JP3900245B2 - Intraoral rapidly disintegrating tablet and method for producing the same - Google Patents
Intraoral rapidly disintegrating tablet and method for producing the same Download PDFInfo
- Publication number
- JP3900245B2 JP3900245B2 JP2001056681A JP2001056681A JP3900245B2 JP 3900245 B2 JP3900245 B2 JP 3900245B2 JP 2001056681 A JP2001056681 A JP 2001056681A JP 2001056681 A JP2001056681 A JP 2001056681A JP 3900245 B2 JP3900245 B2 JP 3900245B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- tablet
- cyclodextrin
- granulated product
- powder
- cyclodextrins
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬品を含有する錠剤であって、製造工程や流通過程で崩れない程度の硬度及び口腔内での速やかな崩壊性を有する口腔内速崩壊型錠剤に関する。また、本発明はそのような口腔内速崩壊型錠剤を簡便な工程によって製造するための方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
高齢化社会が急速に進む中、従来の医薬品経口固形製剤、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤などでは服用する際に困難をきたすことがある。高齢者の場合、嚥下能力の低下から錠剤及びカプセル剤の服用はそれらの大きさに左右され、顆粒剤及び散剤に関しては、それらが口腔内に残留すると不快感が残ることになる。また、上記経口固形製剤は服用時に水を必要とすることから、服用の困難性により多量の水を要するケースも多い。トローチ錠は口中で徐々に溶解又は崩壊させる水を必要としない剤形であるが、誤飲すると咽頭や食道に詰まらせる恐れがある。チュアブル錠は噛み砕いて服用する水を必要としない剤形であるが、咀嚼力が弱い小児や老人が服用するには適していない。
【０００３】
一方、嚥下困難な重症患者に対しては、粉砕した錠剤や顆粒剤などを適当な量の水に懸濁させた液を、注射器で胃管カテーテル内に注入する方法も行われている。しかし、操作が煩雑な上、内径の細いカテーテル内に詰まり易いという問題がある。高齢者ほど慢性疾患の羅患率が高くなるため、近年、長期投与の服用に適した、飲み易くかつ取り扱い易い実用的な製剤の開発が望まれている。高齢者でも容易に服用できる剤形は、小児や一般成人に対しても好ましい製剤であり、例えば、口腔内速崩壊型錠剤、ペースト状製剤、ゼリー状製剤が挙げられている。特に、口腔内速崩壊型錠剤は服用後口腔内で速やかに崩壊又は溶解するため、水なしでも場所や時間を問わず適宜容易に服用でき、更に流通過程での安定性などを考慮すると最も現実的な製剤と考えられている。
【０００４】
一般に、錠剤の崩壊性と硬度は互いに相反する関係にあり、崩壊性を高めるには硬度を低下しなければならない。しかしながら、錠剤硬度は、製造、包装及び流通過程、更には服用時の包装からの取り出しなどにおいて重要な要素となる。硬度が不十分な錠剤は、上記各過程においてその形状を保持できず用量の正確な投与が困難になることもある。従来の錠剤では、製造工程や流通過程で崩れない強い硬度を有するが、経口投与後に消化管内で崩壊・溶解することを目的とし、口腔内での速やかな崩壊・溶解性はあまり考慮されていなかった。そのため、製造工程や流通過程で崩れない程度の適度な硬度を有し、かつ少量の水で速やかに崩壊する口腔内速崩壊型錠剤の製造技術の開発が望まれており、近年になって、以下のような種々の手段が提案されてきている。
【０００５】
例えば、口腔内速崩壊型錠剤として、薬効成分をキャリアーとなるマトリックス中に溶解後凍結乾燥する製造方法がある（Manufacturing Chemist. Feb. ３６（１９９０)）。しかし、こうして得られた錠剤は、通常の錠剤に比べると汎用包装材であるＰＴＰ（Press Through Package）包装から押し出せない程硬度が低いため、容器裏面のシールを剥がして錠剤を取り出す特殊な包装材が必要となる。製造工程や包装材からの取り出し時に錠剤の崩れや割れが生じ易く、取り扱い性は高齢者用として満足できるものではない。その上、ビン包装などのＰＴＰ包装以外の包装形態には適用困難である。また、この製造方法では、凍結乾燥の製造設備が必要であると共に製造に長時間を要することから工業的生産性が劣るなどの課題を残している。
【０００６】
一方、粉末を圧縮成形して製造する口腔内速崩壊型錠剤として、薬効成分と賦形剤などの添加剤を含む湿潤粉体を打錠する製造方法が知られている。例えば、特開平５−２７１０５４号公報には、薬効成分と糖類とを含む混合物に前記糖類の表面が湿る程度の水分を含有させて打錠する製造方法が記載されている。この製造方法は、打錠用混合物に強制的に水分を添加し、湿った状態で打錠する湿製法として一般に知られている。同様に、特開平９−３０９８２１号公報及び特開平１１−１３７２０８号公報記載の製造方法も湿製法に分類されるものであり、湿潤粉体を比較的低い圧力で圧縮成形した後に乾燥することを特徴としている。錠剤を従来の湿式造粒法で製造する場合は、錠剤原料を混合し、結合剤を加えて練合・乾燥し、その後圧縮成形する。従って、上述の湿製法による製造方法は、成形工程と乾燥工程の順序が逆である点で従来の湿式造粒法による製造方法と相違する。その上、湿製法で得た湿潤粉体は圧縮成形時に臼杵の表面に付着し易く、更に、臼への湿潤粉体を定量供給する過程でも何らかの工夫が必要となり、特開平８−１９５８９号公報には湿製錠剤の連続打錠を目的とした打錠機自体の改良が記載されている。
【０００７】
また、従来の湿式造粒法で製造した乾燥状態の錠剤を加湿下に置いて吸湿させた後、乾燥して口腔内速崩壊型錠剤を製造する方法も提案されている。この方法は加湿法とも呼ばれ、その典型的なものとして、特開平８−２９１０５１号公報には、薬効成分、水溶性結合剤及び水溶性賦形剤を含む乾燥状態の錠剤材料を錠剤の形態とし、次工程へ移行させる際にその形態を維持可能な硬度をとるために、最低必要な低圧力で加圧成形し、得られた錠剤に加湿動作を行なわせた後、その錠剤から水分を除去するために乾燥を行なう口腔内速溶解型錠剤の製造方法が記載されている。特開平９−４８７２６号公報には、薬効成分及び加湿により成形可能に湿潤しかつ成形後の乾燥により該形状を維持する物質を混合し、加湿下に低密度で成形するか或は低密度で成形した後に加湿して所望の形状とし、次いで乾燥することにより製造する口腔内速崩壊型錠剤が記載されている。特開平１１−３４９４７５公報には、非晶質乳糖を含有する低圧成形された乾燥状態の錠剤を高湿度下で加湿湿潤させ、非晶質乳糖が結晶体に変換する際に固化することにより、加湿後の乾燥工程を特に必要としない口腔内速溶解型錠剤の製造方法が記載されている。しかしながら、何れの製造方法においても加湿工程が必要であり、湿度に不安定な薬物や高湿度下で潮解性を示す薬物には適さない上に、加湿工程で錠剤がふやけて錠剤の外観が損なわれ、商品価値が低下するという課題がある。
【０００８】
更に、特開平１１−２６３７２３公報には、水に対する溶解度が高い糖類と水溶性結合剤を水単独又はアルコール類で溶解し、その溶液に賦形剤を添加して造粒・乾燥して得た造粒物を低圧で圧縮成形した後、室温を越える温度で加温（エージング工程）する口腔内速溶解型錠剤の製造方法が記載されている。この方法は加温法とも呼ばれ、錠剤を水溶性結合剤の軟化点より低くかつ４０℃以上の温度でエージングを行なうことで取り扱いに十分な強度を達成している。しかし、エージング工程を短縮し生産の効率化を図るには、加熱温度を高めなければならず、配合された薬効成分の安定性が問題となる。特開平１１−３５４５１公報には、薬効成分、糖類及びポリエチレングリコールなどの低融点物質を含む錠剤材料を低圧圧縮成形した後、配合された低融点物質をその融点より高い温度で加熱し、次いで放冷することにより低融点物質が薬効成分と糖類の間に粒子間架橋を形成して成る多孔質構造を有する口腔内速溶解型錠剤の製造方法が記載されている。この方法は加熱融解法とも呼ばれ、上記加温法に属するものであり、低融点物質が融解後に凝固することで適度な硬度を有する錠剤が得られる。錠剤材料を混合した粉末状態の流動性が悪い場合は、薬効成分、糖類、添加剤をそれぞれ単独で或いは混合物として湿式造粒した後に、粒子状又は粉末状の低融点物質を配合して圧縮成形することができる。この製造方法は、マスキング粒子や徐放性粒子に対しても適用可能であるが、圧縮成形後に加熱及び冷却工程が必要となること、熱に不安定な薬物又は低融点物質との配合性が悪い薬物には適さないことなどの課題がある。
【０００９】
前記凍結乾燥法、湿製法、加湿法及び加温法とは異なり、練合（造粒）・乾燥・混合・打錠工程のみから成る従来の湿式造粒法においても口腔内速崩壊型錠剤の製造が可能である。国際公開ＷＯ９５／２０３８０号公報には、成形性の低い糖類及び成形性の高い糖類を含有する造粒物を圧縮成形する製造方法が記載されている。しかし、成形性の高い糖類が造粒物の表面に存在するため、打錠時にスティッキングなどの打錠障害が発生する課題が残されている。国際公開ＷＯ９７／４７２８７号公報には、薬効成分、平均粒子径３０μｍ以下の糖類及び崩壊剤を含有する混合物を、造粒後圧縮成形する製造方法が記載されている。この製造方法では、造粒工程前に糖類の粉砕工程を導入し配合される糖類の粒子径を調整しなければならず、生産性向上について検討の余地が残る。また、国際公開ＷＯ９８／０２１８５号公報には、賦形剤とエリスリトールを含有することを特徴とする口腔内速崩壊型錠剤の製造方法が記載されており、特開２０００−１６９３０号公報には、水に対する溶解性の高い糖類と膨潤性賦形剤の湿式造粒物に結晶セルロースを添加して圧縮成形された口腔内速崩壊型錠剤の製造方法が記載されている。しかしながら、これらの製造方法で得られる錠剤が速やかな崩壊及び適当な硬度を有するには、結晶セルロースなどの水不溶性賦形剤の配合率をかなり高める必要がある。この場合、粉っぽい異物感が気になり服用性の面で好ましくないが、反対に結晶セルロースの配合比率が少ないと成形性の低下及び崩壊性の悪化が生じるという課題がある。
【００１０】
更にまた、特許第２５２１６１２号公報には、直接錠剤形成性に優れ、優れた崩壊特性を有し、錠剤の硬度を高めることが示唆される助剤も提案されている。この助剤は、典型的には、主要量の微結晶セルロース又はマンニトール等と、結合剤としてのシクロデキストリンとの均質混合物からなるものであり、そしてこの均質混合物は、結合剤を完全に溶解するには不十分な量の水で湿潤した上記の両成分を、混合装置で均質に混合することにより得ている。
【００１１】
この助剤から直接打錠した錠剤は、一般的に優れた硬度を有することが示唆されているが使用される糖類と結合剤の組み合わせによっては、目的の硬度が得られない場合がある。
【００１２】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明は上記従来技術の有する課題を鑑みてなされたものであり、その目的とするところは、煩雑な製造工程を経ることなく、服用面でも好ましい処方で適度な硬度を持ち口腔内で速やかに崩壊する口腔内速崩壊型錠剤及びその製造方法を提供することにある。
【００１３】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記の性質を有する口腔内速崩壊型錠剤及びその製造方法を開発すべく鋭意検討してきた。その結果、上記特許第２５２１６１２号公報に記載されるのと同様な糖類と結合剤を使用するものの、該公報に記載の方法とは異なり、流動、造粒下にある糖類の粉末又は粒子に結合剤たるシクロデキストリン類の水溶液（水にシクロデキストリンが実質的に完全に溶解した形態にある）を噴霧塗布し、次いで乾燥して得られる造粒物を直接打錠して得られる圧縮錠剤は、予想外にも口腔内において速やかに崩壊し、かつ製造工程や保存・流通過程で崩れない適度な硬度を有する口腔内速崩壊型錠剤となり得ることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１４】
該造粒物では、シクロデキストリン類の水溶液が流動、造粒下にある糖類の粉末又は粒子上に噴霧乾燥されることから理解できるように、特許第２５２１６１２号公報に記載の助剤に比べ、より微細なシクロデキストリン類が糖類の粉末又は粒子の表面又はその近傍の一部又は全領域にわたり、或いは粉末又は粒子を形成する糖類の結晶又は一次粒子間に均一に分散して存在しうるので、該造粒物から得られる圧縮錠剤は速崩壊性を有しながら、硬度が有意に高まったものと考えられる。
【００１５】
従って、本発明によれば、水性流体と接触した場合に速崩壊性を示す圧縮錠剤を形成するための造粒物であって、
（１）糖類の粉末又は粒子を含んでなり、そして
（２）該粉末又は粒子の表面又は表面の近傍の一部又は全領域にわたって、シクロデキストリン及びそれらの誘導体からなる群より選ばれる１種以上のシクロデキストリン類の微粒子が均一に分散して存在すること、
を特徴とする造粒物が提供される。
【００１６】
また、本発明によれば、このような造粒物の製造方法、並びにこのような造粒物に由来する圧縮錠剤も提供される。
【００１７】
