JP2023528421A

JP2023528421A - キナーゼ阻害剤

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Publication number: JP2023528421A
Application number: JP2022574229A
Authority: JP
Inventors: アランコバーン、クレイグ; ヴィジェイクマール、ダンジェ; ジョンブザード、ダニエル; アローラ、ニディ
Original assignee: ジービー００５，インコーポレイテッド
Priority date: 2020-06-02
Filing date: 2021-06-02
Publication date: 2023-07-04
Also published as: CA3179637A1; US20230219923A1; WO2021247748A1; AU2021283916A1; EP4157446A1; CN115867346A

Abstract

プロテインキナーゼ阻害剤としてのＩＨ－インドール－７－カルボキサミド誘導体、特にブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤、それらを含む医薬組成物、それらを調製するためのプロセス、並びにキナーゼ機能に関連する疾患、障害、及び状態を治療又は予防するためのそのようなプロテインキナーゼ阻害剤の使用が本明細書に開示される。特に、本発明は、選択的ＢＴＫ阻害剤に関する。

Description

本発明は、概して、プロテインキナーゼ阻害剤、特にブルトン型チロシンキナーゼ（Bruton tyrosine kinase、ＢＴＫ）阻害剤、それらを含む医薬組成物、それらを調製するためのプロセス、並びにキナーゼ機能に関連する疾患、障害及び状態を治療又は予防するためのそのような阻害剤の使用に関する。

プロテインキナーゼは、真核細胞における細胞内及び膜貫通シグナル伝達タンパク質の大きな群である。これらの酵素は、ＡＴＰから標的タンパク質の特定のアミノ酸残基への末端（ガンマ）ホスフェートの移動を担う。標的タンパク質中の特定のアミノ酸残基のリン酸化は、それらの活性を調節することができ、細胞シグナル伝達及び代謝の大幅な変化をもたらす。プロテインキナーゼは、細胞膜、細胞質ゾル、及び核などのオルガネラにおいて見出すことができ、代謝、細胞の成長及び分化、細胞シグナル伝達、免疫応答の調節、並びに細胞死を含む複数の細胞機能を媒介することを担う。セリンキナーゼは、標的タンパク質中のセリン又はスレオニン残基を特異的にリン酸化する。同様に、チロシン受容体キナーゼを含むチロシンキナーゼは、標的タンパク質中のチロシン残基をリン酸化する。チロシンキナーゼファミリーには、ＴＥＣ、ＳＲＣ、ＡＢＬ、ＪＡＫ、ＣＳＫ、ＦＡＫ、ＳＹＫ、ＦＥＲ、ＡＣＫ、並びにＥＲＢＢ、ＦＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ、ＲＥＴ、及びＥＰＨを含む受容体チロシンキナーゼサブファミリーが含まれる。受容体チロシンキナーゼスーパーファミリーのサブクラスＩは、ＥＲＢＢ受容体を含み、４つのメンバー：ＥｒｂＢ１（上皮成長因子受容体（epidermal growth factor receptor、ＥＧＦＲ）とも呼ばれる）、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３及びＥｒｂＢ４を含む。

キナーゼは、健康及び疾患に関連する主要な生物学的プロセスに対する制御を発揮する。更に、様々なプロテインキナーゼの異常な活性化又は過剰な発現は、良性及び悪性の増殖を特徴とする複数の疾患及び障害、並びに免疫系の不適切な活性化から生じる疾患のメカニズムに関与している。したがって、選択キナーゼ又はキナーゼファミリーの阻害剤は、固形腫瘍、血液悪性腫瘍、血栓、関節炎、移植片対宿主病、エリテマトーデス、乾癬、大腸炎、回腸炎、多発性硬化症、ブドウ膜炎、冠動脈血管障害、全身性強皮症、アテローム性動脈硬化症、喘息、移植拒絶、アレルギー、虚血、皮膚筋炎、天疱瘡などを含むがこれらに限定されない、がん、血管疾患、自己免疫疾患及び炎症状態の治療に有用であると考えられる。

Ｔｅｃキナーゼは、排他的ではないが、主に造血起源の細胞において発現される、非受容体チロシンキナーゼのファミリーである。Ｔｅｃファミリーとしては、ＴＥＣ、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）、誘発性Ｔ細胞キナーゼ（inducible T-cell kinase、ＩＴＫ）、休止期リンパ球キナーゼ（ｒｅｓｔｉｎｇｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｋｉｎａｓｅ、ＲＬＫ／チロシンプロテインキナーゼの場合、ＴＸＫ）、及び骨髄発現キナーゼ（ＢＭＸ／ＥＴＫ）が挙げられる。

ＢＴＫは、Ｂ細胞受容体シグナル伝達、並びにＢ細胞の発生及び活性化の調節において重要である。ヒトにおけるＢＴＫをコードする遺伝子の変異により、Ｂ細胞の成熟障害、免疫グロブリン及び末梢Ｂ細胞のレベルの低下、並びにＴ細胞非依存性免疫応答の低下を含む、免疫機能の低下を特徴とするＸ連鎖無ガンマグロブリン血症が引き起こされる。ＢＴＫは、Ｓｒｃファミリーキナーゼによって活性化され、ＰＬＣガンマをリン酸化して、Ｂ細胞の機能及び生存に影響を与える。更に、ＢＴＫは、肥満細胞、マクロファージ及び好中球の細胞機能にとって重要であり、ＢＴＫ阻害が、炎症、骨障害及びアレルギー性疾患を含む、これらの細胞及び関連細胞によって媒介される疾患の治療に有効であることを示している。ＢＴＫ阻害は、リンパ腫細胞の生存においても重要であり、ＢＴＫの阻害がリンパ腫及び他のがんの治療に有用であることを示している。したがって、ＢＴＫ及び関連キナーゼの阻害剤は、抗炎症剤及び抗がん剤として非常に興味深いものである。ＢＴＫは、血小板機能及び血栓形成にとっても重要であり、ＢＴＫ選択的阻害剤も抗血栓剤として有用であることを示している。更に、ＢＴＫは、インフラマソームの活性化に必要であり、ＢＴＫの阻害は、脳卒中、痛風、２型糖尿病、肥満誘発インスリン抵抗性、アテローム性動脈硬化症及びマックル・ウェルズ（Muckle-Wells）症候群を含むインフラマソーム関連障害の治療に使用され得る。加えて、ＢＴＫは、ＨＩＶ感染Ｔ細胞において発現され、ＢＴＫ阻害剤による治療は、感染細胞をアポトーシス死に対して感作させ、ウイルス産生の低下をもたらす。したがって、ＢＴＫ阻害剤は、ＨＩＶ－ＡＩＤＳ及び他のウイルス感染症の治療において有用であると考えられる。

更に、ＢＴＫは、神経学的機能において重要である。脳及びＣＮＳ内のＢＴＫを特異的に標的とすることは、進行性及び再発性のＭＳ及び原発性ＣＮＳリンパ腫（primary CNS lymphoma、ＰＣＮＳＬ）などの神経学的疾患の治療を著しく前進させる可能性を有する。

ＰＣＮＳＬは、米国で毎年約１９００の新たな症例が発生する稀な脳腫瘍であり、新たに診断された脳腫瘍の約３％を構成する。

ＰＣＮＳＬは非常に侵攻性であり、ＣＮＳ外の他のリンパ腫とは異なり、予後は、最先端の治療における改善にもかかわらず、依然として不良である。高用量メトトレキサートは、依然として治療の主要素であり、他の細胞毒性と組み合わせて使用され、より最近ではリツキシマブが添加されている。初期診断から、５年生存率は１９９０年から２０００年までの間に１９％から３０％に改善されたが、高齢者集団（７０歳超）では、これらの患者の２０％以上が化学療法に適合しないと考えられているため、改善されていない。腫瘍退縮は、最先端の治療モダリティであるかどうかに関わらず、患者の約８５％で観察されたが、これらの患者の約半数は、最初の治療後１０～１８ヶ月以内に再発性疾患を経験し、大半の再発は、診断から最初の２年以内に発生する。

したがって、再発／難治性ＰＣＮＳＬ（relapsed/refractory PCNSL、Ｒ／ＲＰＣＮＳＬ）を有する患者の予後は、更なる治療を行わない場合、生存期間の中央値が約２ヶ月であり、依然として不良である。Ｒ／ＲＰＣＮＳＬの治療のための均一な標準治療がないため、臨床試験への参加が奨励されている。新たな安全かつ効果的な治療が、緊急に必要とされている。

Ｂｔｋは、Ｂ細胞抗原受容体（B cell antigen receptor、ＢＣＲ）シグナル伝達経路におけるシグナル伝達に関与し、ＢＣＲ及びＴｏｌｌ様受容体（Toll-like receptor、ＴＬＲ）シグナル伝達を統合する。これらの経路における遺伝子は、ＣＤ７９Ｂ及び骨髄分化一次応答８８（ＭｙＤ８８）を含む、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（diffuse large B-cell lymphoma、ＤＬＢＣＬ）の変異を頻繁に保有する。Ｂｔｋの第１世代不可逆的選択的阻害剤であるイブルチニブは、慢性リンパ性白血病／小細胞型リンパ球性リンパ腫（chronic lymphocytic leukemia、ＣＬＬ／small cell lymphocytic lymphoma、ＳＬＬ）、前治療歴のあるマントル細胞リンパ腫（Mantle Cell lymphoma、ＭＣＬ）及び辺縁帯リンパ腫（Marginal Zone Lymphoma、ＭＺＬ）、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症（Waldenstrom’s macroglobulin）、並びに前治療歴のある慢性移植片対宿主病に対して承認されている。臨床研究では、イブルチニブの推奨用量（ＣＬＬにおいては４８０ｍｇ／日、ＭＣＬにおいては５６０ｍｇ／日）を８４０ｍｇに漸増させて、原発性ＣＮＳリンパ腫における適切な脳曝露を達成した。

ＰＣＮＳＬにおけるＮＦ－κＢ経路の異常な活性化は、より標的化された療法の可能性のあるメカニズムとして浮上している。特に、ＣＡＲＤ１１並びにＭｙＤ８８（Ｔｏｌｌ様受容体経路）の活性化変異が関与している。患者の３８％（１１／２９）～５０％（７／１４）において発生することが指摘されている、ＭｙＤ８８の２６５位でのロイシンからプロリンへの活性化交換は、ＰＣＮＳＬでこれまでに確認された最も頻繁な変異である。加えて、Ｂ細胞受容体シグナル伝達経路の成分であるＣＤ７９Ｂのコード領域は、症例の２０％において変異を含むと見られ、これは、Ｂ細胞受容体及びＮＦ－κＢ経路の調節不全がＰＣＮＳＬの病因に寄与することを示唆している。これらのデータは、ＢＣＲ経路変異及びＢｔｋ依存性がＰＣＮＳＬと特に関連性があることを示唆している。

最近、いくつかの臨床研究では、ＰＣＮＳＬの治療における実質的な単剤臨床活性が７０～７７％の応答率で報告されている。しかしながら、患者の大多数は、９ヶ月目までに療法を中止した。イブルチニブ療法は、有害事象が管理しやすく、一般に耐容性が良好であると報告されているが、時には致命的な真菌感染症の報告がある。注目すべきことに、５６０ｍｇ～８４０ｍｇ／日を超える漸増用量が、より高い脳曝露を達成するために使用されており、これらのより高い用量は、イブルチニブのキナーゼ選択性プロファイルによって媒介されるオフターゲット効果に関連し得る。最後に、高用量ステロイドと併せた高用量イブルチニブの組み合わせは、増加した真菌感染症の悪化に寄与し得る。したがって、より大きな脳浸透、及びより大きなキナーゼ選択性を伴うＢｔｋ不活性化率のために、改善された有効性及び安全性プロファイルを有する第２世代のＢｔｋ阻害剤が、ＰＣＮＳＬ患者に有益であり得る。

加えて、プロテインキナーゼ全般を調節する化合物、並びにＢＴＫなどの特定のプロテインキナーゼを調節する化合物、並びに特定のプロテインキナーゼを調節し、関連する組成物について血液／脳関門を選択的に交差させる化合物、並びにそのような調節及び選択性から恩恵を受けるであろう疾患、障害、及び状態を治療するための方法が依然として必要とされている。

一態様では、式（Ｉ）の構造を有する化合物、

であって、式中、

が、単結合又は二重結合を表し、
Ｒ^１が、－Ｈ、－ＣＨ_３、又は－Ｆであり、
Ｒ^２が、－Ｈ、－ＣＨ_３、又は－Ｆであるか、
あるいはＲ^１及びＲ^２が、それらが結合しているＣ原子と一緒になって、Ｃ_３－６員炭素環式環を形成し、
Ｒ^Ｉ１が、－Ｃｌ、－Ｆ、－ＣＮ、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、又は－ＣＦ_３であり、
Ｒ^Ｉ２が、－Ｈ又は－Ｆであり、
Ｒ^Ｂが、－ＣＨ＝ＣＨ_２、－Ｃ≡ＣＨ、又は－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ_３であり、
Ｒ^Ｉ１が－ＣＨ_３であるとき、Ｒ^１及びＲ^２のうちの少なくとも一方が、－ＣＨ_３又は－Ｆである、化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体が提供される。

別の態様では、式（ＩＩ）の構造を有する化合物、

であって、式中、
Ｒ^３が、Ｈ、Ｍｅ、又はシクロプロピルであり、
Ｘが、－ＣＨ_２ＣＨ_２－又は－ＣＲ^ｘ１Ｒ^ｘ２－であり、
Ｒ^ｘ１が、Ｈ、Ｆ、又はＭｅであり、
Ｒ^ｘ２が、Ｈ、Ｆ、又はＭｅであるか、
あるいはＲ^ｘ１及びＲ^ｘ２が、それらが結合しているＣ原子と一緒になって、Ｃ_３－６員炭素環式環を形成するか、
あるいはＲ^ｘ１がＨであり、Ｒ^ｘ２及びＲ^３が一緒になってアルキレン架橋を形成し、
Ｒ^ＩＩ１が、Ｃｌ、Ｆ、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、－ＣＦ_３、又は－ＣＮであり、
Ｒ^ＩＩ２が、Ｈ又はＦであり、
Ｒ^Ｂが、－ＣＨ＝ＣＨ_２、－Ｃ≡ＣＨ、又は－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ_３である、化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体が提供される。

更に別の態様では、式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物、

であって、式中、
Ｚが、－ＣＨ_２－、－ＣＨＭｅ－、又は結合であり、
Ｙが、－ＣＨＲ^４－又は結合であり、
Ｒ^４が、Ｈ、Ｆ、又はＯＨであり、
Ｒ^５が、Ｈ、Ｆ、又はＭｅであり、
Ｒ^６が、Ｈ又はＭｅであり、
Ｒ^７が、Ｈ又はＭｅであり、
Ｒ^８がＨであるか、
あるいはＲ^５及びＲ^７が、一緒になって、５員又は６員の複素環を形成するか、
あるいはＲ^６及びＲ^７が、一緒になって、４員、５員、又は６員の複素環を形成するか、
あるいはＲ^８及びＲ^７が、一緒になって、５員又は６員の複素環を形成し、
ａが、０、１、又は２であり、
Ｒ^ＩＩＩ１が、Ｃｌ、Ｆ、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、－ＣＦ_３、又は－ＣＮであるか、あるいは
Ｒ^４がＦ若しくはＯＨであるとき、又はＲ^５がＦであるとき、又はＲ^５及びＲ^７若しくはＲ^８及びＲ^７が、一緒になって、５若しくは６員の複素環を形成するとき、又はＲ^６及びＲ^７が、一緒になって、４、５、若しくは６員の複素環を形成するとき、Ｒ^ＩＩＩ１が－ＣＨ_３であり、
Ｒ^ＩＩＩ２が、Ｈ又はＦであり、
Ｒ^Ｂが、－ＣＨ＝ＣＨ_２、－Ｃ≡ＣＨ、又は－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ_３である、化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体が提供される。

一実施形態では、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体と、少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物が提供される。

一実施形態では、プロテインキナーゼを調節する方法であって、プロテインキナーゼを、有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の構造を有する化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、同位体、若しくは医薬組成物と接触させることを含む、方法が提供される。一実施形態では、プロテインキナーゼはＢＴＫである。

一実施形態では、ＢＴＫ依存性状態を治療するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、同位体、若しくは医薬組成物を投与することを含む、方法が提供される。

一実施形態では、医薬品の製造における、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、同位体、若しくは医薬組成物の使用が提供される。

特に定義しない限り、本明細書で使用する全ての技術的及び科学的用語は、特許請求の範囲に記載される主題が属する分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。詳細な説明は、例示的かつ説明的なものにすぎず、特許請求の範囲に記載される任意の主題を制限するものではないことを理解されたい。本出願では、特に明記しない限り、単数形の使用は複数形を含む。本明細書において使用するときに、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈によって別段明確に指示されない限り、複数の指示対象を含むことに留意しなければならない。本出願では、「又は」の使用は、特に明記しない限り、「及び／又は」を意味する。更に、「含む（including）」という用語、並びに「含む（include）」、「含む（includes）」、及び「含まれる（included）」などの他の形態の使用は、限定的ではない。

本発明の様々な特質は、単一の実施形態の文脈で説明され得るが、それらの特質はまた、別々に又は任意の好適な組み合わせで提供され得る。逆に、本発明は、明確にするために別々の実施形態の文脈において本明細書で説明され得るが、本発明はまた、単一の実施形態で実施され得る。

本明細書における「いくつかの実施形態」、「実施形態」、「一実施形態」、又は「他の実施形態」への言及は、実施形態に関連して説明される特定の特質、構造、又は特徴が、少なくともいくつかの実施形態に含まれるが、必ずしも全ての実施形態に含まれるわけではないことを意味する。

本明細書で使用される場合、範囲及び量は、「約」特定の値又は範囲として表すことができる。約は、正確な量も含む。したがって、「約１００μＬ」は、「約１００μＬ」と、「１００μＬ」も意味する。いくつかの実施形態では、約は、値の５％以内を意味する。したがって、「約１００μＬ」は、９５～１０５ｕＬを意味する。一般に、「約」という用語は、実験誤差内にあると予想されるであろう量を含む。

本明細書で使用される場合、「アルキル」は、直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素基を意味する。「低級アルキル」は、１～８個の炭素原子、いくつかの実施形態では１～６個の炭素原子、いくつかの実施形態では１～４個の炭素原子、いくつかの実施形態では１～２個の炭素原子を有する、直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。直鎖低級アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、ｎ－ヘキシル基、ｎ－ヘプチル基、及びｎ－オクチル基が挙げられるが、これらに限定されない。分岐鎖低級アルキル基の例としては、イソプロピル基、イソ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔ－ブチル基、ネオペンチル基、イソペンチル基、及び２，２－ジメチルプロピル基が挙げられるが、これらに限定されない。

「アルケニル」基は、少なくとも１つの二重結合が２個の炭素原子間に存在することを除いて、上記で定義された直鎖及び分岐鎖並びに環状のアルキル基を含む。したがって、アルケニル基は、２～約２０個の炭素原子、典型的には２～１２個の炭素、又はいくつかの実施形態では２～８個の炭素原子を有する。例としては、とりわけ、－ＣＨ＝ＣＨ_２、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ_３）、－ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ_３）_２、－Ｃ（ＣＨ_３）＝ＣＨ_２、－Ｃ（ＣＨ_３）＝ＣＨ（ＣＨ_３）、－Ｃ（ＣＨ_２ＣＨ_３）＝ＣＨ_２、－ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ_２）_３ＣＨ_３、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ_２）_４ＣＨ_３、ビニル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、及びヘキサジエニルが挙げられるが、これらに限定されない。

「アルキニル」基は、少なくとも１つの三重結合が２個の炭素原子間に存在することを除いて、直鎖及び分岐鎖のアルキル基を含む。したがって、アルキニル基は、２～約２０個の炭素原子、典型的には２～１２個の炭素、又はいくつかの実施形態では２～８個の炭素原子を有する。例としては、とりわけ、－Ｃ≡ＣＨ、－Ｃ≡Ｃ（ＣＨ_３）、－Ｃ≡Ｃ（ＣＨ_２ＣＨ_３）、－ＣＨ_２Ｃ≡ＣＨ、－ＣＨ_２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ_３）、及び－ＣＨ_２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ_２ＣＨ_３）が挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される場合、「アルキレン」は、二価アルキル基を意味する。直鎖低級アルキレン基の例としては、メチレン（すなわち、－ＣＨ_２－）、エチレン（すなわち、－ＣＨ_２ＣＨ_２－）、プロピレン（すなわち、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－）、及びブチレン（すなわち、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－）が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で使用される場合、「ヘテロアルキレン」は、１個以上の炭素原子がＮ、Ｏ、Ｓ、又はＰなど（ただしこれらに限定されない）のヘテロ原子で置き換えられる、アルキレン基である。

「アルコキシ」は、酸素原子（すなわち、－Ｏ－アルキル）によって結合された、上記で定義されたようなアルキルを指す。低級アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソプロポキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。

「炭素環式」及び「炭素環」という用語は、環の原子が炭素である環構造を示す。炭素環は、単環式又は多環式であり得る。炭素環は、飽和環及び不飽和環の両方を包含する。炭素環は、シクロアルキル基及びアリール基の両方を包含する。いくつかの実施形態では、炭素環は、３～８個の環員を有するが、他の実施形態では、環炭素原子の数は、４、５、６、又は７である。そうではないと具体的に示されない限り、炭素環式環は、最大でＮ個の置換基で置換され得るが、Ｎは、炭素環式環のサイズであり、例えば、アルキル基、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、ニトロ基、チオ基、アルコキシ基、及びハロゲン基で置換され得る。

「シクロアルキル」基は、環構造を形成するアルキル基であり、置換又は非置換であり得る。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、及びシクロオクチル基が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、３～８個の環員を有するが、他の実施形態では、環炭素原子の数は、３～５、３～６、又は３～７の範囲である。シクロアルキル基としては、ノルボルニル基、アダマンチル基、ボルニル基、カンフェニル基、イソカンフェニル基、及びカレニル基など（ただしこれらに限定されない）の多環式シクロアルキル基、並びにデカリニルなど（ただしこれらに限定されない）の縮合環などが更に挙げられる。シクロアルキル基はまた、上記で定義されたような直鎖又は分岐鎖アルキル基で置換されている環を含む。代表的な置換シクロアルキル基は、一置換又は二置換以上の、例えば、２，２－二置換、２，３－二置換、２，４－二置換、２，５－二置換、又は２，６－二置換（ただしこれらに限定されない）のシクロヘキシル基、又は、例えば、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、ニトロ基、チオ基、アルコキシ基、及びハロゲン基で置換され得る、一置換、二置換、若しくは三置換ノルボルニル基又はシクロヘプチル基であり得る。

「アリール」基は、ヘテロ原子を含有しない環状芳香族炭化水素である。したがって、アリール基としては、フェニル基、アズレニル基、ヘプタレニル基、ビフェニル基、インダセニル基、フルオレニル基、フェナントレニル基、トリフェニレニル基、ピレニル基、ナフタセニル基、クリセニル基、ビフェニレニル基、アントラセニル基、及びナフチル基が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、アリール基は、基の環部分に６～１４個の炭素を含有する。「アリール」及び「アリール基」という用語は、少なくとも１つの環が芳香族であるが、全ての環放棄族である必要はない融合環を含み、例えば、融合芳香族脂肪族環系（例えば、インダニル、テトラヒドロナフチルなど）である。

「炭素環アルキル」は、１個以上の水素原子が炭素環で置き換えられた、上記で定義されたアルキルを指す。炭素環アルキル基の例としては、ベンジルなどが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される場合、「複素環」又は「ヘテロシクリル」基としては、３個以上の環員を含有する芳香族及び非芳香族環化合物（複素環）であって、その環員うちの１個以上がＮ、Ｏ、Ｓ、又はＰなど（ただしこれらに限定されない）のヘテロ原子である、芳香族及び非芳香族環化合物（複素環）が挙げられる。本明細書で定義されるような複素環基は、ヘテロアリール基、又は少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む部分的又は完全飽和環状基であり得る。いくつかの実施形態では、複素環基は、３～２０個の環員を含むが、他のそのような基は、３～１５個の環員を有する。少なくとも１つの環は、ヘテロ原子を含むが、多環式系中の全ての環が、ヘテロ原子を含有する必要はない。例えば、ジオキソラニル環及びベンゾジオキソラニル環系（メチレンジオキシフェニル環系）は両方とも、本明細書の意味の範囲内の複素環基である。Ｃ_２－複素環として示される複素環基は、２個の炭素原子及び３個のヘテロ原子を有する５員環、２個の炭素原子及び４個のヘテロ原子を有する６員環などであり得る。同様に、Ｃ_４－複素環は、１個のヘテロ原子を有する５員環、２個のヘテロ原子を有する６員環などであり得る。炭素原子の数とヘテロ原子の数とを足すと、環原子の総数に等しくなる。飽和複素環式環は、不飽和炭素原子を含有しない複素環式環を指す。

「ヘテロアリール」基は、５個以上の環員を含有する芳香族環化合物であって、その環員のうちの１個以上がＮ、Ｏ、及びＳなど（ただしこれらに限定されない）のヘテロ原子である、芳香族環化合物である。Ｃ_２－ヘテロアリールとして指定されたヘテロアリール基は、２個の炭素原子と３個のヘテロ原子とを有する５員環、２個の炭素原子と４個のヘテロ原子とを有する６員環などであり得る。同様に、Ｃ_４－ヘテロアリールは、１個のヘテロ原子を有する５員環、２個のヘテロ原子を有する６員環などであり得る。炭素原子の数とヘテロ原子の数とを足すと、環原子の総数に等しくなる。ヘテロアリール基としては、ピロリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジニル基、チオフェニル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾフラニル基、インドリル基、アザインドリル基、インダゾリル基、ベンズイミダゾリル基、アザベンズイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、イミダゾピリジニル基、イソオキサゾロピリジニル基、チアナフタレニル基、プリニル基、キサンチニル基、アデニニル基、グアニニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、テトラヒドロキノリニル基、テトラヒドロイソキノリニル基、キノキサリニル基、及びキナゾリニル基などの基が挙げられるが、これらに限定されない。「ヘテロアリール」及び「ヘテロアリール基」という用語は、必ずしも全ての環ではないが、少なくとも１つの環が、芳香族である、例えば、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリル、及び２，３－ジヒドロインドリルである、縮合環化合物を含む。

「複素環式アルキル」は、複素環で置換された１個以上の水素原子を有する、上記で定義されたアルキルを指す。複素環アルキル基の例としては、モルホリノエチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。

「ハロ」又は「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を指す。

「ハロアルキル」は、１個以上の水素原子がハロゲンで置換されている、上記で定義されたアルキルを指す。低級ハロアルキル基の例としては、－ＣＦ_３、－ＣＨ_２ＣＦ_３などが挙げられるが、これらに限定されない。

「ハロアルコキシ」は、１個以上の水素原子がハロゲンで置換されている、上記で定義されたアルコキシを指す。低級ハロアルコキシ基の例としては、－ＯＣＦ_３、－ＯＣＨ_２ＣＦ_３などが挙げられるが、これらに限定されない。

「ヒドロキシアルキル」は、１個以上の水素原子が－ＯＨで置換されている、上記で定義されたアルキルを指す。低級ヒドロキシアルキル基の例としては、－ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨなどが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される場合、「任意選択的に置換された」という用語は、０、１、又はそれ以上の置換基、例えば０～２５個、０～２０個、０～１０個、又は０～５個の置換基を有する基（例えば、アルキル、炭素環、又は複素環）を指す。置換基としては、－ＯＲ^ａ、－ＮＲ^ａＲ^ｂ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、若しくは－Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^ａ、ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、炭素環、複素環、炭素環アルキル、又は複素環アルキルが挙げられるが、これらに限定されず、式中、各Ｒ^ａ及びＲ^ｂは、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、炭素環、又は複素環であるか、あるいはＲ^ａ及びＲ^ｂは、それらが結合している原子と一緒になって、３～８員炭素環又は複素環を形成する。

「異性体」は、特定の立体化学又は異性体形態が具体的に示されていない限り、ある１つの構造体の全てのキラル形態、ジアステレオマー形態、又はラセミ形態を包含するように、本明細書で使用される。そのような化合物は、任意の濃縮度で、描写から明らかなように、任意の又は全ての不斉原子で濃縮又は分解された光学異性体であり得る。ラセミ混合物及びジアステレオマー混合物の両方、並びに個々の光学異性体は、それらのエナンチオマー又はジアステレオマーパートナーを実質的に含まないように合成することができ、これらは全て、本開示の特定の実施形態の範囲内である。キラル中心の存在から生じる異性体は、「エナンチオマー」と呼ばれる、一対の、重ね合わせられない異性体を含む。純粋な化合物の単一のエナンチオマーは、光学的に活性である（すなわち、それらは、平面偏光の平面を回転させることができ、Ｒ又はＳと呼ばれる）。

「単離された光学異性体」は、同じ式の対応する光学異性体から実質的に精製された化合物を意味する。例えば、単離された異性体は、少なくとも約８０％、少なくとも８０％、又は少なくとも８５％の純度であり得る。他の実施形態では、単離された異性体は、少なくとも９０重量％の純度、少なくとも９８重量％の純度、又は少なくとも９９重量％の純度である。

「実質的にエナンチオマー的又はジアステレオマー的に」純粋であるとは、少なくとも約８０％、より具体的には８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、９９％、９９．５％、又は９９．９％を超える、他方のエナンチオマー又はジアステレオマーに対する、１つのエナンチオマーのエナンチオマー又はジアステレオマー濃縮のレベルを意味する。

「ラセミ体」及び「ラセミ混合物」という用語は、２つのエナンチオマーの等しい混合物を指す。ラセミ体は、光学的に活性ではない（すなわち、その構成エナンチオマーが互いに相殺するため、いずれの方向にも平面偏光を回転させない）ため、「（±）」とラベル付けされる。

「水和物」は、水分子と組み合わせて存在する化合物である。その組み合わせは、一水和物又は二水和物などの化学量論量の水を含むか、又はランダムな量で水を含み得る。本明細書で使用されるとき、「水和物」は、固体形態を指す。すなわち、水溶液中の化合物は、水和され得る一方で、その用語が本明細書で使用されるような水和物ではない。

「溶媒和物」は、水以外の溶媒が存在するという点を除き、水和物と同様である。例えば、メタノール又はエタノールは、「アルコール酸」を形成することができ、これは再び化学量論的又は非化学量論的であり得る。本明細書で使用されるとき、「溶媒和物」は、固体形態を指す。すなわち、溶媒溶液中の化合物は、溶媒和され得るが、その用語が本明細書で使用されるような溶媒和物ではない。

「同位体」は、プロトンの数は同じであるが中性子の数が異なる原子を指し、式（Ｉ）の化合物の同位体は、１個以上の原子がその原子の同位体で置き換えられている任意のそのような化合物を含む。例えば、炭素１２（最も一般的な形態の炭素）は、６つの陽子及び６つの中性子を有するが、炭素１３は６つの陽子及び７つの中性子を有し、炭素１４は６つの陽子及び８つの中性子を有する。水素は、２つの安定した同位体、すなわち重水素（１つの陽子及び１つの中性子）及びトリチウム（１つの陽子及び２つの中性子）を有する。フッ素はいくつかの同位体を有するが、フッ素１９が最も長寿命である。したがって、式（Ｉ）の構造を有する化合物の同位体としては、１個以上の炭素１２原子が炭素－１３及び／又は炭素－１４原子で置き換えられている式（Ｉ）の化合物、１個以上の水素原子が重水素及び／又はトリチウムで置き換えられている式（Ｉ）の化合物、及び／又は１個以上のフッ素原子がフッ素－１９で置き換えられている式（Ｉ）の化合物が挙げられるが、これらに限定されない。

「塩」は、一般に、イオン形態の、対イオンと組み合わせた、例えばカルボン酸又はアミンなどの有機化合物を指す。例えば、それらのアニオン形態の酸とカチオンとの間に形成される塩は、「酸付加塩」と称される。逆に、カチオン性形態の塩基とアニオンとの間に形成される塩は、「塩基付加塩」と称される。

「医薬的に許容される」という用語は、ヒトの消費について承認されており、概して非毒性である薬剤を指す。例えば、「医薬的に許容される塩」という用語は、非毒性の無機酸若しくは有機酸及び／又は塩基付加塩を指す（例えば、Ｌｉｔｅｔａｌ．，ＳａｌｔＳｅｌｅｃｔｉｏｎｆｏｒＢａｓｉｃＤｒｕｇｓ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，３３，２０１－２１７，１９８６を参照）（同文献は、参照により本明細書に組み込まれる）。

本開示の化合物の医薬的に許容される塩基付加塩は、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、及び遷移金属塩などを含む金属塩、例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、及び亜鉛塩などを含む。医薬的に許容される塩基付加塩としては、塩基性アミンから作製される有機塩が挙げられ、例えば、Ｎ，Ｎ’ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ－メチルグルカミン）、及びプロカインなどが挙げられる。

医薬的に許容される酸付加塩は、無機酸又は有機酸から調製され得る。無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、及びリン酸が挙げられる。適切な有機酸は、有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、芳香族脂肪族、複素環式、カルボン酸、及びスルホン酸クラスから選択することができ、その例としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、４－ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、馬尿酸、マロン酸、シュウ酸、エンボニック（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルギン酸、βヒドロキシ酪酸、サリチル酸、－ガラクタール酸、及びガラクツロン酸が挙げられる。

医薬的に許容されない塩は概して医薬品として有用ではないが、そのような塩は、例えば、本明細書に記載の化合物の合成における中間体として、例えば、再結晶によるそれらの精製において有用であり得る。

特定の実施形態では、本開示は、本明細書に記載の化合物、又はその医薬的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、若しくは塩を、少なくとも１つの医薬的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤とともに含む、医薬組成物を提供する。例えば、活性化合物は、通常、担体と混合されるか、又は担体によって希釈されるか、又はアンプル、カプセル、サシェ、紙、若しくは他の容器の形態であり得る担体内に封入される。活性化合物が担体と混合される場合、又は担体が希釈剤として機能する場合、それは、活性化合物のビヒクル、賦形剤、又は媒体として機能する固体、半固体、又は液体材料であり得る。活性化合物は、例えばサシェに含有される粒状固体担体に吸着され得る。好適な担体のいくつかの例としては、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシル化ひまし油、ピーナツ油、オリーブ油、ゼラチン、ラクトース、白土、ショ糖、デキストリン、炭酸マグネシウム、砂糖、シクロデキストリン、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸、又は、セルロース、ケイ酸、脂肪酸、脂肪酸アミン、脂肪酸モノグリセリド及びジグリセリドの低級アルキルエーテル、ペンタエリスリトール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、ヒドロキシメチルセルロース、並びにポリビニルピロリドンがある。同様に、担体又は希釈剤としては、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの、当該技術分野で既知の任意の持続的放出材料を挙げることができ、これらは単独で又はワックスと混合されて用いることができる。

本明細書で使用される場合、「医薬組成物」という用語は、本明細書に記載の化合物、又はその医薬的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、ホモログ、若しくは塩のうちの１つ以上を含有し、医薬的に許容される担体（他の添加剤を含み得る）とともに製剤化された組成物であって、哺乳動物における疾患の治療のための治療レジメンの一部として、政府規制機関の承認を受けて製造又は販売される組成物を指す。医薬組成物は、例えば、単位剤形での経口投与用（例えば、錠剤、カプセル、カプレット、ジェルキャップ、又はシロップとして）、局所投与用（例えば、クリーム、ジェル、ローション、又は軟膏として）、静脈内投与用（例えば、微粒子塞栓を含まない滅菌溶液及び静脈内使用に適した溶媒系中）、又は本明細書に記載の任意の他の製剤に製剤化され得る。好適な製剤の選択及び調製のための従来の手順及び成分は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ＴｈｅＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔＥｄ．，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，ＬｉｐｐｅｎｃｏｔｔＷｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００５）及び米国薬局方：ＴｈｅＮａｔｉｏｎａｌＦｏｒｍｕｌａｒｙ（ＵＳＰ３６ＮＦ３１）（２０１３年発行）に記載されている。

他の実施形態では、本開示の化合物を医薬的に許容される担体又は希釈剤を用いて製剤化することを含む、本明細書に記載の化合物の組成物を作製する方法が提供される。いくつかの実施形態では、医薬的に許容される担体又は希釈剤は、経口投与に好適である。いくつかのそのような実施形態では、本方法は、組成物を錠剤又はカプセルに製剤化する工程を更に含み得る。他の実施形態では、医薬的に許容される担体又は希釈剤は、非経口投与に好適である。いくつかのそのような実施形態では、本方法は、組成物を凍結乾燥して、凍結乾燥調製物を形成する工程を更に含む。

本明細書で使用される場合、「医薬的に許容される担体」という用語は、開示された化合物、又はその医薬的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、ホモログ、若しくは塩以外の任意の成分（例えば、活性化合物を懸濁又は溶解させることができる担体）であって、患者において非毒性及び非炎症性の特性を有する成分を指す。賦形剤としては、例えば、粘着防止剤、酸化防止剤、結合剤、コーティング、圧縮助剤、崩壊剤、染料（色素）、皮膚軟化剤、乳化剤、充填剤（希釈剤）、皮膜形成剤若しくは皮膜コーティング、香味剤、香料、滑剤（流動性促進剤）、潤滑剤、防腐剤、印刷インク、吸着剤、懸濁剤若しくは分散剤、甘味料、又は水和水を挙げることができる。例示的な賦形剤としては、ブチル化ヒドロキシトルエン（butylated hydroxytoluene、ＢＨＴ）、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム（二塩基性）、ステアリン酸カルシウム、クロスカルメロース、架橋ポリビニルピロリドン、クエン酸、クロスポビドン、システイン、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、マルチトール、マンニトール、メチオニン、メチルセルロース、メチルパラベン、微結晶セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポビドン、α化でんぷん、プロピルパラベン、パルミチン酸レチニル、シェラック、二酸化ケイ素、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クエン酸ナトリウム、でんぷんグリコール酸ナトリウム、ソルビトール、でんぷん（コーンスターチ）、ステアリン酸、ショ糖、タルク、二酸化チタン、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣ、及びキシリトールが挙げられるが、これらに限定されない。

製剤は、活性化合物に悪影響を及ぼす形で反応しない補助剤と混合することができる。そのような添加剤としては、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、浸透圧に影響を与えるための塩、緩衝液及び／若しくは着色物質、保存剤、甘味剤、又は香味剤を挙げることができる。必要に応じて、組成物を滅菌することもできる。

投与経路は、本開示の活性化合物を、経口、経鼻、肺、頬、皮下（subdermal）、皮内、経皮、又は非経口、例えば、直腸、デポ、皮下（subcutaneous）、静脈内、尿道内、筋肉内、鼻腔内、点眼液、若しくは軟膏などの適切な又は所望の作用部位に効果的に輸送する任意の経路であり得るが、経口経路が好ましい。

剤形は、１日１回、又は１日２回以上、例えば１日２回若しくは３回投与され得る。代替的に、剤形は、処方医師が推奨できると判断した場合、１日１回よりも少ない頻度で、例えば、２日に１回又は週１回投与され得る。投与レジメンには、例えば、治療される適応症に必要又は有用な程度の用量設定が含まれ、したがって患者の体が治療に適合することを可能にし、かつ／又は治療に関連する望ましくない副作用を最小限に抑えるか、若しくは回避することができる。他の剤形としては、遅延式又は制御式放出形態が挙げられる。好適な投与レジメン及び／又は形態には、例えば、参照により本明細書に組み込まれる、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ＤｅｓｋＲｅｆｅｒｅｎｃｅの最新版に記載されているものが含まれる。

本明細書で使用される場合、「投与すること」又は「投与」という用語は、（例えば）経口、非経口（例えば、静脈内）、若しくは局所投与を含む、任意の許容される手段又は経路によって、対象に、化合物、それを含む医薬組成物を提供することを指す。

本明細書で使用される場合、「治療」という用語は、疾患又は病的状態の兆候又は症状を改善する介入を指す。本明細書で使用される場合、疾患、病的状態又は症状に関する「治療」、「治療する」及び「治療すること」という用語はまた、その治療の任意の観察可能な有益な効果も指す。有益な効果は、例えば、影響を受けやすい対象における疾患の臨床症状の発症の遅延、疾患のいくつか又は全ての臨床症状の重篤性の低減、疾患のより遅い進行、疾患の再発の数の低減、対象の全体的な健康若しくはウェルビーイングの改善、あるいは特定の疾患に特異的な当該技術分野で周知の他のパラメータによって証明され得る。予防的治療は、症状が発症進行するリスクを減少させる目的で、疾患の兆候を示していないか、又は早期の兆候のみを示す対象に投与される治療である。治療的治療は、疾患の兆候及び症状が発症進行した後に対象に投与される治療である。

本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、動物（例えば、ヒトなどの哺乳動物）を指す。本明細書に記載の方法に従って治療される対象は、脱髄、髄鞘形成不足、又は髄鞘の発達不全を伴う神経変性疾患と診断された対象、例えば、多発性硬化症若しくは脳性麻痺と診断された対象、又はその状態を発症するリスクのある対象であり得る。診断は、当該技術分野で既知の任意の方法又は技術によって実施され得る。当業者は、本開示に従って治療される対象が、疾患又は状態に関連する１つ以上のリスク因子の存在によって、リスクのあるものとして、標準試験に供されてもよく、又は検査なしで特定されてもよいということを理解するであろう。

本明細書で使用される場合、「有効量」という用語は、ある特定の薬剤の量であって、その薬剤で治療される対象において所望の効果を達成するのに十分な量を指す。理想的には、薬剤の有効量は、対象において実質的な毒性を引き起こすことなく、疾患を阻害又は治療するのに十分な量である。薬剤の有効量は、治療される対象、苦痛の深刻さ、及び医薬組成物の投与方法に応じて変化する。開示された化合物の、対象において所望の効果を達成するのに十分な有効量を決定する方法は、本開示に照らして当業者によって理解されるであろう。

本明細書で使用される場合、「調節する（modulate）」又は「調節すること（modulating）」という用語は、１つ以上のプロテインキナーゼの活性を増加又は減少させる能力を指す。したがって、本発明の化合物は、プロテインキナーゼを本明細書に記載の化合物又は組成物のうちのいずれか１つ以上と接触させることによって、プロテインキナーゼを調節する方法で使用することができる。いくつかの実施形態では、化合物は、１つ以上のプロテインキナーゼの阻害剤として作用することができる。いくつかの実施形態では、化合物は、１つ以上のプロテインキナーゼの活性を刺激するように作用することができる。更なる実施形態では、本発明の化合物は、調節量の本明細書に記載の化合物を投与することによって、受容体の調節を必要とする個体におけるプロテインキナーゼの活性を調節するために使用することができる。

本明細書で使用される場合、「ＢＴＫ媒介性（BTK-mediated）」若しくは「ＢＴＫ調節（BTK-modulated）」若しくは「ＢＴＫ依存性（BTK-dependent）」疾患又は障害という用語は、ＢＴＫ又はその変異体が役割を果たすことが知られている任意の疾患又は他の有害な状態を意味する。したがって、本出願の別の実施形態は、ＢＴＫ若しくはその変異体が役割を果たすことが知られている１つ以上の疾患の治療すること又はその重症度を軽減することに関する。具体的には、本出願は、増殖性疾患又は自己免疫疾患から選択される疾患又は状態を治療するか、あるいはその重症度を軽減する方法であって、それを必要とする患者に、本出願による式（Ｉ）の化合物又は組成物を投与することを含む、方法に関する。

化合物
式（Ｉ）の構造を有する化合物、

であって、式中、

が、単結合又は二重結合を表し、
Ｒ^１が、－Ｈ、－ＣＨ_３、又は－Ｆであり、
Ｒ^２が、－Ｈ、－ＣＨ_３、又は－Ｆであるか、
あるいはＲ^１及びＲ^２が、それらが結合しているＣ原子と一緒になって、Ｃ_３－６員炭素環式環を形成し、
Ｒ^Ｉ１が、－Ｃｌ、－Ｆ、－ＣＮ、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、又は－ＣＦ_３であり、
Ｒ^Ｉ２が、－Ｈ又は－Ｆであり、
Ｒ^Ｂが、－ＣＨ＝ＣＨ_２、－Ｃ≡ＣＨ、又は－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ_３であり、
Ｒ^Ｉ１が－ＣＨ_３であるとき、Ｒ^１及びＲ^２のうちの少なくとも一方が、－ＣＨ_３又は－Ｆである、化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体が本明細書に開示される。

いくつかの実施形態では、－－－は単結合を表す。他の実施形態では、－－－は二重結合を表す。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は－Ｈである。他の実施形態では、Ｒ^１は－ＣＨ_３である。他の実施形態では、Ｒ^１は－Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は－Ｈであり、Ｒ^２は－Ｈである。他の実施形態では、Ｒ^１は－Ｈであり、Ｒ^２は－ＣＨ_３である。他の実施形態では、Ｒ^１は－Ｈであり、Ｒ^２は－Ｆである。他の実施形態では、Ｒ^１は－ＣＨ_３であり、Ｒ^２は－ＣＨ_３である。他の実施形態では、Ｒ^１は－ＣＨ_３であり、Ｒ^２は－Ｆである。他の実施形態では、Ｒ^１は－Ｆであり、Ｒ^２は－Ｆである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合しているＣ原子と一緒になって、Ｃ_３－６員炭素環式環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合しているＣ原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合しているＣ原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合しているＣ原子と一緒になって、シクロブチル環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合しているＣ原子と一緒になって、シクロペンチル環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合しているＣ原子と一緒になって、シクロヘキシル環を形成する。

いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｉ１は、－Ｃｌ、－Ｆ、－ＣＮ、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、又は－ＣＦ_３である。他の実施形態では、Ｒ^Ｉ１は－Ｃｌ又は－Ｆである。他の実施形態では、Ｒ^Ｉ１は－Ｃｌである。他の実施形態では、Ｒ^Ｉ１は－Ｆである。他の実施形態では、Ｒ^Ｉ１は－ＣＮである。他の実施形態では、Ｒ^Ｉ１は、Ｆ、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、又は－ＣＦ_３である。

いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｉ２は－Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｉ２は－Ｆである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂは－ＣＨ＝ＣＨ_２である。他の実施形態では、Ｒ^Ｂは－Ｃ≡ＣＨである。他の実施形態では、Ｒ^Ｂは－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ_３である。

いくつかの実施形態では、－－－は単結合を表し、Ｒ^Ｉ２は－Ｈであり、Ｒ^１は－Ｈであり、Ｒ^２は－Ｈである。他の実施形態では、－－－は単結合を表し、Ｒ^Ｉ２は－Ｆであり、Ｒ^１は－Ｈであり、Ｒ^２は－Ｈである。他の実施形態では、－－－は単結合を表し、Ｒ^Ｉ１は－Ｃｌであり、Ｒ^Ｉ２は－Ｆであり、Ｒ^１は－Ｈであり、Ｒ^２は－Ｈである。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ－Ｓ）又は（Ｉ－Ｒ）の構造を有する化合物である。

いくつかの実施形態では、以下に示す構造を有する化合物である。

一実施形態では、以下の表１の化合物の構造を有する、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体が提供される。

別の実施形態では、以下の表２の化合物の構造を有する、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体が提供される。

また、式（ＩＩ）の構造を有する化合物、

であって、式中、
Ｒ^３が、Ｈ、Ｍｅ、又はシクロプロピルであり、
Ｘが、－ＣＨ_２ＣＨ_２－又は－ＣＲ^ｘ１Ｒ^ｘ２－であり、
Ｒ^ｘ１が、Ｈ、Ｆ、又はＭｅであり、
Ｒ^ｘ２が、Ｈ、Ｆ、又はＭｅであるか、
あるいはＲ^ｘ１及びＲ^ｘ２が、それらが結合しているＣ原子と一緒になって、Ｃ_３－６員炭素環式環を形成するか、
あるいはＲ^ｘ１がＨであり、Ｒ^ｘ２及びＲ^３が一緒になってアルキレン架橋を形成し、
Ｒ^ＩＩ１が、Ｃｌ、Ｆ、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、－ＣＦ_３、又は－ＣＮであり、
Ｒ^ＩＩ２が、Ｈ又はＦであり、
Ｒ^Ｂが、－ＣＨ＝ＣＨ_２、－Ｃ≡ＣＨ、又は－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ_３である、化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体も本明細書に開示される。

一実施形態では、Ｒ^３はＨである。別の実施形態では、Ｒ^３はＭｅである。更に別の実施形態では、Ｒ^３はシクロプロピルである。他の実施形態では、Ｒ^３はＨ又はＭｅである。

一実施形態では、Ｘは－ＣＨ_２ＣＨ_２－である。

一実施形態では、Ｘは－ＣＲ^ｘ１Ｒ^ｘ２－である。

一実施形態では、Ｘは－ＣＲ^ｘ１Ｒ^ｘ２－であり、Ｒ^ｘ１はＨであり、Ｒ^Ｘ２はＨである。

一実施形態では、Ｘは－ＣＲ^ｘ１Ｒ^ｘ２－であり、Ｒ^ｘ１はＨであり、Ｒ^Ｘ２はＦである。

一実施形態では、Ｘは－ＣＲ^ｘ１Ｒ^ｘ２－であり、Ｒ^ｘ１はＦであり、Ｒ^Ｘ２はＦである。

一実施形態では、Ｘは－ＣＲ^ｘ１Ｒ^ｘ２－であり、Ｒ^ｘ１はＭｅであり、Ｒ^Ｘ２はＦである。

一実施形態では、Ｘは－ＣＲ^ｘ１Ｒ^ｘ２－であり、Ｒ^ｘ１はＭｅであり、Ｒ^Ｘ２はＭｅである。

一実施形態では、Ｘは－ＣＲ^ｘ１Ｒ^ｘ２－であり、Ｒ^ｘ１及びＲ^ｘ２は、それらが結合しているＣ原子と一緒になって、Ｃ_３－６員炭素環式環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ^ｘ１及びＲ^ｘ２は、それらが結合しているＣ原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシル環を形成する。

一実施形態では、Ｘは－ＣＲ^ｘ１Ｒ^ｘ２－であり、Ｒ^ｘ１はＨであり、Ｒ^ｘ２及びＲ^３は、一緒になって、アルキレン架橋を形成する。一実施形態では、Ｒ^Ｘ２及びＲ^３は、一緒になって、メチレン架橋を形成する。

一実施形態では、Ｒ^Ｂは－ＣＨ＝ＣＨ_２である。

一実施形態では、Ｒ^Ｂは－Ｃ≡ＣＨである。

一実施形態では、Ｒ^Ｂは－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ_３である。

一実施形態では、Ｒ^ＩＩ１は、Ｃｌ、Ｆ、又は－ＣＮである。一実施形態では、Ｒ^ＩＩ１はＣｌである。別の実施形態では、Ｒ^ＩＩ１はＦである。別の実施形態では、Ｒ^ＩＩ１はＣＮである。

一実施形態では、Ｒ^ＩＩ１は、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、又は－ＣＦ_３である。一実施形態では、Ｒ^ＩＩ１は－ＣＨ_２Ｆである。別の実施形態では、Ｒ^ＩＩ１は－ＣＨＦ_２である。別の実施形態では、Ｒ^ＩＩ１は－ＣＦ_３である。

一実施形態では、Ｒ^ＩＩ２はＨである。別の実施形態では、Ｒ^ＩＩ２はＦである。

一実施形態では、以下の化合物の構造を有する、式（ＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体が提供される。

一実施形態では、表３の化合物の構造を有する、式（ＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体が提供される。

いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、２つの異性体の混合物を含む。他の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、２つのアトロプ異性体の混合物を含む。他の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、２つのアトロプ異性体のラセミ混合物を含む。他の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、単一のアトロプ異性体を含む。他の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、単一の（Ｒ）－アトロプ異性体を含む。他の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、単一の（Ｓ）－アトロプ異性体を含む。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－ａ）又は（ＩＩ－ｂ）の化合物が提供される。

また、式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物、

であって、式中、
Ｚが、－ＣＨ_２－、－ＣＨＭｅ－、又は結合であり、
Ｙが、－ＣＨＲ^４－又は結合であり、
Ｒ^４が、Ｈ、Ｆ、又はＯＨであり、
Ｒ^５が、Ｈ、Ｆ、又はＭｅであり、
Ｒ^６が、Ｈ又はＭｅであり、
Ｒ^７が、Ｈ又はＭｅであり、
Ｒ^８がＨであるか、
あるいはＲ^５及びＲ^７が、一緒になって、５員又は６員の複素環を形成するか、
あるいはＲ^６及びＲ^７が、一緒になって、４員、５員、又は６員の複素環を形成するか、
あるいはＲ^８及びＲ^７が、一緒になって、５員又は６員の複素環を形成し、
ａが、０、１、又は２であり、
Ｒ^ＩＩＩ１が、Ｃｌ、Ｆ、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、－ＣＦ_３、又は－ＣＮであるか、あるいは
Ｒ^４がＦ若しくはＯＨであるとき、又はＲ^５がＦであるとき、又はＲ^５及びＲ^７若しくはＲ^８及びＲ^７が、一緒になって、５若しくは６員の複素環を形成するとき、又はＲ^６及びＲ^７が、一緒になって、４、５、若しくは６員の複素環を形成するとき、Ｒ^ＩＩＩ１が－ＣＨ_３であり、
Ｒ^ＩＩＩ２が、Ｈ又はＦであり、
Ｒ^Ｂが、－ＣＨ＝ＣＨ_２、－Ｃ≡ＣＨ、又は－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ_３である、化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体も本明細書に開示される。

式（ＩＩＩ）の一実施形態では、Ｚは結合であり、Ｙは結合であり、式（ＩＶ）の構造を有する化合物、

又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体が提供され、式中、Ｒ^ＩＩＩ１、Ｒ^ＩＩＩ２、Ｒ^Ｂ、ａ、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、及びＲ^８は、式（ＩＩＩ）に照らして上に定義したとおりである。

式（ＩＩＩ）の一実施形態では、Ｚは－ＣＨ_２－であり、Ｙは結合であり、式（Ｖ－ａ）の構造を有する化合物、

式（ＩＩＩ）の一実施形態では、Ｚは結合であり、Ｙは－ＣＨＲ^４－であり、式（Ｖ－ｂ）の構造を有する化合物、

又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体が提供され、式中、Ｒ^ＩＩＩ１、Ｒ^ＩＩＩ２、Ｒ^Ｂ、ａ、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、及びＲ^８は、式（ＩＩＩ）に照らして上に定義したとおりである。式（ＩＩＩ－ｂ）の一実施形態では、Ｒ^４はＨである。式（ＩＩＩ－ｂ）の別の実施形態では、Ｒ^４はＦである。式（ＩＩＩ－ｂ）の別の実施形態では、Ｒ^４は－ＯＨである。

式（ＩＩＩ）の一実施形態では、Ｚは－ＣＨ_２－であり、Ｙは－ＣＨＲ^４－であり、式（ＶＩ－ａ）の構造を有する化合物、

又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体が提供され、式中、Ｒ^ＩＩＩ１、Ｒ^ＩＩＩ２、Ｒ^Ｂ、ａ、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、及びＲ^８は、式（ＩＩＩ）に照らして上に定義したとおりである。式（ＶＩ－ａ）の一実施形態では、Ｒ^４はＦである。式（ＶＩ－ａ）の別の実施形態では、Ｒ^４は－ＯＨである。

式（ＶＩ－ａ）の一実施形態では、Ｒ^４はＨであり、式（ＶＩ－ａ－１）の構造を有する化合物、

式（ＩＩＩ）の一実施形態では、Ｚは－ＣＨＭｅ－であり、Ｙは－ＣＨＲ^４－であり、式（ＶＩ－ｂ）の構造を有する化合物、

又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体が提供され、式中、Ｒ^ＩＩＩ１、Ｒ^ＩＩＩ２、Ｒ^Ｂ、ａ、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、及びＲ^８は、式（ＩＩＩ）に照らして上に定義したとおりである。式（ＶＩ－ｂ）の一実施形態では、Ｒ^４はＨである。式（ＶＩ－ｂ）の別の実施形態では、Ｒ^４はＦである。式（ＶＩ－ｂ）の別の実施形態では、Ｒ^４は－ＯＨである。

式（ＩＩＩ）の一実施形態では、Ｒ^７及びＲ^８は一緒になって５員複素環を形成し、ａは０であり、Ｒ^５はＨであり、Ｒ^６はＨであり、式（ＶＩＩ－ａ）の構造を有する化合物、

又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体が提供され、式中、Ｒ^ＩＩＩ１、Ｒ^ＩＩＩ２、Ｒ^Ｂ、Ｚ、及びＹは、式（ＩＩＩ）に照らして上に定義したとおりである。式（ＶＩＩ－ａ）のいくつかの実施形態では、ＺはＣＨ_２である。式（ＶＩＩ－ａ）のいくつかの実施形態では、ＹはＣＨ_２である。式（ＶＩＩ－ａ）のいくつかの実施形態では、ＺはＣＨ_２であり、ＹはＣＨ_２である。式（ＶＩＩ－ａ）のいくつかの実施形態では、ＺはＣＨＭｅであり、ＹはＣＨ_２である。式（ＶＩＩ－ａ）のいくつかの実施形態では、ＺはＣＨ_２であり、ＹはＣＨＲ^４である。

式（ＩＩＩ）の一実施形態では、Ｒ^７及びＲ^８は一緒になって５員複素環を形成し、ａは１であり、Ｒ^５はＨであり、Ｒ^６はＨであり、式（ＶＩＩ－ｂ）の構造を有する化合物、

又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体が提供され、式中、Ｒ^ＩＩＩ１、Ｒ^ＩＩＩ２、Ｒ^Ｂ、Ｚ、及びＹは、式（ＩＩＩ）に照らして上に定義したとおりである。式（ＶＩＩ－ｂ）のいくつかの実施形態では、ＺはＣＨ_２である。式（ＶＩＩ－ｂ）のいくつかの実施形態では、ＹはＣＨ_２である。式（ＶＩＩ－ｂ）のいくつかの実施形態では、ＺはＣＨ_２であり、ＹはＣＨ_２である。式（ＶＩＩ－ｂ）のいくつかの実施形態では、ＺはＣＨＭｅであり、ＹはＣＨ_２である。式（ＶＩＩ－ｂ）のいくつかの実施形態では、ＺはＣＨ_２であり、ＹはＣＨＲ^４である。

式（ＩＩＩ）の一実施形態では、Ｒ^７及びＲ^８は一緒になって５員複素環を形成し、ａは２であり、Ｒ^５はＨであり、Ｒ^６はＨであり、式（ＶＩＩ－ｃ）の構造を有する化合物、

又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体が提供され、式中、Ｒ^ＩＩＩ１、Ｒ^ＩＩＩ２、Ｒ^Ｂ、Ｚ、及びＹは、式（ＩＩＩ）に照らして上に定義したとおりである。式（ＶＩＩ－ｃ）のいくつかの実施形態では、ＺはＣＨ_２である。式（ＶＩＩ－ｃ）のいくつかの実施形態では、ＹはＣＨ_２である。式（ＶＩＩ－ｃ）のいくつかの実施形態では、ＺはＣＨ_２であり、ＹはＣＨ_２である。式（ＶＩＩ－ｃ）のいくつかの実施形態では、ＺはＣＨＭｅであり、ＹはＣＨ_２である。式（ＶＩＩ－ｃ）のいくつかの実施形態では、ＺはＣＨ_２であり、ＹはＣＨＲ^４である。

式（ＩＩＩ）の一実施形態では、Ｒ^７及びＲ^８は一緒になって６員複素環を形成し、ａは０であり、Ｒ^５はＨであり、Ｒ^６はＨであり、式（ＶＩＩＩ－ａ）の構造を有する化合物、

又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体が提供され、式中、Ｒ^ＩＩＩ１、Ｒ^ＩＩＩ２、Ｒ^Ｂ、Ｚ、及びＹは、式（ＩＩＩ）に照らして上に定義したとおりである。式（ＶＩＩＩ－ａ）のいくつかの実施形態では、ＺはＣＨ_２である。式（ＶＩＩＩ－ａ）のいくつかの実施形態では、ＹはＣＨ_２である。式（ＶＩＩＩ－ａ）のいくつかの実施形態では、ＺはＣＨ_２であり、ＹはＣＨ_２である。式（ＶＩＩＩ－ａ）のいくつかの実施形態では、ＺはＣＨＭｅであり、ＹはＣＨ_２である。式（ＶＩＩＩ－ａ）のいくつかの実施形態では、ＺはＣＨ_２であり、ＹはＣＨＲ^４である。

式（ＩＩＩ）の一実施形態では、Ｒ^７及びＲ^８は一緒になって６員複素環を形成し、ａは１であり、Ｒ^５はＨであり、Ｒ^６はＨであり、式（ＶＩＩＩ－ｂ）の構造を有する化合物、

又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体が提供され、式中、Ｒ^ＩＩＩ１、Ｒ^ＩＩＩ２、Ｒ^Ｂ、Ｚ、及びＹは、式（ＩＩＩ）に照らして上に定義したとおりである。式（ＶＩＩＩ－ｂ）のいくつかの実施形態では、ＺはＣＨ_２である。式（ＶＩＩＩ－ｂ）のいくつかの実施形態では、ＹはＣＨ_２である。式（ＶＩＩＩ－ｂ）のいくつかの実施形態では、ＺはＣＨ_２であり、ＹはＣＨ_２である。式（ＶＩＩＩ－ｂ）のいくつかの実施形態では、ＺはＣＨＭｅであり、ＹはＣＨ_２である。式（ＶＩＩＩ－ｂ）のいくつかの実施形態では、ＺはＣＨ_２であり、ＹはＣＨＲ^４である。

式（ＩＩＩ）の一実施形態では、Ｒ^７及びＲ^８は一緒になって６員複素環を形成し、ａは２であり、Ｒ^５はＨであり、Ｒ^６はＨであり、式（ＶＩＩＩ－ｂ）の構造を有する化合物、

又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体が提供され、式中、Ｒ^ＩＩＩ１、Ｒ^ＩＩＩ２、Ｒ^Ｂ、Ｚ、及びＹは、式（ＩＩＩ）に照らして上に定義したとおりである。式（ＶＩＩＩ－ｃ）のいくつかの実施形態では、ＺはＣＨ_２である。式（ＶＩＩＩ－ｃ）のいくつかの実施形態では、ＹはＣＨ_２である。式（ＶＩＩＩ－ｃ）のいくつかの実施形態では、ＺはＣＨ_２であり、ＹはＣＨ_２である。式（ＶＩＩＩ－ｃ）のいくつかの実施形態では、ＺはＣＨＭｅであり、ＹはＣＨ_２である。式（ＶＩＩＩ－ｃ）のいくつかの実施形態では、ＺはＣＨ_２であり、ＹはＣＨＲ^４である。

式（ＩＩＩ）の一実施形態では、Ｒ^６及びＲ^７は一緒になって４員複素環を形成し、ａは０であり、Ｒ^５はＨであり、Ｒ^８はＨであり、式（ＩＸ－ａ）の構造を有する化合物、

又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体が提供され、式中、Ｒ^ＩＩＩ１、Ｒ^ＩＩＩ２、Ｒ^Ｂ、Ｚ、及びＹは、式（ＩＩＩ）に照らして上に定義したとおりである。式（ＩＸ－ａ）のいくつかの実施形態では、ＺはＣＨ_２である。式（ＩＸ－ａ）のいくつかの実施形態では、ＹはＣＨ_２である。式（ＩＸ－ａ）のいくつかの実施形態では、ＺはＣＨ_２であり、ＹはＣＨ_２である。式（ＩＸ－ａ）のいくつかの実施形態では、ＺはＣＨＭｅであり、ＹはＣＨ_２である。式（ＩＸ－ａ）のいくつかの実施形態では、ＺはＣＨ_２であり、ＹはＣＨＲ^４である。

式（ＩＩＩ）の一実施形態では、Ｒ^６及びＲ^７は一緒になって４員複素環を形成し、ａは１であり、Ｒ^５はＨであり、Ｒ^８はＨであり、式（ＩＸ－ｂ）の構造を有する化合物、

又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体が提供され、式中、Ｒ^ＩＩＩ１、Ｒ^ＩＩＩ２、Ｒ^Ｂ、Ｚ、及びＹは、式（ＩＩＩ）に照らして上に定義したとおりである。式（ＩＸ－ｂ）のいくつかの実施形態では、ＺはＣＨ_２である。式（ＩＸ－ｂ）のいくつかの実施形態では、ＹはＣＨ_２である。式（ＩＸ－ｂ）のいくつかの実施形態では、ＺはＣＨ_２であり、ＹはＣＨ_２である。式（ＩＸ－ｂ）のいくつかの実施形態では、ＺはＣＨＭｅであり、ＹはＣＨ_２である。式（ＩＸ－ｂ）のいくつかの実施形態では、ＺはＣＨ_２であり、ＹはＣＨＲ^４である。

式（ＩＩＩ）の一実施形態では、Ｒ^５及びＲ^７は一緒になって５員複素環を形成し、ａは２であり、Ｒ^６はＨであり、Ｒ^８はＨであり、式（Ｘ－ａ）の構造を有する化合物、

又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体が提供され、式中、Ｒ^ＩＩＩ１、Ｒ^ＩＩＩ２、Ｒ^Ｂ、Ｚ、及びＹは、式（ＩＩＩ）に照らして上に定義したとおりである。式（Ｘ－ａ）のいくつかの実施形態では、ＺはＣＨ_２である。式（Ｘ－ａ）のいくつかの実施形態では、ＹはＣＨ_２である。式（Ｘ－ａ）のいくつかの実施形態では、ＺはＣＨ_２であり、ＹはＣＨ_２である。式（Ｘ－ａ）のいくつかの実施形態では、ＺはＣＨＭｅであり、ＹはＣＨ_２である。式（Ｘ－ａ）のいくつかの実施形態では、ＺはＣＨ_２であり、ＹはＣＨＲ^４である。

式（ＩＩＩ）の一実施形態では、Ｒ^５及びＲ^７は一緒になって５員複素環を形成し、ａは１であり、Ｒ^６はＨであり、Ｒ^８はＨであり、式（Ｘ－ｂ）の構造を有する化合物、

又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体が提供され、式中、Ｒ^ＩＩＩ１、Ｒ^ＩＩＩ２、Ｒ^Ｂ、Ｚ、及びＹは、式（ＩＩＩ）に照らして上に定義したとおりである。式（Ｘ－ｂ）のいくつかの実施形態では、ＺはＣＨ_２である。式（Ｘ－ｂ）のいくつかの実施形態では、ＹはＣＨ_２である。式（Ｘ－ｂ）のいくつかの実施形態では、ＺはＣＨ_２であり、ＹはＣＨ_２である。式（Ｘ－ｂ）のいくつかの実施形態では、ＺはＣＨＭｅであり、ＹはＣＨ_２である。式（Ｘ－ｂ）のいくつかの実施形態では、ＺはＣＨ_２であり、ＹはＣＨＲ^４である。

式（ＩＩＩ）の一実施形態では、Ｒ^５及びＲ^７は一緒になって５員複素環を形成し、ａは０であり、Ｒ^６はＨであり、Ｒ^８はＨであり、式（Ｘ－ｃ）の構造を有する化合物、

又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体が提供され、式中、Ｒ^ＩＩＩ１、Ｒ^ＩＩＩ２、Ｒ^Ｂ、Ｚ、及びＹは、式（ＩＩＩ）に照らして上に定義したとおりである。式（Ｘ－ｃ）のいくつかの実施形態では、ＺはＣＨ_２である。式（Ｘ－ｃ）のいくつかの実施形態では、ＹはＣＨ_２である。式（Ｘ－ｃ）のいくつかの実施形態では、ＺはＣＨ_２であり、ＹはＣＨ_２である。式（Ｘ－ｃ）のいくつかの実施形態では、ＺはＣＨＭｅであり、ＹはＣＨ_２である。式（Ｘ－ｃ）のいくつかの実施形態では、ＺはＣＨ_２であり、ＹはＣＨＲ^４である。

式（ＩＩＩ）の一実施形態では、Ｒ^５及びＲ^７は一緒になって６員複素環を形成し、ａは２であり、Ｒ^６はＨであり、式（ＸＩ－ａ）の構造を有する化合物、

又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体が提供され、式中、Ｒ^ＩＩＩ１、Ｒ^ＩＩＩ２、Ｒ^Ｂ、Ｒ^８、Ｚ、及びＹは、式（ＩＩＩ）に照らして上に定義したとおりである。式（ＸＩ－ａ）のいくつかの実施形態では、ＺはＣＨ_２である。式（ＸＩ－ａ）のいくつかの実施形態では、ＹはＣＨ_２である。式（ＸＩ－ａ）のいくつかの実施形態では、ＺはＣＨ_２であり、ＹはＣＨ_２である。式（ＸＩ－ａ）のいくつかの実施形態では、ＺはＣＨＭｅであり、ＹはＣＨ_２である。式（ＸＩ－ａ）のいくつかの実施形態では、ＺはＣＨ_２であり、ＹはＣＨＲ^４である。

式（ＩＩＩ）の一実施形態では、Ｒ^５及びＲ^７は一緒になって６員複素環を形成し、ａは１であり、Ｒ^６はＨであり、式（ＸＩ－ｂ）の構造を有する化合物、

又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体が提供され、式中、Ｒ^ＩＩＩ１、Ｒ^ＩＩＩ２、Ｒ^Ｂ、Ｒ^８、Ｚ、及びＹは、式（ＩＩＩ）に照らして上に定義したとおりである。式（ＸＩ－ｂ）のいくつかの実施形態では、ＺはＣＨ_２である。式（ＸＩ－ｂ）のいくつかの実施形態では、ＹはＣＨ_２である。式（ＸＩ－ｂ）のいくつかの実施形態では、ＺはＣＨ_２であり、ＹはＣＨ_２である。式（ＸＩ－ｂ）のいくつかの実施形態では、ＺはＣＨＭｅであり、ＹはＣＨ_２である。式（ＸＩ－ｂ）のいくつかの実施形態では、ＺはＣＨ_２であり、ＹはＣＨＲ^４である。

式（ＩＩＩ）の一実施形態では、Ｒ^５及びＲ^７は一緒になって６員複素環を形成し、ａは０であり、Ｒ^５はＨであり、Ｒ^６はＨであり、式（ＸＩ－ｃ）の構造を有する化合物、

又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体が提供され、式中、Ｒ^ＩＩＩ１、Ｒ^ＩＩＩ２、Ｒ^Ｂ、Ｒ^８、Ｚ、及びＹは、式（ＩＩＩ）に照らして上に定義したとおりである。式（ＸＩ－ｃ）のいくつかの実施形態では、ＺはＣＨ_２である。式（ＸＩ－ｃ）のいくつかの実施形態では、ＹはＣＨ_２である。式（ＸＩ－ｃ）のいくつかの実施形態では、ＺはＣＨ_２であり、ＹはＣＨ_２である。式（ＸＩ－ｃ）のいくつかの実施形態では、ＺはＣＨＭｅであり、ＹはＣＨ_２である。式（ＸＩ－ｃ）のいくつかの実施形態では、ＺはＣＨ_２であり、ＹはＣＨＲ^４である。

式（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ^５及びＲ^７は一緒になって６員複素環を形成し、Ｒ^６はＨであり、ＺはＣＨ_２であり、式（ＸＩＩ－ａ）、（ＸＩＩ－ｂ）、又は（ＸＩＩ－ｃ）のうちの１つの構造を有する化合物、

又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体が提供され、式中、Ｒ^ＩＩＩ１、Ｒ^ＩＩＩ２、Ｒ^Ｂ、Ｒ^８、及びＹは、式（ＩＩＩ）に照らして上に定義したとおりである。

式（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ^５及びＲ^７は一緒になって６員複素環を形成し、Ｒ^６はＨであり、Ｚは結合であり、式（ＸＩＩＩ－ａ）、（ＸＩＩＩ－ｂ）、又は（ＸＩＩＩ－ｃ）のうちの１つの構造を有する化合物、

式（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ^５はＨであり、Ｒ^６はＨであり、Ｒ^７はＨであり、Ｒ^８はＨであり、式（ＸＩＶ）の構造を有する化合物、

又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体が提供され、式中、Ｒ^ＩＩＩ１、Ｒ^ＩＩＩ２、ａ、Ｒ^Ｂ、Ｚ、及びＹは、式（ＩＩＩ）に照らして上に定義したとおりである。式（ＸＩＶ）のいくつかの実施形態では、ＺはＣＨ_２である。式（ＸＩＶ）のいくつかの実施形態では、ＹはＣＨ_２である。式（ＸＩＶ）のいくつかの実施形態では、ＺはＣＨ_２であり、ＹはＣＨ_２である。式（ＸＩＶ）のいくつかの実施形態では、ＺはＣＨＭｅであり、ＹはＣＨ_２である。式（ＸＩＶ）のいくつかの実施形態では、ＺはＣＨ_２であり、ＹはＣＨＲ^４である。式（ＸＩＶ）のいくつかの実施形態では、ａは０である。式（ＸＩＶ）の他の実施形態では、ａは１である。式（ＸＩＶ）の他の実施形態では、ａは２である。

式（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ^５はＨ、Ｒ^６はＨであり、Ｒ^７はＨであり、Ｒ^８はＨであり、ＺはＣＨ_２であり、ＹはＣＨＲ^４であり、式（ＸＶ）の構造を有する化合物、

又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体が提供され、式中、Ｒ^ＩＩＩ１、Ｒ^ＩＩＩ２、ａ、Ｒ^４、及びＲ^Ｂは、式（ＩＩＩ）に照らして上に定義したとおりである。

式（ＸＶ）のいくつかの実施形態では、ａは、０、１、又は２であり、式（ＸＶ－ａ）、（ＸＶ－ｂ）、又は（ＸＶ－ｃ）のうちの１つの構造を有する化合物、

又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体が提供され、式中、Ｒ^ＩＩＩ１、Ｒ^ＩＩＩ２、Ｒ^４、及びＲ^Ｂは、式（ＩＩＩ）に照らして上に定義したとおりである。

式（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態、並びに式（ＩＶ）、（Ｖ－ａ）、（Ｖ－ｂ）、（ＶＩ－ａ）、（ＶＩ－ａ－１）、（ＶＩ－ｂ）、（ＶＩＩ－ａ）、（ＶＩＩ－ｂ）、（ＶＩＩ－ｃ）、（ＶＩＩＩ－ａ）、（ＶＩＩＩ－ｂ）、（ＶＩＩＩ－ｃ）、（ＩＸ－ａ）、（ＩＸ－ｂ）、（Ｘ－ａ）、（Ｘ－ｂ）、（Ｘ－ｃ）、（ＸＩ－ａ）、（ＸＩ－ｂ）、（ＸＩ－ｃ）、（ＸＩＩ－ａ）、（ＸＩＩ－ｂ）、（ＸＩＩ－ｃ）、（ＸＩＩＩ－ａ）、（ＸＩＩＩ－ｂ）、（ＸＩＩＩ－ｃ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ－ａ）、（ＸＶ－ｂ）、及び（ＸＶ－ｃ）（以降「式（ＩＩＩ）～（ＸＶ）」と称する）のうちのいずれか１つのより具体的な実施形態の各々では、Ｒ^ＩＩＩ１は、Ｃｌ、Ｆ、－ＣＮ、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、又は－ＣＦ_３である。式（ＩＩＩ）～（ＸＶ）のうちのいずれか１つの他の実施形態では、Ｒ^ＩＩＩ１はＣｌ又はＦである。式（ＩＩＩ）～（ＸＶ）のうちのいずれか１つの他の実施形態では、Ｒ^ＩＩＩ１はＣｌである。式（ＩＩＩ）～（ＸＶ）のうちのいずれか１つの他の実施形態では、Ｒ^ＩＩＩ１はＦである。式（ＩＩＩ）～（ＸＶ）のうちのいずれか１つの他の実施形態では、Ｒ^ＩＩＩ１－ＣＮである。式（ＩＩＩ）～（ＸＶ）のうちのいずれか１つの他の実施形態では、Ｒ^ＩＩＩ１は、Ｆ、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、又は－ＣＦ_３である。

式（ＩＩＩ）～（ＸＶ）のうちの１つのいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｒ^４がＦ又はＯＨであるとき、Ｒ^ＩＩＩ１は－ＣＨ_３である。式（ＩＩＩ）～（ＸＶ）のうちの１つのいずれか１つの他の実施形態では、Ｒ^５がＦであるとき、Ｒ^ＩＩＩ１は－ＣＨ_３である。式（ＩＩＩ）～（ＸＶ）のうちの１つのいずれか１つの他の実施形態では、Ｒ^５及びＲ^７が一緒になって５若しくは６員複素環を形成するか、又はＲ^６及びＲ^７が一緒になって４、５、若しくは６員複素環を形成するか、又はＲ^８及びＲ^７が一緒になって５若しくは６員複素環を形成するとき、Ｒ^ＩＩＩ１は－ＣＨ_３である。

式（ＩＩＩ）～（ＸＶ）のうちのいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｒ^ＩＩＩ２はＨである。式（ＩＩＩ）～（ＸＶ）のうちのいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｒ^ＩＩＩ２はＦである。

式（ＩＩＩ）～（ＸＶ）のうちのいずれか１つの実施形態では、Ｒ^Ｂは－ＣＨ＝ＣＨ_２である。

式（ＩＩＩ）の一実施形態では、Ｒ^Ｂは－ＣＨ＝ＣＨ_２であり、式（ＸＶＩ）の構造を有する化合物、

又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体が提供され、式中、Ｒ^ＩＩＩ１、Ｒ^ＩＩＩ２、ａ、Ｚ、Ｙ、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、及びＲ^８は、式（ＩＩＩ）に照らして上に定義したとおりである。

式（ＩＩＩ）～（ＸＩＩＩ）のうちのいずれか１つの実施形態では、Ｒ^Ｂは－Ｃ≡ＣＨであり、式（ＸＶＩＩ）の構造を有する化合物、

式（ＩＩＩ）～（ＸＩＩＩ）のうちのいずれか１つの実施形態では、Ｒ^Ｂは－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ_３であり、式（ＸＶＩＩＩ）の構造を有する化合物、

一実施形態では、表４に列挙される化合物の構造を有する、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体が提供される。

更なる実施形態では、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩ－ａ）、式（ＩＩ－ｂ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ－ａ）、式（Ｖ－ｂ）、式（ＶＩ－ａ）、式（ＶＩ－ａ－１）、式（ＶＩ－ｂ）、式（ＶＩＩ－ａ）、式（ＶＩＩ－ｂ）、式（ＶＩＩ－ｃ）、式（ＶＩＩＩ－ａ）、式（ＶＩＩＩ－ｂ）、式（ＶＩＩＩ－ｃ）、式（ＩＸ－ａ）、式（ＩＸ－ｂ）、式（Ｘ－ａ）、式（Ｘ－ｂ）、式（Ｘ－ｃ）、式（ＸＩ－ａ）、式（ＸＩ－ｂ）、式（ＸＩ－ｃ）、式（ＸＩＩ－ａ）、式（ＸＩＩ－ｂ）、式（ＸＩＩ－ｃ）、式（ＸＩＩＩ－ａ）、式（ＸＩＩＩ－ｂ）、式（ＸＩＩＩ－ｃ）、式（ＸＩＩＩ）、式（ＸＩＶ）、式（ＸＶ－ａ）、式（ＸＶ－ｂ）、式（ＸＶ－ｃ）、式（ＸＶＩ）、式（ＸＶＩＩ、又は式（ＸＶＩＩＩ）の化合物の医薬的に許容される塩である。

他の実施形態では、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩ－ａ）、式（ＩＩ－ｂ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ－ａ）、式（Ｖ－ｂ）、式（ＶＩ－ａ）、式（ＶＩ－ａ－１）、式（ＶＩ－ｂ）、式（ＶＩＩ－ａ）、式（ＶＩＩ－ｂ）、式（ＶＩＩ－ｃ）、式（ＶＩＩＩ－ａ）、式（ＶＩＩＩ－ｂ）、式（ＶＩＩＩ－ｃ）、式（ＩＸ－ａ）、式（ＩＸ－ｂ）、式（Ｘ－ａ）、式（Ｘ－ｂ）、式（Ｘ－ｃ）、式（ＸＩ－ａ）、式（ＸＩ－ｂ）、式（ＸＩ－ｃ）、式（ＸＩＩ－ａ）、式（ＸＩＩ－ｂ）、式（ＸＩＩ－ｃ）、式（ＸＩＩＩ－ａ）、式（ＸＩＩＩ－ｂ）、式（ＸＩＩＩ－ｃ）、式（ＸＩＩＩ）、式（ＸＩＶ）、式（ＸＶ－ａ）、式（ＸＶ－ｂ）、式（ＸＶ－ｃ）、式（ＸＶＩ）、式（ＸＶＩＩ、又は式（ＸＶＩＩＩ）の化合物の溶媒和物である。

他の実施形態では、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩ－ａ）、式（ＩＩ－ｂ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ－ａ）、式（Ｖ－ｂ）、式（ＶＩ－ａ）、式（ＶＩ－ａ－１）、式（ＶＩ－ｂ）、式（ＶＩＩ－ａ）、式（ＶＩＩ－ｂ）、式（ＶＩＩ－ｃ）、式（ＶＩＩＩ－ａ）、式（ＶＩＩＩ－ｂ）、式（ＶＩＩＩ－ｃ）、式（ＩＸ－ａ）、式（ＩＸ－ｂ）、式（Ｘ－ａ）、式（Ｘ－ｂ）、式（Ｘ－ｃ）、式（ＸＩ－ａ）、式（ＸＩ－ｂ）、式（ＸＩ－ｃ）、式（ＸＩＩ－ａ）、式（ＸＩＩ－ｂ）、式（ＸＩＩ－ｃ）、式（ＸＩＩＩ－ａ）、式（ＸＩＩＩ－ｂ）、式（ＸＩＩＩ－ｃ）、式（ＸＩＩＩ）、式（ＸＩＶ）、式（ＸＶ－ａ）、式（ＸＶ－ｂ）、式（ＸＶ－ｃ）、式（ＸＶＩ）、式（ＸＶＩＩ、又は式（ＸＶＩＩＩ）の化合物の水和物である。

他の実施形態では、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩ－ａ）、式（ＩＩ－ｂ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ－ａ）、式（Ｖ－ｂ）、式（ＶＩ－ａ）、式（ＶＩ－ａ－１）、式（ＶＩ－ｂ）、式（ＶＩＩ－ａ）、式（ＶＩＩ－ｂ）、式（ＶＩＩ－ｃ）、式（ＶＩＩＩ－ａ）、式（ＶＩＩＩ－ｂ）、式（ＶＩＩＩ－ｃ）、式（ＩＸ－ａ）、式（ＩＸ－ｂ）、式（Ｘ－ａ）、式（Ｘ－ｂ）、式（Ｘ－ｃ）、式（ＸＩ－ａ）、式（ＸＩ－ｂ）、式（ＸＩ－ｃ）、式（ＸＩＩ－ａ）、式（ＸＩＩ－ｂ）、式（ＸＩＩ－ｃ）、式（ＸＩＩＩ－ａ）、式（ＸＩＩＩ－ｂ）、式（ＸＩＩＩ－ｃ）、式（ＸＩＩＩ）、式（ＸＩＶ）、式（ＸＶ－ａ）、式（ＸＶ－ｂ）、式（ＸＶ－ｃ）、式（ＸＶＩ）、式（ＸＶＩＩ、又は式（ＸＶＩＩＩ）の化合物の異性体である。

他の実施形態では、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩ－ａ）、式（ＩＩ－ｂ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ－ａ）、式（Ｖ－ｂ）、式（ＶＩ－ａ）、式（ＶＩ－ａ－１）、式（ＶＩ－ｂ）、式（ＶＩＩ－ａ）、式（ＶＩＩ－ｂ）、式（ＶＩＩ－ｃ）、式（ＶＩＩＩ－ａ）、式（ＶＩＩＩ－ｂ）、式（ＶＩＩＩ－ｃ）、式（ＩＸ－ａ）、式（ＩＸ－ｂ）、式（Ｘ－ａ）、式（Ｘ－ｂ）、式（Ｘ－ｃ）、式（ＸＩ－ａ）、式（ＸＩ－ｂ）、式（ＸＩ－ｃ）、式（ＸＩＩ－ａ）、式（ＸＩＩ－ｂ）、式（ＸＩＩ－ｃ）、式（ＸＩＩＩ－ａ）、式（ＸＩＩＩ－ｂ）、式（ＸＩＩＩ－ｃ）、式（ＸＩＩＩ）、式（ＸＩＶ）、式（ＸＶ－ａ）、式（ＸＶ－ｂ）、式（ＸＶ－ｃ）、式（ＸＶＩ）、式（ＸＶＩＩ、又は式（ＸＶＩＩＩ）の化合物の互変異性体である。

他の実施形態では、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩ－ａ）、式（ＩＩ－ｂ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ－ａ）、式（Ｖ－ｂ）、式（ＶＩ－ａ）、式（ＶＩ－ａ－１）、式（ＶＩ－ｂ）、式（ＶＩＩ－ａ）、式（ＶＩＩ－ｂ）、式（ＶＩＩ－ｃ）、式（ＶＩＩＩ－ａ）、式（ＶＩＩＩ－ｂ）、式（ＶＩＩＩ－ｃ）、式（ＩＸ－ａ）、式（ＩＸ－ｂ）、式（Ｘ－ａ）、式（Ｘ－ｂ）、式（Ｘ－ｃ）、式（ＸＩ－ａ）、式（ＸＩ－ｂ）、式（ＸＩ－ｃ）、式（ＸＩＩ－ａ）、式（ＸＩＩ－ｂ）、式（ＸＩＩ－ｃ）、式（ＸＩＩＩ－ａ）、式（ＸＩＩＩ－ｂ）、式（ＸＩＩＩ－ｃ）、式（ＸＩＩＩ）、式（ＸＩＶ）、式（ＸＶ－ａ）、式（ＸＶ－ｂ）、式（ＸＶ－ｃ）、式（ＸＶＩ）、式（ＸＶＩＩ、又は式（ＸＶＩＩＩ）の化合物のラセミ体である。

他の実施形態では、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩ－ａ）、式（ＩＩ－ｂ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ－ａ）、式（Ｖ－ｂ）、式（ＶＩ－ａ）、式（ＶＩ－ａ－１）、式（ＶＩ－ｂ）、式（ＶＩＩ－ａ）、式（ＶＩＩ－ｂ）、式（ＶＩＩ－ｃ）、式（ＶＩＩＩ－ａ）、式（ＶＩＩＩ－ｂ）、式（ＶＩＩＩ－ｃ）、式（ＩＸ－ａ）、式（ＩＸ－ｂ）、式（Ｘ－ａ）、式（Ｘ－ｂ）、式（Ｘ－ｃ）、式（ＸＩ－ａ）、式（ＸＩ－ｂ）、式（ＸＩ－ｃ）、式（ＸＩＩ－ａ）、式（ＸＩＩ－ｂ）、式（ＸＩＩ－ｃ）、式（ＸＩＩＩ－ａ）、式（ＸＩＩＩ－ｂ）、式（ＸＩＩＩ－ｃ）、式（ＸＩＩＩ）、式（ＸＩＶ）、式（ＸＶ－ａ）、式（ＸＶ－ｂ）、式（ＸＶ－ｃ）、式（ＸＶＩ）、式（ＸＶＩＩ、又は式（ＸＶＩＩＩ）の化合物の同位体形態である。

更なる実施形態では、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩ－ａ）、式（ＩＩ－ｂ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ－ａ）、式（Ｖ－ｂ）、式（ＶＩ－ａ）、式（ＶＩ－ａ－１）、式（ＶＩ－ｂ）、式（ＶＩＩ－ａ）、式（ＶＩＩ－ｂ）、式（ＶＩＩ－ｃ）、式（ＶＩＩＩ－ａ）、式（ＶＩＩＩ－ｂ）、式（ＶＩＩＩ－ｃ）、式（ＩＸ－ａ）、式（ＩＸ－ｂ）、式（Ｘ－ａ）、式（Ｘ－ｂ）、式（Ｘ－ｃ）、式（ＸＩ－ａ）、式（ＸＩ－ｂ）、式（ＸＩ－ｃ）、式（ＸＩＩ－ａ）、式（ＸＩＩ－ｂ）、式（ＸＩＩ－ｃ）、式（ＸＩＩＩ－ａ）、式（ＸＩＩＩ－ｂ）、式（ＸＩＩＩ－ｃ）、式（ＸＩＩＩ）、式（ＸＩＶ）、式（ＸＶ－ａ）、式（ＸＶ－ｂ）、式（ＸＶ－ｃ）、式（ＸＶＩ）、式（ＸＶＩＩ、若しくは式（ＸＶＩＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体を含む、医薬組成物である。

更なる実施形態では、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩ－ａ）、式（ＩＩ－ｂ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ－ａ）、式（Ｖ－ｂ）、式（ＶＩ－ａ）、式（ＶＩ－ａ－１）、式（ＶＩ－ｂ）、式（ＶＩＩ－ａ）、式（ＶＩＩ－ｂ）、式（ＶＩＩ－ｃ）、式（ＶＩＩＩ－ａ）、式（ＶＩＩＩ－ｂ）、式（ＶＩＩＩ－ｃ）、式（ＩＸ－ａ）、式（ＩＸ－ｂ）、式（Ｘ－ａ）、式（Ｘ－ｂ）、式（Ｘ－ｃ）、式（ＸＩ－ａ）、式（ＸＩ－ｂ）、式（ＸＩ－ｃ）、式（ＸＩＩ－ａ）、式（ＸＩＩ－ｂ）、式（ＸＩＩ－ｃ）、式（ＸＩＩＩ－ａ）、式（ＸＩＩＩ－ｂ）、式（ＸＩＩＩ－ｃ）、式（ＸＩＩＩ）、式（ＸＩＶ）、式（ＸＶ－ａ）、式（ＸＶ－ｂ）、式（ＸＶ－ｃ）、式（ＸＶＩ）、式（ＸＶＩＩ、若しくは式（ＸＶＩＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体と、少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物である。

別の実施形態では、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩ－ａ）、式（ＩＩ－ｂ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ－ａ）、式（Ｖ－ｂ）、式（ＶＩ－ａ）、式（ＶＩ－ａ－１）、式（ＶＩ－ｂ）、式（ＶＩＩ－ａ）、式（ＶＩＩ－ｂ）、式（ＶＩＩ－ｃ）、式（ＶＩＩＩ－ａ）、式（ＶＩＩＩ－ｂ）、式（ＶＩＩＩ－ｃ）、式（ＩＸ－ａ）、式（ＩＸ－ｂ）、式（Ｘ－ａ）、式（Ｘ－ｂ）、式（Ｘ－ｃ）、式（ＸＩ－ａ）、式（ＸＩ－ｂ）、式（ＸＩ－ｃ）、式（ＸＩＩ－ａ）、式（ＸＩＩ－ｂ）、式（ＸＩＩ－ｃ）、式（ＸＩＩＩ－ａ）、式（ＸＩＩＩ－ｂ）、式（ＸＩＩＩ－ｃ）、式（ＸＩＩＩ）、式（ＸＩＶ）、式（ＸＶ－ａ）、式（ＸＶ－ｂ）、式（ＸＶ－ｃ）、式（ＸＶＩ）、式（ＸＶＩＩ、若しくは式（ＸＶＩＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体と、医薬的に許容される担体、アジュバント、又はビヒクルと、を含む、医薬組成物である。

疾患
プロテインキナーゼを阻害する方法であって、プロテインキナーゼを、有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、同位体、若しくは医薬組成物と接触させることを含む、方法が本明細書に記載される。いくつかの実施形態では、プロテインキナーゼはＢＴＫである。

ＢＴＫ依存性状態を治療するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、同位体、若しくは医薬組成物を投与することを含む、方法が本明細書に記載される。

いくつかの実施形態では、ＢＴＫ依存性状態は、がん、自己免疫疾患、炎症性疾患、又は血栓塞栓性疾患である。いくつかの実施形態では、自己免疫疾患は、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、シェーグレン症候群、又は全身性エリテマトーデスである。いくつかの実施形態では、炎症性疾患は、蕁麻疹である。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ依存性状態は、がんである。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ依存性状態は、自己免疫疾患である。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ依存性状態は、炎症性疾患である。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ依存性状態は、血栓塞栓性疾患である。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ依存性状態は、多発性硬化症である。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ依存性状態は、関節リウマチである。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ依存性状態は、乾癬である。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ依存性状態は、シェーグレン症候群である。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ依存性状態は、全身性エリテマトーデスである。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ依存性状態は、蕁麻疹である。

いくつかの実施形態では、医薬品の製造における、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、同位体、若しくは医薬組成物の使用である。いくつかの実施形態では、医薬品は、がんの治療のためのものである。いくつかの実施形態では、医薬品は、自己免疫疾患の治療のためのものである。いくつかの実施形態では、医薬品は、炎症性疾患の治療のためのものである。いくつかの実施形態では、医薬品は、血栓塞栓性疾患の治療のためのものである。いくつかの実施形態では、医薬品は、多発性硬化症の治療のためのものである。いくつかの実施形態では、医薬品は、関節リウマチの治療のためのものである。いくつかの実施形態では、医薬品は、乾癬の治療のためのものである。いくつかの実施形態では、医薬品は、シェーグレン症候群の治療のためのものである。いくつかの実施形態では、医薬品は、全身性エリテマトーデスの治療のためのものである。いくつかの実施形態では、医薬品は、蕁麻疹の治療のためのものである。

したがって、ＢＴＫ活性の阻害は、ＳＬＥ、関節リウマチ、多発性血管炎、特発性血小板減少性紫斑病（idiopathic thrombocytopenic purpura、ＩＴＰ）、筋無力症、アレルギー性鼻炎、多発性硬化症（multiple sclerosis、ＭＳ）、移植拒絶反応、Ｉ型糖尿病、膜性腎炎、炎症性腸疾患、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性甲状腺炎、寒冷及び温暖凝集素症、エヴァンス症候群、溶血性尿毒症症候群／血栓性血小板減少性紫斑病、サルコイドーシス、シェーグレン症候群、末梢神経障害（例えば、ギラン・バレー症候群）、尋常性天疱瘡、並びに喘息を含むがこれらに限定されない、アレルギー性障害及び／又は自己免疫疾患及び／又は炎症性疾患の治療に有用であり得る。

加えて、ＢＴＫは、特定のＢ細胞がんにおけるＢ細胞生存の制御において役割を果たすことが報告されている。例えば、ＢＴＫは、ＢＣＲ－Ａｂｌ陽性Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病細胞の生存にとって重要であることが示されている。したがって、ＢＴＫ活性の阻害は、Ｂ細胞リンパ腫及び白血病の治療に有用であり得る。

本明細書に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、若しくは互変異性体は、任意選択でコルチコステロイド剤、非コルチコステロイド剤、免疫抑制剤、及び／又は抗炎症剤と組み合わせて、上に列挙した疾患の治療に有用であり得る。一実施形態では、免疫抑制剤は、インターフェロンアルファ、インターフェロンガンマ、シクロホスファミド、タクロリムス、マイコフェノールモフェチル、メトトレキサート、ダプソン、スルファサラジン、アザチオプリン、抗ＣＤ２０剤（リツキシマブ、オファツムマブ、オビヌツズマブ、若しくはベルツズマブ、又はそのバイオシミラーバージョンなど）、抗ＴＮＦアルファ剤（エンタネルセプト（entanercept）、インフリキシマブ、ゴリルマブ、アダリムマブ、若しくはセルトリズマブペゴル、又はそのバイオシミラーバージョンなど）、配位子又はその受容体に対する抗ＩＬ６剤（トシリズマブ、サリルマブ、オロキズマブ、エルシルマブ、又はシルツキシマブなど）、配位子又はその受容体に対する抗ＩＬ１７剤（セクキヌマブ、ウステキヌマブ、ブロダルマブ、又はイセキズマブなど）、配位子又はその受容体に対する抗ＩＬ１剤（リロナセプト、カナキヌマブ、又はアナキンラなど）、配位子又はその受容体に対する抗ＩＬ２剤（バシリキシマブ又はダクリズマブなど）、アレファセプトなどの抗ＣＤ２剤、ムロモナブ－ｃｄ３などの抗ＣＤ３剤、アバタセプト又はベラタセプトなどの抗ＣＤ８０／８６剤、フィンゴリモドなどの抗スフィンゴシン－１－リン酸受容体剤、エクリズマブなどの抗Ｃ５剤、ナタリズマブなどの抗インテグリンアルファ４剤、ベドリズマブなどの抗α４β７剤、シロリムス又はエベロリムスなどの抗ｍＴＯＲ剤、タクロリムスなどの抗カルシニューリン剤、並びに抗ＢＡＦＦ／ＢｌｙＳ剤（ベリムマブ、ＶＡＹ７３６、又はブリシビモドなど）、レフルノミド、及びテリフルノミドから選択される。好ましくは、免疫抑制剤は、リツキシマブ、オファツムマブ、オビヌツズマブ、若しくはベルツズマブ、又はそのバイオシミラーバージョンである。

化合物の合成
本明細書に記載の反応、プロセス、及び合成方法は、以下の実験セクションに記載されている特定の条件に限定されず、むしろ、この分野における当業者へのガイドとして意図される。例えば、反応は、必要な変換を実施するため、任意の好適な溶媒又は他の試薬内で実施され得る。一般に、好適な溶媒は、プロトン性又は非プロトン性溶媒であり、反応が実行される温度（すなわち、凍結から沸騰温度までの範囲であり得る温度）で、反応物、中間体、又は生成物と、実質的に非反応性である。所与の反応は、１つの溶媒又は２つ以上の溶媒の混合物中で実施され得る。特定の反応に応じて、反応後の特定の作業に好適な溶媒を用いることができる。

特に指示がない限り、質量分析（mass spectroscopy、ＭＳ）、液体クロマトグラフィー質量分析（liquid chromatography-mass spectroscopy、ＬＣＭＳ）、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技術、及び薬理学の従来の方法が用いられる。化合物は、例えば、Ｍａｒｃｈ’ｓＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，７ｔｈＥｄｉｔｉｏｎ，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ，Ｉｎｃ（２０１３）に記載されているものなどの、標準的な有機化学技術を使用して調製される。本明細書に記載の合成変換の代替的な反応条件、例えば多様な溶媒、多様な反応温度、多様な反応時間、並びに異なる化学試薬及び異なる他の反応条件などが用いられ得る。必要に応じて、適切な保護基の使用が必要とされ得る。そのような基の組み込み及び切断は、ＰｅｔｅｒＧ．Ｍ．ＷｕｔｓａｎｄＴｈｅｏｄｏｒａＷ．Ｇｒｅｅｎ，ＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈＥｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ．（２００６）に記載されている標準的な方法を使用して実行され得る。全ての出発材料及び試薬は市販されているか、又は容易に調製されるものである。

式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物は、当業者に既知の標準的な合成技術を使用して合成することができる。例えば、本開示の化合物は、スキーム１～２１に記載の一般的な合成手順を使用して合成することができる。

４－ブロモ－１Ｈ－インドール出発材料の調製

４－ブロモ－５－フルオロ－２－ニトロ安息香酸をプロパ－１－エン－２－イルマグネシウムブロミドと反応させ、４－ブロモ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボン酸を得て、これを、ＨＡＴＵ及びＤＩＥＡの存在下、塩化アンモニウムで処理することによりアミド化して、４－ブロモ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（Ｒ^Ｉ２、Ｒ^ＩＩ２、Ｒ^ＩＩＩ２＝Ｈ）を得る。

１，４－ジブロモ－２，３－ジフルオロベンゼンを硫酸中の硝酸カリウムで処理することによりニトロ化し、得られたニトロ基を還元して、２，５－ジブロモ－３，４－ジフルオロアニリンを形成する。ヨウ素化、続いてプロパ－１－インとの反応により、４，７－ジブロモ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドールを得る。次いで、インドールを保護し（例えば、Ｂｏｃ）、ｎ－ブチルリチウム及び二酸化炭素との反応により７位でカルボキシル化して、４－ブロモ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボン酸を得る。この酸を塩化アンモニウムで処理することによりアミド化し、インドールを脱保護して、４－ブロモ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（Ｒ^Ｉ２、Ｒ^ＩＩ２、Ｒ^ＩＩＩ２＝Ｆ）を得る。

式（Ｉ）の構造を有する化合物の合成
３－Ｒ^１－３－Ｒ^２－１，２，３，６－テトラヒドロピリジンとのカップリング
４－ブロモ－５－フルオロ－６－Ｒ^Ｉ２－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミドを、Ｎ保護（例えば、Ｂｏｃ）された５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジンとカップリングさせる。テトラヒドロピリジンを３位でＲ^１／Ｒ^２で置換してもよい。

４－ブロモ－５－フルオロ－６－Ｒ^Ｉ２－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミドを、Ｎ保護（例えば、Ｂｏｃ）された５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジンとカップリングさせる。テトラヒドロピリジンを３位でＲ^１／Ｒ^２で置換してもよい。

ピペリジンへの還元（任意選択）

Ｎ保護された５－フルオロ－６－Ｒ^Ｉ２－２－メチル－４－（１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド

を、任意選択で、好適な還元剤（例えば、Ｐｄ／Ｃ、Ｈ_２）で処理することにより還元して、Ｎ保護された５－フルオロ－６－Ｒ^Ｉ２－２－メチル－４－（ピペリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミドを得てもよく、ここで、ピペリジンを５位でＲ^１／Ｒ^２で置換してもよい。

Ｎ保護された５－フルオロ－６－Ｒ^Ｉ２－２－メチル－４－（１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド、又はＮ保護された５－フルオロ－６－Ｒ^Ｉ２－２－メチル－４－（ピペリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（ここで、テトラヒドロピリジン又はピペリジンをＲ^１／Ｒ^２で置換してもよい）を、スキーム５に示すように、すなわち、
Ｎ－クロロスクシンイミドと反応させてＲ^Ｉ１をＣｌとして得るか、又は
オキシ塩化リンと反応させて３－ホルミル化合物を得て、次いでこれをジエチルアミノ硫黄トリフルオリド、（Ｅｔ_２ＮＳＦ_３；ＤＡＳＴ）で処理して、Ｒ^Ｉ１をＣＨＦ_２として得るか、又は
オキシ塩化リンと反応させて３－ホルミル化合物を得て、これを還元してヒドロキシメチルにし、次いでジエチルアミノ硫黄トリフルオリド、（Ｅｔ_２ＮＳＦ_３；ＤＡＳＴ）で処理して、Ｒ^Ｉ１をＣＨ_２Ｆとして得る。

３－Ｒ^Ｉ１－４－（５－Ｒ^１－５－Ｒ^２－ピペリジン－３－イル）－５－フルオロ－６－Ｒ^１－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド又は３－Ｒ^Ｉ１－４－（５－Ｒ^１－５－Ｒ^２－１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル）－５－フルオロ－６－Ｒ^Ｉ２－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミドのピペリジン又はテトラヒドロピリジン窒素からの保護基の除去（例えば、ＨＣｌでの処理によるＢｏｃ保護基の除去）により、遊離アミンを生じさせ、次いでこれをＲ^Ｂ酸塩化物で処理して、式（Ｉ）の最終化合物、
３－Ｒ^Ｉ１－４－（５－Ｒ^１－５－Ｒ^２－１－Ｒ^Ｂカルボニル－ピペリジン－３－イル）－５－フルオロ－６－Ｒ^Ｉ２－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド、又は
３－Ｒ^Ｉ１－４－（５－Ｒ^１－５－Ｒ^２－１－Ｒ^Ｂカルボニル－１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル）－５－フルオロ－６－Ｒ^Ｉ２－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミドを得る。

が単結合である式（Ｉ）の化合物は、一対の異性体として存在することに留意されたい。

式（ＩＩ）の構造を有する化合物の合成
ＩＩ－ＩＮＴ－Ｂ中間体の調製

ＸがＣＨ_２であり、Ｒ^３がＭｅである中間体ＩＩ－ＩＮＴ－Ｂを、塩化アセチルとの反応により２－（３－ブロモフェニル）エタン－１－アミンをアミドに変換することにより調製する。シュウ酸ジクロリド及び塩化鉄と反応させ、続いて酸処理することにより、５－ブロモ－１－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリンを得る。好適な還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム）で還元することにより、５－ブロモ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンを得る。次いで、テトラヒドロイソキノリンを、好適な保護基（例えば、Ｂｏｃ）で保護してもよく、適切なＲ^Ｂ酸塩化物との反応により所望の最終アミドに変換してもよい。

ＸがＣＨ_２ＣＨ_２であり、Ｒ^３がＨである中間体ＩＩ－ＩＮＴ－Ｂを、５－ブロモ－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オンを６－ブロモ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－１－オンに変換することにより調製する。好適な還元剤（例えば、ＢＨ_３）で還元することにより、６－ブロモ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピンを得る。次いで、アゼパンを、好適な保護基（例えば、Ｂｏｃ）で保護してもよく、適切なＲ^Ｂ酸塩化物との反応により所望の最終アミドに変換してもよい。

Ｒ^３がＨであり、ＸがＣＲ^ｘ１Ｒ^ｘ２であり、Ｒ^ｘ１及びＲ^ｘ２が、それらが結合しているＣ原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成する中間体ＩＩ－ＩＮＴ－Ｂを、３－ブロモ－２－ヒドロキシベンゾニトリルから出発して調製する。５－ブロモペンタンニトリルと反応させ、続いて強塩基（例えば、ＫＯｔＢｕ）で処理することにより、９－ブロモ－１，２－ジヒドロフロ［２，３－ｃ］イソキノリン－５－アミンを得る。酸（例えば、ＨＣｌ）、塩基（例えば、炭酸カリウム）、次いで熱で処理し、続いて還元することにより、５’－ブロモ－２’，３’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］を得る。次いで、イソキノリンを、好適な保護基（例えば、Ｂｏｃ）で保護してもよく、適切なＲ^Ｂ酸塩化物との反応により所望の最終アミドに変換してもよい。

ＸがＣＲ^ｘ１Ｒ^ｘ２であり、Ｒ^ｘ１がＨであり、Ｒ^ｘ２及びＲ^３が一緒になってメチレン架橋を形成する中間体ＩＩ－ＩＮＴ－Ｂを、２－（２－ブロモフェニル）酢酸エチルから出発して調製する。２－ブロモ酢酸エチルと反応させ、続いて塩基で処理し、次いで塩化アシル／塩化チオニルと反応させることにより、３－（２－ブロモフェニル）ジヒドロフラン－２，５－ジオンを得る。塩化アルミニウムで処理することにより、７－ブロモ－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－カルボン酸を形成する。酸基を保護し（例えば、メチルエステルなどのエステルとして）、次いでオキソ基を水酸化アンモニウムと反応させてヒドロキシイミンを形成し、次いでこれを還元してアミンにすることにより、アミンに変換してもよい。塩基で処理して架橋二環式化合物を形成し、これを好適な還元剤（例えば、ＢＨ_３）で還元して、５－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロ－１，４－メタノイソキノリンを得る。次いで、メタノイソキノリンを、好適な保護基（例えば、Ｂｏｃ）で保護してもよく、適切なＲ^Ｂ酸塩化物との反応により所望の最終アミドに変換してもよい。

ＩＩ－ＩＮＴ－Ｂと４－ブロモ－５－フルオロ－２－メチル－３－Ｒ^ＩＩ１－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（Ｒ^ＩＩ２＝Ｈ）又は４－ブロモ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－３－Ｒ^ＩＩ１－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（Ｒ^ＩＩ２＝Ｆ）とのカップリング

式（ＩＩ）の化合物は、４－ブロモ－１Ｈ－インドールを対応するジオキサボロラニル誘導体に変換し、続いてＩＩ－ＩＮＴ－ＢとＳｕｚｕｋｉカップリングすることにより調製してもよい（スキーム１０、経路Ａ参照）。

代替的に、式（ＩＩ）の化合物は、（Ｉ－ＩＮＴ－Ｂ）を対応するジオキサボロラニル誘導体に変換し、続いて４－ブロモ－１Ｈ－インドールとＳｕｚｕｋｉカップリングすることにより調製してもよい（スキーム１０、経路Ｂ参照）。

Ｒ^ＩＩ１がＨである式（ＩＩ）の化合物を、Ｒ^ＩＩ１がＨではない化合物に変換してもよい。Ｎ保護化合物をＮ－クロロスクシンイミド又はｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒで処理して、それぞれＣｌ又はＦを導入する。保護基を除去し、適切なＲ^Ｂ酸塩化物で処理することにより、最終化合物を得る。これらの工程の順序は、スキーム１１に示される順序から必要に応じて変更してもよい。

Ｎ保護された化合物をＮ－ヨードスクシンイミドで処理して、Ｉを導入する。保護基を除去し、適切なＲ^Ｂ酸塩化物で処理することにより、最終化合物を得る。

Ｎ保護された化合物をＰＯＣｌ_３で処理して、アルデヒド基を導入する。このアルデヒドを、好適な還元剤（例えば、ＮａＢＨ_４）で処理することによりアルコールに還元してもよい。アルデヒドをＤＡＳＴで処理することにより、ＣＦ_２Ｈ基を得、アルコールを処理することにより、ＣＨ_２Ｆ基を得る。保護基を除去し、続いてＲ^Ｂ酸塩化物と反応させることにより、式（ＩＩ）の最終化合物を得る。

式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物の合成
環状アミン出発材料
出発材料として使用してもよい環状アミンの非限定的な例を以下に示すが、これらは市販されているか、又は当業者には明らかな経路を介して調製される。必要に応じて、第２アミン基の差別的保護を行う。

環状アミンと４－ブロモ－５－フルオロ－２－メチル－３－Ｒ^ＩＩ１－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（Ｒ^ＩＩ２＝Ｈ）又は４－ブロモ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－３－Ｒ^ＩＩ１－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（Ｒ^ＩＩ２＝Ｆ）とのカップリング

一般的な手順として、式（ＩＩＩ）の化合物をスキーム１４に従って調製する。環状アミンをブロモインドールとカップリングさせる（例えば、Ｐｄ触媒を使用する）。次いで、アミン基を含む得られた化合物を、必要に応じて脱保護し、Ｒ^Ｂ酸塩化物と反応させて、所望の最終化合物を得る。

Ｒ^ＩＩＩ１がＣｌであり、Ｒ^ＩＩＩ２がＨである式（ＩＩＩ）の化合物をスキーム１５に示すように調製する。カルボキサミド基を、まず、例えば塩化ホスホリルで処理してニトリル基に変換することにより、保護する。次いで、保護された化合物を環状アミンとカップリングさせ、カルボキサミド保護基を、例えばニトリル基の水和により除去する。次いで、Ｎ－クロロスクシンイミドで処理することによりＲ^ＩＩＩ１クロロを導入する。最後に、第２のアミン基を脱保護し（例えば、Ｂｏｃ基の除去）、得られたアミンをＲ^Ｂ酸塩化物と反応させて、所望の最終化合物を得る。

カルボキサミド保護されたブロモインドールを環状アミンとカップリングさせ（Ｒ^６はＨであり、Ｒ^７はＨである）、カルボキサミド保護基を除去する。Ｎ－クロロスクシンイミドで処理することによりＲ^ＩＩＩ１クロロを導入する。最後に、第２のアミン基を脱保護し、Ｒ^Ｂ酸塩化物と反応させて、所望の最終化合物を得る。

インドールブロミド（Ｒ^ＩＩＩ１及びＲ^ＩＩＩ２は両方ともＨである）を、スキーム１７に示すように、環状アミン（Ｒ^５はＨであり、Ｒ^８はＨであり、ａは１であり、Ｒ^５及びＲ^７は一緒になって保護されたＮを含む５員環を形成する）とカップリングさせ、続いて、必要に応じてカルボキサミドを脱保護する。Ｎ－クロロスクシンイミドで処理することによりＲ^ＩＩＩ１クロロを導入する。最後に、第２のアミン基を脱保護し、Ｒ^Ｂ酸塩化物と反応させて、所望の最終化合物を得る。

インドールブロミド（Ｒ^ＩＩＩ１及びＲ^ＩＩＩ２は両方ともＨである）を、スキーム１８に示すように、二環式アミン（Ｒ^６はＨであり、Ｒ^８はＨであり、ａは０であり、Ｒ^５及びＲ^７は一緒になって保護されたＮを含む５員環を形成する）とカップリングさせ、続いて、必要に応じてカルボキサミドを脱保護する。Ｎ－クロロスクシンイミドで処理することによりＲ^ＩＩＩ１クロロを導入する。最後に、第２のアミン基を脱保護し、Ｒ^Ｂ酸塩化物と反応させて、所望の最終化合物を得る。

インドールブロミド（Ｒ^ＩＩＩ１はＭｅであり、Ｒ^ＩＩＩ２はＨである）を、スキーム１９に示すように、二環式アミン（Ｒ^６はＨであり、Ｒ^８はＨであり、ａは０であり、Ｒ^５及びＲ^７は一緒になって保護されたＮを含む５員環を形成する）とカップリングさせ、続いて、必要に応じてカルボキサミドを脱保護する。Ｎ－クロロスクシンイミドで処理することによりＲ^ＩＩＩ１クロロを導入する。最後に、第２のアミン基を脱保護し、Ｒ^Ｂ酸塩化物と反応させて、所望の最終化合物を得る。

インドールブロミド（Ｒ^ＩＩＩ１及びＲ^ＩＩＩ２は両方ともＨである）を、スキーム２０に示すように、１－ＰＧ－オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン（ＰＧは好適な保護基であり、Ｚは結合であり、ＹはＣＲ^４であり、Ｒ^４はＨであり、Ｒ^６はＨであり、Ｒ^８はＨであり、ａは０であり、Ｒ^５及びＲ^７は一緒になって保護されたＮを含む６員環を形成する）とカップリングさせ、続いて、必要に応じてカルボキサミドを脱保護する。Ｎ－クロロスクシンイミドで処理することによりＲ^ＩＩＩ１クロロを導入する。最後に、第２のアミン基を脱保護し、Ｒ^Ｂ酸塩化物と反応させて、所望の最終化合物を得る。

Ｒ^ＩＩＩ１がＨであり、スキーム２１に示すとおりの式（ＩＩＩ）の化合物を、
オキシ塩化リンと反応させて３－ホルミル化合物を得て、次いでこれをジエチルアミノ硫黄トリフルオリド、（Ｅｔ_２ＮＳＦ_３；ＤＡＳＴ）で処理して、Ｒ^ＩＩＩ１を－ＣＨＦ_２として得るか、又は
オキシ塩化リンと反応させて３－ホルミル化合物を得て、これを還元してヒドロキシメチルにし、次いでジエチルアミノ硫黄トリフルオリド、（Ｅｔ_２ＮＳＦ_３；ＤＡＳＴ）で処理して、Ｒ^ＩＩＩ１を－ＣＨ_２Ｆとして得る。

次いで、第２のアミン基を脱保護し、Ｒ^Ｂ酸塩化物と反応させて、所望の最終化合物を得る。

以下の実施例は、例示目的のみのために提供され、本願で提供される特許請求の範囲を限定するものではない。本発明の好ましい実施形態が本明細書に示され説明されてきたが、そのような実施形態が例としてのみ提供されているということは、当業者には明らかであろう。当業者は、本発明から逸脱することなく、多数の変形、変更、及び置換を思いつくであろう。本明細書に記載の本発明の実施形態の様々な代替物が、本発明を実施する際に用いられ得るということを理解されたい。後述の請求項は、本発明の範囲を定義し、これらの請求項の範囲内の方法及び構造、並びにそれらの均等物をそれによってカバーすることが意図される。

式（Ｉ）の化合物の調製

実施例１
４－（１－アクリロイル－１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル）－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（化合物１）の合成

工程１：４－ブロモ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボン酸

ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の４－ブロモ－５－フルオロ－２－ニトロ安息香酸（１７ｇ、６４．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、プロパ－１－エン－２－イルマグネシウムブロミド（４５１ｍＬ、２２５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中０．５Ｍ）を窒素下－７０℃で滴下した。添加後、反応混合物を－７０℃で３時間撹拌した。反応混合物を飽和水性塩化アンモニウム（５００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮して、褐色固体の４－ブロモ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボン酸（１７．５ｇ）を得た。固体を精製せずに持ち越した。

ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ－Ｈ］^－（Ｃ_１０Ｈ_７ＢｒＦＮＯ_２）に対する計算値２６９．９６，２７１．９６実測値：２７０．２５，２７２．２５．

工程２：４－ブロモ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド

ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の４－ブロモ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボン酸（１７．５ｇ、６４．４ｍｍｏｌ）、塩酸アンモニア（５．１７ｇ、９６．６ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（２９．４ｇ、７７．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（２５．０ｇ、１９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌し、水（３００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、水（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中５０％酢酸エチル）により精製して、黄色固体の４－ブロモ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（３．８ｇ、２２％）を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １１．２６（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．６３－７．５３（ｍ，２Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）．

ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｃ_１０Ｈ_８ＢｒＦＮ_２Ｏ）に対する計算値２７０．９８，２７２．９８；実測値：２７０．９０，２７２．９０．

工程３：５－（７－カルバモイル－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

１，４－ジオキサン（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の４－ブロモ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（２５０ｍｇ、０．９２２ｍｍｏｌ）、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３１４ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６７ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（３８２ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、窒素で詰め戻した。反応混合物を窒素下９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中５０％酢酸エチル）により精製して、黄色固体の５－（７－カルバモイル－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３３０ｍｇ、９６％）を得た。

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ７．４６（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），４．１２－４．０６（ｍ，２Ｈ），３．５８－３．４６（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３４－２．２１（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）．

ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｃ_２０Ｈ_２４ＦＮ_３Ｏ_３）に対する計算値３７４．１８，実測値：３７４．１５．

工程４：ｔｅｒｔ－ブチル５－（７－カルバモイル－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸

ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５－（７－カルバモイル－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－クロロスクシンイミド（５４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物を、水中のアセトニトリル（１０％から６０％）で溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体の５－（７－カルバモイル－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、６１％）を得た。

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ７．５５（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｓ，１Ｈ），４．０４－３．９７（ｍ，２Ｈ），３．６３－３．４３（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．３３－２．１８（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）．

ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ］^＋（Ｃ_２０Ｈ_２３ＣｌＦＮ_３Ｏ_３）に対する計算値３５２．１４，３５２．１４；実測値：３５２．１０，３５２．１０．

工程５：３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－４－（１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド

５－（７－カルバモイル－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）及びジオキサン（３ｍＬ）中４Ｍ塩化水素の混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、飽和水性重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮して、緑色固体の３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－４－（１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（７０ｍｇ）を得た。

ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｃ_１５Ｈ_１５ＣｌＦＮ_３Ｏ）に対する計算値３０８．０９，３１０．０９；実測値：３０８．０５，３１０．０５．

工程６：４－（１－アクリロイル－１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル）－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド

４－（１－アクリロイル－１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル）－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド：テトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）及び水（１．０ｍＬ）中の３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－４－（１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の混合物に、重炭酸ナトリウム（５７ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）及び塩化アクリロイル（２０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物を、水中のアセトニトリル（１０％から３５％）で溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、緑色固体の４－（１－アクリロイル－１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル）－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（４２．３ｍｇ、５１％）を得た。

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．３７（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．６８－７．５０（ｍ，２Ｈ），６．９３－６．６９（ｍ，１Ｈ），６．１３（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８３－５．６２（ｍ，２Ｈ），４．３５－４．０５（ｍ，２Ｈ），３．９０－３．６０（ｍ，２Ｈ），２．４１－２．２７（ｍ，５Ｈ）．

ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｃ_１８Ｈ_１７ＣｌＦＮ_３Ｏ_２）に対する計算値３６２．１０，３６４．１０；実測値：３６２．０５，３６２．０５．

実施例２
４－（１－アクリロイルピペリジン－３－イル）－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（化合物２）の合成

工程１：３－（７－カルバモイル－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

メタノール（２０ｍＬ）中の５－（７－カルバモイル－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（本明細書の実施例１に記載のとおりに調製；３９０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１０％、５００ｍｇ）の混合物を水素下（２ａｔｍ）２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過した。濾液を真空濃縮して、白色固体の３－（７－カルバモイル－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３４０ｍｇ、８７％）を得た。

ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ－Ｈ］^－（Ｃ_２０Ｈ_２６ＦＮ_３Ｏ_３）に対する計算値３７４．２０，実測値：３７４．１５．

工程２：３－（７－カルバモイル－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

３－（７－カルバモイル－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３－（７－カルバモイル－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３４０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＣＳ（１３３ｍｇ、０．９９６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０から５０％酢酸エチル）により精製して、白色固体の３－（７－カルバモイル－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２７０ｍｇ、７３％）を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．３２（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．５６－７．４６（ｍ，２Ｈ），４．１４－３．９６（ｍ，３Ｈ），３．３０－３．０９（ｍ，１Ｈ），２．９１－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．９４－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．６９（ｍ，１Ｈ），１．４７－１．３８（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）．

ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ］＋（Ｃ_２０Ｈ_２５ＣｌＦＮ_３Ｏ_３）に対する計算値３５４．１６，３５６．１６；実測値：３５４．１５，３５６．１５．

工程３：３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－４－（ピペリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド塩酸塩

３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－４－（ピペリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド塩酸塩：３－（７－カルバモイル－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３１２ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及び塩化水素（ジオキサン中４Ｍ、６．０ｍＬ）の混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して、白色固体の３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－４－（ピペリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド塩酸塩（２６０ｍｇ）を得た。

ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ－Ｈ］－（Ｃ_１５Ｈ_１７ＣｌＦＮ_３Ｏ）に対する計算値３０８．１０，３１０．１０；実測値：３０８．００，３１０．００．

工程４：４－（１－アクリロイルピペリジン－３－イル）－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド

水（２ｍＬ）及びＴＨＦ（８ｍＬ）中の４－（１－アクリロイルピペリジン－３－イル）－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド：３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－４－（ピペリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド塩酸塩（２６０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の混合物に、重炭酸ナトリウム（３８２ｍｇ、４．５５ｍｍｏｌ）及び塩化アクリロイル（６５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌し、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＳｅｌｅｃｔＣＳＨＰｒｅｐＣ１８ＯＢＤＣｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ_４ＨＣＯ_３）、移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：２５ｍＬ／分；勾配：１０％Ｂから３５％Ｂ、７分；２２０ｎｍ；保持時間＝６．４分）により精製して、白色固体の４－（１－アクリロイルピペリジン－３－イル）－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（１６５ｍｇ、６０％）を得た。

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．４０（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．６２－７．４８（ｍ，２Ｈ），６．８４－６．７６（ｍ，１Ｈ），６．１６－６．０７（ｍ，１Ｈ），５．６６－５．６０（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２３－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．５５－３．５１（ｍ，０．５Ｈ），３．１２－３．０８（ｍ，１Ｈ），２．７８－２．６０（ｍ，０．５Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．１７－１．７７（ｍ，３Ｈ），１．６０－１．３８（ｍ，１Ｈ）．

ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ_１８Ｈ_１９ＣｌＦＮ_３Ｏ_２）に対する計算値３６４．１１，３６６．１１；実測値：３６４．１０，３６６．１０．

工程５：キラル分離（化合物２ａ及び２ｂ）

４－（１－アクリロイルピペリジン－３－イル）－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミドのエナンチオマーを、分取キラルＨＰＬＣ（１２０ｍｇの試料、カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＧ、２×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：ヘキサン（０．５％２ＭＮＨ_３－ＭｅＯＨ）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；流量：１７ｍＬ／分；勾配：１４分で５０％Ｂから５０％Ｂ；２２０／２５４ｎｍ）により分離させて、化合物２ａ（ＲＴ＝７．１０６分）及び２ｂ（ＲＴ＝１１．３１２分）を得た。

化合物２ａ（保持時間＝７．１０６分）４８．６ｍｇの白色固体を得た。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．３９（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．６４－７．５０（ｍ，２Ｈ），６．８４－６．８０（ｍ，１Ｈ），６．１１－６．０７（ｍ，１Ｈ），５．６６－５．６１（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２６－３．９１（ｍ，２Ｈ），３．５７－３．５４（ｍ，０．５Ｈ），３．１２－３．１８（ｍ，１Ｈ），２．６８－２．６４（ｍ，０．５Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．９５－１．８３（ｍ，３Ｈ），１．７０－１．５０（ｍ，１Ｈ）．

ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ_１８Ｈ_１９ＣｌＦＮ_３Ｏ_２）に対する計算値３６４．１１，３６６．１１；実測値：３６４．０５，３６６．０５．

化合物２ｂ（保持時間＝１１．３１２分）４６．７ｍｇの白色固体を得た。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．４０（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．６３－７．４６（ｍ，２Ｈ），６．８４－６．８０（ｍ，１Ｈ），６．１１－５．９５（ｍ，１Ｈ），５．６６－５．４１（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２３－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．５７－３．５４（ｍ，０．５Ｈ），３．１２－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．６８－２．５５（ｍ，０．５Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．９５－１．７３（ｍ，３Ｈ），１．７０－１．５０（ｍ，１Ｈ）．

実施例３
４－（１－アクリロイルピペリジン－３－イル）－３－クロロ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（化合物３）の合成

工程１：１，４－ジブロモ－２，３－ジフルオロ－５－ニトロベンゼン

濃硫酸（２００ｍＬ）中の１，４－ジブロモ－２，３－ジフルオロベンゼン（２５．０ｇ、９１．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、硝酸カリウム（１１．０ｇ、１０８．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（１Ｌ）に注ぎ入れ、０℃で３０分間撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、濾過ケーキを水で洗浄し、減圧乾燥させて、黄色固体の１，４－ジブロモ－２，３－ジフルオロ－５－ニトロ－ベンゼン（２７．０ｇ、９２％）を得た。

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．４７（ｄｄ，Ｊ＝６．０，２．４Ｈｚ１Ｈ）．

工程２：２，５－ジブロモ－３，４－ジフルオロアニリン

酢酸（２６０ｍＬ）中の１，４－ジブロモ－２，３－ジフルオロ－５－ニトロベンゼン（２７．０ｇ、８５．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄粉（４７．６ｇ、８５２．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４５℃で５時間撹拌した。冷却した反応混合物を濾過した。濾液を氷水（５００ｍＬ）に注ぎ入れ、濾過した。濾過ケーキを水（３００ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥させて、黄色固体の２，５－ジブロモ－３，４－ジフルオロアニリン（２３．０ｇ、収率９４％）を得た。

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ６．８８（ｄｄ，Ｊ＝６．０，２．４Ｈｚ１Ｈ），５．７４（ｂｒｓ，２Ｈ）．

工程３：２，５－ジブロモ－３，４－ジフルオロ－６－ヨードアニリン

酢酸（２５０ｍＬ）中の２，５－ジブロモ－３，４－ジフルオロアニリン（２３．０ｇ、８０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－ヨードスクシンイミド（１９．８４ｇ、８８．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を氷水（５００ｍＬ）に注ぎ入れ、濾過した。濾過ケーキを水（１００ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥させた。粗生成物を、石油エーテル中の酢酸エチル（０から５％）で溶出させるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、灰白色固体の２，５－ジブロモ－３，４－ジフルオロ－６－ヨードアニリン（３０．０ｇ、９０％）を得た。

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ５．６３（ｓ，２Ｈ）．

ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ－Ｈ］^－（Ｃ_６Ｈ_２Ｂｒ_２Ｆ_２ＩＮ）に対する計算値４０９．７６，４１１．７５，４１３．７５実測値：４０９．７５，４１１．７５，４１３．７０．

工程４：２，５－ジブロモ－３，４－ジフルオロ－６－（プロパ－１－イン－１－イル）アニリン

トリエチルアミン（３６５ｍＬ）中の２，５－ジブロモ－３，４－ジフルオロ－６－ヨードアニリン（３０．０ｇ、７２．６８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（ＩＩ）（２．７７ｇ、１４．５４ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（５．１２ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）の混合物に、プロパ－１－イン（ＴＨＦ中１Ｍ、３６４ｍＬ）を窒素下で添加した。反応混合物を密封フラスコ中５０℃で４時間撹拌した。冷却した反応混合物を水（３００ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（３００ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物を、石油エーテル中の酢酸エチル（０から１０％）で溶出させるシリカゲルへのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体の２，５－ジブロモ－３，４－ジフルオロ－６－（プロパ－１－イン－１－イル）アニリン（２０．０ｇ、８４％）を得た。

ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ－Ｈ］^－（Ｃ_９Ｈ_５Ｂｒ_２Ｆ_２Ｎ）に対する計算値３２１．８８，３２３．８７，３２５．８７実測値：３２２．００，３２４．００，３２６．００．

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ５．７９（ｓ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）．

工程５：４，７－ジブロモ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール

アセトニトリル（４００ｍＬ）中の２，５－ジブロモ－３，４－ジフルオロ－６－（プロパ－１－イン－１－イル）アニリン（２０．０ｇ、６１．５５ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ_２（１．０９ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、窒素で３回詰め戻し、８５℃で５時間撹拌した。冷却した反応混合物を真空濃縮した。残留物を、石油エーテル中の酢酸エチル（０から１０％）で溶出させるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体の４，７－ジブロモ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール（１７．０ｇ、８５％）を得た。

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １１．７５（ｓ，１Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）．

ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ－Ｈ］^－（Ｃ_９Ｈ_５Ｂｒ_２Ｆ_２Ｎ）に対する計算値３２１．８８，３２３．８７，３２５．８７実測値：３２１．８０，３２３．８０，３２５．８０．

工程６：４，７－ジブロモ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インドール

ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の４，７－ジブロモ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール（１０．０ｇ、３０．７７ｍｍｏｌ）中の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（１．６０ｇ、４０．０１ｍｍｏｌ、６０％）を０℃で添加した。この温度で１時間撹拌した後、２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（７．７０ｇ、４６．１６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物を、石油エーテル中の酢酸エチル（０から１０％）で溶出させるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油状の４，７－ジブロモ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インドール（１２．３ｇ、８７％）を得た。

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ６．４２（ｓ，１Ｈ），５．７８（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），－０．０８（ｓ，９Ｈ）．

工程７：４－ブロモ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インドール－７－カルボン酸

ＴＨＦ（１３０ｍＬ）中の４，７－ジブロモ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インドール（１２．３ｇ、２７．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ブチルリチウム（ｎ－ヘキサン中２．５Ｍ、１３ｍＬ、３２．５ｍｍｏｌ）を窒素下－７０℃で添加した。この温度で０．５時間、０℃で０．５時間撹拌した後、反応混合物を－７０℃に冷却し、二酸化炭素で３０分間バブリングした。２５℃で１．５時間撹拌した後、反応混合物を飽和水性塩化アンモニウム（１００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮して、黄色油状の４－ブロモ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インドール－７－カルボン酸（１１．４ｇ、粗）を得た。

ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ－Ｈ］^－（Ｃ_１６Ｈ_２０ＢｒＦ_２ＮＯ_３Ｓｉ）に対する計算値４１８．０４，４２０．０３実測値：４１７．９５，４１９．９５．

工程８：４－ブロモ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド

ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の４－ブロモ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）インドール－７－カルボン酸（１１．４ｇ、２７．１２ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（２．１８ｇ、４０．６８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＨＡＴＵ（１２．３８ｇ、３２．５５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１７．５３ｇ、１３５．６１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。２５℃で１６時間撹拌した後、反応混合物を水（３００ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（３００ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍｌ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物を、石油エーテル中の酢酸エチル（０から５０％）で溶出させるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体の４－ブロモ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１－（（２－（トリメヒルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（６．３ｇ、５５％）を得た。

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．３４（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），０．８１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），－０．０６（ｓ，９Ｈ）．

ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｃ_１６Ｈ_２１ＢｒＦ_２Ｎ_２Ｏ_２Ｓｉ）に対する計算値４１９．０５，４２１．０５実測値：４１９．２０，４２１．２０．

工程９：４－ブロモ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド

混合物をＴＨＦ（６０ｍＬ）中の４－ブロモ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（６．３ｇ、１５．０２ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、１５０ｍＬ、１５０．２ｍｍｏｌ）、及びエタン－１，２－ジアミン（３０ｍＬ、４５０．６ｍｍｏｌ）の混合物を７５℃で４０時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、２Ｍ塩酸でｐＨ＝４まで酸性化した。沈殿物を濾過により収集し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥させて、黄色固体の４－ブロモ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（３．５ｇ、８０％）を得た。

ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ_１０Ｈ_７ＢｒＦ_２Ｎ_２Ｏ）に対する計算値２８８．９７，２９０．９７実測値：２８８．９５，２９０．９５．

１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．３８（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）．

工程１０：５－（７－カルバモイル－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

ジオキサン（１２ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中の４－ブロモ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（６００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７０６ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（１６９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（８６０ｍｇ、６．２３ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、窒素で５回詰め戻し、９０℃で２時間撹拌した。冷却した反応混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中の酢酸エチル（０から７％）で溶出させるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体の５－（７－カルバモイル－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７００ｍｇ、８６％）を得た。

ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ－Ｈ］－（Ｃ_２０Ｈ_２３Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_３）に対する計算値３９０．１７実測値：３９０．０５．

１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０７（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），６．０８－５．９８（ｍ，１Ｈ），４．１７－４．０７（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．３５－２．２７（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）．

工程１１：３－（７－カルバモイル－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

メタノール（６０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の５－（７－カルバモイル－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４５０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ、１０％）を添加した。反応混合物を水素（２ａｔｍ）下２５℃で４８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中の酢酸エチル（０から７％）で溶出させるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体の３－（７－カルバモイル－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４００ｍｇ、８８％）を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １１．０２（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），４．０４－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．３１－３．０４（ｍ，２Ｈ），３．０１－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．１４－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．５９－１．４４（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）．

ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ］^＋（Ｃ_２０Ｈ_２５Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_３）に対する計算値３３８．１９実測値：３３８．１０．

工程１２：３－（７－カルバモイル－３－クロロ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３－（７－カルバモイル－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮＣＳ（１３６ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中のメタノール（０から８％）で溶出させるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体の３－（７－カルバモイル－３－クロロ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３５０ｍｇ、８０％）を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １１．４５（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），４．１３－４．０４（ｍ，２Ｈ），３．２７－３．０６（ｍ，２Ｈ），２．９０－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．９８－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．５７－１．４２（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）．

ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ］^＋（Ｃ_２０Ｈ_２４ＣｌＦ_２Ｎ_３Ｏ_３）に対する計算値３７２．１５，３７４．１４実測値：３７２．１０，３７４．１０．

工程１３：３－クロロ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－４－（ピペリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド塩酸塩

メタノール（１ｍＬ）中の３－（７－カルバモイル－３－クロロ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３５０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化水素（ジオキサン中４Ｍ、５ｍＬ）を添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を真空濃縮して、黄色固体の３－クロロ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－４－（ピペリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド塩酸塩（２８０ｍｇ、９４％）を得た。

ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｃ_１５Ｈ_１６ＣｌＦ_２Ｎ_３Ｏ）に対する計算値３２８．０９，３３０．０９実測値：３２８．１５，３３０．１５．

工程１４：４－（１－アクリロイルピペリジン－３－イル）－３－クロロ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド

ＴＨＦ（４ｍＬ）中の３－クロロ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－４－（３－ピペリジル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（２８０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（２９４ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）及び塩化アクリロイル（（９８ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を－７０℃で添加した。反応混合物を１時間－７０℃で撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣにより、次の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＰｒｅｐＯＢＤＣ１８Ｃｏｌｕｍｎ、３０×１５０ｍｍ５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ＭＭＯＬ／ＬＮＨ_４ＨＣＯ_３＋０．１％ＮＨ_３．Ｈ_２Ｏ）、移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分で３０％Ｂから５２％Ｂ；２２０ｎｍ；Ｒｔ：６．３２分で精製して、灰白色固体の４－（１－アクリロイルピペリジン－３－イル）－３－クロロ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（１２３．７ｍｇ、４２％）を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １１．４６（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），６．９６－６．７０（ｍ，１Ｈ），６．２０－６．０３（ｍ，１Ｈ），５．８１－５．５７（ｍ，１Ｈ），４．７４－４．４５（ｍ，１Ｈ），４．２８－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．６０－３．４５（ｍ，０．５Ｈ），３．１９－３．００（ｍ，１Ｈ），２．７７－２．６３（ｍ，０．５Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．１３－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．７７（ｍ，１Ｈ），１．６４－１．４０（ｍ，１Ｈ）．

ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｃ_１８Ｈ_１８ＣｌＦ_２Ｎ_３Ｏ_２）に対する計算値３８２．１１，３８４．１１実測値：３８２．２５，３８４．２５．

実施例４
４－（１－アクリロイル－１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル）－３－クロロ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（化合物４）の合成

工程１：５－（７－カルバモイル－３－クロロ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

５－（７－カルバモイル－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮＣＳ（５２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃で４時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中のメタノール（０から１０％）で溶出させる酸化アルミニウムでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体の５－（７－カルバモイル－３－クロロ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４０ｍｇ、８５％）を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １１．４６（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），４．１６－３．９１（ｍ，２Ｈ），３．６０－３．４６（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．３１－２．２４（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）．

ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｃ_２０Ｈ_２２ＣｌＦ_２Ｎ_３Ｏ_３）に対する計算値４２６．１３，４２６．１３実測値：４２６．１５，４２８．１５．

工程２：３－クロロ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－４－（１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド塩酸塩

メタノール（１ｍＬ）中の５－（７－カルバモイル－３－クロロ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化水素（ジオキサン中４Ｍ、２ｍＬ）を添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を真空濃縮して、黄色固体の３－クロロ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－４－（１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド塩酸塩（１２５ｍｇ、粗）を得た。

ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｃ_１５Ｈ_１４ＣｌＦ_２Ｎ_３Ｏ）に対する計算値３２６．０８，３２８．０８，実測値：３２６．１０，３２８．１０．

工程３：４－（１－アクリロイル－１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル）－３－クロロ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド

ＴＨＦ（４ｍＬ）中の３－クロロ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－４－（１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド塩酸塩（１２５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（１４０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）及び塩化アクリロイル（３３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加した。反応混合物を１時間－７８℃で撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣにより、次の条件：カラム：ＸｓｅｌｅｃｔＣＳＨＯＢＤＣｏｌｕｍｎ３０×１５０ｍｍ５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ＭＭＯＬ／ＬＮＨ_４ＨＣＯ_３＋０．１％ＮＨ_３．Ｈ_２Ｏ）、移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分で３３％Ｂから５３％Ｂ；２２０ｎｍ；Ｒｔ：５．５３分で精製して、灰白色固体の４－（１－アクリロイル－１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル）－３－クロロ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（６６．３ｍｇ、４８％）を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １１．４７（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），６．９５－６．６８（ｍ，１Ｈ），６．１９－６．０８（ｍ，１Ｈ），５．９５－５．８４（ｍ，１Ｈ），５．７５－５．６１（ｍ，１Ｈ），４．４０－４．０９（ｍ，２Ｈ），３．９３－３．５７（ｍ，２Ｈ），２．４４－２．１６（ｍ，５Ｈ）．

ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｃ_１８Ｈ_１６ＣｌＦ_２Ｎ_３Ｏ_２）に対する計算値３８０．０９，３８２．０９実測値：３８０．０５，３８２．０５．

実施例５
４－（１－アクリロイル－１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル）－３－シアノ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（化合物５）の合成

工程１：５－（３－ブロモ－７－カルバモイル－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の５－（７－カルバモイル－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（２７３ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で２時間撹拌した後、反応混合物を水（６０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物を、石油エーテル中の酢酸エチル（０から３３％）で溶出させるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体の５－（３－ブロモ－７－カルバモイル－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５３０ｍｇ、７３％）を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １１．５７（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），５．９０－５．８２（ｍ，１Ｈ），４．１５－３．８６（ｍ，２Ｈ），３．７２－３．４４（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．３２－２．２４（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）．

ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］^＋（Ｃ_２０Ｈ_２２ＢｒＦ_２Ｎ_３Ｏ_３）に対する計算値３７０．０８，３７２．０８実測値：３７０．１０，３７２．１０．

工程２：５－（７－カルバモイル－３－シアノ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の５－（３－ブロモ－７－カルバモイル－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５３０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１３０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）、及びＺｎ（ＣＮ）_２（１３２ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、窒素で５回詰め戻した。反応混合物を１２０℃で２時間加熱した。冷却した反応混合物を水（６０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物を、石油エーテル中の酢酸エチル（０から４３％）で溶出させるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体の５－（７－カルバモイル－３－シアノ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２２０ｍｇ、４６％）を得た。

ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］^＋（Ｃ_２１Ｈ_２２Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_３）に対する計算値３１７．１７実測値：３１７．１５．

工程３：３－シアノ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－４－（１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド塩酸塩

ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の５－（７－カルバモイル－３－シアノ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２２０ｍｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン（５．００ｍＬ）中４Ｍ塩化水素を添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を真空濃縮して、褐色固体の３－シアノ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－４－（１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド塩酸塩（１８２ｍｇ、粗）を得た。

ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｃ_１６Ｈ_１４Ｆ_２Ｎ_４Ｏ）に対する計算値３１７．１１実測値：３１７．１５．

工程４：４－（１－アクリロイル－１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル）－３－シアノ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド

ＴＨＦ（６ｍＬ）中の３－シアノ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－４－（１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド塩酸塩（１６０ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（２９３ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）及び塩化アクリロイル（４１ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）を－７０℃で添加した。反応混合物を－７０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（４０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣにより、次の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＰｒｅｐＯＢＤＣ１８Ｃｏｌｕｍｎ、３０×１５０ｍｍ５ｕｍ；移動相Ａ：水（５０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ_４ＨＣＯ_３）、移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：６０ｍＬ／分；勾配：１２分で５％Ｂから９５％Ｂ；２５４ｎｍ；ＲＴ：４．３３分で精製して、白色固体の４－（１－アクリロイル－１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル）－３－シアノ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（８８ｍｇ、５２％）を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １２．１９（ｓ，１Ｈ），８．１６－７．９４（ｍ，２Ｈ），６．９８－６．７０（ｍ，１Ｈ），６．１７－６．０１（ｍ，２Ｈ），５．８０－５．６３（ｍ，１Ｈ），４．４１－４．２０（ｍ，２Ｈ），３．８８－３．６７（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．４４－２．２８（ｍ，２Ｈ）．

ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｃ_１９Ｈ_１６Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_２）に対する計算値３７１．１２実測値：３７１．０５．

実施例６
（Ｓ）－４－（１－アクリロイルピペリジン－３－イル）－３，５，６－トリフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド
及び
（Ｒ）－４－（１－アクリロイルピペリジン－３－イル）－３，５，６－トリフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド
（化合物６ａ及び６ｂ）の合成

工程１：３－（７－カルバモイル－３，５，６－トリフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

アセトニトリル（８ｍＬ）及びＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の３－（７－カルバモイル－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）イペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒＩＩ（４０７ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を分割して１５℃で添加した。反応混合物を１５℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物を、石油エーテル中の酢酸エチル（０から５３％）で溶出させるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体の３－（７－カルバモイル－３，５，６－トリフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）イペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ、粗）を得た。

ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ］^＋（Ｃ_２０Ｈ_２４Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３）に対する計算値３５６．１８実測値：３５６．１０．

工程２：３，５，６－トリフルオロ－２－メチル－４－（ピペリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド塩酸塩

メタノール（１ｍＬ）中の３－（７－カルバモイル－３，５，６－トリフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ、粗）の撹拌溶液に、塩化水素（ジオキサン中４Ｍ、４ｍＬ）を添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して、黄色固体の３，５，６－トリフルオロ－２－メチル－４－（３－ピペリジル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（２２０ｍｇ、粗）を得た。

ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｃ_１５Ｈ_１６Ｆ_３Ｎ_３Ｏ）に対する計算値３１２．１２実測値：３１２．１０．

工程３：４－（１－アクリロイルピペリジン－３－イル）－３，５，６－トリフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド

ＴＨＦ（６ｍＬ）中の３，５，６－トリフルオロ－２－メチル－４－（３－ピペリジル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（２００ｍｇ、粗）撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（２２３ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）及び塩化アクリロイル（５２ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を－７０℃で添加した。反応混合物を－７０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣにより、次の条件：カラム：ＸｓｅｌｅｃｔＣＳＨＯＢＤＣｏｌｕｍｎ３０×１５０ｍｍ５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ_４ＨＣＯ_３＋０．１％ＮＨ_３．Ｈ_２Ｏ）、移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分で３２％Ｂから５３％Ｂ；２２０ｎｍ；ＲＴ：５．４３分で精製して、灰白色固体の４－（１－アクリロイルピペリジン－３－イル）－３，５，６－トリフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（１０７ｍｇ、３工程で２３％）を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．９６（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），６．９６－６．７１（ｍ，１Ｈ），６．１９－６．０３（ｍ，１Ｈ），５．７８－５．５２（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，０．５Ｈ），３．３１－３．２２（ｍ，１Ｈ），３．１６－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，０．５Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．１２－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９６－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．７６（ｍ，１Ｈ），１．５６－１．３６（ｍ，１Ｈ）．

ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｃ_１８Ｈ_１８Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_２）に対する計算値３６６．１４実測値：３６６．１５．

工程４：（Ｓ）－４－（１－アクリロイルピペリジン－３－イル）－３，５，６－トリフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド及び（Ｒ）－４－（１－アクリロイルピペリジン－３－イル）－３，５，６－トリフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド

４－（１－アクリロイルピペリジン－３－イル）－３，５，６－トリフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（９０ｍｇ）を、分取キラルＨＰＬＣにより、次の条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＧ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ヘキサン（０．５％２ＭＮＨ_３－ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：２６分で５０％Ｂから５０％Ｂ；２２０／２５４ｎｍで精製した。

保持時間：１２．２３１分
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．９６（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．００－６．７２（ｍ，１Ｈ），６．２２－６．０５（ｍ，１Ｈ），５．７９－５．５８（ｍ，１Ｈ），４．６７－４．４７（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，０．５Ｈ），３．３１－３．２２（ｍ，１Ｈ），３．１８－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，０．５Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．１７－１．７９（ｍ，３Ｈ），１．６２－１．４１（ｍ，１Ｈ）．

ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｃ_１８Ｈ_１８Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_２）に対する計算値３６６．１４実測値：３６６．１５．
保持時間：２０．４２１；分
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．９６（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），６．９７－６．６３（ｍ，１Ｈ），６．２４－６．０１（ｍ，１Ｈ），５．８０－５．５５（ｍ，１Ｈ），４．６６－４．４５（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，０．５Ｈ），３．３０－３．２１（ｍ，１Ｈ），３．１９－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，０．５Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．１６－１．７７（ｍ，３Ｈ），１．６５－１．４１（ｍ，１Ｈ）．

白色固体の（Ｓ）－４－（１－アクリロイルピペリジン－３－イル）－３，５，６－トリフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（３２．６ｍｇ３６％）；白色固体の（Ｒ）－４－（１－アクリロイルピペリジン－３－イル）－３，５，６－トリフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（３２．２ｍｇ、３６％）

実施例７～１９
化合物７～１９の合成
以下の表５に示す化合物７～１９を、先行するスキーム及び実施例に記載したものと類似の方法に従い、相応して適切な出発材料を用いることにより調製した。

式（ＩＩ）の化合物の調製

×がＣＨ_２であり、Ｒ^３がＨであり、Ｒ^ＩＩ２がＨである式（ＩＩ）の化合物の調製

実施例２０
４－（２－アクリロイル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（化合物２０ａ）の合成

工程１：５－（７－カルバモイル－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

テトラヒドロフラン（１６ｍＬ）及び水（４．０ｍＬ）中の４－ブロモ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（２．０ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸（２．７０ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（４．７０ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５４０ｍｇ、０．７３８ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、窒素で詰め戻した。反応混合物を窒素下３０℃で１６時間撹拌し、次いで水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中４５％酢酸エチル）により精製して、黄色固体の５－（７－カルバモイル－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．５０ｇ、８０％）を得た。

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０３（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．６０－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３２－７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１６－７．１３（ｍ，１Ｈ），５．７１（ｓ，１Ｈ），４．６４－４．４９（ｍ，２Ｈ），３．５５－３．４３（ｍ，２Ｈ），２．３９－２．３０（ｍ，５Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ）．

ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ_２４Ｈ_２６ＦＮ_３Ｏ_３）に対する計算値４２４．２０，実測値：４２４．１５．

工程２：５－（７－カルバモイル－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０．０ｍＬ）中の５－（７－カルバモイル－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－イソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．０ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－クロロスクシンイミド（１．００ｇ、７．７９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（８０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中４５％酢酸エチル）により精製して、黄色固体の５－（７－カルバモイル－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．３０ｇ、７１％）を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．４２（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．７０－７．５６（ｍ，２Ｈ），７．２８－７．２０（ｍ，２Ｈ），７．０９－７．０６（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），３．４９－３．３４（ｍ，２Ｈ），２．４０－２．２２（ｍ，５Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）．

ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋（Ｃ_２４Ｈ_２５ＣｌＦＮ_３Ｏ_３）に対する計算値３５８．１６，３６０．１６；実測値：３５８．０５，３６０．０５

工程３：３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－４－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド

５－（７－カルバモイル－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．３０ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）及びジオキサン（２０ｍＬ）中４．０Ｍ塩化水素の混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残留物を飽和水性重炭酸ナトリウム（１５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮して、褐色固体の３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－４－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（１．７０ｇ）を得た。

ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ_１９Ｈ_１７ＣｌＦＮ_３Ｏ）に対する計算値３５８．１６，３６０．１６；実測値：３５８．１０，３６０．１０．

工程４：４－（２－アクリロイル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（化合物２０ａ）

テトラヒドロフラン（１６ｍＬ）及び水（４．０ｍＬ）中の３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－４－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（１．７０ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）の混合物に、重炭酸ナトリウム（１．２０ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）及び塩化アクリロイル（４３０ｍｇ、４．７５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中７５％酢酸エチル）により精製して、白色固体の４－（２－アクリロイル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（１．２０ｇ、５１％）を得た。

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．４５（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．７３－７．５６（ｍ，２Ｈ），７．３８－７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１７－７．０８（ｍ，１Ｈ），６．９８－６．７５（ｍ，１Ｈ），６．１７－６．１１（ｍ，１Ｈ），５．７８－５．６２（ｍ，１Ｈ），４．８７（ｓ，０．８Ｈ），４．７６（ｓ，１．２Ｈ），３．７７－３．５６（ｍ，２Ｈ），２．４３－２．３５（ｍ，５Ｈ）．

ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ_２２Ｈ_１９ＣｌＦＮ_３Ｏ_２）に対する計算値４１２．１１，４１４．１１；実測値：４１２．０５，４１４．０５．

工程５：
異性体（Ｒ）－４－（２－アクリロイル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（化合物２０ｂ）及び
（Ｓ）－４－（２－アクリロイル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（化合物２０ｃ）の分離：

２つのアトロプ異性体を分取キラルＨＰＬＣにより分離させた（試料量＝１．２ｇ、カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＣ（２×２５ｃｍ、５ｕｍ）；移動相Ａ：ヘキサン（０．５％２ＭＮＨ_３－ＭｅＯＨ）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：３０％Ｂ、アイソクラティック、１６分；２２０／２５４ｎｍ）。

化合物２０ｂ：保持時間＝９．８０７分（５３０ｍｇ）
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．４５（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．６７－７．６３（ｍ，２Ｈ），７．３２－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１３－７．１１（ｍ，１Ｈ），６．９８－６．７５（ｍ，１Ｈ），６．１７－６．１１（ｍ，１Ｈ），５．７５－５．６５（ｍ，１Ｈ），４．８７（ｓ，０．８Ｈ），４．７６（ｓ，１．２Ｈ），３．７８－３．５９（ｍ，２Ｈ），２．４１－２．３５（ｍ，５Ｈ）．

ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ_２２Ｈ_１９ＣｌＦＮ_３Ｏ_２）に対する計算値４１２．１１，４１４．１１；実測値：４１２．１０，４１４．１０．

化合物２０ｃ：保持時間＝１２．６３４分（５１５ｍｇ）
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．４５（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．６８－７．６４（ｍ，２Ｈ），７．３０－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１３－７．１１（ｍ，１Ｈ），６．９４－６．７５（ｍ，１Ｈ），６．１７－６．１１（ｍ，１Ｈ），５．７５－５．６５（ｍ，１Ｈ），４．８７（ｓ，０．８Ｈ），４．７６（ｓ，１．２Ｈ），３．７６－３．５９（ｍ，２Ｈ），２．４１－２．３５（ｍ，５Ｈ）．

化合物２０ｄ～２０ｉ
以下の列挙する化合物２０ｄ～２０ｉを、先行するスキーム及び実施例に記載したものと類似の方法に従い、相応して適切な出発材料を用いることにより調製した（ＮＡ＝該当なし）。

化合物２０ｊ：５－フルオロ－２，３－ジメチル－４－（２－プロピオロイル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド

化合物１ｊを、類似の手順に従い、塩化アクリロイルの代わりに塩化プロピオロイルを使用して調製した。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．８４（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．６０－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３８－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１７－７．１０（ｍ，１Ｈ），４．９７（ｓ，１Ｈ），４．８１－４．７０（ｍ，１Ｈ），４．６８－４．５０（ｍ，１Ｈ），４．００－３．５１（ｍ，２Ｈ），２．４７－２．３２（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．４６－１．３５（ｍ，３Ｈ）．

ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ＝３９０．１５

×がＣＨ_２であり、Ｒ^３がＨであり、Ｒ^ＩＩ２がＦである式（ＩＩ）の化合物の調製

実施例２１
４－（２－アクリロイル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）－３－クロロ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（化合物２１ａ）の調製

工程２：２，５－ジブロモ－３，４－ジフルオロアニリン

トリエチルアミン（３６５ｍＬ）中の２，５－ジブロモ－３，４－ジフルオロ－６－ヨードアニリン（３０．０ｇ、７２．６８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２．７７ｇ、１４．５４ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（５．１２ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）の混合物に、プロパ－１－イン（ＴＨＦ中１Ｍ、３６４ｍＬ）を窒素下で添加した。反応混合物を密封フラスコ中５０℃で４時間撹拌した。冷却した反応混合物を水（３００ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（３００ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物を、石油エーテル中の酢酸エチル（０から１０％）で溶出させるシリカゲルへのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体の２，５－ジブロモ－３，４－ジフルオロ－６－（プロパ－１－イン－１－イル）アニリン（２０．０ｇ、８４％）を得た。

ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の４－ブロモ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）インドール－７－カルボン酸（１１．４ｇ、２７．１２ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（２．１８ｇ、４０．６８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＨＡＴＵ（１２．３８ｇ、３２．５５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１７．５３ｇ、１３５．６１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。２５℃で１６時間撹拌した後、反応混合物を水（３００ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（３００ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍｌ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物を、石油エーテル中の酢酸エチル（０から５０％）で溶出させるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体の４－ブロモ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（６．３ｇ、５５％）を得た。

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １１．３８（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）．

ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｃ_１０Ｈ_７ＢｒＦ_２Ｎ_２Ｏ）に対する計算値２８８．９７，２９０．９７実測値：２８８．９５，２９０．９５．

工程１０：５－（７－カルバモイル－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

ジオキサン（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の４－ブロモ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（２５０ｍｇ、０．８６４ｍｍｏｌ）、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３７３ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３５９ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２．ＤＣＭ（７１ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、窒素で５回詰め戻し、９０℃で２時間撹拌した。冷却した反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物を、石油エーテル中の酢酸エチル（０から３８％）で溶出させるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体の５－（７－カルバモイル－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３４０ｍｇ、８９％）を得た。

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １１．１１（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．４０－７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ），４．７０－４．４４（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，１Ｈ），３．５６－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．３５（ｍ，１Ｈ），２．４３－２．３８（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）．

ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ］^＋（Ｃ_２４Ｈ_２５Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_３）に対する計算値３８６．１９実測値：３８６．１５．

工程１１：５－（７－カルバモイル－３－クロロ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５－（７－カルバモイル－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５０ｍｇ、０．５６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＣＳ（９１ｍｇ、０．６７９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。１０℃で２時間撹拌した後、反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル中３０％酢酸エチル）により精製して、黄色固体の５－（７－カルバモイル－３－クロロ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、７４％）を得た。

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １１．５２（ｓ，１Ｈ），８．０１－７．９５（ｍ，２Ｈ），７．３２－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１７－７．１１（ｍ，１Ｈ），４．６６－４．５２（ｍ，２Ｈ），３．５２－３．４３（ｍ，２Ｈ），２．４５－２．３４（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）．

ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ］^＋（Ｃ_２４Ｈ_２４ＣｌＦ_２Ｎ_３Ｏ_３）に対する計算値４２０．１５，４２２．１５実測値：４２０．０５．，４２２．０５．

工程１２：３－クロロ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－４－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド塩酸塩

５－（７－カルバモイル－３－クロロ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２４０ｍｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）及び塩化水素（ジオキサン中４Ｍ、５ｍＬ）の混合物を２時間２０℃で撹拌した。混合物を真空濃縮して、褐色固体の３－クロロ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－４－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド塩酸塩（２００ｍｇ、粗）を得た。

ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｃ_１９Ｈ_１６ＣｌＦ_２Ｎ_３Ｏ）に対する計算値３７６．０９，３７８．０９実測値：３７６．０５，３７８．０５．

工程１３：４－（２－アクリロイル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）－３－クロロ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド

テトラヒドロフラン（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の３－クロロ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－４－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド塩酸塩（２００ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）の混合物に、重炭酸ナトリウム（２０４ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）及び塩化アクリロイル（４４ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。１時間０℃で撹拌した後、反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ、次の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＰｒｅｐＯＢＤＣ１８Ｃｏｌｕｍｎ、３０×１５０ｍｍ５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ＭＭＯＬ／ＬＮＨ_４ＨＣＯ_３＋０．１％ＮＨ_３．Ｈ_２Ｏ）、移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分で３０％Ｂから６０％Ｂ；２２０ｎｍ；Ｒｔ：６．３２分で精製して、白色固体の４－（２－アクリロイル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）－３－クロロ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（８０ｍｇ、３８％）を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １１．５４（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．３５－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１７－７．１４（ｍ，１Ｈ），６．９７－６．７７（ｍ，１Ｈ），６．１５（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７４－５．６６（ｍ，１Ｈ），４．８９－４．７５（ｍ，２Ｈ），３．７８－３．６０（ｍ，２Ｈ），２．４６－２．３４（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）．

ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｃ_２２Ｈ_１８ＣｌＦ_２Ｎ_３Ｏ_２）に対する計算値４３０．１１，４３２．１１実測値：４３０．０５，４３２．０５．

工程１４：異性体の分離：
（Ｒ）－４－（２－アクリロイル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）－３－クロロ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（化合物２１ｂ）及び（Ｓ）－４－（２－アクリロイル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）－３－クロロ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（化合物２１ｃ）：

４－（２－アクリロイル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）－３－クロロ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミドの２つのアトロプ異性体を、分取キラルＨＰＬＣにより、本明細書に記載の手順に従って分離させた：

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １１．５４（ｓ，１Ｈ），８．０５－７．９６（ｍ，２Ｈ），７．３７－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１８－７．１３（ｍ，１Ｈ），６．９８－６．７５（ｍ，１Ｈ），６．２０－６．１０（ｍ，１Ｈ），５．７５－５．６５（ｍ，１Ｈ），４．９５－４．６７（ｍ，２Ｈ），３．８１－３．５７（ｍ，２Ｈ），２．４６－２．３６（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３０．０５，４３２．０５［Ｍ＋Ｈ］^＋．

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １１．５４（ｓ，１Ｈ），８．０２－７．９７（ｍ，２Ｈ），７．３７－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１８－７．１３（ｍ，１Ｈ），６．９８－６．７６（ｍ，１Ｈ），６．１５（ｄｄ，Ｊ＝１６．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７５－５．６６（ｍ，１Ｈ），４．８８－４．７７（ｍ，２Ｈ），３．７７－３．６２（ｍ，２Ｈ），２．４６－２．３６（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３０．０５，４３２．０５［Ｍ＋Ｈ］^＋．

化合物２１ｄ～２１ｅ
化合物２１ｄ及び２１ｅを、先行するスキーム及び実施例に記載したものと類似の方法に従い、相応して適切な出発材料を用いることにより調製した。

×がＣＨ_２であり、Ｒ^３がＭＥである式（ＩＩ）の化合物の調製

実施例２２
４－（２－アクリロイル－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（化合物２２ａ）の合成

工程１：Ｎ－（２－ブロモフェネチル）アセトアミド

ＤＣＭ（２５ｍＬ）及びピリジン（５０ｍＬ）中の２－（２－ブロモフェニル）エタン－１－アミン（５．０ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化アセチル（１．９６ｇ、２４．９９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。添加後、反応混合物を１．５時間２５Ｃで撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。濃縮物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中５％メタノール）により精製して、黄色油状のＮ－（２－ブロモフェネチル）アセトアミド（４．８ｇ、７９％）を得た。

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ７．９６（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１９－７．１３（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．２０（ｍ，２Ｈ），２．８４－２．８０（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ）．

ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｃ_１０Ｈ_１２ＢｒＮＯ）に対する計算値２４２．０１，２４４．０１；実測値：２４２．１０，２４４．１０．

工程２：７－ブロモ－１０ｂ－メチル－６，１０ｂ－ジヒドロ－５Ｈ－オキサゾロ［２，３－ａ］イソキノリン－２，３－ジオン

ＤＣＭ（７０ｍＬ）中のＮ－（２－ブロモフェネチル）アセトアミド（５．０ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（４．７２ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合物を、０℃で２時間、その後２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＦｅＣｌ_３（４．０２ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）を分割して添加した。反応混合物を２５℃に温まらせ、１６時間撹拌した。反応混合物を１２Ｍ水性アンモニア（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮して、褐色固体の７－ブロモ－１０ｂ－メチル－６，１０ｂ－ジヒドロ－５Ｈ－オキサゾロ［２，３－ａ］イソキノリン－２，３－ジオン（６．０ｇ）を得て、これを精製せずに使用した。

ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｃ_１２Ｈ_１０ＢｒＮＯ_３）に対する計算値２９５．９８，２９７．９８；実測値：２９６．０５，２９８．０５．

工程３：５－ブロモ－１－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン

メタノール（１５０ｍＬ）中の７－ブロモ－１０ｂ－メチル－６，１０ｂ－ジヒドロ－５Ｈ－オキサゾロ［２，３－ａ］イソキノリン－２，３－ジオン（６．０ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、濃硫酸（１．９９ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５Ｃで２０時間加熱した。反応混合物を、１２Ｍ水性アンモニアを用いて０Ｃで希釈した。メタノールを減圧下で除去した。残留物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮して、褐色油状の５－ブロモ－１－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン（３．９ｇ、８６％）を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ７．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．２８（ｍ，１Ｈ），３．５８－３．５４（ｍ，２Ｈ），２．７１－２．６７（ｍ，２Ｈ），２．３１－２．３０（ｍ，３Ｈ）．

ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｃ_１２Ｈ_１０ＢｒＮＯ_３）に対する計算値２２４．００，２２６．００；実測値：２２４．１０，２２６．１０．

工程４：５－ブロモ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン

エタノール（１００ｍＬ）中の５－ブロモ－１－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン（３．９ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（６５８ｍｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮して、褐色固体の５－ブロモ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（２．７５ｇ、７０％）を得た。

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ７．４０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１２－７．０１（ｍｆ，１Ｈ），３．９３－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｂｒｓ，１Ｈ），３．１５－３．１１（ｍ，１Ｈ），２．８８－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．５７（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．

ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｃ_１０Ｈ_１２ＢｒＮ）に対する計算値２２６．０２，２２８．０２；実測値：２２６．１５，２２８．１１．

工程５：５－ブロモ－１－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

ＤＣＭ（７５ｍＬ）中の５－ブロモ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（２．７５ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．６９ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２．６５ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３時間２５℃で撹拌し、水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中７％酢酸エチル）により精製して、白色固体の５－ブロモ－１－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．１ｇ、７８％）を得た。

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ７．４８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．１０（ｍ，１Ｈ），５．２４－４．９６（ｍ，１Ｈ），４．１３－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．２７－３．０６（ｍ，１Ｈ），２．８６－２．７３（ｍ，１Ｈ），２．６９－２．５７（ｍ，１Ｈ），１．４６－１．３７（ｍ，１２Ｈ）．

ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］^＋（Ｃ_１５Ｈ_２０ＢｒＮＯ_２）に対する計算値２２６．０７，２２８．０７；実測値：２２６．０５，２２８．０５．

工程６：１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）中の５－ブロモ－１－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸（３．５ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（３．２７ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２．ＤＣＭ（８７６ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（３．１６ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、窒素で詰め戻した。反応混合物を窒素下１００℃で２時間加熱した。冷却した反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中６０％酢酸エチル）により精製して、黄色油状の１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．０ｇ、８９％）を得た。

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ７．５２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．１４（ｍ，１Ｈ），５．１２－４．９６（ｍ，１Ｈ），３．９７－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．２９－３．０３（ｍ，２Ｈ），２．９３－２．８８（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２９（ｓ，１２Ｈ）．

ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］^＋（Ｃ_２１Ｈ_３２ＢＮＯ_４）に対する計算値２７４．２４，実測値：２７４．２５．

工程７：４－ブロモ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボン酸

ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ－Ｈ］^－（Ｃ_１０Ｈ_７ＢｒＦＮＯ_２）に対する計算値２６９．９６，２７１．９６；実測値：２７０．２５，２７２．２５．

工程８：４－ブロモ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド

ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の４－ブロモ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボン酸（１７．５ｇ、６４．４ｍｍｏｌ）、塩酸アンモニア（５．１７ｇ、９６．６ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（２９．４ｇ、７７．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（２５．０ｇ、１９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（３００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、水（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中５０％酢酸エチル）により精製して、黄色固体の４－ブロモ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（３．８ｇ、２２％）を得た。

工程９：５－（７－カルバモイル－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）－１－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

ＴＨＦ（１２ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中の４－ブロモ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（４００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５５０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（９３８ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１０８ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、窒素で詰め戻した。反応混合物を窒素下３０℃で１６時間撹拌し、水（６０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。濃縮物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中５５％酢酸エチル）により精製して、黄色固体の５－（７－カルバモイル－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）－１－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、７８％）を得た。

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １１．０５（ｓ，１Ｈ），７．６２－７．５２（ｍ，２Ｈ），７．３６－７．２６（ｍ，３Ｈ），７．１７－７．１１（ｍ，１Ｈ），５．７８－５．７６（ｍ，１Ｈ），５．１８－５．１３（ｍ，１Ｈ），３．９２－３．６１（ｍ，１Ｈ），３．１９－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．４３－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．３３（ｍ，３Ｈ），２．３０－２．２４（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，１２Ｈ）．

ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｃ_２５Ｈ_２８ＦＮ_３Ｏ_３）に対する計算値４３８．２１，実測値：４３８．３０．

工程１０：５－フルオロ－２－メチル－４－（１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド

５－（７－カルバモイル－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）－１－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）及び塩化水素（ジオキサン中４Ｍ、１０ｍＬ）の混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残留物を飽和水性重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮して、黄色固体の５－フルオロ－２－メチル－４－（１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（３７０ｍｇ、８９％）を得た。

ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｃ_２０Ｈ_２０ＦＮ_３Ｏ）に対する計算値３３８．１６，実測値：３３８．１５．

工程１１：４－（２－アクリロイル－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド

ＴＨＦ（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の５－フルオロ－２－メチル－４－（１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（３７０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（２７６ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、塩化アクリロイル（９９ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中７５から１００％酢酸エチル）により精製して、黄色固体の４－（２－アクリロイル－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（２９０ｍｇ、６７％）を得た。

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １１．０９－１１．００（ｍ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．６３－７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４３－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１９－７．１４（ｍ，１Ｈ），７．０３－６．７１（ｍ，１Ｈ），６．２５－６．０８（ｍ，１Ｈ），５．８３－５．５５（ｍ，３Ｈ），４．３６－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．３６（ｍ，１Ｈ），２．７６－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．２３（ｍ，４Ｈ），１．５６－１．４７（ｍ，３Ｈ）．

ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｃ_２３Ｈ_２２ＦＮ_３Ｏ_２）に対する計算値３９２．１７，実測値：３９２．１５．

工程１２：４－（２－アクリロイル－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド

ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の４－（２－アクリロイル－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（２３０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１－クロロピロリジン－２，５－ジオン（７８ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。濃縮物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＰｒｅｐＯＢＤＣ１８Ｃｏｌｕｍｎ、１９×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ_４ＨＣＯ_３＋０．１％ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ）、移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：２５ｍＬ／分；勾配：７分で４０％Ｂから６０％Ｂ；２２０ｎｍ；ＲＴ：６．００分）により精製して、白色固体の４－（２－アクリロイル－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（１１０ｍｇ、４４％）を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １１．５５－１１．４０（ｍ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．７２－７．５９（ｍ，２Ｈ），７．３８－７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１５－７．０７（ｍ，１Ｈ），７．０１－６．７３（ｍ，１Ｈ），６．１８－６．１１（ｍ，１Ｈ），５．７７－５．３６（ｍ，２Ｈ），４．３１－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．４８－３．０５（ｍ，１Ｈ），２．４４－２．１８（ｍ，５Ｈ），１．５４－１．４３（ｍ，３Ｈ）．

ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｃ_２３Ｈ_２１ＣｌＦＮ_３Ｏ_２）に対する計算値４２６．１３，実測値：４２６．２５．

工程１３：異性体の分離

４－（２－アクリロイル－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（１００ｍｇ）を、分取キラルＨＰＬＣにより４つの異性体に分離させた。粗物質を、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＧ（２×２５ｃｍ、５ｕｍ）；移動相Ａ：ヘキサン（０．５％２ＭＮＨ_３－ＭｅＯＨ）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：２５％Ｂ、アイソクラティック、２４分；２２０／２５４ｎｍをとおして泳動させて、４つの化合物を得た。保持時間は次のとおりであった。

化合物２２ｂ：保持時間＝１１．３４２分（１６．４ｍｇ）
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．５５（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１９－７．１０（ｍ，１Ｈ），６．９６－６．７３（ｍ，１Ｈ），６．３４－６．２４（ｍ，１Ｈ），５．８３－５．６８（ｍ，１．６Ｈ），５．４２－５．３７（ｍ，０．４Ｈ），４．４２－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．５４（ｍ，０．６Ｈ），３．２８－３．２１（ｍ，０．４Ｈ），２．７０－２．３５（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）．

ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｃ_２３Ｈ_２１ＣｌＦＮ_３Ｏ_２）に対する計算値４２６．１３，実測値：４２６．０５．

化合物２２ｃ：保持時間＝１８．９８分（１９．５ｍｇ）
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．５１（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１４－７．１１（ｍ，１Ｈ），６．９６－６．７３（ｍ，１Ｈ），６．２９－６．２０（ｍ，１Ｈ），５．８２－５．３５（ｍ，２Ｈ），４．３６－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．５２（ｍ，０．６Ｈ），３．２５－３．１８（ｍ，０．４Ｈ），２．６５－２．４７（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）．

化合物２２ｄ
その後、１４．３３１分で溶出した物質に、ＣＨＩＲＡＬＡＲＴＣｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＣ（２×２５ｃｍ，５ｕｍ）；移動相Ａ：ヘキサン（０．５％２ＭＮＨ_３－ＭｅＯＨ）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：２５％Ｂ、アイソクラティック、１８分；２２０／２５４ｎｍによるクロマトグラフィーを行った。保持時間＝１０．８５５分（１４．９ｍｇ）．

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．５１（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１４－７．１１（ｍ，１Ｈ），６．９６－６．７２（ｍ，１Ｈ），６．２９－６．１９（ｍ，１Ｈ），５．８１－５．６６（ｍ，１．６Ｈ），５．３９－５．３４（ｍ，０．４Ｈ），４．３５－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．５２（ｍ，０．６Ｈ），３．２４－３．１８（ｍ，０．４Ｈ），２．５５－２．４７（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）．

化合物２２ｅ
その後、１５．６７７分で溶出した物質に、ＣＨＩＲＡＬＡＲＴＣｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＣ（２×２５ｃｍ，５ｕｍ）；移動相Ａ：ヘキサン（０．５％２ＭＮＨ_３－ＭｅＯＨ）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：２５％Ｂ、アイソクラティック、１８分；２２０／２５４ｎｍによるクロマトグラフィーを行った。保持時間＝１４．６６５分（１９．０ｍｇ）．

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．５１（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１４－７．１１（ｍ，１Ｈ），６．９６－６．７２（ｍ，１Ｈ），６．２９－６．１８（ｍ，１Ｈ），５．８２－５．６５（ｍ，１．６Ｈ），５．３９－５．３２（ｍ，０．４Ｈ），４．３６－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．５０（ｍ，０．６Ｈ），３．２４－３．１８（ｍ，０．４Ｈ），２．５５－２．４７（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）．

ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ_２３Ｈ_２１ＣｌＦＮ_３Ｏ_２）に対する計算値４２６．１３，実測値：４２６．０５．

化合物２２ｆ～２２ｉ
表８に列挙する化合物を、先行するスキーム及び実施例に記載したものと類似の方法に従い、相応して適切な出発材料を用いることにより調製した。

×がＣＨ_２であり、Ｒ^３がシクロプロピルである式（ＩＩ）の化合物の調製

実施例２３
４－（２－アクリロイル－１－シクロプロピル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（化合物２３）の合成

化合物２３を、本明細書に記載の類似の手順に従って調製した。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １１．１８－１０．９２（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．６３－７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４８－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２３－７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０４－６．６８（ｍ，１Ｈ），６．２３－６．０４（ｍ，１Ｈ），５．８５－５．５８（ｍ，２Ｈ），５．０２－４．６７（ｍ，１Ｈ），４．４１－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７５－３．１５（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．２８（ｍ，５Ｈ），１．４８－１．１９（ｍ，１Ｈ），０．９９－０．３２（ｍ，４Ｈ）．

ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１８．１５［Ｍ＋Ｈ］^＋．

×が－ＣＲ^ｘ１Ｒ^ｘ２－であり、Ｒ^ｘ１及びＲ^ｘ２が、それらが結合しているＣ原子と一緒になって、Ｃ_３－６員炭素環式環を形成する、式（ＩＩ）の化合物の調製

実施例２４
４－（２’－アクリロイル－２’，３’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］－５’－イル）－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（化合物２４ａ）の合成

工程１：３－ブロモ－２－（３－シアノプロポキシ）ベンゾニトリル

ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の３－ブロモ－２－ヒドロキシベンゾニトリル（１０ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）、４－ブロモブタンニトリル（１１．２ｇ、７５．８ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１０．５ｇ、７５．８ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（１２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０から４０％酢酸エチル）により精製して、無色油状の３－ブロモ－２－（３－シアノプロポキシ）ベンゾニトリル（１２．０ｇ、８９％）を得た。

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－６．９８（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２０－２．０６（ｍ，２Ｈ）．

工程２：９－ブロモ－１，２－ジヒドロフロ［２，３－ｃ］イソキノリン－５－アミン

ジオキサン（３０ｍＬ）中の３－ブロモ－２－（３－シアノプロポキシ）ベンゾニトリル（１．０ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）及び２－メチルプロパン－２－オレイン酸カリウム（８４７ｍｇ、７．５４ｍｍｏｌ）の混合物を９５℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０から５０％酢酸エチル）により精製して、黄色固体の９－ブロモ－１，２－ジヒドロフロ［２，３－ｃ］イソキノリン－５－アミン（３００ｍｇ、３０％）を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，２Ｈ），７．０６－６．９５（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）．

ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｃ_１１Ｈ_９ＢｒＮ_２Ｏ）に対する計算値２６５．１１，２６７．１１；実測値：２６５．１０，２６７．１０．

工程３：５’－ブロモ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］－１’，３’（２’Ｈ）－ジオン

濃塩酸（１００ｍＬ）中の５’－ブロモ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］－１’，３’（２’Ｈ）－ジオン及び９－ブロモ－１，２－ジヒドロフロ［２，３－ｃ］イソキノリン－５－アミン（１．８０ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物をＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（１．９０ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０から６０％酢酸エチル）により精製して、白色固体の５’－ブロモ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］－１’，３’（２’Ｈ）－ジオン（１．０ｇ、５５％）を得た。

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１－７．０１（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．８１（ｍ，２Ｈ），０．８６－０．７７（ｍ，２Ｈ）．

ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ－Ｈ］－（Ｃ_１１Ｈ_８ＢｒＮＯ_２）に対する計算値２６３．９７，２６５．９７；実測値：２６４．００，２６６．００．

工程４：５’－ブロモ－２’，３’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン

ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の水素化ホウ素ナトリウム（６００ｍｇ、１５．８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＢＦ_３．Ｅｔ_２Ｏ（３．００ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この温度で１時間撹拌した後、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の５’－ブロモ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］－１’，３’（２’Ｈ）－ジオン（１．４０ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応混合物を７０℃で１６時間加熱した。反応混合物を水（６０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中８０％酢酸エチル）により精製して、白色固体の５’－ブロモ－２’，３’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン（４８０ｍｇ、３８％）を得た。

ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ_１１Ｈ_１２ＢｒＮ）に対する計算値２３８．０２，２４０．０２；実測値：２３８．１０，２４０．１０．

工程５：１－（５’－ブロモ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］－２’（３’Ｈ）－イル）プロパ－２－エン－１－オン

水（２．０ｍＬ）及びＴＨＦ（８．０ｍＬ）中の５’－ブロモ－２’，３’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］（４８０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、重炭酸ナトリウム（８５０ｍｇ、１０．１ｍｍｏｌ）及び塩化アクリロイル（１８０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中４０％酢酸エチル）により精製して、黄色固体の１－（５’－ブロモ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］－２’（３’Ｈ）－イル）プロパ－２－エン－１－オン（３５０ｍｇ、５９％）を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．１０（ｍ，１Ｈ），７．００－６．５９（ｍ，１Ｈ），６．１９－６．１３（ｍ，１Ｈ），５．７６－５．６７（ｍ，１Ｈ），４．８７（ｓ，０．８Ｈ），４．７８（ｓ，１．２Ｈ），３．４９（ｓ，１．２Ｈ），３．３３（ｓ，０．８Ｈ），１．５８－１．５４（ｍ，２Ｈ），１．０８－１．０２（ｍ，２Ｈ）．

ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ_１４Ｈ_１４ＢｒＮＯ）に対する計算値２９２．０３，２９４．０３；実測値：２９２．００，２９４．００．

工程６：４－（２’－アクリロイル－２’，３’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］－５’－イル）－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（化合物５ｂ）

水（２．５ｍＬ）及びジオキサン（１０ｍＬ）中の５－フルオロ－２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（３５０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、１－（５’－ブロモ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］－２’（３’Ｈ）－イル）プロパ－２－エン－１－オン（２３０ｍｇ、０．７８７ｍｍｏｌ）、及びリン酸カリウム（５００ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（９０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、窒素で詰め戻した。反応混合物を窒素下８０℃で１６時間加熱した。冷却した反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中８０％酢酸エチル）により精製して、緑色固体の４－（２’－アクリロイル－２’，３’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］－５’－イル）－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（１７０ｍｇ、５６％）を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １１．０６（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．６５－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４６－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３５－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．１０（ｍ，１Ｈ），７．０６－６．９６（ｍ，０．５Ｈ），６．６７－６．５８（ｍ，０．５Ｈ），６．２２－６．１０（ｍ，１Ｈ），５．８２－５．６０（ｍ，２Ｈ），５．０９－４．９６（ｍ，１Ｈ），４．８５－４．５５（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．３７－３．１３（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），０．７２－０．５９（ｍ，２Ｈ），０．３２－０．１４（ｍ，２Ｈ）．

ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｃ_２４Ｈ_２２ＦＮ_３Ｏ_２）に対する計算値４０４．１７，実測値：４０４．３０．

工程７：４－（２’－アクリロイル－２’，３’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］－５’－イル）－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（化合物５ａ）

ＤＭＦ（６．０ｍＬ）中の４－（２’－アクリロイル－２’，３’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］－５’－イル）－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（１７０ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＣＳ（５６．０ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸｓｅｌｅｃｔＣＳＨＯＢＤＣｏｌｕｍｎ３０×１５０ｍｍ５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ_４ＨＣＯ_３＋０．１％ＮＨ_３．Ｈ_２Ｏ）、移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分で３８％Ｂから５８％Ｂ；２２０ｎｍ；保持時間＝５．３２分）により精製して、白色固体の４－（２’－アクリロイル－２’，３’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］－５’－イル）－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（３２．６ｍｇ、１７％）を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．４３（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．６８－７．５６（ｍ，２Ｈ），７．３８－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２４－７．２１（ｍ，１Ｈ），７．０５－６．５４（ｍ，２Ｈ），６．１４－６．０８（ｍ，１Ｈ），５．６９－５．６０（ｍ，１Ｈ），４．９８－４．６５（ｍ，２Ｈ），３．４２－３．２０（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），０．６７－０．５３（ｍ，２Ｈ），０．３６－０．２２（ｍ，２Ｈ）．

ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ_２４Ｈ_２１ＣｌＮ_３Ｏ_２）に対する計算値４３８．１３，実測値：４３８．１５．

工程８：異性体の分離
（Ｒ）－４－（２’－アクリロイル－２’，３’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］－５’－イル）－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（化合物２４ｃ）及び（Ｓ）－４－（２’－アクリロイル－２’，３’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］－５’－イル）－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（化合物２４ｄ）：

２つのアトロプ異性体を分取キラルＨＰＬＣにより分離させた（試料量＝２４ｍｇ、カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＥ、２×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：ＭＴＢＥ（０．５％２ＭＮＨ_３－ＭｅＯＨ）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：５％Ｂ、１２分；２２０／２５４ｎｍ）：

化合物２４ｃ：保持時間＝８．０７８分（７．９ｍｇ）
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４）δ ７．５０（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２７－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．０９－７．０７（ｍ，１Ｈ），６．９９－６．５５（ｍ，１Ｈ），６．２６－６．２３（ｍ，１Ｈ），５．８３－５．７２（ｍ，１Ｈ），５．０３－４．７８（ｍ，２Ｈ），３．５９－３．３７（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），０．６８－０．５８（ｍ，２Ｈ），０．４８－０．４０（ｍ，２Ｈ）．

ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｃ_２４Ｈ_２１ＣｌＮ_３Ｏ_２）に対する計算値４３８．１３，実測値：４３８．１０

化合物２４ｄ：保持時間＝９．９９１分（７．６ｍｇ）
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４）δ ７．５０（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．３４（ｍ，１Ｈ），７．３０－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．０９－７．０７（ｍ，１Ｈ），６．９８－６．５６（ｍ，１Ｈ），６．２６－６．２３（ｍ，１Ｈ），５．７７－５．７２（ｍ，１Ｈ），５．０２－４．７８（ｍ，２Ｈ），３．５６－３．４１（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），０．６６－０．５８（ｍ，２Ｈ），０．４７－０．４１（ｍ，２Ｈ）．

ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｃ_２４Ｈ_２１ＣｌＮ_３Ｏ_２）に対する計算値４３８．１３，実測値：４３８．１０．

×が－ＣＨ_２ＣＨ_２－である式（ＩＩ）の化合物の調製

実施例２５
４－（２－アクリロイル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－６－イル）－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（化合物２５ａ）の合成

工程１：５－フルオロ－２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド

ジオキサン（１６ｍＬ）中の４－ブロモ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（実施例１に記載のとおりに調製、１．３０ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（１．３４ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（９４１ｍｇ、９．５９ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２．ＤＣＭ（１９６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、窒素で詰め戻した。反応混合物を、窒素下で２時間、１００℃で加熱した。冷却した反応混合物を真空濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０から３０％酢酸エチル）により精製して、黄色固体の５－フルオロ－２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（６６０ｍｇ）を得た。

ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｃ_１６Ｈ_２０ＢＦＮ_２Ｏ_３）に対する計算値３１９．１６，実測値：３１９．２５．

工程２：６－ブロモ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－１－オン

エタノール（１００ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）中の５－ブロモテトラリン－１－オン（５．２ｇ、２３．１０ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２．４１ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）、及び酢酸ナトリウム（２．８４ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下９０℃で２時間加熱した。冷却した反応混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物をポリリン酸（１００ｍＬ）に溶解させ、２時間１００℃で撹拌した。冷却した反応混合物を水性水酸化ナトリウムで塩基性化し、酢酸エチル（４×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０から１０％酢酸エチル）により精製して、褐色固体の６－ブロモ－２，３，４，５－テトラヒドロ－２－ベンズアゼピン－１－オン（２．７ｇ、４８％）を得た。

ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｃ_１０Ｈ_１０ＢｒＮＯ）に対する計算値２３９．９９，２４１．９９；実測値：２４０．００，２４２．００．

工程３：６－ブロモ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン

ＴＨＦ（５４ｍＬ）中の６－ブロモ－２，３，４，５－テトラヒドロ－２－ベンズアゼピン－１－オン（２．７ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ボラン（ＴＨＦ中１Ｍ、１１２ｍＬ、１１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３時間７０℃で加熱した。冷却した反応混合物をメタノール（１００ｍＬ）で希釈し、真空濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０から１２％酢酸エチル）により精製して、無色油状の６－ブロモ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン（２．４ｇ、９４％）を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ６．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８７－６．７５（ｍ，２Ｈ），５．４４（ｓ，１Ｈ），２．９７－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．８９－２．８２（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．５９－１．４９（ｍ，２Ｈ）．

ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｃ_１０Ｈ_１２ＢｒＮ）に対する計算値２２６．０２，２２８．０２；実測値：２２６．１５，２２８．１５．

工程４：１－（６－ブロモ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン

ＴＨＦ（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の６－ブロモ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン（１．６ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）の混合物に、重炭酸ナトリウム（１．７８ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）及び塩化アクリロイル（７６９ｍｇ、８．４９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０．５時間０℃で撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加した。混合物酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０から１５％酢酸エチル）により精製して、白色固体の１－（６－ブロモ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２（３Ｈ）－イル）プロパ－２－エン－１－オン（１．６ｇ、８０％）を得た。

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ７．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．１１（ｍ，２Ｈ），６．２５－６．１３（ｍ，１Ｈ），６．０７－５．９２（ｍ，１Ｈ），５．５８（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５８－４．４６（ｍ，１Ｈ），３．２７－３．１４（ｍ，１Ｈ），２．７９－２．５５（ｍ，２Ｈ），１．９９－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．８２－１．６３（ｍ，２Ｈ），１．４５－１．１４（ｍ，１Ｈ）．

ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｃ_１３Ｈ_１４ＢｒＮＯ）に対する計算値２８０．０３，２８２．０３；実測値：２８０．１０，２８２．１０．

工程５：４－（２－アクリロイル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－６－イル）－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（化合物２５ｂ）

ジオキサン（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の１－（６－ブロモ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２－ベンズアゼピン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン（５８１ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、５－フルオロ－２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（６６０ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１．３２ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、窒素で詰め戻した。反応混合物を、窒素下８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０から７０％酢酸エチル）により精製して、白色固体の５－フルオロ－２－メチル－４－（２－プロパ－２－エノイル－１，３，４，５－テトラヒドロ－２－ベンズアゼピン－６－イル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（５００ｍｇ、６１％）を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０８（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．６５－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４２－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２９－７．１８（ｍ，２Ｈ），６．２５－６．１５（ｍ，１Ｈ），６．１４－６．００（ｍ，１Ｈ），５．８８－５．６８（ｍ，１Ｈ），５．６７－５．５９（ｍ，１Ｈ），４．６９－４．５２（ｍ，１Ｈ），２．８２－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．２５（ｍ，５Ｈ），１．８９－１．５５（ｍ，３Ｈ），１．４８－１．０８（ｍ，１Ｈ）．

ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｃ_２３Ｈ_２２ＦＮ_３Ｏ_２）に対する計算値３９２．１７，実測値：３９２．３０．

工程６：４－（２－アクリロイル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－６－イル）－３－クロロ－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（化合物２５ａ）

Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）中の５－フルオロ－２－メチル－４－（２－プロパ－２－エノイル－１，３，４，５－テトラヒドロ－２－ベンズアゼピン－６－イル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ－クロロスクシンイミド（５１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣにより、次の条件：カラム：ＸｓｅｌｅｃｔＣＳＨＯＢＤＣｏｌｕｍｎ３０×１５０ｍｍ５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ_４ＨＣＯ_３＋０．１％ＮＨ_３．Ｈ_２Ｏ）、移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分で４０％Ｂから６０％Ｂ；２２０ｎｍ；ＲＴ：５．４５分）で精製して、アトロプ異性体の混合物の３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－４－（２－プロパ－２－エノイル－１，３，４，５－テトラヒドロ－２－ベンズアゼピン－６－イル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（８０ｍｇ、４９％）を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．４６（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．７０－７．５７（ｍ，２Ｈ），７．４３－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２８－７．１９（ｍ，２Ｈ），６．２８－５．９６（ｍ，２Ｈ），５．６８－５．５７（ｍ，１Ｈ），４．６６－４．５２（ｍ，１Ｈ），２．８０－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．２５（ｍ，５Ｈ），１．７７－１．５１（ｍ，３Ｈ），１．３３－１．１０（ｍ，１Ｈ）．

ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｃ_２３Ｈ_２１ＣｌＦＮ_３Ｏ_２）に対する計算値４２６．１３，４２８．１３；実測値：４２６．２５，４２８．２５．

工程７：異性体の分離
（Ｒ）－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－４－（２－プロパ－２－エノイル－１，３，４，５－テトラヒドロ－２－ベンズアゼピン－６－イル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（化合物２５ｃ）及び（Ｓ）－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－４－（２－プロパ－２－エノイル－１，３，４，５－テトラヒドロ－２－ベンズアゼピン－６－イル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（化合物２５ｄ）：

２つのアトロプ異性体を、キラルＨＰＬＣ（試料量＝４５ｍｇ、ＣＨＩＲＡＬＡＲＴＣｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢ、２×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：ＭＴＢＥ（０．５％２ＭＮＨ_３－ＭｅＯＨ）、移動相Ｂ：ＩＰＡ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：５％Ｂ、１４分；２２０／２５４ｎｍ）により分離させた。

化合物２５ｃ：保持時間＝８．５０２分（１９．１ｍｇ）
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．４４（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．７０－７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４０－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２９－７．１６（ｍ，２Ｈ），６．２６－５．９８（ｍ，２Ｈ），５．６７－５．５５（ｍ，１Ｈ），４．６４－４．５３（ｍ，１Ｈ），２．８０－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．２５（ｍ，５Ｈ），１．８１－１．６２（ｍ，３Ｈ），１．３２－１．１４（ｍ，１Ｈ）．

ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ_２３Ｈ_２１ＣｌＦＮ_３Ｏ_２）に対する計算値４２６．１３，４２８．１３；実測値：４２６．１０，４２８．１０．

化合物２５ｄ：保持時間＝１１．５８８分（１９．３ｍｇ）
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．４４（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．７０－７．６０（ｍ，２Ｈ），７．３８－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２７－７．１７（ｍ，２Ｈ），６．２６－６．００（ｍ，２Ｈ），５．６７－５．５６（ｍ，１Ｈ），４．６４－４．５３（ｍ，１Ｈ），２．８０－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．４３－２．３０（ｍ，５Ｈ），１．７７－１．６５（ｍ，３Ｈ），１．３３－１．１５（ｍ，１Ｈ）．

ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ_２３Ｈ_２１ＣｌＦＮ_３Ｏ_２）に対する計算値４２６．１３，４２８．１３；実測値：４２６．０５，４２８．０５．

４－（２－アクリロイル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－６－イル）－３，５－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（化合物２５ｅ）の合成

ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の４－（２－アクリロイル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－６－イル）－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ－フルオロベンゼンスルホンイミド（１２６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３６時間２５℃で撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ－ＡｃｔｕｓＴｒｉａｒｔＣ１８、３０×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ_４ＨＣＯ_３＋０．１％ＮＨ_３．Ｈ_２Ｏ）、移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：６０ｍＬ／分；勾配：４０％Ｂから５０％Ｂ、８分；２５４ｎｍ；保持時間＝７．９５）により精製して、白色固体の４－（２－アクリロイル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－６－イル）－３，５－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（８．０ｍｇ、９％）を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．８７（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．６５－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３７－７．１２（ｍ，３Ｈ），６．２０－６．０５（ｍ，１Ｈ），６．０３－５．８０（ｍ，１Ｈ），５．５９－５．５２（ｍ，１Ｈ），４．６０－４．４５（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．４２－２．２８（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．７５－１．５２（ｍ，３Ｈ），１．３０－１．０５（ｍ，１Ｈ）．

ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ_２３Ｈ_２１Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_２）に対する計算値４１０．１６，実測値：４１０．３０．

×が－ＣＲ^ｘ１Ｒ^ｘ２－であり、Ｒ^ｘ１がＨであり、Ｒ^ｘ２及びＲ^３が一緒になってアルキレン架橋を形成する、式（ＩＩ）の化合物の調製

実施例２６
４－（２－アクリロイル－１，２，３，４－テトラヒドロ－１，４－メタノイソキノリン－５－イル）－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（化合物２６）の合成

工程１：２－（２－ブロモフェニル）コハク酸４－エチル１－メチル

ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の２－（２－ブロモフェニル）酢酸メチル（１０．０ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ビス（トリメチルシリル）アミドカリウム（１．０Ｍ、６５．５ｍＬ、６５．５ｍｍｏｌ）を窒素下－７８℃で滴下した。この温度で１時間撹拌した後、２－ブロモ酢酸（５０．００ｇ、２９９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を、１時間－７８℃、次いで－４０℃で３時間撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０から３０％酢酸エチル）により精製して、白色固体の２－（２－ブロモフェニル）コハク酸４－エチル１－メチル（１１．９ｇ、８６％）を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．６３－７．５９（ｍ，１Ｈ），７．３８－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．１９（ｍ，１Ｈ），４．５２－４．４５（ｍ，１Ｈ），４．０３－４．００（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．０３－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．６９－２．６６（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．

ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ_１３Ｈ_１５ＢｒＯ_４）に対する計算値３１５．０２，３１７．０２；実測値：３１４．９５，３１６．９５．

工程２：２－（２－ブロモフェニル）コハク酸

水（１５０ｍＬ）中の２－（２－ブロモフェニル）コハク酸４－エチル１－メチル（１１．９ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、水酸化カリウム（２１．２ｇ、３７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０時間加熱還流させた。冷却した反応混合物のｐＨを、１Ｍ水性ＨＣｌで３～４に調整した。固体を濾過により収集し、減圧乾燥させて、白色固体の２－（２－ブロモフェニル）コハク酸（９．８０ｇ）を得た。

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．４９（ｂｒｓ，２Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．１３（ｍ，３Ｈ），４．３５－４．３０（ｍ，１Ｈ），２．８９－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．５９－２．５０（ｍ，１Ｈ）．

ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ_１０Ｈ_９ＢｒＯ_４）に対する計算値２７２．９７，２７４．９７；実測値：２７２．８５，２７４．８５．

工程３：３－（２－ブロモフェニル）ジヒドロフラン－２，５－ジオン

塩化アセチル（８４．０ｇ）中の２－（２－ブロモフェニル）コハク酸（９．８０ｇ、粗）及び二塩化硫黄（４．３０ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）の混合物を還流下で３時間撹拌した。冷却した反応混合物を真空濃縮して、黄色固体の３－（２－ブロモフェニル）ジヒドロフラン－２，５－ジオン（９．０ｇ）を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．２４（ｍ，１Ｈ），５．００－４．８７（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．３５（ｍ，１Ｈ），３．２１－３．０９（ｍ，１Ｈ）．

ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ－Ｈ］－（Ｃ_１０Ｈ_７ＢｒＯ_３）に対する計算値２５２．９６，２５４．９６；実測値：２５２．８５，２５４．８５．

工程４：７－ブロモ－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－カルボン酸

１，２－ジクロロエタン（１２５ｍＬ）中の３－（２－ブロモフェニル）ジヒドロフラン－２，５－ジオン（９．０ｇ）の溶液に、１，２－ジクロロエタン（３２ｍＬ）中の塩化アルミニウム（１１．０ｇ、８２．５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮して、黄色固体の７－ブロモ－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－カルボン酸（８．３０ｇ）を得た。

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．５，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．４２（ｍ，１Ｈ），４．１８－４．０９（ｍ，１Ｈ），３．２３－３．１０（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．６７（ｍ，１Ｈ）．

工程５：７－ブロモ－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－カルボン酸メチル

メタノール（１３０ｍＬ）中の７－ブロモ－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－カルボン酸（８．００ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、濃硫酸（４．０ｍＬ）を添加した。反応混合物を５時間加熱還流させた。反応混合物を真空濃縮した。残留物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０から２０％酢酸エチル）により精製して、黄色固体の７－ブロモ－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－カルボン酸メチル（７．３０ｇ、８６％）を得た。

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９９（ｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６４－７．４９（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｄｄ，Ｊ＝１９．１，８．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｄｄ，Ｊ＝１９．１，２．９Ｈｚ，１Ｈ）．

ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋ＡＣＮ］＋（Ｃ_１１Ｈ_９ＢｒＯ_３）に対する計算値３０９．９７，３１１．９７；実測値：３０９．９５，３１１．９５．

工程６：（Ｚ）－７－ブロモ－３－（ヒドロキシイミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－カルボン酸メチル

ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の７－ブロモ－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－カルボン酸メチル（７．３０ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２．６０ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流下で３時間撹拌した。冷却した反応混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮して、黄色固体の（Ｚ）－７－ブロモ－３－（ヒドロキシイミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－カルボン酸メチル（７．５ｇ）を得た。

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．３２（ｓ，１Ｈ），７．６６－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．３９－７．３１（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｄｄ，Ｊ＝１８．９，９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｄｄ，Ｊ＝１８．９，３．３Ｈｚ，１Ｈ）．

ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ_１１Ｈ_１０ＢｒＮＯ_３）に対する計算値２８３．９８，２８５．９８；実測値：２８４．００，２８６．００．

工程７：３－アミノ－７－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－カルボン酸メチル

酢酸（３０ｍＬ）中の（Ｚ）－７－ブロモ－３－（ヒドロキシイミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－カルボン酸メチル（１．０ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、亜鉛粉（２．３０ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（１．８８ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間３０℃で撹拌した。反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ_３で塩基性化し、酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮させて、白色固体の３－アミノ－７－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－カルボン酸メチル（７００ｍｇ）を得た。

ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ_１１Ｈ_１２ＢｒＮＯ_２）に対する計算値２７０．０１，２７２．０１；実測値：２７０．００，２７２．００．

工程８：３－アミノ－７－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－カルボン酸

２Ｍ塩酸（３００ｍＬ）中の３－アミノ－７－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－カルボン酸メチル（６．００ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）の混合物を５時間加熱還流させた。冷却した反応混合物のｐＨを飽和水性重炭酸ナトリウムで７に調整し、混合物を酢酸エチル（４×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮して、白色固体の３－アミノ－７－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－カルボン酸（５．５０ｇ）を得た。

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．９４（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，２Ｈ），７．６９－７．６２（ｍ，２Ｈ），７．３６－７．３２（ｍ，１Ｈ），４．９２－４．７４（ｍ，１Ｈ），３．９９－３．９４（ｍ，１Ｈ），２．９５－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．１４－２．０８（ｍ，１Ｈ）．

ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ_１０Ｈ_１０ＢｒＮＯ_２）に対する計算値２５５．９９，２５７．９９；実測値：２５５．９５，２５７．９５．

工程９：５－ブロモ－１，４－ジヒドロ－１，４－メタノイソキノリン－３（２Ｈ）－オン

アセトニトリル（１５０ｍＬ）中の３－アミノ－７－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－カルボン酸（５．５０ｇ、粗）及びピリジン（９．３０ｇ、１１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド（５．３ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間加熱還流させた。冷却した反応混合物を水（２００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０から５０％酢酸エチル）により精製して、黄色固体の５－ブロモ－１，４－ジヒドロ－１，４－メタノイソキノリン－３（２Ｈ）－オン（２．４０ｇ、４３％）を得た。

ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ_１０Ｈ_８ＢｒＮＯ）に対する計算値２３７．９８，２３９．９８；実測値：２３８．００，２４０．００．

工程１０：５－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロ－１，４－メタノイソキノリン

ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の水素化ホウ素ナトリウム（５９６ｍｇ、１５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＦ_３．Ｅｔ_２Ｏ（２．９８ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この温度で１時間撹拌した後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５－ブロモ－１，４－ジヒドロ－１，４－メタノイソキノリン－３（２Ｈ）－オン（１．２５ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応混合物を還流下で１６時間撹拌した。冷却した反応混合物を水（４０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮して、黄色固体の５－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロ－１，４－メタノイソキノリン（１．００ｇ）を得た。

ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ_１０Ｈ_１０ＢｒＮ）に対する計算値２２４．００，２２６．００；実測値：２２４．００，２２６．００．

工程１１：１－（５－ブロモ－３，４－ジヒドロ－１，４－メタノイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）プロパ－２－エン－１－オン

水（２ｍＬ）及びＴＨＦ（８ｍＬ）中の５－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロ－１，４－メタノイソキノリン（８００ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）の混合物に、重炭酸ナトリウム（１．５０ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）及び塩化アクリロイル（３２３ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０から５０％酢酸エチル）により精製して、白色固体の１－（５－ブロモ－３，４－ジヒドロ－１，４－メタノイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）プロパ－２－エン－１－オン（４００ｍｇ、４０％）を得た。

ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ_１３Ｈ_１２ＢｒＮＯ）に対する計算値２７８．０１，２８０．０１；実測値：２７７．９５，２７９．９５．

工程１２：４－（２－アクリロイル－１，２，３，４－テトラヒドロ－１，４－メタノイソキノリン－５－イル）－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド

水（３．０ｍＬ）及びジオキサン（１２ｍＬ）中の１－（５－ブロモ－３，４－ジヒドロ－１，４－メタノイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）プロパ－２－エン－１－オン（７５５ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）、５－フルオロ－２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（６００ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１．３７ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（２５０ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、窒素で詰め戻した。反応混合物を窒素下８０℃で１６時間加熱した。冷却した反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０から１０％メタノール）により精製して、緑色固体の４－（２－アクリロイル－１，２，３，４－テトラヒドロ－１，４－メタノイソキノリン－５－イル）－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（４４０ｍｇ、５２％）を得た。

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０９（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．６７－７．２１（ｍ，５Ｈ），７．０８－６．２４（ｍ，１Ｈ），６．１７－５．４３（ｍ，４Ｈ），３．９４－３．４５（ｍ，２Ｈ），３．０３－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．３４（ｍ，３Ｈ），２．０５－１．９２（ｍ，２Ｈ）．

ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ_２３Ｈ_２０ＦＮ_３Ｏ_２）に対する計算値３９０．１５，実測値：３９０．３０．

工程１３：４－（２－アクリロイル－１，２，３，４－テトラヒドロ－１，４－メタノイソキノリン－５－イル）－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（化合物２６）

ＤＭＦ（６ｍＬ）中の４－（２－アクリロイル－１，２，３，４－テトラヒドロ－１，４－メタノイソキノリン－５－イル）－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＣＳ（８３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸｓｅｌｅｃｔＣＳＨＯＢＤＣｏｌｕｍｎ３０×１５０ｍｍ５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ_４ＨＣＯ_３＋０．１％ＮＨ_３．Ｈ_２Ｏ）、移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：６０ｍＬ／分；勾配：３８％Ｂから５８％Ｂ、７分；２２０ｎｍ；保持時間＝５．３２分）により精製して、白色固体の４－（２－アクリロイル－１，２，３，４－テトラヒドロ－１，４－メタノイソキノリン－５－イル）－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（９１ｍｇ、４２％）を得た。

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．４９（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．７１－７．６６（ｍ，２Ｈ），７．４０－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２６－６．２０（ｍ，３Ｈ），６．１８－６．０１（ｍ，１Ｈ），５．７５－５．４７（ｍ，２Ｈ），３．７９－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．２０（ｍ，１Ｈ），２．８１－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．４０－２．３１（ｍ，３Ｈ），１．９６－１．８８（ｍ，２Ｈ）．

ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ_２３Ｈ_１９ＣｌＮ_３Ｏ_２）に対する計算値４２４．１１，実測値：４２４．１０．

式（ＩＩＩ）の化合物の調製

実施例２７
４－（（３Ｓ，５Ｒ）－３－（ブテ－２－イナミド）－５－フルオロピペリジン－１－イル）－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（化合物２７）の合成

ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｃ_１０Ｈ_８ＢｒＦＮ_２Ｏ）に対する計算値２７０．９８，２７２．９８実測値：２７０．９０，２７２．９０．

工程３：４－ブロモ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボニトリル

ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の４－ブロモ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（２．００ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）の混合物に、ピリジン（１．４６ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）及びオキシ塩化リン（１．７０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２時間２５℃で撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０から１０％酢酸エチル）により精製して、白色固体の４－ブロモ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボニトリル（１．５０ｇ、８０％）を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １２．２６（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３４－６．３１（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）．

ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ－Ｈ］^－（Ｃ_１０Ｈ_６ＢｒＦＮ_２）に対する計算値２５０．９７，２５２．９７；実測値：２５０．９５，２５２．９５．

工程４：（（３Ｓ，５Ｒ）－１－（７－シアノ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）－５－フルオロピペリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

ジオキサン（１０ｍＬ）中の４－ブロモ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボニトリル（５００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、（（３Ｓ，５Ｒ）－５－フルオロピペリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４１８ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）、ベンジル－［１－［２－［ベンジル（フェニル）ホスファニル］－１－ナフチル］－２－ナフチル］－フェニル－ホスファン（４５３ｍｇ、６９６μｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３６０ｍｇ、３４８μｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（１．７０ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、窒素で詰め戻した。反応混合物を、窒素下１００℃で１６時間加熱した。冷却した反応混合物を真空濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０から１６％酢酸エチル）により精製して、黄色固体の（（３Ｓ，５Ｒ）－１－（７－シアノ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）－５－フルオロピペリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３８０ｍｇ）を得た。

ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｃ_２０Ｈ_２４Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_２）に対する計算値３９１．１９，実測値：３９１．１５．

工程５：（（３Ｓ，５Ｒ）－１－（７－カルバモイル－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）－５－フルオロピペリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

エタノール（１６ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中の（（３Ｓ，５Ｒ）－１－（７－シアノ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）－５－フルオロピペリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３５０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐａｒｋｉｎ触媒（１９ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２時間９０℃で撹拌した。冷却した反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０から５０％酢酸エチル）により精製して、黄色固体の（（３Ｓ，５Ｒ）－１－（７－カルバモイル－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）－５－フルオロピペリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３２０ｍｇ）を得た。

ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｃ_２０Ｈ_２６Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_３）に対する計算値４０９．２０，実測値：４０９．１０．

工程６：（（３Ｓ，５Ｒ）－１－（７－カルバモイル－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）－５－フルオロピペリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

（（３Ｓ，５Ｒ）－１－（７－カルバモイル－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）－５－フルオロピペリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中の（（３Ｓ，５Ｒ）－１－（７－カルバモイル－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）－５－フルオロピペリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－クロロスクシンイミド（８２ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２時間０℃で撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物を、（石油エーテル中０から５０％酢酸エチル）で溶出させるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、（（３Ｓ，５Ｒ）－１－（７－カルバモイル－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）－５－フルオロピペリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２４０ｍｇ）を得た。

ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｃ_１５Ｈ_１７ＣｌＦ_２Ｎ_４Ｏ）に対する計算値４４３．１６，４４５．１６；実測値：４４３．１５，４４５．１５

工程７：４－（（３Ｓ，５Ｒ）－３－アミノ－５－フルオロピペリジン－１－イル）－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド塩酸塩

ジオキサン（１０ｍＬ）中の（（３Ｓ，５Ｒ）－１－（７－カルバモイル－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）－５－フルオロピペリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及び４Ｍ塩化水素の混合物を２時間２０℃で撹拌した。反応混合物を真空濃縮して、４４－（（３Ｓ，５Ｒ）－３－アミノ－５－フルオロピペリジン－１－イル）－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド塩酸塩（１７０ｍｇ）を得た。

ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｃ_１５Ｈ_１７ＣｌＦ_２Ｎ_４Ｏ）に対する計算値３４３．１１，３４５．１１；実測値：３４３．０５，３４５．０５．

工程８：４－（（３Ｓ，５Ｒ）－３－（ブテ－２－イナミド）－５－フルオロピペリジン－１－イル）－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド

Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中の４－（（３Ｓ，５Ｒ）－３－アミノ－５－フルオロピペリジン－１－イル）－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド塩酸塩（１７０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ブテ－２－イノ酸（４２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２０７ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３２１ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間２０℃で撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ－ＡｃｔｕｓＴｒｉａｒｔＣ１８、３０×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ＭＭＯＬ／ＬＮＨ_４ＨＣＯ_３＋０．１％ＮＨ_３．Ｈ_２Ｏ）、移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：６０ｍＬ／分；勾配：８分で３６％Ｂから４７％Ｂ；２５４ｎｍ；ＲＴ１：７．５分により精製して、灰白色固体の４－（（３Ｓ，５Ｒ）－３－（ブテ－２－イナミド）－５－フルオロピペリジン－１－イル）－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（１４．４ｍｇ）を得た。

１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．２７（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．６１－７．４２（ｍ，２Ｈ），５．１５－４．８５（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｓ，１Ｈ），３．３２－３．１５（ｍ，２Ｈ），２．９０－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．３５（ｍ，４Ｈ），２．２０－２．０８（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ），１．７５－１．５０（ｍ，１Ｈ）．

ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｃ_１９Ｈ_１９ＣｌＦ_２Ｎ_４Ｏ_２）に対する計算値４０９．１２，４１１．１２；実測値：４０９．０５，４１１．０５

実施例２８
４－（（３Ｓ，５Ｓ）－３－（ブテ－２－イナミド）－５－フルオロピペリジン－１－イル）－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（化合物２８）の合成

工程１：（（３Ｓ，５Ｓ）－１－（７－シアノ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）－５－フルオロピペリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

ジオキサン（１０ｍＬ）中の４－ブロモ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボニトリル（５００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、（（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロピペリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４１８ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）、ベンジル－［１－［２－［ベンジル（フェニル）ホスファニル］－１－ナフチル］－２－ナフチル］－フェニル－ホスファン（４５３ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３６０ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（１．７０ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、窒素で詰め戻した。反応混合物を窒素下１００℃で１６時間加熱した。冷却した反応混合物を真空濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０から１６％酢酸エチル）により精製して、黄色固体の（（３Ｓ，５Ｓ）－１－（７－シアノ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）－５－フルオロピペリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３２０ｍｇ）を得た。

ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｃ_２０Ｈ_２４Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_２）に対する計算値３９１．１９、実測値：３９１．１０．

工程２：（（３Ｓ，５Ｓ）－１－（７－カルバモイル－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）－５－フルオロピペリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

水（４ｍＬ）及びエタノール（１６ｍＬ）中の（（３Ｓ，５Ｓ）－１－（７－シアノ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）－５－フルオロピペリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３２０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐａｒｋｉｎ触媒（１８ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間９０℃で加熱した。冷却した反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０から５０％酢酸エチル）により精製して、黄色固体の（（３Ｓ，５Ｓ）－１－（７－カルバモイル－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）－５－フルオロピペリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３５０ｍｇ）を得た。

工程３：（（３Ｓ，５Ｓ）－１－（７－カルバモイル－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）－５－フルオロピペリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

ＤＭＦ（６ｍＬ）中の（（３Ｓ，５Ｓ）－１－（７－カルバモイル－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）－５－フルオロピペリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－クロロスクシンイミド（８２ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２時間０℃で撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物を、（石油エーテル中０から５０％酢酸エチル）で溶出させるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、（（３Ｓ，５Ｓ）－１－（７－カルバモイル－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）－５－フルオロピペリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５０ｍｇ）を得た。

ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｃ_２０Ｈ_２５ＣｌＦ_２Ｎ_４Ｏ_３）に対する計算値４４３．１６，４４５．１６；実測値：４４３．１５，４４５．１５．

工程４：４－（（３Ｓ，５Ｓ）－３－アミノ－５－フルオロピペリジン－１－イル）－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド塩酸塩

ジオキサン（１０ｍＬ）中の（３Ｓ，５Ｓ）－１－（７－カルバモイル－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）－５－フルオロピペリジン－３－イルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５０ｍｇ、粗）及び４Ｍ塩化水素の混合物を２時間２０℃で撹拌した。反応混合物を真空濃縮して、４－（（３Ｓ，５Ｓ）－３－アミノ－５－フルオロピペリジン－１－イル）－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド塩酸塩（２００ｍｇ）を得た。

ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｃ_１５Ｈ_１７ＣｌＦ_２Ｎ_４Ｏ）に対する計算値３４３．１１，３４５．１１；実測値：３４３．１０，３４５．１０

工程５：４－（（３Ｓ，５Ｓ）－３－（ブテ－２－イナミド）－５－フルオロピペリジン－１－イル）－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド

Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中の４－（（３Ｓ，５Ｓ）－３－アミノ－５－フルオロピペリジン－１－イル）－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド塩酸塩（２００ｍｇ、０．５２７ｍｍｏｌ）、ブテ－２－イノ酸（４４ｍｇ、０．５２７ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２２１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３４１ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間２０℃で撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＰｒｅｐＯＢＤＣ１８Ｃｏｌｕｍｎ、１９×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ＭＭＯＬ／ＬＮＨ_４ＨＣＯ_３＋０．１％ＮＨ_３．Ｈ_２Ｏ）、移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：２５ｍＬ／分；勾配：７分で３８％Ｂから５８％Ｂ；２２０ｎｍ；ＲＴ：５．１２分により精製して、白色固体の４－（（３Ｓ，５Ｓ）－３－ブテ－２－イナミド－５－フルオロピペリジン－１－イル）－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（３４．９ｍｇ、１６％）を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １１．２８（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．６２－７．４４（ｍ，２Ｈ），５．１２－４．８８（ｍ，１Ｈ），４．６２－４．４０（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．３５（ｍ，１Ｈ），３．３２－３．１５（ｍ，２Ｈ），２．９０－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．２１－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ），１．７８－１．４４（ｍ，１Ｈ）．

実施例２９
４－（１－アクリロイルオクタヒドロ－６Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－６－イル）－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（化合物２９）の合成

工程１：６－（７－シアノ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

ジオキサン（１５ｍＬ）中の４－ブロモ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボニトリル（５００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（シス－エナンチオマー混合物、４３３ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）、ベンジル－［１－［２－［ベンジル（フェニル）ホスファニル］－１－ナフチル］－２－ナフチル］－フェニル－ホスファン（４５３ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３６０ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（１．７０ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、窒素で詰め戻した。反応混合物を窒素下１００℃で１６時間加熱した。冷却した反応混合物を真空濃縮した。残留物を、（石油エーテル中０から１６％酢酸エチル）で溶出させるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体の６－（７－シアノ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４００ｍｇ）を得た。

ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｃ_２２Ｈ_２７ＦＮ_４Ｏ_２）に対する計算値３９９．２１，実測値：３９９．２０．

工程２：６－（７－カルバモイル－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

水（４ｍＬ）及びエタノール（１６ｍＬ）中の６－（７－シアノ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３５０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐａｒｋｉｎ触媒（１９ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間９０℃で撹拌した。冷却した反応混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物を、（石油エーテル中０から５０％酢酸エチル）で溶出させるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体の６－（７－カルバモイル－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３５０ｍｇ）を得た。

ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値（Ｃ_２２Ｈ_２９ＦＮ_４Ｏ_３）に対する４１７．２２，実測値：４１７．２０．

工程３：６－（７－カルバモイル－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

ＤＭＦ（６ｍＬ）中の６－（７－カルバモイル－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３３０ｍｇ、０．７９２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－クロロスクシンイミド（１０６ｍｇ、０．７９２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２時間０℃で撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０から５０％酢酸エチル）により精製して、６－（７－カルバモイル－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３５０ｍｇ）を得た。

ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｃ_２２Ｈ_２８ＣｌＦＮ_４Ｏ_３）に対する計算値４５１．１８，４５３．１８；実測値：４５１．０５，４５３．０５．

工程４：３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－４－（オクタヒドロ－６Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド２，２，２－トリフルオロアセテート

ジクロロメタン（５ｍＬ）中の６－（７－カルバモイル－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ、０．６６５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を２時間２５℃で撹拌した。反応混合物を真空濃縮して、３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－４－（オクタヒドロ－６Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド２，２，２－トリフルオロアセテート（３１０ｍｇ）を得た。

ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｃ_１７Ｈ_２０ＣｌＦＮ_４Ｏ）に対する計算値３５１．１３，３５３．１３；実測値：３５１．０５，３５３．０５

工程５：４－（１－アクリロイルオクタヒドロ－６Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－６－イル）－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド

テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－４－（オクタヒドロ－６Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド２，２，２－トリフルオロアセテート（３１０ｍｇ、０．６６７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５１７ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）及び塩化アクリロイル（６６ｍｇ、０．７３４ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加した。反応混合物を０．５時間－７８℃で撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＰｒｅｐＯＢＤＣ１８Ｃｏｌｕｍｎ、１９×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ＭＭＯＬ／ＬＮＨ_４ＨＣＯ_３＋０．１％ＮＨ_３．Ｈ_２Ｏ）、移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：２５ｍＬ／分；勾配：７分で４０％Ｂから６０％Ｂ；２２０ｎｍ；保持時間＝５．７８分）により精製して、白色ラセミ型混合物の４－（１－アクリロイルオクタヒドロ－６Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－６－イル）－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（１１０ｍｇ、４０％）を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １１．２６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．６０－７．３５（ｍ，２Ｈ），６．６３－６．４８（ｍ，１Ｈ），６．１５－６．０５（ｍ，１Ｈ），５．６９－５．５８（ｍ，１Ｈ），４．３８－４．２７（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．６９（ｍ，０．５Ｈ），３．５８－３．４９（ｍ，１Ｈ），３．４９－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．３２－３．１０（ｍ，２Ｈ），３．０５－２．８７（ｍ，２Ｈ），２．５８－２．５２（ｍ，０．５Ｈ），２．３９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），２．２８－２．０６（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．６３（ｍ，２Ｈ）．

ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｃ_２０Ｈ_２２ＣｌＦＮ_４Ｏ_２）に対する計算値４０５．１４，４０７．１４；実測値：４０５．１０，４０７．１０

工程６：異性体の分離
ラセミ型４－（１－アクリロイルオクタヒドロ－６Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－６－イル）－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミドを、分取キラルＨＰＬＣ（試料量＝９０ｍｇ；カラム：ＣｈｉｒａｌｐａｋＩＡ、２×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：ＭＴＢＥ（０．５％２ＭＮＨ_３－ＭｅＯＨ）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；流量：１８ｍＬ／分；勾配：５０％Ｂ、アイソクラティック；２２０／２５４ｎｍ）により、そのそれぞれのエナンチオマーに分離させた。

化合物２９ａ：保持時間＝８．１６３分（２９．１ｍｇ）。白色固体として単離
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １１．２７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．５８－７．３９（ｍ，２Ｈ），６．６５－６．４８（ｍ，１Ｈ），６．１６－６．０６（ｍ，１Ｈ），５．６９－５．５９（ｍ，１Ｈ），４．３９－４．２３（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．６９（ｍ，０．５Ｈ），３．５８－３．４９（ｍ，１Ｈ），３．４９－３．３５（ｍ，１Ｈ），３．３２－３．１０（ｍ，２Ｈ），３．０６－２．８８（ｍ，２Ｈ），２．５８－２．５４（ｍ，０．５Ｈ），２．３９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），２．２７－２．０６（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．７６（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．６１（ｍ，１Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｃ_２０Ｈ_２２ＣｌＦＮ_４Ｏ_２）に対する計算値４０５．１４，４０７．１４；実測値：４０５．１０，４０７．１０．

化合物２９ｂ：保持時間＝１１．１０２分（３０．９ｍｇ）。白色固体として単離
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １１．２７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．６１－７．３１（ｍ，２Ｈ），６．６４－６．４８（ｍ，１Ｈ），６．１５－６．０７（ｍ，１Ｈ），５．６９－５．５７（ｍ，１Ｈ），４．４１－４．２４（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．６９（ｍ，０．５Ｈ），３．６１－３．４９（ｍ，１Ｈ），３．４８－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．１１（ｍ，２Ｈ），３．０６－２．８５（ｍ，２Ｈ），２．６０－２．５１（ｍ，０．５Ｈ），２．３９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），２．２８－２．０６（ｍ，２Ｈ），１．９３－１．６５（ｍ，２Ｈ）．

ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｃ_２０Ｈ_２２ＣｌＦＮ_４Ｏ_２）に対する計算値４０５．１４，４０７．１４；実測値：４０５．１０，４０７．１０．

実施例３０
４－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－アクリルアミド－４－フルオロピペリジン－１－イル）－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（化合物３０）の合成

工程１：（（３Ｓ，４Ｓ）－１－（７－シアノ－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－４－イル）－４－フルオロピペリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の４－ブロモ－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボニトリル（２５０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）及び（（３Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロピペリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２２５ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の混合物に、１．１’－ビナフチル－２．２’－ジフェミルホスフィン（６１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデン－アセトン）ジパラジウム（８６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（４５７ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下２０℃で添加した。混合物を脱気し、窒素で３回詰め戻し、１６時間１００℃で撹拌した。冷却した混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物を水（５０ｍｌ×２）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０から２５％酢酸エチル）により精製して、薄黄色固体の（（３Ｓ，４Ｓ）－１－（７－シアノ－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－４－イル）－４－フルオロピペリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２９０ｍｇ、７７％）を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．５９（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），４．６４－４．３５（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．６７（ｍ，１Ｈ），３．１８－３．０４（ｍ，３Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．２１－２．０８（ｍ，１Ｈ），１．９１－１．７４（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）．

工程２：（（３Ｓ，４Ｓ）－１－（７－カルバモイル－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－４－イル）－４－フルオロピペリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の（（３Ｓ，４Ｓ）－１－（７－シアノ－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－４－イル）－４－フルオロピペリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２９０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２９７ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）の混合物に、過酸化水素（３０％、８１３ｍｇ、７．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間６０℃で撹拌した。冷却した混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物を水（５０ｍＬ×３）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、黄色固体の（（３Ｓ，４Ｓ）－１－（７－カルバモイル－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－４－イル）－４－フルオロピペリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ、９９％）を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．６４（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），４．６３－４．３６（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．１９－３．０１（ｍ，３Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝１．０９Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．２０－２．０９（ｍ，１Ｈ），１．９１－１．７６（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）．

工程３：４－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－アミノ－４－フルオロピペリジン－１－イル）－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド塩酸塩

メタノール（５ｍＬ）中の（（３Ｓ，４Ｓ）－１－（７－カルバモイル－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－４－イル）－４－フルオロピペリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化水素（１０ｍＬ、１，４－ジオキサン中４Ｍ）を添加した。反応混合物を２時間２０℃で撹拌した。得られた混合物を真空濃縮して、黄色固体の４－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－アミノ－４－フルオロピペリジン－１－イル）－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド塩酸塩（３２０ｍｇ、粗）を得た。

ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ_１６Ｈ_２０Ｆ_２Ｎ_４Ｏ）に対する計算値３２３．１６，実測値：３２３．２５．

工程４：４－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－アクリルアミド－４－フルオロピペリジン－１－イル）－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド

水（３．０ｍＬ）及びＴＨＦ（１２ｍＬ）中の４－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－アミノ－４－フルオロピペリジン－１－イル）－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド塩酸塩（３２０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（７４９ｍｇ、８．９２ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化アクリロイル（８１ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を１時間撹拌し、得られた混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ－ＡｃｔｕｓＴｒｉａｒｔＣ１８、３０×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ_４ＨＣＯ_３＋０．１％ＮＨ_３．Ｈ_２Ｏ）、移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：４５ｍＬ／分；勾配：７分で３５％Ｂから４５％Ｂ；２５４，２２０ｎｍ、保持時間＝６．４８分により精製して、灰白色固体の４－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－アクリルアミド－４－フルオロピペリジン－１－イル）－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（５０．２ｍｇ、１５％）を得た。

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１０．６５（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），６．３２－６．００（ｍ，２Ｈ），５．６１（ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７９－４．４５（ｍ，１Ｈ），４．３０－４．０６（ｍ，１Ｈ），３．２６－３．０５（ｍ，３Ｈ），３．０１－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２８－２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．８２（ｍ，１Ｈ）．

ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ_１９Ｈ_２２Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_２）に対する計算値３７７．１７，実測値：３７７．２５．

実施例３１
４－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－アクリルアミド－４－フルオロピペリジン－１－イル）－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（化合物３１）の合成

工程１：（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（７－シアノ－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－４－イル）－４－フルオロピペリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の４－ブロモ－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボニトリル（２５０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）及び（（３Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロピペリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２２５ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の混合物に、１．１’－ビナフチル－２．２’－ジフェミルホスフィン（６１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデン－アセトン）ジパラジウム（８６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（６１０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を脱気し、窒素で詰め戻し、次いで１００℃で１６時間撹拌した。冷却した混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水（２×５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０から２５％酢酸エチル）により精製して、薄黄色固体の（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（７－シアノ－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－４－イル）－４－フルオロピペリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２３８ｍｇ、６３％）を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １１．５８（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），４．９７－４．７８（ｍ，１Ｈ），３．９１－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．２５－３．１４（ｍ，２Ｈ），３．００－２．７９（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．０９－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）．

ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ_２１Ｈ_２６Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_２）に対する計算値４０５．２０，実測値：４０５．２５．

工程２：（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（７－カルバモイル－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－４－イル）－４－フルオロピペリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（７－シアノ－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－４－イル）－４－フルオロピペリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２３８ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２４４ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の混合物に、過酸化水素（３０％、６６７ｍｇ、５．８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間６０℃で撹拌した。冷却した混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水（３×３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、薄黄色固体の（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（７－カルバモイル－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－４－イル）－４－フルオロピペリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２４０ｍｇ、９７％）を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．６４（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），４．９７－４．７７（ｍ，１Ｈ），３．９１－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．２８－３．１４（ｍ，２Ｈ），２．９４－２．７９（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．０６－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）．

ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ_２１Ｈ_２８Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_３）に対する計算値４２３．２１，実測値：４２３．１５．

工程３：４－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－アミノ－４－フルオロピペリジン－１－イル）－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド塩酸塩

メタノール（５ｍＬ）中の（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（７－カルバモイル－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－４－イル）－４－フルオロピペリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２４０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化水素（１０ｍＬ、１，４－ジオキサン中４Ｍ）を添加した。反応混合物を２時間２０℃で撹拌した。得られた混合物を真空濃縮して、薄黄色固体の４－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－アミノ－４－フルオロピペリジン－１－イル）－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド塩酸塩（２６０ｍｇ、粗）を得た。

ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ_１６Ｈ_２０Ｆ_２Ｎ_４Ｏ）に対する計算値３２３．１６，実測値：３２３．２５

工程４：４－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－アクリルアミド－４－フルオロピペリジン－１－イル）－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド

水（３ｍＬ）及びＴＨＦ（１２ｍＬ）の混合溶媒中の４－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－アミノ－４－フルオロピペリジン－１－イル）－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド塩酸塩（２６０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（６０９ｍｇ、７．２５ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化アクリロイル（６６ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を１時間０℃で撹拌した。得られた混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水（３×３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ－ＡｃｔｕｓＴｒｉａｒｔＣ１８、３０×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ_４ＨＣＯ_３）、移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：５０ｍＬ／分；勾配：７分で４０％Ｂから７０％Ｂ；２２０ｎｍ；保持時間＝６．０８分により精製して、灰白色固体の４－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－アクリルアミド－４－フルオロピペリジン－１－イル）－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（５．０ｍｇ、１．８％）を得た。

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１０．６４（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），６．４２－６．３１（ｍ，１Ｈ），６．１４－６．０７（ｍ，１Ｈ），５．６２－５．５６（ｍ，１Ｈ），５．０３－４．８４（ｍ，１Ｈ），４．３０－４．１９（ｍ，１Ｈ），３．０５－２．８６（ｍ，２Ｈ），２．４４－２．２８（ｍ，８Ｈ），２．２０－１．９６（ｍ，２Ｈ）．

実施例３２
４－（１－アクリロイルオクタヒドロ－６Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－６－イル）－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（化合物３２）の合成

工程１：６－（７－シアノ－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－４－イル）オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中の４－ブロモ－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボニトリル（６５０ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）及びラセミ型シス－ｔｅｒｔ－ブチルオクタヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－カルボン酸（６０６ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）の混合物に、１．１’－ビナフチル－２．２’－ジフェミルホスフィン（１５２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２２３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（１．５９ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を脱気し、窒素で３回詰め戻し、窒素下１００℃で１６時間撹拌した。冷却した混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水（２×１００ｍＬ）及びブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物を、（石油エーテル中０から２０％酢酸エチル）で溶出させるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、薄黄色固体の６－（７－シアノ－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－４－イル）オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４１０ｍｇ、４１％）を得た。

ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ_２３Ｈ_２９ＦＮ_４Ｏ_２）に対する計算値４１３．２３，実測値：４１３．２０

工程２：６－（７－カルバモイル－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－４－イル）オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

エタノール（１６ｍＬ）及び水（４．０ｍＬ）中の６－（７－シアノ－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－４－イル）オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４１０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐａｒｋｉｎ触媒（２２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間９０℃で撹拌した。冷却した混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ入れた。沈殿物を濾過により収集し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥させて、薄黄色固体の６－（７－カルバモイル－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－４－イル）オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３３０ｍｇ、７７％）を得た。

ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ_２３Ｈ_３１ＦＮ_４Ｏ_３）に対する計算値４３１．２４，実測値：４３１．１５．

工程３：５－フルオロ－２，３－ジメチル－４－（オクタヒドロ－６Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド２，２，２－トリフルオロアセテート

ジクロロメタン（８ｍＬ）中の６－（７－カルバモイル－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－４－イル）オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３３０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）を添加した。反応混合物を１時間２０℃で撹拌した。反応混合物を真空濃縮して、褐色固体の５－フルオロ－２，３－ジメチル－４－（オクタヒドロ－６Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド２，２，２－トリフルオロアセテート（４００ｍｇ）を得た。

ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ_１８Ｈ_２３ＦＮ_４Ｏ）に対する計算値３３１．１９，実測値：３３１．１５

工程４：４－（１－アクリロイルオクタヒドロ－６Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－６－イル）－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド

テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の５－フルオロ－２，３－ジメチル－４－（オクタヒドロ－６Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド２，２，２－トリフルオロアセテート（４００ｍｇ、粗）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９９５ｍｇ、７．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アクリロイル（７０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加した。反応混合物を１時間－７８℃で撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水（２×３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（シリカゲル、溶出剤：ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）により精製して、灰白色固体の４－（１－アクリロイルオクタヒドロ－６Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－６－イル）－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（１３０ｍｇ、２工程で４４％）を得た。

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１０．６７－１０．５９（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．４７－７．３２（ｍ，２Ｈ），６．６０－６．４６（ｍ，１Ｈ），６．１４－６．０４（ｍ，１Ｈ），５．６９－５．５５（ｍ，１Ｈ），４．４２－４．１３（ｍ，１Ｈ），３．７８－３．６４（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．４８（ｍ，１Ｈ），３．４６－３．３５（ｍ，２Ｈ），３．２５－３．１２（ｍ，１Ｈ），３．１１－２．８４（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２２－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．９７－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．６６（ｍ，１Ｈ）．

ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｃ_２１Ｈ_２５ＦＮ_４Ｏ_２）に対する計算値３８５．２０，実測値：３８５．３０．

工程５：
４－（１－アクリロイルオクタヒドロ－６Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－６－イル）－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミドの異性体を分取キラルＨＰＬＣ（試料＝１３０ｍｇ、カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＡ，２×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：ＭＴＢＥ（０．５％２ＭＮＨ_３－ＭｅＯＨ）、移動相Ｂ：ＩＰＡ－－ＨＰＬＣ；流量：１８ｍＬ／分；勾配：４５％Ｂ、アイソクラティック；２２０／２５４ｎｍにより精製した。

化合物３２ａ：保持時間＝４．８２６分（５５ｍｇ）．灰白色固体として単離．
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．６５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４２－４．１６（ｍ，１Ｈ），３．８１－３．６７（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．４７（ｍ，１Ｈ），３．４６－３．３７（ｍ，２Ｈ），３．２７－３．１４（ｍ，１Ｈ），３．１０－２．７４（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２５－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．６８（ｍ，１Ｈ）．

ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｃ_２１Ｈ_２５ＦＮ_４Ｏ_２）に対する計算値３８５．２０，実測値：３８５．１５．

化合物３２ｂ：保持時間＝６．４８３分（５２ｍｇ）．灰白色固体として単離．
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．６５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４２－４．１７（ｍ，１Ｈ），３．７９－３．６７（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．４８（ｍ，１Ｈ），３．４６－３．３７（ｍ，２Ｈ），３．２８－３．１３（ｍ，１Ｈ），３．１０－２．７２（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２６－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．６６（ｍ，１Ｈ）．

実施例３３
４－（（３Ｓ，５Ｒ）－３－（ブテ－２－イナミド）－５－フルオロピペリジン－１－イル）－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（化合物７）の合成

工程１：４－ブロモ－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボニトリル

ジクロロメタン（１２ｍＬ）中の４－ブロモ－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（６００ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（４１６ｍｇ、５．２６ｍｍｏｌ）及びオキシ塩化リン（４８４ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。完了後、反応混合物を真空濃縮した。残留物を水で洗浄し、濾過し、減圧乾燥させて、赤色固体の４－ブロモ－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボニトリル（５２０ｍｇ、９２％）を得た。

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １１．９６（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）．

工程２：（（３Ｓ，５Ｒ）－１－（７－シアノ－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－４－イル）－５－フルオロピペリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

ジオキサン（８ｍＬ）中の４－ブロモ－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボニトリル（４００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）及び（（３Ｓ，５Ｒ）－５－フルオロピペリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３６０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の混合物に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１３７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、１．１’－ビナフチル－２．２’－ジフェミルホスフィン（９３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（７３２ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を排気し、窒素雰囲気で３回フラッシュし、窒素下１００℃で１６時間撹拌した。冷却した反応混合物を水（２０ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０から２０％酢酸エチルにより精製して、白色固体の（（３Ｓ，５Ｒ）－１－（７－シアノ－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－４－イル）－５－フルオロピペリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３５０ｍｇ、５８％）を得た。

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １１．６０（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１１－４．８８（ｍ，１Ｈ），４．０５－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．２９－３．１５（ｍ，３Ｈ），２．７６－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．１９－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．７７－１．５２（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）．

ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｃ_２１Ｈ_２６Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_２）に対する計算値４０５．２０実測値：４０５．１０．

工程３：（（３Ｓ，５Ｒ）－１－（７－カルバモイル－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－４－イル）－５－フルオロピペリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

ジメチルスルホキシド（６．０ｍＬ）中の（（３Ｓ，５Ｒ）－１－（７－シアノ－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－４－イル）－５－フルオロピペリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３２０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（３２８ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）及び過酸化水素（３０％、１．３４ｇ、１１．８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で２時間撹拌し、次いで室温に冷却した。反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０から８０％酢酸エチル）により精製して、黄色固体の（（３Ｓ，５Ｒ）－１－（７－カルバモイル－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－４－イル）－５－フルオロピペリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５０ｍｇ、７５％）を得た。

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．６２（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１０－４．８５（ｍ，１Ｈ），４．００－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．２４－３．１３（ｍ，３Ｈ），２．７４－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１９－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．７２－１．４８（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）．

ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｃ_２１Ｈ_２８Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_３）に対する計算値４２３．２１，実測値：４２３．３０．

工程４：４－（（３Ｓ，５Ｒ）－３－アミノ－５－フルオロピペリジン－１－イル）－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド塩酸塩

（（３Ｓ，５Ｒ）－１－（７－カルバモイル－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－４－イル）－５－フルオロピペリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）及び塩化水素（ジオキサン中４Ｍ、５．０ｍＬ）を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して、黄色固体の４－（（３Ｓ，５Ｒ）－３－アミノ－５－フルオロピペリジン－１－イル）－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド塩酸塩（２４０ｍｇ）を得た。

ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｃ_１６Ｈ_２０Ｆ_２Ｎ_４Ｏ）に対する計算値３２３．１６，実測値：３２３．１５．

工程５：４－（（３Ｓ，５Ｒ）－３－アミノ－５－フルオロピペリジン－１－イル）－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド塩酸塩

Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中のブテ－２－イノ酸（２８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１４８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、４－（（３Ｓ，５Ｒ）－３－アミノ－５－フルオロピペリジン－１－イル）－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド塩酸塩（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ，）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１０８ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（１５ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＳｈｉｅｌｄＲＰ１８ＯＢＤＣｏｌｕｍｎ、１９×２５０ｍｍ、１０ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏＬ／ＬＮＨ_４ＨＣＯ_３）、移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：２５ｍＬ／分；勾配：３５％Ｂから４６％Ｂ、９分；２５４ｎｍ；保持時間＝８．０３分）により精製して、灰白色固体の４－（（３Ｓ，５Ｒ）－３－（ブテ－２－イナミド）－５－フルオロピペリジン－１－イル）－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（４６ｍｇ、４２％）を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．６３（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），５．０５－４．９３（ｍ，１Ｈ），４．３９－４．２３（ｍ，１Ｈ），３．２７－３．１３（ｍ，３Ｈ），２．８２－２．７７（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．２５－２．１４（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ），１．７６－１．５６（ｍ，１Ｈ）．

ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｃ_２０Ｈ_２２Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_２）に対する計算値３８９．１７，実測値：３８９．０５．

実施例３４
４－（（３Ｓ，５Ｒ）－３－アクリルアミド－５－フルオロピペリジン－１－イル）－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（化合物３４）の合成

４－（（３Ｓ，５Ｒ）－３－アクリルアミド－５－フルオロピペリジン－１－イル）－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド：テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の４－［（３Ｓ，５Ｒ）－３－アミノ－５－フルオロピペリジン－１－ｙｌ］－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド塩酸塩（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の混合物に、重炭酸ナトリウム（７０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）及び塩化アクリロイル（３０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＳｈｉｅｌｄＲＰ１８ＯＢＤＣｏｌｕｍｎ、１９×２５０ｍｍ、１０ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏＬ／ＬＮＨ_４ＨＣＯ_３）、移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：２５ｍＬ／分；勾配：３０％Ｂから５０％Ｂ、８分；２５４ｎｍ；保持時間＝７．７７分）により精製して、白色固体の４－（（３Ｓ，５Ｒ）－３－アクリルアミド－５－フルオロピペリジン－１－イル）－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（４２．７ｍｇ、４１％）を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．６３（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），６．２５－６．０３（ｍ，２Ｈ），５．５８（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０８－４．９５（ｍ，１Ｈ），４．４５－４．３２（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．２７－３．２０（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．２５－２．１５（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．５６（ｍ，１Ｈ）．

ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｃ_１９Ｈ_２２Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_２）に対する計算値３７７．１７，実測値：３７７．１０．

実施例３５
４－（（３Ｓ，５Ｓ）－３－（ブテ－２－イナミド）－５－フルオロピペリジン－１－イル）－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（化合物３５）の合成

工程１：（（３Ｓ，５Ｓ）－１－（７－シアノ－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－４－イル）－５－フルオロピペリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の４－ブロモ－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボニトリル（６００ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）及び（（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロピペリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５３９ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）の混合物に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２０６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、１．１’－ビナフチル－２．２’－ジフェミルホスフィン（１４０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（１．１０ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を排気し、窒素で３回フラッシュし、１００℃で１６時間撹拌した。冷却した反応混合物を水（３０ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。その後、合わせた抽出物をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０から２０％酢酸エチルにより精製して、白色固体の（（３Ｓ，５Ｓ）－１－（７－シアノ－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－４－イル）－５－フルオロピペリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４５０ｍｇ、５０％）を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １１．５８（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０８－４．９１（ｍ，１Ｈ），４．０４－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．２７－３．１６（ｍ，３Ｈ），２．７７－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．１８－２．０８（ｍ，１Ｈ），１．７４－１．５４（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）．

ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｃ_２１Ｈ_２６Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_２）に対する計算値４０５．２０，実測値：４０５．２５．

工程２：（（３Ｓ，５Ｓ）－１－（７－カルバモイル－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－４－イル）－５－フルオロピペリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

ジメチルスルホキシド（６．０ｍＬ）中の（（３Ｓ，５Ｓ）－１－（７－シアノ－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－４－イル）－５－フルオロピペリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４５０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（４６１ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）及び過酸化水素（３０％、１．８９ｇ、１６．６９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物水（２５ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０から８０％酢酸エチル）により精製して、黄色固体の（（３Ｓ，５Ｓ）－１－（７－カルバモイル－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－４－イル）－５－フルオロピペリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４２０ｍｇ、８９％）を得た。

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．６４（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１２－４．８６（ｍ，１Ｈ），４．０３－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．２６－３．１５（ｍ，３Ｈ），２．７７－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．２１－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．４８（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）．

ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｃ_２１Ｈ_２８Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_３）に対する計算値４２３．２１，実測値：４２３．２５

工程３：４－（（３Ｓ，５Ｓ）－３－アミノ－５－フルオロピペリジン－１－イル）－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド塩酸塩

（（３Ｓ，５Ｓ）－１－（７－カルバモイル－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－４－イル）－５－フルオロピペリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４２０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）及び塩化水素（ジオキサン中４Ｍ、８ｍＬ）を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して、黄色固体の４－（（３Ｓ，５Ｓ）－３－アミノ－５－フルオロピペリジン－１－イル）－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド塩酸塩（３５０ｍｇ）を得た。

工程４：４－（（３Ｓ，５Ｓ）－３－（ブテ－２－イナミド）－５－フルオロピペリジン－１－イル）－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド

Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のブテ－２－イノ酸（４７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（２４８ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、４－（（３Ｓ，５Ｓ）－３－アミノ－５－フルオロピペリジン－１－イル）－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド塩酸塩（１６５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ，）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１８０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸｓｅｌｅｃｔＣＳＨＯＢＤＣｏｌｕｍｎ３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ_４ＨＣＯ_３＋０．１％ＮＨ_３．Ｈ_２Ｏ）、移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分で２５％Ｂから５２％Ｂ；２２０ｎｍ；保持時間＝６．１７分）により精製して、灰白色固体の４－［（３Ｓ，５Ｓ）－３－（ブテ－２－イノイルアミノ）－５－フルオロピペリジン－１－ｙｌ］－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（５７．２ｍｇ、３２％）を得た。

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．６３（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．４５－７．３５（ｍ，２Ｈ），５．０７－４．９１（ｍ，１Ｈ），４．４２－４．２４（ｍ，１Ｈ），３．２８－３．１３（ｍ，３Ｈ），２．８２－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．２０－２．０９（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ），１．７８－１．５３（ｍ，１Ｈ）．

ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｃ_２０Ｈ_２２Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_２）に対する計算値３８９．１７，実測値：３８９．２５．

実施例３６
４－（（３Ｓ，５Ｒ）－３－アクリルアミド－５－フルオロピペリジン－１－イル）－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（化合物３６）の合成

４－（（３Ｓ，５Ｓ）－３－アクリルアミド－５－フルオロピペリジン－１－イル）－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド：テトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）及び水（１．０ｍＬ）中の４－［（３Ｓ，５Ｓ）－３－アミノ－５－フルオロピペリジン－１－ｙｌ］－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド塩酸塩（２２０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の混合物に、重炭酸ナトリウム（１５６ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）及び塩化アクリロイル（６７ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸｓｅｌｅｃｔＣＳＨＯＢＤＣｏｌｕｍｎ３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ_４ＨＣＯ_３＋０．１％ＮＨ_３．Ｈ_２Ｏ）、移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分で２８％Ｂから４８％Ｂ；２２０ｎｍ；保持時間＝５．３３分）により精製して、白色固体の４－（（３Ｓ，５Ｓ）－３－アクリルアミド－５－フルオロピペリジン－１－イル）－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（８２．４ｍｇ、３５％）を得た。

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．６４（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），６．２８－６．０２（ｍ，２Ｈ），５．５８（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１０－４．９３（ｍ，１Ｈ），４．４８－４．３４（ｍ，１Ｈ），３．４３－３．３８（ｍ，１Ｈ），３．２６－３．２１（ｍ，２Ｈ），２．８２－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．２８－２．２１（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．５３（ｍ，１Ｈ）．

ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｃ_１９Ｈ_２２Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_２）に対する計算値３７７．１７，実測値：３７７．３０．

実施例３７
４－（（３Ｓ，５Ｒ）－３－アクリルアミド－５－ヒドロキシピペリジン－１－イル）－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（化合物３７）の合成

工程１：（（３Ｓ，５Ｒ）－１－（７－カルバモイル－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－４－イル）－５－ヒドロキシピペリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

１，４－ジオキサン（５．０ｍＬ）中の４－ブロモ－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（２５０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）及び（（３Ｓ，５Ｒ）－５－ヒドロキシピペリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２２８ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の混合物に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（８０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、１．１’－ビナフチル－２．２’－ジフェミルホスフィン（１０９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（４２９ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を排気し、窒素で３回フラッシュし、窒素下１１０℃で４０時間撹拌した。冷却した反応混合物を水（３０ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０から６０％酢酸エチル）により精製して、黄色固体の（（３Ｓ，５Ｒ）－１－（７－カルバモイル－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－４－イル）－５－ヒドロキシピペリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、４１％）を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．６５（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｓ，１Ｈ），３．７２－３．６３（ｍ，２Ｈ），３．１３－３．０７（ｍ，２Ｈ），２．７７－２．５８（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．０７－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ），１．２６－１．２３（ｍ，１Ｈ）．

ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｃ_２１Ｈ_２９ＦＮ_４Ｏ_４）に対する計算値４２１．２２，実測値：４２１．２５．

工程２：４－（（３Ｓ，５Ｒ）－３－アミノ－５－ヒドロキシピペリジン－１－イル）－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド塩酸塩

（（３Ｓ，５Ｒ）－１－（７－カルバモイル－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－４－イル）－５－ヒドロキシピペリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び塩化水素（ジオキサン中４Ｍ、５．０ｍＬ）の混合物を２０℃で２時間撹拌した。完了後、反応混合物を真空濃縮して、黄色固体の４－（（３Ｓ，５Ｒ）－３－アミノ－５－ヒドロキシピペリジン－１－イル）－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド塩酸塩（１３０ｍｇ）を得た。

ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｃ_１６Ｈ_２１Ｎ_４Ｏ_２Ｆ）に対する計算値３２１．１６，実測値：３２１．２５．

工程３：４－（（３Ｓ，５Ｒ）－３－アクリルアミド－５－ヒドロキシピペリジン－１－イル）－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド

テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の４－（（３Ｓ，５Ｒ）－３－アミノ－５－ヒドロキシピペリジン－１－イル）－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド塩酸塩（１３０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の混合物に、重炭酸ナトリウム（９５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及び塩化アクリロイル（４１ｍｇ、４５１ｕｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。完了後、反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＰｒｅｐＯＢＤＣ１８Ｃｏｌｕｍｎ、３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ_４ＨＣＯ_３＋０．１％ＮＨ_３．Ｈ_２Ｏ）、移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分で５％Ｂから３５％Ｂ；２２０ｎｍ；保持時間＝５．４８分）により精製して、灰白色固体の４－（（３Ｓ，５Ｒ）－３－アクリルアミド－５－ヒドロキシピペリジン－１－イル）－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（３２．３ｍｇ、２３％）を得た。

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．６４（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），６．２８－６．０１（ｍ，２Ｈ），５．５７（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１２－４．０３（ｍ，１Ｈ），３．７９－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．１９－３．１５（ｍ，２Ｈ），２．８１－２．６８（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）２．１６－２．１１（ｍ，１Ｈ），１．３０－１．２３（ｍ，１Ｈ）．

ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｃ_１９Ｈ_２３ＦＮ_４Ｏ_３）に対する計算値３７５．１８，実測値：３７５．２５．

実施例３８
４－（（３Ｓ，５Ｓ）－３－アクリルアミド－５－ヒドロキシピペリジン－１－イル）－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（化合物３８）の合成

工程１：（（３Ｓ，５Ｓ）－１－（７－カルバモイル－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－４－イル）－５－ヒドロキシピペリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

１，４－ジオキサン（７．０ｍＬ）中の４－ブロモ－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（３８０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）及び（（３Ｓ，５Ｓ）－５－ヒドロキシピペリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２４０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の混合物に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１０２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、１．１’－ビナフチル－２．２’－ジフェミルホスフィン（１３８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（５４２ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を排気し、窒素で３回フラッシュし、窒素下１１０℃で６０時間撹拌した。完了後、冷却した反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（１００％酢酸エチル、Ｒｆ＝０．６）により精製して、黄色固体の（（３Ｓ，５Ｓ）－１－（７－カルバモイル－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－４－イル）－５－ヒドロキシピペリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１０ｍｇ）を得た。

ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｃ_２１Ｈ_２９ＦＮ_４Ｏ_４）に対する計算値４２１．２２，実測値：４２１．３５．

工程２：４－（（３Ｓ，５Ｓ）－３－アミノ－５－ヒドロキシピペリジン－１－イル）－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド塩酸塩

（（３Ｓ，５Ｓ）－１－（７－カルバモイル－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－４－イル）－５－ヒドロキシピペリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び塩化水素（ジオキサン中４Ｍ、５．０ｍＬ）の混合物を２０℃で２時間撹拌した。完了後、反応混合物を真空濃縮して、黄色固体の４－（（３Ｓ，５Ｓ）－３－アミノ－５－ヒドロキシピペリジン－１－イル）－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド塩酸塩（８０ｍｇ）を得た。

ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ_１６Ｈ_２１ＦＮ_４Ｏ_２）に対する計算値３２１．１６，実測値：３２１．１５．

工程３：４－（（３Ｓ，５Ｓ）－３－アクリルアミド－５－ヒドロキシピペリジン－１－イル）－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド

テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の４－（（３Ｓ，５Ｓ）－３－アミノ－５－ヒドロキシピペリジン－１－イル）－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド塩酸塩（６８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、重炭酸ナトリウム（４７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及び塩化アクリロイル（２０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。完了後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＰｒｅｐＯＢＤＣ１８Ｃｏｌｕｍｎ、３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ_４ＨＣＯ_３＋０．１％ＮＨ_３．Ｈ_２Ｏ）、移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：６０ｍＬ／分；勾配：１５％Ｂから３０％Ｂ、７分；２２０ｎｍ；保持時間＝６．０２分）により精製して、白色固体の４－（（３Ｓ，５Ｓ）－３－アクリルアミド－５－ヒドロキシピペリジン－１－イル）－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（１３．１ｍｇ、１９％）を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．６０（ｓ，１Ｈ），７．９８－７．９２（ｍ，２Ｈ），７．４３－７．３３（ｍ，２Ｈ），６．４０－６．１４（ｍ，１Ｈ），６．０４（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９０－３．９５（ｍ，３Ｈ），３．２１－２．９５（ｍ，３Ｈ），２．６８－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．４９－２．３０（ｍ，６Ｈ），２．０８－１．９１（ｍ，１Ｈ），１．６０－１．４０（ｍ，１Ｈ）．

ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｃ_１９Ｈ_２３ＦＮ_４Ｏ_３）に対する計算値３７５．１８，実測値：３７５．１５．

実施例３９
４－（トランス－２－アクリロイルオクタヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（化合物３９）の合成

工程１：トランス－５－（７－シアノ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）オクタヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の４－ブロモ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボニトリル（６００ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）及びトランス－オクタヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５３６ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）の混合物に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２１７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、１．１’－ビナフチル－２．２’－ジフェミルホスフィン（２９５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２．３２ｇ、７．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を排気し、窒素で３回フラッシュし、窒素下１００℃で１６時間撹拌した。完了後、冷却した反応混合物を水（４０ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル中０から３０％酢酸エチル）により精製して、黄色固体のトランス－５－（７－シアノ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）オクタヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］－ピリジン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、５３％）を得た。

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．３６（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），３．７７－３．６６（ｍ，２Ｈ），３．５７－３．４３（ｍ，２Ｈ），３．１５－３．０３（ｍ，２Ｈ），２．９１－２．７９（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．９２－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．５８－１．４９（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）．

ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ_２２Ｈ_２７ＦＮ_４Ｏ_２）に対する計算値３９９．２１，実測値：３９９．１５．

工程２：トランス－５－（７－カルバモイル－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）オクタヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

エタノール（１２ｍＬ）及び水（３．０ｍＬ）中のトランス－５－（７－シアノ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）オクタヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐａｒｋｉｎ触媒（４７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で２時間撹拌した。完了後、冷却した反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル中０から６０％酢酸エチル）により精製して、黄色固体のトランス－５－（７－カルバモイル－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）オクタヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４２０ｍｇ、８０％）を得た。

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．８３（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），３．７２－３．４３（ｍ，４Ｈ），３．１８－３．００（ｍ，２Ｈ），２．９４－２．７７（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．９５－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）．

ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｃ_２２Ｈ_２９ＦＮ_４Ｏ_３）に対する計算値４１７．２２，実測値：４１７．１５．

工程３：トランス－５－（７－カルバモイル－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）オクタヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のトランス－５－（７－カルバモイル－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）オクタヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ－クロロスクシンイミド（１２８ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ，）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。完了後、反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル中０から６０％酢酸エチル）により精製して、黄色固体のトランス－５－（７－カルバモイル－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）オクタヒドロ－２Ｈ－ピロロ－［３，４－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４００ｍｇ、９２％）を得た。

ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｃ_２２Ｈ_２８ＣｌＦＮ_４Ｏ_３）に対する計算値４５１．１８，４５３．１８；実測値：４５１．１０，４５３．１０．

工程４：３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－４－（トランス－オクタヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド塩酸塩

トランス－５－（７－カルバモイル－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）オクタヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）及び塩化水素（ジオキサン中４Ｍ、８．０ｍＬ）の混合物を２０℃で２時間撹拌した。完了後、反応混合物を真空濃縮して、黄色固体の３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－４－（トランス－オクタヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド塩酸塩（４２０ｍｇ）を得た。

ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｃ_１７Ｈ_２０ＣｌＦＮ_４Ｏ）に対する計算値３５１．１３，３５３．１３；実測値：３５１．０５，３５３．０５．

工程５：４－（トランス－２－アクリロイルオクタヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド

テトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）中の３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－４－（トランス－オクタヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド塩酸塩（３００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５００ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、塩化アクリロイル（８４ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を撹拌溶液に－７０℃で添加した。反応混合物を－７０℃で１時間撹拌した。完了後、反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸｓｅｌｅｃｔＣＳＨＯＢＤＣｏｌｕｍｎ３０×１５０ｍｍ５ｕｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ_４ＨＣＯ_３＋０．１％ＮＨ_３．Ｈ_２Ｏ）、移動相Ｂ：アセトニトリル、流量：６０ｍＬ／分、勾配：７分で３５％Ｂから５５％Ｂ、２２０ｎｍ、保持時間＝５．２７分）により精製して、白色固体の４－（トランス－２－アクリロイルオクタヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（７８．６ｍｇ、２５％、トランスエナンチオマーの混合物）を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １１．２４（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），６．６２－６．５１（ｍ，１Ｈ），６．１４（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６９－５．６４（ｍ，１Ｈ），３．８６－３．６５（ｍ，２Ｈ），３．４１－３．３８（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．２０（ｍ，１Ｈ），３．１９－３．０８（ｍ，３Ｈ），２．９３－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．１０－１．６８（ｍ，４Ｈ）．

ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ_２０Ｈ_２２ＣｌＦＮ_４Ｏ_２）に対する計算値４０５．１４，４０７．１４；実測値：４０５．１０，４０７．１０．

実施例４０
４－（１－（ブテ－２－イノイル）オクタヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（化合物４０）の合成

工程１：６－（７－シアノ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の４－ブロモ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボニトリル（６００ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）及びオクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６４３ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）の混合物に、１．１’－ビナフチル－２．２’－ビフェミルホスフィン（２９５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２１７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（２．３２ｇ、７．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を脱気し、窒素で５回詰め戻し、１００℃で１６時間撹拌した。冷却した混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水（２×３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル中２５％酢酸エチル）により精製して、黄色固体の６－（７－シアノ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７２０ｍｇ、７６％）を得た。

１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １１．４９（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），４．７３－４．５４（ｍ，１Ｈ），４．１７－４．０７（ｍ，１Ｈ），３．９８－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．６７－３．５６（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．４６（ｍ，１Ｈ），２．９５－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２６－２．１０（ｍ，１Ｈ），１．７９－１．６１（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．４０－１．３０（ｍ，２Ｈ）．

ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ_２２Ｈ_２７ＦＮ_４Ｏ_２）に対する計算値３９９．２１，実測値：３９９．３０．

工程２：６－（７－カルバモイル－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

エタノール（８ｍＬ）及び水（２．０ｍＬ）中の６－（７－シアノ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７２０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐａｒｋｉｎ触媒（３８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で２時間撹拌した。冷却した混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３×４０ｍＬ）。合わせた抽出物を水（２×３０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル中５０％酢酸エチル）により精製して、黄色固体の６－（７－カルバモイル－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６００ｍｇ、７９％）を得た。

ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ_２２Ｈ_２９ＦＮ_４Ｏ_３）に対する計算値４１７．２２，実測値：４１７．２０．

工程３：６－（７－カルバモイル－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６－（７－カルバモイル－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、１－クロロピロリジン－２，５－ジオン（１９２ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水（２×３０ｍＬ）及びブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル中４０％酢酸エチル）により精製して、黄色固体の６－（７－カルバモイル－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６００ｍｇ、９２％）を得た。

ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ_２２Ｈ_２８ＣｌＦＮ_４Ｏ_３）に対する計算値４５１．１８，４５３．１８；実測値：４５１．２０，４５３．２０．

工程４：３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－４－（オクタヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド２，２，２－トリフルオロアセテート

ジクロロメタン（５．０ｍＬ）中の６－（７－カルバモイル－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ）を添加した。反応混合物を２時間２０℃で撹拌した。得られた混合物を真空濃縮して、黄色固体の３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－４－（オクタヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド２，２，２－トリフルオロアセテート（６００ｍｇ）を得た。

ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ_１７Ｈ_２０ＣｌＦＮ_４Ｏ）に対する計算値３５１．１３，３５３．１３；実測値：３５１．１０，３５３．１０．

工程５：４－（１－（ブテ－２－イノイル）オクタヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド

ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－４－（オクタヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド２，２，２－トリフルオロアセテート（６００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（７５７ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）、ブテ－２－イノ酸（１３４ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６６３ｍｇ、５．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水（２×３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸｓｅｌｅｃｔＣＳＨＯＢＤＣｏｌｕｍｎ３０×１５０ｍｍ５ｕｍ、移動相Ａ：水（１０ＭＮＨ_４ＨＣＯ_３＋０．１％ＮＨ_３．Ｈ_２Ｏ）；移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：６０ｍＬ／分；勾配：４０％Ｂから６０％Ｂ、７分；２２０ｎｍ；保持時間＝６．０２分）により精製して、灰白色固体の４－（１－（ブテ－２－イノイル）オクタヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（２８．６ｍｇ、５％）を得た。

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １１．２６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．６５－７．４０（ｍ，２Ｈ），５．１９－５．０３（ｍ，１Ｈ），４．３２－４．１７（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．３１－３．０２（ｍ，２．４Ｈ），２．７８－２．６５（ｍ，０．６Ｈ），２．４３－２．１６（ｍ，４Ｈ），２．０５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，３Ｈ），１．９１－１．７０（ｍ，３Ｈ），１．５２－１．２４（ｍ，１Ｈ）．

ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ_２１Ｈ_２２ＣｌＦＮ_４Ｏ_２）に対する計算値４１７．１４，４１９．１４；実測値：４１７．１０，４１９．１０．

実施例４１
以下の表７に示す化合物４１ａ～４１ｔを、先行するスキーム及び実施例に記載したものと類似の方法に従い、相応して適切な出発材料を用いることにより調製する。

実施例４２
化合物４２ａ～４２ｘ
以下の表８に示す化合物４２ａ～４２ｘを、先行するスキーム及び実施例に記載したものと類似の方法に従い、相応して適切な出発材料を用いることにより調製する。

実施例４３
ＢＴＫに対する活性を決定するためのアッセイ
ＤＭＳＯ中の化合物（試験又は対照）の溶液を所望の濃度で調製し、ＴＥＣＡＮＥＶＯ２００を使用して３８４ｐｐプレートで３倍希釈して１１濃度に段階希釈した。２０ｎＬのストックを、Ｅｃｈｏ５５０を使用して３８４プレートに移した。ＤＭＳＯをビヒクル対照として使用した。

２つの別個の溶液を調製した：ＭｇＣｌ２（１０ｍＭ）、Ｂｒｉｊ－３５（０．０１％）、ＤＴＴ（２ｍＭ）、ＢＳＡ（０．０５％）、ＥＧＴＡ（１ｍＭ）、ＨＥＰＥ（ｐＨ７．５）（５０ｍＭ）、ＦＬＰｅｐｔｉｄｅ（６ｕＭ）、及びＡＴＰ（４ｍＭ）を含むＡＴＰ溶液；並びにＭｇＣｌ２（１０ｍＭ）、Ｂｒｉｊ－３５（０．０１％）、ＤＴＴ（２ｍＭ）、ＢＳＡ（０．０５％）、ＥＧＴＡ（１ｍＭ）、ＨＥＰＥ（ｐＨ７．５）（５０ｍＭ）、及びＢＴＫ（２．６７ｎＭ）を含むＢＴＫ溶液。（ＢＴＫはＣａｒｎａから入手し、ＦＬＰｅｐｔｉｄｅ２はＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒから入手し、イブルチニブはＳｅｌｌｅｃｋから入手した。）５ｕＬのＡＴＰ溶液を各ウェルに添加し、続いて１５ｕＬのＢＴＫ溶液を添加して、反応を開始した。（各ウェルの最終体積は２０ｕＬであり、ＭｇＣｌ２（１０ｍＭ）、Ｂｒｉｊ－３５（０．０１％）、ＤＴＴ（２ｍＭ）、ＢＳＡ（０．０５％）、ＥＧＴＡ（１ｍＭ）、ＨＥＰＥ（ｐＨ７．５）（５０ｍＭ）、ＦＬＰｅｐｔｉｄｅ（１．５ｕＭ）、ＡＴＰ（１ｍＭ）、及びＢＴＫ（２ｎＭ）を含んだことに留意されたい。）

プレートを室温で９０分間インキュベートし、次いで停止緩衝液（７５ｕＬ、０．５ＭＥＤＴＡを含有）を添加して、反応を終結させた。各ウェルからの試料を、ＥＺリーダーを使用して分析した。残存活性％は、以下の式に従って、読み取り転換率（ＣＲ）を使用して計算した。

ＸＬＦｉｔ（式２０１）を使用して、下部と上部との両方をフロート処理する（ｆｌｏａｔｉｎｇ）ことによってＩＣ_５０を計算した。

本発明の代表的な化合物についてのＢＴＫＩＣ_５０値を、以下の表９に提供する。ＢＴＫ活性に関して、表４は、以下のように活性を列挙する。
「Ａ」は、１０ｎＭ未満のＩＣ_５０を示し、
「Ｂ」は、１０ｎＭ～１００ｎＭ未満のＩＣ_５０を示し、
「Ｃ」は、１００ｎＭ以上のＩＣ_５０を示す。

実施例４４
ＲＡＭＯＳＢ細胞におけるＢＴＫ活性を決定するためのアッセイ
アッセイ前日に、ＲａｍｏｓＢ細胞を播種培地（１％ＦＢＳ及び１×ペニシリン－ストレプトマイシンを含有するＲＰＭＩ１６４０培地）に播種した。アッセイの日に、２×染料溶液を、ＦＬＩＲＰＣａｌｃｉｕｍ６ＡｓｓａｙＫｉｔのマニュアルに従って調製した：染料をアッセイ緩衝液（１×ＨＢＳＳ、ｐＨ７．４中の２０ｍＭＨＥＰＥＳ）で希釈し、プロベネシドを添加して、最終濃度を５ｍＭとし、１～２分間激しくボルテックスする。遠心分離によって細胞を収集し、ペレットを播種培地に再懸濁させた。計数後、細胞を播種培地に３×１０６／ｍｌの密度で再懸濁させた。等量の２×染料溶液を細胞懸濁液に添加した。次いで、細胞を２０μｌ／ウェルで３８４ウェルのポリ－Ｄ－リジンコーティングプレートに播種した。プレートを１０００ｒｐｍで３分間遠心分離し、次いで３７℃で２時間インキュベートし、続いて２５℃で更に１５分間インキュベートした。化合物を希釈緩衝液（１×ＨＢＳＳ、ｐＨ７．４中の２０ｍＭＨＥＰＥＳ及び０．１％ＢＳＡ）中で３倍濃度で調製した。連続希釈化合物を、Ｅｃｈｏ５５０（Ｌａｂｃｙｔｅ）を使用して、供給源プレートから３８４ウェルの化合物プレートに移した。２０μｌ／ウェルの化合物希釈緩衝液を化合物プレートに添加し、プレートシェーカー上で２分間混合した。４×ＥＣ_８０の抗ＩｇＭ（ＪａｃｋｓｏｎＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ）を希釈緩衝液中で調製し、２０μｌ／ウェルを新たな３８４ウェル化合物プレートに添加した。暗所にて２５℃で６０分間インキュベートした後、細胞プレート、４×ＥＣ_８０の抗ＩｇＭ及びＦＬＩＰＲチップを含む化合物プレートを、ＦＬＩＰＲ（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｅｖｉｃｅｓ）に入れた。１０ｕｌ／ウェルの４×ＥＣ_８０の抗ＩｇＭを、ＦＬＩＰＲにより細胞プレートに移した。プレートを１秒間隔で１６０秒間読み取った。

本発明の代表的な化合物についてのＩＣ_５０値を、以下の表９に提供する。Ｒａｍｏｓ活性に関して、表９は、以下のように活性を列挙する。
「Ａ」は、１０ｎＭ未満のＩＣ_５０を示し、
「Ｂ」は、１０ｎＭ～１００ｎＭ未満のＩＣ_５０を示し、
「Ｃ」は、１００ｎＭ以上のＩＣ_５０を示す。

実施例４５
ヒト全血中のＢＴＫ不活性化率を決定するためのアッセイ
ヒト全血化合物処理及び溶解
ヒト全血をＳｔｅｍＥｘｐｒｅｓｓから入手し、実験時まで周囲温度で維持する。１０倍溶解緩衝液（ＣｅｌｌＳｉｇｎａｌｉｎｇＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、＃９０８３Ｓ）、蒸留水、１００倍プロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤カクテル（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ、＃７８４４０）、及びＧＢＤ－１０６６プローブ（最終：０．４μＭ）を使用して、１倍溶解緩衝液を調製する。これは、各実験日に新しく調製する。溶解緩衝液を、時間点収集に備えて、ｖ底プレート（ＧｒｅｉｎｅｒＢｉｏ、＃６５１２６１）中の全ウェルに３０μＬの体積で添加する。化合物を１０ｍＭのストックに再構成し、２倍連続希釈で希釈して、ＤＭＳＯ中、最後の点をＤＭＳＯのみにして８点曲線を生成し、１００倍希釈系列を創出する。ＤＭＳＯを一定に維持するために、１．０μＬの調製したＤＭＳＯ滴定（１００倍）を使用して、３００μＬの１倍ＰＢＳへの作業用１０倍希釈系列を創出する。ヒト全血を、新しい９６ｗのｖ底プレート中、ウェル当たり２２５μＬの体積で添加し、このプレートでは、８ウェルの１つのカラムは、１つの化合物を試験するのに十分である。化合物処理のために、２５μＬのＰＢＳ中の１０倍希釈系列を２２５μＬの全血に添加し、続いて上下に２回手短にピペッティングする。プレートを蓋で覆い、３７℃で、５、１５、３０、６０分間インキュベートする。各時点で、３０μＬの処理した血液を各カラムから引き出し、３０μＬの補充した溶解緩衝液を含む予めロードした収集プレートに添加し、手短に混合する。収集し溶解させた試料を、６０分間室温で、回転装置上で振盪する。これらの試料を、ＥＬＩＳＡによる検出のために新鮮なまま使用し、反復が必要な場合、残りの試料を－８０℃で凍結する。

ＥＬＩＳＡ：占有されていないＢＴＫの量を決定する
全てのストレプトアビジンで予めコーティングしたプレート（Ｒ＆ＤＳｙｓｔｅｍｓ、＃ＣＰ００４）を、試料を溶解させている間に室温にする。アッセイ緩衝液１、１×ＰＢＳ＋０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０＋１％ＢＳＡを調製し、使用しないときは４℃で保管する。このアッセイ緩衝液を使用して、アッセイ緩衝液＋１倍プロテアーゼ／ホスファターゼ阻害剤カクテル（ＰＩＣ）を、全ての試料に必要な量で調製する。９０μＬ／ウェルの体積のアッセイ緩衝液＋ＰＩＣをＥＬＩＳＡプレートに添加する。溶解させた血液試料（１０μＬ）をＥＬＩＳＡプレートに添加する。ＢＴＫ組換えタンパク質希釈物を、μＭ）として使用するために、アッセイ緩衝液＋ＰＩＣＳ中で調製する。標準をＥＬＩＳＡプレートに１００μＬ／ウェルで、二連でロードする。これらの試料及び標準をプレート中に残し、４℃で一晩密封する。翌日、プレート洗浄機を使用して、プレートを１倍洗浄緩衝液（１倍ＰＢＳ＋０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０）で４回洗浄する。プレートを反転させて、毎回全ての流体を排出し、清潔なペーパータオルでふき取って、残った液体を除去する。アッセイ緩衝液２を調製し（１倍ＰＢＳ＋０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０＋０．０５％ＢＳＡ）、使用しないときは４℃で維持する。抗体α－ＢＴＫ（クローンＤ３Ｈ５、ＣｅｌｌＳｉｇｎａｌｉｎｇＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ＃８５４７Ｓ）をアッセイ緩衝液２中で１：５００に希釈する。希釈したａ－ＢＴＫ抗体を１００μｌ／ウェルで添加する。プレートを接着フィルムで覆い、９０分間室温でインキュベートする。プレート洗浄機を使用して、プレートを１倍洗浄緩衝液（１倍ＰＢＳ＋０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０）で４回洗浄する。プレートを反転させて、毎回全ての流体を排出し、清潔なペーパータオルでふき取って、残った液体を除去する。三次抗体（ＪａｃｋｓｏｎＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ、＃７１１－００５－１５２）をアッセイ緩衝液２で１：２，５００に希釈する。希釈した抗体を１００μｌ／ウェルで添加する。プレートを接着フィルムで覆い、１時間室温でインキュベートする。プレート洗浄機を使用して、プレートを１倍洗浄緩衝液で４回洗浄する。プレートを反転させて、毎回全ての流体を排出し、清潔なペーパータオルでふき取って、残った液体を除去する。予熱したＴＭＢ基質（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ、＃３４０２９）を１００μｌ／ウェルでプレートに添加する。プレートを暗所にて室温で約５～１０分間インキュベートする。５０μｌ／ウェルの２Ｎ硫酸（Ｈ_２ＳＯ_４）（Ｒ＆ＤＳｙｓｔｅｍｓ、＃ＤＹ９９４）を添加することにより、反応を停止させる。プレートを、波長４６０ｎｍ及び５７０ｎｍ（補正波長）にてプレートリーダーで読み取る。ＧｒａｐｈｐａｄＰｒｉｓｍを使用して、ＸＹテーブル＋グラフを創出し、０～６０分をＸ軸、濃度をＹ軸としてリスト化する。ＯｎｅＰｈａｓｅＤｅｃａｙモデル適合をデータに適用する。Ｒｅｓｕｌｔｓテーブルをチェックすることで、Ｋ値を得て、新しいＸＹテーブル＋グラフを創出する。濃度をＸ軸に割り当て、最初の分析からのＫ値を入力する。ミカエリス・メンテン式をデータに適用する。結果テーブルから、Ｖｍａｘ（Ｋｉｎａｃｔ）及びＫｍ（ＫＩ）値を使用して、Ｖｍａｘ、Ｋｍ^＊１００００を割ることによってＫｉｎａｃｔ／Ｋｉ１０－４ｎＭ－１分－１を計算する。

不活性化率に関して、本開示の代表的な化合物についてのＫｉｎａｃｔ／Ｋｉ値を、以下の表１０に提供する。同じくこれに関して、表１０は、以下のように活性を列挙する。
「Ａ」は、Ｋｉｎａｃｔ／Ｋｉ＞１０×１０^－４ｎＭ^－１分^－１を示し、
「Ｂ」は、１０×１０^－４ｎＭ^－１分^－１～１×１０^－４ｎＭ^－１分^－１のＫｉｎａｃｔ／Ｋｉを示し、
「Ｃ」は、Ｋｉｎａｃｔ／Ｋｉ＜１×１０^－４ｎＭ^－１分^－１を示す。

実施例４６
雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスへの試験化合物の単回経口投与後１時間での血漿及び総脳濃度の決定
試験物品
アカラブルチニブ、イブルチニブ、及びブラネブルチニブを比較対照化合物として使用した。

アカラブルチニブ（ＣＡＬＱＵＥＮＣＥ（登録商標））は、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、又は小リンパ球性白血病（ＳＬＬ）として知られる非ホジキンリンパ腫の治療のために承認されたＢＴＫ阻害剤である。

イブルチニブ（ＩＭＢＲＵＶＩＣＡ（登録商標））は、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）／小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、及び慢性移植片対宿主病（chronic graft versus host disease、ｃＧＶＨＤ）の治療のために承認されたＢＴＫ阻害剤である。

ブラネブルチニブは、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）の治療のために承認されたＢＴＫ阻害剤であり、リウマチ性関節炎、全身性紅斑性狼瘡、及び原発性シェーグレン症候群の治療のために臨床試験中である。

試験物品の調製
適切な量の試験物品を、水中の１０％ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）／９０％（２０％ヒドロキシプロピル－ｂ－シクロデキストリン（ＨＰ－Ｂ－ＣＤ）ｗ／ｖに溶解させて、経口投薬のための最終濃度１ｍｇ／ｍＬを得た。超音波処理、ボルテックス、及び均質化を必要に応じて使用した。７～９週間（２０～３０グラム）の３匹の雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスに、試験物品の１０ｍｇ／ｋｇ溶液を強制経口投与によって投薬した。

試料分析
血漿及び脳試料中の代表的な試験化合物の濃度（全ての試料についての血漿及び脳ホモジネート標準曲線を適切に使用する）を、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳを使用して分析した。脳：血漿比に関して、結果を以下のように表１１に列挙する。
「Ａ」は、比＞０．５を示し、
「Ｂ」は、０．１～０．５の間の比を示し
「Ｃ」は、比＜０．１を示す。

上に記載した様々な実施形態を組み合わせ、更なる実施形態を提供することができる。本明細書で言及された、及び／又は出願データシートに列挙された米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願、及び非特許刊行物は全て、その全体が参照により本明細書に援用される。実施形態の態様は、様々な特許、出願、及び刊行物の概念を用いて、必要に応じて修正して、なお更なる実施形態を提供することができる。

上で詳述した説明を考慮して、これらの変更及び他の変更を実施形態に行うことができる。概して、以下の特許請求の範囲において、使用される用語は、特許請求の範囲を、明細書及び特許請求の範囲に開示される具体的な実施形態に限定するものと解釈すべきではなく、このような特許請求の範囲によって権利が与えられる均等物の全範囲に沿った全ての可能な実施形態を含むと解釈すべきである。したがって、特許請求の範囲は、本明細書の開示によって制限されるものではない。

本明細書で言及される全ての刊行物、特許、及び特許出願は、個々の刊行物、特許、又は特許出願各々が、参照により組み込まれることが具体的かつ個々に示されるのと同程度に、参照により本明細書中に組み込まれる。

Claims

式（Ｉ）の構造を有する化合物、

であって、式中、

が、単結合又は二重結合を表し、
Ｒ^１が、－Ｈ、－ＣＨ_３、又は－Ｆであり、
Ｒ^２が、－Ｈ、－ＣＨ_３、又は－Ｆであるか、
あるいはＲ^１及びＲ^２が、それらが結合しているＣ原子と一緒になって、Ｃ_３－６員炭素環式環を形成し、
Ｒ^Ｉ１が、－Ｃｌ、－Ｆ、－ＣＮ、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、又は－ＣＦ_３であり、
Ｒ^Ｉ２が、－Ｈ又は－Ｆであり、
Ｒ^Ｂが、－ＣＨ＝ＣＨ_２、－Ｃ≡ＣＨ、又は－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ_３であり、
Ｒ^Ｉ１が－ＣＨ_３であるとき、Ｒ^１及びＲ^２のうちの少なくとも一方が、－ＣＨ_３又は－Ｆである、化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体。
が単結合を表す、請求項１に記載の化合物。
が二重結合を表す、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^１が－Ｈであり、Ｒ^２が－Ｈである、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^１が－Ｈであり、Ｒ^２が－Ｆである、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^１が－ＣＨ_３であり、Ｒ^２が－ＣＨ_３である、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^１及びＲ^２が、それらが結合しているＣ原子と一緒になって、Ｃ_３－６員炭素環式環を形成する、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^１及びＲ^２が、それらが結合しているＣ原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成する、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^Ｉ２が－Ｈである、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^Ｉ２が－Ｆである、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^Ｂが－ＣＨ＝ＣＨ_２である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^Ｂが－Ｃ≡ＣＨである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^Ｂが－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ_３である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物。
が単結合を表し、
Ｒ^Ｉ２が－Ｈであり、
Ｒ^１が－Ｈであり、
Ｒ^２が－Ｈである、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^Ｉ１が－Ｃｌである、請求項１４に記載の化合物。
が単結合を表し、
Ｒ^Ｉ２が－Ｆであり、
Ｒ^１が－Ｈであり、
Ｒ^２が－Ｈである、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^Ｉ１が－Ｃｌである、請求項１６に記載の化合物。
式（Ｉ－Ｓ）又は（Ｉ－Ｒ）の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
表１に列挙されている構造を有する化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体。
表２に列挙されている構造を有する化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体。
請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物の医薬的に許容される塩。
請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体を含む、医薬組成物。
医薬的に許容される担体、アジュバント、又はビヒクルを更に含む、請求項２２に記載の医薬組成物。
プロテインキナーゼを阻害する方法であって、前記プロテインキナーゼを、有効量の請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、同位体、若しくは医薬組成物と接触させることを含む、方法。
前記プロテインキナーゼがＢＴＫである、請求項２４に記載の方法。
ＢＴＫ依存性状態を治療するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、同位体、若しくは医薬組成物を投与することを含む、方法。
前記ＢＴＫ依存性状態が原発性ＣＮＳリンパ腫である、請求項２６に記載の方法。
前記ＢＴＫ依存性状態が、がん、自己免疫疾患、炎症性疾患、又は血栓塞栓性疾患である、請求項２６に記載の方法。
前記自己免疫疾患が、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、シェーグレン症候群、又は全身性エリテマトーデスである、請求項２８に記載の方法。
前記炎症性疾患が蕁麻疹である、請求項２８に記載の方法。
医薬品の製造における、請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、同位体、若しくは医薬組成物の使用。
前記医薬品が、がん、自己免疫疾患、炎症性疾患、又は血栓塞栓性疾患の治療のためのものである、請求項３０に記載の使用。
前記自己免疫疾患が、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、シェーグレン症候群、又は全身性エリテマトーデスである、請求項３２に記載の使用。
前記炎症性疾患が蕁麻疹である、請求項３２に記載の使用。
式（ＩＩ）の構造を有する化合物、

であって、式中、
Ｒ^ＩＩ１が、Ｃｌ、Ｆ、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、－ＣＦ_３、又は－ＣＮであり、
Ｒ^ＩＩ２が、Ｈ又はＦであり、
Ｒ^３が、Ｈ、Ｍｅ、又はシクロプロピルであり、
Ｘが、－ＣＨ_２ＣＨ_２－又は－ＣＲ^ｘ１Ｒ^ｘ２－であり、
Ｒ^ｘ１が、Ｈ、Ｆ、又はＭｅであり、
Ｒ^ｘ２が、Ｈ、Ｆ、又はＭｅであるか、
あるいはＲ^ｘ１及びＲ^ｘ２が、それらが結合しているＣ原子と一緒になって、Ｃ_３－６員炭素環式環を形成するか、
あるいはＲ^ｘ１がＨであり、Ｒ^ｘ２及びＲ^３が一緒になってアルキレン架橋を形成し、
Ｒ^Ｂが、－ＣＨ＝ＣＨ_２、－Ｃ≡ＣＨ、又は－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ_３である、化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体。
Ｒ^３がＨである、請求項３５に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体。
Ｒ^３がＭｅである、請求項３５に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体。
Ｘが－ＣＨ_２－である、請求項３５～３７のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体。
Ｘが－ＣＨ_２ＣＨ_２－である、請求項３５～３７のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体。
Ｘが－ＣＲ^ｘ１Ｒ^ｘ２－であり、Ｒ^ｘ１がＨであり、Ｒ^ｘ２がＦである、請求項３５～３７のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体。
Ｘが－ＣＲ^ｘ１Ｒ^ｘ２－であり、Ｒ^ｘ１及びＲ^ｘ２が、それらが結合しているＣ原子と一緒になって、Ｃ_３－６員炭素環式環を形成する、請求項３５～３７のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体。
Ｒ^ｘ１及びＲ^ｘ２が、それらが結合しているＣ原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成する、請求項４１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体。
Ｘが－ＣＲ^ｘ１Ｒ^ｘ２－であり、Ｒ^ｘ１がＨであり、Ｒ^ｘ２及びＲ^１が一緒になってアルキレン架橋を形成する、請求項３５に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体。
Ｒ^ｘ２及びＲ^３が一緒になってメチレン架橋を形成する、請求項４３に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体。
Ｒ^ＩＩ１が、Ｃｌ、Ｆ、又は－ＣＮである、請求項３５～４４のいずれか一項に記載の化合物、又はそれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体。
Ｒ^ＩＩ１が、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、又は－ＣＦ_３である、請求項３５～４４のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体。
Ｒ^ＩＩ２がＨである、請求項３５～４６のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体。
Ｒ^ＩＩ２がＦである、請求項３５～４６のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体。
Ｒ^Ｂが－ＣＨ＝ＣＨ_２である、請求項３５～４８のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体。
Ｒ^Ｂが－Ｃ≡ＣＨである、請求項３５～４８のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体。
Ｒ^Ｂが－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ_３である、請求項３５～４８のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体。
２つの異性体を含む、請求項３５～５１のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体。
２つのアトロプ異性体を含む、請求項３５～５１のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体。
２つのアトロプ異性体のラセミ混合物を含む、請求項３５～５１のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体。
式（ＩＩ－ａ）又は（ＩＩ－ｂ）の構造を有する、請求項３５に記載の化合物、

又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体。
の構造を有する、請求項３５に記載の化合物。
表３に列挙されている構造を有する化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体。
請求項３５～５７のいずれか一項に記載の化合物の医薬的に許容される塩。
請求項３５～５７のいずれか一項に記載の化合物の異性体又はラセミ体。
請求項３５～５７のいずれか一項に記載の化合物のアトロプ異性体。
請求項３５～６０のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体を含む、医薬組成物。
医薬的に許容される担体、アジュバント、又はビヒクルを更に含む、請求項６１に記載の医薬組成物。
プロテインキナーゼを阻害する方法であって、前記プロテインキナーゼを、有効量の請求項３５～６０のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、同位体、若しくは医薬組成物と接触させることを含む、方法。
前記プロテインキナーゼがＢＴＫである、請求項６３に記載の方法。
ＢＴＫ依存性状態を治療するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の請求項３５～６０のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、同位体、若しくは医薬組成物を投与することを含む、方法。
前記ＢＴＫ依存性状態が原発性ＣＮＳリンパ腫である、請求項６５に記載の方法。
前記ＢＴＫ依存性状態が、がん、自己免疫疾患、炎症性疾患、又は血栓塞栓性疾患である、請求項６５に記載の方法。
前記自己免疫疾患が、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、シェーグレン症候群、又は全身性エリテマトーデスである、請求項６７に記載の方法。
前記炎症性疾患が蕁麻疹である、請求項６７に記載の方法。
医薬品の製造における、請求項３５～６０のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、同位体、若しくは医薬組成物の使用。
前記医薬品が、がん、自己免疫疾患、炎症性疾患、又は血栓塞栓性疾患の治療のためのものである、請求項７０に記載の使用。
前記自己免疫疾患が、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、シェーグレン症候群、又は全身性エリテマトーデスである、請求項７１に記載の使用。
前記炎症性疾患が蕁麻疹である、請求項７１に記載の使用。
式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物、

であって、式中、
Ｚが、－ＣＨ_２－、－ＣＨＭｅ－、又は結合であり、
Ｙが、－ＣＨＲ^４－又は結合であり、
Ｒ^４が、Ｈ、Ｆ、又はＯＨであり、
Ｒ^５が、Ｈ、Ｆ、又はＭｅであり、
Ｒ^６が、Ｈ又はＭｅであり、
Ｒ^７が、Ｈ又はＭｅであり、
Ｒ^８がＨであるか、
あるいはＲ^５及びＲ^７が、一緒になって、５員又は６員の複素環を形成するか、
あるいはＲ^６及びＲ^７が、一緒になって、４員、５員、又は６員の複素環を形成するか、
あるいはＲ^８及びＲ^７が、一緒になって、５員又は６員の複素環を形成し、
ａが、０、１、又は２であり、
Ｒ^ＩＩＩ１が、Ｃｌ、Ｆ、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、－ＣＦ_３、又は－ＣＮであるか、あるいは
Ｒ^４がＦ若しくはＯＨであるとき、又はＲ^５がＦであるとき、又はＲ^５及びＲ^７若しくはＲ^８及びＲ^７が、一緒になって、５若しくは６員の複素環を形成するとき、又はＲ^６及びＲ^７が、一緒になって、４、５、若しくは６員の複素環を形成するとき、Ｒ^ＩＩＩ１が－ＣＨ_３であり、
Ｒ^ＩＩＩ２が、Ｈ又はＦであり、
Ｒ^Ｂが、－ＣＨ＝ＣＨ_２、－Ｃ≡ＣＨ、又は－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ_３である、化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体。
Ｚが結合であり、Ｙが結合であり、前記化合物が式（ＩＶ）の構造を有する、請求項７４に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体。
Ｚが－ＣＨ_２－であり、Ｙが結合であり、前記化合物が式（Ｖ－ａ）の構造を有する、請求項７４に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体。
Ｘが－ＣＨ_２－であり、Ｙが－ＣＨＲ^４－であり、Ｒ^４がＨであり、前記化合物が式（ＶＩ－ａ－１）の構造を有する、請求項７４に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体。
Ｒ^７及びＲ^８が、一緒になって、５員複素環を形成し、前記化合物が、式（ＶＩＩ－ａ）、式（ＶＩＩ－ｂ）、又は式（ＶＩＩ－ｃ）のうちの１つの構造を有する、請求項７４に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体。
Ｒ^７及びＲ^８が、一緒になって、６員複素環を形成し、前記化合物が、式（ＶＩＩＩ－ａ）、式（ＶＩＩＩ－ｂ）、又は式（ＶＩＩＩ－ｃ）のうちの１つの構造を有する、請求項７４に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体。
Ｒ^６及びＲ^７が、一緒になって、４員複素環を形成し、前記化合物が、式（ＩＸ－ａ）又は式（ＩＸ－ｂ）のうちの一方の構造を有する、請求項７４に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体。
Ｒ^５及びＲ^７が、一緒になって、５員複素環を形成し、前記化合物が、式（Ｘ－ａ）、（Ｘ－ｂ）、又は式（Ｘ－ｃ）のうちの１つの構造を有する、請求項７４に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体。
Ｒ^５及びＲ^７が、一緒になって、６員複素環を形成し、前記化合物が、式（ＸＩ－ａ）、式（ＸＩ－ｂ）、又は式（ＸＩ－ｃ）のうちの１つの構造を有する、請求項７４に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体。
Ｚが－ＣＨ_２－である、請求項７４及び７８～８２のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体。
Ｚが結合である、請求項７４及び７８～８２のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体。
表４に列挙されている構造のうちの１つを有する化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体。
医薬的に許容される塩の形態である、請求項７４～８５のいずれか一項に記載の化合物。
請求項７４～８６のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体と、少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物。
プロテインキナーゼを阻害する方法であって、前記プロテインキナーゼを、有効量の請求項７４～８５のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、同位体、若しくは医薬組成物と接触させることを含む、方法。
前記プロテインキナーゼがＢＴＫである、請求項８８に記載の方法。
ＢＴＫ依存性状態を治療するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の請求項７４～８５のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、同位体、若しくは医薬組成物を投与することを含む、方法。
前記ＢＴＫ依存性状態が原発性ＣＮＳリンパ腫である、請求項９０に記載の方法。
前記ＢＴＫ依存性状態が、がん、自己免疫疾患、炎症性疾患、又は血栓塞栓性疾患である、請求項９０に記載の方法。
前記自己免疫疾患が、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、シェーグレン症候群、又は全身性エリテマトーデスである、請求項９２に記載の方法。
前記炎症性疾患が蕁麻疹である、請求項９２に記載の方法。
医薬品の製造における、請求項７４～８５のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、同位体、若しくは医薬組成物の使用。
前記医薬品が、がん、自己免疫疾患、炎症性疾患、又は血栓塞栓性疾患の治療のためのものである、請求項９５に記載の使用。
前記自己免疫疾患が、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、シェーグレン症候群、又は全身性エリテマトーデスである、請求項９６に記載の使用。
前記炎症性疾患が蕁麻疹である、請求項９６に記載の使用。