JP4888840B2 - ピラゾール−ｏ−グリコシド誘導体の調製方法及び前記方法の新規中間体 - Google Patents

ピラゾール−ｏ−グリコシド誘導体の調製方法及び前記方法の新規中間体 Download PDF

Info

Publication number
JP4888840B2
JP4888840B2 JP2008521974A JP2008521974A JP4888840B2 JP 4888840 B2 JP4888840 B2 JP 4888840B2 JP 2008521974 A JP2008521974 A JP 2008521974A JP 2008521974 A JP2008521974 A JP 2008521974A JP 4888840 B2 JP4888840 B2 JP 4888840B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
alkyl
methyl
cycloalkyl
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2008521974A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2009502763A (ja
Inventor
ヴァルデマー プフレンクレ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ajinomoto Co Inc
Original Assignee
Ajinomoto Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ajinomoto Co Inc filed Critical Ajinomoto Co Inc
Publication of JP2009502763A publication Critical patent/JP2009502763A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4888840B2 publication Critical patent/JP4888840B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/02—Heterocyclic radicals containing only nitrogen as ring hetero atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

本発明は一般式(I)
Figure 0004888840
（式中、置換基R1〜R6及びR7a、R7b、R7cは以下に定義される）
のピラゾール-O-グリコシド誘導体の調製方法に関する。
更に、本発明は式(III)
Figure 0004888840
（式中、R1〜R5は以下に定義される）
の化合物の調製方法に関する。
更に、本発明は式(IV)
Figure 0004888840
（式中、R1〜R5及びＱは以下に定義される）
の化合物の調製方法に関する。
更に、本発明は式(XI)
Figure 0004888840
（式中、R2〜R5は以下に定義される）
のピラゾール誘導体の調製方法に関する。
更に、本発明は本発明の方法に有益な新規中間体及び出発物質に関する。
本発明の目的は式(I)のピラゾール-O-グリコシド誘導体の新規調製方法、特にその生成物が高収率及び／又は高い化学的かつジアステレオマーの純度で得られるかもしれず、かつ低い技術的費用及び高いスペース／時間歩留まりで商用規模の生成物の製造を可能にする方法を見出すことである。
本発明の別の目的は前記方法の出発物質の調製方法を提供することである。
本発明の更なる目的は本発明の方法における新規中間体及び出発物質に関する。
本発明のその他の目的は以上の記載及び以下の記載から直接に当業者に明らかになるであろう。
第一の局面において、本発明は一般式(I)
Figure 0004888840
（式中、
R1はC1-4-アルキル、１個以上のフッ素原子で置換されたC1-4-アルキル基、又はC3-6-シクロアルキルを表し、かつ
R2はC1-4-アルキル、１個以上のフッ素原子で置換されたC1-4-アルキル基、又はC3-6-シクロアルキルを表し、かつ
R3はフッ素、塩素、臭素、C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C1-4-アルコキシ、又はC3-6-シクロアルキル-オキシを表し、かつ
R4、R5は互いに独立に水素、フッ素、塩素、臭素、C1-4-アルキル、又はC1-4-アルコキシを表し、かつ
R6、R7a、R7b、R7cは互いに独立に基：水素、(C1-6-アルキル)カルボニル、フェニルカルボニル及びフェニル-(C1-3-アルキル)-カルボニルから選ばれた意味を有する）
の化合物（これらの互変異性体、立体異性体、これらの混合物及びこれらの塩を含む）の調製方法であって、
式(III)
Figure 0004888840
（式中、R1〜R5は先に定義されたとおりである）
のアグリコンを溶媒又は溶媒混合物中の式(IV)
Figure 0004888840
（式中、R1〜R5は先に定義されたとおりであり、かつ
ＱはCl、Br、Ｉ、C1-4-アルコキシ、C1-4-アルキルチオ、フェニルチオ、C3-6-シクロアルキル-オキシ、C1-4-アルキルカルボニルオキシ、-NRaRb（式中、Ra、Rbは互いに独立にC1-4-アルキルを表し、又は-NRaRbはピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル又はN-C1-4-アルキル-ピペラジニルを表す）である）
の化合物の接触水素化により得ることを特徴とする、前記化合物の調製方法に関する。
第二の局面において、本発明は
式(III)
Figure 0004888840
（式中、R1〜R5は先に定義されたとおりである）
のアグリコンを溶媒又は溶媒の混合物中で式(II)
Figure 0004888840
（式中、
Ｘは塩素又は塩素を表し、
R6、R7a、R7b、R7cは互いに独立に基：(C1-6-アルキル)カルボニル、フェニルカルボニル及びフェニル-(C1-3-アルキル)-カルボニルから選ばれた意味を有する）
のグルコース誘導体と反応させ、必要により式(I)の生成物（式中、置換基R6、R7a、R7b、R7cが水素ではない）を、特に好ましくは本発明の第三の局面に記載の方法により脱保護することを特徴とする、上記一般式(I)（式中、R1〜R5、R6、R7a、R7b、R7cは先に定義されたとおりである）の化合物（これらの互変異性体、立体異性体、これらの混合物及びこれらの塩を含む）の調製方法に関する。
第三の局面において、本発明は
式(IH)
Figure 0004888840
（式中、R1〜R5は先に、また後に定義されるとおりである）
の化合物（これらの互変異性体、立体異性体、これらの混合物及びこれらの塩を含む）
の化合物の調製方法であって、
式(I)
Figure 0004888840
（式中、R1〜R5は先に定義されたとおりであり、かつR6、R7a、R7b及びR7cは先に、また以下に定義されるとおりであるが、それらの一つ以上が水素ではない）
の化合物を溶媒又は溶媒の混合物中で水素ではない置換基R6、R7a、R7b及びR7cを開裂することにより脱保護する工程を含むことを特徴とする、前記化合物の調製方法に関する。
第四の局面において、本発明は
式(III)
Figure 0004888840
（式中、
R1はC1-4-アルキル、１〜３個のフッ素原子で置換されたC1-4-アルキル基、又はC3-6-シクロアルキルを表し、かつ
R2はC1-4-アルキル、１個以上のフッ素原子で置換されたC1-4-アルキル基、又はC3-6-シクロアルキルを表し、かつ
R3はフッ素、塩素、臭素、C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C1-4-アルコキシ、又はC3-6-シクロアルキル-オキシを表し、かつ
R4、R5は互いに独立に水素、フッ素、塩素、臭素、C1-4-アルキル、又はC1-4-アルコキシを表す）
の化合物（これらの互変異性体、立体異性体、これらの混合物及びこれらの塩を含む）の調製方法であって、
式(IV)
Figure 0004888840
（式中、R1〜R5は先に定義されたとおりであり、かつ
ＱはCl、Br、Ｉ、C1-4-アルコキシ、C1-4-アルキルチオ、フェニルチオ、C3-6-シクロアルキル-オキシ、C1-4-アルキルカルボニルオキシ、-NRaRb（式中、Ra、Rbは互いに独立にC1-4-アルキルを表し、又は-NRaRbはピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル又はN-C1-4-アルキル-ピペラジニルを表す）である）
のピラゾール誘導体を溶媒又は溶媒の混合物中で接触水素化する工程を含むことを特徴とする、前記化合物の調製方法に関する。
第五の局面において、本発明は
式(IV)
Figure 0004888840
（式中、
R1はC1-4-アルキル、１個以上のフッ素原子で置換されたC1-4-アルキル基、又はC3-6-シクロアルキルを表し、かつ
R2はC1-4-アルキル、１個以上のフッ素原子で置換されたC1-4-アルキル基、又はC3-6-シクロアルキルを表し、かつ
R3はフッ素、塩素、臭素、C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C1-4-アルコキシ、又はC3-6-シクロアルキル-オキシを表し、かつ
R4、R5は互いに独立に水素、フッ素、塩素、臭素、C1-4-アルキル、又はC1-4-アルコキシを表し、かつ
ＱはC1-4-アルコキシ、C1-4-アルキルチオ、C3-6-シクロアルキル-オキシ、フェニルチオ、-NRaRb（式中、Ra、Rbは互いに独立にC1-4-アルキルを表し、又は-NRaRbはピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル又はN-C1-4-アルキル-ピペラジニルを表す）である）
の化合物（これらの互変異性体、立体異性体、これらの混合物及びこれらの塩を含む）の調製方法であって、
式(VI)
Figure 0004888840
（式中、R1及びR2は先に定義されたとおりである）
のピラゾール誘導体を
a)二級アミンH-Q（式中、Ｑが-NRaRb（式中、Ra、Rbが互いに独立にC1-4-アルキルを表し、又は-NRaRbがピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル又はN-C1-4-アルキル-ピペラジニルを表す）を表す）、又は
b)アルコールもしくはチオールH-Q（式中、ＱがC1-4-アルコキシ、C1-4-アルキルチオ、フェニルチオ又はC3-6-シクロアルキル-オキシを表す）、及び二級アミン
の存在下で式(V)
Figure 0004888840
（式中、R3、R4及びR5は先に定義されたとおりである）
のベンズアルデヒド誘導体と反応させる工程を含むことを特徴とする、前記化合物の調製方法に関する。
第六の局面において、本発明は式(III)
Figure 0004888840
（式中、R1〜R5は先に定義されたとおりである）
のピラゾール誘導体（これらの互変異性体、立体異性体、これらの混合物及びこれらの塩を含む）の調製方法であって、
式(XI)
Figure 0004888840
（式中、R2〜R5は先に定義されたとおりである）
のピラゾール誘導体を溶媒又は溶媒の混合物中で塩基の存在下でアルキル化剤R1-X'（式中、R1は先に定義されたとおりであり、かつX'は塩素、臭素、ヨウ素又はC1-3-アルキル-SO2-O-を表す）と反応させて式(XI')
Figure 0004888840
（式中、R1〜R5は先に定義されたとおりである）
の中間体を得、続いて酸の存在下でピラゾール環の３位のR1-O-基を開裂して、式(III)のアグリコンを得ることを特徴とする、前記誘導体の調製方法に関する。
第七の局面において、本発明は式(XI)
Figure 0004888840
（式中、R2〜R5は先に定義されたとおりである）
のピラゾール誘導体（これらの互変異性体、立体異性体、これらの混合物及びこれらの塩を含む）の調製方法であって、
(i)式(V)
Figure 0004888840
（式中、R3、R4及びR5は先に定義されたとおりである）
のベンズアルデヒド誘導体を酸及び二級アミンの存在下で式(XII)
Figure 0004888840
（式中、R2は先に定義されたとおりであり、かつ
Rcはメチル、エチル、n-プロピル又はi-プロピルである）
のβ-ケトエステル誘導体と反応させ、続いて又は同時に接触水素化する工程、及び
(ii)工程(i)の生成物を溶媒又は溶媒の混合物中でヒドラジンと反応させる工程を含むことを特徴とする、前記誘導体の調製方法に関する。
第八の局面において、本発明は方法が本発明の第五の局面に記載の方法工程を含むことを特徴とする、先に特定された一般式(I)の化合物の調製方法に関する。
第九の局面において、本発明は方法が本発明の第六の局面及び／又は第七の局面に記載の一つ又は両方の方法工程を含むことを特徴とする、先に特定された一般式(I)の化合物の調製方法に関する。
第十の局面において、本発明は式(IV)
Figure 0004888840
（式中、R1〜R5は先に定義されたとおりであり、かつ
ＱはCl、Br、Ｉ、C1-4-アルコキシ、C1-4-アルキルチオ、フェニルチオ、C3-6-シクロアルキル-オキシ、C1-4-アルキルカルボニルオキシ、-NRaRb（式中、Ra、Rbは互いに独立にC1-4-アルキルを表し、又は-NRaRbはピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル又はN-C1-4-アルキル-ピペラジニルを表す）である）
の化合物（これらの互変異性体、立体異性体、これらの混合物及びこれらの塩を含む）に関する。
第11の局面において、本発明は式(III)
Figure 0004888840
（式中、R1〜R5は先に、また以下に定義されるとおりである）
の化合物（これらの互変異性体、立体異性体、これらの混合物及びこれらの塩を含む）に関する。
本発明の別の局面は式(VI)
Figure 0004888840
（式中、R1及びR2は請求項１、２１又は２２に定義されたとおりである）
の化合物（これらの互変異性体、これらの混合物及びこれらの塩を含む）に関する。
特にことわらない限り、基、残基及び置換基、特にR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7a、R7b、R7c、R7d、R11、R12、Rc、Ｑ、Ｘ及びX'は、先に、また以下に定義される。
残基、置換基又は基が化合物中に数回現れる場合、それらは同じ又は異なる意味を有してもよい。例えば、意味ジ-(C1-4-アルキル)アミンは二つの同じ又は異なるアルキル基を有する二級アミン、例えば、エチル-イソプロピル-アミンを含む。
本発明の方法及び化合物、中間体並びに出発物質において、基及び置換基の下記の意味が好ましい。
R1が式
Figure 0004888840
（式中、R11はC1-3-アルキル又は１個以上のフッ素原子で置換されたC1-3-アルキルを表し、かつR12はHを表し、又はR11がメチルを表す場合には、R12はまたメチル基もしくはエチル基又は１個以上のフッ素原子で置換されたメチル基もしくはエチル基を表してもよく、又はR11及びR12は結合されて、それらが結合されているCH-基と一緒になってC3-6-シクロアルキル基を形成する）
の基を表すことが好ましい。
R1がエチル、n-プロピル、i-プロピル、シクロブチル又はシクロペンチル、最も好ましくはi-プロピル又はシクロブチルを表すことが更に好ましい。
R2がメチル、エチル、n-プロピル又はi-プロピル、最も好ましくはメチルを表すことが好ましい。
R3がフッ素、塩素、メチル、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ又はi-プロポキシ、最も好ましくはメチル、メトキシ、エトキシ又はi-プロポキシを表すことが好ましい。
R4がフッ素、塩素、メチル、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ又はi-プロポキシ、特にフッ素を表すことが好ましい。更に、置換基R4がフェニル環の２位の置換基であることが好ましい。R4がフェニル環の２位の置換基であり、かつフッ素を表すことが最も好ましい。
R5が水素、フッ素、塩素、メチル又はメトキシ、最も好ましくは水素又はフッ素を表すことが好ましい。
式(I)の化合物では、置換基R6、R7a、R7b、R7cが互いに独立に基：水素、(C1-4-アルキル)カルボニル、フェニルカルボニル及びベンジルカルボニルから選ばれた意味を有することが好ましい。式(I)の化合物では、置換基R6、R7a、R7b、R7cが互いに独立に基：水素、メチルカルボニル及びエチルカルボニル、特に水素から選ばれた意味を有することが更に好ましい。
式(II)の化合物では、置換基R6、R7a、R7b、R7cが互いに独立に基： (C1-4-アルキル)カルボニル、フェニルカルボニル及びベンジルカルボニルから選ばれた意味を有することが好ましい。式(II)の化合物では、置換基R6、R7a、R7b、R7cが互いに独立に基：メチルカルボニル及びエチルカルボニル、特にメチルカルボニルから選ばれた意味を有することが更に好ましい。
式(II')の化合物では、置換基R6、R7a、R7b、R7c、R7dが互いに独立に基： (C1-4-アルキル)カルボニル、フェニルカルボニル及びベンジルカルボニルから選ばれた意味を有することが好ましい。式(II')の化合物では、置換基R6、R7a、R7b、R7c、R7dが互いに独立に基：メチルカルボニル及びエチルカルボニル、特にメチルカルボニルから選ばれた意味を有することが更に好ましい。
一般式又は特別な式により先に、また以下に明記される化合物の相当する互変異性体はまた本発明のあらゆる方法及び夫々の方法又は化合物の定義の範囲内に含まれることが理解されるべきである。特にピラゾール誘導体に関して、下記の互変異性体が反応条件及び調製条件に応じて存在し得る。
Figure 0004888840
式中、下記の記号は化学基又は置換基（水素を含む）に向かっての結合を示すのに使用される
Figure 0004888840
以下に、本発明の方法が詳しく記載される。
