JP4588407B2 - Method for producing cyclic disulfonic acid ester - Google Patents
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Description
本発明は、環式ジスルホン酸エステルの製造方法に関するものである。 The present invention relates to a method for producing a cyclic disulfonic acid ester.
環式ジスルホン酸エステルとしては、例えば、下式（ｂ’）で示される化合物が、白血病に罹患した動物の治療薬等として有用であることが記載されている（特許文献１を参照）。
そして、上記環式ジスルホン酸エステルの製造法として、次の方法が記載されている。
第一段階の反応：
下式で示されるアルカンジスルホニルクロリド（ａ５’）をアセトニトリル等の反応溶媒に溶かし、得られた溶液に炭酸銀のような銀塩を添加して、好ましくは暗所で反応させる。初期の発熱反応の間は４０℃以下の温度に保ち、次いで室温で２４時間攪拌し、生成した塩化銀の粉末を濾別することにより、アルカンジスルホン酸銀が得られる。
First stage reaction:
The alkanedisulfonyl chloride (a5 ′) represented by the following formula is dissolved in a reaction solvent such as acetonitrile, and a silver salt such as silver carbonate is added to the resulting solution, and the reaction is preferably performed in the dark. During the initial exothermic reaction, the temperature is kept at 40 ° C. or lower, followed by stirring at room temperature for 24 hours, and the resulting silver chloride powder is filtered off to obtain silver alkanedisulfonate.
第二段階の反応：
上記で得たアルカンジスルホン酸銀のアセトニトリル溶液を等モル量以上のジヨードメタンに加え、この混合物を数日間加熱還流する。沈殿した銀塩を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、得られた油状物を昇華させて精製することにより、上式（ｂ’）においてｑが１である環式ジスルホン酸エステルが得られる。
Second stage reaction:
The acetonitrile solution of silver alkanedisulfonate obtained above is added to an equimolar amount or more of diiodomethane, and the mixture is heated to reflux for several days. After the precipitated silver salt is filtered off, the filtrate is concentrated under reduced pressure, and the obtained oil is sublimated and purified to obtain a cyclic disulfonic acid ester in which q is 1 in the above formula (b ′). It is done.
しかしながら、特許文献１記載の方法は、第一段階の反応においてアルカンジスルホニルクロリド（ａ５’）の溶液に高価な炭酸銀等の銀塩を添加する必要があり、また、第二段階の反応において数日間加熱還流する必要があって、反応速度が遅かった。したがって、特許文献１記載の方法は必ずしも有利なものではなかった。 However, in the method described in Patent Document 1, it is necessary to add an expensive silver salt such as silver carbonate to the solution of alkanedisulfonyl chloride (a5 ′) in the first stage reaction, and in the second stage reaction, It was necessary to heat and reflux for several days, and the reaction rate was slow. Therefore, the method described in Patent Document 1 is not necessarily advantageous.
本発明の目的は、製造コストがより廉価であり、反応速度の比較的速い環式ジスルホン酸エステルの製造方法を提供することにある。 An object of the present invention is to provide a method for producing a cyclic disulfonic acid ester having a lower production cost and a relatively high reaction rate.
すなわち、本発明は、アルカンジスルホン酸（ａ１）の無水物とアルカンジスルホン酸（ａ１）とハロゲン化スルホニルアルカンスルホン酸（ａ２）とからなる群より選ばれる少なくとも一種の化合物と、下式（ａ３）又は下式（ａ４）で示される化合物とを反応させる下式（ｂ）で示される環式ジスルホン酸エステルの製造方法に係るものである。 That is, the present invention provides at least one compound selected from the group consisting of an anhydride of alkanedisulfonic acid (a1), alkanedisulfonic acid (a1), and halogenated sulfonylalkanesulfonic acid (a2), and the following formula (a3): Alternatively, the present invention relates to a method for producing a cyclic disulfonic acid ester represented by the following formula (b) in which a compound represented by the following formula (a4) is reacted.
［式（ａ１）と式（ａ２）と式（ｂ）中のＲ１及びＲ２は、それぞれ独立に水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基を表す。該アルキル基はその水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい。ｍは１〜４の整数を表す。ｍが２〜４の整数を表すとき、ｍ個のＲ１はそれぞれ同一でもよく、異なってもよい。また、ｍが２〜４の整数を表すとき、ｍ個のＲ２はそれぞれ同一でもよく、異なってもよい。式（ａ２）中のＸは、ハロゲン原子を表す。
式（ａ３）、式（ａ４）及び式（ｂ）中のＲ３及びＲ４は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、フェニル基、フリル基又はＲ−Ｓ−（ＣＨ２）ｐ−基を表す。該アルキル基はその水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい。ｎは１〜４の整数を表す。ｎが２〜４の整数を表すとき、ｎ個のＲ３はそれぞれ同一でもよく、異なってもよい。また、ｎが２〜４の整数を表すとき、ｎ個のＲ４はそれぞれ同一でもよく、異なってもよい。ｐは２〜４の整数を表す。Ｒは炭素数１〜４のアルキル基又はフェニル基を表す。
式（ａ３）中のＲ'及び式（ａ４）中のＲ''は、それぞれ独立に、炭素数１〜４のアルキル基を表す。該アルキル基の水素原子はハロゲン原子で置換されていてもよい。式（ａ３）中の２つのＲ'はそれぞれ同一でもよく、異なってもよい。式（ａ４）中の２つのＲ''はそれぞれ同一でもよく、異なってもよい。]
[R 1 and R 2 in Formula (a1), Formula (a2), and Formula (b) each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. In the alkyl group, the hydrogen atom may be substituted with a halogen atom. m represents an integer of 1 to 4. When m represents an integer of 2 to 4, m R 1 s may be the same or different. Further, when m represents an integer of 2 to 4, m pieces of R 2 may be each the same or different. X in the formula (a2) represents a halogen atom.
R 3 and R 4 in formula (a3), formula (a4) and formula (b) are each independently a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a phenyl group, a furyl group or R—S— ( It represents a CH 2) p-group. In the alkyl group, the hydrogen atom may be substituted with a halogen atom. n represents an integer of 1 to 4. When n represents an integer of 2 to 4, n R 3 s may be the same or different. Further, when n represents an integer of 2 to 4, n pieces of R 4 may be each the same or different. p represents an integer of 2 to 4. R represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or a phenyl group.