本発明の特徴は、
（１）錠剤材料の基本的な構成要素が、糖類、結合剤及び必要により、崩壊剤であること、
（２）錠剤の製造工程が従来の湿式造粒法に基づき簡便であること、
（３）結合剤であるシクロデキストリン類は、完全に溶解した溶液状態で糖類又は糖類と崩壊剤の混合物に添加されること、
（４）前記（３）の乾燥造粒物又はそれに崩壊剤を添加した混合物を通常の圧力で圧縮成形することによって圧縮錠剤が容易に製造できること、の４点にある。
【００１８】
【発明の実施の形態】
本発明の文脈上又は本明細書で使用する「語」又は「語句」は、以下の意味をもつか、そのような概念で使用している。
【００１９】
「水性流体」とは、水それ自体を初め、生物学的流体、殊に唾液であることを意図している。したがって、本発明に従う造粒物は、唾液と接触したとき、速崩壊性を示す圧縮錠剤を提供するのに役立つ。換言すれば、本発明によれば、口腔内速崩壊型圧縮錠剤の形成に適する造粒物が提供される。
【００２０】
「粉末」又は「粒子」とは、いくつかの微結晶もしくは微粒子（一次粒子）が分子間力もしくは物理的相互作用によって集まって形成された形成物を称しており、それらの形状は球形、円筒形、板状などのいずれであってもよいが、好ましくは球形のものである。
【００２１】
「表面又は表面の近傍・・・に存在する」とは、上記、粉末等の表面上にシクロデキストリン類の微粒子が付着し、もしくは表面に一部嵌入した形態にあるか、又は該表面で粉末等の成分の一部とシクロデキストリン類が相互に溶解し固化した形態にあることを意味する。
【００２２】
「シクロデキストリン類の微粒子」とは、上述の存在する形態の説明から理解できるように、その形状が限定されるものでなく、球状、板状、フィルム断片状、又は糖類の粉末又は粒子の表面成分と相互に溶解し、最外層部分がシクロデキストリン類からなる連続相を形成した状態にあってもよい。
【００２３】
本発明に従う、造粒物においては、糖類とシクロデキストリン類は、重量比で、２００：１〜５：１、好ましくは１００：１〜１５：１の範囲内にある。
【００２４】
かような造粒物を製造するのに用いられる糖類及びシクロデキストリン類は、限定されるものでないが、糖類としてマンニトールを例にとると、平均粒子径が一般的には５０〜１００μｍの市販製品を利用でき、シクロデキストリン類としてβ−シクロデキストリンを例にとると、平均粒子径が一般的に５０〜１００μｍの市販製品を利用できる。したがって、マンニトールの一次粒子としては、限定されるものでないが通常５０〜１００μｍの範囲内にあるいずれかの平均粒子径をもつものが好ましい。かような糖類に対して、シクロデキストリン類は上述のような水溶液（水中にシクロデキストリンが実質的に完全に溶解した状態にある）を噴霧塗布した結果、微粒子として存在することが予想されるので、シクロデキストリンの存在する状態が上述の球形として把握できる場合は、糖類の平均粒子径と同等もしくはそれ以下、好ましくは約 1/10 以下、より好ましくは約 1/50 以下の平均粒子径をもつものと理解される。
【００２５】
本発明の口腔内速崩壊型錠剤において、適度な「硬度」とは、具体的に後述する通例の硬度試験で３ｋｇ以上、好ましくは５ｋｇ以上となり、通常の製造工程及び流通過程で錠剤の摩損による重量減少、欠け割れがほとんどない硬度を意味する。更に、本発明の錠剤硬度が３ｋｇ以上であることは、ＰＴＰ包装のみならず、ガラス、プラスチックなどの容器に錠剤を封入したボトル容器にも適用可能、即ち、流通過程で生じる錠剤間又は錠剤−容器壁間の接触に十分耐えうると考えられる。また、「速崩壊」又は「速やかに崩壊」とは、健康な成人に経口投与される際に水を服用することなく、唾液により口腔内において１分３０秒以内、好ましくは１分以内、更に好ましくは４０秒以内に錠剤全量が崩壊・分散する程度の崩壊性を意味する。なお、口腔内の乾いた或いは唾液の少ない人においては、口腔内を濡らす程度の水を用いることにより、ざらつきを残さずに滑らかに本錠剤を服用することが可能である。更に、本錠剤を通常の錠剤と同様に水と共にそのまま服用しても何ら差し支えない。
【００２６】
本発明において、主賦形剤として使用する糖類とは、医薬製剤の技術分野で使用されうる糖類であって、本発明の目的に沿うものであれば、いずれの糖類であってもよい。好ましくは、単糖及び二糖並びにそれらの糖アルコールを意味する。これらの具体的なものとしては、マンニトール、エリスリトール、キシリトール、乳糖及びグルコース、更に、マルトース、ソルビトース、トレハロース、ショ糖及び果糖などを挙げることができる。これら単独でも２種以上組み合わせても用いることができる。前者のマンニトール、エリスリトール、キシリトール、乳糖などが好ましいが特に、マンニトールは、適度な甘味と冷涼感があること、吸湿性が小さいこと、適度な硬度及び速やかな崩壊性が得やすいことから、嗜好性、安定性及び製造性の面で有利である。上記各公報に開示された口腔内速崩壊型錠剤において、マンニトールのような成形性の低い糖類を使用する場合、例えば、成形性の低い糖類に成形性の高い糖類を添加して造粒（国際公開ＷＯ９５／２０３８０号公報参照）、錠剤中に含まれる成形性の低い糖類の全量を粉砕した後に崩壊剤を添加して造粒（国際公開ＷＯ９７／４７２８７号公報参照）、或いは成形性の低い糖類にトウモロコシデンプンや結晶セルロースなどの賦形剤を添加して造粒（国際公開ＷＯ９７／４７２８７号公報及び特開２０００−１６９３０号公報参照）することにより、打錠工程での圧縮成形性を高める手法が記載されている。しかし、本発明においては、成形性の低い糖類に結合剤としてシクロデキストリン類が実質的に完全に溶解した溶液を噴霧塗付した造粒物とすることで、適度の硬度を維持しつつ、成形性の低い糖類を錠剤中に９８重量％程度含むことができる。「実質的に完全に溶解した」とは、９５％以上、好ましくは９８％以上が溶解している状態を含みうるが、殊に１００％溶解しているものが、特に好ましい。
【００２７】
一般に、錠剤硬度を高めるには、水溶性結合剤として、例えば、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、プルラン、デキストリン、アラビアゴム、ゼラチンなどを水溶液の状態で賦形剤に添加して造粒するが、通常の圧縮成形過程で得られる錠剤は速やかな崩壊性を示さない。上記水溶性結合剤は、上記各公報に開示された口腔内速崩壊型錠剤において、前記湿製法、加湿法及び加温法で得られる錠剤の結合剤として用いることも可能であるが（特開平９−３０９８２１号公報、特開平８−２９１０５１号公報及び特開平１１−２６３７２３号公報参照）、これらの製造方法は従来の湿式造粒法で錠剤を製造する工程に加湿又は加温する工程が追加されるため煩雑である。更に、錠剤強度を高めるために上記水溶性結合剤の添加量を増加すると、水に溶解した際の粘度が大きくなり、口腔粘膜へ付着したり、ぬめり感が現れるなど服用面で劣ったものとなる。
【００２８】
本発明に用いられる水溶性結合剤はシクロデキストリン類であり、例えば、α−シクロデキストリン及びその誘導体、β−シクロデキストリン及びその誘導体、γ−シクロデキストリン及びその誘導体などを挙げることができる。水又はアルコール／水混合液中に完全に溶解すれば、これら単独でも２種以上組み合わせても用いることができる。α、β及びγ−シクロデキストリンは、それぞれ６、７及び８個のグルコース単位から構成される環状オリゴ糖であり、それらの誘導体は、グルコース単位中の水酸基の一部を他の官能基で置換したものである。水に溶解する親水性誘導体として、例えば、２，６−ジ−Ｏ−メチル−β−シクロデキストリン、２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−β−シクロデキストリンなどのメチル化誘導体、２−ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、３−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、２，３−ジヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンなどのヒドロキシル化誘導体、グリコシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−β−シクロデキストリンなどの分岐誘導体が挙げられる。また、唾液（ｐＨ６．４〜７．０）に溶解するイオン化誘導体として、例えば、Ｏ−カルボキシメチル−Ｏ−エチル−β−シクロデキストリンなどのアニオン化誘導体が挙げられる。α−及びβ−シクロデキストリンは経口投与用の医薬品添加物として認可されており、特に好ましい。また、シクロデキストリン誘導体としては、工業的及び毒性的な面を考慮すると水溶性の高い２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンが特に好ましい。
【００２９】
シクロデキストリン類は、既に、粉末状態で他の賦形剤に添加して錠剤化することにより、圧縮成形性（Pharm. Ind. ５１，９４（１９８９））及び得られた錠剤の崩壊性（Chem. Pharm. Bull. ３２，６６５（１９８４））などを改善できることが知られている。更に、シクロデキストリン発泡ポリマー（特公昭５８−５０１４７０号公報参照）や二酸化炭素などの気体を吸着・含有したシクロデキストリン類（特開昭６３−１３２８４６号公報参照）は、崩壊助剤として粉末状態で錠剤中に配合されている。また、シクロデキストリン類をそれらが完全に溶解するに不十分な量の水又はアルコール／水混合液中に他の賦形剤と共に添加して膨潤させ、その後乾燥して得た粉末を錠剤形成助剤として利用している（特公第２５２１６１２号公報参照）。本発明においては、シクロデキストリン類を完全に溶解した溶液状態で成形性の低い糖類に添加又は噴霧し乾燥する。そのため、比較的少ない量でシクロデキストリン類を糖類の表面に均一に分散でき、適度な硬度と速やかな崩壊性を有する錠剤を得ることができる。また、シクロデキストリン類は前記水溶性結合剤と比較して水に溶解した際の粘度が小さく、速やかな崩壊性を示す範囲で添加量を増加する限り良好な服用性が得られる。その配合量は、錠剤中に通常０．５〜１０重量％、好ましくは１〜５重量％程度である。なお、シクロデキストリン類は分子構造内に疎水的な空洞を有し、その空洞に薬物を取り込み包接錯体を形成することから、難水溶性薬物の溶解性改善や苦味・渋味の抑制に広く用いられている。本発明においても、薬効成分の添加量が微量で、かつ上記結合剤として用いるシクロデキストリン類の添加量が薬効成分と錯体を形成するに十分な量であれば、薬物をシクロデキストリン類の水溶液に溶解するなどして、口腔内速崩壊型錠剤に薬物の溶解性改善や苦味・渋味の抑制という機能を付与することも可能である。しかし、本発明において薬物は必ずしもシクロデキストリンの空洞に取り込まれている必要はない。
【００３０】
崩壊剤としては、例えば、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチル澱粉ナトリウム、部分α化澱粉などが挙げられ、単独でも２種以上組み合わせても用いることができる。本発明において、上記崩壊剤の配合は必ずしも必要ではないが、所望する錠剤の硬度及び速崩壊性を達成する上で配合する場合は、錠剤中に通常２０重量％以下、好ましくは１０重量％以下、更に好ましくは５重量％以下程度である。なお、上記崩壊剤は水を吸収し膨潤するため、口腔内の乾いた或いは唾液の少ない人においては、粉っぽい異物感を感じ易く、その配合量は少ない方が好ましい。上記崩壊剤の中では、少量の添加量で良好な硬度及び崩壊性を得る上でクロスポビドンが好ましい。
【００３１】
本発明において用いられる薬効成分は、経口で摂取できるいかなる医薬成分を含む。更に、苦味のないか少ないものが好ましいが、苦味を有するものでも使用できる。このような薬効成分として、睡眠鎮静薬には、例えば、エスタゾラム、ニトラゼパム、フェノバルビタールナトリウムなどが挙げられる。抗不安薬として、例えば、ジアゼパム、クロルジアゼポキシドなどが挙げられる。向精神病薬として、例えば、リスペリドン、ピモジド、クロルプロマジンなどが挙げられる。抗パーキンソン薬として、例えば、レボドパ、塩酸アマンタジンなどが挙げられる。解熱鎮痛消炎薬として、例えば、アセトアミノフェン、イブプロフェン、インドメタシンなどが挙げられる。抗ヒスタミン薬として、例えば、塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ホモクロルシクリジンなどが挙げられる。血圧降下薬として、例えば、ニフェジピン、ベシル酸アムロジピン、塩酸デラプリルなどが挙げられる。高脂血症用薬として、例えば、クリノフィブラート、ニコモールなどが挙げられる。糖尿病用薬として、例えば、トルブタミド、グリクロピラジドなどが挙げられる。気管支拡張薬として、例えば、テオフィリン、塩酸ピルブテロールなどが挙げられる。骨格筋弛緩薬として、例えば、メトカルバモール、クロルゾキサゾンなどが挙げられる。抗真菌薬として、例えば、イトラコナゾール、フルコナゾールなどが挙げられる。抗生物質として、例えば、セファレキシン、エリスロマイシンなどが挙げられる。消化性潰瘍用薬として、例えば、シメチジン、ファモチジンなどが挙げられる。消化管運動賦活薬として、例えば、シサプリド、塩酸イトプリドなどが挙げられる。アルツハイマー型痴呆治療薬として、例えば、ガランタミン、塩酸ドネペジルなどが挙げられる。ビタミンとして、例えば、アスコルビン酸、塩酸ピリドキシンなどが挙げられる。これらの薬効成分は、１種又は２種以上を組み合わせることができる。上記薬効成分は、糖類又は糖類と崩壊剤にシクロデキストリン類を溶解した水溶液を添加する造粒工程或いはその後の打錠用顆粒を形成する混合工程で含ませることができる。最終製品である錠剤中の薬効成分の含有量は、薬効成分の種類などによって異なるが、通常６０重量％以下、好ましくは３０重量％以下程度である。