本発明の第一の局面によれば、式(III)のアグリコンが反応スキームＩに従って式(IV)の化合物の接触水素化により得られる。
スキームＩ：
Figure 0004888840
基Ｑはメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、-NRaRb（式中、Ra、Rbが互いに独立にメチル、エチル、n-プロピルもしくはi-プロピルを表し、又は-NRaRbがピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル又はN-C1-3-アルキル-ピペラジニルを表す）を表すことが好ましい。Ｑがメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル又はN-C1-3-アルキル-ピペラジニル、最も好ましくはエトキシ、ピロリジニル、ピペリジニル又はモルホリニルを表すことが更に好ましい。
上記合成工程において、好適な溶媒は脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、アルコール、脂肪族エーテル、環状エーテル、エステル、アミド型溶媒、酢酸、これらの混合物及び水とのこれらの混合物である。好適な溶媒の例はペンタン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、メタノール、エタノール、i-プロパノール、n-プロパノール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、NMP、DMF、氷酢酸、これらの混合物及び水とのこれらの混合物である。好ましい溶媒はメタノール、エタノール、i-プロパノール、n-プロパノール、テトラヒドロフラン、これらの混合物及び水とのこれらの混合物である。
接触水素化は一種以上の酸、特に塩酸、カルボン酸又はアルカンスルホン酸の存在下で行なわれることが好ましい。好適な酸の例は塩酸、酢酸及びトリフルオロ酢酸である。酸は式(IV)の遊離体に対し当量又は約１モル％から150モル％までの量で使用されることが好ましい。
H-Qがアルコール又はチオールである場合、酸は式(IV)の遊離体に対し当量又は約１モル％から50モル％まで、更に好ましくは約１モル％から20モル％まで、例えば、約10モル％の量で使用されることが好ましい。酢酸の場合、その量が100モル％までであってもよい。
Ｑが好ましい実施態様に従って-NRaRbから選ばれる場合、接触水素化が酸を添加しないで行なわれてもよい。別の好ましい実施態様によれば、Ｑが-NRaRbから選ばれる場合、酸が式(IV)の遊離体を基準として当量又は約１モル％から120モル％までの量、例えば、ほぼ等モル量で使用されることが好ましい。
接触水素化が遷移金属触媒、例えば、Pdをベースとする触媒、例えば、微細に分散されたPd、Pd/木炭もしくはPd(OH)2、又はNiをベースとする触媒、例えば、微細に分散されたNi、例えば、ラネーニッケルの存在下で行なわれることが好ましい。触媒の好適な量は反応条件に従って変化してもよく、例えば、式(IV)の遊離体に対し約0.1重量％から約50重量％まで、好ましくは約１重量％から約10重量％の範囲である。水素化が-30℃から150℃まで、好ましくは20℃から100℃まで、更に好ましくは20℃から70℃まで、最も好ましくは40℃から60℃までの範囲の温度で有利に行なわれる。好適な水素圧力は通常大気圧にほぼ等しいか、又はそれ以上、好ましくは約１バールから20バールまで、更に好ましくは２バールから８バールまでの範囲である。水素化中に、反応混合物が撹拌されることが好ましい。水素化を完結するのに必要な時間の期間は実験により最適化し得る。通常、水素化が約30分間から約24時間まで、好ましくは約１時間から12時間までの時間の期間で行なわれる。水素化後に、触媒が、例えば、濾過により反応混合物から除去されることが好ましい。次の反応工程、即ち、式(I)の化合物の合成は式(III)の生成物を含む反応溶液又は式(III)の単離された生成物を用いて行なわれてもよい。式(III)の生成物は、例えば、溶媒を真空かつ／又は高温で除去することにより反応溶液から単離されてもよい。式(III)の生成物はまた濃縮された反応溶液からの沈殿により、例えば、水の如き貧溶媒を添加し、例えば、濾過により懸濁液から単離することにより得られてもよい。
式(IV)の遊離体（式中、ＱがC1-4-アルコキシ、C1-4-アルキルチオ、フェニルチオ、C3-6-シクロアルキル-オキシ又は-NRaRb（式中、Ra、Rbが互いに独立にC1-4-アルキルを表し、又は-NRaRbがピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル又はN-C1-4-アルキル-ピペラジニルを表す）を表す）は、本発明の第五の局面に従って、即ち、式(VI)のピラゾール誘導体を反応スキームIIに従って、
a)二級アミンH-Q（式中、Ｑが-NRaRb（式中、Ra、Rbが互いに独立にC1-4-アルキルを表し、又は-NRaRbがピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル又はN-C1-4-アルキル-ピペラジニルを表す）を表す）、又は
b)アルコールもしくはチオールH-Q（式中、ＱがC1-4-アルコキシ、C1-4-アルキルチオ、フェニルチオ又はC3-6-シクロアルキル-オキシを表す）、及び二級アミン
の存在下で式(V)のベンズアルデヒド誘導体と反応させることにより得られることが好ましい。
スキームII：
Figure 0004888840
その反応は二級アミンの存在下で行なわれる。
化合物H-Q（式中、Ｑが定義された-NRaRbである）が使用される場合、付加的な二級アミンが必要ではない。H-Qはピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン及びN-C1-3-アルキル-ピペラジン、最も好ましくはピロリジン、ピペリジン及びモルホリンの中から選ばれることが好ましい。アミン誘導体H-Qは式(IV)のピラゾール誘導体と較べて等モル量又はモル過剰で使用されることが好ましい。アミンH-Q対ピラゾール誘導体の好ましいモル比は約1:1から10:1までの範囲、更に好ましくは1:1から5:1までの範囲である。
アルコール又はチオールH-Q（式中、ＱがC1-4-アルコキシ、C1-4-アルキルチオ、フェニルチオ又はC3-6-シクロアルキル-オキシを表す）が使用される場合、その反応は二級アミンの存在下で有利に行なわれる。Ｑがメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ及びi-プロポキシ、最も好ましくはエトキシの中から選ばれることが好ましい。好ましい二級アミンはジ-(C1-4-アルキル)アミン又は環状二級アミン、例えば、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、N-C1-3-アルキル-ピペラジンの中から選ばれる。二級アミンがピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン及びN-C1-3-アルキル-ピペラジン、最も好ましくはピロリジン、ピペリジン及びモルホリンの中から選ばれることが更に好ましい。二級アミンは触媒量、ほぼ等モル量又は更にはモル過剰で使用されてもよい。二級アミン対ピラゾール誘導体の好ましいモル比は約0.05:1から2:1まで、更に好ましくは約0.1:1から1.5:1まで、最も好ましくは約1.0:1.0から1.5:1.0までの範囲である。アルコール又はチオールH-Qは式(VI)のピラゾール誘導体と較べて等モル量又はモル過剰で使用されることが好ましい。反応パートナーとしてのその機能に加えて、アルコールH-Qはまた溶媒として利用できることがあり、その結果、この場合にはモル過剰のH-Qが使用されてもよい。
更に、本発明のこの反応は酸性条件下で行なわれることが好ましい。好適な酸は、例えば、C1-6-アルキルカルボン酸（これらは未置換であってもよく、又は１個以上のフッ素もしくは塩素置換基で置換されていてもよい）、C1-6-アルキルスルホン酸（これらは未置換であってもよく、又は１個以上のフッ素もしくは塩素置換基で置換されていてもよい）、ジカルボン酸、トリカルボン酸、メチルクロロシラン、非水性鉱酸である。好ましい酸の例は氷酢酸、トリメチルクロロシラン、塩酸（水性又は、例えば、エタノールの如きアルコール中の溶液として）、トリフルオロメタンスルホン酸である。酸は式(IV)のピラゾール誘導体に対し等モル量又はモル過剰で使用されることが好ましい。酸対ピラゾール誘導体の好ましいモル比は約0.05:1から1:1まで、更に好ましくは約0.1:1から0.5:1までの範囲である。
化合物H-Qが先に定義されたアルコール又はチオール誘導体である場合、酸は二級アミンの少なくともモル量で使用されることが好ましい。基Ｑが-NRaRbから選ばれる場合、その反応は酸を添加して、又は添加しないで行なわれてもよく、それにより好ましい酸及びモル比は先に示される。
上記合成工程において、好適な溶媒は脂肪族炭化水素、ハロゲン化脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、アルコール、脂肪族エーテル、環状エーテル、アセトニトリル、アミド型溶媒、酢酸及びこれらの混合物である。好適な溶媒の例はジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、メタノール、エタノール、i-プロパノール、n-プロパノール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、アセトニトリル、NMP、DMF、氷酢酸及びこれらの混合物である。好ましい溶媒はメタノール、エタノール、i-プロパノール、n-プロパノール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル及びこれらの混合物である。化合物H-Qがアルコールである場合、それは更に溶媒として利用できることがあり、こうして化学量論過剰で使用されてもよい。基Ｑが-NRaRbから選ばれる場合、特に好ましい溶媒はアセトニトリルである。
式(V)及び(VI)の遊離体は約2:1から1:2までのモル比、好ましくはほぼ等モル比で反応させられることが好ましい。合成工程は-30℃から150℃まで、好ましくは10℃から100℃まで、更に好ましくは20℃から80℃まで、最も好ましくは30℃から70℃までの範囲の温度で有利に行なわれる。反応を完結するのに必要な時間は通常約１時間から96時間までの範囲である。溶媒の選択に応じて、式(IV)の生成物は反応混合物にわずかに難溶性であり、こうして懸濁液を生成する。次の反応工程、即ち、式(III)の化合物の合成は式(IV)の粗生成物又は単離された生成物を使用して行なわれてもよい。式(IV)の生成物は、例えば、溶媒を真空かつ／又は高温で除去することにより反応溶液から単離されてもよい。式(IV)の生成物はまた、例えば、水の如き貧溶媒を添加し、かつ／又は溶液もしくは懸濁液を冷却し、例えば、濾過により懸濁液から単離することにより濃縮反応溶液又は懸濁液からの沈殿により得られてもよい。
式(V)のベンズアルデヒド誘導体の合成操作は文献で知られており、又は有機化学で公知の方法と同様にして行なわれてもよい。
式(VI)のピラゾール誘導体は反応スキームIIIに従って式(VII)のピラゾール誘導体の脱水素により得られることが好ましい。
スキームIII：
Figure 0004888840
脱水素は酸化剤、例えば、H2O2、無機過酸化物、ペルオキソモノ硫酸又はその塩、ペルオキソジ硫酸又はその塩、過カルボン酸、ペルオキソホウ酸塩等を使用して行なわれることが好ましい。好ましい酸化剤はH2O2又は過酢酸である。H2O2は、例えば、３〜90重量％、好ましくは10〜70重量％のH2O2の含量で、水溶液として使用されることが好ましい。酸化剤の好ましい量は式(VIII)の遊離体に対し、ほぼ等モル量又はモル過剰、例えば、1:1から2:1まで、更に好ましくは1.0:1.0から1.3:1.0までの範囲のモル比である。
上記合成工程によれば、式(VII)の遊離体が好適な溶媒又は溶媒の混合物に溶解又は懸濁される。好適な溶媒の例はカルボン酸、例えば、酢酸又はその水性混合物である。発熱反応のために、酸化剤は、例えば、30分から24時間までの範囲の時間の期間にわたって好ましくは連続的又は少しづつ溶液又は懸濁液に添加される。必要によりその反応混合物は冷却されてもよい。その反応は０℃から130℃までの範囲、更に好ましくは10℃から90℃までの範囲、更に好ましくは20℃から80℃までの範囲の温度で行なわれることが好ましい。その反応は通常１〜24時間以内に完結される。式(VI)の最終生成物は、例えば、好ましくは０〜20℃の温度範囲で反応混合物に水を添加し、又は反応混合物を水に注ぎ、必要により好適な塩基、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化アンモニウム水溶液を使用することにより、反応混合物を５から９までの範囲のpH、好ましくは約７のpHに中和し、固体生成物を、例えば、濾過により、水性反応混合物から除去することにより固体形態で得られてもよい。反応混合物が中和されない場合、生成物は、例えば、酢酸塩として、塩形態で得られてもよい。
また、脱水素は触媒により、好ましくは遷移金属触媒、例えば、Pdをベースとする触媒、例えば、微細に分散されたPd又はPd/木炭の存在下で行なわれる。接触脱水素は化学的に不活性の溶媒又は溶媒混合物、例えば、脂肪族又は芳香族炭化水素、例えば、トルエン中で高温、例えば、約80℃から240℃まで、好ましくは約100℃から200℃までの範囲で行なわれることが好ましい。生成物は、好ましくは触媒を、例えば、濾過により除去した後に、当業界で公知の方法を使用して、反応液から単離されてもよい。
R1が式
Figure 0004888840
（式中、R11はC1-3-アルキル又は１個以上のフッ素原子で置換されたC1-3-アルキルを表し、かつR12はＨを表し、又はR11がメチルを表す場合には、R12はメチル基もしくはエチル基又は１個以上のフッ素原子で置換されたメチル基もしくはエチル基を表してもよく、或いはR11及びR12は結合されて、それらが結合されているCH-基と一緒になってC3-6-シクロアルキル基を形成する）
の基を表す場合、式(VII)のピラゾール誘導体は反応スキームIVに従って式(VIII)のピラゾール誘導体を式(IX)のアルデヒド又はケトンと反応させ、その後に、又は同時に還元により得られることが好ましい。
スキームIV：
Figure 0004888840
置換基R11は好ましくはメチル、エチル、n-プロピル又はi-プロピルを表し、かつ置換基R12はＨを表し、またR11がメチル又はエチルを表す場合には、R12はまたメチル又はエチルを表してもよく、R11及びR12は結合されて、それらが結合されているＣ原子と一緒になってシクロブチル環又はシクロペンチル環を形成してもよい。両方の置換基R11及びR12がメチルを表し、又はそれらが結合されてシクロブチル環を形成することが最も好ましい。
式(VIII)の遊離体の塩形態が使用される場合、式(VIII)の中性形態が塩基、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化アンモニウムを、好ましくはアルコールもしくは水中の溶液として、又はエタノール中のアルコレート、特にアルカリ金属アルコレート、例えば、ナトリウムエタノレートとして添加することにより得られてもよい。その中和工程及び合成工程はin situで行なわれてもよく、又は式(VIII)の遊離体の中性形態が前もって得られてもよい。
スキームIVによる上記反応は当業者に知られている還元的アミン化の条件で行なわれることが好適である。
この合成工程によれば、式(VIII)及び(IX)の反応体が好適な溶媒又は溶媒の混合物に溶解又は懸濁される。好ましい溶媒はアルコール、エーテル又は水とのこれらの混合物、例えば、メタノール、エタノール、n-プロパノール、i-プロパノール、これらの混合物又は水とのこれらの混合物である。式(IX)の遊離体、例えば、アセトンは溶媒として利用できることがあり、こうして化学量論過剰で使用されてもよい。
式(VIII)の遊離体及び式(IX)の遊離体の好ましいモル比は1:1から1:5までの範囲、更に好ましくは1:1から1:3までの範囲、更に好ましくは1.0:1.5から1.0:2.5までの範囲である。
還元は接触水素化として、又は水素化物、特にホウ水素化物、例えば、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムもしくはシアノホウ水素化ナトリウムを使用する還元として行なわれることが好ましい。
反応溶液又は懸濁液が好ましくは遷移金属触媒、例えば、Pdをベースとする触媒、例えば、微細に分散されたPd又はPd/木炭の存在下で接触水素化される。触媒の好適な量は反応条件に従って変化してもよく、例えば、式(IV)の遊離体に対し0.1重量％から50重量％まで、好ましくは１重量％から20重量％までの範囲にある。水素化は-30℃から150℃まで、好ましくは20℃から100℃まで、更に好ましくは20℃から80℃まで、最も好ましくは40℃から70℃までの範囲の温度で有利に行なわれる。好適な水素圧力は通常大気圧にほぼ等しく、又はそれ以上、好ましくは約１バールから20バールまで、更に好ましくは２バールから８バールまでの範囲である。水素化中に、反応混合物が撹拌されることが好ましい。水素化後に、触媒が、例えば、濾過により、反応混合物から除去されることが好ましい。次の反応工程、即ち、式(VI)の化合物の合成が式(VII)の生成物を含む反応溶液又は式(VII)の単離された生成物を使用して行なわれてもよい。式(VII)の生成物は、例えば、溶媒を真空かつ／又は高温で除去することにより反応溶液から単離されてもよい。加えて、生成物はエタノール中の酸、例えば、塩酸を生成物の溶液に添加し、続いて、例えば、冷却及び／又は種結晶の接種により支持される、結晶化、そして最後に沈殿の単離により、塩形態を経由して、例えば、塩化物として精製されてもよい。
式(VIII)のピラゾール誘導体は反応スキームＶに従って式(X)のアクリル酸エステル誘導体を溶媒又は溶媒の混合物中でヒドラジンと反応させることにより得られることが好ましい。
スキームＶ：
Figure 0004888840
置換基Rcは必要により置換されていてもよいC1-6-アルキル、好ましくはメチル、エチル、n-プロピル又はi-プロピル、好ましくはメチル又はエチルを表す。
