JP3964476B2

JP3964476B2 - Peptic ulcer treatment

Info

Publication number: JP3964476B2
Application number: JP12928296A
Authority: JP
Inventors: 良輔町田; 宗生疋田
Original assignee: Wyeth GK
Current assignee: Pfizer Japan Inc
Priority date: 1996-04-26
Filing date: 1996-04-26
Publication date: 2007-08-22
Anticipated expiration: 2016-04-26
Also published as: JPH09295938A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は潰瘍治療剤に係り、詳細には優れた抗菌活性、特にヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒｐｙｌｏｒｉ）のようなヘリコバクター属菌に対する強力な抗菌活性を有するカルバペネム系化合物およびその薬理学的に許容される塩を有効成分とする潰瘍治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ヘリコバクター属のヘリコバクター・ピロリ菌は、ヒトに慢性胃炎や消化性潰瘍を発生させる病原菌として、ここ数年特に注目を浴びてきている病原菌である。すなわちヘリコバクター・ピロリは、ヒトの胃幽門前庭部の胃粘膜〜腸管壁に特異的に見いだされるグラム陰性桿菌であり、胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍等の消化性潰瘍患者の胃粘膜から高率に検出されることより、慢性胃炎や消化性潰瘍の発症に関わり合いが問題とされてきた。
この菌は、上述のように胃壁を覆っている粘膜層に定着増殖し、胃上皮粘膜細胞に影響を与えるようなタンパク質を放出し、マクロファージや好中球を引き寄せ、炎症を引き起こすといわれており、ある統計学的な調査によれば、胃炎患者からは６５％、胃潰瘍患者からは８６％、十二指腸潰瘍患者においてはほぼ１００％の割合でこのヘリコバクター・ピロリが検出されるのに対して、患者と同じ年齢の健康なヒトでは、約３０％しか感染していない。更に厄介なことには、ヘリコバクター・ピロリの感染と慢性胃炎があると、感染から１０〜２０年以内で消化性潰瘍になる危険率が３〜１２倍にもなることが種々の実験から示されてきている。このことはいったん治癒した潰瘍の再発にも関連性があり、胃潰瘍については、この菌に感染している患者は７０％の高率で１年以内に潰瘍の再発が見られるのに対して、感染していない患者の再発率は１０％程度のものでしかなかったとされている。例えば、ヒスタミンＨ₂ 受容体拮抗剤（Ｈ₂ ブロッカー）で治療された患者の５０％が６か月以内に、９５％が２年以内のうちに潰瘍の再発を起こしているといわれている。
このようにヘリコバクター・ピロリと慢性胃炎や消化性潰瘍の発症との関連性は、今日ではほぼ定説となってきており、もしヘリコバクター・ピロリを完全に除菌できた場合は炎症は完全に消失するのであるが、再び感染すれば胃炎も再発するということであり、ヘリコバクター・ピロリに感染すれば事実上すべての人に慢性表層性胃炎が発生することがわかっているのである。
【０００３】
したがって、胃粘膜層に常在するヘリコバクター・ピロリを除菌する薬剤を開発できれば、消化性潰瘍の発症を抑えるばかりでなく、潰瘍再発の予防にもつながることより、アメリカにおいては１９９４年にＮＩＨが潰瘍に対する治療として２週間のコースの抗菌剤治療を初めて推奨している。このＮＩＨが推奨した療法は、アモキシシリンまたはテトラサイクリンの抗生剤と、メトロニダゾールの抗菌剤と、ヘリコバクター・ピロリに対して弱い抗菌活性しか示さないビスマス製剤の併用療法である。また、ＦＤＡは１９９５年１２月にマクロライド系抗菌剤であるクラリスロマイシンと、Ｈ₂ ブロッカーであるラニチジンもしくはプロトンポンプ阻害剤であるオメプラゾールとビスマスとの併用による２つの新しい４週間コースの処方をヘリコバクター・ピロリ感染の療法として承認するよう推薦している。
これらの療法によりヘリコバクター・ピロリが完全に除菌されるかぎり、潰瘍の再発は生じないとされている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
このように、消化性潰瘍治療あるいは潰瘍再発防止を目的としたＮＩＨまたはＦＤＡが推奨するヘリコバクター・ピロリの除菌のための処方は、ビスマス製剤が中心ではあるものの、基本的にはアモキシシリンまたはテトラサイクリン等の強力な抗菌活性を有する抗生物質、あるいはクラリスロマイシン、メトロニダゾールのような強力な抗菌剤により、胃粘膜部に定着増殖するヘリコバクター・ピロリを殺菌的に除菌することが有効であるとする考え方である。
しかしながら、これら抗生物質あるいは抗菌剤にあっては、種々の病原菌に基づく疾患治療のために長期にわたり処方されてきた薬剤であるため耐性菌の出現が問題とされ、すでにメトロニダゾールに関しては耐性を有するヘリコバクター・ピロリの報告さえなされている。
また、数種類の薬剤の併用によるため、個々の薬剤を服用する場合以上の注意が必要となり、嘔吐や下痢等の副作用の出現が問題とされている。
したがって、単独投与でより有効かつ耐性の問題のなくヘリコバクター・ピロリの除菌ができ、その結果有効な消化性潰瘍治療剤となる薬剤の開発が望まれている現状である。
本発明はかかる点を解決することを目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、各種抗生物質のなかでも、耐性菌の問題が認められない比較的開発が新しいカルバペネム系抗生剤に着目し、カルバペネム骨格の１位にメチル基が導入され、２位の置換基として特異的構造を有するまったく新しいカルバペネム系化合物を提供してきている。そして本発明者らが提案したこれら化合物には、ヘリコバクター・ピロリに対してこれまでにない強力な抗菌活性が認められ、ヘリコバクター・ピロリが完全に除菌されることを新規に見いだし、その結果このもの単独で有効な消化性潰瘍治療剤となることを確認し、本発明を完成したのである。
すなわち本発明は、次式（Ｉ）：
【０００６】
【化２】

