JP4526247B2 - Oral cephalosporins - Google Patents

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Description

本発明は苦味の改善された経口用セファロスポリン製剤に関する。   The present invention relates to an oral cephalosporin preparation with improved bitterness.

薬物の苦味を改善する方法として、糖類、人工甘味料、糖アルコール、酸味料、アミノ酸、グルタミン酸塩、香料等を配合する方法が知られている。しかし、薬物の化学構造が違えば苦味の種類も変化するため、薬物固有の苦味に対して最適の改善効果を示す配合処方を見出すことは容易ではない。   As a method for improving the bitterness of drugs, a method of blending sugars, artificial sweeteners, sugar alcohols, acidulants, amino acids, glutamates, flavors and the like is known. However, since the type of bitterness varies depending on the chemical structure of the drug, it is not easy to find a combination formulation that shows an optimal improvement effect on the bitterness inherent to the drug.

経口用セファロスポリン化合物(特にエステルプロドラッグ型セファロスポリン)は化合物群に特有の強い苦味を有する。ドライシロップ剤等の口腔内に薬物が分散し苦味を感じ易い製剤について服用を容易にするため味の改善された製剤処方が求められている。   An oral cephalosporin compound (particularly an ester prodrug type cephalosporin) has a strong bitterness peculiar to the compound group. There is a demand for a pharmaceutical formulation with an improved taste in order to facilitate the use of a preparation in which the drug is easily dispersed in the oral cavity and feels bitter, such as a dry syrup.

発明者は経口用セファロスポリン製剤の苦味改善について長年にわたり検討を重ねた結果、糖アルコールとストロベリー香料を配合することにより、従来の処方と比べて格段に優れた苦味の改善効果を示すことを見出し本発明を完成した。   As a result of studying the bitterness improvement of oral cephalosporin preparations over many years, the inventor shows that the combination of sugar alcohol and strawberry fragrance shows a much better bitterness improvement effect than conventional formulations. The present invention has been completed.

本発明は、下記の苦味の改善された経口用セファロスポリン製剤である。
(1) 糖アルコール及びストロベリー香料を含有することを特徴とする経口用セファロスポリン製剤。
(2) (1)において、経口用セファロスポリンがエステルプロドラッグ型セファロスポリンである経口用セファロスポリン製剤。
(3) (1)において、経口用セファロスポリンがセフポドキシムプロキセチル、セフォチアムヘキセチル、セフテラムピボキシル、セフロキシムアクセチル、セフェタメトピボキシル、セフジトレンピボキシル及びセフカペンピボキシルからなる群から選択される経口用セファロスポリン製剤。
(4) (1)において、経口用セファロスポリンがセフポドキシムプロキセチルである経口用セファロスポリン製剤。
(5) (1)乃至(4)から選択されるいずれか1つにおいて、糖アルコールがエリスリトール、キシリトール、マンニトール及びソルビトールからなる群から選択される経口用セファロスポリン製剤。
(6) (1)乃至(4)から選択されるいずれか1つにおいて、糖アルコールがD−マンニトールである経口用セファロスポリン製剤。
(7) (1)乃至(6)から選択されるいずれか1つにおいて、製剤がドライシロップ剤、チュアブル錠、口腔内速崩壊錠、トローチ剤、散剤及び顆粒剤からなる群から選択される経口用セファロスポリン製剤。
(8) (1)乃至(6)から選択されるいずれか1つにおいて、製剤がドライシロップ剤である経口用セファロスポリン製剤。
(9) (1)において、D−マンニトール及びストロベリー香料を含有することを特徴とする経口用セファロスポリンのドライシロップ製剤。
(10) (1)において、D−マンニトール及びストロベリー香料を含有することを特徴とするセフポドキシムプロキセチルのドライシロップ製剤。
The present invention is an oral cephalosporin preparation with improved bitterness as described below.
(1) An oral cephalosporin preparation comprising a sugar alcohol and a strawberry flavor.
(2) The oral cephalosporin preparation according to (1), wherein the oral cephalosporin is an ester prodrug type cephalosporin.
(3) In (1), the oral cephalosporin consists of cefpodoxime proxetil, cefotiam hexetyl, cefteram pivoxil, cefuroxime acetyl, cefetamet pivoxil, cefditoren pivoxil and cefcapen pivoxil An oral cephalosporin preparation selected from the group.
(4) The oral cephalosporin preparation according to (1), wherein the oral cephalosporin is cefpodoxime proxetil.
(5) An oral cephalosporin preparation selected from the group consisting of erythritol, xylitol, mannitol and sorbitol in any one selected from (1) to (4).
(6) An oral cephalosporin preparation wherein the sugar alcohol is D-mannitol in any one selected from (1) to (4).
(7) In any one selected from (1) to (6), the preparation is for oral use selected from the group consisting of dry syrups, chewable tablets, intraoral quick disintegrating tablets, troches, powders and granules Cephalosporin preparation.
(8) An oral cephalosporin formulation, wherein the formulation is a dry syrup in any one selected from (1) to (6).
(9) An oral cephalosporin dry syrup preparation characterized by containing D-mannitol and a strawberry flavor in (1).
(10) A dry syrup preparation of cefpodoxime proxetil according to (1), which contains D-mannitol and a strawberry flavor.

