JP2023529867A - 線維芽細胞増殖因子受容体キナーゼの阻害剤 - Google Patents

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Abstract

【解決手段】線維芽細胞増殖因子受容体キナーゼのヘテロアリール阻害剤、前記化合物を含む医薬組成物、および疾患の処置のために前記化合物を使用する方法が本明細書で提供される。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年１０月２８日に出願された米国特許出願第６３／１０６，８１２号、および２０２０年６月５日に出願された米国特許出願第６３／０３５，１５５号の利益を主張し、これらは両方とも、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）は、線維芽細胞増殖因子ファミリーのタンパク質のメンバーに結合する受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）のサブファミリーである。線維芽細胞増殖因子／ＦＧＦ受容体ネットワークの調節解除は、腫瘍において頻繁に起こる。したがって、がんおよび他の障害の処置に使用するために、異常なＦＧＦＲキナーゼ活性を標的とする療法が望ましい。
線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）キナーゼの阻害剤、前記化合物を含む医薬組成物、および疾患の処置のために前記化合物を使用する方法が本明細書で提供される。
１つの実施形態は、式（Ｉ）
Figure 2023529867000001
 （Ｉ）
の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物であって、
式中、
Ｚは、構造
Figure 2023529867000002
 を有する群から選択され、
ｔは１または２であり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は各々、水素、フルオロ、場合により置換されているＣ１－Ｃ４アルキル、または場合により置換されているヘテロシクリルアルキルから独立して選択され、
Ｒ４は、場合により置換されている窒素含有９または１０個の原子のヘテロアリールであり、
Ｒは、水素、場合により置換されているＣ１－Ｃ６アルキル、場合により置換されているＣ３－Ｃ７カルボシクリル、場合により置換されているＣ３－Ｃ７カルボシクリルアルキル、場合により置換されているＣ３－Ｃ７ヘテロシクリル、場合により置換されているＣ３－Ｃ７ヘテロシクリルアルキル、場合により置換されているＣ２－Ｃ７アルケニル、－ＣＯ２Ｒ５、－ＣＯＮＨＲ５、または－ＣＯＮ（Ｒ５）２から選択され、
各Ｒ５は、場合により置換されているＣ１－Ｃ６アルキル、場合により置換されているＣ３－Ｃ７カルボシクリル、場合により置換されているＣ３－Ｃ７カルボシクリルアルキル、場合により置換されているＣ３－Ｃ７ヘテロシクリル、または場合により置換されているＣ３－Ｃ７ヘテロシクリルアルキルから独立して選択され、
Ｒ６は、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているカルボシクリルアルキル、または場合により置換されているヘテロシクリルアルキルである、
化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を提供する。
１つの実施形態は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物、および少なくとも１つの薬学的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
１つの実施形態は、疾患または障害の処置を必要とする患者において疾患または障害を処置する方法であって、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を患者に投与することを含む、方法を提供する。別の実施形態は、疾患または障害ががんである方法を提供する。
参照による組込み
本明細書で言及されるすべての刊行物、特許、および特許出願は、本明細書で特定される特定の目的のために参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎｄ」、および「ｔｈｅ」は、文脈上他に明確に指示されない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「薬剤（ａｎ ａｇｅｎｔ）」への言及は、複数のそのような薬剤を含み、「細胞（ｔｈｅ ｃｅｌｌ）」への言及は、１つまたは複数の細胞（または複数の細胞）および当業者に公知なその等価物などへの言及を含む。分子量などの物理的特性、または化学式などの化学的特性について、範囲が本明細書で使用される場合、その中の範囲および特定の実施形態のすべての組合せおよび部分的組合せが含まれることが意図される。数または数値範囲に言及する場合の「約」という用語は、言及される数または数値範囲が実験的変動性内（または統計的実験誤差内）の近似であることを意味し、したがって数または数値範囲は、場合によっては、記載された数または数値範囲の１％～１５％の間で変動し得る。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語（および「ｃｏｍｐｒｉｓｅ（含む）」または「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ（含む）」または「ｈａｖｉｎｇ（有する）」または「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などの関連する用語）は、他のある特定の実施形態、例えば、本明細書に記載されている任意の物質の組成物、組成物、方法またはプロセスなどの実施形態において、記載された特徴「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔ ｏｆ）」または「本質的に～からなる（ｃｏｎｓｉｓｔ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」ことを排除することを意図しない。
定義
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、反対に指定されない限り、以下の用語は以下に示される意味を有する。
「アミノ」とは、－ＮＨ２基を指す。
「シアノ」とは、－ＣＮ基を指す。
「ニトロ」とは、－ＮＯ２基を指す。
「オキサ」とは、－Ｏ－基を指す。
「オキソ」とは、＝Ｏ基を指す。
「チオキソ」とは、＝Ｓ基を指す。
「イミノ」とは、＝Ｎ－Ｈ基を指す。
「オキシモ」とは、＝Ｎ－ＯＨ基を指す。
「ヒドラジノ」とは、＝Ｎ－ＮＨ２基を指す。
「アルキル」とは、炭素および水素原子のみからなり、不飽和を含まず、１～１５個の炭素原子を有する、直鎖または分岐の炭化水素鎖基（例えば、Ｃ１－Ｃ１５アルキル）を指す。ある特定の実施形態では、アルキルは、１～１３個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１－Ｃ１３アルキル）。ある特定の実施形態では、アルキルは、１～８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１－Ｃ８アルキル）。他の実施形態では、アルキルは、１～５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１－Ｃ５アルキル）。他の実施形態では、アルキルは、１～４個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１－Ｃ４アルキル）。他の実施形態では、アルキルは、１～３個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１－Ｃ３アルキル）。他の実施形態では、アルキルは、１～２個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１－Ｃ２アルキル）。他の実施形態では、アルキルは、１個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１アルキル）。他の実施形態では、アルキルは、５～１５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ５－Ｃ１５アルキル）。他の実施形態では、アルキルは、５～８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ５－Ｃ８アルキル）。他の実施形態では、アルキルは、２～５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ２－Ｃ５アルキル）。他の実施形態では、アルキルは、３～５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ３－Ｃ５アルキル）。他の実施形態では、アルキル基は、メチル、エチル、１－プロピル（ｎ－プロピル）、１－メチルエチル（イソ－プロピル）、１－ブチル（ｎ－ブチル）、１－メチルプロピル（ｓｅｃ－ブチル）、２－メチルプロピル（イソ－ブチル）、１，１－ジメチルエチル（ｔｅｒｔ－ブチル）、１－ペンチル（ｎ－ペンチル）から選択される。アルキルは、一重結合によって分子の残りの部分に結合している。本明細書で具体的に別途示されない限り、アルキル基は、以下の置換基の１つまたは複数によって場合により置換されている：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１または２である）および－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１または２である）、ここで、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで場合により置換されている）、フルオロアルキル、カルボシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで場合により置換されている）、カルボシクリルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで場合により置換されている）、アリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで場合により置換されている）、アラルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで場合により置換されている）、ヘテロシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで場合により置換されている）、ヘテロシクリルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで場合により置換されている）、ヘテロアリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで場合により置換されている）、またはヘテロアリールアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで場合により置換されている）である。
「アルコキシ」とは、式－Ｏ－アルキルの酸素原子を介して結合した基を指し、式中、アルキルは上記に定義されるアルキル鎖である。
「アルケニル」とは、炭素および水素原子のみからなり、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含み、２～１２個の炭素原子を有する、直鎖または分岐の炭化水素鎖基（ｒａｄｉｃａｌ ｇｒｏｕｐ）を指す。ある特定の実施形態では、アルケニルは、２～８個の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルケニルは、２～４個の炭素原子を含む。アルケニルは、一重結合によって分子の残りの部分に結合しており、例えば、エテニル（すなわち、ビニル）、プロパ－１－エニル（すなわち、アリル）、ブタ－１－エニル、ペンタ－１－エニル、ペンタ－１，４－ジエニルなどである。本明細書で具体的に別途示されない限り、アルケニル基は、以下の置換基の１つまたは複数によって場合により置換されている：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１または２である）および－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１または２である）、ここで、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで場合により置換されている）、フルオロアルキル、カルボシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで場合により置換されている）、カルボシクリルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで場合により置換されている）、アリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで場合により置換されている）、アラルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで場合により置換されている）、ヘテロシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで場合により置換されている）、ヘテロシクリルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで場合により置換されている）、ヘテロアリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで場合により置換されている）、またはヘテロアリールアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで場合により置換されている）である。
「アルキニル」とは、炭素および水素原子のみからなり、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を含み、２～１２個の炭素原子を有する、直鎖または分岐の炭化水素鎖基（ｒａｄｉｃａｌ ｇｒｏｕｐ）を指す。ある特定の実施形態では、アルキニルは、２～８個の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルキニルは、２～６個の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルキニルは、２～４個の炭素原子を含む。アルキニルは、一重結合によって分子の残りの部分に結合しており、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどである。本明細書で具体的に別途示されない限り、アルキニル基は、以下の置換基の１つまたは複数によって場合により置換されている：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１または２である）および－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１または２である）、ここで、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで場合により置換されている）、フルオロアルキル、カルボシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで場合により置換されている）、カルボシクリルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで場合により置換されている）、アリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで場合により置換されている）、アラルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで場合により置換されている）、ヘテロシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで場合により置換されている）、ヘテロシクリルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで場合により置換されている）、ヘテロアリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで場合により置換されている）、またはヘテロアリールアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで場合により置換されている）である。
「アルキレン」または「アルキレン鎖」とは、分子の残りの部分を基（ｒａｄｉｃａｌ ｇｒｏｕｐ）に連結し、炭素および水素のみからなり、不飽和を含まず、１～１２個の炭素原子を有する、直鎖または分岐二価炭化水素鎖、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ－ブチレンなどを指す。アルキレン鎖は、一重結合を介して分子の残りの部分に結合し、一重結合を介して基（ｒａｄｉｃａｌ ｇｒｏｕｐ）に結合している。分子の残りの部分および基（ｒａｄｉｃａｌ ｇｒｏｕｐ）に対するアルキレン鎖の結合点は、アルキレン鎖中の１個の炭素または鎖中の任意の２個の炭素を介している。ある特定の実施形態では、アルキレンは、１～８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１－Ｃ８アルキレン）。他の実施形態では、アルキレンは、１～５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１－Ｃ５アルキレン）。他の実施形態では、アルキレンは、１～４個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１－Ｃ４アルキレン）。他の実施形態では、アルキレンは、１～３個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１－Ｃ３アルキレン）。他の実施形態では、アルキレンは、１～２個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１－Ｃ２アルキレン）。他の実施形態では、アルキレンは、１個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１アルキレン）。他の実施形態では、アルキレンは、５～８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ５－Ｃ８アルキレン）。他の実施形態では、アルキレンは、２～５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ２－Ｃ５アルキレン）。他の実施形態では、アルキレンは、３～５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ３－Ｃ５アルキレン）。本明細書で具体的に別途示されない限り、アルキレン鎖は、以下の置換基の１つまたは複数によって場合により置換されている：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１または２である）および－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１または２である）、ここで、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで場合により置換されている）、フルオロアルキル、カルボシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで場合により置換されている）、カルボシクリルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで場合により置換されている）、アリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで場合により置換されている）、アラルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで場合により置換されている）、ヘテロシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで場合により置換されている）、ヘテロシクリルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで場合により置換されている）、ヘテロアリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで場合により置換されている）、またはヘテロアリールアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで場合により置換されている）である。
「アルケニレン」または「アルケニレン鎖」とは、分子の残りの部分を基（ｒａｄｉｃａｌ ｇｒｏｕｐ）に連結し、炭素および水素のみからなり、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含み、２～１２個の炭素原子を有する、直鎖または分岐二価炭化水素鎖を指す。アルケニレン鎖は、一重結合を介して分子の残りの部分に結合し、一重結合を介して基（ｒａｄｉｃａｌ ｇｒｏｕｐ）に結合している。ある特定の実施形態では、アルケニレンは、２～８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ２－Ｃ８アルケニレン）。他の実施形態では、アルケニレンは、２～５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ２－Ｃ５アルケニレン）。他の実施形態では、アルケニレンは、２～４個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ２－Ｃ４アルケニレン）。他の実施形態では、アルケニレンは、２～３個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ２－Ｃ３アルケニレン）。他の実施形態では、アルケニレンは、２個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ２アルケニレン）。他の実施形態では、アルケニレンは、５～８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ５－Ｃ８アルケニレン）。他の実施形態では、アルケニレンは、３～５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ３－Ｃ５アルケニレン）。本明細書で具体的に別途示されない限り、アルケニレン鎖は、以下の置換基の１つまたは複数によって場合により置換されている：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１または２である）および－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１または２である）、ここで、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで場合により置換されている）、フルオロアルキル、カルボシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで場合により置換されている）、カルボシクリルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで場合により置換されている）、アリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで場合により置換されている）、アラルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで場合により置換されている）、ヘテロシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで場合により置換されている）、ヘテロシクリルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで場合により置換されている）、ヘテロアリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで場合により置換されている）、またはヘテロアリールアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで場合により置換されている）である。
「アルキニレン」または「アルキニレン鎖」とは、分子の残りの部分を基（ｒａｄｉｃａｌ ｇｒｏｕｐ）に連結し、炭素および水素のみからなり、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を含み、２～１２個の炭素原子を有する、直鎖または分岐二価炭化水素鎖を指す。アルキニレン鎖は、一重結合を介して分子の残りの部分に結合し、一重結合を介して基（ｒａｄｉｃａｌ ｇｒｏｕｐ）に結合している。ある特定の実施形態では、アルキニレンは、２～８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ２－Ｃ８アルキニレン）。他の実施形態では、アルキニレンは、２～５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ２－Ｃ５アルキニレン）。他の実施形態では、アルキニレンは、２～４個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ２－Ｃ４アルキニレン）。他の実施形態では、アルキニレンは、２～３個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ２－Ｃ３アルキニレン）。他の実施形態では、アルキニレンは、２個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ２アルキニレン）。他の実施形態では、アルキニレンは、５～８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ５－Ｃ８アルキニレン）。他の実施形態では、アルキニレンは、３～５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ３－Ｃ５アルキニレン）。本明細書で具体的に別途示されない限り、アルキニレン鎖は、以下の置換基の１つまたは複数によって場合により置換されている：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１または２である）および－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１または２である）、ここで、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで場合により置換されている）、フルオロアルキル、カルボシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで場合により置換されている）、カルボシクリルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで場合により置換されている）、アリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで場合により置換されている）、アラルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで場合により置換されている）、ヘテロシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで場合により置換されている）、ヘテロシクリルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで場合により置換されている）、ヘテロアリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで場合により置換されている）、またはヘテロアリールアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで場合により置換されている）である。
「アリール」とは、環炭素原子から水素原子を除去することによって芳香族単環式または多環式炭化水素環系から誘導される基を指す。芳香族単環式または多環式炭化水素環系は、水素および５～１８個の炭素原子のみを含み、環系中の環の少なくとも１つは完全に不飽和である、すなわち、Ｈｕｅｃｋｅｌ理論に従って環状の非局在化した（４ｎ＋２）π－電子系を含む。アリール基が由来する環系には、ベンゼン、フルオレン、インダン、インデン、テトラリンおよびナフタレンなどの基が含まれるが、これらに限定されない。本明細書で具体的に別途示されない限り、「アリール」という用語または接頭辞「ａｒ－」（例えば、「アラルキル（ａｒａｌｋｙｌ）」）は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、シアノ、ニトロ、場合により置換されているアリール、場合により置換されているアラルキル、場合により置換されているアラルケニル、場合により置換されているアラルキニル、場合により置換されているカルボシクリル、場合により置換されているカルボシクリルアルキル、場合により置換されているヘテロシクリル、場合により置換されているヘテロシクリルアルキル、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロアリールアルキル、－Ｒｂ－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｏ－Ｒｃ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１または２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１または２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは１または２である）および－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１または２である）から独立して選択される１つまたは複数の置換基によって場合により置換されているアリール基を含むことを意味し、ここで、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで場合により置換されている）、フルオロアルキル、シクロアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで場合により置換されている）、シクロアルキルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで場合により置換されている）、アリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで場合により置換されている）、アラルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで場合により置換されている）、ヘテロシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで場合により置換されている）、ヘテロシクリルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで場合により置換されている）、ヘテロアリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで場合により置換されている）、またはヘテロアリールアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで場合により置換されている）であり、各Ｒｂは、独立して、直接結合または直鎖もしくは分岐のアルキレンもしくはアルケニレン鎖であり、Ｒｃは、直鎖または分岐のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり、上記の置換基の各々は、特に指示しない限り、置換されていない。
「アラルキル」とは、式－Ｒｃ－アリールの基を指し、式中、Ｒｃは上記に定義されるアルキレン鎖、例えば、メチレン、エチレンなどである。アラルキル基のアルキレン鎖部分は、アルキレン鎖について上述したように、場合により置換されている。アラルキル基のアリール部分は、アリール基について上述したように、場合により置換されている。
「アラルケニル」とは、式－Ｒｄ－アリールの基を指し、式中、Ｒｄは上記に定義されるアルケニレン鎖である。アラルケニル基のアリール部分は、アリール基について上述したように、場合により置換されている。アラルケニル基のアルケニレン鎖部分は、アルケニレン基について上記に定義されるように、場合により置換されている。
「アラルキニル」とは、式－Ｒｅ－アリールの基を指し、式中、Ｒｅは上記に定義されるアルキニレン鎖である。アラルキニル基のアリール部分は、アリール基について上述したように、場合により置換されている。アラルキニル基のアルキニレン鎖部分は、アルキニレン鎖について上記に定義されるように、場合により置換されている。
「アラルコキシ」とは、式－Ｏ－Ｒｃ－アリールの酸素原子を介して結合した基を指し、式中、Ｒｃは上記に定義されるアルキレン鎖、例えば、メチレン、エチレンなどである。アラルキル基のアルキレン鎖部分は、アルキレン鎖について上述したように、場合により置換されている。アラルキル基のアリール部分は、アリール基について上述したように、場合により置換されている。
「カルボシクリル」とは、炭素および水素原子のみからなる、安定な非芳香族単環式または多環式炭化水素基を指し、３～１５個の炭素原子を有する、融合または架橋環系を含む。ある特定の実施形態では、カルボシクリルは、３～１０個の炭素原子を含む。他の実施形態では、カルボシクリルは、５～７個の炭素原子を含む。カルボシクリルは、一重結合によって分子の残りの部分に結合している。カルボシクリルは、飽和（すなわち、Ｃ－Ｃの一重結合のみを含む）または不飽和（すなわち、１つまたは複数の二重結合または三重結合を含む）である。完全飽和のカルボシクリル基はまた、「シクロアルキル」と称される。単環式シクロアルキルの例には、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが含まれる。不飽和のカルボシクリルはまた、「シクロアルケニル」と称される。単環式シクロアルケニルの例には、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、およびシクロオクテニルが含まれる。多環式カルボシクリル基には、例えば、アダマンチル、ノルボルニル（すなわち、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）、ノルボルネニル、デカリニル、７，７－ジメチル－ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどが含まれる。本明細書で具体的に別途示されない限り、「カルボシクリル」という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、場合により置換されているアリール、場合により置換されているアラルキル、場合により置換されているアラルケニル、場合により置換されているアラルキニル、場合により置換されているカルボシクリル、場合により置換されているカルボシクリルアルキル、場合により置換されているヘテロシクリル、場合により置換されているヘテロシクリルアルキル、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロアリールアルキル、－Ｒｂ－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｏ－Ｒｃ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１または２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１または２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは１または２である）および－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１または２である）から独立して選択される１つまたは複数の置換基によって場合により置換されているカルボシクリル基を含むことを意味し、ここで、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで場合により置換されている）、フルオロアルキル、シクロアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで場合により置換されている）、シクロアルキルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで場合により置換されている）、アリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで場合により置換されている）、アラルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで場合により置換されている）、ヘテロシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで場合により置換されている）、ヘテロシクリルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで場合により置換されている）、ヘテロアリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで場合により置換されている）、またはヘテロアリールアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで場合により置換されている）であり、各Ｒｂは、独立して、直接結合または直鎖もしくは分岐のアルキレンもしくはアルケニレン鎖であり、Ｒｃは、直鎖または分岐のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり、上記の置換基の各々は、特に指示しない限り、置換されていない。
「カルボシクリルアルキル」とは、式－Ｒｃ－カルボシクリルの基を指し、式中、Ｒｃは上記に定義されるアルキレン鎖である。アルキレン鎖およびカルボシクリル基は、上記に定義されるように、場合により置換されている。
「カルボシクリルアルキ二ル」とは、式－Ｒｃ－カルボシクリルの基を指し、式中、Ｒｃは上記に定義されるアルキニレン鎖である。アルキニレン鎖およびカルボシクリル基は、上記に定義されるように、場合により置換されている。
「カルボシクリルアルコキシ」とは、式－Ｏ－Ｒｃ－カルボシクリルの酸素原子を介して結合した基を指し、式中、Ｒｃは上記に定義されるアルキレン鎖である。アルキレン鎖およびカルボシクリル基は、上記に定義されるように、場合により置換されている。
本明細書で使用される場合、「カルボン酸バイオアイソスター」とは、カルボン酸部分と同様の物理的、生物学的および／または化学的特性を示す、官能基または部分を指す。カルボン酸バイオアイソスターの例には、
Figure 2023529867000003
 などが含まれるが、これらに限定されない。
「ハロ」または「ハロゲン」とは、ブロモ、クロロ、フルオロまたはヨード置換基を指す。
「フルオロアルキル」とは、上記に定義される１つまたは複数のフルオロ基によって置換されている、上記に定義されるアルキル基、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、１－フルオロメチル－２－フルオロエチルなどを指す。いくつかの実施形態では、フルオロアルキル基のアルキル部分は、アルキル基について上記に定義されるように、場合により置換されている。
「ヘテロシクリル」とは、２～１２個の炭素原子と、窒素、酸素および硫黄から選択される１～６個のヘテロ原子とを含む、安定な３～１８員の非芳香族環基を指す。本明細書で具体的に別途示されない限り、ヘテロシクリル基は、単環式、二環式、三環式または四環式の環系であり、場合により融合または架橋環系を含む。ヘテロシクリル基中のヘテロ原子は、場合により酸化されている。１個または複数の窒素原子は、存在する場合、場合により四級化されている。ヘテロシクリル基は、部分的または完全に飽和している。ヘテロシクリルは、環（複数可）の任意の原子を介して分子の残りの部分に結合している。そのようなヘテロシクリル基の例には、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２－オキソピペラジニル、２－オキソピペリジニル、２－オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４－ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１－オキソ－チオモルホリニル、および１，１－ジオキソ－チオモルホリニルが含まれるが、これらに限定されない。本明細書で具体的に別途示されない限り、「ヘテロシクリル」という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、場合により置換されているアリール、場合により置換されているアラルキル、場合により置換されているアラルケニル、場合により置換されているアラルキニル、場合により置換されているカルボシクリル、場合により置換されているカルボシクリルアルキル、場合により置換されているヘテロシクリル、場合により置換されているヘテロシクリルアルキル、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロアリールアルキル、－Ｒｂ－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｏ－Ｒｃ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１または２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１または２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは１または２である）および－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１または２である）から選択される１つまたは複数の置換基によって場合により置換されている、上記に定義されるヘテロシクリル基を含むことを意味し、ここで、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで場合により置換されている）、フルオロアルキル、シクロアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで場合により置換されている）、シクロアルキルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで場合により置換されている）、アリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで場合により置換されている）、アラルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで場合により置換されている）、ヘテロシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで場合により置換されている）、ヘテロシクリルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで場合により置換されている）、ヘテロアリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで場合により置換されている）、またはヘテロアリールアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで場合により置換されている）であり、各Ｒｂは、独立して、直接結合または直鎖もしくは分岐のアルキレンもしくはアルケニレン鎖であり、Ｒｃは、直鎖または分岐のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり、上記の置換基の各々は、特に指示しない限り、置換されていない。
「Ｎ－ヘテロシクリル」または「Ｎ結合ヘテロシクリル」とは、少なくとも１つの窒素を含む、上記に定義されるヘテロシクリル基を指し、分子の残りの部分に対するヘテロシクリル基の結合点は、ヘテロシクリル基中の窒素原子を介している。Ｎ－ヘテロシクリル基は、ヘテロシクリル基について上述したように、場合により置換されている。そのようなＮ－ヘテロシクリル基の例には、１－モルホリニル、１－ピペリジニル、１－ピペラジニル、１－ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、およびイミダゾリジニルが含まれるが、これらに限定されない。
「Ｃ－ヘテロシクリル」または「Ｃ結合ヘテロシクリル」とは、少なくとも１個のヘテロ原子を含む、上記に定義されるヘテロシクリル基を指し、分子の残りの部分に対するヘテロシクリル基の結合点は、ヘテロシクリル基中の炭素原子を介している。Ｃ－ヘテロシクリル基は、ヘテロシクリル基について上述したように、場合により置換されている。そのようなＣ－ヘテロシクリル基の例には、２－モルホリニル、２－または３－または４－ピペリジニル、２－ピペラジニル、２－または３－ピロリジニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
「ヘテロシクリルアルキル」とは、式－Ｒｃ－ヘテロシクリルの基を指し、式中、Ｒｃは上記に定義されるアルキレン鎖である。ヘテロシクリルが窒素含有のヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルは、窒素原子においてアルキル基に場合により結合している。ヘテロシクリルアルキル基のアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上記に定義されるように、場合により置換されている。ヘテロシクリルアルキル基のヘテロシクリル部分は、ヘテロシクリル基について上記に定義されるように、場合により置換されている。
「ヘテロシクリルアルコキシ」とは、式－Ｏ－Ｒｃ－ヘテロシクリルの酸素原子を介して結合した基を指し、式中、Ｒｃは上記に定義されるアルキレン鎖である。ヘテロシクリルが窒素含有のヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルは、窒素原子においてアルキル基に場合により結合している。ヘテロシクリルアルコキシ基のアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上記に定義されるように、場合により置換されている。ヘテロシクリルアルコキシ基のヘテロシクリル部分は、ヘテロシクリル基について上記に定義されるように、場合により置換されている。
「ヘテロアリール」とは、２～１７個の炭素原子と、窒素、酸素および硫黄から選択される１～６個のヘテロ原子とを含む、３～１８員の芳香環基に由来する基を指す。本明細書で使用される場合、ヘテロアリール基は、環系中の環の少なくとも１つは完全に不飽和である、単環式、二環式、三環式または四環式環系である、すなわち、Ｈｕｅｃｋｅｌ理論に従って環状の非局在化した（４ｎ＋２）π－電子系を含む。ヘテロアリールには、融合または架橋環系が含まれる。ヘテロアリール基中のヘテロ原子（複数可）は、場合により酸化されている。１個または複数の窒素原子は、存在する場合、場合により四級化されている。ヘテロアリールは、環（複数可）の任意の原子を介して分子の残りの部分に結合している。ヘテロアリールの例には、アゼピニル、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾインドリル、１，３－ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、１，４－ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾチエノ［３，２－ｄ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シノリニル、シクロペンタ［ｄ］ピリミジニル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３－ｄ］ピリミジニル、５，６－ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、５，６－ジヒドロベンゾ［ｈ］シンノリニル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、フロ［３，２－ｃ］ピリジニル、５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリダジニル、５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリジニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、５，８－メタノ－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル、１，６－ナフチリジノニル、オキサジアゾリル、２－オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、１－フェニル－１Ｈ－ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジニル、ピリジニル、ピリド［３，２－ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４－ｄ］ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリニル、５，６，７，８－テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｄ］ピリミジニル、６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３－ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，５－ｃ］ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエノ［２，３－ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，２－ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３－ｃ］プリジニル、およびチオフェニル（すなわち、チエニル）が含まれるが、これらに限定されない。本明細書で具体的に別途示されない限り、「ヘテロアリール」という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、場合により置換されているアリール、場合により置換されているアラルキル、場合により置換されているアラルケニル、場合により置換されているアラルキニル、場合により置換されているカルボシクリル、場合により置換されているカルボシクリルアルキル、場合により置換されているヘテロシクリル、場合により置換されているヘテロシクリルアルキル、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロアリールアルキル、－Ｒｂ－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｏ－Ｒｃ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１または２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１または２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは１または２である）および－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１または２である）から選択される１つまたは複数の置換基によって場合により置換されている、上記に定義されるヘテロアリール基を含むことを意味し、ここで、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで場合により置換されている）、フルオロアルキル、シクロアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで場合により置換されている）、シクロアルキルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで場合により置換されている）、アリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで場合により置換されている）、アラルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで場合により置換されている）、ヘテロシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで場合により置換されている）、ヘテロシクリルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで場合により置換されている）、ヘテロアリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで場合により置換されている）、またはヘテロアリールアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで場合により置換されている）であり、各Ｒｂは、独立して、直接結合または直鎖もしくは分岐のアルキレンもしくはアルケニレン鎖であり、Ｒｃは、直鎖または分岐のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり、上記の置換基の各々は、特に指示しない限り、置換されていない。
「Ｎ－ヘテロアリール」とは、少なくとも１つの窒素を含む、上記に定義されるヘテロアリール基を指し、分子の残りの部分に対するヘテロアリール基の結合点は、ヘテロアリール基中の窒素原子を介している。Ｎ－ヘテロアリール基は、ヘテロアリール基について上述したように、場合により置換されている
「Ｃ－ヘテロアリール」とは、上記に定義されるヘテロアリール基を指し、分子の残りの部分に対するヘテロアリール基の結合点は、ヘテロアリール基中の炭素原子を介している。Ｃ－ヘテロアリール基は、ヘテロアリール基について上述したように、場合により置換されている
「ヘテロアリールアルキル」とは、式－Ｒｃ－ヘテロアリールの基を指し、式中、Ｒｃは上記に定義されるアルキレン鎖である。ヘテロアリールが窒素含有のヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは、窒素原子においてアルキル基に場合により結合している。ヘテロアリールアルキル基のアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上記に定義されるように、場合により置換されている。ヘテロアリールアルキル基のヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上記に定義されるように、場合により置換されている。
「ヘテロアリールアルコキシ」とは、式－Ｏ－Ｒｃ－ヘテロアリールの酸素原子を介して結合した基を指し、式中、Ｒｃは上記に定義されるアルキレン鎖である。ヘテロアリールが窒素含有のヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは、窒素原子においてアルキル基に場合により結合している。ヘテロアリールアルコキシ基のアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上記に定義されるように、場合により置換されている。ヘテロアリールアルコキシ基のヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上記に定義されるように、場合により置換されている。
本明細書に開示されている化合物は、いくつかの実施形態では、１つまたは複数の不斉中心を含み、したがって、絶対立体化学に関して（Ｒ）－または（Ｓ）－として定義されるエナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性体形態を生じる。別途示されない限り、本明細書に開示されている化合物のすべての立体異性体形態が本開示によって企図されることが意図される。本明細書に記載の化合物がアルケン二重結合を含む場合、特に明記しない限り、本開示はＥおよびＺ幾何異性体（例えば、シスまたはトランス）の両方を含むことが意図される。同様に、すべての可能な異性体、ならびにそれらのラセミおよび光学的に純粋な形態、ならびにすべての互変異性体形態が含まれることも意図される。「幾何異性体」という用語は、アルケン二重結合のＥまたはＺ幾何異性体（例えば、シスまたはトランス）を指す。「位置異性体」という用語は、ベンゼン環の周りのオルト－、メタ－、およびパラ－異性体などの中心環の周りの構造異性体を指す。
「互変異性体」とは、分子のある原子から同じ分子の別の原子へのプロトンシフトが可能な分子を指す。本明細書に提示されている化合物は、ある特定の実施形態では、互変異性体として存在する。互変異性化が可能な状況では、互変異性体の化学平衡が存在し得る。互変異性体の正確な比は、物理的状態、温度、溶媒、およびｐＨを含むいくつかの要因に依存する。互変異性平衡のいくつかの例には、
Figure 2023529867000004
 が含まれる。
本明細書に開示されている化合物は、いくつかの実施形態では、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃおよび／または１４Ｃの含有量が濃縮された様々な濃縮同位体形態で使用される。特定の一実施形態では、化合物は少なくとも１つの位置で重水素化されている。そのような重水素化形態は、米国特許第５，８４６，５１４号および同第６，３３４，９９７号に記載されている手順によって作製することができる。米国特許第５，８４６，５１４号および同第６，３３４，９９７号に記載されているように、重水素化は代謝安定性および または有効性を改善することができ、したがって薬物の作用の持続時間を増加させることができる。
別途示されない限り、本明細書に示されている構造は、１つまたは複数の同位体濃縮された原子の存在においてのみ異なる化合物を含むことが意図される。例えば、重水素もしくはトリチウムによる水素の置換え、または１３Ｃもしくは１４Ｃ濃縮された炭素による炭素の置換えを除いて、同構造を有する化合物は、本開示の範囲内である。
本開示の化合物は、場合により、そのような化合物を構成する１個または複数の原子に非天然割合の原子同位体を含む。例えば、化合物は、例えば、重水素（２Ｈ）、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）または炭素－１４（１４Ｃ）などの同位体で標識されてもよい。２Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｃ、１２Ｎ、１３Ｎ、１５Ｎ、１６Ｎ、１６Ｏ、１７Ｏ、１４Ｆ、１５Ｆ、１６Ｆ、１７Ｆ、１８Ｆ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、３５Ｃｌ、３７Ｃｌ、７９Ｂｒ、８１Ｂｒ、１２５Ｉによる同位体置換が、すべて企図される。いくつかの実施形態では、１８Ｆによる同位体置換が企図される。本発明の化合物のすべての同位体変種は、放射性であるか否かにかかわらず、本発明の範囲内に包含される。
ある特定の実施形態では、本明細書に開示されている化合物は、１Ｈ原子の一部または全部が２Ｈ原子で置き換えられている。重水素含有化合物の合成方法は当技術分野で公知であり、単なる非限定的な例として、以下の合成方法が含まれる。
重水素置換された化合物は、Ｄｅａｎ，Ｄｅｎｎｉｓ Ｃ．；Ｅｄｉｔｏｒ．Ｒｅｃｅｎｔ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．［Ｃｕｒｒ．，Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．，２０００；６（１０）］２０００，１１０ ｐｐ；Ｇｅｏｒｇｅ Ｗ．；Ｖａｒｍａ，Ｒａｊｅｎｄｅｒ Ｓ．Ｔｈｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｖｉａ Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９８９，４５（２１），６６０１－２１、およびＥｖａｎｓ，Ｅ．Ａｎｔｈｏｎｙ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｊ．Ｒａｄｉｏａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８１，６４（１－２），９－３２に記載されているような様々な方法を使用して合成される。
重水素化された出発物質は容易に入手可能であり、重水素含有化合物の合成を実現するために、本明細書に記載の合成方法に供される。多数の重水素含有試薬およびビルディングブロックが、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．などの化学供給業者から市販されている。
ヨードメタン－ｄ３（ＣＤ３Ｉ）などの求核置換反応での使用に適した重水素移動試薬は容易に入手可能であり、求核置換反応条件下で重水素置換炭素原子を反応基質に移動させるために用いることができる。ＣＤ３Ｉの使用は、単なる例として、以下の反応スキームに示されている。
Figure 2023529867000005
重水素移動試薬、例えば、リチウムアルミニウムジュウテリド（ＬｉＡｌＤ４）を用いて、還元条件下で重水素を反応基質に移動させる。ＬｉＡｌＤ４の使用は、単なる例として、以下の反応スキームに示されている。
Figure 2023529867000006
重水素ガスおよびパラジウム触媒は、単なる例として、以下の反応スキームにおいて示されているように、不飽和炭素－炭素連結を還元し、アリール炭素－ハロゲン結合の還元的置換を行うために用いられる。
Figure 2023529867000007
一実施形態では、本明細書に開示されている化合物は、１個の重水素原子を含む。別の実施形態では、本明細書に開示されている化合物は、２個の重水素原子を含む。別の実施形態では、本明細書に開示されている化合物は、３個の重水素原子を含む。別の実施形態では、本明細書に開示されている化合物は、４個の重水素原子を含む。別の実施形態では、本明細書に開示されている化合物は、５個の重水素原子を含む。別の実施形態では、本明細書に開示されている化合物は、６個の重水素原子を含む。別の実施形態では、本明細書に開示されている化合物は、６個を超える重水素原子を含む。別の実施形態では、本明細書に開示されている化合物は、重水素原子で完全に置換されており、交換不可能な１Ｈ水素原子を含まない。一実施形態では、重水素取込みのレベルは、重水素化合成ビルディングブロックが出発材料として使用される合成方法によって決定される。
「薬学的に許容され得る塩」は、酸付加塩および塩基付加塩の両方を含む。本明細書に記載されている線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）化合物の阻害剤のいずれか１つの薬学的に許容され得る塩は、任意のおよびすべての薬学的に適切な塩形態を包含することが意図される。本明細書に記載されている化合物の好ましい薬学的に許容され得る塩は、薬学的に許容され得る酸付加塩および薬学的に許容され得る塩基付加塩である。
「薬学的に許容され得る酸付加塩」とは、遊離塩基の生物学的有効性および特性を保持し、生物学的にまたは他の点で望ましくないことがなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などの無機酸で形成される塩を指す。脂肪族モノ－およびジカルボン酸、フェニル置換されたアルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸など（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む）で形成される塩も含まれる。したがって、例示的な塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソブチレート、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩 スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などが含まれる。アミノ酸の塩、例えば、アルギネート、グルコネート、およびガラクツロネートも企図される（例えば、Ｂｅｒｇｅ Ｓ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６：１－１９（１９９７）を参照）。塩基性化合物の酸付加塩は、いくつかの実施形態では、当業者によく知られている方法および技術に従って、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させて塩を生成することによって調製される。
「薬学的に許容され得る塩基付加塩」はと、遊離酸の生物学的有効性および特性を保持し、生物学的にまたは他の点で望ましくないものではない塩を指す。これらの塩は、無機塩基または有機塩基を遊離酸に添加することによって調製される。薬学的に許容され得る塩基付加塩は、いくつかの実施形態では、アルカリおよびアルカリ土類金属または有機アミンなどの金属またはアミンで形成される。無機塩基から誘導される塩には、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩などが含まれるが、これらに限定されない。有機塩基から誘導される塩には、第一級、第二級、および第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、２－ジメチルアミノエタノール、２－ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、Ｎ，Ｎ－ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、エチレンジアニリン、Ｎ－メチルグルカミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩が含まれるが、これらに限定されない。上記のＢｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．を参照されたい。
「薬学的に許容され得る溶媒和物」とは、溶媒付加形態である物質の組成物を指す。いくつかの実施形態では、溶媒和物は、化学量論量または非化学量論量の溶媒を含み、水、エタノールなどの薬学的に許容され得る溶媒を用いて作製するプロセス中に形成される。溶媒が水である場合には水和物が形成され、溶媒がアルコールである場合にはアルコレートが形成される。本明細書に記載されている化合物の溶媒和物は、本明細書に記載されているプロセス中に都合よく調製または形成される。本明細書で提供される化合物は、場合により、非溶媒和形態および溶媒和形態のいずれかで存在する。
「対象」または「患者」という用語は哺乳動物を包含する。哺乳動物の例には、哺乳動物クラスの任意のメンバー：ヒト、非ヒト霊長類、例えば、チンパンジー、ならびに他の類人猿およびサル種、農場の動物、例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、家畜、例えば、ウサギ、イヌ、およびネコ、げっ歯類を含む実験動物、例えば、ラット、マウスおよびモルモットなどが含まれるが、これらに限定されない。一態様では、哺乳動物はヒトである。
本明細書で使用される場合、「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」または「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「緩和すること（ｐａｌｌｉａｔｉｎｇ）」または「改善すること（ａｍｅｌｉｏｒａｔｉｎｇ）」は互換的に使用される。これらの用語は、治療上の利益および／または予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）上の利益を含むがこれらに限定されない、有益なまたは所望の結果を得るためのアプローチを指す。「治療上の利益」とは、処置される原因障害の根絶または改善を意味する。また、患者が原因障害に依然として罹患している場合でも、患者において改善が観察されるように、原因障害に関連する生理学的症候の１つまたは複数の根絶または改善によって治療上の利益は達成される。予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）上の利益のために、組成物は、いくつかの実施形態では、特定の疾患を発症するリスクがある患者、または疾患の診断がなされていなくても、疾患の生理学的症候の１つまたは複数を報告する患者に投与される。
線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）
線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）は、線維芽細胞増殖因子ファミリーのタンパク質のメンバーに結合する受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）のサブファミリーである。ＦＧＦＲ遺伝子は、一般に、１８個のエクソンを含み、同様のエクソン－イントロン構成を有し、ＦＧＦ遺伝子位置への明らかな連結を伴わずにゲノム全体にランダムに分散している。ＦＧＦＲは、発生を通して成体期まで組織特異的様式で差次的に発現され、細胞外リガンド結合ドメイン、単一膜貫通ドメイン、および分割された細胞内キナーゼドメインを含む。細胞外領域は、ＦＧＦ結合に関与する２～３つの免疫グロブリン（Ｉｇ）様ドメインを含む。これらのＩｇ様ドメインは、リガンド親和性およびリガンド特異性の両方を調節する。細胞内領域は、ＦＧＦＲチロシンキナーゼ活性を担う機能的ドメイン、ならびに受容体分子のタンパク質結合およびリン酸化または自己リン酸化において役割を果たすさらなる部位を有する。線維芽細胞増殖因子受容体の薬理学は、Ｐｏｒｔａ ｅｔ ａｌ．（Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ／Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ １１３（２０１７）２５６－６７）ならびにＢａｂｉｎａ ａｎｄ Ｔｕｒｎｅｒ（Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗ－Ｃａｎｃｅｒ ２０１７ ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｒｃ．２０１７．８）によって科学文献に概説されている。
ＦＧＦＲファミリーは、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、およびＦＧＦＲ４の４つのファミリーメンバーを含むが、４つのメンバーは、一次転写物の選択的スプライシングを介して複数の受容体アイソフォームを産生することができる。ＦＧＦシグナル伝達チロシンキナーゼドメインを欠く密接に関連した受容体ＦＧＦＲ５（ＦＧＦＲＬ１としても公知）が、最近、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）として公知のＦＧＦＲ結合リガンドとの相互作用に基づいて発見された（Ｔｒｕｅｂ Ｂ．Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ＦＧＦＲＬ１，ｔｈｅ ｆｉｆｔｈ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ．Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．２０１１；６８（６）：９５１－９６４）。まとめると、ＦＧＦＲシグナル伝達は、細胞増殖、増殖（ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ）、分化および生存などの複数の細胞カスケードおよび応答の活性化に関連している（Ｔｈｉｓｓｅ Ｂ ｅｔ ａｌ．Ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｄｕｒｉｎｇ ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．Ｄｅｖ Ｂｉｏｌ．２００５；２８７（２）：３９０－４０２；Ｗｅｓｃｈｅ Ｊ ｅｔ ａｌ．Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ．Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ．２０１１；４３７（２）：１９９－２１３；Ｈａｕｇｓｔｅｎ ＥＭ ｅｔ ａｌ．Ｒｏｌｅｓ ｏｆ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ．Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１０；８（１１）：１４３９－１４５２）。
多数のヒト病理学的症状がＦＧＦＲシグナル伝達の調節解除に関連している。異常なＦＧＦＲシグナル伝達は、遺伝子増幅、機能獲得コード変異、遺伝子融合、一塩基多型（ＳＮＰ）、リガンドの利用可能性およびＦＧＦ媒介シグナル伝達の終結プログラムの障害を含むいくつかの基礎となる機構に大きく起因する（Ｔｉｏｎｇ ＫＨ ｅｔ ａｌ．Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｒｏｌｅｓ ｏｆ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ（ＦＧＦＲｓ）ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｃａｎｃｅｒｓ．Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ．２０１３；１８（１２）：１４４７－６８）。さらに、ＦＧＦＲが選択的スプライシングを受け、異なる状況下で腫瘍形成を促進または抑制し得る複数のアイソフォームを生じるという事実によって、さらなる複雑さの層が追加されている。
ＦＧＦＲ融合物
ヒトがんにおけるＦＧＦＲ融合物は、血液悪性腫瘍における染色体転座によって引き起こされる１型融合物と、固形腫瘍における染色体再編成によって引き起こされる２型融合物とに分類される（ＦＧＦＲ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｎ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ，ｔｕｍｏｒ ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ ａｎｄ ｗｈｏｌｅ－ｂｏｄｙ ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ（Ｒｅｖｉｅｗ）．Ｉｎｔ Ｊ Ｍｏｌ Ｍｅｄ．２０１６；３８（１）：３－１５））。両方のタイプのＦＧＦＲ融合タンパク質は、リガンド非依存性二量体化および／または異常な基質の動員のための融合パートナーからのタンパク質－タンパク質相互作用モジュールの獲得を通じて、発癌可能性を付与される。ヒトＦＧＦＲ融合タンパク質は、一般に、２つの主要なセグメントからなり、前部は、パートナー遺伝子由来の二量体化ドメインであり、後部にはチロシンキナーゼドメインである（Ｇａｒｃｉａ－Ｃｌｏｓａｓ Ｍ ｅｔ ａｌ．Ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｉｔｙ ｏｆ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｓ ｗｉｔｈ ｆｉｖｅ ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ ｌｏｃｉ ｂｙ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ．ＰＬｏＳ Ｇｅｎｅｔ．２００８；４（４）：ｅ１００００５４）。野生型受容体とは異なり、変異型ＦＧＦＲは細胞内に発現され、細胞質ゾルに保持されるため、典型的な受容体分解プロセスを回避し、活性化シグナルをさらに延長する。
線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）／ＦＧＦ受容体（ＦＧＦＲ）ネットワークの調節解除は腫瘍において頻繁に起こり、その結果、いくつかの基礎研究、前臨床研究、および臨床研究の焦点として、ＦＧＦ／ＦＧＦＲ標的化療法の開発をもたらしている。
ヘテロ芳香族ＦＧＦＲ阻害性化合物
一態様では、ヘテロ芳香族ＦＧＦＲ阻害性化合物が本明細書で提供される。
１つの実施形態は、式（Ｉ）
Figure 2023529867000008
 （Ｉ）
の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物であって、
式中、
Ｚは、構造
Figure 2023529867000009
 を有する群から選択され、
ｔは１または２であり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は各々、水素、フルオロ、場合により置換されているＣ１－Ｃ４アルキル、または場合により置換されているヘテロシクリルアルキルから独立して選択され、
Ｒ４は、場合により置換されている窒素含有９または１０個の原子のヘテロアリールであり、
Ｒは、水素、場合により置換されているＣ１－Ｃ６アルキル、場合により置換されているＣ３－Ｃ７カルボシクリル、場合により置換されているＣ３－Ｃ７カルボシクリルアルキル、場合により置換されているＣ３－Ｃ７ヘテロシクリル、場合により置換されているＣ３－Ｃ７ヘテロシクリルアルキル、場合により置換されているＣ２－Ｃ７アルケニル、－ＣＯ２Ｒ５、－ＣＯＮＨＲ５、または－ＣＯＮ（Ｒ５）２から選択され、
各Ｒ５は、場合により置換されているＣ１－Ｃ６アルキル、場合により置換されているＣ３－Ｃ７カルボシクリル、場合により置換されているＣ３－Ｃ７カルボシクリルアルキル、場合により置換されているＣ３－Ｃ７ヘテロシクリル、または場合により置換されているＣ３－Ｃ７ヘテロシクリルアルキルから独立して選択され、
Ｒ６は、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているカルボシクリルアルキル、または場合により置換されているヘテロシクリルアルキルである、
化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を提供する。
別の実施形態は、Ｚが
Figure 2023529867000010
 である式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を提供する。別の実施形態は、Ｒ２が水素である化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を提供する。別の実施形態は、Ｒ３が水素またはフルオロである化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を提供する。別の実施形態は、Ｒ２およびＲ３が水素である化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を提供する。別の実施形態は、Ｒ１が水素である化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を提供する。別の実施形態は、Ｒ１が場合により置換されているＣ１－Ｃ４アルキルである化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を提供する。別の実施形態は、Ｒ１が場合により置換されているＣ１－Ｃ２アルキルである化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を提供する。別の実施形態は、Ｒ１が場合により置換されているＣ１アルキルである化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を提供する。別の実施形態は、場合により置換されているアルキルが、場合により置換されているアミノ基である化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を提供する。別の実施形態は、場合により置換されているアミノ基がジメチルアミノである化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を提供する。
別の実施形態は、Ｒ４が、場合により置換されているベンズイミダゾール、場合により置換されている１Ｈ－インダゾール、場合により置換されている２Ｈ－インダゾール、場合により置換されているベンゾトリアゾール、場合により置換されているベンゾオキサゾール、場合により置換されているイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン、または場合により置換されているイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジンから選択される、場合により置換されている窒素含有９または１０個の原子のヘテロアリールから選択される、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を提供する。別の実施形態は、Ｒ４が、キノリン、キノキサリン、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン、イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン、イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン、またはピラゾロ［１，５－ａ］ピリジンから選択される、場合により置換されている窒素含有９または１０個の原子のヘテロアリールから選択される、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を提供する。別の実施形態は、Ｒ４が場合により置換されているベンズイミダゾールである化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を提供する。別の実施形態は、Ｒ４が場合により置換されている１Ｈ－インダゾールである化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を提供する。別の実施形態は、Ｒ４が場合により置換されている２Ｈ－インダゾールである化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を提供する。別の実施形態は、Ｒ４が、場合により置換されているベンゾオキサゾール、場合により置換されているイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン、または場合により置換されているイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジンである化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を提供する。別の実施形態は、場合により置換されている窒素含有９または１０個の原子のヘテロアリールが、アルキル、シクロアルキル、またはハロゲンで場合により置換されている、化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を提供する。別の実施形態は、場合により置換されているベンズイミダゾールが、アルキル、シクロアルキル、またはハロゲンで場合により置換されている、化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を提供する。別の実施形態は、場合により置換されている１Ｈ－インダゾールが、アルキル、シクロアルキル、またはハロゲンで場合により置換されている、化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を提供する。別の実施形態は、場合により置換されている２Ｈ－インダゾールが、アルキル、シクロアルキル、またはハロゲンで場合により置換されている、化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を提供する。
別の実施形態は、Ｒが水素である式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を提供する。別の実施形態は、Ｒが場合により置換されているＣ１－Ｃ６アルキルである化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を提供する。別の実施形態は、Ｒが場合により置換されているＣ３－Ｃ７カルボシクリルである化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を提供する。別の実施形態は、Ｒが場合により置換されているＣ３－Ｃ７カルボシクリルアルキルである化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を提供する。別の実施形態は、Ｒが場合により置換されているＣ３－Ｃ７ヘテロシクリルである化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を提供する。別の実施形態は、Ｒが場合により置換されているＣ３－Ｃ７ヘテロシクリルアルキルである化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を提供する。別の実施形態は、Ｒが－ＣＯ２Ｒ５である化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を提供する。別の実施形態は、Ｒが－ＣＯＮＨＲ５または－ＣＯＮ（Ｒ５）２である化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を提供する。別の実施形態は、場合により置換されているＣ１－Ｃ６アルキルが、Ｃ１－Ｃ３アルコキシで置換されているＣ１－Ｃ３アルキルである化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を提供する。
別の実施形態は、Ｒ６が場合により置換されているアルキルである式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を提供する。別の実施形態は、Ｒ６が場合により置換されているＣ１－Ｃ４アルキルである化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を提供する。別の実施形態は、Ｒ６が場合により置換されているＣ１－Ｃ３アルキルである化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を提供する。別の実施形態は、Ｒ６が場合により置換されているＣ１－Ｃ２アルキルである化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を提供する。別の実施形態は、Ｒ６が場合により置換されているＣ１アルキルである化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を提供する。別の実施形態は、Ｒ６がＣＨ３である化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を提供する。
別の実施形態は、Ｒ６が場合により置換されているカルボシクリルアルキルである式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を提供する。別の実施形態は、Ｒ６が場合により置換されているカルボシクリルメチルである化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を提供する。別の実施形態は、Ｒ６が場合により置換されている（Ｃ３－Ｃ６カルボシクリル）メチルである化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を提供する。別の実施形態は、Ｒ６が場合により置換されているシクロプロピルメチルである化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を提供する。別の実施形態は、Ｒ６が場合により置換されているヘテロシクリルアルキルである式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を提供する。別の実施形態は、Ｒ６が場合により置換されているヘテロシクリルエチルである化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を提供する。別の実施形態は、Ｒ６が場合により置換されているヘテロシクリルエチルであり、ヘテロシクリルが、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、またはピペラジニルである化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を提供する。
別の実施形態は、Ｒ４が、シクロアルキル基、および少なくとも１つのハロゲンでさらに置換された、場合により置換されているベンズイミダゾールである式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を提供する。
別の実施形態は、Ｒ４が、シクロアルキル基、および少なくとも１つのハロゲンでさらに置換された、場合により置換されているベンズイミダゾールであり、Ｒが－ＣＨ２ＯＣＨ３基であり、Ｒ６がメチルである式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を提供する。
別の実施形態は、Ｒ４が、シクロアルキル基、および少なくとも１つのハロゲンでさらに置換された、場合により置換されているベンズイミダゾールであり、Ｒが水素であり、Ｒ６がメチルである式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を提供する。
１つの実施形態は、式（ＩＩ）
Figure 2023529867000011
 （ＩＩ）
の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物であって、
式中、
ｎは０または１であり、
Ｚは、構造
Figure 2023529867000012
 を有する群から選択され、
ｔは１または２であり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は各々、水素、フルオロ、場合により置換されているＣ１－Ｃ４アルキル、または場合により置換されているヘテロシクリルアルキルから独立して選択され、
Ｒ４は、場合により置換されている窒素含有９または１０個の原子のヘテロアリールであり、
Ｒは、水素、場合により置換されているＣ１－Ｃ６アルキル、場合により置換されているＣ３－Ｃ７カルボシクリル、場合により置換されているＣ３－Ｃ７カルボシクリルアルキル、場合により置換されているＣ３－Ｃ７ヘテロシクリル、場合により置換されているＣ３－Ｃ７ヘテロシクリルアルキル、場合により置換されているＣ２－Ｃ７アルケニル、－ＣＯ２Ｒ５、－ＣＯＮＨＲ５、または－ＣＯＮ（Ｒ５）２から選択され、
各Ｒ５は、場合により置換されているＣ１－Ｃ６アルキル、場合により置換されているＣ３－Ｃ７カルボシクリル、場合により置換されているＣ３－Ｃ７カルボシクリルアルキル、場合により置換されているＣ３－Ｃ７ヘテロシクリル、または場合により置換されているＣ３－Ｃ７ヘテロシクリルアルキルから独立して選択され、
Ｒ６は、水素、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているカルボシクリル、場合により置換されているカルボシクリルアルキル、または場合により置換されているヘテロシクリルアルキルである、
化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を提供する。
別の実施形態は、ｎが０である式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を提供する。
別の実施形態は、ｎが１である式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を提供する。別の実施形態は、ｎが１であり、ピロリジン環に対する立体化学がシスである式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を提供する。別の実施形態は、ｎが１であり、ピロリジン環に対する立体化学がトランスである式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を提供する。
別の実施形態は、Ｚが
Figure 2023529867000013
 である式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を提供する。別の実施形態は、Ｒ２が水素である化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を提供する。別の実施形態は、Ｒ３が水素またはフルオロである化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を提供する。別の実施形態は、Ｒ２およびＲ３が水素である化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を提供する。別の実施形態は、Ｒ１が水素である化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を提供する。別の実施形態は、Ｒ１が場合により置換されているＣ１－Ｃ４アルキルである化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を提供する。別の実施形態は、Ｒ１が場合により置換されているＣ１－Ｃ２アルキルである化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を提供する。別の実施形態は、Ｒ１が場合により置換されているＣ１アルキルである化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を提供する。別の実施形態は、場合により置換されているアルキルが、場合により置換されているアミノ基である化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を提供する。別の実施形態は、場合により置換されているアミノ基がジメチルアミノである化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を提供する。
別の実施形態は、Ｒ４が、場合により置換されているベンズイミダゾール、場合により置換されている１Ｈ－インダゾール、場合により置換されている２Ｈ－インダゾール、場合により置換されているベンゾトリアゾール、場合により置換されているベンゾオキサゾール、場合により置換されているイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン、または場合により置換されているイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジンから選択される、場合により置換されている窒素含有９または１０個の原子のヘテロアリールから選択される式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を提供する。別の実施形態は、Ｒ４が、キノリン、キノキサリン、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン、イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン、イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン、またはピラゾロ［１，５－ａ］ピリジンから選択される、場合により置換されている窒素含有９または１０個の原子のヘテロアリールから選択される式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を提供する。別の実施形態は、Ｒ４が場合により置換されているベンズイミダゾールである化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を提供する。別の実施形態は、Ｒ４が場合により置換されている１Ｈ－インダゾールである化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を提供する。別の実施形態は、Ｒ４が場合により置換されている２Ｈ－インダゾールである化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を提供する。別の実施形態は、Ｒ４が、場合により置換されているベンゾオキサゾール、場合により置換されているイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン、または場合により置換されているイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジンである化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を提供する。別の実施形態は、場合により置換されている窒素含有９または１０個の原子のヘテロアリールが、アルキル、シクロアルキル、またはハロゲンで場合により置換されている、化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を提供する。別の実施形態は、場合により置換されているベンズイミダゾールが、アルキル、シクロアルキル、またはハロゲンで場合により置換されている、化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を提供する。別の実施形態は、場合により置換されている１Ｈ－インダゾールが、アルキル、シクロアルキル、またはハロゲンで場合により置換されている、化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を提供する。別の実施形態は、場合により置換されている２Ｈ－インダゾールが、アルキル、シクロアルキル、またはハロゲンで場合により置換されている、化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を提供する。
別の実施形態は、Ｒが水素である式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を提供する。別の実施形態は、Ｒが場合により置換されているＣ１－Ｃ６アルキルである化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を提供する。別の実施形態は、Ｒが場合により置換されているＣ３－Ｃ７カルボシクリルである化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を提供する。別の実施形態は、Ｒが場合により置換されているＣ３－Ｃ７カルボシクリルアルキルである化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を提供する。別の実施形態は、Ｒが場合により置換されているＣ３－Ｃ７ヘテロシクリルである化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を提供する。別の実施形態は、Ｒが場合により置換されているＣ３－Ｃ７ヘテロシクリルアルキルである化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を提供する。別の実施形態は、Ｒが－ＣＯ２Ｒ５である化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を提供する。別の実施形態は、Ｒが－ＣＯＮＨＲ５または－ＣＯＮ（Ｒ５）２である化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を提供する。別の実施形態は、場合により置換されているＣ１－Ｃ６アルキルが、Ｃ１－Ｃ３アルコキシで置換されているＣ１－Ｃ３アルキルである化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を提供する。
別の実施形態は、Ｒ６が水素である式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を提供する。
別の実施形態は、Ｒ６が場合により置換されているアルキルである式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を提供する。別の実施形態は、Ｒ６が場合により置換されているＣ１－Ｃ４アルキルである化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を提供する。別の実施形態は、Ｒ６が場合により置換されているＣ１－Ｃ３アルキルである化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を提供する。別の実施形態は、Ｒ６が場合により置換されているＣ１－Ｃ２アルキルである化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を提供する。別の実施形態は、Ｒ６が場合により置換されているＣ１アルキルである化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を提供する。別の実施形態は、Ｒ６がＣＨ３である化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を提供する。
別の実施形態は、Ｒ６が場合により置換されているカルボシクリルアルキルである式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を提供する。別の実施形態は、Ｒ６が場合により置換されているカルボシクリルメチルである化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を提供する。別の実施形態は、Ｒ６が場合により置換されている（Ｃ３－Ｃ６カルボシクリル）メチルである化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を提供する。別の実施形態は、Ｒ６が場合により置換されているシクロプロピルメチルである化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を提供する。別の実施形態は、Ｒ６が場合により置換されているヘテロシクリルアルキルである式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を提供する。別の実施形態は、Ｒ６が場合により置換されているヘテロシクリルエチルである化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を提供する。別の実施形態は、Ｒ６が場合により置換されているヘテロシクリルエチルであり、ヘテロシクリルが、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、またはピペラジニルである化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を提供する。
別の実施形態は、Ｒ４が、シクロアルキル基、および少なくとも１つのハロゲンでさらに置換された、場合により置換されているベンズイミダゾールである式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を提供する。
別の実施形態は、Ｒ４が、シクロアルキル基、および少なくとも１つのハロゲンでさらに置換された、場合により置換されているベンズイミダゾールであり、Ｒが－ＣＨ２ＯＣＨ３基であり、Ｒ６がメチルである式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を提供する。
別の実施形態は、Ｒ４が、シクロアルキル基、および少なくとも１つのハロゲンでさらに置換された、場合により置換されているベンズイミダゾールであり、Ｒが水素であり、Ｒ６がメチルである式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を提供する。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されているヘテロ芳香族ＦＧＦＲキナーゼ阻害性化合物は、表１に提供される構造を有する。
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Figure 2023529867000103
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されているヘテロ芳香族ＦＧＦＲキナーゼ阻害性化合物は、表２に提供される構造を有する。
Figure 2023529867000104
Figure 2023529867000105
Figure 2023529867000106
Figure 2023529867000107
Figure 2023529867000108
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化合物の調製
本明細書に記載されている反応に使用される化合物は、市販の化学物質および／または化学文献に記載の化合物から出発して、当業者に公知の有機合成技術に従って作製される。「市販の化学物質」は、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ、ＰＡ）、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ、Ｓｉｇｍａ ＣｈｅｍｉｃａｌおよびＦｌｕｋａを含む）、Ａｐｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｌｔｄ．（Ｍｉｌｔｏｎ Ｐａｒｋ、ＵＫ）、Ａｖｏｃａｄｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｌａｎｃａｓｈｉｒｅ、Ｕ．Ｋ．）、ＢＤＨ Ｉｎｃ．（Ｔｏｒｏｎｔｏ、Ｃａｎａｄａ）、Ｂｉｏｎｅｔ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ、Ｕ．Ｋ．）、Ｃｈｅｍｓｅｒｖｉｃｅ Ｉｎｃ．（Ｗｅｓｔ Ｃｈｅｓｔｅｒ、ＰＡ）、Ｃｒｅｓｃｅｎｔ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｈａｕｐｐａｕｇｅ、ＮＹ）、Ｅａｓｔｍａｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｅａｓｔｍａｎ Ｋｏｄａｋ Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ、ＮＹ）、Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏ．（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ、ＰＡ）、Ｆｉｓｏｎｓ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｌｅｉｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ、ＵＫ）、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｌｏｇａｎ、ＵＴ）、ＩＣＮ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｃｏｓｔａ Ｍｅｓａ、ＣＡ）、Ｋｅｙ Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ、Ｕ．Ｋ．）、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｗｉｎｄｈａｍ、ＮＨ）、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．Ｌｔｄ．（Ｃｏｒｎｗａｌｌ、Ｕ．Ｋ．）、Ｐａｒｉｓｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｏｒｅｍ、ＵＴ）、Ｐｆａｌｔｚ＆Ｂａｕｅｒ，Ｉｎｃ．（Ｗａｔｅｒｂｕｒｙ、ＣＮ）、Ｐｏｌｙｏｒｇａｎｉｘ（Ｈｏｕｓｔｏｎ、ＴＸ）、Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、ＩＬ）、Ｒｉｅｄｅｌ ｄｅ Ｈａｅｎ ＡＧ（Ｈａｎｏｖｅｒ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｐｒｏｄｕｃｔ，Ｉｎｃ．（Ｎｅｗ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ、ＮＪ）、ＴＣＩ Ａｍｅｒｉｃａ（Ｐｏｒｔｌａｎｄ、ＯＲ）、Ｔｒａｎｓ Ｗｏｒｌｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤ）、およびＷａｋｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ ＵＳＡ，Ｉｎｃ．（Ｒｉｃｈｍｏｎｄ、ＶＡ）を含む標準的な商業的供給源から得られる。
本明細書に記載されている化合物の調製において有用な反応物の合成を詳述する、または調製を記載する論文への言及を提供する適切な参考書および論文には、例えば、「Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ｓ．Ｒ．Ｓａｎｄｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ」，２ｎｄ Ｅｄ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８３；Ｈ．Ｏ．Ｈｏｕｓｅ，「Ｍｏｄｅｒｎ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ」，２ｎｄ Ｅｄ．，Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｉｎｃ．Ｍｅｎｌｏ Ｐａｒｋ，Ｃａｌｉｆ．１９７２；Ｔ．Ｌ．Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ，「Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，２ｎｄ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９２；Ｊ．Ｍａｒｃｈ，「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ」，４ｔｈ Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９２が含まれる。本明細書に記載されている化合物の調製において有用な反応物の合成を詳述する、または調製を記載する論文への言及を提供する、追加の適切な参考書および論文には、例えば、Ｆｕｈｒｈｏｐ，Ｊ．ａｎｄ Ｐｅｎｚｌｉｎ Ｇ．「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｃｏｎｃｅｐｔｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｓｔａｒｔｉｎｇ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ」，Ｓｅｃｏｎｄ，Ｒｅｖｉｓｅｄ ａｎｄ Ｅｎｌａｒｇｅｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９４）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ ＩＳＢＮ：３－５２７－２９０７４－５；Ｈｏｆｆｍａｎ，Ｒ．Ｖ．「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａｎ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ Ｔｅｘｔ」（１９９６）Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，ＩＳＢＮ ０－１９－５０９６１８－５；Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ」２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９９）Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，ＩＳＢＮ：０－４７１－１９０３１－４；Ｍａｒｃｈ，Ｊ．「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ」４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９２）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＩＳＢＮ：０－４７１－６０１８０－２；Ｏｔｅｒａ，Ｊ．（ｅｄｉｔｏｒ）「Ｍｏｄｅｒｎ Ｃａｒｂｏｎｙｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（２０００）Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，ＩＳＢＮ：３－５２７－２９８７１－１；Ｐａｔａｉ，Ｓ．「Ｐａｔａｉ’ｓ １９９２ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐｓ」（１９９２）Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ ＩＳＢＮ：０－４７１－９３０２２－９；Ｓｏｌｏｍｏｎｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇ．「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」７ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（２０００）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＩＳＢＮ：０－４７１－１９０９５－０；Ｓｔｏｗｅｌｌ，Ｊ．Ｃ．，「Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９３）Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ＩＳＢＮ：０－４７１－５７４５６－２；「Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ：Ｓｔａｒｔｉｎｇ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ ａｎｄ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ：Ａｎ Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ」（１９９９）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＩＳＢＮ：３－５２７－２９６４５－Ｘ，ｉｎ ８ ｖｏｌｕｍｅｓ；「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ」（１９４２－２０００）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ｉｎ ｏｖｅｒ ５５ ｖｏｌｕｍｅｓ、および「Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐｓ」Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ｉｎ ７３ ｖｏｌｕｍｅｓが含まれる。
特定および類似の反応物は、ほとんどの公共および大学図書館ならびにオンラインデータベース（さらなる詳細については、アメリカ化学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ）、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．に連絡されたい）で入手可能なアメリカ化学会のケミカルアブストラクツサービス（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｓｅｒｖｉｃｅ）によって用意された既知の化学物質のインデックスによって場合により同定される。既知であるがカタログでは市販されていない化学物質は、場合によりカスタム化学合成企業によって調製され、標準的な化学物質供給企業（例えば、上に列挙されたもの）の多くはカスタム合成サービスを提供している。本明細書に記載されている化合物の薬学的塩の調製および選択に有用な参考文献は、Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ＆Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」，Ｖｅｒｌａｇ Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ，Ｚｕｒｉｃｈ，２００２である。
医薬組成物
ある特定の実施形態では、本明細書に記載のヘテロ芳香族ＦＧＦＲキナーゼ阻害性化合物は、純粋な化学物質として投与される。他の実施形態では、本明細書に記載のヘテロ芳香族ＦＧＦＲキナーゼ阻害性化合物は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｇｅｎｎａｒｏ，２１ｓｔ Ｅｄ．Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（２００５））に記載されるように、選択された投与の経路および標準的な製薬慣行に基づいて選択される薬学的に適切または許容され得る担体（本明細書では、薬学的に適切（または許容され得る）賦形剤、生理学的に適切（または許容され得る）賦形剤、または生理学的に適切（または許容され得る）担体とも称される）と組み合わされる。
本明細書に記載の少なくとも１つのヘテロ芳香族ＦＧＦＲキナーゼ阻害性化合物、またはその立体異性体、薬学的に許容され得る塩、水和物もしくは溶媒和物を、１つまたは複数の薬学的に許容され得る担体と一緒に含む医薬組成物が本明細書で提供される。担体（複数可）（または賦形剤（複数可））は、担体が組成物の他の成分と適合性であり、組成物のレシピエント（すなわち、対象または患者）に有害でない場合、許容され得るかまたは適切である。
１つの実施形態は、薬学的に許容され得る賦形剤および式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を含む、医薬組成物を提供する。
１つの実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物、および薬学的に許容され得る担体を混合することを含む、医薬組成物を調製する方法を提供する。
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）によって記載されるようなヘテロ芳香族ＦＧＦＲキナーゼ阻害性化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物は、約５％未満、または約１％未満、または約０．１％未満の他の有機小分子、例えば、合成方法の１つまたは複数のステップにおいて生じる未反応の中間体または合成副産物を含むという点で、実質的に純粋である。
１つの実施形態は、薬学的に許容され得る賦形剤および式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を含む、医薬組成物を提供する。
１つの実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物、および薬学的に許容され得る担体を混合することを含む、医薬組成物を調製する方法を提供する。
ある特定の実施形態では、式（ＩＩ）によって記載されるようなヘテロ芳香族ＦＧＦＲキナーゼ阻害性化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物は、約５％未満、または約１％未満、または約０．１％未満の他の有機小分子、例えば、合成方法の１つまたは複数のステップにおいて生じる未反応の中間体または合成副産物を含むという点で、実質的に純粋である。
適切な経口剤形には、例えば、硬ゼラチンもしくは軟ゼラチン、メチルセルロースまたは消化管で容易に溶解される別の適切な材料の錠剤、丸剤、サシェ剤、またはカプセル剤が含まれる。いくつかの実施形態では、例えば、医薬グレードのマンニトール、ラクトース、スターチ、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルカム、セルロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウムなどを含む適切な非毒性固形担体が使用される。（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｇｅｎｎａｒｏ，２１ｓｔ Ｅｄ．Ｍａｃｋ Ｐｕｂ，Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（２００５）を参照されたい）。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）によって記載されるようなヘテロ芳香族ＦＧＦＲキナーゼ阻害性化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物は、注射による投与のために製剤化される。場合によっては、注射製剤は水性製剤である。場合によっては、注射製剤は非水性製剤である。場合によっては、注射製剤は、ゴマ油などの油性製剤である。
本明細書に記載の少なくとも１つのヘテロ芳香族ＦＧＦＲキナーゼ阻害性化合物を含む組成物の用量は、対象または患者（例えば、ヒト）の症状に応じて異なる。いくつかの実施形態では、そのような要因は、一般的な健康状態、年齢、および他の要因を含む。
医薬組成物は、処置（または予防（ｐｒｅｖｅｎｔｅｄ））される疾患に適切な様式で投与される。適切な用量ならびに適切な投与期間および投与頻度は、患者の症状、患者の疾患の種類および重症度、有効成分の特定の形態、ならびに投与の方法などの要因によって決定されよう。一般に、適切な用量および処置レジメンは、治療上および／または予防上（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）の利益（例えば、より頻繁な完全もしくは部分的寛解、またはより長い無病および／もしくは全生存、または症候重症度の低下などの改善された臨床転帰）をもたらすのに十分な量の組成物（複数可）を規定する。最適な用量は、一般に、実験モデルおよび／または臨床試験を使用して決定される。最適な用量は、患者のボディマス、体重、または血液量に依存する。
経口用量は、典型的には、１日当たり約１．０ｍｇ～約１０００ｍｇ、１～４回またはそれを超える、範囲である。
処置の方法
１つの実施形態は、ヒトまたは動物の身体を処置する方法において使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を提供する。
１つの実施形態は、がんまたは新生物性疾患を処置する方法において使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を提供する。
１つの実施形態は、がんまたは新生物性疾患を処置するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
いくつかの実施形態では、がんの処置を必要とする患者のがんを処置する方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を患者に投与することを含む、方法が本明細書に記載されている。いくつかの実施形態では、がんの処置を必要とする患者のがんを処置する方法であって、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物、および薬学的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物を患者に投与することを含む、方法が本明細書に記載されている。
１つの実施形態は、ヒトまたは動物の身体を処置する方法において使用するための、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を提供する。
１つの実施形態は、がんまたは新生物性疾患を処置する方法において使用するための、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を提供する。
１つの実施形態は、がんまたは新生物性疾患を処置するための医薬の製造における、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
いくつかの実施形態では、がんの処置を必要とする患者のがんを処置する方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を患者に投与することを含む、方法が本明細書に記載されている。いくつかの実施形態では、がんの処置を必要とする患者のがんを処置する方法であって、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物、および薬学的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物を患者に投与することを含む、方法が本明細書に記載されている。
医薬組成物が経口投与される方法が本明細書で提供される。医薬組成物が注射によって投与される方法が本明細書で提供される。
他の実施形態および使用は、本開示に照らして当業者には明らかであろう。以下の例は、単に様々な実施形態の例示として提供され、決して本発明を限定すると解釈されるべきではない。
Ｉ．化学合成
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されているヘテロ芳香族ＦＧＦＲキナーゼ阻害性化合物は、以下の例に従って合成される。以下および本発明の説明を通して使用され場合、以下の略語は、別段の指示がない限り、以下の意味を有すると理解されるものとする。
℃ 摂氏
δＨ テトラメチルシランからのダウンフィールドでの百万分率の化学シフト
ＤＣＭ ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＡ 酢酸エチル
ＥＳＩ エレクトロスプレーイオン化
Ｅｔ エチル
ｇ グラム
ｈ 時間
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
Ｈｚ ヘルツ
Ｊ カップリング定数（ＮＭＲ分光法における）
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー質量分析
μ マイクロ
ｍ 多重項（スペクトル）、メートル、ミリ
Ｍ モル濃度
Ｍ＋親分子イオン
Ｍｅ メチル
ＭＨｚ メガヘルツ
ｍｉｎ 分
ｍｏｌ モル、分子（ｍｏｌ ｗｔの場合）
ｍＬ ミリリットル
ＭＳ 質量分析
ｎｍ ナノメートル
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ｐＨ 水素のポテンシャル、水溶液の酸性度または塩基性度の尺度
ＰＥ 石油エーテル
ＲＴ 室温
ｓ 一重項（スペクトル）
ｔ 三重項（スペクトル）
Ｔ 温度
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
中間体１：１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－ブロモ－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000114
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｒ）－２－（メトキシメチル）－４－（トシルオキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＤＣＭ（１５０．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１５．２０ｇ、６５．７２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１８．２７ｍＬ、１３１．４４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１．２１ｇ、９．８６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴｓＣｌ（１８．７９ｇ、９８．５８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を水（８０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ中の３３％ＥＡで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｒ）－２－（メトキシメチル）－４－（トシルオキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート（１８．５ｇ、７３％）を黄色油状物として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ６Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３８６．１６、実測値３８６．１０。
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－（５－アミノ－３－ブロモ－４－シアノ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＡＣＮ（１９０．００ｍＬ）中の３－アミノ－５－ブロモ－２Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（７．２０ｇ、３８．５０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２５．０９ｇ、７７．０１ｍｍｏｌ）の混合物に、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｒ）－２－（メトキシメチル）－４－（トシルオキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート（１７．８１ｇ、４６．２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷まし、濾過した。濾過ケーキをＤＣＭ（３×７０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ中の４６％ＥＡで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、約６．２ｇの生成物を得、これを以下の条件を用いる逆相フラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル、移動相、水中のＡＣＮ、３０分で５％から４６％の勾配、検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－（５－アミノ－３－ブロモ－４－シアノ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（５ｇ、３２％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１５Ｈ２２ＢｒＮ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４００．０９、４０２．０９、実測値４００．１５、４０２．１５。
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－（３－ブロモ－４－シアノ－５－ホルムアミド－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
（ジエトキシメトキシ）エタン（７０．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－（５－アミノ－３－ブロモ－４－シアノ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（３．５０ｇ、８．７４ｍｍｏｌ）の混合物に、ベンゼンスルホン酸（０．２３ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下、１５０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）に分散させた。得られた混合物をＥＡ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－（３－ブロモ－４－シアノ－５－ホルムアミド－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（３．７５ｇ、粗製）を黄色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１６Ｈ２２ＢｒＮ５Ｏ４［Ｍ－Ｈ］－についての計算値４２６．０９、４２８．０９、実測値４２６．１５、４２８．１５。
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－（３－ブロモ－４－シアノ－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＥｔＯＨ（２００．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－（３－ブロモ－４－シアノ－５－ホルムアミド－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（３．７５ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（１．５６ｇ、４１．２３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を０℃にてブラインでクエンチした。得られた混合物をＥＡ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（７０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ中の６２％ＥＡで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－（３－ブロモ－４－シアノ－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（３．３ｇ、９１％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１６Ｈ２４ＢｒＮ５Ｏ３［Ｍ－Ｈ］－についての計算値４１２．１１、４１４．１１、実測値４１２．２０、４１４．２０。
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－（３－ブロモ－５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）－４－シアノ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＤＣＭ（４０．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－［３－ブロモ－４－シアノ－５－（メチルアミノ）ピラゾール－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１．７４ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１．７５ｍＬ、１２．６１ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２．００ｍＬ）中のＢｏｃ２Ｏ（２．２２ｇ、８．４０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５１．３１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ中の３９％ＥＡで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－（３－ブロモ－５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）－４－シアノ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２．１２ｇ、９８％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２１Ｈ３２ＢｒＮ５Ｏ５［Ｍ＋Ｈ－５６］＋についての計算値４５８．１６、実測値４５８．１０。
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－（３－ブロモ－５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）－４－カルバモイル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＥｔＯＨ（２３．５０ｍＬ）およびＤＭＳＯ（４．７０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－（３－ブロモ－５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）－４－シアノ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（３．１７ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０．５Ｍ ＮａＯＨ（８．１４ｍＬ、７．０８ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ２（３０％）（１．６９ｍＬ、１４．７７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、室温で１．５時間撹拌した。得られた混合物をＥＡ（３×９０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×６０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ中の６０％ＥＡで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－（３－ブロモ－５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）－４－カルバモイル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（３．０９ｇ、９４％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２１Ｈ３４ＢｒＮ５Ｏ６［Ｍ＋Ｈ－１５６］＋についての計算値３７６．１７、実測値３７６．００。
３－ブロモ－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド二塩酸塩
ＥＡ（８．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－（３－ブロモ－５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）－４－カルバモイル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１．６８ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＡ（１７ｍＬ）中の２Ｍ塩化水素溶液を窒素雰囲気下、０℃で滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。沈殿した固体を濾過によって回収し、ＥＡ（３ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。濾過ケーキを乾燥させて、３－ブロモ－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド二塩酸塩（１．３ｇ、粗製）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１１Ｈ１８ＢｒＮ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３３２．０６、実測値３３２．１５
１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－ブロモ－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
ＴＨＦ（２４．００ｍＬ）中の３－ブロモ－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド二塩酸塩（１．２０ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、２．５Ｍ Ｋ２ＣＯ３水溶液（１４．４０ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（６．００ｍＬ）中の塩化アクリロイル（０．２３ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。得られた混合物をＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×６０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－ブロモ－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（０．８９ｇ、７８％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１４Ｈ２０ＢｒＮ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３８６．０７、実測値３８６．０５。
実施例１：１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－３－［２－（２－メチル－３Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000115
ＤＭＦ（２．５０ｍＬ）中の３－ブロモ－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．１０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、５－エチニル－２－メチル－３Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール（６０．６６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（９．８６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１８．１７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１１ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素で３回脱気し、９０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いるＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ ５ｕｍ １０ｎｍ、移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：２０ｍｌ／分、勾配：４．３分で２０Ｂから５０Ｂ。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－３－［２－（２－メチル－３Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（３５．８ｍｇ、２９％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２４Ｈ２７Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４６２．２２、実測値４６２．１５。Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６＋Ｄ２Ｏ）：δ ７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．３２（ｍ，１Ｈ），６．７３－６．５５（ｍ，１Ｈ），６．１９－６．１４（ｍ，１Ｈ），５．７１－５．６７（ｍ，１Ｈ），５．２３－５．１０（ｍ，１Ｈ），４．５９－４．３５（ｍ，１Ｈ），３．９０－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．６１（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．３１（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．５１－２．３３（ｍ，１Ｈ），２．３１－２．２７（ｍ，１Ｈ）．
実施例２：（Ｓ）－１－（１－アクリロイルピロリジン－３－イル）－３－（（２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000116
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（３－ブロモ－５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）－４－シアノ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＤＣＭ（１０．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［３－ブロモ－４－シアノ－５－（メチルアミノ）ピラゾール－１－イル］ピロリジン－１－カルボキシレート（０．５ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．５６ｍＬ、４．０３ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（３．００ｍＬ）中のＢｏｃ２Ｏ（０．５６ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１６．５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温で添加した。反応混合物を１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ中の３１％ＥＡで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（３－ブロモ－５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）－４－シアノ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．６ｇ、９４％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１９Ｈ２８ＢｒＮ５Ｏ４［Ｍ＋Ｈ－１１２］＋についての計算値４７０．１３、実測値３５８．１０。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（３－ブロモ－５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）－４－カルバモイル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＥｔＯＨ（４．００ｍＬ）およびＤＭＳＯ（０．８０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（３－ブロモ－５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）－４－シアノ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．５ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０．５Ｍ ＮａＯＨ（２．４４ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ２（３０％）（０．２９ｍＬ、３．７３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。得られた混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ中の６０％ＥＡで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（３－ブロモ－５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）－４－カルバモイル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．５６ｇ、９７％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１９Ｈ３０ＢｒＮ５Ｏ５［Ｍ＋Ｈ－１５６］＋についての計算値４８８．１３、実測値３３２．０５。
ステップ３：（Ｓ）－３－ブロモ－５－（メチルアミノ）－１－（ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド二塩酸塩
ＤＣＭ（１．５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（３－ブロモ－５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）－４－カルバモイル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．２５ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＡ（３ｍＬ）中の４Ｍ塩化水素溶液を窒素雰囲気下、０℃で滴下した。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。沈殿した固体を濾過によって回収し、ＤＣＭ（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。固体を減圧下で乾燥させて、（Ｓ）－３－ブロモ－５－（メチルアミノ）－１－（ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド二塩酸塩（０．２０ｇ、粗製）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ９Ｈ１４ＢｒＮ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２８８．０４、実測値２８８．１０。
ステップ４：（Ｓ）－１－（１－アクリロイルピロリジン－３－イル）－３－ブロモ－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
ＤＣＭ（５．００ｍＬ）中の（Ｓ）－３－ブロモ－５－（メチルアミノ）－１－（ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド二塩酸塩（０．１６ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化アクリロイル（３６．１０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．３２ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、（Ｓ）－１－（１－アクリロイルピロリジン－３－イル）－３－ブロモ－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（０．１２ｇ、７５％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１２Ｈ１８ＢｒＮ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３４２．０５、実測値３４２．００。
ステップ５：（Ｓ）－１－（１－アクリロイルピロリジン－３－イル）－３－（（２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（１－アクリロイルピロリジン－３－イル）－３－ブロモ－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（９０．００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、５－エチニル－２－メチル－３Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール（６１．６２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１０．０２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１８．４６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（０．０９ｍＬ、０．８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、９０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いるＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、３０＊１５０ｍｍ、５ｕｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：１０分で３５Ｂから７０Ｂ、２１０／２５４ｎｍ、ＲＴ１：９．７５。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、（Ｓ）－１－（１－アクリロイルピロリジン－３－イル）－３－（（２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（２２ｍｇ、２０％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２２Ｈ２３Ｎ７Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４１８．１９、実測値４１８．１０。Ｈ－ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５１－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３８－７．２６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．６６－６．３１（ｍ，３Ｈ），５．７７－５．６６（ｍ，１Ｈ），５．４８（ｓ，１Ｈ），５．０４－４．９９（ｍ，１Ｈ），４．１６－３．９４（ｍ，３Ｈ），３．８２－３．６２（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），２．６５（ｓ，４Ｈ），２．４０（ｍ，２Ｈ）．
実施例３：３－［２－（１－エチル－２－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000117
ステップ１：４－ブロモ－Ｎ－エチル－２－ニトロアニリン
Ｅｔ３Ｎ（１３．８０ｇ、１３６．３８ｍｍｏｌ）中の４－ブロモ－１－フルオロ－２－ニトロベンゼン（５．００ｇ、２２．７３ｍｍｏｌ）およびエチルアミン塩酸塩（９．２７ｇ、１１３．６４ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、室温にて飽和ＮＨ４ＨＣＯ３（水溶液）でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、４－ブロモ－Ｎ－エチル－２－ニトロアニリン（５ｇ、８９％）を赤色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ８Ｈ９ＢｒＮ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２４４．９８、２４６．９８、実測値２４５．０５、２４７．０５。
ステップ２：４－ブロモ－Ｎ１－エチルベンゼン－１，２－ジアミン
ＥｔＯＨ（６６．００ｍＬ）中のＦｅ（２．７３ｇ、４８．９６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＡｃＯＨ（３．３０ｍＬ、５４．９０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、７０℃で３０分間撹拌した。上記混合物に、４－ブロモ－Ｎ－エチル－２－ニトロアニリン（３．００ｇ、１２．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＴＨＦで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、室温にて飽和ＮＨ４ＨＣＯ３（水溶液）（５０ｍＬ）の添加によってクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、４－ブロモ－Ｎ１－エチルベンゼン－１，２－ジアミン（２ｇ、７５％）を褐色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ８Ｈ１１ＢｒＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２１５．０１、２１７．０１、実測値２１５．１０、２１７．１０。
ステップ３：５－ブロモ－１－エチル－２－メチル－１，３－ベンゾジアゾール
ＭｅＯＨ（１３．００ｍＬ）中の４－ブロモ－Ｎ１－エチルベンゼン－１，２－ジアミン（１．３０ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，１，１－トリメトキシエタン（１．０９ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１２：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、５－ブロモ－１－エチル－２－メチル－１，３－ベンゾジアゾール（１．００ｇ、６９％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１０Ｈ１１ＢｒＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２３９．０１、２４１．０１、実測値２３８．９０、２４０．９０。
ステップ４：１－エチル－２－メチル－５－［２－（トリメチルシリル）エチニル］－１，３－ベンゾジアゾール
ＤＭＦ（１５．００ｍＬ）中の５－ブロモ－１－エチル－２－メチル－１，３－ベンゾジアゾール（１．５０ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアセチレン（１．８５ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．２４ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．８８ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（１２．７０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、８０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１２：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、１－エチル－２－メチル－５－［２－（トリメチルシリル）エチニル］－１，３－ベンゾジアゾール（０．５ｇ、３１％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１５Ｈ２０Ｎ２Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２５７．１４、実測値２５７．１５。
ステップ５：１－エチル－５－エチニル－２－メチル－１，３－ベンゾジアゾール
ＴＨＦ（５．００ｍＬ）中の１－エチル－２－メチル－５－［２－（トリメチルシリル）エチニル］－１，３－ベンゾジアゾール（０．５ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（０．７６ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０℃で添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１２：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、１－エチル－５－エチニル－２－メチル－１，３－ベンゾジアゾール（０．３０ｇ、８３％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１２Ｈ１２Ｎ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値１８５．１０、実測値１８５．１０。
ステップ６：３－［２－（１－エチル－２－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３－ブロモ－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．２０ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、１－エチル－５－エチニル－２－メチル－１，３－ベンゾジアゾール（０．１４ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１９．７２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３６．３４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（０．１６ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、９０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いるＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ ５ｕｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：４．３分で５０Ｂから８０Ｂ、２１０／２５４ｎｍ、ＲＴ１：４．０２。所望の生成物を含有する分画を濃縮して、３－［２－（１－エチル－２－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（５０ｍｇ、１９％）を白色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２６Ｈ３１Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４９０．２５、実測値４９０．２５。Ｈ－ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．９８－６．７７（ｍ，２Ｈ），６．５４－６．３７（ｍ，２Ｈ），５．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５８－５．２６（ｍ，２Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２６－３．８５（ｍ，５Ｈ），３．５４－３．３４（ｍ，４Ｈ），３．０５－３．０１（ｍ，３Ｈ），２．７９－２．５３（ｍ，４Ｈ），２．３３－２．２９（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例４：１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－３－［２－（１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000118
ステップ１：５－ブロモ－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール
ＭｅＯＨ（１１．００ｍＬ）中の４－ブロモ－Ｎ１－メチルベンゼン－１，２－ジアミン（１．１０ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、オルトギ酸トリメチル（０．８７ｇ、８．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下、７０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中の４％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、５－ブロモ－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール（１．０２ｇ、７９％）を褐色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ８Ｈ７ＢｒＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２１０．９８、実測値２１０．９５。
ステップ２：１－メチル－５－［２－（トリメチルシリル）エチニル］－１，３－ベンゾジアゾール
ＤＭＦ（２０．００ｍＬ）中の５－ブロモ－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール（１．００ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアセチレン（２．０１ｍＬ、２０．４５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．１８ｇ、０．９５ｍｍｏｌおよびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．３３ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（１３．１７ｍＬ、１３０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、８０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中の８％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。粗生成物を以下の条件を用いる逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル、移動相、水中のＮＨ４ＨＣＯ３、３０分で３０％から７０％の勾配、検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、１－メチル－５－［２－（トリメチルシリル）エチニル］－１，３－ベンゾジアゾール（０．５１ｇ、４２％）を淡褐色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１３Ｈ１６Ｎ２Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２２９．１１、実測値２２９．２０。
ステップ３：５－エチニル－１－メチルインダゾール
ＴＨＦ（５．００ｍＬ）中の１－メチル－５－［２－（トリメチルシリル）エチニル］インダゾール（０．５１ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中に１Ｍ）（３．３８ｍＬ、３．３７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０℃で滴下した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、５－エチニル－１－メチルインダゾール（０．３２ｇ、８１％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１０Ｈ８Ｎ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値１５７．０７、実測値１５７．１０。
ステップ４：１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－３－［２－（１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
ＤＭＦ（４．００ｍＬ）中の３－ブロモ－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．２３ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、５－エチニル－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール（０．１４ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２２．６８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４１．８０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（０．２５ｍＬ、２．４５ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、９０℃で５時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いる逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル、移動相、水中のＮＨ４ＨＣＯ３、３０分で２０％から５５％の勾配、検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。粗生成物を、以下の条件を用いるＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ ５ｕｍ １０ｎｍ、移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：４．３分で３５Ｂから７０Ｂ、２１０／２５４ｎｍ、ＲＴ１：４．１２分。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－３－［２－（１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．１１ｇ、３７％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２４Ｈ２７Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４６２．２２、実測値４６２．１０。Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １２．７５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３３－８．３０（ｍ，１Ｈ），８．１５－８．１３（ｍ，１Ｈ），７．９２－７．８６（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．３４（ｍ，１Ｈ），６．８３－６．７６（ｍ，１Ｈ），６．７３－６．５４（ｍ，１Ｈ），６．１９－６．１４（ｍ，１Ｈ），５．７１－５．６７（ｍ，１Ｈ），５．２７－５．２５（ｍ，１Ｈ），４．５９－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．０３－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９３－３．９１（ｍ，４Ｈ），３．８６－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．３０（ｍ，３Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３Ｈ），２．６１－２．５１（ｍ，１Ｈ），２．３３－２．２４（ｍ，１Ｈ）．
実施例５：１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000119
ステップ１：５－ブロモ－１，２－ジメチル－１，３－ベンゾジアゾール
ＭｅＯＨ（４０．００ｍＬ）中の４－ブロモ－Ｎ１－メチルベンゼン－１，２－ジアミン（４．００ｇ、１９．８９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，１，１－トリメトキシエタン（３．５９ｇ、２９．８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下、７０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中の６％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、５－ブロモ－１，２－ジメチル－１，３－ベンゾジアゾール（３．９１ｇ、７８％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ９Ｈ９ＢｒＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２２４．９９、２２６．９９、実測値２２５．００、２２７．００。
ステップ２：１，２－ジメチル－５－［２－（トリメチルシリル）エチニル］－１，３－ベンゾジアゾール
ＤＭＦ（５０．００ｍＬ）中の５－ブロモ－１，２－ジメチル－１，３－ベンゾジアゾール（２．５３ｇ、１１．２４ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアセチレン（４．７７ｍＬ、４８．５２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４２８．１３ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（７８８．９４ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（３１．２５ｍＬ、３０８．７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素で３回脱気し、８０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中の８％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮した。残渣を、以下の条件を用いる逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル、移動相、水中のＮＨ４ＨＣＯ３、３５分で３０％から７０％の勾配、検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、１，２－ジメチル－５－［２－（トリメチルシリル）エチニル］－１，３－ベンゾジアゾール（０．５２ｇ、１７％）を褐色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１４Ｈ１８Ｎ２Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２４３．１２、実測値２４３．００。
ステップ３：５－エチニル－１，２－ジメチル－１，３－ベンゾジアゾール
ＴＨＦ（２０．００ｍＬ）中の１，２－ジメチル－５－［２－（トリメチルシリル）エチニル］－１，３－ベンゾジアゾール（１．０６ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＢＡＦ（６．５６ｍＬ、６．５６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０℃で滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、５－エチニル－１，２－ジメチル－１，３－ベンゾジアゾール（０．６８ｇ、８１％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１１Ｈ１０Ｎ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値１７１．０８、実測値１７１．１５。
ステップ４：３－［２－（１，２－ジメチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
ＤＭＦ（４．５０ｍＬ）中の３－ブロモ－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．２７ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、５－エチニル－１，２－ジメチル－１，３－ベンゾジアゾール（０．１８ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２６．６３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４９．０６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（０．２９ｍＬ、２．８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、９０℃で５時間撹拌した。得られた混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いる逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル、移動相、水中のＮＨ４ＨＣＯ３、２５分で２５％から４０％の勾配、検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮した。残渣を、以下の条件を用いるＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ ５ｕｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：４．３分で３５Ｂから７０Ｂ、２１０／２５４ｎｍ、ＲＴ１：４．０２。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、３－［２－（１，２－ジメチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．１６ｇ、４６％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２５Ｈ２９Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４７６．２３、実測値４７６．２５。Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ７．７６（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．３８（ｍ，２Ｈ），６．７６－６．５９（ｍ，３Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２７－５．２１（ｍ，１Ｈ），４．４８－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．１１－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．７１（ｍ，４Ｈ），３．６７－３．３８（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ），２．６６－２．５０（ｍ，４Ｈ），２．２９－２．２１（ｍ，１Ｈ）．
実施例６：１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000120
ステップ１：５－ブロモ－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール
ＭｅＯＨ（１０．００ｍＬ）中の４－ブロモ－Ｎ１－エチルベンゼン－１，２－ジアミン（１．０８ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、オルトギ酸トリメチル（０．８０ｇ、７．５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１２：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、５－ブロモ－１－エチル－１，３－ベンゾジアゾール（１ｇ、８８％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ９Ｈ９ＢｒＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２２４．９９、２２６．９９、実測値２２５．００、２２７．００。
ステップ２：１－エチル－５－［２－（トリメチルシリル）エチニル］－１，３－ベンゾジアゾール
ＤＭＦ（１０．００ｍＬ）中の５－ブロモ－１－エチル－１，３－ベンゾジアゾール（１．００ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアセチレン（１．３１ｇ、１３．３３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．１７ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．６２ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（８．９９ｇ、８８．８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、８０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１５：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、１－エチル－５－［２－（トリメチルシリル）エチニル］－１，３－ベンゾジアゾール（０．８０ｇ、７４％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１４Ｈ１８Ｎ２Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２４３．１２、実測値２４３．２０。
ステップ３：１－エチル－５－エチニル－１，３－ベンゾジアゾール
ＴＨＦ（８．００ｍＬ）中の１－エチル－５－［２－（トリメチルシリル）エチニル］－１，３－ベンゾジアゾール（０．８０ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中で１Ｍ、４．９５ｍＬ、４．９５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０℃で添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＰＥ（１５：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、１－エチル－５－エチニル－１，３－ベンゾジアゾール（０．４０ｇ、７１％）を黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１１Ｈ１０Ｎ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値１７１．０８、実測値１７１．１５。
ステップ４：３－［２－（１－エチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド ギ酸
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３－ブロモ－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．２０ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、１－エチル－５－エチニル－１，３－ベンゾジアゾール（０．１３ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１９．７２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３６．３４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（０．１６ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、９０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いるＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製した：カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｐｒｅｐ Ｔ３ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９＊２５０ｍｍ １０ｕｍ、移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：６分で２５Ｂから６０Ｂ、２１０／２５４ｎｍ、ＲＴ１：５．８８。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、３－［２－（１－エチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド ギ酸（５０．６ｍｇ、１８％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２６Ｈ３１Ｎ７Ｏ５［Ｍ＋Ｈ－ＦＡ］＋についての計算値４７６．２３、実測値４７６．１５。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δ ８．３８（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．３１（ｍ，２Ｈ），６．８５－６．５４（ｍ，３Ｈ），６．１９－６．１５（ｍ，１Ｈ），５．７１－５．６７（ｍ，１Ｈ），５．２４（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５７－４．３７（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．０７－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．６４－３．４３（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），２．６７－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．２５（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例７：（Ｓ）－１－（１－アクリロイルピロリジン－３－イル）－３－（（１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000121
ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の３－ブロモ－５－（メチルアミノ）－１－［１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド（０．２ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、５－エチニル－１，２－ジメチル－１，３－ベンゾジアゾール（０．１５ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２２．２６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４１．０２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（０．２４ｍＬ、２．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、９０℃で１．５時間撹拌した。残渣を、以下の条件を用いるＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ ５ｕｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：４．３分で２０Ｂから５０Ｂ、２１０／２５４ｎｍ、ＲＴ１：４．０２。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、３－［２－（１，２－ジメチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－５－（メチルアミノ）－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド（８９ｍｇ、３５％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２３Ｈ２５Ｎ７Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４３１．２１、実測値４３１．２０。Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．６０（ｓ，２Ｈ），７．３９－７．３７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．６８－６．５６（ｍ，２Ｈ），６．１９－６．１３（ｍ，１Ｈ），５．７２－５．６６（ｍ，１Ｈ），５．１８－５．０９（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．７９（ｍ，２Ｈ），３．７８－３．７０（ｍ，４Ｈ），３．７３（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．９７－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．５１－２．４９（ｍ，１Ｈ），２．４１－２．３６（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．２６（ｍ，１Ｈ）．
実施例８：１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000122
ＤＭＦ（２．５０ｍＬ）中の３－ブロモ－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．２０ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、５－エチ二ル－１－メチルインダゾール（０．１２ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１９．７２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３６．３４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（０．１６ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、９０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いるＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ ５ｕｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：４．３分で３０Ｂから６０Ｂ；２５４／２１０ｎｍ、ＲＴ１：４．３５０。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）－３－［２－（１－メチルインダゾール－５－イル）エチニル］ピラゾール－４－カルボキサミド（８０．０ｍｇ、３３％）を白色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２４Ｈ２７Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４６２．２２、実測値４６２．０５。１Ｈ－ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δ ８．１０（ｄ，Ｊ＝２１．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），６．８９－６．５２（ｍ，３Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝３９．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１４－４．００（ｍ，４Ｈ），３．９６－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．８１－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．４８（ｍ，１Ｈ），３．３７－３．２９（ｍ，４Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ），２．３３－２．３０（ｍ，１Ｈ）．
実施例９：１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000123
ＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の３－ブロモ－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．３０ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、５－エチニル－２－メチルインダゾール（０．１８ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、塩化パラジウム；ビス（トリフェニルホスフィン）（５４．５２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２９．５８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．２４ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、９０℃で１．５時間撹拌した。得られた混合物を、以下の条件を用いる逆相クロマトグラフィーによって直接精製した：カラム：Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ Ｃ１８、２０－４０ｕｍ、８０ｇ、移動相Ａ：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：４０ｍＬ／分、勾配（Ｂ％）：５分間０％保持、２０分以内で０％－２３％、５分間２３％保持、１５分以内で２３％－３１％、６分間３１％保持、５分以内で３１％－９５％、３分間９５％保持、検出器：ＵＶ ２５４＆２２０ｎｍ；ＲＴ：４５分。所望の生成物を含有する分画を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いるＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによってさらに精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ、５ｕｍ、移動相Ａ：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：４．３分で２０％Ｂから５０％Ｂ、検出器：ＵＶ ２１０＆２５４ｎｍ；ＲＴ：４．０２分。所望の生成物を含有する分画を合わせ、減圧下で濃縮して、１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）－３－［２－（２－メチルインダゾール－５－イル）エチニル］ピラゾール－４－カルボキサミド（７４．０ｍｇ、２０％）を白色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２４Ｈ２７Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４６２．２２、実測値４６２．１０。Ｈ－ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δ ８．４４（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７６－６．５４（ｍ，２Ｈ），６．２０－６．１３（ｍ，１Ｈ），５．７１－５．６６（ｍ，１Ｈ），５．３１－５．１７（ｍ，１Ｈ），４．５６－４．３８（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｓ，３Ｈ），４．０５－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．６３－３．４３（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），２．９４－２．９２（ｍ，３Ｈ），２．６６－２．５６（ｍ，０．５Ｈ），２．４７－２．４２（ｍ，０．５Ｈ），２．３３－２．２５（ｍ，１Ｈ）．
実施例１０：１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－メチル－２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000124
ＤＭＦ（９．００ｍＬ）中の３－ブロモ－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．８６ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）、５－エチニル－１－メチル－２－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾジアゾール（１．００ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．１６ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（８４．８１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（０．９３ｍＬ、９．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素で３回脱気し、９０℃で４時間撹拌した。得られた混合物を、以下の条件を用いる逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル、移動相、水中のＮＨ４ＨＣＯ３、２５分で１０％から５０％の勾配、検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮した。残渣を、以下の条件を用いるＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ Ｃｏｌｕｍｎ、１９＊２５０ｍｍ、５ｕｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：５．８分で３０Ｂから５０Ｂ、２１０／２５４ｎｍ、ＲＴ１：５．５８。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－３－［２－［１－メチル－２－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］エチニル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．３７ｇ、３０％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２５Ｈ２６Ｆ３Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５３０．２０、実測値５３０．１５。Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．０９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），６．８８－６．４７（ｍ，３Ｈ），６．２３－６．１８（ｍ，１Ｈ），５．７１－５．６８（ｍ，１Ｈ），５．２７－５．２４（ｍ，１Ｈ），４．５２－４．４１（ｍ，１Ｈ），４．０２－４．００（ｍ，４Ｈ），３．９３－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，３Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３Ｈ），２．６３－２６０（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．２４（ｍ，１Ｈ）．
実施例１１：１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（４，６－ジフルオロ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000125
ステップ１：４，６－ジフルオロ－５－ヨード－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール
ＭｅＯＨ（５０．００ｍＬ）中の３，５－ジフルオロ－４－ヨードベンゼン－１，２－ジアミン（５．００ｇ、１８．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、オルトギ酸トリメチル（２．９４ｇ、２７．７０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を７０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０．００ｍＬ）で希釈した。残渣を水（３×４０．００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ中のＥＡ（０～６０％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、４，６－ジフルオロ－５－ヨード－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール（４．９ｇ、９４％）を褐色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ７Ｈ３Ｆ２ＩＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２８０．９３、実測値２８０．９５。
ステップ２：４，６－ジフルオロ－５－ヨード－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール
ＤＭＦ（１２．００ｍＬ）中の４，６－ジフルオロ－５－ヨード－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール（０．３０ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（０．１３ｇ、３．２１ｍｍｏｌ、６０％）を窒素雰囲気下、０℃で添加した。反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。ヨウ化メチル（０．２３ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０℃で滴下した。得られた混合物を室温で１０分間撹拌した。得られた混合物を０℃にて水（１．００ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２０．００ｍＬ）で希釈した。残渣を水（３×１０．００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いる逆相クロマトグラフィーによって精製した：カラム：Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ Ｃ１８、２０－４０ｕｍ、４０ｇ、移動相Ａ：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：５０ｍＬ／分、勾配（Ｂ％）：５分間５％保持、２５分以内で５％－２９％；８分間２９％保持、５分以内で２９％～９５％、５分間９５％保持、検出器：ＵＶ ２５４＆２２０ｎｍ；ＲＴ：４８分。所望の生成物を含有する分画を合わせ、減圧下で濃縮して、４，６－ジフルオロ－５－ヨード－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール（０．１８ｇ、５７％）を淡黄色固体として、および５，７－ジフルオロ－６－ヨード－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール（０．１５ｇ、４７％）を黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ８Ｈ５Ｆ２ＩＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２９４．９５、実測値２９５．００。
ステップ３：４，６－ジフルオロ－１－メチル－５－［２－（トリメチルシリル）エチニル］－１，３－ベンゾジアゾール
５０ｍＬバイアルに、ＤＭＦ（２０．００ｍＬ）中の４，６－ジフルオロ－５－ヨード－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール（１．６０ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアセチレン（１．６０ｇ、１６．３２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．３８ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．２１ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．６５ｇ、１６．３２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、８０℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷ました。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：９）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、４，６－ジフルオロ－１－メチル－５－［２－（トリメチルシリル）エチニル］－１，３－ベンゾジアゾール４，６－ジフルオロ－１－メチル－５－［２－（トリメチルシリル）エチニル］－１，３－ベンゾジアゾール（１．２ｇ、８３％）を黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１３Ｈ１４Ｆ２Ｎ２Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２６４．０８、実測値２６５．３５。
ステップ４：５－エチニル－４，６－ジフルオロ－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール
ＴＨＦ（１０．００ｍＬ）中の４，６－ジフルオロ－１－メチル－５－［２－（トリメチルシリル）エチニル］－１，３－ベンゾジアゾール（１．３０ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＢＡＦ（１．９３ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：９）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、５－エチニル－４，６－ジフルオロ－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール（０．９０ｇ、９５％）を黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１０Ｈ６Ｆ２Ｎ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値１９２．０４、実測値１９３．１６。
ステップ５：３－［２－（４，６－ジフルオロ－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
５０ｍＬバイアルに、ＤＭＦ（１０．００ｍＬ）中の３－ヨード－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．７０ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、５－エチニル－４，６－ジフルオロ－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール（０．３７ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．１１ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（６１．５４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．４９ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、９０℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷ました。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（０－６％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮した。残渣を、以下の条件を用いる逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した：カラム：Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ Ｃ１８、２０－４０ｕｍ、３３０ｇ、移動相Ａ：水（＋３．２ｇ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：９０ｍＬ／分、勾配：５％から５％Ｂ、１０分、２０分で２５％Ｂ－５０％Ｂの勾配、検出器：２５４ｎｍ。所望の生成物を含有する分画を４４％Ｂで回収し、減圧下で濃縮して、３－［２－（４，６－ジフルオロ－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．５１ｇ、６２％）を白色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２４Ｈ２５Ｆ２Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４９７．１９、実測値４９８．５０。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３７（ｓ，１Ｈ），７．７０－７．４８（ｍ，２Ｈ），６．８７－６．５３（ｍ，３Ｈ），６．１３－６．１９（ｍ，１Ｈ），５．７１－５．６８（ｍ，１Ｈ），５．２８－５．２５（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｄｄ，Ｊ＝５６．９，４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０７－３．７１（ｍ，５Ｈ），３．６５－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，３Ｈ），２．６５－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．２９（ｍ，１Ｈ）．
実施例１２：１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－シクロプロピル－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000126
ステップ１：Ｎ－シクロプロピル－４－ヨード－２－ニトロアニリン
Ｅｔ３Ｎ（２９．１５ｍＬ、２８８．１０ｍｍｏｌ）中の１－フルオロ－４－ヨード－２－ニトロベンゼン（１０．００ｇ、３７．４５３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、アミノシクロプロパン（１０．６９ｇ、１８７．２７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を窒素雰囲気下、８０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温まで冷ました。得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（３００ｍＬ）の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、Ｎ－シクロプロピル－４－ヨード－２－ニトロアニリン（１０ｇ、８７％）を褐色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ９Ｈ９ＩＮ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３０４．００、実測値３０５．００。
ステップ２：Ｎ１－シクロプロピル－４－ヨードベンゼン－１，２－ジアミン
ＴＨＦ（１．００ｍＬ）中のＮ－シクロプロピル－４－ヨード－２－ニトロアニリン（５．２０ｇ、１７．１０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｚｎ（１１．１９ｇ、１７１．００ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（２．６０ｍＬ、７１．２５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を６０℃で２時間、次いで室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（３ｘ３００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、乾燥させて、Ｎ１－シクロプロピル－４－ヨードベンゼン－１，２－ジアミン（５ｇ、粗製）を褐色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ９Ｈ１１ＩＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２７４．９５、実測値２７４．９５。
ステップ３：１－シクロプロピル－５－ヨード－２－メチル－１，３－ベンゾジアゾール
メタノール（２．００ｍＬ）中のＮ１－シクロプロピル－４－ヨードベンゼン－１，２－ジアミン（０．２０ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、１，１，１－トリメトキシエタン（０．１３ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を室温まで冷ました。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／（ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３：１））（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、１－シクロプロピル－５－ヨード－２－メチル－１，３－ベンゾジアゾール（１．４ｇ、５１％）を黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１１Ｈ１１ＩＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２９８．９５、実測値２９８．９５。
ステップ４：１－シクロプロピル－２－メチル－５－［２－（トリメチルシリル）エチニル］－１，３－ベンゾジアゾール
ＤＭＦ（７．００ｍＬ）中の１－シクロプロピル－５－ヨード－２－メチル－１，３－ベンゾジアゾール（０．７０ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（８９．４４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．１６ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアセチレン（９８．８４ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（６．５３ｍＬ、６４．５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素で３回脱気し、８０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温まで冷ました。得られた混合物を、室温にて水（５０ｍＬ）の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／（ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３：１））（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、１－シクロプロピル－２－メチル－５－［２－（トリメチルシリル）エチニル］－１，３－ベンゾジアゾール（０．５０ｇ、７９％）を褐色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１６Ｈ２０Ｎ２Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２６９．１０、実測値２６９．１０。
ステップ５：１－シクロプロピル－５－エチニル－２－メチル－１，３－ベンゾジアゾール
ＴＨＦ（５．００ｍＬ）中の１－シクロプロピル－２－メチル－５－［２－（トリメチルシリル）エチニル］－１，３－ベンゾジアゾール（０．５０ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＢＡＦ（２．７９ｍＬ、２．７９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を、室温にて水（５０ｍＬ）の添加によってクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：４）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、１－シクロプロピル－５－エチニル－２－メチル－１，３－ベンゾジアゾール（０．２８ｇ、７６％）を黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１３Ｈ１２Ｎ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値１９７．０５、実測値１９７．０５。
ステップ６：３－［２－（１－シクロプロピル－２－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の３－ブロモ－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．１７ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および１－シクロプロピル－５－エチニル－２－メチル－１，３－ベンゾジアゾール（０．１３ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＣｕＩ（１６．７６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１８ｍＬ、１．８１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３０．８９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、９０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温まで冷ました。残渣を、以下の条件を用いる逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、粗生成物を得た：カラム、Ｃ１８シリカゲル、移動相、水中のＡＣＮ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）、２０分で１０％から５０％の勾配、検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。次いで、粗生成物を、以下の条件を用いるＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによってさらに精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ ５ｕｍ、移動相Ａ：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：４．３分で４０Ｂから８０Ｂ、２１０／２５４ｎｍ、ＲＴ１：４．０２。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、３－［２－（１－シクロプロピル－２－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（７２．５ｍｇ、３２％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２７Ｈ３１Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５０１．１５、実測値５０２．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．３５（ｍ，２Ｈ），６．９１－６．５８（ｍ，２Ｈ），６．２１－６．１８（ｍ，１Ｈ），５．６９（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２９－５．１８（ｍ，１Ｈ），４．５６－４．３６（ｍ，１Ｈ），４．１０－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．９１－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．４３（ｍ，２Ｈ），３．１２－３．０２（ｍ，３Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．４８－２．４３（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．２７（ｓ，２Ｈ），１．２５－１．１４（ｍ，２Ｈ），１．１３－０．９７（ｍ，２Ｈ）．
実施例１３：１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000127
ステップ１：１－シクロプロピル－５－ヨード－１，３－ベンゾジアゾール
メタノール（３０．００ｍＬ）中のＮ１－シクロプロピル－４－ヨードベンゼン－１，２－ジアミン（２．５０ｇ、９．１２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、オルトギ酸トリメチル（１．４５ｇ、１３．６８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温まで冷ました。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／（ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ）（３：１））（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、１－シクロプロピル－５－ヨード－１，３－ベンゾジアゾール（１．２ｇ、４６％）を黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１０Ｈ９ＩＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２８４．９５、実測値２８４．９５。
ステップ２：１－シクロプロピル－５－［２－（トリメチルシリル）エチニル］－１，３－ベンゾジアゾール
ＤＭＦ（７．００ｍＬ）中の１－シクロプロピル－５－ヨード－１，３－ベンゾジアゾール（０．７０ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（９３．８５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．１７ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアセチレン（０．１０ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（６．８５ｍＬ、６７．６９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、８０℃で１６時間撹拌した。反応物を、室温にて水（５０ｍＬ）の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／（ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３：１））（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、１－シクロプロピル－５－［２－（トリメチルシリル）エチニル］－１，３－ベンゾジアゾール（０．５８ｇ、９２％）を褐色油状物として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１５Ｈ１８Ｎ２Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２５５．１５、実測値２５５．１５。
ステップ３：１－シクロプロピル－５－エチニル－１，３－ベンゾジアゾール
ＴＨＦ（６．００ｍＬ）中の１－シクロプロピル－５－［２－（トリメチルシリル）エチニル］－１，３－ベンゾジアゾール（０．６０ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＢＡＦ（３．５４ｍＬ、３．５４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を、室温にて水（７０ｍＬ）の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：４）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、１－シクロプロピル－５－エチニル－１，３－ベンゾジアゾール（０．２６ｇ、６０％）を黄色油状物として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１０Ｈ１２Ｎ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値１８３．０５、実測値１８３．０５。
ステップ４：３－［２－（１－シクロプロピル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の３－ブロモ－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．１７ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および１－シクロプロピル－５－エチニル－１，３－ベンゾジアゾール（０．１２ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＣｕＩ（１６．７６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１８ｍＬ、１．８１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３０．８９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、９０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を室温まで冷ました。残渣を、以下の条件を用いる逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル、移動相、水中のＡＣＮ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）、２０分で１０％から５０％の勾配、検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮した。残渣を、以下の条件を用いる逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ ５ｕｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量２０ｍＬ／分、勾配：４．３分で４０Ｂから８０Ｂ、２１０／２５４ｎｍ、ＲＴ１：４．０２。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、３－［２－（１－シクロプロピル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（７４．２ｍｇ、３４％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２６Ｈ２９Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４８８．１０、実測値４８８．１０。Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３６（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），６．８５－６．５２（ｍ，２Ｈ），６．１７（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３３－５．１８（ｍ，１Ｈ），４．４２－４．３８（ｍ，１Ｈ），４．０７－３．９８（ｍ，１Ｈ），３．９２－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．５１（ｍ，２Ｈ），３．４９－３．４２－３．３８（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．３０（ｍ，３Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３Ｈ），２．５３－２．４８（ｍ，２Ｈ），２．３５－２．３１（ｍ，１Ｈ），１．１６－１．０１（ｍ，４Ｈ）．
実施例１４：１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－エチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000128
ＤＭＦ（３．００ｍＬ）中の３－ブロモ－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．１８ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、１－エチル－５－エチニルインダゾール（０．１２ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１７．７５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３２．７１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（０．１９ｍＬ、１．９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素で３回脱気し、９０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を、以下の条件を用いる逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル、移動相、水中のＮＨ４ＨＣＯ３、２５分で２５％から４０％の勾配、検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。粗生成物を、以下の条件を用いるＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ ５ｕｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：４．３分で４０Ｂから６０Ｂ、２１０／２５４ｎｍ、ＲＴ１：４．１２。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、３－［２－（１－エチルインダゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（５７．５ｍｇ、２５％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２５Ｈ２９Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４７６．２３、実測値４７６．２５。Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．１５－８．１０（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），６．９０－６．４９（ｍ，３Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｓ，１Ｈ），４．５２－４．４５（ｍ，３Ｈ），４．０９－３．６８（ｍ，２Ｈ），３．６５－３．３７（ｍ，２Ｈ），３．３３－３．３１（ｍ，３Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ），２．５５－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．３２（ｍ，１Ｈ），１．４５－１．４１（ｍ，３Ｈ）．
実施例１５：１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（２－エチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000129
ＤＭＦ（２．５０ｍＬ）中の３－ブロモ－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．２５ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、２－エチル－５－エチニルインダゾール（０．１６ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２４．６５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４５．４３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（０．２７ｍＬ、２．６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素で３回脱気し、９０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いる逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル、移動相、水中のＮＨ４ＨＣＯ３、２５分で２５％から４０％の勾配、検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮した。残渣を、以下の条件を用いるＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製した：カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ ３０＊１５０ｍｍ ５ｕｍ、ｎ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：３０ｍＬ／分、勾配：８分で２０Ｂから６０Ｂ、２１０／２５４ｎｍ、ＲＴ１：７．７８。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、３－［２－（２－エチルインダゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（７１．４ｍｇ、２３％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２５Ｈ２９Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４７６．２３、実測値４７６．２０。Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：８．５０（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．７０－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８８－６．４７（ｍ，３Ｈ），６．１９－６．１７（ｍ，１Ｈ），５．７１－５．６８（ｍ，１Ｈ），５．２７－５．２３（ｍ，１Ｈ），４．５２－４．４８（ｍ，３Ｈ），４．０６－３．４１（ｍ，４Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，３Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，３Ｈ），２．６４－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．３１（ｍ，１Ｈ），１．５５－１．５２（ｍ，３Ｈ）．
実施例１６：１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－エチル－４，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000130
ステップ１：１－エチル－４，６－ジフルオロ－５－ヨード－２－メチル－１，３－ベンゾジアゾール
ＴＨＦ（４５．００ｍＬ）中の４，６－ジフルオロ－５－ヨード－２－メチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール（３．００ｇ、１０．２０ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（２．８６ｇ、５１．０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヨウ化エチル（２．３９ｇ、１５．３０ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（５０－８９％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、１－エチル－４，６－ジフルオロ－５－ヨード－２－メチル－１，３－ベンゾジアゾール（１．２０ｇ、３６％）を黄色固体として、および１－エチル－５，７－ジフルオロ－６－ヨード－２－メチル－１，３－ベンゾジアゾール（１．００ｇ、３０％）を黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１０Ｈ９Ｆ２ＩＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３２２．９７、実測値３２３．０９。
ステップ２：１－エチル－４，６－ジフルオロ－２－メチル－５－［２－（トリメチルシリル）エチニル］－１，３－ベンゾジアゾール
５０ｍＬバイアルに、ＤＭＦ（１０．００ｍＬ）中の１－エチル－４，６－ジフルオロ－５－ヨード－２－メチル－１，３－ベンゾジアゾール（１．２３ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアセチレン（１．１３ｇ、１１．４６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．２７ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．１５ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．１６ｇ、１１．４６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、８０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を室温まで冷ました。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（０－７５％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、１－エチル－４，６－ジフルオロ－２－メチル－５－［２－（トリメチルシリル）エチニル］－１，３－ベンゾジアゾール（１．１ｇ、９８％）を黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１５Ｈ１８Ｆ２Ｎ２Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２９３．１２、実測値２９３．４０。
ステップ３：１－エチル－５－エチニル－４，６－ジフルオロ－２－メチル－１，３－ベンゾジアゾール
ＴＨＦ（１０．００ｍＬ）中の１－エチル－４，６－ジフルオロ－２－メチル－５－［２－（トリメチルシリル）エチニル］－１，３－ベンゾジアゾール（１．２０ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＢＡＦ（１．６１ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）を室温で小分けにして添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（２０－６０％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、１－エチル－５－エチニル－４，６－ジフルオロ－２－メチル－１，３－ベンゾジアゾール（０．６７ｇ、７４％）を黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１５Ｈ１８Ｆ２Ｎ２Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２２１．０８、実測値２２１．２２。
ステップ４：３－［２－（１－エチル－４，６－ジフルオロ－２－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
２５ｍＬバイアルに、ＤＭＦ（４．００ｍＬ）中の３－ブロモ－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．２０ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、１－エチル－５－エチニル－４，６－ジフルオロ－２－メチル－１，３－ベンゾジアゾール（０．１４ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３６．３４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１９．７２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、ＴＥＡ（０．１６ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、９０℃で１．５時間撹拌した。混合物を室温まで冷ました。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（０－６％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮した。粗生成物（１６０ｍｇ）を、以下の条件を用いるＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ ５ｕｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：４．３分で２３Ｂから４３Ｂ、２１０／２５４ｎｍ、ＲＴ１：４．０２。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、３－［２－（１－エチル－４，６－ジフルオロ－２－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（８５．７ｍｇ、３１％）を白色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２６Ｈ２９Ｆ２Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５１２．２１、実測値５２６．５６。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．６０（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８３－６．５０（ｍ，３Ｈ），６．１９－６．１６（ｍ，１Ｈ），５．７１－５．６８（ｍ，１Ｈ），５．２９－５．２５（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝５４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０７－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．６６－３．４１（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ），２．７０－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．３７－２．２５（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１７：１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（４，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000131
ステップ１：４，６－ジフルオロ－２－メチル－５－［２－（トリメチルシリル）エチニル］－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール
ＤＭＦ（１０．００ｍＬ）中の４，６－ジフルオロ－５－ヨード－２－メチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール（０．６０ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアセチレン（０．６０ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．１４ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（７７．７２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（４．１３ｇ、４０．８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素で３回脱気し、８０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：４）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、４，６－ジフルオロ－２－メチル－５－［２－（トリメチルシリル）エチニル］－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール（０．４０ｇ、７４％）を褐色半固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１３Ｈ１４Ｆ２Ｎ２Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２６５．０９、実測値２６５．１０。
ステップ２：５－エチニル－４，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール
２５ｍＬ丸底フラスコに、４，６－ジフルオロ－２－メチル－５－［２－（トリメチルシリル）エチニル］－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール（０．４０ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＦ（２．２７ｍＬ、２．２７ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（４．００ｍＬ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、５－エチニル－４，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール（０．２２ｇ、７５％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１０Ｈ６Ｆ２Ｎ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値１９３．０５、実測値１９３．１５。
ステップ３：３－［２－（４，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
ＤＭＦ（４．００ｍＬ）中の３－ブロモ－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．２０ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）および５－エチニル－４，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール（０．１５ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＣｕＩ（１９．７２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３６．３４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．０５ｇ、１０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、９０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いる逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル、移動相、水中のＡＣＮ（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）、３０分で５％から３５％の勾配、検出器、ＵＶ ２２０ｎｍ。粗生成物（１５０ｍｇ）を、以下の条件を用いるＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ ５ｕｍ １０ｎｍ、移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：４．３分で４０Ｂから８０Ｂ、２１０／２５４ｎｍ、ＲＴ１：４．０３。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、３－［２－（４，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（４３．３ｍｇ、１６％）を白色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２４Ｈ２５Ｆ２Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４９８．２０、実測値４９８．２０。Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ７．５９（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８１－６．６７（ｍ，２Ｈ），６．６３－６．６０（ｍ，１Ｈ），６．１８－６．１６（ｍ，１Ｈ），５．６９－５．６５（ｍ，１Ｈ），５．３５－５．２１（ｍ，１Ｈ），４．５３－４．５１（ｍ，１Ｈ），４．４１－４．３９（ｍ，１Ｈ），４．０５－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．９０－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．７５（ｍ，，１Ｈ），３．６３－３．５９（ｍ，１Ｈ），３．４９－３．４５（ｍ，３Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ），２．６９－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．２３（ｍ，１Ｈ）．
実施例１８：１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（４，６－ジフルオロ－１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000132
ＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の３－ブロモ－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．３０ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、５－エチニル－４，６－ジフルオロ－１，２－ジメチル－１，３－ベンゾジアゾール（０．１９ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５４．５２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２９．５８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．２４ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、９０℃で１時間撹拌した。混合物を室温まで冷ました。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＤＭＦ（３ｘ３ｍＬ）で洗浄した。残渣を、以下の条件を用いる逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した：カラム：Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ Ｃ１８、２０－４０ｕｍ、１８０ｇ、移動相Ａ：水（ＮＨ４ＨＣＯ３ ０．１ｍＭ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：９０ｍＬ／分、勾配：５％から５％Ｂ、１０分、２０分で２５％Ｂ－６０％Ｂの勾配、検出器：２５４ｎｍ。所望の生成物を含有する分画を３０％Ｂで回収し、減圧下で濃縮して、３－［２－（４，６－ジフルオロ－１，２－ジメチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミドを白色固体（８３．７ｍｇ、２１％）として白色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２５Ｈ２７Ｆ２Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５１２．２１、実測値５１２．５３。１Ｈ－ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．５８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），６．８８－６．５１（ｍ，３Ｈ），６．２３－６．１１（ｍ，１Ｈ），５．７３－５．６９（ｍ，１Ｈ），５．２９－５．２６（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝４１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１０－３．８３（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．６８－３．４３（ｍ，２Ｈ），３．３５－３．３２（ｍ，３Ｈ），３．００－２．９５（ｍ，３Ｈ），２．６９－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．３９－２．２４（ｍ，１Ｈ）．
実施例１９：１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（４，６－ジフルオロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000133
ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の３－ブロモ－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．１５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、５－エチ二ル－４，６－ジフルオロ－１－メチルインダゾール（０．１１ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２７．２６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１４．７９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（０．１２ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、９０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いる逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル、移動相、水中のＡＣＮ、ＮＨ４ＨＣＯ３ ０．０１ｍｍｏｌ、２０分で２５％から４０％の勾配、検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。粗生成物を、以下の条件を用いるＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製した：カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｐｒｅｐ Ｔ３ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９＊２５０ｍｍ １０ｕ、移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：６分で２５Ｂから５０Ｂ、２１０／２５４ｎｍ、ＲＴ１：５．５６。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、３－［２－（４，６－ジフルオロ－１－メチルインダゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（２７．５ｍｇ、１４％）を白色固体として得た。ＥＳＩ Ｃ２４Ｈ２５Ｆ２Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４９８．２、実測値４９８．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３３（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），６．９１－６．５３（ｍ，３Ｈ），６．１７－５．９２（ｍ，１Ｈ），５．６９－５．４５（ｍ，１Ｈ），５．４１－５．１８（ｍ，１Ｈ），４．５４－４．３４（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．８８－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．５９（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．３９（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），２．９８－２．９４（ｍ，３Ｈ），２．６２－２．４３（ｍ，１Ｈ），２．３０－１．９６（ｍ，１Ｈ）．
実施例２０：１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（４－フルオロ－１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000134
ステップ１：３－フルオロ－４－ヨード－２－ニトロアニリン
ＡｃＯＨ（２５０．００ｍＬ）中の３－フルオロ－２－ニトロアニリン（１４．５０ｇ、９２．８８ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（８．６９ｇ、１０５．９３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＡｃＯＨ（５０．００ｍＬ）中のＩＣｌ（１７．１９ｇ、１０５．８８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温で滴下した。反応混合物を９０℃でさらに５時間撹拌し、次いで室温で１時間撹拌した。上記混合物に、水（３００．００ｍＬ）を室温で添加し、１６時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキを水３ｘ８０ｍＬ）で洗浄した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（４：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、３－フルオロ－４－ヨード－２－ニトロアニリン（１３．１ｇ、５０％）を橙色固体として得た。
ステップ２：３－フルオロ－４－ヨードベンゼン－１，２－ジアミン
ＥｔＯＨ（１５０．００ｍＬ）および水（５０．００ｍＬ）中のＦｅ（１０．６６ｇ、１９０．９２ｍｍｏｌ）およびＣＨ３ＣＯＯＨ（１３．８４ｍＬ、２４１．５３ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で０．５時間撹拌した。上記混合物に、３－フルオロ－４－ヨード－２－ニトロアニリン（１３．１０ｇ、４６．４５ｍｍｏｌ）を７０℃で小分けにして添加した。得られた混合物を７０℃でさらに２時間撹拌した。混合物を冷やした。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＥＡ（２ｘ１５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣に水（７０ｍＬ）を添加し、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ（２×７０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。残渣を濃縮して、３－フルオロ－４－ヨードベンゼン－１，２－ジアミン（１１．２ｇ、９５．７％）を褐色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップ３：４－フルオロ－５－ヨード－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール
ＭｅＯＨ（５０．００ｍＬ）中の３－フルオロ－４－ヨードベンゼン－１，２－ジアミン（５．００ｇ、１９．８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，１，１－トリメトキシエタン（３．５８ｇ、２９．７９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温で滴下した。反応混合物を窒素雰囲気下、７０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：４）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、４－フルオロ－５－ヨード－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（５．１５ｇ、９４％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ８Ｈ６ＦＩＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２７６．９６、実測値２７６．９５。
ステップ４：４－フルオロ－５－ヨード－１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール
アセトン（２５．００ｍＬ）中の４－フルオロ－５－ヨード－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２．３５ｇ、８．５１ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（２．８７ｇ、５１．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＭｅＩ（０．７４ｍＬ、５．２３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温で滴下した。反応混合物を４０分間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、４－フルオロ－５－ヨード－１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１．１３ｇ、４５％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ９Ｈ８ＦＩＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２９０．９７、実測値２９０．９５。
ステップ５：４－フルオロ－１，２－ジメチル－５－（（トリメチルシリル）エチニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール
ＤＭＦ（１２．００ｍＬ）中の４－フルオロ－５－ヨード－１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１．１３ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアセチレン（１．１５ｇ、１１．７１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．１５ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．２７ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（１０．８３ｍＬ、７７．９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、８０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×６０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：２）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、４－フルオロ－１，２－ジメチル－５－（（トリメチルシリル）エチニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０．９４ｇ、９２％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１４Ｈ１７ＦＮ２Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２６１．１１、実測値２６１．１５。
ステップ６：５－エチニル－４－フルオロ－１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール
ＴＨＦ（１０．００ｍＬ）中の４－フルオロ－１，２－ジメチル－５－（（トリメチルシリル）エチニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０．８４ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＢＡＦ（４．８４ｍＬ、４．８４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０℃で滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：２）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、５－エチニル－４－フルオロ－１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０．６７ｇ、９９％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１１Ｈ９ＦＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値１８９．０７、実測値１８９．２０。
ステップ７：１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（４－フルオロ－１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の３－ブロモ－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．２ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、５－エチニル－４－フルオロ－１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０．１９ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１９．７２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３６．３４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（０．２２ｍＬ、１．５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、９０℃で１時間撹拌した。残渣を、以下の条件を用いるＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ Ｃｏｌｕｍｎ、１９＊２５０ｍｍ、５ｕｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：５．８分で２５Ｂから６０Ｂ、２１０／２５４ｎｍ、ＲＴ１：５．５５、所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（４－フルオロ－１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（０．１０ｇ、３９％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２５Ｈ２８ＦＮ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４９４．２２、実測値４９４．２０。Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４３－７．３８（ｍ，３Ｈ），６．７６－６．５６（ｍ，３Ｈ），６．１９－６．１４（ｍ，１Ｈ），５．７０－５．６７（ｍ，１Ｈ），５．２８－５．２６（ｍ，１Ｈ），４．５３－４．３９（ｍ，１Ｈ），３．７９－３．７５（ｍ，５Ｈ），３．６２－３．４４（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．９７－２．９４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），２．５８－２．５２（ｍ，４Ｈ），２．３２－２．２７（ｍ，１Ｈ）．
実施例２１：１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－エチル－４－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000135
ステップ１：１－エチル－４－フルオロ－５－ヨード－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール
アセトン（２５．００ｍＬ）中の４－フルオロ－５－ヨード－２－メチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール（２．３５ｇ、８．５１ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（２．８７ｇ、５１．０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヨウ化エチル（１．８６ｇ、１１．９３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温で滴下した。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、１－エチル－４－フルオロ－５－ヨード－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１．４６ｇ、５６．４％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１０Ｈ１０ＦＩＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３０４．９９、実測値３０４．９５。
ステップ２：１－エチル－４－フルオロ－２－メチル－５－（（トリメチルシリル）エチニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール
ＤＭＦ（１５．００ｍＬ）中の１－エチル－４－フルオロ－５－ヨード－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１．４６ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアセチレン（１．４１ｇ、１４．３６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．１８ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．３４ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（１３．３５ｍＬ、９６．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、８０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×６０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：２）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、１－エチル－４－フルオロ－２－メチル－５－（（トリメチルシリル）エチニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１．０ｇ、７５％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１５Ｈ１９ＦＮ２Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２７５．１３、実測値２７５．１５。
ステップ３：１－エチル－５－エチニル－４－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール
ＴＨＦ（１０．００ｍＬ）中の１－エチル－４－フルオロ－２－メチル－５－（（トリメチルシリル）エチニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０．９１ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＢＡＦ（４．９７ｍＬ、４．９７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０℃で滴下した。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：２）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、１－エチル－５－エチニル－４－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０．６８ｇ、９６％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１２Ｈ１１ＦＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２０３．０９、実測値２０３．２０。
ステップ４：１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－エチル－４－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の３－ブロモ－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．２ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、１－エチル－５－エチニル－４－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０．２１ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１９．７２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３６．３４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（０．２２ｍＬ、２．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、９０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いるＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ Ｃｏｌｕｍｎ、１９＊２５０ｍｍ、５ｕｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：５．８分で２５Ｂから６０Ｂ、２１０／２５４ｎｍ、ＲＴ１：５．５６、所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－エチル－４－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（０．１１ｇ、４１％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２６Ｈ３０ＦＮ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５０８．２４、実測値５０８．２５。Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４８－７．３８（ｍ，３Ｈ），６．７９－６．５６（ｍ，３Ｈ），６．１９－６．１４（ｍ，１Ｈ），５．７０－５．６７（ｍ，１Ｈ），５．３０－５．２４（ｍ，１Ｈ），４．５３－４．４０（ｍ，１Ｈ），４．２８－４．２３（ｍ，２Ｈ），４．０８－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．６６－３．４１（ｍ，２Ｈ），３．３２－３．２９（ｍ，３Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），２．６０－２．５６（ｍ，４Ｈ），２．３３－２．２９（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２２：１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（３－エチル－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000136
ステップ１：Ｎ－エチル－５－ヨード－３－ニトロピリジン－２－アミン
ＥｔＯＨ（３０．００ｍＬ）中の２－クロロ－５－ヨード－３－ニトロピリジン（３．１０ｇ、１０．９０ｍｍｏｌ）およびエチルアミン（０．９８ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（３．３１ｇ、３２．６９ｍｍｏｌ）を空気雰囲気下、室温で添加した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水（３００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。残渣を濃縮して、Ｎ－エチル－５－ヨード－３－ニトロピリジン－２－アミン（３．５ｇ、９９％）を橙色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ Ｃ７Ｈ８ＩＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２９３．９、実測値２９４。
ステップ２：Ｎ２－エチル－５－ヨードピリジン－２，３－ジアミン
ＥｔＯＨ（５２．００ｍＬ）および水（８ｍＬ）中のＮ－エチル－５－ヨード－３－ニトロピリジン－２－アミン（３．００ｇ、１０．２４ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（２．７４ｇ、５１．１８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｆｅ（２．２９ｇ、４０．９５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を空気雰囲気下、７５℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＥＡ（２ｘ１５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。得られた混合物を濃縮して、Ｎ２－エチル－５－ヨードピリジン－２，３－ジアミン（２．６ｇ、９６％）を黒色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ７Ｈ１０ＩＮ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２６３．９、実測値２６４．０５。
ステップ３：３－エチル－６－ヨード－２－メチルイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン
ＣＨ３ＣＯＯＨ（２２．００ｍＬ）中のＮ２－エチル－５－ヨードピリジン－２，３－ジアミン（２．２０ｇ、８．３６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、１，１，１－トリメトキシエタン（２．０１ｇ、１６．７３ｍｍｏｌ）を空気雰囲気下、室温で添加した。反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でｐＨ８に塩基性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、３－エチル－６－ヨード－２－メチルイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン（１．７ｇ、７０％）を褐色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ９Ｈ１０ＩＮ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２８７．９９、実測値２８７．９５。
ステップ４：３－エチル－２－メチル－６－［２－（トリメチルシリル）エチニル］イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン
ＤＭＦ（１４．００ｍＬ）中の３－エチル－６－ヨード－２－メチルイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン（１．５０ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアセチレン（１．５４ｇ、１５．６７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．３７ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（０．２ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（１０．５７ｇ、１０４．４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、８０℃で２時間撹拌した。残渣を水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、３－エチル－２－メチル－６－［２－（トリメチルシリル）エチニル］イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン（１．１ｇ、８１％）を褐色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１４Ｈ１９Ｎ３Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２５８．１３、実測値２５８．０５。
ステップ５：３－エチル－６－エチニル－２－メチルイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン
ＴＨＦ（１０．００ｍＬ）中の３－エチル－２－メチル－６－［２－（トリメチルシリル）エチニル］イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン（１．００ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＢＡＦ（１．５２ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）を空気雰囲気下、室温で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、３－エチル－６－エチニル－２－メチルイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン（０．２８ｇ、３８％）を褐色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１１Ｈ１１Ｎ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値１８６．１、実測値１８６．１５。
ステップ６：３－（２－［３－エチル－２－メチルイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル］エチニル）－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の３－ブロモ－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．２ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、３－エチル－６－エチニル－２－メチルイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン（０．１４ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３６．３４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１９．７２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（０．１６ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、９０℃で２時間撹拌した。残渣を、以下の条件を用いる逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル、移動相、水中のＡＣＮ、ＮＨ４ＨＣＯ３ ０．０１ｍｍｏｌ、２０分で２０％から４０％の勾配、検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮した。残渣を、以下の条件を用いるＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ ５ｕｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：６分で２５Ｂから５５Ｂ、２１０／２５４ｎｍ、ＲＴ１：５．５３。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、３－（２－［３－エチル－２－メチルイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル］エチニル）－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（５９ｍｇ、２３％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２５Ｈ３０Ｎ８Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４９１．２４、実測値４９１．１５。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１９－８．１５（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），６．９４－６．７１（ｍ，１Ｈ），６．６９－６．４７（ｍ，２Ｈ），６．１７－５．９６（ｍ，１Ｈ），５．６９－５．４３（ｍ，１Ｈ），５．２３－５．０３（ｍ，１Ｈ），４．４９－４．４５（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１１－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．６８－３．４１（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，３Ｈ），３．０６－２．８９（ｍ，３Ｈ），２．６５－２．６０（ｍ，４Ｈ），２．３８－２．２５（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２３：１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（３－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000137
ステップ１：５－ヨード－Ｎ－メチル－３－ニトロピリジン－２－アミン
ＥｔＯＨ（３０．００ｍＬ）中の２－クロロ－５－ヨード－３－ニトロピリジン（３．００ｇ、１０．５５ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（０．６５ｇ、２１．０９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（３．２０ｇ、３１．６４ｍｍｏｌ）を空気雰囲気下、室温で添加した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水（３００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、乾燥させて、５－ヨード－Ｎ－メチル－３－ニトロピリジン－２－アミン（２．９ｇ、９８％）を橙色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＥＳＩ Ｃ６Ｈ６ＩＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２７９．９５、実測値２７９．９５。
ステップ２：５－ヨード－Ｎ２－メチルピリジン－２，３－ジアミン
ＥｔＯＨ（５２．００ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（７．００ｍＬ）中の５－ヨード－Ｎ－メチル－３－ニトロピリジン－２－アミン（３．００ｇ、１０．７５ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（２．８８ｇ、５３．７５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｆｅ（２．４０ｇ、４３．００ｍｍｏｌ）を空気雰囲気下、室温で添加した。反応混合物を７５℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＥＡ（２ｘ１５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を合わせ、濃縮して、５－ヨード－Ｎ２－メチルピリジン－２，３－ジアミン（１．７ｇ、６３％）を黒色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ６Ｈ８ＩＮ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２４９．９８、実測値２５０．０。
ステップ３：６－ヨード－３－メチルイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン
ＣＨ３ＣＯＯＨ（１３．００ｍＬ）中の５－ヨード－Ｎ２－メチルピリジン－２，３－ジアミン（１．３０ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、オルトギ酸トリメチル（１．１１ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を空気雰囲気下、室温で添加した。反応混合物を空気雰囲気下、７０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でｐＨ８に塩基性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、６－ヨード－３－メチルイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン（０．８５ｇ、６２％）を褐色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ７Ｈ６ＩＮ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２５８．９６、実測値２５９．８５。
ステップ４：３－メチル－６－［２－（トリメチルシリル）エチニル］イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン
ＤＭＦ（８．００ｍＬ）中の６－ヨード－３－メチルイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン（０．８ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアセチレン（０．９ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．２２ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（０．１２ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（６．２５ｇ、６１．７６ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、８０℃で２時間撹拌した。残渣を水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、３－メチル－６－［２－（トリメチルシリル）エチニル］イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン（０．７０ｇ、９８％）を褐色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１２Ｈ１５Ｎ３Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２３０．１、実測値２３０．０。
ステップ５：６－エチニル－３－メチルイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン
ＴＨＦ（６．００ｍＬ）中の３－メチル－６－［２－（トリメチルシリル）エチニル］イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン（０．５６ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＢＡＦ（０．９６ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を空気雰囲気下、室温で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、６－エチニル－３－メチルイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン（０．３０ｇ、７８％）を褐色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ９Ｈ７Ｎ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値１５８．０６、実測値１５８．１０。
ステップ６：１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）－３－（２－［３－メチルイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル］エチニル）ピラゾール－４－カルボキサミド
ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の３－ブロモ－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．２ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、６－エチニル－３－メチルイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン（０．１２ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３６．３４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１９．７２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（０．１６ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、９０℃で２時間撹拌した。残渣を、以下の条件を用いる逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル、移動相、水中のＡＣＮ、ＮＨ４ＨＣＯ３ ０．０１ｍｍｏｌ、２０分で２０％から４０％の勾配、検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮した。残渣を、以下の条件を用いるＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ ５ｕｍ １０ｎｍ、移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ－－ＨＰＬＣ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：６分で３０Ｂから５０Ｂ、２１０／２５４ｎｍ、ＲＴ１：５．６８。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）－３－（２－［３－メチルイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル］エチニル）ピラゾール－４－カルボキサミド（２２．５ｍｇ、９％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２３Ｈ２６Ｎ８Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４６３．２１、実測値４６３．１５。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６４－８．５７（ｍ，２Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），６．６５－６．４３（ｍ，２Ｈ），６．１５－５．９６（ｍ，１Ｈ），５．６８－５．４３（ｍ，１Ｈ），５．２３－５．０１（ｍ，１Ｈ），４．６０－４．４７（ｍ，１Ｈ），４．４４－４．３４（ｍ，１Ｈ），４．０５－４．００（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．８５（ｍ，４Ｈ），３．６５－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．３１－３．２７（ｍ，３Ｈ），２．９５－２．９０（ｍ，３Ｈ），２．７９－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．１９（ｍ，１Ｈ）．
実施例２４：１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（６－シアノ－１－エチル－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000138
ステップ１：３－（エチルアミノ）－４－ニトロベンゾニトリル
ＥｔＯＨ（９０．００ｍＬ）中の３－フルオロ－４－ニトロベンゾニトリル（１０．００ｇ、６０．２０ｍｍｏｌ）およびエチルアミン（５．４３ｇ、１２０．４０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（２５．１０ｍＬ、２４８．０８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温で添加した。反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＮａＨＣＯ３（３００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を乾燥させて、３－（エチルアミノ）－４－ニトロベンゾニトリル（１１．５ｇ、８９％）を得、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）：δ ８．２７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４１－３．３８（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ２：５－（エチルアミノ）－２－ヨード－４－ニトロベンゾニトリル
ＡｃＯＨ（１２０．００ｍＬ）中の３－（エチルアミノ）－４－ニトロベンゾニトリル（１２．５０ｇ、６５．３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮＩＳ（１６．１８ｇ、７１．９２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温で小分けにして添加した。反応混合物を５０℃で６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でｐＨ８に塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（５０：１）（５００ｍＬ）を用いた研和によって精製した。沈殿した固体を濾過によって回収し、乾燥させて、５－（エチルアミノ）－２－ヨード－４－ニトロベンゾニトリル（１３．９ｇ、６０％）を赤褐色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ９Ｈ８ＩＮ３Ｏ２［Ｍ－Ｈ］－についての計算値３１５．９７、実測値３１５．９０。
ステップ３：４－アミノ－５－（エチルアミノ）－２－ヨードベンゾニトリル
ＥｔＯＨ（３０．００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４．５０ｍＬ）中の５－（エチルアミノ）－２－ヨード－４－ニトロベンゾニトリル（３．００ｇ、９．４６ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（２．５３ｇ、４７．３１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｆｅ（２．１１ｇ、３７．８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下、７５℃で４時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＨ（６ｘ３００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を水（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物４－アミノ－５－（エチルアミノ）－２－ヨードベンゾニトリル（２．４ｇ、７９％）を、さらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ９Ｈ１０ＩＮ３［Ｍ－Ｈ］－についての計算値２８５．９９、実測値２８６．００。
ステップ４：３－エチル－６－ヨード－２－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボニトリル
ＡｃＯＨ（３５．００ｍＬ）中の４－アミノ－５－（エチルアミノ）－２－ヨードベンゾニトリル（３．５０ｇ、１２．１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，１，１－トリメトキシエタン（２．９３ｇ、２４．３８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温で添加した。反応混合物を７０℃で５時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でｐＨ８に塩基性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、３－エチル－６－ヨード－２－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボニトリル（２．１８ｇ、５４％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１１Ｈ１０ＩＮ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３１１．９９、実測値３１２．０５。
ステップ５：３－エチル－２－メチル－６－［２－（トリメチルシリル）エチニル］－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボニトリル
ＤＭＦ（２２．００ｍＬ）中の３－エチル－６－ヨード－２－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボニトリル（２．１８ｇ、７．０１ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアセチレン（２．９７ｍＬ、３０．２５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．２７ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．４９ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（１９．４８ｍＬ、１９２．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素で３回脱気し、８０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２５：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、３－エチル－２－メチル－６－［２－（トリメチルシリル）エチニル］－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボニトリル（２ｇ、９４％）を褐色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１６Ｈ１９Ｎ３Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２８２．１３、実測値２８２．１５。
ステップ６：３－エチル－６－エチニル－２－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボニトリル
ＴＨＦ（１０．００ｍＬ）中の３－エチル－２－メチル－６－［２－（トリメチルシリル）エチニル］－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボニトリル（１．００ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＢＡＦ（５．３３ｍＬ、５．３３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０℃で滴下した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を水（８０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２５：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、３－エチル－６－エチニル－２－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボニトリル（０．７０ｇ、８４％）を黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１３Ｈ１１Ｎ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２１０．１０、実測値２１０．２０。
ステップ７：３－［２－（６－シアノ－１－エチル－２－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の３－ブロモ－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．２０ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、３－エチル－６－エチニル－２－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボニトリル（０．１６ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１９．７２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３６．３４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（０．２２ｍＬ、２．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、９０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いる逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル、移動相、水中のＮＨ４ＨＣＯ３（１０ｍｍｏｌ／Ｌ）、２５分で１０％から５０％の勾配、検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮した。粗生成物を、以下の条件を用いるＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×２５０ｍｍ、５ｕｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：５．８分で２５Ｂから６０Ｂ、２１０／２５４ｎｍ、ＲＴ１：５．５２。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、３－［２－（６－シアノ－１－エチル－２－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（４９．９ｍｇ、１８％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２７Ｈ３０Ｎ８Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５１５．２４、実測値５１５．３０。Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．３４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），６．７８－６．５３（ｍ，３Ｈ），６．１９－６．１７（ｍ，１Ｈ），５．７３－５．６１（ｍ，１Ｈ），５．３３－５．２８（ｍ，１Ｈ），４．５０－４．４５（ｍ，１Ｈ），４．３５－４．３０（ｍ，２Ｈ），４．０７－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．６３－３．４３（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），２．９６－２．９２（ｍ，３Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．５０－２．４７（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．２７（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２５：１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（２－シクロプロピル－１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000139
ステップ１：Ｎ－［２－（エチルアミノ）－５－ヨードフェニル］シクロプロパンカルボキサミド
ＤＭＦ（５．００ｍＬ）中のシクロプロパンカルボン酸（０．１６ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．０９ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．７４ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。反応混合物を室温で１０分間撹拌した。上記混合物に、Ｎ１－エチル－４－ヨードベンゼン－１，２－ジアミン（０．５０ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物をさらに１時間撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、Ｎ－［２－（エチルアミノ）－５－ヨードフェニル］シクロプロパンカルボキサミド（０．５０ｇ、７９％）を暗灰色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＥＳＩ Ｃ１２Ｈ１５ＩＮ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３３１．０２、実測値３３１．０５。
ステップ２：２－シクロプロピル－１－エチル－５－ヨード－１，３－ベンゾジアゾール
酢酸（９．００ｍＬ）中のＮ－［２－（エチルアミノ）－５－ヨードフェニル］シクロプロパンカルボキサミド（０．９０ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を室温まで冷まし、減圧下で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でｐＨ＝７に中和し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（３：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、２－シクロプロピル－１－エチル－５－ヨード－１，３－ベンゾジアゾール（０．６１ｇ、７１％）を褐色半固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１２Ｈ１３ＩＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３１３．０１、実測値３１２．９５。
ステップ３：２－シクロプロピル－１－エチル－５－［２－（トリメチルシリル）エチニル］－１，３－ベンゾジアゾール
ＤＭＦ（６．００ｍＬ）中の２－シクロプロピル－１－エチル－５－ヨード－１，３－ベンゾジアゾール（０．６１ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルアセチレン（０．５８ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．１４ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（７４．４３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３．９５ｇ、３９．０８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を窒素で３回脱気し、８０℃で５時間撹拌した。混合物を室温まで冷ました。得られた混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（３：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、２－シクロプロピル－１－エチル－５－［２－（トリメチルシリル）エチニル］－１，３－ベンゾジアゾール（０．５４ｇ、９７％）を淡褐色半固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１７Ｈ２２Ｎ２Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２８３．１６、実測値２８３．２５。
ステップ４：２－シクロプロピル－１－エチル－５－エチニル－１，３－ベンゾジアゾール
ＴＨＦ（６．００ｍＬ）中の２－シクロプロピル－１－エチル－５－［２－（トリメチルシリル）エチニル］－１，３－ベンゾジアゾール（０．５４ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＢＡＦ（０．７５ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応物を、室温にて水（５ｍＬ）の添加によってクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（３：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、２－シクロプロピル－１－エチル－５－エチニル－１，３－ベンゾジアゾール（０．３５ｇ、８７％）を桃色半固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１４Ｈ１４Ｎ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２１１．１２、実測値２１１．０５。
ステップ５：３－［２－（２－シクロプロピル－１－エチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の２－シクロプロピル－１－エチル－５－エチニル－１，３－ベンゾジアゾール（０．１６ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）および３－ブロモ－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．３５ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５３．４１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２８．９８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．２３ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、９０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を室温まで冷ました。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。粗生成物（１５０ｍｇ）を、以下の条件を用いるＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ ５ｕｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：４．３分で１５Ｂから６０Ｂ；２５４ｎｍ、ＲＴ１：４．０２。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、３－［２－（２－シクロプロピル－１－エチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（７５．８ｍｇ、１９％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２８Ｈ３３Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５１６．２６、実測値５１６．１５。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．６９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．３１（ｍ，２Ｈ），６．８５－６．４８（ｍ，３Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３１－５．１３（ｍ，１Ｈ），４．４１－４．３４（ｍ，３Ｈ），３．８７－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．７９－３．６６（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．３７（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．２４（ｍ，３Ｈ），２．９５－２．９０（ｍ，３Ｈ），２．４４－２．１６（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１０－１．０５（ｍ，４Ｈ）．
実施例２６：１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－６－イルエチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000140
ステップ１：６－［２－（トリメチルシリル）エチニル］－１，２－ベンゾオキサゾール
ＤＭＦ（８．００ｍＬ）中の６－ブロモ－１，２－ベンゾオキサゾール（２．００ｇ、１０．１０ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアセチレン（１．４９ｇ、１５．１５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．３８ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．７１ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（２０．４４ｇ、２０２．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、９０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を水（１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、６－［２－（トリメチルシリル）エチニル］－１，２－ベンゾオキサゾール（０．８０ｇ、３６％）を黄色半固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１２Ｈ１３ＮＯＳｉ［Ｍ－Ｈ］－についての計算値２１４．０９、実測値２１４．１５。
ステップ２：６－エチニル－１，２－ベンゾオキサゾール
ＴＨＦ（８．００ｍＬ）中の６－［２－（トリメチルシリル）エチニル］－１，２－ベンゾオキサゾール（０．８０ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＢＡＦ（５．５７ｍＬ、５．５７ｍｍｏｌ）を空気雰囲気下、０℃で滴下した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、６－エチニル－１，２－ベンゾオキサゾール（０．２９ｇ、５４％）を淡褐色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ９Ｈ５ＮＯ［Ｍ－Ｈ］－についての計算値１４２．０４、実測値１４２．１０。
ステップ３：３－［２－（１，２－ベンゾオキサゾール－６－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の３－ブロモ－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．２０ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）および６－エチニル－１，２－ベンゾオキサゾール（０．１２ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＣｕＩ（１９．７２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３６．３４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１６ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、９０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を、以下の条件を用いる逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル、移動相、水中のＡＣＮ（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）、３０分で５％から３５％の勾配、検出器、ＵＶ ２２０ｎｍ。粗生成物（１５０ｍｇ）を、以下の条件を用いるＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ Ｃｏｌｕｍｎ、１９＊２５０ｍｍ、５ｕｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：５．８分で３０Ｂから６０Ｂ、２１０／２５４ｎｍ、ＲＴ１：５．６５。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、３－［２－（１，２－ベンゾオキサゾール－６－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（３７．００ｍｇ、１６％）を白色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２３Ｈ２４Ｎ６Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４４９．１９、実測値４４９．２５。Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ７．６７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｍ，Ｊ＝１６．８，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３０－５．１４（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｓ，１Ｈ），４．０６－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．７９（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．７３（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．４８－３．４５（ｍ，３Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．５３－２．４９（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．３２（ｍ，１Ｈ）．
実施例２７：１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－エチル－２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000141
ステップ１：１－エチル－５－ヨード－２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール
ＣＦ３ＣＯＯＨ中のＮ１－エチル－４－ヨードベンゼン－１，２－ジアミン（２．００ｇ、７．６３ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下、７０℃で０．５時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、室温にて飽和ＮＨ３ＨＣＯ３（水溶液）（５０ｍＬ）の添加によってクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、１－エチル－５－ヨード－２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２．５ｇ、９６％）をオフホワイトの固体として得た。ＥＳＩ Ｃ１０Ｈ８Ｆ３ＩＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３４０．９７、実測値３４０．８０。
ステップ２：３－エチル－２－（トリフルオロメチル）－６－（（トリメチルシリル）エチニル）－３Ｈ－インドール
ＤＭＦ中の１－エチル－５－ヨード－２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１．２５ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．２６ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．１４ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルアセチレン（１．０８ｇ、１１．０３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（７．４４ｇ、７３．５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、８０℃で２時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、３－エチル－２－（トリフルオロメチル）－６－（（トリメチルシリル）エチニル）－３Ｈ－インドール（１．２ｇ、９６％）を白色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１６Ｈ１８Ｆ３ＮＳｉ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３１０．１２、実測値３１０．２５。
ステップ３：１－エチル－５－エチニル－２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール
ＴＨＦ中の３－エチル－２－（トリフルオロメチル）－６－（（トリメチルシリル）エチニル）－３Ｈ－インドール（１．１０ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＢＡＦ（１．３９ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０℃で滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、１－エチル－５－エチニル－２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０．８３ｇ、９８％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１２Ｈ９Ｆ３Ｎ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２３９．０７、実測値２３９．１５。
ステップ４：１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－エチル－２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
ＤＭＦ中の１－エチル－５－エチニル－２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０．１７ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３２．７１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１７．７５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）および１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－ブロモ－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（０．１８ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（０．１４ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、９０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いる逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル、移動相、水中のＮＨ４ＨＣＯ３、１０分で１０％から５０％の勾配、検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。粗生成物を、以下の条件を用いるＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製した：カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ ３０＊１５０ｍｍ ５ｕｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：３０ｍＬ／分、勾配：６分で２０Ｂから６０Ｂ、２１０／２５４ｎｍ；ＲＴ：５．５９。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－エチル－２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（９７．３ｍｇ、３８％）を白色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２６Ｈ２８Ｆ３Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５４４．２２、実測値５４４．２５。Ｈ－ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５－７．５５（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），６．９８－６．５１（ｍ，３Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｓ，１Ｈ），４．３５－４．６０（ｍ，３Ｈ），４．１４－３．６６（ｍ，２Ｈ），３．６５－３．３９（ｍ，２Ｈ），３．３１－３．２７（ｍ，３Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），２．５０－２．４６（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．５８（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２８：１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（６－フルオロ－１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000142
ステップ１：５－フルオロ－４－ヨード－２－ニトロアニリン
ＡｃＯＨ（１２０．００ｍＬ）中の５－フルオロ－２－ニトロアニリン（１５．００ｇ、９６．０８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮＩＳ（２２．７０ｇ、１００．８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でｐＨ８に塩基性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（９：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、５－フルオロ－４－ヨード－２－ニトロアニリン（２４ｇ、７９％）を黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ６Ｈ４ＦＩＮ２Ｏ２［Ｍ－Ｈ］－についての計算値２８０．９３、実測値２８１．００。
ステップ２：４－フルオロ－５－ヨードベンゼン－１，２－ジアミン
ＥｔＯＨ（１００．００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１５．００ｍＬ）中の５－フルオロ－４－ヨード－２－ニトロアニリン（１０．００ｇ、３５．４６ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（９．４８ｇ、１７７．２９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｆｅ（８．１２ｇ、１４５．３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下、７５℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをエタノール（３ｘ５００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を水（２００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、乾燥させて、４－フルオロ－５－ヨードベンゼン－１，２－ジアミン（１０ｇ、８９％）を黒色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ６Ｈ６ＦＩＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２５２．９６、実測値２５３．００。
ステップ３：５－フルオロ－６－ヨード－２－メチル－３Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の４－フルオロ－５－ヨードベンゼン－１，２－ジアミン（３．１７ｇ、１２．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１，１－トリメトキシエタン（２．２７ｇ、１８．８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下、７０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、５－フルオロ－６－ヨード－２－メチル－３Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール（２．９ｇ、８３％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ８Ｈ６ＦＩＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２７６．９６、実測値２７７．００。
ステップ４：６－フルオロ－５－ヨード－１，２－ジメチル－１，３－ベンゾジアゾール
アセトン中の５－フルオロ－６－ヨード－２－メチル－３Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール（１ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（１．０１ｇ、１８．００ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ヨウ化メチル（０．３６ｍＬ）を窒素雰囲気下、０℃で滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮した。残渣を、以下の条件を用いるＰｒｅｐ－ＳＦＣによって精製した：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＦ、５＊２５ｃｍ、５ｕｍ、移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％ ２Ｍ ＮＨ３－ＭＥＯＨ）、流量：１８０ｍＬ／分、勾配：４０％Ｂ；２２０ｎｍ、ＲＴ１：５．２２；ＲＴ２：６．２。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、６－フルオロ－５－ヨード－１，２－ジメチル－１，３－ベンゾジアゾール（０．４７ｇ、４４％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ９Ｈ８ＦＩＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４７６．２３、実測値４７６．２５。
ステップ５：３－［２－（６－フルオロ－１，２－ジメチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
ＤＭＦ（１．５０ｍＬ、２０．５２ｍｍｏｌ）中の３－エチニル－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．１５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、６－フルオロ－５－ヨード－１，２－ジメチル－１，３－ベンゾジアゾール（０．１６ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３１．７７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１７．２４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（０．１９ｍＬ、１．８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、９０℃で２時間撹拌した。残渣を、以下の条件を用いるＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ Ｃｏｌｕｍｎ、１９＊２５０ｍｍ、５ｕｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：４．３分で５０Ｂから８０Ｂ、２１０／２５４ｎｍ、ＲＴ１：４．０３。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮した。粗生成物（７０ｍｇ）を、以下の条件を用いるＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ ５ｕｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：４．３分で２５Ｂから５０Ｂ、２１０／２５４ｎｍ。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、３－［２－（６－フルオロ－１，２－ジメチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（５８ｍｇ、２５％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２５Ｈ２８ＦＮ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４９４．２２、実測値４９４．３０。Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ７．７８（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），６．７９－６．５２（ｍ，３Ｈ），６．１８－６．１６（ｍ，１Ｈ），５．７２－５．６７（ｍ，１Ｈ），５．２８－５．２５（ｍ，１Ｈ），４．５５－４．４２（ｍ，１Ｈ），４．０６－３．５６（ｍ，５Ｈ），３．５２－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．３５－３．２８（ｍ，３Ｈ），２．９９－２．９３（ｍ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．４９－２．４３（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．２７（ｍ，１Ｈ）．
実施例２９：１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－エチル－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000143
ステップ１：１－エチル－４，６－ジフルオロ－５－ヨード－１，３－ベンゾジアゾール
ＤＭＦ中の４，６－ジフルオロ－５－ヨード－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール（１．００ｇ、０．００４ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（油中で６０％、０．２６ｇ）を０℃で添加した。混合物を１５分間撹拌した。上記混合物に、ヨウ化エチル（１．６７ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を水によってクエンチし、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（５：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、１－エチル－４，６－ジフルオロ－５－ヨード－１，３－ベンゾジアゾール（０．４ｇ、３６％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ９Ｈ７Ｆ２ＩＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３０８．９６、実測値３０８．９０。
ステップ２：１－エチル－４，６－ジフルオロ－５－［２－（トリメチルシリル）エチニル］－１，３－ベンゾジアゾール
ＤＭＦ（４．００ｍＬ）中の１－エチル－４，６－ジフルオロ－５－ヨード－１，３－ベンゾジアゾール（０．４０ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアセチレン（０．３８ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４９．４６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（９１．１４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（２．６３ｇ、２５．９７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、９０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、１－エチル－４，６－ジフルオロ－５－［２－（トリメチルシリル）エチニル］－１，３－ベンゾジアゾール（０．３０ｇ、８３％）を黄色油状物として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１０Ｈ６Ｆ２Ｎ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２７９．１１、実測値２７９．２５。
ステップ３：１－エチル－５－エチニル－４，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール
ＴＨＦ（３．００ｍＬ）中の１－エチル－４，６－ジフルオロ－５－［２－（トリメチルシリル）エチニル］－１，３－ベンゾジアゾール（０．３０ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＢＡＦ（１．６２ｍＬ、１．６２ｍｍｏｌ）を空気雰囲気下、０℃で滴下した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、１－エチル－５－エチニル－４，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール（０．１８ｇ、８１％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１１Ｈ８Ｆ２Ｎ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２０７．０７、実測値２０７．０５。
ステップ４：３－［２－（１－エチル－４，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の３－ヨード－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．１５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、１－エチル－５－エチ二ル－４，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール（０．１４ｇ、０．６９２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２４．３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１３．１９ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（０．１１ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、９０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を、以下の条件を用いる逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル、移動相、水中のＡＣＮ（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）、３０分で５％から３５％の勾配、検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮した。粗生成物（１３０ｍｇ）を、以下の条件を用いるＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ Ｃｏｌｕｍｎ、１９＊２５０ｍｍ、５ｕｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：５．８分で３０Ｂから６０Ｂ、２１０／２５４ｎｍ、ＲＴ１：５．５６。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、３－［２－（１－エチル－４，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（９１ｍｇ、５１％）を白色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２５Ｈ２７Ｆ２Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５１２．２１、実測値５１２．２０。Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．４６（ｓ，１Ｈ），７．７３－７．７０（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），６．７８－６．５５（ｍ，３Ｈ），６．１８－６．２５（ｍ，１Ｈ），５．７１－５．６８（ｍ，１Ｈ），５．２９－５．２６（ｍ，１Ｈ），４．６０－４．３６（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．０８－３．６９（ｍ，２Ｈ），３．６５－３．４１（ｍ，２Ｈ），３．３５－３．３０（ｍ，３Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，３Ｈ），２．７１－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．３３－２．３０（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例３０：１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－ジフルオロメチル）－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000144
ステップ１：１－（ジフルオロメチル）－４，６－ジフルオロ－５－ヨード－１，３－ベンゾジアゾール
ＥＡ（８．００ｍＬ）中の４，６－ジフルオロ－５－ヨード－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール（１．００ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジフルオロ（スルホ）酢酸（０．７６ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．４８ｇ、１０．７１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）によってクエンチした。有機層を分離し、水層をＥＡ（３×４５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×４５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中のＥＡ（０－５０％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮した。粗生成物を、以下の条件を用いるＰｒｅｐ－アキラル－ＳＦＣによってさらに分離した：カラム：ＢＥＨ２－エチルピリジン、３０＊１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％ ２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）、流量：４５ｍＬ／分、勾配：１０％Ｂ、検出器：ＵＶ ２５４ｎｍ）。所望の生成物を含有するより速い分画（ＲＴ：２．９３分）を合わせ、減圧下で濃縮して、１－（ジフルオロメチル）－４，６－ジフルオロ－５－ヨード－１，３－ベンゾジアゾール（０．４５ｇ、３７％）を白色固体として得た。所望の生成物を含有するより遅い分画（ＲＴ：３．５０分）を合わせ、減圧下で濃縮して、１－（ジフルオロメチル）－５，７－ジフルオロ－６－ヨード－１，３－ベンゾジアゾール（０．１５ｇ、１２％）を白色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ８Ｈ３Ｆ４ＩＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３３０．９３、実測値３３０．９５。
ステップ２：３－［２－［１－（ジフルオロメチル）－４，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
ＤＭＦ（４．００ｍＬ）中の１－（ジフルオロメチル）－４，６－ジフルオロ－５－ヨード－１，３－ベンゾジアゾール（０．１８ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）および３－エチニル－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．１５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４４．２９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２０．６６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１６ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、９０℃で１．５時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（０－４．８％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮した。粗生成物を、以下の条件を用いるＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによってさらに精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：４．３分で３０％Ｂから６０％Ｂ、検出器：ＵＶ ２１０＆２５４ｎｍ；ＲＴ：４．０２分。所望の生成物を含有する分画を合わせ、減圧下で濃縮して、３－［２－［１－（ジフルオロメチル）－４，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（４４．８ｍｇ、１５％）を白色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２４Ｈ２３Ｆ４Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５３４．１８、実測値５３４．２５。Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δ ８．７９（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｔ，Ｊ＝５８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７１－６．５５（ｍ，３Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｓ，１Ｈ），４．５３－４．３９（ｍ，１Ｈ），４．０２－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．６０－３．４５（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．６７－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．３３－２．３０（ｍ，１Ｈ）．
実施例３１：１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－ジフルオロメチル）－４，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000145
ステップ１：１－（ジフルオロメチル）－４，６－ジフルオロ－５－ヨード－２－メチル－１，３－ベンゾジアゾール
ＥＡ（３．００ｍＬ）中の４，６－ジフルオロ－５－ヨード－２－メチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール（０．２０ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．１９ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジフルオロ（スルホ）酢酸（０．１５ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。得られた混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ中のＥＡ（１０－３５％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、１－（ジフルオロメチル）－４，６－ジフルオロ－５－ヨード－２－メチル－１，３－ベンゾジアゾール（８０ｍｇ、３４％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ９Ｈ５Ｆ４ＩＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３４４．９５、実測値３４５．００。
ステップ２：１－（ジフルオロメチル）－４，６－ジフルオロ－２－メチル－５－［２－（トリメチルシリル）エチニル］－１，３－ベンゾジアゾール
ＤＭＦ（８．００ｍＬ）中の１－（ジフルオロメチル）－４，６－ジフルオロ－５－ヨード－２－メチル－１，３－ベンゾジアゾール（０．６１ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアセチレン（０．５２ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．１２ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（６７．５３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（０．３６ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、９０℃で２時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後、得られた混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ中のＥＡ（２０－５０％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、減圧下で濃縮して、１－（ジフルオロメチル）－４，６－ジフルオロ－２－メチル－５－［２－（トリメチルシリル）エチニル］－１，３－ベンゾジアゾール（０．５ｇ、８９％）を黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１４Ｈ１４Ｆ４Ｎ２Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３１５．０９、実測値３１５．１５。
ステップ３：１－（ジフルオロメチル）－５－エチニル－４，６－ジフルオロ－２－メチル－１，３－ベンゾジアゾール
ＴＨＦ（５．００ｍＬ）中の１－（ジフルオロメチル）－４，６－ジフルオロ－２－メチル－５－［２－（トリメチルシリル）エチニル］－１，３－ベンゾジアゾール（０．５０ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中で１．０Ｍ、２．４０ｍＬ、２．４０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物をアルゴン雰囲気下、周囲温度で２時間撹拌した。得られた混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ中のＥＡ（５０－９０％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、減圧下で濃縮して、１－（ジフルオロメチル）－５－エチニル－４，６－ジフルオロ－２－メチル－１，３－ベンゾジアゾール（０．３３ｇ、８５％）を黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１１Ｈ６Ｆ４Ｎ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２４３．０５、実測値２４２．８５。
ステップ４：３－［２－［１－（ジフルオロメチル）－４，６－ジフルオロ－２－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の３－ヨード－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．１３ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、１－（ジフルオロメチル）－５－エチニル－４，６－ジフルオロ－２－メチル－１，３－ベンゾジアゾール（８７．２０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２１．０６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１１．４３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（６０．７３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、９０℃で１．５時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（０－５．０％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、粗生成物を得た。粗生成物を、以下の条件を用いるＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによってさらに精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ ５ｕｍ、移動相Ａ：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：４．３分で２５％Ｂから５０％Ｂ、検出器：ＵＶ ２１０＆２５４ｎｍ；ＲＴ：４．０２分。所望の生成物を含有する分画を合わせ、減圧下で濃縮して、３－［２－［１－（ジフルオロメチル）－４，６－ジフルオロ－２－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（８６ｍｇ、５２％）を白色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２５Ｈ２５Ｆ４Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５４８．２０、実測値５４８．０５。Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δ ８．１１（ｔ，Ｊ＝５７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７５－６．５６（ｍ，３Ｈ），６．１８－６．１５（ｍ，１Ｈ），５．７１－５．６８（ｍ，１Ｈ），５．３２－５．２０（ｍ，１Ｈ），４．５５－４．３６（ｍ，１Ｈ），４．０５－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．６２－３．４４（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，３Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．６７－２．４６（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．２７（ｍ，１Ｈ）．
実施例３２：１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－エチル－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000146
ステップ１：５－フルオロ－６－ヨード－３Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の４－フルオロ－５－ヨードベンゼン－１，２－ジアミン（３．１７ｇ、１２．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、オルトギ酸トリメチル（２．００ｇ、１８．８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下、７０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、５－フルオロ－６－ヨード－３Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール（２．９ｇ、８８％）を淡褐色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ７Ｈ４ＦＩＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２６２．９４、実測値２６２．９５。
ステップ２：１－エチル－６－フルオロ－５－ヨード－１，３－ベンゾジアゾール
アセトン（１６．５０ｍＬ）中の５－フルオロ－６－ヨード－３Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール（１．１０ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（１．１８ｇ、２０．９９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヨードエタン（０．５０ｍＬ、３．２３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０℃で滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１５：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、１．４ｇの粗生成物を得た。粗生成物を、以下の条件を用いるＰｒｅｐ－アキラル－ＳＦＣによって精製した：カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢ、３＊２５ｃｍ、５ｕｍ、移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％ ２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）、流量：１００ｍＬ／分、勾配：２０％Ｂ；２２０ｎｍ、ＲＴ１：３．７；ＲＴ２：４．３；注入体積：２ｍｌ；ランの数：２０；）。所望の生成物を含有する分画（最後のピークＲＴ２：４．３）を合わせ、濃縮して、１－エチル－６－フルオロ－５－ヨード－１，３－ベンゾジアゾール（０．４４ｇ、３２％）を淡褐色固体として得た。
ステップ３：３－［２－（１－エチル－６－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の３－エチニル－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．１８ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、１－エチル－６－フルオロ－５－ヨード－１，３－ベンゾジアゾール（０．１９ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３８．１３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（２０．６９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（０．２３ｍＬ、２．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、９０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中の６％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮した。粗生成物（２００ｍｇ）を、以下の条件を用いるＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ ５ｕｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：４．３分で２５Ｂから５５Ｂ、２１０／２５４ｎｍ、ＲＴ１：４．０２。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、３－［２－（１－エチル－６－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（６２．９ｍｇ、２３％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２５Ｈ２８ＦＮ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４９４．２２、実測値４９４．２５。Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．４１（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），６．８７－６．４９（ｍ，３Ｈ），６．１９－６．１７（ｍ，１Ｈ），５．７５－５．６５（ｍ，１Ｈ），５．２９－５．２５（ｍ，１Ｈ），４．５０－４．４５（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．０７－３．４４（ｍ，３Ｈ），３．３５－３．２９（ｍ，３Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），２．４７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４５－２．４４（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．２４（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例３３：１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（６－クロロ－１－エチル－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000147
ステップ１：５－クロロ－４－ヨード－２－ニトロアニリン
ＡｃＯＨ（５０．００ｍＬ）中の５－クロロ－２－ニトロアニリン（５．００ｇ、２８．９７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮＩＳ（６．５２ｇ、２８．９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下、５０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、室温にて飽和ＮＨ４ＨＣＯ３（水溶液）（１００ｍＬ）の添加によってクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（６：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、５－クロロ－４－ヨード－２－ニトロアニリン（７．６ｇ、８７％）を淡黄色固体として得た。Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３６（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，２Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ）．
ステップ２：４－クロロ－５－ヨードベンゼン－１，２－ジアミン
ＥｔＯＨ（１００．００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２５．００ｍＬ）中のＦｅ（５．６１ｇ、１００．４６ｍｍｏｌ）および５－クロロ－４－ヨード－２－ニトロアニリン（７．５０ｇ、２５．１３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮＨ４Ｃｌ（６．７２ｇ、１２５．６３ｍｍｏｌ、５．００当量）を添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下、７５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた混合物をＥＡ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、４－クロロ－５－ヨードベンゼン－１，２－ジアミン（６．６ｇ、９７．８３％）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ６Ｈ６ＣｌＩＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２６８．９３、実測値２６８．８５。
ステップ３：５－クロロ－６－ヨード－２－メチル－３Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール
ＡｃＯＨ（４０．００ｍＬ）中の４－クロロ－５－ヨードベンゼン－１，２－ジアミン（３．５０ｇ、１３．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１，１－トリメトキシエタン（３．３３ｍＬ、２６．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下、７５℃で３時間撹拌した。残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でｐＨ７に中和した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、５－クロロ－６－ヨード－２－メチル－３Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール（３．２ｇ、８３％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ８Ｈ６ＣｌＩＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２９２．９３、実測値２９２．９５。
ステップ４：６－クロロ－１－エチル－５－ヨード－２－メチル－１，３－ベンゾジアゾール
アセトン（４０．００ｍＬ）中の５－クロロ－６－ヨード－２－メチル－３Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール（３．２０ｇ、１０．９４ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（３．６８ｇ、６５．５９ｍｍｏｌ）の混合物に、ヨードエタン（１．２８ｍＬ、８．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、３．８ｇの混合物を得た。粗生成物（２ｇ）を、以下の条件を用いるＰｒｅｐ－ＳＦＣによって精製した：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、５＊２５ｃｍ、１０ｕｍ、移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％ ２Ｍ ＮＨ３－ＭＥＯＨ）、流量：２００ｍＬ／分、勾配：５０％Ｂ；２２０ｎｍ、ＲＴ１：５．９９；ＲＴ２：７．７４；注入体積：３ｍｌ；ランの数：１７。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、６－クロロ－１－エチル－５－ヨード－２－メチル－１，３－ベンゾジアゾール（０．８０ｇ、２２％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１０Ｈ１０ＣｌＩＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３２０．９６、実測値３２０．９５。
ステップ５：３－［２－（６－クロロ－１－エチル－２－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
ＤＭＦ（１．５０ｍＬ）中の３－エチニル－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．１５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、６－クロロ－１－エチル－５－ヨード－２－メチル－１，３－ベンゾジアゾール（０．１７ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１７．２４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３１．７７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（０．１９ｍＬ、１．８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、９０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いるＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ ５ｕｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：４．３分で２５Ｂから５０Ｂ、２１０／２５４ｎｍ、ＲＴ１：４．２３。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、３－［２－（６－クロロ－１－エチル－２－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（４４．４ｍｇ、１８．７２％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２６Ｈ３０ＣｌＮ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２９２．９３、実測値２９２．９５。Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９２－７．８４（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．７７－６．５５（ｍ，２Ｈ），６．２２－６．１３（ｍ，１Ｈ），５．７３－５．６５（ｍ，１Ｈ），５．３３－５．２１（ｍ，１Ｈ），４．５８－４．３６（ｍ，１Ｈ），４．３０－４．２０（ｍ，２Ｈ），４．０８－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．６５－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｓ，１Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，３Ｈ），３．００－２．９３（ｍ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例３４：１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（４，６－ジフルオロ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000148
ステップ１：４，６－ジフルオロ－５－ヨード－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，３－ベンゾジアゾール
ＤＭＳＯ（８．００ｍＬ）中の４，６－ジフルオロ－５－ヨード－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール（０．８０ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ（トリフルオロメタンスルホニルメトキシ）メタン（０．９９ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（２．７９ｇ、８．５７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を２４時間撹拌した。反応物を、室温にて水（１０ｍＬ）の添加によってクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＳＦＣによって精製して、４，６－ジフルオロ－５－ヨード－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，３－ベンゾジアゾール（０．３２ｇ、３０％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ９Ｈ４Ｆ５ＩＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３６３．０４、実測値３６３．００。
ステップ２：３－［２－［４，６－ジフルオロ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
ＤＭＦ（１．５０ｍＬ）中の３－エチニル－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．１５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、４，６－ジフルオロ－５－ヨード－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，３－ベンゾジアゾール（０．２０ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３１．７７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１７．２４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（０．１４ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、９０℃で１．５時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ ５ｕｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：４．３分で２５Ｂから５５Ｂ、２１０／２５４ｎｍ、ＲＴ１：４．１２。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、３－［２－［４，６－ジフルオロ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．１０ｇ、３９％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２５Ｈ２４Ｆ５Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５６６．１９、実測値５６６．２０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δ ８．５１（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），６．７５－６．５６（ｍ，３Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４３－５．２７（ｍ，３Ｈ），４．５７－４．３７（ｍ，１Ｈ），４．０８－３．８３（ｍ，２Ｈ），３．７９－３．５３（ｍ，２Ｈ），３．５２－３．３４（ｍ，３Ｈ），２．９８－２．９４（ｍ，３Ｈ），２．５１（ｍ，１Ｈ），２．３３－２．２９（ｍ，１Ｈ）．
実施例３５：１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（４，６－ジフルオロ－２－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000149
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル２－（１，１－ジフルオロエチル）モルホリン－４－カルボキシレート
ＤＭＳＯ（１０．００ｍＬ）中の４，６－ジフルオロ－５－ヨード－２－メチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール（１．００ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロ（トリフルオロメタンスルホニルメトキシ）メタン（１．１８ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３．３２ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を室温で小分けにして添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応物を、室温にて水（１０ｍＬ）の添加によってクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＳＦＣによって精製した：カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＤＣｐａｋ Ｐ４ＶＰ（０２）、３０＊２５０ｍｍ、５ｕｍ、移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％ ２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）、流量：６０ｍＬ／分、勾配：１８％Ｂ；２５４ｎｍ；ＲＴ２：６．２１；注入体積：０．８ｍｌ；ランの数：１５。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、４，６－ジフルオロ－５－ヨード－２－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，３－ベンゾジアゾール（０．４２ｇ、３２％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１０Ｈ６Ｆ５ＩＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３７６．９５、実測値３７７．００。
ステップ２：３－［２－［４，６－ジフルオロ－２－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
ＤＭＦ（１．５０ｍＬ）中の３－エチニル－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．１５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、４，６－ジフルオロ－５－ヨード－２－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，３－ベンゾジアゾール（０．２０ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３１．７７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１７．２４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（０．１４ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、９０℃で１．５時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ ５ｕｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：４．３分で２５Ｂから６０Ｂ、２１０／２５４ｎｍ、ＲＴ１：４．０２。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、３－［２－［４，６－ジフルオロ－２－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．１０ｇ、３７％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２６Ｈ２６Ｆ５Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５８０．２０、実測値５８０．２５。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．７０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），６．８６－６．４９（ｍ，３Ｈ），６．１９－６．１４（ｍ，１Ｈ），５．７１－５．６７（ｍ，１Ｈ），５．４２－５．１９（ｍ，３Ｈ），４．６２－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．０８－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．６５－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．３３－３．２７（ｍ，３Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．５２－２．４８（ｍ，１Ｈ），２．３７－２．２５（ｍ，１Ｈ）．
実施例３６：３－［２－（３－エチル－４－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000150
ステップ１：１－エチル－４－フルオロ－５－ヨード－１，３－ベンゾジアゾールおよび１－エチル－７－フルオロ－６－ヨード－１，３－ベンゾジアゾール
アセトン（２０．００ｍＬ）中の４－フルオロ－５－ヨード－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール（２．００ｇ、７．６３ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（２．５７ｇ、４５．８０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ヨードエタン（１．６７ｇ、１０．６９ｍｍｏｌ）を空気雰囲気下、室温で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いる逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル、移動相、水中のＡＣＮ（１ｇ／ＮＨ４ＨＣＯ３）、３０分で２５％から５５％の勾配、検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、１－エチル－４－フルオロ－５－ヨード－１，３－ベンゾジアゾール（０．８０ｇ、３６％）を黄色固体として、および１－エチル－７－フルオロ－６－ヨード－１，３－ベンゾジアゾール（０．７８ｇ、３５％）を黄色固体として得た。ＰＨ－ＦＮＴ－ＫＩＮ－０３－１４３４－１：ＭＳ ＥＳＩ Ｃ９Ｈ８ＦＩＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２９０．９７、実測値２９０．９９。ＰＨ－ＦＮＴ－ＫＩＮ－０３－１３００－１：ＭＳ ＥＳＩ Ｃ９Ｈ８ＦＩＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２９０．９７、実測値２９０．９５。
ステップ２：３－［２－（３－エチル－４－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の３－エチニル－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．１８ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、１－エチル－７－フルオロ－６－ヨード－１，３－ベンゾジアゾール（０．１９ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２０．６９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｐｐｈ３）Ｃｌ２（４４．３６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（０．２３ｍＬ、２．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、９０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いるＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ Ｃｏｌｕｍｎ、１９＊２５０ｍｍ、５ｕｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：５．８分で２５Ｂから６０Ｂ、２１０／２５４ｎｍ、ＲＴ１：５．５７。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、３－［２－（３－エチル－４－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（８５ｍｇ、３１％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２５Ｈ２８ＦＮ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４９４．２２、実測値４９４．２５。Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４２（ｓ，１Ｈ），７．６４－７．２９（ｍ，３Ｈ），６．９３－６．４６（ｍ，３Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７４－５．６５（ｍ，１Ｈ），５．３３－５．２０（ｍ，１Ｈ），４．６２－４．３０（ｍ，３Ｈ），４．０７－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．６５－３．４１（ｍ，２Ｈ），３．３２－３．２８（ｍ，１Ｈ），３．０３－２．９２（ｍ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．３５－２．３０（ｍ，１Ｈ），１．４７－１．４４（ｍ，３Ｈ）．
実施例３７：３－［２－（１－エチル－６－フルオロ－２－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000151
ステップ１：１－エチル－６－フルオロ－５－ヨード－２－メチル－１，３－ベンゾジアゾール
アセトン（１６．５０ｍＬ）中の５－フルオロ－６－ヨード－２－メチル－３Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール（１．１ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（１．１２ｇ、１９．９２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヨードエタン（０．４８ｍＬ、３．０７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０℃で滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１５：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、１．２９ｇの粗生成物を得た。粗生成物を、以下の条件を用いるＰｒｅｐ－アキラル－ＳＦＣによって精製した：カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢ、３＊２５ｃｍ、５ｕｍ、移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％ ２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）、流量：１００ｍＬ／分、勾配：２０％Ｂ；２２０ｎｍ、ＲＴ１：３．７；ＲＴ２：４．３；注入体積：２ｍｌ；ランの数：２０。所望の生成物を含有する分画（より遅いピークＲＴ２：４．３）を合わせ、濃縮して、１－エチル－６－フルオロ－５－ヨード－２－メチル－１，３－ベンゾジアゾール（０．４８ｇ、３５％）を淡褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ８．０２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）
ステップ２：３－［２－（１－エチル－６－フルオロ－２－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
ＤＭＦ（１．００ｍＬ）中の３－エチニル－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．１０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、１－エチル－６－フルオロ－５－ヨード－２－メチル－１，３－ベンゾジアゾール（０．１４ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２１．１８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１１．４９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（９１．６１ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、９０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を、以下の条件を用いる逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル、移動相、水中のＡＣＮ、ＮＨ４ＨＣＯ３ ０．０１ｍｍｏｌ、２０分で２５％から４０％の勾配、検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮した。粗生成物を、以下の条件を用いるＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製した：カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｐｒｅｐ Ｔ３ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９＊２５０ｍｍ １０ｕ、移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ－－ＨＰＬＣ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：６分で１５Ｂから５０Ｂ、２１０／２５４ｎｍ、ＲＴ１：５．５６。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、３－［２－（１－エチル－６－フルオロ－２－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（３２．８ｍｇ、２１％）を淡黄色固体として得た。ＥＳＩ Ｃ２６Ｈ３０ＦＮ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５０８．２３、実測値５０８．２５。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．７８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３－６．５１（ｍ，３Ｈ），６．１６－５．８８（ｍ，１Ｈ），５．６８－５．４２（ｍ，１Ｈ），５．２５－５．０１（ｍ，１Ｈ），４．４７－４．４３（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１０－３．７３（ｍ，２Ｈ），３．６４－３．４３（ｍ，２Ｈ），３．３７－３．２６（ｍ，３Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，３Ｈ），２．５４（ｓ，４Ｈ），２．３３－２．２８（ｍ，１Ｈ），１．３０－１．２５（ｍ，３Ｈ）．
実施例３８：３－［２－（４－クロロ－１－エチル－２－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000152
ステップ１：３－クロロ－４－ヨード－２－ニトロアニリン
ＡｃＯＨ（５０．００ｍＬ）中の３－クロロ－２－ニトロアニリン（５．００ｇ、２８．９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮＩＳ（６．８４ｇ、３０．４０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた反応物を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）に溶解した。混合物をＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、３－クロロ－４－ヨード－２－ニトロアニリン（８．５０ｇ、９８％）を橙色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ６Ｈ４ＣｌＩＮ２Ｏ２［Ｍ－Ｈ］－についての計算値２９６．８９、２９７．９０、実測値２９７．００、２９９．００。
ステップ２：３－クロロ－４－ヨードベンゼン－１，２－ジアミン
ＥｔＯＨ（１２．００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３．００ｍＬ）中の３－クロロ－４－ヨード－２－ニトロアニリン（１．００ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｆｅ（０．７５ｇ、１３．４３ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（０．９０ｇ、１６．７５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を７５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を室温まで冷ました。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＨ（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を水（２０ｍＬ）に溶解し、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、３－クロロ－４－ヨードベンゼン－１，２－ジアミン（０．７９ｇ、８７％）を褐色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ６Ｈ６ＣｌＩＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２６８．９３、２７０．９３、実測値２６８．８５、２７０．８５。
ステップ３：３－クロロ－４－ヨードベンゼン－１，２－ジアミン
ＭｅＯＨ（１０．００ｍＬ）中の３－クロロ－４－ヨードベンゼン－１，２－ジアミン（０．７９ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，１，１－トリメトキシエタン（０．５３ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を７０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を室温まで冷ました。残渣を、ＰＥ中のＥＡ（０－７０％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、４－クロロ－５－ヨード－２－メチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール（０．６７ｇ、７７％）を褐色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ８Ｈ６ＣｌＩＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２９２．９３、２９４．９３、実測値２９２．８０、２９４．８０。
ステップ４：４－クロロ－１－エチル－５－ヨード－２－メチル－１，３－ベンゾジアゾール
アセトン（６．００ｍＬ）中の４－クロロ－５－ヨード－２－メチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール（０．５２ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヨウ化エチル（０．４２ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（０．５０ｇ、８．８８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中の３％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、４－クロロ－１－エチル－５－ヨード－２－メチル－１，３－ベンゾジアゾール（０．２３ｇ、４０％）をオフホワイトの固体として得た。ＤＣＭ中の４％ＭｅＯＨも溶出した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、７－クロロ－１－エチル－６－ヨード－２－メチル－１，３－ベンゾジアゾール（０．１１ｍｇ、１９％）を黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１０Ｈ１０ＣｌＩＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３２０．９６、３２２．９６、実測値３２０．８５、３２２．８５。
ステップ５：３－［２－（４－クロロ－１－エチル－２－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
ＤＭＦ（３．００ｍＬ）中の３－エチニル－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．１３ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）および４－クロロ－１－エチル－５－ヨード－２－メチル－１，３－ベンゾジアゾール（０．１５ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２７．５４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１４．９４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１２ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、９０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（０－６．０％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮した。粗生成物（０．１５ｇ）を、以下の条件を用いるＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ ５ｕｍ １０ｎｍ、移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：４．３分で２０Ｂから５０Ｂ、２１０／２５４ｎｍ、ＲＴ１：４．０２分。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、３－［２－（４－クロロ－１－エチル－２－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（４９．３０ｍｇ、２３％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２６Ｈ３０ＣｌＮ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５２４．２２、５２６．２１、実測値５２４．１５．５２６．１５。Ｈ－ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８１－７．４１（ｍ，３Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２９－５．２５（ｍ，１Ｈ），４．６１－４．２１（ｍ，３Ｈ），３．９８－３．９４（ｍ，４Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，３Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，３Ｈ），２．６３－２．５９（ｍ，４Ｈ），２．３３－．２．３０（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例３９：３－（２－［１－エチル－２－メチルイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル］エチニル）－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000153
ステップ１：５－ブロモ－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン
ＡｃＯＨ（３０．００ｍＬ）中の６－ブロモピリジン－２，３－ジアミン（２．７０ｇ、１４．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１，１－トリメトキシエタン（３．７８ｍＬ、３１．４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下、１００℃で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でｐＨ７に中和した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、５－ブロモ－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン（２．４ｇ、７８％）を橙色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ７Ｈ６ＢｒＮ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２１１．９７、実測値２１１．９０。
ステップ２：５－ブロモ－１－エチル－２－メチルイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン
アセトン（２５．００ｍＬ）中の５－ブロモ－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン（２．４０ｇ、１１．３２ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（３．８１ｇ、６７．９１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ヨードエタン（１．２７ｍＬ、８．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下、室温で２時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（１：２）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、５－ブロモ－１－エチル－２－メチルイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン（０．７７ｇ、２８％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ９Ｈ１０ＢｒＮ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２４０．０１、実測値２４０．０５。
ステップ３：１－エチル－２－メチル－５－［２－（トリメチルシリル）エチニル］イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン
ＤＭＦ（１０．００ｍＬ）中の５－ブロモ－１－エチル－２－メチルイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン（０．７２ｇ、３．００ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアセチレン（０．８６ｍＬ、８．７８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．１１ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．２１ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（１．３０ｍＬ、１２．８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、９０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、１－エチル－２－メチル－５－［２－（トリメチルシリル）エチニル］イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン（０．７０ｇ、９０％）を褐色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１４Ｈ１９Ｎ３Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２５８．１３、実測値２５８．２０。
ステップ４：１－エチル－５－エチニル－２－メチルイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン
ＴＨＦ（１０．００ｍＬ）中の１－エチル－２－メチル－５－［２－（トリメチルシリル）エチニル］イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン（０．７０ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＢＡＦ（４．０６ｍＬ、４．０６ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、０℃で滴下した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、１－エチル－５－エチニル－２－メチルイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン（０．３４ｇ、６７％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１１Ｈ１１Ｎ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値１８６．１０、実測値１８６．２５。
ステップ５：３－（２－［１－エチル－２－メチルイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル］エチニル）－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
ＤＭＦ（１．５０ｍＬ）中の３－ヨード－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．１５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、１－エチル－５－エチニル－２－メチルイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン（０．１３ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１３．１９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２４．３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（０．１４ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、９０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いるＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ Ｃｏｌｕｍｎ、１９＊２５０ｍｍ、５ｕｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：５．８分で３５Ｂから６０Ｂ、２１０／２５４ｎｍ、ＲＴ１：５．５６。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、３－（２－［１－エチル－２－メチルイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル］エチニル）－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（４３．７ｍｇ、２５％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２５Ｈ３０Ｎ８Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４９１．２４、実測値４９１．２５。Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４－７．４８（ｍ，２Ｈ），６．９０－６．５２（ｍ，３Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２９－５．２５（ｍ，１Ｈ），４．６０－４．３２（ｍ，１Ｈ），４．３３－４．２４（ｍ，２Ｈ），４．０９－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．６６－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．３２－３．２７（ｍ，１Ｈ），２．９９－２．９４（ｍ，３Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．５５－２．５２（ｍ，３Ｈ），２．３４－２．３０（ｍ，１Ｈ），１．４２－１．１８（ｍ，３Ｈ）．
実施例４０：３－［２－（６－フルオロ－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000154
ステップ１：６－フルオロ－５－ヨード－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール
アセトン中の５－フルオロ－６－ヨード－３Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール（０．１ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（０．１１ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ヨウ化メチル（０．０４ｍＬ）を窒素雰囲気下、０℃で滴下した。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で２０分間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、粗生成物を得た。粗生成物を、以下の条件を用いるＰｒｅｐ－ＳＦＣによって精製した：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＦ、３０＊２５０ｍｍ、５ｕｍ、移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ（０．５％ ２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）－ＨＰＬＣ、流量：８０ｍＬ／分、勾配：４０％Ｂ；２２０ｎｍ、ＲＴ１：３．８；ＲＴ２：４．５９；注入体積：１ｍｌ；ランの数：４０。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、６－フルオロ－５－ヨード－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール（０．４４ｇ、４１％）を白色固体として得た。ＥＳＩ Ｃ８Ｈ６ＦＩＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２７７、実測値２７７。
ステップ２：３－［２－（６－フルオロ－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の３－エチニル－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．１５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、６－フルオロ－５－ヨード－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール（０．１５ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３１．７７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１７．２４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌｖ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（０．１４ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、９０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮した。粗生成物を、以下の条件を用いるＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ ５ｕｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：４．３分で２０Ｂから５０Ｂ、２１０／２５４ｎｍ、ＲＴ１：４．２３。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、３－［２－（６－フルオロ－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（４３．６ｍｇ、２０％）を白色固体として得た。ＥＳＩ Ｃ２４Ｈ２６ＦＮ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４８０．２１、実測値４８０．１５。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３０（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），６．８４－６．５０（ｍ，３Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７３－５．６３（ｍ，１Ｈ），５．２７－５．２３（ｍ，１Ｈ），４．４９－４．４２（ｍ，１Ｈ），４．１６－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８６－３．８０（ｍ，６Ｈ），３．６５－３．３６（ｍ，３Ｈ），２．９５－２．７３（ｍ，４Ｈ），２．４１－２．１５（ｍ，１Ｈ）．
実施例４１：３－［２－（４－フルオロ－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000155
ステップ１：４－フルオロ－５－ヨード－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール
ＭｅＯＨ（５０．００ｍＬ）中の３－フルオロ－４－ヨードベンゼン－１，２－ジアミン（５．００ｇ、１９．８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、オルトギ酸トリメチル（３．１６ｇ、２９．７８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温で滴下した。反応混合物を窒素雰囲気下、７０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、４－フルオロ－５－ヨード－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール（４．６ｇ、８８％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ７Ｈ４ＦＩＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２６２．９４、実測値２６３．００。
ステップ２：４－フルオロ－５－ヨード－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾールおよび７－フルオロ－６－ヨード－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール
アセトン（３５．００ｍＬ）中の４－フルオロ－５－ヨード－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール（３．５０ｇ、１３．３６ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（４．５０ｇ、８０．２１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＣＨ３Ｉ（１．１６ｍＬ、８．２０ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。反応混合物を室温で４０分間撹拌した。得られた混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いる逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル、移動相、水中のＡＣＮ（ＮＨ４ＨＣＯ３ １ｇ／Ｌ）、３０分で２０％から５０％の勾配、検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、４－フルオロ－５－ヨード－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール（１．６ｇ、４３％）をオフホワイトの固体として、および７－フルオロ－６－ヨード－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール（１．５７ｇ、４２％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ８Ｈ６ＦＩＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２７６．９６、実測値２７７．００。
ステップ３：３－［２－（４－フルオロ－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の３－エチニル－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．１５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および４－フルオロ－５－ヨード－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール（０．１６ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１７．２４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３１．７７ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（１３７．４１ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、９０℃で１時間撹拌した。混合物を室温まで冷まし、減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、約１１０ｍｇの生成物を得、これを以下の条件を用いるＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによってさらに精製し、精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ ５ｕｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：５．８分で３０Ｂから６０Ｂ、２１０／２５４ｎｍ、ＲＴ１：５．５６。所望の生成物を含有する分画を濃縮して、３－［２－（４－フルオロ－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（５４．７ｍｇ、２５％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２４Ｈ２６ＦＮ７Ｏ３についての計算値４７９．２１、実測値４８０．１０。Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３２（ｓ，１Ｈ），７．５３－７．３６（ｍ，３Ｈ），６．７６－６．５６（ｍ，３Ｈ），６．２０－６．１４（ｍ，１Ｈ），５．７１－５．６７（ｍ，１Ｈ），５．３１－５．２０（ｍ，１Ｈ），４．５４－４．３０（ｍ，１Ｈ），４．０４－３．５９（ｍ，５Ｈ），３．５０－３．４５（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，３Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），２．５２－２．４７（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．３６（ｍ，１Ｈ）．
実施例４２：３－［２－（２－シクロプロピル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000156
ステップ１：５－ブロモ－２－シクロプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール
ＨＣｌ（Ｈ２Ｏ中で３．００Ｍ、１０．００ｍＬ）中の４－ブロモベンゼン－１，２－ジアミン（１．００ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）の混合物に、シクロプロパンカルボン酸（３．２２ｇ、３７．４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下、９０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を、ＮａＯＨでｐＨ７に中和した。混合物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ中のＥＡ（３：２）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、減圧下で濃縮して、５－ブロモ－２－シクロプロピル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール（１．２８ｇ、１００％）を黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１０Ｈ９ＢｒＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２３６．９９、２３８．９９、実測値２３６．９０、２３８．９０。
ステップ２：２－シクロプロピル－５－（（トリメチルシリル）エチニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール
ＤＭＦ（１０．００ｍＬ）中の５－ブロモ－２－シクロプロピル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール（１．３２ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリメチルシリルアセチレン（１．６４ｇ、１６．７１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．３９ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．２１ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．６９ｇ、１６．７０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を窒素で３回脱気し、８５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ中のＥＡ（５：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、減圧下で濃縮して、２－シクロプロピル－５－［２－（トリメチルシリル）エチニル］－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール（１．０５ｇ、７４％）を黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１５Ｈ１８Ｎ２Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２５５．１２、実測値２５５．１５。
ステップ３：２－シクロプロピル－５－エチニル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール
ＴＨＦ（１０．００ｍＬ）中の２－シクロプロピル－５－［２－（トリメチルシリル）エチニル］－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール（１．０５ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＢＡＦ（１．６２ｇ、６．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ中のＥＡ（５：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、減圧下で濃縮して、２－シクロプロピル－５－エチニル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール（０．６０ｇ、７９％）を褐色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１２Ｈ１０Ｎ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値１８３．０８、実測値１８３．００。
ステップ４：３－［２－（２－シクロプロピル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の３－ヨード－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．２５ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）および２－シクロプロピル－５－エチニル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール（０．１１ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４０．５０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２１．９８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１８ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、９０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いるＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ ５ｕｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：５．８分で２５Ｂから６５Ｂ、２１０／２５４ｎｍ、ＲＴ１：５．５６分。所望の生成物を含有する分画を合わせ、減圧下で濃縮して、３－［２－（２－シクロプロピル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（４４．２０ｍｇ、１５％）を白色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２６Ｈ２９Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４８８．２３、実測値４８８．１５。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．５０（ｓ，１Ｈ），７．８５－７．１４（ｍ，４Ｈ），６．９４－６．４３（ｍ，３Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２７－５．２４（ｍ，１Ｈ），４．４９－４．４５（ｍ，１Ｈ），４．０３－４．００（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．６９－５．６５（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．４６（ｍ，１Ｈ），３．３２－３．２８（ｍ，３Ｈ），２．９６－２．９０（ｍ，３Ｈ），２．６３－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．３１－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．１３－２．０９（ｍ，１Ｈ），１．１２－０．９０（ｍ，４Ｈ）．
実施例４３：３－［２－（２－シクロプロピル－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000157
ステップ１：２－シクロプロピル－５－ヨード－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール
ＤＭＦ（１０．００ｍＬ）中のＨＡＴＵ（４．６０ｇ、１２．０９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３．１３ｇ、２４．１８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、シクロプロパンカルボン酸（０．７６ｇ、８．８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。上記混合物に、４－ヨード－Ｎ１－メチルベンゼン－１，２－ジアミン（２．００ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。最終反応混合物に５０ｍｌのＨ２Ｏを添加した。得られた混合物を５×３０ｍＬのＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣にＡｃＯＨ（２０．００ｍＬ）を添加した。得られた混合物を８０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ８に塩基性化し、ＥＡ（４×１５０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ中のＥＡ（０－５０％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、２－シクロプロピル－５－ヨード－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール（２．１ｇ、８７％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１２Ｈ１２ＩＮ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２９９．００、実測値２９８．９０。
ステップ２：３－［２－（２－シクロプロピル－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の２－シクロプロピル－５－ヨード－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール（０．１１ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および３－エチニル－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．１０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＣｕＩ（１１．４９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２１．１８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、８０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（０－１０％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、粗製物を得た。粗製物を、以下の条件を用いる逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した：カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９ｘ１５０ｍｍ ５ｕｍ １０ｎｍ、移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：６分で２０Ｂから３０Ｂ、２１０／２５４ｎｍ、ＲＴ１：５．５８。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、３－［２－（２－シクロプロピル－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（４７．４ｍｇ、３１％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２７Ｈ３１Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５０１．２５、実測値５０２．１５。Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．７４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．２６（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．７１－６．４６（ｍ，２Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３９－５．１２（ｍ，１Ｈ），４．４７－４．３９（ｍ，１Ｈ），４．１３－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．９３－３．８５（ｍ，４Ｈ），３．７７－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．５２（ｍ，２Ｈ），３．３３－３．２８（ｍ，３Ｈ），２．９７－２．９２（ｍ，３Ｈ），２．３５－２．３２（ｍ，２Ｈ），１．２１－１．０２（ｍ，４Ｈ）．
実施例４４：１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－３－［２－（３－メチル－１，２－ベンゾオキサゾール－６－イル）エチニル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000158
ＤＭＦ（２．５０ｍＬ）中の３－エチニル－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．２３ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、６－ブロモ－３－メチル－１，２－ベンゾオキサゾール（０．２２ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４８．７２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（２６．４４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（０．２９ｍＬ、２．８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、９０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中の６％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮した。粗生成物（１５０ｍｇ）を、以下の条件を用いるＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ ５ｕｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：５．８分で３０Ｂから６０Ｂ、２１０／２５４ｎｍ、ＲＴ１：５．５６。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－３－［２－（３－メチル－１，２－ベンゾオキサゾール－６－イル）エチニル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（４４．９ｍｇ、１３％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２４Ｈ２６Ｎ６Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４６３．２０、実測値４６３．２０。Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．０４－７．９０（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９－７．２３（ｍ，１Ｈ），６．９４－６．４２（ｍ，３Ｈ），６．１９－６．２５（ｍ，１Ｈ），５．７１－５．６７（ｍ，１Ｈ），５．２６－５．２３（ｍ，１Ｈ），４．５６－４．３３（ｍ，１Ｈ），４．０６－３．６７（ｍ，２Ｈ），３．６４－３．３９（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．９７－２．９０（ｍ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．４５－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．２６（ｍ，１Ｈ）．
実施例４５：３－［２－（２－シクロプロピル－１－エチル－４，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000159
ステップ１：２－シクロプロピル－１－エチル－４，６－ジフルオロ－５－ヨード－１，３－ベンゾジアゾールおよび２－シクロプロピル－１－エチル－５，７－ジフルオロ－６－ヨード－１，３－ベンゾジアゾール
ＤＭＦ（１５．００ｍＬ）中の２－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－５－ヨード－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール（１．５０ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（１．４６ｇ、９．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（４．５８ｇ、１４．０６ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。反応混合物を室温で４５分間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いる逆相クロマトグラフィーによって精製した：カラム：Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ Ｃ１８、２０－４０ｕｍ、３００ｇ、移動相Ａ：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量５０ｍＬ／分、勾配（Ｂ％）：４０分以内で５％～４５％、検出器：ＵＶ ２５４＆２２０ｎｍ。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、２－シクロプロピル－１－エチル－４，６－ジフルオロ－５－ヨード－１，３－ベンゾジアゾール（０．５０ｇ、３１％）を淡黄色固体として、および２－シクロプロピル－１－エチル－５，７－ジフルオロ－６－ヨード－１，３－ベンゾジアゾール（０．３７ｇ、２３％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ９Ｈ９Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３４８．９９、実測値３４８．８５。
ステップ２：３－［２－（２－シクロプロピル－１－エチル－４，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の２－シクロプロピル－１－エチル－４，６－ジフルオロ－５－ヨード－１，３－ベンゾジアゾール（０．２１ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、３－エチニル－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．１４ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２２．９８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４２．３４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（０．１８ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、９０℃で１．５時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いる逆相クロマトグラフィーによって精製した：カラム：Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ Ｃ１８、２０－４０ｕｍ、４０ｇ、移動相Ａ：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量４０ｍＬ／分、勾配（Ｂ％）：４５分以内で５％－４５％、検出器：ＵＶ ２５４＆２２０ｎｍ。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、３－［２－（２－シクロプロピル－１－エチル－４，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（８４．１ｍｇ、２５％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２８Ｈ３１Ｆ２Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５５２．２５、実測値５５２．２５。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δ ７．６６－７．５２（ｍ，２Ｈ），６．８３－６．５２（ｍ，３Ｈ），６．１９－６．１５（ｍ，１Ｈ），５．７１－５．６８（ｍ，１Ｈ），５．３０－５．２７（ｍ，１Ｈ），４．５８－４．３２（ｍ，３Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６６－３．４１（ｍ，２Ｈ），３．３４－３．２６（ｍ，４Ｈ），２．９９－２．９５（ｍ，３Ｈ），２．３０－２．２５（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１６－１．０３（ｍ，４Ｈ）．
実施例４６：３－［２－［４，６－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000160
ステップ１：４，６－ジフルオロ－５－ヨード－２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール
トリフルオロ酢酸（５５ｍＬ）中の３，５－ジフルオロ－４－ヨードベンゼン－１，２－ジアミン（５．５０ｇ、２０．３７ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃で３０分間撹拌した。反応液を飽和ＮａＨＣＯ３と混合して、０℃での塩基性溶液とする。得られた混合物をチオ硫酸ナトリウム（５５０．０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（３×５００．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いる逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した：カラム：Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ Ｃ１８、２０－４０ｕｍ、４０ｇ、移動相Ａ：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：４０ｍＬ／分、勾配（Ｂ％）：５分間０％保持，４０分以内で５％－６０％；５分間６０％保持、２０分以内で６０％～９５％、５分間９５％保持、検出器：ＵＶ ２５４＆２１０ｎｍ；ＲＴ：４５分）。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、４，６－ジフルオロ－５－ヨード－２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール（１．３ｇ、１８％）を淡黄色固体として得た。ＥＳＩ Ｃ８Ｈ２Ｆ５ＩＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３４８．９２、実測値３４８．９５。
ステップ２：４，６－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）－５－［２－（トリメチルシリル）エチニル］－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール
ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の４，６－ジフルオロ－５－ヨード－２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール（１．００ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリメチルシリルアセチレン（０．８５ｇ、８．６２ｍｍｏｌ）、塩化パラジウム；ビス（トリフェニルホスフィン）（０．２０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１１ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．８７ｇ、８．６２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、９０℃で２時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後、得られた混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ中の１８％ＥＡで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、４，６－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）－５－［２－（トリメチルシリル）エチニル］－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール（０．４０ｇ、４４％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１３Ｈ１１Ｆ５Ｎ２Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３１９．０６、実測値３１８．９５。
ステップ３：５－エチニル－４，６－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の４，６－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）－５－［２－（トリメチルシリル）エチニル］－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール（０．３８ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中で１．０Ｍ、１．８０ｍＬ、１．８０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物をチオ硫酸ナトリウム（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、Ｈ２Ｏ中のＡＣＮ（０～３４％）で溶出するＣａｒｂｏｎ１８ゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、５－エチニル－４，６－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール（０．２１ｇ、７１％）を褐色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１０Ｈ３Ｆ５Ｎ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２４７．０２、実測値２４７．１４。
ステップ４：３－［２－［４，６－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
ＤＭＦ（１．３ｍＬ）中の５－エチニル－４，６－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール（８８．６６ｍｇ）および３－ヨード－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．１３ｇ）の撹拌混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２１．０６ｍｇ）、ＣｕＩ（１１．４ｍｇ）およびＴＥＡ（９１ｍｇ）を添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、９０℃で１．５時間撹拌した。得られた混合物を、以下の条件を用いる逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル、移動相、水中のＡＣＮ、３０分で５％から３０％の勾配、検出器、ＵＶ ２１０ｎｍ。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮した。粗生成物を、以下の条件を用いるＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ ５ｕｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：４．３分で３０Ｂから６０Ｂ、２１０／２５４ｎｍ、ＲＴ１：４．２３。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、３－［２－［４，６－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（７２ｍｇ、４３％）を白色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２４Ｈ２２Ｆ５Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５５２．１７、実測値５５２．４８。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．８８（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｂｒｓ，２Ｈ），６．７６－６．５９（ｍ，３Ｈ），６．１９－６．１４（ｍ，１Ｈ），５．７１－５．６６（ｍ，１Ｈ），５．３０－５．２５（ｍ，１Ｈ），４．４８－４．４４（ｍ，１Ｈ），３．９９－３．９６（ｍ，２Ｈ），３．５９－３．４４（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．６７－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．２８（ｍ，１Ｈ）．
実施例４７：３－［２－［１－（ジフルオロメチル）－４，６－ジフルオロ－２－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000161
ステップ１：Ｎ－シクロプロピル－４－ヨード－２－ニトロアニリン
Ｅｔ３Ｎ（１４．５８ｍＬ、１４４．０５ｍｍｏｌ）中の１－フルオロ－４－ヨード－２－ニトロベンゼン（５．００ｇ、１８．７２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、アミノシクロプロパン（５．３５ｇ、９３．６３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を窒素雰囲気下、８０℃で４時間撹拌した。得られた混合物を冷やした。次いで、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、減圧下で濃縮して、Ｎ－シクロプロピル－４－ヨード－２－ニトロアニリン（５．８０ｇ、粗製）を褐色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ９Ｈ９ＩＮ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３０４．９７、実測値３０４．９０。
ステップ２：Ｎ１－シクロプロピル－４－ヨードベンゼン－１，２－ジアミン
ＥｔＯＨ（５０．００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０．００ｍＬ）中の鉄（５．５１ｇ、９８．６５ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（５．６５ｍＬ、９４．１４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｎ－シクロプロピル－４－ヨード－２－ニトロアニリン（６．００ｇ、１９．７３ｍｍｏｌ）を７０℃で添加した。得られた反応物を７０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を冷やした。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＥＡ（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた混合物に水（５０ｍＬ）を添加し、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ中のＥＡ（２０－５０％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、減圧下で濃縮して、Ｎ１－シクロプロピル－４－ヨードベンゼン－１，２－ジアミン（３．９０ｇ、７２％）を褐色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ９Ｈ１１ＩＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２７５．１１、実測値２７５．０５。
ステップ３：１－シクロプロピル－５－ヨード－２－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾジアゾール
ＴＦＡ（１５．００ｍＬ）中のＮ１－シクロプロピル－４－ヨードベンゼン－１，２－ジアミン（２．００ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）の溶液を、７０℃で３時間撹拌した。得られた溶液を冷やし、減圧下で濃縮した。残渣をＥＡ（３０ｍＬ）でクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ＞７に塩基性化した。混合物をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ中のＥＡ（０－２０％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、１－シクロプロピル－５－ヨード－２－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾジアゾール（０．６０ｇ、２３％）を白色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１１Ｈ８Ｆ３ＩＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３５２．９７、実測値３５２．９５。
ステップ４：３－［２－［１－（ジフルオロメチル）－４，６－ジフルオロ－２－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
ＤＭＦ（３．００ｍＬ）中の３－エチニル－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．１５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の混合物に、１－シクロプロピル－５－ヨード－２－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾジアゾール（０．１６ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３１．７７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１７．２４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１３７．４１ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、９０℃で２時間撹拌した。残渣を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（０－５％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、粗生成物を得た。次いで、粗生成物を、以下の条件を用いるＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによってさらに精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ ５ｕｍ、移動相Ａ：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：５．８分で３５％Ｂから７０％Ｂ、２１０／２５４ｎｍ。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、３－［２－［１－シクロプロピル－２－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（５１ｍｇ、２２％）を白色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２７Ｈ２８Ｆ３Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５５６．２２、実測値５５６．２０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δ ８．０９（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９２－６．９６（ｍ，３Ｈ），６．１７－６．１４（ｍ，１Ｈ），５．６９－５．６７（ｍ，１Ｈ），５．３０－５．１９（ｍ，１Ｈ），４．５７－４．５２（ｍ，１Ｈ），３．９１－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．７８－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．６７－３．５８（ｍ，２Ｈ），３．５３－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．３２－３．２８（ｍ，３Ｈ），２．９８－２．９２（ｍ，３Ｈ），２．４９－２．４５（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．２４（ｍ，１Ｈ），１．３１－１．１２（ｍ，４Ｈ）．
実施例４８：３－（２－［３－エチル－２－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル］エチニル）－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000162
ステップ１：６－ブロモ－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン
ＡｃＯＨ（１０．００ｍＬ）中の６－ブロモピリジン－３，４－ジアミン（１．００ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，１，１－トリメトキシエタン（１．３６ｍＬ、１０．６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下、７０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でｐＨ７に中和した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、６－ブロモ－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン（０．８６ｇ、７５％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ７Ｈ６ＢｒＮ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２１１．９７、実測値２１２．００。
ステップ２：６－ブロモ－３－エチル－２－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン
アセトン（２０．００ｍＬ）中の６－ブロモ－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン（０．８５ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（１．３５ｇ、２４．０６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ヨウ化エチル（０．４５ｍＬ、５．６３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。得られた混合物をアルゴン雰囲気下、室温で２時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、６－ブロモ－３－エチル－２－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン（０．３２ｇ、３３％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５０（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ３：３－（２－［３－エチル－２－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル］エチニル）－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
ＤＭＦ（１．００ｍＬ）中の３－エチニル－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．１８ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、６－ブロモ－３－エチル－２－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン（０．１６ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２０．６９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３８．１３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（０．２４ｍＬ、１．７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、９０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いるＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ ５μｍ １０ｎｍ、移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：６分で４２Ｂから５６Ｂ、２１０／２５４ｎｍ；ＲＴ：５．５６分。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、３－（２－［３－エチル－２－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル］エチニル）－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（５５．３ｍｇ、２０％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２５Ｈ３０Ｎ８Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４９１．２４、実測値４９１．１５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．００（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．０１－６．４６（ｍ，３Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３４－５．２０（ｍ，１Ｈ），４．６５－４．２５（ｍ，３Ｈ），４．０９－３．４７（ｍ，５Ｈ），３．４８－３．４２（ｍ，３Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．３７－２．２５（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例４９：３－［２－（２－アミノ－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000163
ステップ１：５－ヨード－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－２－アミン
ＭｅＯＨ（６．００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（６．００ｍＬ）中の４－ヨード－Ｎ１－メチルベンゼン－１，２－ジアミン（０．６０ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、臭化シアン（０．６０ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３固体でｐＨ８に塩基性化した。水層をＥＡ（３×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（０－５％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、減圧下で濃縮して、５－ヨード－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－２－アミン（０．２５ｇ、３８％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ８Ｈ８ＩＮ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２７３．９８、実測値２７４．００。
ステップ２：３－［２－（２－アミノ－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド；ギ酸
ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の３－エチニル－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．１３ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、５－ヨード－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－２－アミン（０．１３ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２７．５４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１４．９４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（０．１２ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、９０℃で１．５時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（０－５．０％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、粗生成物を得た。次いで、粗生成物を、以下の条件を用いるＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによってさらに精製した：カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ ５μｍ １０ｎｍ、移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：６分で３０％Ｂから５０％Ｂ、２１０／２５４ｎｍ；ＲＴ：５．５６分。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、３－［２－（２－アミノ－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド；ギ酸（３０．７ｍｇ、１５％）を白色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２４Ｈ２８Ｎ８Ｏ３［Ｍ＋Ｈ－ＦＡ］＋についての計算値４７７．２４、実測値４７７．２５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１４（ｂｒｓ．１Ｈ），７．４１－７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１８－７．０９（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｍ，２Ｈ），６．６６－６．５６（ｍ，２Ｈ），６．１９－６．１５（ｍ，１Ｈ），５．７０－５．６８（ｍ，１Ｈ），５．２６－５．２０（ｍ，１Ｈ），４．５６－４．３６（ｍ，１Ｈ），４．０５－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．６３－３．４２（ｍ，５Ｈ），３．３１－３．２７（ｍ，３Ｈ），２．９６－２．９３（ｍ，３Ｈ），２．３４－２．２８（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．４５（ｍ，１Ｈ）．
実施例５０：３－［２－（２－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000164
ステップ１：２－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－５－ヨード－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール
アセトン（６０．００ｍＬ）中の２－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－５－ヨード－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール（１．２０ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（１．０５ｇ、１８．７５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＭｅＩ（１．０６ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を室温にて水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いる逆相フラッシュによって精製した：カラム：Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ Ｃ１８、２０－３５μｍ、３３０ｇ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：８５ｍＬ／分、勾配：４５分以内で０％－４５％、検出器：ＵＶ ２５４＆２２０ｎｍ；ＲＴ：４５分。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、２－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－５－ヨード－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール（０．３３ｇ、２６％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１１Ｈ９Ｆ２ＩＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３３４．９８、実測値３３５．００。
ステップ２：３－［２－（２－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の２－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－５－ヨード－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール（０．１４ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、３－エチニル－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．１０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１５．３９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２８．３６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１２ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、９０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いる逆相クロマトグラフィーによって精製した：カラム：Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ Ｃ１８、２０－４０μｍ、４０ｇ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：４０ｍＬ／分、勾配：４０分以内で２０％～５０％、検出器：２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ：３０分。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、３－［２－（２－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（６１．３ｍｇ、２８％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２７Ｈ２９Ｆ２Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５３８．２３、実測値５３８．３０；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．５７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），６．８４－６．５４（ｍ，３Ｈ），６．１８－６．１７（ｍ，１Ｈ），５．６９－５．６５（ｍ，１Ｈ），５．２８－５．２６（ｍ，１Ｈ），４．５８－４．３０（ｍ，１Ｈ），４．０４－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９１－３．５７（ｍ，５Ｈ），３．４９－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ），２．９７－２．９４（ｍ，３Ｈ），２．６８－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．３１－２．２４（ｍ，２Ｈ），１．２３－１．０２（ｍ，４Ｈ）．
実施例５１：１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（２－シクロプロピル－４－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000165
ステップ１：Ｎ－（６－アミノ－２－フルオロ－３－ヨードフェニル）シクロプロパンカルボキサミド
ＤＭＦ（７．００ｍＬ）中の３－フルオロ－４－ヨードベンゼン－１，２－ジアミン（１．００ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２．２６ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２．０７ｍＬ、１１．８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＭＦ（３．００ｍＬ）中のシクロプロパンカルボン酸（０．１７ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温で滴下した。反応混合物を１６時間撹拌した。得られた混合物を水（８０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×６０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（２／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、Ｎ－（６－アミノ－２－フルオロ－３－ヨードフェニル）シクロプロパンカルボキサミド（０．６３ｇ、５０％）を褐色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１０Ｈ１０ＦＩＮ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３２０．９８、実測値３２１．０５。
ステップ２：２－シクロプロピル－４－フルオロ－５－ヨード－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール
ＡｃＯＨ（６．００ｍＬ）中のＮ－（６－アミノ－２－フルオロ－３－ヨードフェニル）シクロプロパンカルボキサミド（０．６３ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下、７０℃で５時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でｐＨ８に中和した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、２－シクロプロピル－４－フルオロ－５－ヨード－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０．４１ｇ、６９％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１０Ｈ８ＦＩＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３０２．９７、実測値３０２．９５。
ステップ３：２－シクロプロピル－４－フルオロ－５－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール
アセトン（５．００ｍＬ）中の２－シクロプロピル－４－フルオロ－５－ヨード－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０．３８ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（０．４２ｇ、７．５５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ヨウ化メチル（０．２５ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０℃で滴下した。反応混合物を室温で４０分間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いる逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル、移動相Ａ、水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；２０分で３０Ｂから６０Ｂの勾配、検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、２－シクロプロピル－４－フルオロ－５－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０．１４ｇ、３５％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１１Ｈ１０ＦＩＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３１６．９９、実測値３１６．９５。
ステップ４：１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（２－シクロプロピル－４－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
ＤＭＦ（１．５０ｍＬ）中の３－エチニル－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．１３ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、２－シクロプロピル－４－フルオロ－５－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０．１２ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１４．８３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２７．３２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（０．１６ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、９０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いるＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９ｘ１５０ｍｍ ５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：５．８分で３０Ｂから６０Ｂ、２１０／２５４ｎｍ；ＲＴ：５．５６分。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（２－シクロプロピル－４－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（３９．４ｍｇ、２０％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２７Ｈ３０ＦＮ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５２０．５８、実測値５２０．２５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４４－７．３８（ｍ，３Ｈ），６．８４－６．７１（ｍ，３Ｈ），６．１９－６．１５（ｍ，１Ｈ），５．７０－５．６８（ｍ，１Ｈ），５．２９－５．２１（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝５４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０７－３．９８（ｍ，１Ｈ），３．９１－３．８７（ｍ，４Ｈ），３．６６－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．３２－３．３０（ｍ，３Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），２．３３－２．２８（ｍ，３Ｈ），１．１７－１．１１（ｍ，４Ｈ）．
実施例５２：１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）－３－［２－（キノリン－７－イル）エチニル］ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000166
ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の７－ヨードキノリン（０．１ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、３－エチニル－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．１３ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１４．９３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２７．５２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（０．１２ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、７０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いる逆相クロマトグラフィーによって精製した：カラム：Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ Ｃ１８、２０－４０μｍ、４０ｇ、移動相Ａ：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：４０ｍＬ／分、勾配：３０分以内で１５％－４０％、検出器：ＵＶ ２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ：３０分。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）－３－［２－（キノリン－７－イル）エチニル］ピラゾール－４－カルボキサミド（０．１０ｇ、４７％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２５Ｈ２６Ｎ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４５９．２１、実測値４５９．２０；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９８（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４６－８．３７（ｍ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．８０－６．４８（ｍ，２Ｈ），６．１８－６．１５（ｍ，１Ｈ），５．７３－５．６８（ｍ，１Ｈ），５．３０－５．２１（ｍ，１Ｈ），４．４９－４．４５（ｍ １Ｈ），４．０９－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．６６－３．４１（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，３Ｈ），２．９５－２．９３（ｍ，３Ｈ），２．６７－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．２６（ｍ，１Ｈ）．
実施例５３：１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）－３－（２－［ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル］エチニル）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000167
ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の５－アミノ－３－エチニル－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド（０．１５ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）および５－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（０．１２ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＣｕＩ（１８．００ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３３．１８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１４ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、９０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（０％－５％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮した。残渣を、以下の条件を用いるＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ ５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：６分で３５Ｂから５５Ｂ、２１０／２５４ｎｍ。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）－３－（２－［ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル］エチニル）ピラゾール－４－カルボキサミド（６９．６ｍｇ、３２％）を黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２２Ｈ２４Ｎ８Ｏ３についての計算値４４８．２０、実測値４４８．４８；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．１９（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝７．３，３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９１－６．７８（ｍ，２Ｈ），６．６４－６．４６（ｍ，２Ｈ），６．１８－６．１６（ｍ，１Ｈ），５．７１－５．６８（ｍ，１Ｈ），５．２４－５．２２（ｍ，１Ｈ），４．２３－４．２１（ｍ，１Ｈ），３．９２－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．７４－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．６２－３．５９（ｍ，１Ｈ），３．５３－３．４２（ｍ，３Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，３Ｈ），２．６２－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．４３（ｍ，１Ｈ）．
実施例５４：１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イルエチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000168
ＤＭＦ（１．５０ｍＬ）中の３－エチニル－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．１３ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、７－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（０．１２ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１４．９４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２７．５４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（０．１６ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、９０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いるＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９ｘ１５０ｍｍ ５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：６分で３０Ｂから６０Ｂ、２１０／２５４ｎｍ；ＲＴ：５．５６分。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イルエチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（６７．０ｍｇ、３８％）を淡桃色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２３Ｈ２５Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４４８．２０、実測値４４８．２０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６８（ｓ，１Ｈ），８．１７－７．８８（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．０９－６．４５（ｍ，４Ｈ），６．１９－６．１４（ｍ，１Ｈ），５．７１－５．６７（ｍ，１Ｈ），５．２７－５．１９（ｍ，１Ｈ），４．５４－４．３９（ｍ，１Ｈ），４．０７－３．６８（ｍ，２Ｈ），３．６４－３．３８（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３Ｈ），２．６３－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．２４（ｍ，１Ｈ）．
実施例５５：１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イルエチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000169
ＤＭＦ（１．５０ｍＬ）中の３－エチニル－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．１３ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、６－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（０．１１ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１４．９４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２７．５４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（０．１６ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、９０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いるＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９ｘ１５０ｍｍ ５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：６分で２５Ｂから５５Ｂ、２１０／２５４ｎｍ；ＲＴ：５．５２分。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イルエチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（８２．８ｍｇ、４７％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２３Ｈ２５Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４４８．２０、実測値４４８．１０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．１６（ｓ，１Ｈ），８．４１－７．３９（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｓ，２Ｈ），７．０２－６．４２（ｍ，３Ｈ），６．１９－６．１３（ｍ，１Ｈ），５．７１－５．６７（ｍ，１Ｈ），５．２９－５．１７（ｍ，１Ｈ），４．５４－４．３９（ｍ，１Ｈ），４．１３－３．６５（ｍ，２Ｈ），３．６４－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），２．６９－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．２３（ｍ，１Ｈ）．
実施例５６：１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）－３－（２－［ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル］エチニル）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000170
ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の３－エチニル－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．１８ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、５－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（０．１６ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３８．１３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（２０．６９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（０．２３ｍＬ、２．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、７０℃で４０分間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮した。残渣を、以下の条件を用いるＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ ５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：６分で２５Ｂから５５Ｂ、２１０／２５４ｎｍ；ＲＴ：５．５６分。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）－３－（２－［ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル］エチニル）ピラゾール－４－カルボキサミド（６６．６ｍｇ、２７％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２３Ｈ２５Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４４８．２０、実測値４４８．１５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．７４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１３－７．９７（ｍ，２Ｈ），７．３４－７．３２（ｍ，１Ｈ），６．９９－６．４５（ｍ，５Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７６－５．６２（ｍ，１Ｈ），５．２６－５．２３（ｍ，１Ｈ），４．４９－４．３９（ｍ，１Ｈ），４．０９－３．６７（ｍ，２Ｈ），３．６３－３．３８（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，３Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，３Ｈ），２．６５－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．２４（ｍ，１Ｈ）．
実施例５７：３－（２－［イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル］エチニル）－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000171
ＤＭＦ（１．５０ｍＬ）中の３－エチニル－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．１３ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、６－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン（９３．２２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２７．５４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１４．９４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（０．１２ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、９０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮した。残渣を、以下の条件を用いるＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ ５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：５．８分で３０Ｂから６０Ｂ、２１０／２５４ｎｍ；ＲＴ：５．５６分。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、３－（２－［イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル］エチニル）－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（３６．７ｍｇ、２０％）を白色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２２Ｈ２４Ｎ８Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４４９．２０、実測値４４９．１５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３７－９．３６（ｍ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９１－７．７６（ｍ，１Ｈ），７．４８－６．８０（ｍ，２Ｈ），６．７７－６．４７（ｍ，２Ｈ），６．１７－５．９６（ｍ，１Ｈ），５．６９－５．４３（ｍ，１Ｈ），５．２５－５．２３（ｍ，１Ｈ），４．６３－４．３４（ｍ，１Ｈ），４．１１－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．６７－３．３８（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），２．９６－２．９３（ｍ，３Ｈ），２．７１－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４４－２．２４（ｍ，１Ｈ）．
実施例５８：３－（２－［イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－７－イル］エチニル）－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000172
ＤＭＦ（２．５０ｍＬ）中の３－エチニル－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．１３ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）および７－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン（７７．６９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＣｕＩ（１４．９４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２７．５４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１２ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、７０℃で４０分間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（０－７％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、以下の条件を用いるＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：３０ｍＬ／分、勾配：６分で１５Ｂから５０Ｂ、２１０／２５４ｎｍ；ＲＴ：５．５８分。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、３－（２－［イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－７－イル］エチニル）－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（６２．１ｍｇ、３４％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２２Ｈ２４Ｎ８Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４４９．２０、実測値４４９．１０；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．６０－７．１１（ｍ，２Ｈ），７．０８－６．３２（ｍ，３Ｈ），６．２８－６．０７（ｍ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２３－５．２０（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｓ，１Ｈ），４．０８－３．６６（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），３．６５－３．４０（ｍ，２Ｈ），２．９３－２．９１（ｍ，３Ｈ），２．７５－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．２２（ｍ，１Ｈ）．
実施例５９：３－［２－（１－ｔｅｒｔ－ブチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000173
ステップ１：Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－ヨード－２－ニトロアニリン
Ｅｔ３Ｎ（４．５５ｇ、４４．９４ｍｍｏｌ）中の１－フルオロ－４－ヨード－２－ニトロベンゼン（２．００ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルアミン（２．７４ｇ、３７．４６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を水（３０ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－ヨード－２－ニトロアニリン（２．３ｇ、９５％）をオフホワイトの固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１０Ｈ１３ＩＮ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３２１．００、実測値３２１．１０。
ステップ２：Ｎ１－ｔｅｒｔ－ブチル－４－ヨードベンゼン－１，２－ジアミン
ＥｔＯＨ（２８．００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（７．００ｍＬ）中のＮ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－ヨード－２－ニトロアニリン（２．３０ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｆｅ（１．６０ｇ、２８．６５ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（１．９２ｇ、３５．９２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を７０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＨ（３ｘ７０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）に溶解した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、Ｎ１－ｔｅｒｔ－ブチル－４－ヨードベンゼン－１，２－ジアミン（２．１ｇ、粗製）を暗緑色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１０Ｈ１５ＩＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２９１．０３、実測値２９１．０５。
ステップ３：１－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヨード－１，３－ベンゾジアゾール
オルトギ酸トリメチル（２０．００ｍＬ）中のＮ１－ｔｅｒｔ－ブチル－４－ヨードベンゼン－１，２－ジアミン（１．９０ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ中のＥＡ（０－５３％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、１－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヨード－１，３－ベンゾジアゾール（１．５ｇ、７６％）を褐色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１１Ｈ１３ＩＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３０１．０１、実測値３００．９０。
ステップ４：３－［２－（１－ｔｅｒｔ－ブチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
ＤＭＦ（２．５０ｍＬ）中の３－エチニル－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．１３ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）および１－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヨード－１，３－ベンゾジアゾール（０．１４ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２７．５４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１４．９４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１２ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、７０℃で４０分間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（０－６％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、粗生成物を得た。粗生成物を、以下の条件を用いる逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル、移動相、水中のＮＨ４ＨＣＯ３、１０分で１０％から３２％の勾配、検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、３－［２－（１－ｔｅｒｔ－ブチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（８６．８ｍｇ、４３％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２７Ｈ３３Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５０４．２６、実測値５０４．１５；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．４５（ｓ，１Ｈ），δ ７．９３－７．９０（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０１－６．４７（ｍ，３Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），δ ５．２５（ｓ，１Ｈ），４．５２－４．３８（ｍ，１Ｈ），４．１３－３．６８（ｍ，２Ｈ），３．６６－３．４１（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），２．９３－２．９１（ｍ，３Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．２９－２．２６（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｓ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，９Ｈ）．
実施例６０：３－［２－［２－（ジメチルアミノ）－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000174
ステップ１：５－ヨード－Ｎ，Ｎ，１－トリメチル－１，３－ベンゾジアゾール－２－アミン
ＤＭＦ（５．００ｍＬ、６４．６０ｍｍｏｌ）中の５－ヨード－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－２－アミン（０．５０ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（０．１８ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）を室温で小分けにして添加した。上記混合物に、ヨウ化メチル（１．３０ｇ、９．１５ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。反応混合物を１時間撹拌した。得られた混合物に、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾過されたものを減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（０－５０％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、５－ヨード－Ｎ，Ｎ，１－トリメチル－１，３－ベンゾジアゾール－２－アミン（０．４０ｇ、７２％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１０Ｈ１２ＩＮ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３０２．０１、実測値３０１．９５。
ステップ２：３－［２－［２－（ジメチルアミノ）－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の３－エチニル－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．１３ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）および５－ヨード－Ｎ，Ｎ，１－トリメチル－１，３－ベンゾジアゾール－２－アミン（０．１４ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＣｕＩ（１５．００ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２７．５０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１２ｇ）を添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、９０℃で１．５時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（０－１０％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、粗製物を得た。粗製物を、以下の条件を用いる逆相クロマトグラフィーによって精製した：カラム：Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ Ｃ１８、２０－４０μｍ、４０ｇ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：４０ｍＬ／分；６０分以内で５％－６０％、検出器：ＵＶ ２５４＆２２０ｎｍ。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、３－［２－［２－（ジメチルアミノ）－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（４１．３ｍｇ、２０％）を白色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２６Ｈ３２Ｎ８Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５０５．２６、実測値５０５．１５；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．５４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８５－６．５０（ｍ，３Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５３－４．３８（ｍ，１Ｈ），４．１０－３．６９（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．５４－３．４１（ｍ，２Ｈ），３．３３－３．３０（ｍ，３Ｈ），２．９７（ｓ，９Ｈ），２．６０－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．２８（ｍ，１Ｈ）．
実施例６１：３－［２－（２－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000175
ステップ１：Ｎ－（６－アミノ－２，４－ジフルオロ－３－ヨードフェニル）シクロプロパンカルボキサミドおよびＮ－（２－アミノ－３，５－ジフルオロ－４－ヨードフェニル）シクロプロパンカルボキサミド
ＤＭＦ（３０．００ｍＬ）中のシクロプロパンカルボン酸（１．９１ｇ、２２．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１０．５６ｇ、２７．７７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（７．１８ｇ、５５．５５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。上記混合物に、ＤＭＦ（２０．００ｍＬ）中の３，５－ジフルオロ－４－ヨードベンゼン－１，２－ジアミン（５．００ｇ、１８．５１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、水（３×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ中のＥＡ（０－２０％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、Ｎ－（６－アミノ－２，４－ジフルオロ－３－ヨードフェニル）シクロプロパンカルボキサミドおよびＮ－（２－アミノ－３，５－ジフルオロ－４－ヨードフェニル）シクロプロパンカルボキサミド（４．０ｇ、６３％）の混合物を黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１０Ｈ９Ｆ２ＩＮ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３３８．９７、実測値３３９．００。
ステップ２：２－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－５－ヨード－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール
ＡｃＯＨ（６０．００ｍＬ）中のＮ－（６－アミノ－２，４－ジフルオロ－３－ヨードフェニル）シクロプロパンカルボキサミドおよびＮ－（２－アミノ－３，５－ジフルオロ－４－ヨードフェニル）シクロプロパンカルボキサミド（５．００ｇ、１４．７８ｍｍｏｌ）の溶液を、７０℃で２４時間撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でｐＨ８に塩基性化した。得られた混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ中のＥＡ（０－５２％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、２－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－５－ヨード－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール（２．２ｇ、４６％）を黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１０Ｈ７Ｆ２ＩＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３２０．９６、実測値３２０．８５。
ステップ３：３－［２－（２－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
ＤＭＦ（４．００ｍＬ）中の２－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－５－ヨード－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール（０．１２ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、３－エチニル－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．１２ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２６．３１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１４．２８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（０．１３ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、７０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ（０－５％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、粗生成物を得た。粗生成物を、以下の条件を用いる逆相フラッシュによって精製した：カラム：Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ Ｃ１８、２０～４０μｍ、３３０ｇ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：６５ｍＬ／分、勾配：３０％～４０％、２０分、検出器：２５４ｎｍ；ＲＴ：２０分。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、３－［２－（２－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．１１ｇ、５５％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２６Ｈ２７Ｆ２Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５２４．２２、実測値５２４．１５；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．５７（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７６－６．５６（ｍ，２Ｈ），６．１９－６．１２（ｍ，１Ｈ），５．７０－５．６４（ｍ，１Ｈ），５．２７－５．２５（ｍ，１Ｈ），４．４５－４．４０（ｍ，１Ｈ），４．０５－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９３－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．７３（ｍ，１Ｈ），３．６２－３．５９（ｍ，１Ｈ），３．４８－３．４５（ｍ，３Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，４Ｈ），２．３１－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．２９－２．２７（ｍ，１Ｈ），２．１４－２．１２（ｍ，１Ｈ），１．０８－１．０４（ｍ，４Ｈ）．
実施例６２：３－［２－（２－シクロプロピル－６－フルオロ－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000176
ステップ１：Ｎ－（２－アミノ－４－フルオロ－５－ヨードフェニル）シクロプロパンカルボキサミド
ＤＭＦ（２０．００ｍＬ）中の４－フルオロ－５－ヨードベンゼン－１，２－ジアミン（２．００ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）、シクロプロパンカルボン酸（０．３４ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４．５３ｇ、１１．９０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＤＩＥＡ（３．３０ｍＬ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を水（８０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、Ｎ－（２－アミノ－４－フルオロ－５－ヨードフェニル）シクロプロパンカルボキサミド（１．３ｇ、５１％）を白色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１０Ｈ１０ＦＩＮ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３２０．９８、実測値３２１．００。
ステップ２：２－シクロプロピル－６－フルオロ－５－ヨード－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール
ＡｃＯＨ（２０ｍＬ）中のＮ－（２－アミノ－４－フルオロ－５－ヨードフェニル）シクロプロパンカルボキサミド（１．１０ｇ）の混合物を、窒素雰囲気下、７０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ８に塩基性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、２－シクロプロピル－６－フルオロ－５－ヨード－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール）を白色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１０Ｈ８ＦＩＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３０２．９７、実測値３０３．０５。
ステップ３：２－シクロプロピル－６－フルオロ－５－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール
アセトン（１０．００ｍＬ）中の２－シクロプロピル－６－フルオロ－５－ヨード－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０．６７ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（０．６２ｇ、１１．０９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＣＨ３Ｉ（０．６３ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０℃で滴下した。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮した。残渣を、以下の条件を用いるＰｒｅｐ－アキラル－ＳＦＣによって精製した：カラム：ＥｎａｎｔｉｏＰａｋ Ａ１－５、２．１２×２５ｃｍ、５μｍ、移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ（０．５％ ２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）、流量：４０ｍＬ／分、勾配：３５％Ｂ；２５４ｎｍ、ＲＴ１：４．４５分；ＲＴ２：５．０９分；注入体積：１ｍＬ；ランの数：２８。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、２－シクロプロピル－６－フルオロ－５－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０．５４ｇ、３２％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１１Ｈ１０ＦＩＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３１６．９９、実測値３１６．９５。
ステップ４：３－［２－（２－シクロプロピル－６－フルオロ－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
ＤＭＦ（１．５０ｍＬ）中の２－シクロプロピル－６－フルオロ－５－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（４７．７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、３－エチニル－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２７．５４ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（５．７５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（０．０６ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、７０℃で４０分間撹拌した。得られた混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮した。残渣を、以下の条件を用いるＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ ５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：５．８分で３０Ｂから７０Ｂ、２１０／２５４ｎｍ。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、以下の条件を用いるＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ ５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：６分で３０Ｂから７０Ｂ、２１０／２５４ｎｍ。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、３－［２－（２－シクロプロピル－６－フルオロ－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（９．１ｍｇ、１１％）を白色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２７Ｈ３０ＦＮ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５２０．２４、実測値５２０．２５；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ７．７３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），６．８８－６．４８（ｍ，２Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９０－５．５８（ｍ，１Ｈ），５．２７（ｓ，１Ｈ），４．４９－４．４６（ｍ，１Ｈ），４．０３－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．９１－３．７０（ｍ，４Ｈ），３．６３－３．５９（ｍ，１Ｈ），３．５２－３．３８（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．００－２．８６（ｍ，３Ｈ），２．６９－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．２９－２．２５（ｍ，２Ｈ），１．２６－０．９５（ｍ，５Ｈ）．
実施例６３：３－（２－［２－シクロプロピル－３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル］エチニル）－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000177
ステップ１：Ｎ－（５－アミノ－２－ブロモピリジン－４－イル）シクロプロパンカルボキサミド
ＤＭＦ（１０．００ｍＬ）中の６－ブロモピリジン－３，４－ジアミン（１．００ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３．０３ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＤＩＥＡ（２．０６ｇ、１５．９６ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。反応混合物を０．５時間撹拌した。上記混合物に、シクロプロパンカルボン酸（０．４６ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）を３分間にわたって滴下した。反応混合物を室温でさらに１時間撹拌した。得られた混合物を室温にて水（１０ｍＬ）の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、Ｎ－（５－アミノ－２－ブロモピリジン－４－イル）シクロプロパンカルボキサミド（０．９６ｇ、７０％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ９Ｈ１０ＢｒＮ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２５６．００、２５８．００、実測値２５６．０５、２５８．０５。
ステップ２：６－ブロモ－２－シクロプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン
トルエン（１２．００ｍＬ）中のＮ－（５－アミノ－２－ブロモピリジン－４－イル）シクロプロパンカルボキサミド（１．２０ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．４７ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、オキシ塩化リン（０．７２ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。反応混合物を１１０℃で５時間撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１／３）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、６－ブロモ－２－シクロプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン（０．７１ｇ、６３％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ９Ｈ８ＢｒＮ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２３７．９９、２３９．９９、実測値２３８．０５、２４０．０５。
ステップ３：６－ブロモ－２－シクロプロピル－３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン
ＤＭＦ（７．００ｍＬ）中６－ブロモ－２－シクロプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン（０．７１ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．９１ｇ、８．９４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ヨウ化メチル（０．６３ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＤＭＦ（２ｍＬ）で洗浄した。濾液を、以下の条件を用いる逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル、移動相、水中のＡＣＮ、３０分で５％から７０％の勾配、検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、６－ブロモ－２－シクロプロピル－３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン（０．１３ｇ、１７％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１０Ｈ１０ＢｒＮ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２５２．０１、２５４．００、実測値２５２．１０、２５４．１０。
ステップ４：３－（２－［２－シクロプロピル－３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル］エチニル）－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の３－エチニル－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．１５ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、６－ブロモ－２－シクロプロピル－３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン（０．１１ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３０．７１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１６．６７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（０．１３ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、９０℃で１．５時間撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮し、残渣を、以下の条件を用いるＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ ５μｍ １０ｎｍ、移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：６分で１５Ｂから３５Ｂ、２１０／２５４ｎｍ；ＲＴ：５．５６分。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、３－（２－［２－シクロプロピル－３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル］エチニル）－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（４９．８ｍｇ、２２％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２６Ｈ３０Ｎ８Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５０３．２４、実測値５０３．２０；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８８（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），６．８６－６．５２（ｍ，３Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４０－４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９８－３．９６（ｍ，４Ｈ），３．９２－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．７９－３．５６（ｍ，１Ｈ），３．５３－３．４１（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），２．９８－２．９５（ｍ，３Ｈ），２．３６－２．２９（ｍ，２Ｈ），１．２７－１．０１（ｍ，４Ｈ）．
実施例６４：１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）－３－［２－（キノキサリン－６－イル）エチニル］ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000178
ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の６－ヨードキノキサリン（０．１２ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、３－エチニル－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．１３ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１４．９４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２７．５４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（０．１２ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、９０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いる逆相クロマトグラフィーによって精製した：カラム：Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ Ｃ１８、２０－４０μｍ、４０ｇ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：４０ｍＬ／分、勾配：４０分以内で２０％－４０％、検出器：ＵＶ ２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ：３０分。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）－３－［２－（キノキサリン－６－イル）エチニル］ピラゾール－４－カルボキサミド（９１．４ｍｇ、５１％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２４Ｈ２５Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４６０．２０、実測値４６０．１５；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０４－８．９８（ｍ，２Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９９－６．９３（ｍ，２Ｈ），６．７９－６．４７（ｍ，２Ｈ），６．２１－６．１８（ｍ，１Ｈ），５．７３－５．６８（ｍ，１Ｈ），５．３２－５．２０（ｍ，１Ｈ），４．５１－４．４８（ｍ，１Ｈ），４．０９－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．６４－３．４４（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），２．９５－２．９２（ｍ，３Ｈ），２．６７－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．２３（ｍ，１Ｈ）．
実施例６５：１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－５－（メチルアミノ）－３－（（３－メチルキノリン－７－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000179
ＤＭＦ（１．５０ｍＬ）中の５－アミノ－３－エチニル－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド（０．１３ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、７－ブロモ－３－メチルキノリン（０．１１ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１５．６０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２８．７５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（０．１７ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、９０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いるＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ ５μｍ １０ｎｍ、移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：６分で５０Ｂから６０Ｂ、２１０／２５４ｎｍ；ＲＴ：５．５６分。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－５－（メチルアミノ）－３－（（３－メチルキノリン－７－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（３０．３ｍｇ、１６％）を黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２６Ｈ２８Ｎ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４７３．２２、実測値４７３．３５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８７（ｓ，１Ｈ），８．２３－８．１９（ｍ，２Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．７６－６．６９（ｍ，１Ｈ），６．６３－６．５６（ｍ，１Ｈ），６．２０－６．１４（ｍ，１Ｈ），５．７２－５．６８（ｍ，１Ｈ），５．３０－５．１９（ｍ，１Ｈ），４．６６－４．３０（ｍ，１Ｈ），４．１３－３．８０（ｍ，２Ｈ），３．７６－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６２－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．５２－３．４７（ｍ，３Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．７０－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．２５（ｍ，１Ｈ）．
実施例６６：３－（２－［イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル］エチニル）－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000180
ステップ１：７－ブロモイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン
ｉ－ＰｒＯＨ（５．５０ｍＬ）中の５－ブロモピリダジン－３－アミン（０．５ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、クロロアセトアルデヒド（２．３７ｍＬ、１２．０７ｍｍｏｌ、４０％）をアルゴン雰囲気下、室温で滴下した。反応混合物をアルゴン雰囲気下、９０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、７－ブロモイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（０．４４ｇ、７８％）を白色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ６Ｈ４ＢｒＮ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値１９７．９６、実測値１９８．００。
ステップ２：３－（２－［イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル］エチニル）－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の３－エチニル－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．１７ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、７－ブロモイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（０．１５ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３６．０１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１９．５４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（０．２１ｍＬ、２．１１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、９０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮した。残渣を、以下の条件を用いるＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製した：カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｐｒｅｐ Ｔ３ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×２５０ｍｍ １０μ、移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：６分で２５Ｂから５５Ｂ、２１０／２５４ｎｍ；ＲＴ：５．５６分。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、３－（２－［イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル］エチニル）－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（３７．７ｍｇ、１６％）を黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２２Ｈ２４Ｎ８Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４４９．２０、実測値４４９．２０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５２－８．３３（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．８２－６．４５（ｍ，２Ｈ），６．１７－５．９６（ｍ，１Ｈ），５．６９－５．４３（ｍ，１Ｈ），５．２５－５．２３（ｍ，１Ｈ），４．６３－４．３２（ｍ，１Ｈ），４．１７－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．６８－３．４１（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ），２．９４－２．７６（ｍ，３Ｈ），２．６５－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．４１－２．２０（ｍ，１Ｈ）．
実施例６７：１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）－３－（２－［ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］エチニル）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000181
ＤＭＦ（１．５０ｍＬ）中の５－アミノ－３－エチニル－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド（０．１１ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、６－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（０．１０ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２４．３３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１３．２０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（０．１４ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、９０℃で４０分間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中の６％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮した。粗生成物を、以下の条件を用いるＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ ５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：６分で２５Ｂから５５Ｂ、２１０／２５４ｎｍ。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）－３－（２－［ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］エチニル）ピラゾール－４－カルボキサミド（３１．９ｍｇ、２０％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２３Ｈ２５Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４４８．２０、実測値４４８．２０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．１４（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８－７．７０（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８８－６．４８（ｍ，４Ｈ），６．２２－６．１３（ｍ，１Ｈ），５．７３－５．６８（ｍ，１Ｈ），５．２６－５．２２（ｍ，１Ｈ），４．５５－４．３８（ｍ，１Ｈ），４．１０－３．６８（ｍ，２Ｈ），３．６４－３．３９（ｍ，２Ｈ），３．３３－３．３０（ｍ，３Ｈ），２．９５－２．９４（ｍ，３Ｈ），２．５３－２．５１（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．３５（ｍ，１Ｈ）．
実施例６８：１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－エチル－４－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000182
ステップ１：１－エチル－４－フルオロ－５－ヨード－１，３－ベンゾジアゾールおよび１－エチル－７－フルオロ－６－ヨード－１，３－ベンゾジアゾール
アセトン（２０．００ｍＬ）中の４－フルオロ－５－ヨード－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール（２．００ｇ、７．６３ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（２．５７ｇ、４５．８０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ヨードエタン（１．６７ｇ、１０．６９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いる逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル、移動相、水中のＡＣＮ（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、３０分で２５％から５５％の勾配、検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、１－エチル－４－フルオロ－５－ヨード－１，３－ベンゾジアゾール（０．８０ｇ、３６％）を黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ９Ｈ８ＦＩＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２９０．９７、実測値２９０．９９；また、１－エチル－７－フルオロ－６－ヨード－１，３－ベンゾジアゾール（０．７８ｇ、３５％）も黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ９Ｈ８ＦＩＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２９０．９７、実測値２９０．９５。
ステップ２：１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－エチル－４－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の３－エチニル－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．２ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、１－エチル－４－フルオロ－５－ヨード－１，３－ベンゾジアゾール（０．２１ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２２．９９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４２．３６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（０．２５ｍＬ、１．８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、９０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いるＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製した：カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｐｒｅｐ Ｔ３ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×２５０ｍｍ １０ｕ、移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：６分で３０Ｂから５０Ｂ、２１０／２５４ｎｍ；ＲＴ：５．５８分。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－エチル－４－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（６０．０ｍｇ、２０％）を淡桃色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２５Ｈ２８ＦＮ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４９４．２２、実測値４９４．２０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５６（ｓ，１Ｈ），７．５６－７．４４（ｍ，３Ｈ），６．９９－６．４３（ｍ，２Ｈ），６．１９－６．１４（ｍ，１Ｈ），５．７０－５．６７（ｍ，２Ｈ），５．３０－５．２２（ｍ，１Ｈ），４．５７－４．３８（ｍ，３Ｈ），４．０７－３．８８（ｍ，２Ｈ），３．８１－３．６５（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．６６－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．２７（ｍ，１Ｈ），１．５９－１．５４（ｍ，３Ｈ）．
実施例６９：１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－５－（メチルアミノ）－３－（（２－メチルキノキサリン－６－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000183
ＤＭＦ（１．６０ｍＬ）中の３－エチニル－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．１６ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、６－ブロモ－２－メチルキノキサリン（９６．９４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１８．３９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３３．８９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（０．２０ｍＬ、１．９９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、９０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いるＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製した：カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｐｒｅｐ Ｔ３ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×２５０ｍｍ １０ｕ、移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：６分で２５Ｂから４５Ｂ、２１０／２５４ｎｍ；ＲＴ：５．５６分。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－５－（メチルアミノ）－３－（（２－メチルキノキサリン－６－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（３９．１ｍｇ、１７％）を黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２５Ｈ２７Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４７４．２２、実測値４７４．１５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８９（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．０６－６．３６（ｍ，２Ｈ），６．２０－６．１４（ｍ，１Ｈ），５．７８－５．６５（ｍ，１Ｈ），５．２８－５．１８（ｍ，１Ｈ），４．６４－４．２５（ｍ，１Ｈ），４．１２－３．６７（ｍ，２Ｈ），３．６４－３．４１（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｓ，４Ｈ），２．９８－２．９２（ｍ，３Ｈ），２．７２（ｓ，２Ｈ），２．５４（ｓ，１Ｈ），２．３１－２．２８（ｍ，１Ｈ）．
実施例７０：３－［２－［１－（ジフルオロメチル）－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000184
ステップ１：５－ヨード－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール
ＭｅＯＨ（５０．００ｍＬ）中の４－ヨードベンゼン－１，２－ジアミン（５．００ｇ、２１．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、オルトギ酸トリメチル（６．８０ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温で滴下した。反応混合物を７０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（０～５０％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、５－ヨード－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール（５．５ｇ、９４％）を暗黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ７Ｈ５ＩＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２４４．９５、実測値２４５．００。
ステップ２：１－（ジフルオロメチル）－５－ヨード－１，３－ベンゾジアゾールおよび１－（ジフルオロメチル）－６－ヨード－１，３－ベンゾジアゾール
ＥｔＯＡｃ（５０．００ｍＬ）中の５－ヨード－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール（５．００ｇ、２０．４９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５．６６ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、１，１－ジフルオロ－２－オキソプロパン－１－スルホニルフルオリド（４．３３ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温で滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を濾過した。濾過ケーキをＭｅＯＨ（３×１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（０～５０％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮した。粗生成物を、以下の条件を用いるＰｒｅｐ－ＳＦＣによって精製した：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ｉｆ、３０×２５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％ ２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）、流量：５０ｍＬ／分、勾配：４５％Ｂ；２２０ｎｍ、ＲＴ１：６．２分；ＲＴ２：７．８分；注入体積：０．５ｍＬ；ランの数：６０。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、１－（ジフルオロメチル）－５－ヨード－１，３－ベンゾジアゾール（１．７８ｇ、２９％、推定）を黄緑色固体として、および１－（ジフルオロメチル）－６－ヨード－１，３－ベンゾジアゾール（２．１３ｇ、３５％、推定）を黄緑色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ８Ｈ５Ｆ２ＩＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２９５．０４、実測値２９５．００。
ステップ３：３－［２－［１－（ジフルオロメチル）－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の１－（ジフルオロメチル）－５－ヨード－１，３－ベンゾジアゾール（０．１３ｇ、０．４５ｍｍｏ）、３－エチニル－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．１５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３１．８０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１７．２５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（０．１４ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、９０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮した。残渣を、以下の条件を用いる逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル、移動相、水中のＡＣＮ、３０分で５％から７０％の勾配、検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、３－［２－［１－（ジフルオロメチル）－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（８０．２ｍｇ、３３％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２４Ｈ２５Ｆ２Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４９８．５１、実測値４９８．２０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７１（ｓ，１Ｈ），８．２９－７．９３（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），６．８５－６．５７（ｍ，３Ｈ），６．１９－６．１５（ｍ，１Ｈ），５．６９－５．６６（ｍ，１Ｈ），５．２７－５．２４（ｍ，１Ｈ），４．５８－４．３６（ｍ，１Ｈ），４．０４－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．６３－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３Ｈ），２．６８－２．４２（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．２８（ｍ，１Ｈ）．
実施例７１：１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（４－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000185
ステップ１：４－フルオロ－５－ヨード－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール
ＭｅＯＨ（５０．００ｍＬ）中の３－フルオロ－４－ヨードベンゼン－１，２－ジアミン（５．００ｇ、１９．８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、オルトギ酸トリメチル（３．１６ｇ、２９．７８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温で滴下した。反応混合物を窒素雰囲気下、７０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、４－フルオロ－５－ヨード－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール（４．６ｇ、８８％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ７Ｈ４ＦＩＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２６２．９４、実測値２６３．００。
ステップ２：４－フルオロ－５－ヨード－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾールおよび７－フルオロ－６－ヨード－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール
アセトン（３５．００ｍＬ）中の４－フルオロ－５－ヨード－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール（３．５０ｇ、１３．３６ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（４．５０ｇ、８０．２１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＣＨ３Ｉ（１．１６ｍＬ、８．２０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で４０分間撹拌した。得られた混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いる逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル、移動相、水中のＡＣＮ（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、３０分で２０％から５０％の勾配、検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、４－フルオロ－５－ヨード－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール（１．６ｇ、４３％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ８Ｈ６ＦＩＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２７６．９６、実測値２７７．００。また、７－フルオロ－６－ヨード－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール（１．５７ｇ、４２％）もオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ８Ｈ６ＦＩＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２７６．９６、実測値２７７．００。
ステップ３：１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（４－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の３－エチニル－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．２ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、４－フルオロ－５－ヨード－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール（０．２ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２２．９９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４２．３６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（０．２５ｍＬ、２．４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、９０℃で１時間撹拌した。残渣を、以下の条件を用いるＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９ｘ１５０ｍｍ ５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：６分で３５Ｂから６０Ｂ、２１０／２５４ｎｍ；ＲＴ：５．５６分。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（４－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（４５．３ｍｇ、１５％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２４Ｈ２６ＦＮ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４８０．５３、実測値４８０．２０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３５（ｓ，１Ｈ），７．５６－７．４４（ｍ，３Ｈ），６．９９－６．４３（ｍ，３Ｈ），６．１９－６．１４（ｍ，１Ｈ），５．７０－５．６７（ｍ，１Ｈ），５．３０－５．２２（ｍ，１Ｈ），４．５３－４．４０（ｍ，１Ｈ），４．０７－３．９８（ｍ，１Ｈ），３．９１－３．８５（ｍ，４Ｈ），３．７７－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．５９（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．４２（ｍ，３Ｈ），２．９７－２．９４（ｍ，３Ｈ），２．４６－２．４４（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．２７（ｍ，１Ｈ）．
実施例７２：１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－５－（メチルアミノ）－３－（（３－メチルキノキサリン－６－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000186
ステップ１：７－ブロモ－２－メチルキノキサリンおよび６－ブロモ－２－メチルキノキサリン
ＥｔＯＨ（１０．００ｍＬ）中の４－ブロモベンゼン－１，２－ジアミン（１．００ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２－オキソプロパナール（４ｍＬ、４０％）をアルゴン雰囲気下、室温で添加した。反応混合物を１０分間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いるＰｒｅｐ－ＳＦＣによって精製した：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ｉｆ、３０×２５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：ＩＰＡ（０．５％ ２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）、流量：５０ｍＬ／分、勾配：２０％Ｂ；２２０ｎｍ、ＲＴ１：８．７５分；ＲＴ２：１０．６２分；注入体積：０．８ｍＬ；ランの数：３５。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、７－ブロモ－２－メチルキノキサリン（０．３９ｇ、３３％）を淡褐色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ９Ｈ７ＢｒＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２２２．９８、実測値２２２．９５。また、６－ブロモ－２－メチルキノキサリン（０．３２ｇ、２７％）も淡褐色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ９Ｈ７ＢｒＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２２２．９８、実測値２２３．００。
ステップ２：１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－５－（メチルアミノ）－３－（（３－メチルキノキサリン－６－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
ＤＭＦ（１．６０ｍＬ）中の３－エチニル－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．１６ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、７－ブロモ－２－メチルキノキサリン（９６．９４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１８．３９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３３．８９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（０．２０ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、９０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いるＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製した：カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｐｒｅｐ Ｔ３ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９ｘ２５０ｍｍ １０ｕ、移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：６分で２５Ｂから５５Ｂ、２１０／２５４ｎｍ。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－５－（メチルアミノ）－３－（（３－メチルキノキサリン－６－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（５２．２ｍｇ、２３％）を黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２５Ｈ２７Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４７４．２２、実測値４７４．２０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８９（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９－７．８６（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．０６－６．３６（ｍ，２Ｈ），６．２０－６．１４（ｍ，１Ｈ），５．７８－５．６５（ｍ，１Ｈ），５．２８－５．１８（ｍ，１Ｈ），４．６４－４．２５（ｍ，１Ｈ），４．１２－３．６７（ｍ，２Ｈ），３．６４－３．４１（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｓ，４Ｈ），２．９８－２．９２（ｍ，３Ｈ），２．７２（ｓ，２Ｈ），２．５４（ｓ，１Ｈ），２．３１－２．２８（ｍ，１Ｈ）．
実施例７３：３－［２－［３－（ジフルオロメチル）－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000187
ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の１－（ジフルオロメチル）－６－ヨード－１，３－ベンゾジアゾール（０．１３ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、３－エチニル－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．１５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３１．７７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１７．２４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（０．１４ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、９０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮した。残渣を、以下の条件を用いる逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル、移動相、水中のＡＣＮ、３０分で５％から７０％の勾配、検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、３－［２－［３－（ジフルオロメチル）－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（８８．３ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２４Ｈ２５Ｆ２Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４９８．５１、実測値４９８．２０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７３（ｓ，１Ｈ），８．３０－７．９４（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．７７－６．４９（ｍ，２Ｈ），６．１９－６．１５（ｍ，１Ｈ），５．７１－５．６８（ｍ，１Ｈ），５．２５－５．２３（ｍ，１Ｈ），４．５７－４．３７（ｍ，１Ｈ），４．０８－３．６７（ｍ，２Ｈ），３．６１－３．４１（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，３Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），２．６６－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．３３－２．９８（ｍ，１Ｈ）．
実施例７４：１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）－３－［２－（４－メチルキノリン－７－イル）エチニル］ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000188
ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の３－エチニル－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．２０ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、７－ブロモ－４－メチルキノリン（０．１６ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４２．３６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（２２．９９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（０．２５ｍＬ、２．４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、９０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中の６％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮した。残渣を、以下の条件を用いるＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ ５μｍ １０ｎｍ、移動相Ａ：水（０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：６分で３５Ｂから６０Ｂ、２１０／２５４ｎｍ；ＲＴ：５．５７分。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）－３－［２－（４－メチルキノリン－７－イル）エチニル］ピラゾール－４－カルボキサミド（４１．８ｍｇ、１４％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２６Ｈ２８Ｎ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４７３．２２、実測値４７３．３０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．８２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２６－８．０７（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．７８－６．４７（ｍ，２Ｈ），６．１９－６．１５（ｍ，１Ｈ），５．７２－５．６８（ｍ，１Ｈ），５．２６－５．２４（ｍ，１Ｈ），４．５０－４．４５（ｍ，１Ｈ），４．０８－３．６８（ｍ，２Ｈ），３．６４－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，３Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），２．７５－２．５４（ｍ，４Ｈ），２．３５－２．２５（ｍ，１Ｈ）．
実施例７５：１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）－３－（２－［３－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル］エチニル）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000189
ステップ１：２－クロロプロパナール
ＣＨＣｌ３（２５．００ｍＬ）中のプロピオンアルデヒド（２．５０ｇ、４３．０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮＣＳ（６．３２ｇ、４７．３５ｍｍｏｌ）およびＤＬ－カンファースルホン酸（２．００ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。沈殿した固体を濾過によって回収し、アセトン（５０ｍＬ）で洗浄した。粗生成物２－クロロプロパナール（０．８５ｇ）を乾燥させ、さらに精製することなく次のステップに直接使用した。
ステップ２：７－ヨード－３－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン
アセトン（５０．００ｍＬ）およびＣＨＣｌ３（２５．００ｍＬ）中の２－クロロプロパナール（０．８５ｇ、粗製）の撹拌溶液に、４－ヨードピリジン－２－アミン（２．０２ｇ、９．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を空気雰囲気下、７０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、７－ヨード－３－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（８０ｍｇ、１．４３％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ８Ｈ７ＩＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２５８．９７、実測値２５９．０５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０４（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．１０－７．０７（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ）
ステップ３：１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）－３－（２－［３－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル］エチニル）ピラゾール－４－カルボキサミド
ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の７－ヨード－３－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（０．１０ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、３－エチニル－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．１３ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１４．７６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２７．２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（２３．５３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、７０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いる逆相クロマトグラフィーによって精製した：カラム：Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ Ｃ１８、２０－４０μｍ、４０ｇ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：４０ｍＬ／分、勾配：３０分以内で５％－４０％、検出器：ＵＶ ２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ：３０分。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）－３－（２－［３－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル］エチニル）ピラゾール－４－カルボキサミド（６７．４ｍｇ、３７％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２４Ｈ２７Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４６２．２２、実測値４６２．１５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３８（ｓ，１Ｈ），７．６９－７．２９（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０－６．４８（ｍ，３Ｈ），６．２８－６．１７（ｍ，１Ｈ），５．７９－５．６１（ｍ，１Ｈ），５．３５－５．１２（ｍ，１Ｈ），４．５２－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．１１－３．６８（ｍ，２Ｈ），３．６２－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），２．６８－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．５２－２．４８（ｍ，３Ｈ），２．３６－２．２１（ｍ，１Ｈ）．
実施例７６：３－［２－［３－（ジフルオロメチル）－６－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000190
ＤＭＦ（４．００ｍＬ）中の１－（ジフルオロメチル）－５－フルオロ－６－ヨード－１，３－ベンゾジアゾール（０．１０ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、３－エチニル－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．１１ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２２．４９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１２．２１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．９７ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、７０℃で４０分間撹拌した。得られた混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（０－５％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、粗生成物を得た。次いで、粗生成物を、以下の条件を用いるＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製した：カラム：Ｓｕｎ－Ｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ ５μｍ １０ｎｍ、移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：６分で３０Ｂから６０Ｂ、２１０／２５４ｎｍ；ＲＴ：５．５５分。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、３－［２－［３－（ジフルオロメチル）－６－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド；ギ酸（０．７９ｇ、４４％）を白色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２４Ｈ２４Ｆ３Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５１６．１９、実測値５１６．１５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３１（ｓ，１Ｈ），７．９１－７．８８（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝６０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｂｒｓ，１Ｈ），６．５３－６．４０（ｍ，２Ｈ），５．７５－５．７２（ｍ，１Ｈ），５．５７－５．２７（ｍ，１Ｈ），４．６２－４．４１（ｍ，１Ｈ），４．１３－４．０２（ｍ，２Ｈ），３．９２－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．５３－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．０９－３．０３（ｍ，４Ｈ），２．７５－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．３１（ｍ，１Ｈ）．
実施例７７：３－［２－［１－（ジフルオロメチル）－６－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000191
ステップ１：１－（ジフルオロメチル）－６－フルオロ－５－ヨード－１，３－ベンゾジアゾール
ＥＡ（３００．００ｍＬ）中の５－フルオロ－６－ヨード－３Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール（３０．００ｇ、１１４．４９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４７．４７ｇ、３４３．４８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、２－（フルオロスルホニル）酢酸（３０．５８ｇ、１７１．７４ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ中のＥＡ（２０－８０％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮した。残渣を、以下の条件を用いるＰｒｅｐ－ＳＦＣによって精製した：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ｉｇ、５×２５ｃｍ、１０μｍ、移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％ ２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）、流量：２００ｍＬ／分、勾配：３０％Ｂ；２２０ｎｍ、ＲＴ１：４．６８分；ＲＴ２：６．３２分；注入体積：６ｍＬ；ランの数：３３。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、１－（ジフルオロメチル）－６－フルオロ－５－ヨード－１，３－ベンゾジアゾール（９．９ｇ、２６％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ８Ｈ４Ｆ３ＩＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３１２．９４、実測値３１２．９０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝６０．０Ｈｚ，１Ｈ）．
ステップ２：３－［２－［１－（ジフルオロメチル）－６－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
ＤＭＦ（６０．００ｍＬ）中の１－（ジフルオロメチル）－６－フルオロ－５－ヨード－１，３－ベンゾジアゾール（２．８２ｇ、９．０５ｍｍｏｌ）、３－エチニル－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（３．００ｇ、９．０５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．６４ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（０．３４ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（２．７５ｇ、２７．１６ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、７０℃で４０分間撹拌した。得られた混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（０－５％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。次いで、粗生成物を、以下の条件を用いるＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製した：カラム：Ｓｕｎ－Ｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ ５μｍ １０ｎｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：１００ｍＬ／分、勾配：３０分で２５Ｂから４０Ｂ；２２０／２５４ｎｍ。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、３－［２－［１－（ジフルオロメチル）－６－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（１．８５ｇ、３９％）を白色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２４Ｈ２４Ｆ３Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５１６．１９、実測値５１６．１０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４７－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．０５－６．６９（ｍ，１Ｈ），６．３１－６．３３（ｍ，２Ｈ），５．７３－５．６９（ｍ，１Ｈ），５．６３－５．２５（ｍ，２Ｈ），４．５１－４．４２（ｍ，１Ｈ），４．２３－３．８４（ｍ，３Ｈ），３．６３－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．０７－２．９８（ｍ，４Ｈ），２．７６－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．４２－２．３０（ｍ，１Ｈ）．
実施例７８：３－［２－（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000192
Figure 2023529867000193
ステップ１：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｒ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート
ＤＭＦ（８０．００ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（８．００ｇ、３２．６２ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（４．４４ｇ、６５．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（クロロ）ジフェニルシラン（１３．４５ｇ、４８．９３ｍｍｏｌ）を０℃で３０分間にわたって添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を水（４００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５×５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（６／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｒ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（１４．２０ｇ、９０％）を無色油状物として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２７Ｈ３７ＮＯ５Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４８４．２４、実測値４８４．２５。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｒ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＴＨＦ（３００．００ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｒ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（３０．００ｇ、６２．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＢＨ４（６．０８ｇ、０．２８ｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０℃で小分けにして添加した。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を０℃にてＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ５に酸性化し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でｐＨ８に塩基性化した。得られた混合物をＥＡ（４×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（５／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｒ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２４．００ｇ、８５％）を淡黄色油状物として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２６Ｈ３７ＮＯ４Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４５６．２５、実測値４５６．３０。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｒ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＴＨＦ（１８ｍＬ）中のＮａＨ（０．２０ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＨＦ（６４．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｒ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２．５０ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下、０℃でゆっくり添加した。０℃で１時間撹拌した後、上記混合物にＣＨ３Ｉ（１．１７ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を室温でさらに３時間撹拌した。得られた混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、次いでＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｒ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２．３０ｇ、８９％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２７Ｈ３９ＮＯ４Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４７０．２６、実測値４７０．３０。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＴＨＦ（３７５．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｒ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（４６．３０ｇ、９８．５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中で１Ｍ）（１４６．７０ｍＬ、０．１４ｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。得られた混合物を水（１Ｌ）で希釈し、ＥＡ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（３／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１６．６０ｇ、７３％）を淡黄色油状物として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１１Ｈ２１ＮＯ４［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２３２．１５、実測値２３２．２０。
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－４－（３，５－ジブロモ－４－シアノピラゾール－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＴＨＦ（４０．００ｍＬ）中の３，５－ジブロモ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（２．００ｇ、７．９７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１．８４ｇ、７．９７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３．１４ｇ、１１．９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（２．４２ｇ、１１．９５ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、０℃で滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を水（３００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－４－（３，５－ジブロモ－４－シアノピラゾール－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（３．５０ｇ、９４％）を暗黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１５Ｈ２０Ｂｒ２Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ－１００］＋についての計算値３６１．９９、３６３．９９、３６５．９９、実測値３６２．１０、３６４．１０、３６６．１０。
ステップ６：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－［３－ブロモ－４－シアノ－５－（メチルアミノ）ピラゾール－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＮＭＰ（１０．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－４－（３，５－ジブロモ－４－シアノピラゾール－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１．００ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣＨ３ＮＨ２（２．９８ｍＬ、５．９６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温で添加した。反応混合物を窒素雰囲気下、５０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（３／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－［３－ブロモ－４－シアノ－５－（メチルアミノ）ピラゾール－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．６７ｇ、３５％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１６Ｈ２４ＢｒＮ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ－１００］＋についての計算値３１４．１１、３１６．１１、実測値３１４．１０、３１６．１０。
ステップ７：（２Ｒ，４Ｓ）－４－［３－ブロモ－５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］－４－シアノピラゾール－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＤＣＭ（３００．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－［３－ブロモ－４－シアノ－５－（メチルアミノ）ピラゾール－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２０．３０ｇ、４９．００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（２０．９７ｍＬ、９８．０１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．６０ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２０．４３ｍＬ、０．１４ｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を水（３×２００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、（２Ｒ，４Ｓ）－４－［３－ブロモ－５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］－４－シアノピラゾール－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２４．００ｇ、９５％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２１Ｈ３２ＢｒＮ５Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５１４．１６、５１６．１６、実測値５１４．１５、５１６．１５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．９４－４．９０（ｍ，１Ｈ），４．２３－４．１９（ｍ，１Ｈ），３．７５－３．６６（ｍ，３Ｈ），３．４４－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），２．６２－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．４１－２．１９（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，１８Ｈ）．
ステップ８：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－［５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］－４－シアノ－３－［２－（トリメチルシリル）エチニル］ピラゾール－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＤＭＦ（２４０．００ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｓ）－４－［３－ブロモ－５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］－４－シアノピラゾール－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２４．００ｇ、４６．６５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１．７８ｇ、９．３３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３．２７ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルアセチレン（１９．７８ｍＬ、０．２０ｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（１９．４５ｍＬ、０．１９ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素で３回脱気し、９０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（４×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（２／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－｛５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］－４－シアノ－３－［２－（トリメチルシリル）エチニル］ピラゾール－１－イル｝－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２４．００ｇ、９６％）を褐色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２６Ｈ４１Ｎ５Ｏ５Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５３２．２９、実測値５３２．４０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．９３－４．８９（ｍ，１Ｈ），４．２３－４．１７（ｍ，１Ｈ），３．６８－３．５２（ｍ，３Ｈ），３．４２－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．３５－３．３３（ｍ，３Ｈ），３．２５－３．２０（ｍ，３Ｈ），２．６３－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．３３－２．１３（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，１８Ｈ），０．２７（ｓ，９Ｈ）．
ステップ９：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－［５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］－４－シアノ－３－エチニルピラゾール－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＴＨＦ（２００．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－［５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］－４－シアノ－３－［２－（トリメチルシリル）エチニル］ピラゾール－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２４．００ｇ、４５．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＢＡＦ（６７．７０ｍＬ、６７．７０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中で１Ｍ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（２／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－｛５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］－４－シアノ－３－エチニルピラゾール－１－イル｝－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１７．４０ｇ、８３％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２３Ｈ３３Ｎ５Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４６０．２５、実測値４６０．４０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．９３－４．８９（ｍ，１Ｈ），４．２２－４．１８（ｍ，１Ｈ），３．８４－３．４６（ｍ，３Ｈ），３．４２－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．３７－３．３１（ｍ，４Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），２．６２－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．２８－２．２４（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，１８Ｈ）．
ステップ１０：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－［５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］－４－カルバモイル－３－エチニルピラゾール－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＤＭＳＯ（３０．００ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１５０．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－［５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］－４－シアノ－３－エチニルピラゾール－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１７．４０ｇ、３７．８６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０．５Ｍ ＮａＯＨ（８７．０９ｍＬ、４３．５４ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ２（１０．２６ｍＬ、０．１３ｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで温め、室温でさらに０．５時間撹拌した。得られた混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１／２）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－［５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］－４－カルバモイル－３－エチニルピラゾール－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１７．２０ｇ、９５％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２３Ｈ３５Ｎ５Ｏ６［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４７８．２６、実測値４７８．２５；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）６．８０－６．７４（ｍ，１Ｈ），５．６９－５．６２（ｍ，１Ｈ），５．０４－５．００（ｍ，１Ｈ），４．２３－４．１９（ｍ，１Ｈ），３．７５－３．６７（ｍ，３Ｈ），３．４９－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．３９－３．３２（ｍ，３Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），２．７２－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．２１（ｍ，１Ｈ），１．６２－１．３１（ｍ，１８Ｈ）．
ステップ１１：３－エチニル－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド二塩酸塩
ＤＣＭ（１７０．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－［５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］－４－カルバモイル－３－エチニルピラゾール－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１７．２０ｇ、３６．０２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＨＣｌ（１８０．０８ｍＬ、０．７２ｍｏｌ、ＥＡ中で４Ｍ）を添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、乾燥させて、３－エチニル－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド二塩酸塩（１２．５０ｇ、粗製）をオフホワイトの固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１３Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ－２ＨＣｌ］＋についての計算値２７８．１５、実測値２７８．０５。
ステップ１２：３－エチニル－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
ＴＨＦ（２５０．００ｍＬ）中の３－エチニル－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド二塩酸塩（１２．５０ｇ、３５．６９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１７２ｍＬ、０．４３ｍｏｌ、２．５Ｍ）の撹拌混合物に、塩化アクリロイル（２．８９ｇ、３２．１５ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、０℃で滴下した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。得られた混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、３－エチニル－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（１１．１０ｇ、８４％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１６Ｈ２１Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３３２．１６、実測値３３２．２０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．７６（ｓ，１Ｈ），６．６０－６．３６（ｍ，２Ｈ），５．７４－５．６８（ｍ，１Ｈ），５．５０－５．２０（ｍ，２Ｈ），４．５５－４．３９（ｍ，１Ｈ），４．０６－３．８３（ｍ，３Ｈ），３．５３－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．３６－３．３５（ｍ，３Ｈ），３．０３－２．９９（ｍ，３Ｈ），２．６８－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．３７－２．２３（ｍ，１Ｈ）．
ステップ１３：Ｎ－シクロプロピル－３，５－ジフルオロ－２－ニトロアニリン
ＥｔＯＨ（４５．００ｍＬ）中の１，３，５－トリフルオロ－２－ニトロベンゼン（４．５０ｇ、２５．４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アミノシクロプロパン（２．９０ｇ、５０．８２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０℃で滴下した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（２／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、Ｎ－シクロプロピル－３，５－ジフルオロ－２－ニトロアニリン（４．１１ｇ、８５％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６４（ｓ，１Ｈ），６．８０－６．７４（ｍ，１Ｈ），６．３０－６．２７（ｍ，１Ｈ），２．５９－２．５４（ｍ，１Ｈ），１．０１－０．８３（ｍ，２Ｈ），０．７６－０．６１（ｍ，２Ｈ）．
ステップ１４：Ｎ－シクロプロピル－３，５－ジフルオロ－４－ヨード－２－ニトロアニリン
メタンスルホン酸（４５．００ｍＬ）中のＮ－シクロプロピル－３，５－ジフルオロ－２－ニトロアニリン（４．１１ｇ、１９．１９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＮＩＳ（４．５３ｇ、２０．１５ｍｍｏｌ）を０℃で小分けにして添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を０℃にて氷／水（１００ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を飽和ＮａＯＨでｐＨ８に塩基性化し、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、Ｎ－シクロプロピル－３，５－ジフルオロ－４－ヨード－２－ニトロアニリン（４．５０ｇ、６９％）黄色固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５３（ｓ，１Ｈ），６．９０－６．８８（ｍ，１Ｈ），２．５７－２．５４（ｍ，１Ｈ），１．０７－０．８５（ｍ，２Ｈ），０．８３－０．５８（ｍ，２Ｈ）．
ステップ１５：Ｎ１－シクロプロピル－３，５－ジフルオロ－４－ヨードベンゼン－１，２－ジアミン
ＥｔＯＨ（４４．００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（８．８０ｍＬ）中のＮ－シクロプロピル－３，５－ジフルオロ－４－ヨード－２－ニトロアニリン（４．４０ｇ、１２．９４ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（２．７７ｇ、５１．７６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｆｅ（２．８９ｇ、５１．７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で６時間撹拌した。得られた混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、Ｎ１－シクロプロピル－３，５－ジフルオロ－４－ヨードベンゼン－１，２－ジアミン（３．３０ｇ、粗製）を褐色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ９Ｈ９Ｆ２ＩＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３１０．９８、実測値３１１．００；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．６８－６．６１（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．４１（ｍ，１Ｈ），０．８９－０．７３（ｍ，２Ｈ），０．７８－０．５１（ｍ，２Ｈ）．
ステップ１６：１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－５－ヨード－１，３－ベンゾジアゾール
ＭｅＯＨ（３３．００ｍＬ）中のＮ１－シクロプロピル－３，５－ジフルオロ－４－ヨードベンゼン－１，２－ジアミン（３．３０ｇ、１０．６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、オルトギ酸トリメチル（３．３９ｇ、３１．９２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温で添加した。反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１／２）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－５－ヨード－１，３－ベンゾジアゾール（１．７０ｇ、５０％）を黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１０Ｈ７Ｆ２ＩＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３２０．９６、実測値３２１．００；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９１（ｓ，１Ｈ），７．２２－７．１８（ｍ，１Ｈ），３．４１－３．３６（ｍ，１Ｈ），１．３１－１．０２（ｍ，４Ｈ）．
ステップ１７：３－［２－（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
ＤＭＦ（１５．００ｍＬ）中の１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－５－ヨード－１，３－ベンゾジアゾール（０．９７ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）、３－エチニル－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（１．００ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．２１ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（０．１１ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．９２ｇ、９．０５ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、９０℃で４０分間撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、粗生成物を得た。次いで、粗生成物を、以下の条件を用いる逆相フラッシュによってさらに精製した：カラム：Ｃ１８シリカゲル、移動相：水中のＡＣＮ（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ３ＨＣＯ３）、３０分で１０％から５０％の勾配、検出器：ＵＶ ２５４ｎｍ。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、３－［２－（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．５１ｇ、３３％）を白色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２６Ｈ２７Ｆ２Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５２４．２１、実測値５２４．３５；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９９（ｓ，１Ｈ），７．３０－７．１２（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｂｒｓ，１Ｈ），６．６７－６．３２（ｍ，２Ｈ），５．８４－５．７３（ｍ，１Ｈ），５．６４－５．１２（ｍ，２Ｈ），４．７１－４．３８（ｍ，１Ｈ），４．２５－３．８４（ｍ，３Ｈ），３．６０－３．３３（ｍ，５Ｈ），３．２０－３．０８（ｍ，３Ｈ），２．８６－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．３７－２．３１（ｍ，１Ｈ），１．４０－０．８９（ｍ，４Ｈ）．
実施例７９：３－［２－（６－フルオロ－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－５－（メチルアミノ）－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－１－（プロパ－２－エノイル）－５－［（トリフルオロメトキシ）メチル］ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000194
ＤＭＦ（２５．００ｍＬ）中の３－エチニル－５－（メチルアミノ）－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－１－（プロパ－２－エノイル）－５－［（トリフルオロメトキシ）メチル］ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド（２．５０ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）、６－フルオロ－５－ヨード－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール（１．７９ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．４６ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（０．２５ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（２．７１ｍＬ、１９．４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、７０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮した。粗生成物を、以下の条件を用いるＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：１００ｍＬ／分、勾配：３０分で１５Ｂから４５Ｂ、２１０／２５４ｎｍ。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、３－［２－（６－フルオロ－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－５－（メチルアミノ）－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－１－（プロパ－２－エノイル）－５－［（トリフルオロメトキシ）メチル］ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド（１．５４ｇ、４４％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２４Ｈ２３Ｆ４Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５３４．１８、実測値５３４．１５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．３５（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），６．８１－６．５５（ｍ，３Ｈ），６．２０（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．７８－５．６８（ｍ，１Ｈ），５．３１－５．２１（ｍ，１Ｈ），４．８３－４．３７（ｍ，２Ｈ），４．２８－４．２４（ｍ，１Ｈ），４．０３－３．９８（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．０２－２．９４（ｍ，３Ｈ），２．７６－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．３１（ｍ，１Ｈ）．
実施例８０：３－［２－（１－エチル－６－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－５－（メチルアミノ）－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－１－（プロパ－２－エノイル）－５－［（トリフルオロメトキシ）メチル］ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000195
ＤＭＦ（４８．００ｍＬ）中の３－エチニル－５－（メチルアミノ）－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－１－（プロパ－２－エノイル）－５－［（トリフルオロメトキシ）メチル］ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド（２．４０ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）および１－エチル－６－フルオロ－５－ヨード－１，３－ベンゾジアゾール（１．８１ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．４４ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．２４ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．８９ｇ、１８．６８ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、１０分間にわたって滴下した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、７０℃で４０分間撹拌した。得られた混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０－３％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮した。残渣を、以下の条件を用いる逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル、移動相、水中のＮＨ４ＨＣＯ３（１０ｍｍｏｌ／Ｌ）、３０分で５％から４１％の勾配、検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、３－［２－（１－エチル－６－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－５－（メチルアミノ）－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－１－（プロパ－２－エノイル）－５－［（トリフルオロメトキシ）メチル］ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド（１．５０ｇ、４３％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２５Ｈ２５Ｆ４Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５４８．２０、実測値５４８．１０；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４１（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），６．９７－６．５３（ｍ，３Ｈ），６．３３－６．１０（ｍ，１Ｈ），５．７４（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８７－４．４２（ｍ，２Ｈ），４．２９－４．２５（ｍ，３Ｈ），４．１１－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．１４－２．８９（ｍ，３Ｈ），２．８１－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．４４－２．２７（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例８１：３－［２－［１－（ジフルオロメチル）－６－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－５－（メチルアミノ）－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－１－（プロパ－２－エノイル）－５－［（トリフルオロメトキシ）メチル］ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000196
ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－［（１，１－ジフルオロエトキシ）メチル］－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－３－エチニル－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．３０ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、１－（ジフルオロメチル）－６－フルオロ－５－ヨード－１，３－ベンゾジアゾール（０．２５ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５７．３２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（３１．１１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（０．２５ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、７０℃で４０分間撹拌した。得られた混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０－５％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮した。次いで、粗生成物を、以下の条件を用いるＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製した：カラム：Ｓｕｎ－Ｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ ５μｍ １０ｎｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：３０分で２５Ｂから４０Ｂ；２２０／２５４ｎｍ。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、３－［２－［１－（ジフルオロメチル）－６－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］エチニル］－５－（メチルアミノ）－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－１－（プロパ－２－エノイル）－５－［（トリフルオロメトキシ）メチル］ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド（０．３３ｇ、７５％）を白色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２４Ｈ２１Ｆ６Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５７０．１６、実測値５７０．０５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７３（ｓ，１Ｈ），８．１８－７．８２（ｍ，２Ｈ），７．８１－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），６．７６－６．３８（ｍ，３Ｈ），６．２１－６．１６（ｍ，１Ｈ），５．８３－５．６１（ｍ，１Ｈ），５．２７－５．２２（ｍ，１Ｈ），４．７８－４．５０（ｍ，１Ｈ），４．４４－４．４０（ｍ，１Ｈ），４．３０－４．２０（ｍ，１Ｈ），４．０６－３．９３（ｍ，２Ｈ），２．９７－２．９６（ｍ，３Ｈ），２．７２－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．３３（ｍ，１Ｈ）．
実施例８２：３－［２－（６－クロロ－１，２－ジメチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000197
ステップ１：５－クロロ－Ｎ－メチル－２－ニトロアニリン
ＥｔＯＨ（３５０．００ｍＬ）中の４－クロロ－２－フルオロ－１－ニトロベンゼン（３５．００ｇ、１９９．３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メチルアミン（６１．９２ｇ、５９８．１５ｍｍｏｌ、エタノール中で３０％）をＮ２雰囲気下、０℃で滴下した。反応混合物を０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を０℃にて水（３００ｍＬ）でクエンチした。沈殿した固体を濾過によって回収し、水（３ｘ３００ｍＬ）で洗浄した。濾過ケーキを乾燥させて、５－クロロ－Ｎ－メチル－２－ニトロアニリン（３６ｇ、９６％）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ７Ｈ７ＣｌＮ２Ｏ２［Ｍ－Ｈ］－についての計算値１８５．０２、１８７．０２、実測値１８５．００、１８７．００；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１２－８．０７（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ２：５－クロロ－４－ヨード－Ｎ－メチル－２－ニトロアニリン
ＣＨ３ＣＯＯＨ（４２０．００ｍＬ）中の５－クロロ－Ｎ－メチル－２－ニトロアニリン（４２．００ｇ、２２５．０８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＮＩＳ（５０．６４ｇ、２２５．０８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を水（４００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ中のＥＡ（０－４０％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、５－クロロ－４－ヨード－Ｎ－メチル－２－ニトロアニリン（７０ｇ、９９％）を橙色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ７Ｈ６ＣｌＩＮ２Ｏ２［Ｍ－Ｈ］－についての計算値３１０．９２、３１２．９２、実測値３１０．８５、３１２．８５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７４－８．５２（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ３：５－クロロ－４－ヨード－Ｎ１－メチルベンゼン－１，２－ジアミン
ＥｔＯＨ（６５０．００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１３０．００ｍＬ）中の５－クロロ－４－ヨード－Ｎ－メチル－２－ニトロアニリン（６５．００ｇ、２０８．０１ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（５５．６３ｇ、１０４０．０３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｆｅ（４６．４６ｇ、８３２．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を冷却し、濾過し、濾過ケーキをＥＡ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×６００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×４００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、乾燥させて、５－クロロ－４－ヨード－Ｎ１－メチルベンゼン－１，２－ジアミン（６０ｇ、粗製）を褐色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ７Ｈ８ＣｌＩＮ２［Ｍ－Ｈ］－についての計算値２８０．９４、２８２．９４、実測値２８１．００、２８３．００；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１１（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），３．２５（ｂｒｓ，３Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ）．
ステップ４：６－クロロ－５－ヨード－１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール
ＭｅＯＨ（２８０．００ｍＬ）中の５－クロロ－４－ヨード－Ｎ１－メチルベンゼン－１，２－ジアミン（２７．８０ｇ、９８．４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，１，１－トリメトキシエタン（１８．８７ｍＬ、１４７．６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下、７０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、６－クロロ－５－ヨード－１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２８．１ｇ、９３％）を褐色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ９Ｈ８ＣｌＩＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３０６．９４、実測値３０７．３０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．０６（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ）
ステップ５：３－［２－（６－クロロ－１，２－ジメチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
ＤＭＦ（２０．００ｍＬ）中の３－エチニル－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（２．００ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）、６－クロロ－５－ヨード－１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１．８５ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．４２ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（０．２３ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（２．５２ｍＬ、２４．８７ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、７０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮した。残渣を、以下の条件を用いる逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル、移動相Ａ：ＡＣＮ、Ｂ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、３０分で１０％から４０％の勾配、検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、３－［２－（６－クロロ－１，２－ジメチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（１．７９ｇ、５８％）を白色固体として得た。ＥＳＩ Ｃ２５Ｈ２８ＣｌＮ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５１０．１９、実測値５１０．１５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．７８－６．５４（ｍ，２Ｈ），６．１７－５．９６（ｍ，１Ｈ），５．６９－５．４５（ｍ，１Ｈ），５．２７－５．０３（ｍ，１Ｈ），４．５２－４．４１（ｍ，１Ｈ），４．０４－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．６１－３．５６（ｍ，１Ｈ），３．５２－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．３３－３．３０（ｍ，３Ｈ），３．００－２．９３（ｍ，３Ｈ），２．６４－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．２９－２．１２（ｍ，１Ｈ）．
実施例８３：１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）－３－［２－（２－メチルキノリン－７－イル）エチニル］ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000198
ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の３－エチニル－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．３０ｇ、０．９ｍｍｏｌ）、７－ブロモ－２－メチルキノリン（０．２０ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（６３．５４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（３４．４８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（０．２７ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、９０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮した。残渣を、以下の条件を用いる逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル、移動相ＡＣＮ、水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、３０分で１０％から４０％の勾配、検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）－３－［２－（２－メチルキノリン－７－イル）エチニル］ピラゾール－４－カルボキサミド（０．１５ｇ、３５％）を白色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２６Ｈ２８Ｎ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４７３．２０、実測値４７３．２５；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．７２－６．６７（ｍ，１Ｈ），６．６４－６．５２（ｍ，１Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝３９．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０２－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６４－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．５３－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），２．９４－２．７５（ｍ，３Ｈ），２．６９－２．６５（ｍ，４Ｈ），２．３３－２．３０（ｍ，１Ｈ）．
実施例８４：３－［２－（４，６－ジフルオロ－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－５－（メチルアミノ）－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－１－（プロパ－２－エノイル）－５－［（トリフルオロメトキシ）メチル］ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000199
ＤＭＦ（３．００ｍＬ）中の４，６－ジフルオロ－５－ヨード－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール（０．２３ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、３－エチニル－５－（メチルアミノ）－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－１－（プロパ－２－エノイル）－５－［（トリフルオロメトキシ）メチル］ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド（０．３０ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５４．９０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２９．７９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（０．２４ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、７０℃で４０分間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（０－４％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、粗生成物を得た。粗生成物を、以下の条件を用いるＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ ５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：６．０分で３０Ｂから６０Ｂ、２１０／２５４ｎｍ；ＲＴ：５．５８。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、３－［２－（４，６－ジフルオロ－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－５－（メチルアミノ）－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－１－（プロパ－２－エノイル）－５－［（トリフルオロメトキシ）メチル］ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド（５３．０ｍｇ、１２％）を白色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２４Ｈ２２Ｆ５Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５５２．１７、実測値５５１．９０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．１０－６．９４（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），５．７５（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３８－５．３５（ｍ，２Ｈ），４．７４－４．５８（ｍ，２Ｈ），４．２３－４．０１（ｍ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），２．８９－２．８７（ｍ，１Ｈ），２．３７－２．３４（ｍ，１Ｈ）．
実施例８５：３－［２－（１－エチル－４，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－５－（メチルアミノ）－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－１－（プロパ－２－エノイル）－５－［（トリフルオロメトキシ）メチル］ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000200
ＤＭＦ（３．００ｍＬ）中の１－エチル－４，６－ジフルオロ－５－ヨード－１，３－ベンゾジアゾール（９６．００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および３－エチニル－５－（メチルアミノ）－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－１－（プロパ－２－エノイル）－５－［（トリフルオロメトキシ）メチル］ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド（０．１２ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２１．８７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１１．８７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（９４．６０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、９０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮した。残渣を、以下の条件を用いる逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル、移動相、水中のＮＨ４ＨＣＯ３、３０分で５％から７０％の勾配、検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、３－［２－（１－エチル－４，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－５－（メチルアミノ）－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－１－（プロパ－２－エノイル）－５－［（トリフルオロメトキシ）メチル］ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド（６４ｍｇ、３６％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２５Ｈ２４Ｆ５Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５６６．１９、実測値５６６．１５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１０（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．５２－６．４２（ｍ，２Ｈ），５．７７（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），５．５３－５．１６（ｍ，２Ｈ），４．７１－４．５８（ｍ，２Ｈ），４．３０－４．０３（ｍ，５Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），２．９０－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．３５（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例８６：３－［２－（６－フルオロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－５－（メチルアミノ）－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－１－（プロパ－２－エノイル）－５－［（トリフルオロメトキシ）メチル］ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000201
ＤＭＦ（４．５ｍＬ）中の３－エチニル－５－（メチルアミノ）－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－１－（プロパ－２－エノイル）－５－［（トリフルオロメトキシ）メチル］ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド（０．１５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、５－フルオロ－６－ヨード－３Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール（０．１０ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２７．３２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１４．８３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（０．１２ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、７０℃で４０分間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（０－１０％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、粗生成物を得た。粗生成物を、以下の条件を用いるＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製した：カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ ＨＩＬＩＣ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ ５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：５．８分で３５Ｂから７０Ｂ、２１０／２５４ｎｍ；ＲＴ：５．５８分。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、３－［２－（６－フルオロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－５－（メチルアミノ）－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－１－（プロパ－２－エノイル）－５－［（トリフルオロメトキシ）メチル］ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド（３３．３ｍｇ、１６％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２３Ｈ２１Ｆ４Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５２０．１６、実測値５２０．１０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１５（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５３－６．３３（ｍ，２Ｈ），５．７６（ｄｄ，Ｊ＝７．３，４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４０－５．３２（ｍ，２Ｈ），４．７１－４．５５（ｍ，２Ｈ），４．１９－３．９２（ｍ，３Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ），２．９７－２．７３（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．３５（ｍ，１Ｈ）．
実施例８７：３－［２－（６－クロロ－２－メチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－５－（メチルアミノ）－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－１－（プロパ－２－エノイル）－５－［（トリフルオロメトキシ）メチル］ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000202
ＤＭＦ（１．５０ｍＬ、１９．３８ｍｍｏｌ）中の３－エチニル－５－（メチルアミノ）－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－１－（プロパ－２－エノイル）－５－［（トリフルオロメトキシ）メチル］ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド（０．１５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、５－クロロ－６－ヨード－２－メチル－３Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール（０．１１ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２７．３２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１４．８３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（０．１６ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、７０℃で４０分間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中の４％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮した。残渣を、以下の条件を用いる逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ ５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：６分で４０Ｂから６０Ｂ、２１０／２５４ｎｍ；ＲＴ：５．５６分。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、３－［２－（６－クロロ－２－メチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－５－（メチルアミノ）－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－１－（プロパ－２－エノイル）－５－［（トリフルオロメトキシ）メチル］ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド（７７．５ｍｇ、３５％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２４Ｈ２３ＣｌＦ３Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５５０．１５、実測値５５０．１０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．７２（ｄ，Ｊ＝３７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．８８－６．８４（ｍ，１Ｈ），６．５１－６．３６（ｍ，２Ｈ），５．７８－５．７６（ｍ，１Ｈ），５．４２－５．３７（ｍ，２Ｈ），４．８０－４．５１（ｍ，２Ｈ），４．２２－３．９７（ｍ，３Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，４Ｈ），２．９４－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｂｒｓ，３Ｈ），２．４０－２．３５（ｍ，１Ｈ）．
実施例８８：３－［２－（６－クロロ－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000203
ステップ１：５－クロロ－Ｎ－メチル－２－ニトロアニリン
ＥｔＯＨ（３５０．００ｍＬ）中の４－クロロ－２－フルオロ－１－ニトロベンゼン（３５．００ｇ、１９９．３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、エタノール中のメチルアミン（６１．９２ｇ、５９８．１５ｍｍｏｌ、エタノール中で３０％）をＮ２雰囲気下、０℃で滴下した。反応混合物を３時間撹拌した。得られた混合物を０℃にて水（３００ｍＬ）でクエンチした。沈殿した固体を濾過によって回収し、水（３ｘ３００ｍＬ）で洗浄した。濾過ケーキを乾燥させて、５－クロロ－Ｎ－メチル－２－ニトロアニリン（３６．００ｇ、９６％）を黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ７Ｈ７ＣｌＮ２Ｏ２［Ｍ－Ｈ］－についての計算値１８５．０２、実測値１８５．００；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１２－８．０７（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ２：５－クロロ－４－ヨード－Ｎ－メチル－２－ニトロアニリン
ＣＨ３ＣＯＯＨ（４２０．００ｍＬ）中の５－クロロ－Ｎ－メチル－２－ニトロアニリン（４２．００ｇ、２２５．０８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＮＩＳ（５０．６４ｇ、２２５．０８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を水（４００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ中のＥＡ（０－４０％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、５－クロロ－４－ヨード－Ｎ－メチル－２－ニトロアニリン（７０ｇ、９９％）を橙色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ７Ｈ６ＣｌＩＮ２Ｏ２［Ｍ－Ｈ］－についての計算値３１０．９２、実測値３１０．８５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７４－８．５２（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ３：５－クロロ－４－ヨード－Ｎ１－メチルベンゼン－１，２－ジアミン
ＥｔＯＨ（６５０．００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１３０．００ｍＬ）中の５－クロロ－４－ヨード－Ｎ－メチル－２－ニトロアニリン（６５．００ｇ、２０８．０１ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（５５．６３ｇ、１０４０．０３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｆｅ（４６．４６ｇ、８３２．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を冷却し、濾過し、濾過ケーキをＥＡ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×６００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×４００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、乾燥させて、５－クロロ－４－ヨード－Ｎ１－メチルベンゼン－１，２－ジアミン（６０ｇ、９９％）を褐色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ７Ｈ８ＣｌＩＮ２［Ｍ－Ｈ］－についての計算値２８０．９４、実測値２８１．００；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１１（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），３．２５（ｂｒｓ，３Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ）．
ステップ４：６－クロロ－５－ヨード－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール
ＭｅＯＨ（６００．００ｍＬ）中の５－クロロ－４－ヨード－Ｎ１－メチルベンゼン－１，２－ジアミン（６０．００ｇ、２１２．３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、オルトギ酸トリメチル（３３．８１ｇ、３１８．５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ中のＥＡ（５０－１００％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、６－クロロ－５－ヨード－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール（６５ｇ、９０％）を黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ８Ｈ６ＣｌＩＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２９２．９３、実測値２９２．９５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２９（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）．
ステップ５：３－［２－（６－クロロ－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
ＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の６－クロロ－５－ヨード－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール（０．３３ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、３－エチニル－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．３７ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（７８．３７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（４２．５３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（０．３４ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、７０℃で４０分間撹拌した。得られた混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（０－５％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、粗生成物を得た。次いで、粗生成物を、以下の条件を用いるＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ ５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：６分で３５Ｂから５０Ｂ、２１０／２５４ｎｍ；ＲＴ：５．５８分。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、３－［２－（６－クロロ－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．２１ｇ、３８％）を白色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２４Ｈ２６ＣｌＮ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４９６．１８、実測値４９６．０５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１８（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８１（ｂｒｓ，１Ｈ），６．５７－６．３５（ｍ，２Ｈ），５．７９－５．２１（ｍ，３Ｈ），４．６０－４．３７（ｍ，１Ｈ），４．１８－３．７７（ｍ，６Ｈ），３．５７－３．２６（ｍ，４Ｈ），３．０８－３．０１（ｍ，３Ｈ），２．２．７６－７１（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．２７（ｍ，１Ｈ）．
実施例８９：３－［２－（６－クロロ－１－エチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000204
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｒ）－２－（メトキシメチル）－４－（トシルオキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＤＣＭ（１５０．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１５．２０ｇ、６５．７２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１８．２７ｍＬ、１３１．４４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１．２１ｇ、９．８６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴｓＣｌ（１８．７９ｇ、９８．５８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を水（８０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ中の３３％ＥＡで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｒ）－２－（メトキシメチル）－４－（トシルオキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート（１８．５ｇ、７３％）を黄色油状物として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ６Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３８６．１６、実測値３８６．１０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８８－７．７２（ｍ，２Ｈ），７．３８－７．３５（ｍ，２Ｈ），５．０４－５．４８（ｍ，１Ｈ），３．９９－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．６１（ｍ，２Ｈ），３．３９－３．２６（ｍ，５Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．２５－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．１５（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－（５－アミノ－３－ブロモ－４－シアノ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＡＣＮ（１９０．００ｍＬ）中の３－アミノ－５－ブロモ－２Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（７．２０ｇ、３８．５０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２５．０９ｇ、７７．０１ｍｍｏｌ）の混合物に、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｒ）－２－（メトキシメチル）－４－（トシルオキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート（１７．８１ｇ、４６．２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で４時間撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾過ケーキをＤＣＭ（３×７０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ中の４６％ＥＡで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を濃縮した。残渣を、以下の条件を用いる逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル、移動相、水中のＡＣＮ（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、３０分で５％から４６％の勾配、検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－（５－アミノ－３－ブロモ－４－シアノ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（５ｇ、３２％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１５Ｈ２２ＢｒＮ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４００．０９、４０２．０９、実測値４００．１５、４０２．１５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．７６－４．７３（ｍ，１Ｈ），４．５３－４．４９（ｍ，２Ｈ），４．２２－４．１５（ｍ，１Ｈ），３．７４－３．６９（ｍ，３Ｈ），３．４１－３．３８（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），２．６２－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．２１（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－（３－ブロモ－４－シアノ－５－ホルムアミド－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
（ジエトキシメトキシ）エタン（７０．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－（５－アミノ－３－ブロモ－４－シアノ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（３．５０ｇ、８．７４ｍｍｏｌ）の混合物に、ベンゼンスルホン酸（０．２３ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下、１５０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥＡ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、乾燥させて、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－（３－ブロモ－４－シアノ－５－ホルムアミド－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（３．７５ｇ、粗製）を黄色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１６Ｈ２２ＢｒＮ５Ｏ４［Ｍ－Ｈ］－についての計算値４２６．０９、４２８．０９、実測値４２６．１５、４２８．１５。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－（３－ブロモ－４－シアノ－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＥｔＯＨ（２００．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－（３－ブロモ－４－シアノ－５－ホルムアミド－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（３．７５ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（１．５６ｇ、４１．２３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を０℃にてブラインでクエンチし、ＥＡ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（７０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ中の６２％ＥＡで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－（３－ブロモ－４－シアノ－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（３．３ｇ、９１％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１６Ｈ２４ＢｒＮ５Ｏ３［Ｍ－Ｈ］－についての計算値４１２．１１、４１４．１１、実測値４１２．２０、４１４．２０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：４．６４－４．６１（ｍ，１Ｈ），４．４３－４．２０（ｍ，２Ｈ），３．７１－３．６３（ｍ，３Ｈ），３．４０－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），２．６２－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．２２－２．１７（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－［３－ブロモ－５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］－４－シアノピラゾール－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＤＣＭ（３００．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－［３－ブロモ－４－シアノ－５－（メチルアミノ）ピラゾール－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２０．３０ｇ、４９．００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（２０．９７ｍＬ、９８．０１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．６０ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２０．４３ｍＬ、１４６．９８ｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を、水（３×２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ中の３９％ＥＡで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－［３－ブロモ－５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］－４－シアノピラゾール－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２４．０ｇ、９５％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２１Ｈ３２ＢｒＮ５Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５１６．１６、実測値５１６．１５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．９４－４．９０（ｍ，１Ｈ），４．２３－４．１９（ｍ，１Ｈ），３．７５－３．６６（ｍ，３Ｈ），３．４４－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），２．６２－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．４１－２．１９（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，１８ Ｈ）．
ステップ６：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－［５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］－４－シアノ－３－［２－（トリメチルシリル）エチニル］ピラゾール－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＤＭＦ（２４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－［３－ブロモ－５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］－４－シアノピラゾール－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２４．００ｇ、４６．６５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１．７８ｇ、９．３３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３．２７ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルアセチレン（１９．７８ｍＬ、２０１．３９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（１９．４５ｍＬ、１９２．２６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を窒素で３回脱気し、９０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（４×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ中の２５％ＥＡで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－［５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］－４－シアノ－３－［２－（トリメチルシリル）エチニル］ピラゾール－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２４ｇ、９６％）を褐色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２６Ｈ４１Ｎ５Ｏ５Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５３２．２９、実測値５３２．４０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．９３－４．８９（ｍ，１Ｈ），４．２３－４．１７（ｍ，１Ｈ），３．６８－３．５２（ｍ，３Ｈ），３．４２－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．３５－３．３３（ｍ，３Ｈ），３．２５－３．２０（ｍ，３Ｈ），２．６３－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．３３－２．１３（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，１８Ｈ），０．２７（ｓ，９Ｈ）．
ステップ７：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－［５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］－４－シアノ－３－エチニルピラゾール－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＴＨＦ（２００．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－［５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］－４－シアノ－３－［２－（トリメチルシリル）エチニル］ピラゾール－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２４．００ｇ、４５．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＢＡＦ（６７．７０ｍＬ、６７．７０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中で１Ｍ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ中の３０％ＥＡで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－｛５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］－４－シアノ－３－エチニルピラゾール－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１７．４ｇ、８３％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２３Ｈ３３Ｎ５Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４６０．２５、実測値４６０．４０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．９３－４．８９（ｍ，１Ｈ），４．２２－４．１８（ｍ，１Ｈ），３．８４－３．４６（ｍ，３Ｈ），３．４２－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．３７－３．３１（ｍ，４Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），２．６２－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．２８－２．２４（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，１８Ｈ）．
ステップ８：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－［５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］－４－カルバモイル－３－エチニルピラゾール－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＤＭＳＯ（３０．００ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１５０．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－［５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］－４－シアノ－３－エチニルピラゾール－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１７．４ｇ、３７．８６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０．５Ｍ ＮａＯＨ（８７．０９ｍＬ、４３．５４ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ２（１０．２６ｍＬ、１３２．１４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で０．５時間、室温で０．５時間撹拌した。得られた混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ中の６５％ＥＡで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－［５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］－４－カルバモイル－３－エチニルピラゾール－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１７．２ｇ、９５％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２３Ｈ３５Ｎ５Ｏ６［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４７８．２６、実測値４７８．２５；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）６．８０（ｂｒｓ，１Ｈ），５．６７（ｂｒｓ，１Ｈ），５．０４－５．００（ｍ，１Ｈ），４．２３－４．１９（ｍ，１Ｈ），３．７５－３．６７（ｍ，３Ｈ），３．４９－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．３９－３．３２（ｍ，３Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），２．７２－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．２１（ｍ，１Ｈ），１．６２－１．３１（ｍ，１８Ｈ）．
ステップ９：３－エチニル－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド二塩酸塩
ＤＣＭ（１７０．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－［５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］－４－カルバモイル－３－エチニルピラゾール－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１７．２ｇ、３６．０２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＨＣｌ（１８０．０８ｍＬ、７２０．３２ｍｍｏｌ、ＥＡ中で４Ｍ）を添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、乾燥させて、３－エチニル－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド二塩酸塩（１２．５ｇ、９９％）をオフホワイトの固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１３Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ－２ＨＣｌ］＋についての計算値２７８．１５、実測値２７８．０５。
ステップ１０：３－エチニル－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
ＴＨＦ（２５０．００ｍＬ）中の３－エチニル－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド二塩酸塩（１２．５０ｇ、３５．６９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１７２ｍＬ、４３０ｍｍｏｌ、２．５Ｍ）の撹拌混合物に、ＴＨＦ（１５．００ｍＬ）中の塩化アクリロイル（（２．９１ｍＬ、３２．１５ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、０℃で滴下した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。得られた混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ中の５％ＤＣＭで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、３－エチニル－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（１１．１ｇ、８４％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１６Ｈ２１Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３３２．１６、実測値３３２．２０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．７６（ｓ，１Ｈ），６．６０－６．３６（ｍ，２Ｈ），５．７４－５．６８（ｍ，１Ｈ），５．５０－５．２０（ｍ，２Ｈ），４．５５－４．３９（ｍ，１Ｈ），４．０６－３．８３（ｍ，３Ｈ），３．５３－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．３６－３．３５（ｍ，３Ｈ），３．０３－２．９９（ｍ，３Ｈ），２．６８－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．３７－２．２３（ｍ，１Ｈ）．
ステップ１１：３－［２－（６－クロロ－１－エチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
ＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の３－エチニル－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．４５ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）および６－クロロ－１－エチル－５－ヨード－１，３－ベンゾジアゾール（０．５０ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＣｕＩ（５１．７３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（９５．３２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．４１ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、８０℃で４０分間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（０－１０％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、粗生成物を得た。粗生成物を、以下の条件を用いる逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５×２５ｃｍ ５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：４０ｍＬ／分、勾配：６０分で５Ｂから５５Ｂ、２１０／２５４ｎｍ。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、３－［２－（６－クロロ－１－エチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．３５ｇ、５０％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２５Ｈ２８ＣｌＮ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５１０．１９、実測値５１０．１０；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０２－７．９６（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４７－６．３７（ｍ，２Ｈ），５．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６２－５．３１（ｍ，２Ｈ），４．６０－４．５６（ｍ，１Ｈ），４．２８－４．２４（ｍ，２Ｈ），４．１９－４．０２（ｍ，２Ｈ），３．９４－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．４２－３．３６（ｍ，４Ｈ），３．１０－３．０４（ｍ，３Ｈ），２．７６－２．７３（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．２６（ｍ，１Ｈ），１．５９－１．５５（ｍ，３Ｈ）．
実施例９０：：３－［２－（６－フルオロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000205
ＤＭＦ（４．００ｍＬ）中の３－エチニル－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．２０ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、５－フルオロ－６－ヨード－３Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール（０．１９ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４２．３６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２２．９９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（０．１８ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、７０℃で４０分間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（０－５％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、粗生成物を得た。粗生成物を、以下の条件を用いるＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ ５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：５．８分で５Ｂから５０Ｂ、２１０／２５４ｎｍ；ＲＴ：５．７５分。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、３－［２－（６－フルオロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（６９．６０ｍｇ、２４％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２３Ｈ２４ＦＮ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４６６．１９、実測値４６６．０５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １１．３５（ｄ，Ｊ＝１８４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．８８－６．７０（ｍ，１Ｈ），６．５７－６．２５（ｍ，２Ｈ），５．７４（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６６－５．１５（ｍ，２Ｈ），４．７０－４．３８（ｍ，１Ｈ），４．１５－４．０７（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６０－３．１７（ｍ，５Ｈ），３．０６－３．０１（ｍ，３Ｈ），２．７６－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．０７（ｍ，１Ｈ）．
実施例９１：３－［２－（６－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000206
ステップ１：５－フルオロ－６－ヨード－２－メチル－３Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール
ＭｅＯＨ（５０．００ｍＬ）中の４－フルオロ－５－ヨードベンゼン－１，２－ジアミン（５．００ｇ、１９．８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，１，１－トリメトキシエタン（３．５８ｇ、２９．７６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下、７０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ中のＥＡ（０－８０％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、５－フルオロ－６－ヨード－２－メチル－３Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール（４．９６ｇ、９０％）を褐色半固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ８Ｈ６ＦＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２７６．９６、実測値２７６．８５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ）．
ステップ２：３－［２－（６－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
ＤＭＦ（６．００ｍＬ）中の３－エチニル－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．２０ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、５－フルオロ－６－ヨード－２－メチル－３Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール（０．１８ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４２．３６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（２２．９９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．１８ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、室温で添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、７０℃で４０分間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮した。粗生成物を、以下の条件を用いる逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ ５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：５．８分で５Ｂから５０Ｂ、２１０／２５４ｎｍ；ＲＴ：５．５８分。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、３－［２－（６－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．１２ｇ、４０％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２４Ｈ２６ＦＮ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４８０．２２、実測値４８０．１０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６７－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝２３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．８３－６．８１（ｍ，１Ｈ），６．６２－６．３５（ｍ，２Ｈ），５．７８－５．７２（ｍ，１Ｈ），５．５５－５．２６（ｍ，２Ｈ），４．５８－４．４５（ｍ，１Ｈ），４．１８－４．１０（ｍ，１Ｈ），４．０８－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．９０－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．３９－３．３５（ｍ，３Ｈ），３．０４－３．０１（ｍ，３Ｈ），２．７９－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．４５－２．２９（ｍ，１Ｈ）．
実施例９２：３－［２－（６－クロロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000207
ステップ１：４－クロロ－５－ヨードベンゼン－１，２－ジアミン
ＥｔＯＨ（１０．５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．５０ｍＬ）中の５－クロロ－４－ヨード－２－ニトロアニリン（３．００ｇ、１０．０５ｍｍｏｌ）およびＦｅ（０．２２ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＮＨ４Ｃｌ（０．２７ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を７５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＨ（３ｘ２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を水（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＥＡ中の５０％ＰＥで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、４－クロロ－５－ヨードベンゼン－１，２－ジアミン（１．１３ｇ、４１％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ６Ｈ６ＣｌＩＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２６８．９３、実測値２６８．９０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１１（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ）．
ステップ２：５－クロロ－６－ヨード－３Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール
ＭｅＯＨ（１５．００ｍＬ）中の４－クロロ－５－ヨードベンゼン－１，２－ジアミン（１．００ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、オルトギ酸トリメチル（０．５９ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７５℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、５－クロロ－６－ヨード－３Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール（０．６６ｇ、６３％）を淡褐色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ７Ｈ４ＣｌＩＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２７８．９１、実測値２７８．９５。
ステップ３：３－［２－（６－クロロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の３－エチニル－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．２４ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、５－クロロ－６－ヨード－３Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール（０．２０ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２７．２０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５０．４１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（０．４０ｍＬ、２．８８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、７０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中の６％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮した。粗生成物を、以下の条件を用いるＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製した：カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ ５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：５．８分で３５Ｂから７０Ｂ、２１０／２５４ｎｍ；ＲＴ：５．５８分。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、３－［２－（６－クロロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．２０ｇ、５７％）を褐色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２３Ｈ２４ＣｌＮ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４８２．１６、実測値４８２．０５；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８４（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝３７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．０４－６．４９（ｍ，３Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８７－５．６２（ｍ，１Ｈ），５．３９－５．１９（ｍ，１Ｈ），４．４９－４．４５（ｍ，１Ｈ），４．０７－３．５６（ｍ，４Ｈ），３．３４－３．２９（ｍ，３Ｈ），２．９７－２．９４（ｍ，３Ｈ），２．５６－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．３３－２．２９（ｍ，１Ｈ）．
実施例９３：３－［２－［６－クロロ－３－（ジフルオロメチル）－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］エチニル］－１－［（３Ｓ．５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000208
ステップ１：５－クロロ－１－（ジフルオロメチル）－６－ヨード－１，３－ベンゾジアゾールおよび６－クロロ－１－（ジフルオロメチル）－５－ヨード－１，３－ベンゾジアゾール
ＥＡ（３２．００ｍＬ）中の５－クロロ－６－ヨード－３Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール（３．２０ｇ、１１．４９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４．７６ｇ、３４．４７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ジフルオロ（スルホ）酢酸（２．４６ｇ、１３．７９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０℃で滴下した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ中の３９％ＥＡで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮した。粗生成物を、以下の条件を用いるＰｒｅｐ－ＳＦＣによって精製した：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ、５ｘ２５ｃｍ、５μｍ、移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％ ２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）、流量：２００ｍＬ／分、勾配：５０％Ｂ；２２０ｎｍ、ＲＴ１：４．９８分；ＲＴ２：６．４９分；注入体積：２．５ｍＬ；ランの数：２０。所望の生成物を含有するより速いピークを合わせ、濃縮して、５－クロロ－１－（ジフルオロメチル）－６－ヨード－１，３－ベンゾジアゾール（０．９７ｇ、２４％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ８Ｈ４ＣｌＦ２ＩＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３２８．９１、実測値３２８．９５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝６０．１Ｈｚ，１Ｈ）．
所望の生成物を含有するより遅いピークを合わせ、濃縮して、６－クロロ－１－（ジフルオロメチル）－５－ヨード－１，３－ベンゾジアゾール（０．９９ｇ、２４％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ８Ｈ４ＣｌＦ２ＩＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３２８．９１、実測値３２８．９５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３５（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝６０．１Ｈｚ，１Ｈ）．
ステップ２：３－［２－［６－クロロ－３－（ジフルオロメチル）－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］エチニル］－１－［（３Ｓ．５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
ＤＭＦ（６．００ｍＬ）中の５－クロロ－１－（ジフルオロメチル）－６－ヨード－１，３－ベンゾジアゾール（０．３ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、３－エチニル－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．３３ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３４．７９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（６４．１０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（０．３８ｍＬ、３．７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、７０℃で１時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いるＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ ５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：５．８分で３５Ｂから７０Ｂ；２１０ｎｍ；ＲＴ：５．５８分。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、３－［２－［６－クロロ－３－（ジフルオロメチル）－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．３０ｇ、６２％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２４Ｈ２４ＣｌＦ２Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５３２．１６、実測値５３２．２０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２２（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．５９－６．３６（ｍ，２Ｈ），５．７８－５．７０（ｍ，１Ｈ），５．６１－５．２６（ｍ，２Ｈ），４．６５－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．１５－３．９６（ｍ，２Ｈ），３．９４－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，３Ｈ），２．７８－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．２９（ｍ，１Ｈ）．
実施例９４：３－［２－［６－クロロ－１－（ジフルオロメチル）－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000209
ＤＭＦ（６．００ｍＬ）中の６－クロロ－１－（ジフルオロメチル）－５－ヨード－１，３－ベンゾジアゾール（０．３ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、３－エチニル－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．３３ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３４．７９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（６４．１０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（０．３８ｍＬ、３．７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、７０℃で１時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いるＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製した：カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ ＨＩＬＩＣ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９ｘ１５０ｍｍｘ５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：５．８分で３５Ｂから７０Ｂ、２１０／２５４ｎｍ。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、３－［２－［６－クロロ－１－（ジフルオロメチル）－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．２３ｇ、４７％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２４Ｈ２４ＣｌＦ２Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５３２．１６、実測値５３２．２０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３３－８．０９（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．５０－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２３－７．０６（ｍ，１Ｈ），６．５７－６．３８（ｍ，２Ｈ），５．７７－５．７０（ｍ，１Ｈ），５．６１－５．２５（ｍ，２Ｈ），４．６３－４．３９（ｍ，１Ｈ），４．１７－４．００（ｍ，２Ｈ），３．９５－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．３９（ｍ，３Ｈ），３．０７－３．０４（ｍ，３Ｈ），２．７９－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．２８（ｍ，１Ｈ）．
実施例９５：３－［２－［６－クロロ－３－（ジフルオロメチル）－２－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000210
ステップ１：５－クロロ－１－（ジフルオロメチル）－６－ヨード－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールおよび６－クロロ－１－（ジフルオロメチル）－５－ヨード－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール
ＥｔＯＡｃ（５．００ｍＬ）中の５－クロロ－６－ヨード－２－メチル－３Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール（０．３０ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．２８ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ジフルオロ（スルホ）酢酸（０．２２ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、粗生成物を得た。粗生成物（１．８ｇ）を、以下の条件を用いるＰｒｅｐ－ＳＦＣによって精製した：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ、５ｘ２５ｃｍ、１０μｍ、移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％ ２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）、流量：２００ｍＬ／分、勾配：５０％Ｂ；２２０ｎｍ、ＲＴ１：４．１分；ＲＴ２：９．０７分；注入体積：４．８ｍＬ；ランの数：１０。所望の生成物を含有するより速いピークを合わせ、濃縮して、６－クロロ－１－（ジフルオロメチル）－５－ヨード－２－メチル１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０．８２ｇ、３５％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１９（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．４８－７．００（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ）．
所望の生成物を含有するより遅いピークを合わせ、濃縮して、５－クロロ－１－（ジフルオロメチル）－６－ヨード－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０．８５ｇ、３６％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０７（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．４５－６．９５（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ）．
ステップ２：３－［２－［６－クロロ－３－（ジフルオロメチル）－２－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
ＤＭＦ（６．００ｍＬ）中の５－クロロ－１－（ジフルオロメチル）－６－ヨード－２－メチル－１，３－ベンゾジアゾール（０．３ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、３－エチニル－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．３２ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３３．３６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（６１．４８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（０．３７ｍＬ、３．６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、７０℃で１時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いるＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍｘ５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：５．８分で２５Ｂから６０Ｂ；２１０ｎｍ；ＲＴ：５．５８分。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、３－［２－［６－クロロ－３－（ジフルオロメチル）－２－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．２７ｇ、５６％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２５Ｈ２６ＣｌＦ２Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５４６．１８、実測値５４６．２５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５９－６．３６（ｍ，２Ｈ），５．７８－５．７０（ｍ，１Ｈ），５．６０－５．２０（ｍ，２Ｈ），４．６２－４．３８（ｍ，１Ｈ），４．１５－３．９６（ｍ，２Ｈ），３．９４－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，３Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．７８－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．２８（ｍ，１Ｈ）．
実施例９６：３－［２－［６－クロロ－１－（ジフルオロメチル）－２－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000211
ＤＭＦ（６．００ｍＬ）中の６－クロロ－１－（ジフルオロメチル）－５－ヨード－２－メチル－１，３－ベンゾジアゾール（０．３ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、３－エチニル－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．３２ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３３．３６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（６１．４８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（０．３７ｍＬ、３．６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、７０℃で１時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いるＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍｘ５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：５．８分で２５Ｂから６０Ｂ、２１０／２５４ｎｍ；ＲＴ：５．５８分。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、３－［２－［６－クロロ－１－（ジフルオロメチル）－２－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．２５ｇ、５２％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２５Ｈ２６ＣｌＦ２Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５４６．１８、実測値５４６．２５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．５９－６．３６（ｍ，２Ｈ），５．７７－５．６９（ｍ，１Ｈ），５．５９－５．２６（ｍ，２Ｈ），４．６３－４．３６（ｍ，１Ｈ），４．１７－３．９９（ｍ，２Ｈ），３．９５－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，３Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．７４－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．４４－２．２８（ｍ，１Ｈ）．
実施例９７：３－［２－（４，６－ジフルオロ－１－メチル－１，２，３－ベンゾトリアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000212
ステップ１：４，６－ジフルオロ－５－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール
濃ＨＣｌ（１．５８ｍＬ、１９．０１ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（６．３２ｍＬ）中の３，５－ジフルオロ－４－ヨード－Ｎ１－メチルベンゼン－１，２－ジアミン（０．５４ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（２ｍＬ）中のＮａＮＯ２（０．１６ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を、飽和ＫＯＨ（０．５Ｍ）でｐＨ７に中和した。得られた混合物を水（３×５ｍＬ）で洗浄した。沈殿した固体を濾過によって回収し、水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、４，６－ジフルオロ－５－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（０．３６ｇ、６４％）を褐色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ７Ｈ４Ｆ２ＩＮ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２９５．９４、実測値２９６．００；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１１（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｓ，３Ｈ）．
ステップ２：３－［２－（４，６－ジフルオロ－１－メチル－１，２，３－ベンゾトリアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
ＤＭＦ（２．００ｍＬ、２５．８４ｍｍｏｌ）中の４，６－ジフルオロ－５－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（０．２ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）および３－エチニル－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．１８ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４７．５８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２５．８２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．２０ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、７０℃で４０分間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（０－１０％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、粗製物を得た。粗生成物を、以下の条件を用いる逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９ｘ１５０ｍｍ ５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：４０ｍＬ／分、勾配：３０分で５Ｂから３５Ｂ、２１０／２５４ｎｍ。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、３－［２－（４，６－ジフルオロ－１－メチル－１，２，３－ベンゾトリアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（５５．５ｍｇ、１６％）を白色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２３Ｈ２４Ｆ２Ｎ８Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４９９．１９、実測値４９９．１０；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．７３（ｍ，１Ｈ），５．５９－５．２２（ｍ，２Ｈ），４．５８－４．４５（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｓ，３Ｈ），４．１１－４．０９（ｍ，２Ｈ），３．９２－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．４８（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，３Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，３Ｈ），２．７２－３．６９（ｍ，１Ｈ），２．３３－２．３０（ｍ，１Ｈ）．
実施例９８：３－［２－（６－クロロ－２－メチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000213
ＤＭＦ（０．５０ｍＬ）中の３－エチニル－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．１５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、５－クロロ－６－ヨード－２－メチル－３Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール（０．１３ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３１．７７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１７．２４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．１４ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、９０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮した。粗生成物を、以下の条件を用いるＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ ５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：５．８分で３０Ｂから６０Ｂ、２１０／２５４ｎｍ；ＲＴ：５．８分。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、３－［２－（６－クロロ－２－メチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．１１ｇ、５０％）を白色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２４Ｈ２６ＣｌＮ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４９６．２０、実測値４９６．１０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．６７（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．７６－６．４６（ｍ，２Ｈ），６．１７－５．８６（ｍ，１Ｈ），５．７０－５．４６（ｍ，１Ｈ），５．２８－４．９６（ｍ，１Ｈ），４．５９－４．３４（ｍ，１Ｈ），４．０６－３．７４（ｍ，２Ｈ），３．６５－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３Ｈ），２．６６－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．３６－２．２７（ｍ，１Ｈ）．
実施例９９：３－［２－（６－クロロ－１－エチル－４－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000214
ステップ１：５－クロロ－Ｎ－エチル－３－フルオロ－２－ニトロアニリン
ＥｔＯＨ（９０．００ｍＬ）中の５－クロロ－１，３－ジフルオロ－２－ニトロベンゼン（４．５０ｇ、２３．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥｔＯＨ中のエチルアミン（１３．２７ｍＬ、２９４．３３ｍｍｏｌ、３０％）をアルゴン雰囲気下、０℃で滴下した。反応混合物を０℃でさらに１時間撹拌した。得られた混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、濾過し、濾過ケーキを水（３×１００ｍＬ）で洗浄した。濾過ケーキを乾燥させて、５－クロロ－Ｎ－エチル－３－フルオロ－２－ニトロアニリン（５．０ｇ、９８％）を赤色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ８Ｈ８ＣｌＦＮ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２１９．０３、実測値２１９．１０。
ステップ２：５－クロロ－Ｎ－エチル－３－フルオロ－４－ヨード－２－ニトロアニリン
ＡｃＯＨ（１００．００ｍＬ）中の５－クロロ－Ｎ－エチル－３－フルオロ－２－ニトロアニリン（５．００ｇ、２２．８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮＩＳ（５．４０ｇ、２４．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下、７０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でｐＨ７に中和した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ中の１５％ＥＡで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、５－クロロ－Ｎ－エチル－３－フルオロ－４－ヨード－２－ニトロアニリン（７．５ｇ、９５％）を赤色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ８Ｈ７ＣｌＦＩＮ２Ｏ２［Ｍ－Ｈ］－についての計算値３４２．９２、実測値３４２．９０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１２（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３５－３．２３（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ３：５－クロロ－Ｎ１－エチル－３－フルオロ－４－ヨードベンゼン－１，２－ジアミン
ＥｔＯＨ（８０．００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０．００ｍＬ）中の５－クロロ－Ｎ－エチル－３－フルオロ－４－ヨード－２－ニトロアニリン（７．３０ｇ、２１．１９ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（５．６７ｇ、１０６．００ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｆｅ（４．７３ｇ、８４．７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下、７０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（３ｘ４００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を水（４×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、５－クロロ－Ｎ１－エチル－３－フルオロ－４－ヨードベンゼン－１，２－ジアミン（６．８ｇ、９６％）を赤色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ８Ｈ９ＣｌＦＩＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３１４．９５、実測値３１４．９０。
ステップ４：６－クロロ－１－エチル－４－フルオロ－５－ヨード－１，３－ベンゾジアゾール
ＭｅＯＨ（６０．００ｍＬ）中の５－クロロ－Ｎ１－エチル－３－フルオロ－４－ヨードベンゼン－１，２－ジアミン（３．００ｇ、９．５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、オルトギ酸トリメチル（３．１３ｍＬ、２８．６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下、７０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１／２）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、６－クロロ－１－エチル－４－フルオロ－５－ヨード－１，３－ベンゾジアゾール（２．３ｇ、７４％）を緑色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ９Ｈ７ＣｌＦＩＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３２４．９３、実測値３２４．９５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９１（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ５：３－［２－（６－クロロ－１－エチル－４－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
ＤＭＦ（６．００ｍＬ）中の６－クロロ－１－エチル－４－フルオロ－５－ヨード－１，３－ベンゾジアゾール（０．３ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、３－エチニル－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．３４ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３５．２１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（６４．８９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（０．３９ｍＬ、３．８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、７０℃で１時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いるＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ ５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：６分で１５Ｂから５０Ｂ、２１０／２５４ｎｍ；ＲＴ：５．７５分。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、３－［２－（６－クロロ－１－エチル－４－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．２０ｇ、４２％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２５Ｈ２７ＣｌＦＮ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５２８．１８、実測値５２８．２５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９８（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．５７－６．３６（ｍ，２Ｈ），５．８２－５．６７（ｍ，１Ｈ），５．５６－５．２５（ｍ，２Ｈ），４．６３－４．３９（ｍ，１Ｈ），４．３１－４．１９（ｍ，２Ｈ），４．１９－４．０７（ｍ，１Ｈ），４．０７－３．９７（ｍ，１Ｈ），４．００－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，３Ｈ），２．７９－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．４３－２．２６（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１００：３－［２－（６－クロロ－４－フルオロ－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000215
ＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の６－クロロ－４－フルオロ－５－ヨード－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール（０．５ｇ、１．１３ｍｍｏｌ、７０％）、３－エチニル－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．４１ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４２．９４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（７９．１２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（０．５０ｍＬ、４．９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、７０℃で１時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いるＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ×５μｍ １０ｎｍ、移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：８分で２５Ｂから４５Ｂ；２５４／２１０ｎｍ；ＲＴ：６．５分。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、３－［２－（６－クロロ－４－フルオロ－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．２０ｇ、３４％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２４Ｈ２５ＣｌＦＮ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５１４．１７、実測値５１４．２０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０７（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６１－５．１９（ｍ，２Ｈ），４．６６－４．３７（ｍ，１Ｈ），４．２０－３．９９（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，４Ｈ），３．５５－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ－１５．６Ｈｚ，３Ｈ），２．７７－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．３０（ｍ，１Ｈ）．
実施例１０１：３－［２－（６，７－ジフルオロ－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000216
ステップ１：２，３－ジフルオロ－Ｎ－メチル－６－ニトロアニリン
ＡＣＮ（３０．００ｍＬ）中の１，２，３－トリフルオロ－４－ニトロベンゼン（３．００ｇ、１６．９４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＣＨ３ＮＨ２ＨＣｌ（１．２０ｇ、１７．７８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１４．７５ｍＬ）を室温で添加した。反応混合物を窒素雰囲気下、７０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、２，３－ジフルオロ－Ｎ－メチル－６－ニトロアニリン（３ｇ、９４％）を淡黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９９－７．９５（ｍ，１Ｈ），６．４６－６．４４（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ２：２，３－ジフルオロ－４－ヨード－Ｎ－メチル－６－ニトロアニリン
ＡｃＯＨ（３０．００ｍＬ）中の２，３－ジフルオロ－Ｎ－メチル－６－ニトロアニリン（３．２３ｇ、１７．１６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＮＩＳ（４．０６ｇ、１８．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下、７０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でｐＨ７に中和した。得られた混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ中の２５％ＤＣＭで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、２，３－ジフルオロ－４－ヨード－Ｎ－メチル－６－ニトロアニリン（３．６６ｇ、６７％）を黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ７Ｈ５Ｆ２ＩＮ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３１５．０３、実測値３１５．００；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３８（ｄｄ，Ｊ＝６．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），３．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．５，５．５Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ３：５，６－ジフルオロ－４－ヨード－Ｎ１－メチルベンゼン－１，２－ジアミン
ＥｔＯＨ（８．７５ｍｌ）および水（１．２５ｍｌ）中の２，３－ジフルオロ－４－ヨード－Ｎ－メチル－６－ニトロアニリン（０．５０ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（０．４３ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｆｅ（０．３６ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７５℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を冷却し、濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＨ（３×１５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、５，６－ジフルオロ－４－ヨード－Ｎ１－メチルベンゼン－１，２－ジアミン（０．２２ｇ、４８％）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ７Ｈ７Ｆ２ＩＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２８４．９６、実測値２８５．００。
ステップ４：６，７－ジフルオロ－５－ヨード－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール
ＭｅＯＨ（２．２０ｍＬ）中の５，６－ジフルオロ－４－ヨード－Ｎ１－メチルベンゼン－１，２－ジアミン（０．２２ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、オルトギ酸トリメチル（０．１２ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下、７０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中の８％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、６，７－ジフルオロ－５－ヨード－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール（０．２０ｇ、８７％）を淡褐色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ８Ｈ５Ｆ２ＩＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２９５．０４、実測値２９４．９５；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４４（ｓ，１Ｈ），８．１１－８．０４（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ）．
ステップ５：３－［２－（６，７－ジフルオロ－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
ＤＭＦ（１．５０ｍＬ）中の３－エチニル－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．１５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、６，７－ジフルオロ－５－ヨード－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール（０．１３ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１７．２４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３１．７７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（０．１９ｍＬ、１．８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、７０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中の８％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮した。粗生成物を、以下の条件を用いるＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ ５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：５．８分で１０Ｂから５０Ｂ、２５４ｎｍ；ＲＴ：５．８５分。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、３－［２－（６，７－ジフルオロ－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（７５．０ｍｇ、３３％）を白色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２４Ｈ２５Ｆ２Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４９８．２０、実測値４９８．１５；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３３（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），６．８１－６．４９（ｍ，３Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．８２－５．５３（ｍ，１Ｈ），５．２５－５．２０（ｍ，１Ｈ），４．４６－４．３２（ｍ，１Ｈ），３．９９－３．９５（ｍ，４Ｈ），３．９２－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．４７－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），２．９５－２．９１（ｍ，３Ｈ），２．４６－２．４３（ｍ，１Ｈ），２．３１－２．２９（ｍ，１Ｈ）．
実施例１０２：３－［２－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000217
ＤＭＦ（６．００ｍＬ）中の２－ヨード－１，３－ベンゾチアゾール（０．３ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、３－エチニル－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．４２ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４３．７７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（８０．６５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（０．４８ｍＬ、４．７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、７０℃で１時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いる逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル、移動相、水中のＡＣＮ、４０分で１５％から４５％の勾配、検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、３－［２－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．３０ｇ、５６％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２３Ｈ２４Ｎ６Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４６５．１６、実測値４６５．２５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１５－８．０８（ｍ，１Ｈ），７．９５－７．８８（ｍ，１Ｈ），７．６２－７．４６（ｍ，２Ｈ），６．９１－６．８２（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．６０－６．３８（ｍ，２Ｈ），５．８２－５．７３（ｍ，１Ｈ），５．６１－５．２１（ｍ，２Ｈ），４．６４－４．４０（ｍ，１Ｈ），４．１６－３．９８（ｍ，２Ｈ），３．９５－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），３．０６（ｍ，３Ｈ），２．７７－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．３０（ｍ，１Ｈ）．
実施例１０３：３－［２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000218
ＤＭＦ（３．００ｍＬ）中の５－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール（６４．６０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、３－エチニル－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．１０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２１．１８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１１．４９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（９１．６１ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、アルゴン雰囲気下、７０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮した。粗生成物を、以下の条件を用いるＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ ５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：５．８分で１０Ｂから５０Ｂ、２１０／２５４ｎｍ；ＲＴ：５．５９分。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、３－［２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．０５ｇ、３２％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２３Ｈ２４Ｎ６Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４６５．１６、実測値４６５．０５；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．０９（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｓ，２Ｈ），６．４９－６．４０（ｍ，２Ｈ），５．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ），４．５８－４．４５（ｍ，１Ｈ），４．０８－４．０５（ｍ，２Ｈ），３．９２－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．３９－３．３６（ｍ，３Ｈ），３．０６－３．０３（ｍ，３Ｈ），２．７３－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．３３－２．３０（ｍ，１Ｈ）．
実施例１０４：３－（２－［イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル］エチニル）－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000219
ＤＭＦ（４．００ｍＬ）中の３－エチニル－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．３０ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、２－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（０．１８ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（６３．５４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（３４．４８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（０．２７ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、７０℃で４０分間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（０－５％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、粗生成物を得た。粗生成物を、以下の条件を用いるＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ ５μｍ １０ｎｍ、移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：５．８分で５Ｂから５０Ｂ、２１０／２５４ｎｍ；ＲＴ：５．５８分。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、３－（２－［イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル］エチニル）－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（１７．９０ｍｇ、４％）を橙色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２３Ｈ２５Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４４８．２０、実測値４４８．１０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８２－６．６４（ｍ，１Ｈ），６．５９－６．３６（ｍ，２Ｈ），５．７３－５．７０（ｍ，１Ｈ），５．５７－５．２４（ｍ，２Ｈ），４．６５－４．３８（ｍ，１Ｈ），４．１７－３．９７（ｍ，２Ｈ），３．９２－３．８８（ｍ，１Ｈ），３．５３－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，３Ｈ），３．０６－３．０１（ｍ，３Ｈ），２．７２－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．２９（ｍ，１Ｈ）．
実施例１０５：１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（３－シアノイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000220
ステップ１：２－ブロモ－３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン
ＡＣＮ（１６．００ｍＬ）中の２－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１．６０ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮＩＳ（１．９２ｇ、８．５３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温で小分けにして添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、２－ブロモ－３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（２．３ｇ、８７％）を褐色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ７Ｈ４ＢｒＩＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３２２．８６、３２４．８６、実測値３２２．８５、３２４．８５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１０－８．０７（ｍ，１Ｈ），７．６１－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３１－７．２３（ｍ，１Ｈ），６．９８－６．９６（ｍ，１Ｈ）．
ステップ２：２－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＮＭＰ（１０ｍＬ）中の２－ブロモ－３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１．００ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、シアン化第一銅（０．３１ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温で小分けにして添加した。反応混合物を７０℃で２４時間撹拌した。得られた混合物を、室温にてｅｄｔａ二ナトリウム塩二水和物（１２０．００ｍＬ、０．３２ｍｏｌ）の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を室温でさらに２時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、２－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（０．１４ｇ、２０％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ８Ｈ４ＢｒＮ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２２１．９６、２２３．９６、実測値２２２．００、２２４．００；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３３－８．３０（ｍ，１Ｈ），７．７５－７．７１（ｍ，１Ｈ），７．５３－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．１５（ｍ，１Ｈ）．
ステップ３：１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（３－シアノイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の３－エチニル－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．１９ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、２－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（０．１３ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０２ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．０４ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（０．２４ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、９０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いるＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９ｘ１５０ｍｍ ５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：６分で２５Ｂから５０Ｂ、２１０／２５４ｎｍ；ＲＴ：５．５８分。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（３－シアノイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（８７．８ｍｇ、３２％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２４Ｈ２４Ｎ８Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４７３．２０、実測値４７３．１５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６８－８．６５（ｍ，１Ｈ），７．８６－７．８２（ｍ，１Ｈ），７．６９－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．３３－７．２９（ｍ，１Ｈ），６．９７－６．４０（ｍ，３Ｈ），６．１８－７．１５（ｍ，１Ｈ），５．６９－５．６６（ｍ，１Ｈ），５．２８－５．２３（ｍ，１Ｈ），４．４８－４．４４（ｍ，１Ｈ），４．１３－３．６７（ｍ，２Ｈ），３．６６－３．４１（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ），２．６４－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．２５（ｍ，１Ｈ）．
実施例１０６：１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）－３－（２－［［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］エチニル）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000221
ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の６－ヨード－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン（０．１５ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、３－エチニル－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．２２ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２３．３２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４２．９７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（０．２６ｍＬ、２．５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、７０℃で１時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いるＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ ５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：６分で１５Ｂから５０Ｂ、２１０／２５４ｎｍ；ＲＴ：５．８分。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）－３－（２－［［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］エチニル）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．１１ｇ、４０％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２２Ｈ２４Ｎ８Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４４９．２０、実測値４４９．３０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．８６（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），７．８５－７．７８（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），６．５９－６．３７（ｍ，２Ｈ），５．８０－５．６９（ｍ，１Ｈ），５．６１－５．２３（ｍ，２Ｈ），４．６６－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．１４－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．９５－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，３Ｈ），２．７６－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．２９（ｍ，１Ｈ）．
実施例１０７：１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）－３－（２－［［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル］エチニル）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000222
ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の７－ブロモ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン（０．１５ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、３－エチニル－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．２７ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２８．８５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５３．１７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（０．３２ｍＬ、３．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、９０℃で１時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いるＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製した：カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ ＨＩＬＩＣ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍｘ５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：６分で１５Ｂから５０Ｂ、２１０／２５４ｎｍ；ＲＴ：５．８分。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）－３－（２－［［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル］エチニル）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．１４ｇ、４０％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２２Ｈ２４Ｎ８Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４４９．２０、実測値４４９．１０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８８－６．５７（ｍ，１Ｈ），６．５３－６．３８（ｍ，２Ｈ），５．７８－５．６９（ｍ，１Ｈ），５．６２－５．２２（ｍ，２Ｈ），４．６８－４．３６（ｍ，１Ｈ），４．１４－４．０３（ｍ，２Ｈ），４．０２－３．８８（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，３Ｈ），２．７６－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．２９（ｍ，１Ｈ）．
実施例１０８：３－［２－（１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000223
ＤＭＦ（０．５０ｍＬ）中の３－エチニル－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．１２ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－１，３－ベンゾオキサゾール（０．１４ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２５．４２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１３．７９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．１１ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、７０℃で４０分間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮した。粗生成物を、以下の条件を用いるＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ ５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：６分で３５Ｂから５５Ｂ、２１０／２５４ｎｍ。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、３－［２－（１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（１４．５０ｍｇ、９％）を白色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２３Ｈ２４Ｎ６Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４４９．２０、実測値４４９．１５；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１６（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），６．５７－６．２６（ｍ，２Ｈ），５．７０－５．５１（ｍ，１Ｈ），５．４９－４．４５（ｍ，２Ｈ），４．５６－４．４５（ｍ，１Ｈ），４．１５－３．９６（ｍ，２Ｈ），３．９０－３．６７（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．２８（ｍ，４Ｈ），３．０４－２．８７（ｍ，３Ｈ），２．７８－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．１２（ｍ，１Ｈ）．
実施例１０９：５－［（シクロプロピルメチル）アミノ］－３－［２－（１－エチル－４，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000224
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－［３－ブロモ－４－シアノ－５－［（シクロプロピルメチル）アミノ］ピラゾール－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＮＭＰ（１０．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－（３，５－ジブロモ－４－シアノピラゾール－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１．００ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、１－シクロプロピルメタンアミン（０．４６ｇ、６．４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（４×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－［３－ブロモ－４－シアノ－５－［（シクロプロピルメチル）アミノ］ピラゾール－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、９９％）を黄色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１９Ｈ２８ＢｒＮ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ－５６］＋についての計算値３９８．１４、４００．１４．実測値３９８．２０、４００．２０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．４０（ｓ，１Ｈ），４．９９－４．９３（ｍ，１Ｈ），４．７２（ｓ，１Ｈ），４．２６－４．１４（ｍ，２Ｈ），３．７８－３．５６（ｍ，４Ｈ），３．４７－３．３０（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｓ，１Ｈ），２．２５（ｓ，１Ｈ），２．０６（ｓ，１Ｈ），１．２８（ｍ，９Ｈ），１．２０－１．０９（ｍ，１Ｈ），０．７２－０．５８（ｍ，２Ｈ），０．３２（ｍ，２Ｈ）．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－［３－ブロモ－４－カルバモイル－５－［（シクロプロピルメチル）アミノ］ピラゾール－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＥｔＯＨ（１０．００ｍＬ）およびＤＭＳＯ（２．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－［３－ブロモ－４－シアノ－５－［（シクロプロピルメチル）アミノ］ピラゾール－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１．００ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ（水中で０．５Ｍ）（０．１０ｍＬ、２．５３ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ２（１．７１ｍＬ、２２．０１ｍｍｏｌ、３０％）を０℃で滴下した。反応混合物を０℃で３０分間、室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ中のＥＡ（２０－７０％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－［３－ブロモ－４－カルバモイル－５－［（シクロプロピルメチル）アミノ］ピラゾール－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．８０ｇ、７７％）を黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１９Ｈ３０ＢｒＮ５Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４７２．１５、４７４．１５、実測値４７２．１０、４７４．１０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．６９（ｄ，Ｊ＝１００．４Ｈｚ，２Ｈ），６．０６－５．２９（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２４－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．７９－３．６２（ｍ，３Ｈ），３．４８－３．２８（ｍ，３Ｈ），３．０５－３．０２（ｍ，２Ｈ），２．５９－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．３２－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．５９－１．３８（ｍ，９Ｈ），１．３７－１．０１（ｍ，２Ｈ），０．５８－０．５２（ｍ，２Ｈ），０．２９－０．２５（ｍ，２Ｈ）．
ステップ３：３－ブロモ－５－［（シクロプロピルメチル）アミノ］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド塩酸塩
ＤＣＭ（８．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－［３－ブロモ－４－カルバモイル－５－［（シクロプロピルメチル）アミノ］ピラゾール－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．８０ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ（ＥＡ中で４Ｍ）（４．００ｍＬ）を０℃で滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、３－ブロモ－５－［（シクロプロピルメチル）アミノ］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド塩酸塩（０．７０ｇ、９９％）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１４Ｈ２２ＢｒＮ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３７２．１０、３７４．１０、実測値３７２．１５、３７４．１５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ５．５１－５．３２（ｍ，１Ｈ），４．３６－４．２５（ｍ，２Ｈ），３．８１－３．６８（ｍ，３Ｈ），３．６７－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．１８－３．０５（ｍ，２Ｈ），２．４１－２．３９（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｓ，２Ｈ），１．２０－１．１８（ｍ，１Ｈ），１．１６－１．０２（ｍ，１Ｈ），０．６３－０．５２（ｍ，２Ｈ），０．３２－０．２４（ｍ，２Ｈ）．
ステップ４：１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－（１－アミノエテニル）－３－ブロモ－５－［（シクロプロピルメチル）アミノ］ピラゾール－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン
ＤＣＭ（４．００ｍＬ）中の３－ブロモ－５－［（シクロプロピルメチル）アミノ］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド塩酸塩（０．３５ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．３３ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化アクリロイル（６９．７５ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下、０℃で滴下した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。得られた混合物を水（８ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（０－１０％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－（１－アミノエテニル）－３－ブロモ－５－［（シクロプロピルメチル）アミノ］ピラゾール－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（０．２０ｇ、５５％）を白色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１７Ｈ２４ＢｒＮ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４２６．１１、４２８．１１、実測値４２６．２０、４２８．２０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．５７（ｓ，１Ｈ），６．４２－６．４１（ｍ，２Ｈ），５．７３－５．７１（ｍ，１Ｈ），５．４３－５．３０（ｍ，１Ｈ），４．５４－４．５０（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９５－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．５２－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．１８－３．０８（ｍ，４Ｈ），３．１２－２．９８（ｍ，２Ｈ），２．６２－２．２０（ｍ，２Ｈ），１．２７－１．１２（ｍ，２Ｈ），０．６８－０．５４（ｍ，２Ｈ），０．３６－０．２４（ｍ，２Ｈ）．
ステップ５：５－［（シクロプロピルメチル）アミノ］－３－［２－（１－エチル－４，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド
ＤＭＦ（４．００ｍＬ）中の３－ブロモ－５－［（シクロプロピルメチル）アミノ］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド（０．１５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、１－エチル－５－エチニル－４，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール（０．１５ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１３．４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２４．７０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．１１ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、９０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（０－５％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、粗生成物を得た。次いで、粗生成物を、以下の条件を用いるＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製した：カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ ５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：５．８分で１０Ｂから５０Ｂ、２１０／２５４ｎｍ；ＲＴ：５．５８分。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、５－［（シクロプロピルメチル）アミノ］－３－［２－（１－エチル－４，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド（４３．４ｍｇ、２２％）を白色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２８Ｈ３１Ｆ２Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５５２．２５、実測値５５２．２０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０５（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．６６－６．３４（ｍ，２Ｈ），５．７２－５．６９（ｍ，１Ｈ），５．５４－５．１７（ｍ，２Ｈ），４．６４－４．３６（ｍ，１Ｈ），４．２５－４．２４（ｍ，２Ｈ），４．０９－４．０６（ｍ，２Ｈ），３．９２－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．５８－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３Ｈ），３．２２－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．８４－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．４１－２．３０（ｍ，１Ｈ），１．７１－１．５９（ｍ，４Ｈ），１．２５－１．０６（ｍ，１Ｈ），０．６５－０．６１（ｍ，２Ｈ），０．３３－０．２９（ｍ，２Ｈ）．
実施例１１０：３－［２－［１－（ジフルオロメチル）－４，６－ジフルオロ－２－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000225
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－（３－ブロモ－４－シアノ－５－［［２－（モルホリン－４－イル）エチル］アミノ］ピラゾール－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＮＭＰ（１０．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－（３，５－ジブロモ－４－シアノピラゾール－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１．００ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｎ－アミノエチルモルホリン（０．８４ｇ、６．４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－（３－ブロモ－４－シアノ－５－［［２－（モルホリン－４－イル）エチル］アミノ］ピラゾール－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１．１ｇ、９９％）を黄色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２１Ｈ３３ＢｒＮ６Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５１３．１７、５１５．１７、実測値５１３．２５、５１５．２５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．３７（ｓ，１Ｈ），５．３２（ｓ，１Ｈ），５．０２－５．００（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８３－３．５６（ｍ，７Ｈ），３．５２－３．４０（ｍ，２Ｈ），２．８９－２．８３（ｍ，３Ｈ），２．７９－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．４０－２．３８（ｍ，３Ｈ），２．３３－２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１０－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．３２－１．２９（ｍ，９Ｈ）．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－（３－ブロモ－４－ホルミル－５－［［２－（モルホリン－４－イル）エチル］アミノ］ピラゾール－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＥｔＯＨ（１０．００ｍＬ）およびＤＭＳＯ（２．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－（３－ブロモ－４－メチル－５－［［２－（モルホリン－４－イル）エチル］アミノ］ピラゾール－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．９５ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ（水中で０．５Ｍ）（８６．９７ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ２（１．４７ｍＬ、４３．１７ｍｍｏｌ、３０％）を０℃で滴下した。反応混合物を０℃で３０分間、室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ中のＥＡ（５０－１００％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－（３－ブロモ－４－ホルミル－５－［［２－（モルホリン－４－イル）エチル］アミノ］ピラゾール－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．６５ｇ、６６％）を白色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２１Ｈ３５ＢｒＮ６Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５３１．１９、５３３．１９、実測値５３１．２０、５３３．２０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．０９－６．９６（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），５．４８（ｓ，１Ｈ），５．２５－５．０３（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｓ，１Ｈ），３．７８－２．７５（ｍ，５Ｈ），３．５６（ｓ，１Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），３．４５－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．３８－３．３４（ｍ，３Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６４－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．７０－２．５０（ｍ，３Ｈ），２．２４－２．２１（ｍ，１Ｈ），１．７９－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．４６－１．４８（ｍ，９Ｈ）．
ステップ３：３－ブロモ－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル］－５－［［２－（モルホリン－４－イル）エチル］アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド塩酸塩
ＤＣＭ（６．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－（３－ブロモ－４－カルバモイル－５－［［２－（モルホリン－４－イル）エチル］アミノ］ピラゾール－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．６５ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＨＣｌ（ＥＡ中で４Ｍ）（３．００ｍＬ）を０℃で滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、３－ブロモ－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル］－５－［［２－（モルホリン－４－イル）エチル］アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド塩酸塩（０．６０ｇ、９９％）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１６Ｈ２７ＢｒＮ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４３１．１３、４３３．１３、実測値４３１．１５、４３３．１５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ５．５１（ｓ，１Ｈ），５．４２（ｓ，１Ｈ），４．３５－４．３２ ｍ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），４．００－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．８４－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．６９－３．５８（ｍ，４Ｈ），３．６１－３．５３（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．４１－３．３４（ｍ，２Ｈ），３．２６－３．２２（ｍ，２Ｈ），２．５２－２．３４（ｍ，２Ｈ），２．０４－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．３４－１．１６（ｍ，１Ｈ）．
ステップ４：３－［２－［１－（ジフルオロメチル）－４，６－ジフルオロ－２－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
ＤＣＭ（６．００ｍＬ）中の３－ブロモ－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル］－５－［［２－（モルホリン－４－イル）エチル］アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド塩酸塩（０．６０ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．６７ｍＬ、５．１８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、塩化アクリロイル（０．１１ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下、０℃で滴下した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。得られた混合物を水（８ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（０－５％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、３－ブロモ－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－［［２－（モルホリン－４－イル）エチル］アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド（０．３７ｇ、５９％）を黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１９Ｈ２９ＢｒＮ６Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４８５．１４、４８７．１４、実測値４８５．２０、４８７．２０；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１０（ｓ，１Ｈ），６．６０－６．３８（ｍ，２Ｈ），５．７５－５．７２（ｍ，１Ｈ），５．３９－５．３５（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９５－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．７８－３．７４（ｍ，４Ｈ），３．４９－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．４６－３．２７（ｍ，５Ｈ），２．６６－２．６４（ｍ，２Ｈ），２．７０－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．５４－２．５１（ｍ，４Ｈ），２．３２－２．１９（ｍ，１Ｈ），１．３０－１．２８（ｍ，１Ｈ）．
ステップ５：３－［２－（１－エチル－４，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－［［２－（モルホリン－４－イル）エチル］アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド
ＤＭＦ（４．００ｍＬ）中の３－ブロモ－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－［［２－（モルホリン－４－イル）エチル］アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド（０．１９ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、１－エチル－５－エチニル－４，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール（０．１６ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１４．９１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２７．４８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．１２ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、９０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（０－５％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、粗生成物を得た。次いで、粗生成物を、以下の条件を用いるＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製した：カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ ５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：６分で２５Ｂから５０Ｂ、２１０／２５４ｎｍ；ＲＴ：５．５８分。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、３－［２－（１－エチル－４，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－［［２－（モルホリン－４－イル）エチル］アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド（８４．６ｍｇ、３５％）を白色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ３０Ｈ３６Ｆ２Ｎ８Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値６１１．２８、実測値６１１．２５；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９４（ｓ，１Ｈ），７．１５－６．９６（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝４５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５７－６．３７（ｍ，２Ｈ），５．７１－５．６８（ｍ，１Ｈ），５．５０－５．１９（ｍ，２Ｈ），４．６４－４．３８（ｍ，１Ｈ），４．２０－４．１６（ｍ，２Ｈ），４．１５－３．８４（ｍ，３Ｈ），３．７９－３．７４（ｍ，４Ｈ），３．５０－３．４７（ｍ，１Ｈ），３．３７－３．３２（ｍ，５Ｈ），２．７９－２．５８（ｍ，３Ｈ），２．５５－２．５１（ｍ，４Ｈ），２．４３－２．２１（ｍ，１Ｈ），１．６０－１．５４（ｍ，３Ｈ）．
実施例１１１：３－［２－（１－エチル－４，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－［［３－（モルホリン－４－イル）プロピル］アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000226
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－（３－ブロモ－４－シアノ－５－［［３－（モルホリン－４－イル）プロピル］アミノ］ピラゾール－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＮＭＰ（１０．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－（３，５－ジブロモ－４－シアノピラゾール－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１．００ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、４－モルホリンプロパンアミン（０．９３ｇ、６．４６ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－（３－ブロモ－４－シアノ－５－［［３－（モルホリン－４－イル）プロピル］アミノ］ピラゾール－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、８８％）を黄色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２２Ｈ３５ＢｒＮ６Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５２６．１９、実測値５２７．２５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．５０（ｓ，１Ｈ），３．７５－３．７０（ｍ，５Ｈ），３．６３－３．５８（ｍ，５Ｈ），３．３８－３．３４（ｍ，５Ｈ），２．４０－２．３５（ｍ，８Ｈ），２．００－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－（３－ブロモ－４－カルバモイル－５－［［３－（モルホリン－４－イル）プロピル］アミノ］ピラゾール－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＥｔＯＨ（１０．００ｍＬ）およびＤＭＳＯ（２．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－（３－ブロモ－４－シアノ－５－［［３－（モルホリン－４－イル）プロピル］アミノ］ピラゾール－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１．００ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ（水中で０．５Ｍ）（４．３６ｍＬ、２．１８ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ２（０．６４ｇ、１８．９６ｍｍｏｌ、３０％）を０℃で滴下した。反応混合物を０℃で３０分間、室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（０－５％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－（３－ブロモ－４－カルバモイル－５－［［３－（モルホリン－４－イル）プロピル］アミノ］ピラゾール－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１ｇ、９７％）を黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２２Ｈ３７ＢｒＮ６Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５４５．２０、５４７．２０、実測値５４５．２５、５４７．２５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．７４（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７３－３．６９（ｍ，５Ｈ），３．４９（ｓ，１Ｈ），３．４２－３．３４（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．２９－３．２５（ｍ，２Ｈ），２．８６－２．８２（ｍ，２Ｈ），２．４７－２．４３（ｍ，５Ｈ），２．３９－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．１８（ｍ，１Ｈ），２．０８－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．
ステップ３：３－ブロモ－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル］－５－［［３－（モルホリン－４－イル）プロピル］アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド塩酸塩
ＤＣＭ（１０．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－（３－ブロモ－４－カルバモイル－５－［［３－（モルホリン－４－イル）プロピル］アミノ］ピラゾール－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１．００ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ（ＥＡ中で４Ｍ）（５．００ｍＬ）を０℃で滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、３－ブロモ－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル］－５－［［３－（モルホリン－４－イル）プロピル］アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド塩酸塩（０．８ｇ、９１％）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１７Ｈ２９ＢｒＮ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４４５．１５、４４７．１５、実測値４４５．２０、４４７．２０；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．３７（ｓ，１Ｈ），５．５７（ｓ，３Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），４．９９－４．９５（ｍ，１Ｈ），４．１２－４．０９（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．４２（ｍ，２Ｈ），２．９０－２．８５（ｍ，２Ｈ），２．５６－２．５１（ｍ，１Ｈ），２．０８－２．０５（ｍ，１Ｈ），２．０７－２．０２（ｍ，５Ｈ），１．２７－１．２１（ｍ，１０Ｈ）．
ステップ４：３－ブロモ－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－［［３－（モルホリン－４－イル）プロピル］アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド
ＤＣＭ（１０．００ｍＬ）中の３－ブロモ－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル］－５－［［３－（モルホリン－４－イル）プロピル］アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド塩酸塩（０．８０ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．６４ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、塩化アクリロイル（５．９７ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ、ＤＣＭ中で０．２５Ｍ）をＮ２雰囲気下、０℃で滴下した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。得られた混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（０－１０％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、３－ブロモ－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－［［３－（モルホリン－４－イル）プロピル］アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド（０．２５ｇ、３０％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２０Ｈ３１ＢｒＮ６Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４９９．１６、実測値４９９．３０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．８３－６．８１（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），５．３９－５．２６（ｍ，２Ｈ），５．１５－５．１２（ｍ，１Ｈ），４．５３－４．５０（ｍ，２Ｈ），４．３９（ｓ，１Ｈ），３．９７－３．９２（ｍ，４Ｈ），３．９５－３．７８（ｍ，３Ｈ），３．６６－３．６２（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．３９（ｍ，３Ｈ），３．１０－３．０８（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．２２（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．８２（ｍ，４Ｈ），１．４３－１．４１（ｍ，２Ｈ），１．２５－１．２２（ｍ，２Ｈ）．
ステップ５：３－［２－（１－エチル－４，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－［［３－（モルホリン－４－イル）プロピル］アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド
ＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の３－ブロモ－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－［［３－（モルホリン－４－イル）プロピル］アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド（０．１５ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、１－エチル－５－エチニル－４，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール（０．１２ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２１．０８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１１．４４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（９１．１８ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、９０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（０－１０％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、粗生成物を得た。次いで、粗生成物を、以下の条件を用いるＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製した：カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ ５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：６分で２０Ｂから５０Ｂ、２１０／２５４ｎｍ。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、３－［２－（１－エチル－４，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－［［３－（モルホリン－４－イル）プロピル］アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド（６８ｍｇ、３６％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ３１Ｈ３８Ｆ２Ｎ８Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値６２５．３０、実測値６２５．２５；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９４（ｓ，１Ｈ），７．１３－６．９３（ｍ，２Ｈ），６．６３－６．６０（ｍ，１Ｈ），６．５０－６．３０（ｍ，２Ｈ），５．７１－５．６８（ｍ，１Ｈ），５．５０－５．１２（ｍ，２Ｈ），４．６２－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．２０－４．１８（ｍ，２Ｈ），４．１０－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．８９－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．６８（ｍ，４Ｈ），３．５３－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．３８－３．１７（ｍ，５Ｈ），３．０１－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ），２．３０－２．２５（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ）．
実施例１１２：３－［２－（１－エチル－４，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－５－［［２－（モルホリン－４－イル）エチル］アミノ］－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000227
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（３－ブロモ－４－シアノ－５－［［２－（モルホリン－４－イル）エチル］アミノ］ピラゾール－１－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＮＭＰ（１０．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（３，５－ジブロモ－４－シアノピラゾール－１－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１．００ｇ、２．３８０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｎ－アミノエチルモルホリン（０．９３ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。反応混合物をアルゴン雰囲気下、５０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５×３０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（３－ブロモ－４－シアノ－５－［［２－（モルホリン－４－イル）エチル］アミノ］ピラゾール－１－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１ｇ、７８％）を淡黄色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１９Ｈ２９ＢｒＮ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４６９．１５、実測値４６９．１５。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（３－ブロモ－４－カルバモイル－５－［［２－（モルホリン－４－イル）エチル］アミノ］ピラゾール－１－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＥｔＯＨ（１０．００ｍＬ）およびＤＭＳＯ（２．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－［３－ブロモ－４－シアノ－５－［（シクロプロピルメチル）アミノ］ピラゾール－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１．００ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ（水中で０．５Ｍ）（０．１１ｍＬ、２．７０ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ２（１．８２ｍＬ、５３．５０ｍｍｏｌ、３０％）を０℃で滴下した。反応混合物を０℃で３０分間、室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ中のＥＡ（２０－７０％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（３－ブロモ－４－カルバモイル－５－［［２－（モルホリン－４－イル）エチル］アミノ］ピラゾール－１－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．３７ｇ、３２％）を黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２１Ｈ３５ＢｒＮ６Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４８７．１６、４８９．１６、実測値４８７．１５，４８９．１５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．９２（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝４５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｓ，１Ｈ），５．０９－４．８１（ｍ，１Ｈ），３．９２－３．６７（ｍ，８Ｈ），３．５６－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．２９－３．２７（ｍ，２Ｈ），３．００（ｓ，１Ｈ），２．５９－２．５４（ｍ，７Ｈ），２．２８－２．２５（ｍ，１Ｈ），１．５０－１．４７（ｍ，９Ｈ），１．２９－１．２５（ｍ，２Ｈ）．
ステップ３：３－ブロモ－５－［［２－（モルホリン－４－イル）エチル］アミノ］－１－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド塩酸塩
ＤＣＭ（４．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（３－ブロモ－４－カルバモイル－５－［［２－（モルホリン－４－イル）エチル］アミノ］ピラゾール－１－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．３６ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ（ＥＡ中で４Ｍ）（２．００ｍＬ）を０℃で滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、３－ブロモ－５－［［２－（モルホリン－４－イル）エチル］アミノ］－１－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド塩酸塩（０．３２ｇ、９９％）を淡黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１４Ｈ２３ＢｒＮ６Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３８７．１６、３８９．１６、実測値３８７．１５、３８９．１５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ５．５１（ｓ，２Ｈ），５．４５－５．３９（ｍ，１Ｈ），４．１７－３．８９（ｍ，３Ｈ），３．８６－３．６９（ｍ，２Ｈ），３．７３－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６５－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．５４（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．４８（ｍ，１Ｈ），３．４１－３．３６（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．１８（ｍ，２Ｈ），２．７０－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．５９－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．３７－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．０６－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．６４－１．６１（ｍ，１Ｈ），１．３３－１．１６（ｍ，１Ｈ）．
ステップ４：３－ブロモ－５－［［２－（モルホリン－４－イル）エチル］アミノ］－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド
ＤＣＭ（４．００ｍＬ）中の３－ブロモ－５－［［２－（モルホリン－４－イル）エチル］アミノ］－１－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド塩酸塩（０．３２ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．３９ｍＬ、３．０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化アクリロイル（６１．５２ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下、０℃で滴下した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。得られた混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（０－１０％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、３－ブロモ－５－［［２－（モルホリン－４－イル）エチル］アミノ］－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド（０．２０ｇ、６０％）を黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１７Ｈ２５ＢｒＮ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４４１．１２、４４３．１２、実測値４４１．２５、４４３．２５；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．９６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５８－６．４１（ｍ，１Ｈ），６．４５－６．３６（ｍ，１Ｈ），５．７９－５．６７（ｍ，１Ｈ），５．４６（ｓ，１Ｈ），５．０４－４．９３（ｍ，１Ｈ），４．１１－３．８３（ｍ，３Ｈ），３．８８－３．５１（ｓ，１Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６８－２．６５（ｍ，２Ｈ），２．６４－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．５５－２．５２（ｍ，４Ｈ），２．５２－２．２８（ｍ，１Ｈ），１．６０－１．５７（ｍ，１Ｈ），１．４９－１．４６（ｍ，１Ｈ），１．２８－１．２７（ｍ，１Ｈ），１．２６－１．２４（ｍ，１Ｈ），０．９３－０．８２（ｍ，１Ｈ）．
ステップ５：３－［２－（１－エチル－４，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－５－［［２－（モルホリン－４－イル）エチル］アミノ］－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド
ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の３－ブロモ－５－［［２－（モルホリン－４－イル）エチル］アミノ］－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド（０．１０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、１－エチル－５－エチニル－４，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール（９３．４４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４．３２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、Ｘ－Ｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１９．１８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＸ－Ｐｈｏｓ（１０．８０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（６８．７９ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、９０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（０－５％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、粗生成物を得た。次いで、粗生成物を、以下の条件を用いるＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製した：カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ ５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：６分で１５Ｂから５０Ｂ。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、３－［２－（１－エチル－４，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－５－［［２－（モルホリン－４－イル）エチル］アミノ］－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド（３０．４ｍｇ、２３％）を白色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２８Ｈ３２Ｆ２Ｎ８Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５６７．２６、実測値５６７．２５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９６（ｓ，１Ｈ），７．２１－６．９５（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６２－６．３３（ｍ，２Ｈ），５．７９－５．６５（ｍ，１Ｈ），５．４４（ｓ，１Ｈ），５．１０－５．０７（ｍ，１Ｈ），４．２５－４．２０（ｍ，２Ｈ），４．１７－３．８６（ｍ，３Ｈ），３．７８－３．７６（ｍ，５Ｈ），３．３１－３．２７（ｍ，２Ｈ），２．８３－２．２７（ｍ，８Ｈ），１．６０－１．５６（ｍ，２Ｈ），１．３３－１．２７（ｍ，１Ｈ）．
実施例１１３：３－［２－（６－クロロ－７－フルオロ－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000228
ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の３－エチニル－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．１５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、６－クロロ－７－フルオロ－５－ヨード－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール（０．１４ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１７．２４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３１．７７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（０．１４ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、９０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（０－５％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、粗生成物を得た。次いで、粗生成物を、以下の条件を用いるＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製した：カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ ５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：６分で２０Ｂから５０Ｂ。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、３－［２－（６－クロロ－７－フルオロ－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（７０．１ｍｇ、３０％）を白色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２４Ｈ２５ＣｌＦＮ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５１４．１７、実測値５１４．１５；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８９（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５６－６．３５（ｍ，２Ｈ），５．７２（ｍ，１Ｈ），５．６１－５．４６（ｍ，２Ｈ），４．６０－４．５７（ｍ，１Ｈ），４．１８－３．８８（ｍ，６Ｈ），３．４１－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．４５（ｍ，３Ｈ），３．０２－２．９８（ｍ，３Ｈ），２．８１－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．４１－２．３５（ｍ，１Ｈ）．
実施例１１４：３－［２－（１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000229
ステップ１：２－ヨード－１，３－ベンゾオキサゾール
ＤＭＦ（４２．００ｍＬ）中のベンゾオキサゾール（１ｇ、８．４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，１，１，２，２，３，３，４，４－ノナフルオロ－４－ヨードブタン（１．５９ｍＬ、９．２４ｍｍｏｌ）およびナトリウム２－メチルプロパン－２－オレート（０．４０ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で２０分間撹拌した。得られた混合物を水に注ぎ、ＥＡ（３×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ中の８％ＥＡで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、２－ヨード－１，３－ベンゾオキサゾール（１．８８ｇ、９１％）を白色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ７Ｈ４ＩＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２４５．９３、実測値２４５．９５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７４－７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５７－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３５－７．２８（ｍ，２Ｈ）．
ステップ２：３－［２－（１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２－ヨード－１，３－ベンゾオキサゾール（０．１１ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、３－エチニル－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．１５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３１．５１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１７．１０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（０．１９ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、７０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮した。粗生成物を、以下の条件を用いるＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ ５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：６分で１５Ｂから５０Ｂ、２１０／２５４ｎｍ；ＲＴ：５．７５分。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、３－［２－（１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．０７ｇ、３６％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２３Ｈ２４Ｎ６Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４４８．４７、実測値４４８．１９；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８１－７．７９（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．４１（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．６８－６．４４（ｍ，２Ｈ），５．７６－５．７２（ｍ，１Ｈ），５．５６－５．５２（ｍ，２Ｈ），４．６０－４．５８（ｍ，１Ｈ），４．４１－３．９１（ｍ，３Ｈ），３．５４－３．３９（ｍ，４Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，３Ｈ），２．９８－２．．６５（ｍ，１Ｈ），２．３７－２．３２（ｍ，１Ｈ）．
実施例１１５：３－［２－（６－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000230
ステップ１：５－ブロモ－６－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール
オルトギ酸トリメチル（１７．００ｍＬ）中の２－アミノ－４－ブロモ－５－フルオロフェノール（１．７０ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）の溶液を、１５０℃で４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ中の８％ＥＡで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、５－ブロモ－６－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール（１．４ｇ、７８％）を淡桃色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ７Ｈ３ＢｒＦＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２１５．９４、実測値２１５．９５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１０（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）．
ステップ２：３－［２－（６－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
ＤＭＦ（０．５０ｍＬ）中の５－ブロモ－６－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール（０．０５ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、３－エチニル－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．０８ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（３９．２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（２２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（２．２０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（０．１０ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、９０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮した。粗生成物を、以下の条件を用いるＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ ５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：６分で１５Ｂから５０Ｂ、２１０／２５４ｎｍ；ＲＴ：５．７５分。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、３－［２－（６－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．０７ｇ、３１％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２３Ｈ２３ＦＮ６Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４６６．４７、実測値４６６．１８；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｔ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．５３－６．４０（ｍ，２Ｈ），５．７５－５．７１（ｍ，１Ｈ），５．５７－５．５１（ｍ，１Ｈ），５．４０－５．３１（ｍ，１Ｈ），４．５９－４．５７（ｍ，１Ｈ），４．１３－４．０１（ｍ，２Ｈ），３．９３－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．５３－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，３Ｈ），３．０７－３．０３（ｍ，３Ｈ），２．７６－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．３０（ｍ，１Ｈ）．
実施例１１６：３－［２－（１－エチル－４，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－５－［（２－ヒドロキシエチル）アミノ］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000231
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－［３－ブロモ－４－シアノ－５－［（２－ヒドロキシエチル）アミノ］ピラゾール－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＮＭＰ（１０．００ｍＬ、０．１０ｍｏｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－（３，５－ジブロモ－４－シアノピラゾール－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１．００ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、エタノールアミン（０．３９ｇ、６．４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－［３－ブロモ－４－シアノ－５－［（２－ヒドロキシエチル）アミノ］ピラゾール－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．９５ｇ、粗製）を得、これをさらに精製することなくに次のステップに直接使用した。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１７Ｈ２８ＢｒＮ５Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４４４．１２、実測値４４４．２０。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－［３－ブロモ－４－カルバモイル－５－［（２－ヒドロキシエチル）アミノ］ピラゾール－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＤＭＳＯ（２．００ｍＬ、２８．１５ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（１０．００ｍＬ、０．１７ｍｏｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－［３－ブロモ－４－シアノ－５－［（２－ヒドロキシエチル）アミノ］ピラゾール－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．９５ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｈ２Ｏ２（１．６７ｍＬ、７１．６８ｍｍｏｌ、３０％）およびＮａＯＨ（４．９５ｍＬ、２．４７ｍｍｏｌ、０．５Ｍ）を０℃で滴下した。反応混合物を０℃で３０分間、室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（０－５０％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－［３－ブロモ－４－カルバモイル－５－［（２－ヒドロキシエチル）アミノ］ピラゾール－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．６５ｇ、６５％）をオフホワイトの油状物として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１７Ｈ２８ＢｒＮ５Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４６２．１３、実測値４６２．１５。
ステップ３：３－ブロモ－５－［（２－ヒドロキシエチル）アミノ］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド
ＤＣＭ（７．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－［３－ブロモ－４－カルバモイル－５－［（２－ヒドロキシエチル）アミノ］ピラゾール－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．６５ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ（ＥＡ中で４Ｍ）（７．７３ｍＬ、３０．９３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、３－ブロモ－５－［（２－ヒドロキシエチル）アミノ］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド（０．５ｇ、粗製）を得、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１２Ｈ２０ＢｒＮ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ－ＨＣｌ］＋についての計算値３６２．０７、実測値３６２．１０。
ステップ４：３－ブロモ－５－［（２－ヒドロキシエチル）アミノ］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド
ＤＣＭ（５．００ｍＬ）中の３－ブロモ－５－［（２－ヒドロキシエチル）アミノ］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド（０．５ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．６０ｍＬ、４．６５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、塩化アクリロイル（５．０２ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物をＨ２Ｏ（１ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（０－１０％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、３－ブロモ－５－［（２－ヒドロキシエチル）アミノ］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド（０．５５ｇ、９５％）をオフホワイトの油状物として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１５Ｈ２２ＢｒＮ５Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４１６．０９、実測値４１６．１５；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．７３（ｓ，１Ｈ），６．５７－６．３３（ｍ，２Ｈ），５．７１－５．６８（ｍ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），４．０３－３．８１（ｍ，２Ｈ），３．６８－３．６２（ｍ，５Ｈ），３．４２－３．３１（ｍ，４Ｈ），３．１１－３．０８（ｍ，３Ｈ）．
ステップ５：３－［２－（１－エチル－４，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－５－［（２－ヒドロキシエチル）アミノ］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド
ＤＭＦ（６．００ｍＬ）中の３－ブロモ－５－［（２－ヒドロキシエチル）アミノ］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド（０．１９ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、１－エチル－５－エチニル－４，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール（０．５６ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１７．３９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（３７．１８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（０．１４ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、８０℃で４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（０－１０％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、粗製物を得た。粗製物を、以下の条件を用いる逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ ５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：６分で５Ｂから４０Ｂ、２１０／２５４ｎｍ；ＲＴ：５．５８分。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、３－［２－（１－エチル－４，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－５－［（２－ヒドロキシエチル）アミノ］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド（６２．２ｍｇ、２５％）を白色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２６Ｈ２９Ｆ２Ｎ７Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５４２．２２、実測値５４２．２０；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４６（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），６．８１－６．５１（ｍ，３Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７０－５．６５（ｍ，１Ｈ），５．３４－５．２３（ｍ，１Ｈ），４．９０－４．８８（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝４１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０４－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｍ，２Ｈ），３．６１－３．４３（ｍ，４Ｈ），２．４６－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．３３－２．３０（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１１７：３－［２－（１－エチル－４，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－５－［（２－メトキシエチル）アミノ］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000232
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－［３－ブロモ－４－シアノ－５－［（２－メトキシエチル）アミノ］ピラゾール－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＮＭＰ（１０．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－（３，５－ジブロモ－４－シアノピラゾール－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１．００ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、エタンアミン２－メトキシ（０．５７ｇ、７．５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－［３－ブロモ－４－シアノ－５－［（２－メトキシエチル）アミノ］ピラゾール－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．９８ｇ、９９％）を黄色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１８Ｈ２８ＢｒＮ５Ｏ４［Ｍ＋Ｈ－５６］＋についての計算値４０２．１３、４０４．１３、実測値４０１．９５、４０３．９５；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．３７（ｓ，１Ｈ），４．９９－４．９６（ｍ，１Ｈ），４．１４－４．１２（ｍ，１Ｈ），３．７８－３．６６（ｍ，４Ｈ），３．６２－３．５９（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．５９（ｍ，７Ｈ），２．６６－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．１５（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ）．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－［３－ブロモ－４－カルバモイル－５－［（２－メトキシエチル）アミノ］ピラゾール－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＥｔＯＨ（１０．００ｍＬ）およびＤＭＳＯ（２．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－［３－ブロモ－４－シアノ－５－［（２－メトキシエチル）アミノ］ピラゾール－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．９８ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（９８．３４ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ、０．５Ｍ）の撹拌溶液に、Ｈ２Ｏ２（０．７２ｇ、２１．３８ｍｍｏｌ、３０％）を０℃で滴下した。反応混合物を０℃で３０分間、室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ中のＥＡ（０－６４％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－［３－ブロモ－４－カルバモイル－５－［（２－メトキシエチル）アミノ］ピラゾール－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．７２ｇ、７０％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１８Ｈ３０ＢｒＮ５Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４２０．１５、４２２．１５、実測値４１９．９５、４２１．９５；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．５７（ｓ，１Ｈ），５．１７（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｓ，１Ｈ），３．８７－３．４５（ｍ，５Ｈ），３．４０－３．３５（ｍ，８Ｈ），２．６２－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．２３－２．２１（ｍ，１Ｈ），１．６６－１．１０（ｍ，９Ｈ）．
ステップ３：３－ブロモ－５－［（２－メトキシエチル）アミノ］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド塩酸塩
ＤＣＭ（８．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－［３－ブロモ－４－カルバモイル－５－［（２－メトキシエチル）アミノ］ピラゾール－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．７２ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４－ジオキサン（８．００ｍＬ、１４０．１４ｍｍｏｌ、４Ｍ）中のＨＣｌ（ガス）を０℃で滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、３－ブロモ－５－［（２－メトキシエチル）アミノ］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド塩酸塩（０．６１ｇ、９８％）をオフホワイトの固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１３Ｈ２２ＢｒＮ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３７６．１０、３７８．１０、実測値３７６．１０、３７８．１０。
ステップ４：３－ブロモ－５－［（２－メトキシエチル）アミノ］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド－４－クロロ－１－エチル－５－ヨード－２－メチル－１，３－ベンゾジアゾール
ＤＣＭ（６．００ｍＬ）中の３－ブロモ－５－［（２－メトキシエチル）アミノ］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド塩酸塩（０．５１ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（０．６３ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（４．４５ｍＬ、１．１１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０℃で滴下した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（０－４％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、３－ブロモ－５－［（２－メトキシエチル）アミノ］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド（０．４７ｇ、８８％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１６Ｈ２４ＢｒＮ５Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４３０．１１、４３２．１１、実測値４３０．２０、４３２．２０；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．９２（ｓ，１Ｈ），６．５６－６．３３（ｍ，２Ｈ），５．７２－５．６９（ｍ，１Ｈ），５．５５－５．１１（ｍ，２Ｈ），４．６９－４．２９（ｍ，１Ｈ），４．０６－３．７７（ｍ，３Ｈ），３．５７（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５１－３．２８（ｍ，９Ｈ），２．７２－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．１４（ｍ，１Ｈ）．
ステップ５：３－［２－（１－エチル－４，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－５－［（２－メトキシエチル）アミノ］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド
ＤＭＦ（２．５０ｍＬ）中の３－ブロモ－５－［（２－メトキシエチル）アミノ］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド（０．１５ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）および１－エチル－５－エチニル－４，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール（０．１４ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２９．５１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、Ｘ－Ｐｈｏｓ（１６．６２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３．３２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１０ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、９０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を冷やし、減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（０－４％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、粗生成物を得た。粗生成物を、以下の条件を用いるＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｐｈｅｎｙｌ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ ５μｍ １３ｎｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：６分で２５Ｂから５０Ｂ、２１０／２５４ｎｍ；ＲＴ：５．５８分。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、３－［２－（１－エチル－４，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－５－［（２－メトキシエチル）アミノ］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド（９９．４ｍｇ、５０％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２７Ｈ３１Ｆ２Ｎ７Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５５６．２５、実測値５５６．２０；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９６（ｓ，１Ｈ），７．０６－７．０２（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．６２－６．３３（ｍ，２Ｈ），５．７２（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６２－５．２４（ｍ，２Ｈ），４．６６－４．３８（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．０８－４．４２（ｍ，２Ｈ），３．８９－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５４－３．２９（ｍ，９Ｈ），３．０１－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．３３－２．３０（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１１８：５－［（シクロプロピルメチル）アミノ］－３－［２－（１－エチル－４，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000233
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（３，５－ジブロモ－４－シアノピラゾール－１－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＴＨＦ（１２０．００ｍＬ）中の３，５－ジブロモ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（６．９０ｇ、２７．５０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキシレート（５．１５ｇ、２７．５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＰＰｈ３（８．６６ｇ、３３．００ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（６．６７ｇ、３３．００ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０℃で滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ中のＥＡ（０－２１％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（３，５－ジブロモ－４－シアノピラゾール－１－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１１．４ｇ、９８％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１３Ｈ１６Ｂｒ２Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ－５６］＋についての計算値３６２．９６、３６４．９６、実測値３６２．９０、３６４．９０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．３７－６．３５（ｍ，１Ｈ），５０．５－４．９２（ｍ，１Ｈ），３．７８－３．７３（ｍ，２Ｈ），３．５２－３．４９（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．１６（ｍ，１Ｈ），１．６９－１．６８（ｍ，１Ｈ），１．４８－１．２６（ｍ，９Ｈ）．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［３－ブロモ－４－シアノ－５－［（シクロプロピルメチル）アミノ］ピラゾール－１－イル］ピロリジン－１－カルボキシレート
ＮＭＰ（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（３，５－ジブロモ－４－シアノピラゾール－１－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（５０．００ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、１－シクロプロピルメタンアミン（１６．９３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。反応混合物をアルゴン雰囲気下、５０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（８×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［３－ブロモ－４－シアノ－５－［（シクロプロピルメチル）アミノ］ピラゾール－１－イル］ピロリジン－１－カルボキシレート（０．９０ｇ、９２％）を黄色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１７Ｈ２４ＢｒＮ５Ｏ２［Ｍ－Ｈ］－についての計算値４０８．１１、実測値４０８．００。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［３－ブロモ－４－カルバモイル－５－［（シクロプロピルメチル）アミノ］ピラゾール－１－イル］ピロリジン－１－カルボキシレート
ＥｔＯＨ（７．００ｍＬ）およびＤＭＳＯ（１．４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［３－ブロモ－４－シアノ－５－［（シクロプロピルメチル）アミノ］ピラゾール－１－イル］ピロリジン－１－カルボキシレート（０．８５ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＮａＯＨ（０．１０ｇ、２．３８ｍｍｏｌ、０．５Ｍ）およびＨ２Ｏ２（２．３５ｇ、２０．７２ｍｍｏｌ、３０％）を窒素雰囲気下、０℃で滴下した。反応混合物を窒素雰囲気下、０℃で０．５時間、室温で１００時間撹拌した。得られた混合物を０℃にて水（１０ｍＬ）の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１／２）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮した。残渣を、以下の条件を用いる逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル、移動相、水中のＭｅＣＮ（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、３０分で１０％から５０％の勾配、検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［３－ブロモ－４－カルバモイル－５－［（シクロプロピルメチル）アミノ］ピラゾール－１－イル］ピロリジン－１－カルボキシレート（０．１８ｇ、２０％）をオフホワイトの半固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１７Ｈ２６ＢｒＮ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４２８．１３、実測値４２８．１５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．７６（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６９－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．４７－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５２（ｓ，１Ｈ），２．１９－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｓ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．２８－１．２６（ｍ，１Ｈ），１．０９（ｓ，１Ｈ），０．６４－０．５７（ｍ，２Ｈ），０．２７－０．２５（ｍ，２Ｈ）．
ステップ４：３－ブロモ－５－［（シクロプロピルメチル）アミノ］－１－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド塩酸塩
ＤＣＭ（２．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［３－ブロモ－４－カルバモイル－５－［（シクロプロピルメチル）アミノ］ピラゾール－１－イル］ピロリジン－１－カルボキシレート（０．１８ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＨＣｌ（ＥｔＯＡｃ中で４Ｍ）（２．００ｍＬ）を０℃で滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、３－ブロモ－５－［（シクロプロピルメチル）アミノ］－１－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド塩酸塩（０．２０ｇ、９９％）をオフホワイトの固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１２Ｈ１８ＢｒＮ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３２８．０７、３３０．０７、実測値３２８．００、３３０．００。
ステップ５：３－ブロモ－５－［（シクロプロピルメチル）アミノ］－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド
ＤＣＭ（４．５０ｍＬ）中の３－ブロモ－５－［（シクロプロピルメチル）アミノ］－１－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド塩酸塩（０．１８ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２８．３５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、塩化アクリロイル（１．８２ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を窒素雰囲気下、０℃で１０分間撹拌した。得られた混合物を０℃にて水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、３－ブロモ－５－［（シクロプロピルメチル）アミノ］－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド（０．１５ｇ、７９％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１５Ｈ２０ＢｒＮ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３８２．０９、実測値３８２．００。
ステップ６：５－［（シクロプロピルメチル）アミノ］－３－［２－（１－エチル－４，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド
ＤＭＦ（４．００ｍＬ）中の３－ブロモ－５－［（シクロプロピルメチル）アミノ］－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド（０．１５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）および１－エチル－５－エチニル－４，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール（０．１６ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｘ－Ｐｈｏｓ（１８．７１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（３３．２１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（７．４７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１２ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、９０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮した。残渣を、以下の条件を用いる逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した：カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ ５μｍ １０ｎｍ、移動相Ａ：水（０．０５％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：６分で２５Ｂから５０Ｂ、２１０／２５４ｎｍ；ＲＴ：５．５８分。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、５－［（シクロプロピルメチル）アミノ］－３－［２－（１－エチル－４，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド（８０．６ｍｇ、３９％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２６Ｈ２７Ｆ２Ｎ７Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５０８．３２、実測値５０８．３０；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９７（ｓ，１Ｈ），７．２３－６．９８（ｍ，２Ｈ），６．６１－６．３７（ｍ，３Ｈ），５．８０－５．６８（ｍ，１Ｈ），５．４５（ｓ，１Ｈ），５．０１（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３２－３．８３（ｍ，５Ｈ），３．７５－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８４－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｓ，１Ｈ），１．５８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．１２（ｓ，１Ｈ），０．６７－０．５７（ｍ，２Ｈ），０．２９－０．２７（ｍ，２Ｈ）．
実施例１１９：３－［２－（１－エチル－４，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－５－［（２－メトキシエチル）アミノ］－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000234
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［３－ブロモ－４－シアノ－５－［（２－メトキシエチル）アミノ］ピラゾール－１－イル］ピロリジン－１－カルボキシレート
ＮＭＰ（１０．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（３，５－ジブロモ－４－シアノピラゾール－１－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１．００ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２－メトキシエタン－１－アミン（０．６３ｇ、８．３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［３－ブロモ－４－シアノ－５－［（２－メトキシエチル）アミノ］ピラゾール－１－イル］ピロリジン－１－カルボキシレート（０．９８ｇ、９９％）を黄色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１６Ｈ２４ＢｒＮ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ－５６］＋についての計算値３５８．１１、３６０．１１、実測値３５７．９５、３５９．９５；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．４１（ｓ，１Ｈ），４．９９－４．９５（ｍ，１Ｈ），４．７８－４．０５（ｍ，２Ｈ），３．８６－３．５７（ｍ，５Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），２．６２－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ）．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［３－ブロモ－４－カルバモイル－５－［（２－メトキシエチル）アミノ］ピラゾール－１－イル］ピロリジン－１－カルボキシレート
ＥｔＯＨ（１０．００ｍＬ）およびＤＭＳＯ（２．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［３－ブロモ－４－シアノ－５－［（２－メトキシエチル）アミノ］ピラゾール－１－イル］ピロリジン－１－カルボキシレート（０．９８ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（０．１１ｇ、２．７２ｍｍｏｌ、０．５Ｍ）の撹拌溶液に、Ｈ２Ｏ２（０．８０ｇ、２３．６５ｍｍｏｌ、３０％）を０℃で滴下した。反応混合物を０℃で３０分間、室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ中のＥＡ（０－８２％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［３－ブロモ－４－カルバモイル－５－［（２－メトキシエチル）アミノ］ピラゾール－１－イル］ピロリジン－１－カルボキシレート（０．５５ｇ、５３％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１６Ｈ２６ＢｒＮ５Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４３２．１２、４３４．１２、実測値４３２．１５、４３４．１５。
ステップ３：３－ブロモ－５－［（２－メトキシエチル）アミノ］－１－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド塩酸塩
ＤＣＭ（６．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［３－ブロモ－４－カルバモイル－５－［（２－メトキシエチル）アミノ］ピラゾール－１－イル］ピロリジン－１－カルボキシレート（０．５５ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４－ジオキサン（６．００ｍＬ、１０５．１０ｍｍｏｌ）中のＨＣｌ（ガス）を０℃で滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、３－ブロモ－５－［（２－メトキシエチル）アミノ］－１－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド塩酸塩（０．４７ｇ、９９％）がオフホワイトの固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１１Ｈ１８ＢｒＮ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３３２．０７、３３４．０７、実測値３３２．００、３３４．００。
ステップ４：３－ブロモ－５－［（２－メトキシエチル）アミノ］－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド
ＤＣＭ（６．００ｍＬ）中の３－ブロモ－５－［（２－メトキシエチル）アミノ］－１－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド塩酸塩（０．４１ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（０．５７ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（４．００ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下。０℃で滴下した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（０－４％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、３－ブロモ－５－［（２－メトキシエチル）アミノ］－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド（０．３７ｇ、８６％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１４Ｈ２０ＢｒＮ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３８６．０８、３８８．０８、実測値３８６．１０、３８８．１０；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．６１（ｓ，１Ｈ），６．５４－６．３２（ｍ，２Ｈ），５．７９－５．６９（ｍ，１Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），５．２１－４．９３（ｍ，１Ｈ），４．１３－３．８４（ｍ，３Ｈ），３．７９－３．５０（ｍ，３Ｈ），３．４８－３．１５（ｍ，５Ｈ），２．６８－２．４８（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．２５（ｍ，１Ｈ）．
ステップ５：３－［２－（１－エチル－４，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－５－［（２－メトキシエチル）アミノ］－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド
ＤＭＦ（２．５０ｍＬ）中の３－ブロモ－５－［（２－メトキシエチル）アミノ］－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド（０．１５ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）および１－エチル－５－エチニル－４，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール（０．１６ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（３２．８７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、Ｘ－Ｐｈｏｓ（１８．５１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３．７０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１１ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、９０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（０－５％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、粗生成物を得た。粗生成物を、以下の条件を用いるＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｐｈｅｎｙｌ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ ５μｍ １３ｎｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：６分で２５Ｂから５０Ｂ、２１０／２５４ｎｍ；ＲＴ：５．５８分。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、３－［２－（１－エチル－４，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－５－［（２－メトキシエチル）アミノ］－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド（８６．３ｍｇ、４３％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２５Ｈ２７Ｆ２Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５１２．２１、実測値５１２．１５；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９７（ｓ，１Ｈ），７．２３－６．９７（ｍ，２Ｈ），６．６５－６．２６（ｍ，２Ｈ），５．８６－５．６６（ｍ，１Ｈ），５．４７（ｓ，１Ｈ），５．２７－４．９８（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１６－３．８６（ｍ，３Ｈ），３．８４－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．５３（ｍ，２Ｈ），３．４８－３．２４（ｍ，５Ｈ），２．７７－２．５１（ｍ，１Ｈ），２．４０－２．３５（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１２０：３－［２－（１－エチル－４，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－５－［［３－（モルホリン－４－イル）プロピル］アミノ］－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000235
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（３－ブロモ－４－シアノ－５－［［３－（モルホリン－４－イル）プロピル］アミノ］ピラゾール－１－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＮＭＰ（１０．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（３，５－ジブロモ－４－シアノピラゾール－１－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１．００ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、４－モルホリンプロパンアミン（１．０３ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。反応混合物をアルゴン雰囲気下、５０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（３－ブロモ－４－シアノ－５－［［３－（モルホリン－４－イル）プロピル］アミノ］ピラゾール－１－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、８７％）を淡黄色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２０Ｈ３１ＢｒＮ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４８３．１６、実測値４８３．３０。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（３－ブロモ－４－カルバモイル－５－［［３－（モルホリン－４－イル）プロピル］アミノ］ピラゾール－１－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＤＭＳＯ（１．６０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（８．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（３－ブロモ－４－シアノ－５－［［３－（モルホリン－４－イル）プロピル］アミノ］ピラゾール－１－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．７５ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（水中で０．５Ｍ）（３．５７ｍＬ、１．７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｈ２Ｏ２（１．２０ｍＬ、５１．５１ｍｍｏｌ、３０％）を０℃で滴下した。反応混合物を０℃で３０分間、室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（０－５％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（３－ブロモ－４－カルバモイル－５－［［３－（モルホリン－４－イル）プロピル］アミノ］ピラゾール－１－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．４８ｇ、６２％）をオフホワイトの油状物として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２０Ｈ３３ＢｒＮ６Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５０１．１７、実測値５０１．２５。
ステップ３：３－ブロモ－５－［［３－（モルホリン－４－イル）プロピル］アミノ］－１－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド塩酸塩
ＤＣＭ（５．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（３－ブロモ－４－カルバモイル－５－［［３－（モルホリン－４－イル）プロピル］アミノ］ピラゾール－１－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．４８ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ（ＥＡ中で４Ｍ）（５．００ｍＬ）を窒素雰囲気下、０℃で滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、３－ブロモ－５－［［３－（モルホリン－４－イル）プロピル］アミノ］－１－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド塩酸塩（０．４ｇ、９５％）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１５Ｈ２６ＢｒＣｌＮ６Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４０１．１２、実測値４０１．１５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ５．４９（ｓ，１Ｈ），５．３７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０９－４．０５（ｍ，１Ｈ），３．８８－３．７２（ｍ，４Ｈ），３．７４－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．６８－３．６３（ｍ，１Ｈ），３．６２－３．５９（ｍ，２Ｈ），３．４９－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．４２－３．３３（ｍ，４Ｈ），３．１７－３．１５（ｍ，２Ｈ），２．６６－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．２６（ｍ，１Ｈ），２．１０－２．０８（ｍ，２Ｈ），２．０２－２．１９（ｍ，１Ｈ）．
ステップ４：３－ブロモ－５－［［３－（モルホリン－４－イル）プロピル］アミノ］－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド
ＤＣＭ（４．００ｍＬ）中の３－ブロモ－５－［［３－（モルホリン－４－イル）プロピル］アミノ］－１－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド塩酸塩（０．４０ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．３５ｇ、２．７４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化アクリロイル（３．２９ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ、ＤＣＭ中で０．２５Ｍ）を０℃で滴下した。反応混合物をアルゴン雰囲気下、０℃で１０分間撹拌した。得られた混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（０－１０％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、３－ブロモ－５－［［３－（モルホリン－４－イル）プロピル］アミノ］－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド（０．２ｇ、４８％）を白色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１８Ｈ２７ＢｒＮ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４５７．１３、実測値４５７．１５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．６４（ｓ，２Ｈ），６．４３－６．３５（ｍ，１Ｈ），５．７６－５．６６（ｍ，１Ｈ），５．４５（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０３－３．９８（ｍ，１Ｈ），３．９８－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．９６－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．８１（ｍ，４Ｈ），３．６９－３．６６（ｍ，３Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ），１．５６－１．４６（ｍ，４Ｈ），１．２６－１．２３（ｍ，２Ｈ），０．９０－０．８１（ｍ，１Ｈ）．
ステップ５：３－［２－（１－エチル－４，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－５－［［３－（モルホリン－４－イル）プロピル］アミノ］－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド
ＤＭＦ（４．００ｍＬ）中の３－ブロモ－５－［［３－（モルホリン－４－イル）プロピル］アミノ］－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド（０．１５ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、１－エチル－５－エチニル－４，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール（０．１４ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、Ｘ－Ｐｈｏｓ（１５．７０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２７．８８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（６．２７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（０．１０ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、９０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（０－１０％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、粗生成物を得た。次いで、粗生成物を、以下の条件を用いるＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製した：カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ ５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：５．８分で１５Ｂから５０Ｂ、２１０／２５４ｎｍ。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、３－［２－（１－エチル－４，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－５－［［３－（モルホリン－４－イル）プロピル］アミノ］－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド（３０．２ｍｇ、１６％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２９Ｈ３４Ｆ２Ｎ８Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５８１．２７、実測値５８１．３０；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９４（ｓ，１Ｈ），７．２０－６．９３（ｍ，２Ｈ），６．５８－６．３１（ｍ，３Ｈ），５．８３－５．６５（ｍ，１Ｈ），５．４１（ｓ，１Ｈ），５．０５－５．００（ｍ，１Ｈ），４．２６－４．２１（ｍ，２Ｈ），４．１２－３．８７（ｍ，３Ｈ），３．７２－３．６９（ｍ，５Ｈ），３．２６－３．２４（ｍ，２Ｈ），２．７８－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．４４（ｍ，７Ｈ），１．８５－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ）．
実施例１２１：１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（７－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000236
ステップ１：２－フルオロ－Ｎ－メチル－６－ニトロアニリン
ＡＣＮ（９．００ｍＬ）中の１，２－ジフルオロ－３－ニトロベンゼン（１．００ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＣＨ３ＮＨ２ＨＣｌ（０．４５ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５．４７ｍＬ、４２．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、２－フルオロ－Ｎ－メチル－６－ニトロアニリン（０．９８ｇ、粗製）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９４－７．８３（ｍ，２Ｈ），７．２１－７．１４（ｍ，１Ｈ），６．５９－６．５２（ｍ，１Ｈ），３．２７－３．２３（ｍ，３Ｈ）．
ステップ２：２－フルオロ－４－ヨード－Ｎ－メチル－６－ニトロアニリン
ＡｃＯＨ（９．６０ｍＬ）中の２－フルオロ－Ｎ－メチル－６－ニトロアニリン（０．９６ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮＩＳ（１．３３ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）を７０℃で添加した。反応混合物を窒素雰囲気下、７０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３でｐＨ８に調整し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ中の１７％ＤＣＭで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、２－フルオロ－４－ヨード－Ｎ－メチル－６－ニトロアニリン（１．４８ｇ、８８％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２６（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．４４－７．３９（ｍ，１Ｈ），３．２５－３．２３（ｍ，３Ｈ）
ステップ３：６－フルオロ－４－ヨード－Ｎ１－メチルベンゼン－１，２－ジアミン
ＥｔＯＨ（１４．００ｍＬ）および水（２．００ｍＬ）中の２－フルオロ－４－ヨード－Ｎ－メチル－６－ニトロアニリン（０．８０ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）およびＦｅ（０．６０ｇ、１０．８０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＮＨ４Ｃｌ（０．７２ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７５℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を冷やし、濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＨ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、６－フルオロ－４－ヨード－Ｎ１－メチルベンゼン－１，２－ジアミン（０．６９ｇ、粗製）を褐色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ７Ｈ８ＦＩＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２６６．９８、実測値２６６．９５。
ステップ４：７－フルオロ－５－ヨード－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール
ＭｅＯＨ（７．００ｍＬ）中の６－フルオロ－４－ヨード－Ｎ１－メチルベンゼン－１，２－ジアミン（０．６９ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、オルトギ酸トリメチル（０．４１ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中の８％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、７－フルオロ－５－ヨード－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール（０．２０ｇ、８７％）を淡褐色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ８Ｈ６ＦＩＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２７６．９６、実測値２７７．００；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．３４－７．２１（ｍ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ）．
ステップ５：１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（７－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
ＤＭＦ（１．２ｍＬ）中の７－フルオロ－５－ヨード－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール（０．１２ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、３－エチニル－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．１５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１７．２４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３１．７７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（０．１９ｍＬ、１．８６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、７０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中の８％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮した。粗生成物を、以下の条件を用いるＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ ５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：５．８分で２０Ｂから５０Ｂ、２１０／２５４ｎｍ。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（７－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（７９．６ｍｇ、３６％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２４Ｈ２６ＦＮ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４８０．２１、実測値４８０．３０；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６ ）δ ８．３６（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．１８（ｍ，２Ｈ），６．６５－６．６１（ｍ，２Ｈ），６．２１－６．１１（ｍ，１Ｈ），５．６８－５．６５（ｍ，１Ｈ），５．３２－５．１５（ｍ，１Ｈ），４．４６－４．３２（ｍ，１Ｈ），４．００－３．９７（ｍ，３Ｈ），３．９２－３．４６（ｍ，４Ｈ），３．２９（ｍ，３Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，３Ｈ），２．４３－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．３１－２．２７（ｍ，１Ｈ）．
実施例１２２：３－（２－［７－フルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］エチニル）－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000237
ステップ１：（Ｅ）－Ｎ’－（５－ブロモ－４－フルオロピリジン－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンイミドアミド
ＤＭＦ（１０．００ｍＬ）中の５－ブロモ－４－フルオロピリジン－２－アミン（３．００ｇ、１５．７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＭＦ－ＤＭＡ（９．３６ｇ、７８．５３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下、１３０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（２／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、（Ｅ）－Ｎ’－（５－ブロモ－４－フルオロピリジン－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンイミドアミド（３ｇ、７７％）を白色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ８Ｈ９ＢｒＦＮ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２４６．００、実測値２４６．０５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４４（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１１－２．９５（ｍ，６Ｈ）．
ステップ２：６－ブロモ－７－フルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン
ＭｅＯＨ（６０．００ｍＬ）およびピリジン（４．８２ｇ、６０．９５ｍｍｏｌ）中の（Ｅ）－Ｎ’－（５－ブロモ－４－フルオロピリジン－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンイミドアミド（３．００ｇ、１２．１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アミノオキシスルホン酸（５．５１ｇ、４８．７６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を窒素雰囲気下、３０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（２／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、６－ブロモ－７－フルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン（０．４７ｇ、１７％）を白色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ６Ｈ３ＢｒＦＮ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２１５．９５、２１７．９５、実測値２１６．００、２１８．００；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６１－９．２３（ｍ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）．
ステップ３：３－（２－［７－フルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］エチニル）－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の３－エチニル－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．２ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、６－ブロモ－７－フルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン（０．１３ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４２．３６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（２２．９９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．１８ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、７０℃で４０分間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮した。粗生成物を、以下の条件を用いるＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ ５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：６分で３５Ｂから５５Ｂ、２１０／２５４ｎｍ。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、３－（２－［７－フルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］エチニル）－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（８９．４ｍｇ、３１％）を白色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２２Ｈ２３ＦＮ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４６７．２０、実測値４６７．２０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．８７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２－６．５２（ｍ，１Ｈ），６．５０－６．３５（ｍ，２Ｈ），５．８５－５．６５（ｍ，１Ｈ），５．６１－５．２５（ｍ，２Ｈ），４．６５－４．３４（ｍ，１Ｈ），４．２３－３．８５（ｍ，３Ｈ），３．５５－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，３Ｈ），２．９６－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．１３（ｍ，１Ｈ）．
実施例１２３：３－［２－（１－エチル－４，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－５－［（２－ヒドロキシエチル）アミノ］－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000238
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［３－ブロモ－４－シアノ－５－［（２－ヒドロキシエチル）アミノ］ピラゾール－１－イル］ピロリジン－１－カルボキシレート
ＮＭＰ（３０．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（３，５－ジブロモ－４－シアノピラゾール－１－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（３．００ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、エタノールアミン（１．３２ｇ、２１．６４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物をアルゴン雰囲気下、５０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［３－ブロモ－４－シアノ－５－［（２－ヒドロキシエチル）アミノ］ピラゾール－１－イル］ピロリジン－１－カルボキシレート（３．０３ｇ、粗製）を淡黄色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１５Ｈ２２ＢｒＮ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４００．０９、実測値４００．１０；１Ｈ－ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．４４（ｓ，１Ｈ），５．０３－４．９９（ｍ，２Ｈ），４．３１－３．３９（ｍ，５Ｈ），２．６６－２．２０（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｓ，１Ｈ），１．４８（ｓ，２Ｈ）１．２８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，９Ｈ）．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［３－ブロモ－４－カルバモイル－５－［（２－ヒドロキシエチル）アミノ］ピラゾール－１－イル］ピロリジン－１－カルボキシレート
ＥｔＯＨ（１５．００ｍＬ）およびＤＭＳＯ（３．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［３－ブロモ－４－シアノ－５－［（２－ヒドロキシエチル）アミノ］ピラゾール－１－イル］ピロリジン－１－カルボキシレート（１．５０ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ（８．６１ｍＬ、４．３１ｍｍｏｌ、０．５Ｍ）およびＨ２Ｏ２（０．９０ｍＬ、１３．３１ｍｍｏｌ、３０％）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で３０分間、室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／（ＥＡ：ＥｔＯＨ（３：１））で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［３－ブロモ－４－カルバモイル－５－［（２－ヒドロキシエチル）アミノ］ピラゾール－１－イル］ピロリジン－１－カルボキシレート（０．５８ｇ、３７％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１５Ｈ２４ＢｒＮ５Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４１６．１０、実測値４１６．１５；１Ｈ－ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．７７（ｓ，１Ｈ），５．６８（ｓ，１Ｈ），４．９０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１８－３．５９（ｍ，５Ｈ），３．５２－３．１８（ｍ，３Ｈ），２．５５－２．１６（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ステップ３：３－ブロモ－５－［（２－ヒドロキシエチル）アミノ］－１－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド二塩酸塩
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［３－ブロモ－４－カルバモイル－５－［（２－ヒドロキシエチル）アミノ］ピラゾール－１－イル］ピロリジン－１－カルボキシレート（０．５８ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ（６ｍＬ、ＥＡ中で４Ｍ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、３－ブロモ－５－［（２－ヒドロキシエチル）アミノ］－１－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド二塩酸塩（０．７２ｇ、粗製）を得、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１０Ｈ１６ＢｒＮ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３１８．１８、実測値３１８．１５。
ステップ４：３－ブロモ－５－［（２－ヒドロキシエチル）アミノ］－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド（ＥＢ２０００２６９－０２４）
ＴＨＦ（５．５０ｍＬ）中の３－ブロモ－５－［（２－ヒドロキシエチル）アミノ］－１－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド二塩酸塩（０．５４ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．２８ｇ、１６．５４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＨＦ（１０．００ｍＬ）中の塩化アクリロイル（６．６６ｍＬ、１６．６６ｍｍｏｌ、２．５Ｍ）をアルゴン雰囲気下、０℃で滴下した。反応混合物をアルゴン雰囲気下、０℃で１０分間撹拌した。得られた混合物を水（８０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中の８％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、３－ブロモ－５－［（２－ヒドロキシエチル）アミノ］－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド（０．３２ｇ、６２％）を白色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１３Ｈ１８ＢｒＮ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３７２．２２、実測値３７２．１０；１Ｈ－ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．７８（ｓ，１Ｈ），６．５８－６．３７（ｍ，２Ｈ），５．８１－５．５８（ｍ，２Ｈ），５．０４（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１３－３．５６（ｍ，７Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７２－２．３４（ｍ，３Ｈ）．
ステップ５：３－［２－（１－エチル－４，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－５－［（２－ヒドロキシエチル）アミノ］－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド
ＤＭＦ（１．７５ｍＬ）中の３－ブロモ－５－［（２－ヒドロキシエチル）アミノ］－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド（０．１８ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、１－エチル－５－エチニル－４，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール（０．１９ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４．４８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、Ｘ－Ｐｈｏｓ（２２．４１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（３９．８０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（０．２０ｍＬ、１．９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、７０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中の８％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮した。粗生成物を、以下の条件を用いるＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製した：カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ ５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：５．８分で３５Ｂから７０Ｂ、２１０／２５４ｎｍ；ＲＴ：５．５８分。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、３－［２－（１－エチル－４，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－５－［（２－ヒドロキシエチル）アミノ］－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド（７９．６ｍｇ、３４％）を白色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２４Ｈ２５Ｆ２Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４９８．２０、実測値４９８．２５；１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４５（ｓ，１Ｈ），７．７６－７．４２（ｍ，２Ｈ），６．８７－６．５２（ｍ，３Ｈ），６．１７－６．１５（ｍ，１Ｈ），５．７０－５．６８（ｍ，１Ｈ），５．２８－５．０７（ｍ，１Ｈ），４．８７－４．８２（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８６－３．８１（ｍ，２Ｈ），３．７９－３．６３（ｍ，２Ｈ），３．５６－３．５１（ｍ，２Ｈ），３．３３－３．２７（ｍ，２Ｈ），２．３６－２．３１（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１２４：３－［２－（６－クロロ－１－シクロプロピル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000239
ステップ１：５－クロロ－Ｎ－シクロプロピル－２－ニトロアニリン
ＥｔＯＨ（１００．００ｍＬ）中の４－クロロ－２－フルオロ－１－ニトロベンゼン（１０．００ｇ、５６．９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アミノシクロプロパン（９．７６ｇ、１７０．９０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキを水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、５－クロロ－Ｎ－シクロプロピル－２－ニトロアニリン（１２ｇ、９９％）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ９Ｈ９ＣｌＮ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２１３．０４、２１５．０４、実測値２１３．１０、２１５．１０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１３（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６２－２．５６（ｍ，１Ｈ），１．０４－０．９３（ｍ，２Ｈ），０．７４－０．６６（ｍ，２Ｈ）．
ステップ２：５－クロロ－Ｎ－シクロプロピル－４－ヨード－２－ニトロアニリン
メタンスルホン酸（６０ｍＬ）中の５－クロロ－Ｎ－シクロプロピル－２－ニトロアニリン（１２．００ｇ、５６．４４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＮＩＳ（１３．３３ｇ、５９．２６ｍｍｏｌ）を０℃で小分けにして添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を０℃にて氷／水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＮａＯＨでｐＨ８に調整し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、５－クロロ－Ｎ－シクロプロピル－４－ヨード－２－ニトロアニリン（１０ｇ、５２％）を橙色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ９Ｈ８ＣｌＮ２Ｏ２［Ｍ－Ｈ］－についての計算値３３６．９３、３３８．９３、実測値３３６．９０、３３８．８５；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６０（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），２．６２－２．５１（ｍ，１Ｈ），１．０７－０．８７（ｍ，２Ｈ），０．８１－０．６４（ｍ，２Ｈ）．
ステップ３：５－クロロ－Ｎ１－シクロプロピル－４－ヨードベンゼン－１，２－ジアミン
ＴＨＦ（６０．００ｍＬ）中の５－クロロ－Ｎ－シクロプロピル－４－ヨード－２－ニトロアニリン（９．００ｇ、２６．５９ｍｍｏｌ）およびＩｎ（２４．４２ｇ、２１２．６８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、濃ＨＣｌ（１１．０８ｍＬ、１３２．９６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、５－クロロ－Ｎ１－シクロプロピル－４－ヨードベンゼン－１，２－ジアミン（３ｇ、３６％）を淡褐色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ９Ｈ１０ＣｌＩＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３０８．９６、３１０．９６、実測値３０８．９５、３１０．９５。
ステップ４：６－クロロ－１－シクロプロピル－５－ヨード－１，３－ベンゾジアゾール
ＭｅＯＨ（３０．００ｍＬ）中の５－クロロ－Ｎ１－シクロプロピル－４－ヨードベンゼン－１，２－ジアミン（３．００ｇ、９．７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、オルトギ酸トリメチル（１．５５ｇ、１４．５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、６－クロロ－１－シクロプロピル－５－ヨード－１，３－ベンゾジアゾール（０．９０ｇ、２９％）を淡褐色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１０Ｈ８ＣｌＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３１８．９５、３２０．９５、実測値３１８．９５、３２０．９５；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３０（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），３．３９－３．３３（ｍ，１Ｈ），１．２４－１．１８（ｍ，２Ｈ），１．１０－１．０１（ｍ，２Ｈ）．
ステップ５：３－［２－（６－クロロ－１－シクロプロピル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
ＤＭＦ（１．５０ｍＬ）中の６－クロロ－１－シクロプロピル－５－ヨード－１，３－ベンゾジアゾール（５０．００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および３－エチニル－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（５７．２２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１３．２９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１３．２９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２．９９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４７．６５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、７０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、粗製物を得た。粗生成物を、以下の条件を用いるＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ ５μｍ １０ｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：６分で２５Ｂから５０Ｂ、２１０／２５４ｎｍ；ＲＴ：５．５８分。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、３－［２－（６－クロロ－１－シクロプロピル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（４１．５ｍｇ、５０％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２６Ｈ２８ＣｌＮ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５２２．１９、実測値５２２．２５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．５９－６．３６（ｍ，２Ｈ），５．７３－５．７０（ｍ，１Ｈ），５．５７－５．４０（ｍ，２Ｈ），４．５９－４．４５（ｍ，１Ｈ），４．１７－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．９３－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．３６（ｍ，５Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），２．７９－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．３１（ｍ，１Ｈ），１．２８－１．１７（ｍ，２Ｈ），１．１９－１．０５（ｍ，２Ｈ）．
実施例１２５：３－［２－（１－エチル－６，７－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000240
ステップ１：Ｎ－エチル－２，３－ジフルオロ－６－ニトロアニリン
ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中の１，２，３－トリフルオロ－４－ニトロベンゼン（５ｇ、２８．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、エチルアミン（３．８２ｇ、８４．７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。沈殿した固体を濾過によって回収し、水（４×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、Ｎ－エチル－２，３－ジフルオロ－６－ニトロアニリン（５．３ｇ、９２％）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２５Ｈ２４ＣｌＮ７Ｏ２［Ｍ－Ｈ］－についての計算値２０１．０６、実測値２０１．０５；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．００－７．９２（ｍ，Ｊ＝９．８，５．６，２．３Ｈｚ，２Ｈ），６．５３－６．３９（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．６２（ｍ，４．７Ｈｚ，２Ｈ），１．３６－１．２４（ｍ，０．９Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ２：Ｎ－エチル－２，３－ジフルオロ－４－ヨード－６－ニトロアニリン
ＡｃＯＨ（５３ｍＬ）中のＮ－エチル－２，３－ジフルオロ－６－ニトロアニリン（５．３０ｇ、２６．２１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＮＩＳ（６．２０ｇ、１０３．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下、７０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、室温にて飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（１００ｍＬ）でｐＨ８に塩基性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＰＥ（６／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、Ｎ－エチル－２，３－ジフルオロ－４－ヨード－６－ニトロアニリン（７．３ｇ、８４％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ８Ｈ７Ｆ２ＩＮ２Ｏ２［Ｍ－Ｈ］－についての計算値３２６．９５、実測値３２６．７０；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３９（ｄｄ，Ｊ＝６．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），３．７４－３．５９（ｍ，２Ｈ），１．３９－１．２２（ｍ，３Ｈ）．
ステップ３：Ｎ１－エチル－５，６－ジフルオロ－４－ヨードベンゼン－１，２－ジアミン
ＥｔＯＨ（２０．００ｍＬ）および水（４．００ｍＬ）中のＮ－エチル－２，３－ジフルオロ－４－ヨード－６－ニトロアニリン（２．００ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（１．６３ｇ、３０．４７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｆｅ（１．３６ｇ、２４．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７５℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を水（２００ｍＬ）に溶解し、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、Ｎ１－エチル－５，６－ジフルオロ－４－ヨードベンゼン－１，２－ジアミン（１．７ｇ、９３％）を暗灰色半固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ８Ｈ９Ｆ２ＩＮ２［Ｍ－Ｈ］－についての計算値２９６．９８、実測値２９６．９５。
ステップ４：１－エチル－６，７－ジフルオロ－５－ヨード－１，３－ベンゾジアゾール
ＭｅＯＨ（１７．００ｍＬ）中のＮ１－エチル－５，６－ジフルオロ－４－ヨードベンゼン－１，２－ジアミン（１．７０ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、オルトギ酸トリメチル（０．９１ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、１－エチル－６，７－ジフルオロ－５－ヨード－１，３－ベンゾジアゾール（１．３ｇ、７３％）を黄褐色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ９Ｈ７Ｆ２ＩＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３０８．９６、実測値３０９．００；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９５（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．５８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ５：３－［２－（１－エチル－６，７－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の１－エチル－６，７－ジフルオロ－５－ヨード－１，３－ベンゾジアゾール（０．１３ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、３－エチニル－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．１５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３１．７７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１７．２４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（０．１３ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、７０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮した。粗生成物を、以下の条件を用いる逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９ｘ１５０ｍｍ ５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：６分で２０Ｂから５０Ｂ、２１０／２５４ｎｍ。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、３－［２－（１－エチル－６，７－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．１２ｇ、５３％）を白色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２５Ｈ２７Ｆ２Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５１２．２１、実測値５１２．２０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９２（ｄ，Ｊ＝８２．３Ｈｚ，２Ｈ），６．８３－６．８１（ｍ，２Ｈ），６．５４－６．３６（ｍ，２Ｈ），５．７０－５．６９（ｍ，１Ｈ），５．５２－５．４９（ｍ，１Ｈ），５．４２－５．４０（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３９－４．３３（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０６－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．９０－３．８８（ｍ，１Ｈ），３．５３－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．３７－３．３５（ｍ，３Ｈ），３．０３－３．０１（ｍ，３Ｈ），２．７６－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．２８（ｍ，１Ｈ），１．５－１．５５（ｍ，３Ｈ）．
実施例１２６：３－［２－（６－クロロ－１－エチル－７－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000241
ステップ１：３－クロロ－Ｎ－エチル－２－フルオロ－６－ニトロアニリン
ＥｔＯＨ（２５．００ｍＬ）中の１－クロロ－２，３－ジフルオロ－４－ニトロベンゼン（３．３０ｇ、１７．０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥｔＯＨ中のエチルアミン（７．６９ｇ、５１．１５ｍｍｏｌ、３０％）を窒素雰囲気下、０℃で滴下した。反応混合物を窒素雰囲気下、０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキを水（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。濾過ケーキを乾燥させて、３－クロロ－Ｎ－エチル－２－フルオロ－６－ニトロアニリン（３．４ｇ、９１％）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ８Ｈ８ＣｌＦＮ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２１９．０３、実測値２１９．０５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９３（ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝９．４，６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７２－３．６１（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ２：３－クロロ－Ｎ－エチル－２－フルオロ－４－ヨード－６－ニトロアニリン
ＡｃＯＨ（３４．００ｍＬ）中の３－クロロ－Ｎ－エチル－２－フルオロ－６－ニトロアニリン（３．４０ｇ、１５．５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮＩＳ（４．０２ｇ、１７．８８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温で小分けにして添加した。反応混合物を窒素雰囲気下、７０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でｐＨ８に塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＤＣＭ（４／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、３－クロロ－Ｎ－エチル－２－フルオロ－４－ヨード－６－ニトロアニリン（５ｇ、９３％）を黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ８Ｈ７ＣｌＦＩＮ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３４５．５１、実測値３４５．００；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ３：５－クロロ－Ｎ１－エチル－６－フルオロ－４－ヨードベンゼン－１，２－ジアミン
ＥｔＯＨ（５０．００ｍＬ）および水（１０．００ｍＬ）中の５－クロロ－Ｎ－エチル－３－フルオロ－４－ヨード－２－ニトロアニリン（５．００ｇ、１４．５１ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（３．８８ｇ、７２．５６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｆｅ（３．２４ｇ、５８．０５ｍｍｏｌ）を室温で小分けにして添加した。反応混合物を窒素雰囲気下、７５℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（３ｘ１５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を水（１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、５－クロロ－Ｎ１－エチル－６－フルオロ－４－ヨードベンゼン－１，２－ジアミン（４．５ｇ、９８％）を褐色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ８Ｈ９ＣｌＦＩＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３１４．９５、実測値３１５．００。
ステップ４：６－クロロ－１－エチル－７－フルオロ－５－ヨード－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール
ＭｅＯＨ（４５．００ｍＬ）中の５－クロロ－Ｎ１－エチル－６－フルオロ－４－ヨードベンゼン－１，２－ジアミン（４．５０ｇ、１４．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、オルトギ酸トリメチル（２．２８ｇ、２１．４６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温で滴下した。反応混合物を窒素雰囲気下、７０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、６－クロロ－１－エチル－７－フルオロ－５－ヨード－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（４ｇ、８６％）を褐色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ９Ｈ７ＣｌＦＩＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３２４．９３、実測値３２５．００；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５７－１．５４（ｍ，３Ｈ）．
ステップ５：３－［２－（６－クロロ－１－エチル－７－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
ＤＭＦ（１．５０ｍＬ）中の６－クロロ－１－エチル－７－フルオロ－５－ヨード－１，３－ベンゾジアゾール（０．１５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、３－エチニル－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．１５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３１．７５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１７．２３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．１９ｍＬ、１．８６ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、７０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮した。次いで、粗生成物を、以下の条件を用いるＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ ５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：６分で１５Ｂから５０Ｂ、２１０／２５４ｎｍ；ＲＴ：５．７５分。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、３－［２－（６－クロロ－１－エチル－７－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．１ｇ、４３％）を白色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２５Ｈ２７ＣｌＦＮ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５２８．１８、実測値５２８．３０；１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９５（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），７．２９－６．５３（ｍ，１Ｈ），６．５１－６．４３（ｍ，２Ｈ），５．７５－５．７１（ｍ，１Ｈ），５．５６－５．４１（ｍ，２Ｈ），４．６０－４．３７（ｍ，３Ｈ），４．１６－３．９０（ｍ，３Ｈ），３．５３－３．３９（ｍ，４Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，３Ｈ），２．７８－２．２９（ｍ，２Ｈ），１．６２－１．５７（ｍ，４Ｈ）．
実施例１２７：３－［２－（６，７－ジフルオロ－１，２－ジメチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000242
ステップ１：６，７－ジフルオロ－５－ヨード－１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール
ＭｅＯＨ（１８．００ｍＬ）中の５，６－ジフルオロ－４－ヨード－Ｎ１－メチルベンゼン－１，２－ジアミン（１．６４ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，１，１－トリメトキシエタン（１．０４ｇ、８．６６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、６，７－ジフルオロ－５－ヨード－１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１．８８ｇ、８２％）を褐色固体として得た。ＥＳＩ Ｃ９Ｈ７Ｆ２ＩＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３０８．９６、実測値３０９．１０。
ステップ２：３－［２－（６，７－ジフルオロ－１，２－ジメチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
ＤＭＦ（１．５０ｍＬ）中の６，７－ジフルオロ－５－ヨード－１，２－ジメチル－１，３－ベンゾジアゾール（０．１５ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、３－エチニル－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．１６ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３４．１８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１８．５５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．２０ｍＬ、２．０１ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、７０℃で１時間撹拌した。得られた混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、水（３×３０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮した。粗生成物を、以下の条件を用いるＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ ５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：６分で１５Ｂから５０Ｂ、２１０／２５４ｎｍ；ＲＴ：５．７５分。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、３－［２－（６，７－ジフルオロ－１，２－ジメチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（５８．５ｍｇ、２３％）を白色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２５Ｈ２７Ｆ２Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５１１．５３、実測値５１１．２１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６６（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．５３－６．４３（ｍ，２Ｈ），５．７４－５．７１（ｍ，１Ｈ），５．５５－５．５０（ｍ，１Ｈ），５．３８－５．３（ｍ，１Ｈ），４．５７－４．４５（ｍ，１Ｈ），４．１４－３．９７（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．９２－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．５３－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．３９－３．３５（ｍ，３Ｈ），３．０７－３．０３（ｍ，３Ｈ），２．７６－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．３４－２．３１（ｍ，１Ｈ）．
実施例１２８：３－［２－（６－クロロ－７－フルオロ－１，２－ジメチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000243
ステップ１：６－クロロ－７－フルオロ－５－ヨード－１，２－ジメチル－１，３－ベンゾジアゾール
ＭｅＯＨ（６０．００ｍＬ）中の５－クロロ－６－フルオロ－４－ヨード－Ｎ１－メチルベンゼン－１，２－ジアミン（１．５０ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１，１－トリメトキシエタン（１．８０ｇ、１４．９８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を７０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ中のＥＡ（４０－１００％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、６－クロロ－７－フルオロ－５－ヨード－１，２－ジメチル－１，３－ベンゾジアゾール（０．２４ｇ、１５％）を黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ９Ｈ７ＣｌＦＩＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３２４．９３、実測値３２４．９５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９２－３．８５（ｍ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ）．
ステップ２：３－［２－（６－クロロ－７－フルオロ－１，２－ジメチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
ＤＭＦ（４．００ｍＬ）中の６－クロロ－７－フルオロ－５－ヨード－１，２－ジメチル－１，３－ベンゾジアゾール（０．１５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、３－エチニル－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．１５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３１．７７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１７．２４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．１４ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、９０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（０－５％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、粗生成物を得た。次いで、粗生成物を、以下の条件を用いるＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ ５μｍ １０ｎｍ、移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：５．８分で２５Ｂから５０Ｂ。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、３－［２－（６－クロロ－７－フルオロ－１，２－ジメチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（５０．１ｍｇ、２１％）を白色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２５Ｈ２７ＣｌＦＮ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５２８．１８、実測値５２８．２０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７８（ｓ，１Ｈ），７．１９－６．６１（ｍ，２Ｈ），６．６３－６．２９（ｍ，２Ｈ），５．８０－５．５４（ｍ，１Ｈ），４．５７－４．５１（ｍ，１Ｈ），４．２４－３．８３（ｍ，６Ｈ），３．５７－３．３２（ｍ，４Ｈ），３．１１－２．９６（ｍ，３Ｈ），２．８１－２．５８（ｍ，４Ｈ），２．４１－２．２１（ｍ，１Ｈ）．
実施例１２９：３－［２－（６－クロロ－１－エチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000244
ＤＣＭ（２．００ｍＬ）中の３－［２－（６－クロロ－１－エチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（９０．００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、２－フルオロプロパ－２－エン酸（２０．６２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３７．３４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（５２．９８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＤＩＥＡ（０．１１ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物をアルゴン雰囲気下、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いるＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ ５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：６分で１４Ｂから５５Ｂ、２１０／２５４ｎｍ；ＲＴ：５．８分。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、３－［２－（６－クロロ－１－エチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（５０．１ｍｇ、４７％）をオフホワイトの白色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２５Ｈ２７ＣｌＦＮ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５２８．１８、実測値５２８．２０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５２（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），５．５４－５．１５（ｍ，３Ｈ），４．５３－４．４２（ｍ，１Ｈ），４．３２－４．２９（ｍ，２Ｈ），４．００－３．８９（ｍ，２Ｈ），３．５４－３．４９（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．４５－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．３１（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１３０：３－（２－［６－フルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル］エチニル）－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000245
ステップ１：（Ｅ）－Ｎ－（５－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンイミドアミド
ＤＭＦ（２４．４０ｍＬ）中の５－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－アミン（２．４ｇ、１０．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＭＦ－ＤＭＡ（６．８ｍＬ、５１．０８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温で添加した。反応混合物を１３０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（２／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、（Ｅ）－Ｎ－（５－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンイミドアミド（２．８６ｇ、９５％）を淡黄色油状物として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ８Ｈ９ＦＩＮ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２９３．９９、実測値２９４．３５；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３６（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，６Ｈ）．
ステップ２：６－フルオロ－７－ヨード－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン
ＭｅＯＨ（２８．６０ｍＬ）中の（Ｅ）－Ｎ－（５－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンイミドアミド（２．８６ｇ、９．７６ｍｍｏｌ）およびアミノオキシスルホン酸（４．４１ｇ、３９．０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピリジン（３．９３ｍＬ、４９．６５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０℃で滴下した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １０／１）によって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、６－フルオロ－７－ヨード－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン（０．３０ｇ、１１％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ６Ｈ３ＦＩＮ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２６３．９４、実測値２６４．００；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ステップ３：３－（２－［６－フルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル］エチニル）－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－エチニル－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（０．１５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、６－フルオロ－７－ヨード－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン（０．１２ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３１．５９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１７．１４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．１４ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、７０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、粗製物を得た。粗生成物を、以下の条件を用いる逆相フラッシュによって精製した：カラム：Ｃ１８ ｓｐｈｅｒｉｃａｌ Ｃｏｌｕｍｎ、２０－３５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：４０ｍＬ／分、勾配：２０分で５Ｂから５０Ｂ。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、３－（２－［６－フルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル］エチニル）－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（３９．６ｍｇ、４４％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２２Ｈ２３ＦＮ８Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４６７．１９、実測値４６７．１５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６６（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），６．７９－６．７０（ｍ，２Ｈ），６．５５－６．３８（ｍ，２Ｈ），５．８０－５．６９（ｍ，１Ｈ），５．６０－５．４４（ｍ，２Ｈ），４．６３－４．５５（ｍ，１Ｈ），４．１８－３．８７（ｍ，３Ｈ），３．５５－３．３４（ｍ，４Ｈ），３．１２－３．０３（ｍ，３Ｈ），２．７６－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．２９（ｍ，１Ｈ）．
実施例１３１：３－［２－（６－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000246
ステップ１：５－ブロモ－６－フルオロ－３Ｈ－１，３－ベンゾチアゾール－２－チオン
ＮＭＰ（５．００ｍＬ）中の５－ブロモ－２，４－ジフルオロアニリン（０．５０ｇ、２．４０４ｍｍｏｌ）の溶液に、エトキシ（ポタッシオスルファニル）メタンチオン（０．４６ｇ、２．８８５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１００℃で１８時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１０．００ｍＬ）で希釈した。残渣を水（３×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、５－ブロモ－６－フルオロ－３Ｈ－１，３－ベンゾチアゾール－２－チオン（０．５ｇ、７８％）を桃色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ７Ｈ３ＢｒＦＮＳ２［Ｍ－Ｈ］－についての計算値２６１．８９、２６３．８９、実測値２６２．００、２６４．００；１Ｈ－ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １１．４１（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）．
ステップ２：５－ブロモ－６－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール
ＭｅＯＨ（２６．００ｍＬ）中の５－ブロモ－６－フルオロ－３Ｈ－１，３－ベンゾチアゾール－２－チオン（２．６０ｇ、９．８４ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（３．２２ｇ、４９．２２ｍｍｏｌ）およびＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（２．４６ｇ、１０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、濃ＨＣｌ（２０．００ｍＬ）をアルゴン雰囲気下、室温で滴下した。反応混合物をアルゴン雰囲気下、７０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（２００．００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を水（２００．００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でｐＨ９に塩基性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ中のＥＡ（０－５０％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、５－ブロモ－６－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール（０．４１ｇ、１７％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．９０（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ステップ３：３－［２－（６－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
ＤＭＦ（４．５０ｍＬ）中の５－ブロモ－６－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール（０．１５ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（５４．７１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、Ｘ－Ｐｈｏｓ（３０．８１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（６．１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）および３－エチニル－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．２６ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（０．２０ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、９０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（０－１０％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、粗生成物を得た。粗生成物を、以下の条件を用いる逆相フラッシュによって精製した：カラム：Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ Ｃ１８、２０－４０μｍ、４０ｇ移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ｍＬ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：６０ｍＬ／分、勾配：３０分以内で５％－３５％、検出器：ＵＶ ２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ：４８分。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、３－［２－（６－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（９５．２ｍｇ、３０％）を白色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２３Ｈ２３ＦＮ６Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４８３．１５、実測値４８３．１０；１Ｈ－ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．０５（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．５９－６．３６（ｍ，２Ｈ），５．７５－５．７１（ｍ，１Ｈ），５．６３－５．２４（ｍ，２Ｈ），４．６９－４．３７（ｍ，１Ｈ），４．１９－３．９１（ｍ，３Ｈ），３．５３－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，３Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，３Ｈ），２．７７－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．３０（ｍ，１Ｈ）．
実施例１３２：１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（６－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000247
ステップ１：６－フルオロ－７－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン
ＥｔＯＨ（０．５０ｍＬ）中の５－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－アミン（０．１０ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および２－ブロモ－１，１－ジエトキシエタン（０．１７ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＨＢｒ（０．０５ｍＬ）を０℃で滴下した。得られた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却した。得られた混合物をＮａＨＣＯ３（水溶液）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／（ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３：１））（１／３）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、６－フルオロ－７－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１．７８ｇ、８１％）を褐色固体として得た。ＥＳＩ Ｃ７Ｈ４ＦＩＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２６２．９４、実測値２６２．９０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１２（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，４．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ）．
ステップ２：１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（６－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の６－フルオロ－７－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（０．１２ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、３－エチニル－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．１５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１７．２４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３１．７７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（０．１４ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、７０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、粗生成物を得た。粗生成物を、以下の条件を用いるＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ ５μｍ １０ｎｍ、移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：６分で２５Ｂから５０Ｂ、２１０／２５４ｎｍ；ＲＴ：５．５８分。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（６－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（０．１５ｇ、７３％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２３Ｈ２４ＦＮ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４６６．１９、実測値４６６．３０；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２９－８．１５（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８９－６．７０（ｍ，２Ｈ），６．５５－６．３６（ｍ，２Ｈ），５．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６１－５．２２（ｍ，２Ｈ），４．６５－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．２０－３．８１（ｍ，３Ｈ），３．６０－３．３０（ｍ，４Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，３Ｈ），２．６１－２．７８（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．３０（ｍ，１Ｈ）．
実施例１３３：３－［２－（６－クロロ－４－フルオロ－１，２－ジメチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000248
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３－エチニル－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．２０ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２２．９９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４２．３６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）および６－クロロ－４－フルオロ－５－ヨード－１，２－ジメチル－１，３－ベンゾジアゾール（０．２２ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（０．２５ｍＬ、１．８１ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、９０℃で１．５時間撹拌した。得られた混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、粗生成物を得た。粗生成物を、以下の条件を用いるＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ ５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：６分で２０Ｂから５０Ｂ、２１０／２５４ｎｍ；ＲＴ：５．５８分。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、３－［２－（６－クロロ－４－フルオロ－１，２－ジメチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（６０．０ｍｇ、１８％）を白色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２５Ｈ２７ＣｌＦＮ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５２８．１８、実測値５２８．３０；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８０（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），６．９５－６．４９（ｍ，３Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５０－５．００（ｍ，１Ｈ），４．４７－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．１３－３．９８（ｍ，１Ｈ），３．９７－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．７４（ｍ，３Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），３．４７－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．３８－３．２７（ｍ，３Ｈ），２．９８－２．９５（ｍ，３Ｈ），２．５７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），２．５３－２．４９（ｍ，１Ｈ），２．３３－２．２９（ｍ，１Ｈ）．
実施例１３４：３－［２－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000249
ステップ１：５－ブロモ－４－クロロ－２－フルオロアニリン
ＥｔＯＨ（１０．００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の１－ブロモ－２－クロロ－４－フルオロ－５－ニトロベンゼン（１．００ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｆｅ（１．１０ｇ、１９．６５ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（１．０５ｇ、１９．６５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を７０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＥＡ（３ｘ１５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を水（２００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、５－ブロモ－４－クロロ－２－フルオロアニリン（０．７ｇ、７９％）を淡黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ６Ｈ４ＢｒＣｌＦＮ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２２３．９２、２２５．９２、実測値２２３．９５、２２５．９５；１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１２（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ステップ２：５－ブロモ－６－クロロ－３Ｈ－１，３－ベンゾチアゾール－２－チオン
ＮＭＰ（１０．００ｍＬ）中の５－ブロモ－４－クロロ－２－フルオロアニリン（０．７ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、エトキシ（ポタッシオスルファニル）メタンチオン（０．６０ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１００℃で１８時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、水（３×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ中のＥＡ（０－１００％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、５－ブロモ－６－クロロ－３Ｈ－１，３－ベンゾチアゾール－２－チオン（０．８ｇ、９１％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ７Ｈ３ＢｒＣｌＮＳ２［Ｍ－Ｈ］－についての計算値２７７．８６、２７９．８６、実測値２７７．９５、２７９．９５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １７．８１（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ）．
ステップ３：５－ブロモ－６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール
ＡｃＯＨ（２０．００ｍＬ）中の５－ブロモ－６－クロロ－３Ｈ－１，３－ベンゾチアゾール－２－チオン（０．５ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｆｅ（１．００ｇ、１７．８２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１１０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＥＡ（１５０．００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でｐＨ９に塩基性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ中のＥＡ（０－８０％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、５－ブロモ－６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール（０．２８ｇ、６４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．０２（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ）．
ステップ４：３－［２－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
ＤＭＦ（４．５ｍＬ）中の５－ブロモ－６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール（０．１５ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）および３－エチニル－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．２４ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｘ－Ｐｈｏｓ（２８．７７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（５１．０９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５．７５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１８ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、９０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（０－５％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、粗生成物を得た。粗生成物を、以下の条件を用いるＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製した：カラム：Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ Ｃ１８、２０－４０μｍ、４０ｇ 移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ｍＬ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：５０ｍＬ／分、勾配：３０分以内で５％－３４％、検出器：ＵＶ ２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ：５０分。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、３－［２－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（７２．３０ｍｇ、２３％）を白色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２３Ｈ２３ＣｌＮ６Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４９９．１２、５０１．１２、実測値４９９．１０、５０１．１０；１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．０６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．８８－６．７０（ｍ，１Ｈ），６．５４－６．３２（ｍ，２Ｈ），５．７４－５．５０（ｍ，１Ｈ），５．５９－５．２４（ｍ，２Ｈ），４．５９－４．５７（ｍ，１Ｈ），４．１５－３．９９（ｍ，２Ｈ），３．９３－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．３９－３．３６（ｍ，３Ｈ），３．０７－３．０２（ｍ，３Ｈ），２．７４－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．３０（ｍ，１Ｈ）．
実施例１３５：３－［２－（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000250
ステップ１：Ｎ－シクロプロピル－５－フルオロ－２－ニトロアニリン
ＥｔＯＨ（２００．００ｍＬ）中の２，４－ジフルオロ－１－ニトロベンゼン（２０ｇ、１２５．７１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アミノシクロプロパン（２１．５３ｇ、３７７．１４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。得られた混合物をＨ２Ｏ（４００ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾過ケーキをＨ２Ｏ（３×２００ｍＬ）で洗浄した。濾過ケーキを減圧下で乾燥させて、Ｎ－シクロプロピル－５－フルオロ－２－ニトロアニリン（２５．５ｇ、粗製）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ９Ｈ９ＦＮ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値１９７．０６、実測値１９６．９５。
ステップ２：Ｎ－シクロプロピル－５－フルオロ－４－ヨード－２－ニトロアニリン
メタンスルホン酸（１００ｍＬ）中のＮ－シクロプロピル－５－フルオロ－２－ニトロアニリン（２５．５ｇ、１２９．９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮＩＳ（３０．７１ｇ、１３６．４８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ中のＥＡ（０－１０％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、Ｎ－シクロプロピル－５－フルオロ－４－ヨード－２－ニトロアニリン（２７ｇ、６４％）を黒色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ９Ｈ８ＦＩＮ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３２２．９６、実測値３２２．９５。
ステップ３：Ｎ１－シクロプロピル－５－フルオロ－４－ヨードベンゼン－１，２－ジアミン
ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）中のＮ－シクロプロピル－５－フルオロ－４－ヨード－２－ニトロアニリン（２７．０ｇ、８３．８３ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（２２．４２ｇ、４１９．１６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｆｅ（２３．４１ｇ、４１９．１６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を濾過した。濾過ケーキをＭｅＯＨ（３×１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、Ｎ１－シクロプロピル－５－フルオロ－４－ヨードベンゼン－１，２－ジアミン（２３ｇ、粗製）を淡褐色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ９Ｈ１０ＦＩＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２９２．９９、実測値２９２．９５。
ステップ４：１－シクロプロピル－６－フルオロ－５－ヨード－１，３－ベンゾジアゾール
ＭｅＯＨ（２３０ｍＬ）中のＮ１－シクロプロピル－５－フルオロ－４－ヨードベンゼン－１，２－ジアミン（２３ｇ、７８．７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、オルトギ酸トリメチル（２５．０７ｍＬ、２３６．２２ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、室温で添加した。反応混合物を７０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ中のＥＡ（５０－１００％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、１－シクロプロピル－６－フルオロ－５－ヨード－１，３－ベンゾジアゾール（８ｇ、３４％）を黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１０Ｈ８ＦＩＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３０２．９７、実測値３０２．８５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３６－３．３１（ｍ，１Ｈ），１．２６－１．１３（ｍ，２Ｈ），１．１５－１．０１（ｍ，２Ｈ）．
ステップ５：３－［２－（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の３－エチニル－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．７７ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）および１－シクロプロピル－６－フルオロ－５－ヨード－１，３－ベンゾジアゾール（０．７０ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＸＰｈｏｓ（０．１１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、Ｘ－Ｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（０．２０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４４．１３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温で添加した。上記混合物に、ＴＥＡ（０．１０ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を室温で１分間にわたって滴下した。反応混合物を窒素で３回脱気し、９０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、粗生成物を得た。粗生成物を、以下の条件を用いる逆フラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル、移動相、水中のＡＣＮ、３０分で１０％から５０％の勾配、検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、３－［２－（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．６３ｇ、５２％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２６Ｈ２８ＦＮ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５０６．２３、実測値５０６．２０．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３８（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），６．９２－６．４５（ｍ，３Ｈ），６．２４－６．１３（ｍ，１Ｈ），５．７０（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３０－５．２６（ｍ，１Ｈ），４．４８－４．４２（ｍ，１Ｈ），４．０５－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．９１－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．６６－３．４３（ｍ，３Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，３Ｈ），２．９８－２．９１（ｍ，３Ｈ），２．６８－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．３３－２．２８（ｍ，１Ｈ），１．１３－１．０３（ｍ，４Ｈ）．
実施例１３６：３－［２－（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－５－（メチルアミノ）－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000251
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（３，５－ジブロモ－４－シアノピラゾール－１－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の３，５－ジブロモ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（５ｇ、１９．９３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキシレート（４．４８ｇ、２３．９１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＰＰｈ３（７．８４ｇ、２９．８９ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（６．０４ｇ、２９．８９ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、０℃で滴下した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（２／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（３，５－ジブロモ－４－シアノピラゾール－１－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（８ｇ、９５％）を白色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１３Ｈ１６Ｂｒ２Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ－５６］＋についての計算値３６２．９６、３６４．９６、３６６．９６、実測値３６２．９５、３６４．９５、３６６．９５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．９０－３．３１（ｍ，４Ｈ），２．５２－２．２６（ｍ，２Ｈ），２．０９－２．００（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［３－ブロモ－４－シアノ－５－（メチルアミノ）ピラゾール－１－イル］ピロリジン－１－カルボキシレート
ＮＭＰ（９０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（３，５－ジブロモ－４－シアノピラゾール－１－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（９ｇ、２１．４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ（２．４６ｇ、７９．２６ｍｍｏｌ）中のＣＨ３ＮＨ２を室温で添加した。反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いる逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル、移動相、水中のＭｅＣＮ（ＮＨ４ＨＣＯ３）、３０分で３０％から６０％の勾配、検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［３－ブロモ－４－シアノ－５－（メチルアミノ）ピラゾール－１－イル］ピロリジン－１－カルボキシレート（２．７ｇ、３４％）を白色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１４Ｈ２０ＢｒＮ５Ｏ２［Ｍ－Ｈ］－についての計算値、３６８．０８、３７０．０８、実測値３６８．１０、３７０．１０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．１１（ｓ，１Ｈ），４．５３－４．３３（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５１－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），２．４９－２．４５（ｍ，１Ｈ），２．２４－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－｛３－ブロモ－５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］－４－シアノピラゾール－１－イル｝ピロリジン－１－カルボキシレート
ＤＣＭ（６０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［３－ブロモ－４－シアノ－５－（メチルアミノ）ピラゾール－１－イル］ピロリジン－１－カルボキシレート（６．３ｇ、１７．０１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．５８ｇ、２５．５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＭＡＰ（０．２１ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（７．４３ｇ、３４．０３ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（２／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－｛３－ブロモ－５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］－４－シアノピラゾール－１－イル｝ピロリジン－１－カルボキシレート（７．６０ｇ、９４％）を白色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１９Ｈ２８ＢｒＮ５Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４７０．１３、４７２．１３、実測値４７０．２５、４７２．２５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．７２－３．６２（ｍ，３Ｈ），３．５２－３．２６（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），２．４７－２．１６（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，１８Ｈ）．
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－｛５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］－４－シアノ－３－［２－（トリメチルシリル）エチニル］ピラゾール－１－イル｝ピロリジン－１－カルボキシレート
ＤＭＦ（７０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－｛３－ブロモ－５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］－４－シアノピラゾール－１－イル｝ピロリジン－１－カルボキシレート（７ｇ、１４．８８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１．０４ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（０．５７ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（６．２１ｍＬ、４４．６４ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルアセチレン（４．３９ｇ、４４．６４ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、９０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（２／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－｛５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］－４－シアノ－３－［２－（トリメチルシリル）エチニル］ピラゾール－１－イル｝ピロリジン－１－カルボキシレート（７ｇ、９６％）を褐色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２４Ｈ３７Ｎ５Ｏ４Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４８８．２６、実測値４８８．３５；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．６８－３．３３（ｍ，４Ｈ），３．２２－２．９６（ｍ，３Ｈ），２．６４－１．９０（ｍ，３Ｈ），１．４４（ｓ，１８Ｈ），０．２７（ｓ，９Ｈ）．
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－｛５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］－４－シアノ－３－エチニルピラゾール－１－イル｝ピロリジン－１－カルボキシレート
ＴＨＦ（７０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－｛５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］－４－シアノ－３－［２－（トリメチルシリル）エチニル］ピラゾール－１－イル｝ピロリジン－１－カルボキシレート（７．００ｇ、１４．３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＢＡＦ（２１．５３ｍＬ、２１．５３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中で１Ｍ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（３／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－｛５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］－４－シアノ－３－エチニルピラゾール－１－イル｝ピロリジン－１－カルボキシレート（４．３０ｇ、７２％）を白色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２１Ｈ２９Ｎ５Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４１６．２２、実測値４１６．３０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．７７－３．７３（ｍ，２Ｈ），３．６０－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．４７（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｓ，１Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），２．４３－２．３９（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．２８（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，１８Ｈ）．
ステップ６：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－｛５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］－４－カルバモイル－３－エチニルピラゾール－１－イル｝ピロリジン－１－カルボキシレート
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）およびＤＭＳＯ（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－｛５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］－４－シアノ－３－エチニルピラゾール－１－イル｝ピロリジン－１－カルボキシレート（３．７０ｇ、８．９０ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（２０．４８ｍＬ、１０．２４ｍｍｏｌ、０．５Ｍ）の撹拌溶液に、Ｈ２Ｏ２（０．７３ｍＬ、３１．１６ｍｍｏｌ、３０％）を０℃で滴下した。反応混合物を０℃で３０分間、次いで室温で４０分間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－｛５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］－４－カルバモイル－３－エチニルピラゾール－１－イル｝ピロリジン－１－カルボキシレート（３．３０ｇ、８５％）を白色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２１Ｈ３１Ｎ５Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４３４．２４、実測値４３４．５０；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．８１（ｂｒｓ，１Ｈ），６．１６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．８６－４．８２（ｍ，１Ｈ），３．７４－３．６９（ｍ，２Ｈ），３．５１－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），２．９８－２．９３（ｍ，２Ｈ），２．２７－２．２２（ｍ，１Ｈ），１．５３－１．２９（ｍ，１８Ｈ）
ステップ７：３－エチ二ル－５－（メチルアミノ）－１－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド二塩酸塩
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－｛５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］－４－カルバモイル－３－エチニルピラゾール－１－イル｝ピロリジン－１－カルボキシレート（３．００ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中のＨＣｌ（ガス）を室温で滴下した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を濾過した。濾過ケーキをＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、３－エチニル－５－（メチルアミノ）－１－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド二塩酸塩（２．３０ｇ、粗製）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１１Ｈ１７Ｃｌ２Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３０６．０８、実測値３０６．６０。
ステップ８：３－エチニル－５－（メチルアミノ）－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド
ＴＨＦ（２２ｍＬ）中の３－エチニル－５－（メチルアミノ）－１－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド二塩酸塩（２．２０ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３４．４９ｍＬ、８６．２２ｍｍｏｌ、２．５Ｍ）の撹拌溶液に、塩化アクリロイル（０．５９ｇ、６．４６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。得られた混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、３－エチニル－５－（メチルアミノ）－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド（１．２０ｇ、５８％）を白色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１４Ｈ１７Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２８８．１４、実測値２８８．０５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．６９－６．４７（ｍ，２Ｈ），６．１５－５．９６（ｍ，１Ｈ），５．６８－５．４２（ｍ，１Ｈ），５．２４－５．０１（ｍ，１Ｈ），４．５７－４．２１（ｍ，１Ｈ），３．８８－３．６５（ｍ，３Ｈ），３．６２－３．５０（ｍ，１Ｈ），２．５２－２．４８（ｍ，４Ｈ），２．４１－２．２０（ｍ，２Ｈ）．
ステップ９：３－［２－（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－５－（メチルアミノ）－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の３－エチニル－５－（メチルアミノ）－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド（０．１３ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、１－シクロプロピル－６－フルオロ－５－ヨード－１，３－ベンゾジアゾール（０．１３ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３１．７６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１７．２３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（０．１３ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、室温で滴下した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、７０℃で４０分間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、粗生成物を得、これを以下の条件を用いるＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ ５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：６分で２０Ｂから５０Ｂ、２１０／２５４ｎｍ；ＲＴ：５．５８分；所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、３－［２－（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－５－（メチルアミノ）－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド（０．１０ｇ、５０％）を白色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２４Ｈ２４ＦＮ７Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４６２．２０、実測値４６２．１５；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３７（ｓ，１Ｈ），７．９８－７．７５（ｍ，１Ｈ），７．６５－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），６．９２－６．５１（ｍ，３Ｈ），６．２５－６．１１（ｍ，１Ｈ），５．７０－５．４２（ｍ，１Ｈ），５．１９－４．９６（ｍ，１Ｈ），４．１４－３．４４（ｍ，５Ｈ），２．９７－２．５４（ｍ，３Ｈ），２．３６－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．１８－１．００（ｍ，４Ｈ）．
実施例１３７：１－［（３Ｓ，５Ｒ）－１－（ブタ－２－イノイル）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル］－３－［２－（１－エチル－４，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000252
１－［（３Ｓ，５Ｒ）－１－（ブタ－２－イノイル）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル］－３－［２－（１－エチル－４，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミドＭＳ ＥＳＩ Ｃ２６Ｈ２７Ｆ２Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５２４．２１、実測値５２４．３５；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３３（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４８－５．３４（ｍ，１Ｈ），４．６４－４．４９（ｍ，１Ｈ），４．３５－４．３０（ｍ，２Ｈ），４．１２－３．６８（ｍ，３Ｈ），３．６８－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．４３－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．４２－３．３９（ｍ，３Ｈ），３．０４－３．０１（ｍ，３Ｈ），２．８４－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．４７－２．４３（ｍ，１Ｈ），２．０６－２．０３（ｍ，３Ｈ），１．５３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１３８：１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（（メトキシ－ｄ３）メチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（６－クロロ－１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000253
１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（（メトキシ－ｄ３）メチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（６－クロロ－１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドＭＳ ＥＳＩ Ｃ２５Ｈ２５Ｄ３ＣｌＮ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５３１．２１、実測値５３１．２５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．５７－６．３６（ｍ，２Ｈ），５．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５９－５．２５（ｍ，２Ｈ），４．５７－４．４５（ｍ，１Ｈ），４．２９－３．８７（ｍ，４Ｈ），３．５５－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．０９－２．９５（ｍ，３Ｈ），２．７３－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．３１（ｍ，１Ｈ），１．５８－１．５０（ｍ，３Ｈ）．
実施例１３９：３－［２－（６－フルオロ－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－５－（メチルアミノ）－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000254
３－［２－（６－フルオロ－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－５－（メチルアミノ）－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２２Ｈ２２ＦＮ７Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４３６．２０、実測値４３６．２０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３１（ｓ，１Ｈ），７．９６－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝６．１，４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６８－６．５４（ｍ，１Ｈ），６．１７－５．８９（ｍ，１Ｈ），５．６９－５．４３（ｍ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２５－５．０８（ｍ，１Ｈ），４．１０－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．９２－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．８２－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．７３－３．５０（ｍ，１Ｈ），２．９６－２．７３（ｍ，３Ｈ），２．４０－２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２９－２．１０（ｍ，１Ｈ）．
実施例１４０：３－［２－（１－エチル－６，７－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－５－（メチルアミノ）－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000255
３－［２－（１－エチル－６，７－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－５－（メチルアミノ）－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド．ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２３Ｈ２３Ｆ２Ｎ７Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４６８．２０、実測値４６８．１０；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．４４（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），６．９２－６．５５（ｍ，３Ｈ），６．２５－６．１２（ｍ，１Ｈ），５．７１－５．６２（ｍ，１Ｈ），５．１８－５．１２（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１２－３．６０（ｍ，４Ｈ），２．９７－２．９２（ｍ，３Ｈ），２．４２－２．２４（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１４１：３－［２－（６－クロロ－１－エチル－７－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－５－（メチルアミノ）－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000256
３－［２－（６－クロロ－１－エチル－７－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－５－（メチルアミノ）－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド．ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２３Ｈ２３ＣｌＦＮ７Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４８４．２０、実測値４８４．０５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．７１－６．５５（ｍ，２Ｈ），６．１７－５．９６（ｍ，１Ｈ），５．７０－５．４６（ｍ，１Ｈ），５．２５－５．０８（ｍ，１Ｈ），４．３９－４．１２（ｍ，２Ｈ），３．９２－３．５０（ｍ，４Ｈ），２．９６－２．６４（ｍ，３Ｈ），２．４１－２．２１（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．２６（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｍ，３Ｈ）．
実施例１４２：３－［２－（６－クロロ－７－フルオロ－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－５－（メチルアミノ）－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000257
３－［２－（６－クロロ－７－フルオロ－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－５－（メチルアミノ）－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド．ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２２Ｈ２１ＣｌＦＮ７Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４７０．１４、実測値４７０．１０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．３８（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．６９－６．５７（ｍ，２Ｈ），６．２０－６．１４（ｍ，１Ｈ），５．７３－５．６７（ｍ，１Ｈ），５．２２－５．１０（ｍ，１Ｈ），４．０６－３．８３（ｍ，５Ｈ），３．７６－３．３３（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．４３－２．３８（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．３０（ｍ，１Ｈ）．
実施例１４３：３－［２－（１－エチル－６－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－５－（メチルアミノ）－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000258
３－［２－（１－エチル－６－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－５－（メチルアミノ）－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド．ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２３Ｈ２４ＦＮ７Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４５０．２０、実測値４５０．１５；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４１（ｓ，１Ｈ），７．９７－７．７７（ｍ，１Ｈ），７．７６－７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．７４－６．５４（ｍ，１Ｈ），６．２５－６．１１（ｍ，１Ｈ），５．７１－５．４３（ｍ，１Ｈ），５．１８－４．９６（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１２－３．５１（ｍ，４Ｈ），２．９７－２．６９（ｍ，３Ｈ），２．４５－２．２７（ｍ，２Ｈ），１．４２－１．２３（ｍ，３Ｈ）．
実施例１４４：３－［２－（６－クロロ－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－５－（メチルアミノ）－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000259
３－［２－（６－クロロ－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－５－（メチルアミノ）－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド．ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２２Ｈ２２ＣｌＮ７Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４５２．１６、実測値４５２．１５；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．３６（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．７８－６．５４（ｍ，２Ｈ），６．１８－６．１３（ｍ，１Ｈ），５．７０－５．６５（ｍ，１Ｈ），５．１８－５．１３（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．８１（ｍ，４Ｈ），３．８５－３．４９（ｍ，３Ｈ），２．９７－２．９３（ｍ，３Ｈ），２．３８－２．３２（ｍ，２Ｈ）．
実施例１４５：３－［２－（６，７－ジフルオロ－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－５－（メチルアミノ）－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000260
３－［２－（６，７－ジフルオロ－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－５－（メチルアミノ）－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド．ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２２Ｈ２１Ｆ２Ｎ７Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４５４．１７、実測値４５４．１５；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３５（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），６．７１－６．５７（ｍ，３Ｈ），６．２１－６．１４（ｍ，１Ｈ），５．７４－５．６７（ｍ，１Ｈ），５．２２－５．１３（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），３．９１－３．５８（ｍ，４Ｈ），２．９７－２．９２（ｍ，３Ｈ），２．５２－２．２８（ｍ，２Ｈ）．
実施例１４７：３－［２－（６－クロロ－１－シクロプロピル－７－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000261
３－［２－（６－クロロ－１－シクロプロピル－７－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド．ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２６Ｈ２７ＣｌＦＮ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５４０．１８、実測値５４０．３０；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１２（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８３（ｂｒｓ，１Ｈ），６．６７－６．３３（ｍ，２Ｈ），５．７７－５．７１（ｍ，１Ｈ），５．６５－５．２１（ｍ，２Ｈ），４．６６－４．３８（ｍ，１Ｈ），４．２６－３．８３（ｍ，２Ｈ），３．７３－３．２８（ｍ，６Ｈ），３．０５－３．０１（ｍ，３Ｈ），２．８９－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．３１（ｍ，１Ｈ），１．４４－０．９７（ｍ，４Ｈ）．
実施例１４８：３－［２－（６－フルオロ－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（フルオロメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000262
３－［２－（６－フルオロ－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（フルオロメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド．ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２３Ｈ２３Ｆ２Ｎ７Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４６８．１９、実測値４６８．２５；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８０－６．７８（ｍ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），５．７６－５．７２（ｍ，１Ｈ），５．４３－５．４０（ｍ，１Ｈ），５．３７－５．２９（ｍ，１Ｈ），５．０５－４．８５（ｍ，１Ｈ），４．６８－４．４０（ｍ，２Ｈ），４．１７－４．０４（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），２．８９－２．７８（ｍ，１Ｈ），２．４３－２．４６（ｍ，１Ｈ）．
実施例１４９：１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）－３－［２－（４，６，７－トリフルオロ－１，２－ジメチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000263
１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）－３－［２－（４，６，７－トリフルオロ－１，２－ジメチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾール－４－カルボキサミド．ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２５Ｈ２６Ｆ３Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５３０．２０、実測値５３０．２０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．０５－６．９８（ｍ，１Ｈ），６．８９－６．８２（ｍ，１Ｈ），６．４９－６．４１（ｍ，２Ｈ），５．７８－５．７２（ｍ，１Ｈ），５．５６－５．３２（ｍ，２Ｈ），４．５８－４．３２（ｍ，１Ｈ），４．１８－４．０１（ｍ，２Ｈ），３．９８－３．９１（ｍ，４Ｈ），３．５４－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．０９－２．９９（ｍ，３Ｈ），２．７９－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．３９－２．３１（ｍ，１Ｈ）．
実施例１５０：３－［２－（１－シクロプロピル－６－フルオロ－２－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000264
３－［２－（１－シクロプロピル－６－フルオロ－２－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド．ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２７Ｈ３０ＦＮ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５２０．２５、実測値５２０．３０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８７（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５８－６．３５（ｍ，２Ｈ），５．７２－５．６８（ｍ，１Ｈ），５．５８－５．２２（ｍ，２Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１２－４．０３（ｍ，２Ｈ），３．９１－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），３．２０－３．１５（ｍ，１Ｈ），３．０５－３．０１（ｍ，３Ｈ），２．８０－２．４８（ｍ，３Ｈ），２．３１－２．２６（ｍ，１Ｈ），１．２９－１．２７（ｍ，２Ｈ），１．１１－１．０２（ｍ，２Ｈ）．
実施例１５１：３－［２－（１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000265
３－［２－（１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド．ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２６Ｈ２７Ｆ２Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５２４．２１、実測値５２４．３０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９４（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５－６．９５（ｍ，１Ｈ），６．８５－６．８２（ｍ，１Ｈ），６．５５－６．３９（ｍ，２Ｈ），５．７２－５．６８（ｍ，１Ｈ），５．５３－５．４５（ｍ，１Ｈ），５．４１－５．２６（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１６－３．８７（ｍ，３Ｈ），３．７３－３．５２（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，３Ｈ），２．８３－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．２６（ｍ，１Ｈ），１．２８－１．０８（ｍ，４Ｈ）．
実施例１５２：１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）－３－［２－（４，６，７－トリフルオロ－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000266
１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）－３－［２－（４，６，７－トリフルオロ－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾール－４－カルボキサミド．ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２４Ｈ２４Ｆ３Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５１６．１９、実測値５１６．１０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８６（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．５７－６．３９（ｍ，２Ｈ），５．７４－５．７１（ｍ，１Ｈ），５．５４－５．４２（ｍ，２Ｈ），４．５９－４．５６（ｍ，１Ｈ），４．１５－４．０２（ｍ，６Ｈ），３．５３－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，３Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，３Ｈ），２．７６－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．４２－２．３０（ｍ，１Ｈ）．
実施例１５３：３－［２－（１－シクロプロピル－４，６，７－トリフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000267
３－［２－（１－シクロプロピル－４，６，７－トリフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド．ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２６Ｈ２６Ｆ３Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５４２．２０、実測値５４２．２０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９２（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．５０－６．４１（ｍ，２Ｈ），５．７２－５．６９（ｍ，１Ｈ），５．５５－５．４８（ｍ，１Ｈ），５．４８－５．２４（ｍ，１Ｈ），４．６１－４．３９（ｍ，１Ｈ），４．０８－４．０１（ｍ，２Ｈ），３．９９－３．３９（ｍ，１Ｈ），３．６２－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，３Ｈ），２．８１－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．２６（ｍ，１Ｈ），１．３２－１．２３（ｍ，２Ｈ），１．２２－１．１２（ｍ，２Ｈ）．
実施例１５４：１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（ジフルオロメトキシ）メチル］－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－３－［２－（１－エチル－６，７－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000268
１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－［（ジフルオロメトキシ）メチル］－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－３－［２－（１－エチル－６，７－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド．ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２５Ｈ２５Ｆ４Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５４８．２０、実測値５４８．１５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７６－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．８２－６．４３（ｍ，１Ｈ），６．５２－６．３４（ｍ，３Ｈ），５．８０－５．７０（ｍ，１Ｈ），５．５１－５．２８（ｍ，２Ｈ），４．６８－４．６１（ｍ，１Ｈ），４．４６－４．３３（ｍ，３Ｈ），４．０９－３．９８（ｍ，２Ｈ），３．９４－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．０４－２．９６（ｍ，３Ｈ），２．８３－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．４１－２．３２（ｍ，１Ｈ），１．５７－１．３２（ｍ，３Ｈ）．
実施例１５５：３－［２－（１－シクロプロピル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－［（ジフルオロメトキシ）メチル］－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000269
３－［２－（１－シクロプロピル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－［（ジフルオロメトキシ）メチル］－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド．ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２６Ｈ２７Ｆ２Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５２４．２１、実測値５２４．２０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣＬ３）δ ８．０４（ｄ，Ｊ＝９６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４－６．９２（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５６－５．９７（ｍ，３Ｈ），５．７９－５．６９（ｍ，１Ｈ），５．４０－５．３８（ｍ，１Ｈ），４．６８－４．６０（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１３－４．１２（ｍ，１Ｈ），４．０４－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．９３－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｓ，１Ｈ），３．０３－２．９８（ｍ，３Ｈ），２．８３－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．４１－２．３１（ｍ，１Ｈ），１．２０－１．１８（ｍ，２Ｈ），１．０７－１．０５（ｍ，２Ｈ）．
実施例１５６：１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（（ジフルオロメトキシ）メチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000270
１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（（ジフルオロメトキシ）メチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド．ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２６Ｈ２５Ｆ４Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５６０．２０、実測値５６０．１５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．８８－６．００（ｍ，３Ｈ），５．７４－５．７１（ｍ，１Ｈ），５．５６－５．０１（ｍ，２Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１０．３，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝９．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝９．９，８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３８－３．３５（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），２．８４－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．３７－２．３５（ｍ，１Ｈ），１．２８－１．１４（ｍ，２Ｈ），１．１１－１．０３（ｍ，２Ｈ）．
実施例１５７：３－［２－（１－エチル－４，６，７－トリフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000271
３－［２－（１－エチル－４，６，７－トリフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド．ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２５Ｈ２６Ｆ３Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５３０．２０、実測値５３０．２５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９２（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．６３－６．３２（ｍ，２Ｈ），５．８０－５．７０（ｍ，１Ｈ），５．５７－５．２５（ｍ，２Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０７－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．９３－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，３Ｈ），２．７７－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．２９（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１５８：３－［２－（１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｓ）－５－メチル－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000272
３－［２－（１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｓ）－５－メチル－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド．ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２５Ｈ２５Ｆ２Ｎ７Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４９４．５０、実測値４９４．２０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．５９－６．４０（ｍ，１Ｈ），６．４０－６．２９（ｍ，１Ｈ），５．８０－５．５９（ｍ，１Ｈ），５．４０（ｓ，１Ｈ），５．１３－４．９６（ｍ，１Ｈ），４．５２－４．３２（ｍ，１Ｈ），４．１６－３．９３（ｍ，２Ｈ），３．６１－３．４６（ｍ，１Ｈ），３．０１－２．９６（ｍ，３Ｈ），２．８７－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．０７－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．３５－１．２７（ｍ，３Ｈ），１．２６－１．２１（ｍ，２Ｈ），１．１８－１．１２（ｍ，２Ｈ）．
実施例１５９：３－［２－（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｓ）－５－メチル－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000273
３－［２－（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｓ）－５－メチル－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド．ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２５Ｈ２５Ｆ２Ｎ７Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４９４．２０、実測値４９４．２５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９７（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．５８－６．４０（ｍ，２Ｈ），５．７６－５．６９（ｍ，１Ｈ），５．４３（ｓ，１Ｈ），５．１８－５．１０（ｍ，１Ｈ），４．５８－４．４９（ｍ，１Ｈ），４．１５－４．００（ｍ，２Ｈ），３．４３－３．３５（ｍ，１Ｈ），３．０７－３．０２（ｍ，３Ｈ），２．８７－２．７９（ｍ，１Ｈ），２．８０－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，３Ｈ），１．２８－１．２１（ｍ，２Ｈ），１．１１－１．０６（ｍ，２Ｈ）．
実施例１６１：１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（（ジフルオロメトキシ）メチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000274
１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（（ジフルオロメトキシ）メチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド．ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２６Ｈ２６Ｆ３Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５４２．２０、実測値５４２．２０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９９（ｓ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５３－６．４０（ｍ，２Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），５．８２－５．７１（ｍ，１Ｈ），５．５７－５．３３（ｍ，２Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２４－３．８１（ｍ，３Ｈ），３．３９－３．３４（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，３Ｈ），２．８５（ｄｔ，Ｊ＝１２．７，９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３８（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．２２（ｑ，Ｊ＝６．５，５．９Ｈｚ，２Ｈ），１．０９－１．０１（ｍ，２Ｈ）．
実施例１６２：３－［２－（６－クロロ－１－シクロプロピル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（ジフルオロメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000275
３－［２－（６－クロロ－１－シクロプロピル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（ジフルオロメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド．ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２５Ｈ２４ＣｌＦ２Ｎ７Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５２８．１６、実測値５２８．２０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０６（ｄ，Ｊ＝２２．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．５３－６．３７（ｍ，２Ｈ），６．３２－６．２８（ｍ，１Ｈ），５．８０－５．７５（ｍ，１Ｈ），５．４１－５．２８（ｍ，２Ｈ），４．７０－４．６５（ｍ，１Ｈ），４．２０－４．１５（ｍ，１Ｈ），４．０６－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．３２（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），２．８２－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．６４－２．５８（ｍ，１Ｈ），１．３０－１．１９（ｍ，２Ｈ），１．１５－１．０５（ｍ，２Ｈ）．
実施例１６３：３－［２－（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（ジフルオロメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000276
３－［２－（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（ジフルオロメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド．ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２５Ｈ２３Ｆ４Ｎ７Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５３０．１８、実測値５３０．２５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９７（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．５２－６．３７（ｍ，２Ｈ），６．３４－６．１３（ｍ，１Ｈ），５．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｓ，１Ｈ），５．３２－５．３１（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｄｄ，Ｊ＝２８．９，９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２０－４．１７（ｍ，１Ｈ），４．０６－４．０３（ｍ，１Ｈ），３．４１－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．０５－３．０２（ｍ，３Ｈ），２．７５－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．６３－２．６０（ｍ，１Ｈ），１．２９－１．１７（ｍ，２Ｈ），１．１７－１．０５（ｍ，２Ｈ）．
実施例１６４：１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル）－３－（（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000277
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－（３，５－ジブロモ－４－シアノピラゾール－１－イル）－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート
ＴＨＦ（１７０．００ｍＬ）中の３，５－ジブロモ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（２１．１９ｇ、８４．４７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート（１７ｇ、８４．４７ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（３３．２３ｇ、０．１２ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＡＤ（２２．２０ｇ、０．１１ｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を窒素で３回脱気し、室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（４／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－（３，５－ジブロモ－４－シアノピラゾール－１－イル）－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート（４２．７０ｇ、８７％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１４Ｈ１８Ｂｒ２Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ－５６］＋についての計算値３７６．９８、３７８．９８、３８０．９８、実測値３７６．８０、３７８．８０、３８０．８０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．０６－４．８０（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝５１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８８－３．４７（ｍ，１Ｈ），２．６４－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，１Ｈ），１．４４－１．３３（ｍ，３Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ）．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－［３－ブロモ－４－シアノ－５－（メチルアミノ）ピラゾール－１－イル］－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート
ＮＭＰ（１０．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－（３，５－ジブロモ－４－シアノピラゾール－１－イル）－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート（４４．６５ｇ、０．１０ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣＨ３ＮＨ２（０．１９Ｌ、０．３９ｍｏｌ、ＴＨＦ中で２Ｍ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下、５０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いる逆相クロマトグラフィーによって精製した：カラム：Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ Ｃ１８、２０－４０ｕｍ、３３０ｇ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量８０ｍＬ／分、勾配（Ｂ％）：３０分以内で３０％～６０％、検出器：ＵＶ ２５４／２１０ｎｍ。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－［３－ブロモ－４－シアノ－５－（メチルアミノ）ピラゾール－１－イル］－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート（２４．３０ｇ、５８％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１５Ｈ２２ＢｒＮ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ－５６］＋についての計算値３２８．１０、３３０．０９、実測値３２８．００、３３０．００；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．８９（ｓ，１Ｈ），４．３７－４．２４（ｍ，１Ｈ），３．９８－３．８８（ｍ，１Ｈ），３．９１－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．３５（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３Ｈ），２．４４－２．３９（ｍ，１Ｈ），２．３７－２．２４（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－｛３－ブロモ－５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］－４－シアノピラゾール－１－イル｝－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート
ＤＣＭ（２４３．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－［３－ブロモ－４－シアノ－５－（メチルアミノ）ピラゾール－１－イル］－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート（２４．３０ｇ、６３．２４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．７７ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（３５．１６ｍＬ、０．２５ｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（４１．４０ｇ、０．１９ｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０℃で滴下した。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（４／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－｛３－ブロモ－５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］－４－シアノピラゾール－１－イル｝－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート（２６．８０ｇ、７８％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２０Ｈ３０ＢｒＮ５Ｏ４［Ｍ＋Ｈ－５６］＋についての計算値４２８．１５、４３０．１５、実測値４２８．１０、４３０．１０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．５３－４．４５（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．５６－３．４８（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），２．５１－２．４４（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｓ，１Ｈ），１．４７（ｓ，１８Ｈ），１．４２－１．３６（ｍ，３Ｈ）．
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－｛５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］－４－シアノ－３－［２－（トリメチルシリル）エチニル］ピラゾール－１－イル｝－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート
ＤＭＦ（２６８．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－｛３－ブロモ－５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］－４－シアノピラゾール－１－イル｝－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート（２６．８０ｇ、５５．３３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３．８８ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（２．１１ｇ、１１．０７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（２３．０７ｍＬ、０．１６ｍｏｌ）およびトリメチルシリルアセチレン（２３．４６ｍＬ、０．１６ｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温で添加した。反応混合物を窒素で３回脱気し、９０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ中の２３％ＥＡで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮したｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－｛５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］－４－シアノ－３－［２－（トリメチルシリル）エチニル］ピラゾール－１－イル｝－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート（２２．３０ｇ、７２％）を褐色固体として。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２５Ｈ３９Ｎ５Ｏ４Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５０２．２８、実測値５０２．３５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．５３－４．４６（ｍ，１Ｈ），３．９８－３．９２（ｍ，２Ｈ），３．６８－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），２．４９（ｓ，１Ｈ），２．３０－２．２５（ｍ，１Ｈ），１．４８－１．４５（ｍ，１８Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ），０．３０（ｓ，９Ｈ）．
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－｛５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］－４－シアノ－３－エチニルピラゾール－１－イル｝－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート
ＴＨＦ（２２３．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－｛５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］－４－シアノ－３－［２－（トリメチルシリル）エチニル］ピラゾール－１－イル｝－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート（２２．３０ｇ、４４．４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の１Ｍ ＴＢＡＦ（６６．６７ｍＬ、６６．６７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ中の２５％ＥＡで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－｛５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］－４－シアノ－３－エチニルピラゾール－１－イル｝－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート（１４．３０ｇ、６７％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２２Ｈ３１Ｎ５Ｏ４［Ｍ＋Ｈ－１１２］＋についての計算値３１８．２４、実測値３１８．０５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．５６－４．５１（ｍ，１Ｈ），３．９９－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．７４－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．３９－３．３２（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），２．６３－２．３９（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．１４（ｍ，１Ｈ），１．５４－１．４９（ｍ，１８Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ６：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－｛５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］－４－カルバモイル－３－エチニルピラゾール－１－イル｝－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート
ＥｔＯＨ（２３５．００ｍＬ）およびＤＭＳＯ（４７．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－｛５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］－４－シアノ－３－エチニルピラゾール－１－イル｝－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート（１４．３０ｇ、３３．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０．５Ｍ ＬｉＯＨ（７９．９０ｍＬ、３９．９５ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ２（３０％、９．０５ｍＬ、０．１１ｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を５～１０℃で１．５時間撹拌した。得られた混合物を０℃にて飽和Ｎａ２ＳＯ３（水溶液）（２．５Ｍ）でクエンチした。得られた混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５×３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ中の６３％ＥＡで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－｛５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］－４－カルバモイル－３－エチニルピラゾール－１－イル｝－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート（１６．５０ｇ、８８％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２２Ｈ３３Ｎ５Ｏ５［Ｍ＋Ｈ－１５６］＋についての計算値２９２．２５、実測値２９２．２５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．８４（ｓ，１Ｈ），５．６８（ｓ，１Ｈ），４．７７－４．６８（ｍ，１Ｈ），４．０７－３．３７（ｍ，４Ｈ），３．０８－３．０２（ｍ，６Ｈ），２．４８－２．４２（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｓ，１Ｈ），１．５８－１．３２（ｍ，１８Ｈ）．
ステップ７：３－エチニル－５－（メチルアミノ）－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチルピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド二塩酸塩
ＤＣＭ（１６５．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－｛５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］－４－カルバモイル－３－エチニルピラゾール－１－イル｝－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート（１６．５０ｇ、３６．８７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＥＡ中の４Ｍ ＨＣｌ（１６５．００ｍＬ、０．６６ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。沈殿した固体を濾過によって回収し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。濾過ケーキを乾燥させて、３－エチニル－５－（メチルアミノ）－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチルピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド二塩酸塩（９．５０ｇ、６８％）を淡黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１２Ｈ１９Ｃｌ２Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ－２ＨＣｌ］＋についての計算値２４８．１４、実測値２４８．０５。
ステップ８：３－エチニル－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
ＴＨＦ（２５．００ｍＬ）中の３－エチニル－５－（メチルアミノ）－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチルピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド二塩酸塩（２．５０ｇ、７．８１ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（０．７１ｇ、７．８１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、２．５Ｍ Ｋ２ＣＯ３（３７．４７ｍＬ、９３．６８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０℃で滴下した。得られた混合物を窒素雰囲気下、０℃で１０分間撹拌した。得られた混合物を３×５０ｍＬの水で洗浄した。得られた混合物をＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、３－エチニル－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（２．４０ｇ、９６％）を白色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１５Ｈ１９Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３０２．１５、実測値３０２．１０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．８１（ｓ，１Ｈ），６．５４－６．４２（ｍ，１Ｈ），６．４１－６．３０（ｍ，１Ｈ），５．８４－５．６４（ｍ，１Ｈ），５．４２（ｓ，１Ｈ），４．８６－４．８１（ｍ，１Ｈ），４．５０－３．７６（ｍ，３Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．７４－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．５２－２．２８（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ９：１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル）－３－（（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
ＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の３－エチニル－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．２５ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５８．２３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、１－シクロプロピル－６－フルオロ－５－ヨード－１，３－ベンゾジアゾール（０．２５ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（３１．６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（０．３５ｍＬ、２．４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、９０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を３×２０ｍＬの水で洗浄した。得られた混合物をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、粗生成物を得、これを以下の条件を用いる逆フラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製した：カラム：Ｃ１８シリカゲル、移動相：水中のＡＣＮ（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、２０分で４０％から６０％の勾配、検出器：ＵＶ ２５４ｎｍ。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル）－３－（（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（０．１４ｇ、３６％）を白色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２５Ｈ２６ＦＮ７Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４７６．２１、実測値４７６．２０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０８－７．８６（ｍ，２Ｈ），７．４２－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．５９－６．２７（ｍ，２Ｈ），５．８３－５．６４（ｍ，１Ｈ），５．５０（ｓ，１Ｈ），４．８３（ｑ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５７－３．８０（ｍ，３Ｈ），３．３９－３．３２（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ），２．７７－２．２６（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２９－１．１６（ｍ，２Ｈ），１．１４－０．９８（ｍ，２Ｈ）．
実施例１６５：３－［２－（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000278
ＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の３－エチニル－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．３０ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール（０．１９ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（６９．８８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（３７．９２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．４２ｍＬ、２．９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、９０℃で４０分間撹拌した。得られた混合物を冷やし、真空下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、粗生成物を得、これを以下の条件を用いる逆相フラッシュによってさらに精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、勾配：３０分で２０Ｂから５０Ｂ、２１０／２５４ｎｍ。所望の生成物を含有する分画を合わせ、減圧下で濃縮して、３－［２－（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．１０ｇ、２１％）を白色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２５Ｈ２５Ｆ２Ｎ７Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４９４．２０、実測値４９４．１０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９７（ｓ，１Ｈ），７．２６－６．９９（ｍ，２Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．５８－６．２９（ｍ，２Ｈ），５．８２－５．６１（ｍ，１Ｈ），５．４３（ｓ，１Ｈ），４．９２－４．７７（ｍ，１Ｈ），４．５６－４．０９（ｍ，２Ｈ），４．０９－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．４８－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ），２．８３－２．２９（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３２－１．２５（ｍ，２Ｈ），１．１９－１．０５（ｍ，２Ｈ）．
実施例１６６：１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル）－３－（（６－クロロ－１－シクロプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000279
１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル）－３－（（６－クロロ－１－シクロプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド．ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２５Ｈ２６ＣｌＮ７Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４９２．１８、実測値４９２．２５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１０（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），６．５４－６．３６（ｍ，２Ｈ），５．８１－５．６７（ｍ，１Ｈ），５．４５（ｓ，１Ｈ），４．８４（ｐ，Ｊ＝８．６，７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５７－４．１０（ｍ，２Ｈ），４．０９－３．７９（ｍ，１Ｈ），３．４６－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．７６－２．３０（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３１－１．１９（ｍ，２Ｈ），１．１３－１．０４（ｍ，２Ｈ）．
実施例１６７：５－アミノ－３－［２－（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000280
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－（３－ブロモ－４－シアノ－５－（（４－メトキシベンジル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＮＭＰ（１０．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－（３，５－ジブロモ－４－シアノピラゾール－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１．００ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）および（４－メトキシフェニル）メタンアミン（１．４８ｇ、１０．７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下、室温で。得られた混合物を窒素雰囲気下、５０℃で１６時間撹拌した。残渣を、以下の条件を用いる逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル、移動相、水中のＭｅＯＨ（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、１０分で１０％から５０％の勾配、検出器：ＵＶ ２１０ｎｍ。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－（３－ブロモ－４－シアノ－５－（（４－メトキシベンジル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．７０ｇ、６２％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２３Ｈ３０ＢｒＮ５Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５２０．１５、５２２．１５、実測値５２０．１５、５２２．１５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２８－７．１０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０－６．８６（ｍ，１Ｈ），３．８０－３．７８（ｓ，１Ｈ），３．３９－３．３４（ｍ，６Ｈ），２．８２－２．８０（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，９Ｈ），２．３４－２．３１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，６Ｈ），２．０５－１．９６（ｍ，６Ｈ）．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－｛４－シアノ－３－［２－（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－５－｛［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝ピラゾール－１－イル｝－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシラーテス
ＤＭＦ（１０．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－（３－ブロモ－４－シアノ－５－（（４－メトキシベンジル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１．００ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．１３ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．８０ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（７３．１９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＩ（１．０６ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、１－シクロプロピル－５－エチニル－６－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール（０．４６ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、１００℃で２時間撹拌した。得られた混合物を冷却し、真空下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－｛４－シアノ－３－［２－（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－５－｛［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝ピラゾール－１－イル｝－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシラーテス（０．６０ｇ、４８％）を黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ３５Ｈ３８ＦＮ７Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値６４０．３０、実測値６４０．５５。
ステップ３：５－アミノ－３－［２－（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド
Ｈ３ＰＯ４（２．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－｛４－シアノ－３－［２－（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－５－｛［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝ピラゾール－１－イル｝－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシラーテス（０．６０ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の溶液を、１３０℃で２時間撹拌した。反応混合物を氷水（２０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１５／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、減圧下で濃縮して、５－アミノ－３－［２－（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド（０．２６ｇ、６３％）を黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２２Ｈ２４ＦＮ７Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４３８．２０、実測値４３８．２５。
ステップ４：５－アミノ－３－［２－（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド
ＤＣＭ（４．００ｍＬ）およびＤＩＥＡ（０．３１ｍＬ、１．７８ｍｍｏｌ）中の５－アミノ－３－［２－（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド（０．２６ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化アクリロイル（４８．４１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。得られた混合物を冷却し、真空下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いる逆相フラッシュによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル、移動相、水中のＡＣＮ（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、３０分で１０％から５０％の勾配、検出器：ＵＶ ２５４ｎｍ。所望の生成物を含有する分画を合わせ、減圧下で濃縮して、５－アミノ－３－［２－（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド（０．１３ｇ、４４％）を白色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２５Ｈ２６ＦＮ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４９２．２１、実測値４９２．１５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９８（ｂｒｓ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．６１－６．２９（ｍ，２Ｈ），５．８３－５．３７（ｍ，４Ｈ），５．２３－４．８３（ｍ，１Ｈ），４．６５－４．２９（ｍ，１Ｈ），４．１３－３．８１（ｍ，３Ｈ），３．６１－３．２９（ｍ，５Ｈ），３．０９－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．３６（ｍ，１Ｈ），１．３２－１．００（ｍ，４Ｈ）．
実施例１６８：５－アミノ－３－［２－（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000281
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル－（３Ｓ）－３－（３－ブロモ－４－シアノ－５－｛［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝ピラゾール－１－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＮＭＰ（５０．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（３，５－ジブロモ－４－シアノピラゾール－１－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（５．００ｇ、１１．９０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（４－メトキシフェニル）メタンアミン（８．１６ｇ、５９．５１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物をＥＡ（５０．００ｍＬ）で希釈した。残渣を水（３×３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ中の３５％ＥＡで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（３－ブロモ－４－シアノ－５－｛［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝ピラゾール－１－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（４．８０ｇ、８４％）を淡黄色油状物として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１３Ｈ１６Ｂｒ２Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ－１００］＋についての計算値３７６．１２、実測値３７６．１５。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－｛４－シアノ－３－［２－（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－５－｛［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝ピラゾール－１－イル｝ピロリジン－１－カルボキシレート
ＤＭＦ（２０．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（３－ブロモ－４－シアノ－５－｛［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝ピラゾール－１－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２．００ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）および１－シクロプロピル－６－フルオロ－５－［２－（トリメチルシリル）エチニル］－１，３－ベンゾジアゾール（１．３７ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２．５Ｍ Ｋ２ＣＯ３（１．７４ｇ、１２．５９ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＩ（２．３３ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．１６ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．２９ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、１００℃で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中の４％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、粗生成物を得、これを以下の条件を用いる逆相フラッシュによってさらに精製した：カラム：Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ Ｃ１８、２０－４０μｍ、４０ｇ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：６０ｍＬ／分、勾配（Ｂ％）：３５分以内で０％から４６％、検出器：ＵＶ ２５４／２２０ｎｍ。分画を合わせ、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－｛４－シアノ－３－［２－（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－５－｛［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝ピラゾール－１－イル｝ピロリジン－１－カルボキシレート（１．３６ｇ、５４％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ３３Ｈ３４ＦＮ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５９６．２７、実測値５９６．３５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９６－７．９３（ｍ，２Ｈ），７．３８－７．３０（ｍ，３Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．７１（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７８－３．６１（ｍ，３Ｈ），３．４９－３．３２（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｓ，２Ｈ），２．４９－２．１９（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．２２－１．１９（ｍ，２Ｈ），１．０９－１．０５（ｍ，２Ｈ），１．０３－０．９８（ｍ，２Ｈ）．
ステップ３：（Ｓ）－５－アミノ－３－（（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１－（ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Ｈ３ＰＯ４（５．５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－｛４－シアノ－３－［２－（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－５－｛［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝ピラゾール－１－イル｝ピロリジン－１－カルボキシレート（０．５５ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の溶液を、１３０℃で１時間撹拌した。残渣をＮａＯＨ（水溶液）でｐＨ８に塩基性化した。残渣を、以下の条件を用いる逆相フラッシュによって精製した：カラム：Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ Ｃ１８、２０－４０μｍ、４０ｇ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量６０ｍＬ／分、勾配（Ｂ％）：５分間０％保持、１０分以内で５％から２２％、５分間２２％保持、２０分以内で２２％から４５％、３分間４５％保持、２分以内で４５％から９５％、５分間９５％保持、検出器：ＵＶ ２５４／２１０ｎｍ。５分間０％保持、１０分以内で５％から２２％、５分間２２％保持、２０分以内で２２％から４５％、３分間４５％保持、２分以内で４５％から９５％、５分間９５％保持、検出器：ＵＶ ２５４／２１０ｎｍ。分画を合わせ、減圧下で濃縮して、（Ｓ）－５－アミノ－３－（（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１－（ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（０．２７ｇ、７３％）を淡緑色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２０Ｈ２０ＦＮ７Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３９４．１７、実測値３９４．１０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１１－８．０１（ｍ，１Ｈ），８．００－７．８９（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），４．８９（ｓ，１Ｈ），３．３９－３．３６（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｓ，１Ｈ），２．９０（ｓ，１Ｈ），２．１４（ｓ，１Ｈ），１．６９（ｓ，２Ｈ），１．４６（ｓ，１Ｈ），１．３２－１．１３（ｍ，２Ｈ），１．１１－０．９９（ｍ，４Ｈ）．
ステップ４：５－アミノ－３－［２－（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド
ＤＣＭ（１０．００ｍＬ）中の（Ｓ）－５－アミノ－３－（（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１－（ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（０．２７ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．３５ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化アクリロイル（２．５０ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０℃で滴下した。反応混合物を窒素雰囲気下、０℃で１０分間撹拌した。反応物を０℃にて水（１０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中の６％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、粗生成物を得、これを以下の条件を用いる逆相クロマトグラフィーによってさらに精製した：カラム：Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ Ｃ１８、２０－４０μｍ、４０ｇ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：６０ｍＬ／分、勾配（Ｂ％）：３０分以内で５％から３５％、検出器：ＵＶ ２５４／２１０ｎｍ。回収した分画を合わせ、減圧下で濃縮して、５－アミノ－３－［２－（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド（６４．３０ｍｇ、２１％）を白色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２３Ｈ２２ＦＮ７Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４４８．１８、実測値４４８．３０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．５５－６．３４（ｍ，２Ｈ），５．８１－５．５８（ｍ，３Ｈ），５．４３（ｓ，１Ｈ），４．７６－４．７２（ｍ，１Ｈ），４．１１－３．９０（ｍ，３Ｈ），３．８４－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．３９－３．３５（ｍ，１Ｈ），２．８５－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．４７－２．２８（ｍ，１Ｈ），１．２４－１．１９（ｍ，２Ｈ），１．１３－１．０１（ｍ，２Ｈ）．
実施例１６９：１－（（３Ｓ，５Ｓ）－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル）－３－（（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000282
１－（（３Ｓ，５Ｓ）－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル）－３－（（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド．ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２５Ｈ２６ＦＮ７Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４７６．２１、実測値４７６．２５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３６（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．７２－６．５０（ｍ，２Ｈ），６．１９－６．１６（ｍ，１Ｈ），５．７０－５．６７（ｍ，１Ｈ），５．２４－５．２１（ｍ，１Ｈ），４．５３－４．２７（ｍ，１Ｈ），３．９９－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５７－３．４７（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｄｄ，Ｊ＝５．７，１．２Ｈｚ，３Ｈ），２．７６－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．２４－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｄｄ，Ｊ＝６．５，２．３Ｈｚ，３Ｈ），１．１５－１．００（ｍ，４Ｈ）．
実施例１７０：３－［２－（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（ジフルオロメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000283
３－［２－（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（ジフルオロメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド．ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２５Ｈ２４Ｆ３Ｎ７Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５１２．１９、実測値５１２．０５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．５０－６．１７（ｍ，３Ｈ），５．８２－５．７９（ｍ，１Ｈ），５．４２－５．３０（ｍ，２Ｈ），４．７５－４．６５（ｍ，１Ｈ），４．２１－４．１７（ｍ，１Ｈ），４．０９－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．４１－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），２．７９－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．６６－２．６３（ｍ，１Ｈ），１．２５－１．２０（ｍ，２Ｈ），１．１０－１．０６（ｍ，２Ｈ）．
実施例１７１：３－［２－（１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－５－（メチルアミノ）－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000284
３－［２－（１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－５－（メチルアミノ）－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド．ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２４Ｈ２３Ｆ２Ｎ７Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４８０．１９、実測値４８０．２５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８－７．７２（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．７４－６．６８（ｍ，１Ｈ），６．５８－６．３５（ｍ，２Ｈ），５．７７－５．６８（ｍ，１Ｈ），５．５０（ｓ，１Ｈ），５．１３－４．９７（ｍ，１Ｈ），４．１４－４．０４（ｍ，３Ｈ），３．８３－３．５３（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ），２．８０－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．４０（ｍ，１Ｈ），１．２６－１．２３（ｍ，２Ｈ），１．１７－１．１３（ｍ，２Ｈ）．
実施例１７２：３－（（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１－（１－（２－フルオロアクリロイル）アゼチジン－３－イル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000285
３－（（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１－（１－（２－フルオロアクリロイル）アゼチジン－３－イル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド．ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２３Ｈ２１Ｆ２Ｎ７Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４６６．１７、実測値４６６．０５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９８（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７６－５．５０（ｍ，２Ｈ），５．２９－５．２１（ｍ，１Ｈ），５．１６－５．００（ｍ，２Ｈ），４．７９（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３９－３．３５（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．０６（ｓ，２Ｈ）．
実施例１７３：３－（（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１－（１－（２－フルオロアクリロイル）アゼチジン－３－イル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000286
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－｛５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］－４－シアノ－３－［２－（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾール－１－イル｝アゼチジン－１－カルボキシレート
ＤＭＦ（２０．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－｛３－ブロモ－５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］－４－シアノピラゾール－１－イル｝アゼチジン－１－カルボキシレート（１．５０ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）および１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－５－［２－（トリメチルシリル）エチニル］－１，３－ベンゾジアゾール（１．１５ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．３６ｇ、９．８６ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＩ（１．８２ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．１３ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．２３ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温で添加した。反応混合物を窒素で３回脱気し、１００℃で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ中の５８％ＥＡで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル３－｛５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］－４－シアノ－３－［２－（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾール－１－イル｝アゼチジン－１－カルボキシレート（１．２０ｇ、６１％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ３０Ｈ３３Ｆ２Ｎ７Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値、５９４．２６、実測値５９４．３４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０２（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ），３．４３－３．３９（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，１８Ｈ），１．２９－１．２３（ｍ，２Ｈ），１．１３－１．０６（ｍ，２Ｈ）．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル３－｛５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］－４－カルバモイル－３－［２－（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾール－１－イル｝アゼチジン－１－カルボキシレート
ＥｔＯＨ（１０．００ｍＬ）およびＤＭＳＯ（２．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－｛５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ－４－シアノ－３－［２－（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾール－１－イル｝アゼチジン－１－カルボキシレート（０．６０ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）および３０％Ｈ２Ｏ２（０．３６ｍＬ、３．５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ（２．３２ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０℃で滴下した。反応混合物を窒素雰囲気下、０℃で３０分間、室温で４０分間撹拌した。得られた混合物をＥＡ（１０．００ｍＬ）で希釈した。残渣を水（３×５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をブライン（２×５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（０－３％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル３－｛５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］－４－カルバモイル－３－［２－（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾール－１－イル｝アゼチジン－１－カルボキシレート（０．４９ｇ、７８％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ３０Ｈ３５Ｆ２Ｎ７Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値６１２．２７、実測値６１２．３５。
ステップ３：１－（アゼチジン－３－イル）－３－［２－（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド塩酸塩
ＤＣＭ（１０．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－｛５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－４－カルバモイル－３－［２－（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾール－１－イル｝アゼチジン－１－カルボキシレート（０．４６ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ（ＥＡ中で４Ｍ）（１０．００ｍＬ）を窒素雰囲気下、０℃で滴下した。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、１－（アゼチジン－３－イル）－３－［２－（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド塩酸塩（０．３２ｇ、粗製）を淡黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２０Ｈ２０ＣｌＦ２Ｎ７Ｏ［Ｍ＋Ｈ－ＨＣｌ］＋についての計算値４１２．１６、実測値４１２．１０。
ステップ４：３－（（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１－（１－（２－フルオロアクリロイル）アゼチジン－３－イル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
ＤＣＭ（６．００ｍＬ）中の１－（アゼチジン－３－イル）－３－［２－（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド塩酸塩（０．３３ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）および２－フルオロプロパ－２－エン酸（８５．３８ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＯＢＴ（０．１４ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．２０ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．４３ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を室温で２０分間撹拌した。残渣を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（０－４％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、粗生成物を得、これを以下の条件を用いる逆相フラッシュによってさらに精製した：カラム：Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ Ｃ１８、２０－４０μｍ、４０ｇ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：６０ｍＬ／分、勾配：３０分で５Ｂから３５Ｂ、検出器：ＵＶ ２５４／２１０ｎｍ。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、３－（（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１－（１－（２－フルオロアクリロイル）アゼチジン－３－イル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（８４．８０ｍｇ、２５％）を白色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２３Ｈ２０Ｆ３Ｎ７Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４８４．１６、実測値４８４．１５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９７（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），５．７４（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６７－５．４０（ｍ，１Ｈ），５．３３－５．２６（ｍ，１Ｈ），５．１７－４．９８（ｍ，２Ｈ），４．８１（ｓ，１Ｈ），４．６８－４．６６（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４０－３．３６（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），１．３０－１．２０（ｍ，２Ｈ），１．１５－１．０６（ｍ，２Ｈ）．
実施例１７４：１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000287
１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド．ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２５Ｈ２６ＦＮ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４９２．２１、実測値４９２．１０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３７（ｓ，１Ｈ），７．９６－７．７６（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７３－６．５３（ｍ，２Ｈ），６．１７－５．９５（ｍ，１Ｈ），５．６９－５．３６（ｍ，１Ｈ），５．３０－５．０８（ｍ，１Ｈ），５．０４－４．８３（ｍ，１Ｈ），４．３４－４．１９（ｍ，１Ｈ），４．０９－３．７４（ｍ，２Ｈ），３．７１－３．４４（ｍ，３Ｈ），２．９６－２．７２（ｍ，３Ｈ），２．６３－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．４０－２．２６（ｍ，１Ｈ），１．１４－１．０８（ｍ，２Ｈ），１．０８－１．０２（ｍ，２Ｈ）．
実施例１７５：ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－５－（メチルアミノ）－１－［１－（プロパ－２－エノイル）アゼチジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000288
ＴＨＦ（１．８０ｍＬ）中の１－（アゼチジン－３－イル）－３－［２－（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド塩酸塩（０．１８ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１３ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、塩化アクリロイル（３４．３０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を窒素雰囲気下、０℃で１０分間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、粗生成物を得、これを以下の条件を用いる逆相フラッシュによってさらに精製した：カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ ＥｘＲＳ、３０ｍｍ×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：６０ｍＬ／分、勾配：８分で２５Ｂから４５Ｂ、２５４ｎｍ、ＲＴ１：８分。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、３－［２－（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－５－（メチルアミノ）－１－［１－（プロパ－２－エノイル）アゼチジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド（１９．９０ｍｇ、１０％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２３Ｈ２２ＦＮ７Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４４８．１８、実測値４４８．０５；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４４－６．３５（ｍ，１Ｈ），６．２５－６．２１（ｍ，１Ｈ），５．７６－５．７１（ｍ，１Ｈ），５．２９（ｓ，１Ｈ），４．９８（ｓ，１Ｈ），４．６７－４．４６（ｍ，３Ｈ），３．４４－３．３６（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），２．０３（ｓ，１Ｈ），１．３３－１．１５（ｍ，３Ｈ），１．０９（ｓ，２Ｈ）．
実施例１７６：１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（フルオロメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000289
１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（フルオロメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド．ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２５Ｈ２５Ｆ２Ｎ７Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４９４．２０、実測値４９４．４５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５６（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝１０２．６Ｈｚ，３Ｈ），７．１４－６．４２（ｍ，３Ｈ），６．２３－６．１４（ｍ，１Ｈ），５．７１－５．６４（ｍ，１Ｈ），５．２６－５．１８（ｍ，１Ｈ），４．８９－４．３４（ｍ，３Ｈ），４．１７－３．６７（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｓ，１Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），２．７９－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．３７（ｍ，１Ｈ），１．２０－０．９５（ｍ，４Ｈ）．
実施例１７７：１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000290
１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド．ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２３Ｈ２３Ｆ２Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４８４．１８、実測値４８４．３０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．０７（ｓ，１Ｈ）８．４１（ｓ，１Ｈ），７．６６－７．３０（ｍ，２Ｈ），６．８６－６．４１（ｍ，３Ｈ），６．１７－６．０２（ｍ，１Ｈ），５．６９－．５．５６（ｍ，１Ｈ），５．２８－５．１６（ｍ，１Ｈ），４．５８－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．０９－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．６６－３．４３（ｍ，２Ｈ），３．３８－３．２５（ｍ，３Ｈ），２．９７－３．２０（ｍ，３Ｈ），２．６３－２．５１（ｍ，１Ｈ），２．３７－２．２５（ｍ，１Ｈ）．
実施例１７８：１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（フルオロメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000291
１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（フルオロメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド．ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２５Ｈ２６ＦＮ７Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４７６．２１、実測値４７６．１５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１１（ｓ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．４７－６．４４（ｍ，２Ｈ），５．７９－５．７４（ｍ，１Ｈ），５．３９－５．３４（ｍ，２Ｈ），５．０５－４．９１（ｍ，１Ｈ），４．６９－４．４４（ｍ，２Ｈ），４．２０－４．０７（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｓ，１Ｈ），３．０８－１．８２（ｍ，３Ｈ），１．４４－１．３９（ｍ，１Ｈ），１．３７－１．２５（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），１．１０（ｓ，２Ｈ）．
実施例１７９：１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（フルオロメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000292
１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（フルオロメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド．ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２５Ｈ２４Ｆ３Ｎ７Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５１２．１９、実測値５１２．３５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．００（ｓ，１Ｈ），７．１９－７．０８（ｍ，２Ｈ），６．５０－６．４１（ｍ，２Ｈ），５．８６－５．７４（ｍ，１Ｈ），５．４１－５．１９（ｍ，２Ｈ），５．０６－４．９０（ｄｄ，Ｊ＝４，４Ｈｚ，１Ｈ），４．６８－４．４４（ｍ，２Ｈ），４．１９－４．１４（ｍ，１Ｈ），４．１４－４．０６（ｍ，１Ｈ），３．４３－３．７３（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），２．９０－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．４４－２．３９（ｍ，１Ｈ），１．２７－１．２３（ｍ，２Ｈ），１．１２－１．０７（ｍ，２Ｈ）．
実施例１８０：３－［２－（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｓ）－５－（フルオロメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000293
ステップ１：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（ベンジルオキシ）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート
ＤＭＦ（３００．００ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（３０．００ｇ、０．１２ｍｏｌ）およびＢｎＢｒ（２３．０１ｇ、０．１３ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（鉱油中で６０％）（６．３６ｇ、０．１６ｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０℃で小分けにして添加した。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を０℃にて水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（ベンジルオキシ）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（４０．００ｇ、９７％）を黄色油状物として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１８Ｈ２５ＮＯ５［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３３６．１７、実測値３３６．２０。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（ベンジルオキシ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＴＨＦ（４００．００ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（ベンジルオキシ）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（４０．００ｇ、０．１２ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＢＨ４（１１．６９ｇ、０．５３ｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０℃で小分けにして添加した。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。得られた混合物に水（２００ｍＬ）を添加し、０℃にてＮＨ４Ｃｌ（４００ｍＬ）でクエンチした。水層をＥＡ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×４００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ中のＥＡ（５０－１００％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（ベンジルオキシ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２３．００ｇ、６２％）を黄色油状物として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１７Ｈ２５ＮＯ４［Ｍ＋Ｈ－１００］＋についての計算値２０８．１８、実測値２０８．０５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．６２－７．１９（ｍ，５Ｈ），４．７２－４．５６（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ），４．３２－４．０９（ｍ，２Ｈ），３．３９－３．１０（ｍ，４Ｈ），２．０４（ｄ，Ｊ＝１９．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）．
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（ベンジルオキシ）－２－［（メタンスルホニルオキシ）メチル］ピロリジン－１－カルボキシレート
ＤＣＭ（２２０．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（ベンジルオキシ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２２．００ｇ、７１．５７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２９．８４ｍＬ、０．２１ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＭｓＣｌ（８．３１ｍＬ、０．１１ｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０℃で滴下した。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で１．５時間撹拌した。得られた混合物を０℃にて水（１００ｍＬ）で希釈した。水層をＤＣＭ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（ベンジルオキシ）－２－［（メタンスルホニルオキシ）メチル］ピロリジン－１－カルボキシレート（２７．００ｇ、９７％）を黄色油状物として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ６Ｓ［Ｍ＋Ｈ－１００］＋についての計算値２８６．１６、実測値２８６．０５。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（ベンジルオキシ）－２－（フルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＴＨＦ（２７０．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（ベンジルオキシ）－２－［（メタンスルホニルオキシ）メチル］ピロリジン－１－カルボキシレート（２７．００ｇ、７０．０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＢＡＦ（５４．９４ｇ、０．２１ｍｏｌ）を室温で滴下した。反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ中のＥＡ（０－５０％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（ベンジルオキシ）－２－（フルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１８．００ｇ、８３％）を白色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１７Ｈ２４ＦＮＯ３［Ｍ＋Ｈ－１００］＋についての計算値２１０．１７、実測値２１０．２０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４２－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３５－７．２８（ｍ，４Ｈ），４．７０－４．６５（ｍ，３Ｈ），４．４８－４．３３（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝３３．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６７－３．３９（ｍ，２Ｈ），２．２８－２．１２（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）．
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（フルオロメチル）－４－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキシレート
ＭｅＯＨ（１８０．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（ベンジルオキシ）－２－（フルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１８．００ｇ、５８．１８ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（水中で１０％ｗｔ）（３．７１ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＡ中の４Ｍ ＨＣｌ（１．８０ｍＬ、３１．５３ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。反応混合物を水素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ中のＥＡ（３０－８０％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（フルオロメチル）－４－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキシレート（１２．００ｇ、９４％）をオフホワイトの油状物として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１０Ｈ１８ＦＮＯ３［Ｍ＋Ｈ－５６］＋についての計算値１６４．１３、実測値１６４．０５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．７５－４．３５（ｍ，３Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），２．２５－２．００（ｍ，３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）．
ステップ６：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（３，５－ジブロモ－４－シアノピラゾール－１－イル）－２－（フルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＴＨＦ（１００．００ｍＬ）中の３，５－ジブロモ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（１１．４４ｇ、４５．６１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（フルオロメチル）－４－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキシレート（１０．００ｇ、４５．６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＰＰｈ３（１４．３６ｇ、５４．７３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温で添加した。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で３０分間撹拌した。上記混合物に、ＤＩＡＤ（１１．９９ｇ、５９．２９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を室温でさらに２時間撹拌した。得られた混合物を０℃にて水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（３，５－ジブロモ－４－シアノピラゾール－１－イル）－２－（フルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２０．００ｇ、９７％）をオフホワイトの油状物として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１４Ｈ１７Ｂｒ２ＦＮ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ－５６］＋についての計算値３９４．９７、３９６．９７、３９８．９７、実測値３９４．９０、３９６．９０、３９８．９０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．５０－６．４５（ｍ，１Ｈ），５．１５－４．８７（ｍ，２Ｈ），４．７８－４．６５（ｍ，１Ｈ），４．２７－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｓ，１Ｈ），２．７２－２．６５（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ）．
ステップ７：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－［３－ブロモ－４－シアノ－５－（メチルアミノ）ピラゾール－１－イル］－２－（フルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＮＭＰ（１００．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（３，５－ジブロモ－４－シアノピラゾール－１－イル）－２－（フルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２０．００ｇ、４４．２３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＣＨ３ＮＨ２（ＴＨＦ中で１Ｍ）（８４．０５ｍＬ、０．１７ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。残渣を、以下の条件を用いる逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル、移動相Ａ、水中の１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３、移動相Ｂ：ＡＣＮ；３０分で２０Ｂから８０Ｂの勾配、検出器：ＵＶ ２５４ｎｍ。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－［３－ブロモ－４－シアノ－５－（メチルアミノ）ピラゾール－１－イル］－２－（フルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１５．００ｇ、８４％）を黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１５Ｈ２１ＢｒＦＮ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４０２．０９、４０４．０９、実測値４０２．１５、４０４．１５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．９５－４．８５（ｍ，１Ｈ），４．７８－４．６５（ｍ，１Ｈ），４．５８－４．３５（ｍ，２Ｈ），４．１５－３．９６（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４２－３．２５（ｍ，３Ｈ），２．８９－２．５１（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．３６（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．
ステップ８：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－｛３－ブロモ－５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］－４－シアノピラゾール－１－イル｝－２－（フルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＤＣＭ（１５０．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－［３－ブロモ－４－シアノ－５－（メチルアミノ）ピラゾール－１－イル］－２－（フルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１５．００ｇ、３７．２９ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１５．５５ｍＬ、０．１１ｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．４６ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（１６．２８ｇ、７４．５８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０℃で滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物に水（１００ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－｛３－ブロモ－５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］－４－シアノピラゾール－１－イル｝－２－（フルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１６．００ｇ、８５％）を白色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２０Ｈ２９ＢｒＦＮ５Ｏ４［Ｍ＋Ｈ－１１２］＋についての計算値３９０．１４、３９２．１４、実測値３８９．９５、３９１．９５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．８７－４．４５（ｍ，３Ｈ），４．２８－４．１６（ｍ，２Ｈ），３．６２－３．５６（ｍ，１Ｈ），３．３３－３．２１（ｍ，３Ｈ），２．６７－２．５６（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｓ，１８Ｈ）．
ステップ９：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－｛５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］－４－シアノ－３－［２－（トリメチルシリル）エチニル］ピラゾール－１－イル｝－２－（フルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＤＭＦ（８０．００ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－｛３－ブロモ－５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］－４－シアノピラゾール－１－イル｝－２－（フルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（８．００ｇ、１５．９２ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアセチレン（４．６９ｇ、４７．７７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１．１２ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（０．６１ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（６．６４ｍＬ、４７．７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、９０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を冷やし、真空下で濃縮した。残渣を、ＰＥ中のＥＡ（１０－５０％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－｛５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］－４－シアノ－３－［２－（トリメチルシリル）エチニル］ピラゾール－１－イル｝－２－（フルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（７．４０ｇ、８９％）を白色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２５Ｈ３８ＦＮ５Ｏ４Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５２０．２７、実測値５２０．４５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．７４－４．５１（ｍ，３Ｈ），４．４２－４．９１（ｍ，２Ｈ），３．６１－３．４９（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｄ，Ｊ＝３６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｓ，１８Ｈ），０．３０（ｓ，９Ｈ）．
ステップ１０：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－｛５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］－４－シアノ－３－エチニルピラゾール－１－イル｝－２－（フルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＴＨＦ（７４．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－｛５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］－４－シアノ－３－［２－（トリメチルシリル）エチニル］ピラゾール－１－イル｝－２－（フルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（７．４０ｇ、１４．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＢＡＦ（５．５８ｍＬ、２１．３６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。残渣を、ＰＥ中のＥＡ（２０－９０％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－｛５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］－４－シアノ－３－エチニルピラゾール－１－イル｝－２－（フルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（４．７０ｇ、７３％）を黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２２Ｈ３０ＦＮ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４４８．２３、実測値４４８．２０。
ステップ１１：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－｛５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］－４－カルバモイル－３－エチニルピラゾール－１－イル｝－２－（フルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＤＭＳＯ（２．５０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２５．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－｛５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］－４－シアノ－３－エチニルピラゾール－１－イル｝－２－（フルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２．５０ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（水中で１Ｍ）（６．４２ｍＬ、６．４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｈ２Ｏ２（水中で３０％）（０．４６ｍＬ、１９．５５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ中のＥＡ（５０－１００％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－｛５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］－４－カルバモイル－３－エチニルピラゾール－１－イル｝－２－（フルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２．４０ｇ、９２％）を白色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２２Ｈ３２ＦＮ５Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４６６．２４、実測値４６６．２０。
ステップ１２：３－エチニル－１－［（３Ｓ，５Ｓ）－５－（フルオロメチル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド二塩酸塩
ＤＣＭ（１０．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－｛５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］－４－カルバモイル－３－エチニルピラゾール－１－イル｝－２－（フルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２．３０ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ（ＥＡ中で４Ｍ）（１０．００ｍＬ、０．１７ｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、３－エチニル－１－［（３Ｓ，５Ｓ）－５－（フルオロメチル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド二塩酸塩（１．４８ｇ、粗製）を黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１２Ｈ１６ＦＮ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ－２ＨＣｌ］＋についての計算値２６６．１３、実測値２６６．１５。
ステップ１３：３－エチニル－１－［（３Ｓ，５Ｓ）－５－（フルオロメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
ＤＣＭ（２３．００ｍＬ）中の３－エチニル－１－［（３Ｓ，５Ｓ）－５－（フルオロメチル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド二塩酸塩（１．４８ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２．５６ｍＬ、１４．７１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化アクリロイル（０．４０ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０℃で滴下した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。得られた混合物に水（２０ｍＬ）を添加し、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（０－５％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、３－エチニル－１－［（３Ｓ，５Ｓ）－５－（フルオロメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（１．３０ｇ、８３％）を黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１５Ｈ１８ＦＮ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３２０．１４、実測値３２０．１０。
ステップ１４：３－［２－（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｓ）－５－（フルオロメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
ＤＭＦ（９．３０ｍＬ）中の３－エチニル－１－［（３Ｓ，５Ｓ）－５－（フルオロメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．３０ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、１－シクロプロピル－６－フルオロ－５－ヨード－１，３－ベンゾジアゾール（０．２９ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３５．７８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（６５．９４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（０．２８ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素で３回脱気し、９０℃で１時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、粗生成物を得、これを以下の条件を用いる逆フラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製した：カラム：Ｃ１８シリカゲル、移動相：水中のＡＣＮ（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、３０分で５％から７０％の勾配、検出器：ＵＶ ２５４ｎｍ。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、３－［２－（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｓ）－５－（フルオロメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（９５．９０ｍｇ、２０％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２５Ｈ２５Ｆ２Ｎ７Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４９４．２１、実測値４９４．３５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．７７（ｍ，１Ｈ），５．３９（ｓ，１Ｈ），４．９６－４．８７（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝２３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７７－４．６０（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｓ，１Ｈ），４．２１－４．０７（ｍ，１Ｈ），３．４３－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｑ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｓ，１Ｈ），１．３０－１．１６（ｍ，２Ｈ），１．０９（ｑ，Ｊ＝３．９，３．４Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例１８１：３－［２－（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｓ）－５－（フルオロメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000294
ＤＭＦ（２．５０ｍＬ、３２．３０ｍｍｏｌ）中の３－エチニル－１－［（３Ｓ，５Ｓ）－５－（フルオロメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．２５ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－５－ヨード－１，３－ベンゾジアゾール（０．２５ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２９．８２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５４．９５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．２４ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素で３回脱気し、９０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、粗生成物を得、これを以下の条件を用いる逆フラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製した：カラム：Ｃ１８シリカゲル、移動相：水中のＡＣＮ、４０分で５％から３５％の勾配、検出器：ＵＶ ２５４ｎｍ。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、３－［２－（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｓ）－５－（フルオロメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（９１．７０ｍｇ、２２％）を白色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２５Ｈ２４Ｆ３Ｎ７Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５１２．１９、実測値５１２．１０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９８（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．６５－６．３６（ｍ，２Ｈ），５．７９－５．７３（ｍ，１Ｈ），５．４３（ｓ，１Ｈ），５．００－４．５９（ｍ，３Ｈ），４．５８－４．４４（ｍ，１Ｈ），４．１２－４．０７（ｍ，１Ｈ），３．４２－３．３８（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．８７－２．４４（ｍ，２Ｈ），１．３０－１．２１（ｍ，２Ｈ），１．２１－１．０５（ｍ，２Ｈ）．
実施例１８２：３－（（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－プロピオロイルピロリジン－３－イル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000295
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）－４－カルバモイル－３－（（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＤＭＦ（２０．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－｛５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］－４－カルバモイル－３－エチニルピラゾール－１－イル｝－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２．００ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．１６ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．２９ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）および１－シクロプロピル－６－フルオロ－５－ヨード－１，３－ベンゾジアゾール（１．２７ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（１．７５ｍＬ、１２．５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素で３回脱気し、９０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を室温まで冷まし、減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）－４－カルバモイル－３－（（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２．２０ｇ、８０％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ３３Ｈ４２ＦＮ７Ｏ６［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値６５２．３２、実測値６５２．８５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．４２（ｓ，１Ｈ），８．１１－７．９１（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｓ，１Ｈ），５．０７（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｓ，１Ｈ），３．９０－３．５０（ｍ，３Ｈ），３．３８（ｓ，１Ｈ），３．１９－３．１２（ｍ，６Ｈ），２．６６（ｓ，１Ｈ），２．２９（ｓ，１Ｈ），１．８２（ｓ，１Ｈ），１．４８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１８Ｈ），１．２８－１．１７（ｍ，２Ｈ），１．１１－０．７９（ｍ，２Ｈ）．
ステップ２：３－（（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド塩酸塩
ＤＣＭ（１１．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）－４－カルバモイル－３－（（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２．２０ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＥＡ（２２．００ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを窒素雰囲気下、０℃で滴下した。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。沈殿した固体を濾過によって回収し、ＤＣＭ（３ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。オフホワイトの粗生成物３－（（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド塩酸塩（１．６０ｇ、粗製）をさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２３Ｈ２７ＣｌＦＮ７Ｏ２［Ｍ＋Ｈ－ＨＣｌ］＋についての計算値４５２．２１、実測値４５２．３０。
ステップ３：３－（（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－プロピオロイルピロリジン－３－イル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
ＤＭＦ（３．００ｍＬ）中の３－（（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド塩酸塩（０．３０ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．３５ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＤＩＥＡ（０．４３ｍＬ、２．４６ｍｍｏｌ）およびプロピオール酸（５０．８５ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０℃で滴下した。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、粗生成物を得、これを以下の条件を用いる逆フラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製した：カラム：Ｃ１８シリカゲル、移動相：水中のＡＣＮ（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、３０分で１０％から５０％の勾配、検出器：ＵＶ ２５４ｎｍ。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、３－（（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－プロピオロイルピロリジン－３－イル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（７１．５０ｍｇ、２３％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２６Ｈ２６ＦＮ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５０４．２１、実測値５０４．２０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０１（ｓ，２Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），５．５０－５．３２（ｍ，２Ｈ），４．５１－４．４７（ｍ，１Ｈ），４．２５－４．０６（ｍ，１Ｈ），４．０５－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．６３（ｍ，１Ｈ），３．４４－３．３５（ｍ，５Ｈ），３．１０－２．９９（ｍ，４Ｈ），２．９７－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．３５（ｍ，１Ｈ），１．２１－１．１９（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｓ，２Ｈ）．
実施例１８３：１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－（ブタ－２－イノイル）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000296
１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－（ブタ－２－イノイル）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド．ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２７Ｈ２８ＦＮ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５１８．２２、実測値５１８．３０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０２－７．９３（ｍ，２Ｈ），７．３１－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），５．４９－５．３１（ｍ，２Ｈ），４．４９－４．４３（ｍ，１Ｈ），４．２１－４．０２（ｍ，１Ｈ），４．０２－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．６２（ｍ，１Ｈ），３．４３－３．３２（ｍ，５Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，３Ｈ），２．９３－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．３３（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｓ，１Ｈ），１．９８（ｓ，２Ｈ），１．２１－１．１８（ｍ，２Ｈ），１．１５－１．０２（ｍ，２Ｈ）．
実施例１８４：３－［２－（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－イノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000297
３－［２－（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－イノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド．ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２６Ｈ２５Ｆ２Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５２２．２０、実測値５２２．３５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９６（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．１６（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．８５－６．７３（ｍ，１Ｈ），５．４９－５．３５（ｍ，２Ｈ），４．５９－４．４８（ｍ，１Ｈ），４．２６－４．２１（ｍ，１Ｈ），４．０７－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．８０－３．７８（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．４４－３．３６（ｍ，４Ｈ），３．０９－３．０１（ｍ，４Ｈ），２．９８－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．４２－２．３３（ｍ，１Ｈ），１．２８－１．２２（ｍ，２Ｈ），１．１１－１．０７（ｍ，２Ｈ）．
実施例１８５：１－［（３Ｓ，５Ｒ）－１－（ブタ－２－イノイル）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル］－３－［２－（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000298
ＤＭＦ（４．３７ｍＬ）中の３－（（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド塩酸塩（０．４３ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２－ブチン酸（７８．２５ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．５３ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．６２ｍＬ、３．５５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０℃で滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、粗生成物を得、これを以下の条件を用いるＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによってさらに精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：６０ｍＬ／分、勾配：８分で２８％Ｂから４５％Ｂ；２５４／２１０ｎｍ、ＲＴ１：６．６５分。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、１－［（３Ｓ，５Ｒ）－１－（ブタ－２－イノイル）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル］－３－［２－（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．１４ｇ、２８％）を白色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２７Ｈ２７Ｆ２Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５３６．２１、実測値５３６．１５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９７（ｓ，１Ｈ），７．１９－７．１６（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），５．４９－５．３２（ｍ，２Ｈ），４．５５－４．４５（ｍ，１Ｈ），４．２０－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．９３－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．５６（ｍ，１Ｈ），３．４３－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），２．９６－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．３０（ｍ，１Ｈ）．
実施例１８６：３－［２－（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－５－（メチルアミノ）－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000299
３－［２－（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－５－（メチルアミノ）－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド．ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２４Ｈ２３Ｆ２Ｎ７Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４８０．４９、実測値４８０．３５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４１－８．３９（ｓ，１Ｈ），７．５８－７．５０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８０－６．５４（ｍ，３Ｈ），６．１７－６．１０（ｍ，１Ｈ），５．７７－５．６５（ｍ，１Ｈ），５．２４－５．０９（ｍ，１Ｈ），４．０９－３．８０（ｍ，２Ｈ），３．７８－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．６８－３．４９（ｍ，２Ｈ），２．９７－２．９０（ｍ，３Ｈ），２．４２－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．３０（ｍ，１Ｈ），１．１７－１．０４（ｍ，４Ｈ）．
実施例１８７：３－［２－（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（ヒドロキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000300
３－［２－（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（ヒドロキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド．ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２５Ｈ２５Ｆ２Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５１０．２０、実測値５１０．１５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４２（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８０－６．５４（ｍ，３Ｈ），６．１７－６．０５（ｍ，，１Ｈ），５．６８（ｍ，１Ｈ），５．３１－５．２４（ｍ，１Ｈ），５．０２－４．９３（ｍ，１Ｈ），４．３４－４．２２（ｍ，１Ｈ），４．０９－４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９４－３．７３（ｍ，１Ｈ），３．６８－３．５４（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．４７（ｍ，２Ｈ），３．２９－２．９６（ｍ，３Ｈ），２．６８－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．４８－２．２５（ｍ，１Ｈ），１．２２－１．０１（ｍ，４Ｈ）．
実施例１８８：３－［２－（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－５－（メチルアミノ）－１－［１－（プロパ－２－イノイル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000301
３－［２－（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－５－（メチルアミノ）－１－［１－（プロパ－２－イノイル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド．ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２４Ｈ２２ＦＮ７Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４６０．１８、実測値４６０．１５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２８（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），５．４３（ｓ，１Ｈ），５．０７（ｓ，１Ｈ），４．２１－４．０１（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝９０．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｓ，１Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，３Ｈ），２．６８（ｓ，１Ｈ），２．４２（ｓ，１Ｈ），１．２９－１．２４（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｓ，２Ｈ）．
実施例１８９：５－アミノ－３－［２－（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000302
５－アミノ－３－［２－（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド．ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２５Ｈ２５Ｆ２Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５１０．２０、実測値５１０．１０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４２（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），６．７８－６．６５（ｍ，２Ｈ），６．５７－６．４８（ｍ，１Ｈ），６．１６－６．０７（ｍ，１Ｈ），５．６９－５．６１（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｑ，Ｊ＝８．６，７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５６－４．３４（ｍ，１Ｈ），４．００－３．６５（ｍ，２Ｈ），３．５７－３．４８（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３７－３．３２（ｍ，３Ｈ），２．５１－２．４２（ｍ，１Ｈ），２．３１－２．２２（ｍ，１Ｈ），１．１７－１．０３（ｍ，４Ｈ）．
実施例１９０：５－アミノ－３－［２－（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000303
５－アミノ－３－［２－（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド．ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２３Ｈ２１Ｆ２Ｎ７Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４６６．１７、実測値４６６．３５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４２（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），６．７２－６．５３（ｍ，４Ｈ），６．１９－６．１４（ｍ，１Ｈ），５．７２－５．６６（ｍ，１Ｈ），４．０５－４．９３（ｍ，１Ｈ），４．０９－３．７４（ｍ，２Ｈ），３．７１－３．４８（ｍ，３Ｈ），２．４５－２．３３（ｍ，１Ｈ），２．２８－２．２５（ｍ，１Ｈ），１．１６－１．０２（ｍ，４Ｈ）．
実施例１９１：３－［２－（６－クロロ－１－エチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（ヒドロキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000304
３－［２－（６－クロロ－１－エチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（ヒドロキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド．ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２４Ｈ２６ＣｌＮ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４９６．１８、実測値４９６．３５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４３（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．７５－６．５７（ｍ，２Ｈ），６．２０－６．１４（ｍ，１Ｈ），５．７１－５．６７（ｍ，１Ｈ），５．３８－５．２４（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，３Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），４．３３－４．２８（ｍ，２Ｈ），３．９２－３．７６（ｍ，３Ｈ），３．７１－３．６６（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．４９（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１９２：３－［２－（６－クロロ－１－エチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－５－（メチルアミノ）－１－［１－（プロパ－２－エノイル）アゼチジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000305
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）－４－シアノ－３－（（トリメチルシリル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート
ＤＭＦ（２８．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－｛３－ブロモ－５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］－４－シアノピラゾール－１－イル｝アゼチジン－１－カルボキシレート（２．８０ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．４３ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（０．２３ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（２．５６ｍＬ、１８．４２ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルアセチレン（１．８１ｇ、１８．４１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を窒素で３回脱気し、８０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（２／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）－４－シアノ－３－（（トリメチルシリル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート（２．９０ｇ、９４％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２３Ｈ３５Ｎ５Ｏ４Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ－１１２］＋についての計算値３６２．２５、実測値３６２．００；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．８５（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，３Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１８Ｈ），０．２９（ｓ，９Ｈ）．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）－４－シアノ－３－エチニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート
ＴＨＦ（１９．８８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）－４－シアノ－３－（（トリメチルシリル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート（２．８４ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＢＡＦ（８．９９ｍＬ、８．９９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温で滴下した。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（２／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）－４－シアノ－３－エチニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート（２．００ｇ、８３％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２０Ｈ２７Ｎ５Ｏ４［Ｍ＋Ｈ－５６］＋についての計算値３４６．２１、実測値３４６．１０。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）－４－カルバモイル－３－エチニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート
ＥｔＯＨ（２０．００ｍＬ）およびＤＭＳＯ（４．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）－４－シアノ－３－エチニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート（２ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｈ２Ｏ２（３０％）（１．３５ｍＬ、１７．４３ｍｍｏｌ）および０．５Ｍ ＮａＯＨ（１１．４６ｍＬ、５．７３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０℃で滴下した。次いで、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＥＡ（２／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）－４－カルバモイル－３－エチニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート（２．００ｇ、９５％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２０Ｈ２９Ｎ５Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４２０．２２、実測値４２０．２０。
ステップ４：１－（アゼチジン－３－イル）－３－エチニル－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド二塩酸塩
ＤＣＭ（１０．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）－４－カルバモイル－３－エチニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート（２．１０ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＡ中の４Ｍ ＨＣｌ（２０．００ｍＬ）を窒素雰囲気下、０℃で滴下した。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。沈殿した固体を濾過によって回収し、ＤＣＭ（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。粗生成物１－（アゼチジン－３－イル）－３－エチニル－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド二塩酸塩（０．７７ｇ、粗製）をさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１０Ｈ１５Ｃｌ２Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ－２ＨＣｌ］＋についての計算値２２０．０７、実測値２２０．２５。
ステップ５：３－エチニル－５－（メチルアミノ）－１－［１－（プロパ－２－エノイル）アゼチジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド
ＤＣＭ（１０．００ｍＬ）中の１－（アゼチジン－３－イル）－３－エチニル－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド二塩酸塩（０．７７ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化アクリロイル（５．９０ｍＬ、１．４８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．２９ｍＬ、７．３８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０℃で滴下した。反応混合物を窒素雰囲気下、０℃で１０分間撹拌した。得られた混合物を水（３０．００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、３－エチニル－５－（メチルアミノ）－１－［１－（プロパ－２－エノイル）アゼチジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド（０．３０ｇ、６０％）を白色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１３Ｈ１５Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２７４．１２、実測値２７４．１０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ６．８０（ｓ，２Ｈ），６．４５－６．２９（ｍ，１Ｈ），６．３４－６．１７（ｍ，２Ｈ），６．１４－６．０２（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｓ，３Ｈ），４．０３－３．８８（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ）．
ステップ６：３－［２－（６－クロロ－１－エチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－５－（メチルアミノ）－１－［１－（プロパ－２－エノイル）アゼチジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド
ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の３－エチニル－５－（メチルアミノ）－１－［１－（プロパ－２－エノイル）アゼチジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド（８０．００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、６－クロロ－１－エチル－５－ヨード－１，３－ベンゾジアゾール（８９．７３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１１．１５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２０．５５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（０．１２ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素で３回脱気し、９０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を水（２０．００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、粗生成物を得、これを以下の条件を用いるＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによってさらに精製した：カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ ３０×１５０ｍｍ ５μｍ、移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：６０ｍＬ／分、勾配：８分で２０％Ｂから３０％Ｂ；波長：２２０ｎｍ、ＲＴ１：６．６２分。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、３－［２－（６－クロロ－１－エチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－５－（メチルアミノ）－１－［１－（プロパ－２－エノイル）アゼチジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド（２８．１０ｍｇ、２１％）を白色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２２Ｈ２２ＣｌＮ７Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４５２．１５、実測値４５２．３５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４３（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．８３－６．６７（ｍ，１Ｈ），６．４５－６．２９（ｍ，１Ｈ），６．２４－６．０９（ｍ，１Ｈ），５．８０－５．６８（ｍ，１Ｈ），５．５１－５．３９（ｍ，１Ｈ），４．７３－４．５２（ｍ，２Ｈ），４．４７－４．２２（ｍ，４Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，３Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１９３：３－［２－（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－５－（メチルアミノ）－１－［１－（プロパ－２－エノイル）アゼチジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000306
３－［２－（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－５－（メチルアミノ）－１－［１－（プロパ－２－エノイル）アゼチジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド．ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２３Ｈ２１Ｆ２Ｎ７Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４６６．１７、実測値４６６．４０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４３（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．７６（ｑ，Ｊ＝６．８，６．２Ｈｚ，２Ｈ），６．４６－６．２３（ｍ，１Ｈ），６．２４－６．０７（ｍ，１Ｈ），５．７９－５．６５（ｍ，１Ｈ），５．５１－５．３４（ｍ，１Ｈ），４．７２－４．５６（ｍ，２Ｈ），４．３９（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３７－４．２３（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．４６（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，３Ｈ），１．１７－１．０３（ｍ，４Ｈ）．
実施例１９４：５－アミノ－３－［２－（６－クロロ－１－エチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（ヒドロキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000307
ＤＣＭ（２２．００ｍＬ）中の５－アミノ－３－［２－（６－クロロ－１－エチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド）（０．４４ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＢｒ３（１．１１ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）を－２０℃で滴下した。反応混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。得られた混合物をＮａＨＣＯ３（水溶液）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣生成物を、以下の条件を用いる逆相フラッシュによって精製した：Ｃ１８シリカゲル、移動相：水中のＡＣＮ（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、３０分で５％から７０％の勾配、検出器：ＵＶ ２５４ｎｍ。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、５－アミノ－３－［２－（６－クロロ－１－エチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（ヒドロキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド（０．１８ｇ、４２％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２３Ｈ２４ＣｌＮ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４８２．１７、実測値４８２．３０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４３（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），６．９６－６．４６（ｍ，４Ｈ），６．２２－６．１２（ｍ，１Ｈ），５．６９－５．６７（ｍ，１Ｈ），５．１４－５．０５（ｍ，１Ｈ），４．８９－４．８８（ｍ，１Ｈ），４．３３－４．２７（ｍ，３Ｈ），４．０１－３．６６（ｍ，２Ｈ），３．５８－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．４５（ｍ，１Ｈ），２．４８－２．１１（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１９５：３－［２－（６－クロロ－１－シクロプロピル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（ヒドロキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000308
３－［２－（６－クロロ－１－シクロプロピル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（ヒドロキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド．ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２５Ｈ２６ＣｌＮ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５０８．１８、実測値５０８．１０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０８（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），６．５７－６．４０（ｍ，２Ｈ），５．７８－５．６６（ｍ，１Ｈ），５．５２－５．２１（ｍ，２Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝７３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２３－４．１２（ｍ，１Ｈ），４．１０－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．７３－３．６２（ｍ，１Ｈ），３．４１－３．２８（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），２．８１－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．２１－２．１３（ｍ，１Ｈ），１．２９－１．１８（ｍ，２Ｈ），１．１８－１．０６（ｍ，２Ｈ）．
実施例１９６：５－アミノ－３－［２－（６－クロロ－１－エチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000309
５－アミノ－３－［２－（６－クロロ－１－エチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド．ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２４Ｈ２６ＣｌＮ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４９６．１９、実測値４９６．１５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１０（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．４６－６．４２（ｍ，２Ｈ），５．７３－５．７０（ｍ，１Ｈ），５．６４（ｓ，２Ｈ），５．４６（ｓ，１Ｈ），５．０８－５．０３（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２５－４．２０（ｍ，２Ｈ），４．０９－３．８３（ｍ，３Ｈ），３．５１－３．４６（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．３１（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１９７：３－［２－（６－クロロ－１－シクロプロピル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－５－（メチルアミノ）－１－［１－（プロパ－２－エノイル）アゼチジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000310
３－［２－（６－クロロ－１－シクロプロピル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－５－（メチルアミノ）－１－［１－（プロパ－２－エノイル）アゼチジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド．ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２３Ｈ２２ＣｌＮ７Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４６４．１５、実測値４６４．３５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２３（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．２３－７．０９（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．４８－６．２７（ｍ，１Ｈ），６．３０－６．１３（ｍ，１Ｈ），５．７５－５．７２（ｍ，１Ｈ），５．４２（ｓ，１Ｈ），５．３３－５．２０（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６３－４．５２（ｍ，３Ｈ），３．４１（ｓ，１Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．１１（ｓ，２Ｈ）．
実施例１９８：３－［２－（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（ヒドロキシメチル）－１－（プロパ－２－イノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000311
オフホワイトの固体としての３－［２－（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（ヒドロキシメチル）－１－（プロパ－２－イノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（１９．３０ｍｇ、１９％）。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２５Ｈ２４ＦＮ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４９０．２０、実測値４９０．２０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３６（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），６．７２－６．６５（ｍ，２Ｈ），５．１６－５．１３（ｍ，１Ｈ），４．９８－４．９６（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｓ，１Ｈ），３．８９－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．５２－３．４９（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ），２．６３－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．４２－２．３３（ｍ，１Ｈ），１．１０－１．０６（ｍ，４Ｈ）．
実施例１９９：５－アミノ－３－［２－（６－クロロ－１－シクロプロピル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（ヒドロキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000312
５－アミノ－３－［２－（６－クロロ－１－シクロプロピル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（ヒドロキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド．ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２４Ｈ２４ＣｌＮ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４９４．１６、実測値４９４．１５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３９（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），６．８４－６．４５（ｍ，４Ｈ），６．１８－６．１４（ｍ，１Ｈ），５．６９－５．６７（ｍ，１Ｈ），５．２０－４．８５（ｍ，２Ｈ），４．３８－４．２８（ｍ，１Ｈ），４．０３－３．６６（ｍ，２Ｈ），３．５６－３．５１（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４４－２．２７（ｍ，２Ｈ），１．１７－１．０２（ｍ，４Ｈ）．
実施例２００：５－アミノ－３－［２－（６－クロロ－１－シクロプロピル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000313
５－アミノ－３－［２－（６－クロロ－１－シクロプロピル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド．ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２５Ｈ２６ＣｌＮ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５０８．１９、実測値５０８．３５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０５（ｄ，Ｊ＝２７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．５１－６．３６（ｍ，２Ｈ），５．７５－５．７２（ｍ，１Ｈ），５．６０（ｓ，２Ｈ），５．４４（ｓ，１Ｈ），５．０９－５．０５（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９９－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｓ，４Ｈ），２．７２－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．４７－２．２９（ｍ，１Ｈ），１．２５－１．２０（ｍ，２Ｈ），１．１０－１．０６（ｍ，２Ｈ）．
実施例２０１：５－アミノ－３－［２－（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ．５Ｒ）－５－（ヒドロキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000314
５－アミノ－３－［２－（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（ヒドロキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド．ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２４Ｈ２３Ｆ２Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４９６．１９、実測値４９６．１５；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４３（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｓ，３Ｈ），６．５９－６．５３（ｍ，１Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９８－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．５９－３．４０（ｍ，３Ｈ），２．４３（ｄ，Ｊ＝５７．７Ｈｚ，２Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，４Ｈ）．
実施例２０２：５－アミノ－３－［２－（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［１－（プロパ－２－エノイル）アゼチジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000315
５－アミノ－３－［２－（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［１－（プロパ－２－エノイル）アゼチジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド．ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２２Ｈ２０ＦＮ７Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４３４．１７、実測値４３４．１４；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３８（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｓ，３Ｈ），６．４３－６．３９（ｍ，１Ｈ），６．２３－６．１１（ｍ，１Ｈ），５．７９－５．６７（ｍ，１Ｈ），５．２９（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），１．１６－１．００（ｍ，４Ｈ）．
実施例２０３：３－（（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－（４－ヒドロキシ－４－メチルペント－２－イノイル）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000316
白色固体としての３－（（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－（４－ヒドロキシ－４－メチルペント－２－イノイル）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（４４．４０ｍｇ、３０％）。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２９Ｈ３２ＦＮ７Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５６２．２５、実測値５６２．４５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０２（ｄ，Ｊ＝５０．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），５．６３－５．２４（ｍ，１Ｈ），４．６２－４．３９（ｍ，２Ｈ），４．２２－３．９８（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７０－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，５Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，３Ｈ），２．９４－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．４０－２．２５（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，６Ｈ），１．３５－０．９７（ｍ，４Ｈ）．
実施例２０４：３－［２－（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－｛１－［（２Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エノイル］アゼチジン－３－イル｝－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000317
３－［２－（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－｛１－［（２Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エノイル］アゼチジン－３－イル｝－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド．ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２６Ｈ２９ＦＮ８Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５０５．２４、実測値５０５．４０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．９２－６．８５（ｍ，１Ｈ），６．７５－６．６７（ｍ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），５．３６（ｓ，１Ｈ），５．３３－５．２２（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），３．３７－３．３２（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ），２．６１（ｓ，６Ｈ），１．２８－１．１６（ｍ，２Ｈ），１．１０－１．０２（ｍ，２Ｈ）．
実施例２０５：１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（エチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000318
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－［３－ブロモ－４－シアノ－５－（エチルアミノ）ピラゾール－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＮＭＰ（１０．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－（３，５－ジブロモ－４－シアノピラゾール－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（５．００ｇ、１０．７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の２．０Ｍエチルアミン溶液（１９．９８ｍＬ、３９．９６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温で滴下した。反応混合物を窒素雰囲気下、５０℃で１６時間撹拌した。残渣を、以下の条件を用いる逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル、移動相、水中のＡＣＮ（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、２０分で２５％から４０％の勾配、検出器：ＵＶ ２５４ｎｍ。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－［３－ブロモ－４－シアノ－５－（エチルアミノ）ピラゾール－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（３．８０ｇ、８２％）を淡黄色油状物として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１７Ｈ２６ＢｒＮ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４２８．１２、４３０．１２、実測値４２８．２０、４３０．２０。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－｛３－ブロモ－５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（エチル）アミノ］－４－シアノピラゾール－１－イル｝－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＤＣＭ（３７．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－［３－ブロモ－４－シアノ－５－（エチルアミノ）ピラゾール－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（３．６９ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．６２ｇ、２５．８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（３．７６ｇ、１７．２３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．１１ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０℃で小分けにして添加した。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１／２）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－｛３－ブロモ－５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（エチル）アミノ］－４－シアノピラゾール－１－イル｝－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２．３０ｇ、５０％）を黄色油状物として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２２Ｈ３４ＢｒＮ５Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５２８．１７、５３０．１７、実測値５２８．２０、５３０．２０。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（エチル）アミノ）－４－シアノ－３－（（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＤＭＦ（２０．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－｛３－ブロモ－５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（エチル）アミノ］－４－シアノピラゾール－１－イル｝－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２．０７ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）、１－シクロプロピル－６－フルオロ－５－［２－（トリメチルシリル）エチニル］－１，３－ベンゾジアゾール（１．２８ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．１５ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．２７ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．６２ｇ、１１．７５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＢＡＩ（２．１７ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素で３回脱気し、９０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中の４％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（エチル）アミノ）－４－シアノ－３－（（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１．７０ｇ、６７％）を暗黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ３４Ｈ４２ＦＮ７Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値６４８．３２、実測値６４８．７０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０２（ｓ，１Ｈ），７．６７－７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５５－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４６－７．４１（ｍ，１Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｓ，１Ｈ），３．７０－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，４Ｈ），２．９５（ｓ，１Ｈ），２．８８（ｓ，１Ｈ），２．７１（ｓ，１Ｈ），２．６２（ｓ，１Ｈ），２．３２（ｓ，１Ｈ），２．２１（ｓ，１Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２１Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ），１．１４－１．０１（ｍ，２Ｈ）．
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（エチル）アミノ）－４－カルバモイル－３－（（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＤＭＳＯ（２．６０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１２．７０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（エチル）アミノ）－４－シアノ－３－（（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１．５３ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ（０．１１ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ２（３０％）（０．３２ｇ、９．４４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を２５℃まで温め、室温でさらに０．５時間撹拌した。得られた混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＥＡ中の６５％ＥｔＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（エチル）アミノ）－４－カルバモイル－３－（（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．９６ｇ、６１％）を暗黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ３４Ｈ４４ＦＮ７Ｏ６［Ｍ＋Ｈ－１００］＋についての計算値５６６．３３、実測値５６６．３５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｓ，１Ｈ），４．０４－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｓ，１Ｈ），２．８５（ｓ，１Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，１Ｈ），２．３０（ｓ，１Ｈ），２．２２（ｓ，１Ｈ），１．５９－１．４１（ｍ，１３Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，８Ｈ），１．１５－１．０３（ｍ，２Ｈ），０．９２－０．８１（ｍ，２Ｈ）．
ステップ５：３－（（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（エチルアミノ）－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド塩酸塩
ＥＡ中で４Ｍ ＨＣｌ（ｇ）（４．１７ｍＬ、１６．６８ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（エチル）アミノ）－４－カルバモイル－３－（（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．５０ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（５．００ｍＬ）の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＰＥ（１／５、５００ｍＬ）での研和によって精製して、３－（（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（エチルアミノ）－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド塩酸塩（０．６１ｇ、粗製）を淡黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２４Ｈ２８ＦＮ７Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４６６．２３、実測値４６６．３５。
ステップ６：１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（エチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
３－（（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（エチルアミノ）－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド塩酸塩（０．２０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および２．５Ｍ Ｋ２ＣＯ３（０．７１ｍＬ、５．１３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＨＦ（０．４０ｍＬ）中の塩化アクリロイル（３８．８８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。得られた混合物をＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（エチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（７４．５０ｍｇ、３３％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２７Ｈ３０ＦＮ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５２０．２４、実測値５２０．２０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１０－７．８４（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．８５－６．０７（ｍ，３Ｈ），５．７６－５．６６（ｍ，１Ｈ），５．８７－４．９０（ｍ，２Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｍ，３Ｈ），３．５２－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，４Ｈ），３．３５－３．２１（ｍ，２Ｈ），２．７０－２．３０（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２１－１．０２（ｍ，４Ｈ）．
実施例２０６：５－アミノ－３－［２－（１－シクロプロピル－６－フルオロ－２－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000319
５－アミノ－３－［２－（１－シクロプロピル－６－フルオロ－２－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド．ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２６Ｈ２８ＦＮ７［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５０６．５５、実測値５０６．４０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣＬ３）δ ７．９０－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．４０－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１０－７．０７（ｓ，１Ｈ），６．６１－６．３５（ｍ，２Ｈ），５．８０－５．７４（ｍ，１Ｈ），５．５０（ｍ，３Ｈ），５．１０－４．８８（ｍ，１Ｈ），４．６５－４．４２（ｍ，１Ｈ），４．１０－３．９３（ｍ，２Ｈ），３．９０－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．３５（ｍ，３Ｈ），３．３２－３．３０（ｓ，１Ｈ），３．０２－２．７５（ｍ，３Ｈ），２．６８－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．４０－２．３９（ｍ，１Ｈ），１．４２－１．２３（ｍ，２Ｈ），１．２０－１．１３（ｓ，２Ｈ）．
実施例２０７：５－アミノ－３－［２－（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（ヒドロキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000320
オフホワイトの固体としての５－アミノ－３－［２－（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（ヒドロキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド（７９．６０ｍｇ、４５％）。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２４Ｈ２４ＦＮ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４７８．２０、実測値４７８．３５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３６（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．０５－６．３７（ｍ，４Ｈ），６．１８－６．１４（ｍ，１Ｈ），５．６９－５．６７（ｍ，１Ｈ），５．１３－５．１１（ｍ，１Ｈ），５．０６－４．８８（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０５－３．８４（ｍ，２Ｈ），３．７５－３．５０（ｍ，３Ｈ），２．３９（ｓ，２Ｈ），１．１２－１．０９（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例２０８：５－アミノ－３－［２－（６－クロロ－１－シクロプロピル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［１－（プロパ－２－エノイル）アゼチジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000321
オフホワイトの固体としての５－アミノ－３－［２－（６－クロロ－１－シクロプロピル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［１－（プロパ－２－エノイル）アゼチジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド（６４．２０ｍｇ、５５％）。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２２Ｈ２０ＣｌＮ７Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４５０．１４、実測値４５０．３０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４０（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，２Ｈ），６．４３－６．３９（ｍ，１Ｈ），６．１６－６．１０（ｍ，１Ｈ），５．７２－５．６８（ｍ，１Ｈ），５．３２－５．２１（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２３－４．１２（ｍ，１Ｈ），３．６８－３．５４（ｍ，１Ｈ），１．１３－０．９９（ｍ，４Ｈ）．
実施例２０９：５－アミノ－３－［２－（６－クロロ－１－エチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［１－（プロパ－２－エノイル）アゼチジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000322
５－アミノ－３－［２－（６－クロロ－１－エチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［１－（プロパ－２－エノイル）アゼチジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド．ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２１Ｈ２０ＣｌＮ７Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４３８．１４、実測値４３８．０５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４３（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，２Ｈ），６．４２－６．３３（ｍ，１Ｈ），６．２２－６．１６（ｍ，１Ｈ），５．６５－５．７２（ｍ，１Ｈ），５．２８（ｑ，Ｊ＝７．６，６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５３－４．４６（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２１０：５－アミノ－３－［２－（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［１－（プロパ－２－エノイル）アゼチジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000323
５－アミノ－３－［２－（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［１－（プロパ－２－エノイル）アゼチジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド．ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２２Ｈ１９Ｆ２Ｎ７Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４５２．１６、実測値４５２．３５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４２（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｓ，３Ｈ），６．４３－６．３８（ｍ，１Ｈ），６．１６－６．１２（ｍ，１Ｈ），５．７４－５．７１（ｍ，１Ｈ），５．３２－５．２５（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｍ，１Ｈ），４．５６－４．５２（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２７－４．２１（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．５２（ｍ，１Ｈ），１．１９－１．０２（ｍ，４Ｈ）．
実施例２１１：５－アミノ－３－［２－（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－［（ジフルオロメトキシ）メチル］－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000324
５－アミノ－３－［２－（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－［（ジフルオロメトキシ）メチル］－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド．ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２５Ｈ２４Ｆ３Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５２８．１９、実測値５２８．４０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０８（ｓ，２Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．６０－５．９８（ｍ，３Ｈ），５．７６（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｄ，Ｊ＝５８．１Ｈｚ，３Ｈ），４．９６（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５３－４．３６（ｍ，１Ｈ），４．０９－４．０６（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｓ，１Ｈ），２．８４－２．７２（ｍ，１Ｈ），２．４９－２．３１（ｍ，Ｊ＝１３．０，７．１Ｈｚ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．０９（ｓ，２Ｈ）．
実施例２１２：５－アミノ－３－［２－（１－シクロプロピル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－［（ジフルオロメトキシ）メチル］－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000325
５－アミノ－３－［２－（１－シクロプロピル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－［（ジフルオロメトキシ）メチル］－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド．ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２５Ｈ２５Ｆ２Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５１０．２０、実測値５１０．３５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１１（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．６３－７．５１（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．５４－６．４０（ｍ，２Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），５．７５（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｄ，Ｊ＝５１．１Ｈｚ，３Ｈ），５．０２－４．９３（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５１－４．３６（ｍ，１Ｈ），４．１４－３．８４（ｍ，３Ｈ），３．５２－３．３４（ｍ，１Ｈ），２．８４－２．７２（ｍ，１Ｈ），２．５１－２．３１（ｍ，１Ｈ），１．２９－１．１７（ｍ，２Ｈ），１．２０－１．０７（ｍ，２Ｈ）．
実施例２１３：３－［２－（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－５－（メチルアミノ）－１－｛［１－（プロパ－２－エノイル）アゼチジン－３－イル］メチル｝ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000326
３－［２－（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－５－（メチルアミノ）－１－｛［１－（プロパ－２－エノイル）アゼチジン－３－イル］メチル｝ピラゾール－４－カルボキサミド．ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２４Ｈ２４ＦＮ７Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４６２．２０、実測値４６２．３０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０１－７．９６（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．３９－６．３４（ｍ，１Ｈ），６．２４－６．１６（ｍ，１Ｈ），５．７１－５．６８（ｍ，１Ｈ），５．３６（ｓ，１Ｈ），４．４０－４．３４（ｍ，３Ｈ），４．２８－４．２３（ｍ，１Ｈ），４．１９－４．１５（ｍ，１Ｈ），３．９３－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．４２－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．３３－３．２９（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），１．２５－１．１８（ｍ，２Ｈ），１．１１－１．０７（ｍ，２Ｈ）．
実施例２１４：５－アミノ－３－［２－（６－クロロ－１－シクロプロピル－２－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000327
５－アミノ－３－［２－（６－クロロ－１－シクロプロピル－２－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド．ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２６Ｈ２８ＣｌＮ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５２２．１９、実測値５２２．１５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），６．５８－６．３５（ｍ，２Ｈ），５．７６－５．６２（ｍ，３Ｈ），５．５５（ｓ，１Ｈ），５．１７－４．８８（ｍ，１Ｈ），４．６２－４．３７（ｍ，１Ｈ），４．１１－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．８９－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．４７－３．３９（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ），３．２２－３．１４（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｓ，４Ｈ），２．３７－２．２８（ｍ，１Ｈ），１．２９－１．２０（ｍ，２Ｈ），１．１１－１．０３（ｍ，２Ｈ）．
実施例２１５：５－アミノ－３－［２－（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－［（ジフルオロメトキシ）メチル］－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000328
５－アミノ－３－［２－（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－［（ジフルオロメトキシ）メチル］－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド．ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２５Ｈ２３Ｆ４Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５４６．１８、実測値５４６．１５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９７－７．８０（ｓ，１Ｈ），７．１９－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１０－６．９０（ｍ，１Ｈ），６．４４－６．４０（ｍ，２Ｈ），６．３０－６．１０（ｍ，１Ｈ），５．８３－５．７０（ｍ，１Ｈ），５．６０－５．４９（ｍ，３Ｈ），４．９５－４．９０（ｍ，１Ｈ），４．７０－４．６８（ｍ，１Ｈ），４．４２－４．４０（ｍ，１Ｈ），４．１７－３．９３（ｍ，３Ｈ），３．３９－３．３０（ｍ，１Ｈ），２．８５－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．３５（ｍ，１Ｈ），１．２５－１．２０（ｍ，２Ｈ），１．１０－１．０５（ｍ，２Ｈ）．
実施例２１６：３－［２－（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－５－（シクロプロピルアミノ）－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000329
３－［２－（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－５－（シクロプロピルアミノ）－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド．ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２９Ｈ３０ＦＮ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５３２．２４、実測値５３２．４５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．５６－６．３９（ｍ，２Ｈ），６．１５－５．８４（ｍ，１Ｈ），５．７６－５．６９（ｍ，１Ｈ），５．３４（ｓ，１Ｈ），４．５９－４．５７（ｍ，１Ｈ），４．１３－３．９９（ｍ，２Ｈ），３．９１－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，４Ｈ），３．０１－２．７４（ｍ，２Ｈ），２．３５－２．３２（ｍ，１Ｈ），１．２４－１．１６（ｍ，２Ｈ），１．０９－１．０５（ｍ，２Ｈ），０．９４－０．８３（ｍ，２Ｈ），０．８１－０．７３（ｍ，２Ｈ）．
実施例２１７：３－［２－（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000330
３－［２－（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド．ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２７Ｈ３０ＦＮ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５２０．２４、実測値５２０．２０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３６（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），６．７２－６．５９（ｍ，３Ｈ），６．１８－６．１３（ｍ，１Ｈ），５．７１－５．６８（ｍ，１Ｈ），５．４１－５．３５（ｍ，１Ｈ），４．９６（ｓ，１Ｈ），４．４０－４．３１（ｍ，１Ｈ），４．１９－４．１５（ｍ，３Ｈ），４．０９－３．４９（ｍ，３Ｈ），２．４８－２．３５（ｍ，２Ｈ），１．１７－１．０３（ｍ，１０Ｈ）．
実施例２１８：３－［２－（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000331
３－［２－（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド．ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２６Ｈ２８ＦＮ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５０６．２２、実測値５０６．４５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３６（ｓ，１Ｈ），７．９５－７．９１（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．７４－６．６４（ｍ，１Ｈ），６．６７－６．５４（ｍ，１Ｈ），６．２２－６．１０（ｍ，１Ｈ），５．６８－５．６０（ｍ，１Ｈ），５．３３－５．３０（ｍ，１Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０３－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．９２－３．７３（ｍ，２Ｈ），３．５２－３．５０（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，３Ｈ），２．４７－２．２０（ｍ，２Ｈ），１．１７－１．０１（ｍ，７Ｈ）．
実施例２１９：３－［２－（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－［（１Ｓ）－１－ヒドロキシエチル］－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000332
３－［２－（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－［（１Ｓ）－１－ヒドロキシエチル］－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド．ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２６Ｈ２８ＦＮ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５０６．２２、実測値５０６．４０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３６（ｓ，１Ｈ），７．９５－７．９０（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），６．８８－６．５０（ｍ，３Ｈ），６．１４－６．１０（ｍ，１Ｈ），５．６６－５．６２（ｍ，１Ｈ），５．３３－５．１８（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝１９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５０－４．１７（ｍ，１Ｈ），３．９９－３．９６（ｍ，２Ｈ），３．７０－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．５２－３．５０（ｍ，１Ｈ），２．９８－２．９２（ｍ，３Ｈ），２．４４－２．２４（ｍ，２Ｈ），１．１５－０．９８（ｍ，７Ｈ）．
実施例２２０：１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（６－クロロ－１－シクロプロピル－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000333
１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（６－クロロ－１－シクロプロピル－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド．ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２７Ｈ３０ＣｌＮ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５３６．２１、実測値５３６．３５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），６．９４－６．７８（ｍ，１Ｈ），６．７７－６．５３（ｍ，２Ｈ），６．２０－６．０８（ｍ，１Ｈ），５．７３－５．６５（ｍ，１Ｈ），５．４４－５．２８（ｍ，１Ｈ），５．０６－５．００（ｍ，１Ｈ），４．３６－３．６６（ｍ，３Ｈ），３．３３（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｍ，３Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．５４－２．１８（ｍ，２Ｈ），１．２８－１．１６（ｍ，２Ｈ），１．０９－１．０４（ｍ，５Ｈ）．
実施例２２１：１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（６－クロロ－１－シクロプロピル－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000334
ラセミ生成物（０．３０ｇ）を、以下の条件を用いるＰｒｅｐ－ＳＦＣによって精製した：カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＣ、２×２５ｃｍ、５μｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝１：１（０．５％ ２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：１２分で５０％Ｂから５０％Ｂ；波長：２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ２：１０．０４分；試料溶媒：ＥｔＯＨ：ＤＣＭ＝１：１；注入体積：０．３ｍＬ；ＲＴ２：１０．０４分。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（６－クロロ－１－シクロプロピル－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（０．１２ｇ、３５％）を白色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２７Ｈ３０ＣｌＮ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５３６．２１、実測値５３６．４５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），６．９９－６．５０（ｍ，３Ｈ），６．２０－６．１３（ｍ，１Ｈ），５．７０－５．６２（ｍ，１Ｈ），５．３１－５．１９（ｍ，１Ｈ），５．０３－４．９５（ｍ，１Ｈ），４．５０－４．２０（ｍ，１Ｈ），４．０６－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．７５－３．６６（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．３４（ｍ，１Ｈ），３．０２－２．９５（ｍ，３Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．３７－２．３０（ｍ，２Ｈ），１．２５－１．１８（ｍ，２Ｈ），１．１１－０．９９（ｍ，５Ｈ）．
実施例２２２：３－［２－（６－クロロ－１－シクロプロピル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000335
３－［２－（６－クロロ－１－シクロプロピル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド．ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２６Ｈ２８ＣｌＮ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５２２．１９、実測値５２２．１５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３９（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．７２－６．５７（ｍ，２Ｈ），６．２１－６．１３（ｍ，１Ｈ），５．７１－５．６６（ｍ，１Ｈ），５．３９－５．３２（ｍ，１Ｈ），５．０９－４．８９（ｍ，１Ｈ），４．２７－４．１６（ｍ，１Ｈ），３．９２－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．５７－３．５２（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，３Ｈ），２．３９－２．０９（ｍ，３Ｈ），１．１５－１．０４（ｍ，７Ｈ）．
実施例２２３：３－［２－（６－クロロ－１－シクロプロピル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－［（１Ｓ）－１－ヒドロキシエチル］－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000336
３－［２－（６－クロロ－１－シクロプロピル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－［（１Ｓ）－１－ヒドロキシエチル］－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド．ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２６Ｈ２８ＣｌＮ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５２２．１９、実測値５２２．２０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４１（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），６．８７－６．５７（ｍ，３Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），５．７１－５．６４（ｍ，１Ｈ），５．２８（ｓ，１Ｈ），５．０４－４．９７（ｍ，１Ｈ），４．４３－４．３０（ｍ，１Ｈ），４．０５－３．９７（ｍ，２Ｈ），３．７４－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｓ，１Ｈ），２．９７－２．９５（ｍ，３Ｈ），２．５１（ｓ，１Ｈ），２．３５（ｓ，１Ｈ），１．１３－１．０１（ｍ，７Ｈ）．
実施例２２４：３－［２－（１－シクロプロピル－６－フルオロ－２－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000337
３－［２－（１－シクロプロピル－６－フルオロ－２－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド．ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２７Ｈ３０ＦＮ７Ｏ３．［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５２０．２４、実測値５２０．２５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．７９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），６．７８－６．５４（ｍ，３Ｈ），６．２３－６．１１（ｍ，１Ｈ），５．７３－５．６１（ｍ，１Ｈ），５．４１－５．２９（ｍ，１Ｈ），５．０６－４．８９（ｍ，１Ｈ），４．３３－３．７０（ｍ，４Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），１．２５－１．１１（ｍ，２Ｈ），１．１１－１．０２（ｍ，５Ｈ）．
実施例２２５：３－［２－（１－シクロプロピル－６－フルオロ－２－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－［（１Ｓ）－１－ヒドロキシエチル］－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000338
３－［２－（１－シクロプロピル－６－フルオロ－２－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－［（１Ｓ）－１－ヒドロキシエチル］－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド．ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２７Ｈ３０ＦＮ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５２０．２４、実測値５２０．６０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．７８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８３－６．５４（ｍ，３Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７２－５．６１（ｍ，１Ｈ），５．３１－５．２０（ｍ，１Ｈ），５．０１－４．９４（ｍ，１Ｈ），４．４８－４．２４（ｍ，１Ｈ），４．０６－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．７９－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．０１－２．８９（ｍ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｓ，１Ｈ），２．４０－２．２９（ｍ，１Ｈ），１．２５－１．１２（ｍ，２Ｈ），１．１２－１．０５（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｓ，３Ｈ）．
実施例２２６：３－［２－（６－クロロ－１－シクロプロピル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－１－（４－ヒドロキシ－４－メチルペント－２－イノイル）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000339
３－［２－（６－クロロ－１－シクロプロピル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－１－（４－ヒドロキシ－４－メチルペント－２－イノイル）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド．ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２９Ｈ３２ＣｌＮ７Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５７８．２２、実測値５７８．３０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．１７－８．０６（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），５．５６－５．２９（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝１０．６，８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝１７．８，７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９４－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７９－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．４７－３．３６（ｍ，３Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，３Ｈ），２．８６－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｓ，２Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，６Ｈ），１．３０－１．２１（ｍ，２Ｈ），１．１５－１．０７（ｍ，２Ｈ）．
実施例２２７：３－［２－（１－シクロプロピル－６－フルオロ－２－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－１－（４－ヒドロキシ－４－メチルペント－２－イノイル）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000340
３－［２－（１－シクロプロピル－６－フルオロ－２－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－１－（４－ヒドロキシ－４－メチルペント－２－イノイル）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド．ＭＳ ＥＳＩ Ｃ３０Ｈ３４ＦＮ７Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５７６．２７、実測値５７６．３０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．８２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５０－５．３０（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２１－４．１２（ｍ，１Ｈ），４．１２－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．９２－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．７３－３．５９（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，３Ｈ），３．２９（ｓ，１Ｈ），３．０９－２．９６（ｍ，３Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，３Ｈ），２．４３－２．２８（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，６Ｈ），１．３５－１．２５（ｍ，２Ｈ），１．１０（ｓ，２Ｈ）．
実施例２２８：３－［２－（６－クロロ－１－シクロプロピル－２－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－１－（４－ヒドロキシ－４－メチルペント－２－イノイル）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000341
３－［２－（６－クロロ－１－シクロプロピル－２－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－１－（４－ヒドロキシ－４－メチルペント－２－イノイル）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド．ＭＳ ＥＳＩ Ｃ３０Ｈ３４ＣｌＮ７Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５９２．２４、実測値５９２．３０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９３（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），５．４８－５．３５（ｍ，２Ｈ），４．５２－４．４３（ｍ，１Ｈ），４．１８－４．１３（ｍ，２Ｈ），３．７７－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．５４（ｍ，１Ｈ），３．４２－３．３８（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｓ，２Ｈ），３．０６－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｓ，４Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．４０－２．３０（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．５８（ｍ，６Ｈ），１．３１－１．２９（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｓ，２Ｈ）．
実施例２３０：１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－シクロブチル－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000342
１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－シクロブチル－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド．ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２７Ｈ３０ＦＮ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５２０．２４、実測値５２０．２５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１３（ｄ，Ｊ＝２５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．６１－６．３２（ｍ，２Ｈ），５．７５－５．６８（ｍ，１Ｈ），５．６１（ｓ，１Ｈ），５．５７－５．２２（ｍ，１Ｈ），４．８５－６．７８（ｍ，１Ｈ），４．６４－４．３７（ｍ，１Ｈ），４．１５－４．０９（ｍ，１Ｈ），４．０６－４．００（ｍ，１Ｈ），３．９４－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，３Ｈ），２．７９－２．６２（ｍ，３Ｈ），２．５８－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．３８－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．０９－２．０１（ｍ，２Ｈ）．
実施例２３１：１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－シクロブチル－６－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000343
１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－シクロブチル－６－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド．ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２８Ｈ３２ＦＮ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５３４．２６、実測値５３４．４０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），５．７８－５．６７（ｍ，１Ｈ），５．５９－５．４６（ｍ，１Ｈ），５．３３（ｄ，Ｊ＝２６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８９－４．８２（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１５－４．１０（ｍ，１Ｈ），４．０６－４．００（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５７－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，３Ｈ），３．１３－２．９８（ｍ，３Ｈ），２．９２－２．７０（ｍ，３Ｈ），２．６５（ｓ，５Ｈ），２．４４－２．２５（ｍ，１Ｈ），２．０９－２．０１（ｍ，２Ｈ）．
実施例２３２：３－［２－（６－クロロ－１－シクロブチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000344
３－［２－（６－クロロ－１－シクロブチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド．ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２７Ｈ３０ＣｌＮ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５３６．２１、実測値５３６．１５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１０（ｓ，２Ｈ），７．７２－７．６７（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．５７－６．３９（ｍ，２Ｈ），５．７３－５．７０（ｍ，１Ｈ），５．５６－５．４８（ｍ，１Ｈ），５．３６－５．２８（ｍ，１Ｈ），４．８５－４．７７（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），４．１５－３．９６（ｍ，２Ｈ），３．９３－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．５２－３．３８（ｍ，４Ｈ），３．０７－２．９７（ｍ，３Ｈ），２．７７－２．６６（ｍ，３Ｈ），２．６１－２．５１（ｍ，２Ｈ），２．４１－２．２９（ｍ，１Ｈ），２．１１－２．０２（ｍ，２Ｈ）．
実施例２３３：１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（６－クロロ－１－シクロブチル－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000345
１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（６－クロロ－１－シクロブチル－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド．ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２８Ｈ３２ＣｌＮ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５５０．２３、実測値５５０．３０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．９３－７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８６－７．７０（ｍ，１Ｈ），６．７１－６．７０（ｍ，１Ｈ），６．３２－６．２０（ｍ，１Ｈ），５．７８－５．７０（ｍ，１Ｈ），５．４４－５．３０（ｍ，１Ｈ），５．０７－５．０１（ｍ，１Ｈ），４．６９－４．５２（ｍ，１Ｈ），４．１６－４．０４（ｍ，２Ｈ），３．９５－３．７８（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．４１－３．４０（ｍ．３Ｈ），３．０４－３．０１（ｍ，３Ｈ），２．８４－２．８０（ｍ，２Ｈ），２．７５－２．５７（ｍ，６Ｈ），２．４６－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．１５－１．９８（ｍ，２Ｈ）．
実施例２３４：３－｛２－［６－フルオロ－１－（オキセタン－３－イル）－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］エチニル｝－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000346
３－｛２－［６－フルオロ－１－（オキセタン－３－イル）－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］エチニル｝－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド．ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２６Ｈ２８ＦＮ７Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５２２．２２、実測値５２２．２５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．５５－６．３５（ｍ，２Ｈ），５．７４－５．７０（ｍ，１Ｈ），５．５４－５．５０（ｍ，２Ｈ），５．４８－５．２６（ｍ，３Ｈ），５．１０－５．０７（ｍ，２Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），４．１４－４．１０（ｍ，１Ｈ），４．０９－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９３－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．５３－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝４．４０Ｈｚ，３Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝１４．４０Ｈｚ，３Ｈ），２．７０－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．４２－２．２５（ｍ，１Ｈ）．
実施例２３５：３－｛２－［６－フルオロ－２－メチル－１－（オキセタン－３－イル）－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］エチニル｝－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000347
３－｛２－［６－フルオロ－２－メチル－１－（オキセタン－３－イル）－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］エチニル｝－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド．ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２７Ｈ３０ＦＮ７Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５３６．２３、実測値５３６．６５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９３－７．８８（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．５８－６．３３（ｍ，２Ｈ），５．７５－５．７０（ｍ，１Ｈ），５．５４－５．５０（ｍ，２Ｈ），５．３１－５．２７（ｍ，３Ｈ），５．１９－５．１１（ｍ，２Ｈ），４．６０－４．３７（ｍ，１Ｈ），４．１５－４．１０（ｍ，１Ｈ），４．０６－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９４－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．５３－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．３８（ｍ，３Ｈ），３．０８－２．９５（ｍ，３Ｈ），２．７８－２．５７（ｍ，４Ｈ），２．４３－２．２６（ｍ，１Ｈ）．
実施例２３６：３－［２－（６－フルオロ－３－メチルキノリン－７－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000348
３－［２－（６－フルオロ－３－メチルキノリン－７－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド．ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２６Ｈ２７ＦＮ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４９１．２１、実測値４９１．３０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．７８（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１６－６．９８（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．５６－６．３６（ｍ，２Ｈ），５．７１－５．６８（ｍ，１Ｈ），５．５８－５．４５（ｍ，１Ｈ），５．４１（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０９－３．９６（ｍ，１Ｈ），４．００－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．５８－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），３．０８－３．００（ｍ，３Ｈ），２．７７－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．４４－２．２７（ｍ，１Ｈ）．
実施例２３７：１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（６－フルオロ－１－イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000349
１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（６－フルオロ－１－イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド．ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２６Ｈ３０ＦＮ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５０８．６０、実測値５０８．４０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０９（ｄ，Ｊ＝４２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝４０．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝４６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５４－６．３９（ｍ，２Ｈ），５．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，３．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５３－５．２４（ｍ，２Ｈ），４．６０（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１８－４．０９（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝９．７，２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５３－３．３７（ｍ，４Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，３Ｈ），２．７８－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．３４（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例２３８：３－｛２－［６－フルオロ－１－（１－メチルシクロプロピル）－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］エチニル｝－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000350
３－｛２－［６－フルオロ－１－（１－メチルシクロプロピル）－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］エチニル｝－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド．ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２７Ｈ３０ＦＮ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５２０．２４、実測値５２０．３５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４３－８．４１（ｓ，１Ｈ），７．９６－７．９５（ｍ，１Ｈ），７．７４－７．５９（ｍ，１Ｈ），７．５２－７．５０（ｍ，１Ｈ），６．８７－６．５３（ｍ，３Ｈ），６．１７－６．１６（ｍ，１Ｈ），５．６９－５．６７（ｍ，１Ｈ），５．２８－５．２０（ｍ，１Ｈ），４．５９－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．０６－３．７４（ｍ，２Ｈ），３．６８－３．４３（ｍ，２Ｈ），３．３１－３．３０（ｍ，３Ｈ），２．９６－２．９４（ｍ，３Ｈ），２．６３－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．２８（ｍ，１Ｈ），１．５５－１．５２（ｓ，３Ｈ），１．１９－１．１７（ｍ，２Ｈ），１．１１－１．００（ｍ，２Ｈ）．
実施例２３９：１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－（１－シアノシクロプロピル）－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000351
１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－（１－シアノシクロプロピル）－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド．ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２７Ｈ２７ＦＮ８Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５３１．２２、実測値５３１．３０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．０２（ｓ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝４５．９，６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５７－６．３５（ｍ，２Ｈ），５．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６０－５．１４（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝５４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１２－３．９９（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５２－３．３１（ｍ，４Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，５．９Ｈｚ，３Ｈ），２．７６－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．４０－２．２８（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．７２（ｍ，２Ｈ）．
実施例２４０：５－アミノ－３－［２－（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000352
５－アミノ－３－［２－（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド．ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２５Ｈ２６ＦＮ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４９２．２１、実測値４９２．３５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３８（ｓ，１Ｈ），８．００－７．９３（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝９．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），６．７７－６．４９（ｍ，４Ｈ），６．１８－６．１０（ｍ，１Ｈ），５．６９－５．８４（ｍ，１Ｈ），５．１４－４．６６（ｍ，２Ｈ），４．３２－４．１１（ｍ，１Ｈ），３．９７－３．７７（ｍ，２Ｈ），３．６７－３．６２（ｍ，１Ｈ），３．５３－３．４９（ｍ，１Ｈ），２．４１－２．３６（ｍ，１Ｈ），２．２９－２．２２（ｍ，１Ｈ），１．１０－１．０３（ｍ，７Ｈ）．
実施例２４１：５－アミノ－３－［２－（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－［（１Ｓ）－１－ヒドロキシエチル］－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000353
ラセミ生成物１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（１－ヒドロキシエチル）ピロリジン－３－イル）－５－アミノ－３－（（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（０．１０ｇ）を、以下の条件を用いるＰｒｅｐ－ＣＨＩＲＡＬ－ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＣ、２×２５ｃｍ、５μｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．５％ ２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ＝１：１－ＨＰＬＣ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：２５分で５０％Ｂから５０％Ｂ；波長：２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ２：２２．７２分；試料溶媒：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１；注入体積：０．４ｍＬ；所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、５－アミノ－３－［２－（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－［（１Ｓ）－１－ヒドロキシエチル］－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド（４７．６０ｍｇ、１８％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２５Ｈ２６ＦＮ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４９２．２１、実測値４９２．３０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３６（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１０．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），６．８５－６．５１（ｍ，４Ｈ），６．２０－６．０６（ｍ，１Ｈ），５．７２－５．５９（ｍ，１Ｈ），５．１４－４．８７（ｍ，２Ｈ），４．４６－４．１８（ｍ，１Ｈ），４．１１－３．７７（ｍ，２Ｈ），３．７２－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．４８（ｍ，１Ｈ），２．４８－２．３８（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，１Ｈ），１．１５－０．９９（ｍ，７Ｈ）．
実施例２４２：５－アミノ－３－［２－（６－クロロ－１－シクロプロピル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000354
５－アミノ－３－［２－（６－クロロ－１－シクロプロピル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド．ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２５Ｈ２６ＣｌＮ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５０８．１８、実測値５０８．４０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４０（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），６．７１－６．５１（ｍ，１Ｈ），６．１９－６．１１（ｍ，１Ｈ），５．７２－５．５７（ｍ，１Ｈ），５．０３（ｓ，１Ｈ），４．２７－４．１４（ｍ，１Ｈ），３．９０－３．６４（ｍ，３Ｈ），３．５４－３．５０（ｍ，１Ｈ），２．４１－２．２６（ｍ，２Ｈ），１．１３－１．０３（ｍ，７Ｈ）．
実施例２４３：５－アミノ－３－［２－（６－クロロ－１－シクロプロピル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－［（１Ｓ）－１－ヒドロキシエチル］－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000355
５－アミノ－３－［２－（６－クロロ－１－シクロプロピル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－［（１Ｓ）－１－ヒドロキシエチル］－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド．ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２５Ｈ２６ＣｌＮ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５０８．１８、実測値５０８．４０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４０（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），６．８０－６．５１（ｍ，１Ｈ），６．１６－６．１０（ｍ，１Ｈ），５．７１－５．６３（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｓ，１Ｈ），４．０５－３．８４（ｍ，２Ｈ），３．５５－３．５０（ｍ，１Ｈ），２．６７－２．４７（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．２５（ｍ，２Ｈ），１．１４－１．０８（ｍ，４Ｈ），１．０６－１．０１（ｍ，３Ｈ）．
実施例２４４：１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）ピロリジン－３－イル）－５－アミノ－３－（（６－クロロ－１－シクロプロピル－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000356
１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）ピロリジン－３－イル）－５－アミノ－３－（（６－クロロ－１－シクロプロピル－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド．ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２６Ｈ２８ＣｌＮ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５２２．１９、実測値５２２．２５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．９１（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．５６－６．２７（ｍ，２Ｈ），５．９４－５．４９（ｍ，３Ｈ），５．１１（ｓ，１Ｈ），４．５２－３．８６（ｍ，４Ｈ），３．３６－３．０６（ｍ，１Ｈ），２．６９－２．６５（ｍ，３Ｈ），２．５６（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３８（ｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），１．３１－１．１８（ｍ，６Ｈ），１．０７（ｓ，２Ｈ）．
実施例２４５：１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）ピロリジン－３－イル）－５－アミノ－３－（（６－クロロ－１－シクロプロピル－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000357
１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）ピロリジン－３－イル）－５－アミノ－３－（（６－クロロ－１－シクロプロピル－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド．ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２６Ｈ２８ＣｌＮ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５２２．１９、実測値５２２．２０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），６．８７－６．４８（ｍ，４Ｈ），６．１７－６．１０（ｍ，１Ｈ），５．６９－５．６２（ｍ，１Ｈ），５．１８－４．８６（ｍ，２Ｈ），４．５２－４．１７（ｍ，１Ｈ），４．０６－３．９８（ｍ，１Ｈ），３．９１－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．６２（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．１，３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．４８－２．２７（ｍ，２Ｈ），１．２６－１．１５（ｍ，２Ｈ），１．１４－０．９６（ｍ，５Ｈ）．
実施例２４６：５－アミノ－３－［２－（１－シクロプロピル－６－フルオロ－２－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000358
５－アミノ－３－［２－（１－シクロプロピル－６－フルオロ－２－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド．ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２６Ｈ２８ＦＮ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５０６．２２、実測値５０６．３５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８３（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．５０－６．３８（ｍ，２Ｈ），５．７５－５．７２（ｍ，３Ｈ），５．６８（ｓ，１Ｈ），５．５３（ｓ，１Ｈ），４．４７－４．３８（ｍ，２Ｈ），４．１５－４．０４（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，１Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．６３－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｓ，１Ｈ），２．３０－２．２６（ｍ，２Ｈ），２．２４－２．２１（ｍ，３Ｈ），１．０８（ｓ，２Ｈ）．
実施例２４７：５－アミノ－３－［２－（１－シクロプロピル－６－フルオロ－２－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－［（１Ｓ）－１－ヒドロキシエチル］－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000359
５－アミノ－３－［２－（１－シクロプロピル－６－フルオロ－２－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－［（１Ｓ）－１－ヒドロキシエチル］－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド．ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２６Ｈ２８ＦＮ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５０６．２２、実測値５０６．３５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８２（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．４５－６．４０（ｍ，２Ｈ），５．７９－５．７３（ｍ，１Ｈ），５．７３（ｓ，２Ｈ），５．６８（ｓ，１Ｈ），５．５０（ｓ，１Ｈ），４．８６－４．６８（ｍ，１Ｈ），４．５２－４．４５（ｍ，１Ｈ），４．１５－４．１２（ｍ，１Ｈ），４．０５－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．９１－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．２８－３．２１（ｍ，１Ｈ），２．７６－２．６９（ｍ，４Ｈ），２．３１－２．１５（ｍ，１Ｈ），１．３２－１．２１（ｍ，４Ｈ），１．０９－１．０５（ｍ，２Ｈ）．
実施例２４８：３－｛２－［６－クロロ－１－（オキセタン－３－イル）－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］エチニル｝－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000360
３－｛２－［６－クロロ－１－（オキセタン－３－イル）－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］エチニル｝－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド．ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２６Ｈ２８ＣｌＮ７Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５３８．１９、実測値５３８．２５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．１２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．１５（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．５５－６．３５（ｍ，２Ｈ），５．７６－５．６７（ｍ，１Ｈ），５．５１－５．４８（ｍ，２Ｈ），５．４５（ｓ，１Ｈ），５．２７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），５．０８－５．０１（ｍ，２Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０６－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．９０－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，３Ｈ），２．７８－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．３１（ｍ，１Ｈ）．
実施例２４９：３－｛２－［６－クロロ－２－メチル－１－（オキセタン－３－イル）－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］エチニル｝－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000361
３－｛２－［６－クロロ－２－メチル－１－（オキセタン－３－イル）－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］エチニル｝－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド．ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２７Ｈ３０ＣｌＮ７Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５５２．２０、実測値５５２．２５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．１３（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５５－６．３５（ｍ，２Ｈ），５．７１－５．６５（ｍ，１Ｈ），５．５８－５．４４（ｍ，２Ｈ），５．２６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），５．１７－５．１０（ｍ，２Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１０－４．０５（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９０－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３Ｈ），３．０３－２．９４（ｍ，３Ｈ），２．７８－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．３４－２．２８（ｍ，１Ｈ）．
実施例２５０：３－［２－（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－５－［（２－ヒドロキシエチル）アミノ］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000362
３－［２－（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－５－［（２－ヒドロキシエチル）アミノ］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド．ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２７Ｈ３０ＦＮ７Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５３６．２４、実測値５３６．５０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０２－７．９４（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝９．２０Ｈｚ，２Ｈ），６．５３－６．３７（ｍ，２Ｈ），５．８８－５．２１（ｍ，４Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝９．２０Ｈｚ，１Ｈ），４．０７－３．８１（ｍ，３Ｈ），３．７１－３．４１（ｍ，４Ｈ），３．３９－３．２２（ｍ，６Ｈ），２．７３－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．４０－２．２４（ｍ，１Ｈ），１．２１－１．０７（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例２５１：３－［２－（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－５－［（２－ヒドロキシエチル）アミノ］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000363
３－［２－（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－５－［（２－ヒドロキシエチル）アミノ］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド．ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２７Ｈ２９Ｆ２Ｎ７Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５５４．２２、実測値５５４．２５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９９（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ），６．５６－６．３８（ｍ，２Ｈ），５．７６－５．６７（ｍ，２Ｈ），５．４８－５．３９（ｍ，１Ｈ），４．６２－４．３９（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ，２Ｈ），３．８８－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），３．５２－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝３．２０Ｈｚ，４Ｈ），３．３２（ｓ，２Ｈ），２．９６－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．２５（ｍ，１Ｈ），１．２５－１．２０（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｓ，２Ｈ）．
実施例２５２：３－［２－（１－シクロプロピル－６－フルオロ－２－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－５－［（２－ヒドロキシエチル）アミノ］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000364
３－［２－（１－シクロプロピル－６－フルオロ－２－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－５－［（２－ヒドロキシエチル）アミノ］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド．ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２８Ｈ３２ＦＮ７Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５５０．２５、実測値５５０．４０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７９（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，２Ｈ），６．７９－６．５８（ｍ，３Ｈ），６．２３－６．１５（ｍ，１Ｈ），５．７１－５．６８（ｍ，１Ｈ），５．６７－５．２５（ｍ，１Ｈ），４．９０－４．８６（ｍ，１Ｈ），４．５０－４．４５（ｍ，１Ｈ），４．０５－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．９０－３．７３（ｍ，１Ｈ），３．６２－３．５６（ｍ，３Ｈ），３．４９－３．４４（ｍ，２Ｈ），３．３６－３．２７（ｍ，５Ｈ），２．７５－２．５９（ｍ，３Ｈ），２．４４（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），２．３０－２．２６（ｍ，１Ｈ），１．２２－１．１７（ｍ，２Ｈ），１．０６－１．０２（ｍ，２Ｈ）．
実施例２５３：１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（６－クロロ－１－シクロプロピル－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000365
１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（６－クロロ－１－シクロプロピル－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド．ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２８Ｈ３２ＣｌＮ７Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５６６．２２、実測値５６６．３５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），６．４４－６．４２（ｍ，２Ｈ），５．８６－５．７０（ｍ，２Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ），５．４８－５．４４（ｍ，１Ｈ），４．６１－４．５８（ｍ，１Ｈ），４．０６－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝９．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），３．４７－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，３Ｈ），３．３１（ｓ，２Ｈ），３．２１－３．１６（ｍ，１Ｈ），２．９５－２．６８（ｍ，４Ｈ），２．３２－２．３０（ｍ，１Ｈ），１．２９－１．２５（ｍ，２Ｈ），１．１０－１．０２（ｍ，２Ｈ）．
実施例２５４：３－［２－（６－フルオロ－２Ｈ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000366
３－［２－（６－フルオロ－２Ｈ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド．ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２３Ｈ２４ＦＮ５Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４７０．１８、実測値４７０．２０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ６．９１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５２－６．３４（ｍ，２Ｈ），６．０３（ｓ，２Ｈ），５．７０－５．６８（ｍ，１Ｈ），５．４８－５．４６（ｍ，１Ｈ），５．２９（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８９－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．５２－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ），３．０１－２．９８（ｍ，３Ｈ），２．６９－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．２９－２．２１（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｓ，１Ｈ）．
実施例２５６：３－［２－（３－クロロ－６－フルオロキノリン－７－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000367
３－［２－（３－クロロ－６－フルオロキノリン－７－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド．ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２５Ｈ２４ＣｌＦＮ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５１１．１６、実測値５１１．１５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．８２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．５８－６．３６（ｍ，２Ｈ），５．７２－５．７０（ｍ，１Ｈ），５．５８－５．４５（ｍ，１Ｈ），５．３９（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０９－３．９７（ｍ，１Ｈ），４．００－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，３Ｈ），２．７０－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．３１（ｍ，１Ｈ）．
実施例２５７：１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（６－フルオロ－３－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000368
１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（６－フルオロ－３－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド．ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２４Ｈ２６ＦＮ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４８０．２１、実測値４８０．５５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ６．９２－６．８５（ｍ，２Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），５．７１（ｓ，１Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），４．６２－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．１６－３．９６（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｓ，１Ｈ），３．４５（ｓ，１Ｈ），３．４３（ｓ，１Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），３．０９－３．００（ｍ，３Ｈ），２．７０（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｓ，１Ｈ）．
実施例２５８：３－［２－（６－クロロ－３－メチルキノリン－７－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000369
３－［２－（６－クロロ－３－メチルキノリン－７－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド．ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２６Ｈ２７ＣｌＮ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５０７．１８、実測値５０７．５０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．７８－６．５５（ｍ，２Ｈ），６．１７－６．１３（ｍ，１Ｈ），５．７０－５．６０（ｍ，１Ｈ），５．２８－５．１８（ｍ，１Ｈ），４．６４－４．３１（ｍ，１Ｈ），４．０９－３．６７（ｍ，２Ｈ），３．６３－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），２．９６－２．８６（ｍ，３Ｈ），２．６２－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．４０（ｍ，３Ｈ），２．３４－２．２５（ｍ，１Ｈ）．
実施例２５９：３－［２－（１－シクロプロピル－６－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000370
３－［２－（１－シクロプロピル－６－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド．ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２７Ｈ３１Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５０２．２５、実測値５０２．３０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２５（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），６．８１－６．５９（ｍ，３Ｈ），６．２０－６．１５（ｍ，１Ｈ），５．７１－５．６７（ｍ，１Ｈ），５．２９－５．２１（ｍ，１Ｈ），４．５４－４．４０（ｍ，１Ｈ），４．０５－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．６３－３．４５（ｍ，３Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，３Ｈ），２．６５－２．４５（ｍ，３Ｈ），２．３２－２．２６（ｍ，１Ｈ），１．１３－１．０７（ｍ，２Ｈ），１．０５－１．０１（ｍ，２Ｈ）．
実施例２６０：１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－６－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000371
１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－６－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド．ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２６Ｈ２８ＦＮ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５０６．２２、実測値５０６．４０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８１（ｓ，１Ｈ），７．５８－７．４７（ｍ，２Ｈ），６．７８－６．５６（ｍ，３Ｈ），６．２０－６．１４（ｍ，１Ｈ），５．７１－５．６７（ｍ，１Ｈ），５．３２－５．２１（ｍ，１Ｈ），４．５５－４．４０（ｍ，１Ｈ），４．１４－４．１１（ｍ，２Ｈ），４．０６－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．６３－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．５０－３．４５（ｍ，３Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，５Ｈ），２．６６－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），２．３３－２．２９（ｍ，１Ｈ）．
実施例２６１：３－（２－｛６－クロロ－３－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル｝エチニル）－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000372
ステップ１：７－ブロモ－６－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン
ＥｔＯＨ（３０．００ｍＬ）中の４－ブロモ－５－クロロピリジン－２－アミン（３．００ｇ、１４．４６ｍｍｏｌ）およびクロロアセトアルデヒド（４．２６ｇ、２１．６９ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下、８０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、７－ブロモ－６－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（２．５０ｇ、７４％）を黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ７Ｈ４ＢｒＣｌＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２３１．４８、２３３．４８、実測値２３１．００、２３３．００。
ステップ２：７－ブロモ－６－クロロ－３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン
ＤＣＭ（２１．００ｍＬ）中の７－ブロモ－６－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（２．１０ｇ、９．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮＩＳ（６．１２ｇ、２７．２１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温で小分けにして添加した。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を水（７０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、７－ブロモ－６－クロロ－３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１．８０ｇ、５５％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ７Ｈ３ＢｒＣｌＩＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３５６．８２、３５８．８２、実測値３５６．９０、３５８．７０。
ステップ３：７－ブロモ－６－クロロ－３－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン
トルエン（７．００ｍＬ）および水（０．７０ｍＬ）中の７－ブロモ－６－クロロ－３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（０．７６ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）およびカリウム１－（トリフルオロ－ラムダ４－ボラニル）シクロプロパン－１－イド（０．３７ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２．０８ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１５ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物に１１０℃で１６時間マイクロ波を照射した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（５／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、７－ブロモ－６－クロロ－３－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（３５．００ｍｇ、６％）を褐色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１０Ｈ８ＢｒＣｌＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２７０．９６、２７２．９５、実測値２７０．９０、２７２．９０。
ステップ４：３－（２－｛６－クロロ－３－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル｝エチニル）－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
ＤＭＦ（０．５０ｍＬ）中の７－ブロモ－６－クロロ－３－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（３５．００ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および３－エチニル－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（６４．０７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（９．０５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（４．９１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（３９．１３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素で３回脱気し、９０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、粗生成物を得、これを以下の条件を用いる逆フラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製した：カラム：Ｃ１８シリカゲル、移動相：水中のＡＣＮ（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、１０分で１０％から５０％の勾配、検出器：ＵＶ ２５４ｎｍ。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、３－（２－｛６－クロロ－３－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル｝エチニル）－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（３２．４０ｍｇ、４８％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２６Ｈ２８ＣｌＮ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５２２．１９、実測値５２２．２５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．９０－８．１２（ｓ，１Ｈ），７．１０－６．９０（ｍ，２Ｈ），６．６０－６．４４（ｍ，２Ｈ），５．８０－５．７３（ｓ，１Ｈ），５．６３－５．５３（ｓ，１Ｈ），５．４１－５．３１（ｓ，１Ｈ），４．６７－４．４２（ｍ，１Ｈ），４．１９－３．８７（ｍ，３Ｈ），３．６０－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．３９（ｍ，３Ｈ），３．１７－３．０６（ｍ，４Ｈ），２．８０－２．７２（ｍ，１Ｈ），２．４９－２．２４（ｍ，１Ｈ），１．２２－１．２０（ｓ，２Ｈ），０．８５－０．７８（ｓ，２Ｈ）．
実施例２６２：３－（２－｛３－シアノ－６－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル｝エチニル）－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000373
３－（２－｛３－シアノ－６－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル｝エチニル）－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド．ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２４Ｈ２３ＦＮ８Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４９１．１９、実測値４９１．３５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．１５（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．３１－８．２９（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），６．６５－６．５５（ｍ，３Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２８－５．２６（ｍ，１Ｈ），４．４１－４．０３（ｍ，１Ｈ），３．９０－３．５８（ｍ，２Ｈ），３．６０－３．５８（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．３９（ｍ，１Ｈ）．
実施例２６３：３－（２－｛３－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル｝エチニル）－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000374
３－（２－｛３－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル｝エチニル）－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド．ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２４Ｈ２４Ｎ８Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４７３．２０、実測値４７３．２５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４３（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝９．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝９．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，１０．３Ｈｚ，２Ｈ），６．２０－６．１４（ｍ，１Ｈ），５．７６－５．７０（ｍ，１Ｈ），５．２９－５．２３（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｓ，１Ｈ），４．０３－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．４２－３．５３（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．９５－２．８９（ｍ，３Ｈ），２．５２－２．４５（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，１Ｈ）．
実施例２６４：３－［２－（３，６－ジフルオロキノリン－７－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000375
３－［２－（３，６－ジフルオロキノリン－７－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド．ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２５Ｈ２４Ｆ２Ｎ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４９５．１９、実測値４９５．３０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．８４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），６．４９－６．４１（ｍ，２Ｈ），５．７３－５．６４（ｍ，１Ｈ），５．６０－５．３７（ｍ，２Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１４－４．０２（ｍ，２Ｈ），３．９２－３．６２（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，３Ｈ），２．７９－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．３１（ｍ，１Ｈ）．
実施例２６５：３－［２－（３，６－ジメチルキノリン－７－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000376
３－［２－（３，６－ジメチルキノリン－７－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド．ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２７Ｈ３０Ｎ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４８７．２４、実測値４８７．３０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．７６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．０３－６．７２（ｍ，２Ｈ），６．６０－６．４３（ｍ，２Ｈ），５．７８－５．７０（ｍ，１Ｈ），５．５７－５．４６（ｍ，１Ｈ），５．３５（ｄ，Ｊ＝２７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６７－４．４２（ｍ，１Ｈ），４．１３－４．１０（ｍ，１Ｈ），４．０８－３．９８（ｍ，１Ｈ），３．９２－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，３Ｈ），２．８０－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．３３－２．２８（ｍ，１Ｈ）．
実施例２６６：１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（６－フルオロ－４－メチルシンノリン－７－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000377
１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（６－フルオロ－４－メチルシンノリン－７－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド．ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２５Ｈ２６ＦＮ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４９２．２１、実測値４９２．３５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２８（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．７９－６．５４（ｍ，２Ｈ），６．２０－６．１５（ｍ，１Ｈ），５．７２－５．６９（ｍ，１Ｈ），５．３２－５．２３（ｍ，１Ｈ），４．６５－４．３３（ｍ，１Ｈ），４．１１－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｄｄ，Ｊ＝９．４，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５５－３．４１（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．３８－２．２７（ｍ，１Ｈ）．
実施例２６７：３－［２－（６－クロロ－３－フルオロキノリン－７－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000378
３－［２－（６－クロロ－３－フルオロキノリン－７－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド．ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２５Ｈ２４ＣｌＦＮ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５１１．１６、実測値５１１．２０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．８４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６９－７．５６（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５４－６．４０（ｍ，１Ｈ），６．４４－６．３５（ｍ，１Ｈ），５．７６－５．６７（ｍ，１Ｈ），５．５７－５．５１（ｍ，１Ｈ），５．４０（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１６－３．９７（ｍ，２Ｈ），４．００－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），３．０４－２．９１（ｍ，３Ｈ），２．７１－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．２８（ｍ，１Ｈ）．
実施例２６８：１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（６－クロロ－４－メチルシンノリン－７－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000379
ステップ１：５－ブロモ－４－クロロ－２－（プロパ－１－エン－２－イル）アニリン
ＴＨＦ（１０．００ｍＬ）中のメチルトリフェニルホスファニウムブロミド（２．１６ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ｔ－ＢｕＯＫ（０．６８ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０℃で小分けにして添加した。室温で３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（５．００ｍＬ）中の１－（２－アミノ－４－ブロモ－５－クロロフェニル）エタノン（１．００ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０℃で滴下した。反応混合物を－４０℃で４５分間撹拌した。得られた混合物を－４０℃にて水でクエンチし、ＥＡ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＤＣＭ（４／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、５－ブロモ－４－クロロ－２－（プロパ－１－エン－２－イル）アニリン（０．１０ｇ、１０％）を黄色油状物として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ９Ｈ９ＢｒＣｌＮ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２４５．９６、２４７．９６、実測値２４６．０５、２４８．０５。
ステップ２：７－ブロモ－６－クロロ－４－メチルシンノリン
水（０．４６ｍＬ）中の５－ブロモ－４－クロロ－２－（プロパ－１－エン－２－イル）アニリン（０．１０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（０．４６ｍＬ、５．５４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＮａＮＯ２（０．３６ｍＬ、２Ｍ）を室温で滴下した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、７－ブロモ－６－クロロ－４－メチルシンノリン（９０．００ｍｇ、８２％）を黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ９Ｈ６ＢｒＣｌＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２５６．９４、２５８．９４、実測値２５７．００、２５９．００；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．１９（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ）．
ステップ３：１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（６－クロロ－４－メチルシンノリン－７－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
ＤＭＦ（１．００ｍＬ）中の７－ブロモ－６－クロロ－４－メチルシンノリン（８０．００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、３－エチニル－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．１０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２１．８０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１１．８３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（９４．３１ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、９０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、粗生成物を得た。粗生成物（１２０ｍｇ）を、以下の条件を用いるＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ Ｃｏｌｕｍｎ、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：６０ｍＬ／分、勾配：８分で２５％Ｂから３５％Ｂ；波長：２５４ｎｍ；ＲＴ：８分。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（６－クロロ－４－メチルシンノリン－７－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（７６．５０ｍｇ、４８％）を白色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２５Ｈ２６ＣｌＮ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５０８．１８、実測値５０８．２０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３２（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．７８－６．５０（ｍ，２Ｈ），６．２３－６．１５（ｍ，１Ｈ），５．７４－５．６７（ｍ，１Ｈ），５．３０－５．２４（ｍ，１Ｈ），４．６３－４．３３（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９７－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．８１－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｄｄ，Ｊ＝９．６，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例２６９：３－（２－｛３－シアノイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル｝エチニル）－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000380
３－（２－｛３－シアノイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル｝エチニル）－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド．ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２４Ｈ２４Ｎ８Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４７３．２０、実測値４７３．０５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５０（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝４７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６４－６．３７（ｍ，２Ｈ），５．７５－５．７１（ｍ，１Ｈ），５．５７－５．２８（ｍ，２Ｈ），４．６２－４．４０（ｍ，１Ｈ），４．０９－４．０４（ｍ，２Ｈ），３．９３－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，３Ｈ），３．１２－３．０３（ｍ，３Ｈ），２．７６－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．４４－２．３２（ｍ，１Ｈ）．
実施例２７０：１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（３－シアノ－４－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000381
１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（３－シアノ－４－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド．ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２２Ｈ２９ＦＮ４Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５０３．２１、実測値５０３．３５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．４３（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５６－６．３７（ｍ，２Ｈ），５．７３（ｄｄ，Ｊ＝７．５，４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｍ，２Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｓ，５Ｈ），４．０２－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．３３（ｍ，４Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，３Ｈ），２．６９（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｍ，１Ｈ）．
実施例２７１：３－（２－｛１－［（１Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル］－６－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル｝エチニル）－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000382
ＤＭＦ（０．５０ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－６－フルオロ－５－ヨード－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および３－エチニル－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（７８．４２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１６．６１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（９．０１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（７１．８４ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、９０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、粗生成物を得、これを以下の条件を用いるＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによってさらに精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ Ｃｏｌｕｍｎ、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：６０ｍＬ／分、勾配：８分で２８％Ｂから３８％Ｂ、３８％Ｂ；波長：２５４ｎｍ、ＲＴ１：７．１７分。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、３－（２－｛１－［（１Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル］－６－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル｝エチニル）－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（立体化学は任意に割り当てられた）（７１．２０ｍｇ、５５％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２６Ｈ２６Ｆ３Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５４２．５０、実測値５４２．５５；１ Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０４（ｓ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），６．５９－６．３６（ｍ，２Ｈ），５．７７－５．６８（ｍ，１Ｈ），５．５９－５．４６（ｍ，１Ｈ），５．４１－５．２８（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０８－４．０２（ｍ，２Ｈ），３．９７－３．９２（ｍ，２Ｈ），３．５５－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，３Ｈ），２．７９－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．４４－２．２５（ｍ，２Ｈ），２．０９－２．０４（ｍ，１Ｈ）．
実施例２７２：３－｛２－［１－（（Ｒ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）－６－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］エチニル｝－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000383
ステップ１：ビニル４－メチルベンゼンスルホネート
ＴＨＦ（４０．００ｍＬ）中のｎ－ＢｕＬｉ（１３．００ｍＬ、３２．７７ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下、３５℃で４時間撹拌した。次いで、上記混合物に、ＴＨＦ（１３．００ｍＬ）中のＰ－トルエンスルホニルクロリド（５．００ｇ、２６．２３ｍｍｏｌ）の溶液を－７８℃で３０分間にわたって滴下した。反応混合物を－７８℃で１時間、室温でさらに１時間撹拌した。得られた混合物を水（５０ｍＬ）の添加によってクエンチし、ＭＴＢＥ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、ビニル４－メチルベンゼンスルホネート（３．４０ｇ、６５％）を無色油状物として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ９Ｈ１０Ｏ３Ｓ［Ｍ－Ｈ］－についての計算値１９７．０４、実測値１９６．９０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８９－７．７４（ｍ，２Ｈ），７．４３－７．３３（ｍ，２Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄｄ，Ｊ＝５．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ）．
ステップ２：２，２－ジフルオロシクロプロピル４－メチルベンゼンスルホネート
ＮａＦ（５９．３１ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）およびビニル４－メチルベンゼンスルホネート（２．８０ｇ、１４．１２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、トリメチルシリル２，２－ジフルオロ－２－スルホアセテート（２１．２１ｇ、８４．７４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温で滴下した。反応混合物を窒素雰囲気下、１０５℃で１０分間撹拌した。得られた混合物を、ＰＥ／ＥＡ（１２／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、２，２－ジフルオロシクロプロピル４－メチルベンゼンスルホネート（１．７０ｇ、４８％）を淡黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８９－７．８０（ｍ，２Ｈ），７．４５－７．３７（ｍ，２Ｈ），４．３０－４．２４（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），１．８２－１．５８（ｍ，２Ｈ）．
ステップ３：１－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－６－フルオロ－５－ヨード－１，３－ベンゾジアゾール＆１－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－５－フルオロ－６－ヨード－１，３－ベンゾジアゾール
ＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の２，２－ジフルオロシクロプロピル４－メチルベンゼンスルホネート（０．４２ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．４９ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、５－フルオロ－６－ヨード－３Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール（０．４０ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＤＭＦ（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件（カラム：Ｃ１８シリカゲル、移動相、水中のＡＣＮ（ＮＨ４ＨＣＯ３、１０ｍｍｏｌ／Ｌ）、４０分で１０％から５０％の勾配、検出器：ＵＶ ２５４ｎｍ）を用いる逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、粗生成物（３６０ｍｇ）を得、これを以下の条件を用いるＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによってさらに精製した：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ、２×２５ｃｍ、５μｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．５％ ２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ＝１：１－ＨＰＬＣ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：１５分で２０％Ｂから２０％Ｂ；波長：２２０／２５４ｎｍ、ＲＴ１：７．０８分；ＲＴ２：１１．５１分；試料溶媒：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１。より速いピーク（ＲＴ１：７．０８分）を合わせ、濃縮して、１－［（１Ｒ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル］－６－フルオロ－５－ヨード－１，３－ベンゾジアゾール（８０．００ｍｇ、１５％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１０Ｈ６Ｆ３ＩＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３３８．８５、実測値３３８．８５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９５－３．８８（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．２５（ｍ，１Ｈ），２．０９－１．９６（ｍ，１Ｈ）．より遅いピーク（ＲＴ１：１１．５１分）を合わせ、濃縮して、１－［（１Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル］－６－フルオロ－５－ヨード－１，３－ベンゾジアゾール（９０．００ｍｇ、１７％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１０Ｈ６Ｆ３ＩＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３３８．８５、実測値３３８．８５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９５－３．８８（ｍ，１Ｈ），２．３４－３．２５（ｍ，１Ｈ），２．０７－１．９９（ｍ，１Ｈ）．
ステップ４：３－｛２－［１－（（Ｒ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）－６－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］エチニル｝－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の１－［（１Ｒ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル］－６－フルオロ－５－ヨード－１，３－ベンゾジアゾール（８０．００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、３－エチニル－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（７８．４２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１６．６１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（４．５１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（７１．８４ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。反応混合物を窒素で３回脱気し、９０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、粗生成物（１００ｍｇ）を得、これを以下の条件を用いる逆フラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル、移動相：水中のＡＣＮ（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、４０分で５％から７０％の勾配、検出器：ＵＶ ２５４ｎｍ。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、３－｛２－［１－（（Ｒ）－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－６－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］エチニル｝－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（立体化学は任意に割り当てられた）（４５．３０ｍｇ、３５％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２６Ｈ２６Ｆ３Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５４２．２１、実測値５４２．３０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０４（ｓ，２Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．８６－６．６７（ｍ，１Ｈ），６．５７－６．３７（ｍ，２Ｈ），５．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５９－５．０８（ｍ，１Ｈ），４．６１－４．３６（ｍ，１Ｈ），４．０９－４．０１（ｍ，２Ｈ），３．９６－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．５５－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，５．８Ｈｚ，３Ｈ），２．７６－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０５（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例２７３：３－｛２－［３－（ジフルオロメチル）－６－フルオロキノリン－７－イル］エチニル｝－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000384
３－｛２－［３－（ジフルオロメチル）－６－フルオロキノリン－７－イル］エチニル｝－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド．ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２６Ｈ２５Ｆ３Ｎ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５２７．１９、実測値５２７．３５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ９．０８－９．０４（ｍ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝２３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４－６．７８（ｍ，２Ｈ），６．５２－６．３４（ｍ，２Ｈ），５．７４－５．６５（ｍ，１Ｈ），５．５４－５．５１（ｍ，１Ｈ），５．４８－５．２９（ｍ，１Ｈ），４．６５－４．４１（ｍ，１Ｈ），４．１７－３．９８（ｍ，２Ｈ），３．９３－３．５４（ｍ，１Ｈ），３．４７－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３Ｈ），３．０７－２．８４（ｍ，３Ｈ），２．７８－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．２９（ｍ，１Ｈ）．
実施例２７４：３－［２－（６－フルオロ－４－メチルキノリン－７－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000385
３－［２－（６－フルオロ－４－メチルキノリン－７－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド．ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２６Ｈ２７ＦＮ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４９１．２１、実測値４９１．２５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．７７－６．５３（ｍ，２Ｈ），６．１７（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２９－５．２４（ｍ，１Ｈ），４．６３－４．３１（ｍ，１Ｈ），４．１０－３．６８（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｄｄ，Ｊ＝９．３，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５３－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，３Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，１Ｈ）．
実施例２７５：１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000386
１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）－３－［２－（１－メチルインダゾール－４－イル）エチニル］ピラゾール－４－カルボキサミド．ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２４Ｈ２７Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４６２．５０、実測値４６２．２０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１４（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３－７．４５（ｍ，３Ｈ），７．４１－７．３８（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝４７．１，６．１Ｈｚ，２Ｈ），６．６０－６．３７（ｍ，１Ｈ），５．７９－５．７２（ｍ，１Ｈ），５．５８－５．５２（ｍ，１Ｈ），５．４１－５．２２（ｍ，１Ｈ），４．６２－４．０３（ｍ，５Ｈ），４．０３－３．８８（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，３Ｈ），３．０６（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，５．９Ｈｚ，３Ｈ），２．８０－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．２９（ｍ，１Ｈ）．
実施例２７６：３－［２－（１－シクロプロピルインダゾール－４－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000387
ステップ１：４－ブロモ－１－シクロプロピルインダゾール
ＤＣＥ（１００．００ｍＬ）中の４－ブロモ－１Ｈ－インダゾール（２．００ｇ、１０．１５ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（１．７４ｇ、２０．３０ｍｍｏｌ）、２，２’－ビピリジン（１．５９ｇ、１０．１５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（３．６９ｇ、２０．３０ｍｍｏｌ）を空気雰囲気下、室温で添加した。反応混合物を空気雰囲気下、７０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（４／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、４－ブロモ－１－シクロプロピルインダゾール（０．８０ｇ、３３％）を無色油状物として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１０Ｈ９ＢｒＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２３６．９９、２３８．９９、実測値２３７．００、２３９．００；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．９４（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５４－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．１８（ｍ，２Ｈ），３．６４－３．５５（ｍ，１Ｈ），１．３０－１．１２（ｍ，４Ｈ）．
ステップ２：３－［２－（１－シクロプロピルインダゾール－４－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
ＤＭＦ（１．００ｍＬ）中の４－ブロモ－１－シクロプロピルインダゾール（０．１０ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および３－エチニル－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．１６ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２９．６０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１６．０６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１２ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素で３回脱気し、９０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、粗生成物を得、これを以下の条件を用いるＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによってさらに精製した：カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×２５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＤＣＭ：ＥｔＯＨ＝９：１－－ＨＰＬＣ、流量：２５ｍＬ／分、勾配：２０分で５７％Ｂから５７％Ｂ、５７％Ｂ；波長：２５４ｎｍ、ＲＴ１：１５．２分。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、３－［２－（１－シクロプロピルインダゾール－４－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（３６．５０ｍｇ、１７％）を白色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２６Ｈ２９Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４８８．２３、実測値４８８．２５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．０７（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１－７．６３（ｍ，１Ｈ），７．４３－７．３４（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５７－６．３４（ｍ，２Ｈ），５．７０－５．６７（ｍ，１Ｈ），５．５１－５．４６（ｍ，１Ｈ），５．３４（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１１－４．０９（ｍ，１Ｈ），４．０９－３．９６（ｍ，１Ｈ），４．００－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．５９（ｍ，１Ｈ），３．５３－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，３Ｈ），３．０３－２．９６（ｍ，３Ｈ），２．７７－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．３１（ｍ，１Ｈ），１．２９－１．１４（ｍ，５Ｈ）．
実施例２７７：３－（２－｛イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル｝エチニル）－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000388
ＤＭＦ（１．５０ｍＬ）中の３－エチニル－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．１５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および８－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン（９８．１１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３１．７７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１７．２４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１４ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素で３回脱気し、９０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、粗生成物を得た。粗生成物（１５０ｍｇ）を、以下の条件を用いるＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×２５０ｍｍ、１０μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ－－ＨＰＬＣ、流量：２５ｍＬ／分、勾配：８分で５０％Ｂから５５％Ｂ、５５％Ｂ；波長：２５４ｎｍ、ＲＴ１：６．７分。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、３－（２－｛イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル｝エチニル）－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（６０．９０ｍｇ、３０％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２３Ｈ２５Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４４８．４９、実測値４４８．２５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６１－８．３７（ｍ，２Ｈ），７．４８－７．４５（ｓ，２Ｈ），７．１４－７．４０（ｍ，１Ｈ），６．９２－６．９０（ｓ，１Ｈ），６．７８－６．５５（ｍ，２Ｈ），６．５１－６．３８（ｍ，１Ｈ），６．１７－６．１６（ｍ，１Ｈ），５．６９－６．６８（ｍ，１Ｈ），５．２３－５．２２（ｍ，１Ｈ），４．６０－４．３６（ｍ，１Ｈ），４．０８－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．６５－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．３５－３．３３（ｍ，３Ｈ），２．９３－２．９２（ｍ，３Ｈ），２．６９－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．３１－２．３０（ｍ，１Ｈ）．
実施例２７８：３－（２－｛イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル｝エチニル）－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000389
３－（２－｛イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル｝エチニル）－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド．ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２３Ｈ２５Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４４８．２０、実測値４４８．１５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７５－８．６３（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，２Ｈ），７．１３－７．１２（ｍ，１Ｈ），６．８７－６．８４（ｍ，１Ｈ），６．６２－６．５５（ｍ，１Ｈ），６．１９－６．１３（ｍ，２Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２３－５．２１（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｍ，１Ｈ），３．８６－３．８１（ｍ，２Ｈ），３．５７－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．５５－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．３３－２．３０（ｍ，１Ｈ）．
実施例２７９：３－（２－｛６－クロロ－１－［（１Ｒ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル］－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル｝エチニル）－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000390
ステップ１：（Ｒ）－５－クロロ－１－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－６－ヨード－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール＆（Ｓ）－５－クロロ－１－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－６－ヨード－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール＆（Ｒ）－６－クロロ－１－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－５－ヨード－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール＆（Ｓ）－６－クロロ－１－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－５－ヨード－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール
ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の５－クロロ－６－ヨード－３Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール（０．４５ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）および２，２－ジフルオロシクロプロピル４－メチルベンゼンスルホネート（０．４４ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．５８ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温で小分けにして添加した。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を以下の条件（カラム、Ｃ１８シリカゲル、移動相、水中のＡＣＮ（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、３０分で１０％から５０％の勾配、検出器：ＵＶ ２５４ｎｍ）を用いる逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、６－クロロ－１－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－５－ヨード－１，３－ベンゾジアゾール（３２０ｍｇ）を得た。粗生成物を、以下の条件を用いるＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２×２５ｃｍ、５μｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．５％ ２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ＝１：１－－ＨＰＬＣ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：１７分で１５％Ｂから１５％Ｂ；波長：２２０／２５４ｎｍ、ＲＴ１：１１．４０分、ＲＴ２：１３．６５分；試料溶媒：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１；注入体積：０．３ｍＬ。所望の生成物を含有するより速いピークを合わせ、濃縮して、（Ｒ）－５－クロロ－１－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－６－ヨード－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（３０．２０ｍｇ、６％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１０Ｈ６ＣｌＦ２ＩＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３５５．５０、実測値３５４．８０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９６（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９０－３．８２（ｍ，１Ｈ），２．２９－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．１２－２．０３（ｍ，１Ｈ）．また、（Ｓ）－５－クロロ－１－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－６－ヨード－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（４０．１０ｍｇ、７％）をオフホワイトの固体として、ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１０Ｈ６ＣｌＦ２ＩＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３５５．５０、実測値３５４．８０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９７（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，２Ｈ），３．９６－３．８５（ｍ，１Ｈ），２．２９－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．９８（ｍ，１Ｈ）．
所望の生成物を含有するより遅いピークを合わせ、濃縮して、（Ｒ）－６－クロロ－１－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－５－ヨード－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（３９．８９ｍｇ、７％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１０Ｈ６ＣｌＦ２ＩＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３５５．５０、実測値３５４．８０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３５－８．２９（ｍ，１Ｈ），７．９６－７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６５－７．６０（ｍ，１Ｈ），３．９３－３．８９（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．２２（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｄｄｔ，Ｊ＝１４．４，１０．０，５．３Ｈｚ，１Ｈ）．また、オフホワイトの固体としての（Ｓ）－６－クロロ－１－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－５－ヨード－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（３９．６２ｍｇ、７％）。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１０Ｈ６ＣｌＦ２ＩＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３５５．５０、実測値３５４．８０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２９（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），３．９４－３．９０（ｍ，１Ｈ），２．２９－２．２６（ｍ，１Ｈ），２．０８－１．９５（ｍ，１Ｈ）．
ステップ２：３－（２－｛６－クロロ－１－［（１Ｒ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル］－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル｝エチニル）－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
ＤＭＦ（０．４０ｍＬ）中の（Ｒ）－６－クロロ－１－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－５－ヨード－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および３－エチニル－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（３７．３９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（７．９２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３４．２５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、９０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、粗生成物を得、これを以下の条件を用いるＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによってさらに精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ Ｃｏｌｕｍｎ、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：６０ｍＬ／分、勾配：８分で２８％Ｂから３８％Ｂ、３８％Ｂ；波長：２５４ｎｍ、ＲＴ１：７分。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、３－（２－｛６－クロロ－１－［（１Ｒ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル］－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル｝エチニル）－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（立体化学は任意に割り当てられた）（２０．４０ｍｇ、３２％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２６Ｈ２６ＣｌＦ２Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５５８．１８、実測値５５８．２０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），６．６０－６．３６（ｍ，２Ｈ），５．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５９－５．４６（ｍ，１Ｈ），５．４３－５．２８（ｍ，２Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１７－３．８８（ｍ，４Ｈ），３．５５－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，３Ｈ），２．７９－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．３４（ｍ，２Ｈ），２．０８－２．０３（ｍ，１Ｈ）．
実施例２８０：３－（２－｛６－クロロ－１－［（１Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル］－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル｝エチニル）－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000391
ＤＭＦ（１．００ｍＬ）中の６－クロロ－１－［（１Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル］－５－ヨード－１，３－ベンゾジアゾール（４８．００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、３－エチニル－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（４４．８７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（９．５０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（５．１６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（４１．１０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素で３回脱気し、９０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、粗生成物を得、これを以下の条件を用いる逆相フラッシュによってさらに精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ Ｃｏｌｕｍｎ、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：６０ｍＬ／分、勾配：８分で３０％Ｂから３５％Ｂ、波長：２５４ｎｍ。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、３－（２－｛６－クロロ－１－［（１Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル］－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル｝エチニル）－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（立体化学は任意に割り当てられた）（１０．７０ｍｇ、１４％）を白色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２６Ｈ２６ＣｌＦ２Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５５８．１８、実測値５５８．２５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），５．７３－５．７１（ｍ，１Ｈ），５．５７－５．４８（ｍ，１Ｈ），５．３６（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１５－４．０４（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），３．６０－３．３１（ｍ，４Ｈ），３．０７－３．０２（ｍ，３Ｈ），２．７７－２．７２（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，２Ｈ），２．０４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例２８１：３－［２－（６－クロロ－４－メチルキノリン－７－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000392
３－［２－（６－クロロ－４－メチルキノリン－７－イル）エチニル］－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド．ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２６Ｈ２７ＣｌＮ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５０７．１８、実測値５０７．２５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．８４（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．４８－６．４０（ｍ，２Ｈ），５．８５－５．７３（ｍ，１Ｈ），５．５７－５．３２（ｍ，２Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２２－４．１０（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ），３．２０－３．０６（ｍ，３Ｈ），２．７１（ｓ，４Ｈ），２．５０－２．３４（ｍ，１Ｈ）．
実施例２８２：１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（６－フルオロ－３，４－ジメチルキノリン－７－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000393
ステップ１：１－［４－ブロモ－５－フルオロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルアミノ）フェニル］エタノン
ＨＢｒ（５．００ｍＬ）中のＮ－（２－アセチル－５－ブロモ－４－フルオロフェニル）－Ｎ－アリル－４－メチルベンゼンスルホンアミド（０．５０ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、フェノール（１．１０ｇ、１１．７３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温で添加した。反応混合物を窒素雰囲気下、５０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（５／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、１－［４－ブロモ－５－フルオロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルアミノ）フェニル］エタノン（０．２４ｇ、７５％）を黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１１Ｈ１１ＢｒＦＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２７２．００、２７４．００、実測値２７１．９０、２７３．９０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．８５（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｍ，１Ｈ），５．３５－５．１５（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ）．
ステップ２：７－ブロモ－６－フルオロ－３，４－ジメチルキノリン
ＤＭＦ（７．００ｍＬ）中の１－［４－ブロモ－５－フルオロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルアミノ）フェニル］エタノン（０．２０ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ｔ－ＢｕＯＫ（０．１７ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温で小分けにして添加した。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。残渣を、以下の条件を用いる逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した：カラム：Ｃ１８シリカゲル、移動相、水中のＡＣＮ（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、２５分で３０％から７０％の勾配、検出器：ＵＶ ２５４ｎｍ。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、７－ブロモ－６－フルオロ－３，４－ジメチルキノリン（６３．００ｍｇ、３４％）を黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１１Ｈ９ＢｒＦＮ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２５３．９９、２５５．９９、実測値２５３．６５、２５５．６５。
ステップ３．１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（６－フルオロ－３，４－ジメチルキノリン－７－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
ＤＭＦ（０．５０ｍＬ）中の７－ブロモ－６－フルオロ－３，４－ジメチルキノリン（５０．００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－エチニル－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（０．１３ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１３．８１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（７．５０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）ＴＥＡ（５９．７３ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温で添加した。反応混合物を窒素で３回脱気し、９０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、粗生成物を得、これを以下の条件を用いるＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによってさらに精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：６０ｍＬ／分、勾配：１０分で３４％Ｂから４４％Ｂ、４４％Ｂ；波長：２２０ｎｍ、ＲＴ１：９分。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（６－フルオロ－３，４－ジメチルキノリン－７－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（２５．５０ｍｇ、２５％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２７Ｈ２９ＦＮ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５０５．２３、実測値５０５．３５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．７１（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６０－６．３７（ｍ，２Ｈ），５．７３（ｍ，１Ｈ），５．６２－５．２０（ｍ，２Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１８－３．８８（ｍ，３Ｈ），３．５６－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，３Ｈ），３．０６（ｄｄ，Ｊ＝１５．７，５．９Ｈｚ，３Ｈ），２．８０－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｍ，１Ｈ）．
実施例２８３：３－（２－｛３－シクロプロピル－６－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル｝エチニル）－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000394
３－（２－｛３－シクロプロピル－６－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル｝エチニル）－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド．ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２６Ｈ２８ＦＮ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５０６．２２、実測値５０６．２５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．８８－６．７０（ｍ，２Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．８５－５．７３（ｍ，１Ｈ），５．５２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｓ，１Ｈ），４．６０－４．４３（ｍ，１Ｈ），４．２０－４．０６（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝２２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，３Ｈ），２．７５－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．３３（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｓ，１Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），０．７７（ｓ，２Ｈ）．
実施例２８４：３－（２－｛３－シクロプロピル－４－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル｝エチニル）－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000395
３－（２－｛３－シクロプロピル－４－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル｝エチニル）－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド．ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２７Ｈ３１Ｎ７Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５１８．２４、実測値５１８．４０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．３０（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．５７－６．４０（ｍ，２Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），５．７２－５．６４（ｍ，１Ｈ），５．５５－５．２８（ｍ，２Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１６－３．９０（ｍ，６Ｈ），３．５０－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，３Ｈ），２．７１－２．４８（ｍ，１Ｈ），２．４４－２．３０（ｍ，２Ｈ），１．０１－０．９５（ｍ，２Ｈ），０．７３－０．６３（ｍ，２Ｈ）．
実施例２８５：１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（７－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－６－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000396
ステップ１：１－（５－クロロ－２－ニトロフェニル）ピロリジン
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の４－クロロ－２－フルオロ－１－ニトロベンゼン（３．３０ｇ、１８．８０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピロリジン（４．０１ｇ、５６．４０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、１－（５－クロロ－２－ニトロフェニル）ピロリジン（３．６０ｇ、粗製）を橙色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１０Ｈ１１ＣｌＮ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２２７．０５、実測値２２６．９５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３０－３．１９（ｍ，４Ｈ），２．０９－１．９５（ｍ，４Ｈ）．
ステップ２：１－（４－ブロモ－５－クロロ－２－ニトロフェニル）ピロリジン
ＡｃＯＨ（２０．００ｍＬ）中の１－（５－クロロ－２－ニトロフェニル）ピロリジン（１．８０ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮＢＳ（１．４８ｇ、８．３４ｍｍｏｌ）を０℃で小分けにして添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１２／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、１－（４－ブロモ－５－クロロ－２－ニトロフェニル）ピロリジン（２．５０ｇ、９７％）を橙色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１０Ｈ１０ＢｒＣｌＮ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３０４．９７、３０６．９７、実測値３０５．０５、３０７．０５。
ステップ３：５－ブロモ－４－クロロ－２－（ピロリジン－１－イル）アニリン
ＥｔＯＨ（２０．００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５．００ｍＬ）中の１－（４－ブロモ－５－クロロ－２－ニトロフェニル）ピロリジン（２．５０ｇ、８．１８ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（４．３８ｇ、８１．８２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｆｅ（４．５７ｇ、８１．８２ｍｍｏｌ）を室温で小分けにして添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（５ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１２／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、５－ブロモ－４－クロロ－２－（ピロリジン－１－イル）アニリン（１．８０ｇ、７９％）を暗赤色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１０Ｈ１２ＢｒＣｌＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２７４．９９、２７６．９９、実測値２７５．１０、２７７．１０。
ステップ４：６－ブロモ－７－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール
ＥｔＯＡｃ（２０．００ｍＬ）中の５－ブロモ－４－クロロ－２－（ピロリジン－１－イル）アニリン（１．８０ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｈ２Ｏ２（１４．８１ｇ、０．１３ｍｏｌ、３０％）を室温で滴下した。反応混合物を７５℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１２／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、６－ブロモ－７－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール（１．２０ｇ、６０％）を褐色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１０Ｈ８ＢｒＣｌＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２７０．９６、２７２．９６、実測値２７０．９０、２７２．９０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），４．１８－４．０７（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８３－２．７１（ｍ，２Ｈ）．
ステップ５：１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（７－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－６－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の６－ブロモ－７－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール（０．１６ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、３－エチニル－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．２０ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４２．３６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（２２．９９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（０．１８ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。反応混合物を窒素で３回脱気し、９０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、粗生成物を得、これを以下の条件を用いる逆フラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製した：カラム：Ｃ１８シリカゲル、移動相：水中のＡＣＮ（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、４０分で５％から７０％の勾配、検出器：ＵＶ ２５４ｎｍ。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（７－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－６－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（２６．２０ｍｇ、８％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２６Ｈ２８ＣｌＮ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５２２．２０、実測値５２２．３５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０３（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．５６－６．４０（ｍ，２Ｈ），５．７６－５．６９（ｍ，１Ｈ），５．５６－５．４７（ｍ，１Ｈ），５．３７（ｓ，１Ｈ），４．６１－４．５４（ｍ，１Ｈ），４．２１－４．１０（ｍ，３Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５６－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），３．１５（ｓ，２Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，３Ｈ），２．８３－２．６２（ｍ，３Ｈ），２．３３（ｓ，１Ｈ）．
実施例２８７：１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－シクロプロピル－５－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－４－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000397
ステップ１：４－ブロモ－１－シクロプロピル－５－フルオロ－１Ｈ－インダゾール
ＤＣＥ（１０．００ｍＬ）中の４－ブロモ－５－フルオロ－１Ｈ－インダゾール（０．５０ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（０．４０ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）および２－（ピリジン－２－イル）ピリジン（０．３６ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（０．８４ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を酸素雰囲気下、５０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、４－ブロモ－１－シクロプロピル－５－フルオロ－１Ｈ－インダゾール（０．１６ｇ、２７％）を淡橙色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１０Ｈ８ＢｒＦＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２５４．９９、２５６．９９、実測値２５４．９５、２５６．９５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６６－３．５６（ｍ，１Ｈ），１．２５－１．１９（ｍ，４Ｈ）．
ステップ２：１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－シクロプロピル－５－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－４－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の４－ブロモ－１－シクロプロピル－５－フルオロ－１Ｈ－インダゾール（０．１６ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、３－エチニル－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．２１ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４４．０３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（２３．８９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（０．１９ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を窒素で３回脱気し、９０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、粗生成物を得た。粗生成物を、以下の条件を用いる逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した：カラム：Ｃ１８シリカゲル、移動相、水中のＡＣＮ（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、３０分で１０％から５０％の勾配、検出器：ＵＶ ２５４ｎｍ。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－シクロプロピル－５－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－４－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（４７．４０ｍｇ、１５％）を白色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２６Ｈ２８ＦＮ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５０６．２２、実測値５０６．３０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．０９（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝９．３，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８－７．３９（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．８０－６．４３（ｍ，２Ｈ），６．１７（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３６－５．１４（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝５７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０９－３．９８（ｍ，１Ｈ），３．９５－３．６９（ｍ，２Ｈ），３．６８－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，３Ｈ），２．７２－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．２３（ｍ，１Ｈ），１．２３－１．０４（ｍ，４Ｈ）．
実施例２８８：３－（２－｛６－クロロ－３－［（１Ｒ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル］－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル｝エチニル）－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000398
３－（２－｛６－クロロ－３－［（１Ｒ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル］－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル｝エチニル）－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（立体化学は任意に割り当てられた）．ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２６Ｈ２６ＣｌＦ２Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５５８．２０、実測値５５８．２５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０７（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，２Ｈ），６．４５（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，７．３Ｈｚ，２Ｈ），５．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５８－５．３０（ｍ，２Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄｔ，Ｊ＝１９．２，９．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝２２．８，６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，３Ｈ），２．７６－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０４（ｓ，１Ｈ）．
実施例２８９：３－（２－｛６－クロロ－３－［（１Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル］－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル｝エチニル）－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000399
３－（２－｛６－クロロ－３－［（１Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル］－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル｝エチニル）－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド（立体化学は任意に割り当てられた）．ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２６Ｈ２６ＣｌＦ２Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５５８．１８、実測値５５８．２５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１４（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝２５．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），６．５７－６．３５（ｍ，２Ｈ），５．７４－５．７１（ｍ，１Ｈ），５．５５－５．５１（ｍ，１Ｈ），５．４４－５．２６（ｍ，１Ｈ），４．６２－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．１３－４．０５（ｍ，２Ｈ），４．０１－３．８５（ｍ，２Ｈ），３．５５－３．３９（ｍ，４Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，３Ｈ），２．７６－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．４２－２．２８（ｍ，２Ｈ），２．０９－２．０２（ｍ，１Ｈ）．
実施例２９０：３－（２－｛３－クロロ－６－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル｝エチニル）－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023529867000400
３－（２－｛３－クロロ－６－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル｝エチニル）－１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］－５－（メチルアミノ）ピラゾール－４－カルボキサミド．ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２３Ｈ２３ＣｌＦＮ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５００．１５、実測値５００．１０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１０（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．５６－６．４０（ｍ，２Ｈ），５．８４－５．７３（ｍ，１Ｈ），５．６０－５．２７（ｍ，２Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１５－３．９９（ｍ，２Ｈ），４．１０－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．３７（ｍ，４Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，３Ｈ），２．７１－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．３７（ｍ，１Ｈ）．
ＩＩ．生物学的評価
実施例１：ＦＧＦＲ２キナーゼアッセイ
蛍光ベースのマイクロ流体移動度シフトアッセイを使用して、ＦＧＦＲ２キナーゼ活性の小分子阻害を評価した。ＦＧＦＲ２は、基質ペプチドであるＦＬＰｅｐｔｉｄｅ３０（５－ＦＡＭ－ＫＫＫＫＥＥＩＹＦＦＦ－ＣＯＮＨ２）へのホスホリル転移中にＡＴＰからＡＤＰの産生を触媒する（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、７６０４３０）。移動度シフトアッセイは、キナーゼ反応後に蛍光標識されたペプチド（基質およびリン酸化された生成物）を電気泳動的に分離する。基質および生成物の両方を測定し、これらの値の比を使用して、ＬａｂＣｈｉｐ ＥＺリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）による基質から生成物への変換％を作成した。０．０６ｎＭの野生型ＦＧＦＲ２（Ｃａｒｎａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、０８－１３４）を、５０ｎＭ ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ ＥＧＴＡ、０．０１％Ｂｒｉｊ－３５、０．０５％ＢＳＡ、および２ｍＭ ＤＴＴを含有する緩衝液中１．５μＭ基質、１０ｍＭ ＭｇＣｌおよび１００μＭ ＡＴＰを用いて調製した後、ＤＭＳＯ中の化合物の添加、室温で８０分間インキュベートした。反応を、０．５Ｍ ＥＤＴＡの添加によって停止させた。ＩＣ５０値を、Ｄｏｔｍａｔｉｃｓ Ｋｎｏｗｌｅｄｇｅ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ Ｓｔｕｄｉｅｓのカーブフィッティング（Ｄｏｔｍａｔｉｃｓ，Ｂｉｓｈｏｐｓ Ｓｔｏｒｔｆｏｒｄ，ＵＫ，ＣＭ２３）を使用し、変換阻害の比を使用して計算し、表３に示す。
Figure 2023529867000401
Figure 2023529867000402
Figure 2023529867000403
Figure 2023529867000404
Figure 2023529867000405
Figure 2023529867000406
Figure 2023529867000407
Figure 2023529867000408
Figure 2023529867000409
Figure 2023529867000410
ＩＩＩ．医薬剤形の調製
実施例１：経口カプセル
有効成分は、表１の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物である。経口投与用のカプセルは、１～１０００ｍｇの有効成分をスターチまたは他の適切な粉末ブレンドと混合することによって調製される。混合物は、経口投与に適した硬ゼラチンカプセルなどの経口投与ユニットに組み込まれる。
実施例２：注射用溶液
有効成分は、表１の化合物またはその薬学的に許容され得る塩であり、５０ｍｇ－ｅｑ／ｍＬの濃度でゴマ油中の溶液として製剤化される。
本明細書に記載の例および実施形態は、例示目的のみとしており、当業者に示唆される様々な修正または変更は、本出願の趣旨および範囲ならびに添付の特許請求の範囲内に含まれるべきである。

Claims (40)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 2023529867000411
     （Ｉ）
    の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物であって、
    式中、
    Ｚは、構造
    Figure 2023529867000412
     を有する群から選択され、
    ｔは１または２であり、
    Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は各々、水素、フルオロ、場合により置換されているＣ１－Ｃ４アルキル、または場合により置換されているヘテロシクリルアルキルから独立して選択され、
    Ｒ４は、場合により置換されている窒素含有９または１０個の原子のヘテロアリールであり、
    Ｒは、水素、場合により置換されているＣ１－Ｃ６アルキル、場合により置換されているＣ３－Ｃ７カルボシクリル、場合により置換されているＣ３－Ｃ７カルボシクリルアルキル、場合により置換されているＣ３－Ｃ７ヘテロシクリル、場合により置換されているＣ３－Ｃ７ヘテロシクリルアルキル、場合により置換されているＣ２－Ｃ７アルケニル、－ＣＯ２Ｒ５、－ＣＯＮＨＲ５、または－ＣＯＮ（Ｒ５）２から選択され、
    各Ｒ５は、場合により置換されているＣ１－Ｃ６アルキル、場合により置換されているＣ３－Ｃ７カルボシクリル、場合により置換されているＣ３－Ｃ７カルボシクリルアルキル、場合により置換されているＣ３－Ｃ７ヘテロシクリル、または場合により置換されているＣ３－Ｃ７ヘテロシクリルアルキルから独立して選択され、
    Ｒ６は、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているカルボシクリルアルキル、または場合により置換されているヘテロシクリルアルキルである、
    化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物。
  2. Ｚが
    Figure 2023529867000413
     である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物。
  3. Ｒ２が水素である、請求項１～２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物。
  4. Ｒ３が水素またはフルオロである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物。
  5. Ｒ２およびＲ３が水素である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物。
  6. Ｒ１が水素である、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物。
  7. Ｒ１が場合により置換されているＣ１－Ｃ４アルキルである、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物。
  8. Ｒ１が場合により置換されているＣ１－Ｃ２アルキルである、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物。
  9. Ｒ１が場合により置換されているＣ１アルキルである、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物。
  10. 前記場合により置換されているアルキルが、場合により置換されているアミノ基で置換されている、請求項７、８、または９に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物。
  11. 前記場合により置換されているアミノ基が、ジメチルアミノである、請求項１０に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物。
  12. Ｒ４が、場合により置換されているベンズイミダゾール、場合により置換されている１Ｈ－インダゾール、場合により置換されている２Ｈ－インダゾール、場合により置換されているベンゾトリアゾール、場合により置換されているベンゾオキサゾール、場合により置換されているイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン、または場合により置換されているイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジンから選択される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物。
  13. Ｒ４が、キノリン、キノキサリン、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン、イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン、イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン、またはピラゾロ［１，５－ａ］ピリジンから選択される、場合により置換されている窒素含有９または１０個の原子のヘテロアリールから選択される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物。
  14. Ｒ４が場合により置換されているベンズイミダゾールである、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物。
  15. Ｒ４が場合により置換されている１Ｈ－インダゾールである、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物。
  16. Ｒ４が場合により置換されている２Ｈ－インダゾールである、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物。
  17. Ｒ４が、場合により置換されているベンゾオキサゾール、場合により置換されているイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン、または場合により置換されているイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジンである、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物。
  18. 場合により置換されている窒素含有９または１０個の原子のヘテロアリールが、アルキル、シクロアルキル、またはハロゲンで場合により置換されている、請求項１２または１３に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物。
  19. 前記場合により置換されているベンズイミダゾールが、アルキル、シクロアルキル、またはハロゲンで場合により置換されている、請求項１４に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物。
  20. 前記場合により置換されている１Ｈ－インダゾールが、アルキル、シクロアルキル、またはハロゲンで場合により置換されている、請求項１５に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物。
  21. 前記場合により置換されている２Ｈ－インダゾールが、アルキル、シクロアルキル、またはハロゲンで場合により置換されている、請求項１６に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物。
  22. Ｒが水素である、請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物。
  23. Ｒが場合により置換されているＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物。
  24. Ｒが場合により置換されているＣ３－Ｃ７カルボシクリルである、請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物。
  25. Ｒが場合により置換されているＣ３－Ｃ７カルボシクリルアルキルである、請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物。
  26. Ｒが場合により置換されているＣ３－Ｃ７ヘテロシクリルである、請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物。
  27. Ｒが場合により置換されているＣ３－Ｃ７ヘテロシクリルアルキルである、請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物。
  28. Ｒが－ＣＯ２Ｒ５である、請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物。
  29. Ｒが－ＣＯＮＨＲ５または－ＣＯＮ（Ｒ５）２である、請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物。
  30. 前記場合により置換されているＣ１－Ｃ６アルキルが、Ｃ１－Ｃ３アルコキシで置換されているＣ１－Ｃ３アルキルである、請求項２３に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物。
  31. Ｒ４が、シクロアルキル基、および少なくとも１つのハロゲンでさらに置換された、場合により置換されているベンズイミダゾールである、請求項３０に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物。
  32. Ｒ４が、シクロアルキル基、および少なくとも１つのハロゲンでさらに置換された、場合により置換されているベンズイミダゾールであり、Ｒが－ＣＨ２ＯＣＨ３基であり、Ｒ６がメチルである、請求項５または６に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物。
  33. Ｒ４が、シクロアルキル基、および少なくとも１つのハロゲンでさらに置換された、場合により置換されているベンズイミダゾールであり、Ｒが水素であり、Ｒ６がメチルである、請求項５または６に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物。
  34. 請求項１～３３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物。
  35. 請求項１～３３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物、および薬学的に許容され得る担体を混合することを含む、医薬組成物を調製する方法。
  36. ヒトまたは動物の身体を処置する方法において使用するための、請求項１～３３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物。
  37. がんまたは新生物性疾患を処置する方法において使用するための、請求項１～３３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物。
  38. がんまたは新生物性疾患を処置するための医薬品の製造における、請求項１～３３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物の使用。
  39. がんの処置を必要とする患者における前記がんを処置する方法であって、請求項１～３３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を前記患者に投与することを含む、方法。
  40. がんの処置を必要とする患者における前記がんを処置する方法であって、請求項１～３３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物、および薬学的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物を前記患者に投与することを含む、方法。
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