原則として、この反応は当業者に知られている。例えば、クロトン酸エチルエステルとヒドラジンの縮合がHolan、Georgeら, Bioorg. Med. Chem. Lett.; 6; 1; 1996; 77-80により記載されている。
式(X)のアクリル酸エステル誘導体は好適な溶媒又は溶媒の混合物、例えば、アルコール、脂肪族エーテル、環状エーテル、及びこれらの混合物に溶解されることが好ましい。好適な溶媒の例はメタノール、エタノール、i-プロパノール、n-プロパノール、ジエチルエーテル、tert.-ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジオキサン及びこれらの混合物又は一種以上のこれらの溶媒と水の溶液である。好ましい溶媒はエタノール、i-プロパノール、これらの混合物又はこれらの水性混合物である。
ヒドラジンは水中の溶液、例えば、ヒドラジン一水和物として、又はアルコール、例えば、メタノール、エタノール、i-プロパノール、これらの混合物もしくは一種以上のこのようなアルコールと水の混合物中で有利に使用される。
式(X)のアクリル酸エステル誘導体とヒドラジンの好ましいモル比は1:1から1:2まで、更に好ましくは1.0:1.0から1.0:1.5までの範囲、更に好ましくは1.0:1.0から1.0:1.2までの範囲である。
その発熱反応中に、ヒドラジンが、例えば、15分から24時間までの範囲の時間の期間にわたって好ましくは連続的又は少しづつアクリル酸エステル誘導体の溶液に添加される。必要により、その反応混合物が冷却されてもよい。その反応は好ましくは０℃から130℃までの範囲、更に好ましくは20℃から100℃までの範囲、更に好ましくは40℃から90℃までの範囲の温度で行なわれる。
式(VIII)の最終生成物は、例えば、真空かつ／又は高温での蒸発により、溶媒を除去することにより得られてもよい。加えて、又は別途、最終生成物は塩の形態、例えば、そのハロゲン化水素酸塩、例えば、塩酸塩の形態で結晶化により精製されてもよい。この目的のために、エタノール又はi-プロパノール中の酸、例えば、塩酸が生成物の溶液に添加される。結晶化は、例えば、冷却及び／又は種結晶による接種により支持されてもよく、最終的に沈殿が単離される。
好ましい実施態様によれば、この反応工程がアルコール、特にi-プロパノール中で行なわれ、ヒドラジン、特にヒドラジン水和物の水溶液が使用される。反応後又は反応中に、水が共沸蒸留により反応混合物から除去されることが好ましい。生成物が上記のように、特に塩形態、好ましくは塩化物を沈殿させることにより、例えば、エタノール中の塩酸の溶液を添加することにより有利に得られる。
式(I)の化合物は前記のような式(III)のアグリコンを反応スキームVIaに従って式(II)のグルコース誘導体と反応させることにより得られることが好ましい。
スキームVIa：
Figure 0004888840
式(II)及び(I)の化合物において、置換基R6、R7a、R7b、R7cは互いに独立に(C1-4-アルキル)カルボニル、フェニルカルボニル及びベンジルカルボニルからなる群から選ばれることが好ましい。置換基R6、R7a、R7b、R7cは互いに独立に基：メチルカルボニル及びエチルカルボニル、特にメチルカルボニルから選ばれた意味を有することが更に好ましい。
置換基Ｘは臭素原子を表すことが好ましい。置換基R1〜R5は先に定義されたとおりである。
第一の実施態様によれば、この方法工程が式(II)及び(III)の出発物質に鑑みて充分な溶解性特性を示す溶媒又は溶媒の混合物中で好適な塩基の存在下で行なわれてもよい。このような性質を有する好ましい有機溶媒はケトン、エーテル、環状エーテル、アセトニトリル、及びこれらの混合物である。好ましい有機溶媒の例はアセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、シクロヘキサノン、シクロペンタノン、アセトニトリル、THF、NMP、DMF、及びこれらの混合物である。好適な塩基は特に炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸銀又は炭酸カドミウムである。
好ましい第二の実施態様によれば、この方法工程が、好ましくは相移動条件下で、二つの液相を含む反応混合物中で行なわれる。２相溶媒系及び一種以上の相間移動触媒が使用されることが有利である。第一相の好ましい溶媒は非プロトン性有機溶媒、特に芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン、クロロベンゼン、トリフルオロメチルベンゼン、トルエン、キシレン）、アルカン（例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン）、ハロゲン化アルカン（例えば、CH2Cl2、CHCl3、ClCH2CH2Cl）、エーテル（例えば、2-メチル-テトラヒドロフラン）、エステル（例えば、酢酸イソプロピル）、及びこれらの混合物である。第一相の特に好ましい溶媒は塩素化C1-3-アルカン（これは更に一つ以上のフッ素置換基を有してもよい）、最も好ましくはCH2Cl2を含む。
第二相は水又はプロトン性溶媒の水性混合物であることが好ましい。第二相の最も好ましい溶媒は水である。
第一溶媒相の容積対第二相の容積の好ましい比は1:10から10:1までの範囲、更に好ましくは1:5から5:1までの範囲、最も好ましくは1:5から2:1までの範囲である。
好ましい相間移動触媒は四級アンモニウムカチオン、例えば、テトラアルキルアンモニウム化合物、N-アリール-N-トリアルキルアンモニウム化合物、N-アリールアルキル-N-トリアルキル-アンモニウム化合物を有し、この場合、アルキル残基は同じであってもよく、また異なっていてもよい。例はテトラメチルアンモニウム化合物、テトラエチルアンモニウム化合物、テトラブチルアンモニウム化合物又はベンジルトリメチルアンモニウム化合物である。最も好ましい相間移動触媒はテトラブチルアンモニウム化合物、特に無機酸とのテトラブチルアンモニウム塩、例えば、塩化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、硫酸水素テトラブチルアンモニウム等である。
相間移動触媒の好ましい量は使用される溶媒の種類及びそれらの量に依存し、通常の実験により決められる。通常、式(III)の出発物質１モル当り、0.01モルから1.0モルまで、更に好ましくは0.02モルから0.5モルまで、例えば、約0.05モルの量の相間移動触媒が使用される。
第二溶媒相は塩基化又は緩衝されることが有利である。その反応中また後に、水性溶媒相の好ましいpH値は約10以上、特に約11以上、更に好ましくは約12以上、最も好ましくは約11から約15までの範囲、最も好ましくは約12から約14までの範囲である。
pH値は有利には、好ましくは水酸化物、炭酸塩、リン酸塩及び／又はホウ酸塩からなる群から選ばれる、少なくとも一種の塩基化試薬の添加により所望の塩基性pH範囲に保たれることが有利である。相当するアルカリ塩、例えば、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム及び／又はホウ酸ナトリウムが好ましい。塩基化試薬は、例えば、水酸化ナトリウム水溶液又は水酸化カリウム水溶液として、水溶液の形態で添加されることが有利である。
式(II)の遊離体及び式(III)の遊離体の好ましいモル比は5:1から1:2までの範囲、更に好ましくは3:1から1:1までの範囲、更に好ましくは2.0:1.0から1.0:1.0までの範囲である。
式(III)の化合物との化合物(II)の反応に好ましい温度範囲は約０℃から50℃まで、更に好ましくは約５℃から45℃までの範囲、最も好ましくは約15℃から40℃までの範囲である。その反応は発熱性であるので、反応混合物の冷却が必要になるかもしれない。
反応条件に応じて、反応が通常30分から48時間まで、好ましくは２時間から24時間までの時間の期間にわたって行なわれる。
その反応の終点は、例えば、HPLCにより、式(III)の残存化合物の量により検出し得る。
式(I)の化合物は当業者に公知の方法により反応混合物から単離されてもよい。例えば、反応が水相及び有機相を伴う相移動条件下で行なわれた場合、水相が分離され、有機溶媒又は有機溶媒の混合物で抽出され、有機相が合わされ、水又は水溶液、好ましくは酸性水溶液で洗浄され、最後に乾燥され、溶媒が減圧かつ／又は高温で蒸発により除去されて式(I)の化合物を得る。
本発明の第三の局面による下記の反応工程において、式(I)の化合物（式中、置換基R6、R7a、R7b、R7cの一つ以上が水素ではない）が、反応スキームVIbに従って脱保護されて式(IH)の最終生成物を得る。
スキームVIb：
Figure 0004888840
この反応工程は先の反応工程の粗生成物又は反応混合物を使用して行なわれることが好ましい。また、式(I)の単離され、必要により精製されてもよい生成物が使用される。
脱保護に適した方法は当業者に公知である。例えば、アシル保護基は水性溶媒、例えば、水、イソプロパノール／水、酢酸／水、テトラヒドロフラン／水又はジオキサン／水中で、酸、例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸又は硫酸の存在下で加水分解で開裂されてもよい。
アシル保護基はアルコラート、特にC1-4-アルコラート、例えば、エタノール中のナトリウムエタノレート又はカリウム-t-ブトキシドを使用して開裂されることが好ましく、それにより水の不在が好ましい。好適な溶媒はアルコール、例えば、メタノール、エタノール又はn-プロパノールである。この脱保護はエステル交換として行なわれることが好ましいので、ほんの触媒量のアルコラート、好ましくは式(I)の遊離体に対し約0.1モル％から50モル％まで、更に好ましくは約１モル％から20モル％までが必要とされることが有利である。好適な温度は０℃〜反応混合物の沸点、好ましくは5℃〜40℃である。その反応は通常１〜48時間以内に完結される。反応の完結後に、反応混合物が、例えば、酢酸を使用することにより中和され、又はわずかに酸性にされることが好ましく、溶媒が減圧かつ／又は高温における蒸留により除去されてもよい。式(IH)の生成物は樹脂状の固体として得られる。
式(II)のグルコース誘導体（式中、Ｘが塩素原子又は臭素原子を表す）は当業者に知られ、また文献に記載されている方法により得られてもよい。式(II)のグルコース誘導体は反応スキームVIIに従って式(II')の保護されたグルコース誘導体を溶媒又は溶媒の混合物中でHBrと反応させることにより得られることが好ましい。
スキームVII：
Figure 0004888840
式(II)及び(I)の化合物において、置換基R6、R7a、R7b、R7c及びR7dは、適用可能な場合に、互いに独立に(C1-4-アルキル)カルボニルからなる群から選ばれることが好ましい。置換基R6、R7a、R7b、R7c及びR7dは、適用可能な場合に、互いに独立に基：メチルカルボニル及びエチルカルボニル、特にメチルカルボニルから選ばれた意味を有することが更に好ましい。
置換基Ｘは臭素を表すことが好ましい。
この反応工程は溶媒又は溶媒の混合物中で行なわれることが好ましい。好適な溶媒は脂肪族炭化水素、ハロゲン化脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素及びこれらの混合物であることが好ましい。好適な溶媒の例はペンタン、ヘキサン、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、及びこれらの混合物である。好ましい溶媒はジクロロメタン、ベンゼン、トルエン、キシレン又はこれらの混合物、特にジクロロメタン又はトルエンである。
この反応工程の好ましい実施態様によれば、式(II')の出発物質が溶媒又は溶媒の混合物に溶解又は懸濁され、HX又はHXの溶液が添加される。HXがHBrである場合、好ましい溶液は酢酸中のHBr、例えば、酢酸中のHBrの30％の溶液である。HXの好適な量は式(II')の保護されたグルコースに対しほぼ等モル又はモル過剰である。HX対式(II')のグルコース誘導体のモル比は好ましくは約1:1から10:1までの範囲、更に好ましくは約2:1から6:1までの範囲である。
反応混合物中の水の量、例えば、HXの吸湿性溶液の水の含量を除去するために、水を化学的に結合又は除去する化合物、例えば、無水酢酸を添加することが有利である。
その反応は好ましくは０℃から40℃まで、最も好ましくは10℃から30℃までの範囲の温度で行なわれる。通常、その反応は10分から12時間までの時間の期間で完結される。
式(II)の生成物は当業界で公知の方法により反応混合物から単離されてもよい。例えば、水と混和性ではなく、又はほんのわずかに混和性の溶媒又は溶媒の混合物の場合、反応混合物が水及び／又は飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄されてもよく、過剰の酸が、特に合わされた有機相を塩基性水溶液、例えば、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄することにより、中和されてもよく、最後に溶媒が真空で蒸発されてもよい。生成物は単離され、結晶化により、好ましくは好適な溶媒を使用することにより、例えば、生成物をtert.-ブチルメチルエーテルに溶解し、次いでメチルシクロヘキサンを添加することにより精製されてもよい。
また、スキームVIaによる以下の反応工程が式(II)の粗生成物（これは前もって中和されることが有利である）を使用して行なわれる。例えば、反応混合物が塩基性水溶液で洗浄され、中和された有機相が乾燥される。
本発明の第六の局面に相当する別の実施態様において、式(III)のピラゾール誘導体は反応スキームVIIIに従って式(XI)のピラゾール誘導体を溶媒又は溶媒の混合物中で塩基の存在下でアルキル化剤R1-X'（式中、R1は先に定義されたとおりであり、かつX'は塩素、臭素、ヨウ素又はC1-3-アルキル-SO2-O-を表す）と反応させて式(XI')の中間体を得、続いて、特に酸の存在下で、ピラゾール環の３位のR1-O-基を開裂して式(III)のアグリコンを得ることにより得られてもよい。
スキームVIII：
Figure 0004888840
スキームVIIIの式中、置換基R1〜R5は先に定義されたとおりである。R1がメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、シクロブチル又はシクロペンチル、最も好ましくはi-プロピル又はシクロブチルを表すことが好ましい。
基X'は臭素であることが好ましい。
式(XI)のピラゾール誘導体が塩基、好ましくは強塩基の存在下でアルキル化剤R1-X'と反応させられる。好適な強塩基はアルカリの水酸化物、アルコラート、水素化物からなる群から選ばれる。好ましい強塩基の例は水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムである。
ピラゾール基のＯ原子はまた少なくとも部分的にアルキル化されるので、モル過剰のアルキル化剤が使用されることが有利である。式(XI)の遊離体と較べてのアルキル化剤の好ましいモル比は約2:1以上、更に好ましくは2:1から8:1までの範囲、例えば、3:1から5:1までの範囲である。
有利に使用される塩基のモル量はアルキル化剤の量とほぼ同じである。それ故、モル過剰の塩基が使用されることが有利である。式(XI)の遊離体と較べての塩基の好ましいモル比は約2:1以上、更に好ましくは2:1から8:1までの範囲、例えば、3:1から5:1までの範囲である。
上記アルキル化工程に従って、式(XI)の遊離体及び強塩基が好適な溶媒又は溶媒の混合物に溶解又は懸濁される。好適な溶媒は極性溶媒又はこれらの混合物であり、これらは出発物質(XI)、アルキル化剤R1-X'及び塩基に鑑みて充分な溶解性特性を示す。好適な溶媒は脂肪族エーテル、環状エーテル、アミド型溶媒、及びこれらの混合物からなる群から選ばれてもよい。好ましい溶媒の例はNMP、DMF、DMA、及びこれらの混合物である。
次いでアルキル化剤又はその溶液が一度に、又は有利には、例えば、５分から４時間までの期間内の、時間の期間にわたって反応混合物に添加されることが好ましい。その反応は好ましくは-20℃から50℃まで、更に好ましくは-10℃から40℃まで、最も好ましくは５℃から35℃までの範囲の温度で行なわれる。反応の終点は、例えば、薄層クロマトグラフィー又はHPLCにより検出し得る。反応条件に応じて、反応は通常30分から48時間まで、好ましくは２時間から24時間までの時間の期間で行なわれる。
式(XI')の生成物は当業者に公知の方法により反応混合物から得られてもよい。更なる精製は通常必要ではない。特に、反応が副生物、例えば、ピラゾール環の２位でアルキル化されている誘導体を生じる場合、このような副生物はこの反応工程の終了時に除去されることを必ずしも必要としない。反応生成物を得る方法の例によれば、反応混合物が冷水に注がれ、有機溶媒、例えば、脂肪族又は芳香族炭化水素、例えば、トルエンが添加される。水相が酸、例えば、濃塩酸を使用して中和され、又はわずかに酸性にされる。有機相が分離され、必要により水相が有機溶媒で再度抽出される。合わされた有機相が水及び／又は飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄され、乾燥されてもよい。式(XI')の生成物が有機溶媒を、好ましくは真空かつ／又は高温で、除去することにより得られてもよい。
式(III)のアグリコンを得るために、置換基R1-O-は化合物(XI')のピラゾール環の３位で開裂される必要がある。開裂は酸の存在下で、更に好ましくは強酸、例えば、HCl、HBr、HI、H2SO4、又はアルキルスルホン酸、例えば、メタンスルホン酸（これは、例えば、水溶液として添加される）の存在下で行なわれることが好ましい。
モル過剰の酸が使用されることが有利である。式(XI')の遊離体と較べての酸の好ましいモル比は約2:1以上、更に好ましくは2:1から40:1までの範囲、例えば、4:1から20:1までの範囲である。
式(XI')の遊離体及び酸が好適な溶媒又は溶媒の混合物に溶解又は懸濁される。好適な溶媒は、例えば、水、アルコール、カルボン酸、及びこれらの混合物、特に水、エタノール、酢酸である。酸は水、アルコール又はこれらの混合物中の溶液の形態で使用されることが好ましく、この場合、酸性溶液が溶媒として利用できることがあり、その結果、一層少ない付加的な溶媒が必要とされ、又は付加的な溶媒が必要とされないかもしれない。