【０００７】
で示される（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする消化性潰瘍治療剤を提供する。
【０００８】
更に本発明は、別の態様において上記式（Ｉ）で示される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする慢性表層性胃炎治療剤を提供する。
また本発明は、さらに別の態様において上記式（Ｉ）で示される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする抗ヘリコバクター・ピロリ剤をも提供するものである。
【発明の実施の形態】
【０００９】
本発明において前記式（Ｉ）で示される化合物は、強力な抗菌活性を有するカルバペネム系化合物として、すでに臨床的に開発が行なわれている化合物であるが（特開平８−５３４５３号公報）、この化合物自体がヘリコバクター・ピロリに対して抗菌作用があることはなんら知られていなかったものである。
本発明者らの検討によれば、前記式（Ｉ）で示される化合物は、ヘリコバクター・ピロリに対してＮＩＨまたはＦＤＡが併用療法を推奨しているアモキシシリンあるいはクラリスロマイシンに比較して特に優れた抗菌活性を有するものであり、したがって、この化合物単独投与により胃粘膜内部に常在するヘリコバクター・ピロリを完全に除菌することができる。その結果、かかる内在菌の存在により誘発される消化性潰瘍、慢性表層性胃炎等の発症が完全に抑えられるとともに、これらの潰瘍、胃炎の治療ができ、さらに、治癒された潰瘍の再発防止につながることとなる。
特に、慢性表層性胃炎のなかでも慢性萎縮性胃炎は放置すれば胃腺ガンに発展していく現状下では、ヘリコバクター・ピロリと胃ガン発生との関連性も問題視されている。その点から考えれば、ヘリコバクター・ピロリを有効に除菌する式（Ｉ）の化合物は、将来的には胃ガン発生予防薬剤として有効なものである。
なお、前記式（Ｉ）で示される化合物は、このもの単独投与で潰瘍治療剤となり得るものであるが、この化合物に加えて他の抗菌剤あるいはＨ₂ ブロッカー等の他の薬剤を適宜組み合わせて使用できることはいうまでもない。
【００１０】
以下に、本発明の式（Ｉ）で示される化合物のヘリコバクター・ピロリに対する抗菌活性を示せば以下のとおりである。
抗ヘリコバクター・ピロリ作用：
（試験方法）
１０％馬脱繊血含有のTrypticase Soy Agar(ＢＢＬ）を用いて微好気、高湿度条件下で３７℃にて２日間培養したヘリコバクター・ピロリ菌５株をTrypticase Soy Brothに１０⁶ ｃｆｕ／ｍｌになるように懸濁させ、この菌懸濁液を、試験薬剤含有の１０％馬脱繊血液寒天培地に接種し、同条件下で培養後、最小発育阻止濃度（ＭＩＣ値）を測定した。
使用したヘリコバクター・ピロリ菌は、長崎大学医学部において消化性潰瘍患者から内視鏡的生検法により胃粘膜より採取し、培養分離した菌を分与さたものである。
なお、陽性対照として、ＮＩＨならびにＦＤＡが推奨しているアモキシシリン、クラリスロマイシンおよびテトラサイクリン系の抗菌剤であるミノサイクリンをおいた。
【００１１】
（試験結果）
被験化合物のＭＩＣ値を表１に示す。
【００１２】
【表１】

【００１３】
表１の結果から明らかなように、本発明の式（Ｉ）の化合物は、アモキシシリン、クラリスロマイシンおよびミノサイクリンよりも極めて強い抗菌活性であるＭＩＣ値を示していることが判明する。
したがって、式（Ｉ）の化合物単独で、ヘリコバクター・ピロリの除菌を行ない、その結果有効に消化性潰瘍あるいは慢性表層性胃炎の治療を行なうものと考えられる。
【００１４】
しかして、本発明の式（Ｉ）で示される（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする消化性潰瘍治療剤は、その治療目的からみて経口的に投与されるのが好ましく、その投与量は、この化合物が消化性潰瘍治療剤あるいは慢性表層性胃炎治療剤として経口的に投与され、胃粘膜保護作用を発揮すると同時に抗ヘリコバクター・ピロリ活性を発揮するのに十分な量、あるいは、抗ヘリコバクター・ピロリ剤としてヘリコバクター・ピロリを除菌するのに十分なＭＩＣ以上の局所濃度を確保するに必要な量であれば良く、具体的には成人１日当たり約０．５〜約２００ｍｇの範囲内の用量が標準的であり、通常これを１日１回または１日２〜３回に分けて経口的に投与することができる。
【００１５】
本発明の有効成分である式（Ｉ）で示される化合物はそのもの自体、あるいはその薬理学的に許容される塩のいずれの形態でも本発明の治療剤として使用することができる。このような塩の形成は、式（Ｉ）の遊離塩基を有機酸または無機酸と処理することにより行なわれる。ここで用いられる有機酸としては、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、トリフロロ酢酸、トリクロロ酢酸等の低級脂肪酸；コハク酸、マレイン酸、フマル酸等の有機酸；安息香酸、ｐ−ニトロ安息香酸等の置換または未置換の安息香酸；メタンスルホン酸、トリフロロメタンスルホン酸等の（ハロ）低級アルキルスルホン酸；ベンゼンスルホン酸、ｐ−ニトロベンゼンスルホン酸、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホン酸等の置換または未置換のアリールスルホン酸；ジフェニルリン酸等の有機リン酸を挙げることができる。また無機酸としては、例えば塩酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、ホウフッ化水素酸、過塩素酸、硝酸等が挙げられる。
なかでもとりわけ好ましい薬理学的に許容される塩としては、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩の如き有機酸付加塩；塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩の如き無機酸塩が挙げられる。
【００１６】
本発明の消化性潰瘍治療剤を製剤化するには、製剤学的に汎用されている製剤技術を用い、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の経口投与に適した剤形に製剤化することができる。
たとえば、上記の製剤学的組成物は、医薬の製剤において慣用されている無機または有機の製剤用担体、例えば、でんぷん、乳糖、白糖、結晶セルロース、リン酸水素カルシウム等の賦形剤；アカシア、ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドン等の結合剤；ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク等の滑沢剤；加工でんぷん、カルシウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の崩壊剤；カルボキシビニルポリマー等とともに、経口的に適した剤形に製剤化することができる。
以下に本発明の製剤例の具体的実施例を示す。
【００１７】
製剤例１（錠剤）：
組成：
化合物（Ｉ）２ｇ
乳糖１３５ｇ
結晶セルロース２０ｇ
とうもろこし澱粉２０ｇ
３％ヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液１００ｍｌ
ステアリン酸マグネシウム３ｇ
製法：
化合物（Ｉ）に乳糖、結晶セルロースおよびとうもろこし澱粉を６０メッシュのふるいで篩化し、均一に混合した後練合機に入れ、３％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を注加して練合した。次いで１６メッシュのふるいで篩化し造粒を行ない、５０℃にて送風乾燥した。乾燥後、整粒を行ない、ステアリン酸マグネシウムを混合し、打錠機にて錠剤にした後、必要に応じて糖衣もしくはフィルムコーティングして，重量１８０ｍｇの糖衣錠またはフィルムコーティング錠とした。
【００１８】
製剤例２（カプセル剤）：
組成：
化合物（Ｉ）５．０ｇ
乳糖１２５．０ｇ
コ−ンスターチ４８．５ｇ
ステアリン酸マグネシウム１．５ｇ
製法：
上記成分を細かく粉末状にし、均一な混合物となるよう十分混合した後、これをゼラチンカプセルに１８０ｍｇづつ充填した。
【００１９】

製法：
上記の成分を混合し、常法により打錠してトローチ剤とした。
【００２０】

製法：
上記の成分を混合し、常法により散剤とした。
【００２１】
【発明の効果】
上記したように本発明の消化性潰瘍治療剤は、経口投与されることにより、胃内において、潰瘍発症の原因菌とされている胃粘液中のヘリコバクター・ピロリを除菌することにより有効に潰瘍治療を行なうばかりでなく、潰瘍治療後の再発防止にし対しても有効なものである。その点で、特に慢性表層性胃炎の治療、さらには将来的に胃ガンの発生予防にもなり得るものであり、その有用性は特に高いものであるといえる。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to an ulcer treatment agent, and in particular, a carbapenem compound having excellent antibacterial activity, particularly potent antibacterial activity against Helicobacter spp. Such as Helicobacter pylori, and a pharmacologically acceptable compound thereof The present invention relates to an ulcer treatment agent containing salt as an active ingredient.
[0002]
[Prior art]
Helicobacter pylori belonging to the genus Helicobacter is a pathogen that has attracted particular attention in recent years as a pathogen that causes chronic gastritis and peptic ulcers in humans. In other words, Helicobacter pylori is a gram-negative bacilli found specifically in the gastric mucosa to the intestinal wall of the gastric pyloric vestibule, and is detected at a high rate from the gastric mucosa of peptic ulcer patients such as gastritis, gastric ulcer, and duodenal ulcer As a result, the involvement of chronic gastritis and peptic ulcer has been a problem.
It is said that this bacterium colonizes and grows in the mucosal layer covering the stomach wall as described above, releases proteins that affect gastric epithelial mucosal cells, attracts macrophages and neutrophils, and causes inflammation. According to a statistical study, this Helicobacter pylori was detected in 65% of patients with gastritis, 86% of patients with gastric ulcers, and almost 100% of patients with duodenal ulcers, whereas In healthy people of the same age, only about 30% are infected. To make matters worse, various experiments have shown that Helicobacter pylori infection and chronic gastritis increase the risk of developing peptic ulcers within 3 to 12 times within 10 to 20 years of infection. It is coming. This is also related to the recurrence of ulcers that healed once, and for gastric ulcers, 70% of patients infected with this bacterium experienced recurrence of ulcers within one year, whereas The recurrence rate of uninfected patients is only about 10%. For example, 50% of patients treated with histamine H ₂ receptor antagonists (H ₂ blockers) are said to have recurred ulcers within 6 months and 95% within 2 years.
Thus, the relationship between Helicobacter pylori and the development of chronic gastritis and peptic ulcer has become almost established today, and if Helicobacter pylori can be completely eradicated, inflammation disappears completely. However, it is known that gastritis will recur if infected again, and that chronic superficial gastritis will occur in virtually all people if infected with Helicobacter pylori.
[0003]
Therefore, if a drug capable of eradicating Helicobacter pylori resident in the gastric mucosa layer can be developed, it not only suppresses the onset of peptic ulcer, but also prevents recurrence of the ulcer. For the first time, a 2-week course of antibacterial treatment is recommended for ulcer treatment. The NIH-recommended therapy is a combination therapy of an amoxicillin or tetracycline antibiotic, a metronidazole antibacterial, and a bismuth formulation that exhibits weak antibacterial activity against Helicobacter pylori. In December 1995, the FDA announced two new four-week prescriptions in combination with clarithromycin, a macrolide antibacterial agent, and ranitidine, an H ₂ blocker, or omeprazole, a proton pump inhibitor, and bismuth. It is recommended for approval as a treatment for Helicobacter pylori infection.
As long as Helicobacter pylori is completely eradicated by these therapies, recurrence of ulcers is not expected.
[0004]
[Problems to be solved by the invention]
In this way, NIH or FDA recommended formulations for eradication of Helicobacter pylori recommended for treatment of peptic ulcer or preventing recurrence of ulcers are mainly bismuth preparations, but basically amoxicillin or tetracycline etc. The idea that it is effective to sterilize Helicobacter pylori that colonizes and proliferates in the gastric mucosa by using antibiotics with strong antibacterial activity, or strong antibacterial agents such as clarithromycin and metronidazole It is.
However, in these antibiotics or antibacterial agents, the emergence of resistant bacteria has been a problem because they have been prescribed for a long time for the treatment of diseases based on various pathogens.・ There are even reports of H. pylori.
In addition, due to the combined use of several types of drugs, more care is required than when taking individual drugs, and the appearance of side effects such as vomiting and diarrhea is a problem.
Therefore, the present situation is that it is desired to develop a drug that can eliminate Helicobacter pylori more effectively and with no problem of resistance by single administration, and as a result, an effective therapeutic agent for peptic ulcer.
The present invention aims to solve this problem.
[0005]
[Means for Solving the Problems]
The present inventors paid attention to a relatively newly developed carbapenem antibiotic that does not have the problem of resistant bacteria among various antibiotics, and introduced a methyl group at the 1-position of the carbapenem skeleton, and the substitution at the 2-position. All new carbapenem compounds having specific structures as groups have been provided. These compounds proposed by the present inventors have been found to have a novel antibacterial activity against Helicobacter pylori and have been found to be completely sterilized. The present invention was completed by confirming that it would be an effective peptic ulcer treatment agent alone.
That is, the present invention provides the following formula (I):
[0006]
[Chemical formula 2]

[0007]
(1R, 5S, 6S) -2- [1- (1,3-thiazolin-2-yl) azetidin-3-yl] thio-6-[(R) -1-hydroxyethyl] -1- Disclosed is a therapeutic agent for peptic ulcer comprising methyl-carbapen-2-em-3-carboxylic acid or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
[0008]
Furthermore, in another aspect, the present invention provides a therapeutic agent for chronic superficial gastritis comprising the compound represented by the above formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
In still another aspect, the present invention provides an anti-Helicobacter pylori agent comprising as an active ingredient the compound represented by the above formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
[0009]
In the present invention, the compound represented by the formula (I) is a compound that has already been clinically developed as a carbapenem compound having a strong antibacterial activity (Japanese Patent Laid-Open No. 8-53453). The compound itself was not known to have antibacterial activity against Helicobacter pylori.
According to the study by the present inventors, the compound represented by the above formula (I) was particularly superior to Amoxicillin or Clarithromycin for which NIH or FDA recommended combination therapy for Helicobacter pylori. Therefore, it is possible to completely sterilize Helicobacter pylori resident in the gastric mucosa by administration of this compound alone. As a result, the occurrence of peptic ulcer and chronic superficial gastritis induced by the presence of such endogenous bacteria can be completely suppressed, these ulcers and gastritis can be treated, and further, the recurrence of cured ulcers can be prevented. Will be connected.
In particular, among chronic superficial gastritis, chronic atrophic gastritis develops into gastric adenocarcinoma if left untreated, and the relationship between Helicobacter pylori and the occurrence of gastric cancer is also regarded as a problem. From this point of view, the compound of formula (I) that effectively sterilizes Helicobacter pylori is effective in the future as a gastric cancer prevention drug.
The compound represented by the above formula (I) can be an ulcer treatment agent when administered alone, but in addition to this compound, other antibacterial agents or other drugs such as an H ₂ blocker may be appropriately combined. Needless to say, it can be used.
[0010]
The antibacterial activity against the Helicobacter pylori of the compound represented by the formula (I) of the present invention is as follows.
Anti-Helicobacter pylori action :
(Test method)
10 ⁶ cfu / ml of 5 Helicobacter pylori strains cultured in Trypticase Soy Agar (BBL) containing 10% equine defibrinated blood under microaerobic and high humidity conditions at 37 ° C for 2 days in Trypticase Soy Broth The bacterial suspension was inoculated into a 10% equine defibrillation blood agar medium containing the test drug, cultured under the same conditions, and the minimum inhibitory concentration (MIC value) was measured.
The Helicobacter pylori used was obtained from the gastric mucosa obtained by endoscopic biopsy from a patient with peptic ulcer in Nagasaki University School of Medicine, and the bacteria separated by culture were distributed.
In addition, NIH and FDA recommended amoxicillin, clarithromycin and tetracycline antibacterial agent minocycline as positive controls.
[0011]
(Test results)
Table 1 shows the MIC values of the test compounds.
[0012]
[Table 1]

