JP4194678B2 - Quinoline derivative and pharmaceutical composition containing the same - Google Patents

Description

［上記式中、
Ｒ_１は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、または低級アルコキシ基であり、
Ｒ_２およびＲ_３は、同一または異なっていてもよく、それぞれ水素原子、低級アルキル基、または式（II）で表される基:
【０００９】
【化４】

（上記式中、Ｒ_５は、同一または異なっていてもよく、それぞれハロゲン原子または低級アルキル基であり、ｎは１〜５の整数であり、ｐは１〜４の整数である）であり、
ただし、Ｒ_１が水素原子の場合、Ｒ_２およびＲ_３は同時に水素原子を表すことはなく、
Ｒ_４は、ハロゲン原子であり、
ｍは１〜３の整数である。］
本発明による化合物は、腫瘍、糖尿病性網膜症、慢性関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、カポジ肉腫、固形癌等の治療に有用である。
【００１０】
【発明の具体的説明】
定義
本明細書において、基または基の一部としての「低級アルキル」または「低級アルコキシ」という語は、基が直鎖または分枝鎖の炭素数１〜６、好ましくは１〜４のアルキル基またはアルコキシ基を意味する。
【００１１】
また、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子をいうものとする。
【００１２】
低級アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、ｉ−ブチル、ｓ‐ブチル、ｔ‐ブチル、ｎ‐ペンチル、ｎ‐ヘキシルなどが挙げられる。
【００１３】
低級アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ‐プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ‐ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ‐ブトキシ、ｔ−ブトキシなどが挙げられる。
【００１４】
化合物
Ｒ_１は、好ましくは、ハロゲン原子、低級アルキル基、または低級アルコキシ基を表し、更に好ましくは、ハロゲン原子、メチル基、またはメトキシ基を表す。
【００１５】
Ｒ_２およびＲ_３は、好ましくは、同一または異なっていてもよく、それぞれ水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基、または式（II）を表す。
【００１６】
式（II）中、Ｒ_５は、好ましくは、ハロゲン原子（特に塩素原子）を表し、ｎは、好ましくは、１を表す。ｐは、好ましくは、１を表す。
【００１７】
Ｒ_４は、好ましくは、フッ素原子を表し、ｍは、好ましくは、１または２である。ｍが１のときは、Ｒ_４は４位に存在することが好ましく、ｍが２のときは、Ｒ_４はベンゼン環の２位および４位、あるいは３位および４位に存在することが好ましい。
【００１８】
式（Ｉ）の化合物の好ましい群としては、
Ｒ_１が、ハロゲン原子、低級アルキル基、または低級アルコキシ基であり、
Ｒ_２およびＲ_３は、同一または異なっていてもよく、それぞれ水素原子、低級アルキル基、または式（II）（式中、Ｒ_５は、ハロゲン原子であり、ｎが１であり、ｐが１である。）であり、
Ｒ_４がフッ素原子であり、
ｍが１または２である化合物が挙げられる。
【００１９】
本発明による化合物の好ましい列としては、下記の化合物が挙げられる：
Ｎ-ベンジル-Ｎ-(２,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ′-｛４-[(6,７-ジメトキシ-４-キノリル)オキシ]-2-フルオロフェニル｝ウレア、
Ｎ-（２-クロロベンジル）-Ｎ-(２,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ′-｛４-[(6,７-ジメトキシ-４-キノリル)オキシ]-2-フルオロフェニル｝ウレア、
Ｎ-（４-クロロベンジル）-Ｎ-(２,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ′-｛４-[(6,７-ジメトキシ-４-キノリル)オキシ]-2-フルオロフェニル｝ウレア、
Ｎ-(２,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ′-｛４-[(6,７-ジメトキシ-４-キノリル)オキシ]-2-フルオロフェニル｝-Ｎ-メチルウレア、
Ｎ-(２,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ′-｛４-[(6,７-ジメトキシ-４-キノリル)オキシ]-2-フルオロフェニル｝-Ｎ-イソプロピルウレア、
Ｎ-(２,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ′-｛４-[(6,７-ジメトキシ-４-キノリル)オキシ]-2-フルオロフェニル｝-Ｎ,Ｎ′-ジメチルウレア、
Ｎ-(２,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ′-｛４-[(6,７-ジメトキシ-４-キノリル)オキシ]-2-フルオロフェニル｝ウレア、
Ｎ′-(２,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ-｛４-[(6,７-ジメトキシ-４-キノリル)オキシ]-2-フルオロフェニル｝-Ｎ-メチルウレア、
Ｎ′-(２,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ-｛４-[(6,７-ジメトキシ-４-キノリル)オキシ]-2-フルオロフェニル｝-Ｎ-エチルウレア、
Ｎ-(２,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ′-｛４-[(6,７-ジメトキシ-４-キノリル)オキシ]-2-フルオロフェニル｝-Ｎ,Ｎ′-ジエチルウレア、
Ｎ-(３,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ′-｛４-[(6,７-ジメトキシ-４-キノリル)オキシ]-2-フルオロフェニル｝-Ｎ,Ｎ′-ジエチルウレア、
Ｎ-(３,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ′-｛４-[(6,７-ジメトキシ-４-キノリル)オキシ]-2-フルオロフェニル｝-Ｎ-メチルウレア、
Ｎ-(２,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ′-｛４-[(6,７-ジメトキシ-４-キノリル)オキシ]-2-フルオロフェニル｝-Ｎ-エチルウレア、
Ｎ′-｛４-[(6,７-ジメトキシ-４-キノリル)オキシ]-2-フルオロフェニル｝-Ｎ-エチル-Ｎ-(４-フルオロフェニル)ウレア、
Ｎ′-｛４-[(6,７-ジメトキシ-４-キノリル)オキシ]-2-フルオロフェニル｝-Ｎ-(４-フルオロフェニル)-Ｎ-メチルウレア、
Ｎ-｛４-[(6,７-ジメトキシ-４-キノリル)オキシ]-2-フルオロフェニル｝-Ｎ′-(４-フルオロフェニル)-Ｎ,Ｎ′-ジメチルウレア、
Ｎ-｛４-[(6,７-ジメトキシ-４-キノリル)オキシ]-2-フルオロフェニル｝-Ｎ,Ｎ′-ジエチル-Ｎ′-(４-フルオロフェニル)ウレア、
Ｎ-(２,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ′-｛４-[(6,７-ジメトキシ-４-キノリル)オキシ]-2-メトキシフェニル｝ウレア、
Ｎ-(２,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ′-｛４-[(6,７-ジメトキシ-４-キノリル)オキシ]-2-メトキシフェニル｝-Ｎ-メチルウレア、
Ｎ-(３,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ′-｛４-[(6,７-ジメトキシ-４-キノリル)オキシ]-2-メトキシフェニル｝-Ｎ-メチルウレア、
Ｎ-(３,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ′-｛４-[(6,７-ジメトキシ-４-キノリル)オキシ]-2-メトキシフェニル｝-Ｎ-エチルウレア、
Ｎ′-｛４-[(6,７-ジメトキシ-４-キノリル)オキシ]-2-メトキシフェニル｝-Ｎ-メチル-Ｎ-(４-フルオロフェニル)ウレア、
Ｎ′-｛４-[(6,７-ジメトキシ-４-キノリル)オキシ]-2-メトキシフェニル｝-Ｎ-エチル- Ｎ-(４-フルオロフェニル)ウレア、
Ｎ-(３,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ′-｛４-[(6,７-ジメトキシ-４-キノリル)オキシ]-2-メチルフェニル｝-Ｎ-メチルウレア、
Ｎ-(２,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ′-｛４-[(6,７-ジメトキシ-４-キノリル)オキシ]-2-メチルフェニル｝-Ｎ-メチルウレア、
Ｎ-(２,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ′-｛４-[(6,７-ジメトキシ-４-キノリル)オキシ]-2-メチルフェニル｝-Ｎ-エチルウレア、
Ｎ′-(２,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ-｛４-[(6,７-ジメトキシ-４-キノリル)オキシ]-2-メチルフェニル｝-Ｎ-メチルウレア、
Ｎ-(２,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ′-｛４-[(6,７-ジメトキシ-４-キノリル)オキシ]-2-メチルフェニル｝-Ｎ,Ｎ′-ジエチルウレア、
Ｎ′-｛４-[(6,７-ジメトキシ-４-キノリル)オキシ]-2-メチルフェニル｝-Ｎ-エチル-Ｎ-(４-フルオロフェニル)-ウレア、および
Ｎ′-(２,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ-｛４-[(6,７-ジメトキシ-４-キノリル)オキシ]フェニル｝-Ｎ-エチルウレア。
【００２０】
本発明による化合物の更に好ましい列としては、下記の化合物が挙げられる：Ｎ‐(2,4‐ジフルオロフェニル)‐Ｎ′‐｛4‐[(6,7‐ジメトキシ‐4‐キノリル)オキシ]‐2‐フルオロフェニル｝‐Ｎ‐メチルウレア、
Ｎ′‐(2,4‐ジフルオロフェニル)‐Ｎ‐｛4‐[(6,7‐ジメトキシ‐4‐キノリル)オキシ]‐2‐フルオロフェニル｝‐Ｎ‐エチルウレア、
Ｎ‐ベンジル‐Ｎ‐(2,4‐ジフルオロフェニル)‐Ｎ′‐｛4‐[(6,7‐ジメトキシ‐4‐キノリル)オキシ]‐2‐フルオロフェニル｝ウレア、
Ｎ′‐(2,4‐ジフルオロフェニル)‐Ｎ‐｛4‐[(6,7‐ジメトキシ‐4‐キノリル)オキシ]‐2‐メチルフェニル｝‐Ｎ‐メチルウレア、
Ｎ′‐｛4‐[(6,7‐ジメトキシ‐4‐キノリル)オキシ]‐2‐フルオロフェニル｝‐Ｎ‐エチル‐Ｎ‐(4‐フルオロフェニル)ウレア、
Ｎ‐(2,4‐ジフルオロフェニル)‐Ｎ′‐｛4‐[(6,7‐ジメトキシ‐4‐キノリル)オキシ]‐2‐メチルフェニル｝‐Ｎ‐エチルウレア、
Ｎ‐(2,4‐ジフルオロフェニル)‐Ｎ′‐｛4‐[(6,7‐ジメトキシ‐4‐キノリル)オキシ]‐2‐フルオロフェニル｝‐Ｎ‐イソプロピルウレア、
Ｎ‐(2,4‐ジフルオロフェニル)‐Ｎ′‐｛4‐[(6,7‐ジメトキシ‐4‐キノリル)オキシ]‐2‐フルオロフェニル｝‐Ｎ，Ｎ′‐ジメチルウレア、
Ｎ-(２,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ′-｛４-[(6,７-ジメトキシ-４-キノリル)オキシ]-2-メトキシフェニル｝-Ｎ-メチルウレア、
Ｎ′‐｛4‐[(6,7‐ジメトキシ‐4‐キノリル)オキシ]‐2‐メトキシフェニル｝‐Ｎ‐エチル‐Ｎ‐(4‐フルオロフェニル)ウレア、
Ｎ‐(2,4‐ジフルオロフェニル)‐Ｎ′‐｛4‐[(6,7‐ジメトキシ‐4‐キノリル)オキシ]‐2‐メチルフェニル｝‐Ｎ，Ｎ′‐ジエチルウレア、および
Ｎ′-(２,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ-｛４-[(6,７-ジメトキシ-４-キノリル)オキシ]フェニル｝-Ｎ-エチルウレア。
【００２１】
一般式（Ｉ）の化合物はその薬学上許容される塩とすることができる。好ましい例としてはナトリウム塩、カリウム塩またはカルシウム塩のようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルキルスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ‐トルエンスルホン酸塩のようなアリールスルホン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、酢酸、リンゴ酸、乳酸、アスコルビン酸のような有機酸塩、およびグリシン塩、フェニルアラニン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩などが挙げられる。
【００２２】
一般式（Ｉ）の化合物は、また、溶媒和物（例えば、水和物）とすることができる。
【００２３】
化合物の製造
本発明の化合物は、例えば下記スキームに従って製造できる。
【００２４】
【化５】

本発明の化合物の必要な出発物質は市販されているか、または常法によって容易に製造される。例えば、4-クロロキノリン誘導体は、Org. Synth. Col. Vol.3, 272 (1955), Acta Chim. Hung., 112, 241 (1983)などに記載されるように、慣用手段によって合成することができる。
【００２５】
上記の中間体であるキノロン誘導体は、非プロトン性溶媒中において適当な塩基の存在下、ｏ-アミノアセトフェノン誘導体にギ酸エステルを作用させた後、プロトン性溶媒を添加することによっても製造できる。
【００２６】
次に、適当な溶媒中または無溶媒中においてニトロフェノールに対し4-クロロキノリン誘導体を作用させ、4-(ニトロフェノキシ)キノリン誘導体を合成した後、適当な溶媒(例えばN,N-ジメチルホルムアミド)中、触媒(例えば水酸化パラジウム-炭素)存在下、水素雰囲気下において撹拌すると4-(アミノフェノキシ)キノリン誘導体が得られる。これらを公知の方法に従いイソシアナート誘導体を作用させるか、またはトリホスゲン処理後にアニリン誘導体を作用することにより本発明化合物を製造できる。
【００２７】
ウレア部分に置換基を有する化合物は、例えば、下記スキームに従って製造できる。
【００２８】
【化６】