その反応は好ましくは40℃から180℃まで、更に好ましくは60℃から160℃まで、最も好ましくは80℃から160℃までの範囲の温度で行なわれる。反応は密閉反応器又はオートクレーブ中で行なわれることが好ましい。
その反応の終点は、例えば、薄層クロマトグラフィー又はHPLCにより検出し得る。反応条件に応じて、反応は通常15分から24時間まで、好ましくは１時間から12時間までの時間の期間で行なわれる。
生成物は結晶化により反応混合物から得られてもよい。溶媒の型及び量は反応体が反応温度で溶解されるように選ばれることが好ましい。次いで反応混合物の冷却後に、生成物が沈殿するかもしれず、それにより結晶化を開始するための付加的な手段、例えば、種結晶による接種及び／又は貧溶媒の添加が使用されてもよい。結晶が、例えば、濾過により単離されてもよく、好適な溶媒、例えば、アルコール、例えば、イソ-プロパノール中で洗浄されてもよく、必要によりその後に乾燥されてもよい。
本発明の第七の局面によれば、式(XI)のピラゾール誘導体が
(i)式(V)のベンズアルデヒド誘導体を酸及び二級アミンの存在下で式(XII)のβ-ケトエステル誘導体と反応させ、続いて、又は同時に接触水素化し、そして
(ii)工程(i)の生成物を溶媒又は溶媒の混合物中でヒドラジンと反応させることにより得られてもよい。
スキームIX：
Figure 0004888840
基Rcはメチル、エチル、n-プロピル又はi-プロピル、好ましくはメチル又はエチルを表す。
基R2はメチル、エチル、n-プロピル又はi-プロピル、最も好ましくはメチルを表すことが好ましい。
式XIIの好ましい化合物はメチルアセトアセテートである。
上記スキームによる最初の反応工程において、式(V)のベンズアルデヒド誘導体が酸及び二級アミンの存在下で式(XII)のβ-ケトエステル誘導体と反応させられる。
この反応工程は当業者に知られているクネーベナーゲル反応の条件で行なわれることが好適である。
式(V)のベンズアルデヒド対式(XII)のβ-ケトエステルのモル比は好ましくは約2:1から1:2まで、更に好ましくは約1.3:1から1:1.3までの範囲、特に当モルである。
好適な酸はカルボン酸、及びこれらの混合物、例えば、酢酸である。
酸対式(V)のベンズアルデヒド誘導体のモル比は好ましくは約2:1から約0.8:1まで、更に好ましくは約1.5:1から約1:1までである。ほぼ当モル量の酸及びベンズアルデヒド誘導体が使用されることが最も好ましい。
好適な二級アミンはジ-(C1-4-アルキル)アミン、少なくとも一つの二級アミン基を有する飽和又は不飽和複素環、例えば、ジメチルアミン、エチルメチルアミン、ジエチルアミン、ジ（イソプロピル）アミン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、N-(C1-3-アルキル)ピペラジン、及びこれらの混合物である。好ましいアミンはピペリジン及びピロリジンである。
二級アミン対式(V)のベンズアルデヒド誘導体のモル比は好ましくは約0.05:1から約1:1まで、更に好ましくは約0.1:1から約0.7:1まで、最も好ましくは約0.15:1から約0.5:1までである。
その反応は付加的な溶媒を使用しないで、又は溶媒もしくは溶媒の混合物中で行なわれてもよい。好適な溶媒は芳香族溶媒、エーテル、アルカン、シクロアルカン、アルコール、又はこれらの混合物である。好ましい実施態様によれば、付加的な溶媒が使用されない。
この反応工程の好ましい実施態様によれば、式(V)のベンズアルデヒド誘導体、式(XII)のβ-ケトエステル誘導体及び酸が、必要により一種以上の溶媒とともに、混合される。二級アミンが反応混合物に添加され、それにより、必要とされる場合に、反応混合物が冷却されてもよい。
その反応は好ましくは-10℃から80℃まで、更に好ましくは０℃から60℃まで、更に好ましくは10℃から40℃までの範囲の温度で行なわれる。
反応を完結するために、通常30分から48時間まで、特に２時間から24時間までの時間の期間が必要とされる。
式(XII')の中間体は単離されてもよく、必要とされる場合に、当業界で公知の方法を使用して精製されてもよい。
以下の反応工程において、式(XII')の中間体が接触水素化される。その水素化は、例えば、先の反応工程の反応混合物を使用して、先の反応工程の生の生成物を用いて行なわれることが好ましい。接触水素化は最初の反応工程の完結後に、又は最初の反応工程と同時に、即ち、水素化中に最初の反応工程の反応が依然として起こっているかもしれないので、最初の反応工程の反応が完結されていない時に、行なわれてもよい。
接触水素化の工程に関して、先の合成工程によれば好適又は好ましいと記載されているこれらの溶媒又はこれらの混合物が使用し得る。一般に好適な溶媒は脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、アルコール、脂肪族エーテル、環状エーテル、及びこれらの混合物である。好適な溶媒の例はペンタン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、メタノール、エタノール、i-プロパノール、n-プロパノール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン及びこれらの混合物である。好ましい溶媒はメタノール、エタノール、i-プロパノール、n-プロパノール、テトラヒドロフラン及びこれらの混合物である。先の反応工程において付加的な溶媒が使用されなかった場合、接触水素化が行なわれる前に一種以上の溶媒が添加されることが好ましい。
接触水素化は遷移金属触媒、例えば、Pdをベースとする触媒、例えば、微細に分散されたPdもしくはPd/木炭、又はNiをベースとする触媒、例えば、微細に分散されたNi、例えば、ラネーニッケルの存在下で行なわれることが好ましい。触媒の好適な量は反応条件に従って変化してもよく、例えば、式(V)の遊離体又は式(XII')の中間体に対し約0.1重量％から約50重量％まで、好ましくは約１重量％から約10重量％までの範囲にある。
それ故、先の合成工程の終了時に、又は、水素化が最初の反応工程と同時に行なわれている場合には、先の合成工程中に、もしくはその開始時に、適当な量の触媒及び必要により付加的な溶媒又は溶媒の混合物が反応混合物に添加される。また、式(XII')の単離された中間体が溶媒又は溶媒の混合物に溶解され、触媒がそれに添加される。
水素化は-10℃から150℃まで、好ましくは20℃から100℃まで、更に好ましくは20℃から80℃まで、最も好ましくは40℃から70℃までの範囲の温度で行なわれることが有利である。好適な水素圧力は通常ほぼ大気圧以上、好ましくは約１バールから20バールまで、更に好ましくは２バールから８バールまでの範囲である。水素化中に、反応混合物が撹拌されることが好ましい。水素化を完結するのに必要な時間の期間は実験により最適化し得る。通常、水素化は約30分から約24時間まで、好ましくは約１時間から12時間までの時間の期間で行なわれる。水素化後に、触媒が、例えば、濾過により、反応混合物から除去されることが好ましい。
式(XII')の水素化の生成物は単離されてもよく、必要とされる場合には、当業界で公知の方法を使用して精製されてもよい。
以下の最終の反応工程において、式(XII')の中間体がヒドラジンと反応させられて式(XI)の生成物を得る。この反応工程は、例えば、好ましくは触媒が反応混合物から除去された後に、先の反応工程の反応混合物を使用して、生の生成物を用いて行なわれることが好ましい。また、式(XII')の単離された生成物が使用される。
この反応工程の好適な溶媒又は溶媒の混合物はアルコール、脂肪族エーテル、環状エーテル、これらの混合物及び水との一種以上のこれらの溶媒の混合物である。好適な溶媒の例はメタノール、エタノール、i-プロパノール、n-プロパノール、ジエチルエーテル、tert.-ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、これらの混合物又は水との一種以上のこれらの溶媒の溶液である。好ましい溶媒は先の反応に使用されたような溶媒、特にイソプロパノールである。先の反応工程の反応混合物（即ち、式(XII')の単離された生成物ではない）が使用される場合、付加的な溶媒が必要とされないかもしれない。
ヒドラジンは水中の溶液、例えば、ヒドラジン一水和物として、又はアルコール、例えば、メタノール、エタノール、i-プロパノール、これらの混合物もしくは水との一種以上のこのようなアルコールの混合物中で使用されることが有利である。
式(XII')の中間体（又は式(V)の遊離体に関する）及びヒドラジンの好ましいモル比は1:1から1:2まで、更に好ましくは1.0:1.0から1.0:1.5までの範囲、更に好ましくは1.0:1.0から1.0:1.2までの範囲である。
それ故、先の合成工程の終了時に、適当な量のヒドラジン及び必要により付加的な溶媒又は溶媒の混合物が反応混合物に添加される。また、式(XII')の単離された中間体が溶媒又は溶媒の混合物に溶解され、ヒドラジンがそれに添加される。
発熱反応のために、ヒドラジンの添加は、例えば、30分から24時間までの範囲の、時間の期間にわたって連続的に、又は少しづつ行なわれることが好ましい。必要により、反応混合物が冷却されてもよい。反応は好ましくは０℃から140℃までの範囲、更に好ましくは20℃から110℃までの範囲、更に好ましくは40℃から90℃までの範囲の温度で行なわれる。その反応を、例えば、１時間から24時間までの時間の追加の期間にわたって、例えば、15℃から40℃までの範囲の、低温で完結することが有利であるかもしれない。
式(XI)の最終生成物はそれを、例えば、濾過により、液相から単離することにより反応混合物又は懸濁液から固体又は沈殿として得られることが有利である。固体は、例えば、それを好適な溶媒、例えば、この反応工程の初めに記載された溶媒中で洗浄することにより精製されてもよい。また、生成物は、例えば、真空かつ／高温における蒸発により、溶媒を除去することにより得られてもよい。加えて、又は別途、最終生成物は結晶化により精製されてもよい。
本発明の全ての反応（水素化を伴う反応ではない）は、大気圧で行なわれることが好ましい。これらの方法工程は圧力に影響されやすくないので、それらはわずかに減圧又は高圧でも行ない得る。
更に、本発明の全ての反応工程は不活性雰囲気下で、例えば、窒素又はアルゴン中で行なわれることが好ましい。
式VIの好ましい化合物は式VI.1及びVI.2
Figure 0004888840
（これらの互変異性体及び混合物を含む）から選ばれる。
本発明はまた式(IV)
Figure 0004888840
（式中、R1〜R5及びＱは先に定義されたとおりである）
の化合物に関する。
R1は好ましくはメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、シクロブチル又はシクロペンチル、最も好ましくはi-プロピル又はシクロブチルを表す。
R2は好ましくはメチル、エチル、n-プロピル又はi-プロピル、最も好ましくはメチルを表す。
R3は好ましくはフッ素、塩素、メチル、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ又はi-プロポキシ、最も好ましくはメチル、メトキシ、エトキシ又はi-プロポキシを表す。
R4は好ましくフッ素、塩素、メチル、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ又はi-プロポキシ、最も好ましくはフッ素を表す。更に、R4はフェニル環の２位、即ち、R3に対しメタ位の置換基であることが好ましい。
R5は好ましくは水素、フッ素、塩素、メチル又はメトキシ、最も好ましくは水素又はフッ素を表す。
基Ｑはメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、-NRaRb（式中、Ra、Rbが互いに独立にメチル、エチル、n-プロピルもしくはi-プロピルを表し、又は-NRaRbがピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル又はN-C1-3-アルキル-ピペラジニルを表す）を表すことが好ましい。Ｑがメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル又はN-C1-3-アルキル-ピペラジニル、最も好ましくはエトキシ、ピロリジニル、ピペリジニル又はモルホリニルを表すことが更に好ましい。
それ故、本発明によれば、下記の表にリストされるような式(IV.1)〜(IV.11)の化合物が好ましい。
Figure 0004888840
（表中、Ｑは先のように、また以下のように定義される）
特に、Ｑがメトキシ、エトキシ、イソ-プロポキシ、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル又はメチルカルボニルオキシから選ばれる、式(IV.1)〜(IV.11)の化合物が好ましい。式(IV.1)〜(IV.11)の上記化合物において、Ｑがエトキシを表すことが最も好ましい。
更に、本発明によれば、下記の表にリストされるような式(III.1)〜(III.11)の化合物が好ましい。
Figure 0004888840
加えて、式(I.1)、(I.2)、(I.3)、(I.4)、(I.5)、(I.6)、(I.7)、(I.8)、(I.9)、(I.10)、(I.11)の化合物（それらが実験部分に示されている）（これらの互変異性体、立体異性体、これらの混合物及びこれらの塩を含む）が、好ましい。
式(I)、特に式(IH)の化合物（これらのプロドラッグ及び医薬上許される塩を含む）は、尿の糖排泄の誘導物質としての活性を示し、こうして糖尿病の治療における薬物の製造に使用し得る。
以上及び以下の明細書中、ヒドロキシル基のＨ原子は夫々の場合に構造式中に明らかに示されていない。以下の実施例は本発明を説明することを目的とし、本発明を限定するものではない。圧力が単位“バール”で示される場合、相当する値は１バール=0.1MPaを使用することによりSI単位に変換し得る。圧力が単位“psi” で示される場合、相当する値は１psi=6894.757Paを使用することによりSI単位に変換し得る。下記の略号が先に、また以下に使用される。
DMA ジメチルアセトアミド
DMF ジメチルホルムアミド
NMP N-メチル-2-ピロリドン
THF テトラヒドロフラン
実験操作：
実施例１：1,2-ジヒドロ-1-(1-メチルエチル)-5-メチル-3H-ピラゾール-3-オン(VI.1)の調製の合成
Figure 0004888840
実施例1.1：
5-メチル-3-ピラゾリジノン一塩酸塩(VIII.1)の調製
Figure 0004888840
クロトン酸エチル（500ml、3.94モル）をイソプロパノール（1.85L）に溶解し、50℃に加熱する。ヒドラジン水和物（215ml、4.34モル）を30分以内に添加し、その反応混合物を２時間にわたって加熱、還流する。次いで溶媒を減圧下で蒸留して除く（約1L）。次いでイソプロパノール（400ml）を添加し、その反応混合物を22℃に冷却する。エタノール中の塩酸11.7N（375ml、3.94モル）を添加し、その反応混合物を約20〜25℃で15時間撹拌する。次いでその反応混合物を０℃に冷却し、濾過し、生成物をイソプロパノールで洗浄し（夫々200mlで３回）、次いで45℃で一定重量まで乾燥させて無色の結晶を得る。質量スペクトル及び1H-NMRスペクトルは帰属構造と一致する。
質量スペクトル(ESI+)：m/z=101[M+H]+
実施例1.2：
1-(1-メチルエチル)-5-メチル-3-ピラゾリジノン一塩酸塩(VII.1a)の調製
Figure 0004888840
5-メチル-3-ピラゾリジノン一塩酸塩（692g、5.07モル）をイソプロパノール（4.9L）中で懸濁させる。50％の水酸化ナトリウム水溶液（270ml、5.07モル）及びパラジウム（10重量％）／木炭（70g）をアセトン（744ml、10モル）と一緒に添加する。次いで水素の吸収が停止するまでその混合物を水素の雰囲気下で50℃、３バール（42psi）で水素化する。その反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で蒸留して除く。
残渣をイソプロパノール1Lで２回処理し、続いてこれを減圧下で蒸留して除く。残部をイソプロパノール（3.5L）に溶解し、濾過する。濾液に、エタノール中の塩化水素10.5N（482ml、5.06モル）を添加し、これが塩酸塩の沈殿を生じ、それを濾過により単離する。それをイソプロパノール（2x500ml）で２回洗浄し、45℃で乾燥させて生成物を無色の結晶として得る。質量スペクトル及び1H-NMRスペクトルは帰属構造と一致する。
質量スペクトル(ESI+)：m/z=143 [M+H]+
実施例1.3：
1-(1-メチルエチル)-5-メチル-3-ピラゾリジノン(VII.1)の調製
Figure 0004888840
1-(1-メチルエチル)-5-メチル-3-ピラゾリジノン一塩酸塩（150g、0.84モル）を飽和炭酸カリウム水溶液（1.2L）及び酢酸エチル（1.0L）で処理する。その混合物を濾過し、相を分離する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて1-(1-メチルエチル)-5-メチル-3-ピラゾリジノンを固体として得る。
質量スペクトル及び1H-NMRスペクトルは帰属構造と一致する。
質量スペクトル(ESI+)：m/z=143 [M+H]+
実施例1.4：
1,2-ジヒドロ-1-(1-メチルエチル)-5-メチル-3H-ピラゾール-3-オン(VI.1)の調製
Figure 0004888840
別法１：
1-(1-メチルエチル)-5-メチル-3-ピラゾリジノン（390g、2.74モル）を温めながら酢酸（170ml）に溶解する。35％の過酸化水素水溶液（260ml、3.0モル）を、温度を約65℃に保ちながら３時間以内に添加する。次いでその反応混合物を約20〜25℃で15時間撹拌する。次いで水（1.2L）を添加し、その混合物のpHを50重量％の水酸化ナトリウム水溶液約1Lの添加により約７に調節する。５℃に冷却した後、その反応混合物を濾過する。生成物を水洗し、約50℃で乾燥させる。無色の結晶を得る。
別法２：
