JP3306827B2 - 新規ニコチン酸エステル - Google Patents

新規ニコチン酸エステル

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JP3306827B2 JP50226894A JP50226894A JP3306827B2 JP 3306827 B2 JP3306827 B2 JP 3306827B2 JP 50226894 A JP50226894 A JP 50226894A JP 50226894 A JP50226894 A JP 50226894A JP 3306827 B2 JP3306827 B2 JP 3306827B2
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ノルドヴイ，クルト
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ルドヴイツグ，カタリーナ
セイフエルト，エリーサベト
ニルソン，アーネ
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ビオヴィトルム・アクチエボラーグ
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Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は新規ビスフェニルピペラジンニコチン酸エス
テルおよび許容されるその酸塩、このような化合物の製
造方法、およびこのような化合物の製造において有用な
新しい中間体に関する。更に本発明は、このような化合
物を含有する薬学的組成物および精神障害の治療のため
のこのような化合物の使用に関する。
本発明の目的は治療に用いるための化合物、特に、中
枢神経系（CNS）を介した治療効果を有するような化合
物を提供することである。本発明のもう１つの目的はヒ
トを含む哺乳類の５−ヒドロキシトリプタミン（５−H
T）受容体に対する作用を有する化合物を提供すること
である。
従来技術 中枢神経系において薬理学的な活性を示す種々のピリ
ジル−およびピリミジル誘導体が当該分野で知られてい
る。いくつかの代表的な例を挙げることができる。アザ
ペロンはブチロフェノン系の神経弛緩剤であり、ブタに
対する鎮静剤である。ブスピロンは不安緩解剤であり、
その不安緩解作用は５−ヒドロキシトリプタミン受容体
を介したものであると考えられている。
米国特許4937245号においては、下記式I: 〔式中Ａはピリジルまたはピリミジル基、例えば下記： （式中好ましくはR6は水素であり、R7はピリジル環の３
位におけるシアノ、アミド、メトキシまたは水素置換基
である）の基から選択される〕の化合物が精神病、鬱病
および不安のような精神障害の治療に有用なものとして
開示されている。
本発明の記載 本発明の３−ピリジンカルボン酸（２−（４−（4,4
−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル）−１−ピペラ
ジニル）のエステルは、意外にも、従来知られている化
合物よりも優れた薬理学的性質を有することが解った。
即ち本発明は下記式（II）： 〔式中Ｒは飽和または不飽和のアルキル、飽和または不
飽和のシクロアルキル、ヘテロ環化合物または下記： （式中Ｇは炭素または窒素であり;mは０〜10であり;
R1、R2およびR3は同じかまたは異っていて、水素、ハロ
ゲン、炭素原子１〜５個を有するアルキル電子供与基例
えば炭素原子１〜５個を有するアルコキシまたはヒドロ
キシ、またはシアノ、ニトロおよびトリフルオロアルキ
ルまたはアミドより選択される電子受容基である）の基
より選択されるものである〕の新しい化合物および薬理
学的に活性なその塩を提供する。上記した定義において
用いる場合は、アルキルという用語は直鎖または分枝鎖
の炭化水素基を指し；アルコキシという用語は直鎖また
は分枝鎖のアルコキシ基を包含するものとし；そしてハ
ロゲンという用語はフルオロ、クロロまたはブロモを含
むものとする。
式（II）の化合物は塩基性の性質を有し、従って、適
切な酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸および
リン酸のような無機酸、または酢酸、プロパン酸、グリ
コール酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石
酸、クエン酸およびパモイック酸のような有機酸で処理
することにより、治療活性を有する酸付加塩に変換して
よい。
逆に、塩形態は、アルカリで処理することにより遊離
の塩基形態に変換できる。
式（II）の化合物および薬学的に許容されるその塩
は、価値ある薬理学的性質を有しているため、精神病、
鬱病、不安、老年性痴呆、アルツハイマー病、食欲不振
および薬物乱用障害のような精神疾患の治療に有用であ
る。動物における緊張および不安も治療できる。
臨床試験によれば５−ヒドロキシトリプタミン（５−
HT）は、精神病、鬱病、不安および薬物乱用障害のよう
な精神疾患の発病において重要であるとされている。最
近の多くの研究には新しい向精神薬、例えば５−HT1A拮
抗剤、例えばブスピロンおよびイプサピロン、５−HT2
拮抗剤、例えばアンペロジドおよびリタンセリン、５−
HT取り込み抑制剤、例えばフルオキセチンおよびパロキ
セチンの発見に関するものである。
５−HT1Aおよび５−HT2受容体は機能的に相互作用を
示すことが解っているため、５−HT1Aアゴニスト活性と
５−HT2拮抗活性を組合せて有する化合物は精神疾患に
苦しむ患者の治療のための極めて興味深い薬剤であると
考えられる。
本発明の化合物は５−HT1Aおよび５−HT2受容体に対
する高い親和性を示し、強力な再取り込み抑制剤である
ことも解っている。
式（Ｉ）および式（II）の化合物はセロトニン５−HT
1Aおよび５−HT2受容体サブタイプに対する高い親和性
を有するため、今回、意外にも本発明の化合物は、安全
性の観点から優れており、中枢神経系、特に脳のセロト
ニン作用性の系において、治療に有用であることが解っ
た。
上記した式（II）の薬理学的に活性な化合物の何れか
の有効量は、通常の投与経路で、そして、通常の投与形
態、例えば薬学的に許容される担体中の溶液、乳液、錠
剤、カプセルおよびパッチの形態で、そして非経腸的に
は滅菌溶液の形態で、治療目的のためにヒトまたは動物
に投与してよい。非経腸投与のための製剤は、水性また
は非水性の等張性の滅菌注射溶液または懸濁液であって
よい。
また、本発明の活性物質の極めて少量も、小規模の治
療の場合、または比較的低体重の対象への投与の場合に
は有効であり、単位投与量は通常は0.5mg以上である
が、治療する症状、患者の年齢および体重、薬剤への応
答などに応じて変化してよい。
単位投与量は0.1〜100ミリグラムであり、好ましくは
１〜10ミリグラムである。一日当り用量は、好ましくは
１〜50ミリグラムである。厳密な個体別の投与量ならび
に一日当り用量は、当然ながら、医師または獣医の指示
の下に、標準的な医療原理に従って決定される。
製造方法 式（II）の化合物は下記の方法で製造してよい。
方法１ Ｙが適当な除去される基、例えばハロゲン、アルキル
−またはアリールスルホネートであるような式（III）
の化合物を、Ｒが上記したような式（IV）の化合物と反
応させる。反応は標準的なＮ−アルキル化方法を用いて
実施してよい。
方法２ 式（Ｖ）の化合物を、Ｒが前記したものであり、Ｙが
除去される基例えばハロゲンであるような化合物（VI）
と反応させる。
方法2b:中間体（VI）の製造方法 式（VI）の化合物は、新しいワンポット方法で製造さ
れるが、この方法においては、式（VII）の化合物をジ
オキサン中のルイス酸の接触反応の下、Ｒが前記したも
のであるような式（VIII）の化合物と反応させる。
方法３ 式（IX）の化合物を、適当な溶媒中適当な酸の接触反
応の下、Ｒが前記したものであるような式（VIII）の化
合物と反応させる。
実施例 以下の実施例は、例示した化合物は目的のためには特
に有利なものであるが、説明を目的としており、本発明
の範囲を限定するものではない。これらの化合物は数コ
ード、a:bで示されており、ここで、ａはその化合物の
製造について記載した実施例の番号を指し、そしてｂは
その実施例に従って製造された化合物の順番を指す。即
ち実施例1:2は、実施例１に従って製造された第２の化
合物を指す。化合物の構造はIR、NMR、MSおよび元素分
析により確認した。融点を示す場合は、これは未補正の
ものとした。
実施例１ ４−（4,4−ビス（ｐ−フルオロフェニル）ブチル）−
１−（２−（エチルピリジン−３−カルボキシレート」
