JP3872427B2 - β−アミノ酸ニトリル誘導体 - Google Patents

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Description

【０００１】
本発明は新規のβ−アミノ酸ニトリル誘導体、その製造及び医薬としての使用に関する。特に、本発明は一般式（Ｉ）：
【０００２】
【化１０】
Figure 0003872427
【０００３】
〔式中、
Ｒ1は、水素、アリール、−ＣＯ−Ｒa又は−ＳＯ2−Ｒb（ここで、
Ｒaは、低級アルキル、低級アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、シクロアルキル低級アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、アリール低級アルキル、アリール低級アルコキシ、アリールオキシ低級アルキル、アリール−Ｓ−低級アルキル、アリール低級アルケニル、ヘテロアロール、ヘテロアリール低級アルキル又はヘテロアリール低級アルコキシを表わし、
Ｒbは、アリール、アリール低級アルキル又はヘテロアリールを表わす）を表わし、
Ｒ2は、水素又は低級アルキルを表わし、
Ｒ3は、水素又は低級アルキルを表わし、
Ｒ4は、水素又は低級アルキルを表わし、
Ｒ5は、水素、低級アルキル、シクロアルキル又はアリールを表わし、
ｎは、１又は２である〕で示される新規のβ−アミノ酸ニトリル誘導体、並びに薬学的に許容されうるその塩及び／又は薬学的に許容されうるそのエステルに関する。
【０００４】
システインプロテアーゼは、末端タンパク質分解のリソソーム媒介物質と考えられてきた。しかし、新たに発見されたこの類の酵素の幾つかの構成メンバーは、限定された組織発現をもつ制限されたプロテアーゼであり、このことは細胞生理学における特定の役割を意味し、したがって全身のリソソームタンパク質分解に干渉することなくこれらの活性を特定して標的にできる。特定のシステインプロテアーゼインヒビターの開発は、免疫性、骨粗鬆症、神経変性、慢性炎症、癌及びマラリアを緩和する新規の薬剤を提供することを約束している（Bromme, Drug News Perspect 1999, 12(2), 73-82; Chapmanら、Annu. Rev. Phys, 1997, 59, 63-88）。
【０００５】
システインプロテアーゼは、２個のスーパーファミリー、インターロイキン１β変換酵素（ＩＣＥ）に関連する酵素ファミリー及びシステインプロテアーゼのパパインスーパーファミリーに分類できる。現在、配列が得られているパパインファミリーの少なくとも１２個のヒトプロテアーゼ（カテプシンＢ、Ｌ、Ｈ、Ｓ、Ｏ、Ｋ、Ｃ、Ｗ、Ｆ、Ｖ（Ｌ２）、Ｚ（Ｘ）及びブレオマイシンヒドロラーゼ）がある。カテプシンＫは、主にウサギ破骨細胞でｃＤＮＡとして最初に発見され、ＯＣ−２と呼ばれた（Tezukaら, J. Biol. Chem. 1994, 269, 1106-1109）。最近の観察では、カテプシンＫは、今まで記載されきたなかでは、最も強力な哺乳類エラスターゼであることが示されている。カテプシンＫも、カテプシンＳ及びＬと同様に強力なコラゲナーゼ及びゼラチナーゼである。マクロファージは、特別の環境下、エンドソーム及び／又はリソソームコンパートメント内で活性プロテアーゼを細胞表面に移動させることが可能であると思われる。この場合、細胞表面／基質界面は、内因性インヒビターが除外されているコンパートメントになり、リソソームの生理学的延長と考えられる。この種の生理学は、骨マクロファージである破骨細胞の先天的特性であり、また炎症との関連において他のマクロファージ又は細胞により利用される。破骨細胞における豊富なカテプシンＫが、骨吸収においてカテプシンＫが重要な役割を演じていることを示唆している。カテプシンＫが破骨細胞における主なシステインプロテアーゼであり、特にヒト破骨細胞に発現することが、研究により明らかにされた。システインプロテアーゼ活性の阻害と骨吸収との相関関係が報告されている（Lernerら、J. Bone Min. Res. 1992, 7, 433; Evertsら、J. Cell. Physiol. 1992, 150, 221）。カテプシンＫは、リウマチ様関節炎患者の骨膜線維芽細胞おいて、またマウス肥大軟骨細胞においても検出される。（Hummelら、J. Rheumatol. 1998, 25(10), 1887-1894）。軟骨の侵食おけるカテプシンＫの直接的な役割が、両方の結果から示されている。P. Libby（Libbyら、J. Clin. Invest. 1998, 102 (3), 576-583）は、正常の動脈はカテプシンＫ又はＳをほとんど又は全く含まないが、アテローマ中のマクロファージは、免疫反応性カテプシンＫ及びＳを豊富に含むことを報告した。 非アテローマ硬化性動脈と比較して、ヒトアテローマに関連する組織エダクトのほとんどの弾力線維分解活性は、非選択的システインプロテアーゼインヒビターであるＥ６４により阻害できた。
【０００６】
腫瘍の進行及び転移は、隣接組織に腫瘍が侵入することにより、また原発性腫瘍から癌細胞が解離し、転移性細胞が臓器に浸潤することによっても特徴付けられる。これらの過程は細胞外マトリックスタンパク質の分解に関連し、そのためタンパク質分解活性を必要とする。カテプシンＫは、原発性乳癌と同様に、乳癌誘発骨転移においても同定されている（Littlewood-Evansら、Cancer Res. 1997, 57, 5386-5390）。
【０００７】
アルデヒド、α−ケトカルボニル化合物、ハロメチルケトン、ジアゾメチルケトン、（アシルオキシ）メチルケトン、ケトメチルスルホニウム塩、エポキシスクシニル化合物、ビニルスルホン、アミノケトン及びヒドラジドのような異なる種類の化合物がシステインプロテアーゼインヒビターとして同定されている（Schirmeisterら、Chem. Rev. 1997, 97, 133-171; Veberら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1997, 94, 14249-14254）。これらの化合物が被っている欠点は、選択性の欠如、溶解性の不足、急激な血漿クリアランス及び細胞毒性である。したがって、プロテアーゼ、特にカテプシンを含むシステインプロテアーゼ、とりわけカテプシンＫの病理的濃度により引き起こされる疾患の処置に有用な新規のインヒビターの存在が必要とされている。
【０００８】
本発明のβ−アミノ酸ニトリル誘導体は、システインプロテアーゼ、更に特に、パパインスーパーファミリーのシステインプロテアーゼ、更により特別には、カテプシンファミリーのシステインプロテアーゼ、最も特別にはカテプシンＫに対して阻害活性を有する。驚くべきことには、カテプシンＫに対するこの阻害効果が、他のカテプシンに関して選択的であることが見出された。一般式（Ｉ）の化合物はカテプシンＫを非常に効果的に阻害するが、カテプシンＳ、カテプシンＬ及びカテプシンＢのような他のプロテアーゼインヒビターに対する阻害はそれに比べて非常に弱い。したがって、一般式（Ｉ）の新規化合物は、特にカテプシンＫの阻害に有用である。したがって、これらは、骨粗鬆症、骨関節症、リュウマチ様関節炎、腫瘍転移、糸球体腎炎、アテローマ性動脈硬化、心筋梗塞、狭心症、不安定狭心症、発作、血小板破裂、一過性虚血発作、一過性黒内障、末端動脈閉塞疾患、血管形成術及びステント設置後の再狭窄、腹部大動脈瘤形成、炎症、自己免疫性疾患、マラリア、眼底組織細胞変性及び呼吸疾患のようなシステインプロテアーゼに関連する疾患の処置に使用できる。したがって、本発明は、骨粗鬆症、骨関節症、リュウマチ様関節炎、腫瘍転移、糸球体腎炎、アテローマ性動脈硬化、心筋梗塞、狭心症、不安定狭心症、発作、血小板破裂、一過性虚血発作、一過性黒内障、末端動脈閉塞疾患、血管形成術及びステント設置後の再狭窄、腹部大動脈瘤形成、炎症、自己免疫性疾患、マラリア、眼底組織細胞変性及び呼吸疾患のようなシステインプロテアーゼに関連する疾患の予防及び／又は治療処置の方法であって、式（Ｉ）の化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法に関する。本発明は、また、式（Ｉ）の化合物、並びに薬学的に許容されうる担体及び／又は佐剤を含む医薬組成物に関する。更に、本発明は、システインプロテアーゼに関連する疾患を処置する医薬の調製のためのそのような化合物の使用に関する。本発明は、また、式（Ｉ）の化合物の調製方法に関する。
【０００９】
特記のない限り、下記の定義は、本明細書における発明を記載するために使用される種々の用語の意味及び範囲を説明し、明確にするために記載される。
【００１０】
本明細書において、用語「低級」は炭素原子１〜７個、好ましくは１〜４個を含む基を意味するために使用される。
【００１１】
用語「アルキル」は、炭素原子１〜２０個、好ましくは１〜１６個の分岐鎖状又は直鎖状一価飽和脂肪族炭化水素基に言及する。アルキル基は、例えばハロゲン原子で置換されうる。
【００１２】
用語「低級アルキル」は、炭素原子１〜７個、好ましくは１〜４個の分岐鎖状又は直鎖状一価アルキル基に言及する。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル等のような基により更に例示される。
【００１３】
用語「シクロアルキル」は、炭素原子３〜１０個、好ましくは３〜６個の一価炭素環式基に言及する。
【００１４】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素に言及し、フッ素、塩素及び臭素が好ましく、塩素及び臭素がより好ましい。
【００１５】
用語「アルコキシ」は、基Ｒ′−Ｏ−に言及し、ここでＲ′はアルキルである。用語「低級アルコキシ」は、基Ｒ′−Ｏ−に言及し、ここでＲ′は低級アルキルである。
【００１６】
用語「アルケニル」は、単独又は他の基と組み合わされて、オレフィン結合及び炭素原子２０個まで、好ましくは１６個までを含む直鎖状又は分岐鎖状炭化水素基を意味する。用語「低級アルケニル」は、オレフィン結合及び炭素原子７個まで、好ましくは４個までを含む直鎖状又は分岐鎖状炭化水素基に言及する。
【００１７】
用語「アリール」は、場合によりアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ又はアリールアルコキシでモノ−若しくは多重置換されうるフェニル又はナフチル基に関する。好ましい置換基は、低級アルキル、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキルカルボニルオキシ、フェニル、フェノキシ、アリール低級アルキル及びアリール低級アルコキシである。より好ましい置換基は、ヒドロキシ、メチル、塩素、臭素及びメトキシである。用語アリールは、更に置換フェニル基に関し、それはベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル基である。
【００１８】
用語「ヘテロアリール」は、窒素、酸素若しくは硫黄から選択される原子１、２又は３個を含むことができる芳香族５員又は６員環に言及し、例えば、フリル、ピリジル、１，２−、１，３−及び１，４−ジアジニル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピロリルであり、フリル及びチエニルが好ましい。用語「ヘテロアリール」は、更に、２個の５員又は６員環を含む二環式芳香族基に言及し、環のうちの１個又は両方が、窒素、酸素若しくは硫黄から選択される原子１、２又は３個を含むことができ、例えば、ベンゾ〔１，２，５〕オキサジアゾール又はベンゾフラニルである。ヘテロアリール基は、用語「アリール」に関連して前述した置換形態を有してよい。
【００１９】
用語「薬学的に許容されうる塩」は、式（Ｉ）の化合物と、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のような無機又は有機酸との塩を含み、これらは生物に対して非毒性である。
【００２０】
用語「薬学的に許容されうるエステル」は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のような無機又は有機酸でヒドロキシ基が対応するエステルに変換されている式（Ｉ）の化合物のエステルを含み、これらは生物に対して非毒性である。
【００２１】
詳細には、本発明は式（Ｉ）：
【００２２】
【化１１】
Figure 0003872427
【００２３】
〔式中、
Ｒ1は、水素、アリール、−ＣＯ−Ｒa又は−ＳＯ2−Ｒb（ここで、
Ｒaは、低級アルキル、低級アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、シクロアルキル低級アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、アリール低級アルキル、アリール低級アルコキシ、アリールオキシ低級アルキル、アリール−Ｓ−低級アルキル、アリール低級アルケニル、ヘテロアロール、ヘテロアリール低級アルキル又はヘテロアリール低級アルコキシを表わし、
Ｒbは、アリール、アリール低級アルキル又はヘテロアリールを表わす）を表わし、
Ｒ2は、水素又は低級アルキルを表わし、
Ｒ3は、水素又は低級アルキルを表わし、
Ｒ4は、水素又は低級アルキルを表わし、
Ｒ5は、水素、低級アルキル、シクロアルキル又はアリールを表わし、
ｎは、１又は２である〕で示される化合物、並びに薬学的に許容されうるその塩及び／又は薬学的に許容されうるそのエステルに言及する。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物は、不斉炭素原子を少なくとも２個有し、光学的に純粋な鏡像異性体の形態又はラセミ化合物として存在できる。本発明はこれらの形態の全てを包含する。式（Ｉ）の好ましい化合物は、式（Ia)：
【００２５】
【化１２】
Figure 0003872427
【００２６】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びｎは上記に示された意味を有する）の化合物、並びに薬学的に許容されうるその塩及び／又は薬学的に許容されうるそのエステルである。式（Ia)の化合物は、シス並びにトランス化合物を包含する。式（Ｉ）の他の好ましい化合物は、式（Ib)：
【００２７】
【化１３】
Figure 0003872427
【００２８】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びｎは上記に示された意味を有する）の化合物、並びに薬学的に許容されうるその塩及び／又は薬学的に許容されうるそのエステルである。式（Ｉ）の更に好ましい化合物は、式（Ic)：
【００２９】
【化１４】
Figure 0003872427
【００３０】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びｎは上記に示された意味を有する）の化合物、並びに薬学的に許容されうるその塩及び／又は薬学的に許容されうるそのエステルである。式（Ic)の化合物は、シス並びにトランス化合物を包含する。
【００３１】
ｎが２である式（Ｉ）の化合物が好ましい。また、Ｒ2、Ｒ3及び／又はＲ4が水素を表わす式（Ｉ）の化合物も好ましい。他の好ましい実施態様は、Ｒ5がアリールである式（Ｉ）の化合物、特にＲ5が場合により低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ若しくは低級アルキルカルボニルオキシで置換されているフェニル又はナフチル、或いはＲ5がベンゾ〔１，３〕ジオキシルである化合物に言及する。更に、Ｒ5が場合によりヒドロキシ、メトキシ、メチル、アセトキシ、塩素若しくは臭素で置換されているフェニル又はナフチル、或いはＲ5がベンゾ〔１，３〕ジオキシルである一般式（Ｉ）の化合物も好ましく、フェニル、３−ヒドロキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−メチルフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル又はベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イルが特に好ましい。式（Ｉ）の他の好ましい化合物は、Ｒ5が水素である化合物である。式（Ｉ）の更に好ましい化合物は、Ｒ5がシクロアルキル、より好ましくはシクロプロピルである化合物である。
【００３２】
Ｒ1が−ＣＯ−Ｒaを表わし、Ｒaが上記と同義である式（Ｉ）の化合物が好ましい。Ｒ1が−ＣＯ−Ｒa を表わし、Ｒa が、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、シクロアルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、アリール低級アルキル、アリール低級アルコキシ、アリールオキシ低級アルキル、アリール−Ｓ−低級アルキル、アリール低級アルケニル又はヘテロアリール低級アルコキシである式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。更に好ましい実施態様は、Ｒ1が−ＣＯ−Ｒa を表わし、Ｒaが、場合によりフェニル、シアノ及び／若しくはフルオロで置換されているフェニルであるか、又はＲa が、場合によりメチル、クロロ、フルオロ、メトキシ、ニトロ及び／若しくはＣＦ3で置換されているベンジルオキシであるか、又はＲa が、フェニルビニレン、チオフェニルメチレンオキシ、シクロペンチルオキシ、チオフェニルエチレンオキシ、ナフチルオキシ、チオフェニルトリメチレンオキシ若しくはフェノキシである式（Ｉ）の化合物である。特に好ましくは、Ｒ1が−ＣＯ−Ｒa を表わし、Ｒaが、ベンジルオキシ、フェニルビニレン、チオフェン−２−イルメチレンオキシ又はチオフェン−３−イルメチレンオキシである式（Ｉ）の化合物である。他の好ましい実施態様は、Ｒ1が−ＳＯ2−Ｒbを表わし、Ｒbが上記と同義である式（Ｉ）の化合物に関する。好ましくは、Ｒbは場合により塩素、シアノ及び／若しくはメチルカルボニルアミノで置換されているフェニルを表わすか、又はＲbはベンジル若しくはベンゾ〔１，２，５〕オキサジアゾールである。最も好ましくは、Ｒbは４−クロロフェニルを表わす。更に好ましい実施態様は、Ｒ1が場合によりエトキシで置換されているフェニルを表わす式（Ｉ）の化合物に関する。式（Ｉ）の他の好ましい化合物は、Ｒ1が−ＣＯ−Ｒaを表わし、Ｒaが場合によりクロロで置換されているベンジル又は場合により低級アルキル、低級アルコキシ若しくはシアノで置換されているフェニルである化合物であり、好ましくはＲaが、４−エチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−エトキシフェニル、４−シアノフェニル、４−tert−ブチルフェニル又は４−クロロベンジルである化合物である。本発明の更に好ましい化合物は、Ｒ1が−ＣＯ−Ｒaを表わし、Ｒaがヘテロアリールである化合物であり、好ましくはＲaが５−メトキシベンゾフラン−２−イルである化合物である。
【００３３】
式（Ｉ）の好ましい化合物は、
（１Ｒ，２Ｒ）−（２−｛（Ｓ）−〔シアノ−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル〕−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ベンジルエステル、
シス−２−（３−フェニル−アクリロイルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸〔（Ｒ）−及び（Ｓ）−シアノ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル〕−アミド、
（Ｒ）−｛２−〔（Ｓ）−（シアノ−フェニル−メチル）−（Ｒ）−カルバモイル〕−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ベンジルエステル、
syn−｛２−〔（Ｓ）−（シアノ−フェニル−メチル）−カルバモイル〕−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ベンジルエステル、
シス−（２−｛（Ｒ）−及び（Ｓ）−〔シアノ−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル〕−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ベンジルエステル、
トランス−２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸〔シアノ−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル〕−アミド、トランス−｛２−〔（ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−シアノ−メチル）−カルバモイル〕−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ベンジルエステル、シス−（２−｛〔シアノ−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル〕−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ベンジルエステル、
トランス−（２−｛〔シアノ−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル〕−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ベンジルエステル、
シス−２−（３−フェニル−アクリロイルアミノ−シクロヘキサンカルボン酸（（Ｒ）−及び（Ｓ）−シアノ−フェニル−メチル−アミド、
（２−｛〔シアノ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル〕−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ベンジルエステル（１ シス−ラセミ化合物）、
シス−｛２−〔（Ｒ）−及び（Ｓ）−（シアノ−ｍ−トリル−メチル）−カルバモイル〕−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ベンジルエステル、
（２−｛〔シアノ−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル〕−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸チオフェン−３−イルメチルエステル、
シス−（２−｛（Ｒ）−及び（Ｓ）−〔シアノ−（４−メトキシ−フェニル）−メチル〕−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ベンジルエステル、
シス−（２−｛（Ｒ）−及び（Ｓ）−〔シアノ−（３−メトキシ−フェニル）−メチル〕−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ベンジルエステル、
トランス−（２−｛〔シアノ−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル〕−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸チオフェン−２−イルメチルエステル、
シス−（２−｛（Ｒ）−及び（Ｓ）−〔（３−クロロ−フェニル）−シアノ−メチル〕−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ベンジルエステル、
シス−｛２−〔（シアノ−フェニル−メチル）−カルバモイル〕−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ベンジルエステル、
トランス−（２−｛〔（３−ブルモ−フェニル）−シアノ−メチル〕−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ベンジルエステル、
シス−（２−｛（Ｒ）−及び（Ｓ）−〔（４−ブルモ−フェニル）−シアノ−メチル〕−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ベンジルエステル、
シス−（２−｛〔（Ｒ）−及び（Ｓ）−シアノ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル〕−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸シクロペンチルエステル、
トランス−（２−｛〔シアノ−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル〕−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸２−チオフェン−２−イル−エチルエステル、
トランス−（２−｛〔シアノ−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル〕−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸２−メチル−ベンジルエステル、
トランス−２−フェニルメタンスルホニルアミノ−シクロヘキサンカルボン酸〔シアノ−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル〕−アミド、
トランス−（２−｛〔シアノ−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル〕−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸２−クロロ−ベンジルエステル、
シス−（２−｛（Ｒ）−及び（Ｓ）−〔（４−クロロ−フェニル）−シアノ−メチル〕−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ベンジルエステル、
（２−｛〔シアノ−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル〕−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸４−フルオロ−ベンジルエステル、
シス−｛２−〔（Ｒ）−及び（Ｓ）−（シアノ−フェニル−メチル−カルバモイル〕−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ナフタレン−２−イルエステル、
シス−｛２−〔（Ｒ）−及び（Ｓ）−（シアノ−ナフタレン−２−イル−メチル）−カルバモイル〕−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ベンジルエステル、
トランス−（２−｛〔シアノ−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル〕−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸３−チオフェン−２−イル−プロピルエステル、
トランス−２−（４−シアノ−ベンゼンスルホニルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸〔シアノ−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル〕−アミド、
トランス−（２−｛〔（３−ブルモ−フェニル）−シアノ−メチル〕−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ベンジルエステル、
シス−酢酸４−（Ｒ）−及び（Ｓ）−〔（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ〕−シアノ−メチル｝−フェニルエステル、
トランス−｛２−〔（シアノ−フェニル−メチル）−カルバモイル〕−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ベンジルエステル、
シス−Ｎ−（２−｛〔（Ｒ）−及び（Ｓ）−シアノ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル〕−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−ベンズアミド、
トランス−（２−｛〔（３−ブルモ−４−メトキシ−フェニル）−シアノ−メチル〕−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ベンジルエステル、
シス−｛２−〔（Ｒ）−及び（Ｓ）−（シアノ−ナフタレン−１−イル−メチル）−カルバモイル〕−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ベンジルエステル、
トランス−（２−｛〔シアノ−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル〕−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸２−メトキシ−ベンジルエステル、
（１Ｒ，２Ｒ）−（２−｛（Ｒ）−〔シアノ−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル〕−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ベンジルエステル、
トランス−（２−｛〔（３−ブルモ−４−メトキシ−フェニル）−シアノ−メチル〕−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ベンジルエステル、
トランス−〔２−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル〕−カルバミン酸ベンジルエステル、
トランス−（２−｛〔シアノ−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル〕−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸３−クロロ−ベンジルエステル、
トランス−（２−｛〔シアノ−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル〕−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸３−メチル−ベンジルエステル、
シス−ビフェニル−４−カルボン酸（２−｛〔（Ｒ）−及び（Ｓ）−シアノ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル〕−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−アミド、
シス−｛２−〔（Ｒ）−及び（Ｓ）−（シアノ−フェニル−メチル−カルバモイル〕−シクロヘキシル｝−カルバミン酸フェニルエステル、
トランス−２−（４−アセチルアミノ−ベンゼンスルホニルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸〔シアノ−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル〕−アミド、
シス−Ｎ−｛２−〔（Ｒ）−及び（Ｓ）−（シアノ−フェニル−メチル−カルバモイル〕−シクロヘキシル｝−ベンズアミド、
トランス−２−｛〔シアノ−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル〕−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸３−メトキシ−ベンジルエステル、
トランス−（２−｛〔シアノ−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル〕−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸４−メチル−ベンジルエステル、
シス−｛２−〔（ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−シアノ−メチル）−カルバモイル〕−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ベンジルエステル、
トランス−４−シアノ−Ｎ−（２−｛〔シアノ−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル〕−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−ベンズアミド、
トランス−（２−｛〔シアノ−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル〕−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸４−メトキシ−ベンジルエステル、
シス−２−（３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸〔（Ｒ）−及び（Ｓ）−シアノ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル〕−アミド、
（２−｛〔シアノ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル〕−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ベンジルエステル（１ シス−ラセミ化合物）、
シス−｛２−〔（Ｒ）−及び（Ｓ）−（シアノ−フェニル−メチル−カルバモイル〕−シクロヘキシル｝−カルバミン酸４−ニトロ−ベンジルエステル、
シス−（２−｛〔（Ｒ）−及び（Ｓ）−シアノ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル〕−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸４−ニトロ−ベンジルエステル、
シス−２−（３−フェニル−プロピオニルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸〔（Ｒ）−及び（Ｓ）−シアノ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル〕−アミド、
シス−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ））−シクロヘキサンカルボン酸〔（Ｒ）−及び（Ｓ）−シアノ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル〕−アミド、
シス−｛２−〔（Ｒ）−及び（Ｓ）−（シアノ−フェニル−メチル−カルバモイル〕−シクロヘキシル｝−カルバミン酸シクロペンチルエステル、
トランス−（２−｛〔シアノ−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル〕−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸３−ｐ−トリル−プロピルエステル、
シス−〔２−（（Ｒ）−及び（Ｓ）−１−シアノ−３−メチル−ブチルカルバモイル）−シクロヘキシル〕−カルバミン酸ベンジルエステル、
シス−２−（２−フェノキシ−アセチルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸〔（Ｒ）−及び（Ｓ）−シアノ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル〕−アミド、
トランス−２−（２−フェノキシ−アセチルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸〔シアノ−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル〕−アミド、
シス−（２−｛（Ｒ）−及び（Ｓ）−〔シアノ−（２，４−ジメチル−フェニル）−メチル〕−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ベンジルエステル、
シス−２−〔２−（４−クロロ−フェノキシ）−アセチルアミノ〕−シクロヘキサンカルボン酸〔（Ｒ）−及び（Ｓ）−シアノ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル〕−アミド、
シス−２−（２−フェニルスルファニル−アセチルアミノ−シクロヘキサンカルボン酸（（Ｒ）−及び（Ｓ）−シアノ−フェニル−メチル−アミド、
トランス−（２−｛〔シアノ−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル〕−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸３−（４−クロロ−フェニル）−プロピルエステル、
シス−２−（２−フェニルスルファニル−アセチルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸〔（Ｒ）−及び（Ｓ）−シアノ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル〕−アミド、
トランス−２−（ベンゾ〔１，２，５〕オキサジアゾール−４−スルホニルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸〔シアノ−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル〕−アミド、
トランス−Ｎ−（２−｛〔シアノ−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル〕−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−４−フルオロ−ベンズアミド、
シス−２−〔２−（４−クロロ−フェノキシ−アセチルアミノ〕−シクロヘキサンカルボン酸（（Ｒ）−及び（Ｓ）−シアノ−フェニル−メチル−アミド、
シス−２−（３−フェニル−プロピオニルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸（シアノ−フェニル−メチル）−アミド、
シス−２−フェニルアセチルアミノ−シクロヘキサンカルボン酸〔（Ｒ）−及び（Ｓ）−シアノ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル〕−アミド、
シス−２−フェニルメタンスルホニルアミノ−シクロヘキサンカルボン酸〔（Ｒ）−及び（Ｓ）−シアノ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル〕−アミド、
トランス−２−（２−フェニルスルファニル−アセチルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸〔シアノ−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル〕−アミド、
シス−〔２−（（Ｒ）−及び（Ｓ）−１−シアノ−ヘキシルカルバモイル）−シクロヘキシル〕−カルバミン酸ベンジルエステル、
シス−２−（２−フェノキシ−アセチルアミノ−シクロヘキサンカルボン酸（（Ｒ）−及び（Ｓ）−シアノ−フェニル−メチル−アミド、
トランス−イソオキサゾール−５−カルボン酸（２−｛〔シアノ−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル〕−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−アミド、
シス−２−（３−シクロヘキシルカルボニルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸〔（Ｒ）−及び（Ｓ）−シアノ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル〕−アミド、
（２−｛〔シアノ−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル〕−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルエステル、
シス−２−（シアノブタンカルボニル−アミノ）−シクロヘキサンカルボン酸〔（Ｒ）−及び（Ｓ）−シアノ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル〕−アミド、
シス−２−〔２−（４−クロロ−フェニル−アセチルアミノ〕−シクロヘキサンカルボン酸（（Ｒ）−及び（Ｓ）−シアノ−フェニル−メチル−アミド、
シス−２−（シクロペンタンカルボニル−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸（（Ｒ）−及び（Ｓ）−シアノ−フェニル−メチル−アミド、
シス−２−〔２−（４−クロロ−フェニル）−アセチルアミノ〕−シクロヘキサンカルボン酸〔（Ｒ）−及び（Ｓ）−シアノ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル〕−アミド、
（１Ｓ，２Ｒ）−｛２−（Ｒ）−及び（Ｓ）−〔（シアノ−フェニル−メチル）−カルバモイル〕−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ベンジルエステル、
（１Ｓ，２Ｒ）−（２−（Ｒ）−及び（Ｓ）−｛〔シアノ−（３−メトキシ−フェニル）−メチル〕−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ベンジルエステル、
トランス−キノキサリン−２−カルボン酸（２−｛〔シアノ−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル〕−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−アミド、
シス−２−（２−ベンジルオキシ−アセチルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸〔（Ｒ）−及び（Ｓ）−シアノ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル〕−アミド、
トランス−２−（２−チオフェン−２−イル−アセチルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸〔シアノ−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル〕−アミド、
シス−〔２−（（Ｒ）−及び（Ｓ）−１−シアノ−プロピルカルバモイル）−シクロヘキシル〕−カルバミン酸ベンジルエステル、
シス−２−フェニルアセチルアミノ−シクロヘキサンカルボン酸（（Ｒ）−及び（Ｓ）−シアノ−フェニル−メチル−アミド、
シス−２−（２−ベンジルオキシ−アセチルアミノ−シクロヘキサンカルボン酸（（Ｒ）−及び（Ｓ）−シアノ−フェニル−メチル−アミド、
シス−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸（（Ｒ）−及び（Ｓ）−シアノ−フェニル−メチル−アミド、
シス−２−（３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ−シクロヘキサンカルボン酸（（Ｒ）−及び（Ｓ）−シアノ−フェニル−メチル−アミド、
シス−２−（シクロペンタンカルボニル−アミノ）−シクロヘキサンカルボン酸〔（Ｒ）−及び（Ｓ）−シアノ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル〕−アミド、
トランス−チオフェン−２−カルボン酸（２−｛〔シアノ−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル〕−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−アミド、
シス−２−（３−フェニル−プロピオニルアミノ−シクロヘキサンカルボン酸（（Ｒ）−及び（Ｓ）−シアノ−フェニル−メチル−アミド、
シス−２−フェニルメタンスルホニルアミノ−シクロヘキサンカルボン酸（（Ｒ）−及び（Ｓ）−シアノ−フェニル−メチル−アミド、
トランス−（２−｛〔シアノ−（３−メトキシ−フェニル）−メチル〕−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ベンジルエステル、
シス−２−（４−エトキシ−フェニルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸〔シアノ−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル〕−アミド、
２−（４−エトキシ−フェニルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸（シアノ−フェニル−メチル）−アミド、
シス−２−（４−エトキシ−フェニルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸〔（３−ブロモ−フェニル）−シアノ−メチル〕−アミド、
シス−２−（４−エトキシ−フェニルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸（ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−シアノ−メチル）−アミド、
シス−２−（４−エトキシ−フェニルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸〔シアノ−（４−メトキシ−フェニル）−メチル〕−アミド、
シス−２−フェニルアミノ−シクロヘキサンカルボン酸（ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−シアノ−メチル）−アミド、
２−フェニルアミノ−シクロヘキサンカルボン酸（シアノ−フェニル−メチル）−アミド、
シス−（２−｛（Ｒ）−及び（Ｓ）−〔シアノ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル〕−カルバモイル｝−シクロペンチル）−カルバミン酸ベンジルエステル、
トランス−（２−｛〔（３−クロロ−フェニル−シアノ−メチル〕−カルバモイル｝−シクロペンチル−カルバミン酸ベンジルエステル、
トランス−（２−｛〔シアノ−（３−メトキシ−フェニル−メチル〕−カルバモイル｝−シクロペンチル−カルバミン酸ベンジルエステル、
トランス−｛２−〔（シアノ−フェニル−メチル−カルバモイル〕−シクロペンチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル、及び
トランス−｛２−〔（シアノ−ｍ−トリル−メチル−カルバモイル〕−シクロペンチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル、
からなる群より選択される化合物、並びに薬学的に許容されうるその塩及び／又は薬学的に許容されうるそのエステルである。
【００３４】
一般式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、
（１Ｒ，２Ｒ）−（２−｛（Ｓ）−〔シアノ−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル〕−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ベンジルエステル、
シス−２−（３−フェニル−アクリロイルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸〔（Ｒ）−及び（Ｓ）−シアノ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル〕−アミド、
（Ｒ）−｛２−〔（Ｓ）−（シアノ−フェニル−メチル）−（Ｒ）−カルバモイル〕−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ベンジルエステル、
syn−｛２−〔（Ｓ）−（シアノ−フェニル−メチル）−カルバモイル〕−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ベンジルエステル、
シス−（２−｛（Ｒ）−及び（Ｓ）−〔シアノ−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル〕−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ベンジルエステル、
トランス−２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸〔シアノ−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル〕−アミド、
トランス−｛２−〔（ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−シアノ−メチル）−カルバモイル〕−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ベンジルエステル、
シス−（２−｛〔シアノ−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル〕−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ベンジルエステル、
トランス−（２−｛〔シアノ−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル〕−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ベンジルエステル、
シス−２−（３−フェニル−アクリロイルアミノ−シクロヘキサンカルボン酸（（Ｒ）−及び（Ｓ）−シアノ−フェニル−メチル−アミド、
（２−｛〔シアノ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル〕−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ベンジルエステル（１ シス−ラセミ化合物）、
シス−｛２−〔（Ｒ）−及び（Ｓ）−（シアノ−ｍ−トリル−メチル）−カルバモイル〕−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ベンジルエステル、
（２−｛〔シアノ−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル〕−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸チオフェン−３−エルメチルエステル、
シス−（２−｛（Ｒ）−及び（Ｓ）−〔シアノ−（４−メトキシ−フェニル）−メチル〕−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ベンジルエステル、
シス−（２−｛（Ｒ）−及び（Ｓ）−〔シアノ−（３−メトキシ−フェニル）−メチル〕−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ベンジルエステル、
トランス−（２−｛〔シアノ−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル〕−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸チオフェン−２−イルメチルエステル、
シス−（２−｛（Ｒ）−及び（Ｓ）−〔（３−クロロ−フェニル）−シアノ−メチル〕−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ベンジルエステル、
シス−｛２−〔（シアノ−フェニル−メチル）−カルバモイル〕−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ベンジルエステル、
トランス−（２−｛〔（３−ブルモ−フェニル）−シアノ−メチル〕−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ベンジルエステル、
シス−（２−｛（Ｒ）−及び（Ｓ）−〔（４−ブルモ−フェニル）−シアノ−メチル〕−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ベンジルエステル、及び
シス−（２−｛（Ｒ）−及び（Ｓ）−〔シアノ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル〕−カルバモイル｝−シクロペンチル）−カルバミン酸ベンジルエステル、
並びに薬学的に許容されうるそのエステルである。
【００３５】
式（Ｉ）の他の好ましい化合物は、
シス−｛２−〔（シアノ−シクロプロピル−メチル）−カルバモイル〕−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ベンジルエステル、
シス−〔２−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル〕−カルバミン酸２−クロロ−ベンジルエステル、
シス−〔２−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル〕−カルバミン酸２−ブロモ−ベンジルエステル、
シス−〔２−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル〕−カルバミン酸３−ニトロ−ベンジルエステル、
シス−〔４−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル〕−カルバミン酸４−クロロ−ベンジルエステル、
シス−〔４−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル〕−カルバミン酸３，４−ジクロロ−ベンジルエステル、
シス−〔４−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル〕−カルバミン酸３−クロロ−ベンジルエステル、
トランス−〔４−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル〕−カルバミン酸２−クロロ−ベンジルエステル、
トランス−〔４−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル〕−カルバミン酸２−ブロモ−ベンジルエステル、
トランス−〔４−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル〕−カルバミン酸３−ニトロ−ベンジルエステル、
トランス−〔４−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル〕−カルバミン酸フェニルエステル、
トランス−〔４−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル〕−カルバミン酸３，４−ジクロロ−ベンジルエステル、
シス−５−メトキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸〔２−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル〕−アミド、
トランス−５−メトキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸〔２−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル〕−アミド、
トランス−Ｎ−〔２−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル〕−２−クロロ−４−フルオロ−ベンズアミド、
トランス−Ｎ−〔２−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル〕−２−メトキシ−３−メチル−ベンズアミド、
トランス−Ｎ−〔２−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル〕−２，６−ジクロロ−４−メトキシ−ベンズアミド、
シス−Ｎ−〔２−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル〕−３−フルオロ−４−メチル−ベンズアミド、
シス−Ｎ−〔２−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル〕−３−クロロ−４−メチル−ベンズアミド、
トランス−Ｎ−〔２−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル〕−３−ブロモ−４−メチル−ベンズアミド、
トランス−Ｎ−〔２−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル〕−４−シアノメチル−ベンズアミド、
シス−Ｎ−〔２−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル〕−３，５−ジ−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
シス−Ｎ−〔２−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル〕−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド、
シス−Ｎ−〔２−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル〕−３−クロロ−６−メトキシ−ベンズアミド、
トランス−Ｎ−〔２−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル〕−３−クロロ−６−メトキシ−ベンズアミド、
シス−Ｎ−〔２−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル〕−３−クロロ−ベンズアミド、
シス−Ｎ−〔２−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル〕−３−アセチルアミノ−ベンズアミド、
トランス−Ｎ−〔２−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル〕−３−アセチルアミノ−ベンズアミド、
シス−Ｎ−〔２−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル〕−４−アセチルアミノ−ベンズアミド、
トランス−Ｎ−〔２−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル〕−４−アセチルアミノ−ベンズアミド、
シス−Ｎ−〔２−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル〕−４−アセチル−ベンズアミド、
トランス−Ｎ−〔２−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル〕−４−アセチル−ベンズアミド、
シス−Ｎ−〔２−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル〕−２−クロロ−５−（メチルチオ）−ベンズアミド、
シス−Ｎ−〔２−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル〕−２，３−ジクロロ−ベンズアミド、
トランス−Ｎ−〔２−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル〕−２，３−ジクロロ−ベンズアミド、
シス−Ｎ−〔２−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル〕−２，４−ジクロロ−ベンズアミド、
シス−Ｎ−〔２−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル〕−２，５−ジクロロ−ベンズアミド、
シス−Ｎ−〔２−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル〕−２，６−ジクロロ−ベンズアミド、
シス−Ｎ−〔２−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル〕−３，４−ジクロロ−ベンズアミド、
トランス−Ｎ−〔２−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル〕−３，４−ジクロロ−ベンズアミド、
シス−Ｎ−〔２−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル〕−３，４−ジクロロ−ベンズアミド、
トランス−Ｎ−〔２−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル〕−３，５−ジクロロ−ベンズアミド、
シス−２−｛〔（４−クロロフェニル）アセチル〕アミノ｝−Ｎ−〔シアノ（シクロプロピル）メチル〕シクロ−ヘキサンカルボキサミド、
シス−Ｎ−〔シアノ（シクロプロピル）メチル〕−２−｛〔３−（３−メトキシフェニル）プロパノイル〕アミノ｝シクロヘキサンカルボキサミド、
シス−Ｎ−〔２−（｛〔シアノ（シクロプロピル）メチル〕アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル〕−４−エチルベンズアミド、
シス−Ｎ−〔２−（｛〔シアノ（シクロプロピル）メチル〕アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル〕−４−エトキシベンズアミド、
シス−Ｎ−〔２−（｛〔シアノ（シクロプロピル）メチル〕アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル〕−４−メトキシベンズアミド、
トランス−Ｎ−〔２−（｛〔シアノ（シクロプロピル）メチル〕アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル〕−４−メトキシベンズアミド、トランス−Ｎ−〔２−（｛〔シアノ（シクロプロピル）メチル〕アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル〕−４−エチルベンズアミド、
シス−Ｎ−〔２−（｛〔シアノ（シクロプロピル）メチル〕アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル〕−３，４−ジフルオロベンズアミド、
シス−Ｎ−〔２−（｛〔シアノ（シクロプロピル）メチル〕アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル〕−４−シアノベンズアミド、
シス−Ｎ−〔２−（｛〔シアノ（シクロプロピル）メチル〕アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル〕−４−tert−ブチルベンズアミド、及び
シス−Ｎ−〔２−（｛〔シアノ（シクロプロピル）メチル〕アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル〕−３，４，５−トリメトキシベンズアミド、
からなる群より選択される化合物、並びに薬学的に許容されうるそのエステルである。
【００３６】
一般式（Ｉ）の他の特に好ましい化合物は、
シス−５−メトキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸〔２−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル〕−アミド、
トランス−５−メトキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸〔２−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル〕−アミド、
シス−２−｛〔（４−クロロフェニル）アセチル〕アミノ｝−Ｎ−〔シアノ（シクロプロピル）メチル〕シクロ−ヘキサンカルボキサミド、
シス−Ｎ−〔２−（｛〔シアノ（シクロプロピル）メチル〕アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル〕−４−エチルベンズアミド、
シス−Ｎ−〔２−（｛〔シアノ（シクロプロピル）メチル〕アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル〕−４−エトキシベンズアミド、
シス−Ｎ−〔２−（｛〔シアノ（シクロプロピル）メチル〕アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル〕−４−メトキシベンズアミド、
トランス−Ｎ−〔２−（｛〔シアノ（シクロプロピル）メチル〕アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル〕−４−メトキシベンズアミド、
トランス−Ｎ−〔２−（｛〔シアノ（シクロプロピル）メチル〕アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル〕−４−エチルベンズアミド、
シス−Ｎ−〔２−（｛〔シアノ（シクロプロピル）メチル〕アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル〕−４−シアノベンズアミド、及び
シス−Ｎ−〔２−（｛〔シアノ（シクロプロピル）メチル〕アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル〕−４−tert−ブチルベンズアミド、
並びに薬学的に許容されうるそのエステルである。
【００３７】
本発明は、また、骨粗鬆症、骨関節症、リュウマチ様関節炎、腫瘍転移、糸球体腎炎、アテローマ性動脈硬化、心筋梗塞、狭心症、不安定狭心症、発作、血小板破裂、一過性虚血発作、一過性黒内障、末端動脈閉塞疾患、血管形成術及びステント設置後の再狭窄、腹部大動脈瘤形成、炎症、自己免疫性疾患、マラリア、眼底組織細胞変性及び呼吸疾患のようなシステインプロテアーゼに関連する疾患の処置又は予防に使用される上記で定義した式（Ｉ）の化合物に関する。好ましい実施態様において、本発明は、骨粗鬆症、不安定狭心症又は血小板破裂を処置又は予防するための上記で定義した式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００３８】
更に本発明は、特に、骨粗鬆症、骨関節症、リュウマチ様関節炎、腫瘍転移、糸球体腎炎、アテローマ性動脈硬化、心筋梗塞、狭心症、不安定狭心症、発作、血小板破裂、一過性虚血発作、一過性黒内障、末端動脈閉塞疾患、血管形成術及びステント設置後の再狭窄、腹部大動脈瘤形成、炎症、自己免疫性疾患、マラリア、眼底組織細胞変性及び呼吸疾患のようなシステインプロテアーゼに関連する疾患に関して治療上活性な物質として使用される上記で定義した式（Ｉ）の化合物に関する。特に好ましい実施態様では、本発明は、特に、骨粗鬆症、不安定狭心症又は血小板破裂に関して治療上活性な物質として使用される上記で定義した式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３９】
また本発明は、特に、骨粗鬆症、骨関節症、リュウマチ様関節炎、腫瘍転移、糸球体腎炎、アテローマ性動脈硬化、心筋梗塞、狭心症、不安定狭心症、発作、血小板破裂、一過性虚血発作、一過性黒内障、末端動脈閉塞疾患、血管形成術及びステント設置後の再狭窄、腹部大動脈瘤形成、炎症、自己免疫性疾患、マラリア、眼底組織細胞変性及び呼吸疾患のようなシステインプロテアーゼに関連する疾患に関して使用される上記で定義した化合物、並びに薬学的に許容されうる担体及び／又は佐薬を含む医薬組成物に関する。好ましい実施態様では、本発明は、骨粗鬆症、不安定狭心症又は血小板破裂に関して使用される上記で定義した化合物、並びに薬学的に許容されうる担体及び／又は佐薬を含む医薬組成物に関する。
【００４０】
本発明の更なる実施態様は、骨粗鬆症、骨関節症、リュウマチ様関節炎、腫瘍転移、糸球体腎炎、アテローマ性動脈硬化、心筋梗塞、狭心症、不安定狭心症、発作、血小板破裂、一過性虚血発作、一過性黒内障、末端動脈閉塞疾患、血管形成術及びステント設置後の再狭窄、腹部大動脈瘤形成、炎症、自己免疫性疾患、マラリア、眼底組織細胞変性及び呼吸疾患のようなシステインプロテアーゼに関連する疾患を処置又は予防する医薬の調製のための上記で定義した化合物の使用に言及する。好ましい実施態様において、本発明は、骨粗鬆症、不安定狭心症又は血小板破裂を処置又は予防する医薬の調製のための上記で定義した化合物の使用に関する。そのような医薬は、上記で定義した化合物を含む。
【００４１】
本発明の追加の実施態様は、骨粗鬆症、骨関節症、リュウマチ様関節炎、腫瘍転移、糸球体腎炎、アテローマ性動脈硬化、心筋梗塞、狭心症、不安定狭心症、発作、血小板破裂、一過性虚血発作、一過性黒内障、末端動脈閉塞疾患、血管形成術及びステント設置後の再狭窄、腹部大動脈瘤形成、炎症、自己免疫性疾患、マラリア、眼底組織細胞変性及び呼吸疾患のようなカテプシンＫが重要な病理学的役割を演じる疾患の予防及び／又は治療処置の方法であって、上記で定義した化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法に関する。本発明の好ましい実施態様は、骨粗鬆症、不安定狭心症及又は血小板破裂を予防及び／又は治療処置する方法であって、上記で定義した化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法に関する。
【００４２】
本発明は、更に、一般式（Ｉ）で示される化合物の調製方法であって、
ａ）式（II）：
【００４３】
【化１５】
Figure 0003872427
【００４４】
の化合物を、式（III)：
【化１６】
Figure 0003872427
【００４５】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びｎは上記で示された意味を有する）の化合物と反応させるか、又は
ｂ）式（IV）：
【００４６】
【化１７】
Figure 0003872427
【００４７】
の化合物を、式（Ｖ）又は（VI）：
【００４８】
【化１８】
Figure 0003872427
【００４９】
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒa、Ｒb及びｎは上記で示された意味を有する）の化合物と反応させることを含む方法に関する。
【００５０】
本発明は、また、上記の方法であって、薬学的に許容されうる塩及び／又は薬学的に許容されうるエステルの調製を含む方法に関する。エステル及び／又は塩の形成は、例えば式（Ｉ）の化合物を用いるか、又は対応する出発物質を用いて方法の異なる段階で実施できる。
【００５１】
式（II）の化合物と式（III)の化合物との反応は、当業者に既知の方法により実施できる。反応は、化合物（II)、化合物（III)、ＴＰＴＵ（Ｏ−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート）及びHuenigs塩基（Ｎ−エチルジイソプロピルアミン）をＭｅＣＮに溶解し、混合物を室温で６〜１６時間撹拌することにより都合よく実施できる。反応混合物を濃縮し、生成物を当業者に既知の方法、例えば、抽出及びカラムクロマトグラフィーにより得ることができる。あるいはまた、式（II）の化合物をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、Ｎ−メチルモルホリン、ＨＯＢＴ及びＥＤＣＩの存在下、式（III）の化合物と室温で６〜１６時間反応させることもできる。生成物はそれ自体既知の方法、例えば、抽出及びＨＰＬＣにより単離できる。
【００５２】
式（IV）の化合物と式（V)又は（VI)の化合物との反応は、ＣＨ2Ｃｌ2中の化合物（IV)の溶液を調製し、ＣＨ2Ｃｌ2中の化合物（Ｖ）又は（VI）の溶液を加えることにより都合よく実施される。この混合物に、トリエチルアミンを加え、室温で６〜１６時間の振とう後、ギ酸を加える。生成物はそれ自体既知の方法、例えば、溶媒の蒸発及びＨＰＬＣにより単離及び精製できる。
【００５３】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容されうる塩及び／又は薬学的に許容されうるエステルを調製するために、式（Ｉ）の化合物から出発して対応するエステル及び／又は塩を調製することが可能である。また、対応する出発物質の対応する塩及び／又はエステルを形成するため、例えば初期の段階でエステル及び／又は塩を形成することも可能である。上記で定義された薬学的に許容されうる塩及び／又は薬学的に許容されうるエステルの調製方法は、当該技術において既知である。
【００５４】
式（II）の化合物は、当業者に既知の方法で調製される。都合のよいことに、対応するアミノ酸は、実施例に記載の方法と同様にして所望の置換基Ｒ1と結合している。得られる化合物（II）は、それ自体既知の方法、例えば、抽出及び溶媒の蒸発により単離される。
【００５５】
式（III)の化合物は、ＣＨ2Ｃｌ2中の対応するアルデヒドの溶液をＨ2Ｏ及びＭｅＯＨ中のＮＨ4Ｃｌ及びＮａＣＮの溶液に０℃で加えることにより、都合よく得ることができる。混合物を撹拌し、室温に温める。ＮＨ3溶液を加え、そして反応の終了後、得られる式（III）の化合物を、当業者に既知の方法、例えば抽出により単離及び精製する。対応する塩酸塩をそれ自体既知の方法により調製できる。
【００５６】
式（III）のキラル化合物は、重炭酸アンモニウムを混合無水物（適切なｔ−ＢＯＣ保護アミノ酸及びジ−tert−ブチルジカルボナートから調製）に１５℃で加えることにより、都合よく得ることができる。反応混合物を室温で１〜５時間撹拌する。反応の終了後、得られるｔ−ＢＯＣ保護アミノ酸アミドを、当業者に既知の方法、例えば抽出により単離及び精製する。Ｂｏｃ保護アミノ酸アミド及びトリエチルアミンを、ＴＨＦ及びトリフルオロ酢酸無水物に０℃で溶解する。混合物を−１０℃で２時間撹拌する。得られる中間生成物の、例えば溶媒の蒸発及びフラッシュクロマトグラフィーによる単離及び精製の後、ｔ−ＢＯＣ保護基を酢酸中のＨＣｌで開裂して、式（III）の所望の化合物を得ることができる。
【００５７】
式（IV)の化合物は、対応するｔ−ＢＯＣ保護アミノ酸を上記と同様の方法により式（III）の化合物と反応させることにより、都合よく得ることができる。得られる中間生成物の、例えば溶媒の蒸発及びフラッシュクロマトグラフィーによる単離及び精製の後、ｔ−ＢＯＣ保護基をトリフルオロ酢酸で開裂して、式（IV）の所望の化合物をトリフルオロ酢酸により得ることができる。
【００５８】
式（Ｖ）及び（VI）の化合物は、市販されているか、又は当該技術に既知の方法により得られる。
【００５９】
下記のスキーム（実験の項の方法Ｇに対応する）は、固相合成により本発明の化合物を調製する他の可能性を示している。
【００６０】
【化１９】
Figure 0003872427
【００６１】
ＤＭＦ中のRink樹脂結合グリシン（Rink, Tetrahedron Lett. 1987, 28, 3787参照）１当量に、エダクト１（シクロヘキサンカルボン酸誘導体）、ＥＤＣＩ、ＨＯＢＴ及びＮＭＭ（Ｎ−メチルモルホリン）１当量を加える。反応を室温で一晩振とうする。溶媒を除去し、樹脂をジクロロメタン、メタノール、再びジクロロメタンで洗浄する。次に樹脂をＤＭＦに懸濁し、２０％ピペリジンを加える。室温で３０分間の反応後、溶媒を濾過により除去する。樹脂をジクロロメタン、メタノール、再びジクロロメタンで洗浄する。樹脂を再びＤＭＦに懸濁し、対応するスクシンイミジルカルボナート（エダクト２）３当量を加える。反応を室温で一晩振とうする。次に樹脂を濾過し、ジクロロメタン、メタノール、再びジクロロメタンで洗浄する。次に樹脂を、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸１０％溶液に懸濁する。室温で３０分間の反応後、樹脂を濾過し、ジクロロメタンで洗浄する。濾液を濃縮乾固して、アミドを得る。アミドを、Burgess試薬（メトキシカルボニルスルファモイルトリエチル水酸化アンモニウム、Burgess, E.M. Atkins, G.M. J. Am. Chem. Soc. 1968, 90, 4744参照）を使用する脱水に付す。アミドをジクロロメタン、又はトランスの場合は１，４−ジオキサンで希釈する。Burgess試薬１当量を加え、反応を室温で２時間撹拌し、その後、２回目のBurgess １当量を加え、反応を更に２時間撹拌する。粗反応混合物を蒸発乾固し、次に酢酸エチルで希釈する。所望の化合物を、当業者の既知の方法、例えば抽出及び分取ＨＰＬＣにより単離及び精製する。
【００６２】
下記のスキーム（実験の項の方法Ｈに対応する）は、固相合成により本発明の化合物を調製する他の可能性を示している。
【００６３】
【化２０】
Figure 0003872427
【００６４】
ＤＭＦ中のRink樹脂結合グリシン（Rink, Tetrahedron Lett. 1987, 28, 3787参照）１当量に、エダクト１（シクロヘキサンカルボン酸誘導体）、ＥＤＣＩ、ＨＯＢＴ及びＮＭＭ １当量を加える。反応を室温で一晩振とうする。溶媒を除去し、樹脂をジクロロメタン、メタノール、再びジクロロメタンで洗浄する。次に樹脂をＤＭＦに懸濁し、２０％ピペリジンを加える。室温で３０分間の反応後、溶媒を濾過により除去する。樹脂をジクロロメタン、メタノール、再びジクロロメタンで洗浄する。樹脂を再びＤＭＦに懸濁し、対応するカルボン酸（エダクト２）３当量をＥＤＣＩ、ＨＯＢＴ及びＮＭＭと共に加える。反応を室温で一晩振とうする。次に樹脂を濾過し、ジクロロメタン、メタノール、再びジクロロメタンで洗浄する。次に樹脂を、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸１０％溶液に懸濁する。室温で３０分間の反応後、樹脂を濾過し、ジクロロメタンで洗浄する。濾液を濃縮乾固して、アミドを得る。アミドを、Burgess試薬（メトキシカルボニルスルファモイルトリエチル水酸化アンモニウム、Burgess, E.M. Atkins, G.M. J. Am. Chem. Soc. 1968, 90, 4744参照）を使用する脱水に付す。アミドをジクロロメタン、又はトランスの場合は１，４−ジオキサンで希釈する。Burgess １当量を加え、反応を室温で２時間撹拌し、その後、２回目のBurgess １当量を加え、反応を更に２時間撹拌する。粗反応混合物を蒸発乾固し、次に酢酸エチルで希釈する。所望の化合物を、当業者の既知の方法、例えば抽出及び分取ＨＰＬＣにより単離及び精製する。
【００６５】
固相合成による化合物の調製に使用されるエダクトは、全て市販されているか、又は当業者の既知の方法若しくは本明細書に記載の方法により得られる。
【００６６】
下記のスキーム（実験の項の方法Ｉ及びＦに対応する）は、本発明の化合物を調製する他の可能性を示している。
【００６７】
【化２１】
Figure 0003872427
【００６８】
Ｉ）ＨＯＢＴをＤＭＦ中の酸の溶液に加える。混合物を室温で１時間撹拌し、２−アミノシクロヘキサンカルボン酸（１−シアノ−１−シクロプロピルメチル）アミド酢酸塩、ＥＤＣＩ及びＮＭＭ（Ｎ−メチルモルホリン）を加える。混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮する。所望の化合物を、当業者に既知の方法、例えば抽出及び分取ＴＬＣにより単離及び精製する。
【００６９】
Ｆ）ＤＩＰＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）を、ＣＨ2Ｃｌ2中の２−アミノシクロヘキサンカルボン酸（１−シアノ−１−シクロプロピルメチル）アミド酢酸塩の溶液に加える。混合物を室温で４５分間撹拌する。酸塩化物を加え、反応混合物をＮ2下、室温で一晩撹拌する。所望の化合物を、当業者に既知の方法、例えば抽出及び分取ＴＬＣ（PathF）により単離及び精製する。
【００７０】
生成物の単離されるシス及びトランス形は、シクロヘキサン誘導体の対応するシス又はトランス形から出発して得られる。
【００７１】
本発明は、上記の方法のうちの１つにより調製される式（Ｉ）の全ての化合物に関する。
【００７２】
本発明は、また、式（IV）：
【００７３】
【化２２】
Figure 0003872427
【００７４】
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びｎは上記と同義である）で示される化合物に関する。
【００７５】
カテプシンＫ、Ｓ、Ｌ及びＢに対する化合物の阻害活性を、９６ウェル不透明白色ポリスチレンプレート（Costar）中、室温で試験した。カテプシンＫ阻害活性を下記のように試験した。
１％ＤＭＳＯ含有５mMリン酸ナトリウム、ＮａＣｌ １５mM ｐＨ７．４（最終濃度：１０〜０．０００１μM）で希釈したインヒビター５μlを、アッセイ緩衝液（５mMＥＤＴＡ及び２０mMシステイン含有１００mM酢酸ナトリウム ｐＨ５．５）で希釈したヒト組換え型カテプシンＫ（最終濃度：１nM）３５μlと共に１０分間プリインキュベートした。アッセイ緩衝液（最終濃度：５μM）で希釈した発蛍光性物質Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＭＣＡ １０μlを加えた後、蛍光の増加（励起３９０nm、発光４６０nm）を４５秒毎で７．５分間測定した。初期速度（RFU/min）は、１１個の読取点を直線的に適合させて導き出した。
【００７６】
カテプシンＢ阻害活性を、ヒト肝臓カテプシンＢ（Calbiochem）を最終濃度１nMで使用して、カテプシンＫ阻害活性と同じ条件下でアッセイした。
【００７７】
カテプシンＬ阻害活性を、ヒト肝臓カテプシンＬ（Calbiochem）を最終濃度３nMで使用して、カテプシンＫ阻害活性と同じ条件下でアッセイした。
【００７８】
カテプシンＳ阻害活性を、緩衝液が１００mMリン酸カリウム、５mMＥＤＴＡ、５mMＤＴＴ（新たに加えた）、０．０１％Triton X-100、ｐＨ６．５であり、発蛍光性物質がＺ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−ＭＣＡ（Bachem）（最終濃度：２０μM）である以外は、カテプシンＫ阻害活性と同様にしてアッセイした。ヒト組換え型カテプシンＳ（Wiederandersら、Eur. J. Biochem. 1997, 250, 745-750）を最終濃度０．５nMで使用した。
【００７９】
結果を、酵素活性を５０％阻害する阻害濃度を意味するＩＣ50で示す。ＩＣ50値は、ロジックログプロットによる線形回帰曲線から決定した。
【００８０】
【表１】
Figure 0003872427
【００８１】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物を官能基で誘導体化して、インビボで親化合物に再変換できる誘導体を提供してよいことが理解される。
【００８２】
前述したように、式（Ｉ）の化合物を含有する薬剤も、そのような薬剤の調製方法であって、式（Ｉ）の化合物１個以上及び所望であれば他の治療上重要な物質１個以上を、生薬投与形態にすることを含む方法と同様に、本発明の目的である。
【００８３】
医薬組成物は、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質若しくは軟質ゼラチンカプセル剤、溶剤、乳濁剤又は懸濁剤の形態で経口投与してよい。投与は、例えば座剤を使用して直腸的に；例えば軟膏、クリーム剤、ゲル剤又は溶剤を使用して局部的又は経皮的に；例えば注射用溶剤を使用して非経口的、例えば静脈内、筋肉内、皮下、髄腔内又は経皮的に実施することもできる。更に、投与は舌下的、又は眼科調製物として、又は例えばスプレーの形態でエアゾールとして実施できる。
【００８４】
錠剤、コーティング錠、糖衣錠又は硬質ゼラチンカプセル剤の調製のため、本発明の化合物を薬学的に不活性な無機又は有機賦形剤と混合してよい。錠剤、糖衣錠又は硬質ゼラチンカプセル剤に適切な賦形剤の例には、乳糖、トウモロコシデンプン若しくはその誘導体、タルク又はステアリン酸若しくはその塩が含まれる。
【００８５】
軟質ゼラチンカプセル剤に使用される適切な賦形剤には、例えば、植物油、蝋、脂肪、半固体又は液体ポリオール等が含まれるが、活性成分の性質に応じて、軟質ゼラチンカプセル剤に賦形剤が全く必要ない場合もある。
【００８６】
溶剤及びシロップ剤の調製のため、使用してよい賦形剤には、例えば水、ポリオール類、サッカロース、転化糖及びグルコースが含まれる。
【００８７】
注射用溶剤のため、使用してよい賦形剤には、例えば水、アルコール類、ポリオール類、グリセリン及び植物油が含まれる。
【００８８】
座剤及び局部又は経皮適用のため、使用してよい賦形剤には、例えば天然又は硬化油、蝋、脂肪及び半固体若しくは液体ポリオールが含まれる。
【００８９】
医薬組成物は、また、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、着臭剤、浸透圧を変える塩、緩衝剤、被膜剤又は酸化防止剤を含んでよい。前述のように、これらも他の治療上重要な薬剤を含んでよい。
【００９０】
調製物の製造に使用される全ての佐剤が非毒性であることが、前提条件である。
【００９１】
静脈内、筋肉内、又は経口投与が、好ましい使用形態である。式（Ｉ）の化合物が有効量として投与される用量は、特定の活性成分の性質、患者の年齢と要件及び投与方法によって決まる。 一般的に、１日当たり約１mg〜１０００mg、好ましくは５mg〜５００mgの１日量が考慮される。
【００９２】
下記の実施例は、本発明の好ましい実施態様を説明するが、本発明の範囲を制限することを意図しない。
【００９３】
対応する出発物質は、市販されているか、又は当該技術に既知の方法（例えば、 DE 26 24 290; WO 98/03540; Chem. Pharm. Bull., 38(2), 350-354 (1990), Chiral Synthon Obtained with Pig Liver Esterase: Introduction of Chiral Centers into Cyclohexene Skeleton; J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1, 1411-1415 (1994), Asymmetric Synthesis of (-)-(1R,2S)-Cispentacin and Related cis- and trans-2-Amino Cyclopentane- and Cyclohexane-1-carboxylic Acids）により得ることができるか、又は前述の方法と類似の方法により得ることができる。
【００９４】
実施例１
（Ｒ，Ｓ）−α−アミノ−３−ブロモフェニルアセトニトリルの調製
ＮＨ4Ｃｌ（２．１４g、４０mmol）及びＮａＣＮ（１．９６g、４０mmol）をＨ2Ｏ ２０ml及びＭｅＯＨ ２０mlに溶解し、０℃に冷却した。ＣＨ2Ｃｌ2 １５ml及びＭｅＯＨ １５中の３−ブロモベンズアルデヒド（４．６８ml、４０mmol）の溶液を３０分かけて滴下した。混合物を室温にして、０．５時間攪拌した。ＮＨ3溶液（Ｈ2Ｏ中２５％）（６ml、８０mmol）を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌した。有機溶媒を蒸発させて、Ｈ2Ｏを加えた（５〜１０ml）。水層をＣＨ2Ｃｌ2（２×５０ml）で抽出して、後者をＨ2Ｏ（２０ml）及びブライン（２０ml）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させて、蒸発させた。油性の残渣をエーテル７５mlに溶解した。激しく攪拌しながら、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ溶液を滴下した。固体が沈殿し、それを濾過し、乾燥させた。再結晶させるため、固体をできる限り少量のＭｅＯＨに溶解した（加熱しないこと！）。撹拌中に、沈殿が終わるまでエーテルを加えた。沈殿物を濾過し、真空乾燥した。
収率：４０％ ＭＳ：２２９（ＭＮＨ４＋）
【００９５】
実施例２
キラルアミノニトリルの調製：
（Ｓ）−（カルバモイル−フェニル−メチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
重炭酸アンモニウム０．６２８g（７．９５mmol、１当量）を、混合無水物（（Ｓ）−ＢＯＣ−フェニルグリシン７．９５mmol及びジオキサン４０ml中のジ−tert−ブチルジカルボナート１０．４mmol及びピリジン２．３９mmolから調製）に１５℃で加えた。混合物をこの温度で８時間攪拌し、濃縮した。残渣を酢酸エチル２０mlに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム、２Ｎ ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。
収率：９２％、ＭＳ：２５１（ＭＨ＋）、〔α〕25 D＝−１２０．４（１．００、ＥｔＯＨ）
（Ｒ）−（カルバモイル−フェニル−メチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルを、（Ｓ）−（カルバモイル−フェニル−メチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルと同様に調製した。
【００９６】
（Ｓ）−（シアノ−フェニル−メチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルの調製
（Ｓ）−（カルバモイル−フェニル−メチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１．８g、７．１９mmol）及びトリエチルアミン（２．２ml、１５．８mmol）を、ＴＨＦ（４０ml）に−１０℃で溶解した。トリフルオロ酢酸無水物（１．１ml、７．９１mmol）を３０分かけて加えた。混合物を−１０℃で２時間攪拌し、蒸発させた。ジクロロメタンと水を加えた。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィーにより精製した（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝４：１、Ｒf＝０．５）。
収率：８１％、ＭＳ：２３１（Ｍ−Ｈ）-、〔α〕25 D＝＋４．１（１．００、ＥｔＯＨ）
（Ｒ）−（シアノ−フェニル−メチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルを、（Ｓ）−（シアノ−フェニル−メチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルと同様に調製した。
【００９７】
（Ｓ）−アミノ−フェニル−アセトニトリルヒドロクロリドの調製
（Ｓ）−(シアノ−フェニル−メチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．５g、２．１５mmol）を、ＨＣｌ／abs. ＡｃＯＨ（１０％）５mlに溶解した。混合物を室温で２時間攪拌し、蒸発させた。生成物をジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥した。
収率：９８％、ＭＳ：１９２（Ｍ＋Ｎａ）+、〔α〕25 D＝＋３８．６（１．００、水）
（Ｒ）−アミノ−フェニル−アセトニトリルヒドロクロリドを（Ｓ）−アミノ−フェニル−アセトニトリルヒドロクロリドと同様に調製した。
【００９８】
実施例３
シス−（２−｛（Ｒ）−及び（Ｓ）−〔シアノ−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル〕−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ベンジルエステルの調製
シス−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−シクロヘキサンカルボン酸（エダクト１）０．７mmol、Ｎ−メチルモルホリン５．２mmol、ＨＯＢＴ ０．１５mmol及びＣＨ2Ｃｌ2１２ml中のＥＤＣＩ溶液１．７８mmolを、アミノ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アセトニトリル０．９７mmol；ヒドロクロリド（エダクト２）に加えた。一晩振とうした後、反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ １０mlで抽出して、ＣＨ2Ｃｌ2を蒸発させた。化合物をＨＰＬＣにより精製した：
カラム：ＨＰ−ＣｏｍｂｉＨＴ ＸＤＢ−Ｃ１８、２１．２ｍｍｌ．Ｄ．×５０mm、Ｓｅｒｉｅｓ Ｎｏ ＤＮ１０２０：
Figure 0003872427
機器：Ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ Ｓｙｓｔｅｍ Ｄｙｎａｍａｘ Ｍｏｄｅｌ ＳＤ−１、ＵＶ−１
収率：５９％、ＭＳ：４５２（ＭＨ＋）
【００９９】
実施例４
（１Ｓ，２Ｒ）−｛２−（Ｒ）−及び（Ｓ）−〔（シアノ−フェニル−メチル）−カルバモイル〕−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ベンジルエステルの調製
（１Ｓ，２Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−シクロヘキサンカルボン酸（エダクト１）０．１８mmol、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン０．７２mmol及びアセトニトリル１０ml中のＴＰＴＵ０．１８mmolをアミノ−フェニル−アセトニトリルヒドロクロリド（エダクト２）０．１８mmolに加えた。一晩攪拌した後、溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解して、炭酸水素ナトリウム溶液（３×）及びブラインで抽出した。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。化合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン７:３）により精製した。
収率：８３％、ＭＳ：３９０（Ｍ−Ｈ）
【０１００】
実施例５
トランス−２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸の調製
トランス−２−アミノシクロヘキサンカルボン酸（０．１５０g、１．０５mmol）を水１．５mlに溶解し、水１．５ml中のＮａＯＨ（０．０９g、２．２５mmol）を０℃で加えた。トルエン１．５ml中の塩化４−クロロベンゼンスルホニル（０．２４３g、１．１５mmol）を加えた。反応混合物を、室温で１６時間攪拌した。トルエン層を分離して、水層をトルエンで２回洗浄した。トルエン層を廃棄した。酢酸エチルを、ｐＨ＜７まで水層（１５ml）及び２Ｍ ＨＣｌに加えた。二相を分離して、水層を酢酸エチル（３×１５mL）で抽出した。合せた有機相を、ブライン（２０ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させて、酢酸エチルを減圧下で除去し、残った白色の固体をトルエン（２×１０ml）に溶解して、濃縮した。生成物を真空乾燥した。
収率：７０％、ＭＳ：３１６（Ｍ−Ｈ）。
【０１０１】
トランス−２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸〔シアノ−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル〕−アミドの調製
トランス−２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸（０．０９５g、０．３mmol）をＣＨ3ＣＮに溶解した。Ｏ−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＰＴＵ、９０．２mg、０．３mmol）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（ＤＩＰＥＡ、０．２０８ml、１．２１mmol）を加えた。ＣＨ3ＣＮ（１．５ml）中のアミノ−（３−ヒドロキシ−フェニル）−アセトニトリルを加えた。混合物を室温で１６時間攪拌した。溶液を濾過して、濃縮した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2（１５ml）に溶解して、ＮＨ4Ｃｌ（２×１０ml）で抽出した。Ｈ2Ｏ層をＣＨ2Ｃｌ2（２×１５ml）で抽出した。収集したＣＨ2Ｃｌ2層をＭｇＳＯ4で乾燥させて、蒸発させた。固体を分取ＨＰＬＣにより精製した。
カラム：ＹＭＣ；ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ ＯＤＳ＿ＡＱ；５０*２０ｍｍｌ．Ｄ；Ｓ−５ｕｍ、１２０Ａ
Figure 0003872427
機器：Ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ Ｓｙｓｔｅｍ Ｄｙｎａｍａｘ Ｍｏｄｅｌ ＳＤ−１、ＵＶ−１。
収率：２６％、ＭＳ：４７０（ＭＮａ＋）
【０１０２】
実施例６
炭酸４−ニトロ−フェニルエステルチオフェン−２−イルメチルエステルの調製 ＣＨ2Ｃｌ2（６ml）中のチオフェン−２−イル−メタノール（０．４１２g、３．６mmol）溶液に、ピリジン（０．２９１ml、３．６mmol）及び４−ニトロフェニルクロロホルメート（０．７２８g、３．６mmol）を０℃で加えた。一晩振とうした後、反応混合物をＮＨ4Ｃｌ（５ml）で抽出し、ＣＨ2Ｃｌ2を蒸発させ、残った白色の固体を、更に精製せずに用いた。
【０１０３】
シス−２−（チオフェン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸の調製
水１ml中のトランス−２−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸（１００mg、０．７mmol）溶液に、２Ｍ 水性Ｎａ2ＣＯ3をｐＨ＝９〜１０（２mL）になるまで加えた。ＴＨＰ（１mL）中の炭酸４−ニトロ−フェニルエステルチオフェン−２−イルメチルエステル（１９５mg、０．７mmol）溶液を０℃で加えて、１０分後、２Ｍ Ｎａ2ＣＯ3 １mlを反応に加えた。混合物を室温に暖め、一晩激しく攪拌した。反応混合物を、ｐＨ＝４〜３まで０．５Ｎ ＨＣｌで希釈し、水層をＣＨ2Ｃｌ2（１０ml）で３回抽出した。有機相を合せ、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮した。得られた生成物を、更に精製せずに次の工程で用いた。
収率：６８％ ＭＳ：２８２（Ｍ−Ｈ）
【０１０４】
トランス−（２−｛〔シアノ−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル〕−カルバモイル｝−シクロへキシル）−カルバミン酸チオフェン−２−イルメチルエステルの調製
トランス−（２−〔シアノ−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル〕−カルバモイル）｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸チオフェン−２−イルメチルエステル（０．０９４g、０．３３mmol）を、ＤＭＦ（１ml）に溶解した。Ｏ−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＰＴＵ、０．０９９mg、０．３３mmol）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（ＤＩＰＥＡ、０．２２８ml、１．３２mmol）を加えた。ＤＭＦ（１．５ml）中のアミノ−（３−ヒドロキシ−フェニル）−アセトニトリルを加え、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、生成物をＨＰＬＣにより得た。
カラム：ＹＭＣ；ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ ＯＤＳ＿ＡＱ；５０*２０ｍｍｌ．Ｄ；Ｓ−５ｕｍ，１２０Ａ
Figure 0003872427
機器：Ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ Ｓｙｓｔｅｍ Ｄｙｎａｍａｘ Ｍｏｄｅｌ ＳＤ−１、ＵＶ−１。
収率：２４％、ＭＳ：４３６（ＭＮａ＋）
【０１０５】
実施例７
２−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸〔シアノ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル〕−アミド；トリフルオロ−酢酸を伴う化合物の調製
２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキサンカルボン酸１５．７mmol、（Ｒ，Ｓ）−アミノ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アセトニトリル；ヒドロクロリド１７．２mmol、ＨＯＢＴ １．５７mmol及びＣＨ2Ｃｌ2 １５０ml中のＥＤＣＩ １８．８mmolに、Ｎ−メチルモルホリン１０９．７mmolを加えた。室温で一晩攪拌した後、反応混合物を１０％ＫＨＳＯ4 １５０ml及び飽和ＮａＨＣＯ3 １５０mlで抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、蒸発させて、フラッシュクロマトグラフィー（ガラスフリット４cm、シリカゲル０．０４〜０．０６３ ２cm、溶離剤ＣＨ2Ｃｌ2 ４００ml）により精製した。ＢＯＣ−開裂を、ＣＨ2Ｃｌ2 ５０ml中のＴＦＡ １７mlで、４時間以内に室温で行なった。蒸発させて得た褐色の油状物を、更に精製せずに用いた。
【０１０６】
シス−２−（３−フェニル−アクリロイルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸〔（Ｒ）−及び（Ｓ）−シアノ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル〕−アミドの調製
シス−２−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸〔シアノ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル〕−アミド０．１７mmol；ＣＨ2Ｃｌ2 ３ml中のトリフルオロ酢酸との化合物（エダクト１）の溶液に、ＣＨ2Ｃｌ2 １ml中のトランス−シンナモイルクロリド（エダクト２）溶液０．１８７mmolを加えた。この混合物にトリエチルアミン０．３６mmolを加えた。室温で一晩振とうした後、ギ酸を加え、ＣＨ2Ｃｌ2を蒸発させて、化合物をＨＰＬＣにより精製した：
カラム：ＨＰ−ＣｏｍｂｉＨＴ ＸＤＢ−Ｃ１８、２１．２ｍｍｌ．Ｄ．５０ｍｍ、Ｓｅｒｉｅｓ Ｎｏ ＤＮ １０２０
Figure 0003872427
機器：Ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ Ｓｙｓｔｅｍ Ｄｙｎａｍａｘ Ｍｏｄｅｌ ＳＤ−１、ＵＶ−１
収率：１９％、ＭＳ：４４８（ＭＨ＋）
【０１０７】
実施例８
一般式（Ｉ）の他の化合物の調製
一般式（Ｉ）のいくつかの追加の化合物を調製した。以下の表は、生成物、エダクト及び調製に使用した方法の概要を示す。
【０１０８】
【表２】
Figure 0003872427
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【０１０９】
以下の方法を使用した：
方法Ａ：保護アミノ酸のアミノニトリルとのカップリング
シス−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−シクロヘキサンカルボン酸１当量、Ｎ−メチルモルホリン７当量、ＨＯＢＴ０．２当量及びＣＨ2Ｃｌ2 ７ml中のＥＤＣＩ ２．４当量溶液を、アミノニトリル−ＨＣｌ １．１〜１．３当量に加えた。一晩振とうした後、反応混合物を１Ｎ ＨＣｌで抽出して、ＣＨ2Ｃｌ2を蒸発させた。化合物をＨＰＬＣにより精製した：
カラム：ＨＰ−ＣｏｍｂｉＨＴ ＸＤＢ−Ｃ１８、２１．２ｍｍｌ．Ｄ．×５０ｍｍ、Ｓｅｒｉｅｓ Ｎｏ ＤＮ １０２０
Figure 0003872427
機器：Ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ Ｓｙｓｔｅｍ Ｄｙｎａｍａｘ Ｍｏｄｅｌ ＳＤ−１、ＵＶ−１
【０１１０】
方法Ａ−２：
保護アミノ酸、アミノニトリル、ＴＰＴＵ（Ｏ−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート）及びＨｕｅｎｉｇｓ塩基（Ｎ−エチルジイソプロピルアミン）をＭｅＣＮに溶解した。混合物を室温で６〜１６時間攪拌した。溶液を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、Ｈ2Ｏで抽出した。Ｈ2Ｏ層を酢酸エチルで抽出した。合せた酢酸エチル層をＮａＨＣＯ3とブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率６０〜９０％
【０１１１】
方法Ｂ：
アミノ酸−アミド−トリフルオロアセテート（エダクト１）＋ａ．塩化カルボニル（エダクト２）又はｂ．塩化スルホニル（エダクト２）＋トリエチルアミンの粗混合物
２−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸アミド１当量；ＣＨ2Ｃｌ2中のトリフルオロ−酢酸（エダクト１）を伴う化合物の溶液に、ＣＨ2Ｃｌ2中の塩化カルボニル（エダクト２）又は塩化スルホニル（エダクト２）又はイソチオシアネート（エダクト２）１．１当量の溶液を加えた。この混合物に、トリエチルアミン２．１当量を加えた。室温で一晩振とうした後、ギ酸を加え、ＣＨ2Ｃｌ2を蒸発させ、化合物をＨＰＬＣにより精製した：
カラム：ＨＰ−ＧｏｍｂｉＨＴ ＸＤＢ−Ｃ１８、２１．２ｍｍｌ．Ｄ．×５０ｍｍ、Ｓｅｒｉｅｓ Ｎｏ ＤＮ １０２０
Figure 0003872427
機器：Ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ Ｓｙｓｔｅｍ Ｄｙｎａｍａｘ Ｍｏｄｅｌ ＳＤ−１、ＵＶ−１
【０１１２】
方法Ｃ：
トランス−シクロヘキサンカルボン酸（エダクト１、１当量）を、乾燥ＣＨ3ＣＮ（０．２Ｍ）に溶解した。この溶液に、乾燥ＣＨ3ＣＮ（０．２Ｍ）中のＴＰＴＵ（１当量）及びＤＩＰＥＡ（４当量）の溶液を、室温で加えた。ＣＨ3ＣＮ（０．２Ｍ）に溶解したアミノ−（３−ヒドロキシ−フェニル）−アセトニトリル（エダクト２、１当量）を加えて、混合物を一晩攪拌した。反応混合物を濾過して、濃縮した。残渣をＣＨ3ＣＮ １mLに溶解して、ＨＰＬＣにより精製した。
カラム：ＹＭＣ；ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ ＯＤＳ＿ＡＱ；５０*２０ｍｍｌ．Ｄ；Ｓ−５ｕｍ、１２０Ａ
Figure 0003872427
機器：Ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ Ｓｙｓｔｅｍ Ｄｙｎａｍａｘ Ｍｏｄｅｌ ＳＤ−１、ＵＶ−１。
【０１１３】
方法Ｄ：
反応は、トランス−アミノカルボニルオキシ−シクロヘキサンカルボン酸（エダクト１）をＤＭＦに溶解し、ＴＰＴＵ（１当量）、Ｈｕｎｉｇｓ塩基（４当量）、ＤＭＦ中の２−アミノ−２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−アセトニトリル（エダクト２、１当量）を加え、混合物を室温で１６時間攪拌することにより、好都合に行った。反応混合物を濾過して、生成物をＨＰＬＣにより得ることができた。
カラム：ＹＭＣ；ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ ＯＤＳ＿ＡＱ；５０*２０ｍｍｌ．Ｄ；Ｓ−５ｕｍ、１２０Ａ
Figure 0003872427
機器：Ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ Ｓｙｓｔｅｍ Ｄｙｎａｍａｘ Ｍｏｄｅｌ ＳＤ−１、ＵＶ−１。
【０１１４】
好都合に、ＴＨＦ中の（対応するアルコール、４−ニトロフェニルクロロホルメート及びＣＨ2Ｃｌ2中のピリジンから調製した）混合カルボナートを、水性の１０％ＮａＨＣＯ3に溶解した対応するアミノ酸に加えることにより、トランス−アミノカルボニルオキシ−シクロヘキサンカルボン酸（エダクト１）を得た。反応混合物を室温で１６時間激しく攪拌した。反応の完了後、得られた化合物を当業者に既知の方法、例えば抽出により単離した。
【０１１５】
方法Ｅ：
２−フェニルアミノ−シクロヘキサンカルボン酸（エダクト１、１当量）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン３当量及びアセトニトリル中のＴＰＴＵ １当量の溶液を、アミノ−フェニル−アセトニトリルヒドロクロリド（エダクト２）１当量に加えた。一晩攪拌した後、溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解し、炭酸水素ナトリウム溶液（３×）とブラインで洗浄した。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。化合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製した。
【０１１６】
方法Ｆ：
ＤＩＰＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）（３当量）を、ＣＨ2Ｃｌ2（無水、５ml）中の２−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸（１−シアノ−１−シクロプロピル−メチル）アミド酢酸塩（１当量）溶液に加えて、混合物を室温で４５分間攪拌した。酸塩化物（１当量）を加えて、反応混合物を室温でＮ2下で一晩攪拌した。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、１Ｎ 水性ＨＣｌ及び飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（シリカ；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ１：１）により精製し、生成物を白色の固体として得た。収率：６０〜８５％。
【０１１７】
方法Ｇ：
ＤＭＦ中のRink樹脂結合グリシン１当量に、エダクト１ ３当量、ＥＤＣＩ ３当量、ＨＯＢＴ １当量及びＮＭＭ ９当量を加えた。反応を室温で一晩振とうした。溶媒を除去し、樹脂をジクロロメタンで３回、メタノールで３回、そして再びジクロロメタンで３回洗浄した。次に樹脂をＤＭＦに懸濁し、２０％ピペリジンを加えた。室温で３０分間反応させた後、溶媒を濾過により除去した。樹脂を、ジクロロメタンで３回、メタノールで３回、再びジクロロメタンで３回洗浄した。樹脂を再びＤＭＦに懸濁し、スクシンイミジルカルボナート（エダクト２）３当量を加えた。反応を室温で一晩振とうした。次に樹脂を濾過し、ジクロロメタンで３回、メタノールで３回、再びジクロロメタンで３回洗浄した。次に樹脂をジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸１０%溶液に懸濁した。室温で３０分間反応させた後、樹脂を濾過し、ジクロロメタンで１回洗浄した。ろ液を濃縮乾固させてアミドを得た。アミドを、Burgess試薬を使用して脱水に付した。アミドをジクロロメタン又はトランスの場合１，４−ジオキサン中に希釈した。Burgess １当量を加え、反応を室温で２時間攪拌した後、２回目のBurgess １当量を加え、反応を更に２時間攪拌した。粗反応混合物を蒸発乾固し、次に酢酸エチルで希釈した。有機層を、１０%重炭酸塩溶液、水及びブラインで洗浄した。次に有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。精製が必要なときは、ＨＰＬＣを使用して行なった。
島津ＨＰＬＣポンプ初期状態
Ａ％ ８０、（Ｈ２Ｏ（０．１ＴＦＡ））
Ｂ％ ２０、（ＣＨ３ＣＮ）
流量（mL／分）： ２．５００
停止時間（分）： １０．０
高圧（psi）： ４０００
低圧（psi）： ０
設定温度（Ｃ）： ４０
温度限界（Ｃ）： ４５
島津ＨＰＬＣポンプ勾配時間表
勾配時間表に含まれる５つのエントリ：
時間、Ａ％、Ｂ％、流量、曲線
１．００、８０、２０、２．５０、６
３．００、６５、３５、２．５０、６
５．００ 、４５、５５、２．５０、６
７．００、７５、２５、２．５０、６
１０．００、８０、２０、２．５０、６
【０１１８】
方法Ｈ：
ＤＭＦ中のRink樹脂結合グリシン１当量に、エダクト１ ３当量、ＥＤＣＩ ３当量、ＨＯＢＴ １当量及びＮＭＭ ９当量を加えた。反応を室温で一晩振とうした。溶媒を除去し、樹脂をジクロロメタンで３回、メタノールで３回、再びジクロロメタンで３回洗浄した。樹脂をＤＭＦに懸濁し、２０％ピペリジンを加えた。室温で３０分間の反応後、溶媒を濾過により除去した。樹脂をジクロロメタンで３回、メタノールで３回、再びジクロロメタンで３回洗浄した。樹脂を再びＤＭＦに懸濁し、ＥＤＣＩ ３当量、ＨＯＢＴ １当量及びＮＭＭ ９当量とともにカルボン酸（エダクト２）３当量を加えた。反応を室温で一晩振とうした。次に樹脂を濾過し、ジクロロメタンで３回、メタノールで３回、再びジクロロメタンで３回洗浄した。樹脂をジクロロメタン中１０％トリフルオロ酢酸溶液に懸濁した。室温で３０分間反応させた後、樹脂を濾過し、ジクロロメタンで１回洗浄した。ろ液を濃縮乾固してアミドを得た。アミドを、Burgess試薬を使用して脱水に付した。アミドをジクロロメタン又はトランスの場合１，４−ジオキサンに希釈した。Burgess １当量を加え、反応を室温で２時間撹拌した後、２回目のBurgess １当量を加え、反応を更に２時間攪拌した。粗反応混合物を蒸発乾固し、次に酢酸エチルで希釈した。有機層を、１０％重炭酸塩溶液、水及びブラインで洗浄した。次に有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。精製が必要なときは、ＨＰＬＣを使用して実施した。
【０１１９】
方法Ｉ
ＨＯＢＴ（２当量）を、ＤＭＦ（無水、５ml）中の酸の溶液（エダクト２、１当量）に加え、混合物を室温で１時間攪拌した。２−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸（１−シアノ−１−シクロプロピル−メチル）アミド酢酸塩（１当量）、ＥＤＣＩ（２当量）及びＮＭＭ（６当量）を加え、混合物をＮ2下、室温で一晩攪拌し、濃縮した。残基をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、希水性ＨＣｌと飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（シリカ；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ ２:１）で精製し、白色固体の生成物を得た。収率：６５〜８５％。
【０１２０】
実施例９
２−アミノ−２−シクロプロピル−アセトニトリルヒドロクロリドの調製
シアン化ナトリウム（３．５g、７１．４mmol）と塩化アンモニウム（３．８２g、７１．４mmol）を、Ｈ2Ｏ（２０ml）とＭｅＯＨ（２０ml）に溶解し、溶液を０℃に冷却した。ＭｅＯＨ（１５ml）中のシクロプロパンカルボキシアルデヒド（５．０g、７１．３mmol）とＣＨ2Ｃｌ2（１５ml）の溶液を、上記の冷却した混合物に２０分かけて滴下した。混合物を０℃で３０分攪拌し、水酸化アンモニウム（Ｈ2Ｏ中２８％のＮＨ3、８．６４ml、１４２．８mmol）を加えた。反応混合物を一晩かけて室温に暖め、濃縮した。残渣をＨ2ＯとＣＨ2Ｃｌ2に分配した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して透明な油状物として得た。この透明な油状物を、Ｅｔ2Ｏ（５０ml）に溶解し、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌをゆっくりと加えた。白い沈澱物を濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄し、真空で２時間乾燥させ、生成物を白い粉末として得た。収率：７．８９g、８３．９％。
【０１２１】
｛２−〔(１−シアノ−１−シクロプロピル−メチル)−カルバモイル〕−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ベンジルエステルの調製
２−ベンジルオキシカルボニル−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸（１．４６g、５．２６mmol）、２−アミノ−２−シクロプロピル−アセトニトリルヒドロクロリド（０．７０g、５．２７mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル（０．８９g、５．８２mmol）及びＤＭＦ中のＮ−メチルモルホリン（１．０７g、１０．５８mmol）を０℃に冷却し、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ）プロピルカルボジイミドヒドロクロリド（２．０２g、１０．５４mmol）で処理した。反応混合物を一晩かけて室温に暖め、濃縮した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、水性希ＨＣｌと飽和水性ＮａＨＣＯ3で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して褐色の油状物を得た。この褐色の油状物をフラッシュクロマトグラフィーを通してヘキサン：ＥｔＯＡｃ ６：１〜３：１で精製し、生成物を白色の泡状物として得た。収率：１．５５g、８２．８％。
【０１２２】
２−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸（１−シアノ−１−シクロプロピル−メチル）−アミド酢酸塩の調製
１％ＨＯＡｃ（ｖ／ｖ）を含有するＥｔＯＡｃ ５０ml中の２−〔（１−シアノ−１−シクロプロピル−メチル）−カルバモイル〕シクロヘキシル−カルバミン酸ベンジルエステル（０．１５g、０．４２mmol）に、窒素下で注意深くＰｄ／Ｃ（１０％）（０．０５g）を加えた。反応フラスコがバル−ンを通してＨ2で満たされる前に、混合物を完全に脱気した。反応混合物を４５分攪拌した。ＴＬＣは出発物質が消失したことを示した。反応混合物をセライトで濾過した。ろ液を濃縮して黄色の油状物を得た。収率：０．１７g、１００％。単離した、シス及びトランス型の生成物を、シクロヘキサン誘導体の対応するシス及びトランス型から出発して得た。
【０１２３】
実施例１０
シス−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸の調製
シスベータアミノシクロヘキサンカルボン酸（１g、７mmol）を、水中ＮａＣＯ3 １０％溶液１８mLに溶解した。ジオキサン（１０．５mL）を加え、溶液を氷浴で冷却した。ＦＭＯＣ塩化物（１．８g、７mmol）を少しずつ加え、氷浴で４時間撹拌を続けた。反応混合物を一晩かけて室温に暖めた。反応を水を加えることによりクエンチし、均一にした。水層をエ−テルで２回洗浄した後、酸性にした。酸性層をジクロロメタン３×１００mLで抽出した。合せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、反応混合物を真空濃縮した。固体物質をフラッシュクロマトグラフィー１：１：０．１６ヘキサン類：酢酸エチル：酢酸を使用して精製した。純粋物質５０％の収率が得られた。 ＭＳ ３６６．２（Ｍ+Ｈ）。
【０１２４】
トランス−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸の調製
トランスベータアミノシクロヘキサンカルボン酸（１g、７mmol）を、水中ＮａＣＯ3 １０％溶液１８mLに溶解した。ジオキサン（１０．５mL）を加え、溶液を氷浴で冷却した。ＦＭＯＣ塩化物（１．８g、７mmol）を、少しずつ加え、氷浴で４時間撹拌を続けた。反応混合物を一晩かけて室温に暖めた。反応を水を加えることによりクエンチし、均一にした。水層をエ−テルで２回洗浄した後、酸性にした。酸性化により所望の物質を沈殿させた。沈殿物を濾過して洗浄し、白色の生成物を精製せずに使用した。
【０１２５】
例Ａ
以下の成分を含む錠剤を、従来の方法で製造することができる：
成分 １錠当たり
式Ｉの化合物 １０．０〜１００．０mg
ラクト−ス １２５．０mg
トウモロコシ澱粉 ７５．０mg
タルク ４．０mg
ステアリン酸マグネシウム １．０mg
【０１２６】
例Ｂ
以下の成分を含むカプセルを、従来の方法で製造することができる：
成分 １カプセル当たり
式Ｉの化合物 ２５．０mg
ラクト−ス １５０．０mg
トウモロコシ澱粉 ２０．０mg
タルク ５．０mg
【０１２７】
例Ｃ
注射溶液を、以下の組成にすることができる：
式Ｉの化合物 ３．０mg
ゼラチン １５０．０mg
フェノ−ル ４．７mg
注射溶液用の水 １．０ml加える

Claims (22)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 0003872427
    〔式中、
    Ｒ1は、−ＣＯ−Ｒa（ここで、
    Ｒaは、アリール低級アルコキシ又はアリール低級アルケニルを表わす）を表わし、
    Ｒ2は、水素又は低級アルキルを表わし、
    Ｒ3は、水素又は低級アルキルを表わし、
    Ｒ4は、水素又は低級アルキルを表わし、
    Ｒ5は、水素、低級アルキル、シクロアルキル又はアリールを表わし、
    低級アルキルは、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素原子１〜７個の分岐鎖状又は直鎖状一価飽和脂肪族炭化水素基であり、
    低級アルケニルは、オレフィン結合及び炭素原子７個までを含む直鎖状又は分岐鎖状炭化水素基であり、
    低級アルコキシは、基Ｒ’−Ｏ−（ここで、Ｒ’は低級アルキルである）であり、
    アリールは、フェニル又はナフチル（これらは、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルコキシ、低級アルキルカルボニルオキシ、フェニル、ナフチル、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、フェニル低級アルコキシ又はナフチル低級アルコキシでモノ−又は多重置換されていてもよい）であるか、ベンゾ〔１，３〕−ジオキシルであり、
    シクロアルキルは、炭素原子３〜１０個の一価炭素環式基であり、
    ｎは、１又は２である〕で示される化合物、薬学的に許容されうるその塩又は薬学的に許容されうるそのエステル（これは、ヒドロキシ基が塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸又はｐ−トルエンスルホン酸でエステル化されている）。
  2. ｎが２である、請求項１記載の化合物。
  3. Ｒ2が水素を表わす、請求項１又は２のいずれか記載の化合物。
  4. Ｒ3が水素を表わす、請求項１〜３のいずれか記載の化合物。
  5. Ｒ4が水素を表わす、請求項１〜４のいずれか記載の化合物。
  6. Ｒ5がアリールを表わす、請求項１〜５のいずれか記載の化合物。
  7. Ｒ5が、フェニル若しくはナフチル（場合により低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ又は低級アルキルカルボニルオキシで置換されている）を表わすか、又はＲ5が、ベンゾ〔１，３〕ジオキシルを表わす、請求項１〜６のいずれか記載の化合物。
  8. Ｒ5が、フェニル若しくはナフチル（場合によりヒドロキシ、メトキシ、メチル、アセトキシ、塩素又は臭素で置換されている）を表わすか、又はＲ5が、ベンゾ〔１，３〕ジオキシルを表わす、請求項１〜７のいずれか記載の化合物。
  9. Ｒ5が、フェニル、３−ヒドロキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−メチルフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル又はベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イルを表わす、請求項１〜８のいずれか記載の化合物。
  10. Ｒ5が水素を表わす、請求項１〜５のいずれか記載の化合物。
  11. Ｒ5がシクロアルキルを表わす、請求項１〜５のいずれか記載の化合物。
  12. Ｒ5がシクロプロピルを表わす、請求項１〜５のいずれか記載の化合物。
  13. Ｒa が、場合によりメチル、クロロ、フルオロ、メトキシ、ニトロ及び／若しくはＣＦ3で置換されているベンジルオキシであるか、又はＲa が、フェニルビニレンである、請求項１〜１２のいずれか記載の化合物。
  14. Ｒaが、ベンジルオキシ又はフェニルビニレンである、請求項１〜１３のいずれか記載の化合物。
  15. 式（Ia）：
    Figure 0003872427
    （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びｎは請求項１〜１４のいずれかと同義である）により特徴付けられる化合物、薬学的に許容されうるその塩又は薬学的に許容されうるそのエステル（これは、ヒドロキシ基が塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸又はｐ−トルエンスルホン酸でエステル化されている）。
  16. 式（Ib）：
    Figure 0003872427
    （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びｎは請求項１〜１４のいずれかと同義である）により特徴付けられる化合物、薬学的に許容されうるその塩又は薬学的に許容されうるそのエステル（これは、ヒドロキシ基が塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸又はｐ−トルエンスルホン酸でエステル化されている）。
  17. 式（Ic）：
    Figure 0003872427
    （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びｎは請求項１〜１４のいずれかと同義である）により特徴付けられる化合物、薬学的に許容されうるその塩又は薬学的に許容されうるそのエステル（これは、ヒドロキシ基が塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸又はｐ−トルエンスルホン酸でエステル化されている）。
  18. （１Ｒ，２Ｒ）−（２−｛（Ｓ）−〔シアノ−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル〕−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ベンジルエステル、
    シス−２−（３−フェニル−アクリロイルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸〔（Ｒ）−及び（Ｓ）−シアノ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル〕−アミド、
    （Ｒ）−｛２−〔（Ｓ）−（シアノ−フェニル−メチル）−（Ｒ）−カルバモイル〕−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ベンジルエステル、
    syn−｛２−〔（Ｓ）−（シアノ−フェニル−メチル）−カルバモイル〕−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ベンジルエステル、
    シス−（２−｛（Ｒ）−及び（Ｓ）−〔シアノ−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル〕−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ベンジルエステル、
    トランス−｛２−〔（ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−シアノ−メチル）−カルバモイル〕−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ベンジルエステル、
    シス−（２−｛〔シアノ−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル〕−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ベンジルエステル、
    トランス−（２−｛〔シアノ−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル〕−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ベンジルエステル、
    シス−２−（３−フェニル−アクリロイルアミノ−シクロヘキサンカルボン酸（（Ｒ）−及び（Ｓ）−シアノ−フェニル−メチル−アミド、
    （２−｛〔シアノ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル〕−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ベンジルエステル（１ シス−ラセミ化合物）、
    シス−｛２−〔（Ｒ）−及び（Ｓ）−（シアノ−ｍ−トリル−メチル）−カルバモイル〕−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ベンジルエステル、
    シス−（２−｛（Ｒ）−及び（Ｓ）−〔シアノ−（４−メトキシ−フェニル）−メチル〕−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ベンジルエステル、
    シス−（２−｛（Ｒ）−及び（Ｓ）−〔シアノ−（３−メトキシ−フェニル）−メチル〕−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ベンジルエステル、
    シス−（２−｛（Ｒ）−及び（Ｓ）−〔（３−クロロ−フェニル）−シアノ−メチル〕−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ベンジルエステル、
    シス−｛２−〔（シアノ−フェニル−メチル）−カルバモイル〕−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ベンジルエステル、
    トランス−（２−｛〔（３−ブルモ−フェニル）−シアノ−メチル〕−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ベンジルエステル、
    シス−（２−｛（Ｒ）−及び（Ｓ）−〔（４−ブルモ−フェニル）−シアノ−メチル〕−カルバモイル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ベンジルエステル、及び
    シス−（２−｛（Ｒ）−及び（Ｓ）−〔シアノ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル〕−カルバモイル｝−シクロペンチル）−カルバミン酸ベンジルエステル、
    からなる群より選択される、請求項１〜１７のいずれか記載の化合物又は薬学的に許容されうるそのエステル。
  19. 式（IV):
    Figure 0003872427
    （式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びｎは請求項１〜１４のいずれかと同義である）の化合物。
  20. 特に、骨粗鬆症、不安定狭心症及び／又は血小板破裂に関して治療上活性な物質として使用するための、請求項１〜１８のいずれか記載の化合物。
  21. 請求項１〜１８のいずれか記載の化合物と薬学的に許容されうる担体及び／又は佐剤を含む医薬組成物。
  22. 骨粗鬆症、不安定狭心症及び／又は血小板破裂を処置又は予防する医薬の調製のための請求項１〜１８のいずれか記載の化合物の使用。
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