水150mL中の炭酸カリウム77gの溶液に、1-(1-メチルエチル)-5-メチル-3-ピロリジノン一塩酸塩(VII.1a)50g（279.86ミリモル）、続いて酢酸イソプロピル250mLを添加する。その混合物を５分間にわたって撹拌しながら50℃に加熱し、その後に水相を分離する。有機相から溶媒175mLを真空で蒸留して除く。残りの溶液を濾過し、フィルターを酢酸イソプロピル50mLで洗浄する。合わせた有機相を真空で濃縮して油を得る。これに酢酸50mLを添加し、その混合物を約３℃に冷却する。過酢酸66.9gを酢酸12.5mLと一緒に添加する。その混合物を３℃で約１時間撹拌する。次いで水325mLを添加し、その溶液のpHを50％の水酸化ナトリウム水溶液の添加により6.6-7.0に調節する。得られる懸濁液を10℃で30分間撹拌し、その後にそれを濾過する。生成物を水洗し、45℃で乾燥させる。
質量スペクトル及び1H-NMRスペクトルは帰属構造と一致する。
質量スペクトル(ESI+)：m/z=141 [M+H]+
実施例２：
1,2-ジヒドロ-1-シクロブチル-5-メチル-3H-ピラゾール-3-オン(VI.2)の合成
Figure 0004888840
中間体VIII.1の合成は実施例1.1に記載されている。中間体VII.2aは実施例1.2を使用することにより得られてもよく、この場合、プロパノンに代えて適当な量のシクロブタノン(IX.2)を使用する。中間体VII.2aから出発して、実施例1.3及び1.4に記載された操作を同様の様式で使用することにより化合物VII.2及びVI.2を得てもよい。
実施例3a：
1,2-ジヒドロ-1-(1-メチルエチル)-4-[(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)-(1-ピロリジノ)メチル]-5-メチル-3H-ピラゾール-3-オン(IV.1a)の合成
Figure 0004888840
1,2-ジヒドロ-1-(1-メチルエチル)-5-メチル-3H-ピラゾール-3-オン70g（0.50モル）及びアセトニトリル350mLの混合物に、アセトニトリル280mL中の2-フルオロ-4-メトキシベンズアルデヒド77g（0.50モル）の溶液を添加する。酢酸6g及びピロリジン53.3g（0.75モル）をアセトニトリル70mLと一緒にその反応混合物に20℃で連続して添加する。その反応混合物を１時間にわたって75℃に加熱し、その後にそれを３℃に冷却する。その冷却した反応混合物を更に30分間撹拌し、その後に生成物を濾過により単離する。それを冷アセトニトリル夫々140mLで２回洗浄し、続いて不活性雰囲気下で40℃で乾燥させる。
実施例3b：
1,2-ジヒドロ-1-(1-メチルエチル)-4-[(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)-(エトキシ)メチル]-5-メチル-3H-ピラゾール-3-オン(IV.1b)の合成
Figure 0004888840
別法１：
ピロリジン（21ml、0.257モル）及び酢酸（22ml、0.385モル）をエタノール（2.7L）中の1,2-ジヒドロ-1-(1-メチルエチル)-5-メチル-3H-ピラゾール-3-オン（180g、1.28モル）及び2-フルオロ-4-メトキシベンズアルデヒド（198g、1.28モル）の混合物に添加する。その懸濁液を約67時間にわたって約50℃に加熱する。次いでその反応混合物を約17℃に冷却し、濾過する。生成物をジイソプロピルエーテル（500ml）で洗浄し、続いてTHF（2.5L）とともに還流する。得られた溶液をセライト及び木炭のパッドで濾過する。濾液を真空で濃縮し、水（2L）をその懸濁液に添加し、これを冷却し、濾過する。無色の結晶を50℃で乾燥させる。
別法２：
エタノール50ml中の1,2-ジヒドロ-1-(1-メチルエチル)-5-メチル-3H-ピラゾール-3-オン7g（50ミリモル）の懸濁液に、エタノール20ml中の2-フルオロ-4-メトキシベンズアルデヒド7.7g（50ミリモル）を添加する。酢酸0.6g（10ミリモル）を添加し、続いてピロリジン5.33g（75ミリモル）を添加する。次いでその反応混合物を1-2時間にわたって70℃に加熱し、その後にそれを約20℃に冷却する。次いで30％の塩酸水溶液（65ミリモル）を添加し、その反応混合物を３時間にわたって50℃に加熱する。次いで水を添加し、その混合物を冷却する。生成物を濾過し、50％の水性エタノールで洗浄する。それを不活性ガス雰囲気下で45℃で乾燥させる。
別法３：
1,2-ジヒドロ-1-(1-メチルエチル)-4-[(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)-(1-ピロリジノ)メチル]-5-メチル-3H-ピラゾール-3-オン50g（0.144モル）及びエタノール500mlの混合物に、30％の塩酸水溶液を添加する。その反応混合物を2-3時間にわたって50℃に加熱する。次いで水175mlを添加し、その混合物を冷却する。生成物を濾過により単離し、エタノールで洗浄する。それを不活性ガス雰囲気下で45℃で乾燥させる。
質量スペクトル及び1H-NMRスペクトルは帰属構造と一致する。
質量スペクトル(ESI+)：m/z=323 [M+H]+
実施例４：
1,2-ジヒドロ-1-(1-メチルエチル)-4-[(2,3-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)-(エトキシ)メチル]-5-メチル-3H-ピラゾール-3-オン(IV.2)の合成
Figure 0004888840
実施例3bに記載された操作を使用して同様の様式で式IV.2の中間体を得てもよい。
実施例５：
1,2-ジヒドロ-1-(1-メチルエチル)-4-[(2,6-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)-(エトキシ)メチル]-5-メチル-3H-ピラゾール-3-オン(IV.3)の合成
Figure 0004888840
 実施例3bに記載された操作を使用して同様の様式で式IV.3の中間体を得てもよい。
実施例６：
1,2-ジヒドロ-1-シクロブチル-4-[(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-(エトキシ)メチル]-5-メチル-3H-ピラゾール-3-オン(IV.4)の合成
Figure 0004888840
 実施例3bに記載された操作を使用して同様の様式で式IV.4の中間体を得てもよい。
実施例７：
1,2-ジヒドロ-1-シクロブチル-4-[(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)-(エトキシ)メチル]-5-メチル-3H-ピラゾール-3-オン(IV.5)の合成
Figure 0004888840
 実施例3bに記載された操作を使用して同様の様式で式IV.5の中間体を得てもよい。
実施例８：
1,2-ジヒドロ-1-(1-メチルエチル)-4-[(2,3-ジフルオロ-4-メチルフェニル)-(エトキシ)メチル]-5-メチル-3H-ピラゾール-3-オン(IV.6)の合成
Figure 0004888840
 実施例3bに記載された操作を使用して同様の様式で式IV.6の中間体を得てもよい。
実施例９：
1,2-ジヒドロ-1-(1-メチルエチル)-4-[(2-フルオロ-4-メチルフェニル)-(エトキシ)メチル]-5-メチル-3H-ピラゾール-3-オン(IV.7)の合成
Figure 0004888840
 実施例3bに記載された操作を使用して同様の様式で式IV.7の中間体を得てもよい。
実施例10：
1,2-ジヒドロ-1-(1-メチルエチル)-4-[(3-フルオロ-4-エトキシフェニル)-(エトキシ)メチル]-5-メチル-3H-ピラゾール-3-オン(IV.8)の合成
Figure 0004888840
 実施例3bに記載された操作を使用して同様の様式で式IV.8の中間体を得てもよい。
実施例11：
1,2-ジヒドロ-1-(1-メチルエチル)-4-[(3-フルオロ-4-(1-メチルエトキシ)フェニル)-(エトキシ)メチル]-5-メチル-3H-ピラゾール-3-オン(IV.9)の合成
Figure 0004888840
 実施例3bに記載された操作を使用して同様の様式で式IV.9の中間体を得てもよい。
実施例12：
1,2-ジヒドロ-1-(1-メチルエチル)-4-[(2-フルオロ-4-(1-メチルエトキシ)フェニル)-(エトキシ)メチル]-5-メチル-3H-ピラゾール-3-オン(IV.10)の合成
Figure 0004888840
 実施例3bに記載された操作を使用して同様の様式で式IV.10の中間体を得てもよい。
実施例13：
1,2-ジヒドロ-1-(1-メチルエチル)-4-[(2-フルオロ-4-エトキシフェニル)-(エトキシ)メチル]-5-メチル-3H-ピラゾール-3-オン(IV.11)の合成
Figure 0004888840
 実施例3bに記載された操作を使用して同様の様式で式IV.11の中間体を得てもよい。
実施例14：
1,2-ジヒドロ-1-(1-メチルエチル)-4-[(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)メチル]-5-メチル-3H-ピラゾール-3-オン(III.1)の合成
Figure 0004888840
1,2-ジヒドロ-1-(1-メチルエチル)-4-[(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)-(エトキシ)メチル]-5-メチル-3H-ピラゾール-3-オン（294g、1.28モル）、メタノール（4.5L）、塩酸水溶液（30％、11g）及び水（80mL）の混合物を、水素吸収が停止するまで、パラジウム／木炭（10重量％）（65g）を用いて50℃で３バールの水素圧力で水素化する。THF（2.3L）をその反応混合物に添加し、次いでこれを濾過する。触媒をTHF（1L）で洗浄し、溶媒を減圧で約700〜800mlの残留容積まで蒸留して除く。得られる懸濁液を撹拌しながら水（1L）に注ぐ。沈殿を濾過により単離し、水（400ml）で洗浄し、55℃で乾燥させて結晶（明るいベージュ色）を得る。
質量スペクトル及び1H-NMRスペクトルは帰属構造と一致する。
質量スペクトル(ESI+)：m/z=279 [M+H]+
実施例15：
1,2-ジヒドロ-1-(1-メチルエチル)-4-[(2,3-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)メチル]-5-メチル-3H-ピラゾール-3-オン(III.2)の合成
Figure 0004888840
 実施例14に概説された合成操作を使用することにより同様の様式で式III.2の化合物を得てもよい。
実施例16：
1,2-ジヒドロ-1-(1-メチルエチル)-4-[(2,6 -ジフルオロ-4-メトキシフェニル)メチル]-5-メチル-3H-ピラゾール-3-オン(III.3)の合成
Figure 0004888840
 実施例14に概説された合成操作を使用することにより同様の様式で式III.3の化合物を得てもよい。
実施例17：
1,2-ジヒドロ-1-(1-シクロブチル)-4-[(3-フルオロ-4-メチルフェニル)メチル]-5-メチル-3H-ピラゾール-3-オン(III.4)の合成
Figure 0004888840
 実施例14に概説された合成操作を使用することにより同様の様式で式III.4の化合物を得てもよい。
実施例18：
1,2-ジヒドロ-1-(1-シクロブチル)-4-[(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)メチル]-5-メチル-3H-ピラゾール-3-オン(III.5)の合成
Figure 0004888840
 実施例14に概説された合成操作を使用することにより同様の様式で式III.5の化合物を得てもよい。
実施例19：
1,2-ジヒドロ-1-(1-メチルエチル)-4-[(2,3-ジフルオロ-4-メチルフェニル)メチル]-5-メチル-3H-ピラゾール-3-オン(III.6)の合成
Figure 0004888840
 実施例14に概説された合成操作を使用することにより同様の様式で式III.6の化合物を得てもよい。
実施例20：
1,2-ジヒドロ-1-(1-メチルエチル)-4-[(2-フルオロ-4-メチルフェニル)メチル]-5-メチル-3H-ピラゾール-3-オン(III.7)の合成
Figure 0004888840
 実施例14に概説された合成操作を使用することにより同様の様式で式III.7の化合物を得てもよい。
実施例21：
1,2-ジヒドロ-1-(1-メチルエチル)-4-[(3-フルオロ-4-エトキシフェニル)メチル]-5-メチル-3H-ピラゾール-3-オン(III.8)の合成
Figure 0004888840
 実施例14に概説された合成操作を使用することにより同様の様式で式III.8の化合物を得てもよい。
実施例22：
1,2-ジヒドロ-1-(1-メチルエチル)-4-[(3-フルオロ-4-(1-メチルエトキシ)-フェニル)メチル]-5-メチル-3H-ピラゾール-3-オン(III.9)の合成
Figure 0004888840
 実施例14に概説された合成操作を使用することにより同様の様式で式III.9の化合物を得てもよい。
実施例23：
1,2-ジヒドロ-1-(1-メチルエチル)-4-[(2-フルオロ-4-(1-メチルエトキシ)-フェニル)メチル]-5-メチル-3H-ピラゾール-3-オン(III.10)の合成
Figure 0004888840
 実施例14に概説された合成操作を使用することにより同様の様式で式III.10の化合物を得てもよい。
実施例24：
1,2-ジヒドロ-1-(1-メチルエチル)-4-[(2-フルオロ-4-エトキシフェニル)メチル]-5-メチル-3H-ピラゾール-3-オン(III.11)の合成
Figure 0004888840
 実施例14に概説された合成操作を使用することにより同様の様式で式III.11の化合物を得てもよい。
実施例25：
2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-α-D-グルコピラノシルブロミド(II.1)の合成
Figure 0004888840
1,2,3,4,6-ペンタ-O-アセチル-β-D-グルコピラノース（100g、0.251モル）をトルエン（210ml）中で懸濁させる。無水酢酸（9.5ml、0.1モル）を添加し、続いて酢酸中30％の臭化水素酸（200ml、１モル）を添加する。その混合物を18℃で30分間撹拌する。次いで氷／水（300ml）及び食塩水（100ml）の混合物を撹拌しながら添加する。相を分離し、水相をトルエン（100ml）で抽出する。有機相を合わせ、炭酸水素ナトリウム水溶液（100ml）及び食塩水（100ml）で洗浄する。乾燥させ、減圧下で溶媒を蒸発させて油を得、これをメチル-t-ブチルエーテル（150ml）及びメチルシクロヘキサン（300ml）の添加により結晶化する。生成物を濾過により単離し、メチルシクロヘキサンで洗浄し、真空で45℃で乾燥させる。
実施例26：
1'-(1-メチルエチル)-4'-[(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)メチル]-5'-メチル-1H-ピラゾール-3'-O-(2,3,4,6-O-テトラアセチル)-β-D-グルコピラノシド(I.1)の合成
Figure 0004888840
水酸化カリウム水溶液（1M、870ml）をジクロロメタン（780L）中の(2,3,4,6-O-テトラアセチル)-α-D-グルコピラノシルブロミド（485g、1.169モル）、1,2-ジヒドロ-1-(1-メチルエチル)-4-[(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)メチル]-5-メチル-3H-ピラゾール-3-オン（161g、0.58モル）及びテトラブチルアンモニウムクロリド（9.4g、0.029モル）の混合物に添加する。その２相混合物を25〜27℃で激しく撹拌し、その間に塩基の消費が停止するまで（約５時間）更なる水酸化カリウム水溶液（4N、約870ml）を添加することにより水層のpHを約13で一定に保つ。反応の進行をHPLCにより監視し得る。次いで相を分離し、水相をジクロロメタン（800ml）で抽出する。合わせた有機相を乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、減圧下で蒸発させて油（黄色）を得る。これを更に精製しないで次の反応工程で使用する。
質量スペクトル及び1H-NMRスペクトルは帰属構造と一致する。
質量スペクトル(ESI+)：m/z=609 [M+H]+
実施例27：
1'-(1-メチルエチル)-4'-[(2,3-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)メチル]-5'-メチル-1H-ピラゾール-3'-O-(2,3,4,6-O-テトラアセチル)-β-D-グルコピラノシド(I.2)の合成
Figure 0004888840
 実施例26に概説された合成操作を使用することにより同様の様式で式I.2の化合物を得てもよい。
実施例28：
1'-(1-メチルエチル)-4'-[(2,6 -ジフルオロ-4-メトキシフェニル)メチル]-5'-メチル-1H-ピラゾール-3'-O-(2,3,4,6-O-テトラアセチル)-β-D-グルコピラノシド(I.3)の合成
Figure 0004888840
 実施例26に概説された合成操作を使用することにより同様の様式で式I.3の化合物を得てもよい。
実施例29：
1'-(1-シクロブチル)-4'-[(3-フルオロ-4-メチルフェニル)メチル]-5'-メチル-1H-ピラゾール-3'-O-(2,3,4,6-O-テトラアセチル)-β-D-グルコピラノシド(I.4)の合成
Figure 0004888840
 実施例26に概説された合成操作を使用することにより同様の様式で式I.4の化合物を得てもよい。
実施例30：
1'-(1-シクロブチル)-4'-[(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)メチル]-5'-メチル-1H-ピラゾール-3'-O-(2,3,4,6-O-テトラアセチル)-β-D-グルコピラノシド(I.5)の合成
Figure 0004888840
 実施例26に概説された合成操作を使用することにより同様の様式で式I.5の化合物を得てもよい。
実施例31：