R ′ in the formula (a3) and R ″ in the formula (a4) each independently represent an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. The hydrogen atom of the alkyl group may be substituted with a halogen atom. Two R ′ in the formula (a3) may be the same or different. Two R ″ in the formula (a4) may be the same or different. ]
本発明の製造方法によれば、環式ジスルホン酸エステル（ｂ）の製造コストが廉価であり、環化反応速度が速い。 According to the production method of the present invention, the production cost of the cyclic disulfonic acid ester (b) is low, and the cyclization reaction rate is fast.
式（ａ１）、式（ａ２）及び式（ｂ）において、Ｒ１及びＲ２で表される炭素数１〜４のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基やｔ−ブチル基等が挙げられる。Ｒ１及びＲ２で表される上記アルキル基の水素原子がハロゲン原子で置換されたアルキル基としては、例えばクロロメチル基、ブロモメチル基、フルオロメチル基やトリフルオロメチル基等が挙げられる。Ｒ１及びＲ２としては、水素原子、メチル基、エチル基又はｎ−プロピル基が好ましい。 In formula (a1), formula (a2) and formula (b), examples of the alkyl group having 1 to 4 carbon atoms represented by R 1 and R 2 include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, i- A propyl group, n-butyl group, i-butyl group, sec-butyl group, t-butyl group and the like can be mentioned. Examples of the alkyl group in which the hydrogen atom of the alkyl group represented by R 1 and R 2 is substituted with a halogen atom include a chloromethyl group, a bromomethyl group, a fluoromethyl group, and a trifluoromethyl group. R 1 and R 2 are preferably a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group or an n-propyl group.
式（ａ３）、式（ａ４）及び式（ｂ）において、Ｒ３及びＲ４で表される炭素数１〜４のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基やｔ−ブチル基等が挙げられる。
Ｒ３及びＲ４で表される上記アルキル基の水素原子がハロゲン原子で置換されたアルキル基としては、例えばクロロメチル基、ブロモメチル基、フルオロメチル基やトリフルオロメチル基が挙げられる。Ｒ３及びＲ４としては、水素原子、メチル基、エチル基又はｎ−プロピル基が好ましい。
In formula (a3), formula (a4) and formula (b), examples of the alkyl group having 1 to 4 carbon atoms represented by R 3 and R 4 include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, i- A propyl group, n-butyl group, i-butyl group, sec-butyl group, t-butyl group and the like can be mentioned.
Examples of the alkyl group in which the hydrogen atom of the alkyl group represented by R 3 and R 4 is substituted with a halogen atom include a chloromethyl group, a bromomethyl group, a fluoromethyl group, and a trifluoromethyl group. R 3 and R 4 are preferably a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group or an n-propyl group.
式（ａ３）におけるＲ'及び式（ａ４）におけるＲ''で表される炭素数１〜４のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基やｔ−ブチル基等の基が挙げられる。該アルキル基の中でも、メチル基、エチル基やｎ−プロピル基がより好ましい。
Ｒ'及びＲ''で表される上記アルキル基の水素原子がハロゲン原子で置換されたアルキル基としては、例えばクロロメチル基、ブロモメチル基、フルオロメチル基やトリフルオロメチル基等が挙げられる。
Examples of the alkyl group having 1 to 4 carbon atoms represented by R ′ in the formula (a3) and R ″ in the formula (a4) include, for example, methyl group, ethyl group, n-propyl group, i-propyl group, n- Examples include butyl group, i-butyl group, sec-butyl group, t-butyl group and the like. Among the alkyl groups, a methyl group, an ethyl group, and an n-propyl group are more preferable.
Examples of the alkyl group in which the hydrogen atom of the alkyl group represented by R ′ and R ″ is substituted with a halogen atom include a chloromethyl group, a bromomethyl group, a fluoromethyl group, and a trifluoromethyl group.
式（ａ２）において、Ｘで表されるハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子等が挙げられる。 In the formula (a2), examples of the halogen atom represented by X include a chlorine atom and a bromine atom.
本発明において、アルカンジスルホン酸の無水物は、例えば、Ｃａｎａｄｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３１，５８５−５８８（１９５３）や、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ａｂｓｔｒａｃｔｓ（１９５３），３７２３に記載されている方法を用いて、アルカンジスルホン酸（ａ１）、アルカンジスルホン酸（ａ１）の水和物、ハロゲン化スルホニルアルカンスルホン酸（ａ２）又はハロゲン化スルホニルアルカンスルホン酸（ａ２）の水和物を、脱水縮合させて得ることができる。 In the present invention, an anhydride of alkanedisulfonic acid is described using, for example, the methods described in Canadian Journal of Chemistry, 31, 585-588 (1953) and Journal of the Chemical Society, Abstracts (1953), 3723. , Alkanedisulfonic acid (a1), alkanedisulfonic acid (a1) hydrate, halogenated sulfonylalkanesulfonic acid (a2) or halogenated sulfonylalkanesulfonic acid (a2) hydrate, obtained by dehydration condensation Can do.
アルカンジスルホン酸（ａ１）は、例えば、アルカンジスルホン酸の水和物を、次に示す３つの方法のいずれかによって処理することにより得られる。
１）アルカンジスルホン酸の水和物を、減圧下に加熱する方法、
２）アルカンジスルホン酸の水和物を、反応に不活性な有機溶媒と共沸させて脱水する方法、
３）アルカンジスルホン酸の水和物を、脱水剤により脱水する方法
これらの中で、好ましい方法は３）の方法である。具体的には、必要に応じて反応に不活性な有機溶媒の存在下に、水和している水に対して化学量論量又は化学量論量よりも多い脱水剤と、アルカンジスルホン酸の水和物とを反応させ、得られた反応液を必要に応じて冷却し、該冷却した反応液から脱水剤の過剰量と反応溶媒を留去することによって、アルカンジスルホン酸（ａ１）が得られる。
The alkanedisulfonic acid (a1) is obtained, for example, by treating alkanedisulfonic acid hydrate by any one of the following three methods.
