JP4386579B2 - ピリジン誘導体およびこれを含有する医薬 - Google Patents

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Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、コラーゲン合成を阻害する新規なピリジン誘導体またはその塩、および該化合物を含有する線維症の予防または治療に有用である医薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】
現在、線維症と呼ばれる疾患には、まれな疾患を含むと１３０種以上存在するといわれており、かかる線維症の代表的な疾患としては、例えば肺線維症、肝線維症、糸球体硬化症などがあげられる。
上記肺線維症とは一般に、炎症反応によって肺胞構築が破壊され、その結果、線維芽細胞の増殖と、コラーゲンを主とする細胞外マトリックスの過剰な増加とが起こり、肺が硬化する、肺胞領域の再構築病変のために、肺の機能が失われる疾患群をいう。
【０００３】
また肝線維症とは、慢性ウイルス性肝炎、アルコール性肝障害などの種々の肝障害による肝細胞の壊死のあと、その部位を補充するために細胞外マトリックスが増加し、肝線維化が起こる病態をいい、この病態の終末像としては、肝組織全体が萎縮し、硬化する肝硬変に至るものである。
従来、上記肝線維化を抑制する薬剤としては、銅の代謝異常により銅が肝臓に蓄積されて発病するウィルキンソン病の治療薬として知られているペニシラミンや、プロリン水素化酵素阻害剤として検討されているルフィロニル（Ｌｕｆｉｒｏｎｉｌ）等があげられる。
【０００４】
しかしながら、これらの薬剤は、副作用などの面および有効性の面から肝線維化を防止する薬剤としては十分でない。現時点では、肝線維化を代表とする線維症に有効な治療薬（あるいは治療方法）は確立されておらず、線維化をきたす過程をいかに特異的に阻止するかが研究されている。
上述したように、肺組織や肝細胞において線維化をきたす過程では、コラーゲンを主とする細胞外マトリックスの過剰な増加が生じることが知られている。また肝細胞における細胞外マトリックスの増加は、主として類洞壁Ｄｉｓｓｅ腔内で起こり、肝臓の間葉系細胞である伊東細胞がその産生源の中心であることも知られている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
従って、肝臓や肺などにおける線維化を抑制するには、細胞外マトリックス（すなわちコラーゲン）の過剰な増加を抑制することが重要である。
そこで、本発明の目的は、コラーゲンの産生を抑制する効果に優れた新規な化合物、およびそれを含有し線維症の予防または治療に有用である医薬を提供することである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、下記の一般式(1) で表されるピリジン誘導体およびその医薬的に許容される塩が、コラーゲン産生を抑制する効果に優れているという知見を得て、本発明を完成するに至ったのである。
かくして、本発明は主として、
（１）一般式(1) ：
【０００７】
【化９】
【０００８】
［式中、Ｒ1 はハロゲン原子またはハロゲン置換低級アルキル基を示す。Ｒ2 およびＲ3 は同一または異なって水素原子またはハロゲン原子を示す。Ｖは基：−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、基：−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、基：−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−または基：−ＣＨ＝ＣＨ−を示す。Ａは基Ａ1 ：
【０００９】
【化１０】
【００１０】
（式中、Ｒ4 は水素原子、低級アルカノイル基、ベンゾイル基、２−低級アルキル−１，３−ジオキソラン基またはヒドロキシ置換低級アルキル基を示す。Ｒ5 は水素原子、２−低級アルキル−１，３−ジオキソラン基、低級アルキル基または低級アルカノイル基を示す。Ｒ6 は水素原子、低級アルキル基または低級アルカノイル基を示す。）、基Ａ2 ：
【００１１】
【化１１】
【００１２】
（式中、Ｒ7 は水素原子または低級アルキル基を示す。Ｒ8 は同一または異なって、水素原子、ヒドロキシル基、オキソ基、低級アルカノイルオキシ基、アロイルオキシ基、低級アルコキシ基、基：
【００１３】
【化１２】
【００１４】
（式中、ｋは１〜３の整数を示す。）または基：＝Ｎ−ＯＲ10（Ｒ10は、水素原子、低級アルキル基または低級アルカノイル基を示す。）を示す。ｐは１〜２の整数を示す。
【００１５】
【化１３】
【００１６】
は単結合または二重結合を示す。Ｙは基：−（ＣＨ2 ）m −、基：＝ＣＨ（ＣＨ2 ）m-1 −または基：−（ＣＨ2 ）m-1 ＣＨ＝を示す。ｍは１〜３の整数を示す。）または基Ａ3 ：
【００１７】
【化１４】
【００１８】
（式中、Ｒ9 は同一または異なって、水素原子、ヒドロキシル基、オキソ基、低級アルカノイルオキシ基、アロイルオキシ基、低級アルコキシ基、基：
【００１９】
【化１５】
【００２０】
（式中、ｋは１〜３の整数を示す。）または基：＝Ｎ−ＯＲ10（Ｒ10は、水素原子、低級アルキル基または低級アルカノイル基を示す。）を示す。ｑは１〜２の整数を示す。
【００２１】
【化１６】
【００２２】
は単結合または二重結合を示す。Ｚは基：−（ＣＨ2 ）n −、基：＝ＣＨ（ＣＨ2 ）n-1 −または基：−（ＣＨ2 ）n-1 ＣＨ＝を示す。ｎは１〜３の整数を示す。）］、またはその塩、
（２） 請求項１に記載の一般式（１）の化合物を含有する医薬またはその医薬的に許容される塩、
（３） 請求項１に記載の一般式(１)の化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量、および医薬的に許容される担体、希釈剤及び／または賦形剤を有してなる線維症の予防または治療のための医薬組成物。
【００２３】
（４） 請求項１に記載の一般式（１）の化合物またはその医薬的に許容される塩の医薬的有効量をほ乳動物に投与することを特徴とするコラーゲンの過剰産生によってもたらされる線維症の抑制方法に関する。
上記ピリジン誘導体(1) またはその医薬的に許容される塩は、上述したように、コラーゲン産生を抑制する効果に優れており、しかも薬効の作用持続時間が長く、血中移行性が良好であると共に、毒性が低いという特性を有するものである。
【００２４】
従って、本発明のピリジン誘導体(1) またはその塩は、コラーゲンの過剰な産生によって生じる線維化を伴う疾患、例えば(i) 突発性および間質性肺線維症、塵肺、ＡＲＤＳ、肝線維症、新生児肝線維症、肝硬変、膵膿疱性線維症、骨髄線維症などの臓器疾患、(ii)強皮症、象皮病、モルフエア、外傷や術後の肥厚瘢痕、火傷後のケロイドなどの皮膚疾患、 (iii)粥状硬化症、動脈硬化症などの血管性の疾患、(iv)糖尿病網膜症、水晶体後部線維症増殖症、角膜移植に伴う血管新生、緑内障、増殖性硝子体網膜症、術後の角膜瘢痕などの眼科疾患、(v) 萎縮腎症、腎硬化症、腎線維症、間質性腎症、ＩｇＡ腎症、糸球体硬化症、膜増殖性腎炎、糖尿病性腎症、慢性間質性腎炎、慢性糸球体腎炎などの性腎不全等の、腎疾患、(vi)リウマチ性関節炎、慢性関節炎、骨関節炎等の、軟骨または骨における疾患の治療薬に有効である。
【００２５】
中でも、本発明のピリジン誘導体（１）及びその塩は、上記(i) で例示した臓器疾患に伴う線維化を抑制する効果に優れており、肺線維症、肝線維症の予防または治療薬として好適である。
本発明の前記一般式(1) で表されるピリジン誘導体には、例えば、以下の化合物が包含される。
(1-1) Ｒ1 〜Ｒ3 、Ｒ7 〜Ｒ10 、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｋ、Ｖ、ＹおよびＺは、前記一般式(1) における定義と同じであり、Ａは基Ａ2 または基Ａ3 であるピリジン誘導体またはその医薬的に許容される塩。
【００２６】
(1-2) Ｒ1 〜Ｒ6 およびＶは、前記一般式(1) における定義と同じであり、Ａは基Ａ1 であるピリジン誘導体またはその医薬的に許容される塩。
(1-3) Ｒ1 〜Ｒ3 、Ｒ7 〜Ｒ8 、ｍ、ｐ、ｋ、ＶおよびＹは、前記一般式(1) における定義と同じであり、Ａは基Ａ2 であるピリジン誘導体またはその医薬的に許容される塩。
(1-4) Ｒ1 〜Ｒ3 、Ｒ9 〜Ｒ10 、ｎ、ｑ、ｋ、ＶおよびＺは、前記一般式(1) における定義と同じであり、Ａは基Ａ3 であるピリジン誘導体またはその医薬的に許容される塩。
【００２７】
(1-5) Ｒ1 〜Ｒ10 、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｋ、Ａ、ＹおよびＺは、前記一般式(1) における定義と同じであり、Ｖは基−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）− であるピリジン誘導体またはその医薬的に許容される塩。
(1-6) Ｒ1 〜Ｒ10 、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｋ、Ａ、ＹおよびＺは、前記一般式(1) における定義と同じであり、Ｖは基−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であるピリジン誘導体またはその医薬的に許容される塩。
【００２８】
(1-7) Ｒ1 〜Ｒ10 、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｋ、Ａ、ＹおよびＺは、前記一般式(1) における定義と同じであり、Ｖは基−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であるピリジン誘導体またはその医薬的に許容される塩。
(1-8) Ｒ1 〜Ｒ10 、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｋ、Ａ、ＹおよびＺは、前記一般式(1) における定義と同じであり、Ｖは基−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であるピリジン誘導体またはその医薬的に許容される塩。
【００２９】
(1-9) Ｒ1 〜Ｒ3 、Ｒ1〜Ｒ10 、ｎ、ｍ、ｐ、ｑ、ｋ、ＹおよびＺは、前記一般式(1) における定義と同じであり、Ｖは基−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であり、Ａは基Ａ2 または基Ａ3 であるピリジン誘導体またはその医薬的に許容される塩。
(1-10) Ｒ1 〜Ｒ6 は、前記一般式(1) における定義と同じであり、Ｖは基−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ａは基Ａ1 であるピリジン誘導体またはその医薬的に許容される塩。
【００３０】
(1-11) Ｒ1 〜Ｒ3 、Ｒ7 、Ｒ8 、ｍ、ｐ、ｋおよびＹは、前記一般式(1) における定義と同じであり、Ｖは基−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であり、Ａは基Ａ2 であるピリジン誘導体またはその医薬的に許容される塩。
(1-12) Ｒ1 〜Ｒ3 、Ｒ7 、Ｒ8 、ｍ、ｐ、ｋおよびＹは、前記一般式(1) における定義と同じであり、Ｖは基−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ａは基Ａ2 であるピリジン誘導体またはその医薬的に許容される塩。
【００３１】
(1-13) Ｒ1 〜Ｒ3 、Ｒ9、Ｒ10 、ｑ、ｋ、ｎおよびＺは、前記一般式(1) における定義と同じであり、Ｖは基−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であり、Ａは基Ａ3 であるピリジン誘導体またはその医薬的に許容される塩。
(1-14) Ｒ1 〜Ｒ3 、Ｒ7 〜Ｒ10 、ｎ、ｍ、ｐ、ｑ、ｋ、ＹおよびＺは、前記一般式(1) における定義と同じであり、Ｖは基−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であり、Ａが基Ａ2 または基Ａ3 であるピリジン誘導体またはその医薬的に許容される塩。
【００３２】
(1-15) Ｒ1 〜Ｒ6 は、前記一般式(1) における定義と同じであり、Ｖは基−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であり、Ａは基Ａ1 であるピリジン誘導体またはその医薬的に許容される塩。
(1-16) Ｒ1 〜Ｒ3 、Ｒ7 、Ｒ8 、ｍ、ｐ、ｋおよびＹは、前記一般式(1) における定義と同じであり、Ｖは基−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であり、Ａは基Ａ2 であるピリジン誘導体またはその医薬的に許容される塩。
【００３３】
(1-17) Ｒ1 〜Ｒ3 、Ｒ9、Ｒ10、ｎ、ｑ、ｋおよびＺは、前記一般式(1) における定義と同じであり、Ｖは基−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であり、Ａは基Ａ3 であるピリジン誘導体またはその医薬的に許容される塩。
(1-18) Ｒ3 〜Ｒ10 、ｎ、ｍ、ｐ、ｑ、ｋ、Ｖ、Ｙ、ＺおよびＡは、前記一般式(1) における定義と同じであり、Ｒ1 およびＲ2 はハロゲン原子であるピリジン誘導体またはその医薬的に許容される塩。
【００３４】
(1-19) Ｒ2 〜Ｒ10、ｎ、ｍ、ｐ、ｑ、ｋ、Ｖ、Ｙ、ＺおよびＡは、前記一般式(1) における定義と同じであり、Ｒ1 はハロゲン置換低級アルキル基であるピリジン誘導体またはその医薬的に許容される塩。
(1-20) Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ7 〜Ｒ10 、ｎ、ｍ、ｐ、ｑ、ｋ、Ｖ、ＹおよびＺは、前記一般式(1) における定義と同じであり、Ｒ1 はハロゲン置換低級アルキル基であり、Ａは基Ａ2 または基Ａ3 であるピリジン誘導体またはその医薬的に許容される塩。
【００３５】
(1-21) Ｒ2 、Ｒ3 〜Ｒ6 は、前記一般式(1) における定義と同じであり、Ｒ1 はハロゲン置換低級アルキル基であり、Ａは基Ａ1 であるピリジン誘導体またはその医薬的に許容される塩。
(1-22) Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ7 、Ｒ8 、ｍ、ｐ、ｋ、ＶおよびＹは、前記一般式(1) における定義と同じであり、Ｒ1 はハロゲン置換低級アルキル基であり、Ａは基Ａ2 であるピリジン誘導体またはその医薬的に許容される塩。
【００３６】
(1-23) Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ9、Ｒ10 、ｎ、ｑ、ｋ、ＶおよびＺは、前記一般式(1) における定義と同じであり、Ｒ1 はハロゲン置換低級アルキル基であり、Ａは基Ａ3 であるピリジン誘導体またはその医薬的に許容される塩。
(1-24) Ｒ3 、Ｒ7 〜Ｒ10、ｎ、ｍ、ｐ、ｑ、ｋ、Ｖ、ＹおよびＺは、前記一般式(1) における定義と同じであり、Ｒ1 およびＲ2 がハロゲン原子であり、Ａは基Ａ2 または基Ａ3 であるピリジン誘導体またはその医薬的に許容される塩。
【００３７】
(1-25) Ｒ3 〜Ｒ6 およびＶは、前記一般式(1) における定義と同じであり、Ｒ1 およびＲ2 がハロゲン原子であり、Ａは基Ａ1 であるピリジン誘導体またはその医薬的に許容される塩。
(1-26) Ｒ3 、Ｒ7 、Ｒ8 、ｍ、ｐ、ｋ、ＶおよびＹは、前記一般式(1) における定義と同じであり、Ｒ1 およびＲ2 はハロゲン原子であり、Ａは基Ａ2 であるピリジン誘導体またはその医薬的に許容される塩。
【００３８】
(1-27) Ｒ3 、Ｒ9 、Ｒ10、ｎ、ｑ、ｋ、ＶおよびＺは、前記一般式(1) における定義と同じであり、Ｒ1 およびＲ2 はハロゲン原子であり、Ａは基Ａ3 であるピリジン誘導体またはその医薬的に許容される塩。
(1-28) Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ7 〜Ｒ10、ｎ、ｍ、ｐ、ｑ、ｋ、ＹおよびＺは、前記一般式(1) における定義と同じであり、Ｒ1 はハロゲン置換低級アルキル基であり、Ａは基Ａ2 または基Ａ3 であり、Ｖが基−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であるピリジン誘導体またはその医薬的に許容される塩。
【００３９】
(1-29) Ｒ2 〜Ｒ6 は、前記一般式(1) における定義と同じであり、Ｒ1 がハロゲン置換低級アルキル基であり、Ａは基Ａ1 であり、Ｖは基−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であるピリジン誘導体またはその医薬的に許容される塩。
(1-30) Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ7 、Ｒ8 、ｍ、ｐ、ｋおよびＹは、前記一般式(1) における定義と同じであり、Ｒ1 はハロゲン置換低級アルキル基であり、Ａは基Ａ2 であり、Ｖが基−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であるピリジン誘導体またはその医薬的に許容される塩。
【００４０】
(1-31) Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ9、Ｒ10、ｎ、ｑ、ｋおよびＺは、前記一般式(1) における定義と同じであり、Ｒ1 はハロゲン置換低級アルキル基であり、Ａは基Ａ3 であり、Ｖは基−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であるピリジン誘導体またはその医薬的に許容される塩。
(1-32) Ｒ3 、Ｒ7 〜Ｒ10、ｎ、ｍ、ｐ、ｑ、ｋ、ＹおよびＺは、前記一般式(1) における定義と同じであり、Ｒ1 およびＲ2 はハロゲン原子であり、Ａは基Ａ2 または基Ａ3 であり、Ｖは基−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であるピリジン誘導体またはその医薬的に許容される塩。
【００４１】
(1-33) Ｒ3 〜Ｒ6 は、前記一般式(1) における定義と同じであり、Ｒ1 およびＲ2 はハロゲン原子であり、Ａは基Ａ1 であり、Ｖは基−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であるピリジン誘導体またはその医薬的に許容される塩。
(1-34) Ｒ3 、Ｒ7 、Ｒ8 、ｍ、ｐ、ｋおよびＹは、前記一般式(1) における定義と同じであり、Ｒ1 およびＲ2 はハロゲン原子であり、Ａは基Ａ2 であり、Ｖは基−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であるピリジン誘導体またはその医薬的に許容される塩。
【００４２】
(1-35) Ｒ3 、Ｒ9、Ｒ10、ｎ、ｑ、ｋおよびＺは、前記一般式(1) における定義と同じであり、Ｒ1 およびＲ2 はハロゲン原子であり、Ａは基Ａ3 であり、Ｖは基−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であるピリジン誘導体またはその医薬的に許容される塩。
(1-36) Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ7 〜Ｒ10、ｎ、ｍ、ｐ、ｑ、ｋ、ＹおよびＺは、前記一般式(1) における定義と同じであり、Ｒ1 はハロゲン置換低級アルキル基であり、Ａは基Ａ2 または基Ａ3 であり、Ｖは基−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であるピリジン誘導体またはその医薬的に許容される塩。
【００４３】
(1-37) Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ7 〜Ｒ10、ｎ、ｍ、ｐ、ｑ、ｋ、ＹおよびＺは、前記一般式(1) における定義と同じであり、Ｒ1 はハロゲン置換低級アルキル基であり、Ａは基Ａ2 または基Ａ3 であり、Ｖは基−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であるピリジン誘導体またはその医薬的に許容される塩。
(1-38) Ｒ2 〜Ｒ6 は、前記一般式(1) における定義と同じであり、Ｒ1 がハロゲン置換低級アルキル基であり、Ａは基Ａ1 であり、Ｖは基−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であるピリジン誘導体またはその医薬的に許容される塩。
【００４４】
(1-39) Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ7 、Ｒ8 、ｍ、ｐ、ｋおよびＹは、前記一般式(1) における定義と同じであり、Ｒ1 はハロゲン置換低級アルキル基であり、Ａは基Ａ2 であり、Ｖが基−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であるピリジン誘導体またはその医薬的に許容される塩。
(1-40) Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ7 、Ｒ8 、ｍ、ｐ、ｋおよびＹは、前記一般式(1) における定義と同じであり、Ｒ1 はハロゲン置換低級アルキル基であり、Ａは基Ａ2 であり、Ｖが基−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であるピリジン誘導体またはその医薬的に許容される塩。
【００４５】
(1-41) Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ9、Ｒ10、ｎ、ｑ、ｋおよびＺは、前記一般式(1) における定義と同じであり、Ｒ1 はハロゲン置換低級アルキル基であり、Ａは基Ａ3 であり、Ｖは基−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であるピリジン誘導体またはその医薬的に許容される塩。
(1-42) Ｒ3 、Ｒ7 〜Ｒ10、ｎ、ｍ、ｐ、ｑ、ｋ、ＹおよびＺは、前記一般式(1) における定義と同じであり、Ｒ1 およびＲ2 はハロゲン原子であり、Ａは基Ａ2 または基Ａ3 であり、Ｖは基−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であるピリジン誘導体またはその医薬的に許容される塩。
【００４６】
(1-43) Ｒ3 〜Ｒ6 は、前記一般式(1) における定義と同じであり、Ｒ1 およびＲ2 がハロゲン原子であり、Ａは基Ａ1 であり、Ｖは基−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であるピリジン誘導体またはその医薬的に許容される塩。
(1-44) Ｒ3 、Ｒ7 、Ｒ8 、ｍ、ｐ、ｋおよびＹは、前記一般式(1) における定義と同じであり、Ｒ1 およびＲ2 がハロゲン原子であり、Ａは基Ａ2 であり、Ｖは基−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であるピリジン誘導体またはその医薬的に許容される塩。
【００４７】
(1-45) Ｒ3 、Ｒ9 、Ｒ10、ｎ、ｑ、ｋおよびＺは、前記一般式(1) における定義と同じであり、Ｒ1 およびＲ2 はハロゲン原子であり、Ａは基Ａ3 であり、Ｖは基：−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であるピリジン誘導体またはその医薬的に許容される塩。
(1-46) Ｒ1 〜Ｒ3 、Ｒ7 〜Ｒ9 、ｐ、ｑ、ｋ、Ｖ、ＹおよびＺは、前記一般式(1) における定義と同じであり、Ａは基Ａ2 または基Ａ3 であり、ｍまたはｎは１であるピリジン誘導体またはその医薬的に許容される塩。
【００４８】
(1-47) Ｒ1 〜Ｒ3 、Ｒ7 、Ｒ8 、ｐ、ｋ、ＶおよびＹは、前記一般式(1) における定義と同じであり、Ａは基Ａ2 であり、ｍは１であるピリジン誘導体またはその医薬的に許容される塩。
(1-48) Ｒ1 〜Ｒ3 、Ｒ9、Ｒ10 、ｑ、ｋ、ＶおよびＺは、前記一般式(1) における定義と同じであり、Ａは基Ａ3 であり、ｎは１であるピリジン誘導体またはその医薬的に許容される塩。
【００４９】
(1-49) Ｒ1 〜Ｒ3 、Ｒ7 、ｐ、ｑ、ｋ、Ｖ、ＹおよびＺは、前記一般式(1) における定義と同じであり、Ａは基Ａ2 または基Ａ3 であり、ｍおよびｎは１であり、Ｒ8 およびＲ9 はオキソ基であるピリジン誘導体またはその医薬的に許容される塩。
(1-50) Ｒ1 〜Ｒ3 、Ｒ7 、ｐ、ｑ、ｋ、ＶおよびＺは、前記一般式(1) における定義と同じであり、Ａは基Ａ2 または基Ａ3 であり、ｍおよびｎは１であり、Ｒ8 およびＲ9 は低級アルカノイルオキシ基であるピリジン誘導体またはその医薬的に許容される塩。
【００５０】
(1-51) Ｒ1 はハロゲン原子、Ｒ2 はハロゲン原子、Ｒ3 は水素原子、Ｖは基：−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であり、Ａは基Ａ2 であり、Ｒ7 は水素原子であり、Ｒ8 はオキソ基、低級アルカノイルオキシ基またはヒドロキシル基であり、Ｙは基：−（ＣＨ2 ）m −または−（ＣＨ2 ）m-1 ＣＨ＝であり、ｍは１であるピリジン誘導体またはその医薬的に許容される塩。
(1-52) Ｒ1 はハロゲン置換低級アルキル基、Ｒ2 は水素原子、Ｒ3 は水素原子、Ｖは基：−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であり、Ａは基Ａ2 であり、Ｒ7 が水素原子であり、Ｒ8 はオキソ基または低級アルカノイルオキシ基、Ｙが基：−（ＣＨ2 ）m −または−（ＣＨ2 ）m-1 ＣＨ＝であり、ｍは１であるピリジン誘導体またはその医薬的に許容される塩。
【００５１】
(1-53) Ｒ1 はハロゲン原子、Ｒ2 はハロゲン原子、Ｒ3 は水素原子、Ｖが基：−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であり、Ａは基Ａ2 であり、Ｒ7 は水素原子であり、Ｒ8 はオキソ基または低級アルカノイルオキシ基、Ｙは基：−（ＣＨ2 ）m −または−（ＣＨ2 ）m-1 ＣＨ＝であり、ｍは２であるピリジン誘導体またはその医薬的に許容される塩。
(1-54) Ｒ1 はハロゲン原子、Ｒ2 はハロゲン原子、Ｒ3 は水素原子、Ｖが基：−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であり、Ａは基Ａ2 であり、Ｒ7 が水素原子であり、Ｒ8 はオキソ基または低級アルカノイルオキシ基、Ｙは基：−（ＣＨ2 ）m −または−（ＣＨ2 ）m-1 ＣＨ＝であり、ｍは３であるピリジン誘導体またはその医薬的に許容される塩。
【００５２】
(1-55) Ｒ1 はハロゲン原子、Ｒ2 はハロゲン原子、Ｒ3 は水素原子、Ｖが基：−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であり、Ａは基Ａ1 であり、Ｒ4 は２−低級アルキル−１，３−ジオキソラン基であり、Ｒ5 は水素原子であり、Ｒ6 は水素原子であるピリジン誘導体またはその医薬的に許容される塩。
(1-56) Ｒ1 はハロゲン原子、Ｒ2 はハロゲン原子、Ｒ3 は水素原子、Ｖは基：−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であり、Ａは基Ａ2 であり、Ｒ7 は水素原子、Ｒ8 はオキソ基または低級アルカノイルオキシ基、Ｙは基：−（ＣＨ2 ）m −または−（ＣＨ2 ）m-1 ＣＨ＝であり、ｍは１または２であるピリジン誘導体またはその医薬的に許容される塩。
【００５３】
(1-57) Ｚは前記一般式(1) における定義と同じであり、Ｒ1 はハロゲン原子、Ｒ2 はハロゲン原子、Ｒ3 は水素原子であり、Ｖが基：−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であり、Ａは基Ａ3 であり、Ｒ9 はオキソ基または低級アルカノイルオキシ基、ｎは１であるピリジン誘導体またはその医薬的に許容される塩。
(1-58) Ｒ1 はハロゲン置換低級アルキル基、Ｒ2 は水素原子、Ｒ3 は水素原子、Ｖが基：−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であり、Ａは基Ａ2 であり、Ｒ7 は水素原子、Ｒ8 はオキソ基または低級アルカノイルオキシ基、Ｙは基：−（ＣＨ2 ）m −であり、ｍは１であるピリジン誘導体またはその医薬的に許容される塩。
【００５４】
(1-59) Ｒ1 はハロゲン置換低級アルキル基、Ｒ2 は水素原子、Ｒ3 は水素原子、Ｖが基：−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ａは基Ａ2 であり、Ｒ7 は水素原子、Ｒ8 はオキソ基または低級アルカノイルオキシ基、Ｙは基：−（ＣＨ2 ）m −であり、ｍは１であるピリジン誘導体またはその医薬的に許容される塩。
(1-60) Ｒ1 はハロゲン原子、Ｒ2 はハロゲン原子、Ｒ3 は水素原子、Ｖは基：−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であり、Ａは基Ａ2 であり、Ｒ7 は水素原子、Ｒ8 は水素原子、Ｙは基：＝ＣＨ（ＣＨ2 ）m-1 −または基：−（ＣＨ2 ）m-1 ＣＨ＝であるピリジン誘導体またはその医薬的に許容される塩。
【００５５】
(1-61) Ｒ1 はハロゲン原子、Ｒ2 はハロゲン原子、Ｒ3 は水素原子、Ｖは基：−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であり、Ａは基Ａ1 であり、Ｒ4 は水素原子、Ｒ5 は低級アルキル基、Ｒ6 は低級アルキル基であるピリジン誘導体またはその医薬的に許容される塩。
(1-62) Ｒ1 はハロゲン原子、Ｒ2 はハロゲン原子、Ｒ3 は水素原子、Ｖは基：−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であり、Ａは基Ａ1 であり、Ｒ4 は低級アルカノイル基、Ｒ5 は水素原子、Ｒ6 は水素原子であるピリジン誘導体またはその医薬的に許容される塩。
【００５６】
(1-63) Ｒ1 はハロゲン原子、Ｒ2 はハロゲン原子、Ｒ3 は水素原子、Ｖは基：−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ａは基Ａ1 であり、Ｒ4 は低級アルカノイル基、Ｒ5 は水素原子、Ｒ6 は水素原子であるピリジン誘導体またはその医薬的に許容される塩。
(1-64) Ｒ1 はハロゲン置換低級アルキル基、Ｒ2 は水素原子、Ｒ3 は水素原子、Ｖは基：−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ａは基Ａ1 であり、Ｒ4 は低級アルカノイル基、Ｒ5 は水素原子、Ｒ6 は水素原子であるピリジン誘導体またはその医薬的に許容される塩。
【００５７】
(1-65) Ｒ1 はハロゲン置換低級アルキル基、Ｒ2 は水素原子、Ｒ3 は水素原子、Ｖは基：−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であり、Ａは基Ａ1 であり、Ｒ4 は低級アルカノイル基、Ｒ5 は水素原子または低級アルキル基であり、Ｒ6 は水素原子であるピリジン誘導体またはその医薬的に許容される塩。
(1-66) Ｒ1 はハロゲン原子、Ｒ2 はハロゲン原子、Ｒ3 は水素原子、Ｖは基：−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であり、Ａは基Ａ2 であり、Ｙは基：−（ＣＨ2 ）m −、ｍは１であり、Ｒ7 は水素原子または低級アルキル基であり、Ｒ8 は水素原子であるピリジン誘導体またはその医薬的に許容される塩。
【００５８】
【発明の実施の形態】
前記一般式(1) において示される各基をより具体的に説明すると次のとおりである。
低級アルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等の炭素数が１〜６の直鎖または分枝鎖アルキル基があげられる。
【００５９】
ヒドロキシ置換低級アルキル基としては、例えばヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、２−ヒドロキシブチル、５−ヒドロキシペンチル、１−ヒドロキシペンチル、６−ヒドロキシヘキシル等の、アルキル部分の炭素数が１〜６の直鎖または分枝鎖のアルキル基であるヒドロキシ低級アルキル基があげられる。
【００６０】
ハロゲン置換低級アルキル基としては、例えばモノクロルメチル、モノブロモメチル、モノヨードメチル、モノフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、ジヨードメチル、ジフルオロメチル、トリクロルメチル、トリブロモメチル、トリヨードメチル、トリフルオロメチル、モノクロルエチル、モノブロモエチル、モノヨードエチル、ジクロロエチル、ジブロモエチル、ジフルオロエチル、ジクロロブチル、ジヨードブチル、ジフルオロブチル、クロルヘキシル、ブロモヘキシル、フルオロヘキシル等の、１〜３個のハロゲン原子が置換した炭素数が１〜６のアルキル基があげられる。
【００６１】
２−低級アルキル−１，３−ジオキソラン基としては、例えば２−メチル−１，３−ジオキソラン、２−エチル−１，３−ジオキソラン、２−プロピル−１，３−ジオキソラン、２−ブチル−１，３−ジオキソラン、２−ヘキシル−１，３−ジオキソラン等の、アルキル部分の炭素数が１〜６のアルキル基である２−低級アルキル−１，３−ジオキソラン基があげられる。
ハロゲン原子としては、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素があげられる。
【００６２】
低級アルカノイルオキシ基および低級アルカノイル基のアルカノイル部分としては、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ペンタノイル、ヘキサノイル等の、アルキル部分の炭素数が１〜６の直鎖または分枝鎖アルカノイル基があげられる。
アロイルオキシ基のアロイル部分としては、例えばベンゾイル、トルオイル、ナフトイル、サリチロイル、アニソイル、フェナントイルなどがあげられる。
【００６３】
低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等の炭素数が１〜６の直鎖または分枝鎖アルコキシ基があげられる。
次に、本発明のピリジン誘導体(1) の製造方法を説明する。
反応工程式(I-a) ：
【００６４】
【化１７】
【００６５】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＡは前記と同じである。）
この反応は、前記Ｖが−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−である本発明のピリジン誘導体(1-A) を得る方法である。すなわち、無溶媒または適当な溶媒中でカルボン酸(2) と３−アミノピリジン誘導体(3) とを、縮合剤である塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドなどの水溶性カルボジイミドや、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）などのカルボジイミドを用いて縮合させることにより、上記ピリジン誘導体(1-A) が得られる。
【００６６】
その際、第三級アミンを添加すると、前記アミン化合物(3) の塩基性が向上するため、反応が促進する。
また本発明では、上記カルボジイミドに代えて、例えばイソブチル クロロホルメート、ジフェニルホスフィニック クロライド、カルボニルジイミダゾールなどの縮合剤を使用してもよい。
上記溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであればよく、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、トルエン、１，２−ジメトキシエタン等の不活性溶媒があげられる。
【００６７】
上記第三級アミンとしては、例えばトリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、キノリン、ルチジン、４−ジメチルアミノピリジンなどがあげられる。
化合物(2) に対する縮合剤の使用割合は、少なくとも１倍モル量、好ましくは１〜５倍モル量用いるのがよい。
化合物(2) に対する３−アミノピリジン誘導体(3) の使用割合は、少なくとも１倍モル量、好ましくは１〜５倍モル量用いるのがよい。
【００６８】
反応は通常、−２０〜１８０℃程度、好ましくは０〜１５０℃にて行われ、カルボン酸(2) に縮合剤を加えてから５分〜３時間、さらに３−アミノピリジン誘導体(3) を加えてから３０分〜３０時間程度で終了する。
反応工程式(I-b) ：
【００６９】
【化１８】
【００７０】
（式中、Ｒ1 〜Ｒ3 およびＡは前記と同じである。Ｘはハロゲン原子を示す。）
この反応は、上記ピリジン誘導体(1-A) を得る他の方法である。すなわち、カルボン酸(2) を無溶媒または適当な溶媒中でハロゲン化剤と反応させることにより酸ハロゲン化物(4) を得、ついでこの酸ハロゲン化物(4) に３−アミノピリジン誘導体(3) を反応させることによって得ることができる。
その際、第三級アミンを添加することにより、反応系よりハロゲン化水素が除去されて反応が促進する。
【００７１】
この反応で用いられる溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などがあげられる。
また、上記ハロゲン化剤としては、例えば塩化チオニル、臭化チオニル等のハロゲン化チオニル、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素等のハロゲン化水素、三塩化リン、三臭化リン等のハロゲン化リンなどがあげられる。
【００７２】
カルボン酸(2) に対するハロゲン化剤の使用量は、少なくとも等モル量、好ましくは１〜５倍モル量である。
酸ハロゲン化物(4) に対する３−アミノピリジン誘導体(3) の使用量は、少なくとも１倍モル量、好ましくは１〜５倍モル量である。
反応は、−２０〜１８０℃程度、好ましくは０〜１５０℃にて行われ、５分〜３０時間で終了する。
反応工程式(II)：
【００７３】
【化１９】
【００７４】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＡは前記と同じである。）
この反応は、前記Ｖが−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−である本発明のピリジン誘導体(1-B) を得る方法である。すなわち、ピリジンカルボン酸(5) とアニリン誘導体(6) とを、上記反応工程式(I-a) に記載の方法に従い反応させることにより、本発明のピリジン誘導体(1-B) を得るものである。
使用する溶媒、第三級アミンおよび縮合剤としては、上記反応工程式(I-a) で例示したものがあげられる。
【００７５】
ピリジンカルボン酸(5) に対する縮合剤の使用割合は、少なくとも１倍モル量、好ましくは１〜５倍モル量用いるのがよい。
ピリジンカルボン酸(5) に対するアニリン誘導体(6) の使用割合は、少なくとも１倍モル量、好ましくは１〜５倍モル量用いるのがよい。
反応は通常、−２０〜１８０℃程度、好ましくは０〜１５０℃にて行われ、ピリジンカルボン酸(5) に縮合剤を加えてから５分〜３時間、さらにアニリン誘導体(6) を加えてから３０分〜３０時間程度で終了する。
【００７６】
なお、本発明のピリジン誘導体(1) において、下記▲１▼〜▲２▼のピリジン誘導体は、前記Ｒ8 の少なくとも一つがオキソ基であるピリジン誘導体(1-a) または前記Ｒ9 の少なくとも一つがオキソ基であるピリジン誘導体(1-a')を還元することにより製造してもよい。
▲１▼ 前記Ａ中の基Ａ2 におけるＹが基：−（ＣＨ2 ）m −であって、かつＲ8 の少なくとも一つがヒドロキシル基であるピリジン誘導体(1-b)
▲２▼ 前記Ａ中の基Ａ3 におけるＺが基：−（ＣＨ2 ）n −であって、かつＲ9 の少なくとも一つがヒドロキシル基であるピリジン誘導体(1-b')
例えば、上記▲１▼のピリジン誘導体(1-b) は、下記反応工程式(III-a) に示すように、Ｒ8 の少なくとも一つがオキソ基であるピリジン誘導体(1-a) を、適当な溶媒中にて還元することにより、得られる。
反応工程式(III-a) ：
【００７７】
【化２０】
【００７８】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｖ、ｐおよびｍは前記と同じである。Ｒ8aはオキソ基を示す。Ｒ8-8aは、前記Ｒ8 からＲ8aを除いた基を示す。ｓは０または１を示す。但し、ｎが２であるとき、ｓは０を示す。Ｒ8bはヒドロキシル基を示す。） なお、上記反応式においては、Ａが基Ａ2である場合を例示したが、ＡがＡ3である場合も同様に実施できる。以下の反応式においても、Ａが基Ａ2である場合を記載するが、基Ａ3である化合物にもそれに対応する反応式で合成できる。
【００７９】
上記溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであればよく、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジエチルエーテル等のエーテル類、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素などがあげられる。
還元の方法としては、適当な溶媒中にて接触還元法あるいは、例えば水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、ジボラン、ラネーニッケルなどの還元剤を使用する方法があげられる。
【００８０】
ピリジン誘導体(1-a) に対する還元剤の使用割合は、オキソ基（Ｒ8a）が一つの場合には、通常、０．２５〜５倍モル量、好ましくは１〜３倍モル量、また、オキソ基（Ｒ8a）が二つの場合には通常、２〜１０倍モル量、好ましくは２〜６倍モル量である。反応は、通常０〜３０℃にて行われ、１〜３０時間程度で終了する。
また、本発明のピリジン誘導体(1) において、前記Ａ中の基Ａ2 におけるＲ8 または基Ａ3 におけるＲ9 が、基：＝Ｎ−ＯＲ10（Ｒ10は、水素原子、低級アルキル基または低級アルカノイル基を示す。）である場合にも、上記のＲ8 またはＲ9 がオキソ基であるピリジン誘導体(1-a) または(1-a')を出発原料として用いて製造してもよい。
【００８１】
例えば基Ａ2 におけるＲ8 を例にあげて、基：＝Ｎ−ＯＲ10中のＲ10が水素原子、低級アルキル基または低級アルカノイル基であるピリミジン誘導体(1-f-1) 〜(1-f-3) の製造方法を順に説明する。
まずＲ8 が基：＝Ｎ−ＯＨ（Ｒ10が水素原子である）であるピリジン誘導体(1-f-1) は、下記反応工程式(III-b) に示すように、前記ピリジン誘導体(1-a) とヒドロキシルアミン・塩酸塩とを適当な溶媒中、塩基存在下で反応させることにより、得られる。
反応工程式(III-b) ：
【００８２】
【化２１】
【００８３】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｖ、Ｒ8a、Ｒ8-8a、ｐ、ｍおよびｓは前記と同じである。Ｒ8cは基：＝Ｎ−ＯＨを示す。）
上記溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであればよく、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジエチルエーテル等のエーテル類、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール類、酢酸、水などがあげられる。
【００８４】
塩基としては、例えばトリエチルアミン等のトリアルキルアミン、炭酸カリウム、炭酸バリウム、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物や、ピリジン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、酢酸ナトリウム、ピペリジンなどがあげられる。これら塩基の使用割合はピリジン誘導体(1-a) に対して１〜１００倍モル量、好ましくは２〜１０倍モル量である。
【００８５】
ピリジン誘導体(1-a) に対するヒドロキシルアミン・塩酸塩の使用割合は、１〜５０倍モル量、好ましくは２〜１０倍モル量である。反応は、通常−２０〜１５０℃にて行われ、５分〜２４時間程度で終了する。
次に、Ｒ8 が基：＝Ｎ−ＯＲ10a （Ｒ10a は低級アルキル基を示す。）であるピリジン誘導体(1-f-2) は、上記ヒドロキシルアミン・塩酸塩に代えて、Ｏ−アルキルヒドロキシルアミン・塩酸塩を用いる以外は反応工程式(III-b) に記載の方法と同様にして反応を行うことにより、製造することができる。
【００８６】
例えば、上記ピリジン誘導体(1-f-2) において、Ｒ10a がメチル基であるピリジン誘導体(1-f-21)は、上記ヒドロキシルアミン・塩酸塩に代えて、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン・塩酸塩を用いて同様に反応を行うことにより、製造することができる。
そして、Ｒ8 が基：＝Ｎ−ＯＲ10b （Ｒ10b は低級アルカノイル基を示す。）であるピリジン誘導体(1-f-3) は、前述の反応工程式(III-b) に記載の方法に従い、Ｒ8 がオキソ基であるピリジン誘導体(1-a) からピリジン誘導体(1-f-1) を得、ついでこのピリジン誘導体(1-f-1) を、下記反応工程式(III-c) に示すように、適当な溶媒中にてアシル化剤と反応させることにより、得られる。その際、第三級アミンを添加すると、上記ピリジン誘導体(1-f-1) の塩基性が高まるため、反応が促進する。
反応工程式(III-c) ：
【００８７】
【化２２】
【００８８】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｖ、Ｒ8c、Ｒ8-8a、ｐ、ｍおよびｓは前記と同じである。Ｒ8dは基：＝Ｎ−ＯＲ10b （Ｒ10b は前記と同じである）を示す。）
上記溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであればよく、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジエチルエーテル等のエーテル類、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジメチルホルムアミドなどがあげられる。
【００８９】
上記アシル化剤としては、Ｒ10b の低級アルカノイル基に対応する、酸無水物または酸ハロゲン化物などがあげられ、無水酢酸、ハロゲン化アセチル、ハロゲン化プロピオニル、ハロゲン化イソブチリル、ハロゲン化ピバロイル、ハロゲン化ヘキサノイルなどが例示される。
具体的に説明すると、上記ピリジン誘導体(1-f-3) において、Ｒ10b がアセチル基であるピリジン誘導体(1-f-31)を得るには、上記アシル化剤として無水酢酸や、塩化アセチル、フッ化アセチル、ヨウ化アセチル、臭化アセチル等のハロゲン化アセチルなどを使用すればよい。
【００９０】
上記第三級アミンは、例えばトリエチルアミン等のトリアルキルアミン、ピリジン、キノリン、ルチジン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジン、イミダゾールなどがあげられる。
ピリジン誘導体(1-f-1) に対するアシル化剤の使用割合は、Ｒ8cが一つの場合には、通常１〜２０倍モル量、好ましくは１〜５倍モル量、また、Ｒ8cが二つの場合には、通常２〜４０倍モル量、好ましくは２〜１０倍モル量である。反応は、通常−２０〜１５０℃にて行われ、５分〜２４時間程度で終了する。
【００９１】
なお、基Ａ3 におけるＲ9 が、基：＝Ｎ−ＯＲ10（Ｒ10は前記と同じである）であるピリミジン誘導体(1-f'-1)〜(1-f'-3)は、ピリジン誘導体(1-a) に代えてピリジン誘導体(1-a')を用いる以外は、上記反応工程式(III-b) および(III-c) に記載の方法に従い同様に反応させることにより、製造することができる。
また、本発明のピリジン誘導体(1) において、下記▲３▼〜▲４▼に示すピリジン誘導体は、基Ａ2 におけるＹが基：−（ＣＨ2 ）m −であって、かつＲ8 の少なくとも一つがヒドロキシル基であるピリジン(1-g) 、もしくは前記基Ａ3 におけるＹが基：−（ＣＨ2 ）n −であって、かつＲ9 の少なくとも一つがヒドロキシル基であるピリジン(1-g')を出発原料として使用し、適当な溶媒中にて脱水反応を行って製造してもよい。
【００９２】
▲３▼ 前記Ａ中の基Ａ2 におけるＹが基：＝ＣＨ（ＣＨ2 ）m-1 −、または基：−（ＣＨ2 ）m-1 ＣＨ＝であって、かつ、Ｒ8 の少なくとも一つが水素原子であるピリジン誘導体(1-c) 。
▲４▼ 前記Ａ中の基Ａ3 におけるＺが基：＝ＣＨ（ＣＨ2 ）n-1 −、または基：−（ＣＨ2 ）n-1 ＣＨ＝であって、かつ、Ｒ9 の少なくとも一つが水素原子であるピリジン誘導体(1-c')。
【００９３】
ここで、上記▲３▼のピリジン誘導体(1-c) の合成方法を例にあげて説明する。
反応工程式(IV-a)：
【００９４】
【化２３】
【００９５】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ8 、Ｖおよびｍは前記と同じである。）
この反応は、ヒドロキシル基を有するピリジン誘導体(1-g-1) を、適当な溶媒中にてピリジニウムブロミドパーブロミド、ジオキサンブロミド、臭素などの反応試剤を用いて脱水させることにより、前記Ｙが基：−（ＣＨ2 ）m-1 ＣＨ＝であるピリジン誘導体(1-c-1) が得られる。
上記溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであればよく、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジエチルエーテル等のエーテル類、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸などがあげられる。
【００９６】
ピリジン誘導体(1-g-1) に対するピリジニウムブロミドパーブロミドの使用割合は、通常１〜５倍モル量、好ましくは１〜３倍モル量である。反応は、通常−１０〜１５０℃にて行われ、３０分〜２４時間程度で終了する。
また上記ピリジン誘導体(1-g-1) に代えて、一般式(1-g-2) :

【００９７】
【化２４】
【００９８】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ8 、Ｖおよびｍは前記と同じである。）
で表されるピリジン誘導体を用いる以外は反応工程式(IV-a)に記載の方法に従い同様に反応させることにより、上記▲１▼のピリジン誘導体(1-c) においてＹが基：＝ＣＨ（ＣＨ2 ）m-1 −であるピリジン誘導体(1-c-2) を製造することができる。
本発明のピリジン誘導体(1) において、下記▲５▼〜▲８▼に示すピリジン誘導体(1-d) 〜(1-e) 、(1-d')〜(1-e')は、基Ａ2 におけるＹが基：−（ＣＨ2 ）m −であって、かつＲ8 の少なくとも一つがオキソ基であるピリジン誘導体(1-h) 、または前記基Ａ3 におけるＺが基：−（ＣＨ2 ）n −であって、かつＲ9 の少なくとも一つがオキソ基であるピリジン誘導体(1-h')を出発原料として用いて製造してもよい。
【００９９】
▲５▼ 基Ａ2 におけるＹが基：＝ＣＨ（ＣＨ2 ）m-1 −、または基：−（ＣＨ2 ）m-1 ＣＨ＝であって、かつ、Ｒ8 の少なくとも一つが低級アルカノイルオキシ基であるピリジン誘導体(1-d) 。
▲６▼ 基Ａ3 におけるＺが基：＝ＣＨ（ＣＨ2 ）n-1 −、または基：−（ＣＨ2 ）n-1 ＣＨ＝であって、かつ、Ｒ9 の少なくとも一つが低級アルカノイルオキシ基であるピリジン誘導体(1-d')
▲７▼ 基Ａ2 におけるＹが基：＝ＣＨ（ＣＨ2 ）m-1 −、または基：−（ＣＨ2 ）m-1 ＣＨ＝であって、かつ、Ｒ8 の少なくとも一つが低級アルコキシ基であるピリジン誘導体(1-e)
▲８▼ 基Ａ3 におけるＺが基：＝ＣＨ（ＣＨ2 ）n-1 −、または基：−（ＣＨ2 ）n-1 ＣＨ＝であって、かつ、Ｒ9 の少なくとも一つが低級アルコキシ基であるピリジン誘導体(1-e')
ここで、基Ａ2 におけるＲ8 を例にあげて上記▲５▼および▲７▼のピリジン誘導体(1-d) 〜(1-e) の製造方法について説明する。
【０１００】
まず、上記▲５▼のピリジン誘導体(1-d) の製造方法について、下記反応工程式(IV-b)を用いて説明する。
反応工程式(IV-b)：
【０１０１】
【化２５】
【０１０２】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ8 、Ｖおよびｍは前記と同じである。Ｒ8eは低級アルカノイルオキシ基を示す。）
この反応は、オキソ基を有するピリジン誘導体(1-h-1) と、アシル化剤とを無溶媒または適当な溶媒中、酸または塩基存在下で反応させることにより、Ｙが基：−（ＣＨ2 ）m-1 ＣＨ＝であって、かつ低級アルカノイルオキシ基を有するピリジン誘導体(1-d-1) を得るものである。
【０１０３】
上記溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであればよく、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジエチルエーテル等のエーテル類、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジメチルホルムアミド、酢酸などがあげられる。
アシル化剤としては、上記Ｒ8eのアルカノイル部分に対応する、酸無水物、酸ハロゲン化物またはイソプロペニルエステル等のエステル類などがあげられ、無水酢酸、ハロゲン化アセチル、酢酸イソプロペニル、ハロゲン化プロピオニル、プロピオン酸イソプロペニル、ハロゲン化イソブチリル、ハロゲン化ピバロイル、ハロゲン化ヘキサノイルが例示される。
【０１０４】
具体的に説明すると、上記ピリジン誘導体(1-d-1) において、Ｒ8eがアセチルオキシ基であるピリジン誘導体(1-d-11)を得るには、上記アシル化剤として無水酢酸、酢酸イソプロピルや、塩化アセチル、フッ化アセチル、ヨウ化アセチル、臭化アセチル等のハロゲン化アセチルなどを使用すればよい。
上記酸としては、例えば三フッ化ホウ素、三塩化ホウ素、塩化第二スズ、四塩化チタン、三フッ化ホウ素−エチルエーテル錯体、塩化亜鉛等のルイス酸、塩化水素、臭化水素、フッ化水素、ヨウ化水素等のハロゲン化水素、塩酸、臭化水素酸、硝酸、過塩素酸、硫酸等の無機酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸、さらに陰イオン交換樹脂などがあげられる。
【０１０５】
また塩基としては、例えばトリエチルアミン等のトリアルキルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、水素化カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、酢酸カリウム、酢酸ナトリウムや、陽イオン交換樹脂などがあげられる。
ピリジン誘導体(1-h-1) に対するアシル化剤の使用割合は、通常１〜１００倍モル量、好ましくは２〜５倍モル量である。また、ピリジン誘導体(1-h-1) に対する酸または塩基の使用割合は、通常０．０１〜１０倍モル量、好ましくは０．０２〜０．１倍モル量である。反応は、通常−７８〜１５０℃の条件下で１分〜３日間、好ましくは１５分〜２４時間程度で行えばよい。
【０１０６】
また上記ピリジン誘導体(1-h-1) に代えて、一般式(1-h-2) :

【０１０７】
【化２６】
【０１０８】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ8 、Ｖおよびｍは前記と同じである。）
で表されるピリジン誘導体を用いる以外は反応工程式(IV-b)に記載の方法に従い同様に反応させることにより、上記▲５▼のピリジン誘導体(1-d) においてＹが基：＝ＣＨ（ＣＨ2 ）m-1 −であるピリジン誘導体(1-d-2) を製造することができる。
なお、上記▲６▼のピリジン誘導体(1-d')は、ピリジン誘導体(1-h-1) に代えてＲ9 の少なくとも一つがオキソ基であるピリジン誘導体(1-h')を用いる以外は、上記反応工程式(IV-b)に記載の方法に従い同様に反応させることにより、製造することができる。
【０１０９】
次に、上記▲７▼のピリジン誘導体(1-e) の製造方法について、下記反応工程式(IV-c)を用いて説明する。
反応工程式(IV-c)：
【０１１０】
【化２７】
【０１１１】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ8 、Ｖおよびｍは前記と同じである。Ｒ8fは低級アルコキシ基を示す。）
この反応は、前記ピリジン誘導体(1-h-1) と、オルトギ酸低級アルキルエステルとを適当な溶媒中、酸存在下で反応させることにより、低級アルコキシ基を有するピリジン誘導体(1-e-1) を得るものである。その際、無水硫酸マグネシウムや４Ａ モレキュラーシーブなどを添加すると、反応系から水が除かれやすく、脱水反応が促進する。
【０１１２】
上記溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであればよく、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジエチルエーテル等のエーテル類、メタノール、エタノール等の低級アルコール類、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ニトロメタンなどがあげられる。
酸としては、三フッ化ホウ素、三塩化ホウ素、塩化第二スズ、四塩化チタン、三フッ化ホウ素−エチルエーテル錯体、塩化亜鉛等のルイス酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、酢酸、（±）−１０−カンファースルホン酸などがあげられる。
【０１１３】
オルトギ酸低級アルキルエステルとしては、例えばオルトギ酸メチルエステル、オルトギ酸エチルエステル、オルトギ酸ブチルエステル、オルトギ酸ヘキシルエステル等の、アルキル部分の炭素数が１〜６のオルトギ酸アルキルエステルがあげられる。具体的に説明すると、上記ピリジン誘導体(1-e-1) においてＲ8fがエトキシ基であるピリジン誘導体(1-e-11)を得る場合には、上記オルトギ酸低級アルキルエステルとしてオルトギ酸エチルエステルを使用すればよい。
【０１１４】
ピリジン誘導体(1-h-1) に対するオルトギ酸低級アルキルエステルの使用割合は、通常１〜１００倍モル量、好ましくは５〜２０倍モル量である。
また、ピリジン誘導体(1-h-1) に対する酸の使用割合は、通常０．０１〜２倍モル量、好ましくは０．１〜１．５倍モル量である。
反応は、通常−７８〜１５０℃にて行われ、１分〜２４時間程度で終了する。
また上記ピリジン誘導体(1-h-1) に代えて、ピリジン誘導体(1-h-2) を用いる以外は反応工程式(IV-c)に記載の方法に従い同様に反応させることにより、上記▲７▼のピリジン誘導体(1-e) においてＹが基：＝ＣＨ（ＣＨ2 ）m-1 −であるピリジン誘導体(1-e-2) を製造することができる。
【０１１５】
さらに、上記▲８▼のピリジン誘導体(1-e')は、ピリジン誘導体(1-h-1) に代えてＲ9 の少なくとも一つがオキソ基であるピリジン誘導体(1-h')を用いる以外は、上記反応工程式(IV-c)に記載の方法に従い同様に反応させることにより、製造することができる。
反応工程式(V) ：
【０１１６】
【化２８】
【０１１７】
（式中、ＡおよびＶは前記と同じである。）
この反応は、モノハロゲノニトロピリジン誘導体(7) を化合物(8) と反応させることにより、３−ニトロピリジン誘導体(9) を得、ついでこの３−ニトロピリジン誘導体(9) を、適当な溶媒中にて接触還元法あるいは酸の存在下で亜鉛、鉄、スズなどの触媒によって還元することにより、反応工程式(I-a) または反応工程式(I-b) の出発原料である前記化合物(3) を得るものである。
【０１１８】
モノハロゲノニトロピリジン誘導体(7) と化合物(8) とから３−ニトロピリジン誘導体(9) を得る反応は、無溶媒または適当な溶媒中で行われる。その際、化合物(8) の求核性を高めるために、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどを添加してもよい。
また３−ニトロピリジン誘導体(9) を得る反応は、モノハロゲノニトロピリジン誘導体(7) と化合物(8) のアルカリ金属塩（ナトリウム塩やカリウム塩など）とを用いて、無溶媒または適当な溶媒中で行ってもよい。
【０１１９】
上記溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであればよく、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどがあげられる。
モノハロゲノニトロピリジン誘導体(7) に対する化合物(8) の使用割合は、通常１倍モル量、好ましくは１〜５倍モル量であるのが適当である。
【０１２０】
反応は、通常０〜１５０℃、好ましくは２０〜８０℃で行われ、１〜３０時間程度で終了する。
３−ニトロピリジン誘導体(9) から化合物(3) を得る反応は、無溶媒または適当な溶媒中で行われる。
上記溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであればよく、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、ジメトキシメタン、ジメトキシエタン、水などがあげられる。
【０１２１】
３−ニトロピリジン誘導体(9) に対する還元剤の使用割合は、通常０．０５〜５倍モル量、好ましくは０．２〜３倍モル量であるのが適当である。
反応は、通常−１０〜１５０℃、好ましくは０〜５０℃で行われ３０分〜３０時間程度で終了する。
前記Ａ中の基Ａ1 におけるＲ4 またはＲ5 が２−低級アルキル−１，３−ジオキソラン基であるアミノピリジン誘導体(3-b) は、下記反応工程式(VI)によって合成される。
反応工程式(VI)：
【０１２２】
【化２９】
【０１２３】
（式中、Ｒ11は低級アルキル基を示す。）
すなわち、酸存在下、ニトロ化合物(9-a) を適当な溶媒中にてエチレングリコールと反応させることにより、環状アセタール（ジオキソラン）化合物(9-b) を得、ついでこの化合物(9-b) を、上記反応工程式(V) と同様にして還元することにより、前記アミノピリジン誘導体(3-b) を得るものである。
上記溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであればよく、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジメトキシエタンなどがあげられる。
【０１２４】
酸としては、ｐ−トルエンスルホン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、酢酸、（±）−１０−カンファースルホン酸などがあげられ、中でも、（±）−１０−カンファースルホン酸を使用するのが好適である。
ニトロ化合物(9-a) に対するエチレングリコールの使用割合は、通常１倍モル量、好ましくは１〜５倍モル量であるのが適当である。
ニトロ化合物(9-a) に対する酸の使用割合は、通常０．０１〜０．１倍モル量、好ましくは０．０１〜０．０５倍モル量であるのが適当である。
【０１２５】
反応は、通常−１０〜１５０℃、好ましくは室温〜１００℃で行われ、１〜３０時間程度で終了する。
本発明において、前記Ａ中の基Ａ1 におけるＲ4 またはＲ5 が２−低級アルキル−１，３−ジオキソラン基である本発明のピリジン誘導体(1) は、上記反応工程式(VI)で得られたアミノピリジン誘導体(3-b) を出発原料として用いてよいし、あるいは前記Ａ中の基Ａ1 におけるＲ4 またはＲ5 が低級アルカノイル基（但し、ホルミル基は除く）であるピリジン誘導体(1) を合成した後、上記反応工程式(VI)に記載の方法に従い、当該オキソ基を環状アセタールへ変換して製造してもよい。
【０１２６】
なお、前記Ａ中の基Ａ2 におけるＲ8 または基Ａ3 におけるＲ9 が、基：
【０１２７】
【化３０】
【０１２８】
（式中、ｋは前記と同じである。）であるピリジン誘導体についても、前述の基Ａ1 におけるＲ4 またはＲ5 の場合と同様にして製造することができる。
また、上記３−アミノピリジン誘導体(3) において、下記の(i) 〜(ii)に示す３−アミノピリジン誘導体(3-d) 〜(3-d')は、基Ａ2 におけるＹが基：−（ＣＨ2 ）m −であって、かつＲ8 の少なくとも一つがオキソ基である３−ニトロピリジン誘導体(9-c) 、または基Ａ3 におけるＺが−（ＣＨ2 ）n −であって、かつＲ9 の少なくとも一つがオキソ基である３−ニトロピリジン誘導体(9-c')を出発原料として用いて製造してもよい。
【０１２９】
(i) 前記Ａ中の基Ａ2 におけるＹが基：＝ＣＨ（ＣＨ2 ）m-1 −、または基：−（ＣＨ2 ）m-1 ＣＨ＝であって、かつ、Ｒ8 が低級アルカノイルオキシ基である３−アミノピリジン誘導体(3-d)
(ii) 前記Ａ中の基Ａ3 におけるＺが基：＝ＣＨ（ＣＨ2 ）n-1 −、または基：−（ＣＨ2 ）n-1 ＣＨ＝であって、かつ、Ｒ9 が低級アルカノイルオキシ基である３−アミノピリジン誘導体(3-d')
ここで、上記(i) の基Ａ2 におけるＹが基：−（ＣＨ2 ）m-1 ＣＨ＝である３−アミノピリジン誘導体(3-d-1) の製造方法を例にあげて説明する。
反応工程式(VII-a) ：
【０１３０】
【化３１】
【０１３１】
（式中、Ｒ8 、ｍおよびＲ8eは前記と同じである。）
すなわち、上記反応工程式(VII-a) に示すように、上記３−アミノピリジン誘導体(3-d-1) は、上記３−ニトロピリジン誘導体(9-c-1) をアシル化剤と反応させることにより、一般式(9-d-1) で表される３−ニトロピリジン誘導体を得、ついでこの化合物(9-d-1) を接触還元法によって還元することにより、得られる。
３−アミノピリジン誘導体(9-c-1) から化合物(9-d-1) を得る反応は、無溶媒または適当な溶媒中、酸または塩基存在下で行われる。
【０１３２】
上記溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであればよく、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジエチルエーテル等のエーテル類、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジメチルホルムアミド、酢酸などがあげられる。
アシル化剤としては、Ｒ8eのアルカノイル部分に対応する、酸無水物、酸ハロゲン化物、イソプロペニルエステル等のエステル類などを使用すればよい。具体的に説明すると、Ｒ8eがアセチルオキシ基である化合物(3-d-11)を得る場合には、Ｒ8eの低級アルカノイル部分がアセチルなので、上記アシル化剤（この場合、アセチル化剤）としては、例えば無水酢酸、塩化アセチル、酢酸イソプロペニルなどを使用すればよい。
【０１３３】
上記酸としては、例えば三フッ化ホウ素、三塩化ホウ素、塩化第二スズ、四塩化チタン、三フッ化ホウ素−エチルエーテル錯体、塩化亜鉛等のルイス酸、塩化水素、臭化水素、フッ化水素、ヨウ化水素等のハロゲン化水素、塩酸、臭化水素酸、硝酸、過塩素酸、硫酸等の無機酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸、さらに陰イオン交換樹脂などがあげられる。
また塩基としては、例えばトリエチルアミン等のトリアルキルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、水素化カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、酢酸カリウム、酢酸ナトリウムや、陽イオン交換樹脂などがあげられる。
【０１３４】
３−ニトロピリジン誘導体(9-c-1) に対するアシル化剤の使用割合は、通常１〜１００倍モル量、好ましくは２〜５倍モル量である。また、３−ニトロピリジン誘導体(9-c-1) に対する酸または塩基の使用割合は、通常０．０１〜１０倍モル量、好ましくは０．０２〜０．１倍モル量である。
反応は、通常−７８〜１５０℃の条件下で１分〜３日間、好ましくは１５分〜２４時間程度で行えばよい。
【０１３５】
化合物(9-d-1) から化合物(3-d-1) を得る反応は、適当な溶媒中で行われる。
上記溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであればよく、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン等のエーテル類、ジメトキシエタン、ジエトキシエタン、水などがあげられる。
上記還元に使用する還元剤としては、例えば二酸化白金、パラジウム−炭素（Ｐｄ−Ｃ）、ラネーニッケルなどがあげられ、とりわけ二酸化白金は、選択的な還元に優れている。
【０１３６】
３−ニトロピリジン誘導体(9-d-1) に対する還元剤の使用割合は、通常０．０１〜５倍モル量、好ましくは０．０２〜０．１倍モル量である。
反応は、通常−１０〜１５０℃、好ましくは０〜５０℃にて行われ、１０分〜３０時間程度で終了する。
また、３−ニトロピリジン誘導体(9-c-1) に代えて、一般式(9-c-2) ：
【０１３７】
【化３２】
【０１３８】
（式中、Ｒ8 およびｍは前記と同じである。）
で表される３−ニトロピリジン誘導体を用いる以外は反応工程式(VII-a) に従い同様にして反応させることにより、上記(i) の３−アミノピリジン誘導体(3-d) においてＹが基：＝ＣＨ（ＣＨ2 ）m-1 −であるピリジン誘導体(3-d-2) を製造することができる。
また、３−ニトロピリジン誘導体(9-c-1) に代えて、３−ニトロピリジン誘導体(9-c')を用いる以外は反応工程式(VII-a) に従い同様にして反応させることにより、上記(ii)の３−アミノピリジン誘導体(3-d')を製造することができる。
【０１３９】
また、上記３−アミノピリジン誘導体(3) において、下記の(iii) 〜(iv)に示す３−アミノピリジン誘導体(3-e) 〜(3-e')は、上記反応工程式(VII-a) で得られる化合物(9-d-11)等の、Ｒ8 の少なくとも一つがアセチルオキシ基である３−アミノピリジン誘導体または、Ｒ8 の少なくとも一つがアセチルオキシ基である３−アミノピリジン誘導体(9-d'-11) 〜(9-d'-21) を出発原料として用いて製造してもよい。
【０１４０】
(iii) 前記Ａ中の基Ａ2 におけるＹが基：＝ＣＨ（ＣＨ2 ）m-1 −、または基：−（ＣＨ2 ）m-1 ＣＨ＝であって、かつ、Ｒ8 の少なくとも一つがアロイルオキシ基、またはアセトキシ基を除く低級アルカノイルオキシ基である３−アミノピリジン誘導体(3-e) 。
(iv) 前記Ａ中の基Ａ3 におけるＺが基：＝ＣＨ（ＣＨ2 ）n-1 −、または基：−（ＣＨ2 ）n-1 ＣＨ＝であって、かつ、Ｒ9 の少なくとも一つがアロイルオキシ基、またはアセトキシ基を除く低級アルカノイルオキシ基である３−アミノピリジン誘導体(3-e')
ここで、上記(iii) の基Ａ2 におけるＹが基：−（ＣＨ2 ）m-1 ＣＨ＝である３−アミノピリジン誘導体(3-e-1) の製造方法を、下記反応工程式(VII-b) を用いて説明する。
反応工程式(VII-b) ：
【０１４１】
【化３３】
【０１４２】
（式中、Ｒ8 およびｍは前記と同じである。Ｒ8gはアロイルオキシ基、またはアセトキシ基を除く低級アルカノイルオキシ基を示す。）
この反応は、反応工程式(VII-a) で得られる化合物(9-d-11)と、酸ハロゲン化剤とを無溶媒または適当な溶媒中、酸存在下で反応させることにより、一般式(9-f-1) で表される化合物を得、ついでこの化合物(9-f-1) を上記反応工程式(VII-a) と同様に接触還元法によって還元することにより、上記３−アミノピリジン誘導体(3-e-1) を得るものである。
【０１４３】
上記溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであればよく、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジエチルエーテル等のエーテル類、四塩化炭素、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素などがあげられる。
酸ハロゲン化物としては、Ｒ8gのアシル部分に対応する酸ハロゲン化物を使用すればよく、例えばプロピオニルハロゲン化物、イソブチリルハロゲン化物、ピバロイルハロゲン化物、ヘキサノイルハロゲン化物およびベンゾイルハロゲン化物があげられる。具体的に説明すると、アシルオキシ基のアシル部分がベンゾイルである化合物(3-e-11)を得る場合には、塩化ベンゾイル、臭化ベンゾイル、ヨウ化ベンゾイル、フッ化ベンゾイルなどのハロゲン化ベンゾイルを使用すればよい。
【０１４４】
上記酸としては、例えば三フッ化ホウ素、三塩化ホウ素、塩化第二スズ、四塩化チタン、三フッ化ホウ素−エチルエーテル錯体、塩化亜鉛等のルイス酸、塩化水素、臭化水素、フッ化水素、ヨウ化水素等のハロゲン化水素、塩酸、臭化水素酸、硝酸、過塩素酸、硫酸等の無機酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸、さらに陰イオン交換樹脂などがあげられる。
３−ニトロピリジン誘導体(9-d-11)に対する酸ハロゲン化物の使用割合は、通常１〜１００倍モル量、好ましくは５〜１０倍モル量である。また、３−ニトロピリジン誘導体(9-d-11)に対する酸または塩基の使用割合は、通常０．０１〜１０倍モル量、好ましくは０．０２〜０．１倍モル量である。
【０１４５】
反応は、通常−７８〜１５０℃の条件下で１分〜３日間、好ましくは１５分〜２４時間程度で行えばよい。
また上記ピリジン誘導体(9-d-11)に代えて、一般式(9-d-21) :

【０１４６】
【化３４】
【０１４７】
（式中、Ｒ8 およびｍは前記と同じである。）
で表されるピリジン誘導体を用いる以外は、反応工程式(VII-b) に記載の方法に従い同様に反応させることにより、上記(iii) の３−アミノピリジン誘導体(3-e) においてＹが基：＝ＣＨ（ＣＨ2 ）m-1 −であるピリジン誘導体(3-e-2) を製造することができる。
なお、上記ピリジン誘導体(9-d-11)に代えて、Ｚが基：＝ＣＨ（ＣＨ2 ）n-1 −、または基：−（ＣＨ2 ）n-1 ＣＨ＝であって、かつＲ9 の少なくとも一つがアセチルオキシ基であるピリジン誘導体(9-d'-11) または(9-d'-21) を用いる以外は、上記反応工程式(VII-b) に記載の方法に従い同様に反応させることにより、上記(iv)の３−アミノピリジン誘導体(3-e')を製造することができる。
反応工程式(VIII)：
【０１４８】
【化３５】
【０１４９】
（式中、Ａ、ＸおよびＲ11は前記と同じである。）
この反応は、モノハロゲノピリジンカルボン酸エステル(10)を化合物(8) と反応させることにより、ピリジンカルボン酸エステル誘導体(11)を得、ついでこの化合物(11)中のカルボキシル基の保護基を加水分解して、反応工程式(II)の出発原料である前記カルボン酸(5) を得るものである。
モノハロゲノピリジンカルボン酸エステル(10)からピリジンカルボン酸エステル誘導体(11)を得るには、上記反応工程式（V）と同様にして反応を行えばよい。 モノハロゲノピリジンカルボン酸エステル(10)に対する化合物(8) の使用割合は、通常１倍モル量、好ましくは１〜５倍モル量であるのが適当である。
【０１５０】
反応は、通常０〜１５０℃、好ましくは２０〜８０℃で行われ、１〜３０時間程度で終了する。
ピリジンカルボン酸エステル誘導体(11)の加水分解は、塩基性化合物存在下、適当な溶媒中にて行われる。
上記塩基性化合物としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩等、トリエチルアミン、トリブチルアミン等のトリアルキルアミン、ピリジン、ピコリン、１，４−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクタンなどの有機塩基があげられる。
【０１５１】
上記溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであればよく、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン等のエーテル類、水、またはこれらの混合溶媒などがあげられる。
この加水分解反応は、通常−１０〜２００℃、好ましくは３０〜６０℃で行われ、３０分〜２４時間程度で終了する。
反応工程式(ＩＸ)：
【０１５２】
【化３６】
【０１５３】
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前記と同じである。）
この反応は、前記一般式（１）において、Vが基：−ＮＨ−Ｃ（＝０）−ＮＨ−の化合物であるピリジン誘導体（１３）を得る方法である。
この反応は、無溶媒または不活性溶媒中、３−アミノーピリジン誘導体（３）をイソシアナート化合物（１２）に添加することにより尿素誘導体（１３）を得るものであり、この反応系にはアミンを添加してもよい。
【０１５４】
上記溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、ジクロロメタン、アセトン、テトラヒドロフラン等があげられる。アミンとしては、例えば、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、およびピリジン等の第三アミンがあげられる。イソシアナート化合物（１２）に対するアミンの使用割合は、通常１〜５倍モル量、好ましくは１〜２倍モル量である。
イソシアナート化合物（１２）に対する３−アミノピリジン誘導体の使用割合は、通常１〜１０倍モル量、好ましくは１〜３倍モル量である。この反応は、通常−１０〜１５０℃で行われ、１０分〜２４時間程度で終了する。
反応工程式(Ｘ)：
【０１５５】
【化３７】
【０１５６】
この反応は、エノールエステル誘導体（１４）をアルカリによりケン化することにより化合物（１５）を得るものであり、適当な溶媒中で行われる。アルカリとしてはアルカリ金属水酸化物、塩類や、アルカリ土類金属の水酸化物、塩類およびアミンが挙げられる。溶媒としてはプロトン性溶媒であればよく、水や、メタノールおよびジオキサン等のアルコール類、およびこれらとテトロヒドロフランおよびジオキサン等のエーテル、アセトニトリルおよびジメチルホルムアミドとの混合溶媒があげられる。化合物（１４）に対するアルカリの使用割合は、通常１〜１０倍モル量、好ましくは１〜３倍モル量である。反応は、通常−１０〜１５０℃で行われ、３０分〜２４時間程度で終了する。
【０１５７】
反応工程式(ＸＩ)：
【０１５８】
【化３８】
【０１５９】
この反応は、前記一般式（１）において、Vが基：−ＣＨ＝ＣＨ−の化合物であるピリジン誘導体（１８）を得る方法である。
この反応は、化合物（１６）から生成されるリン−イリドをアルデヒド化合物（１７）と縮合（ウィッティング反応）させることによりピリジン誘導体（１８）を得るものである。
上記リン−イリドは塩基と溶媒の適当な組み合わせにおいて、無水状態で、ホスホニウム塩（１６）より生成される。
【０１６０】
上記の組み合わせとしては、ナトリウムエトキシドーエタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド；ナトリウムメトキシドーメタノールーエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド；カリウムｔ−ブトキシドーテトラヒドロフラン、ジクロロメタン；ｎ−ブチルリチウム−エーテル；フェニルリチウム−エーテル等があげられる。ホスホニウム塩（１６）に対する塩基の使用割合は、通常１〜１０倍モル量、好ましくは１〜２倍モル量である。この反応は、通常−１０〜１５０℃で行われ、３０分〜２４時間程度で終了する。リンーイリドは上記溶媒中でアルデヒド化合物（１７）と反応し、化合物（１６）に対する化合物（１７）の使用割合は、通常１〜１０倍モル量、好ましくは１〜３倍モル量である。この反応は、通常−１０〜１５０℃で行われ、３０分〜２４時間程度で終了する。
【０１６１】
本発明におけるピリジン誘導体(1) は、医薬的に許容される塩を包含する。かかる塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、乳酸塩などの有機酸塩などがあげられる。
次に、本発明のピリジン誘導体(1) またはその医薬的に許容される塩を有効成分として含有する医療製剤について説明する。
【０１６２】
上記医療製剤は、本発明のピリジン誘導体(1) を通常の医療製剤の形態に製剤したものであって、通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤などの希釈剤あるいは賦形剤を用いて調製される。
この医療製剤としては、治療目的に応じて種々の形態のなかから選択でき、その代表的なものとして錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、座剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）などがあげられる。
【０１６３】
錠剤の形態に成形する際、担体としては従来公知のものを広く使用でき、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドンなどの結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、寒天末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖などの崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油などの崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウムなどの吸収促進剤、グリセリン、デンプンなどの保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸などの吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコールなどの滑沢剤などが使用できる。さらに錠剤は、必要に応じて通常の錠皮を施した錠剤、たとえば糖衣剤、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。
【０１６４】
丸剤の形態に成形する際、担体としては従来公知のものを広く使用でき、例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルクなどの賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノールなどの結合剤、ラミナラン、寒天などの崩壊剤などが使用できる。
座剤の形態に成形する際、担体としては従来公知のものを広く使用でき、例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライドなどが使用できる。
【０１６５】
注射剤として調製される場合は、液剤、乳剤および懸濁剤は殺菌され、かつ血液と等張であるのが好ましい。これらの液剤、乳剤および懸濁剤の形態に成形する際、希釈剤としては従来より広く用いられているものを使用することができ、例えば水、エタノール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルベタン脂肪酸エステル類などが使用できる。なお、この場合、等張性の溶液を調製するのに十分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを医薬製剤中に含有させてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤などを、さらに必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤などや他の医薬品を含有させてもよい。
【０１６６】
医療製剤中に含有される本発明のピリジン誘導体(1) またはその塩の量は、特に限定されず広範囲に選択することができるが、通常、全組成物中に１〜７０重量％とするのが好ましい。
本発明に係る医療製剤の投与方法としては特に制限はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別、疾患の状態、その他の条件に応じた方法で投与される。例えば、錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤およびカプセル剤の場合には経口投与される。
【０１６７】
また、注射剤の場合には、単独であるいはブドウ糖、アミノ酸などの通常の補液と混合して静脈内に投与したり、さらには必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内に投与することができる。座剤の場合には、直腸内に投与される。
上記医療製剤の投与量は用法、患者の年齢、性別、疾患の程度、その他の条件に応じて適宜選択すればよく、通常、１日あたり体重１ｋｇに対して０．０１〜１００ｍｇ、好ましくは０．１〜５０ｍｇを１〜数回に分けて投与される。
【０１６８】
もちろん、前記のように投与量は種々の条件で変動するので、上記範囲より少ない投与量で充分な場合もあるし、また上記範囲を超えた投与量が必要な場合もある。
【０１６９】
【実施例】
以下、参考例、実施例、製剤例および試験例を挙げて本発明を詳細に説明する。
参考例１
４−[(５−ニトロ−２−ピリジニル) オキシ] −１−インダノンの合成
４−ヒドロキシ−１−インダノン１．０ｇ、２−クロル−５−ニトロピリジン１．０７ｇおよび無水炭酸カリウム５ｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１０ｍｌに溶かし、室温で１７時間攪拌した。反応終了後、反応液に５０ｍｌの水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機（酢酸エチル）層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチルを用いて再結晶することにより、標記化合物を得た（１．３６ｇ，淡黄色粉末）。融点：１３０〜１３２℃。
参考例２
６−[ （５−ニトロ−２−ピリジニル）オキシ] −１−インダノンの合成
４−ヒドロキシ−１−インダノンに代えて６−ヒドロキシ−１−インダノンを同モル量使用した以外は参考例１と同様にして反応を行い、標記化合物を得た。
【０１７０】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：２．７６〜２．８０（ｍ，２Ｈ），３．１７〜３．２１（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，１Ｈ），７．５３〜７．５８（ｍ，２Ｈ），８．４８〜８．５３（ｍ，１Ｈ），９．０１（ｄ，１Ｈ）。
参考例３
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル（５−ニトロ−２−ピリジニル）エーテルの合成
４−ヒドロキシ−１−インダノンに代えて５−インダノールを同モル量使用した以外は参考例１と同様にして反応を行い、標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：２．１（ｍ，２Ｈ），２．９（ｍ，４Ｈ），６．８〜９．０（ｍ，６Ｈ）。
参考例４
５−［（５−ニトロ−２−ピリジニル）オキシ］−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノンの合成
４−ヒドロキシ−１−インダノンに代えて５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノンを同モル量使用した以外は参考例１と同様にして反応を行い、標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：２．０５〜２．１５（ｍ，２Ｈ），２．６５〜２．６９（ｍ，２Ｈ），２．７４〜２．７９（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，，１Ｈ），７．４２（ｔ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），８．５２（ｄｄ，１Ｈ），９．０１（ｄ，１Ｈ）。
参考例５
３−［（５−ニトロ−２−ピリジニル）オキシ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］シクロヘプテン−５−オンの合成
４−ヒドロキシ−１−インダノンに代えて３−ヒドロキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ（ａ）シクロヘプテン−５−オンを同モル量使用した以外は参考例１と同様にして反応を行い、標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：１．８５〜１．９５（ｍ，４Ｈ），２．７６〜２．８０（ｍ，２Ｈ），２．９６〜３．０１（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），８．４９（ｄｄ，１Ｈ），９．０３（ｄ，１Ｈ）。
参考例６
１−｛３−［（５−ニトロ−２−ピリジニル）オキシ］フェニル｝−１−エタノンの合成
４−ヒドロキシ−１−インダノンに代えて１−（３−ヒドロキシフェニル）−１−エタノンを同モル量使用した以外は参考例１と同様にして反応を行い、標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：２．６３（ｓ，３Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），７．３６〜７．４１（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｔ，１Ｈ），７．７６（ｍ，１Ｈ），７．８７〜７．９０（ｍ，１Ｈ），８．５２（ｄｄ，１Ｈ），９．０２（ｄ，１Ｈ）。
参考例７
１−｛２−［（５−ニトロ−２−ピリジニル）オキシ］.フェニル｝−１−エタノンの合成
４−ヒドロキシ−１−インダノンに代えて１−（２−ヒドロキシフェニル）−１−エタノンを同モル量使用した以外は参考例１と同様にして反応を行い、標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：２．６（ｓ，３Ｈ），７．０〜９．０（ｍ，７Ｈ）。
参考例８
１−｛４−［（５−ニトロ−２−ピリジニル）オキシ］フェニル｝−１−エタノンの合成
４−ヒドロキシ−１−インダノンに代えて１−（４−ヒドロキシフェニル）−１−エタノンを同モル量使用した以外は参考例１と同様にして反応を行い、標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：２．６（ｓ，３Ｈ），７．１〜９．０（ｍ，７Ｈ）。
参考例９
｛４−［（５−ニトロ−２−ピリジニル）オキシ］フェニル｝（フェニル）メタノンの合成
４−ヒドロキシ−１−インダノンに代えて（４−ヒドロキシフェニル）（フェニル）メタノンを同モル量使用した以外は参考例１と同様にして反応を行い、標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：７．１４（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｄ，２Ｈ），７．４８〜７．６５（ｍ，３Ｈ），７．８２〜７．９２（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｄ，２Ｈ），８．５４（ｄｄ，１Ｈ），９．０７（ｄ，１Ｈ）。
参考例１０
１−｛２−メチル−４−［（５−ニトロ−２−ピリジニル）オキシ］フェニル｝−１−エタノンの合成
４−ヒドロキシ−１−インダノンに代えて１−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−１−エタノンを同モル量使用した以外は参考例１と同様にして反応を行い、標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：２．５８（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），７．０５〜７．１１（ｍ，３Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），８．４９〜８．５４（ｍ，１Ｈ），９．０５（ｄ，１Ｈ）。
参考例１１
１−｛４−［（５−ニトロ−２−ピリジニル）オキシ］フェニル｝−１−プロパノンの合成
４−ヒドロキシ−１−インダノンに代えて１−（４−ヒドロキシフェニル）−１−プロパノンを同モル量使用した以外は参考例１と同様にして反応を行い、標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：１．２５（ｔ，３Ｈ），３．０２（ｑ，２Ｈ），７．１０〜７．１３（ｍ，１Ｈ），７．２３〜７．２９（ｍ，２Ｈ），８．０６〜８．１１（ｍ，２Ｈ），８．５０〜８．５５（ｍ，１Ｈ），９．０３〜９．０４（ｍ，１Ｈ）。
参考例１２
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル（５−ニトロ−２−ピリジニル）エーテルの合成
４−ヒドロキシ−１−インダノンに代えて４−インダノールを同モル量使用した以外は参考例１と同様にして反応を行い、標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：２．０２〜２．１３（ｍ，２Ｈ），２．６７〜２．７３（ｍ，２Ｈ），３．００（ｔ，２Ｈ），６．９０〜６．９４（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），７．１７−７．２６（ｍ，２Ｈ），８．４４〜８．４８（ｍ，１Ｈ），９．０３〜９．０４（ｍ，１Ｈ）。
参考例１３
２，３−ジヒドロ−７−メチル−１Ｈ−インデン−４−イル（５−ニトロ−２−ピリジニル）エーテルの合成
４−ヒドロキシ−１−インダノンに代えて７−メチル−４−インダノールを同モル量使用した以外は参考例１と同様にして反応を行い、標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：２．２８（ｓ，３Ｈ），２．０２〜２．１３（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｔ，２Ｈ），２．９０（ｔ，２Ｈ），６，８４（ｄ，１Ｈ），６．９９〜７．０６（ｍ，２Ｈ），８．４３〜８．４８（ｍ，１Ｈ），９．０４（ｄ，１Ｈ）。
参考例１４
５−ニトロ−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフタレニルオキシ）ピリジンの合成
４−ヒドロキシ−１−インダノンに代えて、５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフタレノールを同モル量使用した以外は参考例１と同様にして反応を行い、標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：１．７５〜１．７８（ｍ，４Ｈ），２．４９〜２．５４（ｍ，２Ｈ），２．８１〜２．８５（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｔ，１Ｈ），８．４４〜８．４８（ｍ，１Ｈ），９．０４（ｄ，１Ｈ）。
参考例１５
２−（２，３−ジメチルフェノキシ）−５−ニトロピリジンの合成
４−ヒドロキシ−１−インダノンに代えて２，３−ジメチルフェノールを同モル量使用した以外は参考例１と同様にして反応を行い、標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：２．０６（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），６．９０〜６．９３（ｍ，１Ｈ），６．９８〜７．０２（ｍ，１Ｈ），７．１１〜７．２１（ｍ，２Ｈ），８，４４〜８，４９（ｍ，１Ｈ），９．０４（ｄ，１Ｈ）。
参考例１６
５−ニトロ−２−フェノキシピリジンの合成
４−ヒドロキシ−１−インダノンに代えてフェノールを同モル量使用した以外は参考例１と同様にして反応を行い、標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：７．００〜７．０５（ｍ，１Ｈ），７．１３〜７．２４（ｍ，２Ｈ），７．２６〜７．３４（ｍ，１Ｈ），７．４２〜７．５０（ｍ，２Ｈ），８．４４〜８．５０（ｍ，１Ｈ），９．０５（ｄ，１Ｈ）。
参考例１７
４−［（５−アミノ−２−ピリジニル）オキシ］−１−インダノンの合成
参考例１で得られた４−［（５−ニトロ−２−ピリジニル）オキシ］−１−インダノン１ｇをメタノール２５ｍｌに溶かし、１０％パラジウム炭素１００ｍｇ存在下、室温で常圧接触還元した。２０時間後、触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮して褐色の固体を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）で精製することにより、淡黄色粉末の標題化合物８４０ｍｇを得た。
融点１１９〜１２３℃
参考例１８
６−［（５−アミノ−２−ピリジニル）オキシ］−１−インダノンの合成
４−［（５−ニトロ−２−ピリジニル）オキシ］−１−インダノンに代えて、参考例２で得られた６−[（５−ニトロ−２−ピリジニル）オキシ] −１−インダノンを同モル量使用した以外は参考例１７と同様にして反応を行い、標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：２．７０〜２．７４（ｍ，２Ｈ），３．０９〜３．１３（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），７．０９〜７．１３（ｍ，１Ｈ），７．３３〜７．３７（ｍ，２Ｈ），７．４４〜７．４８（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ）。
参考例１９
６−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルオキシ）−３−ピリジニルアミンの合成
４−［（５−ニトロ−２−ピリジニル）オキシ］−１−インダノンに代えて、参考例３で得られた２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル（５−ニトロ−２−ピリジニル）エーテルを同モル量使用した以外は参考例１７と同様にして反応を行い、標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：２．０（ｍ，２Ｈ），２．８（ｍ，４Ｈ），３．５（ｂｒｓ，２Ｈ），６．８〜９．０（ｍ，６Ｈ）。
参考例２０
５−［（５−アミノ−２−ピリジニル）オキシ］−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノンの合成
４−［（５−ニトロ−２−ピリジニル）オキシ］−１−インダノンに代えて、参考例４で得られた５−［（５−ニトロ−２−ピリジニル）オキシ］−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノンを同モル量使用した以外は参考例１７と同様にして反応を行い、標記化合物を得た。
【０１７１】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：２．０５〜２．１５（ｍ，２Ｈ），２．６２〜２．６７（ｍ，２Ｈ），２，８５〜２．９０（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｂｒｓ，２Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，１Ｈ），７．３０（ｔ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，１Ｈ）。
参考例２１
３−［（５−アミノ−２−ピリジニル）オキシ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］シクロヘプテン−５−オンの合成
４−［（５−ニトロ−２−ピリジニル）オキシ］−１−インダノンに代えて、参考例５で得られた３−［（５−ニトロ−２−ピリジニル）オキシ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］シクロヘプテン−５−オンを同モル量使用した以外は参考例１７と同様にして反応を行い、標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：１．８１〜１．８８（ｍ，４Ｈ），２．６９〜２．７４（ｍ，２Ｈ），２．８７〜２．９２（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，１Ｈ），７．１１〜７．１９（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ）。
参考例２２
１−｛３−［５−アミノ−２−ピリジニル］オキシ｝フェニル｝−１−エタノンの合成
４−［（５−ニトロ−２−ピリジニル）オキシ］−１−インダノンに代えて、参考例６で得られた１−｛３−［（５−ニトロ−２−ピリジニル）オキシ］フェニル｝−１−エタノンを同モル量使用した以外は参考例１７と同様にして反応を行い、標記化合物を得た。
【０１７２】
酢酸エチル／ヘキサン（２：１）を展開溶媒とするシリカゲル薄層クロマトグラフィーにおいて、Ｒｆ値が０．３６である黄色の油状物。
参考例２３
１−｛２−（５−アミノ−２−ピリジニル）オキシ］フェニル｝−１−エタノンの合成
４−［（５−ニトロ−２−ピリジニル）オキシ］−１−インダノンに代えて、参考例７で得られた１−｛２−（５−ニトロ−２−ピリジニル）オキシ］フェニル｝−１−エタノンを同モル量使用した以外は参考例１７と同様にして反応を行い、標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：２．６（ｓ，３Ｈ），３．６（ｂｒｓ，２Ｈ），６．８〜７．８（ｍ，７Ｈ）。
参考例２４
１−｛４−［（５−アミノ−２−ピリジニル）オキシ］フェニル｝−１−エタノンの合成
４−［（５−ニトロ−２−ピリジニル）オキシ］−１−インダノンに代えて、参考例８で得られた１−｛４−［（５−ニトロ−２−ピリジニル）オキシ］フェニル｝−１−エタノンを同モル量使用した以外は参考例１７と同様にして反応を行い、標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：２．５（ｓ，３Ｈ），３．６（ｂｒｓ，２Ｈ），６．８〜７．９（ｍ，７Ｈ）。
参考例２５
｛４−［（５−アミノ−２−ピリジニル）オキシ］フェニル｝（フェニル）メタノンの合成
４−［（５−ニトロ−２−ピリジニル）オキシ］−１−インダノンに代えて、参考例９で得られた｛４−［（５−ニトロ−２−ピリジニル）オキシ］フェニル｝（フェニル）メタノンを同モル量使用した以外は参考例１７と同様にして反応を行い、標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：３．６（ｂｒｓ，２Ｈ），６．８〜７．８（ｍ，１２Ｈ）。
参考例２６
１−｛４−［（５−アミノ−２−ピリジニル）オキシ］−２−メチルフェニル｝−１−エタノンの合成
４−［（５−ニトロ−２−ピリジニル）オキシ］−１−インダノンに代えて、参考例１０で得られた１−｛２−メチル−４−［（５−ニトロ−２−ピリジニル）オキシ］フェニル｝−１−エタノンを同モル量使用した以外は参考例１７と同様にして反応を行い、標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：２．５３（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），６．８８〜６．９２（ｍ，２Ｈ），７．０９〜７．１３（ｍ，１Ｈ），７．３０〜７．７６（ｍ，２Ｈ）。
参考例２７
１−｛４−［（５−アミノ−２−ピリジニル）オキシ］フェニル｝−１−プロパノンの合成
４−［（５−ニトロ−２−ピリジニル）オキシ］−１−インダノンに代えて、参考例１１で得られた１−｛４−［（５−ニトロ−２−ピリジニル）オキシ］フェニル｝−１−プロパノンを同モル量使用した以外は参考例１７と同様にして反応を行い、標記化合物を得た。
【０１７３】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：１．２２（ｔ，３Ｈ），２．９７（ｑ，２Ｈ），３．６３（ｂｒｓ，２Ｈ），６，８３（ｄ，１Ｈ），７．０５〜７．０７（ｍ，２Ｈ），７．１０〜７．１４（ｍ，１Ｈ），７．７４〜７．７６（ｍ，１Ｈ），７．９４〜７．９９（ｍ，２Ｈ）。
参考例２８
６−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イルオキシ）−３−ピリジニルアミンの合成
４−［（５−ニトロ−２−ピリジニル）オキシ］−１−インダノンに代えて、参考例１２で得られた２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル（５−ニトロ−２−ピリジニル）エーテルを同モル量使用した以外は参考例１７と同様にして反応を行い、標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：１．９８〜２．０３（ｍ，２Ｈ），２．７１〜２．７７（ｍ，２Ｈ），２．９１〜２．９７（ｍ，２Ｈ），６．７０〜６．７３（ｍ，１Ｈ），６．８０〜６．８３（ｍ，１Ｈ），７．０２〜７．０９（ｍ，２Ｈ），７．１０〜７．１６（ｍ，１Ｈ），７．６９〜７．７０（ｍ，１Ｈ）。
参考例２９
６−［（７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ］−３−ピリジニルアミンの合成
４−［（５−ニトロ−２−ピリジニル）オキシ］−１−インダノンに代えて、参考例１３で得られた２，３−ジヒドロ−７−メチル−１Ｈ−インデン−４−イル（５−ニトロ−２−ピリジニル）エーテルを同モル量使用した以外は参考例１７と同様にして反応を行い、標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：１．９７〜２．０８（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｔ，２Ｈ），２．８１〜２．８７（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｂｒｓ，２Ｈ），６．６９（ｄ，２Ｈ），６．７６（ｄ，２Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），７．０２〜７．０５（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ）。
参考例３０
６−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフタレニルオキシ）−３−ピリジニルアミンの合成
４−［（５−ニトロ−２−ピリジニル）オキシ］−１−インダノンに代えて、参考例１４で得られた５−ニトロ−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフタレニルオキシ）ピリジンを同モル量使用した以外は参考例１７と同様にして反応を行い、標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：１．２１〜１．８０（ｍ，４Ｈ），２．６３〜２．６５（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｍ，２Ｈ），６．６８（ｄｄ，１Ｈ），６．７６〜６．７９（ｍ，１Ｈ），６．８９〜６．９１（ｍ，１Ｈ），７．０３〜７．１１（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｄｄ，１Ｈ）。
参考例３１
６−（２，３−ジメチルフェノキシ）−３−ピリジニルアミンの合成
４−［（５−ニトロ−２−ピリジニル）オキシ］−１−インダノンに代えて、参考例１５で得られた２−（２，３−ジメチルフェノキシ）−５−ニトロピリジンを同モル量使用した以外は参考例１７と同様にして反応を行い、標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：２．１２（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），６．６５〜６．６９（ｍ，１Ｈ），６．８１〜６．８４（ｍ，１Ｈ），６．９６〜６．９９（ｍ，１Ｈ），７．０３〜７．１０（ｍ，１Ｈ），７．６８〜７．６９（ｍ，１Ｈ）。
参考例３２
６−フェノキシ−３−ピリジニルアミンの合成
４−［（５−ニトロ−２−ピリジニル）オキシ］−１−インダノンに代えて、参考例１６で得られた５−ニトロ−２−フェノキシピリジンを同モル量使用した以外は参考例１７と同様にして反応を行い、標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：６．７５〜６．７８（ｍ，１Ｈ），７．０２〜７．１５（ｍ，４Ｈ），７．３１〜７．３８（ｍ，２Ｈ），７．７２〜７．７３（ｍ，１Ｈ）。
参考例３３
２−［４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェノキシ］−５−ニトロピリジンの合成
１−｛４−［（５−ニトロ−２−ピリジニル）オキシ］フェニル｝−１−エタノン３８０ｍｇをベンゼン５ｍｌに溶かし、エチレングリコール９８μｌと（±）−１０−カンファスルホン酸３ｍｇとを加えた後、加熱還流を行った。３時間後、反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和重曹水、飽和食塩水を用いて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１：４））にて精製し、標記化合物を得た（２８０ｍｇ）。
【０１７４】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：１．６（ｓ，３Ｈ），３．８（ｍ，２Ｈ），４．０（ｍ，２Ｈ），７．０〜９．０（ｍ，７Ｈ）。
参考例３４
２−［３−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェノキシ］−５−ニトロピリジンの合成
１−｛４−［（５−ニトロ−２−ピリジニル）オキシ］フェニル｝−１−エタノンに代えて、参考例６で得られた１−｛３−［（５−ニトロ−２−ピリジニル）オキシ］フェニル｝−１−エタノンを使用した以外は参考例３３と同様にして反応を行い、標記化合物を得た。
【０１７５】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：１．７（ｓ，３Ｈ），３．６（ｍ，２Ｈ），３．８（ｍ，２Ｈ），７．０（ｄ，１Ｈ），７．１（ｄｄ，１Ｈ），７．３（ｄｄｄ，１Ｈ），７．４（ｄｄｄ，１Ｈ），７．６（ｄｄ，１Ｈ），８．４（ｄｄ，１Ｈ），９．０（ｄ，１Ｈ）。
参考例３５
６−［４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェノキシ］−３−ピリジニルアミンの合成
４−［（５−ニトロ−２−ピリジニル）オキシ］−１−インダノンに代えて、参考例３３で得られた２−｛４−［（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェノキシ］−５−ニトロピリジンを使用した以外は参考例１７と同様にして反応を行い、標記化合物を得た。
【０１７６】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：１．６（ｓ，３Ｈ），３．５（ｂｒｓ，２Ｈ），３．８（ｍ，２Ｈ），４．０（ｍ，２Ｈ），６．７〜７．７（ｍ，７Ｈ）。
参考例３６
６−［３−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェノキシ］−３−ピリジニルアミンの合成
４−［（５−ニトロ−２−ピリジニル）オキシ］−１−インダノンに代えて、参考例３４で得られた２−｛３−［（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェノキシ］−５−ニトロピリジンを使用した以外は参考例１７と同様にして反応を行い、標記化合物を得た。
【０１７７】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：１．９（ｓ，３Ｈ），３．８（ｍ，２Ｈ），４．０（ｍ，２Ｈ），６．８（ｄ，１Ｈ），７．０（ｄｄ，１Ｈ），７．２（ｍ，２Ｈ），７．３（ｄｄ，１Ｈ），７．６（ｄｄ，１Ｈ），７．７（ｄ，１Ｈ）。
参考例３７
１−｛４−［（５−アミノ−２−ピリジニル）オキシ］フェニル｝−１−エタノールの合成
１−｛４−［（５−ニトロ−２−ピリジニル）オキシ］フェニル｝−１−エタノン８．１４ｇを酢酸エチル１５ｍｌに溶かし、１０％パラジウム炭素２ｇを加え、水素分圧下０℃で一晩攪拌した。反応終了後、反応液をセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。溶出液（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（２：１））で得られるフラクションから参考例２４で合成した化合物を得、溶出液（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（３：１））で得られるフラクションから標題化合物を得た（１９３ｍｇ）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：１．５０（ｄ，３Ｈ），３．５２（ｂｒｓ，２Ｈ），４．９０（ｑ，１Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），７．０２〜７．１１（ｍ，３Ｈ），７．３３〜７．３８（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ）。
参考例３８
６−［（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ］ニコチン酸エチルの合成
６−クロロニコチン酸エチル１．８６ｇと４−ヒドロキシ−１−インダノン１．４８ｇとをＤＭＦ１５ｍｌに溶かし、得られた溶液に炭酸カリウム０．９７ｇを加え、１２０℃で攪拌した。１時間後、反応液に酢酸エチルと水とを加えて有機層と水層とに分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残留する油状物をカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１：４））で精製し、油状物の標記化合物を得た（２．５２ｇ）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：１．３９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．６８（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．７８（ｓ，１Ｈ）。
参考例３９
６−［（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）オキシ］ニコチン酸エチルの合成
４−ヒドロキシ−１−インダノンに代えて５−ヒドロキシ−１−インダノンを同モル量使用した以外は参考例３８と同様にして反応を行い、標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：１．３９（ｔ，３Ｈ），２．７３（ｔ，２Ｈ），３．１６（ｔ，２Ｈ），４．３９（ｑ，２Ｈ），７．０４〜８．８３（ｍ，６Ｈ）。
参考例４０
6 −［（５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）オキシ］ニコチン酸エチルの合成
４−ヒドロキシ−１−インダノンに代えて５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノンを同モル量使用した以外は参考例３８と同様にして反応を行い、標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：１．４（ｔ，３Ｈ），２．１（ｍ，２Ｈ），２．６（ｍ，２Ｈ），２．７（ｍ，２Ｈ），４．４（ｄｄ，２Ｈ），７．０〜８．８（ｍ，６Ｈ）。
参考例４１
６−（４−アセチルフェノキシ）ニコチン酸エチルの合成
４−ヒドロキシ−１−インダノンに代えて１−（４−ヒドロキシフェニル）−１−エタノンを同モル量使用した以外は参考例３８と同様にして反応を行い、標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：１．４（ｔ，３Ｈ），２．６（ｓ，３Ｈ），４．４（ｄｄ，２Ｈ），７．０〜８．８（ｍ，６Ｈ）。
参考例４２
６−［（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ］ニコチン酸の合成
６−［（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ］ニコチン酸エチル１．４９ｇをテトラヒドロフラン１０ｍｌとエタノール１０ｍｌとの混合溶媒に溶かし、得られた溶液に１規定の水酸化ナトリウム水溶液１５ｍｌを加え、室温で攪拌した。３０分後、反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣に水を加えた後、１規定の塩酸で中和した。析出した結晶を濾過し、水で洗浄した後、減圧下、４０℃で乾燥して淡黄色結晶の標記化合物１．２７ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：２．６３（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５６（ｍ，３Ｈ），８．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．６５（ｓ，１Ｈ），１３．２５（ｂｒｓ，１Ｈ）。
参考例４３
６−［（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）オキシ］ニコチン酸の合成
６−［（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ］ニコチン酸エチルに代えて、参考例３９で得られた６−［（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）オキシ］ニコチン酸エチルを同モル量使用した以外は参考例４２と同様にして反応を行い、標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ：２．６７（ｔ，２Ｈ），３．１１（ｔ，２Ｈ），７．２０〜７．２５（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），８．３１〜８．３６（ｍ，１Ｈ），８．６９〜８．７０（ｍ，１Ｈ），１３．２（ｂｒｓ，１Ｈ）。
参考例４４
６−［（５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）オキシ］ニコチン酸の合成
６−［（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ］ニコチン酸エチルに代えて、参考例４０で得られた６−［（５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）オキシ］ニコチン酸エチルを同モル量使用した以外は参考例４２と同様にして反応を行い、標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ：２．０（ｍ，２Ｈ），２．６（ｍ，４Ｈ），７．２〜８．６（ｍ，６Ｈ）。
参考例４５
６−（４−アセチルフェノキシ）ニコチン酸の合成
６−［（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ］ニコチン酸エチルに代えて、参考例４１で得られた６−（４−アセチルフェノキシ）ニコチン酸エチルを同モル量使用した以外は参考例４２と同様にして反応を行い、標記化合物を得た。
【０１７８】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ：２．６（ｓ，３Ｈ），７．２〜８．７（ｍ，６Ｈ），１３．３（ｂｒｓ，１Ｈ）。
参考例４６
４−［（５−ニトロ−２−ピリジニル）オキシ］−１−インダノン エチレン ケタールの合成
１−｛４−［（５−ニトロ−２−ピリジニル）オキシ］フェニル｝−１−エタノンに代えて、参考例１で得られた４−｛( ５−ニトロ−２−ピリジニル) オキシ］−１−インダノンを使用した以外は参考例３３と同様にして反応を行い、標記化合物を得た。
【０１７９】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：２．２９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９３Ｈｚ），２．７３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９３Ｈｚ），４．０９〜４．２２（ｍ，４Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２４Ｈｚ），７．１０〜７．１３（ｍ，１Ｈ），７．３２〜７．３７（ｍ，２Ｈ），８．４５〜８．４９（ｍ，１Ｈ），９．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３１Ｈｚ）。
参考例４７
４−［（５−アミノ−２−ピリジニル）オキシ］−１−インダノン エチレン ケタールの合成
４−［（５−ニトロ−２−ピリジニル）オキシ］−１−インダノンに代えて、参考例４６で得られた４−｛( ５−ニトロ−２−ピリジニル) オキシ］−１−インダノン エチレン ケタールを使用した以外は参考例１７と同様にして反応を行い、標記化合物を油状物として得た。
【０１８０】
ＭＳ ｍ／ｅ＝２８４（Ｍ+ ） ｆｏｒ Ｃ16Ｈ16Ｎ2 Ｏ3
参考例４８
３−アセチルオキシ−７−[（５−ニトロ−２−ピリジニル）オキシ]−１Ｈ−インデンの合成
４−[（５−ニトロ−２−ピリジニル）オキシ]−１−インダノン５．００ｇに酢酸イソプロペニル１０ｍｌおよびｐ−トルエンスルホン酸７０ｍｇを加え、８０℃で攪拌した。７．５時間後、反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣に酢酸エチルを加え、飽和重曹水、飽和食塩水の順で洗浄した。酢酸エチル抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残渣を熱時イソプロピルエーテルで洗浄することにより、標記化合物４．７０ｇを得た。
【０１８１】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：２．３５（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．３１Ｈｚ），６．３４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．３１Ｈｚ），７．０３〜７．０９（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２４Ｈｚ），７．３８〜７．４４（ｍ，１Ｈ），８．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２４，２．９７Ｈｚ），９．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９７Ｈｚ）。
参考例４９
３−アセチルオキシ−７−[（５−アミノ−２−ピリジニル）オキシ]−１Ｈ−インデンの合成
参考例４８で得られた３−アセチルオキシ−７−[（５−ニトロ−２−ピリジニル）オキシ]−１Ｈ−インデン４．００ｇのテトラヒドロフラン１２０ｍｌ溶液に、触媒としての二酸化白金４７ｍｇを加え、水素気流下室温で攪拌した。１時間後、反応液から触媒を濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン/酢酸エチル(１：１)）で精製することにより、標記化合物１．６７ｇを得た。
【０１８２】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：２．３２（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．３１Ｈｚ），３．４２（ｂｒｓ，２Ｈ），６．２８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．３１Ｈｚ），６．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ），６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ），７．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５８，２．９７Ｈｚ），７．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ），７．２６〜７．３２（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９７Ｈｚ）。
参考例５０
３−ベンゾイルオキシ−７−[（５−ニトロ−２−ピリジニル）オキシ]−１Ｈ−インデンの合成
３−アセチルオキシ−７−[（５−ニトロ−２−ピリジニル）オキシ]−１Ｈ−インデン５００ｍｇに塩化ベンゾイル５ｍｌおよびｐ−トルエンスルホン酸１５ｍｇを加え、１００℃で攪拌した。１．５時間後、反応液に酢酸エチルを加え、飽和重曹水、飽和食塩水の順で洗浄した。酢酸エチル抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン/酢酸エチル(１０：１)）で精製することにより、白色粉末の標記化合物１３０ｍｇを得た。
【０１８３】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：３．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．３１Ｈｚ），６．５２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．３１Ｈｚ），７．０６〜７．１２（ｍ，２Ｈ），７．３８〜７．７０（ｍ，５Ｈ），８．２３〜８．２７（ｍ，２Ｈ），８．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９１，２．６４Ｈｚ），９．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６４Ｈｚ）。
参考例５１
７−[（５−アミノ−２−ピリジニル）オキシ]−３−ベンゾイルオキシ−１Ｈ−インデンの合成
３−アセチルオキシ−７−[（５−ニトロ−２−ピリジニル）オキシ]−１Ｈ−インデンに代えて、参考例５０で得られた３−ベンゾイルオキシ−７−[（５−ニトロ−２−ピリジニル）オキシ]−１Ｈ−インデンを同モル量使用した以外は参考例４９と同様にして反応を行い、標記化合物を得た。
【０１８４】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：３．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．３１Ｈｚ），６．４６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．３１Ｈｚ），６．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５７Ｈｚ），６．９３〜６．９６（ｍ，１Ｈ），７．０４〜７．０９（ｍ，１Ｈ），７．２２〜７．３２（ｍ，２Ｈ），７．４９〜７．６９（ｍ，４Ｈ），８．２２〜８．２５（ｍ，２Ｈ）。
参考例５２
３−イソブチリルオキシー７−[（５−ニトロ−２−ピリジニル）オキシ]−１Ｈ−インデンの合成
塩化ベンゾイルに代えて塩化イソブチリルを用いた以外は参考例５０と同様にして反応を行い、標記化合物を得た。
【０１８５】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：１．３５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．８１〜２．９２(ｍ，１Ｈ)， ３．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．３５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．０３〜７．０９（ｍ，２Ｈ），７．２５〜７．４４（ｍ，２Ｈ），８．４７〜８．５２（ｍ，１Ｈ），９．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）。
参考例５３
７−[（５−アミノ−２−ピリジニル）オキシ]−３−ピバロイルオキシ−１Ｈ−インデンの合成
塩化ベンゾイルに代えて塩化ピバロイルを用いた以外は参考例５０と同様にして反応を行い、標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：１．４０（ｓ，９Ｈ），３．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．３４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．０３〜７．０８（ｍ，２Ｈ），７．２５〜７．２７（ｍ，１Ｈ），７．３９〜７．４４（ｍ，１Ｈ），８．４９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，３Ｈｚ），９．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）。
参考例５４
１−アセトキシ−５−[（５−ニトロ−２−ピリジニル）オキシ]−３，４−ジヒドロナフタレンの合成
４−[（５−ニトロ−２−ピリジニル）オキシ]−１−インダノンに代えて参考例４で得られた５−[（５−ニトロ−２−ピリジニル）オキシ]―３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノンを用いて参考例４８と同様にして反応を行い、標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：２．３２（ｓ，３Ｈ），２．４０〜２．４４（ｍ，２Ｈ），２．６６〜２．７２（ｍ，２Ｈ），５．７５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），６．９８〜７．２６（ｍ，４Ｈ），８．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ，９Ｈｚ），９．０３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１Ｈｚ）。
参考例５５
１−アセトキシー５−[（５−アミノ−２−ピリジニル）オキシ]−３，４−ジヒドロナフタレンの合成
３−アセチルオキシ−７−[（５−ニトロ−２−ピリジニル）オキシ]−１Ｈ−インデンに代えて参考例５４で得られた１−アセトキシ−５−[（５−ニトロ−２−ピリジニル）オキシ]−３，４−ジヒドロナフタレンを用いて参考例４９と同様にして反応を行い、標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：２．３０（ｓ，３Ｈ），２．３２〜２．４４（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），５．７１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），６．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．８９〜６．９５（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，３Ｈｚ），７．１５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）。
参考例５６
６−[（５−ニトロ−２−ピリジニル）オキシ]−３，４−ジヒドロー１（２Ｈ）−ナフタレンの合成
４−ヒドロキシ−１−インダノンに代えて６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロー１（２Ｈ）−ナフタレノンを同モル量使用した以外は参考例１と同様にして反応を行い、標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：２．１４〜２．３２（ｍ，２Ｈ），２．６６〜２．７１（ｍ，２Ｈ），２．９８〜３．０３（ｍ，２Ｈ），７．０７〜７．１２（ｍ，３Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），８．５０〜８．５４（ｍ，１Ｈ），９．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）。
参考例５７
１−アセトキシ−６−[（５−ニトロ−２−ピリジニル）オキシ]−３，４−ジヒドロナフタレンの合成
４−[（５−ニトロ−２−ピリジニル）オキシ]−１−インダノンに代えて参考例５６で得られた４−[（５−ニトロ−２−ピリジニル）オキシ]―３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノンを用いて参考例４８と同様にして反応を行い、標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：２．３１（ｓ，３Ｈ），２．４５〜２．５３（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），５．７３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），６．９５〜６．９７（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，３Ｈｚ），９．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）。
参考例５８
１−アセトキシ−６−[（５−アミノ−２−ピリジニル）オキシ]−３，４−ジヒドロナフタレンの合成
３−アセチルオキシ−７−[（５−ニトロ−２−ピリジニル）オキシ]−１Ｈ−インデンに代えて参考例５７で得られた１−アセトキシ−６−[（５−ニトロ−２−ピリジニル）オキシ]−３，４−ジヒドロナフタレンを用いて参考例４９と同様にして反応を行い、標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：２．２８（ｓ，３Ｈ），２．４１〜２．４７（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），５．６３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），６．７４〜６．８５（ｍ，３Ｈ），７．０４〜７．１０（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）。
参考例５９
４−[（５−シアノ−２−ピリジニル）オキシ]−１−インダノンの合成
２−クロロー５−ニトロピリジンに代えて５−シアノー２−クロロピリジンを用いた以外は参考例１と同様にして反応を行い、標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：２．６８〜２．７２（ｍ，２Ｈ），２．９２〜２．９６（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１Ｈｚ，９Ｈｚ），７．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１Ｈｚ，８Ｈｚ），７．４５〜７．５１（ｍ，１Ｈ），７．７０〜７．７３（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），８．４３（ｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，２Ｈｚ）。
参考例６０
４−［（５−ホルミル−２−ピリジニル）オキシ］−１−インダノンの合成
参考例５９で得られた４−[（５−シアノ−２−ピリジニル）オキシ]−１−インダノン４．６ｇの水４．４ｍｌ、ぎ酸１１ｍｌの懸濁溶液に６０℃でラネーニッケル２．６ｇを加えた。
【０１８６】
反応溶液を同温下５時間攪拌後、濾過した。濾液に酢酸エチルを加え、氷冷した。反応溶液を５Ｎ水酸化ナトリウム溶液で中和後、有機層を飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製して２．９８ｇの標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：２．６８〜２．７２（ｍ，２Ｈ），２．９３〜２．９８（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．３９〜７．４２（ｍ，１Ｈ），７．４６〜７．５２（ｍ，１Ｈ），７．７０〜７．７３（ｍ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），１０．００（ｓ，１Ｈ）。
実施例１
３，４−ジクロロ−Ｎ１−｛６−[（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ]−３−ピリジニル｝ベンズアミドの合成
参考例１７で得られた４−[（５−アミノ−２−ピリジニル）オキシ]−１−インダノン３００ｍｇおよび３，４−ジクロロ安息香酸２４０ｍｇを溶かしたＤＭＦ溶液５ｍｌに、氷冷下で塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸２５０ｍｇを加えて、室温で攪拌した。２４時間後、反応液に水１０ｍｌを注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣を酢酸エチルで再結晶させることにより、白色粉末の標記化合物３８０ｍｇを得た。
融点２０２〜２０４℃
実施例２
Ｎ１−｛６−[（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ]−３−ピリジニル｝−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
３，４−ジクロロ安息香酸に代えて４−(トリフルオロメチル)安息香酸を同モル量使用した以外は実施例１と同様にして反応を行い、標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：２．６５〜２．６９（ｍ，２Ｈ），２．９５〜２．９８（ｍ，２Ｈ），７．０６〜７．０９（ｍ，１Ｈ），７．３７〜７．４４（ｍ，２Ｈ），７．６０〜７．７９（ｍ，３Ｈ），７．９４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９０〜８．０２（ｍ，２Ｈ），８．２４〜８．３６（ｍ，２Ｈ）。
実施例３
４−クロロ−Ｎ１−｛６−[（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ]−３−ピリジニル｝ベンズアミドの合成
３，４−ジクロロ安息香酸に代えて４−クロル安息香酸を同モル量使用した以外は実施例１と同様にして反応を行い、標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：２．６４〜２．６８（ｍ，２Ｈ），２．９４〜２．９８（ｍ，２Ｈ），７．０２〜７．０６（ｍ，１Ｈ）、７．２５〜７．４８（ｍ，４Ｈ），７．６１〜７．６４（ｍ，１Ｈ），７．８２〜７．８５（ｍ，２Ｈ），８．０４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２３〜８．２９（ｍ，２Ｈ）。
実施例４
２，４−ジクロロ−Ｎ１−｛６−[（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ]−３−ピリジニル｝ベンズアミドの合成
３，４−ジクロロ安息香酸に代えて２，４−ジクロロ安息香酸を同モル量使用した以外は実施例１と同様にして反応を行い、標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：２．６６〜２．７０（ｍ，２Ｈ），２．９５〜３．００（ｍ，２Ｈ），７．０５〜７．０８（ｍ，１Ｈ），７．３４〜７．４９（ｍ，４Ｈ），７．６２〜７．７５（ｍ，２Ｈ），８．０３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２３〜８．３０（ｍ，２Ｈ）。
実施例５
３，４−ジクロロ−Ｎ１−｛６−[（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）オキシ]−３−ピリジニル｝ベンズアミドの合成
４−[（５−アミノ−２−ピリジニル）オキシ]−１−インダノンに代えて、参考例１８で得られた６−[（５−アミノ−２−ピリジニル）オキシ]−１−インダノンを同モル量使用した以外は実施例１と同様にして反応を行い、標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：２．７２〜２．７６（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｔ，２Ｈ），７．００〜７．０３（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），８．０８（ｂｒｓ．１Ｈ），８．２１〜８．２４（ｍ，２Ｈ）。
実施例６
Ｎ１−｛６−[（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）オキシ]−３−ピリジニル｝−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
３，４−ジクロロ安息香酸に代えて４−(トリフルオロメチル)安息香酸を同モル量使用し、４−[（５−アミノ−２−ピリジニル）オキシ]−１−インダノンに代えて参考例１８で得られた６−[（５−アミノ−２−ピリジニル）オキシ]−１−インダノンを同モル量使用した以外は実施例１と同様にして反応を行い、標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：２．０４〜２．７６（ｍ，２Ｈ），３．１２〜３．１７（ｍ，２Ｈ），７．０１〜７．０４（ｍ，１Ｈ），７．３７〜７．４１（ｍ，１Ｈ），７．４６〜７．４７（ｍ，１Ｈ），７．５０〜７．５９（ｍ，１Ｈ），７．７４〜７．７７（ｍ，２Ｈ），７．９９〜８．０２（ｍ，２Ｈ），８．１０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２５〜８．２９（ｍ，２Ｈ）。
実施例７
３，４−ジクロロ−Ｎ１−｛６−[（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）オキシ]−３−ピリジニル]ベンズアミドの合成
４−[（５−アミノ−２−ピリジニル）オキシ]−１−インダノンに代えて、参考例１９で得られた６−[（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）オキシ]−３−ピリジニルアミンを同モル量使用した以外は実施例１と同様にして反応を行い、標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：２．０（ｍ，２Ｈ），２．８（ｍ，４Ｈ），６．８〜８．５（ｍ，９Ｈ），１０．５（ｂｒｓ，１Ｈ）。
実施例８
Ｎ１−｛６−[（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）オキシ]−３−ピリジニル｝−３，４−ジフルオロベンズアミドの合成
３，４−ジクロロ安息香酸に代えて３，４−ジフルオロ安息香酸を同モル量使用し、４−[（５−アミノ−２−ピリジニル）オキシ]−１−インダノンに代えて参考例１９で得られた６−[（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）オキシ]−３−ピリジニルアミンを同モル量使用した以外は実施例１と同様にして反応を行い、標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：２．０（ｍ，２Ｈ），２．８（ｍ，４Ｈ），６．８〜８．５（ｍ，９Ｈ），１０．４（ｂｒｓ，１Ｈ）。
実施例９
３，４−ジクロロ−Ｎ１−｛６−[（５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）オキシ]−３−ピリジニル｝ベンズアミドの合成
４−[（５−アミノ−２−ピリジニル）オキシ]−１−インダノンに代えて、参考例２０で得られた５−[（５−アミノ−２−ピリジニル）オキシ]−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノンを同モル量使用した以外は実施例１と同様にして反応を行い、標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：２．０５〜２．１４（ｍ，２Ｈ），２．６３〜２．６７（ｍ，２Ｈ），２．８１〜２．８５（ｍ，２Ｈ），６．９９〜７．０２（ｍ，１Ｈ），７．２５〜７．３９（ｍ，２Ｈ），７．５７〜７．６０（ｍ，１Ｈ），７．７０〜７．７４（ｍ，１Ｈ），７．９２〜７．９９（ｍ，３Ｈ），８．１９〜８．２５（ｍ，２Ｈ）。
実施例１０
３，４−ジクロロ−Ｎ１−｛６−[（９−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[ａ]シクロヘプテン−２−イル）オキシ]−３−ピリジニル｝ベンズアミドの合成
４−[（５−アミノ−２−ピリジニル）オキシ]−１−インダノンに代えて、参考例２１で得られた３−[（５−アミノ−２−ピリジニル）オキシ]−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[ａ]シクロヘプテン−５−オンを同モル量使用した以外は実施例１と同様にして反応を行い、標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：１．８１〜１．９１（ｍ，４Ｈ），２．７２〜２．７６（ｍ，２Ｈ），２．９１〜２．９５（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），７．１７〜７．２６（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，１Ｈ），８．２４（ｍ，１Ｈ）。
実施例１１
Ｎ１−[６−（３−アセチルフェノキシ）−３−ピリジニル]−３，４−ジクロロベンズアミドの合成
４−[（５−アミノ−２−ピリジニル）オキシ]−１−インダノンに代えて、参考例２２で得られた１−｛３−［（５−アミノ−２−ピリジニル）オキシ］フェニル｝−１−エタノンを同モル量使用した以外は実施例１と同様にして反応を行い、標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：２．６１（ｓ，３Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），７，３３〜７．３７（ｍ，１Ｈ），７．４７〜７．５８（ｍ，２Ｈ），７．７０〜７．８０（ｍ，３Ｈ），７．９８〜８．０４（ｍ，２Ｈ），８．２０〜８．２６（ｍ，２Ｈ）。
実施例１２
Ｎ１−[６−（２−アセチルフェノキシ）−３−ピリジニル]−３，４−ジクロロベンズアミドの合成
４−[（５−アミノ−２−ピリジニル）オキシ]−１−インダノンに代えて、参考例２３で得られた１−｛２−[（５−アミノ−２−ピリジニル）オキシ]フェニル｝−１−エタノンを同モル量使用した以外は実施例１と同様にして反応を行い、標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ：２．５（ｓ，３Ｈ），７．２〜８．４（ｍ，１０Ｈ），１０．６（ｂｒｓ，１Ｈ）。
実施例１３
Ｎ１−[６−（２−アセチルフェノキシ）−３−ピリジニル]−３，４−ジフルオロベンズアミドの合成
３，４−ジクロロ安息香酸に代えて３，４−ジフルオロ安息香酸を同モル量使用し、４−[（５−アミノ−２−ピリジニル）オキシ]−１−インダノンに代えて参考例２３で得られた１−｛２−[（５−アミノ−２−ピリジニル）オキシ]フェニル｝−１−エタノンを同モル量使用した以外は実施例１と同様にして反応を行い、標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ：２．５（ｓ，３Ｈ），７．２〜８．４（ｍ，１０Ｈ），１０．５（ｂｒｓ，１Ｈ）。
実施例１４
Ｎ１−[６−（４−アセチルフェノキシ）−３−ピリジニル]−３，４−ジクロロベンズアミドの合成
４−[（５−アミノ−２−ピリジニル）オキシ]−１−インダノンに代えて、参考例２４で得られた１−｛４−[（５−アミノ−２−ピリジニル）オキシ]フェニル｝−１−エタノンを同モル量使用した以外は実施例１と同様にして反応を行い、標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ：２．６（ｓ，３Ｈ），７．２〜８．６（ｍ，１１Ｈ），１０．６（ｂｒｓ，１Ｈ）。
実施例１５
Ｎ１−[６−（４−アセチルフェノキシ）−３−ピリジニル]−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
３，４−ジクロロ安息香酸に代えて４−(トリフルオロメチル)安息香酸を同モル量使用し、４−[（５−アミノ−２−ピリジニル）オキシ]−１−インダノンに代えて参考例２４で得られた１−｛４−[（５−アミノ−２−ピリジニル）オキシ]フェニル｝−１−エタノンを同モル量使用した以外は実施例１と同様にして反応を行い、標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ：２．６（ｓ，３Ｈ），７．２〜８．６（ｍ，１１Ｈ），１０．７（ｂｒｓ，１Ｈ）。
実施例１６
Ｎ１−[６−（４−ベンゾイルフェノキシ）−３−ピリジニル]−３，４−ジクロロベンズアミドの合成
４−[（５−アミノ−２−ピリジニル）オキシ]−１−インダノンに代えて、参考例２５で得られた｛４−[（５−アミノ−２−ピリジニル）オキシ]フェニル｝（フェニル）メタノンを同モル量使用した以外は実施例１と同様にして反応を行い、標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ：７．２１〜８．５９（ｍ，１５Ｈ），１０．５７（ｂｒｓ，１Ｈ）。
実施例１７
Ｎ１−[６−（４−ベンゾイルフェノキシ）−３−ピリジニル]−３，４−ジフルオロベンズアミドの合成
３，４−ジクロロ安息香酸に代えて３，４−ジフルオロ安息香酸を同モル量使用し、４−[（５−アミノ−２−ピリジニル）オキシ]−１−インダノンに代えて参考例２５で得られた｛４−[（５−アミノ−２−ピリジニル）オキシ]フェニル｝（フェニル）メタノンを同モル量使用した以外は実施例１と同様にして反応を行い、標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ：７．２〜８．６（ｍ，１５Ｈ），１０．６（ｂｒｓ，１Ｈ）。
実施例１８
３，４−ジフルオロ−Ｎ１−｛６−[４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェノキシ]−３−ピリジニル｝ベンズアミドの合成
３，４−ジクロロ安息香酸に代えて３，４−ジフルオロ安息香酸を同モル量使用し、４−[（５−アミノ−２−ピリジニル）オキシ]−１−インダノンに代えて参考例３５で得られた６−[４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェノキシ]−３−ピリジニルアミンを同モル量使用した以外は実施例１と同様にして反応を行い、標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ：１．５（ｓ，３Ｈ），３．７（ｍ，２Ｈ），４．０（ｍ，２Ｈ），７．０〜８．５（ｍ，１０Ｈ），１０．５（ｂｒｓ，１Ｈ）。
実施例１９
３，４−ジクロロ−Ｎ１−｛６−[３−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェノキシ]−３−ピリジニル｝ベンズアミドの合成
４−[（５−アミノ−２−ピリジニル）オキシ]−１−インダノンに代えて参考例３６で得られた６−[３−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェノキシ]−３−ピリジニルアミンを同モル量使用した以外は実施例１と同様にして反応を行い、標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ：１．６（ｓ，３Ｈ），３．７（ｍ，２Ｈ），４．０（ｍ，２Ｈ），７．０〜８．５（ｍ，１０Ｈ），１０．６（ｂｒｓ，１Ｈ）。
実施例２０
Ｎ１−｛６−[４−（１−ヒドロキシエチル）フェノキシ]−３−ピリジニル｝−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
３，４−ジクロロ安息香酸に代えて４−(トリフルオロメチル)安息香酸を同モル量使用し、４−[（５−アミノ−２−ピリジニル）オキシ]−１−インダノンに代えて参考例３７で得られた１−｛４−[（５−アミノ−２−ピリジニル）オキシ]フェニル｝−１−エタノールを同モル量使用した以外は実施例１と同様にして反応を行い、標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ：１．３（ｄ，３Ｈ），４．７（ｍ，１Ｈ），５．１（ｄ，１Ｈ），７．０〜８．５（ｍ，１１Ｈ），１０．６（ｂｒｓ，１Ｈ）。
実施例２１
Ｎ１−[６−（４−アセチル−３−メチルフェノキシ）−３−ピリジニル]−３，４−ジクロロベンズアミドの合成
４−[（５−アミノ−２−ピリジニル）オキシ]−１−インダノンに代えて、参考例２６で得られた１−｛４−[（５−アミノ−２−ピリジニル）オキシ]−２−メチルフェニル｝−１−エタノンを同モル量使用した以外は実施例１と同様にして反応を行い、標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：．２．５５（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），６．９９〜７．０４（ｍ，３Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．７０〜７．７３（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），８．２１〜８．２６（ｍ，１Ｈ），８．３３（ｄ，１Ｈ）。
実施例２２
Ｎ１−[６−（４−アセチル−３−メチルフェノキシ）−３−ピリジニル]−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
３，４−ジクロロ安息香酸に代えて４−(トリフルオロメチル)安息香酸を同モル量使用し、４−[（５−アミノ−２−ピリジニル）オキシ]−１−インダノンに代えて参考例２６で得られた１−｛４−[（５−アミノ−２−ピリジニル）オキシ]−２−メチルフェニル｝−１−エタノンを同モル量使用した以外は実施例１と同様にして反応を行い、標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：２．５６（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），６．９９〜７．０６（ｍ，２Ｈ），７．７６〜７．８１（ｍ，３Ｈ），７．９５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９９〜８．０２（ｍ，２Ｈ），８．２５〜８．３２（ｍ，２Ｈ）。
実施例２３
３，４−ジクロロ−Ｎ１−[６−（４−プロピオニルフェノキシ）−３−ピリジニル]ベンズアミドの合成
４−[（５−アミノ−２−ピリジニル）オキシ]−１−インダノンに代えて参考例２７で得られた１−｛４−[（５−アミノ−２−ピリジニル）オキシ]フェニル｝−１−プロパノンを同モル量使用した以外は実施例１と同様にして反応を行い、標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：１．２３（ｔ，３Ｈ），３．００（ｑ，２Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），７．１７〜７．２０（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．７０〜７．７４（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９９〜８．０３（ｍ，３Ｈ），８．２３〜８．３０（ｍ，２Ｈ）。
実施例２４
Ｎ１−[６−（４−プロピオニルフェノキシ）−３−ピリジニル]−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
３，４−ジクロロ安息香酸に代えて４−トリフルオロメチル安息香酸を同モル量使用し、４−[（５−アミノ−２−ピリジニル）オキシ]−１−インダノンに代えて参考例２７で得られた１−｛４−[（５−アミノ−２−ピリジニル）オキシ]フェニル｝−１−プロパノンを同モル量使用した以外は実施例１と同様にして反応を行い、標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：１．２３（ｔ，３Ｈ），３．００（ｑ，２Ｈ），７．０４〜７．０７（ｍ，１Ｈ），７．１８〜７．２２（ｍ，２Ｈ），７．７６〜７．７９（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．００〜８．２７（ｍ，４Ｈ），８．２８〜８．３２（ｍ，２Ｈ）。
実施例２５
３，４−ジクロロ−Ｎ１−[６−[（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ]−３−ピリジニル]ベンズアミドの合成
４−[（５−アミノ−２−ピリジニル）オキシ]−１−インダノンに代えて参考例２８で得られた６−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ］−３−ピリジニルアミンを同モル量使用した以外は実施例１と同様にして反応を行い、標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：１．９９〜２．１０（ｍ，２Ｈ），２．７０〜２．７５（ｍ，２Ｈ），２．９４〜２．９９（ｍ，２Ｈ），６．８８〜６．９３（ｍ，２Ｈ），７．０９〜７．１２（ｍ，１Ｈ），７．１６〜７．２２（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），７．６８〜７．７２（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），８．１４〜８．１９（ｍ，１Ｈ），８．２２（ｄ，１Ｈ）。
実施例２６
３，４−ジクロロ−Ｎ１−｛６−[（７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ]−３−ピリジニル｝ベンズアミドの合成
４−[（５−アミノ−２−ピリジニル）オキシ]−１−インダノンに代えて参考例２９で得られた６−[（７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ]−３−ピリジニルアミンを同モル量使用した以外は実施例１と同様にして反応を行い、標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：１．９９〜２．１０（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．７０〜２．７６（ｍ，２Ｈ），２．８４〜２．８９（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．６７〜７．７１（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），８．１２〜８．１６（ｍ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ）。
実施例２７
Ｎ１−｛６−[（７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ]−３−ピリジニル｝−４−（トリフロオロメチル）ベンズアミドの合成
３，４−ジクロロ安息香酸に代えて４−(トリフルオロメチル)安息香酸を同モル量使用し、４−[（５−アミノ−２−ピリジニル）オキシ]−１−インダノンに代えて参考例２９で得られた６−[（７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ]−３−ピリジニルアミンを同モル量使用した以外は実施例１と同様にして反応を行い、標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：１．９９〜２．１１（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．７１〜２．７６（ｍ，２Ｈ），２．８４〜２．９０（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），７．７４〜７．７７（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９７〜８．００（ｍ，２Ｈ），８．１６〜８．２２（ｍ，２Ｈ）。
実施例２８
３，４−ジクロロ−Ｎ１−[６−[（５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）オキシ]−３−ピリジニル]ベンズアミドの合成
４−[（５−アミノ−２−ピリジニル）オキシ]−１−インダノンに代えて参考例３０で得られた６−[（５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）オキシ]−３−ピリジニルアミンを同モル量使用した以外は実施例１と同様にして反応を行い、標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：１．７３〜１．７７（ｍ，４Ｈ），２．５６〜２．６０（ｍ，２Ｈ），２．７９〜２．８１（ｍ，２Ｈ），６．８４〜６．９１（ｍ，２Ｈ），６．９６〜６．９８（ｍ，１Ｈ），７．１０〜７．１６（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），７．６８〜７．７１（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），８．１３〜８．１７（ｍ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ）。
実施例２９
３，４−ジクロロ−Ｎ１−[６−（２，３−ジメチルフェノキシ）−３−ピリジニル]ベンズアミドの合成
４−[（５−アミノ−２−ピリジニル）オキシ]−１−インダノンに代えて参考例３１で得られた６−（２，３−ジメチルフェノキシ）−３−ピリジニルアミンを同モル量使用した以外は実施例１と同様にして反応を行い、標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：２．０９（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），６．８７〜６．９０（ｍ，２Ｈ），７．０３〜７．０６（ｍ，１Ｈ），７．１０〜７．１６（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），７．６８〜７．７２（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），８．１３〜８．１７（ｍ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ）。
実施例３０
３，４−ジクロロ−Ｎ１−（６−フェノキシ−３−ピリジニル）ベンズドアミドの合成
４−[（５−アミノ−２−ピリジニル）オキシ]−１−インダノンに代えて参考例３２で得られた６−フェノキシ−３−ピリジニルアミンを同モル量使用した以外は実施例１と同様にして反応を行い、標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：６．８６（ｄ，１Ｈ），７．０４〜７．０７（ｍ，２Ｈ），７．１４〜７．１９（ｍ，１Ｈ），７．３２〜７．３８（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），７．６３〜７．６７（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ），８．０８〜８．１２（ｍ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ），８．６３（ｂｒｓ，１Ｈ）。
実施例３１
Ｎ１−（６−フェノキシ−３−ピリジニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズドアミドの合成
３，４−ジクロロ安息香酸に代えて４−(トリフルオロメチル)安息香酸を同モル量使用し、４−[（５−アミノ−２−ピリジニル）オキシ]−１−インダノンに代えて参考例３２で得られた６−フェノキシ−３−ピリジニルアミンを同モル量使用した以外は実施例１と同様にして反応を行い、標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：６．９６（ｄ，１Ｈ），７．１１〜７．１５（ｍ，２Ｈ），７．１７〜７．２４（ｍ，１Ｈ），７．３８〜７．４３（ｍ，２Ｈ），７．７４〜７．７７（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９７〜８．００（ｍ，２Ｈ），８．１９〜８．２４（ｍ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ）。
実施例３２
３，４−ジクロロ−Ｎ１−｛６−[（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ]−３−ピリジニル｝ベンズアミド塩酸塩の合成
実施例１で得られた３，４−ジクロロ−Ｎ１−｛６−[（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ]−３−ピリジニル｝ベンズアミド０．２７ｇを、酢酸エチル５ｍｌおよびメタノール２ｍｌの混合溶媒に熱時溶解させた後、４規定の塩化水素の酢酸エチル溶液１．３ｍｌを攪拌しながら加えた。ついで、反応液を氷冷し、析出した結晶を濾取して減圧下で乾燥することにより、白色粉末の標記化合物０．２７ｇを得た。
融点２００〜２０７℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ：２．６２〜２．６７（ｍ，２Ｈ），２．８４〜２．８８（ｍ，２Ｈ），７．１８〜７．２２（ｍ，１Ｈ），７．４５〜７．５２（ｍ，３Ｈ），７．８３〜７．９８（ｍ，２Ｈ），８．２４〜８．２８（ｍ，２Ｈ），８．５０（ｍ，１Ｈ），１０．６４（ｓ，１Ｈ）。
実施例３３
３，４−ジクロロ−Ｎ１−｛６−[４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェノキシ]−３−ピリジニル｝ベンズアミドの合成
４−［（５−アミノ−２−ピリジニル）オキシ］−１−インダノンに代えて、参考例３５で得られた６−［４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェノキシ］−３−ピリジニルアミンを同モル量使用した以外は実施例１と同様にして反応を行い、標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ：１．５（ｓ，３Ｈ），３．７（ｍ，２Ｈ），４．０（ｍ，２Ｈ），７．０〜８．５（ｍ，１０Ｈ），１０．５（ｂｒｓ，１Ｈ）。
実施例３４
３，４−ジクロロ−Ｎ１−｛６−[（１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ]−３−ピリジニル｝ベンズアミドの合成
３，４−ジクロロ−Ｎ１−｛６−[（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ]−３−ピリジニル｝ベンズアミド４１３ｍｇを、テトラヒドロフラン４ｍｌと水１ｍｌとの混合溶媒に溶解させた後、テトラヒドロほう酸ナトリウム２３ｍｇを加え、室温で攪拌した。４時間後、反応液にアセトンを加え、過剰のテトラヒドロほう酸ナトリウムを分解した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機（酢酸エチル）層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた油状物にジエチルエーテルを加え、析出した結晶を濾取することにより、標記化合物２８９ｍｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ：１．８（ｍ，１Ｈ），２．３〜２．７（ｍ，３Ｈ），５．１（ｍ，１Ｈ），５．３（ｄ，１Ｈ），６．９〜８．４（ｍ，９Ｈ），１０．５（ｂｒｓ，１Ｈ）。
実施例３５
３，４−ジクロロ−Ｎ１−｛６−[（１Ｈ−インデン−７−イル）オキシ]−３−ピリジニル]ベンズアミドの合成
実施例３４で得られた３，４−ジクロロ−Ｎ１−[６−（１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イルオキシ）−３−ピリジニル]ベンズアミド１．５０ｇを酢酸１５ｍｌに溶かし、得られた反応液にピリジニウムブロミドパーブロミド１．１６ｇを加え、８０℃で攪拌した。４時間後、反応液を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクラマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル/ｎ−ヘキサン(１：３)）で精製することにより、標記化合物４３０ｍｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ：３．０（ｄ，１Ｈ），３．５（ｄｄ，１Ｈ），５．１（ｄ，１Ｈ），６．０（ｓ，１Ｈ），７．１〜８．５（ｍ，９Ｈ），１０．６（ｂｒｓ，１Ｈ）。
実施例３６
３，４−ジクロロ−Ｎ１−｛６−[４−（１−ヒドロキシエチル）フェノキシ]−３−ピリジニル｝ベンズアミドの合成
４−[（５−アミノ−２−ピリジニル）オキシ]−１−インダノンに代えて、参考例３７で得られた１−｛４−[（５−アミノ−２−ピリジニル）オキシ]フェニル｝−１−エタノールを同モル量使用した以外は実施例１と同様にして反応を行い、標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ：１．３（ｄ，３Ｈ），４．７（ｍ，１Ｈ），５．７（ｄ，１Ｈ），７．０〜８．５（ｍ，１０Ｈ），１０．６（ｂｒｓ，１Ｈ）。
実施例３７
Ｎ３−（３，４−ジクロロフェニル）−６−[（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ]ニコチンアミドの合成
参考例４２で得られた６−[（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ]ニコチン酸１８８ｍｇと３，４−ジクロロアニリン１１３ｍｇとをＤＭＦ２ｍｌに溶かし、得られた反応溶液に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１１４ｍｇと塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド１６１ｍｇとを加え、室温で攪拌した。２時間後、反応液に水を加え、析出した固体を濾取し、濾液を酢酸エチルとテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）との混合溶媒（前者：後者＝１：１）で抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄することにより、淡黄色結晶の標記化合物を７２ｍｇ得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ：２．６（ｍ，２Ｈ），２，８（ｍ，２Ｈ），７．３〜８．７（ｍ，９Ｈ），１０．６（ｂｒｓ，１Ｈ）。
実施例３８
Ｎ３−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−[（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ]ニコチンアミドの合成
３，４−ジクロロアニリンに代えて３，４−ジフルオロアニリンを同モル量使用した以外は実施例３７と同様にして反応を行い、標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ：２．６（ｍ，２Ｈ），２．９（ｍ，２Ｈ），７．３〜８．７（ｍ，９Ｈ），１０．５（ｂｒｓ，１Ｈ）。
実施例３９
６−[（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ]−Ｎ３−[４−（トリフルオロメチル）フェニル]ニコチンアミドの合成
３，４−ジクロロアニリンに代えて４−（トリフルオロメチル）アニリンを同モル量使用した以外は実施例３７と同様にして反応を行い、標記化合物を得た。
【０１８７】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ：２．６５（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５４（ｍ，３Ｈ），７．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．７１（ｓ，１Ｈ），１０．６５（ｓ，１Ｈ）。
実施例４０
Ｎ３−（３，４−ジクロロフェニル）−６−[（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）オキシ]ニコチンアミドの合成
６−[（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ]ニコチン酸に代えて参考例４３で得られた６−[（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）オキシ]ニコチン酸を同モル量使用した以外は実施例３７と同様にして反応を行い、標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ：２．６（ｍ，２Ｈ），３．１（ｍ，２Ｈ），７．２〜８．７（ｍ，９Ｈ），１０．４（ｂｒｓ，１Ｈ）。
実施例４１
Ｎ３−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−[（５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）オキシ]ニコチンアミドの合成
６−[（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ]ニコチン酸に代えて、参考例４４で得られた６−[（５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）オキシ]ニコチン酸を同モル量使用し、３，４−ジクロロアニリンに代えて３，４−ジフルオロアニリンを同モル量使用した以外は実施例３７と同様にして反応を行い、標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ：２．０（ｍ，２Ｈ），２．６（ｍ，２Ｈ），２．７（ｍ，２Ｈ），７．０〜８．６（ｍ，９Ｈ），１０．５（ｂｒｓ，１Ｈ）。
実施例４２
Ｎ３−（３，４−ジクロロフェニル）−６−[（５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）オキシ]ニコチンアミドの合成
６−[（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ]ニコチン酸に代えて、参考例４４で得られた６−[（５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）オキシ]ニコチン酸を同モル量使用した以外は実施例３７と同様にして反応を行い、標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ：２．０（ｍ，２Ｈ），２．７（ｍ，４Ｈ），７．２〜８．７（ｍ，９Ｈ），１０．５（ｂｒｓ，１Ｈ）。
実施例４３
６−（４−アセチルフェノキシ）−Ｎ３−（３，４−ジクロロフェニル）ニコチンアミドの合成
６−[（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ]ニコチン酸に代えて、参考例４５で得られた６−（４−アセチルフェノキシ）ニコチン酸を同モル量使用した以外は実施例３７と同様にして反応を行い、標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ：．２．６（ｓ，３Ｈ），７．３〜８．７（ｍ，１０Ｈ），１０．６（ｂｒｓ，１Ｈ）。
実施例４４
６−（４−アセチルフェノキシ）−Ｎ３−[４−（トリフルオロメチル）フェニル]ニコチンアミドの合成
６−[（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ]ニコチン酸に代えて参考例４５で得られた６−（４−アセチルフェノキシ）ニコチン酸を同モル量使用し、３，４−ジクロロアニリンに代えて４−（トリフルオロメチル）アニリンを同モル量使用した以外は実施例３７と同様にして反応を行い、標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ：２．６（ｓ，３Ｈ），７．３〜８．８（ｍ，１０Ｈ），１０．７（ｂｒｓ，１Ｈ）。
実施例４５
３，４−ジクロロ−Ｎ１−［６−｛[１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル]オキシ｝−３−ピリジニル］ベンズアミドの合成
参考例４７で得られた４−[（５−アミノ−２−ピリジニル）オキシ]−１−インダノン エチレン ケタール(１．９７ｇ)およびトリエチルアミン(２．９ｍｌ)のテトラヒドロフラン溶液(３５ｍｌ)に、氷冷下で３，４−ジクロロ安息香酸クロリド(１．４５ｇ)のテトラヒドロフラン(１５ｍｌ)溶液を滴下した後、反応液を０℃で５分間攪拌した。ついで、反応液に酢酸エチルおよび水を加えて抽出し、得られた酢酸エチル抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残渣をエーテル、ついで熱時ジイソプロピルエーテルで洗浄することにより、標記化合物２．６９ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6 ）δｐｐｍ：２．１４〜２．２０（ｍ，２Ｈ），２．５７〜２．６２（ｍ，２Ｈ），３．９８〜４．１７（ｍ，４Ｈ），７．０６〜７．１１（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，Ｊ＝０．９８Ｈｚ），７．２９〜７．３４（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５７Ｈｚ），７．９２〜７．９６（ｍ，１Ｈ），８．１８〜８．２３（ｍ，２Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝２．６３Ｈｚ），１０．５５（ｓ，１Ｈ）。
実施例４６
Ｎ１−｛６−[（３−アセトキシ−１Ｈ−インデン−７−イル）オキシ]−３−ピリジニル｝−３，４−ジクロロベンズアミドの合成
実施例１で得られた３，４−ジクロロ−Ｎ１−[６−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ]−３−ピリジニル]ベンズアミド１．００ｇ、ｐ−トルエンスルホン酸５０ｍｇおよび酢酸イソプロペニル５ｍｌの混合物を７０℃で一晩攪拌した。反応終了後、反応液を濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルで抽出した。ついで、この抽出液を飽和重曹水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン/酢酸エチル(２：１)）で精製することにより、標記化合物を得た（２３０ｍｇ，白色粉末）。
融点：１６１〜１６４℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：２．３５（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．９８Ｈｚ），６．３２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．９８Ｈｚ），６．９７〜７．０４（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ），７．３８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ），７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ），７．７３〜７．７５（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６５Ｈｚ），８．２６〜８．２９（ｍ，２Ｈ）。
実施例４７
３，４−ジクロロ−Ｎ１−｛６−[（１−ヒドロキシイミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ]−３−ピリジニル｝ベンズアミドの合成
実施例１で得られた３，４−ジクロロ−Ｎ１−｛６−[（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ]−３−ピリジニル｝ベンズアミド８００ｍｇ、およびヒドロキシアンモニウムクロライド（ヒドロキシルアミン・塩酸塩）６７０ｍｇをエタノール４０ｍｌに懸濁させ、得られた懸濁液にピリジン５．４ｍｌを加えた後、６０℃にて攪拌した。３０分後、反応液を減圧下で留去し、得られた残渣に酢酸エチル６０ｍｌを加え、水、飽和食塩水の順で 洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ついで、酢酸エチルを留去した後、エーテルを加え、析出した粉末を濾過し、エーテルで洗浄することとにより、標記化合物を得た（４３０ｍｇ，白色粉末）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ：２．７６（ｓ，４Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ），８．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），１０．５６（ｓ，１Ｈ），１０．９６（ｓ，１Ｈ）。
実施例４８
３，４−ジクロロ−Ｎ１−｛６−[（１−メトキシイミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ]−３−ピリジニル｝ベンズアミドの合成
ヒドロキシアンモニウムクロライドに代えて、Ｏ−メチルヒドロキシアンモニウムクロライドを同モル量使用した以外は実施例４７と同様にして反応を行い、標記化合物を得た（５３０ｍｇ，白色粉末）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ：２．７７（ｍ，４Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），１０．５８（ｓ，１Ｈ）。
実施例４９
Ｎ１−｛６−[（１−アセトキシイミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ]−３−ピリジニル｝−３，４−ジクロロベンズアミドの合成
実施例４７で得られたＮ１−｛６−[（１−ヒドロキシイミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ]−３−ピリジニル｝ベンズアミド６５０ｍｇをテトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解し、得られた反応液にピリジン１．２ｍｌおよび無水酢酸０．７ｍｌを加え、室温にて攪拌した。１７時間後、反応液を減圧下で留去し、得られた残渣に酢酸エチル１５ｍｌおよび水１５ｍｌを加え、析出した粉末を濾過後、水、酢酸エチルの順で洗浄することにより、標記化合物を得た（３１０ｍｇ）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ：２．２０（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．４７（ｓ，１Ｈ），１０．５９（ｓ，１Ｈ）。
実施例５０
３，４−ジクロロ−Ｎ１−｛６−（３−エトキシ−１Ｈ−インデン−７−イルオキシ）−３−ピリジニル｝ベンズアミドの合成
実施例１で得られた３，４−ジクロロ−Ｎ１−｛６−[（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ]−３−ピリジニル｝ベンズアミド３．５ｇをエタノール１４０ｍｌに懸濁させ、その懸濁液にオルトギ酸エチル１４ｍｌ、 (±) −１０−カンファースルホン酸８２０ｍｇおよび４Ａ モレキュラーシーブ３．５ｇを加え、３０分間加熱還流した。放冷後、反応液を濾過し、濾液に１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液８．５ｍｌを加え、減圧下で溶媒を留去した。ついで、得られた残渣に酢酸エチル１００ｍｌを加え、水、飽和重曹水の順で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン/酢酸エチル(４：１)）で精製することにより、標記化合物を得た（白色粉末，５３０ｍｇ）。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ：１．３８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），４．０７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），５．３７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈｚ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），１０．５６（ｓ，１Ｈ）。
実施例５１
Ｎ１−｛６−[（３−アセチルオキシ−１Ｈ−インデン−７−イル）オキシ]−３−ピリジニル｝−４−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの合成
４−[（５−アミノ−２−ピリジニル）オキシ]−１−インダノンに代えて参考例４９で得られた３−アセチルオキシ−７−[（５−アミノ−２−ピリジニル）オキシ]−１Ｈ−インデンを同モル量使用し、また、３，４−ジクロロ安息香酸に代えて４−(トリフルオロメチル)安息香酸を同モル量使用した以外は実施例１と同様にして反応を行うことにより、標記化合物を得た。
【０１８８】
ＭＳ ｍ／ｅ＝４５４（Ｍ+ ） ｆｏｒ Ｃ24Ｈ17Ｆ3 Ｎ2 Ｏ4
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：２．３５（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．３１Ｈｚ），６．３２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．３１Ｈｚ），６．９７〜７．０４（ｍ，２Ｈ），７．１９〜７．４０（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ），７．８９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ），８．２３〜８．２５（ｍ，２Ｈ）。
実施例５２
Ｎ１−｛６−[（３−ベンゾイルオキシ−１Ｈ−インデン−７−イル）オキシ]−３−ピリジニル｝−３，４−ジクロロベンズアミドの合成
４−[（５−アミノ−２−ピリジニル）オキシ]−１−インダノン エチレン ケタールに代えて、参考例５１で得られた７−[（５−アミノ−２−ピリジニル）オキシ]−３−ベンゾイルオキシ−１Ｈ−インデンを同モル量使用した以外は実施例４５と同様にして反応を行い、標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：３．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．３１Ｈｚ），６．４９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．３１Ｈｚ），６．９８〜７．０６（ｍ，２Ｈ），７．３０〜７．３９（ｍ，２Ｈ），７．５２〜７．７３（ｍ，５Ｈ），７．８２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９８Ｈｚ），８．２０〜８．２６（ｍ，４Ｈ）。
実施例５３
３，４−ジクロロ−Ｎ１−｛６−[（３−イソブチリルオキシ−１Ｈ−インデン−７−イル）オキシ]−３−ピリジニル]ベンズアミドの合成
参考例５２で得られた３−イソブチリルオキシ−７−[（５−ニトロ−２−ピリジニル）オキシ]−１Ｈ−インデン(２８０ｍｇ)のＴＨＦ溶液（５０ｍｌ）に酸化白金１０ｍｇを加え水素気流下、室温常圧で接触還元を行った。４５分後反応溶液を濾過し、濾液にトリエチルアミン０．１２５ｍｌを加えた。反応溶液に氷冷下３，４−ジクロロベンゾイルクロリド(１７０ｍｇ)のＴＨＦ(５ｍｌ)溶液を加え、１０分間攪拌した。反応溶液を濾過濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、水洗した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去した。残渣をエーテルで洗浄し標記化合物７２ｍｇを白色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：１．３５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．８１〜２．９１（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．２８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．９２〜７．００（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈｚ），７．３１〜７．３６（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ），７．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．１２〜８．２１（ｍ，３Ｈ）。
実施例５４
３，４−ジクロロ−Ｎ１−｛６−[（３−ピバロイルオキシ−１Ｈ−インデン−７−イル）オキシ]−３−ピリジニル｝ベンズアミドの合成
３−イソブチリルオキシ−７−[（５−ニトロ−２−ピリジニル）オキシ]−１Ｈ−インデンに代えて参考例５３で得られた７−[（５−ニトロー２−ピリジニル）オキシ]−３−ピバロイルオキシ−１Ｈ−インデンを用いた以外は実施例５３と同様にして反応を行い、標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：１．４０（ｓ，９Ｈ），３．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．３２〜７．３８（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．６９〜７．７３（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．０６〜８．２３（ｍ，３Ｈ）。
実施例５５
Ｎ１−｛６−［（１−アセトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−５−イル）オキシ］ピリジンー３−イル｝−３，４−ジクロロベンズアミドの合成
４−［（５−アミノー２−ピリジニル）オキシ］−１−インダノン エチレン ケタールに代えて参考例５５で得られた１−アセトキシ−５−［（５−アミノー２−ピリジニル）オキシ］−３，４−ジヒドロナフタレンを用いた以外は実施例４５と同様にして反応を行い、標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：２．３１（ｓ，３Ｈ），２．３５〜２．４３（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），５．７２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．９７〜７．０２（ｍ，２Ｈ），７．１８〜７．２４（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６８〜７．７２（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｂｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．１５〜８．２１（ｍ，２Ｈ）。
実施例５６
Ｎ１−｛６−[（１−アセトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−６−イル）オキシ]ピリジンー３−イル｝−Ｎ３−（３，４−ジクロロフェニル）尿素の合成
参考例５８で得られた１−アセトキシ−６−［（５−アミノー２−ピリジニル）オキシ］−３，４−ジヒドロナフタレン(３６０ｍｇ)及びトリエチルアミン(０．３４ｍｌ)のＴＨＦ(１０ｍｌ)溶液に氷冷下３，４−ジクロロフェニル２３０ｍｇのＴＨＦ１０ｍｌ溶液を滴下した。反応溶液を徐放所に室温に戻しながら３時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、(溶出液：ヘキサン／酢酸エチル（１：１）)３４０ｍｇの標記化合物を白色粉末として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：２．３０（ｓ，３Ｈ），２．３９〜２．４４（ｍ，２Ｈ），２．７５〜２．８１（ｍ，２Ｈ），５．６６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），６．８３〜６．８６（ｍ，３Ｈ），７．０４〜７．１４（ｍ，２Ｈ），７．２５〜７．２８（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．６７（ｂｓ，１Ｈ），７．８０（ｂｓ，１Ｈ），７．９１〜７．９６（ｍ，２Ｈ）。
実施例５７
Ｎ１−｛６−[（３−アセトキシ−１Ｈ−インデン−７−イル）オキシ]ピリジン−３−イル｝−Ｎ３−（３，４−ジクロロフェニル）尿素の合成
１−アセトキシ−６−［（５−アミノ−２−ピリジニル）オキシ］−３，４−ジヒドロナフタレンに代えて、参考例４９で得られた３−アセチルオキシ−７−［（５−アミノ−２−ピリジニル）オキシ］−１Ｈ−インデンを使用した以外は実施例５６と同様にして反応を行い標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ：９．１０（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈｚ），７．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．３７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．２６（ｓ，１Ｈ），３．２１（ｓ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）。
実施例５８
Ｎ１−｛６−[（３−アセトキシ−１Ｈ−インデン−７−イル）オキシ]ピリジン−３−イル｝−Ｎ３−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素の合成
１−アセトキシ−６−［（５−アミノ−２−ピリジニル）オキシ］−３，４−ジヒドロナフタレンに代えて、参考例４９で得られた３−アセチルオキシ−７−［（５−アミノ−２−ピリジニル）オキシ］−１Ｈ−インデンを使用し、イソシアン酸３，４−ジクロロフェニルに代えてイソシアン酸４−(トリフルオロメチル)フェニルを使用した以外は実施例５６と同様にして反応を行い標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６ ）δｐｐｍ：９．１９（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），８．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，３Ｈｚ），７．６４（ｓ，４Ｈ），７．３６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．２６（ｓ，１Ｈ），３．２１（ｓ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）。
実施例５９
Ｎ１−｛６−[（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ]ピリジン−３−イル｝−Ｎ３−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素の合成
１−アセトキシ−６−［（５−アミノー２−ピリジニル）オキシ］−３，４−ジヒドロナフタレンに代えて、参考例１７で得られた４−［（５−アミノ−２−ピリジニル）オキシ］−１−インダノンを使用し、イソシアン酸３，４−ジクロロフェニルに代えてイソシアン酸４−(トリフルオロメチル)フェニルを使用した以外は実施例５６と同様にして反応を行い標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６ ）δｐｐｍ：９．２０（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈｚ），７．６５（ｓ，４Ｈ），７．３５〜７．５５（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），２．８７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．６４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）。
実施例６０
Ｎ１−｛６−[（１−アセトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−６−イル）オキシ]ピリジン−３−イル｝−Ｎ３−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素の合成
イソシアン酸３，４−ジクロロフェニルに代えてイソシアン酸４−(トリフルオロメチル)フェニルを使用した以外は実施例５６と同様にして反応を行い標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ：２．２８（ｓ，３Ｈ），２．３４〜２．４２（ｍ，２Ｈ），２．７６〜２．８１（ｍ，２Ｈ），５．６７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），６．８７〜７．１２（ｍ，４Ｈ），７．６４〜７．６９（ｍ，４Ｈ），７．９８〜８．０３（ｍ，１Ｈ），８．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），８．９０（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ）。
実施例６１
Ｎ１−｛６−[（１−アセトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−５−イル）オキシ]ピリジン−３−イル｝−Ｎ３−（３，４−ジクロロフェニル）尿素の合成
１−アセトキシ−６−［（５−アミノ−２−ピリジニル）オキシ］−３，４−ジヒドロナフタレンに代えて、参考例５５で得られた１−アセトキシ−５−［（５−アミノー２−ピリジニル）オキシ］−３，４−ジヒドロナフタレンを使用した以外は実施例５６と同様にして反応を行い標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６ ）δｐｐｍ：９．０７（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．９９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，３Ｈｚ），７．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．３４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，３Ｈｚ），７．２３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），５．７４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），２．６２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），２．３３（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）。
実施例６２
Ｎ１−｛６−[（５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）オキシ]ピリジン−３−イル｝−Ｎ３−（３，４−ジクロロフェニル）尿素の合成
１−アセトキシ−６−［（５−アミノ−２−ピリジニル）オキシ］−３，４−ジヒドロナフタレンに代えて、参考例２０で得られた５−［（５−アミノ−２−ピリジニル）オキシ］−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレンを使用した以外は実施例５６と同様にして反応を行い標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６ ）δｐｐｍ：９．０９（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），８．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，３Ｈｚ），７．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．３０〜７．４５（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），２．７４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．６０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．００（ｍ，２Ｈ）。
実施例６３
Ｎ１−｛６−[（１−アセトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−５−イル）オキシ]ピリジン−３−イル｝−Ｎ３−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素の合成
１−アセトキシ−６−［（５−アミノ−２−ピリジニル）オキシ］−３，４−ジヒドロナフタレンに代えて、参考例５５で得られた１−アセトキシー５−［（５−アミノ−２−ピリジニル）オキシ］−３，４−ジヒドロナフタレンを使用し、イソシアン酸３，４−ジクロロフェニルに代えてイソシアン酸４−(トリフルオロメチル)フェニルを使用した以外は実施例５６と同様にして反応を行い標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６ ）δｐｐｍ：９．３５（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），８．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．２３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），５．７４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），２．６２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），２．３２（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）。
実施例６４
Ｎ１−｛６−[（５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）オキシ]ピリジン−３−イル｝−Ｎ３−[４−（トリフルオロメチル）フェニル]尿素の合成
１−アセトキシ−６−［（５−アミノー２−ピリジニル）オキシ］−３，４−ジヒドロナフタレンに代えて、参考例２０で得られた５−［（５−アミノ−２−ピリジニル）オキシ］−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレンを使用し、イソシアン酸３，４−ジクロロフェニルに代えてイソシアン酸４−(トリフルオロメチル)フェニルを使用した以外は実施例５６と同様にして反応を行い標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６ ）δｐｐｍ：９．３１（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），８．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，３Ｈｚ），７．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．４０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），２．７４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．６１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．９９（ｍ，２Ｈ）。
実施例６５
Ｎ１−｛６−[（３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノン−６−イル）オキシ]ピリジン−３−イル｝−Ｎ３−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素の合成
Ｎ１−｛１−アセトキシ−６−[（３，４−ジヒドロナフタレン−６−イル）オキシ]ピリジン−３−イル｝−Ｎ３−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素(４５０ｍｇ)のエタノール(２０ｍｌ)溶液に炭酸カリウム９８０ｍｇを加え、室温下４０分間攪拌した。反応溶液を濾過濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し水洗した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をエーテルで洗浄し、２９０ｍｇの標記化合物を白色粉末として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６ ）δｐｐｍ：１．９９〜２．０８（ｍ，２Ｈ），２．５６〜２．６１（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．００〜７．０２（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．６２〜７．７０（ｍ，４Ｈ），７．８８〜７．９２（ｍ，１Ｈ），８．０３〜８．０８（ｍ，１Ｈ），８．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），８．９７（ｓ，１Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ）。
実施例６６
Ｅ−１−｛６−[（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ]−３−ピリジニル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］］エテンの合成
参考例６０で得た４−[（５−ホルミルー２―ピリジニル）オキシ]−１−インダノン(１．０ｇ)のジクロロメタン(５ｍｌ)溶液に臭化[４−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンジルトリフェニルホスホニウム(２．０ｇ)及びカリウムｔ−ブトキシド(０．４６ｇ)を氷冷下加えた。反応溶液を徐々に室温に戻しながら５時間攪拌した。反応溶液にジクロロメタン及び水を加えた後、有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して(溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝３：２)１６０ｍｇの標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：２．６３〜２．６８（ｍ，２Ｈ），２．９２〜２．９６（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），６．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），６．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．３９〜７．４４（ｍ，１Ｈ），７．５０〜７．５６（ｍ，３Ｈ），７．６１〜７．６４（ｍ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）。
実施例６７
Ｚ−１−｛６−[（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ]−３−ピリジニル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エテンの合成
実施例６６と同様にして反応を行い、標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：２．６６〜２．７１（ｍ，２Ｈ），２．９６〜３．００（ｍ，２Ｈ），７．０３〜７．１７（ｍ，３Ｈ），７．３７〜７．４０（ｍ，１Ｈ），７．４３〜７．４８（ｍ，１Ｈ），７．５７〜７．６４（ｍ，４Ｈ），７．６５〜７．６８（ｍ，１Ｈ），７．９４〜７．９８（ｍ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）。
実施例６８
Ｅ−１−｛６−[（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ]−３−ピリジニル｝−２−（３，４−ジクロロフェニル）エテンの合成
臭化（４−トリフルオロフェニル）ベンジルトリフェニルホスホニウムに代えて臭化（３，４―ジクロロフェニル）ベンジルトリフェニルホスホニウムを用いた以外は実施例６６と同様にして反応を行い、標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：２．６６〜２．７１（ｍ，２Ｈ），２．９５〜２．９９（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７Ｈｚ），７．００〜７．０６（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．３６〜７．４０（ｍ，１Ｈ），７．４１〜７．４８（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．６５〜７．６８（ｍ，１Ｈ），７．９０〜７．９５（ｍ，１Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）。
実施例６９
Ｚ−１−｛６−[（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ]−３−ピリジニル｝−２−（３，４−ジクロロフェニル）エテンの合成
実施例６８と同様にして反応を行い、標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：２．６４〜２．６８（ｍ，２Ｈ），２．９１〜２．９５（ｍ，２Ｈ），６．５７（ｓ，２Ｈ），６．８７〜６．９１（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ），７．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３４〜７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３９〜７．４５（ｍ，１Ｈ），７．５４〜７．５８（ｍ，１Ｈ），７．６１〜７．６４（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）。
実施例７０
６−[(３−アセトキシ−１Ｈ−インデン−７−イル)オキシ]−Ｎ３−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]ニコチンアミドの合成
３−４−ジクロロ−Ｎ１−｛６−[(１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル)オキシ]−３−ピリジニル]ベンズアミドに代えて、参考例３９で得られた６−[(１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル)オキシ]−Ｎ３−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]ニコチンアミドを同モル量使用した以外は実施例４６と同様にして反応を行い、標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ：１０．６３（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，1Ｈ），８．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，３Ｈｚ），７．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．４２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．２８（ｓ，１Ｈ），３．２３（ｓ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）。
製剤例
以下、製剤例を挙げる。
製剤例１
３，４−ジクロロ−Ｎ１−｛６−［（１−オキソ−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ］−
３−ピリジニル｝ベンズアミド １００ｇ
アビセル（商標名、旭化成（株）製） ４０ｇ
コーンスターチ ３０ｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｇ
ＴＣ−５（商標名、信越化学工業（株）製、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース） １０ｇ
ポリエチレングリコール−６０００ ３ｇ
ひまし油 ４０ｇ
エタノール 適 量
実施例１で得られた３，４−ジクロロ−Ｎ１−｛６−［（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ］−３−ピリジニル｝ベンズアミド、アビセル、コーンスターチおよびステアリン酸マグネシウムを混合研磨後、糖衣Ｒ１０ｍｍのキネで打錠する。得られた錠剤をＴＣ−５、ポリエチレングリコール−６０００、ひまし油およびエタノールからなるフィルムコーティング剤被膜を行い、上記組成のフィルムコーティング錠を製造した。
試験例
実施例１〜２、９〜１０、２１、２５、２９、３３〜３７、３９、４２、４４および４６で得られたピリジン誘導体（試験化合物）について、下記のコラーゲン合成試験を行った。
［コラーゲン合成阻害試験］
（Ｐｌａｓｍａ Ｄｅｒｉｖｅｄ Ｓｅｒｕｍ（ＰＤＳ）の調製）
ウサギ血液を遠心して得られた血漿を、血小板を除去するために再度遠心し、得られた上清を、０．０１％（ｗ/ｖ） 塩化カルシウムおよび０．０１％（ｗ/ｖ） 塩化マグネシウムを含むＰｈｏｓｐｈａｔｅ Ｂｕｆｆｅｒｅｄ Ｓａｌｉｎｅ（ＰＢＳ）で透析を行った。ついで、析出する残渣を除去するために遠心して、得られた上清を５６℃で３０分間の非動化を行った。これを（０．２２μｍ）のフィルターで滅菌してＰｌａｓｍａ Ｄｅｒｉｖｅｄ Ｓｅｒｕｍ（ＰＤＳ）を調製した。
（測定方法）
ヒト伊東細胞（ＬＩ９０）を、１０％の牛胎児血清を含むＤＵＬＢＥＣＣＯ'Ｓ ｍｏｄｉｆｉｅｄ ｅａｇｌｅ ｍｅｄｉｕｍ（ＤＭＥＭ）で藩種して、５％の二酸化炭素（ＣＯ2 ）存在下、インキュベーター中で３７℃にて２４時間培養した後、上記ＰＢＳで洗浄し、２％のＰＤＳを含むＥａｇｌｅ'ｓ ｍｉｎｉｍｕｍ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｍｅｄｉｕｍ（ＭＥＭ）で、さらに３日間培養した。ついで、培養した細胞を上記ＰＢＳで洗浄して、試験化合物と共に１０ＰＭｈＴＧＦ（トランスフォーミンググロースファクター）β−１を含むＭＥＭ（ＭＥＭ全量に対して２％ＰＤＳ含有）で１６時間培養した。ついで、培養したＬＩ９０を上記ＰＢＳで洗浄し、放射性標識化合物である 3Ｈ ｐｒｏｌｉｎｅと、０．２５ｍＭのアスコルビン酸とを含むＭＥＭで２４時間ＲＩ（放射性同位体）ラベリング（標識化）を行った。この培養した上清をトリクロル酢酸（ＴＣＡ）沈澱した後、酸可溶性画分中の放射活性を測定して、得られた測定値をコラーゲン合成活性とした。
【０１８９】
供試化合物を含む培養した上清中の放射活性を、供試化合物を含まない培養した上清中の放射活性（コントロール）と比較して、コラーゲン合成阻害活性（Ｔ／Ｃ）が下記式により算出された。
Ｔ／Ｃ＝（試験化合物を含む培養上清中の放射活性）／（コントロールの培養上清中の放射活性）。ＩＣ50は、コラーゲン合成を５０％阻害する濃度（μＭ）（ＩＣ50＝Ｔ／Ｃが０．５に相当する供試化合物の濃度）として求められた。
【０１９０】
これらの試験結果を表１に示す。
【０１９１】
【表１】
【０１９２】
【発明の効果】
本発明のピリジン誘導体は、コラーゲン産生を抑制する効果に優れている。また本発明のピリジン誘導体は、薬効の持続時間、安定性、吸収／排泄性などの特性に優れている。したがって、コラーゲン産生の増加によって生じる線維症（例えば肝線維症、肺線維症など）の予防または治療に対して使用可能である。
日本国特願平１０−７８０８３号(１９９８年３月２５日出願)および１０−２５１５５２号(１９９８年９月４日出願)の開示事項が、本願に引用されるものである。

Claims (30)

  1. 一般式(1) ：
    〔式中、Ｒ1 はハロゲン原子またはハロゲン置換低級アルキル基を示す。Ｒ2 およびＲ3 は同一または異なって水素原子またはハロゲン原子を示す。Ｖは基：−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、基：−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、基：−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、または基：−ＣＨ＝ＣＨ−を示す。Ａは基Ａ1 ：
    （式中、Ｒ4 は水素原子または２−低級アルキル−１，３−ジオキソラン基を示す。Ｒ5 は水素原子または２−低級アルキル−１，３−ジオキソラン基を示す。Ｒ6 は水素原子を示す。但し、Ｒ ４ が２−低級アルキル−１，３−ジオキソラン基を示すとき、Ｒ ５ は水素原子であり、またＲ ５ が２−低級アルキル−１，３−ジオキソラン基を示すときＲ ４ は水素原子である。）、基Ａ2 ：
    （式中、Ｒ7 は水素原子または低級アルキル基を示す。Ｒ8 は同一または異なって、水素原子、ヒドロキシル基、オキソ基、低級アルカノイルオキシ基、アロイルオキシ基、低級アルコキシ基、基：
    （式中、ｋは１〜３の整数を示す。）または基：＝Ｎ−ＯＲ10（Ｒ10は、水素原子、低級アルキル基または低級アルカノイル基を示す。）を示す。ｐは１〜２の整数を示す。
    は単結合または二重結合を示す。Ｙは基：−（ＣＨ2 ）m −、基：＝ＣＨ（ＣＨ2 ）m-1 −または基：−（ＣＨ2 ）m-1 ＣＨ＝を示す。ｍは１〜３の整数を示す。）または基Ａ3 ：
    （式中、Ｒ9 は同一または異なって、水素原子、ヒドロキシル基、オキソ基、低級アルカノイルオキシ基、アロイルオキシ基、低級アルコキシ基、基：
    （式中、ｋは１〜３の整数を示す。）または基：＝Ｎ−ＯＲ10（Ｒ10は、水素原子、低級アルキル基または低級アルカノイル基を示す。）を示す。ｑは１〜２の整数を示す。
    は単結合または二重結合を示す。Ｚは基：−（ＣＨ2 ）n −、基：＝ＣＨ（ＣＨ2 ）n-1 −または基：−（ＣＨ2 ）n-1 ＣＨ＝を示す。ｎは１〜３の整数を示す。）〕
    で表されるピリジン誘導体またはその塩。
  2. Ａが基Ａ2または基Ａ3である請求項１記載のピリジン誘導体またはその塩。
  3. ｍおよびｎが１または２である請求項２記載のピリジン誘導体またはその塩。
  4. Ｒ8およびＲ9がオキソ基または低級アルカノイルオキシ基である請求項３記載のピリジン誘導体またはその塩。
  5. Ｖが基：−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−，基：−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−，または基：−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−である請求項１記載のピリジン誘導体またはその塩。
  6. Ａが基Ａ2または基Ａ3である請求項５記載のピリジン誘導体またはその塩。
  7. Ｒ1およびＲ2がハロゲン原子である請求項１記載のピリジン誘導体またはその塩。
  8. Ｒ1がハロゲン置換低級アルキル基である請求項１記載のピリジン誘導体またはその塩。
  9. Ｒ1およびＲ2がハロゲン原子である請求項６記載のピリジン誘導体またはその塩。
  10. Ｒ1がハロゲン置換アルキル基である請求項６記載のピリジン誘導体またはその塩。
  11. Ａが基Ａ2である請求項７記載のピリジン誘導体またはその塩。
  12. Ｖが基：−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−である請求項１１記載のピリジン誘導体またはその塩。
  13. Ｖが基：−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−である請求項１１記載のピリジン誘導体またはその塩。
  14. Ａが基Ａ3である請求項７記載のピリジン誘導体またはその塩。
  15. Ｖが基：−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−である請求項１４記載のピリジン誘導体またはその塩。
  16. Ａが基Ａ2である請求項８記載のピリジン誘導体またはその塩。
  17. Ａが基Ａ3である請求項８記載のピリジン誘導体またはその塩。
  18. Ｖが基：−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−である請求項１６記載のピリジン誘導体またはその塩。
  19. Ｖが基：−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−である請求項１６記載のピリジン誘導体またはその塩。
  20. Ｖが基：−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−である請求項１７記載のピリジン誘導体またはその塩。
  21. Ｙは基：−ＣＨ＝または−ＣＨ2−であり、Ｒ7は水素原子であり、Ｒ8はオキソ基、低級アルカノイルオキシ基または基：−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−である請求項１２記載のピリジン誘導体またはその塩。
  22. Ｙは基：−ＣＨ＝，−ＣＨ2−ＣＨ2−または−ＣＨ2−ＣＨ＝であり、Ｒ7は水素原子であり、Ｒ8はオキソ基または低級アルカノイルオキシ基である請求項１３記載のピリジン誘導体またはその塩。
  23. Ｚは基：−ＣＨ2−ＣＨ＝であり、Ｒ9は低級アルカノイルオキシ基である請求項１５記載のピリジン誘導体またはその塩。
  24. Ｙは基：−ＣＨ2−、Ｒ7は水素原子であり、Ｒ8はオキソ基である請求項１８記載のピリジン誘導体またはその塩。
  25. Ｙは基：−ＣＨ2−、−ＣＨ＝または−ＣＨ2−ＣＨ＝であり、Ｒ7は水素原子であり、Ｒ8は低級アルカノイルオキシ基である請求項１９記載のピリジン誘導体またはその塩。
  26. Ｚは基：−ＣＨ2−ＣＨ＝であり、Ｒ9は低級アルカノイルオキシ基である請求項２０記載のピリジン誘導体またはその塩。
  27. 請求項１に記載の一般式（１）の化合物またはその医薬的に許容される塩からなる医薬。
  28. 請求項１に記載の一般式（１）の化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量、および医薬的に許容される担体、希釈剤および／または賦形剤を有してなる線維症の予防または治療用の医薬組成物。
  29. 請求項１に記載の一般式（１）の化合物またはその医薬的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする、コラーゲンの過剰産生によってもたらされる線維症の抑制剤。
  30. 請求項１記載の一般式（１）の化合物またはその医薬的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする線維化阻害剤。
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