JP3599403B2 - A new method for producing benzazepine derivatives - Google Patents

Description

【０００８】
（上式中の各記号の意味については，上記国際出願明細書中の記載を参照。）
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は，上記ベンズアゼピン誘導体の別途製造法について更に研究を進めた結果，下記第１製法及び第２製法で示される新規製造法が上記縮合ベンズアゼピン誘導体の優れた製造法であること，及び各製法において中間体として用いられる下式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩｃ）及び（ＩＩＩｃ）で示される新規化合物が，上記ベンズアゼピン誘導体を収率よく合成するための優れた中間体であることを知見して本発明を完成した。
以下，本発明の製造法につき詳述する。
【００１０】
【化２３】
第一製法

［式中の記号は以下の意味を示す。
【００１１】
【化２４】

ｐ：０又は１乃至３の整数
Ｒ^８：水素原子；低級アルキル基；低級アルケニル基；シクロアルキル基；水酸基；低級アルコキシ基；カルボキシル基；低級アルコキシカルボニル基；シアノ基；置換されていてもよいアリール基；置換されていてもよい含窒素芳香族５若しくは６員複素環基；架橋を有していてもよく、環窒素原子上で低級アルキル基で置換されていてもよい含窒素飽和５乃至８員複素環基；
【００１２】
【化２５】

ｓ及びｔ：同一又は異って、１乃至３の整数（但し、ｓ及びｔの総和は３乃至５の整数）、
ｕ：２乃至７の整数
Ａ^３、Ａ^４及びＡ^５：同一又は異って、単結合、低級アルキレン基、又は低級アルケニレン基（但し、Ａ^３又はＡ^５は、隣接する基が窒素原子又は酸素原子を介してＡ^３又はＡ^５と結合する基であるときは、単結合以外の基を意味する）、
Ｒ^９：水素原子又は低級アルキル基、
ｑ及びｒ：同一又は異って１乃至３の整数（但し、ｑ及びｒの総和は３乃至５の整数）、
Ｘ：式−Ｏ−又は−Ｓ（Ｏ）ｗ−で示される基、
ｗ：０、１又は２、
Ｒ^３及びＲ^４：同一又は異って、水素原子；ハロゲン原子；低級アルキル基；低級アルコキシ基；又は低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基；
Ｒ^５及びＲ^６：同一又は異って、水素原子又は低級アルキル基（但し、Ｒ^５とＲ^６とは一体となって低級アルキレン基を意味し、隣接炭素原子と共に飽和炭素環を形成していてもよい）、
ｎ：０又は１、
Ｒ^７：置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよい芳香族５若しくは６員複素環基、
Ｒ^１：水素原子またはカルボキシ基の保護基、
Ｒ^１０：水素原子またはアミノ基の保護基。
尚、前記式（Ｉ）中の波線は（Ｚ）及び（Ｅ）のいずれの立体配置でもよいことを示す。以下同様。］
【００１３】
本製法は、化合物（ＩＩ）又はその塩を原料化合物として、（工程ａ）所望により前記化合物（ＩＩ）のＲ^１０アミノ基の保護基を除去後、化合物（ＶＩ）又はその反応性誘導体とのアミド化工程、及び（工程ｂ）所望により化合物（ＩＩ）のＲ^１のカルボキシ基の保護基を除去後、化合物（ＶＩＩ）又はその塩とのアミド化反応を任意の順序で実施することにより、目的化合物（Ｉ）を得る製法である。
式中、（工程ａ）次いで（工程ｂ）の順序で実施する方法を〈Ａ−１〉及び〈Ｂ−２〉で示す。また、（工程ｂ）次いで（工程ａ）の順序で実施する方法を〈Ｂ−１〉及び〈Ａ−２〉で示す。
本製法中の（工程ａ）すなわち、〈Ａ−１〉及び〈Ａ−２〉は、式（ＩＩ）又は式（ＩＩｃ）で示される化合物又はその塩を、所望によりＲ^１０のアミノ基の保護基を除去した後に、式（ＶＩ）で示される置換安息香酸又はその反応性誘導体と常法によりアミド化させることにより行われる。
ここに，化合物（ＶＩ）の反応性誘導体としては，そのメチルエステル，エチルエステル，イソブチルエステル，ｔｅｒｔ−ブチルエステルなどの通常のエステル；酸クロライド，酸ブロマイドの如き酸ハライド；酸アジド；ｐ−ニトロフェノールなどのフェノール系化合物や１−ヒドロキシスクシンイミド，１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどのＮ−ヒドロキシルアミン系化合物等と反応させて得られる活性エステル；対称型酸無水物：アルキル炭酸ハライドなどのハロカルボン酸アルキルエステルやピバロイルハライドなどのハロカルボン酸アルキルエステルやピバロイルハライドなどと反応させて得られる有機酸系混合酸無水物，あるいは塩化ジフェニルホスホリル，Ｎ−メチルモルホリンと反応させて得られるリン酸系混合酸無水物等の混合酸無水物；が挙げられる。
【００１４】
また，化合物（ＶＩ）を遊離酸で反応させるとき，あるいは活性エステルを単離せずに反応させるときなど，ジシクロヘキシルカルボジイミド，カルボニルジイミダゾール，ジフェニルホスホリルアジド，ジエチルホスホリルシアニドや１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩などの縮合剤を使用するのが好適である。
反応は使用する反応性誘導体や縮合剤などによっても異なるが，通常ジクロロメタン，ジクロロエタン，クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類，ベンゼン，トルエン，キシレン等の芳香族炭化水素類，エーテル，テトラヒドロフラン等のエーテル類，酢酸エチル等のエステル類，アセトニトリル，アセトン，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやジメチルスルホキシド等の反応に不活性な有機溶媒中又は水の存在下，反応性誘導体によっては冷却下，冷却下乃至室温下，あるいは室温乃至加熱下に行われる。
【００１５】
尚，反応に際して，化合物（ＶＩ）を過剰に用いたり，Ｎ−メチルモルホリン，トリメチルアミン，トリエチルアミン，ジイソプロピルエチルアミン，Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン，ピリジン，４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン，ピコリン，ルチジンなどの有機塩基又は炭酸水素ナトリウム，炭酸水素カリウム，炭酸ナトリウム，炭酸カリウム，水酸化ナトリウム，水酸化カリウム等の無機塩基の存在下に反応させるのが，反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。また，ピリジン塩酸塩，ピリジン ｐ−トルエンスルホン酸塩，Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン塩酸塩等の弱塩基と強酸からなる塩を用いてもよい。ピリジンは溶媒とすることもできる。
【００１６】
本反応においては，他にメルカプト基や反応性のアミノ基，カルボキシ基，ヒドロキシ基などが存在しない方が好ましいが，保護基を導入して反応させた後保護基を除去することによって目的物とすることができる。
保護基の脱離は，保護基の種類によって異なる。
例えばアミノ基の保護基が置換又は未置換のベンジルオキシカルボニル基などである場合には接触還元が好適であり，場合によっては臭化水素酸／酢酸，臭化水素酸／トリフルオロ酢酸，フッ化水素酸，トリメチルシリルヨージドなどによる酸処理が用いられる。ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基などの他のウレタン型保護基は臭化水素酸／酢酸，トリフルオロ酢酸，塩酸，塩酸／酢酸，塩酸／ジオキサン，トリメチルシリルヨージドなどによる酸処理が有利である。トシル基（ｐ−トルエンスルホニル基）等の芳香族スルホニル基、又は、ベンゾイル基などのアシル型の保護基である場合は濃硫酸、塩酸などによる酸処理又は炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム等の塩基処理による加水分解が有利である。
また，アミノ基の保護基がアミノ窒素と一体となって形成するフタルイミド基のときはヒドラジン，メチルヒドラジン，エチルヒドラジンなどのヒドラジン類，アンモニアやメチルアミン，エチルアミン，プロピルアミンなどの一級アミンで処理することによりフタロイル基を脱離させて一級アミノ基とすることができる。
【００１７】
また、カルボキシ基の保護基が、メチル基、エチル基であるときは、ケン化により、ベンジル基や各種置換ベンジル基は接触還元やケン化により、ｔｅｒｔ−ブチル基は上記と同様の酸処理により、トリメチルシリル基は水と接触させることにより、それぞれ容易に除去される。
メルカプト基や水酸基の保護基は、大方、ナトリウム／液体アンモニア処理やフッ化水素処理により除去できる他、保護基の種類によっては（例えばＯ−ベンジル、Ｏ−ベンジルオキシカルボニル、Ｓ−ｐ−ニトロベンジル）接触還元を適用して、また、アシル系の保護基であるときは酸又はアルカリの存在下加水分解することにより除去することができる。
これらの処理は、常法によって行うことが可能である。
なお、化合物（ＩＩ）が、ベンズアゼピン環の窒素原子に保護基を有する下式（ＩＩａ’）で示される化合物である場合は保護基を除去し、化合物（ＩＩａ）とした後、アミド化反応に用いる。アミノ基の保護基の除去は前記と同様に行われる。
【００１８】
【化２６】

（式中、Ｒ^１及びＲ^３は前記の意味を、Ｒ^１１はアミノ基の保護基を示す。）
【００１９】
【化２７】

【００２０】
【化２８】
第二製法

【００２１】
（上記工程図中、各一般式中の各記号は、前記と同様の意味を有する。）
本製法は、一般式（ＩＩＩ）で示される化合物又はその塩を原料化合物として、（工程Ｃ）化合物（ＩＩＩ）のＲ^ｂがニトロ基の場合はニトロ基をアミノ基に還元し、化合物（ＶＩＩＩ）又はその反応性誘導体とのアミド化反応、及び（工程ｄ）所望により化合物（ＩＩＩ）のＲ^１のカルボキシ基の保護基を除去後、化合物（ＶＩＩ）又はその塩とのアミド化反応を任意の順序で実施することにより、目的化合物（Ｉ）を得る方法である。
式中、（工程ｃ）次いで（工程ｄ）の順序で実施する方法を〈Ｃ−１〉及び〈Ｄ−２〉で示す。また、（工程ｄ）次いで（工程ｃ）の順序で実施する方法を〈Ｄ−１〉及び〈Ｃ−２〉で示す。
本製法中の（工程ｃ）すなわち、〈Ｃ−１〉及び〈Ｃ−２〉は、前記第一製法に記載の（工程ａ）と同様にして、又本製法中の（工程ｄ）すなわち、〈Ｄ−１〉及び〈Ｄ−２〉は前記第一製法に記載の（工程ｂ）と同様にして行うことができる。
反応性誘導体の種類、反応条件、保護基の脱離等は、第一製法と同様であり、これと同様に実施できる。
なお、原料化合物（ＩＩＩ）が、ニトロ基を有する下式（ＩＩＩａ）で示される化合物である場合には、常法、例えば金属（粒状スズ，鉄粉等）や金属塩（塩化スズ等）と酸を用いた方法やラネーニッケルやパラジウム等を用いた接触還元にて還元することによりアミノ基である化合物（ＩＶａ）とした後にアミド化できる。
【００２２】
【化２９】

【００２３】
（上式中、Ｒ^１、Ｒ^３及びＲ^４は前記の意味を有する。）
なお、前記第一製法及び第二製法で、目的化合物（Ｉ）の原料及び中間体として用いられる化合物（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩｃ）及び（ＩＩＩｃ）は新規化合物であることが確認されており、これらの化合物が目的化合物（Ｉ）を合成するための優れた中間体であることは、本発明により初めて知見された。
【００２４】
以下、上記の新規原料化合物及び中間体の製造方法につき、説明する。
（原料化合物（ＩＩ）の製造方法）
【００２５】
【化３０】

【００２６】
（式中、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^８、Ｒ^１１、Ｂ、ｐは前記の意味を有し、Ｒ^１２は低級アルキル基又は低級アルカノイル基を、Ｐｈはフェニル基を、Ｙはハロゲン原子を意味する。）
前記原料化合物（ＩＩ）は、上記反応工程図に従い製造することができる。
すなわち、ベンズアゼピン−５−オン誘導体（ＩＸ）を原料とするときは、これをＮ−フルオロベンゼンイミド、Ｎ−フルオロピリジニウムトリフルオロメタンスルホネートなどのフッ素化剤で段階的にフルオロ化する（（ＩＸ）→（Ｘ）→（ＸＩＩ））か、または塩基又は酸性条件下エノールエーテル化して化合物（ＸＩ）とし同様のフッ素化剤で一挙にジフルオロ化する（（ＩＸ）→（ＸＩ）→（ＸＩＩ））ことにより化合物（ＸＩＩ）を製する。また、テトラヒドロキノリン−４−オン誘導体（ＸＩＩＩ）を原料とするときは、Ｃｈｅｍ，Ｐｈａｒｍ，Ｂｕｌｌ．，２７（１２），３１２３（１９７９）に記載された方法に準じ、これを前記と同様にエノールエーテル化し、クロロジフルオロ酢酸ナトリウムより発生されるジフルオロカルベン等で３員環を形成し、次いで水酸化リチウムの如き塩基又は酸性条件下で環拡大する（（ＸＩＩＩ）→（ＸＩＶ）→（ＸＶ）→（ＸＩＩ））ことにより化合物（ＸＩＩ）を製する。
次に、化合物（ＸＩＩ）又は（ＸＶＩ）より、化合物（ＩＩａ’）又は（ＩＩａ）を製造する工程について説明する。
即ち、化合物（ＩＩａ’）又は（ＩＩａ）は、一般式（ＸＩＩ）又は（ＸＶＩ）で示される化合物に一般式（ＸＶＩＩ）で示されるホスホニウム塩、又は一般式（ＸＶＩＩＩ）で示されるホスホナートを反応させることにより得ることができる。
また、ピーターソン反応（ＤＡＶＩＤ Ｊ．ＡＧＥＲ著Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎ ｖｏｌ，３８．Ｐ１〜２２３），クライゼン縮合等オレフィンを合成する一般的反応でも合成できる。
【００２７】
ホスホニウム塩（ＸＶＩＩ）との反応は、通常Ｗｉｔｔｉｇ反応によるオレフィンの合成として用いられる条件であれば、特に制限はなく、反応溶媒としては、例えば、エーテル、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム等であり、反応温度は、−７８℃乃至加温下である。また、反応系に塩基を添加するのが好ましく、この場合の塩基としては水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルコラート、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、ｎ−ブチルリチウム等の有機金属等である。なお、Ｙの意味するハロゲン原子としては塩基原子、臭素原子等を意味する。
また、ホスホナート（ＸＶＩＩＩ）との反応も、メタノール、エタノール、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、エーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の反応に不活性な溶媒中、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、トリエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデク−７−エン、ポタシウムヘキサメチルジシラジド、リチウムヘキサメチルジシラジド，ナトリウムヘキサメチルジシラジド等の塩基を添加して行われる。
又、この際、リチウムクロライド、マグネシウムブロマイド等のルイス酸や、１８−クラウン−６−エーテル等の相間移動触媒を用いても良い。
（原料化合物（ＩＩＩ）の製造方法）
【００２８】
【化３１】

（式中の各記号は、前記と同様の意味を有する。）
原料化合物（ＩＩＩ）は、上記工程図に従い製造できる。
即ち、化合物（ＸＶＩＶ）と化合物（ＸＸＩ）とをアミド化し、更に所望により還元することにより、化合物（ＩＩＩ）を得ることができる。アミド化は前記第一製法に記載の方法と同様にして行うことができ、還元は常法を用いて行うことができる。
また、化合物（ＩＩＩ）は、化合物（ＸＸ）と、化合物（ＸＶＩＩ）又は（ＸＶＩＩＩ）とをオレフィン合成に付すことにより製造することも可能である。このオレフィン合成は、前記（原料化合物（ＩＩ）の製造方法）に記載した方法と同様にして行うことができる。
（中間体（ＩＩｃ）及び（ＩＩＩｃ）の製造法）
【００２９】
【化３２】