【００３２】
打錠用顆粒は、本発明の効果に悪影響を及ぼさない限り、錠剤の製造に一般に用いられる種々の添加剤を含むことができる。ただし、本発明では先に述べたようにシクロデキストリン類以外の水溶性結合剤は使用できない。結合剤以外の添加剤として、発泡剤には、例えば、重曹、炭酸ナトリウムなどが挙げられる。酸味料として、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸などが挙げられる。人工甘味料として、例えば、アスパルテーム、サッカリンナトリウム、ステビアなどが挙げられる。香料として、例えば、レモン、オレンジ、メントールなどが挙げられる。流動化剤として、例えば、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。滑沢剤として、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ショ糖脂肪酸エステル、タルクなどが挙げられる。着色剤として、例えば、食用黄色５号、食用赤色２号及び食用青色２号などの食用色素、食用レーキ色素、酸化鉄などが挙げられる。これらの添加剤は、１種又は２種以上を組み合わせることができ、糖類又は糖類と崩壊剤にシクロデキストリン類の溶液を添加する造粒工程中、或いはそこで得られた造粒物に崩壊剤を添加する混合工程中で、適宜適量添加することができる。
【００３３】
次に、本発明の製造方法について詳述する。本発明の製造方法においては、まず、従来の湿式造粒法に準じ、上記主賦形剤である糖類又は糖類と必要により上記崩壊剤の混合物に、上記シクロデキストリン類を実質的に完全に溶解した水又はアルコール／水混合液を添加又は噴霧し、その後乾燥して造粒物を調製する（造粒工程）。次に、得られた造粒物に必要に応じて崩壊剤やその他の添加剤を物理混合した後、整粒して打錠用顆粒とする（混合工程）。薬効成分に関しては、その物理化学的特性に応じて造粒工程又は混合工程で添加する。本発明において薬物及び添加剤の粒子径は特に限定しないが、粒子径の小さい方が服用感に優れている。ここで用いることができる湿式造粒法は、従来から慣用されている湿式顆粒の製造法であればよく、流動層造粒、攪拌造粒、押し出し造粒、転動造粒など、製造方法は限定されない。また、混合工程においては、通常の物理混合に用いられる、ビニール袋、Ｖ型混合機などが使用され、製造方法は限定されない。ただし、混合回数又は混合時間は、薬効成分の均一性、圧縮成形時の打錠障害、例えば、スティッキングを防止するために配合された滑沢剤の効果などを基にして設定する。
【００３４】
本発明では、結合剤である上記シクロデキストリン類を、粉末状態ではなく完全に溶解した溶液状態で添加する。この溶液状態での添加によりシクロデキストリン類を他の賦形剤粒子の表面に均一に分散することができ、従来の粉末状態での添加に比べて少量で錠剤硬度を高めることができる。ただし、圧縮成形性の低い賦形剤や薬効成分を多量に配合するときは、適度な錠剤硬度を得るためにシクロデキストリン類の添加量の増加が必要となる。この場合、例えばβ−シクロデキストリンのように水に対する溶解性が比較的低いものは、加温水又はアルコール／水混合液を用いることでシクロデキストリンの溶解度を高めることができ、製造時間を延長せずにシクロデキストリン類の添加量を増加することができる。
【００３５】
本発明は必ずしも崩壊剤を必要としないが、添加する場合、崩壊剤が錠剤の製造及び保管条件で有する平衡水分量に近い水分を保持するように留意しなければならない。例えば、崩壊剤を含む造粒工程で乾燥し過ぎたり、或いは混合工程で水分含量の少ない崩壊剤を添加すると、製造時又は製造後の保管時に崩壊剤が空気中の水分を吸収・膨張し、錠剤硬度の低下を招くことがある。従って、崩壊剤を造粒工程で添加する場合はその乾燥過程の温度や時間を調整することにより、或いは崩壊剤を混合工程で添加する場合は予め平衡水分を含んだ崩壊剤を用いることにより、打錠用顆粒の水分調整を行なうことが好ましい。製造温度は、一般に室温（２０〜３０℃程度）でよく、特に調整する必要はないが、湿度に関しては、上記の理由から製造時又は製造後の保管時における錠剤硬度の低下を考慮し、通常、相対湿度を６０％程度とすることが好ましい。
【００３６】
上記で得られた打錠用顆粒を圧縮成形して錠剤を得る。この打錠工程では、一般に粉末の圧縮成形に用いられる通常の打錠機、例えば、単発打錠機或いはロータリー式打錠機を使用することができる。打錠圧は、例えば、打錠用粉末２００ｍｇを、直径（φ）８ｍｍの杵及び単発打錠機を用いて打錠するとき、通常、２００〜１５００ｋｇ、好ましくは５００〜１０００ｋｇ程度に設定する。打錠時の温度は、通常室温（２０〜３０℃程度）でよく、特に調整する必要はない。本発明の口腔内速崩壊型錠剤は機械的強度が強いため、円形、楕円形、菱形、カプセル形、三角形、リング形などの所望される形状に加工することができる。このような錠剤の直径或いは長径は、通常６〜１５ｍｍであり、その重量は、通常、８０ｍｇから１０００ｍｇとなるが、これに限定されるものではない。更に、錠剤硬度及び崩壊性に悪影響を及ぼさない程度に、一般に被覆製剤の製造で用いられるコーティング方法にて被覆されていてもよい。また、錠剤に分割するための割線を刻んだ分割錠の形態とすることもできる。分割錠は、その上面及び／又は下面に、錠剤を分割するための少なくとも１本の溝からなる割線が刻まれたものであり、公知の方法によって製造できる。例えば、打錠機の杵形状を分割錠用のものを用いることにより容易に刻設される。このような分割錠は半錠投与が多く望まれる高齢者医療において特に有用である。
【００３７】
【発明の効果】
本発明の造粒物に由来する口腔内速崩壊型錠剤は、適度な硬度及び口腔内での速やかな崩壊性を有しているため、飲み易くかつ取り扱いが容易である。従って、含有する薬効成分に応じて適用される患者、特に高齢者の長期投与の服用に適しており、更に、小児患者の予防や治療にも用いることができる。
【００３８】
本発明の製造方法によれば、従来の湿式造粒法で錠剤を製造するため、打錠工程前後において加湿・加温などの特殊な工程を追加する必要はなく、更に、汎用の造粒機、乾燥機や打錠機などを用いて製造することができる。従って、本発明の製造方法は、煩雑な工程を経ることなく製造工程が簡便で量産性に優れており、製造コスト、製造時間、製造歩溜りなどの面から、従来の口腔内速崩壊型錠剤の製造方法に比較して有利である。
【００３９】
【実施例】
以下、実施例、比較例及び評価試験を挙げて本発明を詳述するが、これらは本発明を限定するものではない。
【００４０】
評価試験は以下の方法で行った。
（１）硬度測定
錠剤の直径方向の破壊強度を錠剤硬度計（ＴＢＨ２８、エルウェカ社製）にて測定した。測定は３回行われ、結果は３回の平均値を表す。
（２）厚み測定
錠剤の厚みをマイクロメーター（ＳＭ−５２８、テックロック社製）にて測定した。測定は３回行われ、結果は３回の平均値を表す。
（３）口腔内崩壊試験
健康な成人男子の口腔内に水なしで本発明の口腔内速崩壊型錠剤を含ませ、錠剤が口腔内の唾液のみで完全に崩壊・分散するまでの時間を測定した。試験は３人で行われ、結果は３人の平均値を表す。
（４）水分測定
赤外線乾燥機（ＦＧ−ＧＥ０５、メトラー社製）にて、打錠用顆粒３ｇを１００℃で３５分間加熱し、加熱前後の重量変化から水分量を求めた。測定は１回行われた。
（５）保存試験
恒温恒湿機（ＣＳＨ−２２０、タバイエスペック社製）にて、本発明の口腔内速崩壊型錠剤をガラス瓶に入れ、開栓状態で２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨ条件下に４週間保存した。保存後に各錠剤の硬度、厚み及び口腔内崩壊時間を求めた。
【００４１】
以下、錠剤の例及び比較試験結果を示す。
【００４２】
比較例１〜５
ポビドン（ＩＳＰテクノロジー社製）、α−シクロデキストリン（日本食品化工社製）、β−シクロデキストリン（日本食品化工社製）、γ−シクロデキストリン（日本食品化工社製）又は２−ヒロドキシプロピル−β−シクロデキストリン（日本食品化工社製）４ｇに、マンニトール１８９ｇ（東和化成社製）、クロスポビドン６ｇ（ＢＡＳＦ社製）及びステアリン酸マグネシウム１ｇ（堺化学工業社製）を添加し、ビニール袋内で１００回よく混合して打錠用顆粒を調製した。その後、単発打錠機（Ｊ４、井内盛栄堂）にて、直径（φ）８ｍｍの隅角平型の打錠用杵を用い、錠剤重量２００ｍｇ、打錠圧１０００ｋｇで打錠して比較例１〜５の錠剤を得た。
【００４３】
比較例１〜５の成分組成及び錠剤の評価試験結果を表１に示す。
【００４４】
【表１】
表１より、マンニトール及びクロスポビドンに、ポビドン又はシクロデキストリン類を粉末添加して得た錠剤の硬度は２ｋｇ以下となり、製造工程及び流通過程で崩れない適度な硬度を有する錠剤が得られないことがわかる。
【００４６】
比較例６及び実施例１〜４
流動層造粒機（フローコーターミニ、フロイント産業社製）を用い、マンニトール１８９ｇを流動しながら、ポビドン（比較）、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン又は２−ヒロドキシプロピル−β−シクロデキストリンの各４ｇを、それぞれ水１４６ｇに完全に溶解した液を噴霧して造粒した。引き続き流動層内で乾燥した顆粒を２４メッシュ篩で整粒した後、クロスポビドン６ｇ及びステアリン酸マグネシウム１ｇを添加し、ビニール袋内で１００回よく混合して打錠用顆粒を調製した。その後、比較例１と同様に打錠して比較例６及び実施例１〜４の錠剤を得た。
【００４７】
比較例６及び実施例１〜４の成分組成及び錠剤の評価試験結果を表２に示す。
【００４８】
【表２】
表２より、マンニトール及びクロスポビドンに、ポビドン（比較）又はシクロデキストリン類を完全に溶解した液を噴霧して得た造粒物からなる錠剤の硬度は５ｋｇ以上、口腔内崩壊時間は９０秒以内となることを示す。シクロデキストリン類の水溶液を添加した実施例１〜４の錠剤は、ポビドン水溶液を添加した比較例６の錠剤に比べて口腔内崩壊時間が明らかに短く、特に、β−シクロデキストリンを含む実施例２及び２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含む実施例４の錠剤は、１５秒以内の口腔内崩壊時間となり、口腔内速崩壊型錠剤として特に優れた特性を有していることが理解できる。
【００５０】
実施例５〜９
流動層造粒機を用い、マンニトール１９５ｇを流動しながら、β−シクロデキストリン又は２−ヒロドキシプロピル−β−シクロデキストリンの各４ｇを、それぞれ水１４６ｇに完全に溶解した液を噴霧して造粒した。引き続き流動層内で乾燥した顆粒を２４メッシュ篩で整粒した後、ステアリン酸マグネシウム１ｇを添加し、ビニール袋内で１００回よく混合して打錠用顆粒を調製した。その後、実施例２と同様に打錠して実施例５〜６の錠剤を得た。これらは実施例２と同様の製造方法であるが、その成分組成中のマンニトールを、キシリトール（東和化成社製）、乳糖（ＤＭＶ社製）及びグルコース（松谷化学工業社製）に変えて、それぞれ実施例７、実施例８及び実施例９の錠剤を得た。
【００５１】
実施例５〜９の成分組成及び錠剤の評価試験結果を表３に示す。
【００５２】
【表３】
表３より、崩壊剤であるクロスポビドンを配合しない場合（実施例５〜６）及びマンニトール以外の糖類を配合した場合（実施例７〜９）において、錠剤硬度３ｋｇ以上、口腔内崩壊時間１分３０秒以内の錠剤が得られることがわかる。
【００５４】
実施例１０〜１２
実施例２と同様の製造方法であるが、β−シクロデキストリン２ｇ、６ｇ及び８ｇをそれぞれ水７３ｇ、２１９ｇ及び２９２ｇに完全に溶解した液を噴霧して造粒し、それぞれ実施例１０、実施例１１及び実施例１２の錠剤を得た。なお、実施例２に対するβ−シクロデキストリン添加量の増減は、マンニトールの配合量を変化させて全体重量を調整した。
【００５５】
実施例１０〜１２の錠剤の評価試験結果を表４に示す。
【００５６】
【表４】
表４より、結合剤であるβ−シクロデキストリンの添加量が増加すると、その添加量に比例して錠剤硬度が増加すること、及び１重量％の結合剤を含む実施例１０において約４ｋｇの硬度を維持できることを示す。錠剤硬度と同時に口腔内崩壊時間も僅かに延長したが、４重量％の結合剤を含む実施例１２において口腔内崩壊時間は約１５秒であり、口腔内速崩壊型錠剤として優れた特性を有していることがわかる。
【００５８】
実施例１３〜１６
実施例２と同様の製造方法であるが、その成分組成中のクロスポビドンを、クロスカルメロースナトリウム（旭化成工業社製）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業社製）、カルボキシメチル澱粉ナトリウム（松谷化学工業社製）及び部分α化澱粉（旭化成工業社製）に変えて、それぞれ実施例１３、実施例１４、実施例１５及び実施例１６の錠剤を得た。
【００５９】
実施例１３〜１６の錠剤の評価試験結果を表５に示す。
【００６０】
【表５】
表５より、クロスポビドン以外の崩壊剤を配合した実施例１３〜１６の錠剤でも、実施例２と同様に錠剤硬度が３ｋｇ以上で口腔内崩壊時間が４０秒以内となり、口腔内速崩壊型錠剤として優れた特性を有していることがわかる。
【００６２】
実施例１７〜１９
実施例２と同様の製造方法であるが、造粒物にクロスポビドン２ｇ、４ｇ、及び８ｇを添加して打錠用顆粒を調製し、それぞれ実施例１７、実施例１８及び実施例１９の錠剤を得た。なお、実施例２に対するクロスポビドン添加量の増減は、マンニトールの配合量を変化させて全体重量を調整した。
【００６３】
実施例１７〜１９の成分組成及び錠剤の評価試験結果を表６に示す。
【００６４】
【表６】
