JP2024529485A - イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジニル化合物及びその使用 - Google Patents

Abstract

以下の構造式の化合物：TIFF2024529485000029.tif27160又はその薬学的に許容できる塩が本明細書に提供され、ここで、可変要素（例えば、Ｒ１、Ｒ２、ｎ）の値は本明細書に記載される通りである。構造式Ｉの化合物及びその薬学的に許容できる塩、上記のもののいずれかの医薬組成物、並びに上記のもののいずれかの医薬組合せを使用して、例えば、癌、線維症又は炎症などの、本明細書に記載の疾患、障害又は病態を治療することができる。

Description

関連出願
本出願は、２０２１年７月３０日に出願された米国仮特許出願第６３／２２７，５７９号の利益を主張する。この出願の教示全体は、参照により本明細書に組み込まれる。

ＸＭＬファイルへの資料の参照による組み込み
本出願は、米国特許商標庁特許電子出願システムによって提出された以下のＸＭＬファイルフォーマットに含まれる配列表を参照により組み込む：ファイル名：５８５１３０１４００１＿ＳｅｑｕｅｎｃｅＬｉｓｔｉｎｇ．ｘｍｌ、２０２２年７月２８日に作成、サイズ４，０００バイト。

モロニーマウス白血病ウイルス（ＰＩＭ）キナーゼ（例えば、ＰＩＭ１キナーゼ、ＰＩＭ２キナーゼ、ＰＩＭ３キナーゼ）のプロウイルス組み込み部位は、セリン／スレオニンキナーゼのファミリーである。ＰＩＭ１キナーゼは、下流エフェクターとして多くのサイトカインシグナル伝達経路に関与していることが知られている。ＰＩＭ１キナーゼは活性化されると、細胞周期の進行、アポトーシスの阻害、及びそれ自体を含む他のシグナル伝達経路の調節を引き起こす。ＰＩＭ１キナーゼは、ＮＦＡＴ、ｐ１００、ｃ－Ｍｙｂ及びＰａｐ－１などの特定の転写因子を活性化し、ＨＰ１などの他の転写因子を阻害することも知られている。ＰＩＭ１キナーゼの正常な発現は、胎児肝臓、胸腺、脾臓及び骨髄などの造血起源の細胞、並びに前立腺及び口腔上皮細胞で見られる。

ＰＩＭキナーゼは免疫調節にも役割を果たす。例えば、ＰＩＭ発現の増大は様々な炎症状態で観察されている。ＰＩＭ２は、サイトカイン誘導性のＴ細胞の増殖及び生存にも関与している。ある刊行物（Ｊａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２０１２，２７２，２００－２１３）では、マウス炎症性腸疾患モデルにおけるＰＩＭ１及びＰＩＭ３の二重阻害剤のインビボ有効性が実証された。したがって、ＰＩＭキナーゼは、様々な自己免疫疾患及び／又は炎症性疾患の魅力的な標的である。

多くのヒトの病理におけるＰＩＭキナーゼの関与を考慮すると、１つ以上のＰＩＭキナーゼの特異的且つ選択的な阻害剤が必要とされている。

Ｊａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２０１２，２７２，２００－２１３

ＰＩＭキナーゼのレベルを減少させる化合物、その薬学的に許容できる塩、上記のもののいずれかの医薬組成物、及び上記のもののいずれかの薬学的組合せが本明細書に提供される。本明細書に記載される化合物は、例えば、それを必要とする対象に、治療上有効な量の化合物若しくはその薬学的に許容できる塩、又は化合物若しくはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物若しくは組合せを投与することにより、治療の様々な方法に使用できる。

一態様は、構造式Ｉの化合物：

又はその薬学的に許容できる塩であり、式中、可変要素（例えば、Ｒ^１、Ｒ^２、ｎ）の値は本明細書に記載される通りである。

別の態様は、本開示の化合物（例えば、構造式Ｉ若しくはその下位式の化合物又は上記のものの薬学的に許容できる塩）及び１種以上の薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物である。

さらに別の態様は、本開示の化合物（例えば、構造式Ｉ若しくはその下位式の化合物又は上記のものの薬学的に許容できる塩）及び１種以上の追加の治療剤を含む医薬組合せである。

別の態様は、細胞内のモロニーマウス白血病ウイルス（ＰＩＭ）キナーゼのプロウイルス組み込み部位を阻害する方法であって、細胞を、本開示の化合物（例えば、構造式Ｉ若しくはその下位式の化合物又は上記のものの薬学的に許容できる塩）、例えば、治療上有効な量の本開示の化合物と接触させることを含む方法である。

別の態様は、対象におけるＰＩＭキナーゼを阻害する方法であって、対象に、本開示の化合物（例えば、構造式Ｉ若しくはその下位式の化合物又は上記のものの薬学的に許容できる塩）を、対象におけるＰＩＭキナーゼを阻害するのに有効な量、例えば、治療上有効な量で投与することを含む方法である。

別の態様は、それを必要とする対象におけるＰＩＭキナーゼと関連する疾患、障害又は病態を治療する方法であって、対象に、本開示の化合物（例えば、構造式Ｉ若しくはその下位式の化合物又は上記のものの薬学的に許容できる塩）、例えば、治療上有効な量の本開示の化合物を投与することを含む方法である。

別の態様は、それを必要とする対象における線維性疾患、障害又は病態を治療する方法であって、対象に、本開示の化合物（例えば、構造式Ｉ若しくはその下位式の化合物又は上記のものの薬学的に許容できる塩）、例えば、治療上有効な量の本開示の化合物を投与することを含む方法であり、ここで、線維性疾患、障害又は病態は、線維性癌の非存在下で存在する。

別の態様は、それを必要とする対象における炎症を治療する方法であって、対象に、本開示の化合物（例えば、構造式Ｉ若しくはその下位式の化合物又は上記のものの薬学的に許容できる塩）、例えば、治療上有効な量の本開示の化合物を投与することを含む方法である。

別の態様は、それを必要とする対象における炎症性疾患、障害又は病態を治療する方法であって、対象に、本開示の化合物（例えば、構造式Ｉ若しくはその下位式の化合物又は上記のものの薬学的に許容できる塩）、例えば、治療上有効な量の本開示の化合物を投与することを含む方法である。

別の態様は、対象における本明細書に記載される障害、疾患、又は病態を治療することに使用するための本開示の化合物（例えば、構造式Ｉ若しくはその下位式の化合物又は上記のものの薬学的に許容できる塩）、又は本明細書に記載される組成物である。別の態様は、本明細書に記載される障害、疾患、又は病態を治療するための医薬品の製造のための、本開示の化合物（例えば、構造式Ｉ若しくはその下位式の化合物又は上記のものの薬学的に許容できる塩）の使用である。

特許又は出願ファイルは、カラーで仕上げられた少なくとも１つの図面を含む。カラー図面を有する本特許又は特許出願公報のコピーは、要求及び必要な料金の支払いにより当局により提供されるだろう。

上記のことは、例の実施形態の以下のより詳細な説明から明らかだろう。

Ｉｎ－Ｃｅｌｌ Ｗｅｓｔｅｒｎブロットの代表的な画像である。上のパネルは８００ｎｍで検出された総Ｓ６タンパク質の発現を赤色で示し、中央のパネルは７００ｎｍで測定されたホスホＳ６（Ｓｅｒ２３５／２３６）の発現を緑色で示し、下のパネルは２つのシグナルのオーバーレイを示す。 Ｉｎ－Ｃｅｌｌ Ｗｅｓｔｅｒｎ実験から抽出されたホスホＳ６（Ｓｅｒ２３５／２３６）と総Ｓ６の比率を示す。用量反応及びＩＣ_５０は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを使用して計算された。化合物２及び化合物４については、ｎ＝３、それぞれ２回の技術的反復。 化合物２又は化合物４の存在下でのＡ５４９細胞におけるＢａｄ発現を示す。上のパネルは総Ｂａｄを示し、中央のパネルは残基１１２のリン酸化Ｂａｄを示し、下のパネルはリン酸化Ｂａｄ（Ｓｅｒ１１２）と総Ｂａｄの比率を示す。各タンパク質の発現はチューブリンに対して正規化された。用量反応及びＩＣ_５０は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを使用して計算された。化合物２及び化合物４については、ｎ＝３、それぞれ２回の技術的反復。 Ａ５４９細胞における化合物２又は化合物４の存在下でカスパーゼ３／７活性を定量化することによって測定されたアポトーシスを示す。用量反応及びＥＣ_５０は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを使用して計算された。化合物２及び化合物４については、ｎ＝３、それぞれ２回の技術的反復。 ９６ウェルＩｍａｇｅＬｏｃｋプレートにおける傷ついた細胞の創傷閉鎖の代表的な画像を示す。 ＩｎｃｕＣｙｔｅソフトウェアによって定量的に計算された相対的創傷密度の時間経過及びパーセンテージを示す。 ブレオマイシン誘導性肺線維症モデルに使用されるプロトコルを示す。 ブレオマイシン誘導性肺線維症試験の２１日目に残存する各マウスから採取した肺組織の一部から測定したヒドロキシプロリンの量（肺組織１ミリグラムあたりのヒドロキシプロリンのマイクログラム）を示す。データは平均±ＳＥＭであり、適用できる場合は一元配置分散分析検定によって分析される：＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００５。 ブレオマイシン及び化合物２又は化合物４をＢＩＤで２１日間投与した後に得られた、マウスからのマッソントリクローム並びにヘマトキシリン及びエオシンで染色された肺切片の代表的な画像を示す。各条件の５匹のマウスを検査した。 病的肺損傷のＡｓｈｃｒｏｆｔスコアを示し、これは図９Ａのマッソントリクローム並びにヘマトキシリン及びエオシン（Ｈ＆Ｅ）染色によって示される。データは平均±ＳＥＭであり、適用できる場合は一元配置分散分析検定によって分析される：＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００５。 偽／ビヒクル（組換えマウス（ｒｍ－）ＩＬ－２３なし）とｒｍＩＬ－２３で処置した他の群との間の耳の厚さの差異を示す。０日目（ｒｍＩＬ－２３注射前）、３日目、及び４日目（最後の過形成誘導注射のおよそ２４時間後）に、ノギスを使用して耳の厚さを測定した。 ｒｍＩＬ－２３又はＰＢＳのいずれかの毎日の注射４回、及び化合物２又は化合物４のＢＩＤ投与後に得られた、マウスの耳の代表的なヘマトキシリン及びエオシン染色皮膚切片を示す。各条件の１０匹のマウスを検査した。 免疫組織画像から測定された上皮厚さの定量化を示す。データは平均値±ＳＥＭであり、適用できる場合はＴ検定によって分析される：＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００５。 各耳試料で測定した、４日目、最後の過形成誘導注射からおよそ２４時間後に安楽死させたマウスからの凍結耳組織におけるＩＬ１７Ａサイトカイン濃度を示す。データは平均値±ＳＥＭであり、適用できる場合はＴ検定によって分析される：＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００５。 各耳試料で測定した、４日目、最後の過形成誘導注射からおよそ２４時間後に安楽死させたマウスからの凍結耳組織におけるＩＬ－２２サイトカイン濃度を示す。データは平均値±ＳＥＭであり、適用できる場合はＴ検定によって分析される：＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００５。

例の実施形態の説明が続く。

化合物
第１の実施形態は、以下の構造式を有する化合物：

又はその薬学的に許容できる塩（式中、
Ｒ^１は、－Ｈ、－ＯＨ、（Ｃ_１～Ｃ_３）アルキル又は（Ｃ_１～Ｃ_３）ヒドロキシアルキルであり；
Ｒ^２は、１つ以上のＲ^２０により任意選択で置換された（Ｃ_５～Ｃ_６）ヘテロアリールであり；
各Ｒ^２０は、独立に、－ＯＨ、ハロ、－ＣＮ、（Ｃ_１～Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_３）ハロアルキル、（Ｃ_３）カルボシクリル、－ＮＨ_２、－Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１～Ｃ_３）アルキル又は－Ｎ（ＣＨ_３）_２であり；
ｎは、１又は２である）である。

第１の実施形態の第１の態様において、Ｒ^１は、－ＯＨ又は（Ｃ_１～Ｃ_３）ヒドロキシアルキルである。残りの可変要素の値は第１の実施形態に記載された通りである。

第１の実施形態の第２の態様において、Ｒ^１は、－ＯＨ又は－Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨである。残りの可変要素の値は、第１の実施形態又はその第１の態様に記載された通りである。

第１の実施形態の第３の態様において、Ｒ^２は、１つ以上のＲ^２０により任意選択で置換された（Ｃ_５）ヘテロアリールである。残りの可変要素の値は、第１の実施形態又はその第１若しくは第２の態様に記載された通りである。

第１の実施形態の第４の態様において、Ｒ^２は、１つ以上のＲ^２０により任意選択で置換されたピラゾリル（及び、いくつかのさらなる態様において、１Ｈ－ピラゾール－３－イル）又はピロリル（及び、いくつかのさらなる態様において、１Ｈ－ピロール－３－イル）である。残りの可変要素の値は、第１の実施形態の第１から第３の態様に記載された通りである。

第１の実施形態の第５の態様において、Ｒ^２は、１つ以上のＲ^２０により任意選択で置換された１Ｈ－ピラゾール－３－イル又は１Ｈ－ピロール－３－イルである。残りの可変要素の値は、第１の実施形態の第１から第４の態様に記載された通りである。

第１の実施形態の第６の態様において、各Ｒ^２０は、独立に、ハロ、－ＣＮ、（Ｃ_１～Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_３）ハロアルキル又はシクロプロピルである。残りの可変要素の値は、第１の実施形態又はその第１から第５の態様に記載された通りである。

第１の実施形態の第７の態様において、各Ｒ^２０は、独立に、（Ｃ_１～Ｃ_３）アルキル又はシクロプロピルである。残りの可変要素の値は、第１の実施形態又はその第１から第６の態様に記載された通りである。

第１の実施形態の第８の態様において、各Ｒ^２０は、独立に、メチル、エチル又はシクロプロピルである。残りの可変要素の値は、第１の実施形態又はその第１から第７の態様に記載された通りである。

第１の実施形態の第９の態様において、ｎは１である。残りの可変要素の値は、第１の実施形態又はその第１から第８の態様に記載された通りである。

第１の実施形態の第１０の態様において、ｎは２である。残りの可変要素の値は、第１の実施形態又はその第１から第９の態様に記載された通りである。

第１の実施形態の第１１の態様において、Ｒ^２は、１つのＲ^２０により置換されている。可変要素の値は、第１の実施形態又はその第１から第１０の態様に記載された通りである。

第２の実施形態は、以下の構造式の化合物：

又はその薬学的に許容できる塩（式中、
ＸはＮ又はＣ（Ｈ）であり；且つ
Ｒ^３は、－Ｈ、－ＯＨ、ハロ、－ＣＮ、（Ｃ_１～Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_３）ハロアルキル、（Ｃ_３）カルボシクリル、－ＮＨ_２、－Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３又はＮ（ＣＨ_３）_２である）である。
残りの可変要素（例えば、Ｒ^１、ｎ）の値は、第１の実施形態又はそのいずれかの態様に記載された通りである。

第２の実施形態の第１の態様において、ＸはＮである。残りの可変要素の値は、第１の実施形態若しくはそのいずれかの態様又は第２の実施形態に記載された通りである。

第２の実施形態の第２の態様において、ＸはＣ（Ｈ）である。残りの可変要素の値は、第１の実施形態若しくはそのいずれかの態様又は第２の実施形態に記載された通りである。

第２の実施形態の第３の態様において、Ｒ^３は、－Ｈ、ハロ、－ＣＮ、（Ｃ_１～Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_３）ハロアルキル又はシクロプロピルである。残りの可変要素の値は、第１の実施形態若しくはそのいずれかの態様又は第２の実施形態若しくはその第１若しくは第２の態様に記載された通りである。

第２の実施形態の第４の態様において、Ｒ^３は、（Ｃ_１～Ｃ_３）アルキル又はシクロプロピルである。残りの可変要素の値は、第１の実施形態若しくはそのいずれかの態様又は第２の実施形態若しくはその第１から第３の態様に記載された通りである。

第２の実施形態の第５の態様において、Ｒ^３は、メチル、エチル又はシクロプロピルである。残りの可変要素の値は、第１の実施形態若しくはそのいずれかの態様又は第２の実施形態若しくはその第１から第４の態様に記載された通りである。

構造式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物の代表例を表１に示す。

いくつかの実施形態において、化合物は：

又はその薬学的に許容できる塩である。

いくつかの実施形態において、化合物は：

又はその薬学的に許容できる塩である。

いくつかの実施形態において、化合物は：

又はその薬学的に許容できる塩である。

いくつかの実施形態において、化合物は：

又はその薬学的に許容できる塩である。

いくつかの実施形態において、化合物は：

又はその薬学的に許容できる塩である。

いくつかの実施形態において、化合物は：

又はその薬学的に許容できる塩である。

いくつかの実施形態において、化合物は：

又はその薬学的に許容できる塩である。

定義
本明細書を解釈する目的で、以下の定義が当てはまり、適切な場合は常に、単数で使用される用語は複数も含む。本明細書に使用される用語は、文脈により別途明確に示されない限り、以下の意味を有する。

本明細書に記載される全方法は、本明細書に特記されない限り、又は文脈により明らかに矛盾しない限り、あらゆる好適な順序で実施できる。本明細書に提供されるありとあらゆる例又は例示的な言葉（例えば、「など」）の使用は、本開示をより明らかにすることが意図されるに過ぎず、別途特許請求された本開示の範囲に限定を課さない。

用語「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、「前記（ｔｈｅ）」、及び本開示の文脈で（特に請求項の文脈で）使用される類似の用語は、本明細書に特記されない限り、又は文脈により明らかに矛盾しない限り、単数と複数の両方を含むと解釈されるものとする。

本明細書で使用される通り、用語「ヘテロ原子」は、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）又は硫黄（Ｓ）原子、特に、窒素又は酸素を指す。１つのヘテロ原子がＳである場合、それは、任意選択で一又は二酸化されていてよい（すなわち－Ｓ（Ｏ）－又は－Ｓ（Ｏ）_２）。特記されない限り、原子価が満たされていないあらゆるヘテロ原子は、原子価を満たすのに充分な水素原子を有すると見なされる。

本明細書で使用される通り、用語「アルキル」は、明示された数の炭素原子及び一般式Ｃ_ｎＨ_２ｎ＋１を有する分岐鎖又は直鎖の一価炭化水素ラジカルを指す。そのため、用語「（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル」は、ｎが、１、２、３、４、５又は６である一般式Ｃ_ｎＨ_２ｎ＋１の分岐鎖又は直鎖の一価炭化水素ラジカルを指す。アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、１－メチルブチル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、ネオペンチル、３，３－ジメチルプロピル、ヘキシル、２－メチルペンチルなどがあるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される「ハロゲン」及び「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。いくつかの実施形態において、ハロゲンは、フルオロ、クロロ又はブロモである。いくつかの実施形態において、ハロゲンは、フルオロ又はクロロである。いくつかの実施形態において、ハロゲンは、クロロ、ブロモ又はヨードである。いくつかの実施形態において、ハロゲンは、クロロ又はブロモである。

本明細書で使用される「ハロアルキル」は、アルキル及びハロゲンが本明細書に記載される通りである、１つ以上の水素原子が、それぞれ独立に、ハロゲンに置き換えられているアルキルラジカルを指す。「ハロアルキル」には、モノ－、ポリ－及びペルハロアルキル基がある。「（Ｃ_１～Ｃ_６）ハロアルキル」は、１つ以上の水素原子が、それぞれ独立に、ハロゲンに置き換えられた（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルを指す。ハロアルキルの例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、及びヘプタクロロプロピルがあるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される「ヒドロキシアルキル」は、アルキル及びヒドロキシが本明細書に記載される通りである、１つ以上の（例えば、１つの）水素原子がヒドロキシに置き換えられているアルキルラジカルを指す。「ヒドロキシ（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル」を、１つ以上の水素原子がヒドロキシに置き換えられている（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルを指す。ヒドロキシアルキルの例としては、２－ヒドロキシエチル及び２－ヒドロキシプロピルがあるが、これに限定されない。

本明細書で使用される用語「カルボシクリル」は、明示された数の環炭素原子を有する、飽和又は不飽和の非芳香族、単環式又は多環式（例えば、二環式、三環式）炭化水素環系を指す。そのため、「（Ｃ_５～Ｃ_８）カルボシクリル」は、５～８つの環炭素を有するカルボシクリル環系を意味する。カルボシクリルは飽和（すなわちシクロアルキル）であり得る。或いは、カルボシクリルは不飽和であり得る（すなわち、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合又は三重結合におけるなど、少なくとも１つの不飽和度を含む）。カルボシクリル環系は、単環式環、縮合環、架橋環、及びスピロ環式環からなり得る。カルボシクリルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、及びノルボルニルがあるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される用語「シクロアルキル」は、明示された数の炭素原子を有する、飽和の単環式又は多環式（例えば、二環式、三環式）、脂肪族、炭化水素環系を指す。そのため、「（Ｃ_５～Ｃ_８）シクロアルキル」は、５～８つの環炭素を有するシクロアルキル環系を意味する。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、及びノルボルニルがあるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される用語「ヘテロアリール」は、明示された数の環原子を有し、環中の少なくとも１つの炭素原子がヘテロ原子に置き換えられた単環式又は多環式、芳香族、炭化水素環系を指す。そのため、「（Ｃ_５～Ｃ_６）ヘテロアリール」は、５又は６つの環原子を有するヘテロアリール環系を指す。典型的には、ヘテロアリールは、５～１５、５～１０、５～９、又は５～６つの環原子を有する。ヘテロアリール環系は、単環又は縮合環系からなり得る。典型的な単環式ヘテロアリールは、酸素、硫黄、及び窒素から独立に選択される１～３つ（例えば、１、２、又は３つ）のヘテロ原子を含む５～６員環であり、典型的な縮合ヘテロアリール環系は、酸素、硫黄、及び窒素から独立に選択される１～４つのヘテロ原子を含む９～１０員環系である。縮合ヘテロアリール環系は、共に縮合した２つのヘテロアリール環又はアリール環（例えばフェニル）に縮合したヘテロアリール環からなり得る。ヘテロアリールの例としては、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、インダゾリル、チエニル、フラニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロイソベンゾフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、プリニル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾリルなどがあるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される用語「置換された」は、通常の原子価が維持され、置換により安定な化合物がもたらされるという条件で、少なくとも１つの（例えば、１、２、３、４、５、６つなど、１～５つの、１～３つの、１又は２つの）水素原子が、非水素置換基に置き換えられていることを意味する。特記されない限り、「任意選択で置換された」基は、基の置換可能な各位置で置換基を有し得る。所与の構造中の２つ以上の位置が、明示された基から選択された２つ以上の置換基により置換され得る場合、置換基は、全ての位置で同じでも、又は異なっていてもよい。或いは、「任意選択で置換された基」は非置換であり得る。

置換基がオキソである場合、単一原子上の２つの水素がその置換基に置き換えられている。オキソ置換基は、芳香族部分には存在しない。

本開示の化合物上に窒素原子が存在する場合、窒素原子は、独立に、酸化剤（例えば、ｍＣＰＢＡ及び／又は過酸化水素）による処理によりＮ－オキシドに転化されて、本開示の他の化合物を提供し得る。そのため、示されて特許請求される窒素原子は、示される窒素とそのＮ－オキシド（Ｎ→Ｏ）誘導体の両方を含むと考えられる。

任意の可変要素が化合物のあらゆる構成要素又は式に２回以上出現する場合、各出現でのその定義は、全ての他の出現での定義とは独立している。そのため、例えば、基が０～３つの置換基により置換されると示されている場合、前記基は、非置換でも、又は３つまでの置換基により置換されていてもよく、各置換基は、他の置換基とは独立に選択される。

置換基への結合が、環中の２つの原子を連結する結合に交差するか（構造式Ｉ中のＲ^１への結合のような）、又は環を示す円に交差する（構造式Ｉ中のＲ^３への結合のような）ことが示される場合、そのような置換基は、環中のあらゆる置換可能な原子に結合し得る。さらに、置換基への結合が交差する環が多環式（例えば、二環式、Ｘ及びＹを含む構造式Ｉ中の環系のような）である場合、置換基は、置換基への結合が交差する環又は環系のあらゆる置換可能な原子に結合し得る。置換基が、そのような置換基が所与の式の化合物の残りに結合する原子を示さずに列記される場合、そのような置換基は、そのような置換基中のあらゆる原子により結合され得る。

置換基及び／又は可変要素の組合せは、そのような組合せが安定な化合物をもたらす場合のみ許容できる。

当業者であれば理解する通り、例えば、分子中のケトン（－Ｃ（Ｈ）Ｃ（Ｏ））基は、そのエノール形態（－Ｃ＝Ｃ（ＯＨ））に互変異性化し得る。本開示は、構造が互変異性体のうち１つしか示さない場合でも、可能性のある全互変異性体を含むものとする。

句「薬学的に許容できる」は、句が修飾する物質又は組成物が、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応など無しに、ヒト及び下等動物の組織と接触して使用するのに好適でなくてはならず、妥当なベネフィット／リスク比に釣り合っていることを意味する。物質が組成物又は製剤の一部である場合、物質は、また、組成物又は製剤中の他の成分と、化学的且つ／又は毒物学的に適合性がなくてはならない。

特記されない限り、用語「本開示の化合物」は、本明細書に描写されるあらゆる構造式の化合物（例えば、式Ｉ、式Ｉの化合物の下位式の化合物）、並びに異性体、例えば、立体異性体（ジアステレオ異性体、エナンチオマー、及びラセミ体を含む）、幾何異性体、配座異性体（回転異性体及びアストロプ異性体（ａｓｔｒｏｐｉｓｏｍｅｒｓ）を含む）及び互変異性体、同位体標識化合物（重水素置換を含む）、及びその本質的に形成される部分（ｉｎｈｅｒｅｎｔｌｙ ｆｏｒｍｅｄ ｍｏｉｅｔｉｅｓ）（例えば、多形体及び／又は水和物などの溶媒和物）を指す。塩を形成することが可能な部分が存在する場合、塩、特に、薬学的に許容できる塩も同様に含まれる。

本開示の化合物は、不斉中心、キラル軸、及びキラル面を有し得て（例えば、Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ ａｎｄ Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，Ｓｔｅｒｅｏ－ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４，ｐａｇｅｓ １１１９－１１９０に記載される通り）、ラセミ混合物、個別の異性体（例えば、ジアステレオマー、エナンチオマー、幾何異性体、配座異性体（回転異性体及びアトロプ異性体を含む）、互変異性体）、及び中間体混合物として存在し、その全ての可能な異性体及び混合物が本発明に含まれる。

本明細書で使用される通り、用語「異性体」は、同じ分子式を有するが、原子の配列及び配置が異なる、異なる化合物を指す。

「エナンチオマー」は、互いの重ね合わせることができない鏡像である１対の立体異性体である。１対のエナンチオマーの１：１混合物は「ラセミ」混合物である。「ラセミ体」又は「ラセミ」は、適切な場合ラセミ混合物を示すように使用される。本開示の化合物の立体化学を示す場合、２つのキラル中心の既知の相対及び絶対配置を有する単一の立体異性体は、従来のＲＳシステム（例えば、（１Ｓ，２Ｓ））を使用して示される；相対的配置が既知であるが絶対配置が未知の単一の立体異性体は、スターにより（例えば、（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊））；及びラセミ体は２文字により示される（例えば、（１ＲＳ，２ＲＳ）を（１Ｒ，２Ｒ）と（１Ｓ，２Ｓ）のラセミ混合物として；（１ＲＳ，２ＳＲ）を、（１Ｒ，２Ｓ）と（１Ｓ，２Ｒ））のラセミ混合物として）。

「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２つの不斉原子を有するが、互いの鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学は、カーン・インゴルド・プレローグＲ－Ｓシステムに従って明示される。化合物が純粋なエナンチオマーである場合、各キラル炭素の立体化学は、ＲかＳのいずれかで明示され得る。絶対配置が未知である分割された化合物は、それらがナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転させる方向（右旋性又は左旋性）に応じて（＋）又は（－）により示すことができる。或いは、分割された化合物は、キラルＨＰＬＣにより、対応するエナンチオマー／ジアステレオマーの相対的な保持時間により定義できる。

化合物が二重結合又は分子に特定の量の構造的硬直性を与えるいくらかの他の特徴を有する場合、幾何異性体が存在し得る。化合物が二重結合を含む場合、二重結合は、Ｅ又はＺ配置であり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含む場合、シクロアルキル置換基は、シス又はトランス配置を有し得る。

配座異性体（又はコンフォーマー）は、１つ以上の結合の周りの回転により異なり得る異性体である。回転異性体は、１つの単結合のみの周りの回転により異なる配座異性体である。

本明細書で使用される用語「アトロプ異性体」は、分子中の束縛回転から生じるアキシャル又は平面キラリティに基づく構造異性体を指す。

光学活性な（Ｒ）－及び（Ｓ）－異性体は、キラルシントン若しくはキラル試薬を使用して調製され得るか、又は従来の技法を使用して分割され得る（例えば、適切な溶媒又は溶媒の混合物を使用して、株式会社ダイセルから利用可能なＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）及びＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）カラム又は他の同等なカラムなどのキラルＳＦＣ又はＨＰＬＣクロマトグラフィーカラムで分離して好適な分離を達成する）。

本開示の化合物は、光学活性形態でも、又はラセミ形態でも単離できる。光学活性な形態は、ラセミ形態の分割によっても、光学活性な出発物質からの合成によっても調製され得る。プロセス内で製造される本開示の化合物及び中間体を調製するのに使用される全プロセスは、本開示の一部であると考えられる。エナンチオマー的又はジアステレオマー的生成物が調製される場合、それらは、従来の方法により、例えばクロマトグラフィー又は分別晶析により分離され得る。

プロセス条件によって、本開示の最終生成物は、遊離（中性）又は塩形態のいずれかで得られる。これらの最終生成物の遊離形態と塩の両方が本開示の範囲内にある。所望される場合、化合物の一形態が別の形態に転化され得る。遊離の塩基又は酸は、塩に転化され得る；塩は、遊離の化合物又は別の塩に転化され得る；本開示の異性体化合物の混合物は、個別の異性体に分離され得る。

薬学的に許容できる塩が好ましい。しかし、他の塩も、例えば、調製の間に利用され得る単離又は精製工程において有用であり得て、そのため、本開示の範囲内であることが企図される。

本明細書で使用される通り、「薬学的に許容できる塩」は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応など無しにヒト及び下等動物の組織と接触して使用するのに好適であり、妥当なベネフィット／リスク比に釣り合う、好適な無機及び有機酸並びに無機及び有機塩基から誘導された塩を指す。

薬学的に許容できる酸付加塩は無機酸及び有機酸から形成できる。塩を誘導できる無機酸としては、例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などがある。塩を誘導できる有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などがある。薬学的に許容できる酸付加塩としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、ブロミド／臭化水素酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリン酸塩、クロリド／塩酸塩、クロルテフオフィロネート（ｃｈｌｏｒｔｈｅｏｐｈｙｌｌｏｎａｔｅ）、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨージド、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩／ヒドロキシマロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルファミン酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、及びキシナホ酸塩があるが、これらに限定されない。

薬学的に許容できる塩基付加塩は無機及び有機塩基から形成できる。塩を誘導できる無機塩基としては、例えば、アンモニウム塩及び周期表のＩ～ＸＩＩ列の金属がある。特定の実施形態において、塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、又は銅から誘導される。特に好適な塩基付加塩としては、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム及びマグネシウム塩がある。塩を誘導できる有機塩基としては、例えば、一級、二級、及び三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などがある。有機アミンの例としては、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート（ｃｈｏｌｉｎａｔｅ）、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リジン、メグルミン、ピペラジン及びトロメタミンがあるが、これらに限定されない。

