JP2023505850A - サイクリン依存性キナーゼ９阻害剤としての化合物及びその用途 - Google Patents

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Abstract

本発明は、式(I)で示される化合物又はその薬学的に許容される塩、又はそれらの立体異性体、同位体誘導体又はプロドラッグが開示されている。当該の化合物は、サイクリン依存性キナーゼ9(CDK9)阻害剤として、増殖亢進性疾患の治療に優れた活性を有する。生体外での細胞増殖抑制作用及び生体内での腫瘍抑制作用に関する実験研究によれば、当該の化合物は、MV4;11細胞及び生体内腫瘍モデルに対して強い抑制作用を有し、良好な選択性と低毒性及び少ない副作用を示すため、新規抗腫瘍薬として良好な臨床価値を有している。【化１】TIFF2023505850000110.tif21170

Description

本発明は、医薬品の技術分野に関し、特に、サイクリン依存性キナーゼ9(CDK9)阻害剤としての活性を有する新規化合物、その薬学的に許容される塩、それらの立体異性体、同位体誘導体、又はプロドラッグ、及びそれらの医薬品としての用途に関するものである。
サイクリン依存性キナーゼ(CDK)は、細胞周期や転写の制御に重要な役割を果たすセリン/スレオニンプロテインキナーゼ群である。現在まで、ヒトには約20種類のCDK亜型と約30種類のサイクリンが存在している(Cao et al. 2014)。これらのCDKはサイクリンによって活性化され、異なる生物学的機能を発揮することができる。その中でも、CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK6は細胞周期に直接介入している。CDK5は細胞周期を制御しないが、有糸分裂後の神経細胞の複雑な移動に重要な役割を担っている。一方、CDK7はこれらのCDKの活性化因子として間接的に作用する。さらに、CDK9、CDK7及びCDK8は、RNAポリメラーゼII(RNAPII)を介した転写の制御に関与している。
CDK9はもともと1990年代に発見され、Pro-Ile-Thr-Ala-Leu-Arg-Gluモチーフを持つことから、PITALREというCDC2関連キナーゼと同定された(Grana et al, 1994)。さらに研究が進み、サイクリン依存性キナーゼであることがわかり、CDK9-42 (372 aa, 42 kDa) とCDK9-55 (489 aa, 55 kDa) という2つのアイソザイムが存在し、サイクリンT1、サイクリンT2a、サイクリンT2b、サイクリンKという4つのサイクリンに結合している (Fu et al, 1999)。CDK9は細胞周期制御には関与しないが、転写制御には重要な役割を担っている(de Falco & Giordano 1998)。CDK9とその制御サブユニットであるcyclin T又はcyclin K(Fu et al. 1999)は、ポジティブ転写伸長因子b(P-TEFb)として知られるものの主要な構成要素である。CDK9とサイクリンTはP-TEFb複合体を形成し、RNAポリメラーゼII(RNAPII)のC末端ドメイン(CTD)のリン酸化を可能にし、mRNA転写物の生産的伸長を活性化させる。
CDK9は、ポジティブ転写伸長因子の触媒サブユニットである。細胞内の転写の制御にネガティブ転写伸長因子(NELF、NELFs)が関与している場合、転写が阻害され、転写が阻害された系にP-TEFbがリクルートされ、RNAPIIのC末端のリン酸化を触媒し、同時にNELFのSPT5サブユニットとRDサブユニットのリン酸化を触媒して、ネガティブ転写伸長因子を転写複合体から切り離し、転写を継続させることができる。そこで、CDK9を阻害してRNAPIIのC末端領域におけるP-TEFbのリン酸化を阻害することにより、転写を抑制し、細胞内のmRNAと半減期の短いタンパク質のレベルを急速に低下させ、腫瘍細胞をアポトーシスに至らせることができる。
腫瘍は通常、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤(CDKI)の発現低下やサイクリンの過剰発現により、細胞が制御不能となり、過剰に増殖することによって引き起こされる疾患である。CDK9阻害剤は、CDK9によるRNAPIIのC末端でのリン酸化を阻害し、さらにNEFLの脱離を妨げ、ネガティブな抑制を強くし、最終的に転写停止をもたらす。CDK9は、効果的ながん治療法を開発するための潜在的なタンパク質標的となって、CDK9の阻害をターゲットにすることは、ヒトの疾患の治療に有益であると考えられる。最近、製薬会社はCDK9阻害剤をがん治療に使用する研究を開始した。例えば、AstraZeneca社は急性骨髄性白血病(AML)や非ホジキンリンパ腫などの再発性血液悪性腫瘍を対象に、現在AZD4573の第1相臨床試験を行っている。また、Bayerは、CDK9阻害剤BAY-1251152の進行性固形癌や血腫への適用を検討して、現在、第I相臨床試験中である。
公開資料によると、WO2009047359は、過剰増殖性疾患の治療に使用できる多環式アミド誘導体に関し、WO2014076091は、疾患、特に過剰増殖性疾患、ウイルス性感染症及び／又は心血管疾患の治療及び／又は予防用の、スルホキシミン基を含む5-フルオロ-N-(ピリジン-2-イル)ピリジン-2-アミン誘導体及びその製造方法に関し、WO2011116951は、選択的CDK9阻害剤としての置換トリアジン誘導体を開示し、WO2011110612は、CDK9を選択的に阻害する効果を有する、抗炎症用タンパク質キナーゼ阻害剤を開示している。このように、CDK9を阻害することにより、理論的には上記疾患に対する治療効果を示すことができる。
現在、いくつかの低分子CDK9阻害剤が開示されているが、有効性がより高く、毒性がより低く、薬物形成に有利な新規化合物の開発が依然として必要である。本発明人は、継続的な研究を重ねって、一般式(I)で示される構造を有する化合物を設計し、生体外及び生体内実験により、当該構造を有する化合物が優れた効果及び機能を示し、特に生体内での活性が先行技術の類似分子よりも明らかに高く、当該構造を有する化合物が医薬品となる可能性が高いことを明らかにした。
本発明は、以下の技術課題のいずれかを解決することを目的とする。
- CDK9阻害活性、選択性、及び腫瘍細胞阻害活性に優れたCDK9阻害剤である新規構造の低分子化合物を提供すること。
- 既知の化合物と比較してより優れた生体内抗腫瘍活性を有し、良好なCDK9阻害活性、選択性、及び腫瘍細胞阻害活性を維持するCDK9阻害剤である低分子化合物を提供すること。
- 既知の化合物と比較して安全性に優れ、良好なCDK9阻害活性、選択性及び腫瘍細胞阻害活性を維持するCDK9阻害剤である低分子化合物を提供すること。
- 既知の化合物と比較して,
より優れた生体内抗腫瘍活性及びより優れた安全性を有するCDK9阻害剤である低分子化合物を提供すること；及び
- 既知の化合物と比較して、より優れた生体内抗腫瘍活性、及び、より優れた安全性を有し、良好なCDK9阻害活性、選択性、及び腫瘍細胞阻害活性を維持するCDK9阻害剤である低分子化合物を提供すること。
本発明は、化合物又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体、同位体誘導体又はプロドラッグを提供することを目的とし、また、当該化合物又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体、同位体誘導体又はプロドラッグをサイクリン依存性キナーゼ9(CDK9)阻害剤として使用することを提供するものである。
具体的には、本発明は、式(I)で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体、同位体誘導体、又はプロドラッグを提供するものである。
Figure 2023505850000002
 式中、XはCl又はFであり、好ましくはFであり、
R1 は、置換又は非置換のアリール又は置換又は非置換のヘテロアリールであり、R1 における「置換」とは、それぞれ独立して、-F、-Cl、-Br、-NH2、-OH、-SH、-CN、-NO2、-N3、-C≡CH、-COOH、-R3、-(CH2)wO(CH2)nR3、-(CH2)wNH(CH2)nR3、-(CH2)wNR3(CH2)nR4、-(CH2)wS(CH2)nR3、-(CH2)wC(O)(CH2)nR3、-(CH2)wC(O)O(CH2)nR3、-(CH2)wOC(O)(CH2)nR3、-(CH2)wC(O)NH(CH2)nR3、-(CH2)wNHC(O)(CH2)nR3、-(CH2)wC(O)NR3(CH2)nR4、-(CH2)wNR3C(O)(CH2)nR4、-(CH2)wOS(O)2(CH2)nR3及び-(CH2)wS(O)2O(CH2)nR3から選ばれた1、2、3、4又は5個の基によって置換されたことを意味し、各w及びnは、出現毎に、それぞれ独立して、0、1、2、3及び4から選ばれ、
R3 とR4 は、それぞれ独立して、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のC1-6アルキル、置換又は非置換のC1-6ハロアルキル、置換又は非置換のC2-6アルケニル、置換又は非置換のC2-6アルキニル、置換又は非置換のC1-6 アルキルオキシ、置換又は非置換のC1-6 ハロアルキルオキシ、置換又は非置換のシクロアルキル、及び置換又は非置換のヘテロシクロアルキルから選ばれ、又はR3 とR4 はともに同じ窒素原子に結合している場合、R3、R4 及びそれらが結合している窒素原子は一緒に置換又は非置換のヘテロシクロアルキルを形成し、R3 とR4 における「置換」とは、それぞれ独立して、-F、-Cl、-Br、-NH2、-OH、-SH、-CN、-NO2、-N3、-C≡CH、-COOH 、C1-6アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 アルキルオキシ、C1-6 ハロアルキルオキシ等から選ばれた1、2又は3個の基によって置換されたことを意味し、
環Aは、置換又は非置換のシクロアルキル、又は置換又は非置換のヘテロシクロアルキルであり、環Aにおける「置換」とは、それぞれ独立して、-Cl、-Br、OH、NH2、SH、CN、NO2、-N3、-C≡CH、COOH、R5、OR5、-NHR5、-NR5R6、-SR5、-NHCOR5、-CONHR5、-NHS(O)2R5、-S(O)2NHR5、-NR5S(O)2R6及び-S(O)2NR5R6から選ばれた1、2、3、4又は5個の基によって置換されたことを意味し、又は環Aの構造中の1つ、2つ又はそれ以上の-CH2 -基は任意に -C(O)-により取り替えてもよくて、R5とR6 は、それぞれ独立して、C1-6 アルキル、又はC1-6ハロアルキルであり、
R2は、H、R7、-(CH2)xR7、-(CH2)xNH(CH2)yR7、-(CH2)xO(CH2)yR7、-(CH2)xNR7(CH2)yR8、-(CH2)xC(O)(CH2)yH、-(CH2)xC(O)(CH2)yR7、-(CH2)xS(O)2(CH2)yR7、-(CH2)xC(O)C(O)(CH2)yR7、-(CH2)xS(O)2NH2、-(CH2)xNHS(O)2H、-(CH2)xS(O)2NH(CH2)yR7、-(CH2)xNHS(O)2(CH2)yR7、-(CH2)xS(O)2NR7(CH2)yR8、-(CH2)xNR7S(O)2(CH2)yR8、-(CH2)xC(O)O(CH2)yR7、-(CH2)xOC(O)(CH2)yR7、-(CH2)xC(O)NH2、-(CH2)xNHC(O)H、-(CH2)xC(O)NH(CH2)yR7、-(CH2)xNHC(O)(CH2)yR7、-(CH2)xC(O)NR7(CH2)yR8及び-(CH2)xNR7C(O)(CH2)yR8から選ばれ、ここで、1つ、2つ又はそれ以上の-CH2-基は、任意に -C(O)-により取り替えてもよくて、x及びyは、出現毎に、それぞれ独立して、0、1、2、3及び4から選ばれ、
R7 とR8 は、それぞれ独立して、置換又は非置換の、R9、OR9、-R10-O-R9、-R10-NH-R9、-R10-C(O)-R9、-R10-NHC(O)-R9、-R10-C(O)NH-R9、-R10-S-R9、-R10-S(O)-R9、-R10-S-C(O)-R9、シクロアルキル、へテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-R10 -アリール、-R10-ヘテロアリール、-O-R10-アリール、-O-R10-ヘテロアリール、-R10-O-アリール、-R10-O-ヘテロアリール、-シクロアルキル-アリール、-シクロアルキル-ヘテロアリール、-ヘテロシクロアルキル-アリール、-ヘテロシクロアルキル-ヘテロアリール、C2-6 アルケニル及びC2-6 アルキニルから選ばれ、又はR7 とR8 がともに同じ窒素原子に結合している場合、R7 とR8 とそれらが結合している窒素原子が一緒に置換又は非置換のヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、R9 はC1-6 アルキルであり、R10 はC1-6 アルキレン、C2-6 アルケニレン又はC2-6 アルキニレンであり、R7 とR8 における「置換」とは、それぞれ独立して、-F、-Cl、-Br、-OH、-NH2、-SH、-CN、-NO2、-N3、-C≡CH、-COOH、C1-6アルキル、C1-6 アルキルオキシ、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキルオキシ、-NHCN、-NHCONH2、NHC(O)CH3、N(CH3)2、N(C2H5)2、-SC(O)CH3、-OC(O)-C1-6アルキル等から選ばれた1、2又は3個の基によって置換されたことを意味する。
好ましくは、前記同位体誘導体は、重水素化された誘導体である。
本発明における「アリール」、「ヘテロアリール」、「シクロアルキル」及び「ヘテロシクロアルキル」の定義は、以下の「定義」の部分に示されている。
好ましい実施形態において、アリールは好ましくは6～10個の炭素原子を含み、シクロアルキルは好ましくは3～6個の炭素原子を含み、ヘテロアリールは好ましくは5～10員ヘテロアリールであり、ヘテロシクロアルキルは好ましくは3～8員ヘテロシクロアルキルであり、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルは、好ましくは、それぞれ独立してN、O及びSから選ばれた1、2又は3個のヘテロ原子を含み、残部は炭素原子である。
上述したように、本発明における「w」、「n」、「x」及び「y」は、それぞれ独立して、0、1、2、3及び4から選ばれることができる。「w」と「n」、又は「x」と「y」が同時に存在する場合、具体的には、「w」と「n」の組み合わせ、「x」と「y」の組み合わせは、(0,0)、(0,1)、(0,2)、(0,3)、(0,4)、(1,0)、(1,1)、(1,2)、(1,3)、(1,4)、(2,0)、(2,1)、(2,2)、(2,3)、(2,4)、(3,0)、(3,1)、(3,2)、(3,3)、(3,4)、(4,0)、(4,1)、(4,2)、(4,3)、(4,4)から選ばれることができる。前記の数値の組み合わせは、R1とR2 の定義における各関連基に適用される。例えば、R1の定義における-(CH2 )wO(CH2 )nR3 は、-OR3、-OCH2R3、-O(CH2)2R3、-O(CH2)3R3、-O(CH2)4R3、-CH2OR3、-CH2OCH2R3、-CH2O(CH2)2R3、-CH2O(CH2)3R3、-CH2O(CH2)4R3、-(CH2)2OR3、-(CH2)2OCH2R3、-(CH2)2O(CH2)2R3、-(CH2)2(CH2)3R3、-(CH2)2O(CH2)4R3、-(CH2)3OR3、-(CH2)3OCH2R3、-(CH2)3O(CH2)3R3、-(CH2)3O(CH2)3R3、-(CH2)3O(CH2)4R3、-(CH2)4OR3、-(CH2)4OCH2R3、-(CH2)4O(CH2)4R3、-(CH2)4O(CH2)3R3、-(CH2)4O(CH2)4R3などがあげられる。同様に、R1 及び／又はR2 の他の関連基も、そのような選択肢を適用することができ、詳細な説明は省略する。
好ましくは、本発明は、環Aが、置換又は非置換の4～6員シクロアルキル、置換又は非置換の4～6員ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換の5～6員シクロアルキル、及び置換又は非置換の5～6員ヘテロシクロアルキルから選ばれ、より好ましくは、環Aが、置換又は非置換の5～6員シクロアルキル、又は置換又は非置換の5～6員ヘテロシクロアルキルであり、さらに好ましくは、環Aが、置換又は非置換の5～6員シクロアルキルである化合物又はその薬学的に許容される塩、又はそれらの立体異性体、同位体誘導体又はプロドラッグを提供する。別の好ましい実施形態において、環Aはシクロヘキシル、テトラヒドロピロリル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルから選ばれ、より好ましくは環Aがシクロヘキシル又はテトラヒドロピロリルである。
さらに好ましくは、本発明は、環Aにおける「置換」とは、それぞれ独立して-F、-Cl、-Br、OH、NH2、SH、CN、R5及びOR5から選ばれた1、2、3、4又は5個の基によって置換されたことを意味し、ここで、R5 はC1-6 アルキル又はC1-6 アルコキシ、R5 はさらにC1-4アルキル又はC1-4アルコキシである化合物又はその薬学的に許容される塩、又はそれらの立体異性体、同位体誘導体又はプロドラッグを提供する。
さらに好ましくは、本発明は、式(II)で示される構造を有する、化合物又はその薬学的に許容される塩、又はそれらの立体異性体、同位体誘導体又はプロドラッグを提供する。
Figure 2023505850000003
 ここで、R1、R2、及びXは、式(I)で定義したものである。
さらに好ましくは、本発明は、式(IIa)で示される構造を有する、化合物又はその薬学的に許容される塩、又はそれらの立体異性体、同位体誘導体又はプロドラッグを提供する。
Figure 2023505850000004
 ここで、R1、R2、及びXは、式(I)で定義したものである。
さらに好ましくは、本発明は、式(III)で示される構造を有する、化合物又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体、同位体誘導体、又はプロドラッグを提供する。
Figure 2023505850000005
 ここで、R1、R2、及びXは、式(I)で定義したものである。
さらに好ましくは、本発明は、式(IIIa)で示される構造を有する、化合物又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体、同位体誘導体、又はプロドラッグを提供する。
Figure 2023505850000006
 ここで、R1、R2、及びXは、式(I)で定義したものである。
好ましくは、本発明は、R1 が置換又は非置換の6～10員アリール又は置換又は非置換の5～10員ヘテロアリールから選ばれ、前記ヘテロアリールはそれぞれ独立してN及びOから選ばれた1又は2のヘテロ原子を含み、置換基数は1、2又は3である化合物又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体、同位体誘導体、又はプロドラッグを提供する。
さらに好ましくは、本発明は、R1が置換又は非置換のベンゼン環、置換又は非置換のピリジン環、置換又は非置換のインドール環、置換又は非置換のインダゾール環、置換又は非置換のベンゾフラン環及び置換又は非置換のピロロピリジン環から選ばれ、好ましくは置換又は非置換のベンゼン環、置換又は非置換のピリジン環、置換又は非置換のインドール環、置換又は非置換のベンゾフラン環、及び置換又は非置換のピロロピリジン環から選ばれ、さらに好ましくは置換のベンゼン環、置換のピリジン環、非置換のインドール環、非置換のベンゾフラン環、及び置換又は非置換のピロロピリジン環から選ばれ、さらにより好ましくは置換のベンゼン環である化合物又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体、同位体誘導体、又はプロドラッグを提供する。
さらに好ましくは、本発明は、前記R1 の置換基がそれぞれ独立して、-F、-Cl、-OH、-NH2、-R3、-(CH2)wO(CH2)nR3及び-(CH2)wOC(O)(CH2)nR3から選ばれ、w及びnはそれぞれ独立して0、1及び2から選ばれ、ここで、R3は、式(I)で定義したものである化合物又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体、同位体誘導体、又はプロドラッグを提供する。好ましくは前記R1 の置換基は、それぞれ独立して、-F、-Cl、-OH、-R3及び-(CH2)wO(CH2)nR3から選ばれ、より好ましくは前記R1 の置換基は、それぞれ独立して、-F、-OH、-R3及び--(CH2)wO(CH2)nR3から選ばれる。例えば、R1が置換ベンゼン環である場合、その置換基は-F、-OH及びアルコキシから選ばれ、好ましくは1又は2のフッ素原子によって置換されたこと又は1つの-OH又はアルコキシによって置換されたことである。
好ましくは、本発明は、R3 とR4 がそれぞれ独立して、置換又は非置換の6員アリール、置換又は非置換の5～6員ヘテロアリール、置換又は非置換のC1-3 アルキル、置換又は非置換のC1-3 アルキルオキシ、置換又は非置換のC3-6 シロアルキル及び置換又は非置換のC3-6 ヘテロシクロアルキルから選ばれ、又は、R3 とR4 がともに同じ窒素原子に結合している場合、R3、R4 及びそれらが結合している窒素原子が一緒に3～7員の置換又は非置換のヘテロシクロアルキルを形成し、前記ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、N、O及びSから選ばれた1又は2個のヘテロ原子を含み、R3 とR4 における「置換」とは、それぞれ独立して-F、-Cl、-Br、-OH、-CH3、-C2H5、-OCH3及び-OC2H5 から選ばれた1、2又は3個の置換基により置換されたことを意味し、好ましくは、R3 とR4 は、それぞれ独立して、置換又は非置換のC1-3 アルキル及び置換又は非置換のC1-3 アルキルオキシから選ばれる化合物又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体、同位体誘導体、又はプロドラッグを提供する。
より好ましくは、本発明は、R3 とR4 がそれぞれ独立して、置換又は非置換の、ベンゼン環、ピリジン環、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルから選ばれ、R3 とR4 における「置換」とは、それぞれ独立して、-F、-Cl、-Br、-OH、-CH3、-C2H5、-OCH3及び-OC2H5から選ばれた1、2又は3個の置換基によって置換されたことを意味し、好ましくは、R3 とR4 がそれぞれ独立して、置換又は非置換の、メチル、エチル、イソプロピル、メチルオキシ、エチルオキシ、イソプロピルオキシ、シクロプロピル、ピリジン環から選ばれ、より好ましくは、R3 とR4 がそれぞれ独立して、置換又は非置換の、メチル、エチル、イソプロピル、メチルオキシ、エチルオキシ、イソプロピルオキシから選ばれ、さらに好ましくは、R3 とR4 がそれぞれ独立して、置換又は非置換の、メチル及びメチルオキシから選ばれる化合物又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体、同位体誘導体、又はプロドラッグを提供する。
好ましくは、本発明は、R2がR7、-(CH2)xR7、-(CH2)xNH(CH2)yR7、-(CH2)xC(O)(CH2)yR7、-(CH2)xS(O)2(CH2)yR7、-(CH2)xC(O)C(O)(CH2)yR7、-(CH2)xC(O)O(CH2)yR7、-(CH2)xC(O)NH(CH2)yR7、-(CH2)xC(O)NR7(CH2)yR8及び-(CH2)xNR7C(O)(CH2)yR8から選ばれ、ここで、R7とR8が式(I)で定義したものであり、さらに好ましくはR2がR7、-(CH2)xR7、-(CH2)xC(O)(CH2)yR7、-(CH2)xS(O)2(CH2)yR7、-(CH2)xC(O)C(O)(CH2)yR7、-(CH2)xC(O)O(CH2)yR7、-(CH2)xC(O)NH(CH2)yR7から選ばれ、より好ましくはR2は、R7、-(CH2)xR7、-(CH2)xC(O)(CH2)yR7から選ばれる化合物又はその薬学的に許容される塩、それらの立体異性体、同位体誘導体、又はプロドラッグを提供する。
さらに好ましくは、本発明は、R7 とR8 がそれぞれ独立して、置換又は非置換の、R9、OR9、-R10-O-R9、-R10-NH-R9、-R10-C(O)-R9、-R10-NHC(O)-R9、-R10-C(O)NH-R9、-R10-S-R9、-R10-S-C(O)-R9、C3-6シクロアルキル、3～6員ヘテロシクロアルキル、C6-10 アリール、5～10員ヘテロアリール、-R10 -C6-10 アリール、-R10 -5～10員ヘテロアリール、-O-R10 -C6-10アリール、-O-R10 -5～10員ヘテロアリール、-R10 -O-C6-10アリール、-R10 -O-5～10員ヘテロアリール、C2-6 アルケン及びC2-6 アルキンから選ばれ、又はR7 とR8 がともに同じ窒素原子に結合している場合、R7 とR8 とそれらが結合している窒素原子が一緒に置換又は非置換3～6員ヘテロシクロアルキルを形成し、R9 がC1-6 アルキルであり、R10 がC1-6 アルキレン、C2-6 アルケニレン又はC2-6 アルキニレンであり、R7 とR8 における「置換」とは、それぞれ独立して、-F、-Cl、-Br、-OH、-NH2、-SH、-CN、C1-3アルキル、C1-3 アルキルオキシ、C1-3 ハロアルキル、C1-3 ハロアルキルオキシ、-NHCN、-NHCONH2、NHC(O)CH3、N(CH3)2、N(C2H5)2、-SC(O)CH3、-OC(O)-C1-6アルキルなどから選ばれた1、2又は3個の置換基によって置換されたことを意味し、好ましくは、R7 が独立して、置換又は非置換の、R9、OR9、-R10-O-R9、-R10-NHC(O)-R9、C3-6シクロアルキル、3～6員ヘテロシクロアルキル、C6-10 アリール、5～10員へテロアリール、C2-6 アルケン及びC2-6 アルキンから選ばれ、又はR7 とR8 が共に同じ窒素原子に結合している場合、R7 とR8 とそれらが結合している窒素原子が一緒に置換又は非置換の3～6員ヘテロシクロアルキルを形成し、より好ましくは、R7 が独立して、置換又は非置換の、R9、OR9、 -R10-O-R9、 C3-6シクロアルキル、3～6員ヘテロシクロアルキル、C6-10 アリール及び5～10員ヘテロアリールから選ばれ、さらに好ましくは、R7 は、独立して、置換又は非置換の、R9、OR9、 -R10 -O-R9、 C3-6 シクロアルキル及び3～6員ヘテロシクロアルキルから選ばれ、R7 における「置換」とは、それぞれ独立して、-F、-Cl、-Br、-OH、-NH2、-SH、-CN、C1-3アルキル、C1-3 アルキルオキシ、C1-3 ハロアルキル、C1-3 ハロアルキルオキシ、-NHCN、-NHCONH2、NHC(O)CH3、N(CH3)2、N(C2H5)2、-SC(O)CH3、-OC(O)-C1-6アルキル等から選ばれた1、2又は3個の置換基によって置換されたことを意味し、好ましくは、R7における「置換」とは、それぞれ独立して、-F、-OH、-NH2、-SH、-CN、C1-3アルキル、C1-3 アルキルオキシ、C1-3 ハロアルキル、NHC(O)CH3、N(CH3)2、-OC(O)-C1-6アルキルなどから選ばれた1、2又は3個の基によって置換されたことを意味し、より好ましくは、R7 における「置換」とは、それぞれ独立して、-F、-OH、-NH2、-CN、C1-3 アルキル、C1-3 アルキルオキシなどから選ばれた1、2又は3個の基で置換されたことを意味する化合物又はその薬学的に許容される塩、それらの立体異性体、同位体誘導体、又はプロドラッグを提供する。
さらに好ましくは、本発明は、R7 とR8 がそれぞれ独立して、置換又は非置換の、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、-CH2OCH3、-CH2OCH2 CH3、 -CH2 CH2OCH3、 -CH2 CH2OCH2CH3、 シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジル、ピペリジル、オキシラニル、オキセタニル、オキサシクロペンチル、オキサシクロヘキシル、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チエニル、チアゾリル、ベンジル、フェニルエチル、ビニル、プロペニル、エチニル、プロピルから選ばれ、好ましくは、R7が独立して、置換又は非置換の、メチル、エチル、メチルオキシ、エチルオキシ、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、ピペリジル、オキセタニル、オキサシクロヘキシル、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、イソキサゾリル、チエニル、チアゾリル、ベンジル、ビニル、プロペニル、及びエチニルから選ばれ、より好ましくは、R7が独立して、メチル、エチル、メチルオキシ、シクロプロピル、シクロブチル、ピペリジル、オキセタニル、オキサシクロヘキシル、ピリジル、ピラゾリル、イソキサゾリル、ビニル、プロペニル及びエチニルから選ばれ、さらに好ましくは、R7 が独立して、メチル、エチル、シクロプロピル、ピペリジル、オキセタニル、ピラゾリル、ビニル、プロペニル及びエチニルから選ばれ、さらに好ましくは、R7 が独立して、メチル、エチル及びシクロプロピルから選ばれ、R7 とR8 における「置換」とは、それぞれ独立して、-F、-Cl、-Br、-OH、-NH2、-SH、-CN、C1-3 アルキル、C1-3 アルキルオキシ、C1-3 ハロアルキル、C1-3 ハロアルキルオキシ、-NHCN、-NHCONH2、NHC(O)CH3、N(CH3)2、N(C2H5)2、-SC(O)CH3、-OC(O)-C1-6アルキル等から選ばれた1、2又は3個の基で置換されたことを意味すし、好ましくは、R7 とR8 における「置換」とは、それぞれ独立して、-F、-OH、-SH、-CN、C1-3アルキル、C1-3 アルキルオキシ、C1-3 ハロアルキル、C1-3 ハロアルキルオキシ、NHC(O)CH3、N(CH3)2、N(C2H5)2、-OC(O)-C1-6アルキル等から選ばれた1、2又は3個の基で置換されたことを意味すし、好ましくは、R7 とR8 における「置換」とは、それぞれ独立して、-F、-OH、-NH2、-CN、C1-3ハロアルキルオキシ等から選ばれた1、2又は3個の基で置換されたことを意味すし、さらに好ましくは、R7 とR8 における「置換」とは、-F、-OH、-CN等から選ばれた1、2又は3個の基で置換されたことを意味する化合物又はその薬学的に許容される塩、それらの立体異性体、同位体誘導体、又はプロドラッグを提供する。
さらに好ましくは、本発明は、R9 がC1-4 アルキルであり、R10 がC1-4 アルキレンである化合物又はその薬学的に許容される塩、それらの立体異性体、同位体誘導体、又はプロドラッグを提供する。
好ましくは、本発明は、以下構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩、それらの立体異性体、同位体誘導体、又はプロドラッグを提供する。
Figure 2023505850000007
Figure 2023505850000008
Figure 2023505850000009
Figure 2023505850000010
別の態様において、本発明は、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、それらの立体異性体、同位体誘導体、又はプロドラッグを含む、医薬組成物を提供する。
別の態様において、本発明は、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、それらの立体異性体、同位体誘導体、又はプロドラッグ、又は本発明の医薬組成物の、サイクリン依存性キナーゼ9(CDK9)の活性に関連した疾患を予防及び／又は治療するための医薬品の製造における用途を提供する。好ましくは、前記の疾患は過増殖性疾患又は炎症性疾患であり、より好ましくは、前記の過増殖性疾患は血液腫瘍又は固形腫瘍であり、更に好ましくは、前記の血液腫瘍は白血病であり、更により好ましくは、前記の白血病は急性骨髄性白血病である。
別の態様において、本発明は、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、それらの立体異性体、同位体誘導体、又はプロドラッグ、又は本発明の医薬組成物の、医薬品としての用途を提供する。
更に、本発明は、前記の医薬品が過増殖性疾患又は炎症性疾患を治療するための医薬品である用途を提供する。
更に、本発明は、前記の過増殖性疾患が血液腫瘍又は固形腫瘍であり、好ましくは、前記の血液腫瘍は白血病であり、より好ましくは、前記の白血病は急性骨髄性白血病である用途を提供する。
別の態様において、本発明は、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、それらの立体異性体、同位体誘導体、又はプロドラッグ、又は本発明の医薬組成物の、サイクリン依存性キナーゼ9(CDK9)の活性に関連した疾患を予防及び／又は治療するための用途を提供する。好ましくは、前記の疾患は過増殖性疾患又は炎症性疾患であり、より好ましくは、前記の過増殖性疾患は血液腫瘍又は固形腫瘍であり、更に好ましくは、前記の血液腫瘍は白血病であり、更により好ましくは、前記の白血病は急性骨髄性白血病である。
別の態様において、本発明は、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、それらの立体異性体、同位体誘導体、又はプロドラッグ、又は本発明の医薬組成物の、過増殖性疾患又は炎症性疾患を治療するための用途を提供する。好ましくは、前記の過増殖性疾患は血液腫瘍又は固形腫瘍であり、更に好ましくは、前記の血液腫瘍は白血病であり、更により好ましくは、前記の白血病は急性骨髄性白血病である。
別の態様において、本発明は、患者に本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、それらの立体異性体、同位体誘導体、又はプロドラッグ、又は本発明の医薬組成物を投与する疾患の治療方法を提供し、前記患者は有する疾患がサイクリン依存性キナーゼ9(CDK9)の活性に関連した疾患であり、好ましくは、前記疾患は過増殖性疾患又は炎症性疾患であり、より好ましくは、前記の過増殖性疾患は血液腫瘍又は固形腫瘍であり、更に好ましくは、前記の血液腫瘍は白血病であり、更により好ましくは、前記の白血病は急性骨髄性白血病である。
別の態様において、本発明は、患者に本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、それらの立体異性体、同位体誘導体、又はプロドラッグ、又は本発明の医薬組成物を投与する疾患の治療方法を提供し、前記患者は有する疾患が過増殖性疾患であり、好ましくは、前記の過増殖性疾患は血液腫瘍又は固形腫瘍であり、更に好ましくは、前記の血液腫瘍は白血病であり、更により好ましくは、前記の白血病は急性骨髄性白血病である。
本発明の化合物は光学活性を有し、ラセミ体、光学異性体、又はそれらの混合物として存在してもよい。本発明の化合物の光学異性体を合成するために、出発物質の光学異性体から調製してもよいし、本発明の化合物のラセミ体を光学分割することによって調製してもよい。
定義
用語「アルキル」は、一価の飽和脂肪族炭化水素基であって、1～20個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖の基である。好ましくは1～10個の炭素原子を含み(すなわちC1-10アルキル)、より好ましくは1～8個の炭素原子を含み(すなわちC1-8アルキル)、さらに好ましくは1～6個の炭素原子を含む(すなわちC1-6アルキル)。例えば、「C1-6アルキル」は、アルキル基であって、炭素鎖の炭素原子数が1～6(具体的には1、2、3、4、5又は6)である基を指す。例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、n-ペンチル、ネオペンチル、1，1-ジメチルプロピル、1，2-ジメチルプロピル、2，2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、n-ヘキシル、n-へプチル、n-オクチル等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
用語「シクロアルキル」は、所定の炭素原子数を有する単環飽和脂肪族炭化水素基を指す。好ましくは3～12個の炭素原子を含み(すなわちC3-12シクロアルキル)、より好ましくは3～10個の炭素原子を含み(C3-10シクロアルキル)、更に好ましくは3～6個の炭素原子(C3-6シクロアルキル)、4～6個の炭素原子(C4-6シクロアルキル)及び5～6個の炭素原子(C5-6シクロアルキル)である。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロプロピル、2-エチル-シクロペンチル、ジメチルシクロブチル等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
用語「アルキルオキシ」は、-O-アルキル基を指し、ここでアルキルは、上記で定義した通り、すなわち1～20個の炭素原子、好ましくは1～10個の炭素原子、より好ましくは1～8個の炭素原子、更に好ましくは1～6個の炭素原子(特に1、2、3、4、5又は6)を含有する。代表例としては、メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、1-メチルプロピルオキシ、2-メチルプロピルオキシ、tert-ブチルオキシ、ペンチルオキシ、1-メチルブチルオキシ、2-メチルブチルオキシ、3-メチルブチルオキシ、1，1-ジメチルプロピルオキシ、1,2-ジメチルプロピルオキシ、2,2-ジメチルプロピルオキシ、1-エチルプロピルオキシ等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
用語「ハロゲン」又は用語「ハロ」は、F、Cl、Br、及びIを指す。用語「ハロアルキル」は、1個、2個又はそれ以上、又はすべての水素原子がハロゲン原子で置換された上記のように定義したアルキル基を指す。ハロアルキルの代表例としては、CCl3、CF3、CHCl2、CH2Cl、CH2Br、CH2I、CH2CF3、CF2CF3等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
用語「複素環基」は、飽和又は部分的に不飽和の単環式、二環式又は多環式環状の炭化水素置換基であって、3～20個の環原子(ここで、1、2又は3個以上の環原子がN、O及びSから選ばれ、残りの環原子はCである)を含む非芳香族構造を指す。好ましくは3～12個の環原子(C3-12複素環基)を含み、より好ましくは3～10個の環原子(C3-10複素環基)、又は3～8個の環原子(C3-8 複素環基)、又は3～6個の環原子(C3-6複素環基)、又は4～6個の環原子(C4-6複素環基)、又は5～6個の環原子(C5-6複素環基)を含むことがある。好ましくは1～4個のヘテロ原子を有し、より好ましくは1～3個(すなわち、1、2又は3個)のヘテロ原子を有する。単環式複素環基の例としては、ピロリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピロリル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニルなどが挙げられる。多環式複素環基としては、スピロ型、縮合型、橋架け型の複素環基が挙げられる。
用語「ヘテロシクロアルキル」は、3～20個の環原子(ここで、1、2、3又はそれ以上の環原子がN、O、及びSから選ばれ、残りの環原子がCであるである)を含み、上記で定義された飽和の「複素環基」を指す。好ましくは3～12の環原子を含み(C3-12 ヘテロシクロアルキル)、より好ましくは3～10個の環原子(C3-10 ヘテロシクロアルキル)、又は3～8個の環原子(C3-8ヘテロシクロアルキル)、又は3～7個の環原子(C3-7ヘテロシクロアルキル)、又は3～6個の環原子(C3-6ヘテロシクロアルキル)、又は4～6個の環原子(C4-6ヘテロシクロアルキル)、又は5～6個の環原子(C5-6ヘテロシクロアルキル)を含むことがある。好ましくは1～4個のヘテロ原子を有し、より好ましくは1～3個(すなわち、1、2又は3個)のヘテロ原子を有する。例えば、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、オキサシクロヘキサニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ジチアシクロヘキシル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
用語「アリール」は、6～16個の炭素原子、又は6～14個の炭素原子、又は6～12個の炭素原子、又は6～10個の炭素原子を含む単環式、二環式、及び三環式の芳香族炭素環系を指す。好ましくは6～10個の炭素原子を有する。用語「アリール」は、用語「芳香環」と交換に使用することができる。アリール基の例としては、フェニル、ナフタレニル、アントラセニル、フェナントレニル、ピレニルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
用語「ヘテロアリール」は、5～12員構造、好ましくは5～10員構造、5～8員構造、より好ましくは5～6員構造を含み、1、2、3又はそれ以上の環原子がヘテロ原子で、且つ残りの環原子が炭素である芳香族単環式又は多環式環系を指す。ヘテロ原子は独立してO、N、Sから選ばれ、ヘテロ原子数は1、2又は3個であることが好ましい。ヘテロアリール基の例としては、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チオジアゾリル、トリアジニル、フタラジニル、キノリニル、イソキノリニル、プテリジル、プリニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾピリジル、ベンゾピリミジニル、ベンゾピラジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフタラジニル、ピロロ[2,3-b]ピリジル、イミダゾ[1,2-a]ピリジル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジル、ピラゾロ[1,5-a]ピリミジニル、イミダゾ[1,2-b]ピリダジニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジニル、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジル、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジル等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
用語「薬学的に許容される塩」は、合理な医学的判断の範囲内に適用する哺乳動物は特に人の組織に接触し、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などなしに、合理的な利益/リスクに見合った塩を指す。例えばアミン、カルボン酸やその他のタイプ化合物の薬学的に許容される塩は所属分野で知られる。
用語「塩」は、塩酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸などの無機酸から由来する塩を含み、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、フマル酸、サリチル酸など有機酸から由来する塩も含む。本発明の化合物が酸性である場合、その対応する塩は、無機塩基及び有機塩基を含む薬学的に許容される非毒性塩基から好都合に調製することができる。このような無機塩基から由来する塩としては、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩等が挙げられる。有機無毒塩基から由来する塩としては、1級アミン塩、2級アミン塩、3級アミン塩等が挙げられる。
用語「立体異性体」とは、空間における分子の原子の配置の異なりによって生じる異性体のことで、構造異性体と立体配座異性体を含み、構造異性体には幾何異性体(又はシス-トランス異性体)、光学異性体(エナンチオマー、ジアステレオマーを含む)を含んでいる。
本発明の化合物では幾何異性体が存在し得る。本発明の化合物は、EまたはZ配置で炭素-炭素二重結合または炭素-窒素二重結合を含むことができ、Cahn-Ingold Prelog順位則によって決定されるように、「E」という用語は炭素-炭素または炭素-窒素二重結合の反対側に相対的に上位の2個の置換基があることを表し、「Z」という用語は炭素-炭素または炭素-窒素二重結合の同じ側に相対的に上位の2個の置換基があることを表す。本発明の化合物は、「E」および「Z」異性体の混合物として存在することもできる。シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル周囲の置換基は、シス配置またはトランス配置のものと称される場合もある。
光学異性体とは、分子構造が同一で、物理的・化学的性質が似ているが、旋光性が異なる物質のことである。
本発明の化合物はR又はS配置に不斉置換炭素原子を含む場合があり、ここで、「R」及び「S」なる用語はIUPAC 1974 Recommendations for Section E,Fundamental Stereochemistry,Pure Appl.Chem.(1976)45,13-10に定義されている通りである。R及びS配置が等量の不斉置換炭素原子をもつ化合物はこれらの炭素原子においてラセミである。一方の配置が他方よりも多い原子は過剰に存在する配置、好ましくは約85%-90%、より好ましくは約95%-99%、更により好ましくは約99%を上回る過剰に存在する配置を割り当てられる。従って、本発明はラセミ混合物、相対及び絶対立体異性体、並びに相対立体異性体と絶対立体異性体の混合物を含む。
本発明の化合物は天然に最も多量に存在する原子質量ないし質量数と異なる原子質量ないし質量数をもつ1個以上の原子を含む同位体標識ないし添加形態で存在することができる。同位体は放射性同位体でも非放射性同位体でもよい。水素、炭素、リン、硫黄、フッ素、塩素及びヨウ素等の原子の異性体としては、2H、3H、13C、14C、15N、18O、32P、35S、18F、36Cl及び125Iが挙げられるが、これらに限定されるものではない。これら及び/又は他の原子の他の異性体を含有する化合物も本発明の範囲内に含まれる。
別の実施形態において、同位体標識化合物は重水素(2H)、三重水素(3H)又は14C同位体を含有する。本発明の同位体標識化合物は当業者に周知の一般方法により製造することができる。関連文献としては、Lizondo, J et al, Drugs Fut, 21(11), 1116(1996); Brickner, S J et al, J Med Chem, 39(3), 673(1996); Mallesham, B et al, Org Lett, 5(7), 963(2003)がある。
同位体含有化合物は非同位体標識親化合物の作用メカニズムと代謝経路の評価により化合物のインビボ代謝結末を調査するために医薬研究で使用されている(Blake et al.J.Pharm.Sci.64,3,367-391(1975))。患者に投与されるインビボ活性化合物又は親化合物から産生される代謝物は毒性又は発癌性であることが明らかであるため、このような代謝試験は安全で有効な治療薬の設計に重要である(Kushner et al, Can. J. Physiol. Pharmacol., 77, 79-88(1999); Foster et al, Advances in Drug Research Vol. 14, pp. 2-36, Academic press, London, 1985; Kato et al, J. Labelled Comp. Radiopharmaceut., 36(10):927-932(1995))。
更に、非放射性同位体を含有する薬剤は、例えば「ヘビードラッグ」と呼ばれ重水素化された薬剤があり、関連する疾病及び病態の治療に使用することができる。上記化合物中に存在する同位体の量をその天然存在量よりも増加させることを濃縮と言う。濃縮量の例としては、約0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、16、21、25、29、33、37、42、46、50、54、58、63、67、71、75、79、84、88、92、96-約100モル%が挙げられる。
同位体誘導体を得るために、分子構造中の可能な任意の部位に同位体との置換することができる。例えば、重水素(2 H)による置換は、重水素化された形態の誘導体を生成するために、分子内の可能なあらゆる部位に存在させることができる。
薬剤を安定な同位体で標識すると、pKaや脂質溶解度等のその物理化学的性質を変化させることができる。同位体置換がリガンド-受容体相互作用に関与する領域に影響を与える場合には、これらの効果及び変化は薬剤分子の薬理応答に影響を与えることができる。安定な同位体で標識した分子の物理的性質は標識していない分子と異なる場合もあるが、重い同位体の質量増加により、重い同位体と別の原子との結合が軽い同位体とその原子との同一結合よりも強くなるという重要な点を除き、化学的及び生物学的性質は同一である。従って、代謝又は酵素変換部位に同位体を導入すると、前記反応は遅くなり、薬物動態プロファイル又は効力は非同位体化合物と比較して変化する。
プロドラッグは確認された所定の望ましくない物理的又は生物学的性質を改善するように設計された活性薬剤の誘導体である。該当する物理的性質は通常では溶解度(過度に高いか又は不十分な脂質又は水溶解度)又は関連する安定性であり、問題となる生物学的性質としては過度に迅速な代謝又は不良な生体利用性が挙げられ、それ自体物理化学的性質と関連し得る。
プロドラッグは通常、a)活性薬剤のエステル、ヘミエステル、炭酸エステル、硝酸エステル、アミド、ヒドロキサム酸、カルバメート、イミン、マンニッヒ塩基、リン酸塩、リン酸エステル及びエナミンの形成、b)アゾ、グリコシド、ペプチド及びエーテル官能基による薬剤の官能基化、c)薬剤のアミナール、ヘミアミナール、ポリマー、塩、錯塩、ホスホロアミド、アセタール、ヘミアセタール及びケタール形態の使用により製造される。例えば、その開示内容全体を本願に援用するAndrejus Korolkovas著,“Essentials of Medicinal Chemistry”,John Wiley-Interscience Publications,John Wiley and Sons,New York(1988),pp.97-118参照。エステルは当業者に公知の一般方法により、ヒドロキシル基又はカルボキシ基を含有する基質から製造することができる。これらの化合物の典型的な反応は例えばヘテロ原子の1個を別の原子で置換える置換である。アミドは同様にアミノ基又はカルボキシ基を含有する基質から製造することができる。エステルは更にアミン又はアンモニアと反応し、アミドを形成することができる。アミドを製造する別の方法はカルボン酸とアミンを一緒に加熱する方法である。
本発明の有益な効果は、以下の通りである。
本発明は、新規構造を有する一連の化合物を設計し、過増殖性疾患、特に血液腫瘍及び固形腫瘍の進行を治療するための新しい化合物を提供するものである。
生体外でのキナーゼ活性アッセイ及び細胞アッセイの結果から、本発明の化合物は、CDK9に対する良好な生体外でのキナーゼ阻害活性、他のCDKサブユニットに対する良好な選択性、及びMV4；11細胞に対する強い阻害作用を有することが示された。本発明の好ましい化合物は、生体外でMV4；11細胞に対して、300nM以下のIC50値、好ましくは200nM以下のIC50値、より好ましくは100nM以下のIC50値、さらに好ましくは数十nM以下のIC50値を示した。
生体外でのhERG阻害活性アッセイにより、本発明の化合物は、心毒性のリスクが低いことが示された。
生体内でアッセイの結果により、対照化合物と比較して、本発明の化合物は、より優れた生体内での抗腫瘍効果を有し、毒性が低く、医薬品となる可能性が高く、CDK9標的を阻害する医薬品としてより良い選択性を提供することが示された。
本発明の化合物の開発により、がん治療のための薬剤の選択肢を拡大した。さらに、本発明は、特定の合成方法を検討し、その合成方法は、簡単で、操作が便利であり、大規模な工業生産及び応用に資するものである。
本発明は、特定の実施例により以下にさらに説明される。これらの実施例は、本発明を説明するためにのみ使用され、本発明の範囲を限定するものではないことを理解すべきである。以下の実施例における特定の条件を伴わない実験方法は、従来の条件に従って、又は製造者によって提案された条件に従って行われる。特に定義しない限り、本明細書で使用される全ての専門用語及び科学用語は、当業者に周知のものと同じ意味を有する。さらに、本明細書に記載されるものと類似又は同等の任意の方法及び材料が、本発明の方法に使用され得る。本明細書に示される好ましい実施態様及び材料は、説明のためにのみ提供される。
実施例1
Figure 2023505850000011
中間体1aの合成
4-ブロモ-5-クロロピリジン-2-アミン (3.00 g, 14.50 mmol) をエチレングリコールジメチルエーテル (50 mL) 及び水 (10 mL) に溶解した後、4-フルオロ-2-メトキシフェニルボロン酸 (2.50 g, 14.70 mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム (1.06 g, 1.45 mmol) 及び炭酸カリウム (6.00 g, 44.10 mmol)を添加した。反応システム全体を3回窒素で置換して、窒素雰囲気下に置いた。反応混合物を攪拌し、TLCで出発物質が検出されなくなるまで、100℃で4時間還流加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝50：1～10：1)で精製して、1a(3.11g、収率85％)を得た。
中間体1bの合成
1a (0.89g, 3.50mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド (30 mL) に溶解し、次に (1S,3R)-3-[(tert-ブチルオキシカルボニル)アミノ]シクロペンタンカルボン酸 (0.85 g, 3.50 mmol) 、2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(1.60 g，4.20 mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.91 g，7.00 mmol)を添加した。反応混合物をTLCで出発物質が検出されなくなるまで室温で一晩攪拌した。反応混合物に水(100 mL)を加えた。その混合物を酢酸エチル(50 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム(50 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝50：1～20：1)で精製し、1b(0.96g、収率59％)を得た。
中間体1cの合成
1b (0.96 g, 2.07 mmol) をジクロロメタン (30 mL) に溶解し、次にトリフルオロ酢酸 (2 mL) を氷浴中で添加した。反応混合物をTLCで出発物質が検出されなくなるまで室温で一晩攪拌した。反応液に水(100 mL)を加えた。次に、この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH9～10に調整し、ジクロロメタン(50 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム (50 mL×2) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝50：1～8：1)で精製し、1c(0.66 g、収率88％)を得た。
最終製品1の合成
1c (0.66 g, 1.80 mmol) をジクロロメタン (35 mL) に溶解し、無水酢酸 (0.92 g, 9.00 mmol) 及びトリエチルアミン (0.91 g, 9.00 mmol) を添加した。反応混合物をTLCで出発物質が検出されなくなるまで室温で攪拌した。反応液に水(50 mL)を加えた。混合物をジクロロメタン(50 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム (50 mL×2) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル：酢酸エチル＝10：1-2：1)で精製し、最終生成物1(0.48 g、収率64％)を得た。MS m/z (ESI): 406.1 [M+H]+。
1HNMR (600 MHz, CDCl3 ) δ 9.16 (s, 1 H), 8.28-8.25 (m, 2 H), 7.55 (s, 1 H), 7.18 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 6.79-6.71 (m, 2H), 4.44 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.98 (t, J=4.8 Hz,1H), 2.20-2.17 (m, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.88-1.82 (m, 3H)。
実施例2
Figure 2023505850000012
中間体2aの合成
5-フルオロ-4-ヨードピリジン-2-アミン (1.00 g, 4.20 mmol) をエチレングリコールジメチルエーテル (20 mL) 及び水 (4 mL) に溶解し、4-フルオロ-2-メトキシフェニルボロン酸 (0.71 g, 4.20 mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム (0.31 g, 0.42 mmol) 及び炭酸カリウム (1.70 g, 12.60 mmol)を添加した。反応システム全体を3回窒素で置換して、窒素雰囲気下に置いた。反応混合物を攪拌し、TLCで出発物質が検出されなくなるまで、100℃で4時間還流加熱した。混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝50：1～10：1)で精製し、2a(0.80g、収率81％)を得た。
中間体2bの合成
2a (0.80 g, 3.40 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (30 mL) に溶解し、次に (1S,3R)-3-[(tert-ブチルオキシカルボニル)アミノ]シクロペンタンカルボン酸 (0.83 g, 3.40 mmol) 、2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(1.56 g，4.10 mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.88 g，6.80 mmol)を添加した。反応混合物をTLCで出発物質が検出されなくなるまで室温で一晩攪拌した。反応液に水(100 mL)を加えた。混合物を酢酸エチル(50 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム (50 mL×2) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝50：1～20：1)で精製し、2b(0.82g、収率54％)を得た。
中間体2cの合成
2b (0.82 g, 1.83 mmol) をジクロロメタン (30 mL) に溶解し、次にトリフルオロ酢酸 (2 mL) を氷水浴中で加えた。反応混合物をTLCで出発物質が検出されなくなるまで室温で一晩攪拌した。反応液に水(100 mL)を加えた。次に、この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH9～10に調整し、ジクロロメタン(50 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム (50 mL×2) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝50：1～8：1)で精製し、2c(0.59g、収率93％)を得た。
最終製品2の合成
2c (0.59 g, 1.70 mmol) をジクロロメタン (35 mL) に溶解し、無水酢酸 (0.87 g, 8.50 mmol) 及びトリエチルアミン (0.86 g, 8.50 mmol) を添加した。反応混合物をTLCで出発物質が検出されなくなるまで室温で攪拌した。反応液に水 (50 mL) を加えた。混合物をジクロロメタン(50 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム (50 mL×2) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル：酢酸エチル＝10：1～2：1)で精製し、最終生成物2(0.42 g、収率63％)を得た。MS m/z (ESI): 390.2 [M+H]+。
1HNMR (600 MHz, CDCl3 ) δ 9.20 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.30 (d, J=6.6Hz, 1H), 6.82-6.75 (m, 3H), 4.44 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.99 (q, J=3.6Hz,1H), 2.22-2.15 (m, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.89-1.85 (m, 3H)。
実施例3
Figure 2023505850000013
中間体3aの合成
2a (0.80 g, 3.40 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (30 mL) に溶解し、シス-3-[(tert-ブチルオキシカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸(0.83 g, 3. 40 mmol) 、2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(1.56 g，4.10 mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.88 g，6.80 mmol)を添加した。反応混合物をTLCで出発物質が検出されなくなるまで室温で一晩攪拌した。反応液に水(100 mL)を加えた。混合物を酢酸エチル(50 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム (50 mL×2) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝50：1～20：1)で精製し、3a(0.90g、収率57％)を得た。
中間体3bの合成
3a (0.90 g, 1.95 mmol) をジクロロメタン (30 mL) に溶解し、トリフルオロ酢酸 (2 mL) を氷浴中で添加した。反応混合物をTLCで出発物質が検出されなくなるまで室温で一晩攪拌した。反応液に水(100 mL)を加えた。その後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH9～10に調整し、ジクロロメタン(50 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液 (50 mL×2) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝50：1～8：1)で精製し、3b(0.61 g、収率87％)を得た。
最終製品3の合成
3b (0.61 g, 1.69 mmol) をジクロロメタン (35 mL) に溶解し、無水酢酸 (0.86 g, 8.40 mmol) 及びトリエチルアミン (0.85 g, 8.40 mmol) を添加した。反応混合物をTLCで出発物質が検出されなくなるまで室温で攪拌した。反応液に水 (50 mL) を加えた。混合物をジクロロメタン(50 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液 (50 mL×2) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル：酢酸エチル＝10：1～2：1)で精製し、最終生成物3(0.38 g、収率56％)を得た。MS m/z (ESI): 404.2 [M+H]+。
1HNMR (600 MHz, CDCl3 ) δ 8.88 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.77-6.72 (m, 3H), 3.82 (s, 3H), 2.52-2.49 (m, 1H), 2.24-2.22 (m, 1H), 2.00-1.95 (m, 4H), 1.98 (s, 3H), 1.48-1.38 (m, 3H), 1.18-1.13 (m, 1H)。
実施例4
Figure 2023505850000014
中間体4aの合成
1a (0.40 g, 1.58 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (30 mL) に溶解し、次に (1R,3S)-3-[(tert-ブチルオキシカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 (0.38 g, 1.58 mmol) 、2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(0.72 g，1.90 mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.41 g，3.16 mmol)を添加した。反応混合物をTLCで出発物質が検出されなくなるまで室温で一晩攪拌した。反応液に水 (100 mL) を加えた。混合物を酢酸エチル(50 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液 (50 mL×2) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝50：1～20：1)で精製し、4a(0.45g、収率60％)を得た。
中間体4bの合成
4a (0.45 g, 0.94 mmol) をジクロロメタン (30 mL) に溶解し、次にトリフルオロ酢酸 (2 mL) を氷水浴中で加えた。反応混合物をTLCで出発物質が検出されなくなるまで室温で一晩攪拌した。反応液に水(100 mL)を加えた。次に、この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH9～10に調整し、ジクロロメタン(50 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液 (50 mL×2) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝50：1～8：1)で精製し、4b(0.30g、収率85％)を得た。
最終製品4の合成
4b (0.30 g, 0.80 mmol) をジクロロメタン (35 mL) に溶解し、無水酢酸 (0.24 g, 2.39 mmol) 及びトリエチルアミン (0.24 g, 2.39 mmol) を添加した。反応混合物をTLCで出発物質が検出されなくなるまで室温で攪拌した。反応液に水 (50 mL) を加えた。混合物をジクロロメタン(50 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液 (50 mL×2) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝50：1～10：1)で精製し、最終生成物4(0.17 g、収率51％)を得た。MS m/z (ESI): 420.14 [M+H]+。
1HNMR (600 MHz, CDCl3) δ 10.69 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.78-7.73 (m, 1H), 7.27-7.22 (m, 1H), 7.10-7.08 (m, 1H), 6.91-6.88 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.57-3.54 (m, 1H), 2.62-2.59 (m, 1H), 1.86 (d, J=12.6 Hz, 1H), 1.76 (s, 6H), 1.31-1.23 (m, 3H), 1.07-1.05 (m, 1H)。
実施例5
Figure 2023505850000015
中間体5aの合成
2a (0.80 g, 3.40 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (30 mL) に溶解し、次に (1S,3R)-3-[(tert-ブチルオキシカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 (0.83 g, 3.40 mmol)、2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(1.56 g，4.10 mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.88 g，6.80 mmol)を添加した。反応混合物をTLCで出発物質が検出されなくなるまで室温で一晩攪拌した。反応液に水(100 mL)を加えた。混合物を酢酸エチル(50 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液 (50 mL×2) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝50：1～20：1)で精製し、5a(0.90g、収率58％)を得た。
中間体5bの合成
5a (0.90 g, 1.95 mmol) をジクロロメタン (30 mL) に溶解し、次にトリフルオロ酢酸 (2 mL) を氷水浴中で加えた。反応混合物をTLCで出発物質が検出されなくなるまで室温で一晩攪拌した。反応液に水(100 mL)を加えた。次に、この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH9～10に調整し、ジクロロメタン(50 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液 (50 mL×2) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝50：1～8：1)で精製し、5b(0.61g、収率87％)を得た。
最終製品5の合成
5b (0.61 g, 1.69 mmol) をジクロロメタン (35 mL) に溶解し、無水酢酸 (0.86 g, 8.40 mmol) 及びトリエチルアミン (0.85 g, 8.40 mmol) を添加した。反応混合物をTLCで出発物質が検出されなくなるまで室温で攪拌した。反応液に水 (50 mL) を加えた。混合物をジクロロメタン(50 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液 (50 mL×2) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル：酢酸エチル＝10：1～2：1)で精製し、最終生成物5(0.38 g、収率56％)を得た。MS m/z (ESI): 404.2 [M+H]+。
1HNMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.18 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 6.94 (d, J=10.8 Hz, 1H), 6.84-6.81 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.76-3.72 (m, 1H), 2.60-2.57 (m, 1H), 2.06 (d, J=12.0 Hz, 1H), 1.96-1.90 (m, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.51-1.39 (m, 3H), 1.24-1.21 (m, 1H)。
実施例6
Figure 2023505850000016
中間体6aの合成
3,4-ジフルオロ-2-メトキシフェニルボロン酸 (0.57 g, 3.03 mmol) をジオキサン (50 mL) に溶解し、5-フルオロ-4-ヨードピリジン-2-アミン (0.60 g, 2.52 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (150 mg, 0.13 mmol) 及びリン酸カリウム3水和物 (1.00 g, 3.78 mmol) を添加した。反応混合物を窒素ガス保護下で100℃まで加熱し、TLCで出発物質が検出されなくなるまで4時間反応させた。反応溶液を室温まで冷却した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル：酢酸エチル＝10：1-1：1)で精製し、6a(0.40g、収率52％)を得た。
中間体6bの合成
(1S,3R)-3-[(tert-ブチルオキシカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 (348 mg, 1.43 mmol) をジクロロメタン (50 mL) に溶解し、ピリジン (572 mg, 7.24 mmol) 及び塩化チオニル (300 mg, 2.52 mmol) を添加した。得られた混合物を室温で4時間反応させた後、6a (400 mg, 1.57 mmol)を上記反応液に直接添加した。この反応混合物を、TLCで出発物質が検出されなくなるまで、室温で一晩反応させ続けた。反応溶液に水(30 mL)を加えた。得られた混合物を酢酸エチル(20 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液 (20 mL×2) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル：酢酸エチル＝10：1～2：1)で精製し、6b(250mg、収率33％)を得た。
中間体6cの合成
6b (250 mg, 0.52 mmol) をジクロロメタン (10 mL) に溶解し、次にトリフルオロ酢酸 (1 mL) を加えた。得られた混合物をTLCで出発物質が検出されなくなるまで1.5時間室温で反応させた。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (30 mL) を加えた。混合物をジクロロメタン(20 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液 (20 mL×2) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、6c (130 mg、収率 65%) を得た。
最終製品6の合成
6c (130 mg, 0.34 mmol) をジクロロメタン (10 mL) に溶解し、無水酢酸 (45 mg, 0.44 mmol) 及びトリエチルアミン (44 mg, 0.44 mmol) を添加した。反応混合物をTLCで出発物質が検出されなくなるまで1.5時間室温で反応させた。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30 mL)を加えた。混合物をジクロロメタン(20 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液 (20 mL×2) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝50：1～30：1)で精製して、最終生成物6(120mg、収率84％)を得た。MS m/z (ESI): 422.2 [M+H]+。
1HNMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.68 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.78 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.33(t, J=7.8Hz, 1H), 7.21(t, J=7.8Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.59-3.54 (m, 1H), 2.63-2.59 (m, 1H), 1.88-1.84 (m, 1H), 1.80-1.72 (m, 3H), 1.78 (s, 3H), 1.31-1.25 (m, 3H), 1.10-1.04 (m, 1H)。
実施例7
Figure 2023505850000017
中間体7aの合成
2-アミノ-5-フルオロ-4-ヨードピリジン (0.50 g, 2.10 mmol) と5-フルオロ-2-エトキシフェニルボロン酸 (0.46 g, 2.50 mmol) をエチレングリコールジメチルエーテル(10 mL)及び水(2 mL)に溶解し、[1，1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(71 mg, 0.10 mmol)及び炭酸カリウム(0.87 g, 6.30 mmol)を添加した。反応システム全体を3回窒素で置換して、窒素雰囲気下に置いた。TLCで出発物質が検出されなくなるまで、反応混合物を100℃で2時間反応させた。混合物を冷却し、溶媒を濃縮して除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル：酢酸エチル＝10：1～2：1)で精製し、7a(0.50g、収率95％)を得た。
中間体7bの合成
化合物 (1S,3R)-3-[(tert-ブチルオキシカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 (0.29 g, 1.20 mmol) をジクロロメタン (10 mL) に溶解し、氷浴中でピリジン (395 mg, 5.00 mmol) と塩化チオニル (202 mg, 1.70 mmol) を添加した。反応混合物を室温で2時間反応させ、濃縮して溶媒及び過剰の塩化チオニルを除去した。次に、ジクロロメタン (10 mL) 及び化合物7a (250 mg, 1.00 mmol) を添加した。この反応混合物を、TLCで出発物質が検出されなくなるまで、室温で一晩反応させた。混合物を濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル：酢酸エチル＝10：1～1：1)で精製して7b(100mg、収率21％)を得た。
中間体7cの合成
7b (47 mg, 0.10 mmol) をジクロロメタン (5 mL) に溶解し、トリフルオロ酢酸 (2 mL) を加えた。反応混合物を、TLCで出発物質が検出されなくなるまで、室温で1時間反応させた。混合物を濃縮して7c (50 mg、粗生成物)を得た。この生成物はさらに精製せず、次のステップの反応に直接使用した。
最終製品7の合成
7c (37 mg, 0.10 mmol) をジクロロメタン (2 mL) に溶解し、トリエチルアミン (20 mg, 0.20 mmol) 及び無水酢酸 (20 mg, 0.20 mmol) を添加した。反応混合物を、TLCで出発物質が検出されなくなるまで、室温で1時間反応させた。混合物を濃縮した。得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝10：1)により精製し、最終生成物7(30 mg、収率72％)を得た。MS:(m/z, ESI): 417.2 [M+H]+。
1HNMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.57 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.11 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.79(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J=11.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J=7.8 Hz, 1H), 4.09(s, J=7.4 Hz, 1H)10-4.07 (m, 2H), 3.57-3.55 (m, 1H), 2.59-2.57 (m, 1H), 1.87-1.84 (m, 1H), 1.77-1.75 (m, 5H), 1.70-1.50 (m, 1H), 1.31-1.26 (m, 3H), 1.24-1.21 (m, 3H), 1.07-1.05 (m, 1H)。
実施例8
Figure 2023505850000018
中間体8aの合成
5-フルオロ-4-ヨードピリジン-2-アミン (1.00 g, 4.20 mmol) をエチレングリコールジメチルエーテル (20 mL) 及び水 (4 mL) に溶解し、4-フルオロ-2-イソプロポキシフェニルボロン酸(0.83 g, 4.20 mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム (0.31 g, 0.42 mmol) 及び炭酸カリウム (1.74 g, 12.60 mmol)を添加した。反応システム全体を3回窒素で置換して、窒素雰囲気下に置いた。反応混合物を100℃の還流下で撹拌し、TLCで出発物質が検出されなくなるまで4時間反応させた。混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝50：1～10：1)で精製し、8a(0.85g、収率77％)を得た。
中間体8bの合成
8a (0.85 g, 3.20 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (30 mL) に溶解し、次に (1S,3R)-3-[(tert-ブチルオキシカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 (0.78 g, 3. 20 mmol) 、2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(1.44 g，3.80 mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.83 g，6.40 mmol)を添加した。反応混合物をTLCで出発物質が検出されなくなるまで室温で一晩攪拌した。反応液に水(100 mL)を加えた。混合物を酢酸エチル(50 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液 (50 mL×2) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝50：1～20：1)で精製し、8b(0.90g、収率57％)を得た。
中間体8cの合成
8b (0.90 g, 1.84 mmol) をジクロロメタン (30 mL) に溶解し、次にトリフルオロ酢酸 (2 mL) を氷水浴中で加えた。反応混合物をTLCで出発物質が検出されなくなるまで室温で一晩攪拌した。反応液に水(100 mL)を加えた。次に、この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH9～10に調整し、ジクロロメタン(50 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。その後、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝50：1～8：1)で精製し、8c(0.64g、収率89％)を得た。
最終製品8の合成
8c (0.64 g, 1.64 mmol) をジクロロメタン (35 mL) に溶解し、無水酢酸 (0.84 g, 8.20 mmol) 及びトリエチルアミン (0.83 g, 8.20 mmol) を添加した。反応混合物をTLCで出発物質が検出されなくなるまで室温で攪拌した。反応液に水 (50 mL) を加えた。混合物をジクロロメタン(50 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液 (50 mL×2) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル：酢酸エチル＝10：1～2：1)で精製し、最終生成物8(0.42 g、収率59％)を得た。MS:(m/z, ESI): 431.2 [M+H]+。
1HNMR (600 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.57 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.78 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.88 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.72-4.69 (m, 1H), 3.56 (s, 1H), 2.62-2.58 (m, 1H), 1.78 (s, 6H), 1.31-1.23 (m, 4H), 1.20 (s, 6H), 1.09-1.04 (m, 1H)。
実施例9
Figure 2023505850000019
中間体9aの合成
1-ブロモ-2-ジフルオロメトキシ-4-フルオロベンゼン (1.00 g, 4.15 mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン (1.26 g, 4.98 mmol)、酢酸カリウム (1.22 g, 12.45 mmol)。45 mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(0.24 g, 0.33 mmol)、及びエチレングリコールジメチルエーテル(30 mL)を反応器に加えた。反応混合物を窒素ガス保護下で100℃に加熱し、TLCで出発物質が検出されなくなるまで8時間反応させた。反応混合物を室温まで冷却した。混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル＝10：1)で精製して9a(0.50g、収率42％)を得た。
中間体9bの合成
9a (0.50 g, 1.74 mmol)、5-フルオロ-4-ヨード-ピリジン-2-アミン (0.33 g, 1.39 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (0.12 g, 0.10 mmol)、リン酸三カリウム3水和物 (0.60 g, 2.26 mmol)、ジオキサーン (30 mL)を反応器に添加した。反応混合物を窒素ガス保護下で100℃に加熱し、TLCで出発物質が検出されなくなるまで8時間反応させた。加熱を停止し、反応混合物を室温まで冷却した。混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー (n-ヘキサン:酢酸エチル=1:1) で精製し、9b (0.39 g、収率 83%) を得た。
中間体9cの合成
9b (0.39 g, 1.43 mmol)、(1S,3R)-3-[(tert-ブチルオキシカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 (0.35 g, 1.43 mmol)、2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(0.65 g, 1.72 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.37 g, 2.86 mmol)及びN,N-ジメチルホルムアミド(20 mL)を反応器に添加した。反応混合物をTLCで出発物質が検出されなくなるまで、室温で15時間反応させた。反応液に水(30 mL)を加えた。混合物を酢酸エチル(30 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液 (30 mL×2) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー (n-ヘキサン:酢酸エチル=1:1) で精製し、9c (0.16 g、収率 23%) を得た。
中間体9dの合成
9c (0.16 g, 0.33 mmol) をジクロロメタン (20 mL) に溶解し、次にトリフルオロ酢酸 (4 mL) を加えた。反応混合物をTLCで出発物質が検出されなくなるまで、室温で4時間反応させた。反応液を水(20 mL×3)で洗浄し、水相を合わせた。合わせた水相を炭酸ナトリウムでpH8～9に調整し、ジクロロメタン(30mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、9d (0.10 g、収率 76%) を得た。
最終製品9の合成
9d (0.10 g, 0.26 mmol) をジクロロメタン (20 mL) に溶解し、無水酢酸 (0.05 g, 0.52 mmol) 及びトリエチルアミン (0.05 g, 0.52 mmol) を添加した。反応混合物をTLCで出発物質が検出されなくなるまで、室温で2時間反応させた。反応液をそのままカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝25：1)で精製し、最終生成物9(0.05g、収率44％)を得た。MS m/z (ESI):440.2 [M+H]+。
1HNMR (600 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.67 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.12 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.58-7.56 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.34-7.28 (m, 1H), 3.57-3.56 (m, 1H), 2.61-2.59 (m, 1H), 1.89-1.78 (m, 4H), 1.77 (s, 3H), 1.31-1.24 (m, 3H), 1.08-1.06 (m, 1H)。
実施例10
Figure 2023505850000020
中間体10aの合成
5-フルオロ-4-ヨードピリジン-2-アミン (500 mg, 2.10 mmol) をDME (20 mL) と水 (4 mL) の混合溶媒に溶解し、2-ベンジルオキシ-4-フルオロフェニルボロン酸 (620 mg, 2. 52 mmol)、[1，1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体(90 mg, 0.11 mmol)及び炭酸カリウム(870 mg, 6.30 mmol)を添加した。反応システム全体を3回窒素で置換して、窒素雰囲気下に置いた。反応混合物を100℃で還流させ攪拌し、TLCで出発物質が検出されなくなるまで4時間反応させた。反応液をそのままカラムクロマトグラフィー(石油エーテル：酢酸エチル＝5：1～2：1)で精製し、10a(0.50g、収率76％)を得た。
中間体10bの合成
10a (0.30 g, 0.96 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (30 mL) に溶解し、次に (1S,3R)-3-[(tert-ブチルオキシカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 (0.25 g, 1.01 mmol)、2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(0.43 g，1.15 mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.25 g，1.92 mmol)を添加した。反応混合物をTLCで出発物質が検出されなくなるまで室温で一晩攪拌した。反応液に水(100 mL)を加えた。混合物を酢酸エチル(50 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液 (50 mL×2) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル：酢酸エチル＝10：1～2：1)で精製し、10b(0.30g、収率58％)を得た。
中間体10cの合成
10b (0.30 g, 0.56 mmol) をジクロロメタン (30 mL) に溶解し、氷水浴でトリフルオロ酢酸 (2 mL) を加えた。反応混合物をTLCで出発物質が検出されなくなるまで室温で2時間攪拌した。反応液に水(100 mL)を加えた。その後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH9～10に調整した。混合物をジクロロメタン(50 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。その後、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝50：1～8：1)で精製し、10c(0.20g、収率82％)を得た。
最終製品10の合成
10c (0.20 g, 0.46 mmol) をジクロロメタン (10 mL) に溶解し、無水酢酸 (94 mg, 0.92 mmol) 及びトリエチルアミン (93 mg, 0.92 mmol) を添加した。反応混合物を室温で 1.5 時間反応させ、TLC (酢酸エチル) でモニターしたところ、出発物質は完全に変換された。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (30 mL) を添加した。混合物をジクロロメタン(20 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液 (20 mL×2) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝50：1～20：1)で精製して、最終生成物10(150mg、収率68％)を得た。MS m/z (ESI): 480.2 [M+H]+。
1HNMR(600 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.56 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.14 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.37 (dd, J=7.8 Hz, J=7.2 Hz, 1H), 7.32-7.27 (m, 5H), 7.16 (d, J=11.4 Hz, 1H), 6.92 (dd, J=8.4 Hz, J=8.4 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.55-3.54 (m, 1H), 2.58-2.56 (m, 1H), 1.86-1.84 (m, 1H), 1.75-1.70 (m, 6H), 1.33-1.15 (m, 4H)。
実施例11
Figure 2023505850000021
中間体11aの合成
5 (0.10 g, 0.25 mmol) をジクロロメタン (20 mL) に溶解し、三臭化ホウ素 (0.12 g, 0.50 mmol) を添加した。反応混合物をTLCで出発物質が検出されなくなるまで室温で4時間反応させた。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液でpHを約6に調整し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去し、11a (0.08 g、収率82%)を得た。
最終製品11の合成
11a (0.08 g, 0.21 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (10 mL) に溶解し、2-ブロモエチルメチルエーテル (0.03 g, 0.25 mmol) 及び炭酸カリウム (0.06 g, 0.42 mmol) を添加した。反応混合物をTLCで出発物質が検出されなくなるまで室温で8時間反応させた。反応液に水 (20 mL) を加えた。混合物を酢酸エチル(20 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機相をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝25：1)で精製し、最終生成物11(0.05 g、収率53％)を得た。MS m/z (ESI): 448.2 [M+H]+。
1HNMR (600 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.56 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.11-8.10 (m, 1H), 7.78-7.58 (m, 1H), 7.36-7.33 (m, 1H), 7.12-7.01 (m, 1H), 6.92-6.89 (m, 1H), 4.15-4.13 (m, 2H), 3.55-3.54 (m, 2H), 3.53-3.52 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.59-2.58 (m, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.83-1.47 (m, 4H), 1.29-1.04 (m, 4H)。
実施例12
Figure 2023505850000022
中間体12aの合成
2-アミノ-5-フルオロ-4-ヨードピリジン (0.50 g, 2.10 mmol) と5-クロロ-2-メトキシフェニルボロン酸 (0.47 g, 2.50 mmol)をエチレングリコールジメチルエーテル(10 mL)に溶解し、[1，1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(73 mg, 0.10 mmol)、炭酸カリウム(0.87 g, 6.3 mmol)及び水(2 mL)を添加した。反応システム全体を3回窒素で置換して、窒素雰囲気下に置いた。反応混合物を、TLCで出発物質が検出されなくなるまで、100℃で2時間反応させた。混合物を冷却し、次に溶媒を濃縮により除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル：酢酸エチル＝10：1～2：1)で精製し、12a(0.50g、収率95％)を得た。
中間体12bの合成
(1S,3R)-3-[(tert-ブチルオキシカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 (0.29 g, 1.20 mmol) をジクロロメタン (10 mL) に溶解し、氷浴中でピリジン (0.40 g, 5.00 mmol) と塩化チオニル (0.20 g, 1.70 mmol) とを添加した。反応混合物を室温で2時間反応させた後、濃縮した。次に、ジクロロメタン(10 mL)と化合物12a (0.25 g, 1.00 mmol)を添加した。反応混合物をTLCで出発物質が検出されなくなるまで室温で一晩反応させた。反応混合物を濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル：酢酸エチル＝10：1～1：1)で精製して12b(0.10g、収率21％)を得た。
中間体12cの合成
12b (48 mg, 0.10 mmol) をジクロロメタン (5 mL) に溶解し、トリフルオロ酢酸 (2 mL) を加えた。TLCで出発物質が検出されなくなるまで、室温で1時間反応させた。混合物を濃縮して12c (50 mg、粗生成物)を得た。この生成物はさらに精製せず、次のステップの反応に直接使用した。
最終製品12の合成
12c (50 mg, 0.10 mmol) をジクロロメタン (2 mL) に溶解し、トリエチルアミン (20 mg, 0.20 mmol) 及び無水酢酸 (20 mg, 0.20 mmol) を添加した。反応混合物をTLCで出発物質が検出されなくなるまで室温で1時間反応させた。反応混合物を濃縮した。得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝10：1)により精製して、最終生成物12(30 mg、収率72％)を得た。MS:(m/z, ESI): 420.1 [M+H]+。
1HNMR (600 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.60 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.08 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.20-7.15 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.65-3.55 (m, 1H), 2.68-2.62 (m, 1H), 1.90-1.85 (m, 1H), 1.76-1.55 (m, 6H), 1.28-1.23 (m, 3H), 1.15-1.10 (m, 1H)。
実施例13
Figure 2023505850000023
中間体13aの合成
3-メトキシ-4-ブロモフェノール (3.00 g, 14.80 mmol) をアセトン (50 mL) に溶解し、ブロモメチルシクロプロパン (2.20 g, 16.30 mmol)、ヨウ化ナトリウム (1.11 g, 7.40 mmol) 及び炭酸セシウム (9.64 g, 29.60 mmol) を添加した。反応混合物を還流条件下で攪拌し、TLCで出発物質が検出されなくなるまで8時間反応させた。反応混合物を室温まで冷却した。アセトンを減圧下で除去した。残渣に水(50mL)を加えた。混合物を酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液 (50 mL×2) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去し、13a (3.70 g、収率 97%) を得た。
中間体13bの合成
13a (3.20 g, 12.40 mmol) をエチレングリコールジメチルエーテル (50 mL) に溶解し、ビス (ピナコラト) ジボロン (3.79 g, 14.90 mmol)、酢酸カリウム (3.65 g, 37.2 mmol) 及び[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム (0.88 g, 1.2 mmol) を添加した。反応混合物を窒素ガス保護下で100℃に加熱し、TLCで出発物質が検出されなくなるまで8時間反応させた。加熱を停止し、混合物を室温まで冷却した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル＝5：1)で精製し、13b(2.50g、収率66％)を得た。
中間体13cの合成
13b (2.19 g, 7.20 mmol) をジオキサン (50 mL) に溶解し、5-フルオロ-4-ヨード-ピリジン-2-アミン (1.38 g, 5.80 mmol)、テトラキス (トリフェニルホスフィン) パラジウム (0.46 g, 0.40 mmol) 及びリン酸カリウム3水和物 (2.50 g, 9.40 mmol) を添加した。反応混合物を窒素ガス保護下で100℃に加熱し、TLCで出発物質が検出されなくなるまで8時間反応させた。加熱を停止し、反応混合物を室温まで冷却した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル＝1：1)で精製し、13c(1.90g、収率92％)を得た。
中間体13dの合成
13c (0.60 g, 2.10 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (20 mL) に溶解し、次に (1S,3R)-3-[(tert-ブチルオキシカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 (0.51 g, 2.10 mmol) 、2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(0.95 g，2.50 mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.54 g，4.20 mmol)を添加した。反応混合物をTLCで出発物質が検出されなくなるまで、室温で15時間反応させた。反応液に水(50 mL)を加えた。混合物を酢酸エチル(30 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液 (50 mL×2) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー (n-ヘキサン:酢酸エチル=1:1) で精製し、13d (0.50 g、収率 46%) を得た。
中間体13eの合成
13d (0.50 g, 0.97 mmol) をジクロロメタン (20 mL) に溶解し、トリフルオロ酢酸 (4 mL) を加えた。反応混合物をTLCで出発物質が検出されなくなるまで室温で4時間反応させた。反応液を水(30 mL×3)で洗浄し、水相を合わせた。合わせた水相を炭酸ナトリウムでpH8～9に調整し、ジクロロメタン(30 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液 (50 mL×2) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去し、13e (0.35 g、収率 88%) を得た。
最終製品13の合成
13e (0.06 g, 0.14 mmol) をジクロロメタン (20 mL) に溶解し、無水酢酸 (0.03 g, 0.28 mmol) 及びトリエチルアミン (0.03 g, 0.28 mmol) を添加した。反応混合物をTLCで出発物質が検出されなくなるまで、室温で2時間反応させた。反応液をそのままカラムクロマトグラフィー(DCM：MeOH＝25：1)で精製し、最終生成物13(0.02g、収率31％)を得た。MS m/z (ESI): 456.2 [M+H]+。
1HNMR (600 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.52 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.06 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.78 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.63 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.89 (d, J=7.2Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.57-3.55 (m, 1H), 2.61-2.60 (m, 1H), 1.88-1.86 (m, 1H), 1.77 (s, 3H), 1.76-1.75 (m, 3H), 1.31-1.23 (m, 4H), 1.09-1.04 (m, 1H), 0.60-0.59 (m, 2H), 0.35-0.34 (m, 2H)。
実施例14
Figure 2023505850000024
中間体14aの合成
4-ブロモ-3-メトキシフェノール (0.40 g, 2.00 mmol) をジオキサン (50 mL) に溶解し、ビス (ピナコラト) ジボロン (0.60 g, 2.40 mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム (0.12 g, 0.16 mmol) と酢酸カリウム (0.59 g, 6.00 mmol) を添加した。反応混合物を窒素ガス保護下、TLCで出発物質が検出されなくなるまで、100℃で5時間撹拌反応させた。反応溶液に水(100 mL)を加えた。混合物を酢酸エチル(50 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液 (50 mL×2) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル-石油エーテル：酢酸エチル＝4：1)で精製し、14a(0.36g、収率72％)を得た。
中間体14bの合成
14a (0.36 g, 1.44 mmol) をジエチレングリコールジメチルエーテル (50 mL) 及び水 (10 mL) に溶解し、5-フルオロ-4-ヨード-ピリジン-2-アミン (0.29 g, 1.20 mmol)、[1，1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム (0.44 g, 0.60 mmol) 及び炭酸カリウム (0.50 g, 3.60 mmol) を添加した。反応混合物をTLCで出発物質が検出されなくなるまで80℃で5時間攪拌した。反応液に水(100 mL)を加えた。混合物を酢酸エチル(100 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液 (100 mL×2) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル：酢酸エチル＝4：1～2：3)で精製し、14b(0.25g、収率74％)を得た。
中間体14cの合成
14b (0.15 g, 0.64 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (50 mL) に溶解し、次に (1S,3R)-3-[(tert-ブチルオキシカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 (0.18 g, 0.72 mmol)、2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(0.58 g，0.72 mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.20 mL，1.20 mmol)を添加した。反応混合物をTLCで出発物質が検出されなくなるまで25℃で15時間攪拌し反応させた。反応液に水(100 mL)を加えた。混合物を酢酸エチル(100 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液 (100 mL×2) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル：酢酸エチル＝4：1-2：1)で精製し、14c(0.15g、収率51％)を得た。
最終製品14の合成
14c (0.15 g, 0.32 mmol) をジクロロメタン (50 mL) に溶解し、次にトリフルオロ酢酸 (2 mL) を加えた。混合物をTLCで出発物質が検出されなくなるまで室温で4時間攪拌した。この混合物に、飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えた。反応混合物のpH値を9～10に調整した。反応混合物をジクロロメタン(50 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、約50mLの容量まで濃縮した。トリエチルアミン(2mL)及び無水酢酸(2mL)を添加した。混合物を室温で30分間反応させた。炭酸ナトリウム水溶液を加え、有機相を洗浄した。水相を分離し、次いでジクロロメタン(50 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)により精製して、最終生成物14(90mg、収率63％)を得た。MS m/z (ESI): 444.2 [M+H]+。
1HNMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.16 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.29 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.78 (t, J=7.8 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.78-3.73 (m, 1H), 2.72 (t, J=12.0 Hz, 1H), 2.31-2.29 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 1H), 2.00-1.80 (m, 6H), 1.51-1.38 (m, 3H), 1.27-1.21 (m, 2H)。
実施例15
Figure 2023505850000025
中間体15aの合成
3-メトキシ-4-ブロモフェノール (540 mg, 2.66 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (50 mL) に溶解し、炭酸カリウム (735 mg, 5.32 mmol) 及び臭化ベンジル (910 mg, 5.32 mmol) を添加した。反応混合物をTLCで出発物質が検出されなくなるまで15時間室温で攪拌反応させた。反応混合物に水(50 mL)を加えた。その混合物を酢酸エチル(50 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液 (50 mL×2) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル-石油エーテル：酢酸エチル＝4：1)で精製して、15a(662mg、収率85％)を得た。
中間体15bの合成
化合物15a (662 mg, 2.27 mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン (1.15 g, 4.54 mmol)、酢酸カリウム (667 mg, 6.81 mmol) 及び[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム (146 mg, 0.20 mmol) を無水 1,4-ジオキサン (100 mL) 中に溶解した。反応混合物を窒素ガス保護下、TLCで出発物質が検出されなくなるまで100℃で4時間反応させた。反応混合物に水(100 mL)を加えた。この混合物を酢酸エチル(100 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル-石油エーテル：酢酸エチル＝4：1)で精製して、15b(510mg、収率65％)を得た。
中間体15cの合成
15b (510 mg, 1.50 mmol)をジエチレングリコールジメチルエーテル(150 mL)に溶解した。5-フルオロ-4-ヨードピリジン-2-アミン (536 mg, 2.25 mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム (110 mg, 0.15 mmol) 及び炭酸カリウム (621 mg, 4.50 mmol) を室温にて添加した。反応混合物をTLCで出発物質が検出されなくなるまで80℃で4時間攪拌した。反応混合物に水(100 mL)を加えた。その混合物を酢酸エチル(100 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル-石油エーテル：酢酸エチル＝1：1)で精製して、15c(263mg、収率54％)を得た。
中間体15dの合成
15c (263 mg, 0.81 mmol) 及び(1S,3R)-3-[(tert-ブチルオキシカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 (290 mg, 1.23 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (20 mL) 中に溶解した。2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート (470 mg, 1.23 mmol) とジイソプロピルエチルアミン (480 mg, 3.69 mmol) を連続的に添加した。反応混合物を、TLCで出発物質が検出されなくなるまで、室温で4時間反応させた。反応混合物に水(100 mL)を加えた。その混合物を酢酸エチル(100 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル：酢酸エチル＝4：1～2：1)で精製して、15d(250mg、収率56％)を得た。
中間体15eの合成
15d (250 mg, 0.45 mmol) をジクロロメタン (50 mL) に溶解し、次にトリフルオロ酢酸 (5 mL) を加えた。反応混合物をTLCで出発物質が検出されなくなるまで室温で4時間攪拌した。この混合物に、飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えた。反応混合物のpH値を9～10に調整した。水相を分離し、次いでジクロロメタン(100mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、約50mLの容量まで濃縮した。トリエチルアミン(2mL)及び無水酢酸(2mL)を添加した。反応混合物を室温で30分間反応させた。炭酸ナトリウム水溶液を加えて有機相を洗浄し、混合物をジクロロメタン (20 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製して、15e(176mg、収率79％)を得た。
最終製品15の合成
15e (175 mg,0.36 mmol) をメタノール (20 mL) に溶解し、パラジウム/炭素 (10 mg) を添加した。反応混合物を水素ガスで保護しながら、LC-MSで出発物質が検出されなくなるまで10時間室温で反応させた。パラジウム／炭素を濾過し、反応液を減圧下で濃縮して、最終生成物15(117mg、収率81％)を得た。MS m/z (ESI): 402.2 [M+H]+。
1HNMR (600 MHz, DMSO-d6) ) δ 10.49 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.05 (s, J=5.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.55 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.55-3.53 (m, 1H), 2.61-2.57 (m, 1H), 1.87 (d, J=11.4 Hz, 1H), 1.77 (s, 3H), 1.77-1.75 (m, 3H), 1.29-1.27 (m, 4H)。
実施例16
Figure 2023505850000026
中間体16aの合成
2-(3，4-ジメトキシフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(150 mg, 0.57 mmol)及び5-フルオロ-4-ヨードピリジン-2-アミン(202 mg, 0.85 mmol)をジエチレングリコールジメチルエーテル(50 mL)に溶解し、[1，1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(37 mg, 0.05 mmol)、炭酸カリウム(117 mg, 0.85 mmol)及び水(10 mL)を連続的に添加した。反応混合物を窒素ガス保護下、TLCで出発物質が検出されなくなるまで80℃で4時間反応させた。反応液に水(50 mL)を加えた。混合物を酢酸エチル(100 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル：酢酸エチル＝4：1～1：1)で精製して、16a(124mg、収率88％)を得た。
中間体16bの合成
化合物16a(36 mg, 0.15 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(10 mL)に溶解し、(1S，3R)-3-[(tert-ブチルオキシカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸(71 mg, 0.29 mmol)、2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(110 mg，0.29 mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(57 mg，0.44 mmol)を添加した。反応混合物をTLCで出発物質が検出されなくなるまで25℃で15時間攪拌反応させた。反応液に水(15 mL)を加えた。混合物を酢酸エチル(20 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液 (50 mL×2) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル：酢酸エチル＝4：1～2：1)で精製して、16b(35mg、収率49％)を得た。
最終製品16の合成
16b (35 mg, 0.074 mmol) をジクロロメタン (20 mL) に溶解し、次にトリフルオロ酢酸 (2 mL) を加えた。反応混合物をTLCで出発物質が検出されなくなるまで室温で4時間攪拌した。この混合物に、飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えた。反応混合物のpH値を9～10に調整した。混合物をジクロロメタン(50 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、約20mLの容量まで濃縮した。トリエチルアミン(2mL)及び無水酢酸(2mL)を添加した。反応混合物を室温で30分間反応させた。炭酸ナトリウム水溶液を加え、有機相を洗浄した。水相をジクロロメタン(20 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製して、最終生成物16(15mg、収率49％)を得た。MS m/z (ESI): 416.2 [M+H]+。
1HNMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.12 (s, 1H), 8.08 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.71 (t, J=4.8Hz, 2H), 2.71-2.57 (m, 1H), 2.24-2.22 (m, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.89 (s, 2H), 1.49-1.19 (m, 6H)。
実施例17
Figure 2023505850000027
中間体17aの合成
2-メトキシフェニルボロン酸 (0.42 g, 2.77 mmol) をジエチレングリコールジメチルエーテル (30 mL) 及び水 (6 mL) に溶解し、5-フルオロ-4-ヨードピリジン-2-アミン (0.60 g, 2.52 mmol)、[1，1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム (95 mg, 0.13 mmol) と炭酸カリウム (1.04 g, 7.56 mmol) を添加した。反応混合物を窒素ガス保護下、100℃で4時間、TLCで出発物質が検出されなくなるまで撹拌し、反応させた。反応混合物に水(50 mL)を加えた。混合物を酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム(50 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル：酢酸エチル＝4：1～2：3)で精製し、17a(0.60g、収率99％)を得た。
中間体17bの合成
17a (0.60 g, 2.77 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (50 mL) に溶解し、次に (1S,3R)-3-[(tert-ブチルオキシカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 (0.79 g, 3. 20 mmol)、2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(1.22 g，3.20 mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(1.2 mL，7.00 mmol)を添加した。反応混合物をTLCで出発物質が検出されなくなるまで室温で15時間攪拌した。反応混合物に水(100 mL)を加えた。その混合物を酢酸エチル(50 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液 (50 mL×2) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル：酢酸エチル＝4：1～2：3)で精製し、17b(0.60g、収率49％)を得た。
中間体17cの合成
17b (0.60 g, 1.35 mmol) をジクロロメタン (50 mL) に溶解し、トリフルオロ酢酸 (3 mL) を加えた。反応混合物をTLCで出発物質が検出されなくなるまで25℃で攪拌し反応させた。反応液に炭酸ナトリウム水溶液(50 mL)を加えた。混合物をジクロロメタン(50 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液 (50 mL×2) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物17cは、次ステップの反応に直接使用することができる。
最終製品17の合成
17c をジクロロメタン (50 mL) に溶解し、トリエチルアミン (0.4 mL, 2.70 mmol) 及び無水酢酸 (0.3 mL, 2.70 mmol) を添加した。TLCで出発物質が検出されなくなるまで、反応混合物を室温で30分間撹拌した。その混合物に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えた。混合物をジクロロメタン(50 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液 (50 mL×2) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル：酢酸エチル＝4：1～2：1)で精製し、最終生成物17(0.35g、収率68％)を得た。MS m/z (ESI): 386.2 [M+H]+。
1HNMR (600 MHz, DMSO-d6) ) δ 10.55 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.07 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.46 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.17 (t, J=7.8 Hz, 1H),7.15 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.06 (t, J=7.8 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.55-3.54 (m, 1H), 2.56-2.48 (m, 1H), 1.86-1.84 (m, 1H), 1.77-1.74 (m, 6H), 1.31-1.02 (m, 4H)。
実施例18
Figure 2023505850000028
中間体18aの合成
4-(ブロモメチル)ピリジン臭化水素酸塩 (1.72 g, 6.81 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (20 mL) に溶解し、2-ヨードフェノール (1.50 g, 6.81 mmol)、炭酸カリウム (2.83 g, 20.45 mmol) 及びヨウ化ナトリウム (1.02 g, 6.81 mmol) を添加した。反応混合物をTLCで出発物質が検出されなくなるまで4時間室温で攪拌反応させた。反応液をそのままカラムクロマトグラフィー(石油エーテル：酢酸エチル＝2：1-石油エーテル：酢酸エチル＝1：1)で精製し、18a(1.90g、収率90％)を得た。
中間体18bの合成
18a (1.00 g, 3.21 mmol) をエチレングリコールジメチルエーテル (15 mL) に溶解し、ビス (ピナコラト) ジボロン (980 mg, 3.85 mmol), [1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム (234 mg, 0.32 mmol) と酢酸カリウム (0.95 g, 9.64 mmol) を添加した。反応システム全体を3回窒素で置換して、窒素雰囲気下に置いた。反応混合物をTLCで出発物質が検出されなくなるまで100℃で4時間攪拌反応させた。反応液をそのままカラムクロマトグラフィー(石油エーテル：酢酸エチル＝2：1-石油エーテル：酢酸エチル＝1：1)で精製し、化合物18b(0.80g、収率80％)を得た。
中間体18cの合成
5-フルオロ-4-ヨードピリジン-2-アミン (802 mg, 3.37 mmol) をエチレングリコールジメチルエーテル (20 mL) に溶解し、18b (700 mg, 2.25 mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム (168 mg, 0.23 mmol) と炭酸カリウム (932 mg, 6.75 mmol) とを添加した。反応システム全体を3回窒素で置換して、窒素雰囲気下に置いた。反応混合物をTLCで出発物質が検出されなくなるまで、100℃で4時間攪拌反応させた。反応液をそのままカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝50：1-ジクロロメタン：メタノール＝10：1)で精製して、18c(220mg、収率33％)を得た。
中間体18dの合成
18c (220 mg, 0.75 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (10 mL) に溶解し、次に (1S,3R)-3-[(tert-ブチルオキシカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 (217 mg, 0.89 mmol)、2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(340mg、0.89mmol)及びN,N-ジメチルエチルアミン(192mg、1.49mmol)を添加した。反応混合物をTLCで出発物質が検出されなくなるまで室温で一晩攪拌した。反応液に水(100 mL)を加えた。混合物を酢酸エチル(50 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液 (50 mL×2) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。その後、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝50：1-ジクロロメタン：メタノール＝20：1)で精製して、18d(300mg、収率77％)を得た。
中間体18eの合成
18d (0.30 g, 0.58 mmol) をジクロロメタン (30 mL) に溶解し、次にトリフルオロ酢酸 (2 mL) を氷水浴中で加えた。反応混合物をTLCで出発物質が検出されなくなるまで室温で一晩攪拌した。反応液に水(100 mL)を加えた。その後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH9～10に調整した。混合物をジクロロメタン(50 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。その後、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝50：1-ジクロロメタン：メタノール＝8：1)で精製し、18e(0.16g、収率66％)を得た。
最終製品18の合成
18e (160 mg, 0.38 mmol) をジクロロメタン (5 mL) に溶解し、無水酢酸 (116 mg, 1.14 mmol) 及びトリエチルアミン (115 mg, 1.14 mmol) を添加した。反応混合物をTLCで出発物質が検出されなくなるまで室温で攪拌した。反応液に水 (50 mL) を加えた。混合物をジクロロメタン(50 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液 (50 mL×2) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル：酢酸エチル＝10：1-石油エーテル：酢酸エチル＝2：1)で精製して、最終生成物18(60mg、収率34％)を得た。MS m/z (ESI): 463.2 [M+H]+。
1HNMR (600 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.61 (s, 1H), 8.50 (d, J=5.4 Hz, 2H), 8.36 (s, 1H), 8.20 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.47-7.44 (m, 1H), 7.35 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J=5.4 Hz, 2H), 7.18 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.15 (t, J=7.8 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.58-3.57 (m, 1H), 2.62-2.53 (m, 1H), 1.89-1.75 (m, 7H), 1.30-1.04 (m, 4H)。
実施例19
Figure 2023505850000029
中間体19aの合成
7-ブロモベンゾフラン (600 mg, 3.00 mmol) をエチレングリコールジメチルエーテル (50 mL) に溶解し、ビス (ピナコラト) ジボロン (928 mg, 3.70 mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム・ジクロロメタン錯体 (163 mg, 0.20 mmol) と酢酸カリウム (892 mg, 9.10 mmol) を添加した。反応混合物を窒素ガス保護下で100℃まで加熱し、TLCで出発物質が検出されなくなるまで4時間反応させた。反応溶液を室温まで冷却した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル：酢酸エチル＝100：1～50：1)により精製して19a(450mg、収率62％)を得た。
中間体19bの合成
19a (450 mg, 1.84 mmol) をエチレングリコールジメチルエーテル (50 mL) 及び水 (10 mL) に溶解し、5-フルオロ-4-ヨードピリジン-2-アミン (350 mg, 1.47 mmol), [1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム・ジクロロメタン錯体 (110 mg, 0.15 mmol) と炭酸カリウム (405 mg, 2.94 mmol) を添加した。反応混合物を窒素ガス保護下で100℃まで加熱し、TLCで出発物質が検出されなくなるまで4時間反応させた。反応溶液を室温まで冷却した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル：酢酸エチル＝10：1～2：1)により精製して19b(300mg、収率71％)を得た。
中間体19cの合成
(1S,3R)-3-[(tert-ブチルオキシカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 (292 mg, 1.20 mmol) をジクロロメタン (50 mL) に溶解し、ピリジン (474 mg, 6.00 mmol) と塩化チオニル (242 mg, 2.04 mmol) とを添加した。反応混合物を室温で4時間反応させた後、上記反応液に19b (300 mg, 1.32 mmol)を添加した。TLCで出発物質が検出されなくなるまで、一晩室温で反応を続けた。反応溶液を水(30 mL)で希釈し、抽出した。有機相を集め、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル：酢酸エチル＝10：1～2：1)により精製して、19c(200mg、収率39％)を得た。
中間体19dの合成
19c (200 mg, 0.47 mmol) をジクロロメタン (10 mL) に溶解し、次にトリフルオロ酢酸 (1 mL) を加えた。反応混合物を、TLCで出発物質が検出されなくなるまで、室温で1.5時間反応させた。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液(30 mL)を加えた。混合物をジクロロメタン(20 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液 (20 mL×2) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去し、19d(128mg、収率83％)を得た。
最終製品19の合成
19d (128 mg, 0.39 mmol) をジクロロメタン (10 mL) に溶解し、無水酢酸 (48 mg, 0.47 mmol) 及びトリエチルアミン (47 mg, 0.47 mmol) を添加した。反応混合物を、TLCで出発物質が検出されなくなるまで、室温で1.5時間反応させた。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (30 mL) を添加した。混合物をジクロロメタン(20 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液 (20 mL×2) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝50：1～20：1)で精製して、最終生成物19(117mg、収率76％)を得た。MS m/z (ESI): 396.2[M+H]+。
1HNMR(600 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.68 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.41 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.83-7.78 (m, 2H), 7.46 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.41 (dd, J=7.2 Hz, J=7.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 3.58-3.56 (m, 1H), 2.64-2.60 (m, 1H), 1.90-1.84 (m, 1H), 1.78-1.76 (m, 6H), 1.31-1.25 (m, 3H), 1.10-1.06 (m, 1H)。
実施例20
Figure 2023505850000030
中間体20aの合成
2,6-ジフルオロピリジン-3-ボロン酸 (550 mg, 3.14 mmol) 及び5-フルオロ-4-ヨードピリジン-2-アミン (898 mg, 3.77 mmol) を 1,4-ジオキサン (15 mL) に溶解し、[1，1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム (219 mg, 0.30 mmol)及び炭酸カリウム(1.30 g, 9.42 mmol)を順次加え、次いで水(6 mL)を添加した。反応混合物を窒素ガス保護下、100℃で5時間、TLCで出発物質が検出されなくなるまで撹拌し反応させた。反応液に水(100 mL)を加えた。混合物を酢酸エチル(50 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液 (50 mL×2) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル：酢酸エチル＝4：1～2：3)で精製して、20a(700mg、収率99％)を得た。
中間体20bの合成
20a (700 mg, 3.14 mmol) をアセトニトリル (50 mL) に溶解し、次に (1S,3R)-3-[(tert-ブチルオキシカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 (778 mg, 3.20 mmol)、クロロ-テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート (898 mg, 3.20 mmol) 及びN-メチルイミダゾール (0.87 mL, 11.00 mmol) を添加した。反応混合物をTLCで出発物質が検出されなくなるまで室温で15時間攪拌した。濃縮により溶媒を除去し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル：酢酸エチル＝4：1～2：3)により精製して20b(1.40 g、収率99％)を得た。
最終製品20の合成
20b (1.40 g, 3.14 mmol) をジクロロメタン (50 mL) に溶解し、トリフルオロ酢酸 (5 mL) を室温で添加した。反応混合物を、TLCで出発物質が検出されなくなるまで4時間反応させた。反応混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液で弱アルカリ性に洗浄し、ジクロロメタン (30 mL×3) で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を50 mLに濃縮し、トリエチルアミン (2 mL) 及び無水酢酸 (2 mL) を加えた。反応混合物をTLCで出発物質が検出されなくなるまで室温で30分間攪拌した。混合物を無水炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、そしてジクロロメタン(30 mL×3)で抽出した。有機相を合わせた。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、最終生成物20(750mg、収率61％)を得た。MS m/z (ESI): 393.2[M+H]+。
1HNMR (600 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.74 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.40 (dd, J=16.8 Hz, J=7.8 Hz, 1H), 8.26 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H),7.41 (dd, J=7.8 Hz, J=2.4 Hz, 1H), 3.60-3.55 (m, 1H), 2.64-2.60 (m, 1H), 1.91-1.88 (m, 1H), 1.78-1.76 (m, 6H), 1.29-1.27 (m, 3H), 1.09-1.06 (m, 1H)。
実施例21
Figure 2023505850000031
中間体21aの合成
5-フルオロ-4-ヨードピリジン-2-アミン (1.00 g, 4.20 mmol) をエチレングリコールジメチルエーテル (20 mL) 及び水 (4 mL) に溶解し、インダゾール-4-ボロン酸 (0.68 g, 4.20 mmol)、[1，1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム (0.34 g, 0.42 mmol) 及び炭酸カリウム (1.74 g, 12.60 mmol) を添加した。反応システム全体を3回窒素で置換して、窒素雰囲気下に置いた。反応混合物を、TLCで出発物質が検出されなくなるまで、100℃で4時間攪拌反応させた。混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝50：1～10：1)で精製し、21a(0.77g、収率80％)を得た。
中間体21bの合成
21a (0.75 g, 3.30 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (30 mL) に溶解し、次に (1S,3R)-3-[(tert-ブチルオキシカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 (0.80 g, 3.30 mmol)、2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(1.56 g，4.10 mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.85 g，6.60 mmol)を添加した。反応混合物をTLCで出発物質が検出されなくなるまで室温で一晩攪拌した。反応液に水(100 mL)を加えた。混合物を酢酸エチル(50 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液 (50 mL×2) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝50：1～20：1)で精製し、21b(0.91g、収率60％)を得た。
中間体21cの合成
21b (0.91 g, 2.00 mmol) をジクロロメタン (30 mL) に溶解し、次にトリフルオロ酢酸 (2 mL) を氷水浴中で加えた。反応混合物をTLCで出発物質が検出されなくなるまで室温で一晩攪拌した。反応液に水(100 mL)を加えた。次に、この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH9～10に調整し、ジクロロメタン(50 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液 (50 mL×2) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝50：1～8：1)で精製し、21c(0.61g、収率86％)を得た。
最終製品21の合成
21c (0.61 g, 1.72 mmol) をジクロロメタン (35 mL) に溶解し、無水酢酸 (0.53 g, 5.20 mmol) 及びトリエチルアミン (0.52 g, 5.20 mmol) を添加した。反応混合物をTLCで出発物質が検出されなくなるまで室温で攪拌した。反応液に水(50 mL)を加えた。混合物をジクロロメタン(50 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液 (50 mL×2) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル：酢酸エチル＝10：1～2：1)で精製し、最終生成物21(0.32 g、収率47％)を得た。MS m/z (ESI): 396.1 [M+H]+。
1HNMR (600 MHz, CDCl3 ) δ 8.60 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.63 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J=6.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J=7.2 Hz, 1H), 3.89-3.87 (m, 1H), 2.54-2.50 (m, 1H), 2.29 (d, J=12.0 Hz, 1H), 1.79-1.77 (m, 6H), 1.44-1.28 (m, 3H), 1.12-1.09 (m, 1H)。
実施例22
Figure 2023505850000032
中間体22aの合成
5-フルオロ-4-ヨードピリジン-2-アミン (1.00 g, 4.20 mmol) をエチレングリコールジメチルエーテル (20 mL) 及び水 (4 mL) に溶解し、インドール-4-ボロン酸 (0.68 g, 4.20 mmol)、[1，1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム (0.34 g, 0.42 mmol) 及び炭酸カリウム (1.74 g, 12.60 mmol) を添加した。反応システム全体を3回窒素で置換して、窒素雰囲気下に置いた。反応混合物を、TLCで出発物質が検出されなくなるまで、100℃で4時間攪拌反応させた。混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝50：1～10：1)で精製し、22a(0.78g、収率82％)を得た。
中間体22bの合成
22a (0.78 g, 3.40 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (30 mL) に溶解し、次に (1S,3R)-3-[(tert-ブチルオキシカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 (0.83 g, 3.40 mmol)、2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(1.56 g，4.10 mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.88 g，6.80 mmol)を添加した。反応混合物をTLCで出発物質が検出されなくなるまで室温で一晩攪拌した。反応液に水(100 mL)を加えた。混合物を酢酸エチル(50 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液 (50 mL×2) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝50：1～20：1)で精製し、22b(0.92g、収率59％)を得た。
中間体22cの合成
22b (0.92 g, 2.03 mmol) をジクロロメタン (30 mL) に溶解し、次にトリフルオロ酢酸 (2 mL) を氷水浴中で加えた。反応混合物をTLCで出発物質が検出されなくなるまで室温で一晩攪拌した。反応液に水(100 mL)を加えた。次に、この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH9～10に調整し、ジクロロメタン(50 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液 (50 mL×2) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝50：1～8：1)で精製し、22c(0.61g、収率85％)を得た。
最終製品22の合成
22c (0.61 g, 1.73 mmol) をジクロロメタン (35 mL) に溶解し、無水酢酸 (0.53 g, 5.20 mmol) 及びトリエチルアミン (0.52 g, 5.20 mmol) を添加した。反応混合物をTLCで出発物質が検出されなくなるまで室温で攪拌した。反応液に水 (50 mL) を加えた。混合物をジクロロメタン(50 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液 (50 mL×2) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル：酢酸エチル＝10：1～2：1)で精製し、最終生成物22(0.35g、収率51％)を得た。MS m/z (ESI): 395.1 [M+H]+。
1HNMR (600 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.38 (s, 1H), 10.59 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.36 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 3.60-3.54 (m, 1H), 2.64-2.60 (m, 1H), 1.89 (d, J=12.0 Hz, 1H), 1.77-1.76 (m, 6H), 1.34-1.23 (m, 3H), 1.10-1.08 (m, 1H)。
実施例23
Figure 2023505850000033
中間体23aの合成
5-フルオロ-4-ヨードピリジン-2-アミン (1.00 g, 4.20 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (20 mL) に溶解し、次に (1S,3R)-3-[(tert-ブチルオキシカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 (1.32 g, 5.40 mmol)、2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルアンモニウム ヘキサフルオロホスフェート(2.39 g, 6.29 mmol)及びN,N-ジメチルエチルアミン(2.08 mL, 12.6 mmol)を添加した。反応混合物をTLCで出発物質が検出されなくなるまで室温で一晩攪拌した。反応液に水(100 mL)を加えた。混合物を酢酸エチル(50 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液 (50 mL×2) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝50：1～20：1)で精製して、23a(806mg、収率41％)を得た。
中間体23bの合成
23a (806 mg, 1.74 mmol) をジクロロメタン (10 mL) に溶解し、氷水浴中でトリフルオロ酢酸 (5 mL) を添加した。反応混合物をTLCで出発物質が検出されなくなるまで室温で2時間攪拌した。反応液に水(100 mL)を加えた。その後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH9～10に調整した。混合物をジクロロメタン(50 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。その後、減圧下で溶媒を留去し、23b(770mg、粗生成物)を得た。
中間体23cの合成
23b (770 mg、粗生成物) をジクロロメタン (10 mL) に溶解し、トリエチルアミン (883 μL, 6.35 mmol) 及び無水酢酸 (297 μL, 3.18 mmol) を添加した。反応混合物をTLCで出発物質が検出されなくなるまで室温で攪拌した。反応液に水(50 mL)を加えた。混合物をジクロロメタン(50 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液 (50 mL×2) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、23c(490mg、収率69％)を得た。
中間体23dの合成
23c (100 mg, 0.25 mmol) を1,4-ジオキサン (10 mL) 及び水 (5 mL) に溶解し、tert-ブチル 4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボン酸塩(167 mg, 0.49 mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(15 mg, 0.02 mmol)及び炭酸カリウム(68 mg, 0.49 mmol)を添加した。反応システム全体を3回窒素で置換して、窒素雰囲気下に置いた。反応混合物をTLCで出発物質が検出されなくなるまで、100℃で4時間攪拌反応させた。反応液をそのままカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝50：1～10：1)で精製し、23d(122mg、収率99％)を得た。
最終製品23の合成
23d (122 mg, 0.24 mmol) をジクロロメタン (10 mL) に溶解し、氷水浴でトリフルオロ酢酸 (5 mL) を加えた。反応混合物をTLCで出発物質が検出されなくなるまで室温で2時間攪拌した。反応液に水(100 mL)を加えた。その後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH9～10に調整した。混合物をジクロロメタン(50 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。その後、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝50：1～10：1)で精製して、最終生成物23(57mg、収率59％)を得た。MS m/z (ESI): 396.2 [M+H]+。
1HNMR (600 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.97 (s, 1H), 10.70 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.36 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.63-7.62 (m, 1H), 7.63-7.62 (m, 1H), 7.23 (d, J=4.2 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 3.58-3.56 (m, 1H), 2.62-2.61 (m, 1H), 1.99 (d, J=4.8 Hz, 1H), 1.91-1.89 (m, 6H), 1.39-1.21 (m, 3H), 1.20-1.09 (m, 1H)。
実施例24
Figure 2023505850000034
中間体24aの合成
(1-メチル-1H-ピロロ[2，3-b]ピリジン-4-イル)ボロン酸(176 mg, 1.00 mmol)及び23a(461 mg, 1.00 mmol)を1，4-ジオキサン(20 mL)に溶解し、[1，1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(73 mg, 0.10 mmol)及び炭酸カリウム(414 mg, 3.00 mmol)を連続的に添加した。反応混合物を窒素ガス保護下、TLCで出発物質が検出されなくなるまで100℃で4.5時間撹拌反応させた。反応混合物に水(50 mL)を加え、酢酸エチル(50 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液 (50 mL×2) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。その後、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル：酢酸エチル＝4：1-石油エーテル：酢酸エチル＝1：1)で精製して、24a(400mg、収率86％)を得た。
最終製品24の合成
24a (400 mg, 0.86 mmol) をジクロロメタン (25 mL) に溶解し、トリフルオロ酢酸 (3 mL) を室温で添加した。反応混合物を、TLCで出発物質が検出されなくなるまで、室温で4時間反応させた。この混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液で弱アルカリ性に洗浄した。水相をジクロロメタン(30 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を15 mLまで濃縮した。トリエチルアミン(2 mL)及び無水酢酸(2 mL)を添加した。反応混合物を、TLCで出発物質が検出されなくなるまで室温で30分間反応させた。反応混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、溶媒を濃縮して除去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝50：1～10：1)により精製し、最終生成物24(169mg、収率48％)を得た。MS m/z (ESI): 410.2 [M+H]+。
1HNMR (600 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.69 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.77 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.68 (d, J=3.6Hz, 1H), 7.26 (d, J=4.8Hz, 1H), 6.47 (d, J=2.4Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.58-3.56 (m, 1H), 2.64-2.60 (m, 1H), 1.91-1.89 (m, 1H), 1.79-1.77 (m, 6H), 1.30-1.26 (m, 3H), 1.09-1.07 (m, 1H)。
実施例25
Figure 2023505850000035
最終製品25の合成
5b (0.61 g, 1.69 mmol) をジクロロメタン (35 mL) に溶解し、塩化メチルスルホニル (0.29 g, 2.54 mmol) 及びトリエチルアミン (0.34 g, 3.38 mmol) を添加した。反応混合物をTLCで出発物質が検出されなくなるまで室温で攪拌した。反応液に水(50 mL)を加えた。混合物をジクロロメタン(50 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液 (50 mL×2) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル：酢酸エチル＝10：1～2：1)で精製し、最終生成物25(0.41 g、収率55％)を得た。MS m/z (ESI): 440.1 [M+H]+。
1HNMR (600 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.60 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.08 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J=7.8 Hz, 2H), 6.92 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.13-3.11 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.62-2.57 (m, 1H), 2.03 (d, J=12 Hz, 1H), 2.25 (d, J=12 Hz, 1H), 1.77-1.73 (m, 2H), 1.36-1.11 (m, 4H)。
実施例26
Figure 2023505850000036
中間体26aの合成
5-フルオロ-4-ヨードピリジン-2-アミン (0.50 g, 2.10 mmol) をエチレングリコールジメチルエーテル (20 mL) 及び水 (4 mL) に溶解し、4,5-ジフルオロ-2-メトキシフェニルボロン酸 (0.39 g, 2.10 mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム (0.15 g, 0.21 mmol) 及び炭酸カリウム (0.87 g, 6.3 mmol)を添加した。反応システム全体を3回窒素で置換して、窒素雰囲気下に置いた。反応混合物をTLCで出発物質が検出されなくなるまで、100℃で4時間攪拌反応させた。反応液をそのままカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝50：1～10：1)で精製し、26a(0.40g、収率75％)を得た。
中間体26bの合成
26a (0.30 g, 1.18 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (30 mL) に溶解し、次に (1S,3R)-3-[(tert-ブチルオキシカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 (0.35 g, 1. 42 mmol)、2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(0.54 g，1.42 mmol)及びN,N-ジメチルエチルアミン(0.30 g，2.36 mmol)を添加した。反応混合物をTLCで出発物質が検出されなくなるまで室温で一晩攪拌した。反応液に水(100 mL)を加えた。混合物を酢酸エチル(50 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液 (50 mL×2) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。その後、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝50：1～20：1)で精製し、26b(0.33g、収率58％)を得た。
中間体26cの合成
26b (0.20 g, 0.42 mmol) をジクロロメタン (30 mL) に溶解し、次に氷水浴中でトリフルオロ酢酸 (2 mL) を加えた。反応混合物をTLCで出発物質が検出されなくなるまで室温で一晩攪拌した。反応液に水(100 mL)を加えた。次に、この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH9～10に調整し、ジクロロメタン(50 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。その後、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝50：1～8：1)で精製し、26c(0.11 g、収率70%)を得た。
最終製品26の合成
26c (0.11 g, 0.29 mmol) をジクロロメタン (35 mL) に溶解し、塩化メチルスルホニル (0.40 g, 0.35 mmol) 及びトリエチルアミン (44 mg, 0.46 mmol) を添加した。反応混合物をTLCで出発物質が検出されなくなるまで室温で攪拌した。反応液に水(50 mL)を加えた。混合物をジクロロメタン(50 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液 (50 mL×2) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル：酢酸エチル＝10：1～2：1)で精製し、最終生成物26(40mg、収率30%)を得た。MS m/z (ESI): 458.1 [M+H]+。
1HNMR (600 MHz, CDCl3 ) δ 8.59 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.14 (d, J=10.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.85-6.82 (m, 1H), 5.46 (s, 1H), 3.88 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.82 (s, 1H), 2.48 (s, 1H), 2.27-2.25 (m, 1H), 2.05-1.94 (m, 5H), 1.45-1.16 (m, 4H)。
実施例27
Figure 2023505850000037
最終製品27の合成
5b (0.61 g, 1.69 mmol) をジクロロメタン (35 mL) に溶解し、次にチオフェンスルホニルクロリド (0.46 g, 2.53 mmol) 及びトリエチルアミン (0.34 g, 3.38 mmol) を添加した。反応混合物をTLCで出発物質が検出されなくなるまで室温で一晩攪拌した。反応液に水(50 mL)を加えた。その混合物をジクロロメタン(50 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液 (50 mL×2) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル：酢酸エチル＝10：1～2：1)で精製し、最終生成物27(0.52 g、収率61％)を得た。MS m/z (ESI): 508.1 [M+H]+。
1HNMR (600 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.55 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.96 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.32 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.08 (d, J=11.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.04-3.03 (m, 1H), 1.78-1.62 (m, 5H), 1.17-1.08 (m, 4H)。
実施例28
Figure 2023505850000038
最終製品28の合成
5b (79 mg, 0.22 mmol) をアセトニトリル (5 mL) に溶解し、炭酸ナトリウム (47 mg, 0.44 mmol) 及び臭化ベンジル (37 mg, 0.22 mmol) を添加した。反応混合物を、TLCで出発物質が検出されなくなるまで室温で一晩反応させた。溶媒を濃縮により除去した。粗生成物を薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝10：1)により精製して、最終生成物28(30 mg、収率30%)を得た。MS:(m/z, ESI): 451.2 [M+H]+。
1HNMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.16 (s, 1H), 8.09 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.37-7.32 (m, 4H), 7.30-7.26 (m, 2H), 6.93 (d, J=11.4 Hz, 1H), 6.80 (dd, J=8.4 Hz, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.71-2.67 (m, 1H), 2.51-2.47 (m, 1H), 2.20-2.18 (m, 1H), 2.06-2.04 (m, 1H), 1.89-1.85 (m, 2H), 1.49-1.39 (m, 3H), 1.21-1.16 (m, 1H)。
実施例29
Figure 2023505850000039
最終製品29の合成
5b (0.61 g, 1.69 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (35 mL) に溶解し、ブロモエチルメチルエーテル (0.26 g, 1.86 mmol) 及び炭酸カリウム (0.47 g, 3.38 mmol) を添加した。反応混合物をTLCで出発物質が検出されなくなるまで室温で攪拌した。反応液に水 (50 mL) を加えた。混合物を酢酸エチル(50 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液 (50 mL×2) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝50：1～20：1)で精製し、最終生成物29(0.42 g、収率59％)を得た。MS m/z (ESI): 420.2 [M+H]+。
1HNMR (600 MHz, CDCl3 ) δ 8.25 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.25 (d, J=6.6 Hz, 1H), 6.75-6.70 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.57 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.90 (t, J=4.8 Hz, 2H), 2.70 (s, 1H), 2.37 (t, J=5.4 Hz, 1H), 2.26 (d, J=12.0 Hz, 1H), 2.05-1.90 (m, 3H), 1.52-1.22 (m, 4H)。
実施例30
Figure 2023505850000040
最終製品30の合成
5b (155 mg, 0.43 mmol) をアセトニトリル (5 mL) に溶解し、トリエチルアミン (86 mg, 0.86 mmol)、ブロモエタノール (54 mg, 0.43 mmol) 及びヨウ化ナトリウム (10 mg, 0.06 mmol) を添加した。反応混合物を、TLCで出発物質が検出されなくなるまで、60℃で12時間反応させた。混合物を冷却し、次に溶媒を濃縮により除去した。粗生成物を薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール：トリエチルアミン＝40：2：1)により精製して、最終生成物30(30mg、収率17％)を得た。MS m/z (ESI): 406.2 [M+H]+。
1HNMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.18 (s, 1H), 8.08 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.92 (d, J=11.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J=8.4, 1H), 3.82-3.80 (m, 5H), 3.20-3.25 (m, 1H), 3.20-3.18 (m, 2H), 2.65-2.62 (m, 1H), 2.31-2.29 (m, 1H), 2.18-2.16 (m, 1H), 1.99-1.91 (m, 2H), 1.70-1.64 (m, 1H), 1.53-1.34 (m, 3H)。
実施例31
Figure 2023505850000041
最終製品31の合成
5b (79 mg, 0.22 mmol) をジオキサン (5 mL) に溶解し、2-ブロモ-6-メトキシピリジン (40 mg, 0.22 mmol)、トリス (ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (20 mg, 0.022 mmol)、4，5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9，9-ジメチルキサンテン(12.7 mg, 0.022 mmol)及び炭酸セシウム(215 mg, 0.66 mmol)を添加した。反応システム全体を3回窒素で置換して、窒素雰囲気下に置いた。反応混合物を、TLCで出発物質が検出されなくなるまで、120℃で2時間反応させた。混合物を冷却し、次いで溶媒を濃縮により除去した。粗生成物を薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝10：1)により精製して、最終生成物31(30mg、収率29％)を得た。MS:(m/z, ESI): 469.2 [M+H]+。
1HNMR (600 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.56 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.07 (d, J=5.4Hz, 1H), 7.32 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.24 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J=11.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.33 (d, J=7.2 Hz, 1H), 5.97 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.80 (d, J=7.8 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.63-3.61 (m, 1H), 2.64-2.62 (m, 1H), 2.06-2.04 (m, 1H), 1.97-1.95 (m, 1H), 1.79-1.77 (m, 2H), 1.36-1.30 (m, 3H), 1.11-1.09 (m, 1H)。
実施例32
Figure 2023505850000042
最終製品32の合成
5b (61 mg, 0.17 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (5 mL) に溶解し、シアノ酢酸 (16 mg, 0.18 mmol)、2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート (69 mg, 0.18 mmol) とN,N-ジイソプロピルエチルアミン (83 μL, 0.50 mmol) とを添加した。反応混合物をTLCで出発物質が検出されなくなるまで10時間室温で攪拌反応させた。反応液に水(50 mL)を加えた。混合物を酢酸エチル(50 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液 (50 mL×2) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝40：1～20：1)で精製して、最終生成物32(50mg、収率71％)を得た。MS m/z (ESI): 429.2[M+H]+。
1HNMR (600MHz, DMSO-d6 ) δ 10.58 (s, 1H), 8.31(s, 1H), 8.20 (d, J=7.8Hz, 1H), 8.06 (d, J=5.4Hz, 1H), 7.32 (t, J=7.2Hz, 1H), 7.08 (d, J=11.4 Hz, 1H), 6.90 (t, J=8.4 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.56 (m, 3H), 2.61-2.57 (m, 1H), 1.89-1.76 (m, 4H), 1.30-1.07 (m, 4H)。
実施例33
Figure 2023505850000043
最終製品33の合成
5b (0.16 g, 0.43 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (30 mL) に溶解し、1-シアノ-1-シクロプロパンカルボン酸(72 mg, 0.65 mmol)、2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(178 mg，0.47 mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(111 mg，0.86 mmol)を添加した。反応混合物をTLCで出発物質が検出されなくなるまで室温で一晩攪拌した。反応液に水(100 mL)を加えた。混合物を酢酸エチル(50 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液 (50 mL×2) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。その後、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝50：1～20：1)で精製して、最終生成物33(96mg、収率49％)を得た。MS m/z (ESI): 455.2 [M+H]+。
1HNMR(600 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.56 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.05 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=7.8 Hz, J=7.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J=11.4 Hz, 1H), 6.90 (dd, J=8.4 Hz, J=7.8 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.68-3.56 (m, 1H), 3.59-3.55 (m, 1H), 1.81-1.67 (m, 4H), 1.53-1.46 (m, 5H)), 1.28-1.23 (m, 3H)。
実施例34
Figure 2023505850000044
最終製品34の合成
5b (0.16 g, 0.43 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (30 mL) に溶解し、1-シアノシクロブタンカルボン酸 (81 mg, 0.65 mmol)、2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(178 mg，0.47 mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(111 mg，0.86 mmol)を添加した。反応混合物をTLCで出発物質が検出されなくなるまで室温で一晩攪拌した。反応液に水(100 mL)を加えた。混合物を酢酸エチル(50 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液 (50 mL×2) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。その後、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝50：1～20：1)で精製して、最終生成物34(119mg、収率59％)を得た。MS m/z (ESI): 469.2 [M+H]+。
1HNMR(600 MHz, DMSO-d6) δ 10.56 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.05 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.34-7.31 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.91-6.88 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.68-3.56 (m, 1H), 2.59-2.55 (m, 1H), 1.81-1.67 (m, 4H), 1.53-1.46 (m, 5H), 1.30-1.23 (m, 5H)。
実施例35
Figure 2023505850000045
中間体35aの合成
2,2'-ジブロモジエチルエーテル (12.85 g, 55.60 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (10 mL) に溶解し、シアノ酢酸メチル (5.00 g, 50.45 mmol) 及び1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデック-7-エン (11.50 g, 75.68 mmol) を添加した。反応システム全体を3回窒素で置換して、窒素雰囲気下に置いた。反応混合物をTLCで出発物質が検出されなくなるまで85℃で4時間攪拌し反応させた。反応液に水(100 mL)を加えた。混合物を酢酸エチル(50 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液 (50 mL×2) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル：酢酸エチル＝1：1)で精製し、35a(5.00 g、収率59％)を得た。
中間体35bの合成
35a (2.37 g, 14.00 mmol) をエタノール (36 mL) 及び水 (5 mL) に溶解し、次に水酸化ナトリウム (2.24 g, 56.00 mmol) を加えた。反応混合物をTLCで出発物質が検出されなくなるまで室温で4時間攪拌した。反応液に水(100 mL)を加えた。混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液でpH 8に調整し、酢酸エチル (50 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液 (50 mL×2) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去し、35b (1.50 g、収率 69%) を得た。
最終製品35の合成
35b (123 mg, 0.79 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (5 mL) に溶解し、(1S,3R)-3-アミノ-N-(5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)シクロヘキサンカルボキサミド(260 mg, 0.72mmol)、2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(548mg，1.44mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(357μL，2.16mmol)を加えた。反応混合物をTLCで出発物質が検出されなくなるまで10時間室温で攪拌反応させた。反応液に水(50 mL)を加えた。混合物を酢酸エチル(50 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液 (50 mL×2) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝40：1～20：1)で精製して、最終生成物35(214mg、収率60％)を得た。MS m/z (ESI): 499.2[M+H]+。
1HNMR (600MHz, DMSO-d6 ) δ 10.58 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.17 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.35-7.33 (m, 1H), 7.11-7.09 (m, 1H), 6.93-6.89 (m, 1H), 3.88-3.86 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.66-3.63 (m, 1H), 3.52-3.51 (m, 2H), 2.63 (m, 1H), 1.97-1.96 (m, 4H), 1.85-1.75 (m, 4H), 1.38-1.21 (m, 4H)。
実施例36
Figure 2023505850000046
最終製品36の合成
トリホスゲン (33 mg, 0.11 mmol) をジクロロメタン (2 mL) に溶解し、5b (61 mg, 0.17 mmol) 及びトリエチルアミン (22 mg, 0.22 mmol) をジクロロメタン (2 mL) に溶解した溶液を滴下して加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌反応させた後、メタノール溶液(2 mL)を添加した。TLCで出発物質が検出されなくなるまで、3時間反応を継続した。反応液に水(50 mL)を加えた。混合物を酢酸エチル(50 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液 (50 mL×2) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝40：1～20：1)で精製して、最終生成物36(30mg、収率42％)を得た。MS m/z (ESI): 420.2[M+H]+。
1HNMR (600MHz, DMSO-d6 ) δ 10.56 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.06 (d, J=5.4 Hz,1H), 7.33 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.10-7.07 (m, 2H), 6.90 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 3.32 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 1.87-1.71 (m, 4H), 1.31-1.06 (m, 4H)。
実施例37
Figure 2023505850000047
最終製品37の合成
トリホスゲン (33 mg, 0.11 mmol) をジクロロメタン (2 mL) に溶解し、5b (61 mg, 0.17 mmol) 及びトリエチルアミン (22 mg, 0.22 mmol) をジクロロメタンに溶解した溶液を滴下して加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌反応させた後、エタノール中のメチルアミン (33%, 3 mL)の溶液を添加した。TLCで出発物質が検出されなくなるまで、3時間反応を継続した。反応液に水(50 mL)を加えた。混合物を酢酸エチル(50 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液 (50 mL×2) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝40：1～20：1)で精製して、最終生成物37(15mg、収率21％)を得た。MS m/z (ESI): 419.2[M+H]+。
1HNMR (600MHz, DMSO-d6 ) δ 10.56 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.06 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.33 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.10-7.07 (m, 1H), 6.91-6.88 (m, 1H), 5.78 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.56 (d, J=4.8 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.36-3.34 (m, 1H), 2.65-2.55 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 1.88-1.73 (m, 4H), 1.28-0.82 (m, 4H)。
実施例38
Figure 2023505850000048
最終製品38の合成
5b (0.61 g, 1.69 mmol) をジクロロメタン (35 mL) に溶解し、ジメチルカルバミッククロリド (0.27 g, 2.54 mmol) 及びトリエチルアミン (0.34 g, 3.38 mmol) を添加した。反応混合物をTLCで出発物質が検出されなくなるまで室温で一晩攪拌した。反応液に水(50 mL)を加えた。その混合物をジクロロメタン(50 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液 (50 mL×2) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝100：1～40：1)で精製し、最終生成物38(0.38 g、収率53％)を得た。MS m/z (ESI): 433.1 [M+H]+。
1HNMR (600 MHz, CDCl3 ) δ 8.28-8.25 (m, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.27-7.24 (m, 2H), 6.76-6.70 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.76-3.73 (m, 1H), 2.88 (s, 6H), 2.47-2.43 (m, 1H), 2.30 (d, J=12.0 Hz, 1H), 2.02-1.90 (m, 3H), 1.47-1.12 (m, 4H)。
実施例39
Figure 2023505850000049
中間体39aの合成
5b (0.12 g, 0.33 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (10 mL) に溶解し、 (S)-2-((tert-ブチルオキシカルボニル)アミノ)-2-(4-ヒドロキシフェニル) 酢酸 (0.10 g, 0.36 mmol)、2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(0.15 g，0.40 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.09 g，0.66 mmol)を添加した。反応混合物をTLCで出発物質が検出されなくなるまで、室温で8時間反応させた。反応液に水(20 mL)を加えた。混合物を酢酸エチル(15 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機相をそのままカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝10：1)で精製し、39a(0.12 g、収率60％)を得た。
最終製品39の合成
39a (0.12 g, 0.20 mmol) をジクロロメタン (20 mL) に溶解し、トリフルオロ酢酸 (4 mL) を加えた。反応混合物をTLCで出発物質が検出されなくなるまで室温で4時間反応させた。反応液を水(20 mL×3)で洗浄し、水相を合わせた。合わせた水相を炭酸ナトリウムでpH8～9に調整し、ジクロロメタン(30mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機相を減圧下で蒸発させて除去し、最終生成物39(0.04 g、収率39%)を得た。MS m/z (ESI): 511.2 [M+H]+。
1HNMR (600 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.56 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.08 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.90-7.89 (m, 1H), 7.36-7.34 (m, 1H), 7.17-7.15 (m, 2H), 7.12-7.10 (m, 1H), 6.93-6.91 (m, 1H), 6.68-6.66 (m, 2H), 4.19 (s, 1H), 4.04 (d, J=7.2 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.58-3.57 (m, 1H), 2.59-2.57 (m, 1H), 1.80-1.76 (m, 4H), 1.33-1.25 (m, 4H)。
実施例40
Figure 2023505850000050
最終製品40の合成
5b (0.20 g, 0.55 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (30 mL) に溶解し、N,N-ジメチルグリシン (67 mg, 0.65 mmol), 2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート (178 mg, 0.47 mmol) 及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン (111 mg, 0.86 mmol) を添加した。反応混合物をTLCで出発物質が検出されなくなるまで室温で一晩攪拌した。反応液に水(100 mL)を加えた。混合物を酢酸エチル(50 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液 (50 mL×2) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。その後、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝50：1～20：1)により精製し、最終生成物40(100mg、収率41％)を得た。MS m/z (ESI): 447.2 [M+H]+。
1HNMR (600 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.56 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.06 (d, J=4.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=7.8 Hz, J=7.2 Hz, 1H), 7.08(d, J=10.8 Hz, 1H), 6.90 (dd, J=7. 8 Hz, J=7.8 Hz, J=7.8 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.65-3.63 (m, 1H), 2.84-2.77 (m, 2H), 2.66-2.60 (m, 1H), 2.16 (s, 6H), 1.85-1.84 (m, 1H), 1.75-1.69 (m, 3H), 1.41-1.35 (m, 1H), 1.32-1.23 (m, 3H)。
実施例41
Figure 2023505850000051
化合物41の合成
トリホスゲン (0.027 g, 0.09 mmol) を無水テトラヒドロフラン (20 mL) に溶解し、3-メチルイソキサゾール-5-アミン (0.027 g, 0.28 mmol) のテトラヒドロフラン溶液、及びトリエチルアミン (0.028 g, 0.28 mmol) を添加した。反応混合物を室温で6時間反応させた。反応液に5b (0.10 g, 0.28 mmol)のテトラヒドロフラン溶液、及びトリエチルアミン (0.028 g, 0.28 mmol)を添加した。反応混合物を70℃に加熱し、TLCで出発物質が検出されなくなるまで6時間反応させた。反応混合物を室温まで冷却した。反応液をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル：酢酸エチル＝1：1)で精製し、最終生成物41(45 mg、収率33％)を得た。MS m/z (ESI): 486.2 [M+H]+。
1HNMR (600 MHz, CDCl3 ) δ 8.65 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 6.76-6.71 (m, 2H), 6.23 (s, 2H), 5.43 (s, 1H), 4.03-4.01 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.54-2.53 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.36-2.24 (m, 2H), 2.05-1.94 (m, 3H), 1.56-1.50 (m, 3H)。
実施例42
Figure 2023505850000052
最終製品42の合成
5b (100 mg, 0.28 mmol) をジクロロメタン (10 mL) に溶解し、トリフルオロ酢酸無水物 (56 mg, 0.55 mmol) 及びトリエチルアミン (56 mg, 0.55 mmol) を添加した。反応混合物をTLCで出発物質が検出されなくなるまで1.5時間室温で反応させた。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30 mL)を加えた。混合物をジクロロメタン(20 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液 (20 mL×2) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝50：1～20：1)で精製して、最終生成物42(100mg、収率78％)を得た。MS m/z (ESI): 458.1 [M+H]+。
1HNMR (600 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.59 (s, 1H), 9.33 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.05 (d, J=6 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=7.8 Hz, J=7.2 Hz, 1H), 7.08(m, 1H), 6.89(m, 1H), 3.76(s, 3H), 3.70-3.68(m, 1H), 2.63-2.59(m, 1H), 1.86-1.83(m, 1H), 1.80-1.76(m, 2H), 1.51-1.44(m, 1H),1.33-1.24(m, 4H)。
実施例43
Figure 2023505850000053
化合物43の合成
5b (0.11 g, 0.30 mmol) 及び2-ピリジンカルボン酸 (0.04 g, 0.33 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (15 mL) に溶解し、2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル) -N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート (0.14 g, 0.36 mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.08 g, 0.6 mmol)を添加した。反応混合物をTLCで出発物質が検出されなくなるまで、室温で8時間反応させた。反応液に水(30 mL)を加えた。固体を沈殿させ、濾過して最終生成物43 (0.07 g, 50%)を得た。MS m/z (ESI): 467.2 [M+H]+。
1HNMR (600 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.63 (s, 1H), 8.63-8.62 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 8.07 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.98-7.95 (m, 1H), 7.58-7.56 (m, 1H), 7.34-7.31 (m, 1H), 7.09-7.07 (m, 1H), 6.91-6.88 (m, 1H), 3.89-3.87 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.71-2.63 (m, 1H), 1.92-1.91 (m, 1H), 1.82-1.77 (m, 3H), 1.61-1.55 (m, 1H), 1.45-1.28 (m, 3H)。
実施例44
Figure 2023505850000054
最終生成物である化合物44の合成
5b (188 mg, 0.52 mmol) 及び1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 (161 mg, 1.04 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (5 mL) に溶解した。2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート (395 mg, 1.04 mmol) とジイソプロピルエチルアミン (0.26 mL, 1.56 mmol) を連続的に添加した。反応混合物をTLCで出発物質が検出されなくなるまで、室温で15時間反応させた。反応液に水(50 mL)を加えた。混合物を酢酸エチル(50 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液 (50 mL×2) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル：酢酸エチル＝4：1～2：1)で精製して、最終生成物44(230mg、収率88％)を得た。MS m/z (ESI): 498.2 [M+H]+。
1HNMR (600 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.63 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.22 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.09 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.62 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.38 (dd, J=7.2 Hz, J=3.0 Hz, 2H), 3.79 (s, 4H), 2.15 (s, 3H), 2.00 (d, J=11.4 Hz, 1H), 1.84-1.80 (m, 4H), 1.49-1.46 (m, 2H), δ1.32-1.30 (m, 5H)。
実施例45
Figure 2023505850000055
最終製品45の合成
5b (50 mg, 0.138 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (5 mL) に溶解し、ヒドロキシル酢酸 (16 mg, 0.21 mmol)、2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート (80 mg, 0.21 mmol) 及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン (69 μL, 0.42 mmol) を添加した。反応混合物をTLCで出発物質が検出されなくなるまで10時間室温で攪拌反応させた。反応液に水(50 mL)を加えた。混合物を酢酸エチル(50 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液 (50 mL×2) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝40：1～20：1)で精製して、最終生成物45(30mg、収率52％)を得た。MS m/z (ESI): 420.2[M+H]+。
1HNMR (600MHz, DMSO-d6 ) δ 10.56 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.06 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.34-7.31 (m, 1H), 7.09-7.07 (m, 1H), 6.91-6.88 (m, 1H), 5.38-5.36 (m, 1H), 3.77-3.75 (m, 5H), 3.66-3.63 (m, 1H), 2.61-2.57 (m, 1H), 1.83-1.68 (m, 4H), 1.34-1.26 (m, 4H)。
実施例46
Figure 2023505850000056
最終製品46の合成
5b (0.20 g, 0.55 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (30 mL) に溶解し、エトキシ酢酸 (68 mg, 0.65 mmol)、2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート (178 mg, 0.47 mmol) 及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン (111 mg, 0.86 mmol) を添加した。反応混合物をTLCで出発物質が検出されなくなるまで室温で一晩攪拌した。反応液に水(100 mL)を加えた。混合物を酢酸エチル(50 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液 (50 mL×2) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。その後、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝50：1～20：1)で精製して、最終生成物46(96mg、収率39％)を得た。MS m/z (ESI): 448.2 [M+H]+。
1HNMR (600 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.58 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.07 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.35-7.33(m, 1H), 7.11-7.09 (m, 1H), 6.93-6.90 (m, 1H), 3.78-3.76 (m, 5H), 3.69-3.67 (m, 1H), 3.47-3.44 (m, 2H), 2.63-2.61 (m, 1H), 1.84-1.69 (m, 4H), 1.47-1.43(m, 1H), 1.30-1.28(m, 6H)。
実施例47
Figure 2023505850000057
最終製品47の合成
45 (0.20 g, 0.48 mmol) をジクロロメタン (30 mL) に溶解し、塩化アセチル (45 mg, 0.57 mmol) 及びトリエチルアミン (97 mg, 0.96 mmol) を添加した。反応混合物をTLCで出発物質が検出されなくなるまで1.5時間室温で攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝50：1～20：1)により精製し、最終生成物47(100mg、収率45％)を得た。MS m/z (ESI): 462.2 [M+H]+。
1HNMR (600 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.58 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.07 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.35-7.34(m, 1H), 7.33-7.11 (m, 1H), 7.09-6.90 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.65-3.63 (m, 1H), 2.66-2.60 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.85-1.84 (m, 1H), 1.75-1.69 (m, 3H), 1.39-1.24 (m, 3H), 1.16-1.14 (m, 1H)。
実施例48
Figure 2023505850000058
最終製品48の合成
5b (0.20 g, 0.55 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (30 mL) に溶解し、L-乳酸 (58.5 mg, 0.65 mmol)、2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート (178 mg, 0.47 mmol) 及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン (111 mg, 0.86 mmol) を添加した。反応混合物をTLCで出発物質が検出されなくなるまで室温で一晩攪拌した。反応液に水(100 mL)を加えた。混合物を酢酸エチル(50 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム (50 mL×2) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。その後、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝50：1～20：1)で精製して、最終生成物48(96mg、収率40％)を得た。MS m/z (ESI): 434.2 [M+H]+。
1HNMR (600 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.57 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.05 (d, J=6 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.34-7.31(m, 1H), 7.10-7.07 (m, 1H), 6.91-6.88 (m, 1H), 5.38 (d, J=5.4 Hz, 1H), 3.92-3.88 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.62-3.59 (m, 1H), 2.60-2.56 (m, 1H), 1.83-1.81 (m, 1H), 1.77-1.72 (m, 2H), 1.41-1.35 (m, 1H), 1.31-1.26 (m, 4H), 1.23(d, J=13.2 Hz, 3H)。
実施例49
Figure 2023505850000059
最終製品49の合成
5b (0.20 g, 0.55 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (30 mL) に溶解し、D-乳酸 (58.5 mg, 0.65 mmol)、2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート (178 mg, 0.47 mmol) 及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン (111 mg, 0.86 mmol) を添加した。反応混合物をTLCで出発物質が検出されなくなるまで室温で一晩攪拌した。反応液に水(100 mL)を加えた。混合物を酢酸エチル(50 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液 (50 mL×2) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。その後、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝50：1～20：1)で精製して、最終生成物49(100mg、収率42％)を得た。MS m/z (ESI): 434.2 [M+H]+。
1HNMR (600 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.57 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.05 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.51 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.33(t, J=7.8Hz, 1H), 7.08 (d, J=11.4Hz, 1H), 6.89(t, J=7.8Hz, 1H), 5.38 (d, J=5.4 Hz, 1H), 3.92-3.88 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.62-3.59 (m, 1H), 2.60-2.56 (m, 1H), 1.81 (d, J=12 Hz, 1H), 1.77-1.72 (m, 2H), 1.67 (d, J=11.4 Hz, 1H), 1.41-1.35 (m, 1H), 1.31-1.25 (m, 4H), 1.23(s, 3H)。
実施例50
Figure 2023505850000060
最終製品50の合成
5b (50 mg, 0.138 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (5 mL) に溶解し、3-ヒドロキシプロピオン酸 (19 mg, 0.21 mmol)、2- (7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート (79 mg, 0.21 mmol) 及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン (69 μL, 0.42 mmol) を添加した。反応混合物をTLCで出発物質が検出されなくなるまで10時間室温で攪拌反応させた。反応液に水(50 mL)を加えた。混合物を酢酸エチル(50 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液 (50 mL×2) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝40：1～20：1)で精製して、最終生成物50(32mg、収率53％)を得た。MS m/z (ESI): 434.2[M+H]+。
1HNMR (600MHz, DMSO-d6 ) δ 10.56 (s,1H), 8.31 (s,1H), 8.06-8.05 (d, J=5.4 Hz,1H), 7.57-7.55 (d, J=9.0 Hz,1H), 7.34-7.31 (m, 1H),7.09-7.07 (m,1H),6.91-6.88 (m, 1H), 5.38-5.36 (t, J=5.4 Hz,1H), 3.77-3.75 (m, 5H), 3.66-3.63 (m, 1H), 2.61-2.56 (m, 3H), 1.83-1.68 (m, 4H), 1.34-1.26 (m, 4H)。
実施例51
Figure 2023505850000061
最終製品51の合成
5b (50 mg, 0.138 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (5 mL) に溶解し、1-ヒドロキシシクロプロパンカルボン酸 (21 mg, 0.21 mmol)、2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(79 mg，0.21 mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(69 μL，0.42 mmol)を添加した。反応混合物をTLCで出発物質が検出されなくなるまで10時間室温で攪拌反応させた。反応液に水(50 mL)を加えた。混合物を酢酸エチル(50 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液 (50 mL×2) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝40：1～20：1)で精製して、最終生成物51(36mg、収率59％)を得た。MS m/z (ESI): 446.2[M+H]+。
1HNMR (600MHz, DMSO-d6 ) δ 10.61 (s,1H), 8.34 (s,1H), 8.09-8.08 (m,1H), 7.73-7.71 (m,1H), 7.37-7.34 (m,1H),7.13-7.10 (m,1H),6.95-6.91 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.61-2.55 (m, 2H), 1.85-1.72 (m, 4H), 1.50-1.47 (m, 1H), 1.32-1.30 (m, 3H), 1.00-0.98 (m, 2H), 0.81-0.80 (m, 2H)。
実施例52
Figure 2023505850000062
最終製品52の合成
5b (50 mg, 0.138 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (5 mL) に溶解し、3-オキセタンカルボン酸 (21 mg, 0.21 mmol)、2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート (79 mg, 0.21 mmol) 及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン (69 μL, 0.42 mmol) を添加した。反応混合物をTLCで出発物質が検出されなくなるまで10時間室温で攪拌反応させた。反応液に水(50 mL)を加えた。混合物を酢酸エチル(50 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液 (50 mL×2) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝40：1～20：1)で精製して、最終生成物52(36mg、収率59％)を得た。MS m/z (ESI): 446.2[M+H]+。
1HNMR (600MHz, DMSO-d6 ) δ 10.59 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.07-8.06 (m, 1H), 7.98-7.97 (m, 1H), 7.35-7.32 (m, 1H), 7.10-7.08 (m, 1H), 6.93-6.91 (m, 1H), 4.61-4.56(m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.69-3.67 (m, 2H), 3.42-3.40 (m, 1H), 2.69-2.55 (m, 2H), 1.89-1.87 (m, 1H), 1.77-1.75 (m, 3H), 1.29-1.25 (m, 3H), 1.18-1.09 (m, 1H)。
実施例53
Figure 2023505850000063
 最終製品53の合成
5b (50 mg, 0.138 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド (5 mL)に溶解し、1-メチルシクロプロパン-1-カルボン酸 (21 mg, 0.21 mmol)、2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(79 mg，0.21 mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(69 μL，0.42 mmol)を添加した。反応混合物をTLCで出発物質が検出されなくなるまで10時間室温で攪拌反応させた。反応液に水(50 mL)を加えた。混合物を酢酸エチル(50 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液 (50 mL×2) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝40：1～20：1)で精製して、最終生成物53(40mg、収率65％)を得た。MS m/z (ESI): 444.2[M+H]+。
1HNMR (600MHz, DMSO-d6 ) δ 10.57 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.08-8.06 (m, 1H), 7.34-7.32 (m, 1H), 7.24-7.22 (m, 1H), 7.11-7.09 (m, 1H), 6.93-6.91 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.66-3.58 (m, 1H), 2.59-2.50 (m, 1H), 1.80-1.69 (m, 4H), 1.47-1.44 (m, 1H), 1.30-1.22 (m, 6H), 0.92-0.90 (m, 2H), 0.46-0.44 (m, 2H)。
実施例54
Figure 2023505850000064
最終製品54の合成
5b (50 mg, 0.138 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (5 mL) に溶解し、1-フルオロシクロプロパンカルボン酸 (22 mg, 0.21 mmol)、2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(79 mg，0.21 mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(69 μL，0.42 mmol)を添加した。反応混合物をTLCで出発物質が検出されなくなるまで10時間室温で攪拌反応させた。反応液に水(50 mL)を加えた。混合物を酢酸エチル(50 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液 (50 mL×2) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝40：1～20：1)で精製して、最終生成物54(37mg、収率60％)を得た。MS m/z (ESI): 448.2[M+H]+。
1HNMR (600MHz, CDCl3 ) δ 8.23-8.20 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.27-7.25 (m, 1H), 6.80-6.70 (m, 2H), 6.40-6.25 (m, 1H), 4.00-3.85 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.50-2.40 (m, 1H), 2.35-2.25 (m, 1H), 2.10-1.90 (m, 3H), 1.55-1.45 (m, 3H), 1.40-1.30 (m, 2H), 1.25-1.15 (m, 3H)。
実施例55
Figure 2023505850000065
最終製品55の合成
5b (50 mg, 0.138 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (5 mL) に溶解し、1-トリフルオロメチルシクロプロパン-1-カルボン酸 (32 mg, 0.21 mmol)、2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(79 mg，0.21 mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(69 μL，0.42 mmol)を添加した。反応混合物をTLCで出発物質が検出されなくなるまで10時間室温で攪拌反応させた。反応液に水(50 mL)を加えた。混合物を酢酸エチル(50 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液 (50 mL×2) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝40：1～20：1)で精製して、最終生成物55(45mg、収率65％)を得た。MS m/z (ESI): 498.2[M+H]+。
1HNMR (600MHz, CDCl3 ) δ 8.23-8.20 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.27-7.25 (m, 1H), 6.79-6.69 (m, 2H), 6.05-5.95 (m, 1H), 4.00-3.86(m, 1H), 3.82(s, 3H), 2.50-2.35(m, 1H), 2.30-2.20(m, 1H), 2.05-1.90(m, 3H), 1.56-1.35(m, 5H), 1.21-1.15(m, 3H)。
実施例56
Figure 2023505850000066
中間体56aの合成
グリシン (500 mg, 6.70 mmol) をジオキサン (10 mL) 及び水 (10 mL) に溶解し、トリエチルアミン (1.40 g, 14.40 mmol) 及びジ-tert-ブチルジカーボネート (1.74 g, 8.00 mmol) を添加した。反応混合物をTLCで出発物質が検出されなくなるまで室温で一晩反応させた。混合物を濃縮した。炭酸ナトリウム水溶液(100 mL)を添加した。混合物を酢酸エチル(100mL×3)で洗浄した。水相を希塩酸でpH3に調整し、酢酸エチル(100 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、56a (1.00 g、収率 85%) を得た。
中間体56bの合成
56a (46 mg, 0.26 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (3 mL) に溶解し、2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(125 mg, 0.33 mmol) 及びジイソプロピルエチルアミン (57 mg, 0.44 mmol)を添加した。反応混合物を10分間撹拌した後、5b (78 mg, 0.22 mmol)を添加した。反応混合物をTLCで出発物質が検出されなくなるまで室温で一晩反応させた。反応混合物に水(100 mL)を添加した。その混合物を酢酸エチル(100 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水(50 mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮した。粗生成物を薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝10：1)で精製し、56b(80mg、収率70%)を得た。
最終製品56の合成
56b (80 mg, 0.22 mmol) をジクロロメタン (4 mL) に溶解し、トリフルオロ酢酸 (1 mL) を加えた。反応混合物をTLCで出発物質が検出されなくなるまで室温で2時間反応させた。反応混合物を濃縮した。粗生成物を薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝10：1)により精製して、最終生成物56(40mg、収率43％)を得た。MS m/z(ESI): 419.2 [M+H]+。
1HNMR (600 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.59 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.05 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.94 (br, 2H), 7.32-7.30 (m, 1H), 7.09-7.07 (m, 1H), 6.91-6.88 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.64-3.59 (m, 1H), 3.15 (d, J=4.8 Hz, 2H), 2.62-2.59 (m, 1H), 1.89-1.87 (m, 1H), 1.79-1.77 (m, 3H), 1.34-1.28 (m, 3H), 1.18-1.10 (m, 1H)。
実施例57
Figure 2023505850000067
最終製品57の合成
化合物 56 (205 mg, 0.49 mmol) をジクロロメタン (35 mL) に溶解し、無水酢酸 (149 mg, 1.47 mmol) 及びトリエチルアミン (148 mg, 1.47 mmol) を添加した。反応混合物をTLCで出発物質が検出されなくなるまで室温で4時間攪拌した。反応液に水(50 mL)を加えた。混合物をジクロロメタン(50 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液 (50 mL×2) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル：酢酸エチル＝10：1～2：1)で精製して、最終生成物57(138mg、収率61％)を得た。MS m/z (ESI): 461.2 [M+H]+。
1HNMR (600 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.60 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.07 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.95-7.92 (m, 2H), 7.35-7.33 (m, 1H), 7.11 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.93-6.90 (m, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.58-3.56 (m, 1H), 2.59-2.50 (m, 1H), 1.86-1.73 (m, 4H), 1.83 (s, 3H), 1.39-1.14 (m, 4H)。
実施例58
Figure 2023505850000068
最終製品58の合成
5b (0.20 g, 0.55 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (30 mL) に溶解し、N-アセチル-L-ロイシン (112 mg, 0.65 mmol)、2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート (178 mg, 0.47 mmol) 及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン (111 mg, 0.86 mmol) を添加した。反応混合物をTLCで出発物質が検出されなくなるまで室温で一晩攪拌した。反応液に水(100 mL)を加えた。混合物を酢酸エチル(50 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液 (50 mL×2) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。その後、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝50：1～20：1)で精製して、最終生成物58(190mg、収率67％)を得た。MS m/z (ESI): 517.2 [M+H]+。
1HNMR (600 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.60(s, 1H), 8.33(s, 1H), 8.07(d, J=6.0 Hz, 1H), 7.94(dd, J=10.2, Hz, J=8.4 Hz, 2H), 7.35(dd, J=7.8 Hz, J=7.2 Hz, 1H), 7.11-7.10 (m, 1H), 6.93-6.90 (m, 1H), 4.24-4.23 (m, 1H), 3.79(s, 3H), 3.58-3.56 (m, 1H), 2.59-2.50 (m, 1H), 1.83-1.71 (m, 7H), 1.53-1.51 (m, 1H), 1.38-1.36 (m, 2H), 1.31-1.28 (m, 6H), 0.91 (m, 6H)。
実施例59
Figure 2023505850000069
最終製品59の合成
5b (200 mg, 0.55 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (30 mL) に溶解し、N-アセチル-D-ロイシン (112 mg, 0.65 mmol)、2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート (178 mg, 0.47 mmol) 及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン (111 mg, 0.86 mmol) を添加した。反応混合物をTLCで出発物質が検出されなくなるまで室温で一晩攪拌した。反応液に水(100 mL)を加えた。混合物を酢酸エチル(50 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液 (50 mL×2) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。その後、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝50：1～20：1)で精製して、最終生成物59(181mg、収率64％)を得た。MS m/z (ESI): 517.2 [M+H]+。
1HNMR (600 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.59 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.07 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.93 (dd, J=10.2, Hz, J=8.4 Hz, 2H), 7.34 (dd, J=7.8 Hz, J=7.2 Hz, 1H), 7.11-7.10 (m, 1H), 6.92-6.89 (m, 1H), 4.24-4.23 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.57-3.55 (m, 1H), 2.59-2.50 (m, 1H), 1.83-1.71 (m, 7H), 1.53-1.51 (m, 1H), 1.38-1.36 (m, 2H), 1.30-1.27 (m, 6H), 0.91 (m, 6H)。
実施例60
Figure 2023505850000070
中間体60aの合成
5b (500 mg, 1.385 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (15 mL) に溶解し、1-Boc-4-ピペリジンカルボン酸 (380 mg, 1. 66 mmol)、2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(787 mg，2.07 mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(687 μL，4.15 mmol)を添加した。反応混合物をTLCで出発物質が検出されなくなるまで10時間室温で攪拌反応させた。反応液に水(50 mL)を加えた。混合物を30分間撹拌し、濾過し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。その後、減圧下で溶媒を留去し、60a(623mg、収率79％)を得た。
中間体60bの合成
60a (623 mg, 1.09 mmol) をジクロロメタン (20 mL) に溶解し、次にトリフルオロ酢酸 (5 mL) を加えた。反応混合物をTLCで出発物質が検出されなくなるまで室温で2時間攪拌した。反応液に水(100 mL)を加えた。混合物を炭酸水素ナトリウムでpH 8に調整し、酢酸エチル (50 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液 (50 mL×2) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。その後、減圧下で溶媒を留去し、60b(500mg、収率97％)を得た。
最終製品60の合成
60b (300 mg, 0.63 mmol) をメタノール (10 mL) に溶解し、ホルムアルデヒド水溶液 (1 mL)、トリアセトキシ水素化ナトリウム (269 mg, 1.27 mmol) 及び酢酸 1 滴を添加した。反応混合物をTLCで出発物質が検出されなくなるまで10時間室温で攪拌反応させた。反応液に水(50 mL)を加えた。混合物を炭酸水素ナトリウムでpH 8に調整し、酢酸エチル (50 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液 (50 mL×2) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、最終生成物60(214mg、収率70%)を得た。MS m/z (ESI): 487.2[M+H]+。
1HNMR (600MHz, DMSO-d6 ) δ 10.59 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.08 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J=11.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.58-3.56 (m, 1H), 2.76-2.74 (m, 2H), 2.62-2.58 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 1.99-1.96 (m, 1H), 1.86-1.84 (m, 1H), 1.81-1.72 (m, 5H), 1.57-1.53 (m, 4H), 1.31-1.24 (m, 3H), 1.18-1.08 (m, 1H)。
実施例61
Figure 2023505850000071
最終製品61の合成
5b (0.07 g, 0.19 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (10 mL) に溶解し、シクロプロピル酢酸 (0.02 g, 0.21 mmol)、2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート (0.09 g, 0.23 mmol) とN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.05 g, 0.38 mmol) とを添加した。反応混合物をTLCで出発物質が検出されなくなるまで、室温で8時間反応させた。反応液に水(20 mL)を加えた。混合物を酢酸エチル(15 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝20：1)で精製して最終生成物61(0.04 g、収率47％)を得た。MS m/z (ESI): 444.2 [M+H]+。
1HNMR (600 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.58 (s, 1H), δ 8.33 (s, 1H), 8.07 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.35-7.33 (m, 1H), 7.11-7.01 (m, 1H), 6.93-6.90 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.60-3.57 (m, 1H), 2.60-2.61 (m, 1H), 1.94-1.93 (m, 2H), 1.88-1.75 (m, 4H), 1.32-1.23 (m, 4H), 1.10-1.08 (m, 1H), 0.54-0.45 (m, 2H), 0.19-0.15 (m, 2H)。
実施例62
Figure 2023505850000072
最終製品62の合成
5b (0.07 g, 0.19 mmol) をジクロロメタン (20 mL) に溶解し、シクロプロピルカルボン酸 (0.02 g, 0.21 mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド ヒドロクロリド (0.07 g, 0.38 mmol) 及び4-ジメチルアミノピリジン (2.3 mg, 0.019 mmol) を添加した。反応混合物をTLCで出発物質が検出されなくなるまで、室温で8時間反応させた。反応溶液を水及び炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機相を直接カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝50：1)で精製し、最終生成物62(0.04 g、収率48％)を得た。MS m/z (ESI): 430.2 [M+H]+。
1HNMR (600 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.58 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.08 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.36-7.33 (m, 1H), 7.11-7.09 (m, 1H), 6.93-6.90 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.60-3.58 (m, 1H), 2.59-2.50 (m, 1H), 1.89-1.77 (m, 4H), 1.50-1.47 (m, 1H), 1.34-1.26 (m, 3H), 1.10-1.08 (m, 1H), 0.64-0.60 (m, 4H)。
実施例63
Figure 2023505850000073
最終製品63の合成
5b (0.10 g, 0.28 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド (25 mL)に溶解し、2-シクロプロピル-2-カルボニル酢酸 (35 mg, 0.31 mmol)、2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(118 mg，0.31 mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.07 g，0.55 mmol)を添加した。反応混合物をTLCで出発物質が検出されなくなるまで室温で攪拌した。反応液に水(50 mL)を加えた。混合物をジクロロメタン(50 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液 (50 mL×2) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝100：1～40：1)で精製して、最終生成物63(54mg、収率43％)を得た。MS m/z (ESI): 458.1 [M+H]+。
1HNMR (600 MHz, CDCl3 ) δ 8.55 (s, 1H), 8.32 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 6.94 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.77-6.71 (m, 2H), 3.86-3.82 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.10-3.08 (m, 1H), 2.48-2.46 (m, 1H), 2.25 (d, J=12.0 Hz, 1H), 2.04-1.95 (m, 3H), 1.53-1.47 (m, 3H), 1.26-1.24 (m, 1H), 1.18-1.15 (m, 4H)。
実施例64
Figure 2023505850000074
最終製品64の合成
5b (0.16 g, 0.44 mmol) をジクロロメタン (20 mL) に溶解し、トリエチルアミン (0.05 g, 0.53 mmol) を添加した。氷浴中で塩化アクリロイル (0.05 g, 0.53 mmol) を添加した。反応混合物を、TLCで出発物質が検出されなくなるまで、室温で4時間反応させた。反応液に水(30 mL)を加えた。混合物をジクロロメタン(20 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝50：1)で精製し、最終生成物64(0.10g、収率55％)を得た。MS m/z (ESI): 416.2 [M+H]+。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.59 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.06 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.34-7.31 (m, 1H), 7.10-7.07 (m, 1H), 6.91-6.89 (m, 1H), 6.18-6.14 (m, 1H), 6.06-6.03 (m, 1H), 5.55-5.53 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.65-3.63 (m, 1H), 2.61-2.60 (m, 1H), 1.90-1.77 (m, 4H), 1.34-1.08 (m, 4H)。
実施例65
Figure 2023505850000075
最終製品65の合成
5b (180 mg, 0.50 mmol) およびプロピオン酸 (70 mg, 1.00 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (20 mL) に溶解した。 2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート (380 mg, 1.00 mmol) および N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.25 mL, 1.50 mmol) を連続的に添加した。反応混合物をTLCで出発物質が検出されなくなるまで、室温で15時間反応させた。反応液に水(100 mL)を加えた。混合物を酢酸エチル(50 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液 (50 mL×2) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル：酢酸エチル＝4：1～2：1)で精製して、最終生成物65(200mg、収率97％)を得た。MS m/z (ESI): 414.2 [M+H]+。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.60 (s, 1H), 8.73 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.08 (d, J=5.4Hz, 1H), 7.35 (dd, J=8.4Hz, J=7.8Hz, 1H), 7.11 (dd, J=11.4 Hz, J=2.4 Hz, 1H), 6.92-6.90 (m, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.64-3.62 (m, 1H), 2.61-2.57 (m, 1H), 1.85-1.74 (m, 4H), 1.35-1.23 (m, 4H)。
実施例66
Figure 2023505850000076
最終製品66の合成
5b (0.25 g, 0.69 mmol) を N,N-ジメチルホルムアミド (20 mL) に溶解し、トランス-4-ジメチルアミノクロトン酸塩酸塩 (0.13 g, 0. 76 mmol)、2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(0.32 g，0.83 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.27 g，2.07 mmol)を添加した。反応混合物をTLCで出発物質が検出されなくなるまで、室温で8時間反応させた。反応液に水(30 mL)を加えた。混合物を酢酸エチル(20 mL×5)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機相を直接カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝10：1)で精製し、最終生成物66(0.18 g、収率55％)を得た。MS m/z (ESI): 472.2 [M+H]+。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.61 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.08 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.35-7.33 (m, 1H), 7.11-7.09 (m, 1H), 6.93-6.90 (m, 1H), 6.56-6.51 (m, 1H), 6.04 (d, J=15.0 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.66 (m, 1H), 3.14 (s, 2H), 2.64-2.60 (m, 1H), 2.25 (s, 6H), 1.91-1.90 (m, 1H), 1.84-1.78 (m, 3H), 1.35-1.13 (m, 4H)。
実施例67
Figure 2023505850000077
最終製品67の合成
26c (99 mg, 0.26 mmol) を N,N-ジメチルホルムアミド (5 mL) に溶解し、1-シアノ-1-シクロプロパンカルボン酸 (44 mg, 0.40 mmol)、2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(152 mg，0.40 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(131 μL，0.79 mmol)を添加した。反応混合物をTLCで出発物質が検出されなくなるまで室温で一晩攪拌した。反応液に水(100 mL)を加えた。混合物を酢酸エチル(50 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液 (50 mL×2) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。その後、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝50：1～20：1)で精製して、最終生成物67(50mg、収率41％)を得た。MS m/z (ESI): 473.2 [M+H]+。
1H NMR (600 MHz, CDCl3 ) δ 8.32-8.31 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.18-7.15 (m, 1H), 6.84-6.81 (m, 1H), 6.38-6.37 (m, 1H), 3.90-3.85 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.49-2.47 (m, 1H), 2.27-2.25 (m, 1H), 2.01-1.94 (m, 3H),1.70-1.62 (m, 2H), 1.60-48 (m, 5H),1.32-1.23 (m, 1H)。
実施例68
Figure 2023505850000078
最終製品68の合成
26c (99 mg, 0.26 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (5 mL) に溶解し、ヒドロキシル酢酸 (20 mg, 0.26 mmol), 2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N, N, N', N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート (152 mg, 0.40 mmol) および N,N-ジイソプロピルエチルアミン (131 μL, 0.79 mmol) を添加した。反応混合物をTLCで出発物質が検出されなくなるまで室温で一晩攪拌した。反応液に水(100 mL)を加えた。混合物を酢酸エチル(50 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液 (50 mL×2) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。その後、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝50：1～20：1)で精製して、最終生成物68(50mg、収率44％)を得た。MS m/z (ESI): 438.2 [M+H]+。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.60 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.08 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.58-7.56 (m, 1H), 7.53-7.51 (m, 1H), 7.37-7.34 (m, 1H), 5.38 (t, J=6.0 Hz, 1H), 3.82 (s, 5H), 3.74-3.63 (m,1H), 2.69-2.61 (m, 1H), 1.85-1.70 (m, 4H), 1.33-1.22 (m, 4H)。
実施例69
Figure 2023505850000079
中間体69aの合成
5b (0.07 g, 0.19 mmol) を絶対エチルアルコール (20 mL) に溶解し、トリエチルアミン (0.02 g, 0.19 mmol) および二硫化炭素 (0.02 g, 0.26 mmol) を加えた。反応混合物を室温で 30 分間反応させた。反応液にジ-tert-ブチルジカーボネート (0.04 g, 0.19 mmol) および4-ジメチルアミノピリジン (2.3 mg, 0.019 mmol)を加えた。反応混合物を、TLCで出発物質が検出されなくなるまで、室温で4時間反応させた。エタノールを減圧下で除去した。残渣をそのままカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝50：1)で精製し、69a(0.03g、収率39％)を得た。
最終製品69の合成
69a (0.03 g, 0.07 mmol) を絶対エチルアルコール (10 mL) に溶解し、アミン/エタノール溶液 (2.0 M, 0.004 g, 0.28 mmol) を添加した。反応混合物を90℃に加熱し、TLCで出発物質が検出されなくなるまで密閉管内で4時間反応させた。溶媒を減圧下で除去した。残渣を絶対エチルアルコール(10mL)に溶解した。ジクロロアセトアルデヒド水溶液 (40%, 0.005 g, 0.07 mmol) を添加した。反応混合物を90℃に加熱し、TLCで出発物質が検出されなくなるまで8時間反応させた。絶対エチルアルコールを減圧下で除去した。残渣を直接カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝25：1)で精製し、最終生成物69(0.02g、収率64％)を得た。MS m/z (ESI): 445.1 [M+H]+。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.67 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.33-8.08 (m, 1H), 7.50 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.35-7.33 (m, 1H), 7.11 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.99-6.90 (m, 1H), 6.58 (d, J=4.2 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.52-3.50 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.14-2.12 (m, 1H), 2.02-2.00 (m, 1H), 1.82-1.78 (m, 2H), 1.36-1.30 (m, 3H), 1.14-1.12 (m, 1H)。
実施例70
Figure 2023505850000080
中間体70aの合成
2a (160 mg, 0.68 mmol) をテトラヒドロフラン (10 mL) に溶解し、クロロギ酸フェニル (191 mg, 1.22 mmol) および炭酸カリウム (187 mg, 1.35 mmol) を添加した。反応混合物をTLCで出発物質が検出されなくなるまで一晩攪拌した。反応液をそのままカラムクロマトグラフィー(石油エーテル：酢酸エチル＝10：1～2：1)で精製し、70a(200mg、収率83％)を得た。
中間体70bの合成
(R)-1-tert-ブチルオキシカルボニル-3-アミノピペリジン (1.00 g, 5.00 mmol) をジクロロメタン(30 mL) に溶解し、トリエチルアミン (1.52 g, 15.0 mmol) および無水酢酸 (701 μL, 7.50 mmol) を添加した。反応混合物をTLCで出発物質が検出されなくなるまで室温で一晩攪拌した。反応溶液に水(50 mL)を加えた。この混合物をジクロロメタン(50 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液(50 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、70b (1.17 g、収率 97%) を得た。
中間体70cの合成
70b (1.17 g, 4.83 mmol) をジクロロメタン (30 mL) に溶解し、氷水浴でトリフルオロ酢酸 (10 mL) を加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去して70c (1.50 g)を得、これを次のステップで直接使用した。
最終製品70の合成
70a (235 mg, 0.66 mmol) をテトラヒドロフラン (10 mL) に溶解し、70c (339 mg, 1.32 mmol) およびトリエチルアミン (458 μL, 3.30 mmol) を添加した。反応混合物をTLCで出発物質が検出されなくなるまで室温で10時間攪拌した。反応液に水(50 mL)を加えた。混合物をジクロロメタン(50 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液 (50 mL×2) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝40：1～20：1)で精製し、最終生成物70(80mg、収率30%)を得た。MS m/z (ESI): 405.2 [M+H]+。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.22 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.84 (d, J=7.2 Hz,1H), 7.75 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.33 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J=11.4 Hz, 1H), 6.92 (t, J=7.8 Hz,1H), 3.92 (f, J=7.4 Hz,1H), 6.93 (d, J=12.6 Hz, 1H), 3.83 (d, J=12.6 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.64-3.59 (m, 1H), 2.98-2.93 (m, 1H), 2.79-2.76 (m, 1H), 1.82-1.79 (m, 4H), 1.71-1.69 (m, 1H), 1.45-1.36 (m, 2H)。
実施例71
Figure 2023505850000081
中間体71aの合成
1a (0.40 g, 1.58 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (30 mL) に溶解し、次に (1S,3R)-3-[(tert-ブチルオキシカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 (0.38 g, 1.58 mmol)、2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(0.72 g，1.90 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.41 g，3.16 mmol)を添加した。反応混合物をTLCで出発物質が検出されなくなるまで室温で一晩攪拌した。反応液に水(100 mL)を加えた。混合物を酢酸エチル(50 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液 (50 mL×2) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝50：1～20：1)で精製し、71a(0.45g、収率60％)を得た。
中間体71bの合成
71a (0.45 g, 0.94 mmol) をジクロロメタン (30 mL) に溶解し、次に氷水浴中でトリフルオロ酢酸 (2 mL) を加えた。反応混合物をTLCで出発物質が検出されなくなるまで室温で一晩攪拌した。反応液に水(100 mL)を加えた。次に、この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH9～10に調整し、ジクロロメタン(50 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液 (50 mL×2) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝50：1～8：1)で精製し、71b(0.31g、収率87％)を得た。
最終製品71の合成
71b (0.31 g, 0.82 mmol) をジクロロメタン (35 mL) に溶解し、無水酢酸 (0.25 g, 2.47 mmol) およびトリエチルアミン (0.25 g, 2.47 mmol) を添加した。反応混合物をTLCで出発物質が検出されなくなるまで室温で攪拌した。反応液に水 (50 mL) を加えた。混合物をジクロロメタン(50 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液 (50 mL×2) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝50：1～10：1)で精製し、最終生成物71(0.18 g、収率52％)を得た。MS m/z (ESI): 420.1 [M+H]+。
1H NMR (600 MHz, CDCl3 ) δ 10.69 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.78 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.91-6.88 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.57-3.54 (m, 1H), 2.62-2.59 (m, 1H), 1.86-1.84 (m, 1H), 1.76-1.74 (m, 6H), 1.31-1.23 (m, 3H), 1.07-1.05 (m, 1H)。
実施例72
Figure 2023505850000082
中間体72aの合成
6-ブロモ-1-メチル-1H-インダゾール(211 mg, 1.00 mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(508 mg, 2.00 mmol)、酢酸カリウム(294 mg, 3.00 mmol)および[1，1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(73 mg, 0.10 mmol)は1，4-ジオキサン(20mL)中に溶解した。反応混合物を窒素ガス保護下、100℃で4時間反応させた。TLCで出発物質が検出されなくなるまで、加熱した。反応液に水(100 mL)を加えた。混合物を酢酸エチル(100 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液 (100 mL×2) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル-石油エーテル：酢酸エチル＝4：1)で精製し、72a(240mg、収率93％)を得た。
中間体72bの合成
72a (258 mg, 1.00 mmol) をジエチレングリコールジメチルエーテル (40 mL) に溶解し、5-フルオロ-4-ヨードピリジン-2-アミン (286 mg, 1.20 mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム (73 mg, 0.10 mmol)、炭酸カリウム (414 mg, 3.00 mmol) 及び水 (10 mL) を室温にて添加した。反応混合物を80℃で4時間攪拌した。TLCで出発物質が検出されなくなるまで、反応を停止した。反応液に水(100 mL)を加えた。混合物を酢酸エチル(100 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液 (100 mL×2) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル-石油エーテル：酢酸エチル＝1：1)で精製して、72b(175mg、収率72％)を得た。
中間体72cの合成
72b (175 mg, 0.72 mmol) および (1S,3R)-3-[(tert-ブチルオキシカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 (350 mg, 1.44 mmol) を N,N-ジメチルホルムアミド (20 mL) 中に溶解した。2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート (548 mg, 1.44 mmol) とジイソプロピルエチルアミン (0.36 mL, 2.16 mmol) を連続的に添加した。反応混合物をTLCで出発物質が検出されなくなるまで、室温で4時間反応させた。反応液に水(50 mL)を加えた。混合物を酢酸エチル(100 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液 (100 mL×2) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル：酢酸エチル＝4：1～2：1)で精製し、72c(200mg、収率56％)を得た。
最終製品72の合成
72c (200 mg, 0.40 mmol) をジクロロメタン (50 mL) に溶解し、次にトリフルオロ酢酸 (5.00 mL) を加えた。反応混合物をTLCで出発物質が検出されなくなるまで室温で4時間攪拌した。反応混合物に、飽和炭酸ナトリウム水溶液を添加した。反応混合物のpH値を弱アルカリ性に調整した。水相を分離し、ジクロロメタン(100 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、約50mLの容量に濃縮した。トリエチルアミン(2.00 mL)および無水酢酸(2.00 mL)を添加した。反応混合物を室温で30分間反応させた。炭酸ナトリウム水溶液を加え、有機相を洗浄した。水相を分離し、次いでジクロロメタン(20 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、最終生成物72(135mg、収率83％)を得た。MS m/z (ESI): 410.2 [M+H]+。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) ) δ 10.64 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.79 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J=7.8 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.59-3.58 (m, 1H), 2.99-2.95 (m, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.82-1.78 (m, 4H), 1.14-1.12 (m, 4H)。
実施例73
Figure 2023505850000083
最終製品73の合成
23c (101 mg, 0.25 mmol) を1,4-ジオキサン (10 mL) および水 (5 mL) に溶解し、1-イソプロピル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2，3-b]ピリジン(106 mg、0.37 mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(15 mg, 0.02 mmol)および炭酸カリウム(68 mg, 0.49 mmol)を添加した。反応システム全体を3回窒素で置換して、窒素雰囲気下に置いた。反応混合物を攪拌し、TLCで出発物質が検出されなくなるまで100℃、4時間還流下で反応させた。反応液をそのままカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝50：1～10：1)で精製して、最終生成物73(60mg、収率55％)を得た。MS m/z (ESI)：438.2[M＋H]+ 。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.70 (s, 1H), 8.51(s, 1H), 8.41-8.38 (m, 2H), 7.83 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.25-7.24 (m, 1H), 6.50-6.49 (m, 1H), 5.17-5.15 (m, 1H), 3.58-3.56 (m, 1H), 2.64-2.60 (m, 1H), 1.90-1.88 (m, 1H), 1.77-1.76 (m, 6H), 1.51 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.40-1.25 (m, 3H), 1.15-1.05 (m, 1H)。
実施例74
Figure 2023505850000084
中間体74aの合成
2,3-ジクロロ-ピリジン-4-ボロン酸 (1.05 g, 5.50 mmol) をジオキサン (30 mL) および水 (5 mL) に溶解し、5-フルオロ-4-ヨード-ピリジン-2-アミン (1.00 g, 4.20 mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体 (0.34 g, 0.42 mmol) および炭酸カリウム (1.74 g, 12.6 mmol)を添加した。反応混合物を窒素ガス保護下で100℃に加熱し、TLCで出発物質が検出されなくなるまで8時間反応させた。反応混合物を室温まで冷却した。反応液をそのままカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル＝1：1)で精製し、中間体74a(0.40g、収率37％)を得た。
中間体74bの合成
74a (0.13 g, 0.50 mmol) をアセトニトリル (10 mL) に溶解し、次に (1S,3R)-3-[(tert-ブチルオキシカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 (0.16 g, 0. 65 mmol)を添加した。65 mmol)、クロロ-N,N,N',N'-テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート(0.17 g, 0.60 mmol)およびN-メチルイミダゾール (0.14 g, 1.75 mmol)を添加した。反応混合物をTLCで出発物質が検出されなくなるまで12時間室温で反応させた。反応液をそのままカラムクロマトグラフィー (n-ヘキサン:酢酸エチル=2:1) で精製し、74b (0.12 g、収率 50%) を得た。
中間体74cの合成
74b (0.12 g, 0.25 mmol) をジクロロメタン (20 mL) に溶解し、トリフルオロ酢酸 (4 mL) を加えた。反応混合物をTLCで出発物質が検出されなくなるまで室温で4時間反応させた。反応液を水(30 mL×3)で洗浄し、水相を合わせた。合わせた水相を炭酸ナトリウムでpH8～9に調整し、ジクロロメタン(30 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液 (50 mL×2) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、74c (0.08 g、収率 84%) を得た。
最終製品74の合成
74c (0.08 g, 0.21 mmol) をジクロロメタン (20 mL) に溶解し、無水酢酸 (0.04 g, 0.42 mmol) およびトリエチルアミン (0.04 g, 0.42 mmol) を添加した。反応混合物をTLCで出発物質が検出されなくなるまで、室温で2時間反応させた。反応液をそのままカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝50：1)で精製し、最終生成物74(0.02g、収率22％)を得た。MS m/z (ESI): 426.2 [M+H]+。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.81 (s, 1H), 8.55-8.54(m, 2H), 8.18 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.6(d, J=5.4 Hz, 1H), 3.60-3.54 (m, 1H), 2.64-2.60 (m, 1H), 1.90-1.88 (m, 1H), 1.77-1.76 (m, 6H), 1.40-1.20 (m, 3H), 1.19-1.05 (m, 1H) 。
実施例76
Figure 2023505850000085
中間体76aの合成
5b (500 mg, 1.385 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (15 mL) に溶解し、1-[ (tert-ブチルオキシ)カルボニル]-3-シアノアゼチジン-3-カルボン酸 (375 mg, 1.66 mmol)、2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(787 mg，2.07 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(687 μL，4.15 mmol)を添加した。反応混合物をTLCで出発物質が検出されなくなるまで10時間室温で攪拌反応させた。反応液に水(50 mL)を加えた。反応混合物を30分間撹拌し、濾過し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。その後、減圧下で溶媒を留去し、76a(497mg、収率63％)を得た。
最終製品76の合成
76a (497 mg, 0.87 mmol) をジクロロメタン (20 mL) に溶解し、次にトリフルオロ酢酸 (5 mL) を加えた。反応混合物をTLCで出発物質が検出されなくなるまで室温で2時間攪拌した。反応液に水(100 mL)を加えた。混合物を炭酸水素ナトリウムでpH 8に調整し、酢酸エチル (50 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液 (50 mL×2) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。その後、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝40：1)で精製して、最終生成物76(396mg、収率97％)を得た。MS m/z (ESI): 470.2 [M+H]+。
1H NMR (600 MHz, CD3 OD) δ 8.38 (s, 1H), 7.75 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.50-7.42 (m, 1H), 7.04 (d, J=10.8 Hz, 1H), 6.96-6.86 (m, 1H), 4.60-4.32 (m, 4H), 3.93-3.76 (m, 4H), 2.70 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 2.00 (m, 3H), 1.71-1.46 (m, 3H), 1.43-1.27 (m, 1H)。
実施例77
Figure 2023505850000086
最終製品77の合成
76 (296 mg, 0.63 mmol) をメタノール (10 mL) に溶解し、ホルムアルデヒド水溶液 (1 mL) 、トリアセトキシ水素化ナトリウム (249 mg, 1.27 mmol) および酢酸 1 滴を加えた。反応混合物をTLCで出発物質が検出されなくなるまで10時間室温で攪拌反応させた。反応液に水(50 mL)を加えた。混合物を炭酸水素ナトリウムでpH 8に調整し、酢酸エチル (50 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液 (50 mL×2) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、最終生成物77(186mg、収率61％)を得た。MS m/z (ESI)：484.2[M+H]+ 。
1H NMR(600 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.56 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.05 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.10 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.34-7.31 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.92 (s, 1H).91-6.88 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.68-3.56 (m, 1H), 2.98-2.73 (m, 4H), 2.59-2.55 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.81-1.67 (m, 4H), 1.30-1.09 (m, 4H)。
実施例78
Figure 2023505850000087
中間体78aの合成
5b (500 mg, 1.385 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (15 mL) に溶解し、1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-シアノピペリジン-4-カルボン酸 (422 mg, 1.66 mmol)、2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(787 mg，2.07 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(687 μL，4.15 mmol)を添加した。反応混合物をTLCで出発物質が検出されなくなるまで10時間室温で攪拌反応させた。反応液に水(50 mL)を加えた。混合物を30分間撹拌し、濾過し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、78a (504 mg, 収率 61%) を得た。
最終製品78の合成
78a (504 mg, 0.84 mmol) をジクロロメタン (20 mL) に溶解し、次にトリフルオロ酢酸 (5 mL) を加えた。反応混合物をTLCで出発物質が検出されなくなるまで室温で2時間攪拌した。反応液に水(100 mL)を加えた。混合物を炭酸水素ナトリウムでpH 8に調整し、酢酸エチル (50 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液 (50 mL×2) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。その後、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝40：1)で精製して、最終生成物78(384mg、収率92％)を得た。MS m/z (ESI): 498.7 [M+H]+。
1H NMR (600 MHz, CD3 OD) δ 8.32 (s, 1H), 8.07 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.35-7.33 (m, 1H), 7.11-7.10 (m, 1H), 7.08-6.91 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.78-3.66 (m, 1H), 3.30-3.28 (m, 2H), 2.99-2.97 (m, 2H), 2.62-2.52 (m, 1H), 2.30-2.22 (m, 4H), 1.79-1.77 (m, 4H), 1.46-1.43 (m, 1H), 1.29-1.26 (m, 3H)。
実施例79
Figure 2023505850000088
最終製品79の合成
5b (0.16 g, 0.43 mmol) を N,N-ジメチルホルムアミド (30 mL) に溶解し、次に N,N-ジエチルグリシン塩酸塩(109 mg, 0.65 mmol)、2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(178 mg，0.47 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(111 mg，0.86 mmol)を添加した。反応混合物をTLCで出発物質が検出されなくなるまで室温で一晩攪拌した。反応液に水(100 mL)を加えた。混合物を酢酸エチル(50 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液 (50 mL×2) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。その後、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝50：1～20：1)で精製して、最終生成物79(116mg、収率57％)を得た。MS m/z (ESI)：475.3[M+H]+ 。
1H NMR (600 MHz, CDCl3 ) δ 8.23 (d, J=7.8 Hz, 1H).8.13 (s, 1H), 8.07 (s,1H), 7.40 (m, 1H), 7.277.22 (m, 1H), 6.87-6.60 (m, 2H), 3.94-3.84 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.01 (s, 2H), 2.54 (m, 4H), 2.45 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 1.96 (m, 3H), 1.56-1.36 (m, 3H), 1.26-1.12 (m, 1H), 1.01 (m, 6H)。
実施例80
Figure 2023505850000089
中間体80aの合成
5b (0.30 g, 0.83 mmol) をジクロロメタン (10 mL) に溶解し、トリエチルアミン (420 mg, 4.15 mmol) および塩化クロロアセチル (186 mg, 1.66 mmol) を0℃で添加した。反応混合物をTLCで出発物質が検出されなくなるまで室温で一晩攪拌した。反応液に水(20 mL)を加えた。混合物を酢酸エチル(10 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液 (10 mL×2) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。その後、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル＝1：0～0：1)で精製して、80a(200mg、収率55％)を得た。
最終製品80の合成
80a (200 mg, 0.46 mmol) を N,N-ジメチルホルムアミド (10 mL) に溶解し、次にチオ酢酸カリウム (78.25 mg, 0.69 mmol) を加えた。反応混合物を室温で2時間、TLCで出発物質が検出されなくなるまで反応させた。反応液に塩酸水溶液 (1M, 10 mL) を加え、水 (10 mL) およびジクロロメタン (15 mL) を添加した。混合物をジクロロメタン(10 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液 (10 mL×2) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その後、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル＝1：0～0：1)で精製して、最終生成物80(200mg、収率91％)を得た。MS m/z (ESI): 478.2 [M+H]+ 。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.58 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.07 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.35-7.34 (m, 1H), 7.33-7.11 (m, 1H), 7.09-6.90 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.65-3.63 (m, 1H), 2.66-2.60 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.85-1.69 (m, 4H), 1.24-1.14 (m, 4H)。
実施例81
Figure 2023505850000090
最終製品81の合成
80 (220 mg, 0.46 mmol) をメタノール (5 mL) に溶解し、炭酸カリウム (317 mg, 2.30 mmol) を加えた。反応混合物を室温で20分間反応させた後、55℃に昇温し、TLCで出発物質が検出されなくなるまで40分間反応させた。反応液に水(20 mL)を加えた。混合物を酢酸エチル(10 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液 (10 mL×2) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。その後、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル＝1：0～0：1)で精製し、最終生成物81(41mg、収率20%)を得た。MS m/z (ESI): 436.2 [M+H]+。
1H NMR (600MHz, DMSO-d6 ) δ 10.55 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.07 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.35-7.32 (m, 1H), 7.09-7.07 (m, 1H), 6.91-6.88 (m, 1H), 3.89-3.84 (m, 4H), 3.66-3.63 (m, 1H), 3.24-3.22 (m, 2H), 2.61-2.57 (m, 1H), 1.83-1.68 (m, 4H), 1.34-1.26 (m, 4H)。
実施例82
Figure 2023505850000091
最終製品82の合成
78 (300 mg, 0.60 mmol) をメタノール (10 mL) に溶解し、ホルムアルデヒド水溶液 (1 mL) 、トリアセトキシ水素化ナトリウム (235 mg, 1.20 mmol) および酢酸 1 滴を加えた。反応混合物をTLCで出発物質が検出されなくなるまで10時間室温で攪拌反応させた。反応液に水(50 mL)を加えた。混合物を炭酸水素ナトリウムでpH 8に調整し、酢酸エチル (50 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液 (50 mL×2) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、最終生成物82(205mg、収率67％)を得た。MS m/z (ESI)：512.2[M+H]+ 。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.28 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.22-8.09 (m, 1H), 8.05 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.32-7.30 (m, 1H), 7.09-7.02 (m, 1H), 6.91-6.87 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.85-3.87 (m, 1H), 3.75-3.66 (m, 1H), 3.57-3.52 (m, 1H), 3.16-2.96 (m, 2H), 2.81-2.59 (m, 4H), 2.50-2.48 (m, 2H), 2.43-2.31 (m, 3H), 2.00-1.74 (m, 4H), 1.52-1.48 (m, 1H), 1.41-1.22 (m, 3H)。
実施例83
Figure 2023505850000092
最終製品83の合成
5b (0.20 g, 0.55 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (30 mL) に溶解し、2-ヒドロキシイソ酪酸 (68 mg, 0.65 mmol)、2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート (178 mg, 0.47 mmol) および N,N-ジイソプロピルエチルアミン (111 mg, 0.86 mmol) を添加した。反応混合物をTLCで出発物質が検出されなくなるまで室温で一晩攪拌した。反応液に水(100 mL)を加えた。混合物を酢酸エチル(50 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液 (50 mL×2) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。その後、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝50：1～20：1)で精製して、最終生成物83(81mg、収率33％)を得た。MS m/z (ESI)：448.2[M＋H]+。
1H NMR (600 MHz, CDCl3 ) δ 8.31 (s, 1H), 8.24 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.26-7.24 (m, 1H), 6.76-6.73 (m, 2H), 6.63 (d, J=12.6 Hz, 1H), 3.90-3.82 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.65 (s, 1H), 2.56-2.42 (m, 1H), 2.26-2.23 (m, 1H), 2.00-1.89 (m, 3H), 1.61-1.49 (m, 2H), 1.45 (d, J=4.8Hz, 6H), 1.30-1.18 (m, 1H) 。
実施例75、84-90
実施例1～72の合成方法にしたがって、対応する出発物質を選択し、以下の構造を有する化合物75および84～90を合成した。
Figure 2023505850000093
試験例1：本発明の化合物のCDK9、CDK1、CDK2、CDK4、CDK5、CDK6、およびCDK7に対する阻害効果アッセイ
1. アッセイ目的
CDK 1/2/4/5/6/7/9 キナーゼに対する化合物の阻害効果を試験し、フィッティングおよび計算により有効な IC50 値を求めた。
2. CDKsテストファミリー
CDK1/CDK2/CDK4/CDK5/CDK6/CDK7/CDK9
Figure 2023505850000094
3. 試験方法
3.1 化合物の希釈
化合物をDMSOで3倍希釈で11段階の濃度を調製し、参照化合物であるスタウロスポリン(staurosporine)の最高濃度は1μMで、受験化合物の最高濃度は10μMとした。
3.2 キナーゼ反応
DMSOに溶解した化合物(50nL)を音響技術(Echo)を用いてキナーゼ反応プレートに移した。CDKキナーゼ希釈液5μLをキナーゼ反応プレートに添加し、遠心分離後、室温で10分間インキュベートした。基質プレミックス液5μLをプレートに添加し、各ウェルの基質とATPの最終濃度を表1に示した。遠心分離後、30℃で120分間反応させた。
3.3 反応終了と信号検出
各ウェルに停止液10μLを加え、遠心分離後、プレートを室温で120分インキュベートし、その後4℃で一晩静置した。Envision装置でHTRFプログラムを用いてシグナル値を読み取り、データ解析を行った。IC50値(最大効果50 %における阻害濃度)はnMで表した。結果を表2に示した。
Figure 2023505850000095
 上記のアッセイにより、本発明の化合物は、CDK9に対して選択性を示し、強力な阻害作用を有することが示された。
試験例2：CDK9阻害剤のMV4;11細胞増殖に対する生体外での阻害効果
1. アッセイ目的
本発明の化合物の生体外での細胞増殖抑制効果を考察した。
2. 測定原理
MTTの商品名はチアゾールブルーで、水素原子を受け入れることができるテトラゾリウム塩である色素であった。生きている細胞のミトコンドリアにあるコハク酸デヒドロゲナーゼは、外から入れたMTTを不溶性の青紫色の結晶に還元して細胞内に沈着させることができるが、死んだ細胞にはこの機能はない。ジメチルスルホキシドは細胞内の青紫色複合体を溶解し、その光吸収値をELISA(Enzyme Linked Immunosolvent Assay)で波長490-550nmで測定することができ、これは細胞数を間接的に反映することができた。細胞数のある範囲では、形成されるMTT結晶の量は細胞数に比例していた。受験の薬剤を順次異なる濃度に希釈し、96ウェルプレートに添加した。薬剤を一定時間作用させた後、OD値を測定した。OD値の大きさは生きている細胞の数を反映することができ、そのIC50 値はSPSS19.0を用いて計算した。
3. アッセイ装置
371型 CO2 インキュベータ：Thermo
倒立型蛍光顕微鏡 IX70-142型：Olympus
HFsafe-1500タイプ生物学的安全キャビネット：上海立誠科学器械有限公司(Shanghai Lishen Scientific Instrument Co. )
Varloskan flashマイクロプレートリーダー：Thermo
精密電子天秤：メトラーAL204型
4. アッセイ材料
Figure 2023505850000096
 4.3 試薬の調製
5 mg/mL MTTワーキングソリューションの調製：0.5 gのMTTを100 mLのPBSに溶解し、0.22 μmのマイクロポーラスフィルターでろ過して滅菌し、4℃の冷蔵庫(2週間以内に使用)または-20℃の長期保存ようにした。
5. アッセイ方法
5.1 メッキ
細胞懸濁：細胞は遠心分離により再懸濁し、計数した。一定密度の細胞懸濁液を完全培養液で調製し、均一に吹き付け、96ウェルプレートに100μL/ウェル接種し、CO2 インキュベーターで培養した。
5.2 薬剤の調製
適量の薬剤を計算量のDMSOに加え、溶解した。得られた混合物を分注し、-20℃で保存した。濃度は10mMであった。
5.3 薬剤の添加
10 mM の化合物原液を異なる濃度(8 段階の濃度)の DMSO 溶液に希釈した(3 倍希釈、20×最終濃度)。化合物の各濃度のDMSO溶液(10μL)をそれぞれ細胞培養液(90μL)で希釈し、ワーキングソリューション(2×最終濃度)を調製した。細胞を接種した96ウェルプレートに、化合物の各濃度のワーキングソリューション(100μL)を添加した(1×最終濃度、最高最終濃度は1000nM)。得られたプレートをCO2 インキュベーターで培養を続けた。
6. テスト
96ウェルプレートを取り出し、顕微鏡で細胞の密度を観察した。試験はMTT法で行った。
MTT法：各ウェルにMTTを20μL添加し、インキュベーターで約4時間培養し、ウェル内の液体を捨て、各ウェルにDMSOを150μL添加し、シェーカーで5～10分間振とうし、波長550nmで、マイクロプレートリーダーで測定した。
7. データ解析統計ソフト SPSS19.0 を用いて、化合物の IC50 値を算出した。
化合物の細胞増殖抑制の結果を表3に示す。
Figure 2023505850000097
 上記表から明らかなように、本発明の化合物は、CDK9に対して強い阻害効果を有し、生体外での細胞阻害活性の結果は、300nMを大幅に下回り、最も低いのは数nMに達した。
試験例3：生体外でのhERG阻害活性の考察
1. アッセイ目的
急速活性化ヒト遅延整流外向きカリウム電流(IKr)は、hERGイオンチャネルによって主にもたらされ、ヒトの心筋細胞の再分極に関与する。臨床的に、薬による電流の遮断は、QT間隔延長症候群、急性不整脈及び突然死の主な原因である。ホールセルパッチクランプ技術を利用し、hERG チャネルを安定発現している CHO-K1 細胞株で化合物の hERG チャネルに対する遮断効果を検出し、化合物の半阻害濃度 IC50 を測定した。総合的な心臓安全性評価の一部分として使用され、心毒性などの安全性生体外でのスクリーニングで評価された。
2. アッセイ方法
このアッセイには、次のような面があった。
- hERGチャネルを安定的に発現しているCHO-K1細胞株を用いて、手動パッチクランプ技術によりhERG電流を記録した。
- 各濃度における阻害率は、hERGテール電流により算出した。
- 各化合物について5つの濃度で測定を行い、IC50 値を算出した。
- 各濃度で3個の細胞を試験した。
- 陽性対照薬1種類を提供した。
hERG電流は、ホールセルパッチクランプ法を用いて記録した。細胞懸濁液をディッシュに加え、そのディッシュを正立顕微鏡の対物ステージに設置した。細胞接着後、1-2 mL/minの流速で細胞外液を灌流させた。ガラス製微小電極を微小電極プーラーで2段階のプロセスで引き、ピペットのリップ抵抗は2～5MΩとした。全細胞記録をセットアップした後、クランプ電位を-80 mVに保持した。電圧刺激を加えて細胞を+60 mVに脱分極させた後、-50 mVに再分極させてhERGテール電流を誘発させた。すべての記録は電流が安定した後に行った。細胞外灌流投与は最低濃度から開始し、電流が安定するまで各濃度で5～10分滞在し、その後次の濃度で実施した。化合物の半減期抑制濃度(IC50 )は、Logistic 方程式でベストフィッティングすることにより求めた。
アミトリプチリン(Amitriptyline)はhERG電流を遮断する薬剤として最も広く使用されている薬剤の一つであった。そのため、本試験では陽性対照薬として使用された。
3. 結果は表4に示した。
Figure 2023505850000098
陽性対照薬であるアミトリプチリンのhERG電流阻害に関するIC50 は、アッセイ当事者の過去の結果と一致し、また文献に報告されている結果とも一致し、本アッセイの結果が信頼できるものであることが示された。上記アッセイの結果により、受験化合物は最高試験濃度においてもhERG電流に対する半減期阻害を達成できなかったので、IC50 を測定することができず、本発明の化合物はこのアッセイにおける試験濃度の範囲内でhERGチャネルに対して明らかな阻害作用を有しないことが示された。本発明の化合物の心毒性が低い、または全くないことを反映していると考えられ、医薬品の安全性の評価において積極的な意義を示した。
試験例4：生体内における薬剤の抗腫瘍活性の考察-ヒト急性骨髄性白血病MV4；11細胞皮下異種移植腫瘍モデルに対する本発明の化合物の薬理学上の検討
細胞培養：10%ウシ胎児血清(FBS)含有IMDM培養液、37℃、5%CO2。
NOD-SCID マウス、雌、6-8 週(体重18-22 g)、各マウスの右背部に MV4;11 細胞を 0.1 mL(1×108 )皮下接種した。平均腫瘍体積が 150 mm3 に達した時点で、薬剤投与を開始した。投与量と投与経路は下表の通りであった。週2回腫瘍体積を測定し、体積をmm3で算出した。 溶媒群の平均腫瘍体積が 800 mm 以上となった時点で投与を終了し、化合物群と溶媒群の平均腫瘍体積の差を比較した。化合物の抗腫瘍効果は、TGI (%) で評価した。TGI(％)は、腫瘍増殖抑制率を反映した。
TGI(%)の算出：TGI(％)＝[1-(化合物の投与終了時の平均腫瘍体積-化合物の投与開始時の平均腫瘍体積)／(溶媒群の投与終了時の平均腫瘍体積-溶媒群の投与開始時の平均腫瘍体積)]× 100%。
結果を表5～8に示した。
Figure 2023505850000099
Figure 2023505850000100
Figure 2023505850000101
Figure 2023505850000102
本発明の化合物は、ヒト急性骨髄性白血病MV4;11の細胞皮下異種移植腫瘍モデルに対して、生体内で良好な効果を示し、著しい抗腫瘍効果を示した。
試験例5：生体内における薬剤の抗腫瘍活性の考察-ヒト急性前骨髄球性白血病HL-60細胞皮下異種移植腫瘍モデルに対する本発明の化合物の薬理学上の検討
細胞培養：20%ウシ胎児血清(FBS)含有IMDM培養液、37℃、5%CO2。
Nu/Nu マウス、雌、6-8 週(体重18-22 g)、各マウスに HL-60 細胞懸濁液 0.1 mL(約 1×107 細胞含有)を右前肢の腋窩部に皮下接種した。平均腫瘍体積が 150 mm3 に達した時点で、薬剤投与を開始した。投与量と投与経路は下表の通りであった。腫瘍体積は週2-3回測定し、体積をmm3で算出した。溶媒群の平均腫瘍体積が800 mm3 以上になった時点で投与を終了し、化合物群と溶媒群の平均腫瘍体積の差を比較した。化合物の抗腫瘍効果は、TGI (%) で評価した。TGI(％)は、腫瘍増殖抑制率を反映した。
TGI(%)の算出：TGI(％)＝[1-(化合物の投与終了時の平均腫瘍体積-化合物の投与開始時の平均腫瘍体積)／(溶媒群の投与終了時の平均腫瘍体積-溶媒群の投与開始時の平均腫瘍体積)]×100％。
その結果を表9に示した。
Figure 2023505850000103
本発明の化合物は、ヒト急性前骨髄球性白血病のHL-60細胞皮下異種移植腫瘍モデルに対して、生体内で良好な効果を示した。投与開始から9日後、本発明の化合物は、有意な抗腫瘍効果を示した。
上述の本発明を明確な理解を目的としたいくつかの例示および実施例によっていくらか詳細に記載してきたが、添付の特許請求の範囲の精神または範囲から逸脱することなく、本発明にある特定の変更および改変を行い得ることを、当業者は本発明の教示に照らして容易に理解されよう。

Claims (12)

  1. 式(I)で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、又はそれらの立体異性体、同位体誘導体又はプロドラッグであって、
    式中、XはCl又はFで、好ましくはFであり、
    R1 は、置換又は非置換のアリール又は置換又は非置換のヘテロアリールであり、R1 における「置換」とは、それぞれ独立して、-F、-Cl、-Br、-NH2、-OH、-SH、-CN、-NO2、-N3、-C≡CH、-COOH、-R3、-(CH2)wO(CH2)nR3、-(CH2)wNH(CH2)nR3、-(CH2)wNR3(CH2)nR4、-(CH2)wS(CH2)nR3、-(CH2)wC(O)(CH2)nR3、-(CH2)wC(O)O(CH2)nR3、-(CH2)wOC(O)(CH2)nR3、-(CH2)wC(O)NH(CH2)nR3、-(CH2)wNHC(O)(CH2)nR3、-(CH2)wC(O)NR3(CH2)nR4、-(CH2)wNR3C(O)(CH2)nR4、-(CH2)wOS(O)2(CH2)nR3及び-(CH2)wS(O)2O(CH2)nR3から選ばれた1、2、3、4又は5個の基によって置換されたことを意味し、各w及びnは、出現毎に、それぞれ独立して、0、1、2、3及び4から選ばれ、
    R3 とR4 は、それぞれ独立して、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のC1-6アルキル、置換又は非置換のC1-6ハロアルキル、置換又は非置換のC2-6アルケニル、置換又は非置換のC2-6アルキニル、置換又は非置換のC1-6 アルキルオキシ、置換又は非置換のC1-6 ハロアルキルオキシ、置換又は非置換のシクロアルキル、及び置換又は非置換のヘテロシクロアルキルから選ばれ、又はR3 とR4 はともに同じ窒素原子に結合している場合、R3、R4 及びそれらが結合している窒素原子は一緒に置換又は非置換のヘテロシクロアルキルを形成し、R3 とR4 における「置換」とは、それぞれ独立して、-F、-Cl、-Br、-NH2、-OH、-SH、-CN、-NO2、-N3、-C≡CH、-COOH 、C1-6アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 アルキルオキシ、C1-6 ハロアルキルオキシ等から選ばれた1、2又は3個の基によって置換されたことを意味し、
    環Aは、置換又は非置換のシクロアルキル、又は置換又は非置換のヘテロシクロアルキルであり、環Aにおける「置換」とは、それぞれ独立して、-Cl、-Br、OH、NH2、SH、CN、NO2、-N3、-C≡CH、COOH、R5、OR5、-NHR5、-NR5R6、-SR5、-NHCOR5、-CONHR5、-NHS(O)2R5、-S(O)2NHR5、-NR5S(O)2R6及び-S(O)2NR5R6から選ばれた1、2、3、4又は5個の基によって置換されたことを意味し、又は環Aの構造中の1つ、2つ又はそれ以上の-CH2 -基は任意に -C(O)-により取り替え可能であり、R5とR6 は、それぞれ独立して、C1-6 アルキル、又はC1-6ハロアルキルであり、
    R2は、H、R7、-(CH2)xR7、-(CH2)xNH(CH2)yR7、-(CH2)xO(CH2)yR7、-(CH2)xNR7(CH2)yR8、-(CH2)xC(O)(CH2)yH、-(CH2)xC(O)(CH2)yR7、-(CH2)xS(O)2(CH2)yR7、-(CH2)xC(O)C(O)(CH2)yR7、-(CH2)xS(O)2NH2、-(CH2)xNHS(O)2H、-(CH2)xS(O)2NH(CH2)yR7、-(CH2)xNHS(O)2(CH2)yR7、-(CH2)xS(O)2NR7(CH2)yR8、-(CH2)xNR7S(O)2(CH2)yR8、-(CH2)xC(O)O(CH2)yR7、-(CH2)xOC(O)(CH2)yR7、-(CH2)xC(O)NH2、-(CH2)xNHC(O)H、-(CH2)xC(O)NH(CH2)yR7、-(CH2)xNHC(O)(CH2)yR7、-(CH2)xC(O)NR7(CH2)yR8及び-(CH2)xNR7C(O)(CH2)yR8から選ばれ、ここで、1つ、2つ又はそれ以上の-CH2-基は、任意に -C(O)-により取り替え可能であり、x及びyは、出現毎に、それぞれ独立して、0、1、2、3及び4から選ばれ、
    R7 とR8 は、それぞれ独立して、置換又は非置換の、R9、OR9、-R10-O-R9、-R10-NH-R9、-R10-C(O)-R9、-R10-NHC(O)-R9、-R10-C(O)NH-R9、-R10-S-R9、-R10-S(O)-R9、-R10-S-C(O)-R9、シクロアルキル、へテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-R10 -アリール、-R10-ヘテロアリール、-O-R10-アリール、-O-R10-ヘテロアリール、-R10-O-アリール、-R10-O-ヘテロアリール、-シクロアルキル-アリール、-シクロアルキル-ヘテロアリール、-ヘテロシクロアルキル-アリール、-ヘテロシクロアルキル-ヘテロアリール、C2-6 アルケニル及びC2-6 アルキニルから選ばれ、又はR7 とR8 がともに同じ窒素原子に結合している場合、R7 とR8 とそれらが結合している窒素原子が一緒に置換又は非置換のヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、R9 はC1-6 アルキルであり、R10 はC1-6 アルキレン、C2-6 アルケニレン又はC2-6 アルキニレンであり、R7 とR8 における「置換」とは、それぞれ独立して、-F、-Cl、-Br、-OH、-NH2、-SH、-CN、-NO2、-N3、-C≡CH、-COOH、C1-6アルキル、C1-6 アルキルオキシ、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキルオキシ、-NHCN、-NHCONH2、NHC(O)CH3、N(CH3)2、N(C2H5)2、-SC(O)CH3、-OC(O)-C1-6アルキル等から選ばれた1、2又は3個の基によって置換されたことを意味し、
    上記基において、環原子数が定義されていない場合、アリールは好ましくは6～10個の炭素原子を含み、シクロアルキルは好ましくは3～6個の炭素原子を含み、ヘテロアリールは好ましくは5～10員のヘテロアリールであり、ヘテロシクロアルキルは好ましくは3～8員のヘテロシクロアルキルであり、該ヘテロアリール又は該ヘテロシクロアルキルは好ましく、それぞれ独立してN、O及びSから選ばれた1、2又は3個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素原子であり、
    好ましくは、同位体誘導体は、重水素化されたの誘導体である。
    Figure 2023505850000104
  2. 環Aが、置換又は非置換の4～6員シクロアルキル、置換又は非置換の4～6員ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換の5～6員シクロアルキル及び置換又は非置換の5～6員ヘテロシクロアルキルから選ばれ、好ましくは置換又は非置換の5～6員シクロアルキル及び置換又は非置換の5～6員ヘテロシクロアルキルから選ばれ、より好ましくは置換又は非置換の5～6員シクロアルキルであり、さらに好ましくは前記環Aはシクロヘキシル、テトラヒドロピロリル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルから選ばれ、さらに好ましくはシクロヘキシル又はテトラヒドロピロリルであり、
    用語「置換」とは、それぞれ独立して、-F、-Cl、-Br、OH、NH2、SH、CN、R5及びOR5から選ばれた1、2、3、4又は5個の基によって置換されたことを意味し、R5 はC1-6 アルキル又はC1-6 アルキルオキシであることを特徴とする請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、それらの立体異性体、同位体誘導体、又はプロドラッグ。
  3. 式(II)又は式(III)で示される構造を有し、好ましくは、式(IIa)又は式(IIIa)で示される構造を有することを特徴とする、請求項1又は2に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、それらの立体異性体、同位体誘導体、又はプロドラッグ。
    Figure 2023505850000105
  4. R1 は、置換又は非置換の6～10員アリール又は置換又は非置換の5～10員ヘテロアリールから選ばれ、前記ヘテロアリールはそれぞれ独立してN及びOから選ばれた1又は2のヘテロ原子を含み、置換基数は1、2又は3個であり、
    さらに、R1は、置換又は非置換のベンゼン環、置換又は非置換のピリジン環、置換又は非置換のインドール環、置換又は非置換のインダゾール環、置換又は非置換のベンゾフラン環及び置換又は非置換のピロロピリジン環から選ばれ、好ましくは置換又は非置換のベンゼン環、置換又は非置換のピリジン環、置換又は非置換のインドール環、置換又は非置換のベンゾフラン環、及び置換又は非置換のピロロピリジン環から選ばれ、さらに好ましくは置換のベンゼン環、置換のピリジン環、非置換のインドール環、非置換のベンゾフラン環、及び置換又は非置換のピロロピリジン環から選ばれ、さらにより好ましくは置換ベンゼン環であり、
    前記R1 の置換基は、それぞれ独立して、-F、-Cl、-OH、-NH2、-R3、-(CH2)wO(CH2)nR3及び-(CH2)wOC(O)(CH2)nR3から選ばれ、w及びnはそれぞれ独立して0、1及び2から選ばれ、好ましくは前記R1 の置換基は、それぞれ独立して、-F、-Cl、-OH、-R3及び-(CH2)wO(CH2)nR3から選ばれ、より好ましくは前記R1 の置換基は、それぞれ独立して、-F、-OH、-R3及び--(CH2)wO(CH2)nR3から選ばれ、また、R1が置換ベンゼン環である場合、その置換基は-F、-OH及びアルコキシから選ばれ、好ましくは1又は2のフッ素原子によって置換されたこと又は1つの-OH又はアルコキシによって置換されたことであることを特徴とする請求項1～3のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、それらの立体異性体、同位体誘導体、又はプロドラッグ。
  5. R3 とR4 は、それぞれ独立して、置換又は非置換の6員アリール、置換又は非置換の5～6員ヘテロアリール、置換又は非置換のC1-3 アルキル、置換又は非置換のC1-3 アルキルオキシ、置換又は非置換のC3-6 シロアルキル及び置換又は非置換のC3-6 ヘテロシクロアルキルから選ばれ、又は、R3 とR4 がともに同じ窒素原子に結合している場合、R3、R4 及びそれらが結合している窒素原子が一緒に3～7員の置換又は非置換のヘテロシクロアルキルを形成し、
    前記ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、N、O及びSから選ばれた1又は2個のヘテロ原子を含み、R3 とR4 における「置換」とは、それぞれ独立して-F、-Cl、-Br、-OH、-CH3、-C2H5、-OCH3及び-OC2H5 から選ばれた1、2又は3個の置換基により置換されたことを意味し、好ましくは、R3 とR4 は、それぞれ独立して、置換又は非置換のC1-3 アルキル及び置換又は非置換のC1-3 アルキルオキシから選ばれ、さらに、R3 とR4 は、それぞれ独立して、置換又は非置換の、ベンゼン環、ピリジン環、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルから選ばれ、
    R3 とR4 における「置換」とは、それぞれ独立して、-F、-Cl、-Br、-OH、-CH3、-C2H5、-OCH3及び-OC2H5から選ばれた1、2又は3個の置換基によって置換されたことを意味し、好ましくは、R3 とR4 は、それぞれ独立して、置換又は非置換の、メチル、エチル、イソプロピル、メチルオキシ、エチルオキシ、イソプロピルオキシ、シクロプロピル、ピリジン環から選ばれ、より好ましくは、R3 とR4 は、それぞれ独立して、置換又は非置換の、メチル、エチル、イソプロピル、メチルオキシ、エチルオキシ、イソプロピルオキシから選ばれ、さらに好ましくは、R3 とR4 はそれぞれ独立して、置換又は非置換の、メチル及びメチルオキシから選ばれることを特徴とする請求項1～4のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、それらの立体異性体、同位体誘導体、又はプロドラッグ。
  6. R2は、R7、-(CH2)xR7、-(CH2)xNH(CH2)yR7、-(CH2)xC(O)(CH2)yR7、-(CH2)xS(O)2(CH2)yR7、-(CH2)xC(O)C(O)(CH2)yR7、-(CH2)xC(O)O(CH2)yR7、-(CH2)xC(O)NH(CH2)yR7、-(CH2)xC(O)NR7(CH2)yR8及び-(CH2)xNR7C(O)(CH2)yR8から選ばれ、好ましくはR2は、R7、-(CH2)xR7、-(CH2)xC(O)(CH2)yR7、-(CH2)xS(O)2(CH2)yR7、-(CH2)xC(O)C(O)(CH2)yR7、-(CH2)xC(O)O(CH2)yR7、-(CH2)xC(O)NH(CH2)yR7から選ばれ、より好ましくはR2は、R7、-(CH2)xR7、-(CH2)xC(O)(CH2)yR7から選ばれることを特徴とする請求項1～5のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、それらの立体異性体、同位体誘導体、又はプロドラッグ。
  7. R7 とR8 は、それぞれ独立して、置換又は非置換の、R9、OR9、-R10-O-R9、-R10-NH-R9、-R10-C(O)-R9、-R10-NHC(O)-R9、-R10-C(O)NH-R9、-R10-S-R9、-R10-S-C(O)-R9、C3-6シクロアルキル、3～6員ヘテロシクロアルキル、C6-10 アリール、5～10員ヘテロアリール、-R10 -C6-10 アリール、-R10 -5～10員ヘテロアリール、-O-R10 -C6-10アリール、-O-R10 -5～10員ヘテロアリール、-R10 -O-C6-10アリール、-R10 -O-5～10員ヘテロアリール、C2-6 アルケン及びC2-6 アルキンから選ばれ、又はR7 とR8 がともに同じ窒素原子に結合している場合、R7 とR8 とそれらが結合している窒素原子が一緒に置換又は非置換3～6員ヘテロシクロアルキルを形成し、R9 はC1-6 アルキルであり、R10 はC1-6 アルキレン、C2-6 アルケニレン又はC2-6 アルキニレンであり、R7 とR8 における「置換」とは、それぞれ独立して、-F、-Cl、-Br、-OH、-NH2、-SH、-CN、C1-3アルキル、C1-3 アルキルオキシ、C1-3 ハロアルキル、C1-3 ハロアルキルオキシ、-NHCN、-NHCONH2、NHC(O)CH3、N(CH3)2、N(C2H5)2、-SC(O)CH3、-OC(O)-C1-6アルキルなどから選ばれた1、2又は3個の置換基によって置換されたことを意味し、好ましくは、R7 は、独立して、置換又は非置換の、R9、OR9、-R10-O-R9、-R10-NHC(O)-R9、C3-6シクロアルキル、3～6員ヘテロシクロアルキル、C6-10 アリール、5～10員へテロアリール、C2-6 アルケン及びC2-6 アルキンから選ばれ、又はR7 とR8 が共に同じ窒素原子に結合している場合、R7 とR8 とそれらが結合している窒素原子が一緒に置換又は非置換の3～6員ヘテロシクロアルキルを形成し、より好ましくは、R7 は、独立して、置換又は非置換の、R9、OR9、 -R10-O-R9、 C3-6シクロアルキル、3～6員ヘテロシクロアルキル、C6-10 アリール及び5～10員ヘテロアリールから選ばれ、さらに好ましくは、R7 は、独立して、置換又は非置換の、R9、OR9、 -R10 -O-R9、 C3-6 シクロアルキル及び3～6員ヘテロシクロアルキルから選ばれ、R7 における「置換」とは、それぞれ独立して、-F、-Cl、-Br、-OH、-NH2、-SH、-CN、C1-3アルキル、C1-3 アルキルオキシ、C1-3 ハロアルキル、C1-3 ハロアルキルオキシ、-NHCN、-NHCONH2、NHC(O)CH3、N(CH3)2、N(C2H5)2、-SC(O)CH3、-OC(O)-C1-6アルキル等から選ばれた1、2又は3個の置換基によって置換されたことを意味し、好ましくは、R7における「置換」とは、それぞれ独立して、-F、-OH、-NH2、-SH、-CN、C1-3アルキル、C1-3 アルキルオキシ、C1-3 ハロアルキル、NHC(O)CH3、N(CH3)2、-OC(O)-C1-6アルキルなどから選ばれた1、2又は3個の基によって置換されたことを意味し、より好ましくは、R7 における「置換」とは、それぞれ独立して、-F、-OH、-NH2、-CN、C1-3 アルキル、C1-3 アルキルオキシなどから選ばれた1、2又は3個の基で置換されたことを意味することを特徴とする請求項1～6のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、それらの立体異性体、同位体誘導体、又はプロドラッグ。
  8. R7 とR8 は、それぞれ独立して、置換又は非置換の、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、-CH2OCH3、-CH2OCH2 CH3、 -CH2 CH2OCH3、 -CH2 CH2OCH2 CH3、 シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジル、ピペリジル、オキシラニル、オキセタニル、オキサシクロペンチル、オキサシクロヘキシル、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チエニル、チアゾリル、ベンジル、フェニルエチル、ビニル、プロペニル、エチニル、プロピルから選ばれ、好ましくは、R7は、独立して、置換又は非置換の、メチル、エチル、メチルオキシ、エチルオキシ、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、ピペリジル、オキセタニル、オキサシクロヘキシル、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、イソキサゾリル、チエニル、チアゾリル、ベンジル、ビニル、プロペニル、及びエチニルから選ばれ、より好ましくは、R7は、独立して、メチル、エチル、メチルオキシ、シクロプロピル、シクロブチル、ピペリジル、オキセタニル、オキサシクロヘキシル、ピリジル、ピラゾリル、イソキサゾリル、ビニル、プロペニル及びエチニルから選ばれ、さらに好ましくは、R7 は、独立して、メチル、エチル、シクロプロピル、ピペリジル、オキセタニル、ピラゾリル、ビニル、プロペニル及びエチニルから選ばれ、さらに好ましくは、R7 は、独立して、メチル、エチル及びシクロプロピルから選ばれ、R7 とR8 における「置換」とは、それぞれ独立して、-F、-Cl、-Br、-OH、-NH2、-SH、-CN、C1-3 アルキル、C1-3 アルキルオキシ、C1-3 ハロアルキル、C1-3 ハロアルキルオキシ、-NHCN、-NHCONH2、NHC(O)CH3、N(CH3)2、N(C2H5)2、-SC(O)CH3、-OC(O)-C1-6アルキル等から選ばれた1、2又は3個の基で置換されたことを意味することを特徴とする請求項1～7のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、それらの立体異性体、同位体誘導体、又はプロドラッグ。
  9. 以下の構造を有することを特徴とする化合物又はその薬学的に許容される塩、それらの立体異性体、同位体誘導体、又はプロドラッグ。
    Figure 2023505850000106
    Figure 2023505850000107
    Figure 2023505850000108
    Figure 2023505850000109
  10. 請求項1～9のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、それらの立体異性体、同位体誘導体、又はプロドラッグを含む、医薬組成物。
  11. 請求項1～9のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、それらの立体異性体、同位体誘導体、又はプロドラッグ、又は請求項10に記載の医薬組成物の、サイクリン依存性キナーゼ9の活性に関連した疾患を予防及び／又は治療するための医薬品の製造における用途であって、好ましくは、前記の疾患は過増殖性疾患又は炎症性疾患であり、より好ましくは、前記の過増殖性疾患は血液腫瘍又は固形腫瘍であり、更に好ましくは、前記の血液腫瘍は白血病であり、更により好ましくは、前記の白血病は急性骨髄性白血病である用途。
  12. 請求項1～9のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、それらの立体異性体、同位体誘導体、又はプロドラッグ、又は請求項10に記載の医薬組成物の、医薬品としての用途であって、好ましくは、前記の医薬品は過増殖性疾患又は炎症性疾患を治療するための医薬品であり、より好ましくは、前記の過増殖性疾患は血液腫瘍又は固形腫瘍であり、更に好ましくは、前記の血液腫瘍は白血病であり、更により好ましくは、前記の白血病は急性骨髄性白血病である用途。
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