JP2023536158A - 抗インテグリンβ７抗体製剤及び装置 - Google Patents

Abstract

医薬製剤を含む、抗インテグリンβ７抗体又はその抗原結合フラグメントを含む製剤が提供される。そのような製剤を備える製造品、及びそのような製剤を使用する方法も提供される。【選択図】図４

Description

関連出願の相互参照

本出願は、２０２０年７月３１日に出願された米国仮特許出願第６３／０５９，４２７号の優先権を主張し、その内容は参照によりその全体が組み込まれ、優先権が主張される。

抗インテグリンβ７抗体又はその抗原結合フラグメントを含む製剤が提供され、それには、そのような製剤を含む医薬製剤及び装置、並びにそのような製剤及び装置を使用する方法が含まれる。
配列表

本出願には、ＥＦＳ－Ｗｅｂを介してＡＳＣＩＩフォーマットにて提出された配列表が含まれ、その全体が参照により本明細書に援用される。２０２１年７月２７日に作成された当該ＡＳＣＩＩコピーの名称は００Ｂ２０６１１３２ＳＬ．ｔｘｔであり、サイズは１３，６９７バイトである。

インテグリンは、細胞接着から遺伝子調節までの多数の細胞プロセスに関与するαβヘテロ二量体細胞表面受容体である（Ｈｙｎｅｓ Ｃｅｌｌ（１９９２）；６９：１１－２５；ａｎｄ Ｈｅｍｌｅｒ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（１９９０），８：３６５－３６８）。いくつかのインテグリンが疾患過程に関与しており、創薬の潜在的な標的として広く関心を集めている（Ｓｈａｒａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｓｅｍｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌ．（１９９５）；１６：３５９－３７８）．免疫系において、インテグリンは、炎症プロセス中の白血球の輸送、接着、及び浸潤に関与する（Ｎａｋａｊｉｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．（１９９４）；１７９：１１４５－１１５４）。インテグリンの差次的発現は細胞の接着特性を制御し、異なるインテグリンが異なる炎症応答に関与する（Ｂｕｔｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９６）；２７２：６０－６６．）。β７インテグリン（すなわち、α４β７及びαＥβ７）は、主に単球、リンパ球、好酸球、好塩基球及びマクロファージ上に発現されるが、好中球上には発現されない（Ｅｌｉｃｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ（１９９０）；６０：５７７－５８４）。α４β７インテグリンの一次リガンドは、細胞接着分子（ＭＡｄＣＡＭ）及び血管細胞接着分子（ＶＣＡＭ－１）における内皮表面タンパク質粘膜アドレスである（Ｍａｋａｒｅｍ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９９４）；２６９：４００５－４０１１）。炎症部位の高内皮細静脈（ＨＥＶ）上に発現したＭＡｄＣＡＭ及び／又はＶＣＡＭへのα４β７の結合は、白血球の内皮への堅固な接着、続いて炎症組織内への血管外遊出をもたらす（Ｃｈｕｌｕｙａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｓｅｍｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌ．，１９９５，１６：３９１４０４）。α４β７、ＭＡｄＣＡＭ又はＶＣＡＭに対するモノクローナル抗体は、喘息（Ｌａｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．（１９９５）；１５１：８２２－８２９．）、関節リウマチ（Ｂａｒｂａｄｉｌｌｏ ｅｔ ａｌ．，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｓｅｍｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌ．（１９９５）；１６：３７５－３７９）、大腸炎（Ｖｉｎｅｙ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（１９９６）；１５７：２４８８－２４９７）及び炎症性腸疾患（Ｐｏｄａｌｓｋｉ，Ｎ．Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．（１９９１）；３２５：９２８－９３７；Ｐｏｗｒｉｅ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅｒ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（１９９５）；２：１１５－１２３）等の慢性炎症性疾患の動物モデルにおいて有効なモジュレーターであることが示されている。

ヒト化抗インテグリンβ７抗体及びその抗原結合フラグメントが記載されている。例えば、国際公開第２００６／０２６７５９号を参照されたい。１つの特定の抗インテグリンβ７抗体であるエトロリズマブは、胃腸炎症性障害、例えば炎症性腸疾患、例えば潰瘍性大腸炎及びクローン病を治療するために臨床的に研究されている。中等度～重度の潰瘍性大腸炎におけるエトロリズマブの第１相研究の結果は、Ｒｕｔｇｅｅｒｔｓ ＰＪ，ｅｔ ａｌ．Ｇｕｔ ２０１３；６２：１１２２－１１３０に記載され、臨床的に有意な安全性シグナルが観察されなかったことを報告している。中等度～重度の潰瘍性大腸炎におけるエトロリズマブのグローバル多施設第２相研究の結果は、臨床的寛解の誘導によって測定されるエトロリズマブ治療の臨床的有効性の証拠を示した（Ｖｅｒｍｅｉｒｅ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ ２０１４；３８４：３０９－１８）。さらに、中等度～重度のクローン病患者をエトロリズマブで治療した後、臨床的に意味のある寛解が観察された（Ｓａｎｄｂｏｒｎ ｅｔ ａｌ．，ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ ｅｎｔｉｔｌｅｄ”Ｅｔｒｏｌｉｚｕｍａｂ ａｓ Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ Ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ Ｍｏｄｅｒａｔｅ ｔｏ Ｓｅｖｅｒｅ Ｃｒｏｈｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ：Ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｒｏｍ Ｂｅｒｇａｍｏｔ Ｃｏｈｏｒｔ １，”ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ ａｔ Ｕｎｉｔｅｄ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ Ｗｅｅｋ Ｃｏｎｇｒｅｓｓ，Ｏｃｔ．２８－Ｎｏｖ．２，２０１７）。したがって、エトロリズマブは、炎症性腸疾患における治療的処置選択肢としての有望性が実証されており、エトロリズマブの安全性及び有効性プロファイルを改良するための更なる研究が進行中である。

これまでに報告された研究のそれぞれにおいて、エトロリズマブは、臨床現場において医療提供者によって静脈内又は皮下のいずれかで投与された。皮下投与には、バイアル及びバイアル濃度１５０ｍｇ／ｍｌのシリンジを用いた。潰瘍性大腸炎及びクローン病等の炎症性腸疾患は慢性疾患であるため、エトロリズマブによる長期治療処置が必要となり得る。他の利点の中でも最適な患者の利便性及びコンプライアンスのために、エトロリズマブの自己投与又は介護者若しくは医療専門家による家庭内での投与が望ましい。したがって、自己投与装置及びそのような装置に適合するエトロリズマブの製剤の開発が有利であろう。

エトロリズマブ等の抗体を含むタンパク質は、従来の有機及び無機薬物（例えば、複雑な三次元構造に加えて複数の官能基を有する）よりも大きく複雑であるため、そのようなタンパク質の製剤化は特別な問題を引き起こす。タンパク質が生物学的に活性なままであるためには、製剤は、タンパク質の複数の官能基を分解から保護しながら、タンパク質のアミノ酸の少なくともコア配列の立体構造の完全性を無傷で保存しなければならない。タンパク質の分解経路は、化学的不安定性（例えば、新たな化学的実体をもたらす結合形成又は切断によるタンパク質の修飾を含む任意のプロセス）又は物理的不安定性（例えば、タンパク質の高次構造の変化）を伴い得る。化学的不安定性は、脱アミド、ラセミ化、加水分解、酸化、β脱離又はジスルフィド交換に起因し得る。物理的不安定性は、例えば、変性、凝集、沈殿又は吸着から生じ得る。３つの最も一般的なタンパク質分解経路は、タンパク質凝集、脱アミド及び酸化である。Ｃｌｅｌａｎｄ ｅｔ ａｌ Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｄｒｕｇ Ｃａｒｒｉｅｒ Ｓｙｓｔｅｍｓ １０（４）：３０７－３７７（１９９３）。

高濃度（例えば、＞１００ｍｇ／ｍＬ）液体抗体製剤は、例えば、治療的投与の経路のために、又は少量の製剤が望ましい治療用途のために、例えば、充填済み又は自己投与装置を使用することを含む皮下注射のために望ましい。しかしながら、高濃度の抗体製剤は、充填済みシリンジ又は自己投与装置の使用に関連する課題及び問題を含む多くの課題及び問題を提起する。１つの問題は、微粒子の形成による不安定性である。再構成された液体製剤では、この問題は界面活性剤（例えば、ポリソルベート）の使用によって対処されてきたが、界面活性剤は、更なる処理を困難にするため、液体製剤には適さないと考えられることがある。さらに、界面活性剤は、抗体の高分子性からの多数の分子間相互作用の結果として引き起こされる粘度上昇を更に低下させない。

ｐＨ及び最適な賦形剤の選択は、ポリソルベート誘発分解に起因する粒子形成の防止、特定のアミノ酸の異性化及び不十分な中間体の形成の防止、並びに製造のための利点を提供することに加えて貯蔵寿命の延長のために重要である。ｐＨ及び最適な賦形剤の選択はまた、製剤の開発、例えば保存条件との適合性、針安全装置又は自動注入装置又は自己投与装置を備えた充填済みシリンジ等の充填済みシリンジ含有装置を含む充填済みシリンジによる投与のために、例えば装置構成要素との適合性を確保し、低い注入力を提供するために重要である。

高い抗体濃度で長期安定性及び低粘度を有する、エトロリズマブを含む抗β７抗体を含む製剤を有することが非常に有利であろう。そのような特性を有する高抗体濃度製剤は、充填済みシリンジ及び自己投与装置との使用を含む、特定の投与経路、例えば皮下投与に非常に有利であろう。本明細書で提供される製剤は、これらの必要性に対処し、他の有用な利点を提供する。

高い抗体濃度で長期間の安定性及び低い粘度を有する抗β７抗体を含む製剤を有することが非常に有利であろう。そのような特性を有する高抗体濃度製剤は、特定の投与経路、例えば皮下投与に非常に有利であろう。本明細書で提供される製剤は、これらの必要性に対処し、他の有用な利点を提供する。

特許出願及び刊行物を含め、本明細書に引用される参考文献は全て、あらゆる目的のために、参照によりそれらの全体が援用される。

本開示の製剤は、少なくとも部分的に、本明細書に記載の抗インテグリンβ７抗体であるエトロリズマブを、ヒスチジン緩衝液及びコハク酸アルギニン並びに界面活性剤中に高濃度（約＞１００ｍｇ／ｍＬ）で製剤化することができ、そのような高抗体濃度製剤が低粘度であり、物理的及び化学的安定性を拡大し、効力を維持するという発見に基づく。本開示の製剤は、針安全装置付き充填済みシリンジ（ＰＦＳ－ＮＳＤ）等の自己投与装置に最適に適合する。特定の実施形態では、充填済みシリンジは自動注入装置に組み立てられる。本開示の製剤は、例えば、製品の安定性及び他の望ましい属性を維持しながら、本明細書に記載の皮下投与装置に包装することができる。本開示の製剤は、例えば胃腸炎症性障害、例えば炎症性腸疾患、例えば潰瘍性大腸炎及びクローン病の治療に有用である。

したがって、一態様では、抗インテグリンβ７抗体又はその抗原結合フラグメントを含む製剤が提供される。特定の実施形態では、製剤中の抗体又はその抗原結合フラグメントの濃度は少なくとも約１００ｍｇ／ｍＬであり、製剤の粘度は２５℃で約２０センチポアズ（ｃＰ）未満である。特定の実施形態では、製剤の粘度は、２５℃で約７ｃＰ未満である。

特定の実施形態では、抗インテグリンβ７抗体はモノクローナル抗体である。特定の実施形態では、抗インテグリンβ７抗体はヒト化抗体である。特定の実施形態では、抗インテグリンβ７抗体又はその抗原結合フラグメントは、３つの軽鎖超可変領域（ＨＶＲ）、ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２及びＨＶＲ－Ｌ３と、３つの重鎖ＨＶＲ、ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２及びＨＶＲ－Ｈ３とを含み、
（ｉ）ＨＶＲ－Ｌ１は、配列番号１で示されるアミノ酸配列を含み、
（ｉｉ）ＨＶＲ－Ｌ２は、配列番号２で示されるアミノ酸配列を含み、
（ｉｉｉ）ＨＶＲ－Ｌ３は、配列番号３で示されるアミノ酸配列を含み、
（ｉｖ）ＨＶＲ－Ｈ１は、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含み、
（ｖ）ＨＶＲ－Ｈ２は、配列番号５のアミノ酸配列を含み、
（ｖｉ）ＨＶＲ－Ｈ３は、配列番号６又は配列番号７で示されるアミノ酸配列を含む。

特定の実施形態では、抗インテグリンβ７抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と、配列番号９に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域とを含む。特定の実施形態では、抗インテグリンβ７抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号１０に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号１１に示されるアミノ酸配列を含む重鎖とを含む。特定の実施形態では、抗インテグリンβ７抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号１０に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号１２に示されるアミノ酸配列を含む重鎖とを含む。特定の実施形態では、抗インテグリンβ７抗体は、エトロリズマブである。特定の実施形態では、製剤中の抗インテグリンβ７抗体又はその抗原結合フラグメントの濃度は、約１００ｍｇ／ｍｌ～約２２０ｍｇ／ｍｌである。特定の実施形態では、製剤中の抗インテグリンβ７抗体又はその抗原結合フラグメントの濃度は約１５０ｍｇ／ｍｌである。

特定の実施形態では、製剤のｐＨは、５．０超から最大７．０である。特定の実施形態では、製剤のｐＨは５．５超である。特定の実施形態では、製剤のｐＨは５．６～６．１である。特定の実施形態では、製剤のｐＨは、５．８、５．７～５．９、又は５．７５～５．８５である。

特定の実施形態では、製剤はアルギニン－コハク酸塩を含む。特定の実施形態では、製剤中のコハク酸アルギニンの濃度は、約１００ｍＭ～約３００ｍＭである。特定の実施形態では、製剤中のコハク酸アルギニンの濃度は、約１５０ｍＭ～約３００ｍＭである。特定の実施形態では、製剤中のコハク酸アルギニンの濃度は、約１５０ｍＭ～約２５０ｍＭである。特定の実施形態では、製剤中のコハク酸アルギニンの濃度は約２００ｍＭである。

特定の実施形態では、製剤は界面活性剤を更に含み、製剤中の界面活性剤の濃度は、０．０１％重量／体積（ｗ／ｖ）を超え、最大約１％ｗ／ｖである。特定の実施形態では、製剤中の界面活性剤の濃度は、０．０３％ ｗ／ｖ～０．０６％ ｗ／ｖである。特定の実施形態では、製剤中の界面活性剤の濃度は０．０４％ ｗ／ｖ又は約０．０４％ ｗ／ｖである。特定の実施形態では、界面活性剤は、ポリソルベート２０である。

特定の実施形態では、製剤はヒスチジンを更に含む。特定の実施形態では、製剤中のヒスチジンの濃度は、約５ｍＭ～約４０ｍＭである。特定の実施形態では、製剤中のヒスチジンの濃度は、２０ｍＭ又は約２０ｍＭである。

特定の実施形態では、製剤は長期間の安定性を有する。特定の実施形態では、抗インテグリンβ７抗体は、－２０℃で少なくとも約７年間安定である。特定の実施形態では、抗インテグリンβ７抗体又はその抗原結合フラグメントは、５℃で少なくとも約１年間安定である。特定の実施形態では、抗インテグリンβ７抗体又はその抗原結合フラグメントは、５℃で少なくとも約５年間安定である。特定の実施形態では、抗インテグリンβ７抗体又はその抗原結合フラグメントは、５℃で約６年間安定である。

特定の実施形態では、抗インテグリンβ７抗体又はその抗原結合フラグメントは、室温で少なくとも約１日間安定である。特定の実施形態では、抗インテグリンβ７抗体又はその抗原結合フラグメントは、室温で最大約１ヶ月間安定である。

別の態様では、本開示は、２０ｍＭ又は約２０ｍＭヒスチジン緩衝液（ｐＨ５．８）、０．０４％ポリソルベート２０及び２００ｍＭ又は約２００ｍＭコハク酸アルギニン中に抗インテグリンβ７抗体又はその抗原結合フラグメントを含む製剤を提供し、抗インテグリンβ７抗体の濃度は約１５０ｍｇ／ｍｌであり、抗インテグリンβ７抗体は、３つの軽鎖超可変領域（ＨＶＲ）、ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２及びＨＶＲ－Ｌ３と、３つの重鎖ＨＶＲ、ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２及びＨＶＲ－Ｈ３とを含み、
（ｉ）ＨＶＲ－Ｌ１は、配列番号１で示されるアミノ酸配列を含み、
（ｉｉ）ＨＶＲ－Ｌ２は、配列番号２で示されるアミノ酸配列を含み、
（ｉｉｉ）ＨＶＲ－Ｌ３は、配列番号３で示されるアミノ酸配列を含み、
（ｉｖ）ＨＶＲ－Ｈ１は、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含み、
（ｖ）ＨＶＲ－Ｈ２は、配列番号５のアミノ酸配列を含み、
（ｖｉ）ＨＶＲ－Ｈ３は、配列番号６又は配列番号７で示されるアミノ酸配列を含む。

特定の実施形態では、製剤は、５．７～５．９又は５．７５～５．８５のｐＨを有する。特定の実施形態では、製剤は、０．０４％ポリソルベート２０又は約０．０４％ポリソルベート２０を含む。

本開示の主題は、２０ｍＭヒスチジン緩衝液又は約２０ｍＭヒスチジン緩衝液（ｐＨ５．８、又は５．７～５．９、又は５．７５～５．８５）、０．０４％ポリソルベート２０又は約０．０４％ポリソルベート２０、及び２００ｍＭコハク酸アルギニン又は約２００ｍＭコハク酸アルギニン中に抗インテグリンβ７抗体を含む製剤を提供し、抗インテグリンβ７抗体は、３つの軽鎖超可変領域（ＨＶＲ）、ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２及びＨＶＲ－Ｌ３と、３つの重鎖ＨＶＲ、ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２及びＨＶＲ－Ｈ３とを含み、（ｉ）ＨＶＲ－Ｌ１は、配列番号１で示されるアミノ酸配列を含み、（ｉｉ）ＨＶＲ－Ｌ２は、配列番号２で示されるアミノ酸配列を含み、（ｉｉｉ）ＨＶＲ－Ｌ３は、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含み、（ｉｖ）ＨＶＲ－Ｈ１は、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含み、（ｖ）ＨＶＲ－Ｈ２は、配列番号５に示されるアミノ酸配列を含み、（ｖｉ）前記ＨＶＲ－Ｈ３は、配列番号６又は配列番号７に示されるアミノ酸配列を含む。特定の実施形態では、抗インテグリンβ７抗体は、配列番号１０に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号１１に示されるアミノ酸配列を含む重鎖とを含む。特定の実施形態では、抗インテグリンβ７抗体は、配列番号１０に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号１２に示されるアミノ酸配列を含む重鎖とを含む。特定の実施形態では、抗インテグリンβ７抗体は、エトロリズマブである。

特定の実施形態では、抗インテグリンβ７抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と、配列番号９に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域とを含む。特定の実施形態では、抗インテグリンβ７抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号１０に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号１１に示されるアミノ酸配列を含む重鎖とを含む。特定の実施形態では、抗インテグリンβ７抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号１０に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号１２に示されるアミノ酸配列を含む重鎖とを含む。

なお更なる態様では、皮下投与装置を備える製造品が提供される。特定の実施形態では、皮下投与装置は、の一定用量（ｆｌａｔ ｄｏｓｅ）の抗インテグリンβ７抗体又はその抗原結合フラグメントを対象に送達する。特定の実施形態では、一定用量は約１００ｍｇである。特定の実施形態では、一定用量は１０５ｍｇである。特定の実施形態では、一定用量が約２００ｍｇである。特定の実施形態では、一定用量は２１０ｍｇである。特定の実施形態では、抗インテグリンβ７抗体は、エトロリズマブである。皮下投与装置における抗インテグリンβ７抗体又はその抗原結合フラグメントは、安定な医薬製剤で提供されるように上記のように製剤化される。

特定の実施形態では、皮下投与装置は針安全装置である。特定の実施形態では、針安全装置は充填済みシリンジを備える。特定の実施形態では、抗インテグリンβ７抗体は、皮下投与装置において、５℃で少なくとも約６０ヶ月間、又は２５℃で少なくとも約３ヶ月間安定である。特定の実施形態では、充填済みシリンジは、ガラスバレル、プランジャストッパ、針、及び針シールド又は先端キャップを備える。特定の実施形態では、針シールドは剛性針シールドである。特定の実施形態では、剛性針シールドは、亜鉛含有量が低いゴム配合物を含む。特定の実施形態では、剛性針シールドは、エラストマー構成要素と、剛性シールドとを含む。特定の実施形態では、充填済みシリンジは自動注入装置に組み立てられる。

特定の実施形態では、充填済みシリンジに含まれる製剤の体積は、約０．５ｍＬ～約２．０ｍＬである。特定の実施形態では、充填済みシリンジに含まれる製剤の体積は、約０．５ｍＬ～約１．０ｍＬである。特定の実施形態では、充填済みシリンジに含まれる製剤の体積は約０．７ｍＬである。特定の実施形態では、充填済みシリンジに含まれる製剤の体積は約０．７５ｍＬである。特定の実施形態では、充填済みシリンジに含まれる製剤の体積は約１．０ｍＬである。特定の実施形態では、充填済みシリンジに含まれる製剤の体積は、約１．０ｍＬ～約１．５ｍＬである。特定の実施形態では、充填済みシリンジに含まれる製剤の体積は約１．４ｍＬである。特定の実施形態では、充填済みシリンジに含まれる製剤の体積は約１．５ｍＬである。特定の実施形態では、充填済みシリンジに含まれる製剤の体積は約１．４５ｍＬである。特定の実施形態では、充填済みシリンジは１ｍＬのシリンジ容量を有する。特定の実施形態では、充填済みシリンジは２．２５ｍＬのシリンジ容量を有する。

特定の実施形態では、充填済みシリンジはシリコーン油を含む。特定の実施形態では、充填済みシリンジ中のシリコーン油の量は、約１ｍｇ以下である。特定の実施形態では、充填済みシリンジ中のシリコーン油の量は、約０．１ｍｇ～約１ｍｇである。特定の実施形態では、充填済みシリンジ中のシリコーン油の量は、約０．２ｍｇ～約０．６ｍｇである。特定の実施形態では、充填済みシリンジ中のシリコーン油の量は、約０．５ｍｇ～０．９ｍｇである。

特定の実施形態では、針安全装置は、約５０ニュートン（Ｎ）以下の注入力を有する。特定の実施形態では、針安全装置は、約３５ニュートン（Ｎ）以下の注入力を有する。特定の実施形態では、針安全装置は、約３３ニュートン（Ｎ）以下の注入力を有する。

本開示の主題は、約０．７ｍＬの製剤及び皮下投与装置を備える製造品を提供し、
（ａ）製剤は、２０ｍＭヒスチジン緩衝液又は約２０ｍＭヒスチジン緩衝液（ｐＨ５．８、又は５．７～５．９、又は５．７５～５．８５）、０．０４％ポリソルベート２０又は約０．０４％ポリソルベート２０、及び２００ｍＭコハク酸アルギニン又は約２００ｍＭコハク酸アルギニン中に抗インテグリンβ７抗体を含み、抗インテグリンβ７抗体は、３つの軽鎖超可変領域（ＨＶＲ）、ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２及びＨＶＲ－Ｌ３と、３つの重鎖ＨＶＲ、ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２及びＨＶＲ－Ｈ３とを含み、
（ｉ）ＨＶＲ－Ｌ１は、配列番号１で示されるアミノ酸配列を含み、
（ｉｉ）ＨＶＲ－Ｌ２は、配列番号２で示されるアミノ酸配列を含み、
（ｉｉｉ）ＨＶＲ－Ｌ３は、配列番号３で示されるアミノ酸配列を含み、
（ｉｖ）ＨＶＲ－Ｈ１は、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含み、
（ｖ）ＨＶＲ－Ｈ２は、配列番号５のアミノ酸配列を含み、
（ｖｉ）ＨＶＲ－Ｈ３は、配列番号６又は配列番号７で示されるアミノ酸配列を含み、
（ｂ）皮下投与装置は、１ｍＬのシリンジ容量を有する１ｍＬの充填済みシリンジを備える針安全装置である。

特定の実施形態では、抗インテグリンβ７抗体は、１５０ｍｇ／ｍＬ又は約１５０ｍｇ／ｍｌの濃度で製剤中に存在する。

本開示の主題は、約１．４ｍＬの製剤及び皮下投与装置を備える製造品を提供し、
（ａ）製剤は、２０ｍＭヒスチジン緩衝液又は約２０ｍＭヒスチジン緩衝液（ｐＨ５．８、又は５．７～５．９、又は５．７５～５．８５）、０．０４％ポリソルベート２０又は約０．０４％ポリソルベート２０、及び２００ｍＭコハク酸アルギニン又は約２００ｍＭコハク酸アルギニン中に抗インテグリンβ７抗体を含み、抗インテグリンβ７抗体は、３つの軽鎖超可変領域（ＨＶＲ）、ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２及びＨＶＲ－Ｌ３と、３つの重鎖ＨＶＲ、ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２及びＨＶＲ－Ｈ３とを含み、
（ｉ）ＨＶＲ－Ｌ１は、配列番号１で示されるアミノ酸配列を含み、
（ｉｉ）ＨＶＲ－Ｌ２は、配列番号２で示されるアミノ酸配列を含み、
（ｉｉｉ）ＨＶＲ－Ｌ３は、配列番号３で示されるアミノ酸配列を含み、
（ｉｖ）ＨＶＲ－Ｈ１は、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含み、
（ｖ）ＨＶＲ－Ｈ２は、配列番号５のアミノ酸配列を含み、
（ｖｉ）ＨＶＲ－Ｈ３は、配列番号６又は配列番号７で示されるアミノ酸配列を含み、
（ｂ）皮下投与装置は、２．２５ｍＬのシリンジ容量を有する１ｍＬの充填済みシリンジを備える針安全装置である。

特定の実施形態では、抗インテグリンβ７抗体は、１５０ｍｇ／ｍＬ又は約１５０ｍｇ／ｍｌの濃度で製剤中に存在する。

本開示の主題は、本明細書に開示の製造品を含む自動注入装置を更に提供する。

本開示の主題は、約０．７ｍＬの製剤を備える製造品と皮下投与装置とを含む自動注入装置を提供し、
（ａ）製剤は、２０ｍＭヒスチジン緩衝液又は約２０ｍＭヒスチジン緩衝液（ｐＨ５．８、又は５．７～５．９、又は５．７５～５．８５）、０．０４％ポリソルベート２０又は約０．０４％ポリソルベート２０、及び２００ｍＭコハク酸アルギニン又は約２００ｍＭコハク酸アルギニン中に抗インテグリンβ７抗体を含み、抗インテグリンβ７抗体は、３つの軽鎖超可変領域（ＨＶＲ）、ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２及びＨＶＲ－Ｌ３と、３つの重鎖ＨＶＲ、ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２及びＨＶＲ－Ｈ３とを含み、
（ｉ）ＨＶＲ－Ｌ１は、配列番号１で示されるアミノ酸配列を含み、
（ｉｉ）ＨＶＲ－Ｌ２は、配列番号２で示されるアミノ酸配列を含み、
（ｉｉｉ）ＨＶＲ－Ｌ３は、配列番号３で示されるアミノ酸配列を含み、
（ｉｖ）ＨＶＲ－Ｈ１は、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含み、
（ｖ）ＨＶＲ－Ｈ２は、配列番号５のアミノ酸配列を含み、
（ｖｉ）ＨＶＲ－Ｈ３は、配列番号６又は配列番号７で示されるアミノ酸配列を含み、
（ｂ）皮下投与装置は、１ｍＬのシリンジ容量を有する１ｍＬの充填済みシリンジを備える針安全装置である。

特定の実施形態では、抗インテグリンβ７抗体は、１５０ｍｇ／ｍＬ又は約１５０ｍｇ／ｍｌの濃度で製剤中に存在する。

本開示の主題は、約１．４ｍＬの製剤を備える製造品と皮下投与装置とを含む自動注入装置を提供し、
（ａ）製剤は、２０ｍＭヒスチジン緩衝液又は約２０ｍＭヒスチジン緩衝液（ｐＨ５．８、又は５．７～５．９、又は５．７５～５．８５）、０．０４％ポリソルベート２０又は約０．０４％ポリソルベート２０、及び２００ｍＭコハク酸アルギニン又は約２００ｍＭコハク酸アルギニン中に抗インテグリンβ７抗体を含み、抗インテグリンβ７抗体は、３つの軽鎖超可変領域（ＨＶＲ）、ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２及びＨＶＲ－Ｌ３と、３つの重鎖ＨＶＲ、ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２及びＨＶＲ－Ｈ３とを含み、
（ｉ）ＨＶＲ－Ｌ１は、配列番号１で示されるアミノ酸配列を含み、
（ｉｉ）ＨＶＲ－Ｌ２は、配列番号２で示されるアミノ酸配列を含み、
（ｉｉｉ）ＨＶＲ－Ｌ３は、配列番号３で示されるアミノ酸配列を含み、
（ｉｖ）ＨＶＲ－Ｈ１は、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含み、
（ｖ）ＨＶＲ－Ｈ２は、配列番号５のアミノ酸配列を含み、
（ｖｉ）ＨＶＲ－Ｈ３は、配列番号６又は配列番号７で示されるアミノ酸配列を含み、
（ｂ）皮下投与装置は、２．２５ｍＬのシリンジ容量を有する１ｍＬの充填済みシリンジを備える針安全装置である。

特定の実施形態では、抗インテグリンβ７抗体は、１５０ｍｇ／ｍＬ又は約１５０ｍｇ／ｍｌの濃度で製剤中に存在する。

更に別の態様では、対象における胃腸炎症性障害を治療する方法が提供される。特定の実施形態では、本方法は、有効量の上記製剤のいずれかを対象に投与することを含む。

更にまた別の態様では、抗インテグリンβ７抗体又はその抗原結合フラグメントを含む製剤を皮下投与する方法が提供される。そのような方法は、上記の製剤のいずれかを皮下投与することを含む。特定の実施形態では、本方法は、上記の装置のいずれかによる皮下投与装置を含む。特定の実施形態では、本方法は、本明細書に開示の自動注入装置を含む。特定の実施形態では、投与は、軽度の疼痛をもたらすか、又は疼痛をもたらさない。特定の実施形態では、投与は、一過性かつ軽度の注射部位反応をもたらす。特定の実施形態では、全用量が投与されるか、又は全用量の少なくとも９０％が投与される。特定の実施形態では、投与は、針安全装置を備えた充填済みシリンジと比較して、エトロリズマブへの同等の曝露を提供する。

本開示の主題はまた、療法における本明細書に開示される製剤、製造品、又は自動注入装置の使用を提供する。

さらに、本明細書に開示される主題は、対象において胃腸炎症性障害を治療する際の本明細書に開示される製剤、製造品、又は自動注入装置の使用を提供する。特定の実施形態では、胃腸炎症性障害は、炎症性腸疾患である。特定の実施形態では、炎症性腸疾患は、潰瘍性大腸炎又はクローン病である。

図１は、実施例１に記載のｐＨ及びポリソルベート２０（ＰＳ２０）濃度の関数としてのラウリン酸、ミリスチン酸及びパルミチン酸の溶解度曲線を示す。 図２は、実施例１に記載されているように、溶液粘度に対するアルギニンの影響を示す。 図３は、実施例１に記載されているように、２００ｍＭコハク酸アルギニンを含む製剤の粘度に対するタンパク質濃度の影響を示す。 図４は、実施例１に記載されているように、様々な量のシリコーン油を含む充填済みシリンジ中のエトロリズマブの高分子量種（ＨＭＷＳ）のパーセンテージの変化を示す。「高分子量種（ＨＭＷＳ）」という用語及び 「高分子量形態（ＨＭＷＦ）」という用語は、本明細書では互換的に使用される。 図５は、実施例１に記載されているように、経時的な様々な濃度のタングステン中のエトロリズマブのＨＭＷＳのパーセンテージを示す。 図６は、実施例１に記載されているように、２５℃で２０ｍＭヒスチジン、２００ｍＭコハク酸アルギニン、ｐＨ５．８を含む製剤中の様々なタンパク質濃度でのエトロリズマブの粘度に対する亜鉛の影響を示す。 図７は、実施例１に記載されているように、室温での５０ｍＭ亜鉛及び１５０ｍｇ／ｍＬエトロリズマブによるタンパク質凝集体形成を示す。 図８は、実施例１に記載されているように、４０℃での１０ｍＭの亜鉛及び１０ｍｇ／ｍＬ又は５０ｍｇ／ｍＬのエトロリズマブによるＨＭＷＳ形成を示す。 図９は、実施例１に記載されているように、４０℃で１０ｍＭの亜鉛及び１０ｍｇ／ｍＬのエトロリズマブを含む製剤におけるＨＭＷＳ形成に対するヒスチジンの影響を示す。 図１０は、実施例１に記載されているように、４０℃で１０ｍＭの亜鉛及び１０ｍｇ／ｍＬのエトロリズマブを含む製剤におけるＨＭＷＳ形成に対するコハク酸塩の影響を示す。 図１１は、実施例１に記載されているように、４０℃で１０ｍＭの亜鉛及び５０ｍｇ／ｍＬのエトロリズマブを含む製剤におけるＨＭＷＳ形成に対する様々な濃度のヒスチジン及びコハク酸塩、並びに複合的な影響を示す。 図１２は、実施例２に記載されているような例示的な充填済みシリンジ（上２）及び自動注入装置（下）を示す。 図１３は、実施例２に記載のエトロリズマブの充填済み自動注入装置を示す。 図１４は、実施例２に記載されているような自動注入装置（ＡＩ）の忍容性及びヒト因子研究計画を示す。 図１５は、実施例２に記載されているように、強度による経時的な疼痛（７点視覚的記述尺度）を示すグラフを示す。 図１６は、実施例２に記載されているように、注射部位による経時的な疼痛（７点視覚的記述尺度）を示すグラフを示す。 図１７は、実施例２に記載されているような２パート薬物動態学的架橋研究計画を示す。＊１．１５の幾何平均比（ＧＭＲ）を判定ポイントとして正当化することは、針安全装置付き充填済みシリンジ（ＰＦＳ－ＮＳＤ）間の１５％の差が現実的である可能性が高く、したがって、この研究は生物学的同等性を実証することができないという仮定に基づいていた。^†パイロット研究からのＧＭＲによって駆動されるＮへの調整。ＡＩ 自動注入装置；ＡＵＣ 曲線下面積；Ｃ_ｍａｘエトロリズマブの最大血清濃度。 図１８は、実施例３で説明した参加者の配置を示す。ＡＩ自動注入装置、ＡＵＣ曲線下面積、ＰＦＳ－ＮＳＤ針安全装置付き充填済みシリンジ、ＰＫ薬物動態、ＳＣ皮下。^ａ適格基準（体重制限）のため除外。参加者は、計算のためのＰＫデータが不十分であるため、特定のＰＫ分析から除外された。 実施例３に記載のエトロリズマブＣ_ｍａｘ（上）又はＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}（下）に対する体重の影響を示す。ＡＩ自動注入装置、ＡＵＣ曲線下面積、ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}無限大に外挿したＡＵＣ、Ｃ_ｍａｘ最大濃度、ＰＦＳ－ＮＳＤ針安全装置を備えた充填済みシリンジ、ＳＣ皮下。 図２０は、実施例３に記載されているようなピボタル研究における線形目盛（Ａ）及び片対数目盛（Ｂ）でのＡＩ及びＰＦＳ－ＮＳＤを用いた経時的なエトロリズマブ血清濃度を示す。ＡＩ自動注入装置、ＰＦＳ－ＮＳＤ針安全装置を備えた充填済みシリンジ。 図２１は、実施例３に記載されているように、ＡＩ（Ｎ＝合計７３、２０名の対象がＡＤＡ陽性、上）及びＰＦＳ－ＮＳＤ（Ｎ＝７５、２４名の対象がＡＤＡ陽性、下）を用いたＡＤＡステータスによる経時的なエトロリズマブ血清濃度を示す。ＡＤＡ抗薬物抗体、ＡＩ自動注入装置、ＰＦＳ－ＮＳＤ針安全装置付き充填済みシリンジ。 図２２は、実施例４に記載されているような注入中の様々な力の定義を示す。

別段の定義がない限り、本明細書で使用される技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されている意味と同じ意味を有する。Ｓｉｎｇｌｅｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２ｎｄ ｅｄ．，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．１９９４）、及びＭａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ４ｔｈ ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．１９９２）は、本出願で使用される用語の多くに対する一般的なガイドを当業者に提供する。

所定の定義
本明細書を解釈する目的で、以下の定義が適用され、適切な場合にはいつでも、単数形で使用される用語は、複数形も含み、その逆に、複数形で使用される用語は、単数形も含む。以下に記載されるいずれかの定義が、参照により本明細書に援用されるいずれかの文献と矛盾する場合には、以下に記載される定義が優先するものとする。

本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、及び「その（ｔｈｅ）」は、別途内容が明確に指示しない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば「タンパク質」又は「抗体」への言及は、それぞれ複数のタンパク質又は抗体を含み、「細胞」への言及は、細胞の混合物等を含む。

本明細書で使用される場合、「約」又は「およそ」という用語は、当業者によって決定される特定の値の許容できる誤差範囲を意味し、これは、その値がどのように測定又は決定されるか、すなわち、測定システムの限界に部分的に依存する。例えば、「約」とは、当該技術分野での１実施当たり３つ又は３つよりも多くの標準偏差以内を意味し得る。あるいは、「約」は、所与の値の２０％まで、好ましくは１０％まで、より好ましくは５％まで、更により好ましくは１％までの範囲を意味し得る。代替的に、特に生物学的システム又はプロセスに関して、この用語は、値の１桁以内、好ましくは５倍以内、より好ましくは２倍以内を意味し得る。本明細書における「約」に続く値又はパラメータへの言及は、その値又はパラメータ自体を対象とする実施形態を含む（且つ説明する）。例えば、「約Ｘ」について言及する記述は、「Ｘ」の記述を含む。

「薬学的製剤」という用語は、活性成分の生物学的活性が有効になるような形態であり、かつ製剤が投与される対象に許容できないほどに有毒な更なる成分を含有しない調製物を指す。そのような製剤は無菌である。「薬学的に許容され得る」賦形剤（ビヒクル、添加物）は、対象哺乳動物に適度に投与されて、用いられる有効用量の活性成分を提供することができるものである。

「滅菌」製剤は、無菌であるか、又は全ての生存微生物及びそれらの胞子を含まないか、又はそれらを本質的に含まない。

「凍結」製剤は、０℃未満の製剤である。一般に、凍結製剤はフリーズドライされておらず、また、事前又は事後に凍結乾燥されない。一部の実施形態では、凍結製剤は、（ステンレス鋼タンク中での）保管のための凍結薬又は（最終的なバイアル構成における）凍結医療品を含む。

「安定した」製剤とは、内部のタンパク質が保管時にその物理的安定性及び／若しくは化学的安定性並びに／又は生物学的活性を本質的に保持する製剤である。特定の実施形態では、製剤は、貯蔵時にその物理的及び化学的安定性、並びにその生物学的活性を本質的に保持する。保管期間は、一般に、製剤の意図される貯蔵寿命に基づいて選択される。

本明細書で使用される場合、「長期安定性」を有する製剤は、その中のタンパク質が、５℃で１年間又はそれを超えて保存した際に、その物理的安定性、化学的安定性、及び生物学的活性を本質的に保持する製剤を意味する。特定の実施形態では、貯蔵は５℃で１年以上である。特定の実施形態では、貯蔵は、５℃で最大５年間又は６年間である。特定の実施形態では、抗インテグリンβ７抗体は、室温で少なくとも約１日間安定である。特定の実施形態では、抗インテグリンβ７抗体は、室温で最大約１ヶ月間安定である。本明細書で使用される場合、室温は約２０～約２２℃である。特定の実施形態では、室温は約２０℃である。

タンパク質は、それが、色及び／若しくは透明度の目視検査時に、又はＵＶ光散乱若しくはサイズ排除クロマトグラフィーによって測定されたときに、凝集、沈殿、及び／又は変性の兆候をほとんど又は全く示さない場合、薬学的製剤中で「その物理安定性を保持する」。

タンパク質は、所与の時点での化学的安定性が、タンパク質が以下に定義されるその生物学的活性を依然として保持しているとみなされるようなものである場合、薬学的製剤中で「その化学的安定性を保持する」。化学的安定性は、タンパク質の化学的に改変された形態を検出及び定量することによって評定され得る。化学変成は、サイズ変更（例えばクリッピング）を含んでもよく、例えばサイズ排除クロマトグラフィー、ＳＤＳ－ＰＡＧＥ及び／又はマトリックス支援レーザー脱離イオン化／飛行時間型質量分析（ＭＡＬＤＩ／ＴＯＦ ＭＳ）を使用して評価することができる。他の種類の化学的変化には、例えば、イオン交換クロマトグラフィー又は画像化キャピラリー等電点電気泳動（ｉｃＩＥＦ）によって評価することができる電荷変化（例えば、脱アミドの結果として生じる）が含まれる。

抗体は、所与の時点での抗体の生物学的活性が、例えば、抗原結合アッセイ又は効力アッセイで決定されたときに、薬学的製剤が調製された時点で呈される生物学的活性の約２０％以内である場合（アッセイのエラー内）、薬学的製剤中で「その生物学的活性を保持する」。

本明細書において、モノクローナル抗体の「生物学的活性」とは、抗原に結合する抗体の能力を指す。これは、抗原に結合し、ｉｎ ｖｉｔｒｏ又はｉｎ ｖｉｖｏで測定され得る測定可能な生物学的応答をもたらす抗体を更に含み得る。そのような活性は、アンタゴニスト活性又はアゴニスト活性であり得る。

製剤化される抗体は、本質的に純粋であり、望ましくは本質的に均質である（例えば、夾雑タンパク質等を含まない）。「本質的に純粋な」抗体は、組成物の総重量に基づいて少なくとも約９０重量％、又は少なくとも約９５重量％の抗体を含む組成物を意味する。「本質的に均質な」抗体とは、組成物の総重量に基づいて少なくとも約９９重量％の抗体を含む組成物を意味する。

「等張」とは、目的とする製剤がヒト血液と本質的に同じ浸透圧を有することを意味する。等張製剤は、一般的に、約２５０～３５０ｍＯｓｍの浸透圧を有する。等張性は、例えば蒸気圧浸透圧計又は氷結型浸透圧計を用いて測定することができる。

本明細書で使用される場合、「緩衝液」とは、その酸－塩基コンジュゲート成分の作用によりｐＨの変化に抵抗する緩衝溶液を指す。

本明細書において、「界面活性剤」は、界面活性剤、典型的には非イオン性界面活性剤を指す。本明細書における界面活性剤の例としては、ポリソルベート（例えば、ポリソルベート２０及びポリソルベート８０）；ポロキサマー（例えば、ポロキサマー１８８）；トリトン；ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）；ラウリル硫酸ナトリウム；オクチルグルコシドナトリウム；ラウリルスルホベタイン、ミリスチルスルホベタイン、リノレイルスルホベタイン、又はステアリルスルホベタイン；ラウリルサルコシン、ミリスチルサルコシン、リノレイルサルコシン、又はステアリルサルコシン；リノレイルベタイン、ミリスチルベタイン、又はセチルベタイン；ラウロアミドプロピルベタイン、コカミドプロピルベタイン、リノールアミドプロピルベタイン、ミリスタミドプロピルベタイン、パルミドプロピルベタイン、又はイソステアラミドプロピルベタイン（例えば、ラウロアミドプロピル）；ミリスタミドプロピルジメチルアミン、パルミドプロピルジメチルアミン、又はイソステアラミドプロピルジメチルアミン；メチルココイルタウリン酸ナトリウム又はメチルオレイルタウリン酸二ナトリウム；並びにＭＯＮＡＱＵＡＴ（商標）シリーズ（Ｍｏｎａ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｐａｔｅｒｓｏｎ，Ｎ．Ｊ．）；ポリエチルグリコール、ポリプロピルグリコール、及びエチレングリコール－プロピレングリコールコポリマー（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ、ＰＦ６８等）等が挙げられる。特定の実施形態では、界面活性剤は、ポリソルベート２０である。

本明細書で使用される場合、「治療」は、治療されている個体又は細胞の自然経過を改変することを目的とした臨床介入を指し、臨床病理過程の前又は最中に行うことができる。治療の望ましい効果には、疾患又はその状態若しくは症状の発生又は再発の予防、疾患の状態又は症状の軽減、疾患の直接的又は間接的な病理学的結果の減少、疾患進行率の低下、疾患状態の改善又は緩和、及び寛解又は予後改善が含まれる。

「有効量」は、所望の治療結果又は予防結果を達成するために必要な投薬量及び期間で有効な量を指す。治療剤の「治療有効量」は、個体の病状、年齢、性別及び体重、並びに個体において所望の応答を誘発する抗体の能力等の因子によって異なり得る。治療有効量はまた、治療剤の任意の毒性又は有害効果が治療上有益な効果によって上回る量である。

「個体」、「対象」又は「患者」は脊椎動物である。特定の実施形態では、脊椎動物は哺乳類である。哺乳動物としては、限定されるものではないが、霊長類（ヒト及び非ヒト霊長類を含む）及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）が挙げられる。特定の実施形態では、哺乳動物はヒトである。

「医薬品」は、疾患、障害、及び／又は症状を治療するための活性薬物である。

「抗体」（Ａｂ）及び「免疫グロブリン」（Ｉｇ）は、類似の構造的特徴を有する糖タンパク質を指す。抗体は特定の抗原に対する結合特異性を示すが、免疫グロブリンには、抗体と、一般に抗原特異性を欠く他の抗体様分子の両方が含まれる。後者の種類のポリペプチドは、例えば、リンパ系によって低レベルで産生され、骨髄腫によって高レベルで産生される。

「抗体」及び「免疫グロブリン」という用語は、最も広い意味で同義に使用され、モノクローナル抗体（例えば、全長又はインタクトなモノクローナル抗体）、ポリクローナル抗体、一価抗体、多価抗体、多特異性抗体（例えば、それらが所望の生物学的活性を呈する限り、二重特異性抗体）を含み、特定の抗体フラグメント（本明細書により詳細に記載されるもの）も含み得る。抗体は、キメラヒト抗体、ヒト化抗体、及び／又は親和性成熟抗体であり得る。

「全長抗体」、「インタクトな抗体」、及び「全抗体」という用語は、以下に記載の抗体フラグメントではない、その実質的にインタクトな形態の抗体を指すために本明細書で同義に使用される。これらの用語は、具体的には、Ｆｃ領域を含む重鎖を有する抗体を指す。

「抗体フラグメント」は、好ましくはその抗原結合領域を含む、インタクトな抗体の一部を含む。抗体フラグメントの例としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）_２、及びＦｖフラグメント、ダイアボディ、直鎖状抗体、一本鎖抗体分子、並びに抗体フラグメントから形成される多重特異性抗体が挙げられる。

抗体のパパイン消化により、各々単一の抗原結合部位を有する「Ｆａｂ」フラグメントと、容易に結晶化するその能力を反映して命名された残りの「Ｆｃ」フラグメントと呼ばれる２つの同一の抗原結合フラグメントが産生される。ペプシン治療は、Ｆ（ａｂ’）_２フラグメントをもたらし、これは、２つの抗原結合部位を有し、依然として抗原を架橋し得る。

「Ｆｖ」とは、完全な抗原結合部位を含有する最小の抗体フラグメントである。一実施形態では、二本鎖Ｆｖ種は、密接に非共有会合した１つの重鎖可変ドメイン及び１つの軽鎖可変ドメインの二量体からなる。集合的に、Ｆｖの６つのＣＤＲは、抗体に抗原結合特異性を与える。しかしながら、単一の可変ドメイン（又は抗原に特異的なＣＤＲを３つのみ含むＦｖの半分）でさえも、全結合部位よりも低い親和性ではあるが、抗原を認識してそれに結合する能力を有する。

Ｆａｂフラグメントは、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含有し、軽鎖定常ドメイン及び第１の重鎖定常ドメイン（ＣＨ１）も含有する。Ｆａｂ’フラグメントは、抗体ヒンジ領域由来の１つ以上のシステインを含む、重鎖ＣＨ１ドメインのカルボキシ末端における少数の残基の付加によって、Ｆａｂフラグメントとは異なる。Ｆａｂ’－ＳＨは、定常ドメインのシステイン残基（複数可）が、遊離チオール基を持つＦａｂ’の本明細書での呼称である。Ｆ（ａｂ’）_２抗体フラグメントは、元来、間にヒンジシステインを有するＦａｂ’フラグメントの対として産生されたものであった。抗体フラグメントの他の化学的カップリングも既知である。

本明細書で使用される場合、「モノクローナル抗体」という用語は、実質的に同種の抗体の集団から得られる抗体を指し、例えば、その集団を構成する個々の抗体は、少量で存在し得る可能な変異、例えば、天然に存在する変異を除いて同一である。したがって、「モノクローナル」という修飾語は、別個の抗体の混合物ではないという抗体の特徴を示す。特定の実施形態では、このようなモノクローナル抗体は、典型的には、標的に結合するポリペプチド配列を含む抗体を含み、該標的結合ポリペプチド配列は、複数のポリペプチド配列から単一の標的結合ポリペプチド配列の選択を含むプロセスによって得られたものである。例えば、この選択プロセスは、ハイブリドーマクローン、ファージクローン、又は組換えＤＮＡクローンのプール等の複数のクローンからの特有のクローンの選択であり得る。選択された標的結合配列が、例えば、標的への親和性を改善し、標的結合配列をヒト化し、細胞培養におけるその産生を改善し、ｉｎ ｖｉｖｏでのその免疫原性を低減し、多重特異性抗体を作製するように更に改変されてもよく、かつ改変された標的結合配列を含む抗体が本発明のモノクローナル抗体でもあることを理解されたい。様々な決定基（エピトープ）に対する様々な抗体を通常含むポリクローナル抗体調製物とは対照的に、モノクローナル抗体調製物の各モノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基に対するものである。それらの特異性に加えて、モノクローナル抗体調製物は、典型的には他の免疫グロブリンによる混入がないという点で有利である。

「モノクローナル」という修飾語は、実質的に同種の抗体集団から得られるという抗体の特徴を示し、任意の特定の方法による抗体の産生を必要とするものと解釈されるべきではない。例えば、本発明に従って使用されるモノクローナル抗体は、例えば、ハイブリドーマ法（例えば、Ｋｏｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２５６：４９５（１９７５）；Ｈａｒｌｏｗ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，２^ｎｄ ｅｄ．１９８８）；Ｈａｍｍｅｒｌｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，ｉｎ：Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ Ｔ－Ｃｅｌｌ Ｈｙｂｒｉｄｏｍａｓ ５６３－６８１（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ｎ．Ｙ．，１９８１）），ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ＤＮＡ ｍｅｔｈｏｄｓ（ｓｅｅ，ｅ．ｇ．，Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ．４，８１６，５６７），ｐｈａｇｅ ｄｉｓｐｌａｙ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（ｓｅｅ，ｅ．ｇ．，Ｃｌａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３５２：６２４－６２８（１９９１）；Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：５８１－５９７（１９９２）；Ｓｉｄｈｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３３８（２）：２９９－３１０（２００４）；Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３４０（５）：１０７３－１０９３（２００４）；Ｆｅｌｌｏｕｓｅ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０１（３４）：１２４６７－１２４７２（２００４）；及びＬｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２８４（１－２）：１１９－１３２（２００４）を参照）、及びヒト免疫グロブリン遺伝子座又はヒト免疫グロブリン配列をコードする遺伝子の一部又は全てを有する動物において、ヒト又はヒト様抗体を産生するための技術（例えば、国際公開第９８／２４８９３号；国際公開第９６／３４０９６号；国際公開第９６／３３７３５号；国際公開第９１／１０７４１号；Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０：２５５１（１９９３）；Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３６２：２５５－２５８（１９９３）；Ｂｒｕｇｇｅｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｙｅａｒ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．７：３３（１９９３）；米国特許第５，５４５，８０７号；同第５，５４５，８０６号；同第５，５６９，８２５号；同第５，６２５，１２６号；同第５，６３３，４２５号；同第５，６６１，０１６号；Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏ．Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １０：７７９－７８３（１９９２）；Ｌｏｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３６８：８５６－８５９（１９９４）；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｎａｔｕｒｅ ３６８：８１２－８１３（１９９４）；Ｆｉｓｈｗｉｌｄ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１４：８４５－８５１（１９９６）；Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１４：８２６（１９９６）ａｎｄ Ｌｏｎｂｅｒｇ ａｎｄ Ｈｕｓｚａｒ，Ｉｎｔｅｒｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３：６５－９３（１９９５）を参照）を含む様々な技術により作製され得る。

本明細書におけるモノクローナル抗体には、具体的には、重鎖及び／又は軽鎖の一部が、特定の種に由来するか、又は特定の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体内の対応する配列と同一又は相同である一方で、鎖（複数可）の残りが、別の種に由来するか、又は別の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体内の対応する配列と同一又は相同である「キメラ」抗体、並びにそれらが所望の生物学的活性を呈する限り、そのような抗体のフラグメントを含む（米国特許第４，８１６，５６７号及び Ｍｏｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８１：６８５５－９８５５（１９８４））。

「天然抗体」は、様々な構造を有する天然に存在する免疫グロブリン分子を指す。例えば、天然ＩｇＧ抗体は、ジスルフィド結合されている２つの同一の軽鎖及び２つの同一の重鎖で構成される約１５０，０００ダルトンのヘテロ四量体糖タンパク質である。Ｎ末端からＣ末端まで、各重鎖は、可変重ドメイン又は重鎖可変ドメインとも呼ばれる可変領域（ＶＨ）を有し、続いて３つの定常ドメイン（ＣＨ１、ＣＨ２、及びＣＨ３）を有する。同様に、Ｎ末端からＣ末端まで、各軽鎖は、可変軽ドメイン又は軽鎖可変ドメインとも呼ばれる可変領域（ＶＬ）と、それに続く１つの定常軽（ＣＬ）ドメインとを有する。抗体の軽鎖は、その定常ドメインのアミノ酸配列に基づき、カッパ及びラムダと呼ばれる２種類の１つに割り当てられてもよい。

「可変領域」又は「可変ドメイン」という用語は、抗体と抗原との結合に関与する、抗体の重鎖又は軽鎖のドメインを指す。天然の抗体の重鎖及び軽鎖の可変ドメイン（それぞれＶ_Ｈ及びＶ_Ｌ）は、概して、類似の構造を有しており、各ドメインは、４つの保存されたフレームワーク領域（ＦＲ）と、３つの超可変領域（ＨＶＲ）とを含む。（例えば、Ｋｉｎｄｔ ｅｔ ａｌ．Ｋｕｂｙ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，６ｔｈ ｅｄ．，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ ａｎｄ Ｃｏ．，ｐａｇｅ ９１（２００７）を参照）。単一のＶ_Ｈ又はＶ_Ｌドメインは、抗原結合特異性を付与するために十分であり得る。さらに、特定の抗原に結合する抗体は、抗原に結合する抗体のＶ_Ｈドメイン又はＶ_Ｌドメインを使用し、それぞれ、相補的なＶ_Ｌドメイン又はＶ_Ｈドメインのライブラリをスクリーニングして、単離してもよい。例えば、Ｐｏｒｔｏｌａｎｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５０：８８０－８８７（１９９３）；Ｃｌａｒｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３５２：６２４－６２８（１９９１）を参照されたい。

「ヒト化」抗体は、非ヒトＨＶＲ由来のアミノ酸残基、及びヒトＦＲ由来のアミノ酸残基を含むキメラ抗体を指す。特定の実施形態では、ヒト化抗体は、少なくとも１つ、典型的には２つの可変ドメインの実質的に全てを含み、ＨＶＲ（例えばＣＤＲ）の全て又は実質的に全てが、非ヒト抗体に対応し、ＦＲの全て又は実質的に全てが、ヒト抗体に対応する。ヒト化抗体は、任意に、ヒト抗体に由来する抗体定常領域の少なくとも一部を含んでいてもよい。抗体、例えば、非ヒト抗体の「ヒト化形態」は、ヒト化を受けた抗体を指す。

本明細書で使用されるとき、「超可変領域」、「ＨＶＲ」、又は「ＨＶ」という用語は、配列が超可変性であり、かつ／又は構造的に定義されたループを形成する抗体可変ドメインの領域を指す。概して、抗体は、ＶＨ中に３つ（Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３）及びＶＬ中に３つ（Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３）の６つの超可変領域を含む。いくつかの超可変領域記述法が使用されており、本明細書に包含される。Ｋａｂａｔ相補性決定領域（Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｒｉｔｙ Ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ Ｒｅｇｉｏｎ：ＣＤＲ）は、配列の可変性に基づいており、最も一般的に使用されている（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．（１９９１））。Ｃｈｏｔｈｉａは、そうではなく、構造的ループの位置を指す（Ｃｈｏｔｈｉａ及びＬｅｓｋ Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－９１７（１９８７））。ＡｂＭ超可変領域は、ＫａｂａｔのＣＤＲとＣｈｏｔｈｉａの構造的ループとの折衷物であり、Ｏｘｆｏｒｄ ＭｏｌｅｃｕｌａｒのＡｂＭ抗体モデリングソフトウェアによって使用されている。「接触」超可変領域は、利用可能な複合体結晶構造の分析に基づく。これらＨＶＲの各々に由来する残基が、以下に示される。

ループＫａｂａｔ ＡｂＭ Ｃｈｏｔｈｉａ 接触
Ｌ１ Ｌ２４－Ｌ３４ Ｌ２４－Ｌ３４ Ｌ２６－Ｌ３２ Ｌ３０－Ｌ３６
Ｌ２ Ｌ５０－Ｌ５６ Ｌ５０－Ｌ５６ Ｌ５０－Ｌ５２ Ｌ４６－Ｌ５５
Ｌ３ Ｌ８９－Ｌ９７ Ｌ８９－Ｌ９７ Ｌ９１－Ｌ９６ Ｌ８９－Ｌ９６
Ｈ１ Ｈ３１－Ｈ３５Ｂ Ｈ２６－Ｈ３５Ｂ Ｈ２６－Ｈ３２ Ｈ３０－Ｈ３５Ｂ（Ｋａｂａｔナンバリング）
Ｈ１ Ｈ３１－Ｈ３５ Ｈ２６－Ｈ３５ Ｈ２６－Ｈ３２ Ｈ３０－Ｈ３５（Ｃｈｏｔｈｉａナンバリング）
Ｈ２ Ｈ５０－Ｈ６５ Ｈ５０－Ｈ５８ Ｈ５３－Ｈ５５ Ｈ４７－Ｈ５８
Ｈ３ Ｈ９５－Ｈ１０２ Ｈ９５－Ｈ１０２ Ｈ９６－Ｈ１０１ Ｈ９３－Ｈ１０１
超可変領域は、以下の「伸長超可変領域」：ＶＬ内の２４～３６又は２４～３４（Ｌ１）、４６～５６又は４９～５６又は５０～５６又は５２～５６（Ｌ２）、及び８９～９７（Ｌ３）、並びにＶＨ内の２６～３５（Ｈ１）、５０～６５又は４９～６５（Ｈ２）、及び９３～１０２、９４～１０２、又は９５～１０２（Ｈ３）。可変ドメイン残基は、これらの定義の各々について、Ｋａｂａｔら（上記参照）に従って番号付けされる。

それらの重鎖の定常ドメインのアミノ酸配列に応じて、抗体（免疫グロブリン）は、異なるクラスに割り当てられ得る。免疫グロブリンには５つの主なクラス：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭがあり、これらのうちのいくつかは、下位クラス（アイソタイプ）、例えば、ＩｇＧ_１、ＩｇＧ_２、ＩｇＧ_３、ＩｇＧ_４、ＩｇＡ_１、及びＩｇＡ_２に更に分けることができる。免疫グロブリンの異なるクラスに対応する重鎖定常ドメインは、それぞれ、α、δ、ε、γ、及びμと呼ばれる。様々なクラスの免疫グロブリンのサブユニット構造及び三次元構成が周知であり、例えば、Ａｂｂａｓ ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌｕｌａｒ ａｎｄ Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，４ｔｈ ｅｄ．（Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ，Ｃｏ．，２０００）に一般的に記載されている。抗体は、抗体と１つ以上の他のタンパク質又はペプチドとの共有又は非共有会合によって形成されるより大きい融合分子の一部であり得る。

抗体の「クラス」は、その重鎖によって保有される定常ドメイン又は定常領域の種類を指す。抗体には、５種類の主要なクラス：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ及びＩｇＭ、これらのうちのいくつかは、更にサブクラス（アイソタイプ）、例えばＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡｌ及びＩｇＡ２に分けることができる。免疫グロブリンの異なるクラスに対応する重鎖定常ドメインは、それぞれ、ａ、６、８、ｙ、及びμと呼ばれる。

「単離された」生物学的分子、例えば核酸、ポリペプチド又は抗体は、その天然環境の少なくとも１つの成分から同定及び分離及び／又は回収されたものである。

「皮下投与装置」は、薬物、例えば治療用抗体、又は医薬製剤を皮下経路によって投与するように適合又は設計された装置を指す。例示的な皮下投与装置には、針安全装置（例えば、充填済みシリンジを備えるもの）、自動注入装置（例えば、充填済みシリンジを備えるもの）を含む注射装置、注入ポンプ、ペン型注射器、無針装置、及びパッチ送達システムが含まれるが、これらに限定されない。皮下投与装置は、一定量の医薬製剤、例えば約０．５ｍＬ、約０．７ｍＬ、約１．０ｍＬ、約１．２５ｍＬ、約１．４ｍＬ、約１．５ｍＬ、約１．７５ｍＬ、約２．０ｍＬ又は約５．０ｍＬを投与する。

「添付文書」又は「ラベル」は、そのような治療薬若しくは医薬品の適応症、使用法、投薬量、投与、禁忌症についての情報、パッケージ製品と組み合わされる他の治療薬、及び／又はその使用に関する警告を含有する、治療薬又は医薬品の商用のパッケージに通例含まれる指示書を指すように使用される。

本明細書で使用される場合、「胃腸炎症障害」という用語は、粘膜における炎症及び／又は潰瘍形成を引き起こす慢性障害のグループを指す。これらの障害には、例えば、炎症性腸疾患（例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎、不確定大腸炎、及び感染性大腸炎）、粘膜炎（例えば、口腔粘膜炎、胃腸粘膜炎、鼻粘膜炎、及び直腸炎）、壊死性腸炎、及び食道炎が含まれる。

「炎症性腸疾患」又は「ＩＢＤ」は、炎症及び／又は潰瘍形成を引き起こす腸疾患を指すために本明細書において互換的に使用され、限定されないが、クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む。

「クローン病（ＣＤ）」又は「潰瘍性大腸炎（ＵＣ）」は、病因不明の慢性炎症性腸疾患である。クローン病は、潰瘍性大腸炎とは異なり、腸のあらゆる部分に影響を及ぼし得る。最も顕著な特徴クローン病は、腸壁の粒状かつ赤みがかった紫色の浮腫状肥厚である。炎症の発達と共に、これらの肉芽腫は多くの場合その外接境界を失い、周囲の組織と統合される。下痢及び腸の閉塞が、顕著な臨床特徴である。潰瘍性大腸炎と同様に、クローン病の経過は連続的な場合も再発性の場合もあり、軽度の場合も重度の場合もあるが、潰瘍性大腸炎とは異なり、クローン病は、腸の関与する区域の切除によって治癒可能ではない。ほとんどのクローン病患者は、ある時点での手術を必要とするが、後の再発は一般的であり、継続的な医療治療が通常である。

クローン病は、口から肛門までの消化管のあらゆる部分に影響を与え得るが、典型的には、回結腸、小腸、又は結腸－肛門直腸の領域に現れる。病理組織学的に、この疾患は、不連続肉芽腫（ｇｒａｎｕｌｏｍａｔｏｍａｓ）、陰窩膿瘍、裂傷、及びアフタ性潰瘍によって顕在化する。リンパ球（Ｔ細胞とＢ細胞との両方）、形質細胞、マクロファージ、及び好中球から成る炎症性浸潤物が混合される。ＩｇＭ分泌形質細胞及びＩｇＧ分泌形質細胞、マクロファージ、並びに好中球が、不釣合に増加する。抗炎症薬スルファサラジン及び５－アミノサリチル酸（５－ＡＳＡ）は、軽度に活動性の結腸クローン病の治療に有用であり、疾患の寛解を維持するために一般的に処方される。メトロイダゾール及びシプロフロキサシンは、スルファサラジンと有効性が類似しており、肛門周囲疾患の治療に特に有用であると思われる。より重篤な場合、コルチコステロイドは、活動性増悪の治療に有効であり、寛解を維持することさえできる。アザチオプリン及び６－メルカプトプリンはまた、コルチコステロイドの長期投与を必要とする患者において成功を示している。これらの薬物が長期予防において役割を果たすことも可能である。残念ながら、一部の患者では、作用発現前に非常に長い遅延（最長６か月）があり得る。

下痢止め薬もまた、一部の患者において症状緩和をもたらすことができる。栄養療法又は成分栄養剤は、患者の栄養状態を改善し、急性疾患の症状の改善を誘導し得るが、持続した臨床的寛解は誘導しない。抗生物質は、二次的な小腸細菌の異常増殖の治療、及び化膿性合併症の治療に使用される。

「潰瘍性大腸炎（ＵＣ）」は大腸を侵す。疾患の経過は、連続的又は再発性、軽度又は重度であり得る。最も初期の病変は、リーベルキューン陰窩の基部に膿瘍形成を伴う炎症性浸潤である。これらの膨張し破裂した陰窩の合体は、その上にある粘膜をその血液供給から分離し、潰瘍化をもたらす傾向がある。この疾患の症状には、痙攣、下腹部痛、直腸出血、及び主に血液、膿及び粘液からなり、わずかな糞便粒子を伴う頻繁な軟便が含まれる。急性、重度又は慢性の寛解しない潰瘍性大腸炎には、全結腸切除術が必要な場合がある。ＵＣの臨床的特徴は非常に多様であり、発症は潜行性又は急激であり得、下痢、テネスムス（ｔｅｎｅｓｍｕｓ）及び再発性直腸出血を含み得る。結腸全体の致死的な関与により、生命を脅かす緊急事態である中毒性大結腸症が起こり得る。腸外症状としては、関節炎、壊疽性膿皮症、ブドウ膜炎及び結節性紅斑が挙げられる。

「血清試料」という用語は、個体から得られた任意の血清試料を指す。哺乳動物から血清を得るための方法は、当技術分野で周知である。

「全血」という用語は、個体から得られた任意の全血試料を指す。典型的には、全血は、全ての血液成分、例えば細胞成分及び血漿を含む。哺乳動物から全血を得るための方法は、当技術分野で周知である。

治療剤
胃腸炎症性障害（例えば、炎症性腸疾患）を治療するための治療剤が、本明細書中に提供される。炎症性腸疾患（ＩＢＤ）は、患者の生活の質に深刻な影響を及ぼし、しばしば外科的介入（Ｃａｓｅｌｌａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｄｉｇ Ｄｉｓ．１９９９；１７（４）：２０８－１８；Ｃａｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｇｕｔ．２００４；５３（Ｓｕｐｐｌ ５）：Ｖ１－１６；Ｂｏｒｒｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ Ｈｅｐａｔｏｌ．２０１９；１６（４）：２４７－５９）の必要性をもたらす慢性胃腸疾患である。ＩＢＤの主な形態は、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）及びクローン病、いくつかの共通の症状を共有し、部分的に重複する病因を示す２つの異なる症状である（Ｚｈａｎｇ ａｎｄ Ｌｉ，Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２０１４；２０（１）：９１－９；Ａｂｒａｈａｍ ａｎｄ Ｃｈｏ，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．２００９；３６１（２１）：２０６６－７８。ＩＢＤに対する現在の薬理学的療法は治癒的ではない。さらに、ＩＢＤのための多くの薬理学的療法は、疾患の持続期間にわたって効力を失い、全身性副作用をもたらし得る（Ａｂｒａｈａｍ ａｎｄ Ｃｈｏ，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．２００９；３６１（２１）：２０６６－７８；Ｒｏｇｌｅｒ，Ｂｅｓｔ Ｐｒａｃｔ Ｒｅｓ Ｃｌｉｎ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２０１０；２４（２）：１５７－６５）。エトロリズマブは、ＵＣ及びクローン病の患者のために開発中の抗β７インテグリンモノクローナル抗体である。エトロリズマブは、α４β７及びαＥβ７を選択的に阻害して、免疫細胞の腸内への輸送及びその後の腸内層に対する炎症作用を減少させる（Ｚｕｎｄｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｇｕｔ．２０１９；６８（９）：１６８８－７００）。ＵＣ患者におけるエトロリズマブの有効性及び安全性は、第２相ＥＵＣＡＬＹＰＴＵＳ研究で実証された（Ｖｅｒｍｅｉｒｅ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ．２０１４；３８４（９９４０）：３０９－１８）。

特定の実施形態では、治療剤は、抗インテグリンβ７抗体又はその抗原結合フラグメントである。特定の実施形態では、抗インテグリンβ７抗体は、ヒト化モノクローナル抗インテグリンβ７抗体である。特定のそのような実施形態では、抗インテグリンβ７抗体又はその抗原結合フラグメントは、３つの軽鎖超可変領域（ＨＶＲ）、ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２及びＨＶＲ－Ｌ３と、３つの重鎖ＨＶＲ、ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２及びＨＶＲ－Ｈ３とを含み、（ｉ）ＨＶＲ－Ｌ１は、配列番号１で示されるアミノ酸配列を含み、（ｉｉ）ＨＶＲ－Ｌ２は、配列番号２で示されるアミノ酸配列を含み、（ｉｉｉ）ＨＶＲ－Ｌ３は、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含み、（ｉｖ）ＨＶＲ－Ｈ１は、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含み、（ｖ）ＨＶＲ－Ｈ２は、配列番号５に示されるアミノ酸配列に示されるを含み、（ｖｉ）前記ＨＶＲ－Ｈ３は、配列番号６又は配列番号７に示されるアミノ酸配列を含む。

特定のそのような実施形態では、抗インテグリンβ７抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ドメインと、配列番号９に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ドメインとを更に含む。特定の実施形態では、抗インテグリンβ７抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ドメインと、配列番号１１に示されるアミノ酸配列を含む重鎖又は配列番号１２に示されるアミノ酸配列を含む重鎖とを含む。特定の実施形態では、抗インテグリンβ７抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号１０に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号９に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ドメインとを含む。

特定のそのような実施形態では、抗インテグリンβ７抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号１０に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号１１に示されるアミノ酸配列を含む重鎖又は配列番号１２に示されるアミノ酸配列を含む重鎖とを更に含む。特定のそのような実施形態では、抗インテグリンβ７抗体は、エトロリズマブである。配列番号１～１２を以下に提供する。抗インテグリンβ７抗体又はその抗原結合フラグメントは、参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２００６／０２６７５９号に更に記載される。

特定の分子バイオマーカー
特定の例では、バイオマーカーは、所与の治療剤による治療のための対象を選択する手段として、対象から得られた生物学的試料において定量される。国際特許国際公開第２０１４１６０７５３号、国際公開第２０１５１４８８０９号及び国際公開第２００９１４０６８４号は、本明細書に記載の抗インテグリンβ７抗体製剤に対する胃腸炎症性障害を有する対衣装の応答性を予測する方法、及び本明細書に記載の抗インテグリンβ７抗体製剤による治療のために胃腸炎症性障害を有する対象を選択する方法を記載している。

製剤のための一般的な技術
抗インテグリンβ７抗体又はその抗原結合フラグメントを含む製剤は、当技術分野で公知の特定の賦形剤及び技術を使用して、本明細書に更に記載されるように調製及び分析することができる。特定の実施形態では、製剤化される抗体は、事前凍結乾燥に供されておらず、本明細書における目的とする製剤は、水性製剤である。特定の実施形態では、抗体は、完全長抗体である。特定の実施形態では、製剤中の抗体はＦ（ａｂ’）_２等の抗体フラグメントであり、この場合、完全長抗体には起こりえない問題（例えば、抗体のＦａｂへのクリッピング）に対応する必要が生じ得る。製剤中に存在する抗体の治療有効量は、所望の用量体積及び投与様式（複数可）を考慮に入れることによって決定される。特定の実施形態では、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬ、又は約１０ｍｇ／ｍＬ～約２２０ｍｇ／ｍＬ、又は約５０ｍｇ／ｍＬ～約２２０ｍｇ／ｍＬ、又は約１００ｍｇ／ｍＬ～約２２０ｍｇ／ｍＬ、又は約１００ｍｇ／ｍＬ～約１５０ｍｇ／ｍＬ、又は約１５０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬは製剤中の例示的抗体濃度である。特定の実施形態では、抗インテグリンβ７抗体を１５０ｍｇ／ｍＬの濃度で製剤化する。

ｐＨ緩衝溶液中に抗インテグリンβ７抗体又はその抗原結合フラグメントを含む水性製剤を調製する。緩衝液は、約４．５～約６．５の範囲のｐＨを有することができる。特定の実施形態では、ｐＨは、５．０超で最大７．０である。特定の実施形態では、ｐＨは５．５超である。特定の実施形態では、ｐＨは５．５～６．１である。特定の実施形態では、ｐＨは５．６～６．１である。特定の実施形態では、ｐＨは５．８又は約５．８である。特定の実施形態では、ｐＨは５．８である。特定の実施形態では、ｐＨは５．７～５．９である。特定の実施形態では、ｐＨは５．７５～５．８５である。本開示の製剤のｐＨは、同様の賦形剤組成を有する抗体製剤の標準よりも高い。典型的な抗体製剤は５．５のｐＨを有するが、提示された開示される製剤は５．５を超えるｐＨ、例えば５．８、５．７～５．９又は５．７５～５．８５のｐＨを有する。より高い製剤ｐＨは、高タンパク質濃度の充填済みシリンジ中での長期保存中のポリソルベート分解の結果としての粒子形成のリスクを低下させる。ポリソルベート分解に起因し得るより高いｐＨでの遊離脂肪酸の溶解度の増加により、粒子形成のリスクが低下する。５．５を超えるｐＨ、例えば５．８のｐＨは、粒子形成のリスクと抗体の化学的及び物理的安定性とのバランスをとる。５．５を超えるｐＨ、例えば５．８のｐＨは、Ａｓｐ異性化及びスクシンイミド中間体形成の速度を最小化し、これは、抗体の化学的安定性、及びそれによって製品品質に実質的に影響を与えることなく周囲温度での貯蔵を可能にすることによって、装置と組み合わせた患者の利便性を可能にする。

ｐＨをこの範囲内に制御する緩衝液の例としては、酢酸塩（例えば、酢酸ヒスチジン、酢酸アルギニン、酢酸ナトリウム）、コハク酸塩（例えば、コハク酸ヒスチジン、コハク酸アルギニン、コハク酸ナトリウム）、グルコン酸塩、クエン酸塩及び他の有機酸緩衝液並びにそれらの組み合わせが挙げられる。緩衝液濃度は、例えば、緩衝液及び製剤の所望の等張性に応じて、約１ｍＭ～約６００ｍＭであり得る。特定の実施形態では、緩衝液はヒスチジンを含む。製剤中のヒスチジンの存在は、亜鉛の存在下での高分子量種（ＨＭＷＳ）形成速度を大幅に低下させる可能性がある。製剤中のヒスチジンの濃度は、約５ｍＭ～約４０ｍＭ、約５ｍＭ～約３０ｍＭ、約１０ｍＭ～約４０ｍＭ、約１０ｍＭ～約３０ｍＭ、約１５ｍＭ～約２５ｍＭ、約１０ｍＭ～約２０ｍＭ、又は約１５ｍＭ～約２０ｍＭであり得る。特定の実施形態では、製剤中のヒスチジンの濃度は、約２０ｍＭである。

特定の実施形態では、緩衝液は、２０ｍＭヒスチジン、ｐＨ５．８である。

特定の実施形態では、製剤はコハク酸アルギニンを含む。特定の実施形態では、製剤中のコハク酸アルギニンの濃度は、約２０ｍＭ～３００ｍＭである。特定の実施形態では、製剤中のコハク酸アルギニンの濃度は、約１００ｍＭ～３００ｍＭ、約１００ｍＭ～約２００ｍＭ、約１５０ｍＭ～約３００ｍＭ、約２００ｍＭ～約３００ｍＭ、約１００ｍＭ～約２５０ｍＭ、約１５０ｍＭ～約２５０ｍＭ、又は約１５０ｍＭ～約２００ｍＭである。特定の実施形態では、製剤中のコハク酸アルギニンの濃度は約２００ｍＭである。高アルギニン濃度及び高導電率製剤は、抗体上の電荷を遮蔽し、ｐＨのシフトを防止する。さらに、アルギニンは、製剤の粘度に影響を与える可能性があり、例えば、製剤の粘度は、製剤へのアルギニンの添加によって低下する。

製剤は、２５℃で約２０センチポアズ（ｃＰ）未満の粘度を有する。特定の実施形態では、製剤の粘度は、２５℃で約１ｃＰ～約２０ｃＰ、２５℃で約５ｃＰ～約２０ｃＰ、２５℃で約５ｃＰ～約１５ｃＰ、２５℃で約１ｃＰ～約１０ｃＰ、又は２５℃で約５ｃＰ～約１０ｃＰである。特定の実施形態では、製剤の粘度は、２５℃約７ｃＰである。

特定の実施形態では、抗体製剤は界面活性剤を含む。例示的な界面活性剤は、非イオン性界面活性剤を含む。適切な非イオン性界面活性剤としては、ポリソルベート（２０、４０、６０、６５、８０等）、ポロキサマー（１８４、１８８等）、プルロニックポリオール、トリトン（登録商標）、ポリオキシエチレンソルビタンモノエーテル（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）－２０、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）－８０等）、ラウロマクロゴール４００、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１０、５０及び６０、モノステアリン酸グリセロール、ショ糖脂肪酸エステル、メチルセルロース並びにカルボキシメチルセルロースが挙げられる。使用され得るアニオン性界面活性剤としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム及びジオクチルスルホン酸ナトリウムが挙げられる。カチオン性界面活性剤としては、塩化ベンザルコニウム又は塩化ベンゼトニウムが挙げられる。特定の実施形態では、界面活性剤は、ポリソルベート２０である。

非イオン性界面活性剤は、治療剤を可溶化するのに役立つだけでなく、撹拌誘発凝集から治療用タンパク質を保護するのに役立つことができ、これはまた、活性な治療用タンパク質又は抗体の変性を引き起こすことなく製剤を剪断表面応力に曝露することを可能にする。

添加される界面活性剤の量は、それが製剤化抗体の凝集を低減させ、及び／又は製剤中の微粒子の形成を最小限に抑え、及び／又は吸着を低減させるような量である。例えば、界面活性剤は、製剤中に０．００５％重量／体積（ｗ／ｖ）を超える量で存在し得る。特定の実施形態では、製剤中の界面活性剤の濃度は、０．００５％ｗ／ｖ超で最大約１％ｗ／ｖである。製剤中の界面活性剤の濃度は、約０．００５％ｗ／ｖ～約０．５％ｗ／ｖ、約０．０２％ｗ／ｖ～約０．５％ｗ／ｖ、約０．０３％ｗ／ｖ～約０．５％ｗ／ｖ、０．０３％ｗ／ｖ～０．１％ｗ／ｖであり得る。特定の実施形態では、製剤中の界面活性剤の濃度は０．０４％ｗ／ｖである。特定の実施形態では、界面活性剤は、０．０４％ｗ／ｖの量で製剤中に存在するポリソルベート２０である。抗体製剤に対するポリソルベート２０の典型的な濃度は０．０２％（ｗ／ｖ）である。本開示の製剤は、０．０４％ｗ／ｖのポリソルベート２０を含む。より高い濃度のポリソルベート２０は、ポリソルベート分解の結果として生成され得る遊離脂肪酸を可溶化するのに役立ち、それによって粒子を形成するリスクを低下させる。

特定の実施形態では、製剤は、上記で定義された薬剤（例えば、抗体、緩衝液、及び界面活性剤）を含み、ベンジルアルコール、フェノール、ｍ－クレゾール、クロロブタノール、及びベンゼトニウムＣｌ等の１つ以上の防腐剤を本質的に含まない。特定の実施形態では、製剤は保存剤を含まない。特定の実施形態では、防腐剤が製剤中に含まれてもよく、具体的には、製剤は、複数回投薬製剤である。防腐剤の濃度は、約０．１％～約２％の範囲、例えば約０．５％～約１％の範囲とすることができる。１つ以上の他の薬学的に許容され得る担体、賦形剤、又は安定剤、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．（１９８０）に記載されるものが製剤中に含まれていてよいが、但し、それらは製剤の所望の特性に悪影響を及ぼさないことを条件とする。許容される担体、賦形剤又は安定剤は、使用される投与量及び濃度でレシピエントに対して無毒であり、以下を含む：追加の緩衝剤；共溶媒；アスコルビン酸とメチオニンを含む抗酸化剤；ＥＤＴＡ等のキレート剤；金属錯体（例えば、Ｚｎ－タンパク質複合体）；ポリエステル等の生分解性ポリマー、及び／又は塩形成対イオン。

本明細書におけるキレート剤の様々な説明はしばしばＥＤＴＡに焦点を当てているが、他の金属イオンキレート剤も本発明に包含されることが理解されよう。金属イオンキレート剤は、当業者に周知であり、これらとしては、アミノポリカルボキシレート、ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）、ＥＧＴＡ（エチレングリコール－ビス（β－アミノエチルエーテル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－四酢酸）、ＮＴＡ（ニトリロ三酢酸）、ＥＤＤＳ（ジコハク酸エチレンジアミン）、ＰＤＴＡ（１，３－プロピレンジアミン四酢酸）、ＤＴＰＡ（ジエチレントリアミン五酢酸）、ＡＤＡ（β－アラニン二酢酸）、ＭＧＣＡ（メチルグリシン二酢酸）等が挙げられるが、必ずしもこれらに限定されない。さらに、本明細書のいくつかの実施形態は、ホスホネート／ホスホン酸キレート剤を含む。

液体組成物の等張性を調整又は維持するために、「安定剤」として知られることもある等張剤が存在する。タンパク質及び抗体等の大きい荷電生体分子とともに使用される場合、張性剤は、それらがアミノ酸側鎖の荷電基と相互作用し、それにより、分子間及び分子内相互作用の可能性を低減させ得るため、「安定剤」と呼ばれることが多い。等張化剤は、他の成分の相対量を考慮して、０．１重量％～２５重量％、又は１％～５％の量で存在し得る。等張化剤としては、多価糖アルコール、三価以上の糖アルコール、例えばグリセリン、エリトリトール、アラビトール、キシリトール、ソルビトール及びマンニトールが挙げられる。

追加の安定剤としては、増量剤から溶解性増強剤、変性又は容器壁への付着を防止する薬剤までの機能範囲の広範囲の賦形剤が含まれる。安定剤は、０．１～１０，０００重量部の活性タンパク質又は抗体の範囲で存在することができる。典型的な安定剤としては、以下が含まれる：多価糖アルコール（上に列挙）；アミノ酸、例えばアラニン、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、リジン、メチオニン、オルニチン、ロイシン、２－フェニルアラニン、グルタミン酸、トレオニン等；有機糖又は糖アルコール、例えばスクロース、ラクトース、ラクチトール、トレハロース、スタキオース、マンノース、ソルボース、キシロース、リボース、リビトール、ミオイニシトース、ミオイニシトール、ガラクトース、ガラクチトール、グリセロール、シクリトール（例えば、イノシトール）、ポリエチレングリコール；硫黄含有還元剤、例えば尿素、グルタチオン、チオクト酸、チオグリコール酸ナトリウム、チオグリセロール、ａ－モノチオグリセロール及びチオ硫酸ナトリウム；低分子量タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、ウシ血清アルブミン、ゼラチン又は他の免疫グロブリン；親水性ポリマー、例えばポリビニルピロリドン；単糖類（例えば、キシロース、マンノース、フルクトース、グルコース）；二糖類（例えば、ラクトース、マルトース、スクロース）；三糖類、例えばラフィノース；並びに多糖類、例えばデキストリン又はデキストラン。

タンパク質安定性を測定するための種々の分析技法が当該技術分野で利用可能であり、例えば、Ｐｅｐｔｉｄｅ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，２４７－３０１，Ｖｉｎｃｅｎｔ Ｌｅｅ Ｅｄ．，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，Ｐｕｂｓ．（１９９１）ａｎｄ Ｊｏｎｅｓ，Ａ．Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖ．１０：２９９０（１９９３）に概説されている。安定性は、選択された温度にて選択された期間測定することができる。特定の実施形態では、製剤は、約４０℃で少なくとも約１週間安定である。特定の実施形態では、製剤は、約５℃で少なくとも約１２ヶ月間安定であり、及び／又は約５℃で少なくとも約１８ヶ月間安定であり、及び／又は約５℃で少なくとも約２年間安定であり、及び／又は約５℃で少なくとも約３年間安定であり、及び／又は約５℃で少なくとも約４年間安定であり、及び／又は約５℃で少なくとも約５年間安定である。特定の実施形態では、製剤は、約－２０℃で少なくとも２年間安定であり、及び／又は約－２０℃で少なくとも４年間安定であり、及び／又は約－２０℃で少なくとも約５年間安定であり、及び／又は約－２０℃で少なくとも約６年間安定であり、及び／又は約－２０℃で少なくとも約７年間安定である。特定の実施形態では、製剤は、約２５℃で少なくとも約１週間安定であり、及び／又は約２５℃で少なくとも約２週間安定であり、又は約２５℃で少なくとも約４週間安定である。特定の実施形態では、製剤は、製剤の凍結（例えば－７０℃まで）及び解凍後、例えば１、２、３、４又は５サイクルの凍結及び解凍後に安定である。安定性は、凝集体形成の評価（例えば、サイズ排除クロマトグラフィーを使用した評価、濁度の測定による評価及び／又は目視検査による評価）；陽イオン交換クロマトグラフィー、イメージキャピラリー等電点電気泳動（ｉｃＩＥＦ）又はキャピラリーゾーン電気泳動を使用して電荷不均一性を評定することによる；アミノ末端又はカルボキシ末端配列分析；質量分析；還元抗体とインタクトな抗体とを比較するＳＤＳ－ＰＡＧＥ分析；ペプチドマップ（例えばトリプシン又はＬＹＳ－Ｃ）分析；抗体の生物活性又は抗原結合機能を評価すること等を含む、多種多様な方法において定性的及び／又は定量的に評価することができる。不安定性は、凝集、脱アミド化（例えばＡｓｎ脱アミド化）、酸化（例えばＭｅｔ酸化）、異性化（例えばＡｓｐ異性化）、クリッピング／加水分解／フラグメント化（例えばヒンジ領域フラグメント化）、スクシンイミド形成、不対システイン、Ｎ－末端伸長、Ｃ－末端プロセシング、グリコシル化変化等のうちの１つ以上を含み得る。

ｉｎ ｖｉｖｏ投与に使用される製剤は、無菌であるべきである。これは、製剤の調製前又は調製後の滅菌濾過膜を通す濾過によって容易に達成される。

特定の実施形態では、抗インテグリンβ７抗体又はその抗原結合フラグメントは、例えば、自己注射装置、自動注入装置、又は自己投与用に設計された他の装置を使用して投与される。特定の実施形態では、抗インテグリンβ７抗体又はその抗原結合フラグメントは、皮下投与装置を使用して投与される。自動注入装置を含む様々な自己注射装置及び皮下投与装置が当技術分野で公知であり、市販されている。例示的な装置としては、充填済みシリンジ（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ製のＢＤ ＨＹＰＡＫ ＳＣＦ（登録商標）、ＢＤ ＮＥＯＰＡＫ（商標）、ＲＥＡＤＹＦＩＬＬ（商標）及びＳＴＥＲＩＦＩＬＬ ＳＣＦ（商標）；Ｂａｘｔｅｒ製のＣＬＥＡＲＳＨＯＴ（商標）コポリマー充填済みシリンジ；並びにＷｅｓｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｅｒｖｉｃｅｓから入手可能なＤａｉｋｙｏ Ｓｅｉｋｏ ＣＲＹＳＴＡＬ ＺＥＮＩＴＨ（登録商標）充填済みシリンジ等）；Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ製のＢＤ Ｐｅｎ等の使い捨てペン型注射装置；超鋭利装置及びマイクロニードル装置（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ製のＩＮＪＥＣＴ－ＥＡＳＥ（商標）及びマイクロインフューザー装置；並びにＶａｌｅｒｉｔａｓ製のＨ－ＰＡＴＣＨ（商標）等）、並びに無針注射装置（Ｂｉｏｊｅｃｔ製から入手可能なＢＩＯＪＥＣＴＯＲ（登録商標）及びＩＪＥＣＴ（登録商標）；並びにＭｅｄｔｒｏｎｉｃ製から入手可能なＳＯＦ－ＳＥＲＴＥＲ（登録商標）及びパッチ装置）が挙げられるが、これらに限定されない。皮下投与装置の特定の実施形態を本明細書で更に説明する。抗インテグリンβ７抗体又はその抗原結合フラグメントと少なくとも第２の治療用化合物とのそのような自己注射装置又は皮下投与装置との同時製剤又は同時投与が想定される。

組換え方法
抗体は、例えば、米国特許第４，８１６，５６７号に記載される組換え法及び組成物を使用して生成されてもよい。特定の実施形態では、本明細書中に記載される抗インテグリンβ７抗体又はその抗原結合フラグメントをコードする核酸分子が提供される。そのような核酸分子は、抗体のＶ_Ｌを含むアミノ酸配列及び／又は抗体のＶ_Ｈを構成するアミノ酸配列（例えば、抗体の軽鎖及び／又は重鎖）をコードしていてもよい。特定の実施形態では、そのような核酸分子を含む１つ以上のベクター（例えば、発現ベクター）が提供される。特定の実施形態では、そのような核酸分子を含む宿主細胞が提供される。特定の実施形態では、宿主細胞は、（例えば、形質転換された）以下を含む：（１）抗体のＶ_Ｌを含むアミノ酸配列をコードする核酸分子と、抗体のＶ_Ｈを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含むベクター、又は（２）抗体のＶ_Ｌを含むアミノ酸配列をコードする核酸分子を含む第１のベクターと、抗体のＶ_Ｈを含むアミノ酸配列をコードする核酸分子を含む第２のベクターとを含むベクター。特定の実施形態では、宿主細胞は、真核生物細胞、例えば、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞又はリンパ球系細胞（例えば、ＹＯ、ＮＳＯ、Ｓｐ２０細胞）である。特定の実施形態では、抗インテグリンβ７抗体を作製する方法であって、上記に提供される抗体をコードする核酸分子を含む宿主細胞を、その抗体の発現に好適な条件下で培養することと、任意に、抗体を宿主細胞（又は宿主細胞培養培地）から回収することとを含む、方法が提供される。

抗インテグリンβ７抗体の組換え産生のために、例えば上記のような抗体をコードする核酸分子を単離し、宿主細胞における更なるクローニング及び／又は発現のために１つ以上のベクターに挿入する。そのような核酸分子は、従来の手順を使用して（例えば、抗体の重鎖及び軽鎖をコードする遺伝子に特異的に結合することができるオリゴヌクレオチドプローブを使用することによって）容易に単離され、配列決定され得る。

抗体コード化ベクターのクローニング又は発現のための適切な宿主細胞には、本明細書に記載される原核細胞又は真核細胞が含まれる。例えば、抗体は、特に糖鎖修飾やＦｃエフェクター機能を必要としない場合には、細菌中で産生されてもよい。細菌における抗体フラグメント及びポリペプチドの発現については、例えば、米国特許第５，６４８，２３７号、同第５，７８９，１９９号、及び同第５，８４０，５２３号を参照されたい。（大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）における抗体フラグメントの発現について記載したＣｈａｒｌｔｏｎ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．２４８（Ｂ．Ｋ．Ｃ．Ｌｏ，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，２００３），ｐｐ．２４５－２５４も参照）。発現の後、抗体を、可溶性画分において細菌細胞のペーストから単離して、更に精製することができる。

原核生物に加えて、糸状菌や酵母等の真核生物は、抗体をコードするベクターのクローニング又は発現宿主として適しており、その中には、グリコシル化経路が「ヒト化」された菌株や酵母株が含まれ、その結果、部分的又は完全にヒトのグリコシル化パターンを有する抗体が産生される。Ｇｅｒｎｇｒｏｓｓ，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．２２：１４０９－１４１４（２００４）、及びＬｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．２４：２１０－２１５（２００６）を参照されたい。

また、グリコシル化抗体を発現させるのに適した宿主細胞は、多細胞生物（無脊椎動物及び脊椎動物）に由来する。無脊椎動物細胞の例としては、植物細胞及び昆虫細胞が挙げられる。多くのバキュロウイルス株が同定されており、特に、Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ細胞のトランスフェクションのために、これを昆虫細胞と組み合わせて使用してもよい。

植物細胞培養物も、宿主として利用することができる。例えば、米国特許第５，９５９，１７７号、第６，０４０，４９８号、第６，４２０，５４８号、第７，１２５，９７８号及び第６，４１７，４２９号（トランスジェニック植物において抗体を産生するためのＰＬＡＮＴＩＢＯＤＩＥＳ（商標）技術）を参照。

脊椎動物細胞も、宿主として使用され得る。例えば、懸濁液中で増殖するように適合されている哺乳動物細胞株は有用であり得る。有用な哺乳動物宿主細胞株の他の例は、ＳＶ４０（ＣＯＳ－７）により形質転換されたサル腎臓ＣＶ１株；ヒト胚性腎臓株（例えば、Ｇｒａｈａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｇｅｎ Ｖｉｒｏｌ．３６：５９（１９７７））に記載される２９３又は２９３細胞）；ベビーハムスター腎細胞（ＢＨＫ）；マウスセルトリ細胞（例えば、Ｍａｔｈｅｒ，Ｂｉｏｌ．Ｒｅｐｒｏｄ．２３：２４３－２５１（１９８０）に記載されるＴＭ４細胞）；サル腎臓細胞（ＣＶ１）；アフリカ緑猿腎臓細胞（ＶＥＲＯ－７６）；ヒト子宮頸がん細胞（ＨＥＬＡ）；イヌ腎臓細胞（ＭＤＣＫ）；水牛ラット肝臓細胞（ＢＲＬ ３Ａ）；ヒト肺細胞（Ｗ１３８）；ヒト肝細胞（Ｈｅｐ Ｇ２）；マウス乳腺腫瘍（ＭＭＴ０６０５６２）；例えば、Ｍａｔｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎａｌｓ Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．３８３：４４－６８（１９８２）に記載されるＴＲＩ細胞；ＭＲＣ５細胞；及びＦＳ４細胞である。他の有用な哺乳動物宿主細胞株には、ＤＨＦＲ－ＣＨＯ細胞（Ｕｒｌａｕｂ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ７７：４２１６（１９８０））を含むチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、並びにＹＯ、ＮＳＯ、及びＳｐ２／０等の骨髄腫細胞株が含まれる。抗体産生に好適な特定の哺乳類宿主細胞株の概説については、例えば、Ｙａｚａｋｉ ａｎｄ Ｗｕ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．２４８（Ｂ．Ｋ．Ｃ．Ｌｏ，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ），ｐｐ．２５５－２６８（２００３）を参照されたい。

アッセイ
本明細書に提供される抗インテグリンβ７抗体は、それらの物理的／化学的特性及び／又は生物活性について、当技術分野で既知の様々なアッセイによって、同定され得るか、スクリーニングされ得るか、又は特徴付けられ得る。

エトロリズマブ効力アッセイは、エトロリズマブがＭＡｄＣＡＭへのＲＰＭＩ８８６６ Ｂ細胞結合を阻害する能力を測定する。このアッセイでは、ＭＡｄＣＡＭを９６－ウェルマイクロタイタープレート上にコーティングした。一晩のインキュベーションの後、エトロリズマブ標準、対照及び試料を、一定量の細胞と共にプレートに添加した。プレートを加湿インキュベーター中３７℃でインキュベートして、細胞をＭＡｄＣＡＭに結合させた。洗浄工程を実施して非－接着性細胞を除去し、残りの生細胞を、酸化状態では青色かつ非－蛍光性であるが、細胞内環境によって還元されて高度に蛍光性のピンク色になる酸化還元色素アラマーブルーを添加することによって定量した。したがって、色及び蛍光の変化は、結合した生細胞の数に比例した。結果をＲＦＵで表し、エトロリズマブ濃度に対してプロットした。並行曲線分析を使用して、基準物質に対するエトロリズマブ試料（複数可）の活性を推定した。

効力アッセイ
製造品及びキット
製剤を含み、その使用説明書を提供する製造品が提供される。製造品は容器を含む。

特定の実施形態では、一定用量の抗インテグリンβ７抗体又はその抗原結合フラグメントを対象に送達する皮下投与装置を含む製造品が提供され、一定用量は、例えば、１０５ｍｇ又は２１０ｍｇであるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、抗インテグリンβ７抗体は、エトロリズマブである。皮下投与装置における抗インテグリンβ７抗体又はその抗原結合フラグメントは、安定な医薬製剤で提供されるように、緩衝液、例えばヒスチジンｐＨ５．８、及び他の賦形剤、例えばポリソルベート及びコハク酸アルギニンに製剤化される。

特定の実施形態では、皮下投与装置は、針及び任意に針シールドを備えたガラスバレルと、任意に針シールド装置とを備える充填済みシリンジである。特定の実施形態では、シリンジに含まれる製剤の体積は、約０．１ｍＬ～約２ｍＬ、約０．１ｍＬ～約２ｍＬ、約０．５ｍＬ～約２ｍＬ、又は約１ｍＬ～約２ｍＬである。特定の実施形態では、シリンジに含まれる製剤の体積は約０．５ｍＬ～約２ｍＬである。特定の実施形態では、シリンジに含まれる製剤の体積は、約０．５ｍＬ、約０．７ｍＬ、約１ｍＬ、約１．４ｍＬ、約１．５ｍＬ又は約２．０ｍＬである。特定の実施形態では、シリンジに含まれる製剤の体積は約０．７ｍＬである。特定の実施形態では、シリンジに含まれる製剤の体積は約０．７５ｍＬである。特定の実施形態では、シリンジに含まれる製剤の体積は約１ｍＬである。特定の実施形態では、充填済みシリンジに含まれる製剤の体積は、約０．５ｍＬ～約１．０ｍＬである。特定の実施形態では、充填済みシリンジに含まれる製剤の体積は、約１．０ｍＬ～約１．５ｍＬである。特定の実施形態では、充填済みシリンジに含まれる製剤の体積は約１．４ｍＬである。特定の実施形態では、充填済みシリンジに含まれる製剤の体積は約１．５ｍＬである。特定の実施形態では、充填済みシリンジに含まれる製剤の体積は約１．４５ｍＬである。

特定の実施形態では、針は、３ベベル先端又は５ベベル先端を含むステークイン針（ｓｔａｋｅｄ－ｉｎ ｎｅｅｄｌｅ）である。特定の実施形態では、針は２５ゲージ（Ｇ）～３０Ｇである。特定の実施形態では、針は、長さ１／２インチ～長さ５／８インチである。特定の実施形態では、皮下投与装置は、充填済みの１．０ｍＬの低タングステンボロシリケートガラス（タイプＩ）シリンジ及びステンレス鋼５ベベル２７Ｇ １／２インチ長のシンウォール（ｔｈｉｎ－ｗａｌｌ）ステークインニードルを含む。特定の実施形態では、皮下投与装置は剛性針シールドを含む。特定の実施形態では、剛性針シールドは、亜鉛含有量が低いゴム配合物を含み、剛性ポリプロピレンシールドを含む。特定の実施形態では、ゴムプランジャストッパは、Ｄａｉｋｙｏ７７７－７ゴム及びＦｌｕｒｏＴｅｃ（登録商標）エチレン－テトラフルオロエチレン（ＥＴＦＥ）コーティング（Ｗｅｓｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，Ｉｎｃ．）を含む。特定の実施形態では、皮下投与装置は針安全装置を含む。例示的な針安全装置としては、Ｕｌｔｒａｓａｆｅ Ｐａｓｓｉｖｅ（登録商標）Ｎｅｅｄｌｅ Ｇｕａｒｄ Ｘ１００Ｌ（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ）及びＲｅｘａｍ Ｓａｆｅ ｎ Ｓｏｕｎｄ（商標）（Ｒｅｘａｍ）が挙げられるが、これらに限定されない。

特定の実施形態では、注射装置は充填済みシリンジである。充填済みシリンジの非限定的な例としては、Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ製のＢＤＨＹＰＡＫ ＳＣＦ（登録商標）、ＲＥＡＤＹＦＩＬＬ（商標）、及びＳＴＥＲＩＦＩＬＬ ＳＣＦ（商標）；Ｂａｘｔｅｒ製のＣＬＥＡＲＳＨＯＴ（商標）コポリマー充填済みシリンジ；並びにＷｅｓｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｅｒｖｉｃｅｓから入手可能なＤａｉｋｙｏ Ｓｅｉｋｏ ＣＲＹＳＴＡＬ ＺＥＮＩＴＨ（登録商標）充填済みシリンジが挙げられる。特定の実施形態では、充填済みシリンジはシリコーン油を含む。粒子形成のリスクを低く維持しながら低い注入力を確保するために、エトロリズマブ充填済みシリンジを最適レベルのシリコーンオイルを用いて開発した。分解されたポリソルベートからの遊離脂肪酸は、ｐＨ及びポリソルベート濃度に応じて、多かれ少なかれシリコーン油に分割される。したがって、組み合わせた目標ｐＨ及び目標レベルのシリコーン油での製剤賦形剤の特定の組み合わせは、充填済みシリンジに保存された高濃度抗体製剤の長期保存に独特によく適している。特定の実施形態では、充填済みシリンジ中のシリコーン油の量は、約１ｍｇ以下である。特定の実施形態では、充填済みシリンジ中のシリコーン油の量は、約０．１ｍｇ～約１ｍｇである。特定の実施形態では、充填済みシリンジ中のシリコーン油の量は、約０．２ｍｇ～約０．６ｍｇである。特定の実施形態では、充填済みシリンジ中のシリコーン油の量は、約０．５ｍｇ～０．９ｍｇである。

充填済みシリンジは、任意の適切なシリンジ容量を有してもよい。特定の実施形態では、充填済みシリンジは、約０．５ｍＬ～約１０ｍＬ、約０．５ｍＬ～約５ｍＬ、約０．５ｍＬ～約２．５ｍＬ、約１ｍＬ～約５ｍＬ、又は約１ｍＬ～約２．５ｍＬのシリンジ容量を有する。特定の実施形態では、充填済みシリンジは１ｍＬのシリンジ容量を有する。特定の実施形態では、充填済みシリンジは２．２５ｍＬのシリンジ容量を有する。

特定の実施形態では、注射装置は、自動注入装置、例えば、本明細書で参照により組み込まれる、米国特許第２０１４／０１４８７６３号及び同第２０１４／０１１４２４７号に開示されている自動注入装置である。特定の実施形態では、自動注入装置は使い捨て自動注入装置である。特定の実施形態では、自動注入装置は、Ｒｏｔａｊｅｃｔ（登録商標）技術（例えば、ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｓｈｌ．ｇｒｏｕｐ／ｐｒｏｄｕｃｔｓ－ａｎｄ－ｓｅｒｖｉｃｅｓ／ｒｏｔａｊｅｃｔ－ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ－ａｕｔｏ－ｉｎｊｅｃｔｏｒ／でアクセス可能）に基づいている。

皮下送達に適した追加の装置としては、例えば、注射装置、例えば、ＩＮＪＥＣＴ－ＥＡＳＥ（商標）及びＧＥＮＪＥＣＴ（商標）装置；ＡＣＣＵ－ＣＨＥＣＫ（商標）等の輸液ポンプ；Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ製のＢＤ Ｖｙｓｔｒａ（商標）等のペン型注射器、ＭＥＤＤＣＴＯＲ（商標）及びＢＩＯＪＥＣＴＯＲ（商標）及びＩＪＥＣＴ^ＴＭ等の無針装置、並びにＢＤ Ｌｉｂｅｒｔａｓ（商標）、Ｖａｌｅｒｉｔａｓから入手可能なＨ－ＰＡＴＣＨ（商標）、及びＳＯＦ－ＳＥＲＴＥＲ（商標）等の皮下パッチ送達システムが挙げられるが、これらに限定されない。

キットは、典型的に、上記の容器と、緩衝液、希釈剤、フィルタ、針、シリンジ、及び使用上の指示を伴う添付文書を含む、商業的及びユーザの視点から望ましい材料を含む１つ以上の他の容器と、を備える。組成物が特定の療法に使用されることを示すために、容器にラベルが存在してもよい。

以下は、本発明の製剤及び方法の実施例である。上記の一般的な説明を前提として、他の様々な実施形態を実施できることが理解される。

実施例１
エトロリズマブ薬物製品製剤及び構成の最適化の重要な側面は、注入力を最小化するための粘度の最小化、注入量の精度の最大化、及び装置構成要素との適合性の最適化である。生物学的活性（効力）を維持しながら、抗体を物理的及び化学的分解から十分に保護するための最適な製剤賦形剤のバランスをとり、低粘度を維持しながら高濃度の抗体を達成することが重要である。製剤のこれらの態様は、充填済みシリンジの構成及び仕様（シリコーン油濃度、構造のシリンジ材料、バレル幅、及び針壁厚等）と協調してバランスを取らなければならず、これにより、より低い注入力、より短い注入時間、及び注入の結果としてのより少ない疼痛が可能になる。

本実施例では、ｐＨ５．８の１５０ｍｇ／ｍｌエトロリズマブ、２０ｍＭヒスチジン、２００ｍＭコハク酸アルギニン、及び０．０４％ｗ／ｖのポリソルベート２０（ＰＳ２０）を含むエトロリズマブ製剤を調製した。このエトロリズマブ製剤は、充填済みシリンジにおける高濃度での長期保存に予想外によく適していることが示された。さらに、充填済みシリンジと対にした場合、この製剤は、長期保存時のサブビジブル及び可視粒子形成のリスクを最小限に抑え、これにより、貯蔵寿命の延長及び患者の利便性が可能になる。エトロリズマブ製剤の粘度及び安定性（例えば、凝集製剤、荷電変異体等）に対する製剤ｐＨ、アルギニン、コハク酸塩、ポリソルベート２０、抗体濃度及びヒスチジンの影響を調べた。

ｐＨ及びポリソルベート２０
ラウリン酸、ミリスチン酸及びパルミチン酸の溶解度に対するポリソルベート２０及び溶液（製剤緩衝液）のｐＨの影響を調べた。図１に示すように、ポリソルベート２０のレベルを増加させると、ラウリン酸、ミリスチン酸及びパルミチン酸（ポリソルベート分解の結果として生成され得る）の溶解度が増加し、それによって粒子を形成するリスクが低下する。図１に示される結果はまた、ｐＨの増加が遊離脂肪酸の溶解度を増加させることを示唆している。ｐＨ５．８は、粒子形成のリスクと抗体の化学的及び物理的安定性とのバランスをとる最適な製剤ｐＨである。このｐＨの製剤は、アスパラギン酸（Ａｓｐ）異性化及びスクシンイミド中間体形成の速度を最小化し、これは、抗体の化学的安定性、及びそれによって製品品質に実質的に影響を与えることなく周囲温度での貯蔵を可能にすることによって、装置と組み合わせた患者の利便性を可能にする。さらに、ポリソルベート分解に起因し得るより高いｐＨでの遊離脂肪酸の溶解度の増加により、粒子形成のリスクが低下する。

アルギニン
低粘度は、注入力を低減し、注入量の正確さを保証することができることから、低粘度が望ましい。抗体製剤における塩酸アルギニン又はコハク酸アルギニンの使用は以前に記載されている。例えば、米国特許第８，１４２，７７６号、並びに国際特許出願公開第２００６０６５７４６号及び同第２０１０１０２２４１号を参照されたい。製剤の粘度に対するコハク酸アルギニンの影響を調べた。まず、コハク酸アルギニンを含むエトロリズマブ製剤の粘度を、コハク酸アルギニンを含まないエトロリズマブ製剤の粘度と比較し、結果を図２に示す。図２に示すように、溶液粘度は、製剤へのコハク酸アルギニンの添加によって有意に低下した。次に、本発明者らは、アルギニン、この場合は２００ｍＭコハク酸アルギニンが、異なる抗体濃度のエトロリズマブ製剤の粘度に影響を及ぼし得るかどうかを調査した。１００ｍｇ／ｍＬ、１５０ｍｇ／ｍＬ、１８０ｍｇ／ｍＬ、２００ｍｇ／ｍＬ及び２２０ｍｇ／ｍＬを含むエトロリズマブ製剤の粘度を測定し、結果を図３に示す。図３に示すように、コハク酸アルギニン（例えば、２００ｍＭコハク酸アルギニン）を用いた場合、２００ｍｇ／ｍＬもの高い抗体濃度を有する製剤は、充填済みシリンジ（ＰＦＳ）投与に適した粘度を有する。

シリコーン油
充填済みシリンジ製剤は典型的にはシリコーン油を含有し、シリコーン油が経時的にタンパク質凝集及び／又は粒子形成を引き起こし得ることが知られているため、本発明者らは、エトロリズマブ製剤に対するシリコーン油の効果を調査した。

シリコーン油の効果を試験するために、充填済みシリンジガラスバレルの内部にシリコーン油を噴霧した後、エトロリズマブ製剤を充填した。タンパク質凝集を評価するために、エトロリズマブ製剤中のＨＭＷＳを含む抗体の凝集及びオリゴマー状態を決定するためにサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）を使用して、エトロリズマブの高分子量種（ＨＭＷＳ）を決定した。ＳＥＣは、Ｔｏｓｏｈ ＴＳＫｇｅｌカラム、並びにリン酸カリウム及び塩化カリウムからなる移動相を用いて０．５ｍＬ／分の流量でＡｇｉｌｅｎｔ高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）システムで行い、ＵＶ吸光度及びピーク面積積分によって定量した。簡潔には、ＨＭＷＳの形成に対する異なる量のシリコーン油の効果を、１５０ｍｇ／ｍＬエトロリズマブ又は１８０ｍｇ／ｍＬエトロリズマブを含むエトロリズマブ製剤で決定した。図４に示すように、シリコーン油のレベルの上昇は、様々な条件下で試験した全てのエトロリズマブ製剤の物理的安定性に影響を及ぼさなかった。

したがって、目標ｐＨ及びシリコーン油の存在下での製剤賦形剤の特定の組み合わせは、充填済みシリンジに保存された高濃度抗体製剤の長期保存に独特によく適している。この知見は、目に見える粒子が観察されない充填済みシリンジ中のエトロリズマブの約６年間（例えば、７４ヶ月）の長期安定性によって裏付けられる。

コハク酸及びヒスチジン
本開示の製剤は、充填済みシリンジへの貯蔵から生じ得る更なるストレスから抗体を保護するという利点を有する。充填済みシリンジからの漏出物は、抗体の化学的及び物理的分解をもたらし得る。例えば、亜鉛及びタングステンは、金属触媒分解に寄与し得る。シリンジ製造プロセス中に、高温タングステンピンをガラスバレルに挿入して針挿入用の穴を作る。このプロセスは、シリンジバレル内に残留タングステン粒子を残す可能性があり、これは薬物溶液と相互作用して凝集体の形成を引き起こす可能性がある。タングステンは、タンパク質凝集及びタンパク質性粒子の形成を誘導することができる。タンパク質酸化は、タングステンによっても誘導され、タンパク質凝集をもたらすことができる。コハク酸は、亜鉛ベースの金属触媒分解から保護された。さらに、本開示の製剤は、タングステン－スパイク媒介凝集に対して感受性ではなかった。

エトロリズマブ製剤の物理的安定性に対するタングステン曝露の影響を決定するために、経時的に異なる量のタングステンに曝露した後にＨＭＷＳのパーセンテージを決定した。図５に示すように、タングステンはエトロリズマブの製品品質に影響を及ぼさなかった。

プランジャストッパ及び針シールドの両方は、製剤中に亜鉛を浸出させることができるゴム材料から構成されてもよい。亜鉛がタンパク質と複合体化し、タンパク質凝集体（例えば、ＨＭＷＳ）及び抗体製剤の粘度の増加をもたらし得ることが知られている。様々なタンパク質濃度でのエトロリズマブ製剤の粘度に対する亜鉛の効果を調査した。図６に示すように、ｐＨ５．８において、２０ｍＭヒスチジン、２００ｍＭコハク酸アルギニンを含む製剤において、エトロリズマブの濃度が１５０ｍｇ／ｍＬ以下である場合、亜鉛を含まない製剤と１０ｍＭ亜鉛を含む製剤との間で粘度に差はなかった。亜鉛は、１５０ｍｇ／ｍＬを超えるエトロリズマブ濃度で粘度を増加させた。さらに、図７は、１５０ｍｇ／ｍＬのエトロリズマブ及び５０ｍＭの亜鉛を含む製剤におけるタンパク質凝集体の形成を示す。図８は、亜鉛の添加がＨＭＷＳのパーセンテージを増加させること、及びＨＭＷＳのパーセンテージの増加が１０ｍｇ／ｍＬのエトロリズマブと比較して５０ｍｇ／ｍＬのエトロリズマブでより高いことを示す。

次いで、本発明者らは、ヒスチジンがＨＭＷＳの形成を減少させることができるかどうかを試験した。図９に示すように、製剤中のヒスチジンの存在は、亜鉛の存在下でのＨＭＷＳ形成速度を大幅に低下させた。さらに、図１０に示すように、コハク酸塩はまた、エトロリズマブと亜鉛との間の相互作用を抑制してＨＭＷＳを形成した。次に、ＨＭＷＳ形成に対する様々な濃度のヒスチジン及びコハク酸塩の影響を研究した。図１１に示すように、ヒスチジンとコハク酸塩の組み合わせは、亜鉛の存在下でＨＭＷＳ形成を最小限に抑えた。

原薬及び原薬の安定性
２０ｍＭヒスチジン、ｐＨ５．８、２００ｍＭコハク酸アルギニン、０．０４％ポリソルベート２０中１５０ｍｇ／ｍＬで製剤化したエトロリズマブ原薬（ＤＳ）の安定性を、３０℃、５℃及び－２０℃で評価した。安定性はまた、大規模な貯蔵及び取り扱いをサポートするために最大５回の凍結／解凍サイクルまで評価した。５回の凍結／解凍サイクル後、又はＤＳを－２０℃で７年間（８４ヶ月）貯蔵した後、化学的、物理的、又は生物活性特性の変化は観察されなかった。５℃で６ヶ月間貯蔵した後、イオン交換クロマトグラフィーを除く全てのアッセイで変化は観察されなかった。３０℃で１４日間貯蔵した後、分解を非還元キャピラリー電気泳動、イオン交換及びサイズ排除クロマトグラフィーによって測定した。

脱アミド化及び異性化は、安定性に起こり得る分解経路である。イオン交換クロマトグラフィー（ＩＥＣ）を使用して化学分解を監視し、酸性変異体、塩基性変異体、及び主ピークを定量した。５回の凍結／解凍サイクル後又は－２０℃で８４ヶ月間の貯蔵後に、主ピーク、酸性変異体又は塩基性変異体に変化は観察されなかった。５℃で６ヶ月間貯蔵した後、酸性変異体及び塩基性変異体においてそれぞれ１．０％及び０．８％の付随する主ピークの１．７％の喪失が観察された。３０℃で１４日間貯蔵した後、主ピークの４．５％の損失があり、付随して酸性変異体及び塩基性変異体がそれぞれ２．１％及び２．４％増加した。定性的には、イオン交換プロファイルの変化又は新たなピークは観察されなかった。

３０℃で１４日間貯蔵した後、以下の変化が観察された：非還元キャピラリー電気泳動－ＳＤＳによって、主ピークの１．０％の損失が観察され、付随してプレピーク及びポストピークがそれぞれ０．８２％及び０．１４％増加した；ＩＥＣによって、主ピークの４．５％の損失があり、付随して酸性変異体及び塩基性変異体がそれぞれ２．１％及び２．４％増加した；サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）によって、それぞれＨＭＷＳ及びＬＭＷＳで２８％及び．０９％の増加が観察される。

１０５ｍｇ（０．７ｍｌ）充填済みシリンジ構成内の２０ｍＭヒスチジン、ｐＨ５．８、２００ｍＭコハク酸アルギニン、０．０４％ポリソルベート２０中１５０ｍｇ／ｍＬで製剤化されたエトロリズマブ薬物製品の安定性を調査した。エトロリズマブは、清澄性、乳白濁及び着色（ＣＯＣ）、ｐＨ、タンパク質濃度、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）及び効力によって評価して、５℃で６０ヶ月後に製品品質の変化を示さなかった。それぞれ４．２％及び３．４％の酸性及び塩基性変異体の付随する増加を伴うイオン交換クロマトグラフィー（ＩＥＣ）による主ピークの７．７％の損失、及び非還元のＣＥ－ＳＤＳによる主ピークの１．０％の損失があった。２５℃で３ヶ月間貯蔵した後、清澄性、乳白濁及び着色（ＣＯＣ）、ｐＨ、タンパク質濃度又は効力に変化はなく、高分子量種と低分子量種の両方で０．２％増加するサイズ排除クロマトグラフィーによる０．４％の主ピークの損失があり、ＣＥ－ＳＤＳによる主ピークの１．３％の損失があり、酸性変異体の５．１％の増加及び塩基性変異体の４．６％の増加を伴うイオン交換クロマトグラフィーによる主ピークの９．８％の損失があった。５℃で６０ヶ月間保存したエトロリズマブ薬物製品は、目に見える粒子を実質的に含まなかった。

結論
エトロリズマブ製剤の特定の賦形剤の組み合わせの固有の態様は、充填済みシリンジ内の抗体の貯蔵から生じ得る追加のストレスから抗体を保護することができ、例えばヒスチジン及びコハク酸塩は、亜鉛及び抗体によるＨＭＷＳ形成を減少させることができる。典型的な抗体製剤は０．０２％ｗ／ｖのポリソルベート２０を含み、典型的な抗体製剤はｐＨ５．５である。典型的なポリソルベート２０濃度（例えば、０．０４％ｗ／ｖ）よりも高く、典型的なｐＨ（例えば、ｐＨ ５．８）よりも高いと、遊離脂肪酸を可溶化することができ、それにより、例えば充填済みシリンジ中での長期保存中のポリソルベート分解の結果としての粒子形成のリスクを低下させる。エトロリズマブ製剤の賦形剤の組み合わせは、大規模製造におけるタンジェンシャルフロー濾過（ＴＦＦ）中のｐＨの制御において特に効果的である。高アルギニン濃度及び高導電率製剤は、抗体上の電荷を遮蔽し、ｐＨのシフトを防止する。ヒスチジン濃度は、標的ｐＨで製剤を効果的に緩衝する。これは、製造中のｐＨの堅牢な制御を確実にし、この最適な構成を可能にするために製剤の狭いｐＨ範囲を可能にするために重要である。製剤はまた、上記のように、様々な期間にわたって様々な温度で、化学的及び物理的安定性を維持し、効力を維持した。

実施例２－健康ボランティアにおけるエトロリズマブ自動注入装置の支持における臨床戦略及び初期アウトカム
概要
エトロリズマブは、中等度～重度の潰瘍性大腸炎又はクローン病を有する患者のために開発中の新規な二重作用の抗β７インテグリン抗体である。第３相試験は、エトロリズマブ投与のための充填済みシリンジ（ＰＦＳ）を利用する。並行して、患者の送達選択肢を増やすために自動注入装置（ＡＩ）が開発されている。この実施例は、全体的な開発戦略を説明し、この開発ＡＩのファーストインヒューマン研究を詳述する。

健康ボランティア（ＨＶ）のこの非盲検研究では、開発中のエトロリズマブＡＩの忍容性及び有用性を評価した。主要評価項目は、注射後に軽度を超える疼痛を有する参加者の割合であった。有害事象（ＡＥ）及び使用誤差も評価した。結果は、注射部位（大腿部対腹部）及び針訓練（経験あり対未経験）によって報告した。参加者間の薬物動態（ＰＫ）変動を探索のエンドポイントとして含めた。

３０名の参加者が研究を完了した。参加者の合計９７％は、研究中に軽度を超える疼痛を経験したことがなく、５０％が疼痛を経験しなかった。３つの使用エラーが観察され、そのうちの１つはエトロリズマブの部分用量送達をもたらした。使用エラーのパターンは観察されなかった。軽度の注射部位反応（ＩＳＲ）が報告され、全てが研究の終了までに消散した。腹部に注射した参加者は、大腿部に注射した参加者よりも多くのＩＳＲを報告し、針訓練は、ＡＥの発生率又は重症度に影響を及ぼさないようであった。

このファーストインヒューマン研究からの結果は、ＡＩを使用したエトロリズマブ１０５ｍｇの単回注射がＨＶで良好に忍容され、一過性の軽度の疼痛及び最小限の使用誤差を伴うことを実証している。この研究の結果はまた、ＰＦＳとＡＩとを比較する後続のＰＫ同等性研究の設計を知らせた。全体として、ＡＩの利用可能性は、エトロリズマブのための便利で使いやすい送達機構を望む患者にとって魅力的な選択肢を提供し得る。

序論
エトロリズマブは、中等度～重度のＵＣ及びクローン病の患者における第３相試験の広範な臨床プログラムで評価されており（Ｅｔｒｏ Ｓｔｕｄｉｅｓ．Ｔｈｅ Ｅｔｒｏ Ｓｔｕｄｉｅｓ：Ｅｘｐｌｏｒｅ Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ：Ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅ ｔｏ Ｓｃｉｅｎｃｅ．Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ；２０１９．２０１９年７月２６日にアクセス）、エトロリズマブは、針安全装置（ＮＳＤ）を備えた充填済みシリンジ（ＰＦＳ）を使用した皮下（ＳＣ）注射によって１ヶ月に１回投与される。

単回使用の充填済み自動注入装置（ＡＩ）は、ＰＦＳ－ＮＳＤよりも多くの潜在的な利点を有し、最も注目すべきは、注射中に常に針をユーザの視界から離しておく能力である。例示的なＰＦＳ及びＡＩを図１２に示す。ＡＩはまた、利便性の向上、使いやすさ、投与量誤りのリスクの低減、及び患者の快適性の向上を提供する。研究は、自己投与する多くの患者がシリンジベースの装置よりもＡＩを好むことを一貫して示している（Ｋｉｖｉｔｚ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｔｈｅｒ．２００６；２８（１０）：１６１９－２９；Ｋｉｖｉｔｚ ａｎｄ Ｓｅｇｕｒａｄｏ，Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ Ｍｅｄ Ｄｅｖｉｃｅｓ．２００７；４（２）：１０９－１６；Ｂｏｒｒａｓ－Ｂｌａｓｃｏ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｂｉｏｌ Ｔｈｅｒ．２０１０；１０（３）：３０１－７；Ｖｅｒｍｅｉｒｅ ｅｔ ａｌ．，Ｐａｔｉｅｎｔ Ｐｒｅｆｅｒ Ａｄｈｅｒｅｎｃｅ．２０１８；１２：１１９３－２０２）．。例えば、ＵＣ患者におけるゴリムマブの最近の研究は、患者の大部分がＰＦＳと比較してＡＩとの投与を好むことを実証し、使用の容易さの増加及び注射による不快感の減少を挙げた（Ｖｅｒｍｅｉｒｅ ｅｔ ａｌ．，Ｐａｔｉｅｎｔ Ｐｒｅｆｅｒ Ａｄｈｅｒｅｎｃｅ．２０１８；１２：１１９３－２０２）。

現在開発中のＡＩは、第３相試験で使用された同じＰＦＳを収容する自動送達システムからなる（図１３を参照）。ＡＩ及びＰＦＳ－ＮＳＤの両方に含まれる製剤は、単回用量投与用のエトロリズマブ溶液（０．７ｍＬ、公称容量１５０ｍｇ／ｍＬ）１０５ｍｇの液体製剤からなる。全用量は、典型的には約２秒で投薬される。

ＡＩは、患者の経験を改善し、自己投与による患者の快適性を高めることを目的とした多くの特徴を含む。自動薬物送達システムは、装置を皮膚上に垂直に軽く押すことによって作動される。起動されると、ＡＩは自動的に針を挿入し、起動時にシリンジ内容物を分配する。注射が完了すると、針カバーが針上に延在してロックし、注射中は常に針を視界外に保ち、使用者及び他人を使用済み針との偶発的な接触から保護する。ＡＩはまた、自己注射でユーザを支援するように設計された視覚的及び聴覚的機構の両方を組み込んでおり、目に見えるスピントップと可聴クリック音の両方が、薬物投与が進行中であるか完了しているかを示す。さらに、目に見えるプランジャロッドは、注入の進行中に観察窓を横切って移動する。

ここでは、エトロリズマブのための新規ＡＩの全体的な開発戦略、及びこの装置のファーストインヒューマン研究からの知見を示す。この研究（ＮＣＴ０２６２９７４４）の主な目的は、ＡＩによって投与されたエトロリズマブの安全性及び忍容性、並びにＡＩによる自己注射後の主に注射部位の疼痛を評価し、重大な使用誤差を記録することであった。さらに、本発明者らは、この比較的独特の研究計画を評価し、これは、使用誤差評価（従来は模擬研究として行われていた）を忍容性、安全性及び探索的ＰＫ研究と組み合わせたものであった。

方法
研究計画及び手順。このファーストインヒトＡＩ忍容性研究は、皮下に自己投与した場合のＡＩの疼痛、安全性、及び有用性を評価する健康ボランティアにおける非盲検、単一アーム研究であった。参加者を２つの群に割り当てた（１：１）。自己注射の以前の経験をシミュレートするために、１つの群（「針経験あり」）は、ＡＩによる自己注射の前に訓練を受け、他の群（「針未経験」）は訓練を受けなかった。訓練には、プラセボを用いた自己注射による模擬針経験が含まれた。エトロリズマブ投与前に、全ての参加者（針経験群に関係なく）は、自己注射前のレビューのためのＡＩに関する使用説明書（ＩＦＵ）リーフレットを受けた。研究薬を腹部又は大腿前部に投与するために対象を無作為に割り当てた。全ての参加者は、模擬在宅設定で研究の１日目に単一ＳＣ用量のエトロリズマブを自己投与した（図１４を参照）。参加者は自己注射中に監視され、研究３日目に退院し、研究８、２９、４３、５７、及び８５日目にフォローアップ訪問のために通院した（研究完了）。

参加者。適格参加者は、１８歳～６５歳であり、肥満度指数指数（ＢＭＩ）が１８．０～３２．０ｋｇ／ｍ^２以下であり、有意な病歴又は臨床検査異常がなく健康であった。ＩＢＤを有する患者の性別分布を模倣するために５５％～６０％の男性参加者を目標として、男性及び女性の両方を登録した。抗インテグリン療法（エトロリズマブを含む）又は免疫抑制薬の任意の以前の使用を有する参加者は、最近のコルチコステロイド使用歴を有する参加者と同様に除外された。結核の病歴を有する参加者も除外した。

手順。針経験ありの群に割り当てられた参加者は、エトロリズマブ注射の５日前及び７日前に訓練（模擬自己注射経験）を受けた。訓練中、参加者は、針及び注射器の使用について医療専門家によって指示された。この指示に従って、参加者は、注射針及び注射器を用いてプラセボ溶液による自己注射を３回行った。（シリンジとの相互作用に基づいて）医療専門家によって適切であると考えられた針経験のある参加者は、研究を通して進行した。針経験ありの参加者と針未経験の参加者の両方を無作為化し、性別及び針経験によって層別化して、腹部又は前大腿のいずれかに注射した。研究１日目に、参加者は、ＡＩを使用してエトロリズマブ１０５ｍｇの単回ＳＣ用量を彼らの腹部又は前大腿に自己投与した。参加者を、操作上の困難及び使用上の誤りについて評価し、注射中及び注射直後の疼痛を報告した。１つの血清試料を、ＳＣ注射の７日後（研究８日目）の探索的薬物動態評価のために採取した。

疼痛を評価するためのアプローチ。２つの独立した方法によって疼痛を評価し、その両方を研究施設の職員が投与した。７点カテゴリー言語記述尺度（ＶＤＳ－７）は、この研究の疼痛の主要な尺度であった。ＶＤＳ－７投与中、患者は、注射に関連する疼痛を最もよく表す１～７の数を選択するように求められた（以下のような尺度：１＝疼痛なし、２＝非常に軽度の疼痛、３＝軽度の疼痛、４＝あまり重度ではない疼痛、５＝非常に重度の疼痛、６＝非常に重度の疼痛、７＝ほとんど耐えられない疼痛）。確認評価として、疼痛を１００点連続視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）によっても評価した。ＶＡＳについて、患者は、自分の疼痛を最もよく表す水平１００ｍｍスケールの線を描くように求められた（以下のようなスケール：０ｍｍ＝痛みなし、１００ｍｍ＝起こり得る最悪の痛み）。次いで、研究員は、０ｍｍ点と患者のマークとの間の距離を測定して、患者のＶＡＳスコアを決定した。

アウトカム。主要評価項目は、注射直後に軽度を超える疼痛（ＶＤＳ－７＞３）を有する参加者の割合であった。主要評価項目を満たすため、注射直後に軽度を超える疼痛を経験している参加者の割合を中心とした両側９５％信頼区間（ＣＩ）の上限は、３０％を超えてはならない。副次的評価項目は、注射後５、１０、２０、６０、及び２４０分（４時間）で軽度を超える疼痛を経験している参加者の割合、並びに経時的な各ＶＤＳ－７カテゴリーの参加者の割合を含んだ。忍容性は、この研究では、研究１日目の注射後５、６０、及び２４０分、並びに研究２、８、４３、及び８５日目に、注射部位反応（ＩＳＲ）についての能動的モニタリングによって集中的に評価した。ＩＳＲを同定するために、局所注射部位症状評価（ＬＩＳＳＡ）を実施して、火傷、かゆみ、あざ、発赤、及び／又は蕁麻疹の形成、並びに存在する場合は反応の大きさを評価した。全てのＩＳＲを、必要に応じて有害事象（ＡＥ）又は重篤なＡＥとして分類し、報告した。ＡＩの使用中の使用エラー及び動作上の困難を文書化した。さらに、参加者のＩＦＵの知識及びＡＩ経験についての全体的な意見を収集した。安全性を、ＡＥモニタリング、検査室評価、バイタルサイン、身体検査、心電図（ＥＣＧ）、及び免疫原性によって評価した。この研究では、正式な統計研究は計画されなかった。自己注射後８日目の研究の単一の時点でのＰＫ変動の決定を探索の終点として評価した。

結果
３０名の健常参加者を登録し、エトロリズマブを腹部又は大腿前部に注射するために無作為化した（性別及び針経験によって層別化した）。全ての参加者が研究を完了したが、１名のボランティア（針経験のある大腿注射）は、使用誤差のためにエトロリズマブの全用量を受けなかった（更に考察する）。登録された集団は、ＩＢＤ集団を広く代表していた。登録した参加者の年齢の中央値は３６歳であり、平均ＢＭＩは２６．１ｋｇ／ｍ^２であり、参加者の大部分は白人（６０％）であり、櫃パニック系又はラテン系（８３％）ではなかった。参加者の約半分（４７％）が男性であった。

疼痛及び忍容性。参加者の半数は、注射後のいずれの時点においても疼痛を報告しなかった（図１５を参照）。疼痛を報告した参加者については、１名を除く全てが「非常に軽度」又は「軽度」の疼痛を報告し、その大部分は薬物投与後６０分以内に鎮静した。１名のボランティアが注射直後に軽度を超える疼痛（ＶＤＳ－７＝５）を報告したが、これは注射後５分で軽度の疼痛に収まった。同様のデータが、ＶＡＳを使用したときに報告された（データは示さず）。報告された疼痛は注射部位間で異なっていた。大腿部への注射は、腹部に注射する参加者（それぞれ６０％対４０％）と比較して、疼痛を報告する参加者の割合を増加させた（図１６を参照）。軽度を超える疼痛を報告した１名のボランティアを大腿投与群に割り当てた。大腿部に注射する参加者はまた、腹部に注射する参加者よりも長い持続時間の疼痛を報告し、腹部注射後に経験した全ての疼痛は５分以内に鎮静し、大腿部注射後の疼痛の大部分は６０分以内に鎮静した。針経験訓練は、エトロリズマブ注射後に報告された疼痛に影響を与えないようであった。上記の集中的なＬＩＳＳＡベースのモニタリングスキームを使用すると、参加者の４０％（１２／３０）が研究中にＩＳＲを経験し、これらは全てエトロリズマブ注射後１時間以内に起こった（表１）。

報告された全てのＩＳＲは軽度（グレード１）及び一過性であり、全て研究完了までに消散した。最も頻度の高いＩＳＲは発赤であり、直径が１８ｍｍ未満～３１ｍｍの範囲であった。ほとんどのＩＳＲは、注射後６０分以内に消散した。１名のボランティアは、投与６０分後の腹部注射部位での蕁麻疹（直径１８ｍｍ）の形成を報告し、治療なしで３時間以内に蕁麻疹は消散した。注射部位は、ＩＳＲの頻度又は重症度のいずれにも影響を及ぼさないようであった。

使用エラー。３０名の参加者のうち２７名（９０％）は、針経験訓練に関係なく、有意な使用誤差なしにＡＩを使用してエトロリズマブを首尾よく自己投与することができた。ＡＩに関する苦情は記録されず、使用エラーのパターンは観察されなかった。研究中に合計３つの使用エラーが観察され、そのうちの１つのみが注入中に発生した。１名のボランティアが注射中に時期尚早にＡＩを除去し始め、その結果、ボランティアの皮膚上に液滴が残った。注射中に発生しなかった２つの使用エラーのうち、１名のボランティアは、いつキャップをＡＩから取り外すべきか確信がなく、別の１名は、シミュレートされた有効期限を誤って報告した。これら２つの使用エラーは、ＡＩのラベリング及びＩＦＵの誤解に関連しており、これらのエラーのいずれも投与されるエトロリズマブの用量に影響を与えなかった。ほとんどの参加者は、ＡＩが使いやすいことに気付いたと述べた。参加者は、可聴及び視覚フィードバック機構が、注射がいつ開始及び停止したかを決定し、完全な用量が投与されたことを検証するのに有用であると報告した。しかしながら、一部の参加者は、腹部に注射している間に視覚的なスピントップを見ることは困難であると述べた。ＩＦＵ理解プローブの間、許容可能な注射部位、薬剤のウォームアップ時間、及び製品の保存に関連して、いくらかの混乱が認められた。

薬物動態（探索的）。研究８日目（注射後７日）に、全参加者にわたるエトロリズマブの平均（±ＳＤ）血清濃度は１３．６（±３．６６）μｇ／ｍＬ（中央値１３．８）であった。血清濃度は５．８μｇ／ｍＬ～２０．０μｇ／ｍＬの範囲であり、参加者間の変動はおよそ３１％であった。限られたデータセットに基づいて、注入部位も針訓練も８日目の血清エトロリズマブ濃度に影響を及ぼさないようであった。

安全性。２９名の参加者（９７％）が、全１０５ｍｇ用量のエトロリズマブを受けた。１名のボランティアが１０５ｍｇ用量の約９０％を受けた。全体として、エトロリズマブの単一１０５ｍｇ ＳＣ用量は、ＡＩを使用して自己投与した場合、安全で忍容性が高かった。参加者の約半数が治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）を経験し、そのほとんどは注射部位に関連していた。全てのＴＥＡＥは重症度が軽度（グレード１）であり、研究完了までに消散した。この研究中、臨床検査評価、バイタルサイン測定、体重測定、又は１２誘導ＥＣＧに有意な変化は認められなかった。興味深いことに、大腿部と比較して、より多くのＴＥＡＥが腹部に注射した参加者によって報告された（それぞれ１９対９のＴＥＡＥ）。針未経験の参加者よりも少ないＴＥＡＥが、針経験のある参加者によって報告された。全ての結果の概要を表２に見出すことができる。

考察
健康な参加者では、ＡＩを使用したエトロリズマブの単回自己投与ＳＣ用量は忍容性が高く、参加者の大部分に軽度の疼痛をもたらした。この研究は、１名のボランティアのみが注射後に軽度を超える疼痛を経験するというその主要評価項目を満たした。全体として、ここに提示されるデータは、関節リウマチ（ＲＡ）及び慢性腎臓疾患を含む他の慢性疾患の治療に使用されるＡＩのデータと一致する。これらの研究は、多くの患者がＰＦＳと比較してＡＩの利便性を好むことを示唆している。患者は、一般に、ＡＩがＰＦＳ装置よりも疼痛が少ないことに関連し、ＡＩをより携帯的で使いやすいものとして認識すると報告する（Ｋｉｖｉｔｚ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｔｈｅｒ．２００６；２８（１０）：１６１９－２９；Ｋｉｖｉｔｚ ａｎｄ Ｓｅｇｕｒａｄｏ，Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ Ｍｅｄ Ｄｅｖｉｃｅｓ．２００７；４（２）：１０９－１６；Ｂｏｒｒａｓ－Ｂｌａｓｃｏ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｂｉｏｌ Ｔｈｅｒ．２０１０；１０（３）：３０１－７；Ｌｉｍ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｔｈｅｒ．２０１２；３４（９）：１９４８－５３）。ＵＣの患者における最近の研究は同様の所見を報告し、この研究における患者の約４分の３がＰＦＳと比較してＡＩの注射を好むことに注目した（Ｖｅｒｍｅｉｒｅ ｅｔ ａｌ．，Ｐａｔｉｅｎｔ Ｐｒｅｆｅｒ Ａｄｈｅｒｅｎｃｅ．２０１８；１２：１１９３－２０２）。最近の多国籍調査では、ＲＡを有する患者２００名及び看護師１００名がＡＩの様々な構成要素の相対的重要性を評価するように求められた（Ｔｉｓｃｈｅｒ ａｎｄ Ｍｅｈｌ，Ｐａｔｉｅｎｔ Ｐｒｅｆｅｒ Ａｄｈｅｒｅｎｃｅ．２０１８；１２：１４１３－２４）。患者と看護師の両方が、「ペンによる自己注射の実行が容易である（すなわち、自動注入装置）」を最も重要な属性として評価した。患者と看護師の両方によって報告された他の重要な属性には、「注射針が注射器本体内に安全に隠されている」、「注射完了後の可聴フィードバック」、及び「注射完了後の視覚フィードバック」が含まれ、これらの特徴の全てがエトロリズマブＡＩに組み込まれている。同様の結果が、ＲＡを有する２２０名の患者の欧州研究において報告された（Ｔｈａｋｕｒ ｅｔ ａｌ．，Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ Ｔｈｅｒ．２０１６；３（２）：２４５－５６）。この研究で軽度のＩＳＲを経験している患者の割合が、エトロリズマブがバイアル及びシリンジによって投与された第２相ＥＵＣＡＬＹＰＴＵＳ研究で観察されたものよりも高いことは注目に値する（Ｖｅｒｍｅｉｒｅ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ．２０１４；３８４（９９４０）：３０９－１８）。この研究は、スケジュールされた間隔でＩＳＲを能動的に監視するためにＬＩＳＳＡを使用して忍容性を集中的に評価し、場合によってはＩＳＲの過剰報告をもたらしたことから、これは研究計画の違いを反映している可能性が高いと考えられた。このファーストインヒューマン研究は、忍容性評価、実際の使用のヒト因子評価（使用誤差等）、及び初期ＰＫ評価を単一の試験に組み合わせたという点で比較的独特である。この新規な手法は、部分的には、必要な臨床研究の数を最小限に抑え、したがってＡＩ開発の全体的な時間及びコストを削減する方法でＡＩに関連する全体的なリスクを評価することを目的としている。ＰＫ評価は、研究８日目、単一ＳＣ用量後の最大血清濃度の時間付近に採取した単一血液試料を用いて研究プロトコルに組み込まれた。この探索的ＰＫ評価の意図は、ＡＩによるエトロリズマブＳＣ送達後の対象間曝露変動を理解することであった。さらに、これらの予備ＰＫデータは、ＵＣ患者におけるバイアル及びシリンジでの投与からのＰＫデータに基づいて生成されたモデルを使用して、ＡＩ注射後の曝露の潜在的差異を予測曝露と比較して評価するのに役立った。注目すべきことに、この分析で観察された８日目のエトロリズマブ曝露は、予測値よりも約７５％高かった（予測された８日目の中央値エトロリズマブ血清濃度≒７．９μｇ／ｍＬ［９０％ＣＩ ４．１５～１６．３］、データは示さず）。この分析からのＰＫ変動及び予想外のより高い８日目の曝露は、健康ボランティアにおいてＡＩ及びＰＦＳ－ＮＳＤによって送達されたエトロリズマブの薬物動態を比較する２部研究を実施するという決定を与えた（図１７及び実施例３を参照）。この研究からの結果は、更なるＡＩの使いやすさ及び／又は臨床研究の必要性を効果的に排除した。さらに、これらの結果は、ＰＦＳ－ＮＳＤ及びＡＩによる投与間のＰＫ特性を比較するための後続の研究の設計に影響を及ぼし、同等性研究に失敗するリスクを軽減し、生物学的治療への健康ボランティアの不必要な曝露を最小限に抑えた。ここで報告されたＰＫ所見の結果として、最初に提案された単一部装置ＰＫ同等性研究計画にパイロットコホートを追加した。このパイロットコホートからの結果は、適切な試料サイズ、試料採取期間、及び体重範囲を知らせることによって、ピボタルコホートの設計を最適化するのに役立った。この研究のヒト因子成分から得られた情報は、ＰＫ同等性研究の前に実施されたＩＦＵのわずかな修正をもたらした。装置ＰＫ同等性の結果を実施例３に報告する。

結論
この研究の結果は、ＡＩを伴うエトロリズマブの単回ＳＣ注射が健康ボランティアにおいて十分に忍容され、注射後に許容レベルの疼痛を伴うことを実証している。ほとんどの参加者は、ＡＩが使いやすいことを見出し、最小限の使用エラーしか経験しなかった。ＡＩは、目に見えない針による自己注射の安全性及び利便性を望むＩＢＤを有する特定の患者にとって適切な送達機構であり得る。このファーストインヒューマン忍容性研究からの肯定的な結果は、後続の２パートＰＫ同等性研究中に収集されたデータと組み合わせて、エトロリズマブで治療された患者におけるＡＩの使用を支援する完全な開発計画を含む。

実施例３－健康ボランティアにおける無作為化試験において充填済みシリンジ又は自動注入装置を介して投与されたエトロリズマブの比較可能な薬物動態、安全性及び忍容性
概要
エトロリズマブは、炎症性腸疾患を有する患者におけるいくつかの第３相試験で研究されている新規な二重作用抗β７インテグリン抗体である。これらの試験で皮下投与に使用される針安全装置（ＮＳＤ）で充填済みシリンジ（ＰＦＳ）を補完するために、自動注入装置（ＡＩ）装置が並行して開発されている。この実施例は、両方の装置の薬物動態（ＰＫ）、忍容性及び安全性の同等性を実証する。

健康な参加者におけるこの無作為化非盲検２部研究は、ＡＩとＰＦＳ－ＮＳＤとの間のエトロリズマブ曝露の同等性を評価した。パート１（パイロット）には少数の参加者が関与し、初期結果を使用して、より大きなパート２（ピボタル）の研究計画を完成させた。両方のパートにおいて、参加者は、ＡＩ又はＰＦＳ－ＮＳＤを介して皮下（ＳＣ）エトロリズマブ１０５ ｍｇの単回用量を受けるように無作為に割り当てられた。無作為化を体重で層別化した。主要ＰＫアウトカムは、Ｃ_ｍａｘ、ＡＵＣ_ｌａｓｔ、及びＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}であった。

１８０名の健常参加者（第１部：ｎ＝３０、第２部：ｎ＝１５０）は、ＡＩ又はＰＦＳ－ＮＳＤを介してエトロリズマブの単回ＳＣ用量を受けた。パート１からの一次ＰＫ結果は、パート２研究計画の修正を支持した。パート２からの結果は、エトロリズマブ曝露が装置間で同等であり、ＡＩとＰＦＳ－ＮＳＤとの間の幾何平均比（ＧＭＲ）がＣ_ｍａｘについては１０２％、ＡＵＣ_ｌａｓｔについては９８．０％、及びＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}については９７．６％であることを実証した。Ｔ_ｍａｘの中央値及びｔ_１／２の平均末端も装置間で同様であった。全ての一次ＰＫパラメータのＧＭＲ及び９０％信頼区間は、所定の当量限界（８０％～１２５％）内に完全に含まれていた。

このＰＫ研究は、ＡＩ又はＰＦＳ－ＮＳＤを使用したエトロリズマブ１０５ｍｇの単回ＳＣ注射が、健康な参加者において同等のエトロリズマブ曝露並びに同様の安全性及び忍容性をもたらすことを実証した。まとめると、これらの結果は、エトロリズマブ投与のためのＡＩの使用を支持する。

序論
本実施例で提示したＰＫ同等性研究（ＮＣＴ０２９９６０１９）は、ＡＩ及びＰＦＳ－ＮＳＤを使用したＳＣ投与後のエトロリズマブ曝露の同等性を実証すること、並びに２つの装置を使用したＳＣ注射後のエトロリズマブの安全性及び忍容性を評価することを目的とした。研究のパート１は、ＡＩ対ＰＦＳ－ＮＳＤを用いたエトロリズマブ投与の幾何平均比（ＧＭＲ）及びＰＫパラメータの変動性を評価するために使用された探索パイロットコホートであった。これらの結果は、パート２（ピボタルコホート）の試料サイズ及び研究期間を含む研究計画を知らせた。パート２では、研究は、ＡＩ又はＰＦＳ－ＮＳＤを介して投与された単回用量のエトロリズマブ間の曝露同等性を実証することを目的とした。この実施例で提示されたＰＫ同等性研究は、実施例２で提示された忍容性研究からの探索的ＰＫ結果を活用して、研究計画及び最終プロトコルを改良した。

方法
研究計画及び手順。この研究は、米国内の３つの臨床施設で健康な参加者に実施された無作為化多施設非盲検並行群研究であった（図１８を参照）。この２パート研究は、２つの装置群間の曝露差（もしあれば）を検出するための８０％出力に十分な試料サイズを有するパイロットコホート（パート１）及びピボタルコホート（パート２）からなった。両方のパートにおいて、健康な参加者は１：１に無作為に割り当てられ、ＡＩ（試験装置）又はＰＦＳ－ＮＳＤ（参照装置）のいずれかを介してエトロリズマブ１０５ｍｇ ＳＣの単回用量を受けた。エトロリズマブは、医療専門家（ＨＣＰ）によって参加者の腹部に投与された。両方のコホートにおける無作為化を体重（≦７９．９ｋｇ対≧８０ｋｇ）によって層別化した。

参加者。適格健常参加者には、１８．０～３０．０ｋｇ／ｍ^２の肥満度指数（ＢＭＩ）を有する１８～５５歳の男性及び女性が含まれた。パイロットコホートからの結果に基づいて、ピボタルコホートの参加者は、研究登録時に６０～１００ｋｇ（両端を含む）の範囲内の体重を有することも必要とされた。参加者は、健康状態が良好でなければならない（病歴、身体検査、１２誘導心電図又はバイタルサインから臨床的に有意な所見なし）。免疫抑制剤又は抗インテグリン療法（エトロリズマブを含む）に以前に曝露された参加者は除外した。

評価及び結果の測定 パート１及びパート２の両方のエトロリズマブ血清濃度を決定するための血液試料を、１日目に投薬前及び投薬後６時間、次いで２、４、６、８、１１、１５、２９、４３、５７、及び７１日目（研究完了）に収集した。最大エトロリズマブ濃度（Ｃ_ｍａｘ）の幾何平均比（ＧＭＲ）及び変動性、薬物投与時から最後の測定可能な濃度までの濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ_ｌａｓｔ）、無限大に外挿したＡＵＣ（ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}）、並びにエトロリズマブのＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}に対するＡＵＣ_ｌａｓｔの比（ＡＵＣＲ）をパート１で測定した。パート２については、Ｃ_ｍａｘ、ＡＵＣ_ｌａｓｔ、及びＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}を主要エンドポイントとして測定した。二次ＰＫパラメータには、エトロリズマブの最大濃度までの時間（ｔ_ｍａｘ）、最終排出半減期（ｔ_１／２）及びＡＵＣＲが含まれた。パート１及び２の抗薬物抗体（ＡＤＡ）を決定するための血液試料を、１日目、並びに２９、５７、及び７１日目の投与前に収集した。参加者がＰＫ分析の所定の除外基準を満たさない限り、全てのＡＤＡ陽性参加者からのデータを最終ＰＫ統計分析に含めた。安全性及び忍容性の評価には、米国国立癌研究所有害事象共通用語規準（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ）、バージョン４．０３に従って等級付けされた有害事象の発生率、性質及び重症度が含まれた。注射部位反応の発生率、バイタルサインの変化、身体検査所見、臨床検査結果、及びＡＤＡの発生率も評価した。

生物分析法。エトロリズマブ濃度は、検証されたイムノアッセイ（ＩＣＯＮ）を用いて測定した。このＧｙｒｏｌａｂ蛍光イムノアッセイでは、ＵＣ、ＣＤ及び健康ボランティア血清中に８０ｎｇ／ｍＬの最小定量可能濃度で、１／１００の最小必要希釈（ＭＲＤ）を利用した。血清中の抗エトロリズマブ抗体を、検証されたアッセイを使用して検出した。この比色ＥＬＩＳＡは、１／２０ ＭＲＤ及びモノクローナル抗エトロリズマブ対照抗体を使用した。この方法の相対感度は、健康ボランティア血清で１２．０ｎｇ／ｍＬであると決定された。アッセイの薬物耐性を確立した：２８ｎｇ／ｍＬの陽性対照ＡＤＡを、５０μｇ／ｍＬのエトロリズマブの存在下で検出することができた。

試料サイズの決定。パート１に最大３０名の健康な参加者を登録することを計画して、各アームの少なくとも１２名の参加者（合計２４名）が評価可能なＰＫプロフィールを有し、ＰＫパラメータ（Ｃ_ｍａｘ、ＡＵＣ_ｌａｓｔ、及びＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}）に対するＧＭＲ及び変動係数（ＣＶ％）の推定を可能にしたことを確認した。パート２は、１４６名の参加者の登録を計画した。参加者の約１０％から７１日目までの脱落率又は評価不能なＰＫプロファイルを仮定すると、評価可能な完全ＰＫプロファイルを有する合計約１３１名の健康な参加者は、パート１パイロットコホートからのＧＭＲ及びＰＫ変動アウトカムに基づいて、Ｃ_ｍａｘ、ＡＵＣ_ｌａｓｔ、及びＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}についての曝露同等性を実証するための少なくとも８０％の検出力を提供すると予想された。

薬物動態学的分析。ＰＫパラメータを、ノンコンパートメント法（ＮＣＡ）を使用して血清エトロリズマブ濃度から決定し、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｌｉｎ（Ｃｅｎｔａｒａ ＵＳＡ，Ｉｎｃ．、バージョン６．４）を使用して実施した。

統計学的分析。分析集団は、エトロリズマブのＳＣ注射を受け、重要なＰＫパラメータを正確に決定するために利用可能な十分な試料を有すると定義された評価可能なＰＫプロファイルを有する全ての参加者からなった。特に、１５日目以前に早期終了した参加者は、評価可能なＰＫプロフィールを有していないとみなされた。７１日目の濃度を決定するために利用可能な試料がない参加者をＡＵＣ_ｌａｓｔの統計分析から除外し、２８、４３、５１、及び７１日目のうち利用可能な試料が３個未満の参加者をＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}の統計解析から除外した。プレ用量濃度がＣ_ｍａｘの５％を超える参加者は、研究及び治験依頼者の臨床薬物動態学専門家／生物統計学専門家の裁量により、全ＰＫパラメータの統計解析から除外することができる。パート１（パイロット）からのデータを用いて、ＰＫパラメータの記述的、探索的分析を実施し、ＧＭＲ、ＣＶ％及びＡＵＣＲの分布を評価に注目して、パート２（ピボタル）の試料サイズ及び最終研究計画を知らせた。ピボタルコホート（パート２）からのデータのみを同等性統計分析に含めた。パート２では、固定効果としての治療を含む分散分析を実施して、ＡＩ群とＰＦＳ－ＮＳＤ群との間のＣ_ｍａｘ、ＡＵＣ_ｌａｓｔ、及びＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}の同等性を評価した。Ｃ_ｍａｘ、ＡＵＣ_ｌａｓｔ、及びＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}のデータを分析前に自然対数（ｌｎ）変換し、平均（対数尺度）間の差について対応する９０％信頼区間（ＣＩ）の真数をとることによって、ＰＦ－ＮＳＤ群からのものに対するＡＩ群のＧＭＲの９０％ＣＩを計算した。Ｃ_ｍａｘ、ＡＵＣ_ｌａｓｔ、及びＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}についてのＧＭＲの９０％ＣＩが全て８０％～１２５％以内である場合、ＡＩ群とＰＦＳ－ＮＳＤ群との間の曝露はＰＫ同等性基準を満たした。

結果
薬物動態－パイロット研究（パート１）。参加者３０名全員が登録し、パート１で無作為化し、ＡＩ（ｎ＝１５）又はＰＦＳ－ＮＳＤ（ｎ＝１５）を介してエトロリズマブの単回１０５ｍｇのＳＣ用量を受けた。２７名の参加者が研究を完了し、２名の参加者（各群１名）が経過観察の喪失のために早期に中止し、１名がエトロリズマブの投与の３２日後に重篤なＡＥ（発作）のために中止し（ＰＦＳ－ＮＳＤ群）、このＡＥはエトロリズマブ治療に関連するとは考えられなかった。参加者の特徴を表３に示す。

コホート全体では、ほとんどの参加者が男性（６３．３％）及び白人（７０．０％）であった。参加者の体重及び年齢は治療群間でバランスがとれておらず、平均体重はＡＩアームで７９．７ｋｇ及びＰＦＳ－ＮＳＤアームで７４．３ｋｇであり、平均年齢はＡＩアームで４２歳及びＰＦＳ－ＮＳＤアームで３４歳であった。体重は、エトロリズマブ曝露、特にＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}に影響を及ぼすと思われるため（図１９を参照）、治療アーム間の体重の不均衡は、主要ＰＫパラメータのＧＭＲ値及びＰＫ変動性の評価を偏らせる可能性がある。したがって、６０ｋｇ未満（ｎ＝４）又は１００ｋｇ超（ｎ＝１）の体重を有するパイロットコホートの参加者は、ピボタル研究（パート２）の最終試料サイズの決定を導くために使用されたＰＫパラメータのＧＭＲ及びＣＶ％を評価することを目的とした探索的分析から除外した。パート１の６０～１００ｋｇの体重制限を満たすＰＫ評価可能集団には、ＡＩアームの１４名の参加者及びＰＦＳ－ＮＳＤアームの１１名の参加者が含まれた。予想通り、体重を６０～１００ｋｇの範囲に制限することによって２つのアーム間の体重範囲が均衡した場合、ＡＩ対ＰＦＳ－ＮＳＤ群の主要ＰＫパラメータＧＭＲ値は、Ｃ_ｍａｘ、ＡＵＣ_ｌａｓｔ、及びＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}についてそれぞれ０．９５、１．０２及び１．０２であった（表４）。

したがって、これらのＧＭＲ及びＣＶ％値に基づいてピボタルコホートの試料サイズを計算し、パート２研究のために体重制限を組み入れ基準として追加した。さらに、全ての参加者は、８０％を超えるＡＵＣＲ値を有し（データは示さず）、これは、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）ガイドライン（米国保健福祉省。業界のガイダンス：生物学的同等性を確立するための統計的アプローチ。２０２０年３月４日にアクセス）に記載されている生物学的同等性研究の要件を満たし、したがって、最初に計画された８５日目から７１日目へのピボタル研究の最終日の変更をもたらした。

薬物動態－ピボタル研究（パート２）。ピボタルコホートでは、登録され無作為化された参加者のうち１５０名（１００％）が、ＡＩ（ｎ＝７４）又はＰＦＳ－ＮＳＤ（ｎ＝７６）を介して１０５ｍｇの単回ＳＣ用量のエトロリズマブを受けた。８名の参加者が研究を中止し、５名が追跡不能（ＡＩアームで３名、ＰＦＳ－ＮＳＤアームで２名）、１名が体重基準（ＰＦＳ－ＮＳＤ）を満たさないプロトコル違反、２名が参加者離脱（各アームで１名）であった。全体パート２（両アームを含む）では、参加者の５３．５％が男性であり、６０．７％が白人であり、３６．０％がアフリカ系アメリカ人であった。治療群は体重及び年齢に関してバランスがとれており、平均体重はＡＩアームで７６．２ｋｇ及びＰＦＳ－ＮＳＤアームで７６．３ｋｇであり、平均年齢はＡＩアームで３５歳及びＰＦＳ－ＮＳＤアームで３７歳であった（表３）。

ＡＩ及びＰＦＳ－ＮＳＤ群の経時的なエトロリズマブ血清濃度を図２０に示し、ＰＫパラメータを表５に要約する。ＡＩ群とＰＦＳ－ＮＳＤ群との間のＧＭＲ（９０％ＣＩ）は、Ｃ_ｍａｘについては１０２％（９４．２～１１１％）、ＡＵＣ_ｌａｓｔについては９８．０％（８９．３～１０７％）、ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}については９７．６％（８８．６～１０７％）であった（表６）。

これらの主要ＰＫパラメータのそれぞれに対するＧＭＲの９０％ ＣＩは、８０％～１２５％の所定の当量限界内であり、これは所定の同等性基準を満たし、２つの装置群間のエトロリズマブの同等の曝露を支持する。結果はまた、ＡＩ群とＰＦＳ－ＮＳＤ群との間で、最大観察濃度までの同様の中央値時間（ｔ_ｍａｘ、５．０４対６．９７日間）及び平均最終排出半減期（ｔ_１／２、１１．８対１２．２日間）を示した。

安全性。ベースライン後の評価可能な参加者間の治療下で発現したＡＤＡの全発生率は、パイロットコホートでは２０．７％（６／２９）及びピボタルコホートでは２９．７％（４４／１４８）であり、パイロットコホート（３／１５［２０％］対３／１４［２１．４％］）及びピボタルコホート（２０／７３［２７．４％］対２４／７５［３２．０％］）の両方でＡＩ群及びＰＦＳ－ＮＳＤ群を比較した場合に類似していた。ＡＤＡ＋対象のＰＫプロフィールは、ＡＤＡ陰性対象と類似しているようである（図２１を参照）。治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）は、パイロットコホートの参加者の５３％及びピボタルコホートの３５％で経験され、ほとんどが重症度は軽度であった（表７）。

パイロットコホートのＰＦＳ－ＮＳＤ群の１名の参加者は、注射の約３２日後に重篤なＡＥ（グレード３の発作）を有し、研究の中止をもたらし、エトロリズマブによる治療に関連するとは考えられなかった。パイロットコホートの９名の参加者（ＡＩを有する５名及びＰＦＳ－ＮＳＤを有する４名）及びピボタルコホートの１名の参加者（ＡＩアーム）は、ＴＥＡＥとして報告された注射部位反応を有していた。パイロットコホートにおける治療関連ＴＥＡＥは、ＡＩアームでは６名（４０．０％）の参加者及びＰＦＳ－ＮＳＤアームでは３名（２０．０％）が経験し、ピボタルコホートではＡＩアームでは７名（９．５％）及びＰＦＳ－ＮＳＤアームでは１０名（１３．２％）が経験した。

考察
この研究のピボタルコホートは、健常参加者におけるＳＣエトロリズマブの単回用量後のＡＩ群とＰＦＳ－ＮＳＤ群との間の同等のエトロリズマブ曝露を確認した。各主要ＰＫパラメータで観察されたＧＭＲは９８％～１０２％であり、９０％ＣＩは所定の当量限界内であった。健康な参加者における他のＡＩ及びＰＦＳ－ＮＳＤを比較したときに得られたＧＭＲを考えると、全ての一次曝露パラメータに対するこれらのＧＭＲは印象的である。例えば、アダリムマブバイオシミラー（ＳＢ５）のＳＣ投与のためのＡＩ及びＰＦＳ装置を比較する最近の研究は、Ｃ_ｍａｘ、ＡＵＣ_ｌａｓｔ及びＡＵＣ_ｉｎｆについてそれぞれ１０２％、１０７％及び１１０％のＧＭＲを示し、９０％ ＣＩは８０％～１２５％の当量限界内であった。アダリムマブバイオシミラーＢＩ６９５５０１の同様の研究では、それらはＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}について１００％（９０％ＣＩ ８２．１～１２２．３％）及びＣ_ｍａｘについて１１０％（９０％ＣＩ ９６．８～１２５．４％）であり、後者は１２５％の当量上限９０％ＣＩ当量限界（Ｖｏｌｔａｉｒｅ（登録商標）－ＡＩ研究）を上回った（Ｒａｍａｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ Ｔｈｅｒ．２０１８；５（２）：４０３－２１；Ｓｈｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｄｒｕｇ Ｄｅｓ Ｄｅｖｅｌ Ｔｈｅｒ．２０１８；１２：３７９９－８０５）。パイロットコホートは、ピボタルコホートの最終設計を知らせるために有益であった。パイロットコホートは、主にＧＭＲ及びＰＫパラメータの変動性を評価し、これらは試料サイズ推定で使用される重要な仮定である。ピボタルＰＫ同等性研究の力不足のリスクを最小限に抑えるために、ＡＩ又はＰＦＳ－ＮＳＤによるエトロリズマブの投与後の主要ＰＫパラメータのＧＭＲ値及びＰＫ変動性付近の確実性を得ることを意図して、元の研究プロトコルに小規模なパイロットコホートを追加した。パイロットコホートから得られたＧＭＲ及びＰＫ変動値（表４を参照）は、ピボタルコホートについての試料サイズを推定する際の信頼性を高めた。体重は無作為化で層別化されたが、最終的な体重分布範囲は依然としてパイロットコホートで不均衡であり、これは最終的なＧＭＲ結果にバイアスをかけている可能性がある。このようなバイアスを最小限に抑えるために、体重が６０～１００ｋｇの範囲内（パイロットコホート内の両群で共通の体重範囲）である参加者からのデータのみをＧＭＲ及びＰＫ変動の推定に使用した。６０～１００ｋｇのこの体重制限も、組み入れ基準としてピボタルコホートで実施された。パイロットコホートはまた、１０週間（７０日間）の研究期間を評価し、ＦＤＡによって示唆された元の研究の計画された研究期間より２週間短い。予想通り、パイロットコホートの全ての評価可能な参加者は、ＰＫ同等性試験のためにＦＤＡによって要求される値である８０％を超えるＡＵＣＲ値を有していた。この結果は、１０週間の研究期間が、ＡＵＣ_ｉｎｆの８０％超を捕捉するのに十分な長さであり、したがって、ピボタル研究の期間を、計算されたＡＵＣ_ｉｎｆについて２０％未満の外挿されたＡＵＣの要件を欠くリスクなしに、１２週間から１０週間に短縮することができることを示唆した。この研究では、エトロリズマブを使用した他の研究と比較して免疫原性が比較的高かった。ＡＤＡの割合は、パイロットコホート及びピボタルコホートの両方で＞２０％であったが、第１相試験（Ｒｕｔｇｅｅｒｔｓ ｅｔ ａｌ．，Ｇｕｔ．２０１３；６２（８）：１１２２－３０）で単回又は複数回エトロリズマブ投薬を受けたＵＣを有する患者の５％（２／３８）及び無作為化第２相試験（Ｖｅｒｍｅｉｒｅ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ．２０１４；３８４（９９４０）：３０９－１８）で複数回エトロリズマブ投薬を受けたＵＣを有する患者の５％（４／８１）は、エトロリズマブ治療後に検出可能なＡＤＡを有していた。パイロットコホート及びピボタルコホートにおける免疫原性発生率は、ＰＦＳ－ＮＳＤ群及びＡＩ群の両方において同等であった。本研究におけるより高いＡＤＡ率は、研究計画の違いの結果であった可能性があり、本研究は、単回ＳＣ用量レジメン及び免疫抑制薬を服用していない健康な参加者の研究集団を有していた。対照的に、エトロリズマブの以前の試験の患者は、制御が不十分であり、中程度から重度のＵＣを有し、一般に免疫抑制剤で治療されていた。この研究では、エトロリズマブの単回ＳＣ注射後のＡＤＡの発生率は比較的高かった（＞２０％）が、ＡＤＡ陽性参加者のＰＫプロフィールがＡＤＡ陰性参加者で観察されたものと大部分重複したことを考えると、ＰＫに対するＡＤＡ陽性の影響は最小限であるようである（図２１）。さらに、ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}又はＡＵＣ_ｌａｓｔ値の変動性（ＣＶ％）は、ピボタル２研究において３３％～３６％の範囲であり、他のモノクローナル抗体について観察されたものと一致していた（Ｒａｍａｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ Ｔｈｅｒ．２０１８；５（２）：４０３－２１；Ａｎｕｍｏｌｕ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ．２０１８；７（８）：８２９－３６）。このような小さな曝露変動により、ＡＤＡ陽性参加者とＡＤＡ陰性参加者との間の総曝露（ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}）が非常に類似していたことが更に確認される。ＡＤＡ状態にかかわらず、全ての評価可能な参加者からのデータを同等性統計評価に含め、最終結果は、群間の高度の曝露類似性を示した。エトロリズマブの単回ＳＣ用量後のピボタル研究計画におけるＡＩ及びＰＦＳ－ＮＳＤ群の生物学的同等性試験及び試料サイズ決定は、６０～１００ｋｇの体重範囲内の参加者のサブセットからのデータに基づいた。ＡＩとＰＦＳ－ＮＳＤとの間の同等のエトロリズマブ曝露の本発明者らの知見は、定義された体重範囲内の参加者からのデータに基づいていたが、本研究が薬物送達装置のみによる曝露差を特定しなかったことを考慮すると、この体重範囲外の個体に適用することができる。さらに、別の治療用抗体（体重によって制限されなかった）についての同様の研究は、これが正当な仮定であり得ることを示唆している（Ｒａｍａｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ Ｔｈｅｒ．２０１８；５（２）：４０３－２１）。その研究では、薬物曝露と体重との間に同様の関係が観察されたが、アダリムマブＳＣ投与のためのＡＩ及びＰＦＳ－ＮＳＤ装置を比較した場合、体重にかかわらず生物学的同等性が依然として達成された。エトロリズマブのクリアランスは体重によって有意に影響を受けることが知られており（（Ｔａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ａｌｉｍｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ．２０１８；４７（１１）：１４４０－５２）、この研究のパイロットコホートで確認された知見である。これらの健康な参加者では、エトロリズマブの単一ＳＣ用量は、ＡＩ又はＰＦＳ－ＮＳＤのいずれかを使用して投与した場合、一般に安全で忍容性が高かった。治療関連ＴＥＡＥは、ピボタルコホートにおけるＡＩ対ＰＦＳ－ＮＳＤと同等であった（９．５％対１３．２％）。ＴＥＡＥの大部分は、重症度が軽度又は中程度であり、研究終了までにほとんどが消散した。１回の重篤なＡＥ（発作）により、研究コホートのＰＦＳ－ＮＳＤ群で研究が中止されたが、これはエトロリズマブによる治療に関連するとは考えられなかった。

結論
このＰＫ同等性研究の結果は、エトロリズマブ曝露が、ＡＩ又はＰＦＳ－ＮＳＤのいずれかを介してＳＣを投与した場合に類似することを実証しており、曝露パラメータ（ＡＵＣ_ｌａｓｔ、Ｃ_ｍａｘ、ＡＵＣ_ｉｎｆ）の９０％ＣＩは、装置間の生物学的同等性限界（８０～１２５％）内に含まれていた。さらに、ＡＩを介して投与されたエトロリズマブの単回ＳＣ用量は、健康な参加者において一般に忍容性が良好であり、ＰＦＳ－ＮＳＤ注射と比較して有害事象の増加を伴わなかった。この研究はまた、パイロットコホートからのデータが研究計画における信頼性を高め、仮定バイアスを最小化したため、ピボタルＰＫ同等性研究の計画を促進する際のパイロットコホートの価値を強調している。

実施例４
この実施例は、ＰＦＳ－ＮＳＤ注入力に関する詳細を提供する。

ユーザの注入経験中に複数の力の定義がある。ユーザ動作は以下の通りである：１）針カバーを取り外し、２）針安全性が作動するまでプランジャを押す。図２２は、異なる力の定義を示す。表８は、力及びその限界を示す。表９は、注入力が１ｍＬ及び２．２５ｍＬの両方の構成の限界内にあることを示している。

自動注入装置のために液体を押し出すばね機構がある。したがって、注入時間は関連する属性である。特定の実施形態では、注入時間は約０．４秒～約９秒である。特定の実施形態では、注入時間は約５秒である。

本開示の製剤に使用される自動注入装置は、有利な注射時間及び長期安定性を提供する。

本開示の主題の実施形態
上記の説明から、現在開示されている主題を様々な用途及び条件に採用するために変形及び修正を行うことができることは明らかであろう。そのような実施形態も、以下の特許請求の範囲の範囲内である。

本明細書における変数の任意の定義における要素のリストの列挙は、列挙された要素の任意の単一の要素又は組み合わせ（又はサブコンビネーション）としてのその変数の定義を含む。本明細書における実施形態の列挙は、その実施形態を任意の単一の実施形態として、又は任意の他の実施形態若しくはその一部と組み合わせて含む。

本明細書で言及される全ての特許及び刊行物は、あたかも各独立した特許及び刊行物が参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示されているのと同程度に、参照により本明細書に組み込まれる。

Claims (86)

1. モノクローナル抗インテグリンβ７抗体を含む製剤であって、前記抗インテグリンβ７抗体の濃度が少なくとも約１００ｍｇ／ｍｌであり、前記製剤の粘度が２５℃で約２０センチポアズ（ｃＰ）未満であり、前記製剤が長期安定性を有する、製剤。
2. 前記抗インテグリンβ７抗体がヒト化抗体である、請求項１に記載の製剤。
3. 前記製剤の粘度が２５℃で約７ｃＰである、請求項１に記載の製剤。
4. 前記抗インテグリンβ７抗体が、３つの軽鎖超可変領域（ＨＶＲ）、ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２及びＨＶＲ－Ｌ３と、３つの重鎖ＨＶＲ、ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２及びＨＶＲ－Ｈ３とを含み、
   （ｉ）前記ＨＶＲ－Ｌ１が、配列番号１で示されるアミノ酸配列を含み、
   （ｉｉ）前記ＨＶＲ－Ｌ２が、配列番号２で示されるアミノ酸配列を含み、
   （ｉｉｉ）前記ＨＶＲ－Ｌ３が、配列番号３で示されるアミノ酸配列を含み、
   （ｉｖ）前記ＨＶＲ－Ｈ１が、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含み、
   （ｖ）前記ＨＶＲ－Ｈ２が、配列番号５のアミノ酸配列を含み、
   （ｖｉ）前記ＨＶＲ－Ｈ３が、配列番号６又は配列番号７で示されるアミノ酸配列を含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の製剤。
5. 前記抗インテグリンβ７抗体が、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と、配列番号９に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域とを含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の製剤。
6. 前記抗インテグリンβ７抗体が、配列番号１０に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号１１に示されるアミノ酸配列を含む重鎖とを含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の製剤。
7. 前記抗インテグリンβ７抗体が、配列番号１０に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号１２に示されるアミノ酸配列を含む重鎖とを含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の製剤。
8. 前記抗インテグリンβ７抗体がエトロリズマブである、請求項１～７のいずれか一項に記載の製剤。
9. 前記製剤中の抗インテグリンβ７抗体の濃度が約１００ｍｇ／ｍｌ～約２２０ｍｇ／ｍｌである、請求項１～８のいずれか一項に記載の製剤。
10. 前記製剤中の抗インテグリンβ７抗体の濃度が１５０ｍｇ／ｍＬ又は約１５０ｍｇ／ｍｌである、請求項１～９のいずれか一項に記載の製剤。
11. 前記製剤のｐＨが５．５超である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の製剤。
12. 前記製剤のｐＨが５．６５～６．１である、請求項１２に記載の製剤。
13. 前記製剤のｐＨが、５．８、５．７～５．９又は５．７５～５．８５である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の製剤。
14. 界面活性剤を更に含み、前記製剤中の前記界面活性剤の濃度が０．０３％ｗ／ｖ～０．０６％ｗ／ｖである、請求項１～１３のいずれか一項に記載の製剤。
15. 前記製剤中の前記界面活性剤の濃度が０．０４％ｗ／ｖ又は約０．０４％ｗ／ｖである、請求項１４に記載の製剤。
16. 前記界面活性剤がポリソルベート２０である、請求項１４又は１５に記載の製剤。
17. コハク酸アルギニンを更に含む、請求項１～１６のいずれか一項に記載の製剤。
18. 前記製剤中のコハク酸アルギニンの濃度が約１００ｍＭ～約３００ｍＭである、請求項１７に記載の製剤。
19. 前記製剤中のコハク酸アルギニンの濃度が約１５０ｍＭ～約３００ｍＭである、請求項１７又は１８に記載の製剤。
20. 前記製剤中のコハク酸アルギニンの濃度が約１５０ｍＭ～約２５０ｍＭである、請求項１７～１９のいずれか一項に記載の製剤。
21. 前記製剤中のコハク酸アルギニンの濃度が２００ｍＭ又は約２００ｍＭである、請求項１７～２０のいずれか一項に記載の製剤。
22. ヒスチジンを更に含む、請求項１～２１のいずれか一項に記載の製剤。
23. 前記製剤中のヒスチジンの濃度が約５ｍＭ～約４０ｍＭである、請求項２２に記載の製剤。
24. 前記製剤中のヒスチジンの濃度が２０ｍＭ又は約２０ｍＭである、請求項２２又は２３に記載の製剤。
25. 前記抗インテグリンβ７抗体が－２０℃で少なくとも約７年間安定である、請求項１～２４のいずれか一項に記載の製剤。
26. 前記抗インテグリンβ７抗体が５℃で少なくとも約１８ヶ月間安定である、請求項１～２５のいずれか一項に記載の製剤。
27. 前記抗インテグリンβ７抗体が５℃で少なくとも約２年間安定である、請求項１～２６のいずれか一項に記載の製剤。
28. 前記抗インテグリンβ７抗体が室温で少なくとも約１日間安定である、請求項１～２７のいずれか一項に記載の製剤。
29. 前記抗インテグリンβ７抗体が室温で最大約１ヶ月間安定である、請求項１～２８のいずれか一項に記載の製剤。
30. 抗インテグリンβ７抗体を含む製剤であって、２０ｍＭヒスチジン緩衝液又は約２０ｍＭヒスチジン緩衝液（ｐＨ５．８、又は５．７～５．９、又は５．７５～５．８５）、０．０４％ポリソルベート２０又は約０．０４％ポリソルベート２０、及び２００ｍＭコハク酸アルギニン又は約２００ｍＭコハク酸アルギニン中に抗インテグリンβ７抗体を含み、前記抗インテグリンβ７抗体の濃度が１５０ｍｇ／ｍＬ又は約１５０ｍｇ／ｍｌであり、前記抗インテグリンβ７抗体が、３つの軽鎖超可変領域（ＨＶＲ）、ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２及びＨＶＲ－Ｌ３と、３つの重鎖ＨＶＲ、ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２及びＨＶＲ－Ｈ３とを含み、
    （ｉ）前記ＨＶＲ－Ｌ１が、配列番号１で示されるアミノ酸配列を含み、
    （ｉｉ）前記ＨＶＲ－Ｌ２が、配列番号２で示されるアミノ酸配列を含み、
    （ｉｉｉ）前記ＨＶＲ－Ｌ３が、配列番号３で示されるアミノ酸配列を含み、
    （ｉｖ）前記ＨＶＲ－Ｈ１が、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含み、
    （ｖ）前記ＨＶＲ－Ｈ２が、配列番号５のアミノ酸配列を含み、
    （ｖｉ）前記ＨＶＲ－Ｈ３が、配列番号６又は配列番号７で示されるアミノ酸配列を含む、製剤。
31. 前記抗インテグリンβ７抗体が、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と、配列番号９に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域とを含む、請求項３０に記載の製剤。
32. 前記抗インテグリンβ７抗体が、配列番号１０に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号１１に示されるアミノ酸配列を含む重鎖とを含む、請求項３０又は３１に記載の製剤。
33. 前記抗インテグリンβ７抗体が、配列番号１０に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号１２に示されるアミノ酸配列を含む重鎖とを含む、請求項３０又は３２に記載の製剤。
34. 前記抗インテグリンβ７抗体がエトロリズマブである、請求項３０、３２及び３３のいずれか一項に記載の製剤。
35. 抗インテグリンβ７抗体を含む製剤であって、２０ｍＭヒスチジン緩衝液又は約２０ｍＭヒスチジン緩衝液（ｐＨ５．８、又は５．７～５．９、又は５．７５～５．８５）、０．０４％ポリソルベート２０又は約０．０４％ポリソルベート２０、及び２００ｍＭコハク酸アルギニン又は約２００ｍＭコハク酸アルギニン中に抗インテグリンβ７抗体を含み、前記抗インテグリンβ７抗体が、３つの軽鎖超可変領域（ＨＶＲ）、ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２及びＨＶＲ－Ｌ３と、３つの重鎖ＨＶＲ、ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２及びＨＶＲ－Ｈ３とを含み、
    （ｉ）前記ＨＶＲ－Ｌ１が、配列番号１で示されるアミノ酸配列を含み、
    （ｉｉ）前記ＨＶＲ－Ｌ２が、配列番号２で示されるアミノ酸配列を含み、
    （ｉｉｉ）前記ＨＶＲ－Ｌ３が、配列番号３で示されるアミノ酸配列を含み、
    （ｉｖ）前記ＨＶＲ－Ｈ１が、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含み、
    （ｖ）前記ＨＶＲ－Ｈ２が、配列番号５のアミノ酸配列を含み、
    （ｖｉ）前記ＨＶＲ－Ｈ３が、配列番号６又は配列番号７で示されるアミノ酸配列を含む、製剤。
36. 前記抗インテグリンβ７抗体が、配列番号１０に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号１１に示されるアミノ酸配列を含む重鎖とを含む、請求項３５に記載の製剤。
37. 前記抗インテグリンβ７抗体が、配列番号１０に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号１２に示されるアミノ酸配列を含む重鎖とを含む、請求項３５に記載の製剤。
38. 前記抗インテグリンβ７抗体がエトロリズマブである、請求項３５～３７のいずれか一項に記載の製剤。
39. 請求項１～３８のいずれか一項に記載の製剤及び皮下投与装置を含む製造品。
40. 前記皮下投与装置が針安全装置である、請求項３９に記載の製造品。
41. 前記針安全装置が充填済みシリンジを備える、請求項３９に記載の製造品。
42. 前記抗インテグリンβ７抗体が、前記皮下投与装置において、５℃で少なくとも約６０ヶ月間、又は２５℃で少なくとも約３ヶ月間安定である、請求項３９～４１のいずれか一項に記載の製造品。
43. 前記充填済みシリンジが、ガラスバレル、プランジャストッパ、針、及び針シールド又は先端キャップを備える、請求項４１又は４２に記載の製造品。
44. 前記針シールドが剛性針シールドである、請求項４３に記載の製造品。
45. 前記剛性針シールドが、亜鉛含有量が低いゴム配合物を含む、請求項４４に記載の製造品。
46. 前記剛性針シールドが、エラストマー構成要素と、剛性シールドとを備える、請求項４４又は４５に記載の製造品。
47. 前記充填済みシリンジが自動注入装置に組み立てられる、請求項４１～４６のいずれか一項に記載の製造品。
48. 前記充填済みシリンジがシリコーン油を含む、請求項４０～４６のいずれか一項に記載の製造品。
49. 前記充填済みシリンジ中のシリコーン油の量が約１ｍｇ以下である、請求項４８に記載の製造品。
50. 前記充填済みシリンジ中のシリコーン油の量が、約０．１ｍｇ～約１ｍｇである、請求項４８又は４９に記載の製造品。
51. 前記充填済みシリンジ中のシリコーン油の量が、約０．２ｍｇ～約０．６ｍｇである、請求項４８～５０のいずれか一項に記載の製造品。
52. 前記充填済みシリンジ中のシリコーン油の量が、約０．５ｍｇ～０．９ｍｇである、請求項４８～５０のいずれか一項に記載の製造品。
53. 前記針安全装置が、約５０ニュートン（Ｎ）以下の注入力を有する、請求項４０～５２のいずれか一項に記載の製造品。
54. 前記針安全装置が、約３５ニュートン（Ｎ）以下の注入力を有する、請求項４０～５３のいずれか一項に記載の製造品。
55. 約０．５ｍＬ～約２．０ｍＬの前記製剤を含む、請求項３９～５４のいずれか一項に記載の製造品。
56. 約０．５ｍＬ～約１．０ｍＬの前記製剤を含む、請求項３９～５５のいずれか一項に記載の製造品。
57. 約１．０ｍＬの前記製剤を含む、請求項３９～５６のいずれか一項に記載の製造品。
58. 約０．７ｍＬの前記製剤を含む、請求項３９～５６のいずれか一項に記載の製造品。
59. 約１．０ｍＬ～約１．５ｍＬの前記製剤を含む、請求項３９～５５のいずれか一項に記載の製造品。
60. 約１．４ｍＬの前記製剤を含む、請求項３９～５５及び５９のいずれか一項に記載の製造品。
61. 前記充填済みシリンジが１ｍＬのシリンジ容量を有する、請求項４１～６０のいずれか一項に記載の製造品。
62. 前記充填済みシリンジが２．２５ｍＬのシリンジ容量を有する、請求項４１～６０のいずれか一項に記載の製造品。
63. 約０．７ｍＬの製剤及び皮下投与装置を備える製造品であって、
    （ａ）前記製剤が、２０ｍＭヒスチジン緩衝液又は約２０ｍＭヒスチジン緩衝液（ｐＨ５．８、又は５．７～５．９、又は５．７５～５．８５）、０．０４％ポリソルベート２０又は約０．０４％ポリソルベート２０、及び２００ｍＭコハク酸アルギニン又は約２００ｍＭコハク酸アルギニン中に抗インテグリンβ７抗体を含み、前記抗インテグリンβ７抗体が、３つの軽鎖超可変領域（ＨＶＲ）、ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２及びＨＶＲ－Ｌ３と、３つの重鎖ＨＶＲ、ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２及びＨＶＲ－Ｈ３とを含み、
    （ｉ）前記ＨＶＲ－Ｌ１が、配列番号１で示されるアミノ酸配列を含み、
    （ｉｉ）前記ＨＶＲ－Ｌ２が、配列番号２で示されるアミノ酸配列を含み、
    （ｉｉｉ）前記ＨＶＲ－Ｌ３が、配列番号３で示されるアミノ酸配列を含み、
    （ｉｖ）前記ＨＶＲ－Ｈ１が、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含み、
    （ｖ）前記ＨＶＲ－Ｈ２が、配列番号５のアミノ酸配列を含み、
    （ｖｉ）前記ＨＶＲ－Ｈ３が、配列番号６又は配列番号７で示されるアミノ酸配列を含み、
    （ｂ）前記皮下投与装置が、１ｍＬのシリンジ容量を有する１ｍＬの充填済みシリンジを備える針安全装置である、製造品。
64. 前記抗インテグリンβ７抗体が、１５０ｍｇ／ｍＬ又は約１５０ｍｇ／ｍｌの濃度で前記製剤中に存在する、請求項６３に記載の製造品。
65. 約１．４ｍＬの製剤及び皮下投与装置を備える製造品であって、
    （ａ）前記製剤が、２０ｍＭヒスチジン緩衝液又は約２０ｍＭヒスチジン緩衝液（ｐＨ５．８、又は５．７～５．９、又は５．７５～５．８５）、０．０４％ポリソルベート２０又は約０．０４％ポリソルベート２０、及び２００ｍＭコハク酸アルギニン又は約２００ｍＭコハク酸アルギニン中に抗インテグリンβ７抗体を含み、前記抗インテグリンβ７抗体が、３つの軽鎖超可変領域（ＨＶＲ）、ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２及びＨＶＲ－Ｌ３と、３つの重鎖ＨＶＲ、ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２及びＨＶＲ－Ｈ３とを含み、
    （ｉ）前記ＨＶＲ－Ｌ１が、配列番号１で示されるアミノ酸配列を含み、
    （ｉｉ）前記ＨＶＲ－Ｌ２が、配列番号２で示されるアミノ酸配列を含み、
    （ｉｉｉ）前記ＨＶＲ－Ｌ３が、配列番号３で示されるアミノ酸配列を含み、
    （ｉｖ）前記ＨＶＲ－Ｈ１が、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含み、
    （ｖ）前記ＨＶＲ－Ｈ２が、配列番号５のアミノ酸配列を含み、
    （ｖｉ）前記ＨＶＲ－Ｈ３が、配列番号６又は配列番号７で示されるアミノ酸配列を含み、
    （ｂ）前記皮下投与装置が、２．２５ｍＬのシリンジ容量を有する１ｍＬの充填済みシリンジを備える針安全装置である、製造品。
66. 前記抗インテグリンβ７抗体が、１５０ｍｇ／ｍＬ又は約１５０ｍｇ／ｍｌの濃度で前記製剤中に存在する、請求項６５に記載の製造品。
67. 請求項３９～６６のいずれか一項に記載の製造品を含む自動注入装置。
68. 約０．７ｍＬの製剤及び皮下投与装置を備える製造品を含む自動注入装置であって、
    （ａ）前記製剤が、２０ｍＭヒスチジン緩衝液又は約２０ｍＭヒスチジン緩衝液（ｐＨ５．８、又は５．７～５．９、又は５．７５～５．８５）、０．０４％ポリソルベート２０又は約０．０４％ポリソルベート２０、及び２００ｍＭコハク酸アルギニン又は約２００ｍＭコハク酸アルギニン中に抗インテグリンβ７抗体を含み、前記抗インテグリンβ７抗体が、３つの軽鎖超可変領域（ＨＶＲ）、ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２及びＨＶＲ－Ｌ３と、３つの重鎖ＨＶＲ、ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２及びＨＶＲ－Ｈ３とを含み、
    （ｉ）前記ＨＶＲ－Ｌ１が、配列番号１で示されるアミノ酸配列を含み、
    （ｉｉ）前記ＨＶＲ－Ｌ２が、配列番号２で示されるアミノ酸配列を含み、
    （ｉｉｉ）前記ＨＶＲ－Ｌ３が、配列番号３で示されるアミノ酸配列を含み、
    （ｉｖ）前記ＨＶＲ－Ｈ１が、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含み、
    （ｖ）前記ＨＶＲ－Ｈ２が、配列番号５のアミノ酸配列を含み、
    （ｖｉ）前記ＨＶＲ－Ｈ３が、配列番号６又は配列番号７で示されるアミノ酸配列を含み、
    （ｂ）前記皮下投与装置が、１ｍＬのシリンジ容量を有する１ｍＬの充填済みシリンジを備える針安全装置である、自動注入装置。
69. 前記抗インテグリンβ７抗体が、１５０ｍｇ／ｍＬ又は約１５０ｍｇ／ｍｌの濃度で前記製剤に存在する、請求項６８に記載の自動注入装置。
70. 約１．４ｍＬの製剤及び皮下投与装置を備える製造品を含む自動注入装置であって、
    （ａ）前記製剤が、２０ｍＭヒスチジン緩衝液又は約２０ｍＭヒスチジン緩衝液（ｐＨ５．８、又は５．７～５．９、又は５．７５～５．８５）、０．０４％ポリソルベート２０又は約０．０４％ポリソルベート２０、及び２００ｍＭコハク酸アルギニン又は約２００ｍＭコハク酸アルギニン中に抗インテグリンβ７抗体を含み、前記抗インテグリンβ７抗体が、３つの軽鎖超可変領域（ＨＶＲ）、ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２及びＨＶＲ－Ｌ３と、３つの重鎖ＨＶＲ、ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２及びＨＶＲ－Ｈ３とを含み、
    （ｉ）前記ＨＶＲ－Ｌ１が、配列番号１で示されるアミノ酸配列を含み、
    （ｉｉ）前記ＨＶＲ－Ｌ２が、配列番号２で示されるアミノ酸配列を含み、
    （ｉｉｉ）前記ＨＶＲ－Ｌ３が、配列番号３で示されるアミノ酸配列を含み、
    （ｉｖ）前記ＨＶＲ－Ｈ１が、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含み、
    （ｖ）前記ＨＶＲ－Ｈ２が、配列番号５のアミノ酸配列を含み、
    （ｖｉ）前記ＨＶＲ－Ｈ３が、配列番号６又は配列番号７で示されるアミノ酸配列を含み、
    （ｂ）前記皮下投与装置が、２．２５ｍＬのシリンジ容量を有する１ｍＬの充填済みシリンジを備える針安全装置である、自動注入装置。
71. 前記抗インテグリンβ７抗体が、１５０ｍｇ／ｍＬ又は約１５０ｍｇ／ｍｌの濃度で前記製剤中に存在する、請求項７０に記載の自動注入装置。
72. 対象において胃腸炎症性障害を治療する方法であって、有効量の請求項１～３８のいずれか一項に記載の製剤を前記対象に投与する工程を含む方法。
73. 前記胃腸炎症性障害が炎症性腸疾患である、請求項７２に記載の方法。
74. 前記炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎又はクローン病である、請求項７３に記載の方法。
75. 請求項３９～６６のいずれか一項に記載の製造品又は請求項６７～７１のいずれか一項に記載の自動注入装置を皮下投与することを含む、抗インテグリンβ７抗体を含む製剤を皮下投与する方法。
76. 前記投与が軽度の疼痛をもたらすか又は疼痛をもたらさない、請求項７５に記載の方法。
77. 前記投与が、一過性かつ軽度の注射部位反応をもたらす、請求項７５又は７６に記載の方法。
78. 前記全用量が投与されるか、又は前記全用量の少なくとも９０％が投与される、請求項７５～７７のいずれか一項に記載の方法。
79. 前記投与が、針安全装置を備えた充填済みシリンジと比較して、エトロリズマブへの同等の曝露を提供する、請求項７５～７８のいずれか一項に記載の方法。
80. 請求項１～３７のいずれか一項に記載の製剤を含む、請求項７５～７９のいずれか一項に記載の方法。
81. 療法に使用するための、請求項１～３８のいずれか一項に記載の製剤。
82. 療法に使用するための、請求項３９～６６のいずれか一項に記載の製造品。
83. 療法に使用するための、請求項６７～７１のいずれか一項に記載の自動注入装置。
84. 対象における胃腸炎症性障害の治療における使用のための、請求項１～３８のいずれか一項に記載の製剤、請求項３９～６６のいずれか一項に記載の製造品、又は請求項６７～７１のいずれか一項に記載の自動注入装置。
85. 前記胃腸炎症性障害が炎症性腸疾患である、請求項８４に記載の製剤、製造品又は自動注入装置。
86. 前記炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎又はクローン病である、請求項８５に記載の使用のための製剤、製造品又は自動注入装置。

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