本発明に使用される糖アルコールとしては、糖のカルボニル基が還元された多価アルコールであれば特に限定されるものではなく、例えばエリスリトール、キシリトール、マンニトール及びソルビトールを挙げることができる。これらのうち好適にはマンニトールであり、最適にはD−マンニトールである。   The sugar alcohol used in the present invention is not particularly limited as long as it is a polyhydric alcohol in which the carbonyl group of the sugar is reduced. Examples thereof include erythritol, xylitol, mannitol and sorbitol. Of these, mannitol is preferred, and D-mannitol is most preferred.

糖アルコールの配合量としては、通常、20乃至80質量%が好ましく、好適には30乃至60質量%である。D−マンニトールを使用する場合、35乃至50質量%が好適である。   The compounding amount of the sugar alcohol is usually preferably 20 to 80% by mass, and preferably 30 to 60% by mass. When using D-mannitol, 35 to 50% by mass is preferable.

本発明に使用されるストロベリー香料としては、例えばストロベリーミクロン、ストロベリーフレーバー、ストロベリーパウダー及びストロベリーエッセンスを挙げることができるが、好適にはストロベリーフレーバー又はストロベリーミクロンである。   Examples of the strawberry flavor used in the present invention include strawberry micron, strawberry flavor, strawberry powder and strawberry essence, and strawberry flavor or strawberry micron is preferred.

ストロベリー香料の配合量としては、経口用セファロスポリン製剤中、通常、0.01乃至5質量%が好ましく、好適に0.05乃至2質量%である。ストロベリーフレーバーを使用する場合、0.05乃至0.1質量%が好適である。   The blending amount of the strawberry flavor is usually preferably 0.01 to 5% by mass, and preferably 0.05 to 2% by mass in the oral cephalosporin preparation. When a strawberry flavor is used, 0.05 to 0.1% by mass is preferable.

本発明に使用される経口用セファロスポリンとしては、経口投与で有効な化合物であれば特に制限はないが、好適には4位カルボキシル基がエステルで保護されたエステルプロドラッグ型セファロスポリンである。セファロスポリンのエステルプロドラッグとしては、例えば、セフポドキシムプロキセチル、セフォチアムヘキセチル、セフテラムピボキシル、セフロキシムアクセチル、セフェタメトピボキシル、セフジトレンピボキシル及びセフカペンピボキシルを挙げることができるが、最適にはセフポドキシムプロキセチルである。   The oral cephalosporin used in the present invention is not particularly limited as long as it is a compound effective for oral administration. is there. Examples of ester prodrugs of cephalosporin include cefpodoxime proxetyl, cefotiam hexetyl, cefteram pivoxil, cefuroxime acceptyl, cefetamet pivoxil, cefditoren pivoxil and cefcapene pivoxil. Cefpodoxime proxetyl is optimal.

経口用セファロスポリンの配合量としては、経口用セファロスポリン製剤中、通常、5乃至40質量%が好ましく、好適には5乃至15質量%である。セフポドキシムプロキセチルを使用する場合、5乃至10質量%が好適である。   The compounding amount of the oral cephalosporin is usually preferably 5 to 40% by mass, and preferably 5 to 15% by mass in the oral cephalosporin preparation. When using cefpodoxime proxetil, 5 to 10% by mass is preferable.

