JP3026840B2 - 医 薬 - Google Patents

医 薬

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JP3026840B2 JP5510573A JP51057392A JP3026840B2 JP 3026840 B2 JP3026840 B2 JP 3026840B2 JP 5510573 A JP5510573 A JP 5510573A JP 51057392 A JP51057392 A JP 51057392A JP 3026840 B2 JP3026840 B2 JP 3026840B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、吸入による薬剤投与に用いられるエアゾー
ル製剤に関する。
薬剤投与にエアゾールを使用することは、数十年前か
ら知られている。このようなエアゾールは、一般的に、
薬剤と、一種以上のクロロフルオロカーボン噴射剤と、
界面活性剤またはエタノール等の溶剤とを含んでなる。
最も一般的に使用されている薬剤用エアゾール噴射剤
は、噴射剤11（CCl3F）および／または噴射剤114（CF2C
lCF2Cl）を噴射剤12（CCl2F2）とともに使用するもので
ある。しかしながら、これらの噴射剤は、現在では成層
圏のオゾンの分解を引き起こすと思われていることか
ら、いわゆる「オゾンにやさしい」噴射剤を用いた薬剤
用エアゾール製剤を提供することが必要とされている。
従来のクロロフルオロカーボンと比較してオゾン減少
効果が極めて小さいと思われている種類の噴射剤は、フ
ルオロカーボン類と水素含有クロロフルオロカーボン類
を含んでなり、このような噴射剤系を用いた多数の医薬
エアゾール製剤が、例えば、EP0372777、WO91/04011、W
O91/11173、WO91/11495およびWO91/14422に開示されて
いる。これらの出願の全ては、薬剤投与用加圧エアゾー
ルの調製に関し、新規な種類の噴射剤の使用に伴う課
題、特に調製される医薬製剤の安定性の課題を解決しよ
うとするものである。上記出願の全ては、アルコール
類、アルカン類、ジメチルエーテル、界面活性剤（フッ
素化および非フッ素化界面活性剤、カルボン酸類、ポリ
エトキシレート類等を包含する）並びに従来のクロロフ
ルオロカーボン噴射剤（オゾン破壊を最小限に抑えるた
めに使用量を少なくした）等の添加剤の一種以上の添加
を提案している。
したがって、例えば、EP0372777では、安定な薬剤粉
末製剤を調製するために、1,1,1,2−テトラフルオロエ
タンを、1,1,1,2−テトラフルオロエタンよりも極性が
大きい補助溶剤（例えば、アルコールまたは低級アルカ
ン）と界面活性剤の両方を併用する。特に、明細書第３
頁第７行には、「噴射剤134a（1,1,1,2−テトラフルオ
ロエタン）および薬剤を二成分混合物として使用する
か、ソルビタントリオレエート等の通常の界面活性剤と
組み合わせて使用しても、加圧吸入器で使用するのに適
当な特性を有する製剤は得られないことが判明した」と
記載されている。界面活性剤は、当業者には、一般的に
単に薬剤の凝集を減少させるだけでなく、用いるバルブ
を潤滑することにより、確実にバルブの作動を一定に反
復させ、かつ投与量を正確に小出しできるようにするた
めに必要とされるエアゾール製剤には必須の成分である
と認識されている。WO91/11173、WO91/11495およびWO91
/14422は薬剤と界面活性剤とを含んでなる製剤に関する
のに対して、WO91/04011は、粒状薬剤を1,1,1,2−テト
ラフルオロエタンに分散する前に界面活性剤で予めコー
ティングした医薬エアゾール製剤を開示している。
本発明者等は、驚くべきことに、これらの教示とは逆
に、組成物に界面活性剤や補助溶媒を使用することな
く、又は噴射剤に分散する前に薬剤を予備処理したりす
ることなく、ある種の薬剤について、1,1,1,2−テトラ
フルオロエタンのような水素含有フルオロカーボン噴射
剤への満足な分散が得られることを見出した。より具体
的にいえば、薬剤をサルメテロール、サルブタモール、
プロピオン酸フルチカゾン、並びにそれらの生理学的に
許容される塩および溶媒化合物から選択する場合に満足
の行く分散液を得ることができる。
即ち、本発明の一態様によれば、サルメテロール、サ
ルブタモール、プロピオン酸フルチカゾン、並びにそれ
らの生理学的に許容される塩および溶媒化合物（例え
ば、水和物）からなる群から選択される粒状薬剤と、水
素含有フルオロカーボン噴射剤とを含んでなり、実質的
に界面活性剤を含まない薬剤エアゾール製剤が提供され
る。「実質的に界面活性剤を含まない」とは、意味ある
量の界面活性剤を含まないこと、例えば、界面活性剤の
量が薬剤の0.0001重量％未満であることを意味する。
また、本発明の別の態様によれば、本質的にサルブタ
モールと1,1,1,2−テトラフルオロエタンとが0.05:18の
重量比にあり、前記サルブタモールが生理学的に許容さ
れる塩の形態で存在する上記で定義した医薬エアゾール
製剤が提供される。
粒状（例えば、超微粉砕）薬剤の大きさは、エアゾー
ル製剤を投与したときに、薬剤の実質的に全てが肺に吸
入されるようでなければならず、したがって、100ミク
ロン未満、望ましくは20ミクロン未満および好ましくは
１〜10ミクロン、例えば、１〜５ミクロンの範囲であ
る。
本発明の製剤に使用される薬剤の医薬的に許容される
塩の適当なものには、例えば、硫酸塩、塩酸塩およびキ
シナホエート塩（１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸
塩）、アミン塩またはアルカリ金属塩（例えば、ナトリ
ウム）等の酸付加塩が含まれる。サルメテロールはキシ
ナホエート塩の形態が好ましく、サルブタモールは硫酸
塩の形態が好ましい。
最終エアゾール製剤は、製剤の総重量に対して0.005
〜５％（w/w）、とりわけ0.01〜1.0％（w/w）の薬剤を
含有することが望ましい。
本発明に使用する噴射剤は、噴射剤として効果的であ
るのに十分な蒸気圧を有する水素含有フルオロカーボン
である。好ましくは、噴射剤は、薬剤用非溶媒である。
1,1,1,2−テトラフルオロエタン（CF3CH2F）および1,1,
1,2,3,3,3−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパン（CF3CHFC
F3）が特に好ましい。
本発明の製剤は、成層圏のオゾンの分解を引き起こす
可能性のある成分を含有しないことが望ましい。特に、
製剤は、CCl3F、CC12F2およびCF3CCl3等のクロロフルオ
ロカーボン類を実質的に含有しないようにする。
また、噴射剤は、飽和炭化水素、例えば、プロパン、
ｎ−ブタン、イソブタン、ペンタンおよびイソペンタ
ン、またはジアルキルエーテル、例えばジメチルエーテ
ル等の揮発性助剤をさらに含有してもよい。一般的に、
噴射剤の50％（w/w）以下は、揮発性炭化水素、例えば
１〜30％（w/w）を含んでいてもよい。しかしながら、
揮発性助剤を実質的に含まない製剤が好ましい。
さらに、本発明の製剤は、用いる噴射剤よりも極性が
高い液体成分を実質的に含まないことが望ましい。極性
は、例えば、ヨーロッパ特許出願第0327777号に記載さ
れている方法により測定できる。特に、エタノール等の
アルコール類を実質的に含まない製剤が好ましい。ここ
で、「実質的に含まない」とは、水素含有フルオロカー
ボンに対して１％（w/w）未満、特に0.5％未満、例えば
0.1％未満であることを意味する。
本発明の特に好ましい実施態様によれば、サルメテロ
ール、サルブタモール、プロピオン酸フルチカゾン、並
びにそれらの生理学的に許容される塩および溶媒化合物
からなる群から選択された一種以上の粒状薬剤と、1,1,
1,2−テトラフルオロエタン、1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフ
ルオロ−ｎ−プロパン又はそれらの混合物からなる噴射
剤とから本質的になる医薬エアゾール製剤が提供され
る。
本発明によるエタノール製剤は、必要に応じて二種以
上の活性成分を組み合わせて含有してもよいことは、当
業者には理解されるところであろう。（従来の噴射剤系
に）二種の活性成分を含有するエアゾール組成物は、例
えば、喘息等の呼吸疾患の治療用について公知である。
したがって、さらに、本発明によれば、二種以上の特定
の薬剤を含有する本発明によるエアゾール製剤が提供さ
れる。薬剤は、上記した薬剤の適当な組み合わせから選
択してもよいし、吸入療法に有用であって、選択される
噴射剤に実質的に完全に不溶である形態で存在するいず
れかの他の適当な薬剤から選択してもよい。したがっ
て、適当な薬剤を、例えば、鎮痛剤、例えば、コデイ
ン、ジヒドロモルフィン、エルゴタミン、フェンタニル
またはモルフィン；狭心症製剤、例えば、ジルチアゼ
ム；抗アレルギー薬、例えば、クロモグリケート、ケト
チフェンまたはネドクロミル；抗感染薬、例えば、セフ
ァロスポリン類、ペニシリン類、ストレプトマイシン、
スルホンアミド類、テトラサイクリン類およびペンタミ
ジン；抗ヒスタミン薬、例えば、メタピリレン；抗炎症
薬、例えば、フルニソリド、ブデソニド、チプレダンま
たはトリアムシノロンアセトニド；鎮咳薬、例えば、ノ
スカピン；気管支拡張薬、例えば、エフェドリン、アド
レナリン、フェノテロール、フォルモテロール、イソプ
レナリン、メタプロテレノール、フェニレフリン、フェ
ニルプロパノールアミン、ピルブテロール、レプロテロ
ール、リミテロール、テルブタリン、イソエタリン、ツ
ロブテロール、オルシプレナリンまたは（−）−４−ア
ミノ−3,5−ジクロロ−α−［［［６−［２−（２−ピ
リジニル）エトキシ］ヘキシル］アミノ］メチル］ベン
ゼンメタノール；利尿薬、例えば、アミロリド；抗コリ
ン作用薬、例えば、イプラトロピウム、アトロピンまた
はオキシトロピウム；ホルモン類、例えば、コルチゾ
ン、ヒドロコルチゾンまたはプレドニゾロン；キサンチ
ン類、例えば、アミノフィリン、コリンテオフィリネー
ト、リジンテオフィリネートまたはテオフィリン；およ
び治療タンパクおよびペプチド、例えば、インシュリン
またはグルカゴンから選択できる。場合によっては、薬
剤を塩（例えば、アルカリ金属若しくはアミン塩または
酸付加塩）またはエステル類（例えば、低級アルキルエ
ステル類）または溶媒化合物（例えば、水和物）の形態
で使用して、薬剤の活性および／または安定性を最適化
し、および／または噴射剤への薬剤の溶解性を最小限に
抑えることができることは当業者には明らかであろう。
特に好ましいエアゾール製剤は、サルブタモール（例
えば、遊離塩基または硫酸塩として）またはサルメテロ
ール（例えば、キシナホエート塩として）を、フルチカ
ゾンエステル（例えば、プロピオン酸エステル）等の抗
炎症ステロイドまたはクロモグリク酸塩（例えば、ナト
リウム塩として）等の抗アレルギー薬と組み合わせて含
有する。サルメテロールとプロピオン酸フルチカゾンと
の組み合わせまたはサルブタモールとプロピオン酸フル
チカゾンとの組み合わせが好ましい。とりわけ、サルメ
テロールキシナホエートとプロピオン酸フルチカゾンと
の組み合わせが好ましい。
本発明による製剤は、適当な容器内において選択され
た噴射剤に、薬剤を、例えば、音波処理を補助手段とし
て分散することにより調製することができる。この方法
は、無水条件下で行い、水分が懸濁安定性に悪影響を及
ぼすのを排除することが望ましい。
本発明による製剤は、放置すると弱く凝集した懸濁液
を形成するが、驚くべきことに、これらの懸濁液は、穏
やかに撹拌することにより容易に再分散して、長期保存
後でさえ加圧吸入器に使用するのに適当な優れた排出特
性を示すものであることが判明した。本発明によるエア
ゾール製剤において製剤添加剤、例えば、界面活性剤、
補助溶剤等の使用を避けるのが有益である。なぜなら、
そのようにすることにより、本発明による製剤は、実質
的に無味無臭で、従来の製剤よりも刺激が少なくかつ毒
性が少なくすることができるからである。
本発明によるエアゾール製剤の化学的および物理的安
定性、並びに製剤上の許容性は、当該技術分野において
公知の手法により測定できる。例えば、成分の化学的安
定性は、例えば製品の長期保存後にHPLCアッセイにより
測定できる。物理的安定性のデータは、例えば、漏れ試
験、弁排出アッセイ（作動１回当たりの平均噴出重
量）、投与量再現アッセイ（作動１回当たりの活性成
分）および噴霧分布解析等の他の通常の分析手法から得
ることができる。
本発明によるエアゾール製剤の粒度分布は特に特徴的
であり、通常の手法、例えば、カスケードインパクショ
ンまたは「ツインインピンジャー（Twin Impinger）」
分析法により測定できる。ここで、「ツインインピンジ
ャー」アッセイとは、British Pharmacopaeia1988の第A
204〜207頁、付録XVIICで定義されている「装置Ａを用
いた加圧吸入で放出された投与量のデポジションの測定
（Determination of the deposition of the emitted d
ose in pressurised inhalations using apparatus
A）」を意味する。このような手法により、エアゾール
製剤の「吸入率（respirable fraction）」が算出でき
る。ここで、「吸入率」とは、上記したツインインピン
ジャー法を用いた作動１回当たりに排出される活性成分
の総量の百分率として表される作動１回当たりに下部イ
ンピンジメントチャンバーに集合する活性成分の量を意
味する。本発明による製剤の吸入率は薬剤の20重量％以
上、好ましくは25〜70重量％、例えば、30〜60重量％で
あることが判明した。
必要に応じて、薬剤を、噴射剤に分散する前に、薬剤
の非溶剤である実質的に非極性の液体媒体で処理するこ
とにより表面改質してもよい。したがって、本発明のさ
らなる態様によれば、本明細書で定義する粒状表面改質
薬剤と、1,1,1,2−テトラフルオロエタン、1,1,1,2,3,
3,3−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパン又はそれらの混合
物から成る噴射剤とを含んでなり、界面活性剤を実質的
に含まないエアゾール製剤が提供される。「表面改質薬
剤」とは、サルメテロール、サルブタモール、プロピオ
ン酸フルチカゾン及びそれらの生理学的に許容される塩
および溶媒化合物からなる群から選択された薬剤粒子
を、実質的に非極性な非溶剤液と混合することにより表
面改質した後液体を除去したものを意味する。実質的に
非極性な非溶剤液媒体としては、薬剤でスラリー化した
後、例えば、周囲温度および圧力ですぐに蒸発するに十
分な揮発性がある脂肪族炭化水素、例えば低級アルカン
が好ましい。液状媒体としてイソペンタンを使用するの
が、この点で特に有用である。
薬剤は、無水条件下で液状媒体でスラリー化して、懸
濁安定性に対する水分の悪影響を排除するのが望まし
い。このスラリーは前記表面改質効果を最大とするため
音波処理することが有利である。また、処理後薬剤が実
質的に液体を含まないのであれば、液体を通常の手段、
例えば、蒸発または濾過後蒸発して除去してもよい。本
発明の製剤は、実質的に非溶剤非極性液体を含まない。
上記した方法により調製した表面改質薬剤は、本発明の
さらなる態様を含んでなる。
本発明による製剤は、医薬エアゾール製剤を排出する
のに適当なカニスターに充填することができる。カニス
ターは、一般的に使用される噴射剤の蒸気圧に耐えるこ
とができる容器たとえばプラスチック若しくはプラスチ
ック被覆ガラス瓶または好ましくは金属缶たとえば必要
に応じて陽極酸化、ラッカー被覆および／またはプラス
チック被覆したアルミニウム缶等からなり、この容器
は、計量バルブで密封される。計量バルブは、作動１回
当たり計量された量の製剤が排出されるように構成され
ており、ガスケットを組み込んで、バルブを通って噴射
剤が漏れるのを防止している。ガスケットは、例えば、
低密度ポリエチレン、クロロブチル、白黒ブタジエン／
アクリロニトリルゴム、ブチルゴムおよびネオプレン等
のような適当な弾性材料からなることができる。適当な
バルブとしては、エアゾール工業においてよく知られて
いるメーカー、例えば、フランスのValois（例えば、DF
10、DF30、DF60）、英国のBespak plc（例えば、BK30
0、BK356）および英国の3M−Neotechnic Ltd.（例え
ば、Spraymiser）から市販されているものがある。
医薬エアゾール製造の当業者に周知の通常の大量生産
法を、充填カニスターの工業生産用大規模バッチの製造
に用いることができる。例えば、大量生産法のひとつで
は、計量バルブをアルミニウム缶にクリンプして空のカ
ニスターを形成する。粒状薬剤を装入容器に添加し、液
化噴射剤を、装入容器を介して製造容器に圧力充填す
る。充填機へ再循環する前に薬剤を混合し、薬剤懸濁液
のアリコットを計量バルブを介してカニスターに充填す
る。典型的には、医薬用途に製造されるバッチでは、各
充填カニスターの重量検査を行い、バッチナンバーコー
ドを付け、放出試験を行う前に貯蔵用トレーに入れる。
各充填カニスターは、使用前に適当な導管装置に嵌合
して、患者の肺や鼻腔に薬剤を投与するための計量投与
吸入器を形成するのが都合がよい。適当な導管装置は、
例えば、バルブアクチュエーターと、薬剤を充填カニス
ターから計量バルブを通って患者の鼻や口、例えば、マ
ウスピースアクチュエーター、に排出することのできる
円筒または円錐状流路とを含んでなる。計量投与吸入器
は、作動１回当たり、即ち「一吹き（puff）」当たり一
定単位投与量の薬剤を、例えば、一吹き当たり薬剤10〜
5000μｇの範囲で排出するよう構成されている。
薬剤の投与は、軽い、中程度若しくは重い急性若しく
は慢性の症状の治療または予防的治療に適用できる。正
確な投与量は、患者の年齢および状態、使用される特定
の粒状医薬並びに投与頻度により決まり、最終的には主
治医の判断によることは理解されるところであろう。薬
剤を組み合わせて用いるときには、組み合わせの各成分
の投与量は、一般的に各成分を単独で使用するときの投
与量である。典型的には、投与は、１日当たり１回以
上、例えば、１〜８回、各回に、例えば、１、２、３ま
たは４吹き出しとすることができる。
１日当たりの適当な投与量は、疾病の程度に応じて、
サルメテロール50〜200μｇ、サルブタモール100〜1000
μｇまたはプロピオン酸フルチカゾン50〜2000μｇの範
囲である。
したがって、例えば、各バルブ作動で、サルメテロー
ル25μｇ、サルブタモール100μｇまたはプロピオン酸
フルチカゾン25、50、125、または250μｇを排出でき
る。典型的には、計量投与量吸入器に使用する各充填カ
ニスターは、薬剤の100、160または240回の計量投与量
分または吹き出し分を含有している。
本明細書に記載の充填容器および計量投与量吸入器
は、本発明のさらなる態様を含むことは当然である。
本発明のさらなる態様によれば、本明細書に記載の製
剤の効果的な量を吸入投与することを含んでなる、例え
ば、喘息等の呼吸疾患の治療方法が提供される。
以下、非限定的実施例により本発明を説明する。
実施例１ 超微粉砕サルメテロールキシナホエート（salmeterol
xinafoate:24mg）を、清浄乾燥プラスチック被覆ガラ
ス瓶に秤量し、1,1,1,2−テトラフルオロエタン（18.2
g）を真空フラスコから添加した。この瓶をブランクア
ルミニウムフェルールで迅速にシールした。得られたエ
アゾールは、サルメテロールキシナホエートを0.132％
（w/w）を含有していた。
実施例２ 超微粉砕サルメテロールキシナホエート（38.28mg）
と1,1,1,2−テトラフルオロエタン（36.36g）を圧力容
器に添加し、高せん断ミキサーで20分間混合した。懸濁
液のアリコット（18.2g）を、通常の充填装置を用い
て、計量バルブで密封したアルミニウム缶にバルブを介
して加圧充填した。得られた吸入器は、サルメテロール
キシナホエートを9.57mg含有しており、作動１回当たり
サルメテロール25μｇ（塩39.9μｇ）が排出された。
実施例３ 超微粉砕プロピオン酸フルチカゾン（fluticasone pr
opionate:24mg）を、清浄乾燥プラスチック被覆ガラス
瓶に秤量し、1,1,1,2−テトラフルオロエタン（18.2g）
を真空フラスコから添加した。この瓶をブランクアルミ
ニウムフェルールで迅速にシールした。得られたエアゾ
ールは、サルメテロールキシナホエートを0.132％（w/
w）を含有していた。
実施例４および５ 超微粉砕プロピオン酸フルチカゾン（66mgまたは6.6m
g）を、開放アルミニウム缶100個の各々に直接秤量後、
計量バルブを各々の缶の所定の位置にクリンプし、次に
1,1,1,2−テトラフルオロエタン（18.2g）を、バルブを
介して加圧下で各カニスターに添加し、各充填カニスタ
ーを振とうして薬剤を分散した。得られた吸入器は、プ
ロピオン酸フルチカゾンを66または6.6mgを含有してお
り、作動１回当たりプロピオン酸フルチカゾン250また
は25μｇを排出した（それぞれ実施例４および５）。
実施例６ 超微粉砕サルブタモール（salbutamol:24mg）を、清
浄乾燥プラスチック被覆ガラス瓶に秤量し、1,1,1,2−
テトラフルオロエタン（18.2g）を真空フラスコから添
加した。この瓶をブランクアルミニウムフェルールで迅
速にシールした。得られたエアゾールは、サルブタモー
ルを0.132％（w/w）を含有していた。
実施例７および８ 超微粉砕サルブタモール（24mgまたは48mg）を、開放
アルミニウム缶３個の各々に直接秤量した。1,1,1,2−
テトラフルオロエタン（18.2g）を真空フラスコから添
加し、計量バルブを所定の位置にクリンプした。次に、
各充填カニスターを超音波浴で８分間振とうした。得ら
れた吸入器は、サルブタモール24mgまたは48mgを含有し
ており、作動１回当たりサルブタモール100または200μ
ｇを排出した（それぞれ実施例７および８）。
実施例９ 超微粉砕硫酸サルブタモール（31.7mg）を、清浄乾燥
プラスチック被覆ガラス瓶に秤量し、1,1,1,2−テトラ
フルオロエタン（18.2g）を真空フラスコから添加し
た。この瓶をブランクアルミニウムフェルールで迅速に
シールした。得られたエアゾールは、硫酸サルブタモー
ルを0.174％（w/w）を含有していた。
実施例10 超微粉砕硫酸サルブタモール（31.7mg）を、開放アル
ミニウム缶４個の各々に直接秤量した。1,1,1,2−テト
ラフルオロエタン（18.2g）を真空フラスコから添加
し、計量バルブを所定の位置にクリンプした。次に、各
充填カニスターを超音波浴で５分間振とうした。得られ
た吸入器は、硫酸サルブタモール31.7mgを含有してお
り、作動１回当たりサルブタモール100μｇを排出し
た。
実施例11 イソペンタン（25ml）を超微粉砕サルメテロールキシ
ナホエート（0.5g）に添加してスラリーを形成し、３分
間音波処理した。周囲温度でイソペンタンを蒸発するこ
とにより、得られた懸濁液を乾燥して、表面改質サルメ
テロールキシナホエートを得た。この生成物（11.6mg）
の試料をアルミニウムエアゾール缶に秤量し、1,1,1,2
−テトラフルオロエタン（18.2g:総充填重量の99.95％
（w/w））を各缶に添加後、適当な計量バルブを缶にク
リンプし、次に、各々５分間音波処理した。得られたエ
アゾールは、作動１回当たり25μｇで240回作動に相当
する量のサルメテロールを含有していた。
実施例12 超微粉砕サルメテロールキシナホエート（9.57mg）を
アルミニウム缶に直接秤量し、1,1,1,2,3,3,3−ヘプタ
フルオロ−ｎ−プロパン（21.4gまで）を真空フラスコ
から添加する。計量バルブを所定の位置にクリンプし、
充填カニスターを５分間音波処理する。エアゾールは、
作動１回当たりサルメテロール25μｇを排出する。
実施例13 超微粉砕プロピオン酸フルチカゾン（13.3mg）をアル
ミニウム缶に直接秤量し、1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフル
オロ−ｎ−プロパン（21.4gまで）を真空フラスコから
添加する。計量バルブを所定の位置にクリンプし、充填
カニスターを５分間音波処理する。エアゾールは、作動
１回当たりプロピオン酸フルチカゾン50μｇを排出す
る。
実施例14 超微粉砕硫酸サルブタモール（29mg）をアルミニウム
缶に直接秤量し、1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロ−ｎ
−プロパン（21.4gまで）を真空フラスコ添加した。計
量バルブを所定の位置にクリンプし、充填カニスターを
５分間音波処理する。エアゾールは、作動１回当たり硫
酸サルブタモール100μｇを排出した。
実施例15 超微粉砕薬剤をアルミニウム缶に秤量し、1,1,1,2−
テトラフルオロエタン（18.2g）を真空フラスコから添
加し、計量バルブを所定の位置にクリンプした。
実施例16 超微粉砕薬剤をアルミニウム缶に秤量し、1,1,1,2−
テトラフルオロエタン（18.2g）を真空フラスコから添
加し、計量バルブを所定の位置にクリンプした。
実施例17 実施例18 実施例19 ＊遊離塩基または等重量の塩、例えば、硫酸塩として 実施例20 ＊遊離塩基または等重量の塩、例えば、硫酸塩として 実施例21 実施例17〜21において、超微粉砕薬剤をアルミニウム
缶に秤量し、1,1,1,2−テトラフルオロエタン（18.2g）
を真空フラスコから添加し、計量バルブを所定の位置に
クリンプする。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 ９２０２５２２．０ (32)優先日 平成４年２月６日(1992．2．6) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (72)発明者 テイラー，アンソニー ジェイムズ イギリス国ハートフォードシャー、ウェ アー、パーク、ロード（番地なし） グ ラクソ、グループ、リサーチ、リミテッ ド内 (72)発明者 ワイアット，デビッド アンドリュー イギリス国ハートフォードシャー、ウェ アー、パーク、ロード（番地なし） グ ラクソ、グループ、リサーチ、リミテッ ド内

Claims (20)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】サルメテロール、サルブタモール、プロピ
    オン酸フルチカゾン及びそれらの生理学的に許容される
    塩及び溶媒化合物からなる群から選択された粒状薬剤
    と、噴射剤としての1,1,1,2−テトラフルオロエタン、
    1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパン又はそ
    れらの混合物とから本質的に成り、実質的に界面活性剤
    を含まない、呼吸器疾患治療用医薬エアゾール製剤。
  2. 【請求項２】サルメテロール、サルブタモール、プロピ
    オン酸フルチカゾン及びそれらの生理学的に許容される
    塩及び溶媒化合物からなる群から選択された粒状薬剤
    と、噴射剤としての1,1,1,2−テトラフルオロエタン、
    1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパン又はそ
    れらの混合物とから成り、実質的に界面活性剤を含まな
    い、呼吸器疾患治療用医薬エアゾール製剤。
  3. 【請求項３】前記薬剤がサルメテロールキシナホエート
    である請求項１又は２に記載の製剤。
  4. 【請求項４】前記薬剤が硫酸サルブタモールである請求
    項１又は２に記載の製剤。
  5. 【請求項５】前記薬剤がプロピオン酸フルチカゾンであ
    る請求項１又は２に記載の製剤。
  6. 【請求項６】サルブタモール又はサルメテロールまたは
    その生理学的に許容される塩と抗炎症ステロイド薬とを
    組み合わせて含有する請求項１〜５のいずれかに記載の
    製剤。
  7. 【請求項７】サルブタモール若しくはサルメテロールま
    たはその生理学的に許容される塩とプロピオン酸フルチ
    カゾンまたはその生理学的に許容される溶媒化合物とを
    組み合わせて含有する請求項６に記載の製剤。
  8. 【請求項８】サルメテロールキシナホエートとプロピオ
    ン酸フルチカゾンとを含有する請求項７に記載の製剤。
  9. 【請求項９】前記噴射剤が1,1,1,2−テトラフルオロエ
    タン、または1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロ−ｎ−プ
    ロパンである請求項１〜８のいずれかに記載の製剤。
  10. 【請求項１０】前記噴射剤が1,1,1,2−テトラフルオロ
    エタンである請求項１〜９のいずれかに記載の製剤。
  11. 【請求項１１】前記薬剤が製剤の総重量に対して0.005
    〜５％（w/w）の量で存在する請求項１〜10のいずれか
    に記載の製剤。
  12. 【請求項１２】前記薬剤が製剤の総重量に対して0.01〜
    １％（w/w）の量で存在する請求項１〜11のいずれかに
    記載の製剤。
  13. 【請求項１３】前記粒状薬剤が表面改質されたものであ
    る請求項１〜12のいずれかに記載の製剤。
  14. 【請求項１４】特定した粒状薬剤に加えてそれ以外の吸
    入療法に使用する適当な薬剤を存在させた請求項１に記
    載の製剤。
  15. 【請求項１５】使用する噴射剤の蒸気圧に耐えることが
    できる容器を含む医薬エアゾール製剤を排出するのに適
    したカニスターであって、前記容器が、計量弁で密閉さ
    れており、かつ請求項１〜14のいずれかに記載した医薬
    エアゾール製剤を含むカニスター。
  16. 【請求項１６】前記容器が金属缶である請求項15に記載
    のカニスター。
  17. 【請求項１７】前記金属缶がアルミニウムである請求項
    16に記載のカニスター。
  18. 【請求項１８】前記金属缶がプラスチックで被覆され、
    ラッカーで被覆され、又は陽極酸化されたものである請
    求項16又は17に記載のカニスター。
  19. 【請求項１９】適当な導管装置に嵌合されている請求項
    15〜18のいずれかに記載のカニスターを含んでなる計量
    投与量吸入器。
  20. 【請求項２０】前記噴射剤に医薬を分散させて成る請求
    項１〜14のいずれかに記載の医薬エアゾール製剤を製造
    する方法。
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