[0013]
As is apparent from the results in Table 1, it is found that the compound of the formula (I) of the present invention exhibits an MIC value which is extremely stronger antibacterial activity than amoxicillin, clarithromycin and minocycline.
Accordingly, it is considered that Helicobacter pylori is sterilized with the compound of formula (I) alone, and as a result, peptic ulcer or chronic superficial gastritis is effectively treated.
[0014]
Thus, (1R, 5S, 6S) -2- [1- (1,3-thiazolin-2-yl) azetidin-3-yl] thio-6-[(R ) -1-Hydroxyethyl] -1-methyl-carbapene-2-em-3-carboxylic acid or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient is a therapeutic agent for peptic ulcer that is orally used in view of its therapeutic purpose. The compound is administered orally as a therapeutic agent for peptic ulcer or chronic superficial gastritis, and exhibits an anti-Helicobacter pylori activity at the same time as exerting protective action on gastric mucosa. Any amount that is sufficient to exert its effect or that is necessary to ensure a local concentration of MIC or higher sufficient to sterilize Helicobacter pylori as an anti-Helicobacter pylori agent, specifically, adult 1 Dose in the range of about 0.5 to about 200mg per is standard, usually can be administered this to a divided by orally once daily or 2-3 times a day.
[0015]
The compound represented by the formula (I) which is the active ingredient of the present invention can be used as the therapeutic agent of the present invention itself or in any form of a pharmacologically acceptable salt thereof. Such salt formation is effected by treating the free base of formula (I) with an organic or inorganic acid. Examples of the organic acid used herein include lower fatty acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, trifluoroacetic acid and trichloroacetic acid; organic acids such as succinic acid, maleic acid and fumaric acid; benzoic acid and p-nitrobenzoic acid Substituted or unsubstituted benzoic acid; (halo) lower alkyl sulfonic acid such as methanesulfonic acid and trifluoromethanesulfonic acid; benzenesulfonic acid, p-nitrobenzenesulfonic acid, p-bromobenzenesulfonic acid, p-toluenesulfone Examples include acids, substituted or unsubstituted arylsulfonic acids such as 2,4,6-triisopropylbenzenesulfonic acid, and organic phosphoric acids such as diphenylphosphoric acid. Examples of the inorganic acid include hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, borohydrofluoric acid, perchloric acid, nitric acid and the like.
Particularly preferred pharmacologically acceptable salts include organic acid addition salts such as succinate, maleate, fumarate and methanesulfonate; hydrochloride, hydrobromide, sulfate, Examples thereof include inorganic acid salts such as phosphates.
[0016]
In order to formulate the therapeutic agent for peptic ulcer of the present invention, it is formulated into a dosage form suitable for oral administration such as tablets, capsules, granules, powders, etc. by using pharmaceutical technology widely used in pharmacology. be able to.
For example, the above-mentioned pharmaceutical composition comprises an inorganic or organic pharmaceutical carrier conventionally used in pharmaceutical preparations, for example, excipients such as starch, lactose, sucrose, crystalline cellulose, calcium hydrogen phosphate; Binders such as hydroxypropylcellulose, alginic acid, gelatin, polyvinylpyrrolidone; lubricants such as stearic acid, magnesium stearate, calcium stearate, talc; disintegrating agents such as processed starch, calcium carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose; carboxyvinyl polymer And the like, and can be formulated into an orally suitable dosage form.
Specific examples of formulation examples of the present invention are shown below.
[0017]
Formulation Example 1 (tablet):
composition:
Compound (I) 2g
Lactose 135g
Crystalline cellulose 20g
Corn starch 20g
3% hydroxypropyl methylcellulose aqueous solution
Magnesium stearate 3g
Manufacturing method:
Lactose, crystalline cellulose and corn starch were sieved to Compound (I) through a 60-mesh sieve, mixed uniformly, placed in a kneader, and 3% hydroxypropylcellulose aqueous solution was added and kneaded. Next, the mixture was sieved with a 16-mesh sieve, granulated, and air-dried at 50 ° C. After drying, the particles were sized, mixed with magnesium stearate, made into tablets with a tableting machine, and then sugar-coated or film-coated as necessary to give sugar-coated tablets or film-coated tablets weighing 180 mg.
[0018]
Formulation Example 2 (capsule):
composition:
Compound (I) 5.0 g
Lactose 125.0g
Corn starch 48.5g
Magnesium stearate 1.5g
Manufacturing method:
The above components were finely powdered and mixed well to obtain a uniform mixture, and then filled into a gelatin capsule by 180 mg.
[0019]

Manufacturing method:
The above ingredients were mixed and tableted by a conventional method to obtain a lozenge.
[0020]

Manufacturing method:
The above components were mixed and powdered by a conventional method.
[0021]
【The invention's effect】
As described above, the therapeutic agent for peptic ulcer of the present invention can be effectively administered by oral sterilization by eliminating bacteria from Helicobacter pylori in gastric mucus, which is the causative agent of ulcer onset in the stomach. It is effective not only for treatment but also for preventing recurrence after ulcer treatment. In this respect, it can be particularly useful for treatment of chronic superficial gastritis and further prevention of gastric cancer in the future, and its usefulness is particularly high.

Claims

Formula (I)

(1R, 5S, 6R) -2- [1- (1,3-thiazolin-2-yl) azetidin-3-yl] thio [(R) -1-hydroxyethyl] -1-methyl-carbapene An anti-Helicobacter pylori agent containing 2-M-3-carboxylic acid or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.