【００３０】
（式中の各記号は前記の意味を有する。）
化合物（ＩＩＩｃ）及び（ＩＩｃ）は、前記第一及び第二製法により合成される他、夫々対応する化合物（ＸＸ）及び（ＸＩＩ）に、化合物（ＸＸＩＩ）又は（ＸＸＩＩＩ）を反応させるオレフィン合成により製造することが可能である。オレフィン合成は、前記と同様にして行うことができる。
上記各製法により得られた反応生成物は遊離化合物、その塩、水和物あるいは各種の溶媒和物として単離され、精製される。塩は通常の造塩反応に付すことにより製造できる。
単離、精製は、抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィー等通常の化学操作を適用して行なわれる。
なお、本発明の製造法により製造し得る目的化合物（Ｉ）並びに本発明の新規中間体（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、及び（ＩＩｃ）、（ＩＩＩｃ）には二重結合に基づく立体異性体の他、ラセミ体、光学活性体、ジアステレオマー等の異性体が単独であるいは混合物として存在する場合がある。例えば立体異性体はクロマトグラフィーまたは分別結晶化等により分離できる。ラセミ化合物は適当な原料化合物を用いることにより、あるいは一般的なラセミ分割法により〔例えば、一般的な光学活性酸（酒石酸等）とのジアステレオマー塩に導き、光学分割する方法。〕立体化学的に純粋な異性体に導くことができる。また、ジアステレオマーの混合物は常法、例えば分別結晶化またはクロマトグラフィー等により分離できる。
以下、上記の本発明の製造法により製造し得る目的化合物（Ｉ）やその原料化合物について詳細に説明する。
【００３１】
本発明の製造法により製造される目的化合物や、その原料化合物の一般式の定義において特に断らない限り、「低級」なる用語は、炭素数１〜６個の直鎖状又は分岐状の炭素鎖を意味する。
「低級アルキル基」は炭素数が１〜６個の直鎖又は分岐状のアルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、１−エチル−１−エチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基等を挙げることができる。
【００３２】
「低級アルケニル基」は炭素数が２〜６個の直鎖又は分岐状のアルケニル基であり、具体的にはビニル基、アリル基、１−プロペニル基、イソプロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、２−メチル−１−プロペニル基、２−メチルアリル基、１−メチル−１−プロペニル基、１−メチルアリル基、１−ペンテニル基、２−ペンテニル基、３−ペンテニル基、４−ペンテニル基、３−メチル−１−ブテニル基、３−メチル−２−ブテニル基、３−メチル−３−ブテニル基、２−メチル−１−ブテニル基、２−メチル−２−ブテニル基、２−メチル−３−ブテニル基、１−メチル−１−ブテニル基、１−メチル−２−ブテニル基、１−メチル−３−ブテニル基、１，１−ジメチルアリル基、１，２−ジメチル−１−プロペニル基、１，２−ジメチル−２−プロペニル基、１−エチル−１−プロペニル基、１−エチル−２−プロペニル基、１−ヘキセニル基、２−ヘキセニル基、３−ヘキセニル基、４−ヘキセニル基、５−ヘキセニル基、１，１−ジメチル−１−ブテニル基、１，１−ジメチル−２−ブテニル基、１，１−ジメチル−３−ブテニル基、３，３−ジメチル−１−ブテニル基、１−メチル−１−ペンテニル基、１−メチル−２−ペンテニル基、１−メチル−３−ペンテニル基、１−メチル−４−ペンテニル基、４−メチル−１−ペンテニル基、４−メチル−２−ペンテニル基、４−メチル−３−ペンテニル基等を挙げることができる。
【００３３】
「低級アルキニル基」は、炭素数が２〜６個の直鎖又は分岐状のアルキニル基であって、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、１−メチル−２−プロピニル基、１−ペンチニル基、２−ペンチニル基、３−ペンチニル基、４−ペンチニル基、３−メチル−１−ブチニル基、２−メチル−３−ブチニル基、１−メチル−２−ブチニル基、１−メチル−３−ブチニル基、１，１−ジメチル−２−プロピニル基、１−ヘキシニル基、２−ヘキシニル基、３−ヘキシニル基、４−ヘキシニル基、５−ヘキシニル基等を例示することができる。
「シクロアルキル基」は、好ましくは炭素数３〜８個のシクロアルキル基であり、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等である。
「低級アルコキシ基」は、アルキル部分に前記低級アルキル基を有する低級アルコキシ基であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ（アミルオキシ）基、イソペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、２−メチルブトキシ基、１，２−ジメチルプロポキシ基、１−エチルプロポキシ基、ヘキシルオキシ基等である。「低級アルキルチオ基」は、アルキル部分に前記低級アルキル基を有する低級アルキルチオ基であり、例えばメチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ペンチルチオ基、イソペンチルチオ基、ヘキシルチオ基、イソヘキシルチオ基などである。
「低級アルカノイル基」は飽和脂肪族カルボン酸から誘導された炭素数１〜６個の低級アシル基であり、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基又はヘキサノイル基等が好適である。
「低級アルカノイルオキシ基」は前記の低級アルカノイル基をアルカノイル部分として含む基であり、例えば、アセトキシ基やプロピオニルオキシ基が挙げられる。
【００３４】
「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
「低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基」は、アミノ基の他、前記低級アルキル基でモノ又はジ置換されたアミノ基を意味し、具体的には例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ペンチル（アミル）アミノ基、イソペンチルアミノ基、ネオペンチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ペンチルアミノ基、ヘキシルアミノ基などのモノ低級アルキルアミノ基やジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジイソブチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、メチルプロピルアミノ基などの対称型若しくは非対称型のジ低級アルキルアミノ基が挙げられる。
「低級アルコキシカルボニル基」は、アルキル部分に前記低級アルキル基を有する低級アルコキシカルボニルであり、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、イソペンチルオキシカルボニル基、ネオペンチルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基等の炭素数１〜６個の直鎖又は分岐状のアルコールと、カルボニル基とでエステル形成された基を挙げることができる。
【００３５】
同様に、「低級アルキルアミノカルボニル基」も、例えばアルキルアミノ部分に前記の低級アルキル基で置換されたアミノ基を有する低級アルキルアミノカルボニル基である。
「低級アルキレン基」は、炭素数１〜６個の直鎖または分岐状の２価の炭素鎖であり、具体的には例えば、メチレン基、メチルメチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、２−メチルトリメチレン基、１−エチルエチレン基、ペンタメチレン基、１，２−ジエチルエチレン基、ヘキサメチレン基等が挙げられる。
「低級アルケニレン基」は、炭素数２〜６個の直鎖または分岐状の２価の炭素鎖であり、具体的には例えば、ビニレン基、プロペニレン基、２−プロペニレン基、１−メチルビニレン基、２−メチルビニレン基、ブテニレン基、２−ブテニレン基、３−ブテニレン基、１−メチルプロペニレン基、１−メチル−２−プロペニレン基、２−ペンテニレン基、１−メチル−１−ブテニレン基、２−ヘキセニレン等が挙げられる。
「アミノ基の保護基」としては、一般的に用いられるアミノ基の保護基であればいずれでもよいが、例えば低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン基、ニトロ基、フェニルアゾ基若しくはｐ−フェニルアゾ基で置換されていてもよいベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基，ｔｅｒｔ−アミルオキシカルボニル基などのウレタン型の保護基、ホルミル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基などのアシル型の保護基、ベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基などのアラルキル型保護基、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基などのアルカンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、トルエンスルホニル基、（特にｐ−トルエンスルホニル基）などの芳香族スルホニル基などの有機スルホニル型の保護基、トリメチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基，ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基などのシリル型の保護基などが挙げられる。
好ましくは、ｐ−トルエンスルホニル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基である。
「カルボキシ基の保護基」としては、一般に用いられるカルボキシ基の保護基であれば、いずれでもよいが、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ｔ−ブチル基等の低級アルキル基、ベンジル基、ニトロベンジル基、低級アルコキシベンジル基等のアラルキル基、トリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基等が挙げられる。好ましくは、メチル基、エチル基、ｔ−ブチル基又はベンジル基である。
【００３６】
本発明の製造法により製造し得る目的化合物（Ｉ）並びに本発明の新規中間体（ＩＩ）、（ＩＩＩ）（ＩＩｃ）及び（ＩＩＩｃ）の塩としては、無機酸若しくは有機酸との酸付加塩、あるいは無機若しくは有機塩基との塩であり、製薬学的に許容しうる塩が好ましい。これらの塩としては、具体的には塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸若しくはリン酸等の鉱酸、又は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸若しくはエタンスルホン酸等の有機酸、又はアスパラギン酸若しくはグルタミン酸などの酸性アミノ酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウムなど無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミンなどの有機塩基、リジン、オルニチンなどの塩基性アミノ酸との塩等を挙げることができる。更に、４級アンモニウム塩であることもできる。４級アンモニウム塩は、具体的には低級アルキルハライド、低級アルキルトリフラート、低級アルキルトシラートまたはベンジルハライド等との反応で得られる塩であり、好ましくはメチルヨードまたはベンジルクロリド等との塩である。
本発明の製造法により製造される目的化合物（Ｉ）並びに本発明の新規中間体（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩｃ）及び（ＩＩＩｃ）には、ベンゾアゼピン環に結合する２重結合の存在により（Ｚ）及び（Ｅ）の立体異性体が存在する。これらの立体異性体は常法、例えばクロマトグラフィー、分別結晶化等により分離できる。又、光、熱、酸又は塩基触媒、ラジカル等により相互変換が可能であることは良く知られている。本発明の目的化合物（Ｉ）並びに新規中間体（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩｃ）及び（ＩＩＩｃ）は、これらの分離したもの並びに混合物を包含する。
【００３７】
更に、本発明の製造法により製造される目的化合物（Ｉ）並びに本発明新規中間体（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩｃ）及び（ＩＩＩｃ）には、不斉炭素原子に基づく光学異性体や二重結合やシクロヘキサン環に基づく幾何異性体が存在することがある。本発明はこれら幾何異性体、光学異性体など各種異性体の混合物及び分離されたものを包含する。また、本発明の製造法により製造される目的化合物（Ｉ）並びに本発明新規中間体（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩｃ）及び（ＩＩＩｃ）の化合物には、水和物、各種溶媒和物、互変異性体、結晶多形等が存在する場合もあり、上記化合物はそれらをすべて包含するものである。
【００３８】
また、本発明の新規中間体（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩｃ）及び（ＩＩＩｃ）が本発明反応に関与しない部位にアミノ基、カルボニル基、ヒドロキシ基、メルカプト基を有する場合には、適当な保護基、すなわち容易にアミノ基、カルボニル基、ヒドロキシ基、メルカプト基に転化可能な官能基に置き換えておくことがその後の製造工程上好ましい場合がある。このような保護基としては、例えばグリーン（ Ｇｒｅｅｎｅ ）及びウッツ（ Ｗｕｔｓ ）著、「 Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ 」、第２版に記載の保護基を挙げることができ、これらを反応条件に応じて適宜用いることができる。そのほか、例えば容易にカルボニル基に転化可能な官能基としては、例えばヒドロキシメチレン基（ ＣＨ−ＯＨ ）を挙げることができ、このような官能基もカルボニル基の保護基として使用することができる。本発明の新規中間体（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩｃ）及び（ＩＩＩｃ）には、これらの保護基に置き換えられた化合物をも包含される。
【００３９】
【発明の効果】
本発明の製造法は、医薬品として有用性の高い目的化合物（Ｉ）又はその塩を収率良く製造し得る工業的な製造法として有用である。
また、本発明の新規中間体（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩｃ）及び（ＩＩＩｃ）は、目的化合物（Ｉ）を、収率よく合成するための優れた合成中間体として有用である。
【００４０】
【実施例】
以下に実施例として、本発明の製造法による目的化合物の製造例を掲げ、具体的に説明する。
なお、目的化合物の原料化合物には新規なものも含まれており、それらの化合物の製造例についても参考例として説明する。
【００４１】
参考例１
（フッ素化Ａ−１法）
（ａ−１）６０％水素化ナトリウム１６５ｍｇをジメチルホルムアミド１０ｍｌに懸濁し、氷冷下で１−トシル−２，３，４，５−テトラヒドロー１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５−オン１．０ｇを加え、氷冷下一時間撹拌した。ジメチル硫酸０．９０ｍｌを滴下しさらに３０分撹拌した。反応溶液に塩化アンモニウム水溶液を加え溶媒を留去後、残留物をクロロホルム及び水を用いて分液操作を行ない、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去して得られる残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル（４：１，ｖ／ｖ）溶出部より５−メトキシ−１−トシル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５−オン６２１ｍｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ ｉｎ ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ内部標準）：
２．０９（２Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），３．２１（３Ｈ，ｓ），
４．０２（２Ｈ，ｍ），４．６０（１Ｈ，ｔ），７．２０−７．６０（計８Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｅｌ）：３２９（Ｍ^＋）
【００４２】
（ａ−２）５−メトキシ−１−トシル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５−オン２１３ｍｇ及び、Ｎ−フルオロピリジニウムトリフルオロメタンスルホネート４８０ｍｇをジクロロエタン６ｍｌに懸濁し、１夜加熱還流した。水を加え有機層を分離後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去して得られる残留物を、カラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル（４：１，ｖ／ｖ）溶出部より４，４−ジフルオロ−１−トシル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５−オン６２１ｍｇを得た。
【００４３】
（フッ素化Ａ−２法）
（ｂ−１）ジイソプロピルアミン３．５５ｍｌをテトラヒドロフラン１５０ｍｌに溶解し、アルゴン気流下−７８℃撹拌下にｎ−ブチルリチウム１４．９ｍｌを滴下した。氷冷下にて３０分撹拌後、−７８℃に冷却し、１−トシル−２，３，４，５−テトロヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５−オン６．３９ｇのテトラヒドロフラン溶液６０ｍｌを滴下し３０分撹拌した。次いでＮ−フルオロベンゼンスルホンイミド８．９４ｇのテトラヒドロフラン溶液９０ｍｌを滴下後、０℃まで徐々に昇温しながら１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、減圧にて濃縮した。酢酸エチルを加え水層を分離後、有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム溶出部より４−フルオロ−１−トシル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５−オン５．３１ｇを得た。
【００４４】

【００４５】
（ｂ−２）ジイソプロピルアミン２．６２ｇ及びカリウムｔ−ブトキシド２．９１ｇのテトラヒドロフラン溶液３００ｍｌに、−７８℃でｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン１．６規定溶液１６．２ｍｌを加え、−７８℃で３０分撹拌した。反応液に４−フルオロ−１−トシル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５−オン７．２ｇのテトラヒドロフラン溶液７０ｍｌを加え、−７８℃で１時間撹拌した。反応液にＮ−フルオロベンゼンスルホンイミド１０．２２ｇのテトラヒドロフラン溶液７０ｍｌを加え、−７８℃で２時間、さらに室温で１時間撹拌した。反応液に０．１規定塩酸水溶液５００ｍｌを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％チオ硫酸ナトリウム、１規定水酸化ナトリウム、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルとの混合溶媒（４：１，ｖ／ｖ）溶出部より、４，４−ジフルオロ−１−トシル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５−オン２．３１ｇを得た。
【００４６】
（フッ素化Ａ−２別法）
（ｂ−３）４−フルオロ−１−トシル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５−オン１．８０ｇとトリエチルアミン４．５２ｍｌの塩化メチレン溶液に、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート５．２２ｍｌを氷冷下滴下し、室温で１時間撹拌した。反応溶液をエーテルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、氷冷した１規定塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧にて溶媒を留去し、シリルエノールエーテル誘導体を得た。上記シリルエノールエーテル及びＮ−フルオロピリジニウムトリフルオロメタンスルホネート２．６７ｇをジクロロエタン２０ｍｌに溶解し、２時間加熱還流した。反応溶液にクロロホルムを加え、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後減圧にて溶媒を留去した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルとヘキサンとの混合溶媒（３：７，ｖ／ｖ）溶出部より、１．７８ｇの４，４−ジフルオロ−１−トシル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５−オンを得た。
【００４７】
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）：１７２４
^１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ ｉｎ ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ内部標準）：
２．４１（２Ｈ，ｍ），２．４３（３Ｈ，ｓ），４．０９（２Ｈ，ｍ），
７．２５（２Ｈ，ｄ），７．４０（１Ｈ，ｍ），７．４８（２Ｈ，ｄ），
７．５５（３Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＩ）：３５１（Ｍ^＋）
【００４８】
（フッ素化Ｂ法）
（ｃ−１）１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−オン２．００ｇ及びトシル酸１１４ｍｇを酢酸イソプロペニルエーテル３０ｍｌに溶解し、酢酸を留去しながら２日間加熱還流した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥を施した。溶媒を留去して得られる残留物を、クロロホルム−ジエチルエーテル−ヘキサンより結晶化を行ない４−アセトキシ−１−トシル−１，２−ジヒドロキノリン５１８ｍｇを得た。
【００４９】
^１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ ｉｎ ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ内部標準）：
２．１６（３Ｈ，ｓ），２．３５（３Ｈ，ｓ），４．６０（２Ｈ，ｄ），
５．４３（１Ｈ，ｔ），７．０５（１Ｈ，ｄ），７．１１（２Ｈ，ｄ），
７．１９（１Ｈ，ｔ），７．３２（１Ｈ，ｔ），７．３９（２Ｈ，ｄ），
７．７４（１Ｈ，ｄ）
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｅｌ）：３４３（Ｍ^＋）
【００５０】
（ｃ−２）４−アセトキシ−１−トシル−１，２−ジヒドロキノリン５１８ｍｇをジグライム５ｍｌに溶解し、加熱還流し、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム２．６２ｇのジグライム溶液を滴下した。冷後、酢酸エチルを加え、水洗し無水硫酸マグネシウムで乾燥を施した。溶媒を留去して得られる残留物を、カラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル（４：１，ｖ／ｖ）溶出部より７ｂ−アセトキシ−１，１−ジフルオロ−３−トシルシクロプロパ〔ｃ〕−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン２２５ｍｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ ｉｎ ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ内部標準）：
１．９９（３Ｈ，ｓ），２．１０（１Ｈ，ｍ），２．４１（３Ｈ，ｓ），
４．０４（１Ｈ，ｄｄ），４．２５（１Ｈ，ｄｄ），７．２１（１Ｈ，ｄ），
７．２８（２Ｈ，ｄ），７．３３（１Ｈ，ｔ），７．５５（１Ｈ，ｄ），
７．６０（１Ｈ，ｄ），７．６２（２Ｈ，ｄ）
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｅｌ）：３９３（Ｍ^＋）
【００５１】
（ｃ−３）７ｂ−アセトキシ−１，１−ジフルオロ−３−トシルシクロプロパ〔ｃ〕−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン４０ｍｇをメタノール２ｍｌ、テトラヒドロフラン２ｍｌに溶解し、水酸化リチウム７ｍｇの水溶液１ｍｌを滴下し室温にて２日撹拌した。溶媒を留去後水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を水洗し無水硫酸マグネシウムで乾燥を施した。溶媒を留去して得られる残留物をカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル（４：１，ｖ／ｖ）溶出部より１−トシル−４，４−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５−オン２７ｍｇを得た。
【００５２】
参考例２−１
（１）４，４−ジフルオロ−１−トシル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５−オン３．００ｇを酢酸１４ｍｌに溶解し、濃硫酸７ｍｌを加え、６０℃にて１０時間加熱した。反応液を氷冷後、水酸化カリウムを用いて塩基性にし酢酸エチルを用いて３回抽出後、有機層を無水炭酸カリウムで乾燥した。反応溶媒を留去し、４，４−ジフルオロー２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５−オンを得た。本品は精製することなく次の反応に用いた。
【００５３】
（２）上記ケトン及びトリエチルアミン１．５５ｍｌの塩化メチレン溶液２０ｍｌに、氷冷下４−ニトロベンゾイルクロリド１．９ｇを加え、室温にて１２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、１規定塩酸水溶液、１規定水酸化ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で、順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧にて溶媒を留去後、クロロホルム−エーテルを用いて再結晶を行い、１．６５ｇの４，４−ジフルオロ−１−（４−ニトロベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５−オンを得た。母液を減圧にて留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム溶出部より更に６４９ｍｇの４，４−ジフルオロ−１−（４−ニトロベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５−オンを得た。
【００５４】
融点：１９２−１９５℃