表６より、崩壊剤であるクロスポビドンの添加量が増加すると、その添加量に比例して錠剤硬度が高まり口腔内崩壊時間も短くなることがわかる。１重量％の崩壊剤を含む実施例１７の錠剤の口腔内崩壊時間は、未配合の実施例５の錠剤に比べ約４分の１となり、崩壊剤の添加は口腔内速崩壊錠として優れた特性を得る上で有用であることが理解できる。
【００６６】
実施例２０〜２２
実施例２と同様の製造方法であるが、予め２５℃／６０％ＲＨ条件下に数日間保存したクロスポビドン６ｇを添加して打錠用顆粒を調製し、実施例２０の錠剤を得た。また、マンニトール１８９ｇ及びクロスポビドン６ｇを流動層造粒機内で流動しながら、β−シクロデキストリン４ｇを水１４６ｇに完全に溶解した液を噴霧して造粒した。引き続き流動層内にて、造粒物が０．８〜１．０重量％の水分量を含むように乾燥した後、顆粒を２４メッシュ篩で整粒した。ステアリン酸マグネシウム１ｇを添加し、ビニール袋内で１００回よく混合して打錠用顆粒を調製し、実施例２１及び実施例２２の錠剤を得た。ただし、実施例２２のみ打錠圧を３００ｋｇとした。なお、実施例２、実施例２０及び実施例２１の打錠用顆粒中の水分量は、それぞれ０．５、１．０及び０．８重量％であった。
【００６７】
実施例２０〜２２の成分組成及び錠剤の評価試験結果を表７に示す。
【００６８】
【表７】
表７より、崩壊剤であるクロスポビドンに関して、その添加位置の変更及び／又は水分調整が、口腔内崩壊時間ではなく錠剤硬度に著しく影響することがわかる。実施例２と実施例２０の場合、クロスポビドンの添加位置は同じだが、予め水分調整した実施例２０の方がより高い硬度を示す。また、クロスポビドンの添加位置が異なる実施例２０と実施例２１の場合、クロスポビドンを造粒工程に添加し水分調整した実施例２１の方がより高い硬度を示す。特に、実施例２１の打錠用顆粒では、３００ｋｇの低い打錠圧で錠剤硬度３ｋｇ以上、口腔内崩壊時間１０秒未満の錠剤が得られることがわかる（実施例２２）。本発明の製造方法としては、クロスポビドンを造粒工程に添加した後に乾燥過程で水分調整することが、良好な口腔内崩壊時間を維持しつつ、より高い錠剤硬度を得る上で簡便な製造方法であることが理解できる。
【００７０】
実施例２３〜２４
実施例２１で製造された錠剤を開栓状態のガラス瓶に入れ、２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨ条件下で４週間保存し、それぞれ実施例２３及び実施例２４の錠剤を得た。
【００７１】
実施例２３〜２４の成分組成及び錠剤の評価試験結果を表８に示す。
【００７２】
【表８】
表８より、２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨの両条件下にて、経時的に錠剤の硬度が低下し、口腔内崩壊時間が短くなる傾向を確認したが、４週間保存後も口腔内速崩壊型錠剤として優れた特性を有していることがわかる。
【００７４】
実施例２５〜２９
実施例２１と同様の製造方法であるが、マンニトール１２９ｇ、クロスポビドン６ｇ及びアスコルビン酸（武田薬品工業社製）６０ｇを流動層造粒機内で流動しながら、β−シクロデキストリン水溶液で造粒後、ステアリン酸マグネシウム１ｇを添加して打錠用顆粒を調製し、実施例２５の錠剤を得た。次に、マンニトール１２９ｇ及びクロスポビドン６ｇを流動層造粒機内で流動しながら、β−シクロデキストリン水溶液で造粒後、アスコルビン酸６０ｇ及びステアリン酸マグネシウム１ｇを添加して打錠用顆粒を調製し、実施例２６の錠剤を得た。またこの時、アスコルビン酸の代わりにフェナセチン（和光純薬工業社製）６０ｇを添加して実施例２７の錠剤を得た。更に、マンニトール１６９ｇ及びクロスポビドン６ｇを流動層造粒機内で流動しながら、β−シクロデキストリン水溶液で造粒後、ガランタミン（ヤンセン社製）２０ｇ及びステアリン酸マグネシウム１ｇを添加して打錠用顆粒を調製し、実施例２８の錠剤を得た。またこの時、ガランタミンの代わりにニフェジピン（和光純薬工業社製）２０ｇを添加して実施例２９の錠剤を得た。なお、上記実施例２５〜２９は造粒工程で水分調整を行ない、得られる各打錠用顆粒の水分量を約０．８重量％とした。
【００７５】
実施例２５〜２９の成分組成及び錠剤の評価試験結果を表９に示す。
【００７６】
【表９】
表９より、圧縮成形性の低い水溶性薬効成分であるアスコルビン酸を、造粒工程又は混合工程中に３０重量％添加した実施例２５及び実施例２６は、口腔内速崩壊型錠剤として優れた特性を有しており、薬効成分の添加方法の違いが錠剤特性に影響しないことがわかる。更に、圧縮成形性の低い難水溶性薬効成分であるフェナセチンを混合工程中に３０重量％添加した実施例２７は、実施例２６と同程度の錠剤特性を有しており、薬効成分の配合量が３０重量％程度であれば、薬効成分の水への溶解性の違いが錠剤特性に顕著に影響しないことがわかる。また、他の薬効成分として水溶性のガランタミン及び難水溶性のニフェジピンを、それぞれ混合工程中に１０重量％添加した実施例２８及び実施例２９の錠剤においても、口腔内速崩壊型錠剤として優れた特性を有していることが理解できる。
【００７８】
比較例７
特許第２５２１６１２号公報の記載に従って、β−シクロデキストリン４ｇを水１４.６ｇに懸濁したものをマンニトール１８９ｇに噴霧した後、乾燥し、次いで、比較例１及び実施例２と同様に打錠した。
【００７９】
比較例１、比較例７及び実施例２の錠剤の評価試験結果を表１０に示す。
【００８０】
【表１０】
表１０から、比較例７の錠剤は、錠剤硬度が本発明に従う錠剤に比し、明らかに低い値を示すことがわかる。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a tablet containing a pharmaceutical product, which has a hardness that does not collapse in the manufacturing process and distribution process and a rapidly disintegrating tablet in the oral cavity that rapidly disintegrates in the oral cavity. The present invention also relates to a method for producing such an intraoral rapidly disintegrating tablet by a simple process.
[0002]
[Prior art]
As the aging society progresses rapidly, conventional pharmaceutical oral solid preparations such as tablets, capsules, granules, powders, etc. may cause difficulty in taking them. In the case of elderly people, taking tablets and capsules depends on their size due to a decrease in swallowing ability, and regarding granules and powders, discomfort will remain if they remain in the oral cavity. Moreover, since the above oral solid preparations require water at the time of taking, there are many cases where a large amount of water is required due to difficulty in taking. Lozenge tablets do not require water to dissolve or disintegrate gradually in the mouth, but if swallowed, they may clog the pharynx and esophagus. Chewable tablets do not require water to be chewed and taken, but are not suitable for children and elderly people with weak chewing ability.
[0003]
On the other hand, for severe patients who have difficulty swallowing, a method in which a liquid obtained by suspending pulverized tablets or granules in an appropriate amount of water is injected into a gastric tube catheter with a syringe. However, there is a problem that the operation is complicated and the catheter having a small inner diameter is easily clogged. In recent years, the development of a practical preparation that is easy to drink and easy to handle that is suitable for long-term administration has been desired because the elderly have a higher incidence of chronic diseases. Dosage forms that can be easily taken even by elderly people are preferable preparations for children and general adults, and examples include oral rapid disintegrating tablets, pasty preparations, and jelly preparations. In particular, fast-disintegrating tablets in the oral cavity rapidly disintegrate or dissolve in the oral cavity after taking, so it can be taken easily without any water, regardless of location and time, and it is most realistic when considering the stability in the distribution process. It is considered a typical formulation.
[0004]
Generally, the disintegration property and hardness of a tablet are in a mutually contradictory relationship, and the hardness must be lowered in order to increase disintegration property. However, tablet hardness is an important factor in manufacturing, packaging and distribution processes, as well as taking out from packaging when taking. A tablet with insufficient hardness may not retain its shape in each of the above processes, and it may be difficult to accurately administer a dose. Conventional tablets have strong hardness that does not collapse in the manufacturing process and distribution process, but they are intended to disintegrate and dissolve in the digestive tract after oral administration, and are not considered much in terms of rapid disintegration and solubility in the oral cavity. It was. Therefore, the development of manufacturing technology for intraorally rapidly disintegrating tablets that have moderate hardness that does not collapse in the manufacturing process and distribution process and that disintegrates quickly with a small amount of water is desired. Various means have been proposed as follows.
[0005]
For example, there is a production method in which an orally rapidly disintegrating tablet is dissolved in a matrix serving as a carrier and then freeze-dried (Manufacturing Chemist. Feb. 36 (1990)). However, the tablets obtained in this way are so hard that they cannot be pushed out from PTP (Press Through Package) packaging, which is a general-purpose packaging material, compared to ordinary tablets. Material is required. When taking out from the manufacturing process or the packaging material, the tablet is easily broken or broken, and the handling property is not satisfactory for the elderly. Moreover, it is difficult to apply to packaging forms other than PTP packaging such as bottle packaging. In addition, this manufacturing method still requires problems such as inferior industrial productivity because it requires freeze-drying manufacturing equipment and requires a long time for manufacturing.
[0006]
On the other hand, as an intraoral quick disintegrating tablet manufactured by compression molding a powder, a manufacturing method is known in which a wet powder containing a medicinal component and additives such as excipients is compressed. For example, Japanese Patent Application Laid-Open No. 5-270544 discloses a manufacturing method in which a mixture containing a medicinal ingredient and a saccharide is mixed with water so that the surface of the saccharide is moistened, and then tableted. This production method is generally known as a wet manufacturing method in which moisture is forcibly added to a tableting mixture and tableting is performed in a wet state. Similarly, the production methods described in JP-A-9-309821 and JP-A-11-137208 are also classified as wet manufacturing methods, in which a wet powder is compressed and molded at a relatively low pressure and then dried. It is a feature. When manufacturing a tablet by the conventional wet granulation method, the tablet raw materials are mixed, a binder is added, kneaded and dried, and then compression-molded. Therefore, the manufacturing method by the above-mentioned wet manufacturing method is different from the manufacturing method by the conventional wet granulation method in that the order of the molding step and the drying step is reversed. In addition, the wet powder obtained by the wet manufacturing method is likely to adhere to the surface of the mortar during compression molding, and some device is required in the process of quantitatively supplying the wet powder to the mortar. Describes an improvement of the tableting machine itself for the purpose of continuous tableting of wet tablets.
[0007]
In addition, a method has also been proposed in which a dry tablet produced by a conventional wet granulation method is placed in a humidified state to absorb moisture and then dried to produce an orally rapidly disintegrating tablet. This method is also called a humidification method. As a typical example, Japanese Patent Application Laid-Open No. 8-291051 discloses a tablet material in a dry state containing a medicinal ingredient, a water-soluble binder and a water-soluble excipient. In order to take a hardness that can maintain the form when moving to the next step, press molding at the lowest necessary low pressure, perform the humidifying operation on the resulting tablet, and then remove moisture from the tablet. A method for producing a fast-dissolving tablet in the oral cavity that is dried for removal is described. In JP-A-9-48726, a medicinal ingredient and a substance wettable so as to be molded by humidification and maintaining the shape by drying after molding are mixed and molded at low density under humidification or at low density. Intraoral rapidly disintegrating tablets are described which are manufactured by humidification after molding to a desired shape and then drying. In JP-A-11-349475, a low-pressure formed tablet containing amorphous lactose is wet-humidified under high humidity, and solidified when amorphous lactose is converted into a crystal. A method for producing an intraoral fast-dissolving tablet that does not particularly require a drying step after humidification is described. However, any manufacturing method requires a humidification step, which is not suitable for a drug that is unstable in humidity or a drug that exhibits deliquescence under high humidity. In addition, the tablet is swollen in the humidification process and the appearance of the tablet is impaired. As a result, there is a problem that the commercial value is lowered.
[0008]
Furthermore, in JP-A-11-263723, a saccharide having a high solubility in water and a water-soluble binder are dissolved in water alone or with alcohols, and an excipient is added to the solution, followed by granulation and drying. It describes a method for producing an intraoral fast-dissolving tablet in which a granulated product is compression-molded at a low pressure and then heated (aging process) at a temperature exceeding room temperature. This method is also called a warming method, and the tablet is aged at a temperature lower than the softening point of the water-soluble binder and 40 ° C. or higher, thereby achieving sufficient strength for handling. However, in order to shorten the aging process and increase production efficiency, the heating temperature must be increased, and the stability of the blended medicinal ingredients becomes a problem. In JP-A-11-35451, a tablet material containing a low melting point substance such as medicinal ingredients, sugars and polyethylene glycol is subjected to low pressure compression molding, and then the blended low melting point substance is heated at a temperature higher than the melting point and then released. A method for producing an intraoral fast-dissolving tablet having a porous structure in which a low-melting substance forms an interparticle cross-link between a medicinal ingredient and a saccharide by cooling is described. This method is also called a heat melting method and belongs to the above heating method, and a tablet having an appropriate hardness can be obtained by solidifying a low melting point substance after melting. If the flowability of the powdered material mixed with the tablet material is poor, wet-granulate each of the medicinal ingredients, sugars and additives alone or as a mixture, then mix with a low-melting substance in the form of particles or powder and compression molding can do. This manufacturing method can be applied to masking particles and sustained-release particles, but requires heating and cooling steps after compression molding, and has compatibility with heat-labile drugs or low-melting substances. There are issues such as being unsuitable for bad drugs.
[0009]
Unlike the freeze-drying method, the moisturizing method, the humidifying method and the warming method, the conventional wet granulation method consisting only of kneading (granulation), drying, mixing, and tableting processes can also be used for rapidly disintegrating tablets in the oral cavity. Manufacturing is possible. International Publication No. WO95 / 20380 describes a production method for compression-molding a granule containing a saccharide having a low moldability and a saccharide having a high moldability. However, since a highly moldable saccharide is present on the surface of the granulated product, there remains a problem that a tableting failure such as sticking occurs during tableting. International Publication WO 97/47287 describes a production method in which a mixture containing a medicinal component, a saccharide having an average particle size of 30 μm or less and a disintegrant is granulated and then compression molded. In this production method, a saccharide pulverization step must be introduced before the granulation step to adjust the particle size of the saccharide to be blended, and there remains room for study on improving productivity. In addition, International Publication WO98 / 02185 describes a method for producing an intraorally rapidly disintegrating tablet characterized by containing an excipient and erythritol. There is described a method for producing an intraorally rapidly disintegrating tablet that is compression-molded by adding crystalline cellulose to a wet granulated product of a saccharide having a high solubility in water and a swellable excipient. However, in order for the tablets obtained by these production methods to rapidly disintegrate and have an appropriate hardness, it is necessary to considerably increase the blending ratio of water-insoluble excipients such as crystalline cellulose. In this case, although the powdery foreign material feeling is worrisome and it is unpreferable in terms of ingestibility, on the contrary, if the blending ratio of crystalline cellulose is small, there is a problem that the moldability is lowered and the disintegration is deteriorated.
[0010]
Furthermore, Japanese Patent No. 2521612 also proposes an auxiliary agent that is excellent in direct tablet formation, has excellent disintegration characteristics, and is suggested to increase the hardness of the tablet. This adjuvant typically consists of a homogeneous mixture of a major amount of microcrystalline cellulose or mannitol, etc., and cyclodextrin as a binder, and this homogeneous mixture completely dissolves the binder. The above-mentioned components wetted with an insufficient amount of water are obtained by homogeneously mixing with a mixing device.
[0011]
Tablets directly compressed from this auxiliary agent are generally suggested to have excellent hardness, but the target hardness may not be obtained depending on the combination of saccharide and binder used.
[0012]
[Problems to be solved by the invention]
Therefore, the present invention has been made in view of the above-described problems of the prior art, and the object of the present invention is to have an appropriate hardness in the oral cavity with a prescription that is preferable even in terms of dosage without going through complicated manufacturing processes. An object of the present invention is to provide an intraoral rapidly disintegrating tablet that rapidly disintegrates and a method for producing the same.
[0013]
[Means for Solving the Problems]
The present inventors have intensively studied to develop an intraoral rapidly disintegrating tablet having the above properties and a method for producing the same. As a result, saccharides and binders similar to those described in the above-mentioned Japanese Patent No. 2521612 are used, but unlike the methods described in the publication, they are bound to powders or particles of saccharides under flow and granulation. A compressed tablet obtained by spray-coating an aqueous solution of cyclodextrins as an agent (in a form in which cyclodextrin is substantially completely dissolved in water) and then directly drying the granulated product, Unexpectedly, it was found that the tablet can be rapidly disintegrated in the oral cavity and has an appropriate hardness that does not collapse during the manufacturing process, storage and distribution process, and the present invention has been completed.
[0014]
In the granulated product, as can be understood from the fact that the aqueous solution of cyclodextrins is fluidized and spray-dried onto the powder or particles of sugar under granulation, compared to the auxiliary agent described in Japanese Patent No. 2521612, Since finer cyclodextrins may be present over the surface or part of or near the surface of the saccharide powder or particles, or evenly dispersed between the saccharide crystals or primary particles forming the powder or particles, The compressed tablet obtained from the granulated product is considered to have significantly increased hardness while having rapid disintegration.
[0015]
Therefore, according to the present invention, it is a granulated product for forming a compressed tablet that exhibits rapid disintegration when contacted with an aqueous fluid,
(1) comprising sugar powders or particles, and
(2) The fine particles of one or more cyclodextrins selected from the group consisting of cyclodextrin and derivatives thereof are uniformly dispersed over the surface of the powder or particles or a part or all of the vicinity of the surface. thing,
A granulated product is provided.
[0016]
Moreover, according to this invention, the manufacturing method of such a granulated material and the compressed tablet derived from such a granulated material are also provided.
[0017]
The feature of the present invention is that
(1) The basic components of the tablet material are sugars, binders and, if necessary, disintegrants;
(2) The tablet manufacturing process is simple based on the conventional wet granulation method,
(3) The cyclodextrin as a binder is added to a saccharide or a mixture of a saccharide and a disintegrant in a completely dissolved solution state,
(4) There are four points that a compressed tablet can be easily produced by compression-molding the dried granulated product of (3) or a mixture to which a disintegrant is added at normal pressure.
[0018]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
A “word” or “phrase” as used in the context of the present invention or in the present specification has the following meaning or is used in such a concept.
[0019]
“Aqueous fluid” is intended to be a biological fluid, in particular saliva, including water itself. Thus, the granulate according to the present invention helps to provide a compressed tablet that exhibits fast disintegration when in contact with saliva. In other words, according to the present invention, a granulated product suitable for forming an intraoral rapidly disintegrating compressed tablet is provided.
[0020]
“Powder” or “particle” refers to a product formed by gathering together several crystallites or fine particles (primary particles) by intermolecular force or physical interaction, and their shape is spherical, cylindrical The shape may be any of a shape and a plate shape, but a spherical shape is preferable.
[0021]
“Present on the surface or in the vicinity of the surface” means that the fine particles of cyclodextrins are attached on the surface of the powder or the like, or are partly fitted on the surface, or powder on the surface. It means that a part of the components and the like and the cyclodextrins are in a dissolved and solidified form.
[0022]
The term “fine particles of cyclodextrins” is not limited in its shape, as can be understood from the above description of existing forms, but is spherical, plate-like, film fragment-like, or the surface of saccharide powder or particles. It may be in a state where it dissolves mutually with the components and the outermost layer part forms a continuous phase composed of cyclodextrins.
[0023]
In the granulate according to the invention, the sugars and cyclodextrins are in the range of 200: 1 to 5: 1, preferably 100: 1 to 15: 1, by weight.
[0024]
The saccharides and cyclodextrins used for producing such a granulated product are not limited, but when mannitol is taken as an example of the saccharide, a commercial product having an average particle diameter of generally 50 to 100 μm. Taking β-cyclodextrin as an example of cyclodextrins, commercially available products having an average particle size of generally 50 to 100 μm can be used. Accordingly, the primary particles of mannitol are not limited, but those having any average particle diameter in the range of 50 to 100 μm are preferable. Cyclodextrins are expected to exist as fine particles as a result of spray application of such an aqueous solution (in which cyclodextrin is substantially completely dissolved in water) against such saccharides. In the case where the state of cyclodextrin can be grasped as the above-mentioned spherical shape, it is equal to or less than the average particle size of saccharides, preferably about1/Ten Or less, more preferably about1/50 It is understood that it has the following average particle size.