本発明が適応できる製剤としては、経口投与製剤であれば特に制限はないが、口腔内に薬物が分散し苦味を感じ易い製剤、例えば、ドライシロップ剤、チュアブル錠、口腔内速崩壊錠、トローチ剤、散剤又は顆粒剤等に適用するのが好ましい。特に好適にはドライシロップ剤である。   The preparation to which the present invention can be applied is not particularly limited as long as it is an orally administered preparation, but the preparation is easy to feel bitterness because the drug is dispersed in the oral cavity, such as dry syrup, chewable tablet, rapidly disintegrating tablet in the oral cavity, troche It is preferable to apply it to powders or granules. Particularly preferred is a dry syrup.

経口用セファロスポリン製剤(特にエステルプロドラッグ型セファロスポリンを含有するドライシロップ剤)に糖アルコール(特にD−マンニトール)とストロベリー香料を配合することにより従来の処方と比べて格段に優れた苦味の改善効果が見出された。   By combining sugar alcohol (especially D-mannitol) and strawberry fragrance in oral cephalosporin preparation (especially dry syrup containing ester prodrug type cephalosporin), it has a bitter taste much superior to conventional formulations. Improvement effect was found.

本発明の製剤は、経口用セファロスポリンに糖アルコール及びストロベリー香料を配合することを特徴とするが、製剤処方に通常使用される、賦形剤、崩壊剤、結合剤、矯味剤、甘味剤、着色剤、懸濁化剤、pH調節剤、消泡剤、防腐剤、着香剤・香料、流動化剤、溶剤、水等を適宜配合することにより、当業者周知の方法、例えば日本薬局方製剤総則またはそれに準ずる方法を用いて容易に製造することができる。   The preparation of the present invention is characterized in that a sugar alcohol and a strawberry flavor are blended with an oral cephalosporin. However, excipients, disintegrating agents, binders, corrigents, sweeteners that are usually used in pharmaceutical formulations are used. , Coloring agents, suspending agents, pH adjusting agents, antifoaming agents, preservatives, flavoring agents / fragrances, fluidizing agents, solvents, water, etc. It can be easily produced by using the general rules for pharmaceutical preparations or methods according thereto.

賦形剤としては、乳糖、結晶セルロース、トウモロコシデンプン、白糖等が使用される。   As the excipient, lactose, crystalline cellulose, corn starch, sucrose and the like are used.

崩壊剤としては、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、部分アルファー化デンプン、トウモロコシデンプン等が使用される。   As the disintegrant, carboxymethyl starch sodium, carmellose, carmellose calcium, croscarmellose sodium, crospovidone, low-substituted hydroxypropylcellulose, partially pregelatinized starch, corn starch and the like are used.

結合剤としては、アルファー化デンプン、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、コポリビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン等が使用される。   As the binder, pregelatinized starch, ethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, copolyvidone, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, povidone and the like are used.

矯味剤としては、L−アスパラギン酸塩、イノシン酸、カンゾウ、L−グルタミン酸、L−グルタミン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、グリチルリチン酸等が使用される。   As a corrigent, L-aspartate, inosinic acid, licorice, L-glutamic acid, sodium L-glutamate, sodium chloride, glycyrrhizic acid and the like are used.

甘味剤としては、アスパルテーム、グリチルリチン酸塩、白糖、果糖、サッカリン等が使用される。   As the sweetener, aspartame, glycyrrhizinate, sucrose, fructose, saccharin and the like are used.

着色剤としては、黄色三二酸化鉄、カラメル、酸化チタン、三二酸化鉄、銅クロロフィル、リボフラビン等が使用される。   As the colorant, yellow iron sesquioxide, caramel, titanium oxide, iron sesquioxide, copper chlorophyll, riboflavin and the like are used.

懸濁化剤としては、カルメロースナトリウム、アルギン酸ナトリウム、メチルセルロース、ポリソルベート80、トラガント末、カラギーナン、キサンタンガム等が使用される。   As the suspending agent, carmellose sodium, sodium alginate, methylcellulose, polysorbate 80, tragacanth powder, carrageenan, xanthan gum and the like are used.

pH調節剤としては、炭酸ナトリウム、クエン酸、コハク酸、酒石酸、炭酸水素ナトリウム、マレイン酸、無水クエン酸等が使用される。   As the pH adjuster, sodium carbonate, citric acid, succinic acid, tartaric acid, sodium hydrogen carbonate, maleic acid, anhydrous citric acid and the like are used.

消泡剤としては、エタノール、トリオレイン酸ソルビタン、ポリソルベート80、ショ糖脂肪酸エステル等が使用される。   As the antifoaming agent, ethanol, sorbitan trioleate, polysorbate 80, sucrose fatty acid ester, or the like is used.

防腐剤としては、安息香酸、安息香酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸エステル等が使用される。   As the preservative, benzoic acid, sodium benzoate, paraoxybenzoic acid ester and the like are used.

着香剤・香料としては、オレンジエキス、オレンジ油、チェリーフレーバー、パインオイル、フルーツフレーバー、レモンパウダー等が使用される。   As the flavoring agent / fragrance, orange extract, orange oil, cherry flavor, pine oil, fruit flavor, lemon powder and the like are used.

流動化剤としては、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク等が使用される。   As the fluidizing agent, light anhydrous silicic acid, stearic acid, magnesium stearate, calcium stearate, talc and the like are used.

溶剤としては、エタノール、精製水、注射用水等が使用される。   As the solvent, ethanol, purified water, water for injection and the like are used.

本発明のドライシロップ剤は、セファロスポリン化合物、糖アルコール及びストロベリー香料に上記賦形剤、崩壊剤、結合剤、矯味剤、着色剤、消泡剤、pH調節剤、甘味剤等を加え、混合後、結合剤溶液を噴霧しながら流動層造粒を行い乾燥後、分級、整粒を行う。得られた顆粒に必要に応じて、顆粒外成分を加え、混合することによって製造することができる。   The dry syrup preparation of the present invention is a mixture of the cephalosporin compound, sugar alcohol and strawberry fragrance with the above excipients, disintegrant, binder, corrigent, colorant, antifoaming agent, pH adjuster, sweetener, etc. Thereafter, fluidized bed granulation is performed while spraying the binder solution, followed by drying, classification and sizing. It can manufacture by adding an extragranular component to the obtained granule as needed, and mixing.

D−マンニトールとストロベリーフレーバーを配合したドライシロップ剤処方
1服用量当たりの重量(mg)
セフポドキシムプロキセチル 50mg力価
乳糖 27.18
カルメロースカルシウム 30
ヒドロキシプロピルセルロース 10
塩化ナトリウム 5
グルタミン酸ナトリウム 25
アスパルテーム 20
三二酸化鉄 0.2
カルメロースナトリウム 20
クエン酸(無水) 5
D-マンニトール 380
白糖 392.4
トリオレイン酸ソルビタン 5
安息香酸ナトリウム 10
ストロベリーフレーバー 1
タルク 1
軽質無水ケイ酸 3
─────────────────────────
合計 1000 mg
Dry syrup formulation with D-mannitol and strawberry flavor
Weight per dose (mg)
Cefpodoxime Proxetil 50mg Lactose Lactose 27.18
Carmellose calcium 30
Hydroxypropyl cellulose 10
Sodium chloride 5
Sodium glutamate 25
Aspartame 20
Iron sesquioxide 0.2
Carmellose sodium 20
Citric acid (anhydrous) 5
D-mannitol 380
Sucrose 392.4
Sorbitan trioleate 5
Sodium benzoate 10
Strawberry flavor 1
Talc 1
Light anhydrous silicic acid 3
─────────────────────────
1000 mg total

D−マンニトールとストロベリーミクロンを配合したドライシロップ剤処方(1)
1服用量当たりの重量(mg)
セフポドキシムプロキセチル 50mg力価
乳糖 13.15
カルメロースカルシウム 30
ヒドロキシプロピルセルロース 10
塩化ナトリウム 5
グルタミン酸ナトリウム 25
アスパルテーム 20
三二酸化鉄 0.2
カルメロースナトリウム 20
クエン酸(無水) 5
D-マンニトール 380
白糖 392.4
トリオレイン酸ソルビタン 5
安息香酸ナトリウム 10
ストロベリーミクロン 15
タルク 1
軽質無水ケイ酸 3
─────────────────────────
合計 1000 mg
Dry syrup formulation containing D-mannitol and strawberry micron (1)
Weight per dose (mg)
Cefpodoxime proxetil 50 mg titer lactose 13.15
Carmellose calcium 30
Hydroxypropyl cellulose 10
Sodium chloride 5
Sodium glutamate 25
Aspartame 20
Iron sesquioxide 0.2
Carmellose sodium 20
Citric acid (anhydrous) 5
D-mannitol 380
Sucrose 392.4
Sorbitan trioleate 5
Sodium benzoate 10
Strawberry micron 15
Talc 1
Light anhydrous silicic acid 3
─────────────────────────
1000 mg total

D−マンニトールとストロベリーミクロンを配合したドライシロップ剤処方(2)
1服用量当たりの重量(mg)
セフポドキシムプロキセチル 50mg力価
乳糖 13.15
カルメロースカルシウム 30
ヒドロキシプロピルセルロース 10
塩化ナトリウム 5
グルタミン酸ナトリウム 25
アスパルテーム 20
三二酸化鉄 0.2
カルメロースナトリウム 20
クエン酸(無水) 5
D-マンニトール 500
白糖 272.4
トリオレイン酸ソルビタン 5
安息香酸ナトリウム 10
ストロベリーミクロン 15
タルク 1
軽質無水ケイ酸 3
─────────────────────────
合計 1000 mg
(参考例1)
Dry syrup formulation containing D-mannitol and strawberry micron (2)
Weight per dose (mg)
Cefpodoxime proxetil 50 mg titer lactose 13.15
Carmellose calcium 30
Hydroxypropyl cellulose 10
Sodium chloride 5
Sodium glutamate 25
Aspartame 20
Iron sesquioxide 0.2
Carmellose sodium 20
Citric acid (anhydrous) 5
D-mannitol 500
Sucrose 272.4
Sorbitan trioleate 5
Sodium benzoate 10
Strawberry micron 15
Talc 1
Light anhydrous silicic acid 3
─────────────────────────
1000 mg total
(Reference Example 1)

オレンジミクロン配合のドライシロップ剤処方
1服用量当たりの重量(mg)
セフポドキシムプロキセチル 50 mg力価
乳糖 13.17
カルメロースカルシウム 30
ヒドロキシプロピルセルロース 7.5
塩化ナトリウム 5
グルタミン酸ナトリウム 25
アスパルテーム 25
三二酸化鉄 0.1
カルメロースナトリウム 20
クエン酸(無水) 5
白糖 765.0
トリオレイン酸ソルビタン 5
安息香酸ナトリウム 10
オレンジミクロン 20
タルク 1
軽質無水ケイ酸 3
─────────────────────────
合計 1000 mg
(参考例2)
Dry syrup formulation with orange micron
Weight per dose (mg)
Cefpodoxime proxetil 50 mg titer lactose 13.17
Carmellose calcium 30
Hydroxypropylcellulose 7.5
Sodium chloride 5
Sodium glutamate 25
Aspartame 25
Iron sesquioxide 0.1
Carmellose sodium 20
Citric acid (anhydrous) 5
Sucrose 765.0
Sorbitan trioleate 5
Sodium benzoate 10
Orange micron 20
Talc 1
Light anhydrous silicic acid 3
─────────────────────────
1000 mg total
(Reference example 2)

D−マンニトールとオレンジミクロンを配合したドライシロップ剤処方
1服用量当たりの重量(mg)
セフポドキシムプロキセチル 50mg力価
乳糖 13.15
カルメロースカルシウム 30
ヒドロキシプロピルセルロース 10
塩化ナトリウム 5
グルタミン酸ナトリウム 25
アスパルテーム 20
三二酸化鉄 0.2
カルメロースナトリウム 20
クエン酸(無水) 5
D-マンニトール 380
白糖 392.4
トリオレイン酸ソルビタン 5
安息香酸ナトリウム 10
オレンジミクロン 20
タルク 1
軽質無水ケイ酸 3
─────────────────────────
合計 1005 mg
(試験例1)
Dry syrup formulation containing D-mannitol and orange micron
Weight per dose (mg)
Cefpodoxime proxetil 50 mg titer lactose 13.15
Carmellose calcium 30
Hydroxypropyl cellulose 10
Sodium chloride 5
Sodium glutamate 25
Aspartame 20
Iron sesquioxide 0.2
Carmellose sodium 20
Citric acid (anhydrous) 5
D-mannitol 380
Sucrose 392.4
Sorbitan trioleate 5
Sodium benzoate 10
Orange micron 20
Talc 1
Light anhydrous silicic acid 3
─────────────────────────
Total 1005 mg
(Test Example 1)

苦味の比較試験
実施例1、実施例2、参考例1及び参考例2の製剤について、38名の健常人(男21名、女17名)を対象として試験1乃至3の味評価試験を行った。セフポドキシムプロキセチル50mg力値を含む製剤を口に含み崩壊するのを待って苦味の改善度を評価した。
Comparative test of bitterness For the preparations of Example 1, Example 2, Reference Example 1 and Reference Example 2, the taste evaluation tests of Tests 1 to 3 were conducted on 38 healthy persons (21 men and 17 women). It was. The preparation containing cefpodoxime proxetil 50 mg strength value was included in the mouth and waited for disintegration to evaluate the improvement in bitterness.

試験1:実施例1と実施例2の比較(ストロベリー香料同士の比較)
試験2:参考例1と参考例2の比較(オレンジ香料同士の比較)
試験3:試験1の勝者と試験2の勝者の比較(ストロベリー香料とオレンジ香料の比較)。
Test 1: Comparison between Example 1 and Example 2 (comparison between strawberry flavors)
Test 2: Comparison between Reference Example 1 and Reference Example 2 (comparison between orange flavors)
Test 3: Comparison between the winner of Test 1 and the winner of Test 2 (comparison of strawberry flavor and orange flavor).

(試験1の結果)
実施例1が良いまたはやや良い 18名
実施例2が良いまたはやや良い 17名
どちらとも言えない 3名。
(Result of Test 1)
Example 1 is good or somewhat good 18 people Example 2 is good or somewhat good 17 people 3 can not be said either.

(試験2の結果)
参考例1が良いまたはやや良い 1名
参考例2が良いまたはやや良い 35名
どちらとも言えない 2名。
(Result of Test 2)
Reference example 1 is good or somewhat good 1 person Reference example 2 is good or somewhat good 35

(試験3の結果)
ストロベリー味が良い 21名
オレンジ味が良い 14名
どちらとも言えない 3名。
(Result of test 3)
Strawberry tastes good 21 people Orange tastes good 14 People can't say either 3 people.

試験1の結果から、D−マンニトールを配合した製剤同士についてストロベリーフレーバー製剤とストロベリーミクロン製剤で味は同等であることが判る。試験2の結果から、オレンジミクロン製剤においてD−マンニトールを配合した製剤の方がD−マンニトールを配合しない製剤より味が良いことが判る。試験3の結果から、D−マンニトールを配合した製剤同士でもストロベリー味の方がオレンジ味よりも味が良いことが判る。結論として、D−マンニトールとストロベリー香料を配合することによりセフポドキシムプロキセチル製剤の苦味が格段に改善されることが判る。   From the results of Test 1, it can be seen that the preparations containing D-mannitol have the same taste in the strawberry flavor preparation and the strawberry micron preparation. From the results of Test 2, it can be seen that the preparation containing D-mannitol in the orange micron preparation has a better taste than the preparation containing no D-mannitol. From the results of Test 3, it can be seen that the strawberry flavor is better than the orange flavor among the formulations containing D-mannitol. In conclusion, it can be seen that the bitterness of cefpodoxime proxetil preparation is remarkably improved by blending D-mannitol and strawberry flavor.

Claims (1)

D−マンニトール及びストロベリー香料を含有することを特徴とするセフポドキシムプロキセチルのドライシロップ製剤。

A dry syrup formulation of cefpodoxime proxetil comprising D-mannitol and a strawberry flavor.

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