【００５５】
（３）４，４−ジフルオロ−１−（４−ニトロベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５−オン９４０ｍｇを酢酸エチル２０ｍｌに溶解し、室温にて塩化第一スズ３．０７ｇを加え、５時間加熱還流した。氷冷後反応溶液に１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え塩基性にし、有機層を分離後、水層から酢酸エチルにて抽出した。有機層を、無水炭酸カリウムで乾燥した後、減圧にて溶媒を留去した。得られた残渣を、クロロホルム−ヘキサンから再結晶し、７１１ｍｇの１−（４−アミノベンゾイル）−４，４−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５−オンを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）：１７１２，１６２８
^１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ ｉｎ ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ内部標準）：
１．５９（２Ｈ，ｍ），２．６６（２Ｈ，ｍ），３．８８（１Ｈ，ｍ），
４．２４（１Ｈ，ｍ），６．４５（２Ｈ，ｍ），６．７６（１Ｈ，ｍ），
７．１７（２Ｈ，ｄ），７．２４（２Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＩ）：３１６（Ｍ^＋）
【００５６】
参考例２−２
４，４−ジフルオロ−１−トシル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５−オン１．００ｇを濃硫酸５ｍｌに溶解し、室温にて３時間撹拌した。反応溶液を氷冷した飽和炭酸ナトリウム水溶液に滴下し、酢酸エチルにて抽出後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去して得られる残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル−ヘキサン（３：７，ｖ／ｖ）溶出部より４，４−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５−オン５５６ｍｇを得た。
【００５７】
^１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ ｉｎ ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ内部標準）：
２．６２（２Ｈ，ｍ），３．３９（２Ｈ，ｍ），４．６９（１Ｈ，ｍ），
６．７２（１Ｈ，ｄ），６．８４（１Ｈ，ｄｔ），７．３１（１Ｈ，ｄｔ），
７．７４（１Ｈ，ｄｄ）
ＭＳ（ＦＡＢ）：１９８（Ｍ^＋＋１）
【００５８】
参考例３−１
４，４−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５−オン１１０ｍｇ及びトリエチルアミン０．３１３ｍｌを塩化メチレンに溶解し、氷冷下トリフルオロ酢酸無水物０．２３６ｍｌを滴下し６時間撹拌した。水を加え塩化メチレンを用いて抽出し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去後得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル−ヘキサン（３：７，ｖ／ｖ）溶出部より４，４−ジフルオロ−１−トリフルオロアセチル−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５−オン１３２ｍｇを得た。本品は４，４−ジフルオロ−５，５−ジハイドロキシ−１−トリフルオロアセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピンとの混合物として観測された。
【００５９】
^１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ ｉｎ ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ内部標準）：
２．１６（０．２５Ｈ，ｍ），２．３９（０．７５Ｈ，ｍ），
２．６５（０．２５Ｈ，ｍ），２．８２（０．７５Ｈ，ｍ），
３．４１（０．７５Ｈ，ｍ），４．６２（０．２５Ｈ，ｍ），
４．８２（０．７５Ｈ，ｍ），７．３５（０．７５Ｈ，ｍ），
７．４７（０．５Ｈ，ｍ），７．５６（０．７５Ｈ，ｍ），
７．６５（１Ｈ，ｍ），７．８８（０．７５Ｈ，ｍ），
８．００（０．２５Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＦＡＢ）：２９４ａｎｄ３１２（Ｍ^＋＋１）
【００６０】
参考例３−２
４，４−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５−オン３１ｍｇ、ピリジン０．１ｍｌ及びアセチルクロリド０．０５６ｍｌを用い参考例３−１と同様の操作により１−アセチル−４，４−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５−オン３２ｍｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ ｉｎ ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ内部標準）：
２．０４（３Ｈ，ｓ），２．５８（２Ｈ，ｍ），４．０３（２Ｈ，ｍ），
７．２６（１Ｈ，ｄｄ），７．４４（１Ｈ，ｄｔ），７．６４（１Ｈ，ｄｔ），
７．９１（１Ｈ，ｄｄ）
ＭＳ（ＦＡＢ）：２３９（Ｍ^＋）
【００６１】
参考例４−１
６０％水素化ナトリウム４０９ｍｇをテトラヒドロフラン２０ｍｌに懸濁し、ジメチルホスホノ酢酸メチル１．８４ｍｌを滴下し３０分撹拌した。−４０℃にて反応溶液に４，４−ジフルオロ−１−トシル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５−オン２．００ｇのテトラヒドロフラン溶液を滴下し、徐々に０℃まで昇温しながら一夜撹拌した。反応溶液を濃縮後、水を加え酢酸エチルを用いて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄の後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去後、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル−ヘキサン（３：７，ｖ／ｖ）溶出部より（４，４−ジフルオロ−１−トシル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５−イリデン）酢酸メチル２．３０ｇを（Ｚ）：（Ｅ）＝２：１の混合物として得た。本品をエタノールから結晶化し（Ｚ）：（Ｅ）＝１：１の混合物を得た。
【００６２】
^１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ ｉｎ ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ内部標準）：
２．２３（２Ｈ，ｍ），２．３６（１．５Ｈ，ｓ），
２．３９（１．５Ｈ，ｓ），３．４５（０．５Ｈ，ｍ），
３．５９（１．５Ｈ，ｓ），３．７４（１．５Ｈ，ｓ），
３．９９（１Ｈ，ｍ），４．４０（１Ｈ，ｍ），
５．３９（０．５Ｈ，ｓ），６．１８（０．５Ｈ，ｓ），
７．１５−７．６７（計８Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ）：４０８（Ｍ^＋＋１）
【００６３】
参考例４−２
４，４−ジフルオロ−１−トリフルオロアセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５−オン１０６ｍｇを用い、参考例４−１と同様の操作の後、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル−ヘキサン（３：７，ｖ／ｖ）溶出部より初めに（Ｅ）−（４，４−ジフルオロ−１−トリフルオロアセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５−イリデン）酢酸メチル３４ｍｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ ｉｎ ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ内部標準）：
２．３１−２．６０（計２Ｈ），３．２３（１Ｈ，ｍ），
３．５８（３Ｈ，ｓ），４．６６（１Ｈ，ｍ），６．５１（１Ｈ，ｍ），
７．２６（１Ｈ，ｍ），７．４０−７．４９（計３Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ）：３５０（Ｍ^＋＋１）
【００６４】
更に溶出を続け、（Ｚ）−（４，４−ジフルオロ−１−トリフルオロアセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５−イリデン）酢酸メチル３０ｍｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ ｉｎ ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ内部標準）：
２．３４（１Ｈ，ｍ），２．７４（１Ｈ，ｍ），３．２４（１Ｈ，ｍ），
３．８１（３Ｈ，ｓ），４．７１（１Ｈ，ｍ），６．０７（１Ｈ，ｓ），
７．２７（１Ｈ，ｍ），７．３９−７．５０（計３Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ）：３５０（Ｍ^＋＋１）
【００６５】
参考例４−３
１−アセチル−４，４−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５−オン２１ｍｇを用い、参考例４−１と同様の操作の後、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，ｖ／ｖ）溶出部より（１−アセチル−４，４−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５−イリデン）酢酸メチル３４ｍｇを（Ｅ）：（Ｚ）＝１：２の混合物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ ｉｎ ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ内部標準）：
１．８１（２Ｈ，ｓ），１．９０（１Ｈ，ｓ），２．２５（１Ｈ，ｍ），
２．４７（０．３３Ｈ，ｍ），２．７１（０．７７Ｈ，ｍ），
３．６１（１Ｈ，ｓ），３．８０（２Ｈ，ｓ），
４．６１−４．８２（計１Ｈ），６．１０（０．７７Ｈ，ｓ），
６．４６（０．３３Ｈ，ｓ），７．１９−７．３０（計２Ｈ），
７．３５−７．４８（計２Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ）：２９６（Ｍ^＋＋１）
【００６６】
参考例５
４，４−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５−オン５００ｍｇを用い，参考例４−１と同様の反応操作により，得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し，酢酸エチル−ヘキサン（３：７，ｖ／ｖ）溶出部より初めに（Ｚ）−（４，４−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５−イリデン）酢酸メチル１００ｍｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ ｉｎ ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ内部標準）：
２．５８（２Ｈ，ｍ），３．４１（２Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），
４．０７（１Ｈ，ｍ），６．１７（１Ｈ，ｓ），６．５９（１Ｈ，ｄ），
６．８１（１Ｈ，ｔ），７．１４（１Ｈ，ｔ），７．２１（１Ｈ，ｄ）
ＭＳ（ＦＡＢ）：２５４（Ｍ^＋＋１）
【００６７】
更に溶出を続け，（Ｅ）−（４，４−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５−イリデン）酢酸メチル４００ｍｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ ｉｎ ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ内部標準）：
２．４３（２Ｈ，ｍ），３．３４（２Ｈ，ｍ），３．６０（３Ｈ，ｓ），
３．９７（１Ｈ，ｍ），６．３５（１Ｈ，ｓ），６．６７（１Ｈ，ｄｄ），
６．８１（１Ｈ，ｄｔ），７．０９（１Ｈ，ｄｄ），７．１６（１Ｈ，ｄｔ）
ＭＳ（ＦＡＢ）：２５４（Ｍ^＋＋１）
【００６８】
参考例６−１
（４，４−ジフルオロ−１−トシル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５−イリデン）酢酸メチル（Ｅ）：（Ｚ）の約１：１の混合物２００ｍｇを濃硫酸１ｍｌに溶解し，室温にて１日攪拌した。反応溶液に氷冷下メタノール１０ｍｌを加え，４時間攪拌した後，氷冷した飽和炭酸ナトリウム水溶液に滴下し，酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後濃縮し，得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し，酢酸エチル−ヘキサン（３：７，ｖ／ｖ）溶出部より初めに（Ｚ）−（４，４−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５−イリデン）酢酸メチル４８ｍｇを得た。更に溶出を続け，（Ｅ）−（４，４−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５−イリデン）酢酸メチル４９ｍｇを得た。
【００６９】
参考例６−２
（Ｚ）−（４，４−ジフルオロ−１−トリフルオロアセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５−イリデン）酢酸メチル２５ｍｇをメタノール１０ｍｌに溶解し，飽和炭酸カリウム水溶液５ｍｌを加え室温にて一夜攪拌した。一規定塩酸水溶液にて中和した後溶媒を濃縮し，飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え，塩化メチレンにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後濃縮し，得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し，酢酸エチル−ヘキサン（３：７，ｖ／ｖ）溶出部より（Ｚ）−（４，４−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５−イリデン）酢酸メチル１３ｍｇを得た。
【００７０】
参考例７
（４，４−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５−イリデン）酢酸メチル（Ｅ）：（Ｚ）の約１：２の混合物２０ｍｇ及びＮ，Ｎ−ジメチルアニリン０．０４３ｍｌをアセトニトリル１ｍｌに溶解し，氷冷下４−ニトロベンゾイルクロリド４７ｍｇを加え，室温にて２時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え，塩化メチレンにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後濃縮し，得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し，酢酸エチル−ヘキサン（３：７，ｖ／ｖ）溶出部より初めに（Ｅ）−［４，４−ジフルオロ−１−（４−ニトロベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］酢酸メチル６ｍｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ ｉｎ ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ内部標準）：
２．５０（２Ｈ，ｍ），３．２９（１Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ），
５．０１（１Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｄ），６．６６（１Ｈ，ｓ），
７．１２（１Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｄ），
７．６２（２Ｈ，ｄ），８．０４（２Ｈ，ｄ）
ＭＳ（ＦＡＢ）：４０３（Ｍ^＋＋１）
【００７１】
更に溶出を続け，（Ｚ）−［４，４−ジフルオロ−１−（４−ニトロベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］酢酸メチル１６ｍｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ ｉｎ ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ内部標準）：
２．４７（１Ｈ，ｍ），２．７４（１Ｈ，ｍ），３．３０（１Ｈ，ｍ），
３．８５（３Ｈ，ｓ），５．０３（１Ｈ，ｍ），６．２３（１Ｈ，ｓ），
６．６７（１Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｍ），
７．３０（２Ｈ，ｄ），７．４０（１Ｈ，ｄ），８．０３（２Ｈ，ｄ）
ＭＳ（ＦＡＢ）：４０３（Ｍ^＋＋１）
【００７２】
参考例８
４，４−ジフルオロ−１−（４−ニトロベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５−オン１．００ｇを用い，参考例４−１と同様の反応操作により，得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し，酢酸エチル−ヘキサン（３：７，ｖ／ｖ）溶出部より初めに（Ｅ）−［４，４−ジフルオロ−１−（４−ニトロベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］酢酸メチル２３０ｍｇを得た。
更に溶出を続け，（Ｚ）−［４，４−ジフルオロ−１−（４−ニトロベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］酢酸メチル４２７ｍｇを得た。これらの物性値は参考例７で得られたものと一致した。
【００７３】
参考例９−１
６０％水素化ナトリウム２２８ｍｇをテトラヒドロフラン１０ｍｌに懸濁し，氷冷下ジメチルホスホノ酢酸メチル０．９８４ｍｌを滴下し，室温にて３０分攪拌した。次いで−７８℃にて１−（４−アミノベンゾイル）−４，４−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５−オン６００ｍｇのテトラヒドロフラン溶液２０ｍｌを滴下し，１０時間かけて温度を０℃まで昇温した。飽和塩化アンモニウム水溶液及び水を加え，クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後，減圧下溶媒を留去し，得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し，酢酸エチルとヘキサンとの混合溶媒（４．５：５．５，ｖ／ｖ）で溶出し，始めに，１７０ｍｇの（Ｅ）−［１−（４−アミノベンゾイル）−４，４−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］酢酸メチルを得た。
【００７４】
^１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ ｉｎ ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ内部標準）：
２．４０（２Ｈ，ｍ），３．１８（１Ｈ，ｍ），３．７１（３Ｈ，ｓ），
３．７８（２Ｈ，ｍ），５．０８（１Ｈ，ｍ），６．４２（２Ｈ，ｄ），
６．５９（１Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｄ），７．１４（１Ｈ，ｍ），
７．２０（１Ｈ，ｍ），７．２９（３Ｈ，ｍ）
ＭＳ（Ｅｌ）：３７２（Ｍ^＋）
更に溶出を続け，５３６ｍｇの（Ｚ）−［１−（４−アミノベンゾイル）−４，４−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］酢酸メチルを得た。
【００７５】
^１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ ｉｎ ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ内部標準）：
２．５０（２Ｈ，ｍ），３．２０（１Ｈ，ｍ），３．７８（２Ｈ，ｍ），
３．８２（３Ｈ，ｓ），５．０５（１Ｈ，ｍ），６．１８（１Ｈ，ｓ），
６．３９（２Ｈ，ｄ），６．７３（１Ｈ，ｄ），６．９７（２Ｈ，ｄ），
７．１２（１Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ（Ｅｌ）：３７２（Ｍ^＋）
【００７６】
参考例９−２
６０％水素化ナトリウム７３４ｍｇをテトラヒドロフラン懸濁液７０ｍｌに，氷冷下，ジエチルホスホノ酢酸エチル４．１２ｇを加え，氷冷下３０分攪拌した。反応液に１−（４−アミノベンゾイル）−４，４−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５−オン１．１６ｇを加え，室温下３時間攪拌した。反応液を氷水にあけ，酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し，無水硫酸マグネシウムで乾燥後，溶媒を留去して（Ｅ）及び（Ｚ）−［１−（４−アミノベンゾイル）−４，４−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］酢酸エチルの混合物１．４１ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ ｉｎ ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ内部標準）：
１．１０−１．５０（計３Ｈ），２．５０（２Ｈ，ｍ），
３．７８（２Ｈ，ｍ），４．０５−４．３０（２Ｈ，ｍ），
６．１７（０．５Ｈ，ｓ），６．４０（２Ｈ，ｍ），
６．５８（０．５Ｈ，ｔ），６．７４（１Ｈ，ｍ），
６．９０−７．４５（計５Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ）：３８７（Ｍ^＋＋１）
【００７７】
【化３３】
実施例１

【００７８】
（１）（Ｚ）−［４，４−ジフルオロ−１−（４−ニトロベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］酢酸メチル２１０ｍｇを酢酸エチル１０ｍｌに溶解し，塩化第一スズ２水和物５８９ｍｇを加え６時間加熱還流した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え，酢酸エチルにて抽出を行い，有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後濃縮し，得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し，酢酸エチル−ヘキサン（６：４，ｖ／ｖ）溶出部より（Ｚ）−［１−（４−アミノベンゾイル）−４，４−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］酢酸メチル１９０ｍｇを得た。このものの物性値は参考例９−１で得られた化合物と一致した。
【００７９】
（２）ｏ−フェニル安息香酸３９６ｍｇを塩化メチレン５ｍｌに溶解し，触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを滴下後，オキザリルクロリド０．２９０ｍｌを滴下した。室温にて３時間攪拌後，ベンゼンを加え溶媒を留去し，ｏ−フェニル安息香酸塩化物を得た。
【００８０】
（Ｚ）−［１−（４−アミノベンゾイル）−４，４−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］酢酸メチル６２０ｍｇ及びピリジン５ｍｌを塩化メチレン１０ｍｌに溶解し，氷冷下前記ｏ−フェニル安息香酸塩化物の塩化メチレン溶液１０ｍｌを滴下した。室温にて１時間攪拌後，減圧にて溶媒を留去し，得られた残渣を酢酸エチルに溶解し，飽和炭酸ナトリウム水溶液，１規定塩酸水溶液及び飽和食塩水にて順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥し，減圧にて溶媒を留去後，得られた残渣をカラムクロマトグラフィーに付し，酢酸エチルとヘキサンとの混合溶媒（２：３，ｖ／ｖ）で溶出し，８７８ｍｇの（Ｚ）−［４，４−ジフルオロ−１−［４−（２−フェニルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］酢酸メチルを得た。
【００８１】
^１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ ｉｎ ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ内部標準）：
２．３０−２．８０（計２Ｈ），３．２１（１Ｈ，ｍ），
３．８３（３Ｈ，ｓ），５．０３（１Ｈ，ｍ），６．１７（１Ｈ，ｓ），
６．６６（１Ｈ，ｍ），６．９１（３Ｈ，ｍ），７．０１（２Ｈ，ｍ），
７．０９（１Ｈ，ｔ），７．２４（１Ｈ，ｔ），
７．３３−７．４５（計７Ｈ），７．５２（１Ｈ，ｔ），
７．５６（１Ｈ，ｔ），７．８３（１Ｈ，ｄ）
ＭＳ（Ｅｌ）：５５２（Ｍ^＋）
【００８２】
（３）（Ｚ）−［４，４−ジフルオロ−１−［４−（２−フェニルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］酢酸メチル８５７ｍｇをメタノール１０ｍｌに溶解し，氷冷下水酸化リチウム−水和物１９５ｍｇの水溶液２ｍｌを滴下し，室温で７時間攪拌した。減圧下溶媒を留去後，１規定塩酸水溶液を加え，クロロホルムにて抽出し，無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧にて溶媒を留去後，得られた残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶を行い，（Ｚ）−［４，４−ジフルオロ−１−［４−（２−フェニルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］酢酸６３３ｍｇを得た。
【００８３】
融点：２２４−２２６℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ ｉｎ ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ内部標準）：
２．４１（１Ｈ，ｍ），２，６７（１Ｈ，ｍ），３．２４（１Ｈ，ｍ），
３．６８（１Ｈ，ｍ），５．００（１Ｈ，ｍ），６．１９（１Ｈ，ｓ），
６．６７（１Ｈ，ｍ），６．９２（２Ｈ，ｍ），６．９８（３Ｈ，ｍ），
７．１０（１Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｄ），
７．３０−７．５０（計８Ｈ），７．５３（１Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ（Ｅｌ）：５３８（Ｍ^＋）
【００８４】
（４）（Ｚ）−［４，４−ジフルオロ−１−［４−（２−フェニルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］酢酸１９６ｍｇ及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール５９ｍｇを，塩化メチレン１０ｍｌ及びアセトニトリル１０ｍｌの混合溶媒に溶解し，氷冷下１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩８４ｍｇの塩化メチレン溶液１ｍｌを滴下した。次いで４−ジメチルアミノピペリジン５６ｍｇを加え室温にて一夜攪拌した。反応液に１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え，クロロホルムにて抽出し，無水炭酸カリウムにて乾燥した。溶媒を留去し，得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し，クロロホルムとメタノールの混合溶媒（９５：５，ｖ／ｖ）で溶出し，遊離塩基２１０ｍｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ ｉｎ ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ内部標準）：
１．５１（２Ｈ，ｍ），１．９１（２Ｈ，ｍ），２．３３（６Ｈ，ｓ），
２．４７（３Ｈ，ｍ），２．７３（１Ｈ，ｍ），３．１６（１Ｈ，ｍ），
３．２０（１Ｈ，ｍ），３．９７（１Ｈ，ｍ），４．６４（１Ｈ，ｍ），
５．０２（１Ｈ，ｍ），６．３１（１Ｈ，ｓ），６．６５（１Ｈ，ｍ），
６．８７（１Ｈ，ｓ），６．９２（２Ｈ，ｍ），７．０７（３Ｈ，ｍ），
７．２２（１Ｈ，ｔ），７．３３−７．４４（計７Ｈ），
７．４７（１Ｈ，ｔ），７．５２（１Ｈ，ｔ），７．８４（１Ｈ，ｄ）
ＭＳ（ＦＡＢ）：６４９（Ｍ^＋＋１）
次いで本品をメタノールに溶解し，４規定塩酸酢酸エチル溶液を加え塩酸塩とした後，減圧にて溶媒を留去した。得られた残渣をクロロホルムエーテルから再結晶し，（Ｚ）−４´−［［４，４−ジフルオロ−５−［（４−ジメチルアミノピペリジノ）カルボニルメチルン］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−イル］カルボニル］−２−フェニルベンズアニリド塩酸塩１６０ｍｇを得た。
【００８５】
融点：２３０℃以上分解
^１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ ｉｎ ＤＭＳＯ−ｄ_６，ＴＭＳ内部標準）：
１．３９−１．８０（計２Ｈ），２．０７（２Ｈ，ｍ），
２．４１（２Ｈ，ｍ），２．６６（１Ｈ，ｍ），２．７２（６Ｈ，ｓ），
２．９５−３．２０（計２Ｈ），３．４３（１Ｈ，ｍ），
４．０４（１Ｈ，ｍ），４．５２（１Ｈ，ｍ），４．８６（１Ｈ，ｍ），
６．７８（１Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｍ），７．０１（２Ｈ，ｍ），
７．１９（１Ｈ，ｍ），７．２６−７．４３（計８Ｈ），
７．４４−７．６０（計５Ｈ），１０．３５（１Ｈ，ｓ），
１０．４１（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ（Ｅｌ）：６４９（Ｍ^＋＋１）
実施例２
【００８６】
【化３４】