[0025]
In the intraoral rapidly disintegrating tablet of the present invention, the appropriate “hardness” is 3 kg or more, preferably 5 kg or more in a usual hardness test specifically described below, and is due to tablet wear during normal production and distribution processes. It means hardness with almost no weight loss and chipping. Further, the tablet hardness of the present invention of 3 kg or more can be applied not only to PTP packaging but also to bottle containers in which tablets are enclosed in containers such as glass and plastic, that is, between tablets or tablets produced in the distribution process It is considered that it can sufficiently withstand contact between container walls. In addition, “rapid disintegration” or “rapid disintegration” means that, when orally administered to a healthy adult, without taking water, it is within 1 minute 30 seconds, preferably within 1 minute, in the oral cavity with saliva. Preferably, it means disintegration to the extent that the entire tablet disintegrates and disperses within 40 seconds. It should be noted that a person who is dry in the oral cavity or has little saliva can take the tablet smoothly without leaving a rough surface by using water enough to wet the oral cavity. Further, the present tablet can be taken as it is with water in the same manner as a normal tablet.
[0026]
In the present invention, the saccharide used as the main excipient is a saccharide that can be used in the technical field of pharmaceutical preparations, and may be any saccharide as long as it meets the purpose of the present invention. Preferably, monosaccharides and disaccharides and sugar alcohols thereof are meant. Specific examples thereof include mannitol, erythritol, xylitol, lactose and glucose, as well as maltose, sorbitol, trehalose, sucrose and fructose. These can be used alone or in combination of two or more. The former mannitol, erythritol, xylitol, lactose, etc. are preferred. It is advantageous in terms of stability and manufacturability. In the intraoral quick disintegrating tablet disclosed in each of the above-mentioned publications, when using a saccharide with low moldability such as mannitol, for example, granulation by adding a saccharide with high moldability to a saccharide with low moldability (International Published WO95 / 20380), pulverizing the whole amount of saccharides with low moldability contained in the tablet and adding a disintegrant to granulate (see International Publication WO97 / 47287), or saccharides with low moldability A method for enhancing compression moldability in the tableting process by adding an excipient such as corn starch or crystalline cellulose to the mixture and granulating (see International Publication WO97 / 47287 and JP2000-16930) Is described. However, in the present invention, by forming a granulated product obtained by spray-coating a solution in which cyclodextrins as a binder is substantially completely dissolved in a saccharide having low moldability, molding is performed while maintaining an appropriate hardness. About 98% by weight of a low-sugar saccharide can be contained in the tablet. “Substantially completely dissolved” may include a state in which 95% or more, preferably 98% or more is dissolved, but particularly 100% is particularly preferable.
[0027]
In general, to increase tablet hardness, water-soluble binders such as povidone, hydroxypropylmethylcellulose, methylcellulose, polyvinyl alcohol, pullulan, dextrin, gum arabic, and gelatin are added to excipients in the form of aqueous solutions. Although it granulates, tablets obtained in the usual compression molding process do not show rapid disintegration. The water-soluble binder can be used as a binder for tablets obtained by the wet manufacturing method, the humidifying method, and the warming method in the intraoral rapidly disintegrating tablets disclosed in the above-mentioned publications (Japanese Patent Laid-Open No. Hei. No. 9-309821, JP-A-8-291051 and JP-A-11-263723), and these production methods include a step of humidifying or heating in the step of producing tablets by the conventional wet granulation method. This is complicated. Furthermore, when the amount of the water-soluble binder added is increased in order to increase tablet strength, the viscosity when dissolved in water increases, and adherence to the oral mucosa, and the appearance of slimness is inferior. Become.
[0028]
The water-soluble binder used in the present invention is cyclodextrins, and examples thereof include α-cyclodextrin and derivatives thereof, β-cyclodextrin and derivatives thereof, and γ-cyclodextrin and derivatives thereof. These can be used alone or in combination of two or more as long as they are completely dissolved in water or an alcohol / water mixture. α, β, and γ-cyclodextrin are cyclic oligosaccharides composed of 6, 7 and 8 glucose units, respectively, and their derivatives replace some of the hydroxyl groups in the glucose units with other functional groups. It is a thing. Examples of hydrophilic derivatives soluble in water include methylated derivatives such as 2,6-di-O-methyl-β-cyclodextrin and 2,3,6-tri-O-methyl-β-cyclodextrin, 2- Hydroxylated derivatives such as hydroxyethyl-β-cyclodextrin, 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin, 3-hydroxypropyl-β-cyclodextrin, 2,3-dihydroxypropyl-β-cyclodextrin, glycosyl-β-cyclo Examples thereof include branched derivatives such as dextrin and maltosyl-β-cyclodextrin. Examples of the ionized derivative dissolved in saliva (pH 6.4 to 7.0) include anionized derivatives such as O-carboxymethyl-O-ethyl-β-cyclodextrin. α- and β-cyclodextrins are approved as pharmaceutical additives for oral administration and are particularly preferred. As the cyclodextrin derivative, 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin having high water solubility is particularly preferable in view of industrial and toxic aspects.
[0029]
Cyclodextrins have already been added to other excipients in the form of a powder to form tablets, so that compression moldability (Pharm. Ind. 51, 94 (1989)) and disintegration of the resulting tablets (Chem Pharm. Bull. 32,665 (1984)) is known to be improved. Further, cyclodextrins (see Japanese Patent Publication No. 58-501470) and cyclodextrins (see Japanese Patent Laid-Open No. Sho 63-132946) adsorbing and containing a gas such as carbon dioxide in a powder state as a disintegration aid. Formulated in tablets. In addition, cyclodextrins are added together with other excipients in an amount of water or alcohol / water mixture that is insufficient for their complete dissolution to swell, and then dried to aid in tablet formation. It is used as an agent (see Japanese Patent Publication No. 2521612). In the present invention, a cyclodextrin is completely dissolved and added to a saccharide with low moldability or sprayed and dried. Therefore, cyclodextrins can be uniformly dispersed on the surface of the saccharide in a relatively small amount, and a tablet having appropriate hardness and quick disintegration can be obtained. In addition, cyclodextrins have a low viscosity when dissolved in water as compared with the water-soluble binder, and good dosage can be obtained as long as the addition amount is increased within a range showing rapid disintegration. The blending amount is usually about 0.5 to 10% by weight, preferably about 1 to 5% by weight in the tablet. Cyclodextrins have hydrophobic cavities in their molecular structures, and take in drugs into these cavities to form inclusion complexes, so they are widely used for improving the solubility of poorly water-soluble drugs and suppressing bitterness and astringency. It is used. Also in the present invention, if the amount of the medicinal component added is small and the amount of the cyclodextrin used as the binder is sufficient to form a complex with the medicinal component, the drug is added to the cyclodextrin aqueous solution. It is also possible to impart functions such as improvement of drug solubility and suppression of bitterness and astringency to the intraoral rapidly disintegrating tablet by dissolution. However, in the present invention, the drug is not necessarily taken into the cavity of the cyclodextrin.
[0030]
Examples of the disintegrant include crospovidone, croscarmellose sodium, low-substituted hydroxypropylcellulose, sodium carboxymethyl starch, and partially pregelatinized starch. These can be used alone or in combination of two or more. In the present invention, it is not always necessary to add the disintegrant, but when it is added to achieve the desired tablet hardness and quick disintegration, it is usually 20% by weight or less, preferably 10% by weight or less in the tablet. More preferably, it is about 5% by weight or less. In addition, since the said disintegrant absorbs water and swells, it is easy for a person who is dry in the oral cavity or has a small amount of saliva to easily feel a powdery foreign substance, and it is preferable that the blending amount is small. Among the disintegrants, crospovidone is preferable in order to obtain good hardness and disintegration with a small addition amount.
[0031]
The medicinal component used in the present invention includes any pharmaceutical component that can be taken orally. Further, those having little or no bitterness are preferred, but those having bitterness can also be used. As such medicinal ingredients, sleep sedatives include, for example, estazolam, nitrazepam, phenobarbital sodium and the like. Examples of the anxiolytic drugs include diazepam and chlordiazepoxide. Examples of the psychotropic drug include risperidone, pimozide, chlorpromazine and the like. Examples of antiparkinson drugs include levodopa and amantadine hydrochloride. Examples of the antipyretic analgesic / anti-inflammatory agent include acetaminophen, ibuprofen, indomethacin and the like. Examples of the antihistamine include diphenhydramine hydrochloride, chlorpheniramine maleate, and homochlorcyclidine hydrochloride. Examples of antihypertensive drugs include nifedipine, amlodipine besylate, and delapril hydrochloride. Examples of drugs for hyperlipidemia include clinofibrate and nicomol. Examples of antidiabetic drugs include tolbutamide and glyclopyrazide. Examples of bronchodilators include theophylline and pyrbuterol hydrochloride. Examples of the skeletal muscle relaxant include metcarbamol, chlorzoxazone, and the like. Examples of antifungal agents include itraconazole and fluconazole. Examples of antibiotics include cephalexin and erythromycin. Examples of the peptic ulcer drug include cimetidine, famotidine and the like. Examples of gastrointestinal motility activators include cisapride and itopride hydrochloride. Examples of the Alzheimer-type dementia therapeutic agent include galantamine, donepezil hydrochloride and the like. Examples of vitamins include ascorbic acid and pyridoxine hydrochloride. These medicinal ingredients can be used alone or in combination of two or more. The medicinal component can be included in a granulation step in which an aqueous solution in which cyclodextrins are dissolved in saccharides or saccharides and a disintegrant is added, or in a subsequent mixing step in which granules for tableting are formed. The content of the medicinal component in the tablet as the final product varies depending on the type of medicinal component, but is usually 60% by weight or less, preferably about 30% by weight or less.
[0032]
The granules for tableting can contain various additives generally used in tablet production as long as the effects of the present invention are not adversely affected. However, in the present invention, as described above, water-soluble binders other than cyclodextrins cannot be used. As additives other than the binder, examples of the foaming agent include sodium bicarbonate, sodium carbonate, and the like. Examples of the acidulant include citric acid, tartaric acid, malic acid and the like. Examples of the artificial sweetener include aspartame, saccharin sodium, stevia and the like. Examples of the fragrances include lemon, orange and menthol. Examples of the fluidizing agent include hydrous silicon dioxide and light anhydrous silicic acid. Examples of the lubricant include magnesium stearate, sucrose fatty acid ester, talc and the like. Examples of the colorant include edible pigments such as edible yellow No. 5, edible red No. 2 and edible blue No. 2, edible lake pigments, and iron oxide. These additives can be used alone or in combination of two or more, and during the granulation step of adding a solution of cyclodextrins to saccharides or saccharides and disintegrants, or disintegrants are added to the granulated product obtained there. An appropriate amount can be appropriately added during the mixing step.
[0033]
Next, the production method of the present invention will be described in detail. In the production method of the present invention, first, in accordance with the conventional wet granulation method, the cyclodextrins are substantially completely dissolved in a mixture of the main excipient saccharide or saccharide and, if necessary, the disintegrant. The water or alcohol / water mixture thus prepared is added or sprayed, and then dried to prepare a granulated product (granulation step). Next, the obtained granulated product is physically mixed with a disintegrant and other additives as necessary, and then granulated to obtain granules for tableting (mixing step). The medicinal component is added in the granulation step or the mixing step according to the physicochemical characteristics. In the present invention, the particle size of the drug and the additive is not particularly limited, but the smaller the particle size, the better the feeling of taking. The wet granulation method that can be used here may be any conventional wet granule production method, and the production methods such as fluidized bed granulation, stirring granulation, extrusion granulation, rolling granulation, etc. It is not limited. Moreover, in a mixing process, a plastic bag, a V-type mixer, etc. which are used for normal physical mixing are used, and a manufacturing method is not limited. However, the number of times of mixing or the mixing time is set based on the uniformity of medicinal ingredients, tableting troubles during compression molding, for example, the effect of a lubricant blended to prevent sticking.
[0034]
In the present invention, the cyclodextrin as a binder is added not in a powder state but in a completely dissolved solution state. Addition in this solution state makes it possible to uniformly disperse the cyclodextrins on the surface of other excipient particles, and the tablet hardness can be increased with a small amount compared to the addition in the conventional powder state. However, when a large amount of an excipient or medicinal component having low compression moldability is blended, it is necessary to increase the amount of cyclodextrins added to obtain an appropriate tablet hardness. In this case, for example, β-cyclodextrin having a relatively low solubility in water can increase the solubility of cyclodextrin by using warm water or an alcohol / water mixture without extending the production time. In addition, the amount of cyclodextrins added can be increased.