1'-(1-メチルエチル)-4'-[(2,3-ジフルオロ-4-メチルフェニル)メチル]-5'-メチル-1H-ピラゾール-3'-O-(2,3,4,6-O-テトラアセチル)-β-D-グルコピラノシド(I.6)の合成
Figure 0004888840
 実施例26に概説された合成操作を使用することにより同様の様式で式I.6の化合物を得てもよい。
実施例32：
1'-(1-メチルエチル)-4'-[(2-フルオロ-4-メチルフェニル)メチル]-5'-メチル-1H-ピラゾール-3'-O-(2,3,4,6-O-テトラアセチル)-β-D-グルコピラノシド(I.7)の合成
Figure 0004888840
 実施例26に概説された合成操作を使用することにより同様の様式で式I.7の化合物を得てもよい。
実施例33：
1'-(1-メチルエチル)-4'-[(3-フルオロ-4-エトキシフェニル)メチル]-5'-メチル-1H-ピラゾール-3'-O-(2,3,4,6-O-テトラアセチル)-β-D-グルコピラノシド(I.8)の合成
Figure 0004888840
 実施例26に概説された合成操作を使用することにより同様の様式で式I.8の化合物を得てもよい。
実施例34：
1'-(1-メチルエチル)-4'-[(3-フルオロ-4-(1-メチルエトキシ)フェニル)メチル]-5'-メチル-1H-ピラゾール-3'-O-(2,3,4,6-O-テトラアセチル)-β-D-グルコピラノシド(I.9)の合成
Figure 0004888840
 実施例26に概説された合成操作を使用することにより同様の様式で式I.9の化合物を得てもよい。
実施例35：
1'-(1-メチルエチル)-4'-[(2-フルオロ-4-(1-メチルエトキシ)フェニル)メチル]-5'-メチル-1H-ピラゾール-3'-O-(2,3,4,6-O-テトラアセチル)-β-D-グルコピラノシド(I.10)の合成
Figure 0004888840
 実施例26に概説された合成操作を使用することにより同様の様式で式I.10の化合物を得てもよい。
実施例36：
1'-(1-メチルエチル)-4'-[(2-フルオロ-4-エトキシフェニル)メチル]-5'-メチル-1H-ピラゾール-3'-O-(2,3,4,6-O-テトラアセチル)-β-D-グルコピラノシド(I.11)の合成
Figure 0004888840
 実施例26に概説された合成操作を使用することにより同様の様式で式I.11の化合物を得てもよい。
実施例37：
1'-(1-メチルエチル)-4'-[(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)メチル]-5'-メチル-1H-ピラゾール-3'-O-β-D-グルコピラノシド(IH.1)の合成
Figure 0004888840
実施例26による反応の粗1'-(1-メチルエチル)-4'-[(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)メチル]-5'-メチル-1H-ピラゾール-3'-O-(2,3,4,6-O-テトラアセチル)-β-D-グルコピラノシド（413g、約0.58モル）を乾燥エタノール(1L)に溶解する。次いでカリウム-t-ブトキシド（6.6g、0.058モル）を添加し、その反応混合物を約20〜25℃で約15時間撹拌する。次いで酢酸（3.3ml、0.058モル）を添加し、溶媒を減圧下で蒸留して除く。次いで得られる残渣を酢酸エチル(2L)に溶解し、食塩水（800ml）で洗浄する。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて樹脂状固体を得る。
質量スペクトル及び1H-NMRスペクトルは帰属構造と一致する。
質量スペクトル(ESI+)：m/z=441 [M+H]+
実施例38：
1'-(1-メチルエチル)-4'-[(2,3-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)メチル]-5'-メチル-1H-ピラゾール-3'-O-β-D-グルコピラノシド(IH.2)の合成
Figure 0004888840
 実施例37に概説された合成操作を使用することにより同様の様式で式IH.2の化合物を得てもよい。
実施例39：
1'-(1-メチルエチル)-4'-[(2,6-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)メチル]-5'-メチル-1H-ピラゾール-3'-O-β-D-グルコピラノシド(IH.3)の合成
Figure 0004888840
 実施例37に概説された合成操作を使用することにより同様の様式で式IH.3の化合物を得てもよい。
実施例40：
1'-シクロブチル-4'-[(3-フルオロ-4-メチルフェニル)メチル]-5'-メチル-1H-ピラゾール-3'-O-β-D-グルコピラノシド(IH.4)の合成
Figure 0004888840
 実施例37に概説された合成操作を使用することにより同様の様式で式IH.4の化合物を得てもよい。
実施例41：
1'-シクロブチル-4'-[(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)メチル]-5'-メチル-1H-ピラゾール-3'-O-β-D-グルコピラノシド(IH.5)の合成
Figure 0004888840
 実施例37に概説された合成操作を使用することにより同様の様式で式IH.5の化合物を得てもよい。
実施例42：
1'-(1-メチルエチル)-4'-[(2,3-ジフルオロ-4-メチルフェニル)メチル]-5'-メチル-1H-ピラゾール-3'-O-β-D-グルコピラノシド(IH.6)の合成
Figure 0004888840
 実施例37に概説された合成操作を使用することにより同様の様式で式IH.6の化合物を得てもよい。
実施例43：
1'-(1-メチルエチル)-4'-[(2-フルオロ-4-メチルフェニル)メチル]-5'-メチル-1H-ピラゾール-3'-O-β-D-グルコピラノシド(IH.7)の合成
Figure 0004888840
 実施例37に概説された合成操作を使用することにより同様の様式で式IH.7の化合物を得てもよい。
実施例44：
1'-(1-メチルエチル)-4'-[(3-フルオロ-4-エトキシフェニル)メチル]-5'-メチル-1H-ピラゾール-3'-O-β-D-グルコピラノシド(IH.8)の合成
Figure 0004888840
 実施例37に概説された合成操作を使用することにより同様の様式で式IH.8の化合物を得てもよい。
実施例45：
1'-(1-メチルエチル)-4'-[(3-フルオロ-4-(1-メチルエトキシ)フェニル)メチル]-5'-メチル-1H-ピラゾール-3'-O-β-D-グルコピラノシド(IH.9)の合成
Figure 0004888840
 実施例37に概説された合成操作を使用することにより同様の様式で式IH.9の化合物を得てもよい。
実施例46：
1'-(1-メチルエチル)-4'-[(2-フルオロ-4-(1-メチルエトキシ)フェニル)メチル]-5'-メチル-1H-ピラゾール-3'-O-β-D-グルコピラノシド(IH.10)の合成
Figure 0004888840
 実施例37に概説された合成操作を使用することにより同様の様式で式IH.10の化合物を得てもよい。
実施例47：
1'-(1-メチルエチル)-4'-[(2-フルオロ-4-エトキシフェニル)メチル]-5'-メチル-1H-ピラゾール-3'-O-β-D-グルコピラノシド(IH.11)の合成
Figure 0004888840
 実施例37に概説された合成操作を使用することにより同様の様式で式IH.11の化合物を得てもよい。
アグリコンの別途合成に関する実施例
実施例48：
1,2-ジヒドロ-4-[(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)メチル]-5-メチル-3H-ピラゾール-3-オン(XI.1)の合成
Figure 0004888840
ピペリジン（19.3ml、0.195モル）をメチルアセトアセテート（71mL、0.65モル）、2-フルオロ-4-メトキシベンズアルデヒド（100g、0.65モル）及び酢酸（37ml、0.65モル）の混合物に添加し、その反応混合物を約20〜25℃で24時間撹拌する。次いでイソプロパノール（500ml）をパラジウム（10重量％）／木炭(5g)と一緒に添加し、水素の吸収が停止するまでその溶液を水素化する。濾過による触媒の除去後に、ヒドラジン水和物（43mL、0.7モル）を撹拌しながら濾液に添加する。その反応混合物を３時間にわたって加熱、還流し、その後にそれを約20〜25℃に冷却する。次いで得られる懸濁液を濾過し、生成物をメチル-t-ブチルエーテルで洗浄し、50℃で乾燥させて無色の結晶を得る。
質量スペクトル及び1H-NMRスペクトルは帰属構造と一致する。
質量スペクトル(ESI+)：m/z=237 [M+H]+
実施例49：
1,2-ジヒドロ-4-[(2,3-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)メチル]-5-メチル-3H-ピラゾール-3-オン(XI.2)の合成
Figure 0004888840
 実施例48に概説された合成操作を使用することにより同様の様式で式XI.2の化合物を得てもよい。
実施例50：
1,2-ジヒドロ-4-[(2,6 -ジフルオロ-4-メトキシフェニル)メチル]-5-メチル-3H-ピラゾール-3-オン(XI.3)の合成
Figure 0004888840
 実施例48に概説された合成操作を使用することにより同様の様式で式XI.3の化合物を得てもよい。
実施例51：
1,2-ジヒドロ-4-[(3-フルオロ-4-メチルフェニル)メチル]-5-メチル-3H-ピラゾール-3-オン(XI.4)の合成
Figure 0004888840
 実施例48に概説された合成操作を使用することにより同様の様式で式XI.4の化合物を得てもよい。
実施例52：
1,2-ジヒドロ-4-[(2,3-ジフルオロ-4-メチルフェニル)メチル]-5-メチル-3H-ピラゾール-3-オン(XI.6)の合成
Figure 0004888840
 実施例48に概説された合成操作を使用することにより同様の様式で式XI.6の化合物を得てもよい。
実施例53：
1,2-ジヒドロ-4-[(2-フルオロ-4-メチルフェニル)メチル]-5-メチル-3H-ピラゾール-3-オン(XI.7)の合成
Figure 0004888840
 実施例48に概説された合成操作を使用することにより同様の様式で式XI.7の化合物を得てもよい。
実施例54：
1,2-ジヒドロ-4-[(3-フルオロ-4-エトキシフェニル)メチル]-5-メチル-3H-ピラゾール-3-オン(XI.8)の合成
Figure 0004888840
 実施例48に概説された合成操作を使用することにより同様の様式で式XI.8の化合物を得てもよい。
実施例55：
1,2-ジヒドロ-4-[(3-フルオロ-4-(1-メチルエトキシ)フェニル)メチル]-5-メチル-3H-ピラゾール-3-オン(XI.9)の合成
Figure 0004888840
 実施例48に概説された合成操作を使用することにより同様の様式で式XI.9の化合物を得てもよい。
実施例56：
1,2-ジヒドロ-4-[(2-フルオロ-4-(1-メチルエトキシ)フェニル)メチル]-5-メチル-3H-ピラゾール-3-オン(XI.10)の合成
Figure 0004888840
 実施例48に概説された合成操作を使用することにより同様の様式で式XI.10の化合物を得てもよい。
実施例57：
1,2-ジヒドロ-4-[(2-フルオロ-4-エトキシフェニル)メチル]-5-メチル-3H-ピラゾール-3-オン(XI.11)の合成
Figure 0004888840
 実施例48に概説された合成操作を使用することにより同様の様式で式XI.11の化合物を得てもよい。
実施例58：
1,2-ジヒドロ-1-(1-メチルエチル)-4-[(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)メチル]-5-メチル-3H-ピラゾール-3-オン(III.1)
Figure 0004888840
工程１：
2-ブロモプロパン（144.5ml、1.52モル）を５℃で約10分以内に1,2-ジヒドロ-4-[(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)メチル]-5-メチル-3H-ピラゾール-3-オン（90g、0.38モル）、粉末水酸化カリウム（88g、1.33モル）及びN-メチルピロリジノン（540ml）の混合物に添加する。その反応混合物を約20〜25℃に温め、撹拌を15時間続ける。次いでそれを氷／水(1.5L)及びトルエン（450ml）の混合物に注ぐ。濃塩酸水溶液（16.5ml）の添加により、約３のpHを維持する。相を分離し、水相をトルエンで２回抽出する。合わせたトルエン相を水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で蒸発させて油（オレンジ色）を得る。これを更に精製しないで次の反応に使用する。
質量スペクトル及び1H-NMRスペクトルはXI'.1の帰属構造と一致する。
質量スペクトル(ESI+)：m/z=321 [M+H]+
工程２：
1-(1-メチルエチル)-3-(1-メチルエトキシ)-4-[(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)-メチル]-5-メチル-ピラゾール（132g、0.33モル）及びメタンスルホン酸水溶液（20％、925ml）の混合物を密閉反応器中で約５時間にわたって約140℃に加熱する。次いでそれを約20〜25℃に冷却する。生成物を濾過により単離し、水及びイソプロパノールで連続して洗浄し、50℃で乾燥させて生成物を淡い色の結晶（黄色）として得る。質量スペクトル及び1H-NMRスペクトルはIII.1aの帰属構造と一致する。
質量スペクトル(ESI+)：m/z=279 [M+H]+
工程３：
1,2-ジヒドロ-1-(1-メチルエチル)-4-[(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)メチル]-5-メチル-3H-ピラゾール-3-オンメタンスルホン酸塩（85g、0.23モル）をジクロロメタン（600ml）及び4N水酸化ナトリウム水溶液（57ml）の混合物で処理する。相を分離する。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させる。得られる残渣を沸騰エタノールで処理し、濾過し、50℃で乾燥させる。明るいベージュ色の結晶。
質量スペクトル及び1H-NMRスペクトルは生成物III.1の帰属構造と一致する。
質量スペクトル(ESI+)：m/z=279 [M+H]+
実施例59：
1,2-ジヒドロ-1-(1-メチルエチル)-4-[(2,3-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)メチル]-5-メチル-3H-ピラゾール-3-オン(III.2)
Figure 0004888840
 実施例58に概説された合成操作を使用することにより同様の様式で式III.2の化合物を得てもよい。
実施例60：
1,2-ジヒドロ-1-(1-メチルエチル)-4-[(2,6-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)メチル]-5-メチル-3H-ピラゾール-3-オン(III.3)
Figure 0004888840
 実施例58に概説された合成操作を使用することにより同様の様式で式III.3の化合物を得てもよい。
実施例61：
1,2-ジヒドロ-1-シクロブチル-4-[(3-フルオロ-4-メチルフェニル)メチル]-5-メチル-3H-ピラゾール-3-オン(III.4)
Figure 0004888840
 実施例58に概説された合成操作を使用することにより同様の様式で式III.4の化合物を得てもよい。
実施例62：
1,2-ジヒドロ-1-シクロブチル-4-[(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)メチル]-5-メチル-3H-ピラゾール-3-オン(III.5)
Figure 0004888840
 実施例58に概説された合成操作を使用することにより同様の様式で式III.5の化合物を得てもよい。
実施例63：
1,2-ジヒドロ-1-(1-メチルエチル)-4-[(2,3-ジフルオロ-4-メチルフェニル)メチル]-5-メチル-3H-ピラゾール-3-オン(III.6)
Figure 0004888840
実施例58に概説された合成操作を使用することにより同様の様式で式III.6の化合物を得てもよい。
実施例64：
1,2-ジヒドロ-1-(1-メチルエチル)-4-[(2-フルオロ-4-メチルフェニル)メチル]-5-メチル-3H-ピラゾール-3-オン(III.7)
Figure 0004888840
 実施例58に概説された合成操作を使用することにより同様の様式で式III.7の化合物を得てもよい。
実施例65：
1,2-ジヒドロ-1-(1-メチルエチル)-4-[(3-フルオロ-4-エトキシフェニル)メチル]-5-メチル-3H-ピラゾール-3-オン(III.8)
Figure 0004888840
 実施例58に概説された合成操作を使用することにより同様の様式で式III.8の化合物を得てもよい。
実施例66：
1,2-ジヒドロ-1-(1-メチルエチル)-4-[(3-フルオロ-4-(1-メチルエトキシ)フェニル)メチル]-5-メチル-3H-ピラゾール-3-オン(III.9)
Figure 0004888840
 実施例58に概説された合成操作を使用することにより同様の様式で式III.9の化合物を得てもよい。
実施例67：
1,2-ジヒドロ-1-(1-メチルエチル)-4-[(2-フルオロ-4-(1-メチルエトキシ)フェニル)メチル]-5-メチル-3H-ピラゾール-3-オン(III.10)
Figure 0004888840
 実施例58に概説された合成操作を使用することにより同様の様式で式III.10の化合物を得てもよい。
実施例68：
1,2-ジヒドロ-1-(1-メチルエチル)-4-[(2-フルオロ-4-エトキシフェニル)メチル]-5-メチル-3H-ピラゾール-3-オン(III.11)
Figure 0004888840
実施例58に概説された合成操作を使用することにより同様の様式で式III.11の化合物を得てもよい。

