JP2951726B2 - Pyridonecarboxylic acid derivatives and synthetic intermediates thereof - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は抗菌剤として有用な新規ピリドンカルボン酸
誘導体およびその新規合成中間体に関する。Description: TECHNICAL FIELD The present invention relates to a novel pyridonecarboxylic acid derivative useful as an antibacterial agent and a novel synthetic intermediate thereof.
背景技術 抗菌性ピリドンカルボン酸誘導体としては、種々のも
のが知られている。BACKGROUND ART Various antibacterial pyridonecarboxylic acid derivatives are known.
例えば、日本特許公開平３−218312号公報には下記一
般式（Ａ） 〔式中、 R1は低級アルキル基，低級シクロアルキル基などであ
り、 R2,R3は置換されていてもよいアミノメチル基などであ
り、 R4は水素，ヒドロキシなどであり、 Ｘは水素またはハロゲンなどであり、 ＹはCQ（ここでＱはH,F等）またはＮなどであり、 Ｚは水素またはアミノ基であり、 ｌは１または２の整数であり、 ｍは０または１の整数であり、 ｎは１または２の整数である〕 で表される化合物が開示されており、また、日本特許公
開平６−239857号公報（＝EP603887）には下記一般式
（Ｂ） 〔式中、 X1およびX2はハロゲン原子であり、 R1は置換基を有することもあるアミノ基などであり、 R3およびR4は水素原子，アルキル基などであり、 ＹはO,Nまたはメチレン基などであり、 ＺはO,Sまたはメチレン基などであり、 ｍおよびｎは０〜２の整数であって、その和が２または
３であり、 p,q,rは０〜３の整数であって、これらの和が０〜３で
あり、 ＡはＮまたはＣ−Ｘ（ここでＸはH,ハロゲン等）であ
り、 Ｒは水素原子などである〕 で表される化合物が開示されている。For example, Japanese Patent Laid-Open Publication No. Hei 3-218312 discloses the following general formula (A): [Wherein, R 1 is a lower alkyl group, a lower cycloalkyl group, etc .; R 2 , R 3 are an optionally substituted aminomethyl group, etc .; R 4 is hydrogen, hydroxy, etc .; Y is CQ (where Q is H, F, etc.) or N, Z is hydrogen or an amino group, l is an integer of 1 or 2, m is 0 or 1 And n is an integer of 1 or 2.], and JP-A-6-239857 (= EP603887) discloses a compound represented by the following general formula (B): [In the formula, X 1 and X 2 are a halogen atom, R 1 is an amino group which may have a substituent, R 3 and R 4 are a hydrogen atom, an alkyl group, etc., Y is O, Z is O, S or a methylene group, etc., m and n are integers of 0 to 2, the sum of which is 2 or 3, and p, q, r are 0 to A is an integer of 3, the sum of which is 0 to 3, A is N or C—X (where X is H, halogen or the like), and R is a hydrogen atom or the like. Is disclosed.
更に、日本特許公開平２−56479号公報には、下記一
般式（Ｃ） 〔式中、 R1は水素、ヒドロキシなどであり、 R2は置換されていてもよいアミノ基などであり、 Ａは特定のピリドンガルボン酸残基であり、 ｍは０または１であり、 n,pは１〜３の整数である〕 で表されるピリドンカルボン酸化合物が開示されてい
る。Further, Japanese Patent Publication No. 2-56479 discloses the following general formula (C): Wherein R 1 is hydrogen, hydroxy, etc., R 2 is an optionally substituted amino group, etc., A is a specific pyridone garbonic acid residue, m is 0 or 1, and n and p are integers of 1 to 3].
上記式（Ｃ）におけると同様の二環性含窒素系環式基
を７位にもつ抗菌性ピリドンガルボン酸化合物は、他の
文献、たとえば日本特許公開平５−255319号公報やWO94
/15933号公報などにも記載されている。The same antibacterial pyridone garbonic acid compound having a bicyclic nitrogen-containing cyclic group at the 7-position as in the above formula (C) is disclosed in other documents, for example, Japanese Patent Publication No. 5-255319 and WO94.
/ 15933 and the like.
また、上記の如きピリドンカルボン酸誘導体の製造中
間体として有用な２環性アミン化合物としては、例え
ば、日本特許公開平２−78659号公報には下記一般式
（Ｄ） （式中、 R1は水素原子などであり、 R2は保護されていてもよいアルキルアミノやアミノであ
り、 Ａは水素またはアミノ保護基などであり、 ｎは１〜３の整数であり、 ｐおよびｑは０〜３の整数であり、両者の和が１〜４で
ある） で表される化合物が記載されている。Examples of the bicyclic amine compound useful as an intermediate for producing a pyridonecarboxylic acid derivative as described above include, for example, the following general formula (D) in JP-A-2-78659. Wherein R 1 is a hydrogen atom, R 2 is an optionally protected alkylamino or amino, A is hydrogen or an amino protecting group, n is an integer of 1 to 3, p and q are integers of 0 to 3, and the sum of the two is 1 to 4).
しかし、以上に挙げた従来の文献には、以下に述べる
本発明の化合物は具体的には何ら記載されていない。However, the compounds of the present invention described below are not specifically described in the above-mentioned conventional documents.
発明の開示 本発明によれば、下記一般式（Ｉ） 〔式中、Ｒは低級アルキル基，ハロゲノ低級アルキル
基，低級アルケニル基，ハロゲノ低級アルケニル基，シ
クロアルキル基，ハロゲノシクロアルキル基，置換基を
有していてもよいフェニル基または置換基を有していて
もよい複素環式基を意味し、 ＧはＣ−Ｅまたは窒素原子を意味し、ここでＥは水素原
子を意味するか、あるいはＲと一緒になって−Ｓ−CH
（CH3）−で表される架橋を形成し、 ＡはＣ−Ｚまたは窒素原子を意味し、ここでＺは水素原
子，ハロゲン原子，低級アルコキシ基，ハロゲノ低級ア
ルコキシ基，低級アルキル基，ハロゲノ低級アルキル
基，低級アルコキシ低級アルキル基，低級アルケニル
基，低級アルキニル基またはシアノ基を意味するか、あ
るいはＲと一緒になって−Ｏ−CH2 −CH（CH3）−で表
される架橋を形成し、 Ｘは水素原子，ハロゲン原子，保護されていてもよいア
ミノ基，水酸基，低級アルキル基，ハロゲノ低級アルキ
ル基または低級アルコキシ低級アルキル基を意味し、 Ｙは水素原子またはハロゲン原子を意味し、 ｍは１〜３の整数を意味し、 Ｗは式 で表される基を意味し、 ここで、R1およびR2は同一または相異なり、水素原子，
低級アルキル基またはアミノ保護基を意味し、ｎは０ま
たは１の整数を意味する〕 で表される新規なピリドンカルボン酸誘導体（以下、本
発明化合物（Ｉ）ということもある）、そのエステルお
よびその塩が提供される。DISCLOSURE OF THE INVENTION According to the present invention, the following general formula (I) [Wherein R represents a lower alkyl group, a halogeno lower alkyl group, a lower alkenyl group, a halogeno lower alkenyl group, a cycloalkyl group, a halogenocycloalkyl group, an optionally substituted phenyl group or a substituent. G represents a CE or a nitrogen atom, wherein E represents a hydrogen atom or, together with R, represents -S-CH
Forming a cross-link represented by (CH 3 ) —, wherein A represents C—Z or a nitrogen atom, wherein Z is a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkoxy group, a halogeno lower alkoxy group, a lower alkyl group, a halogeno group; lower alkyl, lower alkoxy-lower alkyl group, lower alkenyl group, or means a lower alkynyl group or a cyano group, or -O-CH 2 -CH (CH 3 ) together with R - crosslinking represented by X represents a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally protected amino group, a hydroxyl group, a lower alkyl group, a halogeno lower alkyl group or a lower alkoxy lower alkyl group, and Y represents a hydrogen atom or a halogen atom. , M represents an integer of 1 to 3, W is a formula Wherein R 1 and R 2 are the same or different and represent a hydrogen atom,
Represents a lower alkyl group or an amino-protecting group, and n represents an integer of 0 or 1.], a novel pyridonecarboxylic acid derivative (hereinafter sometimes referred to as the present compound (I)), an ester thereof, The salt is provided.
また、本発明によれば、上記式（Ｉ）で表されるピリ
ドンカルボン酸誘導体の合成中間体として有用である下
記一般式（II） 〔式中、ｍおよびＷは前記の意味を有する〕 で表される新規な２環性アミン化合物およびその塩も提
供される。Further, according to the present invention, the following general formula (II) useful as a synthetic intermediate of the pyridonecarboxylic acid derivative represented by the above formula (I) [Wherein, m and W have the above-mentioned meanings] and a salt thereof.
本発明化合物（Ｉ）の構造上の特徴は、特定のピリド
ンカルボン酸の７位または７位相当位置に下記一般式 〔式中、ｍおよびＷは前記の意味を有する〕 で表される、従来知られていない２環性アミノ基を結合
せしめた点にある。The structural feature of the compound (I) of the present invention is characterized in that the compound represented by the following general formula [Wherein m and W have the above-mentioned meanings] represented by the following formula:
上記の如き構造的な特徴をもつ本発明化合物（Ｉ）
は、抗菌活性、特にグラム陽性菌に対する抗菌活性に優
れており、抗菌剤として有用である。The compound (I) of the present invention having the above structural characteristics
Has excellent antibacterial activity, especially against Gram-positive bacteria, and is useful as an antibacterial agent.
以下、本発明の化合物についてさらに詳細に説明す
る。Hereinafter, the compound of the present invention will be described in more detail.
本明細書において、「ハロゲン原子」としては、例え
ば、フッ素，塩素または臭素などが挙げられる。また、
「低級」なる用語は、特に断らないかぎり、この語が付
された基が１〜７個の炭素原子を含むことを意味する。In the present specification, examples of the “halogen atom” include fluorine, chlorine, and bromine. Also,
The term "lower", unless stated otherwise, means that the group to which it is attached contains 1 to 7 carbon atoms.
「低級アルキル」は、直鎖状または分枝鎖状の炭素数
１〜７のアルキルを意味し、例えば、メチル，エチル，
プロピル，イソプロピル，ブチル,t−ブチル，ペンチル
などが挙げられる。「低級アルコキシ」は、低級アルキ
ル部分が上記の意味を有する低級アルキルオキシ基であ
り、例えば、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，イソプ
ロポキシ，ブトキシなどが挙げられる。「低級アルケニ
ル」は、炭素数２〜７の直鎖状または分枝鎖状のアルケ
ニルを意味し、例えば、ビニル，アリル,1−プロペニ
ル，イソプロペニルなどが挙げられる。「低級アルキニ
ル」としては、例えば、エチニル,1−プロピニル等が挙
げられる。「シクロアルキル」は、炭素数３〜７のシク
ロアルキルを包含し、例えば、シクロプロリウ，シクロ
ブチル，シクロペンチル，シクロヘキシルなどが挙げら
れる。“Lower alkyl” means a straight or branched alkyl having 1 to 7 carbon atoms, for example, methyl, ethyl,
Propyl, isopropyl, butyl, t-butyl, pentyl and the like. "Lower alkoxy" is a lower alkyloxy group in which the lower alkyl moiety has the above meaning, and examples include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy and the like. "Lower alkenyl" refers to straight or branched alkenyl having 2 to 7 carbon atoms, and includes, for example, vinyl, allyl, 1-propenyl, isopropenyl and the like. "Lower alkynyl" includes, for example, ethynyl, 1-propynyl and the like. “Cycloalkyl” includes cycloalkyl having 3 to 7 carbon atoms, and includes, for example, cycloproliu, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like.
「ハロゲノ低級アルキル」は、低級アルキルの水素原
子の少なくとも１つがハロゲン原子と置き換わっている
基であり、例えば、フルオロメチル，ジフルオロメチ
ル，トリフルオロメチル，ジフルオロエチルなどが挙げ
られる。「ハロゲノ低級アルケニル」は、低級アルケニ
ルの水素原子の少なくとも１つがハロゲン原子と置き換
わっている基であり、例えば、２−フルオロビニル,1−
フルオロビニル,2,2−ジフルオロビニルなどが挙げられ
る。「ハロゲノシクロアルキル」は、シクロアルキルの
水素原子の少なくとも１つがハロゲン原子と置き換わっ
ている基であり、例えば、フルオロシクロプロピル，ク
ロロシクロプロピルなどが挙げられる。「ハロゲノ低級
アルコキシ」は、上記低級アルコキシにおける水素原子
の少なくとも１つがハロゲン原子と置き換わっている基
であり、例えば、フルオロメトキシ，ジフルオロメトキ
シ，トリフルオロメトキシなどが挙げられる。“Halogeno lower alkyl” is a group in which at least one hydrogen atom of a lower alkyl is replaced by a halogen atom, and includes, for example, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, difluoroethyl and the like. "Halogeno lower alkenyl" is a group in which at least one hydrogen atom of lower alkenyl has been replaced by a halogen atom, for example, 2-fluorovinyl, 1-
Fluorovinyl, 2,2-difluorovinyl and the like. “Halogenocycloalkyl” is a group in which at least one hydrogen atom of cycloalkyl is replaced by a halogen atom, and examples include fluorocyclopropyl, chlorocyclopropyl and the like. The “halogeno lower alkoxy” is a group in which at least one hydrogen atom in the lower alkoxy has been replaced by a halogen atom, and examples thereof include fluoromethoxy, difluoromethoxy, and trifluoromethoxy.
「低級アルコキシ低級アルキル」は、低級アルコキシ
で置換された低級アルキルを意味し、例えば、メトキシ
メチル，エトキシメチル,1−メトキシエチルなどが挙げ
られる。“Lower alkoxy lower alkyl” means lower alkyl substituted with lower alkoxy, and includes, for example, methoxymethyl, ethoxymethyl, 1-methoxyethyl and the like.