本開示の化合物の塩（例えば、薬学的に許容できる塩）は、塩基性又は酸性部分を含む親化合物から、従来の化学的方法により合成できる。一般的に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸又は塩基形態を、化学量論量の適切な塩基又は酸と、水中若しくは有機溶媒中、それら２種の混合物中で反応させることにより調製できる。一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。

本開示の化合物が、２つ以上の塩基性部分又は２つ以上の酸性部分を含む場合、そのような各部分が、独立に、酸付加塩形態又は塩基付加塩形態の形成に関与することができ、可能性のある全塩形態が本開示に含まれることが理解されるだろう。さらに、本開示の化合物の２つ以上の部分が塩形態である場合、２つ以上の塩形態を形成するアニオン又はカチオンは同じであることも異なることもある。典型的には、２つ以上の塩形態を形成するアニオン又はカチオンは同じである。本開示の化合物の塩中のアニオン又はカチオンと本開示の化合物との典型的なモル比は、３：１、２：１、１：１、２：１、３：１、４：１及び５：１である。いくつかの実施形態において、本開示の化合物の塩中のアニオン又はカチオン（例えば、アニオン）と本開示の化合物のモル比は１：１である（例えば、化合物６の一塩酸塩中のように）。いくつかの実施形態において、本開示の化合物の塩中のアニオン又はカチオン（例えば、アニオン）と本開示の化合物のモル比は２：１である（例えば、化合物４の二塩酸塩中のように）。

好適な塩のリストは、関連する開示が参照により本明細書に全体として組み込まれるＡｌｌｅｎ，Ｌ．Ｖ．，Ｊｒ．，ｅｄ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，ＵＫ（２０１２）に見出される。

本明細書に与えられるあらゆる式は、化合物の未標識形態並びに同位体標識形態を表すようにも意図される。同位体標識化合物は、１つ以上の原子が選択された原子質量又は質量数を有する原子に置き換えられている以外、本明細書に与えられる式により描写される構造を有する。本開示の化合物に組み込むことができる同位元素の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位元素、例えば、それぞれ^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｆ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^３６Ｃｌ、^１２３Ｉ、^１２４Ｉ、及び^１２５Ｉがある。本開示は、本明細書に定義される種々の同位体標識化合物、例えば^３Ｈ及び^１４Ｃなどの放射性同位元素又は^２Ｈ及び^１３Ｃなどの非放射性同位元素が存在するものを含む。そのような同位体標識化合物は、代謝研究（^１４Ｃによる）、反応速度研究（例えば^２Ｈ又は^３Ｈによる）、薬物若しくは基質組織分布アッセイを含む陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）若しくは単一光子放出型コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）などの検出若しくは画像化技法、又は患者の放射線治療に有用である。特に、^１８Ｆ又は標識化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ試験に特に望ましいことがある。

さらに、より重い同位元素、特に重水素（すなわち^２Ｈ又はＤ）による置換は、より高い代謝安定性から生じる特定の治療上の利点、例えば、インビボ半減期の増加又は用量要件の減少又は治療指数の改善を与え得る。この文脈での重水素が、本開示の化合物の置換基とみなされることが理解される。そのようなより重い同位元素、具体的には重水素の濃度は、同位体濃縮係数により定義され得る。本明細書で使用される用語「同位体濃縮係数」は、明示された同位元素の同位体存在度と天然存在度の比を意味する。本開示の化合物中の置換基が重水素であると示される場合、そのような化合物は、指示された各重水素原子の少なくとも３５００（指示された各重水素原子での５２．５％重水素組込み）、少なくとも４０００（６０％重水素組込み）、少なくとも４５００（６７．５％重水素組込み）、少なくとも５０００（７５％重水素組込み）、少なくとも５５００（８２．５％重水素組込み）、少なくとも６０００（９０％重水素組込み）、少なくとも６３３３．３（９５％重水素組込み）、少なくとも６４６６．７（９７％重水素組込み）、少なくとも６６００（９９％重水素組込み）、又は少なくとも６６３３．３（９９．５％重水素組込み）の同位体濃縮係数を有する。

同位体標識された本開示の化合物は、一般的に、従来の当業者に公知である従来の技法により、又はスキームに、若しくは以下に記載される実施例及び調製において開示されるプロセス（又は本明細書で以下に記載されるものに類似のプロセス）により、そうでない場合利用される同位体標識されていない試薬を、適切又は容易に利用可能である同位体標識された試薬に替えることにより調製できる。そのような化合物は、例えば、潜在的な医薬化合物が標的タンパク質若しくは受容体に結合する能力の決定における標準及び試薬として、又はインビボ若しくはインビトロで生物学的受容体に結合した本開示の化合物を画像化するための種々の潜在的な用途を有する。

用語「溶媒和物」は、本開示の化合物と、有機であれ無機であれ１つ以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は水素結合を含む。特定の場合において、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれている場合、溶媒和物は単離が可能だろう。溶媒和物中の溶媒分子は、規則的な配列及び／又は秩序のない配列で存在し得る。溶媒和物は、化学量論量か非化学量論量のいずれかの溶媒分子を含み得る。「溶媒和物」は、液相及び固相溶媒和物の両方を包含する。溶媒和物の例としては、水和物、エタノレート、メタノレート、及びイソプロパノレートがあるが、これらに限定されない。溶媒和の方法は、一般的に当技術分野に公知である。

本開示の化合物は、非晶質固体又は結晶性固体として提供できる。凍結乾燥を利用して、本開示の化合物を固体として提供できる。

用語「悪性腫瘍」及び「癌」は本明細書において互換的に使用され、異常な細胞が制御されずに分裂し、近くの組織を侵す疾患を指す。悪性細胞は、血液及びリンパ系により体の他の部分にも広がることもできる。いくつかの主要なタイプの悪性腫瘍がある。癌腫は、皮膚中、又は内臓を裏打ち若しくは覆う組織中で始まる悪性腫瘍である。肉腫は、骨、軟骨、脂肪、筋、血管、又は他の結合若しくは支持組織中で始まる悪性腫瘍である。白血病は、骨髄などの血液形成組織中で始まり、多数の異常な血液細胞を産生して血液に入るようにする悪性腫瘍である。リンパ腫及び多発性骨髄腫は、免疫系の細胞中で始まる悪性腫瘍である。中枢神経系癌は、脳及び脊髄の組織中で始まる悪性腫瘍である。

本明細書で使用される用語「固形腫瘍」は、嚢胞又は液体部分を通常含まない組織の異常な塊から形成される悪性腫瘍／癌を指す。固形腫瘍は、発端の組織／細胞に応じて命名／分類される。例としては、肉腫及び癌腫があるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される用語「白血病」は、骨髄などの血液形成組織中で始まる血液系又は血液細胞悪性腫瘍／癌を指す。例としては、慢性白血病、急性白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性リンパ芽球性白血病（例えば、Ｂ細胞、Ｔ細胞）、及び慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）があるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される用語「リンパ腫」は、免疫系の細胞中で始まるリンパ性細胞悪性腫瘍／癌を指す。例としては、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、及び多発性骨髄腫があるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される場合、用語「対象」は、動物を指す。典型的には、動物は哺乳動物である。対象は、例えば、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚、鳥なども指す。特定の実施形態において、対象は霊長類である。さらに他の実施形態において、対象はヒトである。さらに他の実施形態において、対象（例えば、ヒト）は、癌（例えば、線維性癌）を有しない。

本明細書で使用される通り、対象（例えば、ヒト）は、そのような対象が、生物学的に、医学的に、又は生活の質の点でそのような治療から利益を得る場合、治療「を必要としている」。

本明細書で使用される「治療する」、「治療すること」及び「治療」は、医薬品又は医療の、着目する疾患又は病態、例えば癌を有するヒトなどの対象への投与を指し、（ｉ）特に、対象が病態になる素因を有するが、まだそれを有すると診断されていない場合、疾患若しくは病態がそのような対象に起こることを防ぐこと；（ｉｉ）疾患若しくは病態を阻害すること、例えば、その発生を停止させること；（ｉｉｉ）疾患若しくは病態を軽減すること、例えば、疾患若しくは病態の退縮を起こすこと；及び／又は（ｉｖ）疾患若しくは病態から生じる症状（例えば、疼痛、体重減少、咳、疲労、衰弱など）を軽減することを含む。

本明細書で使用される通り、「第一選択療法」は、疾患又は病態のために与えられる第一療法を指す。

本明細書で使用される通り、「後続療法」は、疾患又は病態のための第一選択療法の後に与えられるあらゆる療法を指す。第一選択療法が治療剤を含む場合、後続療法は、第一選択療法の治療剤とは異なる１種以上の治療剤を含む。いくつかの実施形態において、後続療法は第二選択療法である（すなわち、疾患又は病態のために与えられる第２の療法）。いくつかの実施形態において、後続療法は第三選択療法である（すなわち、疾患又は病態のために与えられる第３の療法）。いくつかの実施形態において、後続療法は最終選択療法（ｌａｓｔ－ｌｉｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ）である。

いくつかの実施形態において、癌は抵抗性である。本明細書で使用される通り、「抵抗性癌」、「癌は抵抗性である」及び「不応性癌」は、治療に反応しない癌を指す。例えば、癌は治療の始めに抵抗性であり得るか、又は癌は治療の間に抵抗性になり得る。治療抵抗性は異なる機構により起こり得て、例としては、個人の遺伝的差異、多剤耐性、細胞死阻害（アポトーシス抑制）、薬物代謝、エピジェネティック及び薬物標的の変化、ＤＮＡ修復及び遺伝子増幅の増大がある。

本明細書で使用される用語「治療上有効な量」は、ヒトなどの対象に投与される場合に治療を達成するのに充分である、本開示の化合物などの治療剤の量を指す。「有効量」を構成する治療剤の量は、治療剤、治療されている病態及びその重症度、投与の方法、治療の継続期間、又は治療される対象（例えば、対象の年齢、体重、健康）によって変わるだろうが、当業者により、彼自身の知識及び本開示に基づいて規定通りに決定され得る。実施形態において、「有効量」は、１つ以上のしるし、症状、徴候、診断用試験、バイタルサインなどの統計的に有意な変化により測定されて治療をもたらす。他の実施形態において、「有効量」は、１つ以上のしるし、症状、徴候、診断試験、バイタルサインなどの統計的に有意な変化がないことにより測定されて病態を管理又は予防する。

投与のレジメンは、何が治療上有効な量を構成するかに影響を与え得る。本開示の化合物は、癌の発症の前でも、その後でも対象に投与できる。さらに、いくつかの分割された用量並びに交互の用量は、毎日又は連続して投与でき、又は投与量は連続的に注入でき、ボーラス注入でもあり得る。さらに、本開示の化合物の用量は、治療的又は予防的状態の要件に示される通り比例的に増加させることも減少させることもできる。

医薬組成物及び組合せ
本開示の化合物は、典型的には、医薬組成物（例えば、本開示の化合物又はその薬学的に許容できる塩、及び１種以上の薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物）中で使用される。「薬学的に許容できる担体」は、動物、特に哺乳動物への、生物活性薬剤の送達のために当分野において一般的に認められている媒体を指し、当業者に知られている通り、一般に安全と認められる（ＧＲＡＳ）溶媒、分散媒、コーティング、界面活性剤、酸化防止剤、保存剤（例えば、抗菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、保存剤、薬物安定剤、結合剤、緩衝剤（例えば、マレイン酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、酢酸、炭酸水素ナトリウム、リン酸ナトリウムなど）、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、着香剤、染料など、及びこれらの組合せがある（例えば、Ａｌｌｅｎ，Ｌ．Ｖ．，Ｊｒ．ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（２ Ｖｏｌｕｍｅｓ），２２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ（２０１２）参照）。

一態様において、本開示の化合物（例えば、式Ｉ若しくはその下位式の化合物又は上記のものの薬学的に許容できる塩）及び薬学的に許容できる担体（例えば、本明細書に記載されるものなど少なくとも２種の薬学的に許容できる担体）を含む医薬組成物が本明細書に提供される。さらなる態様において、治療上有効な量の本開示の化合物（例えば、式Ｉ若しくはその下位式の化合物又は上記のものの薬学的に許容できる塩）及び薬学的に許容できる担体（例えば、本明細書に記載されるものなど少なくとも２種の薬学的に許容できる担体）を含む医薬組成物が本明細書に提供される。本開示の目的には、別途指定されない限り、溶媒和物は、一般的に組成物であると考えられる。好ましくは、薬学的に許容できる担体は滅菌されている。

医薬組成物は、化合物及び治療すべき特定の疾患に応じて、例えば、経口、食事、外用、経皮、直腸、非経口（例えば、動脈内、静脈内、筋肉内、皮下注射、皮内注射）、静脈内注入及び吸入（例えば、気管支内、鼻腔内又は経口吸入、点鼻剤）投与経路を含む、特定の投与経路のために製剤できる。投与は、適応に応じて、局所でも、又は全身性でもあり得る。好ましい投与経路は、選択される特定の化合物により変わり得る。いくつかの実施形態において、医薬組成物は経口投与用に製剤される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は静脈内投与用に製剤される。

本開示の医薬組成物は、固体形態で（非限定的に、カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤、又は坐剤を含む）、又は液体形態で（非限定的に、液剤、懸濁剤、又は乳剤を含む）調合できる。医薬組成物は、滅菌などの従来の製剤操作に付すことができ、且つ／又は従来の不活性な希釈剤、滑沢剤、又は緩衝剤、並びに補助剤、例えば、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、及び緩衝剤などを含み得る。典型的には、医薬組成物は、有効成分を、下記の１種以上と共に含む錠剤又はゼラチンカプセル剤である：
ａ）希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、及び／又はグリシン；
ｂ）滑沢剤、例えば、シリカ、滑石、ステアリン酸、そのマグネシウム若しくはカルシウム塩、及び／又はポリエチレングリコール；
ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、デンプン糊、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び／又はポリビニルピロリドン；
ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸若しくはそのナトリウム塩、又は発泡性混合物；並びに
ｅ）吸収剤、着色剤、香料、及び甘味剤。
錠剤は、当技術分野に公知である方法に従って、フィルムコートされていても、腸溶性コートされていてもよい。

経口投与用の好適な組成物は、本開示の化合物（例えば、式Ｉ若しくはその下位式の化合物又は上記のものの薬学的に許容できる塩）を、錠剤、ロゼンジ剤、水性又は油性懸濁剤、分散性散剤又は顆粒剤、乳剤、ハード又はソフトカプセル剤、又はシロップ剤、又はエリキシル剤の形態で含む。経口使用向けの組成物は、当技術分野に公知である医薬組成物の製造のための任意の方法に従って調製され、そのような組成物は、薬学的に洗練された（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ｅｌｅｇａｎｔ）味のよい調合物を提供するために、甘味剤、着香剤、着色剤、及び保存剤からなる群から選択される１種以上の作用物質を含み得る。錠剤は、有効成分を、錠剤の製造に好適である非毒性の薬学的に許容できる賦形剤と混合して含み得る。これらの賦形剤は、例えば、不活性な希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、又はリン酸ナトリウム；造粒及び崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン又はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、又はアラビアゴム；及び滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はタルクである。錠剤は、被覆されていないか、又は消化管内の崩壊及び吸収を遅延させ、それにより長期間にわたる持続作用を提供するために公知の技法により被覆される。例えば、ステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質（ｔｉｍｅ ｄｅｌａｙ ｍａｔｅｒｉａｌ）を利用できる。経口使用のための製剤は、有効成分が不活性な固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、若しくはカオリンと混合されているハードゼラチンカプセルとして、又は有効成分が水若しくは油媒体、例えば、落花生油、流動パラフィン、若しくはオリーブ油と混合されているソフトゼラチンカプセルとして呈され得る。

特定の注射用組成物は、本開示の化合物（例えば、式Ｉ若しくはその下位式の化合物又は上記のものの薬学的に許容できる塩）を、等張性水溶液又は懸濁液の形態で含み、本開示の化合物（例えば、式Ｉ若しくはその下位式の化合物又は上記のものの薬学的に許容できる塩）を含む特定の坐剤は、好都合には、脂肪質乳剤又は懸濁液から調製される。前記組成物は、滅菌され得て、且つ／又は保存剤、安定剤、湿潤剤、若しくは乳化剤、溶解促進剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｐｒｏｍｏｔｅｒｓ）、浸透圧を制御する塩、及び／若しくは緩衝剤などの補助剤を含み得る。さらに、それらは、他の治療上有用な物質も含み得る。前記組成物は、それぞれ、従来の混合、造粒、又は被覆方法に従って調製され、約０．１～７５％の有効成分を含むか、又は約１～５０％の有効成分を含む。

経皮塗布のための好適な組成物は、本開示の化合物（例えば、式Ｉ若しくはその下位式の化合物又は上記のものの薬学的に許容できる塩）を好適な担体と共に含む。経皮送達に好適な担体としては、宿主の皮膚を通る移動を補助するための吸収性の薬理学的に許容できる溶媒がある。例えば、経皮装置は、裏打ち材、化合物を任意選択で担体と共に収容するリザーバー、任意選択で、化合物を、宿主の皮膚に制御された所定の速度で長期間にわたり送達する速度制御バリア、及び装置を皮膚に固定する手段を含む包帯の形態である。

例えば皮膚及び眼への外用適用のための、本開示の化合物（例えば、式Ｉ若しくはその下位式の化合物又は上記のものの薬学的に許容できる塩）を含む好適な組成物としては、水溶液、懸濁液、軟膏、クリーム剤、ゲル剤、又は例えばエアゾールなどによる送達のための噴霧可能製剤がある。そのような外用送達系は、特に、皮膚塗布のために、例えば、皮膚癌の治療のために、例えば、日焼け止めクリーム、ローション、スプレーにおける予防的使用のために適切だろう。そのため、それらは、当技術分野に周知である化粧用を含む外用製剤における使用に特に適している。そのようなものは、可溶化剤、安定剤、張性増強剤（ｔｏｎｉｃｉｔｙ ｅｎｈａｎｃｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）、緩衝剤、及び保存剤を含み得る。

本明細書で使用される通り、外用適用は、吸入又は鼻腔内適用にも関連し得る。吸入又は鼻腔内投与に好適な組成物は、簡便には、乾燥粉末吸入器からのドライパウダー（単独、混合物として、例えばラクトースとのドライブレンド、又は例えばリン脂質との混合成分粒子）、又は好適な噴射剤の使用の有無を問わず、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、若しくはネブライザーからのエアゾールスプレー提示（ａｅｒｏｓｏｌ ｓｐｒａｙ ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ）の形態で送達され得る。

水は特定の化合物の分解を促進し得るので、本開示は、本明細書で提供される（例えば、式Ｉ若しくはその下位式の化合物又は上記のものの薬学的に許容できる塩）を含む無水医薬組成物及び剤形をさらに提供する。本開示の無水医薬組成物及び剤形は、無水又は低水分含有成分及び低水分又は低湿度条件を使用して調製できる。無水医薬組成物は、その無水の性質が維持されるように調製及び保存され得る。したがって、無水組成物は、それらが好適な処方キット（ｆｏｒｍｕｌａｒｙ ｋｉｔｓ）に収納され得るように水への曝露を防ぐことが知られている材料を使用して包装される。好適な包装の例としては、密封されたフォイル、プラスチック、単位投与量容器（例えば、バイアル）、ブリスターパック、及びストリップパックがあるが、これらに限定されない。

本開示は、有効成分としての本開示の化合物（例えば、式Ｉ若しくはその下位式の化合物又は上記のものの薬学的に許容できる塩）が分解する速度を減少させる１種以上の作用物質を含む医薬組成物及び剤形をさらに提供する。そのような作用物質は、本明細書で「安定剤」と称され、アスコルビン酸などの酸化防止剤、ｐＨ緩衝剤、又は塩緩衝剤などがあるが、これらに限定されない。

本開示の化合物（例えば、式Ｉ若しくはその下位式の化合物又は上記のものの薬学的に許容できる塩）は、典型的には医薬剤形に製剤されて、薬物の容易に制御可能な用量を提供し、患者に、洗練された容易に取り扱いできる製品を与える。本開示の化合物の投与計画は、当然ながら、特定の薬剤の薬力学特性並びにその投与の様式及び経路；受容者の人種、年齢、性別、健康、病状、及び体重；症状の性質及び程度；併用療法の種類；治療の頻度；投与経路；患者の腎機能及び肝機能；並びに望まれる効果などの公知の因子により変わるだろう。本明細書に記載される化合物（例えば、式Ｉ又はその下位式の化合物）又はその薬学的に許容できる塩は、単一の１日量で投与され得るか、又は総１日用量が、分割された投与量で、例えば、１日２回、３回、又は４回投与され得る。

特定の場合では、本開示の化合物（例えば、式Ｉ若しくはその下位式の化合物又は上記のものの薬学的に許容できる塩）を、１種以上の追加の治療剤と組み合わせて投与することが好都合であり得る。例えば、本開示の化合物（例えば、式Ｉ若しくはその下位式の化合物又は上記のものの薬学的に許容できる塩）を、例えば、抗癌剤（例えば、化学療法剤）、抗アレルギー剤、鎮吐剤、鎮痛剤、免疫調節物質、及び細胞保護剤から独立に選択される１種以上の追加の治療剤と組み合わせて投与して、癌を治療することが好都合であり得る。

用語「併用療法」は、本明細書に記載される疾患、障害、又は病態を治療するための２種以上の治療剤の投与を指す。そのような投与は、一定比の有効成分を有する単一のカプセル中など、治療剤の実質的に同時の方法での共投与を包含する。或いは、そのような投与は、各有効成分の多数又は別な容器（例えば、カプセル、粉末、及び液体）中の共投与を包含する。そのような投与は、およそ同時か異なる時間のいずれかで、連続的な方法での各種類の治療剤の使用も包含する。併用療法で使用される治療剤は、同じ投与経路によっても、異なる投与経路によっても投与できる。粉末及び／又は液体は、投与前に、所望の投与量に再構成又は希釈され得る。典型的には、治療レジメンは、本明細書に記載される疾患、病態、又は障害を治療する際に薬物組合せの有益な効果を提供するだろう。

併用療法に使用するための組成物は、医薬組合せとして共に製剤されるか、又は別々な投与（例えば、キット中で関連づける）用に提供されるだろう。したがって、本明細書で提供されるのは、本開示の化合物（例えば、式Ｉ若しくはその下位式の化合物又は上記のものの薬学的に許容できる塩）（例えば、治療上有効な量の本開示の化合物）及び１種以上の他の治療剤（例えば、治療上有効な量の１種以上の他の治療剤）を含む医薬組合せである。医薬組合せは、本明細書に記載される薬学的に許容できる担体の１種以上など、１種以上の薬学的に許容できる担体をさらに含み得る。

本開示の化合物と組合せた使用のための治療剤は、本開示の化合物によって調節される経路以外の経路を調節することが知られている薬剤、本開示の化合物によって調節される経路と同じ経路の他の成分（例えば、酵素）又は本開示の化合物によって調節される経路と同じ標的（例えば、標的酵素）の１つ以上をも含み得る。一態様において、併用療法は、例えば相乗的又は相加的な治療効果を提供するために、本開示の化合物と化学療法剤、免疫調節剤及び／又は放射線療法とを含む。

本開示の化合物と組み合わせて使用するための療法の例（例えば、併用療法において、医薬組合せにおいて）としては、第一選択標準治療法（例えば、化学療法）、中間ラインの標準治療法（例えば、化学療法）又は最終選択標準治療法（例えば、化学療法）などの標準治療法及び／又はレジメン（例えば、標準治療剤）がある。標準治療法は、臨床医が、特定の種類の患者、病気、及び／又は臨床状況のために使用すべき療法である。多くの場合、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｎｅｔｗｏｒｋ（ＮＣＣＮ）などの組織が、特定の患者、病気、及び／又は臨床状況の治療の最善の方法を説明するガイドライン及び／又は治療アルゴリズムを発表している。ｎｃｃｎ．ｏｒｇを参照されたい。これらのガイドラインは、多くの場合、標準治療療法を確立し、説明し、且つ／又は要約している。

いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、線維症及び／又は線維症の症状の標準治療法と組合せて投与される。線維症の標準治療法の非限定的な例としては、ニンテダニブ、ピルフェニドン及び酸素療法がある。いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、ニンテダニブ若しくはピルフェニドン、又はその薬学的に許容できる塩と組合せて投与される。いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、酸素療法と組合せて投与される。

いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、卵巣癌の標準治療法と組合せて投与される。卵巣癌の標準治療法の非限定的な例としては、白金アナログ（例えば、シスプラチン、パクリタキセル、カルボプラチン）を含む単剤療法及び白金アナログを含む併用療法（例えば、ドセタキセル及びカルボプラチン；パクリタキセル及びカルボプラチン；カルボプラチン及びリポソーマルドキソルビシン（ｄｏｘ）；パクリタキセル、カルボプラチン及びベバシズマブ（ｂｅｖ）；カルボプラチン及びゲムシタビン（ｇｅｍ）／（ｂｅｖ）；カルボプラチン、リポソーマルｄｏｘ及びｂｅｖ；カルボプラチン、パクリタキセル及びｂｅｖ；シスプラチン及びゲムシタビン；オキサリプラチン）；抗体療法（例えば、ベバシズマブ）などの標的療法；ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、オラパリブ、ルカパリブ、ニラパリブ、ベリパリブ、タラゾパリブ）を含む療法；チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）（例えば、パゾパニブ）を含む療法；免疫療法；免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤）を含む療法；ホルモン療法（例えば、タモキシフェン、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、ＬＨＲＨアゴニスト、例えば、ロイプロリド酢酸塩、酢酸メゲストロールなど）；並びにアルトレタミン、カペシタビン、シクロホスファミド、エトポシド、イホスファミド、イリノテカン、メルファラン、パクリタキセル（例えば、アルブミン結合パクリタキセル）、ペムブロリズマブ、ペメトレキセド、ソラフェニブ及びビノレルビンのうちの１つ以上を含む療法がある。

いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、膵臓癌（例えば、進行性膵臓癌、膵管腺癌）の標準治療法と組合せて投与される。膵臓癌の標準治療法の非限定的な例としては、フォルフィリノックス（フォリン酸、ボーラスのフロオロウラシル、イリノテカン及びオキサリプラチンで構成される化学療法レジメン）；改変されたフォルフィリノックスレジメン（フォリン酸、連続注入のフロオロウラシル、イリノテカン及びオキサリプラチンで構成される化学療法レジメン）；ゲムシタビン及びアブラキサン；ゲムシタビン及びカペシタビン；オラパリブ；エムシタビン（ｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）及びエルロチニブ；ゲムシタビン、ドセタキセル及びカペシタビン；ラロトレクチニブ；ペムブロリズマブ；ゲムシタビン；並びにナブパクリタキセル、ゲムシタビン及びシスプラチンの三剤併用療法がある。

いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、去勢抵抗性前立腺（ｐｒｏｓｔｒａｔｅ）癌などの前立腺癌の標準治療法と組み合わせて投与される。前立腺癌の標準治療法の非限定的な例としては、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、オラパリブ、ルカパリブ、ニラパリブ、ベリパリブ、タラゾパリブ）；ＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン酢酸塩、ヒストレリン酢酸塩、ロイプロリド酢酸塩、及びトリプトレリンパモ酸塩）；ＬＨＲＨアンタゴニスト（例えば、デガレリクス）；抗アンドロゲン（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、エンザルタミド、アパルタミド、ダロルタミド）；コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン）；エストロゲン（例えば、ジエチルスチルベストロール）；及び／又はアンドロゲン合成阻害剤（例えば、ケトコナゾール、アビラテロン酢酸エステル）；及びアンドロゲン遮断療法を含む治療がある。

いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、多発性骨髄腫の標準治療法と組み合わせて投与される。多発性骨髄腫の標準治療法の非限定的な例としては、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ、カーフィルゾミブ、マリゾミブ）を含む治療がある。

いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、放射線療法と組合せて投与される。
非限定的な放射線療法としては、外照射療法、内部放射線療法、組織内照射、定位手術的照射、全身放射線療法、放射線療法、及び永久的又は一次的組織内小線源療法がある。本明細書で使用される用語「小線源療法」は、腫瘍又は他の増殖性組織疾患部位に、又はその近くで体内に挿入された空間的に閉じ込められた放射性物質により送達される放射線療法を指す。その用語は、非限定的に、放射性同位元素（例えば、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、及びＬｕの放射性同位元素）への曝露を含むものとする。細胞調整剤（ｃｅｌｌ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｅｒ）として使用するための好適な放射線源としては、固体と液体の両方がある。非限定的な例として、放射線源は、Ｉ１２５、Ｉ１３１、Ｙｂ１６９、固体源としてのＩｒ１９２、固体源としてのＩ１２５などの放射性核種、又は光子、ベータ粒子、ガンマ線、若しくは他の治療用の線を発する他の放射性核種がある。放射性物質は、放射性核種の任意の溶液、例えば、Ｉ１２５若しくはＩ１３１の溶液から製造された流体でもあり得て、又は放射性流体は、Ａｕ１９８、Ｙ９０などの固体放射性核種の小粒子を含む好適な流体のスラリーを使用して製造され得る。さらに、放射性核種は、ゲル又は放射性のマイクロスフィアにまとめられ得る。

本開示の化合物は、異常細胞を放射線療法に対して感作させるのに有効であり得る。したがって、放射線による治療に対して異常細胞を感作するのに有効な量の本開示の化合物を対象に投与することを含む、対象（例えば、それを必要とする対象）における異常細胞を放射線による治療に対して感作する方法も本明細書に提供される。放射線による治療に対して異常細胞を感作するのに有効な本開示の化合物の量は、例えば本明細書に記載の有効量を確認するための手段に従って、当業者によって決定され得る。

いくつかの実施形態において、標準治療療法は放射線療法を含む。

ＤＮＡ損傷剤も、本開示の化合物と組合せて使用できる。本明細書で使用される通り、用語「ＤＮＡ損傷剤」は、相同組換えが損傷を修復できるように、直接的又は間接的にＤＮＡを損傷させるあらゆる薬剤を指す。ＤＮＡ損傷剤の非限定的な例は、ＤＮＡ損傷性化学物質、化学療法剤、放射線化学療法及び電離放射線又は紫外線である。ＤＮＡ損傷性化学療法剤の非限定的な例としては、アルキル化剤、ニトロソウレア、代謝拮抗物質、植物アルカロイド、植物抽出物及び放射性同位元素がある。ＤＮＡ損傷性化学療法剤の非限定的な例としては、ＤＮＡ損傷性薬物、例えば、５－フロオロウラシル（５－ＦＵ）、カペシタビン、ゲムシタビン、テモゾロミド、Ｓ－１（テガフール、５－クロロ－２，４－ジヒドロキシピリジン及びオキソン酸）、５－エチニルウラシル、アラビノシルシトシン（ａｒａ－Ｃ）、５－アザシチジン（５－ＡＣ）、２’，２’－ジフルオロ－２’－デオキシシチジン（ｄＦｄＣ）、プリン代謝拮抗剤（例えば、メルカプトプリン、アザチオプリン、チオグアニン）、ゲムシタビン塩酸塩（Ｇｅｍｚａｒ）、ペントスタチン、アロプリノール、２－フルオロ－アラビノシル－アデニン（２Ｆ－ａｒａ－Ａ）、ヒドロキシウレア、サルファマスタード（ビスクロロエチヒルスルフィド（ｂｉｓｃｈｌｏｒｏｅｔｙｈｙｌｓｕｌｆｉｄｅ））、メクロレタミン、メルファラン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、チオテパ、ＡＺＱ、マイトマイシンＣ、ジアンヒドロガラクチトール、ジブロモズシトール（ｄｉｂｒｏｍｏｄｕｃｉｔｏｌ）、スルホン酸アルキル（ブスルファン）、ニトロソウレア（ＢＣＮＵ、ＣＣＮＵ、４－メチルＣＣＮＵ又はＡＣＮＵ）、プロカルバジン、ダカルバジン、レベッカマイシン、アントラサイクリン、例えば、ドキソルビシン（アドリアマイシン；ＡＤＲ）、ダウノルビシン（Ｃｅｒｕｂｉｃｉｎｅ）、イダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ）及びエピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ）など、アントラサイクリンアナログ、例えば、ミトキサントロン、アクチノマイシンＤ、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、非挿入性トポイソメラーゼ阻害剤、例えば、エピポドフィロトキシン（エトポシド又はＶＰ１６、テニポシド又はＶＭ－２６））、ＰＡＲＰ阻害剤、ポドフィロトキシン（ｐｏｄｏｐｈｙｌｏｔｏｘｉｎ）、ブレオマイシン（Ｂｌｅａ）、ペプレオマイシン（ｐｅｐｌｅｏｍｙｃｉｎ）など、白金誘導体を含む核酸との付加物を形成する化合物、例えば、シスプラチン（ＣＤＤＰ）、シスプラチンのトランスアナログ、カルボプラチン、イプロプラチン、テトラプラチン及びオキサリプラチン、並びにカンプトテシン、トポテカン、イリノテカン（ＣＰＴ－１１）、及びＳＮ－３８もある。放射線、例えば、紫外（ＵＶ）、赤外（ＩＲ）、又はα－、β－、若しくはγ－線もＤＮＡ損傷剤である。

