JP4368304B2

JP4368304B2 - アミノ−ピロリジン誘導体を製造するための方法

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Publication number: JP4368304B2
Application number: JP2004525302A
Authority: JP
Inventors: ミュレール，マルク; ソークプ，ミラン
Original assignee: Basilea Pharmaceutica AG
Current assignee: Basilea Pharmaceutica AG
Priority date: 2002-08-01
Filing date: 2003-07-24
Publication date: 2009-11-18
Anticipated expiration: 2023-07-24
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Description

本発明は、ラセミ体及び光学活性な３−アミノ−ピロリジン誘導体を製造するための新規な方法及びセファロスポリン誘導体を製造するためのこの方法の使用に関する。

３−アミノ−ピロリジン誘導体（とりわけ、光学活性な３−アミノ−ピロリジン誘導体）は、農薬の製造及び医薬品として活性な物質（例えば、ビニルピロリジノン−セファロスポリン誘導体）の製造のための重要な中間体である。
３−アミノ−ピロリジン誘導体は、それ自体知られている方法、例えば、ＥＰ−Ａ−０２１８２４９号に記述されている、１，２，４−三置換ブタン誘導体（例えば、トリブロモブタン又はトリヒドロキシブタン）から出発する方法で製造することができる。それらラセミ誘導体は、次いで、所望により、ラセミ化合物の分割（racemate resolution）によって、光学活性な３−アミノピロリジン誘導体に転化することができる（特開平９−１２４５９５号公報）。例えば、「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１７６４（９２），３５」に記述されている、４−ヒドロキシ−プロリンの転化に基づいて、光学活性な３−アミノ−ピロリジン誘導体を製造する方法は、３つ以上の工程により、光学活性な３−アミノピロリジンを与える。

３−アミノ−ピロリジン誘導体を製造するための既知の諸方法であって、例えば、英国特許第１３９２１９４号、ＥＰ−Ａ−０３９１１６９号及び米国特許第４９１６１４１号に記述されている方法は、時間がかかり、しかも、高価な中間体に導く。したがって、３−アミノ−ピロリジン誘導体（とりわけ、光学活性な３−アミノ−ピロリジン誘導体）を製造する他の諸方法に関する関心は、非常に高い。トモリ（Tomori）等（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１９９７，１，２１３〜２２５）は、（Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１，４−ジメタンスルホニルオキシブタンから、過剰のアリルアミンを用いて環化し；次いで、得られた（Ｓ）−１−アリル−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ピロリジンを、チャコール上のパラジウムで脱アリル化する；ことによって、（Ｓ）−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジンを合成した。しかし、アリルアミンは、工業的規模では非実用的であり、また、有毒で引火性のある爆発性液体であり；更に、パラジウムは高価な触媒である。３−アミノ−ピロリジン誘導体（とりわけ、光学活性な３−アミノ−ピロリジン誘導体）が、アリルアミンをヒドロキシルアミン又はそれの酸付加塩（とりわけ、塩酸塩）で置き換えることによって、高い収率で、工業的規模で、安全に製造され得ることが、今や見出だされた。ヒドロキシルアミン又はそれの酸付加塩は、安価であり、取り扱いが非常に容易であり、前記の諸欠点を全く有しておらず、また、固体であり；しかも、極性の有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、エタノール、トリエチルアミン、又はそれらの混合物）に容易に溶ける。結果として得られるＮ−ヒドロキシ−３−保護された−アミノ−ピロリジンのヒドロキシ基は、次いで、安価な触媒であるラネーニッケルを用いた接触還元によって除去される。

これらの見出されたことによると、本発明は、式

（式中、
Ｒ^１は、アミノ保護基を示し；
Ｚは、水素又はアミノ保護基を示し；
＊はキラル中心を表す）
の３−アミノ−ピロリジン誘導体を製造するための方法であって、
ヒドロキシルアミン又はそれの酸付加塩の存在下、式

（式中、
Ｘは、保護されたヒドロキシ基を示し；
Ｚ^１は、アミノ保護基を示し；
＊は上記の意味を有する）
の化合物を、一般式

（式中、
Ｚ^１及び＊は、上記の意味を有し；）
のＮ−ヒドロキシ−ピロリジン誘導体に転化し、その後、そのＮ−ヒドロキシ基を、ラネーニッケルを用いた水素化によって、一般式

（式中、
Ｚ^１及び＊は、上記の意味を有する）
の第二級アミンに還元し；所望により、式Ｒ^１０Ｘ^１
（式中、
Ｒ^１０はアミノ保護基であり、Ｘ^１は、ハロゲン又は脱離基である）
の化合物との反応によって、第二級Ｎ^１アミノ基を保護して、一般式

（式中、
Ｒ^１０、Ｚ^１及び＊は、上記の意味を有する）
の化合物を得ること及び；所望により、接触水素化によって第二級３−アミノ基を脱保護して、一般式

（式中、
Ｒ^１０及び＊は、上記の意味を有する）
の化合物を得ること
を含む、方法に関する。

上記定義において、本発明の範囲における用語「保護されたヒドロキシル基」は、諸エステル基（例えば、メシラート、トシラート、ｐ−ブロモベンゼンスルホナート又はｐ−ニトロベンゼンスルホナートのようなスルホナート）を包含する。これらはとりわけ、２−位置におけるアミノ保護基Ｚが遊離しないような、閉環反応条件の下、選択的に切断する基である。メシラート及びトシラート（メシロキシ及びトシロキシ）は、とりわけ好ましい保護されたヒドロキシル基Ｘである。
本発明の範囲における用語「アミノ保護基」は、低級アルキル、ベンジル、低級アルケニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルケニルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等を包含する。ｔ−ブトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル及びベンジルオキシカルボニル（特に後者）が、とりわけ好ましい。

用語「脱離基」は、ハロゲン原子（例えば、塩素若しくは臭素）、及び低級アルキルスルホニルオキシ基又は低級アルキルフェニルスルホニルオキシ基（例えば、メシロキシ若しくはトシロキシ）、更には炭酸の無水物残基（例えば、ｔ−ブトキシカルボニルオキシ）を包含する。
本発明の範囲における用語「低級アルキル」は、直鎖及び枝分かれの、場合によりキラルの、１〜８個の炭素原子を有する炭化水素基（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ｉ−プロピル、ｉ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−メチルブチル、等）を包含する。「低級アルコキシ」は、類似の意味を有する。
用語「低級アルケニル」は、直鎖及び枝分かれの、２〜８個の炭素原子を有するオレフィン（例えば、ビニル、アリル、３−ブテニル、１，３−ブタジエニル）を包含する。
用語「低級アリル」、「低級アルコキシ」及び「低級アルケニル」は、例えば、「カルボニル」（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル）との組み合わせにおいて、それらの意味を保持している。

本発明の方法のとりわけ好ましい見地において、２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１，４−ジメタンスルホニルオキシブタンの光学活性なＲ型は、ヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて、極性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、エタノール、トリエチルアミン又はジメチルスルホキシド、又はそれらの混合物）中、非常に好ましくはトリエチルアミン中、０℃〜反応混合物の沸点で環化させる。続いて、結果として得られる、式 IIIのＮ−ヒドロキシ−３−保護されたピロリジンのヒドロキシ基は、水素雰囲気中、室温で、ラネーニッケルを用いた水素化によって、還元的に除去される。結果として得られる式 IVの第二級アミンは、続いて、好ましくは室温での、ジ−ｔ−ブチル−ジカーボネートとの反応によって、好ましくはｔ−ブトキシカルボニルによりＮ−保護され得る。結果として得られる式Ｖのジ−保護された生成物のベンジルオキシカルボニル保護基は、便宜的に、好ましくは室温で、水素とチャコール上のパラジウムとで、接触的に除去される。

結果として得られる式 VIの第一級アミンは、一般式

（式中、
ＹはＣＨ又は窒素を示し；
Ｒ^１は水素又はアミノ保護基を表し；
＊はキラル中心を表す）
のビニルピロリジノン−セファロスポリン誘導体を製造するのにとりわけ適している。
式Ａの化合物は、高い抗菌活性を有する［とりわけ、Staphylococcus aureus （ＭＲＳＡ）及び Pseudomonas aeruginosaのメシチリン耐性株に対して高い抗菌活性を有する］セファロスポリン誘導体である。

一般式Ａの諸化合物は、ＥＰ−Ａ−８４９２６９に記載の通り、スキームＩに従って製造され得る：
スキームＩ

スキームＩにおいて、Ｙ、Ｒ^１及び＊は上述の意味を有し；Ｐｈはフェニルであり；ＢＯＣはｔ−ブトキシカルボニルであり；ＣＨＰｈ_２はベンズヒドリルである。

一般式Ａの化合物を得るためには、上述の方法による本発明に従って、式Ｉの３−アミノ−ピロリジン誘導体を製造し；その後、スキームＩに従って、２−ブロモ−４−クロロブタノイルクロライドと反応させ；次いで、そのようにして得られるＮ−置換３−ブロモ−２−ピロリドン（１）をウィッティッヒ塩（２）に転換し、それをジプロテクティッド３−エンセファロスポリン（３）と反応させる。結果として得られる縮合生成物（４）を酸化し、５−スルホキシド（５）にする。これを、ＰＢｒ_３を用いて還元的に異性化し、２−エンセファロスポリン（６）にする。後者を、Ｎ−脱保護して、活性化アシル誘導体（８）を用いてアシル化し、（９）を得る。（９）を、２段階で脱保護して、（１０）及び最終的に、式Ａの最終生成物を得る。

次の諸例は、本発明を説明するのに役立つ。
実施例１
（Ｒ）−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−ピロリジン
Ｅｔ_３Ｎ／ＤＭＳＯの混合物（１：１、２０ml）に、（Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１，４−ジメタンスルホニルオキシブタン（２．０ｇ；５．０６ミリモル）を溶解した。ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．４ｇ；２０．２ミリモル）を添加し、次いで、その混合物を、一晩中、６０℃で加熱した。該混合物を、水性ＨＣｌの中に注ぎ（そのｐＨを、ＮａＨＣＯ_３を用いて、ｐＨ＝６に調整し）、次いで、ＡｃＯＥｔで２回抽出した。有機相を、水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。固形分を濾別し、溶媒は除去した。明るい黄色の油（１．４ｇ；純度７３％）が得られた（収率：８５％）。粗製の表題化合物を、そのまま使用した。

実施例２
（Ｒ）−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−ピロリジン。
エタノール（１０ml）に、上記で得られた粗製の（Ｒ）−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−ピロリジン（１．４ｇ）を溶解した。この混合物に、ラネーニッケル（約２ｇ）を添加した。反応を、減圧及び水素供給（３回）の下、脱ガスし、次いで、水素雰囲気（１バール）下に置いた。反応は、６時間後に終了し、粗製の（Ｒ）−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−ピロリジンを与えた。このピロリジンを同一系内で更に処理した。即ち、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．０ｇ、４．５８ミリモル）を添加し、その混合物を１時間撹拌した。溶媒を除去し；残留物を、ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔの混合物（１：１、２０ml）の中に取り上げて、シリカゲルパッドを通して濾過した。そのシリカを、ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔの混合物（１：１、２５０ml）で洗浄した。有機相を、蒸発させた。化合物を、良好ない純度の（即ち、少なくとも９０〜９５％の）無色の油として得た（１．１２５ｇ；収率８１％）。その純度は、その化合物が更なる反応（例えば、実施例３における反応）を行うのに十分に純粋になっている。

実施例２は、１〜５０kg、より好ましくは１〜２０kg、最も好ましくは３．８kgの圧力の範囲の加圧反応器中の圧力の下で実施することができる。更に、反応は、２０〜１００℃（より好ましくは４０〜６０℃）の間の温度で実施することができ、反応は最も好ましくは、５５℃の温度で実施することができる。

実施例３
（Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−ピロリジン
エタノール（５ml）に（Ｒ）−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−ピロリジン（３００mg）を溶解した。チャコール上のパラジウム１０％（２０mg）を添加した。反応を、３回の脱ガスを行って、水素雰囲気（１バール）下に置いた。反応は、２時間後に終了した。溶媒を除去し、残留物を、酢酸エチル（５ml）中に取り上げて、シリカゲルパッドを通して濾過した。そのシリカを、酢酸エチル（５０ml）で洗浄した。有機相を、蒸発させた。所望の（Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−ピロリジンを、定量的収率（１７５mg）で無色の油として得た。

実施例３は、１〜５０kg（より好ましくは５〜４０kg）の範囲の圧力、最も好ましくは２０kgの圧力の、加圧反応器中の圧力の下で実施することができる。更に、反応は、（Ｐｄ／Ｃの添加後）、酸（例えば、酢酸、ＨＣｌ又は過塩素酸）の存在下で実施することができる。過塩素酸を用いるのが最も好ましい。

ＥＰ−Ａ−０８４９２６９の実施例２において、Ｎ−アリルオキシカルボニル誘導体に代えて、（Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−ピロリジンを利用し、続いて、実施例３〜１１において、利用して、式

の（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアオール−３−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ］−８−オキソ−３−［（Ｅ）−（Ｒ）−２−オキソ−［１，３′］ビピロリジニル−３−イリデンメチル］−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸を得る。

実施例４
２００リットル反応器に、シメチルスルホキシド２７リットル、（Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１，４−ジメタンスルホニルオキシブタン９．５kg及びヒドロキシルアミン塩酸塩６．６８kgを装入し、その反応混合物を、室温で撹拌して懸濁させた。トリエチルアミン２７リットルを徐々に添加し、その結果、温度は４５〜５０℃に上昇した。その反応物を、５５℃で、４時間維持した。反応を、ＮＭＲ又はＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）によってモニタリングした。その後、反応混合物を、室温まで冷却した。
別途、水性濃塩酸１４．２リットルを含有する０℃の水１００リットルを用いて、溶液を調製した。この溶液に、上記の反応物を添加し、次いで、そのｐＨ値が１．０〜１．５であることを確認した。水層を、２回、それぞれ１：１の酢酸エチル及びｎ−ヘキサンで洗浄し、次いで、重炭酸ナトリウム１５kgを用いて中和した。反応混合物を、３０分間撹拌し、次いで、そのｐＨ値が約７．０〜７．５であることを確認した。水層を、３回、それぞれ酢酸エチル１５リットルを用いて抽出した。合わせた有機相を、２回、それぞれ水１５リットル、続いて、塩水（飽和塩化ナトリウム水溶液）１０リットルで洗浄した。

溶媒を、減圧下で蒸発させ、その終わりに、ｎ−ヘキサン１０リットルを用いて油性残留物を取り出した。そのｎ−ヘキサンを蒸発させ、再びｎ−ヘキサンを添加し、次いで、その混合物を撹拌して生成物を沈降させた。粗製の（Ｒ）−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−ピロリジンを、濾別し、次いで、実施例５において直接使用した。得られた白色固体は、保管後、黄色に変化した。
収量は４．６〜５．０kg（８０〜８５％）であり、９５％を超える純度を有する。

実施例５
５０リットル圧力釜に、エタノール２２．５リットル、（Ｒ）−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−ピロリジン４．５kg及びラネーニッケル１．３５kgを装入した。圧力釜を、水素雰囲気（５０psi＝３．５バール）下に置き、４時間撹拌した。反応を、ＨＰＬＣ及びＴＬＣによってモニタリングした。
反応の後、触媒は濾別し、溶媒を減圧で蒸発させて除去した。残留物である、粗製の（Ｒ）−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−ピロリジンを、エタノール２０リットルに溶解し、次いで、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート４．１５kgに溶解した。反応混合物を、室温で２時間撹拌し、反応を、ＨＰＬＣ及びＴＬＣによってモニタリングした。溶媒を、減圧で蒸発させて除去し；反応混合物を、２回、毎回トルエン２リットルを添加することによって取り出した（stripped）。
粗製の（Ｒ）−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−ピロリジン５．７kgを、黄色っぽい油状残留物として得た。これを、２０リットル反応器中で、塩化メチレン１１．４リットルに溶解し、次いで、シリカゲル２．８５kg及びチャコール５７ｇを用いて精製した。反応混合物を、室温で２時間撹拌した。固形物を、濾別し、塩化メチレン１０リットルを用いて完全に洗浄した。合わせた有機層を、減圧で蒸発させ、（Ｒ）−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−ピロリジン５．１kgを、無色の油として得た。

実施例６
圧力釜に、エタノール５１リットル、（Ｒ）−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−ピロリジン５．１kg、炭素上のパラジウム５％（０．５１ｇ）及び過塩素酸０．５リットルを装入した。圧力釜を、水素雰囲気（１００psi＝７バール）下に１時間置き、反応を、ＮＭＲによってモニタリングした。反応が終了した後、触媒は濾別し、また、溶媒を減圧下で除去した。
油状残留物を、酢酸エチル１０リットルに溶解し；有機層を、水１０リットルで洗浄し、次いで、炭酸ナトリウムの１０％水溶液１０リットルで洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を、減圧下で蒸発させて除去した。（Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−ピロリジン２．５kgを、無色の油として得た。ＮＭＲスペクトルは、実施例３に記載のものと同一である。

Claims

式

（式中、
Ｒ^１は、水素又はアミノ保護基を示し；
Ｚは、水素又はアミノ保護基を示し；
＊はキラル中心を表す）
の３−アミノ−ピロリジン誘導体を製造するための方法であって、
ヒドロキシルアミン又はそれの酸付加塩の存在下、式

（式中、
Ｘは、保護されたヒドロキシ基を示し；
Ｚ^１は、アミノ保護基を示し；
＊は上記の意味を有する）
の化合物を、一般式

（式中、
Ｚ^１及び＊は、上記の意味を有する）
のＮ−ヒドロキシ−ピロリジン誘導体に転化し、その後、その誘導体のＮ−ヒドロキシ基を、ラネーニッケルを用いた水素化によって、一般式

（式中、
Ｚ^１及び＊は、上記の意味を有する）
の第二級アミンに還元し、
所望により、式Ｒ^１０Ｘ^１
（式中、
Ｒ^１０はアミノ保護基であり、
Ｘ^１は、ハロゲン又は脱離基である）
の化合物との反応によって、第二級Ｎ^１アミノ基を保護して、式

（式中、
Ｒ^１０、Ｚ^１及び＊は、上記の意味を有する）
の化合物を得ること及び
所望により、接触水素化によって第二級３−アミノ基を脱保護して、式

（式中、
Ｒ^１０及び＊は、上記の意味を有する）
の化合物を得ることを含む、方法。
Ｒ体の式 IIの出発化合物を用いる、請求項１に記載の方法。
式 II（式中、Ｘはメシルオキシである）の出発化合物を用いる、請求項１又は２に記載の方法。
式 II（式中、Ｚ^１はベンジルオキシカルボニルである）の出発化合物を用いる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
式 IIの出発化合物を、塩酸ヒドロキシルアミンと反応させる、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
式 IVの中間体を、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネートと反応させる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
式Ｖの中間体の第二級３−アミノ基の脱保護を、チャコール上のパラジウムを用いた接触水素化によって行う、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
式Ａ

（式中、
ＹはＣＨ又は窒素を示し；
Ｒ^１は水素又はアミノ保護基を表し；
＊はキラル中心を表す）
のビニルピロリジノン−セファロスポリン誘導体を製造するための方法であって、請求項１記載の方法により得られた式Ｉの３−アミノ−ピロリジン誘導体を更に処理する方法。
式Ａの化合物が、式

の（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ］−８−オキソ−３−［（Ｅ）−（Ｒ）−２−オキソ−［１，３′］ビピロリジニル−３−イリデンメチル］−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸である、請求項８に記載の方法。