また、Ｒに対して定義された「置換基を有していても
よいフェニル基」または「置換基を有していてもよい複
素環式基」における置換基としては、ハロゲン原子，低
級アルキル基，低級アルコキシ基，水酸基，ニトロ基，
アミノ基などが挙げられる。また、上記「置換基を有し
ていてもよい複素環式基」における複素環としては、例
えば、ピロール，フラン，チオフェン，チアゾール，イ
ソチアゾール，オキサゾール，イソキサゾール，ピラゾ
ール，イミダゾール，ピリジン，ピリダジン，ピリミジ
ン，ピラジンなどのヘテロ原子としてN,OまたはＳの含
む５または６員の複素環が挙げられる。As the substituent in the “phenyl group optionally having substituent (s)” or “heterocyclic group optionally having substituent (s)” defined for R, a halogen atom, a lower alkyl group , Lower alkoxy group, hydroxyl group, nitro group,
And an amino group. Examples of the heterocyclic ring in the “heterocyclic group optionally having substituent (s)” include, for example, pyrrole, furan, thiophene, thiazole, isothiazole, oxazole, isoxazole, pyrazole, imidazole, pyridine, pyridazine, pyrimidine And 5- or 6-membered heterocyclic ring containing N, O or S as a hetero atom such as pyrazine.
「アミノ保護基」としては、加水分解または加水素分
解などの通常の脱保護基反応により他の構造部分に実質
的に影響を与えることなく、容易に脱離できるものであ
ればいずれも使用可能である。Any "amino protecting group" can be used as long as it can be easily removed without substantially affecting other structural parts by a normal deprotecting group reaction such as hydrolysis or hydrogenolysis. It is.
加水分解により容易に脱離できるアミノ保護基（易加
水分解性アミノ保護基）の例としては、エトキシガルボ
ニル,Bocと略称されることもあるｔ−ブトキシカルボニ
ル，ベンジルオキシカルボニル,p−メトキシベンジルオ
キシカルボニル，ビニルオキシカルボニル，β−（ｐ−
トルエンスルホニル）エトキシカルボニルの如きオキシ
カルボニル基；ホルミル，アセチル，トリフルオロアセ
チルの如きアシル基；トリメチルシリル,t−ブチルジメ
チルシリルの如きシリル基；テトラヒドロピラニル,o−
ニトロフェニルスルフェニル，ジフェニルホスフェニル
などが挙げられる。Examples of the amino protecting group which can be easily removed by hydrolysis (an easily hydrolyzable amino protecting group) include ethoxygalbonyl and Boc, which are sometimes abbreviated as t-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, p-methoxybenzyl. Oxycarbonyl, vinyloxycarbonyl, β- (p-
Oxycarbonyl groups such as toluenesulfonyl) ethoxycarbonyl; acyl groups such as formyl, acetyl and trifluoroacetyl; silyl groups such as trimethylsilyl and t-butyldimethylsilyl; tetrahydropyranyl, o-
Nitrophenylsulfenyl, diphenylphosphenyl and the like can be mentioned.
また、加水素分解により容易に脱離されるアミノ保護
基（易加水素分解性アミノ保護基）としては、例えば、
ｐ−トルエンスルホニルの如きアリールスルホニル基；
ベンジル，トリチル，ベンジルオキシメチルの如きフェ
ニルもしくはベンジルオキシによって置換されたメチル
基；ベンジルオキシカルボニル,o−メトキシベンジルオ
キシカルボニルの如きアリールメトキシカルボニル基；
β，β，β−トリクロロエトキシカルボニル，β−ヨー
ドエトキシカルボニルの如きハロゲノエトキシカルボニ
ル基などが挙げられる。Examples of the amino-protecting group that is easily eliminated by hydrogenolysis (an easily hydrolyzable amino-protecting group) include, for example,
arylsulfonyl groups such as p-toluenesulfonyl;
A methyl group substituted by phenyl or benzyloxy, such as benzyl, trityl, benzyloxymethyl; an arylmethoxycarbonyl group, such as benzyloxycarbonyl, o-methoxybenzyloxycarbonyl;
and a halogenoethoxycarbonyl group such as β, β, β-trichloroethoxycarbonyl and β-iodoethoxycarbonyl.
本発明化合物（Ｉ）のエステルとしては、化学的手段
または酸素学的手段により脱離されて、本発明化合物
（Ｉ）に変換できるものが好適である。加水分解の如き
化学的手段により対応する遊離カルボン酸に変換可能な
エステルとしては、例えば、メチルエステル，エチルエ
ステルの如き低級アルキルエステルなどが挙げられる。
また、化学的手段のみならず、酸素学的手段により対応
する遊離カルボン酸に変換可能なエステルとしては、例
えば、アセトキシメチルエステル,1−アセトキシエチル
エステル，ピバロイルオキシメチルエステルの如き低級
アルカノイルオキシ低級アルキルエステル;1−エトキシ
カルボニルオキシエチルエステルの如き低級アルコキシ
カルボニルオキシ低級アルキルエステル;2−ジメチルア
ミノエチルエステル,2−（１−ピペリジニル）エチルエ
ステルの如きアミノエチルエステルなどのほか、３−ブ
チロラクトニルエステル，コリンエステル，フタリジル
エステル，（５−メチル−２−オキソ−1,3−ジオキソ
ール−４−イル）メチルエステルなどが挙げられる。As the ester of the compound (I) of the present invention, those which can be converted to the compound (I) of the present invention by elimination by chemical means or oxygenic means are suitable. Esters that can be converted to the corresponding free carboxylic acids by chemical means such as hydrolysis include lower alkyl esters such as methyl esters and ethyl esters.
Esters that can be converted into the corresponding free carboxylic acids by not only chemical means but also oxygenic means include, for example, lower alkanoyloxy groups such as acetoxymethyl ester, 1-acetoxyethyl ester and pivaloyloxymethyl ester. Lower alkyl esters; lower alkoxycarbonyloxy lower alkyl esters such as 1-ethoxycarbonyloxyethyl ester; aminoethyl esters such as 2-dimethylaminoethyl ester and 2- (1-piperidinyl) ethyl ester; Lactonyl ester, choline ester, phthalidyl ester, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl) methyl ester and the like.
本発明化合物（Ｉ）の塩としては、特に生理的に許容
しうる塩が好ましく、トリフルオロ酢酸，酢酸，乳酸，
コハク酸，メタンスルホン酸，マレイン酸，マロン酸，
グルコン酸，アスパラギン酸もしくはグルタミン酸の如
きアミノ酸などの有機酸との塩；塩酸，リン酸などの無
機酸との塩；ナトリウム，カリウム，亜鉛，銀などの金
属の塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン，トリエチ
ルアミン,N−メチルモルホリンなどの有機塩基との塩が
その例として挙げられる。As the salt of the compound (I) of the present invention, a physiologically acceptable salt is particularly preferable, and trifluoroacetic acid, acetic acid, lactic acid,
Succinic acid, methanesulfonic acid, maleic acid, malonic acid,
Salts with organic acids such as amino acids such as gluconic acid, aspartic acid or glutamic acid; salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, phosphoric acid; salts of metals such as sodium, potassium, zinc, silver; ammonium salts; trimethylamine, triethylamine, Salts with organic bases such as N-methylmorpholine are mentioned as examples.
また、本発明の２環性アミン化合物（II）の塩として
は、塩酸や硫酸などの無機酸との酸付加塩；ギ酸，酢
酸，トリフルオロ酢酸，メタンスルホン酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸などの有機酸との酸付加塩が挙げられる。The salts of the bicyclic amine compound (II) of the present invention include acid addition salts with inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid; formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and the like. Acid addition salts with organic acids are mentioned.
本発明のピリドンカルボン酸誘導体（Ｉ）および２環
性アミン化合物（II）は、ときとして水和物や溶媒和物
として存在することもある。また、これらの本発明化合
物は光学活性体や立体異性体（シス型，トランス型）な
どとして存在することもある。これらの化合物も本発明
に包含される。The pyridonecarboxylic acid derivative (I) and the bicyclic amine compound (II) of the present invention sometimes exist as a hydrate or a solvate. In addition, these compounds of the present invention may exist as optically active substances or stereoisomers (cis type, trans type). These compounds are also included in the present invention.
本発明化合物（Ｉ）のうち、好ましい化合物として
は、前記一般式（Ｉ）において、ＧがＣ−Ｈである化合
物、およびｍが３または１である化合物が挙げられる。
それらのうちでより好ましい化合物としては、Ｒがシク
ロプロピルの如きシクロアルキル基，メチル，エチル,t
−ブチルの如き低級アルキル基または2,4−ジフルオロ
フェニルの如きハロゲン原子で置換されたフェニル基で
ある化合物;Xが水素原子、ハロゲン原子またはアミノ基
である化合物;Yがフッ素原子である化合物；置換基Ｗに
おけるR1およびR2が同一または相異なり、水素原子また
はメチルの如き低級アルキル基である化合物などが挙げ
られる。Among the compounds of the present invention (I), preferred compounds include those in which G is CH and m is 3 or 1 in the above formula (I).
Among them, more preferred compounds are those wherein R is a cycloalkyl group such as cyclopropyl, methyl, ethyl, t
A compound having a lower alkyl group such as -butyl or a phenyl group substituted with a halogen atom such as 2,4-difluorophenyl; a compound wherein X is a hydrogen atom, a halogen atom or an amino group; a compound wherein Y is a fluorine atom; Compounds in which R 1 and R 2 in the substituent W are the same or different and are a hydrogen atom or a lower alkyl group such as methyl are exemplified.
本発明発明化合物（Ｉ）のうち、他の好ましい化合物
としては、前記一般式（Ｉ）において、Ａが窒素原子ま
たはＣ−Ｚであり、ここで、Ｚは水素原子，フッ素原子
の如きハロゲン原子、メトキシの如き低級アルコキシ
基、ジフルオロメトキシの如きハロゲノ低級アルコキシ
基、メチルの如き低級アルキル基、トリフルオロメチル
の如き低級アルキル基またはシアノ基であり、ｍが３ま
たは１である化合物などが挙げられる。In the compound (I) of the present invention, as another preferred compound, in the above-mentioned general formula (I), A is a nitrogen atom or CZ, wherein Z is a halogen atom such as a hydrogen atom or a fluorine atom. , A lower alkoxy group such as methoxy, a halogeno lower alkoxy group such as difluoromethoxy, a lower alkyl group such as methyl, a lower alkyl group such as trifluoromethyl or a cyano group, and a compound wherein m is 3 or 1. .
更により好適な本発明化合物は、前記一般式（Ｉ）に
おいて、Ｒがシクロプロピル基または2,4−ジフルオロ
フェニル基であり、Ｘが水素原子，フッ素原子またはア
ミノ基であり、Ｙがフッ素原子であり、置換基Ｗにおけ
るR1およびR2が同一または相異なり、水素原子またはメ
チル基であり、Ａが窒素原子またはＣ−Ｚであり、ここ
でＺは水素原子，フッ素原子，塩素原子，メトキシ基，
ジフルオロメトキシ基，メチル基，シアノ基またはトリ
フルオロメチル基であり、ｍが３または１である化合物
である。より具体的には、後記実施例に記載の化合物が
挙げられる。Still more preferred compounds of the present invention are those wherein, in the general formula (I), R is a cyclopropyl group or a 2,4-difluorophenyl group, X is a hydrogen atom, a fluorine atom or an amino group, and Y is a fluorine atom. Wherein R 1 and R 2 in the substituent W are the same or different and are a hydrogen atom or a methyl group, and A is a nitrogen atom or CZ, wherein Z is a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, Methoxy group,
The compound is a difluoromethoxy group, a methyl group, a cyano group or a trifluoromethyl group, and m is 3 or 1. More specifically, the compounds described in Examples below are mentioned.
後記実施例に記載の化合物を除く本発明化合物（Ｉ）
の代表例を示せば次のとおりである。なお、以下の命名
においては、その立体構造は特定されていないが、以下
の化学名で表される化合物には、種々の立体構造を有す
るものすべてが包含される。Compound (I) of the present invention except for the compounds described in the Examples below
The following is a typical example of the above. In the following nomenclature, the three-dimensional structure is not specified, but the compounds represented by the following chemical names include all compounds having various three-dimensional structures.
７−（４−アミノ−２−アザビシクロ〔3.3.0〕オク
タ−２−イル）−6,8−ジフルオロ−１−（２−フルオ
ロエチル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３
−カルボン酸 ７−（４−アミノ−２−アザビシクロ〔3.3.0〕オク
タ−２−イル）−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−
オキソ−１−ビニルキノリン−３−カルボン酸 ７−（４−アミノ−２−アザビシクロ〔3.3.0〕オク
タ−２−イル）−１−ｔ−ブチル−６−フルオロ−1,4
−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸 ７−（４−アミノ−２−アザビシクロ〔3.3.0〕オク
タ−２−イル）−６−フルオロ−１−（５−フルオロ−
２−ピリジル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸 ７−（４−アミノ−２−アザビシクロ〔3.3.0〕オク
タ−２−イル）−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−１−
（３−イソキサゾリル）−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸 ７−（４−アミノ−２−アザビシクロ〔3.3.0〕オク
タ−２−イル）−６−フルオロ−１−メチル−４−オキ
ソ−4H〔1,3〕チアゼト〔3,2−ａ〕キノリン−３−カル
ボン酸 ５−アミノ−７−（４−アミノ−２−アザビシクロ
〔3.2.0〕ヘプタ−２−イル）−１−シクロプロピル−
6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸 ７−（４−アミノ−２−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプ
タ−２−イル）−８−クロロ−１−シクロプロピル−６
−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３
−カルボン酸 ７−（４−アミノ−２−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプ
タ−２−イル）−１−シクロプロピル−6,8−ジフルオ
ロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸 ７−（４−アミノ−２−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプ
タ−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−
1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−
カルボン酸 ７−（４−アミノ−２−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプ
タ−２−イル）−１−（2,4−ジフルオロフェニル）−
６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフ
チリジン−３−カルボン酸 ７−（４−アミノ−２−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプ
タ−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−
1,4−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３
−カルボン酸 ７−（４−アミノ−２−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプ
タ−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−
1,4−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸 ７−（４−アミノ−２−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプ
タ−２−イル）−１−シクロプロピル−８−ジフルオロ
メトキシ−1,4−ジヒドロ−６−フルオロ−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸 10−（４−アミノ−２−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプ
タ−２−イル）−９−フルオロ−2,3−ジヒドロ−３−
メチル−７−オキソ−7H−ピリド〔1,2,3−de〕〔1,4〕
ベンゾオキサジン−６−カルボン酸 ５−アミノ−７−（４−アミノ−２−アザビシクロ
〔3.1.0〕ヘキサ−２−イル）−１−シクロプロピル−
6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸 ７−（４−アミノ−２−アザビシクロ〔3.1.0〕ヘキ
サ−２−イル）−８−クロロ−１−シクロプロピル−６
−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３
−カルボン酸 ７−（４−アミノ−２−アザビシクロ〔3.1.0〕ヘキ
サ−２−イル）−１−シクロプロピル−6,8−ジフルオ
ロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸 ７−（４−アミノ−２−アザビシクロ〔3.1.0〕ヘキ
サ−２−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−
1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−
カルボン酸 ７−（４−アミノ−２−アザビシクロ〔3.1.0〕ヘキ
サ−２−イル）−１−（2,4−ジフルオロフェニル）−
６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフ
チリジン−３−カルボン酸 ７−（４−アミノ−２−アザビシクロ〔3.1.0〕ヘキ
サ−２−イル）−１−シクロプロピル−８−ジフルオロ
メトキシ−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸 10−（４−アミノ−２−アザビシクロ〔3.1.0〕ヘキ
サ−２−イル）−９−フルオロ−2,3−ジヒドロ−３−
メチル−７−オキソ−7H−ピリド〔1,2,3−de〕〔1,4〕
ベンゾオキサジン−６−カルボン酸 また、本発明の２環性アミン化合物（II）のうち好ま
しい化合物としては、以上に述べたピリドンカルボン酸
誘導体の７位に位置する置換基に対応する化合物が挙げ
られる。7- (4-amino-2-azabicyclo [3.3.0] oct-2-yl) -6,8-difluoro-1- (2-fluoroethyl) -1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3
-Carboxylic acid 7- (4-amino-2-azabicyclo [3.3.0] oct-2-yl) -6-fluoro-1,4-dihydro-4-
Oxo-1-vinylquinoline-3-carboxylic acid 7- (4-amino-2-azabicyclo [3.3.0] oct-2-yl) -1-tert-butyl-6-fluoro-1,4
-Dihydro-8-methoxy-4-oxoquinoline-3-
Carboxylic acid 7- (4-amino-2-azabicyclo [3.3.0] oct-2-yl) -6-fluoro-1- (5-fluoro-
2-pyridyl) -1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid 7- (4-amino-2-azabicyclo [3.3.0] oct-2-yl) -6-fluoro-1,4- Dihydro-1-
(3-Isoxazolyl) -4-oxoquinoline-3-carboxylic acid 7- (4-amino-2-azabicyclo [3.3.0] oct-2-yl) -6-fluoro-1-methyl-4-oxo-4H [1,3] thiazeto [3,2-a] quinoline-3-carboxylic acid 5-amino-7- (4-amino-2-azabicyclo [3.2.0] hept-2-yl) -1-cyclopropyl-
6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid 7- (4-amino-2-azabicyclo [3.2.0] hept-2-yl) -8-chloro-1-cyclo Propyl-6
-Fluoro-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3
-Carboxylic acid 7- (4-amino-2-azabicyclo [3.2.0] hept-2-yl) -1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid 7- (4-Amino-2-azabicyclo [3.2.0] hept-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-acid
1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-
Carboxylic acid 7- (4-amino-2-azabicyclo [3.2.0] hept-2-yl) -1- (2,4-difluorophenyl)-
7- (4-amino-2-azabicyclo [3.2.0] hept-2-yl) -1-cyclopropyl 6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid -6-fluoro-
1,4-dihydro-8-methyl-4-oxoquinoline-3
-Carboxylic acid 7- (4-amino-2-azabicyclo [3.2.0] hepta-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-
1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxoquinoline-
3-carboxylic acid 7- (4-amino-2-azabicyclo [3.2.0] hept-2-yl) -1-cyclopropyl-8-difluoromethoxy-1,4-dihydro-6-fluoro-4-oxoquinoline -3-Carboxylic acid 10- (4-amino-2-azabicyclo [3.2.0] hept-2-yl) -9-fluoro-2,3-dihydro-3-
Methyl-7-oxo-7H-pyrido [1,2,3-de] [1,4]
Benzoxazine-6-carboxylic acid 5-amino-7- (4-amino-2-azabicyclo [3.1.0] hex-2-yl) -1-cyclopropyl-
6,8-Difluoro-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid 7- (4-amino-2-azabicyclo [3.1.0] hex-2-yl) -8-chloro-1-cyclo Propyl-6
-Fluoro-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3
-Carboxylic acid 7- (4-amino-2-azabicyclo [3.1.0] hex-2-yl) -1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid 7- (4-amino-2-azabicyclo [3.1.0] hex-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-acid
1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-
Carboxylic acid 7- (4-amino-2-azabicyclo [3.1.0] hex-2-yl) -1- (2,4-difluorophenyl)-
6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid 7- (4-amino-2-azabicyclo [3.1.0] hex-2-yl) -1-cyclopropyl -8-Difluoromethoxy-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid 10- (4-amino-2-azabicyclo [3.1.0] hex-2-yl) -9-fluoro -2,3-dihydro-3-
Methyl-7-oxo-7H-pyrido [1,2,3-de] [1,4]
Benzoxazine-6-carboxylic acid Preferred examples of the bicyclic amine compound (II) of the present invention include compounds corresponding to the substituent at the 7-position of the pyridonecarboxylic acid derivative described above. .
本発明化合物（Ｉ）は、例えば、以下に述べる（ａ）
アミノ化反応、（ｂ）加水分解反応または（ｃ）閉環反
応により製造することができる。The compound (I) of the present invention includes, for example, (a)
It can be produced by an amination reaction, (b) hydrolysis reaction or (c) ring closure reaction.
（ａ）アミノ化反応： 本発明化合物（Ｉ）、そのエステルおよびその塩は、
下記一般式（III） 〔式中、Ｌは脱離しうる基を意味し、R,G,A,XおよびＹ
は前記の意味を有し、上記式中のカルボキシル基および
オキソ基はこれらの基の間でホウ素キレート結合を形成
していてもよい〕 で表される化合物、そのエステルまたはその塩を下記一
般式（II） 〔式中、ｍおよびＷは前記の意味を有する〕 で表される２環性アミン化合物と反応させ、生成物中に
ホウ素キレート部分が存在するときはこれを加水分解す
ることにより容易に製造することができる。(A) Amination reaction: The compound (I) of the present invention, its ester and its salt are
The following general formula (III) Wherein L represents a group capable of leaving, and R, G, A, X and Y
Has the above-mentioned meaning, and the carboxyl group and the oxo group in the above formula may form a boron chelate bond between these groups), a compound represented by the following general formula: (II) Wherein m and W have the above-mentioned meanings. The compound is easily produced by reacting with a bicyclic amine compound represented by the following formula, and hydrolyzing the boron chelate moiety, if present, in the product. be able to.
一般式（III）における脱離しうる基Ｌとしては、例
えば、ハロゲン原子，低級アルコキシ基，低級アルキル
チオ基，低級アルキルスルホニル基，低級アルキルスル
フィニル基，低級アルキルスルホニルオキシ基，アリー
ルスルホニルオキシ基などが挙げられ、これらのうちフ
ッ素や塩素の如きハロゲン原子が好適である。Examples of the removable group L in the general formula (III) include a halogen atom, a lower alkoxy group, a lower alkylthio group, a lower alkylsulfonyl group, a lower alkylsulfinyl group, a lower alkylsulfonyloxy group, and an arylsulfonyloxy group. Of these, halogen atoms such as fluorine and chlorine are preferred.
本反応は、通常、不活性溶媒中で約10〜180℃、好ま
しくは約20〜130℃の温度において、化合物（II）と化
合物（III）とを約10分〜24時間程度、好ましくは約30
分〜３時間撹拌することにより実施することができる。
使用しうる溶媒としては、水，メタノール，エタノー
ル，アセトニトリル，クロロホルム，ピリジン,N,N−ジ
メチルホルムアミド，ジメチルスルホキシド,1−メチル
−２−ピロリドンなどが挙げられる。これらの溶媒は単
独であるいは混合して使用してもよい。This reaction is generally carried out in an inert solvent at a temperature of about 10 to 180 ° C., preferably about 20 to 130 ° C., for about 10 minutes to 24 hours, preferably about 10 minutes to 24 hours. 30
It can be carried out by stirring for minutes to 3 hours.
Solvents that can be used include water, methanol, ethanol, acetonitrile, chloroform, pyridine, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, 1-methyl-2-pyrrolidone, and the like. These solvents may be used alone or as a mixture.
本反応は、酸受容体の存在下に、化合物（II）を化合
物（III）に対して、当量ないしやゝ過剰量を使用して
行うのが一般的でるが、化合物（II）を過剰に用いて酸
受容体としての役割を兼ねさせてもよい。酸受容体とし
ては、例えば、1,8−ジアザビシクロ〔5.4.0〕−７−ウ
ンデセン（DBU），トリエチルアミン，ピリジン，キノ
リン，ピコリンなどの有機塩基、または水酸化ナトリウ
ム，水酸化カリウム，炭酸ナトリウム，炭酸カリウム，
炭酸水素ナトリウム，炭酸水素カリウムなどの無機塩基
が挙げられる。これら酸受容体は通常、化合物（II）に
対して約１〜３倍モル量の割合で使用することができ
る。This reaction is generally carried out in the presence of an acid acceptor by using an equivalent amount or a slightly excessive amount of compound (II) relative to compound (III). It may be used to also serve as an acid acceptor. Examples of the acid acceptor include organic bases such as 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene (DBU), triethylamine, pyridine, quinoline and picoline, or sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, and the like. Potassium carbonate,
Inorganic bases such as sodium bicarbonate and potassium bicarbonate can be mentioned. These acid acceptors can be used usually in a molar amount of about 1 to 3 times the amount of the compound (II).
化合物（III）は既知であるか、あるいは既知の方法
に準じて製造することができる。２環性アミン化合物
（II）はいずれも新規であり、これらの製造方法につい
ては後述する。Compound (III) is known or can be produced according to a known method. The bicyclic amine compounds (II) are all novel, and their production methods will be described later.
（ｂ）加水分解反応： 本発明化合物（Ｉ）は下記式（IV） 〔式中、Ｕは加水分解によりカルボキシル基に変換可能
な基を意味し、R,G,A,X,Y,mおよびＷは前記の意味を有
する〕 で表される化合物を加水分解反応に付すことによっても
製造することができる。(B) Hydrolysis reaction: The compound (I) of the present invention has the following formula (IV) [Wherein, U represents a group convertible to a carboxyl group by hydrolysis, and R, G, A, X, Y, m and W have the above-mentioned meaning]. It can also be manufactured by attaching.
ここで、カルボキシル基に変換可能な基Ｕとしては、
例えば、低級アルコキシカルボニルの如きエステル残
基，シアノ基，カルバモイル基，アミジノ基または式−
Ｃ（＝NH）−Ｏ−低級アルキルで表される基などが挙げ
られる。Here, as the group U that can be converted to a carboxyl group,
For example, an ester residue such as lower alkoxycarbonyl, a cyano group, a carbamoyl group, an amidino group or a compound represented by the formula-
And a group represented by C (= NH) -O-lower alkyl.
上記加水分解反応は、化合物（IV）と水とを適宜溶媒
中で接触させることにより実施することができる。本反
応は、反応を促進する意味において、通常、酸または塩
基の存在下に行われる。使用しうる酸としては、例え
ば、塩酸，臭化水素酸，硫酸，リン酸の如き無機酸や、
酢酸，トリフルオロ酢酸，ギ酸,p−トルエンスルホン酸
などの有機酸が挙げられる。塩基としては、例えば、水
酸化ナトリウム，水酸化バリウムの如き金属水酸化物、
炭酸ナトリウム，炭酸カリウムなどの炭酸塩、更には酢
酸ナトリウムなどが挙げられる。The hydrolysis reaction can be carried out by appropriately bringing the compound (IV) and water into contact with each other in a solvent. This reaction is usually performed in the presence of an acid or a base in the sense of accelerating the reaction. Examples of usable acids include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, and phosphoric acid,
Organic acids such as acetic acid, trifluoroacetic acid, formic acid, and p-toluenesulfonic acid. Examples of the base include metal hydroxides such as sodium hydroxide and barium hydroxide;
Examples thereof include carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, and sodium acetate.
溶媒としては、通常、水が用いられるが、化合物（I
V）の性質によっては、例えば、エタノール，エチレン
グリコールジメチルエーテル，ベンゼン，ジオキサンな
どの水混和性有機溶媒が水とともに用いられる。反応温
度は通常約０〜150℃、好ましくは約30〜100℃の範囲内
から選択することができる。As the solvent, water is usually used, but the compound (I
Depending on the properties of V), for example, a water-miscible organic solvent such as ethanol, ethylene glycol dimethyl ether, benzene, or dioxane is used together with water. The reaction temperature can be generally selected from the range of about 0 to 150 ° C, preferably about 30 to 100 ° C.
本反応は、前述の如き酸の存在下に化合物（IV）を直
接加熱した後、水を加えることによっても実施すること
ができる。This reaction can also be carried out by directly heating compound (IV) in the presence of an acid as described above, and then adding water.
（ｃ）閉環反応： 本発明化合物（Ｉ）は、下記一般式（Ｖ） 〔式中、Ｌ′は脱離しうる基を意味し、R3は低級アルキ
ル基，アリル基またはベンジル基を意味し、R,G,A,X,Y,
mおよびＷは前記の意味を有する〕 で表される化合物を閉環反応に付し、そして必要に応じ
て、生成物中に存在するエステル残基および／またはア
ミノ保護基を脱離して、水素原子に変換することによっ
ても製造することができる。(C) Ring Closure Reaction: The compound (I) of the present invention has the following general formula (V) [In the formula, L ′ represents a removable group, R 3 represents a lower alkyl group, an allyl group or a benzyl group, and R, G, A, X, Y,
m and W have the same meaning as described above), and the compound represented by the formula (1) is subjected to a ring closure reaction, and if necessary, an ester residue and / or an amino protecting group present in the product are eliminated to form a hydrogen atom It can also be manufactured by converting to
ここで脱離しうる基Ｌ′としては、脱離しうる基Ｌに
ついて前述した如き基、特にフッ素や塩素などのハロゲ
ン原子が好適である。Here, as the group L 'which can be eliminated, the groups described above for the group L which can be eliminated, particularly halogen atoms such as fluorine and chlorine are preferable.
本閉環反応は、化合物（Ｖ）に対して約１〜３倍モル
量の塩基、例えば、炭酸カリウム，炭酸ナトリウム，水
酸化ナトリウム，カリウムｔ−ブトキシド，フッ化カリ
ウムなどの存在下に、化合物（Ｖ）と溶媒との混合物を
約30〜150℃、好ましくは約30〜100℃において約１〜６
時間程度撹拌することにより実施することができる。本
反応に用いる溶媒としては、例えば、エタノール，ジオ
キサン，テトラヒドロフラン,N,N−ジメチルホルムアミ
ド，ジメチルスルホキシドなどが好適である。This ring closure reaction is carried out in the presence of a compound (V) in the presence of about 1 to 3 times the molar amount of a base, for example, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydroxide, potassium t-butoxide, potassium fluoride and the like. V) and the solvent at about 30-150 ° C, preferably about 30-100 ° C for about 1-6 ° C.
It can be carried out by stirring for about an hour. As the solvent used in this reaction, for example, ethanol, dioxane, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide and the like are suitable.
上記閉環反応において、原料として使用される化合物
（Ｖ）もまた新規であり、これは例えば下記に示す反応
式１にしたがって製造することができる。In the above ring closure reaction, the compound (V) used as a raw material is also novel, and can be produced, for example, according to the following reaction formula 1.
〔式中、R3′は水素原子または前記のR3と同じ意味を有
し、R4およびR3は同一または相異なり低級アルキル基を
意味し、R,G,A,X,Y,R3,L,L′,mおよびＷは前記の意味を
有する。〕 化合物（Ｖ）は、例えば、化合物（１）に、酸受容体
の存在下に、２環性アミン化合物（II）を反応させて化
合物（２）となし、得られる化合物（２）を酸ハライド
に変換した後、塩基の存在下に３−ジアルキルアミノア
クリル酸エステルと反応させて化合物（３）となし、次
いでこの化合物（３）を一級アミンで処理することによ
って得ることができる。 Wherein R 3 ′ has the same meaning as a hydrogen atom or R 3 , R 4 and R 3 are the same or different and represent a lower alkyl group, and R, G, A, X, Y, R 3 , L, L ', m and W have the above-mentioned meaning. Compound (V) can be prepared, for example, by reacting compound (1) with a bicyclic amine compound (II) in the presence of an acid acceptor to form compound (2). After conversion into a halide, the compound (3) can be obtained by reacting the compound (3) with a 3-dialkylaminoacrylic acid ester in the presence of a base, and then treating the compound (3) with a primary amine.
また、別の方法として、化合物（Ｖ）は、例えば、化
合物（１）を酸ハライドに変換し、マロン酸エステルと
反応させた後加水分解し、次いで脱炭酸反応させて化合
物（４）となし、得られる化合物（４）を上記の化合物
（２）の合成の場合と同様に処理して化合物（５）とな
し、この化合物（５）を無水酢酸とオルト蟻酸エチルエ
ステルの混合物で処理し、続いて一級アミンと反応させ
ることによっても得ることができる。Alternatively, as another method, compound (V) is converted into compound (4) by, for example, converting compound (1) into an acid halide, reacting with malonate, and then hydrolyzing, followed by decarboxylation. The compound (4) obtained is treated in the same manner as in the synthesis of the compound (2) to give the compound (5), and the compound (5) is treated with a mixture of acetic anhydride and ethyl orthoformate, Subsequently, it can be obtained by reacting with a primary amine.
以上の（ａ），（ｂ）または（ｃ）のいずれかの方法
で製造される本発明化合物（Ｉ）において、エステル残
基および／またはアミノ保護基が存在するときは、所望
によりこれらを脱離し、そして遊離体が得られたとき
は、必要に応じて、塩に変換し、塩が得られたときは遊
離体に変換することができる。エステル慙愧の脱離は前
記（ｂ）法と同様な方法により実施できる。また、アミ
ノ保護基の脱離は、前記した加水分解反応（（ｂ）法）
または加水分解反応に付すことによって行うことがで
き、これにより該アミノ保護基が水素原子に変換された
本発明化合物（Ｉ）に導くことができる。In the compound (I) of the present invention produced by any one of the above methods (a), (b) and (c), when an ester residue and / or an amino protecting group are present, these may be removed if desired. The salt can be converted to a salt, if necessary, when it is released and a free form is obtained, and can be converted to a free form when a salt is obtained. Elimination of ester shame can be carried out by a method similar to the above-mentioned method (b). Further, the elimination of the amino protecting group may be carried out by the above-mentioned hydrolysis reaction (method (b)).
Alternatively, the reaction can be carried out by subjecting the compound to a hydrolysis reaction, thereby leading to the compound (I) of the present invention in which the amino protecting group has been converted to a hydrogen atom.
上記の加水素分解によるアミノ保護基の脱離反応は、
溶媒中で触媒の存在下に、易加水素分解性アミノ保護基
を有する本発明化合物（Ｉ）を水素ガスで処理すること
により有利に実施することができる。本反応に用いうる
触媒としては、例えば、白金，パラジウム，ラネーニッ
ケルなどの水素添加触媒が挙げられる。また、溶媒とし
ては、例えば、エチレングリコール，ジオキサン,N,N−
ジメチルホルムアミド，エタノール，酢酸，水などを用
いることができる。本反応は約60℃以下、通常は室温で
実施することができる。The elimination reaction of the amino protecting group by the above hydrogenolysis is
It can be advantageously carried out by treating the compound (I) of the present invention having a readily hydrolyzable amino protecting group with hydrogen gas in a solvent in the presence of a catalyst. Examples of the catalyst that can be used in this reaction include hydrogenation catalysts such as platinum, palladium, and Raney nickel. As the solvent, for example, ethylene glycol, dioxane, N, N-
Dimethylformamide, ethanol, acetic acid, water and the like can be used. This reaction can be carried out at about 60 ° C. or lower, usually at room temperature.
易加水素分解性アミノ保護基がベンジル，トリチル，
ベンジルオキシカルボニル,p−トルエンスルホニルなど
であるとき、かかる保護基は液体アンモニア中、約−50
〜−20℃の温度において金属ナトリウムで処理すること
によっても脱離することができる。Amino-labile amino protecting groups are benzyl, trityl,
When it is benzyloxycarbonyl, p-toluenesulfonyl, etc., such a protecting group is about -50 in liquid ammonia.
It can also be desorbed by treating with metallic sodium at a temperature of ~ -20 ° C.
また、以上の（ａ），（ｂ）または（ｃ）のいずれか
の方法で製造される本発明化合物（Ｉ）は、常法に従っ
て単離精製することができる。これらの化合物は、単離
精製の条件によって、塩の形、遊離の形または水和物の
形で得られるが、これらは目的に応じて相互に変換さ
れ、目的とする形態の本発明化合物に導くことができ
る。The compound (I) of the present invention produced by any one of the above methods (a), (b) and (c) can be isolated and purified according to a conventional method. These compounds can be obtained in the form of salts, free forms or hydrates depending on the conditions of isolation and purification. I can guide you.
本発明化合物（Ｉ）の立体異性体は、通常の方法、例
えば、分別結晶，クロマトグラフィ法などにより互いに
分離することができ、また、光学活性体は、それ自体既
知の光学分割方法を適用することによって単離すること
ができる。The stereoisomers of the compound (I) of the present invention can be separated from each other by a usual method, for example, fractional crystallization, chromatography and the like. For the optically active compound, a known optical resolution method is applied. Can be isolated by
かくして得られる本発明化合物（Ｉ）およびその塩は
いずれも新規化合物であり、それらは優れた抗菌活性を
示し、抗菌剤として価値あるものである。本発明化合物
（Ｉ）およびその塩はヒトおよび動物用医薬は勿論のこ
と、魚病薬，農薬，食品の保存剤などとしても使用する
ことが可能である。The thus-obtained compound (I) of the present invention and salts thereof are all novel compounds, exhibit excellent antibacterial activity, and are valuable as antibacterial agents. The compound (I) of the present invention and salts thereof can be used not only as drugs for humans and animals but also as fish disease drugs, agricultural chemicals, food preservatives and the like.
本発明化合物（Ｉ）のエステルは、本発明化合物
（Ｉ）のうちのカルボン酸体の合成原料として価値ある
ものであるが、エステル自身が生体内において容易に本
発明化合物（Ｉ）に変換される場合にはプロドラッグと
して、本発明化合物（Ｉ）と同様に、抗菌剤として使用
することもできる。The ester of the compound (I) of the present invention is valuable as a raw material for synthesizing the carboxylic acid compound of the compound (I) of the present invention, but the ester itself is easily converted into the compound (I) of the present invention in vivo. In such cases, it can be used as a prodrug as an antibacterial agent, similarly to the compound (I) of the present invention.
前述の（ａ）法において原料として使用される化合物
（II）は、例えば、下記一般式（VI） 〔式中、R6はアミノ保護基であり、ｍおよびＷは前記の
意味を有する〕 で表される化合物の保護基R6を脱離して水素原子に変換
することにより製造することができる。The compound (II) used as a raw material in the above-mentioned method (a) is, for example, a compound represented by the following general formula (VI) Wherein R 6 is an amino-protecting group, and m and W have the above-mentioned meanings. The compound can be produced by removing the protecting group R 6 and converting it to a hydrogen atom.
ここでアミノ保護基R6としては、例えば、前掲の易加
水素分解性アミノ保護基や易加水分解性アミノ保護基を
挙げることができる。Here, as the amino protecting group R 6 , for example, the above-mentioned easily hydrolyzable amino protecting group and easily hydrolyzable amino protecting group can be exemplified.
化合物（VI）の置換基ＷにおけるR1および／またはR2
がアミノ保護基であるとき、R6のアミノ保護基はR1およ
び／またはR2のアミノ保護基とは性格を異にするものを
採用するのが、後の反応にとって好ましい。例えば、R1
および／またはR2のアミノ保護基がｔ−ブトキシカルボ
ニル基の如き易加水分解性アミノ保護基であるときに
は、R6としてはベンジルやトリチルの如き易加水素分解
性アミノ保護基が好適に選択される。R 1 and / or R 2 in the substituent W of the compound (VI)
When is an amino protecting group, it is preferable for the subsequent reaction that the amino protecting group for R 6 be different in character from the amino protecting group for R 1 and / or R 2 . For example, R 1
And / or when the amino protecting group of R 2 is a readily hydrolyzable amino protecting group such as a t-butoxycarbonyl group, R 6 is suitably selected as a readily hydrolyzable amino protecting group such as benzyl or trityl. You.
本脱離反応は、化合物（VI）を先に説明した加水素分
解反応や加水分解反応を付すことにより実施することが
できる。This elimination reaction can be carried out by subjecting compound (VI) to a hydrogenolysis reaction or a hydrolysis reaction as described above.
本脱離反応により得られる化合物のＷにおけるR1およ
び／またはR2がアミノ保護基であるときは、所望により
これを同様に脱離して水素原子に変換し、そして遊離体
が得られたときは、必要に応じて、常法により塩に変化
し、塩が得られたときは遊離体に変換することができ
る。When R 1 and / or R 2 in W of the compound obtained by the present elimination reaction is an amino-protecting group, if necessary, it is similarly eliminated and converted to a hydrogen atom. Can be converted into a salt by a conventional method, if necessary, and when the salt is obtained, it can be converted into a free form.
かくして得られる本発明化合物（II）の立体異性体は
通常の方法、例えば、分別結晶，クロマトグラフィー法
などにより互いに分離することができ、また、光学活性
体はそれ自体既知の光学分割方法を適用することによっ
て単離することができる。The thus-obtained stereoisomers of the compound (II) of the present invention can be separated from each other by a conventional method, for example, fractional crystallization, chromatography or the like. Can be isolated.
なお、化合物（VI）も新規であり、例えば、後記実施
例Ａ〜Ｈに記載の方法またはこれらに準ずる方法により
製造することができる。The compound (VI) is also novel and can be produced, for example, by the methods described in Examples A to H described below or a method analogous thereto.
発明を実施するための最良の形態 次に本発明化合物（Ｉ）のin vitroならびにin vivo
における抗菌活性について、以下にデータを挙げて説明
する。結果は表１および表２に示す。BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION Next, the compound (I) of the present invention in vitro and in vivo
The antimicrobial activity of is described below with reference to data. The results are shown in Tables 1 and 2.
表１には、Chemotherapy 29（１）,76（1981）の記載
に準じて測定した最小発育阻止濃度（MIC:μg/ml）を表
示し、表２には、マウス全身感染症に対する効果（E
D50;mg/kg）を示す。マウス全身感染症に対する効果（E
D50;mg/kg）は、Std−ddy系雄性マウス（体重約20g）に
一匹あたり表２に記載の病原菌（生菌）５×103個を腹
腔内投与して感染させ、供試化合物を0.4％カルボキシ
メチルセルロースに懸濁したものを感染直後および６時
間後の２回経口投与し、感染７日後のマウスの生存率か
らプロビット法により算出した。Table 1 shows the minimum growth inhibitory concentration (MIC: μg / ml) measured according to the description in Chemotherapy 29 (1), 76 (1981), and Table 2 shows the effect on mouse systemic infection (E
D 50; mg / kg) shows a. Effect on mouse systemic infection (E
D 50; mg / kg), the three pathogens (viable cells) 5 × 10 according to one animal per Table 2 Std-ddy strain male mice (body weight about 20 g) were infected intraperitoneally administered test A suspension of the compound in 0.4% carboxymethylcellulose was orally administered twice immediately after infection and 6 hours after infection, and calculated by the probit method from the survival rate of mice 7 days after infection.
対照化合物としては、優れた抗菌剤として既に市販さ
れているエノキサシン〔１−エチル−６−フルオロ−1,
4−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）
1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸、ENXと略称する〕
を用いた。As a control compound, enoxacin [1-ethyl-6-fluoro-1, which is already commercially available as an excellent antibacterial agent, was used.
4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl)
1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid, abbreviated as ENX)
Was used.
表１および表２に示すように、本発明化合物（Ｉ）の
in vitroおよびin vivoにおける抗菌活性は優れてい
る。特に、本発明化合物（Ｉ）のグラム陽性菌に対する
抗菌活性はENX（エノキサシン）よりもはるかに強力で
ある。 As shown in Tables 1 and 2, the compound (I) of the present invention
The antibacterial activity in vitro and in vivo is excellent. In particular, the antibacterial activity of the compound (I) of the present invention against Gram-positive bacteria is much stronger than that of ENX (enoxacin).
かくして、本発明化合物（Ｉ）、そのエステルまたは
これらの生理的に許容される塩は、抗菌剤として、ヒト
を含む哺乳動物における細菌性疾患の処理のために好適
に使用することができる。Thus, the compound (I) of the present invention, its ester or a physiologically acceptable salt thereof can be suitably used as an antibacterial agent for treating bacterial diseases in mammals including humans.
本発明化合物（Ｉ）を抗菌剤としてヒトに使用する場
合に、その投与量は、年齢，体重，症状，投与経路など
により異なるが、一般に一日当たり5mg〜5gを１回ない
し数回に分けて投与することが推奨される。投与経路は
経口、非経口、局所のいずれでもよい。When the compound (I) of the present invention is used in humans as an antibacterial agent, the dosage varies depending on the age, body weight, symptoms, administration route and the like, but is generally 5 mg to 5 g per day divided into one or several doses. It is recommended to administer. The administration route may be oral, parenteral or topical.
本発明化合物（Ｉ）は原末のままヒトなどに投与して
もよいが、通常は薬学的に許容しうる添加物とともに調
製された製剤（薬学的組成物）の形で投与される。その
ような製剤としては、錠剤，液剤，カプセル剤，顆粒
剤，細粒剤，散在，シロップ剤，注射剤，坐剤，軟膏
剤，噴霧剤，点眼剤などが挙げられる。これらの製剤は
通常の添加剤を用いて、常法に従って製造することがで
きる。例えば、経口用の添加剤としては、デンプン，マ
ンニット，結晶セルロース，カルボキシメチルセルロー
ス−Ca,水，エタノールなどの製剤の分野において常用
され、かつ本発明化合物（Ｉ）と反応しない固体または
液体の担体または希釈剤物質が用いられる。注射用の添
加剤としては、水，生理食塩水，グルコース溶液，輸液
などの注射剤の分野で常用されるものが挙げられる。The compound (I) of the present invention may be administered to humans or the like as it is, but is usually administered in the form of a preparation (pharmaceutical composition) prepared with pharmaceutically acceptable additives. Examples of such preparations include tablets, liquids, capsules, granules, fine granules, scatters, syrups, injections, suppositories, ointments, sprays, and eye drops. These preparations can be produced using ordinary additives according to a conventional method. For example, as an additive for oral use, a solid or liquid carrier which is commonly used in the field of preparations such as starch, mannitol, crystalline cellulose, carboxymethylcellulose-Ca, water, ethanol and does not react with the compound (I) of the present invention. Or a diluent substance is used. Examples of additives for injection include those commonly used in the field of injections, such as water, physiological saline, glucose solutions, and infusions.
なお、上記の噴霧剤や軟膏剤は、耳鼻咽喉科や眼科に
おける治療，処置においても使用されうる。The above sprays and ointments can also be used in the treatment and treatment of otolaryngology and ophthalmology.
実施例 次に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明する。
実施例Ａ〜Ｈは中間体である２環性アミン化合物（II）
の製造方法に関するものであり、実施例１〜35は本発明
化合物（Ｉ）の製造方法に関するものであり、実施例Ｊ
は製剤に関する実施例である。EXAMPLES Next, the present invention will be described more specifically with reference to examples.
Examples A to H are intermediates of bicyclic amine compound (II)
Examples 1 to 35 relate to a method for producing the compound (I) of the present invention, and Example J
Is an example relating to a formulation.
なお、以下において、化合物名に含まれる「Ｒ＊」や
「Ｓ＊」の「＊」は、その化合物の立体構造が相対的な
ものであり、絶対的なものではないことを示す。更に、
以下における化学構造式の立体構造も相対的なものであ
り、全体的なものではない。In the following, contained in the compound name "R *" and "S *", "*" in the show that conformation of the compound are those relative, not absolute. Furthermore,
The three-dimensional structures of the following chemical structural formulas are also relative, not overall.
また、以下における略号は次の意味を持つ。 The following abbreviations have the following meanings.
Boc :t−ブトキシカルボニル Me ：メチル 2,4−F2Ph:2,4−ジフルオロフェニル ｔ−Bu :t−ブチル 実施例 Ａ （1R＊,4R＊,5S＊）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ−２−アザビシクロ〔3.3.0〕オクタン （化合物II:R1＝Boc,R2＝H,m＝3,n＝０） 〔工程１〕： ２−エトキシカルボニルシクロペンタノン97g,ベンジ
ルアミン71.2mlおよびｐ−トルエンスルホン酸5.9gにト
ルエン500mlを加え、Dean−Stark装置で脱水しながら２
時間加熱還流した。反応液を減圧乾固し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液:n−ヘキサン）
で精製して、２−ベンジルアミノ−１−シクロペンテン
−１−カルボン酸エチル119.6gを得た。Boc: t-butoxycarbonyl Me: methyl 2,4-F 2 Ph: 2,4-difluorophenyl t-Bu: t-butyl Example A (1R * , 4R * , 5S * )-4-t-butoxycarbonyl Amino-2-azabicyclo [3.3.0] octane (Compound II: R 1 = Boc, R 2 = H, m = 3, n = 0) [Step 1]: 97 g of 2-ethoxycarbonylcyclopentanone, benzylamine 71.2 To 500 ml of toluene and 5.9 g of p-toluenesulfonic acid, 500 ml of toluene was added.
Heated to reflux for an hour. The reaction solution is evaporated to dryness under reduced pressure, and the residue is subjected to silica gel column chromatography (eluent: n-hexane).
Then, 119.6 g of ethyl 2-benzylamino-1-cyclopentene-1-carboxylate was obtained.
融点:31−32℃． IR（neat）cm-1:3328,2951,1656,1606 MS（m/z）:246（MH+） NMR（CDCl3）δ:1.25（t,3H,J＝7.5Hz）,1.80（m,2H）,
2.55（t,4H,J＝7.5Hz）,4.15（q,2H,J＝7.5Hz）,4.40
（d,2H,J＝6.5Hz）,7.20−7.40（m,5H）,7.75（brs,1
H） 〔工程２〕： 前項の工程１で得られた２−ベンジルアミノ−１−シ
クロペンテン−１−カルボン酸エチル60gをエタノール5
00mlに溶解し、二酸化白金1gを加えて中圧で接触還元し
た。触媒を濾去した後、濾液を減圧下濃縮し、得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：
クロロホルム）で精製して、シス−２−ベンジルアミノ
−１−シクロペンタンカルボン酸エチル34.0gを得た。Melting point: 31-32 ° C. IR (neat) cm -1 : 3328,2951,1656,1606 MS (m / z): 246 (MH + ) NMR (CDCl 3 ) δ: 1.25 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 1.80 (m, 2H),
2.55 (t, 4H, J = 7.5Hz), 4.15 (q, 2H, J = 7.5Hz), 4.40
(D, 2H, J = 6.5Hz), 7.20-7.40 (m, 5H), 7.75 (brs, 1
H) [Step 2]: Ethyl 2-benzylamino-1-cyclopentene-1-carboxylate (60 g) obtained in Step 1 of the preceding section was added to ethanol
The mixture was dissolved in 00 ml, and 1 g of platinum dioxide was added thereto, followed by catalytic reduction at medium pressure. After removing the catalyst by filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (eluent:
Purification with chloroform) gave 34.0 g of ethyl cis-2-benzylamino-1-cyclopentanecarboxylate.
IR（neat）cm-1:2955,2871,1727 MS（m/z）:248（MH+） NMR（CDCl3）δ:1.25（t,3H,J＝7.5Hz）,1.40−2.10
（m,7H）,2.95（m,1H）,3.30（m,1H）,3.80（s,2H）,4.
15（q,2H,J＝7.5Hz）,7.15−7.35（m,5H） 〔工程３〕： 前項の工程２で得られたシス−２−ベンジルアミノ−
１−シクロペンタンカルボン酸エチル85.6g,ブロモ酢酸
エチル46ml,炭酸カリウム57.4gおよびヨウ化カリウム2.
9gにジオキサン１リットルを加え、18時間加熱還流し
た。反応液を濾別し、濾液を減圧下濃縮し、得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液:n−
ヘキサン）で精製して、シス−２−〔（Ｎ−ベンジル）
エトキシカルボニルメチルアミノ〕−１−シクロペンタ
ンカルボン酸エチル92.5gを得た。 IR (neat) cm -1: 2955,2871,1727 MS (m / z): 248 (MH +) NMR (CDCl 3) δ: 1.25 (t, 3H, J = 7.5Hz), 1.40-2.10
(M, 7H), 2.95 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.80 (s, 2H), 4.
15 (q, 2H, J = 7.5 Hz), 7.15-7.35 (m, 5H) [Step 3]: cis-2-benzylamino- obtained in step 2 of the preceding section.
85.6 g of ethyl 1-cyclopentanecarboxylate, 46 ml of ethyl bromoacetate, 57.4 g of potassium carbonate and potassium iodide 2.
One liter of dioxane was added to 9 g, and the mixture was heated under reflux for 18 hours. The reaction solution is filtered off, the filtrate is concentrated under reduced pressure, and the obtained residue is subjected to silica gel column chromatography (eluent: n-
Hexane) to give cis-2-[(N-benzyl)
92.5 g of ethyl [ethoxycarbonylmethylamino] -1-cyclopentanecarboxylate was obtained.
IR（neat）cm-1:2976,2871,1732 MS（m/z）:334（MH+） NMR（CDCl3）δ:1.10−1.30（m,6H）,1.50−2.10（m,6
H）,3.10（m,1H）,3.35（s,2H）,3.50−3.70（m,1H）,
3.85−4.30（m,6H）,7.15−7.35（m,5H） 〔工程４〕： テトラヒドロフラン１リットルに60％水素化ナトリウ
ム12.2gを懸濁させて、前項の工程３で得られたシス−
２−〔（Ｎ−ベンジル）エトキシカルボニルメチルアミ
ノ〕−１−シクロペンタンカルボン酸エチル92.5gのテ
トラヒドロフラン溶液400mlを加えた。１時間加熱還流
した後、反後液を減圧下濃縮し、残渣に20％塩酸水１リ
ットルを加え、６時間加熱還流した。反応液を中和し、
トルエンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、減圧下溶媒を留去し、シス−２−ベンジル−２−
アザビシクロ〔3.3.0〕オクタン−４−オン53.7gを得
た。IR (neat) cm -1 : 2976,2871,1732 MS (m / z): 334 (MH + ) NMR (CDCl 3 ) δ: 1.10-1.30 (m, 6H), 1.50-2.10 (m, 6
H), 3.10 (m, 1H), 3.35 (s, 2H), 3.50-3.70 (m, 1H),
3.85-4.30 (m, 6H), 7.15-7.35 (m, 5H) [Step 4]: A suspension of 12.2 g of 60% sodium hydride in 1 liter of tetrahydrofuran was prepared.
400 ml of a tetrahydrofuran solution of 92.5 g of ethyl 2-[(N-benzyl) ethoxycarbonylmethylamino] -1-cyclopentanecarboxylate was added. After heating under reflux for 1 hour, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, 1 liter of 20% aqueous hydrochloric acid was added to the residue, and the mixture was heated under reflux for 6 hours. Neutralize the reaction,
Extracted with toluene. After the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain cis-2-benzyl-2-.
53.7 g of azabicyclo [3.3.0] octan-4-one was obtained.
IR（neat）cm-1:2952,2866,1751 MS（m/z）:216（MH+） NMR（CDCl3）δ:1.50−2.05（m,6H）,2.75（m,1H）,2.8
0（m,1H）,3.15（d,1H,J＝16Hz）,3.42（d,1H,J＝13H
z）,3.45−3.55（m,1H）,4.03（d,1H,J＝13Hz）,7.20−
7.40（m,5H） 〔工程５〕： ヒドロキシルアミン塩酸塩26gを水500mlに溶解し、前
項の工程４で得られたシス−２−ベンジル−２−アザビ
シクロ〔3.3.0〕オクタン−４−オン53.7gとエタノール
溶液200mlを加えた。更に、20％水酸化ナトリウムリウ
ム水溶液80mlを加え、室温で17時間撹拌した。反応液に
酢酸水を加えて、酢酸酸性とし、トルエンで洗浄した。
水層をアルカリ性とし、トルエンで抽出した。有機層を
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、シ
ス−２−ベンジル−２−アザビシクロ〔3.3.0〕オクタ
ン−４−オンオキシム30.6gを得た。 IR (neat) cm -1: 2952,2866,1751 MS (m / z): 216 (MH +) NMR (CDCl 3) δ: 1.50-2.05 (m, 6H), 2.75 (m, 1H), 2.8
0 (m, 1H), 3.15 (d, 1H, J = 16Hz), 3.42 (d, 1H, J = 13H
z), 3.45-3.55 (m, 1H), 4.03 (d, 1H, J = 13 Hz), 7.20-
7.40 (m, 5H) [Step 5]: 26 g of hydroxylamine hydrochloride is dissolved in 500 ml of water, and cis-2-benzyl-2-azabicyclo [3.3.0] octan-4-one obtained in step 4 of the preceding section is obtained. 53.7 g and 200 ml of an ethanol solution were added. Further, 80 ml of a 20% aqueous sodium hydroxide solution was added, and the mixture was stirred at room temperature for 17 hours. The reaction solution was acidified with acetic acid by adding acetic acid water, and washed with toluene.
The aqueous layer was made alkaline and extracted with toluene. After the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 30.6 g of cis-2-benzyl-2-azabicyclo [3.3.0] octan-4-one oxime.
融点:90−91℃． IR（KBr）cm-1:3279,2958,1699 MS（m/z）:231（MH+） NMR（CDCl3）δ:1.40−2.10（m,6H）,2.90−4.00（m,6
H）,7.15−7.35（m,5H）,7.80（br s,1H） 〔工程６〕： 前項の工程５で得られたシス−２−ベンジル−２−ア
ザビシクロ〔3.3.0〕オクタン−４−オンオキシム12gを
ジオキサン120mlに溶解し、ラネーニッケル6mlを加え、
70℃で理論量の水素を添加した。触媒を濾去した後、濾
液を減圧下濃縮し、得られた残渣を塩化メチレン100ml
に溶解し、二酸化ジ−ｔ−ブチル13.6gを加えた。室温
で11時間撹拌後、反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣
に酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルを加え、析
出結晶を濾取して（1R＊,4R＊,5R＊）−２−ベンジル−
４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−アザビシクロ
〔3.3.0〕オクタン10.6gを得た。Melting point: 90-91 ° C. IR (KBr) cm -1: 3279,2958,1699 MS (m / z): 231 (MH +) NMR (CDCl 3) δ: 1.40-2.10 (m, 6H), 2.90-4.00 (m, 6
H), 7.15-7.35 (m, 5H), 7.80 (brs, 1H) [Step 6]: cis-2-benzyl-2-azabicyclo [3.3.0] octane-4- obtained in Step 5 of the preceding section. Dissolve 12 g of onoxime in 120 ml of dioxane, add 6 ml of Raney nickel,
At 70 ° C. the theoretical amount of hydrogen was added. After removing the catalyst by filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was methylene chloride (100 ml).
And 13.6 g of di-t-butyl dioxide was added. After stirring at room temperature for 11 hours, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate and diisopropyl ether were added to the obtained residue, and the precipitated crystals were collected by filtration to give (1R * , 4R * , 5R * )-2-benzyl-.
10.6 g of 4-t-butoxycarbonylamino-2-azabicyclo [3.3.0] octane was obtained.
融点:161−162℃． IR（KBr）cm-1:3353,2950,1678 MS（m/z）:317（MH+） NMR（CDCl3）δ:1.20−1.80（m,6H）,1.40（s,9H）,2.2
0（m,1H）,3.00−3.20（m,2H）,3.35（d,1H,J＝13Hz）,
3.85（d,1H,J＝13Hz）,3.60−3.80（m,1H）,4.55（br
s,1H）,7.15−7.35（m,5H） 上記で得られた母液を減圧下濃縮し、得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：クロロ
ホルム）で精製して、（1R＊,4S＊,5R＊）−２−ベンジ
ル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−アザビシ
クロ〔3.3.0〕オクタン3.0gを得た。Melting point: 161-262 ° C. IR (KBr) cm -1 : 3353, 2950, 1678 MS (m / z): 317 (MH + ) NMR (CDCl 3 ) δ: 1.20-1.80 (m, 6H), 1.40 (s, 9H), 2.2
0 (m, 1H), 3.00-3.20 (m, 2H), 3.35 (d, 1H, J = 13Hz),
3.85 (d, 1H, J = 13 Hz), 3.60-3.80 (m, 1H), 4.55 (br
s, 1H), 7.15-7.35 (m, 5H) The mother liquor obtained above was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: chloroform) to give (1R * , 4S * , 5R * )-2-Benzyl-4-t-butoxycarbonylamino-2-azabicyclo [3.3.0] octane 3.0 g was obtained.
IR（neat）cm-1:3447,2952,1713 MS（m/z）:317（MH+） NMR（CDCl3）δ:1.20−1.80（m,6H）,1.45（s,9H）,2.2
0−2.40（m,1H）,2.55−3.00（m,3H）,3.10−3.95（m,2
H）,4.10（m,1H）,4.80（br s,1H）,7.15−7.35（m,5
H） 〔工程７〕： 前項の工程６で得られた（1R＊,4R＊,5R＊）−２−ベ
ンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−アザ
ビシクロ〔3.3.0〕オクタン10.5gをエタノール150mlに
溶解し、５％パラジウム炭素1.0gを加え、理論量の水素
を添加した。触媒を濾去した後、濾液を減圧下濃縮し
て、表題の目的物7.1gを得た。IR (neat) cm -1 : 3447,2952,1713 MS (m / z): 317 (MH + ) NMR (CDCl 3 ) δ: 1.20-1.80 (m, 6H), 1.45 (s, 9H), 2.2
0-2.40 (m, 1H), 2.55-3.00 (m, 3H), 3.10-3.95 (m, 2
H), 4.10 (m, 1H), 4.80 (brs, 1H), 7.15-7.35 (m, 5
H) [Step 7]: 10.5 g of (1R * , 4R * , 5R * )-2-benzyl-4-t-butoxycarbonylamino-2-azabicyclo [3.3.0] octane obtained in step 6 of the preceding section. It was dissolved in 150 ml of ethanol, 1.0 g of 5% palladium on carbon was added, and a theoretical amount of hydrogen was added. After the catalyst was removed by filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 7.1 g of the title compound.
融点:102−103℃． IR（KBr）cm-1:3305,3184,2926,1709 MS（m/z）:227（MH+） NMR（CDCl3）δ:1.40−1.90（m,6H）,1.45（s,9H）,2.2
0（m,1H）,2.60−3.20（m,2H）,3.65（br s,1H）,3.75
（m,1H）,4.70（br s,1H） 実施例 Ｂ （1R＊,4S＊,5S＊）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ−２−アザビシクロ〔3.3.0〕オクタン （化合物II:R1＝Boc, R2＝H,m＝3,n＝０） 実施例Ａの工程６で得られた（1R＊,4S＊,5R＊）−２
−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−
アザビシクロ〔3.3.0〕オクタン1.58g,5％パラジウム炭
素200mgおよびエタノール20mlを用いて、実施例Ａの工
程７と同様に処理して表題の目的物940mgを得た。Melting point: 102-103 ° C. IR (KBr) cm -1: 3305,3184,2926,1709 MS (m / z): 227 (MH +) NMR (CDCl 3) δ: 1.40-1.90 (m, 6H), 1.45 (s, 9H), 2.2
0 (m, 1H), 2.60-3.20 (m, 2H), 3.65 (brs, 1H), 3.75
(M, 1H), 4.70 ( br s, 1H) Example B (1R *, 4S *, 5S *) -4-t- butoxycarbonylamino-2-azabicyclo [3.3.0] octane (Compound II: R 1 = Boc, R 2 = H, m = 3, n = 0) (1R * , 4S * , 5R * )-2 obtained in Step 6 of Example A
-Benzyl-4-t-butoxycarbonylamino-2-
The same treatment as in Step 7 of Example A was carried out using 1.58 g of azabicyclo [3.3.0] octane, 200 mg of 5% palladium carbon and 20 ml of ethanol to obtain 940 mg of the title compound.
融点:85−87℃． IR（KBr）cm-1:3372,3210,2940,1682 MS（m/z）:227（MH+） NMR（CDCl3）δ:1.40−1.90（m,6H）,1.45（s,9H）,2.0
5（br s,1H）,2.60−3.10（m,3H）,3.70（br s,1H）,
4.05（m,1H）,4.75（br s,1H） 実施例 Ｃ （1R＊,4R＊,5S＊）−４−（Ｎ−メチル−ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ）−２−アザビシクロ〔3.3.0〕オク
タン （化合物II:R1＝Boc,R2＝Me,m＝3,n＝０） 〔工程１〕： 水素化アルミニウムリチウム6.2gとテトラヒドロフラ
ン600mlの混合液に、実施例Ａの工程６で得られた（1R
＊,4R＊,5R＊）−２−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ−２−アザビシクロ〔3.3.0〕オクタン24.
8gを加え、20時間加熱還流した。過剰の試薬を氷水で分
解した後、反応液を減圧濃縮した。水および酢酸エチル
を加え、不溶物を濾去した後、濾液を分液した。有機層
を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し
た。得られた残渣をクロロホルム300mlに溶解し、二炭
酸ジ−ｔ−ブチル15.4gを加えて、室温で30分間撹拌し
た。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム）で精
製して、（1R＊,4R＊,5S＊）−２−ベンジル−４−（Ｎ
−メチル−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−アザ
ビシクロ〔3.3.0〕オクタン17.0gを得た。Melting point: 85-87 ° C. IR (KBr) cm -1: 3372,3210,2940,1682 MS (m / z): 227 (MH +) NMR (CDCl 3) δ: 1.40-1.90 (m, 6H), 1.45 (s, 9H), 2.0
5 (br s, 1H), 2.60-3.10 (m, 3H), 3.70 (br s, 1H),
4.05 (m, 1H), 4.75 (brs, 1H) Example C (1R * , 4R * , 5S * )-4- (N-methyl-t-butoxycarbonylamino) -2-azabicyclo [3.3.0] Octane (Compound II: R 1 = Boc, R 2 = Me, m = 3, n = 0) [Step 1]: A mixture of lithium aluminum hydride 6.2 g and tetrahydrofuran 600 ml was obtained in Step 6 of Example A. (1R
* , 4R * , 5R * )-2-benzyl-4-t-butoxycarbonylamino-2-azabicyclo [3.3.0] octane 24.
8 g was added, and the mixture was heated under reflux for 20 hours. After decomposing the excess reagent with ice water, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. Water and ethyl acetate were added, the insolubles were removed by filtration, and the filtrate was separated. After the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in 300 ml of chloroform, 15.4 g of di-t-butyl dicarbonate was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by Ricagel column chromatography (eluent: chloroform) to give (1R * , 4R * , 5S * )-2-benzyl-4- (N
Thus, 17.0 g of -methyl-t-butoxycarbonylamino) -2-azabicyclo [3.3.0] octane was obtained.
IR（neat）cm-1:2948,2809,1693 MS（m/z）:331（MH+） NMR（CDCl3）δ:1.20−1.80（m,6H）,1.40（s,9H）,2.1
5−2.30（m,1H）,2.40−2.55（m,1H）,2.75（s,3H）,2.
75−2.85（m,1H）,3.00−3.10（m,1H）,3.30（d,1H,J＝
13Hz）,3.85（d,1H,J＝13Hz）,4.15−4.35（m,1H）,7.1
5−7.30（m,5H） 〔工程２〕： 前項の工程１で得られた（1R＊,4R＊,5S＊）−２−ベ
ンジル−４−（Ｎ−メチル−ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ）−２−アザビシクロ〔3.3.0〕オクタン18.1gを実
施例Ａの工程７と同様に処理して、表題の目的物12.8g
を得た。IR (neat) cm -1 : 2948, 2809, 1693 MS (m / z): 331 (MH + ) NMR (CDCl 3 ) δ: 1.20-1.80 (m, 6H), 1.40 (s, 9H), 2.1
5-2.30 (m, 1H), 2.40-2.55 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.
75-2.85 (m, 1H), 3.00-3.10 (m, 1H), 3.30 (d, 1H, J =
13Hz), 3.85 (d, 1H, J = 13Hz), 4.15-4.35 (m, 1H), 7.1
5-7.30 (m, 5H) [Step 2]: (1R * , 4R * , 5S * )-2-benzyl-4- (N-methyl-t-butoxycarbonylamino)-obtained in step 1 of the preceding section. 18.2 g of 2-azabicyclo [3.3.0] octane was treated in the same manner as in Step 7 of Example A to give 12.8 g of the title compound.
I got
IR（neat）cm-1:3343,2948,2864,1693 MS（m/z）:241（MH+） NMR（CDCl3）δ:1.40−1.80（m,6H）,1.45（s,9H）,1.7
0（br s,1H）,2.35−2.50（m,1H）,2.70−3.10（m,2
H）,2.80（s,3H）,2.75−2.85（m,1H）,3.65−3.80（m,
1H）,4.05−4.25（m,1H） 実施例 Ｄ （1R＊,4S＊,5S＊）−４−（Ｎ−メチル−ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ）−２−アザビシクロ〔3.3.0〕オク
タン （化合物II:R1＝Boc,R2＝Me,m＝3,n＝０） 〔工程１〕： 実施例Ａの工程６で得られた（1R＊,4S＊,5R＊）−２
−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−
アザビシクロ〔3.3.0〕オクタン6.9gを用いて、実施例
Ｃの工程１と同様に処理して、（1R＊,4S＊,5S＊）−２
−ベンジル−４−（Ｎ−メチル−ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）−２−アザビシクロ〔3.3.0〕オクタン5.2g
を得た。IR (neat) cm -1 : 3343, 2948, 2864, 1693 MS (m / z): 241 (MH + ) NMR (CDCl 3 ) δ: 1.40-1.80 (m, 6H), 1.45 (s, 9H), 1.7
0 (br s, 1H), 2.35-2.50 (m, 1H), 2.70-3.10 (m, 2
H), 2.80 (s, 3H), 2.75-2.85 (m, 1H), 3.65-3.80 (m,
1H), 4.05-4.25 (m, 1H) Example D (1R * , 4S * , 5S * )-4- (N-methyl-t-butoxycarbonylamino) -2-azabicyclo [3.3.0] octane (compound II: R 1 = Boc, R 2 = Me, m = 3, n = 0) [Step 1]: (1R * , 4S * , 5R * )-2 obtained in Step 6 of Example A
-Benzyl-4-t-butoxycarbonylamino-2-
The same treatment as in Step 1 of Example C was carried out using 6.9 g of azabicyclo [3.3.0] octane to obtain (1R * , 4S * , 5S * )-2.
-Benzyl-4- (N-methyl-t-butoxycarbonylamino) -2-azabicyclo [3.3.0] octane 5.2 g
I got
IR（neat）cm-1:2962,2805,1692 MS（m/z）:331（MH+） NMR（CDCl3）δ:1.30−1.80（m,6H）,1.45（s,9H）,2.2
5（m,1H）,2.70−3.00（m,3H）,2.85（s,3H）,2.75−2.
85（m,1H）,3.00−3.10（m,1H）,3.30（d,1H,J＝13H
z）,3.95（d,1H,J＝13Hz）,4.20−4.60（m,1H）,7.15−
7.30（m,5H） 〔工程２〕： 前項の工程１で得られた（1R＊,4S＊,5S＊）−２−ベ
ンジル−４−（Ｎ−メチル−ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ）−２−アザビシクロ〔3.3.0〕オクタン5.18gを実
施例Ａの工程７と同様に処理して、表題の目的物3.75g
を得た。IR (neat) cm -1 : 2962,2805,1692 MS (m / z): 331 (MH + ) NMR (CDCl 3 ) δ: 1.30-1.80 (m, 6H), 1.45 (s, 9H), 2.2
5 (m, 1H), 2.70-3.00 (m, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.75-2.
85 (m, 1H), 3.00-3.10 (m, 1H), 3.30 (d, 1H, J = 13H
z), 3.95 (d, 1H, J = 13 Hz), 4.20-4.60 (m, 1H), 7.15-
7.30 (m, 5H) [Step 2]: (1R * , 4S * , 5S * )-2-benzyl-4- (N-methyl-t-butoxycarbonylamino) -2- obtained in step 1 of the preceding section. 5.18 g of azabicyclo [3.3.0] octane were treated in the same manner as in Step 7 of Example A to give 3.75 g of the title compound.
I got
IR（neat）cm-1:3333,2957,1693 MS（m/z）:241（MH+） NMR（CDCl3）δ:1.30−1.95（m,6H）,1.45（s,9H）,2.7
5−2.95（m,1H）,2.90（s,3H）,3.05−3.20（m,2H）,3.
70−3.90（m,2H）,4.05−4.20（m,1H） 実施例 Ｅ （1R＊,4R＊,5S＊）−４−（ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ）−２−アザビシクロ〔3.1.0〕ヘキサン （化合物II:R1＝Boc,R2＝H,m＝1,n＝０） 〔１〕Tetrahedron 50，（13）,3889（1994）記載のｔ
−ブチル Ｎ−ベンジル−Ｎ−ビニルカルバメイト23.3
gおよびロジウム（II）アセテートダイマー2.2gの混合
物にジクロロメタン300mlを加え、氷冷下、ジアゾ酢酸
エチル15.8mlおよびジクロロメタン100mlからなる溶液
を３〜５℃で滴下し、１時間氷冷下で撹拌する。反応液
を濾過し、濾液を減圧濃縮し、得られる残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶離液 ｎ−ヘキサン：
酢酸エチル 9:1）で精製して、シス−２−〔（Ｎ−ベ
ンジル）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ〕−１−シク
ロプロパンカルボン酸エチル7.1gを得る。IR (neat) cm -1 : 3333, 2957, 1693 MS (m / z): 241 (MH + ) NMR (CDCl 3 ) δ: 1.30-1.95 (m, 6H), 1.45 (s, 9H), 2.7
5−2.95 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 3.05−3.20 (m, 2H), 3.
70-3.90 (m, 2H), 4.05-4.20 (m, 1H) Example E (1R * , 4R * , 5S * )-4- (t-butoxycarbonylamino) -2-azabicyclo [3.1.0] hexane (Compound II: R 1 = Boc, R 2 = H, m = 1, n = 0) [1] tet described in Tetrahedron 50 , (13), 3889 (1994)
-Butyl N-benzyl-N-vinylcarbamate 23.3
g and rhodium (II) acetate dimer (2.2 g) were mixed with dichloromethane (300 ml), a solution consisting of ethyl diazoacetate (15.8 ml) and dichloromethane (100 ml) was added dropwise at 3-5 ° C under ice cooling, and the mixture was stirred under ice cooling for 1 hour. . The reaction solution is filtered, the filtrate is concentrated under reduced pressure, and the obtained residue is subjected to silica gel column chromatography (eluent: n-hexane:
Purification with ethyl acetate (9: 1) gives 7.1 g of ethyl cis-2-[(N-benzyl) -t-butoxycarbonylamino] -1-cyclopropanecarboxylate.
〔２〕前項で得られるシス−２−〔（Ｎ−ベンジル）−
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ〕−１−シクロプロパン
カルボン酸エチル7.1g塩化メチレン70mlに溶解し、トリ
フルオロ酢酸2.5mlを氷冷下、滴下する。反応液を室温
で１時間撹拌する。氷水を加え、中和し、有機層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮してシス−２
−ベンジルアミノ−１−シクロプロパンカルボン酸エチ
ル3.7gを得る。[2] cis-2-[(N-benzyl)-obtained in the preceding paragraph
7.1 g of ethyl [t-butoxycarbonylamino] -1-cyclopropanecarboxylate was dissolved in 70 ml of methylene chloride, and 2.5 ml of trifluoroacetic acid was added dropwise under ice cooling. The reaction is stirred at room temperature for 1 hour. Ice water was added for neutralization, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate.
3.7 g of ethyl benzylamino-1-cyclopropanecarboxylate are obtained.
〔３〕前項で得られるシス−２−ベンジルアミノ−１−
シクロプロパンカルボン酸エチル3.7gを実施例Ａの工程
３〜工程５とほぼ同様に処理して、シス−２−ベンジル
−２−アザビシクロ〔3.1.0〕ヘキサン−４−オンオキ
シム1.7gを得る。[3] cis-2-benzylamino-1- obtained in the preceding paragraph
3.7 g of ethyl cyclopropanecarboxylate is treated in substantially the same manner as in Steps 3 to 5 of Example A to give 1.7 g of cis-2-benzyl-2-azabicyclo [3.1.0] hexane-4-one oxime.
〔４〕前項で得られるシス−２−ベンジル−２−アザビ
シクロ〔3.1.0〕ヘキサン−４−オンオキシム1.7gを実
施例Ａの工程６とほぼ同様に処理して、次の化合物を得
る。[4] 1.7 g of cis-2-benzyl-2-azabicyclo [3.1.0] hexane-4-one oxime obtained in the preceding section is treated in substantially the same manner as in Step 6 of Example A to obtain the following compound.
（1R＊,4R＊,5R＊）−２−ベンジル−４−ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ−２−アザビシクロ〔3.1.0〕ヘキサ
ン （1R＊,4S＊,5R＊）−２−ベンジル−４−ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ−２−アザビシクロ〔3.1.0〕ヘキサ
ン 〔５〕前項で得られる（1R＊,4R＊,5R＊）−２−ベンジ
ル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−アザビシ
クロ〔3.1.0〕ヘキサンを実施例Ａの工程７と同様な還
元反応に付し、目的とする（1R＊,4R＊,5S＊）−４−ｔ
−ブトキシカルボニルアミノ−２−アザビシクロ〔3.1.
0〕ヘキサンを得る。(1R * , 4R * , 5R * )-2-benzyl-4-t-butoxycarbonylamino-2-azabicyclo [3.1.0] hexane (1R * , 4S * , 5R * )-2-benzyl-4-t -Butoxycarbonylamino-2-azabicyclo [3.1.0] hexane [5] (1R * , 4R * , 5R * )-2-benzyl-4-t-butoxycarbonylamino-2-azabicyclo [3.1. 0] Hexane was subjected to the same reduction reaction as in Step 7 of Example A, and the desired (1R * , 4R * , 5S * )-4-t was obtained.
-Butoxycarbonylamino-2-azabicyclo [3.1.
0] Hexane is obtained.
実施例 Ｆ （1R＊,4S＊,5S＊）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ−２−アザビシクロ〔3.1.0〕ヘキサン （化合物II:R1＝Boc,R2＝H,m＝1,n＝０） 実施例Ｅの〔４〕項で得られる（1R＊,4S＊,5R＊）−
２−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２
−アザビシクロ〔3.1.0〕ヘキサンを実施例Ａの工程７
と同様な還元反応に付し、目的とする（1R＊,4S＊,5
S＊）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−アザ
ビシクロ〔3.1.0〕ヘキサンを得る。Example F (1R * , 4S * , 5S * )-4-t-butoxycarbonylamino-2-azabicyclo [3.1.0] hexane (Compound II: R 1 = Boc, R 2 = H, m = 1, n = 0) obtained in section [4] of Example E (1R * , 4S * , 5R * )-
2-benzyl-4-t-butoxycarbonylamino-2
Step 7 of Example A using azabicyclo [3.1.0] hexane
Subject to the same reduction reaction as in (1R * , 4S * , 5
S * )-4-t-Butoxycarbonylamino-2-azabicyclo [3.1.0] hexane is obtained.
実施例 Ｇ 実施例Ｃとほぼ同様にして、（1R＊,4R＊,5S＊）−４
−（Ｎ−メチル−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２
−アザビシクロ〔3.1.0〕ヘキサン（化合物II:R1＝Boc,
R2＝Me,m＝1,n＝０）を得る。Example G (1R * , 4R * , 5S * )-4 in substantially the same manner as in Example C.
-(N-methyl-t-butoxycarbonylamino) -2
-Azabicyclo [3.1.0] hexane (Compound II: R 1 = Boc,
R 2 = Me, m = 1, n = 0).
実施例 Ｈ 実施例Ｃとほぼ同様にして、（1R＊,4S＊,5S＊）−４
−（Ｎ−メチル−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２
−アザビシクロ〔3.1.0〕ヘキサン（化合物II:R1＝Boc,
R2＝Me,m＝1,n＝０）を得る。Example H (1R * , 4S * , 5S * )-4 in substantially the same manner as in Example C.
-(N-methyl-t-butoxycarbonylamino) -2
-Azabicyclo [3.1.0] hexane (Compound II: R 1 = Boc,
R 2 = Me, m = 1, n = 0).
実施例 １ ８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4
−ジヒドロ−７−〔（1R＊,4R＊,5R＊）−４−メチルア
ミノ−２−アザビシクロ〔3.3.0〕オクタ−２−イル〕
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・塩酸塩： （１）実施例Ｃで得られた（1R＊,4R＊,5S＊）−４−
（Ｎ−メチル−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ア
ザビシクロ〔3.3.0〕オクタン530mg,8−クロロ−１−シ
クロプロピル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸600mgおよびN,N−ジイ
ソプロピルエチルアミン0.76mlをアセトニトリル30mlに
加え、２日間加熱還流した。減圧下濃縮して得られる残
渣に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、エタノ
ールより結晶を濾取して、ついでシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶媒：クロロホルム）で精製し、非晶
質の８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−
1,4−ジヒドロ−７−〔（1R＊,4R＊,5S＊）−（Ｎ−メ
チル−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−アザビシク
ロ〔3.3.0〕オクタ−２−イル〕−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸670mgを得た。Example 1 8-Chloro-1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4
-Dihydro-7-[(1R * , 4R * , 5R * )-4-methylamino-2-azabicyclo [3.3.0] oct-2-yl]
-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid hydrochloride: (1) (1R * , 4R * , 5S * )-4- obtained in Example C
(N-methyl-t-butoxycarbonylamino-2-azabicyclo [3.3.0] octane 530 mg, 8-chloro-1-cyclopropyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-
600 mg of oxoquinoline-3-carboxylic acid and 0.76 ml of N, N-diisopropylethylamine were added to 30 ml of acetonitrile, and the mixture was heated under reflux for 2 days. Water was added to the residue obtained by concentration under reduced pressure, and extracted with chloroform. After the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, the crystals were collected by filtration from ethanol, and then purified by silica gel column chromatography (solvent: chloroform) to obtain amorphous 8-chloro-1. -Cyclopropyl-6-fluoro-
1,4-dihydro-7-[(1R * , 4R * , 5S * )-(N-methyl-t-butoxycarbonylamino-2-azabicyclo [3.3.0] oct-2-yl] -4-oxoquinoline 670 mg of -3-carboxylic acid were obtained.
（２）前項（１）で得られた化合物670mgに10％塩酸水6
mlおよびエタノール2mlを加え、2.5時間加熱還流した。
減圧下濃縮し、エタノールより結晶を濾取して、表題の
目的物130mgを得た。(2) Add 670 mg of the compound obtained in (1) above to 10% aqueous hydrochloric acid 6
Then, 2 ml of ethanol and 2 ml of ethanol were added, and the mixture was heated under reflux for 2.5 hours.
The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the crystals were collected by filtration from ethanol to obtain 130 mg of the title compound.
融点:210−212℃ 実施例 ２ ７−〔（1R＊,4R＊,5R＊）−４−アミノ−２−アザビシ
クロ〔3.3.0〕オクタ−２−イル〕−１−シクロプロピ
ル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−８−メトキシ−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸・塩酸塩： （１）（1R＊,4R＊,5S＊）−４−ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ−２−アザビシクロ〔3.3.0〕オクタン1.09g,1
−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−
８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸−
BF2キレート1.5g,トリエチルアミン1.46mlおよびアセト
ニトリル20mlの混合物を50−60℃で４時間撹拌した。反
応液に水0.5mlおよびトリエチルアミン2mlを加え、17時
間加熱還流した。析出結晶を濾取して７−〔（1R＊,4R
＊,5R＊）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−
アザビシクロ〔3.3.0〕オクタ−２−イル〕−１−シク
ロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−８−メト
キシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸1.70gを得
た。Melting point: 210-212 ° C Example 27-[(1R * , 4R * , 5R * )-4-amino-2-azabicyclo [3.3.0] oct-2-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro -1,4-dihydro-8-methoxy-4
-Oxoquinoline-3-carboxylic acid hydrochloride: (1) (1R * , 4R * , 5S * )-4-t-butoxycarbonylamino-2-azabicyclo [3.3.0] octane 1.09 g, 1
-Cyclopropyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-
8-methoxy-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid-
A mixture of 1.5 g of BF 2 chelate, 1.46 ml of triethylamine and 20 ml of acetonitrile was stirred at 50-60 ° C. for 4 hours. 0.5 ml of water and 2 ml of triethylamine were added to the reaction solution, and the mixture was heated under reflux for 17 hours. The precipitated crystals are collected by filtration and 7-[(1R * , 4R
* , 5R * )-4-t-butoxycarbonylamino-2-
1.70 g of azabicyclo [3.3.0] oct-2-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid were obtained.
融点:226−227℃． （２）実施例１（２）に記載の方法に準じて、前項
（１）で得られた化合物から表題の目的物を得た。Melting point: 226-227 ° C. (2) The title compound was obtained from the compound obtained in the above (1) according to the method described in Example 1 (2).
融点:232−236℃（分解）． 実施例３−30 実施例１または２に記載の方法とほぼ同様にして、以
下の化合物を得た。Melting point: 232-236 ° C (decomposition). Example 3-30 The following compounds were obtained in substantially the same manner as described in Example 1 or 2.
実施例 34 実施例２とほぼ同様にして次の化合物を得る。 Example 34 The following compound is obtained in substantially the same manner as in Example 2.
７−〔（1R＊,4R＊,5R＊）−４−アミノ−２−アザビ
シクロ〔3.1.0〕ヘキサ−２−イル〕−１−シクロプロ
ピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−８−メトキシ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸 実施例 35 実施例１とほぼ同様にして次の化合物を得る。7-[(1R * , 4R * , 5R * )-4-amino-2-azabicyclo [3.1.0] hex-2-yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-8- Methoxy-
4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Example 35 The following compound is obtained in substantially the same manner as in Example 1.
５−アミノ−７−〔（1R＊,4R＊,5R＊）−４−メチル
アミノ−２−アザビシクロ〔3.3.0〕オクタ−２−イ
ル〕−１−シクロプロピル−１−（2,4−ジフルオロフ
ェニル）−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ
−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸 実施例 J:錠剤の製法 実施例１の化合物 250g コーンスターチ 54g カルボキシメチルセルロース−Ca 40g 微結晶セルロース 50g ステアリン酸マグネシウム 6g 上記成分をエタノールとともに混合し、常法により顆
粒化し、打錠して200mg重量の錠剤2000錠を得た。5-amino-7-[(1R * , 4R * , 5R * )-4-methylamino-2-azabicyclo [3.3.0] oct-2-yl] -1-cyclopropyl-1- (2,4- Difluorophenyl) -6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Example J: Preparation of tablets Compound of Example 1 250 g Corn starch 54 g Carboxymethylcellulose-Ca 40 g Microcrystals Cellulose 50g Magnesium stearate 6g The above components were mixed with ethanol, granulated by a conventional method, and tableted to obtain 2,000 tablets weighing 200mg.
産業上の利用可能性 以上のように本発明化合物（Ｉ）はヒトを含む哺乳動
物の抗菌剤として有用であり、また、２環性アミン化合
物（II）は、本発明化合物（Ｉ）の直接的な合成中間体
として有用である。INDUSTRIAL APPLICABILITY As described above, the compound (I) of the present invention is useful as an antibacterial agent for mammals including humans, and the bicyclic amine compound (II) is a direct product of the compound (I) of the present invention. Useful as a synthetic intermediate.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 513/04 ３４５ Ａ６１Ｋ 31/00 ６３１Ｃ // Ａ６１Ｋ 31/00 ６３１ 31/47 ６０３ 31/47 ６０３ ６０８ ６０８ ６０９ ６０９ Ｃ０７Ｄ 498/04 １１２Ｔ (56)参考文献 特開 平２−56479（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−78659（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 401/04 C07D 471/04 C07D 413/14 C07D 513/04 C07D 498/04 ＣＡ，ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)────────────────────────────────────────────────── ─── front page continued (51) Int.Cl. 6 identifications FI C07D 513/04 345 A61K 31/00 631C // A61K 31/00 631 31/47 603 31/47 603 608 608 609 609 C07D 498 / 04 112T (56) References JP-A-2-56479 (JP, A) JP-A-2-78659 (JP, A) (58) Fields investigated (Int. Cl. 6 , DB name) C07D 401/04 C07D 471/04 C07D 413/14 C07D 513/04 C07D 498/04 CA, REGISTRY (STN)
Claims (12)
基、低級アルケニル基、ハロゲノ低級アルケニル基、シ
クロアルキル基、ハロゲノシクロアルキル基、置換基を
有していてもよいフエニル基または置換基を有していて
もよい複素環式基を意味し、 ＧはＣ−Ｅまたは窒素原子を意味し、ここでＥは水素原
子を意味するか、あるいはＲと一緒になって−Ｓ−CH
（CH3）−で表される架橋を形成し、 ＡはＣ−Ｚまたは窒素原子を意味し、ここでＺは水素原
子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、ハロゲノ低級ア
ルコキシ基、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル
基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルケニル
基、低級アルキニル基またはシアノ基を意味するか、あ
るいはＲと一緒になって−Ｏ−CH2−CH（CH3）−で表さ
れる架橋を形成し、 Ｘは水素原子、ハロゲン原子、保護されていてもよいア
ミノ基、水酸基、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキ
ル基または低級アルコキシ低級アルキル基を意味し、 Ｙは水素原子またはハロゲン原子を意味し、 ｍは１〜３の整数を意味し、 Ｗは式 で表される基を意味し、 ここで、R1およびR2は同一または相異なり、水素原子、
低級アルキル基またはアミノ保護基を意味し、ｎは０ま
たは１の整数を意味する］ で表されるピリドンカルボン酸誘導体およびその塩。1. A compound represented by the following general formula (I) [In the formula, R has a lower alkyl group, a halogeno lower alkyl group, a lower alkenyl group, a halogeno lower alkenyl group, a cycloalkyl group, a halogenocycloalkyl group, a phenyl group which may have a substituent or a substituent. G represents a CE or a nitrogen atom, wherein E represents a hydrogen atom or, together with R, represents -S-CH
Forming a bridge represented by (CH 3 ) —, wherein A represents CZ or a nitrogen atom, wherein Z is a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkoxy group, a halogeno lower alkoxy group, a lower alkyl group, a halogeno group; It means a lower alkyl group, a lower alkoxy lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group or a cyano group, or together with R, forms a bridge represented by —O—CH 2 —CH (CH 3 ) —. X represents a hydrogen atom, a halogen atom, an amino group which may be protected, a hydroxyl group, a lower alkyl group, a halogeno lower alkyl group or a lower alkoxy lower alkyl group, and Y represents a hydrogen atom or a halogen atom. , M represents an integer of 1 to 3, W is a formula Wherein R 1 and R 2 are the same or different, and represent a hydrogen atom,
A lower alkyl group or an amino-protecting group, and n represents an integer of 0 or 1.] and a salt thereof.
ピリドンカルボン酸誘導体およびその塩。2. The pyridonecarboxylic acid derivative according to claim 1, wherein G is CH, and a salt thereof.
載のピリドンカルボン酸誘導体およびその塩。3. The pyridonecarboxylic acid derivative according to claim 1, wherein m is 3 or 1, and a salt thereof.
たはハロゲン原子で置換されたフエニル基である請求の
範囲第２または３項記載のピリドンカルボン酸誘導体お
よびその塩。4. The pyridonecarboxylic acid derivative according to claim 2, wherein R is a cycloalkyl group, a lower alkyl group or a phenyl group substituted with a halogen atom, and a salt thereof.
基である請求の範囲第２または３項記載のピリドンカル
ボン酸誘導体およびその塩。5. The pyridonecarboxylic acid derivative according to claim 2, wherein X is a hydrogen atom, a halogen atom or an amino group, and a salt thereof.
は３項記載のピリドンカルボン酸誘導体およびその塩。6. A pyridonecarboxylic acid derivative according to claim 2 or 3, wherein Y is a fluorine atom, and a salt thereof.
相異なり、水素原子または低級アルキル基である請求の
範囲第２または３項記載のピリドンカルボン酸誘導体お
よびその塩。7. The pyridonecarboxylic acid derivative according to claim 2 or 3, wherein R 1 and R 2 in the substituent W are the same or different and are a hydrogen atom or a lower alkyl group.
Ｚは水素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、ハロ
ゲノ低級アルコキシ基、低級アルキル基、ハロゲノ低級
アルキル基またはシアノ基であり、ｍが３または１であ
る請求の範囲第１項記載のピリドンカルボン酸誘導体お
よびその塩。8. A is a nitrogen atom or CZ, wherein Z is a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkoxy group, a halogeno lower alkoxy group, a lower alkyl group, a halogeno lower alkyl group or a cyano group. The pyridonecarboxylic acid derivative according to claim 1, wherein is 3 or 1, and a salt thereof.
オロフエニル基であり、Ｘが水素原子、フツ素原子また
はアミノ基であり、Ｙがフツ素原子であり、置換基Ｗに
おけるR1およびR2が同一または相異なり、水素原子また
はメチル基であり、Ａが窒素原子またはＣ−Ｚであり、
ここでＺは水素原子、フツ素原子、塩素原子、メトキシ
基、ジフルオロメトキシ基、メチル基、シアノ基または
トリフルオロメチル基であり、ｍが３または１である請
求の範囲第１項記載のピリドンカルボン酸誘導体および
その塩。9. R is a cyclopropyl group or 2,4-difluorophenyl group, X is a hydrogen atom, a fluorine atom or an amino group, Y is a fluorine atom, and R 1 in the substituent W is And R 2 are the same or different and are a hydrogen atom or a methyl group, A is a nitrogen atom or CZ,
The pyridone according to claim 1, wherein Z is a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a methoxy group, a difluoromethoxy group, a methyl group, a cyano group or a trifluoromethyl group, and m is 3 or 1. Carboxylic acid derivatives and salts thereof.
低級アルキル基またはアミノ保護基を意味し、ｎは０ま
たは１の整数を意味する］ で表される２環性アミン化合物およびその塩。10. The following general formula (II) [Wherein, m represents an integer of 1 to 3, W is a formula Wherein R 1 and R 2 are the same or different, and represent a hydrogen atom,
A lower alkyl group or an amino-protecting group, and n represents an integer of 0 or 1.] and a salt thereof.
は相異なり、水素原子、低級アルキル基または加水分解
により脱離し得るアミノ保護基であり、ｍが１または３
であり、ｎが０である請求の範囲第10項記載の２環性ア
ミン化合物およびその酸付加塩。11. R 1 and R 2 in the substituent W are the same or different and are a hydrogen atom, a lower alkyl group or an amino-protecting group which can be eliminated by hydrolysis, and m is 1 or 3
11. The bicyclic amine compound according to claim 10, wherein n is 0, and an acid addition salt thereof.
は相異なり、水素原子、メチル基またはアミノ保護基た
るｔ−ブトキシカルボニル基またはベンジルオキシカル
ボニル基である請求の範囲第10または11項記載の２環性
アミン化合物およびその酸付加塩。12. The method according to claim 10, wherein R 1 and R 2 in the substituent W are the same or different and each is a hydrogen atom, a methyl group or a t-butoxycarbonyl group or a benzyloxycarbonyl group which is an amino protecting group. And the acid addition salt thereof.
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