いくつかの実施形態において、標準治療法は、ＤＮＡ架橋剤などのＤＮＡ損傷剤を含む。

小胞体（ＥＲ）ストレスを誘導する薬剤も、本開示の化合物と組み合わせて使用できる。ＥＲストレスを誘導する薬剤の非限定的な例としては、活性酸素種（ＲＯＳ）のレベルを増加させる薬剤（例えば、ナパブカシン）、シャペロン阻害剤、ＨＳＰ９０阻害剤、ＨＳＰ７０阻害剤、ＰＤＩ阻害剤及びプロテアソーム阻害剤がある。ＥＲストレスを誘導する薬剤のさらなる非限定的な例としては、ＧＳＫ２６０６４１４、ＧＳＫ２６５６１５７、ＳＴＦ－０８３０１０、ＴＫＩ（例えば、ソラフェニブ）、ｐｈｏｓｐｈｏｒ－ｅｉｆ２αホスファターゼ（例えば、Ｓａｌ００３）、ジインドリルメタン誘導体、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）、レビストリドＡ、アンドログラホリド、トルフェナム酸、カンタリジン、カルノシン酸、カスチシン、クリプトタンシノン、クルクミン、フラボカワインＢ、フコイダン、２－３，４－ジヒドロキシフェニルエタノール、７－ジメトキシフラボン、ＳＭＩＰ００４（Ｎ－（４－ブチル－２－メチル－フェニルアセトアミド）、リコカルコンＡ、ネフェリン、ペオノール、パラダキシン、パルテノリド、ピペリン、ポリフェノンＥ、ポリフィリンＤ、レスベラトロール、デヒドロコスツスラクトン、γ－トコトリエノール、Ω－ヒドロキシウンデカ－９－エン酸、アンペロプシン、アルジシアノン、ゲニステイン、グッチフェロンＨ、ググルステロン、マルカンチンＭ、サルササポゲニン、サキシフラギフォリン、プロジギオシン、クェルセチン、ホノキオール、ブレフェルジンＡ、Ａ－トコフェリルスクシナート、ベルカリンＡ、ビタミンＥスクシナート、超微細及びゼルンボンがある。例えば、内容全体が参照により本明細書に組み込まれるＷａｌｃｚａｋ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．Ｏｘｉｄａｔｉｖｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｌｏｎｇｅｖｉｔｙ Ｖｏｌｕｍｅ ２０１９，Ａｒｔｉｃｌｅ ＩＤ ５７２９７１０を参照されたい。

本開示の化合物と組み合わせて使用するための特に興味深い抗癌剤としては下記がある：

イリノテカン、トポテカン、及びカンプトテシンなどのＩ型トポイソメラーゼ阻害剤並びにエトポシド、ドキソルビシン、及びエピルビシンなどの２型トポイソメラーゼ阻害剤を含むトポイソメラーゼ阻害剤。

オラパリブ、ルカパリブ、ニラパリブ、タラゾパリブ、ベリパリブ、パミパリブ及びイニパリブなどのポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤。

シスプラチン、カルボプラチン及びオキサリプラチンなどのＤＮＡ架橋剤。

ナパブカシンなど、活性酸素種（ＲＯＳ）のレベルを増加させる薬剤。

オラパリブ、ルカパリブ、ニラパリブ、ベリパリブ及びタラゾパリブなどのＰＡＲＰ阻害剤。

ペメトレキセド（Ａｌｉｍｔａ（登録商標））、ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ（登録商標））、５－フルオロウラシル（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標）、Ｃａｒａｃ（登録商標）、及びＥｆｕｄｅｘ（登録商標））、メトトレキサート（Ｔｒｅｘａｌｌ（登録商標））、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））、フロクスウリジン（ＦＵＤＲ（登録商標））、デシタビン（Ｄａｃｏｇｅｎ（登録商標））、アザシチジン（Ｖｉｄａｚａ（登録商標）及びＡｚａｄｉｎｅ（登録商標））、６－メルカプトプリン（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標））、クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標）、Ｌｉｔａｋ（登録商標）、及びＭｏｖｅｃｔｒｏ（登録商標））、フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））、ペントスタチン（Ｎｉｐｅｎｔ（登録商標））、ネララビン（Ａｒｒａｎｏｎ（登録商標））、クロファラビン（Ｃｌｏｌａｒ（登録商標）及びＥｖｏｌｔｒａ（登録商標））、及びシタラビン（Ｃｙｔｏｓａｒ（登録商標））などのデノボプリン合成のプリン代謝拮抗剤及び／又は阻害剤。

マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）阻害剤（例えば、ＭＭＰ－２阻害剤、ＭＭＰ－９阻害剤）、ラパマイシン、テムシロリムス（ＣＣＩ－７７９）、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、ソラフェニブ、スニチニブ及びベバシズマブなどの抗血管新生剤、並びにＣＥＬＥＢＲＥＸ（商標）（アレコキシブ）、バルデコキシブ、ロフェコキシブなどのＣＯＸ－ＩＩ阻害剤。有用なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤の例は、国際公開第９６／３３１７２号パンフレット（１９９６年１０月２４日に公開）、国際公開第９６／２７５８３号パンフレット（１９９６年３月７日に公開）、欧州特許出願第９７３０４９７１．１号明細書（１９９７年７月８日に出願）、欧州特許出願第９９３０８６１７．２号明細書（１９９９年１０月２９日に出願）、国際公開第９８／０７６９７号パンフレット（１９９８年２月２６日に公開）、国際公開第９８／０３５１６号パンフレット（１９９８年１月２９日に公開）、国際公開第９８／３４９１８号パンフレット（１９９８年８月１３日に公開）、国際公開第９８／３４９１５号パンフレット（１９９８年８月１３日に公開）、国際公開第９８／３３７６８号パンフレット（１９９８年８月６日に公開）、国際公開第９８／３０５６６号パンフレット（１９９８年７月１６日に公開）、欧州特許公報６０６，０４６号明細書（１９９４年７月１３日に公開）、欧州特許公報９３１，７８８号明細書（１９９９年７月２８日に公開）、国際公開第９０／０５７１９号パンフレット（１９９０年５月３１日に公開）、国際公開第９９／５２９１０号パンフレット（１９９９年１０月２１日に公開）、国際公開第９９／５２８８９号パンフレット（１９９９年１０月２１日に公開）、国際公開第９９／２９６６７号パンフレット（１９９９年６月１７日に公開）、ＰＣＴ国際出願第ＰＣＴ／ＩＢ９８／０１１１３号パンフレット（１９９８年７月２１日に出願）、欧州特許出願第９９３０２２３２．１号明細書（１９９９年３月２５日に出願）、英国特許出願第９９１２９６１．１号明細書（１９９９年６月３日に出願）、米国仮特許出願第６０／１４８，４６４号明細書（１９９９年８月１２日に出願）、米国特許第５，８６３，９４９号明細書（１９９９年１月２６日に発行）、米国特許第５，８６１，５１０号明細書（１９９９年１月１９日に発行）、及び欧州特許公報第７８０，３８６号明細書（１９９７年６月２５日に公開）に記載されており、その全ては参照により全体として本明細書に組み込まれている。ＭＭＰ－２及び／又はＭＭＰ－９阻害剤の実施形態としては、ＭＭＰ－１を阻害する活性がほとんど又は全くないものがある。他の実施形態としては、他のマトリックスメタロプロテイナーゼ（すなわち、ＭＭＰ－１、ＭＭＰ－３、ＭＭＰ－４、ＭＭＰ－５、ＭＭＰ－６、ＭＭＰ－７、ＭＭＰ－８、ＭＭＰ－１０、ＭＭＰ－１１、ＭＭＰ－１２、及び／又はＭＭＰ－１３）に対してＭＭＰ－２及び／又はＭＭＰ－９を選択的に阻害するＭＭＰ阻害剤がある。いくつかの実施形態において有用なＭＭＰ阻害剤の具体例は、ＡＧ－３３４０、ＲＯ ３２３５５５、及びＲＳ １３－０８３０を含む。

オートファジー阻害剤としては、例えば、クロロキン、３－メチルアデニン、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（商標））、バフィロマイシンＡ１、５－アミノ－４－イミダゾールカルボキサミドリボシド（ＡＩＣＡＲ）、オカダ酸、２Ａ型又は１型のタンパク質ホスファターゼを阻害するオートファジー抑制性藻類毒素、ｃＡＭＰのアナログ、並びにアデノシン、ＬＹ２０４００２、Ｎ６－メルカプトプリンリボシド及びビンブラスチンなど、ｃＡＭＰレベルを上昇させる薬物、同様に、ＡＴＧ５（オートファジーに関与している）を含むがこれに限定されないタンパク質の発現を阻害するアンチセンス又はｓｉＲＮＡ。

ベネトクラクスなどの、Ｂ細胞リンパ腫２（ＢＣＬ－２）阻害剤。

Ｂ細胞受容体シグナル伝達アンタゴニスト、例えば、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤（例えば、イブルチニブ）。

ブロモドメイン阻害剤。ブロモドメイン阻害剤は、Ｂｒｄ２、Ｂｒｄ３、Ｂｒｄ４、及び／又はＢｒｄＴなどの少なくとも１種のブロモドメインタンパク質、例えばＢｒｄ４を阻害する。非限定的な例において、ブロモドメイン阻害剤は、ＪＱ－１（Ｎａｔｕｒｅ ２０１０ Ｄｅｃ ２３；４６８（７３２７）：１０６７－７３）、ＢＩ２５３６（ＡＣＳ Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２０１４ Ｍａｙ １６；９（５）：１１６０－７１；Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＴＧ１０１２０９（ＡＣＳ Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２０１４ Ｍａｙ １６；９（５）：１１６０－７１）、ＯＴＸ０１５（Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．Ｎｏｖｅｍｂｅｒ ２０１３１２；Ｃ２４４；Ｏｎｃｏｅｔｈｉｘ）、ＩＢＥＴ７６２（Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．２０１３ Ｏｃｔ １０；５６（１９）：７４９８－５００；ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＩＢＥＴ１５１（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１２ Ａｐｒ １５；２２（８）：２９６８－７２；ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＰＦＩ－１（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１２ Ｎｏｖ ２６；５５（２２）：９８３１－７；Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１３ Ｊｕｎ １；７３（１１）：３３３６－４６；Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ Ｃｏｎｓｏｒｔｉｕｍ）、ＣＰＩ－０６１０（Ｃｏｎｓｔｅｌｌａｔｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）を含む。いくつかの実施形態において、ブロモドメイン阻害剤は、ＴＧ１０１２０９、ＢＩ２５３６、ＯＴＸ０１５、Ｃ２４４、ＩＢＥＴ７６２、ＩＢＥＴ１５１、又はＰＦＩ－１である。

ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤。ＨＤＡＣタンパク質は、酵母のＨＤＡＣタンパク質への相同性に基づいて数クラスに分類され得て、クラスＩは、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３、及びＨＤＡＣ８で構成され；クラスＩＩａは、ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ７、及びＨＤＡＣ９で構成され；クラスＩＩｂは、ＨＤＡＣ６及びＨＤＡＣ１０で構成され；クラスＩＶはＨＤＡＣ１１で構成される。ＨＤＡＣ阻害剤は、トリコスタチンＡ、ボリノスタット（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１９９８ Ｍａｒ １７；９５（６）：３００３－７）、ジビノスタット、アベキシノスタット（Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．２００６ Ｍａｙ；５（５）：１３０９－１７）、ベリノスタット（Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．２００３ Ａｕｇ；２（８）：７２１－８）、パノビノスタット（Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００６ Ａｕｇ １；１２（１５）：４６２８－３５）、レスミノスタット（Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１３ Ｏｃｔ １；１９（１９）：５４９４－５０４）、キジノスタット（Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１３ Ａｕｇ １；１９（１５）：４２６２－７２）、デプシペプチド（Ｂｌｏｏｄ．２００１ Ｎｏｖ １；９８（９）：２８６５－８）、エンチノスタット（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１９９９ Ａｐｒ １３；９６（８）：４５９２－７）、モセチノスタット（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００８ Ｆｅｂ １；１８（３）：１０６７７１）、及びバルプロ酸（ＥＭＢＯ Ｊ．２００１ Ｄｅｃ １７；２０（２４）：６９６９－７８）を含む。いくつかの実施形態において、ＨＤＡＣ阻害剤は、パノビノスタット、ボリノスタット、ＭＳ２７５、ベリノスタット、又はＳＡＨＡ又はＬＢＨ５８９である。

エルロチニブ、オシメルチニブ、セツキシマブ、ゲフィチニブ、ネシツムマブ、ラパチニブ、ネラチニブ、パニツムマブ、バンデタニブ、及びネシツムマブなどの、上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ（ＥＧＦＲ）阻害剤。本明細書に記載される化合物とＥＧＦＲ阻害剤の組合せは、例えば、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、膵臓癌、乳癌、及び結腸癌など、ＥＧＦＲ調節不全に関連する癌の治療において有用であり得る。ＥＧＦＲは、例えば、エクソン１８、１９、２０、又は２１における活性化突然変異により調節不全であり得る。特定の実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤は、エルロチニブ又はオシメルチニブである。特定の実施形態において、本開示の化合物とＥＧＦＲ阻害剤の組合せは、ＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣを治療するために使用される。特定の実施形態において、本開示の化合物とＥＧＦＲ阻害剤の組合せは、ＥＧＦＲ阻害剤耐性癌を治療するために使用され、例えば、本開示の化合物は、ＥＧＦＲ阻害剤に対する癌の感受性を高めた。

ＥＧＦＲ抗体、例えばセツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））。

メチルチオアデノシンホスホリラーゼ（ＭＴＡＰ）阻害剤、例えば（３Ｒ，４Ｓ）－１－（（４－アミノ－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－４－（（メチルチオ）メチル）ピロリジン－３－オール（ＭＴ－ＤＡＤＭｅ－イムシリン－Ａ、ＣＡＳ ６５３５９２－０４－２）。

メチルチオアデノシン（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－２－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－５－（（メチルチオ）メチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール、ＣＡＳ ２４５７－８０－９）。

上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、例えばエルロチニブ塩酸塩（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））及びゲフィトニブ（ｇｅｆｉｔｎｉｂ）（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））。

カプマチニブ（ＩＮＣ２８０、ＣＡＳ１０２９７１２－８０－８）などの間葉上皮移行（ＭＥＴ）阻害剤。

血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）受容体阻害剤、例えばイマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））；リニファニブ（Ｎ－［４－（３－アミノ－１Ｈ－インダゾール－４－イル）フェニル］－Ｎ’－（２－フルオロ－５－メチルフェニル）尿素、別名ＡＢＴ ８６９、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈから利用可能）；スニチニブリンゴ酸塩（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））；キザルチニブ（ＡＣ２２０、ＣＡＳ ９５０７６９－５８－１）；パゾパニブ（Ｖｏｔｒｉｅｎｔ（登録商標））；アキシチニブ（Ｉｎｌｙｔａ（登録商標））；ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））；ｖａｒｇａｔｅｆ（ＢＩＢＦ１１２０、ＣＡＳ ９２８３２６－８３－４）；テラチニブ（ＢＡＹ５７－９３５２、ＣＡＳ ３３２０１２－４０－５）；バタラニブ二塩酸塩（ＰＴＫ７８７、ＣＡＳ ２１２１４１－５１－０）；及びモテサニブ二リン酸塩（ＡＭＧ７０６、ＣＡＳ ８５７８７６－３０－３、Ｎ－（２，３－ジヒドロ－３，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－６－イル）－２－［（４－ピリジニルメチル）アミノ］－３－ピリジンカルボキサミド、ＰＣＴ公報国際公開第０２／０６６４７０号パンフレットに記載）。

ホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、例えば４－［２－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）－６－［［４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル］メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル］モルホリン（ＧＤＣ ０９４１としても知られ、ＰＣＴ公報国際公開第０９／０３６０８２号パンフレット及び国際公開第０９／０５５７３０号パンフレットに記載）；４－（トリフルオロメチル）－５－（２，６－ジモルホリノピリミジン－４－イル）ピリジン－２－アミン（ＢＫＭ１２０又はＮＶＰ－ＢＫＭ１２０としても知られ、ＰＣＴ公報国際公開第２００７／０８４７８６号パンフレットに記載）；アルペリシブ（ＢＹＬ７１９）：（５Ｚ）－５－［［４－（４－ピリジニル）－６－キノリニル］メチレン］－２，４－チアゾリジンジオン（ＧＳＫ１０５９６１５、ＣＡＳ ９５８８５２－０１－２）；５－［８－メチル－９－（１－メチルエチル）－２－（４－モルホリニル）－９Ｈ－プリン－６－イル］－２－ピリミジンアミン（ＶＳ－５５８４、ＣＡＳ １２４６５６０－３３－７）；及びエベロリムス（ＡＦＩＮＩＴＯＲ（登録商標））。

サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）阻害剤、例えばリボシクリブ（ＬＥＥ０１１、ＣＡＳ １２１１４４１－９８－３）；アロイシンＡ；アルボシジブ（フラボピリドール又はＨＭＲ－１２７５、２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－４－ピペリジニル］－４－クロメノンとしても知られ、米国特許第５，６２１，００２号明細書に記載）；クリゾチニブ（ＰＦ－０２３４１０６６、ＣＡＳ ８７７３９９－５２－５）；２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－８－［（２Ｒ，３Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－３－ピロリジニル］－４Ｈ－１－ベンゾピラン－４－オン、塩酸塩（Ｐ２７６－００、ＣＡＳ ９２０１１３－０３－７）；１－メチル－５－［［２－［５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］－４－ピリジニル］オキシ］－Ｎ－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－アミン（ＲＡＦ２６５、ＣＡＳ ９２７８８０－９０－８）；インジスラム（Ｅ７０７０）；ロスコビチン（ＣＹＣ２０２）；６－アセチル－８－シクロペンチル－５－メチル－２－（５－ピペラジン－１－イル－ピリジン－２－イルアミノ）－８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン、塩酸塩（ＰＤ０３３２９９１）；ディナシクリブ（ＳＣＨ７２７９６５）；Ｎ－［５－［［（５－ｔｅｒｔ－ブチルオキサゾール－２－イル）メチル］チオ］チアゾール－２－イル］ピペリジン－４－カルボキサミド（ＢＭＳ ３８７０３２、ＣＡＳ ３４５６２７－８０－７）；４－［［９－クロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－５Ｈ－ピリミド［５，４－ｄ］ベンザゼピン－２－イル］アミノ］－安息香酸（ＭＬＮ８０５４、ＣＡＳ ８６９３６３－１３－３）；５－［３－（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル］－Ｎ－エチル－４－メチル－３－ピリジンメタンアミン（ＡＧ－０２４３２２、ＣＡＳ ８３７３６４－５７－５）；４－（２，６－ジクロロベンゾイルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸Ｎ－（ピペリジン－４－イル）アミド（ＡＴ７５１９、ＣＡＳ ８４４４４２－３８－２）；４－［２－メチル－１－（１－メチルエチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］－Ｎ－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－２－ピリミジンアミン（ＡＺＤ５４３８、ＣＡＳ ６０２３０６－２９－６）；パルボシクリブ（ＰＤ－０３３２９９１）；及び（２Ｒ，３Ｒ）－３－［［２－［［３－［［Ｓ（Ｒ）］－Ｓ－シクロプロピルスルホンイミドイル］－フェニル］アミノ］－５－（トリフルオロメチル）－４－ピリミジニル］オキシ］－２－ブタノール（ＢＡＹ １００００３９４）。

ｐ５３－ＭＤＭ２阻害剤、例えば（Ｓ）－１－（４－クロロ－フェニル）－７－イソプロポキシ－６－メトキシ－２－（４－｛メチル－［４－（４－メチル－３－オキソ－ピペラジン－１－イル）－ｔｒａｎｓ－シクロヘキシルメチル］－アミノ｝－フェニル）－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－イソキノリン－３－オン、（Ｓ）－５－（５－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イル）－６－（４－クロロ－フェニル）－２－（２，４－ジメトキシ－ピリミジン－５－イル）－１－イソプロピル－５，６－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－４－オン、［（４Ｓ，５Ｒ）－２－（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－エトキシフェニル）－４，５－ビス（４－クロロフェニル）－４，５－ジメチルイミダゾール－１－イル］－［４－（３－メチルスルホニルプロピル）ピペラジン－１－イル］メタノン（ＲＧ７１１２）、４－［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－３－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－４－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－４－シアノ－５－（２，２－ジメチルプロピル）ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］－３－メトキシ安息香酸（ＲＧ７３８８）、ＳＡＲ２９９１５５、２－（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－５－（３－クロロフェニル）－６－（４－クロロフェニル）－１－（（Ｓ）－１－（イソプロピルスルホニル）－３－メチルブタン－２－イル）－３－メチル－２－オキソピペリジン－３－イル）酢酸（ＡＭＧ２３２）、｛（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－５－（３－クロロフェニル）－６－（４－クロロフェニル）－１－［（２Ｓ，３Ｓ）－２－ヒドロキシ－３－ペンタニル］－３－メチル－２－オキソ－３－ピペリジニル｝酢酸（ＡＭ－８５５３）、（±）－４－［４，５－ビス（４－クロロフェニル）－２－（２－イソプロポキシ－４－メトキシ－フェニル）－４，５－ジヒドロ－イミダゾール－１－カルボニル］－ピペラジン－２－オン（ヌトリン－３）、２－メチル－７－［フェニル（フェニルアミノ）メチル］－８－キノリノール（ＮＳＣ ６６８１１）、１－Ｎ－［２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル］－４－Ｎ－ピリジン－４－イルベンゼン－１，４－ジアミン（ＪＮＪ－２６８５４１６５）、４－［４，５－ビス（３，４－クロロフェニル）－２－（２－イソプロポキシ－４－メトキシ－フェニル）－４，５－ジヒドロ－イミダゾール－１－カルボキシル］－ピペラジン－２－オン（Ｃａｙｌｉｎ－１）、４－［４，５－ビス（４－トリフルオロメチル－フェニル）－２－（２－イソプロポキシ－４－メトキシ－フェニル）－４，５－ジヒドロ－イミダゾール－１－カルボキシル］－ピペラジン－２－オン（Ｃａｙｌｉｎ－２）、５－［［３－ジメチルアミノ）プロピル］アミノ］－３，１０－ジメチルピリミド［４，５－ｂ］キノリン－２，４（３Ｈ，１０Ｈ）－ジオン二塩酸塩（ＨＬＩ３７３）、及びｔｒａｎｓ－４－ヨード－４’－ボラニル－カルコン（ＳＣ２０４０７２）。

マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤、例えばＸＬ－５１８（ＧＤＣ－０９７３としても知られ、ＣＡＳ番号１０２９８７２－２９－４、ＡＣＣ Ｃｏｒｐ．から利用可能）；セルメチニブ（５－［（４－ブロモ－２－クロロフェニル）アミノ］－４－フルオロ－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボキサミド、ＡＺＤ６２４４又はＡＲＲＹ １４２８８６としても知られ、ＰＣＴ公報国際公開第２００３／０７７９１４号パンフレットに記載）；２－［（２－クロロ－４－ヨードフェニル）アミノ］－Ｎ－（シクロプロピルメトキシ）－３，４－ジフルオロ－ベンズアミド（ＣＩ－１０４０又はＰＤ１８４３５２としても知られ、ＰＣＴ公報国際公開第２０００／０３５４３６号パンフレットに記載）；Ｎ－［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ］－３，４－ジフルオロ－２－［（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ］－ベンズアミド（ＰＤ０３２５９０１としても知られ、ＰＣＴ公報国際公開第２００２／００６２１３号パンフレットに記載）；２，３－ビス［アミノ［（２－アミノフェニル）チオ］メチレン］－ブタンジニトリル（Ｕ０１２６としても知られ、米国特許第２，７７９，７８０号明細書に記載）；Ｎ－［３，４－ジフルオロ－２－［（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ］－６－メトキシフェニル］－１－［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロピル］－シクロプロパンスルホンアミド（ＲＤＥＡ１１９又はＢＡＹ８６９７６６としても知られ、ＰＣＴ公報国際公開第２００７／０１４０１１号パンフレットに記載）；（３Ｓ，４Ｒ，５Ｚ，８Ｓ，９Ｓ，１１Ｅ）－１４－（エチルアミノ）－８，９，１６－トリヒドロキシ－３，４－ジメチル－３，４，９；１９－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンゾキサシクロテトラデシン－１，７（８Ｈ）－ジオン］（Ｅ６２０１としても知られ、ＰＣＴ公報国際公開第２００３／０７６４２４号パンフレットに記載）；２’－アミノ－３’－メトキシフラボン（ＰＤ９８０５９としても知られ、Ｂｉａｆｆｉｎ ＧｍｂＨ ＆ Ｃｏ．，ＫＧ，Ｇｅｒｍａｎｙから利用可能）；（Ｒ）－３－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－６－フルオロ－５－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４，７（３Ｈ，８Ｈ）－ジオン（ＴＡＫ－７３３、ＣＡＳ １０３５５５５－６３－５）；ピマセルチブ（ＡＳ－７０３０２６、ＣＡＳ １２０４５３１－２６－９）；トラメチニブジメチルスルホキシド（ＧＳＫ－１１２０２１２、ＣＡＳ １２０４５３１－２５－８０）；２－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）－１，５－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（ＡＺＤ ８３３０）；３，４－ジフルオロ－２－［（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ］－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）－５－［（３－オキソ－［１，２］オキサジナン－２－イル）メチル］ベンズアミド（ＣＨ ４９８７６５５又はＲｏ ４９８７６５５）；及び５－［（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ］－４－フルオロ－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボキサミド（ＭＥＫ１６２）。

Ｂ－ＲＡＦ阻害剤、例えばレゴラフェニブ（ＢＡＹ７３－４５０６、ＣＡＳ ７５５０３７－０３－７）；ツビザニブ（ｔｕｖｉｚａｎｉｂ）（ＡＶ９５１、ＣＡＳ ４７５１０８－１８－０）；ベムラフェニブ（ＺＥＬＢＯＲＡＦ（登録商標）、ＰＬＸ－４０３２、ＣＡＳ ９１８５０４－６５－１）；エンコラフェニブ（別名ＬＧＸ８１８）；１－メチル－５－［［２－［５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］－４－ピリジニル］オキシ］－Ｎ－［４－（トリフルオロメチル）フェニル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－アミン（ＲＡＦ２６５、ＣＡＳ ９２７８８０－９０－８）；５－［１－（２－ヒドロキシエチル）－３－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－２，３－ジヒドロインデン－１－オンオキシム（ＧＤＣ－０８７９、ＣＡＳ ９０５２８１－７６－７）；５－［２－［４－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］－５－（４－ピリジニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オンオキシム（ＧＳＫ２１１８４３６又はＳＢ５９０８８５）；（±）－メチル（５－（２－（５－クロロ－２－メチルフェニル）－１－ヒドロキシ－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）カルバメート（別名ＸＬ－２８１及びＢＭＳ９０８６６２）；ダブラフェニブ（ＴＡＦＩＮＬＡＲ（登録商標））、及びＮ－（３－（５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル）－２，４－ジフルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミド（別名ＰＬＸ４７２０）。

ＡＬＫ阻害剤、例えばクリゾチニブ（ＸＡＬＫＯＲＩ（登録商標））。

ＰＩＭキナーゼ阻害剤、例えば：

又はその薬学的に許容できる塩。

例えば多発性骨髄腫の治療のための、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標））、Ｎ－５－ベンジルオキシカルボニル－Ｉｌｅ－Ｇｌｕ（Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチル）－Ａｌａ－ロイシナール（ＰＳＩ）、カーフィルゾミブ及びイキサゾミブ、マリゾミブ（ＮＰＩ－００５２）、デランゾミブ（ＣＥＰ－１８７７０）、及びＯ－メチル－Ｎ－［（２－メチル－５－チアゾリル）カルボニル］－Ｌ－セリル－Ｏ－メチル－Ｎ－［（１Ｓ）－２－［（２Ｒ）－２－メチル－２－オキシラニル］－２－オキソ－１－（フェニルメチル）エチル］－Ｌ－セリンアミド（オプロゾミブ、ＯＮＸ－０９１２、ＰＲ－０４７）（例えば、ボルテゾミブ）などの、プロテアソーム阻害剤。

多くの化学療法剤を本開示の化合物と組合せて使用することができる。いくつかの実施形態において、化学療法剤は、有糸分裂阻害剤（例えば、パクリタキセル、ナブパクリタキセル）、アルキル化剤、代謝拮抗物質、挿入性抗生物質（ｉｎｔｅｒｃａｌａｔｉｎｇ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生体応答修飾物質、抗ホルモン剤、血管新生阻害剤、及び抗アンドロゲン剤からなる群から選択される。