[0035]
The present invention does not necessarily require a disintegrant, but when added, care must be taken that the disintegrant retains moisture close to the equilibrium moisture content that it has under tablet manufacturing and storage conditions. For example, if you add too much disintegrant in the granulation process containing disintegrant or add a disintegrant with a low water content in the mixing process, the disintegrant will absorb and swell moisture in the air during production or storage after production, May reduce tablet hardness. Therefore, when adding a disintegrant in the granulation step, by adjusting the temperature and time of the drying process, or when adding a disintegrant in the mixing step, by using a disintegrant containing equilibrium water in advance, It is preferable to adjust the water content of the granules for tableting. The production temperature may generally be room temperature (about 20 to 30 ° C.), and it is not necessary to adjust in particular. However, with regard to the humidity, considering the decrease in tablet hardness at the time of production or storage after production for the above reasons, The relative humidity is preferably about 60%.
[0036]
Tablets are obtained by compression-molding the granules for tableting obtained above. In this tableting process, a normal tableting machine generally used for powder compression molding, for example, a single tableting machine or a rotary tableting machine can be used. The tableting pressure is usually set to about 200 to 1500 kg, preferably about 500 to 1000 kg, when 200 mg of tableting powder is tableted using a punch with a diameter (φ) of 8 mm and a single tableting machine. The temperature at the time of tableting may be usually room temperature (about 20 to 30 ° C.) and does not need to be adjusted. Since the intraoral rapidly disintegrating tablet of the present invention has high mechanical strength, it can be processed into a desired shape such as a circle, an ellipse, a diamond, a capsule, a triangle, and a ring. The diameter or major axis of such a tablet is usually 6 to 15 mm, and its weight is usually 80 mg to 1000 mg, but is not limited thereto. Furthermore, it may be coated by a coating method generally used in the production of a coating preparation to such an extent that it does not adversely affect tablet hardness and disintegration. Moreover, it can also be set as the form of the split tablet which carved the dividing line for dividing | segmenting into a tablet. The split tablet has a score line formed by at least one groove for dividing the tablet on the upper surface and / or the lower surface thereof, and can be manufactured by a known method. For example, the tablet machine can be easily engraved by using a split tablet with a bowl shape. Such a split tablet is particularly useful in the medical care for the elderly, where half tablet administration is desired.
[0037]
【The invention's effect】
The intraoral quick disintegrating tablet derived from the granulated product of the present invention has moderate hardness and quick disintegration property in the oral cavity, so it is easy to drink and easy to handle. Therefore, it is suitable for long-term administration of patients, particularly elderly people, applied according to the medicinal ingredients contained, and can also be used for prevention and treatment of pediatric patients.
[0038]
According to the production method of the present invention, since tablets are produced by the conventional wet granulation method, it is not necessary to add special processes such as humidification and heating before and after the tableting process, and a general-purpose granulator It can be produced using a dryer or a tableting machine. Therefore, the production method of the present invention has a simple production process without any complicated steps and is excellent in mass productivity. From the viewpoints of production cost, production time, production yield, etc., the conventional intraoral rapidly disintegrating tablet This is advantageous in comparison with the manufacturing method.
[0039]
【Example】
EXAMPLES Hereinafter, although an Example, a comparative example, and an evaluation test are given and this invention is explained in full detail, these do not limit this invention.
[0040]
The evaluation test was conducted by the following method.
(1) Hardness measurement
The breaking strength in the diameter direction of the tablet was measured with a tablet hardness tester (TBH28, manufactured by Elweka). The measurement was performed 3 times, and the result represents an average value of 3 times.
(2) Thickness measurement
The thickness of the tablet was measured with a micrometer (SM-528, manufactured by Techlock). The measurement was performed 3 times, and the result represents an average value of 3 times.
(3) Oral disintegration test
The oral rapid disintegration tablet of the present invention was included in the oral cavity of a healthy adult male without water, and the time until the tablet was completely disintegrated and dispersed only with saliva in the oral cavity was measured. The test was performed with 3 people and the results represent the average of 3 people.
(4) Moisture measurement
In an infrared dryer (FG-GE05, manufactured by Mettler), 3 g of the granules for tableting were heated at 100 ° C. for 35 minutes, and the water content was determined from the change in weight before and after heating. The measurement was performed once.
(5) Storage test
In a thermo-hygrostat (CSH-220, manufactured by Tabai Espec Co., Ltd.), the intraoral rapidly disintegrating tablet of the present invention is put in a glass bottle and opened at 25 ° C./60% RH and 40 ° C./75% RH. Stored for 4 weeks. After storage, the hardness, thickness, and oral disintegration time of each tablet were determined.
[0041]
Hereinafter, tablet examples and comparative test results are shown.
[0042]
Comparative Examples 1-5
Povidone (manufactured by ISP Technology), α-cyclodextrin (manufactured by Nippon Shokuhin Kako), β-cyclodextrin (manufactured by Nippon Shokuhin Kako), γ-cyclodextrin (manufactured by Nippon Shokuhin Kako) or 2-hydroxypropyl -To 4 g of β-cyclodextrin (manufactured by Nippon Shokuhin Kako), 189 g of mannitol (manufactured by Towa Kasei Co., Ltd.), 6 g of crospovidone (manufactured by BASF) and 1 g of magnesium stearate (manufactured by Sakai Chemical Industry Co., Ltd.) are added. The mixture was mixed well 100 times to prepare tableting granules. Then, in a single tableting machine (J4, Inoue Seieido), a tablet with a tablet weight of 200 mg and a tableting pressure of 1000 kg was compressed using a corner type flat tableting punch having a diameter (φ) of 8 mm. Comparative Example 1 ~ 5 tablets were obtained.
[0043]
Table 1 shows the component compositions of Comparative Examples 1 to 5 and the evaluation test results of the tablets.
[0044]
[Table 1]
From Table 1, the hardness of tablets obtained by adding povidone or cyclodextrins to mannitol and crospovidone is 2 kg or less, and tablets having an appropriate hardness that does not collapse in the manufacturing process and distribution process cannot be obtained. Recognize.
[0046]
Comparative Example 6 and Examples 1-4
Using a fluidized bed granulator (flow coater mini, manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd.), povidone (comparison), α-cyclodextrin, β-cyclodextrin, γ-cyclodextrin or 2-hydroxy while flowing 189 g of mannitol. Each 4 g of propyl-β-cyclodextrin was granulated by spraying a solution completely dissolved in 146 g of water. Subsequently, after granulating the granules dried in the fluidized bed with a 24 mesh sieve, 6 g of crospovidone and 1 g of magnesium stearate were added and mixed well 100 times in a plastic bag to prepare granules for tableting. Then, it tableted similarly to the comparative example 1, and obtained the tablet of the comparative example 6 and Examples 1-4.
[0047]
The component composition of Comparative Example 6 and Examples 1 to 4 and the evaluation test results of the tablets are shown in Table 2.
[0048]
[Table 2]
From Table 2, the hardness of the tablet made of a granulated product obtained by spraying a liquid in which povidone (comparative) or cyclodextrins are completely dissolved in mannitol and crospovidone is 5 kg or more, and the oral disintegration time is within 90 seconds. Indicates that The tablets of Examples 1 to 4 to which an aqueous solution of cyclodextrins was added were clearly shorter in the oral disintegration time than the tablet of Comparative Example 6 to which an aqueous povidone solution was added, and in particular, Example 2 containing β-cyclodextrin. And the tablet of Example 4 containing 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin has an oral disintegration time of 15 seconds or less, and it can be understood that the tablet has particularly excellent characteristics as an oral disintegrating tablet.
[0050]
Examples 5-9
Using a fluidized bed granulator, while 195 g of mannitol was flowing, 4 g of β-cyclodextrin or 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin was sprayed with a solution completely dissolved in 146 g of water. Grained. Subsequently, after granulating the granules dried in the fluidized bed with a 24 mesh sieve, 1 g of magnesium stearate was added and mixed well 100 times in a plastic bag to prepare granules for tableting. Then, it tableted like Example 2, and obtained the tablet of Examples 5-6. These are the same production methods as in Example 2, but the mannitol in the component composition is changed to xylitol (manufactured by Towa Kasei Co., Ltd.), lactose (DMV Co., Ltd.) and glucose (manufactured by Matsutani Chemical Co., Ltd.), respectively. The tablets of Example 7, Example 8, and Example 9 were obtained.
[0051]
Table 3 shows the component compositions of Examples 5 to 9 and the evaluation test results of the tablets.
[0052]
[Table 3]
From Table 3, when crospovidone as a disintegrant is not blended (Examples 5 to 6) and when sugars other than mannitol are blended (Examples 7 to 9), the tablet hardness is 3 kg or more and the oral disintegration time is 1 minute. It turns out that the tablet within 30 seconds is obtained.
[0054]
Examples 10-12
The production method is the same as that of Example 2, except that 2 g, 6 g and 8 g of β-cyclodextrin are completely dissolved in 73 g, 219 g and 292 g of water, respectively, and granulated by spraying. 11 and Example 12 tablets were obtained. In addition, the increase / decrease in the addition amount of (beta) -cyclodextrin with respect to Example 2 adjusted the whole weight by changing the compounding quantity of a mannitol.
[0055]
Table 4 shows the evaluation test results of the tablets of Examples 10 to 12.
[0056]
[Table 4]
Table 4 shows that as the amount of β-cyclodextrin as a binder increases, the tablet hardness increases in proportion to the amount added, and in Example 10 containing 1% by weight of binder, the hardness is about 4 kg. It can be maintained. Although the oral disintegration time was slightly increased simultaneously with the tablet hardness, the oral disintegration time in Example 12 containing 4% by weight of the binder was about 15 seconds, and had excellent characteristics as an orally rapidly disintegrating tablet. You can see that
[0058]
Examples 13-16
The production method is the same as in Example 2, except that crospovidone in the component composition is croscarmellose sodium (Asahi Kasei Kogyo Co., Ltd.), low-substituted hydroxypropyl cellulose (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), sodium carboxymethyl starch The tablets of Example 13, Example 14, Example 15 and Example 16 were obtained in place of (Matsuya Chemical Industry Co., Ltd.) and partially pregelatinized starch (Asahi Kasei Kogyo Co., Ltd.).
[0059]
Table 5 shows the evaluation test results of the tablets of Examples 13 to 16.
[0060]
[Table 5]
From Table 5, even in the tablets of Examples 13 to 16 containing a disintegrant other than crospovidone, the tablet hardness was 3 kg or more and the oral disintegration time was within 40 seconds as in Example 2. It can be seen that it has excellent characteristics.
[0062]
Examples 17-19
The production method is the same as in Example 2, except that 2 g, 4 g, and 8 g of crospovidone are added to the granulated product to prepare granules for tableting, and the tablets of Example 17, Example 18, and Example 19, respectively. Got. In addition, the increase / decrease in the amount of crospovidone added to Example 2 was adjusted by changing the blending amount of mannitol.
[0063]
Table 6 shows the component compositions of Examples 17 to 19 and the evaluation test results of the tablets.
[0064]
[Table 6]
From Table 6, it can be seen that when the amount of crospovidone that is a disintegrant increases, the tablet hardness increases in proportion to the amount added, and the oral disintegration time also decreases. The oral disintegration time of the tablet of Example 17 containing 1% by weight of a disintegrant was about a quarter of that of the tablet of Example 5 that was not blended, and the addition of the disintegrant was excellent as an oral disintegrating tablet. It can be understood that it is useful in obtaining characteristics.
[0066]
Examples 20-22
Although it was the same manufacturing method as Example 2, the granule for tableting was prepared by adding 6 g of crospovidone previously preserve | saved for several days on 25 degreeC / 60% RH conditions, and the tablet of Example 20 was obtained. Further, while 189 g of mannitol and 6 g of crospovidone were flowed in a fluidized bed granulator, a solution in which 4 g of β-cyclodextrin was completely dissolved in 146 g of water was sprayed and granulated. Subsequently, the granulated product was dried in the fluidized bed so as to contain a water content of 0.8 to 1.0% by weight, and the granules were sized with a 24 mesh sieve. 1 g of magnesium stearate was added and mixed well 100 times in a plastic bag to prepare granules for tableting, and tablets of Example 21 and Example 22 were obtained. However, only in Example 22, the tableting pressure was 300 kg. The water content in the tableting granules of Example 2, Example 20 and Example 21 was 0.5, 1.0 and 0.8% by weight, respectively.
[0067]
Table 7 shows the component compositions of Examples 20 to 22 and the evaluation test results of the tablets.
