JP2023538906A - ネクチン－４に特異的な二環コンジュゲート及びその使用 - Google Patents

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Abstract

本発明は、ネクチン－４に特異的な二環毒素コンジュゲートもしくは二環腫瘍標的化免疫アゴニスト、またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物、及びその使用に関する。

Description

本発明は、ネクチン－４に特異的な二環毒素コンジュゲートもしくは二環腫瘍標的化免疫アゴニスト（ＴＩＣＡ）、またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物、及び、病変組織、例えば、腫瘍組織におけるネクチン－４の過剰発現を特徴とする疾患、障害、または状態を予防または治療するための使用に関する。
関連するコード化タンパク質のアップレギュレーションに関連する腫瘍遺伝子増幅の存在の現象、及び治療に対する反応の予測因子としての遺伝子増幅の有無を決定する試験の使用は、固形腫瘍の治療において十分に確立されている。ＥＲＢＢ２（ＨＥＲ２）、ＭＥＴ、及びＦＧＦＲの増幅はすべて、これらの特定のタンパク質を標的とする治療に対する応答を予測することが実証されている｛Ａｒｎｏｕｄ ｅｔ ａｌ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２００７、Ｃｕｉ ＪＪ，Ｊ ｏｆ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ，２０１４、Ｐｅａｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ２０１６｝。ネクチン－４の過剰発現は複数の腫瘍タイプで報告されており｛Ｃｈａｌｌｉｔａ－Ｅｉｄ ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２０１６｝、乳癌における根底にあるネクチン－４遺伝子増幅と関連している｛Ｎ Ｐａｖｌｏｖａ ｅｔ ａｌ，Ｅｌｉｆｅ，２０１３｝。ＴＣＧＡデータの分析は、ネクチン－４の増幅がさらなる適応症で発生することを示しており、したがって、ＢＴ８００９などのネクチン－４標的化治療薬に応答し得る適応症全体でネクチン－４発現が高い腫瘍を識別する方法を表すことができる。
環状ペプチドは、高い親和性及び標的特異性でタンパク質標的に結合することができ、したがって、治療薬の開発のための魅力的な分子クラスである。実際、例えば、抗菌性ペプチドであるバンコマイシン、免疫抑制薬であるシクロスポリン、または抗がん薬であるオクトレオチドのようないくつかの環状ペプチドは、診療所において既に使用することに成功している（Ｄｒｉｇｇｅｒｓ ｅｔ ａｌ．（２００８），Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ ７（７），６０８－２４）。良好な結合特性は、ペプチドと標的の間に形成された比較的大きな相互作用表面、ならびに環状構造の配座の柔軟性の低下に起因する。典型的には、例えば、環状ペプチドＣＸＣＲ４アンタゴニストＣＶＸ１５（４００Å２、Ｗｕ ｅｔ ａｌ．（２００７），Ｓｃｉｅｎｃｅ ３３０，１０６６－７１）、インテグリンαＶｂ３に結合するＡｒｇ－Ｇｌｙ－Ａｓｐモチーフを有する環状ペプチド（３５５Å２）（Ｘｉｏｎｇ ｅｔ ａｌ．（２００２），Ｓｃｉｅｎｃｅ ２９６（５５６５），１５１－５）またはウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子に結合する環状ペプチド阻害剤ｕｐａｉｎ－１（６０３Å２、Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．（２００７），Ｊ Ｓｔｒｕｃｔ Ｂｉｏｌ １６０（１），１－１０）のように、大環状分子は数百平方オングストロームの表面に結合する。
環状構造のため、ペプチド大環状分子は直鎖状ペプチドよりも柔軟性が低く、標的に結合した際のエントロピーの損失が小さくなり、結合親和性が高くなる。柔軟性が低下すると、標的特異的な配座がロックされ、直鎖状ペプチドと比較して結合特異性が向上する。この効果は、その環が開いたときに他のＭＭＰに対する選択性を喪失するマトリックスメタロプロテイナーゼ８（ＭＭＰ－８）の強力かつ選択的な阻害剤によって例示されている（Ｃｈｅｒｎｅｙ ｅｔ ａｌ．（１９９８），Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ４１（１１），１７４９－５１）。大環状化によって達成される好ましい結合特性は、例えばバンコマイシン、ナイシン、及びアクチノマイシンのように、複数のペプチド環を有する多環式ペプチドにおいてさらに顕著である。
さまざまな研究チームが、以前にシステイン残基を含むポリペプチドを合成分子構造にテザー連結している（Ｋｅｍｐ ａｎｄ ＭｃＮａｍａｒａ（１９８５），Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ、Ｔｉｍｍｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．（２００５），ＣｈｅｍＢｉｏＣｈｅｍ）。Ｍｅｌｏｅｎ及び共同研究者らは、トリス（ブロモメチル）ベンゼン及び関連分子を使用して、複数のペプチドループを、タンパク質表面の構造を模倣した合成足場上に迅速かつ定量的に環化させた（Ｔｉｍｍｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．（２００５），ＣｈｅｍＢｉｏＣｈｅｍ）。候補薬物化合物の生成方法であって、例えばＴＡＴＡ（１，１’，１”－（１，３，５－トリアジナン－１，３，５－トリイル）トリプロパ－２－エン－１－オンのような分子足場に、システイン含有ポリペプチドを連結させることにより、前記化合物を生成する、方法（Ｈｅｉｎｉｓ ｅｔ ａｌ．Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ，Ｉｎｔ Ｅｄ．２０１４；５３：１６０２－１６０６）。
目的の標的に対する二環式ペプチドの大型ライブラリーを作製及びスクリーニングするためのファージディスプレイに基づくコンビナトリアルアプローチが開発されている（Ｈｅｉｎｉｓ ｅｔ ａｌ．（２００９），Ｎａｔ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ ５（７），５０２－７及びＷＯ２００９／０９８４５０）。簡単に説明すると、３つのシステイン残基及び２つのランダムな６アミノ酸領域を含有する直鎖状ペプチド（Ｃｙｓ－（Ｘａａ）６－Ｃｙｓ－（Ｘａａ）６－Ｃｙｓ）のコンビナトリアルライブラリをファージ上に提示させ、システイン側鎖を低分子足場に共有結合させることにより環化させた。
ネクチン－４の増加及び増幅が、種々のがん、例として肉腫、子宮、子宮体、子宮内膜癌、膵臓、肺腺、乳房、肺扁平上皮、頭頸部、子宮頸部、及び膀胱、における遺伝子発現の増加と統計的に有意に関連していることを示している。 ＭＳＫ Ｉｍｐａｃｔパネル及びＦｏｕｎｄａｔｉｏｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅパネル上でネクチン４に隣接する遺伝子を示す。 ＳＤＨＣ及びＤＤＲ２についての遺伝子名、記述、ゲノム位置及びネクチン－４までの距離を示す。 公的に入手可能なＴＣＧＡデータにおけるネクチン－４のＤＮＡコピー数とＳＤＨＣのＤＮＡコピー数（ＣＮ）との間の強い関連性を示す。ＳＤＨＣ ＣＮステータスとネクチン－４ ＣＮステータスとの関連性を、個々の腫瘍について、腫瘍コホート別に示す。 公的に入手可能なＴＣＧＡデータにおけるネクチン－４のＤＮＡコピー数とＤＤＲ２のＤＮＡコピー数との間の強い関連を示す。ＤＤＲ２ ＣＮステータスとネクチン－４ ＣＮステータスとの関連性を、個々の腫瘍について、腫瘍コホート別に示す。 ネクチン－４タンパク質発現＝ＳＤＨＣ（またはＤＤＲ２）増幅について識別された候補サロゲートマーカーを示す。ＳＤＨＣ増幅は、ネクチン－４二環毒素コンジュゲート（ＢＴＣ）に対する応答を予測するのに有用な、ネクチン－４高発現腫瘍を識別するためのサロゲートマーカーとして使用することができる。 ＴＮＢＣ試料中の膜におけるネクチン－４ ＤＮＡコピー数対タンパク質発現の分析を示す。Ｘ軸は、ネクチン－４ Ｌｏｇ２（ＣＮ比）であり、２つのプロットの破線は、Ｈスコア及びネクチン－４ ＤＮＡコピー数の四分位数を示す。 ＴＮＢＣ試料中の細胞質におけるネクチン－４ ＤＮＡコピー数対タンパク質発現の分析を示す。Ｘ軸は、ネクチン－４ Ｌｏｇ２（ＣＮ比）であり、２つのプロットの破線は、Ｈスコア及びネクチン－４ ＤＮＡコピー数の四分位数を示す。 ＴＮＢＣ試料中の膜及び細胞質におけるネクチン－４ ＤＮＡコピー数対タンパク質発現の分析を示す。Ｌｏｇ２（ＣＮ比）≧約０．６の場合、すべての腫瘍コアは、合計Ｈスコア≧１００を有することに留意されたい。Ｘ軸は、ネクチン－４ Ｌｏｇ２（ＣＮ比）であり、２つのプロットの破線は、Ｈスコア及びネクチン－４ ＤＮＡコピー数の四分位数を示す。 ＣＮ≧３を使用して腫瘍膜＋細胞質Ｈスコア≧１００を決定した場合の１００％陽性予想値を示す。 Ａは、ネクチン－４ ＤＮＡのコピー数の増加が、膜及び細胞質の組み合わせＨスコアの右方向へのシフトと関連していることを示す。Ｂは、Ｈスコアカットオフと、ＧＡＴＫパイプライン（https://gatk.broadinstitute.org/hc/en-us）によって決定されるコピー数コールとの間の関係を示す。（Ｈスコアの境界が含まれる）。 膜＋細胞質Ｈスコアは、ネクチン－４ ｌｏｇ２コピー数カットオフが増加するにつれての、Ｈスコアカットオフを満たす試料の数を示す。Ｈスコアとｌｏｇ２ ＣＮカットオフは、両方ともそれらの値が含まれる。 膜Ｈスコアは、ネクチン－４ ｌｏｇ２コピー数カットオフが増加するにつれての、Ｈスコアカットオフを満たす試料の数を示す。Ｈスコアとｌｏｇ２ ＣＮカットオフは、両方ともそれらの値が含まれる。 細胞質Ｈスコアは、ネクチン－４ ｌｏｇ２コピー数カットオフが増加するにつれての、Ｈスコアカットオフを満たす試料の数を示す。Ｈスコアとｌｏｇ２ ＣＮカットオフは、両方ともそれらの値が含まれる。 異なるネクチン－４ ｌｏｇ２ ＣＮ比閾値との関連において、別個の膜＋細胞質Ｈスコアカットオフ（ｘ軸）を超えるＴＮＢＣ試料の％を示す。 ＳＤＨＣを、ネクチン－４ ＤＮＡコピー数（及び場合によりネクチン－４タンパク質発現）のサロゲートとして使用できることを示す。 ＤＤＲ２を、ネクチン－４ ＤＮＡコピー数（及び場合によりネクチン－４タンパク質発現）のサロゲートとして使用できることを示す。 ｌｏｇ２ ＣＮ比≧０．５のネクチン－４ ＣＮカットオフを使用して、より高い膜＋細胞質Ｈスコアを有する患者集団の比率を高める効果のモデルを示す。方法：ＴＮＢＣ ＴＭＡ膜＋細胞質Ｈスコアのリサンプリングを、ｌｏｇ２ ＣＮ比カットオフなし、ｌｏｇ２ ＣＮ比≧０、またはｌｏｇ２ ＣＮ比≧０．５のいずれかを使用して置換せずに実行し、予想されるコホートサイズは１６、順列は１０，０００であった。Ｈスコアビンは、左側ではその値を含み、右側では含まないが、最も高いビンは両側で含む。 ネクチン－４発現腫瘍細胞及びＣＤ１３７発現免疫細胞がヒトのがんにおいて共局在することを示す。ＴＣＧＡにおける腫瘍タイプ全体での転写産物の共発現。 ヒト腫瘍内の免疫浸潤及び空間プロテオミクスプロファイリングの同時調査が可能になるＭｕｌｔｉＯｍｙｘ（商標）イメージングを示す。代表的なＨＮＳＣＣ試料からの単一ＲＯＩが示されている。Ｔ細胞（ＣＤ３＋、赤）、マクロファージ（ＣＤ６８＋、青）、ＮＫ細胞（ＣＤ５６＋、緑）、及び腫瘍細胞（ＰａｎＣＫ＋、シアン）が腫瘍全体で検出された（左上）。ＣＤ１３７＋ ＣＤ４＋及びＣＤ１３７＋ ＣＤ８＋Ｔ細胞の例が示され、それぞれ白色及び灰色の矢印で表されている（右上）。腫瘍細胞でのネクチン－４（赤）とＰａｎＣＫ（青）の共発現（左下）。腫瘍と間質の領域を、それぞれＰａｎＣＫ及びＤＡＰＩマスクを使用して識別した（右下、それぞれ赤色及び青色）。 全ネクチン－４＋ＰａｎＣＫ＋細胞が全細胞に対して正規化された腫瘍ネクチン－４発現（左）及び検出された全ＣＤ１３７＋細胞が全細胞に対して正規化されたＣＤ１３７＋免疫浸潤（右）を示す。各ボックス内の水平線は、表示されている５つの試料の平均を表す。 試料全体にわたる間質（左）及び腫瘍（右）領域内のＣＤ１３７＋免疫浸潤のサブセット分析を示し、Ｔ細胞（ＣＤ３＋ ＣＤ４＋及びＣＤ３＋ ＣＤ８＋）、マクロファージ（ＣＤ６８＋）、ＮＫ細胞（ＣＤ５６＋）、及びＢ細胞（ＣＤ１９＋）が含まれる。データは、各適応症内の試料全体で検出された全ＣＤ１３７＋細胞に対して正規化された表現型ごとの総細胞数である。各ボックス内の水平線は、表示されている５つの試料の平均を表す。
本明細書に記載されるように、本発明者らは、病変組織におけるネクチン－４タンパク質発現のレベルとネクチン－４ ＤＮＡコピー数との間の相関関係を発見した。ネクチン－４は、ＮＳＣＬＣ、ＴＮＢＣ、膵臓癌、卵巣癌、胃／上部ＧＩ癌、及び尿路上皮癌など、治療が困難な多くの腫瘍で過剰発現している。ネクチン－４は、正常な成体組織では比較的低いレベルで発現する。いかなる特定の理論または機序にも拘束されることを望むものではないが、病変組織におけるネクチン－４タンパク質発現の上昇及び／またはネクチン－４ ＤＮＡコピー数の上昇を有する腫瘍は、ネクチン－４に特異的特異的な二環毒素コンジュゲートによる治療から利益を得る可能性がより高くあり得る。いくつかの実施形態では、ネクチン－４に特異的な二環毒素コンジュゲートは、ＢＴ８００９である。
さらに、いかなる特定の理論または機序にも拘束されることを望むものではないが、病変組織におけるネクチン－４ ＲＮＡ発現の上昇及び／またはネクチン－４ ＤＮＡコピー数の上昇を有する腫瘍は、ネクチン－４に特異的特異的な二環毒素コンジュゲートによる治療から利益を得る可能性がより高くあり得る。いくつかの実施形態では、ネクチン－４に特異的な二環毒素コンジュゲートは、ＢＴ８００９である。
さらに、いかなる特定の理論または機序にも拘束されることを望むものではないが、ＣＤ１３７発現免疫細胞と共局在する病変組織におけるネクチン－４タンパク質発現の上昇及び／またはネクチン－４ ＲＮＡ発現の上昇及び／またはネクチン－４ ＤＮＡコピー数の上昇を有する腫瘍は、ネクチン－４に特異的な二環腫瘍標的化免疫アゴニストによる治療から利益を得る可能性がより高くあり得る。いくつかの実施形態では、ネクチン－４に特異的な二環毒素コンジュゲートは、ＢＴ７４８０である。
ネクチン－４はまた、以下の別名によっても知られており、そのそれぞれがネクチン－４と等価である：ネクチン細胞接着分子４、ネクチン－４、ＬＮＩＲ、ＰＲＲ４、ポリオウイルス受容体関連タンパク質４、ポリオウイルス受容体関連４、Ｉｇスーパーファミリー受容体ＬＮＩＲ、ＰＶＲＬ４、ネクチン－４（Ｎｅｃｔｉｎ－４）、ネクチン４（ＮＥＣＴＩＮ４）、及びＥＤＳＳ１。
一態様では、本発明は、病変組織のネクチン－４タンパク質レベルが上昇している患者を識別または選択する方法であって、患者の病変組織のネクチン－４タンパク質レベルを測定すること、及び病変組織のネクチン－４タンパク質レベルが上昇している患者を選択することを含む、方法を提供する。
別の態様では、例えば、本明細書に記載の方法を使用して判定される、病変組織のネクチン－４タンパク質レベルが上昇している患者の疾患を治療する方法であって、ネクチン－４に特異的な二環毒素コンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物を患者に投与することを含む、方法を、本明細書で提供する。
別の態様では、本発明は、患者の疾患を治療する方法であって、例えば、本明細書に記載の方法を使用して、病変組織のネクチン－４タンパク質レベルが上昇している患者を選択すること、及びネクチン－４に特異的な二環毒素コンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物を患者に投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、疾患は、がん、例えば、本明細書に記載のがんである。いくつかの実施形態では、病変組織は、腫瘍組織である。いくつかの実施形態では、ネクチン－４タンパク質に特異的な二環毒素コンジュゲートは、本明細書に記載のもの、例えばＢＴ８００９、またはその薬学的に許容される塩から選択される。
別の態様では、例えば、本明細書に記載の方法を使用して判定される、病変組織のネクチン－４タンパク質レベルが上昇している患者の疾患を治療する方法であって、ネクチン－４に特異的な二環腫瘍標的化免疫アゴニスト、またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物を患者に投与することを含む、方法を、本明細書で提供する。
別の態様では、本発明は、患者の疾患を治療する方法であって、例えば、本明細書に記載の方法を使用して、病変組織のネクチン－４タンパク質レベルが上昇している患者を選択すること、及びネクチン－４に特異的な二環腫瘍標的化免疫アゴニスト、またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物を患者に投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、疾患は、がん、例えば、本明細書に記載のがんである。いくつかの実施形態では、病変組織は、腫瘍組織である。いくつかの実施形態では、ネクチン－４に特異的な二環腫瘍標的化免疫アゴニストは、本明細書に記載のもの、例えばＢＴ７４８０、またはその薬学的に許容される塩から選択される。
１．本発明のある特定の実施形態の一般的な説明：
最近、固形腫瘍患者の最初の疾患診断時または最初の再発時に、学術研究センターで所内開発された｛Ｃｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，２０１５、Ｒｏｔｈｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２０１９｝ または商業的に開発された｛Ｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ，ＪＣＯ，２０１３、Ｌａｎｍａｎ ｅｔ ａｌ，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ２０１５｝遺伝子パネルを使用して、遺伝子及びゲノムの特徴付けのために腫瘍組織を提出することが一般的になっている。これらのパネルは通常、特定の体細胞変異、遺伝子融合、及び遺伝子増幅イベントを識別するように構成されている。ネクチン－４を含むパネルの場合、ネクチン－４の増幅により、腫瘍が高レベルのネクチン－４を発現する傾向があることを示している場合があり、したがってＢＴ８００９に反応する可能性が高くあり得る患者を識別することができる。さらに、１部のパネルには、１番染色体上のネクチン－４に十分に近く、通常は一緒に増幅している遺伝子が含まれているため、したがって、ＳＤＨＣ（またはＤＤＲ２）増幅の検出は、ネクチン－４がパネルに含まれているかどうかに関係なく、ネクチン－４増幅のサロゲートとして作用し得る。したがって、本発明の意図は、ネクチン－４、ＳＤＨＣまたはＤＤＲ２状態に関する患者の腫瘍分子遺伝データを使用して、ＢＴ８００９に応答し得る、ＩＨＣによって決定されたネクチン－４発現が高い患者の比率を高めることである。
ＳＤＨＣはまた、以下の別名によっても知られており、それぞれがＳＤＨＣと等価である：コハク酸デヒドロゲナーゼ複合体サブユニットＣ；ＣＹＢ５６０；コハク酸デヒドロゲナーゼ複合体、サブユニットＣ、膜内在性タンパク質、１５ｋＤ；コハク酸デヒドロゲナーゼシトクロムＢ５６０サブユニット、ミトコンドリア；コハク酸－ユビキノンオキシドレダクターゼシトクロムＢ大サブユニット；コハク酸デヒドロゲナーゼシトクロムＢ；シトクロムＢの大サブユニット；ＣＹＢＬ；ＳＤＨ３；コハク酸デヒドロゲナーゼ複合体、サブユニットＣ、膜内在性タンパク質、１５ｋＤａ；コハク酸デヒドロゲナーゼ複合体サブユニットＣ膜内在タンパク質 １５ｋＤａ；コハク酸デヒドロゲナーゼ膜内在性サブユニット；コハク酸デヒドロゲナーゼシトクロムＢ５６０サブユニット；複合体ＩＩのシトクロムＢ大サブユニット。膜内在性タンパク質ＣＩＩ－３ｂ；膜内在性タンパク質ＣＩＩ－３；ＱＰ－１；ＰＧＬ３；ＱＰＳ１；ＳＤＨＣ；ＣｙｂＬ；及びＱＰｓ１。
ＤＤＲ２はまた、以下の別名によっても知られており、それぞれがＤＤＲ２と等価である：ジスコイジンドメイン受容体チロシンキナーゼ２；ＴＫＴ；ジスコイジンドメイン含有受容体チロシンキナーゼ２；ジスコイジンドメイン受容体ファミリー、メンバー２；ジスコイジンドメイン含有受容体２；受容体タンパク質チロシンキナーゼＴＫＴ；ＣＤ１６７抗原様ファミリーメンバーＢ；チロシンタンパク質キナーゼＴＹＲＯ１０；ジスコイジンドメイン受容体２；ＥＣ２．７．１０．１；ＮＴＲＫＲ３；ＴＹＲＯ１０；神経栄養性チロシンキナーゼ、受容体関連３；神経栄養性チロシンキナーゼ受容体関連３；細胞遊走誘導タンパク質２０；遊走誘導遺伝子１６タンパク質；ヒドロキシアリールプロテインキナーゼ；ＣＤ１６７ｂ抗原；ＥＣ２．７．１０；ＭＩＧ２０ａ；ＷＲＣＮ；及びＤＤＲ２。
ハイスループットシーケンシング技術としても知られる次世代シーケンシング（ＮＧＳ）技術によって、以前に使用されたサンガーシーケンシングよりもはるかに迅速かつ安価にＤＮＡ及びＲＮＡのシーケンシングが可能になる。いくつかの実施形態では、ＮＧＳ技術は、Ｉｌｌｕｍｉｎａ（Ｓｏｌｅｘａ）シーケンシングであり、これは、各塩基が固有の蛍光シグナルを放出すると同時にＤＮＡ塩基を識別し、それらを核酸鎖に付加するものである。いくつかの実施形態では、ＮＧＳ技術は、Ｒｏｃｈｅ ４５４シーケンシングであり、これは、ヌクレオチドがポリメラーゼによって新しいＤＮＡ鎖に取り込まれた後、再び蛍光を使用してピロリン酸放出を検出する技術であるピロシーケンシングに基づく。いくつかの実施形態では、ＮＧＳ技術は、Ｉｏｎ Ｔｏｒｒｅｎｔ：プロトン／ＰＧＭシーケンシングであり、これは、ＤＮＡポリメラーゼによる個々の塩基の取り込みからのＨ＋（プロトン）の直接放出を測定するものである。
ネクチン－４、ＳＤＨＣ、及びＤＤＲ２ ＤＮＡコピー数は、本明細書に記載のＮＧＳ技術によって測定することができる。いくつかの実施形態では、ネクチン－４、ＳＤＨＣ、及び／またはＤＤＲ２ ＤＮＡコピー数は、全ゲノムをシーケンシングすることによって測定する。いくつかの実施形態では、ネクチン－４、ＳＤＨＣ、及び／またはＤＤＲ２ ＤＮＡコピー数は、エクソームをシーケンシングすることによって測定する。
配列ベースの配列キャプチャはまた、手間と時間がかからない方法で大きな標的化ＤＮＡ領域をシーケンシングするために使用することができる。いくつかの実施形態では、配列ベースのアプローチを採用して、ネクチン－４、ＳＤＨＣ、及び／またはＤＤＲ２ ＤＮＡコピー数を測定する。いくつかの実施形態では、ネクチン－４、ＳＤＨＣ、及び／またはＤＤＲ２ ＤＮＡコピー数は、配列ベースのアプローチを使用して測定する。いくつかの実施形態では、配列ベースのアプローチは、配列ベースである。いくつかの実施形態では、配列ベースのアプローチは、非配列ベースである。
循環腫瘍ＤＮＡ（ｃｔＤＮＡ）は、血流中に見出され、がん細胞及び腫瘍に由来するＤＮＡを指す。ほとんどのＤＮＡは細胞の核の内部にある。腫瘍が大きくなると、細胞が死滅して新しい細胞に置き換わる。死んだ細胞は分解され、ＤＮＡを含む内容物が血流に放出される。ｃｔＤＮＡはＤＮＡの小片であり、通常、長さは２００未満のビルディングブロック（ヌクレオチド）で構成される。ｃｔＤＮＡの検出は、腫瘍の検出及び診断；腫瘍特異的治療の指導、治療の監視、及び症状のない期間（がんの寛解）の監視に有用である。
腫瘍組織におけるネクチン－４ ＤＮＡ増幅は、全エクソームシーケンシングによって測定されている。ネクチン－４ ＤＮＡ増幅は、より高いレベルのネクチン－４タンパク質発現と関連しており、それに応じて、ネクチン－４の発現が上昇した腫瘍を示し得ることが判明している。いかなる特定の理論または機序にも拘束されることを望むものではないが、本発明者らは、病変組織のネクチン－４ ＤＮＡコピー数が上昇している腫瘍が、ネクチン－４に特異的な二環毒素コンジュゲートによる治療から利益を得る可能性がより高くあり得ると判断した。
さらに、いかなる特定の理論または機序にも拘束されることを望むものではないが、本発明者らは、病変組織のネクチン－４ ＤＮＡコピー数が上昇している腫瘍が、ネクチン－４に特異的な二環腫瘍標的化免疫アゴニストによる治療から利益を得る可能性がより高くあり得ると判断した。
腫瘍組織におけるＳＤＨＣまたはＤＤＲ２ ＤＮＡ増幅は、全エクソームシーケンシングによって測定されている。ＳＤＨＣまたはＤＤＲ２ ＤＮＡ増幅は、ネクチン－４発現のサロゲートとして作用し、それに応じて、ネクチン－４の発現が上昇した腫瘍を示し得ることが判明している。いかなる特定の理論または機序にも拘束されることを望むものではないが、病変組織のＳＤＨＣまたはＤＤＲ２ ＤＮＡコピー数が上昇している腫瘍は、ネクチン－４に特異的な二環毒素コンジュゲートによる治療から利益を得る可能性がより高くあり得る。いくつかの実施形態では、ネクチン－４に特異的な二環毒素コンジュゲートは、ＢＴ８００９である。
さらに、いかなる特定の理論または機序にも拘束されることを望むものではないが、病変組織のＳＤＨＣまたはＤＤＲ２ ＤＮＡコピー数が上昇している腫瘍は、ネクチン－４に特異的な二環腫瘍標的化免疫アゴニストによる治療から利益を得る可能性がより高くあり得る。いくつかの実施形態では、ネクチン－４に特異的な二環腫瘍標的化免疫アゴニストは、ＢＴ７４８０である。
したがって、一態様では、本発明は、病変組織のネクチン－４タンパク質レベルが上昇している患者を識別または選択する方法であって、患者の病変組織のネクチン－４タンパク質レベルを測定すること、及び病変組織のネクチン－４タンパク質レベルが上昇している患者を選択することを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、病変組織のネクチン－４タンパク質レベルが上昇している患者を識別または選択する方法であって、患者の病変組織のネクチン－４ ｍＲＮＡレベルを測定すること、及び病変組織のネクチン－４ ｍＲＮＡレベルが上昇している患者を選択することを含む、方法を提供する。
分析された各組織マイクロアレイ（ＴＭＡ）コアについて、膜Ｈスコア（最大３００）が細胞質Ｈスコア（最大３００）に加算され、６００の最大合計Ｈスコアが得られる。このアプローチは、膜染色と細胞質染色の両方を含み、最大Ｈスコアは３００になる試料全体（ＴＭＡコア）のＨスコアを計算する標準的なアプローチとは異なる。Ｈスコアは％陽性率Ｘ強度によって計算されるため、細胞質は、標準的なアプローチを使用すると表面積がより大きい状況で、膜よりも高く重み付けされる。いかなる特定の理論にも拘束されるものではないが、膜と細胞質のＨスコアを加算する利点の１つは、（膜の表面積は細胞質の表面積よりも小さいが）膜と細胞質の染色に同一の重みを与えることであり、これにより、膜ネクチン－４に結合すると予想されるＢＴ８００９などのネクチン－４ ＢＴＣに、より適切なスコアが提供される。図５Ａは、ネクチン－４ ＤＮＡコピー数に対して単離した膜Ｈスコアを比較する分析を示す。図５Ｂは、単離した細胞質Ｈスコア対ネクチン－４ ＤＮＡコピー数の分析を示す。図５Ｃは、ＴＮＢＣ試料におけるネクチン－４ ＤＮＡコピー数対膜及び細胞質におけるタンパク質発現の分析を示す。図５Ｄは、ＣＮ≧３を使用して腫瘍膜＋細胞質Ｈスコア≧１００を決定した場合の１００％陽性予想値を示す。図５Ｄに示すように、ＣＮ≧３のカットオフを利用すると、感度、特異度、陽性予想値、及び陰性予想値について以下の値が得られる：
・感度＝２８．２１％（２２／７８）
・特異度＝１００％（２２／２２）
・陽性予想値＝１００％（２２／２２）
・陰性予想値＝２８．２１％（２２／７８）
さらに、図７Ｂ（単離した膜Ｈスコア）及び図７Ｃ（単離した細胞質Ｈスコア）は、ネクチン－４ ｌｏｇ２コピー数カットオフが増加するにつれて、Ｈスコアカットオフを満たす試料の数を示す
いくつかの実施形態では、本発明は、病変組織のネクチン－４タンパク質レベルが上昇している患者を識別または選択する方法であって、患者の病変組織のネクチン－４ ＤＮＡコピー数を測定すること、及び病変組織のネクチン－４ ＤＮＡコピー数が上昇している患者を選択することを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、病変組織のネクチン－４タンパク質レベルが上昇している患者を識別または選択する方法であって、患者の病変組織のＳＤＨＣ及び／またはＤＤＲ２ ＤＮＡコピー数を測定すること、及び病変組織のＳＤＨＣ及び／またはＤＤＲ２ ＤＮＡコピー数が上昇している患者を選択することを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、ネクチン－４ ＤＮＡコピー数の上昇レベルは、コピー数が２以上であることを意味する。いくつかの実施形態では、ネクチン－４ ＤＮＡコピー数の上昇レベルは、コピー数が３以上であることを意味する。いくつかの実施形態では、ネクチン－４ ＤＮＡコピー数の上昇レベルは、コピー数が４以上であることを意味する。いくつかの実施形態では、ネクチン－４ ＤＮＡコピー数の上昇レベルは、コピー数が５以上であることを意味する。いくつかの実施形態では、ネクチン－４ ＤＮＡコピー数の上昇レベルは、コピー数が６以上であることを意味する。いくつかの実施形態では、ネクチン－４ ＤＮＡコピー数の上昇レベルは、コピー数が７以上であることを意味する。いくつかの実施形態では、ネクチン－４ ＤＮＡコピー数の上昇レベルは、コピー数が８以上であることを意味する。いくつかの実施形態では、ネクチン－４ ＤＮＡコピー数の上昇レベルは、コピー数が９以上であることを意味する。いくつかの実施形態では、ネクチン－４ ＤＮＡコピー数の上昇レベルは、コピー数が１０以上であることを意味する。
いくつかの実施形態では、２以上のネクチン－４ ＤＮＡコピー数がネクチン－４ ＩＨＣ染色アッセイにおいて１００以上のＨスコアと相関する。いくつかの実施形態では、３以上のネクチン－４ ＤＮＡコピー数がネクチン－４ ＩＨＣ染色アッセイにおいて１００以上のＨスコアと相関する。いくつかの実施形態では、４以上のネクチン－４ ＤＮＡコピー数がネクチン－４ ＩＨＣ染色アッセイにおいて１００以上のＨスコアと相関する。いくつかの実施形態では、５以上のネクチン－４ ＤＮＡコピー数がネクチン－４ ＩＨＣ染色アッセイにおいて１００以上のＨスコアと相関する。いくつかの実施形態では、６以上のネクチン－４ ＤＮＡコピー数がネクチン－４ ＩＨＣ染色アッセイにおいて１００以上のＨスコアと相関する。いくつかの実施形態では、７以上のネクチン－４ ＤＮＡコピー数がネクチン－４ ＩＨＣ染色アッセイにおいて１００以上のＨスコアと相関する。いくつかの実施形態では、８以上のネクチン－４ ＤＮＡコピー数がネクチン－４ ＩＨＣ染色アッセイにおいて１００以上のＨスコアと相関する。いくつかの実施形態では、９以上のネクチン－４ ＤＮＡコピー数がネクチン－４ ＩＨＣ染色アッセイにおいて１００以上のＨスコアと相関する。いくつかの実施形態では、１０以上のネクチン－４ ＤＮＡコピー数がネクチン－４ ＩＨＣ染色アッセイにおいて１００以上のＨスコアと相関する。
いくつかの実施形態では、ＳＤＨＣ ＤＮＡコピー数の上昇レベルは、コピー数が２以上であることを意味する。いくつかの実施形態では、ＳＤＨＣ ＤＮＡコピー数の上昇レベルは、コピー数が３以上であることを意味する。いくつかの実施形態では、ＳＤＨＣ ＤＮＡコピー数の上昇レベルは、コピー数が４以上であることを意味する。いくつかの実施形態では、ＳＤＨＣ ＤＮＡコピー数の上昇レベルは、コピー数が５以上であることを意味する。いくつかの実施形態では、ＳＤＨＣ ＤＮＡコピー数の上昇レベルは、コピー数が６以上であることを意味する。いくつかの実施形態では、ＳＤＨＣ ＤＮＡコピー数の上昇レベルは、コピー数が７以上であることを意味する。いくつかの実施形態では、ＳＤＨＣ ＤＮＡコピー数の上昇レベルは、コピー数が８以上であることを意味する。いくつかの実施形態では、ＳＤＨＣ ＤＮＡコピー数の上昇レベルは、コピー数が９以上であることを意味する。いくつかの実施形態では、ＳＤＨＣ ＤＮＡコピー数の上昇レベルは、コピー数が１０以上であることを意味する。
いくつかの実施形態では、２以上のＳＤＨＣ ＤＮＡコピー数がＳＤＨＣ ＩＨＣ染色アッセイにおいて１００以上のＨスコアと相関する。いくつかの実施形態では、３以上のＳＤＨＣ ＤＮＡコピー数がＳＤＨＣ ＩＨＣ染色アッセイにおいて１００以上のＨスコアと相関する。いくつかの実施形態では、４以上のＳＤＨＣ ＤＮＡコピー数がＳＤＨＣ ＩＨＣ染色アッセイにおいて１００以上のＨスコアと相関する。いくつかの実施形態では、５以上のＳＤＨＣ ＤＮＡコピー数がＳＤＨＣ ＩＨＣ染色アッセイにおいて１００以上のＨスコアと相関する。いくつかの実施形態では、６以上のＳＤＨＣ ＤＮＡコピー数がＳＤＨＣ ＩＨＣ染色アッセイにおいて１００以上のＨスコアと相関する。いくつかの実施形態では、７以上のＳＤＨＣ ＤＮＡコピー数がＳＤＨＣ ＩＨＣ染色アッセイにおいて１００以上のＨスコアと相関する。いくつかの実施形態では、８以上のＳＤＨＣ ＤＮＡコピー数がＳＤＨＣ ＩＨＣ染色アッセイにおいて１００以上のＨスコアと相関する。いくつかの実施形態では、９以上のＳＤＨＣ ＤＮＡコピー数がＳＤＨＣ ＩＨＣ染色アッセイにおいて１００以上のＨスコアと相関する。いくつかの実施形態では、１０以上のＳＤＨＣ ＤＮＡコピー数がＳＤＨＣ ＩＨＣ染色アッセイにおいて１００以上のＨスコアと相関する。
いくつかの実施形態では、ＤＤＲ２ ＤＮＡコピー数の上昇レベルは、コピー数が２以上であることを意味する。いくつかの実施形態では、ＤＤＲ２ ＤＮＡコピー数の上昇レベルは、コピー数が３以上であることを意味する。いくつかの実施形態では、ＤＤＲ２ ＤＮＡコピー数の上昇レベルは、コピー数が４以上であることを意味する。いくつかの実施形態では、ＤＤＲ２ ＤＮＡコピー数の上昇レベルは、コピー数が５以上であることを意味する。いくつかの実施形態では、ＤＤＲ２ ＤＮＡコピー数の上昇レベルは、コピー数が６以上であることを意味する。いくつかの実施形態では、ＤＤＲ２ ＤＮＡコピー数の上昇レベルは、コピー数が７以上であることを意味する。いくつかの実施形態では、ＤＤＲ２ ＤＮＡコピー数の上昇レベルは、コピー数が８以上であることを意味する。いくつかの実施形態では、ＤＤＲ２ ＤＮＡコピー数の上昇レベルは、コピー数が９以上であることを意味する。いくつかの実施形態では、ＤＤＲ２ ＤＮＡコピー数の上昇レベルは、コピー数が１０以上であることを意味する。
いくつかの実施形態では、２以上のＤＤＲ２ ＤＮＡコピー数がＤＤＲ２ ＩＨＣ染色アッセイにおいて１００以上のＨスコアと相関する。いくつかの実施形態では、３以上のＤＤＲ２ ＤＮＡコピー数がＤＤＲ２ ＩＨＣ染色アッセイにおいて１００以上のＨスコアと相関する。いくつかの実施形態では、４以上のＤＤＲ２ ＤＮＡコピー数がＤＤＲ２ ＩＨＣ染色アッセイにおいて１００以上のＨスコアと相関する。いくつかの実施形態では、５以上のＤＤＲ２ ＤＮＡコピー数がＤＤＲ２ ＩＨＣ染色アッセイにおいて１００以上のＨスコアと相関する。いくつかの実施形態では、６以上のＤＤＲ２ ＤＮＡコピー数がＤＤＲ２ ＩＨＣ染色アッセイにおいて１００以上のＨスコアと相関する。いくつかの実施形態では、７以上のＤＤＲ２ ＤＮＡコピー数がＤＤＲ２ ＩＨＣ染色アッセイにおいて１００以上のＨスコアと相関する。いくつかの実施形態では、８以上のＤＤＲ２ ＤＮＡコピー数がＤＤＲ２ ＩＨＣ染色アッセイにおいて１００以上のＨスコアと相関する。いくつかの実施形態では、９以上のＤＤＲ２ ＤＮＡコピー数がＤＤＲ２ ＩＨＣ染色アッセイにおいて１００以上のＨスコアと相関する。いくつかの実施形態では、１０以上のＤＤＲ２ ＤＮＡコピー数がＤＤＲ２ ＩＨＣ染色アッセイにおいて１００以上のＨスコアと相関する。
別の態様では、例えば、本明細書に記載の方法を使用して病変組織においてネクチン－４タンパク質レベルが上昇していると識別された、病変組織のネクチン－４タンパク質レベルが上昇している患者の疾患を治療する方法であって、ネクチン－４に特異的な二環毒素コンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物を患者に投与することを含む、方法を、本明細書で提供する。
別の態様では、本発明は、患者の疾患を治療する方法であって、例えば、本明細書に記載の方法を使用して、病変組織のネクチン－４タンパク質レベルが上昇していると識別された、病変組織のネクチン－４タンパク質レベルが上昇している患者を選択すること、及びネクチン－４に特異的な二環毒素コンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物を患者に投与することを含む、方法を提供する。
別の態様では、本発明は、患者の疾患を治療する方法であって、例えば、本明細書に記載の方法を使用して、病変組織のネクチン－４ ｍＲＮＡレベル、ネクチン－４ ＤＮＡコピー数、ＳＤＨＣ ＤＮＡコピー数、及び／またはＤＤＲ２ ＤＮＡコピー数が上昇している患者を選択すること、及びネクチン－４に特異的な二環毒素コンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物を患者に投与することを含む、方法を提供する。
別の態様では、例えば、本明細書に記載の方法を使用して病変組織においてネクチン－４タンパク質レベルが上昇していると識別された、病変組織のネクチン－４タンパク質レベルが上昇している患者の疾患を治療する方法であって、ネクチン－４に特異的な二環腫瘍標的化免疫アゴニスト、またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物を患者に投与することを含む、方法を、本明細書で提供する。
別の態様では、本発明は、患者の疾患を治療する方法であって、例えば、本明細書に記載の方法を使用して、病変組織のネクチン－４タンパク質レベルが上昇していると識別された、病変組織のネクチン－４タンパク質レベルが上昇している患者を選択すること、及びネクチン－４に特異的な二環腫瘍標的化免疫アゴニスト、またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物を患者に投与することを含む、方法を提供する。
別の態様では、本発明は、患者の疾患を治療する方法であって、例えば、本明細書に記載の方法を使用して、病変組織のネクチン－４ ｍＲＮＡレベル、ネクチン－４ ＤＮＡコピー数、ＳＤＨＣ ＤＮＡコピー数、及び／またはＤＤＲ２ ＤＮＡコピー数が上昇している患者を選択すること、及びネクチン－４に特異的な二環腫瘍標的化免疫アゴニスト、またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物を患者に投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、ネクチン－４、ＳＤＨＣ、またはＤＤＲ２ ＤＮＡコピー数の上昇を使用して、ネクチン－４タンパク質発現がより高い腫瘍を有する可能性が高い患者を識別する（ＩＨＣによって測定）。図７Ｄは、青色の曲線（コピー数カットオフなし）と比較して、赤色の曲線（ｌｏｇ２ ＣＮ比≧０．６）が右にシフトしていることを示している。これは、ネクチン－４／ＳＤＨＣ／ＤＤＲ２増幅を使用して、ネクチン－４ Ｈスコアが高い患者を識別し、及びその比率を高めることができることを示す。いかなる特定の理論にも拘束されるものではないが、そのような識別は、ネクチン－４タンパク質発現がより高い（ＩＨＣによって決定される）患者のパーセンテージを高めるであろう。これにより、（必要なＨスコアカットオフを満たさない患者の数）／（スクリーニングされた患者の総数）で定義されるスクリーニング失敗の頻度を減らすことができる可能性があるであろう。
この概念は、図９に示されるモデリングにも示されている。すなわち、このｌｏｇ２ ＣＮ比率カットオフを使用しない場合と比較して、０．５≧ｌｏｇ２ ＣＮ比率を使用することにより、ネクチン－４タンパク質発現がより高い腫瘍の比率が高まることを示している（オールカマープロットとして示す）。全体プロット（左）とｌｏｇ２ ＣＮ比≧０．５プロット（右）との間で０～１００の左端のＨスコアビンを比較すると、このシフトが見られる。
ＣＤ１３７（４－１ＢＢ）は、がんにおいて高い治療可能性を有する免疫共刺激受容体である。アゴニスト抗ＣＤ１３７抗体による初期の臨床アウトカムが期待外れであった後、新世代の全身性の標的化ＣＤ１３７アゴニストが臨床開発に入っている。完全に合成された拘束性二環式ペプチド技術に基づく新しい化学的アプローチを使用して、腫瘍標的依存性ＣＤ１３７アゴニストが開発された。ネクチン－４は、ＣＤ１３７アゴニズムから利益を受け得る複数のヒトがんで過剰発現する細胞接着タンパク質である。ＢＴ７４８０は、新規の、最初のネクチン－４／ＣＤ１３７腫瘍標的免疫細胞アゴニスト（ＴＩＣＡ）である。
いくつかの主要な固形腫瘍タイプがネクチン－４を発現し、さまざまな程度で免疫細胞が浸潤している場合があることは周知である。ネクチン－４と同時結合した場合にのみＣＤ１３７を活性化する化合物は、適切な免疫腫瘍細胞が近接することを必要とする。Ｔｈｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｏｍｅ Ａｔｌａｓ（ＴＣＧＡ）内のヒト腫瘍試料からのＲＮＡ発現データの分析により、例えば、肺、乳房、食道、胃、卵巣、頭頸部、膵臓、及び膀胱を含む、いくつかの腫瘍タイプにわたってネクチン－４とＣＤ１３７が共発現していることが示された（図１０Ａを参照のこと）。検査した腫瘍タイプの半数超が、ネクチン－４とＣＤ１３７の両方を高レベルで発現する実質的な割合の腫瘍を有していた（図１０Ａを参照のこと）。これらのデータに基づいて、３つの主要な腫瘍タイプ、すなわちＮＳＣＬＣ、ＨＮＳＣＣ及び膀胱癌を選択して、空間プロテオミクスプロファイリング及び画像分析によってヒト腫瘍のネクチン－４及びＣＤ１３７をさらに検査した（実施例３を参照のこと）。
腫瘍組織におけるネクチン－４タンパク質レベルは、多重化免疫蛍光（ｍＩＦ）アッセイによって測定された。腫瘍細胞膜上及び腫瘍細胞細胞質中のネクチン－４タンパク質レベルは、ネクチン－４に特異的な二環腫瘍標的化免疫アゴニスト（ＴＩＣＡ）による治療に対する腫瘍応答性を示すことがわかっている。いかなる特定の理論または機序にも拘束されることを望むものではないが、本発明者らは、病変組織のネクチン－４タンパク質レベルが上昇している腫瘍が、ネクチン－４に特異的な二環腫瘍標的化免疫アゴニスト（ＴＩＣＡ）による治療から利益を得る可能性がより高いことを発見した。腫瘍細胞膜上でネクチン－４タンパク質レベルが上昇している腫瘍は、ＢＴ７４８０による治療から利益を得る可能性がより高いことも見出された。
したがって、一態様では、本発明は、病変組織のネクチン－４タンパク質レベル及び／またはＲＮＡ発現レベルが上昇している患者を識別または選択する方法であって、患者の病変組織のネクチン－４タンパク質レベル及び／またはＲＮＡ発現レベルを測定すること、及び病変組織のネクチン－４タンパク質レベル及び／またはＲＮＡ発現レベルが上昇している患者を選択することを含む、方法を提供する。
別の態様では、例えば、本明細書に記載の方法を使用して決定される、病変組織のネクチン－４タンパク質レベル及び／またはＲＮＡ発現レベルが上昇している患者の疾患を治療する方法であって、ネクチン－４に特異的な二環腫瘍標的化免疫アゴニスト（ＴＩＣＡ）、またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物を患者に投与することを含む、方法を、本明細書で提供する。
別の態様では、本発明は、患者の疾患を治療する方法であって、例えば、本明細書に記載の方法を使用して、病変組織のネクチン－４タンパク質レベル及び／またはＲＮＡ発現レベルが上昇している患者を選択すること、及びネクチン－４に特異的な二環腫瘍標的化免疫アゴニスト（ＴＩＣＡ）、またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物を患者に投与することを含む、方法を提供する。
２．化合物及び定義：
本明細書で使用される場合、「ネクチン－４に特異的な二環毒素コンジュゲート」という用語は、ネクチン－４に特異的に結合する二環毒素コンジュゲートを指す。ネクチン－４に特異的な種々の二環毒素コンジュゲートは、例えばＵＳ２０１９／０３８８９９０６、ＷＯ２０１９／２４３８３２、及びＷＯ２０１９／２４３８３３に以前に記載されており、それらのそれぞれの内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれている。ＢＴ８００９は、ＵＳ２０１９／０３８８９９０６、ＷＯ２０１９／２４３８３２、及びＷＯ２０１９／２４３８３３ではＢＣＹ８２４５と呼ばれている。
本明細書で使用される「ＢＴ８００９」という用語は、以下に示す構造を有する二環毒素コンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩であり、分子足場は１，１’，１”－（１，３，５－トリアジナン－１，３，５－トリイル）トリプロパ－２－エン－１－オン（ＴＡＴＡ）であり、ペプチドリガンドは、アミノ酸配列：
（β－Ａｌａ）－Ｓａｒ１０－ＣｉＰ［１Ｎａｌ］［ｄＤ］ＣｉｉＭ［ＨＡｒｇ］ＤＷＳＴＰ［ＨｙＰ］ＷＣｉｉｉ（配列番号１）
を含み、式中、Ｓａｒはサルコシンであり、１Ｎａｌは１－ナフチルアラニンを表し、ＨＡｒｇはホモアルギニンを表し、ＨｙＰはヒドロキシプロリンを表し、Ｃｉ、Ｃｉｉ及びＣｉｉｉは１番目、２番目及び３番目のシステイン残基を表す。
Figure 2023538906000001
Figure 2023538906000002
本明細書で使用される場合、「ネクチン－４に特異的な二環腫瘍標的化免疫アゴニスト（ＴＩＣＡ）」という用語は、ネクチン－４に特異的に結合する二環腫瘍標的化免疫アゴニスト（ＴＩＣＡ）を指す。ネクチン－４に特異的な種々の二環腫瘍標的化免疫アゴニスト（ＴＩＣＡ）は、例えばＵＳ２０１９／０３０７８３６、ＷＯ２０１９／１９３３２８、ＵＳ２０２１／００４０１５４、ＷＯ２０２１／０１９２４４、及びＷＯ２０２１／０１９２４６に以前に記載されており、それらのそれぞれの内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれている。ＢＴ７４８０は、ＵＳ２０２１／００４０１５４、ＷＯ２０２１／０１９２４４、及びＷＯ２０２１／０１９２４６ではＢＣＹ１１８６３と呼ばれる。「ＢＴ７４８０」という用語は、二環腫瘍標的化免疫アゴニスト（ＴＩＣＡ）であり、Ｎ－（酸－ＰＥＧ３）－Ｎ－ｂｉｓ（ＰＥＧ３－アジド）リンカーを介して２つのＣＤ１３７特異的ペプチドに連結されたネクチン－４特異的ペプチドからなるヘテロタンデム型二環式ペプチド複合体であり、以下に示す構造を有する。
Figure 2023538906000003


本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激性、アレルギー応答などを起こさずに、ヒト及び下等動物の組織と接触させて使用するのに好適であるとともに、合理的な利益／リスク比と釣り合う塩を指す。薬学的に許容される塩は、当技術分野において周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．は、参照により本明細書に組み込まれるＪ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１－１９において薬学的に許容される塩を詳細に記載している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩には、好適な無機及び有機の酸及び塩基に由来するものが含まれる。薬学的に許容される非毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及び過塩素酸のような無機酸、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸のような有機酸と形成されるか、あるいは、イオン交換のように、当技術分野において使用されている他の方法を使用することによって形成される、アミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。
適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、Ｎ＋（Ｃ１－４アルキル）４塩が挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に許容される塩としては、適切な場合、ハロゲン化物、水酸化物、カルボキシレート、サルフェート、ホスフェート、ニトレート、低級アルキルスルホネート及びアリールスルホネートなどの対イオンを使用して形成される、非毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム、及びアミンカチオンが挙げられる。塩形態は本発明の範囲内であり、ペプチドリガンドへの言及は前記リガンドの塩形態を含むことが理解されるであろう。
本発明の塩は、従来の化学的方法、例として、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ Ｓｔａｈｌ（Ｅｄｉｔｏｒ），Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｉｔｏｒ），ＩＳＢＮ：３－９０６３９－０２６－８，Ｈａｒｄｃｏｖｅｒ，３８８ｐａｇｅｓ，Ａｕｇｕｓｔ ２００２に記載されている方法によって、塩基性または酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸または遊離塩基形態を、適切な塩基または酸と水中または有機溶媒中、または両者の混合物中で反応させることによって調製することができる。
特に明記しない限り、本明細書に示される構造はまた、構造のすべての異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、及び幾何学的（または配座））形態、例えば、各不斉中心についてのＲ及びＳ配置、Ｚ及びＥ二重結合異性体、ならびにＺ及びＥ配座異性体を含むことを意味する。したがって、本発明の化合物の単一の立体化学異性体、ならびにエナンチオマー、ジアステレオマー、及び幾何学的（または配座）混合物は、本発明の範囲内である。特に明記しない限り、本発明の化合物のすべての互変異性形態は、本発明の範囲内である。さらに、特に明記しない限り、本明細書に示される構造はまた、１つまたは複数の同位体濃縮原子の存在においてのみ異なる化合物を含むことを意味する。例えば、重水素もしくは三重水素による水素の置き換えまたは１３Ｃもしくは１４Ｃ濃縮炭素による炭素の置き換えを含む本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。このような化合物は、例えば、分析ツールとして、生物学的アッセイにおけるプローブとして、または本発明による治療剤として有用である。
本明細書で使用される場合、「約」または「およそ」という用語は、所与の値または範囲の２０％以内の意味を有する。いくつかの実施形態では、「約」という用語は、所与の値の２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、または１％以内を指す。
３．本発明の例示的な実施形態の説明
一態様では、本発明は、病変組織のネクチン－４タンパク質レベルが上昇している患者を識別または選択する方法であって、患者の病変組織のネクチン－４タンパク質レベルを測定すること、及び病変組織のネクチン－４タンパク質レベルが上昇している患者を選択することを含む、方法を提供する。病変組織のネクチン－４タンパク質レベルは、いくつかの方法で測定することができる。
いくつかの実施形態では、本発明は、腫瘍組織においてネクチン－４タンパク質レベルが上昇している患者を識別または選択する方法であって、ネクチン－４ ＩＨＣ染色アッセイを使用して患者の腫瘍組織切片における染色強度を測定すること、及びネクチン－４ ＩＨＣ染色アッセイにおいて染色陽性である患者を選択すること、を含む、方法を提供する。
本明細書で使用される場合、「染色陽性である患者」という用語は、ネクチン－４ ＩＨＣ染色アッセイにおいて、腫瘍組織切片中のある特定のパーセンテージの細胞が染色陽性である患者を指す。いくつかの実施形態では、染色陽性である患者は、ネクチン－４ ＩＨＣ染色アッセイにおいて、腫瘍組織切片中の細胞の約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、または約９５％が染色陽性である。
ＩＨＣ染色アッセイにおいて染色強度を測定するための様々な方法がある。いくつかの実施形態では、染色強度は、視覚的スコアリングによって、例えば、従来の光学顕微鏡法を使用する、手作業によるスコアリングによって測定される。いくつかの実施形態では、染色強度は、計算組織分析（ＣＴＡ）スコアリングによって測定される。染色強度レベルは、染色なし（０）、弱い染色（１＋）、中位の染色（２＋）、または強い染色（３＋）のいずれかであり得る。いくつかの実施形態では、染色強度は、腫瘍組織切片の腫瘍細胞膜上で測定される。いくつかの実施形態では、染色強度は、腫瘍組織切片の腫瘍細胞細胞質で測定される。いくつかの実施形態では、染色強度は、腫瘍組織切片の腫瘍細胞膜及び腫瘍細胞細胞質の両方で測定される。
いくつかの実施形態では、染色陽性とは、ＩＨＣ染色アッセイにおける腫瘍組織切片における約１５以上のＨスコアを指す。いくつかの実施形態では、染色陽性とは、ＩＨＣ染色アッセイにおける腫瘍組織切片における約２０以上のＨスコアを指す。いくつかの実施形態では、染色陽性とは、ＩＨＣ染色アッセイにおける腫瘍組織切片における約３０以上のＨスコアを指す。いくつかの実施形態では、染色陽性とは、ＩＨＣ染色アッセイにおける腫瘍組織切片における約４０以上のＨスコアを指す。いくつかの実施形態では、染色陽性とは、ＩＨＣ染色アッセイにおける腫瘍組織切片における約５０以上のＨスコアを指す。いくつかの実施形態では、染色陽性とは、ＩＨＣ染色アッセイにおける腫瘍組織切片における約７５以上のＨスコアを指す。いくつかの実施形態では、染色陽性とは、ＩＨＣ染色アッセイにおける腫瘍組織切片における約１００以上のＨスコアを指す。いくつかの実施形態では、染色陽性とは、ＩＨＣ染色アッセイにおける腫瘍組織切片における約１２５以上のＨスコアを指す。いくつかの実施形態では、染色陽性とは、ＩＨＣ染色アッセイにおける腫瘍組織切片における約１５０以上のＨスコアを指す。いくつかの実施形態では、染色陽性とは、ＩＨＣ染色アッセイにおける腫瘍組織切片における約２００以上のＨスコアを指す。いくつかの実施形態では、染色陽性とは、ＩＨＣ染色アッセイにおける腫瘍組織切片における約３００以上のＨスコアを指す。いくつかの実施形態では、染色陽性とは、ＩＨＣ染色アッセイにおける腫瘍組織切片における約４００以上のＨスコアを指す。いくつかの実施形態では、染色陽性とは、ＩＨＣ染色アッセイにおける腫瘍組織切片における約５００以上のＨスコアを指す。
Ｈスコアは、細胞のパーセント×上記のような０～３のスケール（染色なし（０）、弱い染色（１＋）、中位の染色（２＋）、または強い染色（３＋））での細胞の染色強度の積の合計である：
［（（０×（０の細胞％））＋（（１×（１＋の細胞％））＋（（２×（２＋の細胞％））＋（（３×（３の細胞％））］
Ｈスコアは、例えば腫瘍細胞膜及び細胞質を含む、腫瘍組織切片の異なる区分に対して生成することができる。いくつかの実施形態では、Ｈスコアは、腫瘍細胞膜のＨスコアを指し、これは、上記のように、細胞のパーセント×０～３のスケールでのそれらの細胞膜染色強度の積の合計である。いくつかの実施形態では、Ｈスコアは、腫瘍細胞細胞質のＨスコアを指し、これは、上記のように、細胞のパーセント×０～３のスケールでのそれらの細胞質染色強度の積の合計である。
いくつかの実施形態では、染色陽性とは、ＩＨＣ染色アッセイにおける腫瘍組織切片における約１５以上の腫瘍細胞膜のＨスコアを指す。いくつかの実施形態では、染色陽性とは、ＩＨＣ染色アッセイにおける腫瘍組織切片における約２０以上の腫瘍細胞膜のＨスコアを指す。いくつかの実施形態では、染色陽性とは、ＩＨＣ染色アッセイにおける腫瘍組織切片における約３０以上の腫瘍細胞膜のＨスコアを指す。いくつかの実施形態では、染色陽性とは、ＩＨＣ染色アッセイにおける腫瘍組織切片における約４０以上の腫瘍細胞膜のＨスコアを指す。いくつかの実施形態では、染色陽性とは、ＩＨＣ染色アッセイにおける腫瘍組織切片における約５０以上の腫瘍細胞膜のＨスコアを指す。いくつかの実施形態では、染色陽性とは、ＩＨＣ染色アッセイにおける腫瘍組織切片における約７５以上の腫瘍細胞膜のＨスコアを指す。いくつかの実施形態では、染色陽性とは、ＩＨＣ染色アッセイにおける腫瘍組織切片における約１００以上の腫瘍細胞膜のＨスコアを指す。いくつかの実施形態では、染色陽性とは、ＩＨＣ染色アッセイにおける腫瘍組織切片における約１２５以上の腫瘍細胞膜のＨスコアを指す。いくつかの実施形態では、染色陽性とは、ＩＨＣ染色アッセイにおける腫瘍組織切片における約１５０以上の腫瘍細胞膜のＨスコアを指す。いくつかの実施形態では、染色陽性とは、ＩＨＣ染色アッセイにおける腫瘍組織切片における約２００以上の腫瘍細胞膜のＨスコアを指す。いくつかの実施形態では、染色陽性とは、ＩＨＣ染色アッセイにおける腫瘍組織切片における約３００以上の腫瘍細胞膜のＨスコアを指す。いくつかの実施形態では、染色陽性とは、ＩＨＣ染色アッセイにおける腫瘍組織切片における約４００以上の腫瘍細胞膜のＨスコアを指す。いくつかの実施形態では、染色陽性とは、ＩＨＣ染色アッセイにおける腫瘍組織切片における約５００以上の腫瘍細胞膜のＨスコアを指す。
いくつかの実施形態では、染色陽性とは、ＩＨＣ染色アッセイにおける腫瘍組織切片における約１５以上の腫瘍細胞細胞質のＨスコアを指す。いくつかの実施形態では、染色陽性とは、ＩＨＣ染色アッセイにおける腫瘍組織切片における約２０以上の腫瘍細胞細胞質のＨスコアを指す。いくつかの実施形態では、染色陽性とは、ＩＨＣ染色アッセイにおける腫瘍組織切片における約３０以上の腫瘍細胞細胞質のＨスコアを指す。いくつかの実施形態では、染色陽性とは、ＩＨＣ染色アッセイにおける腫瘍組織切片における約４０以上の腫瘍細胞細胞質のＨスコアを指す。いくつかの実施形態では、染色陽性とは、ＩＨＣ染色アッセイにおける腫瘍組織切片における約５０以上の腫瘍細胞細胞質のＨスコアを指す。いくつかの実施形態では、染色陽性とは、ＩＨＣ染色アッセイにおける腫瘍組織切片における約７５以上の腫瘍細胞細胞質のＨスコアを指す。いくつかの実施形態では、染色陽性とは、ＩＨＣ染色アッセイにおける腫瘍組織切片における約１００以上の腫瘍細胞細胞質のＨスコアを指す。いくつかの実施形態では、染色陽性とは、ＩＨＣ染色アッセイにおける腫瘍組織切片における約１２５以上の腫瘍細胞細胞質のＨスコアを指す。いくつかの実施形態では、染色陽性とは、ＩＨＣ染色アッセイにおける腫瘍組織切片における約１５０以上の腫瘍細胞細胞質のＨスコアを指す。いくつかの実施形態では、染色陽性とは、ＩＨＣ染色アッセイにおける腫瘍組織切片における約２００以上の腫瘍細胞細胞質のＨスコアを指す。いくつかの実施形態では、染色陽性とは、ＩＨＣ染色アッセイにおける腫瘍組織切片における約３００以上の腫瘍細胞細胞質のＨスコアを指す。いくつかの実施形態では、染色陽性とは、ＩＨＣ染色アッセイにおける腫瘍組織切片における約４００以上の腫瘍細胞細胞質のＨスコアを指す。いくつかの実施形態では、染色陽性とは、ＩＨＣ染色アッセイにおける腫瘍組織切片における約５００以上の腫瘍細胞細胞質のＨスコアを指す。
いくつかの実施形態では、染色陽性とは、ＩＨＣ染色アッセイにおける腫瘍組織切片における約１５以上の腫瘍細胞膜及び腫瘍細胞細胞質の組み合わせＨスコアを指す。いくつかの実施形態では、染色陽性とは、ＩＨＣ染色アッセイにおける腫瘍組織切片における約２０以上の腫瘍細胞細胞質の組み合わせＨスコアを指す。いくつかの実施形態では、染色陽性とは、ＩＨＣ染色アッセイにおける腫瘍組織切片における約３０以上の腫瘍細胞細胞質の組み合わせＨスコアを指す。いくつかの実施形態では、染色陽性とは、ＩＨＣ染色アッセイにおける腫瘍組織切片における約４０以上の腫瘍細胞細胞質の組み合わせＨスコアを指す。いくつかの実施形態では、染色陽性とは、ＩＨＣ染色アッセイにおける腫瘍組織切片における約５０以上の腫瘍細胞細胞質の組み合わせＨスコアを指す。いくつかの実施形態では、染色陽性とは、ＩＨＣ染色アッセイにおける腫瘍組織切片における約７５以上の腫瘍細胞細胞質の組み合わせＨスコアを指す。いくつかの実施形態では、染色陽性とは、ＩＨＣ染色アッセイにおける腫瘍組織切片における約１００以上の腫瘍細胞細胞質の組み合わせＨスコアを指す。いくつかの実施形態では、染色陽性とは、ＩＨＣ染色アッセイにおける腫瘍組織切片における約１２５以上の腫瘍細胞細胞質の組み合わせＨスコアを指す。いくつかの実施形態では、染色陽性とは、ＩＨＣ染色アッセイにおける腫瘍組織切片における約１５０以上の腫瘍細胞細胞質の組み合わせＨスコアを指す。いくつかの実施形態では、染色陽性とは、ＩＨＣ染色アッセイにおける腫瘍組織切片における約２００以上の腫瘍細胞細胞質の組み合わせＨスコアを指す。いくつかの実施形態では、染色陽性とは、ＩＨＣ染色アッセイにおける腫瘍組織切片における約３００以上の腫瘍細胞細胞質の組み合わせＨスコアを指す。いくつかの実施形態では、染色陽性とは、ＩＨＣ染色アッセイにおける腫瘍組織切片における約４００以上の腫瘍細胞細胞質の組み合わせＨスコアを指す。いくつかの実施形態では、染色陽性とは、ＩＨＣ染色アッセイにおける腫瘍組織切片における約５００以上の腫瘍細胞細胞質の組み合わせＨスコアを指す。
いくつかの実施形態では、本発明は、腫瘍組織においてネクチン－４タンパク質レベルが上昇している患者を識別または選択する方法であって、ネクチン－４ ＩＨＣ染色アッセイを用いて患者の腫瘍組織切片における染色強度を測定すること、及び約１５以上、約２０以上、約３０以上、約４０以上、約５０以上、約７５以上、約１００以上、約１２５以上、または約１５０以上、または約２００以上、または約３００以上、または約４００以上、または約５００以上のＨスコアを有する患者を選択すること、を含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、腫瘍組織においてネクチン－４タンパク質レベルが上昇している患者を識別または選択する方法であって、ネクチン－４ ＩＨＣ染色アッセイを用いて患者の腫瘍組織切片における染色強度を測定すること、及び約１５以上、約２０以上、約３０以上、約４０以上、約５０以上、約７５以上、約１００以上、約１２５以上、または約１５０以上、または約２００以上、または約３００以上、または約４００以上、または約５００以上の腫瘍細胞膜のＨスコアを有する患者を選択すること、を含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、腫瘍組織においてネクチン－４タンパク質レベルが上昇している患者を識別または選択する方法であって、ネクチン－４ ＩＨＣ染色アッセイを用いて患者の腫瘍組織切片における染色強度を測定すること、及び約１５以上、約２０以上、約３０以上、約４０以上、約５０以上、約７５以上、約１００以上、約１２５以上、または約１５０以上、または約２００以上、または約３００以上、または約４００以上、または約５００以上の腫瘍細胞細胞質のＨスコアを有する患者を選択すること、を含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、腫瘍組織におけるネクチン－４タンパク質レベルが上昇している患者におけるがんを治療する方法であって、ネクチン－４に特異的な二環毒素コンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物を患者に投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、上昇したネクチン－４タンパク質レベルは、本明細書に記載されている通りである。
いくつかの実施形態では、本発明は、患者におけるがんを治療する方法であって、腫瘍組織におけるネクチン－４タンパク質レベルが上昇している患者を選択すること、及びネクチン－４に特異的な二環毒素コンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物を患者に投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、上昇したネクチン－４タンパク質レベルは、本明細書に記載されている通りである。
いくつかの実施形態では、本発明は、患者におけるがんを治療する方法であって、患者の腫瘍組織切片におけるネクチン－４タンパク質レベルを測定すること、腫瘍組織におけるネクチン－４タンパク質レベルが上昇している患者を選択すること、及びネクチン－４に特異的な二環毒素コンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物を患者に投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、上昇したネクチン－４タンパク質レベルは、本明細書に記載されている通りである。
いくつかの実施形態では、がんは膵臓癌である。いくつかの実施形態では、がんは胃癌である。いくつかの実施形態では、がんは膀胱癌である。いくつかの実施形態では、がんは頭頸部癌である。いくつかの実施形態では、がんは非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。いくつかの実施形態では、がんは、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）である。いくつかの実施形態では、がんは卵巣癌である。
いくつかの実施形態では、本発明は、ネクチン－４ ＩＨＣ染色アッセイにおける腫瘍組織切片において約１５以上、約２０以上、約３０以上、約４０以上、約５０以上、約７５以上、約１００以上、約１２５以上、または約１５０以上、または約２００以上、または約３００以上、または約４００以上、または約５００以上のＨスコアを有する患者におけるがんを治療する方法であって、ネクチン－４に特異的な二環毒素コンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物を患者に投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、ネクチン－４ ＩＨＣ染色アッセイは、本明細書に記載される通りである。
いくつかの実施形態では、本発明は、ネクチン－４ ＩＨＣ染色アッセイにおける腫瘍組織切片において約１５以上、約２０以上、約３０以上、約４０以上、約５０以上、約７５以上、約１００以上、約１２５以上、または約１５０以上、または約２００以上、または約３００以上、または約４００以上、または約５００以上の腫瘍細胞膜のＨスコアを有する患者におけるがんを治療する方法であって、ネクチン－４に特異的な二環毒素コンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物を患者に投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、ネクチン－４ ＩＨＣ染色アッセイにおける腫瘍組織切片において約１５以上、約２０以上、約３０以上、約４０以上、約５０以上、約７５以上、約１００以上、約１２５以上、または約１５０以上、または約２００以上、または約３００以上、または約４００以上、または約５００以上の腫瘍細胞細胞質のＨスコアを有する患者におけるがんを治療する方法であって、ネクチン－４に特異的な二環毒素コンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物を患者に投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、患者におけるがんを治療する方法であって、ネクチン－４ ＩＨＣ染色アッセイにおける腫瘍組織切片において約１５以上、約２０以上、約３０以上、約４０以上、約５０以上、約７５以上、約１００以上、約１２５以上、または約１５０以上、または約２００以上、または約３００以上、または約４００以上、または約５００以上のＨスコアを有する患者を選択すること、及びネクチン－４に特異的な二環毒素コンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物を患者に投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、患者におけるがんを治療する方法であって、ネクチン－４ ＩＨＣ染色アッセイにおける腫瘍組織切片において約１５以上、約２０以上、約３０以上、約４０以上、約５０以上、約７５以上、約１００以上、約１２５以上、または約１５０以上、または約２００以上、または約３００以上、または約４００以上、または約５００以上の腫瘍細胞膜のＨスコアを有する患者を選択すること、及びネクチン－４に特異的な二環毒素コンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物を患者に投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、患者におけるがんを治療する方法であって、ネクチン－４ ＩＨＣ染色アッセイにおける腫瘍組織切片において約１５以上、約２０以上、約３０以上、約４０以上、約５０以上、約７５以上、約１００以上、約１２５以上、または約１５０以上、または約２００以上、または約３００以上、または約４００以上、または約５００以上の腫瘍細胞細胞質のＨスコアを有する患者を選択すること、及びネクチン－４に特異的な二環毒素コンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物を患者に投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、患者におけるがんを治療する方法であって、ネクチン－４ ＩＨＣ染色アッセイを用いて患者の腫瘍組織切片における染色強度を測定すること、約１５以上、約２０以上、約３０以上、約４０以上、約５０以上、約７５以上、約１００以上、約１２５以上、または約１５０以上、または約２００以上、または約３００以上、または約４００以上、または約５００以上のＨスコアを有する患者を選択すること、及びネクチン－４に特異的な二環毒素コンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物を患者に投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、患者におけるがんを治療する方法であって、ネクチン－４ ＩＨＣ染色アッセイを用いて患者の腫瘍組織切片における染色強度を測定すること、約１５以上、約２０以上、約３０以上、約４０以上、約５０以上、約７５以上、約１００以上、約１２５以上、または約１５０以上、または約２００以上、または約３００以上、または約４００以上、または約５００以上の腫瘍細胞膜のＨスコアを有する患者を選択すること、及びネクチン－４に特異的な二環毒素コンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物を患者に投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、患者におけるがんを治療する方法であって、ネクチン－４ ＩＨＣ染色アッセイを用いて患者の腫瘍組織切片における染色強度を測定すること、約１５以上、約２０以上、約３０以上、約４０以上、約５０以上、約７５以上、約１００以上、約１２５以上、または約１５０以上、または約２００以上、または約３００以上、または約４００以上、または約５００以上の腫瘍細胞細胞質のＨスコアを有する患者を選択すること、及びネクチン－４に特異的な二環毒素コンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物を患者に投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、病変組織におけるネクチン－４ タンパク質レベルの測定は、病変組織におけるネクチン－４ ｍＲＮＡレベルを測定することによって行うことができる。
いくつかの実施形態では、病変組織におけるネクチン－４ タンパク質レベルの測定は、臨床診療において一般的に使用される試験を使用して行う。いくつかの実施形態では、病変組織におけるネクチン－４ タンパク質レベルの測定は、他のバイオマーカー、例えば、本明細書に記載のネクチン－４、ＳＤＨＣ、及び／またはＤＤＲ２のＤＮＡコピー数を測定することによって行う。いくつかの実施形態では、病変組織におけるネクチン－４ タンパク質レベルの測定は、病変組織におけるネクチン－４ ＤＮＡコピー数を測定することによって行うことができる。いくつかの実施形態では、病変組織におけるネクチン－４ タンパク質レベルの測定は、病変組織におけるＳＤＨＣ ＤＮＡコピー数を測定することによって行うことができる。いくつかの実施形態では、病変組織におけるネクチン－４ タンパク質レベルの測定は、病変組織におけるＤＤＲ２ ＤＮＡコピー数を測定することによって行うことができる。
いくつかの実施形態では、本発明は、腫瘍組織においてネクチン－４タンパク質レベルが上昇している患者を識別または選択する方法であって、患者の腫瘍組織または循環腫瘍ＤＮＡ（ｃｔＤＮＡ）におけるネクチン－４ ＤＮＡコピー数を測定すること、及び腫瘍組織におけるネクチン－４ ＤＮＡコピー数が上昇している患者を選択すること、を含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、腫瘍組織においてネクチン－４タンパク質レベルが上昇している患者を識別または選択する方法であって、患者の腫瘍組織または循環腫瘍ＤＮＡ（ｃｔＤＮＡ）におけるＳＤＨＣ ＤＮＡコピー数を測定すること、及び腫瘍組織におけるＳＤＨＣ ＤＮＡコピー数が上昇している患者を選択すること、を含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、腫瘍組織においてネクチン－４タンパク質レベルが上昇している患者を識別または選択する方法であって、患者の腫瘍組織または循環腫瘍ＤＮＡ（ｃｔＤＮＡ）におけるＤＤＲ２ ＤＮＡコピー数を測定すること、及び腫瘍組織におけるＤＤＲ２ ＤＮＡコピー数が上昇している患者を選択すること、を含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、方法は、ネクチン－４に特異的な二環毒素コンジュゲート、例えば、ＢＴ８００９、またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物を、腫瘍組織におけるネクチン－４タンパク質レベルが上昇している患者に投与することをさらに含む。
いくつかの実施形態では、患者は膵臓癌を有する患者である。いくつかの実施形態では、患者は胃癌を有する患者である。いくつかの実施形態では、患者は膀胱癌を有する患者である。いくつかの実施形態では、患者は、頭頸部癌を有する患者である。いくつかの実施形態では、患者は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を有する患者である。いくつかの実施形態では、患者は、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）を有する患者である。いくつかの実施形態では、患者は卵巣癌を有する患者である。
いくつかの実施形態では、腫瘍組織は肺腫瘍組織である。いくつかの実施形態では、腫瘍組織は卵巣腫瘍組織である。いくつかの実施形態では、腫瘍組織は乳房腫瘍組織である。いくつかの実施形態では、腫瘍組織は胃／上部消化管（ＧＩ）腫瘍組織である。いくつかの実施形態では、腫瘍組織は膵臓腫瘍組織である。いくつかの実施形態では、腫瘍組織は尿路上皮腫瘍組織である。いくつかの実施形態では、腫瘍組織は非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）腫瘍組織である。いくつかの実施形態では、腫瘍組織は、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）腫瘍組織である。
本明細書で使用される場合、「増加する」、「上昇する」、または「増強する」という用語は、交換可能に使用され、生物学的機能及び／または生物学的活性及び／または濃度の任意の測定可能な増加を包含する。例えば、増加は、機能、活性、または濃度の対照またはベースライン量と比較して、少なくとも約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約１００％、約２倍、約３倍、約４倍、約５倍、約６倍、約７倍、約８倍、約９倍、約１０倍、約２０倍、約２５倍、約５０倍、約１００倍、またはそれ以上であり得る。
本明細書で使用される場合、試料中の物質（例えば、ネクチン－４タンパク質、ネクチン－４ ｍＲＮＡ、ネクチン－４ ＤＮＡコピー数、ＳＤＨＣ ＤＮＡコピー数、またはＤＤＲ２ ＤＮＡコピー数）の「上昇レベル」という用語は、当技術分野において既知の技術によって決定される、疾患もしくは障害（例えば、がん）に罹患していない、または内部対照である個体または個体群などの、１つまたは複数の対照試料中の物質の量との比較して、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約１００％、約２倍、約３倍、約４倍、約５倍、約６倍、約７倍、約８倍、約９倍、約１０倍、約２０倍、約２５倍、約５０倍、約１００倍、またはそれ以上の物質の量の増加を指す。物質の濃度が、試料の対照群、試料のベースライン群、または患者試料のレトロスペクティブ分析における物質の平均（ｍｅａｎ）（平均（ａｖｅｒａｇｅ））または中央値と比較して、１標準偏差、２標準偏差、３標準偏差、４標準偏差、５標準偏差、またはそれ以上増加している場合、対象は、その物質の「上昇レベル」を有すると判断することもできる。当技術分野で実践されているように、そのような対照またはベースラインレベルは、事前に決定するか、試料における測定前に測定することができ、またはそのような対照試料のデータベースから得ることができる。言い換えれば、対照試料と対象試料を、同時に試験する必要はない。いくつかの実施形態では、ネクチン－４ ＤＮＡコピー数の上昇は、ネクチン－４増幅によって測定される。いくつかの実施形態では、ＳＤＨＣ ＤＮＡコピー数の上昇は、ＳＤＨＣ増幅によって測定される。いくつかの実施形態では、ＤＤＲ２ ＤＮＡコピー数の上昇は、ＤＤＲ２増幅によって測定される。
本明細書で使用される場合、「ネクチン－４増幅」という用語は、正常組織を超えるネクチン－４ ＤＮＡコピー数の増加を指す。いくつかの実施形態では、これは、コピー数比のＬｏｇ２またはネクチン－４ Ｌｏｇ２（ＣＮ比）として表される。いくつかの実施形態では、ネクチン－４ Ｌｏｇ２（ＣＮ比）は、＞０．１である。いくつかの実施形態では、ネクチン－４ Ｌｏｇ２（ＣＮ比）は、＞０．２である。いくつかの実施形態では、ネクチン－４ Ｌｏｇ２（ＣＮ比）は、＞０．３である。いくつかの実施形態では、ネクチン－４ Ｌｏｇ２（ＣＮ比）は、＞０．４である。いくつかの実施形態では、ネクチン－４ Ｌｏｇ２（ＣＮ比）は、＞０．５である。いくつかの実施形態では、ネクチン－４ Ｌｏｇ２（ＣＮ比）は、＞０．６である。いくつかの実施形態では、ネクチン－４ Ｌｏｇ２（ＣＮ比）は、＞０．７である。いくつかの実施形態では、ネクチン－４ Ｌｏｇ２（ＣＮ比）は、＞０．８である。いくつかの実施形態では、ネクチン－４ Ｌｏｇ２（ＣＮ比）は、＞０．９である。いくつかの実施形態では、ネクチン－４ Ｌｏｇ２（ＣＮ比）は、＞１．０である。
本明細書で使用される場合、「ＳＤＨＣ増幅」という用語は、正常組織を超えるＳＤＨＣ ＤＮＡコピー数の増加を指す。いくつかの実施形態では、これは、コピー数比のＬｏｇ２またはＳＤＨＣ Ｌｏｇ２（ＣＮ比）として表される。いくつかの実施形態では、ＳＤＨＣ Ｌｏｇ２（ＣＮ比）は、＞０．１である。いくつかの実施形態では、ＳＤＨＣ Ｌｏｇ２（ＣＮ比）は、＞０．２である。いくつかの実施形態では、ＳＤＨＣ Ｌｏｇ２（ＣＮ比）は、＞０．３である。いくつかの実施形態では、ＳＤＨＣ Ｌｏｇ２（ＣＮ比）は、＞０．４である。いくつかの実施形態では、ＳＤＨＣ Ｌｏｇ２（ＣＮ比）は、＞０．５である。いくつかの実施形態では、ＳＤＨＣ Ｌｏｇ２（ＣＮ比）は、＞０．６である。いくつかの実施形態では、ＳＤＨＣ Ｌｏｇ２（ＣＮ比）は、＞０．７である。いくつかの実施形態では、ＳＤＨＣ Ｌｏｇ２（ＣＮ比）は、＞０．８である。いくつかの実施形態では、ＳＤＨＣ Ｌｏｇ２（ＣＮ比）は、＞０．９である。いくつかの実施形態では、ＳＤＨＣ Ｌｏｇ２（ＣＮ比）は、＞１．０である。
本明細書で使用される場合、「ＤＤＲ２増幅」という用語は、正常組織を超えるＤＤＲ２ ＤＮＡコピー数の増加を指す。いくつかの実施形態では、これは、コピー数比のＬｏｇ２またはＤＤＲ２ Ｌｏｇ２（ＣＮ比）として表される。いくつかの実施形態では、ＤＤＲ２ Ｌｏｇ２（ＣＮ比）は、＞０．１である。いくつかの実施形態では、ＤＤＲ２ Ｌｏｇ２（ＣＮ比）は、＞０．２である。いくつかの実施形態では、ＤＤＲ２ Ｌｏｇ２（ＣＮ比）は、＞０．３である。いくつかの実施形態では、ＤＤＲ２ Ｌｏｇ２（ＣＮ比）は、＞０．４である。いくつかの実施形態では、ＤＤＲ２ Ｌｏｇ２（ＣＮ比）は、＞０．５である。いくつかの実施形態では、ＤＤＲ２ Ｌｏｇ２（ＣＮ比）は、＞０．６である。いくつかの実施形態では、ＤＤＲ２ Ｌｏｇ２（ＣＮ比）は、＞０．７である。いくつかの実施形態では、ＤＤＲ２ Ｌｏｇ２（ＣＮ比）は、＞０．８である。いくつかの実施形態では、ＤＤＲ２ Ｌｏｇ２（ＣＮ比）は、＞０．９である。いくつかの実施形態では、ＤＤＲ２ Ｌｏｇ２（ＣＮ比）は、＞１．０である。
組織内のネクチン－４、ＳＤＨＣ、及び ＤＤＲ２のＤＮＡコピー数を測定するには、さまざまな方法がある。いくつかの実施形態では、患者の腫瘍組織中または循環腫瘍ＤＮＡ（ｃｔＤＮＡ）中のネクチン－４、ＳＤＨＣ、またはＤＤＲ２ ＤＮＡコピー数を測定する方法は、全エクソームシーケンシングを使用することを含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、腫瘍組織におけるネクチン－４タンパク質レベルが上昇している患者を識別または選択する方法であって、ネクチン－４ ＤＮＡコピー数を測定すること、及びネクチン－４ ＤＮＡコピー数が上昇している患者を選択することを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、腫瘍組織におけるネクチン－４タンパク質レベルが上昇している患者を識別または選択する方法であって、ＳＤＨＣ ＤＮＡコピー数を測定すること、及びＳＤＨＣ ＤＮＡコピー数が上昇している患者を選択することを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、腫瘍組織におけるネクチン－４タンパク質レベルが上昇している患者を識別または選択する方法であって、ＤＤＲ２ ＤＮＡコピー数を測定すること、及びＤＤＲ２ ＤＮＡコピー数が上昇している患者を選択することを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、腫瘍組織においてネクチン－４タンパク質レベルが上昇している患者を識別または選択する方法であって、全エクソームシーケンシングを使用して、患者の腫瘍組織または循環腫瘍ＤＮＡ（ｃｔＤＮＡ）切片のネクチン－４ ＤＮＡコピー数を測定すること、及び約０．１以上、約０．２以上、約０．３以上、約０．４以上、約０．５以上、約０．６以上、約０．７以上、約０．８以上、約０．９以上、または約１．０以上のネクチン－４ Ｌｏｇ２（ＣＮ比）を有する患者を選択すること、を含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、腫瘍組織においてネクチン－４タンパク質レベルが上昇している患者を識別または選択する方法であって、全エクソームシーケンシングを使用して、患者の腫瘍組織または循環腫瘍ＤＮＡ（ｃｔＤＮＡ）切片のＳＤＨＣ ＤＮＡコピー数を測定すること、及び約０．１以上、約０．２以上、約０．３以上、約０．４以上、約０．５以上、約０．６以上、約０．７以上、約０．８以上、約０．９以上、または約１．０以上のＳＤＨＣ Ｌｏｇ２（ＣＮ比）を有する患者を選択すること、を含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、腫瘍組織においてネクチン－４タンパク質レベルが上昇している患者を識別または選択する方法であって、全エクソームシーケンシングを使用して、患者の腫瘍組織または循環腫瘍ＤＮＡ（ｃｔＤＮＡ）切片のＤＤＲ２ ＤＮＡコピー数を測定すること、及び約０．１以上、約０．２以上、約０．３以上、約０．４以上、約０．５以上、約０．６以上、約０．７以上、約０．８以上、約０．９以上、または約１．０以上のＤＤＲ２ Ｌｏｇ２（ＣＮ比）を有する患者を選択すること、を含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書に記載の方法を使用して、腫瘍組織においてネクチン－４タンパク質レベルが上昇している、例えば、病変組織においてネクチン－４タンパク質レベルが上昇していると識別された患者のがんを治療する方法であって、ネクチン－４に特異的な二環毒素コンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物を患者に投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、上昇したネクチン－４タンパク質レベルは、本明細書に記載されている通りである。
いくつかの実施形態では、本発明は、患者のがんを治療する方法であって、例えば、本明細書に記載の方法を使用して、病変組織のネクチン－４タンパク質レベルが上昇していると識別された、腫瘍組織におけるネクチン－４タンパク質レベルが上昇している患者を選択すること、及びネクチン－４に特異的な二環毒素コンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物を患者に投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、上昇したネクチン－４タンパク質レベルは、本明細書に記載されている通りである。
いくつかの実施形態では、本発明は、患者のがんを治療する方法であって、患者の腫瘍組織切片におけるネクチン－４タンパク質レベルを測定すること、例えば、本明細書に記載の方法を使用して、病変組織のネクチン－４タンパク質レベルが上昇していると識別された、腫瘍組織におけるネクチン－４タンパク質レベルが上昇している患者を選択すること、及びネクチン－４に特異的な二環毒素コンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物を患者に投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、上昇したネクチン－４タンパク質レベルは、本明細書に記載されている通りである。
いくつかの実施形態では、がんは膵臓癌である。いくつかの実施形態では、がんは胃癌である。いくつかの実施形態では、がんは膀胱癌である。いくつかの実施形態では、がんは頭頸部癌である。いくつかの実施形態では、がんは非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。いくつかの実施形態では、がんは、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）である。いくつかの実施形態では、がんは卵巣癌である。
いくつかの実施形態では、ネクチン－４に特異的な二環毒素コンジュゲートは、ＵＳ２０１９／０３８８９９０６、ＷＯ２０１９／２４３８３２、及びＷＯ２０１９／２４３８３３に記載の化合物から選択され、これらのそれぞれは参照によりその全体が本明細書に組み込まれている。
いくつかの実施形態では、ネクチン－４に特異的な二環毒素コンジュゲートは、本明細書に記載のＢＴ８００９、またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、本発明は、腫瘍組織におけるネクチン－４タンパク質レベルが上昇している患者におけるがんを治療する方法であって、ＢＴ８００９、またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物を患者に投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、患者におけるがんを治療する方法であって、腫瘍組織におけるネクチン－４タンパク質レベルが上昇している患者を選択すること、及びＢＴ８００９、またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物を患者に投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、患者におけるがんを治療する方法であって、患者の腫瘍組織におけるネクチン－４タンパク質レベルを測定すること、腫瘍組織におけるネクチン－４タンパク質レベルが上昇している患者を選択すること、及びＢＴ８００９、またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物を患者に投与することを含む、方法を提供する。
ネクチン－４に特異的な二環毒素コンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物は、種々の用量範囲で患者に投与することができる。
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、ネクチン－４に特異的な二環毒素コンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物を、約１ｍｇ／ｋｇ以下の用量で、患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、ネクチン－４に特異的な二環毒素コンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物を、約０．９ｍｇ／ｋｇ、約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ、約０．６ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．４ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．２ｍｇ／ｋｇ、または約０．１ｍｇ／ｋｇの用量で、患者に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、約１～２７ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、約２～２０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、約２～２０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、約２．２、４．４、７．３、１１、１４．６、または１９．４ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、約２．５、５．０、７．５、１０．０、１３．０、または１７．０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、約１．５～３．５、３．５～５．５、６．５～８．５、１０～１２、１３．５～１５．５、または１８．５～２０．５ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、約１～１０または１０～２０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、約２１、２２、２３、２４、２５、２６、または２７ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。
ネクチン－４に特異的な二環毒素コンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物は、種々の投与頻度で患者に投与することができる。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、ネクチン－４に特異的な二環毒素コンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物を、２日ごとに１回、３日ごとに１回、４日ごとに１回、５日ごとに１回、６日ごとに１回、または７日ごとに１回の投与頻度で患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、ネクチン－４に特異的な二環毒素コンジュゲート、または薬学的に許容されるその塩、またはその医薬組成物を、毎週２回、毎週１回、２週間ごとに１回、３週間ごとに１回、または４週間ごとに１回の投与頻度で患者に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、腫瘍組織におけるネクチン－４タンパク質及び／またはＲＮＡ発現レベルが上昇している患者におけるがんを治療する方法であって、ネクチン－４に特異的な二環ＴＩＣＡ、またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物を患者に投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、上昇したネクチン－４タンパク質及び／またはＲＮＡ発現レベルは、本明細書に記載されている通りである。
いくつかの実施形態では、本発明は、患者におけるがんを治療する方法であって、腫瘍組織におけるネクチン－４タンパク質及び／またはＲＮＡ発現レベルが上昇している患者を選択すること、及びネクチン－４に特異的な二環ＴＩＣＡ、またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物を患者に投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、上昇したネクチン－４タンパク質及び／またはＲＮＡ発現レベルは、本明細書に記載されている通りである。
いくつかの実施形態では、本発明は、腫瘍組織におけるネクチン－４タンパク質レベル及び／またはＲＮＡ発現レベルが上昇している患者を識別または選択する方法であって、患者の腫瘍組織におけるネクチン－４タンパク質レベル及び／またはＲＮＡ発現レベルを測定すること、及び腫瘍組織におけるネクチン－４タンパク質レベル及び／またはＲＮＡ発現レベルが上昇している患者を選択することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、方法は、ネクチン－４に特異的な二環ＴＩＣＡ、またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物を、腫瘍組織におけるネクチン－４タンパク質及び／またはＲＮＡ発現レベルが上昇している患者に投与することをさらに含む。
いくつかの実施形態では、患者は膵臓癌を有する患者である。いくつかの実施形態では、患者は胃癌を有する患者である。いくつかの実施形態では、患者は膀胱癌を有する患者である。いくつかの実施形態では、患者は、頭頸部癌を有する患者である。いくつかの実施形態では、患者は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を有する患者である。いくつかの実施形態では、患者は、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）を有する患者である。いくつかの実施形態では、患者は卵巣癌を有する患者である。
いくつかの実施形態では、腫瘍組織は膵臓腫瘍組織である。いくつかの実施形態では、腫瘍組織は胃腫瘍組織である。いくつかの実施形態では、腫瘍組織は膀胱腫瘍組織である。いくつかの実施形態では、腫瘍組織は頭頸部腫瘍組織である。いくつかの実施形態では、腫瘍組織は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）腫瘍組織である。いくつかの実施形態では、腫瘍組織は、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）腫瘍組織である。いくつかの実施形態では、腫瘍組織は卵巣腫瘍組織である。
本明細書で使用される場合、「上昇したネクチン－４タンパク質レベル」という用語は、腫瘍組織内のある特定のパーセンテージの細胞が、例えば、腫瘍細胞膜上、または腫瘍細胞細胞質内、またはその両方で検出可能な量のネクチン－４タンパク質を有することを指す。いくつかの実施形態では、ネクチン－４陽性とは、例えば、腫瘍細胞膜上、または腫瘍細胞の細胞質、またはその両方において、腫瘍組織中の細胞の約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、または約９５％が検出可能な量のネクチン－４タンパク質を有することを指す。
組織内のネクチン－４タンパク質の量を測定するさまざまな方法がある。いくつかの実施形態では、患者の腫瘍組織におけるネクチン－４タンパク質レベルを測定する方法は、ネクチン－４多重化免疫蛍光（ｍＩＦ）アッセイを使用することを含む。いくつかの実施形態では、ネクチン－４ ｍＩＦアッセイは、ウサギモノクローナルα－ネクチン－４一次抗体を使用して腫瘍組織切片を染色することを含む。いくつかの実施形態では、ウサギモノクローナルα－ネクチン－４一次抗体は、ネクチン－４の細胞外ドメイン（ＥＣＤ）に選択的に結合する。いくつかの実施形態では、ネクチン－４のＥＣＤに選択的に結合するウサギモノクローナルα－ネクチン－４一次抗体は、ウサギモノクローナルα－ネクチン－４一次抗体ＹＭＷ－１－５８である。
いくつかの実施形態では、ウサギモノクローナルα－ネクチン－４一次抗体は、最大約５０μｇ／ｍＬの濃度である。いくつかの実施形態では、ウサギモノクローナルα－ネクチン－４一次抗体は、最大約４０μｇ／ｍＬの濃度である。いくつかの実施形態では、ウサギモノクローナルα－ネクチン－４一次抗体は、最大約３０μｇ／ｍＬの濃度である。いくつかの実施形態では、ウサギモノクローナルα－ネクチン－４一次抗体は、最大約２０μｇ／ｍＬの濃度である。いくつかの実施形態では、ウサギモノクローナルα－ネクチン－４一次抗体は、最大約１０μｇ／ｍＬの濃度である。いくつかの実施形態では、ウサギモノクローナルα－ネクチン－４一次抗体は、約５μｇ／ｍＬ、約６μｇ／ｍＬ、約７μｇ／ｍＬ、約８μｇ／ｍＬ、約９μｇ／ｍＬ、約１０μｇ／ｍＬ、約１１μｇ／ｍＬ、約１２μｇ／ｍＬ、約１３μｇ／ｍＬ、約１４μｇ／ｍＬ、または約１５μｇ／ｍＬの濃度である。いくつかの実施形態では、ＹＭＷ－１－５８などのネクチン－４のＥＣＤに選択的に結合するウサギモノクローナルα－ネクチン－４一次抗体は、約５μｇ／ｍＬ、約６μｇ／ｍＬ、約７μｇ／ｍＬ、約８μｇ／ｍＬ、約９μｇ／ｍＬ、約１０μｇ／ｍＬ、約１１μｇ／ｍＬ、約１２μｇ／ｍＬ、約１３μｇ／ｍＬ、約１４μｇ／ｍＬ、または約１５μｇ／ｍＬの濃度である。いくつかの実施形態では、ＹＭＷ－１－５８などのネクチン－４のＥＣＤに選択的に結合するウサギモノクローナルα－ネクチン－４一次抗体は、約１０μｇ／ｍＬの濃度である。
いくつかの実施形態では、本発明は、腫瘍組織においてネクチン－４タンパク質レベルが上昇している患者を識別または選択する方法であって、ネクチン－４ ｍＩＦアッセイを使用して患者の腫瘍組織切片における染色強度を測定すること、及びネクチン－４ ｍＩＦアッセイにおいて染色陽性である患者を選択すること、を含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、ネクチン－４ ｍＩＦアッセイは、本明細書の実施例３に記載される通りである。
本明細書で使用される場合、「染色陽性である患者」という用語は、ネクチン－４ ｍＩＦアッセイにおいて、腫瘍組織切片中のある特定のパーセンテージの細胞が染色陽性である患者を指す。いくつかの実施形態では、染色陽性である患者は、ネクチン－４ ｍＩＦアッセイにおいて、腫瘍組織切片中の細胞の約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、または約９５％が染色陽性である。
ｍＩＦアッセイにおいて染色強度を測定するための様々な方法がある。いくつかの実施形態では、染色強度は、視覚的スコアリングによって、例えば、従来の光学顕微鏡法を使用する手作業スコアリングによって測定される。いくつかの実施形態では、染色強度は、計算組織分析（ＣＴＡ）スコアリングによって測定される。染色強度レベルは、染色なし（０）、弱い染色（１＋）、中位の染色（２＋）、または強い染色（３＋）のいずれかであり得る。いくつかの実施形態では、染色強度は、腫瘍組織切片の腫瘍細胞膜上で測定される。いくつかの実施形態では、染色強度は、腫瘍組織切片の腫瘍細胞細胞質で測定される。いくつかの実施形態では、染色強度は、腫瘍組織切片の腫瘍細胞膜及び腫瘍細胞細胞質の両方で測定される。
いくつかの実施形態では、染色陽性とは、ｍＩＦアッセイにおける腫瘍組織切片における約１５以上のＨスコアを指す。いくつかの実施形態では、染色陽性とは、ｍＩＦアッセイにおける腫瘍組織切片における約２０以上のＨスコアを指す。いくつかの実施形態では、染色陽性とは、ｍＩＦアッセイにおける腫瘍組織切片における約３０以上のＨスコアを指す。いくつかの実施形態では、染色陽性とは、ｍＩＦアッセイにおける腫瘍組織切片における約４０以上のＨスコアを指す。いくつかの実施形態では、染色陽性とは、ｍＩＦアッセイにおける腫瘍組織切片における約５０以上のＨスコアを指す。いくつかの実施形態では、染色陽性とは、ｍＩＦアッセイにおける腫瘍組織切片における約７５以上のＨスコアを指す。いくつかの実施形態では、染色陽性とは、ｍＩＦアッセイにおける腫瘍組織切片における約１００以上のＨスコアを指す。いくつかの実施形態では、染色陽性とは、ｍＩＦアッセイにおける腫瘍組織切片における約１２５以上のＨスコアを指す。いくつかの実施形態では、染色陽性とは、ｍＩＦアッセイにおける腫瘍組織切片における約１５０以上のＨスコアを指す。
Ｈスコアは、細胞のパーセント×上記の０～３のスケール（染色なし（０）、弱い染色（１＋）、中位の染色（２＋）、または強い染色（３＋））での細胞の染色強度の積の合計である：
［（（０×（０の細胞％））＋（（１×（１＋の細胞％））＋（（２×（２＋の細胞％））＋（（３×（３の細胞％））］
Ｈスコアは、例えば腫瘍細胞膜及び細胞質を含む、腫瘍組織切片の異なる区分に対して生成することができる。いくつかの実施形態では、Ｈスコアは、腫瘍細胞膜のＨスコアを指し、これは、上記のように、細胞のパーセント×０～３のスケールでのそれらの細胞膜染色強度の積の合計である。いくつかの実施形態では、Ｈスコアは、腫瘍細胞細胞質のＨスコアを指し、これは、上記のように、細胞のパーセント×０～３のスケールでのそれらの細胞質染色強度の積の合計である。
いくつかの実施形態では、染色陽性とは、ｍＩＦアッセイにおける腫瘍組織切片における約１５以上の腫瘍細胞膜のＨスコアを指す。いくつかの実施形態では、染色陽性とは、ｍＩＦアッセイにおける腫瘍組織切片における約２０以上の腫瘍細胞膜のＨスコアを指す。いくつかの実施形態では、染色陽性とは、ｍＩＦアッセイにおける腫瘍組織切片における約３０以上の腫瘍細胞膜のＨスコアを指す。いくつかの実施形態では、染色陽性とは、ｍＩＦアッセイにおける腫瘍組織切片における約４０以上の腫瘍細胞膜のＨスコアを指す。いくつかの実施形態では、染色陽性とは、ｍＩＦアッセイにおける腫瘍組織切片における約５０以上の腫瘍細胞膜のＨスコアを指す。いくつかの実施形態では、染色陽性とは、ｍＩＦアッセイにおける腫瘍組織切片における約７５以上の腫瘍細胞膜のＨスコアを指す。いくつかの実施形態では、染色陽性とは、ｍＩＦアッセイにおける腫瘍組織切片における約１００以上の腫瘍細胞膜のＨスコアを指す。いくつかの実施形態では、染色陽性とは、ｍＩＦアッセイにおける腫瘍組織切片における約１２５以上の腫瘍細胞膜のＨスコアを指す。いくつかの実施形態では、染色陽性とは、ｍＩＦアッセイにおける腫瘍組織切片における約１５０以上の腫瘍細胞膜のＨスコアを指す。
いくつかの実施形態では、染色陽性とは、ｍＩＦアッセイにおける腫瘍組織切片における約１５以上の腫瘍細胞細胞質のＨスコアを指す。いくつかの実施形態では、染色陽性とは、ｍＩＦアッセイにおける腫瘍組織切片における約２０以上の腫瘍細胞細胞質のＨスコアを指す。いくつかの実施形態では、染色陽性とは、ｍＩＦアッセイにおける腫瘍組織切片における約３０以上の腫瘍細胞細胞質のＨスコアを指す。いくつかの実施形態では、染色陽性とは、ｍＩＦアッセイにおける腫瘍組織切片における約４０以上の腫瘍細胞細胞質のＨスコアを指す。いくつかの実施形態では、染色陽性とは、ｍＩＦアッセイにおける腫瘍組織切片における約５０以上の腫瘍細胞細胞質のＨスコアを指す。いくつかの実施形態では、染色陽性とは、ｍＩＦアッセイにおける腫瘍組織切片における約７５以上の腫瘍細胞細胞質のＨスコアを指す。いくつかの実施形態では、染色陽性とは、ｍＩＦアッセイにおける腫瘍組織切片における約１００以上の腫瘍細胞細胞質のＨスコアを指す。いくつかの実施形態では、染色陽性とは、ｍＩＦアッセイにおける腫瘍組織切片における約１２５以上の腫瘍細胞細胞質のＨスコアを指す。いくつかの実施形態では、染色陽性とは、ｍＩＦアッセイにおける腫瘍組織切片における約１５０以上の腫瘍細胞細胞質のＨスコアを指す。
いくつかの実施形態では、本発明は、腫瘍組織においてネクチン－４タンパク質レベルが上昇している患者を識別または選択する方法であって、ネクチン－４ ｍＩＦアッセイを用いて患者の腫瘍組織切片における染色強度を測定すること、及び約１５以上、約２０以上、約３０以上、約４０以上、約５０以上、約７５以上、約１００以上、約１２５以上、または約１５０以上のＨスコアを有する患者を選択すること、を含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、腫瘍組織においてネクチン－４タンパク質レベルが上昇している患者を識別または選択する方法であって、ネクチン－４ ｍＩＦアッセイを用いて患者の腫瘍組織切片における染色強度を測定すること、及び約１５以上、約２０以上、約３０以上、約４０以上、約５０以上、約７５以上、約１００以上、約１２５以上、または約１５０以上の腫瘍細胞膜のＨスコアを有する患者を選択すること、を含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、腫瘍組織においてネクチン－４タンパク質レベルが上昇している患者を識別または選択する方法であって、ネクチン－４ ｍＩＦアッセイを用いて患者の腫瘍組織切片における染色強度を測定すること、及び約１５以上、約２０以上、約３０以上、約４０以上、約５０以上、約７５以上、約１００以上、約１２５以上、または約１５０以上の腫瘍細胞細胞質のＨスコアを有する患者を選択すること、を含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、腫瘍組織におけるネクチン－４タンパク質及び／またはＲＮＡ発現レベルが上昇している患者におけるがんを治療する方法であって、ネクチン－４に特異的な二環ＴＩＣＡ、またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物を患者に投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、上昇したネクチン－４タンパク質及び／またはＲＮＡ発現レベルは、本明細書に記載されている通りである。
いくつかの実施形態では、本発明は、患者におけるがんを治療する方法であって、腫瘍組織におけるネクチン－４タンパク質及び／またはＲＮＡ発現レベルが上昇している患者を選択すること、及びネクチン－４に特異的な二環ＴＩＣＡ、またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物を患者に投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、上昇したネクチン－４タンパク質及び／またはＲＮＡ発現レベルは、本明細書に記載されている通りである。
いくつかの実施形態では、本発明は、患者におけるがんを治療する方法であって、患者の腫瘍組織切片におけるネクチン－４タンパク質及び／またはＲＮＡ発現レベルを測定すること、腫瘍組織におけるネクチン－４タンパク質及び／またはＲＮＡ発現レベルが上昇している患者を選択すること、及びネクチン－４に特異的な二環ＴＩＣＡ、またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物を患者に投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、上昇したネクチン－４タンパク質及び／またはＲＮＡ発現レベルは、本明細書に記載されている通りである。
いくつかの実施形態では、がんは膵臓癌である。いくつかの実施形態では、がんは胃癌である。いくつかの実施形態では、がんは膀胱癌である。いくつかの実施形態では、がんは頭頸部癌である。いくつかの実施形態では、がんは非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。いくつかの実施形態では、がんは、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）である。いくつかの実施形態では、がんは卵巣癌である。
いくつかの実施形態では、本発明は、ネクチン－４ ｍＩＦアッセイにおける腫瘍組織切片において約１５以上、約２０以上、約３０以上、約４０以上、約５０以上、約７５以上、約１００以上、約１２５以上、または約１５０以上のＨスコアを有する患者におけるがんを治療する方法であって、ネクチン－４に特異的な二環ＴＩＣＡ、またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物を患者に投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、ネクチン－４ ｍＩＦアッセイは、本明細書に記載される通りである。
いくつかの実施形態では、本発明は、ネクチン－４ ｍＩＦアッセイにおける腫瘍組織切片において約１５以上、約２０以上、約３０以上、約４０以上、約５０以上、約７５以上、約１００以上、約１２５以上、または約１５０以上の腫瘍細胞膜のＨスコアを有する患者におけるがんを治療する方法であって、ネクチン－４に特異的な二環ＴＩＣＡ、またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物を患者に投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、ネクチン－４ ｍＩＦアッセイにおける腫瘍組織切片において約１５以上、約２０以上、約３０以上、約４０以上、約５０以上、約７５以上、約１００以上、約１２５以上、または約１５０以上の腫瘍細胞細胞質のＨスコアを有する患者におけるがんを治療する方法であって、ネクチン－４に特異的な二環ＴＩＣＡ、またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物を患者に投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、患者におけるがんを治療する方法であって、ネクチン－４ ｍＩＦアッセイにおける腫瘍組織切片において約１５以上、約２０以上、約３０以上、約４０以上、約５０以上、約７５以上、約１００以上、約１２５以上、または約１５０以上のＨスコアを有する患者を選択すること、及びネクチン－４に特異的な二環ＴＩＣＡ、またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物を患者に投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、患者におけるがんを治療する方法であって、ネクチン－４ ｍＩＦアッセイにおける腫瘍組織切片において約１５以上、約２０以上、約３０以上、約４０以上、約５０以上、約７５以上、約１００以上、約１２５以上、または約１５０以上の腫瘍細胞膜のＨスコアを有する患者を選択すること、及びネクチン－４に特異的な二環ＴＩＣＡ、またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物を患者に投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、患者におけるがんを治療する方法であって、ネクチン－４ ｍＩＦアッセイにおける腫瘍組織切片において約１５以上、約２０以上、約３０以上、約４０以上、約５０以上、約７５以上、約１００以上、約１２５以上、または約１５０以上の腫瘍細胞細胞質のＨスコアを有する患者を選択すること、及びネクチン－４に特異的な二環ＴＩＣＡ、またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物を患者に投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、患者におけるがんを治療する方法であって、ネクチン－４ ｍＩＦアッセイを用いて患者の腫瘍組織切片における染色強度を測定すること、約１５以上、約２０以上、約３０以上、約４０以上、約５０以上、約７５以上、約１００以上、約１２５以上、または約１５０以上のＨスコアを有する患者を選択すること、及びネクチン－４に特異的な二環ＴＩＣＡ、またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物を患者に投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、患者におけるがんを治療する方法であって、ネクチン－４ ｍＩＦアッセイを用いて患者の腫瘍組織切片における染色強度を測定すること、約１５以上、約２０以上、約３０以上、約４０以上、約５０以上、約７５以上、約１００以上、約１２５以上、または約１５０以上の腫瘍細胞膜のＨスコアを有する患者を選択すること、及びネクチン－４に特異的な二環ＴＩＣＡ、またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物を患者に投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、患者におけるがんを治療する方法であって、ネクチン－４ ｍＩＦアッセイを用いて患者の腫瘍組織切片における染色強度を測定すること、約１５以上、約２０以上、約３０以上、約４０以上、約５０以上、約７５以上、約１００以上、約１２５以上、または約１５０以上の腫瘍細胞細胞質のＨスコアを有する患者を選択すること、及びネクチン－４に特異的な二環ＴＩＣＡ、またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物を患者に投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、ネクチン－４に特異的な二環ＴＩＣＡは、本明細書に記載のＢＴ７４８０、またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、本発明は、腫瘍組織におけるネクチン－４タンパク質及び／またはＲＮＡ発現レベルが上昇している患者におけるがんを治療する方法であって、ＢＴ７４８０、またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物を患者に投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、ネクチン－４ ｍＩＦアッセイにおける腫瘍組織切片において約１５以上、約２０以上、約３０以上、約４０以上、約５０以上、約７５以上、約１００以上、約１２５以上、または約１５０以上の腫瘍細胞膜のＨスコアを有する患者におけるがんを治療する方法であって、ＢＴ７４８０、またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物を患者に投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、患者におけるがんを治療する方法であって、腫瘍組織におけるネクチン－４タンパク質及び／またはＲＮＡ発現レベルが上昇している患者を選択すること、及びＢＴ７４８０、またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物を患者に投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、患者におけるがんを治療する方法であって、ｍＩＦアッセイにおける腫瘍組織切片において約１５以上、約２０以上、約３０以上、約４０以上、約５０以上、約７５以上、約１００以上、約１２５以上、または約１５０以上の腫瘍細胞膜のＨスコアを有する患者を選択すること、及びＢＴ７４８０、またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物を患者に投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、患者におけるがんを治療する方法であって、患者の腫瘍組織におけるネクチン－４タンパク質及び／またはＲＮＡ発現レベルを測定すること、腫瘍組織におけるネクチン－４タンパク質及び／またはＲＮＡ発現レベルが上昇している患者を選択すること、及びＢＴ７４８０、またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物を患者に投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、患者におけるがんを治療する方法であって、ネクチン－４ ｍＩＦアッセイを用いて患者の腫瘍組織切片における染色強度を測定すること、約１５以上、約２０以上、約３０以上、約４０以上、約５０以上、約７５以上、約１００以上、約１２５以上、または約１５０以上の腫瘍細胞膜のＨスコアを有する患者を選択すること、及びＢＴ７４８０、またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物を患者に投与することを含む、方法を提供する。
ネクチン－４に特異的な二環ＴＩＣＡ、またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物は、種々の用量範囲で患者に投与することができる。
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、ネクチン－４に特異的な二環ＴＩＣＡ、またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物を、約１ｍｇ／ｋｇ以下の用量で、患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、ネクチン－４に特異的な二環ＴＩＣＡ、またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物を、約０．９ｍｇ／ｋｇ、約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ、約０．６ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．４ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．２ｍｇ／ｋｇ、または約０．１ｍｇ／ｋｇの用量で、患者に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、ネクチン－４に特異的な二環ＴＩＣＡ、またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物を、約１００ｍｇ／ｍ２以下の用量で、患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、ネクチン－４に特異的な二環ＴＩＣＡ、またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物を、約９０ｍｇ／ｍ２、約８０ｍｇ／ｍ２、約７０ｍｇ／ｍ２、約６０ｍｇ／ｍ２、約５０ｍｇ／ｍ２、約４０ｍｇ／ｍ２、約３０ｍｇ／ｍ２、約２５ｍｇ／ｍ２、約２２．５ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、約１７．５ｍｇ／ｍ２、約１５ｍｇ／ｍ２、約１２．５ｍｇ／ｍ２、約１０ｍｇ／ｍ２、約７．５ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２、約２．５ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２の用量で、患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、ネクチン－４に特異的な二環ＴＩＣＡ、またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物を、約２ｍｇ／ｍ２～約２５ｍｇ／ｍ２の用量で、患者に投与することを含む。
ネクチン－４に特異的な二環ＴＩＣＡ、またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物を、種々の投与頻度で患者に投与することができる。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、ネクチン－４に特異的な二環ＴＩＣＡ、またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物を、２日ごとに１回、３日ごとに１回、４日ごとに１回、５日ごとに１回、６日ごとに１回、または７日ごとに１回の投与頻度で患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、ネクチン－４に特異的な二環ＴＩＣＡ、または薬学的に許容されるその塩、またはその医薬組成物を、毎週２回、毎週１回、２週間ごとに１回、３週間ごとに１回、または４週間ごとに１回の投与頻度で患者に投与することを含む。
４．製剤化及び投与
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、本明細書に記載のネクチン－４に特異的な二環毒素コンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルを含む医薬組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、ネクチン－４に特異的な二環毒素コンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩を、患者へのＩＶ投与のために製剤化する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、本明細書に記載のネクチン－４に特異的な二環ＴＩＣＡ、またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルを含む医薬組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、ネクチン－４に特異的な二環ＴＩＣＡ、またはその薬学的に許容される塩を、患者へのＩＶ投与のために製剤化する。
「薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクル」という用語は、製剤化される化合物の薬理活性を破壊しない非毒性の担体、アジュバント、またはビヒクルを指す。本発明の組成物に使用してもよい薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルとして、限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミン等の血清タンパク質、リン酸塩等の緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、硫酸プロタミン等の飽和植物脂肪酸、水、塩または電解質の部分グリセリド混合物、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、ポリエチレングリコール及び羊毛脂が挙げられる。
本発明の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入噴霧によって、局所的に、直腸的に、経鼻的に、頬側に、腟に、または植込みリザーバーを介して投与され得る。本明細書で使用される場合、「非経口」という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内及び頭蓋内注射または注入技術を含む。好ましくは、組成物は経口的に、腹腔内にまたは静脈内に投与される。本発明の組成物の滅菌注射用形態は、水性または油性の懸濁液であってもよい。これらの懸濁液は、好適な分散剤または湿潤剤及び懸濁化剤を使用して、当技術分野で既知の技術に従って製剤化され得る。滅菌注射用調製物はまた、非毒性の非経口で許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液、例えば、１，３－ブタンジオール中の溶液などであってもよい。利用されてもよい許容されるビヒクル及び溶媒の中には、水、リンゲル液、及び等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌不揮発性油が、溶媒または懸濁化媒体として従来用いられている。
この目的のために、合成モノ－またはジグリセリドを含む、任意の低刺激性不揮発性油を使用することができる。オレイン酸及びそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、注射剤の調製に有用であり、同様に、オリーブ油またはヒマシ油などの天然の薬学的に許容される油は、特にそれらのポリオキシエチル化バージョンにおいて、有用である。これらの油溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤または分散剤、例としてエマルジョン及び懸濁液を含む、薬学的に許容される剤形の製剤化で一般的に使用される、カルボキシメチルセルロースまたは同様の分散剤などを含有し得る。薬学的に許容される固体、液体、または他の剤形の製造で一般的に使用される、他の一般的に使用される界面活性剤、例として、Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎ、及び他の乳化剤、またはバイオアベイラビリティ強化剤もまた、製剤化の目的で使用され得る。
本発明の薬学的に許容される組成物は、カプセル、錠剤、水性懸濁液または溶液を含むがこれらに限定されない、任意の経口的に許容される剤形で経口投与することができる。経口使用のための錠剤の場合、一般的に使用される担体には、ラクトース及びコーンスターチが含まれる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も典型的に添加される。カプセル形態での経口投与では、有用な希釈剤には、ラクトース及び乾燥コーンスターチが含まれる。経口使用のために水性懸濁液が必要な場合、活性成分は、乳化剤及び懸濁化剤と組み合わされる。所望の場合、ある特定の甘味剤、香味剤、または着色剤もまた、添加され得る。
あるいは、本発明の薬学的に許容される組成物は、直腸投与のための坐薬の形態で投与され得る。これらは、薬剤を、室温では固体であるが、直腸温度では液体であり、それにより直腸内で溶けて薬物を放出する好適な非刺激性賦形剤と混合することにより調製され得る。このような材料には、ココアバター、蜜蝋、及びポリエチレングリコールが含まれる。
本発明の薬学的に許容される組成物はまた、特に、治療の標的が目、皮膚、または下部腸管の疾患を含む、局所適用によって容易に到達可能な領域または器官を含む場合、局所投与することもできる。好適な局所製剤は、これらの領域または器官のそれぞれのために容易に調製される。
下部腸管のための局所適用は、直腸坐薬製剤（上を参照されたい）または好適な浣腸製剤で行うことができる。局所経皮パッチもまた使用され得る。
局所適用の場合、提供される薬学的に許容される組成物は、１つまたは複数の担体に懸濁または溶解した活性成分を含有する好適な軟膏に製剤化され得る。本発明の化合物の局所投与のための担体としては、鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろう、及び水が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、提供される薬学的に許容される組成物は、１つまたは複数の薬学的に許容される担体中に懸濁または溶解した活性成分を含有する、好適なローションまたはクリームに製剤化され得る。好適な担体としては、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２－オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、及び水が挙げられるが、これらに限定されない。
眼科用として提供される薬学的に許容される組成物は、等張でｐＨ調整された滅菌食塩水中の微粉化懸濁液として、または好ましくは、塩化ベンジルアルコニウム（ｂｅｎｚｙｌａｌｋｏｎｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）等の防腐剤を含むかまたは含まないのいずれかで、等張でｐＨ調整された滅菌食塩水中の溶液として、製剤化され得る。あるいは、眼科用に、薬学的に許容される組成物は、ワセリン等の軟膏に製剤化され得る。
本発明の薬学的に許容される組成物はまた、鼻腔エアロゾルまたは吸入によって投与され得る。このような組成物は、医薬製剤の技術分野で周知の技術に従って調製され、ベンジルアルコールもしくは他の好適な防腐剤、バイオアベイラビリティを高めるための吸収促進剤、フッ化炭素、及び／または他の従来の可溶化剤もしくは分散剤を使用して、生理食塩水中の溶液として調製され得る。
最も好ましくは、本発明の薬学的に許容される組成物は、経口投与用に製剤化される。このような製剤は、食物とともに、または食物なしで投与することができる。いくつかの実施形態では、本発明の薬学的に許容される組成物は、食物なしで投与される。他の実施形態では、本発明の薬学的に許容される組成物は、食物とともに投与される。
単一剤形の組成物を作製するために担体材料と組み合わせることができる本発明の化合物の量は、治療される宿主、特定の投与様式に応じて変わることになる。好ましくは、提供される組成物は、これらの組成物を受ける患者に０．０１～１ｍｇ／ｋｇ体重／日の間の投薬量を投与できるように製剤化されるべきである。
任意の特定の患者に対する特定の投薬量及び治療レジメンは、用いられる特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、ならびに治療する医師の判断及び治療される特定の疾患の重症度を含む様々な要因に依存することもまた、理解されるべきである。組成物中の本発明の化合物の量はまた、組成物中の特定の化合物に依存する。
５．使用
いくつかの実施形態では、本発明は、患者におけるがんを治療する方法であって、例えば、本明細書に記載の方法を使用して、腫瘍組織におけるネクチン－４タンパク質レベルが上昇している患者を選択すること、及びネクチン－４に特異的な二環毒素コンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物を患者に投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、治療方法は、例えば、本明細書に記載の全エクソームシーケンシングを使用して、患者の腫瘍組織または循環腫瘍ＤＮＡ（ｃｔＤＮＡ）におけるネクチン－４ ＤＮＡコピー数を測定することをさらに含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、腫瘍組織におけるネクチン－４タンパク質レベルが上昇している患者におけるがんを治療する方法であって、ネクチン－４に特異的な二環毒素コンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物を患者に投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、治療方法は、例えば、本明細書に記載の全エクソームシーケンシングを使用して、患者の腫瘍組織または循環腫瘍ＤＮＡ（ｃｔＤＮＡ）におけるネクチン－４ ＤＮＡコピー数を測定することをさらに含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、患者におけるがんを治療する方法であって、例えば、本明細書に記載の方法を使用して、腫瘍組織におけるネクチン－４タンパク質レベルが上昇している患者を選択すること、及びネクチン－４に特異的な二環ＴＩＣＡ、またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物を患者に投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、治療方法は、例えば、本明細書に記載の全エクソームシーケンシングを使用して、患者の腫瘍組織または循環腫瘍ＤＮＡ（ｃｔＤＮＡ）におけるネクチン－４ ＤＮＡコピー数を測定することをさらに含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、腫瘍組織におけるネクチン－４タンパク質レベルが上昇している患者におけるがんを治療する方法であって、ネクチン－４に特異的な二環ＴＩＣＡ、またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物を患者に投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、治療方法は、例えば、本明細書に記載の全エクソームシーケンシングを使用して、患者の腫瘍組織または循環腫瘍ＤＮＡ（ｃｔＤＮＡ）におけるネクチン－４ ＤＮＡコピー数を測定することをさらに含む。
がん
本明細書に記載の方法及び使用を用いて治療されるがんまたは増殖性障害もしくは腫瘍としては、血液癌、リンパ腫、骨髄腫、白血病、神経癌、皮膚癌、乳癌、前立腺癌、大腸癌、肺癌、頭頸部癌、消化管癌、肝臓癌、膵臓癌、泌尿生殖器癌、骨癌、腎癌、及び血管癌が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に記載の方法を用いて治療されるがんは、大腸癌、例として進行性（ａｄｖａｎｃｅｄ）または進行（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ）マイクロサテライト安定（ＭＳＳ）ＣＲＣを含む、マイクロサテライト安定（ＭＳＳ）転移性大腸癌；非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、例として進行性及び／または転移性ＮＳＣＬＣ；卵巣癌；炎症性乳癌などの乳癌；子宮内膜癌；子宮頸癌；頭頸部癌；胃癌；胃食道接合部癌；及び膀胱癌、から選択することができる。いくつかの実施形態では、がんは、大腸癌である。いくつかの実施形態では、大腸癌は、転移性大腸癌である。いくつかの実施形態では、大腸癌は、マイクロサテライト安定（ＭＳＳ）転移性大腸癌である。いくつかの実施形態では、がんは、進行性または進行マイクロサテライト安定（ＭＳＳ）ＣＲＣである。いくつかの実施形態では、がんは、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。いくつかの実施形態では、がんは、進行性及び／または転移性ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、がんは、卵巣癌である。いくつかの実施形態では、がんは、乳癌である。いくつかの実施形態では、がんは、炎症性乳癌である。いくつかの実施形態では、がんは、子宮内膜癌である。いくつかの実施形態では、がんは、子宮頸癌である。いくつかの実施形態では、がんは、頭頸部癌である。いくつかの実施形態では、がんは、胃癌である。いくつかの実施形態では、がんは、胃食道接合部癌である。いくつかの実施形態では、がんは、膀胱癌である。
いくつかの実施形態では、がんとしては、限定されるものではないが、白血病（例えば、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、急性骨髄芽球性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性骨髄単球性白血病、急性単球性白血病、急性赤白血病、慢性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病）、真性多血症、リンパ腫（例えば、ホジキン病または非ホジキン病）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、重鎖疾患、ならびに肉腫及び癌腫などの固形腫瘍（例えば、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支癌、腎細胞癌、肝癌、胆管癌、絨毛癌、セミノーマ、胎児性癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、子宮癌、精巣癌、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、多形性膠芽腫（ＧＢＭ、膠芽腫としても知られる）、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、神経線維肉腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、及び網膜芽細胞腫）、が挙げられる。
いくつかの実施形態では、がんは、神経膠腫、星状細胞腫、膠芽腫、多形性神経膠芽腫（ＧＢＭ、膠芽腫としても知られる）、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、神経線維肉腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、または網膜芽細胞腫である。
いくつかの実施形態では、がんは、聴神経腫、星状細胞腫（例えば、グレードＩ－毛様細胞性星細胞腫、グレードＩＩ－低悪性度星細胞腫、グレードＩＩＩ－退形成性星状細胞腫、またはグレードＩＶ－膠芽腫（ＧＢＭ））、脊索腫、ＣＮＳリンパ腫、頭蓋咽頭腫、脳幹神経膠腫、上衣腫、混合型神経膠腫、視神経神経膠腫、上衣下腫、髄芽腫、髄膜腫、転移性脳腫瘍、乏突起膠腫、下垂体腫瘍、原始神経外胚葉性（ＰＮＥＴ）腫瘍、または神経鞘腫、である。いくつかの実施形態では、がんは、成人よりも子供に、より一般的に見られるタイプであり、例として、脳幹神経膠腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、若年性毛様細胞性星状細胞腫（ＪＰＡ）、髄芽腫、視神経神経膠腫、松果体腫瘍、原始神経外胚葉性腫瘍（ＰＮＥＴ）、またはラブドイド腫瘍である。いくつかの実施形態では、患者は成人である。いくつかの実施形態で、患者は、子供または小児患者である。
別の実施形態では、がんとしては、限定されるものではないが、中皮腫、肝胆道（ｈｅｐａｔｏｂｉｌｌｉａｒｙ）（肝管及び胆管）、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部もしくは頸部の癌、皮膚もしくは眼球内黒色腫、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、消化管（胃、大腸、及び十二指腸）、子宮癌、卵管の癌種、子宮内膜の癌種、子宮頸部の癌種、膣の癌種、外陰部の癌種、ホジキン病、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎の癌、軟部組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、前立腺癌、精巣癌、慢性もしくは急性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱の癌、腎臓もしくは尿管の癌、腎細胞癌、腎盂の癌種、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、副腎皮質癌、胆嚢癌、多発性骨髄腫、胆管癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、または前述のがんの１つもしくは複数の組み合わせ、が挙げられる。
いくつかの実施形態では、がんは、肝細胞癌、卵巣癌、卵巣上皮癌、もしくは卵管癌；乳頭状漿液性嚢胞腺癌もしくは子宮体部漿液性腺癌（ＵＰＳＣ）；前立腺癌；精巣癌；胆嚢癌；肝胆管癌；軟部組織及び骨滑膜肉腫；横紋筋肉腫；骨肉腫；軟骨肉腫；ユーイング肉腫；甲状腺退形成癌；副腎皮質腺腫；膵臓癌；膵管癌もしくは膵腺癌；消化管／胃（ＧＩＳＴ）癌；リンパ腫；頭頸部の扁平上皮細胞癌（ＳＣＣＨＮ）；唾液腺癌；神経膠腫、もしくは脳腫瘍；神経線維腫症－１関連悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）；ワルデンシュトレームマクログロブリン血症；または髄芽腫、から選択される。
いくつかの実施形態では、がんは、肝細胞癌（ＨＣＣ）、肝芽腫、結腸癌、直腸癌、卵巣癌、卵巣上皮癌、卵管癌、乳頭漿液性嚢胞腺癌、子宮乳頭漿液性癌（ＵＰＳＣ）、肝胆管癌、軟部組織及び骨滑膜肉腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、甲状腺退形成癌、副腎皮質腺腫、膵臓癌、膵管癌、膵腺癌、神経膠腫、神経線維腫症－１関連悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、または髄芽腫、から選択される。
いくつかの実施形態では、がんは、肉腫、癌腫、またはリンパ腫などの固形腫瘍である。固形腫瘍は、典型的には嚢胞または液状領域を含まない組織の異常な塊を一般的に含む。いくつかの実施形態では、がんは、腎細胞癌、もしくは腎臓癌；肝細胞癌（ＨＣＣ）もしくは肝芽腫、または肝癌；黒色腫；乳癌；大腸癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、もしくは大腸癌（ｃａｎｃｅｒ）；結腸癌；直腸癌；肛門癌；非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）もしくは小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）などの肺癌；卵巣癌（ｃａｎｃｅｒ）、卵巣上皮癌、卵巣癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、もしくは卵管癌；乳頭状漿液性嚢胞腺癌もしくは子宮体部漿液性腺癌（ＵＰＳＣ）；前立腺癌；精巣癌；胆嚢癌；肝胆管癌；軟部組織及び骨滑膜肉腫；横紋筋肉腫；骨肉腫；軟骨肉腫；ユーイング肉腫；甲状腺退形成癌；副腎皮質癌；膵臓癌；膵管癌もしくは膵腺癌；消化管／胃（ＧＩＳＴ）癌；リンパ腫；頭頸部の扁平上皮細胞癌（ＳＣＣＨＮ）；唾液腺癌；神経膠腫、もしくは脳腫瘍；神経線維腫症－１関連悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）；ワルデンシュトレームマクログロブリン血症；または髄芽腫、から選択される。
いくつかの実施形態では、がんは、腎細胞癌、肝細胞癌（ＨＣＣ）、肝芽腫、大腸癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、大腸癌（ｃａｎｃｅｒ）、結腸癌、直腸癌、肛門癌、卵巣癌（ｃａｎｃｅｒ）、卵巣上皮癌、卵巣癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、卵管癌、乳頭漿液性嚢胞腺癌、子宮乳頭漿液性癌（ＵＰＳＣ）、肝胆管癌、軟部組織及び骨滑膜肉腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、軟骨肉腫、甲状腺退形成癌、副腎皮質腺腫、膵臓癌、膵管癌、膵腺癌、神経膠腫、脳腫瘍、神経線維腫症－１関連悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、または髄芽腫、から選択される。
いくつかの実施形態では、がんは、肝細胞癌（ＨＣＣ）、肝芽腫、結腸癌、直腸癌、卵巣癌（ｃａｎｃｅｒ）、卵巣上皮癌、卵管癌、卵巣癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、乳頭漿液性嚢胞腺癌、子宮乳頭漿液性癌（ＵＰＳＣ）、肝胆管癌、軟部組織及び骨滑膜肉腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、甲状腺退形成癌、副腎皮質癌、膵臓癌、膵管癌、膵腺癌、神経膠腫、神経線維腫症－１関連悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、または髄芽腫、から選択される。
いくつかの実施形態では、がんは、肝細胞癌（ＨＣＣ）である。いくつかの実施形態では、がんは、肝芽腫である。いくつかの実施形態では、がんは、結腸癌である。いくつかの実施形態では、がんは、直腸癌である。いくつかの実施形態では、がんは、卵巣癌（ｃａｎｃｅｒ）、または卵巣癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ）である。いくつかの実施形態では、がんは、卵巣上皮癌である。いくつかの実施形態では、がんは、卵管癌である。いくつかの実施形態では、がんは、乳頭状漿液性嚢胞腺癌である。いくつかの実施形態では、がんは、子宮体部漿液性腺癌（ＵＰＳＣ）である。いくつかの実施形態では、がんは、肝胆管癌である。いくつかの実施形態では、がんは、軟部組織及び骨滑膜肉腫である。いくつかの実施形態では、がんは、横紋筋肉腫である。いくつかの実施形態では、がんは、骨肉腫である。いくつかの実施形態では、がんは、甲状腺退形成癌である。いくつかの実施形態では、がんは、副腎皮質癌である。いくつかの実施形態では、がんは、膵臓癌または膵管癌である。いくつかの実施形態では、がんは、膵腺癌である。いくつかの実施形態では、がんは、神経膠腫である。いくつかの実施形態では、がんは、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）である。いくつかの実施形態では、がんは、神経線維腫症－１関連ＭＰＮＳＴである。いくつかの実施形態では、がんは、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症である。いくつかの実施形態では、がんは、髄芽腫である。
いくつかの実施形態では、がんは、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、副腎皮質癌、肛門癌、虫垂癌、非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脳腫瘍、星状細胞腫、脳及び脊髄腫瘍、脳幹神経膠腫、中枢神経系非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、中枢神経系胎児性腫瘍、乳癌、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、原発不明の癌種、中枢神経系癌、子宮頸癌、小児癌、脊索腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性疾患、結腸癌、大腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、腺管上皮内癌（ＤＣＩＳ）、胎児性腫瘍、子宮内膜癌、上衣芽細胞腫、上衣腫、食道癌、鼻腔神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管癌、眼癌、骨原発線維性組織球腫、胆嚢癌、胃癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛性腫瘍、神経膠腫、毛様細胞性白血病、頭頸部癌、心臓癌、肝細胞癌、組織球症、ランゲルハンス細胞癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼内黒色腫、膵島細胞腫瘍、カポジ肉腫、腎臓癌、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭癌、白血病、口唇及び口腔癌、肝臓癌、非浸潤性小葉癌（ＬＣＩＳ）、肺癌、リンパ腫、エイズ関連リンパ腫、マクログロブリン血症、男性乳癌、髄芽腫、髄上皮腫、黒色腫、メルケル細胞癌、悪性中皮腫、原発不明の転移性扁平上皮頸部癌、ＮＵＴ遺伝子が関与する正中線癌、口癌、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫／形質細胞腫瘍、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄腫、多発性骨髄腫、慢性骨髄増殖性疾患、鼻腔癌、副鼻腔癌、鼻咽頭癌、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、口腔癌（Ｏｒａｌ Ｃａｎｃｅｒ）、口腔癌（Ｏｒａｌ Ｃａｖｉｔｙ Ｃａｎｃｅｒ）、口唇癌、中咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、乳頭腫症、傍神経節腫、副鼻腔癌、鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、中間分化型松果体実質腫瘍、松果体芽腫、下垂体腫瘍、形質細胞腫瘍、胸膜肺芽細胞腫、乳癌、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、明細胞腎細胞癌、腎盂癌、尿管癌、移行性上皮癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、肉腫、セザリー症候群、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟部組織肉腫、扁平上皮細胞癌、原発不明の扁平上皮頸部癌、頭頸部扁平上皮細胞癌（ＨＮＳＣＣ）、胃癌、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌、咽頭癌、胸腺腫、胸腺癌、甲状腺癌、腎盂及び尿管の移行性上皮癌、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、妊娠性絨毛性腫瘍、原発不明希少小児癌、尿道癌、子宮癌、子宮肉腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、またはウィルムス腫瘍、である。
ある特定の実施形態では、がんは、膀胱癌、乳癌（ＴＮＢＣを含む）、子宮頸癌、大腸癌、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、食道腺癌、膠芽腫、頭頸部癌、白血病（急性及び慢性）、低悪性度神経膠腫、肺癌（腺癌、非小細胞肺癌、扁平上皮細胞癌を含む）、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、黒色腫、多発性骨髄腫（ＭＭ）、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎癌（腎明細胞癌及び腎乳頭細胞癌を含む）、及び胃癌、から選択される。
いくつかの実施形態では、がんは、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、大腸癌、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、膵臓癌、肝臓癌、肝細胞癌、神経芽細胞腫、その他の固形腫瘍またはその他の血液癌、である。
いくつかの実施形態では、がんは、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、大腸癌、多発性骨髄腫、またはＡＭＬである。
本発明はさらに、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）関連固形腫瘍、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）－１６陽性の不治の固形腫瘍、及び、ヒトＴ細胞白血病ウイルスＩ型（ＨＴＬＶ－Ｉ）によって引き起こされ、白血病細胞へのＨＴＬＶ－Ｉのクローン組み込みを特徴とする、ＣＤ４＋Ｔ細胞性白血病の非常に攻撃的な形態である、成人Ｔ細胞性白血病（https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT02631746を参照のこと）；ならびに胃癌、鼻咽頭癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、頭頸部の扁平上皮細胞癌、及びメルケル細胞癌におけるウイルス関連腫瘍、を含む、ウイルス関連癌の診断、予後及び治療のための方法及び組成物を特徴とする。（https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT02488759を参照のこと；https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT0240886も参照のこと；https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02426892も参照のこと）
いくつかの実施形態では、がんまたは腫瘍は、本明細書に記載のがんのいずれかを含む。いくつかの実施形態では、がんは、黒色腫を含む。いくつかの実施形態では、がんは、乳癌を含む。いくつかの実施形態では、がんは、肺癌を含む。いくつかの実施形態では、がんは、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）を含む。いくつかの実施形態では、がんは、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法または使用は、がんまたは腫瘍の増殖または拡散を阻害または低減または阻止する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法または使用は、がんまたは腫瘍のさらなる増殖を阻害または低減または阻止する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法または使用によって、がんまたは腫瘍のサイズ（例えば、体積または質量）を、治療前のがんまたは腫瘍のサイズと比較して、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２５％、少なくとも５０％、少なくとも７５％、少なくとも９０％、または少なくとも９９％ほど減少させる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法または使用によって、患者のがんまたは腫瘍の量を、治療前のがんまたは腫瘍の量と比較して、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２５％、少なくとも５０％、少なくとも７５％、少なくとも９０％、または少なくとも９９％ほど減少させる。
本発明の方法による化合物及び組成物は、がんもしくは腫瘍を治療するかまたはがんもしくは腫瘍の重症度を軽減するのに有効な任意の量及び任意の投与経路を使用して投与することができる。必要とされる正確な量は、対象の種、年齢、及び全身状態、疾患または状態の重症度、特定の薬剤、その投与様式などに応じて、対象ごとに異なる。本発明の方法による化合物及び組成物は、投与の容易さ及び投薬量の均一性のために単位剤形で製剤化されることが好ましい。本明細書で使用される「単位剤形」という表現は、治療される患者に適した薬剤の物理的に別個の単位を指す。しかし、化合物及び組成物の１日の総使用量は、合理的な医療判断の範囲内で担当医師により決定されることが理解される。特定の患者または生物についての具体的な有効用量レベルは、様々な要因に依存し、そのような要因として、治療される障害及び障害の重症度；使用される具体的な化合物の活性；使用される具体的な組成物；患者の年齢、体重、一般的健康状態、性別、及び食事；使用される具体的な化合物の投与の時間、投与経路、排泄速度；治療期間；使用される具体的な化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物、ならびに医療分野で周知の同様な要因が挙げられる。本明細書で使用される「患者」または「対象」という用語は、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
本発明の薬学的に許容される組成物は、治療される疾患または障害の重症度に応じて、経口、直腸、非経口、大槽内、膣内、腹腔内、局所（粉末、軟膏、または滴剤による）、頬側、経口もしくは経鼻スプレーとして、またはこれらと同様に、ヒト及び他の動物に投与され得る。ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日に１回以上、経口または非経口で、１日あたり対象の体重あたり、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇの用量レベルで投与することができる。
経口投与のための液体剤形は、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ剤、及びエリキシル剤を含むが、これらに限定されない。活性化合物に加えて、液体剤形は、例えば、水または他の溶媒などの当技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤、可溶化剤、ならびにエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタン脂肪酸エステルなどの乳化剤、ならびにこれらの混合物を含有し得る。不活性希釈剤以外に、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤及び懸濁化剤、甘味剤、香味剤、及び芳香剤などのアジュバントを含み得る。
注射用調製物、例えば、減菌注射用水性または油性懸濁液は、好適な分散剤または湿潤剤及び懸濁化剤を使用して既知の技術に従って製剤化され得る。減菌注射用調製物はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中、例えば１，３－ブタンジオール中の溶液として、減菌注射用溶液、懸濁液、またはエマルジョンであり得る。利用されてもよい許容されるビヒクル及び溶媒の中には、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．及び等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌不揮発性油が、溶媒または懸濁化媒体として従来用いられている。この目的のために、合成モノ－またはジグリセリドを含む、任意の低刺激性不揮発性油を用いることができる。更に、オレイン酸などの脂肪酸が、注射剤の調製において使用される。
注射用製剤は、例えば、細菌を保持するフィルターに通して濾過することにより、または使用前に減菌水または他の減菌注射用媒体に溶解または分散することができる減菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。
本明細書に記載の化合物の効果を持続させるために、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅らせることが、多くの場合望ましい。これは、難水溶性を有する結晶または非晶質材料の液体懸濁液の使用によって達成することができる。化合物の吸収速度は、その場合、その溶解速度に依存し、それはまた、結晶サイズ及び結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与された化合物形態の遅延吸収は、化合物を油ビヒクルに溶解または懸濁させることによって達成される。注射用デポー形態は、ポリラクチド－ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって作製される。化合物対ポリマーの比率及び利用される特定のポリマーの性質に応じて、化合物の放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が含まれる。デポー注射用製剤はまた、体組織と適合するリポソームまたはマイクロエマルジョンに化合物を封入することによって調製される。
直腸または膣投与のための組成物は、好ましくは、周囲温度で固体であるが体温で液体であり、したがって、直腸または膣腔で溶けて活性化合物を放出する、好適な非刺激性賦形剤または担体、例としてカカオバター、ポリエチレングリコール、または坐薬ワックスと、本発明の化合物を混合することによって調製することができる坐薬である。
経口投与のための固体剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、及び顆粒剤を含む。そのような固体剤形において、活性化合物は、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１つの不活性な薬学的に許容される賦形剤もしくは担体、及び／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及びケイ酸などの充填剤もしくは増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、及びアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの湿潤剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のケイ素、及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶液遅延剤、ｆ）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリン及びベントナイト粘土などの吸収剤、ならびにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びこれらの混合物などの滑沢剤を混合される。カプセル、錠剤、及び丸薬の場合、剤形は緩衝剤も含んでもよい。
類似した型の固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖、及び高分子量のポリエチレングリコール、ならびに同様物などの賦形剤を使用して、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として用いられ得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬、及び顆粒の固体剤形は、腸溶性コーティング及び医薬製剤技術で周知の他のコーティングなどのコーティング及びシェルを用いて調製することができる。それらは任意選択で乳白剤を含有することができ、活性成分（複数可）を腸管のある特定の部分のみに、または優先的に、任意選択で、遅延様式にて放出する組成物であり得る。使用され得る埋封組成物の例としては、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。類似した型の固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖、及び高分子量のポレチレングリコール、ならびに同様物などの賦形剤を使用して、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として用いられ得る。
活性化合物はまた、上述の１つまたは複数の賦形剤を有するマイクロ－カプセル化形態であり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬、及び顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティング、及び医薬製剤分野で周知の他のコーティングなどのコーティング及びシェルを用いて調製することができる。そのような固体剤形では、活性化合物は、スクロース、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも１つの不活性希釈剤と混合され得る。常法に従って、そのような剤形はまた、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、ステアリン酸マグネシウム及びマイクロ結晶性セルロースなどの錠剤化滑沢剤及び他の錠剤化補助剤を含み得る。カプセル、錠剤、及び丸剤の場合、剤形はまた、緩衝剤も含み得る。それらは任意選択で乳白剤を含有することができ、活性成分（複数可）を腸管のある特定の部分のみに、または優先的に、任意選択で、遅延様式にて放出する組成物であり得る。使用され得る埋封組成物の例としては、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。
本発明の化合物の局所または経皮投与のための剤形は、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、噴霧、吸入剤、またはパッチを含む。活性成分は、薬学的に許容される担体及び必要に応じて任意の必要な防腐剤または緩衝剤と減菌条件下で混合される。眼科用製剤、点耳薬、及び点眼薬もまた、本発明の範囲内にあることが企図される。更に、本発明は、身体への化合物の制御送達を提供する更なる利点を有する経皮パッチの使用を企図する。そのような剤形は、適切な媒体内に化合物を溶解または分配することによって作製することができる。吸収促進剤もまた、皮膚を通過する化合物の流束を増加させるために使用され得る。速度は、速度制御膜を提供することによって、またはポリマーマトリックスもしくはゲル中に化合物を分散させることによってのいずれかで、制御され得る。
１つまたは複数の他の治療剤（複数可）との同時投与
治療される特定の状態または疾患に応じて、その状態を治療するために通常投与される追加の治療剤も、本発明の組成物中に存在し得る。本明細書で使用される場合、特定の疾患または状態を治療するために通常投与される追加の治療剤は、「治療される疾患または状態に適した」ものとして知られている。
いくつかの実施形態では、本発明は、開示された疾患または状態を治療する方法であって、それを必要とする患者に有効量の本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩を投与すること、及び本明細書に記載のものなどの、有効量の１つまたは複数の追加の治療剤を同時にまたは連続的に同時投与すること、を含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、本方法は、１つの追加の治療剤を患者に同時投与することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、２つの追加の治療剤を患者に同時投与することを含む。いくつかの実施形態では、開示された化合物と追加の治療剤または複数の治療剤との組み合わせは、相乗的に作用する。
本発明の化合物は、既知の治療プロセス、例えばホルモンまたは放射線の投与と組み合わせて使用することもできる。ある特定の実施形態では、提供される化合物は、放射線増感剤として、特に放射線療法に対して低い感受性を呈する腫瘍の治療のために使用される。
本発明の化合物は、単独で、または１つもしくは複数の他の治療用化合物と組み合わせて、固定された組み合わせの形態をとる可能な併用療法で投与することができ、または本発明の化合物及び１つもしくは複数の他の治療用化合物は、時差を設けて投与するか、もしくは互いに独立して投与するか、または固定された組み合わせと１つもしくは複数の他の治療用化合物との併用投与とする。本発明の化合物は、さらに、または加えて、化学療法、放射線療法、免疫療法、光線療法、外科的介入、またはこれらの組み合わせと組み合わせて、特に腫瘍治療のために投与することができる。上述のように、他の治療戦略との関連におけるアジュバント療法と同様に、長期療法も同様に可能である。他の可能な治療法は、例えばリスクのある患者における、腫瘍退縮後の患者の状態を維持するための療法、または化学予防療法でもある。
複数回投薬レジメンの一部として、１つもしくは複数の他の治療剤（複数可）を、本発明の化合物または組成物とは別に投与することができる。代替的に、１つまたは複数の他の治療剤は、単一の組成物中で本発明の化合物と一緒に混合された、単一剤形の一部であり得る。複数回投薬レジメンとして投与する場合、１つもしくは複数の他の治療剤（複数可）及び本発明の化合物または組成物を、同時に、逐次に、または互いにある期間内、例えば、互いに１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１８、２０、２１、２２、２３、または２４時間以内に投与することができる。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の他の治療剤（複数可）及び本発明の化合物または組成物を、２４時間超以内に間隔を空けて複数回投薬レジメンとして投与する。
本明細書で使用される場合、「組み合わせ」、「組み合わせた」という用語、及び関連用語は、本発明による治療剤の同時または逐次投与を指す。例えば、本発明の化合物は、１つもしくは複数の他の治療剤（複数可）と共に、別々の単位剤形で同時にもしくは逐次に、または単一の単位剤形で一緒に投与することができる。したがって、本発明は、本発明の化合物、１つもしくは複数の他の治療剤（複数可）、及び薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルを含む単一の単位剤形を提供する。
担体材料と組み合わせて単一剤形を製造することができる本発明の化合物及び１つまたは複数の他の治療剤（複数可）（上記の追加の治療剤を含む組成物中）の量は、治療される宿主及び特定の投与様式に応じて変動する。好ましくは、本発明の組成物は、０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の間の用量の本発明の化合物を投与することができるように製剤化されるべきである。
１つまたは複数の他の治療剤（複数可）を含む組成物において、１つまたは複数の他の治療剤（複数可）と本発明の化合物は、相乗的に作用することができる。したがって、そのような組成物中の１つまたは複数の他の治療剤（複数可）の量は、その治療剤のみを利用する単剤療法で必要とされる量よりも少なくてもよい。そのような組成物では、０．０１～１，０００μｇ／ｋｇ体重／日の間の用量の１つまたは複数の他の治療剤（複数可）を投与することができる。
本発明の組成物中に存在する１つまたは複数の他の治療剤（複数可）の量は、通常唯一の活性剤としてその治療剤を含む組成物中に投与されるであろう量以下であり得る。好ましくは、本開示の組成物中の１つまたは複数の他の治療剤（複数可）の量は、唯一の治療活性剤としてその治療剤を含む組成物中に通常存在する量の約５０％～約１００％の範囲にある。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の他の治療剤（複数可）は、その薬剤について通常投与される量の約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、または約９５％の用量で投与される。本明細書で使用される場合、「通常投与される」という表現は、ＦＤＡ承認済みの治療剤が、ＦＤＡの添付文書に従って投与することについて承認されている量を意味する。
本発明の化合物またはその医薬組成物はまた、プロテーゼ、人工弁、人工血管、ステント及びカテーテルなどの、植込み型医療デバイスをコーティングするための組成物に組み込むことができる。例えば、血管ステントは、再狭窄（ｒｅｓｔｅｎｏｓｉｓ）（血管壁の損傷後の再狭小化（ｒｅ－ｎａｒｒｏｗｉｎｇ））を克服するために使用されている。しかし、ステントまたはその他の植込み型デバイスを使用している患者は、血栓形成または血小板活性化のリスクがある。これらの望ましくない効果は、キナーゼ阻害剤を含む薬学的に許容される組成物でデバイスをプレコーティングすることによって、予防または軽減することができる。本発明の化合物でコーティングされた植込み型デバイスは、本発明の別の実施形態である。
例示的な他の治療剤
いくつかの実施形態では、１つまたは複数の他の治療剤は、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤は、いくつかの実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤は、オラパリブ（ＬＹＮＰＡＲＺＡ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ルカパリブ（ＲＵＢＲＡＣＡ（登録商標）、Ｃｌｏｖｉｓ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）；ニラパリブ（ＺＥＪＵＬＡ（登録商標）、Ｔｅｓａｒｏ）；タラゾパリブ（ＭＤＶ３８００／ＢＭＮ６７３／ＬＴ００６７３、Ｍｅｄｉｖａｔｉｏｎ／Ｐｆｉｚｅｒ／Ｂｉｏｍａｒｉｎ）；ベリパリブ（ＡＢＴ－８８８、ＡｂｂＶｉｅ）；及びＢＧＢ－２９０（ＢｅｉＧｅｎｅ，Ｉｎｃ．）から選択される。
いくつかの実施形態では、１つまたは複数の他の治療薬は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、ボリノスタット（ＺＯＬＩＮＺＡ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ）；ロミデプシン（（ＩＳＴＯＤＡＸ（登録商標）、Ｃｅｌｇｅｎｅ）；パノビノスタット（ＦＡＲＹＤＡＫ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ベリノスタット（ＢＥＬＥＯＤＡＱ（登録商標）、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；エンチノスタット（ＳＮＤＸ－２７５、Ｓｙｎｄａｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）（ＮＣＴ００８６６３３３）；及びチダミド（ＥＰＩＤＡＺＡ（登録商標）、ＨＢＩ－８０００、Ｃｈｉｐｓｃｒｅｅｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｃｈｉｎａ）から選択される。
いくつかの実施形態では、１つまたは複数の他の治療剤は、ＣＤＫ４／ＣＤＫ６阻害剤などのＣＤＫ阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、パルボシクリブ（ＩＢＲＡＮＣＥ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；リボシクリブ（ＫＩＳＱＡＬＩ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；アベマシクリブ（Ｌｙ２８３５２１９、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）；及びトリラシクリブ（Ｇ１Ｔ２８、Ｇ１ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、から選択される。
いくつかの実施形態では、１つまたは複数の他の治療剤は、ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、イデラリシブ（ＺＹＤＥＬＩＧ（登録商標）、Ｇｉｌｅａｄ）、アルペリシブ（ＢＹＬ７１９、Ｎｏｖａｒｔｉｓ、タセリシブ（ＧＤＣ－００３２、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）；ピクチリシブ（ＧＤＣ－０９４１、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）；コパンリシブ（ＢＡＹ８０６９４６、Ｂａｙｅｒ）；デュベリシブ（以前のＩＰＩ－１４５、Ｉｎｆｉｎｉｔｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ＰＱＲ３０９（Ｐｉｑｕｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）；及びＴＧＲ１２０２（以前のＲＰ５２３０、ＴＧ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）から選択される。
いくつかの実施形態では、１つまたは複数の他の治療剤は、白金系治療薬であり、プラチンとも呼ばれる。プラチンは、主にがん細胞などの急速に再生する細胞において、ＤＮＡ修復及び／またはＤＮＡ合成を阻害するように、ＤＮＡの架橋を引き起こす。いくつかの実施形態では、白金系治療薬は、シスプラチン（ＰＬＡＴＩＮＯＬ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；カルボプラチン（ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ；またＴｅｖａ；Ｐｆｉｚｅｒ）；オキサリプラチン（ＥＬＯＸＩＴＩＮ（登録商標）Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ）；ネダプラチン（ＡＱＵＰＬＡ（登録商標）、Ｓｈｉｏｎｏｇｉ）、ピコプラチン（Ｐｏｎｉａｒｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；及びサトラプラチン（ＪＭ－２１６、Ａｇｅｎｎｉｘ）から選択される。
いくつかの実施形態では、１つまたは複数の他の治療剤は、細胞分裂に不可欠な微小管の破壊を引き起こすタキサン化合物である。いくつかの実施形態では、タキサン化合物は、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ、ＤＯＣＥＦＲＥＺ（登録商標）、Ｓｕｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、アルブミン結合パクリタキセル（ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）；Ａｂｒａｘｉｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ）、カバジタキセル（ＪＥＶＴＡＮＡ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ）、及びＳＩＤ５３０（ＳＫ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｃｏ．）（ＮＣＴ００９３１００８）から選択される。
いくつかの実施形態では、１つまたは複数の他の治療剤は、ヌクレオシド阻害剤、または正常なＤＮＡ合成、タンパク質合成、細胞複製を妨害するか、またはそうでなければ急速に増殖する細胞を阻害する治療剤である。
いくつかの実施形態では、ヌクレオシド阻害剤は、トラベクテジン（グアニジンアルキル化剤、ＹＯＮＤＥＬＩＳ（登録商標）、Ｊａｎｓｓｅｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）、メクロレタミン（アルキル化剤、ＶＡＬＣＨＬＯＲ（登録商標）、Ａｋｔｅｌｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ビンクリスチン（ＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標）、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ；ＶＩＮＣＡＳＡＲ（登録商標）、Ｔｅｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ；ＭＡＲＱＩＢＯ（登録商標）、Ｔａｌｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；テモゾロミド（アルキル化剤５－（３－メチルトリアゼン－１－イル）－イミダゾール－４－カルボキサミド（ＭＴＩＣ）ＴＥＭＯＤＡＲ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ）のプロドラッグ）；シタラビン注射（ａｒａ－Ｃ、代謝拮抗シチジンアナログ、Ｐｆｉｚｅｒ）；ロムスチン（アルキル化剤、ＣＥＥＮＵ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ；ＧＬＥＯＳＴＩＮＥ（登録商標）、ＮｅｘｔＳｏｕｒｃｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）；アザシチジン（シチジンのピリミジンヌクレオシドアナログ、ＶＩＤＡＺＡ（登録商標）、Ｃｅｌｇｅｎｅ）；メペコハク酸オマセタキシン（セファロタキシンエステル）（タンパク合成阻害剤、ＳＹＮＲＩＢＯ）（登録商標）；Ｔｅｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；アスパラギナーゼ Ｅｒｗｉｎｉａ ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｍｉ（アスパラギン除去酵素、ＥＬＳＰＡＲ（登録商標）、Ｌｕｎｄｂｅｃｋ；ＥＲＷＩＮＡＺＥ（登録商標）、ＥＵＳＡ Ｐｈａｒｍａ）；エリブリンメシル酸塩（微小管阻害剤、チューブリン系抗有糸分裂剤、ＨＡＬＡＶＥＮ（登録商標）、Ｅｉｓａｉ）；カバジタキセル（微小管阻害剤、チューブリンベース系抗有糸分裂剤、ＪＥＶＴＡＮＡ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ）；カプセトリン（チミジル酸シンターゼ阻害剤、ＸＥＬＯＤＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；ベンダムスチン（二官能性メクロレタミン誘導体、鎖間ＤＮＡ架橋を形成すると考えられている、ＴＲＥＡＮＤＡ（登録商標）、Ｃｅｐｈａｌｏｎ／Ｔｅｖａ）；イクサベピロン（エポチロンＢの半合成アナログ、微小管阻害剤、チューブリン系抗有糸分裂薬、ＩＸＥＭＰＲＡ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；ネララビン（デオキシグアノシンアナログのプロドラッグ、ヌクレオシド代謝阻害剤、ＡＲＲＡＮＯＮ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；クロラファビン（リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤のプロドラッグ、デオキシシチジンの競合的阻害剤、ＣＬＯＬＡＲ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ）；及びトリフルリジン及びチピラシル（チミジン系ヌクレオシドアナログならびにチミジンホスホリラーゼ阻害剤、ＬＯＮＳＵＲＦ（登録商標）、Ｔａｉｈｏ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）から選択される。
いくつかの実施形態では、１または複数の他の治療剤は、キナーゼ阻害剤またはＶＥＧＦ－Ｒアンタゴニストである。本発明において有用な承認済みＶＥＧＦ阻害剤及びキナーゼ阻害剤としては、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体；ラムシルマブ（ＣＹＲＡＭＺＡ（登録商標）、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体、及びＶＥＧＦＴｒａｐ（ＺＡＬＴＲＡＰ（登録商標）；Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ／Ｓａｎｏｆｉ）としても知られるアフリベルセプト、ＶＥＧＦＲ阻害剤、例としてレゴラフェニブ（ＳＴＩＶＡＲＧＡ（登録商標）、Ｂａｙｅｒ；バンデタニブ（ＣＡＰＲＥＬＳＡ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；アキシチニブ（ＩＮＬＹＴＡ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；及びレンバチニブ（ＬＥＮＶＩＭＡ（登録商標）、Ｅｉｓａｉ）；Ｒａｆ阻害剤、例としてソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標）、Ｂａｙｅｒ ＡＧ ａｎｄ Ｏｎｙｘ）；ダブラフェニブ（ＴＡＦＩＮＬＡＲ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；及びベムラフェニブ（ＺＥＬＢＯＲＡＦ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）；ＭＥＫ阻害剤、例としてコビメタニブ（ＣＯＴＥＬＬＩＣ（登録商標）、Ｅｘｅｌｅｘｉｓ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）；トラメチニブ（ＭＥＫＩＮＩＳＴ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；Ｂｃｒ－Ａｂｌチロシンキナーゼ阻害剤、例としてイマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ニロチニブ（ＴＡＳＩＧＮＡ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ダサチニブ（ＳＰＲＹＣＥＬ（登録商標）、ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓＳｑｕｉｂｂ）；ボスチニブ（ＢＯＳＵＬＩＦ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；及びポナチニブ（ＩＮＣＬＵＳＩＧ（登録商標）、Ａｒｉａｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；Ｈｅｒ２及びＥＧＦＲ阻害剤、例としてゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＥＶＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ／Ａｓｔｅｌｌａｓ）；ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；アファチニブ（ＧＩＬＯＴＲＩＦ（登録商標）、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）；オシメルチニブ（活性化ＥＧＦＲを標的とする、ＴＡＧＲＩＳＳＯ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；及びブリガチニブ（ＡＬＵＮＢＲＩＧ（登録商標）、Ａｒｉａｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ｃ－Ｍｅｔ及びＶＥＧＦＲ２阻害剤、例としてカボザニチブ（ＣＯＭＥＴＲＩＱ（登録商標）、Ｅｘｅｌｅｘｉｓ）；及びマルチキナーゼ阻害剤、例としてスニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；パゾパニブ（ＶＯＴＲＩＥＮＴ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＡＬＫ阻害剤、例としてクリゾチニブ（ＸＡＬＫＯＲＩ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；セリチニブ（ＺＹＫＡＤＩＡ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；及びアレクチニブ（ＡＬＥＣＥＮＺａ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）；ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤、例としてイブルチニブ（ＩＭＢＲＵＶＩＣＡ（登録商標）、Ｐｈａｒｍａｃｙｃｌｉｃｓ／Ｊａｎｓｓｅｎ）；並びにＦｌｔ３受容体阻害剤、例としてミドスタウリン（ＲＹＤＡＰＴ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、が挙げられる。
開発中であり、本発明で使用することができる他のキナーゼ阻害剤及びＶＥＧＦ－Ｒアンタゴニストとしては、チボザニブ（Ａｖｅｏ Ｐｈａｒｍａｅｃｕｔｉｃａｌｓ）；バタラニブ（（Ｂａｙｅｒ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ルシタニブ（Ｃｌｏｖｉｓ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）；ドビチニブ（ＴＫＩ２５８、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；キアウラニブ（Ｃｈｉａｕａｎｉｂ）（Ｃｈｉｐｓｃｒｅｅｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）；ＣＥＰ－１１９８１（Ｃｅｐｈａｌｏｎ）；リニファニブ（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）；ネラチニブ（ＨＫＩ－２７２、Ｐｕｍａ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）；ラドチニブ（ＳＵＰＥＣＴ（登録商標）、ＩＹ５５１１、Ｉｌ－Ｙａｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｓ．Ｋｏｒｅａ）；ルキソリチニブ（ＪＡＫＡＦＩ（登録商標）、Ｉｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）；ＰＴＣ２９９（ＰＴＣ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；ＣＰ－５４７，６３２（Ｐｆｉｚｅｒ）；フォレチニブ（Ｅｘｅｌｅｘｉｓ、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；キザルチニブ（Ｄａｉｉｃｈｉ Ｓａｎｋｙｏ）及びモテサニブ（Ａｍｇｅｎ／Ｔａｋｅｄａ）が挙げられる。
いくつかの実施形態では、１つまたは複数の他の治療剤は、細胞増殖、血管新生及びグルコース取り込みを阻害するｍＴＯＲ阻害剤である。いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤はエベロリムス（ＡＦＩＮＩＴＯＲ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；テムシロリムス（ＴＯＲＩＳＥＬ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；及びシロリムス（ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）である。
いくつかの実施形態では、１つまたは複数の他の治療剤は、プロテアソーム阻害剤である。本発明に有用な承認済みのプロテアソーム阻害剤としては、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）、Ｔａｋｅｄａ）；カルフィルゾミブ（ＫＹＰＲＯＬＩＳ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）；及びイキサゾミブ（ＮＩＮＬＡＲＯ（登録商標）、Ｔａｋｅｄａ）が挙げられる。
いくつかの実施形態では、１つまたは複数の他の治療剤は、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）または上皮増殖因子（ＥＧＦ）またはその受容体（ＥＧＦＲ）のアンタゴニストなどの増殖因子アンタゴニストである。本発明で使用できる承認済みのＰＤＧＦアンタゴニストには、オラツマブ（ＬＡＲＴＲＵＶＯ（登録商標）；Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）が含まれる。本発明で使用できる承認済みのＥＧＦＲアンタゴニストとしては、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）；ネシツムマブ（ＰＯＲＴＲＡＺＺＡ（登録商標）、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）；及びオシメルチニブ（活性化ＥＧＦＲを標的とする、ＴＡＧＲＩＳＳＯ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）が挙げられる。
いくつかの実施形態では、１つまたは複数の他の治療剤は、アロマターゼ阻害剤である。いくつかの実施形態では、アロマターゼ阻害剤は、エキセメスタン（ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；アナスタゾール（ＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）及びレトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）から選択される。
いくつかの実施形態では、１つまたは複数の他の治療剤は、ヘッジホッグ経路のアンタゴニストである。本発明で使用できる承認済みのヘッジホッグ経路阻害剤としては、ソニデギブ（ＯＤＯＭＺＯ（登録商標）、Ｓｕｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；及びビスモデギブ（ＥＲＩＶＥＤＧＥ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）が挙げられ、どちらも基底細胞癌の治療用である。
いくつかの実施形態では、１つまたは複数の他の治療剤は、葉酸阻害剤である。本発明において有用な承認済み葉酸阻害剤には、ペメトレキセド（ＡＬＩＭＴＡ（登録商標）、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）が含まれる。
いくつかの実施形態では、１つまたは複数の他の治療剤は、ＣＣケモカイン受容体４（ＣＣＲ４）阻害剤である。本発明において有用であり得る試験中のＣＣＲ４阻害剤には、モガムリズマブ（ＰＯＴＥＬＩＧＥＯ（登録商標）、Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ Ｋｉｒｉｎ、Ｊａｐａｎ）が含まれる。
いくつかの実施形態では、１つまたは複数の他の治療剤は、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＤＨ）阻害剤である。本発明で使用することができる試験中のＩＤＨ阻害剤としては、ＡＧ１２０（Ｃｅｌｇｅｎｅ；ＮＣＴ０２６７７９２２）；ＡＧ２２１（Ｃｅｌｇｅｎｅ、ＮＣＴ０２６７７９２２；ＮＣＴ０２５７７４０６）；ＢＡＹ１４３６０３２（Ｂａｙｅｒ、ＮＣＴ０２７４６０８１）；ＩＤＨ３０５ （Ｎｏｖａｒｔｉｓ、ＮＣＴ０２９８７０１０）が挙げられる。
いくつかの実施形態では、１つまたは複数の他の治療剤は、アルギナーゼ阻害剤である。本発明で使用することができる試験中のアルギナーゼ阻害剤としては、ＡＥＢ１１０２（ペグ化組換えアルギナーゼ、Ａｅｇｌｅａ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）であって、急性骨髄性白血病及び骨髄異形成症候群（ＮＣＴ０２７３２１８４）及び固形腫瘍（ＮＣＴ０２５６１２３４）の第１相臨床試験で研究されているもの、及びＣＢ－１１５８（Ｃａｌｉｔｈｅｒａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）が挙げられる。
いくつかの実施形態では、１つまたは複数の他の治療剤は、グルタミナーゼ阻害剤である。本発明で使用することができる試験中のグルタミナーゼ阻害剤には、ＣＢ－８３９（Ｃａｌｉｔｈｅｒａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）が含まれる。
いくつかの実施形態では、１つまたは複数の他の治療剤は、腫瘍抗原、すなわち腫瘍細胞の細胞表面に発現するタンパク質に結合する抗体である。本発明で使用できる腫瘍抗原に結合する承認済みの抗体としては、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＢｉｏｇｅｎＩｄｅｃ）；オファツムマブ（抗ＣＤ２０、ＡＲＺＥＲＲＡ（登録商標）、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；オビヌツズマブ（抗ＣＤ２０、Ｇａｚｙｖａ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、イブリツモマブ（抗ＣＤ２０及びイットリウム－９０、ＺＥＶＡＬＩＮ（登録商標）、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ダラツムマブ（抗ＣＤ３８、ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標）、Ｊａｎｓｓｅｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、ジヌツキシマブ（抗糖脂質ＧＤ２、ＵＮＩＴＵＸＩＮ（登録商標）、Ｕｎｉｔｅｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；トラスツズマブ（抗ＨＥＲ２、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；ａｄｏ－トラスツズマブエムタンシン（抗ＨＥＲ２、エムタンシンに融合、ＫＡＤＣＹＬＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；及びペルツズマブ（抗ＨＥＲ２、ＰＥＲＪＥＴＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；及びブレンツキシマブベドチン（抗ＣＤ３０薬物コンジュゲート、ＡＤＣＥＴＲＩＳ（登録商標）、Ｓｅａｔｔｌｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）が挙げられる。
いくつかの実施形態では、１つまたは複数の他の治療剤は、トポイソメラーゼ阻害剤である。本発明に有用な承認済みのトポイソメラーゼ阻害剤としては、イリノテカン（ＯＮＩＶＹＤＥ（登録商標）、Ｍｅｒｒｉｍａｃｋ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；トポテカン（ＨＹＣＡＭＴＩＮ（登録商標）、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）が挙げられる。本発明で使用することができる試験中のトポイソメラーゼ阻害剤には、ピキサントロン（ＰＩＸＵＶＲＩ（登録商標）、ＣＴＩ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）が含まれる。
いくつかの実施形態では、１つまたは複数の他の治療剤は、ＢＣＬ－２などの抗アポトーシスタンパク質の阻害剤である。本発明で使用できる承認済みの抗アポトーシス剤としては、ベネトクラクス（ＶＥＮＣＬＥＸＴＡ（登録商標）、ＡｂｂＶｉｅ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；及びブリナツモマブ（ＢＬＩＮＣＹＴＯ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）が挙げられる。臨床試験を受け、本発明で使用できるアポトーシスタンパク質を標的とする他の治療剤としては、ナビトクラクス（ＡＢＴ－２６３、Ａｂｂｏｔｔ）、ＢＣＬ－２阻害剤（ＮＣＴ０２０７９７４０）が挙げられる。
いくつかの実施形態では、１つまたは複数の他の治療剤は、アンドロゲン受容体阻害剤である。本発明において有用な承認されたアンドロゲン受容体阻害剤としては、エンザルタミド（ＸＴＡＮＤＩ（登録商標）、Ａｓｔｅｌｌａｓ／Ｍｅｄｉｖａｔｉｏｎ）が挙げられ；アンドロゲン合成の承認済み阻害剤としては、アビラテロン（ＺＹＴＩＧＡ（登録商標）、Ｃｅｎｔｏｃｏｒ／Ｏｒｔｈｏ）；性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）受容体の承認済みアンタゴニストは、（デガラリクス、ＦＩＲＭＡＧＯＮ（登録商標）、Ｆｅｒｒｉｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）が挙げられる。
いくつかの実施形態では、１つまたは複数の他の治療剤は、エストロゲンの合成または活性を妨害する選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）である。本発明において有用な承認されたＳＥＲＭには、ラロキシフェン（ＥＶＩＳＴＡ（登録商標）、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）が含まれる。
いくつかの実施形態では、１つまたは複数の他の治療剤は、骨吸収の阻害剤である。骨吸収を阻害する承認済み治療薬は、ＲＡＮＫＬに結合し、破骨細胞、その前駆細胞、及び破骨細胞様巨細胞の表面に見られ、骨転移を伴う固形腫瘍の骨病変を媒介するその受容体ＲＡＮＫへの結合を防ぐ抗体である、デノスマブ（ＸＧＥＶＡ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）である。骨吸収を阻害する他の承認済み治療薬には、ゾレドロン酸（ＺＯＭＥＴＡ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）などのビスホスホネートが含まれる。
いくつかの実施形態では、１つまたは複数の他の治療剤は、２つの主要なｐ５３サプレッサータンパク質である、ＭＤＭＸ及びＭＤＭ２の間の相互作用の阻害剤である。本発明で使用することができる試験中のｐ５３抑制タンパク質の阻害剤には、ＭＤＭＸ及びＭＤＭ２に等価に結合してＭＤＭＸ及びＭＤＭ２とｐ５３との相互作用を撹乱するステープルペプチドである、ＡＬＲＮ－６９２４（Ａｉｌｅｒｏｎ）が含まれる。ＡＬＲＮ－６９２４は、ＡＭＬ、すなわち進行性骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、及び末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）の治療に関する臨床試験（ＮＣＴ０２９０９９７２；ＮＣＴ０２２６４６１３）において、現在評価中である。
いくつかの実施形態では、１つまたは複数の他の治療剤は、トランスフォーミング増殖因子ベータ（ＴＧＦベータまたはＴＧＦβ）の阻害剤である。本発明で使用することができる試験中のＴＧＦ－ベータタンパク質の阻害剤としては、乳癌、肺癌、肝細胞癌、大腸癌、膵臓癌、前立腺癌、及び腎癌（ＮＣＴ０２９４７１６５）を含む種々のがんの治療のために臨床で試験されている抗ＴＧＦ－ベータ抗体であるＮＩＳ７９３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）が挙げられる。いくつかの実施形態では、ＴＧＦ－ベータタンパク質の阻害剤は、黒色腫（ＮＣＴ００９２３１６９）；腎細胞癌（ＮＣＴ００３５６４６０）；及び非小細胞肺癌（ＮＣＴ０２５８１７８７）について試験中であるフレソリムマブ（ＧＣ１００８；Ｓａｎｏｆｉ－Ｇｅｎｚｙｍｅ）である。さらに、いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、Ｃｏｎｎｏｌｌｙｅｔ ａｌ．（２０１２）Ｉｎｔ’ｌ Ｊ．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ８：９６４－９７８に記載されているような、ＴＧＦ－ベータトラップである。固形腫瘍の治療のための現在臨床試験中の治療用化合物の １つは、Ｍ７８２４（Ｍｅｒｃｋ ＫｇａＡ－以前のＭＳＢ００１１４５９Ｘ）で、これは二重特異性抗ＰＤ－Ｌ１／ＴＧＦβトラップ化合物 （ＮＣＴ０２６９９５１５）；及び （ＮＣＴ０２５１７３９８）である。Ｍ７８２４は、ＴＧＦβ「トラップ」として機能する、ヒトＴＧＦ－ベータ受容体ＩＩの細胞外ドメインに融合したＰＤ－Ｌ１に対する、完全ヒトＩｇＧ１抗体からなる。
いくつかの実施形態では、１つまたは複数の他の治療剤は、グレンバツムマブベドチン－モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）（Ｃｅｌｌｄｅｘ）、すなわち細胞傷害性ＭＭＡＥに連結した抗糖タンパク質ＮＭＢ（ｇｐＮＭＢ）抗体（ＣＲ０１１）から選択される。ｇｐＮＭＢは、がん細胞の転移能に関連する複数の腫瘍タイプで過剰発現するタンパク質である。
いくつかの実施形態では、１つまたは複数の他の治療剤は、抗増殖化合物である。このような抗増殖性化合物としては、アロマターゼ阻害剤；抗エストロゲン；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤；微小管活性化合物；アルキル化化合物；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；細胞分化プロセスを誘導する化合物；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ＭＭＰ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；抗腫瘍性代謝拮抗剤；白金化合物；タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的化／低下させる化合物、及びさらなる抗血管新生化合物；タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的とする、低下させる、または阻害する化合物；ゴナドレリンアゴニスト；抗アンドロゲン剤；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；ビスホスホネート；生体応答修飾物質；抗増殖抗体；ヘパラナーゼ阻害剤；Ｒａｓ発がん性アイソフォームの阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；血液悪性腫瘍の治療に使用される化合物；Ｆｌｔ－３の活性を標的とする、低下させる、または阻害する化合物；Ｈｓｐ９０阻害剤、例として１７－ＡＡＧ（１７－アリルアミノゲルダナマイシン、ＮＳＣ３３０５０７）、１７－ＤＭＡＧ（１７－ジメチルアミノエチルアミノ－１７－デメトキシ－ゲルダナマイシン、ＮＳＣ７０７５４５）、ＩＰＩ－５０４、Ｃｏｎｆｏｒｍａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ製のＴＥＭＯＤＡＬ ＣＮＦ１０１０、ＣＮＦ２０２４、ＣＮＦ１０１０；テモゾロミド（ＴＥＭＯＤＡＬ（登録商標））；キネシンスピンドルタンパク質阻害剤、例としてＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ製のＳＢ７１５９９２もしくはＳＢ７４３９２１、またはＣｏｍｂｉｎａｔｏＲｘ製のペンタミジン／クロルプロマジン；ＭＥＫ阻害剤、例としてＡｒｒａｙ ＢｉｏＰｈａｒｍａ製のＡＲＲＹ１４２８８６、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ製のＡＺｄ６２４４、Ｐｆｉｚｅｒ製のＰＤ１８１４６１、及びロイコボリン、が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「アロマターゼ阻害剤」という用語は、エストロゲン産生、例えば基質アンドロステンジオン及びテストステロンのそれぞれエストロン及びエストラジオールへの変換を阻害する化合物に関する。この用語には、ステロイド、特にアタメスタン、エキセメスタン及びホルメスタン、ならびに特に非ステロイド、特にアミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾール及びレトロゾールが含まれるが、これらに限定されない。エキセメスタンは、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（商標）の商品名で販売されている。ホルメスタンは、ＬＥＮＴＡＲＯＮ（商標）の商品名で販売されている。ファドロゾールは、ＡＦＥＭＡ（商標）の商品名で販売されている。アナストロゾールは、ＡＲＩＭＩＤＥＸ（商標）の商品名で販売されている。レトロゾールは、ＦＥＭＡＲＡ（商標）またはＦＥＭＡｒ（商標）の商品名で販売されている。アミノグルテチミドは、ＯＲＩＭＥＴＥＮ（商標）の商品名で販売されている。アロマターゼ阻害剤である化学療法剤を含む本発明の組み合わせは、乳房腫瘍などのホルモン受容体陽性腫瘍の治療に特に有用である。
本明細書で使用される「抗エストロゲン」という用語は、エストロゲン受容体レベルでエストロゲンの効果に拮抗する化合物に関する。この用語には、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン及びラロキシフェン塩酸塩が含まれるが、これらに限定されない。タモキシフェンは、ＮＯＬＶＡＤＥＸ（商標）の商品名で販売されている。ラロキシフェン塩酸塩は、ＥＶＩＳＴＡ（商標）の商品名で市販されている。フルベストラントは、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（商標）の商品名で投与することができる。抗エストロゲンである化学療法剤を含む本発明の組み合わせは、乳房腫瘍などのエストロゲン受容体陽性腫瘍の治療に特に有用である。
本明細書で使用される「抗アンドロゲン」という用語は、アンドロゲンホルモンの生物学的効果を阻害することができる任意の物質に関し、ビカルタミド（ＣＡＳＯＤＥＸ（商標））を含むがこれに限定されない。本明細書で使用される「ゴナドレリンアゴニスト」という用語には、アバレリクス、ゴセレリン、及びゴセレリン酢酸塩が含まれるが、これらに限定されない。ゴセレリンは、ＺＯＬＡＤＥＸ（商標）の商品名で投与することができる。
本明細書で使用される「トポイソメラーゼＩ阻害剤」という用語には、トポテカン、ギマテカン、イリノテカン、カンプトテシアン及びそのアナログ、９－ニトロカンプトテシン及びマクロ分子カンプトテシンコンジュゲートＰＮＵ－１６６１４８が含まれるが、これらに限定されない。イリノテカンは、例えば、ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（商標）の商標で、例えば市販されている形態で投与することができる。トポテカンは、ＨＹＣＡＭＰＴＩＮ（商標）の商品名で販売されている。
本明細書で使用される「トポイソメラーゼＩＩ阻害剤」という用語には、ドキソルビシン（ＣＡＥＬＹＸ（商標）などのリポソーム製剤を含む）、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン及びネモルビシンなどのアントラサイクリン、アントラキノンであるミトキサントロン及びロソキサントロン、ならびにポドフィロトキシンであるエトポシド及びテニポシドが含まれるが、これらに限定されない。エトポシドは、商品名ＥＴＯＰＯＰＨＯＳ（商標）の商品名で販売されている。テニポシドはＶＭ２６－Ｂｒｉｓｔｏｌの商品名で市販されている。ドキソルビシンは、ＡＣＲＩＢＬＡＳＴＩＮ（商標）またはＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（商標）の商品名で市販されている。エピルビシンは、ＦＡＲＭＯＲＵＢＩＣＩＮ（商標）の商品名で販売されている。イダルビシンは、ＺＡＶＥＤＯＳ（商標）の商品名で販売されている。ミトキサントロンは、ＮＯＶＡＮＴＲＯＮ（商標）の商品名で販売されている。
「微小管活性剤」という用語は、パクリタキセル及びドセタキセルなどのタキサン；ビンブラスチンまたはビンブラスチン硫酸塩、ビンクリスチンまたはビンクリスチン硫酸塩及びビノレルビンなどのビンカアルカロイド；ディスコデルモライド；コチシン及びエポチロン及びそれらの誘導体を含む、微小管安定化化合物、微小管不安定化化合物、及び微小管重合阻害剤に関する。パクリタキセルは、ＴＡＸＯＬ（商標）の商品名で販売されている。ドセタキセルは、ＴＡＸＯＴＥＲＥ（商標）の商品名で販売されている。ビンブラスチン硫酸塩は、ＶＩＮＢＬＡＳＴＩＮ Ｒ．Ｐ（商標）の商品名で販売されている。ビンクリスチン硫酸塩は、ＦＡＲＭＩＳＴＩＮ（商標）の商品名で販売されている。
本明細書で使用される「アルキル化剤」という用語には、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファランまたはニトロソ尿素（ＢＣＮＵまたはＧｌｉａｄｅｌ）が含まれるが、これらに限定されない。シクロホスファミドは、ＣＹＣＬＯＳＴＩＮ（商標）の商品名で販売されている。イホスファミドは、ＨＯＬＯＸＡＮ（商標）の商品名で販売されている。
「ヒストンデアセチラーゼ阻害剤」または「ＨＤＡＣ阻害剤」という用語は、ヒストンデアセチラーゼを阻害し、抗増殖活性を有する化合物に関する。これには、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）が含まれるが、これに限定されない。
「抗腫瘍性代謝拮抗剤」という用語には、５－フルオロウラシルまたは５－ＦＵ、カペシタビン、ゲムシタビン、ＤＮＡ脱メチル化化合物、例として５－アザシチジン及びデシタビン、メトトレキセート及びエダトレキセート、ならびにペメトレキセドなどの葉酸アンタゴニストが含まれるが、これらに限定されない。カペシタビンは、ＸＥＬＯＤＡ（商標）の商品名で販売されている。ゲムシタビンは、ＧＥＭＺＡＲ（商標）の商品名で販売されている。
本明細書で使用される「白金化合物」という用語には、カルボプラチン、シスプラチン、シスプラチナム、及びオキサリプラチンが含まれるが、これらに限定されない。イリノテカンは、例えば、ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（商標）の商標で、例えば市販されている形態で投与することができる。カルボプラチンは、例えば、ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標）の商標で、例えば市販されている形態で投与することができる。
本明細書で使用される「タンパク質もしくは脂質キナーゼ活性；またはタンパク質もしくは脂質ホスファターゼ活性を標的とする／低下させる化合物；あるいはさらに抗血管新生化合物」という用語には、以下に限定されないが、タンパク質チロシンキナーゼ及び／またはセリン及び／またはスレオニンキナーゼ阻害剤または脂質キナーゼ阻害剤であって、例として、ａ）血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、例として、特にイマチニブ、ＳＵ１０１、ＳＵ６６６８及びＧＦＢ－１１１などのＮ－フェニル－２－ピリミジン－アミン誘導体などのＰＤＧＦ受容体を阻害する化合物などの、ＰＤＧＦＲを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物；ｂ）線維芽成長因子受容体（ＦＧＦＲ）を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物；ｃ）インスリン様成長因子受容体Ｉ（ＩＧＦ－ＩＲ）を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、例として特にＩＧＦ－Ｉ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、またはＩＧＦ－Ｉ受容体もしくはその成長因子の細胞外ドメインを標的とする抗体などの、ＩＧＦ－ＩＲを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物；ｄ）Ｔｒｋ受容体チロシンキナーゼファミリーを標的とする、それらの活性を低下させるまたは阻害する化合物、あるいはエフリンＢ４阻害剤；ｅ）ＡｘＩ受容体チロシンキナーゼファミリーを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物；ｆ）Ｒｅｔ受容体チロシンキナーゼを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物；ｇ）イマチニブなどのＫｉｔ／ＳＣＦＲ受容体チロシンキナーゼを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物；ｈ）ｃ－Ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、例として、特にイマチニブなどのｃ－Ｋｉｔ受容体を阻害する化合物などの、ＰＤＧＦＲファミリーの一部である、Ｃ－ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼファミリーを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物；ｉ）ｃ－Ａｂｌファミリーのメンバー、その遺伝子融合産物（例えばＢＣＲ－Ａｂｌキナーゼ）及び変異体を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、例として、イマチニブまたはニロチニブ（ＡＭＮ１０７）などのＮ－フェニル－２－ピリミジン－アミン誘導体；ＰＤ１８０９７０；ＡＧ９５７；ＮＳＣ６８０４１０；ＰａｒｋｅＤａｖｉｓ製のＰＤ１７３９５５；またはダサチニブ（ＢＭＳ－３５４８２５）などの、ｃ－Ａｂｌファミリーメンバー及びその遺伝子融合産物を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物；ｊ）セリン／スレオニンキナーゼのタンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）及びＲａｆファミリー、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ／ｐａｎ－ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫ１、ＰＫＢ／Ａｋｔ、Ｒａｓ／ＭＡＰＫ、ＰＩ３Ｋ、ＳＹＫ、ＴＹＫ２、ＢＴＫ及びＴＥＣファミリーのメンバー、ならびに／またはミドスタウリンなどのスタウロスポリン誘導体を含む、サイクリン依存性キナーゼファミリー（ＣＤＫ）のメンバーを標的とする、それらの活性を低下させるまたは阻害する化合物；さらなる化合物の例には、ＵＣＮ－０１、サフィンゴール、ＢＡＹ４３－９００６、ブリオスタチン１、ペリフォシン（Ｐｅｒｉｆｏｓｉｎｅ）；ルルモフォシン（ｌｌｍｏｆｏｓｉｎｅ）；ＲＯ３１８２２０及びＲＯ３２０４３２；ＧＯ６９７６；ｌｓｉｓ３５２１；ＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６；イソキノリン化合物；ＦＴＩ；ＰＤ１８４３５２またはＱＡＮ６９７（Ｐ１３Ｋ阻害剤）またはＡＴ７５１９（ＣＤＫ阻害剤）が含まれる；ｋ）タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、例として、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（商標））またはチルホスチン（ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎ）、例としてチルホスチンＡ２３／ＲＧ－５０８１０；ＡＧ９９；チルホスチンＡＧ２１３；チルホスチンＡＧ１７４８；チルホスチンＡＧ４９０；チルホスチンＢ４４；チルホスチンＢ４４（＋）エナンチオマー；チルホスチンＡＧ５５５；ＡＧ４９４；チルホスチンＡＧ５５６、ＡＧ９５７など、及びアダホスチン（４－｛［（２，５－ジヒドロキシフェニル）メチル］アミノ｝－安息香酸アダマンチルエステル；ＮＳＣ６８０４１０、アダホスチン）を含む、タンパク質－チロシンキナーゼ阻害剤を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物；ｌ）受容体チロシンキナーゼ（ホモ二量体またはヘテロ二量体としての（ＥＧＦＲ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４）及びその変異体の上皮成長因子ファミリーを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、例として上皮成長因子受容体ファミリーを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、特に、ＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３及びＥｒｂＢ４などのＥＧＦ受容体チロシンキナーゼファミリーのメンバーを阻害する、またはＥＧＦもしくはＥＧＦ関連リガンドに結合する化合物、タンパク質あるいは抗体、ＣＰ３５８７７４、ＺＤ１８３９、ＺＭ１０５１８０；トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（商標））、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（商標））、Ｉｒｅｓｓａ、タルセバ、ＯＳＩ－７７４、Ｃｌ－１０３３、ＥＫＢ－５６９、ＧＷ－２０１６、Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３またはＥ７．６．３及び７Ｈ－ピロロ－［２，３－ｄ］ピリミジン誘導体；ｍ）ｃ－Ｍｅｔ受容体を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、例として特にｃ－Ｍｅｔ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、またはｃ－Ｍｅｔの細胞外ドメインを標的とするもしくはＨＧＦに結合する抗体などの、ｃ－Ｍｅｔを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物；ｎ）以下に限定されないが、ＰＲＴ－０６２０７０、ＳＢ－１５７８、バリシチニブ、パクリチニブ、モメロチニブ、ＶＸ－５０９、ＡＺＤ－１４８０、ＴＧ－１０１３４８、トファシチニブ及びルキソリチニブを含む、１つまたは複数のＪＡＫファミリーメンバー（ＪＡＫ１／ＪＡＫ２／ＪＡＫ３／ＴＹＫ２及び／またはｐａｎ－ＪＡＫ）を標的とする、そのキナーゼ活性を低下させるまたは阻害する化合物；ｏ）以下に限定されないが、ＡＴＵ－０２７、ＳＦ－１１２６、ＤＳ－７４２３、ＰＢＩ－０５２０４、ＧＳＫ－２１２６４５８、ＺＳＴＫ－４７４、ブパルリシブ、ピクトレリシブ、ＰＦ－４６９１５０２、ＢＹＬ－７１９、ダクトリシブ、ＸＬ－１４７、ＸＬ－７６５及びイデラリシブを含む、ＰＩ３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）を標的とする、そのキナーゼ活性を低下させるまたは阻害する化合物；ならびにｑ）限定されないが、シクロパミン、ビスモデギブ、イトラコナゾール、エリスモデギブ及びＩＰＩ－９２６（サリデギブ）を含む、ヘッジホッグタンパク質（Ｈｈ）またはスムーズンド受容体（ＳＭＯ）経路のシグナル伝達作用を標的とする、低下させるまたは阻害する化合物、などのタンパク質チロシンキナーゼ及び／またはセリン及び／またはトレオニンキナーゼ阻害剤または脂質キナーゼ阻害剤が含まれる。
本明細書で使用される「ＰＩ３Ｋ阻害剤」という用語は、限定されないが、ホスファチジルイノシトール－３－キナーゼファミリーの１つまたは複数の酵素、例としてこれらに限定されないが、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋγ、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋ－Ｃ２α、ＰＩ３Ｋ－Ｃ２β、ＰＩ３Ｋ－Ｃ２γ、Ｖｐｓ３４、ｐ１１０－α、ｐ１１０－β、ｐ１１０－γ、ｐ１１０－δ、ｐ８５－α、ｐ８５－β、ｐ５５－γ、ｐ１５０、ｐ１０１、及びｐ８７など、に対する阻害活性を有する化合物を含む。本発明において有用なＰＩ３Ｋ阻害剤の例として、ＡＴＵ－０２７、ＳＦ－１１２６、ＤＳ－７４２３、ＰＢＩ－０５２０４、ＧＳＫ－２１２６４５８、ＺＳＴＫ－４７４、ブパルリシブ、ピクトレリシブ、ＰＦ－４６９１５０２、ＢＹＬ－７１９、ダクトリシブ、ＸＬ－１４７、ＸＬ－７６５、及びイデラリシブが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書において使用される「Ｂｃｌ－２阻害剤」という用語には、限定されないが、Ｂ細胞リンパ腫２タンパク質（Ｂｃｌ－２）に対する阻害活性を有する化合物、例として限定されないが、ＡＢＴ－１９９、ＡＢＴ－７３１、ＡＢＴ－７３７、アポゴシポール（ａｐｏｇｏｓｓｙｐｏｌ）、Ａｓｃｅｎｔａのｐａｎ－Ｂｃｌ－２阻害剤、クルクミン（及びそのアナログ）、デュアルＢｃｌ－２／Ｂｃｌ－ｘＬ阻害剤（Ｉｎｆｉｎｉｔｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（Ｇ３１３９）、ＨＡ１４－１（及びそのアナログ；ＷＯ２００８１１８８０２を参照のこと）、ナビトクラックス（ｎａｖｉｔｏｃｌａｘ）（及びそのアナログ、ＵＳ７３９０７９９を参照のこと）、ＮＨ－１（Ｓｈｅｎａｙｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、オバトクラックス（及びそのアナログ、ＷＯ２００４１０６３２８を参照のこと）、Ｓ－００１（Ｇｌｏｒｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＴＷ系列の化合物（Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｍｉｃｈｉｇａｎ）、及びベネトクラックス、が含まれる。いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤は、小分子治療薬である。いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤は、ペプチド模倣物である。
本明細書で使用される「ＢＴＫ阻害剤」という用語は、限定されないが、ＡＶＬ－２９２及びイブルチニブを含む、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）に対する阻害活性を有する化合物を含むがこれらに限定されない。
本明細書で使用される「ＳＹＫ阻害剤」という用語は、限定されないが、ＰＲＴ－０６２０７０、Ｒ－３４３、Ｒ－３３３、Ｅｘｃｅｌａｉｒ、ＰＲＴ－０６２６０７、及びフォスタマチニブを含む、脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）に対する阻害活性を有する化合物を含むが、これらに限定されない。
ＢＴＫ阻害化合物のさらなる例、及び本発明の化合物と組み合わせたそのような化合物によって治療可能な状態は、ＷＯ２００８０３９２１８及びＷＯ２０１１０９０７６０に見出すことができ、その全体は参照により本明細書に組み込まれる。
ＳＹＫ阻害化合物のさらなる例、及び本発明の化合物と組み合わせたそのような化合物によって治療可能な状態は、ＷＯ２００３０６３７９４、ＷＯ２００５００７６２３、及びＷＯ２００６０７８８４６に見出すことができ、その全体は参照により本明細書に組み込まれる。
ＰＩ３Ｋ阻害化合物のさらなる例、及び本発明の化合物と組み合わせたそのような化合物によって治療可能な状態は、ＷＯ２００４０１９９７３、ＷＯ２００４０８９９２５、ＷＯ２００７０１６１７６、ＵＳ８１３８３４７、ＷＯ２００２０８８１１２、ＷＯ２００７０８４７８６、ＷＯ２００７１２９１６１、ＷＯ２００６１２２８０６、ＷＯ２００５１１３５５４、及びＷＯ２００７０４４７２９に見出すことができ、その全体は参照により本明細書に組み込まれる。
ＪＡＫ阻害化合物のさらなる例、及び本発明の化合物と組み合わせたそのような化合物によって治療可能な状態は、ＷＯ２００９１１４５１２、ＷＯ２００８１０９９４３、ＷＯ２００７０５３４５２、ＷＯ２０００１４２２４６、及びＷＯ２００７０７０５１４に見出すことができ、その全体は参照により本明細書に組み込まれる。
さらなる抗血管新生化合物には、例えばタンパク質または脂質キナーゼ阻害とは関係のない、それらの活性について別の機序を有する化合物、例えばサリドマイド（ＴＨＡＬＯＭＩＤ（商標））及びＴＮＰ－４７０、が含まれる。
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに有用なプロテアソーム阻害剤の例としては、ボルテゾミブ、ジスルフィラム、エピガロカテキン－３－ガレート（ＥＧＣＧ）、サリノスポラミドＡ、カルフィルゾミブ、ＯＮＸ－０９１２、ＣＥＰ－１８７７０、及びＭＬＮ９７０８が挙げられるが、これらに限定されない。
タンパク質または脂質ホスファターゼを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物は、例えばホスファターゼ１、ホスファターゼ２ＡまたはＣＤＣ２５の阻害剤、例えばオカダ酸またはその誘導体である。
細胞分化プロセスを誘導する化合物としては、レチノイン酸、α－トコフェロール、γ－トコフェロールもしくはδ－トコフェロール、またはα－トコトリエノール、γ－トコトリエノールもしくはδ－トコトリエノールが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用されるシクロオキシゲナーゼ阻害剤という用語には、Ｃｏｘ－２阻害剤、５－アルキル置換２－アリールアミノフェニル酢酸及び誘導体、例として、セレコキシブ（ＣＥＬＥＢＲＥＸ（商標））、ロフェコキシブ（ＶＩＯＸＸ（商標）、エトリコキシブ、バルデコキシブ、または５－アルキル－２－アリールアミノフェニル酢酸、例として、５－メチル－２－（２’－クロロ－６’－フルオロアニリノ）フェニル酢酸、ルミラコキシブが含まれる。
本明細書で使用される「ビスホスホネート」という用語には、エトリドン（ｅｔｒｉｄｏｎｉｃ）酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸及びゾレドロン酸が含まれるが、これらに限定されない。エトリドン（ｅｔｒｉｄｏｎｉｃ）酸は、ＤＩＤＲＯＮＥＬ（商標）の商品名で販売されている。クロドロン酸は、ＢＯＮＥＦＯＳ（商標）の商品名で販売されている。チルドロン酸は、Ｓｋｅｌｉｄ（商標）の商品名で販売されている。パミドロン酸は、ＡＲＥＤＩＡ（商標）の商品名で販売されている。アレンドロン酸は、ＦＯＳＡＭＡＸ（商標）の商品名で販売されている。イバンドロン酸は、ＢＯＮＤＲＡＮＡＴ（商標）の商品名で販売されている。リセドロン酸は、ＡＣＴＯＮＥＬ（商標）の商品名で販売されている。ゾレドロン酸は、ＺＯＭＥＴＡ（商標）の商品名で販売されている。「ｍＴＯＲ阻害剤」という用語は、哺乳動物ラパマイシン標的（ｍＴＯＲ）を阻害し、シロリムス（ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標））、エベロリムス（ＣＥＲＴＩＣＡＮ（商標））、ＣＣＩ－７７９及びＡＢＴ５７８などの抗増殖活性を有する化合物に関する。
本明細書で使用される「ヘパラナーゼ阻害剤」という用語は、酸ヘパリン分解を標的とする、低下させるまたは阻害する化合物を指す。この用語には、ＰＩ－８８が含まれるが、これに限定されない。本明細書で使用される「生体応答修飾物質」という用語は、リンホカインまたはインターフェロンを指す。
本明細書で使用されるＨ－Ｒａｓ、Ｋ－Ｒａｓ、またはＮ－Ｒａｓなどの「Ｒａｓ発がん性アイソフォームの阻害剤」という用語は、Ｒａｓの発がん活性を標的とする、低下させるまたは阻害する化合物、例えば、Ｌ－７４４８３２、ＤＫ８Ｇ５５７またはＲ１１５７７７（ＺＡＲＮＥＳＴＲＡ（商標））などの「ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤」を指す。本明細書で使用される「テロメラーゼ阻害剤」という用語は、テロメラーゼを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物を指す。テロメラーゼを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物は、特に、テロメラーゼ受容体を阻害する化合物、例として、テロメスタチンである。
本明細書で使用される「メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤」という用語は、メチオニンアミノペプチダーゼを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物を指す。メチオニンアミノペプチダーゼを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物としては、ベンガミドまたはその誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「プロテアソーム阻害剤」という用語は、プロテアソームを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物を指す。プロテアソームを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物としては、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（商標））及びＭＬＮ ３４１が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤」または（「ＭＭＰ」阻害剤）という用語には、コラーゲンペプチド模倣物及び非ペプチド模倣阻害剤、テトラサイクリン誘導体、例えば、ヒドロキサメートペプチド模倣阻害剤であるバチマスタット及びその経口的に生物学的に利用可能なアナログであるマリマスタット（ＢＢ－２５１６）、プリノマスタット（ＡＧ３３４０）、メタスタット（ＮＳＣ６８３５５１）ＢＭＳ－２７９２５１、ＢＡＹ１２－９５６６、ＴＡＡ２１１、ＭＭＩ２７０ＢまたはＡＡＪ９９６が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「血液悪性腫瘍の治療に使用される化合物」という用語には、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体（Ｆｌｔ－３Ｒ）を標的とする、低下させるまたは阻害する化合物であるＦＭＳ様チロシンキナーゼ阻害剤；インターフェロン、１－β－Ｄ－アラビノフラノシルシトシン（ａｒａｂｉｎｏｆｕｒａｎｓｙｌｃｙｔｏｓｉｎｅ）（ａｒａ－ｃ）及びブスルファン（ｂｉｓｕｌｆａｎ）；未分化リンパ腫キナーゼを標的とする、低下させるまたは阻害する化合物であるＡＬＫ阻害剤が含まれる。
ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体（Ｆｌｔ－３Ｒ）を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物は、特に、Ｆｌｔ－３Ｒ受容体型キナーゼファミリーのメンバーを阻害する化合物、タンパク質または抗体、例として、ＰＫＣ４１２、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、ＳＵ１１２４８及びＭＬＮ５１８である。
本明細書で使用される「ＨＳＰ９０阻害剤」という用語には、ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的とする、低下させるまたは阻害する化合物；ユビキチンプロテオソーム経路を介してＨＳＰ９０クライアントタンパク質を分解する、標的とする、低下させるまたは阻害する化合物が含まれるが、これらに限定されない。ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的とする、低下させるまたは阻害する化合物は、特に、ＨＳＰ９０のＡＴＰａｓｅ活性を阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば、１７－アリルアミノ，１７－デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）、ゲルダナマイシン誘導体；他のゲルダナマイシン関連化合物；ラジシコール及びＨＤＡＣ阻害剤である。
本明細書で使用される「抗増殖性抗体」という用語には、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（商標））、トラスツズマブ－ＤＭ１、エルビタックス、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（商標））、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標））、ＰＲＯ６４５５３（抗ＣＤ４０）及び２Ｃ４抗体が含まれるが、これらに限定されない。抗体とは、インタクトなモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２つのインタクトな抗体から形成された多重特異性抗体、及び所望の生体活性を呈する限り、抗体断片を意味する。
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療のために、本発明の化合物は、標準的な白血病治療と組み合わせて、特にＡＭＬの治療に使用される治療と組み合わせて使用することができる。特に、本発明の化合物は、例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤及び／またはＡＭＬの治療のために有用な他の薬物、例として、ダウノルビシン、アドリアマイシン、Ａｒａ－Ｃ、ＶＰ－１６、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボプラチナム及びＰＫＣ４１２と組み合わせて投与することができる。
他の抗白血病化合物としては、例えば、デオキシシチジンの２’－アルファ－ヒドロキシリボース（アラビノシド）誘導体である、ピリミジンアナログであるＡｒａ－Ｃが挙げられる。ヒポキサンチンのプリンアナログ、６－メルカプトプリン（６－ＭＰ）及びリン酸フルダラビンもまた挙げられる。ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、阻害剤、例として、酪酸ナトリウム及びスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）は、ヒストンデアセチラーゼとして知られている酵素の活性を阻害する。特定のＨＤＡＣ阻害剤としては、ＭＳ２７５、ＳＡＨＡ、ＦＫ２２８（以前はＦＲ９０１２２８）、トリコスタチンＡ、ならびに、これらに限定されないが、Ｎ－ヒドロキシ－３－［４－［［［２－（２－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－エチル］－アミノ］メチル］フェニル］－２Ｅ－２－プロペンアミド、またはその薬学的に許容される塩、及びＮ－ヒドロキシ－３－［４－［（２－ヒドロキシエチル）｛２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル］－アミノ］メチル］フェニル］－２Ｅ－２－プロペンアミド、またはその薬学的に許容される塩、特に、乳酸塩を含む、ＵＳ６，５５２，０６５に開示される化合物が挙げられる。本明細書で使用されるソマトスタチン受容体アンタゴニストは、オクトレオチド及びＳＯＭ２３０などのソマトスタチン受容体を標的とする、処理するまたは阻害する化合物を指す。腫瘍細胞損傷アプローチは、電離放射線などのアプローチを指す。上記及び本明細書の以下で言及される「電離放射線」という用語は、電磁線（Ｘ線及びガンマ線など）または粒子（アルファ及びベータ粒子など）のいずれかとして発生する電離放射線を意味する。電離放射線は放射線療法で提供されるが、これに限定されず、当技術分野で知られている。Ｈｅｌｌｍａｎ，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｒａｄｉａｔｉｏｎ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｃａｎｃｅｒ，ｉｎ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｄｅｖｉｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｅｄｓ．，４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．１ ，ｐｐ．２４８－２７５ （１９９３）を参照のこと。
ＥＤＧ結合剤及びリボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤も含まれる。本明細書で使用される「ＥＤＧ結合剤」という用語は、ＦＴＹ７２０などの、リンパ球の再循環を調節する免疫抑制剤のクラスを指す。「リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤」という用語は、限定されないが、フルダラビン及び／またはシトシンアラビノシド（ａｒａ－Ｃ）、６－チオグアニン、５－フルオロウラシル、クラドリビン、６－メルカプトプリン（特に、ＡＬＬに対してａｒａ－Ｃと組み合わせて）及び／またはペントスタチンを含むピリミジンヌクレオシドアナログまたはプリンヌクレオシドアナログを指す。リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤は、特にヒドロキシ尿素または２－ヒドロキシ－１Ｈ－イソインドール－１，３－ジオン誘導体である。
ＶＥＧＦの化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体、例として１－（４－クロロアニリノ）－４－（４－ピリジルメチル）フタラジンまたはその薬学的に許容される塩、１－（４－クロロアニリノ）－４－（４－ピリジルメチル）フタラジンサクシネートＡＮＧＩＯＳＴＡＴＩＮ（商標）；ＥＮＤＯＳＴＡＴＩＮ（商標）；アントラニル酸アミド；ＺＤ４１９０；Ｚｄ６４７４；ＳＵ５４１６；ＳＵ６６６８；ベバシズマブ；または抗ＶＥＧＦ抗体もしくは抗ＶＥＧＦ受容体抗体、例として、ｒｈｕＭＡｂ及びＲＨＵＦａｂ、ＭａｃｕｇｏｎなどのＶＥＧＦアプタマー；ＦＬＴ－４阻害剤、ＦＬＴ－３阻害剤、ＶＥＧＦＲ－２ ＩｇＧＩ抗体、Ａｎｇｉｏｚｙｍｅ（ＲＰＩ ４６１０）及びベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（商標））もまた、含まれる。
本明細書で使用される光線力学療法は、光感作化合物として知られるある特定の化学物質を使用してがんを治療または予防する療法を指す。光線力学療法の例としては、ＶＩＳＵＤＹＮＥ（商標）及びポルフィマーナトリウムなどの化合物を用いる治療が挙げられる。
本明細書で使用される血管新生抑制ステロイドは、血管新生をブロックまたは阻害する化合物、例えば、アネコルタブ、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、１１－α－エピヒドロコルチゾール、コルテキソロン、１７α－ヒドロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デスオキシコルチコステロン、テストステロン、エストロン及びデキサメタゾンを指す。
コルチコステロイドを含有するインプラントは、フルオシノロン及びデキサメタゾンなどの化合物を指す。
他の化学療法化合物としては、植物アルカロイド、ホルモン化合物及びアンタゴニスト；生体応答修飾物質、好ましくは、リンホカインまたはインターフェロン；アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド誘導体；ｓｈＲＮＡまたはｓｉＲＮＡ；あるいは多種多様な化合物または他のもしくは未知の作用機序を有する化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
コード番号、一般名または商品名により識別される活性化合物の構造は、標準抄録「Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ」の実版から、またはデータベース、例えば、Ｐａｔｅｎｔｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ （例えば、ＩＭＳ Ｗｏｒｌｄ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ）から採用することができる。
例示的な免疫腫瘍剤
いくつかの実施形態では、１つまたは複数の他の治療剤は、免疫腫瘍剤である。本明細書で使用される「免疫腫瘍剤」という用語は、対象における免疫応答を増強、刺激、及び／またはアップレギュレートするのに有効な薬剤を指す。いくつかの実施形態では、本発明の化合物を伴う免疫腫瘍剤の投与は、がんの治療において相乗効果を有する。
免疫腫瘍剤は、例えば、小分子薬、抗体、または生体もしくは小分子であり得る。生物学的免疫腫瘍剤の例には、がんワクチン、抗体、及びサイトカインが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、抗体はモノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体はヒト化またはヒトである。
いくつかの実施形態では、免疫腫瘍剤は、（ｉ）刺激（共刺激を含む）受容体のアゴニスト、または（ｉｉ）Ｔ細胞上の抑制（共抑制を含む）シグナルのアンタゴニストであり、どちらも抗原特異的Ｔ細胞応答の増幅をもたらす。
ある特定の刺激分子及び阻害分子は、免疫グロブリンスーパーファミリー（ＩｇＳＦ）のメンバーである。共刺激受容体または共抑制受容体に結合する膜結合リガンドの重要なファミリーの１つは、Ｂ７ファミリーであり、これには、Ｂ７－１、Ｂ７－２、Ｂ７－Ｈ１（ＰＤ－Ｌ１）、Ｂ７－ＤＣ（ＰＤ－Ｌ２）、Ｂ７－Ｈ２（ＩＣＯＳ－Ｌ）、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、Ｂ７－Ｈ５（ＶＩＳＴＡ）、及びＢ７－Ｈ６が含まれる。共刺激受容体または共抑制受容体に結合する膜結合リガンドの別のファミリーは、同種のＴＮＦ受容体ファミリーメンバーに結合する分子のＴＮＦファミリーであり、これには、ＣＤ４０及びＣＤ４０Ｌ、ＯＸ－４０、ＯＸ－４０Ｌ、ＣＤ７０、ＣＤ２７Ｌ、ＣＤ３０、ＣＤ３０Ｌ、４－１ＢＢＬ、ＣＤ１３７（４－１ＢＢ）、ＴＲＡＩＬ／Ａｐｏ２－Ｌ、ＴＲＡＩＬＲ１／ＤＲ４、ＴＲＡＩＬＲ２／ＤＲ５、ＴＲＡＩＬＲ３、ＴＲＡＩＬＲ４、ＯＰＧ、ＲＡＮＫ、ＲＡＮＫＬ、ＴＷＥＡＫＲ／Ｆｎ１４、ＴＷＥＡＫ、ＢＡＦＦＲ、ＥＤＡＲ、ＸＥＤＡＲ、ＴＡＣＩ、ＡＰＲＩＬ、ＢＣＭＡ、ＬＴβＲ、ＬＩＧＨＴ、ＤｃＲ３、ＨＶＥＭ、ＶＥＧＩ／ＴＬ１Ａ、ＴＲＡＭＰ／ＤＲ３、ＥＤＡＲ、ＥＤＡ１、ＸＥＤＡＲ、ＥＤＡ２、ＴＮＦＲ１、リンホトキシンα／ＴＮＦβ、ＴＮＦＲ２、ＴＮＦα、ＬＴβＲ、リンホトキシンα１β２、ＦＡＳ、ＦＡＳＬ、ＲＥＬＴ、ＤＲ６、ＴＲＯＹ、ＮＧＦＲが含まれる。
いくつかの実施形態では、免疫腫瘍剤は、Ｔ細胞活性化を阻害するサイトカイン（例えば、ＩＬ－６、ＩＬ－１０、ＴＧＦ－β、ＶＥＧＦ、及び他の免疫抑制性サイトカイン）または免疫応答を刺激するために、Ｔ細胞活性化を刺激するサイトカインである。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物と免疫腫瘍剤との組み合わせは、Ｔ細胞応答を刺激することができる。いくつかの実施形態では、免疫腫瘍剤は、（ｉ）Ｔ細胞の活性化を阻害するタンパク質のアンタゴニスト（例えば、免疫チェックポイント阻害剤）、例としてＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＬＡＧ－３、ＴＩＭ－３、ガレクチン９、ＣＥＡＣＡＭ－１、ＢＴＬＡ、ＣＤ６９、ガレクチン－１、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ１１３、ＧＰＲ５６、ＶＩＳＴＡ、２Ｂ４、ＣＤ４８、ＧＡＲＰ、ＰＤ１Ｈ、ＬＡＩＲ１、ＴＩＭ－１、及びＴＩＭ－４、または（ｉｉ）Ｔ細胞の活性化を刺激するタンパク質のアゴニスト、例としてＢ７－１、Ｂ７－２、ＣＤ２８、４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）、４－１ＢＢＬ、ＩＣＯＳ、ＩＣＯＳ－Ｌ、ＯＸ４０、ＯＸ４０Ｌ、ＧＩＴＲ、ＧＩＴＲＬ、ＣＤ７０、ＣＤ２７、ＣＤ４０、ＤＲ３、及びＣＤ２８Ｈである。
いくつかの実施形態では、免疫腫瘍剤は、ＮＫ細胞上の阻害性受容体のアンタゴニストまたはＮＫ細胞上の活性化受容体のアゴニストである。いくつかの実施形態では、免疫腫瘍剤は、リリルマブなどのＫＩＲのアンタゴニストである。
いくつかの実施形態では、免疫腫瘍剤は、マクロファージまたは単球を阻害または枯渇させる薬剤であり、これには、限定されないが、ＲＧ７１５５（ＷＯ１１／７００２４、ＷＯ１１／１０７５５３、ＷＯ１１／１３１４０７、ＷＯ１３／８７６９９、ＷＯ１３／１１９７１６、ＷＯ１３／１３２０４４）またはＦＰＡ－００８（ＷＯ１１／１４０２４９；ＷＯ１３１６９２６４；ＷＯ１４／０３６３５７）を含む、ＣＳＦ－１Ｒアンタゴニスト抗体などのＣＳＦ－１Ｒアンタゴニストが含まれる。
いくつかの実施形態では、免疫腫瘍剤は、正の共刺激受容体をライゲーションする作動剤、阻害性受容体を介したシグナル伝達を弱めるブロッキング剤、すなわちアンタゴニスト、及び抗腫瘍Ｔ細胞の頻度を全身的に増加させる１つまたは複数の薬剤、腫瘍微小環境内の異なる免疫抑制経路を克服する薬剤（例えば、阻害性受容体の関与（例えば、ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－１相互作用）をブロックする、Ｔｒｅｇを枯渇させるまたは阻害する（例えば、抗ＣＤ２５モノクローナル抗体（例えば、ダクリズマブ）を使用するか、エクスビボでの抗ＣＤ２５ビーズ枯渇により）、ＩＤＯなどの代謝酵素を阻害する、またはＴ細胞のアネルギー（ｅｎｅｒｇｙ）もしくは枯渇を逆転／防止する）及び腫瘍部位で自然免疫の活性化及び／または炎症を引き起こす薬剤、から選択される。
いくつかの実施形態では、免疫腫瘍剤はＣＴＬＡ－４アンタゴニストである。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ－４アンタゴニストは、アンタゴニスト性ＣＴＬＡ－４抗体である。いくつかの実施形態では、アンタゴニスト性ＣＴＬＡ－４抗体は、ＹＥＲＶＯＹ（イピリムマブ）またはトレメリムマブである。
いくつかの実施形態では、免疫腫瘍剤は、ＰＤ－１アンタゴニストである。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１アンタゴニストは、注入によって投与される。いくつかの実施形態では、免疫腫瘍剤は、プログラム死－１（ＰＤ－１）受容体に特異的に結合し、ＰＤ－１活性を阻害する抗体またはその抗原結合部分である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１アンタゴニストは、アンタゴニスト性ＰＤ－１抗体である。いくつかの実施形態では、アンタゴニスト性ＰＤ－１抗体は、ＯＰＤＩＶＯ（ニボルマブ）、ＫＥＹＴＲＵＤＡ（ペムブロリズマブ）、またはＭＥＤＩ－０６８０（ＡＭＰ－５１４；ＷＯ２０１２／１４５４９３）である。いくつかの実施形態では、免疫腫瘍剤は、ピジリズマブ（ＣＴ－０１１）であってもよい。いくつかの実施形態では、免疫腫瘍剤は、ＡＭＰ－２２４と呼ばれる、ＩｇＧ１のＦｃ部分に融合したＰＤ－Ｌ２（Ｂ７－ＤＣ）の細胞外ドメインから構成される組換えタンパク質である。
いくつかの実施形態では、免疫腫瘍剤は、ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストである。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストは、アンタゴニスト性ＰＤ－Ｌ１抗体である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１抗体は、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＲＧ７４４６；ＷＯ２０１０／０７７６３４）、デュルバルマブ（ＭＥＤＩ４７３６）、ＢＭＳ－９３６５５９（ＷＯ２００７／００５８７４）、アベルマブ（ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、ＷＯ２０１３／７９１７４０）、またはセミプリマブ（ＲＥＧＮ２８１０）である。
いくつかの実施形態では、免疫腫瘍剤は、ＬＡＧ－３アンタゴニストである。いくつかの実施形態では、ＬＡＧ－３アンタゴニストは、アンタゴニスト性ＬＡＧ－３抗体である。いくつかの実施形態では、ＬＡＧ３抗体は、ＢＭＳ－９８６０１６（ＷＯ１０／１９５７０、ＷＯ１４／０８２１８）、またはＩＭＰ－７３１もしくはＩＭＰ－３２１（ＷＯ０８／１３２６０１、ＷＯ００９／４４２７３）である。
いくつかの実施形態では、免疫腫瘍剤は、ＣＤ１３７（４－１ＢＢ）アゴニストである。いくつかの実施形態では、ＣＤ１３７（４－１ＢＢ）アゴニストは、アゴニスト性ＣＤ１３７抗体である。いくつかの実施形態では、ＣＤ１３７抗体は、ウレマブまたはＰＦ－０５０８２５６６（ＷＯ１２／３２４３３）である。
いくつかの実施形態では、免疫腫瘍剤は、ＧＩＴＲアゴニストである。いくつかの実施形態では、ＧＩＴＲアゴニストは、アゴニスト性ＧＩＴＲ抗体である。いくつかの実施形態では、ＧＩＴＲ抗体は、ＢＭＳ－９８６１５３、ＢＭＳ－９８６１５６、ＴＲＸ－５１８（ＷＯ００６／１０５０２１、ＷＯ００９／００９１１６）、またはＭＫ－４１６６（ＷＯ１１／０２８６８３）である。
いくつかの実施形態では、免疫腫瘍剤は、インドールアミン（２，３）－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）アンタゴニストである。いくつかの実施形態では、ＩＤＯアンタゴニストは、エパカドスタット（ｅｐａｃａｄｏｓｔａｔ）（ＩＮＣＢ０２４３６０、Ｉｎｃｙｔｅ）；インドキシモド（ＮＬＧ－８１８９、ＮｅｗＬｉｎｋ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）；カプマニチブ（ＩＮＣ２８０、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＧＤＣ－０９１９（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）；ＰＦ－０６８４０００３（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＢＭＳ：Ｆ００１２８７（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；Ｐｈｙ９０６／ＫＤ１０８（Ｐｈｙｔｏｃｅｕｔｉｃａ）；キヌレニンを分解する酵素（Ｋｙｎａｓｅ、ＩＫＥＮＡ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、以前はＫｙｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓとして知られていた）；及びＮＬＧ－９１９（ＷＯ０９／７３６２０、ＷＯ００９／１１５６６５２、ＷＯ１１／５６６５２、ＷＯ１２／１４２２３７）から選択される。
いくつかの実施形態では、免疫腫瘍剤は、ＯＸ４０アゴニストである。いくつかの実施形態では、ＯＸ４０アゴニストは、アゴニスト性抗ヒトＯＸ４０抗体である。いくつかの実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、ＭＥＤＩ－６３８３またはＭＥＤＩ－６４６９である。
いくつかの実施形態では、免疫腫瘍剤は、ＯＸ４０Ｌアンタゴニストである。いくつかの実施形態では、ＯＸ４０Ｌアンタゴニストは、アンタゴニスト性ＯＸ４０抗体である。ＯＸ４０Ｌアンタゴニストは、ＲＧ－７８８８（ＷＯ０６／０２９８７９）である。
いくつかの実施形態では、免疫腫瘍剤は、ＣＤ４０アゴニストである。いくつかの実施形態では、ＣＤ４０アゴニストは、アゴニスト性ＣＤ４０抗体である。いくつかの実施形態では、免疫腫瘍剤は、ＣＤ４０アンタゴニストである。いくつかの実施形態では、ＣＤ４０アンタゴニストは、アンタゴニスト性ＣＤ４０抗体である。いくつかの実施形態では、ＣＤ４０抗体は、ルカツムマブまたはダセツズマブである。
いくつかの実施形態では、免疫腫瘍剤は、ＣＤ２７アゴニストである。いくつかの実施形態では、ＣＤ２７アゴニストは、アゴニスト性ＣＤ２７抗体である。いくつかの実施形態では、ＣＤ２７抗体は、バリルマブである。
いくつかの実施形態では、免疫腫瘍剤は、ＭＧＡ２７１（Ｂ７Ｈ３に対して）である（ＷＯ１１／１０９４００）。
いくつかの実施形態では、免疫腫瘍剤は、アバゴボマブ、アデカツムマブ、アフツズマブ、アレムツズマブ、アナツモマブマフェナトクス（Ａｎａｔｕｍｏｍａｂ ｍａｆｅｎａｔｏｘ）、アポリズマブ、アテゾリマブ、アベルマブ、ブリナツモマブ、ＢＭＳ－９３６５５９、カツマキソマブ、デュルバルマブ、エパカドスタット、エプラツズマブ、インドキシモド、イノツズマブオゾガマイシン、インテツムマブ（ｉｎｔｅｌｕｍｕｍａｂ）、イサツキシマブ、ランブロリズマブ、ＭＥＤ１４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オカラツズマブ、オファツムマブ、オララツマブ（ｏｌａｔａｔｕｍａｂ）、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、リツキシマブ、チシリムマブ、サマリズマブ、またはトレメリムマブである。
いくつかの実施形態では、免疫腫瘍剤は免疫刺激剤である。たとえば、ＰＤ－１－及びＰＤ－Ｌ１阻害軸をブロックする抗体は、活性化された腫瘍反応性Ｔ細胞を解放することができ、臨床試験で、従来は免疫療法に感受性があるとは考えられていなかった複数の腫瘍タイプを含む、数が増加している腫瘍組織学において永続的な抗腫瘍応答を誘導することが示されている。例えば、Ｏｋａｚａｋｉ，Ｔ．ｅｔ ａｌ．（２０１３）Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４，１２１２－１２１８；Ｚｏｕ ｅｔ ａｌ．（２０１６）Ｓｃｉ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄ．８を参照のこと。抗－ＰＤ－１抗体ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ、ＯＮＯ－４５３８、ＭＤＸ１１０６、及びＢＭＳ－９３６５５８としても知られる）は、以前の抗血管新生治療中またはその後に疾患の進行を経験したＲＣＣ患者の全生存期間を改善する可能性を示している。
いくつかの実施形態では、免疫調節治療薬は、腫瘍細胞のアポトーシスを特異的に誘導する。本発明で使用できる承認された免疫調節治療薬としては、ポマリドマイド（ＰＯＭＡＬＹＳＴ（登録商標）、Ｃｅｌｇｅｎｅ）；レナリドミド（ＲＥＶＬＩＭＩＤ（登録商標）、Ｃｅｌｇｅｎｅ）；インゲノールメブテート（ＰＩＣＡＴＯ（登録商標）、ＬＥＯ Ｐｈａｒｍａ）が挙げられる。
いくつかの実施形態では、免疫腫瘍剤は、がんワクチンである。いくつかの実施形態では、がんワクチンは、無症候性の治療用に承認されているシプロイセル－Ｔ（ＰＲＯＶＥＮＧＥ（登録商標）、Ｄｅｎｄｒｅｏｎ／Ｖａｌｅａｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、または症状が最小限の転移性去勢抵抗性（ホルモン不応性）前立腺癌；及びタリモジンラヘルパレプベク（ＩＭＬＹＧＩＣ（登録商標）、ＢｉｏＶｅｘ／Ａｍｇｅｎ、以前はＴ－ＶＥＣとして知られていた）、黒色腫における切除不能な皮膚、皮下及びリンパ節病変の治療に承認された遺伝子修飾腫瘍溶解性ウイルス療法から選択される。いくつかの実施形態では、免疫腫瘍剤は、肝細胞癌（ＮＣＴ０２５６２７５５）及び黒色腫（ＮＣＴ００４２９３１２）のための腫瘍溶解性ウイルス療法、例としてペキサチモゲン・デバシレプベク（ＰｅｘａＶｅｃ／ＪＸ－５９４、ＳｉｌｌａＪｅｎ／以前のＪｅｎｎｅｒｅｘ－Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、すなわちＧＭ－ＣＳＦ－を発現するように操作されたチミジンキナーゼ－（ＴＫ－）－欠損ワクシニアウイルス；ペラレオレプ（ｐｅｌａｒｅｏｒｅｐ）（ＲＥＯＬＹＳＩＮ（登録商標）、Ｏｎｃｏｌｙｔｉｃｓ－Ｂｉｏｔｅｃｈ）、すなわち大腸癌（ＮＣＴ０１６２２５４３）；前立腺癌（ＮＣＴ０１６１９８１３）；頭頸部扁平上皮癌（ＮＣＴ０１１６６５４２）；膵臓腺癌（ＮＣＴ００９９８３２２）；及び非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）（ＮＣＴ－００８６１６２７）を含む多数の癌における、ＲＡＳ活性化されていない細胞では複製しない呼吸器腸管オーファンウイルス（レオウイルス）のバリアント；エナデノツシレブ（ｅｎａｄｅｎｏｔｕｃｉｒｅｖ）（ＮＧ－３４８、ＰｓｉＯｘｕｓ、以前はＣｏｌｏＡｄ１－として知られていた）、すなわち卵巣癌（ＮＣＴ０２０２８１１７）；大腸癌、膀胱癌、頭頸部扁平上皮癌、唾液腺癌など（ＮＣＴ０２６３６０３６）の転移性または進行性上皮腫瘍における、Ｔ細胞受容体ＣＤ３タンパク質に特異的な全長ＣＤ８０及び抗体断片を発現するように操作されたアデノウイルス；黒色腫（ＮＣＴ０３００３６７６）；及び腹膜疾患、大腸癌または卵巣癌（ＮＣＴ０２９６３８３１）における、ＯＮＣＯＳ－１０２（Ｔａｒｇｏｖａｘ／以前のＯｎｃｏｓ）、すなわちＧＭ－ＣＳＦを発現するよう操作されたアデノウイルス；ＧＬ－ＯＮＣ１（ＧＬＶ－１ｈ６８／ＧＬＶ－１ｈ１５３、Ｇｅｎｅｌｕｘ ＧｍｂＨ）、癌性腹膜炎（ＮＣＴ０１４４３２６０）；卵管癌、卵巣癌（ＮＣＴ０２７５９５８８）において、それぞれ、ベータ－ガラクトシダーゼ（ベータ－ｇａｌ）／ベータ－グルクロニダーゼ（ｇｌｕｃｏｒｏｎｉｄａｓｅ）またはベータ－ｇａｌ／ヒトナトリウムヨウ素共輸送体（ｈＮＩＳ）を発現するよう操作されたワクシニアウイルスが研究された；あるいは膀胱癌（ＮＣＴ０２３６５８１８）における、ＣＧ００７０（Ｃｏｌｄ Ｇｅｎｅｓｙｓ）、すなわちＧＭ－ＣＳＦを発現するよう操作されたアデノウイルス、から選択される。
いくつかの実施形態では、免疫腫瘍剤は、ＪＸ－９２９（ＳｉｌｌａＪｅｎ／以前のＪｅｎｎｅｒｅｘ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、すなわち、プロドラッグである５－フルオロシトシンを細胞毒性薬５－フルオロウラシルに変換することができる、シトシンデアミナーゼを発現するよう操作された、ＴＫ及びワクシニア成長因子欠損ワクシニアウイルス；ＴＧ０１及びＴＧ０２（Ｔａｒｇｏｖａｘ／以前のＯｎｃｏｓ）、すなわち難治性ＲＡＳ変異を標的とするペプチドをベースとする免疫療法剤；及びＴＩＬＴ－１２３（ＴＩＬＴ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、すなわち、Ａｄ５／３－Ｅ２Ｆ－デルタ２４－ｈＴＮＦα－ＩＲＥＳ－ｈＩＬ２０と表される操作されたアデノウイルス；及びＶＳＶ－ＧＰ（ＶｉｒａＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、すなわちリンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス（ＬＣＭＶ）のグリコタンパク質（ＧＰ）を発現するよう操作されており、抗原特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞応答を向上するよう設計されている抗原を発現するようさらに操作することができる、水泡性口内炎ウイルス（ＶＳＶ）、から選択される。
いくつかの実施形態では、免疫腫瘍剤は、キメラ抗原受容体、すなわちＣＡＲを発現するように操作されたＴ細胞である。このようなキメラ抗原受容体を発現するように操作されたＴ細胞は、ＣＡＲ－Ｔ細胞と呼ばれる。
結合ドメインからなるＣＡＲが構築され、このドメインは、細胞表面抗原に特異的なモノクローナル抗体から誘導される、天然リガンドである一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）であって、Ｔリンパ球において活性化シグナルを生じることが可能な、ＴＣＲに由来するＣＤ３－ゼータシグナル伝達ドメインなどの、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）の機能端部であるエンドドメインに融合している、一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）から誘導され得る。抗原に結合すると、そのようなＣＡＲはエフェクター細胞の内因性シグナル伝達経路にリンクし、ＴＣＲ複合体によって開始されるものと類似の活性化シグナルを生成する。
例えば、いくつかの実施形態では、ＣＡＲ－Ｔ細胞は、米国特許第８，９０６，６８２号（ｕｎｅ ｅｔ ａｌ．；その全体が参照により本明細書に組み込まれている）に記載されているものの１つであり、この特許は、抗原結合ドメイン（ＣＤ１９に結合するドメインなど）を有する細胞外ドメインであって、Ｔ細胞抗原受容体複合体ゼータ鎖（ＣＤ３ゼータなど）の細胞内シグナル伝達ドメインに融合している、細胞外ドメインを含むよう操作されているＣＡＲ－Ｔ細胞を開示している。Ｔ細胞で発現すると、ＣＡＲは抗原結合特異性に基づいて、抗原認識の方向を変えることができる。ＣＤ１９の場合、抗原は悪性Ｂ細胞上で発現する。２００を超える臨床試験が、現在、幅広い範囲の適応症において、ＣＡＲ－Ｔを使用して、進行中である。［https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=chimeric+antigen+receptors&pg=1］。
いくつかの実施形態では、免疫刺激剤は、レチノイン酸受容体関連オーファン受容体γ（ＲＯＲγｔ）の活性化因子である。ＲＯＲγｔは、ＣＤ４＋（Ｔｈ１７）及びＣＤ８＋（Ｔｃ１７）Ｔ細胞のタイプ１７エフェクターサブセットの分化及び維持、ならびにＮＫ細胞などの、ＩＬ－１７を発現する自然免疫細胞部分集合の分化において、重要な役割を有する転写因子である。いくつかの実施形態では、ＲＯＲγｔの活性化因子はＬＹＣ－５５７１６（Ｌｙｃｅｒａ）であり、これは現在、固形腫瘍（ＮＣＴ０２９２９８６２）の治療のための臨床試験で評価されている。
いくつかの実施形態では、免疫刺激剤は、ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）のアゴニストまたは活性化因子である。ＴＬＲの好適な活性化因子には、ＳＤ－１０１（Ｄｙｎａｖａｘ）などのＴＬＲ９のアゴニストまたは活性化因子が含まれる。ＳＤ－１０１は、濾胞性Ｂ細胞及び他のリンパ腫（ＮＣＴ０２２５４７７２）に関して、現在試験中の免疫刺激性ＣｐＧである。本発明で使用することができるＴＬＲ８のアゴニストまたは活性化因子には、頭頸部の扁平上皮癌（ＮＣＴ０２１２４８５０）及び卵巣癌（ＮＣＴ０２４３１５５９）に関して、現在試験中のモトリモド（ＶＴＸ－２３３７、ＶｅｎｔｉＲｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）が含まれる。
本発明で使用できる他の免疫腫瘍薬剤としては、ウレルマブ（ＢＭＳ－６６３５１３、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、抗ＣＤ１３７モノクローナル抗体；バリルマブ（ＣＤＸ－１１２７、Ｃｅｌｌｄｅｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、抗ＣＤ２７モノクローナル抗体；ＢＭＳ－９８６１７８（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、抗ＯＸ４０モノクローナル抗体；リリルマブ（ＩＰＨ２１０２／ＢＭＳ－９８６０１５、Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、抗ＫＩＲモノクローナル抗体；モナリズマブ（ＩＰＨ２２０１、Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）抗ＮＫＧ２Ａモノクローナル抗体；アンデカリキシマブ（ＧＳ－５７４５、Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、抗ＭＭＰ９抗体；ＭＫ－４１６６（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．）、抗ＧＩＴＲモノクローナル抗体が挙げられる。
いくつかの実施形態では、免疫刺激剤は、エロツズマブ、ミファムルチド、ｔｏｌｌ様受容体のアゴニストもしくは活性化因子、またはＲＯＲγｔの活性化因子から選択される。
いくつかの実施形態では、免疫刺激治療薬は、組換えヒトインターロイキン１５（ｒｈＩＬ－１５）である。ｒｈＩＬ－１５は、黒色腫及び腎細胞癌（ＮＣＴ０１０２１０５９及びＮＣＴ０１３６９８８８）、ならびに白血病（ＮＣＴ０２６８９４５３）の治療法として臨床で試験されている。いくつかの実施形態では、免疫刺激剤は組換えヒトインターロイキン１２（ｒｈＩＬ－１２）である。いくつかの実施形態では、ＩＬ－１５ベースの免疫療法剤は、ヘテロ二量体ＩＬ－１５（ｈｅｔＩＬ－１５、Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ａｄｍｕｎｅ）、すなわち、可溶性ＩＬ－１５結合タンパク質ＩＬ－１５受容体アルファ鎖に複合体形成した内因性ＩＬ－１５の合成形態からなる融合複合体（ＩＬ１５：ｓＩＬ－１５ＲＡ）であり、これは、黒色腫、腎細胞癌、非小細胞肺癌及び頭頸部扁平上皮癌（ＮＣＴ０２４５２２６８）に対して、第１相臨床試験で試験されている。いくつかの実施形態では、組換えヒトインターロイキン１２（ｒｈＩＬ－１２）は、ＮＭ－ＩＬ－１２（Ｎｅｕｍｅｄｉｃｉｎｅｓ，Ｉｎｃ．）、ＮＣＴ０２５４４７２４、またはＮＣＴ０２５４２１２４である。
いくつかの実施形態では、免疫腫瘍剤は、Ｊｅｒｒｙ Ｌ．Ａｄａｍｓ ｅｔ ａｌ．，“Ｂｉｇ ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ ｆｏｒ ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｉｎ ｉｍｍｕｎｏ－ｏｎｃｏｌｏｇｙ，” Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ ２０１５，Ｖｏｌ．１４，ｐａｇｅｓ ６０３－６２２に記載されており、その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、免疫腫瘍剤は、Ｊｅｒｒｙ Ｌ．Ａｄａｍｓ ｅｔ ａｌ．の表１に記載されている例から選択される。いくつかの実施形態では、免疫腫瘍剤は、Ｊｅｒｒｙ Ｌ．Ａｄａｍｓ ｅｔ ａｌ．の表２に列挙されたものから選択される免疫腫瘍標的を標的とする小分子である。いくつかの実施形態では、免疫腫瘍剤は、Ｊｅｒｒｙ Ｌ．Ａｄａｍｓ ｅｔ ａｌ．の表２に列挙されたものから選択される小分子薬である。
いくつかの実施形態では、免疫腫瘍剤は、内容が参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｐｅｔｅｒ Ｌ．Ｔｏｏｇｏｏｄ，“Ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｉｍｍｕｎｏ－ｏｎｃｏｌｏｇｙ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｇｅｎｔｓ，” Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２０１８，Ｖｏｌ．２８，ｐａｇｅｓ ３１９－３２９に記載されている小分子免疫腫瘍剤から選択される。いくつかの実施形態では、免疫腫瘍剤は、Ｐｅｔｅｒ Ｌ．Ｔｏｏｇｏｏｄに記載されているように、経路を標的とする薬剤である。
いくつかの実施形態では、免疫腫瘍剤は、内容が参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｓａｎｄｒａ Ｌ．Ｒｏｓｓ ｅｔ ａｌ．，“Ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｔ ｃｅｌｌ ｅｎｇａｇｅｒ （ＢｉＴＥ（登録商標））ａｎｔｉｂｏｄｙ ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｓ ｃａｎ ｍｅｄｉａｔｅ ｂｙｓｔａｎｄｅｒ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌ ｋｉｌｌｉｎｇ”，ＰＬｏＳ ＯＮＥ １２（８）： ｅ０１８３３９０に記載されているものから選択される。いくつかの実施形態では、免疫腫瘍剤は、二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体コンストラクトである。いくつかの実施形態では、二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体コンストラクトは、ＣＤ１９／ＣＤ３二重特異性抗体コンストラクトである。いくつかの実施形態では、二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体コンストラクトは、ＥＧＦＲ／ＣＤ３二重特異性抗体コンストラクトである。いくつかの実施形態では、二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体コンストラクトは、Ｔ細胞を活性化する。いくつかの実施形態では、二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体コンストラクトは、Ｔ細胞を活性化して、これによりＴ細胞はバイスタンダー細胞上の細胞間接着分子１（ＩＣＡＭ－１）及びＦＡＳのアップレギュレーションを誘導するサイトカインを放出する いくつかの実施形態では、二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体コンストラクトは、Ｔ細胞を活性化して、これによりＴ細胞はバイスタンダー細胞溶解を誘導する。いくつかの実施形態では、バイスタンダー細胞は固形腫瘍内にある。いくつかの実施形態では、溶解されるバイスタンダー細胞は、ＢｉＴＥ（登録商標）活性化Ｔ細胞に近接している。いくつかの実施形態では、バイスタンダー細胞は、腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）陰性癌細胞を含む。いくつかの実施形態では、バイスタンダー細胞は、ＥＧＦＲ陰性癌細胞を含む。いくつかの実施形態では、免疫腫瘍剤は、ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ１軸及び／またはＣＴＬＡ４をブロックする抗体である。いくつかの実施形態では、免疫腫瘍剤は、エクスビボで増殖した腫瘍浸潤性Ｔ細胞である。いくつかの実施形態では、免疫腫瘍剤は、Ｔ細胞を腫瘍関連表面抗原（ＴＡＡ）と直接接続する二重特異性抗体コンストラクトまたはキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）である。
例示的な免疫チェックポイント阻害剤
いくつかの実施形態では、免疫腫瘍剤は、本明細書に記載の免疫チェックポイント阻害剤である。
本明細書で使用される「チェックポイント阻害剤」という用語は、がん細胞が患者の免疫系を回避するのを防止するのに有用な薬剤に関する。抗腫瘍免疫破壊の主な機序の１つは「Ｔ細胞の疲弊」として知られており、これは、阻害性受容体のアップレギュレーションをもたらす抗原への長期曝露に起因する。これらの阻害性受容体は、無差別な免疫反応を予防するために、免疫チェックポイントとして機能する。
ＰＤ－１、及び細胞毒性Ｔ－リンパ球抗原４（ＣＴＬＡ－４、Ｂ及びＴリンパ球アテニュエータ（ＢＴＬＡ；ＣＤ２７２）、Ｔ細胞免疫グロブリン及びムチンドメイン－３（Ｔｉｍ－３）、リンパ球活性化遺伝子－３（Ｌａｇ－３；ＣＤ２２３）などの共阻害性受容体は、チェックポイント制御因子と称されることが多い。それらは、細胞周期進行及び他の細胞内シグナル伝達プロセスが進行するべきかを細胞外情報が指令することが可能になる、分子「ゲートキーパー」として機能する。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１に対する抗体である。ＰＤ－１は、プログラム細胞死１受容体（ＰＤ－１）に結合して、この受容体が阻害性リガンドＰＤＬ－１に結合するのを防ぎ、こうして、腫瘍が宿主の抗腫瘍免疫応答を抑制する能力を無効にする。
いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、生物学的治療薬または小分子である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、モノクローナル抗体、ヒト化抗体、完全ヒト抗体、融合タンパク質、またはそれらの組み合わせである。チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＰＤ１、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０、ＣＧＥＮ－１５０４９、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、Ａ２ａＲ、Ｂ－７ファミリーのリガンドまたはそれらの組み合わせから選択されるチェックポイントタンパク質を阻害する。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＰＤ１、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０、ＣＧＥＮ－１５０４９、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、Ａ２ａＲ、Ｂ－７ファミリーのリガンドまたはそれらの組み合わせから選択されるチェックポイントタンパク質のリガンドと相互作用する。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、免疫刺激剤、Ｔ細胞増殖因子、インターロイキン、抗体、ワクチン、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、インターロイキンは、ＩＬ－７またはＩＬ－１５である。いくつかの実施形態では、インターロイキンは、グリコシル化ＩＬ－７である。さらなる態様では、ワクチンは、樹状細胞（ＤＣ）ワクチンである。
チェックポイント阻害剤には、統計的に有意な様式で免疫系の阻害経路をブロックまたは阻害する任意の薬剤が含まれる。そのような阻害剤は、小分子阻害剤を含むことができ、または免疫チェックポイント受容体に結合してブロックまたは阻害する抗体もしくはその抗原結合断片、または免疫チェックポイント受容体リガンドに結合してブロックもしくは阻害する抗体を含むことができる。ブロックまたは阻害のために標的とすることができる例示的な免疫チェックポイント分子には、ＣＴＬＡ－４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＰＤ１、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４（ＣＤ２ファミリーの分子に属し、ＮＫ、γδ及びメモリＣＤ８＋（αβ）Ｔ細胞のすべてに発現する）、ＣＤ１６０（ＢＹ５５とも称される）、ＣＧＥＮ－１５０４９、ＣＨＫ１及びＣＨＫ２キナーゼ、Ａ２ａＲ及び種々のＢ－７ファミリーのリガンドが含まれるが、これらに限定されない。Ｂ７ファミリーリガンドには、Ｂ７－１、Ｂ７－２、Ｂ７－ＤＣ、Ｂ７－Ｈ１、Ｂ７－Ｈ２、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、Ｂ７－Ｈ５、Ｂ７－Ｈ６、及びＢ７－Ｈ７が含まれるが、これらに限定されない。チェックポイント阻害剤には、ＣＴＬＡ－４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＰＤ１、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０及びＣＧＥＮ－１５０４９のうちの１つまたは複数に結合して、その活性をブロックまたは阻害する、抗体もしくはその抗原結合断片、他の結合タンパク質、生物学的治療薬または小分子が含まれる。例示的な免疫チェックポイント阻害剤には、トレメリムマブ（ＣＴＬＡ－４ブロッキング抗体）、抗ＯＸ４０、ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体（抗Ｂ７－Ｈ１；ＭＥＤＩ４７３６）、ＭＫ－３４７５（ＰＤ－１ブロッカー）、ニボルマブ（抗ＰＤ１抗体）、ＣＴ－０１１（抗ＰＤ１抗体）、ＢＹ５５モノクローナル抗体、ＡＭＰ２２４（抗ＰＤＬ１抗体）、ＢＭＳ－９３６５５９（抗ＰＤＬ１抗体）、ＭＰＬＤＬ３２８０Ａ（抗ＰＤＬ１抗体）、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ（抗ＰＤＬ１抗体）及びイピリムマブ（抗ＣＴＬＡ－４チェックポイント阻害剤）が含まれる。チェックポイントタンパク質リガンドには、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＣＤ２８、ＣＤ８６及びＴＩＭ－３が含まれるが、これらに限定されない。
ある特定の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１アンタゴニスト、ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト、及びＣＴＬＡ－４アンタゴニストから選択される。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ（登録商標））、イピリムマブ（ＹＥＲＶＯＹ（登録商標））、及びペムブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標））からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ（抗ＰＤ－１抗体、ＯＰＤＩＶＯ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；ペムブロリズマブ（抗ＰＤ－１抗体、ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ）；イピリムマブ（抗ＣＴＬＡ－４抗体、ＹＥＲＶＯＹ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；デュルバルマブ（抗ＰＤ－Ｌ１抗体、ＩＭＦＩＮＺＩ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；及びアテゾリズマブ（抗ＰＤ－Ｌ１抗体、ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）から選択される。
いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ランブロリズマブ（ＭＫ－３４７５）、ニボルマブ（ＢＭＳ－９３６５５８）、ピジリズマブ（ＣＴ－０１１）、ＡＭＰ－２２４、ＭＤＸ－１１０５、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＢＭＳ－９３６５５９、イピリムマブ、リルルマブ、ＩＰＨ２１０１、ペムブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標））、及びトレメリムマブ、からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＲＥＧＮ２８１０（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、すなわち基底細胞癌（ＮＣＴ０３１３２６３６）；ＮＳＣＬＣ（ＮＣＴ０３０８８５４０）；皮膚扁平上皮癌（ＮＣＴ０２７６０４９８）；リンパ腫（ＮＣＴ０２６５１６６２）；及び黒色腫（ＮＣＴ０３００２３７６）を有する患者において試験された抗ＰＤ－１抗体；びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫及び多発性骨髄腫に関する臨床試験中の、ピジリズマブ（ＣｕｒｅＴｅｃｈ）、すなわちＣＴ－０１１としても知られており、ＰＤ－１に結合する抗体；非小細胞肺癌、メルケル細胞癌、中皮腫、固形腫瘍、腎癌、卵巣癌、膀胱癌、頭頸部癌、及び胃癌に関する臨床試験中の、アベルマブ（ＢＡＶＥＮＣＩＯ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ／Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ）、ＭＳＢ００１０７１８Ｃとしても知られている）、すなわち完全ヒトＩｇＧ１抗ＰＤ－Ｌ１抗体；ならびに非小細胞肺癌、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌及び進行性、または転移性固形腫瘍に関する臨床試験中の、ＰＤＲ００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、すなわちＰＤ－１に結合する阻害性抗体、である。トレメリムマブ（ＣＰ－６７５，２０６；Ａｓｔｒａｚｅｎｅｃａ）は、中皮腫、大腸癌、腎臓癌、乳癌、肺癌及び非小細胞肺癌、膵臓導管腺癌、膵臓癌、生殖細胞癌、頭頸部の扁平上皮細胞癌、肝細胞癌、前立腺癌、子宮内膜癌、肝臓における転移性癌、肝臓癌、大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、卵巣癌、子宮頚癌、転移性未分化甲状腺癌、尿路上皮癌、卵管癌、多発性骨髄腫、膀胱癌、軟組織肉腫及び黒色腫を含む、複数の適応症に関する臨床試験において試験された、ＣＴＬＡ－４に対する完全ヒトモノクローナル抗体である。ＡＧＥＮ－１８８４（Ａｇｅｎｕｓ）は、進行性固形腫瘍（ＮＣＴ０２６９４８２２）の第１相臨床試験で試験されている抗ＣＴＬＡ４抗体である。
いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、Ｔ細胞免疫グロブリンムチン含有タンパク質－３（ＴＩＭ－３）の阻害剤である。本発明で使用することができるＴＩＭ－３阻害剤には、ＴＳＲ－０２２、ＬＹ３３２１３６７及びＭＢＧ４５３が含まれる。ＴＳＲ－０２２（Ｔｅｓａｒｏ）は、固形腫瘍（ＮＣＴ０２８１７６３３）で現在試験中である抗ＴＩＭ－３抗体である。ＬＹ３３２１３６７（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）は、固形腫瘍（ＮＣＴ０３０９９１０９）で現在試験中である抗ＴＩＭ－３抗体である。ＭＢＧ４５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）は、進行性悪性腫瘍（ＮＣＴ０２６０８２６８）で現在試験中である抗ＴＩＭ－３抗体である。
いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ある特定のＴ細胞及びＮＫ細胞上の免疫受容体である、Ｉｇ及びＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体、すなわちＴＩＧＩＴの阻害剤である。本発明において使用することができるＴＩＧＩＴ阻害剤には、ＢＭＳ－９８６２０７（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体（ＮＣＴ０２９１３３１３）；ＯＭＰ－３１３Ｍ３２（Ｏｎｃｏｍｅｄ）；及び抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体（ＮＣＴ０３１１９４２８）が含まれる。
いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、リンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ－３）の阻害剤である。本発明において使用することができるＬＡＧ－３阻害剤には、ＢＭＳ－９８６０１６及びＲＥＧＮ３７６７及びＩＭＰ３２１が含まれる。抗ＬＡＧ－３抗体であるＢＭＳ－９８６０１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）は、神経膠芽腫及び神経膠肉腫（ＮＣＴ０２６５８９８１）で現在試験中である。ＲＥＧＮ３７６７（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）も抗ＬＡＧ－３抗体であり、悪性腫瘍（ＮＣＴ０３００５７８２）において現在試験中である。ＩＭＰ３２１（Ｉｍｍｕｔｅｐ Ｓ．Ａ．）は、ＬＡＧ－３－Ｉｇ融合タンパク質であり、黒色腫（ＮＣＴ０２６７６８６９）；腺癌（ＮＣＴ０２６１４８３３）；及び転移性乳癌（ＮＣＴ００３４９９３４）において現在試験中である。
本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤には、ＯＸ４０アゴニストが含まれる。臨床試験で現在試験中であるＯＸ４０アゴニストには、転移性腎臓癌（ＮＣＴ０３０９２８５６）ならびに進行性がん及び新生物（ＮＣＴ０２５５４８１２；ＮＣＴ０５０８２５６６）における、ＰＦ－０４５１８６００／ＰＦ－８６００（Ｐｆｉｚｅｒ）、すなわちアゴニスト性抗ＯＸ４０抗体；がんの第１相臨床試験（ＮＣＴ０２５２８３５７）におけるＧＳＫ３１７４９９８（Ｍｅｒｃｋ）、すなわちアゴニスト性抗ＯＸ４０抗体；進行性固形腫瘍（ＮＣＴ０２３１８３９４及びＮＣＴ０２７０５４８２）におけるＭＥＤＩ０５６２（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、すなわち、アゴニスト性抗ＯＸ４０抗体；大腸癌（ＮＣＴ０２５５９０２４）、乳癌（ＮＣＴ０１８６２９００）、頭頸部癌（ＮＣＴ０２２７４１５５）及び転移性前立腺癌（ＮＣＴ０１３０３７０５）を有する患者における、ＭＥＤＩ６４６９、すなわち、アゴニスト性抗ＯＸ４０抗体（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ならびに進行性がん（ＮＣＴ０２７３７４７５）におけるＢＭＳ－９８６１７８（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、すなわちアゴニスト性抗ＯＸ４０抗体が含まれる。
本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤には、ＣＤ１３７（４－１ＢＢとも呼ばれる）アゴニストが含まれる。臨床試験で現在試験中のＣＤ１３７アゴニストには、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＮＣＴ０２９５１１５６）、ならびに進行性がん及び新生物（ＮＣＴ０２５５４８１２及びＮＣＴ０５０８２５６６）における、ウトミルマブ（ＰＦ－０５０８２５６６、Ｐｆｉｚｅｒ）、すなわちアゴニスト性抗ＣＤ１３７抗体；黒色腫及び皮膚癌（ＮＣＴ０２６５２４５５）ならびに神経膠芽腫及び膠肉腫（ＮＣＴ０２６５８９８１）におけるウレルマブ（ＢＭＳ－６６３５１３、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、すなわちアゴニスト性抗ＣＤ１３７抗体；ＣＴＸ－４７１（Ｃｏｍｐａｓｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、転移性または局所的進行性悪性腫瘍（ＮＣＴ０３８８１４８８）におけるアゴニスト性抗ＣＤ１３７抗体、が含まれる。
本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤には、ＣＤ２７アゴニストが含まれる。臨床試験において現在試験中のＣＤ２７アゴニストには、扁平上皮細胞頭頸部癌、卵巣癌、大腸癌、腎細胞癌及び神経膠芽腫（ＮＣＴ０２３３５９１８）；リンパ腫（ＮＣＴ０１４６０１３４）；ならびに神経膠腫及び星状細胞腫（ＮＣＴ０２９２４０３８）におけるバルリルマブ（ＣＤＸ－１１２７、Ｃｅｌｌｄｅｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、すなわちアゴニスト性抗ＣＤ２７抗体が含まれる。
本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤には、グルココルチコイド誘導性腫瘍壊死因子受容体（ＧＩＴＲ）アゴニストが含まれる。臨床試験において現在試験中のＧＩＴＲアゴニストには、悪性黒色腫及び他の悪性固形腫瘍（ＮＣＴ０１２３９１３４及びＮＣＴ０２６２８５７４）におけるＴＲＸ５１８（Ｌｅａｐ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、すなわちアゴニスト性抗ＧＩＴＲ抗体；固形腫瘍及びリンパ腫（ＮＣＴ０２７４０２７０）におけるＧＷＮ３２３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、すなわちアゴニスト性抗ＧＩＴＲ抗体；進行性がん（ＮＣＴ０２６９７５９１及びＮＣＴ０３１２６１１０）におけるＩＮＣＡＧＮ０１８７６（Ｉｎｃｙｔｅ／Ａｇｅｎｕｓ）、すなわちアゴニスト性抗ＧＩＴＲ抗体；固形腫瘍（ＮＣＴ０２１３２７５４）におけるＭＫ－４１６６（Ｍｅｒｃｋ）、すなわちアゴニスト性抗ＧＩＴＲ抗体、ならびに進行性固形腫瘍（ＮＣＴ０２５８３１６５）におけるＭＥＤＩ１８７３（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、すなわちヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインを有するアゴニスト性六量体ＧＩＴＲリガンド分子、が含まれる。
本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤には、誘導性Ｔ細胞共刺激因子（ＩＣＯＳ、ＣＤ２７８としても知られる）アゴニストが含まれる。臨床試験において現在試験中のＩＣＯＳアゴニストには、リンパ腫（ＮＣＴ０２５２０７９１）におけるＭＥＤＩ－５７０（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）、すなわちアゴニスト性抗ＩＣＯＳ抗体；第１相試験（ＮＣＴ０２７２３９５５）における、ＧＳＫ３３５９６０９（Ｍｅｒｃｋ）、すなわちアゴニスト性抗ＩＣＯＳ抗体；第１相試験（ＮＣＴ０２９０４２２６）における、ＪＴＸ－２０１１（Ｊｏｕｎｃｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、すなわちアゴニスト性抗ＩＣＯＳ抗体、が含まれる。
本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤には、キラーＩｇＧ様受容体（ＫＩＲ）阻害剤が含まれる。臨床試験において現在試験中のＫＩＲ阻害剤には、白血病（ＮＣＴ０１６８７３８７、ＮＣＴ０２３９９９１７、ＮＣＴ０２４８１２９７、ＮＣＴ０２５９９６４９）、多発性骨髄腫（ＮＣＴ０２２５２２６３）及びリンパ腫（ＮＣＴ０１５９２３７０）における、リリルマブ（ＩＰＨ２１０２／ＢＭＳ－９８６０１５、Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ／Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、すなわち抗ＫＩＲ抗体；骨髄腫（ＮＣＴ０１２２２２８６及びＮＣＴ０１２１７２０３）における、ＩＰＨ２１０１（１－７Ｆ９、Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ）；ならびにリンパ腫（ＮＣＴ０２５９３０４５）における、ＩＰＨ４１０２（Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ）、すなわち長い細胞質尾部の３つのドメイン（ＫＩＲ３ＤＬ２）に結合する抗ＫＩＲ抗体、が含まれる。
本発明で使用できるチェックポイント阻害剤には、ＣＤ４７とシグナル制御タンパク質アルファ（ＳＩＲＰａ）との間の相互作用のＣＤ４７阻害剤が含まれる。臨床試験において現在試験中のＣＤ４７／ＳＩＲＰａ阻害剤には、第１相試験（ＮＣＴ０３０１３２１８）における、ＡＬＸ－１４８（Ａｌｅｘｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、すなわちＣＤ４７に結合してＣＤ４７／ＳＩＲＰａ媒介性シグナル伝達を防ぐ（ＳＩＲＰａ）のアンタゴニスト性バリアント；第１相の臨床試験（ＮＣＴ０２８９０３６８及びＮＣＴ０２６６３５１８）における、ＴＴＩ－６２１（ＳＩＲＰａ－Ｆｃ、Ｔｒｉｌｌｉｕｍ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、すなわち、ＳＩＲＰａのＮ末端ＣＤ４７結合ドメインとヒトＩｇＧ１のＦｃドメインとを連結させることにより生成する可溶性組換え融合タンパク質は、ヒトＣＤ４７に結合して、ヒトＣＤ４７がその「食べるな（ｄｏ ｎｏｔ ｅａｔ）」シグナルをマクロファージに送達するのを防止することにより作用する；白血病（ＮＣＴ０２６４１００２）における、ＣＣ－９０００２（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、すなわち、抗ＣＤ４７抗体；ならびに大腸の新生物及び固形腫瘍（ＮＣＴ０２９５３７８２）、急性骨髄性白血病（ＮＣＴ０２６７８３３８）及びリンパ腫（ＮＣＴ０２９５３５０９）における、Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４（Ｆｏｒｔｙ Ｓｅｖｅｎ，Ｉｎｃ．）が含まれる。
本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤には、ＣＤ７３阻害剤が含まれる。臨床試験において現在試験中のＣＤ７３阻害剤には、固形腫瘍（ＮＣＴ０２５０３７７４）における、ＭＥＤＩ９４４７（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）、すなわち、抗ＣＤ７３抗体；及び固形腫瘍（ＮＣＴ０２７５４１４１）における、ＢＭＳ－９８６１７９（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、すなわち抗ＣＤ７３抗体が含まれる。
本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤には、インターフェロン遺伝子刺激因子タンパク質（ＳＴＩＮＧ、膜貫通タンパク質１７３、またはＴＭＥＭ１７３としても知られる）のアゴニストが含まれる。臨床試験において現在試験中のＳＴＩＮＧのアゴニストには、リンパ腫（ＮＣＴ０３０１０１７６）における、ＭＫ－１４５４（Ｍｅｒｃｋ）、すなわちアゴニスト性合成環式ジヌクレオチド；ならびに第１相試験（ＮＣＴ０２６７５４３９及びＮＣＴ０３１７２９３６）における、ＡＤＵ－Ｓ１００（ＭＩＷ８１５、Ａｄｕｒｏ Ｂｉｏｔｅｃｈ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、すなわちアゴニスト性合成環式ジヌクレオチドが含まれる。
本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤には、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤が含まれる。臨床試験において現在試験中のＣＳＦ１Ｒ阻害剤には、大腸癌、膵臓癌、転移性及び進行性がん（ＮＣＴ０２７７７７１０）ならびに黒色腫、非小細胞肺癌、扁平上皮細胞頭頸部癌、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）及び卵巣癌（ＮＣＴ０２４５２４２４）における、ペキシダルチニブ（ＰＬＸ３３９７、Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）、すなわち、ＣＳＦ１Ｒ低分子阻害剤；ならびに膵臓癌（ＮＣＴ０３１５３４１０）、黒色腫（ＮＣＴ０３１０１２５４）及び固形腫瘍（ＮＣＴ０２７１８９１１）における、ＩＭＣ－ＣＳ４（ＬＹ３０２２８５５、Ｌｉｌｌｙ）、すなわち抗ＣＳＦ－１Ｒ抗体；ならびに進行性固形腫瘍（ＮＣＴ０２８２９７２３）における、ＢＬＺ９４５（４－［２（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）－ベンゾチアゾール－６－イルオキシル］－ピリジン－２－カルボン酸メチルアミド、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、すなわち、ＣＳＦ１Ｒの経口利用可能な阻害剤が含まれる。
本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤には、ＮＫＧ２Ａ受容体阻害剤が含まれる。臨床試験において現在試験中のＮＫＧ２Ａ受容体阻害剤には、頭頸部の新生物（ＮＣＴ０２６４３５５０）及び慢性リンパ球性白血病（ＮＣＴ０２５５７５１６）における、モナリズマブ（ＩＰＨ２２０１、Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ）、すなわち抗ＮＫＧ２Ａ抗体が含まれる。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、イピリムマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、またはピジリズマブから選択される。
以下の実施例は、本発明を説明することを意図しており、本発明を限定するものと解釈されるべきではない。特に明記しない限り、すべてのアミノ酸は、Ｌ配置で使用した。
Figure 2023538906000004
実施例１．ＢＴ８００９適応症選択を導くためのネクチン－４発現のマルチ腫瘍調査
１．１ネクチン－４ ＩＨＣプロトコル
試薬／プローブ／抗体
Figure 2023538906000005
Figure 2023538906000006
 手順
１．組織を固定して包埋し、切片を切断して正に帯電したスライドに取り付け、標準的な方法に従って切片を脱パラフィンし、再水和する
２．Ｌｅｉｃａ Ｂｏｎｄ ＩＩＩに試料を装填する
３．Ｂｏｎｄ Ｄｅｗａｘ ｓｏｌｕｔｉｏｎとともに室温にて２分間、インキュベートする
４．アルコールとともに室温にて２分間、インキュベートする。
５．Ｂｏｎｄ Ｗａｓｈ Ｓｏｌｕｔｉｏｎですすぐ
６．Ｂｏｎｄ Ｅｐｉｔｏｐｅ Ｒｅｔｒｉｅｖａｌ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ １とともに１００℃にて２０分間インキュベートする
７．Ｂｏｎｄ Ｗａｓｈ Ｓｏｌｕｔｉｏｎですすぐ
８．Ｂｏｎｄ Ｐｅｒｏｘｉｄｅ Ｂｌｏｃｋで周囲温度にて５分間ブロックする
９．Ｂｏｎｄ Ｗａｓｈ Ｓｏｌｕｔｉｏｎですすぐ
１０．Ｄａｋｏ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｂｌｏｃｋで周囲温度にて１０分間、ブロックする
１１．Ｂｏｎｄ Ｗａｓｈ Ｓｏｌｕｔｉｏｎで洗浄する
１２．Ｄａｋｏ Ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ Ｒｅｄｕｃｉｎｇ Ｄｉｌｕｅｎｔで希釈した抗ネクチン－４抗体（１０ｕｇ／ｍｌ）とともに周囲温度にて３０分間インキュベートする
１３．Ｂｏｎｄ Ｗａｓｈ Ｓｏｌｕｔｉｏｎですすぐ
１４．Ｐｏｓｔ Ｐｒｉｍａｒｙとともに室温にて１５分間インキュベートする
１５．Ｂｏｎｄ Ｗａｓｈ Ｓｏｌｕｔｉｏｎですすぐ
１６．Ｂｏｎｄ Ｐｏｌｙｍｅｒとともに室温にて１５分間インキュベートする
１７．Ｂｏｎｄ Ｗａｓｈ Ｓｏｌｕｔｉｏｎですすぐ
１８．Ｂｏｎｄ Ｍｉｘｅｄ ＤＡＢ Ｒｅｆｉｎｅ Ｒｅａｇｅｎｔ（パート１）に続いてＢｏｎｄ Ｍｉｘｅｄ ＤＡＢ Ｒｅｆｉｎｅ Ｒｅａｇｅｎｔ（パート２）とともに周囲温度にて１０分間インキュベートする
１９．ＤＩ水ですすぐ
２０．Ｂｏｎｄヘマトキシリンとともに周囲温度にて５分間インキュベートする
２１．ＤＩ水ですすぐ
２２．Ｂｏｎｄ Ｗａｓｈ Ｓｏｌｕｔｉｏｎですすぐ
２３．ＤＩ水ですすぐ
２４．取りはずし、等級分けしたアルコール（ｇｒａｄｅｄ ａｌｃｏｈｏｌｓ）で脱水し、周囲温度にて７分間キシレンで透徹化する
２５．カバースリップ
ネクチン－４ ＩＨＣスコアリング
Ｈスコア法を使用して、ネクチン－４染色結果をスコア付けする（０が陰性であり、３が強い染色である０～３のスケールで、細胞のパーセント×それらの染色強度の積の合計として定義される）。細胞膜及び細胞質の独立したＨスコアを生成して、２つの区分を区別することができる。
１．２結果
ウサギモノクローナルα－ネクチン－４一次抗体（Ａｂｃａｍ、Ｂｕｒｌｉｎｇａｍｅ、ＣＡ）及びＢｏｎｄ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｒｅｆｉｎｅ検出キットを使用して、Ｌｅｉｃａプラットフォーム上で臨床グレードのネクチン－４ ＩＨＣアッセイを展開した。試料のサブセットで評価された腫瘍微小環境を用いて、食道癌、膵臓癌、膀胱癌、頭頸部癌、胃癌、非小細胞肺癌、乳癌、及び卵巣癌など、ネクチン－４の発現が高いと報告されているがんのタイプのＴＭＡを染色し、ネクチン－４レベルを手作業でスコア付けした。ネクチン－４ Ｈスコア（陽性腫瘍細胞の０～３×パーセントのスケールでの染色強度）を、腫瘍細胞膜及び腫瘍細胞質について病理学者が個別に作成した。腫瘍膜または細胞質のＨスコアが≧１００の場合、陽性と見なした。

Figure 2023538906000007
試験されたすべての適応症において、腫瘍膜と比較して、腫瘍細胞質においてより高度のネクチン－４陽性が観察された。乳癌及び膀胱癌は、ネクチン－４陽性の頻度が最も高かった。乳癌のサブタイプ分析により、ホルモン受容体陰性腫瘍及びヒト上皮成長因子受容体２陽性腫瘍におけるネクチン－４発現の比率が高いことが確認された。
結論：複数の腫瘍タイプにわたってＩＨＣによって測定されたネクチン－４発現の頻度によって、ＢＴ８００９プログラムの臨床戦略を導くことができる。
実施例２．ネクチン－４標的化二環毒素コンジュゲートＢＴ８００９の分子ベースの濃縮戦略
材料：ＵＳ Ｂｉｏｍａｘ（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤ）から腫瘍コアを取得し、ＴＭＡ構築及びそれに続くＩＨＣ染色、ならびにＤＮＡ抽出、及びその後の全エクソームシーケンシングのいずれにも使用した。ＴＭＡ（ＢＲ１３０１：https://www.biomax.us/tissue-arrays/Breast/BR1301）は、１２０のＴＮＢＣ症例及び対照で構成されている（ＴＮＢＣ対照：ＥＲ＋、ＰＲ＋、ＨＥＲ２＋の各２つ及びネクチン－４タンパク質発現対照：２つの脾臓組織と２つの皮膚組織）。
ネクチン－４タンパク質発現：ネクチン－４ ＩＨＣアッセイを使用してＩＨＣを実行した。腫瘍膜及び細胞質Ｈスコアは、病理学者によって決定された。
全エクソームシーケンシング：約１１０個のＴＮＢＣ試料について全エクソームシングを実行した。ＱｉａｇｅｎのＡｌｌＰｒｅｐ ＤＮＡ／ＲＮＡＦＦキットを使用して、ＦＦＰＥ組織からＤＮＡとＲＮＡを共抽出した。次の試料において、ＤＮＡ ＱＣ、全エクソームライブラリーの構築（ライブラリー調製及びハイブリッドキャプチャを含む）、及びエクソーム配列生成を実行した。ＤＮＡＱＣ及び配列メトリックカットオフに合格したすべての試料を、ＤＮＡバリアント分析に進めた。
ＤＮＡバリアント分析：ＧＡＴＫ４ ＭｕＴｅｃｔ２（ＳＮＶ／Ｉｎｄｅｌｓ）及びＧＡＴＫ４ ＣＮＶパイプラインを使用して、腫瘍のみの体細胞分析を正常なパネルに対して実行した。
全エクソームシーケンシングデータの前処理：合計１００個のコピー数セグメンテーションファイルは、Ｏｎｃｏｔａｔｏｒを使用して事前注釈付けされたフォーマットであった。注釈付きコピー数セグメンテーションファイルでは、ゲノム位置、コピー数コール（二倍体、増幅または削除）、平均ｌｏｇ２変換コピー比、及び一貫した倍数性を有する各連続染色体セグメントの領域内に位置する遺伝子を特定した。次に、これらのセグメントデータを、遺伝子が親染色体セグメントの対立遺伝子頻度に割り当てられた遺伝子レベルデータに拡張した。複数の染色体セグメント内に存在することによって示される、一貫性のない倍数性を有する遺伝子は、分析から除外した。
実験の目標は、ＢＴ８００９に対する患者のスクリーニング頻度、収量、及び応答の可能性を増加させ得る可能性のある腫瘍ネクチン－４タンパク質発現（すなわち、体細胞変異または遺伝子増幅）の定型的に測定される分子サロゲートを識別することであった。ここでは、乳癌、膀胱癌、肺癌を含むＴＣＧＡの９つの癌適応症において、ネクチン－４コピー数がネクチン－４ ｍＲＮＡ発現と関連していることが示される。さらに、ＴＣＧＡの＞３０のがん適応症全体で、ネクチン－４のコピー数は、ＳＤＨＣコピー数と高度に相関しており（これら２つの遺伝子は１ｑ２３で約２２５ｋｂ離れている）、これは複数の市販のＮＧＳパネルに含まれている。まとめると、これらの結果は、ＳＤＨＣ増幅の存在を、ネクチン－４陽性腫瘍の患者を識別するための濃縮ツールとして使用することができることを示唆している。１００個のＴＮＢＣヒト腫瘍試料を試験して、ネクチン－４及びＳＤＨＣのコピー数、ならびにＩＨＣによるネクチン－４タンパク質の発現状態を決定した。
結果：ＳＤＨＣ及びネクチン－４のコピー数は、高度に正の相関があることが観察された（Ｒ２＝０．９３）。さらに、ネクチン－４コピー数が≧３であるすべての（Ｎ＝２２）ＴＮＢＣ腫瘍は、ネクチン－４タンパク質発現が陽性であると識別され、ＢＴ８００９－１００への登録に必要なＨスコア閾値以上であった。対照的に、ネクチン－４／ＳＤＨＣについて２倍体である腫瘍のサブセット（ｎ＝３０）には、ネクチン－４陽性腫瘍と陰性腫瘍の両方が存在していた。このことは、ＳＤＨＣ／ネクチン－４増幅の存在を使用して、ネクチン－４発現腫瘍を識別する可能性を高めることができることを示唆している。
結論：ＳＤＨＣ増幅を伴う既存の患者ＮＧＳデータは、ＩＨＣを介してネクチン－４高発現腫瘍を有する患者を識別するのに有用であることが示された。
実施例３．ＭｕｌｔｉＯｍｙｘ（商標）ハイパープレックス免疫蛍光アッセイ
ＭｕｌｔｉＯｍｙｘ（商標）技術を利用して、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、乳癌及び膀胱癌ＦＦＰＥ試料のＥｐｈＡ２、ネクチン－４、ＣＤ１３７、ＣＤ１９、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＦＯＸＰ３、ＣＤ６９、ＣＤ４５ＲＯ、ＣＤ５６、ＣＤ６８、ＣＤ１１ｂ、グランザイムＢ、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＨＬＡ－ＡＢＣ、Ｋｉ６７、及び腫瘍セグメンテーションマーカーＰａｎＣＫを含む１９のバイオマーカーのパネルの発現を評価した。各ＦＦＰＥスライドを、組織の注釈及び選択のためにＮｅｏＧｅｎｏｍｉｃｓの病理学者に提示した。病理学者によって選択された腫瘍関連領域は、染色及び分析に使用した。染色は、単一の４ｕＭ ＦＦＰＥスライドを使用して実行した。各染色ラウンド内で、２つのシアニン色素標識（Ｃｙ３、Ｃｙ５）抗体を組み合わせて、最大２つのマーカーが認識された。次に、染色シグナルを画像化し、続いて新規色素の不活性化を行い、染色の繰り返しラウンドを可能にした。独自の深層学習ベースのワークフローを適用して、個々の細胞を識別し、すべての個々のマーカーについて細胞分類を実行し、分析のために組織及び腫瘍領域を識別した。個々の細胞及び領域の分類結果を組み合わせて、共発現の要約を生成し、目的の表現型の空間分布統計を算出した。
ＭｕｌｔｉＯｍｙｘ（商標）ハイパープレックス免疫蛍光アッセイが、１５の原発性ヒト腫瘍試料からインサイチュで、ネクチン－４及びＣＤ１３７陽性細胞の存在と、これらの細胞型のトポグラフィーを同時に定量化するために開発された。（図１０Ｂに示す）。各腫瘍試料で検出されたネクチン－４及びＣＤ１３７陽性細胞の頻度は、ネクチン－４陽性ＮＳＣＬＣ、ＨＮＳＣＣ、及び膀胱癌試料内にかなりのＣＤ１３７＋免疫細胞浸潤が存在することを示した。空間プロファイリング分析により、ＣＤ１３７＋免疫浸潤が腫瘍間質内で検出され、これらの一部が腫瘍コア内に深く浸透し、ネクチン－４陽性腫瘍細胞に最も近接していることがさらに明らかになった（図１０Ｃ）。より詳細なプロファイリングでは、分析したすべての腫瘍タイプで検出されたＣＤ１３７発現免疫細胞は、含まれるＣＤ４＋細胞及びＣＤ８＋Ｔ細胞、ならびにＣＤ６８＋マクロファージで主に構成されていた（図１０Ｄ）。ＣＤ１３７ ＴＩＣＡの作用はＴ細胞に限定されない場合があるが、これらのデータは、少なくともＣＤ１３７を担持するＴ細胞がネクチン－４を担持する腫瘍細胞と接触する可能性が高いことを示している。したがって、これらの観察結果は、ネクチン－４陽性ヒト癌の治療のための腫瘍標的化ＣＤ１３７アゴニストの開発を支持している。
本発明の数多くの実施形態が記載されているが、本発明の化合物及び方法を利用する他の実施形態を提供するために実施例を変更してもよいことは明らかである。したがって、本発明の範囲は、実施例として示された特定の実施形態によってではなく、出願及び特許請求の範囲によって定義されるべきであることが理解されよう。

Claims (46)

  1. 腫瘍組織におけるネクチン－４タンパク質レベル及び／またはＲＮＡ発現レベルが上昇している患者を識別または選択する方法であって、患者の腫瘍組織または循環腫瘍ＤＮＡ（ｃｔＤＮＡ）におけるネクチン－４ ＤＮＡコピー数を測定すること、及び前記腫瘍組織におけるネクチン－４ ＤＮＡコピー数が上昇している患者を選択すること、を含む、前記方法。
  2. 患者の腫瘍組織または循環腫瘍ＤＮＡ（ｃｔＤＮＡ）における前記ネクチン－４ ＤＮＡコピー数を測定する前記ステップが、次世代シーケンシング（ＮＧＳ）技術または配列ベースの配列キャプチャを使用することを含む、請求項１に記載の方法。
  3. 腫瘍組織におけるネクチン－４タンパク質レベル及び／またはＲＮＡ発現レベルが上昇している患者を識別または選択する方法であって、次世代シーケンシング（ＮＧＳ）技術または配列ベースの配列キャプチャを使用して、患者の前記ネクチン－４ ＤＮＡコピー数を測定すること、及びネクチン－４ ＤＮＡコピー数が上昇している患者を選択すること、を含む、前記方法。
  4. 腫瘍組織におけるネクチン－４タンパク質レベル及び／またはＲＮＡ発現レベルが上昇している患者を識別または選択する方法であって、患者の腫瘍組織または循環腫瘍ＤＮＡ（ｃｔＤＮＡ）におけるＳＤＨＣ ＤＮＡコピー数を測定すること、及び前記腫瘍組織におけるＳＤＨＣ ＤＮＡコピー数が上昇している患者を選択すること、を含む、前記方法。
  5. 患者の腫瘍組織または循環腫瘍ＤＮＡ（ｃｔＤＮＡ）における前記ＳＤＨＣ ＤＮＡコピー数を測定する前記ステップが、次世代シーケンシング（ＮＧＳ）技術または配列ベースの配列キャプチャを使用することを含む、請求項４に記載の方法。
  6. 腫瘍組織におけるネクチン－４タンパク質レベル及び／またはＲＮＡ発現レベルが上昇している患者を識別または選択する方法であって、次世代シーケンシング（ＮＧＳ）技術または配列ベースの配列キャプチャを使用して、患者の前記ＳＤＨＣ ＤＮＡコピー数を測定すること、及びＳＤＨＣ ＤＮＡコピー数が上昇している患者を選択すること、を含む、前記方法。
  7. 腫瘍組織におけるネクチン－４タンパク質レベル及び／またはＲＮＡ発現レベルが上昇している患者を識別または選択する方法であって、患者の腫瘍組織または循環腫瘍ＤＮＡ（ｃｔＤＮＡ）におけるＤＤＲ２ ＤＮＡコピー数を測定すること、及び前記腫瘍組織におけるＤＤＲ２ ＤＮＡコピー数が上昇している患者を選択すること、を含む、前記方法。
  8. 患者の腫瘍組織または循環腫瘍ＤＮＡ（ｃｔＤＮＡ）における前記ＤＤＲ２ ＤＮＡコピー数を測定する前記ステップが、次世代シーケンシング（ＮＧＳ）技術または配列ベースの配列キャプチャを使用することを含む、請求項７に記載の方法。
  9. 腫瘍組織におけるネクチン－４タンパク質レベル及び／またはＲＮＡ発現レベルが上昇している患者を識別または選択する方法であって、次世代シーケンシング（ＮＧＳ）技術または配列ベースの配列キャプチャを使用して、患者の前記ＤＤＲ２ ＤＮＡコピー数を測定すること、及びＤＤＲ２ ＤＮＡコピー数が上昇している患者を選択すること、を含む、前記方法。
  10. 前記患者が、膵臓癌、胃癌、膀胱癌、頭頸部癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、または卵巣癌を有する、請求項１～９のいずれか１項に記載の方法。
  11. 前記選択された患者が、約０．１以上、約０．２以上、約０．３以上、約０．４以上、約０．５以上、約０．６以上、約０．７以上、約０．８以上、約０．９以上、または約１．０以上のネクチン－４ Ｌｏｇ２（ＣＮ比）を有する、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
  12. 前記選択された患者が、約０．１以上、約０．２以上、約０．３以上、約０．４以上、約０．５以上、約０．６以上、約０．７以上、約０．８以上、約０．９以上、または約１．０以上のＳＤＨＣ Ｌｏｇ２（ＣＮ比）を有する、請求項４～６のいずれか１項に記載の方法。
  13. 前記選択された患者が、約０．１以上、約０．２以上、約０．３以上、約０．４以上、約０．５以上、約０．６以上、約０．７以上、約０．８以上、約０．９以上、または約１．０以上のＤＤＲ２ Ｌｏｇ２（ＣＮ比）を有する、請求項７～９のいずれか１項に記載の方法。
  14. 腫瘍組織におけるネクチン－４タンパク質及び／またはＲＮＡ発現レベルが上昇している患者におけるがんを治療する方法であって、ネクチン－４に特異的な二環毒素コンジュゲートもしくは二環ＴＩＣＡ、またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物を前記患者に投与することを含む、前記方法。
  15. 腫瘍組織においてネクチン－４タンパク質及び／またはＲＮＡ発現レベルが上昇している患者が、前記患者の腫瘍組織または循環腫瘍ＤＮＡ（ｃｔＤＮＡ）において測定される、約０．１以上、約０．２以上、約０．３以上、約０．４以上、約０．５以上、約０．６以上、約０．７以上、約０．８以上、約０．９以上、または約１．０以上のネクチン－４ Ｌｏｇ２（ＣＮ比）を有する患者を指す、請求項１４に記載の方法。
  16. 腫瘍組織においてネクチン－４タンパク質及び／またはＲＮＡ発現レベルが上昇している患者が、前記患者の腫瘍組織または循環腫瘍ＤＮＡ（ｃｔＤＮＡ）において測定される、約０．１以上、約０．２以上、約０．３以上、約０．４以上、約０．５以上、約０．６以上、約０．７以上、約０．８以上、約０．９以上、または約１．０以上のＳＤＨＣ Ｌｏｇ２（ＣＮ比）を有する患者を指す、請求項１４に記載の方法。
  17. 腫瘍組織においてネクチン－４タンパク質及び／またはＲＮＡ発現レベルが上昇している患者が、前記患者の腫瘍組織または循環腫瘍ＤＮＡ（ｃｔＤＮＡ）において測定される、約０．１以上、約０．２以上、約０．３以上、約０．４以上、約０．５以上、約０．６以上、約０．７以上、約０．８以上、約０．９以上、または約１．０以上のＤＤＲ２ Ｌｏｇ２（ＣＮ比）を有する患者を指す、請求項１４に記載の方法。
  18. 患者におけるがんを治療する方法であって、次世代シーケンシング（ＮＧＳ）技術または配列ベースの配列キャプチャによって決定される、腫瘍組織または循環腫瘍ＤＮＡ（ｃｔＤＮＡ）において、約０．１以上、約０．２以上、約０．３以上、約０．４以上、約０．５以上、約０．６以上、約０．７以上、約０．８以上、約０．９以上、または約１．０以上のネクチン－４ Ｌｏｇ２（ＣＮ比）を有する患者を選択すること、及びネクチン－４に特異的な二環毒素コンジュゲートもしくは二環ＴＩＣＡ、またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物を前記患者に投与することを含む、前記方法。
  19. 患者におけるがんを治療する方法であって、次世代シーケンシング（ＮＧＳ）技術または配列ベースの配列キャプチャによって決定される、腫瘍組織または循環腫瘍ＤＮＡ（ｃｔＤＮＡ）において、約０．１以上、約０．２以上、約０．３以上、約０．４以上、約０．５以上、約０．６以上、約０．７以上、約０．８以上、約０．９以上、または約１．０以上のＳＤＨＣ Ｌｏｇ２（ＣＮ比）を有する患者を選択すること、及びネクチン－４に特異的な二環毒素コンジュゲートもしくは二環ＴＩＣＡ、またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物を前記患者に投与することを含む、前記方法。
  20. 患者におけるがんを治療する方法であって、次世代シーケンシング（ＮＧＳ）技術または配列ベースの配列キャプチャによって決定される、腫瘍組織または循環腫瘍ＤＮＡ（ｃｔＤＮＡ）において、約０．１以上、約０．２以上、約０．３以上、約０．４以上、約０．５以上、約０．６以上、約０．７以上、約０．８以上、約０．９以上、または約１．０以上のＤＤＲ２ Ｌｏｇ２（ＣＮ比）を有する患者を選択すること、及びネクチン－４に特異的な二環毒素コンジュゲートもしくは二環ＴＩＣＡ、またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物を前記患者に投与することを含む、前記方法。
  21. 前記がんが、膵臓癌、胃癌、膀胱癌、頭頸部癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、または卵巣癌である、請求項１４～２０のいずれか１項に記載の方法。
  22. 免疫腫瘍剤を投与することをさらに含む、請求項１４～２１のいずれか１項に記載の方法。
  23. 前記免疫腫瘍剤が、ＰＤ－１アンタゴニストである、請求項２２に記載の方法。
  24. 前記ＰＤ－１アンタゴニストが、アンタゴニスト性ＰＤ－１抗体である、請求項２３に記載の方法。
  25. 前記アンタゴニスト性ＰＤ－１抗体が、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ＭＥＤＩ－０６８０、ピジリズマブ、ＡＭＰ－２２４、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、ＢＭＳ－９３６５５９、アベルマブ、またはセミプリマブから選択される、請求項２４に記載の方法。
  26. ネクチン－４に特異的な前記二環毒素コンジュゲートがＢＴ８００９であるか、または前記二環ＴＩＣＡがＢＴ７４８０である、請求項１４～２５のいずれか１項に記載の方法。
  27. 腫瘍組織におけるネクチン－４タンパク質レベル及び／またはＲＮＡ発現レベルが上昇している患者を識別または選択する方法であって、患者の腫瘍組織におけるネクチン－４タンパク質レベルを測定すること、及び前記腫瘍組織におけるネクチン－４タンパク質レベルが上昇している患者を選択することを含む、前記方法。
  28. 患者の腫瘍組織におけるネクチン－４タンパク質レベルを測定する前記ステップが、ネクチン－４多重化免疫蛍光（ｍＩＦ）アッセイを使用することを含む、請求項２７に記載の方法。
  29. 腫瘍組織においてネクチン－４タンパク質レベル及び／またはＲＮＡ発現レベルが上昇している患者を識別または選択する方法であって、ネクチン－４ ｍＩＦアッセイを使用して患者の腫瘍組織切片における染色強度を測定すること、及び前記ネクチン－４ ｍＩＦアッセイにおいて染色陽性である患者を選択すること、を含む、前記方法。
  30. 前記患者が、膵臓癌、胃癌、食道癌、膀胱癌、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、または卵巣癌を有する、請求項２７～２９のいずれか１項に記載の方法。
  31. 前記ネクチン－４ ｍＩＦアッセイでは、ネクチン－４の細胞外ドメイン（ＥＣＤ）に選択的に結合するウサギモノクローナルα－ネクチン－４一次抗体を使用する、請求項２８または２９に記載の方法。
  32. ネクチン－４の前記細胞外ドメイン（ＥＣＤ）に選択的に結合する前記ウサギモノクローナルα－ネクチン－４一次抗体が、ウサギモノクローナルα－ネクチン－４一次抗体ＹＭＷ－１－５８である、請求項３１に記載の方法。
  33. 前記ネクチン－４ ｍＩＦアッセイにおける染色陽性が、前記ネクチン－４ ｍＩＦアッセイにおける腫瘍組織切片における約１５以上、約２０以上、約３０以上、約４０以上、約５０以上、約７５以上、約１００以上、約１２５以上、または約１５０以上のＨスコアを指す、請求項２９に記載の方法。
  34. 前記ネクチン－４ ｍＩＦアッセイにおける染色陽性が、前記ネクチン－４ ｍＩＦアッセイにおける腫瘍組織切片における約１５以上、約２０以上、約３０以上、約４０以上、約５０以上、約７５以上、約１００以上、約１２５以上、または約１５０以上の腫瘍細胞膜のＨスコアを指す、請求項２９に記載の方法。
  35. 前記ネクチン－４ ｍＩＦアッセイにおける染色陽性が、前記ネクチン－４ ｍＩＦアッセイにおける腫瘍組織切片における約１５以上、約２０以上、約３０以上、約４０以上、約５０以上、約７５以上、約１００以上、約１２５以上、または約１５０以上の腫瘍細胞細胞質のＨスコアを指す、請求項２９に記載の方法。
  36. 腫瘍組織におけるネクチン－４タンパク質及び／またはＲＮＡ発現レベルが上昇している患者におけるがんを治療する方法であって、ネクチン－４に特異的な二環毒素コンジュゲートもしくは二環ＴＩＣＡ、またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物を前記患者に投与することを含む、前記方法。
  37. 腫瘍組織におけるネクチン－４タンパク質及び／またはＲＮＡ発現レベルが上昇している患者が、ネクチン－４ ｍＩＦアッセイにおける腫瘍組織切片において約１５以上、約２０以上、約３０以上、約４０以上、約５０以上、約７５以上、約１００以上、約１２５以上、または約１５０以上のＨスコアを有する患者を指す、請求項３６に記載の方法。
  38. 患者におけるがんを治療する方法であって、ネクチン－４ ｍＩＦアッセイにおける腫瘍組織切片において約１５以上、約２０以上、約３０以上、約４０以上、約５０以上、約７５以上、約１００以上、約１２５以上、または約１５０以上のＨスコアを有する患者を選択すること、及びネクチン－４に特異的な二環毒素コンジュゲートもしくは二環ＴＩＣＡ、またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物を前記患者に投与することを含む、前記方法。
  39. 前記がんが、膵臓癌、胃癌、食道癌、膀胱癌、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、または卵巣癌である、請求項３６～３８のいずれか１項に記載の方法。
  40. 前記ネクチン－４ ｍＩＦアッセイでは、ネクチン－４の細胞外ドメイン（ＥＣＤ）に選択的に結合するウサギモノクローナルα－ネクチン－４一次抗体を使用する、請求項３７または３８に記載の方法。
  41. ネクチン－４の前記細胞外ドメイン（ＥＣＤ）に選択的に結合する前記ウサギモノクローナルα－ネクチン－４一次抗体が、ウサギモノクローナルα－ネクチン－４一次抗体ＹＭＷ－１－５８である、請求項４０に記載の方法。
  42. 前記Ｈスコアが、腫瘍細胞膜のＨスコアまたは腫瘍細胞細胞質のＨスコアを指す、請求項３８に記載の方法。
  43. 患者におけるがんを治療する方法であって、ネクチン－４ ｍＩＦアッセイにおける腫瘍組織切片において約１５以上、約２０以上、約３０以上、約４０以上、約５０以上、約７５以上、約１００以上、約１２５以上、または約１５０以上の腫瘍細胞膜のＨスコアを有する患者を選択すること、及びＢＴ８００９もしくはＢＴ７４８０、またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物を前記患者に投与することを含む、前記方法。
  44. 前記がんが、膵臓癌、胃癌、食道癌、膀胱癌、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、または卵巣癌である、請求項４３に記載の方法。
  45. 前記ネクチン－４ ｍＩＦアッセイでは、細胞外ドメイン（ＥＣＤ）に選択的に結合するウサギモノクローナルα－ネクチン－４一次抗体を使用する、請求項４３に記載の方法。
  46. ネクチン－４の前記細胞外ドメイン（ＥＣＤ）に選択的に結合する前記ウサギモノクローナルα－ネクチン－４一次抗体が、ウサギモノクローナルα－ネクチン－４一次抗体ＹＭＷ－１－５８である、請求項４５に記載の方法。
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