４−（２−ビフェニルイルカルボニルアミノ）ベンゾイックアシド１３９ｍｇをテトラヒドロフラン５ｍｌに懸濁し、オキザリルクロリド０．０５０ｍｌ及び触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加え室温にて２時間攪拌した。溶媒を留去し、酸クロリドを得た。（４，４−ジフルオロー２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５−イリデン）酢酸メチル（Ｅ）：（Ｚ）の約１：２の混合物７４ｍｇ及びトリエチルアミン０．１２２ｍｌを塩化メチレン５ｍｌに溶解し、上記酸クロリドの塩化メチレン溶液１ｍｌを冷却下滴下し、室温にて１夜攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル−ヘキサン（３：７，ｖ／ｖ）溶出部より初めに（Ｅ）−［１−［４−（２−ビフェニルイルカルボニルアミノ）ベンゾイル］−４，４−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］酢酸メチル３７ｍｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ ｉｎ ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ内部標準）：
２．２０−２．７０（計２Ｈ），３．３０（１Ｈ，ｍ），
３．６７（３Ｈ，ｓ），４．９８（１Ｈ，ｍ），
６．５５−６．７４（計２Ｈ），６．８５−７．７０（計１５Ｈ），
７．８４（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ（Ｅｌ）：５５３（Ｍ^＋＋１）
更に溶出を続け、（Ｚ）−［１−［４−（２−ビフェニルイルカルボニルアミノ）ベンゾイル］−４，４−ジフルオロー２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］酢酸メチル７２ｍｇを得た。
このものの物性値は、実施例１（２）で得られたものと一致した。
【００８７】
【化３５】
実施例３

［式中、Ｔｓはトシル基を意味する。以下同様。］
（１）（４，４−ジフルオロ−１−トシル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５−イリデン）酢酸メチル（Ｅ）：（Ｚ）の約１：２の混合物１．００ｇをメタノール１０ｍｌ及びテトラヒドロフラン１０ｍｌの混合溶媒に溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液５ｍｌを加え、室温にて一夜攪拌した。溶媒を留去して得られる残渣に、一規定塩酸水溶液を加え塩化メチレンにて抽出した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去し、得られる残渣を塩化メチレンに溶解しヘキサンを加え（４，４−ジフルオロ−１−トシル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５−イリデン）酢酸７４５ｍｇを（Ｅ）：（Ｚ）＝１：３の混合物として得た。
【００８８】
^１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ ｉｎ ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ内部標準）：
２．３５（２Ｈ，ｍ），２．３６（２．２５Ｈ，ｓ），
２，４２（０．７５Ｈ，ｓ），３．４７（０．２５Ｈ，ｍ），
４．０２（１．５Ｈ，ｍ），４．４２（０．２５Ｈ，ｍ），
５．４２（０．７５Ｈ，ｓ），６．３８（０．２５Ｈ，ｓ），
７．０７−７．６６（計８Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ）：３９３（Ｍ^＋＋１）
【００８９】
（２）（４，４−ジフルオロー１−トシル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５−イリデン）酢酸（Ｅ）：（Ｚ）の約１：３の混合物５００ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１８９ｍｇ及び１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド２９３ｍｇを塩化メチレン１０ｍｌに溶解し、室温にて３０分攪拌した。４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピペリジン２４４ｍｇを加え一夜攪拌し、反応混合物に一規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、メタノール−クロロホルム（１：９，ｖ／ｖ）溶出部より［５−［（４−ジメチルアミノピペリジノ）カルボニル］メチレン−４，４−ジフルオロ−１−トシル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン５８７ｍｇを（Ｅ）：（Ｚ）の約１：３の混合物として得た。
【００９０】
^１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ ｉｎ ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ内部標準）：
１．４４（２Ｈ，ｍ），１．７６（０．５Ｈ，ｍ），
１．８８（１．５Ｈ，ｍ），２．２０（０．７５Ｈ，ｓ），
２．２９（２．２５Ｈ，ｓ），２．４０（２．２５Ｈ，ｓ），
２．４７（０．７５Ｈ，ｓ），２．７０（０．７５Ｈ，ｄｔ），
３．０８（０．７５Ｈ，ｄｔ），３．８１−４．０３（計２Ｈ），
４．５５（１Ｈ，ｍ），５．８９（０．７５Ｈ，ｓ），
６．６８（０．２５Ｈ，ｓ），７．１２（０．２５Ｈ，ｍ），
７．２１−７．４８（計５．５Ｈ），７．６３（１．５Ｈ，ｄ），
７．８６（０．７５Ｈ，ｄ）
ＭＳ（ＦＡＢ）：５０４（Ｍ^＋＋１）
上記遊離塩基をエタノールに溶解し、４規定塩酸酢酸エチル溶液を加え塩酸塩を得た。
【００９１】
^１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ ｉｎ ＤＭＳＯ−ｄ_６，ＴＭＳ内部標準）：
１．２０−１．６０（計２Ｈ），１．９２−２．１６（計２Ｈ），
２．３３（１Ｈ，ｍ），２．４０（２．２５Ｈ，ｓ），
２，４４（０．７５Ｈ，ｓ），２．６２（２Ｈ，ｍ），
２．７０（３Ｈ，ｍ），２．８７（０．７５Ｈ，ｍ），
３．０９（０．７５Ｈ，ｍ），３．４０（１Ｈ，ｍ），
３．６０−４．０７（計３Ｈ），４．４０−４．５６（計１Ｈ），
６．２８（０．７５Ｈ，ｓ），６．７８（０．２５Ｈ，ｓ），
７．０９−７．５０（計６．２５Ｈ），７．６９（１．５Ｈ，ｄ），
７．９２（０．２５Ｈ，ｄ），１０．８０（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＦＡＢ）：５０４（Ｍ^＋＋１）
【００９２】
（３）［５−［（４−ジメチルアミノピペリジノ）カルボニル］メチレン−４，４−ジフルオロ−１−トシル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン塩酸塩（Ｅ）：（Ｚ）の約１：３の混合物１００ｍｇを濃硫酸２ｍｌに溶解し、温室にて３３時間攪拌した。氷冷した飽和炭酸ナトリウムに加え中和し、１規定水酸化ナトリウムを加え塩化メチレンを用いて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、メタノール−クロロホルム−アンモニア水（１：９：０．０５，ｖ／ｖ／ｖ）溶出部より（Ｚ）−５−［（４−ジメチルアミノピペリジノ）カルボニル］メチレン−４，４−ジフルオロ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン２１ｍｇを得た。
^１Ｈ−ＮＨＲ（δｐｐｍ ｉｎ ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ内部標準）：
１．４０−１．６０（計２Ｈ），１．８７（２Ｈ，ｍ），
２．２９（６Ｈ，ｓ），２．４１（１Ｈ，ｍ），２．５０（２Ｈ，ｍ），
２．７１（１Ｈ，ｄｔ），３．１３（１Ｈ，ｄｔ），３．４２（２Ｈ，ｍ），
４，００（１Ｈ，ｍ），４．０６（１Ｈ，ｍ），４．５９（１Ｈ，ｍ），
６．２６（１Ｈ，ｓ），６．５９（１Ｈ，ｄｄ），６．８０（１Ｈ，ｄｔ），
７．１３（１Ｈ，ｄｔ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ）
ＭＳ（ＦＡＢ）：３５０（Ｍ^＋＋１）
（４）４−（２−ビフェニルイルカルボニルアミノ）ベンゾイックアシドと（Ｚ）−５−［（４−ジメチルアミノピペリジノ）カルボニル］メチレン−４，４−ジフルオロ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピンとを、実施例２と同様の反応操作により処理し、（Ｚ）−４−［［４，４−ジフルオロ−５−［［（４−ジメチルアミノピペリジノ）カルボニル］メチレン］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−イル］カルボニル］−２−フェニルベンズアニリドを製造できる。
【００９３】
【化３６】
実施例４

【００９４】
（１）（Ｚ）−［４，４−ジフルオロ−１−（４−ニトロベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］酢酸メチル１８０ｍｇを用い実施例３（１）と同様の反応操作により、（Ｚ）−［４，４−ジフルオロ−１−（４−ニトロベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］酢酸１１７ｍｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ ｉｎ ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ内部標準）：
２．４８（１Ｈ，ｍ），２．７８（１Ｈ，ｍ），３．３１（１Ｈ，ｍ），
４，６０（１Ｈ，ｍ），５．０４（１Ｈ，ｍ），６．２６（１Ｈ，ｓ），
６．６８（１Ｈ，ｄ），７．１１（１Ｈ，ｍ），７．２８（３Ｈ，ｍ），
７．４１（１Ｈ，ｍ），８．０３（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＦＡＢ）：３８９（Ｍ^＋＋１）
【００９５】
（２）（Ｚ）−［４，４−ジフルオロ−１−（４−ニトロベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］酢酸２１０ｍｇを用い実施例３（２）と同様の反応操作により、（Ｚ）−［５−［（４−ジメチルアミノピペリジノ）カルボニル］メチレン−４，４−ジフルオロ−１−（４−ニトロベンゾイル）］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン２１８ｍｇを得た。
【００９６】
^１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ ｉｎ ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ内部標準）：
１．４９（２Ｈ，ｍ），１．９０（２Ｈ，ｍ），２．３１（６Ｈ，ｓ），
２．４２（２Ｈ，ｍ），２．７７（２Ｈ，ｍ），３．２０（１Ｈ，ｍ），
３．２９（１Ｈ，ｍ），３．９７（１Ｈ，ｍ），４．６０（１Ｈ，ｍ），
５．０３（１Ｈ，ｍ），６．３５（１Ｈ，ｓ），６．６６（１Ｈ，ｍ），
７．０７（１Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｍ），７．３７（３Ｈ，ｍ），
８．０１（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＦＡＢ）：４９９（Ｍ^＋＋１）
上記遊離塩基をエタノールに溶解し、４規定塩酸酢酸エチル溶液を加え塩酸塩を得た。
【００９７】
^１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ ｉｎ ＤＭＳＯ−ｄ_６，ＴＭＳ内部標準）：
１．４０−１．７０（計２Ｈ），２．０９（２Ｈ，ｍ），
２．６９（１Ｈ，ｍ），２．７３（６Ｈ，ｓ），３．１７（２Ｈ，ｍ），
３．４３（１Ｈ，ｍ），４．０６（１Ｈ，ｍ），４．５４（１Ｈ，ｍ），
４．８４（１Ｈ，ｍ），６．８０（１Ｈ，ｓ），６．９６（１Ｈ，ｍ），
７．１５（１Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｍ），７．３６（２Ｈ，ｍ），
７．５２（１Ｈ，ｍ），８．０６（２Ｈ，ｍ），１０．１９（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＦＡＢ）：４９９（Ｍ^＋＋１）
【００９８】
（３）（Ｚ）−［５−［（４−ジメチルアミノピペリジノ）カルボニル］メチレン−４，４−ジフルオロ−１−（４−ニトロベンゾイル）］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン１１４ｍｇを用い実施例１（１）と同様の反応操作により、（Ｚ）−［（４−アミノベンゾイル）−５−［１−（４−ジメチルアミノピペリジノ）カルボニル］メチレン−４，４−ジフルオロ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン７９ｍｇを得た。
【００９９】
^１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ ｉｎ ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ内部標準）：
１．４８（２Ｈ，ｍ），１．８８（２Ｈ，ｍ），２．３０（６Ｈ，ｓ），
２．３９（１Ｈ，ｍ），２．５０（２Ｈ，ｍ），２．７３（１Ｈ，ｄｔ），
３．１４（１Ｈ，ｄｔ），３．９６（１Ｈ，ｍ），４．６２（１Ｈ，ｍ），
６，３１（１Ｈ，ｓ），６．３８（２Ｈ，ｄ），６．７３（１Ｈ，ｄ），
７．０２（２Ｈ，ｄ），７．１１（１Ｈ，ｔ），７．２２（１Ｈ，ｔ），
７．３８（１Ｈ，ｄ）
ＭＳ（ＦＡＢ）：４６９（Ｍ^＋＋１）
【０１００】
（４）（Ｚ）−［（４−アミノベンゾイル）−５−［１−（４−ジメチルアミノピペリジノ）カルボニル］メチレン−４，４−ジフルオロ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン１８ｍｇを用い実施例１（２）と同様の反応操作により、（Ｚ）−４’−［［４，４−ジフルオロ−５−［［（４−ジメチルアミノピペリジノ）カルボニル］メチレン］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−イル］カルボニル］−２−フェニルベンズアニリド１１ｍｇを得た。
このものの物性値は前記実施例１（４）で得られた化合物（遊離塩基）の物性値と一致した。
【０１０１】
実施例５
（Ｚ）−５−［（４−ジメチルアミノピペリジノ）カルボニル］メチレン−４，４−ジフルオロ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン１２ｍｇ及びピリジン塩酸塩１３ｍｇを塩化メチレン５ｍｌに溶解し、氷冷下４−ニトロベンゾイルクロリド４７ｍｇを加え、室温にて２時間攪拌した。１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、メタノール−クロロホルム−アンモニア水（１：９：０．０５，ｖ／ｖ／ｖ）溶出部より（Ｚ）−［５−［（４−ジメチルアミノピペリジノ）カルボニル］メチレン−４，４−ジフルオロ１−（４−ニトロベンゾイル）］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン１８ｍｇを得た。このものの物性値は実施例４（２）で得たものと一致した。
【０１０２】
以下に、本発明の製造法により製造される目的化合物（Ｉ）又はその原料化合物の中、前記参考例１〜９及び実施例１〜５に記載のものとは別の化合物につき掲記する。
これらの化合物は前記参考例１〜９や実施例１〜５に記載した方法、また前記製造法に記載した方法やそれらの若干の変法を適用して容易に製造することが可能である。
【０１０３】
【化３７】
・参考例３及び４と同様にして以下の化合物を合成できる。

【０１０４】
【化３８】
・参考例５若しくは参考例６と同様にして以下の化合物を合成できる

【０１０５】
【化３９】
・参考例７若しくは参考例８と同様にして以下の化合物を合成できる。

【０１０６】
【化４０】
・実施例１（１）と同様にして以下の化合物を合成できる。
また、これらの化合物を原料として、実施例１（２）〜（４）の方法と同様にして実施例１（４）で得られた化合物を合成できる。

・実施例１若しくは実施例２と同様にして適当な原料化合物を用いて以下の化合物を合成できる。
【０１０７】
【化４１】

・実施例３（１）および（２）と同様にして以下の化合物（ＩＩｃ’）を合成できる。
【０１０８】
【化４２】

【０１０９】
【化４３】

【０１１０】
・実施例４（１）〜（３）と同様にして以下の化合物（ＩＶｃ）を合成できる。
【０１１１】
【化４４】

【０１１２】
【化４５】

[0001]
[Industrial applications]
The present invention relates to a novel method for producing a novel benzazepine derivative useful as an arginine vasopressin antagonist, and a novel useful synthetic intermediate.
[0002]
[Prior art]
Arginine vasopressin (AVP) is a peptide consisting of 9 amino acids that is biosynthesized and secreted in the hypothalamus-pituitary system. AVP has two types of receptors (V ₁ Receptor and V ₂ Receptors) are known to exhibit various physiological activities. Among them, the following two are mentioned as typical actions.
[0003]
(1) In the vascular system, V ₁ It enhances the metabolic system of inositol phospholipids via receptors, and exerts a pressor action by the contractile response of smooth muscle.
[0004]
(2) In the renal collecting tube, V ₂ Increases cAMP via the receptor and exhibits antidiuretic effect by promoting water reabsorption.
[0005]
Since AVP plays an important role in maintaining body fluid homeostasis due to the above-mentioned effects, abnormalities in AVP production / secretion or abnormal reactivity of various organs to AVP can be caused by various diseases (heart failure, hyponatremia, renal Disease, hypertension, edema, etc.).
[0006]
[Problems to be solved by the invention]
Against this background, the present inventors have previously conducted intensive studies on the synthesis of a novel compound having an arginine vasopressin antagonistic activity. As a result, a novel benzazepine derivative represented by the following formula was unexpectedly superior in arginine vasopressin antagonistic activity. It was found for the first time that it had an effect, and a patent application was filed (see International Application No. 94/01409).
[0007]
Embedded image

[0008]
(For the meaning of each symbol in the above formula, see the description in the above international application specification.)
[0009]
[Means for Solving the Problems]
The present inventors have further researched on a separate production method of the above-mentioned benzazepine derivative, and as a result, the novel production method shown in the following first production method and second production method is an excellent production method of the above-mentioned condensed benzazepine derivative, and The novel compounds represented by the following formulas (II), (III), (IIc) and (IIIc) used as intermediates in each production method are excellent intermediates for synthesizing the above benzazepine derivatives in good yield. The present invention was completed based on the findings.
Hereinafter, the production method of the present invention will be described in detail.
[0010]
Embedded image
First manufacturing method

[The symbols in the formula have the following meanings.
[0011]
Embedded image

p: 0 or an integer of 1 to 3
R ⁸ : A hydrogen atom; a lower alkyl group; a lower alkenyl group; a cycloalkyl group; a hydroxyl group; a lower alkoxy group; a carboxyl group; a lower alkoxycarbonyl group; a cyano group; an optionally substituted aryl group; Aromatic 5- or 6-membered heterocyclic group; a nitrogen-containing saturated 5- to 8-membered heterocyclic group which may have a bridge and may be substituted on the ring nitrogen atom by a lower alkyl group;
[0012]
Embedded image

s and t: the same or different, and an integer of 1 to 3 (where the sum of s and t is an integer of 3 to 5);
u: integer from 2 to 7
A ³ , A ⁴ And A ⁵ : Identical or different, a single bond, a lower alkylene group, or a lower alkenylene group (however, A ³ Or A ⁵ Is a group in which the adjacent group is A via a nitrogen atom or an oxygen atom. ³ Or A ⁵ A group other than a single bond when the group is bonded to)
R ⁹ : Hydrogen atom or lower alkyl group,
q and r: the same or different and an integer of 1 to 3 (where the sum of q and r is an integer of 3 to 5);
X: a group represented by the formula -O- or -S (O) w-,
w: 0, 1 or 2,
R ³ And R ⁴ : Identical or different, a hydrogen atom; a halogen atom; a lower alkyl group; a lower alkoxy group; or an amino group which may be substituted with a lower alkyl group;
R ⁵ And R ⁶ : Identical or different, a hydrogen atom or a lower alkyl group (provided that R ⁵ And R ⁶ Means a lower alkylene group together and may form a saturated carbocyclic ring with adjacent carbon atoms),
n: 0 or 1,
R ⁷ : An optionally substituted aryl group or an optionally substituted aromatic 5- or 6-membered heterocyclic group,
R ¹ : A protecting group for a hydrogen atom or a carboxy group,
R ¹⁰ : A protecting group for a hydrogen atom or an amino group.
The wavy line in the formula (I) indicates that any one of the configurations (Z) and (E) may be used. The same applies hereinafter. ]
[0013]
In this production method, the compound (II) or a salt thereof is used as a starting compound (Step a), ¹⁰ After removing the amino-protecting group, an amidation step with compound (VI) or a reactive derivative thereof, and (step b) an R ¹ After removing the protecting group of the carboxy group of the above, the amidation reaction with the compound (VII) or a salt thereof is carried out in an arbitrary order to obtain the desired compound (I).
In the formula, <A-1> and <B-2> show the method of carrying out in the order of (step a) and then (step b). In addition, <B-1> and <A-2> show a method of carrying out in the order of (step b) and then (step a).
(Step a) in the present production method, that is, <A-1> and <A-2> are compounds of the formula (II) or (IIc) or a salt thereof, if desired, ¹⁰ After removing the protecting group for the amino group of formula (VI), the amino group is amidated by a conventional method with a substituted benzoic acid represented by the formula (VI) or a reactive derivative thereof.
Here, as the reactive derivative of the compound (VI), its usual ester such as methyl ester, ethyl ester, isobutyl ester and tert-butyl ester; acid halide such as acid chloride and acid bromide; acid azide; Active ester obtained by reacting with a phenol compound such as phenol or an N-hydroxylamine compound such as 1-hydroxysuccinimide or 1-hydroxybenzotriazole; symmetric acid anhydride: halocarboxylic acid alkyl ester such as alkyl carbonate halide Mixed acid anhydride obtained by reacting with halocarboxylic acid alkyl esters such as pivaloyl halide and pivaloyl halide, or phosphoric acid mixture obtained by reacting with diphenylphosphoryl chloride and N-methylmorpholine Acid Mixed acid anhydrides such as object; and the like.
[0014]
Further, when compound (VI) is reacted with a free acid or when an active ester is reacted without isolation, dicyclohexylcarbodiimide, carbonyldiimidazole, diphenylphosphorylazide, diethylphosphoryl cyanide, 1-ethyl-3- ( It is preferable to use a condensing agent such as (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride.
The reaction varies depending on the reactive derivative used and the condensing agent, but is usually halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, dichloroethane and chloroform; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; ethers such as ether and tetrahydrofuran. , Ethyl acetate and other esters, acetonitrile, acetone, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, and other organic solvents or in the presence of water, under cooling, depending on the reactive derivative, or under cooling to room temperature Or at room temperature or under heating.
[0015]
In the reaction, compound (VI) was used in excess, or N-methylmorpholine, trimethylamine, triethylamine, diisopropylethylamine, N, N-dimethylaniline, pyridine, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, picoline, The reaction in the presence of an organic base such as lutidine or an inorganic base such as sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc. is advantageous for the smooth progress of the reaction. There are cases. Further, a salt composed of a weak base and a strong acid such as pyridine hydrochloride, pyridine p-toluenesulfonate, N, N-dimethylaniline hydrochloride may be used. Pyridine can also be a solvent.
[0016]
In this reaction, it is preferable that no other mercapto group, reactive amino group, carboxy group, hydroxy group, etc. be present. However, after introducing and reacting with a protecting group, the target compound can be removed by removing the protecting group. can do.
The elimination of the protecting group depends on the type of the protecting group.
For example, when the protecting group of the amino group is a substituted or unsubstituted benzyloxycarbonyl group, catalytic reduction is suitable. In some cases, hydrobromic acid / acetic acid, hydrobromic acid / trifluoroacetic acid, and fluorinated acid are used. An acid treatment with hydroacid, trimethylsilyl iodide or the like is used. Other urethane-type protecting groups such as a tert-butoxycarbonyl group are advantageously treated with an acid such as hydrobromic acid / acetic acid, trifluoroacetic acid, hydrochloric acid, hydrochloric acid / acetic acid, hydrochloric acid / dioxane, and trimethylsilyl iodide. In the case of an aromatic sulfonyl group such as a tosyl group (p-toluenesulfonyl group) or an acyl-type protecting group such as a benzoyl group, acid treatment with concentrated sulfuric acid or hydrochloric acid or base treatment with sodium carbonate or sodium hydroxide. Is preferred.
When the protecting group of the amino group is a phthalimide group formed integrally with the amino nitrogen, the phthalazine group is treated with a hydrazine such as hydrazine, methylhydrazine, ethylhydrazine, or a primary amine such as ammonia, methylamine, ethylamine, or propylamine. As a result, the phthaloyl group can be eliminated to obtain a primary amino group.
[0017]
When the protecting group of the carboxy group is a methyl group or an ethyl group, the benzyl group or various substituted benzyl groups are subjected to catalytic reduction or saponification by saponification, and the tert-butyl group is subjected to the same acid treatment as described above. And trimethylsilyl groups are easily removed by contact with water.
The protecting groups for mercapto groups and hydroxyl groups can be mostly removed by sodium / liquid ammonia treatment or hydrogen fluoride treatment, and depending on the type of protecting group (for example, O-benzyl, O-benzyloxycarbonyl, Sp-nitrobenzyl) ) It can be removed by applying catalytic reduction and, when it is an acyl protecting group, by hydrolysis in the presence of an acid or alkali.
These processes can be performed by a conventional method.
When the compound (II) is a compound represented by the following formula (IIa ′) having a protecting group at the nitrogen atom of the benzazepine ring, the protecting group is removed to obtain a compound (IIa). Used. The removal of the protecting group for the amino group is performed in the same manner as described above.
[0018]
Embedded image

(Where R ¹ And R ³ Is as defined above, and R is ¹¹ Represents a protecting group for an amino group. )
[0019]
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[0020]
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Second manufacturing method

[0021]
(In the above process diagrams, each symbol in each general formula has the same meaning as described above.)
In this production method, a compound represented by the general formula (III) or a salt thereof is used as a starting compound, (Step C) ^b Is a nitro group, the nitro group is reduced to an amino group, an amidation reaction with the compound (VIII) or a reactive derivative thereof, and (Step d) the R of the compound (III) ¹ After removing the protecting group of the carboxy group of compound (VII) or an amidation reaction with compound (VII) or a salt thereof in an arbitrary order to obtain target compound (I).
In the formula, <C-1> and <D-2> show a method of performing the steps (step c) and then (step d). In addition, <D-1> and <C-2> show a method of carrying out in the order of (step d) and then (step c).
(Step c) in this production method, that is, <C-1> and <C-2> are the same as (Step a) described in the first production method, and (Step d) in this production method, <D-1> and <D-2> can be performed in the same manner as in (Step b) described in the first production method.
The type of the reactive derivative, reaction conditions, elimination of the protecting group, and the like are the same as those in the first production method, and can be carried out in the same manner.
When the raw material compound (III) is a compound having a nitro group and represented by the following formula (IIIa), a conventional method such as metal (granular tin or iron powder) or metal salt (tin chloride or the like) is used. The compound (IVa), which is an amino group, can be amidated by reduction by a method using an acid or catalytic reduction using Raney nickel, palladium, or the like.
[0022]
Embedded image

[0023]
(In the above formula, R ¹ , R ³ And R ⁴ Has the meaning described above. )
In the first production method and the second production method, it was confirmed that the compounds (II), (III), (IIc) and (IIIc) used as a raw material and an intermediate of the target compound (I) were novel compounds. It has been found for the first time by the present invention that these compounds are excellent intermediates for synthesizing the target compound (I).
[0024]
Hereinafter, methods for producing the above-mentioned novel raw material compounds and intermediates will be described.
(Production method of starting compound (II))
[0025]
Embedded image

[0026]
(Where R ¹ , R ³ , R ⁸ , R ¹¹ , B, and p have the meaning described above, and R ¹² Represents a lower alkyl group or a lower alkanoyl group, Ph represents a phenyl group, and Y represents a halogen atom. )
The starting compound (II) can be produced according to the above reaction scheme.
That is, when the benzazepin-5-one derivative (IX) is used as a raw material, it is stepwise fluorinated with a fluorinating agent such as N-fluorobenzeneimide, N-fluoropyridinium trifluoromethanesulfonate ((IX) → (X) → (XII)) or enol etherification under basic or acidic conditions to give compound (XI) and difluorination at once with the same fluorinating agent ((IX) → (XI) → (XII)). To produce compound (XII). When the tetrahydroquinolin-4-one derivative (XIII) is used as a raw material, Chem, Pharm, Bull. , 27 (12), 3123 (1979), followed by enol etherification in the same manner as described above to form a three-membered ring with difluorocarbene or the like generated from sodium chlorodifluoroacetate. Compound (XII) is produced by ring expansion under a base such as lithium or under acidic conditions ((XIII) → (XIV) → (XV) → (XII)).
Next, the step of producing the compound (IIa ′) or (IIa) from the compound (XII) or (XVI) will be described.
That is, the compound (IIa ′) or (IIa) is obtained by reacting the compound represented by the general formula (XII) or (XVI) with the phosphonium salt represented by the general formula (XVII) or the phosphonate represented by the general formula (XVIII) Can be obtained.
Further, it can also be synthesized by a general reaction for synthesizing an olefin such as the Peterson reaction (Organic Reaction vol., 38.P1 to 223, by DAVID J.AGER) and Claisen condensation.
[0027]
The reaction with the phosphonium salt (XVII) is not particularly limited as long as it is a condition usually used for the synthesis of an olefin by the Wittig reaction. Examples of the reaction solvent include ether, tetrahydrofuran, benzene, toluene, dichloromethane, chloroform and the like. The reaction temperature ranges from -78 ° C to heating. Further, it is preferable to add a base to the reaction system. Examples of the base include an inorganic base such as sodium hydroxide and sodium carbonate, an alcoholate such as sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium tert-butoxide, triethylamine and pyridine. And organic metals such as n-butyllithium. Incidentally, the halogen atom represented by Y means a base atom, a bromine atom and the like.
The reaction with phosphonate (XVIII) can also be carried out in a solvent inert to a reaction such as methanol, ethanol, benzene, toluene, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, ether, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, etc. Amide, sodium methoxide, sodium ethoxide, triethylamine, 1,8-diazabicyclo [5,4,0] undec-7-ene, potassium hexamethyldisilazide, lithium hexamethyldisilazide, sodium hexamethyldisilazide And the like.
In this case, a Lewis acid such as lithium chloride or magnesium bromide, or a phase transfer catalyst such as 18-crown-6-ether may be used.
(Production method of starting compound (III))
[0028]
Embedded image

(Each symbol in the formula has the same meaning as described above.)
Starting compound (III) can be produced according to the above process chart.
That is, compound (III) can be obtained by amidating compound (XVI) and compound (XXI) and, if desired, reducing the compound. The amidation can be carried out in the same manner as in the above-mentioned first production method, and the reduction can be carried out using a conventional method.
Compound (III) can also be produced by subjecting compound (XX) and compound (XVII) or (XVIII) to olefin synthesis. This olefin synthesis can be carried out in the same manner as in the method described above (the method for producing the starting compound (II)).
(Production of Intermediates (IIc) and (IIIc))
[0029]
Embedded image

[0030]
(Each symbol in the formula has the meaning described above.)
Compounds (IIIc) and (IIc) are synthesized by the first and second processes, and also by olefin synthesis in which the corresponding compounds (XX) and (XII) are reacted with the compound (XXII) or (XXIII), respectively. It is possible to manufacture. Olefin synthesis can be performed in the same manner as described above.
The reaction product obtained by each of the above production methods is isolated and purified as a free compound, its salt, hydrate or various solvates. The salt can be produced by subjecting the salt to a usual salt formation reaction.
Isolation and purification are performed by applying ordinary chemical operations such as extraction, concentration, distillation, crystallization, filtration, recrystallization, and various types of chromatography.
The target compound (I) which can be produced by the production method of the present invention and the novel intermediates (II), (III), (IIc) and (IIIc) of the present invention have a stereoisomer based on a double bond. In addition, isomers such as a racemate, an optically active substance, and a diastereomer may exist alone or as a mixture. For example, stereoisomers can be separated by chromatography or fractional crystallization. The racemic compound can be optically resolved by using an appropriate starting compound or by a general racemic resolution method [for example, a diastereomer salt with a general optically active acid (tartaric acid, etc.) is obtained. ] Can lead to stereochemically pure isomers. The mixture of diastereomers can be separated by a conventional method, for example, fractional crystallization or chromatography.
Hereinafter, the target compound (I) and its starting compound that can be produced by the production method of the present invention will be described in detail.
[0031]
Unless otherwise specified in the definition of the general formula of the target compound or the starting compound produced by the production method of the present invention, the term "lower" refers to a linear or branched carbon chain having 1 to 6 carbon atoms. Means
"Lower alkyl group" is a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, for example, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, pentyl group, isopentyl group, neopentyl group, tert-pentyl group, 1-methylbutyl group, 2-methylbutyl group, 1,2-dimethylpropyl group, hexyl group, isohexyl group, 1-methylpentyl group, 2 -Methylpentyl group, 3-methylpentyl group, 1,1-dimethylbutyl group, 1,2-dimethylbutyl group, 2,2-dimethylbutyl group, 1,3-dimethylbutyl group, 2,3-dimethylbutyl group , 3,3-dimethylbutyl, 1-ethylbutyl, 2-ethylbutyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,2,2-trimethyl Rupuropiru group, 1-ethyl-1-ethylpropyl group, and a 1-ethyl-2-methylpropyl group or the like.
[0032]
The “lower alkenyl group” is a linear or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, specifically, a vinyl group, an allyl group, a 1-propenyl group, an isopropenyl group, a 1-butenyl group, -Butenyl group, 3-butenyl group, 2-methyl-1-propenyl group, 2-methylallyl group, 1-methyl-1-propenyl group, 1-methylallyl group, 1-pentenyl group, 2-pentenyl group, 3-pentenyl Group, 4-pentenyl group, 3-methyl-1-butenyl group, 3-methyl-2-butenyl group, 3-methyl-3-butenyl group, 2-methyl-1-butenyl group, 2-methyl-2-butenyl Group, 2-methyl-3-butenyl group, 1-methyl-1-butenyl group, 1-methyl-2-butenyl group, 1-methyl-3-butenyl group, 1,1-dimethylallyl group, 1,2- Dimethyl-1-pro 1, 2-dimethyl-2-propenyl group, 1-ethyl-1-propenyl group, 1-ethyl-2-propenyl group, 1-hexenyl group, 2-hexenyl group, 3-hexenyl group, 4-hexenyl Group, 5-hexenyl group, 1,1-dimethyl-1-butenyl group, 1,1-dimethyl-2-butenyl group, 1,1-dimethyl-3-butenyl group, 3,3-dimethyl-1-butenyl group , 1-methyl-1-pentenyl group, 1-methyl-2-pentenyl group, 1-methyl-3-pentenyl group, 1-methyl-4-pentenyl group, 4-methyl-1-pentenyl group, 4-methyl- Examples thereof include a 2-pentenyl group and a 4-methyl-3-pentenyl group.
[0033]
"Lower alkynyl group" is a linear or branched alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, and is an ethynyl group, a 1-propynyl group, a 2-propynyl group, a 1-butynyl group, a 2-butynyl group, 3-butynyl group, 1-methyl-2-propynyl group, 1-pentynyl group, 2-pentynyl group, 3-pentynyl group, 4-pentynyl group, 3-methyl-1-butynyl group, 2-methyl-3-butynyl Group, 1-methyl-2-butynyl group, 1-methyl-3-butynyl group, 1,1-dimethyl-2-propynyl group, 1-hexynyl group, 2-hexynyl group, 3-hexynyl group, 4-hexynyl group , 5-hexynyl group and the like.
The "cycloalkyl group" is preferably a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, and examples thereof include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, and a cyclooctyl group.
"Lower alkoxy group" is a lower alkoxy group having the lower alkyl group in the alkyl moiety, such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert- Butoxy, pentyloxy (amyloxy), isopentyloxy, tert-pentyloxy, neopentyloxy, 2-methylbutoxy, 1,2-dimethylpropoxy, 1-ethylpropoxy, hexyloxy, etc. It is. "Lower alkylthio group" is a lower alkylthio group having the lower alkyl group in the alkyl moiety, for example, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, pentylthio, isopentylthio, and the like. Hexylthio group, isohexylthio group and the like.
The “lower alkanoyl group” is a lower acyl group having 1 to 6 carbon atoms derived from a saturated aliphatic carboxylic acid, for example, formyl group, acetyl group, propionyl group, butyryl group, isobutyryl group, valeryl group, isovaleryl group , A pivaloyl group or a hexanoyl group are preferred.
The “lower alkanoyloxy group” is a group containing the lower alkanoyl group as an alkanoyl moiety, and includes, for example, an acetoxy group and a propionyloxy group.
[0034]
The “halogen atom” includes a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
"An amino group optionally substituted with a lower alkyl group" means, in addition to an amino group, an amino group mono- or di-substituted with the lower alkyl group, specifically, for example, a methylamino group, an ethylamino group , Propylamino group, isopropylamino group, butylamino group, isobutylamino group, sec-butylamino group, tert-butylamino group, pentyl (amyl) amino group, isopentylamino group, neopentylamino group, tert-pentylamino Symmetrical type such as mono-lower alkylamino group such as hexylamino group, dimethylamino group, diethylamino group, dipropylamino group, diisopropylamino group, dibutylamino group, diisobutylamino group, ethylmethylamino group, methylpropylamino group Or an asymmetric di-lower alkylamino group It is.
"Lower alkoxycarbonyl group" is a lower alkoxycarbonyl having the lower alkyl group in the alkyl moiety, for example, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, propoxycarbonyl group, isopropoxycarbonyl group, butoxycarbonyl group, isobutoxycarbonyl group , Sec-butoxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group, pentyloxycarbonyl group, isopentyloxycarbonyl group, neopentyloxycarbonyl group, tert-pentyloxycarbonyl group, hexyloxycarbonyl group, etc. Examples include a group formed by esterification of a linear or branched alcohol with a carbonyl group.
[0035]
Similarly, the “lower alkylaminocarbonyl group” is, for example, a lower alkylaminocarbonyl group having, in the alkylamino portion, an amino group substituted with the above-mentioned lower alkyl group.
The “lower alkylene group” is a linear or branched divalent carbon chain having 1 to 6 carbon atoms, specifically, for example, a methylene group, a methylmethylene group, an ethylene group, a trimethylene group, a tetramethylene group , 2-methyltrimethylene group, 1-ethylethylene group, pentamethylene group, 1,2-diethylethylene group, hexamethylene group and the like.
The “lower alkenylene group” is a straight or branched divalent carbon chain having 2 to 6 carbon atoms, and specifically, for example, a vinylene group, a propenylene group, a 2-propenylene group, a 1-methylvinylene group A 2-methylvinylene group, a butenylene group, a 2-butenylene group, a 3-butenylene group, a 1-methylpropenylene group, a 1-methyl-2-propenylene group, a 2-pentenylene group, a 1-methyl-1-butenylene group, 2-hexenylene and the like.
The “protecting group for amino group” may be any commonly used protecting group for an amino group, such as a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a halogen group, a nitro group, a phenylazo group or a p-phenylazo group. A urethane-type protecting group such as a benzyloxycarbonyl group, a tert-butoxycarbonyl group, a methoxycarbonyl group, a 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl group, a tert-amyloxycarbonyl group, a formyl group, Acyl protecting groups such as acetyl group, trifluoroacetyl group and benzoyl group, aralkyl protecting groups such as benzyl group, benzhydryl group and trityl group, and alkane sulfonyl groups such as methanesulfonyl group, ethanesulfonyl group and trifluoromethanesulfonyl group , Benzenesulfonyl Organic sulfonyl-type protecting group such as aromatic sulfonyl group such as toluenesulfonyl group (particularly p-toluenesulfonyl group), trimethylsilyl group, triisopropylsilyl group, tert-butyldimethylsilyl group, tert-butyldimethylsilyl group, etc. And a silyl-type protecting group.
Preferred are a p-toluenesulfonyl group, an acetyl group, a trifluoroacetyl group, a benzoyl group, a t-butoxycarbonyl group, a methoxycarbonyl group, and a benzyloxycarbonyl group.
The “protecting group for carboxy group” may be any commonly used protecting group for carboxy group, for example, lower alkyl groups such as methyl group, ethyl group, propyl group, t-butyl group, and benzyl group. And aralkyl groups such as nitrobenzyl group and lower alkoxybenzyl group, and lower alkylsilyl groups such as trimethylsilyl group and tert-butyldimethylsilyl group. Preferably, it is a methyl group, an ethyl group, a t-butyl group or a benzyl group.
[0036]
The salts of the target compound (I) and the novel intermediates (II), (III), (IIc) and (IIIc) of the present invention which can be produced by the production method of the present invention include acid addition salts with inorganic or organic acids. Or a salt with an inorganic or organic base, preferably a pharmaceutically acceptable salt. Specific examples of these salts include mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, and phosphoric acid, or formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, and succinic acid. An acid addition salt with an organic acid such as fumaric acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, methanesulfonic acid or ethanesulfonic acid, or an acidic amino acid such as aspartic acid or glutamic acid, sodium, potassium, magnesium, Examples include inorganic bases such as calcium and aluminum, organic bases such as methylamine, ethylamine and ethanolamine, and salts with basic amino acids such as lysine and ornithine. Further, it may be a quaternary ammonium salt. The quaternary ammonium salt is specifically a salt obtained by a reaction with a lower alkyl halide, a lower alkyl triflate, a lower alkyl tosylate, a benzyl halide or the like, and is preferably a salt with a methyl iodide or a benzyl chloride.
The objective compound (I) produced by the production method of the present invention and the novel intermediates (II), (III), (IIc) and (IIIc) of the present invention have a double bond bonded to the benzazepine ring. As a result, stereoisomers (Z) and (E) exist. These stereoisomers can be separated by a conventional method, for example, chromatography, fractional crystallization and the like. It is well known that interconversion is possible with light, heat, acid or base catalysts, radicals and the like. The target compound (I) of the present invention and the novel intermediates (II), (III), (IIc) and (IIIc) include separated ones and mixtures thereof.
[0037]
Further, the objective compound (I) produced by the production method of the present invention and the novel intermediates (II), (III), (IIc) and (IIIc) of the present invention include optical isomers based on asymmetric carbon atoms, Geometric isomers based on double bonds and cyclohexane rings may exist. The present invention includes mixtures of these various isomers such as geometric isomers and optical isomers, and separated isomers. The target compound (I) produced by the production method of the present invention and the compounds of the novel intermediates (II), (III), (IIc) and (IIIc) of the present invention include hydrates and various solvates. , Tautomers, polymorphs and the like may exist, and the above compounds include all of them.
[0038]
When the novel intermediates (II), (III), (IIc) and (IIIc) of the present invention have an amino group, a carbonyl group, a hydroxy group or a mercapto group at a site not involved in the reaction of the present invention, It may be preferable in the subsequent production steps to replace the protective group with a functional group which can be easily converted to an amino group, a carbonyl group, a hydroxy group or a mercapto group. Examples of such a protecting group include those described in "Protective Groups in Organic Synthesis" by Greene and Wuts, 2nd edition, and these may be appropriately selected according to reaction conditions. Can be used. In addition, as a functional group that can be easily converted to a carbonyl group, for example, a hydroxymethylene group (CH—OH) can be exemplified, and such a functional group can also be used as a protecting group for a carbonyl group. The novel intermediates (II), (III), (IIc) and (IIIc) of the present invention also include compounds substituted with these protecting groups.
[0039]
【The invention's effect】
INDUSTRIAL APPLICABILITY The production method of the present invention is useful as an industrial production method capable of producing the target compound (I) or a salt thereof having high utility as a pharmaceutical in good yield.
Further, the novel intermediates (II), (III), (IIc) and (IIIc) of the present invention are useful as excellent synthetic intermediates for synthesizing the target compound (I) with high yield.
[0040]
【Example】
Hereinafter, specific examples of the production of the target compound by the production method of the present invention will be given as examples.
It should be noted that the starting compounds of the target compound include novel compounds, and production examples of these compounds will be described as reference examples.
[0041]
Reference Example 1
(Fluorinated A-1 method)
(A-1) 165 mg of 60% sodium hydride was suspended in 10 ml of dimethylformamide, and 1.0 g of 1-tosyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-5-one was added under ice cooling. The mixture was stirred for 1 hour under ice cooling. 0.90 ml of dimethyl sulfuric acid was added dropwise, and the mixture was further stirred for 30 minutes. An aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction solution, and the solvent was distilled off. The residue was subjected to liquid separation using chloroform and water, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent was subjected to column chromatography, and 5-methoxy-1-tosyl-2,3-dihydro-1H-1 was eluted from a hexane-ethyl acetate (4: 1, v / v) eluate. -621 mg of benzazepin-5-one were obtained.
¹ H-NMR (δ ppm in CDCl ₃ , TMS internal standard):
2.09 (2H, m), 2.38 (3H, s), 3.21 (3H, s),
4.02 (2H, m), 4.60 (1H, t), 7.20-7.60 (8H in total)
MS m / z (El): 329 (M ⁺ )
[0042]
(A-2) 213 mg of 5-methoxy-1-tosyl-2,3-dihydro-1H-1-benzazepin-5-one and 480 mg of N-fluoropyridinium trifluoromethanesulfonate are suspended in 6 ml of dichloroethane and heated under reflux overnight. did. After adding water and separating the organic layer, the organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent was subjected to column chromatography, and 4,4-difluoro-1-tosyl-2,3,4,4-hexane-ethyl acetate (4: 1, v / v) was eluted. 621 mg of 5,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-5-one were obtained.
[0043]
(Fluorinated A-2 method)
(B-1) 3.55 ml of diisopropylamine was dissolved in 150 ml of tetrahydrofuran, and 14.9 ml of n-butyllithium was added dropwise while stirring at -78 ° C in an argon stream. After stirring for 30 minutes under ice-cooling, the mixture was cooled to -78 ° C, and a solution of 6.39 g of 1-tosyl-2,3,4,5-tetrohydro-1H-1-benzazepin-5-one in 60 ml of tetrahydrofuran was added dropwise. Stir for 30 minutes. Next, 90 ml of a tetrahydrofuran solution of 8.94 g of N-fluorobenzenesulfonimide was added dropwise, and the mixture was stirred for 1 hour while gradually warming to 0 ° C. After adding a saturated aqueous solution of ammonium chloride to the reaction solution, the mixture was concentrated under reduced pressure. After adding ethyl acetate and separating the aqueous layer, the organic layer was washed successively with a saturated aqueous solution of sodium thiosulfate, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and a saturated saline solution. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain 5.31 g of 4-fluoro-1-tosyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-5-one from a chloroform eluate. .
[0044]

[0045]
(B-2) To a solution of 2.62 g of diisopropylamine and 2.91 g of potassium t-butoxide in 300 ml of tetrahydrofuran was added 16.2 ml of a 1.6 N solution of n-hexane of n-butyllithium at −78 ° C., and −78 ° C. For 30 minutes. 70 ml of a tetrahydrofuran solution of 7.2 g of 4-fluoro-1-tosyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-5-one was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at -78 ° C. for 1 hour. A solution of 10.22 g of N-fluorobenzenesulfonimide in 70 ml of tetrahydrofuran was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at -78 ° C for 2 hours and further at room temperature for 1 hour. To the reaction solution was added 500 ml of a 0.1 N hydrochloric acid aqueous solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with 10% sodium thiosulfate, 1N sodium hydroxide and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with a mixed solvent of n-hexane and ethyl acetate (4: 1, v / v) to give 4,4-difluoro-1-tosyl-2,3,4,5. 2.31 g of -tetrahydro-1H-1-benzazepin-5-one were obtained.
[0046]
(Fluorinated A-2 alternative method)
(B-3) Trimethylsilyltrifluoromethanesulfonate was added to a methylene chloride solution of 1.80 g of 4-fluoro-1-tosyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-5-one and 4.52 ml of triethylamine. 5.22 ml was added dropwise under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was diluted with ether, and washed successively with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, an ice-cooled 1N aqueous solution of hydrochloric acid, a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, and a saturated saline solution. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a silyl enol ether derivative. The above silyl enol ether and 2.67 g of N-fluoropyridinium trifluoromethanesulfonate were dissolved in 20 ml of dichloroethane and heated under reflux for 2 hours. Chloroform was added to the reaction solution, washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting residue was subjected to silica gel column chromatography, and 1.78 g of 4,4-difluoro-1-tosyl-2 was eluted from a mixed solvent (3: 7, v / v) of ethyl acetate and hexane. , 3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-5-one.
[0047]
IR (KBr, cm ^-1 ): 1724
¹ H-NMR (δ ppm in CDCl ₃ , TMS internal standard):
2.41 (2H, m), 2.43 (3H, s), 4.09 (2H, m),
7.25 (2H, d), 7.40 (1H, m), 7.48 (2H, d),
7.55 (3H, m)
MS (EI): 351 (M ⁺ )
[0048]
(Fluorinated B method)
(C-1) 2.00 g of 1,2,3,4-tetrahydroquinolin-4-one and 114 mg of tosylic acid were dissolved in 30 ml of isopropenyl acetate, and the mixture was refluxed for 2 days while distilling off acetic acid. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, extracted with ethyl acetate, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent was crystallized from chloroform-diethyl ether-hexane to obtain 518 mg of 4-acetoxy-1-tosyl-1,2-dihydroquinoline.
[0049]
¹ H-NMR (δ ppm in CDCl ₃ , TMS internal standard):
2.16 (3H, s), 2.35 (3H, s), 4.60 (2H, d),
5.43 (1H, t), 7.05 (1H, d), 7.11 (2H, d),
7.19 (1H, t), 7.32 (1H, t), 7.39 (2H, d),
7.74 (1H, d)
MS m / z (El): 343 (M ⁺ )
[0050]
(C-2) 518 mg of 4-acetoxy-1-tosyl-1,2-dihydroquinoline was dissolved in 5 ml of diglyme, heated to reflux, and a diglyme solution of 2.62 g of sodium chlorodifluoroacetate was added dropwise. After cooling, ethyl acetate was added, washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent was subjected to column chromatography, and 7b-acetoxy-1,1-difluoro-3-tosylcyclopropane was eluted from a hexane-ethyl acetate (4: 1, v / v) eluate. [C] -1,2,3,4-tetrahydroquinoline (225 mg) was obtained.
¹ H-NMR (δ ppm in CDCl ₃ , TMS internal standard):
1.99 (3H, s), 2.10 (1H, m), 2.41 (3H, s),
4.04 (1H, dd), 4.25 (1H, dd), 7.21 (1H, d),
7.28 (2H, d), 7.33 (1H, t), 7.55 (1H, d),
7.60 (1H, d), 7.62 (2H, d)
MS m / z (El): 393 (M ⁺ )
[0051]
(C-3) 7 mg of 7b-acetoxy-1,1-difluoro-3-tosylcyclopropa [c] -1,2,3,4-tetrahydroquinoline was dissolved in 2 ml of methanol and 2 ml of tetrahydrofuran. An aqueous solution (1 ml) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 2 days. After evaporating the solvent, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent was subjected to column chromatography, and 1-tosyl-4,4-difluoro-2,3,4,4 was extracted from a hexane-ethyl acetate (4: 1, v / v) eluate. 27 mg of 5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-5-one were obtained.
[0052]
Reference Example 2-1
(1) Dissolve 3.00 g of 4,4-difluoro-1-tosyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-5-one in 14 ml of acetic acid, add 7 ml of concentrated sulfuric acid, and add 60 ° C. For 10 hours. The reaction solution was cooled with ice, made basic with potassium hydroxide, extracted three times with ethyl acetate, and dried over anhydrous potassium carbonate. The reaction solvent was distilled off to obtain 4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-5-one. This product was used for the next reaction without purification.
[0053]
(2) 1.9 g of 4-nitrobenzoyl chloride was added to 20 ml of a methylene chloride solution of 1.55 ml of the above ketone and triethylamine under ice cooling, followed by stirring at room temperature for 12 hours. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, and washed sequentially with a 1N aqueous hydrochloric acid solution, a 1N aqueous sodium hydroxide solution and a saturated saline solution. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was recrystallized from chloroform-ether to obtain 1.65 g of 4,4-difluoro-1- (4-nitrobenzoyl) -2. , 3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-5-one. The mother liquor was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography. Further, 649 mg of 4,4-difluoro-1- (4-nitrobenzoyl) -2,3,4,4 was extracted from a chloroform eluate. 5-Tetrahydro-1H-1-benzazepin-5-one was obtained.
[0054]
Melting point: 192-195 ° C

