JP3469901B2 - ヒトの性的応答を調節するための方法及び製剤 - Google Patents

ヒトの性的応答を調節するための方法及び製剤

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本出願は、ヒトの性的応答を要求に応じて調節するた
めの、ヒトの血液循環に対する血管拡張剤の投与を目的
とした製剤の改良に関する。
発明の背景 男性及び女性の双方におけるヒトの性的応答は、心理
的、ホルモン的、及び他の生理的な影響が複合した相互
作用に起因するものである。男性及び女性の双方に共通
する、ヒトの性的応答の１つの重要な点は、自立神経
系、内分泌系、及び循環系間の相互作用にそれ自体が起
因する勃起性の応答である。
勃起性応答の不全は、男性に極めて頻発しがちなもの
であり、不能症と称されている。不能症は、膣への貫入
及び性交のために充分な陰茎の勃起を、男性が達成また
は維持できないことを指す。不能症を治療するための試
みとして、数多くのアプローチがなされてきている。こ
れらのアプローチには、外用または体内に移植される陰
茎プロテーゼの使用が包含される（例えば、Zumanowsky
の米国特許第5,065,744号を参照されたい）。薬物投与
のための様々な薬剤及び方法もまた、不能症を治療する
試みに使用されてきている。例えば、Sturmerの米国特
許第3,943,246号では、１日の投与量として300〜1500国
際単位（I.U.）のオキシトシンを、または１日の分割投
与量として150〜250I.U.のデサミノ−オキシトシンを口
腔粘膜を介して及び経口的に投与することによる男性の
不能症の治療が記載されている。この特許には、１日３
回100I.U.を14日間口腔粘膜を介して投与した結果、治
療を行った16名の患者のうち12名で勃起不能症が好転し
たことが記載されている。
Nestorらの米国特許第4,530,920号では、黄体形成ホ
ルモン放出ホルモンアゴニストのノナペプチド及びデカ
ペプチド類似体の投与が、性的活動性の誘導もしくは増
強、または不能症もしくは不感症のための治療において
有用であることに対する可能性が示されている。Nestor
らは、バッカル剤（経口腔粘膜）、舌下、経口、非経口
（皮下、筋肉内、及び静脈内投与を包含する）、直腸
内、膣内、その他の多くの投与経路を示している。
Grunwellらの米国特許第4,139,617号には、内分泌系
を介してヒトにおける性的衝動を増強するために、口腔
粘膜及び他の経路を介して19位が酸化されたアンドロス
タ−５−エンを投与することが示されている。
Andersonらの米国特許第4,863,911号には、生物酸化
可能な、血液脳関門を通過するエストロゲン誘導体を使
用して、哺乳動物で性的機能不全を治療するための方法
が記載されている。Andersonらの発明で意図された目的
の一つは、男性における「心因性不能症」の治療であ
る。この研究において使用された薬剤は、去勢ラットで
のマウンティング行動、膣内への陰茎の挿入、及びマウ
ンティングの潜在性を刺激することが当該発明の実験結
果から示された。
男性における不能症の治療のために様々な血管拡張剤
を使用することが、多くの出版物で提案されている。不
能症の治療のために血管拡張剤を利用する試みは、不能
症の症例のうちかなりの割合のものが、脈管原性、すな
わち、脈管の（機能）不全に起因することが認められる
という事実によって想起されたものである。
Vossらの米国特許第4,801,587号（1989年１月31日発
行）には、不能男性の陰茎に局所投与すべく、血管拡張
剤及び担体剤を含有する軟膏を使用することが述べられ
ている。Vossらの特許には、陰茎の皮膚に血管拡張剤を
投与するための複数工程を要する方法のみならず、カテ
ーテルを使用して陰茎の尿管にかかる軟膏を投与するこ
とも記載されている。加うるに、Vossらは、海綿体を取
り巻く繊維質包皮の一部を外科的に除去し、これにより
血管拡張剤を含有する軟膏を海綿体内部に浸透しやすく
することを提案している。Vossらによって使用が提案さ
れた血管拡張剤には、パパベリン、ヒドララジン、ニト
ロプルシドナトリウム、フェノキシベンズアミン、及び
フェントラミンが包含される。しかしながら、Vossらの
特許には、提案された治療による実際の有効性または、
かような治療に対する応答の本質に関する情報は、何ら
提供されていない。
Latorreの米国特許第4,127,118号には、シリンジ及び
１以上の皮下注射用針を使用して、海綿体（corpus cav
ernosum）及び海綿体（corpus spongiosum）へ直接血管
拡張薬剤を注射することによる、男性の不能症の治療が
記載されている。さらに詳細には、Latorreの特許で
は、ニリドリン塩酸塩などの交換神経興奮剤、トラゾリ
ン塩酸塩などのアドレナリン遮断剤、ならびにイソクス
プリン塩酸塩及びニコチニルアルコールなどといった直
接的に作用する血管拡張剤の、海綿体内（intracarvern
osal及びintraspongiosal）注射を提案している。
Brindley,G.S.（Br.J.Pharmac.87巻、495〜500頁、19
86）は、フェノキシベンズアミン、フェントラミン、チ
モキサミン、イミプラミン、ベラパミル、パパベリン、
及びナフチドロフリルを包含する特定の平滑筋弛緩剤
を、皮下注射用針を使って直接海綿体へ注射すると、勃
起が惹起こされることを示した。この研究で、「適切な
量のフェノキシベンズアミンまたはパパベリンの注射の
後、確固たる勃起が数時間継続する」ことが認められ
た。試験を行った他の薬物の注射によって、約11分から
約6.5時間継続する勃起が誘導された。
Zorgniottiら、J.Urol.133巻、39〜41頁（1985）は、
パパベリンとフェントラミンとを併用して海綿体内に注
射すると、他の場合には不能である男性に勃起が誘発さ
れうることを立証した。同様に、Althofら、J.Sex Mari
tal Ther.17巻２号、101〜112頁（1991）は、パパベリ
ン塩酸塩及びフェントラミンメシル酸塩の海綿体内注射
の結果、注射を受けた患者の約84％で勃起能の向上が惹
起こされることを報告した。しかしながら、この研究で
は、中途での落伍者の割合が57％であって、患者の26％
に結節線維症が発症し、患者の30％は肝機能値が異常と
なり、そして患者の19％に挫傷が生じた。
不能症の治療のために、皮下注射用針を使用して薬物
を海綿体内注射することを記載した他の研究には、Brin
dley、J.Physiol.342巻、24P（1983）、Brindley、Br.
J.Psychiatr.143巻、312〜337頁（1983）、Virag、Lanc
et ii:978（1982）、及びViragら、Angiology 35巻、79
〜87頁（1984）が包含される。
不能男性への勃起の誘導を目的とする海綿体内への注
射は有用であるかもしれないが、この技術には数多くの
不利益が伴う。明らかな障害としては、痛み、感染の危
険性、至便性の欠如、及び性行動の自発性にかかる干渉
が挙げられる。注射によるこの方法を用いた場合、潜在
的な問題として、（有痛性）持続勃起症（プリアピズ
ム、持続性且つその他痛みを伴う勃起）も現れる。例え
ば、Brindley（1986）を参照されたい。海綿体内注射を
行って、ある場合に生じる別の問題として、陰茎に線維
性病変が形成されることが挙げられる。例えば、Corrie
reら、J.Urol.140巻、615〜617頁（1988）及びLarsen
ら、J.Urol.137巻、292〜293頁（1987）を参照された
い。
フェントラミンは、海綿体内注射すると勃起を誘導す
る能力を有することが示されており、非特異的勃起不全
の男性にて、その効果を調べるため、経口投与の被験物
にもなっている（Gwinup、Ann.Int.Med.1988年７月15
日、162〜163頁）。この研究で、16名の患者が、偽薬ま
たは経口投与による投薬量50mgのフェントラミンのいず
れかを摂取した。16名中11名の患者（偽薬で処置された
患者３名を含む）が、肥大（勃起）するようになり、性
的刺激に対する応答性が高まり、性交を試みるべく1.5
時間待った後にも膣への貫入に充分な勃起を成し遂げる
ことができた。
Sondaら、J.Sex ＆ Marital Ther.16巻１号、15〜21
頁（年）は、ヨヒンビンの摂取の結果、処置を受けた不
能男性の38％で勃起能の主観的な向上が認められたが、
完全に満足した旨報告したのは、処置患者のうちわずか
５％であった。
Zorgniottiら、PCT/US94/09048は、ヒトの性的応答を
調節するための、フェントラミンメシル酸塩を包含する
様々な血管拡張剤の経粘膜投与を記載している。
本発明の背景として興味深いのは、出願人の言によれ
ば、口、咽頭、及び食道の粘膜組織を通じての薬剤の吸
収を容易ならしめる、棒付きキャンディーの使用を介し
て、心血管または腎血管活性を有する薬剤を投与する方
法を記載した、Stanleyら、米国特許第4,885,173号にお
ける開示である。Stanleyらの特許は、棒付きキャンデ
ィーで投与された薬物の多く（カルシウムチャンネル阻
害剤、β−アドレナリン遮断剤、セロトニン受容体阻害
剤、アンギナ阻害剤、他の抗高血圧剤、心刺激剤、及び
腎血管機能を向上させる薬剤を包含する、直接的な血管
拡張効果を呈する薬剤を含む）が、心血管機能を向上し
うることを提唱している。
Rubinの米国特許第5,059,603号には、イソクスプリン
及びカフェイン、ならびにニトログリセリン及びカフェ
インを、好適な担体化合物と共に不能症治療のために陰
茎へ局所投与することが記載されている。
当該技術分野において、ヒトの性的応答を調節するた
め、特に不能症を病んでいる男性の勃起能を増強するた
めの有効な手段が、希求され続けている。かかる手段
は、理想的には使用にあたって至便且つ簡易であり所望
の結果を成し遂げるために一定薬用量となるように管理
したり複数回投与したりする必要がなく、侵襲性がな
く、また、要求に応じた、及び正常の性的刺激に呼応し
た勃起機能の開始のために、迅速且つ予測可能な能力を
許容するものであろう。
本明細書に記載の引用文献はすべて、その全体が、引
用することで本明細書に組み込まれるものである。
発明の要約 本発明は、ヒトにおいて、生殖器への血流を増大する
に有効な量にて、循環系に血管拡張剤を投与することに
よって、ヒトの性的応答を調節するための改良された製
剤を提供するものである。本発明によれば、経口製剤の
形態で血管拡張に有効な量の薬剤を投与することによ
り、男性及び女性の性的応答の調節が要求に応じて提供
される。本発明において有用な血管拡張剤には、フェン
トラミンメシル酸塩、フェントラミン塩酸塩、フェノキ
シベンズアミン、ヨヒンビン、有機硝酸塩（例えば、ニ
トログリセリン）、チモキサミン、イミプラミン、ベラ
パミル、イソクスプリン、ナフチドロフリル、トラゾリ
ン及びパパベリンよりなる群が包含されるが、これらに
限定されることはない。現在のところ好ましい血管拡張
剤は、フェントラミンメシル酸塩である。現在のところ
好ましい経口製剤には、迅速に溶解する（速溶性）錠剤
中に血管拡張剤が配合されてなるものが含まれる。速溶
性錠剤は、約１分から約10分の崩壊時間を有するものが
好ましい。最も好ましいのは、１分を下回る崩壊時間を
有する、速溶性錠剤である。本発明の製剤での、フェン
トラミンメシル酸塩の好ましい経口投薬量は、約5mgか
ら約80mgである。
本発明はさらに、咀嚼錠剤に血管拡張剤を配合してな
る血管拡張製剤にも関するものである。
本発明は特に、陰茎への血流を増大させるに有効な量
にて血管拡張剤を投与することにより、男性の不能症を
治療するための改良された方法に関し、当該方法で血管
拡張剤を経口投与することによって、要求に応じた勃起
能が許容される。
好ましくは、男性の不能症を治療するために本発明を
実施するうえで使用される血管拡張剤の量は、薬剤の投
与後約１分から約60分で勃起能を向上させるのに有効な
量である。
本発明はまた、有効量の血管拡張剤の経口投与によ
り、要求に応じて女性の性的応答の興奮期及び安定期を
調節するための方法にも関するものである。
本発明の方法は、男性及び女性の双方における性的応
答を調節する能力の効によって、性交の準備段階にも有
用である。
本発明はまた、要求に応じてヒトにおける性的応答を
調節するための、さらに詳細には、性的刺激に呼応した
勃起能を向上させるための経口投与用の薬剤の製造を目
的とした、血管拡張活性を有する薬物の使用にも関する
ものである。当該薬剤を製造するために有用な血管拡張
剤には、フェントラミンメシル酸塩、フェントラミン塩
酸塩、フェノキシベンズアミン、ヨヒンビン、有機硝酸
塩、チモキサミン、イミプラミン、ベラパミル、イソク
スプリン、ナフチドロフリル、トラゾリン及びパパベリ
ンが包含されるが、これらに限定されることはない。
本発明により奏される他の多くの利点は、実施例を含
む以下の発明の詳細な説明と、添付の特許請求の範囲よ
り明らかであろう。
発明の詳細な説明 男性及び女性の双方におけるヒトの性的応答は、内分
泌性、神経学的及び心理学的要素間の複雑な相関関係に
関わるものであり、これに起因して、特定の生理学上及
び（解剖学的）構造上の応答が男性及び女性の双方に惹
起こされる。
男性と女性の間には性的応答に明瞭な差異があるもの
の、双方で共通する性的応答の一つの点は、勃起性の応
答である。男性及び女性の双方における勃起性の応答
は、性的刺激（肉体的、心理的、またはその両方）に呼
応して、生殖器の勃起組織が血液で充溢されることの結
果として誘発される。
男性及び女性において勃起組織を支える（組織に血液
を供給する）脈管構造は、類似したものである。特に、
男性及び女性の双方で、生殖器の勃起組織への動脈循環
は、腹部大動脈から分岐する共通の腸骨動脈に由来して
いる。かかる共通の腸骨動脈は、内腸骨動脈と外腸骨動
脈との二叉に分かれる。内陰部動脈は、内腸骨動脈の腹
側の脈幹の２本の支脈のうち小さい方に端を発する。女
性では、内陰部動脈は、外陰部陰唇に血液を供給する浅
会陰動脈に分岐している。内陰部動脈は、膣前庭球及び
膣の勃起組織に血液を供給する動脈球にも分岐してい
る。海綿体の動脈、内陰部動脈の他の支脈は、陰核の海
綿体に血液を供給する。内陰部動脈のさらに別の支脈は
陰核背動脈であり、これは陰核の背部に血液を供給し、
亀頭と、陰核を取り巻く膜ヒダ（男性の包皮に該当す
る）にて末尾をなす。
男性においては、内陰部動脈は陰茎の背動脈（これ自
体はさらに左及び右の支脈へと分岐する）と海綿体の動
脈に分岐し、これらはすべて、海綿体に血液を供給す
る。陰茎の背動脈は、女性における陰核背動脈の相似物
であり、一方男性における海綿体の動脈は、女性での同
名の動脈の相似物である。
男性の勃起性応答は、海綿体内及び海綿体周囲の動脈
血管に関わる抹消神経の相互作用を介して陰茎への血流
を制御する、自律神経系によって調節されている。屹立
または勃起していない状態においては、海綿体に血液を
供している動脈は比較的収縮した状態にあり、それによ
って海綿体への血流は制限されている。しかしながら、
屹立状態では、カテコールアミンの影響下に動脈に関わ
る平滑筋が弛緩し、海綿体への血流が大いに増加して、
陰茎の膨張及び硬直性がもたらされる。Brindley、前出
（1986）は、平滑筋の収縮がバルブを開き、それによっ
て血液が海綿体から海綿体外（静脈）血管へと流れるこ
とができるという仮説をたてている。Brindley（1986）
によれば、関連する平滑筋が弛緩すると、バルブが閉
じ、海綿体からの静脈血の流出が減じられる。海綿体へ
の動脈血の流入の増大が伴うと、その結果海綿体の膨張
と勃起が惹起こされる。
女性における性的感極期前の応答は、別々の期相に分
けることができる。興奮期及び安定期の双方において、
男性の勃起性応答に類似した様式で、血管拡張と動脈血
での生殖器の充血（鬱血）が関わる。
女性の性的応答の興奮期は、膣の壁における鬱血によ
りその特徴が示され、これによって膣液の浸出及び膣の
潤滑化が誘導される。さらに、膣筒の内側３分の１が膨
張し、子宮頸部及び子宮体が高められる。これは、大陰
唇（labia majora）の平化及び隆起ならびに陰核サイズ
の増大を伴う。（Kolodnyら、Textbook of Sexual Medi
cine、Little and Brown、Boston、マサチューセッツ州
（1979））。
女性の性的応答では、興奮期の次に安定期が続き、こ
れは、膣開口部の狭窄と、恥骨結合に対する、陰核の骨
幹（shaft）及び亀頭の収縮を惹起こす、膣の外側３分
の１での顕著な鬱血によりその特徴が示される。これら
の応答は、陰唇の顕著な鬱血も伴うものである（Kolodn
y、前出（1979））。
興奮期に通常付随する、先行して起こる乳首の勃起を
時として妨げる程度まで動脈の充溢も惹起こされるの
で、女性の性的応答の鬱血性の様相は生殖器に限定され
るものではない。
男性において、膣への貫入及び性交を成し遂げること
ができない程度に勃起性応答が不全であることを、不能
症と称する。不能症には、数多くの可能性を孕んだ原因
があり、これらはいくつかの一般分類に分けることがで
きる。内分泌に関連する不能症は、第一生殖腺不全、進
行した真性糖尿病、甲状腺（機能）低下症、そして下垂
体腺腫の二次的余病の一つとして、特発性または後天性
の性機能低下症、高プロラクチン血症及び他の内分泌異
常に起因する可能性がある。
硬変症、慢性腎不全、悪性腫瘍及び他の全身性疾患な
どの、慢性的な全身性の疾病もまた、不能症を惹起こし
うる。中枢神経系で発症する神経原性の不能症は、外
傷、癲癇、新生物（腫瘍）及び卒中で惹起こされる側頭
葉傷害、脊髄の髄内傷害、対麻痺、及び脱髄障害によっ
て惹起こされる可能性がある。末梢神経系にて発症する
不能症の神経原性の原因には、体性または自律性ニュー
ロパシー、骨盤腫瘍、肉芽腫、外傷、その他が包含され
る。不能症の泌尿器科学的原因としては、前立腺全切
除、局部外傷、新生物、ペイロニー病、その他が挙げら
れる。加えて、前記したように、不能症の原因の多くを
占めるのは、本質的に脈管原性のものである。
男性の不能症の原因の半分もが、心因性である可能性
がある。これは、かかる障害に対して容易に確定できる
器質性の原因がないからである。不能症の根元をなす器
質性の原因があるかのように考えられる場合でも、心因
性の要因がこの障害において役割を果たしているかもし
れない。
本発明は、迅速に溶解する、経口投与用製剤を使用し
て循環系に投与される血管作用剤製剤を用いて、要求に
応じて勃起性応答の循環の様相を修飾するように設計さ
れるものである。
血管拡張剤として立証された全身性の効能に基づき、
本発明の実施に当たって多くの血管作用剤を使用するこ
とができる。有用な血管拡張剤には、α−アドレナリン
作動性アンタゴニスト、交換神経興奮性アミン、及び血
管平滑筋を直接的な弛緩作用を呈するような薬物などと
して、一般に分類される薬剤が包含される。α−アドレ
ナリン作動性アンタゴニストの例としては、フェントラ
ミン塩酸塩、フェントラミンメシル酸塩、フェノキシベ
ンズアミン、トラゾリン、ジベナミン、ヨヒンビン、そ
の他が挙げられる。フェントラミンメシル酸塩は、本発
明の好ましい実施態様における使用のために、好ましい
α−アドレナリン作動性血管拡張剤である。本発明の方
法において使用するために企図される交感神経興奮性ア
ミンの例にはニリドリンがあり、また、血管拡張活性を
有する他の交感神経興奮性アミンの使用も企図される。
ニコチン酸（またはニコチニルアルコール）は、本発
明の実施において有用な、直接的な血管拡張活性を有し
ている。さらに企図されるのは、血管拡張活性を有し、
単独でまたはフェントラミンなどの他の薬物と併用して
海綿体へ直接注射することにより男性の不能症を治療す
るために用いられている、非特異的平滑筋弛緩剤のパパ
ベリンの使用である。ニトログリセリン及び硝酸アミル
などの有機硝酸塩は、血管平滑筋を弛緩させる能力の効
によって、顕著な血管拡張活性を有しており、しかして
本発明における使用が企図されるものである。本発明を
実施するうえで有用な他の血管作用剤には、チモキサミ
ン、イミプラミン、ベラパミル、ナフチドロフリル、及
びイソクスプリンが包含されるが、これらに限定される
ことはない。
本発明の製剤によって、要求に応じて迅速に勃起能を
向上させるために単回投薬量を提供することで、継続的
な治療を行う必要性を回避することもできる。
本発明によれば、血管拡張剤は、当該薬剤を単回投与
した後、短時間内に（要求に応じて）勃起能を向上させ
るよう、循環系に血管拡張性物質を迅速に導入すること
を許容する、速溶性咀嚼錠製剤、液剤、発泡性（efferv
escent）製剤、その他の経口投与用製剤の形態で経口投
与される。
かくして本発明の製剤及び方法は、より至便であり、
薬物を継続的にまたは毎日投与した結果生じうる副作用
を種々抑制する一助となる。加うるに、本発明の方法に
よって、血管拡張剤の海綿体内注射などの他の方法によ
り見込まれるよりも高い、性的活動性における自発性が
得られる。
以下に記載する実施例は、本発明を例証することを意
図し、添付の特許請求の範囲に示す本発明の範囲を限定
することを意図するものではない。
実施例１には、血管拡張剤の経口投与のための速溶性
製剤を記載する。実施例２には、速溶性経口製剤を使用
して投与された場合のフェントラミンメシル酸塩の生物
学的利用率を記載する。実施例３には、フェントラミン
メシル酸塩の速溶性経口製剤の投与による、男性の勃起
能に対する効果を記載する。実施例４には、ヒトの性的
応答を調節するうえで有用な、他の血管作用剤を記載す
る。実施例５には、女性において勃起性応答を調節する
うえでの本発明の実施について示す。
実施例１ 血管拡張剤の経口投与のための速溶性製剤 本発明は、全身の循環系へ血管拡張剤を迅速に輸送す
るための速溶性経口投与用製剤に関し、これにより、性
的刺激に呼応した、向上された勃起能力の迅速な（要求
に応じた）開始が許容される。本発明はまた、性的刺激
に呼応して勃起能を「要求に応じて」向上させるための
他の経口投与用製剤にも関し、当該製剤としては、咀嚼
錠、発泡性製剤、液剤、飴剤（lozenge）、トローチ
剤、粉剤、溶液剤、懸濁剤、乳剤、またはゼラチン型も
しくは他の型が可能であるカプセルに包まれた粉剤が挙
げられる。
フェントラミンメシル酸塩を含む速溶性錠剤の製剤例
を、表１に示す。
表１に示す成分（及び以下の錠剤の製剤に使用される
成分）は、細かく粉砕し、充分に混合して、その後総重
量400mgを有する錠剤になるよう、加圧（打錠）した。
混合及び錠剤形成のための他の方法は、当業者には容易
に明示されよう。この方法により調製された錠剤の物理
的特性として、10.7Kpの平均硬度、約0.20インチの平均
厚み、そして約0.71分の平均崩壊時間が挙げられる。
表１に示すごとく、崩壊剤であるクロスカーメロース
ナトリウムNF（Ac−Di−Sol（登録商標）としてFMC Cor
porationより入手可能）を錠剤の溶解を促進するために
用いたが、下記のごとき他の崩壊剤を、同様の効果を成
し遂げるために使用してもよい。
本発明の実施において有用な錠剤には、他の製薬用賦
形剤、医薬的に容認しうる塩、担体、及び当該技術分野
において知られる他の物質を含んでもよい。すなわち、
緩衝剤、賦香剤、及びラクトース、シュクロース、コー
ンスターチなどの不活性充填剤、アラビアガム、コーン
スターチ、またはゼラチンなどの結合剤。イモデンプン
などの崩壊剤及び鎮痛性酸（analgetic acid）、さらに
はExplotab（登録商標）デンプングリコール酸ナトリウ
ム、Polyplasdone XL（登録商標）クロスポビドンNF、S
tarch 1500（登録商標）プレゼラチン化デンプンNF等を
含むその他市販の崩壊剤。Gissingerら、「A Comparati
ve Evaluation of the Properties of Some Tablet Dis
integrants」、Drug Development and Industrial Phar
macy 6巻５号511〜536頁（1980）にも、他の崩壊剤と、
錠剤の崩壊時間を測定するための方法が記載されてお
り、この内容も引用することによって本明細書に組み入
れる。錠剤の崩壊時間を測定するための方法は、Europe
an Pharmacopeia 1980にも延べられており、この内容も
引用することによって本明細書に組み入れる。本発明を
実施するために好ましい崩壊時間は、約20分以下であ
る。より好ましいのは、２分以下の崩壊時間である。最
も好ましいのは、１分以下の溶解時間である。好ましい
溶解時間は、血管拡張剤自体の薬物動力学的特性に依存
して変動しうる。
本発明を実施するうえで有用な製剤は、当該製剤が、
１以上の有効成分の迅速な溶解特性と、生物学的利用率
が向上しているという特性を維持している限りにおい
て、種々に変更可能である。
迅速に崩壊する錠剤の他の製剤例は、Pableyら、の米
国特許第5,298,261号（'261特許）に記載されており、
この内容も引用することによって本明細書に組み入れ
る。'261特許には、マトリックスの平衡凍結点を下回る
が、その崩壊温度を上回る温度で真空乾燥しておいたマ
トリックスネットワークと薬物とを含んでなる速溶性錠
剤が記載されている。'261特許に示されたマトリックス
ネットワークは、好ましくはガム、炭化水素、及び薬物
を含む。好ましいガムには、アラビア、グア、キサンチ
ン、カラギーナン、またはトラガントが含まれる。'261
特許に記載された好ましい炭化水素には、マンニトー
ル、デキストロース、スクロース、ラクトース、マルト
ース、マルトデキストリン、またはコーンシロップ溶液
が含まれる。
さらに別の速溶性製剤は、Ecanowの米国特許第5,079,
018号（'018特許）に記載され、この内容も引用するこ
とによって本明細書に組み入れる。'018特許には、水溶
性で水和可能なゲルの仮骨格構造または発泡性物質、好
ましくはタンパク性物質と、薬物を含んでなる速溶性担
体が記載されている。
前記製剤は、例として挙げたものであって、他の速溶
性製剤も当業者には明示されるものであろう。
実施例２ 速溶性の経口投与用製剤としてのフェントラミンメシル
酸塩の生物学的利用率 経口投与用速溶性錠剤の形態で投与された場合の40mg
の単回投薬によるフェントラミンメシル酸塩の生物学的
利用率を、標準的な放出性を有する硬質錠剤で経口投与
した場合のフェントラミンメシル酸塩の生物学的利用率
と比較する、予備実験を行った。
40mgのフェントラミンメシル酸塩を含有する速溶性錠
剤は、表１に記載した通りに調製した。40mgのフェント
ラミンメシル酸塩を含有する標準放出性硬質錠剤は、以
下に記載した通りに調製した。
錠剤は、直接打錠によって成型した。表２に従って調
製された錠剤の物理的特性として、11.5Kpの硬度、約0.
16インチの平均錠剤厚み、そして約26.33分の平均崩壊
時間が挙げられる。
予備実験で、速溶性錠剤の製剤中、または標準放出性
硬質錠剤中のいずれかにて、単回投薬量40mgのフェント
ラミンメシル酸塩を、志願者のグループに投与した。
各個体から5mlの血液試料を、製剤投与前と、製剤投
与後0.25、0.50、0.75、1.00、1.5及び２時間で採集
し、下記の電子捕獲検出で、ガスクロマトグラフィーを
使用してフェントラミンの血漿レベルを定量した。
フェントラミン（CIBA GEIGY AG）及び内部標準、BA1
1038（CIBA GEIGY AG）を、アルカリ性にしたヒトヘパ
リン化血漿から５％イソプロピルアルコールを含有する
トルエンを用いて抽出した。目的化合物は、酸性溶液
（例えば、0.05Mスルホン酸）を用いて有機層から戻し
抽出して再度アルカリ性にし、そして５％イソプロピル
アルコールを含有するトルエンを用いて抽出した。次い
で有機溶媒を蒸発させ、乾燥した抽出物はヘキサンで再
構成して、ヘプタフルオロブチリルイミダゾールで誘導
体にした。次いで抽出物を洗浄し、ヘキサンで再構成し
た。次に抽出物は、DB−５広径キャピラリーカラム及び
電子捕獲検出器を装備したガスクロマトグラフィー装置
に注射することによって分析した。この方法によるフェ
ントラミン濃度の直線領域は、５〜400ng/mlであり、正
確な定量の下限は5ng/mlであった。フェントラミンのレ
ベルは、前記の方法を使用して処理した溶液中における
フェントラミンの既知濃度を用いて作成した標準曲線と
比較することにより決定した。
表２に示す標準放出性硬質錠剤にて40mgの投薬量でフ
ェントラミンメシル酸塩を摂取した志願者における、投
与後様々な時間での血漿フェントラミン濃度を表３に示
す。
表３で認められるように、被験志願者３名のうち１名
のみで、定量可能なレベルのフェントラミンが検出さ
れ、それも錠剤投与後２時間でしか検出されなかった。
しかしながら、以下の表４に認められるように、表１
に示す速溶性錠剤で40mgの投薬量のフェントラミンメシ
ル酸塩を同様の志願者が摂取した場合、投与後早くも0.
25時間で血漿中に定量可能なレベルのフェントラミンが
検出され、血漿中に含まれるレベルは投与後0.5時間か
ら0.75時間のあいだにピークに達し、そして投与後1.5
時間から2.0時間のあいだに定量可能なレベルを下回る
までに低下した。
フェントラミンメシル酸塩の速溶性経口製剤によっ
て、血流へのフェントラミンメシル酸塩の吸収を、標準
放出性経口製剤よりも速くすることが可能になることを
立証する前掲のデータに鑑みて、前記の速溶性経口製剤
（40mgフェントラミンメシル酸塩）で、様々な投薬量の
レベルで投与した場合の生物学的利用率に関する、さら
に広範囲にわたる実験を行った。製剤は、以下の通りに
調製した。
成分を混合した後、直接打錠によって錠剤を調製し
た。表５及び６に従って調製した錠剤の物理的特性は、
表１に従って調製した錠剤について記載したものと極め
て類似していた。
本実験では、医療歴及び身体検査に基づいて７名の男
性被験者を選択した。すべての患者が、３〜４年を越え
ない期間、器質性病因の不能症に罹患していた。
本実験で、男性被験者は、示された投薬量のフェント
ラミンメシル酸塩を含む前掲の製剤のうちの一つを摂取
した。各患者から、投与前、投与後0.083、0.125、0.16
7、0.250、0.50、0.750、1.0、1.5、2.0、4.0、6.0、及
び８時間で5mlの血液を採集し、そしてフェントラミン
の血漿レベルを前記の通りに測定した。
表７、８、及び９にこれらの実験の結果を示す。
表７は、表５に示す速溶性経口錠剤の製剤とした薬物
を20mgの投薬量で投与した後のフェントラミンメシル酸
塩の血漿レベルを表したものである。
表７にて認められるように、血漿フェントラミンレベ
ルの平均は、約5.4ng/mlのピークをなし、かかるピーク
は0.25時間から0.50時間のあいだに生じており、その後
フェントラミンのレベルは0.50時間から0.75時間のあい
だで下降が始まっている。
表８は、表１に示す速溶性経口製剤にて40mgの投薬量
で投与した後のフェントラミンの平均血漿レベルを表し
たものである。
これらのデータから、フェントラミンの平均血漿レベル
は約16.7ng/mlのピークをなし、かかるピークは投与後
概ね0.5時間で生じており、また、投与後２時間の長き
にわたって定量可能な薬物レベルが維持され、２名の患
者では投与後４時間という長時間、定量可能なレベルを
示していることが明らかである。
表９は、表６に示す速溶性経口製剤にて60mgの投薬量
でフェントラミンメシル酸塩を投与した後の血漿中の個
々及び平均のフェントラミン濃度を表したものである。
表９の結果により、速溶性経口製剤にて60mgのフェン
トラミンを摂取した患者における血漿レベルの近似値
は、約2.27ng/mlのピークをなし、かかるピークは投与
後概ね0.75時間で生じており、また、投与後少なくとも
４時間は、血漿中に定量可能なレベルの薬物が残存して
いたことが示される。
前記の実験は、速溶性製剤を使用して行ったものであ
るが、活性を有する血管拡張剤の迅速な吸収と、これに
対応する勃起能の向上を許容する他の製剤が、本発明の
範囲に含まれる。例えば、本発明には、表10に示す咀嚼
錠の製剤も包含される。
実施例３ 男性の勃起能に対するフェントラミンメシル酸塩の速溶
性経口製剤の投与効果 勃起能に対するフェントラミンメシル酸塩の速溶性経
口製剤の効力を調べるために、個別盲験を行った。
すべての患者が、器質性病因の不能症に罹患してい
た。医療歴及び身体検査に基づき、３〜４年を越えない
期間不能症に罹患している患者を、試験への参入につい
て選択した。各患者に２錠の錠剤、すなわち、40mgのフ
ェントラミンメシル酸塩を含有する速溶性錠剤（表１参
照）とフェントラミンメシル酸塩を含まない偽薬錠剤が
与えられた。
患者に、性交を試みる20〜30分前に１錠の錠剤を摂取
するよう依頼した。第１の錠剤を使用した後１日以上経
ってから、第２の錠剤で同様の過程を患者に反復しても
らった。
患者には、錠剤を用いる前にアルコールを飲用しない
よう指示し、性的刺激なしには勃起を期待しないように
言い渡した。患者に、いずれかの錠剤が益効をもたらす
かもしれないと話しておき、そして、勃起と膣への貫入
ができたか、または、膣への貫入に充分な勃起を遂げる
ことが不首尾に終わったかのいずれかとして、結果を報
告するよう依頼した。副作用も報告するように、患者に
依頼した。本試験の結果を表10に示す。
表11に認められるごとく、速溶性経口製剤を摂取した
Ａグループの患者の50％は薬物の投与後30分以内に、膣
への貫入に充分な勃起を遂げることができ、一方Ｂ群の
患者の33％が成功を修めた。また、表10に示すように、
偽薬に応答した患者はなかった。
40mgの投薬量のフェントラミンメシル酸塩を使用して
かなりの成功が成し遂げられたが、約5mgから約100mgの
範囲のフェントラミンの投薬量が、本発明を実施するう
えで有用であると考えられる。
実施例４ ヒトの性的応答を調節するのに有用な血管拡張剤 血管拡張剤として立証された有効性に基づいて、他の
多くの血管拡張剤を本発明において使用してもよい。有
用な血管拡張性薬剤には、α−アドレナリン作動性アン
タゴニスト、交換神経興奮性アミン及び、血管平滑筋の
直接的な弛緩特性を呈する薬物などとして、一般に分類
される薬剤が包含される。
α−アドレナリン作動性アンタゴニストの例として
は、フェントラミン塩酸塩、フェントラミンメシル酸
塩、フェノキシベンズアミン、トラゾリン、ジベナミ
ン、ヨヒンビン、その他が挙げられる。フェントラミン
メシル酸塩が、本発明を実施するうえで好ましい。本発
明の方法における使用が企図される交感神経興奮性アミ
ンの例にはニリドリンがあるが、血管拡張活性を有する
他の交感神経興奮性アミンの使用も本発明にて企図され
る。
ニコチン酸（またはニコチニルアルコール）は、本発
明の実施において有用な、直接的な血管拡張活性を有し
ている。パパベリンも、血管拡張活性を有する非特異的
平滑筋弛緩剤であり、単独でまたはフェントラミンなど
の他の薬物と併用して海綿体へ直接注射することにより
男性の不能症を治療するために用いられている。
ニトログリセリン及び硝酸アミルなどの有機硝酸塩も
また、血管平滑筋を弛緩させる能力の効によって、顕著
な血管拡張活性を有している。本発明を実施するうえで
有用な他の血管作用剤には、チモキサミン、イミプラミ
ン、ベラパミル、ナフチドロフリル、イソクスプリン、
その他が包含されるが、これらに限定されることはな
い。
本発明を実施するうえで、これらの血管拡張剤は、速
溶性経口投与用製剤すなわち、トローチ剤、飴剤、咀嚼
錠、発泡性製剤、粉剤、液剤などの他の剤形や、全身の
循環系へ血管拡張剤を迅速に輸送し且つ本発明の利点を
要求に応じて提供する他の剤形にて投与される。
各投与経路に対する各血管拡張剤の適切な投薬量は、
当業者によって難なく決定されるものである。実例とし
て、本発明の血管拡張剤の各々の適切な投薬量を決定す
るために、当業者は血管拡張剤の通常の公表データを開
始点として使用してもよい。市販の血管拡張剤に対する
通常の経口投薬量は、Medical Economic Data、Montval
e New Jerseyによって年一回発行されているPhysician'
s Desk Referenceに、さらには入手可能な医学文献に見
出すことができる。
実例として、Pavabid（登録商標）経口パパベリン塩
酸塩は、Marion Merrell Dowより入手でき、通常は血管
拡張効果を達成するために12時間ごとに150mg投与され
る。
Searleより入手可能なCalon（登録商標、ベラパミル
塩酸塩）の経口投薬量は、12時間ごとに120mgから240mg
の薬物を用いて、薬物に対する個々の患者の応答に応
じ、個々の患者に対する特定量を滴定することによって
決定される。
Daytohimbin（登録商標、Dayton Pharmaceutical
s）、Yocon（登録商標、Palisades Pharmaceutical
s）、及びYohimex（登録商標、Kramer）として入手可能
なヨヒンビン塩酸塩は、すべて１日３回、5.4mgの量で
経口投与される。
イミプラミン塩酸塩は、Tofranil（登録商標）として
Geigyより入手可能であり、１日４回、合計の投薬量と
して１日当たり50mg〜約150mgの範囲で経口投与され
る。
イミプラミンパモ酸塩もGeigyより入手可能であり、
１日当たり150mgの維持経口投薬量で投与される。
開始点として樹立された経口投薬量を使用し、Zorgni
ottiら、PCT/US94/09048に記載のごとくドップラー超音
波速度計を用いて、薬物の投与前に患者の生殖器の循環
系における動脈血流の基線を測定することによって、特
定の投与経路に対する至適投薬量を決定することができ
る。サーモグラフィー、プレチスモグラフィー、放射分
析法またはシンチグラフィー法などの他の方法、そして
当該技術分野で周知の他の方法も、生殖器における血流
を評価するために利用することができる。基線となる血
流量が樹立すれば、本発明の範囲にある製剤を使用して
それぞれの血管拡張剤を様々な投薬量にて投与し、血流
に対するそれらの効果を測定すればよい。ヒトにおける
性的応答を調節または増強するために必要な血流量の増
大の程度は、個体ごとに変動するかもしれないが、Zorg
niottiらのPCT/US94/09048に記載の通りに容易に定量さ
れる。加えて、至適な投薬量が決定されるまで、それぞ
れの血管拡張剤を様々な投薬量用いて、個々の患者につ
いて滴定を行ってもよい。
血流量の実験に平行して、性的刺激に呼応した勃起能
の向上により証明される、性的応答性の評価を行っても
よい。
実施例５ 女性の性的応答の調節 既に論じたように、男性と女性の生殖器の脈管は解剖
学的に顕著な相似点があり、かかる脈管構造によって促
される勃起性応答も極めて類似するものである。男性及
び女性の双方において、肉体的または心理的刺激のもと
に、生殖器に血液を供給している動脈で平滑筋が弛緩す
る効により生殖器への血流量が増大した場合に、勃起性
応答が惹起こされる。
本発明の方法及び製剤は、苦痛なしに陰茎が貫入でき
るようにするに充分な膣の潤滑化を行う能力の減衰や、
勃起性応答に関連しうる性的応答性の減損の他の症状に
よって明示されるような、性的応答が損なわれた女性に
おける勃起性応答を向上または増強させるために使用し
てもよい。
男性の性的応答の場合と同様に、臨床的に診断される
女性の勃起性応答の機能不全が何ら存在しない場合、女
性の正常の性的応答を増強するために本発明の方法を使
用するとよい。本発明の「要求に応じる」という特徴に
より、組織への血流量の増大の効による女性の性的応答
の興奮及び安定期に関わる官能の高揚を伴う、より迅速
な性的刺激に対する応答が可能になるであろう。
実際には、本発明の方法を使用する女性の性的応答の
増強は、上述の男性について記載したと概ね同じ方法に
よって行われる。
本発明の製剤で、血管拡張剤が有効に血管拡張を行う
投薬量を女性に投与する。特定の血管拡張剤の適切な投
薬量は、実施例４に記載の方法を使用して容易に決定で
きる。女性における応答は、Masters,W.H.及びJohnson,
V.E.、Human Sexual Response、Little,Brown,and C
o.、Boston（1996）に記載の方法を使用して測定すると
よく、この内容は、引用することによって本明細書に組
み入れることとする。ドップラー超音波速度計、例えば
恒温血流トランスデューサを使用するサーモグラフィ
ー、放射分析法、光プレチスモグラフィー等を用いる方
法を包含する、血流測定を目的とした方法を使用するこ
ともでき、その他当該技術分野において知られた方法も
使用できる。加うるに、女性における膣の性的応答の安
定期の特徴として、膣末端部の３分の１の収縮をストレ
インゲージまたは筋肉収縮もしくは筋肉張力を測定する
ための他の器具を包含する（これらに限定されることは
ない）当該技術分野において周知の装置及び方法を使用
して測定してもよい。
加えて、本発明の方法による血管拡張剤の投与によっ
てもたらされる官能面での何らかの変化を記録するよ
う、女性に単に依頼することで、より主観的に性的応答
の増強を測定してもよい。得られた成果が血管拡張剤の
投与に直接寄与するものであるか否かを確かめるため
に、適切な偽薬によるコントロール実験も行うべきであ
る。
本発明の好ましい実施態様には、性交の約１分から約
１時間前、及び性交の準備段階において、本発明の速溶
性経口製剤に含まれるフェントラミンメシル酸塩を約5m
gから約80mg投与することが包含される。しかしなが
ら、本発明の範囲に含まれる、いかなる血管拡張剤を使
用してもよい。
本発明を好ましい実施態様に基づいて記載している
が、本明細書に示した実施例により本発明の範囲が限定
されることはなく、要求に応じて勃起能を向上させるこ
とができる経口投与製剤を介した薬物の投与に伴い、全
身をめぐる循環系に吸収させることができる薬理学的血
管拡張剤の使用が本発明で意図されるものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 45/00 A61K 31/135 A61K 31/21 A61K 31/417 A61K 31/475 A61K 31/485 A61K 31/55 A61K 9/20 A61P 15/10 ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ) ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ) ＡＭＢＡＳＥ（ＳＴＮ)

Claims (9)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】経口投与によってヒトの性的応答性を向上
    させる方法において使用されることを目的とする組成物
    であって、血液循環にフェントラミンを供給することに
    より、投与に際して血管拡張剤として作用する薬剤を含
    む錠剤を含む組成物であり、該錠剤は崩壊剤を含有し、
    20分未満の崩壊時間を有する組成物。
  2. 【請求項２】前記錠剤が５乃至80mgのフェントラミンメ
    シル酸塩を含む請求項１記載の組成物。
  3. 【請求項３】前記カプセル剤が40mgのフェントラミンメ
    シル酸塩を含む請求項２記載の組成物。
  4. 【請求項４】医薬品を製造するための方法であって、該
    医薬品は経口投与によってヒトの性的応答性を向上させ
    るためのものであり、該方法は、血液循環にフェントラ
    ミンを供給することにより、投与に際して血管拡張剤と
    して作用する薬剤を使用する工程を含み、該医薬品は該
    薬剤及び崩壊剤を含む錠剤を含み、該錠剤は20分未満の
    崩壊時間を有する方法。
  5. 【請求項５】前記薬剤がフェントラミンメシル酸塩であ
    る請求項４記載の方法。
  6. 【請求項６】前記錠剤が５乃至80mgのフェントラミンメ
    シル酸塩を含む請求項５記載の方法。
  7. 【請求項７】前記錠剤が40mgのフェントラミンメシル酸
    塩を含む請求項６記載の方法。
  8. 【請求項８】５乃至80mgのフェントラミンメシル酸塩及
    び崩壊剤を含む錠剤を含み、該錠剤は20分未満の崩壊時
    間を有する組成物。
  9. 【請求項９】前記錠剤が40mgのフェントラミンメシル酸
    塩を含む請求項８記載の組成物。
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