JP4487029B2 - Thermoresponsive polymer derivative having both lower critical temperature and upper critical temperature - Google Patents
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Description
本発明はドラッグデリバリーシステム（ＤＤＳ）、各種分離剤、カテーテル、人工筋肉などに利用できる、優れた刺激応答性高分子として好適な共重合高分子誘導体に関する。 The present invention relates to a copolymerized polymer derivative suitable as an excellent stimulus-responsive polymer that can be used in drug delivery systems (DDS), various separating agents, catheters, artificial muscles, and the like.
近年、刺激応答性高分子はドラッグデリバリーシステム（ＤＤＳ）、各種分離剤、カテーテル、人工筋肉、ケモバルブなどに広く応用され、その重要性は急激に増大している。例えば特許文献１には、刺激応答性高分子として、熱、ｐＨ、電位、光などにより高次構造が変化して水溶液中で膨潤したり収縮する高分子が記載され、水に対する上限臨界温度（UCST）又は下限臨界温度（LCST）を有し、温度変化に応答して膨潤−収縮する高分子として、ポリ−Ｎ−イソプロピルアクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアクリルアミド、Ｎ−イソプロピルメタアクリルアミドなどのアクリルアミドやメタアクリルアミドの誘導体類、ビニルメチルエーテルなどのビニル−エーテル類が記載されている。 In recent years, stimuli-responsive polymers have been widely applied to drug delivery systems (DDS), various separation agents, catheters, artificial muscles, chemo valves, and the like, and their importance is rapidly increasing. For example, Patent Document 1 describes a polymer that swells or shrinks in an aqueous solution by changing its higher order structure due to heat, pH, electric potential, light, etc. as a stimulus-responsive polymer, and has an upper critical temperature ( UCST) or lower critical temperature (LCST), and polymers that swell and shrink in response to temperature changes include polyacrylamides such as poly-N-isopropylacrylamide, N, N-diethylacrylamide, and N-isopropylmethacrylamide. Derivatives of methacrylamide and vinyl ethers such as vinyl methyl ether are described.
しかしながら、これらの温度変化に応答して膨潤−収縮するとして公知の高分子化合物は、上限臨界温度（UCST）又は下限臨界温度（LCST）を有すると記載されるものの、実際には、いずれも下限臨界温度（LCST）を有する、即ち、可逆的にその温度以上において高分子間同士での凝集をおこし水に不溶化し、それ以下では水に溶解するという性質を有するものであった。例えば、現在ＤＤＳ等で応用されているポリ−Ｎ−イソプロピルアクリルアミド（PNIPAM）は、水溶液中で３２℃の下限臨界温度を有し、ポリマーをゲル化した場合、熱によりその温度で可逆的に膨潤収縮を繰り返す。 However, polymer compounds known to swell-shrink in response to these temperature changes are described as having an upper critical temperature (UCST) or a lower critical temperature (LCST). It has a critical temperature (LCST), that is, has a property of reversibly agglomerating between polymers above that temperature to be insoluble in water and below that it dissolves in water. For example, poly-N-isopropylacrylamide (PNIPAM) currently applied in DDS and the like has a lower critical temperature of 32 ° C. in an aqueous solution, and when a polymer is gelled, it reversibly swells at that temperature due to heat. Repeat contraction.
下限臨界温度（LCST）を有する高分子化合物は、ある一定温度以上において収縮するものであるから、ＤＤＳや分離剤等に適用する際、収縮を低温（好ましくは体温以下）で行いたいという要請があった。 Since a polymer compound having a lower critical temperature (LCST) shrinks at a certain temperature or higher, there is a demand for shrinking at a low temperature (preferably body temperature or lower) when applied to a DDS or a separating agent. there were.
これに対して、下限臨界温度（LCST）と上限臨界温度（UCST）を同時に有する熱応答性高分子材料が得られれば、上記調整が容易に行え、特に微調整が必要な分野において、熱応答性高分子材料の応用範囲が格段に広がるため、その出現が待望されていた。 On the other hand, if a thermoresponsive polymer material having both the lower critical temperature (LCST) and the upper critical temperature (UCST) is obtained at the same time, the above adjustment can be performed easily, especially in fields where fine adjustment is required. Since the range of applications of functional polymer materials has been greatly expanded, their appearance has been awaited.
本発明の目的は、上記課題を解決することであり、下限臨界温度（LCST）及び上限臨界温度（UCST）を同時に有する熱応答性高分子を提供することにある。 An object of the present invention is to solve the above-described problems, and to provide a thermoresponsive polymer having a lower critical temperature (LCST) and an upper critical temperature (UCST) at the same time.
本発明者らは前述の問題点を解決すべく鋭意努力した結果、下限臨界温度（LCST）を有するモノマー成分と上限臨界温度（UCST）を有するモノマー成分を共重合成分として含有する熱応答性共重合高分子誘導体とすることにより、驚くべきことに、下限臨界温度と上限臨界温度を同時に有する熱応答性高分子が得られることが見出されたものである。 As a result of diligent efforts to solve the above-mentioned problems, the present inventors have found that a thermoresponsive copolymer containing a monomer component having a lower critical temperature (LCST) and a monomer component having an upper critical temperature (UCST) as a copolymerization component. It has been surprisingly found that a thermoresponsive polymer having a lower critical temperature and an upper critical temperature can be obtained by using a polymerized polymer derivative.
本発明は、下記の手段により前記の課題を解決することができた。
［１］下限臨界温度を有するモノマー成分及び上限臨界温度を有するモノマー成分を共重合成分として含有する熱応答性共重合高分子であって、下限臨界温度を有するモノマー成分がＮ−イソプロピルアクリルアミドであり、上限臨界温度を有するモノマー成分がＮ−アセチルアクリルアミドであることを特徴とする、下限臨界温度及び上限臨界温度を同時に有する熱応答性共重合高分子。
The present invention has solved the above-described problems by the following means.
[1] A thermoresponsive copolymer polymer containing a monomer component having a lower critical temperature and a monomer component having an upper critical temperature as a copolymerization component, wherein the monomer component having the lower critical temperature is N-isopropylacrylamide , wherein the monomer component having an upper critical temperature is N- acetyl acrylamide, the lower critical temperature and the upper critical temperature the thermal response copolymerizable high content child having simultaneously.
更に本発明では、下限臨界温度（LCST）を有するモノマー成分として、下記一般式（１）〜（４）で表されるモノマーであることが好ましい。
（１）N-メチルアクリルアミド、N-エチルアクリルアミド、N-シクロプロピルアクリルアミド、N-イソプロピルアクリルアミド、N-n-プロピルアクリルアミド、N-tert-ブチルアクリルアミド、N-sec-ブチルアクリルアミド、N-n-ブチルアクリルアミド、N-メチルメタクリルアミド、N-エチルメタクリルアミド、N-シクロプロピルメタクリルアミド、N-イソプロピルメタクリルアミド、N-n-プロピルメタクリルアミド、N-tert-ブチルメタクリルアミド、N-sec-ブチルメタクリルアミド、N-n-ブチルメタクリルアミド、N,N-ジメチルアクリルアミド、N,N-ジエチルアクリルアミド、N,N-ジメチルメタクリルアミド、N,N-ジエチルメタクリルアミド、N-メチル-N-エチルアクリルアミド、N-メチル-N-イソプロピルアクリルアミド、N-メチル-N-n-プロピルアクリルアミド、N-メチル-N-エチルメタクリルアミド、N-メチル-N-イソプロピルメタクリルアミド、N-メチル-N-n-プロピルメタクリルアミド、N,N-ジイソプロピルアクリルアミド、N,N-ジ-n-プロピルアクリルアミド、N,N-ジイソプロピルメタクリルアミド、N,N-ジ-n-プロピルメタクリルアミド、
（２）メチルビニルエーテル、メトキシエチルビニルエーテル、
（３）N-ビニルアセトアミド、N-ビニルプロピオンアミド、N-ビニルブチリルアミド、N-ビニルイソブチリルアミド、
Furthermore, in the present invention, the monomer component having the lower critical temperature (LCST) is preferably a monomer represented by the following general formulas (1) to (4).
(1) N-methylacrylamide, N-ethylacrylamide, N-cyclopropylacrylamide, N-isopropylacrylamide, Nn-propylacrylamide, N-tert-butylacrylamide, N-sec-butylacrylamide, Nn-butylacrylamide, N- Methyl methacrylamide, N-ethyl methacrylamide, N-cyclopropyl methacrylamide, N-isopropyl methacrylamide, Nn-propyl methacrylamide, N-tert-butyl methacrylamide, N-sec-butyl methacrylamide, Nn-butyl methacrylamide N, N-dimethylacrylamide, N, N-diethylacrylamide, N, N-dimethylmethacrylamide, N, N-diethylmethacrylamide, N-methyl-N-ethylacrylamide, N-methyl-N-isopropylacrylamide, N -Methyl-Nn-propylacrylamide, N-methyl-N-E Til methacrylamide, N-methyl-N-isopropyl methacrylamide, N-methyl-Nn-propyl methacrylamide, N, N-diisopropyl acrylamide, N, N-di-n-propyl acrylamide, N, N-diisopropyl methacrylamide, N, N-di-n-propylmethacrylamide,
(2) methyl vinyl ether, methoxyethyl vinyl ether,
(3) N-vinylacetamide, N-vinylpropionamide, N-vinylbutyrylamide, N-vinylisobutyrylamide,
（４）N-アセチルアクリルアミド、N-フルオロアセチルアクリルアミド、N-プロピオニルアクリルアミド、N-ブタノイルアクリルアミド、N-ペンタノイルアクリルアミド、N-ヘキサノイルアクリルアミド、N-イソブタノイルアクリルアミド、N-ベンゾイルアクリルアミド、N-(3-フルオロベンゾイル)アクリルアミド、N-(2,3-ジフルオロベンゾイル)アクリルアミド、N-ピリジルカルボニルアクリルアミド、N-ピリミジルカルボニルアクリルアミド、N-アセチルメタクリルアミド、N-フルオロアセチルメタクリルアミド、N-プロピオニルメタクリルアミド、N-ブタノイルメタクリルアミド、N-ペンタノイルメタクリルアミド、N-ヘキサノイルメタクリルアミド、N-イソブタノイルメタクリルアミド、N-ベンゾイルメタクリルアミド、N-(3-フルオロベンゾイル)メタクリルアミド、N-(2,3-ジフルオロベンゾイル)メタクリルアミド、N-ピリジルカルボニルメタクリルアミド、N-ピリミジルカルボニルメタクリルアミド、N-アクロイル-N′-メチルウレア、N-アクロイル-N′-エチルウレア、N-アクロイル-N′-フルオロメチルウレア、N-アクロイル-N′-ジフルオロメチルウレア、N-アクロイル-N′-トリフルオロメチルウレア、N-メタクロイル-N′-メチルウレア、N-メタクロイル-N′-エチルウレア、N-メタクロイル-N′-フルオロメチルウレア、N-メタクロイル-N′-ジフルオロメチルウレア、N-メタクロイル-N′-トリフルオロメチルウレア、N-アクロイルカルバミン酸メチル、N-アクロイルカルバミン酸エチル、N-アクロイルカルバミン酸-n-ブチル、N-アクロイルカルバミン酸イソプロピル、N-アクロイルカルバミン酸-n-ブチル、N-アクロイルカルバミン酸イソブチル、N-アクロイルカルバミン酸-t-ブチル、N-アクロイルカルバミン酸フルオロメチル、N-アクロイルカルバミン酸ジフルオロメチル、N-アクロイルカルバミン酸トリフルオロメチル、N-アクロイルカルバミン酸-2,2,2- トリフルオロエチル、N-メタクロイルカルバミン酸メチル、N-メタクロイルカルバミン酸エチル、N-メタクロイルカルバミン酸-n-ブチル、N-メタクロイルカルバミン酸イソプロピル、N-メタクロイルカルバミン酸-n-ブチル、N-メタクロイルカルバミン酸イソブチル、N-メタクロイルカルバミン酸-t-ブチル、N-メタクロイルカルバミン酸フルオロメチル、N-メタクロイルカルバミン酸ジフルオロメチル、N-メタクロイルカルバミン酸トリフルオロメチル、N-メタクロイルカルバミン酸-2,2,2-トリフルオロエチル。 (4) N-acetylacrylamide, N-fluoroacetylacrylamide, N-propionylacrylamide, N-butanoylacrylamide, N-pentanoylacrylamide, N-hexanoylacrylamide, N-isobutanoylacrylamide, N-benzoylacrylamide, N -(3-Fluorobenzoyl) acrylamide, N- (2,3-difluorobenzoyl) acrylamide, N-pyridylcarbonylacrylamide, N-pyrimidylcarbonylacrylamide, N-acetylmethacrylamide, N-fluoroacetylmethacrylamide, N- Propionyl methacrylamide, N-butanoyl methacrylamide, N-pentanoyl methacrylamide, N-hexanoyl methacrylamide, N-isobutanoyl methacrylamide, N-benzoyl methacrylamide, N- (3-fluorobenzoyl) meta Rilamide, N- (2,3-difluorobenzoyl) methacrylamide, N-pyridylcarbonylmethacrylamide, N-pyrimidylcarbonylmethacrylamide, N-acryloyl-N'-methylurea, N-acryloyl-N'-ethylurea, N -Acroyl-N'-fluoromethylurea, N-acryloyl-N'-difluoromethylurea, N-acryloyl-N'-trifluoromethylurea, N-methacryloyl-N'-methylurea, N-methacryloyl-N'-ethylurea N-methacryloyl-N'-fluoromethylurea, N-methacryloyl-N'-difluoromethylurea, N-methacryloyl-N'-trifluoromethylurea, methyl N-acryloylcarbamate, ethyl N-acryloylcarbamate , N-acryloylcarbamate-n-butyl, isopropyl N-acroylcarbamate, N-acroylcarbamate-n-butyl, Royl carbamate isobutyl, N-acryloyl carbamate-t-butyl, N-acryloyl carbamate fluoromethyl, N-acroyl carbamate difluoromethyl, N-acroyl carbamate trifluoromethyl, N-acroyl carbamate -2,2,2-trifluoroethyl, methyl N-methacryloylcarbamate, ethyl N-methacryloylcarbamate, n-methacryloylcarbamate-n-butyl, isopropyl N-methacryloylcarbamate, N-methacryloyl N-butyl carbamate, isobutyl N-methacryloyl carbamate, t-butyl N-methacryloyl carbamate, fluoromethyl N-methacroyl carbamate, difluoromethyl N-methacroyl carbamate, N-methacryloyl carbamate Trifluoromethyl, N-methacryloylcarbamic acid-2,2,2-trifluoroethyl.
本発明では、上限臨界温度（UCST）を有するモノマー成分としては、（５）の群から選
択されたモノマーである。
In the present invention, the monomer component having the upper critical temperature (UCST) is a monomer selected from the group (5).
（５）Ｎ−アセチルアクリルアミド、Ｎ−フルオロアセチルアクリルアミド、Ｎ−プロピオニルアクリルアミド、Ｎ−ブタノイルアクリルアミド、Ｎ−ペンタノイルアクリルアミド、Ｎ−ヘキサノイルアクリルアミド、Ｎ−イソブタノイルアクリルアミド、Ｎ−ベンゾイルアクリルアミド、Ｎ−（３−フルオロベンゾイル）アクリルアミド、Ｎ−（２，３−ジフルオロベンゾイル）アクリルアミド、Ｎ−ピリジルカルボニルアクリルアミド、Ｎ−ピリミジルカルボニルアクリルアミド、Ｎ−アセチルメタクリルアミド、Ｎ−フルオロアセチルメタクリルアミド、Ｎ−プロピオニルメタクリルアミド、Ｎ−ブタノイルメタクリルアミド、Ｎ−ペンタノイルメタクリルアミド、Ｎ−ヘキサノイルメタクリルアミド、Ｎ−イソブタノイルメタクリルアミド、Ｎ−ベンゾイルメタクリルアミド、Ｎ−（３−フルオロベンゾイル）メタクリルアミド、Ｎ−（２，３−ジフルオロベンゾイル）メタクリルアミド、Ｎ−ピリジルカルボニルメタクリルアミド、Ｎ−ピリミジルカルボニルメタクリルアミド、Ｎ−アクロイル−Ｎ′−メチルウレア、Ｎ−アクロイル−Ｎ′−エチルウレア、Ｎ−アクロイル−Ｎ′−フルオロメチルウレア、Ｎ−アクロイル−Ｎ′−ジフルオロメチルウレア、Ｎ−アクロイル−Ｎ′−トリフルオロメチルウレア、Ｎ−メタクロイル−Ｎ′−メチルウレア、Ｎ−メタクロイル−Ｎ′−エチルウレア、Ｎ−メタクロイル−Ｎ′−フルオロメチルウレア、Ｎ−メタクロイル−Ｎ′−ジフルオロメチルウレア、Ｎ−メタクロイル−Ｎ′−トリフルオロメチルウレア、Ｎ−アクロイルカルバミン酸メチル、Ｎ−アクロイルカルバミン酸エチル、Ｎ−アクロイルカルバミン酸-n-プロピル、Ｎ−アクロイルカルバミン酸イソプロピル、Ｎ−アクロイルカルバミン酸-n-ブチル、Ｎ−アクロイルカルバミン酸イソブチル、Ｎ−アクロイルカルバミン酸-t-ブチル、Ｎ−アクロイルカルバミン酸フルオロメチル、Ｎ−アクロイルカルバミン酸ジフルオロメチル、Ｎ−アクロイルカルバミン酸トリフルオロメチル、Ｎ−アクロイルカルバミン酸-2.2.2-トリフルオロエチル、Ｎ−メタクロイルカルバミン酸メチル、Ｎ−メタクロイルカルバミン酸エチル、Ｎ−メタクロイルカルバミン酸-n-プロピル、Ｎ−メタクロイルカルバミン酸イソプロピル、Ｎ−メタクロイルカルバミン酸-n-ブチル、Ｎ−メタクロイルカルバミン酸イソブチル、Ｎ−メタクロイルカルバミン酸-t-ブチル、Ｎ−メタクロイルカルバミン酸フルオロメチル、Ｎ−メタクロイルカルバミン酸ジフルオロメチル、Ｎ−メタクロイルカルバミン酸トリフルオロメチル、Ｎ−メタクロイルカルバミン酸-2.2.2-トリフルオロエチル。 (5) N-acetylacrylamide, N-fluoroacetylacrylamide, N-propionylacrylamide, N-butanoylacrylamide, N-pentanoylacrylamide, N-hexanoylacrylamide, N-isobutanoylacrylamide, N-benzoylacrylamide, N -(3-Fluorobenzoyl) acrylamide, N- (2,3-difluorobenzoyl) acrylamide, N-pyridylcarbonylacrylamide, N-pyrimidylcarbonylacrylamide, N-acetylmethacrylamide, N-fluoroacetylmethacrylamide, N- Propionyl methacrylamide, N-butanoyl methacrylamide, N-pentanoyl methacrylamide, N-hexanoyl methacrylamide, N-isobutanoyl methacryl N-benzoylmethacrylamide, N- (3-fluorobenzoyl) methacrylamide, N- (2,3-difluorobenzoyl) methacrylamide, N-pyridylcarbonylmethacrylamide, N-pyrimidylcarbonylmethacrylamide, N- Acroyl-N'-methylurea, N-acryloyl-N'-ethylurea, N-acryloyl-N'-fluoromethylurea, N-acryloyl-N'-difluoromethylurea, N-acroyl-N'-trifluoromethylurea, N-methacloyl-N'-methylurea, N-methacloyl-N'-ethylurea, N-methacloyl-N'-fluoromethylurea, N-methacloyl-N'-difluoromethylurea, N-methacloyl-N'-trifluoromethyl Urea, N-Acroy Methyl carbamate, ethyl N-acryloylcarbamate, N-acryloylcarbamate-n-propyl, isopropyl N-acroylcarbamate, n-acroylcarbamate-n-butyl, isobutyl N-acroylcarbamate, N-acryloyl carbamate-t-butyl, fluoromethyl N-acroylcarbamate, difluoromethyl N-acroylcarbamate, trifluoromethyl N-acroylcarbamate, N-acroylcarbamate-2.2.2- Trifluoroethyl, methyl N-methacryloylcarbamate, ethyl N-methacryloylcarbamate, N-methacryloylcarbamate-n-propyl, isopropyl N-methacryloylcarbamate, N-methacryloylcarbamate-n-butyl, N-methacryloyl carbamate isobutyl, N-meta Roylcarbamic acid-t-butyl, N-methacryloylcarbamic acid fluoromethyl, N-methacryloylcarbamate difluoromethyl, N-methacryloylcarbamate trifluoromethyl, N-methacryloylcarbamic acid-2.2.2-trifluoroethyl .
更に、本発明では、第三成分として、更に親水性又は疎水性モノマーを共重合成分として含有することができる。これにより転移点の調整を行うことができる。 Further, in the present invention, a hydrophilic or hydrophobic monomer can be further contained as a copolymerization component as the third component. Thereby, the transition point can be adjusted.
上記モノマー群（５）で表されるモノマー成分は、ペプチド結合に代表される強い水素結合性と可逆的なケトエノール互変異性を示し、下記反応式Ａに示すごとく、ケトエノールスイッチングにより、上限臨界温度（UCST）を有するものと推察される。 The monomer component represented by the monomer group (5) exhibits strong hydrogen bonding typified by peptide bonds and reversible ketoenol tautomerism, and as shown in the following reaction formula A, the upper criticality is obtained by ketoenol switching. Presumed to have a temperature (UCST).
即ち、高温時にエノール化して水和し、低温時にケト体に変換されて水素結合で凝集するように、コンピューターによる分子軌道計算の手法を用いて設計することにより、上限臨界温度（UCST）を発現するモノマー成分が得られる。より具体的には、上記ペプチド結合を有する部位が、熱力学的にケト体が安定なモノマー成分を合成することが望ましい。 In other words, the upper critical temperature (UCST) is expressed by designing using a molecular orbital calculation method by a computer so that it enolizes and hydrates at high temperatures, and is converted to keto bodies and aggregates by hydrogen bonds at low temperatures. The monomer component to be obtained is obtained. More specifically, it is desirable to synthesize a monomer component in which the site having the peptide bond is thermodynamically stable in the keto form.
本発明の熱応答性共重合高分子は、各種物質の分離、固定化、検量、制御等に有効に適用することができる。特に、上限臨界温度（UCST）と下限臨界温度（LCST）とを同時に有することから、特に温度選定が難しい物質（例えばバイオプロダクト、酵素、抗体などの蛋白質）の分離・精製、固定化、検量、制御、あるいはケモバルブへ等に有効に利用できる。 The thermoresponsive copolymer of the present invention can be effectively applied to separation, immobilization, calibration, control and the like of various substances. In particular, because it has both upper critical temperature (UCST) and lower critical temperature (LCST) at the same time, separation / purification, immobilization, calibration, calibration, etc. of substances that are particularly difficult to select temperature (eg, proteins such as bioproducts, enzymes, antibodies) It can be used effectively for control or chemo valves.
本発明によれば、上限臨界温度（UCST）及び下限臨界温度（LCST）を有する熱応答性高分子を得ることができ、特に温度選定が難しい物質（例えばバイオプロダクト、酵素、抗体などの蛋白質）の分離・精製、固定化、検量、制御、あるいはケモバルブへ等に有効に利用できる。 According to the present invention, a thermoresponsive polymer having an upper critical temperature (UCST) and a lower critical temperature (LCST) can be obtained, and a substance that is particularly difficult to select temperature (for example, a protein such as a bioproduct, an enzyme, or an antibody). It can be effectively used for separation, purification, immobilization, calibration, control, and chemovalves.
更に本発明について詳細に説明する。本発明によれば、上記の通り、下限臨界温度（LCST）を有するモノマー成分の少なくとも１種と上限臨界温度（UCST）を有するモノマー成分の少なくとも１種を共重合させて高分子とすることにより、下限臨界温度（LCST）及び上限臨界温度（UCST）を同時に有する熱応答性共重合高分子を得ることができる。 Further, the present invention will be described in detail. According to the present invention, as described above, by polymerizing at least one monomer component having the lower critical temperature (LCST) and at least one monomer component having the upper critical temperature (UCST) to obtain a polymer. Thus, a thermoresponsive copolymer having both the lower critical temperature (LCST) and the upper critical temperature (UCST) can be obtained.
本発明において、下限臨界温度（LCST）を有するモノマー成分として、下記モノマー群（１）〜（４）で表されるモノマー成分を用いる。 In the present invention, monomer components represented by the following monomer groups (1) to (4) are used as monomer components having a lower critical temperature (LCST).
モノマー群（１）：N-メチルアクリルアミド、N-エチルアクリルアミド、N-シクロプロピルアクリルアミド、N-イソプロピルアクリルアミド、N-n-プロピルアクリルアミド、N-tert-ブチルアクリルアミド、N-sec-ブチルアクリルアミド、N-n-ブチルアクリルアミド、N-メチルメタクリルアミド、N-エチルメタクリルアミド、N-シクロプロピルメタクリルアミド、N-イソプロピルメタクリルアミド、N-n-プロピルメタクリルアミド、N-tert-ブチルメタクリルアミド、N-sec-ブチルメタクリルアミド、N-n-ブチルメタクリルアミド、N,N-ジメチルアクリルアミド、N,N-ジエチルアクリルアミド、N,N-ジメチルメタクリルアミド、N,N-ジエチルメタクリルアミド、N-メチル-N-エチルアクリルアミド、N-メチル-N-イソプロピルアクリルアミド、N-メチル-N-n-プロピルアクリルアミド、N-メチル-N-エチルメタクリルアミド、N-メチル-N-イソプロピルメタクリルアミド、N-メチル-N-n-プロピルメタクリルアミド、N,N-ジイソプロピルアクリルアミド、N,N-ジ-n-プロピルアクリルアミド、N,N-ジイソプロピルメタクリルアミド、N,N-ジ-n-プロピルメタクリルアミド。 Monomer group (1): N-methylacrylamide, N-ethylacrylamide, N-cyclopropylacrylamide, N-isopropylacrylamide, Nn-propylacrylamide, N-tert-butylacrylamide, N-sec-butylacrylamide, Nn-butylacrylamide , N-methylmethacrylamide, N-ethylmethacrylamide, N-cyclopropylmethacrylamide, N-isopropylmethacrylamide, Nn-propylmethacrylamide, N-tert-butylmethacrylamide, N-sec-butylmethacrylamide, Nn- Butylmethacrylamide, N, N-dimethylacrylamide, N, N-diethylacrylamide, N, N-dimethylmethacrylamide, N, N-diethylmethacrylamide, N-methyl-N-ethylacrylamide, N-methyl-N-isopropyl Acrylamide, N-methyl-Nn-propylacrylamido N-methyl-N-ethylmethacrylamide, N-methyl-N-isopropylmethacrylamide, N-methyl-Nn-propylmethacrylamide, N, N-diisopropylacrylamide, N, N-di-n-propylacrylamide, N, N-diisopropylmethacrylamide, N, N-di-n-propylmethacrylamide.
モノマー群（２）：メチルビニルエーテル、メトキシエチルビニルエーテル。 Monomer group (2): methyl vinyl ether, methoxyethyl vinyl ether.
モノマー群（３）：N-ビニルアセトアミド、N-ビニルプロピオンアミド、N-ビニルブチリ
ルアミド、N-ビニルイソブチリルアミド。
Monomer group (3): N-vinylacetamide, N-vinylpropionamide, N-vinylbutyrylamide, N-vinylisobutyrylamide.
モノマー群（４）：N-アセチルアクリルアミド、N-フルオロアセチルアクリルアミド、N-プロピオニルアクリルアミド、N-ブタノイルアクリルアミド、N-ペンタノイルアクリルアミド、N-ヘキサノイルアクリルアミド、N-イソブタノイルアクリルアミド、N-ベンゾイルアクリルアミド、N-(3-フルオロベンゾイル)アクリルアミド、N-(2,3-ジフルオロベンゾイル)アクリルアミド、N-ピリジルカルボニルアクリルアミド、N-ピリミジルカルボニルアクリルアミド、N-アセチルメタクリルアミド、N-フルオロアセチルメタクリルアミド、N-プロピオニルメタクリルアミド、N-ブタノイルメタクリルアミド、N-ペンタノイルメタクリルアミド、N-ヘキサノイルメタクリルアミド、N-イソブタノイルメタクリルアミド、N-ベンゾイルメタクリルアミド、N-(3-フルオロベンゾイル)メタクリルアミド、N-(2,3-ジフルオロベンゾイル)メタクリルアミド、N-ピリジルカルボニルメタクリルアミド、N-ピリミジルカルボニルメタクリルアミド、N-アクロイル-N′-メチルウレア、N-アクロイル-N′-エチルウレア、N-アクロイル-N′-フルオロメチルウレア、N-アクロイル-N′-ジフルオロメチルウレア、N-アクロイル-N′-トリフルオロメチルウレア、N-メタクロイル-N′-メチルウレア、N-メタクロイル-N′-エチルウレア、N-メタクロイル-N′-フルオロメチルウレア、N-メタクロイル-N′-ジフルオロメチルウレア、N-メタクロイル-N′-トリフルオロメチルウレア、 Monomer group (4): N-acetylacrylamide, N-fluoroacetylacrylamide, N-propionylacrylamide, N-butanoylacrylamide, N-pentanoylacrylamide, N-hexanoylacrylamide, N-isobutanoylacrylamide, N-benzoyl Acrylamide, N- (3-fluorobenzoyl) acrylamide, N- (2,3-difluorobenzoyl) acrylamide, N-pyridylcarbonylacrylamide, N-pyrimidylcarbonylacrylamide, N-acetylmethacrylamide, N-fluoroacetylmethacrylamide N-propionyl methacrylamide, N-butanoyl methacrylamide, N-pentanoyl methacrylamide, N-hexanoyl methacrylamide, N-isobutanoyl methacrylamide, N-benzoyl methacrylamide, N- (3-fluoroben Zoyl) methacrylamide, N- (2,3-difluorobenzoyl) methacrylamide, N-pyridylcarbonylmethacrylamide, N-pyrimidylcarbonylmethacrylamide, N-acroyl-N'-methylurea, N-acroyl-N'- Ethylurea, N-acryloyl-N'-fluoromethylurea, N-acryloyl-N'-difluoromethylurea, N-acroyl-N'-trifluoromethylurea, N-methacloyl-N'-methylurea, N-methacloyl-N ′ -Ethylurea, N-methacryloyl-N′-fluoromethylurea, N-methacloyl-N′-difluoromethylurea, N-methacloyl-N′-trifluoromethylurea,
N-アクロイルカルバミン酸メチル、N-アクロイルカルバミン酸エチル、N-アクロイルカルバミン酸-n-ブチル、N-アクロイルカルバミン酸イソプロピル、N-アクロイルカルバミン酸-n-ブチル、N-アクロイルカルバミン酸イソブチル、N-アクロイルカルバミン酸-t-ブチル、N-アクロイルカルバミン酸フルオロメチル、N-アクロイルカルバミン酸ジフルオロメチル、N-アクロイルカルバミン酸トリフルオロメチル、N-アクロイルカルバミン酸-2,2,2- トリフルオロエチル、N-メタクロイルカルバミン酸メチル、N-メタクロイルカルバミン酸エチル、N-メタクロイルカルバミン酸-n-ブチル、N-メタクロイルカルバミン酸イソプロピル、N-メタクロイルカルバミン酸-n-ブチル、N-メタクロイルカルバミン酸イソブチル、N-メタクロイルカルバミン酸-t-ブチル、N-メタクロイルカルバミン酸フルオロメチル、N-メタクロイルカルバミン酸ジフルオロメチル、N-メタクロイルカルバミン酸トリフルオロメチル、N-メタクロイルカルバミン酸-2,2,2-トリフルオロエチル。 Methyl N-acryloylcarbamate, ethyl N-acryloylcarbamate, n-acryloylcarbamate-n-butyl, isopropyl N-acroylcarbamate, N-acroylcarbamate-n-butyl, N-acroyl Isobutyl carbamate, N-acryloyl carbamate-t-butyl, fluoromethyl N-acroyl carbamate, difluoromethyl N-acroyl carbamate, trifluoromethyl N-acroyl carbamate, N-acroyl carbamate- 2,2,2-trifluoroethyl, methyl N-methacroylcarbamate, ethyl N-methacroylcarbamate, n-butyl N-methacroylcarbamate, isopropyl N-methacroylcarbamate, N-methacloylcarbamine Acid-n-butyl, N-methacryloylcarbamate isobutyl, N-methacryloylcarbamate-t-butyl, N-methacrylo Fluoromethyl ylcarbamate, difluoromethyl N-methacroylcarbamate, trifluoromethyl N-methacloylcarbamate, 2,2,2-trifluoroethyl N-methacloylcarbamate.
一方、上限臨界温度（UCST）を有するモノマー成分として、下記モノマー群（５）で表されるモノマー成分を用いる。 On the other hand, the monomer component represented by the following monomer group (5) is used as the monomer component having the upper critical temperature (UCST).
（５）Ｎ−アセチルアクリルアミド、Ｎ−フルオロアセチルアクリルアミド、Ｎ−プロピオニルアクリルアミド、Ｎ−ブタノイルアクリルアミド、Ｎ−ペンタノイルアクリルアミド、Ｎ−ヘキサノイルアクリルアミド、Ｎ−イソブタノイルアクリルアミド、Ｎ−ベンゾイルアクリルアミド、Ｎ−（３−フルオロベンゾイル）アクリルアミド、Ｎ−（２，３−ジフルオロベンゾイル）アクリルアミド、Ｎ−ピリジルカルボニルアクリルアミド、Ｎ−ピリミジルカルボニルアクリルアミド、Ｎ−アセチルメタクリルアミド、Ｎ−フルオロアセチルメタクリルアミド、Ｎ−プロピオニルメタクリルアミド、Ｎ−ブタノイルメタクリルアミド、Ｎ−ペンタノイルメタクリルアミド、Ｎ−ヘキサノイルメタクリルアミド、Ｎ−イソブタノイルメタクリルアミド、Ｎ−ベンゾイルメタクリルアミド、Ｎ−（３−フルオロベンゾイル）メタクリルアミド、Ｎ−（２，３−ジフルオロベンゾイル）メタクリルアミド、Ｎ−ピリジルカルボニルメタクリルアミド、Ｎ−ピリミジルカルボニルメタクリルアミド、Ｎ−アクロイル−Ｎ′−メチルウレア、Ｎ−アクロイル−Ｎ′−エチルウレア、Ｎ−アクロイル−Ｎ′−フルオロメチルウレア、Ｎ−アクロイル−Ｎ′−ジフルオロメチルウレア、Ｎ−アクロイル−Ｎ′−トリフルオロメチルウレア、Ｎ−メタクロイル−Ｎ′−メチルウレア、Ｎ−メタクロイル−Ｎ′−エチルウレア、Ｎ−メタクロイル−Ｎ′−フルオロメチルウレア、Ｎ−メタクロイル−Ｎ′−ジフルオロメチルウレア、Ｎ−メタクロイル−Ｎ′−トリフルオロメチルウレア、Ｎ−アクロイルカルバミン酸メチル、Ｎ−アクロイルカルバミン酸エチル、Ｎ−アクロイルカルバミン酸-n-プロピル、Ｎ−アクロイルカルバミン酸イソプロピル、Ｎ−アクロイルカルバミン酸-n-ブチル、Ｎ−アクロイルカルバミン酸イソブチル、Ｎ−アクロイルカルバミン酸-t-ブチル、Ｎ−アクロイルカルバミン酸フルオロメチル、Ｎ−アクロイルカルバミン酸ジフルオロメチル、Ｎ−アクロイルカルバミン酸トリフルオロメチル、Ｎ−アクロイルカルバミン酸-2.2.2-トリフルオロエチル、Ｎ−メタクロイルカルバミン酸メチル、Ｎ−メタクロイルカルバミン酸エチル、Ｎ−メタクロイルカルバミン酸-n-プロピル、Ｎ−メタクロイルカルバミン酸イソプロピル、Ｎ−メタクロイルカルバミン酸-n-ブチル、Ｎ−メタクロイルカルバミン酸イソブチル、Ｎ−メタクロイルカルバミン酸-t-ブチル、Ｎ−メタクロイルカルバミン酸フルオロメチル、Ｎ−メタクロイルカルバミン酸ジフルオロメチル、Ｎ−メタクロイルカルバミン酸トリフルオロメチル、Ｎ−メタクロイルカルバミン酸-2.2.2-トリフルオロエチル。 (5) N-acetylacrylamide, N-fluoroacetylacrylamide, N-propionylacrylamide, N-butanoylacrylamide, N-pentanoylacrylamide, N-hexanoylacrylamide, N-isobutanoylacrylamide, N-benzoylacrylamide, N -(3-Fluorobenzoyl) acrylamide, N- (2,3-difluorobenzoyl) acrylamide, N-pyridylcarbonylacrylamide, N-pyrimidylcarbonylacrylamide, N-acetylmethacrylamide, N-fluoroacetylmethacrylamide, N- Propionyl methacrylamide, N-butanoyl methacrylamide, N-pentanoyl methacrylamide, N-hexanoyl methacrylamide, N-isobutanoyl methacryl N-benzoylmethacrylamide, N- (3-fluorobenzoyl) methacrylamide, N- (2,3-difluorobenzoyl) methacrylamide, N-pyridylcarbonylmethacrylamide, N-pyrimidylcarbonylmethacrylamide, N- Acroyl-N'-methylurea, N-acryloyl-N'-ethylurea, N-acryloyl-N'-fluoromethylurea, N-acryloyl-N'-difluoromethylurea, N-acroyl-N'-trifluoromethylurea, N-methacloyl-N'-methylurea, N-methacloyl-N'-ethylurea, N-methacloyl-N'-fluoromethylurea, N-methacloyl-N'-difluoromethylurea, N-methacloyl-N'-trifluoromethyl Urea, N-Acroy Methyl carbamate, ethyl N-acryloylcarbamate, N-acryloylcarbamate-n-propyl, isopropyl N-acroylcarbamate, n-acroylcarbamate-n-butyl, isobutyl N-acroylcarbamate, N-acryloyl carbamate-t-butyl, fluoromethyl N-acroylcarbamate, difluoromethyl N-acroylcarbamate, trifluoromethyl N-acroylcarbamate, N-acroylcarbamate-2.2.2- Trifluoroethyl, methyl N-methacryloylcarbamate, ethyl N-methacryloylcarbamate, N-methacryloylcarbamate-n-propyl, isopropyl N-methacryloylcarbamate, N-methacryloylcarbamate-n-butyl, N-methacryloyl carbamate isobutyl, N-meta Roylcarbamic acid-t-butyl, N-methacryloylcarbamic acid fluoromethyl, N-methacryloylcarbamate difluoromethyl, N-methacryloylcarbamate trifluoromethyl, N-methacryloylcarbamic acid-2.2.2-trifluoroethyl .
本発明では、上記下限臨界温度を有するモノマー成分と上限臨界温度を有するモノマー成分の組成比は特に限定されず、目的に応じて適宜選択される。一般的には下限臨界温度を有するモノマー成分：上限臨界温度を有するモノマー成分は２：１〜１：５（重量比）の範囲が好ましい。 In the present invention, the composition ratio of the monomer component having the lower critical temperature and the monomer component having the upper critical temperature is not particularly limited, and is appropriately selected according to the purpose. In general, the monomer component having the lower critical temperature: the monomer component having the upper critical temperature is preferably in the range of 2: 1 to 1: 5 (weight ratio).
また、本発明の高分子誘導体の分子量も特に限定されず、高分子誘導体の転移温度などの性質は、その分子量に殆ど依存しない。通常１０2 〜１０6 程度、好ましくは１０3 〜１０5 程度である。 Further, the molecular weight of the polymer derivative of the present invention is not particularly limited, and properties such as a transition temperature of the polymer derivative hardly depend on the molecular weight. Usually, it is about 10 2 to 10 6 , preferably about 10 3 to 10 5 .
更に、本発明では、下限臨界温度を有するモノマー成分及び上限臨界温度を有するモノマー成分の他に、更に親水性もしくは疎水性のモノマーと共重合することにより、様々な温度範囲で下限臨界温度及び上限臨界温度を有する熱応答性高分子を得ることができる。 Furthermore, in the present invention, in addition to the monomer component having the lower critical temperature and the monomer component having the upper critical temperature, copolymerization with a hydrophilic or hydrophobic monomer further allows the lower critical temperature and the upper limit in various temperature ranges. A thermoresponsive polymer having a critical temperature can be obtained.
親水性モノマーや疎水性モノマーとしては、特に限定されず種々のものを挙げることができ、例えば親水性モノマーとしては、アクリルアミド、アリルアミン、ヒドロキルエチル（メタ）アクリレート、グリセリンモノ（メタ）アクリレートなど、疎水性モノマーとしては、（メタ）アクリル酸エステル、塩化ビニル、塩化ビニリデン、スチレンなどをそれぞれ挙げることができる。 The hydrophilic monomer and the hydrophobic monomer are not particularly limited and can include various monomers. Examples of the hydrophilic monomer include acrylamide, allylamine, hydroxyethyl (meth) acrylate, glycerin mono (meth) acrylate, and the like. Examples of the hydrophobic monomer include (meth) acrylic acid ester, vinyl chloride, vinylidene chloride, and styrene.
更に、スイッチング範囲（転移温度の範囲）は狭ければ狭いほどよく、本発明によれば、実用的な１０℃以下のスイッチング範囲の熱応答性高分子を得ることができる。 Furthermore, the narrower the switching range (transition temperature range), the better. According to the present invention, a thermoresponsive polymer having a practical switching range of 10 ° C. or lower can be obtained.
更に、本発明の新規な刺激応答性高分子誘導体は、温度調整が困難な物質の分離、固定化、検量、制御等に有効であり、例えば、ドラッグデリバリーシステム（ＤＤＳ）、各種分離剤、カテーテル、人工筋肉、ケモバルブなどに有効に適用することができる。 Furthermore, the novel stimulus-responsive polymer derivative of the present invention is effective for separation, immobilization, calibration, control and the like of substances whose temperature is difficult to control. For example, drug delivery system (DDS), various separation agents, catheters It can be effectively applied to artificial muscles, chemo valves, etc.
以下の実施例において、本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に何ら限定されるものではない。 In the following examples, the present invention will be described in more detail, but the present invention is not limited to these examples.
実施例１
〔N-アセチルアクリルアミドとN-イソプロピルアクリルアミドとの共重合体の合成とその物性〕
Example 1
[Synthesis and properties of copolymers of N-acetylacrylamide and N-isopropylacrylamide]
三口フラスコにN-アセチルアクリルアミド：1.0ｇ及びN-イソプロピルアクリルアミド：200mg を加え入れ、エタノール５mlに溶解させた。ＡＩＢＮ：５mgを更に加え入れ、70℃で4 時間攪拌を行った。析出した高分子をエタノールで洗浄し、減圧下乾燥を十分に行い、780 mgの共重合体（重量平均分子量約7000）を得た。
得られた共重合体25mgを15％エタノール水溶液５mlに溶解し、上限臨界温度(UCST)を測定したところ、５℃であった。また、この同じサンプルで下限臨界温度(LCST)を測定したところ８３℃であった。
尚、上限臨界温度(UCST)及び下限臨界温度(LCST)は可視光の透過率を用いて求めた。
N-acetylacrylamide: 1.0 g and N-isopropylacrylamide: 200 mg were added to a three-necked flask and dissolved in 5 ml of ethanol. AIBN: 5 mg was further added and stirred at 70 ° C. for 4 hours. The precipitated polymer was washed with ethanol and sufficiently dried under reduced pressure to obtain 780 mg of a copolymer (weight average molecular weight of about 7000).
25 mg of the obtained copolymer was dissolved in 5 ml of a 15% aqueous ethanol solution, and the upper critical temperature (UCST) was measured. The lower critical temperature (LCST) of this same sample was measured and found to be 83 ° C.
The upper critical temperature (UCST) and the lower critical temperature (LCST) were determined using the visible light transmittance.
比較例１
〔ポリ-N-イソプロピルアクリルアミド（PNIPAM）の合成と物性〕
窒素ガス雰囲気下N-イソプロピルアクリルアミド：1.0g、ＡＩＢＮ：５mgをエチレングリコールジメチルエーテル５mlに溶解させフラスコ内に仕込み、75℃で3時間撹拌を行った。得られた反応液をシクロヘキサン/酢酸エチル=10/1の混合溶媒で再沈を行い0.6gの白色固体を得た。
このポリマー50mgを蒸留水５mlに溶解し、下限臨界温度(LCST)を測定したところ約30℃であった。この水溶液を１℃で１週間放置したが、高分子の析出は確認されなかった。この高分子では上限臨界温度（UCST）は存在しないことが判る。
Comparative Example 1
[Synthesis and properties of poly-N-isopropylacrylamide (PNIPAM)]
Under a nitrogen gas atmosphere, 1.0 g of N-isopropylacrylamide and 5 mg of AIBN were dissolved in 5 ml of ethylene glycol dimethyl ether and charged into the flask, followed by stirring at 75 ° C. for 3 hours. The obtained reaction solution was reprecipitated with a mixed solvent of cyclohexane / ethyl acetate = 10/1 to obtain 0.6 g of a white solid.
When 50 mg of this polymer was dissolved in 5 ml of distilled water and the lower critical temperature (LCST) was measured, it was about 30 ° C. This aqueous solution was allowed to stand at 1 ° C. for 1 week, but no polymer deposition was observed. It can be seen that there is no upper critical temperature (UCST) for this polymer.
本発明によれば、上限臨界温度（UCST）及び下限臨界温度（LCST）を有する熱応答性高分子を得ることができ、特に温度選定が難しい物質（例えばバイオプロダクト、酵素、抗体などの蛋白質）の分離・精製、固定化、検量、制御、あるいはケモバルブへ等に有効に利用できるので、ドラッグデリバリーシステム（ＤＤＳ）、各種分離剤、カテーテル、人工筋肉、ケモバルブなどの分野に広く応用することができる。 According to the present invention, a thermoresponsive polymer having an upper critical temperature (UCST) and a lower critical temperature (LCST) can be obtained, and a substance that is particularly difficult to select temperature (for example, a protein such as a bioproduct, an enzyme, or an antibody). Since it can be effectively used for separation, purification, immobilization, calibration, control, or chemovalves, etc., it can be widely applied to fields such as drug delivery systems (DDS), various separation agents, catheters, artificial muscles, chemovalves, etc. .
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