本開示の化合物と組合せて（例えば、併用療法において、医薬組合せにおいて）使用するための化学療法剤の非限定的な例としては、アルキル化剤、例えば、チオテパ及びシクロスホスファミド（ｃｙｃｌｏｓｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標））；スルホン酸アルキル、例えば、ブスルファン、インプロスルファン、及びピポスルファン；アジリジン、例えば、ベンゾドパ（ｂｅｎｚｏｄｏｐａ）、カルボクオン、メツレドパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）、及びウレドパ（ｕｒｅｄｏｐａ）；エチレンイミン及びメチラメラミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅｓ）、例えば、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスファオラミド（ｔｒｉｅｔｈｙｌｅｎｅｔｈｉｏｐｈｏｓｐｈａｏｒａｍｉｄｅ）及びトリメチローロメラミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）；ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド（ｃｈｏｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビシン（ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード；ニトロスウレア（ｎｉｔｒｏｓｕｒｅａｓ）、例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン；抗生物質、例えば、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アウスラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリケアミシン、カラビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ）、カルミノマイシン、カルジノフィリン、Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標）、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルチェロマイシン、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン（ｐｏｔｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、ピューロマイシン、ケラマイシン（ｑｕｅｌａｍｙｃｉｎ）、ロドルビシン（ｒｏｄｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗物質、例えばメトトレキサート及び５－フロオロウラシル（５－ＦＵ）；葉酸アナログ、例えば、デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート；プリンアナログ、例えば、フルダラビン、６メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジンアナログ、例えば、アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、アンドロゲン、例えば、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン；抗副腎剤、例えば、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；フロリン酸（ｆｒｏｌｉｎｉｃ ａｃｉｄ）などの葉酸補給剤；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトレキサート（ｅｄａｔｒａｘａｔｅ）；デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルシン；ジアジクオン；エルフォミチン（ｅｌｆｏｍｉｔｈｉｎｅ）；エリプチニウム酢酸塩；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダミン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ポドフィリン酸；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ．ＲＴＭ．；ラゾキサン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２”－トリクロロトリエチルアミン；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキサン、例えば、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）、ドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（商標）、Ｒｈｏｎｅ－Ｐｏｕｌｅｎｃ Ｒｏｒｅｒ，Ａｎｔｏｎｙ，Ｆｒａｎｃｅ）及びカバジタキセル（ＪＥＶＴＡＮＡ，Ｓａｎｏｆｉ Ｇｅｎｚｙｍｅ）；レチノイン酸；エスペラミシン；カペシタビン；及び上記のもののいずれかの薬学的に許容できる塩、酸、又は誘導体がある。本開示の化合物と組合せて（例えば、併用療法において、医薬組合せにおいて）使用するための化学療法剤のさらなる非限定的な例としては、ボルテゾミブ、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））、Ｎ４－ペントキシカルボニル－５－デオキシ－５－フルオロシチジン、カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））、シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標））、クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）又はＮｅｏｓａｒ（登録商標））、シタラビン、シトシンアラビノシド（Ｃｙｔｏｓａｒ－Ｕ（登録商標））、シタラビンリポソーム注射液（ＤｅｐｏＣｙｔ（登録商標））、ダカルバジン（ＤＴＩＣ－Ｄｏｍｅ（登録商標））、ドキソルビシン塩酸塩（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｒｕｂｅｘ（登録商標））、エルロチニブ、フルダラビンリン酸エステル（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））、５－フロオロウラシル（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標）、Ｅｆｕｄｅｘ（登録商標））、ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ、ゲムシタビン（ジフルオロデオキシシチジン）、イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））、Ｌ－アスパラギナーゼ（ＥＬＳＰＡＲ（登録商標））、６－メルカプトプリン（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標））、メトトレキサート（Ｆｏｌｅｘ（登録商標））、ナブパクリタキセル、ペントスタチン、６－チオグアニン、チオテパ、及び注射用トポテカン塩酸塩（Ｈｙｃａｍｐｔｉｎ（登録商標））がある。本開示の化合物と組合せて（例えば、併用療法において、医薬組合せにおいて）使用するための化学療法剤のなおさらなる非限定的な例としては、エルロチニブ、アファチニブ、ゲフィチニブ、ＧＤＣ０９４１、ＭＬＮ１１１７、ＢＹＬ７１９（アルペリシブ）、ＢＫＭ１２０（ブパルリシブ）、ＣＹＴ３８７、ＧＬＰＧ０６３４、バリシチニブ、レスタウルチニブ、モメロチニブ、パクリチニブ、ルキソリチニブ、ＴＧ１０１３４８、クリゾチニブ、チバンチニブ、ＡＭＧ３３７、カボザンチニブ、フォレチニブ、オナルツズマブ、ＮＶＰ－ＡＥＷ５４１、ダサチニブ、ポナチニブ、サラカチニブ、ボスチニブ、トラメチニブ、セルメチニブ、コビメチニブ、ＰＤ０３２５９０１、ＲＯ５１２６７６６、アキシチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、フォスタマチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レンバチニブ、イブルチニブ、ニロチニブ、パニツムマブ、パゾパニブ、ペガプタニブ、ラニビズマブ、ソラフェニブ、スニチニブ、ＳＵ６６５６、トラスツズマブ、トファシチニブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、イリノテカン、タキソール、ドセタキセル、ラパマイシン又はＭＬＮ０１２８がある。本開示の化合物と組み合わせて（例えば、併用療法において、医薬組合せにおいて）使用するための化学療法剤のさらなる非限定的な例としては、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））、Ｎ４－ペントキシカルボニル－５－デオキシ－５－フルオロシチジン、カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））、シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標））、クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）又はＮｅｏｓａｒ（登録商標））、シタラビン、シトシンアラビノシド（Ｃｙｔｏｓａｒ－Ｕ（登録商標））、シタラビンリポソーム注射液（ＤｅｐｏＣｙｔ（登録商標））、ダカルバジン（ＤＴＩＣ－Ｄｏｍｅ（登録商標））、ドキソルビシン塩酸塩（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｒｕｂｅｘ（登録商標））、フルダラビンリン酸エステル（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））、５－フロオロウラシル（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標）、Ｅｆｕｄｅｘ（登録商標））、ゲムシタビン（ジフルオロデオキシシチジン）、イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））、Ｌ－アスパラギナーゼ（ＥＬＳＰＡＲ（登録商標））、６－メルカプトプリン（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標））、メトトレキサート（Ｆｏｌｅｘ（登録商標））、ペントスタチン、６－チオグアニン、チオテパ、及び注射用トポテカン塩酸塩（Ｈｙｃａｍｐｔｉｎ（登録商標））がある。

一般に処方される抗癌剤も、本開示の化合物と組合せて使用することができる。通常処方される抗癌薬の非限定的な例としては、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）、Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）、Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）、Ｔａｘｏｌ（登録商標）、Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標）、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）、ＡＢＶＤ、ＡＶＩＣＩＮＥ、アバゴボマブ、アクリジンカルボキサミド、アデカツムマブ、１７－Ｎ－アリルアミノ－１７－デメトキシゲルダナマイシン、アルファラディン、アルボシジブ、３－アミノピリジン－２－カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン、アモナフィド、アントラセンジオン、抗ＣＤ２２免疫毒素、抗新生物薬、抗腫瘍性ハーブ、アパジコン、アチプリモド、アザチオプリン、ベロテカン、ベンダムスチン、ＢＩＢＷ ２９９２、ビリコダル、ブロスタリシン、ブリオスタチン、ブチオニンスルホキシミン、ＣＢＶ（化学療法）、カリクリン、細胞周期非特異的抗新生物剤、ジクロロ酢酸、ディスコデルモライド、エルサミトルシン、エノシタビン、エポチロン、エリブリン、エベロリムス、エキサテカン、エクシスリンド、フェルギノール、フォロデシン、ホスフェストロール、ＩＣＥ化学療法レジメン、ＩＴ－１０１、イメキソン、イミキモド、インドロカルバゾール、イロフルベン、ラニキダル、ラロタキセル、レナリドミド、ルカントン、ルルトテカン、マホスファミド、ミトゾロミド、ナフォキシジン、ネダプラチン、オラパリブ、オルタタキセル、ＰＡＣ－１、ポポー、ピキサントロン、プロテアソーム阻害剤、レベッカマイシン、レシキモド、ルビテカン、ＳＮ－３８、サリノスポラミドＡ、サパシタビン、スタンフォードＶ、スワインソニン、タラポルフィン、タリキダル、テガフール－ウラシル、テモダール、テセタキセル、四硝酸トリプラチン、トリス（２－クロロエチル）アミン、トロキサシタビン、ウラムスチン、バディメザン、ビンフルニン、ＺＤ６１２６、又はゾスキダルがある。

化学療法用細胞調整剤も、本開示の化合物と組合せて使用することができる。化学療法細胞調整剤の非限定的な例は、例えばタモキシフェン、（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（商標））、ラロキシフェン、４（５）－イミダゾールを阻害するアロマターゼ、４－ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ １１７０１８、オナプリストン、及びトレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ）を含む抗エストロゲン剤；並びに、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、及びゴセレリンなどの抗アンドロゲン剤など、腫瘍に対するホルモン作用を調節又は阻害するように作用する抗ホルモン剤；クロラムブシル；ゲムシタビン；６－チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチン及びカルボプラチンなどの白金アナログ；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ－１６）；イホスファミド；マイトマイシンＣ；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ナベルビン；ノバントロン；テニポシド；ダウノマイシン；アミノプテリン；ｘｅｌｏｄａ；イバンドロネート；カンプトテシン－１１（ＣＰＴ－１１）；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ ２０００；及びジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）を含む。

ｍＴＯＲ阻害剤も、本開示の化合物と組合せて使用できる。ｍＴＯＲ阻害剤の非限定的な例としては、例えば、テムシロリムス；リダホロリムス（以前はデフェロリムス（ｄｅｆｅｒｏｌｉｍｕｓ）として知られていた、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－４－［（２Ｒ）－２［（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｚ，３０Ｓ，３２Ｓ，３５Ｒ）－１，１８－ジヒドロキシ－１９，３０－ジメトキシ－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－２，３，１０，１４，２０－ペンタオキソ－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０^４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－１２－イル］プロピル］－２－メトキシシクロヘキシルジメチルホスフィネート、ＡＰ２３５７３及びＭＫ８６６９としても知られ、ＰＣＴ公報国際公開第０３／０６４３８３号パンフレットに記載）；エベロリムス（Ａｆｉｎｉｔｏｒ（登録商標）又はＲＡＤ００１）；ラパマイシン（ＡＹ２２９８９、Ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ（登録商標））；シマピモド（ｓｉｍａｐｉｍｏｄ）（ＣＡＳ １６４３０１－５１－３）；エムシロリムス（ｅｍｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）、（５－｛２，４－ビス［（３Ｓ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル｝－２－メトキシフェニル）メタノール（ＡＺＤ８０５５）；２－アミノ－８－［ｔｒａｎｓ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）シクロヘキシル］－６－（６－メトキシ－３－ピリジニル）－４－メチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（ＰＦ０４６９１５０２、ＣＡＳ １０１３１０１－３６－４）；及びＮ^２－［１，４－ジオキソ－４－［［４－（４－オキソ－８－フェニル－４Ｈ－１－ベンゾピラン－２－イル）モルホリニウム－４－イル］メトキシ］ブチル］－Ｌ－アルギニルグリシル－Ｌ－α－アスパルチル－Ｌ－セリン－分子内塩（ＳＦ１１２６、ＣＡＳ ９３６４８７－６７－１）、及びＸＬ７６５がある。

患者の一部は、投与の間又は後に、本開示の化合物及び／又は他の治療剤（例えば、抗癌剤）に対するアレルギー反応を経験し得る。したがって、抗アレルギー剤を、本開示の化合物及び／又は他の治療剤（例えば、抗癌剤）と組み合わせて投与して、アレルギー反応のリスクを最小限にすることができる。好適な抗アレルギー剤としては、コルチコステロイド（Ｋｎｕｔｓｏｎ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ，ＤＯＩ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．０１１１８４０（２０１４））、例えば、デキサメタゾン（例えば、ＤＥＣＡＤＲＯＮ（登録商標））、ベクロメタゾン（例えば、ＢＥＣＬＯＶＥＮＴ（登録商標））、ヒドロコルチゾン（コルチゾン、ヒドロコルチゾンコハク酸エステルナトリウム、商標ＡＬＡ－ＣＯＲＴ（登録商標）で販売されているヒドロコルチゾンリン酸エステルナトリウム、ヒドロコルチゾンリン酸エステル、ＳＯＬＵ－ＣＯＲＴＥＦ（登録商標）、ＨＹＤＲＯＣＯＲＴ ＡＣＥＴＡＴＥ（登録商標）及びＬＡＮＡＣＯＲＴ（登録商標））、プレドニゾロン（商標ＤＥＬＴＡ－ＣＯＲＴＥＬ（登録商標）、ＯＲＡＰＲＥＤ（登録商標）、ＰＥＤＩＡＰＲＥＤ（登録商標）、及びＰＲＥＬＯＮＥ（登録商標）で販売）、プレドニゾン（商標ＤＥＬＴＡＳＯＮＥ（登録商標）、ＬＩＱＵＩＤ ＲＥＤ（登録商標）、ＭＥＴＩＣＯＲＴＥＮ（登録商標）及びＯＲＡＳＯＮＥ（登録商標）で販売）、メチルプレドニゾロン（別名６－メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロン酢酸エステル、メチルプレドニゾロンコハク酸エステルナトリウム、商標ＤＵＲＡＬＯＮＥ（登録商標）、ＭＥＤＲＡＬＯＮＥ（登録商標）、ＭＥＤＲＯＬ（登録商標）、Ｍ－ＰＲＥＤＮＩＳＯＬ（登録商標）、及びＳＯＬＵ－ＭＥＤＲＯＬ（登録商標）で販売）；抗ヒスタミン剤、例えば、ジフェンヒドラミン（例えば、ＢＥＮＡＤＲＹＬ（登録商標））、ヒドロキシジン、及びシプロヘプタジン；並びに気管支拡張剤、例えば、β－アドレナリン受容体アゴニスト、アルブテロール（例えば、ＰＲＯＶＥＮＴＩＬ（登録商標））、及びテルブタリン（ＢＲＥＴＨＩＮＥ（登録商標））がある。

患者の一部は、本明細書に記載される化合物及び／又は他の治療剤（例えば、抗癌剤）の投与の間又は後に、悪心を経験し得る。したがって、鎮吐剤を、本開示の化合物及び／又は他の治療剤（例えば、抗癌剤）と組み合わせて使用して、悪心（上腹部）及び嘔吐を予防できる。好適な鎮吐剤としては、アプレピタント（ＥＭＥＮＤ（登録商標））、オンダンセトロン（ＺＯＦＲＡＮ（登録商標））、グラニセトロンＨＣｌ（ＫＹＴＲＩＬ（登録商標））、ロラゼパム（ＡＴＩＶＡＮ（登録商標）、デキサメタゾン（ＤＥＣＡＤＲＯＮ（登録商標））、プロクロルペラジン（ＣＯＭＰＡＺＩＮＥ（登録商標））、カソピタント（ＲＥＺＯＮＩＣ（登録商標）及びＺＵＮＲＩＳＡ（登録商標））、及びこれらの組合せがある。

治療期間の間に経験される疼痛を緩和する医薬品が、多くの場合、患者をより快適にするために処方される。ＴＹＬＥＮＯＬ（登録商標）などの一般的な処方箋不要の鎮痛剤も、本開示の化合物及び／又は他の治療剤（例えば、抗癌剤）と組み合わせて使用できる。オピオイド鎮痛剤、例えば、ヒドロコドン／パラセタモール又はヒドロコドン／アセトアミノフェン（例えば、ＶＩＣＯＤＩＮ（登録商標））、モルヒネ（例えば、ＡＳＴＲＡＭＯＲＰＨ（登録商標）又はＡＶＩＮＺＡ（登録商標））、オキシコドン（例えば、ＯＸＹＣＯＮＴＩＮ（登録商標）又はＰＥＲＣＯＣＥＴ（登録商標））、オキシモルホン塩酸塩（ＯＰＡＮＡ（登録商標））、及びフェンタニル（例えば、ＤＵＲＡＧＥＳＩＣ（登録商標））は、中程度又は重度疼痛に有用であり得て、本開示の化合物及び／又は他の治療剤（例えば、抗癌剤）と組み合わせて使用できる。

免疫調節剤も、本開示の化合物と組合せて使用できる。免疫調節剤（例えば、癌免疫剤）の非限定的な例としては、アフツズマブ（ＲＯＣＨＥ（登録商標）から利用可能）；ペグフィルグラスチム（ＮＥＵＬＡＳＴＡ（登録商標））；レナリドミド（ＣＣ－５０１３、ＲＥＶＬＩＭＩＤ（登録商標））；サリドマイド（ＴＨＡＬＯＭＩＤ（登録商標））；アクチミド（ＣＣ４０４７）；及びＩＲＸ－２（インターロイキン１、インターロイキン２、及びインターフェロンγを含むヒトサイトカインの混合物、ＣＡＳ ９５１２０９－７１－５、ＩＲＸ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓから利用可能）がある。

本開示の化合物と組合せて使用するための特に興味深い免疫調節剤としては下記がある。

チサゲンレクルユーセル（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、アキシカブタゲンシロルユーセル（Ｋｉｔｅ）、及びトシリズマブ（アトリズマブ；Ｒｏｃｈｅ）などの、キメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲ－Ｔ）療法。

ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、細胞傷害性Ｔリンパ球関連モジュレーター（例えば、ＣＴＬＡ－４阻害剤）、ＬＡＧ－３阻害剤、ＴＩＭ－３阻害剤などの、免疫チェックポイント阻害剤。

ＰＤ－１阻害剤、例えば、ペムブロリズマブ（別名ランブロリズマブ、ＭＫ－３４７５、ＭＫ０３４７５、ＳＣＨ－９００４７５、又はＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標））及び他の抗ＰＤ－１抗体（参照により全体として組み込まれるＨａｍｉｄ，Ｏ．ｅｔ ａｌ．（２０１３）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ３６９（２）：１３４－４４、米国特許第８，３５４，５０９号明細書、及び国際公開第２００９／１１４３３５号パンフレットに開示される通り）、ニボルマブ（別名ＭＤＸ－１１０６、ＭＤＸ－１１０６－０４、ＯＮＯ－４５３８、ＢＭＳ－９３６５５８、又はＯＰＤＩＶＯ（登録商標））及び他の抗ＰＤ－１抗体（参照により全体として組み込まれる米国特許第８，００８，４４９号明細書及び国際公開第２００６／１２１１６８号パンフレットに開示される通り）、セミプリマブ（ＬＩＢＴＡＹＯ（登録商標））、スパルタリズマブ（ＰＤＲ００１）、ピジリズマブ（ＣｕｒｅＴｅｃｈ）、ＭＥＤＩ０６８０（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）、ドスタルリマブ（ＴＳＲ－０４２）、ＰＦ－０６８０１５９１（Ｐｆｉｚｅｒ）、シンチリマブ、トリパリマブ、チスレリズマブ（ＢＧＢ－Ａ３１７）、カムレリズマブ（ＩＮＣＳＨＲ１２１０、ＳＨＲ－１２１０）、ＡＭＰ－２２４（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ）、ＣＢＴ－５０１（ＣＢＴ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＣＢＴ－５０２（ＣＢＴ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＪＳ００１（Ｊｕｎｓｈｉ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＩＢＩ３０８（Ｉｎｎｏｖｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）、ＩＮＣＳＨＲ１２１０（Ｉｎｃｙｔｅ）、別名ＳＨＲ－１２１０（Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、ＢＧＢＡ３１７（Ｂｅｉｇｅｎｅ）、ＢＧＢ－１０８（Ｂｅｉｇｅｎｅ）、ＢＡＴ－Ｉ３０６（Ｂｉｏ－Ｔｈｅｒａ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）、ＧＬＳ－０１０（Ｇｌｏｒｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ；ＷｕＸｉ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）、ＡＫ１０３、ＡＫ１０４、ＡＫ１０５（Ａｋｅｓｉｏ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ；Ｈａｎｇｚｈｏｕ Ｈａｎｓｉ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ；Ｈａｎｚｈｏｎｇ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）、ＬＺＭ００９（Ｌｉｖｚｏｎ）、ＨＬＸ－１０（Ｈｅｎｌｉｕｓ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、ＭＥＤＩ０６８０（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）、ＰＤＦ００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＰＦ－０６８０１５９１（Ｐｆｉｚｅｒ）、ピジリズマブ（ＣｕｒｅＴｅｃｈ）別名ＣＴ－０１１及び他の抗ＰＤ－１抗体（参照により全体として組み込まれるＲｏｓｅｎｂｌａｔｔ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．（２０１１）Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ３４（５）：４０９－１８、米国特許第７，６９５，７１５号明細書、米国特許第７，３３２，５８２号明細書、及び米国特許第８，６８６，１１９号明細書に開示される通り）、ＲＥＧＮ２８１０（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）及びＴＳＲ－０４２（Ｔｅｓａｒｏ）別名ＡＮＢ０１１、又はＣＳ１００３（ＣＳｔｏｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）を含む。ＭＥＤＩ０６８０（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）は、ＡＭＰ－５１４としても知られている。ＭＥＤＩ０６８０及び他の抗ＰＤ－１抗体は、参照により全体として組み込まれる米国特許第９，２０５，１４８号明細書及び国際公開第２０１２／１４５４９３号パンフレットに開示されている。さらなる公知の抗ＰＤ－１抗体分子としては、例えば、参照により全体として組み込まれる国際公開第２０１５／１１２８００号パンフレット、国際公開第２０１６／０９２４１９号パンフレット、国際公開第２０１５／０８５８４７号パンフレット、国際公開第２０１４／１７９６６４号パンフレット、国際公開第２０１４／１９４３０２号パンフレット、国際公開第２０１４／２０９８０４号パンフレット、国際公開第２０１５／２００１１９号パンフレット、米国特許第８，７３５，５５３号明細書、米国特許第７，４８８，８０２号明細書、米国特許第８，９２７，６９７号明細書、米国特許第８，９９３，７３１号明細書、及び米国特許第９，１０２，７２７号明細書に記載されるものがある。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤は、参照により全体として組み込まれる２０１５年７月３０日に公開された「Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｔｏ ＰＤ－１ ａｎｄ Ｕｓｅｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ」という名称の米国特許出願公開第２０１５／０２１０７６９号明細書に記載される抗ＰＤ－１抗体分子である。一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、米国特許出願公開第２０１５／０２１０７６９号明細書に開示されるＢＡＰ０４９－Ｃｌｏｎｅ－Ｅ又はＢＡＰ０４９－Ｃｌｏｎｅ－ＢのＣＤＲ、可変領域、重鎖、及び／又は軽鎖を含む。本明細書に記載される抗体分子は、参照により全体として組み込まれる米国特許出願公開第２０１５／０２１０７６９号明細書に記載されるベクター、宿主細胞、及び方法により製造できる。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤は、例えば、参照により全体として組み込まれる米国特許第８，９０７，０５３号明細書に記載されるＰＤ－１シグナル伝達経路を阻害するペプチドである。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤は、イムノアドヘシン（例えば、定常領域（例えば、免疫グロブリン配列のＦｃ領域）に融合したＰＤ－Ｌ１又はＰＤ－Ｌ２の細胞外又はＰＤ－１結合部分を含むイムノアドヘシン）である。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤は、ＡＭＰ－２２４（例えば、参照により全体として組み込まれる国際公開第２０１０／０２７８２７号パンフレット及び国際公開第２０１１／０６６３４２号パンフレットに開示されるＢ７－ＤＣＩｇ（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ））である。

ＰＤ－Ｌ１阻害剤、例えば、アテゾリズマブ（別名ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＲＧ７４４６、ＲＯ５５４１２６７、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、又はＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（登録商標））及び参照により全体として組み込まれる米国特許第８，２１７，１４９号明細書に開示される他の抗ＰＤ－Ｌ１抗体、アベルマブ（ＢＡＶＥＮＣＩＯ（登録商標）別名ＭＳＢ００１０７１８Ｃ）、及び参照により全体として組み込まれる国際公開第２０１３／０７９１７４号パンフレットに開示される他の抗ＰＤ－Ｌ１抗体、デュルバルマブ（ＩＭＦＩＮＺＩ（登録商標）又はＭＥＤＩ４７３６）、及び参照により全体として組み込まれる米国特許第８，７７９，１０８号明細書に開示される他の抗ＰＤ－Ｌ１抗体）、ＦＡＺ０５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、及びＢＭＳ－９３６５５９（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）。特定の実施形態において、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ＫＮ０３５（Ａｌｐｈａｍａｂ；３ＤＭｅｄ；Ａｓｃｌｅｔｉｓ Ｐｈａｒｍａ）、エンバフォリマブ（ＴＲＡＣＯＮ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＢＭＳ ９３６５５９（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＳ１００１（ＣＳｔｏｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｌｉｇａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＣＸ－０７２（ＣｙｔｏｍＸ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＦＡＺ０５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＳＨＲ－１３１６（Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、ＴＱＢ２４５０（Ｃｈｉａｔａｉ Ｔｉａｎｑｉｎｇ）、ＳＴＩ－Ａ１０１４（Ｚｈａｏｋｅ Ｐｈａｒｍ；Ｌｅｅ’ｓ Ｐｈａｒｍ、Ｌｏｎｚａ、Ｓｏｒｒｅｎｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、ＮａｎｔＷｏｒｋｓ）、ＬＹＮ００１０２（Ｌｙｎｋｃｅｌｌ）、Ａ１６７（Ｈａｒｂｏｕｒ ＢｉｏＭｅｄ、Ｋｅｌｕｎ Ｇｒｏｕｐ）、ＢＧＢ－Ａ３３３（Ｂｅｉｇｅｎｅ）、ＭＳＢ２３１１（Ｍａｂｓｐａｃｅ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、又はＨＬＸ－２０（Ｈｅｎｌｉｕｓ Ｂｉｏｔｅｃｈ）である。一実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、ＢＭＳ－９３６５５９（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、別名ＭＤＸ－１１０５又は１２Ａ４である。ＢＭＳ－９３６５５９及び他の抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、参照により全体として組み込まれている米国特許第７，９４３，７４３号明細書及び国際公開第２０１５／０８１１５８号パンフレットに開示されている。特定の実施形態において、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、コシベリマブ（Ｆｏｒｔｒｅｓｓ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、ＬＹ３３０００５４又はＩｏｄａｐｏｌｉｍａｂ（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、ＧＳ－４２２４（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＳＴＩ－Ａ１０１５（Ｙｕｈａｎ、Ｓｏｒｒｅｎｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＣＤ－１３５（ＢＩＯＣＡＤ）、コシベリマブ（Ｄａｎａ－Ｆａｒｂｅｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、ＴＧ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＡＰＬ－５０２（Ａｐｏｌｌｏｍｉｃｓ）、ＡＫ１０６（Ａｋｅｓｏ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ＭＳＢ２３１１（Ｔｒａｎｓｃｅｎｔａ Ｈｏｌｄｉｎｇ）、ＴＧ－１５０１（ＴＧ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、又はＦＡＺ０５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）である。特定の実施形態において、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ＭＴ－６０３５（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｅｍｐｌａｔｅｓ）、イカリチン又はＺＫＡＢ００１（Ｌｏｎｚａ、Ｌｅｅ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ、Ｓｏｒｒｅｎｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｓｈｅｎｏｇｅｎ Ｐｈａｒｍａ Ｇｒｏｕｐ）、ＴＲＩＤＥＮＴ抗体（ＭａｃｒｏＧｅｎｉｃｓ、Ｚａｉ Ｌａｂ）、ＹＢＬ－００７（Ａｎｈ－Ｇｏｏｋ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ、Ｙ－Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）、ＨＴＩ－１３１６（Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＰＤ－Ｌ１ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｐｒｏｊｅｃｔ（Ｗｅｉｚｍａｎｎ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＪＳ００３（Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｊｕｎｓｈｉ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＮＤ０２１（Ｎｕｍａｂ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、ＣＳｔｏｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ｔｏｃａ ５２１（Ｔｏｃａｇｅｎ）、又はＳＴＴ０１（ＳＴＣｕｂｅ）である。特定の実施形態において、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ＤＢ００４（ＤｏｔＢｉｏ）、ＭＴ－５０５０（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｅｍｐｌａｔｅｓ）、ＫＤ０３６（Ｋａｄｍｏｎ）である。一実施形態において、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子である。一実施形態において、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、参照により全体として組み込まれる「Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｔｏ ＰＤ－Ｌ１ ａｎｄ Ｕｓｅｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ」という名称の２０１６年４月２１日に公開された米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号明細書に開示された抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子である。一実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、参照により全体として組み込まれる米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号明細書に開示されているＢＡＰ０５８－Ｃｌｏｎｅ Ｏ又はＢＡＰ０５８－Ｃｌｏｎｅ ＮのＣＤＲ、可変領域、重鎖及び／又は軽鎖を含む。さらなる公知の抗ＰＤ－Ｌ１抗体としては、例えば、参照により全体として組み込まれる国際公開第２０１５／１８１３４２号パンフレット、国際公開第２０１４／１０００７９号パンフレット、国際公開第２０１６／０００６１９号パンフレット、国際公開第２０１４／０２２７５８号パンフレット、国際公開第２０１４／０５５８９７号パンフレット、国際公開第２０１５／０６１６６８号パンフレット、国際公開第２０１３／０７９１７４号パンフレット、国際公開第２０１２／１４５４９３号パンフレット、国際公開第２０１５／１１２８０５号パンフレット、国際公開第２０１５／１０９１２４号パンフレット、国際公開第２０１５／１９５１６３号パンフレット、米国特許第８，１６８，１７９号明細書、米国特許第８，５５２，１５４号明細書、米国特許第８，４６０，９２７号明細書、及び米国特許第９，１７５，０８２号明細書に記載されているものがある。

ＣＴＬＡ－４、例えば、イピリムマブ（ＹＥＲＶＯＹ（登録商標））、トレメリムマブ、ＡＬＰＮ－２０２（Ａｌｐｉｎｅ Ｉｍｍｕｎｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＲＰ２（Ｒｅｐｌｉｍｕｎｅ）、ＢＭＳ－９８６２４９（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ－９８６２１８（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ザリフレリマブ（Ａｇｅｎｕｓ、Ｌｕｄｗｉｇ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、ＵｒｏＧｅｎ Ｐｈａｒｍａ、Ｒｅｃｅｐｔａ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ＢＣＤ－２１７（ＢＩＯＣＡＤ）、Ｏｎｃ－３９２（Ｐｆｉｚｅｒ、ＯｎｃｏＩｍｍｕｎｅ）、ＩＢＩ３１０（Ｉｎｎｏｖｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）、ＫＮ０４６（Ａｌｐｈａｍａｂ）、ＭＫ－１３０８（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ）、ＲＥＧＮ４６５９（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＸｍＡｂ２０７１７（Ｘｅｎｃｏｒ）、ＸｍＡｂ２２８４１（Ｘｅｎｃｏｒ）、Ａｎｔｉ－ＣＴＬＡ－４ ＮＦ（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＭＥＤＩ５７５２（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＧＥＮ１１８１（Ａｇｅｎｕｓ）、ＭＧＤ０１９（ＭａｃｒｏＧｅｎｉｃｓ）、ＡＴＯＲ－１０１５（Ａｌｌｉｇａｔｏｒ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、ＢＣＤ－１４５（ＢＩＯＣＡＤ）、ＰＳＢ２０５（Ｓｏｕｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）、ＣＳ１００２（ＣＳｔｏｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＡＤＵ－１６０４（Ａｄｕｒｏ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、ＰＦ－０６７５３５１２（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＢｉｏＩｎｖｅｎｔ－Ｔｒａｎｓｇｅｎｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐｒｏｇｒａｍ（Ｔｒａｎｓｇｅｎｅ）、ＡＧＥＮ２０４１（Ａｇｅｎｕｓ、Ｒｅｃｅｐｔａ Ｂｉｏｐｈａｒａｍ）、ＡＴＯＲ－１１４４（Ａｌｌｉｇａｔｏｒ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、ＣＴＬＡ－４ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐｒｏｊｅｃｔ（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＰＤ－Ｌ１／ＣＴＬＡ－４ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐｒｏｊｅｃｔ（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＨＬＸ１３（Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｈｅｎｌｉｕｓ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、ＩＳＡ２０３（ＩＳＡ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＰＲＳ－３００ Ｓｅｒｉｅｓ Ａ（Ｐｉｅｒｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＢＡ３０７１（ＢｉｏＡｔｌａ）、ＣＴＬＡ４ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐｒｏｇｒａｍ（Ｂｉｏｓｏｒｔｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＲＰ３（Ｒｅｐｌｉｍｕｎｅ）、ＣＧ０１６１（Ｃｏｌｄ Ｇｅｎｅｓｙｓ）、ＡＰＬ－５０９（Ａｐｏｌｌｏｍｉｃｓ、ＪＳＲ）、ＡＧＥＮ２０４１（Ｌｕｄｗｉｇ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、ＡＰＣ １０１（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｐｒｏｔｅｏｍｅ）、ＣＴＬＡ－４阻害剤（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｐｒｏｔｅｏｍｅ）、ＢＡ３０７１（ＢｅｉＧｅｎｅ）、ＢＰＩ－００２（ＢｅｙｏｎｄＳｐｒｉｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＣＴＬＡ－４抗体（Ｔｉｋｃｒｏ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、Ｉｍｍｕｎｏ－Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐｒｏｇｒａｍ ＩＩ（ＯｌｉＰａｓｓ）、ＰＢＰ１７０１（Ｐｒｅｓｔｉｇｅ ＢｉｏＰｈａｒｍａ）、ＤＢ００２（ＤｏｔＢｉｏ）、ＤＢ００３（ＤｏｔＢｉｏ）、ＯＲ－２２９９（ＯｎｃｏＲｅｓｐｏｎｓｅ）、及びＮＫ０４４（Ａｌｐｈａｍａｂ）。

ＬＡＧ－３阻害剤、例えばＬＡＧ５２５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＢＭＳ－９８６０１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、及びＴＳＲ－０３３（Ｔｅｓａｒｏ）。一実施形態において、ＬＡＧ－３阻害剤は抗ＬＡＧ－３抗体分子である。一実施形態において、ＬＡＧ－３阻害剤は、参照により全体として組み込まれる２０１５年９月１７日に公開された「Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｔｏ ＬＡＧ－３ ａｎｄ Ｕｓｅｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ」という名称の米国特許出願公開第２０１５／０２５９４２０号明細書に開示された抗ＬＡＧ－３抗体分子である。一実施形態において、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、米国特許出願公開第２０１５／０２５９４２０号明細書に開示されたＢＡＰ０５０－Ｃｌｏｎｅ Ｉ又はＢＡＰ０５０－Ｃｌｏｎｅ ＪのＣＤＲ、可変領域、重鎖、及び／又は軽鎖を含む。一実施形態において、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＢＭＳ－９８６０１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、別名ＢＭＳ９８６０１６である。ＢＭＳ－９８６０１６及び他の抗ＬＡＧ－３抗体は、参照により全体として組み込まれる国際公開第２０１５／１１６５３９号パンフレット及び米国特許第９，５０５，８３９号明細書に開示されている。一実施形態において、抗ＬＡＧ－３抗体分子はＴＳＲ－０３３（Ｔｅｓａｒｏ）である。一実施形態において、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＩＭＰ７３１又はＧＳＫ２８３１７８１（ＧＳＫ及びＰｒｉｍａ ＢｉｏＭｅｄ）である。ＩＭＰ７３１及び他の抗ＬＡＧ－３抗体は、参照により全体として組み込まれる国際公開第２００８／１３２６０１号パンフレット及び米国特許第９，２４４，０５９号明細書に開示されている。一実施形態において、抗ＬＡＧ－３抗体分子はＩＭＰ７６１（Ｐｒｉｍａ ＢｉｏＭｅｄ）である。さらなる公知の抗ＬＡＧ－３抗体としては、例えば、参照により全体として組み込まれる国際公開第２００８／１３２６０１号パンフレット、国際公開第２０１０／０１９５７０号パンフレット、国際公開第２０１４／１４０１８０号パンフレット、国際公開第２０１５／１１６５３９号パンフレット、国際公開第２０１５／２００１１９号パンフレット、国際公開第２０１６／０２８６７２号パンフレット、米国特許第９，２４４，０５９号明細書、米国特許第９，５０５，８３９号明細書に記載されているものがある。一実施形態において、抗ＬＡＧ－３阻害剤は、可溶性ＬＡＧ－３タンパク質、例えば参照により全体として組み込まれる国際公開第２００９／０４４２７３号パンフレットに開示されている例えばＩＭＰ３２１（Ｐｒｉｍａ ＢｉｏＭｅｄ）である。

ＴＩＭ－３阻害剤、例えばＭＧＢ４５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）及びＴＳＲ－０２２（Ｔｅｓａｒｏ）である。一実施形態において、ＴＩＭ－３阻害剤は抗ＴＩＭ－３抗体分子である。一実施形態において、ＴＩＭ－３阻害剤は、参照により全体として組み込まれる２０１５年８月６日に公開された「Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｔｏ ＴＩＭ－３ ａｎｄ Ｕｓｅｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ」という名称の米国特許出願公開第２０１５／０２１８２７４号明細書に開示される抗ＴＩＭ－３抗体分子である。一実施形態において、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、参照により全体として組み込まれる米国特許出願公開第２０１５／０２１８２７４号明細書に開示されるＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ１１又はＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ０３のＣＤＲ、可変領域、重鎖、及び／又は軽鎖を含む。一実施形態において、抗ＴＩＭ－３抗体分子はＴＳＲ－０２２（ＡｎａｐｔｙｓＢｉｏ／Ｔｅｓａｒｏ）である。一実施形態において、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、ＡＰＥ５１３７又はＡＰＥ５１２１のＣＤＲ配列の１つ以上（又は集合的にＣＤＲ配列の全て）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。ＡＰＥ５１３７、ＡＰＥ５１２１、及び他の抗ＴＩＭ－３抗体は、参照により全体として組み込まれる国際公開第２０１６／１６１２７０号パンフレットに開示されている。一実施形態において、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、抗体クローンＦ３８－２Ｅ２である。さらなる公知の抗ＴＩＭ－３抗体としては、例えば、参照により全体として組み込まれる国際公開第２０１６／１１１９４７号パンフレット、国際公開第２０１６／０７１４４８号パンフレット、国際公開第２０１６／１４４８０３号パンフレット、米国特許第８，５５２，１５６号明細書、米国特許第８，８４１，４１８号明細書、及び米国特許第９，１６３，０８７号明細書に記載されるものがある。

正常細胞を治療毒性から保護し、臓器毒性を制限しようとする努力の中で、細胞保護剤（神経保護剤、フリーラジカルスカベンジャー、心臓保護剤、アントラサイクリン漏出中和剤（ｅｘｔｒａｖａｓａｔｉｏｎ ｎｅｕｔｒａｌｉｚｅｒｓ）、栄養素など）が、本開示の化合物と組合せた補助療法として使用され得る。好適な細胞保護剤としては、アミフォスチン（ＥＴＨＹＯＬ（登録商標））、グルタミン、ジメスナ（ＴＡＶＯＣＥＰＴ（登録商標））、メスナ（ＭＥＳＮＥＸ（登録商標））、デクスラゾキサン（ＺＩＮＥＣＡＲＤ（登録商標）又はＴＯＴＥＣＴ（登録商標））、キサリプロデン（ＸＡＰＲＩＬＡ（登録商標））、及びロイコボリン（別名ロイコボリンカルシウム、シトロボルム因子、及びフォリン酸）がある。

正常細胞を治療毒性から保護し、臓器毒性を制限しようとする努力の中で、細胞保護剤（神経保護剤、フリーラジカルスカベンジャー、心臓保護剤、アントラサイクリン漏出中和剤（ｅｘｔｒａｖａｓａｔｉｏｎ ｎｅｕｔｒａｌｉｚｅｒｓ）、栄養素など）が、本開示の化合物と組み合わせた補助療法として使用され得る。好適な細胞保護剤としては、アミフォスチン（ＥＴＨＹＯＬ（登録商標））、グルタミン、ジメスナ（ＴＡＶＯＣＥＰＴ（登録商標））、メスナ（ＭＥＳＮＥＸ（登録商標））、デクスラゾキサン（ＺＩＮＥＣＡＲＤ（登録商標）又はＴＯＴＥＣＴ（登録商標））、キサリプロデン（ＸＡＰＲＩＬＡ（登録商標））、及びロイコボリン（別名ロイコボリンカルシウム、シトロボルム因子、及びフォリン酸）がある。

コード番号、一般名、又は商品名により特定される活性化合物の構造は、現行版の標準的な一覧表“Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ”から、又はデータベース、例えば、Ｐａｔｅｎｔｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（例えば、ＩＭＳ Ｗｏｒｌｄ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ）から得ることができる。

本開示の別の態様において、２種以上の別々な医薬組成物であって、その少なくとも一方が本開示の化合物を含む２種以上の医薬組成物を含むキットが提供される。一実施形態において、キットは、容器、分割されたボトル、又は分割されたフォイルパケットなど、前記組成物を別々に保持するための手段を含む。そのようなキットの例は、錠剤、カプセル剤などを包装するために典型的に使用されるブリスターパックである。

本開示のキットは、異なる剤形、例えば、経口及び非経口を投与するために、別々な組成物を異なる投与間隔で投与するために、又は別々な組成物を互いに対して用量調整するために使用され得る。コンプライアンスを支援するために、本開示のキットは、典型的には、例えば、本明細書に記載される疾病、障害又は状態を治療するための、投与の指示書を含む。

本開示の併用療法において、本開示の化合物及び他の治療剤は、同じ製造業者によっても、異なる製造業者によっても、製造及び／又は製剤され得る。さらに、本開示の化合物及び他の治療剤は、（ｉ）医師への配合剤の発売前に（例えば、本開示の化合物及び他の治療剤を含むキットの場合）；（ｉｉ）投与の直前に医師により（又は医師の指導の下に）；（ｉｉｉ）患者自身の中で、例えば、本開示の化合物及び他の治療剤の連続的な投与の間に、共に併用療法にされ得る。

適用のための医薬組成物（又は製剤）は、薬物の投与に使用される方法に応じて種々の方法で包装され得る。一般的に、流通用の物品は、内部に適切な形態の医薬製剤が配置された容器を含む。好適な容器は当業者に周知であり、ボトル（プラスチック及びガラス）、小袋、アンプル、プラスチック袋、金属円筒などの材料を含む。容器は、包装の内容物への無分別なアクセスを防ぐための不正開封防止組合せ品（ａｓｓｅｍｂｌａｇｅ）も含み得る。さらに、容器は、容器の内容物を説明するラベルがその表面に配置されている。ラベルは、適切な警告も含み得る。

本開示の医薬組成物又は組合せは、約５０～約７０ｋｇの対象のために約１～約１０００ｍｇの有効成分を含む、又は約５０～約７０ｋｇの対象のために約１～約５００ｍｇ、約１～約２５０ｍｇ、約１～約１５０ｍｇ、約０．５～約１００ｍｇ、若しくは約１～約５０ｍｇの有効成分を含む単位であり得る。化合物、医薬組成物、又は医薬組合せの治療上有効な用量は、対象の人種、対象の体重、年齢、及び個人の状態、並びに治療されている疾患、障害、若しくは病態又はその重症度に依存する。通常の技量の医師、臨床医、又は獣医は、疾患、障害、又は病態の進行を予防又は治療するのに必要な有効成分のそれぞれの治療上有効な量を容易に決定できる。

上記で引用された投与性（ｄｏｓａｇｅ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ）は、好都合には哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サル、又は単離されたその器官、組織、及び標本を使用して、インビトロ及びインビボ試験において実証可能であり得る。本開示の化合物は、インビトロで、溶液、例えば、水溶液の形態で、及びインビボで経腸的、非経口的、好都合には静脈内、例えば、懸濁剤として、又は水溶液中で適用され得る。インビトロの用量は、約１０^－３モル～１０^－９モル濃度の範囲であり得る。インビボの治療上有効な量は、とりわけ投与経路に応じて、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約５００ｍｇ／ｋｇ、又は約１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。

いくつかの実施形態において、医薬組成物中に提供される１種以上の治療剤の濃度は、１００％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％、又は０．０００１％ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、又はｖ／ｖ未満である。

いくつかの実施形態において、医薬組成物中に提供される１種以上の治療剤の濃度は、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９．７５％、１９．５０％、１９．２５％ １９％、１８．７５％、１８．５０％、１８．２５％ １８％、１７．７５％、１７．５０％、１７．２５％ １７％、１６．７５％、１６．５０％、１６．２５％ １６％、１５．７５％、１５．５０％、１５．２５％ １５％、１４．７５％、１４．５０％、１４．２５％ １４％、１３．７５％、１３．５０％、１３．２５％ １３％、１２．７５％、１２．５０％、１２．２５％ １２％、１１．７５％、１１．５０％、１１．２５％ １１％、１０．７５％、１０．５０％、１０．２５％ １０％、９．７５％、９．５０％、９．２５％ ９％、８．７５％、８．５０％、８．２５％ ８％、７．７５％、７．５０％、７．２５％ ７％、６．７５％、６．５０％、６．２５％ ６％、５．７５％、５．５０％、５．２５％ ５％、４．７５％、４．５０％、４．２５％、４％、３．７５％、３．５０％、３．２５％、３％、２．７５％、２．５０％、２．２５％、２％、１．７５％、１．５０％、１２５％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％、又は０．０００１％ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、又はｖ／ｖ超である。

いくつかの実施形態において、医薬組成物中に提供される１種以上の治療剤の濃度は、約０．０００１％～約５０％、約０．００１％～約４０％、約０．０１％～約３０％、約０．０２％～約２９％、約０．０３％～約２８％、約０．０４％～約２７％、約０．０５％～約２６％、約０．０６％～約２５％、約０．０７％～約２４％、約０．０８％～約２３％、約０．０９％～約２２％、約０．１％～約２１％、約０．２％～約２０％、約０．３％～約１９％、約０．４％～約１８％、約０．５％～約１７％、約０．６％～約１６％、約０．７％～約１５％、約０．８％～約１４％、約０．９％～約１２％、約１％～約１０％ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、又はｖ／ｖの範囲である。

いくつかの実施形態において、医薬組成物中に提供される１種以上の治療剤の濃度は、約０．００１％～約１０％、約０．０１％～約５％、約０．０２％～約４．５％、約０．０３％～約４％、約０．０４％～約３．５％、約０．０５％～約３％、約０．０６％～約２．５％、約０．０７％～約２％、約０．０８％～約１．５％、約０．０９％～約１％、約０．１％～約０．９％ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、又はｖ／ｖの範囲である。

使用方法
ここで、本開示の化合物は、ＰＩＭ１、ＰＩＭ２及び／又はＰＩＭ３キナーゼなどの１種以上のＰＩＭキナーゼを調節（例えば、阻害）し、したがって、インビトロ又はインビボでＰＩＭ１、ＰＩＭ２及び／又はＰＩＭ３キナーゼなどの１種以上のＰＩＭキナーゼを調節（例えば、阻害）するのに有用であることが見出された。したがって、細胞（例えば、ＰＩＭキナーゼを発現している細胞）中のＰＩＭ１、ＰＩＭ２及び／又はＰＩＭ３キナーゼなどの１種以上のＰＩＭキナーゼを調節する（例えば、阻害する）方法であって、細胞を、本開示の化合物（例えば、治療上有効な量の式Ｉ若しくはその下位式の化合物又はその薬学的に許容できる塩などの、式Ｉ若しくはその下位式の化合物又はその薬学的に許容できる塩）と接触させることを含む方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、細胞は、ヒトなどの対象（例えば、本明細書に記載される疾患、障害又は病態を有する対象）中にある。

対象におけるＰＩＭ１、ＰＩＭ２及び／又はＰＩＭ３キナーゼなどの１種以上のＰＩＭキナーゼを調節する（例えば、阻害する）方法であって、対象に、本開示の化合物（例えば、式Ｉ若しくはその下位式の化合物又はその薬学的に許容できる塩）を、対象における１種以上のＰＩＭキナーゼを阻害するのに有効な量で投与することを含む方法も本明細書に提供される。

それを必要とする対象（例えば、本明細書に記載される疾患、障害又は病態を有する対象）におけるＰＩＭ１、ＰＩＭ２及び／又はＰＩＭ３キナーゼなどの１種以上のＰＩＭキナーゼを調節する（例えば、阻害する）方法であって、対象に、治療上有効な量の本開示の化合物（例えば、式Ｉ若しくはその下位式の化合物又はその薬学的に許容できる塩）を投与することを含む方法も本明細書に提供される。

本開示の化合物は、３つのＰＩＭキナーゼ全てを調節（例えば、阻害）することができ、又は１つ若しくは２つのＰＩＭキナーゼ（例えば、ＰＩＭ１及びＰＩＭ３キナーゼ；ＰＩＭ１キナーゼ）に対して選択的であり得る。化合物は、あるキナーゼに対する化合物のＥＣ_５０及び／又はＩＣ_５０が、それぞれ別のキナーゼのＥＣ_５０及び／又はＩＣ_５０よりも、２倍、好ましくは５倍、より好ましくは１０倍、さらにより好ましくは２０倍、さらにより好ましくは５０倍、さらにより好ましくは１００倍低い場合、あるＰＩＭキナーゼ（例えば、ＰＩＭ１キナーゼ；ＰＩＭ３キナーゼ）について、別のＰＩＭキナーゼ（例えば、ＰＩＭ２キナーゼ）よりも選択的であると考えられる。ＰＩＭキナーゼに対する本開示の化合物のＥＣ_５０及び／又はＩＣ_５０を測定する方法は、本明細書の例示に記載されている。化合物の選択性を評価するための他の方法は当技術分野で公知である。

また、本明細書では、対象（例えば、それを必要とする対象）において本明細書に記載の疾患、障害又は病態（例えば、癌などの増殖性の疾患、障害又は病態；それ自体で存在するか、又は感染性、炎症性若しくは増殖性の疾患、障害若しくは病態と併存する、線維性の疾患、障害又は病態；炎症性の疾患、障害又は病態）の治療及び／又は予防する方法も提供される。この方法は、対象に本開示の化合物（例えば、それぞれ治療上有効な量又は予防上有効な量などの有効量）を投与することを含む。特定の態様において、疾患、障害又は病態は、１種以上のＰＩＭキナーゼ（例えば、ＰＩＭ１及びＰＩＭ２キナーゼ；ＰＩＭ１キナーゼ）の異常発現（例えば、過剰発現）に関連する。

特定の実施形態において、疾患、障害又は病態は、増殖性疾患である。したがって、治療上有効な量の本開示の化合物を対象に投与することを含む、対象（例えば、それを必要とする対象）における増殖性疾患を治療する方法が本明細書に提供される。

「増殖性疾患」とは、細胞の増殖による異常な成長又は伸長によって発生する疾患を指す（Ｗａｌｋｅｒ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｙ；Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ：Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＵＫ，１９９０）。増殖性疾患は、（１）通常は静止している細胞の病的増殖；（２）正常な位置からの細胞の病的遊走（例えば、新生物性細胞の転移）；（３）マトリックスメタロプロテイナーゼ（例えば、コラゲナーゼ、ゼラチナーゼ、エラスターゼ）などのタンパク質分解酵素の病的発現；及び／又は（４）増殖性網膜症及び腫瘍転移などの病的血管新生と関連付けられ得る。増殖性疾患の非限定的な例としては、癌（すなわち、「悪性新生物」）、良性新生物、血管新生、炎症性疾患及び自己免疫疾患がある。

用語「新生物」及び「腫瘍」は、本明細書において互換的に使用され、塊の増殖が正常組織の増殖を上回り、それと協調していない、異常な組織塊を指す。新生物又は腫瘍は、例えば、以下の特性：細胞分化の程度（形態及び機能を含む）、増殖速度、局所侵入、及び転移に応じて、「良性」又は「悪性」であり得る。

「良性新生物」は一般によく分化し、悪性新生物よりも特徴的に成長が遅く、発生部位に局在したままである。さらに、良性新生物は、離れた部位に浸潤、侵入、又は転移する能力を有しない。良性新生物の非限定的な例としては、脂肪腫、軟骨腫、腺腫、アクロコルドン、老人性血管腫、脂漏性角化症、黒子、及び脂腺過形成があるが、これらに限定されない。

いくつかの場合において、良性腫瘍が後に悪性新生物を引き起こし得、これは、腫瘍の新生物性細胞の部分集団における追加の遺伝子変化に起因し得る。このような腫瘍は「前癌性新生物」と呼ばれる。例示的な前癌性新生物は奇形腫である。

「悪性新生物」は、一般に分化不良（退形成）であり、進行性の浸潤、侵入、及び周囲組織の破壊を伴う、特徴的に急速な増殖を有する。さらに、悪性新生物は一般に、離れた部位に転移する能力を有する。用語「転移」、「転移性」、又は「転移する」は、原発腫瘍又は元の腫瘍から別の器官又は組織への癌性細胞の拡散又は遊走を指し、典型的には、二次（転移性）腫瘍が位置する器官又は組織のものではなく、原発又は元の腫瘍の組織の種類の「二次腫瘍」又は「二次細胞塊」の存在によって識別可能である。

特定の実施形態において、増殖性疾患は癌である。したがって、治療上有効な量の本開示の化合物を対象に投与することを含む、対象（例えば、それを必要とする対象）における癌を治療する方法が本明細書に提供される。

用語「癌」は、制御不能に増殖し、正常な身体組織に浸潤し破壊する能力を有する異常細胞の発生を特徴とする疾患の一種を指す。

固形腫瘍、白血病、リンパ腫、及び骨髄腫を含む多種多様な癌には、本明細書に開示される方法が適している。いくつかの実施形態において、癌は固形腫瘍癌である。いくつかの実施形態において、癌は、固形腫瘍（例えば、結腸直腸、乳房、前立腺、肺、膵臓、腎臓、又は卵巣腫瘍）を含む。したがって、いくつかの実施形態において、癌は固形腫瘍癌である。いくつかの実施形態において、癌は、肺系統の癌、脳癌（例えば、神経芽細胞腫、グリア芽腫、未分化星状細胞腫）、消化管の癌、皮膚癌、尿生殖器癌、頭頸部癌、肉腫、癌腫、及び神経内分泌癌の１種以上から選択される。種々の実施形態において、固形腫瘍癌は、乳癌、膀胱癌、子宮内膜癌、食道癌、肝臓癌、膵臓癌、肺癌、子宮頸癌、結腸癌、結腸直腸癌、胃癌、腎臓癌、卵巣癌、前立腺癌、精巣癌、子宮癌、ウイルスにより誘導された癌、メラノーマ、又は肉腫である。いくつかの実施形態において、癌は膀胱癌である。いくつかの実施形態において、癌は肺癌（例えば、非小細胞肺癌）である。他の実施形態において、癌は肝臓癌である。いくつかの実施形態において、癌は、肉腫、膀胱癌、又は腎臓癌である。いくつかの実施形態において、癌は、前立腺癌（例えば、去勢抵抗性前立腺癌、去勢感受性前立腺癌）である。他の実施形態において、癌は、膀胱癌、膵臓癌、結腸直腸癌、膠芽腫、腎臓癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、肉腫、皮膚癌、甲状腺癌（例えば、未分化甲状腺癌）、精巣癌、又は外陰癌である。いくつかの実施形態において、癌は、子宮内膜癌、膵臓癌、精巣癌、腎臓癌、メラノーマ、結腸直腸癌、甲状腺癌、膀胱癌、膵臓癌、外陰癌、肉腫、前立腺癌、肺癌、又は肛門癌である。いくつかの実施形態において、癌は肉腫である。いくつかの実施形態において、癌は腎細胞癌である。

いくつかの実施形態において、癌は非固形腫瘍癌である。いくつかの実施形態において、癌は血液系癌である。本明細書に記載される方法に従って治療できる血液系癌としては、白血病（例えば、急性白血病、慢性白血病）、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫）及び多発性骨髄腫がある。血液系癌の非限定的な例としては、白血病（例えば、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）（例えば、Ｂ細胞ＡＬＬ、Ｔ細胞ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（例えば、Ｂ細胞ＡＭＬ、Ｔ細胞ＡＭＬ）、初期Ｔ細胞前駆体（ＥＴＰ）－急性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）（例えば、Ｂ細胞ＣＭＬ、Ｔ細胞ＣＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）（例えば、Ｂ細胞ＣＬＬ、Ｔ細胞ＣＬＬ））；リンパ腫（例えば、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）（例えば、Ｂ細胞ＨＬ、Ｔ細胞ＨＬ））、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えば、びまん性大細胞リンパ腫（ＤＬＣＬ）などのＢ細胞ＮＨＬ（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫））、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（例えば、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫）、結節辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾臓辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫）、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫（すなわち、ワルデンストレームマクログロブリン血症）、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、免疫芽球性大細胞リンパ腫、前駆体Ｂリンパ芽球性リンパ腫及び原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、前駆体Ｔリンパ芽球性リンパ腫／白血病などのＴ細胞ＮＨＬ、末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）（例えば、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）（例えば、菌状息肉症、セザリー症候群））、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、節外性ナチュラルキラーＴ細胞リンパ腫、腸疾患型Ｔ細胞リンパ腫、皮下脂肪織炎様Ｔ細胞リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫）；重鎖疾患（例えば、アルファ鎖疾患、ガンマ鎖疾患、ミュー鎖疾患）；骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）（例えば、真性赤血球増加症（ＰＶ）、本態性血小板増加症（ＥＴ）、特発性骨髄化生（ＡＭＭ）、別名骨髄線維症（ＭＦ）、慢性特発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、好酸球増加症候群（ＨＥＳ））；多発性骨髄腫（ＭＭ）；形質細胞腫瘍；家族性好酸球増加症；炎症性筋線維芽細胞性腫瘍；及び免疫細胞性アミロイドーシスがある。いくつかの実施形態において、血液系癌は、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性リンパ球性白血病、リンパ球性リンパ腫、菌状息肉症、慢性リンパ性白血病、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、又は骨髄線維症から選択される。

本明細書に記載される方法に従って治療可能な癌の例としては、乳房、前立腺、及び結腸の腺癌；全形態の肺の気管支原性癌；骨髄性；メラノーマ（例えば、転移性メラノーマ）；星状細胞腫（例えば、未分化星状細胞腫）；肝癌；神経芽細胞腫；乳頭腫；アプドーマ；分離腫；鰓腫；悪性カルチノイド症候群；カルチノイド心疾患；及び癌腫（例えば、ウォーカー、基底細胞、基底扁平細胞、ブラウン・ピアース、乳管、エールリッヒ腫瘍、Ｋｒｅｂｓ ２、メルケル細胞、粘液性、肺癌（例えば、扁平上皮癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）などの大細胞肺癌）、燕麦細胞、乳頭状、スキルス、細気管支、気管支原性、扁平上皮細胞、及び移行上皮）があるが、これらに限定されない。本明細書に記載される方法に従って治療可能な癌の追加の例としては、組織球性障害；白血病；悪性組織球症；ホジキン疾患；過好酸球増多症、免疫増殖性小（ｉｍｍｕｎｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ｓｍａｌｌ）；非ホジキンリンパ腫；形質細胞腫；細網内皮症；メラノーマ例えば、転移性メラノーマ）；軟骨芽細胞腫；軟骨腫；軟骨肉腫；線維性癌（例えば、骨髄線維症、膵臓癌（例えば、膵管腺癌）、腎臓癌、肝臓癌、肺癌（例えば、扁平上皮癌などの大細胞肺癌）、乳癌（例えば、炎症性乳癌）、卵巣癌（例えば、高異型度重篤卵巣癌（ｓｅｒｉｏｕｓ ｏｖａｒｉａｎ ｃａｒｃｉｎｏｍａ））、子宮内膜癌、子宮癌、子宮肉腫（例えば、子宮平滑筋肉腫）、腎細胞癌、肉腫（例えば、軟部組織肉腫）、悪性線維性組織球腫、線維肉腫（例えば、隆起性皮膚線維肉腫）；肝細胞癌；線維腫；線維肉腫；巨細胞腫；組織球腫；脂肪腫；脂肪肉腫；中皮腫；粘液腫；粘液肉腫；骨腫；骨肉腫；小児の悪性腫瘍、脊索腫；頭蓋咽頭腫；未分化胚細胞腫；過誤腫；間葉細胞腫；中腎腫；筋肉腫；エナメル上皮腫；セメント質腫；歯牙腫；奇形腫；胸腺腫；絨毛性腫瘍があるが、これらに限定されない。さらに、以下の種類の癌も、治療に適していることが企図される：腺腫；胆管癌；真珠腫性中耳炎；円柱腫）；嚢胞腺癌；嚢胞腺腫；顆粒膜細胞腫；ギナンドロブラストーマ；肝細胞癌、肝癌；汗腺腫；膵島細胞腫瘍；ライディッヒ細胞腫；乳頭腫；セルトリ細胞腫瘍；莢膜細胞腫；平滑筋腫；平滑筋肉腫；筋芽細胞腫；筋腫；筋肉腫；横紋筋腫；横紋筋肉腫；上衣腫；神経節細胞腫；グリオーマ；髄芽細胞腫；髄膜腫；神経鞘腫；神経芽細胞腫；神経上皮腫；神経線維腫；神経腫；傍神経節腫；非クロム親和性傍神経節腫。本明細書に記載される方法に従って治療可能な癌のさらなる例としては、被角血管腫；好酸球性血管リンパ球増殖症；硬化性血管腫；血管腫症；グロムス血管腫；血管内皮腫；血管腫；血管外皮細胞腫；血管肉腫；リンパ管腫；リンパ管筋腫；リンパ管肉腫；松果体腫；癌肉腫；軟骨肉腫；葉状嚢胞肉腫；線維肉腫；血管肉腫；平滑筋肉腫；白血肉腫；脂肪肉腫；リンパ管肉腫；筋肉腫；粘液肉腫；卵巣癌；横紋筋肉腫；肉腫；新生物；神経線維腫症；及び子宮頚部異形成があるが、これらに限定されない。

ＨＰＶ関連癌も本明細書に記載の方法に従って治療可能である。ＨＰＶ関連癌の非限定的な例としては、子宮頸癌、中咽頭癌、肛門癌、外陰部／膣癌、及び陰茎癌がある。

肝細胞癌（ＨＣＣ）（例えば、肝細胞癌腫、肝芽腫、肝細胞腺腫）、悪性肝癌、血管腫及び胆道癌（例えば、胆管癌）などの肝臓癌も、本明細書に記載の方法に従って治療可能である。

筋骨格系癌も本明細書に記載の方法に従って治療可能である。筋骨格系癌の非限定的な例としては、骨癌（例えば、骨肉腫、類骨腫、悪性線維性組織球腫、ユーイング肉腫、脊索腫、悪性巨細胞腫脊索腫、軟骨肉腫 骨軟骨腫、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫 軟骨粘液線維腫、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ））、筋肉癌（例えば、横紋筋肉腫、横紋筋腫）、結合組織癌及び滑膜腫がある。

神経系癌も本明細書に記載の方法に従って治療可能である。神経系癌の非限定的な例としては、脳癌（例えば、星状細胞腫、髄芽腫、グリオーマ（例えば、星状細胞腫、乏突起膠腫）、膠芽腫、多形膠芽腫、髄芽腫、上衣腫、胚細胞腫（すなわち松果体腫）、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍、頭蓋咽頭腫）、脊髄癌、神経線維腫（例えば、神経線維腫症（ＮＦ）１型又は２型、神経鞘腫症）、神経芽細胞腫、原始神経外胚葉性腫瘍（ＰＮＴ）、髄膜癌（例えば、髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、頭蓋骨癌、聴神経腫瘍、上衣腫、血管芽腫、眼癌（例えば、眼内黒色腫、網膜芽細胞腫）、多形性異種アンスロサイトーマ（ａｎｔｈｒｏｃｙｔｏｍａ）（ＰＸＡ）及び小児ＰＸＡがある。

内分泌／外分泌癌も本明細書に記載の方法に従って治療可能である。内分泌／外分泌癌の非限定的な例としては、甲状腺癌（例えば、甲状腺乳頭癌、濾胞性甲状腺癌、甲状腺髄様癌、多発性内分泌腫瘍２Ａ型、多発性内分泌腫瘍２Ｂ型、家族性甲状腺髄様癌、褐色細胞腫、傍神経節腫）、膵臓癌（例えば、膵臓腺癌、膵管内乳頭粘液性腫瘍（ＩＰＭＮ）、島細胞腫瘍、管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ビポーマ）、副腎癌、神経内分泌癌（例えば、胃腸膵神経内分泌腫瘍（ＧＥＰ－ＮＥＴ）、カルチノイド腫瘍）、皮脂腺癌及び汗腺癌（例えば、汗腺癌腫）がある。

頭頸部扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）及び腺様嚢胞癌などの頭頸部癌も、本明細書に記載の方法に従って治療可能である。

口腔癌、口唇癌、舌癌、口腔癌、咽頭癌、下咽頭癌（例えば、下咽頭癌腫など）、咽喉癌（例えば、喉頭癌、咽頭癌、上咽頭癌、中咽頭癌など）及び唾液腺癌などの口腔癌も、本明細書に記載の方法に従って治療可能である。