−イル」ピペラジン塩酸塩 １−クロロ−4,4−ビス（ｐ−フルオロフェニル）ブ
タン3.3g（0.01モル）、１−（２−（エチルピリジン−
３−カルボキシレート）イル）ピペラジン4.42g（0.02
モル）およびKI0.05gを36時間トルエン30m中で還流し
た。冷却し、エーテル45mを添加した後、固体沈殿を
濾過した。その後数回水で洗浄した後、有機層を硫酸ナ
トリウム上に乾燥した。溶媒を蒸発させ粗製の塩基を得
た。これをエーテルに溶解し、エタノール中塩酸を添加
して塩酸塩を沈殿させた。酢酸エチル／エタノールから
再結晶させて標題化合物（1:1）2.1g（42％）を得た。
融点156〜157℃ 実施例２ ３−ピリジンカルボン酸（２−（４−（4,4−ビス（４
−フルオロフェニル）ブチル）−１−ピペラジニル）エ
チルエステル塩酸塩 １−（4,4−ビス（ｐ−フルオロフェニル）ブチル）
−ピペラジン10g（0.03モル）および２−クロロ（エチ
ルピリジン−３−カルボキシレート）5.7g（0.033モ
ル）を16時間トルエン10m中で還流した。室温に冷却
した後、反応混合物を数回抽出し、有機層を硫酸ナトリ
ウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させて粗製の塩基を得
た。塩基をアセトン11.5m中に溶解し、5Nの塩酸7m
を添加した。混合物を５分間撹拌し、次に、水28.5m
を添加した。混合物を室温で一夜放置し、標題化合物を
結晶化させた。収量は標題化合物（2:1）14.9g（99％）
であった。融点156〜157℃ 本質的に同様の方法で下記の化合物を製造した。
2:2 １−〔4,4−ビス（ｐ−フルオロフェニル）ブチ
ル〕−４−（３−イソプロポキシカルボニル−２−ピリ
ジル）−ピペラジン，塩酸塩 m.p.155〜156℃ 2:3 １−〔4,4−ビス（ｐ−フルオロフェニル）ブチ
ル〕−４−〔３−（３−フルオロフェノキシ）カルボニ
ル−２−ピリジル〕−ピペラジン，塩酸塩 m.p.139〜1
41℃ 2:4 １−〔4,4−ビス（ｐ−フルオロフェニル）ブチ
ル〕−４−（３−メトキシカルボニル−２−ピリジル）
−ピペラジン，塩酸塩 m.p.167〜168℃ 2:5 １−〔4,4−ビス（ｐ−フルオロフェニル）ブチ
ル〕−４−（３−ベンジルオキシカルボニル−２−ピリ
ジル）−ピペラジン，塩酸塩 m.p.161〜162℃ 2:6 １−〔4,4−ビス（ｐ−フルオロフェニル）ブチ
ル〕−４−（３−シクロヘキシルオキシカルボニル−２
−ピリジル）−ピペラジン，塩酸塩 m.p.155〜156℃ 2:7 １−〔4,4−ビス（ｐ−フルオロフェニル）ブチ
ル〕−４−（３−イソアミルオキシカルボニル−２−ピ
リジル）−ピペラジン，塩酸塩 m.p.150〜151℃ 2:8 １−〔4,4−ビス（ｐ−フルオロフェニル）ブチ
ル〕−４−（３−メトキシカルボニル−２−ピリジル）
−ピペラジン，塩酸塩 m.p.115〜116℃ 2:9 １−〔4,4−ビス（ｐ−フルオロフェニル）ブチ
ル〕−４−（３−1R,2S,5R）−メトキシカルボニル−２
−ピリジル）−ピペラジン，塩酸塩 m.p.102〜103℃ 2:10 １−〔4,4−ビス（ｐ−フルオロフェニル）ブチ
ル〕−４−〔３−（２−ピリジルメトキシカルボニル）
−２−ピリジル〕−ピペラジン，塩酸塩 m.p.132〜133
℃ 2:11 １−〔4,4−ビス（ｐ−フルオロフェニル）ブチ
ル〕−４−（３−１−ｔ−アミルオキシカルボニル−２
−ピリジル）−ピペラジン，塩酸塩 m.p.139〜140℃ 2:12 １−〔4,4−ビス（ｐ−フルオロフェニル）ブチ
ル〕−４−（３−シクロオクチルオキシカルボニル−２
−ピリジル）−ピペラジン，塩酸塩 m.p.183〜184℃ 2:13 １−〔4,4−ビス（ｐ−フルオロフェニル）ブチ
ル〕−４−〔３−（４−フェニル−２−ブチルオキシカ
ルボニル）−２−ピリジル〕−ピペラジン，塩酸塩 m.
p.96〜98℃ 2:14 １−〔4,4−ビス（ｐ−フルオロフェニル）ブチ
ル〕−４−〔３−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ
カルボニル）−２−ピリジル〕−ピペラジン，塩酸塩
m.p.155〜156℃ 2:15 １−〔4,4−ビス（ｐ−フルオロフェニル）ブチ
ル〕−４−〔３−（４−カルボエトキシフェノキシカル
ボニル）−２−ピリジル〕−ピペラジン，塩酸塩 m.p.
182〜183℃ 2:16 １−〔4,4−ビス（ｐ−フルオロフェニル）ブチ
ル〕−４−〔３−（2,5−ジクロロベンゾイルオキシカ
ルボニル）−２−ピリジル〕−ピペラジン，塩酸塩 m.
p.131℃ 2:17 １−〔4,4−ビス（ｐ−フルオロフェニル）ブチ
ル〕−４−〔３−（４−シアノフェノキシカルボニル）
−２−ピリジル〕−ピペラジン，塩酸塩 2:18 １−〔4,4−ビス（ｐ−フルオロフェニル）ブチ
ル〕−４−〔３−（３−ニトロフェノキシカルボニル）
−２−ピリジル〕−ピペラジン，塩酸塩 2:19 １−〔4,4−ビス（ｐ−フルオロフェニル）ブチ
ル〕−４−〔３−（２−ニトロフェノキシカルボニル）
−２−ピリジル〕−ピペラジン，塩酸塩 2:20 １−〔4,4−ビス（ｐ−フルオロフェニル）ブチ
ル〕−４−〔３−（２−フェニルエトキシカルボニル）
−２−ピリジル〕−ピペラジン，塩酸塩 2:21 １−〔4,4−ビス（ｐ−フルオロフェニル）ブチ
ル〕−４−〔３−（４−ブロモ−3,5−ジメチルオキシ
カルボニル）−２−ピリジル〕−ピペラジン，塩酸塩
m.p.107〜108℃ 2:22 １−〔4,4−ビス（ｐ−フルオロフェニル）ブチ
ル〕−４−〔３−（３−フルオロベンジルオキシカルボ
ニル）−２−ピリジル〕−ピペラジン，塩酸塩 m.p.16
0〜161℃ 2:23 １−〔4,4−ビス（ｐ−フルオロフェニル）ブチ
ル〕−４−〔３−（４−カルバミルフェノキシカルボニ
ル）−２−ピリジル〕−ピペラジン，塩酸塩 実施例2b ２−クロロ−（３−ピリジンカルボン酸）エチルエステ
ル ２−クロロニコチン酸10g（0.0635モル）、チオニル
クロリド4.8m（0.067モル）およびジオキサン30mを
３時間70℃に加熱した。エタノール20mを添加し、混
合物を２時間加熱した。室温に冷却した後、トリエチル
アミン10m、水10mおよびエタノール5mを添加し
た。溶媒を蒸発させ、残存物をエーテルおよび水で抽出
した。エーテルを蒸発させ、粗生成物を単離した。収量
は10.3g（95％）であった。粗生成物を8mmHg、沸点122
〜123℃で蒸留し、標題化合物（2b:1）9.4g（90％）を
得た。沸点8mmHgで122〜123℃ 実施例４ 本実施例は式（II）の化合物およびその治療活性を有
する酸付加塩の精神疾患の治療のための薬効を説明する
ものである。
試験1:5HT2−受容体に対する親和性 結合検定は本質的にLeysen等（Mol.Pharmacol.21,301
−314,1982）に記載の方法と同様にして、3H−ケタンセ
リンをリガンドとして用いながら行った。
試験2:5HT1A−受容体に対する親和性 結合検定は、本質的にPeroutka S.J.,（Brain Res.34
4,167−171,1985）に記載のとおり実施した。
表 １ 5HT2−受容体に対する親和性 化合物 Ki（nM） 2:1 5.7 2:4 4.0 2:7 2.7 2:10 30 1:17＊ 不活性 ＊ 米国特許493724より 表 ２ 5HT1A−受容体に対する親和性 化合物 Ki（nM） 2:1 1.2 2:4 0.7 2:7 14 1:17＊ 527 ＊ 米国特許4937245より 実施例５ 下記の製剤は本発明の薬理学的な活性な化合物の全て
を代表するものである。適当なカプセル製剤の例を以下
に示す。
カプセル当り 活性成分、塩として 5mg 乳糖 250mg でんぷん 120mg ステアリン酸マグネシウム 5mg 合 計 385mg 活性成分の量を高める場合には、使用する乳糖の量を
減少させてよい。
適当な錠剤の例は以下に示す。
一錠当り 活性成分、塩として 5mg じゃがいもでんぷん 90mg コロイド状シリカ 10mg タルク 20mg ステアリン酸マグネシウム 2mg ゼラチン５％水溶液 25mg 合 計 152mg 注射による非経腸投与のための溶液は、好ましくは0.
1〜約５重量％の濃度で、活性物質の水溶性の薬学的に
許容される酸付加塩の水溶液として調製できる。これら
の溶液はまた、安定剤および／または緩衝剤を含有して
よい。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 213/803 Ｃ０７Ｄ 213/803 (72)発明者 ビヨルク，アーンデルス スウエーデン国エス―237 36 ビエレ ツド．スヴアルヴエイエン９ (72)発明者 ペツテルソン，イヨーラン スウエーデン国エス―222 48 ルンド. イエルプ．モルテンスヴエーグ５ (72)発明者 アーンデルソン，グンナー スウエーデン国エス―223 75 ルンド. アーンガンテイルスグレンド３ (72)発明者 ノルドヴイ，クルト スウエーデン国エス―213 63 マルメ. グランホルムス ガタン１ (72)発明者 チヤン・ウー，チン スウエーデン国エス―752 32 ウプサ ラ．ラツカーベルイスガタン74―130 (72)発明者 ルドヴイツグ，カタリーナ スウエーデン国エス―226 42 ルンド. スカープスキツテ ヴエイエン２エー (72)発明者 セイフエルト，エリーサベト スウエーデン国エス―244 33 ケヴリ ンゲ．リンボヴエイエン160ベー (72)発明者 ニルソン，アーネ スウエーデン国エス―217 57 マルメ. セルイエルスヴエーグ13セー (56)参考文献 特表 平８−503449（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 213/00 - 213/90 A61K 31/44 - 31/455 A61P 1/00 - 43/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (6)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記式（II）： 〔式中Ｒは飽和または不飽和のアルキル、飽和または不
    飽和のシクロアルキル、ヘテロ環または下記： （式中Ｇは炭素または窒素であり;mは０〜10であり;
    R1、R2およびR3は同じかまたは異っていて、水素、ハロ
    ゲン、炭素原子１〜５個を有するアルキル、炭素原子１
    〜５個を有するアルコキシもしくはヒドロキシ、または
    シアノ、ニトロおよびトリフルオロアルキルより選択さ
    れる電子受容基である）の基より選択されるものであ
    る〕の化合物および薬理学的に活性なその塩。
  2. 【請求項２】Ｒがアルキルまたは下記： の基である請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】Ｒがアルキルまたは下記： の基である請求項１または２記載の化合物。
  4. 【請求項４】Ｒがメチル、エチル、イソプロピル、アミ
    ルまたは下記： の基である請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合
    物。
  5. 【請求項５】Ｒがメチル、エチル、イソプロピル、４−
    フェニル−２−ブチルまたは２−ピリジニルメチルであ
    る請求項４記載の化合物。
  6. 【請求項６】下記式（III）： （式中Ｙは脱離基である）の化合物を標準的なＮ−アル
    キル化方法により下記式（IV）： （式中Ｒは請求項１に記載のとおり定義される）の化合
    物と反応させるか、または下記式（Ｖ）： の化合物を標準的なＮ−アルキル化方法により下記式
    （VI）： （式中Ｒは前述のとおり定義され、そしてＹは脱離基で
    ある）の化合物と反応させるか、または下記式（IX）： の化合物を適当な溶媒中の適当な酸の接触反応の下に下
    記式（VIII）： Ｒ−Ｏ−Ｈ VIII （式中Ｒは前述のとおり定義される）の化合物と反応さ
    せる、下記式（II）： 〔式中Ｒは飽和または不飽和のアルキル、飽和または不
    飽和のシクロアルキル、ヘテロ環化合物または下記： （式中Ｇは炭素または窒素であり;mは０〜10であり;
    R1、R2およびR3は同じかまたは異っていて、水素、ハロ
    ゲン、炭素原子１〜５個を有するアルキル、炭素原子１
    〜５個を有するアルコキシもしくはヒドロキシ、または
    シアノ、ニトロおよびトリフルオロアルキルより選択さ
    れる電子受容基である）の基より選択されるものであ
    る〕の化合物および薬理学的に活性なその塩の製造方
    法。
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