[0055]
(3) 940 mg of 4,4-difluoro-1- (4-nitrobenzoyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-5-one was dissolved in 20 ml of ethyl acetate, and the solution was dissolved at room temperature. 3.07 g of stannous was added, and the mixture was heated under reflux for 5 hours. After cooling with ice, the reaction solution was basified by adding a 1N aqueous solution of sodium hydroxide thereto. The organic layer was separated, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. After the organic layer was dried over anhydrous potassium carbonate, the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was recrystallized from chloroform-hexane to obtain 711 mg of 1- (4-aminobenzoyl) -4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-5-one. Got.
IR (KBr, cm ^-1 ): 1712, 1628
¹ H-NMR (δ ppm in CDCl ₃ , TMS internal standard):
1.59 (2H, m), 2.66 (2H, m), 3.88 (1H, m),
4.24 (1H, m), 6.45 (2H, m), 6.76 (1H, m),
7.17 (2H, d), 7.24 (2H, m), 7.95 (1H, m)
MS (EI): 316 (M ⁺ )
[0056]
Reference Example 2-2
1.00 g of 4,4-difluoro-1-tosyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-5-one was dissolved in 5 ml of concentrated sulfuric acid and stirred at room temperature for 3 hours. The reaction solution was added dropwise to an ice-cooled saturated aqueous sodium carbonate solution, extracted with ethyl acetate, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent was purified by silica gel column chromatography, and 4,4-difluoro-2,3,4,5-ethyl acetate-hexane (3: 7, v / v) eluted. 556 mg of tetrahydro-1H-1-benzazepin-5-one were obtained.
[0057]
¹ H-NMR (δ ppm in CDCl ₃ , TMS internal standard):
2.62 (2H, m), 3.39 (2H, m), 4.69 (1H, m),
6.72 (1H, d), 6.84 (1H, dt), 7.31 (1H, dt),
7.74 (1H, dd)
MS (FAB): 198 (M ⁺ +1)
[0058]
Reference Example 3-1
110 mg of 4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-5-one and 0.313 ml of triethylamine were dissolved in methylene chloride, and 0.236 ml of trifluoroacetic anhydride was added under ice-cooling. The mixture was added dropwise and stirred for 6 hours. Water was added, extracted with methylene chloride, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained after distilling off the solvent was purified by silica gel column chromatography, and 4,4-difluoro-1-trifluoroacetyl-1H-1 -ethyl acetate-hexane (3: 7, v / v) eluted. 132 mg of benzazepin-5-one were obtained. This product was observed as a mixture with 4,4-difluoro-5,5-dihydroxy-1-trifluoroacetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine.
[0059]
¹ H-NMR (δ ppm in CDCl ₃ , TMS internal standard):
2.16 (0.25H, m), 2.39 (0.75H, m),
2.65 (0.25H, m), 2.82 (0.75H, m),
3.41 (0.75H, m), 4.62 (0.25H, m),
4.82 (0.75H, m), 7.35 (0.75H, m),
7.47 (0.5H, m), 7.56 (0.75H, m),
7.65 (1H, m), 7.88 (0.75H, m),
8.00 (0.25H, m)
MS (FAB): 294 and 312 (M ⁺ +1)
[0060]
Reference Example 3-2
Using 31 mg of 4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-5-one, 0.1 ml of pyridine and 0.056 ml of acetyl chloride, 1 was obtained in the same manner as in Reference Example 3-1. -Acetyl-4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-5-one (32 mg) was obtained.
¹ H-NMR (δ ppm in CDCl ₃ , TMS internal standard):
2.04 (3H, s), 2.58 (2H, m), 4.03 (2H, m),
7.26 (1H, dd), 7.44 (1H, dt), 7.64 (1H, dt),
7.91 (1H, dd)
MS (FAB): 239 (M ⁺ )
[0061]
Reference Example 4-1
409 mg of 60% sodium hydride was suspended in 20 ml of tetrahydrofuran, 1.84 ml of methyl dimethylphosphonoacetate was added dropwise, and the mixture was stirred for 30 minutes. At −40 ° C., a solution of 2.00 g of 4,4-difluoro-1-tosyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-5-one in tetrahydrofuran was added dropwise to the reaction solution, and gradually added to 0 ° C. The mixture was stirred overnight while the temperature was raised to ° C. After concentrating the reaction solution, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography, and (4,4-difluoro-1-tosyl-2,3,3) was eluted from an ethyl acetate-hexane (3: 7, v / v) eluate. 2.30 g of methyl 4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine-5-ylidene) acetate was obtained as a mixture of (Z) :( E) = 2: 1. This product was crystallized from ethanol to obtain a mixture of (Z) :( E) = 1: 1.
[0062]
¹ H-NMR (δ ppm in CDCl ₃ , TMS internal standard):
2.23 (2H, m), 2.36 (1.5H, s),
2.39 (1.5H, s), 3.45 (0.5H, m),
3.59 (1.5H, s), 3.74 (1.5H, s),
3.99 (1H, m), 4.40 (1H, m),
5.39 (0.5H, s), 6.18 (0.5H, s),
7.15-7.67 (8H in total)
MS (FAB): 408 (M ⁺ +1)
[0063]
Reference Example 4-2
The residue obtained after the same operation as in Reference Example 4-1 using 106 mg of 4,4-difluoro-1-trifluoroacetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-5-one. Was purified by silica gel column chromatography, and (E)-(4,4-difluoro-1-trifluoroacetyl-2,3,4) was first purified from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (3: 7, v / v). There was obtained 34 mg of methyl 5,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine-5-ylidene) acetate.
¹ H-NMR (δ ppm in CDCl ₃ , TMS internal standard):
2.31-2.60 (total 2H), 3.23 (1H, m),
3.58 (3H, s), 4.66 (1H, m), 6.51 (1H, m),
7.26 (1H, m), 7.40-7.49 (3H in total)
MS (FAB): 350 (M ⁺ +1)
[0064]
The elution was continued to obtain 30 mg of methyl (Z)-(4,4-difluoro-1-trifluoroacetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine-5-ylidene) acetate.
¹ H-NMR (δ ppm in CDCl ₃ , TMS internal standard):
2.34 (1H, m), 2.74 (1H, m), 3.24 (1H, m),
3.81 (3H, s), 4.71 (1H, m), 6.07 (1H, s),
7.27 (1H, m), 7.39-7.50 (3H in total)
MS (FAB): 350 (M ⁺ +1)
[0065]
Reference Example 4-3
After the same operation as in Reference Example 4-1 using 21 mg of 1-acetyl-4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-5-one, the obtained residue was silica gel. The mixture was purified by column chromatography, and (1-acetyl-4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine) was eluted from an ethyl acetate-hexane (1: 1, v / v) eluate. 34 mg of methyl 5-ylidene) acetate were obtained as a mixture of (E) :( Z) = 1: 2.
¹ H-NMR (δ ppm in CDCl ₃ , TMS internal standard):
1.81 (2H, s), 1.90 (1H, s), 2.25 (1H, m),
2.47 (0.33H, m), 2.71 (0.77H, m),
3.61 (1H, s), 3.80 (2H, s),
4.61-4.82 (1H in total), 6.10 (0.77H, s),
6.46 (0.33H, s), 7.19-7.30 (total 2H),
7.35-7.48 (total 2H)
MS (FAB): 296 (M ⁺ +1)
[0066]
Reference example 5
Using 500 mg of 4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-5-one and performing the same reaction operation as in Reference Example 4-1, the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography. And purified from the elution portion of ethyl acetate-hexane (3: 7, v / v) at the beginning with (Z)-(4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine-5. 100 mg of (ylidene) methyl acetate were obtained.
¹ H-NMR (δ ppm in CDCl ₃ , TMS internal standard):
2.58 (2H, m), 3.41 (2H, m), 3.80 (3H, s),
4.07 (1H, m), 6.17 (1H, s), 6.59 (1H, d),
6.81 (1H, t), 7.14 (1H, t), 7.21 (1H, d)
MS (FAB): 254 (M ⁺ +1)
[0067]
The elution was continued to obtain 400 mg of methyl (E)-(4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine-5-ylidene) acetate.
¹ H-NMR (δ ppm in CDCl ₃ , TMS internal standard):
2.43 (2H, m), 3.34 (2H, m), 3.60 (3H, s),
3.97 (1H, m), 6.35 (1H, s), 6.67 (1H, dd),
6.81 (1H, dt), 7.09 (1H, dd), 7.16 (1H, dt)
MS (FAB): 254 (M ⁺ +1)
[0068]
Reference Example 6-1
(4,4-Difluoro-1-tosyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine-5-ylidene) methyl acetate (E): 200 mg of a mixture of about 1: 1 of (Z) was concentrated. It was dissolved in 1 ml of sulfuric acid and stirred at room temperature for 1 day. 10 ml of methanol was added to the reaction solution under ice-cooling, and the mixture was stirred for 4 hours, then dropped into an ice-cooled saturated aqueous solution of sodium carbonate, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and then concentrated, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography, and the ethyl acetate-hexane (3: 7, v / v) eluted first with (Z)-( 48 mg of methyl 4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine-5-ylidene) acetate were obtained. Further elution was continued to obtain 49 mg of methyl (E)-(4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine-5-ylidene) acetate.
[0069]
Reference Example 6-2
Dissolve 25 mg of methyl (Z)-(4,4-difluoro-1-trifluoroacetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine-5-ylidene) acetate in 10 ml of methanol, and add saturated potassium carbonate. An aqueous solution (5 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. After neutralization with a 1N aqueous hydrochloric acid solution, the solvent was concentrated, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with methylene chloride. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography. From the eluate of ethyl acetate-hexane (3: 7, v / v), (Z)-(4, 13 mg of methyl 4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine-5-ylidene) acetate were obtained.
[0070]
Reference Example 7
(4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine-5-ylidene) methyl acetate (E): 20 mg of a 1: 2 mixture of (Z) and N, N-dimethyl 0.043 ml of aniline was dissolved in 1 ml of acetonitrile, 47 mg of 4-nitrobenzoyl chloride was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with methylene chloride. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography, and ethyl acetate-hexane (3: 7, v / v) eluted first with (E)-[ 6 mg of methyl 4,4-difluoro-1- (4-nitrobenzoyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine-5-ylidene] acetate was obtained.
¹ H-NMR (δ ppm in CDCl ₃ , TMS internal standard):
2.50 (2H, m), 3.29 (1H, m), 3.77 (3H, s),
5.01 (1H, m), 6.65 (1H, d), 6.66 (1H, s),
7.12 (1H, m), 7.24 (1H, m), 7.30 (1H, d),
7.62 (2H, d), 8.04 (2H, d)
MS (FAB): 403 (M ⁺ +1)
[0071]
Further elution was continued to obtain 16 mg of methyl (Z)-[4,4-difluoro-1- (4-nitrobenzoyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine-5-ylidene] acetate. Was.
¹ H-NMR (δ ppm in CDCl ₃ , TMS internal standard):
2.47 (1H, m), 2.74 (1H, m), 3.30 (1H, m),
3.85 (3H, s), 5.03 (1H, m), 6.23 (1H, s),
6.67 (1H, m), 7.10 (1H, m), 7.27 (1H, m),
7.30 (2H, d), 7.40 (1H, d), 8.03 (2H, d)
MS (FAB): 403 (M ⁺ +1)
[0072]
Reference Example 8
The same reaction operation as in Reference Example 4-1 using 1.00 g of 4,4-difluoro-1- (4-nitrobenzoyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-5-one The resulting residue is purified by silica gel column chromatography, and (E)-[4,4-difluoro-1- (4-nitro) is first purified from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (3: 7, v / v). (Benzoyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine-5-ylidene] methyl acetate 230 mg was obtained.
Further elution was continued to obtain 427 mg of methyl (Z)-[4,4-difluoro-1- (4-nitrobenzoyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine-5-ylidene] acetate. Was. These physical properties were consistent with those obtained in Reference Example 7.
[0073]
Reference Example 9-1
228 mg of 60% sodium hydride was suspended in 10 ml of tetrahydrofuran, and 0.984 ml of methyl dimethylphosphonoacetate was added dropwise under ice cooling, followed by stirring at room temperature for 30 minutes. Then, 20 ml of a tetrahydrofuran solution of 600 mg of 1- (4-aminobenzoyl) -4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-5-one was added dropwise at −78 ° C. The temperature was raised to 0 ° C. over time. A saturated aqueous ammonium chloride solution and water were added, and the mixture was extracted with chloroform. After the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a mixed solvent of ethyl acetate and hexane (4.5: 5.5, v / v). v), first 170 mg of (E)-[1- (4-aminobenzoyl) -4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine-5-ylidene ] Methyl acetate was obtained.
[0074]
¹ H-NMR (δ ppm in CDCl ₃ , TMS internal standard):
2.40 (2H, m), 3.18 (1H, m), 3.71 (3H, s),
3.78 (2H, m), 5.08 (1H, m), 6.42 (2H, d),
6.59 (1H, s), 6.73 (1H, d), 7.14 (1H, m),
7.20 (1H, m), 7.29 (3H, m)
MS (El): 372 (M ⁺ )
Further elution was continued, and 536 mg of methyl (Z)-[1- (4-aminobenzoyl) -4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine-5-ylidene] acetate was added. Obtained.
[0075]
¹ H-NMR (δ ppm in CDCl ₃ , TMS internal standard):
2.50 (2H, m), 3.20 (1H, m), 3.78 (2H, m),
3.82 (3H, s), 5.05 (1H, m), 6.18 (1H, s),
6.39 (2H, d), 6.73 (1H, d), 6.97 (2H, d),
7.12 (1H, m), 7.23 (1H, m), 7.37 (1H, m)
MS (El): 372 (M ⁺ )
[0076]
Reference Example 9-2
To 70 ml of a tetrahydrofuran suspension containing 734 mg of 60% sodium hydride was added 4.12 g of ethyl diethylphosphonoacetate under ice-cooling, followed by stirring for 30 minutes under ice-cooling. To the reaction mixture was added 1- (4-aminobenzoyl) -4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-5-one (1.16 g), and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction solution was poured into ice water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off to remove (E) and (Z)-[1- (4-aminobenzoyl) -4,4-difluoro-2,3. , 4,5-Tetrahydro-1H-1-benzazepine-5-ylidene] ethyl acetate, 1.41 g.
¹ H-NMR (δ ppm in CDCl ₃ , TMS internal standard):
1.10-1.50 (total 3H), 2.50 (2H, m),
3.78 (2H, m), 4.05-4.30 (2H, m),
6.17 (0.5H, s), 6.40 (2H, m),
6.58 (0.5H, t), 6.74 (1H, m),
6.90-7.45 (5H in total)
MS (FAB): 387 (M ⁺ +1)
[0077]
Embedded image
Example 1

[0078]
(1) 210 mg of methyl (Z)-[4,4-difluoro-1- (4-nitrobenzoyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine-5-ylidene] acetate in 10 ml of ethyl acetate And 589 mg of stannous chloride dihydrate was added, followed by heating under reflux for 6 hours. A saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate was added, extraction was performed with ethyl acetate, the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to give ethyl acetate-hexane (6: (Z)-[1- (4-Aminobenzoyl) -4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine-5-ylidene] acetic acid from the eluted part of (4, v / v) 190 mg of methyl were obtained. Physical properties of this compound were consistent with those of the compound obtained in Reference Example 9-1.
[0079]
(2) 396 mg of o-phenylbenzoic acid was dissolved in 5 ml of methylene chloride, a catalytic amount of N, N-dimethylformamide was added dropwise, and then 0.290 ml of oxalyl chloride was added dropwise. After stirring at room temperature for 3 hours, benzene was added and the solvent was distilled off to obtain o-phenylbenzoic acid chloride.
[0080]
620 mg of methyl (Z)-[1- (4-aminobenzoyl) -4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine-5-ylidene] acetate and 5 ml of pyridine are treated with 10 ml of methylene chloride. And 10 ml of a methylene chloride solution of the o-phenylbenzoic acid chloride was added dropwise under ice-cooling. After stirring at room temperature for 1 hour, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in ethyl acetate and washed sequentially with a saturated aqueous solution of sodium carbonate, a 1N aqueous solution of hydrochloric acid and a saturated saline solution. After drying over anhydrous magnesium sulfate and evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was subjected to column chromatography and eluted with a mixed solvent of ethyl acetate and hexane (2: 3, v / v). 878 mg of methyl (Z)-[4,4-difluoro-1- [4- (2-phenylbenzoylamino) benzoyl] -2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine-5-ylidene] acetate Got.
[0081]
¹ H-NMR (δ ppm in CDCl ₃ , TMS internal standard):
2.30-2.80 (total 2H), 3.21 (1H, m),
3.83 (3H, s), 5.03 (1H, m), 6.17 (1H, s),
6.66 (1H, m), 6.91 (3H, m), 7.01 (2H, m),
7.09 (1H, t), 7.24 (1H, t),
7.33-7.45 (7H in total), 7.52 (1H, t),
7.56 (1H, t), 7.83 (1H, d)
MS (El): 552 (M ⁺ )
[0082]
(3) (Z)-[4,4-Difluoro-1- [4- (2-phenylbenzoylamino) benzoyl] -2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine-5-ylidene] acetic acid 857 mg of methyl was dissolved in 10 ml of methanol, and 2 ml of an aqueous solution of 195 mg of lithium hydroxide-hydrate was added dropwise under ice cooling, followed by stirring at room temperature for 7 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, 1N aqueous hydrochloric acid was added, the mixture was extracted with chloroform, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was recrystallized from ethyl acetate-hexane to give (Z)-[4,4-difluoro-1- [4- (2-phenylbenzoylamino) benzoyl]- 633 mg of 2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine-5-ylidene] acetic acid were obtained.
[0083]
Melting point: 224-226 ° C
¹ H-NMR (δ ppm in CDCl ₃ , TMS internal standard):
2.41 (1H, m), 2, 67 (1H, m), 3.24 (1H, m),
3.68 (1H, m), 5.00 (1H, m), 6.19 (1H, s),
6.67 (1H, m), 6.92 (2H, m), 6.98 (3H, m),
7.10 (1H, m), 7.24 (1H, d),
7.30-7.50 (8H in total), 7.53 (1H, m), 7.80 (1H, m)
MS (El): 538 (M ⁺ )
[0084]
(4) (Z)-[4,4-Difluoro-1- [4- (2-phenylbenzoylamino) benzoyl] -2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine-5-ylidene] acetic acid 196 mg and 59 mg of 1-hydroxybenzotriazole were dissolved in a mixed solvent of 10 ml of methylene chloride and 10 ml of acetonitrile, and a solution of 84 mg of 1-ethyl-3- (dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride in 1 ml of methylene chloride was added dropwise under ice cooling. Next, 56 mg of 4-dimethylaminopiperidine was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. A 1N aqueous sodium hydroxide solution was added to the reaction solution, extracted with chloroform, and dried over anhydrous potassium carbonate. The solvent was distilled off, and the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with a mixed solvent of chloroform and methanol (95: 5, v / v) to obtain 210 mg of a free base.
¹ H-NMR (δ ppm in CDCl ₃ , TMS internal standard):
1.51 (2H, m), 1.91 (2H, m), 2.33 (6H, s),
2.47 (3H, m), 2.73 (1H, m), 3.16 (1H, m),
3.20 (1H, m), 3.97 (1H, m), 4.64 (1H, m),
5.02 (1H, m), 6.31 (1H, s), 6.65 (1H, m),
6.87 (1H, s), 6.92 (2H, m), 7.07 (3H, m),
7.22 (1H, t), 7.33-7.44 (7H in total),
7.47 (1H, t), 7.52 (1H, t), 7.84 (1H, d)
MS (FAB): 649 (M ⁺ +1)
Next, this product was dissolved in methanol, and a 4N hydrochloric acid-ethyl acetate solution was added to form a hydrochloride, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was recrystallized from chloroform ether to give (Z) -4 ′-[[4,4-difluoro-5-[(4-dimethylaminopiperidino) carbonylmethyl]]-2,3,4,4. 160 mg of 5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-1-yl] carbonyl] -2-phenylbenzanilide hydrochloride were obtained.
[0085]
Melting point: 230 ° C or higher
¹ H-NMR (δ ppm in DMSO-d ₆ , TMS internal standard):
1.39-1.80 (total 2H), 2.07 (2H, m),
2.41 (2H, m), 2.66 (1H, m), 2.72 (6H, s),
2.95-3.20 (total 2H), 3.43 (1H, m),
4.04 (1H, m), 4.52 (1H, m), 4.86 (1H, m),
6.78 (1H, s), 6.81 (1H, m), 7.01 (2H, m),
7.19 (1H, m), 7.26-7.43 (total 8H),
7.44-7.60 (total 5H), 10.35 (1H, s),
10.41 (1H, m)
MS (El): 649 (M ⁺ +1)
Example 2
[0086]
Embedded image

139 mg of 4- (2-biphenylylcarbonylamino) benzoic acid was suspended in 5 ml of tetrahydrofuran, 0.055 ml of oxalyl chloride and a catalytic amount of N, N-dimethylformamide were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The solvent was distilled off to obtain an acid chloride. (4,4-Difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine-5-ylidene) Methyl acetate (E): 74 mg of a mixture of about 1: 2 of (Z) and 0.122 ml of triethylamine were chlorided. The solution was dissolved in 5 ml of methylene, and 1 ml of a solution of the above acid chloride in methylene chloride was added dropwise under cooling, followed by stirring at room temperature overnight. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with methylene chloride. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and then concentrated, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography, and ethyl acetate-hexane (3: 7, v / v) eluted first with (E)-[ 37 mg of methyl 1- [4- (2-biphenylylcarbonylamino) benzoyl] -4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine-5-ylidene] acetate was obtained.
¹ H-NMR (δ ppm in CDCl ₃ , TMS internal standard):
2.20-2.70 (total 2H), 3.30 (1H, m),
3.67 (3H, s), 4.98 (1H, m),
6.55-6.74 (total 2H), 6.85-7.70 (total 15H),
7.84 (1H, m)
MS (El): 553 (M ⁺ +1)
Elution was further continued, and (Z)-[1- [4- (2-biphenylylcarbonylamino) benzoyl] -4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine-5-ylidene. ] 72 mg of methyl acetate were obtained.
The physical properties of this product were the same as those obtained in Example 1 (2).
[0087]
Embedded image
Example 3

[In the formula, Ts means a tosyl group. The same applies hereinafter. ]
(1) Methyl (4,4-difluoro-1-tosyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine-5-ylidene) acetate (E): An approximately 1: 2 mixture of (Z) 1.00 g was dissolved in a mixed solvent of 10 ml of methanol and 10 ml of tetrahydrofuran, 5 ml of a 1 N aqueous sodium hydroxide solution was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. A 1N hydrochloric acid aqueous solution was added to the residue obtained by distilling off the solvent, followed by extraction with methylene chloride. After drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off, the obtained residue was dissolved in methylene chloride, and hexane was added (4,4-difluoro-1-tosyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1). 745 mg of -benzazepine-5-ylidene) acetic acid were obtained as a mixture of (E) :( Z) = 1: 3.
[0088]
¹ H-NMR (δ ppm in CDCl ₃ , TMS internal standard):
2.35 (2H, m), 2.36 (2.25H, s),
2,42 (0.75H, s), 3.47 (0.25H, m),
4.02 (1.5H, m), 4.42 (0.25H, m),
5.42 (0.75H, s), 6.38 (0.25H, s),
7.07-7.66 (8H in total)
MS (FAB): 393 (M ⁺ +1)
[0089]
(2) 500 mg of an approximately 1: 3 mixture of (4,4-difluoro-1-tosyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine-5-ylidene) acetic acid (E) :( Z), 189 mg of 1-hydroxybenzotriazole and 293 mg of 1-ethyl-3- (dimethylaminopropyl) carbodiimide were dissolved in 10 ml of methylene chloride and stirred at room temperature for 30 minutes. 244 mg of 4- (N, N-dimethylamino) piperidine was added, and the mixture was stirred overnight. A 1N aqueous sodium hydroxide solution was added to the reaction mixture, followed by extraction with methylene chloride. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography, and [5-[(4-dimethyl) was eluted with methanol-chloroform (1: 9, v / v). Aminopiperidino) carbonyl] methylene-4,4-difluoro-1-tosyl] -2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine in an amount of about 1: 3 of (E) :( Z). Obtained as a mixture.
[0090]
¹ H-NMR (δ ppm in CDCl ₃ , TMS internal standard):
1.44 (2H, m), 1.76 (0.5H, m),
1.88 (1.5H, m), 2.20 (0.75H, s),
2.29 (2.25H, s), 2.40 (2.25H, s),
2.47 (0.75H, s), 2.70 (0.75H, dt),
3.08 (0.75H, dt), 3.81-4.03 (2H in total),
4.55 (1H, m), 5.89 (0.75H, s),
6.68 (0.25H, s), 7.12 (0.25H, m),
7.21-7.48 (total 5.5H), 7.63 (1.5H, d),
7.86 (0.75H, d)
MS (FAB): 504 (M ⁺ +1)
The above free base was dissolved in ethanol, and 4N hydrochloric acid in ethyl acetate was added to obtain a hydrochloride.
[0091]
¹ H-NMR (δ ppm in DMSO-d ₆ , TMS internal standard):
1.20-1.60 (total 2H), 1.92-2.16 (total 2H),
2.33 (1H, m), 2.40 (2.25H, s),
2,44 (0.75H, s), 2.62 (2H, m),
2.70 (3H, m), 2.87 (0.75H, m),
3.09 (0.75H, m), 3.40 (1H, m),
3.60-4.07 (total 3H), 4.40-4.56 (total 1H),
6.28 (0.75H, s), 6.78 (0.25H, s),
7.09-7.50 (total 6.25H), 7.69 (1.5H, d),
7.92 (0.25H, d), 10.80 (1H, m)
MS (FAB): 504 (M ⁺ +1)
[0092]
(3) [5-[(4-dimethylaminopiperidino) carbonyl] methylene-4,4-difluoro-1-tosyl] -2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine hydrochloride (E ): 100 mg of a mixture of about 1: 3 of (Z) was dissolved in 2 ml of concentrated sulfuric acid and stirred in a greenhouse for 33 hours. The mixture was neutralized by adding ice-cooled saturated sodium carbonate, 1N sodium hydroxide was added, and the mixture was extracted with methylene chloride. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography, and eluted with methanol-chloroform-aqueous ammonia (1: 9: 0.05, v / v / v). From the above, 21 mg of (Z) -5-[(4-dimethylaminopiperidino) carbonyl] methylene-4,4-difluoro] -2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine was obtained.
¹ H-NHR (δ ppm in CDCl ₃ , TMS internal standard):
1.40-1.60 (total 2H), 1.87 (2H, m),
2.29 (6H, s), 2.41 (1H, m), 2.50 (2H, m),
2.71 (1H, dt), 3.13 (1H, dt), 3.42 (2H, m),
4,00 (1H, m), 4.06 (1H, m), 4.59 (1H, m),
6.26 (1H, s), 6.59 (1H, dd), 6.80 (1H, dt),
7.13 (1H, dt), 7.18 (1H, dd)
MS (FAB): 350 (M ⁺ +1)
(4) 4- (2-biphenylylcarbonylamino) benzoic acid and (Z) -5-[(4-dimethylaminopiperidino) carbonyl] methylene-4,4-difluoro] -2,3,4 5-Tetrahydro-1H-1-benzazepine was treated in the same manner as in Example 2 to give (Z) -4-[[4,4-difluoro-5-[[(4-dimethylaminopiperidino) ) Carbonyl] methylene] -2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-1-yl] carbonyl] -2-phenylbenzanilide.
[0093]
Embedded image
Example 4

[0094]
(1) Example using 180 mg of methyl (Z)-[4,4-difluoro-1- (4-nitrobenzoyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine-5-ylidene] acetate. By the same reaction operation as 3 (1), (Z)-[4,4-difluoro-1- (4-nitrobenzoyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine-5-ylidene 117 mg of acetic acid were obtained.
¹ H-NMR (δ ppm in CDCl ₃ , TMS internal standard):
2.48 (1H, m), 2.78 (1H, m), 3.31 (1H, m),
4,60 (1H, m), 5.04 (1H, m), 6.26 (1H, s),
6.68 (1H, d), 7.11 (1H, m), 7.28 (3H, m),
7.41 (1H, m), 8.03 (2H, m)
MS (FAB): 389 (M ⁺ +1)
[0095]
(2) Example 3 using 210 mg of (Z)-[4,4-difluoro-1- (4-nitrobenzoyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine-5-ylidene] acetic acid. By the same reaction operation as in (2), (Z)-[5-[(4-dimethylaminopiperidino) carbonyl] methylene-4,4-difluoro-1- (4-nitrobenzoyl)]-2,3 , 4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine 218 mg were obtained.
[0096]
¹ H-NMR (δ ppm in CDCl ₃ , TMS internal standard):
1.49 (2H, m), 1.90 (2H, m), 2.31 (6H, s),
2.42 (2H, m), 2.77 (2H, m), 3.20 (1H, m),
3.29 (1H, m), 3.97 (1H, m), 4.60 (1H, m),
5.03 (1H, m), 6.35 (1H, s), 6.66 (1H, m),
7.07 (1H, m), 7.25 (1H, m), 7.37 (3H, m),
8.01 (2H, m)
MS (FAB): 499 (M ⁺ +1)
The above free base was dissolved in ethanol, and 4N hydrochloric acid in ethyl acetate was added to obtain a hydrochloride.
[0097]
¹ H-NMR (δ ppm in DMSO-d ₆ , TMS internal standard):
1.40-1.70 (total 2H), 2.09 (2H, m),
2.69 (1H, m), 2.73 (6H, s), 3.17 (2H, m),
3.43 (1H, m), 4.06 (1H, m), 4.54 (1H, m),
4.84 (1H, m), 6.80 (1H, s), 6.96 (1H, m),
7.15 (1H, m), 7.30 (1H, m), 7.36 (2H, m),
7.52 (1H, m), 8.06 (2H, m), 10.19 (1H, m)
MS (FAB): 499 (M ⁺ +1)
[0098]
(3) (Z)-[5-[(4-Dimethylaminopiperidino) carbonyl] methylene-4,4-difluoro-1- (4-nitrobenzoyl)]-2,3,4,5-tetrahydro- (Z)-[(4-Aminobenzoyl) -5- [1- (4-dimethylaminopiperidino) carbonyl] methylene was obtained by the same reaction operation as in Example 1 (1) using 114 mg of 1H-1-benzazepine. [-4,4-difluoro] -2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine 79 mg was obtained.
[0099]
¹ H-NMR (δ ppm in CDCl ₃ , TMS internal standard):
1.48 (2H, m), 1.88 (2H, m), 2.30 (6H, s),
2.39 (1H, m), 2.50 (2H, m), 2.73 (1H, dt),
3.14 (1H, dt), 3.96 (1H, m), 4.62 (1H, m),
6, 31 (1H, s), 6.38 (2H, d), 6.73 (1H, d),
7.02 (2H, d), 7.11 (1H, t), 7.22 (1H, t),
7.38 (1H, d)
MS (FAB): 469 (M ⁺ +1)
[0100]
(4) (Z)-[(4-Aminobenzoyl) -5- [1- (4-dimethylaminopiperidino) carbonyl] methylene-4,4-difluoro] -2,3,4,5-tetrahydro- (Z) -4 ′-[[4,4-difluoro-5-[[(4-dimethylaminopiperidino) carbonyl] was obtained by using 18 mg of 1H-1-benzazepine in the same manner as in Example 1 (2). ] Methylene] -2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-1-yl] carbonyl] -2-phenylbenzanilide.
The physical properties of this compound were consistent with those of the compound (free base) obtained in Example 1 (4).
[0101]
Example 5
(Z) -5-[(4-Dimethylaminopiperidino) carbonyl] methylene-4,4-difluoro] -2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine and 13 mg of pyridine hydrochloride were chlorided. The residue was dissolved in 5 ml of methylene, 47 mg of 4-nitrobenzoyl chloride was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. A 1N aqueous sodium hydroxide solution was added, and the mixture was extracted with methylene chloride. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography, and eluted with methanol-chloroform-aqueous ammonia (1: 9: 0.05, v / v / v). (Z)-[5-[(4-Dimethylaminopiperidino) carbonyl] methylene-4,4-difluoro1- (4-nitrobenzoyl)]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1 -18 mg of benzazepine were obtained. The physical properties of this product were the same as those obtained in Example 4 (2).
[0102]
Hereinafter, among the target compound (I) produced by the production method of the present invention or its starting compound, other compounds than those described in Reference Examples 1 to 9 and Examples 1 to 5 will be described.
These compounds can be easily produced by applying the methods described in the above Reference Examples 1 to 9 and Examples 1 to 5, the methods described in the above production methods, and some modifications thereof.
[0103]
Embedded image
-The following compounds can be synthesized in the same manner as in Reference Examples 3 and 4.

[0104]
Embedded image
The following compounds can be synthesized in the same manner as in Reference Example 5 or Reference Example 6.

[0105]
Embedded image
-The following compounds can be synthesized in the same manner as in Reference Example 7 or Reference Example 8.

[0106]
Embedded image
-The following compounds can be synthesized in the same manner as in Example 1 (1).
Using these compounds as raw materials, the compounds obtained in Example 1 (4) can be synthesized in the same manner as in the methods of Examples 1 (2) to (4).

The following compounds can be synthesized using appropriate starting compounds in the same manner as in Example 1 or Example 2.
[0107]
Embedded image

-The following compound (IIc ') can be synthesized in the same manner as in Example 3 (1) and (2).
[0108]
Embedded image

[0109]
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[0110]
-The following compound (IVc) can be synthesized in the same manner as in Examples 4 (1) to (3).
[0111]
Embedded image

[0112]
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Claims (6)

General formula (I)

(The symbols in the formula have the following meanings.

p: an integer of 0 or R ⁸ : a hydrogen atom; a lower alkyl group; a lower alkenyl group; a cycloalkyl group; a hydroxyl group; a lower alkoxy group; a carboxyl group; a lower alkoxycarbonyl group; a cyano group; Aryl group; nitrogen-containing aromatic 5- or 6-membered heterocyclic group which may be substituted; nitrogen-containing saturated 5 to 5 which may have a bridge and which may be substituted by a lower alkyl group on a ring nitrogen atom. 8-membered heterocyclic group;

s and t: the same or different, and an integer of 1 to 3 (provided that the sum of s and t is an integer of 3 to 5);
u: an integer of 2 to 7 A ³ , A ⁴ and A ⁵ : the same or different, a single bond, a lower alkylene group or a lower alkenylene group (however, A ³ or A ⁵ is a group in which the adjacent group is a nitrogen atom or an oxygen When it is a group bonded to A ³ or A ⁵ through an atom, it means a group other than a single bond),
R ⁹ : hydrogen atom or lower alkyl group,
q and r: the same or different and an integer of 1 to 3 (provided that the sum of q and r is an integer of 3 to 5);
X: a group represented by the formula -O- or -S (O) _W- ,
w: 0, 1 or 2,
R ³ and R ⁴ : identical or different, a hydrogen atom; a halogen atom; a lower alkyl group; a lower alkoxy group; or an amino group optionally substituted with a lower alkyl group;
R ⁵ and R ^{6 are the} same or different and are each a hydrogen atom or a lower alkyl group (provided that R ⁵ and R ⁶ together represent a lower alkylene group and form a saturated carbon ring with adjacent carbon atoms; Good)
n: 0 or 1,
R ⁷ : an optionally substituted aryl group or an optionally substituted aromatic 5- or 6-membered heterocyclic group)
A method for producing a benzazepine derivative or a salt thereof represented by:
General formula (II)

(The symbols in the formula have the following meanings.
R ³ : the same group as described above,
R ^1: (1) a hydrogen atom, or, (2) a lower alkyl group, a carboxy-protective group selected from aralkyl and lower alkyl silyl group,
R ¹⁰ : (1) a hydrogen atom , or (2) a benzyloxycarbonyl group optionally substituted by a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a halogen group, a nitro group, a phenylazo group or a p-phenylazo group; tert-butoxy 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl group; tert-amyloxycarbonyl group; formyl group; acetyl group; trifluoroacetyl group; benzoyl group; benzyl group; benzhydryl group; trityl group; Ethanesulfonyl group; trifluoromethanesulfonyl group; benzenesulfonyl group; toluenesulfonyl group; trimethylsilyl group; triisopropylsilyl group; and an amino-protecting group selected from tert-butyldimethylsilyl group).
A compound represented by or a salt thereof as a starting compound,
(Step a) When R ¹⁰ of the compound (II) is a protecting group for an amino group, the protecting group is removed, and then the compound of the general formula (VI)

(In the formula, R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ and n mean the same groups as described above.)
Compounds represented in; amidation step with; or an ester, acid halide, acid azide, active ester, a reactive derivative selected from the symmetric acid anhydrides and mixed acid anhydrides
And (Step b) when R ¹ of the compound (II) is a protecting group for a carboxy group, the protecting group is removed, and then the compound represented by the general formula (VII)

(In the formula, B, R ⁸ and p mean the same groups as described above.)
Wherein the amidation step with the compound or a salt thereof is performed in any order. A method for producing a benzazepine derivative or a salt thereof represented by the general formula (I),
General formula (III)

(In the formula, R ¹ , R ³ and R ⁴ represent the same groups as described above, and R ^b represents a nitro group or an amino group.)
A compound represented by or a salt thereof as a starting compound,
(Step c) When R ^b of the compound (III) is a nitro group, the nitro group is reduced to an amino group to obtain a compound of the general formula (VIII)

(In the formula, R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ and n mean the same groups as described above.)
Compounds represented in; amidation step with; or an ester, acid halide, acid azide, active ester, a reactive derivative selected from the symmetric acid anhydrides and mixed acid anhydrides
And (Step d) when R ¹ of the compound (III) is a protecting group for a carboxy group, the protecting group is removed, and then the compound represented by the general formula (VII)

(In the formula, B, p and R ⁸ mean the same groups as described above.)
Wherein the amidation step with the compound or a salt thereof is performed in any order. General formula (II)

(The symbols in the formula have the following meanings.
R ¹ : a hydrogen atom , a lower alkyl group or an aralkyl group ,
R ³ : a hydrogen atom; a halogen atom; a lower alkyl group; a lower alkoxy group; or an amino group optionally substituted with a lower alkyl group;
R ^10: a hydrogen atom, a formyl group, acetyl group, trifluoroacetyl group, benzoyl group, methanesulfonyl group, ethanesulfonyl group, trifluoromethanesulfonyl group, benzenesulfonic Ruhoniru group or a toluenesulfonyl group)
Or a salt thereof. General formula (III)

(The symbols in the formula have the following meanings.
R ¹ : hydrogen atom , lower alkyl group or aralkyl group R ³ and R ⁴ : identical or different, hydrogen atom; halogen atom; lower alkyl group; lower alkoxy group; or amino group optionally substituted with lower alkyl group ;
R ^b : nitro group or amino group)
Or a salt thereof. General formula (IIc)

(The symbols in the formula have the following meanings.

p: an integer of 0 or R ⁸ : a hydrogen atom; a lower alkyl group; a lower alkenyl group; a cycloalkyl group; a hydroxyl group; a lower alkoxy group; a carboxyl group; a lower alkoxycarbonyl group; a cyano group; Aryl group; nitrogen-containing aromatic 5- or 6-membered heterocyclic group which may be substituted; nitrogen-containing saturated 5 to 5 which may have a bridge and which may be substituted by a lower alkyl group on a ring nitrogen atom. 8-membered heterocyclic group;

s and t: the same or different, and an integer of 1 to 3 (provided that the sum of s and t is an integer of 3 to 5);
u: an integer of 2 to 7 A ³ , A ⁴ and A ⁵ : the same or different, a single bond, a lower alkylene group or a lower alkenylene group (however, A ³ or A ⁵ is a group in which the adjacent group is a nitrogen atom or an oxygen When it is a group bonded to A ³ or A ⁵ through an atom, it means a group other than a single bond),
R ⁹ : hydrogen atom or lower alkyl group,
q and r: the same or different and an integer of 1 to 3 (provided that the sum of q and r is an integer of 3 to 5);
X: a group represented by the formula -O- or -S (O) _W- ,
w: 0, 1 or 2,
R ³ : a hydrogen atom; a halogen atom; a lower alkyl group; a lower alkoxy group; or an amino group optionally substituted with a lower alkyl group;
R ¹⁰ : hydrogen atom , formyl group, acetyl group, trifluoroacetyl group, benzoyl group, methanesulfonyl group, ethanesulfonyl group, trifluoromethanesulfonyl group, benzenesulfonyl group or toluenesulfonyl group )
Or a salt thereof. General formula (IIIc)

(The symbols in the formula have the following meanings.

p: an integer of 0 or R ⁸ : a hydrogen atom; a lower alkyl group; a lower alkenyl group; a cycloalkyl group; a hydroxyl group; a lower alkoxy group; a carboxyl group; a lower alkoxycarbonyl group; a cyano group; Aryl group; nitrogen-containing aromatic 5- or 6-membered heterocyclic group which may be substituted; nitrogen-containing saturated 5 to 5 which may have a bridge and which may be substituted by a lower alkyl group on a ring nitrogen atom. 8-membered heterocyclic group;

s and t: the same or different, and an integer of 1 to 3 (provided that the sum of s and t is an integer of 3 to 5);
u: an integer of 2 to 7 A ³ , A ⁴ and A ⁵ : the same or different, a single bond, a lower alkylene group or a lower alkenylene group (however, A ³ or A ⁵ is a group in which the adjacent group is a nitrogen atom or an oxygen When it is a group bonded to A ³ or A ⁵ through an atom, it means a group other than a single bond),
R ⁹ : hydrogen atom or lower alkyl group,
q and r: the same or different and an integer of 1 to 3 (provided that the sum of q and r is an integer of 3 to 5);
X: a group represented by the formula -O- or -S (O) _W- ,
w: 0, 1 or 2,
R ³ and R ⁴ : identical or different, a hydrogen atom; a halogen atom; a lower alkyl group; a lower alkoxy group; or an amino group optionally substituted with a lower alkyl group;
R ^b : nitro group or amino group)
Or a salt thereof.