食道扁平上皮癌、食道腺癌、Ｂａｒｒｅｔｔ腺癌、及び食道平滑筋肉腫などの食道癌も、本明細書に記載の方法に従って治療可能である。

胃腸癌も本明細書に記載の方法に従って治療可能である。胃腸癌の非限定的な例としては、肛門癌、結腸直腸癌（例えば、結腸癌、直腸癌、結腸直腸腺癌）、胆嚢癌、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）（例えば、胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）（例えば、胃腺癌））、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、小腸（ｓｍａｌｌ ｂｏｗｅｌ）癌（例えば、虫垂癌、小腸癌、例えば、小腸腺癌）、小腸（ｓｍａｌｌ ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ）癌、大腸（ｌａｒｇｅ ｂｏｗｅｌ）癌、及び大腸（ｌａｒｇｅ ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ）癌がある。

心血管癌も本明細書に記載の方法に従って治療可能である。心血管癌の非限定的な例としては、原発性心臓腫瘍、血管肉腫（例えば、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、血管肉腫）、内皮肉腫（例えば、カポジ肉腫、多発性特発性出血性肉腫）、心臓粘液腫、及び心臓横紋筋腫がある。

肺癌も本明細書に記載の方法に従って治療可能である。肺癌の非限定的な例としては、気管支癌（例えば、気管支原性癌、気管支腺腫）、肺胞癌、中皮腫、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、肺腺癌、軟骨腫性過誤腫及び乳頭状腺癌がある。

泌尿生殖器癌も本明細書に記載の方法に従って治療可能である。泌尿生殖器癌の非限定的な例としては、膀胱癌（例えば、尿路上皮癌）、尿道癌、腎臓癌（例えば、腎芽腫、別名ウィルムス腫瘍、腎細胞癌）、精巣癌（例えば、精上皮癌、精巣胎児性癌）、生殖細胞癌、前立腺癌（例えば、前立腺腺癌）、陰茎癌（例えば、陰茎及び陰嚢のパジェット病）がある。

婦人科癌も本明細書に記載の方法に従って治療可能である。婦人科癌の非限定的な例としては、乳癌（ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ）（例えば、乳房の腺癌、乳房の乳頭癌、乳癌（ｍａｍｍａｒｙ ｃａｎｃｅｒ）、乳房の髄様癌、トリプルネガティブ乳癌、ＨＥＲ－２陽性乳癌、ＨＥＲ２陰性乳癌）、子宮内膜癌（例えば、子宮癌（例えば、子宮肉腫、絨毛癌）、子宮内膜癌）、子宮頸癌（例えば、子宮頸部腺癌）、卵巣癌（例えば、嚢胞腺癌、卵巣胎児性癌、卵巣腺癌）、胚細胞癌及び外陰癌（外陰部のパジェット病など）、膣癌及並びに卵管癌がある。

皮膚癌も本明細書に記載の方法に従って治療可能である。皮膚癌の非限定的な例としては、扁平上皮癌（ＳＣＣ）、角化棘細胞腫（ＫＡ）、黒色腫、基底細胞癌（ＢＣＣ）及び皮膚線維腫がある。

上皮内新生物、上皮癌、上皮肉腫、腺癌、腺腫、線維肉腫、線維腫、脂肪肉腫、脂肪腫、粘液腫及び奇形腫などの軟部組織癌も、本明細書に記載の方法に従って治療可能である。

骨髄増殖性新生物も本明細書に記載の方法に従って治療可能である。骨髄増殖性新生物の非限定的な例としては、骨髄線維症、真性赤血球増加症及び本態性血小板血症がある。

線維性癌も本明細書に記載の方法に従って治療可能である。本明細書で使用される場合、「線維性癌」は、線維症に関連する癌である。線維症は、線維性癌における癌又は癌の治療に先行する（例えば、癌の原因である）場合もあれば、その後に起こる（例えば、それによって引き起こされる）場合もある。線維症は、線維性癌の癌とともに、又はその代わりに存在し得る。線維性癌の非限定的な例としては、骨髄線維症、膵臓癌（例えば、膵管腺癌）、腎臓癌、肝臓癌、肺癌（例えば、扁平上皮癌などの大細胞肺癌）、乳癌（例えば、炎症性乳癌）、卵巣癌（例えば、高異型度重篤卵巣癌（ｓｅｒｉｏｕｓ ｏｖａｒｉａｎ ｃａｒｃｉｎｏｍａ））、子宮内膜癌、子宮癌、子宮肉腫（例えば、子宮平滑筋肉腫）、腎細胞癌、肉腫（例えば、軟部組織肉腫）、悪性線維性組織球腫、線維肉腫（例えば、隆起性皮膚線維肉腫）、胃癌、食道癌、頭頸部癌、子宮頸癌、外陰癌及び肝細胞癌（例えば、肝細胞癌腫）がある。いくつかの実施形態において、線維性癌は、固形腫瘍癌（例えば、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、子宮癌、及び／又は膵臓癌）である。いくつかの実施形態において、線維性癌は、内臓（例えば、膵臓、肺、腎臓、肝臓）の癌である。

本明細書に記載される方法に従って治療可能な癌のさらなる例としては、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）；急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）；副腎皮質癌；小児副腎皮質癌；ＡＩＤＳ関連癌（例えば、カポジ肉腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、原発ＣＮＳリンパ腫）；肛門領域の癌；肛門癌；虫垂癌；小児星状細胞腫；非定型奇形腫／ラブドイド腫瘍、小児、中枢神経系（ＣＮＳ）；ＣＮＳの新生物（例えば、原発ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍（ｓｐｉｎａｌ ａｘｉｓ ｔｕｍｏｒｓ）、髄芽細胞腫、脳幹グリオーマ又は下垂体腺腫）、バレット食道（例えば、前悪性症候群（ｐｒｅ－ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、及び菌状息肉症（ｍｙｃｏｓｅｓ ｆｕｎｇｏｉｄｅｓ）、皮膚の基底細胞癌；胆管癌；膀胱癌；小児膀胱癌；骨癌（ユーイング肉腫、骨肉腫、及び悪性線維性組織球腫を含む）；脳腫瘍／癌；乳癌；バーキットリンパ腫；カルチノイド腫瘍（胃腸の）；小児カルチノイド腫瘍；小児心臓（ｃａｒｄｉａｃ）（心臓（ｈｅａｒｔ））腫瘍；小児胎児性腫瘍；小児胚細胞腫瘍；原発ＣＮＳリンパ腫；子宮頸癌；小児子宮頸癌；胆管癌；小児脊索腫；慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）；慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）；慢性骨髄増殖性腫瘍；結腸直腸癌；小児結腸直腸癌；小児頭蓋咽頭腫；皮膚Ｔ細胞リンパ腫（例えば、菌状息肉症及びセザリー症候群）；非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）；胎児性腫瘍、中枢神経系、小児；内分泌系の癌（例えば、甲状腺、膵臓、副甲状腺、又は副腎の癌）、子宮内膜癌（子宮癌）；小児上衣腫；食道癌；小児食道癌；嗅神経芽腫；ユーイング肉腫；小児頭蓋外胚細胞腫瘍；性腺外胚細胞腫瘍；眼癌；小児眼内メラノーマ；眼内メラノーマ；網膜芽細胞腫；卵管癌；骨原発悪性線維性組織球腫及び骨肉腫；胆嚢癌；胃（ｇａｓｔｒｉｃ）（胃（ｓｔｏｍａｃｈ））癌；小児胃（ｇａｓｔｒｉｃ）（胃（ｓｔｏｍａｃｈ））癌；消化管カルチノイド腫瘍；消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）；小児消化管間質腫瘍；胚細胞腫瘍；小児中枢神経系胚細胞腫瘍（例えば、小児頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、精巣癌）；妊娠性絨毛性疾患；婦人科の腫瘍（（例えば、子宮肉腫、卵管の癌腫、子宮内膜の癌腫、子宮頸部の癌腫、膣の癌腫、又は外陰部の癌腫）、有毛細胞白血病；頭頸部癌；小児心臓腫瘍；肝細胞（肝臓）癌；ランゲルハンス細胞組織球症；ホジキンリンパ腫；下咽頭癌；皮膚又は眼内メラノーマ；小児眼内メラノーマ；膵島細胞腫瘍、膵神経内分泌腫瘍；カポジ肉腫；腎臓（腎細胞）癌；ランゲルハンス細胞組織球症；喉頭癌；白血病；口唇口腔癌；肝臓癌；肺癌（非小細胞及び小細胞）；小児肺癌；リンパ腫；男性の乳癌；骨の悪性線維性組織球腫及び骨肉腫；メラノーマ；小児メラノーマ；眼内メラノーマ（眼）；小児眼内メラノーマ；メルケル細胞癌；悪性中皮腫；小児中皮腫；転移性癌；原発不明転移性扁平上皮性頸部癌；ＮＵＴ遺伝子変化を伴う正中線管癌（ｍｉｄｌｉｎｅ ｔｒａｃｔ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）；口腔癌；多発性内分泌腫瘍症候群；多発性骨髄腫／形質細胞腫瘍；菌状息肉症；骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍；骨髄性白血病、慢性（ＣＭＬ）；骨髄性白血病、急性（ＡＭＬ）；骨髄増殖性腫瘍、慢性；鼻腔癌及び副鼻腔癌；鼻咽頭癌；神経芽細胞腫；非ホジキンリンパ腫；非小細胞肺癌；口腔癌、口唇口腔癌及び中咽頭癌；骨肉腫及び骨の悪性線維性組織球腫；卵巣癌；小児卵巣癌；膵臓癌；小児膵臓癌；膵神経内分泌腫瘍；乳頭腫症（小児喉頭）；傍神経節腫；小児傍神経節腫；副鼻腔癌及び鼻腔癌；副甲状腺癌；陰茎癌；咽頭癌；褐色細胞腫；小児褐色細胞腫；下垂体腫瘍；形質細胞腫瘍／多発性骨髄腫；胸膜肺芽腫；妊娠及び乳癌；中枢神経系（ＣＮＳ）原発リンパ腫；原発性腹膜癌；前立腺癌；直腸癌；再発性癌；腎細胞（腎臓）癌；網膜芽細胞腫；小児横紋筋肉腫；唾液腺癌；肉腫（例えば、小児横紋筋肉腫、小児血管腫瘍、ユーイング肉腫、カポジ肉腫、骨肉腫（骨癌）、軟部組織肉腫、子宮肉腫）；セザリー症候群；皮膚癌；小児皮膚癌；小細胞肺癌；小腸癌；軟部組織肉腫；皮膚の扁平上皮癌；転移性原発不明扁平上皮性頸部癌；胃（ｓｔｏｍａｃｈ）（胃（ｇａｓｔｒｉｃ））癌；小児胃（ｓｔｏｍａｃｈ）（胃（ｇａｓｔｒｉｃ））癌；Ｔ細胞リンパ腫、皮膚（例えば、菌状息肉症及びセザリー症候群）；精巣癌；小児精巣癌；咽頭癌（例えば、鼻咽頭癌、中咽頭癌、下咽頭癌）；胸腺腫及び胸腺癌；甲状腺癌；腎盂と尿管の移行上皮癌；尿管及び腎盂（例えば、腎細胞癌、腎盂の癌腫）、良性前立腺肥大、副甲状腺癌、移行上皮癌；尿道癌；子宮内膜の子宮癌；子宮肉腫；膣癌；小児膣癌；血管の腫瘍；外陰癌；及びウィルムス腫瘍、並びに他の小児腎臓腫瘍があるが、これらに限定されない。

上述の癌の転移も、本明細書に記載される方法に従って治療できる。したがって、いくつかの実施形態において、癌は転移性癌である。他の実施形態において、癌は転移前癌（ｐｒｅ－ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｃａｎｃｅｒ）である。

特定の実施形態において、癌は希少癌である。用語「希少癌」は、比較的少数の患者に発生する癌を指す。

いくつかの実施形態において、癌（例えば、線維性癌）などの増殖性疾患は、癌関連線維芽細胞（ＣＡＦ）、星状細胞又は筋線維芽細胞などの腫瘍間質細胞（例えば、腫瘍微小環境内）、及び／又は腫瘍関連免疫細胞（例えば、腫瘍免疫微小環境中）などの免疫細胞を標的とすることによって治療して、例えば、それにより腫瘍間質微小環境及び／又は腫瘍免疫微小環境を調節する。

悪液質は慢性疾患に関連しており、骨格筋及び脂肪組織の萎縮に起因する不随意の体重減少（例えば、病気前の体重の５％を超える）として現れる。この状態は、脂肪の貯蔵が枯渇しているが筋肉量がほとんど損なわれていない拒食症などの他の状態とは異なる。悪液質は癌患者の半数以上に影響を及ぼし、生活の質の低下（疲労感及び衰弱）をもたらし、一部の個人においては治療戦略を損ない得る。トランスフォーミング増殖因子ベータ（ＴＧＦベータ）スーパーファミリーのメンバーであるミオスタチンは、筋肉の成長及び発達の負の制御因子としてよく特徴付けられている。いかなる特定の理論にも拘束されることを望まないが、この経路を遮断することは、癌患者、特に悪液質が顕著な末期疾患及び転移を有する患者に潜在的に利益をもたらすと考えられる。したがって、いくつかの実施形態において、疾患又は病態は、悪液質（例えば、癌悪液質）である。

いくつかの実施形態において、疾患、障害又は病態は、線維性疾患、障害又は病態である。本明細書で使用される場合、用語「線維症」及び「線維性疾患、障害又は病態」は互換的に使用され、器官又は組織における過剰な線維性結合組織の形成を伴う対象における疾患、障害又は病態を指す。線維症を引き起こす過剰な線維性結合組織の形成は、修復又は反応プロセスにおいて、器官又は組織で発生すると考えられている。これは、反応性、良性、又は病的な状態であり得る。生理学的には、線維症は結合組織を沈着させるように作用し、その下にある臓器又は組織の正常な構造及び機能に干渉し、又は完全に阻害し得る。例えば、肺線維症は、肺組織に瘢痕が形成され、重篤な呼吸障害を引き起こす呼吸器疾患である。瘢痕形成には通常、過剰な線維性結合組織の蓄積が伴い、多くの場合、壁の肥厚につながり、血液中の酸素供給の低下を引き起こす。血液中の酸素供給が減少すると、心不全、さらには死に至る可能性がある。正常な肺が瘢痕組織に置き換わると、酸素拡散能力が低下する。一部のタイプの肺線維症は、慢性炎症ではなく、異常な創傷治癒によって持続すると考えられている。瘢痕化が進行すると、現在の治療法で治療した後でも、それが残ることが多い。特発性肺線維症（ＩＰＦ）は肺線維症の一種であり、炎症、癌、及び／又はウイルス感染症とともに存在し得る、原因不明の致死的な肺疾患である。

肺線維症では、線維化過程は一般に、肺胞上皮の再発性損傷とそれに続く線維芽細胞の制御されない増殖の結果であると考えられている。一般に、線維症は３段階で進行する（肺線維症について説明しているが、多くの線維性疾患に共通である）：損傷段階（「ステージ１」）、上皮－線維芽細胞の相互作用段階（「ステージ２」）、及び異常な修復及び線維症ステージ（「ステージ３」）。ステージ１では、一般に、上皮が損傷し、次の事象のうち１つ以上が発生し得る：上皮損傷、例えば肺線維症における、内皮損傷、肺胞毛細血管基底膜の破壊、血管漏出、血小板活性化、及びフィブリン凝固の活性化。ステージ２では、一般に、線維芽細胞が損傷した上皮と相互作用し始め、次の事象のうち１つ以上が発生し得る：線維化促進性サイトカインの放出、（筋）線維芽細胞の動員、増殖、分化、一時的なマトリックスの形成、血管新生、及び不完全な再上皮化。ステージ３では、一般に、上皮損傷が異常に修復されて線維症が生じ、次の事象のうち１つ以上が発生し得る：過剰な細胞外マトリックス（ＥＣＭ）の蓄積、マトリックス分解の欠如（例えば、肺線維症において）、進行性の肺リモデリング及び蜂巣変化（肺線維症では、肺組織が蜂巣のようになる）。

線維性疾患、障害及び病態の非限定的な例としては、癌関連線維症；一般に「肺の瘢痕化」として知られる肺線維症（ｌｕｎｇ ｆｉｂｒｏｓｉｓ）（例えば、肺線維症（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｆｉｂｒｏｓｉｓ）、例えば、特発性肺線維症、特発性肺線維症の急性増悪又は家族性肺線維症）；肝臓線維症（肝線維症、例えば、ケロイド、強皮症、腎性全身性線維症、胆管線維症（胆道線維症）、肝硬変、例えば、原発性胆汁性胆管炎（胆汁性肝硬変）、原発性硬化性胆管炎）；心臓疾患；心臓線維症又は再狭窄（例えば、ステント内再狭窄、血管形成術後の再狭窄）；血管線維症；腎臓線維症（腎線維症）；皮膚線維症（ｓｋｉｎ ｆｉｂｒｏｓｉｓ）（皮膚線維症（ｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｆｉｂｒｏｓｉｓ）又は子宮内膜線維症、例えば、ケロイド、強皮症、又は腎性全身性線維症）；胃腸線維症（例えば、クローン病）；骨髄線維症（ｂｏｎｅ ｍａｒｒｏｗ ｆｉｂｒｏｓｉｓ）（骨髄線維症（ｍｙｅｌｏｆｉｂｒｏｓｉｓ））；関節線維症（例えば、膝、肩又は他の関節）；デュピュイトラン拘縮；縦隔線維症；ペイロニー病；後腹膜線維症；全身性硬化症；自己免疫性肝炎；非アルコール性脂肪性肝炎；嚢胞性線維症；ベータサラセミア；光線性角化症；高血圧；慢性腎臓疾患；シャーガスの心臓疾患；ドライアイ；潰瘍；角膜線維症；滲出性加齢性黄斑変性症；慢性創傷（治癒、閉鎖の失敗）；乾癬がある。いくつかの実施形態において、線維性疾患、障害又は病態は、肺線維症、例えば、特発性肺線維症などの肺線維症、特発性肺線維症の急性増悪、又は家族性肺線維症である。いくつかの実施形態において、線維性疾患、障害又は病態は、肝線維症である。いくつかの実施形態において、線維性疾患、障害又は病態は、心臓疾患、又は心臓線維症若しくは再狭窄、例えば、ステント内再狭窄、血管形成術後の再狭窄である。いくつかの実施形態において、線維性疾患、障害又は病態は、心臓線維症又は再狭窄である。

線維症は、別の疾患、障害又は病態（例えば、炎症、炎症性疾患、障害又は病態、癌などの増殖性疾患、ウイルス又は細菌感染など）と関連している場合もあり、又は独立に発生する場合もある。例えば、線維症は、別の疾患、障害又は病態に先行する（例えば、その原因となる）場合もあれば、その後に起こる（例えば、それによって引き起こされる）場合もある。線維症は、関連するか否かにかかわらず、別の疾患、障害若しくは病態（例えば、炎症、炎症性疾患、障害又は病態、癌などの増殖性疾患、ウイルス又は細菌感染など）とともに、若しくはその代わりに存在する場合もあり、又は併存する疾患、障害又は病態（例えば、関連する疾患、障害又は病態）なしで存在する場合もある。いくつかの実施形態において、線維症は、関連する疾患、障害又は病態を伴わずに存在する。いくつかの実施形態において、線維症は、関連する疾患、障害又は病態を伴って存在する。

別の疾患、障害又は病態に関連した線維症の発生、例えば、癌関連線維症の存在は珍しいことではないが、線維症の病因は十分に理解されておらず、線維症は、他の疾患、障害又は病態とは独立に、且つ／又は他の疾患、障害又は病態の非存在下でも発生する。しかし、同様の機構及びシグナル伝達経路が、線維症及び多くの関連疾患、障害又は病態の両方に存在し、これは、線維症も存在する器官又は組織、例えば、肺癌に伴うＩＰＦの存在に影響を及ぼすと考えられている。例えば、線維症は、それがしばしば存在する多くの疾患とともに、ＴＧＦβタンパク質及びその過剰発現に関与するシグナル伝達カスケードを介して進行すると考えられている。例えば、Ｂａｌｌｅｓｔｅｒ，Ｂ；ｅｔ ａｌ．，Ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｆｉｂｒｏｓｉｓ ａｎｄ ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ：Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｔａｒｇｅｔｓ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｓｃｉ．２０１９，２０，５９３；ｄｏｉ：１０．３３９０／ｉｊｍｓ２００３０５９３参照。

線維症は、関連する疾患、障害又は病態（例えば、ウイルス若しくは細菌感染症などの、本明細書に記載の感染症などの、感染症；本明細書に記載の炎症性疾患、障害若しくは病態などの、炎症性疾患、障害又は病態；又は癌、特に線維性癌などの、本明細書に記載の増殖性疾患などの、増殖性疾患）と併存し得るか、それが原因となり得るか、且つ／又はそれによって悪化し得る。したがって、いくつかの実施形態において、線維症に関連する疾患、障害又は病態は、併存する、原因となる、且つ／又は悪化させる疾患、障害又は病態である。いくつかの実施形態において、線維症は、関連する疾患、障害又は病態と併存する。例えば、線維症は、感染症、例えば、ウイルス若しくは細菌感染症；本明細書に記載の炎症性疾患、障害若しくは病態などの、炎症性疾患、障害又は病態；又は癌、特に線維性癌などの、本明細書に記載の増殖性疾患などの、増殖性疾患と併存し得る。いくつかの実施形態において、線維症は、関連する疾患、障害又は病態を原因とする（例えば、線維症は、感染症、例えば、ウイルス若しくは細菌感染症；本明細書に記載の炎症性疾患、障害若しくは病態などの、炎症性疾患、障害又は病態；又は癌などの、本明細書に記載の増殖性疾患などの、増殖性疾患を原因とする）。いくつかの実施形態において、線維症は、関連する疾患、障害又は病態（例えば、感染症、例えば、ウイルス若しくは細菌感染症；本明細書に記載の炎症性疾患、障害若しくは病態などの、炎症性疾患、障害又は病態；又は癌、特に線維性癌などの、本明細書に記載の増殖性疾患などの、増殖性疾患）と併存するか、且つ／又はそれを原因とする。いくつかの実施形態において、線維症は、関連する疾患、障害又は病態によって悪化する。例えば、線維症は、感染症、例えば、ウイルス若しくは細菌感染症；本明細書に記載の炎症性疾患、障害若しくは病態などの、炎症性疾患、障害又は病態；又は癌、特に線維性癌などの、本明細書に記載の増殖性疾患などの、増殖性疾患によって悪化し得る。

いくつかの実施形態において、線維症に関連する疾患、障害又は病態は、感染症（例えば、ウイルス感染症、細菌感染症）である。さらなる実施形態において、感染症はウイルス感染症である（ウイルス感染症に伴う）。ウイルス感染症の非限定的な例としては、オルソミクソウイルス科（Ｏｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ）ウイルス感染症（例えば、インフルエンザＡ型ウイルス感染症又はインフルエンザＢ型ウイルス感染症）、ニューモウイルス科（Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｄａｅ）ウイルス感染症（例えば、メタニューモウイルス（ｍｅｔａｐｎｅｕｍｏｖｉｒｕｓ）ウイルス感染症、例えば、ヒトメタニューモウイルス（ｍｅｔａｐｎｅｕｍｏｖｉｒｕｓ）（ＨＭＰＶ）感染症、又は呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）（例えば、ヒト呼吸器合胞体ウイルス（ＨＲＳＶ）感染症、例えば、ヒト呼吸器合胞体ウイルスＡ２（ＨＲＳＶ－Ａ２）感染症又はヒト呼吸器合胞体ウイルスＢ１（ＨＲＳＶ－Ｂ１）感染症）などのオルソニューモウイルス（ｏｒｔｈｏｐｎｅｕｍｏｖｉｒｕｓ）感染症）、オルトヘパドナウイルス（Ｏｒｔｈｏｈｅｐａｄｎａｖｉｒｕｓ）感染症（例えば、Ｂ型肝炎ウイルス感染症）、ヘパシウイルス（Ｈｅｐａｃｉｖｉｒｕｓ）感染症（例えば、Ｃ型肝炎ウイルス感染症）、パラミクソウイルス科（Ｐａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ）ウイルス感染症（レスピロウイルス（Ｒｅｓｐｉｒｏｖｉｒｕｓ）感染症、例えば、ヒトパラインフルエンザウイルス１型（ＨＰＩＶ－１）感染症若しくはヒトパラインフルエンザ３型（ＨＰＩＶ－３）感染症、又はルブラウイルス（Ｒｕｂｕｌａｖｉｒｕｓ）ウイルス感染症、例えば、ヒトパラインフルエンザウイルス２型（ＨＰＩＶ－２）感染症若しくはヒトパラインフルエンザ４型（ＨＰＩＶ－４）感染症）、アデノウイルス科（Ａｄｅｎｏｖｉｒｉｄａｅ）ウイルス感染症（例えば、マストアデノウイルス（Ｍａｓｔａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ）感染症、例えば、ヒトアデノウイルスＢ（ＨＡｄＶ－Ｂ）感染症又はヒトアデノウイルスＣ（ＨＡｄＶ－Ｃ）感染症）及びエンテロウイルス（Ｅｎｔｅｒｏｖｉｒｕｓ）ウイルス感染症（例えば、ライノウイルス（Ｒｈｉｎｏｖｉｒｕｓ）Ａ感染症、ライノウイルス（Ｒｈｉｎｏｖｉｒｕｓ）Ｂ感染症又はライノウイルス（Ｒｈｉｎｏｖｉｒｕｓ）Ｃ感染症）がある。線維症に関連する感染は、併存する、原因となる、且つ／又は悪化する感染症であり得る。

いくつかの実施形態において、線維症に関連する疾患、障害又は病態は、炎症性の疾患、障害又は病態である。

本明細書で使用される場合、「炎症性疾患、障害又は病態」は、身体によって有害であると認識される刺激に対する対象の身体組織の１つ以上の反応に関与する疾患、障害又は病態を指す。炎症性疾患、障害又は病態の非限定的な例には、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、原発性胆汁性胆管炎（ＰＢＣ）、原発性硬化性胆管炎、自己免疫性肝炎、皮膚の炎症及び乾癬がある。いくつかの実施形態において、炎症性疾患、障害又は病態は、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、原発性胆汁性胆管炎（ＰＢＣ）、原発性硬化性胆管炎、自己免疫性肝炎、皮膚の炎症又は乾癬である。

線維症に関連する炎症性の疾患、障害又は病態は、併存する、原因となる、且つ／又は悪化する疾患、障害又は病態であり得る。

いくつかの実施形態において、炎症性疾患、障害又は病態は、変形性関節症、関節リウマチ、疼痛、炎症性腸疾患、呼吸器障害又は皮膚障害などの、自己免疫疾患、障害又は病態である。いくつかの実施形態において、炎症性疾患、障害又は病態は、炎症性腸疾患、例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎、又は過敏性腸症候群である。いくつかの実施形態において、炎症性疾患、障害又は病態は、呼吸器障害、例えば、喘息、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、鼻ポリープ症、鼻詰まり、農負肺線維症肺又は咳である。いくつかの実施形態において、炎症性疾患、障害又は病態は、皮膚障害、例えば、皮膚炎、皮膚好酸球増加症、扁平苔癬、蕁麻疹、乾癬、掻痒症、血管皮膚炎（ａｎｇｉｏｄｅｒｍａｓ）、角膜潰瘍、慢性皮膚潰瘍、結膜炎、血管炎、ぶどう膜炎又は紅斑である。

いくつかの実施形態において、線維症に関連する疾患、障害又は病態は、本明細書に記載される任意の癌などの癌、特に線維性癌である。換言すれば、いくつかの実施形態において、線維症は癌関連線維症である。癌は、併存する、原因となる、且つ／又は悪化させる癌であり得る。或いは、いくつかの実施形態において、線維症は癌に関連しない。

一部の線維症は癌（例えば、線維性癌）に関連している可能性があるが、関連する癌とは独立して、且つ／又は関連する癌の非存在下で発生することもあることが理解されよう。例えば、ＩＰＦは肺癌に関連している可能性があるが、肺癌とは独立して、且つ／又は肺癌の非存在下で発生することもある。したがって、いくつかの実施形態において、線維症は癌（例えば、線維性癌）の非存在下で存在し、例えば、ＩＰＦは肺癌の非存在下で存在する。

いくつかの実施形態は、線維症を有するか、又は線維症を発症するリスクのある対象（例えば、併存する、原因となる、又は悪化させる疾患、障害又は病態などの、関連する疾患、障害又は病態に起因する）を特定すること、及び対象に本開示の化合物の有効量（例えば、治療上有効な量、予防上有効な量）を投与することを含む。

本開示の化合物の投与は、単独で、又は本明細書に記載の治療剤のいずれかを含む１つ以上の追加の治療剤と組合せて、線維症の単一段階（例えば、ステージ１、ステージ２、ステージ３）中に起こり得るか、又は線維症の複数の段階（例えば、２段階、３段階）に分けることができる。例えば、本開示の化合物は、線維症のステージ１、ステージ２又はステージ３中に投与することができ、一方、１種以上の追加の治療剤は、線維症の異なる段階中に投与することができる。或いは、本開示の化合物及び１種以上の追加の治療剤は、線維症の全ての段階中に投与することができる。

様々な実施形態において、線維性疾患、障害又は病態を治療するのに有効な量は、線維性疾患、障害又は病態の進行を遅らせるか又は停止させ、線維性疾患、障害又は病態を患っている対象の生存期間を（治療を受けなかった対象と比較した場合、例えば、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又は１００％）延長し、対象集団の生存率を上昇させ（治療を受けなかった対象集団と比較した場合、例えば、集中治療室に入院後の生存率が少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又は１００％上昇する）、治療を受けなかった対象と比較した場合、対象が線維性疾患、障害又は病態を発症するリスクを低減し、治療を受けなかった対象と比較した場合、臓器機能（例えば、肺機能、肝機能）を保存し、且つ／又は治療を受けなかった対象と比較した場合、線維性疾患、障害又は病態の急性増悪のリスクを予防又は低減するのに有効な量である。

また、本明細書では、組織を本開示の化合物（例えば、有効量の本開示の化合物）と接触させること（例えば、インビトロ、エクスビボ、インビボ）を含む、組織における線維症を阻害する方法も提供される。様々な実施形態において、有効量は、組織線維症の形成又は沈着を阻害し、且つ／又は線維性病変のサイズ、細胞性、組成、細胞又はコラーゲン含有量を減少させるのに有効な量である。いくつかの実施形態において、組織は、対象（例えば、ヒト）中にある。

また、本明細書では、腫瘍間質細胞又は免疫細胞（例えば、腫瘍関連免疫細胞）を標的とする方法、及び／又は（例えば、それにより）インビボ又はインビトロで腫瘍微小環境（例えば、腫瘍間質微小環境及び／又は腫瘍免疫微小環境）を調節する（例えば、正規化する）方法を提供し、この方法は、腫瘍間質細胞又は免疫細胞（例えば、腫瘍関連免疫細胞）を本開示の化合物と接触させることを含む。特定の実施形態において、阻害は対象においてインビボで起こる。特定の実施形態において、阻害はインビトロで（例えば、細胞株、組織又は生物学的試料において）起こる。特定の実施形態において、腫瘍間質細胞は、癌関連線維芽細胞（ＣＡＦ）、星細胞、又は筋線維芽細胞である。

いかなる特定の理論にも拘束されることを望まないが、特定の化合物が腫瘍微小環境を正常化し、それにより血管灌流及び薬物送達を改善できると考えられている。薬物送達の強化は、ひいては、本明細書に記載の任意の免疫調節剤を含む免疫調節剤（例えば、癌免疫剤）などの薬物の有効性を強化することが予想される。したがって、本明細書では、インビボ又はインビトロで腫瘍微小環境（例えば、腫瘍間質微小環境及び／又は腫瘍免疫微小環境）を調節する（例えば、正規化する）方法を提供し、この方法は、腫瘍を本開示の化合物と接触させることを含む。

また、本明細書では、有効量（例えば、治療上有効な量、予防上有効な量）の本開示の化合物を対象に投与することを含む、それを必要とする対象におけるウイルス感染及び／又はウイルス複製を阻害する方法も提供される。

また、本明細書では、それを必要とする対象における炎症性疾患、障害又は病態（例えば、本明細書に記載の炎症性疾患、障害又は病態のいずれか）を治療及び／又は予防するための方法であって、対象に本開示の化合物の有効量（例えば、それぞれ治療上有効な量、予防上有効な量）を投与することを含む方法も提供される。

本開示の化合物は、単剤療法として投与することができ、又は本明細書に記載されるような、他の治療剤及び／又は治療法との併用療法の一部として投与することができる。したがって、いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、対象に１つ以上の追加の治療剤（例えば、１つ以上の追加の治療剤）を投与することをさらに含む。本開示の化合物及び追加の治療剤は、例えば、同時又は実質的に同時に共投与することができる。本開示の化合物及び追加の治療剤は、また、又は代わりに、ほぼ同時に又は異なる時間のいずれかで連続的に投与することもできる。例えば、本開示の化合物は、追加の治療剤の前に投与することができる。或いは、本開示の化合物は、追加の治療剤の後に投与することができる。本明細書に開示される方法における使用に適した追加の治療剤には、組合せに関して本明細書で論じられるものが含まれる。

治療剤（例えば、本開示の化合物）及びその医薬組成物は、化合物及び治療すべき特定の疾患に応じて、例えば、経口、食事、外用、経皮、直腸、非経口（例えば、動脈内、静脈内、筋肉内、皮下注射、皮内注射）、静脈内注入及び吸入（例えば、気管支内、鼻腔内又は経口吸入、点鼻剤）投与経路を含む種々の投与経路により投与できる。投与は、適応に応じて、局所でも、又は全身性でもあり得る。好ましい投与様式は、選択される特定の化合物により変わり得る。いくつかの実施形態において、治療剤（例えば、本開示の化合物）は経口投与される。いくつかの実施形態において、治療剤（例えば、本開示の化合物）は静脈内投与される。

例示
本開示の化合物は、本明細書に提供される方法、反応スキーム及び例に照らして、有機合成の当業者に公知であるいくつかの方法で調製できる。本開示の化合物は、当業者により認識される通り、合成の有機化学の分野に公知である合成方法と共に以下に記載される方法を使用して、又はそれに対する変形体により、合成できる。好ましい方法としては、以下に記載されるものがあるが、これに限定されない。反応は、利用される試薬及び材料に適切で、影響される（ａｆｆｅｃｔｅｄ）変換に好適な溶媒又は溶媒混合物中で実施される。分子上に存在する官能基が、提案される変換と調和すべきであることが有機合成の当業者により理解されるだろう。これは、時により、所望の本開示の化合物を得るために、合成工程の順序を変える判断又は別のプロセススキームよりも特定のプロセススキームを選択する判断を必要とするだろう。

出発物質は、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ若しくは他の商業的供給業者などの商業的供給源から一般的に利用可能であるか、又は本開示に記載の通り調製されるか、又は当業者に周知の方法を使用して容易に調製される（例えば、Ｌｏｕｉｓ Ｆ．Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｍａｒｙ Ｆｉｅｓｅｒ，Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｖ．１－１９，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９６７－１９９９ ｅｄ．）、Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，２^ｎｄ ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ（１９９９）、又は補遺を含むＢｅｉｌｓｔｅｉｎｓ Ｈａｎｄｂｕｃｈ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ，４，Ａｕｆｌ．ｅｄ．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ ｏｎｌｉｎｅ ｄａｔａｂａｓｅによっても利用可能）に一般的に記載される方法により調製される）。

説明のために、以下に描写される反応スキームは、本開示の化合物並びに主要な中間体を合成する潜在的経路を与える。当業者は、本開示の化合物を合成するために他の合成経路が使用され得ることを認識するだろう。具体的な出発物質及び試薬が以下のスキーム及び議論に描写されているが、他の出発物質及び試薬を容易に代用して、種々の誘導体及び／又は反応条件を提供できる。さらに、以下に記載される方法により調製される化合物の多くは、本開示に鑑み、当業者に周知の従来の化学作用を使用してさらに修飾できる。

本開示の化合物の調製において、中間体の遠くの官能基の保護が必要であり得る。そのような保護の必要性は、遠くの官能基の性質及び調製方法の条件により変わるだろう。そのような保護の必要性は、当業者により容易に確認される。保護基及びそれらの使用の一般的な説明には、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈ Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ（２００７）を参照されたい。トリチル保護基など、本開示の化合物の製造に組み込まれる保護基は、１種の位置異性体として示され得るが、位置異性体の混合物としても存在し得る。

実施例１．合成実験
３－ブロモ－６－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン

アセトニトリル（７５０ｍｌ）中の６－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（１００ｇ、６５１ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、撹拌下、Ｎ－ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ、１１６ｇ、６５１ｍｍｏｌ）を慎重に少しずつ加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応の完了を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で確認した後、氷冷水をゆっくり加えて反応を停止した。次いで、反応混合物を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ、３×５０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸塩溶液（３×５０００ｍＬ）及びブライン溶液（３０００ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて表題化合物を得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：２３４．１（Ｍ＋２）。

化合物１：４－（（３－（５－エチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）アミノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－オール

工程１：５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール。丸底フラスコに、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（１２．２９ｇ、１４６ｍｍｏｌ）中の５－メチル－１Ｈ－ピラゾール（４ｇ、４８．７ｍｍｏｌ）を入れた。この懸濁液にトリフルオロ酢酸（０．２６３ｍｌ、３．４１ｍｍｏｌ）を加えた。透明な溶液を７５℃で１８時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２×３０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。このようにして得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中１８％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：１６７．１（Ｍ＋１）。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ７．５０（ｄ，Ｊ＝２．４０Ｈｚ，１Ｈ），６．０５－６．０９（ｍ，１Ｈ），５．２６－５．４１（ｍ，１Ｈ），４．０７－４．１１（ｍ，１Ｈ），３．６７－３．７２（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．０１－２．１３（ｍ，３Ｈ），１．５８－１．７３（ｍ，３Ｈ）．

工程２：５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール。丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、１５ｍＬ）中の５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１．０ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）を入れ、フラスコを－７８℃に維持した。この溶液に、ｎ－ブチルリチウム（ｎ－ＢｕＬｉ、３．９５ｍＬ、６．３２ｍｍｏｌ）を１０分間かけてゆっくり加えた。得られた反応混合物を１５分間撹拌した。反応混合物にホウ酸トリイソプロピル（１．５３７ｍＬ、６．６２ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下した。反応混合物を１５分間撹拌し、その時点で反応混合物を室温に戻し、ピナコール（０．７８２ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）を加え、続いて酢酸（０．６８９ｍＬ、１２．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をヘプタンで希釈し、有機相をＮＨ_４Ｃｌ（水溶液（ａｑ））、ＮａＨＣＯ_３（ａｑ）及びブラインで洗浄し、次いでＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物を得、これを精製せずに次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：２１１．１（Ｍ＋１）。

工程３：６－クロロ－３－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン。密封管に、１，４－ジオキサン（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の３－ブロモ－６－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（２５０ｍｇ、１．０７５ｍｍｏｌ）、５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（３７７ｍｇ、１．２９１ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（３７２ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を入れた。溶液を通して窒素を５分間パージし、次いでＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ（８８ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を再び窒素で５分間パージした。反応混合物を油浴中に保持し、１００℃で１６時間撹拌した。反応の進行は、ＴＬＣ及び液体クロマトグラフィー質量分析法（ＬＣＭＳ）によってモニタリングした。反応物を水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを、溶離剤として石油エーテル中の６０％酢酸エチルを使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：３１８．１（Ｍ＋１）。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．３５（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．４７－７．６９（ｍ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），５．２７（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９０－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．５５－３．６２（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．７８－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．４５－１．６２（ｍ，２Ｈ）．

工程４：４－（（３－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）アミノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－オール。密封管に、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、１．５ｍｌ）中の６－クロロ－３－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（１５０ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）、４－アミノビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－オール・ＨＣｌ（６０．０ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）及びフッ化カリウム（８２ｍｇ、１．４１６ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を油浴中１２０℃で１６時間撹拌し、反応の完了をＴＬＣ及びＬＣＭＳでモニタリングした。反応物を水（１０ｍＬ）で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。このようにして得られた残留物を、溶離剤としてジクロロメタン（ＤＣＭ）中の５％メタノール（ＭｅＯＨ）を使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４０９．２（Ｍ＋１）。

工程５：４－（（３－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）アミノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－オール。ＤＣＭ（２ｍＬ）中の４－（（３－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）アミノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－オール（１２３ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（３ｍｌ、１２．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌し、反応の完了をＴＬＣでモニタリングした。反応物を濃縮し、メタノール性アンモニアで塩基性化し、再度濃縮して粗生成物を得た。このようにして得られた残留物を、溶離剤としてＤＣＭ中の８％メタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：３２５．２（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ：９６．０５％。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ ７．７８（ｓ，１Ｈ），７．５９－７．６１（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．６０－６．７０（ｍ，１Ｈ），２．１０－２．４４（ｍ，５Ｈ），２．１０（ｓ，２Ｈ），１．８１－１．９２（ｍ，６Ｈ）．

化合物２：２－（４－（（３－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）プロパン－２－オール

工程１：メチル４－（（３－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボキシラート。密封管に、ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の６－クロロ－３－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（３００ｍｇ、０．９４４ｍｍｏｌ）、メチル４－アミノビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボキシラート（１７３ｍｇ、０．９４４ｍｍｏｌ）及びフッ化カリウム（８２ｍｇ、１．４１６ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を油浴中１２０℃で３０時間撹拌し、反応の完了をＴＬＣ及びＬＣＭＳでモニタリングした。反応物を水（２５ｍＬ）で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。このようにして得られた残留物を、溶離剤としてＤＣＭ中の４％ＭｅＯＨを使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４６５．３（Ｍ＋１）。６－クロロ－３－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジンを、化合物１の合成工程１－３に従って調製した。

工程２：メチル４－（（３－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボキシラート。ＤＣＭ（２ｍＬ）中の４－（（３－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボキシラート（１４５ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ジオキサン（３ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを加えた。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌し、反応の完了をＴＬＣでモニタリングした。反応をＮａＨＣＯ_３（２５ｍＬ）でクエンチし、生成物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物（１００ｍｇ）を得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：３８１．２（Ｍ＋１）。

工程３：２－（４－（（３－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）プロパン－２－オール。丸底フラスコに、窒素雰囲気下に維持したＴＨＦ（８ｍＬ）中のメチル４－（（３－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボキシラート（１００ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）を入れた。ＭｅＭｇＢｒ溶液（１．４Ｍ ＴＨＦ：トルエン）（３．７５ｍＬ、５．２６ｍｍｏｌ）を上記の反応混合物に２５℃でゆっくり加えた。反応混合物を６５℃で６時間撹拌し、反応の完了をＴＬＣでモニタリングした。反応混合物をＮＨ_４Ｃｌ（２５ｍＬ）でクエンチし、生成物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。このようにして得られた残留物を分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：３８１．２（Ｍ＋１），ＨＰＬＣ：９９．４７％。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ７．６５－７．７２（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．６３－６．６６（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），２．２９（ｓ，２Ｈ），１．９０－２．０３（ｍ，８Ｈ），１．６１－１．６５（ｍ，６Ｈ），１．０４（ｓ，６Ｈ）．

化合物３：４－（（３－（５－エチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）アミノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－オール

工程１：（Ｅ）－６－クロロ－３－（２－ニトロビニル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン。丸底フラスコに、酢酸（３０ｍＬ）中の６－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルバルデヒド（１０ｇ、５５．１ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（１２．７４ｇ、１６５ｍｍｏｌ）及びニトロメタン（１６．８１ｇ、２７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で２時間撹拌し、反応の完了をＴＬＣでモニタリングした。反応混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃ（３×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを精製せずに次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：計算値：２２５．０（Ｍ＋１）。

工程２：メチル４－（６－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－２－エチル－１Ｈ－ピロール－３－カルボキシラート。ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の（Ｅ）－６－クロロ－３－（２－ニトロビニル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（６ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）及びメチル３－オキソペンタノアート（５．２１ｇ、４０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムメトキシド（０．７２２ｇ、１３．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いでメタノール性アンモニア（７Ｍ）（１９．０８ｍＬ、１３４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了をＴＬＣでモニタリングした。有機溶媒を減圧下で除去し、残留物を水（１００ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。このようにして得られた残留物を、溶離剤として石油エーテル中の７０％ＥｔＯＡｃを使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：３０５．０（Ｍ＋１）。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．６２（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１８－８．２２（ｍ，１Ｈ），７．８４－７．８８（ｄ，１Ｈ），７．２８－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），３．３８－３．５８（ｍ，３Ｈ），２．８８－２．９４（ｍ，４Ｈ），１．２（ｔ，３Ｈ）．

工程３：６－クロロ－３－（５－エチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン。１０Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ、１０．００ｍｍｏｌ）中のメチル４－（６－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－２－エチル－１Ｈ－ピロール－３－カルボキシラート（６００ｍｇ、１．９６９ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射下、１００℃で２時間撹拌した。反応の完了をＴＬＣでモニタリングした。反応物を水（１０ｍＬ）で希釈し、得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄した。固体ケーキを真空下で乾燥させて、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：計算値：２４７．１（Ｍ＋１）。

工程４：４－（（３－（５－エチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）アミノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－オール。１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中の６－クロロ－３－（５－エチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（１００ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）、４－アミノビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－オール（１０３ｍｇ、０．８１１ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（７８ｍｇ、０．８１１ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で１０分間パージした。この溶液に、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１８．５６ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）及び２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル（２１．７６ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を再び窒素で５分間パージした。反応混合物をマイクロ波照射下、１００℃で２時間撹拌した。反応の完了をＴＬＣでモニタリングした。反応混合物を、セライトを通して濾過し、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨで洗浄した。有機層を減圧下で濃縮した。このようにして得られた残留物を、溶離剤としてＤＣＭ中の６％ＭｅＯＨを使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：計算値：３３８．２（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ：９６．２％。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １０．８１（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝２４．４０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，１Ｈ），３．５０（ｓ，１Ｈ），３．１７－３．１８（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，２Ｈ），２．２５－２．３１（ｍ，２Ｈ），１．７４－１．８４（ｍ，３Ｈ），１．６２－１．６６（ｍ，３Ｈ），１．１９－１．３０（ｍ，３Ｈ）．

化合物４：２－（４－（（３－（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）プロパン－２－オール

工程１：５－シクロプロピル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールの調製。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中の５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール（５０ｇ、４６２ｍｍｏｌ）、パラ－トルエンスルホン酸（ＰＴＳＯＨ、４．４０ｇ、２３．１２ｍｍｏｌ）、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（ＤＨＰ、６３．４ｍｌ、６９４ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で２時間撹拌した。反応の完了をＴＬＣでモニタリングした。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機相を１０％ＮａＨＣＯ_３水溶液（３×５００ｍＬ）及びブラインで洗浄した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。このようにして得られた残留物を、溶離剤として石油エーテル中の１０％ＥｔＯＡｃを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２３０～４００メッシュサイズ）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：１９３．２（Ｍ＋１）。

工程２：５－シクロプロピル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールの調製。丸底フラスコ内で、ＴＨＦ（２００ｍｌ）中の５－シクロプロピル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（２６ｇ、１３５ｍｍｏｌ）の溶液を－７８℃に維持した。この溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、８１ｍＬ、２０３ｍｍｏｌ）を１０分間かけて加えた。２０分後、２－イソプロポキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（３３．１ｍＬ、１６２ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下し、反応混合物をさらに１５分間撹拌した。反応混合物を室温に到達させ、８時間撹拌した。反応混合物をＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、濾過し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を得た。粗製物をさらに精製せずに次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：３１９．２（Ｍ＋１）。

工程３：６－クロロ－３－（５－シクロプロピル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジンの調製。１，４－ジオキサン：水（５：１、１２０ｍＬ）中の３－ブロモ－６－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（１４ｇ、６０．２ｍｍｏｌ）及び５－シクロプロピル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（４２．２ｇ、６６．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１６．６５ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を窒素雰囲気下で１５分間脱気し、次いでＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）－ＤＣＭ付加物（４．９２ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌し、反応の完了をＴＬＣでモニタリングした。混合物をセライトのパッドを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。このようにして得られた残留物を、溶離剤として石油エーテル中の８０％ＥｔＯＡｃを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２３０～４００メッシュサイズ）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：計算値：３４４．１（Ｍ＋１）。

工程４：メチル４－（（３－（５－シクロプロピル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボキシラートの調製。ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中の６－クロロ－３－（５－シクロプロピル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（１１ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）及びメチル４－アミノビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボキシラート（５．６０ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、フッ化カリウム（９．２６ｇ、１５９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１２０℃で１８時間撹拌した。反応の完了をＬＣＭＳで確認した後、氷冷水で反応をクエンチした。クエンチした反応混合物を酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、石油エーテル中の８０％ＥｔＯＡｃを溶離剤として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２３０～４００メッシュサイズ）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４９１．３（Ｍ＋１）。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ７．７４（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｔ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，２Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），５．３０－５．３３（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），２．４２－２．４６（ｍ，２Ｈ），１．９４－２．０１（ｍ，８Ｈ），１．８４－１．８８（ｍ，８Ｈ），１．５６－１．６５（ｍ，３Ｈ），０．９３－０．９７（ｍ，２Ｈ）及び０．６６－０．６９（ｍ，２Ｈ）．

工程５：メチル４－（（３－（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボキシラートの調製。ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のメチル４－（（３－（５－シクロプロピル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボキシラート（６．９ｇ、１４．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン（３０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌ溶液を室温で加えた。得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。反応の完了をＬＣＭＳで確認した後、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗残留物を得た。粗残留物を水に溶解し、ＮａＨＣＯ_３溶液で塩基性化し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４０７．２（Ｍ＋１）。

工程６：２－（４－（（３－（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）プロパン－２－オールの調製。乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のメチル４－（（３－（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボキシラート（５ｇ、１０．９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、臭化メチルマグネシウム（７３．０ｍｌ、２１９ｍｍｏｌ）を－１０℃で滴下した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応の完了をＬＣＭＳで確認した後、反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン中の５％メタノールを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２３０～４００メッシュサイズ）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４０７．２（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ純度；９７．６４％。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １２．８５（ｓ，１Ｈ），７．６３－７．６９（ｍ，２Ｈ），６．５５－６．７０（ｍ，３Ｈ），３．９３（ｓ，１Ｈ），１．９７－２．００（ｍ，７Ｈ），１．６４（ｂｒｓ，６Ｈ），０．９３－１．０６（ｍ，８Ｈ），０．６５－０．７１（ｍ，２Ｈ）．

化合物５：４－（（３－（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）アミノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－オール

工程１：４－（（３－ブロモイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）アミノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－オールの調製。ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の３－ブロモ－６－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（２００ｍｇ、０．８６０ｍｍｏｌ）及び４－アミノビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－オール塩酸塩（１４１ｍｇ、０．８６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、フッ化カリウム（１５０ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１２０℃で１８時間撹拌した。反応の完了をＬＣＭＳで確認した後、氷冷水をゆっくり加えて反応をクエンチした。クエンチした反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて表題化合物を得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：３２５（Ｍ＋２）。

工程２：３－ブロモ－５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾールの調製。アセトニトリル（１５０ｍＬ）中の５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン（１０ｇ、８１ｍｍｏｌ）、臭化銅（ＩＩ）（８．１６ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）、及び臭化銅（Ｉ）（０．５８２ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）の氷冷撹拌溶液に、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４．４７ｍｌ、１２２ｍｍｏｌ）を慎重に少しずつ加えた。得られた混合物を０℃で３時間撹拌した。反応の完了をＬＣＭＳで確認した後、重炭酸ナトリウム溶液で反応をクエンチした。クエンチした反応混合物を酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をセライト床で濾過し、酢酸エチルで洗浄した。有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて表題化合物を得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：計算値：１８９（Ｍ＋２）。

工程３：３－ブロモ－５－シクロプロピル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾールの調製。ＴＨＦ（５０ｍｌ）中のＮａＨ（２．５７ｇ、６４．２ｍｍｏｌ）の氷冷懸濁液に、３－ブロモ－５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール（８ｇ、４２．８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を同じ温度で１．５時間撹拌し、続いて、２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（８．３４ｍｌ、４７．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃でさらに１．５時間撹拌した。反応の完了をＴＬＣで確認した後、反応混合物を氷水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、溶離剤として石油エーテル中の２％ＥｔＯＡｃを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：計算値：３１９（Ｍ＋２）。

工程４：５－シクロプロピル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾールの調製。－７８℃に維持したＴＨＦ（５０ｍｌ）中の３－ブロモ－５－シクロプロピル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール（４ｇ、１２．６１ｍｍｏｌ）及び２－イソプロポキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（５．１４ｍｌ、２５．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎＢｕＬｉ（１２．１０ｍＬ、３０．３ｍｍｏｌ）を１０分間かけてゆっくり加えた。得られた反応混合物を室温にし、６時間撹拌した。反応の完了をＴＬＣで確認した後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物を得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：計算値：３６５．１（Ｍ＋１）。注：生成物はボロン酸とボロン酸エステルの混合物であった。

工程５：４－（（３－（５－シクロプロピル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）アミノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－オールの調製。ジオキサン：水（３：１、４ｍＬ）中の４－（（３－ブロモイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）アミノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－オール（２００ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ；第１の工程で合成）、５－シクロプロピル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール（３１３ｍｇ、０．６４４ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（７９ｍｇ、０．７４３ｍｍｏｌ）、及びＣｓ_２ＣＯ_３（１１３ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を窒素で１０分間パージした。この溶液に、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）－ＤＣＭ付加物（４０．４ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を再び窒素で１０分間パージした。得られた混合物をマイクロ波照射下、１２０℃で２時間撹拌した。反応の完了をＴＬＣで確認した後、反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、溶離剤としてＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２３０～４００メッシュサイズ）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：計算値：４８１．３（Ｍ＋１）。

工程６：４－（（３－（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）アミノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－オールの調製。ＤＣＭ（３ｍＬ）中の４－（（３－（５－シクロプロピル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）アミノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－オール（４００ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ、０．０３２ｍｌ、０．４１６ｍｍｏｌ）を室温で反応混合物に加えた。得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。反応の完了をＬＣＭＳで確認した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ－アセトニトリル水溶液で溶出）により精製して、表題化合物のＴＦＡ塩を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：３５１（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ純度：９９．１１％。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．１８（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝９．２０Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），２．１５－２．２１（ｍ，２Ｈ），２．０３－２．０９（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｂｒｓ，４Ｈ），１．８１－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．００－１．０５（ｍ，２Ｈ）及び０．７４－０．７８（ｍ，２Ｈ）．

化合物６：２－（４－（（３－（５－エチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）プロパン－２－オール

工程１：メチル４－（（３－ブロモイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボキシラートの調製。ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の３－ブロモ－６－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（１ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）及びメチル４－アミノビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボキシラート（０．７８８ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、フッ化カリウム（１．２５０ｇ、２１．５１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１２０℃で１８時間撹拌した。反応の完了をＬＣＭＳで確認した後、氷冷水で反応をクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。このようにして得られた粗残留物を、溶離剤として石油エーテル中の８０％ＥｔＯＡｃを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２３０～４００メッシュサイズ）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：３８１（Ｍ＋２）。

工程２：４－（（３－（５－シクロプロピル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）アミノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－オールの調製。アセトニトリル（１００ｍＬ）中の５－エチル－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン（１０ｇ、９０ｍｍｏｌ）、臭化銅（ＩＩ）（９．０４ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）及び臭化銅（Ｉ）（０．６４５ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）の氷冷撹拌溶液に、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（１６．１６ｍｌ、１３５ｍｍｏｌ）を慎重に少しずつ加えた。得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。反応の完了をＬＣＭＳで確認した後、重炭酸ナトリウム溶液で反応をクエンチした。クエンチした反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をセライト床で濾過し、過剰のＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物を得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：１７７．１（Ｍ＋２）。

工程３：３－ブロモ－５－エチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾールの調製。ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の水素化ナトリウム（４．１１ｇ、１０３ｍｍｏｌ）の氷冷懸濁液に、３－ブロモ－５－エチル－１Ｈ－ピラゾール（１２ｇ、６８．６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を同じ温度で１．５時間撹拌した。混合物にＳＥＭ－Ｃｌ（１２．５７ｇ、７５ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加えた。得られた反応混合物を０℃でさらに１．５時間撹拌した。反応の完了をＴＬＣで確認した後、反応混合物を氷水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗残留物を、溶離剤として石油エーテル中の２％ＥｔＯＡｃを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：計算値：３０６．９（Ｍ＋２）。

工程４：５－エチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾールの調製。－７８℃に維持したＴＨＦ（５０ｍＬ）中の３－ブロモ－５－エチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール（３．７ｇ、１２．１２ｍｍｏｌ）及び２－イソプロポキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（４．５１ｇ、２４．２４ｍｍｏｌ）の氷冷撹拌溶液に、ｎＢｕＬｉ（１１．６３ｍｌ、２９．１ｍｍｏｌ）を１５分間かけてゆっくり加えた。得られた混合物を－７８℃で２時間撹拌した。反応の完了をＴＬＣで確認した後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物を得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：３５３．２（Ｍ＋１）。注：粗生成物はボロン酸とボロン酸エステルの混合物であった。

工程５：メチル４－（（３－（５－エチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボキシラートの調製。ジオキサン：水（３：１、４ｍＬ）中のメチル４－（（３－ブロモイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボキシラート（７００ｍｇ、１．５１３ｍｍｏｌ）、５－エチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール（９９０ｍｇ、１．９６８ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（２４１ｍｇ、２．２７０ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（３４５ｍｇ、１．０５９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、窒素で１５分間パージした。この混合物に、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（１２４ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を再び窒素で１５分間パージした。得られた混合物をマイクロ波照射下、１２０℃で２時間撹拌した。反応の完了をＬＣＭＳで確認した後、反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、過剰のＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を減圧下で濃縮して粗製物を得た。粗生成物を、溶離剤としてＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２３０～４００メッシュサイズ）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：５２５．３（Ｍ＋１）。

工程６：メチル４－（（３－（５－エチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボキシラートの調製。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のメチル４－（（３－（５－エチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボキシラート（３８０ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（０．５５８ｍＬ、７．２４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。反応の完了をＴＬＣで確認した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水に溶解し、重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。粗生成物を、溶離剤としてＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２３０～４００メッシュサイズ）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：３９５．３（Ｍ＋１）。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １２．７６（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｂｒｓ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），２．５７－２．７９（ｍ，２Ｈ），２．０７－２．０９（ｍ，６Ｈ），１．８９－１．９６（ｍ，６Ｈ）及び１．２８（ｔ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，３Ｈ）．

工程７：２－（４－（（３－（５－エチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）プロパン－２－オールの調製。臭化メチルマグネシウム（４．２２ｍｌ、１２．６７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のメチル４－（（３－（５－エチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボキシラート（２５０ｍｇ、０．６３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で加えた。反応混合物を６５℃に加熱し、６５℃で２時間撹拌した。反応の完了をＴＬＣ及びＬＣＭＳで確認した後、反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗残留物を、溶離剤としてＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２３０～４００メッシュサイズ）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：３９５．３（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ純度：９６．３４％。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ７．６５（ｔ，Ｊ＝１０．４０Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．５５－６．７０（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，１Ｈ），２．６７－２．７２（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｂｒ ｓ，６Ｈ），１．６３（ｂｒ ｓ，６Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，３Ｈ），１．０３（ｓ，６Ｈ）．

化合物７：４－（（３－（５－エチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）アミノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－オール

工程１：４－（（３－ブロモイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）アミノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－オールを、化合物５の合成の工程１に記載の手順に従って合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：計算値：３２５（Ｍ＋２）。

工程２：４－（（３－（５－エチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）アミノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－オールの調製。１，４－ジオキサン：水（５：１、１２ｍＬ）中の４－（（３－ブロモイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）アミノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－オール（２７８ｍｇ、０．８６０ｍｍｏｌ）及び５－エチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール（化合物６の合成の工程４に記載の手順に従って合成、６５７ｍｇ、１．１１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１９６ｍｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）及びＮａ_２ＣＯ_３（１３７ｍｇ、１．２９０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を窒素で１５分間パージした。この溶液に、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（７０．２ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を再び窒素で１５分間パージした。得られた混合物をマイクロ波照射下、１２０℃で２時間撹拌した。反応の完了をＬＣＭＳで確認した後、反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、過剰のＥｔＯＡｃで洗浄し、減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗残留物を、溶離剤としてＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２３０～４００メッシュサイズ）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４６９．２（Ｍ＋１）。

工程３：４－（（３－（５－エチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）アミノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－オールの調製。ＤＣＭ（５ｍｌ）中の４－（（３－（５－エチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）アミノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－オール（３００ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（０．０３２ｍｌ、０．４１６ｍｍｏｌ）を室温で反応混合物に加えた。得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。反応の完了をＬＣＭＳで確認した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ－アセトニトリル水溶液で溶出）により精製して、表題化合物のＴＦＡ塩を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：計算値：３３９．２（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ純度：９８．３５％。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．１９（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝１０．００Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），２．７３（ｑ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，２Ｈ），２．１８－２．２１（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．９２（ｍ，４Ｈ），１．７２－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例２．ＲＢＣ ＨｏｔＳｐｏｔ（商標）キナーゼ阻害アッセイ
ＲＢＣ ＨｏｔＳｐｏｔ（商標）キナーゼ阻害アッセイは、公開されたプロトコル（Ａｎａｓｔａｓｓｉａｄｉｓ Ｔ，ｅｔ ａｌ．，“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ ａｓｓａｙ ｏｆ ｋｉｎａｓｅ ｃａｔａｌｙｔｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｒｅｖｅａｌｓ ｆｅａｔｕｒｅｓ ｏｆ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ”，Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２０１１ Ｏｃｔ ３０；２９（１１）：１０３９－４５．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｂｔ．２０１７．ＰＭＩＤ：２２０３７３７７；ＰＭＣＩＤ：ＰＭＣ３２３０２４１参照）に従って実施され、方法のさらなる詳細はそこに要約されている。

試薬。塩基反応バッファ：２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＧＴＡ、０．０１％Ｂｒｉｊ３５、０．０２ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ、０．１ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４、２ｍＭ ＤＴＴ、１％ＤＭＳＯ。以下のキナーゼを、示される濃度でアッセイに使用した。

以下の基質を、示される濃度でアッセイにおいて示されるキナーゼと組合せて使用した。

どの反応にも補因子は加えられなかった。

反応手順：
１．新たに調製した反応バッファで基質を調製した。
２．キナーゼを基質溶液に送達し、穏やかに混合した。
３．超音波技術（Ｅｃｈｏ５５０；ナノリットル範囲）により１００％ＤＭＳＯ中の試験化合物をキナーゼ反応混合物に送達し、室温で２０分間インキュベートした。
４．^３３Ｐ－ＡＴＰを反応混合物に送達して反応を開始した。
５．室温で２時間インキュベートした。
６．Ｐ８１フィルター結合法によりキナーゼ活性を検出した。

ＲＢＣ ＨｏｔＳｐｏｔ（商標）キナーゼアッセイの結果を表１に示す。ここで、「Ａ」はＩＣ_５０＜１０ｎＭを示し、「Ｂ」はＩＣ_５０（１０ｎＭ≦ＩＣ_５０≦１００ｎＭ）を示し、「Ｃ」はＩＣ_５０＞１００ｎＭを示す。

実施例３．Ｉｎ－Ｃｅｌｌ Ｗｅｓｔｅｒｎ
ＰＩＭ１はキナーゼであり、翻訳及び細胞増殖を制御するリボソームタンパク質Ｓ６を含む、多くの下流標的を有する。ＰＩＭ阻害は、総Ｓ６に影響を与えずに、Ｓ６リン酸化の減少をもたらすはずである。化合物２及び４がＰＩＭ活性を低下させる能力を試験するために、化合物２又は化合物４と２４時間インキュベートした後、Ａ５４９細胞においてＳ６リン酸化を行った。

手順。ウェルあたり３，５００個のＡ５４９細胞（ＡＴＣＣ、ＣＣＬ－１８５）を３８４ウェルプレートに合計２５マイクロリットルで加え、ＲＰＭＩ培地（フェノールレッドなし）＋１０パーセントのウシ胎児血清中で培養した。翌日、ＤＭＳＯ又は試験化合物を、１０マイクロモル濃度（３．３倍希釈）から開始して７つの異なる濃度で加えた（ウェルあたり９０ナノリットルの試験化合物／ＤＭＳＯ）。５％ＣＯ_２、３７℃で２４時間放置した後、細胞をｉｎ－ｃｅｌｌ Ｗｅｓｔｅｒｎ（Ｌｉ－Ｃｏｒ）用に処理した。

簡単に説明すると、培地を除去し、細胞を直ちに、振盪せずに室温で２０分間、１Ｘ ＰＢＳ中の４％ホルムアルデヒド（ウェルあたり５０マイクロリットル）で固定した。次いで、固定液を捨て、ウェルを０．１％Ｔｒｉｔｏｎ（登録商標）Ｘ－１００を含有する１Ｘ ＰＢＳで３回洗浄した。５０マイクロリットルのＯｄｙｓｓｅｙ（登録商標）Ｂｌｏｃｋｉｎｇ Ｂｕｆｆｅｒ（Ｌｉ－Ｃｏｒ）を各ウェルに加え、適度に振盪しながら室温（ＲＴ）でインキュベートすることによって細胞をブロッキングした。次いで、２５マイクロリットルのＯｄｙｓｓｅｙ（登録商標）Ｂｌｏｃｋｉｎｇ Ｂｕｆｆｅｒ（Ｌｉ－Ｃｏｒ）中の一次抗体（ホスホＳ６（Ｓｅｒ２３５／２３６）：Ｒａｂｂｉｔ ＣＳＴ ２２１１Ｓ（１／１００希釈）及び総Ｓ６リボソームタンパク質（５４Ｄ２）マウスｍＡｂ ＃２３１７（１／１００希釈））を各ウェルに加えた。翌日、一次抗体を除去し、ウェルを、０．１％Ｔｗｅｅｎ－２０を含有する１Ｘ ＰＢＳで３回洗浄した。Ｏｄｙｓｓｅｙ（登録商標）Ｂｌｏｃｋｉｎｇ Ｂｕｆｆｅｒ（Ｌｉ－Ｃｏｒ）＋０．２％Ｔｗｅｅｎ－２０中で調製した二次抗体（ＩＲＤｙｅ（登録商標）８００ＣＷヤギ抗マウス（１：８００希釈）及びＩＲＤｙｅ ６８０ＲＤヤギ抗ウサギ（１：８００希釈））を各ウェルに加え、ウェルを穏やかに振盪しながら室温で１時間、暗所でインキュベートした。細胞を１Ｘ ＰＢＳ＋０．１％Ｔｗｅｅｎ２０で穏やかに振盪しながら３回洗浄し、Ｏｄｙｓｓｅｙ Ｉｍａｇｉｎｇシステム（Ｌｉ－Ｃｏｒ）を使用して画像化した。各チャネルのシグナルを測定し、総Ｓ６（７００ｎｍ）又はホスホＳ６（Ｓｅｒ２３５／２３６）（８００ｎｍ）の存在と相関させた。ホスホＳ６と総Ｓ６の比率（８００ｎｍ／７００ｎｍ）を各濃度について計算した。

結果。図１は、ｉｎ－ｃｅｌｌ Ｗｅｓｔｅｒｎブロットの代表的な画像であり、総Ｓ６（赤色チャネル、７００ｎｍ）、ホスホＳ６（Ｓｅｒ２３５／２３６）（緑色チャネル、８００ｎｍ）の発現及び２つのチャネル間のオーバーレイを示す。図２は、化合物２及び４の用量反応を示す。化合物２及び４はいずれも、このアッセイにおいてＳ６リン酸化を強力に減少させ、ＩＣ_５０値は１００～１，５００ｎＭであった。

実施例４．ＭｉｌｌｉＰＬＥＸアッセイ
概要。ＰＩＭ１はキナーゼであり、ＢＣＬ－２ファミリーのメンバーであるＢａｄ（細胞死のＢＣＬ２関連アゴニスト）を含む多くの下流標的を有する。ＢＣＬ－２ファミリーのメンバーは、プログラム細胞死経路の制御因子である。Ｂａｄのアポトーシス促進活性は、そのリン酸化によって制御される。脱リン酸化されたＢａｄは、Ｂｃｌ－２及びＢｃｌ－ｘＬとヘテロ二量体を形成し、それらを不活性化してＢａｘ／Ｂａｋ誘発性アポトーシスを可能にする。したがって、Ｂａｄのリン酸化は抗アポトーシス性であり、Ｂａｄの脱リン酸化はアポトーシス促進性である。ＰＩＭ阻害は、総Ｂａｄに影響を与えることなく、セリン１１２上のリン酸化Ｂａｄを減少させると予想される。

手順。ウェルあたり１２，０００個のＡ５４９細胞（ＡＴＣＣ、ＣＣＬ－１８５）を９６ウェルプレート（Ｎｕｎｃ Ｅｄｇｅ、ＴｈｅｒｍｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号１６７４２５）に合計５０マイクロリットルで加え、ＲＰＭＩ培地（フェノールレッドなし）＋１０パーセントのウシ胎児血清中で培養した。翌日、ＤＭＳＯ又は試験化合物を、１０マイクロモル濃度（３．３倍希釈）から開始して７つの異なる濃度で加えた（ウェルあたり９０ナノリットルの薬物／ＤＭＳＯ）。５％ＣＯ_２、３７℃で２４時間放置した後、６－ｐｌｅｘ Ｂｃｌ－２ Ｆａｍｉｌｙ Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ Ｐａｎｅｌ １ Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｂｅａｄ Ｋｉｔ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、カタログ番号４８－６８２ＭＡＧ）及びＬｕｍｉｎｅｘ技術（ＭＡＧＰＩＸ）を使用して、細胞をタンパク質発現のために処理した。

簡単に説明すると、培地を除去し、細胞を１００μｌの冷１Ｘ ＰＢＳで洗浄した。洗浄バッファを除去し、細胞を２５μｌの１×溶解バッファ（＋ホスファターゼ／プロテアーゼ阻害剤）中で溶解した。溶解は、４℃で１５分間、撹拌プレート上で実施した。１５分後、等量のアッセイバッファ（２５μｌ）を細胞溶解物に加え、６００ｒｐｍで１０秒間混合し、４℃、１０００×ｇで５分間遠心分離して不溶性画分を除去した。ビーズは製造業者の推奨に従って調製された（２０秒間の超音波処理及び３０秒間のボルテックス）。アッセイバッファを廃棄し、２５μｌのビーズを含む各ウェルに２５μｌの希釈細胞溶解物を加えた。インキュベーションは、４℃、７００ｒｐｍで振盪しながら一晩実施した。

翌日、上清を捨て、プレートを１００μｌのアッセイバッファで２回洗浄した。２５マイクロリットルの抗体溶液（０．１５０ｍｌの検出抗体＋２．８５ｍｌのアッセイバッファ）をウェルごとに加え、プレートを４００ｒｐｍで振盪しながら室温で１時間インキュベートした。次いで、抗体溶液を捨て、ウェルあたり２５μｌのＳＡＰＥ溶液（０．１２０ｍｌのＳＡＰＥ＋２．８ｍｌのアッセイバッファ）を加えた。プレートを４００ｒｐｍで振盪しながら室温で１５分間インキュベートした。２５マイクロリットルの増幅バッファをＳＡＰＥ溶液に加え、プレートを４００ｒｐｍで振盪しながら室温で１５分間インキュベートした。次いで、ＳＡＰＥ溶液及び増幅バッファを捨て、ウェルあたり１５０μｌのアッセイバッファを加え、プレートを振盪しながら室温で５分間インキュベートした後、Ｌｕｍｉｎｅｘ装置（ＭＡＧＰＩＸ）を使用して読み取った。ホスホＢａｄ（Ｓ１１２）と総Ｂａｄの比率を計算し、ＩＣ_５０を決定した。

結果。図３は、Ｌｕｍｉｎｅｘ装置で測定された細胞におけるＢａｄ発現、及び化合物２及び４の用量反応を示す。Ｂａｄのリン酸化は化合物２及び４の存在下で大幅に減少し、ＩＣ_５０値は１００ｎＭ～１μＭであった。

実施例５．アポトーシスアッセイ
概要。ＰＩＭ１はキナーゼであり、ＢＣＬ－２ファミリーのメンバーであるＢａｄ（細胞死のＢＣＬ２関連アゴニスト）を含む多くの下流標的を有する。ＢＣＬ－２ファミリーのメンバーは、プログラム細胞死経路の制御因子である。Ｂａｄのアポトーシス促進活性は、そのリン酸化によって制御される。脱リン酸化されたＢａｄは、Ｂｃｌ－２及びＢｃｌ－ｘＬとヘテロ二量体を形成し、それらを不活性化してＢａｘ／Ｂａｋ誘発性アポトーシスを可能にする。したがって、Ｂａｄのリン酸化は抗アポトーシス性であり、Ｂａｄの脱リン酸化はアポトーシス促進性である。ＰＩＭ阻害により、リン酸化Ｂａｄが減少し、アポトーシスが増加すると予想される。

手順。ウェルあたり３，５００個のＡ５４９細胞（ＡＴＣＣ、ＣＣＬ－１８５）を３８４ウェルプレートに合計２５マイクロリットルで加え、ＲＰＭＩ培地（フェノールレッドなし）＋１０パーセントのウシ胎児血清中で培養した。翌日、ＤＭＳＯ又は試験化合物を、１０マイクロモル濃度（３．３倍希釈）から開始して７つの異なる濃度で加えた（ウェルあたり９０ナノリットルの試験化合物／ＤＭＳＯ）。５％ＣＯ_２、３７℃で２４時間後、カスパーゼ３／７アッセイシステム（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｇ８０９０）を使用してアポトーシスを測定した。簡単に説明すると、等量のＣａｓｐａｓｅ－Ｇｌｏ ３／７試薬（２５マイクロリットル）をウェルごとに添加し、ウェルの内容物を３００ｒｐｍで３０秒間穏やかに混合した。次いで、細胞を室温で３０分間インキュベートし、プレート読み取りルミノメーター（Ｅｎｖｉｓｉｏｎ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して各試料の発光を測定した。

結果。図４は、化合物２及び４が１～２０μＭのＥＣ_５０値でカスパーゼ３／７を活性化したことを示す。これは、このアッセイにおいて化合物２及び４の存在下で、Ｂａｄのリン酸化の阻害、ひいてはＰＩＭ活性が増大することを示唆している。

実施例６．創傷治癒
概要。上皮間葉転換（ＥＭＴ）は、上皮細胞が細胞間の接着及び極性を失い、遊走性及び浸潤性の特性を獲得することを説明するために使用される。ＥＭＴのプロセスは、正常な胎児の発育及び創傷治癒に必要であるが、線維症にも関与している。ヒトでは、ＴＧＦ－βシグナル伝達がＥＭＴの主な推進力であり、この経路を阻害することは線維症などの様々な疾患に有益であり得る。創傷治癒アッセイを使用して細胞遊走及び細胞間相互作用を試験し、化合物２又は化合物４の存在下で肺上皮細胞（Ａ５４９）のＥＭＴ特性を調べた。

手順。Ａ５４９細胞（ＡＴＣＣ、ＣＣＬ－１８５）を、１００μＬの完全増殖培地中２×１０^４細胞／ウェルでＩｍａｇｅＬｏｃｋプレート（Ｅｓｓｅｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）に播種した。細胞を３７°Ｃ、５％ＣＯ_２で一晩インキュベートした。翌日、細胞を１Ｘ ＰＢＳで洗浄し、化合物２、化合物４、ＤＭＳＯ対照（±ＴＧＦ－β）又はガルニセルチブ（ｇａｌｕｎｉｓｅｒｔｉｂ）（陽性対照として使用されるＴＧＦ－β阻害剤）を、５ｎｇ／ｍｌ ＴＧＦ－βの存在下、無血清Ｆ１２Ｋ培地中の細胞に加えた（最終０．２％ＤＭＳＯ、開始濃度１０μＭ、３倍希釈、８用量）。細胞を３７℃、５％ＣＯ_２で４８時間（コンフルエントに達するまで）インキュベートした。創傷は、ＷｏｕｎｄＭａｋｅｒ（商標）（Ｅｓｓｅｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）を使用して同時に作られた。Ｆ１２Ｋで１回穏やかに洗浄することにより、破片及び接着していない細胞を除去した。

試験化合物又は対照化合物及びＴＧＦ－βを、前述のようにＦ１２Ｋ＋１０％ＦＢＳ中の細胞に加えた。ＩｍａｇｅＬｏｃｋプレートを、５％ＣＯ_２インキュベーター内に設置したＩｎｃｕＣｙｔｅＳ３装置内に置いた。最初のスキャン及びデータ記録を予定する前に、プレートをＩｎｃｕＣｙｔｅＳ３装置内で１５分間平衡化させた。プレートを３７℃で７２時間インキュベートし、ＩｎｃｕＣｙｔｅ Ｓ３イメージングシステムにより創傷閉鎖をリアルタイムで記録した。相対的な創傷密度のパーセンテージは、ＩｎｃｕＣｙｔｅソフトウェアによって定量的に計算した。

結果。図５は、化合物２、化合物４又はＤＭＳＯの存在下（ＴＧＦ－βの存在下又は非存在下）で２４、４８及び７２時間にわたる９６ウェルＩｍａｇｅＬｏｃｋプレートにおける傷ついた細胞の創傷閉鎖の代表的な画像を示す。図６は、上記の各条件から測定された相対創傷密度に対応する。表２は、２４、４８及び７２時間での創傷治癒アッセイにおける化合物２、化合物４及びガルニセルチブのＩＣ_５０値の範囲を示す。

図５、６及び表２のデータは、ＴＧＦ－βを含むビヒクル対照の存在下で７２時間後に創傷閉鎖が完了することを示す。対照的に、化合物２又は４の存在下では遊走が強く阻害される。これらの結果は、化合物２及び４が線維症にうまく使用できることを示唆している。

実施例７．ブレオマイシン誘導性肺線維症試験
概要。肺線維症の最も一般的な動物モデルは、げっ歯類におけるブレオマイシン誘導性肺線維症モデルである。このモデルは、特発性肺線維症（ＩＰＦ）などの肺に影響を与える線維性疾患の生物学及び潜在的な治療法を調査するために一般的に使用される。細胞毒性薬剤であるブレオマイシンは、マウス又はラットに投与され、ＤＮＡ鎖切断によって誘発される直接的な細胞傷害を引き起こし、これは活性酸素種の過剰産生につながり、炎症、肺毒性、線維芽細胞の活性化及びその後の線維化が引き起こされる。線維症は、肺上皮細胞の異常な活性化、並びにコラーゲンなどの細胞外マトリックスの過剰な産生を伴う線維芽細胞及び筋線維芽細胞の蓄積によって特徴付けられる。

ヒドロキシプロリンはタンパク質コラーゲンの主成分であり、コラーゲン三重らせんの安定性に重要な役割を果たす。ヒドロキシプロリンレベルは、コラーゲン量の指標として使用される。

ＰＩＭ１サイレンシングは、ブレオマイシン投与によって誘導されるＥＭＴの進行を逆転させることにより、肺線維症の消散を促進する上で重要な役割を果たすことが示されている。化合物２及び４がインビボで線維症を軽減する能力を試験するために、マウスにおけるブレオマイシン誘導性肺線維症モデルを利用し、肺ヒドロキシプロリンレベル、コラーゲン及び線維症の代用マーカー、並びに線維症の組織学的スコアなどのエンドポイントを実施した。

手順。図７は、全体的な研究デザインを示す。この試験では、生後６～７週齢の雄Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒから購入）の体重を試験開始の前日に測定して、ベースラインを確立した。全ての治療群には、１０匹の動物を含む偽／ビヒクル群を除き、合計１６匹の動物が含まれていた。偽／ビヒクル群を除く全ての動物に、試験１日目の朝に１ｋｇあたり４国際単位のブレオマイシンを鼻腔内投与した。ブレオマイシンは、０．９パーセントの塩化ナトリウム溶液中で調製された。全ての試験化合物は、１０パーセントのＴｗｅｅｎ２０中で調製された。試験１日目の夜から開始して、薬物の１用量（１キログラムあたり１０若しくは１５ミリグラムの化合物２、又は１キログラムあたり１５若しくは２０ミリグラムの化合物４）を投与し、続いて２１日の試験の残りの間、１日２回投与した。２１日目に肺を採取し、急速冷凍するか又はパラホルムアルデヒドで固定した。肺組織の急速凍結部分は、線維症の一般的なバイオマーカーとして使用されるヒドロキシプロリンの定量化に供された。さらに、ヘマトキシリン及びエオシン（Ｈ＆Ｅ）並びにマッソントリクローム染色後の組織学的検査のために肺組織をパラホルムアルデヒドで固定した。組織切片は、改変されたＡｓｈｃｒｏｆｔスケール、単核細胞凝集体及び肺胞混合浸潤の数、並びにコラーゲンのレベルを使用してスコア付けされた。体重変化をモニタリングするために、マウスの体重を７日目、１４日目、及び２１日目に測定し、死亡率及び臨床観察を毎日記録した。以下の改変されたＡｓｈｃｒｏｆｔスケールが使用された。
グレード０＝正常な肺
グレード１＝最小限に検出できる肺胞壁の肥厚
グレード２＝肺胞壁の軽度の肥厚
グレード３＝線維性結節を伴う中程度の連続的な壁の肥厚
グレード４＝顕微鏡視野の合計１０％未満の、肥厚した隔壁及び線維性融合塊
グレード５＝肺構造への明らかな損傷を伴う線維症の増加、及び顕微鏡視野の１０～５０％の線維帯又は小さい線維塊の形成
グレード６＝顕微鏡視野の５０％超を統合する大きな連続的線維性塊
グレード７＝重度の構造の歪み及び大きな繊維領域
グレード８＝顕微鏡視野内での肺の完全な線維性閉塞

結果。図８は、試験２１日目に残存する各マウスから採取した肺組織の一部から測定したヒドロキシプロリンの量（肺組織１ミリグラムあたりのヒドロキシプロリンのマイクログラム）を示す。ヒドロキシプロリンレベルは、全ての治療群で、偽／ビヒクル群と同様のレベルに低下した。実際、ダネットの多重比較検定を使用すると、全ての群でブレオマイシン／ビヒクル群と比較してヒドロキシプロリンの量に統計的に有意な差が示された。ヒドロキシプロリンの最大且つ最も統計的に有意な減少は、１キログラムあたり１５ミリグラムの化合物４を１日２回投与された動物群で見出された。

図９Ａは、マッソントリクローム及びＨ＆Ｅで染色された各群からの肺組織の代表的な組織学的画像を示す。図９Ｂは、各治療群から無作為に選択された５匹の動物のＡｓｈｃｒｏｆｔスコア及び他の細胞スコアを使用した分析に対応する。全てのスコアは、上記の改変されたＡｓｈｃｒｏｆｔスケールを使用して病理学者によって決定された。Ａｓｈｃｒｏｆｔスコアは、線維症の重症度及び線維症による肺組織構造の変化を示すために使用される。各治療群の合計５匹の動物のうち少なくとも２匹は、ビヒクル群の平均Ａｓｈｃｒｏｆｔスコアと比較してＡｓｈｃｒｏｆｔスコアの低下を示した。Ａｓｈｃｒｏｆｔスコアは、１キログラムあたり２０ミリグラムの化合物２を１日２回投与した動物群で有意に低下した。

要約すると、化合物２によるＰＩＭ１阻害は、進行性肺線維性障害に対する有用な治療戦略となり得る。

実施例８．乾癬試験
概要。Ｔ細胞によって産生されたサイトカインは、慢性炎症性皮膚疾患である乾癬における皮膚病理の主なメディエーターである。蓄積されているエビデンスによると、インターロイキン（ＩＬ）－２３と、それが促進するその後のＴヘルパー１７（Ｔｈ１７）細胞応答が、この疾患の発症における中心因子であることが示唆される。

乾癬を有する患者では、健常者に比べてＰＩＭ１が過剰発現していることが示されている。さらに、ＰＩＭ１ノックアウトマウス及びＳｕｐｅｒＧｅｎの第一世代ＰＩＭ阻害剤（ＳＧＩ－１７７６）を含む試験では、マウス乾癬モデルにおける血管新生及び表皮肥厚の部分的な減少が実証された。

ＩＬ－２３誘導性過形成モデルには、マウスの耳へのＩＬ－２３の注射が含まれており、皮膚炎症及び表皮肥厚の発症は、ＩＬ－２２に依存している。このモデルは、乾癬に関与する経路及び潜在的な治療法を調査するために一般的に使用される。

ＩＬ－１７Ａ及びＩＬ－２２は、乾癬にかかった皮膚において過剰に見られる。ＩＬ－１７Ａは、乾癬の病因における主要なエフェクターサイトカインである。ＩＬ－２２はケラチノサイトの増殖及び表皮過形成を媒介し、ケラチノサイトの最終分化を阻害し、抗菌タンパク質の産生を誘導する。

化合物２及び４がインビボで乾癬を軽減する能力を試験するために、ＩＬ－２３誘導性過形成マウスモデルを利用し、ＩＬ－１７Ａ及びＩＬ－２２レベルなどのエンドポイントの分析、及び耳組織の表皮厚さの組織学的測定を実施した。

手順。９～１３週齢の雌Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（Ｔａｃｏｎｉｃ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓから購入）の体重を試験開始の前日に測定して、ベースラインを確立した。全ての治療群には１０匹の動物が含まれていた。偽／ビヒクル群を除く全ての動物に、０．４μｇの組換えマウスＩＬ－２３（ｒｍＩＬ－２３）を２０μＬの量で片耳に皮内投与した。群１（偽／ビヒクル）のマウスには２０μＬのＰＢＳを投与した。片耳に合計４回の注射を実施した一方、もう片方の耳には注射も分析も行わなかった。全ての薬物は、０．５パーセントのメチルセルロース及び２パーセントのＴｗｅｅｎ８０中で調製された。試験の０日目（ｒｍＩＬ－２３注射の０．５～４時間前）から開始して、試験化合物を２回投与した（１キログラムあたり１００若しくは１５０ミリグラムの化合物４、又は１キログラムあたり５０若しくは７５ミリグラムの化合物２）。全ての投与は毎日同じ時間（±１時間）に行われ、投与間隔は１０時間以上１４時間以下であった。

０日目（ｒｍＩＬ－２３注射前）、３日目、及び４日目（最後の過形成誘導注射のおよそ２４時間後）に、ノギスを使用して耳の厚さを測定した。測定は、群又は以前の測定値を知らない人によって盲検で実施された。

４日目、最後の過形成誘導注射からおよそ２４時間後、全てのマウスを安楽死させ、処置した耳を収集し、重量を測定した。各耳の半分の重量を測定し、サイトカイン分析のために凍結した（ＩＬ－１７Ａ及びＩＬ－２２濃度は、ＥＬＩＳＡによるＬｕｍｉｎｅｘ技術を使用して測定した）。各耳の残りの半分は、組織学的分析のためにＨ＆Ｅ染色後、１０％緩衝ホルマリンで固定した。

結果。生存マウスにおいてノギスで測定した耳の総厚は、生理食塩水注射マウスと比較した場合、ｒｍＩＬ－２３注射マウスの方が大きい（図１０）。化合物２又は化合物４による処置は、ｒｍＩＬ－２３／ビヒクル対照群と比較して、耳の総厚を有意に減少させた。より大きな効果は、化合物４を１５０ミリグラム／キログラムで１日２回投与したグループにおいて観察された。

耳切片のＨ＆Ｅ染色は、ｒｍＩＬ－２３注射マウスが生理食塩水注射マウスと比較してより厚い表皮層を有していたことを示す（図１１）。組織学的分析の定量化により、化合物４（１日２回、１キログラムあたり１００又は１５０ミリグラム）又は化合物２（１日２回、１キログラムあたり７５ミリグラム）の投与によってｒｍＩＬ－２３／ビヒクルで処置した群と比較して耳の表皮組織の厚さが有意に減少することが明らかになった。

試験の最終日に決定された凍結耳組織からのＩＬ－１７Ａ及びＩＬ－２２濃度は、生理食塩水注射マウスと比較した場合、ｒｍＩＬ－２３注射マウスの方が高かった（図１２）。化合物２（１日２回、１キログラムあたり７５ミリグラム）又は化合物４（１日２回、１キログラムあたり１００又は１５０ミリグラム）による処置は、ｒｍＩＬ－２３／ビヒクル対照群と比較して、ＩＬ－１７Ａ産生を強く阻害し、ＩＬ－２２合成を減少させた。このことは、化合物２又は４によるＰＩＭ１阻害が乾癬の有用な治療戦略であり得ることを示唆している。

本明細書に引用される全ての特許、公開された出願、及び参考文献の教示は、参照により全体として組み込まれる。

例の実施形態が、詳細に示され記載されてきたが、添付される特許請求の範囲により包含される実施形態の範囲から逸脱せずに、形態及び詳細の種々の変更がその中になされ得ることが、当業者により理解されるだろう。

Claims (21)

1. 以下の構造式の化合物：
   

   

   又はその薬学的に許容できる塩（式中、
   Ｒ^１は、－Ｈ、－ＯＨ、（Ｃ_１～Ｃ_３）アルキル又は（Ｃ_１～Ｃ_３）ヒドロキシアルキルであり；
   Ｒ^２は、１つ以上のＲ^２０により任意選択で置換された（Ｃ_５～Ｃ_６）ヘテロアリールであり；
   各Ｒ^２０は、独立に、－ＯＨ、ハロ、－ＣＮ、（Ｃ_１～Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_３）ハロアルキル、（Ｃ_３）カルボシクリル、－ＮＨ_２、－Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１～Ｃ_３）アルキル又は－Ｎ（ＣＨ_３）_２であり；
   ｎは、１又は２である）。
2. Ｒ^１が、－ＯＨ又は（Ｃ_１～Ｃ_３）ヒドロキシアルキルであり；
   任意選択により、Ｒ^１が、－ＯＨ又は－Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨである、請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ^２が、１つ以上のＲ^２０により任意選択で置換された（Ｃ_５）ヘテロアリールであり；
   任意選択により、Ｒ^２が、１つ以上のＲ^２０により任意選択で置換されたピラゾリル又はピロリルである、請求項１又は請求項２に記載の化合物。
4. Ｒ^２が、１つのＲ^２０により置換されている、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
5. 各Ｒ^２０が、独立に、ハロ、－ＣＮ、（Ｃ_１～Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_３）ハロアルキル又はシクロプロピルであり；
   任意選択により、
   各Ｒ^２０が、独立に、（Ｃ_１～Ｃ_３）アルキル又はシクロプロピルであるか；又は
   各Ｒ^２０が、独立に、メチル、エチル又はシクロプロピルである、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
6. ｎが１である、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
7. ｎが２である、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
8. 以下の構造式を有する、請求項１、２、６、又は７のいずれか一項に記載の化合物：
   

   

   又はその薬学的に許容できる塩（式中、
   ＸはＮ又はＣ（Ｈ）であり；且つ
   Ｒ^３は、－Ｈ、－ＯＨ、ハロ、－ＣＮ、（Ｃ_１～Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_３）ハロアルキル、（Ｃ_３）カルボシクリル、－ＮＨ_２、－Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３又はＮ（ＣＨ_３）_２である）。
9. ＸがＮである、請求項８に記載の化合物。
10. ＸがＣ（Ｈ）である、請求項８に記載の化合物。
11. Ｒ^３が、－Ｈ、ハロ、－ＣＮ、（Ｃ_１～Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_３）ハロアルキル又はシクロプロピルであり；
    任意選択により、
    Ｒ^３が、（Ｃ_１～Ｃ_３）アルキル又はシクロプロピルであるか；又は
    Ｒ^３が、メチル、エチル又はシクロプロピルである、請求項８～１０のいずれか一項に記載の化合物。
12. 式：
    

    

    を有する、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
13. 請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩及び薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
14. 請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、又は請求項１３に記載の医薬組成物、及び１種以上の追加の治療剤を含む、医薬組合せ。
15. 細胞内のモロニーマウス白血病ウイルス（ＰＩＭ）キナーゼのプロウイルス組み込み部位を阻害する方法であって、前記細胞を、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、請求項１３に記載の医薬組成物、又は請求項１４に記載の医薬組合せと接触させることを含む方法。
16. 対象におけるＰＩＭキナーゼを阻害する方法であって、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、請求項１３に記載の医薬組成物、又は請求項１４に記載の医薬組合せを、前記対象における前記ＰＩＭキナーゼを阻害するのに有効な量で、前記対象に投与することを含む方法。
17. 治療を必要とする対象において、ＰＩＭキナーゼに関連する疾患、障害又は病態を治療する方法であって、前記対象に、治療上有効な量の請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、請求項１３に記載の医薬組成物、又は請求項１４に記載の医薬組合せを投与することを含む方法。
18. 治療を必要とする対象において、線維性疾患、障害又は病態を治療する方法であって、前記対象に、治療上有効な量の請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、請求項１３に記載の医薬組成物、又は請求項１４に記載の医薬組合せを投与することを含み、前記線維性疾患、障害又は病態が、線維性癌の非存在下で存在し、
    任意選択により、
    前記線維性疾患、障害又は病態が、肺線維症、肝臓線維症、心臓疾患、心臓線維症又は再狭窄、血管線維症、腎臓線維症、皮膚線維症、胃腸線維症、骨髄線維症、関節線維症、デュピュイトラン拘縮、縦隔線維症、ペイロニー病、後腹膜線維症、全身性硬化症、自己免疫性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、嚢胞性線維症、ベータサラセミア、光線性角化症、高血圧、慢性腎臓疾患、シャーガスの心臓疾患、ドライアイ、潰瘍、角膜線維症、滲出性加齢性黄斑変性症、慢性創傷、若しくは乾癬であるか；又は
    前記線維性疾患、障害又は病態が肺線維症であり、任意選択で前記肺線維症が特発性肺線維症であるか；又は
    前記線維性疾患、障害又は病態が、肝線維症であるか；又は
    前記線維性疾患、障害又は病態が、心臓線維症又は再狭窄である方法。
19. 治療を必要とする対象において、炎症を治療する方法であって、前記対象に、治療上有効な量の請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、請求項１３に記載の医薬組成物、又は請求項１４に記載の医薬組合せを投与することを含む方法。
20. 治療を必要とする対象において、炎症性疾患、障害又は病態を治療する方法であって、前記対象に、治療上有効な量の請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、請求項１３に記載の医薬組成物、又は請求項１４に記載の医薬組合せを投与することを含み、
    任意選択により、
    前記炎症性疾患、障害又は病態が、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、原発性胆汁性胆管炎（ＰＢＣ）、原発性硬化性胆管炎、自己免疫性肝炎、皮膚の炎症又は乾癬であるか；又は
    前記炎症性疾患、障害又は病態が、自己免疫疾患、障害又は病態であり、任意選択で、前記自己免疫疾患、障害又は病態が、変形性関節症、関節リウマチ、疼痛、炎症性腸疾患、呼吸器障害又は皮膚障害である方法。
21. 前記対象に、１種以上の追加の治療剤を投与することをさらに含む、請求項１６～２０のいずれか一項に記載の方法。

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