1) A method of heating alkanedisulfonic acid hydrate under reduced pressure,
2) A method of dehydrating alkanedisulfonic acid hydrate by azeotropic distillation with an organic solvent inert to the reaction,
3) Method of dehydrating alkanedisulfonic acid hydrate with a dehydrating agent Among these, the preferred method is the method of 3). Specifically, a dehydrating agent in a stoichiometric amount or more than the stoichiometric amount with respect to the hydrated water and an alkanedisulfonic acid in the presence of an organic solvent inert to the reaction as necessary. The alkanedisulfonic acid (a1) is obtained by reacting with the hydrate, cooling the resulting reaction liquid as necessary, and distilling off the excess amount of the dehydrating agent and the reaction solvent from the cooled reaction liquid. It is done.
また、ハロゲン化スルホニルアルカンスルホン酸（ａ２）は、例えば、ハロゲン化スルホニルアルカンスルホン酸の水和物を、次に示す３つの方法のいずれかによって処理することにより得られる。
１）ハロゲン化スルホニルアルカンスルホン酸の水和物を、減圧下に加熱する方法、
２）ハロゲン化スルホニルアルカンスルホン酸の水和物を、反応に不活性な有機溶媒と共沸させて脱水する方法、
３）ハロゲン化スルホニルアルカンスルホン酸の水和物を、脱水剤により脱水する方法
これらの中で、好ましい方法は３）の方法である。具体的には、必要に応じて反応に不活性な有機溶媒の存在下に、水和している水に対して化学量論量又は化学量論量よりも多い脱水剤と、ハロゲン化スルホニルアルカンスルホン酸の水和物とを反応させ、得られた反応液を必要に応じて冷却し、該冷却した反応液から脱水剤の過剰量と反応溶媒を留去することによって、ハロゲン化スルホニルアルカンスルホン酸（ａ２）が得られる。
The halogenated sulfonylalkanesulfonic acid (a2) can be obtained, for example, by treating a hydrated halogenated sulfonylalkanesulfonic acid with one of the following three methods.
1) A method of heating a hydrate of a halogenated sulfonylalkanesulfonic acid under reduced pressure,
2) A method of dehydrating halogenated sulfonylalkanesulfonic acid hydrate by azeotropic distillation with an organic solvent inert to the reaction,
3) Method of dehydrating halogenated sulfonylalkanesulfonic acid hydrate with a dehydrating agent Among these, the preferred method is method 3). Specifically, if necessary, in the presence of an organic solvent inert to the reaction, a dehydrating agent with respect to hydrated water or a stoichiometric amount greater than the stoichiometric amount, and a sulfonylalkane halide. Reacting with a hydrate of sulfonic acid, cooling the resulting reaction liquid as necessary, and distilling off the excess amount of the dehydrating agent and the reaction solvent from the cooled reaction liquid, thereby halogenated sulfonylalkane sulfone. The acid (a2) is obtained.
該脱水剤としては、例えば、塩化チオニル、塩化アセチル、無水酢酸、オキシ塩化リン又は五酸化二リン等が挙げられる。脱水剤の中でも、塩化チオニル、塩化アセチル又は無水酢酸が好ましい。
脱水剤の量は、好ましくは水和している水の１〜１０倍モルの範囲であり、さらに好ましくは、水和している水の１〜３倍モル量の範囲である。１倍モル未満の場合には、脱水反応の進行が不十分であり、結果として、環式ジスルホン酸エステルの収率が低下する。一方、１０倍モルを越える場合には、経済的に不利となる。
Examples of the dehydrating agent include thionyl chloride, acetyl chloride, acetic anhydride, phosphorus oxychloride, diphosphorus pentoxide, and the like. Among the dehydrating agents, thionyl chloride, acetyl chloride or acetic anhydride is preferable.
The amount of the dehydrating agent is preferably in the range of 1 to 10 moles of hydrated water, more preferably in the range of 1 to 3 moles of hydrated water. When the amount is less than 1 mol, the progress of the dehydration reaction is insufficient, and as a result, the yield of the cyclic disulfonic acid ester decreases. On the other hand, when it exceeds 10 times mole, it becomes economically disadvantageous.
反応に不活性な有機溶媒としては、例えば、トルエンやキシレン等の芳香族炭化水素溶媒；ｎ−ヘキサンやｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素溶媒；シクロヘキサン等の脂環式炭化水素溶媒；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２-ジメトキシエタンやジイソプロピルエーテル等のエーテル系溶媒；アセトニトリル等のニトリル系溶媒；クロロホルム、塩化メチレンやクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素溶媒；酢酸、プロピオン酸や酪酸等のカルボン酸系溶媒；及びこれらの溶媒の混合物等が挙げられる。中でも、アセトニトリル、酢酸、クロロホルム、塩化メチレン、クロロベンゼンや１，２-ジメトキシエタン等が好ましい。
反応温度は、脱水剤の沸点以下であればよく、−２０〜１２０℃の範囲であることが好ましく、３０〜１００℃の範囲であることがより好ましい。
脱水反応は、常圧、加圧及び減圧下のいずれであってもよい。
Examples of the organic solvent inert to the reaction include aromatic hydrocarbon solvents such as toluene and xylene; aliphatic hydrocarbon solvents such as n-hexane and n-heptane; alicyclic hydrocarbon solvents such as cyclohexane; tetrahydrofuran, Ether solvents such as diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane and diisopropyl ether; nitrile solvents such as acetonitrile; halogenated hydrocarbon solvents such as chloroform, methylene chloride and chlorobenzene; carboxylic acids such as acetic acid, propionic acid and butyric acid Solvent; and a mixture of these solvents. Of these, acetonitrile, acetic acid, chloroform, methylene chloride, chlorobenzene, 1,2-dimethoxyethane and the like are preferable.
The reaction temperature should just be below the boiling point of a dehydrating agent, it is preferable that it is the range of -20-120 degreeC, and it is more preferable that it is the range of 30-100 degreeC.
The dehydration reaction may be performed under normal pressure, increased pressure, or reduced pressure.
また、アルカンジスルホン酸（ａ１）の水和物やハロゲン化スルホニルアルカンスルホン酸（ａ２）の水和物は、下式で示されるアルカンジスルホニルハライド（ａ５）と水とを反応させることにより得られる。 Moreover, the hydrate of alkanedisulfonic acid (a1) and the hydrate of halogenated sulfonylalkanesulfonic acid (a2) are obtained by reacting alkanedisulfonyl halide (a5) represented by the following formula with water. .
［Ｘはハロゲン原子を表す。Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基を表す。該アルキル基はその水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい。ｍは１〜４の整数を表す。ｍが２〜４であるとき、ｍ個のＲ１はそれぞれ同一でもよく、異なってもよい。また、ｍ個のＲ２はそれぞれ同一でもよく、異なってもよい。］ [X represents a halogen atom. R 1 and R 2 each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. In the alkyl group, the hydrogen atom may be substituted with a halogen atom. m represents an integer of 1 to 4. When m is 2 to 4, m R 1 s may be the same or different. The m R 2 s may be the same or different. ]
反応時間は、一般に、０．５〜１０時間の範囲であり、好ましくは、２〜８時間の範囲である。０．５時間未満の場合には水和物の収率が低下し、一方、１０時間を越える場合には、生産性が低下する。
反応温度は、一般に、０〜１００℃の範囲であり、好ましくは５０〜１００℃の範囲であり、さらに好ましくは８０〜１００℃の範囲である。０℃未満の場合には水和物の収率が低下し、一方、１００℃を越える場合には、オートクレーブ等の高額な耐圧設備が必要となる。
アルカンジスルホニルハライド（ａ５）と水との反応において、一般に、アルカンジスルホニルハライド（ａ５）に対して１６倍モル量以上の水と反応させた場合は、アルカンジスルホン酸（ａ１）の水和物が得られ、アルカンジスルホニルハライド（ａ５）に対して１６倍モル量より少ない場合は、アルカンジスルホン酸（ａ１）水和物とハロゲン化スルホニルアルカンスルホン酸（ａ２）水和物の混合物が得られる。
The reaction time is generally in the range of 0.5 to 10 hours, preferably in the range of 2 to 8 hours. When the time is less than 0.5 hour, the yield of hydrate is lowered, while when it is longer than 10 hours, the productivity is lowered.
The reaction temperature is generally in the range of 0 to 100 ° C, preferably in the range of 50 to 100 ° C, and more preferably in the range of 80 to 100 ° C. When the temperature is lower than 0 ° C., the yield of hydrate is reduced. On the other hand, when the temperature is higher than 100 ° C., expensive pressure-resistant equipment such as an autoclave is required.
In the reaction of alkanedisulfonyl halide (a5) with water, in general, when it is reacted with 16 times the molar amount of water with respect to alkanedisulfonyl halide (a5), hydrate of alkanedisulfonic acid (a1) When the amount is less than 16 times the molar amount relative to the alkanedisulfonyl halide (a5), a mixture of alkanedisulfonic acid (a1) hydrate and halogenated sulfonylalkanesulfonic acid (a2) hydrate is obtained. .
本発明において、環式ジスルホン酸エステル（ｂ）は、アルカンジスルホン酸の無水物に対して、好ましくは過剰量の、式（ａ３）で表されるジアシロキシアルカン又は式（ａ４）で表されるジアルキルスルホニロキシアルカンを反応させ、次いで得られた反応液を常法により処理することによって単離することができる。
例えば、反応液を濃縮後、水洗し、水洗した濾液を再結晶するか、昇華精製することにより単離することができる。式（ａ３）で表されるジアシロキシアルカン又は式（ａ４）で表されるジアルキルスルホニロキシアルカンの使用量は、アルカンジスルホン酸の無水物に対して等モル以上であればよい。ジアシロキシアルカン又はジアルキルスルホニロキシアルカンのより好ましい使用量は、１〜１５倍モルの範囲である。
式（ａ３）で表されるジアシロキシアルカン又は式（ａ４）で表されるジアルキルスルホニロキシアルカンの使用量がアルカンジスルホン酸の無水物に対して等モル未満の場合には、アルカンジカルボン酸エステルの収率が低下し、一方、１５倍モル量を越える場合には経済的に不利となる。
In the present invention, the cyclic disulfonic acid ester (b) is represented by a disiloxyalkane represented by the formula (a3) or the formula (a4), preferably in an excess amount relative to the anhydride of the alkanedisulfonic acid. It can be isolated by reacting a dialkylsulfonoxyalkane and then treating the resulting reaction solution by a conventional method.
For example, the reaction solution can be isolated by concentrating, washing with water, and recrystallization or sublimation purification of the washed filtrate. The amount of the diacyloxyalkane represented by the formula (a3) or the dialkylsulfonyloxyalkane represented by the formula (a4) may be equimolar or more relative to the anhydride of the alkanedisulfonic acid. The more preferable usage-amount of a diacyloxy alkane or a dialkyl sulfonoxy alkane is the range of 1-15 times mole.
When the amount of diacyloxyalkane represented by formula (a3) or dialkylsulfonyloxyalkane represented by formula (a4) is less than equimolar to the anhydride of alkanedisulfonic acid, an alkanedicarboxylic acid ester On the other hand, if it exceeds 15 times the molar amount, it is economically disadvantageous.
また、環式ジスルホン酸エステル（ｂ）は、アルカンジスルホン酸（ａ１）に対して、好ましくは過剰量の、式（ａ３）で表されるジアシロキシアルカン又は式（ａ４）で表されるジアルキルスルホニロキシアルカンを反応させ、次いで得られた反応液を常法により処理することによって単離することができる。
例えば、反応液を濃縮後、水洗し、水洗した濾液を再結晶するか、昇華精製することにより単離することができる。式（ａ３）で表されるジアシロキシアルカン又は式（ａ４）で表されるジアルキルスルホニロキシアルカンの使用量は、アルカンジスルホン酸（ａ１）に対して等モル以上であればよい。ジアシロキシアルカン又はジアルキルスルホニロキシアルカンのより好ましい使用量は、１〜１５倍モル量の範囲である。
式（ａ３）で表されるジアシロキシアルカン又は式（ａ４）で表されるジアルキルスルホニロキシアルカンの使用量がアルカンジスルホン酸（ａ１）に対して等モル未満の場合には、アルカンジカルボン酸エステルの収率が低下し、一方、１５モルを越える場合には経済的に不利となる。
The cyclic disulfonic acid ester (b) is preferably an excess of the diacyloxyalkane represented by the formula (a3) or the dialkylsulfone represented by the formula (a4) with respect to the alkanedisulfonic acid (a1). It can be isolated by reacting nitroalkane and then treating the resulting reaction solution by a conventional method.
For example, the reaction solution can be isolated by concentrating, washing with water, and recrystallization or sublimation purification of the washed filtrate. The amount of the diacyloxyalkane represented by the formula (a3) or the dialkylsulfonyloxyalkane represented by the formula (a4) may be equimolar or more with respect to the alkanedisulfonic acid (a1). The more preferable usage-amount of a diacyloxy alkane or a dialkyl sulfonoxy alkane is the range of 1-15 times mole amount.
When the amount of diacyloxyalkane represented by formula (a3) or dialkylsulfonoxyalkane represented by formula (a4) is less than equimolar to alkanedisulfonic acid (a1), an alkanedicarboxylic acid ester On the other hand, if it exceeds 15 moles, it is economically disadvantageous.
また、環式ジスルホン酸エステル（ｂ）は、ハロゲン化スルホニルアルカンスルホン酸（ａ２）に対して、好ましくは過剰量の、式（ａ３）で表されるジアシロキシアルカン又は式（ａ４）で表されるジアルキルスルホニロキシアルカンを反応させ、次いで得られた反応液を常法により処理することによって単離することができる。
例えば、反応液を濃縮後、水洗し、水洗した濾液を再結晶するか、昇華精製することにより単離することができる。式（ａ３）で表されるジアシロキシアルカン又は式（ａ４）で表されるジアルキルスルホニロキシアルカンの使用量は、ハロゲン化スルホニルアルカンスルホン酸（ａ２）に対して等モル以上であればよい。ジアシロキシアルカン又はジアルキルスルホニロキシアルカンのより好ましい使用量は、１〜１５倍モル量の範囲である。
式（ａ３）で表されるジアシロキシアルカン又は式（ａ４）で表されるジアルキルスルホニロキシアルカンの使用量がハロゲン化スルホニルアルカンスルホン酸（ａ２）に対して等モル未満の場合には、アルカンジカルボン酸エステルの収率が低下し、一方、１５倍モル量を越える場合には経済的に不利となる。
The cyclic disulfonic acid ester (b) is represented by a diacyloxyalkane represented by the formula (a3) or the formula (a4), preferably in an excess amount relative to the halogenated sulfonylalkanesulfonic acid (a2). It can be isolated by reacting the resulting dialkylsulfonoxyalkane and then treating the resulting reaction solution by a conventional method.
For example, the reaction solution can be isolated by concentrating, washing with water, and recrystallization or sublimation purification of the washed filtrate. The amount of diacyloxyalkane represented by the formula (a3) or dialkylsulfonyloxyalkane represented by the formula (a4) may be equimolar or more with respect to the halogenated sulfonylalkanesulfonic acid (a2). The more preferable usage-amount of a diacyloxy alkane or a dialkyl sulfonoxy alkane is the range of 1-15 times mole amount.
When the amount of diacyloxyalkane represented by formula (a3) or dialkylsulfonyloxyalkane represented by formula (a4) is less than equimolar with respect to halogenated sulfonylalkanesulfonic acid (a2), On the other hand, when the yield of the dicarboxylic acid ester is reduced, and it exceeds 15 times the molar amount, it is economically disadvantageous.
いずれの反応においても、反応温度は式（ａ３）で表されるジアシロキシアルカン又は式（ａ４）で表されるジアルキルスルホニロキシアルカンの沸点以下であればよい。該反応温度は、−２０〜１２０℃の範囲であることが好ましく、３０〜１００℃の範囲がより好ましい。
必要に応じて該反応で用いる反応溶媒としては、トルエンやキシレン等の芳香族炭化水素溶媒；ｎ−ヘキサンやｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素溶媒；シクロヘキサン等の脂環式炭化水素溶媒；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルや１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；アセトニトリル等のニトリル系溶媒；クロロホルム、塩化メチレンやクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素溶媒；酢酸、プロピオン酸や酪酸等のカルボン酸系溶媒；及びこれらの混合物等が挙げられる。中でも、アセトニトリルや１，２−ジメトキシエタン等が好ましい。
いずれの反応も、常圧、加圧及び減圧下のいずれでも進行するが、反応副生物であるカルボン酸やスルホン酸を反応系外へ留去しながら反応させることが可能である減圧条件下がより好ましい。
In any reaction, the reaction temperature may be not more than the boiling point of the diacyloxyalkane represented by the formula (a3) or the dialkylsulfonoxyalkane represented by the formula (a4). The reaction temperature is preferably in the range of -20 to 120 ° C, more preferably in the range of 30 to 100 ° C.
As the reaction solvent used in the reaction as necessary, an aromatic hydrocarbon solvent such as toluene or xylene; an aliphatic hydrocarbon solvent such as n-hexane or n-heptane; an alicyclic hydrocarbon solvent such as cyclohexane; tetrahydrofuran Ether solvents such as diethyl ether, diisopropyl ether and 1,2-dimethoxyethane; nitrile solvents such as acetonitrile; halogenated hydrocarbon solvents such as chloroform, methylene chloride and chlorobenzene; carboxylic acids such as acetic acid, propionic acid and butyric acid System solvents; and mixtures thereof. Of these, acetonitrile, 1,2-dimethoxyethane and the like are preferable.
Any reaction proceeds under normal pressure, increased pressure or reduced pressure, but under reduced pressure conditions where the reaction by-products such as carboxylic acid and sulfonic acid can be reacted while distilling out of the reaction system. More preferred.
上記において、本発明の実施の形態について説明を行なったが、上記に開示された本発明の実施の形態は、あくまで例示であって、本発明の範囲はこれらの実施の形態に限定されない。本発明の範囲は、特許請求の範囲によって示され、さらに特許請求の範囲の記載と均等の意味及び範囲内でのすべての変更を含むものである。 While the embodiments of the present invention have been described above, the embodiments of the present invention disclosed above are merely examples, and the scope of the present invention is not limited to these embodiments. The scope of the present invention is defined by the terms of the claims, and further includes meanings equivalent to the description of the claims and all modifications within the scope.
以下、実施例等により本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらの例に限定されるものではない。 Hereinafter, although an example etc. explain the present invention still in detail, the present invention is not limited to these examples.