Claims (15)

  1. 一般式(I)
    Figure 0004888840
    （式中、
    R1はC1-4-アルキル、１個以上のフッ素原子で置換されたC1-4-アルキル基、又はC3-6-シクロアルキルを表し、かつ
    R2はC1-4-アルキル、１個以上のフッ素原子で置換されたC1-4-アルキル基、又はC3-6-シクロアルキルを表し、かつ
    R3はフッ素、塩素、臭素、C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C1-4-アルコキシ、又はC3-6-シクロアルキル-オキシを表し、かつ
    R4、R5は互いに独立に水素、フッ素、塩素、臭素、C1-4-アルキル、又はC1-4-アルコキシを表し、かつ
    R6、R7a、R7b、R7cは互いに独立に基：水素、(C1-6-アルキル)カルボニル、フェニルカルボニル及びフェニル-(C1-3-アルキル)-カルボニルから選ばれた意味を有する）
    の化合物（これらの互変異性体、これらの混合物及びこれらの塩を含む）の調製方法であって、
    式(III)
    Figure 0004888840
    （式中、R1〜R5は先に定義されたとおりである）
    のアグリコンを溶媒又は溶媒混合物中の式(IV)
    Figure 0004888840
    （式中、R1〜R5は先に定義されたとおりであり、かつ
    ＱはC1-4-アルコキシ、C3-6-シクロアルキル-オキシ又は-NRaRb（式中、Ra、Rbは互いに独立にC1-4-アルキルを表し、又は-NRaRbはピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル又はN-C1-4-アルキル-ピペラジニルを表す）である）
    の化合物の接触水素化により得て、
    かつ式(III)のアグリコンを溶媒又は溶媒の混合物中で式(II)
    Figure 0004888840
     （式中、
    Ｘが臭素又は塩素を表し、
    R 6 、R 7a 、R 7b 、R 7c が互いに独立に基：(C 1-6 -アルキル)カルボニル、フェニルカルボニル及びフェニル-(C 1-3 -アルキル)-カルボニルから選ばれた意味を有する）
    のグルコース誘導体と反応させることを特徴とする、前記化合物の調製方法。
  2. 式(IV)の化合物（式中、ＱがC1-4-アルコキシ、C3-6-シクロアルキル-オキシ又は-NRaRb（式中、Ra、Rbが互いに独立にC1-4-アルキルを表し、又は-NRaRbがピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル又はN-C1-4-アルキル-ピペラジニルを表す）を表す）を
    a)二級アミンH-Q（式中、Ｑが-NRaRb（式中、Ra、Rbが互いに独立にC1-4-アルキルを表し、又は-NRaRbがピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル又はN-C1-4-アルキル-ピペラジニルを表す）を表す）、又は
    b)アルコールH-Q（式中、ＱがC1-4-アルコキシ又はC3-6-シクロアルキル-オキシを表す）、及び二級アミン
    の存在下で式(VI)
    Figure 0004888840
    （式中、R1及びR2が請求項１に定義されたとおりである）
    のピラゾール誘導体を式(V)
    Figure 0004888840
    （式中、R3、R4及びR5が請求項１に定義されたとおりである）
    のベンズアルデヒド誘導体と反応させることにより得ることを特徴とする、請求項１記載の方法。
  3. その反応をアルコールH-Q（式中、Ｑがメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ及びi-プロポキシの中から選ばれる）、及び環状二級アミンの存在下で行なうことを特徴とする、請求項２記載の方法。
  4. 式(VI)のピラゾール誘導体を式(VII)
    Figure 0004888840
    （式中、R1及びR2が請求項２又は３に定義されたとおりである）
    のピラゾール誘導体の脱水素により得ることを特徴とする、請求項２又は３記載の方法。
  5. 式(VII)
    Figure 0004888840
    （式中、
    R1が式
    Figure 0004888840
    （式中、R11はC1-3-アルキル又は１個以上のフッ素原子で置換されたC1-3-アルキルを表し、かつR12はHを表し、又はR11がメチルを表す場合には、R12はまたメチル基もしくはエチル基又は１個以上のフッ素原子で置換されたメチル基もしくはエチル基を表してもよく、又はR11及びR12は結合されて、それらが結合されているCH-基と一緒になってC3-6-シクロアルキル基を形成する）
    の基を表し、かつ
    R2が請求項４に定義されたとおりである）
    のピラゾール誘導体を式(VIII)
    Figure 0004888840
    （式中、R2が先に定義されたとおりである）
    のピラゾール誘導体を式(IX)
    Figure 0004888840
    （式中、R11及びR12が先に定義されたとおりである）
    のアルデヒド又はケトンと反応させ、その後に又は同時に還元することにより得ることを特徴とする、請求項４記載の方法。
  6. 式(VIII)のピラゾール誘導体を溶媒又は溶媒の混合物中で式(X)
    Figure 0004888840
    （式中、R2が請求項５に定義されたとおりであり、かつRcがメチル、エチル、n-プロピル又はi-プロピルである）
    のアクリル酸エステル誘導体をヒドラジンと反応させることにより得ることを特徴とする、請求項５記載の方法。
  7. 請求項１〜６のいずれか１項記載の方法により得られる式(I)の生成物（式中、一つ以上の置換基R6、R7a、R7b、R7cが水素ではない）の化合物を溶媒又は溶媒の混合物中で水素ではない置換基R 6 、R 7a 、R 7b 及びR 7c を開裂することにより脱保護する工程を含むことを特徴とする、式(IH)
    Figure 0004888840
     （式中、R 1 〜R 5 は請求項１に定義されたとおりである）
    の化合物（これらの互変異性体、これらの混合物及びこれらの塩を含む）の調製方法。
  8. 式(III)
    Figure 0004888840
    （式中、
    R1はC1-4-アルキル、１個以上のフッ素原子で置換されたC1-4-アルキル基、又はC3-6-シクロアルキルを表し、かつ
    R2はC1-4-アルキル、１個以上のフッ素原子で置換されたC1-4-アルキル基、又はC3-6-シクロアルキルを表し、かつ
    R3はフッ素、塩素、臭素、C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C1-4-アルコキシ、又はC3-6-シクロアルキル-オキシを表し、かつ
    R4、R5は互いに独立に水素、フッ素、塩素、臭素、C1-4-アルキル、又はC1-4-アルコキシを表す）
    の化合物（これらの互変異性体、これらの混合物及びこれらの塩を含む）の調製方法であって、
    式(IV)
    Figure 0004888840
    （式中、R1〜R5は先に定義されたとおりであり、かつ
    ＱはC1-4-アルコキシ、C3-6-シクロアルキル-オキシ又は-NRaRb（式中、Ra、Rbは互いに独立にC1-4-アルキルを表し、又は-NRaRbはピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル又はN-C1-4-アルキル-ピペラジニルを表す）である）
    のピラゾール誘導体を溶媒又は溶媒の混合物中で接触水素化する工程を含むことを特徴とする、前記化合物の調製方法。
  9. 式(IV)
    Figure 0004888840
    （式中、
    R1はC1-4-アルキル、１〜３個のフッ素原子で置換されたC1-4-アルキル基、又はC3-6-シクロアルキルを表し、かつ
    R2はC1-4-アルキル、１個以上のフッ素原子で置換されたC1-4-アルキル基、又はC3-6-シクロアルキルを表し、かつ
    R3はフッ素、塩素、臭素、C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C1-4-アルコキシ、又はC3-6-シクロアルキル-オキシを表し、かつ
    R4、R5は互いに独立に水素、フッ素、塩素、臭素、C1-4-アルキル、又はC1-4-アルコキシを表し、かつ
    ＱはC1-4-アルコキシ、C3-6-シクロアルキル-オキシ又は-NRaRb（式中、Ra、Rbは互いに独立にC1-4-アルキルを表し、又は-NRaRbはピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル又はN-C1-4-アルキル-ピペラジニルを表す）である）
    の化合物（これらの互変異性体、これらの混合物及びこれらの塩を含む）の調製方法であって、
    式(VI)
    Figure 0004888840
    （式中、R1及びR2は先に定義されたとおりである）
    のピラゾール誘導体を
    a)二級アミンH-Q（式中、Ｑが-NRaRb（式中、Ra、Rbが互いに独立にC1-4-アルキルを表し、又は-NRaRbがピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル又はN-C1-4-アルキル-ピペラジニルを表す）を表す）、又は
    b)アルコールH-Q（式中、ＱがC1-4-アルコキシ又はC3-6-シクロアルキル-オキシを表す）、及び二級アミン
    の存在下で式(V)
    Figure 0004888840
    （式中、R3、R4及びR5は先に定義されたとおりである）
    のベンズアルデヒド誘導体と反応させる工程を含むことを特徴とする、前記化合物の調製方法。
  10. 式(III)のアグリコンを溶媒又は溶媒の混合物中で塩基の存在下で式(XI)
    Figure 0004888840
    （式中、R2〜R5が請求項１に定義されたとおりである）
    のピラゾール誘導体をアルキル化剤R1-X'（式中、R1が請求項１に定義されたとおりであり、かつX'が塩素、臭素、ヨウ素又はC1-3-アルキル-SO2-O-を表す）と反応させて式(XI')
    Figure 0004888840
    （式中、R1〜R5が先に定義されたとおりである）
    の中間体を得、続いて、特に酸の存在下で、ピラゾール環の３位のR1-O-基を開裂して、式(III)のアグリコンを得ることにより得ることを特徴とする、請求項１又は７記載の方法。
  11. 式(XI)のピラゾール誘導体を
    (i)酸及び二級アミンの存在下で式(V)
    Figure 0004888840
    （式中、R3、R4及びR5が請求項１０に定義されたとおりである）
    のベンズアルデヒド誘導体を式(XII)
    Figure 0004888840
    （式中、R2が請求項１０に定義されたとおりであり、かつ
    Rcがメチル、エチル、n-プロピル又はi-プロピルである）
    のβ-ケトエステル誘導体と反応させ、続いて又は同時に接触水素化し、そして
    (ii)工程(i)の生成物を溶媒又は溶媒の混合物中でヒドラジンと反応させること
    により得ることを特徴とする、請求項１０記載の方法。
  12. 適用可能な場合の置換基が以下のように定義される：
    R1がメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、シクロブチル又はシクロペンチルを表し、かつ
    R2がメチル、エチル、n-プロピル又はi-プロピルを表し、かつ
    R3がフッ素、塩素、メチル、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ又はi-プロポキシを表し、かつ
    R4がフッ素、塩素、メチル、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ又はi-プロポキシを表し、かつ
    R5が水素、フッ素、塩素、メチル又はメトキシを表すことを特徴とする、請求項１から１１のいずれか１項に記載の方法。
  13. 適用可能な場合の置換基が以下のように定義される：
    R1がi-プロピル又はシクロブチルを表し、かつ
    R2がメチルを表し、かつ
    R3がメチル、メトキシ、エトキシ又はi-プロポキシを表し、かつ
    R4がフッ素を表し、かつ
    R5が水素又はフッ素を表すことを特徴とする、請求項１２記載の方法。
  14. 適用可能な場合の置換基が以下のように定義される：
    式(I)中で、置換基R6、R7a、R7b、R7cが水素を表し、また
    式(II)中で、置換基R6、R7a、R7b、R7cが(C1-4-アルキル)カルボニル、特にメチルカルボニルを表し、また
    式(II')中で、置換基R6、R7a、R7b、R7c、R7dが(C1-4-アルキル)カルボニル、特にメチルカルボニルを表すことを特徴とする、請求項１から１３のいずれか１項に記載の方法。
  15. 式(IV)
    Figure 0004888840
    （式中、R1〜R5は請求項１、１２又は１３に定義されたとおりであり、かつ
    ＱはC1-4-アルコキシ、C3-6-シクロアルキル-オキシ又は-NRaRb（式中、Ra、Rbは互いに独立にC1-4-アルキルを表し、又は-NRaRbはピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル又はN-C1-4-アルキル-ピペラジニルを表す）である）
    の化合物（これらの互変異性体、これらの混合物及びこれらの塩を含む）。
JP2008521974A 2005-07-22 2006-07-20 ピラゾール−ｏ−グリコシド誘導体の調製方法及び前記方法の新規中間体 Expired - Fee Related JP4888840B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP05015935.9 2005-07-22
EP05015935 2005-07-22
PCT/EP2006/064435 WO2007010015A1 (en) 2005-07-22 2006-07-20 Processes for preparing pyrazole-o-glycoside derivatives and novel intermediates of said processes

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2011176119A Division JP2012006956A (ja) 2005-07-22 2011-08-11 ピラゾール−ｏ−グリコシド誘導体の調製方法及び前記方法の新規中間体

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2009502763A JP2009502763A (ja) 2009-01-29
JP4888840B2 true JP4888840B2 (ja) 2012-02-29

Family

ID=37102155

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2008521974A Expired - Fee Related JP4888840B2 (ja) 2005-07-22 2006-07-20 ピラゾール−ｏ−グリコシド誘導体の調製方法及び前記方法の新規中間体
JP2011176119A Pending JP2012006956A (ja) 2005-07-22 2011-08-11 ピラゾール−ｏ−グリコシド誘導体の調製方法及び前記方法の新規中間体

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2011176119A Pending JP2012006956A (ja) 2005-07-22 2011-08-11 ピラゾール−ｏ−グリコシド誘導体の調製方法及び前記方法の新規中間体

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP1910391A1 (ja)
JP (2) JP4888840B2 (ja)
KR (1) KR20080036112A (ja)
CN (1) CN101218244A (ja)
AR (1) AR054852A1 (ja)
AU (1) AU2006271653A1 (ja)
BR (1) BRPI0613690A2 (ja)
CA (1) CA2621269A1 (ja)
IL (1) IL188898A0 (ja)
MX (1) MX2008000011A (ja)
RU (1) RU2008106461A (ja)
TW (1) TW200728286A (ja)
WO (1) WO2007010015A1 (ja)
ZA (1) ZA200709951B (ja)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2500873C (en) * 2002-10-04 2012-01-17 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazole derivative, medicinal composition containing the same, medicinal use thereof and intermediate in producing the same
US7375090B2 (en) 2003-08-26 2008-05-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyloxy-pyrazoles, pharmaceutical compositions containing these compounds, the use thereof and processed for the preparation thereof
UY29694A1 (es) * 2005-07-28 2007-02-28 Boehringer Ingelheim Int Metodos para prevenir y tratar trastornos metabolicos y nuevos derivados de pirazol-o-glucosido
UY30082A1 (es) 2006-01-11 2007-08-31 Boehringer Ingelheim Int Forma cristalina de 1-(1-metiletil)-4`-((2-fluoro-4-metoxifenil)metil)-5`- metil-1h-pirazol-3`-o-b-d-glucopiranosido, un metodo para su preparacion y el uso de la misma para preparar medicamentos
JP5902671B2 (ja) * 2011-03-31 2016-04-13 キッセイ薬品工業株式会社 ベンジルピラゾール誘導体の製造方法およびその製造中間体

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002036602A1 (fr) * 2000-11-02 2002-05-10 Ajinomoto Co., Inc. Nouveaux derives du pyrazole et remedes au diabete contenant ces derniers
WO2002088157A1 (fr) * 2001-04-27 2002-11-07 Ajinomoto Co., Inc. Derives pyrazolyl-o-glycoside n-substitues et medicament contre le diabete en contenant
WO2002098893A1 (en) * 2001-05-30 2002-12-12 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Glucopyranosyloxypyrazole derivative, medicinal composition containing the same, medicinal use thereof, and intermediate therefor
WO2003020737A1 (en) * 2001-09-05 2003-03-13 Bristol-Myers Squibb Company O-pyrazole glucoside sglt2 inhibitors and method of use
WO2003090783A1 (fr) * 2002-04-26 2003-11-06 Ajinomoto Co., Inc. Agent preventif/remede pour diabete
WO2004019958A1 (ja) * 2002-08-27 2004-03-11 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. ピラゾール誘導体、それを含有する医薬組成物及びその医薬用途

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS55157504A (en) * 1979-05-24 1980-12-08 Sankyo Co Ltd Herbicide
AU2002225356B2 (en) * 2000-12-28 2008-03-06 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Glucopyranosyloxypyrazole derivatives and use thereof in medicines
CA2438593C (en) * 2001-02-26 2010-09-21 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Glucopyranosyloxypyrazole derivatives and medicinal use thereof
CA2438595C (en) * 2001-02-27 2011-08-09 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Glucopyranosyloxypyrazole derivatives and medicinal use thereof
MXPA05001549A (es) * 2002-08-08 2005-05-05 Kissei Pharmaceutical Derivado de pirazol, composicion medicinal que lo contiene, su uso medicinal, e intermediario para su produccion.
JP2004137245A (ja) * 2002-08-23 2004-05-13 Kissei Pharmaceut Co Ltd ピラゾール誘導体、それを含有する医薬組成物、その医薬用途及びその製造中間体
CA2500873C (en) * 2002-10-04 2012-01-17 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazole derivative, medicinal composition containing the same, medicinal use thereof and intermediate in producing the same
EP1609799A4 (en) * 2003-04-01 2008-10-29 Taisho Pharmaceutical Co Ltd HETEROARYL-5-THIO-BETA-D-GLUCOPYRANOSIDE DERIVATIVES AND AGENTS AGAINST DIABETES THEREOF
ATE541854T1 (de) * 2003-06-20 2012-02-15 Kissei Pharmaceutical Pyrazolderivat, arzneimittelzusammensetzung, die dieses enthält, und zwischenprodukt für dessen herstellung
UY29694A1 (es) * 2005-07-28 2007-02-28 Boehringer Ingelheim Int Metodos para prevenir y tratar trastornos metabolicos y nuevos derivados de pirazol-o-glucosido

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002036602A1 (fr) * 2000-11-02 2002-05-10 Ajinomoto Co., Inc. Nouveaux derives du pyrazole et remedes au diabete contenant ces derniers
WO2002088157A1 (fr) * 2001-04-27 2002-11-07 Ajinomoto Co., Inc. Derives pyrazolyl-o-glycoside n-substitues et medicament contre le diabete en contenant
WO2002098893A1 (en) * 2001-05-30 2002-12-12 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Glucopyranosyloxypyrazole derivative, medicinal composition containing the same, medicinal use thereof, and intermediate therefor
WO2003020737A1 (en) * 2001-09-05 2003-03-13 Bristol-Myers Squibb Company O-pyrazole glucoside sglt2 inhibitors and method of use
WO2003090783A1 (fr) * 2002-04-26 2003-11-06 Ajinomoto Co., Inc. Agent preventif/remede pour diabete
WO2004019958A1 (ja) * 2002-08-27 2004-03-11 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. ピラゾール誘導体、それを含有する医薬組成物及びその医薬用途

Also Published As

Publication number Publication date
TW200728286A (en) 2007-08-01
IL188898A0 (en) 2008-04-13
JP2009502763A (ja) 2009-01-29
AU2006271653A1 (en) 2007-01-25
AR054852A1 (es) 2007-07-18
ZA200709951B (en) 2008-11-26
CA2621269A1 (en) 2007-01-25
JP2012006956A (ja) 2012-01-12
MX2008000011A (es) 2008-03-26
BRPI0613690A2 (pt) 2011-01-25
CN101218244A (zh) 2008-07-09
WO2007010015A1 (en) 2007-01-25
KR20080036112A (ko) 2008-04-24
EP1910391A1 (en) 2008-04-16
RU2008106461A (ru) 2009-08-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2437755T3 (es) Intermedios para derivados de tienopirazol que tienen actividad inhibitoria de PDE 7
NO340420B1 (no) Metode for fremstilling av 1-(3-(2-(1-benzotiofen-5-yl)-etoksy)propyl)azetidin-3-ol eller salter derav
JP2008239629A (ja) 新規なベンラファクシン塩酸塩多型形状、ならびにその調製方法
JP4888840B2 (ja) ピラゾール−ｏ−グリコシド誘導体の調製方法及び前記方法の新規中間体
JP3374155B2 (ja) 保護−４−アミノメチル−ピロリジン−３−オンの製造方法
EP1133511B1 (en) Novel intermediates, process for preparing macrolide antibiotic agent therefrom
EP1945605B1 (en) Process for preparing substituted anisidines
JPWO2004106352A1 (ja) アルドヘキソピラノース中間体の製造法
NO309324B1 (no) Fremgangsmåte for fremstilling av N-metyl-3-(1-metyl-4- piperidinyl)-1H-indol-5-etansulfonamider
JPWO2017038656A1 (ja) 新規な４−ベンゾアゾニン誘導体の製造方法
US20080020987A1 (en) Processes for preparing pyrazole-O-glycoside derivatives and novel intermediates of said processes
KR100683274B1 (ko) 치환된 벤조피란 화합물의 제조방법
US20090018325A1 (en) Process for preparing l-nucleic acid derivatives and intermediates thereof
KR101299720B1 (ko) 3-아미노-5-플루오로-4-디알콕시펜탄산 에스테르의 새로운제조방법
JP4011819B2 (ja) インドール誘導体の製造法およびその中間体
JP2005531545A (ja) 塩酸ベナゼプリルの調製方法
IL116136A (en) Derivatives of 2 aminobenzenesulfonic acid and 2 aminobenzenesulfonyl chloride, their preparation and use in the preparation of biologically active compounds
KR100716274B1 (ko) 치환된 벤조피란 화합물 합성용 화합물
PL196498B1 (pl) Sposób wytwarzania aminoalkoholu lub jego soli
KR100760015B1 (ko) 벤조피란 화합물 합성용 중간체
KR100740325B1 (ko) 치환된 벤조피란 화합물 합성용 화합물
JP2016511761A (ja) ４−ピペリジン−４−イル−ベンゼン−１，３−ジオール及びその塩の合成方法、並びに新規化合物ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボキシレート
JP6169721B2 (ja) パピローマウイルスの治療で用いることができるヒドラジンの合成方法
JP3144921B2 (ja) ベンジルエステル誘導体及びその製造方法
EP0156495A1 (en) Diaminopyridines via hydrogenation of nitrobenzylaminopyridines

Legal Events

Date Code Title Description
A711 Notification of change in applicant

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711

Effective date: 20100412

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20100412

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20110613

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20110811

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20111121

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20111204

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20141222

Year of fee payment: 3

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20141222

Year of fee payment: 3

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees