JP2021531346A - Ｆｃｒｎ抗体の組成物およびその使用の方法 - Google Patents
Ｆｃｒｎ抗体の組成物およびその使用の方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2021531346A JP2021531346A JP2021526403A JP2021526403A JP2021531346A JP 2021531346 A JP2021531346 A JP 2021531346A JP 2021526403 A JP2021526403 A JP 2021526403A JP 2021526403 A JP2021526403 A JP 2021526403A JP 2021531346 A JP2021531346 A JP 2021531346A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- amino acid
- seq
- pharmaceutical composition
- lot
- acid sequence
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 75
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 23
- 102100026120 IgG receptor FcRn large subunit p51 Human genes 0.000 title description 10
- 101150050927 Fcgrt gene Proteins 0.000 title 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 49
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 68
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 47
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 39
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 39
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 34
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 27
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 24
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 21
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 20
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 20
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims description 20
- 238000012217 deletion Methods 0.000 claims description 17
- 230000037430 deletion Effects 0.000 claims description 17
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 claims description 17
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 17
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 17
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 16
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 13
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 claims description 13
- 229940074404 sodium succinate Drugs 0.000 claims description 9
- ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L sodium succinate (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CCC([O-])=O ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 9
- 238000003780 insertion Methods 0.000 claims description 7
- 230000037431 insertion Effects 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 58
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 35
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 34
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 32
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 28
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 26
- 238000000533 capillary isoelectric focusing Methods 0.000 description 25
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 24
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 24
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 22
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 21
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 20
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 20
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 19
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 18
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 18
- 238000013368 capillary electrophoresis sodium dodecyl sulfate analysis Methods 0.000 description 16
- 238000011161 development Methods 0.000 description 16
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 15
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 14
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 14
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 14
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 13
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 12
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 12
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 11
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 11
- 101710177940 IgG receptor FcRn large subunit p51 Proteins 0.000 description 9
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 9
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 9
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 9
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 9
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 9
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 8
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 8
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 7
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 208000003343 Antiphospholipid Syndrome Diseases 0.000 description 6
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 6
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 6
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 102100035360 Cerebellar degeneration-related antigen 1 Human genes 0.000 description 5
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 5
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 5
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 5
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 5
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 5
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 5
- 230000036473 myasthenia Effects 0.000 description 5
- 108010068617 neonatal Fc receptor Proteins 0.000 description 5
- 241000894007 species Species 0.000 description 5
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 4
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 4
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 4
- 208000035186 Hemolytic Autoimmune Anemia Diseases 0.000 description 4
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 4
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 4
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 4
- 201000000448 autoimmune hemolytic anemia Diseases 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 4
- 201000005795 chronic inflammatory demyelinating polyneuritis Diseases 0.000 description 4
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 4
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 4
- 208000023328 Basedow disease Diseases 0.000 description 3
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 3
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 3
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 3
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 208000021908 Myocardial disease Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000031981 Thrombocytopenic Idiopathic Purpura Diseases 0.000 description 3
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 3
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 3
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 3
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 3
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 3
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 3
- 206010039722 scoliosis Diseases 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 3
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000026872 Addison Disease Diseases 0.000 description 2
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 2
- 206010003827 Autoimmune hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 201000002829 CREST Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000031976 Channelopathies Diseases 0.000 description 2
- 208000001528 Coronaviridae Infections Diseases 0.000 description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 2
- 208000019707 Cryoglobulinemic vasculitis Diseases 0.000 description 2
- 206010011878 Deafness Diseases 0.000 description 2
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 2
- 208000007465 Giant cell arteritis Diseases 0.000 description 2
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 2
- 101710154606 Hemagglutinin Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 208000010159 IgA glomerulonephritis Diseases 0.000 description 2
- 206010021263 IgA nephropathy Diseases 0.000 description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 description 2
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 description 2
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 2
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 208000005777 Lupus Nephritis Diseases 0.000 description 2
- 239000006137 Luria-Bertani broth Substances 0.000 description 2
- 241000724182 Macron Species 0.000 description 2
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 2
- 208000027530 Meniere disease Diseases 0.000 description 2
- 208000003250 Mixed connective tissue disease Diseases 0.000 description 2
- HDFGOPSGAURCEO-UHFFFAOYSA-N N-ethylmaleimide Chemical compound CCN1C(=O)C=CC1=O HDFGOPSGAURCEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710093908 Outer capsid protein VP4 Proteins 0.000 description 2
- 101710135467 Outer capsid protein sigma-1 Proteins 0.000 description 2
- 206010034277 Pemphigoid Diseases 0.000 description 2
- 201000011152 Pemphigus Diseases 0.000 description 2
- 206010065159 Polychondritis Diseases 0.000 description 2
- 101710176177 Protein A56 Proteins 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 208000033464 Reiter syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000012722 SDS sample buffer Substances 0.000 description 2
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 2
- 201000002661 Spondylitis Diseases 0.000 description 2
- 206010072148 Stiff-Person syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 2
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 2
- 238000012801 analytical assay Methods 0.000 description 2
- 206010003230 arteritis Diseases 0.000 description 2
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 2
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 208000000594 bullous pemphigoid Diseases 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 238000005251 capillar electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 208000025302 chronic primary adrenal insufficiency Diseases 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 201000003278 cryoglobulinemia Diseases 0.000 description 2
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 2
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 2
- CKSJXOVLXUMMFF-UHFFFAOYSA-N exalamide Chemical compound CCCCCCOC1=CC=CC=C1C(N)=O CKSJXOVLXUMMFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950010333 exalamide Drugs 0.000 description 2
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 2
- 208000017118 fetal and neonatal alloimmune thrombocytopenia Diseases 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 230000010370 hearing loss Effects 0.000 description 2
- 231100000888 hearing loss Toxicity 0.000 description 2
- 208000016354 hearing loss disease Diseases 0.000 description 2
- 230000008642 heat stress Effects 0.000 description 2
- 208000007475 hemolytic anemia Diseases 0.000 description 2
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 2
- 208000003532 hypothyroidism Diseases 0.000 description 2
- 230000002989 hypothyroidism Effects 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 208000015557 immune complex mediated vasculitis Diseases 0.000 description 2
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 description 2
- 208000002741 leukoplakia Diseases 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000012263 liquid product Substances 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 238000000520 microinjection Methods 0.000 description 2
- 208000029766 myalgic encephalomeyelitis/chronic fatigue syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000008795 neuromyelitis optica Diseases 0.000 description 2
- 230000000065 osmolyte Effects 0.000 description 2
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 201000001976 pemphigus vulgaris Diseases 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 238000001742 protein purification Methods 0.000 description 2
- 208000002574 reactive arthritis Diseases 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 2
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 2
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 206010040400 serum sickness Diseases 0.000 description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- 206010043207 temporal arteritis Diseases 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 2
- 230000001296 transplacental effect Effects 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 239000012905 visible particle Substances 0.000 description 2
- 208000008190 Agammaglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 208000032671 Allergic granulomatous angiitis Diseases 0.000 description 1
- 208000007887 Alphavirus Infections Diseases 0.000 description 1
- 101001084702 Arabidopsis thaliana Histone H2B.10 Proteins 0.000 description 1
- 208000000659 Autoimmune lymphoproliferative syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 206010060774 Chondrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000006344 Churg-Strauss Syndrome Diseases 0.000 description 1
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 206010056370 Congestive cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- 206010011831 Cytomegalovirus infection Diseases 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 201000010046 Dilated cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000010772 Dog disease Diseases 0.000 description 1
- 201000011001 Ebola Hemorrhagic Fever Diseases 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 206010014909 Enterovirus infection Diseases 0.000 description 1
- 208000018428 Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 1
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 1
- 206010054261 Flavivirus infection Diseases 0.000 description 1
- 206010072579 Granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 1
- 206010061192 Haemorrhagic fever Diseases 0.000 description 1
- 208000001204 Hashimoto Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018712 Hemolytic disease due to fetomaternal alloimmunization Diseases 0.000 description 1
- 206010062506 Heparin-induced thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- 206010020983 Hypogammaglobulinaemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 102220622573 Inositol-tetrakisphosphate 1-kinase_N297L_mutation Human genes 0.000 description 1
- 241000710842 Japanese encephalitis virus Species 0.000 description 1
- 208000011200 Kawasaki disease Diseases 0.000 description 1
- 241000186660 Lactobacillus Species 0.000 description 1
- 241000712079 Measles morbillivirus Species 0.000 description 1
- 208000025370 Middle East respiratory syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010029240 Neuritis Diseases 0.000 description 1
- 206010029379 Neutrophilia Diseases 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 208000004692 Pneumovirus Infections Diseases 0.000 description 1
- 206010036105 Polyneuropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000005585 Poxviridae Infections Diseases 0.000 description 1
- 238000012356 Product development Methods 0.000 description 1
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 241001455645 Rabbitpox virus Species 0.000 description 1
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- 241000710960 Sindbis virus Species 0.000 description 1
- 102220497176 Small vasohibin-binding protein_T47D_mutation Human genes 0.000 description 1
- 241000272534 Struthio camelus Species 0.000 description 1
- 108091005906 Type I transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 206010057293 West Nile viral infection Diseases 0.000 description 1
- 208000003152 Yellow Fever Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000001775 anti-pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000030741 antigen processing and presentation Effects 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000010928 autoimmune thyroid disease Diseases 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 239000012482 calibration solution Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 230000003210 demyelinating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 208000001031 fetal erythroblastosis Diseases 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000012494 forced degradation Methods 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010074605 gamma-Globulins Proteins 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 239000000185 hemagglutinin Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000011850 initial investigation Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 229940039696 lactobacillus Drugs 0.000 description 1
- 208000021601 lentivirus infection Diseases 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 201000001268 lymphoproliferative syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 208000001725 mucocutaneous lymph node syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000021356 neonatal antiphospholipid syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000021287 neonatal autoimmune hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 210000003463 organelle Anatomy 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001139 pH measurement Methods 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000001126 phototherapy Methods 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 230000003169 placental effect Effects 0.000 description 1
- 208000019629 polyneuritis Diseases 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 230000001323 posttranslational effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000009145 protein modification Effects 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 239000012088 reference solution Substances 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 238000003998 size exclusion chromatography high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- BBMHARZCALWXSL-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogenphosphate monohydrate Chemical compound O.[Na+].OP(O)([O-])=O BBMHARZCALWXSL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008646 thermal stress Effects 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 230000005030 transcription termination Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 230000028973 vesicle-mediated transport Effects 0.000 description 1
- 230000007502 viral entry Effects 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39591—Stabilisation, fragmentation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/283—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against Fc-receptors, e.g. CD16, CD32, CD64
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/40—Immunoglobulins specific features characterized by post-translational modification
- C07K2317/41—Glycosylation, sialylation, or fucosylation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/94—Stability, e.g. half-life, pH, temperature or enzyme-resistance
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
抗ＦｃＲｎ抗体を含有する安定な薬学的組成物が記載され、特徴付けされる。
Description
［背景技術］
数多くの自己免疫および同種免疫疾患は、病原性抗体によって媒介される。病原性抗体の安定性、活性、およびトランスポートは、ＩｇＧ結合性および血清アルブミン結合性細胞内小胞輸送タンパク質として機能するＩ型膜貫通タンパク質であるＦｃ受容体（ＦｃＲｎ）に依存する。例えば、多くの胎児および新生児免疫疾患は、妊娠した対象、とりわけ免疫学的疾患を有する妊娠した対象から胎児への、胎盤におけるヒト新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）を介した母体抗体の移行により生じる。
数多くの自己免疫および同種免疫疾患は、病原性抗体によって媒介される。病原性抗体の安定性、活性、およびトランスポートは、ＩｇＧ結合性および血清アルブミン結合性細胞内小胞輸送タンパク質として機能するＩ型膜貫通タンパク質であるＦｃ受容体（ＦｃＲｎ）に依存する。例えば、多くの胎児および新生児免疫疾患は、妊娠した対象、とりわけ免疫学的疾患を有する妊娠した対象から胎児への、胎盤におけるヒト新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）を介した母体抗体の移行により生じる。
本開示は、抗ＦｃＲｎ抗体を含む組成物（Ｍ２８１組成物）、および自己免疫疾患の治療においてそのような組成物を使用する方法に関する。
ｐＨ６．５で緩衝された、最高５個までの単一アミノ酸挿入、置換、または欠失を有する配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖、および最高５個までの単一アミノ酸挿入、置換、または欠失を有する配列番号１のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む１０または３０ｍｇ／ｍｌの抗体、２０〜３０ｍＭリン酸ナトリウム、２０〜３０ｍＭ塩化ナトリウム、８０〜１００（例えば、９０〜９１）ｍｇ／ｍｌトレハロース、および０．１〜０．００５％ ｗ／ｖポリソルベート８０を含む薬学的組成物が本明細書において記載される。
様々な場合において、組成物は、２５ｍＭリン酸ナトリウムを含み；２５ｍＭ塩化ナトリウムを含み；９０〜９１ｍｇ／ｍｌトレハロースを含み；９０．５ｍｇ／ｍｌトレハロースを含み；０．０１％ ｗ／ｖポリソルベート８０を含み；２５ｍＭリン酸ナトリウム、２５ｍＭ塩化ナトリウム、９０．５ｍｇ／ｍｌトレハロース、および０．０１％ポリソルベート８０を含み；組成物は、いかなる追加の賦形剤も含まず；組成物は、ポリソルベート８０以外のいかなるポリソルベートも含まず；組成物は、ポリソルベート以外のいかなるポリマーも含まず；組成物は、ポリソルベート８０以外のいかなるポリマーも含まず；抗体は、最高２個までの単一アミノ酸挿入、置換、または欠失を有する配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖を含み、最高２個までの単一アミノ酸挿入、置換、または欠失を有する配列番号１のアミノ酸配列を含む軽鎖を有し；抗体は、最高２個までの単一アミノ酸置換を有する配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖を含み、最高２個までの単一アミノ酸置換を有する配列番号１のアミノ酸配列を含む軽鎖を有し；抗体は、配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号１のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
ｐＨ６．５で緩衝された、最高５個までの単一アミノ酸挿入、置換、または欠失を有する配列番号２４のアミノ酸配列を含む重鎖、および最高５個までの単一アミノ酸挿入、置換、または欠失を有する配列番号１９のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む１０または３０ｍｇ／ｍｌの抗体、２０〜３０ｍＭコハク酸ナトリウム、２０〜３０ｍＭ塩化ナトリウム、８９〜９２ｍｇ／ｍｌトレハロース、および０．０２〜０．００５％ ｗ／ｖポリソルベート８０を含む薬学的組成物も記載される。
様々な場合において、組成物は、２５ｍＭコハク酸ナトリウムを含み；２５ｍＭ塩化ナトリウムを含み；９０〜９１ｍｇ／ｍｌトレハロースを含み；９０．５ｍｇ／ｍｌトレハロースを含み；０．０１％ ｗ／ｖポリソルベート８０を含み；２５ｍＭコハク酸ナトリウム、２５ｍＭ塩化ナトリウム、９０．５ｍｇ／ｍｌトレハロース、および０．０１％ポリソルベート８０を含み；組成物は、いかなる追加の賦形剤も含まず；抗体は、最高２個までの単一アミノ酸挿入、置換、または欠失を有する配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖を含み、最高２個までの単一アミノ酸挿入、置換、または欠失を有する配列番号１のアミノ酸配列を含む軽鎖を有し；抗体は、最高２個までの単一アミノ酸置換を有する配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖を含み、最高２個までの単一アミノ酸置換を有する配列番号１９のアミノ酸配列を含む軽鎖を有し；抗体は、配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖を含み、配列番号１のアミノ酸配列を含む軽鎖を有する。
別段の定義がない限り、本明細書において使用されるすべての技術的および科学的用語は、本発明が属する技術分野における当業者によって共通に理解されるものと同じ意味を有する。本発明における使用のための方法および材料が本明細書において記載され、当技術分野において公知の他の適切な方法および材料も使用され得る。材料、方法、および実施例は単なる例示であり、限定的であることを意図されるわけではない。本明細書において言及されるすべての刊行物、特許出願、特許、配列、データベース登録、および他の参考文献は、参照によりそれらの全体として組み込まれる。矛盾する場合、定義を含む本明細書が制御するであろう。
本発明の他の特色および利点は、以下の詳細な説明および図から、ならびに特許請求の範囲から明白であろう。
詳細な説明
本開示は、ヒト新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）に対する抗体を含む組成物を特色とする。これらの組成物は、例えば、対象における自己抗体のクリアランスを促進するのに、対象における抗原提示を抑制するのに、免疫応答を遮断する、例えば対象における免疫応答の免疫複合体に基づく活性化を遮断するのに、または対象における免疫学的疾患（例えば、自己免疫疾患）を治療するのに有用である。
本開示は、ヒト新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）に対する抗体を含む組成物を特色とする。これらの組成物は、例えば、対象における自己抗体のクリアランスを促進するのに、対象における抗原提示を抑制するのに、免疫応答を遮断する、例えば対象における免疫応答の免疫複合体に基づく活性化を遮断するのに、または対象における免疫学的疾患（例えば、自己免疫疾患）を治療するのに有用である。
初期調査の後、選択製剤を、種々の濃度の塩化ナトリウム、トレハロース、および界面活性剤ポリソルベート（ＰＳ）８０、緩衝剤を用いて調製し、種々のｐＨ（ｐＨ５〜８）で緩衝した。ゆえに、組成物は、イオン性オスモライト安定剤（塩化ナトリウム）および非イオン性オスモライト安定剤（トレハロース）の両方を含む。前述の製剤の安定性を、外観、ｐＨ、タンパク質濃度、サイズ純度、電荷分布、および熱安定性によって経時的に査定した。これらの安定性パラメーターを、ｐＨ、ＵＶ−Ｖｉｓ、サイズ排除クロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、ＣＥ−ＳＤＳ、および示差走査熱量測定を含めた分析技法によって測定した。
２つの製剤が、前述の測定基準にわたって査定される増強した安定性を呈し、安定性は経時的に継続した：（１）ｐＨ６．５で緩衝された、２５ｍＭリン酸ナトリウム、２５ｍＭ塩化ナトリウム、９０．５ｍｇ ｍｌ−１トレハロース、０．０１％ポリソルベート（ＰＳ）８０、および１０または３０ｍｇ ｍｌ−１の抗体（配列番号２の配列を含む重鎖および配列番号１を含む軽鎖を有する）；ならびに（２）ｐＨ６．６で緩衝された、２５ｍＭコハク酸ナトリウム、２５ｍＭ塩化ナトリウム、９０．５ｍｇ ｍｌ−１トレハロース、０．０１％ポリソルベート（ＰＳ）８０、および１０または３０ｍｇ ｍｌ−１の抗体（配列番号２の配列を含む重鎖および配列番号１を含む軽鎖を有する）。前述の２つの製剤の安定性を、選択した機械的、熱的、および化学的ストレスの存在下でさらに検査した。両製剤とも、複数の前述の測定基準にわたって経時的に査定される安定性の有意な悪化を呈しなかった。顕著には、安定性は、製剤（１）ｐＨ６．５で緩衝された、２５ｍＭリン酸ナトリウム、２５ｍＭ塩化ナトリウム、９０．５ｍｇ ｍｌ−１トレハロース、０．０１％ポリソルベート（ＰＳ）８０、および１０または３０ｍｇ ｍｌ−１の抗体に関して３０カ月を上回る期間維持された。種々の量のポリソルベート８０とともに、ｐＨ６．５で緩衝された、２５ｍＭリン酸ナトリウム、２５ｍＭ塩化ナトリウム、９０．５ｍｇ ｍｌ−１トレハロース、および抗体（配列番号２の配列を含む重鎖および配列番号１を含む軽鎖を有する）という製剤も検査した。
抗ＦｃＲｎ抗体
本明細書において記載されるように製剤化され得る抗体には、配列番号１の軽鎖配列および配列番号２の重鎖配列を有する抗体（Ｍ２８１とも称される；この抗体を含有する組成物は、Ｍ２８１組成物と称されることもある）が含まれる。この抗体のバリアントも、本明細書において記載されるように製剤化され得る。そのようなバリアントには、１〜５個の単一アミノ酸置換または欠失を有する（および好ましくは、配列番号３〜５のＣＤＲ配列を含む）配列番号１のバリアントの軽鎖配列、および１〜５個の単一アミノ酸置換または欠失を有する（および好ましくは、配列番号６〜８のＣＤＲ配列を含む）配列番号２のバリアントの重鎖配列を有する抗体が含まれる。配列番号１のバリアントおよび配列番号２のバリアントから構成される抗体は、好ましくは、ＣＤＲ配列：ＴＧＴＧＳＤＶＧＳＹＮＬＶＳ（軽鎖ＣＤＲ１；配列番号３）；ＧＤＳＥＲＰＳ（軽鎖ＣＤＲ２；配列番号４）；ＳＳＹＡＧＳＧＩＹＶ（軽鎖ＣＤＲ３；配列番号５）；ＴＹＡＭＧ（重鎖ＣＤＲ１；配列番号６）；ＳＩＧＡＳＧＳＱＴＲＹＡＤＳ（重鎖ＣＤＲ２；配列番号７）；およびＬＡＩＧＤＳＹ（重鎖ＣＤＲ３；配列番号８）を保持する。
本明細書において記載されるように製剤化され得る抗体には、配列番号１の軽鎖配列および配列番号２の重鎖配列を有する抗体（Ｍ２８１とも称される；この抗体を含有する組成物は、Ｍ２８１組成物と称されることもある）が含まれる。この抗体のバリアントも、本明細書において記載されるように製剤化され得る。そのようなバリアントには、１〜５個の単一アミノ酸置換または欠失を有する（および好ましくは、配列番号３〜５のＣＤＲ配列を含む）配列番号１のバリアントの軽鎖配列、および１〜５個の単一アミノ酸置換または欠失を有する（および好ましくは、配列番号６〜８のＣＤＲ配列を含む）配列番号２のバリアントの重鎖配列を有する抗体が含まれる。配列番号１のバリアントおよび配列番号２のバリアントから構成される抗体は、好ましくは、ＣＤＲ配列：ＴＧＴＧＳＤＶＧＳＹＮＬＶＳ（軽鎖ＣＤＲ１；配列番号３）；ＧＤＳＥＲＰＳ（軽鎖ＣＤＲ２；配列番号４）；ＳＳＹＡＧＳＧＩＹＶ（軽鎖ＣＤＲ３；配列番号５）；ＴＹＡＭＧ（重鎖ＣＤＲ１；配列番号６）；ＳＩＧＡＳＧＳＱＴＲＹＡＤＳ（重鎖ＣＤＲ２；配列番号７）；およびＬＡＩＧＤＳＹ（重鎖ＣＤＲ３；配列番号８）を保持する。
一部の場合には、軽鎖は、
一部の場合には、重鎖は、
ベクター、宿主細胞、および抗体産生
抗ＦｃＲｎ抗体は、宿主細胞から産生され得る。宿主細胞とは、本明細書において記載されるポリペプチドおよび構築物をそれらの対応する核酸から発現させるために必要とされる必須の細胞構成要素、例えば細胞小器官を含むビヒクルを指す。核酸は、当技術分野において公知の従来技法（例えば、形質転換、トランスフェクション、エレクトロポレーション、リン酸カルシウム沈殿、直接マイクロインジェクション、感染等）によって宿主細胞に導入され得る核酸ベクターに含まれ得る。核酸ベクターの選定は、一部には、使用される対象となる宿主細胞に依存する。一般的に、好ましい宿主細胞は、原核生物（例えば、細菌）または真核生物（例えば、哺乳類）起源のものである。
抗ＦｃＲｎ抗体は、宿主細胞から産生され得る。宿主細胞とは、本明細書において記載されるポリペプチドおよび構築物をそれらの対応する核酸から発現させるために必要とされる必須の細胞構成要素、例えば細胞小器官を含むビヒクルを指す。核酸は、当技術分野において公知の従来技法（例えば、形質転換、トランスフェクション、エレクトロポレーション、リン酸カルシウム沈殿、直接マイクロインジェクション、感染等）によって宿主細胞に導入され得る核酸ベクターに含まれ得る。核酸ベクターの選定は、一部には、使用される対象となる宿主細胞に依存する。一般的に、好ましい宿主細胞は、原核生物（例えば、細菌）または真核生物（例えば、哺乳類）起源のものである。
核酸ベクター構築および宿主細胞
抗ＦｃＲｎ抗体のアミノ酸配列をコードする核酸配列は、当技術分野において公知の多様な方法によって調製され得る。これらの方法には、オリゴヌクレオチド媒介性（または部位指向性）変異導入およびＰＣＲ変異導入が含まれるが、それらに限定されるわけではない。抗ＦｃＲｎ抗体をコードする核酸分子は、標準的技法、例えば遺伝子合成を使用して獲得され得る。あるいは、野生型抗ＦｃＲｎ抗体をコードする核酸分子は、当技術分野における標準的技法、例えばＱｕｉｋＣｈａｎｇｅ（商標）変異導入を使用して、特異的アミノ酸置換を含有するように変異し得る。核酸分子は、ヌクレオチド合成機またはＰＣＲ技法を使用して合成され得る。
抗ＦｃＲｎ抗体のアミノ酸配列をコードする核酸配列は、当技術分野において公知の多様な方法によって調製され得る。これらの方法には、オリゴヌクレオチド媒介性（または部位指向性）変異導入およびＰＣＲ変異導入が含まれるが、それらに限定されるわけではない。抗ＦｃＲｎ抗体をコードする核酸分子は、標準的技法、例えば遺伝子合成を使用して獲得され得る。あるいは、野生型抗ＦｃＲｎ抗体をコードする核酸分子は、当技術分野における標準的技法、例えばＱｕｉｋＣｈａｎｇｅ（商標）変異導入を使用して、特異的アミノ酸置換を含有するように変異し得る。核酸分子は、ヌクレオチド合成機またはＰＣＲ技法を使用して合成され得る。
抗ＦｃＲｎ抗体をコードする核酸配列を、原核または真核宿主細胞において核酸分子を複製し得および発現させ得るベクターに挿入し得る。多くのベクターが当技術分野において入手可能であり、使用され得る。各ベクターは、特定の宿主細胞との適合性のために調整され得および最適化され得る様々な構成要素を含有し得る。例えば、ベクター構成要素には、複製の起点、選択マーカー遺伝子、プロモーター、リボソーム結合部位、シグナル配列、関心対象のタンパク質をコードする核酸配列、および転写終結配列が含まれ得るが、それらに限定されるわけではない。
哺乳類細胞が宿主細胞として使用され得る。哺乳類細胞タイプの例には、ヒト胎児腎臓（ＨＥＫ）（例えば、ＨＥＫ２９３、ＨＥＫ２９３Ｆ）、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）、ＨｅＬａ、ＣＯＳ、ＰＣ３、Ｖｅｒｏ、ＭＣ３Ｔ３、ＮＳ０、Ｓｐ２／０、ＶＥＲＹ、ＢＨＫ、ＭＤＣＫ、Ｗ１３８、ＢＴ４８３、Ｈｓ５７８Ｔ、ＨＴＢ２、ＢＴ２０、Ｔ４７Ｄ、ＮＳ０（いかなる免疫グロブリン鎖も内因的に産生しないマウス骨髄腫細胞株）、ＣＲＬ７Ｏ３Ｏ、およびＨｓＳ７８Ｂｓｔ細胞が含まれるが、それらに限定されるわけではない。他では、大腸菌（E. coli）細胞が宿主細胞として使用され得る。大腸菌（E. coli）系統の例には、大腸菌（E. coli）２９４（ＡＴＣＣ（登録商標）３１，４４６）、大腸菌（E. coli）λ１７７６（ＡＴＣＣ（登録商標）３１，５３７、大腸菌（E. coli）ＢＬ２１（ＤＥ３）（ＡＴＣＣ（登録商標）ＢＡＡ−１０２５）、および大腸菌（E. coli)ＲＶ３０８（ＡＴＣＣ（登録商標）３１，６０８）が含まれるが、それらに限定されるわけではない。種々の宿主細胞は、翻訳後プロセシングおよびタンパク質産物の修飾のための特徴的でかつ特異的なメカニズムを有する。適当な細胞株または宿主システムを選定して、発現する抗ＦｃＲｎ抗体の正しい修飾およびプロセシングを確実にし得る。上記の発現ベクターを、当技術分野における従来技法、例えば形質転換、トランスフェクション、エレクトロポレーション、リン酸カルシウム沈殿、および直接マイクロインジェクションを使用して、適当な宿主細胞に導入し得る。ベクターが、タンパク質産生のための宿主細胞に導入され次第、プロモーターを誘導する、形質転換体を選択する、または所望の配列をコードする遺伝子を増幅するために、必要に応じて改変された従来の栄養培地中で宿主細胞を培養する。治療用タンパク質の発現のための方法は、当技術分野において公知であり、例えばPaulina Balbas, Argelia Lorence (eds.) Recombinant Gene Expression: Reviews and Protocols (Methods in Molecular Biology), Humana Press; 2nd ed. 2004 (July 20, 2004)およびVladimir Voynov and Justin A. Caravella (eds.) Therapeutic Proteins: Methods and Protocols (Methods in Molecular Biology) Humana Press; 2nd ed. 2012 (June 28, 2012)を参照されたい。
タンパク質の産生、回収、および精製
抗ＦｃＲｎ抗体を産生するために使用される宿主細胞を、当技術分野において公知でかつ選択された宿主細胞の培養に適した培地中で成長させ得る。哺乳類宿主細胞のための適切な培地の例には、最小必須培地（ＭＥＭ）、ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）、Ｅｘｐｉ２９３（商標）発現培地、ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を補給されたＤＭＥＭ、およびＲＰＭＩ−１６４０が含まれる。細菌宿主細胞のための適切な培地の例には、選択剤、例えばアンピシリン等の必要な補給剤を加えたルリアブロス（ＬＢ）が含まれる。宿主細胞を、約２０℃〜約３９℃、例えば２５℃〜約３７℃、好ましくは３７℃等の適切な温度、および５〜１０％（好ましくは８％）等のＣＯ２レベルで培養する。培地のｐＨは、主に宿主生物に応じて、一般的に約６．８〜７．４、例えば７．０である。発現ベクターにおいて誘導性プロモーターが使用される場合、タンパク質発現は、プロモーターの活性化に適した条件下で誘導される。
抗ＦｃＲｎ抗体を産生するために使用される宿主細胞を、当技術分野において公知でかつ選択された宿主細胞の培養に適した培地中で成長させ得る。哺乳類宿主細胞のための適切な培地の例には、最小必須培地（ＭＥＭ）、ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）、Ｅｘｐｉ２９３（商標）発現培地、ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を補給されたＤＭＥＭ、およびＲＰＭＩ−１６４０が含まれる。細菌宿主細胞のための適切な培地の例には、選択剤、例えばアンピシリン等の必要な補給剤を加えたルリアブロス（ＬＢ）が含まれる。宿主細胞を、約２０℃〜約３９℃、例えば２５℃〜約３７℃、好ましくは３７℃等の適切な温度、および５〜１０％（好ましくは８％）等のＣＯ２レベルで培養する。培地のｐＨは、主に宿主生物に応じて、一般的に約６．８〜７．４、例えば７．０である。発現ベクターにおいて誘導性プロモーターが使用される場合、タンパク質発現は、プロモーターの活性化に適した条件下で誘導される。
タンパク質回収は、一般的に浸透圧ショック、超音波処理、または溶解等の手段によって、宿主細胞を破壊するステップを典型的に伴う。細胞が破壊され次第、細胞残屑は、遠心分離または濾過によって除去され得る。タンパク質はさらに精製され得る。抗ＦｃＲｎ抗体は、タンパク質精製についての当技術分野において公知の任意の方法によって、例えばプロテインＡ親和性、他のクロマトグラフィー（例えば、イオン交換、親和性、およびサイズ排除カラムクロマトグラフィー）、遠心分離、示差溶解度によって、またはタンパク質の精製のための他の任意の標準的技法によって精製され得る。（Process Scale Purification of Antibodies, Uwe Gottschalk (ed.) John Wiley & Sons, Inc., 2009を参照されたい。）一部の場合には、抗ＦｃＲｎ抗体は、精製を容易にするペプチド等のマーカー配列にコンジュゲートされ得る。マーカーアミノ酸配列の例は６−ヒスチジンペプチド（Ｈｉｓタグ）であり、それはマイクロモル親和性でニッケル官能化アガロース親和性カラムに結合する。精製に有用な他のペプチドタグには、インフルエンザヘマグルチニンタンパク質に由来するエピトープに対応するヘマグルチニン「ＨＡ」タグが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
治療の方法および適応症
本明細書において記載される抗ＦｃＲｎ抗体を含有する薬学的組成物によるヒトＦｃＲｎの遮断は、ＩｇＧ自己抗体によって推進される疾患において治療上有益であり得る。全体的なＩｇＧ異化、および複数の種の自己抗体、小型循環代謝産物、またはリポタンパク質の除去を誘導するＦｃＲｎ遮断の能力は、自己抗体により推進される自己免疫疾患病理を有する患者まで、自己抗体除去ストラテジーの実用性および利用可能性を拡大する方法を与える。いかなる理論によっても拘束されることなく、抗ＦｃＲｎ抗体の作用の支配的メカニズムは、循環における病原性自己抗体の異化を増加させ、ならびに影響を受けた組織における自己抗体および免疫複合体蓄積を減少させることであり得る。
本明細書において記載される抗ＦｃＲｎ抗体を含有する薬学的組成物によるヒトＦｃＲｎの遮断は、ＩｇＧ自己抗体によって推進される疾患において治療上有益であり得る。全体的なＩｇＧ異化、および複数の種の自己抗体、小型循環代謝産物、またはリポタンパク質の除去を誘導するＦｃＲｎ遮断の能力は、自己抗体により推進される自己免疫疾患病理を有する患者まで、自己抗体除去ストラテジーの実用性および利用可能性を拡大する方法を与える。いかなる理論によっても拘束されることなく、抗ＦｃＲｎ抗体の作用の支配的メカニズムは、循環における病原性自己抗体の異化を増加させ、ならびに影響を受けた組織における自己抗体および免疫複合体蓄積を減少させることであり得る。
薬学的組成物は、対象における病原性抗体、例えばＩｇＧおよびＩｇＧ自己抗体の異化およびクリアランスを促進するのに、免疫応答を低下させる、例えば対象における免疫応答の免疫複合体に基づく活性化を遮断するのに、および対象における免疫学的病状または疾患を治療するのに有用である。特に、薬学的組成物は、急性または慢性免疫応答の免疫複合体に基づく活性化を低下させるまたは治療するのに有用である。急性免疫応答は、尋常性天疱瘡、ループス腎炎、重症筋無力症、ギラン・バレー症候群、抗体媒介性拒絶反応、劇症型抗リン脂質抗体症候群、免疫複合体媒介性血管炎、糸球体炎、チャネロパチー、視神経脊髄炎、自己免疫性難聴、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、自己免疫性溶血性貧血（ＡＩＨＡ）、免疫性好中球減少症、拡張型心筋症、および血清病からなる群より選択される医学的病状によって活性化され得る。慢性免疫応答は、慢性炎症性脱髄性多発神経炎（ＣＩＤＰ）、全身性ループス、急性治療に適応される障害の慢性形態、反応性関節障害、原発性胆汁性肝硬変、潰瘍性結腸炎、および抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）関連血管炎からなる群より選択される医学的病状によって活性化され得る。
一部の場合には、薬学的組成物は、自己免疫疾患によって活性化された免疫応答を低下させるまたは治療するのに有用である。自己免疫疾患は、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質症候群、アジソン病、溶血性貧血、自己免疫性肝炎、肝炎、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、セリアックスプルー皮膚炎、慢性疲労免疫機能不全症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、限局性強皮症（ＣＲＥＳＴ症候群）、寒冷凝集素症、クローン病、皮膚筋炎、円板状ループス、本態性混合型クリオグロブリン血症、線維筋痛症、線維筋炎、グレーブス病、橋本甲状腺炎、甲状腺機能低下症、炎症性腸疾患、自己免疫性リンパ増殖症候群、特発性肺線維症、ＩｇＡ腎症、インスリン依存性糖尿病、若年性関節炎、扁平苔癬、ループス、メニエール病、混合性結合組織疾患、多発性硬化症、悪性貧血、結節性多発動脈炎、多発性軟骨炎、多腺性症候群、リウマチ性多発筋痛症、多発性筋炎、原発性無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、レイノー現象、ライター症候群、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、スティッフマン症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、潰瘍性結腸炎、ブドウ膜炎、白斑、抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）関連血管炎、重症筋無力症、視神経脊髄炎、またはウェゲナー肉芽腫症からなる群より選択され得る。
一部の場合には、薬学的組成物は、胎児における貧血の危険性を減少させるまたは貧血を発症する危険性を減少させるのに有用である。一部の場合には、薬学的組成物は、ＩＵＴ（子宮内輸血）の必要性を減少させるまたは取り除くのに有用である。一部の場合には、薬学的組成物および方法は、出生前ＰＰ＋ＩＶＩｇ、出生後輸血、ＩＶＩｇ、および／または光線療法の必要性を減少させるまたは取り除くのに有用である。
一部の場合には、薬学的組成物は、胎児または新生児における免疫応答を低下させるまたは治療するのに有用である。一部の場合には、薬学的組成物および方法は、妊娠した母親における自己免疫疾患によって活性化された、胎児または新生児における免疫応答を低下させるまたは治療するのに有用である。
特に、薬学的組成物は、全身性エリテマトーデス、抗リン脂質症候群、尋常性天疱瘡／水疱性類天疱瘡、抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）関連血管炎、重症筋無力症、または視神経脊髄炎によって活性化された免疫応答を低下させるまたは治療するのに有用である。一部の場合には、薬学的組成物は、胎児または新生児における免疫応答を低下させるまたは治療するのに有用である。一部の場合には、薬学的組成物および方法は、妊娠した母親における全身性エリテマトーデス、抗リン脂質症候群、尋常性天疱瘡／水疱性類天疱瘡、抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）関連血管炎、重症筋無力症、または視神経脊髄炎によって活性化された免疫応答を低下させるまたは治療するのに有用である。
薬学的組成物は、ヒトＦｃＲｎに結合する単離された抗体を妊娠した対象に投与することによる、妊娠した対象の胎盤を越えた病原性抗体トランスポート（例えば、病原性母体ＩｇＧ抗体トランスポート）を減少させる、妊娠した対象における病原性抗体異化を増加させる、および胎児または新生児におけるウイルス性疾患の抗体媒介性増強を治療する方法において有用である。本明細書において記載される薬学的組成物によるＦｃＲｎ阻害から恩恵を受け得る疾患および障害には、妊娠した対象から胎児および／または新生児への胎盤を越えた母体病原性抗体（例えば、母体病原性ＩｇＧ抗体）の移行によって引き起こされる、胎児および／または新生児における疾患および障害が含まれる。
一部の場合には、本明細書において記載される薬学的組成物を用いた治療から恩恵を受け得る疾患および障害は、胎児および新生児同種免疫および／または自己免疫障害である。胎児および新生児同種免疫障害は、妊娠した対象における病原性抗体によって引き起こされる、胎児および／または新生児における障害である。妊娠した対象における病原性抗体は、胎児の抗原（例えば、胎児が胎児の父親から受け継いだ抗原）を攻撃し得、胎児または新生児に胎児および新生児同種免疫および／または自己免疫障害を持たせる。
治療され得る胎児および新生児同種免疫および／または自己免疫障害の例には、胎児および新生児同種免疫性血小板減少症（ＦＮＡＩＴ）、胎児および生まれたばかりの子どもの溶血性疾患（ＨＤＦＮ）、同種免疫性汎血小板減少症、先天性心ブロック、胎児関節拘縮、新生児重症筋無力症、新生児自己免疫性溶血性貧血、新生児抗リン脂質症候群、新生児多発性筋炎、皮膚筋炎、新生児ループス、新生児強皮症、ベーチェット病、新生児グレーブス病、新生児川崎病、新生児自己免疫性甲状腺疾患、および新生児Ｉ型糖尿病が含まれるが、それらに限定されるわけではない。
一部の場合には、本明細書において記載される薬学的組成物を用いた治療から恩恵を受け得る疾患および障害は、抗体が宿主細胞へのウイルス侵入を促し、細胞における感染力の増加または増強、例えばウイルス性疾患の抗体媒介性増強につながる、ウイルス性疾患である。一部の場合には、抗体は、ウイルス表面タンパク質に結合し得、抗体／ウイルス複合体は、抗体と受容体との間の相互作用を介して細胞表面のＦｃＲｎに結合し得る。その後、抗体／ウイルス複合体は、細胞に内在化され得る。例えば、ウイルスは、母体ＩｇＧ抗体と複合体を形成することにより、胎児の細胞および／または組織に侵入し得る。母体ＩｇＧ抗体は、ウイルス表面タンパク質に結合し得、ＩｇＧ／ウイルス複合体は、胎盤の栄養膜合胞体層においてＦｃＲｎに結合し得、次いでそれは複合体を胎児に移行させる。
一部の場合には、本明細書において記載される薬学的組成物を使用して、ウイルス性疾患の抗体媒介性増強を治療し得る。一部の場合には、病原性抗体（例えば、病原性ＩｇＧ抗体）によって増強されるウイルス性疾患には、アルファウイルス感染、フラビウイルス感染、ジカウイルス感染、チクングニアウイルス感染、ロスリバーウイルス感染、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス感染、中東呼吸器症候群、鳥インフルエンザ感染、インフルエンザウイルス感染、ヒト呼吸器合胞体ウイルス感染、エボラウイルス感染、黄熱病ウイルス感染、デングウイルス感染、ヒト免疫不全ウイルス感染、呼吸器合胞体ウイルス感染、ハンタウイルス感染、ゲタウイルス感染、シンドビスウイルス感染、ブニヤムウェラウイルス感染、西ナイルウイルス感染、日本脳炎ウイルスＢ感染、ウサギ痘ウイルス感染、乳酸デヒドロゲナーゼ上昇ウイルス感染、レオウイルス感染、狂犬病ウイルス感染、口蹄疫ウイルス感染、豚繁殖・呼吸障害症候群ウイルス感染、サル出血熱ウイルス感染、ウマ伝染性貧血ウイルス感染、ヤギ関節炎ウイルス感染、アフリカ豚熱ウイルス感染、レンチウイルス感染、ＢＫパポーバウイルス感染、マレーバレー脳炎ウイルス感染、エンテロウイルス感染、サイトメガロウイルス感染、ニューモウイルス感染、モルビリウイルス感染、および麻疹ウイルス感染によって引き起こされるウイルス性疾患が含まれるが、それらに限定されるわけではない。
抗ＦｃＲｎ抗体によるヒトＦｃＲｎの遮断は、病原性抗体（例えば、病原性ＩｇＧ抗体）によって推進される疾患において治療上有益であり得る。全体的な病原性抗体異化、および血清アルブミンをかき乱すことのない複数の種の病原性抗体、小型循環代謝産物、またはリポタンパク質の除去を誘導するＦｃＲｎ遮断の能力は、病原性抗体により推進される自己免疫疾患病理を有する患者まで、病原性抗体除去ストラテジーの実用性および利用可能性を拡大する方法を与える。理論によって拘束されないものの、抗ＦｃＲｎ抗体の作用の支配的メカニズムは、循環における病原性抗体の異化を増加させ、および影響を受けた組織における病原性抗体および免疫複合体蓄積を減少させることであり得る。
本明細書において記載される薬学的組成物は、妊娠した対象において免疫応答を活性化する医学的病状を有するまたは有する危険性がある妊娠した対象に投与され得る。一部の場合には、妊娠した対象は、妊娠した対象において免疫応答を活性化する医学的病状を過去に有していた可能性がある。一部の場合には、妊娠した対象は、胎児および新生児同種免疫および／または自己免疫障害を有する以前の胎児または新生児を有していた病歴を有する。一部の場合には、免疫疾患と関連した病原性抗体が、妊娠した対象から獲得された生物学的サンプル（例えば、血液または尿サンプル）において検出された場合、本明細書において記載される抗ＦｃＲｎ抗体は、妊娠した対象に投与され得る。一部の場合には、妊娠した対象の生物学的サンプルにおいて検出された病原性抗体は、妊娠した対象内の胎児由来の抗原（例えば、胎児が胎児の父親から受け継いだ抗原）に結合することが既知である。
一部の場合には、薬学的組成物は、妊娠する計画を立てている、妊娠した対象において免疫応答を活性化する医学的病状を有するもしくは有する危険性がある、および／または妊娠した対象において免疫応答を活性化する医学的病状を過去に有していた対象に投与され得る。一部の場合には、対象は、妊娠する計画を立てており、胎児および新生児同種免疫および／または自己免疫障害を有する以前の胎児または新生児を有していた病歴を有する。一部の場合には、本明細書において記載される抗ＦｃＲｎ抗体は、妊娠する計画を立てている、および生物学的サンプルが、免疫疾患と関連した病原性抗体を含有する対象に投与され得る。
一部の場合には、本明細書において記載される薬学的組成物を対象（例えば、妊娠した対象）に投与して、対象における急性または慢性免疫応答の免疫複合体に基づく活性化を低下させ得るまたは治療し得る。急性免疫応答は、医学的病状（例えば、尋常性天疱瘡、ループス腎炎、重症筋無力症、ギラン・バレー症候群、抗体媒介性拒絶反応、劇症型抗リン脂質抗体症候群、免疫複合体媒介性血管炎、糸球体炎、チャネロパチー、視神経脊髄炎、自己免疫性難聴、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、免疫性好中球減少症、拡張型心筋症、血清病、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、全身性ループス、反応性関節障害、原発性胆汁性肝硬変、潰瘍性結腸炎、または抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）関連血管炎）によって活性化され得る。
一部の場合には、本明細書において記載される製剤を対象（例えば、妊娠した対象）に投与して、自己免疫疾患によって活性化された免疫応答を低下させ得るまたは治療し得る。自己免疫疾患は、例えば円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質症候群、アジソン病、溶血性貧血、温式自己免疫性溶血性貧血（ｗＡＩＨＡ）、抗因子抗体、ヘパリン起因性血小板減少症（ＨＩＣＴ）、感作移植、自己免疫性肝炎、肝炎、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、セリアックスプルー皮膚炎、慢性疲労免疫機能不全症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、限局性強皮症（ＣＲＥＳＴ症候群）、寒冷凝集素症、クローン病、皮膚筋炎、円板状ループス、本態性混合型クリオグロブリン血症、線維筋痛症、線維筋炎、グレーブス病、橋本甲状腺炎、甲状腺機能低下症、炎症性腸疾患、自己免疫性リンパ増殖症候群、特発性肺線維症、ＩｇＡ腎症、インスリン依存性糖尿病、若年性関節炎、扁平苔癬、ループス、メニエール病、混合性結合組織疾患、多発性硬化症、悪性貧血、結節性多発動脈炎、多発性軟骨炎、多腺性症候群、リウマチ性多発筋痛症、多発性筋炎、原発性無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、レイノー現象、ライター症候群、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、スティッフマン症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、潰瘍性結腸炎、ブドウ膜炎、白斑、またはウェゲナー肉芽腫症であり得る。
以下の材料および方法を、本明細書において示される実施例において使用した。
材料
商業的供給業者から購入した材料には、リン酸二水素ナトリウム一水和物（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ）、無水リン酸水素二ナトリウム（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ）、コハク酸（ＴＧＩ）、コハク酸ナトリウム（Ｍａｃｒｏｎ）、塩化ナトリウム（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ）、クエン酸一水和物（ＡｐｐｌｉＣｈｅｍ）、塩酸（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ）、水酸化ナトリウム（Ｍａｃｒｏｎ）、高純度（低内毒素）α−α−トレハロース脱水物（Ｐｆａｎｓｔｉｅｈｌ）、超精製ポリソルベート８０−ＬＱ（ＭＨ）（Ｃｒｏｄａ）が含まれた。
商業的供給業者から購入した材料には、リン酸二水素ナトリウム一水和物（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ）、無水リン酸水素二ナトリウム（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ）、コハク酸（ＴＧＩ）、コハク酸ナトリウム（Ｍａｃｒｏｎ）、塩化ナトリウム（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ）、クエン酸一水和物（ＡｐｐｌｉＣｈｅｍ）、塩酸（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ）、水酸化ナトリウム（Ｍａｃｒｏｎ）、高純度（低内毒素）α−α−トレハロース脱水物（Ｐｆａｎｓｔｉｅｈｌ）、超精製ポリソルベート８０−ＬＱ（ＭＨ）（Ｃｒｏｄａ）が含まれた。
本明細書において使用される抗体（配列番号２の重鎖および配列番号１の軽鎖を含む）は、ＩｇＧ１ Ｇ１ｍ１７アロタイプ重鎖、末端Ｌｙｓ（Ｋ４４６：ＥＵ番号付け）を欠く十分なラムダ軽鎖として、およびＡｓｎ２９７でのグリコシル化を無効にするＡｓｎ２９７Ａｌａ（ＥＵ番号付け）変異を有してフォーマットされている。
外観分析
透明度、色、および目に見える粒子を含めた、すべてのサンプルの外観を、ライトボックス（Ｔｉａｎｄａ Ｔｉａｎｆａ、ＹＢ−２型）を使用して白黒背景に対して調べた。
透明度、色、および目に見える粒子を含めた、すべてのサンプルの外観を、ライトボックス（Ｔｉａｎｄａ Ｔｉａｎｆａ、ＹＢ−２型）を使用して白黒背景に対して調べた。
ｐＨの測定
Ｉｎｌａｂ（登録商標）Ｍｉｃｒｏ電極を有するｐＨメーター（Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ、Ｓｅｖｅｎ Ｍｕｌｔｉ Ｓ４０型）を使用して、サンプルｐＨを測定した。使用ごとの前に、市販の較正溶液を用いてｐＨメーターを較正した。
Ｉｎｌａｂ（登録商標）Ｍｉｃｒｏ電極を有するｐＨメーター（Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ、Ｓｅｖｅｎ Ｍｕｌｔｉ Ｓ４０型）を使用して、サンプルｐＨを測定した。使用ごとの前に、市販の較正溶液を用いてｐＨメーターを較正した。
タンパク質濃度の測定
ＮａｎｏＤｒｏｐ２０００分光光度計（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用したＵＶ２８０ｎｍ読み取りにより、タンパク質濃度を判定した。すべての調査において使用された消散係数は１．４４７ＡＵ ｍｌ ｍｇ−１ ｃｍ−１であった。
ＮａｎｏＤｒｏｐ２０００分光光度計（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用したＵＶ２８０ｎｍ読み取りにより、タンパク質濃度を判定した。すべての調査において使用された消散係数は１．４４７ＡＵ ｍｌ ｍｇ−１ ｃｍ−１であった。
オスモル濃度測定のための方法
サンプルの希釈なしで、浸透圧計（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｍｕｌｔｉ−Ｓａｍｐｌｅ Ｏｓｍｏｍｅｔｅｒ；型番２０２０）を使用してオスモル濃度を測定した。検査の前および後に、臨床的に制御された２９０ｍＯｓｍ／ｋｇの参照溶液を用いて、浸透圧計の検査精度を確認した。
サンプルの希釈なしで、浸透圧計（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｍｕｌｔｉ−Ｓａｍｐｌｅ Ｏｓｍｏｍｅｔｅｒ；型番２０２０）を使用してオスモル濃度を測定した。検査の前および後に、臨床的に制御された２９０ｍＯｓｍ／ｋｇの参照溶液を用いて、浸透圧計の検査精度を確認した。
示差走査熱量測定
温度の関数としてサンプルおよび参照の温度を増加させるために要される熱の量の差を検出することによって、キャピラリーセル示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を利用してタンパク質の熱安定性を測定した。具体的には、ＤＥＣは、溶液中のタンパク質の相対的安定性の指標である温度遷移中点（Ｔｍ）を測定する。簡潔には、市販の参照バッファーを用いて、サンプルを約１ｍｇ ｍｌ−１に希釈した。４００μｌの参照バッファーのアリコートを９６ウェルプレートの各奇数ウェルに添加し、一方で４００μｌの各サンプルのアリコートを対応する偶数ウェルに添加した。走査温度は、時間あたり２００℃の走査速度を有して１０℃〜１００℃に及ぶ。ＭｉｃｒｏＣａｌ ＶＰ−Ｃａｐｉｌｌａｒｙ ＤＳＣ自動データ分析ソフトウェア２．０を使用して、データ分析を実施した。
温度の関数としてサンプルおよび参照の温度を増加させるために要される熱の量の差を検出することによって、キャピラリーセル示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を利用してタンパク質の熱安定性を測定した。具体的には、ＤＥＣは、溶液中のタンパク質の相対的安定性の指標である温度遷移中点（Ｔｍ）を測定する。簡潔には、市販の参照バッファーを用いて、サンプルを約１ｍｇ ｍｌ−１に希釈した。４００μｌの参照バッファーのアリコートを９６ウェルプレートの各奇数ウェルに添加し、一方で４００μｌの各サンプルのアリコートを対応する偶数ウェルに添加した。走査温度は、時間あたり２００℃の走査速度を有して１０℃〜１００℃に及ぶ。ＭｉｃｒｏＣａｌ ＶＰ−Ｃａｐｉｌｌａｒｙ ＤＳＣ自動データ分析ソフトウェア２．０を使用して、データ分析を実施した。
サイズ排除クロマトグラフィー
ＴＳＫＧｅｌ Ｇ３０００ＳＷＸＬサイズ排除クロマトグラフィーカラム（３００×７．８ｍｍ、５μＭ）を有するＡｇｉｌｅｎｔ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙシステムを２５℃で使用して、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）を実施した。ＳＥＣ分析の前にサンプルを移動相で１０ｍｇ ｍｌ−１に希釈し、１００μｇのタンパク質を含有するサンプルを注入した。イソクラティック勾配を１ｍｌ 分−１の流速で２０分間適用した。移動相は、ｐＨ７．０±０．２の、５０ｍＭリン酸ナトリウムバッファー、３００ｍＭ ＮａＣｌからなった。２８０ｎｍに設定された検出波長を有するＵＶ検出器によってデータを収集し、Ｗａｔｅｒｓ Ｅｍｐｏｗｅｒソフトウェアを使用してデータを分析した。
ＴＳＫＧｅｌ Ｇ３０００ＳＷＸＬサイズ排除クロマトグラフィーカラム（３００×７．８ｍｍ、５μＭ）を有するＡｇｉｌｅｎｔ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙシステムを２５℃で使用して、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）を実施した。ＳＥＣ分析の前にサンプルを移動相で１０ｍｇ ｍｌ−１に希釈し、１００μｇのタンパク質を含有するサンプルを注入した。イソクラティック勾配を１ｍｌ 分−１の流速で２０分間適用した。移動相は、ｐＨ７．０±０．２の、５０ｍＭリン酸ナトリウムバッファー、３００ｍＭ ＮａＣｌからなった。２８０ｎｍに設定された検出波長を有するＵＶ検出器によってデータを収集し、Ｗａｔｅｒｓ Ｅｍｐｏｗｅｒソフトウェアを使用してデータを分析した。
キャピラリー等電点電気泳動
ＦＣでコートされたｃＩＥＦカートリッジを有するＰｒｏｔｅｉｎ Ｓｉｍｐｌｅ ｉＣＥ３装置を使用して、キャピラリー等電点電気泳動（ｃＩＥＦ）を実施して、ｐＨ勾配の電荷差に基づいてタンパク質を分離した。モノクローナル抗体（ｍＡｂ）サンプルに関しては、２０μｇの各サンプルを、等電点（ｐＩ）マーカー７．５５／９．４６、セルバライト６〜９、セルバライト９〜１１、メチルセルロース溶液を含む１００μＬのマスターミックスと混合した。混合した後、サンプルを、１５００Ｖで１分間および３０００Ｖで８分間電気泳動した。検出波長を２８０ｎｍに設定し、電荷バリアント分布を種々のｐＩ域において評価した。
ＦＣでコートされたｃＩＥＦカートリッジを有するＰｒｏｔｅｉｎ Ｓｉｍｐｌｅ ｉＣＥ３装置を使用して、キャピラリー等電点電気泳動（ｃＩＥＦ）を実施して、ｐＨ勾配の電荷差に基づいてタンパク質を分離した。モノクローナル抗体（ｍＡｂ）サンプルに関しては、２０μｇの各サンプルを、等電点（ｐＩ）マーカー７．５５／９．４６、セルバライト６〜９、セルバライト９〜１１、メチルセルロース溶液を含む１００μＬのマスターミックスと混合した。混合した後、サンプルを、１５００Ｖで１分間および３０００Ｖで８分間電気泳動した。検出波長を２８０ｎｍに設定し、電荷バリアント分布を種々のｐＩ域において評価した。
キャピラリー電気泳動
フォトダイオードアレイ検出器を備えたＢｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ ＰＡ８００ ＥｎｈａｎｃｅｄまたはＰＡ８００ Ｐｌｕｓ機器を使用して、キャピラリー電気泳動（ＣＥ−ＳＤＳ Ｃａｌｉｐｅｒ）を実施して、ふるいポリマーを通したサイズに基づいて、ドデシル硫酸でコートされたタンパク質を分離した。還元条件で測定されるＣＥ−ＳＤＳ Ｃａｌｉｐｅｒに関しては、サンプルを希釈溶液（ＰＢ−ＣＡ）によって４ｍｇ ｍｌ−１に希釈し、次いで７５μｌ ＳＤＳサンプルバッファーおよび５μｌ ２−メルカプトエタノールの存在下で７０℃で１０分間加熱した。非還元条件で測定されるＣＥ−ＳＤＳ Ｃａｌｉｐｅｒに関しては、サンプルを希釈溶液（ＰＢ−ＣＡ）によって４ｍｇ ｍｌ−１に希釈し、次いで７５μｌ ＳＤＳサンプルバッファーおよび５μｌ １００ｍＭ ＮＥＭの存在下で７０℃で１０分間加熱した。還元または非還元条件のいずれかで調製されたサンプルを、２０秒間の−５ｋＶを使用して逆極性を有する陰極に注入し、その後に−１５ｋＶでの分離が続き、検出波長を２２０ｎｍに設定した。
フォトダイオードアレイ検出器を備えたＢｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ ＰＡ８００ ＥｎｈａｎｃｅｄまたはＰＡ８００ Ｐｌｕｓ機器を使用して、キャピラリー電気泳動（ＣＥ−ＳＤＳ Ｃａｌｉｐｅｒ）を実施して、ふるいポリマーを通したサイズに基づいて、ドデシル硫酸でコートされたタンパク質を分離した。還元条件で測定されるＣＥ−ＳＤＳ Ｃａｌｉｐｅｒに関しては、サンプルを希釈溶液（ＰＢ−ＣＡ）によって４ｍｇ ｍｌ−１に希釈し、次いで７５μｌ ＳＤＳサンプルバッファーおよび５μｌ ２−メルカプトエタノールの存在下で７０℃で１０分間加熱した。非還元条件で測定されるＣＥ−ＳＤＳ Ｃａｌｉｐｅｒに関しては、サンプルを希釈溶液（ＰＢ−ＣＡ）によって４ｍｇ ｍｌ−１に希釈し、次いで７５μｌ ＳＤＳサンプルバッファーおよび５μｌ １００ｍＭ ＮＥＭの存在下で７０℃で１０分間加熱した。還元または非還元条件のいずれかで調製されたサンプルを、２０秒間の−５ｋＶを使用して逆極性を有する陰極に注入し、その後に−１５ｋＶでの分離が続き、検出波長を２２０ｎｍに設定した。
動的光散乱（ＤＬＳ）
ＤＬＳは、光が所定の温度で溶液によって散乱する程度を測定する技法である。散乱の程度は、溶液中の粒子のサイズ（六乗数まで）および濃度（線形）に比例する。この技法を使用して、光散乱に対する粒子サイズの重大な影響に起因したサブミクロン粒子をモニターする。最も低いｐＨ（５．０）および最も高いｐＨ（８．０）は、サイズ分布の増加を示した。他のすべてのｐＨは、明らかな差を示さなかった。
ＤＬＳは、光が所定の温度で溶液によって散乱する程度を測定する技法である。散乱の程度は、溶液中の粒子のサイズ（六乗数まで）および濃度（線形）に比例する。この技法を使用して、光散乱に対する粒子サイズの重大な影響に起因したサブミクロン粒子をモニターする。最も低いｐＨ（５．０）および最も高いｐＨ（８．０）は、サイズ分布の増加を示した。他のすべてのｐＨは、明らかな差を示さなかった。
[実施例１]
抗体を含む液体製剤の安定性に影響を与える、製剤構成要素のバッファー種、ｐＨ、および賦形剤をどのように選択するかを判定するための液体製剤開発調査
種々の濃度のリン酸ナトリウム、コハク酸ナトリウム、ＮａＣｌ、トレハロース、およびＰＳ−８０とともに、３０ｍｇ／ｍｌで存在する本明細書における抗体（配列番号２の重鎖および配列番号１の軽鎖を含む）の選択製剤を調製し、製剤特性、例えば外観、ｐＨ、タンパク質濃度、オスモル濃度、熱安定性、サイズ純度、電荷不均一性を経時的に測定し、比較した。
抗体を含む液体製剤の安定性に影響を与える、製剤構成要素のバッファー種、ｐＨ、および賦形剤をどのように選択するかを判定するための液体製剤開発調査
種々の濃度のリン酸ナトリウム、コハク酸ナトリウム、ＮａＣｌ、トレハロース、およびＰＳ−８０とともに、３０ｍｇ／ｍｌで存在する本明細書における抗体（配列番号２の重鎖および配列番号１の軽鎖を含む）の選択製剤を調製し、製剤特性、例えば外観、ｐＨ、タンパク質濃度、オスモル濃度、熱安定性、サイズ純度、電荷不均一性を経時的に測定し、比較した。
表１に詳述される選択製剤を調製した。
製剤を、外観、ｐＨ、タンパク質濃度、オスモル濃度、熱安定性、サイズ純度、および電荷不均一性に基づいて経時的にモニターした。検査したすべての製剤は、調査の継続期間の間、ｐＨ、タンパク質濃度、またはオスモル濃度の有意な変化を呈しなかった。対照的に、製剤の部分集合は、外観、熱安定性、サイズ純度、および電荷不均一性による差を呈した。具体的には、トレハロースを有しないすべての製剤が、加速条件（５０℃）での１４日後に、不透明性がほとんどない高度に分散したシステムに見られる外観である乳白光を示した。他のすべての製剤は、２〜８℃での４週間後および加速条件（５０℃）での１４日後に、無色、透明、かつ目に見える粒子がないままであった。これらの結果は、トレハロース構成要素が、Ｍ２８１を含む液体製剤に安定性を付与することを示している。種々の製剤の熱安定性を、示差走査熱量測定によって判定した（図１）。結果は、より低い塩化ナトリウム濃度を含有するまたはトレハロースを含有する製剤に、安定性の増加が付与されることを示している。種々の製剤のサイズ純度を、サイズ排除クロマトグラフィーによって判定した（図２）。結果は、ｐＨ６．５で低い塩化ナトリウム濃度およびトレハロースを含有する製剤が、最も高いサイズ純度安定性を経時的に呈することを示している。種々の製剤の電荷不均一性を、加速条件（５０℃）でのキャピラリー等電点電気泳動（ｃＩＥＦ）によって判定した（図３）。種々の安定剤、例えば塩化ナトリウム、トレハロース、ＰＳ８０の濃度を変えることは、経時的な製剤の電荷不均一性に有意に影響を及ぼさなかった。対照的に、製剤のｐＨは有意な影響を有し、具体的には、ｐＨ６．５の製剤は、ｐＨ７またはｐＨ７．５の製剤と比較して、１および２週間後に電荷不均一性のより良好な維持を呈した。種々の製剤の純度を、非還元加速条件（図４）でおよび還元加速条件（５０℃）（図５）でＣＥ−ＳＤＳ Ｃａｌｉｐｅｒによって測定した。結果は、トレハロースを含有しかつｐＨ７またはｐＨ７．５と比較してｐＨ６．５で緩衝された製剤に、経時的な安定性の増加が付与されることを示している。
全体として、トレハロースを有する製剤は、トレハロースを有しないものよりも安定であった。２５ｍＭ ＮａＣｌを有する製剤は、１５０ｍＭ ＮａＣｌを含有するものよりも安定であった。結論として、この製剤スクリーニングの結果は、検査した製剤の中で、２５ｍＭ ＮａＣｌおよび９０．５ｍｇ／ｍＬトレハロースを有する製剤が最も高い安定性を呈し、安定性は１および２週間にわたって十分に維持されることを示した。
製剤ｐＨが製剤安定性にどのように影響を及ぼすかを判定するために、２５ｍＭクエン酸および二塩基性リン酸バッファー中の抗体（１０ｍｇ／ｍｌ）の選択製剤を種々のｐＨで調製し、製剤特性（例えば、外観、ｐＨ、タンパク質濃度、オスモル濃度、熱安定性、サイズ純度、および電荷不均一性等）を測定し、比較した。表２に詳述される選択製剤を調製した。
製剤を、外観、ｐＨ、タンパク質濃度、オスモル濃度、熱安定性、サイズ純度、および電荷不均一性に基づいて経時的にモニターした。すべての製剤は、調査の継続期間の間、外観、ｐＨ、タンパク質濃度、またはオスモル濃度の有意な変化を呈しなかった。対照的に、製剤の部分集合は、サイズ純度、電荷不均一性、および熱安定性による差を呈した。種々の製剤のサイズ純度を、サイズ排除クロマトグラフィーによって判定した（図６）。ｐＨ５、ｐＨ７、ｐＨ７．５、およびｐＨ８の製剤は、ｐＨ６または６．５の製剤と比較して、標的サイズの分子（メインまたは標的ピークと称される）の量の減少を呈した。これらの結果は、ｐＨ６および６．５の製剤がより高いサイズ純度を呈することを示している。種々の製剤の電荷不均一性を、加速条件（５０℃）でのキャピラリー等電点電気泳動（ｃＩＥＦ）によって判定した（図７）。ｐＨ５．５、６．０、および６．５の製剤は、検査したより高いｐＨで緩衝された製剤と比較して、電荷不均一性のより良好な維持を呈した。種々の製剤のサイズ分布を、動的光散乱によって判定した（図８）。ｐＨ５．５〜７．５の製剤は、サイズ分布の有意な変化を示さなかった。対照的に、ｐＨ５およびｐＨ８の製剤はサイズ分布の変化を示し、ｐＨ５または８の製剤が安定ではなく、経時的に分解産物を形成し得ることを示した。種々の製剤の純度を、非還元加速条件（５０℃）（図９）でおよび還元加速条件（５０℃）（図１０）でＣＥ−ＳＤＳ Ｃａｌｉｐｅｒによって測定した。結果は、ｐＨ５、５．５、６、または６．５で緩衝された製剤に安定性の増加が付与され、この安定性は、還元（β−メルカプトエタノールの存在下）または非還元（Ｎ−エチルマレイミドの存在下）加速条件の存在下で保たれることを示している。種々の製剤の熱安定性を、示差走査熱量測定によって判定した（図１１）。ｐＨ５．５、ｐＨ６、およびｐＨ６．５で緩衝された製剤は、ｐＨ７、ｐＨ７．５、またはｐＨ８で緩衝されたものと比較して、より高い熱安定性を呈した。製剤２２が、最も高いＴｍ開始およびＴｍ１値を有したことを考慮すると、ｐＨ６．５で緩衝された製剤に最も高い熱安定性が付与された。
結論として、この液体製剤開発調査の結果は、２５ｍＭ ＮａＣｌおよび９０．５ｍｇ／ｍＬトレハロースを用いて調製されかつｐＨ６．５で緩衝された抗体の液体製剤に製剤安定性が付与されたことを示している。
[実施例２]
機械的、化学的、および熱的ストレスに曝露された場合の選択製剤の安定性を判定するための安定性分析調査
ストレスの存在下での選択製剤の安定性を調べおよび比較するために、選択製剤を調製し、機械的撹拌、可視光、ＵＶ光、高温、複数回の凍結融解、および酸化剤を含めた種々のストレスに曝露した。
機械的、化学的、および熱的ストレスに曝露された場合の選択製剤の安定性を判定するための安定性分析調査
ストレスの存在下での選択製剤の安定性を調べおよび比較するために、選択製剤を調製し、機械的撹拌、可視光、ＵＶ光、高温、複数回の凍結融解、および酸化剤を含めた種々のストレスに曝露した。
結果
表３に詳述される選択製剤を調製した。
表３に詳述される選択製剤を調製した。
撹拌ストレス
製剤を、２５℃で５または１０日間、２５０ｒｐｍにおける機械的撹拌に曝露した。製剤は、外観、タンパク質濃度、ｐＩ、サイズ純度、または電荷純度の有意な変化を呈しなかった。顕著には、製剤は、互いにおよび経時的に比較して、同程度の割合の、ｃＩＥＦアッセイにおけるメインピーク、酸性ピーク、および塩基性ピーク、非還元および還元Ｃａｌｉｐｅｒアッセイによって測定されるサイズ純度、ならびにＤＬＳアッセイの平均粒子サイズおよびＰｄＩを呈した（表４）。ＳＥＣアッセイにおいて、撹拌は、凝集体の総含有量および増加した含有量に対して、メインピークパーセンテージのわずかな減退につながった。
製剤を、２５℃で５または１０日間、２５０ｒｐｍにおける機械的撹拌に曝露した。製剤は、外観、タンパク質濃度、ｐＩ、サイズ純度、または電荷純度の有意な変化を呈しなかった。顕著には、製剤は、互いにおよび経時的に比較して、同程度の割合の、ｃＩＥＦアッセイにおけるメインピーク、酸性ピーク、および塩基性ピーク、非還元および還元Ｃａｌｉｐｅｒアッセイによって測定されるサイズ純度、ならびにＤＬＳアッセイの平均粒子サイズおよびＰｄＩを呈した（表４）。ＳＥＣアッセイにおいて、撹拌は、凝集体の総含有量および増加した含有量に対して、メインピークパーセンテージのわずかな減退につながった。
熱ストレス
製剤を、４０℃で５または１０日間、熱ストレスに曝露した。製剤は、外観、タンパク質濃度、ｐＩ、ＳＥＣもしくはＤＬＳによって査定されるサイズ純度、または電荷純度の有意な変化を呈しなかった（表５）。製剤は、ｃＩＥＦアッセイのメインピークの減退、および酸性特異的ピークのパーセンテージの増加を呈したが、検査したすべての製剤（表３）は、同程度の大きさの変化を呈した。
製剤を、４０℃で５または１０日間、熱ストレスに曝露した。製剤は、外観、タンパク質濃度、ｐＩ、ＳＥＣもしくはＤＬＳによって査定されるサイズ純度、または電荷純度の有意な変化を呈しなかった（表５）。製剤は、ｃＩＥＦアッセイのメインピークの減退、および酸性特異的ピークのパーセンテージの増加を呈したが、検査したすべての製剤（表３）は、同程度の大きさの変化を呈した。
可視光ストレス
製剤を、２５℃で５または１０日間、５０００ルクスの可視光ストレスに曝露した。製剤は、有意に異なる外観、タンパク質濃度、ｐＨ、ｐＩ、非還元Ｃａｌｉｐｅｒ純度、ＤＬＳアッセイによる平均粒子サイズまたはＰｄＩを呈しなかった（表６）。ＳＥＣ、ｃＩＥＦ、および還元Ｃａｌｉｐｅｒによるタンパク質純度のわずかな減少が観察された。
製剤を、２５℃で５または１０日間、５０００ルクスの可視光ストレスに曝露した。製剤は、有意に異なる外観、タンパク質濃度、ｐＨ、ｐＩ、非還元Ｃａｌｉｐｅｒ純度、ＤＬＳアッセイによる平均粒子サイズまたはＰｄＩを呈しなかった（表６）。ＳＥＣ、ｃＩＥＦ、および還元Ｃａｌｉｐｅｒによるタンパク質純度のわずかな減少が観察された。
ＵＶ光ストレス
製剤を、２５℃で１０時間、２００ｗ／ｍ２のＵＶ光ストレスに曝露した。製剤は、有意に異なる外観、タンパク質濃度、ｐＨ、ｐＩ、非還元Ｃａｌｉｐｅｒ純度、およびＤＬＳアッセイによる平均粒子サイズまたはＰｄＩを呈しなかった（表７）。ＳＥＣ、ｃＩＥＦ、および還元Ｃａｌｉｐｅｒによるタンパク質純度の減少が観察された。
製剤を、２５℃で１０時間、２００ｗ／ｍ２のＵＶ光ストレスに曝露した。製剤は、有意に異なる外観、タンパク質濃度、ｐＨ、ｐＩ、非還元Ｃａｌｉｐｅｒ純度、およびＤＬＳアッセイによる平均粒子サイズまたはＰｄＩを呈しなかった（表７）。ＳＥＣ、ｃＩＥＦ、および還元Ｃａｌｉｐｅｒによるタンパク質純度の減少が観察された。
酸化ストレス
製剤を、２〜８℃で６時間、１％Ｈ２Ｏ２への曝露を用いた酸化ストレスに曝露した。製剤は、有意に異なる外観、タンパク質濃度、ｐＨ、ｐＩ、ＳＥＣ純度、還元および非還元Ｃａｌｉｐｅｒ純度、またはＤＬＳアッセイによる平均粒子サイズおよびＰｄＩを呈しなかった（表８）。ｃＩＥＦに関して、わずかな減少が観察された。
製剤を、２〜８℃で６時間、１％Ｈ２Ｏ２への曝露を用いた酸化ストレスに曝露した。製剤は、有意に異なる外観、タンパク質濃度、ｐＨ、ｐＩ、ＳＥＣ純度、還元および非還元Ｃａｌｉｐｅｒ純度、またはＤＬＳアッセイによる平均粒子サイズおよびＰｄＩを呈しなかった（表８）。ｃＩＥＦに関して、わずかな減少が観察された。
凍結融解ストレス
製剤を、−８０℃から室温（ＲＴ）への凍結融解に最高で１０サイクル曝露した。製剤は、有意に異なる外観、タンパク質濃度、ＳＥＣ純度、ｐＩ、ｃＩＥＦアッセイのメインピーク、酸性ピーク、および塩基性ピークの割合、非還元および還元Ｃａｌｉｐｅｒアッセイの純度、またはＤＬＳアッセイの平均粒子サイズおよびＰｄＩを呈しなかった（表９）。
製剤を、−８０℃から室温（ＲＴ）への凍結融解に最高で１０サイクル曝露した。製剤は、有意に異なる外観、タンパク質濃度、ＳＥＣ純度、ｐＩ、ｃＩＥＦアッセイのメインピーク、酸性ピーク、および塩基性ピークの割合、非還元および還元Ｃａｌｉｐｅｒアッセイの純度、またはＤＬＳアッセイの平均粒子サイズおよびＰｄＩを呈しなかった（表９）。
検査した選択製剤は、機械的、熱的、および化学的ストレスに曝露された場合に安定性を維持した。リン酸ナトリウムまたはコハク酸ナトリウムで緩衝された製剤は、検査したすべてのストレス条件において同程度の安定性を呈し、どちらかの緩衝システムが適当であろう。
[実施例３]
ｐＨ６．５で緩衝された、２５ｍＭリン酸ナトリウム、２５ｍＭ塩化ナトリウム、８．７％トレハロース、０．０１％ＰＳ８０を含有する製剤が、１０ｍｇ／ｍｌおよび３０ｍｇ／ｍｌのＭ２８１注入液にとって適切な安定性を提供するかどうかを判定する
ｐＨ６．５で緩衝された、２５ｍＭリン酸ナトリウム、２５ｍＭ塩化ナトリウム、８．７％トレハロース、０．０１％ ｗ／ｖ ＰＳ８０を含有する製剤が、１０ｍｇ／ｍＬおよび３０ｍｇ／ｍＬの両方のＭ２８１注入液にとって適切な安定性を提供するかどうかを判定するために、製剤の特性を、熱およびせん断ストレスへの曝露後に分析アッセイによって査定した。
ｐＨ６．５で緩衝された、２５ｍＭリン酸ナトリウム、２５ｍＭ塩化ナトリウム、８．７％トレハロース、０．０１％ＰＳ８０を含有する製剤が、１０ｍｇ／ｍｌおよび３０ｍｇ／ｍｌのＭ２８１注入液にとって適切な安定性を提供するかどうかを判定する
ｐＨ６．５で緩衝された、２５ｍＭリン酸ナトリウム、２５ｍＭ塩化ナトリウム、８．７％トレハロース、０．０１％ ｗ／ｖ ＰＳ８０を含有する製剤が、１０ｍｇ／ｍＬおよび３０ｍｇ／ｍＬの両方のＭ２８１注入液にとって適切な安定性を提供するかどうかを判定するために、製剤の特性を、熱およびせん断ストレスへの曝露後に分析アッセイによって査定した。
ｐＨ６．５で緩衝された、２５ｍＭリン酸ナトリウム、２５ｍＭ塩化ナトリウム、８．７％トレハロース、０．０１％ ｗ／ｖ ＰＳ８０、および１０ｍｇ／ｍｌまたは３０ｍｇ／ｍｌのいずれかのＭ２８１を含有する製剤を調製した。様々な分析アッセイを使用して、これらの調査の一部として産物品質を査定した。評価した特質のうち、ｃＩＥＦによって測定される電荷バリアント、およびＳＥＣによって測定される凝集レベルにおいて、調査の過程にわたる最も実質的な変化が観察された。それゆえ、ｃＩＥＦおよびＳＥＣを、安定性指標アッセイとして選択した。１０ｍｇ／ｍＬ（ロットＥ、ロットＦ、およびロットＢ）および３０ｍｇ／ｍＬ（ロットＤ）の薬物産物に関する、ｃＩＥＦによる電荷バリアント（図１２）およびＳＥＣによる可溶性凝集体（図１３）を、長期のおよび加速した安定性調査において比較した。１０ｍｇ／ｍＬおよび３０ｍｇ／ｍＬでのｃＩＥＦおよびＳＥＣによるＭ２８１薬物産物に関するメイン種分解の速度は、長期保管条件（２〜８℃）および加速保管条件（２５℃）の両方で同等である。
撹拌、酸化、熱、およびせん断ストレス等の強制的な分解調査からのデータが、表１０〜表１３に示されている。データは、ｃＩＥＦおよびＳＥＣアッセイによって測定されるように、１０ｍｇ／ｍＬおよび３０ｍｇ／ｍＬの両方の製剤で同程度の分解を示す。
強制的分解から観察された分解速度の結果および生み出された安定性データ（図１４〜２３）は、ｐＨ６．５で緩衝された、２５ｍＭリン酸ナトリウム、２５ｍＭ塩化ナトリウム、８．７％トレハロース、０．０１％ポリソルベート８０、および１０または３０ｍｇ／ｍｌの抗体のいずれかを含有する製剤に関して、同程度の分解速度を示している。データは、２５ｍＭリン酸ナトリウム、２５ｍＭ塩化ナトリウム、８．７％ ｗ／ｖトレハロース、０．０１％ ｗ／ｖポリソルベート８０、ｐＨ６．５の製剤が、１０ｍｇ／ｍＬおよび３０ｍｇ／ｍＬの両方において、それぞれ最高で３０カ月および１８カ月の安定性を提供することを示している。
静止したおよび撹拌したサンプルの両方における目に見えない粒子に対するより高いレベルのポリソルベート８０の影響を、ｐＨ６．５で緩衝された、抗体、２５ｍＭリン酸ナトリウム、２５ｍＭ塩化ナトリウム、８．７％トレハロース、０．０１％ＰＳ８０、および１０または３０ｍｇ／ｍｌの抗体のいずれかを含有する製剤において調べた。製剤サンプルにおける目に見えない粒子を、ＦｌｏｗＣＡＭ粒子イメージングシステムを使用してそれらのサイズおよび形態について分析した。簡潔には、製剤のアリコートを７５トールで３０分間脱気し、５００μＬの各サンプルを分析器に注入した。流体中の粒子のリアルタイム画像を、それらがフローセルを通過するときに取り込んだ。サンプル中の全粒子を数えた粒子総数が収集され、表１４に提示されている。非タンパク性の反復するおよび円形の粒子（例えば、考え得る気泡）に起因した寄与を除外するために、生データへのデジタルフィルターの適用により、製剤に関する差し引かれた粒子数が生み出され、表１５に提示されている。この分析において、５μｍ未満である粒子は、粒子イメージング分析における正確なフィルタリングまたは差し引きには小さすぎると思われる。
Claims (26)
- ｐＨ６．５で緩衝された、最高５個までの単一アミノ酸挿入、置換、または欠失を有する配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖、および最高５個までの単一アミノ酸挿入、置換、または欠失を有する配列番号１のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む１０または３０ｍｇ／ｍｌの抗体、２０〜３０ｍＭリン酸ナトリウム、２０〜３０ｍＭ塩化ナトリウム、８０〜１００ｍｇ／ｍｌトレハロース、および０．１０〜０．００５％ ｗ／ｖポリソルベート８０を含む、薬学的組成物。
- ２５ｍＭリン酸ナトリウムを含む、請求項１に記載の薬学的組成物。
- ２５ｍＭ塩化ナトリウムを含む、請求項１に記載の薬学的組成物。
- ９０〜９１ｍｇ／ｍｌトレハロースを含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- ９０．５ｍｇ／ｍｌトレハロースを含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- ０．０１％ ｗ／ｖポリソルベート８０を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- ２５ｍＭリン酸ナトリウム、２５ｍＭ塩化ナトリウム、９０．５ｍｇ／ｍｌトレハロース、および０．０１％ポリソルベート８０を含む、請求項１に記載の薬学的組成物。
- いかなる追加の賦形剤も含まない、請求項１〜７のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 前記抗体は、最高２個までの単一アミノ酸挿入、置換、または欠失を有する配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖を含み、最高２個までの単一アミノ酸挿入、置換、または欠失を有する配列番号１のアミノ酸配列を含む軽鎖を有する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 前記抗体は、最高２個までの単一アミノ酸置換を有する配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖を含み、最高２個までの単一アミノ酸置換を有する配列番号１のアミノ酸配列を含む軽鎖を有する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 前記抗体は、配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖を含み、配列番号１のアミノ酸配列を含む軽鎖を有する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- ｐＨ６．５で緩衝された、最高５個までの単一アミノ酸挿入、置換、または欠失を有する配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖、および最高５個までの単一アミノ酸挿入、置換、または欠失を有する配列番号１のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む１０または３０ｍｇ／ｍｌの抗体、２０〜３０ｍＭコハク酸ナトリウム、２０〜３０ｍＭ塩化ナトリウム、８９〜９２ｍｇ／ｍｌトレハロース、および０．１〜０．００５％ ｗ／ｖポリソルベート８０を含む、薬学的組成物。
- ２５ｍＭコハク酸ナトリウムを含む、請求項１２に記載の薬学的組成物。
- ２５ｍＭ塩化ナトリウムを含む、請求項１２に記載の薬学的組成物。
- ９０〜９１ｍｇ／ｍｌトレハロースを含む、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- ９０．５ｍｇ／ｍｌトレハロースを含む、請求項１２に記載の薬学的組成物。
- ０．０１％ ｗ／ｖポリソルベート８０を含む、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- ２５ｍＭコハク酸ナトリウム、２５ｍＭ塩化ナトリウム、９０．５ｍｇ／ｍｌトレハロース、および０．０１％ポリソルベート８０を含む、請求項１２に記載の薬学的組成物。
- いかなる追加の賦形剤も含まない、請求項１２〜１８のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 前記抗体は、最高２個までの単一アミノ酸挿入、置換、または欠失を有する配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖を含み、最高２個までの単一アミノ酸挿入、置換、または欠失を有する配列番号１のアミノ酸配列を含む軽鎖を有する、請求項１２に記載の薬学的組成物。
- 前記抗体は、最高２個までの単一アミノ酸置換を有する配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖を含み、最高２個までの単一アミノ酸置換を有する配列番号１のアミノ酸配列を含む軽鎖を有する、請求項１２に記載の薬学的組成物。
- 前記抗体は、配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖を含み、配列番号１のアミノ酸配列を含む軽鎖を有する、請求項１２に記載の薬学的組成物。
- 前記抗体は、配列番号２のアミノ酸配列からなる重鎖を含み、配列番号１のアミノ酸配列からなる軽鎖を有する、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- ポリソルベート８０以外のいかなるポリソルベートも含まない、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- ポリソルベート以外のいかなるポリマーも含まない、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- ポリソルベート８０以外のいかなるポリマーも含まない、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201862701467P | 2018-07-20 | 2018-07-20 | |
| US62/701,467 | 2018-07-20 | ||
| PCT/US2019/042597 WO2020023310A1 (en) | 2018-07-20 | 2019-07-19 | Compositions of fcrn antibodies and methods of use thereof |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2021531346A true JP2021531346A (ja) | 2021-11-18 |
| JPWO2020023310A5 JPWO2020023310A5 (ja) | 2022-06-20 |
| JP7457704B2 JP7457704B2 (ja) | 2024-03-28 |
Family
ID=69180697
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2021526403A Active JP7457704B2 (ja) | 2018-07-20 | 2019-07-19 | Ｆｃｒｎ抗体の組成物およびその使用の方法 |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20210299255A1 (ja) |
| EP (1) | EP3826641A4 (ja) |
| JP (1) | JP7457704B2 (ja) |
| KR (1) | KR20210105872A (ja) |
| CN (1) | CN113301903A (ja) |
| AU (1) | AU2019312139A1 (ja) |
| BR (1) | BR112021001017A2 (ja) |
| CA (1) | CA3106669A1 (ja) |
| CR (1) | CR20210088A (ja) |
| EA (1) | EA202190335A1 (ja) |
| IL (1) | IL280280B2 (ja) |
| JO (2) | JOP20210014A1 (ja) |
| MX (1) | MX2021000790A (ja) |
| SG (1) | SG11202100420UA (ja) |
| WO (1) | WO2020023310A1 (ja) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10676526B2 (en) | 2015-01-30 | 2020-06-09 | Momenta Pharmaceuticals, Inc. | FcRn antibodies and methods of use thereof |
| KR20200098604A (ko) | 2017-12-13 | 2020-08-20 | 모멘타 파머슈티컬스 인코포레이티드 | FcRn 항체 및 이의 사용 방법 |
| KR20230169207A (ko) * | 2021-04-12 | 2023-12-15 | 모멘타 파머슈티컬스 인코포레이티드 | 소아 중증 근무력증 치료용 조성물 및 방법 |
| WO2024163894A1 (en) | 2023-02-04 | 2024-08-08 | Momenta Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating hemolytic disease of the fetus and newborn |
| CN116539488B (zh) * | 2023-05-11 | 2023-11-24 | 中国食品药品检定研究院 | 一种体外评价生物制品稳定性的方法、系统及设备 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009124294A2 (en) * | 2008-04-05 | 2009-10-08 | Lpath, Inc. | Pharmaceutical compositions for binding sphingosine-1-phosphate |
| JP2015163618A (ja) * | 2008-11-12 | 2015-09-10 | メディミューン，エルエルシー | 抗体製剤 |
| JP2017516848A (ja) * | 2014-05-23 | 2017-06-22 | アレス トレーディング ソシエテ アノニム | 液体医薬組成物 |
| US20180016334A1 (en) * | 2015-01-30 | 2018-01-18 | Momenta Pharmaceuticals, Inc. | Fcrn antibodies and methods of use thereof |
| WO2018023136A1 (en) * | 2016-07-29 | 2018-02-01 | Momenta Pharmaceuticals, Inc. | Fcrn antibodies and methods of use thereof |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4364645B2 (ja) * | 2002-02-14 | 2009-11-18 | 中外製薬株式会社 | 抗体含有溶液製剤 |
| NZ561137A (en) * | 2005-03-08 | 2011-09-30 | Pharmacia & Upjohn Co Llc | Stable anti-CTLA-4 antibody compositions with chelating agents |
| CN101918439A (zh) * | 2007-11-09 | 2010-12-15 | 阿纳福公司 | 用于治疗疾病的甘露糖结合凝集素融合蛋白 |
| US20130323242A1 (en) * | 2012-06-01 | 2013-12-05 | Ophthotech Corp. | Compositions comprising an anti-pdgf aptamer and a vegf antagonist |
| EP2934587A4 (en) * | 2012-12-18 | 2016-08-03 | Merck Sharp & Dohme | LIQUID FORMULATIONS FOR ANTI-TNFALPHA ANTIBODY |
| US20180208648A1 (en) * | 2015-07-22 | 2018-07-26 | Scholar Rock, Inc. | Gdf11 binding proteins and uses thereof |
-
2019
- 2019-07-19 JO JOP/2021/0014A patent/JOP20210014A1/ar unknown
- 2019-07-19 CN CN201980061788.8A patent/CN113301903A/zh active Pending
- 2019-07-19 IL IL280280A patent/IL280280B2/en unknown
- 2019-07-19 MX MX2021000790A patent/MX2021000790A/es unknown
- 2019-07-19 US US17/260,318 patent/US20210299255A1/en active Pending
- 2019-07-19 BR BR112021001017-3A patent/BR112021001017A2/pt unknown
- 2019-07-19 CR CR20210088A patent/CR20210088A/es unknown
- 2019-07-19 KR KR1020217003706A patent/KR20210105872A/ko active Search and Examination
- 2019-07-19 JO JOP/2021/0015A patent/JOP20210015A1/ar unknown
- 2019-07-19 EP EP19840439.4A patent/EP3826641A4/en active Pending
- 2019-07-19 AU AU2019312139A patent/AU2019312139A1/en active Pending
- 2019-07-19 WO PCT/US2019/042597 patent/WO2020023310A1/en unknown
- 2019-07-19 SG SG11202100420UA patent/SG11202100420UA/en unknown
- 2019-07-19 CA CA3106669A patent/CA3106669A1/en active Pending
- 2019-07-19 JP JP2021526403A patent/JP7457704B2/ja active Active
- 2019-07-19 EA EA202190335A patent/EA202190335A1/ru unknown
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009124294A2 (en) * | 2008-04-05 | 2009-10-08 | Lpath, Inc. | Pharmaceutical compositions for binding sphingosine-1-phosphate |
| JP2015163618A (ja) * | 2008-11-12 | 2015-09-10 | メディミューン，エルエルシー | 抗体製剤 |
| JP2017516848A (ja) * | 2014-05-23 | 2017-06-22 | アレス トレーディング ソシエテ アノニム | 液体医薬組成物 |
| US20180016334A1 (en) * | 2015-01-30 | 2018-01-18 | Momenta Pharmaceuticals, Inc. | Fcrn antibodies and methods of use thereof |
| JP6853178B2 (ja) * | 2015-01-30 | 2021-03-31 | モメンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ＦｃＲｎ抗体およびその使用方法 |
| WO2018023136A1 (en) * | 2016-07-29 | 2018-02-01 | Momenta Pharmaceuticals, Inc. | Fcrn antibodies and methods of use thereof |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| SHARMA V. K. ET AL.: "CHAPTER 30 The Formulation and Delivery of Monoclonal Antibodies", THERAPEUTIC MONOCLONAL ANTIBODIES: FROM BENCH TO CLINIC, vol. PART VIII THERAPEUTIC ANTIBODIES, JPN6023023590, 2009, pages 675 - 709, XP055593299, ISSN: 0005082726 * |
| WANG W. ET AL., JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES, vol. 96, no. 1, JPN6023023592, 2007, pages 1 - 26, ISSN: 0005082724 * |
| WARNE N. W., EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACEUTICS AND BIOPHARMACEUTICS, vol. 78, JPN6023023591, 2011, pages 208 - 212, ISSN: 0005082725 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3826641A1 (en) | 2021-06-02 |
| JOP20210014A1 (ar) | 2021-01-19 |
| JOP20210015A1 (ar) | 2021-01-19 |
| MX2021000790A (es) | 2021-07-21 |
| JP7457704B2 (ja) | 2024-03-28 |
| AU2019312139A1 (en) | 2021-02-04 |
| BR112021001017A2 (pt) | 2021-05-04 |
| IL280280A (en) | 2021-03-25 |
| KR20210105872A (ko) | 2021-08-27 |
| WO2020023310A1 (en) | 2020-01-30 |
| CA3106669A1 (en) | 2020-01-30 |
| CR20210088A (es) | 2021-09-02 |
| SG11202100420UA (en) | 2021-02-25 |
| US20210299255A1 (en) | 2021-09-30 |
| CN113301903A (zh) | 2021-08-24 |
| EP3826641A4 (en) | 2022-04-20 |
| IL280280B1 (en) | 2024-07-01 |
| EA202190335A1 (ru) | 2021-06-11 |
| IL280280B2 (en) | 2024-11-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7457704B2 (ja) | Ｆｃｒｎ抗体の組成物およびその使用の方法 | |
| JP7442575B2 (ja) | Ｆｃｒｎ抗体及びその使用方法 | |
| TWI669314B (zh) | 針對ｔａｕ之抗體及其用途 | |
| BR112016013347B1 (pt) | Anticorpo monoclonal humano neutralizante anti-il-33, composição farmacêutica, inibidor da expressão de citocinas, molécula de ácido nucleico, vetor, célula bacteriana transgênica, método de produção e uso dos mesmos | |
| CN102301235A (zh) | 稳定的抗体组合物和用于稳定其的方法 | |
| JP2021531347A (ja) | Ｆｃｒｎ抗体組成物 | |
| JP2022025033A (ja) | 新規な抗ヒトｇｐｖｉ抗体およびその使用 | |
| JP2020520939A (ja) | Ｐｄ−ｌ１抗体医薬組成物およびその使用 | |
| US20230272089A1 (en) | Il2rg binding molecules and methods of use | |
| EP4302778A1 (en) | Pharmaceutical composition containing anti-tslp antibody | |
| TW202039541A (zh) | 多聚體ｔ細胞調節多肽及其使用方法 | |
| JP2021503472A (ja) | 等張化剤としてリジン塩を含有するアフリベルセプト製剤及びその使用 | |
| US20210166780A1 (en) | Multi-domain proteins with increased native state colloidal stability | |
| EA046994B1 (ru) | КОМПОЗИЦИИ АНТИТЕЛ ПРОТИВ FcRn И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ | |
| US12018085B2 (en) | Interferon-gamma R2 (IFNGR2) binding molecules comprising single-domain antibodies and method of use thereof to treat autoimmune and inflammatory diseases | |
| US20240228604A1 (en) | Anti-unc5c antibodies | |
| US20240044920A1 (en) | Anti-ceruloplasmin antibodies and uses thereof | |
| KR102732284B1 (ko) | 등장화제로서 라이신 염을 함유하는 아플리베르셉트 제제 및 그것의 용도 | |
| BR112017015259B1 (pt) | Anticorpos monoclonais anti-tau, composição farmacêutica e uso dos mesmos |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220610 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20220610 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230613 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20230901 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20231113 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20240116 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20240214 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20240315 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7457704 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |