JP2708507B2 - （ｄ）‐６‐フルオロ‐２，３‐ジヒドロ‐２’，５’‐ジオキソ‐スピロ［４Ｈ‐１‐ベンゾピラン‐４，４’‐イミダゾリジン］‐２‐カルボキサミド誘導体、これらの製法及び用途 - Google Patents

（ｄ）‐６‐フルオロ‐２，３‐ジヒドロ‐２’，５’‐ジオキソ‐スピロ［４Ｈ‐１‐ベンゾピラン‐４，４’‐イミダゾリジン］‐２‐カルボキサミド誘導体、これらの製法及び用途

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Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明はヒダントイン誘導体、殊に（ｄ）−６−フル
オロ−2,3−ジヒドロ−２′,5′−ジオキソ−スピロ［4
H−１−ベンゾピラン−4,4′−イミダゾリジン］−２−
カルボキサミド誘導体、その製法並びに該化合物を有効
成分とする糖尿病合併症の予防及び治療剤としての用途
に係る。
（従来の技術） 糖尿病合併症に対する治療薬開発研究の一環として、
アルドース還元酵素阻害物質に関する探索がある。何故
ならば、アルドース還元酵素はヒト及び他の動物におい
てアルドース例えばグルコースやガラクトースを対応す
るポリオール例えばソルビトールやガラクチトールに還
元する酵素であって、この酵素の作用により生成したソ
ルビトールやガラスチトールが糖尿病患者やガラクトー
ス血症患者の水晶体、末梢神経、腎臓等に蓄積される場
合に上述の合併症を発現することが知られているからで
ある［“Metabolism"第28巻、第456頁（1979年）］。
これ迄に数多くのアルドース還元酵素阻害活性を有す
る化合物が報告されているが、本発明者等もその内の１
つである（ｄ）−６−フルオロ−2,3−ジヒドロ−２′,
5′−ジオキソ−スピロ［4H−１−ベンゾピラン−4,4′
−イミダゾリジン］−２−カルボキサミドが試験管内及
び生体内における両薬理試験において他剤に比し顕著な
活性を示すことを見い出している［特開昭63−5758
8］。
（発明が解決しようとする問題点） 本発明は上記のようなアルドース還元酵素阻害物質の
研究を基礎とするものであり、アルドース還元酵素を含
有する組織内へ強力に吸収移動されて作用を発現する新
規なアルドース還元酵素阻害物質を提供し、これによっ
てソルビトールやガラクチトールの体内蓄積を阻止し、
延いては既述の糖尿病合併症の予防や治療を可能ならし
めようとするものである。
（問題点を解決するための手段及び作用） 本発明者らは既に一般式 にて示される化合物が、強力なアルドース還元酵素阻害
活性を有することを見出し、又その有利な製法を見出し
て、その旨の特許出願をなした（上記の特開昭63−5758
8及び特開昭62−330017）。
本発明は新規な（ｄ）−６−フルオロ−2,3−ジヒド
ロ−２′,5′−ジオキソ−スピロ［4H−１−ベンゾピラ
ン−4,4′−イミダゾリジン］−２−カルボキサミド誘
導体、その製法及び糖尿病合併症の予防及び治療に関す
るものであり、鋭意研究を重ねた結果、 一般式 ［式中Ra及びRbは同一又は異なり、それぞれ水素、アル
カノイル、置換されていてもよいアロイル、ヘテロアロ
イル、アルコキシカルボニル、置換されていてもよいア
ラルコキシカルボニル、置換されていてもよいアリール
オキシカルボニル、Ｎ−アルキルカルバモイル、N,N−
ジアルキルカルバモイル、置換されていてもよいＮ−ア
リールカルバモイル、置換されていてもよいＮ−アラル
キルカルバモイル、アルコキシアルキル、１−（アシル
オキシ）アルキル、アルキルメルカプト、置換されてい
てもよいアリールメルカプト、アルキルスルフィニル、
置換されていてもよいアリールスルフィニル、アルキル
スルホニル、置換されていてもよいアリールスルホニル
基を意味するが、Ra及びRbが共に水素を意味することは
ない］ にて示される、新規な誘導体が糖尿病合併症の予防及び
治療剤として極めて優れていることを見出し、本発明を
完成するに至ったのである。
本発明による上記式（Ｉ）の化合物は、生体内におい
て強力なアルドース還元酵素阻害活性を示すが、一般的
に試験管内試験では活性が特に強いものとは云えず、従
って、置換基Ra及びRb部分が生体内で分解乃至分離除去
されることにより、その活性が発現するものと推測され
る。即ち、生分解性の基Ra及びRbの性質は、阻害すべき
アルドース還元酵素の存在する生体組織内に上記式
（Ｉ）の化合物を導き且つ最終的には上記アルドース還
元酵素の阻害物質として放出させる機能を果たしてお
り、従って上記式（Ｉ）にて示される化合物を、所謂
「プロドラッグ」となす点において極めて重要である。
本発明による上記式（Ｉ）の化合物において、Ra及び
Rbが水素以外の置換基を意味する場合として例えば： （ｉ）アルカノイル基（特にC1−C10のアルカノイル
基）、置換基を有していてもよいアロイル基（特に場合
により置換されたベンゾイル基）、ヘテロアロイル基、
アルコキシカルボニル基（特にC1−C10のアルコキシカ
ルボニル基）、置換基を有していてもよいアラルコキシ
カルボニル基（特に場合によっては置換されたベンジル
オキシカルボニル基）、置換基を有していてもよいアリ
ールオキシカルボニル基（特に場合により置換されたフ
ェノキシカルボニル基）等のアシル基であり、例えばア
セチル、プロピオニル、ピバロイル、シクロヘキシルア
セチル、フェニルアセチル、ベンゾイル、クロロベンゾ
イル、メトキシベンゾイル、メチルベンゾイル、フロイ
ル、ニコチノイル、メトキシカルボニル、エトキシカル
ボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、ベンジルオ
キシカルボニル、フェノキシカルボニル、クロロフェノ
キシカルボニル、メトキシフェニルカルボニル及びメチ
ルフェニルカルボニル基を； （ii）Ｎ−アルキルカルバモイル基（特にC1−C10のＮ
−アルキルカルバモイル基）、N,N−ジアルキルカルバ
モイル基（特にC1−C10のN,N−ジアルキルカルバモイル
基）、置換されていてもよいＮ−アリールカルバモイル
基（特に場合により置換されたＮ−フェニルカルバモイ
ル基）、置換されていてもよいＮ−アラルキルカルバモ
イル基（特に場合により置換されたＮ−フェニルカルバ
モイル基）、置換されていてもよいＮ−アラルキルカル
バモイル基（特に場合により置換されたベンジルカルバ
モイル基）等のカルバモイル基であり、例えばＮ−メチ
ルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−シクロ
ヘキシルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、
N,N−ジエチルカルバモイル、Ｎ−ベンジルカルバモイ
ル、Ｎ−クロロベンジルカルバモイル、Ｎ−メトキシベ
ンジルカルバモイル、Ｎ−メチルベンジルカルバモイ
ル、Ｎ−フェニルカルバモイル、Ｎ−クロロフェニルカ
ルバモイル、Ｎ−メトキシフェニルカルバモイル、Ｎ−
メチルフェニルカルバモイル基を； （ii）アルコキシアルキル基（特にC1−C10のアルコキ
シ−C1−C6のアルキル基）及び１−（アシロキシ）−ア
ルキル基［特に１−アシロキシ）−C1−C6のアルキル
基］であり、例えばメトキシメチル、エトキシメチル、
メトキシエチル、エトキシエチル、アセチルオキシメチ
ル、ピバロイルオキシメチル、ベンゾイルオキシメチル
基を； （iv）アルキルメルカプト基（特にC1−C10のアルキル
メルカプト基）、置換されていてもよいアリールメルカ
プト基（特に場合によっては置換されたフェニルメルカ
プト基）、アルキルスルフィニル基（特にC1−C10のア
ルキルスルフィニル基）、置換されていてもよいアリー
ルスルフィニル基（特に場合により置換されたフェニル
スルフィニル基）、アルキルスルホニル基（特にC1−C
10のアルキルスルホニル基）及び置換されていてもよい
アリールスルホニル基（特に場合により置換されたフェ
ニルスルホニル基）等のメルカプト基及びその酸化され
た状態の基であり、例えば、メチルメルカプト、エチル
メルカプト、ベンジルメルカプト、フェニルメルカプ
ト、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ベンジ
ルスルフィニル、フェニルスルフィニル、メチルスルホ
ニル、エチルスルホニル、ベンジルスルホニル、フェニ
ルスルホニル及びメチルフェニルスルホニル基を挙げる
ことができる。
本発明による誘導体は、類似構造物質の製造に適応が
可能な一般的方法により製造することができる。かかる
方法は本発明のもう１つの特徴であり、以下に示す。
尚、下記の化学構造式中において、Ra及びRbは前記の意
味を有する； （ａ） Ra及びRbがカルバモイル基以外の置換基を意味
する場合（以下「Rc」で表わす）の式Ｉの誘導体につい
ては、一般式 の化合物と、一般式 Rc−Ｘ ［式中Rcは前記の意味を有し、Ｘは脱離可能な基を意味
する］ の化合物とを反応させることよりなる。
一連のRc基を導入するのに好適な化合物Rc−Ｘとして
は、例えばC1−C10のアルカノイルハライド、例えばア
セチル、プロピオニル、ピバロイル、シクロヘキシルア
セチル、フェニルアセチルクロリド又はブロミド、C2−
C10のアルカン酸無水物、例えば無水酢酸又はプロピオ
ン酸、アロイルハライド、例えばベンゾイル、クロロベ
ンゾイル、メトキシベンゾイル、メチルベンゾイルクロ
リド又はブロミド、ヘテロアロイルハライド、例えばフ
ロイル又はニコチノイルのクロリド又はブロミド、アル
キルクロロホーメイト、例えばメチルクロロホーメイ
ト、エチルクロロホーメイト及びシクロヘキシルクロロ
ホーメイト、アリールクロロホーメイト、例えばフェニ
ルクロロホーメイト、アルコキシアルキルハライド、例
えばメトキシメチル、エトキシメチルのクロリド又はブ
ロミド、１−（アシロキシ）−C1−C6のアルキルハライ
ド、例えばピバロイルオキシメチル、ベンゾイルオキシ
メチルクロリド又はブロミド、アリールスルフェニルハ
ライド、例えばフェニルスルフェニルクロリド又はブロ
ミド、アルキルスルホニルハライド例えばメタンスルホ
ニルフロリド又はブロミド、アリールスルホニルハライ
ド、例えばトルエンスルホニルクロリドである。
反応は常法のＮ−アシル化及びＮ−アルキル化条件下
で、例えば塩基としては炭酸カリウム又はナトリウム及
び水酸化カリウム又はナトリウム等の有機塩基あるいは
トリエチルアミン又はピリジン等の不活性有機塩基の存
在下で、又は式IIの化合物のナトリウムあるいはカリウ
ム塩を用いて、かつ適当な溶媒、例えばジメチルスルホ
キシド、N,N−ジメチルホルムアミド、1,2−ジメトキシ
エタン又はピリジン中で、温度例えば−30−100℃の範
囲内で行うことができる。
式IIの化合物のナトリウム又はカリウム塩を出発原料
として用いる場合に該塩は、無水溶媒例えばジメチルス
ロホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド又はピリジン
中で、温度例えば０−30℃で水素化ナトリウム又はカリ
ウムを用いることにより反応の場で形成されることがで
きる。
（ｂ） Ra及びRbがカルバモイル基である式Ｉの誘導体
については式IIの化合物と、一般式 Rd−NCO ［式中Rdは水素、アルキル、アラルキル又はアリール基
を意味する］ のイソシアナートとを反応させることよりなる。
反応は適当な溶媒、例えばジメチルスルホキシド、N,
N−ジメチルホルムアミド又はピリジン中、塩基例えば
炭酸カリウム又はナトリウム及び水酸化ナトリウム又は
カリウム等の無機塩基あるいはトリエチルアミン又はピ
リジン等の有機塩基の存在下又は不存在下で、又は式II
の化合物のナトリウム又はカリウム塩を用いて、温度例
えば−30−100℃の範囲内で行うことができる。
式IIの化合物のナトリウム又はカリウム塩を出発原料
として用いる場合に該塩は、無水溶媒例えばジメチルス
ルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド又はピリジン
中で、温度例えば０−30℃で水素化ナトリウム又はカリ
ウムを用いることにより反応の場で形成させることがで
きる。
前記の方法（ａ），及び（ｂ）において使用されるRc
−Ｘ又はRd−NCOの量を調節することにより、Ra及びRb
の一方の又は両者が水素以外のものである式Ｉの誘導体
の製造が可能であり、又段階的にRa及びRbに対応する基
を導入することも可能である。
（医薬とする場合の剤型及び投与量） 本発明による化合物を有効成分として製剤化する場合
の剤型に格別な制限はなく、従って錠剤、丸剤、カプセ
ル剤、散剤、顆粒剤、坐剤のような固形製剤となすこと
も、溶液、懸濁液、乳濁液のような液状製剤となすこと
もでき、これらの製剤化は常法により行なうことができ
る。
固形製剤となす場合には澱粉、乳糖、グルコース、燐
酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、アラビアゴ
ム糖の賦形剤を用いることができ、必要であらば滑剤、
結合剤、崩壊剤、被覆剤、着色剤等を用いることもでき
る。
液状製剤となす場合には安定剤、溶解補助剤、懸濁化
剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤等を用いることができる。
本発明による化合物の投与量は、その種類、剤型、疾
患の程度、患者の年齢等の要因に依存するが、通常成人
に対し0.1〜500mg/日程度が適当である。
（実施例等） 次に、製造例、薬効薬理試験例及び製造例に関連して
本発明を更に詳細に説明する。尚、製剤例において、格
別の記載がない限り、反応はアルゴン又は窒素ガス等の
不活性ガス雰囲気下で行われ、乾燥処理は減圧下で行わ
れた。
製造例１−６ （ｄ）−６−フルオロ−2,3−ジヒドロ−２′,5′−
ジオキソ−スピロ［4H−１−ベンゾピラン−4,4′−イ
ミダゾリジン］−２−カルボキサミド3.50g（12.5mmo
l）のDMF溶液に60％水素化ナトリウム527mg（12.5mmo
l）を添加し、10−20℃にて１時間撹拌した。反応混合
物を−10℃に冷却し、シクロヘキシルアセチルクロリド
2.01g（12.5mmol）を滴下し、次いで０−５℃において
２時間撹拌した。反応混合物を氷水中に注加し、析出す
る結晶を濾取し、水洗することにより（ｄ）−１′−シ
クロヘキシルアセチル−６−フルオロ−2,3−ジヒドロ
−２′,5′−ジオキソ−スピロ［4H−１−ベンゾピラン
−4,4′−イミダゾリジン］−２−カルボキサミドが4.4
5g（88％）得られた（製造例１）。
MS（m/z）:403（M+） NMR（DMSO−d6）δppm: 0.8 −2.9 （15H,m,CH2x7及び−CH） 4.98 （1H,d−d,J＝2.5Hz,J＝12.2Hz,C2−Ｈ） 6.9 −7.3 （3H,m,Ar−Ｈ） 7.46, 7.71（2H,br.s,−NH2） 9.00 （1H,s,NH） UV（λmax）nm:216,287 上記と同様にして下記の化合物をそれぞれ得た。
（ｄ）−６−フルオロ−１′−プロピオニル−２′,5′
−ジオキソ−スピロ［4H−１−ベンゾピラン−4,4′−
イミダゾリジン］−２−カルボキサミド（製造例２） 収率:29％ 融点:161℃ MS（m/z）:335（M+） NMR（DMSO−d6）δppm: 0.9 −1.2 （3H,m,CH3） 2.04 （1H,d−d,J＝13.7Hz,J＝12.6Hz,C3−Ｈ） 2.7 −3.1 （2H,m,CH2） 2.70 （1H,d−d,J＝13.7Hz,J＝2.4Hz,C3−Ｈ） 2.9 −3.1 （2H,m,CH2） 4.98 （1H,d−d,J＝2.4Hz,J＝12.6Hz,C2−Ｈ） 7.9 −7.2 （3H,m,Ar−Ｈ） 7.46, 7.71（2H,各s,−CONH2） 8.96 （1H,s,−NH） UV（λmax）nm:218,287 （ｄ）−６−フルオロ−１′−メトキシカルボニル−
２′,5′−ジオキソ−スピロ［4H−１−ベンゾピラン−
4,4′−イミダゾリジン］−２−カルボキサミド（製造
例３） 収率:40％ 融点:183℃ MS（m/z）:337（M+） NMR（DMSO−d6）δppm: 2.08 （1H,d−d,J＝2.4Hz,J＝14.2Hz,C3−Ｈ） 2.68 （1H,d−d,J＝12.6Hz,J＝14.2Hz,C3−Ｈ） 3.85 （3H,s,CH3） 4.98 （1H,d−d,J＝2.4Hz,J＝12.6Hz,C2−Ｈ） 6.9 −7.3 （3H,m,Ar−Ｈ） 9.02 （1H,s,N3′−Ｈ） UV（λmax）nm:221,287 （ｄ）−１′−シクロヘキシルオキシカルボニル−６−
フルオロ−2,3−ジヒドロ−２′,5′−ジオキソ−スピ
ロ［4H−１−ベンゾピラン−4,4′−イミダゾリジン］
−２−カルボキサミド（製造例４） 収率:80％ 融点:154℃ MS（m/z）:405（M+） NMR（DMSO−d6）δppm: 1.1 −1.9 （10H,m,CH2x5） 2.04 （1H,d−d,J＝12.7Hz,J＝13.7Hz,C3−Ｈ） 2.70 （1H,d−d,J＝2.4Hz,J＝13.7Hz,C3−Ｈ） 4.88 （1H,m,−Ｃ−Ｈ） 4.99 （1H,d−d,J＝2.4Hz,J＝12.7Hz,C2−Ｈ） 6.9 −7.3 （3H,m,Ar−Ｈ） 7.72, 8.33（2H,各s,−CONH2） 9.00 （1H,s,N3′−Ｈ） UV（λmax）nm:220,288 （ｄ）−６−フルオロ−１′−フェノキシカルボニル−
2,3−ジヒドロ−２′,5′−ジオキソ−スピロ［4H−１
−ベンゾピラン−4,4′−イミダゾリジン］−２−カル
ボキサミド（製造例５） 収率:86％ 融点:221℃ MS（m/z）:39V9（M+） NMR（DMSO−d6）δppm: 2.09 （1H,d−d,J＝12.7Hz,J＝14.2Hz,C3−Ｈ） 2.82 （1H,d−d,J＝2.4Hz,J＝14.2Hz,C3−Ｈ） 5.01 （1H,d−d,J＝2.4Hz,J＝12.2Hz,C2−Ｈ） 6.9 −7.5 （8H,m,Ar−Ｈ） 7.52, 7.74（2H,各s,−CONH2） 9.16 （1H,s,N3′−Ｈ） UV（λmax）nm:221,288 （ｄ）−６−フルオロ−１′−ピバロイルオキシメチル
−2,3−ジヒドロ−２′,5′−ジオキソ−スピロ［4H−
１−ベンゾピラン−4,4′−イミダゾリジン］−２−カ
ルボキサミド（製造例６） 収率:63％ 融点:104℃ MS（m/z）:393（M+） NMR（DMSO−d6）δppm: 1.12 （9H,s,CH3x3） 2.11 （1H,d−d,J＝12.2Hz,J＝13.2Hz,C3−Ｈ） 2.51 （1H,d−d,J＝2.4Hz,J＝13.2Hz,C3−Ｈ） 5.02 （1H,d−d,J＝2.4Hz,J＝12.2Hz,C2−Ｈ） 5.41, 5.48（2H,各d,J＝10.3Hz,CH2） 7.50, 7.73（2H,各s,−CONH2） 8.92 （1H,s,N3′−Ｈ） UV（λmax）nm:224,288 製造例７ （ｄ）−６−フルオロ−2,3−ジヒドロ−２′,5′−ジ
オキソ−スピロ［4H−１−ベンゾピラン−4,4′−イミ
ダゾリジン］−２−カルボキサミド3.50g（12.5mmol）
のDMF溶液に−20℃においてトリエチルアミン1.80g（1
2.5mmol）及びフェニルアセチルクロリド1.94g（12.5mm
ol）を添加し、その後０−５℃にて２時間撹拌した。反
応混合物を氷水中に注加し、析出する結晶を濾取し、水
洗することにより（ｄ）−６−フルオロ−１′−フェニ
ルアセチル−2,3−ジヒドロ−２′,5′−ジオキソ−ス
ピロ［4H−１−ベンゾピラン−4,4′−イミダゾリジ
ン］−２−カルボキサミドが1.79g（36％）得られた。
融点:166℃ MS（m/z）:397（M+） NMR（DMSO−d6）δppm: 2.10 （1H,d−d,J＝12.7Hz,J＝13.6Hz,C3−Ｈ） 2.62 （1H,d−d,J＝2.2Hz,J＝13.6Hz,C3−Ｈ） 3.93 （2H,s,CH2） 5.02 （1H,d−d,J＝2.2Hz,J＝12.7Hz,C2−Ｈ） 6.9 −7.4 （8H,m,Ar−Ｈ） 7.50, 7.74（2H,各s,−CONH2） 9.00 （1H,s,N3′−Ｈ） UV（λmax）nm:225,276 製造例８−12 （ｄ）−６−フルオロ−2,3−ジヒドロ−２′,5′−
ジオキソ−スピロ［4H−１−ベンゾピラン−4,4′−イ
ミダゾリジン］−２−カルボキサミド3.50g（12.5mmo
l）のピロリジン溶液に０−５℃においてプロピオニル
クロリド1.16g（12.5mmol）を滴下し、次いで10−20℃
において５時間撹拌した。反応混合物を氷水中に注加
し、析出する結晶を濾取し、水洗することにより（ｄ）
−６−フルオロ−３′−プロピオニル−2,3−ジヒドロ
−２′,5′−ジオキソ−スピロ［4H−１−ベンゾピラン
−4,4′−イミダゾリジン］−２−カルボキサミドが2.3
0g（55％）得られた（製造例８）。
融点:275℃（分解） MS（m/z）:335（M+） NMR（DMSO−d6）δppm: 0.96 （3H,t,J＝7.3Hz,CH3） 2.50 （1H,d−d,J＝12.2Hz,J＝13.2Hz,C3−Ｈ） 2.68 （1H,d−d,J＝2.4Hz,J＝12.2Hz,C3−Ｈ） 2.92 （2H,q,J＝7.3Hz,CH2） 4.98 （1H,d−d,J＝2.4Hz,J＝13.2Hz,C2−Ｈ） 6.9 −7.2 （3H,m,Ar−Ｈ） 7.46, 7.68（2H,各s,−CONH2） 11.96 （1H,br.s,N1′−Ｈ） UV（λmax）nm:222,287 上記と同様にして下記の化合物をそれぞれ得た。
（ｄ）−６−フルオロ−３′−メトキシカルボニル−
２′,5′−ジオキソ−スピロ［4H−１−ベンゾピラン−
4,4′−イミダゾリジン］−２−カルボキサミド（製造
例９） 収率:20％ 融点:208℃ MS（m/z）:337（M+） NMR（DMSO−d6）δppm: 2.4 −2.8 （2H,m,CH3−Hx2） 3.66 （3H,s,CH3） 5.00 （1H,d−d,J＝2.4Hz,J＝11.7Hz,C2−Ｈ） 6.9 −7.2 （3H,m,Ar−Ｈ） 7.48, 7.70（2H,各s,−CONH2） 11.95 （1H,br.s,NH） UV（λmax）nm:224,288 （ｄ）−３′−シクロヘキシルアセチル−６−フルオロ
−2,3−ジヒドロ−２′,5′−ジオキソ−スピロ［4H−
１−ベンゾピラン−4,4′−イミダゾリジン］−２−カ
ルボキサミド（製造例10） 収率:40％ 融点:243℃（分解） MS（m/z）:403（M+） NMR（DMSO−d6）δppm: 0.9 −1.8 （10H,m,CH2x5） 2.4 −2.9 （4H,m,CH2x2） 3.9 −4.1 （1H,m,−Ｃ−Ｈ） 4.97 （1H,d−d,J＝2.4Hz,J＝12.7Hz,C2−Ｈ） 6.9 −7.2 （3H,m,Ar−Ｈ） 7.46, 7.68（2H,各s,−CONH2） 11.97 （1H,s,N1′−Ｈ） UV（λmax）nm:222,288 （ｄ）−３′−シクロヘキシルオキシカルボニル−６−
フルオロ−2,3−ジヒドロ−２′,5′−ジオキソ−スピ
ロ［4H−１−ベンゾピラン−4,4′−イミダゾリジン］
−２−カルボキサミド（製造例11） 収率:30％ 融点:149℃ MS（m/z）:405（M+） NMR（DMSO−d6）δppm: 0.9 −1.7 （10H,m,CH2x5） 2.4 −2.7 （2H,m,C3−Hx2） 4.64 （1H,m,−Ｃ−Ｈ） 5.00 （1H,d−d,J＝2.4Hz,J＝12.3Hz,C2−Ｈ） 7.0 −7.2 （3H,m,Ar−Ｈ） 7.47, 7.65（2H,各s,−CONH2） 11.95 （1H,br.s,NH） UV（λmax）nm:225,287 （ｄ−６−フルオロ）−３′−フェノキシカルボニル−
2,3−ジヒドロ−２′,5′−ジオキソ−スピロ［4H−１
−ベンゾピラン−4,4′−イミダゾリジン］−２−カル
ボキサミド（製造例12） 収率:17％ 融点:264℃（分解） MS（m/z）:399（M+） NMR（DMSO−d6）δppm: 2.5 −2.8 （2H,m,C3−Hx2） 4.9 −5.1 （1H,m,−C2−Ｈ） 6.9 −7.4 （8H,m,Ar−Ｈ） 7.48, 7.71（2H,各s,−CONH2） 12.16 （1H,s,NH） UV（λmax）nm:225,288 製造例13−15 （ｄ）−６−フルオロ−2,3−ジヒドロ−２′,5′−
ジオキソ−スピロ［4H−１−ベンゾピラン−4,4′−イ
ミダゾリジン］−２−カルボキサミド3.50g（12.5mmo
l）のDMF溶液に60％水素化ナトリウム527mg（12.5mmo
l）を添加し、10−20℃にて１時間撹拌した。反応混合
物を−10℃に冷却し、エチルイソシアナート0.89g（12.
5mmol）を滴下し、同温において２時間撹拌した。反応
混合物を氷水中に注加し、濃塩酸にてpHを２に調整する
ことにより析出する結晶を濾取して所望の（ｄ）−３′
−エチルカルバモイル−６−フルオロ−2,3−ジヒドロ
−２′,5′−ジオキソ−スピロ［4H−１−ベンゾピラン
−4,4′−イミダゾリジン］−２−カルボキサミドを2.9
9g（68％）得た（製造例13）。
融点:248℃（分解） MS（m/z）:350（M+） NMR（DMSO−d6）δppm: 1.04 （3H,t,J＝6.8Hz,CH3） 2.52 （1H,d−d,J＝2.4Hz,J＝13.7Hz,C3−Ｈ） 2.86 （1H,d−d,J＝12.7Hz,J＝13.7Hz,C3−Ｈ） 3.13 （2H,m,CH2） 5.03 （1H,d−d,J＝2.4Hz,J＝12.7Hz,C2−Ｈ） 6.9 −7.2 （3H,m,Ar−Ｈ） 7.47, 7.68（2H,各s,−CONH2） 8.06 （1H,t,J＝5.9Hz,NH） 12.0 （1H,s,N1′−Ｈ） UV（λmax）nm:225,288 上記と同様にして下記の化合物を得た。
（ｄ）−３′−シクロヘキシルカルバモイル−６−フル
オロ−2,3−ジヒドロ−２′,5′−ジオキソ−スピロ［4
H−１−ベンゾピラン−4,4′−イミダゾリジン］−２−
カルボキサミド（製造例14） 収率:87％ 融点:221℃ MS（m/z）:404（M+） NMR（DMSO−d6）δppm: 1.1 −1.9 （11H,m,CH2x5及び−Ｃ−Ｈ） 2.50 （1H,d−d,J＝2.4Hz,J＝14.2Hz,C3−Ｈ） 2.83 （1H,d−d,J＝12.5Hz,J＝14.2Hz,C3−Ｈ） 4.98 （1H,d−d,J＝2.4Hz,J＝12.5Hz,C2−Ｈ） 6.9 −7.2 （3H,m,Ar−Ｈ） 7.66, 7.67（2H,各s,−CONH2） 7.99 （1H,d,J＝7.8Hz,NH） UV（λmax）nm:227,288 （ｄ）−フルオロ−３′−フェニルカルバモイル−2,3
−ジヒドロ−２′,5′−ジオキソ−スピロ［4H−１−ベ
ンゾピラン−4,4′−イミダゾリジン］−２−カルボキ
サミド（製造例15） 収率:85％ 融点:237℃ MS（m/z）:398（M+） NMR（DMSO−d6）δppm: 2.63 （1H,d−d,J＝2.4Hz,J＝13.7Hz,C3−Ｈ） 2.89 （1H,d−d,J＝12.7Hz,J＝13.7Hz,C3−Ｈ） 5.03 （1H,d−d,J＝2.4Hz,J＝12.7Hz,C2−Ｈ） 7.0 −7.5 （8H,m,Ar−Ｈ） 7.49, 7.77（2H,各s,−CONH2） 10.16 （1H,s,NH） 12.35 （1H,s,NH） UV（λmax）nm:255,286 製造例16 （ｄ）−６−フルオロ−2,3−ジヒドロ−２′,5′−
ジオキソ−スピロ［4H−１−ベンゾピラン−4,4′−イ
ミダゾリジン］−２−カルボキサミド3.50g（12.5mmo
l）のDMF溶液に60％水素化ナトリウム527mg（12.5mmo
l）を添加し、10−20℃にて１時間撹拌した。反応混合
物を−20℃に冷却し、パラトルエンスルホニルクロリド
2.38g（12.5mmol）を添加し、その後０−５℃にて２時
間撹拌した。
反応混合物を氷水中に注加し、析出する結晶を濾取
し、乾燥させた後にシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、10％メタノール／ジクロルメタンにて溶出さ
せることにより、（ｄ）−６−フルオロ−１′−パラト
ルエンスルホニル−2,3−ジヒドロ−２′,5′−ジオキ
ソ−スピロ［4H−１−ベンゾピラン−4,4′−イミダゾ
リジン］−２−カルボキサミド（化合物Ａ）0.80g（14.
6％）及び（ｄ）−１′,3′−ビス・パラトルエンスル
ホニル−６−フルオロ−2,3−ジヒドロ−２′,5′−ジ
オキソ−スピロ［4H−１−ベンゾピラン−4,4′−イミ
ダゾリジン］−２−カルボキサミド（化合物Ｂ）1.89
（26.9％）が得られた。
化合物Ａ 融点:171℃ MS（m/z）:433（M+） NMR（DMSO−d6）δppm: 2.00 （1H,d−d,J＝2.4Hz,J＝14.2Hz,C3−Ｈ） 2.49 （1H,d−d,J＝12.2Hz,J＝14.2Hz,C3−Ｈ） 3.25 （3H,s,CH3） 4.92 （1H,d−d,J＝2.4Hz,J＝12.2Hz,C2−Ｈ） 6.5 −7.3 （3H,m,Ar−Ｈ） 7.47, 7.74（2H,各s,−CONH2） 7.94, 7.90（4H,各d,J＝7.8Hz,Ar−Ｈ） 9.28 （1H,s,N3′−Ｈ） UV（λmax）nm:230,283 化合物Ｂ 融点:191℃ MS（m/z）:587（M+） NMR（DMSO−d6）δppm: 1.98 （6H,s,CH32x） 2.49 （1H,d−d,J＝2.4Hz,J＝14.2Hz,C3−Ｈ） 2.74 （1H,d−d,J＝12.7Hz,J＝14.2Hz,C3−Ｈ） 4.98 （1H,d−d,J＝2.4Hz,J＝12.7Hz,C2−Ｈ） 6.5 −8.0 （13H,m,Ar−Ｈ及び−CONH2） UV（λmax）nm:234,285 製造例17 （ｄ）−６−フルオロ−2,3−ジヒドロ−２′,5′−
ジオキソ−スピロ［4H−１−ベンゾピラン−4,4′−イ
ミダゾリジン］−２−カルボキサミド3.50g（12.5mmo
l）のDMF溶液に０−５℃においてトリエチルアミン5.10
g（50.3mmol）及びニコチノイルクロリド・塩酸塩を添
加し、上記の温度にて５時間撹拌した。反応混合物を氷
水中に注加し、析出する結晶を濾取し、水洗することに
より（ｄ）−６−フルオロ−３′−ニコチノイル−2,3
−ジヒドロ−２′,3′−ジオキソスピロ［4H−１−ベン
ゾピラン−4,4′−イミダゾリジン］−２−カルボキサ
ミドが3.50g（73％）得られた。
融点:250℃（分解） MS（m/z）:384（M+） NMR（DMSO−d6）δppm: 2.70 （1H,d−d,J＝2.5Hz,J＝13.7Hz,C3−Ｈ） 2.83 （1H,d−d,J＝12.2Hz,J＝13.7Hz,C3−Ｈ） 4.99 （1H,d−d,J＝2.5Hz,J＝12.2Hz,C2−Ｈ） 7.0 −7.2 （4H,m,Ar−Ｈ及びPy−Ｈ） 7.53, 7.76（2H,各s,−CONH2） 8.10 （1H,m,Py−Ｈ） 8.70 （1H,d−d,J＝1.5Hz,J＝4.9Hz,Py−Ｈ） 8.88 （1H,d,J＝1.5Hz,Py−Ｈ） 12.18 （1H,dr.,N′−Ｎ） UV（λmax）nm:230,280 薬効薬理試験例 （ガラクトース負荷ラットの坐骨神経におけるガラクチ
トール蓄積抑制作用） 体重50g前後のSD系雄性ラットを実験動物とし、30％
ガラクトース含有粉末食の給餌下に、被験物質としての
本発明による化合物並びに対照化合物としてのソルビニ
ル、即ちdl−６−フルオロ−2,3−ジヒドロ−スピロ［4
H−１−ベンゾピラン−4,4′−イミダゾリジン］−
２′,5′−ジオンを、それぞれ１日１回10mg/kgの用量
で８日間にわたり強制的に経口投与した。試験開始から
９日目（被験及び対照化合物の最終投与から24時間後）
に、実験動物の坐骨神経を摘出してガラクチトール量を
測定した。結果は、下記の表に示される通りであり、本
発明による化合物は極めて優れたガラクチトール蓄積抑
制作用を有していることが判る。
製剤例 活性成分としての（ｄ）−６−フルオロ−１′−ピバ
ロイルオキシメチル−2,3−ジヒドロ−２′,5′−ジオ
キソ−スピロ［4H−１−ベンゾピラン−4,4′−イミダ
ゾリジン］−２−カルボキサミド（製造例６）50部と、
乳糖27部と、トウモロコシ澱粉20部とを採取して充分に
撹拌した混合物に、トウモロコシ澱粉２部と水40部とか
ら調製されたペーストを添加し、更に全体を混合した。
得られた混合物について16メッシュスクリーンを通過さ
せ、60℃で乾燥させ、更に20メッシュスクリーンを通過
させることにより細粒化させた。
このようにして得られた細粒に、ステアリン酸マグネ
シウム１部を添加して混合し、常法により圧縮成形して
各種の錠剤を得た。これらの錠剤は寸法が異なり、それ
ぞれ上記の活性成分として10、20、50、100mgを含有す
るものであった。
（発明の効果） 本発明による化合物は生体に投与する場合に極めて優
れたアルドース還元酵素阻害活性を示し、従って難治性
疾患とされてきた糖尿病合併症の予防や治療に有効であ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＧＢ Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＧＢ (72)発明者 近藤 保昭 愛知県名古屋市東区東外堀町35番地 株 式会社三和化学研究所内 (72)発明者 澤井 喜一 愛知県名古屋市東区東外堀町35番地 株 式会社三和化学研究所内 (56)参考文献 特開 昭62−114988（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−57588（ＪＰ，Ａ)

Claims (4)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式 ［式中Ra及びRbは同一又は異なり、それぞれ水素、アル
    カノイル、置換されていてもよいアロイル、ヘテロアロ
    イル、アルコキシカルボニル、置換されていてもよいア
    ラルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、Ｎ
    −アルキルカルバモイル、N,N−ジアルキルカルバモイ
    ル、置換されていてもよいＮ−アラルキルカルバモイ
    ル、アルコキシアルキル、１−（アシルオキシ）アルキ
    ル、アルキルメルカプト、置換されていてもよいアリー
    ルメルカプト、アルキルスルフィニル、置換されていて
    もよいアリールスルフィニル、アルキルスルホニル及び
    置換されていてもよいアリールスルホニル基を意味する
    が、Ra及びRbが共に水素を意味することはない］ にて示される、（ｄ）−６−フルオロ−2,3−ジヒドロ
    −２′,5′−ジオキソ−スピロ［4H−１−ベンゾピラン
    −4,4′−イミダゾリジン］−２−カルボキサミド誘導
    体。
  2. 【請求項２】一般式 ［式中Ra及びRbは同一又は異なり、水素、アルカノイ
    ル、置換されていてもよいアロイル、ヘテロアロイル、
    アルコキシカルボニル、置換されていてもよいアラルコ
    キシカルボニル、アルコキシアルキル、１−（アシルオ
    キシ）アルキル、アルキルメルカプト、置換されていて
    もよいフェニルメルカプト、アルキルスルフィニル、置
    換されていてもよいフェニルスルフィニル、アルキルス
    ルホニル、置換されていてもよいフェニルスルホニル基
    を意味するが、共に水素を意味することはない］ にて示される、（ｄ）−６−フルオロ−2,3−ジヒドロ
    −２′,5′−ジオキソ−スピロ［4H−１−ベンゾピラン
    −4,4′−イミダゾリジン］−２−カルボキサミド誘導
    体を製造する方法において、一般式 の化合物と、一般式 Rc−Ｘ ［式中Rcは水素、アルカノイル、置換されていてもよい
    アロイル、ヘテロアロイル、アルコキシカルボニル、置
    換されていてもよいアラルコキシカルボニル、アルコキ
    シアルキル、１−（アシルオキシ）アルキル、アルキル
    メルカプト、置換されていてもよいフェニルメルカプ
    ト、アルキルスルフィニル、置換されていてもよいフェ
    ニルスルフィニル、アルキルスルホニル、置換されてい
    てもよいフェニルスルホニル基を意味し、かつＸは離脱
    可能な基を意味する］ の化合物とを反応させることを特徴とする、（ｄ）−６
    −フルオロ−2,3−ジヒドロ−２′,5′−ジオキソ−ス
    ピロ［4H−１−ベンゾピラン−4,4′−イミダゾリジ
    ン］−２−カルボキサミド誘導体の製法。
  3. 【請求項３】一般式 ［式中Ra及びRbは同一又は異なり、水素、Ｎ−アルキル
    カルバモイル、N,N−ジアルキルカルバモイル、置換さ
    れていてもよいＮ−アリールカルバモイル、置換されて
    いてもよいＮ−アラルキルカルバモイル基を意味する
    が、共に水素を意味することはない］ にて示される、（ｄ）−６−フルオロ−2,3−ジヒドロ
    −２′,5′−ジオキソ−スピロ［4H−１−ベンゾピラン
    −4,4′−イミダゾリジン］−２−カルボキサミド誘導
    体を製造する方法において、一般式 の化合物と、一般式 Rd−NCO ［式中Rdはアルキル、アラルキル又はアリール基を意味
    する］ にて示されるイソシアナートとを反応させることを特徴
    とする、（ｄ）−６−フルオロ−2,3−ジヒドロ−２′,
    5′−ジオキソ−スピロ［4H−１−ベンゾピラン−4,4′
    −イミダゾリジン］−２−カルボキサミド誘導体の製
    法。
  4. 【請求項４】一般式 ［式中Ra及びRbは同一又は異なり、それぞれ水素、アル
    カノイル、置換されていてもよいアロイル、ヘテロアロ
    イル、アルコキシカルボニル、置換されていてもよいア
    ラルコキシカルボニル、Ｎ−アルキルカルバモイル、N,
    N−ジアルキルカルバモイル、置換されていてもよいＮ
    −アリールカルバモイル、置換されていてもよいＮ−ア
    ラルキルカルバモイル、アルコキシアルキル、１−（ア
    シルオキシ）アルキル、アルキルメルカプト、置換され
    ていてもよいアリールメルカプト、アルキルスルフィニ
    ル、置換されていてもよいアリールスルフィニル、アル
    キルスルホニル、置換されていてもよいアリールスルホ
    ニル基を意味するが、Ra及びRbが共に水素を意味するこ
    とはない］ にて示される（ｄ）−６−フルオロ−2,3−ジヒドロ−
    ２′,5′−ジオキソ−スピロ［4H−１−ベンゾピラン−
    4,4′−イミダゾリジン］−２−カルボキサミド誘導体
    の少なくとも１種を有効成分として含有していることを
    特徴とする、糖尿病合併症の予防及び治療剤。
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