適当なアニリン化合物に対し、塩基の存在下酸クロリドまたは酸無水物を作用させアミド誘導体に変換した後に還元（例えば、水素化リチウムアルミニウムなどを用いる）するか、あるいはアルデヒドまたはケトンを作用させイミン生成後に還元（例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどを用いる）することによりＮ−モノ置換アニリン化合物を製造した後、公知の方法に従いイソシアナート誘導体を作用させるか、またはトリホスゲン処理した別のＮ−無置換アニリン化合物を作用することにより本発明化合物を製造できる。また、ウレア誘導体に対して塩基存在下、適当なアルキル化剤を作用させても製造できる。
【００２９】
化合物の用途／医薬組成物
本発明による化合物は、病態部位、特に腫瘍塊、における血管血流量の抑制作用を有する（後記試験例参照）。ここで、病態部位における血管血流量の増加は、病態部位における血管新生の指標とされうることから、病態部位における血管血流量の抑制は血管新生の抑制として評価できる。従って、本発明による化合物は血管新生抑制作用を有する。
【００３０】
また、病態部位における血管新生は、主として、腫瘍、糖尿病性網膜症、慢性関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、カポジ肉腫のような疾患、並びに固形癌の転移と深く結びついている(Forkman, J. Nature Med. 1: 27-31(1995); Bicknell, R., Harris, A. L. Curr. Opin. Oncol. 8: 60-65(1996)）。
【００３１】
本発明による化合物は、また、インビボ投与により腫瘍増殖抑制作用を有する（後記試験例参照）。本発明による化合物は、更にまた、II型コラーゲンにより誘導された関節炎を抑制する作用およびＤＴＨ反応抑制作用を有する（後記試験例参照）。
【００３２】
従って、本発明による化合物は、血管血流量の抑制または血管新生の抑制が必要とされる疾患（例えば、腫瘍、糖尿病性網膜症、慢性関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、カポジ肉腫、および固形癌の転移等）の治療に有用である。
【００３３】
本発明のもう一つの面によれば、本発明による化合物を含む医薬組成物が提供される。本発明による医薬組成物は腫瘍、糖尿病性網膜症、慢性関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、カポジ肉腫、固形癌等の治療に用いることができる。
【００３４】
本発明の化合物を有効成分とする医薬組成物は、経口および非経口（例えば、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、直腸投与、経皮投与）のいずれかの投与経路で、ヒトおよびヒト以外の動物に投与することができる。従って、本発明による化合物を有効成分とする医薬組成物は、投与経路に応じた適当な剤型とされる。
【００３５】
具体的には、経口剤としては、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤などが挙げられ、非経口剤としては、注射剤、坐剤、テープ剤、軟膏剤などが挙げられる。
【００３６】
これらの各種製剤は、通常用いられている賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、希釈剤などを用いて常法により製造することができる。
【００３７】
賦形剤としては、例えば乳糖、ブドウ糖、コーンスターチ、ソルビット、結晶セルロースなどが、崩壊剤としては例えばデンプン、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン末、炭酸カルシウム、クエン酸カルシウム、デキストリンなどが、結合剤としては例えばジメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが、滑沢剤としては、例えばタルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、硬化植物油などがそれぞれ挙げられる。
【００３８】
また、上記注射剤は、必要により緩衝剤、ｐＨ調整剤、安定化剤、等張化剤、保存剤などを添加して製造することができる。
【００３９】
本発明による医薬組成物中、本発明による化合物の含有量は、その剤型に応じて異なるが、通常全組成物中０．５〜５０重量％、好ましくは、１〜２０重量％である。
【００４０】
投与量は患者の年齢、体重、性別、疾患の相違、症状の程度などを考慮して、個々の場合に応じて適宜決定されるが、例えば０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲であり、これを1日1回または数回に分けて投与する。
【００４１】
【実施例】
以下本発明を下記例により説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００４２】
実施例１ Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝ウレア
４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロアニリン（２.００ｇ）をトルエン（２００ｍｌ）に加熱溶解した後、２，４−ジフルオロフェニルイソシアナート（１.９７ｇ）を加えて７時間加熱還流した。反応液を吸引濾過し、表題の化合物を２.５２ｇ、収率８４％で得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６, ４００ＭＨｚ）：δ３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ, ３Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），８．１０−８．１６（ｍ，１Ｈ），８．２３−８．３１（ｍ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ）
質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４６９（Ｍ^＋）
【００４３】
実施例２ Ｎ’− { ４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロフェニル } −Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルウレア
４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロアニリン（８０ｍｇ）をトルエン（８ｍｌ）、トリエチルアミン（１．０ｍｌ）に加熱溶解した後、ジクロロメタン（１．０ｍｌ）に溶解したトリホスゲン（７８ｍｇ）を加えて５分間加熱還流した。次にＮ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルアミン（７０ｍｇ）を加えて、さらに１時間加熱還流した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、クロロホルム／アセトン（２／１）で展開するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を９７ｍｇ、収率８３％で得た。
【００４４】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３, ４００ＭＨｚ）：δ３．３５（ｓ，３Ｈ）, ４．０３（ｓ, ３Ｈ），４．０５（ｓ, ３Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−７．００（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）
質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４６５（Ｍ^＋）
【００４５】
実施例３ Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’− { ４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ−メチルウレア
４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロアニリン（５００ｍｇ）をトルエン（５０ｍｌ）、トリエチルアミン（１．０ｍｌ）に加熱溶解した後、ジクロロメタン（１．０ｍｌ）に溶解したトリホスゲン（２３７ｍｇ）を加えて５分間加熱還流した。次にＮ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチルアミン（２８４ｍｇ）を加えて、さらに８時間加熱還流した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、クロロホルム／アセトン（２／１）で展開するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を４８０ｍｇ、収率６２％で得た。
【００４６】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３, ４００ＭＨｚ）：δ３．３２（ｓ，３Ｈ）, ４．０３（ｓ, ３Ｈ），４．０４（ｓ, ３Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−７．０６（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）
質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４８３（Ｍ^＋）
【００４７】
実施例４ Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ−メチルウレア
４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロアニリン（８０ｍｇ）をトルエン（４ｍｌ）、トリエチルアミン（０．８ｍｌ）に加熱溶解した後、ジクロロメタン（０．８ｍｌ）に溶解したトリホスゲン（８３ｍｇ）を加えて５分間加熱還流した。次にN−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチルアミン（４３ｍｇ）を加えて、さらに５．５時間加熱還流した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、クロロホルム／アセトン（８／１）で展開する薄層シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を７４ｍｇ、収率６１％で得た。
【００４８】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３, ４００ＭＨｚ）：δ３．３６（ｓ，３Ｈ）, ４．０５（ｓ, ３Ｈ），４．０７（ｓ, ３Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ ，Ｊ＝２．７，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９７−７．０２（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）
質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４８３（Ｍ^＋）
【００４９】
実施例５ Ｎ’−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ−エチル−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ウレア
４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロアニリン（８０ｍｇ）をトルエン（５ｍｌ）、トリエチルアミン（０．８ｍｌ）に加熱溶解した後、ジクロロメタン（０．８ｍｌ）に溶解したトリホスゲン（８３ｍｇ）を加えて５分間加熱還流した。次にＮ−エチル−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アミン（４２ｍｇ）を加えて、さらに３時間加熱還流した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、クロロホルム／アセトン（８／１）で展開する薄層シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を６３ｍｇ、収率５３％で得た。
【００５０】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３, ４００ＭＨｚ）：δ１．２０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），３．８０（ｑ， Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）, ４．０４（ｓ, ３Ｈ），４．０７（ｓ, ３Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ ，Ｊ＝２．７，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−７．００（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）
質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４７９（Ｍ^＋）
【００５１】
実施例６ Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ−エチルウレア
４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロアニリン（８０ｍｇ）をトルエン（５ｍｌ）、トリエチルアミン（０．８ｍｌ）に加熱溶解した後、ジクロロメタン（０．８ｍｌ）に溶解したトリホスゲン（８３ｍｇ）を加えて５分間加熱還流した。次にＮ−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−エチルアミン（４７ｍｇ）を加えて、さらに２．５時間加熱還流した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、クロロホルム／アセトン（４／１）で展開する薄層シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を８２ｍｇ、収率６６％で得た。
【００５２】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３, ４００ＭＨｚ）：δ１．２０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），３．８０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）, ４．０４（ｓ, ３Ｈ），４．０６（ｓ, ３Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ ，Ｊ＝２．４，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−７．００（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）
質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４９７（Ｍ^＋）
【００５３】
実施例７ Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ−イソプロピルウレア
４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロアニリン（８０ｍｇ）をトルエン（５ｍｌ）、トリエチルアミン（０．８ｍｌ）に加熱溶解した後、ジクロロメタン（０．８ｍｌ）に溶解したトリホスゲン（８３ｍｇ）を加えて５分間加熱還流した。次にＮ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−イソプロピルアミン（４８ｍｇ）を加えて、さらに５時間加熱還流した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、クロロホルム／アセトン（４／１）で展開する薄層シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を５７ｍｇ、収率４５％で得た。
【００５４】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３, ４００ＭＨｚ）：δ１．１５（ ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），４．０５（ｓ, ３Ｈ），４．０７（ｓ, ３Ｈ），４．８６−４．９７（ ｍ，１Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ ，Ｊ＝２．７，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−７．０１（ｍ，１Ｈ），７．０３−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），８．２7（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４8（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）
質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：５１１（Ｍ^＋）
【００５５】
実施例８ Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝ウレア
４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロアニリン（８０ｍｇ）をトルエン（４ｍｌ）、トリエチルアミン（０．８ｍｌ）に加熱溶解した後、ジクロロメタン（０．５ｍｌ）に溶解したトリホスゲン（８３ｍｇ）を加えて５分間加熱還流した。次にＮ−ベンジル− Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）アミン（６２ｍｇ）を加えて、さらに１時間加熱還流した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、クロロホルム／アセトン（１０／１）で展開するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を４２ｍｇ、収率３０％で得た。
【００５６】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ ４．０４（ｓ，３Ｈ）,４．０５（ｓ, ３Ｈ），４．９０（ｂｒｓ，２Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝ ５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８６−６．９４（ｍ，２Ｈ），６．９４−７．０４（ｍ，２Ｈ），７．０４−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．３４（ｍ，５Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）
質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：５５９（Ｍ^＋）
【００５７】
実施例９ Ｎ−（２−クロロベンジル）−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオ ロフェニル｝ウレア
２，４−ジフルオロアニリン（５１６ｍｇ）、２−クロロベンズアルデヒド（５６２ｍｇ）を溶解したメタノール（１０ｍｌ）に硫酸マグネシウム（９６３ｍｇ）と少量の酢酸を加え、室温で一晩攪拌した。氷冷下水素化ホウ素ナトリウム（４５４ｍｇ）を加え、室温で８時間攪拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより、Ｎ−（２−クロロベンジル）−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）アミンを２５２ｍｇ得た。４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロアニリン（１２６ｍｇ）をトルエン（１０ｍｌ）、トリエチルアミン（１ｍｌ）に加熱溶解した後、少量のジクロロメタンに溶解したトリホスゲン（１３１ｍｇ）を加えて５分間加熱還流した。次に、上で得られたＮ−（２−クロロベンジル）−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）アミン（１２２ｍｇ）を加えて、さらに１０時間加熱還流した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、クロロホルム／アセトン（５／１）で展開するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を７５ｍｇ、収率３２％で得た。
【００５８】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３, ４００ＭＨｚ）：δ３．９２（ｓ，３Ｈ）,３．９５（ｓ, ３Ｈ），４．９５（ｓ, ２Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．４０（ｍ，６Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．５４（ｍ，２Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）
質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：５９３（Ｍ^＋）
【００５９】
実施例１０ Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝ウレア
２，４−ジフルオロアニリン（０．３９ｍｌ）、４−クロロベンズアルデヒド（５４４ｍｇ）を溶解したメタノール（８ｍｌ）に硫酸マグネシウム（９２９ｍｇ）と少量の酢酸を加え、室温で原料が消失するまで攪拌した。氷冷下水素化ホウ素ナトリウム（４４１ｍｇ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、ヘキサン／アセトン（１００／１）で展開するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、 Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）アミンを５００ｍｇ、収率５１％で得た。４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロアニリン（８０ｍｇ）をトルエン（５ｍｌ）、トリエチルアミン（０．８ｍｌ）に加熱溶解した後、ジクロロメタン（０．８ｍｌ）に溶解したトリホスゲン（８３ｍｇ）を加えて５分間加熱還流した。次に上で得られたＮ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）アミン（７６ｍｇ）を加えて、さらに４時間加熱還流した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、クロロホルム／アセトン（４／１）で展開する薄層シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を５８ｍｇ、収率３９％で得た。
【００６０】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３, ４００ＭＨｚ）：δ４．０４（ｓ, ３Ｈ），４．０５（ｓ, ３Ｈ），４．８６（ｂｒｓ, ２Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ ，Ｊ＝５．１Ｈｚ， １Ｈ），６．８６−７．０４（ｍ，４Ｈ），７．０７−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．４７（ ｓ ， １Ｈ），７．４９（ ｓ ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）
質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：５９３（Ｍ^＋）
【００６１】
実施例１１ Ｎ’−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ−メチルウレア
Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ−メチルアミン（６４ｍｇ）をトルエン（６ｍｌ）に加熱溶解した後、２，４−ジフルオロフェニルイソシアナート（０.１ｍｌ）を加えて８０分間加熱還流した。反応液をヘキサン／アセトン／ジクロロメタン（４／３／１）で展開するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を９５ｍｇ、収率１００％で得た。
【００６２】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３, ４００ＭＨｚ）：δ３．３５（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｓ, ３Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７５−６．８９（ｍ，２Ｈ），７．０６−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．５０（ｍ，１Ｈ），８．０５−８．１３（ｍ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）
質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４８３（Ｍ^＋）
【００６３】
実施例１２ Ｎ’−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ−エチルウレア
Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ−エチルアミン（８０ｍｇ）をトルエン（７ｍｌ）に加熱溶解した後、２，４−ジフルオロフェニルイソシアナート（０.１ｍｌ）を加えて17時間加熱還流した。反応液をヘキサン／アセトン／ジクロロメタン（４／３／１）で展開するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を３６ｍｇ、収率３２％で得た。
【００６４】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３, ４００ＭＨｚ）：δ１．２２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），３．８０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｓ, ３Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７３−６．８７（ｍ，２Ｈ），７．０７−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．４６（ｍ，１Ｈ），８．０５−８．１３（ｍ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）
質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４９７（Ｍ^＋）
【００６５】
実施例１３ Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ’−ジメチルウレア
Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）ウレア（２８９ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶解し、０℃とした後に水素化ナトリウム（６０ｗｔ％，２３ｍｇ）を加えて室温で１時間攪拌した。次にヨウ化メチル（０．０３８ｍｌ）を加えて、さらに室温で１０分間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し、クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、クロロホルム／メタノール（５０／１）で展開する薄層シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を１０１ｍｇ、収率７３％で得た。
【００６６】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３, ４００ＭＨｚ）：δ３．２０（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｓ, ３Ｈ），４．０４（ｓ, ３Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６５−６．７６（ｍ，２Ｈ），６．８７−６．９８（ｍ，５Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）
質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４７９（Ｍ^＋）
【００６７】
実施例１４ Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ，Ｎ’−ジメチルウレア
Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝ウレア（１９３ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶解し、０℃とした後に水素化ナトリウム（６０ｗｔ％，３１ｍｇ）を加えて室温で１時間攪拌した。次にヨウ化メチル（０．０４８ｍｌ）を加えて、さらに室温で１０分間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し、クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、クロロホルム／メタノール（５０／１）で展開する薄層シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を７５ｍｇ、収率７８％で得た。
【００６８】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３, ４００ＭＨｚ）：δ３．１８（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｓ, ３Ｈ），４．０６（ｓ, ３Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６３−６．８１（ｍ，４Ｈ），６．９６−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）
質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４９７（Ｍ^＋）
【００６９】
実施例１５ Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ，Ｎ’−ジエチル−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）ウレア
Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）ウレア（３７ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）に溶解し、０℃とした後に水素化ナトリウム（６０ｗｔ％，１３ｍｇ）を加えて室温で１時間攪拌した。次にヨウ化エチル（２０μｌ）を加えて、さらに室温で１０分間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し、クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、クロロホルム／メタノール（５０／１）で展開する薄層シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を３６ｍｇ、収率８８％で得た。
【００７０】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３, ４００ＭＨｚ）：δ１．１３−１．１９（ｍ，６Ｈ），３．５８−３．６９（ｍ，４Ｈ），４．０５（ｓ, ３Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６５−６．７３（ｍ，２Ｈ），６．８０−６．９０（ｍ，５Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）
質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：５０７（Ｍ^＋）
【００７１】
実施例１６ Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝− Ｎ，Ｎ’−ジエチルウレア
Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝ウレア（１００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶解し、０℃とした後に水素化ナトリウム（６０ｗｔ％，１５ｍｇ）を加えて室温で１時間攪拌した。次にヨウ化エチル（５１μｌ）を加えて、さらに室温で１５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、クロロホルム／アセトン（５／１）で展開するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を６６ｍｇ、収率６０％で得た。
【００７２】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３, ４００ＭＨｚ）：δ１．１２−１．１９（ｍ，６Ｈ）， ３．５６−３．６４（ｍ，４Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ, １Ｈ），６．６４−６．７７（ｍ，４Ｈ），６．８８−６．９４（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）
質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：５２５（Ｍ^＋）
【００７３】
実施例１７ Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝− Ｎ，Ｎ’−ジエチルウレア
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝ウレア（１１０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶解し、０℃とした後に水素化ナトリウム（６０ｗｔ％，２５ｍｇ）を加えて室温で１０分間攪拌した。次にヨウ化エチル（６０μｌ）を加えて、さらに室温で２０分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、ヘキサン／アセトン（１／１）で展開する薄層シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を６０ｍｇ、収率４９％で得た。
【００７４】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３, ４００ＭＨｚ）：δ１．１０−１．１８（ｍ，６Ｈ），３．５７−３．６５（ｍ，４Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５８−６．７４（ｍ，４Ｈ），６．８３−６．８９（ｍ，１Ｈ），６．９１−７．００（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）
質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：５２５（Ｍ^＋）
【００７５】
実施例１８ Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−｛４− ［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−メチルフェニル｝−Ｎ−メチルウレア
４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−メチルアニリン（２００ｍｇ）をトルエン（１０ｍｌ）、トリエチルアミン（２ｍｌ）に加熱溶解した後、ジクロロメタン（０．５ｍｌ）に溶解したトリホスゲン（２１１ｍｇ）を加えて５分間加熱還流した。次にＮ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチルアミン（２７７ｍｇ）を加えて、さらに１時間加熱還流した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、クロロホルム／アセトン（２／１）で展開するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を２４７ｍｇ、収率８２％で得た。
【００７６】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３, ４００ＭＨｚ）：δ２．０２（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｓ, ３Ｈ），４．０５（ｓ, ３Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９４−６．９６（ｍ，１Ｈ），７．０１−７．０９（ｍ，３Ｈ），７．４２−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）
質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４７９（Ｍ^＋）
【００７７】
実施例１９ Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−メチルフェニル｝−Ｎ−メチルウレア
４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−メチルアニリン（８０ｍｇ）をトルエン（４ｍｌ）、トリエチルアミン（０．８ｍｌ）に加熱溶解した後、ジクロロメタン（０．５ｍｌ）に溶解したトリホスゲン（８４ｍｇ）を加えて５分間加熱還流した。次に、 Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチルアミン（４０ｍｇ）を加えて、さらに１時間加熱還流した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、クロロホルム／アセトン（３／１）で展開するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を７８ｍｇ、収率６３％で得た。
【００７８】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ ＣＤＣｌ_３, ４００ＭＨｚ）：δ ２.０１（ｓ，３Ｈ）, ３.３６（ｓ，３Ｈ）,４．０５（ｓ, ３Ｈ），４．０７（ｓ, ３Ｈ），６．０５（ｓ,１Ｈ），６．４８（ｄ,Ｊ＝５．４Ｈｚ，1Ｈ），６．９５（ｄ,Ｊ＝２．７Ｈｚ，1Ｈ），７．０３（ｄｄ, Ｊ＝２．７， ８．５Ｈｚ，1Ｈ），７．１０−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）
質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４７９（Ｍ^＋）
【００７９】
実施例２０ Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−メチルフェニル｝−Ｎ−エチルウレア
４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−メチルアニリン（９３ｍｇ）をトルエン（１０ｍｌ）、トリエチルアミン（１ｍｌ）に加熱溶解した後、少量のジクロロメタンに溶解したトリホスゲン（９８ｍｇ）を加えて５分間加熱還流した。次に、Ｎ−エチル−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アミン（５０ｍｇ）を加えて、さらに８時間加熱還流した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、クロロホルム／アセトン（５／１）で展開するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を９９ｍｇ、収率６９％で得た。
【００８０】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３, ４００ＭＨｚ）：δ１．０７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）,２．０７（ｓ, ３Ｈ），３．６８（ｑ, Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．００−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．２７−７．４６（ｍ，５Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）
質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４７５（Ｍ^＋）
【００８１】
実施例２１ Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−メチルフェニル｝−Ｎ−エチルウレア
４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−メチルアニリン（１００ｍｇ）をトルエン（８ｍｌ）、トリエチルアミン（１ｍｌ）に加熱溶解した後、ジクロロメタン（１ｍｌ）に溶解したトリホスゲン（１０５ｍｇ）を加えて５分間加熱還流した。次にＮ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ −エチルアミン（６０ｍｇ）を加えて、さらに１３時間加熱還流した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、クロロホルム／アセトン（５／１）で展開する薄層シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を７０ｍｇ、収率４４％で得た。
【００８２】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３, ４００ＭＨｚ）：δ１．１２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．９２（ｓ, ３Ｈ），３．７１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｓ, ３Ｈ），３．９８（ｓ, ３Ｈ），５．７９（ｓ, １Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−７．０３（ｍ，３Ｈ），７．３０−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝５．4Ｈｚ，１Ｈ）
質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４９３（Ｍ^＋）
【００８３】
実施例２２ Ｎ’−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−メチルフェニル｝−Ｎ−メチルウレア
Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−メチルフェニル｝−Ｎ−メチルアミン（８０ｍｇ）をトルエン（８ｍｌ）に加熱溶解した後、２，４−ジフルオロフェニルイソシアナート（４０μｌ）を加えて５分間加熱還流した。反応液をヘキサン／アセトン／ジクロロメタン（４／３／１）で展開するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を１０７ｍｇ、収率９０％で得た。
【００８４】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３, ４００ＭＨｚ）：δ２．３５（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｓ, ３Ｈ），４．０６（ｓ, ３Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７４−６．８９（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），８．０６−８．１４（ｍ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）
質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４７９（Ｍ^＋）
【００８５】
実施例２３ Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ’−ジエチルウレア
Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−メチルフェニル｝ウレア（５２ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）に溶解し、０℃とした後に水素化ナトリウム（６０ｗｔ％，１８ｍｇ）を加えて室温で１時間攪拌した。次にヨウ化エチル（２７μｌ）を加えて、さらに室温で１０分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、クロロホルム／メタノール（５０／１）で展開する薄層シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を４６ｍｇ、収率７９％で得た。
【００８６】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３, ４００ＭＨｚ）：δ１．０５−１．２５（ｍ，６Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），３．４０−３．８０（ｍ，４Ｈ），４．０５（ｓ, ３Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６０−６．９２（ｍ，６Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）
質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：５２１（Ｍ^＋）
【００８７】
実施例２４ Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−メトキシフェニル｝ウレア
４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−メトキシアニリン（４０ｍｇ）をトルエン（５ｍｌ）に加熱溶解した後、２，４−ジフルオロフェニルイソシアナート（３０μｌ）を加えて１．５時間加熱還流した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、ジエチルエーテルで洗浄し、表題の化合物を２７ｍｇ、収率４７％で得た。
【００８８】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３, ４００ＭＨｚ）：δ３．８８（ｓ, ３Ｈ），４．０７（ｓ, ３Ｈ），４．０８（ｓ, ３Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７９−６．９５（ｍ，４Ｈ），７．２２−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．００−８．０８（ｍ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）
質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４８１（Ｍ^＋）
【００８９】
実施例２５ Ｎ’−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−メトキシフェニル｝−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルウレア
４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−メトキシアニリン（８０ｍｇ）をトルエン（５ｍｌ）、トリエチルアミン（０．８ｍｌ）に加熱溶解した後、ジクロロメタン（０．８ｍｌ）に溶解したトリホスゲン（８３ｍｇ）を加えて５分間加熱還流した。次にＮ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ −メチルアミン（３８ｍｇ）を加えて、さらに５時間加熱還流した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、クロロホルム／アセトン（８／１）で展開する薄層シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を７０ｍｇ、収率５９％で得た。
【００９０】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３, ４００ＭＨｚ）：δ３．３５（ｓ, ３Ｈ），３．６５（ｓ, ３Ｈ），４．０５（ｓ, ３Ｈ），４．０６（ｓ, ３Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ ，Ｊ＝２．７，９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ, １Ｈ），７．１７−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）
質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４７７（Ｍ^＋）
【００９１】
実施例２６ Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’− { ４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−メトキシフェニル } −Ｎ−メチルウレア
４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−メトキシアニリン（７５ｍｇ）をトルエン（１０ｍｌ）、トリエチルアミン（０．５ｍｌ）に加熱溶解した後、ジクロロメタン（０．５ｍｌ）に溶解したトリホスゲン（６５ｍｇ）を加えて５分間加熱還流した。次に、Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチルアミン（６９ｍｇ）を加えて、さらに１時間加熱還流した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、クロロホルム／アセトン（２／１）で展開するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を８３ｍｇ、収率７３％で得た。
【００９２】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３, ４００ＭＨｚ）：δ３．３６（ｓ，３Ｈ）, ３．７０（ｓ, ３Ｈ），４．０５（ｓ, ３Ｈ），４．０７（ｓ, ３Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），７．１０−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．２０−7．３４（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）
質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４９５（Ｍ^＋）
【００９３】
実施例２７ Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−メトキシフェニル｝−Ｎ−メチルウレア
４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−メトキシアニリン（８０ｍｇ）をトルエン（５ｍｌ）、トリエチルアミン（０．８ｍｌ）に加熱溶解した後、ジクロロメタン（０．８ｍｌ）に溶解したトリホスゲン（８３ｍｇ）を加えて５分間加熱還流した。次にＮ−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチルアミン（４３ｍｇ）を加えて、さらに７時間加熱還流した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、クロロホルム／アセトン（８／１）で展開する薄層シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を８０ｍｇ、収率６５％で得た。
【００９４】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３, ４００ＭＨｚ）：δ３．３６（ｓ, ３Ｈ），３．７０（ｓ, ３Ｈ），４．０６（ｓ, ３Ｈ），４．０７（ｓ, ３Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ, １Ｈ），７．１４−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｓ，２Ｈ），８．２6（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４6（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）
質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４９５（Ｍ^＋）
【００９５】
実施例２８ Ｎ’−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−メトキシフェニル｝−Ｎ−エチル−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ウレア
４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−メトキシアニリン（８０ｍｇ）をトルエン（１０ｍｌ）、トリエチルアミン（２ｍｌ）に加熱溶解した後、ジクロロメタン（０．５ｍｌ）に溶解したトリホスゲン（８０ｍｇ）を加えて５分間加熱還流した。次にジクロロメタン（０．５ｍｌ）に溶解した Ｎ−エチル−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アミン（５１ｍｇ）を加えて、さらに１８時間加熱還流した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、クロロホルム／アセトン（２／１）で展開する薄層シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を７５ｍｇ、収率６３％で得た。
【００９６】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３, ４００ＭＨｚ）：δ１．１９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）
質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４９１（Ｍ^＋）
【００９７】
実施例２９ Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−メトキシフェニル｝−Ｎ−エチルウレア
４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−メトキシアニリン（８０ｍｇ）をトルエン（１０ｍｌ）、トリエチルアミン（２ｍｌ）に加熱溶解した後、ジクロロメタン（０．５ｍｌ）に溶解したトリホスゲン（８０ｍｇ）を加えて５分間加熱還流した。次にジクロロメタン（０．５ｍｌ）に溶解した Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−エチルアミン（５８ｍｇ）を加えて、さらに１８時間加熱還流した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、クロロホルム／アセトン（２／１）で展開する薄層シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を５０ｍｇ、収率４０％で得た。
【００９８】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３, ４００ＭＨｚ）：δ２．００（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）, ３．６７（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）
質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：５０９（Ｍ^＋）
【００９９】
実施例３０ Ｎ’−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−エチルウレア
Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−エチルアミン（３５ｍｇ）をトルエン（５ｍｌ）に加熱溶解した後、２，４−ジフルオロフェニルイソシアナート（３０μｌ）を加えて２時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、クロロホルム／アセトン（８／１）で展開する薄層シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を３７ｍｇ、収率６９％で得た。
【０１００】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３, ４００ＭＨｚ）：δ１．２３（ｔ，Ｊ＝7．1Ｈｚ，３Ｈ）, ３．８４（ｑ，Ｊ＝7．1Ｈｚ，2Ｈ），４．０6（ｓ, ３Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７３−６．８９（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），８．０８−８．１６（ｍ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）
質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４７９（Ｍ^＋）
【０１０１】
製造例１ ６，７−ジメトキシ−４−キノロン
２’−アミノ−４’，５’−ジメトキシアセトフェノン（３００ｍｇ）にテトラヒドロフラン（６ｍｌ）を加え溶解し、ナトリウムメチラート（２５０ｍｇ）を加え６０分間撹拌した。次いでギ酸エチル（０．５ｍｌ）を加えて１５０分間撹拌した。反応液に水（３ｍｌ）を加え３０分間撹拌した後、１０％塩酸を加えると沈殿物が生成した。プフナーロートで沈殿物を濾取し、水（３ｍｌ×２）で洗浄した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標題の化合物を３１０ｍｇ、収率９８％で得た。
【０１０２】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６, ４００ＭＨｚ）：δ３．８２（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ, ３Ｈ），５．９４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），１１．５２（ｓ，１Ｈ）
質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：２０５（Ｍ^＋）
【０１０３】
製造例２ ４−クロロ−６，７−ジメトキシキノリン
６，７−ジメトキシ−４−キノロン（４０．０ｇ）をトルエン（４００ｍｌ）に加え、ジーンスタークトラップを付けて１時間加熱環流した。室温まで放冷し、ジーンスタークトラップを外し、オキシ塩化リン（２５ｍｌ）を加え、２．５時間加熱環流した。水浴で冷却し、１０％塩酸水を加え、撹拌した。分液ロートで分配し、水層を採った。有機層は１０％塩酸水で洗い、最初の水層と洗浄水層を合わせた。水層に冷水（１００ｍｌ）と氷（１００ｇ）を加え、１０％水酸化ナトリウム水溶液を加えて、最終ｐＨ＝１０．０に調整した。クロロベンゼンで抽出し、飽和食塩水（３００ｍｌ，２００ｍｌ）で洗浄後、溶媒を減圧除去し、残渣を減圧乾燥して標題の化合物を３３．０７ｇ、収率８３％で得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３, ５００ＭＨｚ）：δ４．０５（ｓ, ３Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）
【０１０４】
製造例３ ４−（３−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−６，７−ジメトキシキノリン
４−クロロ−６，７−ジメトキシキノリン（１０．２３ｇ）、３−フルオロ−４−ニトロフェノール（１４．３７ｇ）をモノクロロベンゼン（１００ｍｌ）に懸濁し、一晩加熱還流した。減圧下溶媒を留去し、残さをトルエンで洗浄、ろ過、乾燥した。次に、結晶を水酸化ナトリウム水溶液に懸濁し、ろ過、乾燥し、表題の化合物を１４．１９ｇ、収率９０％で得た。
【０１０５】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３, ４００ＭＨｚ）：δ４．０５（ｓ，３Ｈ），４．１３（ｓ, ３Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）
【０１０６】
製造例４ ４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロアニリン
４−（３−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−６，７−ジメトキシキノリン（４．５７ｇ）を、酢酸エチル／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／トリエチルアミン（１００ｍｌ／１００ｍｌ／２０ｍｌ）に溶解し、水酸化パラジウム（１．１４ｇ）を加え、水素雰囲気下室温で１晩攪拌した。セライトろ過した後、減圧下溶媒を留去し、残さに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、表題の化合物を４．２７ｇ、定量的に得た。
【０１０７】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３, ４００ＭＨｚ）：δ４．０６（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｓ, ３Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８０−６．９６（ｍ，３Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）
【０１０８】
製造例５ ４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−メトキシアニリン
４−（３−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−６，７−ジメトキシキノリン（３．５０ｇ）をメタノール（５００ｍｌ）に加熱溶解し、炭酸カリウム（２．８１ｇ）を加え、余熱で１時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残さに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、酢酸エチル／ジメチルホルムアミド／トリエチルアミン（２００ｍｌ／１０ｍｌ／１０ｍｌ）に溶解し、水酸化パラジウム（０．８８ｇ）を加え、水素雰囲気下室温で１晩攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残さにクロロホルムを加え、セライトろ過した。ろ液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、表題の化合物を３．１０ｇ、収率９４％で得た。
【０１０９】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３, ４００ＭＨｚ）：δ３．８５（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｓ, ３Ｈ），４．０７（ｓ, ３Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６３−６．６７（ｍ，２Ｈ），６．７５−６．７９（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）
【０１１０】
製造例６ ４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−メチルアニリン
４−クロロ−６，７−ジメトキシキノリン（５．００ｇ）、４−ニトロ−３−メチルフェノール（６．８５ｇ）をモノクロロベンゼン（２５ｍｌ）に懸濁し、一晩加熱還流した。減圧下溶媒を留去し、残さを酢酸エチルで洗浄、ろ過、乾燥した。次に、結晶を水酸化ナトリウム水溶液に懸濁し、ろ過、乾燥した。この様にして得られた結晶（６．８９ｇ）の一部（１．３６ｇ）を酢酸エチル／ジメチルホルムアミド／トリエチルアミン（２５ｍｌ／２５ｍｌ／５ｍｌ）に溶解し、水酸化パラジウム（０．３４ｇ）を加え、水素雰囲気下室温で１晩攪拌した。セライトろ過した後、減圧下溶媒を留去し、残さに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、表題の化合物を１．３１ｇ、収率９１％で得た。
【０１１１】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３, ４００ＭＨｚ）：δ２．２１（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｓ, ６Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）
【０１１２】
製造例７ Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ−メチルアミン
無水酢酸（０．１８ｍｌ）、ぎ酸（０．１０ｍｌ）を６０℃で１２０分間攪拌した。４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロアニリン（２００ｍｇ）を加え、６０℃で一晩攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、ジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解し、氷冷下水素化リチウムアルミニウム（４８ｍｇ）を加え、室温で４０分間攪拌した。氷冷下、反応液に水、次に酢酸エチルを加え攪拌し、セライトろ過した。有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、クロロホルム／アセトン（２／１）で展開する薄層シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を８７ｍｇ、収率４１％で得た。
【０１１３】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３, ４００ＭＨｚ）：δ２．９３（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｓ, ６Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６９−６．７６（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．９３（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）
質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：３２８（Ｍ^＋）
【０１１４】
製造例８ Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ−エチルアミン
４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロアニリン（８１３ｍｇ）をクロロホルム／トリエチルアミン（３０ｍｌ／３ｍｌ）に溶解し、塩化アセチル（０．３７ｍｌ）を加え、室温で５分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解し、氷冷下水素化リチウムアルミニウム（０．３９ｇ）を加え、１０分間加熱還流した。氷冷下、反応液に水、次に酢酸エチルを加え攪拌し、セライトろ過した。有機層を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、ヘキサン／アセトン／ジクロロメタン（２／１／１）で展開するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を７６６ｍｇ、収率８６％で得た。
【０１１５】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３, ４００ＭＨｚ）：δ１．３４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），３．２０−３．２８（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｓ, ３Ｈ），４．０７（ｓ, ３Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７１−６．７７（ｍ，１Ｈ），６．８６−６．９２（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）
【０１１６】
製造例９ Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−メチルフェニル｝−Ｎ−メチルアミン
無水酢酸（０．２７ｍｌ）、ぎ酸（０．１３ｍｌ）を６０℃で９０分間攪拌した。そこにジクロロメタン（１ｍｌ）に懸濁した４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−メチルアニリン（３００ｍｇ）を加え、室温で１０分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解し、氷冷下水素化リチウムアルミニウム（０．１５ｇ）を加え、４時間加熱還流した。氷冷下、反応液に水、次に酢酸エチルを加え攪拌し、セライトろ過した。有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、ヘキサン／アセトン／ジクロロメタン（４／２／１）で展開するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を２２７ｍｇ、収率７２％で得た。
【０１１７】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３, ４００ＭＨｚ）：δ２．１７（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｓ, ３Ｈ），４．０５（ｓ, ３Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝２．９ ，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）
【０１１８】
製造例１０ Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−メチルフェニル｝−Ｎ−エチルアミン
４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−メチルアニリン（４００ｍｇ）をクロロホルム／トリエチルアミン（５ｍｌ／２ｍｌ）に溶解し、塩化アセチル（０．１９ｍｌ）を加え、室温で５分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解し、氷冷下水素化リチウムアルミニウム（０．２０ｇ）を加え、４時間加熱還流した。氷冷下、反応液に水、次に酢酸エチルを加え攪拌し、セライトろ過した。有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、ヘキサン／アセトン／ジクロロメタン（４／２／１）で展開するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を２６３ｍｇ、収率６０％で得た。
【０１１９】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３, ４００ＭＨｚ）：δ１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｓ, ３Ｈ），４．０５（ｓ, ３Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝２．７ ，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）
【０１２０】
製造例１１ Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチルアミン
無水酢酸（１１．０ｍｌ）、ぎ酸（５．８４ｍｌ）を６０℃で１２０分間攪拌した。そこに２，４−ジフルオロアニリン（３．９４ｍｌ）を加え、室温で２８０分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）に溶解し、氷冷下水素化リチウムアルミニウム（２．９４ｇ）を加え、室温で４０分間攪拌した。氷冷下、反応液に水、次に酢酸エチルを加え攪拌し、セライトろ過した。有機層を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、ヘキサン／アセトン（３０／１）で展開するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を３．４８ｇ、収率６３％で得た。
【０１２１】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３, ４００ＭＨｚ）：δ２．８６（ｓ，３Ｈ），６．５８−６．６５（ｍ，１Ｈ），６．７４−６．８１（ｍ，２Ｈ）
【０１２２】
製造例１２ Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−エチルアミン
２，４−ジフルオロアニリン（６４５ｍｇ）、アセトアルデヒド（０．２８ｍｌ）を溶解したメタノール（１０ｍｌ）に硫酸マグネシウム（１．２ｇ）と少量の酢酸を加え、氷冷下４５分間攪拌した。反応液に水素化ホウ素ナトリウム（５７０ｍｇ）を加え、室温で３０分間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、水、酢酸エチルを加え攪拌し、セライトろ過した。有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、ヘキサン／アセトン／ジクロロメタン（２０／１／１）で展開するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を２０５ｍｇ、収率２６％で得た。
【０１２３】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３, ４００ＭＨｚ）：δ１．２８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），３．１６（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），６．６０−６．８１（ｍ，３Ｈ）
【０１２４】
製造例１３ Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−イソプロピルアミン
２，４−ジフルオロアニリン（３．００ｇ）をテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）に溶解し、そこに３Ｍ硫酸／アセトン／テトラヒドロフラン（７．８ｍｌ／５．１ｍｌ／４０ｍｌ）を滴下した。氷冷下水素化ホウ素ナトリウム（２．６５ｇ）を加え、室温で３０分間攪拌した。減圧下溶媒を留去し飽和炭酸水素ナトリウムを加え酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、ヘキサン／アセトン／ジクロロメタン（１０／１／１）で展開するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を３．２４ｇ、収率８１％で得た。
【０１２５】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３, ４００ＭＨｚ）：δ１．２２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ），３．５２−３．６４（ｍ，１Ｈ），６．５９−６．６７（ｍ，１Ｈ），６．７１−６．８１（ｍ，２Ｈ）
【０１２６】
製造例１４ Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）アミン
２，４−ジフルオロアニリン（２．３７ｍｌ）、ベンズアルデヒド（２．３６ｍｌ）を溶解したメタノール（４６ｍｌ）に硫酸マグネシウム（５．５９ｇ）と少量の酢酸を加え、室温で４５分間攪拌した。氷冷下水素化ホウ素ナトリウム（２．６４ｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、水、酢酸エチルを加え攪拌し、セライトろ過した。有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、ヘキサン／アセトン（３０／１）で展開するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を３．０４ｇ、収率６０％で得た。
【０１２７】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３, ４００ＭＨｚ）：δ４．３４（ｓ，２Ｈ），６．５６−６．８２（ｍ，３Ｈ），７．２５−７．３８（ｍ，５Ｈ）
【０１２８】
製造例１５ Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチルアミン
無水酢酸（４．３９ｍｌ）、ぎ酸（２．０８ｍｌ）を６０℃で９０分間攪拌した。そこに３，４−ジフルオロアニリン（１．５４ｍｌ）を加え、室温で１０分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に溶解し、氷冷下水素化リチウムアルミニウム（１．１８ｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。氷冷下、反応液に水、次に酢酸エチルを加え攪拌し、セライトろ過した。有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、ヘキサン／酢酸エチル（１０／１）で展開するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を１．３７ｇ、収率６２％で得た。
【０１２９】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３, ４００ＭＨｚ）：δ２．８０（ｓ，３Ｈ），６．２５−６．３１（ｍ，１Ｈ），６．３６−６．４３（ｍ，１Ｈ），６．９２−７．０１（ｍ，１Ｈ）
【０１３０】
製造例１６ Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−エチルアミン
３，４−ジフルオロアニリン（１．００ｇ）をクロロホルム／トリエチルアミン（１０ｍｌ／２ｍｌ）に溶解し、氷冷下塩化アセチル（１．１１ｍｌ）を加え、室温で１０分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）に溶解し、氷冷下水素化リチウムアルミニウム（０．５９ｇ）を加え、３０分間攪拌した。氷冷下、反応液に水、次に酢酸エチルを加え攪拌し、セライトろ過した。有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、ヘキサン／酢酸エチル（１０／１）で展開するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を０．８７ｇ、収率７１％で得た。
【０１３１】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３, ４００ＭＨｚ）：δ１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），３．０９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），６．２３−６．３１（ｍ，１Ｈ），６．３５−６．４４（ｍ，１Ｈ），６．９０−７．００（ｍ，１Ｈ）
【０１３２】
製造例１７ Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルアミン
無水酢酸（１．２７ｍｌ）、ぎ酸（０．９１ｍｌ）を６０℃で９０分間攪拌した。そこに４−フルオロアニリン（０．４３ｍｌ）を加え、室温で１０分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に溶解し、氷冷下水素化リチウムアルミニウム（６８５ｍｇ）を加え、5分間加熱還流した。氷冷下、反応液に水、次に酢酸エチルを加え攪拌し、セライトろ過した。有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、ヘキサン／酢酸エチル（１０／１）で展開するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を３８０ｍｇ、収率６７％で得た。
【０１３３】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３, ４００ＭＨｚ）：δ２．８２（ｓ，３Ｈ），６．５５−６．６１（ｍ，２Ｈ），６．８７−６．９５（ｍ，２Ｈ）
【０１３４】
製造例１８ Ｎ−エチル−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アミン
４−フルオロアニリン（３００ｍｇ）をクロロホルム／トリエチルアミン（５ｍｌ／２ｍｌ）に溶解し、塩化アセチル（０．３９ｍｌ）を加え、室温で１０分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解し、氷冷下水素化リチウムアルミニウム（０．４１ｇ）を加え、１０分間加熱還流した。氷冷下、反応液に水、次に酢酸エチルを加え攪拌し、セライトろ過した。有機層を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、ヘキサン／アセトン／ジクロロメタン（１０／１／１）で展開するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を２３９ｍｇ、収率６４％で得た。
【０１３５】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３, ４００ＭＨｚ）：δ１．２６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），３．１３（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），６．５５−６．６３（ｍ，２Ｈ），６．８６−６．９３（ｍ，２Ｈ）
【０１３６】
製造例１９ Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）ウレア
４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロアニリン（１５０ｍｇ）をトルエン（１０ｍｌ）に加熱溶解し、そこに４−フルオロフェニルイソシアナート（０．１１ｍｌ）を加え、１０分間加熱還流した。析出してきた結晶をろ取、乾燥し、表題の化合物を１６３ｍｇ、収率７５％で得た。
【０１３７】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６, ４００ＭＨｚ）：δ３．９３（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ, ３Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．０７−７．１９（ｍ，３Ｈ），７．３１−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ）
【０１３８】
製造例２０ Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝ウレア
４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロアニリン（３００ｍｇ）をトルエン（１５ｍｌ）、トリエチルアミン（３ｍｌ）に加熱溶解した後、ジクロロメタン（０．５ｍｌ）に溶解したトリホスゲン（３００ｍｇ）を加えて５分間加熱還流した。次に、 ３，４−ジフルオロアニリン（１４３ｍｇ）を加えて、さらに１時間加熱還流した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、クロロホルム／アセトン（３／１）で展開するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を２９０ｍｇ、収率６７％で得た。
【０１３９】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６ ,４００ＭＨｚ）：δ ３.９４（ｓ，３Ｈ）,３．９５（ｓ, ３Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，1Ｈ），７．０８−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．７３（ｍ，１Ｈ），８．１９（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），９．２６（ｓ，１Ｈ）
質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４６９（Ｍ^＋）
【０１４０】
製造例２１ Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−メチルフェニル｝ウレア
４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−メチルアニリン（２００ｍｇ）をトルエン（１０ｍｌ）に加熱溶解した後、２，４−ジフルオロフェニルイソシアナート（０．１５ｍｌ）を加えて２時間加熱還流した。析出してきた結晶をろ取、乾燥し表題の化合物を１６５ｍｇ、収率５６％で得た。
【０１４１】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６, ４００ＭＨｚ）：δ２．２９（ｓ，３Ｈ）, ３．９４（ｓ, ３Ｈ），３．９５（ｓ, ３Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．１３（ ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１１−８．１８（m，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ）
質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４６５（Ｍ^＋）
【０１４２】
製造例２２ Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−エチルアミン
４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］アニリン（１００ｍｇ）をクロロホルム／トリエチルアミン（６ｍｌ／０．５ｍｌ）に溶解し、塩化アセチル（５０μｌ）を加え、室温で２０分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解し、氷冷下水素化リチウムアルミニウム（５２ｍｇ）を加え、４．５時間加熱還流した。氷冷下、反応液に水、次に酢酸エチルを加え攪拌し、セライトろ過した。有機層を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、クロロホルム／アセトン（２／１）で展開する薄層シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を５２ｍｇ、収率４７％で得た。
【０１４３】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ＭＨｚ）：δ１．３５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），３．２０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｓ, ６Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）
【０１４４】
製造例２３ ４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］アニリン
４−クロロ−６，７−ジメトキシキノリン（１．８４ｇ）と４−ニトロフェノール（３．４２ｇ）を混ぜ、１７０℃で５０分間攪拌した。室温まで放冷した後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、残さをクロロホルム／メタノールで展開するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して得られた化合物（４．５４ｇ）の一部（１．００ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／酢酸エチル（３０ｍｌ／１５ｍｌ）に溶解し、１０％水酸化パラジウム−炭素（６９ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で１７時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、表題の化合物を７９９ｍｇ、収率７８％で得た。
【０１４５】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ, ５００ＭＨｚ）：δ４．００（ｓ, ３Ｈ），４．００（ｓ, ３Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）
質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：２９６（Ｍ^＋）
実施例１〜３０の化合物の構造を示すと下記の通りである。
【０１４６】
【表１】

【０１４７】
薬理試験例１ 腫瘍塊のエバンスブルー染色による腫瘍内血流量比の評価
ヒトグリオーマ細胞GL07（実験動物中央研究所から入手）をヌードマウスに移植し、腫瘍体積が100mm³程度になった時点で各群の腫瘍体積の平均が均一になるように1群3匹ずつに群分けをし、10mg/kgとなるように被験化合物を、対照群には媒体を3日間毎日、1日1回経口投与した。最終投与後に1%エバンスブルーを250μl静脈内投与し、30分後に腫瘍塊を摘出した。摘出した腫瘍塊0.3g当たり０.1N KOHを350μl加え37℃で一晩インキュベーションし、組織を溶解した。この組織溶解液にアセトン-リン酸混合液を加えエバンスブルーを溶出し、3000rpm、5分間遠心分離し、遠心分離後の上清の620nmにおける吸光度を測定した。対照群の組織溶解液から溶出したエバンスブルーの吸光度をC、被験化合物投与群の吸光度をTとし、腫瘍内血流量比をT/C×100(%)で評価した。
【０１４８】
本発明の化合物群の代表例に関して、腫瘍内血流量比の測定結果を表２にまとめて示す。
【０１４９】
【表２】

【０１５０】
薬理試験例２ ヒトグリオーマ細胞（ GL07 ）に対する抗腫瘍効果
ヒトグリオーマ細胞GL07（実験動物中央研究所から入手）をヌードマウスに移植し、腫瘍体積が100mm3程度になった時点で各群の腫瘍体積の平均が均一になるように1群4匹ずつに群分けをし、10mg/kgとなるように被験化合物を、対照群には媒体を9日間毎日、1日1回経口投与した。投与開始日の腫瘍体積を1としたときの対照群のx日目の腫瘍体積をCx、被験化合物投与群の腫瘍体積をTxとし、腫瘍増殖抑制率（TGIR）=（1−Tx/Cx）×100を求めた。
【０１５１】
本発明の化合物群の代表例に関して、腫瘍増殖抑制率の結果を表３に示す。
【０１５２】
【表３】

【０１５３】
薬理試験例３ 細胞形態変化への影響
マウス白血病細胞P388（ＡＴＣＣから入手：ＡＴＣＣ ＣＣＬ−４６）は5%炭酸ガスインキュベーター内において10%ウシ胎仔血清を含むRPMI1640培地で培養し、対数増殖期の細胞を96ウェル平底プレートに各ウェル5000個で播種した。次にジメチルスルホキシドに溶解させた被験物質を最終濃度が0.01、0.1、1.0、10μMとなるように各ウェルに添加し37℃で48時間培養した。その後、位相差顕微鏡を用いて各ウェルのP388細胞の形態変化、すなわち、細胞の巨大化、を観察した。被験物質の細胞形態変化は、0.01μMで形態変化した細胞が認められる場合には（4+）、0.1μMで形態変化した細胞が認められる場合には（3+）、1.0μMで形態変化した細胞が認められる場合には（2+）、10μMで形態変化した細胞が認められる場合には（+）とした。また、10μMで形態変化した細胞が認められない場合には（−）とした。
本発明の化合物群の代表例に関して、細胞形態変化の評価結果を表４にまとめて示す。
【０１５４】
【表４】

【０１５５】
薬理試験例４ II 型コラーゲン誘導関節炎に対する実施例１の化合物の効果
雄性DBA/1Jseaマウス（７週齢）（セアテック吉富株式会社から入手）を用いた。５mlのウシ由来II型コラーゲン０．３％含有溶液（Ｋ−４１，コラーゲン技術研修会から入手）、２．５mlの生理食塩液および７．５mlの不完全フロインドアジュバント（Difco Labs.から入手）からエマルジョンを調製し、マウスの尾根部に約４週間の間隔で２回、１匹当たり０．１ml皮下投与し関節炎を誘導した。２回目のエマルジョン投与から１０日後に、関節炎を発症したマウスの臨床症状（四肢の腫脹）の程度をスコア化し、平均スコアが均等になるよう各群に１０匹ずつを割り当てた（群分け）。実施例１の化合物はクレモフォールとＤＭＳＯをそれぞれ１０％含む生理食塩液の媒体に、またメトトレキセート（ＭＴＸ）（シグマ社から入手）は、１％のカルボキシメチルセルロースを含む生理食塩液にそれぞれ懸濁し、群分け日から２６日間１日１回連日、胃ゾンデを用いて強制経口投与した。実施例１の化合物の用量は１０mg/kg、ＭＴＸの用量は１mg/kgとした。
【０１５６】
投与開始から実験終了までの臨床スコアの平均値の推移を図１に示す。実施例１の化合物は関節リウマチの治療薬として用いられているＭＴＸと同程度の関節炎症状の抑制効果を示すことが判明した。
【０１５７】
薬理試験例５ 遅延型過敏症（ DTH 反応）に対する実施例１の化合物の効果
各群８匹の雄性Crj:BDF1マウス（９週齢）（日本チャールスリバー株式会社から入手）を用いた。抗原として１０μgのovalbumin（OVA）（生化学工業株式会社から入手）を１mgのalumと共に各マウスの皮下に投与して感作し、感作７日後に１０μgのOVAを５０μgのalumと共に各マウスの足蹠に皮内投与しDTH反応を惹起した。抗原惹起部位の厚さの測定を惹起前と抗原惹起２４時間後に行い、抗原惹起後における腫脹の割合（％）をDTH反応の程度とした。実施例１の化合物はクレモフォールとＤＭＳＯをそれぞれ１０％含む生理食塩液の媒体に、また酢酸プレドニゾロン（プレドニゾロン）（塩野義製薬株式会社から入手）は生理食塩液にそれぞれ懸濁し、何れも抗原惹起前日と惹起直前の２回胃ゾンデを用い強制経口投与した。実施例１の化合物とプレドニゾロンの用量は、１０mg/kgとした。
【０１５８】
結果を図２に示す。実施例１の化合物は有意（p<0.05, student′s 検定）なDTH反応抑制効果を示すことが判明した。
【図面の簡単な説明】
【図１】 II型コラーゲン誘導関節炎に対する実施例１の化合物の効果を示した図である。●：媒体（クレモフォールとＤＭＳＯをそれぞれ１０％含む生理食塩水）を与えた群（ｎ＝１０）、△：実施例１の化合物を与えた群（ｎ＝１０）、□：ＭＴＸを与えた群（ｎ＝１０）。
【図２】遅延型過敏症（ＤＴＨ反応）に対する実施例１の化合物の効果を示した図である。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
Field of Invention
The present invention relates to a quinoline derivative having an angiogenesis-inhibiting action at a pathological site, and more specifically, for the treatment of diseases such as tumors, diabetic retinopathy, rheumatoid arthritis, psoriasis, atherosclerosis, Kaposi's sarcoma. It relates to effective quinoline derivatives.
[0002]
Background art
For the survival and maintenance of cells, supply of nutrients and oxygen, treatment of metabolic waste products, and the like are indispensable, and these are generally performed as blood functions via vascular blood flow. For this reason, it is important to secure blood vessels and blood flow at the site where new cell growth occurs. Under physiological conditions, angiogenesis occurs in the endometrium and the blood flow due to the formation and development of new blood vessel networks. Increase is observed.
In abnormal proliferative diseases, vascular network development and increased blood flow are observed at the pathological site, and it is pointed out that they are closely related to the disease. In the case of a solid tumor or the like, an increase in blood flow is considered to be involved in metastasis.
[0003]
The increase in vascular blood flow is mainly caused by local enhanced angiogenesis at the pathological site. Angiogenesis is regulated by a balance between positive regulators (inducers) and negative regulators (suppressors), but in adults, except for the formation of uterine mucosa and corpus luteum during the reproductive process and wound healing, Angiogenesis is suppressed because suppressors are dominant. However, angiogenesis associated with morbidity is observed in various processes such as solid tumor growth and metastasis, Kaposi's sarcoma, development of diabetic retinopathy, arteriosclerosis, psoriasis, and chronic inflammation such as rheumatoid arthritis. It has been shown to be involved in pathological deterioration (Forkman, J. Nature Med. 1: 27-31, 1995).
[0004]
So far, the mechanism of action such as inhibition of angiogenesis-inducing factor signaling, inhibition of basement membrane degrading enzyme, inhibition of vascular endothelial cell migration or proliferation, inhibition of luminal formation, inhibition of vascular endothelial cell adhesion, etc. for the control of blood flow at the pathological site (Bicknell, R., Harris, AL Curr. Opin. Oncol. 8: 60-65, 1996), but it has been used as a therapeutic agent for abnormal proliferative diseases of cells. No effective substance has yet been found to withstand.
[0005]
On the other hand, WO97 / 17329 discloses quinoline derivatives as platelet-derived growth factor inhibitors. However, WO97 / 17329 does not disclose the inhibitory action on vascular blood flow at the pathological site or the effect on cell shape change, as well as the compound according to the present invention.
[0006]
SUMMARY OF THE INVENTION
The present inventors have found that a group of compounds in which a diphenylurea derivative is bonded to the 4-position of the quinoline skeleton via oxygen has an antitumor effect and an inhibitory effect on vascular blood flow at a diseased site.
Accordingly, an object of the present invention is to provide a compound having an inhibitory effect on vascular blood flow (ie, angiogenesis inhibitory action) and an antitumor activity at a pathological site, and preferably has a low effect on cell shape change. And This enlarging action of the cell morphology can be regarded as a tissue damage inducing action.
[0007]
The compound according to the present invention is a compound of the following formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
[0008]
[Chemical 3]

[In the above formula,
R₁Is a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, or a lower alkoxy group,
R₂And R₃May be the same or different and each represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, or a group represented by the formula (II):
[0009]
[Formula 4]

(In the above formula, R₅May be the same or different and each is a halogen atom or a lower alkyl group, n is an integer of 1 to 5, and p is an integer of 1 to 4),
However, R₁R is a hydrogen atom, R₂And R₃Does not represent a hydrogen atom at the same time,
R₄Is a halogen atom,
m is an integer of 1-3. ]
The compounds according to the present invention are useful for the treatment of tumors, diabetic retinopathy, rheumatoid arthritis, psoriasis, atherosclerosis, Kaposi's sarcoma, solid cancer and the like.
[0010]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Definition
In this specification, the term “lower alkyl” or “lower alkoxy” as a group or part of a group means that the group is a linear or branched alkyl group having 1 to 6, preferably 1 to 4, carbon atoms An alkoxy group is meant.
[0011]
Moreover, a halogen atom shall mean a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
[0012]
Examples of lower alkyl include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl, n-hexyl and the like.
[0013]
Examples of lower alkoxy include methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, s-butoxy, t-butoxy and the like.
[0014]
Compound
R₁Represents preferably a halogen atom, a lower alkyl group, or a lower alkoxy group, more preferably a halogen atom, a methyl group, or a methoxy group.
[0015]
R₂And R₃May be the same or different and each represents a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, or formula (II).
[0016]
In formula (II), R₅Preferably represents a halogen atom (particularly a chlorine atom), and n preferably represents 1. p preferably represents 1.
[0017]
R₄Preferably represents a fluorine atom, and m is preferably 1 or 2. When m is 1, R₄Is preferably in the 4-position, and when m is 2, R₄Is preferably present at the 2-position and 4-position, or the 3-position and 4-position of the benzene ring.
[0018]
A preferred group of compounds of formula (I) include
R₁Is a halogen atom, a lower alkyl group, or a lower alkoxy group,
R₂And R₃May be the same or different and each represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, or formula (II) (wherein R₅Is a halogen atom, n is 1, and p is 1. ) And
R₄Is a fluorine atom,
Examples include compounds in which m is 1 or 2.
[0019]
Preferred rows of compounds according to the invention include the following compounds:
N-benzyl-N- (2,4-difluorophenyl) -N ′-{4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-fluorophenyl} urea,
N- (2-chlorobenzyl) -N- (2,4-difluorophenyl) -N ′-{4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-fluorophenyl} urea,
N- (4-chlorobenzyl) -N- (2,4-difluorophenyl) -N ′-{4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-fluorophenyl} urea,
N- (2,4-difluorophenyl) -N ′-{4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-fluorophenyl} -N-methylurea,
N- (2,4-difluorophenyl) -N ′-{4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-fluorophenyl} -N-isopropylurea,
N- (2,4-difluorophenyl) -N ′-{4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-fluorophenyl} -N, N′-dimethylurea,
N- (2,4-difluorophenyl) -N ′-{4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-fluorophenyl} urea,
N ′-(2,4-difluorophenyl) -N- {4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-fluorophenyl} -N-methylurea,
N ′-(2,4-difluorophenyl) -N- {4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-fluorophenyl} -N-ethylurea,
N- (2,4-difluorophenyl) -N ′-{4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-fluorophenyl} -N, N′-diethylurea,
N- (3,4-difluorophenyl) -N ′-{4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-fluorophenyl} -N, N′-diethylurea,
N- (3,4-difluorophenyl) -N ′-{4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-fluorophenyl} -N-methylurea,
N- (2,4-difluorophenyl) -N ′-{4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-fluorophenyl} -N-ethylurea,
N ′-{4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-fluorophenyl} -N-ethyl-N- (4-fluorophenyl) urea,
N ′-{4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-fluorophenyl} -N- (4-fluorophenyl) -N-methylurea,
N- {4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-fluorophenyl} -N '-(4-fluorophenyl) -N, N'-dimethylurea,
N- {4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-fluorophenyl} -N, N′-diethyl-N ′-(4-fluorophenyl) urea,
N- (2,4-difluorophenyl) -N ′-{4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-methoxyphenyl} urea,
N- (2,4-difluorophenyl) -N ′-{4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-methoxyphenyl} -N-methylurea,
N- (3,4-difluorophenyl) -N ′-{4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-methoxyphenyl} -N-methylurea,
N- (3,4-difluorophenyl) -N ′-{4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-methoxyphenyl} -N-ethylurea,
N ′-{4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-methoxyphenyl} -N-methyl-N- (4-fluorophenyl) urea,
N ′-{4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-methoxyphenyl} -N-ethyl-N- (4-fluorophenyl) urea,
N- (3,4-difluorophenyl) -N ′-{4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-methylphenyl} -N-methylurea,
N- (2,4-difluorophenyl) -N ′-{4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-methylphenyl} -N-methylurea,
N- (2,4-difluorophenyl) -N ′-{4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-methylphenyl} -N-ethylurea,
N ′-(2,4-difluorophenyl) -N- {4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-methylphenyl} -N-methylurea,
N- (2,4-difluorophenyl) -N ′-{4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-methylphenyl} -N, N′-diethylurea,
N ′-{4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-methylphenyl} -N-ethyl-N- (4-fluorophenyl) -urea, and
N '-(2,4-difluorophenyl) -N- {4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] phenyl} -N-ethylurea.
[0020]
A further preferred sequence of compounds according to the invention includes the following compounds: N- (2,4-difluorophenyl) -N ′-{4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy]- 2-fluorophenyl} -N-methylurea,
N ′-(2,4-difluorophenyl) -N- {4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-fluorophenyl} -N-ethylurea,
N-benzyl-N- (2,4-difluorophenyl) -N '-{4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-fluorophenyl} urea,
N ′-(2,4-difluorophenyl) -N- {4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-methylphenyl} -N-methylurea,
N ′-{4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-fluorophenyl} -N-ethyl-N- (4-fluorophenyl) urea,
N- (2,4-difluorophenyl) -N '-{4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-methylphenyl} -N-ethylurea,
N- (2,4-difluorophenyl) -N ′-{4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-fluorophenyl} -N-isopropylurea,
N- (2,4-difluorophenyl) -N ′-{4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-fluorophenyl} -N, N′-dimethylurea,
N- (2,4-difluorophenyl) -N ′-{4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-methoxyphenyl} -N-methylurea,
N ′-{4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-methoxyphenyl} -N-ethyl-N- (4-fluorophenyl) urea,
N- (2,4-difluorophenyl) -N '-{4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-methylphenyl} -N, N'-diethylurea, and
N '-(2,4-difluorophenyl) -N- {4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] phenyl} -N-ethylurea.
[0021]
The compound of general formula (I) may be a pharmaceutically acceptable salt thereof. Preferred examples include alkali metal or alkaline earth metal salts such as sodium salt, potassium salt or calcium salt, halogenated salts such as hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide and hydroiodide. Inorganic acid salts such as hydrogenates, nitrates, perchlorates, sulfates, phosphates, lower alkyl sulfonates such as methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonic acid Salt, aryl sulfonates such as p-toluenesulfonate, fumarate, succinate, citrate, tartrate, oxalate, maleate, acetic acid, malic acid, lactic acid, ascorbic acid Organic acid salts, and amino acid salts such as glycine salt, phenylalanine salt, glutamate salt, aspartate, and the like.
[0022]
The compounds of general formula (I) can also be solvates (eg hydrates).
[0023]
Compound production
The compound of the present invention can be produced, for example, according to the following scheme.
[0024]
[Chemical formula 5]

Necessary starting materials for the compounds of the invention are either commercially available or readily prepared by conventional methods. For example, 4-chloroquinoline derivatives can be synthesized by conventional means as described in Org. Synth. Col. Vol. 3, 272 (1955), Acta Chim. Hung., 112, 241 (1983), etc. Can do.
[0025]
The quinolone derivative, which is the above intermediate, can also be produced by adding a protic solvent after allowing a formate to act on an o-aminoacetophenone derivative in the presence of a suitable base in an aprotic solvent.
[0026]
Next, a 4-chloroquinoline derivative is allowed to act on nitrophenol in an appropriate solvent or without a solvent to synthesize a 4- (nitrophenoxy) quinoline derivative, and then an appropriate solvent (for example, N, N-dimethylformamide) In the presence of a catalyst (for example, palladium hydroxide-carbon) and stirring in a hydrogen atmosphere, a 4- (aminophenoxy) quinoline derivative is obtained. The compound of the present invention can be produced by reacting these with an isocyanate derivative according to a known method, or by treating an aniline derivative after triphosgene treatment.
[0027]
A compound having a substituent in the urea moiety can be produced, for example, according to the following scheme.
[0028]
[Chemical 6]

An appropriate aniline compound is reacted with acid chloride or acid anhydride in the presence of a base to convert to an amide derivative and then reduced (for example, using lithium aluminum hydride), or an aldehyde or ketone is reacted to produce an imine. An N-monosubstituted aniline compound is produced by subsequent reduction (for example, using sodium cyanoborohydride), and then another N-unsubstituted product treated with an isocyanate derivative according to a known method or treated with triphosgene. The compound of the present invention can be produced by acting an aniline compound. It can also be produced by reacting a urea derivative with an appropriate alkylating agent in the presence of a base.
[0029]
Use of compounds / pharmaceutical compositions
The compound according to the present invention has an effect of suppressing vascular blood flow at a pathological site, particularly a tumor mass (see Test Examples below). Here, since an increase in vascular blood flow at a pathological site can be used as an indicator of angiogenesis at the pathological site, suppression of vascular blood flow at the pathological site can be evaluated as suppression of angiogenesis. Therefore, the compound according to the present invention has an anti-angiogenic action.
[0030]
In addition, angiogenesis at the pathological site is mainly associated with tumors, diabetic retinopathy, rheumatoid arthritis, psoriasis, atherosclerosis, Kaposi's sarcoma, and solid tumor metastasis (Forkman, J. Nature Med. 1: 27-31 (1995); Bicknell, R., Harris, AL Curr. Opin. Oncol. 8: 60-65 (1996)).
[0031]
The compounds according to the present invention also have a tumor growth-inhibiting action by in vivo administration (see test examples below). Furthermore, the compound according to the present invention has an action of suppressing arthritis induced by type II collagen and an action of suppressing DTH reaction (see Test Examples below).
[0032]
Accordingly, the compounds according to the invention are suitable for diseases in which suppression of vascular blood flow or inhibition of angiogenesis is required (for example tumors, diabetic retinopathy, rheumatoid arthritis, psoriasis, atherosclerosis, Kaposi's sarcoma, and It is useful for the treatment of metastasis of solid cancer.
[0033]
According to another aspect of the present invention, there is provided a pharmaceutical composition comprising a compound according to the present invention. The pharmaceutical composition according to the present invention can be used for the treatment of tumors, diabetic retinopathy, rheumatoid arthritis, psoriasis, atherosclerosis, Kaposi's sarcoma, solid cancer and the like.
[0034]
The pharmaceutical composition comprising the compound of the present invention as an active ingredient can be administered to humans and humans by any route of oral and parenteral administration (for example, intravenous administration, intramuscular administration, subcutaneous administration, rectal administration, transdermal administration). Can be administered to other animals. Therefore, the pharmaceutical composition containing the compound according to the present invention as an active ingredient is in an appropriate dosage form according to the administration route.
[0035]
Specifically, examples of the oral preparation include tablets, capsules, powders, granules, syrups and the like, and examples of the parenteral preparation include injections, suppositories, tapes, ointments and the like.
[0036]
These various preparations can be produced by a conventional method using commonly used excipients, disintegrants, binders, lubricants, colorants, diluents and the like.
[0037]
Examples of excipients include lactose, glucose, corn starch, sorbit, and crystalline cellulose.Examples of disintegrants include starch, sodium alginate, gelatin powder, calcium carbonate, calcium citrate, and dextrin. Examples of the lubricant include methyl cellulose, polyvinyl alcohol, polyvinyl ether, methyl cellulose, ethyl cellulose, gum arabic, gelatin, hydroxypropyl cellulose, and polyvinylpyrrolidone. Examples of the lubricant include talc, magnesium stearate, polyethylene glycol, and hardened vegetable oil.
[0038]
Moreover, the said injection can be manufactured by adding a buffer, a pH adjuster, a stabilizer, an isotonic agent, a preservative, etc. as needed.
[0039]
In the pharmaceutical composition according to the present invention, the content of the compound according to the present invention varies depending on the dosage form, but is usually 0.5 to 50% by weight, preferably 1 to 20% by weight in the total composition.
[0040]
The dose is appropriately determined according to individual cases in consideration of the patient's age, weight, sex, disease difference, symptom level, etc., but is, for example, 0.1-100 mg / kg, preferably 1-50 mg. / Kg range, which is administered once or divided into several times a day.
[0041]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described with reference to the following examples, but the present invention is not limited thereto.
[0042]
Example 1  N- (2,4-difluorophenyl) -N ′-{4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-fluorophenyl} urea
4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-fluoroaniline (2.00 g) was dissolved in toluene (200 ml) with heating, and then 2,4-difluorophenyl isocyanate (1.97 g). And heated to reflux for 7 hours. The reaction solution was subjected to suction filtration to obtain 2.52 g of the title compound in a yield of 84%.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 3.94 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 6.55 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.04-7.12 (m, 2H), 7.30-7.37 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 8.10-8.16 (m, 1H), 8.23-8. 31 (m, 1H), 8.49 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.99 (s, 1H), 9.05 (s, 1H)
Mass analysis value (FD-MS, m / z): 469 (M⁺)
[0043]
Example 2  N'- { 4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-fluorophenyl } -N- (4-Fluorophenyl) -N-methylurea
4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-fluoroaniline (80 mg) is dissolved in toluene (8 ml) and triethylamine (1.0 ml) with heating, and then dissolved in dichloromethane (1.0 ml). Triphosgene (78 mg) was added and heated to reflux for 5 minutes. Next, N- (4-fluorophenyl) -N-methylamine (70 mg) was added, and the mixture was further heated to reflux for 1 hour. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel chromatography developed with chloroform / acetone (2/1) to obtain 97 mg of the title compound in a yield of 83%.
[0044]
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 3.35 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 6.42 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.46 ( d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 2.7, 11.2 Hz, 1H), 6.95-7.00 (m, 1H), 7.18-7.23. (M, 2H), 7.35-7.39 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 8.24 (t, J = 8.8 Hz, 1H) ), 8.48 (d, J = 5.1 Hz, 1H)
Mass analysis value (FD-MS, m / z): 465 (M⁺)
[0045]
Example 3  N- (2,4-difluorophenyl) -N′- { 4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-fluorophenyl} -N-methylurea
4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-fluoroaniline (500 mg) is dissolved in toluene (50 ml) and triethylamine (1.0 ml) with heating, and then dissolved in dichloromethane (1.0 ml). Triphosgene (237 mg) was added and heated to reflux for 5 minutes. Next, N- (2,4-difluorophenyl) -N-methylamine (284 mg) was added, and the mixture was further heated to reflux for 8 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was purified by silica gel chromatography developed with chloroform / acetone (2/1) to obtain 480 mg of the title compound in a yield of 62%.
[0046]
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 3.32 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 6.42 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.47 ( d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 2.7, 11.5 Hz, 1H), 6.96-7.06 (m, 3H), 7.40-7.45. (M, 2H), 7.49 (s, 1H), 8.21 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 5.4 Hz, 1H)
Mass analysis value (FD-MS, m / z): 483 (M⁺)
[0047]
Example 4  N- (3,4-difluorophenyl) -N ′-{4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-fluorophenyl} -N-methylurea
4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-fluoroaniline (80 mg) is dissolved in toluene (4 ml) and triethylamine (0.8 ml) with heating, and then dissolved in dichloromethane (0.8 ml). Triphosgene (83 mg) was added and heated to reflux for 5 minutes. Next, N- (3,4-difluorophenyl) -N-methylamine (43 mg) was added, and the mixture was further heated to reflux for 5.5 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was purified by thin layer silica gel chromatography developed with chloroform / acetone (8/1) to obtain 74 mg of the title compound in a yield of 61%.
[0048]
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 3.36 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), 6.45 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.52 ( d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 2.7, 11.2 Hz, 1H), 6.97-7.02 (m, 1H), 7.13-7.18. (M, 1H), 7.21-7.36 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 8.25 (t, J = 9.0 Hz, 1H ), 8.49 (d, J = 5.4 Hz, 1H)
Mass analysis value (FD-MS, m / z): 483 (M⁺)
[0049]
Example 5  N ′-{4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-fluorophenyl} -N-ethyl-N- (4-fluorophenyl) urea
4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-fluoroaniline (80 mg) is dissolved in toluene (5 ml) and triethylamine (0.8 ml) with heating, and then dissolved in dichloromethane (0.8 ml). Triphosgene (83 mg) was added and heated to reflux for 5 minutes. Next, N-ethyl-N- (4-fluorophenyl) amine (42 mg) was added, and the mixture was further heated to reflux for 3 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was purified by thin layer silica gel chromatography developed with chloroform / acetone (8/1) to obtain 63 mg of the title compound in a yield of 53%.
[0050]
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.80 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.04 (s, 3H), 4.07 (s, 3H) ), 6.30 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 2.7, 11.2 Hz, 1H) 6.96-7.00 (m, 1H), 7.20-7.28 (m, 2H), 7.32-7.36 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7 .55 (s, 1H), 8.28 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 5.4 Hz, 1H)
Mass analysis value (FD-MS, m / z): 479 (M⁺)
[0051]
Example 6  N- (3,4-difluorophenyl) -N ′-{4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-fluorophenyl} -N-ethylurea
4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-fluoroaniline (80 mg) is dissolved in toluene (5 ml) and triethylamine (0.8 ml) with heating, and then dissolved in dichloromethane (0.8 ml). Triphosgene (83 mg) was added and heated to reflux for 5 minutes. Next, N- (3,4-difluorophenyl) -N-ethylamine (47 mg) was added, and the mixture was further heated to reflux for 2.5 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was purified by thin layer silica gel chromatography developed with chloroform / acetone (4/1) to obtain 82 mg of the title compound in a yield of 66%.
[0052]
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.80 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.04 (s, 3H), 4.06 (s, 3H) ), 6.30 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 2.4, 11.2 Hz, 1H) 6.96-7.00 (m, 1H), 7.12-7.16 (m, 1H), 7.18-7.37 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7 .50 (s, 1H), 8.23 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 5.6 Hz, 1H)
Mass analysis value (FD-MS, m / z): 497 (M⁺)
[0053]
Example 7  N- (2,4-difluorophenyl) -N ′-{4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-fluorophenyl} -N-isopropylurea
4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-fluoroaniline (80 mg) is dissolved in toluene (5 ml) and triethylamine (0.8 ml) with heating, and then dissolved in dichloromethane (0.8 ml). Triphosgene (83 mg) was added and heated to reflux for 5 minutes. Next, N- (2,4-difluorophenyl) -N-isopropylamine (48 mg) was added, and the mixture was further heated to reflux for 5 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was purified by thin layer silica gel chromatography developed with chloroform / acetone (4/1) to obtain 57 mg of the title compound in a yield of 45%.
[0054]
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 1.15 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 4.05 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), 4.86-4.97 (m, 1H), 6.12 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 2.7, 11.2 Hz, 1H), 6 .95-7.01 (m, 1H), 7.03-7.10 (m, 2H), 7.23-7.36 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.60 (S, 1H), 8.27 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 5.6 Hz, 1H)
Mass analysis value (FD-MS, m / z): 511 (M⁺)
[0055]
Example 8  N-benzyl-N- (2,4-difluorophenyl) -N ′-{4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-fluorophenyl} urea
4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-fluoroaniline (80 mg) is dissolved in toluene (4 ml) and triethylamine (0.8 ml) with heating, and then dissolved in dichloromethane (0.5 ml). Triphosgene (83 mg) was added and heated to reflux for 5 minutes. Next, N-benzyl-N- (2,4-difluorophenyl) amine (62 mg) was added, and the mixture was further heated to reflux for 1 hour. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform. The chloroform layer was dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was purified by silica gel chromatography developed with chloroform / acetone (10/1) to obtain 42 mg of the title compound in a yield of 30%.
[0056]
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 4.04 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 4.90 (brs, 2H), 6.35 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.47. (D, J = 2.7 Hz, 1H), 6.86-6.94 (m, 2H), 6.94-7.04 (m, 2H), 7.04-7.16 (m, 1H) 7.16-7.34 (m, 5H), 7.46 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 8.28 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 8.49. (D, J = 5.4Hz, 1H)
Mass analysis value (FD-MS, m / z): 559 (M⁺)
[0057]
Example 9  N- (2-chlorobenzyl) -N- (2,4-difluorophenyl) -N ′-{4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-fluor Rophenyl} Urea
Magnesium sulfate (963 mg) and a small amount of acetic acid were added to methanol (10 ml) in which 2,4-difluoroaniline (516 mg) and 2-chlorobenzaldehyde (562 mg) were dissolved, and the mixture was stirred overnight at room temperature. Sodium borohydride (454 mg) was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 8 hours. Water was added to the reaction solution, extracted with dichloromethane, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 252 mg of N- (2-chlorobenzyl) -N- (2,4-difluorophenyl) amine. 4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-fluoroaniline (126 mg) was dissolved in toluene (10 ml) and triethylamine (1 ml) with heating, and then triphosgene (131 mg) dissolved in a small amount of dichloromethane. And heated to reflux for 5 minutes. Next, N- (2-chlorobenzyl) -N- (2,4-difluorophenyl) amine (122 mg) obtained above was added, and the mixture was further heated to reflux for 10 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform. The chloroform layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel chromatography developed with chloroform / acetone (5/1) to obtain 75 mg of the title compound in a yield of 32%.
[0058]
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 3.92 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.95 (s, 2H), 6.55 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.05- 7.12 (m, 2H), 7.22-7.40 (m, 6H), 7.41 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.50-7.54 (m, 2H), 8.13 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.4 Hz, 1H)
Mass analysis value (FD-MS, m / z): 593 (M⁺)
[0059]
Example 10  N- (4-chlorobenzyl) -N- (2,4-difluorophenyl) -N ′-{4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-fluorophenyl} urea
Magnesium sulfate (929 mg) and a small amount of acetic acid were added to methanol (8 ml) in which 2,4-difluoroaniline (0.39 ml) and 4-chlorobenzaldehyde (544 mg) were dissolved, and the mixture was stirred at room temperature until the raw materials disappeared. Sodium borohydride (441 mg) was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hr. Water was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was purified by silica gel chromatography developed with hexane / acetone (100/1). N- (4-chlorobenzyl) -N- (2,4-difluorophenyl) ) 500 mg of amine was obtained with a yield of 51%. 4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-fluoroaniline (80 mg) is dissolved in toluene (5 ml) and triethylamine (0.8 ml) with heating, and then dissolved in dichloromethane (0.8 ml). Triphosgene (83 mg) was added and heated to reflux for 5 minutes. Next, N- (4-chlorobenzyl) -N- (2,4-difluorophenyl) amine (76 mg) obtained above was added, and the mixture was further heated to reflux for 4 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was purified by thin layer silica gel chromatography developed with chloroform / acetone (4/1) to obtain 58 mg of the title compound in a yield of 39%.
[0060]
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 4.04 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 4.86 (brs, 2H), 6.33 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.47 ( d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.86-7.04 (m, 4H), 7.07-7.14 (m, 1H), 7.19-7.30 (m, 4H), 7.47 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 5.1 Hz, 1H)
Mass analysis value (FD-MS, m / z): 593 (M⁺)
[0061]
Example 11  N ′-(2,4-difluorophenyl) -N- {4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-fluorophenyl} -N-methylurea
N- {4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-fluorophenyl} -N-methylamine (64 mg) was dissolved by heating in toluene (6 ml), and then 2,4-difluorophenyl. Isocyanate (0.1 ml) was added and heated to reflux for 80 minutes. The reaction solution was purified by silica gel chromatography developed with hexane / acetone / dichloromethane (4/3/1) to obtain 95 mg of the title compound in a yield of 100%.
[0062]
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 3.35 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), 6.32 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.66 ( d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.75-6.89 (m, 2H), 7.06-7.13 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.48 ( s, 1H), 7.44-7.50 (m, 1H), 8.05-8.13 (m, 1H), 8.60 (d, J = 5.1 Hz, 1H)
Mass analysis value (FD-MS, m / z): 483 (M⁺)
[0063]
Example 12  N ′-(2,4-difluorophenyl) -N- {4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-fluorophenyl} -N-ethylurea
N- {4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-fluorophenyl} -N-ethylamine (80 mg) was dissolved in toluene (7 ml) with heating, and then 2,4-difluorophenyl isocyanate. Nart (0.1 ml) was added and heated to reflux for 17 hours. The reaction solution was purified by silica gel chromatography developed with hexane / acetone / dichloromethane (4/3/1) to obtain 36 mg of the title compound in a yield of 32%.
[0064]
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.80 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 4.07 (s, 3H) ), 6.24 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.73-6.87 (m, 2H), 7.07-7 .13 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.42-7.46 (m, 1H), 8.05-8.13 (m, 1H) ), 8.59 (d, J = 5.1 Hz, 1H)
Mass analysis value (FD-MS, m / z): 497 (M⁺)
[0065]
Example 13  N- {4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-fluorophenyl} -N ′-(4-fluorophenyl) -N, N′-dimethylurea
N- {4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-fluorophenyl} -N ′-(4-fluorophenyl) urea (289 mg) in N, N-dimethylformamide (2 ml) After dissolving and adjusting to 0 ° C., sodium hydride (60 wt%, 23 mg) was added and stirred at room temperature for 1 hour. Next, methyl iodide (0.038 ml) was added, and the mixture was further stirred at room temperature for 10 minutes. Water was added to the reaction solution, extracted with chloroform, and the chloroform layer was dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was purified by thin layer silica gel chromatography developed with chloroform / methanol (50/1) to obtain 101 mg of the title compound in a yield of 73%.
[0066]
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 3.20 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 6.32 (d, J = 5. 1 Hz, 1H), 6.65-6.76 (m, 2H), 6.87-6.98 (m, 5H), 7.44 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 8 .56 (d, J = 5.4 Hz, 1H)
Mass analysis value (FD-MS, m / z): 479 (M⁺)
[0067]
Example 14  N- (2,4-difluorophenyl) -N ′-{4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-fluorophenyl} -N, N′-dimethylurea
N- (2,4-difluorophenyl) -N ′-{4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-fluorophenyl} urea (193 mg) was added to N, N-dimethylformamide (2 ml). ), The temperature was adjusted to 0 ° C., sodium hydride (60 wt%, 31 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Next, methyl iodide (0.048 ml) was added, and the mixture was further stirred at room temperature for 10 minutes. Water was added to the reaction solution, extracted with chloroform, and the chloroform layer was dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was purified by thin layer silica gel chromatography developed with chloroform / methanol (50/1) to obtain 75 mg of the title compound in a yield of 78%.
[0068]
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 3.18 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 4.08 (s, 3H), 6.40 (d, J = 5. 6 Hz, 1H), 6.63-6.81 (m, 4H), 6.96-7.05 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 8 .56 (d, J = 5.4 Hz, 1H)
Mass analysis value (FD-MS, m / z): 497 (M⁺)
[0069]
Example 15  N- {4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-fluorophenyl} -N, N′-diethyl-N ′-(4-fluorophenyl) urea
N- {4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-fluorophenyl} -N ′-(4-fluorophenyl) urea (37 mg) in N, N-dimethylformamide (1 ml) After dissolving and adjusting to 0 ° C., sodium hydride (60 wt%, 13 mg) was added and stirred at room temperature for 1 hour. Next, ethyl iodide (20 μl) was added, and the mixture was further stirred at room temperature for 10 minutes. Water was added to the reaction solution, extracted with chloroform, and the chloroform layer was dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was purified by thin layer silica gel chromatography developed with chloroform / methanol (50/1) to obtain 36 mg of the title compound in a yield of 88%.
[0070]
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 1.13-1.19 (m, 6H), 3.58-3.69 (m, 4H), 4.05 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 6. 35 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.65-6.73 (m, 2H), 6.80-6.90 (m, 5H), 7.44 (s, 1H), 7. 45 (s, 1H), 8.57 (d, J = 5.1 Hz, 1H)
Mass analysis value (FD-MS, m / z): 507 (M⁺)
[0071]
Example 16  N- (2,4-difluorophenyl) -N ′-{4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-fluorophenyl}- N, N'-diethylurea
N- (2,4-difluorophenyl) -N ′-{4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-fluorophenyl} urea (100 mg) was added to N, N-dimethylformamide (2 ml). ), And the mixture was brought to 0 ° C., sodium hydride (60 wt%, 15 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Next, ethyl iodide (51 μl) was added, and the mixture was further stirred at room temperature for 15 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel chromatography developed with chloroform / acetone (5/1) to obtain 66 mg of the title compound in a yield of 60%.
[0072]
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ1.12-1.19 (m, 6H), 3.56-3.64 (m, 4H), 4.05 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), 6. 41 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.64-6.77 (m, 4H), 6.88-6.94 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7. 49 (s, 1H), 8.57 (d, J = 5.4 Hz, 1H)
Mass analysis value (FD-MS, m / z): 525 (M⁺)
[0073]
Example 17  N- (3,4-difluorophenyl) -N ′-{4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-fluorophenyl} — N, N'-diethylurea
N- (3,4-difluorophenyl) -N ′-{4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-fluorophenyl} urea (110 mg) was added to N, N-dimethylformamide (2 ml). ), The temperature was adjusted to 0 ° C., sodium hydride (60 wt%, 25 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. Next, ethyl iodide (60 μl) was added, and the mixture was further stirred at room temperature for 20 minutes. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was purified by thin layer silica gel chromatography developed with hexane / acetone (1/1) to obtain 60 mg of the title compound in a yield of 49%.
[0074]
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 1.10-1.18 (m, 6H), 3.57-3.65 (m, 4H), 4.02 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 6. 34 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.58-6.74 (m, 4H), 6.83-6.89 (m, 1H), 6.91-7.00 (m, 1H) ), 7.42 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 8.55 (d, J = 5.1 Hz, 1H)
Mass analysis value (FD-MS, m / z): 525 (M⁺)
[0075]
Example 18  N- (2,4-difluorophenyl) -N ′-{4- [(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-methylphenyl} -N-methylurea
4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-methylaniline (200 mg) was dissolved in toluene (10 ml) and triethylamine (2 ml) with heating, and then triphosgene dissolved in dichloromethane (0.5 ml). (211 mg) was added and heated to reflux for 5 minutes. Next, N- (2,4-difluorophenyl) -N-methylamine (277 mg) was added, and the mixture was further heated to reflux for 1 hour. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was purified by silica gel chromatography developed with chloroform / acetone (2/1) to obtain 247 mg of the title compound in a yield of 82%.
[0076]
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 2.02 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), 5.96 (s, 1H), 6 .49 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.94-6.96 (m, 1H), 7.01-7.09 (m, 3H), 7.42-7.49 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 5.6 Hz, 1H)
Mass analysis value (FD-MS, m / z): 479 (M⁺)
[0077]
Example 19  N- (3,4-difluorophenyl) -N ′-{4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-methylphenyl} -N-methylurea
4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-methylaniline (80 mg) is dissolved in toluene (4 ml) and triethylamine (0.8 ml) with heating, and then dissolved in dichloromethane (0.5 ml). Triphosgene (84 mg) was added and heated to reflux for 5 minutes. Next, N- (3,4-difluorophenyl) -N-methylamine (40 mg) was added, and the mixture was further heated to reflux for 1 hour. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform. The chloroform layer was dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel chromatography developed with chloroform / acetone (3/1) to obtain 78 mg of the title compound in a yield of 63%.
[0078]
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 2.01 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), 6.05 (s, 1H), 6.48 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 2.7, 8.5 Hz, 1H), 7 10-7.40 (m, 3H), 7.55 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.45 (d , J = 5.6 Hz, 1H)
Mass analysis value (FD-MS, m / z): 479 (M⁺)
[0079]
Example 20  N- (4-fluorophenyl) -N ′-{4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-methylphenyl} -N-ethylurea
4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-methylaniline (93 mg) was dissolved in toluene (10 ml) and triethylamine (1 ml) with heating, and then triphosgene (98 mg) dissolved in a small amount of dichloromethane. And heated to reflux for 5 minutes. Next, N-ethyl-N- (4-fluorophenyl) amine (50 mg) was added, and the mixture was further heated to reflux for 8 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform. The chloroform layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel chromatography developed with chloroform / acetone (5/1) to obtain 99 mg of the title compound in a yield of 69%.
[0080]
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 1.07 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.07 (s, 3H), 3.68 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H) ), 3.94 (s, 3H), 6.42 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.00-7.07 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 7. 27-7.46 (m, 5H), 7.48 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.1 Hz, 1H)
Mass analysis value (FD-MS, m / z): 475 (M⁺)
[0081]
Example 21  N- (2,4-difluorophenyl) -N ′-{4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-methylphenyl} -N-ethylurea
4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-methylaniline (100 mg) was dissolved in toluene (8 ml) and triethylamine (1 ml) with heating, and then triphosgene (105 mg) dissolved in dichloromethane (1 ml). ) And heated to reflux for 5 minutes. Next, N- (2,4-difluorophenyl) -N-ethylamine (60 mg) was added, and the mixture was further heated to reflux for 13 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was purified by thin layer silica gel chromatography developed with chloroform / acetone (5/1) to obtain 70 mg of the title compound in a yield of 44%.
[0082]
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 1.12 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.92 (s, 3H), 3.71 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H) ), 3.98 (s, 3H), 5.79 (s, 1H), 6.38 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.92-7.03 (m, 3H), 7.30-7.38 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 5.4 Hz, 1H)
Mass analysis value (FD-MS, m / z): 493 (M⁺)
[0083]
Example 22  N ′-(2,4-difluorophenyl) -N- {4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-methylphenyl} -N-methylurea
N- {4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-methylphenyl} -N-methylamine (80 mg) was dissolved in toluene (8 ml) with heating, and 2,4-difluorophenyl was then dissolved. Isocyanate (40 μl) was added and heated to reflux for 5 minutes. The reaction solution was purified by silica gel chromatography developed with hexane / acetone / dichloromethane (4/3/1) to obtain 107 mg of the title compound in a yield of 90%.
[0084]
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 2.35 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 4.08 (s, 3H), 6.17 (s, 1H), 6 .58 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.74-6.89 (m, 2H), 7.14-7.23 (m, 2H), 7.40 (d, J = 8. 3 Hz, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 8.06-8.14 (m, 1 H), 8.56 (d, J = 5.4 Hz, 1 H)
Mass analysis value (FD-MS, m / z): 479 (M⁺)
[0085]
Example 23 N- (2,4-difluorophenyl) -N ′-{4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-methylphenyl} -N, N′-diethylurea
N- (2,4-difluorophenyl) -N ′-{4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-methylphenyl} urea (52 mg) was added to N, N-dimethylformamide (1 ml ), The temperature was adjusted to 0 ° C., sodium hydride (60 wt%, 18 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Next, ethyl iodide (27 μl) was added, and the mixture was further stirred at room temperature for 10 minutes. Water was added to the reaction solution, followed by extraction with ethyl acetate, and the ethyl acetate layer was dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was purified by thin layer silica gel chromatography developed with chloroform / methanol (50/1) to obtain 46 mg of the title compound in 79% yield.
[0086]
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 1.05-1.25 (m, 6H), 2.10 (s, 3H), 3.40-3.80 (m, 4H), 4.05 (s, 3H), 4. 06 (s, 3H), 6.38 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.60-6.92 (m, 6H), 7.45 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 8.54 (d, J = 5.1 Hz, 1H)
Mass analysis value (FD-MS, m / z): 521 (M⁺)
[0087]
Example 24  N- (2,4-difluorophenyl) -N ′-{4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-methoxyphenyl} urea
4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-methoxyaniline (40 mg) was dissolved in toluene (5 ml) with heating, and 2,4-difluorophenyl isocyanate (30 μl) was added to add 1 Heated to reflux for 5 hours. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was washed with diethyl ether to obtain 27 mg of the title compound in a yield of 47%.
[0088]
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 3.88 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), 4.08 (s, 3H), 6.56 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.75 ( d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.79-6.95 (m, 4H), 7.22-7.29 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.55 ( brs, 1H), 8.00-8.08 (m, 1H), 8.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 5.9 Hz, 1H)
Mass analysis value (FD-MS, m / z): 481 (M⁺)
[0089]
Example 25  N ′-{4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-methoxyphenyl} -N- (4-fluorophenyl) -N-methylurea
4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-methoxyaniline (80 mg) was dissolved in toluene (5 ml) and triethylamine (0.8 ml) with heating, and then dissolved in dichloromethane (0.8 ml). Triphosgene (83 mg) was added and heated to reflux for 5 minutes. Next, N- (4-fluorophenyl) -N-methylamine (38 mg) was added, and the mixture was further heated to reflux for 5 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was purified by thin layer silica gel chromatography developed with chloroform / acetone (8/1) to obtain 70 mg of the title compound in a yield of 59%.
[0090]
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 3.35 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 6.46 (d, J = 5. 6 Hz, 1 H), 6.62 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.79 (dd, J = 2.7, 9.0 Hz, 1 H), 6.89 (s, 1 H), 7. 17-7.22 (m, 2H), 7.35-7.38 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.46 (d, J = 5.4 Hz, 1 H)
Mass analysis value (FD-MS, m / z): 477 (M⁺)
[0091]
Example 26  N- (2,4-difluorophenyl) -N′- { 4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-methoxyphenyl } -N-methylurea
4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-methoxyaniline (75 mg) was dissolved in toluene (10 ml) and triethylamine (0.5 ml) with heating, and then dissolved in dichloromethane (0.5 ml). Triphosgene (65 mg) was added and heated to reflux for 5 minutes. Next, N- (2,4-difluorophenyl) -N-methylamine (69 mg) was added, and the mixture was further heated to reflux for 1 hour. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel chromatography developed with chloroform / acetone (2/1) to obtain 83 mg of the title compound in a yield of 73%.
[0092]
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 3.36 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), 6.49 (d, J = 5. 6 Hz, 1 H), 6.64 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.80 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1 H), 6.94 (s, 1 H), 7. 10-7.18 (m, 1H), 7.20-7.34 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.46 (d, J = 5.6 Hz, 1 H)
Mass analysis value (FD-MS, m / z): 495 (M⁺)
[0093]
Example 27  N- (3,4-difluorophenyl) -N ′-{4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-methoxyphenyl} -N-methylurea
4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-methoxyaniline (80 mg) was dissolved in toluene (5 ml) and triethylamine (0.8 ml) with heating, and then dissolved in dichloromethane (0.8 ml). Triphosgene (83 mg) was added and heated to reflux for 5 minutes. Next, N- (3,4-difluorophenyl) -N-methylamine (43 mg) was added, and the mixture was further refluxed for 7 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was purified by thin layer silica gel chromatography developed with chloroform / acetone (8/1) to obtain 80 mg of the title compound in a yield of 65%.
[0094]
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 3.36 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), 6.49 (d, J = 5. 6 Hz, 1 H), 6.64 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.80 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1 H), 6.94 (s, 1 H), 7. 14-7.18 (m, 1H), 7.22-7.29 (m, 2H), 7.56 (s, 2H), 8.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8. 46 (d, J = 5.6 Hz, 1H)
Mass analysis value (FD-MS, m / z): 495 (M⁺)
[0095]
Example 28  N ′-{4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-methoxyphenyl} -N-ethyl-N- (4-fluorophenyl) urea
4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-methoxyaniline (80 mg) was dissolved in toluene (10 ml) and triethylamine (2 ml) with heating, and then triphosgene dissolved in dichloromethane (0.5 ml). (80 mg) was added and heated to reflux for 5 minutes. Next, N-ethyl-N- (4-fluorophenyl) amine (51 mg) dissolved in dichloromethane (0.5 ml) was added, and the mixture was further heated to reflux for 18 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was purified by thin layer silica gel chromatography developed with chloroform / acetone (2/1) to obtain 75 mg of the title compound in a yield of 63%.
[0096]
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.81 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.04 (s, 3H) ), 4.05 (s, 3H), 6.44 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.79 (dd, J = 2.7, 8.8 Hz, 1H), 7.18-7.24 (m, 2H), 7.31-7.36 (m, 2H), 7.47 (s , 1H), 7.55 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 5.4 Hz, 1H)
Mass analysis value (FD-MS, m / z): 491 (M⁺)
[0097]
Example 29  N- (3,4-difluorophenyl) -N ′-{4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-methoxyphenyl} -N-ethylurea
4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-methoxyaniline (80 mg) was dissolved in toluene (10 ml) and triethylamine (2 ml) with heating, and then triphosgene dissolved in dichloromethane (0.5 ml). (80 mg) was added and heated to reflux for 5 minutes. Next, N- (3,4-difluorophenyl) -N-ethylamine (58 mg) dissolved in dichloromethane (0.5 ml) was added, and the mixture was further heated to reflux for 18 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was purified by thin layer silica gel chromatography developed with chloroform / acetone (2/1) to obtain 50 mg of the title compound in a yield of 40%.
[0098]
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 2.00 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.80 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.05 (s, 3H) ), 4.06 (s, 3H), 6.45 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.79 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.10-7.15 (m, 1H), 7.19-7.23 (m, 1H), 7.27-7 .35 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 5 .4Hz, 1H)
Mass analysis value (FD-MS, m / z): 509 (M⁺)
[0099]
Example 30  N ′-(2,4-difluorophenyl) -N- {4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] phenyl} -N-ethylurea
N- {4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] phenyl} -N-ethylamine (35 mg) was dissolved by heating in toluene (5 ml), and then 2,4-difluorophenyl isocyanate (30 μl). And heated to reflux for 2 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure and purified by thin layer silica gel chromatography developed with chloroform / acetone (8/1) to obtain 37 mg of the title compound in a yield of 69%.
[0100]
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.84 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.06 (s, 3H), 4.07 (s, 3H) ), 6.24 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.73-6.89 (m, 2H), 7.33 (d , J = 8.8 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 8.08-8.16. (M, 1H), 8.45 (d, J = 2.8 Hz, 1H)
Mass analysis value (FD-MS, m / z): 479 (M⁺)
[0101]
Production Example 1  6,7-Dimethoxy-4-quinolone
Tetrahydrofuran (6 ml) was added and dissolved in 2'-amino-4 ', 5'-dimethoxyacetophenone (300 mg), sodium methylate (250 mg) was added, and the mixture was stirred for 60 minutes. Next, ethyl formate (0.5 ml) was added and stirred for 150 minutes. Water (3 ml) was added to the reaction solution and stirred for 30 minutes, and then 10% hydrochloric acid was added to form a precipitate. The precipitate was collected by filtration with a Puchner funnel, washed with water (3 ml × 2), and purified by silica gel column chromatography to obtain 310 mg of the title compound in 98% yield.
[0102]
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 3.82 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 5.94 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.44 ( s, 1H), 7.76 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 11.52 (s, 1H)
Mass analysis value (FD-MS, m / z): 205 (M⁺)
[0103]
Production Example 2 4-Chloro-6,7-dimethoxyquinoline
6,7-dimethoxy-4-quinolone (40.0 g) was added to toluene (400 ml), and the mixture was heated to reflux with a Gene Stark trap for 1 hour. The mixture was allowed to cool to room temperature, the Gene Stark trap was removed, phosphorus oxychloride (25 ml) was added, and the mixture was refluxed with heating for 2.5 hours. The mixture was cooled in a water bath, 10% aqueous hydrochloric acid was added, and the mixture was stirred. The mixture was divided with a separatory funnel and the aqueous layer was taken. The organic layer was washed with 10% aqueous hydrochloric acid, and the first aqueous layer and the washed aqueous layer were combined. Cold water (100 ml) and ice (100 g) were added to the aqueous layer, and a 10% aqueous sodium hydroxide solution was added to adjust the final pH = 10.0. After extraction with chlorobenzene and washing with saturated brine (300 ml, 200 ml), the solvent was removed under reduced pressure, and the residue was dried under reduced pressure to give 33.07 g of the title compound in a yield of 83%.
¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz): δ 4.05 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), 7.36 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.43 ( s, 1H), 8.59 (d, J = 4.9 Hz, 1H)
[0104]
Production Example 3  4- (3-Fluoro-4-nitrophenoxy) -6,7-dimethoxyquinoline
4-Chloro-6,7-dimethoxyquinoline (10.23 g) and 3-fluoro-4-nitrophenol (14.37 g) were suspended in monochlorobenzene (100 ml) and heated to reflux overnight. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was washed with toluene, filtered and dried. Next, the crystals were suspended in an aqueous sodium hydroxide solution, filtered and dried to obtain 14.19 g of the title compound in a yield of 90%.
[0105]
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 4.05 (s, 3H), 4.13 (s, 3H), 6.82 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.11-7.18 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.27 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 5.9 Hz, 1H)
[0106]
Production Example 4  4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-fluoroaniline
4- (3-Fluoro-4-nitrophenoxy) -6,7-dimethoxyquinoline (4.57 g) was dissolved in ethyl acetate / N, N-dimethylformamide / triethylamine (100 ml / 100 ml / 20 ml) and hydroxylated. Palladium (1.14 g) was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature under a hydrogen atmosphere. After filtration through celite, the solvent was distilled off under reduced pressure, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the residue, the mixture was extracted with chloroform, and the chloroform layer was dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 4.27 g of the title compound quantitatively.
[0107]
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 4.06 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), 6.50 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.80-6.96 (m, 3H), 7.53 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.4 Hz, 1H)
[0108]
Production Example 5  4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-methoxyaniline
4- (3-Fluoro-4-nitrophenoxy) -6,7-dimethoxyquinoline (3.50 g) was dissolved by heating in methanol (500 ml), potassium carbonate (2.81 g) was added, and the mixture was stirred with residual heat for 1 hour. . The solvent was distilled off under reduced pressure, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the residue, extracted with chloroform, and the chloroform layer was dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was dissolved in ethyl acetate / dimethylformamide / triethylamine (200 ml / 10 ml / 10 ml), palladium hydroxide (0.88 g) was added, and the mixture was overnight at room temperature under a hydrogen atmosphere. Stir. The solvent was distilled off under reduced pressure, chloroform was added to the residue, and the mixture was filtered through celite. The filtrate was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 3.10 g of the title compound in a yield of 94%.
[0109]
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 3.85 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), 6.49 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.63− 6.67 (m, 2H), 6.75-6.79 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5. 6Hz, 1H)
[0110]
Production Example 6  4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-methylaniline
4-Chloro-6,7-dimethoxyquinoline (5.00 g) and 4-nitro-3-methylphenol (6.85 g) were suspended in monochlorobenzene (25 ml) and heated to reflux overnight. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was washed with ethyl acetate, filtered and dried. Next, the crystals were suspended in an aqueous sodium hydroxide solution, filtered and dried. A part (1.36 g) of the crystals thus obtained (6.89 g) was dissolved in ethyl acetate / dimethylformamide / triethylamine (25 ml / 25 ml / 5 ml), and palladium hydroxide (0.34 g) was added. The mixture was stirred overnight at room temperature under a hydrogen atmosphere. After filtration through celite, the solvent was distilled off under reduced pressure, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the residue, the mixture was extracted with chloroform, and the chloroform layer was dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 1.31 g of the title compound in a yield of 91%.
[0111]
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 2.21 (s, 3H), 4.05 (s, 6H), 6.45 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.3 Hz, 1H) ), 6.87 (dd, J = 2.7, 8.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 5.4 Hz, 1H)
[0112]
Production Example 7  N- {4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-fluorophenyl} -N-methylamine
Acetic anhydride (0.18 ml) and formic acid (0.10 ml) were stirred at 60 ° C. for 120 minutes. 4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-fluoroaniline (200 mg) was added and stirred at 60 ° C. overnight. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with dichloromethane. The dichloromethane layer was dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was dissolved in tetrahydrofuran (20 ml), lithium aluminum hydride (48 mg) was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 40 min. Under ice-cooling, water and then ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the mixture was stirred and filtered through Celite. The organic layer was extracted with ethyl acetate and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was purified by thin layer silica gel chromatography developed with chloroform / acetone (2/1) to obtain 87 mg of the title compound in a yield of 41%.
[0113]
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 2.93 (s, 3H), 4.06 (s, 6H), 6.46 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.69-6.76 (m, 1H), 6.85-6.93 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.4 Hz, 1H)
Mass analysis value (FD-MS, m / z): 328 (M⁺)
[0114]
Production Example 8  N- {4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-fluorophenyl} -N-ethylamine
4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-fluoroaniline (813 mg) was dissolved in chloroform / triethylamine (30 ml / 3 ml), acetyl chloride (0.37 ml) was added, and 5% at room temperature was added. Stir for minutes. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform. The chloroform layer was dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was dissolved in tetrahydrofuran (20 ml), lithium aluminum hydride (0.39 g) was added under ice cooling, and the mixture was heated to reflux for 10 minutes. Under ice-cooling, water and then ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the mixture was stirred and filtered through Celite. The organic layer was extracted with ethyl acetate, and the ethyl acetate layer was dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was purified by silica gel chromatography developed with hexane / acetone / dichloromethane (2/1/1) to obtain 766 mg of the title compound in a yield of 86%.
[0115]
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.20-3.28 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), 6.50 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.71-6.77 (m, 1H), 6.86-6.92 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.6 Hz, 1H)
[0116]
Production Example 9  N- {4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-methylphenyl} -N-methylamine
Acetic anhydride (0.27 ml) and formic acid (0.13 ml) were stirred at 60 ° C. for 90 minutes. 4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-methylaniline (300 mg) suspended in dichloromethane (1 ml) was added thereto and stirred at room temperature for 10 minutes. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform. The chloroform layer was dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was dissolved in tetrahydrofuran (20 ml), lithium aluminum hydride (0.15 g) was added under ice cooling, and the mixture was heated to reflux for 4 hours. Under ice-cooling, water and then ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the mixture was stirred and filtered through Celite. The organic layer was extracted with ethyl acetate and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel chromatography developed with hexane / acetone / dichloromethane (4/2/1) to obtain 227 mg of the title compound in a yield of 72%.
[0117]
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 2.17 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 6.43 (d, J = 5. 4 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 2.9, 8.5 Hz) , 1H), 7.42 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.1 Hz, 1H)
[0118]
Production Example 10  N- {4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-methylphenyl} -N-ethylamine
4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-methylaniline (400 mg) was dissolved in chloroform / triethylamine (5 ml / 2 ml), acetyl chloride (0.19 ml) was added, and 5% at room temperature was added. Stir for minutes. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform. The chloroform layer was dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was dissolved in tetrahydrofuran (20 ml), lithium aluminum hydride (0.20 g) was added under ice cooling, and the mixture was heated to reflux for 4 hours. Under ice-cooling, water and then ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the mixture was stirred and filtered through Celite. The organic layer was extracted with ethyl acetate and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was purified by silica gel chromatography developed with hexane / acetone / dichloromethane (4/2/1) to obtain 263 mg of the title compound in a yield of 60%.
[0119]
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.17 (s, 3H), 3.24 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.05 (s, 3H) ), 4.05 (s, 3H), 6.45 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 2) .7 Hz, 1 H), 6.96 (dd, J = 2.7, 8.8 Hz, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 8.44 (d, J = 5.4Hz, 1H)
[0120]
Production Example 11  N- (2,4-difluorophenyl) -N-methylamine
Acetic anhydride (11.0 ml) and formic acid (5.84 ml) were stirred at 60 ° C. for 120 minutes. 2,4-difluoroaniline (3.94 ml) was added thereto and stirred at room temperature for 280 minutes. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was dissolved in tetrahydrofuran (150 ml), lithium aluminum hydride (2.94 g) was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 40 minutes. Under ice-cooling, water and then ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the mixture was stirred and filtered through Celite. The organic layer was extracted with ethyl acetate, and the ethyl acetate layer was dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was purified by silica gel chromatography developed with hexane / acetone (30/1) to obtain 3.48 g of the title compound in a yield of 63%.
[0121]
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 2.86 (s, 3H), 6.58-6.65 (m, 1H), 6.74-6.81 (m, 2H)
[0122]
Production Example 12  N- (2,4-difluorophenyl) -N-ethylamine
Magnesium sulfate (1.2 g) and a small amount of acetic acid were added to methanol (10 ml) in which 2,4-difluoroaniline (645 mg) and acetaldehyde (0.28 ml) were dissolved, and the mixture was stirred for 45 minutes under ice cooling. Sodium borohydride (570 mg) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The solvent was removed under reduced pressure, water and ethyl acetate were added, and the mixture was stirred and filtered through celite. The organic layer was extracted with ethyl acetate and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was purified by silica gel chromatography developed with hexane / acetone / dichloromethane (20/1/1) to obtain 205 mg of the title compound in a yield of 26%.
[0123]
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 1.28 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 3.16 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 6.60-6.81 (m, 3H)
[0124]
Production Example 13  N- (2,4-difluorophenyl) -N-isopropylamine
2,4-Difluoroaniline (3.00 g) was dissolved in tetrahydrofuran (150 ml), and 3M sulfuric acid / acetone / tetrahydrofuran (7.8 ml / 5.1 ml / 40 ml) was added dropwise thereto. Sodium borohydride (2.65 g) was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The solvent was distilled off under reduced pressure, saturated sodium hydrogen carbonate was added, extracted with ethyl acetate, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was purified by silica gel chromatography developed with hexane / acetone / dichloromethane (10/1/1) to obtain 3.24 g of the title compound in 81% yield. It was.
[0125]
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 1.22 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 3.52-3.64 (m, 1H), 6.59-6.67 (m, 1H), 6.71-6 .81 (m, 2H)
[0126]
Production Example 14  N-benzyl-N- (2,4-difluorophenyl) amine
Magnesium sulfate (5.59 g) and a small amount of acetic acid were added to methanol (46 ml) in which 2,4-difluoroaniline (2.37 ml) and benzaldehyde (2.36 ml) were dissolved, and the mixture was stirred at room temperature for 45 minutes. Sodium borohydride (2.64 g) was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The solvent was removed under reduced pressure, water and ethyl acetate were added, and the mixture was stirred and filtered through celite. The organic layer was extracted with ethyl acetate and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was purified by silica gel chromatography developed with hexane / acetone (30/1) to obtain 3.04 g of the title compound in a yield of 60%.
[0127]
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 4.34 (s, 2H), 6.56-6.82 (m, 3H), 7.25-7.38 (m, 5H)
[0128]
Production Example 15  N- (3,4-difluorophenyl) -N-methylamine
Acetic anhydride (4.39 ml) and formic acid (2.08 ml) were stirred at 60 ° C. for 90 minutes. 3,4-Difluoroaniline (1.54 ml) was added thereto and stirred at room temperature for 10 minutes. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was dissolved in tetrahydrofuran (50 ml), lithium aluminum hydride (1.18 g) was added under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hr. Under ice-cooling, water and then ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the mixture was stirred and filtered through Celite. The organic layer was extracted with ethyl acetate and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel chromatography developed with hexane / ethyl acetate (10/1) to obtain 1.37 g of the title compound in a yield of 62%.
[0129]
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 2.80 (s, 3H), 6.25-6.31 (m, 1H), 6.36-6.43 (m, 1H), 6.92-7.01 (m, 1H) )
[0130]
Production Example 16  N- (3,4-difluorophenyl) -N-ethylamine
3,4-Difluoroaniline (1.00 g) was dissolved in chloroform / triethylamine (10 ml / 2 ml), acetyl chloride (1.11 ml) was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform. The chloroform layer was dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was dissolved in tetrahydrofuran (25 ml), and lithium aluminum hydride (0.59 g) was added under ice-cooling, followed by stirring for 30 minutes. Under ice-cooling, water and then ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the mixture was stirred and filtered through Celite. The organic layer was extracted with ethyl acetate and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel chromatography developed with hexane / ethyl acetate (10/1) to obtain 0.87 g of the title compound in a yield of 71%.
[0131]
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.09 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.23-6.31 (m, 1H), 6.35 -6.44 (m, 1H), 6.90-7.00 (m, 1H)
[0132]
Production Example 17  N- (4-fluorophenyl) -N-methylamine
Acetic anhydride (1.27 ml) and formic acid (0.91 ml) were stirred at 60 ° C. for 90 minutes. 4-Fluoroaniline (0.43 ml) was added thereto and stirred at room temperature for 10 minutes. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was dissolved in tetrahydrofuran (50 ml), lithium aluminum hydride (685 mg) was added under ice cooling, and the mixture was heated to reflux for 5 minutes. Under ice-cooling, water and then ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the mixture was stirred and filtered through Celite. The organic layer was extracted with ethyl acetate and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel chromatography developed with hexane / ethyl acetate (10/1) to obtain 380 mg of the title compound in a yield of 67%.
[0133]
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 2.82 (s, 3H), 6.55-6.61 (m, 2H), 6.87-6.95 (m, 2H)
[0134]
Production Example 18  N-ethyl-N- (4-fluorophenyl) amine
4-Fluoroaniline (300 mg) was dissolved in chloroform / triethylamine (5 ml / 2 ml), acetyl chloride (0.39 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform. The chloroform layer was dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was dissolved in tetrahydrofuran (10 ml), lithium aluminum hydride (0.41 g) was added under ice cooling, and the mixture was heated to reflux for 10 minutes. Under ice-cooling, water and then ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the mixture was stirred and filtered through Celite. The organic layer was extracted with ethyl acetate, and the ethyl acetate layer was dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel chromatography developed with hexane / acetone / dichloromethane (10/1/1) to obtain 239 mg of the title compound in a yield of 64%.
[0135]
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 1.26 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 3.13 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 6.55-6.63 (m, 2H), 6.86 -6.93 (m, 2H)
[0136]
Production Example 19  N- {4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-fluorophenyl} -N ′-(4-fluorophenyl) urea
4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-fluoroaniline (150 mg) was dissolved by heating in toluene (10 ml), and 4-fluorophenyl isocyanate (0.11 ml) was added thereto, Heated to reflux for 10 minutes. The precipitated crystals were collected by filtration and dried to give the title compound (163 mg, yield 75%).
[0137]
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 3.93 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 6.54 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.07-7.19 (m, 3H), 7.31-7.36 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.45-7.49 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 8.22 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 9.08 (s, 1H)
[0138]
Production Example 20  N- (3,4-difluorophenyl) -N ′-{4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-fluorophenyl} urea
4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-fluoroaniline (300 mg) was dissolved in toluene (15 ml) and triethylamine (3 ml) with heating, and then triphosgene dissolved in dichloromethane (0.5 ml). (300 mg) was added and heated to reflux for 5 minutes. Next, 3,4-difluoroaniline (143 mg) was added, and the mixture was further heated to reflux for 1 hour. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform. The chloroform layer was dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel chromatography developed with chloroform / acetone (3/1) to obtain 290 mg of the title compound in a yield of 67%.
[0139]
¹H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 3.94 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 6.55 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.08-7.15 (m, 2H) , 7.32-7.39 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.65-7.73 (m, 1H), 8.19 (t , J = 9.1 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 9.26 (s, 1H)
Mass analysis value (FD-MS, m / z): 469 (M⁺)
[0140]
Production Example 21  N- (2,4-difluorophenyl) -N ′-{4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-methylphenyl} urea
4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-methylaniline (200 mg) was dissolved in toluene (10 ml) with heating, and 2,4-difluorophenyl isocyanate (0.15 ml) was added. And refluxed for 2 hours. The precipitated crystals were collected by filtration and dried to obtain 165 mg of the title compound in a yield of 56%.
[0141]
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 2.29 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 6.47 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.04- 7.09 (m, 2H), 7.13 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.27-7.33 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.50 ( s, 1H), 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.11-8.18 (m, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.93 (s, 1H)
Mass analysis value (FD-MS, m / z): 465 (M⁺)
[0142]
Production Example 22  N- {4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] phenyl} -N-ethylamine
4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] aniline (100 mg) was dissolved in chloroform / triethylamine (6 ml / 0.5 ml), acetyl chloride (50 μl) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform. The chloroform layer was dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was dissolved in tetrahydrofuran (5 ml), lithium aluminum hydride (52 mg) was added under ice cooling, and the mixture was heated to reflux for 4.5 hours. Under ice-cooling, water and then ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the mixture was stirred and filtered through Celite. The organic layer was extracted with ethyl acetate, and the ethyl acetate layer was dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was purified by thin layer silica gel chromatography developed with chloroform / acetone (2/1) to obtain 52 mg of the title compound in a yield of 47%.
[0143]
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.20 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.06 (s, 6H), 6.45 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.60. (S, 1H), 8.45 (d, J = 5.4 Hz, 1H)
[0144]
Production Example 23  4-[(6,7-Dimethoxy-4-quinolyl) oxy] aniline
4-Chloro-6,7-dimethoxyquinoline (1.84 g) and 4-nitrophenol (3.42 g) were mixed and stirred at 170 ° C. for 50 minutes. After allowing to cool to room temperature, an aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, and then dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by silica gel chromatography developed with chloroform / methanol. A part (1.00 g) of the compound (4.54 g) obtained was converted to N, N-dimethylformamide / ethyl acetate. (30 ml / 15 ml), 10% palladium hydroxide-carbon (69 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 17 hours in a hydrogen atmosphere. The reaction mixture was filtered through celite, and the filtrate was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 799 mg of the title compound in a yield of 78%.
[0145]
¹H-NMR (CD₃OD, 500 MHz): δ 4.00 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 6.47 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.5 Hz, 1H)
Mass analysis value (FD-MS, m / z): 296 (M⁺)
The structures of the compounds of Examples 1 to 30 are as follows.
[0146]
[Table 1]

[0147]
Pharmacological test example 1  Evaluation of tumor blood flow ratio by Evans blue staining of tumor mass
Human glioma cells GL07 (obtained from Central Laboratory for Experimental Animals) were transplanted into nude mice and the tumor volume was 100 mm^ThreeAt the time, the group was divided into groups of 3 animals so that the average tumor volume of each group became uniform, the test compound was adjusted to 10 mg / kg, and the vehicle was added to the control group every day for 3 days. Orally administered once a day. After the final administration, 1% Evans blue was intravenously administered with 250 μl, and a tumor mass was removed 30 minutes later. 350 μl of 0.1N KOH per 0.3 g of the excised tumor mass was added and incubated at 37 ° C. overnight to dissolve the tissue. To this tissue lysate, an acetone-phosphate mixture was added to elute Evans Blue, centrifuged at 3000 rpm for 5 minutes, and the absorbance at 620 nm of the supernatant after centrifugation was measured. The absorbance of Evans Blue eluted from the tissue lysate of the control group was C, the absorbance of the test compound administration group was T, and the intratumoral blood flow ratio was evaluated by T / C × 100 (%).
[0148]
With respect to representative examples of the compound group of the present invention, the measurement results of the intratumoral blood flow ratio are summarized in Table 2.
[0149]
[Table 2]

[0150]
Pharmacological test example 2  Human glioma cells ( GL07 ) Anti-tumor effect
Human glioma cells GL07 (obtained from Central Laboratory Laboratories) were transplanted into nude mice, and when the tumor volume reached about 100 mm3, each group consisted of 4 mice so that the average tumor volume was uniform. The test compound was divided into 10 mg / kg, and the vehicle was orally administered to the control group once a day for 9 days every day. When the tumor volume on the administration start day is 1, the tumor volume on the xth day of the control group is Cx, the tumor volume of the test compound administration group is Tx, and the tumor growth inhibition rate (TGIR) = (1−Tx / Cx) X100 was determined.
[0151]
Table 3 shows the results of the tumor growth inhibition rate with respect to representative examples of the compound group of the present invention.
[0152]
[Table 3]

[0153]
Pharmacological test example 3  Effect on cell shape change
Murine leukemia cells P388 (obtained from ATCC: ATCC CCL-46) were cultured in RPMI1640 medium containing 10% fetal calf serum in a 5% carbon dioxide incubator, and logarithmically growing cells were placed in a 96-well flat-bottom plate with 5000 cells per well. Sowing. Next, a test substance dissolved in dimethyl sulfoxide was added to each well so as to have final concentrations of 0.01, 0.1, 1.0, and 10 μM, and cultured at 37 ° C. for 48 hours. Thereafter, the morphological change of P388 cells in each well, that is, the enlargement of the cells, was observed using a phase contrast microscope. The cell shape of the test substance changed when the cells changed in shape at 0.01 μM (4+), and when the cells changed in shape at 0.1 μM (3+), the shape changed at 1.0 μM. When cells were observed (2+), and when cells whose morphology was changed at 10 μM were observed (+). Moreover, it was set as (-) when the cell which the shape changed at 10 micromol is not recognized.
With respect to representative examples of the compound group of the present invention, the evaluation results of cell shape change are summarized in Table 4.
[0154]
[Table 4]

[0155]
Pharmacological test example 4  II Of the compound of Example 1 on type I collagen-induced arthritis
Male DBA / 1Jsea mice (7 weeks old) (obtained from Seatec Yoshitomi Corporation) were used. From 5 ml of bovine-derived type II collagen 0.3% solution (available from K-41, Collagen Technology Workshop), 2.5 ml physiological saline and 7.5 ml incomplete Freund's adjuvant (obtained from Difco Labs.) An emulsion was prepared, and 0.1 ml / mouse was subcutaneously administered to the ridge of the mouse twice at intervals of about 4 weeks to induce arthritis. Ten days after the second emulsion administration, the degree of clinical symptoms (limb swelling) of mice that developed arthritis was scored, and 10 animals were assigned to each group so that the average scores were equal (grouping). The compound of Example 1 was suspended in a physiological saline medium containing 10% each of cremophor and DMSO, and methotrexate (MTX) (obtained from Sigma) was suspended in a physiological saline containing 1% carboxymethyl cellulose. From the grouping date, gavage was performed once a day for 26 days using a gastric sonde. The dose of the compound of Example 1 was 10 mg / kg, and the dose of MTX was 1 mg / kg.
[0156]
The transition of the average clinical score from the start of administration to the end of the experiment is shown in FIG. It was found that the compound of Example 1 showed the same effect of suppressing joint inflammation as MTX used as a therapeutic agent for rheumatoid arthritis.
[0157]
Pharmacological test example 5  Delayed type hypersensitivity ( DTH Effect of the compound of Example 1 on the reaction)
Eight male Crj: BDF1 mice (9 weeks old) (available from Charles River Japan Co., Ltd.) were used in each group. 10 μg of ovalbumin (OVA) (obtained from Seikagaku Corporation) as an antigen is sensitized by subcutaneous administration of each mouse together with 1 mg of alum, and 10 μg of OVA together with 50 μg of alum 7 days after sensitization. DTH reaction was induced by intradermal administration to the footpad. The thickness of the antigen-initiating site was measured before and 24 hours after the antigen induction, and the swelling ratio (%) after the antigen induction was defined as the degree of DTH reaction. The compound of Example 1 is suspended in a physiological saline medium containing 10% each of cremophor and DMSO, and prednisolone acetate (prednisolone) (obtained from Shionogi Pharmaceutical Co., Ltd.) is suspended in a physiological saline solution. Forced oral administration was performed using the two-day gastric sonde on the previous day and immediately before induction. The dose of the compound of Example 1 and prednisolone was 10 mg / kg.
[0158]
The results are shown in FIG. The compound of Example 1 was found to show a significant (p <0.05, student's test) DTH reaction inhibitory effect.
[Brief description of the drawings]
FIG. 1 shows the effect of the compound of Example 1 on type II collagen-induced arthritis. ●: group (n = 10) given vehicle (saline containing 10% each of cremophor and DMSO), Δ: group given compound of Example 1 (n = 10), □: given MTX Group (n = 10).
FIG. 2 shows the effect of the compound of Example 1 on delayed type hypersensitivity (DTH reaction).

Claims (3)

A compound selected from the group consisting of the following, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof:
N- (2,4-difluorophenyl) -N ′-{4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-fluorophenyl} urea (Example 1);
N- (2,4-difluorophenyl) -N ′-{4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-fluorophenyl} -N-methylurea (Example 3);
N- (3,4-difluorophenyl) -N ′-{4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-fluorophenyl} -N-methylurea (Example 4);
N- (3,4-difluorophenyl) -N ′-{4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-fluorophenyl} -N-ethylurea (Example 6);
N- (2,4-difluorophenyl) -N ′-{4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-fluorophenyl} -N-isopropylurea (Example 7);
N-benzyl-N- (2,4-difluorophenyl) -N ′-{4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-fluorophenyl} urea (Example 8);
N- (2-Chlorobenzyl) -N- (2,4-difluorophenyl) -N ′-{4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-fluorophenyl} urea (Examples) 9);
N- (4-Chlorobenzyl) -N- (2,4-difluorophenyl) -N ′-{4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-fluorophenyl} urea (Examples) 10);
N ′-(2,4-difluorophenyl) -N- {4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-fluorophenyl} -N-methylurea (Example 11);
N ′-(2,4-difluorophenyl) -N- {4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-fluorophenyl} -N-ethylurea (Example 12);
N- (2,4-difluorophenyl) -N ′-{4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-fluorophenyl} -N, N′-dimethylurea (Example 14) ;
N- (2,4-difluorophenyl) -N ′-{4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-fluorophenyl} -N, N′-diethylurea (Example 16) ;
N- (3,4-difluorophenyl) -N ′-{4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-fluorophenyl} -N, N′-diethylurea (Example 17) ;
N- (2,4-difluorophenyl) -N ′-{4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-methylphenyl} -N-methylurea (Example 18);
N- (3,4-difluorophenyl) -N ′-{4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-methylphenyl} -N-methylurea (Example 19);
N- (2,4-difluorophenyl) -N ′-{4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-methylphenyl} -N-ethylurea (Example 21);
N ′-(2,4-difluorophenyl) -N- {4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-methylphenyl} -N-methylurea (Example 22);
N- (2,4-difluorophenyl) -N ′-{4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-methylphenyl} -N, N′-diethylurea (Example 23) ;
N- (2,4-difluorophenyl) -N ′-{4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-methoxyphenyl} urea (Example 24);
N- (2,4-difluorophenyl) -N ′-{4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-methoxyphenyl} -N-methylurea (Example 26);
N- (3,4-difluorophenyl) -N ′-{4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-methoxyphenyl} -N-methylurea (Example 27);
N- (3,4-difluorophenyl) -N ′-{4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-methoxyphenyl} -N-ethylurea (Example 29); and N ′ -(2,4-Difluorophenyl) -N- {4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] phenyl} -N-ethylurea (Example 30).   A pharmaceutical composition comprising the compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof as an active ingredient.   The pharmaceutical composition according to claim 2, which is used for suppressing metastasis of solid cancer.

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