実施例１
［メチレンメタンジスルホナート（式（ｂ）において、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ、ｍ＝ｎ＝１である化合物、以下、化合物３という）の製造］
窒素気流下、四つ口フラスコにメタンジスルホン酸クロリド３７．０ｇ（０．１７ｍｏｌ）を仕込み、攪拌下に室温で１３．１ｇ（０．７２ｍｏｌ）の水を滴下した。滴下終了後、４時間還流した。還流終了後、反応液を室温まで冷却した。次いで、室温で減圧下に未反応の水を留去して、メタンジスルホン酸（ａ１）の水和物及びクロロスルホニルメタンスルホン酸（ａ２）の水和物の混合物（３６．５ｇ。以下、混合物１という）を得た（収率９９％、混合物１中の水分は１７％）。
混合物１の１Ｈ−ＮＭＲの測定におけるメチレンＨの比から算出した式（ａ１）に相当する化合物の水和物と式（ａ２）に相当する化合物の水和物とのモル比は、１：１．５であった。
なお、式（ａ１）に相当する化合物と式（ａ２）に相当する化合物は、それぞれ、前記の式（ａ１）及び（ａ２）において、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ、ｍ＝１、Ｘ＝Ｃｌである化合物に相当する。
＜混合物１の１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ）＞
メタンジスルホン酸（ａ１）の水和物：δ４．６（ｓ，２Ｈ）、８．４（ｓ，６Ｈ）
クロロスルホニルメタンスルホン酸（ａ２）の水和物：δ５．２（ｓ，２Ｈ）、８．４（ｓ，３Ｈ）
上記のメチレンＨは、δ４．６及びδ５．２に相当する。
Example 1
[Production of Methylenemethane Disulfonate (Compound wherein R 1 = R 2 = R 3 = R 4 = H, m = n = 1 in Formula (b), hereinafter referred to as Compound 3)]
Under a nitrogen stream, 37.0 g (0.17 mol) of methanedisulfonic acid chloride was charged into a four-necked flask, and 13.1 g (0.72 mol) of water was added dropwise at room temperature with stirring. After completion of the dropwise addition, the mixture was refluxed for 4 hours. After completion of the reflux, the reaction solution was cooled to room temperature. Subsequently, unreacted water was distilled off under reduced pressure at room temperature, and a mixture of hydrate of methanedisulfonic acid (a1) and hydrate of chlorosulfonylmethanesulfonic acid (a2) (36.5 g. Hereinafter, mixture) 1) (yield 99%, moisture in mixture 1 was 17%).
The molar ratio of the hydrate of the compound corresponding to the formula (a1) and the hydrate of the compound corresponding to the formula (a2) calculated from the ratio of methylene H in the 1 H-NMR measurement of the mixture 1 was 1: 1.5.
In addition, the compound corresponding to the formula (a1) and the compound corresponding to the formula (a2) are respectively represented by the formulas (a1) and (a2) in which R 1 = R 2 = H, m = 1, X = Cl Corresponds to the compound
<1 H-NMR of the mixture 1 (CD 3 CN)>
Hydrate of methanedisulfonic acid (a1): δ 4.6 (s, 2H), 8.4 (s, 6H)
Hydrates of chlorosulfonylmethanesulfonic acid (a2): δ 5.2 (s, 2H), 8.4 (s, 3H)
The above methylene H corresponds to δ4.6 and δ5.2.
窒素気流下、四つ口フラスコに上記の混合物１の５．３ｇと塩化チオニル１２．７ｇ（０．１０ｍｏｌ）を仕込み、攪拌下に４時間還流した。還流終了後、反応液を室温まで冷却し、未反応の塩化チオニルを留去して、４．０ｇのメタンジスルホン酸（ａ１）及びクロロスルホニルメタンスルホン酸（ａ２）の混合物（以下、混合物２という）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲにおけるメチレンＨ比から算出した（ａ１）：（ａ２）のモル比は、１：１．７であった。
＜混合物２の１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ）＞
メタンジスルホン酸（ａ１）：δ４．７（ｓ，２Ｈ）、８．４（ｓ，２Ｈ）
クロロスルホニルメタンスルホン酸（ａ２）：δ５．５（ｓ，２Ｈ）、８．４（ｓ，１Ｈ）
上記のメチレンＨは、δ４．７及びδ５．５に相当する。
Under a nitrogen stream, 5.3 g of the above mixture 1 and 12.7 g (0.10 mol) of thionyl chloride were charged into a four-necked flask and refluxed for 4 hours with stirring. After completion of the reflux, the reaction solution was cooled to room temperature, unreacted thionyl chloride was distilled off, and 4.0 g of a mixture of methanedisulfonic acid (a1) and chlorosulfonylmethanesulfonic acid (a2) (hereinafter referred to as mixture 2). )
The molar ratio (a1) :( a2) calculated from the methylene H ratio in 1 H-NMR was 1: 1.7.
<1 H-NMR of the mixture 2 (CD 3 CN)>
Methanedisulfonic acid (a1): δ 4.7 (s, 2H), 8.4 (s, 2H)
Chlorosulfonylmethanesulfonic acid (a2): δ 5.5 (s, 2H), 8.4 (s, 1H)
The above methylene H corresponds to δ4.7 and δ5.5.
窒素気流下、四つ口フラスコに、上記混合物２の０．２８ｇをビス（トリフルオロアセトキシ）メタン０．８４ｇと共に仕込み、１８０ｍｍＨｇの条件下に８０℃で４時間保温した。保温終了後、室温まで冷却し、反応液の一部をサンプリングしてガスクロマトグラフで分析した。反応における化合物３の収率は、４０％であった。 Under a nitrogen stream, 0.28 g of the above mixture 2 was charged in a four-necked flask together with 0.84 g of bis (trifluoroacetoxy) methane, and kept at 80 ° C. for 4 hours under the condition of 180 mmHg. After completion of the incubation, the mixture was cooled to room temperature, a part of the reaction solution was sampled and analyzed by gas chromatography. The yield of compound 3 in the reaction was 40%.
実施例２
［化合物３の製造］
窒素気流下、四つ口フラスコに実施例１と同様にして得た混合物２の０．１４７ｇとメチレンジアセテート０．４４２ｇを仕込み、１８０ｍｍＨｇの条件下に８０℃で４時間保温した。保温終了後、室温まで冷却し、反応液の一部をサンプリングして、ガスクロマトグラフで分析した。
反応における化合物３の収率は、７％であった。
Example 2
[Production of Compound 3]
Under a nitrogen stream, 0.147 g of the mixture 2 obtained in the same manner as in Example 1 and 0.442 g of methylene diacetate were charged in a four-necked flask and kept at 80 ° C. for 4 hours under the condition of 180 mmHg. After the incubation, the reaction solution was cooled to room temperature, a part of the reaction solution was sampled and analyzed by gas chromatography.
The yield of compound 3 in the reaction was 7%.
実施例３
［化合物３の製造］
窒素気流下、四つ口フラスコにメタンジスルホン酸クロリド３７．０ｇ（０．１７ｍｏｌ）を仕込み、攪拌下に室温で５２．７ｇ（２．９３ｍｏｌ）の水を滴下した。滴下終了後、４時間還流した。還流終了後、反応液を室温まで冷却した。次いで、未反応の水を留去した（４０℃／０．０５ｍｍＨｇ）。
３６．７ｇ（０．１７ｍｏｌ）のメタンジスルホン酸の水和物（水分１８％含有。以下、化合物４という）を収率１００％で得た。
＜化合物４の１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ）＞
δ４．６（ｓ，２Ｈ）、８．４（ｓ，６Ｈ）
Example 3
[Production of Compound 3]
Under a nitrogen stream, 37.0 g (0.17 mol) of methanedisulfonic acid chloride was charged into a four-necked flask, and 52.7 g (2.93 mol) of water was added dropwise at room temperature with stirring. After completion of the dropwise addition, the mixture was refluxed for 4 hours. After completion of the reflux, the reaction solution was cooled to room temperature. Subsequently, unreacted water was distilled off (40 ° C./0.05 mmHg).
36.7 g (0.17 mol) of methanedisulfonic acid hydrate (containing 18% water, hereinafter referred to as compound 4) was obtained in a yield of 100%.
<1 H-NMR of Compound 4 (CD 3 CN)>
δ 4.6 (s, 2H), 8.4 (s, 6H)
窒素気流下、四つ口フラスコ中に化合物４の５．６ｇ（０．０２６ｍｏｌ）と塩化チオニル１６．８ｇ（０．１４ｍｏｌ）を仕込み、還流条件下で１時間攪拌した。その後、塩化チオニルの４．６ｇ（０．１４ｍｏｌ）を追加し、さらに２時間半還流させた。還流終了後、反応液を室温まで冷却し、未反応の塩化チオニルを留去して、４．２ｇのメタンジスルホン酸（以下、化合物５という）を得た。
＜化合物５の１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ）＞
δ４．７（ｓ，２Ｈ）、１１．３（ｓ，２Ｈ）
Under a nitrogen stream, 5.6 g (0.026 mol) of Compound 4 and 16.8 g (0.14 mol) of thionyl chloride were charged into a four-necked flask and stirred for 1 hour under reflux conditions. Thereafter, 4.6 g (0.14 mol) of thionyl chloride was added, and the mixture was further refluxed for 2 and a half hours. After completion of the reflux, the reaction solution was cooled to room temperature, and unreacted thionyl chloride was distilled off to obtain 4.2 g of methanedisulfonic acid (hereinafter referred to as compound 5).
<1 H-NMR of compound 5 (CD 3 CN)>
δ4.7 (s, 2H), 11.3 (s, 2H)
窒素気流下に、化合物５の４．１７ｇとメチレンジアセテート２９．７ｇを仕込み、８０ｍｍＨｇの条件下に８０℃で４０時間保温した。保温終了後、一旦、室温まで冷却し、その後、０．２ｍｍＨｇの条件下に５０℃で１時間かけて濃縮した。その後、室温まで冷却し、反応液の一部をサンプリングしてガスクロマトグラフで分析した。反応における化合物３の収率は、２６％であった。 Under a nitrogen stream, 4.17 g of Compound 5 and 29.7 g of methylene diacetate were charged, and kept at 80 ° C. for 40 hours under the condition of 80 mmHg. After the incubation, the mixture was once cooled to room temperature, and then concentrated at 50 ° C. over 1 hour under the condition of 0.2 mmHg. Then, it cooled to room temperature, sampled a part of reaction liquid, and analyzed with the gas chromatograph. The yield of compound 3 in the reaction was 26%.
実施例４
［化合物３の製造］
窒素気流下に、四つ口フラスコ中に実施例３と同様に操作して得た化合物４（水分１７．５％）の５６．８ｇ（０．２７ｍｏｌ）、酢酸５７．０ｇ、及び、無水酢酸５７．０ｇ（０．５６ｍｏｌ）を４５分かけて滴下し、９０℃で１時間半保温した。その後、無水酢酸５．３ｇ（０．０５ｍｏｌ）を追加し、さらに９０℃で２時間保温した。保温終了後、反応液を室温まで冷却し、次いで、３８〜４１ｍｍＨｇ、５１℃で１時間半濃縮した。次に、メチレンジアセテート４７．９４ｇを仕込み、２２．５ｍｍＨｇ、６８℃で１０時間、６ｍｍＨｇで１時間半、及び、２．３ｍｍＨｇ、７５℃で５時間反応した。反応終了後、室温まで冷却し、反応液の一部をサンプリングして、ガスクロマトグラフで分析した。化合物３の反応収率は、３０％であった。
Example 4
[Production of Compound 3]
Under a nitrogen stream, 56.8 g (0.27 mol) of compound 4 (water content 17.5%) obtained in the same manner as in Example 3 in a four-necked flask, 57.0 g of acetic acid, and acetic anhydride 57.0g (0.56mol) was dripped over 45 minutes, and it heat-retained at 90 degreeC for 1 hour and a half. Thereafter, 5.3 g (0.05 mol) of acetic anhydride was added, and the mixture was further kept at 90 ° C. for 2 hours. After the incubation, the reaction solution was cooled to room temperature, and then concentrated at 38 to 41 mmHg and 51 ° C. for 1.5 hours. Next, 47.94 g of methylene diacetate was charged and reacted at 22.5 mmHg at 68 ° C. for 10 hours, 6 mmHg at 1 hour and a half, and 2.3 mmHg at 75 ° C. for 5 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was cooled to room temperature, a part of the reaction solution was sampled, and analyzed by gas chromatography. The reaction yield of compound 3 was 30%.
実施例５
［化合物３の製造］
窒素気流下、四つ口フラスコに、実施例３と同様の方法で得た化合物４を１０．３５ｇ（０．０４８ｍｏｌ、化合物４中の水分：１７．６％）と、酢酸１４．９ｇ、及び、無水酢酸１５．０ｇ（０．１４７ｍｏｌ）を１分かけて滴下し、５０℃で１．５時間保温後、３時間かけて１１０℃まで昇温して１１０℃で３０分保温した。保温終了後、反応液を室温まで冷却し、無水酢酸５．０ｇ（０．０５ｍｏｌ）仕込み、９０℃に昇温して１．５時間反応した。その後、室温に冷却し、続いて、メチレンジアセテート３１．７３ｇを仕込み、１１．０ｍｍＨｇで２時間かけて４０℃から７０℃に昇温し、続いて、１１．０ｍｍＨｇの条件下で７５℃に昇温し、２時間反応した。反応終了後、室温まで冷却し、反応液１７．２ｇの一部をサンプリングしてガスクロマトグラフで分析した。反応における化合物３の収率は、１０％であった。
得られた反応液のうち１５．２５ｇを４つ口フラスコにとり、４−メチル−２−ペンタノン６１．３ｇを仕込んで、攪拌下、１０℃に冷却した。５％重曹水２００ｇを２回に分けて洗浄し、続いて水２１ｇで洗浄後、室温で硫酸マグネシウムを入れて１時間で乾燥し、濾過、濾液を５５〜６５℃で１００ｍｍＨｇの条件下で濃縮した。濃縮釜残を１０℃に冷却し、５％亜硫酸ソーダ水溶液７．７ｇを仕込んで１０分洗浄、水６．１ｇで１０分洗浄後、油層を濃縮し、続いて、５℃に冷却してクロロホルムを１６．４ｇ仕込み再結晶を行い、得られた結晶を１０ｍｍＨｇで６０℃で１４時間乾燥後、０．３３ｇ（ガスクロ純度：９８％）の化合物３が得られた。（取り出し収率は４４％）
Example 5
[Production of Compound 3]
In a four-necked flask under a nitrogen stream, 10.35 g (0.048 mol, moisture in compound 4: 17.6%) of compound 4 obtained in the same manner as in Example 3, 14.9 g of acetic acid, and Then, 15.0 g (0.147 mol) of acetic anhydride was added dropwise over 1 minute, kept at 50 ° C. for 1.5 hours, heated to 110 ° C. over 3 hours, and kept at 110 ° C. for 30 minutes. After the incubation, the reaction solution was cooled to room temperature, charged with 5.0 g (0.05 mol) of acetic anhydride, heated to 90 ° C., and reacted for 1.5 hours. Thereafter, the mixture was cooled to room temperature, subsequently charged with 31.73 g of methylene diacetate, heated from 40 ° C. to 70 ° C. over 2 hours at 11.0 mmHg, and subsequently heated to 75 ° C. under conditions of 11.0 mmHg. The temperature was raised and reacted for 2 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was cooled to room temperature, and a portion of 17.2 g of the reaction solution was sampled and analyzed by gas chromatography. The yield of compound 3 in the reaction was 10%.
15.25 g of the obtained reaction solution was placed in a four-necked flask, charged with 61.3 g of 4-methyl-2-pentanone, and cooled to 10 ° C. with stirring. Washed with 200 g of 5% aqueous sodium bicarbonate in two portions, followed by washing with 21 g of water, followed by drying with magnesium sulfate at room temperature for 1 hour, filtration, and concentration of the filtrate at 55-65 ° C. under conditions of 100 mmHg. did. The residue in the concentration kettle is cooled to 10 ° C., charged with 7.7 g of 5% aqueous sodium sulfite solution and washed for 10 minutes, washed with 6.1 g of water for 10 minutes, the oil layer is concentrated, and then cooled to 5 ° C. for chloroform. 16.4 g was charged and recrystallized, and the obtained crystal was dried at 10 mmHg at 60 ° C. for 14 hours to obtain 0.33 g (gas chroma purity: 98%) of Compound 3. (Removal yield is 44%)
本発明で得られる環式ジスルホン酸エステル（ｂ）は、例えば、白血病に罹患した動物の治療薬等として有用である。
The cyclic disulfonic acid ester (b) obtained in the present invention is useful, for example, as a therapeutic agent for animals suffering from leukemia.
Claims (9)
式（ａ３）、式（ａ４）及び式（ｂ）中のＲ３及びＲ４は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、フェニル基、フリル基又はＲ−Ｓ−（ＣＨ２）ｐ−基を表す。該アルキル基はその水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい。ｎは１〜４の整数を表す。ｎが２〜４の整数を表すとき、ｎ個のＲ３はそれぞれ同一でもよく、異なってもよい。また、ｎが２〜４の整数を表すとき、ｎ個のＲ４はそれぞれ同一でもよく、異なってもよい。ｐは２〜４の整数を表す。Ｒは炭素数１〜４のアルキル基又はフェニル基を表す。
式（ａ３）中のＲ'及び式（ａ４）中のＲ''は、それぞれ独立に、炭素数１〜４のアルキル基を表す。該アルキル基の水素原子はハロゲン原子で置換されていてもよい。式（ａ３）中の２つのＲ'はそれぞれ同一でもよく、異なってもよい。式（ａ４）中の２つのＲ''はそれぞれ同一でもよく、異なってもよい。] At least one compound selected from the group consisting of an anhydride of alkanedisulfonic acid (a1), alkanedisulfonic acid (a1) and halogenated sulfonylalkanesulfonic acid (a2), and the following formula (a3) or (a4) A method for producing a cyclic disulfonic acid ester represented by the following formula (b), wherein the compound represented by the formula (b) is reacted:
R 3 and R 4 in formula (a3), formula (a4) and formula (b) are each independently a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a phenyl group, a furyl group or R—S— ( It represents a CH 2) p-group. In the alkyl group, the hydrogen atom may be substituted with a halogen atom. n represents an integer of 1 to 4. When n represents an integer of 2 to 4, n R 3 s may be the same or different. Further, when n represents an integer of 2 to 4, n pieces of R 4 may be each the same or different. p represents an integer of 2 to 4. R represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or a phenyl group.
R ′ in the formula (a3) and R ″ in the formula (a4) each independently represent an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. The hydrogen atom of the alkyl group may be substituted with a halogen atom. Two R ′ in the formula (a3) may be the same or different. Two R ″ in the formula (a4) may be the same or different. ]
The mixture of alkanedisulfonic acid (a1) hydrate and halogenated sulfonylalkanesulfonic acid (a2) hydrate is selected from the group consisting of thionyl chloride, acetyl chloride, acetic anhydride, phosphorus oxychloride and diphosphorus pentoxide. The method for producing the cyclic disulfonic acid ester (b) according to claim 5, wherein the dehydration is performed using at least one kind of dehydrating agent.
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