[0068]
[Table 7]
From Table 7, it can be seen that for crospovidone which is a disintegrant, the change of the addition position and / or the moisture adjustment significantly affects the tablet hardness, not the disintegration time in the oral cavity. In the case of Example 2 and Example 20, the addition position of crospovidone is the same, but Example 20 with moisture adjusted in advance shows higher hardness. Moreover, in the case of Example 20 and Example 21 in which the addition position of crospovidone is different, Example 21 in which crospovidone was added to the granulation step to adjust the moisture showed higher hardness. In particular, it can be seen that with the tableting granules of Example 21, tablets with a tablet hardness of 3 kg or more and an oral disintegration time of less than 10 seconds can be obtained with a tableting pressure as low as 300 kg (Example 22). As a production method of the present invention, after adding crospovidone to the granulation step, it is possible to adjust the moisture in the drying process, which is a simple production method for obtaining higher tablet hardness while maintaining a good oral disintegration time. It can be understood that.
[0070]
Examples 23-24
The tablet produced in Example 21 is put into an open glass bottle and stored under conditions of 25 ° C./60% RH and 40 ° C./75% RH for 4 weeks to obtain tablets of Example 23 and Example 24, respectively. It was.
[0071]
Table 8 shows the component compositions of Examples 23 to 24 and the evaluation test results of the tablets.
[0072]
[Table 8]
From Table 8, it was confirmed that the tablet hardness decreased over time under both conditions of 25 ° C / 60% RH and 40 ° C / 75% RH, and the disintegration time in the oral cavity was shortened. It can be seen that the tablet has excellent characteristics as an intraoral rapidly disintegrating tablet.
[0074]
Examples 25-29
The same production method as in Example 21, except that 129 g of mannitol, 6 g of crospovidone and 60 g of ascorbic acid (manufactured by Takeda Pharmaceutical Company Limited) flowed in a fluid bed granulator, and after granulation with an aqueous β-cyclodextrin solution, Tablets of Example 25 were obtained by adding 1 g of magnesium stearate to prepare granules for tableting. Next, while granulating 129 g of mannitol and 6 g of crospovidone in a fluidized bed granulator while granulating with an aqueous β-cyclodextrin solution, 60 g of ascorbic acid and 1 g of magnesium stearate are added to prepare granules for tableting. The tablet of Example 26 was obtained. At this time, 60 g of phenacetin (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was added instead of ascorbic acid to obtain the tablets of Example 27. Further, while granulating 169 g of mannitol and 6 g of crospovidone in a fluidized bed granulator while granulating with a β-cyclodextrin aqueous solution, 20 g of galantamine (manufactured by Janssen) and 1 g of magnesium stearate were added to obtain granules for tableting. And the tablet of Example 28 was obtained. At this time, 20 g of nifedipine (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was added in place of galantamine to obtain the tablet of Example 29. In Examples 25 to 29, moisture was adjusted in the granulation step, and the moisture content of each tableting granule obtained was about 0.8% by weight.
[0075]
Table 9 shows the component compositions of Examples 25 to 29 and the evaluation test results of the tablets.
[0076]
[Table 9]
From Table 9, Example 25 and Example 26 which added 30 weight% of ascorbic acid which is a water-soluble medicinal component with a low compression moldability in the granulation process or the mixing process were excellent as an intraoral quick disintegration type tablet. It can be seen that the difference in the method of adding medicinal ingredients does not affect the tablet characteristics. Furthermore, Example 27 in which 30% by weight of phenacetin, which is a poorly water-soluble medicinal component having low compression moldability, was added in the mixing step had tablet characteristics similar to Example 26, and the compounding amount of the medicinal component Is about 30% by weight, it can be seen that the difference in solubility of the medicinal component in water does not significantly affect the tablet characteristics. In addition, the tablets of Example 28 and Example 29 in which 10% by weight of water-soluble galantamine and poorly water-soluble nifedipine were added as the other medicinal ingredients in the mixing step were also excellent as orally disintegrating tablets. It can be understood that it has characteristics.
[0078]
Comparative Example 7
According to the description in Japanese Patent No. 2521612, 4 g of β-cyclodextrin suspended in 14.6 g of water was sprayed on 189 g of mannitol, dried, and then tableted in the same manner as in Comparative Example 1 and Example 2. .
[0079]
Table 10 shows the evaluation test results of the tablets of Comparative Example 1, Comparative Example 7 and Example 2.
[0080]
[Table 10]
From Table 10, it can be seen that the tablet of Comparative Example 7 has a clearly lower value than the tablet according to the present invention.
Claims (9)
（ａ）単糖及び二糖並びにそれらの糖アルコールからなる群より選ばれる糖類の粉末又は粒子を含んでなり、
（ｉ）該粉末又は粒子の表面の一部又は全領域にわたって、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン及びγ−シクロデキストリン並びにそれらのジもしくはトリメチル化物、モノもしくはジ−ヒドロキシエチル化物、モノもしくはジヒドロキシプロピル化物、モノ−もしくはジグリコシル化物及びモノ−もしくはジマルトシル化物からなる群より選ばれる１種以上のシクロデキストリン類の微粒子が付着した形態で存在し、そして
（ｉｉ）糖類とシクロデキストリン類が、それぞれの重量比で、１００：１〜１５：１で含まれており、かつ、
（ｂ）単発打錠機にて、直径８ｍｍの隅角平型の打錠機用杵を用い、錠剤重量２００ｍｇ、打錠圧１０００ｋｇで打錠して錠剤を得た場合に、こうして得られる錠剤が、
（ｉ）健常な成人の口腔内で１分３０秒以内に崩壊する速崩壊性を有し、そして
(ii) 錠剤硬度計を用いて該錠剤の直径方向の破壊強度を測定したときに３ｋｇ以上の硬度を有する、
ことを特徴とする造粒物。A granulated product for forming a compressed tablet that exhibits rapid disintegration when contacted with an aqueous fluid,
(A) comprise monosaccharides and disaccharides and sugar powder or particles selected from the group consisting of sugar alcohols,
(I) α-cyclodextrin, β-cyclodextrin and γ-cyclodextrin and their di- or trimethylated compounds, mono- or di-hydroxyethylated compounds, mono- or dihydroxys over part or all of the surface of the powder or particle One or more cyclodextrins microparticles selected from the group consisting of propylated, mono- or diglycosylated and mono- or dimaltosylated are present in an attached form, and
(Ii) saccharides and cyclodextrins are included in the respective weight ratios of 100: 1 to 15: 1, and
(B) Tablet obtained in this manner when a tablet is obtained by tableting with a tablet weight of 200 mm and a tableting pressure of 1000 kg using a flat tablet machine with a diameter of 8 mm in a single tableting machine. But,
(I) has rapid disintegration that disintegrates within 1 minute 30 seconds in the oral cavity of a healthy adult, and
(ii) having a hardness of 3 kg or more when the breaking strength in the diameter direction of the tablet is measured using a tablet hardness meter;
A granulated product characterized by that.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001056681A JP3900245B2 (en) | 2001-03-01 | 2001-03-01 | Intraoral rapidly disintegrating tablet and method for producing the same |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001056681A JP3900245B2 (en) | 2001-03-01 | 2001-03-01 | Intraoral rapidly disintegrating tablet and method for producing the same |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002255796A JP2002255796A (en) | 2002-09-11 |
| JP3900245B2 true JP3900245B2 (en) | 2007-04-04 |
Family
ID=18916668
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001056681A Expired - Fee Related JP3900245B2 (en) | 2001-03-01 | 2001-03-01 | Intraoral rapidly disintegrating tablet and method for producing the same |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3900245B2 (en) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101109633B1 (en) * | 2007-08-03 | 2012-01-31 | 제이더블유중외제약 주식회사 | Composition for manufacturing orally disintegrating dosage forms, for protecting the coating of active substance |
| EP3786262A1 (en) | 2011-04-15 | 2021-03-03 | Carbon Technology Holdings, LLC | Processes for producing high-carbon biogenic reagents |
| KR101285214B1 (en) * | 2011-12-22 | 2013-07-11 | 삼아제약 주식회사 | Novel granule formulation with improved solubility |
| JP2013223483A (en) * | 2012-03-19 | 2013-10-31 | Fancl Corp | Tablet with high content of amino acid, containing dextrin with highly branched ring structure |
| EP2847127B1 (en) | 2012-05-07 | 2020-10-14 | Carbon Technology Holdings, LLC | Continuous process for producing biogenic activated carbon |
| US20150126362A1 (en) | 2013-10-24 | 2015-05-07 | Biogenic Reagent Ventures, Llc | Methods and apparatus for producing activated carbon from biomass through carbonized ash intermediates |
| WO2015109206A1 (en) | 2014-01-16 | 2015-07-23 | Biogenic Reagent Ventures, Llc | Carbon micro-plant |
| EP3110754A4 (en) | 2014-02-24 | 2017-11-22 | Biogenic Reagents Ventures, LLC | Highly mesoporous activated carbon |
| WO2016065357A1 (en) | 2014-10-24 | 2016-04-28 | Biogenic Reagent Ventures, Llc | Halogenated activated carbon compositions and methods of making and using same |
| JP6128160B2 (en) * | 2015-05-07 | 2017-05-17 | ニプロ株式会社 | Method for producing orally disintegrating tablets |
| JP7112184B2 (en) * | 2017-06-13 | 2022-08-03 | 日医工岐阜工場株式会社 | Oral pharmaceutical composition with excellent hardness and disintegration |
| JP2023542549A (en) | 2020-09-25 | 2023-10-10 | カーボン テクノロジー ホールディングス， エルエルシー | Bioreduction of metal ores integrated with biomass pyrolysis |
| CA3207965A1 (en) | 2021-02-18 | 2022-08-25 | James A. Mennell | Carbon-negative metallurgical products |
| BR112023022199A2 (en) | 2021-04-27 | 2023-12-19 | Carbon Tech Holdings Llc | BIOCARBON COMPOSITIONS WITH OPTIMIZED FIXED CARBON AND PROCESSES TO PRODUCE THE SAME |
| WO2023283290A1 (en) | 2021-07-09 | 2023-01-12 | Carbon Technology Holdings, LLC | Processes for producing biocarbon pellets with high fixed-carbon content and optimized reactivity, and biocarbon pellets obtained therefrom |
| WO2023086324A1 (en) | 2021-11-12 | 2023-05-19 | Carbon Technology Holdings, LLC | Biocarbon compositions with optimized compositional parameters, and processes for producing the same |
-
2001
- 2001-03-01 JP JP2001056681A patent/JP3900245B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2002255796A (en) | 2002-09-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101590115B1 (en) | Pharmaceutical compositions | |
| JP6092936B2 (en) | Method for producing orally disintegrating tablets | |
| Goel et al. | Orally disintegrating systems: innovations in formulation and technology | |
| JP5053865B2 (en) | Method for producing orally disintegrating solid preparation | |
| JP4336021B2 (en) | Orally disintegrating tablet and method for producing the same | |
| US10406105B2 (en) | Pharmaceutical formulation for the production of rapidly disintegrating tablets | |
| JP3900245B2 (en) | Intraoral rapidly disintegrating tablet and method for producing the same | |
| WO2005037254A1 (en) | Tablet quickly disintegrating in oral cavity | |
| WO1999018936A1 (en) | Quickly soluble solid preparations | |
| CN106913553A (en) | Oral disnitegration tablet and its manufacture method | |
| EP1695699A1 (en) | Drug-containing grains and solid preparation containing the grains | |
| BRPI0620185B1 (en) | pharmaceutical formulation, tablets, and process for the preparation of a pharmaceutical formulation | |
| JP2001163770A (en) | Intraorally rapid disintegration tablet and method for producing the same | |
| WO2002002083A1 (en) | Tablet rapidly disintegrating in mouth and process for producing the same | |
| EP1773292A1 (en) | Rapidly disintegrating orodispersible composition containing nonfilamentous coprocessed polyols particles and silicified microcrystalline cellulose | |
| JPH11199517A (en) | Intraoral fast disintegrable tablet | |
| KR20100034057A (en) | Pranlukast hydrate-containing preparation having relieved bitterness | |
| JP5876418B2 (en) | Orally disintegrating tablets | |
| JPWO2011121823A1 (en) | Particulate pharmaceutical composition for oral administration | |
| EP1944017A2 (en) | Rapidly disintegrating tablet in the oral cavity | |
| JP5275815B2 (en) | Orally disintegrating tablets and bitterness-suppressing preparations containing risperidone | |
| JP2005053792A (en) | Compression-molded preparation and method for producing the same | |
| JP2005139086A (en) | Quick-disintegration preparation | |
| JP2002138055A (en) | Intraoral quick disintegration type compression molding and its production method | |
| JP2008133294A (en) | Tablet disintegrated in buccal cavity |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20041005 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20041228 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20050111 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20050401 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20060509 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20060804 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20060908 |
|
| A911 | Transfer of reconsideration by examiner before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20061012 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20061205 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20061219 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110112 Year of fee payment: 4 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |