JP2021529780A - Ｎｌｒｐ３アンタゴニストを使用するｔｎｆ阻害剤に対して抵抗性の対象のための治療の方法又は治療を選択する方法 - Google Patents

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ローシュ，ウィリアム
ザイデル，ハンス，マーティン
シェン，ドンミン
ヴェンカトラマン，シャンカー
ヴィンクラー，デイビッド，グウェンザー
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ノバルティス アーゲー
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Abstract

本明細書では、基準レベルと比較してＮＬＲＰ３インフラマソーム活性及び／又は発現のレベルの上昇を有する細胞を有すると同定された対象に治療有効量のＮＬＰＲ３アンタゴニスト又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは共結晶を投与することを含む、対象を治療する方法が提供される。本明細書では、対象を治療する方法、対象のために治療を選択する方法、治療のために対象を選択する方法、及び治療有効量のＮＬＲＰ３アンタゴニストの投与を含む臨床試験における参加のために対象を選択する方法が提供される。また、抗ＴＮＦα剤に対して抵抗性を有する対象を治療する方法及び抗ＴＮＦα剤による治療の有効性を決定する方法が提供される。また、ＮＬＲＰ３アンタゴニスト及び抗ＴＮＦα剤の組合せにより対象を治療する方法が提供される。

Description

本開示は、部分的に、ＮＬＲＰ３アンタゴニストの投与を含む対象を治療する方法に関する。本開示はまた、部分的に、ＮＬＲＰ３アンタゴニスト、ＮＬＲＰ３アンタゴニスト及び抗ＴＮＦα剤、又はＮＬＲＰ３アンタゴニスト及び抗ＴＮＦα剤を含む組成物の投与を含む、対象におけるＴＮＦα関連疾患及び抗ＴＮＦα抵抗性を治療するための方法、組合せ及び組成物に関する。
ＮＬＲＰ３インフラマソームは、炎症過程の要素であり、その異常な活性化は、クリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）などの遺伝性障害の病因である。遺伝性ＣＡＰＳマックル・ウェルズ症候群（ＭＷＳ）、家族性寒冷自己炎症性症候群（ＦＣＡＳ）及び新生児期発症多臓器系統炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）は、ＮＬＲＰ３における機能獲得型変異と関連することが報告されている症状例である。
ＮＬＲＰ３における改変は、腸疾患（例えば、クローン病（ＣＤ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ））、腎疾患（例えば、急性及び慢性腎臓損傷）、肺疾患（例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、特発性肺線維症）、肝疾患（例えば、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、ウイルス性肝炎、肝硬変）、代謝障害（例えば、２型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、肥満、痛風）、筋骨格系疾患（例えば、強皮症）、膵疾患（例えば、急性及び慢性膵臓炎）、皮膚疾患（例えば、乾癬）、自己免疫疾患（例えば、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、自己免疫性甲状腺炎、アジソン病）、中枢神経系の疾患（例えば、アルツハイマー病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症及びパーキンソン病）、血管障害（例えば、巨細胞性動脈炎）、骨の障害（例えば、変形性関節症、骨粗鬆症）、眼疾患（例えば、緑内障及び黄斑変性）、ＨＩＶ及びＡＩＤＳなどのウイルス感染によって引き起こされる疾患、悪性貧血、癌及び加齢を含むが、これらに限定されないいくつかの複合疾患の病理発生と関連してきた。
炎症性又は自己免疫疾患を有する数人の患者は、抗ＴＮＦα剤で治療される。このような患者の亜集団は、抗ＴＮＦα剤による治療に対して抵抗性を発症する。患者の抗ＴＮＦα剤に対する抵抗性を低減するための方法を開発することが望ましい。
上記に照らして、炎症性又は自己免疫疾患を治療するための代替的な療法（例えば、ＮＬＲＰ３インフラマソーム阻害剤）を提供して、抗ＴＮＦα剤の使用を回避するか又は最小化することもまた望ましいであろう。
潰瘍性大腸炎（ＵＣ）及びクローン病（ＣＤ）を包含する腸疾患（ＩＢＤ）は、関門機能障害並びに腸における制御されない炎症及び粘膜免疫反応によって特徴付けられる慢性疾患である。いくつかの炎症性の経路が、ＩＢＤの進行において関係付けられており、腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−α）遮断薬などの抗炎症療法は、クリニックにおいて有効性を示している（Ｒｕｔｇｅｅｒｔｓ Ｐ ｅｔ ａｌ Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２００５；３５３：２４６２−７６）。しかしながら、抗ＴＮＦα療法は、完全な有効性を示していないが、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＩＬ−１２、ＩＬ−１８、ＩＬ−２１、及びＩＬ−２３などの他のサイトカインは、ＩＢＤにおける炎症性疾患の病態を促進することが示されている（Ｎｅｕｒａｔｈ ＭＦ Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２０１４；１４；３２９−４２）。ＩＬ−１β及びＩＬ−１８は、病原性の危険なシグナルに応答するＮＬＲＰ３インフラマソームによって産生され、ＩＢＤにおいて役割を果たすことが示されている。抗ＩＬ−１β療法は、ＣＡＲＤ８又はＩＬ−１０Ｒにおける遺伝的変異によって促進されるＩＢＤを有する患者において有効であり（Ｍａｏ Ｌ ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ ２０１８；２３８：１７９３−１８０６、Ｓｈｏｕｖａｌ ＤＳ ｅｔ ａｌ，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ２０１６；１５１：１１００−１１０４）、ＩＬ−１８の遺伝的多型は、ＵＣに関連し（Ｋａｎａｉ Ｔ ｅｔ ａｌ，Ｃｕｒｒ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ ２０１３；１４：１３９２−９）、ＮＬＲＰ３インフラマソーム阻害剤は、ＩＢＤのマウスモデルにおいて有効であることが示されている（Ｐｅｒｅｒａ ＡＰ ｅｔ ａｌ，Ｓｃｉ Ｒｅｐ ２０１８；８：８６１８）。ＩＢＤ患者の粘膜固有層から単離される常在性の腸免疫細胞は、同時に又はＬＰＳによって刺激されるとき、ＩＬ−１βを産生することができ、このＩＬ−１βの産生は、ＮＬＲＰ３アンタゴニストのエクスビボでの添加によって遮断され得る。インフラマソームに促進されるＩＬ−１β及びＩＬ−１８がＩＢＤ病態において役割を果たすことを示す強力な臨床及び前臨床エビデンスに基づいて、ＮＬＲＰ３インフラマソーム阻害剤は、ＵＣ、クローン病、又はＩＢＤ患者のサブセットのための有効な治療選択肢であり得ることが明らかである。患者のこれらのサブセットは、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、及びＩＬ−１８を含むインフラマソーム関連サイトカインのそれらの末梢又は腸でのレベル、ＩＢＤ患者がＡＴＧ１６Ｌ１、ＣＡＲＤ８、ＩＬ−１０Ｒ、又はＰＴＰＮ２を含む遺伝子における変異などのＮＬＲＰ３インフラマソーム活性化を有しやすくなる遺伝的要因（Ｓａｉｔｏｈ Ｔ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ ２００８；４５６：２６４，Ｓｐａｌｉｎｇｅｒ ＭＲ，Ｃｅｌｌ Ｒｅｐ ２０１８；２２：１８３５）、又はＴＮＦ療法に対する非応答などの他の臨床的な理論的根拠によって定義され得る。
抗ＴＮＦ療法は、クローン病のための有効な治療選択肢であるが、患者の４０％は応答できない。非応答性のＣＤ患者の三分の一は、治療開始時に抗ＴＮＦ療法に応答できない一方で、別の三分の一は、経時的に治療に応答しなくなる（二次性の非応答）。二次性の非応答は、抗薬物抗体の生成、又は患者を抗ＴＮＦに対して脱感作する免疫コンパートメントにおける変化に起因し得る（Ｂｅｎ−Ｈｏｒｉｎ Ｓ ｅｔ ａｌ，Ａｕｔｏｉｍｍｕｎ Ｒｅｖ ２０１４；１３：２４−３０，Ｓｔｅｅｎｈｏｌｄｔ Ｃ ｅｔ ａｌ Ｇｕｔ ２０１４；６３：９１９−２７）。抗ＴＮＦは、腸管における病原性のＴ細胞アポトーシスを引き起こし、それによりＴ細胞媒介性の炎症反応を排除することによってＩＢＤにおける炎症を低減する（Ｖａｎ ｄｅｎ Ｂｒａｎｄｅ ｅｔ ａｌ Ｇｕｔ ２００７：５６：５０９−１７）。ＴＮＦ応答性患者と比較して、ＴＮＦ非応答ＣＤ患者の腸においてはＮＬＲＰ３発現が増加し、且つＩＬ−１βの産生が増加し（Ｌｅａｌ ＲＦ ｅｔ ａｌ Ｇｕｔ ２０１５；６４：２３３−４２）、これはＮＬＲＰ３インフラマソーム経路の活性化を示唆している。さらに、ＴＮＦ受容体２（ＴＮＦ−Ｒ２）の発現が増加し、これによりＴ細胞のＴＮＦ媒介性の増殖が可能になる（Ｓｃｈｍｉｔｔ Ｈ ｅｔ ａｌ Ｇｕｔ ２０１８；０：１−１５）。腸におけるＩＬ−１βシグナル伝達は、抗ＴＮＦ−ａ媒介性アポトーシスを回避できるＴｈ１／１７細胞へのＴ細胞分化を促進する。したがって、ＮＬＲＰ３インフラマソームの活性化は、腸における病原性のＴ細胞を抗ＴＮＦ−α媒介性アポトーシスに感作させることによって、抗ＴＮＦ−α療法に対してＣＤ患者における非応答性をもたらすことができる。ＴＮＦ抵抗性のクローン病患者の腸から単離される免疫細胞からの実験データは、これらの細胞が自発的に、ＮＬＲＰ３アンタゴニストの添加によって阻害され得るＩＬ−１βを放出することを示す。ＮＬＲＰ３インフラマソームアンタゴニスト（部分的にＩＬ−１β分泌を遮断することによって）は、抗ＴＮＦ非応答性を引き起こす機構を阻害して、抗ＴＮＦ療法に対して患者を再感作させることが期待されるであろう。抗ＴＮＦ療法に無感作であるＩＢＤ患者において、ＮＬＲＰ３アンタゴニストによる治療は、非応答を引き起こす機構を遮断することによって一次性及び二次性の非応答性を予防することが期待されるであろう。
腸において局所的に有効なＮＬＲＰ３アンタゴニストは、特に、ＴＮＦ抵抗性ＣＤ単独又は抗ＴＮＦ療法と組み合わせた治療においてＩＢＤを治療する有効な薬物であり得る。ＩＬ−１β及びＴＮＦ−αの両方の全身性の阻害は、日和見感染のリスクを増大させることが示されており（Ｇｅｎｏｖｅｓｅ ＭＣ ｅｔ ａｌ，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ ２００４；５０：１４１２）、したがって、炎症の部位でＮＬＲＰ３インフラマソームを遮断することのみが、ＩＬ−１β及びＴＮＦ−αの両方を中和する際に固有の感染リスクを低減するであろう。細胞におけるＮＬＲＰ３−インフラマソームに促進されるサイトカイン分泌アッセイにおいて効力があるが、ＭＤＣＫアッセイなどの透過性アッセイにおいてインビトロで低い透過性を有するＮＬＲＰ３アンタゴニストは、ラット又はマウス薬物動態実験において不十分な全身性のバイオアベイラビリティを有するが、結腸及び／又は小腸における高レベルの化合物は、腸に限定される目的に有用な治療選択肢であり得る。
本発明は、抗ＴＮＦα剤と関連する上記の問題を解決する、ＩＢＤを含む炎症性又は自己免疫疾患の治療のための代替的な療法を提供する。
本発明は、ＮＬＲＰ３アンタゴニストによる治療への対象の感受性と相関する変異及びｍＲＮＡ／タンパク質発現プロファイルの発見に基づく。
本発明はまた、ＮＬＲＰ３インフラマソームの阻害が、抗ＴＮＦα剤に対する対象の感受性を増大できるか又は対象における抗ＴＮＦα剤に対する抵抗性を克服できるか、又は実際に抗ＴＮＦα剤に対する代替的な療法を提供する本出願人の発見に関する。
本明細書では、（ａ）基準レベルと比較してＮＬＲＰ３インフラマソーム活性及び／又は発現のレベルの上昇を有する細胞を有する対象を同定すること；並びに（ｂ）同定された対象に治療有効量のＮＬＲＰ３アンタゴニスト又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは共結晶を投与することを含む、対象を治療する方法が提供される。
本明細書では、必要とする対象におけるＵＣ及びＣＤなどのＩＢＤを含む炎症性又は自己免疫疾患の治療のための方法であって、前記対象に治療有効量のＮＬＲＰ３アゴニスト又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは共結晶を投与することを含み、ＮＬＲＰ３アンタゴニストが、腸標的化ＮＬＲＰ３アンタゴニストである、方法が提供される。
本明細書では、基準レベルと比較してＮＬＲＰ３インフラマソーム活性及び／又は発現のレベルの上昇を有する細胞を有すると同定された対象に治療有効量のＮＬＰＲ３アンタゴニスト又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは共結晶を投与することを含む、対象を治療する方法が提供される。
本明細書では、（ａ）基準レベルと比較してＮＬＲＰ３インフラマソーム活性及び／又は発現のレベルの上昇を有する細胞を有する対象を同定すること；並びに（ｂ）同定された対象のために治療有効量のＮＬＲＰ３アンタゴニスト又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは共結晶を含む治療を選択することを含む、対象のために治療を選択する方法が提供される。
本明細書では、基準レベルと比較してＮＬＲＰ３インフラマソーム活性及び／又は発現のレベルの上昇を有する細胞を有すると同定された対象のために治療有効量のＮＬＲＰ３アンタゴニスト又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは共結晶を含む治療を選択することを含む、対象のために治療を選択する方法が提供される。
本明細書では、（ａ）基準レベルと比較してＮＬＲＰ３インフラマソーム活性及び／又は発現のレベルの上昇を有する細胞を有する対象を同定すること；並びに（ｂ）同定された対象を治療有効量のＮＬＲＰ３アンタゴニスト又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは共結晶による治療のために選択することを含む、治療のために対象を選択する方法が提供される。
本明細書では、治療有効量のＮＬＲＰ３アンタゴニスト又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは共結晶による治療のために、基準レベルと比較してＮＬＲＰ３インフラマソーム活性及び／又は発現のレベルの上昇を有する細胞を有すると同定された対象を選択することを含む、治療のために対象を選択する方法が提供される。
本明細書では、基準レベルと比較してＮＬＲＰ３インフラマソーム活性及び／又は発現のレベルの上昇を有する癌細胞を有する対象を同定すること；並びに同定された対象を治療有効量のＮＬＲＰ３アンタゴニスト又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは共結晶の投与を含む臨床試験における参加のために選択することを含む、臨床試験における参加のために対象を選択する方法が提供される。
また、本明細書では、治療有効量のＮＬＲＰ３アンタゴニスト又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは共結晶の投与を含む臨床試験における参加のために、基準レベルと比較してＮＬＲＰ３インフラマソーム活性及び／又は発現のレベルの上昇を有する細胞を有すると同定された対象を選択することを含む、臨床試験における参加のために対象を選択する方法が提供される。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性のレベルの上昇を有する細胞を有すると同定された対象は、ＮＬＲＰ３遺伝子における機能獲得変異を有する細胞を有すると決定されたことがある。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性のレベルの上昇を有する細胞を有する対象を同定することは、対象に由来する細胞においてＣＡＲＤ８遺伝子における機能喪失変異を検出することを含む。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性のレベルの上昇を有する細胞を有すると同定された対象は、ＣＡＲＤ８遺伝子における機能喪失変異を有する細胞を有すると決定されたことがある。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性のレベルの上昇を有する細胞を有する対象を同定することは、対象に由来する細胞においてＮＬＲＰ３遺伝子における機能獲得変異及びＣＡＲＤ８遺伝子における機能喪失変異を検出することを含む。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性のレベルの上昇を有する細胞を有すると同定された対象は、ＮＬＲＰ３遺伝子における機能獲得変異及びＣＡＲＤ８遺伝子における機能喪失変異を有する細胞を有すると決定されたことがある。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３遺伝子における機能獲得変異は、Ｑ７０５Ｋアミノ酸置換を有するＮＬＲＰ３タンパク質の発現をもたらす。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＣＡＲＤ８遺伝子における機能喪失変異は、ｒｓ２０４３２１１でのＣアレルである。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３インフラマソーム発現のレベルの上昇を有する細胞を有する対象を同定することは、ＮＬＲＰ３タンパク質、ＡＳＣタンパク質、プロカスパーゼ−１タンパク質、及びカスパーゼ−１タンパク質のうちの１つ以上のレベルを検出することを含む。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３インフラマソーム発現のレベルの上昇を有する細胞を有する対象を同定することは、ＮＬＲＰ３ ｍＲＮＡ、ＡＳＣ ｍＲＮＡ、及びプロカスパーゼ−１ ｍＲＮＡのうちの１つ以上のレベルを検出することを含む。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３インフラマソーム発現のレベルの上昇を有する細胞を有すると同定された対象は、ＮＬＲＰ３タンパク質、ＡＳＣタンパク質、プロカスパーゼ−１タンパク質、及びカスパーゼ−１タンパク質のうちの１つ以上のレベルの上昇を有する細胞を有すると決定されたことがある。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３インフラマソーム発現のレベルの上昇を有する細胞を有すると同定された対象は、ＮＬＲＰ３ ｍＲＮＡ、ＡＳＣ ｍＲＮＡ、及びプロカスパーゼ−１ ｍＲＮＡのうちの１つ以上のレベルの上昇を有する細胞を有すると決定されたことがある。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、クローン病、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、又は他の胃腸管、自己免疫、若しくは自己炎症障害を有するか又は有すると疑われる。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性のレベルの上昇を有する細胞を有する対象を同定することは、対象に由来する細胞においてＴ３５０Ｍ及びＲ２６２Ｍアミノ酸置換の一方又は両方を有するＮＬＲＰ３タンパク質の発現をもたらすＮＬＲＰ３遺伝子における変異を検出することを含む。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性のレベルの上昇を有する細胞を有すると同定された対象は、Ｔ３５０Ｍ及びＲ２６２Ｍアミノ酸置換の一方又は両方を有するＮＬＲＰ３タンパク質の発現をもたらすＮＬＲＰ３遺伝子を有する細胞を有すると決定されたことがある。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、遺伝性周期熱を有するか又は有すると疑われる。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性のレベルの上昇を有する細胞を有する対象を同定することは、対象に由来する細胞においてＡ４４１Ｖ、Ｖ２００Ｍ、Ｅ６２９Ｇ、及びＬ３５５Ｐアミノ酸置換のうちの１つ以上を有するＮＬＲＰ３タンパク質の発現をもたらすＮＬＲＰ３遺伝子における変異を検出することを含む。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性のレベルの上昇を有する細胞を有すると同定された対象は、Ａ４４１Ｖ、Ｖ２００Ｍ、Ｅ６２９Ｇ、及びＬ３５５Ｐアミノ酸置換のうちの１つ以上を有するＮＬＲＰ３タンパク質の発現をもたらすＮＬＲＰ３遺伝子を有する細胞を有すると決定されたことがある。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、家族性寒冷自己炎症性症候群（ＦＣＡＳ）を有するか又は有すると疑われる。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性のレベルの上昇を有する細胞を有する対象を同定することは、対象に由来する細胞においてＲ２６０Ｗ、Ｇ５７１Ｒ、及びＡ３５４Ｖアミノ酸置換のうちの１つ以上を有するＮＬＲＰ３タンパク質の発現をもたらすＮＬＲＰ３遺伝子における変異を検出することを含む。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性のレベルの上昇を有する細胞を有すると同定された対象は、Ｒ２６０Ｗ、Ｇ５７１Ｒ、及びＡ３５４Ｖアミノ酸置換のうちの１つ以上を有するＮＬＲＰ３タンパク質の発現をもたらすＮＬＲＰ３遺伝子を有する細胞を有すると決定されたことがある。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、マックル・ウェルズ症候群（ＭＷＳ）を有するか又は有すると疑われる。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性のレベルの上昇を有する細胞を有する対象を同定することは、対象に由来する細胞においてＤ３０５Ｎ及びＦ３１１Ｓアミノ酸置換の一方又は両方を有するＮＬＲＰ３タンパク質の発現をもたらすＮＬＲＰ３遺伝子における変異を検出することを含む。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性のレベルの上昇を有する細胞を有すると同定された対象は、Ｄ３０５及びＦ３１１Ｓアミノ酸置換の一方又は両方を有するＮＬＲＰ３タンパク質の発現をもたらすＮＬＲＰ３遺伝子を有する細胞を有すると決定されたことがある。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、ＣＩＮＣＡ症候群を有するか又は有すると疑われる。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性のレベルの上昇を有する細胞を有する対象を同定することは、対象に由来する細胞においてＲ９２０Ｑアミノ酸置換の一方又は両方を有するＮＬＲＰ３タンパク質の発現をもたらすＮＬＲＰ３遺伝子における変異を検出することを含む。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性のレベルの上昇を有する細胞を有すると同定された対象は、Ｒ９２０Ｑアミノ酸置換を有するＮＬＲＰ３タンパク質の発現をもたらすＮＬＲＰ３遺伝子における変異を有する細胞を有すると決定されたことがある。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、炎症を伴うか又は伴わない聴覚消失を有するか又は有すると疑われる。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性のレベルの上昇を有する細胞を有する対象を同定することは、対象に由来する細胞においてＤ２１Ｈアミノ酸置換を有するＮＬＲＰ３タンパク質の発現をもたらすＮＬＲＰ３遺伝子における変異を検出することを含む。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性のレベルの上昇を有する細胞を有すると同定された対象は、Ｄ２１Ｈアミノ酸置換を有するＮＬＲＰ３タンパク質の発現をもたらすＮＬＲＰ３遺伝子を有する細胞を有すると決定されたことがある。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、遺伝性一過性角膜炎を有するか又は有すると疑われる。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、活動性感染が体の任意の部位で存在する感染性疾患に対する不適当な宿主応答を有するか又は有すると疑われる。いくつかの実施形態では、活動性感染が体の任意の部位で存在する感染性疾患に対する不適当な宿主応答は、敗血症性ショック、播種性血管内凝固、及び成人呼吸促迫症候群からなる群から選択される。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、抗原、抗体、及び／又は補体沈着に起因する急性又は慢性炎症を有するか又は有すると疑われる。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、炎症性疾患又は状態を有するか又は有すると疑われる。いくつかの実施形態では、炎症性疾患又は状態は、関節炎、胆管炎、大腸炎、脳炎、心内膜炎、糸球体腎炎、肝炎、心筋炎、膵臓炎、心膜炎、再灌流傷害、血管炎、変形性関節症、ＣＯＰＤ、歯周疾患、ぶどう膜炎、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、並びに口腔粘膜炎、食道粘膜炎、及び腸管粘膜炎などの粘膜炎からなる群から選択される。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、急性及び遅延型過敏症、移植片拒絶、又は移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）を有するか又は有すると疑われる。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、１型糖尿病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、自己免疫性甲状腺炎、アジソン病、悪性貧血、多発性硬化症、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、強皮症、及び乾癬からなる群から選択される自己免疫疾患を有するか又は有すると疑われる。いくつかの実施形態では、ＩＢＤは、クローン病、潰瘍性大腸炎、自己免疫性大腸炎、医原性自己免疫性大腸炎、潰瘍性大腸炎、１つ以上の化学療法剤によって誘発される大腸炎、養子細胞療法による治療によって誘発される大腸炎、ＧＶＨＤなどの１つ以上の同種免疫疾患と関連する大腸炎、放射線腸炎、コラーゲン性大腸炎、リンパ球性大腸炎、顕微鏡的大腸炎、並びに放射線腸炎、セリアック病、及び炎症性腸症候群からなる群から選択される。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、代謝障害を有するか又は有すると疑われる。いくつかの実施形態では、代謝障害は、２型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、肥満、痛風、及び偽痛風からなる群から選択される。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、中枢神経系の疾患を有するか又は有すると疑われる。
いくつかの実施形態では、中枢神経系の疾患は、アルツハイマー病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、及びパーキンソン病からなる群から選択される。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、肺疾患を有するか又は有すると疑われる。いくつかの実施形態では、肺疾患は、喘息、ＣＯＰＤ、特発性肺線維症、又は嚢胞性線維症である。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、肝疾患を有するか又は有すると疑われる。
いくつかの実施形態では、肝疾患は、ＮＡＳＨ症候群、ウイルス性肝炎、及び肝硬変からなる群から選択される。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、急性又は慢性膵臓炎などの膵疾患を有するか又は有すると疑われる。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、急性又は慢性腎臓損傷などの腎疾患を有するか又は有すると疑われる。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、クローン病又は潰瘍性大腸炎などの腸疾患を有するか又は有すると疑われる。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、乾癬などの皮膚疾患を有するか又は有すると疑われる。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、強皮症などの筋骨格系疾患を有するか又は有すると疑われる。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、巨細胞性動脈炎などの血管障害を有するか又は有すると疑われる。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、変形性関節症、骨粗鬆症、及び大理石骨病などの骨障害を有する。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、緑内障又は加齢性黄斑変性などの黄斑変性などの眼疾患を有するか又は有すると疑われる。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、ＨＩＶ又はＡＩＤＳなどのウイルス感染症によって引き起こされる疾患を有するか又は有すると疑われる。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、非小細胞肺癌、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）（グルココルチコイド治療に対して抵抗性の患者におけるＡＬＬ）、多発性骨髄腫、前骨髄球性白血病、胃癌、及び肺癌転移などの癌を有するか又は有すると疑われる。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、心血管疾患を有するか又は有すると疑われる。
いくつかの実施形態において、心血管疾患は、心筋梗塞、卒中、又は心不全である。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、遺伝性周期熱、家族性寒冷自己炎症性症候群（ＦＣＡＳ）、マックル・ウェルズ症候群、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、ランゲルハンス細胞組織球症（ＬＣＨ）、新生児期発症多臓器性炎症性疾患、ＣＩＮＣＡ症候群、炎症を伴う聴覚消失、炎症を伴わない聴覚消失、遺伝性一過性角膜炎、珪肺症、石綿肺、又は慢性神経性皮膚及び関節症候群を有するか又は有すると疑われる。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、外来性の微生物刺激、リポ多糖（ＬＰＳ）、リポオリゴ糖、ムラミルジペプチド（ＭＤＰ）、ナイジェリシン、マイトトキシン、アスベスト、及びシリカからなる群から選択される毒性薬剤に暴露されたことがあるか、又は暴露されたことがあると疑われる。
本明細書では、（ａ）抗ＴＮＦα剤に対して抵抗性を有する対象を同定すること；及び（ｂ）治療有効量のＮＬＲＰ３アンタゴニスト又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは共結晶を含む治療を同定された対象に投与することを含む、必要とする対象を治療する方法が提供される。
本明細書では、治療有効量のＮＬＲＰ３アンタゴニスト又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは共結晶を含む治療を抗ＴＮＦα剤に対して抵抗性を有すると同定された対象に投与することを含む、必要とする対象を治療する方法が提供される。
本明細書では、（ａ）抗ＴＮＦα剤に対して抵抗性を有する対象を同定すること；及び（ｂ）同定された対象のために治療有効量のＮＬＲＰ３アンタゴニスト又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは共結晶を含む治療を選択することを含む、必要とする対象のために治療を選択する方法が提供される。
本明細書では、治療有効量のＮＬＲＰ３アンタゴニスト又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは共結晶を含む治療を抗ＴＮＦα剤に対して抵抗性を有すると同定された対象のために選択することを含む、必要とする対象のために治療を選択する方法が提供される。
本明細書では、（ａ）抗ＴＮＦα剤に対して抵抗性を有する対象を同定すること；及び（ｂ）同定された対象を治療有効量のＮＬＲＰ３アンタゴニスト又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは共結晶による治療のために選択することを含む、治療のために対象を選択する方法が提供される。
本明細書では、治療有効レベルのＮＬＲＰ３アンタゴニスト又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、又は共結晶による治療のために、抗ＴＮＦα剤に対して抵抗性を有すると同定された対象を選択することを含む、治療のために対象を選択する方法が提供される。
本明細書では、（ａ）抗ＴＮＦα剤に対して抵抗性を有する対象を同定すること；及び（ｂ）同定された対象を治療有効量のＮＬＲＰ３アンタゴニスト又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは共結晶を含む治療の投与を含む臨床試験における参加のために選択することを含む、臨床試験における参加のために対象を選択する方法が提供される。
本明細書では、治療有効量のＮＬＲＰ３アンタゴニスト又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、又は共結晶を含む治療の投与を含む臨床試験における参加のために、抗ＴＮＦα剤に対して抵抗性を有すると同定された対象を選択することを含む、臨床試験における参加のために対象を選択する方法が提供される。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、工程（ｂ）はさらに、基準レベルと比較して、対象から得られる細胞におけるＮＬＲＰ３インフラマソーム活性及び／又は発現のレベルの上昇も有すると対象を同定することを含み得る。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、同定された対象はまた、基準レベルと比較して、対象から得られる細胞におけるＮＬＲＰ３インフラマソーム活性及び／又は発現のレベルの上昇を有する。
いくつかの実施形態では、対象をＮＬＲＰ３インフラマソーム発現のレベルの上昇を有する細胞も有すると同定することは、ＮＬＲＰ３タンパク質、ＡＳＣタンパク質、プロカスパーゼ−１タンパク質、及びカスパーゼ−１タンパク質のうちの１つ以上のレベルを検出することを含む。
いくつかの実施形態では、対象をＮＬＲＰ３インフラマソーム発現のレベルの上昇を有する細胞も有すると同定することは、ＮＬＲＰ３ ｍＲＮＡ、ＡＳＣ ｍＲＮＡ、及びプロカスパーゼ−１ ｍＲＮＡのうちの１つ以上のレベルを検出することを含む。
いくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３インフラマソーム発現のレベルの上昇を有する細胞も有すると同定された対象は、ＮＬＲＰ３タンパク質、ＡＳＣタンパク質、プロカスパーゼ−１タンパク質、及びカスパーゼ−１タンパク質のうちの１つ以上のレベルの上昇を有する細胞を有すると決定されたことがある。
いくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３インフラマソーム発現のレベルの上昇を有する細胞も有すると同定された対象は、ＮＬＲＰ３ ｍＲＮＡ、ＡＳＣ ｍＲＮＡ、及びプロカスパーゼ−１ ｍＲＮＡのうちの１つ以上のレベルの上昇を有する細胞を有すると決定されたことがある。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、治療はさらに、ＮＬＲＰ３アンタゴニストに加えて、治療有効量の抗ＴＮＦα剤を含む。
本明細書では、（ａ）１回以上の用量の抗ＴＮＦα剤を対象に投与すること；（ｂ）基準レベルと比較して、工程（ａ）の後に対象から得られる細胞におけるＮＬＲＰ３インフラマソーム活性及び／又は発現のレベルの上昇を検出すること；並びに（ｃ）治療有効量のＮＬＲＰ３アンタゴニスト又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは共結晶を含む治療を、工程（ｂ）における基準レベルと比較してＮＬＲＰ３インフラマソーム活性及び／又は発現のレベルの上昇を有すると決定された対象に投与することを含む、必要とする対象を治療する方法が提供される。
本明細書では、（ａ）以前に１回以上の用量の抗ＴＮＦα剤が投与された対象から得られる細胞における基準レベルと比較してＮＬＲＰ３インフラマソーム活性及び／又は発現のレベルの上昇を検出すること；並びに（ｂ）治療有効量のＮＬＲＰ３アンタゴニスト又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは共結晶を含む治療を、工程（ａ）における基準レベルと比較してＮＬＲＰ３インフラマソーム活性及び／又は発現のレベルの上昇を有すると決定された対象に投与することを含む、必要とする対象を治療する方法が提供される。
本明細書では、治療有効量のＮＬＲＰ３アンタゴニスト又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは共結晶を含む治療を、１回以上の用量の抗ＴＮＦα剤による以前の投与の後に対象から得られる細胞における基準レベルと比較して、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性及び／又は発現のレベルの上昇を有すると決定された対象に投与することを含む、必要とする対象を治療する方法が提供される。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、基準レベルの発現と比較してＮＬＲＰ３インフラマソーム発現のレベルの上昇を検出することは、ＮＬＲＰ３タンパク質、ＡＳＣタンパク質、プロカスパーゼ−１タンパク質、及びカスパーゼ−１タンパク質のうちの１つ以上のレベルを検出することを含む。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象をＮＬＲＰ３インフラマソーム発現のレベルの上昇を有する細胞も有すると同定することは、ＮＬＲＰ３ ｍＲＮＡ、ＡＳＣ ｍＲＮＡ、及びプロカスパーゼ−１ ｍＲＮＡのうちの１つ以上のレベルを検出することを含む。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、基準レベルと比較してＮＬＲＰ３インフラマソーム発現のレベルの上昇を有すると決定された対象は、ＮＬＲＰ３タンパク質、ＡＳＣタンパク質、プロカスパーゼ−１タンパク質、及びカスパーゼ−１タンパク質のうちの１つ以上のレベルの上昇を有する細胞を有すると決定されたことがある。
いくつかの実施形態では、基準レベルと比較してＮＬＲＰ３インフラマソーム発現のレベルの上昇を有すると決定された対象は、ＮＬＲＰ３ ｍＲＮＡ、ＡＳＣ ｍＲＮＡ、及びプロカスパーゼ−１ ｍＲＮＡのうちの１つ以上のレベルの上昇を有する細胞を有すると決定されたことがある。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、治療はさらに、ＮＬＲＰ３アンタゴニストに加えて、治療有効量の抗ＴＮＦα剤を含む。
本明細書では、（ａ）１回以上の用量の抗ＴＮＦα剤を対象に投与すること；（ｂ）工程（ａ）の後に、対象において抗ＴＮＦα剤に対する抵抗性を検出すること；並びに（ｃ）治療有効量のＮＬＲＰ３アンタゴニスト又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは共結晶を含む治療を、工程（ｂ）において抗ＴＮＦα剤に対する抵抗性を有すると決定された対象に投与することを含む、必要とする対象を治療する方法が提供される。
本明細書では、（ａ）以前に１回以上の用量の抗ＴＮＦα剤が投与された対象において抗ＴＮＦα剤に対する抵抗性を検出すること；並びに（ｂ）治療有効量のＮＬＲＰ３アンタゴニスト又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは共結晶を含む治療を、工程（ａ）において抗ＴＮＦα剤に対して抵抗性を有すると決定された対象に投与することを含む、必要とする対象を治療する方法が提供される。
本明細書では、治療有効量のＮＬＲＰ３アンタゴニスト又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは共結晶を含む治療を、以前に１回以上の用量の抗ＴＮＦα剤が投与され、且つ抗ＴＮＦα剤に対して抵抗性を有すると決定された対象に投与することを含む、必要とする対象を治療する方法が提供される。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、治療はさらに、ＮＬＲＰ３アンタゴニストに加えて、治療有効量の抗ＴＮＦα剤を含む。
本明細書では、必要とする対象に治療有効量の抗ＴＮＦα剤及び治療有効量のＮＬＲＰ３アンタゴニスト又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは共結晶を投与することを含む、必要とする対象において抗ＴＮＦα剤に対する抵抗性を発症するリスクを低減する方法が提供される。
いくつかの実施形態では、抗ＴＮＦα剤及びＮＬＲＰ３アンタゴニスト又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは共結晶は、実質的に同時に投与される。
いくつかの実施形態では、抗ＴＮＦα剤及びＮＬＲＰ３アンタゴニスト又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは共結晶は、単一の剤形に製剤化される。
いくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３アンタゴニスト又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは共結晶は、抗ＴＮＦα剤の投与の前に対象に投与される。
いくつかの実施形態では、抗ＴＮＦα剤は、ＮＬＲＰ３アンタゴニスト又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは共結晶の投与の前に対象に投与される。
本明細書では、（ａ）対象が、基準レベルと比較して、対象から得られる細胞におけるＮＬＲＰ３インフラマソーム活性及び／又は発現のレベルの上昇を有することを決定すること；並びに（ｂ）工程（ａ）においてＮＬＲＰ３インフラマソーム活性及び／又は発現のレベルの上昇を有すると決定された対象が、抗ＴＮＦα剤による治療に対して抵抗性である可能性の増大を有することを同定することを含む、抗ＴＮＦα剤に対する対象の応答性を予測する方法が提供される。
本明細書では、対象から得られる細胞においてＮＬＲＰ３インフラマソーム活性及び／又は発現のレベルの上昇を有すると決定された対象を、抗ＴＮＦα剤による治療に対して抵抗性である可能性の増大を有すると同定することを含む、抗ＴＮＦα剤に対する対象の応答性を予測する方法が提供される。
いくつかの実施形態では、対象がＮＬＲＰ３インフラマソーム活性及び／又は発現のレベルの上昇を有することを決定することは、ＮＬＲＰ３タンパク質、ＡＳＣタンパク質、プロカスパーゼ−１タンパク質、及びカスパーゼ−１タンパク質のうちの１つ以上のレベルを検出することを含む。
いくつかの実施形態では、対象がＮＬＲＰ３インフラマソーム発現のレベルの上昇を有すると決定することは、ＮＬＲＰ３ ｍＲＮＡ、ＡＳＣ ｍＲＮＡ、及びプロカスパーゼ−１ ｍＲＮＡのうちの１つ以上のレベルを検出することを含む。
いくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３インフラマソーム発現のレベルの上昇を有すると決定された対象は、ＮＬＲＰ３タンパク質、ＡＳＣタンパク質、プロカスパーゼ−１タンパク質、及びカスパーゼ−１タンパク質のうちの１つ以上のレベルの上昇を有する細胞を有すると決定されたことがある。
いくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３インフラマソーム発現のレベルの上昇を有すると決定された対象は、ＮＬＲＰ３ ｍＲＮＡ、ＡＳＣ ｍＲＮＡ、及びプロカスパーゼ−１ ｍＲＮＡのうちの１つ以上のレベルの上昇を有する細胞を有すると決定されたことがある。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、以前に１回の用量の抗ＴＮＦαアンタゴニストを投与されたことがない。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、方法はさらに、抗ＴＮＦα剤による治療に対して抵抗性である可能性の増大を有すると同定された対象に、（ｉ）治療有効量の抗ＴＮＦα剤及び（ｉｉ）治療有効量のＮＬＲＰ３アンタゴニストを含む治療を投与することを含む。
本明細書では、（ａ）基準レベルと比較して、対象から得られる細胞においてＮＬＲＰ３インフラマソーム活性及び／又は発現のレベルの上昇を有する対象を同定すること；並びに（ｂ）（ｉ）治療有効量のＮＬＲＰ３アンタゴニスト又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは共結晶、及び（ｉｉ）治療有効量の抗ＴＮＦα剤を含む治療を同定された対象に投与することを含む、必要とする対象を治療する方法が提供される。
本明細書では、（ｉ）治療有効量のＮＬＲＰ３アンタゴニスト又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは共結晶、及び（ｉｉ）治療有効量の抗ＴＮＦα剤を含む治療を、基準レベルと比較して、対象から得られる細胞においてＮＬＲＰ３インフラマソーム活性及び／又は発現のレベルの上昇を有すると同定された対象に投与することを含む、必要とする対象を治療する方法が提供される。
本明細書では、（ａ）基準レベルと比較して、対象から得られる細胞においてＮＬＲＰ３インフラマソーム活性及び／又は発現のレベルの上昇を有する対象を同定すること；並びに（ｂ）同定された対象のために（ｉ）治療有効量のＮＬＲＰ３アンタゴニスト又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは共結晶、及び（ｉｉ）治療有効量の抗ＴＮＦα剤を含む治療を選択することを含む、必要とする対象のために治療を選択する方法が提供される。
本明細書では、（ｉ）治療有効量のＮＬＲＰ３アンタゴニスト又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは共結晶、及び（ｉｉ）治療有効量の抗ＴＮＦα剤を含む治療を、基準レベルと比較して、対象から得られる細胞においてＮＬＲＰ３インフラマソーム活性及び／又は発現のレベルの上昇を有すると同定された対象のために選択することを含む、必要とする対象のために治療を選択する方法が提供される。
本明細書では、（ａ）基準レベルと比較して、対象から得られる細胞においてＮＬＲＰ３インフラマソーム活性及び／又は発現のレベルの上昇を有する対象を同定すること；並びに（ｂ）同定された対象を（ｉ）治療有効量のＮＬＲＰ３アンタゴニスト又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは共結晶、及び（ｉｉ）治療有効量の抗ＴＮＦα剤による治療のために選択することを含む、治療のために対象を選択する方法が提供される。
本明細書では、基準レベルと比較して、対象から得られる細胞におけるＮＬＲＰ３インフラマソーム活性及び／又は発現のレベルの上昇を有すると同定された対象を、（ｉ）治療有効レベルのＮＬＲＰ３アンタゴニスト又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは共結晶、及び（ｉｉ）治療有効量の抗ＴＮＦα剤による治療のために選択することを含む、治療のために対象を選択する方法が提供される。
また、本明細書では、（ａ）基準レベルと比較して、対象から得られる細胞においてＮＬＲＰ３インフラマソーム活性及び／又は発現のレベルの上昇を有する対象を同定すること；並びに（ｂ）同定された対象を（ｉ）治療有効量のＮＬＲＰ３アンタゴニスト又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは共結晶、及び（ｉｉ）治療有効量の抗ＴＮＦα剤を含む治療の投与を含む臨床試験における参加のために選択することを含む、臨床試験における参加のために対象を選択する方法が提供される。
また、本明細書では、基準レベルと比較して、対象から得られる細胞におけるＮＬＲＰ３インフラマソーム活性及び／又は発現のレベルの上昇を有すると同定された対象を、（ｉ）治療有効量のＮＬＲＰ３アンタゴニスト又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは共結晶、及び（ｉｉ）治療有効量の抗ＴＮＦα剤を含む治療の投与を含む臨床試験における参加のために選択することを含む、臨床試験における参加のために対象を選択する方法が提供される。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性は、ＩＬ−１８の分泌である。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性は、ＩＬ−１βの分泌である。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性は、カスパーゼ−１活性である。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性は、リポカリン−２のレベルである。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性は、Ｓ１００Ａ８のレベルである。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性は、Ｓ１００Ａ９のレベルである。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３インフラマソーム発現のレベルの上昇を有する細胞を有すると対象を同定することは、ＮＬＲＰ３タンパク質、ＡＳＣタンパク質、プロカスパーゼ−１タンパク質、及びカスパーゼ−１タンパク質のうちの１つ以上のレベルを検出することを含む。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象をＮＬＲＰ３インフラマソーム発現のレベルの上昇を有する細胞を有すると同定することは、ＮＬＲＰ３ ｍＲＮＡ、ＡＳＣ ｍＲＮＡ、及びプロカスパーゼ−１ ｍＲＮＡのうちの１つ以上のレベルを検出することを含む。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３インフラマソーム発現のレベルの上昇を有する細胞を有すると同定された対象は、ＮＬＲＰ３タンパク質、ＡＳＣタンパク質、プロカスパーゼ−１タンパク質、及びカスパーゼ−１タンパク質のうちの１つ以上のレベルの上昇を有する細胞を有すると決定されたことがある。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３インフラマソーム発現のレベルの上昇を有する細胞を有すると同定された対象は、ＮＬＲＰ３ ｍＲＮＡ、ＡＳＣ ｍＲＮＡ、及びプロカスパーゼ−１ ｍＲＮＡのうちの１つ以上のレベルの上昇を有する細胞を有すると決定されたことがある。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、以前に抗ＴＮＦα剤を投与されたことがない。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、炎症性又は自己免疫障害を有すると診断されたことがあるか又は同定されたことがある。
いくつかの実施形態では、炎症性又は自己免疫障害は、鎌状赤血球症、関節リウマチ、若年性関節炎、乾癬性関節炎、尋常性乾癬、強直性脊椎炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、ベーチェット病、高安病、アテローム性動脈硬化、痛風、乾癬、感染性疾患、喘息、消化性潰瘍、歯周炎、皮膚炎、憩室炎、線維筋痛症、肝炎、全身性エリテマトーデス、腎炎、虫垂炎、滑液包炎、膀胱炎、脳炎、歯肉炎、髄膜炎、脊髄炎、神経炎、咽頭炎、静脈炎、前立腺炎、鼻炎、副鼻腔炎、腱炎、精巣炎（ｔｅｓｔｉｃｕｌｉｔｉｓ）、扁桃炎、尿道炎、血管炎、腟炎、セリアック病、憩室炎、糸球体腎炎、化膿性汗腺炎、過敏症、間質性膀胱炎、扁平苔癬、マスト細胞活性化症候群、マスト細胞症、耳炎、骨盤内炎症性疾患、再灌流傷害、リウマチ熱、鼻炎、サルコイドーシス、移植片対宿主病、血管炎、アレルギー、癌、ＨＩＶ、ＡＩＤＳ、強皮症、シェーグレン症候群、抗リン脂質抗体症候群、心筋炎、心筋梗塞後症候群、心膜切開後症候群、亜急性細菌性心内膜炎、抗糸球体基底膜腎炎、間質性膀胱炎、ループス腎炎、自己免疫性腎炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性胆管炎、原発性硬化性胆管炎、原発性硬化性胆管炎、抗合成酵素症候群、円形脱毛症、自己免疫血管浮腫、自己免疫プロゲステロン皮膚炎、自己免疫蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、瘢痕性類天疱瘡、疱疹状皮膚炎、円板状エリテマトーデス、後天性表皮水疱症、結節性紅斑、妊娠性類天疱瘡、硬化性苔癬、線状ＩｇＡ病、モルフェア、尋常性天疱瘡、急性痘瘡状苔癬状粃糠疹、ムッハ・ハーベルマン病、乾癬、全身性強皮症、白斑症、アジソン病、自己免疫性多内分泌腺症候群１型、２型、又は３型、自己免疫性膵炎、１型糖尿病、自己免疫甲状腺炎、オード甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫卵巣炎、子宮内膜症、自己免疫精巣炎、シェーグレン症候群、自己免疫腸疾患、顕微鏡的大腸炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性リンパ増殖症候群、自己免疫性好中球減少症、自己免疫性血小板減少性紫斑病、寒冷凝集素症、本態性混合型クリオグロブリン血症、エヴァンス症候群、悪性貧血、赤芽球癆、血小板減少症、有痛脂肪症、成人スチル病、強直性脊椎炎、ＣＲＥＳＴ症候群、薬剤誘発性ループス、腱付着部炎関連関節炎、好酸球性筋膜炎、フェルティ症候群、ＩｇＧ４関連疾患、若年性関節炎、ライム病、混合性結合組織病（ＭＣＴＤ）、回帰性リウマチ、パリー・ロンベルグ症候群、パーソネージ・ターナー症候群、乾癬性関節炎、反応性関節炎、再発性多発軟骨炎、後腹膜線維症、リウマチ熱、サルコイドーシス、シュニッツラー症候群、未分化結合組織病、皮膚筋炎、線維筋痛症、封入体筋炎、重症筋無力症、神経性筋強直症、傍腫瘍性小脳変性症、多発性筋炎、急性散在性脳脊髄炎、急性運動性軸索型ニューロパチー、抗Ｎ−メチル−Ｄアスパラギン酸受容体脳炎、バロー同心円硬化症、ビッカースタッフ脳炎、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー（ｃｈｒｏｎｉｃ ｉｎｆｌｌａｍａｔｏｒｙ ｄｅｍｙｅｌｉｎａｔｉｎｇ ｐｏｌｙｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ）、ギラン・バレー症候群、橋本脳症、特発性炎症性脱髄性疾患、ランバート・イートン症候群、多発性硬化症、オシュトラン症候群（Ｏｓｈｔｏｒａｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、ストレプトコッカス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）と関連する小児自己免疫精神神経障害、進行性炎症性神経障害、下肢静止不能症候群、全身硬直症候群、シデナム舞踏病、横断性脊髄炎、自己免疫網膜症、自己免疫ぶどう膜炎、コーガン症候群、グレーブス眼症、中間部ぶどう膜炎、木質性結膜炎、モーレン潰瘍、視神経脊髄炎、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群、視神経炎、強膜炎、スザック症候群、交感性眼炎、トロサ・ハント症候群、自己免疫性内耳疾患、メニエール病、ベーチェット病、多発性血管炎を伴う好酸球性肉芽腫症（ｇｒａｕｎｕｌｏｍａｔｏｓｉｓ）、巨細胞性動脈炎、多発性血管炎を伴う肉芽腫症（ｇｒａｕｎｕｌｏｍａｔｏｓｉｓ）、ＩｇＡ血管炎、川崎病、白血球破壊性血管炎、ループス血管炎、顕微鏡的多発血管炎、結節性多発動脈炎、リウマチ性多発筋痛症、蕁麻疹様血管炎、血管炎、原発性免疫不全、慢性疲労症候群、複合性局所疼痛症候群、好酸球性食道炎、胃炎、間質性肺疾患、ＰＯＥＭＳ症候群、レイノー症状、原発性免疫不全症、及び壊疽性膿皮症からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、炎症性又は自己免疫障害は、クローン病又は潰瘍性大腸炎である。
いくつかの実施形態では、炎症性又は自己免疫障害は、炎症性腸症候群である。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、抗ＴＮＦα剤は、抗体若しくは抗原結合抗体断片、又は可溶性ＴＮＦα受容体である。
いくつかの実施形態では、抗体は、アダリムマブ、セルトリズマブ、エタネルセプト、ゴリムマブ、インフリキシマブ、ＣＤＰ５７１、及びセルトリズマブペゴルからなる群から選択される。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、抗ＴＮＦα剤は、ＴＮＦα受容体の下流のシグナル伝達成分の小分子阻害剤である。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３アンタゴニストは、阻害性核酸である。いくつかの実施形態では、阻害性核酸は、短い干渉ＲＮＡ、アンチセンス核酸、又はリボザイムである。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３アンタゴニストは、式Ｉ〜ＸＩＩのいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは共結晶である。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３アンタゴニストは、表１〜１８のいずれか１つに示される化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは共結晶である。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３アンタゴニストは、本明細書で参照されるか又は示される化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは共結晶である。
本明細書で使用する場合、用語「ＮＬＲＰ３のアンタゴニスト」は、（ｉ）ＮＬＲＰ３インフラマソームの活性（例えば、本明細書に記載されるＮＬＲＰ３インフラマソームの例示的な活性のいずれか）（例えば、薬剤の非存在下でのＮＬＲＰ３インフラマソーム活性のレベルと比較して）及び（ｉｉ）哺乳動物細胞におけるＮＬＲＰ３インフラマソームの発現レベルの一方又は両方において低減をもたらす（例えば、本明細書に記載される検出の例示的な方法のいずれかを使用する）（例えば、薬剤と接触されていない哺乳動物細胞におけるＮＬＲＰ３インフラマソームの発現レベルと比較して）哺乳動物細胞における薬剤、遺伝的変異、又は改変されたシグナル伝達経路である。ＮＬＲＰ３アンタゴニストの非限定的な例は、本明細書に記載される。
本明細書で使用する場合、用語「ＮＬＲＰ３」は、限定はされないが、核酸、ポリヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、センス及びアンチセンスポリヌクレオチド鎖、相補的配列、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、ホモログ及び／又はオーソログＮＬＲＰ分子、アイソフォーム、前駆体、変異体、バリアント、誘導体、スプライスバリアント、アレル、異なる種、及びその活性断片を含むことを意味する。
用語「ＮＬＲＰ３インフラマソーム発現」は、哺乳動物細胞（例えば、対象から得られる哺乳動物細胞）においてＮＬＲＰ３タンパク質、ＡＳＣタンパク質、プロカスパーゼ−１タンパク質、カスパーゼ−１タンパク質、ＮＬＲＰ３ ｍＲＮＡ、ＡＳＣ ｍＲＮＡ、及びプロカスパーゼ−１ ｍＲＮＡのうちの１つ以上のレベルを意味する。
製剤、組成物、又は成分に関する用語「許容される」は、本明細書で使用する場合、治療される対象の全身の健康状態に持続的な有害な影響を及ぼさないことを意味する。
「ＡＰＩ」は、活性医薬成分を指す。
用語「有効量」又は「治療有効量」は、本明細書で使用される場合、治療される疾患又は状態の１つ以上の症状をある程度軽減することになる、投与されるＮＬＲＰ３アンタゴニストの十分な量を指す。その結果には、疾患の徴候、症状、又は原因の低減及び／若しくは軽減、又は生物システムの任意の他の所望の変化が含まれる。例えば、治療に使用される「有効量」は、疾患症状の臨床的に有意な減少を提供するのに必要な、本明細書に開示されるＮＬＲＰ３アンタゴニストを含む組成物の量である。任意の個々の症例における適切な「有効」量は、用量漸増試験などの任意の好適な手法を使用して決定される。
用語「賦形剤」又は「薬学的に許容される賦形剤」は、薬学的に許容される材料、組成物、又は液体若しくは固体の充填剤、希釈剤、担体、溶媒若しくはカプセル化材料などのビヒクルを意味する。一実施形態では、各成分が、医薬製剤の他の成分と適合性があるという意味で「薬学的に許容される」ものであり、合理的な利益／リスク比に見合った、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、免疫原性又は他の困難な若しくは複雑な問題を伴わずに、ヒト及び動物の組織又は器官と接して使用するのに適している。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ ｅｄ．；Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ：Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，２００５；Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，６ｔｈ ｅｄ．；Ｒｏｗｅ ｅｔ ａｌ．，Ｅｄｓ．；Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ：２００９；Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ，３ｒｄ ｅｄ．；Ａｓｈ ａｎｄ Ａｓｈ Ｅｄｓ．；Ｇｏｗｅｒ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ：２００７；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ，２ｎｄ ｅｄ．；Ｇｉｂｓｏｎ Ｅｄ．；ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ ＬＬＣ：Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，ＦＬ，２００９を参照されたい。
用語「薬学的に許容される塩」は、無機酸及び有機酸を含む薬学的に許容される無毒性酸から調製される薬学的に許容される付加塩を指し得る。特定の例では、薬学的に許容される塩は、本明細書に記載の化合物を、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などの酸と反応させることによって得られる。用語「薬学的に許容される塩」は、酸性基を有する化合物を塩基と反応させて、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩又はカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩又はマグネシウム塩）、有機塩基の塩（例えば、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン）及びアミノ酸（例えば、アルギニン、リジンなど）との塩などの塩を形成することにより、又は以前に決定された他の方法により調製される薬学的に許容される付加塩も指し得る。薬理学的に許容される塩は、薬剤で使用することができる限り、特に限定されない。本明細書に記載される化合物が塩基を有する塩の例としては、以下のものが挙げられる：ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、及びアルミニウムなどの無機塩基とのその塩；メチルアミン、エチルアミン及びエタノールアミンなどの有機塩基とのその塩；リジン及びオルニチンなどの塩基性アミノ酸とのその塩；並びにアンモニウム塩。塩は、以下のものとの酸付加塩によって特に例示される酸付加塩であり得る：塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、及びリン酸などの鉱酸：ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、及びエタンスルホン酸などの有機酸；アスパラギン酸及びグルタミン酸などの酸性アミノ酸。
用語「医薬組成物」は、本明細書に記載されるＮＬＲＰ３アンタゴニスト又は他の化合物と、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、及び／又は増粘剤などの他の化学成分（本明細書では一括して「賦形剤」と呼ばれる）との混合物を指す。医薬組成物は、生物体へのＮＬＲＰ３アンタゴニスト又は他の化合物の投与を容易にする。化合物を投与する複数の手法が当該技術分野において存在し、限定されないが、直腸、経口、静脈内、エアロゾル、非経口、点眼、肺、及び局所投与を含む。
用語「対象」は、霊長類（例えば、ヒト）、サル、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット又はマウスを含むがこれらに限定されない動物を指す。「対象」及び「患者」という用語は、本明細書では、例えばヒトなどの哺乳動物対象に関して互換的に使用される。本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、１歳以上、２歳以上、４歳以上、５歳以上、１０歳以上、１２歳以上、１３歳以上、１５歳以上、１６歳以上、１８歳以上、２０歳以上、２５歳以上、３０歳以上、３５歳以上、４０歳以上、４５歳以上、５０歳以上、５５歳以上、６０歳以上、６５歳以上、７０歳以上、７５歳以上、８０歳以上、８５歳以上、９０歳以上、９５歳以上、１００歳以上、又は１０５歳以上である。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、以前にＮＬＲＰ３インフラマソーム活性と関連する疾患（例えば、本明細書に記載されるか又は当該技術分野において知られるＮＬＲＰ３インフラマソーム活性関連疾患の種類のいずれか、例えば、炎症性疾患又は自己免疫疾患）を有すると診断されているか又は同定されている。本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性関連疾患（例えば、本明細書に記載されるか又は当該技術分野において知られるＮＬＲＰ３インフラマソーム活性関連疾患の種類のいずれか、例えば、炎症性疾患又は自己免疫疾患）を有することが疑われる。本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性関連疾患（例えば、本明細書に記載されるか又は当該技術分野において知られるＮＬＲＰ３インフラマソーム活性関連疾患のいずれか）の１つ以上（例えば、２、３、４、又は５つ）の症状を呈している。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、以前にＴＮＦα活性及び／又は発現のレベルの上昇と関連する疾患（例えば、本明細書に記載されるか又は当該技術分野において知られるＴＮＦα関連疾患の種類のいずれか）を有すると診断されているか又は同定されている。本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、以前に抗ＴＮＦα剤（例えば、本明細書に記載されるか又は当該技術分野において知られる抗ＴＮＦα剤のいずれか）に対する抵抗性と関連する疾患を有すると診断されているか又は同定されている。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、臨床試験の参加者である。本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、以前に医薬組成物が投与されており、様々な医薬組成物が治療的に有効ではないと決定された。本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、以前に抗ＴＮＦα剤を投与されており、抗ＴＮＦα剤は、治療的に有効ではないと決定された。
用語「投与」又は「投与すること」は、無脊椎動物又は魚、鳥及び哺乳動物（例えば、ヒト）を含む脊椎動物に対する医薬組成物又は化合物の投薬を提供する方法を指す。いくつかの態様では、投与は、例えば、経口、静脈内、皮下、鼻腔内、経皮、腹腔内、筋肉内、肺内、リンパ管内、局所、眼内、膣内、直腸、髄腔内、又は嚢胞内で実施される。投与の方法は、様々な要因、例えば、疾患の部位、疾患の重症度、及び医薬組成物の成分に依存し得る。
疾患又は障害を治療する文脈において、「治療する」、「治療すること」及び「治療」という用語は、障害、疾患若しくは病態又は障害、疾患若しくは病態に関連する症状の１つ以上を軽減又は消失させること或いは疾患、障害若しくは病態又はそれらの１つ以上の症状の進行、拡大又は悪化を遅らせることを含むものとする。
本明細書で使用する場合、語句「レベルの上昇」又は「レベルの増大」は、例えば、基準レベル（例えば、本明細書に記載される例示的な基準レベルのいずれか）と比較して、１．１×〜１００×、又はそれ以上（例えば、１．１×、１．２×、１．４×、１．６×、１．８×、２×、２．２×、２．４×、２．５×、２．６×、２．８×、３×、３．２×、３．４×、３．５×、３．６×、３．８×、４×、４．２×、４．４×、４．５×、４．６×、４．８×、５×、５．５×、６×、６．５×、７×、７．５×、８×、８．５×、９×、９．５×、１０×、１０．５×、１１×、１１．５×、１２×、１２．５×、１３×、１３．５×、１４×、１４．５×、１５×、１５．５×、１６×、１６．５×、１７×、１７．５×、１８×、１８．５×、１９×、１９．５×、２０×、２１×、２２×、２３×、２４×、２５×、２６×、２７×、２８×、２９×、３０×、３２×、３４×、３６×、３８×、４０×、４２×、４４×、４５×、４６×、４８×、５０×、５２×、５４×、５５×、５６×、５８×、６０×、６２×、６４×、６５×、６６×、６８×、７０×、７２×、７４×、７５×、７６×、７８×、８０×、８２×、８４×、８５×、８６×、８８×、９０×、９２×、９４×、９５×、９６×、９８×、１００×、１０２×、１０４×、１０５×、１０６×、１０８×、１１０×、１１２×、１１４×、１１５×、１１６×、１１８×、１２０×、１２２×、１２４×、１２６×、１２８×、１３０×、１３２×、１３４×、１３５×、１３６×、１３８×、１４０×、１４２×、１４４×、１４５×、１４６×、１４８×、１５０×、１６０×、１７０×、１８０×、１９０×、１９５×、又は２００×）の増大であり得る。いくつかの態様では、「レベルの上昇」又は「レベルの増大」は、例えば、基準レベル（例えば、本明細書に記載される例示的な基準レベルのいずれか）と比較して、少なくとも１％（例えば、少なくとも２％、少なくとも４、少なくとも６％、少なくとも８％、少なくとも１０％、少なくとも１２％、少なくとも１４％、少なくとも１６％、少なくとも１８％、少なくとも２０％、少なくとも２２％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、少なくとも１００％、少なくとも１１０％、少なくとも１２０％、少なくとも１３０％、少なくとも１４０％、少なくとも１５０％、少なくとも１６０％、少なくとも１７０％、少なくとも１８０％、少なくとも１９０％、少なくとも２００％、少なくとも２２０％、少なくとも２５０％、少なくとも２８０％、少なくとも３００％、少なくとも３２０％、少なくとも３５０％、少なくとも３８０％、少なくとも４００％、少なくとも４２０％、少なくとも４５０％、少なくとも４８０％、少なくとも５００％、少なくとも６００％、少なくとも７００％、少なくとも８００％、少なくとも９００％、少なくとも１０００％、１％と１０００％の間、１％と９００％の間、１％と８００％の間、１％と７００％の間、１％と６００％の間、１％と５００％の間、１％と４５０％の間、１％と４００％の間、１％と３５０％の間、１％と３００％の間、１％と２５０％の間、１％と２００％の間、１％と１８０％の間、１％と１６０％の間、１％と１４０％の間、１％と１２０％の間、１％と１００％の間、１％と９５％の間、１％と９０％の間、１％と８５％の間、１％と８０％の間、１％と７５％の間、１％と７０％の間、１％と６５％の間、１％と６０％の間、１％と５５％の間、１％と５０％の間、１％と４５％の間、１％と４０％の間、１％と３５％の間、１％と３０％の間、１％と２５％の間、１％と２０％の間、１％と１５％の間、１％と１０％の間、１％と５％の間、５％と１０００％の間、５％と９００％の間、５％と８００％の間、５％と７００％の間、５％と６００％の間、５％と５００％の間、５％と４５０％の間、５％と４００％の間、５％と３５０％の間、５％と３００％の間、５％と２５０％の間、５％と２００％の間、５％と１８０％の間、５％と１６０％の間、５％と１４０％の間、５％と１２０％の間、５％と１００％の間、５％と９５％の間、５％と９０％の間、５％と８５％の間、５％と８０％の間、５％と７５％の間、５％と７０％の間、５％と６５％の間、５％と６０％の間、５％と５５％の間、５％と５０％の間、５％と４５％の間、５％と４０％の間、５％と３５％の間、５％と３０％の間、５％と２５％の間、５％と２０％の間、５％と１５％の間、５％と１０％の間、１０％と１０００％の間、１０％と９００％の間、１０％と８００％の間、１０％と７００％の間、１０％と６００％の間、１０％と５００％の間、１０％と４５０％の間、１０％と４００％の間、１０％と３５０％の間、１０％と３００％の間、１０％と２５０％の間、１０％と２００％の間、１０％と１８０％の間、１０％と１６０％の間、１０％と１４０％の間、１０％と１２０％の間、１０％と１００％の間、１０％と９５％の間、１０％と９０％の間、１０％と８５％の間、１０％と８０％の間、１０％と７５％の間、１０％と７０％の間、１０％と６５％の間、１０％と６０％の間、１０％と５５％の間、１０％と５０％の間、１０％と４５％の間、１０％と４０％の間、１０％と３５％の間、１０％と３０％の間、１０％と２５％の間、１０％と２０％の間、１０％と１５％の間、２０％と１０００％の間、２０％と９００％の間、２０％と８００％の間、２０％と７００％の間、２０％と６００％の間、２０％と５００％の間、２０％と４５０％の間、２０％と４００％の間、２０％と３５０％の間、２０％と３００％の間、２０％と２５０％の間、２０％と２００％の間、２０％と１８０％の間、２０％と１６０％の間、２０％と１４０％の間、２０％と１２０％の間、２０％と１００％の間、２０％と９５％の間、２０％と９０％の間、２０％と８５％の間、２０％と８０％の間、２０％と７５％の間、２０％と７０％の間、２０％と６５％の間、２０％と６０％の間、２０％と５５％の間、２０％と５０％の間、２０％と４５％の間、２０％と４０％の間、２０％と３５％の間、２０％と３０％の間、２０％と２５％の間、３０％と１０００％の間、３０％と９００％の間、３０％と８００％の間、３０％と７００％の間、３０％と６００％の間、３０％と５００％の間、３０％と４５０％の間、３０％と４００％の間、３０％と３５０％の間、３０％と３００％の間、３０％と２５０％の間、３０％と２００％の間、３０％と１８０％の間、３０％と１６０％の間、３０％と１４０％の間、３０％と１２０％の間、３０％と１００％の間、３０％と９５％の間、３０％と９０％の間、３０％と８５％の間、３０％と８０％の間、３０％と７５％の間、３０％と７０％の間、３０％と６５％の間、３０％と６０％の間、３０％と５５％の間、３０％と５０％の間、３０％と４５％の間、３０％と４０％の間、３０％と３５％の間、４０％と１０００％の間、４０％と９００％の間、４０％と８００％の間、４０％と７００％の間、４０％と６００％の間、４０％と５００％の間、４０％と４５０％の間、４０％と４００％の間、４０％と３５０％の間、４０％と３００％の間、４０％と２５０％の間、４０％と２００％の間、４０％と１８０％の間、４０％と１６０％の間、４０％と１４０％の間、４０％と１２０％の間、４０％と１００％の間、４０％と９５％の間、４０％と９０％の間、４０％と８５％の間、４０％と８０％の間、４０％と７５％の間、４０％と７０％の間、４０％と６５％の間、４０％と６０％の間、４０％と５５％の間、４０％と５０％の間、４０％と４５％の間、５０％と１０００％の間、５０％と９００％の間、５０％と８００％の間、５０％と７００％の間、５０％と６００％の間、５０％と５００％の間、５０％と４５０％の間、５０％と４００％の間、５０％と３５０％の間、５０％と３００％の間、５０％と２５０％の間、５０％と２００％の間、５０％と１８０％の間、５０％と１６０％の間、５０％と１４０％の間、５０％と１２０％の間、５０％と１００％の間、５０％と９５％の間、５０％と９０％の間、５０％と８５％の間、５０％と８０％の間、５０％と７５％の間、５０％と７０％の間、５０％と６５％の間、５０％と６０％の間、５０％と５５％の間、６０％と１０００％の間、６０％と９００％の間、６０％と８００％の間、６０％と７００％の間、６０％と６００％の間、６０％と５００％の間、６０％と４５０％の間、６０％と４００％の間、６０％と３５０％の間、６０％と３００％の間、６０％と２５０％の間、６０％と２００％の間、６０％と１８０％の間、６０％と１６０％の間、６０％と１４０％の間、６０％と１２０％の間、６０％と１００％の間、６０％と９５％の間、６０％と９０％の間、６０％と８５％の間、６０％と８０％の間、６０％と７５％の間、６０％と７０％の間、６０％と６５％の間、７０％と１０００％の間、７０％と９００％の間、７０％と８００％の間、７０％と７００％の間、７０％と６００％の間、７０％と５００％の間、７０％と４５０％の間、７０％と４００％の間、７０％と３５０％の間、７０％と３００％の間、７０％と２５０％の間、７０％と２００％の間、７０％と１８０％の間、７０％と１６０％の間、７０％と１４０％の間、７０％と１２０％の間、７０％と１００％の間、７０％と９５％の間、７０％と９０％の間、７０％と８５％の間、７０％と８０％の間、７０％と７５％の間、８０％と１０００％の間、８０％と９００％の間、８０％と８００％の間、８０％と７００％の間、８０％と６００％の間、８０％と５００％の間、８０％と４５０％の間、８０％と４００％の間、８０％と３５０％の間、８０％と３００％の間、８０％と２５０％の間、８０％と２００％の間、８０％と１８０％の間、８０％と１６０％の間、８０％と１４０％の間、８０％と１２０％の間、８０％と１００％の間、８０％と９５％の間、８０％と９０％の間、８０％と８５％の間、９０％と１０００％の間、９０％と９００％の間、９０％と８００％の間、９０％と７００％の間、９０％と６００％の間、９０％と５００％の間、９０％と４５０％の間、９０％と４００％の間、９０％と３５０％の間、９０％と３００％の間、９０％と２５０％の間、９０％と２００％の間、９０％と１８０％の間、９０％と１６０％の間、９０％と１４０％の間、９０％と１２０％の間、９０％と１００％の間、９０％と９５％の間、１００％と１０００％の間、１００％と９００％の間、１００％と８００％の間、１００％と７００％の間、１００％と６００％の間、１００％と５００％の間、１００％と４５０％の間、１００％と４００％の間、１００％と３５０％の間、１００％と３００％の間、１００％と２５０％の間、１００％と２００％の間、１００％と１８０％の間、１００％と１６０％の間、１００％と１４０％の間、１００％と１２０％の間、１２０％と１０００％の間、１２０％と９００％の間、１２０％と８００％の間、１２０％と７００％の間、１２０％と６００％の間、１２０％と５００％の間、１２０％と４５０％の間、１２０％と４００％の間、１２０％と３５０％の間、１２０％と３００％の間、１２０％と２５０％の間、１２０％と２００％の間、１２０％と１８０％の間、１２０％と１６０％の間、１２０％と１４０％の間、１４０％と１０００％の間、１４０％と９００％の間、１４０％と８００％の間、１４０％と７００％の間、１４０％と６００％の間、１４０％と５００％の間、１４０％と４５０％の間、１４０％と４００％の間、１４０％と３５０％の間、１４０％と３００％の間、１４０％と２５０％の間、１４０％と２００％の間、１４０％と１８０％の間、１４０％と１６０％の間、１６０％と１０００％の間、１６０％と９００％の間、１６０％と８００％の間、１６０％と７００％の間、１６



０％と６００％の間、１６０％と５００％の間、１６０％と４５０％の間、１６０％と４００％の間、１６０％と３５０％の間、１６０％と３００％の間、１６０％と２５０％の間、１６０％と２００％の間、１６０％と１８０％の間、１８０％と１０００％の間、１８０％と９００％の間、１８０％と８００％の間、１８０％と７００％の間、１８０％と６００％の間、１８０％と５００％の間、１８０％と４５０％の間、１８０％と４００％の間、１８０％と３５０％の間、１８０％と３００％の間、１８０％と２５０％の間、１８０％と２００％の間、２００％と１０００％の間、２００％と９００％の間、２００％と８００％の間、２００％と７００％の間、２００％と６００％の間、２００％と５００％の間、２００％と４５０％の間、２００％と４００％の間、２００％と３５０％の間、２００％と３００％の間、２００％と２５０％の間、２５０％と１０００％の間、２５０％と９００％の間、２５０％と８００％の間、２５０％と７００％の間、２５０％と６００％の間、２５０％と５００％の間、２５０％と４５０％の間、２５０％と４００％の間、２５０％と３５０％の間、２５０％と３００％の間、３００％と１０００％の間、３００％と９００％の間、３００％と８００％の間、３００％と７００％の間、３００％と６００％の間、３００％と５００％の間、３００％と４５０％の間、３００％と４００％の間、３００％と３５０％の間、３５０％と１０００％の間、３５０％と９００％の間、３５０％と８００％の間、３５０％と７００％の間、３５０％と６００％の間、３５０％と５００％の間、３５０％と４５０％の間、３５０％と４００％の間、４００％と１０００％の間、４００％と９００％の間、４００％と８００％の間、４００％と７００％の間、４００％と６００％の間、４００％と５００％の間、４００％と４５０％、約４５０％〜約５００％、５００％と１０００％の間、５００％と９００％の間、５００％と８００％の間、５００％と７００％の間、５００％と６００％の間、６００％と１０００％の間、６００％と９００％の間、６００％と８００％の間、６００％と７００％の間、７００％と１０００％の間、７００％と９００％の間、７００％と８００％の間、８００％と１０００％の間、８００％と９００％、又は９００％と１０００％の間）の増大であり得る。
用語「ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性」は、哺乳動物細胞におけるＮＬＲＰ３インフラマソームの直接的な活性（例えば、カスパーゼ−１切断活性、ＩＬ−１８の分泌、及びＩＬ−１θの分泌）；哺乳動物細胞においてＮＬＲＰ３インフラマソーム活性の増大（例えば、本明細書に記載される例示的な基準レベルのいずれかと比較して、例えば、リポカリン−２タンパク質、リポカリン−２ ｍＲＮＡ、Ｓ１００Ａ８タンパク質、Ｓ１００Ａ８ ｍＲＮＡ、Ｓ１００Ａ９タンパク質、及びＳ１００Ａ９ ｍＲＮＡのうちの１つ以上の発現の増加；本明細書に記載される機能獲得若しくは機能喪失変異、又は一塩基多型の例示的な種類のいずれかの検出）をもたらす哺乳動物細胞における上流の活性又は変異（例えば、本明細書に記載される例示的な変異又は一塩基多型のいずれか）；並びに／又は哺乳動物細胞におけるＮＬＲＰ３インフラマソーム活性の下流活性の増大（例えば、本明細書に記載される例示的な基準レベルのいずれかと比較して、例えば、ＣＲＰタンパク質、ＣＲＰ ｍＲＮＡ、ＳＡＡタンパク質、ＳＡＡ ｍＲＮＡ、ＨＰタンパク質、ＨＰ ｍＲＮＡ、セルロプラスミンタンパク質、セルロプラスミンｍＲＮＡ、ＩＬ−６タンパク質、ＩＰ−６ ｍＲＮＡ、カルプロテクチン（Ｓ１００Ａ８）タンパク質、カルプロテクチン（Ｓ１００Ａ８）ｍＲＮＡ、ＩＬ−８タンパク質、ＩＬ−８ ｍＲＮＡ、ロイコトリエンＢ４タンパク質、ロイコトリエンＢ４ ｍＲＮＡ、ミエロペルオキシダーゼタンパク質、及びミエロペルオキシダーゼｍＲＮＡのうちの１つ以上の発現の増加のうちの１つ以上の発現の増加）を意味する。ＣＲＰタンパク質、ＣＲＰ ｍＲＮＡ、ＳＡＡタンパク質、ＳＡＡ ｍＲＮＡ、ＨＰタンパク質、ＨＰ ｍＲＮＡ、セルロプラスミンタンパク質、セルロプラスミンｍＲＮＡ、ＩＬ−６タンパク質、ＩＰ−６ ｍＲＮＡ、カルプロテクチン（Ｓ１００Ａ８）タンパク質、カルプロテクチン（Ｓ１００Ａ８）ｍＲＮＡ、ＩＬ−８タンパク質、ＩＬ−８ ｍＲＮＡ、ロイコトリエンＢ４タンパク質、ロイコトリエンＢ４ ｍＲＮＡ、ミエロペルオキシダーゼタンパク質、及びミエロペルオキシダーゼｍＲＮＡに関するヒトタンパク質及びヒトｃＤＮＡ配列の非限定的な例が、下に示される。
配列番号１〜３４によって特徴付けられる配列が、下に列挙され、別個の機械で読み取り可能なファイルにおいて提出されている。
ヒトＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）転写物バリアント１ｃＤＮＡ（配列番号１）、
ヒトＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）転写物バリアント１タンパク質（配列番号２）
ヒトＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）転写物バリアント２ｃＤＮＡ（配列番号３）
ヒトＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）転写物バリアント２タンパク質（配列番号４）
ヒトＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）転写物バリアント３ｃＤＮＡ（配列番号５）
ヒトＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）転写物バリアント３タンパク質（配列番号６）
ヒト血清アミロイドＡ１（ＳＡＡ）転写物バリアント１ｃＤＮＡ（配列番号７）
ヒト血清アミロイドＡ１（ＳＡＡ）転写物バリアント１タンパク質（配列番号８）
ヒト血清アミロイドＡ１（ＳＡＡ）転写物バリアント２ｃＤＮＡ（配列番号９）
ヒト血清アミロイドＡ１（ＳＡＡ）転写物バリアント２タンパク質（配列番号１０）
ヒト血清アミロイドＡ１（ＳＡＡ）転写物バリアント３ｃＤＮＡ（配列番号１１）
ヒト血清アミロイドＡ１（ＳＡＡ）転写物バリアント３タンパク質（配列番号１２）
ヒト血清アミロイドＡ１（ＳＡＡ）転写物バリアント１ｃＤＮＡ（配列番号１３）
ヒト血清アミロイドＡ１（ＳＡＡ）転写物バリアント１タンパク質（配列番号１４）
ヒト血清アミロイドＡ１（ＳＡＡ）転写物バリアント２ｃＤＮＡ（配列番号１５）
ヒト血清アミロイドＡ１（ＳＡＡ）転写物バリアント２タンパク質（配列番号１６）
ヒト血清アミロイドＡ１（ＳＡＡ）転写物バリアント３ｃＤＮＡ（配列番号１７）
ヒト血清アミロイドＡ１（ＳＡＡ）転写物バリアント３タンパク質（配列番号１８）
ヒトセルロプラスミン（ＣＰ）転写物バリアント１ｃＤＮＡ（配列番号１９）
ヒトセルロプラスミン（ＣＰ）転写物バリアント１タンパク質（配列番号２０）
ヒトインターロイキン６（ＩＬ−６）転写物バリアント１ｃＤＮＡ（配列番号２１）、
ヒトインターロイキン６（ＩＬ−６）転写物バリアント１タンパク質（配列番号２２）、
ヒトインターロイキン６（ＩＬ−６）転写物バリアント２ｃＤＮＡ（配列番号２３）、
ヒトインターロイキン６（ＩＬ−６）転写物バリアント２タンパク質（配列番号２４）、
ヒトインターロイキン８（ＩＬ−８）転写物バリアント１ｃＤＮＡ（配列番号２５）、
ヒトインターロイキン８（ＩＬ−８）転写物バリアント１タンパク質（配列番号２６）、
ヒトインターロイキン８（ＩＬ−８）転写物バリアント２ｃＤＮＡ（配列番号２７）、
ヒトインターロイキン８（ＩＬ−８）転写物バリアント２タンパク質（配列番号２８）、
ヒトロイコトリエンＢ４受容体（ＬＴＢ４Ｒ）転写物バリアント１ｃＤＮＡ（配列番号２９）、
ヒトロイコトリエンＢ４受容体（ＬＴＢ４Ｒ）転写物バリアント１タンパク質（配列番号３０）、
ヒトロイコトリエンＢ４受容体（ＬＴＢ４Ｒ）転写物バリアント２ｃＤＮＡ（配列番号３１）、
ヒトロイコトリエンＢ４受容体（ＬＴＢ４Ｒ）転写物バリアント２タンパク質（配列番号３２）、
ヒトミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）転写物バリアント１ｃＤＮＡ（配列番号３３）、
ヒトミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）転写物バリアント１タンパク質（配列番号３４）
ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性は、例えば、哺乳動物細胞においてＮＬＲＰ３、ＡＳＣ、ＣＡＳＰ１、ＬＣＮ２、ＩＬ−１８、ＩＬ−１β、Ｓ１００Ａ８、及びＳ１００Ａ９のうちの１つ以上の発現のレベルを決定すること；各々が配列番号３５の成熟ＮＬＲＰ３タンパク質配列に従って番号付けされるＮＬＲＰ３遺伝子における機能獲得変異（例えば、Ｑ７０５Ｋアミノ酸置換、Ｔ３５０Ｍアミノ酸置換、Ｒ２６２Ｍアミノ酸置換、Ａ４４１Ｖアミノ酸置換、Ｖ２００Ｍアミノ酸置換、Ｅ６２９Ｇアミノ酸置換、Ｌ３５５Ｐアミノ酸置換、Ｒ２６０Ｗアミノ酸置換、Ｇ５７１Ｒアミノ酸置換、Ａ３５４Ｖアミノ酸置換、Ｄ３０５Ｎアミノ酸置換、Ｆ３１１Ｓアミノ酸置換、Ｒ９２０Ｑアミノ酸置換、又はＤ２１Ｈアミノ酸置換を有するＮＬＲＰ３タンパク質）の検出；ＣＡＲＤ８遺伝子（例えば、ｒｓ２０４３２１１でのＣアレル）の１つ以上における機能喪失変異のうちの１つ以上の検出；ＩＬ１０遺伝子に隣接するｒｓ３０２４５０５でのＴアレルの検出；ＰＴＰＮ２２におけるＲ６２０Ｗアミノ酸置換の検出；ＰＴＰＮ２遺伝子におけるｒｓ４７８５８２でのＣアレルの検出；ＭＴＭＲ３遺伝子におけるｒｓ７１３８７５でのＧアレルの検出；ＴＰＬ２遺伝子におけるｒｓ１０４２０５８でのＣアレルの検出；及びＴ３００Ａアミノ酸置換を有するＡＴＧ１６Ｌ１タンパク質をコードするＡＴＧ１６Ｌ１遺伝子の検出によって検出され得る。ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性のこれらの例示的な種類の各々のレベルを検出する方法は、本明細書に記載される。ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性の追加の例、及びそのレベルを検出するための方法は、当該技術分野において知られる。
本明細書で使用する場合、「機能獲得変異」は、対応する野生型遺伝子による発現のレベルと比較してコードされたタンパク質の発現のレベルにおける増大、及び／又は対応する野生型遺伝子によりコードされるタンパク質のバージョンと比較して哺乳動物細胞における活性の１つ以上の増大を有する遺伝子によってコードされるタンパク質の発現をもたらす遺伝子における１つ以上のヌクレオチド置換、欠失、及び／又は挿入を指す。
本明細書で使用する場合、「機能喪失変異」は、対応する野生型遺伝子による発現のレベルと比較してコードされたタンパク質の発現のレベルにおける低減、及び／又は対応する野生型遺伝子によりコードされるタンパク質のバージョンと比較して哺乳動物細胞における活性の１つ以上の低減を有する遺伝子によってコードされるタンパク質の発現をもたらす遺伝子における１つ以上のヌクレオチド置換、欠失、及び／又は挿入を指す。
本明細書で使用する場合、語句「抗ＴＮＦα剤に対する抵抗性」は、対象における抗ＴＮＦα剤による治療に対する感受性のレベルの低減又は減少を指す（例えば、同様の対象と比較して又は比較的早い時点での抗ＴＮＦα剤に対する感受性のレベルと比較して）。例えば、対象における抗ＴＮＦα剤に対する抵抗性は、例えば、対象において同じ治療効果を達成するために経時的な抗ＴＮＦα剤の投与量の増加の必要を観察すること、対象において同じ治療効果を達成するために経時的な抗ＴＮＦα剤の投与の回数の増加及び／若しくは投与頻度の増加の必要を観察すること、経時的な抗ＴＮＦα剤の同じ投与量による治療に対して観察される治療応答の減少、又は抗ＴＮＦα剤が投与された対象において観察される疾患の進行又は疾患再発によって、医師によって観察され得る。
本明細書で使用する場合、語句「有利な応答」は、治療効果及び／又はＮＬＲＰ３アンタゴニストによる治療から又はその結果としてＴＮＦα関連疾患に罹患している対象に対する臨床成績の向上を指す。いくつかの実施形態では、有利な応答は、細胞応答である。
用語「水素」及び「Ｈ」は、本明細書では互換的に使用される。
用語「ハロ」は、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）、又はヨード（Ｉ）を指す。
用語「アルキル」は、示された数の炭素原子を含有する、直鎖又は分岐鎖であり得る炭化水素鎖を指す。例えば、Ｃ１〜１０は、この基がその中に１〜１０個（両端を含む）の炭素原子を有し得ることを示す。非限定的な例としては、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ヘキシルが挙げられる。
用語「ハロアルキル」は、１個以上の水素原子が独立して選択されたハロで置換されているアルキルを指す。
用語「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキル基（例えば、−ＯＣＨ３）を指す。
本明細書で使用する場合、用語「炭素環」は、３〜１０個の炭素、例えば３〜８個の炭素、例えば３〜７個の炭素を有する芳香族又は非芳香族の環式炭化水素基が含まれ、この環式炭化水素基は任意選択により置換され得る。炭素環の例としては、５員、６員、及び７員の炭素環が挙げられる。
用語「ヘテロ環」は、単環式の場合１〜３つのヘテロ原子、二環式の場合１〜６個のヘテロ原子又は三環式の場合１〜９個のヘテロ原子を有する芳香族又は非芳香族の５〜８員単環式環系、８〜１２員二環式環系又は１１〜１４員三環式環系を指し、前記ヘテロ原子はＯ、Ｎ又はＳから選択され（例えば、炭素原子と、単環式、二環式又は三環式の場合にそれぞれ１〜３、１〜６又は１〜９個のＯ、Ｎ又はＳからなるヘテロ原子）、各環の０、１、２又は３個の原子は、置換基で置換され得る。ヘテロ環の例としては、５員、６員及び７員のヘテロ環が挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語「シクロアルキル」は、３〜１０個の炭素、例えば、３〜８個の炭素、例えば３〜７個の炭素を有する、芳香族又は非芳香族環状炭化水素基を含み、このシクロアルキル基は任意選択により置換され得る。シクロアルキルの例としては、５員環、６員環及び７員環が挙げられる。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが挙げられる。
用語「ヘテロシクロアルキル」は、単環式の場合１〜３つのヘテロ原子、二環式の場合１〜６個のヘテロ原子又は三環式の場合１〜９個のヘテロ原子を有する芳香族又は非芳香族の５〜８員単環式環系、８〜１２員二環式環系又は１１〜１４員三環式環系を指し、前記ヘテロ原子はＯ、Ｎ又はＳから選択され（例えば、炭素原子と、単環式、二環式又は三環式の場合にそれぞれ１〜３、１〜６又は１〜９個のＯ、Ｎ又はＳからなるヘテロ原子）、各環の０、１、２又は３個の原子は、置換基で置換され得る。ヘテロシクロアルキルの例としては、５員、６員及び７員のヘテロ環が挙げられる。例としては、ピペラジニル、ピロリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニルなどが挙げられる。
用語「ヒドロキシ」は、ＯＨ基を指す。
用語「アミノ」は、ＮＨ２基を指す。
用語「オキソ」は、Ｏを指す。一例として、ＣＨ２基のオキソによる置換は、Ｃ＝Ｏ基を与える。
腸標的化ＮＬＲＰ３アンタゴニストは、任意のＮＬＲＰ３アンタゴニストであり、これは以下の特徴を有する：
− 強力なＮＬＲＰ３阻害剤、例えば、ＴＨＰ−１細胞におけるナイジェリシン刺激ＩＬ−１β分泌アッセイを使用して評価されるとおり、例えば、細胞アッセイ系において＜１マイクロモル濃度
− ＭＤＣＫアッセイにおいて評価されるとおりの低い透過性を有する（Ｐｅｆｆｌｕｘ＜２×１０＾６ｃｍ／秒）、
− ラット又はマウスＰＫ実験において評価されるとおりの不十分な全身バイオアベイラビリティ
− 組織分布モデルを使用して評価されるとおり、結腸における高いレベルの化合物、例えば、結腸における５００ｎＭ以上のＮＬＲＰ３アンタゴニスト。
本明細書で使用する場合、用語「患者」又は「対象」は、目的の状態（すなわち、疾患又は障害）に罹っており且つ治療から恩恵を被るであろう哺乳動物生物体、好ましくはヒトを指す。
本明細書で使用する場合、疾患又は障害に繋がる用語「予防する」、「予防すること」又は「予防」は、対象が状態を発症することになる確率の減少をもたらす状態（例えば、特定の疾患若しくは障害又はその臨床症状）を発症するリスクのある対象の予防的治療を指す。
本明細書で使用する場合、任意の疾患又は障害についての用語「治療する」、「治療すること」又は「治療」は、一実施形態において、疾患又は障害を改善すること（すなわち、疾患又はその臨床症状若しくは病理学的特徴の少なくとも１つの発症を遅らせるか又は阻止するか又は低減すること）を指す。別の実施形態では、「治療する」、「治療すること」又は「治療」は、例えば、対象により識別可能でない可能性のあるものを含む少なくとも１つの身体的パラメーター又は疾患の病理学的特徴を軽減又は改善することを指す。さらに別の実施形態では、「治療する」、「治療すること」又は「治療」は、物理的に（例えば、少なくとも１つの識別可能な又は識別可能ではない症状の安定化）、生理学的に（例えば、身体的パラメーターの安定化）のいずれか、又は両方で疾患又は障害を調節することを指す。さらに別の実施形態では、「治療する」、「治療すること」又は「治療」は、疾患若しくは障害、又はそれに関連する少なくとも１つの症状若しくは病理学的特徴の発症又は発達又は進行を予防するか又は遅らせることを指す。さらに別の実施形態では、「治療する」、「治療すること」又は「治療」は、より進行したステージ又はより深刻な状態への疾患の進行を予防するか又は遅らせることを指す。
本明細書で使用する場合、用語「治療有効量」は、記載される効果を達成するのに十分である本発明の化合物、例えば、遊離形態において又はその立体異性体、鏡像異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、エステル及び／若しくはそのアミノ酸コンジュゲートとして本明細書で定義されるとおりの、例えば、ＮＬＲＰ３アンタゴニスト、又はセニクリビロック（遊離形態における又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、及び／若しくはエステルとして、例えば、遊離形態における又はその薬学的に許容される塩としての）の量を指す。したがって、本明細書で上に定義されるとおりの肝疾患又は障害の治療又は予防のために使用される治療有効量は、そのような疾患又は障害の治療又は予防に十分な量である。
別途定義されていない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者に一般に理解されている意味と同じ意味を有する。全ての特許、出願、公開された出願、及び他の文献は、全体として参照により組み込まれる。本明細書において用語の定義が複数ある場合は、別段の記載がない限り、本節の定義が優先される。
本発明の他の特徴及び利点は、以下の詳細な説明及び図面、並びに特許請求の範囲から明らかになるであろう。
インフリキシマブに対して応答性及び非応答性であるクローン病患者におけるＮＬＲＰ３をコードするＲＮＡの発現レベル。 インフリキシマブに対して応答性及び非応答性であるクローン病患者におけるＩＬ−１βをコードするＲＮＡの発現レベル。 インフリキシマブに対して応答性及び非応答性である潰瘍性大腸炎（ＵＣ）患者におけるＮＬＲＰ３をコードするＲＮＡの発現レベル。 インフリキシマブに対して応答性及び非応答性である潰瘍性大腸炎（ＵＣ）患者におけるＩＬ−１βをコードするＲＮＡの発現レベル。
本発明は、特定の遺伝的変異及び／又はタンパク質／ｍＲＮＡ発現プロファイルが、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性及び発現の増加と相関するという発見に基づき、ＮＬＲＰ３アンタゴニストによる治療に対して治療応答を有する可能性がさらに高い対象を同定するために使用され得る。これらの発見を鑑みて、本明細書では、（ａ）基準レベルと比較してＮＬＲＰ３インフラマソーム活性及び／又は発現のレベルの上昇を有する細胞を有する対象を同定すること；並びに（ｂ）同定された対象に治療有効量のＮＬＲＰ３アンタゴニスト又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは共結晶を投与することを含む、対象を治療する方法が提供される。また、基準レベルと比較してＮＬＲＰ３インフラマソーム活性及び／又は発現のレベルの上昇を有する細胞を有すると同定された対象に治療有効量のＮＬＰＲ３アンタゴニスト又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは共結晶を投与することを含む、対象を治療する方法が提供される。
また、（ａ）基準レベルと比較してＮＬＲＰ３インフラマソーム活性及び／又は発現のレベルの上昇を有する細胞を有する対象を同定すること；並びに（ｂ）同定された対象のために治療有効量のＮＬＲＰ３アンタゴニスト又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは共結晶を含む治療を選択することを含む、対象のために治療を選択する方法が提供される。また、基準レベルと比較してＮＬＲＰ３インフラマソーム活性及び／又は発現のレベルの上昇を有する細胞を有すると同定された対象のために治療有効量のＮＬＲＰ３アンタゴニスト又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは共結晶を含む治療を選択することを含む、対象のために治療を選択する方法が提供される。
また、本明細書では、（ａ）基準レベルと比較してＮＬＲＰ３インフラマソーム活性及び／又は発現のレベルの上昇を有する細胞を有する対象を同定すること；並びに（ｂ）同定された対象を治療有効量のＮＬＲＰ３アンタゴニスト又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは共結晶による治療のために選択することを含む、治療のために対象を選択する方法が提供される。また、治療有効量のＮＬＲＰ３アンタゴニスト又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは共結晶による治療のために、基準レベルと比較してＮＬＲＰ３インフラマソーム活性及び／又は発現のレベルの上昇を有する細胞を有すると同定された対象を選択することを含む、治療のために対象を選択する方法が提供される。
また、本明細書では、基準レベルと比較してＮＬＲＰ３インフラマソーム活性及び／又は発現のレベルの上昇を有する癌細胞を有する対象を同定すること；並びに同定された対象を治療有効量のＮＬＲＰ３アンタゴニスト又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは共結晶の投与を含む臨床試験における参加のために選択することを含む、臨床試験における参加のために対象を選択する方法が提供される。また、本明細書では、治療有効量のＮＬＲＰ３アンタゴニスト又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは共結晶の投与を含む臨床試験における参加のために、基準レベルと比較してＮＬＲＰ３インフラマソーム活性及び／又は発現のレベルの上昇を有する細胞を有すると同定された対象を選択することを含む、臨床試験における参加のために対象を選択する方法が提供される。
本発明はまた、ＮＬＲＰ３アンタゴニスト（例えば、本明細書に記載されるＮＬＲＰ３アンタゴニストのいずれか）が、対象において抗ＴＮＦα剤に対する抵抗性（例えば、本明細書に記載されるか又は当該技術分野において知られる抗ＴＮＦα剤に対する例示的な抵抗性のいずれか）を低減し得るという発見に基づく。これらの発見を鑑みて、本明細書では、（ａ）基準レベル（例えば、本明細書に記載されるか又は当該技術分野において知られるＮＬＲＰ３インフラマソーム活性の例示的な基準レベルのいずれか）と比較して、抗ＴＮＦα剤に対する抵抗性（例えば、本明細書に記載されるか又は当該技術分野において知られる抗ＴＮＦα剤に対する例示的な抵抗性のいずれか）を有する対象を同定すること；及び（ｂ）治療有効量のＮＬＲＰ３アンタゴニスト又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは共結晶を含む治療を同定された対象に投与することを含む、必要とする対象を治療する方法が提供される。また、本明細書では、ＮＬＲＰ３アンタゴニスト（例えば、本明細書に記載される例示的なＮＬＲＰ３アンタゴニストのいずれか）又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは共結晶とともに抗ＴＮＦα剤に対する抵抗性（例えば、本明細書に記載されるか又は当該技術分野において知られる抗ＴＮＦα剤に対する例示的な抵抗性のいずれか）を有すると同定された対象を治療する方法が提供される。
これらの方法の非限定的な態様は下に記載され、限定を伴わない任意の組合せにおいて使用され得る。これらの方法の追加の態様は、当該技術分野において知られる。
一実施形態では、本発明は、必要とする患者におけるＴＮＦ−αによって媒介される状態、特に、腸疾患又は障害の治療又は予防における使用のためのＮＬＲＰ３アンタゴニストに関し、ＮＬＲＰ３アンタゴニストは、治療有効量で前記患者に投与される。
一実施形態では、本発明は、必要とする患者における状態、特に、腸疾患又は障害の治療又は予防における使用のためのＮＬＲＰ３アンタゴニストに関し、ＮＬＲＰ３アンタゴニストは、治療有効量で前記患者に投与される。
一実施形態では、本発明は、必要とする患者における腸疾患又は障害の重症度又は進行の治療、安定化又は低減における使用のためのＮＬＲＰ３アンタゴニストに関し、ＮＬＲＰ３アンタゴニストは、治療有効量で前記患者に投与される。
一実施形態では、本発明は、必要とする患者における腸疾患又は障害の発症を遅らせるか、阻止するか、又は低減する際の使用のためのＮＬＲＰ３アンタゴニストに関し、ＮＬＲＰ３アンタゴニストは、治療有効量で前記患者に投与される。
一実施形態では、本発明は、上に列挙された実施形態による使用のためのＮＬＲＰ３アンタゴニストに関し、ＮＬＲＰ３アンタゴニストは、腸標的化ＮＬＲＰ３アンタゴニストである。
一実施形態では、本発明は、上の実施形態のいずれかによる使用のためのＮＬＲＰ３アンタゴニストに関し、腸疾患は、ＩＢＤである。
一実施形態では、本発明は、上の実施形態のいずれかによる使用のためのＮＬＲＰ３アンタゴニストに関し、腸疾患は、ＵＣ又はＣＤである。
一実施形態では、本発明は、必要とする患者におけるＴＮＦ−αによって媒介される状態、特に、腸疾患又は障害の治療又は予防のための方法であって、前記患者に治療有効量の腸標的化ＮＬＲＰ３アンタゴニストを投与することを含む方法に関する。
一実施形態では、本発明は、必要とする患者における状態、特に、腸疾患又は障害の治療又は予防のための方法であって、前記患者に治療有効量の腸標的化ＮＬＲＰ３アンタゴニストを投与することを含む方法に関する。
一実施形態では、本発明は、必要とする患者における腸疾患又は障害の重症度又は進行の治療、安定化又は低減のための方法であって、前記患者に治療有効量の腸標的化ＮＬＲＰ３アンタゴニストを投与することを含む方法に関する。
一実施形態では、本発明は、必要とする患者における腸疾患又は障害の発症を遅らせるか、阻止するか、又は低減するための方法であって、前記患者に治療有効量の腸標的化ＮＬＲＰ３アンタゴニストを投与することを含む方法に関する。
一実施形態では、本発明は、上の実施形態のいずれかによる方法に関し、腸疾患は、ＩＢＤである。
一実施形態では、本発明は、本明細書に記載されるとおりの方法に関し、腸疾患は、ＵＣ又はＣＤである。
ヒトＮＬＲＰ３タンパク質の例示的な配列は、別個の機械で読み取り可能なファイルにおいて提出されている。成熟ヒトＮＬＲＰ３タンパク質（例えば、配列番号３５）。
治療する方法
本明細書では、（ａ）基準レベルと比較してＮＬＲＰ３インフラマソーム活性及び／又は発現のレベルの上昇（例えば、１．１×〜１００×以上、又は本明細書に記載されるこの範囲の部分範囲のいずれかの増加）を有する細胞を有する対象を同定すること；並びに（ｂ）同定された対象に治療有効量のＮＬＲＰ３アンタゴニスト（例えば、本明細書に記載される例示的なＮＬＲＰ３アンタゴニストのいずれか）又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは共結晶を投与することを含む、対象（例えば、本明細書に記載される例示的な対象のいずれか）を治療する方法が提供される。
また、本明細書では、治療有効量のＮＬＰＲ３アンタゴニスト（例えば、本明細書に記載される例示的なＮＬＲＰ３アンタゴニストのいずれか）又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは共結晶を、基準レベルと比較して、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性及び／又は発現のレベルの上昇（例えば、１．１×〜１００×以上、又は本明細書に記載されるこの範囲の部分範囲のいずれかの増加）を有する細胞を有すると同定された対象に投与することを含む、対象（例えば、本明細書に記載される例示的な対象のいずれか）を治療する方法が提供される。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性は、ＩＬ−１８の分泌である。本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性は、ＩＬ−１βの分泌である。本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性は、カスパーゼ−１活性である。本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性は、リポカリン−２（ＬＣＮ２）のレベルである。本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性は、Ｓ１００Ａ８のレベルである。本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性は、Ｓ１００Ａ９のレベルである。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性のレベルの上昇を有する細胞を有する対象を同定することは、対象に由来する細胞においてＮＬＲＰ３遺伝子における機能獲得変異（例えば、各々が配列番号３５の成熟ＮＬＲＰ３タンパク質配列に従って番号付けされるＱ７０５Ｋアミノ酸置換、Ｔ３５０Ｍアミノ酸置換、Ｒ２６２Ｍアミノ酸置換、Ａ４４１Ｖアミノ酸置換、Ｖ２００Ｍアミノ酸置換、Ｅ６２９Ｇアミノ酸置換、Ｌ３５５Ｐアミノ酸置換、Ｒ２６０Ｗアミノ酸置換、Ｇ５７１Ｒアミノ酸置換、Ａ３５４Ｖアミノ酸置換、Ｄ３０５Ｎアミノ酸置換、Ｆ３１１Ｓアミノ酸置換、Ｒ９２０Ｑアミノ酸置換、又はＤ２１Ｈアミノ酸置換を有するＮＬＲＰ３タンパク質）を検出することを含む。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性のレベルの上昇を有する細胞を有すると同定された対象は、ＮＬＲＰ３遺伝子における機能獲得変異（例えば、各々が配列番号３５の成熟ＮＬＲＰ３タンパク質配列に従って番号付けされるＱ７０５Ｋアミノ酸置換、Ｔ３５０Ｍアミノ酸置換、Ｒ２６２Ｍアミノ酸置換、Ａ４４１Ｖアミノ酸置換、Ｖ２００Ｍアミノ酸置換、Ｅ６２９Ｇアミノ酸置換、Ｌ３５５Ｐアミノ酸置換、Ｒ２６０Ｗアミノ酸置換、Ｇ５７１Ｒアミノ酸置換、Ａ３５４Ｖアミノ酸置換、Ｄ３０５Ｎアミノ酸置換、Ｆ３１１Ｓアミノ酸置換、Ｒ９２０Ｑアミノ酸置換、又はＤ２１Ｈアミノ酸置換を有するＮＬＲＰ３タンパク質）を有する細胞を有すると決定されたことがある。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性のレベルの上昇を有する細胞を有する対象を同定することは、対象に由来する細胞においてＣＡＲＤ８遺伝子（例えば、ｒｓ２０４３２１１でのＣアレル）における機能喪失変異を検出することを含む。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性のレベルの上昇を有する細胞を有すると同定された対象は、ＣＡＲＤ８遺伝子（例えば、ｒｓ２０４３２１１でのＣアレル）における機能喪失変異を有する細胞を有すると決定されたことがある。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性のレベルの上昇を有する細胞を有する対象を同定することは、対象に由来する細胞においてＮＬＲＰ３遺伝子における機能獲得変異（例えば、各々が配列番号３５の成熟ＮＬＲＰ３タンパク質配列に従って番号付けされるＱ７０５Ｋアミノ酸置換、Ｔ３５０Ｍアミノ酸置換、Ｒ２６２Ｍアミノ酸置換、Ａ４４１Ｖアミノ酸置換、Ｖ２００Ｍアミノ酸置換、Ｅ６２９Ｇアミノ酸置換、Ｌ３５５Ｐアミノ酸置換、Ｒ２６０Ｗアミノ酸置換、Ｇ５７１Ｒアミノ酸置換、Ａ３５４Ｖアミノ酸置換、Ｄ３０５Ｎアミノ酸置換、Ｆ３１１Ｓアミノ酸置換、Ｒ９２０Ｑアミノ酸置換、又はＤ２１Ｈアミノ酸置換を有するＮＬＲＰ３タンパク質）及びＣＡＲＤ８遺伝子（例えば、ｒｓ２０４３２１１でのＣアレル）における機能喪失変異を検出することを含む。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性のレベルの上昇を有する細胞を有すると同定された対象は、ＮＬＲＰ３遺伝子における機能獲得変異（例えば、各々が配列番号３５の成熟ＮＬＲＰ３タンパク質配列に従って番号付けされるＱ７０５Ｋアミノ酸置換、Ｔ３５０Ｍアミノ酸置換、Ｒ２６２Ｍアミノ酸置換、Ａ４４１Ｖアミノ酸置換、Ｖ２００Ｍアミノ酸置換、Ｅ６２９Ｇアミノ酸置換、Ｌ３５５Ｐアミノ酸置換、Ｒ２６０Ｗアミノ酸置換、Ｇ５７１Ｒアミノ酸置換、Ａ３５４Ｖアミノ酸置換、Ｄ３０５Ｎアミノ酸置換、Ｆ３１１Ｓアミノ酸置換、Ｒ９２０Ｑアミノ酸置換、又はＤ２１Ｈアミノ酸置換を有するＮＬＲＰ３タンパク質）及びＣＡＲＤ８遺伝子（例えば、ｒｓ２０４３２１１でのＣアレル）における機能喪失変異を有する細胞を有すると決定されたことがある。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性のレベルの上昇を有する細胞を有する対象を同定することは、対象に由来する細胞においてＩＬ１０遺伝子に隣接するｒｓ３０２４５０５でのＴアレルを検出することを含む。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性のレベルの上昇を有する細胞を有すると同定された対象は、細胞においてＩＬ１０遺伝子に隣接するｒｓ３０２４５０５でのＴアレルを有する細胞を有すると決定されたことがある。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性のレベルの上昇を有する細胞を有する対象を同定することは、対象に由来する細胞においてＲ６２０Ｗアミノ酸置換を有するＰＴＰＮ２２タンパク質をコードするＰＴＰＮ２２遺伝子を検出することを含む。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性のレベルの上昇を有する細胞を有すると同定された対象は、Ｒ６２０Ｗアミノ酸置換を有するＰＴＰＮ２２タンパク質をコードするＰＴＰＮ２２遺伝子を有する細胞を有すると決定されたことがある。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性のレベルの上昇を有する細胞を有する対象を同定することは、対象に由来する細胞においてＰＴＰＮ２遺伝子におけるｒｓ４７８５８２でのＣアレルを検出することを含む。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性のレベルの上昇を有する細胞を有すると同定された対象は、ＰＴＰＮ２遺伝子においてｒｓ４７８５８２でのＣアレルを有する細胞を有すると決定されたことがある。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性のレベルの上昇を有する細胞を有する対象を同定することは、対象に由来する細胞においてＭＴＭＲ３遺伝子においてｒｓ７１３８７５でのＧアレルを検出することを含む。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性のレベルの上昇を有する細胞を有すると同定された対象は、ＭＴＭＲ３遺伝子においてｒｓ７１３８７５でのＧアレルを有する細胞を有すると決定されたことがある。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性のレベルの上昇を有する細胞を有する対象を同定することは、対象に由来する細胞においてＴＰＬ２遺伝子におけるｒｓ１０４２０５８でのＣアレルを検出することを含む。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性のレベルの上昇を有する細胞を有すると同定された対象は、ＴＰＬ２遺伝子においてｒｓ１０４２０５８でのＣアレルを有する細胞を有すると決定されたことがある。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性のレベルの上昇を有する細胞を有する対象を同定することは、対象に由来する細胞においてＴ３００Ａアミノ酸置換を有するＡＴＧ１６Ｌ１タンパク質をコードするＡＴＧ１６Ｌ１遺伝子を検出することを含む。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性のレベルの上昇を有する細胞を有すると同定された対象は、Ｔ３００Ａアミノ酸置換を有するＡＴＧ１６Ｌ１タンパク質をコードするＡＴＧ１６Ｌ１遺伝子を有する細胞を有すると決定されたことがある。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３遺伝子における機能獲得変異は、Ｑ７０５Ｋアミノ酸置換を有するＮＬＲＰ３タンパク質の発現をもたらす。本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＣＡＲＤ８遺伝子における機能喪失変異は、ｒｓ２０４３２１１でのＣアレルである。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３インフラマソーム発現のレベルの上昇を有する細胞を有する対象を同定することは、ＮＬＲＰ３タンパク質、ＡＳＣタンパク質、プロカスパーゼ−１タンパク質、カスパーゼ−１タンパク質、ＩＬ−１８タンパク質（例えば、成熟又はプロＩＬ−１８タンパク質）、ＩＬ−１βタンパク質（例えば、成熟又はプロＩＬ−１θタンパク質）、ＬＣＮ２タンパク質、Ｓ１００Ａ８タンパク質、及びＳ１００Ａ９タンパク質のうちの１つ以上のレベルを検出することを含む。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３インフラマソーム発現のレベルの上昇を有する細胞を有する対象を同定することは、ＮＬＲＰ３ ｍＲＮＡ、ＡＳＣ ｍＲＮＡ、及びプロカスパーゼ−１ ｍＲＮＡ、プロＩＬ−１８ ｍＲＮＡ、プロＩＬ−１β ｍＲＮＡ、ＬＣＮ２ ｍＲＮＡ、Ｓ１００Ａ８ ｍＲＮＡ、及びＳ１００Ａ９ ｍＲＮＡのうちの１つ以上のレベルを検出することを含む。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３インフラマソーム発現のレベルの上昇を有する細胞を有すると同定された対象は、ＮＬＲＰ３タンパク質、ＡＳＣタンパク質、プロカスパーゼ−１タンパク質、カスパーゼ−１タンパク質、ＩＬ−１８タンパク質（例えば、成熟又はプロＩＬ−１８タンパク質）、ＩＬ−１βタンパク質（例えば、成熟又はプロＩＬ−１θタンパク質）、ＬＣＮ２タンパク質、Ｓ１００Ａ８タンパク質、及びＳ１００Ａ９タンパク質のうちの１つ以上のレベルの上昇を有する細胞を有すると決定されたことがある。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３インフラマソーム発現のレベルの上昇を有する細胞を有すると同定された対象は、ＮＬＲＰ３ ｍＲＮＡ、ＡＳＣ ｍＲＮＡ、及びプロカスパーゼ−１ ｍＲＮＡのうちの１つ以上のレベルの上昇を有する細胞を有すると決定されたことがある。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３インフラマソーム発現のレベルの上昇を有する細胞を有する対象を同定することは、ＣＲＰタンパク質、ＳＡＡタンパク質、ＨＰタンパク質、セルロプラスミンタンパク質、ＩＬ−６タンパク質（例えば、成熟又はプロＩＬ−６タンパク質）、カルプロテクチン（Ｓ１００Ａ８）タンパク質、ＩＬ−８タンパク質（例えば、成熟又はプロＩＬ−８タンパク質）、ロイコトリエンＢ４タンパク質、及びミエロペルオキシダーゼタンパク質のうちの１つ以上のレベルを検出することを含む。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３インフラマソーム発現のレベルの上昇を有する細胞を有する対象を同定することは、ＣＲＰ ｍＲＮＡ、ＳＡＡ ｍＲＮＡ、ＨＰ ｍＲＮＡ、セルロプラスミンｍＲＮＡ、プロＩＬ−６ ｍＲＮＡ、カルプロテクチン（Ｓ１００Ａ８）ｍＲＮＡ、プロＩＬ−８ ｍＲＮＡ、ロイコトリエンＢ４ ｍＲＮＡ、及びミエロペルオキシダーゼｍＲＮＡのうちの１つ以上のレベルを検出することを含む。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３インフラマソーム発現のレベルの上昇を有する細胞を有すると同定された対象は、ＣＲＰタンパク質、ＳＡＡタンパク質、ＨＰタンパク質、セルロプラスミンタンパク質、ＩＬ−６タンパク質（例えば、成熟又はプロＩＬ−６タンパク質）、カルプロテクチン（Ｓ１００Ａ８）タンパク質、ＩＬ−８タンパク質（例えば、成熟又はプロＩＬ−８タンパク質）、ロイコトリエンＢ４タンパク質、及びミエロペルオキシダーゼタンパク質のうちの１つ以上のレベルの上昇を有する細胞を有すると決定されたことがある。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３インフラマソーム発現のレベルの上昇を有する細胞を有すると同定された対象は、ＣＲＰ ｍＲＮＡ、ＳＡＡ ｍＲＮＡ、ＨＰ ｍＲＮＡ、セルロプラスミンｍＲＮＡ、プロＩＬ−６ ｍＲＮＡ、カルプロテクチン（Ｓ１００Ａ８）ｍＲＮＡ、プロＩＬ−８ ｍＲＮＡ、ロイコトリエンＢ４ｍＲＮＡ、及びミエロペルオキシダーゼｍＲＮＡのうちの１つ以上のレベルの上昇を有する細胞を有すると決定されたことがある。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、クローン病、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、又は他の胃腸管、自己免疫、若しくは自己炎症障害を有するか又は有すると疑われる。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性のレベルの上昇を有する細胞を有する対象を同定することは、対象に由来する細胞においてＴ３５０Ｍ及びＲ２６２Ｍアミノ酸置換（各々が配列番号３５の成熟ＮＬＲＰ３タンパク質配列に従って番号付けされる）の一方又は両方を有するＮＬＲＰ３タンパク質の発現をもたらすＮＬＲＰ３遺伝子における変異を検出することを含む。本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性のレベルの上昇を有する細胞を有すると同定された対象は、Ｔ３５０Ｍ及びＲ２６２Ｍアミノ酸置換（各々が配列番号３５の成熟ＮＬＲＰ３タンパク質配列に従って番号付けされる）の一方又は両方を有するＮＬＲＰ３タンパク質の発現をもたらすＮＬＲＰ３遺伝子を有する細胞を有すると決定されたことがある。これらの方法のいくつかの実施形態では、対象は、遺伝性周期熱を有するか又は有すると疑われる。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性のレベルの上昇を有する細胞を有する対象を同定することは、対象に由来する細胞においてＡ４４１Ｖ、Ｖ２００Ｍ、Ｅ６２９Ｇ、及びＬ３５５Ｐアミノ酸置換（各々が配列番号３５の成熟ＮＬＲＰ３タンパク質配列に従って番号付けされる）のうちの１つ以上を有するＮＬＲＰ３タンパク質の発現をもたらすＮＬＲＰ３遺伝子における変異を検出することを含む。本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性のレベルの上昇を有する細胞を有すると同定された対象は、Ａ４４１Ｖ、Ｖ２００Ｍ、Ｅ６２９Ｇ、及びＬ３５５Ｐアミノ酸置換（各々が配列番号３５の成熟ＮＬＲＰ３タンパク質配列に従って番号付けされる）のうちの１つ以上を有するＮＬＲＰ３タンパク質の発現をもたらすＮＬＲＰ３遺伝子を有する細胞を有すると決定されたことがある。これらの方法のいくつかの実施形態では、対象は、家族性寒冷自己炎症性症候群（ＦＣＡＳ）を有するか又は有すると疑われる。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性のレベルの上昇を有する細胞を有する対象を同定することは、対象に由来する細胞においてＲ２６０Ｗ、Ｇ５７１Ｒ、及びＡ３５４Ｖアミノ酸置換（各々が配列番号３５の成熟ＮＬＲＰ３タンパク質配列に従って番号付けされる）のうちの１つ以上を有するＮＬＲＰ３タンパク質の発現をもたらすＮＬＲＰ３遺伝子における変異を検出することを含む。本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性のレベルの上昇を有する細胞を有すると同定された対象は、Ｒ２６０Ｗ、Ｇ５７１Ｒ、及びＡ３５４Ｖアミノ酸置換（各々が配列番号３５の成熟ＮＬＲＰ３タンパク質配列に従って番号付けされる）のうちの１つ以上を有するＮＬＲＰ３タンパク質の発現をもたらすＮＬＲＰ３遺伝子を有する細胞を有すると決定されたことがある。これらの方法のいくつかの実施形態では、対象は、マックル・ウェルズ症候群（ＭＷＳ）を有するか又は有すると疑われる。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性のレベルの上昇を有する細胞を有する対象を同定することは、対象に由来する細胞においてＤ３０５Ｎ及びＦ３１１Ｓアミノ酸置換（各々が配列番号３５の成熟ＮＬＲＰ３タンパク質配列に従って番号付けされる）の一方又は両方を有するＮＬＲＰ３タンパク質の発現をもたらすＮＬＲＰ３遺伝子における変異を検出することを含む。本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性のレベルの上昇を有する細胞を有すると同定された対象は、Ｄ３０５Ｎ及びＦ３１１Ｓアミノ酸置換（各々が配列番号３５の成熟ＮＬＲＰ３タンパク質配列に従って番号付けされる）の一方又は両方を有するＮＬＲＰ３タンパク質の発現をもたらすＮＬＲＰ３遺伝子を有する細胞を有すると決定されたことがある。これらの方法のいくつかの実施形態では、対象は、ＣＩＮＣＡ症候群を有するか又は有すると疑われる。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性のレベルの上昇を有する細胞を有する対象を同定することは、対象に由来する細胞においてＲ９２０Ｑアミノ酸置換（各々が配列番号３５の成熟ＮＬＲＰ３タンパク質配列に従って番号付けされる）の一方又は両方を有するＮＬＲＰ３タンパク質の発現をもたらすＮＬＲＰ３遺伝子における変異を検出することを含む。本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性のレベルの上昇を有する細胞を有すると同定された対象は、Ｒ９２０Ｑアミノ酸置換（各々が配列番号３５の成熟ＮＬＲＰ３タンパク質配列に従って番号付けされる）を有するＮＬＲＰ３タンパク質の発現をもたらすＮＬＲＰ３遺伝子における変異を有する細胞を有すると決定されたことがある。これらの方法のいくつかの実施形態では、対象は、炎症を伴うか又は伴わない聴覚消失を有するか又は有すると疑われる。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性のレベルの上昇を有する細胞を有する対象を同定することは、対象に由来する細胞においてＤ２１Ｈアミノ酸置換（配列番号３５の成熟ＮＬＲＰ３タンパク質配列に従って番号付けされる）を有するＮＬＲＰ３タンパク質の発現をもたらすＮＬＲＰ３遺伝子における変異を検出することを含む。本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性のレベルの上昇を有する細胞を有すると同定された対象は、Ｄ２１Ｈアミノ酸置換（配列番号３５の成熟ＮＬＲＰ３タンパク質配列に従って番号付けされる）を有するＮＬＲＰ３タンパク質の発現をもたらすＮＬＲＰ３遺伝子を有する細胞を有すると決定されたことがある。これらの方法のいくつかの実施形態では、対象は、遺伝性一過性角膜炎を有するか又は有すると疑われる。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、活動性感染が体の任意の部位で存在する感染性疾患に対する不適当な宿主応答を有するか又は有すると疑われる。これらの方法のいくつかの実施形態では、活動性感染が体の任意の部位で存在する感染性疾患に対する不適当な宿主応答は、敗血症性ショック、播種性血管内凝固、及び成人呼吸促迫症候群からなる群から選択される。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、抗原、抗体、及び／又は補体沈着に起因する急性又は慢性炎症を有するか又は有すると疑われる。本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、炎症性疾患又は状態（例えば、関節炎、胆管炎、大腸炎、脳炎、心内膜炎、糸球体腎炎、肝炎、心筋炎、膵臓炎、心膜炎、再灌流傷害、血管炎、変形性関節症、ＣＯＰＤ、歯周疾患、ぶどう膜炎、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、並びに口腔粘膜炎、食道粘膜炎、及び腸管粘膜炎などの粘膜炎からなる群から選択される炎症性疾患又は状態）を有するか又は有すると疑われる。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、急性及び遅延型過敏症、移植片拒絶、又は移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）を有するか又は有すると疑われる。本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、１型糖尿病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、自己免疫性甲状腺炎、アジソン病、悪性貧血、多発性硬化症、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）（例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎、自己免疫性大腸炎、医原性自己免疫性大腸炎、潰瘍性大腸炎、１つ以上の化学療法剤によって誘発される大腸炎、養子細胞療法による治療によって誘発される大腸炎、ＧＶＨＤなどの１つ以上の同種免疫疾患と関連する大腸炎、放射線腸炎、コラーゲン性大腸炎、リンパ球性大腸炎、顕微鏡的大腸炎、並びに放射線腸炎、セリアック病、及び炎症性腸症候群の群から選択されるＩＢＤ）、強皮症、及び乾癬からなる群から選択される自己免疫疾患を有するか又は有すると疑われる。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、代謝障害（例えば、２型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、肥満、痛風、及び偽痛風の群から選択される代謝障害）を有するか又は有すると疑われる。本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、中枢神経系の疾患（例えば、アルツハイマー病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、及びパーキンソン病からなる群から選択される中枢神経系の疾患）を有するか又は有すると疑われる。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、肺疾患（例えば、喘息、ＣＯＰＤ、特発性肺線維症、又は嚢胞性線維症）を有するか又は有すると疑われる。本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、肝疾患（例えば、ＮＡＳＨ症候群、ウイルス性肝炎、又は肝硬変）を有するか又は有すると疑われる。本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、膵疾患（例えば、急性又は慢性膵臓炎）を有するか又は有すると疑われる。本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、腎疾患（例えば、急性又は慢性腎臓損傷）を有するか又は有すると疑われる。本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、腸疾患（例えば、クローン病又は潰瘍性大腸炎）を有するか又は有すると疑われる。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、皮膚疾患（例えば、乾癬）を有するか又は有すると疑われる。本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、筋骨格系疾患（例えば、強皮症）を有するか又は有すると疑われる。本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、血管障害（例えば、巨細胞性動脈炎）を有するか又は有すると疑われる。本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、骨障害（例えば、変形性関節症、骨粗鬆症、又は大理石骨病）を有する。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、眼疾患（例えば、緑内障又は黄斑変性、例えば、加齢性黄斑変性）を有するか又は有すると疑われる。本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、ウイルス感染症（例えば、ＨＩＶ又はＡＩＤＳ）によって引き起こされる疾患を有するか又は有すると疑われる。本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、癌（例えば、非小細胞肺癌、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）（例えば、グルココルチコイド治療に対して抵抗性の患者におけるＡＬＬ）、多発性骨髄腫、前骨髄球性白血病、胃癌、又は肺癌転移）を有するか又は有すると疑われる。本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、心血管疾患（例えば、心筋梗塞、卒中、又は心不全）を有するか又は有すると疑われる。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、遺伝性周期熱、家族性寒冷自己炎症性症候群（ＦＣＡＳ）、マックル・ウェルズ症候群、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、ランゲルハンス細胞組織球症（ＬＣＨ）、新生児期発症多臓器性炎症性疾患、ＣＩＮＣＡ症候群、炎症を伴う聴覚消失、炎症を伴わない聴覚消失、遺伝性一過性角膜炎、珪肺症、石綿肺、又は慢性神経性皮膚及び関節症候群を有するか又は有すると疑われる。本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、外来性の微生物刺激、リポ多糖（ＬＰＳ）、リポオリゴ糖、ムラミルジペプチド（ＭＤＰ）、ナイジェリシン、マイトトキシン、アスベスト、及びシリカからなる群から選択される毒性薬剤に暴露されたことがあるか、又は暴露されたことがあると疑われる。
本明細書では、（ａ）抗ＴＮＦα剤に対する抵抗性（例えば、本明細書に記載されるか又は当該技術分野において知られる抗ＴＮＦα剤、又は本明細書に記載されるか又は当該技術分野において知られる抗ＴＮＦα剤の種類のいずれかに対する抵抗性の例示的な種類のいずれか）を有する対象を同定すること；及び（ｂ）治療有効量のＮＬＲＰ３アンタゴニスト（例えば、本明細書に記載される例示的なＮＬＲＰ３アンタゴニストのいずれか）又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは共結晶を含む治療を同定された対象に投与することを含む、必要とする対象（例えば、本明細書に記載される例示的な対象のいずれか）を治療する方法が提供される。これらの方法のいくつかの例では、工程（ｂ）はさらに、基準レベル（例えば、本明細書に記載される例示的な基準レベルのいずれか）と比較して、対象から得られる細胞におけるＮＬＲＰ３インフラマソーム活性及び／又は発現のレベルの上昇も有すると対象を同定することを含み得る。これらの方法のいくつかの実施形態では、治療はさらに、ＮＬＲＰ３アンタゴニストに加えて治療有効量の抗ＴＮＦα剤（例えば、本明細書に記載される例示的な抗ＴＮＦα剤のいずれか）を含み得る。
また、本明細書では、治療有効量のＮＬＲＰ３アンタゴニスト（例えば、本明細書に記載される例示的なＮＬＲＰ３アンタゴニストのいずれか）又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは共結晶を含む治療を、抗ＴＮＦα剤に対する抵抗性（例えば、本明細書に記載されるか又は当該技術分野において知られる抗ＴＮＦα剤、又は本明細書に記載されるか又は当該技術分野において知られる抗ＴＮＦα剤のいずれかに対する抵抗性の例示的な種類のいずれか）を有すると同定された対象に投与することを含む、必要とする対象（例えば、本明細書に記載される例示的な対象のいずれか）を治療する方法が提供される。これらの方法のいくつかの実施形態では、同定された対象はまた、基準レベル（例えば、本明細書に記載されるか又は当該技術分野において知られる例示的な基準レベルのいずれか）と比較して、対象から得られる細胞における基準レベル発現と比較して、対象から得られる細胞におけるＮＬＲＰ３インフラマソーム活性及び／又は発現のレベルの上昇を有する。これらの方法のいくつかの実施形態では、治療はさらに、ＮＬＲＰ３アンタゴニストに加えて治療有効量の抗ＴＮＦα剤（例えば、本明細書に記載されるか又は当該技術分野において知られる例示的な抗ＴＮＦα剤のいずれか）を含む。
また、本明細書では、（ａ）１回以上の用量の抗ＴＮＦα剤（例えば、本明細書に記載される例示的な抗ＴＮＦα剤のいずれか）を対象に投与すること；（ｂ）基準レベル（例えば、本明細書に記載されるか又は当該技術分野において知られるＮＬＲＰ３インフラマソーム活性及び／又は発現の例示的な基準レベルのいずれか）と比較して工程（ａ）の後に対象から得られる細胞におけるＮＬＲＰ３インフラマソーム活性及び／又は発現のレベルの上昇（例えば、１％〜１０００％、又は本明細書に記載されるこの範囲の部分範囲のいずれかの増大）を検出すること；並びに（ｃ）治療有効量のＮＬＲＰ３アンタゴニスト（例えば、本明細書に記載されるか又は当該技術分野において知られる例示的なＮＬＲＰ３アンタゴニストのいずれか）又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは共結晶を含む治療を、工程（ｂ）における基準レベルと比較してＮＬＲＰ３インフラマソーム活性及び／又は発現のレベルの上昇（例えば、１％〜１０００％、又は本明細書に記載されるこの範囲の部分範囲のいずれかの増大）を有すると決定された対象に投与することを含む、必要とする対象（例えば、本明細書に記載される例示的な対象のいずれか）を治療する方法が提供される。これらの方法のいくつかの実施形態では、治療はさらに、ＮＬＲＰ３アンタゴニストに加えて治療有効量の抗ＴＮＦα剤（例えば、本明細書に記載されるか又は当該技術分野において知られる例示的な抗ＴＮＦα剤のいずれか）を含み得る。これらの方法のいくつかの実施形態では、治療はさらに、ＮＬＲＰ３アンタゴニストに加えて治療有効量の以前に投与された抗ＴＮＦα剤を含み得る。
また、本明細書では、（ａ）以前に１回以上の用量の抗ＴＮＦα剤が投与された対象から得られる細胞における基準レベル（例えば、本明細書に記載されるか又は当該技術分野において知られるＮＬＲＰ３インフラマソーム活性の例示的な基準レベルのいずれか）と比較してＮＬＲＰ３インフラマソーム活性及び／又は発現のレベルの上昇（例えば、１％〜１０００％、又は本明細書に記載されるこの範囲の部分範囲のいずれかの増大）を検出すること；並びに（ｂ）治療有効量のＮＬＲＰ３アンタゴニスト（例えば、本明細書に記載されるか又は当該技術分野において知られる例示的なＮＬＲＰ３アンタゴニストのいずれか）又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは共結晶を含む治療を、工程（ａ）における基準レベルと比較してＮＬＲＰ３インフラマソーム活性及び／又は発現のレベルの上昇（例えば、１％〜１０００％、又は本明細書に記載されるこの範囲の部分範囲のいずれかの増大）を有すると決定された対象に投与することを含む、必要とする対象（例えば、本明細書に記載される例示的な対象のいずれか）を治療する方法が提供される。これらの方法のいくつかの実施形態では、治療はさらに、ＮＬＲＰ３アンタゴニストに加えて治療有効量の抗ＴＮＦα剤（例えば、本明細書に記載されるか又は当該技術分野において知られる例示的な抗ＴＮＦα剤のいずれか）を含み得る。これらの方法のいくつかの実施形態では、治療はさらに、ＮＬＲＰ３アンタゴニストに加えて治療有効量の以前に投与された抗ＴＮＦα剤を含み得る。
また、本明細書では、治療有効量のＮＬＲＰ３アンタゴニスト（例えば、本明細書に記載されるか又は当該技術分野において知られる例示的なＮＬＲＰ３アンタゴニストのいずれか）又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは共結晶を含む治療を、１回以上の用量の抗ＴＮＦα剤（例えば、本明細書に記載されるか又は当該技術分野において知られる例示的な抗ＴＮＦα剤のいずれか）による以前の投与の後に対象から得られる細胞における基準レベル（例えば、本明細書に記載されるか又は当該技術分野において知られるＮＬＲＰ３インフラマソーム活性の例示的な基準レベルのいずれか）と比較してＮＬＲＰ３インフラマソーム活性及び／又は発現のレベルの上昇（例えば、１％〜１０００％、又は本明細書に記載されるこの範囲の部分範囲のいずれかの増大）を有すると決定された対象に投与することを含む、必要とする対象（例えば、本明細書に記載される例示的な対象のいずれか）を治療する方法が提供される。これらの方法のいくつかの実施形態では、治療はさらに、ＮＬＲＰ３アンタゴニストに加えて治療有効量の抗ＴＮＦα剤（例えば、本明細書に記載されるか又は当該技術分野において知られる例示的な抗ＴＮＦα剤のいずれか）を含み得る。これらの方法のいくつかの実施形態では、治療はさらに、ＮＬＲＰ３アンタゴニストに加えて治療有効量の以前に投与された抗ＴＮＦα剤を含み得る。
本明細書では、（ａ）１回以上の用量の抗ＴＮＦα剤（例えば、本明細書に記載されるか又は当該技術分野において知られる例示的な抗ＴＮＦα剤のいずれか）を対象に投与すること；（ｂ）工程（ａ）の後に、対象における抗ＴＮＦα剤に対する抵抗性（例えば、本明細書に記載されるか又は当該技術分野において知られる抗ＴＮＦα剤に対する抵抗性の例示的な種類のいずれか）を検出すること；並びに（ｃ）治療有効量のＮＬＲＰ３アンタゴニスト（例えば、本明細書に記載されるか又は当該技術分野において知られるＮＬＲＰ３アンタゴニストの例示的な種類のいずれか）又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは共結晶を含む治療を、工程（ｂ）において抗ＴＮＦα剤に対する抵抗性を有すると決定された対象に投与することを含む、必要とする対象（例えば、本明細書に記載される例示的な対象のいずれか）を治療する方法が提供される。これらの方法のいくつかの実施形態では、治療はさらに、ＮＬＲＰ３アンタゴニストに加えて治療有効量の抗ＴＮＦα剤（例えば、本明細書に記載されるか又は当該技術分野において知られる例示的な抗ＴＮＦα剤のいずれか）を含む。これらの方法のいくつかの実施形態では、治療はさらに、ＮＬＲＰ３アンタゴニストに加えて、工程（ａ）において投与される治療有効量の抗ＴＮＦα剤を含み得る。
また、本明細書では、（ａ）以前に１回以上の用量の抗ＴＮＦα剤（例えば、本明細書に記載されるか又は当該技術分野において知られる抗ＴＮＦα剤の例示的な種類のいずれか）が投与された対象において抗ＴＮＦα剤に対する抵抗性（例えば、本明細書に記載されるか又は当該技術分野において知られる抗ＴＮＦα剤に対する抵抗性の例示的な種類のいずれか）を検出すること；及び（ｂ）治療有効量のＮＬＲＰ３アンタゴニスト（例えば、本明細書に記載されるか又は当該技術分野において知られる例示的なＮＬＲＰ３アンタゴニストのいずれか）又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは共結晶を含む治療を、工程（ａ）において抗ＴＮＦα剤に対する抵抗性を有すると決定された対象に投与することを含む、必要とする対象（例えば、本明細書に記載される例示的な対象のいずれか）を治療する方法が提供される。これらの方法のいくつかの実施形態では、治療はさらに、ＮＬＲＰ３アンタゴニストに加えて治療有効量の抗ＴＮＦα剤（例えば、本明細書に記載されるか又は当該技術分野において知られる例示的な抗ＴＮＦα剤のいずれか）を含む。これらの方法のいくつかの実施形態では、治療はさらに、ＮＬＲＰ３アンタゴニストに加えて治療有効量の以前に投与された抗ＴＮＦα剤を含み得る。
また、本明細書では、治療有効量のＮＬＲＰ３アンタゴニスト（例えば、本明細書に記載されるか又は当該技術分野において知られる例示的なＮＬＲＰ３アンタゴニストのいずれか）又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは共結晶を含む治療を、以前に１回以上の用量の抗ＴＮＦα剤（例えば、本明細書に記載されるか又は当該技術分野において知られる例示的な抗ＴＮＦα剤のいずれか）が投与され、且つ抗ＴＮＦα剤に対する抵抗性（例えば、本明細書に記載されるか又は当該技術分野において知られる抗ＴＮＦα剤に対する抵抗性の例示的な種類のいずれか）を有すると決定された対象に投与することを含む、必要とする対象（例えば、本明細書に記載される例示的な対象のいずれか）を治療する方法が提供される。これらの方法のいくつかの実施形態では、治療はさらに、ＮＬＲＰ３アンタゴニストに加えて治療有効量の抗ＴＮＦα剤（例えば、本明細書に記載されるか又は当該技術分野において知られる例示的な抗ＴＮＦα剤のいずれか）を含む。これらの方法のいくつかの実施形態では、治療はさらに、ＮＬＲＰ３アンタゴニストに加えて治療有効量の以前に投与された抗ＴＮＦα剤を含み得る。
また、本明細書では、（ａ）基準レベル（例えば、本明細書に記載されるか又は当該技術分野において知られるＮＬＲＰ３インフラマソーム活性の例示的な基準レベルのいずれか）と比較して、対象から得られる細胞におけるＮＬＲＰ３インフラマソーム活性及び／又は発現のレベルの上昇（例えば、１％〜１０００％、又は本明細書に記載されるこの範囲の部分範囲のいずれかの増大）を有する対象を同定すること；並びに（ｂ）（ｉ）治療有効量のＮＬＲＰ３アンタゴニスト（例えば、本明細書に記載されるか又は当該技術分野において知られる例示的なＮＬＲＰ３アンタゴニストのいずれか）又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは共結晶、及び（ｉｉ）治療有効量の抗ＴＮＦα剤（例えば、本明細書に記載されるか又は当該技術分野において知られる例示的な抗ＴＮＦα剤のいずれか）を含む治療を同定された対象に投与することを含む、必要とする対象（例えば、本明細書に記載される例示的な対象のいずれか）を治療する方法が提供される。これらの方法のいくつかの実施形態では、対象は、以前に抗ＴＮＦα剤を投与されていない。
また、本明細書では、（ｉ）治療有効量のＮＬＲＰ３アンタゴニスト（例えば、本明細書に記載されるか又は当該技術分野において知られる例示的なＮＬＲＰ３アンタゴニストのいずれか）又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは共結晶、及び（ｉｉ）治療有効量の抗ＴＮＦα剤（例えば、本明細書に記載されるか又は当該技術分野において知られる例示的な抗ＴＮＦα剤のいずれか）を含む治療を、基準レベル（例えば、本明細書に記載されるか又は当該技術分野において知られるＮＬＲＰ３インフラマソーム活性の例示的な基準レベルのいずれか）と比較して、対象から得られる細胞においてＮＬＲＰ３インフラマソーム活性及び／又は発現のレベルの上昇（例えば、１％〜１０００％、又は本明細書に記載されるこの範囲の部分範囲のいずれかの増大）を有すると同定された対象に投与することを含む、必要とする対象（例えば、本明細書に記載される例示的な対象のいずれか）を治療する方法が提供される。これらの方法のいくつかの実施形態では、対象は、以前に抗ＴＮＦα剤を投与されていない。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３アンタゴニストは、式Ｉ〜Ｘのうちのいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは共結晶であり、抗ＴＮＦα剤と組み合わせて；好ましくは、インフリキシマブ、エタネルセプト、セルトリズマブペゴル、ゴリムマブ又はアダリムマブと組み合わせて；より好ましくはアダリムマブと組み合わせて；より好ましくはアダリムマブと組み合わせて、それを必要とする対象に投与される。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性は、ＩＬ−１８（プロセシングされたＩＬ−１８）の分泌である。本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性は、ＩＬ−１β（プロセシングされたＩＬ−１θ）の分泌である。本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性は、カスパーゼ−１活性である。本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性は、リポカリン−２のレベルである。本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性は、Ｓ１００Ａ８のレベルである。本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性は、Ｓ１００Ａ９のレベルである。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３インフラマソーム発現のレベルの上昇を有する細胞を有すると対象を同定することは、ＮＬＲＰ３タンパク質、ＡＳＣタンパク質、プロカスパーゼ−１タンパク質、及びカスパーゼ−１タンパク質のうちの１つ以上のレベルを検出することを含む。本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象をＮＬＲＰ３インフラマソーム発現のレベルの上昇を有する細胞も有すると同定することは、ＮＬＲＰ３ ｍＲＮＡ、ＡＳＣ ｍＲＮＡ、及びプロカスパーゼ−１ ｍＲＮＡのうちの１つ以上のレベルを検出することを含む。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性のレベルの上昇を有する細胞を有すると対象を同定することは、ＣＲＰタンパク質、ＳＡＡタンパク質、ＨＰタンパク質、セルロプラスミンタンパク質、ＩＬ−６タンパク質（例えば、成熟又はプロＩＬ−６タンパク質）、カルプロテクチン（Ｓ１００Ａ８）タンパク質、ＩＬ−８タンパク質（例えば、成熟又はプロＩＬ−８タンパク質）、ロイコトリエンＢ４タンパク質、及びミエロペルオキシダーゼタンパク質のうちの１つ以上のレベルを検出することを含む。本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＣＲＰ ｍＲＮＡ、ＳＡＡ ｍＲＮＡ、ＨＰ ｍＲＮＡ、セルロプラスミンｍＲＮＡ、プロＩＬ−６ ｍＲＮＡ、カルプロテクチン（Ｓ１００Ａ８）ｍＲＮＡ、プロＩＬ−８ ｍＲＮＡ、ロイコトリエンＢ４ ｍＲＮＡ、及びミエロペルオキシダーゼｍＲＮＡのうちの１つ以上のレベルの上昇を有する細胞を有すると対象を同定すること。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、治療有効量のＮＬＲＰ３アンタゴニスト及び治療有効量の抗ＴＮＦα剤を投与され、ＮＬＲＰ３アンタゴニスト及び抗ＴＮＦα剤は、実質的に同時に投与され得る（例えば、異なる剤形又は単一の剤形に合わせて製剤化される）。本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、治療有効量のＮＬＲＰ３アンタゴニスト及び治療有効量の抗ＴＮＦα剤を投与され、対象は、ＮＬＲＰ３アンタゴニストを最初に投与され、続いて抗ＴＮＦα剤を投与され得る。本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、治療有効量のＮＬＲＰ３アンタゴニスト及び治療有効量の抗ＴＮＦα剤を投与され、対象は、抗ＴＮＦα剤を最初に投与され、続いてＮＬＲＰ３アンタゴニストを投与され得る。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、炎症性又は自己免疫障害（例えば、本明細書に記載されるか又は当該技術分野において知られる例示的な炎症性又は自己免疫障害のいずれか）を有すると診断されたことがあるか又は同定されたことがある。例えば、本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、クローン病、潰瘍性大腸炎、又は炎症性腸疾患を有すると診断され得るか又は同定され得る。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、抗ＴＮＦα剤は、抗体若しくは抗原結合抗体断片（例えば、アダリムマブ、セルトリズマブ、エタネルセプト、ゴリムマブ、インフリキシマブ、ＣＤＰ５７１、又はセルトリズマブペゴル）、又は可溶性ＴＮＦα受容体である。本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、抗ＴＮＦα剤は、ＴＮＦα受容体のシグナル伝達の構成要素の下流の小分子阻害剤である。本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、抗ＴＮＦα剤は、阻害性核酸である。本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、抗ＴＮＦα剤は、融合タンパク質である。本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３アンタゴニストは、阻害性核酸（例えば、短い干渉ＲＮＡ、アンチセンス核酸、又はリボザイム）である。本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３アンタゴニストは、式Ｉ〜Ｘのいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは共結晶である。本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３アンタゴニストは、表１〜１８のいずれか１つに示される化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは共結晶である。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、方法は、対象において合併性を発症するリスクの減少（例えば、１％〜９９％減少、例えば、１％〜９５％減少、１％〜９０％減少、１％〜８５％減少、１％〜８０％減少、１％〜７５％減少、１％〜７０％減少、１％〜６５％減少、１％〜６０％減少、１％〜５５％減少、１％〜５０％減少、１％〜４５％減少、１％〜４０％減少、１％〜３５％減少、１％〜３０％減少、１％〜２５％減少、１％〜２０％減少、１％〜１５％減少、１％〜１０％減少、１％〜５％減少、５％〜９９％減少、５％〜９５％減少、５％〜９０％減少、５％〜８５％減少、５％〜８０％減少、５％〜７５％減少、５％〜７０％減少、５％〜６５％減少、５％〜６０％減少、５％〜５５％減少、５％〜５０％減少、５％〜４５％減少、５％〜４０％減少、５％〜３５％減少、５％〜３０％減少、５％〜２５％減少、５％減少〜２０％減少、５％〜１５％減少、５％〜１０％減少、１０％〜９９％減少、１０％〜９５％減少、１０％〜９０％減少、１０％〜８５％減少、１０％〜８０％減少、１０％〜７５％減少、１０％〜７０％減少、１０％〜６５％減少、１０％〜６０％減少、１０％〜５５％減少、１０％〜５０％減少、１０％〜４５％減少、１０％〜４０％減少、１０％〜３５％減少、１０％〜３０％減少、１０％〜２５％減少、１０％減少〜２０％減少、１０％〜１５％減少、１５％〜９９％減少、１５％〜９５％減少、１５％〜９０％減少、１５％〜８５％減少、１５％〜８０％減少、１５％〜７５％減少、１５％〜７０％減少、１５％〜６５％減少、１５％〜６０％減少、１５％〜５５％減少、１５％〜５０％減少、１５％〜４５％減少、１５％〜４０％減少、１５％〜３５％減少、１５％〜３０％減少、１５％〜２５％減少、１５％減少〜２０％減少、２０％〜９９％減少、２０％〜９５％減少、２０％〜９０％減少、２０％〜８５％減少、２０％〜８０％減少、２０％〜７５％減少、２０％〜７０％減少、２０％〜６５％減少、２０％〜６０％減少、２０％〜５５％減少、２０％〜５０％減少、２０％〜４５％減少、２０％〜４０％減少、２０％〜３５％減少、２０％〜３０％減少、２０％〜２５％減少、２５％〜９９％減少、２５％〜９５％減少、２５％〜９０％減少、２５％〜８５％減少、２５％〜８０％減少、２５％〜７５％減少、２５％〜７０％減少、２５％〜６５％減少、２５％〜６０％減少、２５％〜５５％減少、２５％〜５０％減少、２５％〜４５％減少、２５％〜４０％減少、２５％〜３５％減少、２５％〜３０％減少、３０％〜９９％減少、３０％〜９５％減少、３０％〜９０％減少、３０％〜８５％減少、３０％〜８０％減少、３０％〜７５％減少、３０％〜７０％減少、３０％〜６５％減少、３０％〜６０％減少、３０％〜５５％減少、３０％〜５０％減少、３０％〜４５％減少、３０％〜４０％減少、３０％〜３５％減少、３５％〜９９％減少、３５％〜９５％減少、３５％〜９０％減少、３５％〜８５％減少、３５％〜８０％減少、３５％〜７５％減少、３５％〜７０％減少、３５％〜６５％減少、３５％〜６０％減少、３５％〜５５％減少、３５％〜５０％減少、３５％〜４５％減少、３５％〜４０％減少、４０％〜９９％減少、４０％〜９５％減少、４０％〜９０％減少、４０％〜８５％減少、４０％〜８０％減少、４０％〜７５％減少、４０％〜７０％減少、４０％〜６５％減少、４０％〜６０％減少、４０％〜５５％減少、４０％〜５０％減少、４０％〜４５％減少、４５％〜９９％減少、４５％〜９５％減少、４５％〜９０％減少、４５％〜８５％減少、４５％〜８０％減少、４５％〜７５％減少、４５％〜７０％減少、４５％〜６５％減少、４５％〜６０％減少、４５％〜５５％減少、４５％〜５０％減少、５０％〜９９％減少、５０％〜９５％減少、５０％〜９０％減少、５０％〜８５％減少、５０％〜８０％減少、５０％〜７５％減少、５０％〜７０％減少、５０％〜６５％減少、５０％〜６０％減少、５０％〜５５％減少、５５％〜９９％減少、５５％〜９５％減少、５５％〜９０％減少、５５％〜８５％減少、５５％〜８０％減少、５５％〜７５％減少、５５％〜７０％減少、５５％〜６５％減少、５５％〜６０％減少、６０％〜９９％減少、６０％〜９５％減少、６０％〜９０％減少、６０％〜８５％減少、６０％〜８０％減少、６０％〜７５％減少、６０％〜７０％減少、６０％〜６５％減少、６５％〜９９％減少、６５％〜９５％減少、６５％〜９０％減少、６５％〜８５％減少、６５％〜８０％減少、６５％〜７５％減少、６５％〜７０％減少、７０％〜９９％減少、７０％〜９５％減少、７０％〜９０％減少、７０％〜８５％減少、７０％〜８０％減少、７０％〜７５％減少、７５％〜９９％減少、７５％〜９５％減少、７５％〜９０％減少、７５％〜８５％減少、７５％〜８０％減少、８０％〜９９％減少、８０％〜９５％減少、８０％〜９０％減少、８０％〜８５％減少、８５％〜９９％減少、８５％〜９５％減少、８５％〜９０％減少、９０％〜９９％減少、９０％〜９５％減少、又は９５％〜９９％減少）をもたらし得る（例えば、細胞においてＮＬＲＰ３インフラマソーム活性及び／若しくは発現の同様のレベルの上昇並びに／又は抗ＴＮＦα抵抗性の同様のレベルを有するが、異なる治療又はプラセボを投与された対象において合併症を発症するリスクと比較して）。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、潰瘍性大腸炎又はクローン病などの炎症性腸疾患を有し、方法は、対象におけるクローン病又は潰瘍性大腸炎に関する疾患活動性指標（ＤＡＩ）における減少（例えば、１％〜９９％減少、又は本明細書に記載されるこの範囲の部分範囲のいずれか）をもたらし得る（例えば、治療前の同じ対象におけるＤＡＩと比較して）。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、クローン病又は潰瘍性大腸炎などの炎症性腸症候群を有し、方法は、対象において便硬度の改善をもたらし得る（例えば、治療前の同じ対象における便硬度と比較して）。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、方法は、対象における炎症性疾患又は自己免疫疾患（例えば、本明細書に記載されるか又は当該技術分野において知られる炎症性疾患又は自己免疫疾患のいずれか、例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病などの炎症性腸疾患）の症状の重症度、持続期間、又は数の減少（例えば、１％〜９９％減少、又はこの範囲の部分範囲のいずれか）をもたらし得る。対象における潰瘍性大腸炎及びクローン病の症状の非限定的な例としては、腹痛、下痢、血便、発熱、意図されない体重減少、疲労、腹部痙攣、及び口内炎が挙げられる。
これらの方法において使用され得るか又は組み込まれ得る追加の例示的な態様は、本明細書に記載される。
抗ＴＮＦα剤に対する対象の応答性を予測する方法
また、本明細書では、（ａ）対象が、基準レベル（例えば、本明細書に記載されるか又は当該技術分野において知られるＮＬＲＰ３インフラマソーム活性の例示的な基準レベルのいずれか）と比較して、対象から得られる細胞におけるＮＬＲＰ３インフラマソーム活性及び／又は発現のレベルの上昇（例えば、１％〜１０００％、又は本明細書に記載されるこの範囲の部分範囲のいずれかの増大）を有することを決定すること；並びに（ｂ）工程（ａ）においてＮＬＲＰ３インフラマソーム活性及び／又は発現のレベルの上昇を有すると決定された対象が、抗ＴＮＦα剤による治療に対して抵抗性である可能性の増大を有することを同定することを含む、抗ＴＮＦα剤（例えば、本明細書に記載されるか又は当該技術分野において知られる例示的な抗ＴＮＦα剤のいずれか）に対する対象の応答性（例えば、本明細書に記載される例示的な対象のいずれか）を予測する方法が提供される。
また、本明細書では、対象から得られる細胞におけるＮＬＲＰ３インフラマソーム活性及び／又は発現のレベルの上昇（例えば、１％〜１０００％、又は本明細書に記載されるこの範囲の部分範囲のいずれかの増大）を有すると決定された対象を、抗ＴＮＦα剤による治療に対して抵抗性である可能性の増大を有すると同定することを含む、抗ＴＮＦα剤（例えば、本明細書に記載されるか又は当該技術分野において知られる例示的な抗ＴＮＦα剤のいずれか）に対する対象の応答性（例えば、本明細書に記載される例示的な対象のいずれか）を予測する方法が提供される。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性は、ＩＬ−１８（プロセシングされたＩＬ−１８）の分泌である。本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性は、ＩＬ−１β（プロセシングされたＩＬ−１θ）の分泌である。本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性は、カスパーゼ−１活性である。本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性は、リポカリン−２のレベルである。本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性は、Ｓ１００Ａ８のレベルである。本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性は、Ｓ１００Ａ９のレベルである。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象がＮＬＲＰ３インフラマソーム活性及び／又は発現のレベルの上昇を有することを決定することは、ＮＬＲＰ３タンパク質、ＡＳＣタンパク質、プロカスパーゼ−１タンパク質、及びカスパーゼ−１タンパク質のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、又は４つ）のレベルを検出することを含む。本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象がＮＬＲＰ３インフラマソーム発現のレベルの上昇を有すると決定することは、ＮＬＲＰ３ ｍＲＮＡ、ＡＳＣ ｍＲＮＡ、及びプロカスパーゼ−１ ｍＲＮＡのうちの１つ以上（例えば、１、２、３、又は４つ）のレベルを検出することを含む。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性のレベルの上昇を有する細胞を有すると対象を同定することは、ＣＲＰタンパク質、ＳＡＡタンパク質、ＨＰタンパク質、セルロプラスミンタンパク質、ＩＬ−６タンパク質（例えば、成熟又はプロＩＬ−６タンパク質）、カルプロテクチン（Ｓ１００Ａ８）タンパク質、ＩＬ−８タンパク質（例えば、成熟又はプロＩＬ−８タンパク質）、ロイコトリエンＢ４タンパク質、及びミエロペルオキシダーゼタンパク質のうちの１つ以上のレベルを検出することを含む。本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＣＲＰ ｍＲＮＡ、ＳＡＡ ｍＲＮＡ、ＨＰ ｍＲＮＡ、セルロプラスミンｍＲＮＡ、プロＩＬ−６ ｍＲＮＡ、カルプロテクチン（Ｓ１００Ａ８）ｍＲＮＡ、プロＩＬ−８ ｍＲＮＡ、ロイコトリエンＢ４ ｍＲＮＡ、及びミエロペルオキシダーゼｍＲＮＡのうちの１つ以上のレベルの上昇を有する細胞を有すると対象を同定すること。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３インフラマソーム発現のレベルの上昇を有すると決定された対象は、ＮＬＲＰ３タンパク質、ＡＳＣタンパク質、プロカスパーゼ−１タンパク質、及びカスパーゼ−１タンパク質のうちの１つ以上のレベルの上昇を有する細胞を有すると決定されたことがある。本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３インフラマソーム発現のレベルの上昇を有すると決定された対象は、ＮＬＲＰ３ ｍＲＮＡ、ＡＳＣ ｍＲＮＡ、及びプロカスパーゼ−１ ｍＲＮＡのうちの１つ以上のレベルの上昇を有する細胞を有すると決定されたことがある。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、以前に１回の用量の抗ＴＮＦαアンタゴニストを投与されたことがない。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態はさらに、抗ＴＮＦα剤による治療に対して抵抗性である可能性の増大を有すると同定された対象に、（ｉ）治療有効量の抗ＴＮＦα剤（例えば、本明細書に記載される例示的な抗ＴＮＦα剤のいずれか）及び（ｉｉ）治療有効量のＮＬＲＰ３アンタゴニスト（例えば、本明細書に記載されるか又は当該技術分野において知られる例示的なＮＬＲＰ３アンタゴニストのいずれか）を含む治療を投与することを含み得る。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態はさらに、対象の臨床記録（例えば、コンピューター可読媒体）において抗ＴＮＦα剤による治療に対して抵抗性である可能性の増大を有するという対象の同定を記録することを含み得る。本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態はさらに、対象がＮＬＲＰ３アンタゴニストを投与されるべき（例えば、単独又は抗ＴＮＦα剤と組み合わせて）、抗ＴＮＦα剤による治療に対して抵抗性である可能性の増大を有すると同定された対象のために臨床記録において記録することを含み得る。これらの方法において使用されるか又は組み込まれる追加の例示的な態様は、本明細書に記載される。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３アンタゴニストは、阻害性核酸（例えば、短い干渉ＲＮＡ、アンチセンス核酸、又はリボザイム）である。本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３アンタゴニストは、式Ｉ〜Ｘのいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは共結晶である。本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３アンタゴニストは、表１〜１８のいずれか１つに示される化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは共結晶である。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３アンタゴニストは、式Ｉ〜Ｘのうちのいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは共結晶であり、抗ＴＮＦα剤と組み合わせて；好ましくは、インフリキシマブ、エタネルセプト、セルトリズマブペゴル、ゴリムマブ又はアダリムマブと組み合わせて；より好ましくはアダリムマブと組み合わせて；より好ましくはアダリムマブと組み合わせて、それを必要とする対象に投与される。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態はさらに、対象の臨床記録（例えば、コンピューター可読媒体）において選択された治療を記録することを含み得る。本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態はさらに、１回以上の用量（例えば、少なくとも２回、少なくとも４回、少なくとも６回、少なくとも８回、少なくとも１０回の用量）の選択された治療を同定された対象に投与することを含み得る。
これらの方法において使用されるか又は組み込まれる追加の例示的な態様は、本明細書に記載される。
治療のために対象を選択する方法
また、本明細書では、（ａ）抗ＴＮＦα剤に対する抵抗性（例えば、本明細書に記載されるか又は当該技術分野において知られる抗ＴＮＦα剤に対する例示的な抵抗性のいずれか）を有する対象を同定すること；及び（ｂ）治療有効量のＮＬＲＰ３アンタゴニスト（例えば、本明細書に記載されるか又は当該技術分野において知られる例示的なＮＬＲＰ３アンタゴニストのいずれか）又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは共結晶を含む治療を同定された対象のために選択することを含む、必要とする対象（例えば、本明細書に記載される例示的な対象のいずれか）のために治療を選択する方法が提供される。これらの方法のいくつかの実施形態では、工程（ｂ）はさらに、基準レベルと比較して、対象から得られる細胞におけるＮＬＲＰ３インフラマソーム活性及び／又は発現のレベルの上昇も有すると対象を同定することを含み得る。これらの方法のいくつかの実施形態では、治療はさらに、ＮＬＲＰ３アンタゴニストに加えて治療有効量の抗ＴＮＦα剤（例えば、以前に投与された抗ＴＮＦα剤）を含む。
また、本明細書では、治療有効量のＮＬＲＰ３アンタゴニスト（例えば、本明細書に記載されるか又は当該技術分野において知られる例示的なＮＬＲＰ３アンタゴニストのいずれか）又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは共結晶を含む治療を、抗ＴＮＦα剤に対する抵抗性（例えば、本明細書に記載されるか又は当該技術分野において知られる抗ＴＮＦα剤対する例示的な抵抗性のいずれか）を有すると同定された対象のために選択することを含む、必要とする対象（例えば、本明細書に記載される例示的な対象のいずれか）のために治療を選択する方法が提供される。これらの方法のいくつかの実施形態では、同定された対象はまた、基準レベルと比較して、対象から得られる細胞におけるＮＬＲＰ３インフラマソーム活性及び／又は発現のレベルの上昇を有する。これらの方法のいくつかの実施形態では、治療はさらに、ＮＬＲＰ３アンタゴニストに加えて治療有効量の抗ＴＮＦα剤（例えば、以前に投与された抗ＴＮＦα剤）を含み得る。
本明細書では、（ａ）基準レベル（例えば、本明細書に記載されるか又は当該技術分野において知られるＮＬＲＰ３インフラマソーム活性の例示的な基準レベルのいずれか）と比較して、対象から得られる細胞におけるＮＬＲＰ３インフラマソーム活性及び／又は発現のレベルの上昇（例えば、１％〜１０００％、又は本明細書に記載されるこの範囲の部分範囲のいずれかの増大）を有する対象を同定すること；並びに（ｂ）（ｉ）治療有効量のＮＬＲＰ３アンタゴニスト（例えば、本明細書に記載されるか又は当該技術分野において知られる例示的なＮＬＲＰ３アンタゴニストのいずれか）又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは共結晶、及び（ｉｉ）治療有効量の抗ＴＮＦα剤（例えば、本明細書に記載されるか又は当該技術分野において知られる例示的な抗ＴＮＦα剤のいずれか）を含む治療を同定された対象のために選択することを含む、必要とする対象（例えば、本明細書に記載される例示的な対象のいずれか）のために治療を選択する方法が提供される。これらの方法のいくつかの実施形態では、対象は、以前に抗ＴＮＦα剤を投与されていない。
また、本明細書では、（ｉ）治療有効量のＮＬＲＰ３アンタゴニスト（例えば、本明細書に記載されるか又は当該技術分野において知られる例示的なＮＬＲＰ３アンタゴニストのいずれか）又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは共結晶、及び（ｉｉ）治療有効量の抗ＴＮＦα剤（例えば、本明細書に記載されるか又は当該技術分野において知られる例示的な抗ＴＮＦα剤のいずれか）を含む治療を、基準レベル（例えば、本明細書に記載されるか又は当該技術分野において知られるＮＬＲＰ３インフラマソーム活性の例示的な基準レベルのいずれか）と比較して、対象から得られる細胞においてＮＬＲＰ３インフラマソーム活性及び／又は発現のレベルの上昇（例えば、１％〜１０００％、又は本明細書に記載されるこの範囲の部分範囲のいずれかの増大）を有すると同定された対象のために選択することを含む、必要とする対象（例えば、本明細書に記載される例示的な対象のいずれか）のために治療を選択する方法が提供される。これらの方法のいくつかの実施形態では、対象は、以前に抗ＴＮＦα剤を投与されていない。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性は、ＩＬ−１８（プロセシングされたＩＬ−１８）の分泌である。本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性は、ＩＬ−１β（プロセシングされたＩＬ−１θ）の分泌である。本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性は、カスパーゼ−１活性である。本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性は、リポカリン−２のレベルである。本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性は、Ｓ１００Ａ８のレベルである。本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性は、Ｓ１００Ａ９のレベルである。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性のレベルの上昇を有する細胞を有すると対象を同定することは、ＣＲＰタンパク質、ＳＡＡタンパク質、ＨＰタンパク質、セルロプラスミンタンパク質、ＩＬ−６タンパク質（例えば、成熟又はプロＩＬ−６タンパク質）、カルプロテクチン（Ｓ１００Ａ８）タンパク質、ＩＬ−８タンパク質（例えば、成熟又はプロＩＬ−８タンパク質）、ロイコトリエンＢ４タンパク質、及びミエロペルオキシダーゼタンパク質のうちの１つ以上のレベルを検出することを含む。本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＣＲＰ ｍＲＮＡ、ＳＡＡ ｍＲＮＡ、ＨＰ ｍＲＮＡ、セルロプラスミンｍＲＮＡ、プロＩＬ−６ ｍＲＮＡ、カルプロテクチン（Ｓ１００Ａ８）ｍＲＮＡ、プロＩＬ−８ ｍＲＮＡ、ロイコトリエンＢ４ ｍＲＮＡ、及びミエロペルオキシダーゼｍＲＮＡのうちの１つ以上のレベルの上昇を有する細胞を有すると対象を同定すること。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３インフラマソーム発現のレベルの上昇を有する細胞を有すると対象を同定することは、ＮＬＲＰ３タンパク質、ＡＳＣタンパク質、プロカスパーゼ−１タンパク質、及びカスパーゼ−１タンパク質のうちの１つ以上のレベルを検出することを含む。本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象をＮＬＲＰ３インフラマソーム発現のレベルの上昇を有する細胞も有すると同定することは、ＮＬＲＰ３ ｍＲＮＡ、ＡＳＣ ｍＲＮＡ、及びプロカスパーゼ−１ ｍＲＮＡのうちの１つ以上のレベルを検出することを含む。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、選択された治療は、治療有効量のＮＬＲＰ３アンタゴニスト及び治療有効量の抗ＴＮＦα剤を含み、ＮＬＲＰ３アンタゴニスト及び抗ＴＮＦα剤は、実質的に同時に対象に投与され得る（例えば、異なる剤形又は単一の剤形に合わせて製剤化される）。本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、選択された治療は、治療有効量のＮＬＲＰ３アンタゴニスト及び治療有効量の抗ＴＮＦα剤を含み、対象は、ＮＬＲＰ３アンタゴニストを最初に投与され、続いて抗ＴＮＦα剤を投与され得る。本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、選択された治療は、治療有効量のＮＬＲＰ３アンタゴニスト及び治療有効量の抗ＴＮＦα剤を含み、対象は、抗ＴＮＦα剤を最初に投与され、続いてＮＬＲＰ３アンタゴニストを投与され得る。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３アンタゴニストは、式Ｉ〜Ｘのうちのいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは共結晶であり、抗ＴＮＦα剤と組み合わせて；好ましくは、インフリキシマブ、エタネルセプト、セルトリズマブペゴル、ゴリムマブ又はアダリムマブと組み合わせて；より好ましくはアダリムマブと組み合わせて；より好ましくはアダリムマブと組み合わせて、それを必要とする対象に投与される。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、炎症性又は自己免疫障害（例えば、本明細書に記載されるか又は当該技術分野において知られる例示的な炎症性又は自己免疫障害のいずれか）を有すると診断されたことがあるか又は同定されたことがある。例えば、本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、クローン病、潰瘍性大腸炎、又は炎症性腸疾患を有すると診断され得るか又は同定され得る。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、抗ＴＮＦα剤は、抗体若しくは抗原結合抗体断片（例えば、アダリムマブ、セルトリズマブ、エタネルセプト、ゴリムマブ、インフリキシマブ、ＣＤＰ５７１、又はセルトリズマブペゴル）、又は可溶性ＴＮＦα受容体である。本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、抗ＴＮＦα剤は、ＴＮＦα受容体のシグナル伝達の構成要素の下流の小分子阻害剤である。本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、抗ＴＮＦα剤は、阻害性核酸である。本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、抗ＴＮＦα剤は、融合タンパク質である。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３アンタゴニストは、阻害性核酸（例えば、短い干渉ＲＮＡ、アンチセンス核酸、又はリボザイム）である。本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３アンタゴニストは、本明細書に記載される式Ｉ〜ＸＩＩのいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは共結晶である。本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３アンタゴニストは、表１〜１８のいずれか１つに示される化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは共結晶である。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態はさらに、対象の臨床記録（例えば、コンピューター可読媒体）において選択された治療を記録することを含み得る。本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態はさらに、１回以上の用量（例えば、少なくとも２回、少なくとも４回、少なくとも６回、少なくとも８回、少なくとも１０回の用量）の選択された治療を同定された対象に投与することを含み得る。
また、本明細書では、（ａ）抗ＴＮＦα剤に対する抵抗性（例えば、本明細書に記載されるか又は当該技術分野において知られる抗ＴＮＦα剤に対する例示的な抵抗性のいずれか）を有する対象を同定すること；及び（ｂ）治療有効量のＮＬＲＰ３アンタゴニスト（例えば、本明細書に記載されるか又は当該技術分野において知られる例示的なＮＬＲＰ３アンタゴニストのいずれか）又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは共結晶による治療のために同定された対象を選択することを含む、治療のために対象（例えば、本明細書に記載される例示的な対象のいずれか）を選択する方法が提供される。これらの方法のいくつかの実施形態では、工程（ｂ）はさらに、基準レベルと比較して、対象から得られる細胞におけるＮＬＲＰ３インフラマソーム活性及び／又は発現のレベルの上昇も有すると対象を同定することを含む。これらの方法のいくつかの実施形態では、治療はさらに、ＮＬＲＰ３アンタゴニストに加えて治療有効量の抗ＴＮＦα剤（例えば、本明細書に記載されるか又は当該技術分野において知られる例示的な抗ＴＮＦα剤のいずれか）を含み得る。
また、本明細書では、抗ＴＮＦα剤に対する抵抗性（例えば、本明細書に記載されるか又は当該技術分野において知られる抗ＴＮＦα剤に対する例示的な抵抗性のいずれか）を有すると同定された対象を、治療有効レベルのＮＬＲＰ３アンタゴニスト（例えば、本明細書に記載されるか又は当該技術分野において知られる例示的なＮＬＲＰ３アンタゴニストのいずれか）又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは共結晶による治療のために選択することを含む、治療のために対象（例えば、本明細書に記載される例示的な対象のいずれか）を選択する方法が提供される。これらの方法のいくつかの実施形態では、同定された対象はまた、基準レベルと比較して、対象から得られる細胞におけるＮＬＲＰ３インフラマソーム活性及び／又は発現のレベルの上昇を有する。これらの方法のいくつかの実施形態では、治療はさらに、ＮＬＲＰ３アンタゴニストに加えて治療有効量の抗ＴＮＦα剤（例えば、本明細書に記載されるか又は当該技術分野において知られる例示的な抗ＴＮＦα剤のいずれか）を含む。
また、本明細書では、（ａ）基準レベル（例えば、本明細書に記載されるか又は当該技術分野において知られるＮＬＲＰ３インフラマソーム活性の例示的な基準レベルのいずれか）と比較して、対象から得られる細胞におけるＮＬＲＰ３インフラマソーム活性及び／又は発現のレベルの上昇（例えば、１％〜１０００％、又は本明細書に記載されるこの範囲の部分範囲のいずれかの増大）を有する対象を同定すること；並びに（ｂ）（ｉ）治療有効量のＮＬＲＰ３アンタゴニスト（例えば、本明細書に記載されるか又は当該技術分野において知られる例示的なＮＬＲＰ３アンタゴニストのいずれか）又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは共結晶、及び（ｉｉ）治療有効量の抗ＴＮＦα剤（例えば、本明細書に記載されるか又は当該技術分野において知られる例示的な抗ＴＮＦα剤のいずれか）による治療のために同定された対象を選択することを含む、治療のために対象（例えば、本明細書に記載される例示的な対象のいずれか）を選択する方法が提供される。これらの方法のいくつかの実施形態では、対象は、以前に抗ＴＮＦα剤を投与されていない。
また、本明細書では、基準レベル（例えば、本明細書に記載されるか又は当該技術分野において知られるＮＬＲＰ３インフラマソーム活性の例示的な基準レベルのいずれか）と比較して、対象から得られる細胞におけるＮＬＲＰ３インフラマソーム活性及び／又は発現のレベルの上昇（例えば、１％〜１０００％、又は本明細書に記載されるこの範囲の部分範囲のいずれかの増大）を有すると同定された対象を、（ｉ）治療有効レベルのＮＬＲＰ３アンタゴニスト（例えば、本明細書に記載されるか又は当該技術分野において知られる例示的なＮＬＲＰ３アンタゴニストのいずれか）又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは共結晶、及び（ｉｉ）治療有効量の抗ＴＮＦα剤（例えば、本明細書に記載されるか又は当該技術分野において知られる例示的な抗ＴＮＦα剤のいずれか）による治療のために選択することを含む、治療のために対象（例えば、本明細書に記載される例示的な対象のいずれか）を選択する方法が提供される。これらの方法のいくつかの実施形態では、対象は、以前に抗ＴＮＦα剤を投与されていない。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性は、ＩＬ−１８（プロセシングされたＩＬ−１８）の分泌である。本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性は、ＩＬ−１β（プロセシングされたＩＬ−１θ）の分泌である。本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性は、カスパーゼ−１活性である。本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性は、リポカリン−２のレベルである。本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性は、Ｓ１００Ａ８のレベルである。本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性は、Ｓ１００Ａ９のレベルである。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３インフラマソーム発現のレベルの上昇を有する細胞を有すると対象を同定することは、ＮＬＲＰ３タンパク質、ＡＳＣタンパク質、プロカスパーゼ−１タンパク質、及びカスパーゼ−１タンパク質のうちの１つ以上のレベルを検出することを含む。本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象をＮＬＲＰ３インフラマソーム発現のレベルの上昇を有する細胞を有すると同定することは、ＮＬＲＰ３ ｍＲＮＡ、ＡＳＣ ｍＲＮＡ、及びプロカスパーゼ−１ ｍＲＮＡのうちの１つ以上のレベルを検出することを含む。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性のレベルの上昇を有する細胞を有すると対象を同定することは、ＣＲＰタンパク質、ＳＡＡタンパク質、ＨＰタンパク質、セルロプラスミンタンパク質、ＩＬ−６タンパク質（例えば、成熟又はプロＩＬ−６タンパク質）、カルプロテクチン（Ｓ１００Ａ８）タンパク質、ＩＬ−８タンパク質（例えば、成熟又はプロＩＬ−８タンパク質）、ロイコトリエンＢ４タンパク質、及びミエロペルオキシダーゼタンパク質のうちの１つ以上のレベルを検出することを含む。本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＣＲＰ ｍＲＮＡ、ＳＡＡ ｍＲＮＡ、ＨＰ ｍＲＮＡ、セルロプラスミンｍＲＮＡ、プロＩＬ−６ ｍＲＮＡ、カルプロテクチン（Ｓ１００Ａ８）ｍＲＮＡ、プロＩＬ−８ ｍＲＮＡ、ロイコトリエンＢ４ ｍＲＮＡ、及びミエロペルオキシダーゼｍＲＮＡのうちの１つ以上のレベルの上昇を有する細胞を有すると対象を同定すること。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、（ｉ）治療有効量のＮＬＲＰ３アンタゴニスト及び（ｉｉ）治療有効量の抗ＴＮＦα剤を含む治療のために選択され、ＮＬＲＰ３アンタゴニスト及び抗ＴＮＦα剤は、実質的に同時に投与され得る（例えば、異なる剤形又は単一の剤形に合わせて製剤化される）。本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、治療有効量のＮＬＲＰ３アンタゴニスト及び治療有効量の抗ＴＮＦα剤を含む治療のために選択され、対象は、ＮＬＲＰ３アンタゴニストを最初に投与され、続いて抗ＴＮＦα剤を投与され得る。本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、治療有効量のＮＬＲＰ３アンタゴニスト及び治療有効量の抗ＴＮＦα剤を含む治療のために選択され、対象は、抗ＴＮＦα剤を最初に投与され、続いてＮＬＲＰ３アンタゴニストを投与され得る。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、炎症性又は自己免疫障害（例えば、本明細書に記載されるか又は当該技術分野において知られる例示的な炎症性又は自己免疫障害のいずれか）を有すると診断されたことがあるか又は同定されたことがある。例えば、本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、クローン病、潰瘍性大腸炎、又は炎症性腸疾患を有すると診断され得るか又は同定され得る。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、抗ＴＮＦα剤は、抗体若しくは抗原結合抗体断片（例えば、アダリムマブ、セルトリズマブ、エタネルセプト、ゴリムマブ、インフリキシマブ、ＣＤＰ５７１、又はセルトリズマブペゴル）、又は可溶性ＴＮＦα受容体である。本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、抗ＴＮＦα剤は、ＴＮＦα受容体のシグナル伝達の構成要素の下流の小分子阻害剤である。本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、抗ＴＮＦα剤は、阻害性核酸である。本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、抗ＴＮＦα剤は、融合タンパク質である。
これらの方法において使用されるか又は組み込まれる追加の例示的な態様は、本明細書に記載される。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３アンタゴニストは、阻害性核酸（例えば、短い干渉ＲＮＡ、アンチセンス核酸、又はリボザイム）である。本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３アンタゴニストは、式Ｉ〜Ｘのいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは共結晶である。本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３アンタゴニストは、表１〜１８のいずれか１つに示される化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは共結晶である。
これらの方法において使用されるか又は組み込まれる追加の例示的な態様は、本明細書に記載される。
抗ＴＮＦα剤に対する抵抗性を発症するリスクを低減する方法
本明細書では、必要とする対象に治療有効量の抗ＴＮＦα剤（例えば、本明細書に記載されるか又は当該技術分野において知られる例示的な抗ＴＮＦα剤のいずれか）及び治療有効量のＮＬＲＰ３アンタゴニスト（例えば、本明細書に記載されるか又は当該技術分野において知られる例示的なＮＬＲＰ３アンタゴニストのいずれか）又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは共結晶を投与することを含む、必要とする対象（例えば、本明細書に記載される例示的な対象のいずれか）における抗ＴＮＦα剤に対する抵抗性を発症するリスクを低減する（例えば、１％〜９９％減少、又は本明細書に記載されるこの範囲の部分範囲のいずれか）方法が提供される。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、抗ＴＮＦα剤及びＮＬＲＰ３アンタゴニスト又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは共結晶は、実質的に同時に投与される。これらの方法のいくつかの実施形態では、抗ＴＮＦα剤及びＮＬＲＰ３アンタゴニスト又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは共結晶は、単一の剤形に製剤化される。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３アンタゴニスト又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは共結晶は、抗ＴＮＦα剤の投与の前に対象に投与される。本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、抗ＴＮＦα剤は、ＮＬＲＰ３アンタゴニスト又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは共結晶の投与の前に対象に投与される。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、炎症性又は自己免疫障害（例えば、本明細書に記載されるか又は当該技術分野において知られる例示的な炎症性又は自己免疫障害のいずれか）を有すると診断されたことがあるか又は同定されたことがある。例えば、本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、クローン病、潰瘍性大腸炎、又は炎症性腸疾患を有すると診断され得るか又は同定され得る。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、抗ＴＮＦα剤は、抗体若しくは抗原結合抗体断片（例えば、アダリムマブ、セルトリズマブ、エタネルセプト、ゴリムマブ、インフリキシマブ、ＣＤＰ５７１、又はセルトリズマブペゴル）、又は可溶性ＴＮＦα受容体である。本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、抗ＴＮＦα剤は、ＴＮＦα受容体のシグナル伝達の構成要素の下流の小分子阻害剤である。本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、抗ＴＮＦα剤は、阻害性核酸である。本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、抗ＴＮＦα剤は、融合タンパク質である。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３アンタゴニストは、阻害性核酸（例えば、短い干渉ＲＮＡ、アンチセンス核酸、又はリボザイム）である。本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３アンタゴニストは、本明細書に記載される式Ｉ〜ＸＩＩのいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは共結晶である。本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３アンタゴニストは、表１〜１８のいずれか１つに示される化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは共結晶である。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３アンタゴニストは、式Ｉ〜Ｘのうちのいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは共結晶であり、抗ＴＮＦα剤と組み合わせて；好ましくは、インフリキシマブ、エタネルセプト、セルトリズマブペゴル、ゴリムマブ又はアダリムマブと組み合わせて；より好ましくはアダリムマブと組み合わせて；より好ましくはアダリムマブと組み合わせて、それを必要とする対象に投与される。
これらの方法において使用されるか又は組み込まれる追加の例示的な態様は、本明細書に記載される。
ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性及び／又は発現のレベルを検出する方法
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性は、ＩＬ−１８（プロセシングされたＩＬ−１８）の分泌である。本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＰＲ３インフラマソーム活性は、ＩＬ−１β（プロセシングされたＩＬ−１θ）の分泌である。本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性は、哺乳動物細胞（例えば、対象から得られる哺乳動物細胞）におけるカスパーゼ−１活性である。ＩＬ−１８（プロセシングされたＩＬ−１８）及びＩＬ−１β（プロセシングされたＩＬ−１θ）の分泌を検出するために使用され得る方法の非限定的な例としては、免疫組織化学、イムノアッセイ、例えば、酵素結合免疫吸着測定（ＥＬＩＳＡ）、サンドイッチＥＬＩＳＡ、免疫沈降、及び免疫蛍光アッセイが挙げられる。カスパーゼ−１活性を決定するための市販されているアッセイの非限定的な例としては、カスパーゼ１アッセイキット（Ｆｌｕｏｒｍｅｔｒｉｃ）（ａｂ３９４１２）（Ａｂｃａｍ）、ＦＡＭ−ＦＬＩＣＡ（登録商標）カスパーゼ−１アッセイキット（ＩｍｍｕｎｏＣｈｅｍｉｓｔｒｙ）、カスパーゼ−１比色定量アッセイキット（Ｋ１１１）（Ｂｉｏｖｉｓｉｏｎ、Ｉｎｃ．）、及びカスパーゼ−１／ＩＣＥ比色定量アッセイキット（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）が挙げられる。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性は、哺乳動物細胞（例えば、対象から得られる哺乳動物細胞）におけるＮＬＲＰ３インフラマソームの上流活性化因子の発現のレベル（例えば、リポカリン−２タンパク質、リポカリン−２ ｍＲＮＡ、Ｓ１００Ａ８タンパク質、Ｓ１００８Ａ８ ｍＲＮＡ、Ｓ１００Ａ９タンパク質、又はＳ１００Ａ９）の１つ以上（例えば、２、３、４、５、又は６つ）のレベル）であり得る。ＮＬＲＰ３活性を決定するために使用され得る非限定的なアッセイとしては、サザンブロット分析、Ｎｏｒｔｈｅｒブロット分析、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）に基づく方法、例えば、次世代シークエンシング、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）、ＴａｑＭａｎ（商標）、マイクロアレイ分析、免疫組織化学、イムノアッセイ、例えば、酵素結合免疫吸着測定（ＥＬＩＳＡ）、サンドイッチＥＬＩＳＡ、免疫沈降、免疫蛍光アッセイ、及びフローサイトメトリーが挙げられる。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３インフラマソーム発現は、哺乳動物細胞（例えば、対象から得られる哺乳動物細胞）においてＮＬＲＰ３タンパク質、ＡＳＣタンパク質、プロカスパーゼ−１タンパク質、カスパーゼ−１タンパク質、ＮＬＲＰ３ ｍＲＮＡ、ＡＳＣ ｍＲＮＡ、及びプロカスパーゼ−１ ｍＲＮＡのうちの１つ以上（例えば、２、３、４、５、６、又は７つ）のレベルを検出することによって決定され得る。ＮＬＲＰ３タンパク質、ＡＳＣタンパク質、プロカスパーゼ−１タンパク質、及びカスパーゼ−１タンパク質のレベルを決定するために使用され得るアッセイの非限定的な例としては、免疫組織化学、イムノアッセイ、例えば、酵素結合免疫吸着測定（ＥＬＩＳＡ）、サンドイッチＥＬＩＳＡ、免疫沈降、免疫蛍光アッセイ、及びフローサイトメトリーが挙げられる。ＮＬＲＰ３ ｍＲＮＡ、ＡＳＣ ｍＲＮＡ、及びプロカスパーゼ−１ ｍＲＮＡのレベルを決定するために使用され得るアッセイの非限定的な例としては、サザンブロット分析、Ｎｏｒｔｈｅｒブロット分析、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）に基づく方法、例えば、次世代シークエンシング、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）、ＴａｑＭａｎ（商標）、及びマイクロアレイ分析が挙げられる。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３インフラマソーム発現は、ＣＲＰタンパク質、ＳＡＡタンパク質、ＨＰタンパク質、セルロプラスミンタンパク質、ＩＬ−６タンパク質（例えば、成熟又はプロＩＬ−６タンパク質）、カルプロテクチン（Ｓ１００Ａ８）タンパク質、ＩＬ−８タンパク質（例えば、成熟又はプロＩＬ−８タンパク質）、ロイコトリエンＢ４タンパク質、ミエロペルオキシダーゼタンパク質、ＣＲＰ ｍＲＮＡ、ＳＡＡ ｍＲＮＡ、ＨＰ ｍＲＮＡ、セルロプラスミンｍＲＮＡ、プロＩＬ−６ ｍＲＮＡ、カルプロテクチン（Ｓ１００Ａ８）ｍＲＮＡ、プロＩＬ−８ ｍＲＮＡ、ロイコトリエンＢ４ ｍＲＮＡ、及びミエロペルオキシダーゼｍＲＮＡのうちの１つ以上のレベルを検出することによって決定され得る。ＣＲＰタンパク質、ＳＡＡタンパク質、ＨＰタンパク質、セルロプラスミンタンパク質、ＩＬ−６タンパク質（例えば、成熟又はプロＩＬ−６タンパク質）、カルプロテクチン（Ｓ１００Ａ８）タンパク質、ＩＬ−８タンパク質（例えば、成熟又はプロＩＬ−８タンパク質）、ロイコトリエンＢ４タンパク質、ミエロペルオキシダーゼタンパク質のレベルを決定するために使用され得るアッセイの非限定的な例としては、免疫組織化学、イムノアッセイ、例えば、酵素結合免疫吸着測定（ＥＬＩＳＡ）、サンドイッチＥＬＩＳＡ、免疫沈降、免疫蛍光アッセイ、及びフローサイトメトリーが挙げられる。ＣＲＰ ｍＲＮＡ、ＳＡＡ ｍＲＮＡ、ＨＰ ｍＲＮＡ、セルロプラスミンｍＲＮＡ、プロＩＬ−６ ｍＲＮＡ、カルプロテクチン（Ｓ１００Ａ８）ｍＲＮＡ、プロＩＬ−８ ｍＲＮＡ、ロイコトリエンＢ４ ｍＲＮＡ、及びミエロペルオキシダーゼｍＲＮＡのレベルを決定するために使用され得るアッセイの非限定的な例としては、サザンブロット分析、Ｎｏｒｔｈｅｒブロット分析、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）に基づく方法、例えば、次世代シークエンシング、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）、ＴａｑＭａｎ（商標）、及びマイクロアレイ分析が挙げられる。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、タンパク質又はｍＲＮＡのレベルは、血液、血清、エキソソーム、血漿、組織、尿、糞便、痰、及び脳脊髄液を含む生体試料において検出され得る。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、少なくとも１つ（例えば、２、３、４、５、６、７又は８つ）のＮＬＲＰ３インフラマソーム活性及び／又は発現のレベルは、例えば、任意の組合せにおいて決定され得る。
一態様では、細胞は、ＮＬＲＰ３活性における変異と関連する炎症性疾患又は徴候の存在に関してスクリーニングされた対象から単離される細胞であり得る。
抗ＴＮＦα剤の抵抗性を決定する方法
抗ＴＮＦα剤に対する抵抗性（例えば、一次抵抗性）は、対象における抗ＴＮＦα剤による治療に対する感受性のレベルの低減又は減少である（例えば、同様の対象と比較して又は比較的早い時点での抗ＴＮＦα剤に対する感受性のレベルと比較して）。例えば、対象における抗ＴＮＦαに対する抵抗性は、例えば、対象（例えば、本明細書に記載される例示的な対象のいずれか）において同じ治療効果を達成するために経時的な抗ＴＮＦα剤（例えば、本明細書に記載されるか又は当該技術分野において知られる例示的な抗ＴＮＦα剤のいずれか）の投与量の増加の必要を観察すること、対象（例えば、本明細書に記載される例示的な対象のいずれか）において同じ治療効果を達成するために経時的な抗ＴＮＦα剤（例えば、本明細書に記載されるか又は当該技術分野において知られる例示的な抗ＴＮＦα剤のいずれか）の投与の回数の増加及び／若しくは投与頻度の増加の必要を観察すること、対象（例えば、本明細書に記載される例示的な対象のいずれか）において経時的な抗ＴＮＦα剤（例えば、本明細書に記載されるか又は当該技術分野において知られる例示的な抗ＴＮＦα剤のいずれか）の同じ投与量による治療に対して観察される治療応答の減少、又は抗ＴＮＦα剤（例えば、本明細書に記載されるか又は当該技術分野において知られる例示的な抗ＴＮＦα剤のいずれか）が投与された対象（例えば、本明細書に記載される例示的な対象のいずれか）において観察される疾患の進行又は疾患再発（例えば、本明細書に記載される炎症性疾患又は自己免疫疾患のいずれか）によって、医師又は訓練された医療従事者によって観察され得る。抗ＴＮＦα剤に対する抵抗性のさらなる測定基準及び評価は、当該技術分野において知られる。
抗ＴＮＦα剤
用語「抗ＴＮＦα剤」は、ＴＮＦα活性及び／又は発現を直接的又は間接的に遮断する、下方制御する、弱める、阻害する、弱める、又は減少させる薬剤を指す。いくつかの実施形態では、抗ＴＮＦα剤は、抗体若しくはその抗原結合断片、融合タンパク質、可溶性ＴＮＦα受容体（可溶性腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー１Ａ（ＴＮＦＲ１）若しくは可溶性腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー１Ｂ（ＴＮＦＲ２））、阻害性核酸又は小分子ＴＮＦαアンタゴニストである。いくつかの実施形態では、阻害性核酸は、リボザイム、小ヘアピンＲＮＡ、低分子干渉ＲＮＡ、アンチセンス核酸又はアプタマーである。
ＴＮＦα活性及び／又は発現を直接的に遮断し、下方制御し、弱め、阻害し、又は減少させる例示的な抗ＴＮＦα剤は、例えば、細胞（例えば、対象、哺乳動物細胞から得られる細胞）におけるＴＮＦα若しくはＴＮＦα受容体（ＴＮＦＲ１若しくはＴＮＦＲ２）の発現レベルを阻害若しくは減少させる、又はＴＮＦαのその受容体（ＴＮＦＲ１及び／若しくはＴＮＦＲ２）への結合を阻害若しくは減少させることができる。ＴＮＦα活性及び／又は発現を直接的に遮断し、下方制御し、弱め、阻害し、又は減少させる抗ＴＮＦα剤の非限定的な例としては、抗体又はその断片、融合タンパク質、可溶性ＴＮＦα受容体（例えば、可溶性ＴＮＦＲ１又は可溶性ＴＮＦＲ２）、阻害性核酸（例えば、本明細書に記載の阻害性核酸の例のいずれか）及び小分子ＴＮＦαアンタゴニストが挙げられる。
ＴＮＦα活性及び／又は発現を間接的に遮断し、下方制御し、弱め、阻害し、又は減少させる例示的な抗ＴＮＦα剤は、例えば、哺乳動物細胞におけるＴＮＦα受容体（例えば、ＴＮＦＲ１又はＴＮＦＲ２）の下流シグナル伝達のレベルを阻害又は減少させる（例えば、細胞における、以下のシグナル伝達タンパク質の１つ以上のレベル及び／若しくは活性を減少させる：ＡＰ−１、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼキナーゼキナーゼ５（ＡＳＫ１）、核因子カッパＢ阻害剤（ＩＫＫ）、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ８（ＪＮＫ）、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）、ＭＥＫＫ １／４、ＭＥＫＫ ４／７、ＭＥＫＫ ３／６、核因子カッパＢ（ＮＦ−κＢ）、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼキナーゼキナーゼ１４（ＮＩＫ）、受容体相互作用セリン／トレオニンキナーゼ１（ＲＩＰ）、ＴＮＦＲＳＦ１Ａ関連デスドメイン（ＴＲＡＤＤ）及びＴＮＦ受容体関連因子２（ＴＲＡＦ２）の細胞における阻害剤）、且つ／又は哺乳動物細胞におけるＴＮＦα誘導遺伝子の発現レベルを減少させる（例えば、活性化転写因子２（ＡＴＦ２）、ｃ−Ｊｕｎ及びＮＦ−κＢの群から選択される１つ以上の転写因子などによって調節される遺伝子の転写を減少させる）ことができる。ＴＮＦα受容体の下流シグナル伝達の説明は、Ｗａｊａｎｔ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ １０：４５−６５，２００３（参照により本明細書に組み込まれる）で提供される。例えば、このような間接的な抗ＴＮＦα剤は、ＴＮＦα誘導遺伝子（例えば、当該技術分野で知られている任意のＴＮＦα誘導遺伝子）の下流のシグナル伝達成分、ＴＮＦα受容体の下流のシグナル伝達成分（例えば、本明細書に記載の又は当該技術分野で知られているＴＮＦα受容体の下流のシグナル伝達成分の任意の１つ以上）又はＮＦ−κＢ、ｃ−Ｊｕｎ及びＡＴＦ２の群から選択される転写因子を標的とする（発現を減少させる）阻害性核酸であり得る。
他の例では、このような間接的な抗ＴＮＦα剤は、ＴＮＦα誘導遺伝子によってコードされるタンパク質（例えば、当該技術分野で知られているＴＮＦα誘導遺伝子によってコードされる任意のタンパク質）の小分子阻害剤、ＴＮＦα受容体の下流のシグナル伝達成分の小分子阻害剤（例えば、本明細書に記載の又は当該技術分野で知られているＴＮＦα受容体の下流のシグナル伝達成分の任意のもの）の小分子阻害剤、及びＡＴＦ２、ｃ−Ｊｕｎ、及びＮＦ−κＢの群から選択される転写因子の小分子阻害剤であり得る。
他の実施形態では、抗ＴＮＦα剤は、ＴＮＦα ｍＲＮＡ転写、ＴＮＦα ｍＲＮＡ安定化及びＴＮＦα ｍＲＮＡ翻訳をもたらすシグナル伝達経路に関与する細胞（例えば、対象、哺乳動物細胞から得られる細胞）における１つ以上の成分（例えば、ＣＤ１４、ｃ−Ｊｕｎ、ＥＲＫ１／２、ＩＫＫ、ＩκＢ、インターロイキン１受容体関連キナーゼ１（ＩＲＡＫ）、ＪＮＫ、リポ多糖結合タンパク質（ＬＢＰ）、ＭＥＫ１／２、ＭＥＫ３／６、ＭＥＫ４／７、ＭＫ２、ＭｙＤ８８、ＮＦ−κＢ、ＮＩＫ、ＰＫＲ、ｐ３８、ＡＫＴセリン／トレオニンキナーゼ１（ｒａｃ）、ｒａｆキナーゼ（ｒａｆ）、ｒａｓ、ＴＲＡＦ６、ＴＴＰの群から選択される１つ以上の成分）を間接的に遮断し、下方制御し、弱め、又は減少させることができる。例えば、このような間接的な抗ＴＮＦα剤は、ＴＮＦα ｍＲＮＡ転写、ＴＮＦα ｍＲＮＡ安定化及びＴＮＦα ｍＲＮＡ翻訳をもたらすシグナル伝達経路に関与する哺乳動物細胞中の成分（例えば、ＣＤ１４、ｃ−Ｊｕｎ、ＥＲＫ１／２、ＩＫＫ、ＩκＢ、ＩＲＡＫ、ＪＮＫ、ＬＢＰ、ＭＥＫ１／２、ＭＥＫ３／６、ＭＥＫ４／７、ＭＫ２、ＭｙＤ８８、ＮＦ−κＢ、ＮＩＫ、ＩＲＡＫ、リポ多糖結合タンパク質（ＬＢＰ）、ＰＫＲ、ｐ３８、ｒａｃ、ｒａｆ、ｒａｓ、ＴＲＡＦ６、ＴＴＰの群から選択される成分）を標的とする（発現を減少させる）阻害性核酸であり得る。他の例では、間接的抗ＴＮＦα剤は、ＴＮＦα ｍＲＮＡ転写、ＴＮＦα ｍＲＮＡ安定化及びＴＮＦα ｍＲＮＡ翻訳をもたらすシグナル伝達経路に関与する哺乳動物細胞中の成分（例えば、ＣＤ１４、ｃ−Ｊｕｎ、ＥＲＫ１／２、ＩＫＫ、ＩκＢ、ＩＲＡＫ、ＪＮＫ、リポ多糖結合蛋白質（ＬＢＰ）、ＭＥＫ１／２、ＭＥＫ３／６、ＭＥＫ４／７、ＭＫ２、ＭｙＤ８８、ＮＦ−κＢ、ＮＩＫ、ＩＲＡＫ、リポ多糖結合蛋白質（ＬＢＰ）、ＰＫＲ、ｐ３８、ｒａｃ、ｒａｆ、ｒａｓ、ＴＲＡＦ６、ＴＴＰの群から選択される成分）をもたらすシグナル伝達経路に関与する哺乳動物細胞中の成分の小分子阻害剤である。
抗体
いくつかの実施形態では、抗ＴＮＦα剤は抗体又はその抗原結合断片（例えば、Ｆａｂ又はｓｃＦｖ）である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体又は抗体の抗原結合断片は、ＴＮＦαに特異的に結合し得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体又は抗原結合断片は、ＴＮＦα、ＴＮＦＲ１又はＴＮＦＲ２のいずれか１つに特異的に結合する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体又は抗体の抗原結合断片がＴＮＦα受容体（ＴＮＦＲ１又はＴＮＦＲ２）に特異的に結合することができる。
いくつかの実施形態では、抗体は、ヒト化抗体、キメラ抗体、多価抗体又はその断片であり得る。いくつかの実施形態では、抗体は、ｓｃＦｖ−Ｆｃ、ＶＨＨドメイン、ＶＮＡＲドメイン、（ｓｃＦｖ）２、ミニボディ又はＢｉＴＥであり得る。
いくつかの実施形態では、抗体は、クロスマブ、ダイアボディ、ｓｃダイアボディ、ｓｃダイアボディ−ＣＨ３、ダイアボディ−ＣＨ３、ＤｕｔａＭａｂ、ＤＴ−ＩｇＧ、ダイアボディ−Ｆｃ、ｓｃダイアボディ−ＨＡＳ、電荷対抗体、Ｆａｂアーム交換抗体、ＳＥＥＤｂｏｄｙ、Ｔｒｉｏｍａｂ、ＬＵＺ−Ｙ、Ｆｃａｂ、ｋλ−ボディ、直交Ｆａｂ、ＤＶＤ−ＩｇＧ、ＩｇＧ（Ｈ）−ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ−（Ｈ）ＩｇＧ、ＩｇＧ（Ｌ）−ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ−（Ｌ）−ＩｇＧ、ＩｇＧ（Ｌ、Ｈ）−Ｆｃ、ＩｇＧ（Ｈ）−Ｖ、Ｖ（Ｈ）−ＩｇＧ、ＩｇＧ（Ｌ）−Ｖ、Ｖ（Ｌ）−ＩｇＧ、ＫＩＨ ＩｇＧ−ｓｃＦａｂ、２ｓｃＦｖ−ＩｇＧ、ＩｇＧ−２ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ４−Ｉｇ、Ｚｙｂｏｄｙ、ＤＶＩ−ＩｇＧ、ナノボディ、ナノボディ−ＨＳＡ、ＤＶＤ−Ｉｇ、二重親和性再標的化抗体（ＤＡＲＴ）、ｔｒｉｏｍａｂ、共通ＬＣを有するｋｉｈ ＩｇＧ、オルト−Ｆａｂ ＩｇＧ、２−イン−１−ＩｇＧ、ＩｇＧ−ＳｃＦｖ、ｓｃＦｖ２−Ｆｃ、ビ−ナノボディ、タンデム抗体、ＤＡＲＴ−Ｆｃ、ｓｃＦｖ−ＨＡＳ−ｓｃＦｖ、ＤＡＦ（ツー・イン・ワン又はフォー・イン・ワン）、ＤＮＬ−Ｆａｂ３、ノブ・イン・ホール共通ＬＣ、ノブ・イン・ホールアセンブリ、ＴａｎｄＡｂ、トリプルボディ、ミニ抗体、ＴｒｉＢｉミニ抗体、ｓｃＦｖ−ＣＨ３ ＫＩＨ、Ｆａｂ−ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ−ＣＨ−ＣＬ−ｓｃＦｖ、Ｆ（ａｂ’）２−ｓｃＦＶ２、ｓｃＦｖ−ＫＩＨ、Ｆａｂ−ｓｃＦｖ−Ｆｃ、４価ＨＣＡｂ、ｓｃダイアボディ−Ｆｃ、タンデムｓｃＦｖ−Ｆｃ、細胞内抗体、ドック−アンド−ロック二重特異性抗体、Ｉｍｍ ＴＡＣ、ＨＳＡボディ、タンデムｓｃＦｖ、ＩｇＧ−ＩｇＧ、Ｃｏｖ−Ｘ−ボディ及びｓｃＦｖ１−ＰＥＧ−ｓｃＦｖ２であり得る。
抗体の抗原結合断片の非限定的な例としては、Ｆｖ断片、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片及びＦａｂ’断片が挙げられる。抗体の抗原結合断片のさらなる例としては、ＩｇＡの抗原結合断片の抗原結合断片（例えば、ＩｇＡ１若しくはＩｇＡ２の抗原結合断片）（例えば、ヒト若しくはヒト化ＩｇＡ、例えば、ヒト若しくはヒト化ＩｇＡ１若しくはＩｇＡ２の抗原結合断片）、ＩｇＤの抗原結合断片（例えば、ヒト若しくはヒト化ＩｇＤの抗原結合断片）、ＩｇＥの抗原結合断片（例えば、ヒト若しくはヒト化ＩｇＥの抗原結合断片）、ＩｇＧ（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３若しくはＩｇＧ４の抗原結合断片）（例えば、ヒト若しくはヒト化ＩｇＧ、例えばヒト若しくはヒト化ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３若しくはＩｇＧ４の抗原結合断片）又はＩｇＭの抗原結合断片（例えば、ヒト若しくはヒト化ＩｇＭの抗原結合断片）である。
ＴＮＦαに特異的に結合する抗体である抗ＴＮＦα剤の非限定的な例は、Ｂｅｎ−Ｈｏｒｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ Ｒｅｖ．１３（１）：２４−３０，２０１４、Ｂｏｎｇａｒｔｚ ｅｔ ａｌ．，ＪＡＭＡ ２９５（１９）：２２７５−２２８５，２００６、Ｂｕｔｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｎｅｔｗｏｒｋ ６（４）：２２５−２３０，１９９４；Ｃｏｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎａｄｉａｎ Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｈｅｐａｔｏｌ．１５（６）：３７６−３８４，２００１；Ｅｌｌｉｏｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ １９９４；３４４：１１２５−１１２７，１９９４；Ｆｅｌｄｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９（１）：１６３−１９６，２００１、Ｒａｎｋｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．２：３３４−３４２，１９９５、Ｋｎｉｇｈｔ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ．３０（１６）：１４４３−１４５３，１９９３、Ｌｏｒｅｎｚ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５６（４）：１６４６−１６５３，１９９６、Ｈｉｎｓｈａｗ ｅｔ ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｏｒｙ Ｓｈｏｃｋ ３０（３）：２７９−２９２，１９９０、Ｏｒｄａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ９１（４）：６３５−６４６，２０１２、Ｆｅｌｄｍａｎ，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２（５）：３６４−３７１，２００２、Ｔａｙｌｏｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．５（１０）：５７８−５８２，２００９、Ｇａｒｃｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎａｌｓ Ｒｈｅｕｍａｔｉｃ Ｄｉｓ．７２（１２）：１９４７−１９５５，２０１３、Ｐａｌｌａｄｉｎｏ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ２（９）：７３６−７４６，２００３、Ｓａｎｄｂｏｒｎ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｂｏｗｅｌ Ｄｉｓｅａｓｅｓ５（２）：１１９−１３３，１９９９、Ａｔｚｅｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ １２（７）：７０３−７０８，２０１３、Ｍａｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．１４４（１）：１９５−２２３，１９９５、Ｗａｎｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｓｈｏｃｋ １１（６）：３９１−３９５，１９９９並びに米国特許第６，０９０，３８２号明細書、同第６，２５８，５６２号明細書及び同第６，５０９，０１５号明細書）に記載されている。
特定の実施形態では、抗ＴＮＦα剤は、ゴリムマブ（ｇｏｌｉｍｕｍａｂ（商標））、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（商標））、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（商標））、ＣＤＰ５７１、ＣＤＰ８７０、セリトリズマブペゴル（Ｃｉｍｚｉａ（商標））を含み得るか、又はそれらである。特定の実施形態では、抗ＴＮＦα剤は、ＴＮＦα阻害剤バイオシミラーであり得る。認可された後続のＴＮＦα阻害剤バイオシミラーの例としては、以下に限定されないが、インフリキシマブバイオシミラー（例えば、Ｆｌｉｘａｂｉ（商標）（ＳＢ２）（Ｓａｍｓｕｎｇ Ｂｉｏｅｐｉｓ製）、Ｉｎｆｌｅｃｔｒａ（登録商標）（ＣＴ−Ｐ１３）（Ｃｅｌｌｔｒｉｏｎ／Ｐｆｉｚｅｒ製）、ＧＳ０７１（Ａｐｒｏｇｅｎ製）、Ｒｅｍｓｉｍａ（商標）、ＰＦ−０６４３８１７９（Ｐｆｉｚｅｒ／Ｓａｎｄｏｚ製）、ＮＩ−０７１（日医工株式会社製）及びＡＢＰ７１０（Ａｍｇｅｎ製））；アダリムマブバイオシミラー（例えば、Ａｍｇｅｖｉｔａ（登録商標）（ＡＢＰ５０１）（Ａｍｇｅｎ製）及びＥｘｅｍｐｔｉａ（商標）（Ｚｙｄｕｓ Ｃａｄｉｌａ製）、ＢＭＯ−２若しくはＭＹＬ−１４０１−Ａ（Ｂｉｏｃｏｎ／Ｍｙｌａｎ製）、ＣＨＳ−１４２０（Ｃｏｈｅｒｕｓ製）、ＦＫＢ３２７（協和キリン株式会社製）、及びＢＩ ６９５５０１（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ製）；Ｓｏｌｙｍｂｉｃ（登録商標）、ＳＢ５（Ｓａｍｓｕｎｇ Ｂｉｏｅｐｉｓ製）、ＧＰ−２０１７（Ｓａｎｄｏｚ製）、ＯＮＳ−３０１０（Ｏｎｃｏｂｉｏｌｏｇｉｃｓ製）、Ｍ９２３（Ｍｏｍｅｎｔａ、製）、ＰＦ−０６４１０２９３（Ｐｆｉｚｅｒ製））並びにエタネルセプトバイオシミラー（例えば、Ｅｒｅｌｚｉ（商標）（Ｓａｎｄｏｚ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ製）、Ｂｒｅｎｚｙｓ（商標）（ＳＢ４）（Ｓａｍｓｕｎｇ Ｂｉｏｅｐｉｓ製）、ＧＰ２０１５（Ｓａｎｄｏｚ製）、ＴｕＮＥＸ（登録商標）（Ｍｙｃｅｎａｘ製）、ＬＢＥＣ０１０１（ＬＧ Ｌｉｆｅ製）、及びＣＨＳ−０２１４（Ｃｏｈｅｒｕｓ製））が挙げられる。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、抗ＴＮＦα剤は、アダリムマブ、セルトリズマブ、エタネルセプト、ゴリムマブ、インフリキシマブ（ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂｍ）、ＣＤＰ５７１、及びＣＤＰ ８７０からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体又は抗原結合断片のいずれかは、例えば、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）を用いたリン酸緩衝生理食塩水における測定で、１×１０−５Ｍ未満（例えば、０．５×１０−５Ｍ未満、１×１０−６Ｍ未満、０．５×１０−６Ｍ未満、１×１０−７Ｍ未満、０．５×１０−７Ｍ未満、１×１０−８Ｍ未満、０．５×１０−８Ｍ未満、１×１０−９Ｍ未満、０．５×１０−９Ｍ未満、１×１０−１０Ｍ未満、０．５×１０−１０Ｍ未満、１×１０−１１Ｍ未満、０．５×１０−１１Ｍ未満又は１×１０−１２Ｍ未満）の解離定数（ＫＤ）を有する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体又は抗原結合断片のいずれかは、例えば、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）を用いたリン酸緩衝生理食塩水における測定で、約１×１０−１２Ｍ〜約１×１０−５Ｍ、約０．５×１０−５Ｍ、約１×１０−６Ｍ、約０．５×１０−６Ｍ、約１×１０−７Ｍ、約０．５×１０−７Ｍ、約１×１０−８Ｍ、約０．５×１０−８Ｍ、約１×１０−９Ｍ、約０．５×１０−９Ｍ、約１×１０−１０Ｍ、約０．５×１０−１０Ｍ、約１×１０−１１Ｍ若しくは約０．５×１０−１１Ｍ（両端を含む）；約０．５×１０−１１Ｍ〜約１×１０−５Ｍ、約０．５×１０−５Ｍ、約１×１０−６Ｍ、約０．５×１０−６Ｍ、約１×１０−７Ｍ、約０．５×１０−７Ｍ、約１×１０−８Ｍ、約０．５×１０−８Ｍ、約１×１０−９Ｍ、約０．５×１０−９Ｍ、約１×１０−１０Ｍ、約０．５×１０−１０Ｍ若しくは約１×１０−１１Ｍ（両端を含む）；約１×１０−１１Ｍ〜約１×１０−５Ｍ、約０．５×１０−５Ｍ、約１×１０−６Ｍ、約０．５×１０−６Ｍ、約１×１０−７Ｍ、約０．５×１０−７Ｍ、約１×１０−８Ｍ、約０．５×１０−８Ｍ、約１×１０−９Ｍ、約０．５×１０−９Ｍ、約１×１０−１０Ｍ若しくは約０．５×１０−１０Ｍ（両端を含む）；約０．５×１０−１０Ｍ〜約１×１０−５Ｍ、約０．５×１０−５Ｍ、約１×１０−６Ｍ、約０．５×１０−６Ｍ、約１×１０−７Ｍ、約０．５×１０−７Ｍ、約１×１０−８Ｍ、約０．５×１０−８Ｍ、約１×１０−９Ｍ、約０．５×１０−９Ｍ若しくは約１×１０−１０Ｍ（両端を含む）；約１×１０−１０Ｍ〜約１×１０−５Ｍ、約０．５×１０−５Ｍ、約１×１０−６Ｍ、約０．５×１０−６Ｍ、約１×１０−７Ｍ、約０．５×１０−７Ｍ、約１×１０−８Ｍ、約０．５×１０−８Ｍ、約１×１０−９Ｍ若しくは約０．５×１０−９Ｍ（両端を含む）；約０．５×１０−９Ｍ〜約１×１０−５Ｍ、約０．５×１０−５Ｍ、約１×１０−６Ｍ、約０．５×１０−６Ｍ、約１×１０−７Ｍ、約０．５×１０−７Ｍ、約１×１０−８Ｍ、約０．５×１０−８Ｍ若しくは約１×１０−９Ｍ（両端を含む）；約１×１０−９Ｍ〜約１×１０−５Ｍ、約０．５×１０−５Ｍ、約１×１０−６Ｍ、約０．５×１０−６Ｍ、約１×１０−７Ｍ、約０．５×１０−７Ｍ、約１×１０−８Ｍ若しくは約０．５×１０−８Ｍ（両端を含む）；約０．５×１０−８Ｍ〜約１×１０−５Ｍ、約０．５×１０−５Ｍ、約１×１０−６Ｍ、約０．５×１０−６Ｍ、約１×１０−７Ｍ、約０．５×１０−７Ｍ若しくは約１×１０−８Ｍ（両端を含む）；約１×１０−８Ｍ〜約１×１０−５Ｍ、約０．５×１０−５Ｍ、約１×１０−６Ｍ、約０．５×１０−６Ｍ、約１×１０−７Ｍ若しくは約０．５×１０−７Ｍ（両端を含む）；約０．５×１０−７Ｍ〜約１×１０−５Ｍ、約０．５×１０−５Ｍ、約１×１０−６Ｍ、約０．５×１０−６Ｍ若しくは約１×１０−７Ｍ（両端を含む）；約１×１０−７Ｍ〜約１×１０−５Ｍ、約０．５×１０−５Ｍ、約１×１０−６Ｍ若しくは約０．５×１０−６Ｍ（両端を含む）；約０．５×１０−６Ｍ〜約１×１０−５Ｍ、約０．５×１０−５Ｍ若しくは約１×１０−６Ｍ（両端を含む）；約１×１０−６Ｍ〜約１×１０−５Ｍ若しくは約０．５×１０−５Ｍ（両端を含む）；又は約０．５×１０−５Ｍ〜約１×１０−５Ｍ（両端を含む）の解離定数（ＫＤ）を有する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体又は抗原結合断片のいずれかは、例えば、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）を用いたリン酸緩衝生理食塩水における測定で、約１×１０−６ｓ−１〜約１×１０−３ｓ−１、約０．５×１０−３ｓ−１、約１×１０−４ｓ−１、約０．５×１０−４ｓ−１、約１×１０−５ｓ−１若しくは約０．５×１０−５ｓ−１（両端を含む）；約０．５×１０−５ｓ−１〜約１×１０−３ｓ−１、約０．５×１０−３ｓ−１、約１×１０−４ｓ−１、約０．５×１０−４ｓ−１若しくは約１×１０−５ｓ−１（両端を含む）；約１×１０−５ｓ−１〜約１×１０−３ｓ−１、約０．５×１０−３ｓ−１、約１×１０−４ｓ−１若しくは約０．５×１０−４ｓ−１（両端を含む）；約０．５×１０−４ｓ−１〜約１×１０−３ｓ−１、約０．５×１０−３ｓ−１若しくは約１×１０−４ｓ−１（両端を含む）；約１×１０−４ｓ−１〜約１×１０−３ｓ−１若しくは約０．５×１０−３ｓ−１（両端を含む）；又は約０．５×１０−５ｓ−１〜約１×１０−３ｓ−１（両端を含む）のＫｏｆｆを有する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体又は抗原結合断片のいずれかは、例えば、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）を用いたリン酸緩衝生理食塩水における測定で、約１×１０２Ｍ−１ｓ−１〜約１×１０６Ｍ−１ｓ−１、約０．５×１０６Ｍ−１ｓ−１、約１×１０５Ｍ−１ｓ−１、約０．５×１０５Ｍ−１ｓ−１、約１×１０４Ｍ−１ｓ−１、約０．５×１０４Ｍ−１ｓ−１、約１×１０３Ｍ−１ｓ−１若しくは約０．５×１０３Ｍ−１ｓ−１（両端を含む）；約０．５×１０３Ｍ−１ｓ−１〜約１×１０６Ｍ−１ｓ−１、約０．５×１０６Ｍ−１ｓ−１、約１×１０５Ｍ−１ｓ−１、約０．５×１０５Ｍ−１ｓ−１、約１×１０４Ｍ−１ｓ−１、約０．５×１０４Ｍ−１ｓ−１若しくは約１×１０３Ｍ−１ｓ−１（両端を含む）；約１×１０３Ｍ−１ｓ−１〜約１×１０６Ｍ−１ｓ−１、約０．５×１０６Ｍ−１ｓ−１、約１×１０５Ｍ−１ｓ−１、約０．５×１０５Ｍ−１ｓ−１、約１×１０４Ｍ−１ｓ−１若しくは約０．５×１０４Ｍ−１ｓ−１（両端を含む）；約０．５×１０４Ｍ−１ｓ−１〜約１×１０６Ｍ−１ｓ−１、約０．５×１０６Ｍ−１ｓ−１、約１×１０５Ｍ−１ｓ−１、約０．５×１０５Ｍ−１ｓ−１若しくは約１×１０４Ｍ−１ｓ−１（両端を含む）；約１×１０４Ｍ−１ｓ−１〜約１×１０６Ｍ−１ｓ−１、約０．５×１０６Ｍ−１ｓ−１、約１×１０５Ｍ−１ｓ−１若しくは約０．５×１０５Ｍ−１ｓ−１（両端を含む）；約０．５×１０５Ｍ−１ｓ−１〜約１×１０６Ｍ−１ｓ−１、約０．５×１０６Ｍ−１ｓ−１若しくは約１×１０５Ｍ−１ｓ−１（両端を含む）；約１×１０５Ｍ−１ｓ−１〜約１×１０６Ｍ−１ｓ−１若しくは約０．５×１０６Ｍ−１ｓ−１（両端を含む）；又は約０．５×１０６Ｍ−１ｓ−１〜約１×１０６Ｍ−１ｓ−１（両端を含む）、のＫｏｎを有する。
融合タンパク質
いくつかの実施形態では、抗ＴＮＦα剤は融合タンパク質（例えば、パートナーペプチド（例えば、免疫グロブリン（例えば、ヒトＩｇＧ）のＦｃ領域）に融合したＴＮＦＲの細胞外ドメイン）である（例えば、Ｄｅｅｇ ｅｔ ａｌ．，Ｌｅｕｋｅｍｉａ １６（２）：１６２，２００２、Ｐｅｐｐｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１７４（６）：１４８３−１４８９，１９９１を参照）又はＴＮＦαに特異的に結合する可溶性ＴＮＦＲ（例えば、ＴＮＦＲ１若しくはＴＮＦＲ２）である。いくつかの実施形態では、抗ＴＮＦα剤は、可溶性ＴＮＦα受容体を含むか、又は可溶性ＴＮＦα受容体である（例えば、Ｂｊｏｒｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｌｙｍｐｈｏｋｉｎｅ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｒｅｓ．１３（３）：２０３−２１１，１９９４，Ｋｏｚａｋ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｇ．Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｖｅ Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ Ｐｈｙｓｉｏｌ．２６９（１）：Ｒ２３−Ｒ２９，１９９５、Ｔｓａｏ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ Ｒｅｓｐｉｒ Ｊ．１４（３）：４９０−４９５，１９９９、Ｗａｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｌｅｕｋｏｃ Ｂｉｏｌ．６６（６）：１００５−１０１３，１９９９、Ｍｏｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１（３）：１５４８−１５６１，１９９３、Ｎｏｐｈａｒ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ．９（１０）：３２６９，１９９０、Ｐｉｇｕｅｔ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｊ．７（３）：５１５−５１８，１９９４及びＧｒａｙ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８７（１９）：７３８０−７３８４，１９９０）。いくつかの実施形態では、抗ＴＮＦα剤はエタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（商標））を含むか、又はエタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（商標））である（例えば、国際公開第９１／０３５５３号パンフレット及び国際公開第０９／４０６，４７６号パンフレット（参照により本明細書に組み込まれる）を参照）。いくつかの実施形態では、抗ＴＮＦα剤阻害剤はｒ−ＴＢＰ−Ｉを含むか、又はｒ−ＴＢＰ−Ｉである（例えば、Ｇｒａｄｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｃｑｕｉｒ．Ｉｍｍｕｎｅ Ｄｅｆｉｃ．Ｓｙｎｄｒ．２６（２）：１１１−１１７，２００１）。
阻害性核酸
哺乳動物細胞におけるＡＰ−１、ＡＳＫ１、ＣＤ１４、ｃ−ｊｕｎ、ＥＲＫ１／２、ＩκＢ、ＩＫＫ、ＩＲＡＫ、ＪＮＫ、ＬＢＰ、ＭＡＰＫ、ＭＥＫ１／２、ＭＥＫＫ１／４、ＭＥＫＫ４／７、ＭＥＫＫ３／６、ＭＫ２、ＭｙＤ８８、ＮＦ−κＢ、ＮＩＫ、ｐ３８、ＰＫＲ、ｒａｃ、ｒａｓ、ｒａｆ、ＲＩＰ、ＴＮＦα、ＴＮＦＲ１、ＴＮＦＲ２、ＴＲＡＤＤ、ＴＲＡＦ２、ＴＲＡＦ６又はＴＴＰ ｍＲＮＡの発現を減少させることができる阻害性核酸としては、アンチセンス核酸分子、すなわち、そのヌクレオチド配列がＡＰ−１、ＡＳＫ１、ＣＤ１４、ｃ−ｊｕｎ、ＥＲＫ１／２、ＩκＢ、ＩＫＫ、ＩＲＡＫ、ＪＮＫ、ＬＢＰ、ＭＡＰＫ、ＭＥＫ１／２、ＭＥＫＫ１／４、ＭＥＫＫ４／７、ＭＥＫＫ３／６、ＭＫ２、ＭｙＤ８８、ＮＦ−κＢ、ＮＩＫ、ｐ３８、ＰＫＲ、ｒａｃ、ｒａｓ、ｒａｆ、ＲＩＰ、ＴＮＦα、ＴＮＦＲ１、ＴＮＦＲ２、ＴＲＡＤＤ、ＴＲＡＦ２、ＴＲＡＦ６又はＴＴＰ ｍＲＮＡの全て又は一部に相補的な（例えば、配列番号３６〜７２のいずれか１つの全て又は一部に相補的な）核酸分子が挙げられる。
配列番号３６〜７２の配列によって特徴付けられる配列は、下に列挙され、別個の機械で読み取り可能なファイルにおいて提出されている。
ヒトＴＮＦα ＣＤＳ（配列番号３６）、ヒトＴＮＦＲ１ ＣＤＳ（配列番号３７）、ヒトＴＮＦＲ２ ＣＤＳ（配列番号３８）、ヒトＴＲＡＤＤ ＣＤＳ（配列番号３９）、ヒトＴＲＡＦ２ ＣＤＳ（配列番号４０）、ヒトＡＰ−１ ＣＤＳ（配列番号４１）、ヒトＡＳＫ１ ＣＤＳ（配列番号４２）、ヒトＣＤ１４ ＣＤＳ（配列番号４３）、ヒトＥＲＫ１ ＣＤＳ（配列番号４４）、ヒトＥＲＫ２ ＣＤＳ（配列番号４５）、ヒトＩＫＫ ＣＤＳ（配列番号４６）、ヒトＩκＢ ＣＤＳ（配列番号４７）、ヒトＩＲＡＫ ＣＤＳ（配列番号４８）、ヒトＪＮＫ ＣＤＳ（配列番号４９）、ヒトＬＢＰ ＣＤＳ（配列番号５０）、ヒトＭＥＫ１ ＣＤＳ（配列番号５１）、ヒトＭＥＫ２ ＣＤＳ（配列番号５２）、ヒトＭＥＫ３ ＣＤＳ（配列番号５３）、ヒトＭＥＫ６ ＣＤＳ（配列番号５４）、ヒトＭＥＫＫ１ ＣＤＳ（配列番号５５）、ヒトＭＥＫＫ３ ＣＤＳ（配列番号５６）、ヒトＭＥＫＫ４ ＣＤＳ（配列番号５７）、ヒトＭＥＫＫ６ ＣＤＳ（配列番号５８）、ヒトＭＥＫＫ７ ＣＤＳ（配列番号５９）、ヒトＭＫ２ ＣＤＳ（配列番号６０）、ヒトＭｙＤ８８ ＣＤＳ（配列番号６１）、ヒトＮＦ−κＢ ＣＤＳ（配列番号６２）、ヒトＮＩＫ ＣＤＳ（配列番号６３）、ヒトｐ３８ ＣＤＳ（配列番号６４）、ヒトＰＫＲ ＣＤＳ（配列番号６５）、ヒトＲａｃ ＣＤＳ（配列番号６６）、ヒトＲａｆ ＣＤＳ（配列番号６７）、ヒトＫ−Ｒａｓ ＣＤＳ（配列番号６８）、ヒトＮ−Ｒａｓ ＣＤＳ（配列番号６９）、ヒトＲＩＰ ＣＤＳ（配列番号７０）、ヒトＴＲＡＦ６ ＣＤＳ（配列番号７１）、及びヒトＴＴＰ ＣＤＳ（配列番号７２）。アンチセンス核酸分子は、ＡＰ−１、ＡＳＫ１、ＣＤ１４、ｃ−ｊｕｎ、ＥＲＫ１／２、ＩκＢ、ＩＫＫ、ＩＲＡＫ、ＪＮＫ、ＬＢＰ、ＭＡＰＫ、ＭＥＫ１／２、ＭＥＫＫ１／４、ＭＥＫＫ４／７、ＭＥＫＫ３／６、ＭＫ２、ＭｙＤ８８、ＮＦ−κＢ、ＮＩＫ、ｐ３８、ＰＫＲ、ｒａｃ、ｒａｓ、ｒａｆ、ＲＩＰ、ＴＮＦα、ＴＮＦＲ１、ＴＮＦＲ２、ＴＲＡＤＤ、ＴＲＡＦ２、ＴＲＡＦ６又はＴＴＰＭＥＫＫ１タンパク質をコードするヌクレオチド配列のコード鎖の非コード領域の全て又は一部に相補的であり得る。非コード領域（５’及び３’非翻訳領域）は遺伝子のコード領域に隣接する５’及び３’配列であり、アミノ酸に翻訳されない。
当業者であれば、本明細書に開示する配列に基づき、本明細書に記載のＡＰ−１、ＡＳＫ１、ＣＤ１４、ｃ−ｊｕｎ、ＥＲＫ１／２、ＩκＢ、ＩＫＫ、ＩＲＡＫ、ＪＮＫ、ＬＢＰ、ＭＡＰＫ、ＭＥＫ１／２、ＭＥＫＫ１／４、ＭＥＫＫ４／７、ＭＥＫＫ３／６、ＭＫ２、ＭｙＤ８８、ＮＦ−κＢ、ＮＩＫ、ｐ３８、ＰＫＲ、ｒａｃ、ｒａｓ、ｒａｆ、ＲＩＰ、ＴＮＦα、ＴＮＦＲ１、ＴＮＦＲ２、ＴＲＡＤＤ、ＴＲＡＦ２、ＴＲＡＦ６又はＴＴＰタンパク質をコードする核酸を標的とする多くの適切なアンチセンス核酸のいずれかを容易に選択し、合成することができる。ＡＰ−１、ＡＳＫ１、ＣＤ１４、ｃ−ｊｕｎ、ＥＲＫ１／２、ＩκＢ、ＩＫＫ、ＩＲＡＫ、ＪＮＫ、ＬＢＰ、ＭＡＰＫ、ＭＥＫ１／２、ＭＥＫ１／４、ＭＥＫＫ４／７、ＭＥＫＫ３／６、ＭＫ２、ＭｙＤ８８、ＮＦ−κＢ、ＮＩＫ、ｐ３８、ＰＫＲ、ｒａｃ、ｒａｓ、ｒａｆ、ＲＩＰ、ＴＮＦα、ＴＮＦＲ１、ＴＮＦＲ２、ＴＲＡＤＤ、ＴＲＡＦ２、ＴＲＡＦ６又はＴＴＰＭＥＫＫ１タンパク質をコードする核酸を標的とするアンチセンス核酸は、Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ ＤＮＡ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓウェブサイトで入手可能なソフトウェアを使用して設計することができる。
アンチセンス核酸は、例えば、約５、１０、１５、１８、２０、２２、２４、２５、２６、２８、３０、３２、３５、３６、３８、４０、４２、４４、４５、４６、４８又は５０ヌクレオチド長以上であり得る。アンチセンスオリゴヌクレオチドは、当該技術分野で知られている手順を使用して、酵素ライゲーション反応及び化学合成により構築することができる。例えば、アンチセンス核酸は、アンチセンス核酸とセンス核酸との間に形成される二重鎖の物理的安定性を増加させるように設計された種々の修飾ヌクレオチド又は天然に存在するヌクレオチド（例えば、ホスホロチオエート誘導体及びアクリジン置換ヌクレオチド）を使用して、又は分子の生物学的安定性を増加させるように設計された種々の修飾ヌクレオチド又は天然に存在するヌクレオチドを使用して、化学的に合成することができる。
アンチセンス核酸を生成するために使用できる修飾ヌクレオチドの例としては、１−メチルグアニン、１−メチルイノシン、２，２−ジメチルグアニン、２−メチルアデニン、２−メチルグアニン、３−メチルシトシン、２−メチルチオ−Ｎ６−イソペンテニルアデニン、ウラシル−５−オキシ酢酸（ｖ）、ワイブトキソシン（ｗｙｂｕｔｏｘｏｓｉｎｅ）、プソイドウラシル、ケウオシン、２−チオシトシン、５−フルオロウラシル、５−ブロモウラシル、５−クロロウラシル、５−ヨードウラシル、ヒポキサンチン、キサンチン、４−アセチルシトシン、５−（カルボキシヒドロキシメチル）ウラシル、５−カルボキシメチルアミノメチル−２−チオウリジン、５−カルボキシメチルアミノメチルウラシル、ジヒドロウラシル、ベータ−Ｄ−ガラクトシルケウオシン、イノシン、Ｎ６−イソペンテニルアデニン、５−メチルシトシン、Ｎ６−アデニン、７−メチルグアニン、５−メチルアミノメチルウラシル、５−メトキシアミノメチル−２−チオウラシル、ベータ−Ｄ−マンノシルケウオシン、５’−メトキシカルボキシメチルウラシル、５−メトキシウラシル、５−メチル−２−チオウラシル、２−チオウラシル、４−チオウラシル、５−メチルウラシル、ウラシル−５−オキシ酢酸メチルエステル、ウラシル−５−オキシ酢酸（ｖ）、５−メチル−２−チオウラシル、３−（３−アミノ−３−Ｎ−２−カルボキシプロピル）ウラシル、（ａｃｐ３）ｗ及び２，６−ジアミノプリンが挙げられる。代わりに、アンチセンス核酸は、核酸がアンチセンス配向でサブクローニングされている発現ベクターを使用して生物学的に生成し得る（すなわち挿入された核酸から転写されたＲＮＡは、目的の標的核酸に対してアンチセンス配向である）。
本明細書に記載のアンチセンス核酸分子はインビトロで調製し、対象（例えば、ヒト対象）に投与することができる。代わりに、それらは、ＡＰ−１、ＡＳＫ１、ＣＤ１４、ｃ−ｊｕｎ、ＥＲＫ１／２、ＩκＢ、ＩＫＫ、ＩＲＡＫ、ＪＮＫ、ＬＢＰ、ＭＡＰＫ、ＭＥＫ１／２、ＭＥＫＫ１／４、ＭＥＫＫ４／７、ＭＥＫＫ３／６、ＭＫ２、ＭｙＤ８８、ＮＦ−κＢ、ＮＩＫ、ｐ３８、ＰＫＲ、ｒａｃ、ｒａｓ、ｒａｆ、ＲＩＰ、ＴＮＦα、ＴＮＦＲ１、ＴＮＦＲ２、ＴＲＡＤＤ、ＴＲＡＦ２、ＴＲＡＦ６又はＴＴＰタンパク質をコードする細胞ｍＲＮＡ及び／又はゲノムＤＮＡとハイブリダイズ又は結合して、例えば、転写及び／又は翻訳を阻害することにより、発現を阻害するようにインサイチューで生成することができる。ハイブリダイゼーションは、安定な二重鎖を形成するための従来のヌクレオチド相補性によるか、又は例えばＤＮＡ二重鎖に結合するアンチセンス核酸分子の場合、二重らせんの主溝における特異的な相互作用によってであり得る。アンチセンス核酸分子は、ベクター（例えば、アデノウイルスベクター、レンチウイルス又はレトロウイルス）を使用して哺乳動物細胞に送達することができる。
アンチセンス核酸は、α−アノマー核酸分子であり得る。α−アノマー核酸分子は、相補的ＲＮＡと特異的二本鎖ハイブリッドを形成し、それは通常のβ−単位とは対照的に、鎖は互いに平行に走る（Ｇａｕｌｔｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．１５：６６２５−６６４１，１９８７）。アンチセンス核酸は、キメラＲＮＡ−ＤＮＡアナログ（Ｉｎｏｕｅ ｅｔ ａｌ．，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．２１５：３２７−３３０，１９８７）又は２’−Ｏ−メチルリボヌクレオチド（Ｉｎｏｕｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．１５：６１３１−６１４８，１９８７）も含み得る。
阻害性核酸の別の例は、ＡＰ−１、ＡＳＫ１、ＣＤ１４、ｃ−ｊｕｎ、ＥＲＫ１／２、ＩκＢ、ＩＫＫ、ＩＲＡＫ、ＪＮＫ、ＬＢＰ、ＭＡＰＫ、ＭＥＫ１／２、ＭＥＫＫ１／４、ＭＥＫＫ４／７、ＭＥＫＫ３／６、ＭＫ２、ＭｙＤ８８、ＮＦ−κＢ、ＮＩＫ、ｐ３８、ＰＫＲ、ｒａｃ、ｒａｓ、ｒａｆ、ＲＩＰ、ＴＮＦα、ＴＮＦＲ１、ＴＮＦＲ２、ＴＲＡＤＤ、ＴＲＡＦ２、ＴＲＡＦ６又はＴＴＰ ｍＲＮＡをコードする核酸に対して特異性を有するリボザイム、例えば、配列番号３６〜７２のいずれか１つに特異性を有するリボザイムである。リボザイムは、リボザイムに相補的領域を有するｍＲＮＡなどの一本鎖核酸を切断することができるリボヌクレアーゼ活性を有する触媒ＲＮＡ分子である。したがって、リボザイム（例えば、ハンマーヘッド型リボザイム（Ｈａｓｅｌｈｏｆｆ ａｎｄ Ｇｅｒｌａｃｈ，Ｎａｔｕｒｅ ３３４：５８５−５９１，１９８８に記載される））を使用して、ｍＲＮＡ転写物を触媒的に切断し、それによってｍＲＮＡによってコードされるタンパク質の翻訳を阻害することができる。ＡＰ−１、ＡＳＫ１、ＣＤ１４、ｃ−ｊｕｎ、ＥＲＫ１／２、ＩκＢ、ＩＫＫ、ＩＲＡＫ、ＪＮＫ、ＬＢＰ、ＭＡＰＫ、ＭＥＫ１／２、ＭＥＫＫ１／４、ＭＥＫＫ４／７、ＭＥＫＫ３／６、ＭＫ２、ＭｙＤ８８、ＮＦ−κＢ、ＮＩＫ、ｐ３８、ＰＫＲ、ｒａｃ、ｒａｓ、ｒａｆ、ＲＩＰ、ＴＮＦα、ＴＮＦＲ１、ＴＮＦＲ２、ＴＲＡＤＤ、ＴＲＡＦ２、ＴＲＡＦ６又はＴＴＰ ｍＲＮＡを用いて、ＲＮＡ分子プールから特異的リボヌクレアーゼ活性を有する触媒ＲＮＡを選択することができる。例えば、Ｂａｒｔｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６１：１４１１−１４１８，１９９３を参照されたい。
代わりに、ＡＰ−１、ＡＳＫ１、ＣＤ１４、ｃ−ｊｕｎ、ＥＲＫ１／２、ＩκＢ、ＩＫＫ、ＩＲＡＫ、ＪＮＫ、ＬＢＰ、ＭＡＰＫ、ＭＥＫ１／２、ＭＥＫＫ１／４、ＭＥＫＫ４／７、ＭＫ３／６、ＭＫ２、ＭｙＤ８８、ＮＦ−κＢ、ＮＩＫ、ｐ３８、ＰＫＲ、ｒａｃ、ｒａｓ、ｒａｆ、ＲＩＰ、ＴＮＦα、ＴＮＦＲ１、ＴＮＦＲ２、ＴＲＡＤＤ、ＴＲＡＦ２、ＴＲＡＦ６又はＴＴＰ ｍＲＮＡに対して特異性を有するリボザイムは、本明細書に開示のＡＰ−１、ＡＳＫ１、ＣＤ１４、ｃ−ｊｕｎ、ＥＲＫ１／２、ＩκＢ、ＩＫＫ、ＩＲＡＫ、ＪＮＫ、ＬＢＰ、ＭＡＰＫ、ＭＥＫ１／２、ＭＥＫＫ１／４、ＭＥＫＫ４／７、ＭＥＫＫ３／６、ＭＫ２、ＭｙＤ８８、ＮＦ−κＢ、ＮＩＫ、ｐ３８、ＰＫＲ、ｒａｃ、ｒａｓ、ｒａｆ、ＲＩＰ、ＴＮＦα、ＴＮＦＲ１、ＴＮＦＲ２、ＴＲＡＤＤ、ＴＲＡＦ２、ＴＲＡＦ６又はＴＴＰ ｍＲＮＡ配列のいずれかのヌクレオチド配列に基づいて設計することができる。例えば、活性部位のヌクレオチド配列がＡＰ−１、ＡＳＫ１、ＣＤ１４、ｃ−ｊｕｎ、ＥＲＫ１／２、ＩκＢ、ＩＫＫ、ＩＲＡＫ、ＪＮＫ、ＬＢＰ、ＭＡＰＫ、ＭＥＫ１／２、ＭＥＫＫ１／４、ＭＥＫＫ４／７、ＭＥＫＫ３／６、ＭＫ２、ＭｙＤ８８、ＮＦ−κＢ、ＮＩＫ、ｐ３８、ＰＫＲ、ｒａｃ、ｒａｓ、ｒａｆ、ＲＩＰ、ＴＮＦα、ＴＮＦＲ１、ＴＮＦＲ２、ＴＲＡＤＤ、ＴＲＡＦ２、ＴＲＡＦ６又はＴＴＰ ｍＲＮＡにおいて切断されるヌクレオチド配列と相補的であるテトラヒメナ（Ｔｅｔｒａｈｙｍｅｎａ）Ｌ−１９ ＩＶＳ ＲＮＡの誘導体を構築することができる（例えば、米国特許第４，９８７，０７１号明細書及び同第５，１１６，７４２号明細書を参照）。
阻害性核酸は、三重らせん構造を形成する核酸分子でもあり得る。例えば、ＡＰ−１、ＡＳＫ１、ＣＤ１４、ｃ−ｊｕｎ、ＥＲＫ１／２、ＩκＢ、ＩＫＫ、ＩＲＡＫ、ＪＮＫ、ＬＢＰ、ＭＡＰＫ、ＭＥＫ１／２、ＭＥＫＫ１／４、ＭＥＫＫ４／７、ＭＥＫＫ３／６、ＭＫ２、ＭｙＤ８８、ＮＦ−κＢ、ＮＩＫ、ｐ３８、ＰＫＲ、ｒａｃ、ｒａｓ、ｒａｆ、ＲＩＰ、ＴＮＦα、ＴＮＦＲ１、ＴＮＦＲ２、ＴＲＡＤＤ、ＴＲＡＦ２、ＴＲＡＦ６又はＴＴＰポリペプチドの発現は、ＡＰ−１、ＡＳＫ１、ＣＤ１４、ｃ−ｊｕｎ、ＥＲＫ１／２、ＩκＢ、ＩＫＫ、ＩＲＡＫ、ＪＮＫ、ＬＢＰ、ＭＡＰＫ、ＭＥＫ１／２、ＭＥＫＫ１／４、ＭＥＫＫ４／７、ＭＥＫＫ３／６、ＭＫ２、ＭｙＤ８８、ＮＦ−κＢ、ＮＩＫ、ｐ３８、ＰＫＲ、ｒａｃ、ｒａｓ、ｒａｆ、ＲＩＰ、ＴＮＦα、ＴＮＦＲ１、ＴＮＦＲ２、ＴＲＡＤＤ、ＴＲＡＦ２、ＴＲＡＦ６又はＴＴＰポリペプチドをコードする遺伝子の調節領域（例えば、プロモーター及び／又はエンハンサー、例えば、転写開始状態の少なくとも１ｋｂ、２ｋｂ、３ｋｂ、４ｋｂ又は５ｋｂ上流にある配列）に相補的なヌクレオチド配列を標的として、標的細胞における遺伝子の転写を妨げる三重らせん構造を形成することにより阻害することができる。一般にＭａｈｅｒ，Ｂｉｏａｓｓａｙｓ１４（１２）：８０７−１５，１９９２、Ｈｅｌｅｎｅ，Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓ．６（６）：５６９−８４，１９９１及びＨｅｌｅｎｅ，Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．６６０：２７−３６，１９９２を参照されたい。
種々の実施形態では、例えば、分子の溶解度、安定性又はハイブリダイゼーションを改善するために、阻害性核酸の糖部分、塩基部分又はリン酸骨格を修飾することができる。例えば、核酸のデオキシリボースリン酸骨格を修飾して、ペプチド核酸を生成することができる（例えば、Ｈｙｒｕｐ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍ．４（１）：５−２３，１９９６を参照）。ペプチド核酸（ＰＮＡ）は、デオキシリボースリン酸骨格が擬ペプチド格によって置換され、４つの天然核酸塩基のみが保持される核酸模倣体、例えばＤＮＡ模倣体である。ＰＮＡの中性骨格は、低イオン強度条件下でのＲＮＡ及びＤＮＡへの特異的ハイブリダイゼーションを可能にする。ＰＮＡオリゴマーは標準的な固相ペプチド合成プロトコルを使用して合成することができる（例えば、Ｐｅｒｒｙ−Ｏ’Ｋｅｅｆｅ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９３：１４６７０−６７５，１９９６を参照）。ＰＮＡは、例えば、転写若しくは翻訳停止を誘導するか、又は複製を阻害することによる、遺伝子発現の配列特異的調節のためのアンチセンス剤又はアンチジーン剤として使用することができる。
小分子
いくつかの実施形態では、抗ＴＮＦα剤は小分子である。いくつかの実施形態では、小分子は腫瘍壊死因子変換酵素（ＴＡＣＥ）阻害剤である（例えば、Ｍｏｓｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ ４：３００−３０９，２００８）。いくつかの実施形態では、抗ＴＮＦα剤はＣ８７である（Ｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８９（１８）：１２４５７−６６，２０１４）。いくつかの実施形態では、小分子はＬＭＰ−４２０である（例えば、Ｈａｒａｇｕｃｈｉ ｅｔ ａｌ．，ＡＩＤＳ Ｒｅｓ．Ｔｈｅｒ．３：８，２００６）。いくつかの実施形態では、ＴＡＣＥ阻害剤はＴＭＩ−００５及びＢＭＳ−５６１３９２である。小分子阻害剤のさらなる例は、例えば、Ｈｅ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ３１０（５７５０）：１０２２−１０２５，２００５に記載されている。
いくつかの例では、抗ＴＮＦα剤は、細胞における（例えば、対象から得られる細胞、哺乳動物細胞における）ＡＰ−１、ＡＳＫ１、ＩＫＫ、ＪＮＫ、ＭＡＰＫ、ＭＥＫＫ１／４、ＭＥＫＫ４／７、ＭＥＫＫ３／６、ＮＩＫ、ＴＲＡＤＤ、ＲＩＰ、ＮＦ−κＢ及びＴＲＡＤＤのうちの１つの活性を阻害する小分子である。
いくつかの例では、抗ＴＮＦα剤は、ＣＤ１４、ＭｙＤ８８（例えば、Ｏｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｒｅｐｏｒｔｓ ５：１４２４６，２０１５を参照）、ｒａｓ（例えば、Ｂａｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ４９７：５７７−５７８，２０１３）、ｒａｆ（例えば、ベムラフェニブ（ＰＬＸ４０３２、ＲＧ７２０４）、トシル酸ソラフェニブ、ＰＬＸ−４７２０、ダブラフェニブ（ＧＳＫ２１１８４３６）、ＧＤＣ−０８７９、ＲＡＦ２６５（ＣＨＩＲ−２６５）、ＡＺ ６２８、ＮＶＰ−ＢＨＧ７１２、ＳＢ５９０８８５、ＺＭ ３３６３７２、ソラフェニブ、ＧＷ５０７４、ＴＡＫ−６３２、ＣＥＰ−３２４９６、エンコラフェニブ（ＬＧＸ８１８）、ＣＣＴ１９６９６９、ＬＹ３００９１２０、ＲＯ５１２６７６６（ＣＨ５１２６７６６）、ＰＬＸ７９０４及びＭＬＮ２４８０）のうちの１つの活性を阻害する小分子である。
いくつかの例では、抗ＴＮＦα剤ＴＮＦα阻害剤は、ＭＫ２（ＰＦ ３６４４０２２及びＰＨＡ ７６７４９１）、ＪＮＫ（例えば、ＡＥＧ ３４８２、ＢＩ ７８Ｄ３、ＣＥＰ １３４７、ｃ−ＪＵＮペプチド、ＩＱ １Ｓ、ＪＩＰ−１（１５３−１６３）、ＳＰ６００１２５、ＳＵ ３３２７及びＴＣＳ ＪＮＫ６ｏ）、ｃ−ｊｕｎ（例えば、ＡＥＧ ３４８２、ＢＩ ７８Ｄ３、ＣＥＰ １３４７、ｃ−ＪＵＮペプチド、ＩＱ １Ｓ、ＪＩＰ−１（１５３−１６３）、ＳＰ６００１２５、ＳＵ ３３２７及びＴＣＳ ＪＮＫ６ｏ）、ＭＥＫ３／６（例えば、Ａｋｉｎｌｅｙｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｈｅｍａｔｏｌ．Ｏｎｃｏｌ．６：２７、２０１３）、ｐ３８（例えば、ＡＬ ８６９７、ＡＭＧ ５４８、ＢＩＲＢ ７９６、ＣＭＰＤ−１、ＤＢＭ １２８５ジヒドロクロリド、ＥＯ １４２８、ＪＸ ４０１、ＭＬ ３４０３、Ｏｒｇ ４８７６２−０、ＰＨ ７９７８０４、ＲＷＪ ６７６５７、ＳＢ ２０２１９０、ＳＢ ２０３５８０、ＳＢ ２３９０６３、ＳＢ ７０６５０４、ＳＣＩＯ ４６９、ＳＫＦ ８６００２、ＳＸ ０１１、ＴＡ ０１、ＴＡ ０２、ＴＡＫ ７１５、ＶＸ ７０２及びＶＸ７４５）、ＰＫＲ（例えば、２−アミノプリン又はＣＡＳ ６０８５１２−９７−６）、ＴＴＰ（例えば、ＣＡＳ ３２９９０７−２８−０）、ＭＥＫ１／２（例えば、Ｆａｃｃｉｏｒｕｓｓｏ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖｉｅｗ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｒｏｌ．Ｈｅｐａｔｏｌ．９：９９３−１００３，２０１５）、ＥＲＫ１／２（例えば、Ｍａｎｄａｌ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ３５：２５４７−２５６１，２０１６）、ＮＩＫ（例えば、Ｍｏｒｔｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０：４５１５−４５２０，２０１０）、ＩＫＫ（例えば、Ｒｅｉｌｌｙ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．１９：３１３−３２１，２０１３）、ＩκＢ（例えば、Ｓｕｚｕｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ ２０：３９５−４０５，２０１１）、ＮＦ−κＢ（例えば、Ｇｕｐｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ １７９９（１０−１２）：７７５−７８７，２０１０）、ｒａｃ（例えば、米国特許第９，２７８，９５６号明細書）、ＭＥＫ４／７、ＩＲＡＫ（Ｃｈａｕｄｈａｒｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５８（１）：９６−１１０，２０１５）、ＬＢＰ（例えば、米国特許第５，７０５，３９８号明細書を参照）及びＴＲＡＦ６（例えば、３−［（２、５−ジメチルフェニル）アミノ］−１−フェニル−２−プロペン−１−オン）のうちの１つの活性を阻害する小分子である。
本明細書に記載の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、阻害性核酸は約１０ヌクレオチド〜約５０ヌクレオチド（例えば、約１０ヌクレオチド〜約４５ヌクレオチド、約１０ヌクレオチド〜約４０ヌクレオチド、約１０ヌクレオチド〜約３５ヌクレオチド、約１０ヌクレオチド〜約３０ヌクレオチド、約１０ヌクレオチド〜約２８ヌクレオチド、約１０ヌクレオチド〜約２６ヌクレオチド、約１０ヌクレオチド〜約２５ヌクレオチド、約１０ヌクレオチド〜約２４ヌクレオチド、約１０ヌクレオチド〜約２２ヌクレオチド、約１０ヌクレオチド〜約２０ヌクレオチド、約１０ヌクレオチド〜約１８ヌクレオチド、約１０ヌクレオチド〜約１６ヌクレオチド、約１０ヌクレオチド〜約１４ヌクレオチド、約１０ヌクレオチド〜約１２ヌクレオチド、約１２ヌクレオチド〜約５０ヌクレオチド、約１２ヌクレオチド〜約４５ヌクレオチド、約１２ヌクレオチド〜約４０ヌクレオチド、約１２ヌクレオチド〜約３５ヌクレオチド、約１２ヌクレオチド〜約３０ヌクレオチド、約１２ヌクレオチド〜約２８ヌクレオチド、約１２ヌクレオチド〜約２６ヌクレオチド、約１２ヌクレオチド〜約２５ヌクレオチド、約１２ヌクレオチド〜約２４ヌクレオチド、約１２ヌクレオチド〜約２２ヌクレオチド、約１２ヌクレオチド〜約２０ヌクレオチド、約１２ヌクレオチド〜約１８ヌクレオチド、約１２ヌクレオチド〜約１６ヌクレオチド、約１２ヌクレオチド〜約１４ヌクレオチド、約１５ヌクレオチド〜約５０ヌクレオチド、約１５ヌクレオチド〜約４５ヌクレオチド、約１５ヌクレオチド〜約４０ヌクレオチド、約１５ヌクレオチド〜約３５ヌクレオチド、約１５ヌクレオチド〜約３０ヌクレオチド、約１５ヌクレオチド〜約２８ヌクレオチド、約１５ヌクレオチド〜約２６ヌクレオチド、約１５ヌクレオチド〜約２５ヌクレオチド、約１５ヌクレオチド〜約２４ヌクレオチド、約１５ヌクレオチド〜約２２ヌクレオチド、約１５ヌクレオチド〜約２０ヌクレオチド、約１５ヌクレオチド〜約１８ヌクレオチド、約１５ヌクレオチド〜約１６ヌクレオチド、約１６ヌクレオチド〜約５０ヌクレオチド、約１６ヌクレオチド〜約４５ヌクレオチド、約１６ヌクレオチド〜約４０ヌクレオチド、約１６ヌクレオチド〜約３５ヌクレオチド、約１６ヌクレオチド〜約３０ヌクレオチド、約１６ヌクレオチド〜約２８ヌクレオチド、約１６ヌクレオチド〜約２６ヌクレオチド、約１６ヌクレオチド〜約２５ヌクレオチド、約１６ヌクレオチド〜約２４ヌクレオチド、約１６ヌクレオチド〜約２２ヌクレオチド、約１６ヌクレオチド〜約２０ヌクレオチド、約１６ヌクレオチド〜約１８ヌクレオチド、約１８ヌクレオチド〜約２０ヌクレオチド、約２０ヌクレオチド〜約５０ヌクレオチド、約２０ヌクレオチド〜約４５ヌクレオチド、約２０ヌクレオチド〜約４０ヌクレオチド、約２０ヌクレオチド〜約３５ヌクレオチド、約２０ヌクレオチド〜約３０ヌクレオチド、約２０ヌクレオチド〜約２８ヌクレオチド、約２０ヌクレオチド〜約２６ヌクレオチド、約２０ヌクレオチド〜約２５ヌクレオチド、約２０ヌクレオチド〜約２４ヌクレオチド、約２０ヌクレオチド〜約２２ヌクレオチド、約２４ヌクレオチド〜約５０ヌクレオチド、約２４ヌクレオチド〜約４５ヌクレオチド、約２４ヌクレオチド〜約４０ヌクレオチド、約２４ヌクレオチド〜約３５ヌクレオチド、約２４ヌクレオチド〜約３０ヌクレオチド、約２４ヌクレオチド〜約２８ヌクレオチド、約２４ヌクレオチド〜約２６ヌクレオチド、約２４ヌクレオチド〜約２５ヌクレオチド、約２６ヌクレオチド〜約５０ヌクレオチド、約２６ヌクレオチド〜約４５ヌクレオチド、約２６ヌクレオチド〜約４０ヌクレオチド、約２６ヌクレオチド〜約３５ヌクレオチド、約２６ヌクレオチド〜約３０ヌクレオチド、約２６ヌクレオチド〜約２８ヌクレオチド、約２８ヌクレオチド〜約５０ヌクレオチド、約２８ヌクレオチド〜約４５ヌクレオチド、約２８ヌクレオチド〜約４０ヌクレオチド、約２８ヌクレオチド〜約３５ヌクレオチド、約２８ヌクレオチド〜約３０ヌクレオチド、約３０ヌクレオチド〜約５０ヌクレオチド、約３０ヌクレオチド〜約４５ヌクレオチド、約３０ヌクレオチド〜約４０ヌクレオチド、約３０ヌクレオチド〜約３８ヌクレオチド、約３０ヌクレオチド〜約３６ヌクレオチド、約３０ヌクレオチド〜約３４ヌクレオチド、約３０ヌクレオチド〜約３２ヌクレオチド、約３２ヌクレオチド〜約５０ヌクレオチド、約３２ヌクレオチド〜約４５ヌクレオチド、約３２ヌクレオチド〜約４０ヌクレオチド、約３２ヌクレオチド〜約３５ヌクレオチド、約３５ヌクレオチド〜約５０ヌクレオチド、約３５ヌクレオチド〜約４５ヌクレオチド、約３５ヌクレオチド〜約４０ヌクレオチド、約４０ヌクレオチド〜約５０ヌクレオチド、約４０ヌクレオチド〜約４５ヌクレオチド、約４２ヌクレオチド〜約５０ヌクレオチド、約４２ヌクレオチド〜約４５ヌクレオチド又は約４５ヌクレオチド〜約５０ヌクレオチド）超であり得る。当業者であれば、ＤＮＡ又はＲＮＡの５’又は３’末端が修飾された少なくとも１つの核酸を阻害性核酸が含み得ることを理解しているであろう。
いくつかの実施形態では、阻害性核酸はリポソーム、ミセル（例えば、混合ミセル）、ナノエマルション又はマイクロエマルション、固体ナノ粒子又はナノ粒子（例えば、１種以上の合成ポリマーを含むナノ粒子）で製剤化することができる。阻害性核酸及び阻害性核酸の製剤のさらなる例示的な構造的特徴は、米国特許出願公開第２０１６／００９０５９８号明細書に記載されている。
いくつかの実施形態では、阻害性核酸（例えば、本明細書に記載の阻害性核酸のいずれか）は滅菌生理食塩水（例えば、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ））を含むことができる。いくつかの実施形態では、阻害性核酸（例えば、本明細書に記載の阻害性核酸のいずれか）は組織特異的送達分子（例えば、組織特異的抗体）を含むことができる。
適応症
いくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３活性の減少又は増加（例えば、増加、例えば、ＮＬＲＰ３シグナル伝達）が状態、疾患又は障害の病態及び／又は症状及び／又は進行に寄与する、状態、疾患又は障害を有する対象を治療する方法であって、対象に有効量の本明細書に記載される化学物質（例えば、本明細書に一般的若しくは具体的に記載される化合物又はその薬学的に許容される塩或いはそれを含有する組成物）を投与することを含む方法が提供される。本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、炎症性疾患又は自己免疫疾患を有し得るか、又は有すると診断され得るか若しくは同定され得る。いくつかの実施形態では、炎症性疾患又は自己免疫疾患。本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、ＮＬＲＰ３活性の減少又は増大が、状態、疾患、又は障害の病態及び／又は症状及び／又は進行に寄与する状態、疾患、又は障害のいずれかを有し得るか、又は有すると診断され得るか若しくは同定され得る。本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、本明細書に記載される状態、疾患、又は障害のいずれかの１つ以上の症状を有するか又は呈すると疑われ得る。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、炎症性疾患又は自己免疫疾患を有し得るか、又は有すると診断され得るか若しくは同定され得る。いくつかの実施形態では、状態、疾患又は障害は、敗血症性ショック、播種性血管内凝固、及び／又は成人呼吸促迫症候群などの活動性感染が体の任意の部位で存在する感染性疾患に対する不適当な宿主応答；抗原、抗体、及び／又は補体沈着に起因する急性又は慢性炎症；関節炎、胆管炎、大腸炎、脳炎、心内膜炎、糸球体腎炎、肝炎、心筋炎、膵炎、心膜炎、再灌流傷害及び血管炎を含む炎症性状態、急性及び遅延型過敏症、移植片拒絶、及び移植片対宿主病などの免疫系疾患；１型糖尿病及び多発性硬化症を含む自己免疫疾患から選択される。例えば、病態、疾患又は障害は、関節リウマチ、変形性関節症、敗血症性ショック、ＣＯＰＤ及び歯周疾患などの炎症性障害であり得る。
いくつかの態様では、状態、疾患又は障害は自己免疫疾患である。非限定的な例としては、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、多遺伝子性の感受性を有する慢性炎症状態であるクローン病（ＣＤ）及び潰瘍性大腸炎（ＵＣ）を含む炎症性腸疾患（ＩＢＤ）が挙げられる。特定の実施形態では、状態は、炎症性腸疾患である。特定の実施形態では、状態は、クローン病、自己免疫性大腸炎、医原性自己免疫性大腸炎、潰瘍性大腸炎、１つ以上の化学療法剤により誘発される大腸炎、養子細胞療法による治療によって誘発される大腸炎、１つ以上の同種免疫疾患（移植片対宿主病、例えば、急性移植片対宿主病及び慢性移植片対宿主病など）に関連する大腸炎、放射線腸炎、コラーゲン性大腸炎、リンパ球性大腸炎、顕微鏡的大腸炎、及び放射線腸炎である。これらの実施形態のいくつかでは、状態は、同種免疫疾患（移植片対宿主病、例えば、急性移植片対宿主病及び慢性移植片対宿主病など）、セリアック病、炎症性腸症候群、関節リウマチ、ループス、強皮症、乾癬、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ぶどう膜炎及び粘膜炎（例えば、口腔粘膜炎、食道粘膜炎又は腸管粘膜炎）である。
いくつかの実施形態では、状態、疾患又は障害は、心臓発作及び炎症性アテローム性動脈硬化症の既往のある患者における心血管（ｃａｒｂｉｏｖａｓｃｕｌａｒ）死、非致死性心筋梗塞及び非致死性卒中などの主要な有害心血管イベントから選択される（例えば、ＮＣＴ０１３２７８４６を参照のこと）。
いくつかの実施形態では、状態、疾患又は障害は、２型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、肥満及び痛風などの代謝障害並びにアルツハイマー病及び多発性硬化症及び筋萎縮性側索硬化症及びパーキンソン病などの中枢神経系疾患、喘息及びＣＯＰＤ及び特発性肺線維症などの肺疾患、ＮＡＳＨ症候群、ウイルス性肝炎及び肝硬変などの肝疾患、急性及び慢性膵炎などの膵疾患、急性及び慢性腎損傷などの腎疾患、クローン病及び潰瘍性大腸炎などの腸疾患、乾癬などの皮膚疾患、強皮症などの筋骨格系疾患、巨細胞性動脈炎などの血管障害、変形性関節症、骨粗鬆症及び大理石骨病の障害などの骨の障害、緑内障及び黄斑変性などの眼疾患、ＨＩＶ及びＡＩＤＳなどのウイルス感染により引き起こされる疾患、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、自己免疫性甲状腺炎、アジソン病、悪性貧血などの自己免疫疾患、癌並びに加齢から選択される。
いくつかの実施形態では、状態、疾患又は障害は、心血管徴候である。いくつかの実施形態では、状態、疾患又は障害は、心筋梗塞である。いくつかの実施形態では、状態、疾患又は障害は、卒中である。
いくつかの実施形態では、状態、疾患又は障害は、肥満である。
いくつかの実施形態では、状態、疾患又は障害は、２型糖尿病である。
いくつかの実施形態では、状態、疾患又は障害は、ＮＡＳＨである。
いくつかの実施形態では、状態、疾患又は障害は、アルツハイマー病である。
いくつかの実施形態では、状態、疾患又は障害は、痛風である。
いくつかの実施形態では、状態、疾患又は障害は、ＳＬＥである。
いくつかの実施形態では、状態、疾患又は障害は、関節リウマチである。
いくつかの実施形態では、状態、疾患又は障害は、ＩＢＤである。
いくつかの実施形態では、状態、疾患又は障害は、多発性硬化症である。
いくつかの実施形態では、状態、疾患又は障害は、ＣＯＰＤである。
いくつかの実施形態では、状態、疾患又は障害は、喘息である。
いくつかの実施形態では、状態、疾患又は障害は、強皮症である。
いくつかの実施形態では、状態、疾患又は障害は、肺線維症である。
いくつかの実施形態では、状態、疾患又は障害は、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）である。
いくつかの実施形態では、状態、疾患又は障害は、嚢胞性線維症である。
いくつかの実施形態では、状態、疾患又は障害は、マックル・ウェルズ症候群である。
いくつかの実施形態では、状態、疾患又は障害は、家族性寒冷自己炎症性症候群（ＦＣＡＳ）である。
いくつかの実施形態では、状態、疾患又は障害は、慢性神経性皮膚関節症候群である。
いくつかの実施形態では、状態、疾患又は障害は、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）；ＮＬＲＰ３の変異又は過剰発現を有する患者における非小細胞肺癌などの非小細胞肺癌；グルココルチコイド治療に抵抗性のある患者におけるＡＬＬなどの急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）；ランゲルハンス細胞組織球増加症（ＬＣＨ）；多発性骨髄腫；前骨髄球性白血病；急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）；胃癌；及び肺癌転移から選択される。
いくつかの実施形態では、状態、疾患又は障害は、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）；ＮＬＲＰ３の変異又は過剰発現を有する患者における非小細胞肺癌などの非小細胞肺癌；グルココルチコイド治療に抵抗性のある患者におけるＡＬＬなどの急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）；ランゲルハンス細胞組織球増加症（ＬＣＨ）；多発性骨髄腫；前骨髄球性白血病；胃癌；及び肺癌転移から選択される。
いくつかの実施形態では、状態、疾患又は障害は、ＭＤＳである。
いくつかの実施形態では、状態、疾患又は障害は、ＮＬＲＰ３の変異又は過剰発現を有する患者における非小細胞肺癌である。
いくつかの実施形態では、状態、疾患又は障害は、グルココルチコイド治療に対して抵抗性の患者におけるＡＬＬである。
いくつかの実施形態では、状態、疾患又は障害は、ＬＣＨである。
いくつかの実施形態では、状態、疾患又は障害は、多発性骨髄腫である。
いくつかの実施形態では、状態、疾患又は障害は、前骨髄球性白血病である。
いくつかの実施形態では、状態、疾患又は障害は、胃癌である。
いくつかの実施形態では、状態、疾患又は障害は、肺癌である。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、クローン病、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、又は他の胃腸管、自己免疫、若しくは自己炎症障害を有するか又は有すると疑われる。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、遺伝性周期熱を有するか又は有すると疑われる。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、マックル・ウェルズ症候群（ＭＷＳ）を有するか又は有すると疑われる。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、ＣＩＮＣＡ症候群を有するか又は有すると疑われる。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、炎症を伴うか又は伴わない聴覚消失を有するか又は有すると疑われる。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、遺伝性一過性角膜炎を有するか又は有すると疑われる。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、活動性感染が体の任意の部位で存在する感染性疾患に対する不適当な宿主応答を有するか又は有すると疑われる。いくつかの実施形態では、活動性感染が体の任意の部位で存在する感染性疾患に対する不適当な宿主応答は、敗血症性ショック、播種性血管内凝固、及び成人呼吸促迫症候群からなる群から選択される。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、抗原、抗体、及び／又は補体沈着に起因する急性又は慢性炎症を有するか又は有すると疑われる。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、炎症性疾患又は状態を有するか又は有すると疑われる。いくつかの実施形態では、炎症性疾患又は状態は、関節炎、胆管炎、大腸炎、脳炎、心内膜炎、糸球体腎炎、肝炎、心筋炎、膵臓炎、心膜炎、再灌流傷害、血管炎、変形性関節症、ＣＯＰＤ、歯周疾患、ぶどう膜炎、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、並びに口腔粘膜炎、食道粘膜炎、及び腸管粘膜炎などの粘膜炎からなる群から選択される。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、炎症性又は自己免疫障害は、鎌状赤血球症、関節リウマチ、若年性関節炎、乾癬性関節炎、尋常性乾癬、強直性脊椎炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、ベーチェット病、高安病、アテローム性動脈硬化、痛風、乾癬、感染性疾患、喘息、消化性潰瘍、歯周炎、皮膚炎、憩室炎、線維筋痛症、肝炎、全身性エリテマトーデス、腎炎、虫垂炎、滑液包炎、膀胱炎、脳炎、歯肉炎、髄膜炎、脊髄炎、神経炎、咽頭炎、静脈炎、前立腺炎、鼻炎、副鼻腔炎、腱炎、精巣炎（ｔｅｓｔｉｃｕｌｉｔｉｓ）、扁桃炎、尿道炎、血管炎、腟炎、セリアック病、憩室炎、糸球体腎炎、化膿性汗腺炎、過敏症、間質性膀胱炎、扁平苔癬、マスト細胞活性化症候群、マスト細胞症、耳炎、骨盤内炎症性疾患、再灌流傷害、リウマチ熱、鼻炎、サルコイドーシス、移植片対宿主病、血管炎、アレルギー、癌、ＨＩＶ、ＡＩＤＳ、強皮症、シェーグレン症候群、抗リン脂質抗体症候群、心筋炎、心筋梗塞後症候群、心膜切開後症候群、亜急性細菌性心内膜炎、抗糸球体基底膜腎炎、間質性膀胱炎、ループス腎炎、自己免疫性腎炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性胆管炎、原発性硬化性胆管炎、原発性硬化性胆管炎、抗合成酵素症候群、円形脱毛症、自己免疫血管浮腫、自己免疫プロゲステロン皮膚炎、自己免疫蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、瘢痕性類天疱瘡、疱疹状皮膚炎、円板状エリテマトーデス、後天性表皮水疱症、結節性紅斑、妊娠性類天疱瘡、硬化性苔癬、線状ＩｇＡ病、モルフェア、尋常性天疱瘡、急性痘瘡状苔癬状粃糠疹、ムッハ・ハーベルマン病、乾癬、全身性強皮症、白斑症、アジソン病、自己免疫性多内分泌腺症候群１型、２型、又は３型、自己免疫性膵炎、１型糖尿病、自己免疫甲状腺炎、オード甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫卵巣炎、子宮内膜症、自己免疫精巣炎、シェーグレン症候群、自己免疫腸疾患、顕微鏡的大腸炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性リンパ増殖症候群、自己免疫性好中球減少症、自己免疫性血小板減少性紫斑病、寒冷凝集素症、本態性混合型クリオグロブリン血症、エヴァンス症候群、悪性貧血、赤芽球癆、血小板減少症、有痛脂肪症、成人スチル病、強直性脊椎炎、ＣＲＥＳＴ症候群、薬剤誘発性ループス、腱付着部炎関連関節炎、好酸球性筋膜炎、フェルティ症候群、ＩｇＧ４関連疾患、若年性関節炎、ライム病、混合性結合組織病（ＭＣＴＤ）、回帰性リウマチ、パリー・ロンベルグ症候群、パーソネージ・ターナー症候群、乾癬性関節炎、反応性関節炎、再発性多発軟骨炎、後腹膜線維症、リウマチ熱、サルコイドーシス、シュニッツラー症候群、未分化結合組織病、皮膚筋炎、線維筋痛症、封入体筋炎、重症筋無力症、神経性筋強直症、傍腫瘍性小脳変性症、多発性筋炎、急性散在性脳脊髄炎、急性運動性軸索型ニューロパチー、抗Ｎ−メチル−Ｄアスパラギン酸受容体脳炎、バロー同心円硬化症、ビッカースタッフ脳炎、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー（ｃｈｒｏｎｉｃ ｉｎｆｌｌａｍａｔｏｒｙ ｄｅｍｙｅｌｉｎａｔｉｎｇ ｐｏｌｙｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ）、ギラン・バレー症候群、橋本脳症、特発性炎症性脱髄性疾患、ランバート・イートン症候群、多発性硬化症、オシュトラン症候群（Ｏｓｈｔｏｒａｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、ストレプトコッカス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）と関連する小児自己免疫精神神経障害、進行性炎症性神経障害、下肢静止不能症候群、全身硬直症候群、シデナム舞踏病、横断性脊髄炎、自己免疫網膜症、自己免疫ぶどう膜炎、コーガン症候群、グレーブス眼症、中間部ぶどう膜炎、木質性結膜炎、モーレン潰瘍、視神経脊髄炎、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群、視神経炎、強膜炎、スザック症候群、交感性眼炎、トロサ・ハント症候群、自己免疫性内耳疾患、メニエール病、ベーチェット病、多発性血管炎を伴う好酸球性肉芽腫症（ｇｒａｕｎｕｌｏｍａｔｏｓｉｓ）、巨細胞性動脈炎、多発性血管炎を伴う肉芽腫症（ｇｒａｕｎｕｌｏｍａｔｏｓｉｓ）、ＩｇＡ血管炎、川崎病、白血球破壊性血管炎、ループス血管炎、顕微鏡的多発血管炎、結節性多発動脈炎、リウマチ性多発筋痛症、蕁麻疹様血管炎、血管炎、原発性免疫不全、慢性疲労症候群、複合性局所疼痛症候群、好酸球性食道炎、胃炎、間質性肺疾患、ＰＯＥＭＳ症候群、レイノー症状、原発性免疫不全症、及び壊疽性膿皮症からなる群から選択される。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、急性及び遅延型過敏症、移植片拒絶、又は移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）を有するか又は有すると疑われる。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、１型糖尿病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、自己免疫性甲状腺炎、アジソン病、悪性貧血、多発性硬化症、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、強皮症、及び乾癬からなる群から選択される自己免疫疾患を有するか又は有すると疑われる。いくつかの実施形態では、ＩＢＤは、クローン病、潰瘍性大腸炎、自己免疫性大腸炎、医原性自己免疫性大腸炎、潰瘍性大腸炎、１つ以上の化学療法剤によって誘発される大腸炎、養子細胞療法による治療によって誘発される大腸炎、ＧＶＨＤなどの１つ以上の同種免疫疾患と関連する大腸炎、放射線腸炎、コラーゲン性大腸炎、リンパ球性大腸炎、顕微鏡的大腸炎、並びに放射線腸炎、セリアック病、及び炎症性腸症候群からなる群から選択される。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、代謝障害を有するか又は有すると疑われる。いくつかの実施形態では、代謝障害は、２型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、肥満、痛風、及び偽痛風からなる群から選択される。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、中枢神経系の疾患を有するか又は有すると疑われる。いくつかの実施形態では、中枢神経系の疾患は、アルツハイマー病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、及びパーキンソン病からなる群から選択される。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、肺疾患を有するか又は有すると疑われる。いくつかの実施形態では、肺疾患は、喘息、ＣＯＰＤ、特発性肺線維症、又は嚢胞性線維症である。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、肝疾患を有するか又は有すると疑われる。いくつかの実施形態では、肝疾患は、ＮＡＳＨ症候群、ウイルス性肝炎、及び肝硬変からなる群から選択される。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、急性又は慢性膵臓炎などの膵疾患を有するか又は有すると疑われる。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、急性又は慢性腎臓損傷などの腎疾患を有するか又は有すると疑われる。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、クローン病又は潰瘍性大腸炎などの腸疾患を有するか又は有すると疑われる。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、乾癬などの皮膚疾患を有するか又は有すると疑われる。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、強皮症などの筋骨格系疾患を有するか又は有すると疑われる。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、巨細胞性動脈炎などの血管障害を有するか又は有すると疑われる。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、変形性関節症、骨粗鬆症、及び大理石骨病などの骨障害を有する。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、緑内障又は加齢性黄斑変性などの黄斑変性などの眼疾患を有するか又は有すると疑われる。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、ＨＩＶ又はＡＩＤＳなどのウイルス感染症によって引き起こされる疾患を有するか又は有すると疑われる。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、非小細胞肺癌、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）（グルココルチコイド治療に対して抵抗性の患者におけるＡＬＬ）、多発性骨髄腫、前骨髄球性白血病、胃癌、及び肺癌転移などの癌を有するか又は有すると疑われる。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、心血管疾患を有するか又は有すると疑われる。いくつかの実施形態において、心血管疾患は、心筋梗塞、卒中、又は心不全である。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、クローン病、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、又は他の胃腸管、自己免疫、若しくは自己炎症障害を有するか又は有すると疑われる。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、遺伝性周期熱を有するか又は有すると疑われる。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、マックル・ウェルズ症候群（ＭＷＳ）を有するか又は有すると疑われる。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、ＣＩＮＣＡ症候群を有するか又は有すると疑われる。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、炎症を伴うか又は伴わない聴覚消失を有するか又は有すると疑われる。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、遺伝性一過性角膜炎を有するか又は有すると疑われる。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、活動性感染が体の任意の部位で存在する感染性疾患に対する不適当な宿主応答を有するか又は有すると疑われる。いくつかの実施形態では、活動性感染が体の任意の部位で存在する感染性疾患に対する不適当な宿主応答は、敗血症性ショック、播種性血管内凝固、及び成人呼吸促迫症候群からなる群から選択される。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、抗原、抗体、及び／又は補体沈着に起因する急性又は慢性炎症を有するか又は有すると疑われる。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、炎症性疾患又は状態を有するか又は有すると疑われる。いくつかの実施形態では、炎症性疾患又は状態は、関節炎、胆管炎、大腸炎、脳炎、心内膜炎、糸球体腎炎、肝炎、心筋炎、膵臓炎、心膜炎、再灌流傷害、血管炎、変形性関節症、ＣＯＰＤ、歯周疾患、ぶどう膜炎、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、並びに口腔粘膜炎、食道粘膜炎、及び腸管粘膜炎などの粘膜炎からなる群から選択される。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、急性及び遅延型過敏症、移植片拒絶、又は移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）を有するか又は有すると疑われる。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、１型糖尿病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、自己免疫性甲状腺炎、アジソン病、悪性貧血、多発性硬化症、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、強皮症、及び乾癬からなる群から選択される自己免疫疾患を有するか又は有すると疑われる。いくつかの実施形態では、ＩＢＤは、クローン病、潰瘍性大腸炎、自己免疫性大腸炎、医原性自己免疫性大腸炎、潰瘍性大腸炎、１つ以上の化学療法剤によって誘発される大腸炎、養子細胞療法による治療によって誘発される大腸炎、ＧＶＨＤなどの１つ以上の同種免疫疾患と関連する大腸炎、放射線腸炎、コラーゲン性大腸炎、リンパ球性大腸炎、顕微鏡的大腸炎、並びに放射線腸炎、セリアック病、及び炎症性腸症候群からなる群から選択される。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、代謝障害を有するか又は有すると疑われる。いくつかの実施形態では、代謝障害は、２型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、肥満、痛風、及び偽痛風からなる群から選択される。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、中枢神経系の疾患を有するか又は有すると疑われる。いくつかの実施形態では、中枢神経系の疾患は、アルツハイマー病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、及びパーキンソン病からなる群から選択される。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、肺疾患を有するか又は有すると疑われる。いくつかの実施形態では、肺疾患は、喘息、ＣＯＰＤ、特発性肺線維症、又は嚢胞性線維症である。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、肝疾患を有するか又は有すると疑われる。いくつかの実施形態では、肝疾患は、ＮＡＳＨ症候群、ウイルス性肝炎、及び肝硬変からなる群から選択される。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、急性又は慢性膵臓炎などの膵疾患を有するか又は有すると疑われる。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、急性又は慢性腎臓損傷などの腎疾患を有するか又は有すると疑われる。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、クローン病又は潰瘍性大腸炎などの腸疾患を有するか又は有すると疑われる。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、乾癬などの皮膚疾患を有するか又は有すると疑われる。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、強皮症などの筋骨格系疾患を有するか又は有すると疑われる。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、巨細胞性動脈炎などの血管障害を有するか又は有すると疑われる。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、変形性関節症、骨粗鬆症、及び大理石骨病などの骨障害を有する。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、緑内障又は加齢性黄斑変性などの黄斑変性などの眼疾患を有するか又は有すると疑われる。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、ＨＩＶ又はＡＩＤＳなどのウイルス感染症によって引き起こされる疾患を有するか又は有すると疑われる。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、非小細胞肺癌、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）（グルココルチコイド治療に対して抵抗性の患者におけるＡＬＬ）、多発性骨髄腫、前骨髄球性白血病、胃癌、及び肺癌転移などの癌を有するか又は有すると疑われる。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、心血管疾患を有するか又は有すると疑われる。いくつかの実施形態において、心血管疾患は、心筋梗塞、卒中、又は心不全である。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、遺伝性周期熱、家族性寒冷自己炎症性症候群（ＦＣＡＳ）、マックル・ウェルズ症候群、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、ランゲルハンス細胞組織球症（ＬＣＨ）、新生児期発症多臓器性炎症性疾患、ＣＩＮＣＡ症候群、炎症を伴う聴覚消失、炎症を伴わない聴覚消失、遺伝性一過性角膜炎、珪肺症、石綿肺、又は慢性神経性皮膚及び関節症候群を有するか又は有すると疑われる。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、外来性の微生物刺激、リポ多糖（ＬＰＳ）、リポオリゴ糖、ムラミルジペプチド（ＭＤＰ）、ナイジェリシン、マイトトキシン、アスベスト、及びシリカからなる群から選択される毒性薬剤に暴露されたことがあるか、又は暴露されたことがあると疑われる。
併用療法
本開示は、単剤療法レジメン及び併用療法レジメンの両方を想定する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法はさらに、ＮＬＲＰ３アンタゴニスト（例えば、本明細書に記載されるか又は当該技術分野において知られるＮＬＲＰ３アンタゴニストのいずれか）の投与と組み合わせて、１つ以上のさらなる療法（例えば、１つ以上のさらなる治療剤及び／又は１つ以上の治療レジメン）を施すことを含み得る。
特定の実施形態では、ＮＬＲＰ３アンタゴニストと接触させるか又はそれを投与する前（例えば、約１時間前、又は約６時間前、又は約１２時間前、又は約２４時間前、又は約４８時間前、又は約１週間前、又は約１ヶ月前）に、第２の治療剤又は治療レジメンが対象に施される。
他の実施形態では、ＮＬＲＰ３アンタゴニストと接触させるか又はそれを投与するのとほぼ同時に、第２の治療剤又は治療レジメンが対象に施される。一例として、第２の治療剤又は治療レジメン及びＮＬＲＰ３アンタゴニストは、同じ剤形において同時に対象に与えられる。別の例として、第２の治療剤又は治療レジメン及びＮＬＲＰ３アンタゴニストは、別個の剤形において並行して対象に与えられる。
さらに他の実施形態では、ＮＬＲＰ３アンタゴニストと接触させたか又はそれを投与した後（例えば、約１時間後、又は約６時間後、又は約１２時間後、又は約２４時間後、又は約４８時間後、又は約１週間後、又は約１ヶ月後）に、第２の治療剤又は治療レジメンが対象に施される。
患者の選択
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、ＮＬＲＰ３活性に関連する適応症、例えば、ＮＬＲＰ３遺伝子多型に関連する適応症の治療を必要とする対象（例えば、患者）を同定する工程を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法はさらに、ＮＬＲＰ３遺伝子における多型が、機能獲得変異（例えば、各々が配列番号１の成熟ＮＬＲＰ３タンパク質配列に従って番号付けされるＱ７０５Ｋアミノ酸置換、Ｔ３５０Ｍアミノ酸置換、Ｒ２６２Ｍアミノ酸置換、Ａ４４１Ｖアミノ酸置換、Ｖ２００Ｍアミノ酸置換、Ｅ６２９Ｇアミノ酸置換、Ｌ３５５Ｐアミノ酸置換、Ｒ２６０Ｗアミノ酸置換、Ｇ５７１Ｒアミノ酸置換、Ａ３５４Ｖアミノ酸置換、Ｄ３０５Ｎアミノ酸置換、Ｆ３１１Ｓアミノ酸置換、Ｒ９２０Ｑアミノ酸置換、又はＤ２１Ｈアミノ酸置換を有するＮＬＲＰ３タンパク質）であるＮＬＲＰ３に関連する適応症などの、ＮＬＲＰ３活性に関連する適応症のための治療を必要とする対象（例えば、患者）を同定する工程を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、ＮＬＲＰ３活性に関連する適応症、例えば、ＣＡＰＳ症候群に見られるＮＬＲＰ３遺伝子多型に関連する適応症の治療を必要とする対象（例えば、患者）を同定する工程を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、多型が、ＶＡＲ＿０１４１０４（Ｒ２６２Ｗ、配列番号１の成熟ＮＬＲＰ３タンパク質配列に従って番号付けされる）であるＮＬＲＰ３多型に関連する適応症などの、ＮＬＲＰ３活性に関連する適応症のための治療を必要とする対象（例えば、患者）を同定する工程を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、多型が、ｗｗｗ．ｕｎｉｐｒｏｔ．ｏｒｇ／ｕｎｉｐｒｏｔ／Ｑ９６Ｐ２０において報告される天然のバリアントであるＮＬＲＰ３多型に関連する適応症などの、ＮＬＲＰ３活性に関連する適応症のための治療を必要とする対象（例えば、患者）を同定する工程を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法はさらに、ＮＬＲＰ３シグナル伝達に関与する遺伝子における点変異に関連する適応症などの、ＮＬＲＰ３活性に関連する適応症のための治療を必要とする対象（例えば、患者）を同定する工程を含む。
ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性及び／又は発現のレベルを検出する方法
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性は、ＩＬ−１８の分泌である。本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＰＲ３インフラマソーム活性は、ＩＬ−１βの分泌である。本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性は、哺乳動物細胞（例えば、対象から得られる哺乳動物細胞）におけるカスパーゼ−１活性である。ＩＬ−１８及びＩＬ−１βの分泌を検出するために使用され得る方法の非限定的な例としては、免疫組織化学、イムノアッセイ、例えば、酵素結合免疫吸着測定（ＥＬＩＳＡ）、サンドイッチＥＬＩＳＡ、免疫沈降、及び免疫蛍光アッセイが挙げられる。カスパーゼ−１活性を決定するための市販されているアッセイの非限定的な例としては、カスパーゼ１アッセイキット（Ｆｌｕｏｒｍｅｔｒｉｃ）（ａｂ３９４１２）（Ａｂｃａｍ）、ＦＡＭ−ＦＬＩＣＡ（登録商標）カスパーゼ−１アッセイキット（免疫化学）、カスパーゼ−１比色定量アッセイキット（Ｋ１１１）（Ｂｉｏｖｉｓｉｏｎ、Ｉｎｃ．）、及びカスパーゼ−１／ＩＣＥ比色定量アッセイキット（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）が挙げられる。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性は、哺乳動物細胞（例えば、対象から得られる哺乳動物細胞）におけるＮＬＲＰ３インフラマソームの上流活性化因子の発現のレベル（例えば、リポカリン−２タンパク質、リポカリン−２ ｍＲＮＡ、Ｓ１００Ａ８タンパク質、Ｓ１００８Ａ８ ｍＲＮＡ、Ｓ１００Ａ９タンパク質、又はＳ１００Ａ９）の１つ以上（例えば、２、３、４、５、又は６つ）のレベル）であり得る。ＮＬＲＰ３活性を決定するために使用され得る非限定的なアッセイとしては、サザンブロット分析、Ｎｏｒｔｈｅｒブロット分析、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）に基づく方法、例えば、次世代シークエンシング、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）、ＴａｑＭａｎ（商標）、マイクロアレイ分析、免疫組織化学、イムノアッセイ、例えば、酵素結合免疫吸着測定（ＥＬＩＳＡ）、サンドイッチＥＬＩＳＡ、免疫沈降、免疫蛍光アッセイ、質量分析、免疫ブロット（ウエスタンブロット）、ＲＩＡ、及びフローサイトメトリーが挙げられる。本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３活性のレベルの増大を有する哺乳動物細胞は、以下の哺乳動物細胞のうちの１つ以上の存在を検出することによって同定され得る：ＮＬＲＰ３遺伝子における機能獲得変異（例えば、各々が配列番号１の成熟ＮＬＲＰ３タンパク質配列に従って番号付けされるＱ７０５Ｋアミノ酸置換、Ｔ３５０Ｍアミノ酸置換、Ｒ２６２Ｍアミノ酸置換、Ａ４４１Ｖアミノ酸置換、Ｖ２００Ｍアミノ酸置換、Ｅ６２９Ｇアミノ酸置換、Ｌ３５５Ｐアミノ酸置換、Ｒ２６０Ｗアミノ酸置換、Ｇ５７１Ｒアミノ酸置換、Ａ３５４Ｖアミノ酸置換、Ｄ３０５Ｎアミノ酸置換、Ｆ３１１Ｓアミノ酸置換、Ｒ９２０Ｑアミノ酸置換、又はＤ２１Ｈアミノ酸置換を有するＮＬＲＰ３タンパク質）；ＣＡＲＤ８遺伝子（例えば、ｒｓ２０４３２１１でのＣアレル）の１つ以上における機能喪失変異；ＩＬ１０遺伝子に隣接するｒｓ３０２４５０５でのＴアレル；ＰＴＰＮ２２におけるＲ６２０Ｗアミノ酸置換の検出；ＰＴＰＮ２遺伝子におけるｒｓ４７８５８２でのＣアレルの検出；ＭＴＭＲ３遺伝子におけるｒｓ７１３８７５でのＧアレルの検出；ＴＰＬ２遺伝子におけるｒｓ１０４２０５８でのＣアレルの検出；及びＴ３００Ａアミノ酸置換を有するＡＴＧ１６Ｌ１タンパク質をコードするＡＴＧ１６Ｌ１遺伝子の検出。これらの変異のいずれか（例えば、本明細書に記載される変異のいずれか）の存在のレベルを決定するために使用され得るアッセイの非限定的な例としては、サザンブロット分析、Ｎｏｒｔｈｅｒブロット分析、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）に基づく方法、例えば、次世代シークエンシング、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）、ＴａｑＭａｎ（商標）、及びマイクロアレイ分析が挙げられる。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３インフラマソーム発現は、哺乳動物細胞（例えば、対象から得られる哺乳動物細胞）においてＮＬＲＰ３タンパク質、ＡＳＣタンパク質、プロカスパーゼ−１タンパク質、カスパーゼ−１タンパク質、ＮＬＲＰ３ ｍＲＮＡ、ＡＳＣ ｍＲＮＡ、及びプロカスパーゼ−１ ｍＲＮＡのうちの１つ以上（例えば、２、３、４、５、６、又は７つ）のレベルを検出することによって決定され得る。ＮＬＲＰ３タンパク質、ＡＳＣタンパク質、プロカスパーゼ−１タンパク質、及びカスパーゼ−１タンパク質のレベルを決定するために使用され得るアッセイの非限定的な例としては、免疫組織化学、イムノアッセイ、例えば、酵素結合免疫吸着測定（ＥＬＩＳＡ）、サンドイッチＥＬＩＳＡ、免疫沈降、免疫蛍光アッセイ、及びフローサイトメトリーが挙げられる。ＮＬＲＰ３ ｍＲＮＡ、ＡＳＣ ｍＲＮＡ、及びプロカスパーゼ−１ ｍＲＮＡのレベルを決定するために使用され得るアッセイの非限定的な例としては、サザンブロット分析、Ｎｏｒｔｈｅｒブロット分析、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）に基づく方法、例えば、次世代シークエンシング、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）、ＴａｑＭａｎ（商標）、及びマイクロアレイ分析が挙げられる。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３インフラマソーム発現は、ＣＲＰタンパク質、ＳＡＡタンパク質、ＨＰタンパク質、セルロプラスミンタンパク質、ＩＬ−６タンパク質（例えば、成熟又はプロＩＬ−６タンパク質）、カルプロテクチン（Ｓ１００Ａ８）タンパク質、ＩＬ−８タンパク質（例えば、成熟又はプロＩＬ−８タンパク質）、ロイコトリエンＢ４タンパク質、ミエロペルオキシダーゼタンパク質、ＣＲＰ ｍＲＮＡ、ＳＡＡ ｍＲＮＡ、ＨＰ ｍＲＮＡ、セルロプラスミンｍＲＮＡ、プロＩＬ−６ ｍＲＮＡ、カルプロテクチン（Ｓ１００Ａ８）ｍＲＮＡ、プロＩＬ−８ ｍＲＮＡ、ロイコトリエンＢ４ ｍＲＮＡ、及びミエロペルオキシダーゼｍＲＮＡのうちの１つ以上のレベルを検出することによって決定され得る。ＣＲＰタンパク質、ＳＡＡタンパク質、ＨＰタンパク質、セルロプラスミンタンパク質、ＩＬ−６タンパク質（例えば、成熟又はプロＩＬ−６タンパク質）、カルプロテクチン（Ｓ１００Ａ８）タンパク質、ＩＬ−８タンパク質（例えば、成熟又はプロＩＬ−８タンパク質）、ロイコトリエンＢ４タンパク質、ミエロペルオキシダーゼタンパク質のレベルを決定するために使用され得るアッセイの非限定的な例としては、免疫組織化学、イムノアッセイ、例えば、酵素結合免疫吸着測定（ＥＬＩＳＡ）、サンドイッチＥＬＩＳＡ、免疫沈降、免疫蛍光アッセイ、及びフローサイトメトリーが挙げられる。ＣＲＰ ｍＲＮＡ、ＳＡＡ ｍＲＮＡ、ＨＰ ｍＲＮＡ、セルロプラスミンｍＲＮＡ、プロＩＬ−６ ｍＲＮＡ、カルプロテクチン（Ｓ１００Ａ８）ｍＲＮＡ、プロＩＬ−８ ｍＲＮＡ、ロイコトリエンＢ４ ｍＲＮＡ、及びミエロペルオキシダーゼｍＲＮＡのレベルを決定するために使用され得るアッセイの非限定的な例としては、サザンブロット分析、Ｎｏｒｔｈｅｒブロット分析、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）に基づく方法、例えば、次世代シークエンシング、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）、ＴａｑＭａｎ（商標）、及びマイクロアレイ分析が挙げられる。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、タンパク質又はｍＲＮＡのレベルは、血液、血清、エキソソーム、血漿、組織、尿、糞便、痰、及び脳脊髄液を含む生体試料において検出され得る。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、少なくとも１つ（例えば、２、３、４、５、６、７又は８つ）のＮＬＲＰ３インフラマソーム活性及び／又は発現のレベルは、例えば、任意の組合せにおいて決定され得る。
一態様では、細胞は、ＮＬＲＰ３活性における変異と関連する炎症性疾患又は徴候の存在に関してスクリーニングされた対象から単離される細胞であり得る。
基準レベル
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、基準は、健常な対象（例えば、炎症性疾患若しくは自己免疫障害、又は異常なＮＬＲＰ３インフラマソーム活性及び／又は発現と関連する任意の障害を有すると診断されたことがないか又は同定されたことがない対象）（例えば、炎症性疾患若しくは自己免疫障害、又は異常なＮＬＲＰ３インフラマソーム活性及び／又は発現と関連する任意の障害を発症するリスクの増大を疑われていないか又はそれがない対象）（例えば、炎症性疾患若しくは自己免疫障害、又は異常なＮＬＲＰ３インフラマソーム活性及び／又は発現と関連する任意の障害の任意の症状を呈さない対象）から得られる同様の細胞又は試料において検出される対応するレベルであり得る。
いくつかの実施形態では、基準レベルは、健常な対象の集団（例えば、炎症性疾患若しくは自己免疫障害、又は異常なＮＬＲＰ３インフラマソーム活性及び／又は発現と関連する任意の障害を有すると診断されたことがないか又は同定されたことがない対象の集団）（例えば、炎症性疾患若しくは自己免疫障害、又は異常なＮＬＲＰ３インフラマソーム活性及び／又は発現と関連する任意の障害を発症するリスクの増大を疑われていないか又はそれがない対象の集団）（例えば、炎症性疾患若しくは自己免疫障害、又は異常なＮＬＲＰ３インフラマソーム活性及び／又は発現と関連する任意の障害の任意の症状を呈さない対象の集団）における同様の試料において検出される対応するレベルのパーセンタイル値（例えば、平均値、９９％パーセンタイル、９５％パーセンタイル、９０％パーセンタイル、８５％パーセンタイル、８０％パーセンタイル、７５％パーセンタイル、７０％パーセンタイル、６５％パーセンタイル、６０％パーセンタイル、５５％パーセンタイル、又は５０％パーセンタイル）であり得る。
いくつかの実施形態では、基準は、比較的早い時点で対象から得られる同様の試料において検出される対応するレベルであり得る。
ＮＬＲファミリーパイリンドメイン含有３（ＮＬＲＰ３）アンタゴニスト
本明細書に記載される方法のいずれかにおいて、ＮＬＲＰ３アンタゴニストは、本明細書に記載されるＮＬＲＰ３アンタゴニストのいずれか（例えば、本節において記載される化合物のいずれか）であり得る。本明細書に記載される方法のいずれかにおいて、ＮＬＲＰ３アンタゴニストは、ＮＬＲＰ３に関して約１ｎＭと約１０μＭの間（例えば、約１ｎＭと約９μＭの間、約１ｎＭと約８μＭの間、約１ｎＭと約７μＭの間、約１ｎＭと約６μＭの間、約１ｎＭと約５μＭの間、約１ｎＭと約４μＭの間、約１ｎＭと約３μＭの間、約１ｎＭと約２μＭの間、約１ｎＭと約１μＭの間、約１ｎＭと約９５０ｎＭの間、約１ｎＭと約９００ｎＭの間、約１ｎＭと約８５０ｎＭの間、約１ｎＭと約８００ｎＭの間、約１ｎＭと約７５０ｎＭの間、約１ｎＭと約７００ｎＭの間、約１ｎＭと約６５０ｎＭの間、約１ｎＭと約６００ｎＭの間、約１ｎＭと約５５０ｎＭの間、約１ｎＭと約５００ｎＭの間、約１ｎＭと約４５０ｎＭの間、約１ｎＭと約４００ｎＭの間、約１ｎＭと約３５０ｎＭの間、約１ｎＭと約３００ｎＭの間、約１ｎＭと約２５０ｎＭの間、約１ｎＭと約２００ｎＭの間、約１ｎＭと約１５０ｎＭの間、約１ｎＭと約１００ｎＭの間、約１ｎＭと約９５ｎＭの間、約１ｎＭと約９０ｎＭの間、約１ｎＭと約８５ｎＭの間、約１ｎＭと約８０ｎＭの間、約１ｎＭと約７５ｎＭの間、約１ｎＭと約７０ｎＭの間、約１ｎＭと約６５ｎＭの間、約１ｎＭと約６０ｎＭの間、約１ｎＭと約５５ｎＭの間、約１ｎＭと約５０ｎＭの間、約１ｎＭと約４５ｎＭの間、約１ｎＭと約４０ｎＭの間、約１ｎＭと約３５ｎＭの間、約１ｎＭと約３０ｎＭの間、約１ｎＭと約２５ｎＭの間、約１ｎＭと約２０ｎＭの間、約１ｎＭと約１５ｎＭの間、約１ｎＭと約１０ｎＭの間、約１ｎＭと約５ｎＭの間、約１ｎＭと約４ｎＭの間、約１ｎＭと約３ｎＭの間、約１ｎＭと約２ｎＭの間、約２ｎＭと約１０μＭの間、約２ｎＭと約９μＭの間、約２ｎＭと約８μＭの間、約２ｎＭと約７μＭの間、約２ｎＭと約６μＭの間、約２ｎＭと約５μＭの間、約２ｎＭと約４μＭの間、約２ｎＭと約３μＭの間、約２ｎＭと約２μＭの間、約２ｎＭと約１μＭの間、約２ｎＭと約９５０ｎＭの間、約２ｎＭと約９００ｎＭの間、約２ｎＭと約８５０ｎＭの間、約２ｎＭと約８００ｎＭの間、約２ｎＭと約７５０ｎＭの間、約２ｎＭと約７００ｎＭの間、約２ｎＭと約６５０ｎＭの間、約２ｎＭと約６００ｎＭの間、約２ｎＭと約５５０ｎＭの間、約２ｎＭと約５００ｎＭの間、約２ｎＭと約４５０ｎＭの間、約２ｎＭと約４００ｎＭの間、約２ｎＭと約３５０ｎＭの間、約２ｎＭと約３００ｎＭの間、約２ｎＭと約２５０ｎＭの間、約２ｎＭと約２００ｎＭの間、約２ｎＭと約１５０ｎＭの間、約２ｎＭと約１００ｎＭの間、約２ｎＭと約９５ｎＭの間、約２ｎＭと約９０ｎＭの間、約２ｎＭと約８５ｎＭの間、約２ｎＭと約８０ｎＭの間、約２ｎＭと約７５ｎＭの間、約２ｎＭと約７０ｎＭの間、約２ｎＭと約６５ｎＭの間、約２ｎＭと約６０ｎＭの間、約２ｎＭと約５５ｎＭの間、約２ｎＭと約５０ｎＭの間、約２ｎＭと約４５ｎＭの間、約２ｎＭと約４０ｎＭの間、約２ｎＭと約３５ｎＭの間、約２ｎＭと約３０ｎＭの間、約２ｎＭと約２５ｎＭの間、約２ｎＭと約２０ｎＭの間、約２ｎＭと約１５ｎＭの間、約２ｎＭと約１０ｎＭの間、約２ｎＭと約５ｎＭの間、約２ｎＭと約４ｎＭの間、約２ｎＭと約３ｎＭの間、約５ｎＭと約１０μＭの間、約５ｎＭと約９μＭの間、約５ｎＭと約８μＭの間、約５ｎＭと約７μＭの間、約５ｎＭと約６μＭの間、約５ｎＭと約５μＭの間、約５ｎＭと約４μＭの間、約５ｎＭと約３μＭの間、約５ｎＭと約２μＭの間、約５ｎＭと約１μＭの間、約５ｎＭと約９５０ｎＭの間、約５ｎＭと約９００ｎＭの間、約５ｎＭと約８５０ｎＭの間、約５ｎＭと約８００ｎＭの間、約５ｎＭと約７５０ｎＭの間、約５ｎＭと約７００ｎＭの間、約５ｎＭと約６５０ｎＭの間、約５ｎＭと約６００ｎＭの間、約５ｎＭと約５５０ｎＭの間、約５ｎＭと約５００ｎＭの間、約５ｎＭと約４５０ｎＭの間、約５ｎＭと約４００ｎＭの間、約５ｎＭと約３５０ｎＭの間、約５ｎＭと約３００ｎＭの間、約５ｎＭと約２５０ｎＭの間、約５ｎＭと約２００ｎＭの間、約５ｎＭと約１５０ｎＭの間、約５ｎＭと約１００ｎＭの間、約５ｎＭと約９５ｎＭの間、約５ｎＭと約９０ｎＭの間、約５ｎＭと約８５ｎＭの間、約５ｎＭと約８０ｎＭの間、約５ｎＭと約７５ｎＭの間、約５ｎＭと約７０ｎＭの間、約５ｎＭと約６５ｎＭの間、約５ｎＭと約６０ｎＭの間、約５ｎＭと約５５ｎＭの間、約５ｎＭと約５０ｎＭの間、約５ｎＭと約４５ｎＭの間、約５ｎＭと約４０ｎＭの間、約５ｎＭと約３５ｎＭの間、約５ｎＭと約３０ｎＭの間、約５ｎＭと約２５ｎＭの間、約５ｎＭと約２０ｎＭの間、約５ｎＭと約１５ｎＭの間、約５ｎＭと約１０ｎＭの間、約１０ｎＭと約１０μＭの間、約１０ｎＭと約９μＭの間、約１０ｎＭと約８μＭの間、約１０ｎＭと約７μＭの間、約１０ｎＭと約６μＭの間、約１０ｎＭと約５μＭの間、約１０ｎＭと約４μＭの間、約１０ｎＭと約３μＭの間、約１０ｎＭと約２μＭの間、約１０ｎＭと約１μＭの間、約１０ｎＭと約９５０ｎＭの間、約１０ｎＭと約９００ｎＭの間、約１０ｎＭと約８５０ｎＭの間、約１０ｎＭと約８００ｎＭの間、約１０ｎＭと約７５０ｎＭの間、約１０ｎＭと約７００ｎＭの間、約１０ｎＭと約６５０ｎＭの間、約１０ｎＭと約６００ｎＭの間、約１０ｎＭと約５５０ｎＭの間、約１０ｎＭと約５００ｎＭの間、約１０ｎＭと約４５０ｎＭの間、約１０ｎＭと約４００ｎＭの間、約１０ｎＭと約３５０ｎＭの間、約１０ｎＭと約３００ｎＭの間、約１０ｎＭと約２５０ｎＭの間、約１０ｎＭと約２００ｎＭの間、約１０ｎＭと約１５０ｎＭの間、約１０ｎＭと約１００ｎＭの間、約１０ｎＭと約９５ｎＭの間、約１０ｎＭと約９０ｎＭの間、約１０ｎＭと約８５ｎＭの間、約１０ｎＭと約８０ｎＭの間、約１０ｎＭと約７５ｎＭの間、約１０ｎＭと約７０ｎＭの間、約１０ｎＭと約６５ｎＭの間、約１０ｎＭと約６０ｎＭの間、約１０ｎＭと約５５ｎＭの間、約１０ｎＭと約５０ｎＭの間、約１０ｎＭと約４５ｎＭの間、約１０ｎＭと約４０ｎＭの間、約１０ｎＭと約３５ｎＭの間、約１０ｎＭと約３０ｎＭの間、約１０ｎＭと約２５ｎＭの間、約１０ｎＭと約２０ｎＭの間、約１０ｎＭと約１５ｎＭの間、約５０ｎＭと約１０μＭの間、約５０ｎＭと約９μＭの間、約５０ｎＭと約８μＭの間、約５０ｎＭと約７μＭの間、約５０ｎＭと約６μＭの間、約５０ｎＭと約５μＭの間、約５０ｎＭと約４μＭの間、約５０ｎＭと約３μＭの間、約５０ｎＭと約２μＭの間、約５０ｎＭと約１μＭの間、約５０ｎＭと約９５０ｎＭの間、約５０ｎＭと約９００ｎＭの間、約５０ｎＭと約８５０ｎＭの間、約５０ｎＭと約８００ｎＭの間、約５０ｎＭと約７５０ｎＭの間、約５０ｎＭと約７００ｎＭの間、約５０ｎＭと約６５０ｎＭの間、約５０ｎＭと約６００ｎＭの間、約５０ｎＭと約５５０ｎＭの間、約５０ｎＭと約５００ｎＭの間、約５０ｎＭと約４５０ｎＭの間、約５０ｎＭと約４００ｎＭの間、約５０ｎＭと約３５０ｎＭの間、約５０ｎＭと約３００ｎＭの間、約５０ｎＭと約２５０ｎＭの間、約５０ｎＭと約２００ｎＭの間、約５０ｎＭと約１５０ｎＭの間、約５０ｎＭと約１００ｎＭの間、約５０ｎＭと約９５ｎＭの間、約５０ｎＭと約９０ｎＭの間、約５０ｎＭと約８５ｎＭの間、約５０ｎＭと約８０ｎＭの間、約５０ｎＭと約７５ｎＭの間、約５０ｎＭと約７０ｎＭの間、約５０ｎＭと約６５ｎＭの間、約５０ｎＭと約６０ｎＭの間、約５０ｎＭと約５５ｎＭの間、約１００ｎＭと約１０μＭの間、約１００ｎＭと約９μＭの間、約１００ｎＭと約８μＭの間、約１００ｎＭと約７μＭの間、約１００ｎＭと約６μＭの間、約１００ｎＭと約５μＭの間、約１００ｎＭと約４μＭの間、約１００ｎＭと約３μＭの間、約１００ｎＭと約２μＭの間、約１００ｎＭと約１μＭの間、約１００ｎＭと約９５０ｎＭの間、約１００ｎＭと約９００ｎＭの間、約１００ｎＭと約８５０ｎＭの間、約１００ｎＭと約８００ｎＭの間、約１００ｎＭと約７５０ｎＭの間、約１００ｎＭと約７００ｎＭの間、約１００ｎＭと約６５０ｎＭの間、約１００ｎＭと約６００ｎＭの間、約１００ｎＭと約５５０ｎＭの間、約１００ｎＭと約５００ｎＭの間、約１００ｎＭと約４５０ｎＭの間、約１００ｎＭと約４００ｎＭの間、約１００ｎＭと約３５０ｎＭの間、約１００ｎＭと約３００ｎＭの間、約１００ｎＭと約２５０ｎＭの間、約１００ｎＭと約２００ｎＭの間、約１００ｎＭと約１５０ｎＭの間、約２００ｎＭと約１０μＭの間、約２００ｎＭと約９μＭの間、約２００ｎＭと約８μＭの間、約２００ｎＭと約７μＭの間、約２００ｎＭと約６μＭの間、約２００ｎＭと約５μＭの間、約２００ｎＭと約４μＭの間、約２００ｎＭと約３μＭの間、約２００ｎＭと約２μＭの間、約２００ｎＭと約１μＭの間、約２００ｎＭと約９５０ｎＭの間、約２００ｎＭと約９００ｎＭの間、約２００ｎＭと約８５０ｎＭの間、約２００ｎＭと約８００ｎＭの間、約２００ｎＭと約７５０ｎＭの間、約２００ｎＭと約７００ｎＭの間、約２００ｎＭと約６５０ｎＭの間、約２００ｎＭと約６００ｎＭの間、約２００ｎＭと約５５０ｎＭ、約２００ｎＭと約５００ｎＭの間、約２００ｎＭと約４５０ｎＭの間、約２００ｎＭと約４００ｎＭの間、約２００ｎＭと約３５０ｎＭの間、約２００ｎＭと約３００ｎＭの間、約２００ｎＭと約２５０ｎＭの間、約２５０ｎＭと約１０μＭの間、約２５０ｎＭと約９μＭの間、約２５０ｎＭと約８μＭの間、約２５０ｎＭと約７μＭの間、約２５０ｎＭと約６μＭの間、約２５０ｎＭと約５μＭの間、約２５０ｎＭと約４μＭの間、約２５０ｎＭと約３μＭの間、約２５０ｎＭと約２μＭの間、約２５０ｎＭと約１μＭの間、約２５０ｎＭと約９５０ｎＭの間、約２５０ｎＭと約９００ｎＭの間、約２５０ｎＭと約８５０ｎＭの間、約２５０ｎＭと約８００ｎＭの間、約２５０ｎＭと約７５０ｎＭの間、約２５０ｎＭと約７００ｎＭの間、約２５０ｎＭと約６５０ｎＭの間、約２５０ｎＭと約６００ｎＭの間、約２５０ｎＭと約５５０ｎＭの間、約２５０ｎＭと約５００ｎＭの間、約２５０ｎＭと約４５０ｎＭの間、約２５０ｎＭと約４００ｎＭの間、約２５０ｎＭと約３５０ｎＭの間、約２５０ｎＭと約３００ｎＭの間、約５００ｎＭと約１０μＭの間、約５００ｎＭと約９μＭの間、約５００ｎＭと約８μＭの間、約５００ｎＭと約７μＭの間、約５００ｎＭと約６μＭの間、約５００ｎＭと約５μＭの間、約５００ｎＭと約４μＭの間、約５００ｎＭと約３μＭの間、約５００ｎＭと約２μＭの間、約５００ｎＭと約１μＭの間、約５００ｎＭと約９５０ｎＭの間、約５００ｎＭと約９００ｎＭの間、約５００ｎＭと約８５０ｎＭの間、約５００ｎＭと約８００ｎＭの間、約５００ｎＭと約７５０ｎＭの間、約５００ｎＭと約７００ｎＭの間、約５００ｎＭと約６５０ｎＭの間、約５００ｎＭと約６００ｎＭの間、約５００ｎＭと約５５０ｎＭの間、約７５０ｎＭと約１０μＭの間、約７５０ｎＭと約９μＭの間、約７５０ｎＭと約８μＭの間、約７５０ｎＭと約７μＭの間、約７５０ｎＭと約６μＭの間、約７５０ｎＭと約５μＭの間、約７５０ｎＭと約４μＭの間、約７５０ｎＭと約３μＭの間、約７５０ｎＭと約２μＭの間、約７５０ｎＭと約１μＭの間、約７５０ｎＭと約９５０ｎＭの間、約７５０ｎＭと約９００ｎＭの間、約７５０ｎＭと約８５０ｎＭの間、約７５０ｎＭと約８００ｎＭの間、約９５０ｎＭと約１０μＭの間、約９５０ｎＭと約９μＭの間、約９５０ｎＭと約８μＭの間、約９５０ｎＭと約７μＭの間、約９５０ｎＭと約６μＭの間、約９５０ｎＭと約５μＭの間、約９５０ｎＭと約４μＭの間、約９５０ｎＭと約３μＭの間、約９５０ｎＭと約２μＭの間、約９５０ｎＭと約１μＭの間、約１μＭと約１０μＭの間、約１μＭと約９μＭの間、約１μＭと約８μＭの間、約１μＭと約７μＭの間、約１μＭと約６μＭの間、約１μＭと約５μＭの間、約１μＭと約４μＭの間、約１μＭと約３μＭの間、約１μＭと約２μＭの間、約２μＭと約１０μ



Ｍの間、約２μＭと約９μＭ、約２μＭと約８μＭの間、約２μＭと約７μＭの間、約２μＭと約６μＭの間、約２μＭと約５μＭの間、約２μＭと約４μＭの間、約２μＭと約３μＭの間、約４μＭと約１０μＭの間、約４μＭと約９μＭの間、約４μＭと約８μＭの間、約４μＭと約７μＭの間、約４μＭと約６μＭの間、約４μＭと約５μＭの間、約５μＭと約１０μＭの間、約５μＭと約９μＭの間、約５μＭと約８μＭの間、約５μＭと約７μＭの間、約５μＭと約６μＭの間、約６μＭと約１０μＭの間、約６μＭと約９μＭの間、約６μＭと約８μＭの間、約６μＭと約７μＭ；約７μＭと約１０μＭの間、約７μＭと約９μＭの間、約７μＭと約８μＭの間、約８μＭと約１０μＭの間、約８μＭと約９μＭ、又は約９μＭと約１０μＭの間）のＩＣＥ５０を有する。
一態様では、ＮＬＲＰ３アンタゴニストは、式Ｉの化合物、
Figure 2021529780
 又はその薬学的に許容される塩（式中、
Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、又はＮＨであり；
Ｘ２は、Ｎ又はＣＲ９であり；
Ｘ３は、ＮＨ又はＯであるか；
又はＸ３がＮＨであるとき、Ｘ３及びＲ２はそれらを連結する原子と合わせて、１つ以上のＲ１６で任意選択により置換された４〜７員ヘテロ環を形成するか；
又はＸ３がＮＨであるとき、Ｘ３及びＲ４はそれらを連結する原子と合わせて、１つ以上のＲ１６で任意選択により置換された４〜７員ヘテロ環を形成し；
Ｙは、Ｎ又はＣＲ８であり；
Ｒ８は、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから選択され；
Ｒ９は、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから選択され；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又はヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又はヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又はヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又はヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであるか；
（Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の少なくとも１つが水素ではなく、且つＲ２及びＲ４が両方ともにヒドロキシメチルではないことを条件とする；）
又はＲ２及びＲ３はそれらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ａを形成するか、
又はＲ４及びＲ５はそれらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ｂを形成するか、
又はＲ２及びＲ３はそれらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ａを形成し、且つＲ４及びＲ５はそれらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ｂを形成し、
式中、環Ａは、
Figure 2021529780
 であり、
且つ環Ｂは、
Figure 2021529780
 であり、
式中、
環Ａは、炭素環又はＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有するヘテロ環であり；
ｎ１は、２〜５であり；
ｍ１は、１〜１０であり；
環Ｂは、炭素環又はＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有するヘテロ環であり；
ｎ２は、２〜５であり；
ｍ２は、１〜１０であり；
各環における各Ｒ６は、同じであるか又は異なり、且つＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、オキソ、及び＝ＮＲ１３から選択されるか；
又は２つのＲ６はそれらを連結する１つ若しくは複数の原子と合わせて、３〜８員炭素環若しくはＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有する飽和ヘテロ環を形成し；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及びＣ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｒ１は、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、＝ＮＲ１３、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、及びＣＯＮＲ１１Ｒ１２からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及びＣ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｒ１０は、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、＝ＮＲ１３、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、及びＣＯＮＲ１１Ｒ１２からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されるか；
又はＲ１及びＲ１０はそれらを連結する原子と合わせて、３〜８員炭素環又はＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有するヘテロ環を形成し、環は、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、＝ＮＲ１３、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、及びＣＯＮＲ１１Ｒ１２からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
各存在におけるＲ１１及びＲ１２の各々は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｒ１５及びＣＯＮＲ１７Ｒ１８から独立して選択され；
Ｒ１５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
各存在におけるＲ１７及びＲ１８の各々は、水素及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
各Ｒ１６は、同じであるか又は異なり、且つＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、オキソ、及び＝ＮＲ１３から選択される）である。
いくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３アンタゴニストは、式Ｉの化合物であり、式Ｉの化合物が環Ａ及び環Ｂを含み；Ｘ３がＮＨであり；Ｘ２がＣＨであり；且つＲ１０がＨである場合、
（ｉ）Ｘ１がＯであり且つＲ１が、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、＝ＮＲ１３、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、又はＣＯＮＲ１１Ｒ１２で任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである場合、Ｙは、Ｎ、ＣＦ、ＣＣｌ又はＣＨではなく、（ｉｉ）Ｘ１がＯであり且つＲ１が、オキソで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである場合、ＹはＣＨではなく、且つ（ｉｉｉ）Ｘ１がＳである場合、ＹはＣＨではないことを条件とし；
且つＲ２及びＲ４がそれぞれイソプロピルであり；Ｘ３がＮＨであり；Ｘ２がＣＨであり；Ｒ１０がＨであり；且つＲ１が、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、＝ＮＲ１３、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、又はＣＯＮＲ１１Ｒ１２で任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである場合、
Ｙは、ＣＨ又はＣＣｌではないことを条件とする。
別の態様では、ＮＬＲＰ３アンタゴニストは、式Ｉの化合物、
Figure 2021529780
 又はその薬学的に許容される塩（式中、
Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、又はＮＨであり；
Ｘ２は、Ｎ又はＣＲ９であり；
Ｘ３は、ＮＨ又はＯであるか；
又はＸ３がＮＨであるとき、Ｘ３及びＲ２はそれらを連結する原子と合わせて、１つ以上のＲ１６で任意選択により置換された４〜７員ヘテロ環を形成するか；
又はＸ３がＮＨであるとき、Ｘ３及びＲ４はそれらを連結する原子と合わせて、１つ以上のＲ１６で任意選択により置換された４〜７員ヘテロ環を形成し；
Ｙは、Ｎ又はＣＲ８であり；
Ｒ８は、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから選択され；
Ｒ９は、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから選択され；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又はヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又はヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又はヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又はヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであるか；
（Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の少なくとも１つが水素ではなく、且つＲ２及びＲ４が両方ともにヒドロキシメチルではないことを条件とする；）
又はＲ２及びＲ３はそれらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ａを形成するか、
又はＲ４及びＲ５はそれらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ｂを形成するか、
又はＲ２及びＲ３はそれらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ａを形成し、且つＲ４及びＲ５はそれらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ｂを形成し、
式中、環Ａは、
Figure 2021529780
 であり、
且つ環Ｂは、
Figure 2021529780
 であり、
式中、
環Ａは、炭素環又はＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有するヘテロ環であり；
ｎ１は、２〜５であり；
ｍ１は、１〜１０であり；
環Ｂは、炭素環又はＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有するヘテロ環であり；
ｎ２は、２〜５であり；
ｍ２は、１〜１０であり；
各環における各Ｒ６は、同じであるか又は異なり、且つＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、オキソ、及び＝ＮＲ１３から選択されるか；
又は２つのＲ６はそれらを連結する１つ若しくは複数の原子と合わせて、３〜８員炭素環若しくはＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有する飽和ヘテロ環を形成し；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及びＣ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｒ１は、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、＝ＮＲ１３、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、及びＣＯＮＲ１１Ｒ１２からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及びＣ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され；Ｒ１０は、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、＝ＮＲ１３、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、及びＣＯＮＲ１１Ｒ１２からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されるか；
又はＲ１及びＲ１０はそれらを連結する原子と合わせて、３〜８員炭素環又はＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有するヘテロ環を形成し、環は、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、＝ＮＲ１３、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、及びＣＯＮＲ１１Ｒ１２からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
各存在におけるＲ１１及びＲ１２の各々は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｒ１５及びＣＯＮＲ１７Ｒ１８から独立して選択され；
Ｒ１５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
各存在におけるＲ１７及びＲ１８の各々は、水素及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
各Ｒ１６は、同じであるか又は異なり、且つＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、オキソ、及び＝ＮＲ１３から選択され；
式Ｉの化合物が環Ａ及び環Ｂを含み；Ｘ３がＮＨであり；Ｘ２がＣＨであり；且つＲ１０がＨである場合、
（ｉ）Ｘ１がＯであり且つＲ１が、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、＝ＮＲ１３、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、及びＣＯＮＲ１１Ｒ１２で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである場合、Ｙは、Ｎ、ＣＦ、ＣＣｌ又はＣＨではなく、（ｉｉ）Ｘ１がＳである場合、ＹはＣＨではないことを条件とし；
且つＲ２及びＲ４がそれぞれイソプロピルであり；Ｘ３がＮＨであり；Ｘ２がＣＨであり；Ｒ１０がＨであり；且つＲ１が、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、＝ＮＲ１３、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、又はＣＯＮＲ１１Ｒ１２で任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである場合、
Ｙは、ＣＨ又はＣＣｌではないことを条件とする）である。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｏである。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｓである。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ１は、ＮＨである。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ２は、ＣＲ９である。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ２は、ＣＨである。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ２は、Ｎである。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ３は、ＮＨである。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ３は、Ｏである。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ２は、Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ３及びＲ２はそれらを連結する原子と合わせて、１つ以上のＲ１６で任意選択により置換された４〜７員ヘテロ環を形成する。
式Ｉの前述の実施形態のいくつかにおいて、Ｘ３及びＲ２はそれらを連結する原子と合わせて、１つ以上のＨで任意選択により置換された４〜７員ヘテロ環を形成する。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ３及びＲ４はそれらを連結する原子と合わせて、１つ以上のＲ１６で任意選択により置換された４〜７員ヘテロ環を形成する。
式Ｉの前述の実施形態のいくつかにおいて、Ｘ３及びＲ４はそれらを連結する原子と合わせて、１つ以上のＣ１〜Ｃ６アルキルで任意選択により置換された４〜７員ヘテロ環を形成する。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｙは、ＣＲ８である。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｙは、Ｎである。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素である。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、ヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。例えば、Ｒ２は、イソプロピル又はメチルであり得る。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素である。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、ヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。例えば、Ｒ３はイソプロピルであり得るか；又はＲ３はメチルであり得る。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素である。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、ヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。例えば、Ｒ４はイソプロピルであり得るか；又はＲ４はメチルであり得る。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素である。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、ヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。例えば、Ｒ５はイソプロピルであり得るか；又はＲ５はメチルであり得る。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３はそれらを連結する炭素と合わせて、環Ａを形成する。
式Ｉの前述の実施形態のいくつかにおいて、環Ａは、
Figure 2021529780
 である
。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３はそれらを連結する炭素と合わせて、環Ｂを形成する。
式Ｉの前述の実施形態のいくつかにおいて、環Ｂは、
Figure 2021529780
 である
。
式Ｉの化合物の特定の実施形態では（一方の対のＲ２及びＲ３がそれらを連結する炭素と合わせて環Ａを形成し；且つもう一方の対のＲ２及びＲ３がそれらを連結する炭素を合わせて環Ｂを形成するとき）、環Ａは、環Ｂと同じである。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、ｎ１は、３である。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、ｎ１は、４である。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、ｎ２は、３である。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、ｎ２は、４である。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｈである。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ８はＨであるか；Ｒ８はＣＮであるか；Ｒ８はＣｌであるか；Ｒ８はＦであるか；Ｒ８はＣ１〜Ｃ６アルキルであるか；又はＲ８はＣ１〜Ｃ６ハロアルキル（例えば、ＣＦ３）である。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ９はＨであるか；Ｒ９はＣＮであるか；Ｒ９はＣｌであるか；又はＲ９はＦである。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈである。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ヒドロキシ、アミノ及びオキソからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ヒドロキシで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。例えば、Ｒ１は、２−ヒドロキシ−２−プロピルであり得る。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ヒドロキシ、アミノ及びオキソからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ヒドロキシで置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。例えば、Ｒ１は、１−ヒドロキシ−１−シクロプロピルであり得るか；Ｒ１は、１−ヒドロキシ−１−シクロブチルであり得るか；又はＲ１は、１−ヒドロキシ−１−シクロペンチルであり得る。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１０は、Ｈである。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１０は、ヒドロキシ、アミノ及びオキソからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１０は、ヒドロキシで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。例えば、Ｒ１０は、２−ヒドロキシ−２−プロピルであり得る。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１０は、ヒドロキシ、アミノ及びオキソからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１０は、ヒドロキシで置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。例えば、Ｒ１０は、１−ヒドロキシ−１−シクロプロピルであり得るか；Ｒ１０は、１−ヒドロキシ−１−シクロブチルであり得るか；又はＲ１０は、１−ヒドロキシ−１−シクロペンチルであり得る。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ１０はそれらを連結する原子と合わせて、５員炭素環を形成する。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ１０はそれらを連結する原子と合わせて、６員炭素環を形成する。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ１０はそれらを連結する原子と合わせて、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含有する５員ヘテロ環を形成する。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ１０はそれらを連結する原子と合わせて、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含有する６員ヘテロ環を形成する。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ１０によって形成される環は、ヒドロキシで置換される。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ１０によって形成される環は、オキソで置換される。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ１０によって形成される環は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシで置換される。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ１１は、水素である。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ１２は、水素である。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ１６は、水素である。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、式Ｉの化合物が環Ａ及び環Ｂを含み；Ｘ３がＮＨであり；Ｘ２がＣＨであり；且つＲ１０がＨである場合、
（ｉ）Ｘ１がＯであり且つＲ１が、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、＝ＮＲ１３、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、及びＣＯＮＲ１１Ｒ１２で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである場合、Ｙは、Ｎ、ＣＦ、ＣＣｌ又はＣＨではなく、（ｉｉ）Ｘ１がＯであり且つＲ１が、オキソで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである場合、ＹはＣＨではなく、且つ（ｉｉｉ）Ｘ１がＳである場合、ＹはＣＨではなく；
且つＲ２及びＲ４がそれぞれイソプロピルであり；Ｘ３がＮＨであり；Ｘ２がＣＨであり；Ｒ１０がＨであり；且つＲ１が任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである場合、
Ｙは、ＣＨ又はＣＣｌではない。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、式Ｉの化合物が環Ａ及び環Ｂを含み；Ｘ３がＮＨであり；Ｘ２がＣＨであり；且つＲ１０がＨである場合、
（ｉ）Ｘ１がＯであり且つＲ１が、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、＝ＮＲ１３、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、及びＣＯＮＲ１１Ｒ１２で任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである場合、Ｙは、Ｎ、ＣＦ、ＣＣｌ又はＣＨではなく、（ｉｉ）Ｘ１がＳである場合、ＹはＣＨではなく；
且つＲ２及びＲ４がそれぞれイソプロピルであり；Ｘ３がＮＨであり；Ｘ２がＣＨであり；Ｒ１０がＨであり；且つＲ１が任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである場合、
Ｙは、ＣＨ又はＣＣｌではない。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉａの化合物
Figure 2021529780
 又はその薬学的に許容される塩（式中、
Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、又はＮＨであり；
Ｘ３は、ＮＨ又はＯであるか；
又はＸ３がＮＨであるとき、Ｘ３及びＲ２はそれらを連結する原子と合わせて、１つ以上のＲ１６で任意選択により置換された４〜７員ヘテロ環を形成するか；
又はＸ３がＮＨであるとき、Ｘ３及びＲ４はそれらを連結する原子と合わせて、１つ以上のＲ１６で任意選択により置換された４〜７員ヘテロ環を形成し；
Ｙは、Ｎ又はＣＲ８であり；
Ｒ８は、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣＯＮＨ２から選択され；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又はヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又はヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又はヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又はヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであるか；
（Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の少なくとも１つが水素ではなく、且つＲ２及びＲ４が両方ともにヒドロキシメチルではないことを条件とする；）
又はＲ２及びＲ３はそれらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ａを形成するか、
又はＲ４及びＲ５はそれらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ｂを形成するか、
又はＲ２及びＲ３はそれらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ａを形成し、且つＲ４及びＲ５はそれらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ｂを形成し、
式中、環Ａは、
Figure 2021529780
 であり、
且つ環Ｂは、
Figure 2021529780
 であり、
式中、
環Ａは、炭素環又はＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有するヘテロ環であり；
ｎ１は、２〜５であり；
ｍ１は、１〜１０であり；
環Ｂは、炭素環又はＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有するヘテロ環であり；
ｎ２は、２〜５であり；
ｍ２は、１〜１０であり；
各環における各Ｒ６は、同じであるか又は異なり、且つＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、オキソ、及び＝ＮＲ１３から選択されるか；
又は２つのＲ６はそれらを連結する１つ若しくは複数の原子と合わせて、３〜８員炭素環若しくはＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有する飽和ヘテロ環を形成し；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択され、Ｒ１は、ヒドロキシ、アミノ又はオキソで任意選択により置換され；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択され、Ｒ１０は、ヒドロキシ、アミノ又はオキソで任意選択により置換され；
Ｒ１０は、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、＝ＮＲ１３、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、及びＣＯＮＲ１１Ｒ１２からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されるか；
又はＲ１及びＲ１０はそれらを連結する原子と合わせて、３〜８員炭素環又はＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有するヘテロ環を形成し、環は、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、＝ＮＲ１３、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、及びＣＯＮＲ１１Ｒ１２からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
各存在におけるＲ１１及びＲ１２の各々は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｒ１５及びＣＯＮＲ１７Ｒ１８から独立して選択され；
Ｒ１５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
各存在におけるＲ１７及びＲ１８の各々は、水素及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
各Ｒ１６は、同じであるか又は異なり、且つＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、オキソ、及び＝ＮＲ１３から選択される）である。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉａの化合物
Figure 2021529780
 又はその薬学的に許容される塩
（式中、
Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、又はＮＨであり；
Ｘ３は、ＮＨ又はＯであるか；
又はＸ３がＮＨであるとき、Ｘ３及びＲ２はそれらを連結する原子と合わせて、１つ以上のＲ１６で任意選択により置換された４〜７員ヘテロ環を形成するか；
又はＸ３がＮＨであるとき、Ｘ３及びＲ４はそれらを連結する原子と合わせて、１つ以上のＲ１６で任意選択により置換された４〜７員ヘテロ環を形成し；
Ｙは、Ｎ又はＣＲ８であり；
Ｒ８は、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣＯＮＨ２から選択され；
Ｒ２は、水素又はヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、水素又はヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４は、水素又はヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり且つＲ２と同じであり；
Ｒ５は、水素又はヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり且つＲ３と同じであるか；
（Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の少なくとも１つが水素ではなく、且つＲ２及びＲ４が両方ともにヒドロキシメチルではないことを条件とする；）
又はＲ２及びＲ３はそれらを連結する炭素と合わせて、５員環Ａを形成し、且つＲ４及びＲ５はそれらを連結する炭素と合わせて、５員環Ｂを形成し、
式中、環Ａは、
Figure 2021529780
 であり、
且つ環Ｂは、
Figure 2021529780
 であり、
各環における各Ｒ６は同じであり且つＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、且つ各環における各Ｒ７は同じであり且つＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択され、Ｒ１は、ヒドロキシ、アミノ又はオキソからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択され、Ｒ１０は、ヒドロキシ、アミノ及びオキソからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されるか；
又はＲ１及びＲ１０はそれらを連結する原子と合わせて、５員、６員、若しくは７員炭素環又はヘテロ環を形成する）である。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、化合物は、式Ｉａ−ｉの化合物：
Figure 2021529780
 又はその薬学的に許容される塩
（式中、
Ｘ３は、ＮＨ又はＯであり；
Ｙは、Ｎ又はＣＲ８であり；
Ｒ８は、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣＯＮＨ２から選択され；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又はヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又はヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５は、水素であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択され、Ｒ１は、ヒドロキシ、アミノ又はオキソで任意選択により置換され；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択され、Ｒ１０は、ヒドロキシ、アミノ又はオキソで任意選択により置換されるか；
又はＲ１及びＲ１０はそれらを連結する原子と合わせて、５員、６員、若しくは７員炭素環又はヘテロ環を形成する）である。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、化合物は、式Ｉａ−ｉの化合物
Figure 2021529780
 又はその薬学的に許容される塩
（式中、
Ｘ３は、ＮＨ又はＯであり；
Ｙは、Ｎ又はＣＲ８であり；
Ｒ８は、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣＯＮＨ２から選択され；
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又はヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又はヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択され、Ｒ１は、ヒドロキシ、アミノ又はオキソで任意選択により置換され；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択され、Ｒ１０は、ヒドロキシ、アミノ又はオキソで任意選択により置換されるか；
又はＲ１及びＲ１０はそれらを連結する原子と合わせて、５員、６員、若しくは７員炭素環又はヘテロ環を形成する）である。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、化合物は、式Ｉａ−ｉの化合物：
Figure 2021529780
 又はその薬学的に許容される塩
（式中、
Ｘ３は、ＮＨ又はＯであり；
Ｙは、Ｎ又はＣＲ８であり；
Ｒ８は、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣＯＮＨ２から選択され；
Ｒ２及びＲ３はそれらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ａを形成し、且つＲ４及びＲ５はそれらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ｂを形成し、
式中、環Ａは、
Figure 2021529780
 であり、
且つ環Ｂは、
Figure 2021529780
 であり、
式中、
環Ａは、炭素環又はＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有するヘテロ環であり；
ｎ１は、２〜５であり；
ｍ１は、１〜１０であり；
環Ｂは、炭素環又はＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有するヘテロ環であり；
ｎ２は、２〜５であり；
ｍ２は、１〜１０であり；
各環における各Ｒ６は、同じであるか又は異なり、且つＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、オキソ、及び＝ＮＲ１３から選択され；
又は２つのＲ６はそれらを連結する１つ若しくは複数の原子と合わせて、３〜８員炭素環若しくはＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有する飽和ヘテロ環を形成し；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択され、Ｒ１は、ヒドロキシ、アミノ又はオキソで任意選択により置換され；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択され、Ｒ１０は、ヒドロキシ、アミノ又はオキソで任意選択により置換されるか；
又はＲ１及びＲ１０はそれらを連結する原子と合わせて、５員、６員、若しくは７員炭素環又はヘテロ環を形成する）である。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、化合物は、式Ｉａ−ｉ（Ａ）の化合物：
Figure 2021529780
 又はその薬学的に許容される塩（式中、Ｒ８は、Ｈ、ＣＮ、Ｆ、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣＯＮＨ２である）である。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、化合物は、式Ｉａ−ｉ（Ｂ）の化合物：
Figure 2021529780
 又はその薬学的に許容される塩（式中、Ｒ８は、Ｈ、ＣＮ、Ｆ、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣＯＮＨ２である）である。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、式Ｉａの化合物は、式Ｉａ−ｉ（Ｃ）の化合物：
Figure 2021529780
 又はその薬学的に許容される塩（式中、Ｒ８は、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ又はＦである）である。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、式Ｉａの化合物は、式Ｉａ−ｉ（Ｄ）の化合物：
Figure 2021529780
 又はその薬学的に許容される塩（式中、Ｒ８は、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ又はＦである）である。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、式Ｉａの化合物は、式Ｉａ−ｉ（Ｅ）の化合物：
Figure 2021529780
 又はその薬学的に許容される塩（式中、Ｒ８は、Ｈ、ＣＮ、Ｆ、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣＯＮＨ２である）である。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、式Ｉａの化合物は、式Ｉａ−ｉ（Ｆ）の化合物：
Figure 2021529780
 又はその薬学的に許容される塩（式中、Ｒ８は、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ又はＦである）である。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、式Ｉａの化合物は、式Ｉａ−ｉ（Ｇ）の化合物：
Figure 2021529780
 又はその薬学的に許容される塩（式中、Ｒ８は、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ又はＦである）である。
別の態様では、ＮＬＲＰ３アンタゴニストは、式ＩＩの化合物、
Figure 2021529780
 又はその薬学的に許容される塩であり、式ＩＩは、
Figure 2021529780
 から選択され、
Figure 2021529780
 は、
Figure 2021529780
 から選択され
；
Ｘ２は、Ｎ又はＣＲ９であり；
Ｘ３は、ＮＨ又はＯであり；
Ｘ３’は、Ｏであるか；
又はＸ３がＮＨであるとき、Ｘ３及びＲ２はそれらを連結する原子と合わせて、１つ以上のＲ１６で任意選択により置換された４〜７員ヘテロ環を形成するか；
又はＸ３がＮＨであるとき、Ｘ３及びＲ４はそれらを連結する原子と合わせて、１つ以上のＲ１６で任意選択により置換された４〜７員ヘテロ環を形成し；
Ｙは、Ｎ又はＣＲ８であり；
Ｒ８は、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから選択され；
Ｒ８’は、ＣＮ、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから選択され；
Ｒ９は、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから選択され；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又はヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２’は、水素、ハロ、又はヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２’’は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、水素、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又はヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３’は、水素、ハロ、又はヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３’’は、水素、ＣＮ、又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又はヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４’は、水素、ハロ、又はヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４’’は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又はヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５’は、水素、ハロ、又はヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５’’は、水素、ＣＮ、又はＣ１〜Ｃ６アルキルであるか；
又はＲ２及びＲ３はそれらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ａを形成するか、
又はＲ２’及びＲ３’はそれらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ａを形成するか、
又はＲ４及びＲ５はそれらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ｂを形成するか、
又はＲ４’及びＲ５’はそれらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ｂを形成するか、
又はＲ２及びＲ３はそれらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ａを形成し、且つＲ４及びＲ５はそれらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ｂを形成するか、
又はＲ２’及びＲ３’はそれらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ａを形成し、且つＲ４’及びＲ５’はそれらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ｂを形成し、
式中、環Ａは、
Figure 2021529780
 であり、
且つ環Ｂは、
Figure 2021529780
 であり、
式中、
環Ａは、飽和炭素環であり；
ｎ１は、２〜５であり；
ｍ１は、１〜１０であり；
環Ｂは、飽和炭素環であり；
ｎ２は、２〜５であり；
ｍ２は、１〜１０であり；
各環における各Ｒ６は、同じであるか又は異なり、且つＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、オキソ、及び＝ＮＲ１３から選択されるか；
又は２つのＲ６はそれらを連結する１つ若しくは複数の原子と合わせて、３〜８員炭素環若しくはＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有する飽和ヘテロ環を形成し；
Ｒ１は、Ｈ、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｒ１９）２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ６アルキル、及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択され；
上の各Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ６アルキル及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルは、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、＝ＮＲ１３、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、及びＣＯＮＲ１１Ｒ１２からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
Ｒ１’は、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｒ１９）２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ６アルキル、及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択され；
上の各Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ６アルキル及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルは、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、＝ＮＲ１３、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、及びＣＯＮＲ１１Ｒ１２からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
Ｒ１’’は、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ６アルキル、及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択され；
上の各Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ６アルキル及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルは、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、＝ＮＲ１３、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、及びＣＯＮＲ１１Ｒ１２からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
Ｒ１’’’は、Ｃ（Ｒ１９）２ＯＨから選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃｌ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及びＣ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｒ１０は、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、＝ＮＲ１３、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、及びＣＯＮＲ１１Ｒ１２からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
Ｒ１０’は、Ｈ、Ｃｌ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及びＣ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｒ１０’は、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、＝ＮＲ１３、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、及びＣＯＮＲ１１Ｒ１２からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
Ｒ１０’’は、Ｃｌ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、及びＣ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｒ１０’’は、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、＝ＮＲ１３、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、及びＣＯＮＲ１１Ｒ１２からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
Ｒ１０’’’は、Ｃｌ、ヒドロキシで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、及びＣ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され；
上のＣ３〜Ｃ６アルキル、及びＣ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、＝ＮＲ１３、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、及びＣＯＮＲ１１Ｒ１２からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されるか；
又はＲ１及びＲ１０はそれらを連結する原子と合わせて、３〜８員炭素環又はＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有するヘテロ環を形成し、環は、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、＝ＮＲ１３、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、及びＣＯＮＲ１１Ｒ１２からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
各存在におけるＲ１１及びＲ１２の各々は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｒ１５及びＣＯＮＲ１７Ｒ１８から独立して選択され；
Ｒ１５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
各存在におけるＲ１７及びＲ１８の各々は、水素及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
各Ｒ１６は、同じであるか又は異なり、且つＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、オキソ、及び＝ＮＲ１３から選択され；
各Ｒ１９は同じであり、且つＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２０は、Ｈ、ハロ、又はヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ２１は、Ｈ、ハロ、又はヒドロキシで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
（１）式ＩＩが
Figure 2021529780
 である場合
；且つ（２）Ｒ１０’がＨ又はＣ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルである場合；
Figure 2021529780
 は、
Figure 2021529780
 ではないことを条件とし；
且つ（１）式ＩＩが、
Figure 2021529780
 であり；
且つ（２）Ｒ１又はＲ１’のいずれかが、存在するとき、Ｃ（Ｒ１９）２ＯＨであり；且つ（３）Ｒ１０’又はＲ１０’’’のいずれかが、存在するとき、Ｃｌではない場合；
Figure 2021529780
 は、
Figure 2021529780
 ではないことを条件とし；
且つ（１）式ＩＩが、
Figure 2021529780
 であり；
且つ（２）Ｒ１０’’’が、ヒドロキシで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである場合；
Figure 2021529780
 は、
Figure 2021529780
 ではないことを条件とする。
別の態様では、ＮＬＲＰ３アンタゴニストは、式ＩＩの化合物、
Figure 2021529780
 又はその薬学的に許容される塩であり、式ＩＩは、
Figure 2021529780
 から選択され、
Figure 2021529780
 は、
Figure 2021529780
 から選択され；
Ｙは、Ｎ又はＣＲ８であり；
Ｒ８は、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ、及びＦから選択され；
Ｒ８’は、ＣＮ及びＣＯＮＲ１１Ｒ１２から選択され；
Ｒ９は、Ｈから選択され；
Ｒ２は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２’は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、水素、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、又はハロであり；
Ｒ３’は、水素又はハロであり；
Ｒ４は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４’は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５は、水素であり；
Ｒ５’は、水素であるか；
又はＲ２及びＲ３はそれらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ａを形成するか、
又はＲ２’及びＲ３’はそれらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ａを形成するか、
又はＲ４及びＲ５はそれらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ｂを形成するか、
又はＲ４’及びＲ５’はそれらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ｂを形成するか、
又はＲ２及びＲ３はそれらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ａを形成し、且つＲ４及びＲ５はそれらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ｂを形成するか、
又はＲ２’及びＲ３’はそれらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ａを形成し、且つＲ４’及びＲ５’はそれらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ｂを形成し、
式中、環Ａは、
Figure 2021529780
 であり、
且つ環Ｂは、
Figure 2021529780
 であり、
式中、
環Ａは、飽和炭素環であり；
ｎ１は、３であり；
ｍ１は、０であり；
環Ｂは、飽和炭素環であり；
ｎ２は、３であり；
ｍ２は、０であり；
Ｒ１は、Ｈから選択され；
Ｒ１’は、Ｃ（Ｒ１９）２ＯＨ及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択され；
上のＣ３〜Ｃ６シクロアルキルは、１つ以上のヒドロキシで任意選択により置換され；
Ｒ１’’は、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択され；
上のＣ３〜Ｃ６シクロアルキルは、１つ以上のヒドロキシで任意選択により置換され；
Ｒ１’’’は、Ｃ（Ｒ１９）２ＯＨから選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃｌ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択され；
Ｒ１０は、ヒドロキシからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
Ｒ１０’は、Ｈ又はＣｌから選択され；
Ｒ１０’’は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択され；
Ｒ１０’’は、１つ以上のヒドロキシで任意選択により置換され；
Ｒ１０’’’は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択され；
Ｒ１０’’’は、１つ以上のヒドロキシで任意選択により置換され；
各存在におけるＲ１１及びＲ１２の各々は、水素から独立して選択され；
各Ｒ１９は同じであり、且つＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ２０は、Ｈ又はヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ２１は、Ｈ又はヒドロキシで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
（１）式ＩＩが、
Figure 2021529780
 であり；
且つ（２）Ｒ１又はＲ１’のいずれかが、存在するとき、Ｃ（Ｒ１９）２ＯＨであり；且つ（３）Ｒ１０’又はＲ１０’’’のいずれかが、存在するとき、Ｃｌではない場合；
Figure 2021529780
 は、
Figure 2021529780
 ではないことを条件とし；
且つ（１）式ＩＩが、
Figure 2021529780
 であり；
且つ（２）Ｒ１０’’’が、ヒドロキシで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである場合；
Figure 2021529780
 は、
Figure 2021529780
 ではないことを条件とする。
式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物は、
Figure 2021529780
 又はその薬学的に許容される塩であり、且つ式中、
Ｘ２は、Ｎ又はＣＲ９であり；
Ｘ３は、ＮＨ又はＯであるか；
又はＸ３がＮＨであるとき、Ｘ３及びＲ２はそれらを連結する原子と合わせて、１つ以上のＲ１６で任意選択により置換された４〜７員ヘテロ環を形成するか；
又はＸ３がＮＨであるとき、Ｘ３及びＲ４はそれらを連結する原子と合わせて、１つ以上のＲ１６で任意選択により置換された４〜７員ヘテロ環を形成し；
Ｙは、Ｎ又はＣＲ８であり；
Ｒ８は、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから選択され；
Ｒ９は、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから選択され；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又はヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、水素、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又はヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又はヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又はヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであるか；
又はＲ２及びＲ３はそれらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ａを形成するか、
又はＲ４及びＲ５はそれらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ｂを形成するか、
又はＲ２及びＲ３はそれらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ａを形成し、且つＲ４及びＲ５はそれらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ｂを形成し、
式中、環Ａは、
Figure 2021529780
 であり、
且つ環Ｂは、
Figure 2021529780
 であり、
式中、
環Ａは、飽和炭素環であり；
ｎ１は、２〜５であり；
ｍ１は、１〜１０であり；
環Ｂは、飽和炭素環であり；
ｎ２は、２〜５であり；
ｍ２は、１〜１０であり；
各環における各Ｒ６は、同じであるか又は異なり、且つＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、オキソ、及び＝ＮＲ１３から選択されるか；
又は２つのＲ６はそれらを連結する１つ若しくは複数の原子と合わせて、３〜８員炭素環若しくはＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有する飽和ヘテロ環を形成し；
Ｒ１は、Ｈ、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｒ１９）２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ６アルキル、及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択され；
上の各Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ６アルキル及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルは、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、＝ＮＲ１３、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、及びＣＯＮＲ１１Ｒ１２からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃｌ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及びＣ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｒ１０は、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、＝ＮＲ１３、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、及びＣＯＮＲ１１Ｒ１２からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されるか；
又はＲ１及びＲ１０はそれらを連結する原子と合わせて、３〜８員炭素環又はＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有するヘテロ環を形成し、環は、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、＝ＮＲ１３、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、及びＣＯＮＲ１１Ｒ１２からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
各存在におけるＲ１１及びＲ１２の各々は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｒ１５及びＣＯＮＲ１７Ｒ１８から独立して選択され；
Ｒ１５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
各存在におけるＲ１７及びＲ１８の各々は、水素及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
各Ｒ１６は、同じであるか又は異なり、且つＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、オキソ、及び＝ＮＲ１３から選択され；
各Ｒ１９は同じであり、且つＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される。
式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ２は、ＣＲ９である。
式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物は、
Figure 2021529780
 又はその薬学的に許容される塩であり、且つ式中、
Ｘ３は、ＮＨ又はＯであるか；
又はＸ３がＮＨであるとき、Ｘ３及びＲ２はそれらを連結する原子と合わせて、１つ以上のＲ１６で任意選択により置換された４〜７員ヘテロ環を形成するか；
又はＸ３がＮＨであるとき、Ｘ３及びＲ４はそれらを連結する原子と合わせて、１つ以上のＲ１６で任意選択により置換された４〜７員ヘテロ環を形成し；
Ｙは、Ｎ又はＣＲ８であり；
Ｒ８は、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから選択され；
Ｒ９は、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから選択され；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又はヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであるか；
Ｒ３は、水素、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又はヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又はヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであるか；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又はヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであるか；
又はＲ２及びＲ３はそれらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ａを形成するか、
又はＲ４及びＲ５はそれらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ｂを形成するか、
又はＲ２及びＲ３はそれらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ａを形成し、且つＲ４及びＲ５はそれらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ｂを形成し、
式中、環Ａは、
Figure 2021529780
 であり、
且つ環Ｂは、
Figure 2021529780
 であり、
式中、
環Ａは、飽和炭素環であり；
ｎ１は、２〜５であり；
ｍ１は、１〜１０であり；
環Ｂは、飽和炭素環であり；
ｎ２は、２〜５であり；
ｍ２は、１〜１０であり；
各環における各Ｒ６は、同じであるか又は異なり、且つＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、オキソ、及び＝ＮＲ１３から選択されるか；
又は２つのＲ６はそれらを連結する１つ若しくは複数の原子と合わせて、３〜８員炭素環若しくはＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有する飽和ヘテロ環を形成し；
Ｒ１’’は、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ６アルキル、及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択され；
上の各Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ６アルキル及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルは、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、＝ＮＲ１３、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、及びＣＯＮＲ１１Ｒ１２からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
Ｒ１０’は、Ｈ、Ｃｌ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及びＣ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｒ１０’は、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、＝ＮＲ１３、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、及びＣＯＮＲ１１Ｒ１２からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
各存在におけるＲ１１及びＲ１２の各々は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｒ１５及びＣＯＮＲ１７Ｒ１８から独立して選択され；
Ｒ１５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
各存在におけるＲ１７及びＲ１８の各々は、水素及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
各Ｒ１６は、同じであるか又は異なり、且つＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、オキソ、及び＝ＮＲ１３から選択される）である。
式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１’’は、１−ヒドロキシシクロプロピルであり、且つＲ１０’は、Ｈである。
式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物は、
Figure 2021529780
 又はその薬学的に許容される塩であり、且つ式中、
Figure 2021529780
 は、
Figure 2021529780
 から選択され；
Ｘ３は、ＮＨ又はＯであるか；
Ｒ８’は、ＣＮ、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから選択され；
Ｒ９は、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから選択され；
Ｒ２’は、水素、ハロ、又はヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２’’は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３’は、水素、ハロ、又はヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３’’は、水素、ＣＮ、又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４’は、水素、ハロ、又はヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４’’は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５’は、水素、ハロ、又はヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５’’は、水素、ＣＮ、又はＣ１〜Ｃ６アルキルであるか；
又はＲ２’及びＲ３’はそれらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ａを形成するか、
又はＲ４’及びＲ５’はそれらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ｂを形成するか、
又はＲ２’及びＲ３’はそれらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ａを形成し、且つＲ４’及びＲ５’はそれらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ｂを形成し、
式中、環Ａは、
Figure 2021529780
 であり、
且つ環Ｂは、
Figure 2021529780
 であり、
式中、
環Ａは、飽和炭素環であり；
ｎ１は、２〜５であり；
ｍ１は、１〜１０であり；
環Ｂは、飽和炭素環であり；
ｎ２は、２〜５であり；
ｍ２は、１〜１０であり；
各環における各Ｒ６は、同じであるか又は異なり、且つＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、オキソ、及び＝ＮＲ１３から選択されるか；
又は２つのＲ６はそれらを連結する１つ若しくは複数の原子と合わせて、３〜８員炭素環若しくはＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有する飽和ヘテロ環を形成し；
Ｒ１’’’は、Ｃ（Ｒ１９）２ＯＨから選択され；
Ｒ１０’は、Ｈ、Ｃｌ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及びＣ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｒ１０’は、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、＝ＮＲ１３、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、及びＣＯＮＲ１１Ｒ１２からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
各存在におけるＲ１１及びＲ１２の各々は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｒ１５及びＣＯＮＲ１７Ｒ１８から独立して選択され；
Ｒ１５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
各存在におけるＲ１７及びＲ１８の各々は、水素及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
各Ｒ１６は、同じであるか又は異なり、且つＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、オキソ、及び＝ＮＲ１３から選択され；
各Ｒ１９は同じであり、且つＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ１０’がＨ又はＣ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルである場合；
Figure 2021529780
 は、
Figure 2021529780
 ではないことを条件とする。
式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１０’は、Ｈである。
式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、
Figure 2021529780
 は、
Figure 2021529780
 である。
式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２’及びＲ３’はそれらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ａを形成し、且つＲ４’及びＲ５’はそれらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ｂを形成する。
式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ８’は、ＣＮである。
式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、
Figure 2021529780
 は、
Figure 2021529780
 である。
式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、
Figure 2021529780
 は、
Figure 2021529780
 である。
式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、
Figure 2021529780
 は、
Figure 2021529780
 である。
式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物は、
Figure 2021529780
 又はその薬学的に許容される塩であり、且つ式中、
Ｘ３は、ＮＨ又はＯであるか；
又はＸ３がＮＨであるとき、Ｘ３及びＲ２はそれらを連結する原子と合わせて、１つ以上のＲ１６で任意選択により置換された４〜７員ヘテロ環を形成するか；
又はＸ３がＮＨであるとき、Ｘ３及びＲ４はそれらを連結する原子と合わせて、１つ以上のＲ１６で任意選択により置換された４〜７員ヘテロ環を形成し；
Ｙは、Ｎ又はＣＲ８であり；
Ｒ８は、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから選択され；
Ｒ９は、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから選択され；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又はヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、水素、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又はヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又はヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又はヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであるか；
又はＲ２及びＲ３はそれらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ａを形成するか、
又はＲ４及びＲ５はそれらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ｂを形成するか、
又はＲ２及びＲ３はそれらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ａを形成し、且つＲ４及びＲ５はそれらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ｂを形成し、
式中、環Ａは、
Figure 2021529780
 であり、
且つ環Ｂは、
Figure 2021529780
 であり、
式中、
環Ａは、飽和炭素環であり；
ｎ１は、２〜５であり；
ｍ１は、１〜１０であり；
環Ｂは、飽和炭素環であり；
ｎ２は、２〜５であり；
ｍ２は、１〜１０であり；
各環における各Ｒ６は、同じであるか又は異なり、且つＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、オキソ、及び＝ＮＲ１３から選択されるか；
又は２つのＲ６はそれらを連結する１つ若しくは複数の原子と合わせて、３〜８員炭素環若しくはＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有する飽和ヘテロ環を形成し；
Ｒ１’は、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｒ１９）２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ６アルキル、及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択され；
上の各Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ６アルキル及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルは、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、＝ＮＲ１３、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、及びＣＯＮＲ１１Ｒ１２からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
Ｒ１０’は、Ｈ、Ｃｌ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及びＣ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｒ１０’は、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、＝ＮＲ１３、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、及びＣＯＮＲ１１Ｒ１２からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
各存在におけるＲ１１及びＲ１２の各々は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｒ１５及びＣＯＮＲ１７Ｒ１８から独立して選択され；
Ｒ１５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
各存在におけるＲ１７及びＲ１８の各々は、水素及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
各Ｒ１６は、同じであるか又は異なり、且つＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、オキソ、及び＝ＮＲ１３から選択され；
各Ｒ１９は同じであり、且つＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
（１）Ｒ１’がＣ（Ｒ１９）２ＯＨであり；且つ（２）Ｒ１０’がＣｌではない場合；
Figure 2021529780
 は、
Figure 2021529780
 ではないことを条件とする。
式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１’は、Ｃ（Ｒ１９）２ＯＨである。
式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１０’は、Ｈである。
式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物は、
Figure 2021529780
 又はその薬学的に許容される塩であり、且つ式中、
Ｘ３は、ＮＨ又はＯであるか；
又はＸ３がＮＨであるとき、Ｘ３及びＲ２はそれらを連結する原子と合わせて、１つ以上のＲ１６で任意選択により置換された４〜７員ヘテロ環を形成するか；
又はＸ３がＮＨであるとき、Ｘ３及びＲ４はそれらを連結する原子と合わせて、１つ以上のＲ１６で任意選択により置換された４〜７員ヘテロ環を形成し；
Ｙは、Ｎ又はＣＲ８であり；
Ｒ８は、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから選択され；
Ｒ９は、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから選択され；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又はヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、水素、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又はヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又はヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又はヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであるか；
又はＲ２及びＲ３はそれらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ａを形成するか、
又はＲ４及びＲ５はそれらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ｂを形成するか、
又はＲ２及びＲ３はそれらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ａを形成し、且つＲ４及びＲ５はそれらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ｂを形成し、
式中、環Ａは、
Figure 2021529780
 であり、
且つ環Ｂは、
Figure 2021529780
 であり、
式中、
環Ａは、飽和炭素環であり；
ｎ１は、２〜５であり；
ｍ１は、１〜１０であり；
環Ｂは、飽和炭素環であり；
ｎ２は、２〜５であり；
ｍ２は、１〜１０であり；
各環における各Ｒ６は、同じであるか又は異なり、且つＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、オキソ、及び＝ＮＲ１３から選択されるか；
又は２つのＲ６はそれらを連結する１つ若しくは複数の原子と合わせて、３〜８員炭素環若しくはＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有する飽和ヘテロ環を形成し；
Ｒ１は、Ｈ、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｒ１９）２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ６アルキル、及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択され；
上の各Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ６アルキル及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルは、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、＝ＮＲ１３、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、及びＣＯＮＲ１１Ｒ１２からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
Ｒ１０’’’は、Ｃｌ、ヒドロキシで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、及びＣ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され；
上のＣ３〜Ｃ６アルキル、及びＣ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、＝ＮＲ１３、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、及びＣＯＮＲ１１Ｒ１２からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されるか；
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
各存在におけるＲ１１及びＲ１２の各々は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｒ１５及びＣＯＮＲ１７Ｒ１８から独立して選択され；
Ｒ１５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
各存在におけるＲ１７及びＲ１８の各々は、水素及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
各Ｒ１６は、同じであるか又は異なり、且つＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、オキソ、及び＝ＮＲ１３から選択され；
各Ｒ１９は同じであり、且つＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
（１）Ｒ１がＣ（Ｒ１９）２ＯＨであり；且つ（２）Ｒ１０’’’がＣｌではない場合；
Figure 2021529780
 は、
Figure 2021529780
 ではないことを条件とし；
且つＲ１０’’’が、ヒドロキシで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである場合；
Figure 2021529780
 は、
Figure 2021529780
 ではないことを条件とする。
式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ（Ｒ１９）２ＯＨである。
式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈである。
式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１０’’’は、ヒドロキシルで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。
式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１０’’’は、１−ヒドロキシ−１−シクロプロピルである。
式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１０’’’は、Ｃｌである。
式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物は、
Figure 2021529780
 又はその薬学的に許容される塩であり、且つ式中、
Ｘ３は、ＮＨ又はＯであるか；
又はＸ３がＮＨであるとき、Ｘ３及びＲ２はそれらを連結する原子と合わせて、１つ以上のＲ１６で任意選択により置換された４〜７員ヘテロ環を形成するか；
又はＸ３がＮＨであるとき、Ｘ３及びＲ４はそれらを連結する原子と合わせて、１つ以上のＲ１６で任意選択により置換された４〜７員ヘテロ環を形成し；
Ｙは、Ｎ又はＣＲ８であり；
Ｒ８は、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから選択され；
Ｒ９は、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから選択され；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又はヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、水素、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又はヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又はヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又はヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであるか；
又はＲ２及びＲ３はそれらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ａを形成するか、
又はＲ４及びＲ５はそれらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ｂを形成するか、
又はＲ２及びＲ３はそれらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ａを形成し、且つＲ４及びＲ５はそれらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ｂを形成し、
式中、環Ａは、
Figure 2021529780
 であり、
且つ環Ｂは、
Figure 2021529780
 であり、
式中、
環Ａは、飽和炭素環であり；
ｎ１は、２〜５であり；
ｍ１は、１〜１０であり；
環Ｂは、飽和炭素環であり；
ｎ２は、２〜５であり；
ｍ２は、１〜１０であり；
各環における各Ｒ６は、同じであるか又は異なり、且つＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、オキソ、及び＝ＮＲ１３から選択されるか；
又は２つのＲ６はそれらを連結する１つ若しくは複数の原子と合わせて、３〜８員炭素環若しくはＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有する飽和ヘテロ環を形成し；
Ｒ１’は、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｒ１９）２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ６アルキル、及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択され；
上の各Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ６アルキル及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルは、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、＝ＮＲ１３、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、及びＣＯＮＲ１１Ｒ１２からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
各存在におけるＲ１１及びＲ１２の各々は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｒ１５及びＣＯＮＲ１７Ｒ１８から独立して選択され；
Ｒ１５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
各存在におけるＲ１７及びＲ１８の各々は、水素及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
各Ｒ１６は、同じであるか又は異なり、且つＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、オキソ、及び＝ＮＲ１３から選択され；
各Ｒ１９は同じであり、且つＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される。
式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１’は、Ｃ（Ｒ１９）２ＯＨである。
式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物は、
Figure 2021529780
 又はその薬学的に許容される塩であり、且つ式中、
Ｘ３は、ＮＨ又はＯであるか；
又はＸ３がＮＨであるとき、Ｘ３及びＲ２はそれらを連結する原子と合わせて、１つ以上のＲ１６で任意選択により置換された４〜７員ヘテロ環を形成するか；
又はＸ３がＮＨであるとき、Ｘ３及びＲ４はそれらを連結する原子と合わせて、１つ以上のＲ１６で任意選択により置換された４〜７員ヘテロ環を形成し；
Ｙは、Ｎ又はＣＲ８であり；
Ｒ８は、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから選択され；
Ｒ９は、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから選択され；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又はヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、水素、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又はヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又はヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又はヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであるか；
又はＲ２及びＲ３はそれらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ａを形成するか、
又はＲ４及びＲ５はそれらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ｂを形成するか、
又はＲ２及びＲ３はそれらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ａを形成し、且つＲ４及びＲ５はそれらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ｂを形成し、
式中、環Ａは、
Figure 2021529780
 であり、
且つ環Ｂは、
Figure 2021529780
 であり、
式中、
環Ａは、飽和炭素環であり；
ｎ１は、２〜５であり；
ｍ１は、１〜１０であり；
環Ｂは、飽和炭素環であり；
ｎ２は、２〜５であり；
ｍ２は、１〜１０であり；
各環における各Ｒ６は、同じであるか又は異なり、且つＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、オキソ、及び＝ＮＲ１３から選択されるか；
又は２つのＲ６はそれらを連結する１つ若しくは複数の原子と合わせて、３〜８員炭素環若しくはＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有する飽和ヘテロ環を形成し；
Ｒ１’は、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｒ１９）２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ６アルキル、及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択され；
上の各Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ６アルキル及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルは、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、＝ＮＲ１３、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、及びＣＯＮＲ１１Ｒ１２からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃｌ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及びＣ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｒ１０は、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、＝ＮＲ１３、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、及びＣＯＮＲ１１Ｒ１２からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されるか；
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
各存在におけるＲ１１及びＲ１２の各々は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｒ１５及びＣＯＮＲ１７Ｒ１８から独立して選択され；
Ｒ１５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
各存在におけるＲ１７及びＲ１８の各々は、水素及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
各Ｒ１６は、同じであるか又は異なり、且つＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、オキソ、及び＝ＮＲ１３から選択され；
各Ｒ１９は同じであり、且つＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される。
式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１’は、Ｃ（Ｒ１９）２ＯＨであり、且つＲ１０は、Ｈである。
式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物は、
Figure 2021529780
 又はその薬学的に許容される塩であり、且つ式中、
Ｘ３は、ＮＨ又はＯであるか；
又はＸ３がＮＨであるとき、Ｘ３及びＲ２はそれらを連結する原子と合わせて、１つ以上のＲ１６で任意選択により置換された４〜７員ヘテロ環を形成するか；
又はＸ３がＮＨであるとき、Ｘ３及びＲ４はそれらを連結する原子と合わせて、１つ以上のＲ１６で任意選択により置換された４〜７員ヘテロ環を形成し；
Ｙは、Ｎ又はＣＲ８であり；
Ｒ８は、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから選択され；
Ｒ９は、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから選択され；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又はヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、水素、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又はヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又はヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又はヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであるか；
又はＲ２及びＲ３はそれらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ａを形成するか、
又はＲ４及びＲ５はそれらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ｂを形成するか、
又はＲ２及びＲ３はそれらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ａを形成し、且つＲ４及びＲ５はそれらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ｂを形成し、
式中、環Ａは、
Figure 2021529780
 であり、
且つ環Ｂは、
Figure 2021529780
 であり、
式中、
環Ａは、飽和炭素環であり；
ｎ１は、２〜５であり；
ｍ１は、１〜１０であり；
環Ｂは、飽和炭素環であり；
ｎ２は、２〜５であり；
ｍ２は、１〜１０であり；
各環における各Ｒ６は、同じであるか又は異なり、且つＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、オキソ、及び＝ＮＲ１３から選択されるか；
又は２つのＲ６はそれらを連結する１つ若しくは複数の原子と合わせて、３〜８員炭素環若しくはＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有する飽和ヘテロ環を形成し；
Ｒ１は、Ｈ、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｒ１９）２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ６アルキル、及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択され；
上の各Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ６アルキル及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルは、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、＝ＮＲ１３、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、及びＣＯＮＲ１１Ｒ１２からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
Ｒ１０’’は、Ｃｌ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、及びＣ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｒ１０’’は、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、＝ＮＲ１３、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、及びＣＯＮＲ１１Ｒ１２からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
各存在におけるＲ１１及びＲ１２の各々は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｒ１５及びＣＯＮＲ１７Ｒ１８から独立して選択され；
Ｒ１５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
各存在におけるＲ１７及びＲ１８の各々は、水素及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
各Ｒ１６は、同じであるか又は異なり、且つＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、オキソ、及び＝ＮＲ１３から選択され；
各Ｒ１９は同じであり、且つＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される。
式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈであり、且つＲ１０’’は、ヒドロキシで置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。
式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物は、
Figure 2021529780
 又はその薬学的に許容される塩であり、且つ式中、
Ｘ３は、ＮＨ又はＯであるか；
又はＸ３がＮＨであるとき、Ｘ３及びＲ２はそれらを連結する原子と合わせて、１つ以上のＲ１６で任意選択により置換された４〜７員ヘテロ環を形成するか；
又はＸ３がＮＨであるとき、Ｘ３及びＲ４はそれらを連結する原子と合わせて、１つ以上のＲ１６で任意選択により置換された４〜７員ヘテロ環を形成し；
Ｙは、Ｎ又はＣＲ８であり；
Ｒ８は、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから選択され；
Ｒ９は、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから選択され；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又はヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、水素、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又はヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又はヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又はヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであるか；
又はＲ２及びＲ３はそれらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ａを形成するか、
又はＲ４及びＲ５はそれらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ｂを形成するか、
又はＲ２及びＲ３はそれらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ａを形成し、且つＲ４及びＲ５はそれらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ｂを形成し、
式中、環Ａは、
Figure 2021529780
 であり、
且つ環Ｂは、
Figure 2021529780
 であり、
式中、
環Ａは、飽和炭素環であり；
ｎ１は、２〜５であり；
ｍ１は、１〜１０であり；
環Ｂは、飽和炭素環であり；
ｎ２は、２〜５であり；
ｍ２は、１〜１０であり；
各環における各Ｒ６は、同じであるか又は異なり、且つＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、オキソ、及び＝ＮＲ１３から選択されるか；
又は２つのＲ６はそれらを連結する１つ若しくは複数の原子と合わせて、３〜８員炭素環若しくはＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有する飽和ヘテロ環を形成し；
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
各存在におけるＲ１１及びＲ１２の各々は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｒ１５及びＣＯＮＲ１７Ｒ１８から独立して選択され；
Ｒ１５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
各存在におけるＲ１７及びＲ１８の各々は、水素及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
各Ｒ１６は、同じであるか又は異なり、且つＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、オキソ、及び＝ＮＲ１３から選択される。
式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物は、
Figure 2021529780
 又はその薬学的に許容される塩であり、且つ式中、
Ｘ３は、ＮＨ又はＯであるか；
又はＸ３がＮＨであるとき、Ｘ３及びＲ２はそれらを連結する原子と合わせて、１つ以上のＲ１６で任意選択により置換された４〜７員ヘテロ環を形成するか；
又はＸ３がＮＨであるとき、Ｘ３及びＲ４はそれらを連結する原子と合わせて、１つ以上のＲ１６で任意選択により置換された４〜７員ヘテロ環を形成し；
Ｙは、Ｎ又はＣＲ８であり；
Ｒ８は、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから選択され；
Ｒ９は、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから選択され；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又はヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、水素、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又はヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又はヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又はヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであるか；
又はＲ２及びＲ３はそれらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ａを形成するか、
又はＲ４及びＲ５はそれらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ｂを形成するか、
又はＲ２及びＲ３はそれらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ａを形成し、且つＲ４及びＲ５はそれらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ｂを形成し、
式中、環Ａは、
Figure 2021529780
 であり、
且つ環Ｂは、
Figure 2021529780
 であり、
式中、
環Ａは、飽和炭素環であり；
ｎ１は、２〜５であり；
ｍ１は、１〜１０であり；
環Ｂは、飽和炭素環であり；
ｎ２は、２〜５であり；
ｍ２は、１〜１０であり；
各環における各Ｒ６は、同じであるか又は異なり、且つＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、オキソ、及び＝ＮＲ１３から選択されるか；
又は２つのＲ６はそれらを連結する１つ若しくは複数の原子と合わせて、３〜８員炭素環若しくはＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有する飽和ヘテロ環を形成し；
Ｒ１は、Ｈ、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｒ１９）２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ６アルキル、及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択され；
上の各Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ６アルキル及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルは、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、＝ＮＲ１３、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、及びＣＯＮＲ１１Ｒ１２からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃｌ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及びＣ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｒ１０は、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、＝ＮＲ１３、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、及びＣＯＮＲ１１Ｒ１２からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されるか；
又はＲ１及びＲ１０はそれらを連結する原子と合わせて、３〜８員炭素環又はＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有するヘテロ環を形成し、環は、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、＝ＮＲ１３、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、及びＣＯＮＲ１１Ｒ１２からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
各存在におけるＲ１１及びＲ１２の各々は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｒ１５及びＣＯＮＲ１７Ｒ１８から独立して選択され；
Ｒ１５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
各存在におけるＲ１７及びＲ１８の各々は、水素及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
各Ｒ１６は、同じであるか又は異なり、且つＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、オキソ、及び＝ＮＲ１３から選択され；
各Ｒ１９は同じであり、且つＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される。
式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈであり、且つＲ１０は、ヒドロキシで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。
式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ（Ｒ１９）２ＯＨであり、且つＲ１０は、Ｈである。
式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物は、
Figure 2021529780
 である。
式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２０は、Ｈであり、且つＲ２１は、ヒドロキシルで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。
式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２１は、Ｈであり、且つＲ２０は、ヒドロキシルで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。
式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ９は、Ｈである。
式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ３は、ＮＨである。
式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ１９は、メチルである。
式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３はそれらを連結する炭素と合わせて、５員炭素環を形成し、且つＲ４及びＲ５はそれらを連結する炭素と合わせて、５員炭素環を形成する。
式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ４はそれぞれ、イソプロピルである。
式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３及びＲ５はそれぞれ、Ｈである。
式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、ハロであり、且つＲ５は、Ｈである。
式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、ＣＮであり、且つＲ５は、Ｈである。
式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ８は、Ｈである。
式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ８は、Ｆである。
式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ８は、Ｃｌである。
式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ８は、ＣＮである。
別の態様では、ＮＬＲＰ３アンタゴニストは、下の表１中の化合物及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される化合物である。
Figure 2021529780
Figure 2021529780
Figure 2021529780
別の態様では、ＮＬＲＰ３アンタゴニストは、下の表２中の化合物及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される化合物である。
Figure 2021529780
Figure 2021529780
Figure 2021529780
Figure 2021529780
Figure 2021529780
Figure 2021529780
Figure 2021529780
Figure 2021529780
Figure 2021529780
Figure 2021529780
Figure 2021529780
Figure 2021529780
Figure 2021529780
Figure 2021529780
Figure 2021529780
式Ｉ及び式ＩＩを有する化合物、並びにそれらを作製し且つ使用する方法はさらに、各々が全体として参照により本明細書に組み込まれる２０１７年４月１８日に出願された国際公開第２０１７１８４６２４Ａ１号パンフレット（ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０２８１６７）；２０１６年４月１８日に出願された米国仮特許出願第６２／３２４，０８１号明細書；及び２０１６年４月１８日に出願された米国仮特許出願第６２／３２４，０７１号明細書において記載される。
一態様では、ＮＬＲＰ３アンタゴニストは、式ＩＩＩの化合物、
Figure 2021529780
 又はその薬学的に許容される塩（式中、
Ｘ１は、ＮＨ又はＯであるか；
又はＸ１がＮＨであるとき、Ｘ１及びＲ２はそれらを連結する原子と合わせて、１つ以上のＲ１６で任意選択により置換された４〜７員ヘテロ環を形成するか；
又はＸ１がＮＨであるとき、Ｘ１及びＲ４はそれらを連結する原子と合わせて、１つ以上のＲ１６で任意選択により置換された４〜７員ヘテロ環を形成し；
Ｙは、Ｎ又はＣＲ８であり；
Ｒ８は、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから選択され；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又はヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又はヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又はヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又はヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであるか；
（Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の少なくとも１つが水素ではなく、且つＲ２及びＲ４が両方ともにヒドロキシメチルではないことを条件とする；）
又はＲ２及びＲ３はそれらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ａを形成するか、
又はＲ４及びＲ５はそれらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ｂを形成するか、
又はＲ２及びＲ３はそれらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ａを形成し、且つＲ４及びＲ５はそれらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ｂを形成し、
式中、環Ａは、
Figure 2021529780
 であり、
且つ環Ｂは、
Figure 2021529780
 であり、
式中、
環Ａは、炭素環又はＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有するヘテロ環であり；
ｎ１は、２〜５であり；
ｍ１は、１〜１０であり；
環Ｂは、炭素環又はＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有するヘテロ環であり；
ｎ２は、２〜５であり；
ｍ２は、１〜１０であり；
各環における各Ｒ６は、同じであるか又は異なり、且つＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、オキソ、及び＝ＮＲ１３から選択されるか；
又は２つのＲ６はそれらを連結する１つ若しくは複数の原子と合わせて、３〜８員炭素環若しくはＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有する飽和ヘテロ環を形成し；
Ｒ１は、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ、又はＦから選択され；
Ｒ１４は、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ、又はＦから選択され；
Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｒ１０）２ＯＨ、Ｃ（Ｒ１０）２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及びＣ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｒ９が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル又はＣ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルであるとき、Ｒ９は、＝ＮＲ１３、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、及びＣＯＮＲ１１Ｒ１２からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
各Ｒ１０は同じであり、且つＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであるか；
又は２つのＲ１０はそれらを連結する炭素と合わせて、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含有する３〜８員ヘテロ環、又は３員、６員、７員、若しくは８員炭素環を形成し、ヘテロ環又は炭素環は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、オキソ、及び＝ＮＲ１３からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
各存在におけるＲ１１及びＲ１２の各々は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｒ１５及びＣＯＮＲ１７Ｒ１８から独立して選択され；
Ｒ１５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
各存在におけるＲ１７及びＲ１８の各々は、水素及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
各Ｒ１６は、同じであるか又は異なり、且つＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、オキソ、及び＝ＮＲ１３から選択され；
Ｒ２及びＲ４がそれぞれイソプロピルであり；Ｘ１がＮＨであり；各Ｒ１０がＣ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｒ１４がＨであり；且つＲ１がＨである場合、Ｒ８がＦ又はＣｌではないことを条件とする）である。
別の態様では、ＮＬＲＰ３アンタゴニストは、式ＩＩＩの化合物、
Figure 2021529780
 又はその薬学的に許容される塩（式中、
Ｘ１は、ＮＨ又はＯであるか；
又はＸ１がＮＨであるとき、Ｘ１及びＲ２はそれらを連結する原子と合わせて、１つ以上のＲ１６で任意選択により置換された４〜７員ヘテロ環を形成するか；
又はＸ１がＮＨであるとき、Ｘ１及びＲ４はそれらを連結する原子と合わせて、１つ以上のＲ１６で任意選択により置換された４〜７員ヘテロ環を形成し；
Ｙは、Ｎ又はＣＲ８であり；
Ｒ８は、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから選択され；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又はヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又はヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又はヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又はヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであるか；
（Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の少なくとも１つが水素ではなく、且つＲ２及びＲ４が両方ともにヒドロキシメチルではないことを条件とする；）
又はＲ２及びＲ３はそれらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ａを形成するか、
又はＲ４及びＲ５はそれらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ｂを形成するか、
又はＲ２及びＲ３はそれらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ａを形成し、且つＲ４及びＲ５はそれらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ｂを形成し、
式中、環Ａは、
Figure 2021529780
 であり、
且つ環Ｂは、
Figure 2021529780
 であり、
式中、
環Ａは、炭素環又はＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有するヘテロ環であり；
ｎ１は、２〜５であり；
ｍ１は、１〜１０であり；
環Ｂは、炭素環又はＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有するヘテロ環であり；
ｎ２は、２〜５であり；
ｍ２は、１〜１０であり；
各環における各Ｒ６は、同じであるか又は異なり、且つＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、オキソ、及び＝ＮＲ１３から選択されるか；
又は２つのＲ６はそれらを連結する１つ若しくは複数の原子と合わせて、３〜８員炭素環若しくはＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有する飽和ヘテロ環を形成し；
Ｒ１は、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ、又はＦから選択され；
Ｒ１４は、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ、又はＦから選択され；
Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｒ１０）２ＯＨ、Ｃ（Ｒ１０）２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及びＣ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｒ９が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル又はＣ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルであるとき、Ｒ９は、＝ＮＲ１３、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、及びＣＯＮＲ１１Ｒ１２からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
各Ｒ１０は同じであり、且つＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
各存在におけるＲ１１及びＲ１２の各々は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｒ１５及びＣＯＮＲ１７Ｒ１８から独立して選択され；
Ｒ１５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
各存在におけるＲ１７及びＲ１８の各々は、水素及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
各Ｒ１６は、同じであるか又は異なり、且つＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、オキソ、及び＝ＮＲ１３から選択され；
Ｒ２及びＲ４がそれぞれイソプロピルであり；Ｘ１がＮＨであり；各Ｒ１０がＣ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｒ１４がＨであり；且つＲ１がＨである場合、Ｒ８がＦ又はＣｌではないことを条件とする）である。
別の態様では、ＮＬＲＰ３アンタゴニストは、式ＩＩＩの化合物、
Figure 2021529780
 又はその薬学的に許容される塩（式中、
Ｘ１は、ＮＨ又はＯであるか；
又はＸ１がＮＨであるとき、Ｘ１及びＲ２はそれらを連結する原子と合わせて、１つ以上のＲ１６で任意選択により置換された４〜７員ヘテロ環を形成するか；
又はＸ１がＮＨであるとき、Ｘ１及びＲ４はそれらを連結する原子と合わせて、１つ以上のＲ１６で任意選択により置換された４〜７員ヘテロ環を形成し；
Ｙは、Ｎ又はＣＲ８であり；
Ｒ８は、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから選択され；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又はヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又はヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又はヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又はヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであるか；
（Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の少なくとも１つが水素ではなく、且つＲ２及びＲ４が両方ともにヒドロキシメチルではないことを条件とする；）
又はＲ２及びＲ３はそれらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ａを形成するか、
又はＲ４及びＲ５はそれらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ｂを形成するか、
又はＲ２及びＲ３はそれらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ａを形成し、且つＲ４及びＲ５はそれらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ｂを形成し、
式中、環Ａは、
Figure 2021529780
 であり、
且つ環Ｂは、
Figure 2021529780
 であり、
式中、
環Ａは、炭素環又はＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有するヘテロ環であり；
ｎ１は、２〜５であり；
ｍ１は、１〜１０であり；
環Ｂは、炭素環又はＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有するヘテロ環であり；
ｎ２は、２〜５であり；
ｍ２は、１〜１０であり；
各環における各Ｒ６は、同じであるか又は異なり、且つＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、オキソ、及び＝ＮＲ１３から選択されるか；
又は２つのＲ６はそれらを連結する１つ若しくは複数の原子と合わせて、３〜８員炭素環若しくはＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有する飽和ヘテロ環を形成し；
Ｒ１は、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ、又はＦから選択され；
Ｒ１４は、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ、又はＦから選択され；
Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｒ１０）２ＯＨ、Ｃ（Ｒ１０）２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及びＣ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｒ９が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル又はＣ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルであるとき、Ｒ９は、＝ＮＲ１３、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、及びＣＯＮＲ１１Ｒ１２からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
各Ｒ１０は同じであり、且つＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
各存在におけるＲ１１及びＲ１２の各々は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｒ１５及びＣＯＮＲ１７Ｒ１８から独立して選択され；
Ｒ１５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
各存在におけるＲ１７及びＲ１８の各々は、水素及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
各Ｒ１６は、同じであるか又は異なり、且つＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、オキソ、及び＝ＮＲ１３から選択され；
Ｒ２及びＲ４がそれぞれイソプロピルであり；Ｘ１がＮＨであり；各Ｒ１０がＣ１〜Ｃ６アルキルであり；且つＲ１がＨである場合、Ｒ８はＦ又はＣｌではないことを条件とする）である。
別の態様では、ＮＬＲＰ３アンタゴニストは、式ＩＩＩの化合物、
Figure 2021529780
 又はその薬学的に許容される塩（式中、
Ｘ１は、ＮＨ又はＯであるか；
又はＸ１がＮＨであるとき、Ｘ１及びＲ２はそれらを連結する原子と合わせて、１つ以上のＲ１６で任意選択により置換された４〜７員ヘテロ環を形成し；
Ｙは、Ｎ又はＣＲ８であり；
Ｒ８は、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから選択され；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又はヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又はヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又はヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又はヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであるか；
（Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の少なくとも１つが水素ではなく、且つＲ２及びＲ４が両方ともにヒドロキシメチルではないことを条件とする；）
又はＲ２及びＲ３はそれらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ａを形成するか、
又はＲ４及びＲ５はそれらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ｂを形成するか、
又はＲ２及びＲ３はそれらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ａを形成し、且つＲ４及びＲ５はそれらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ｂを形成し、
式中、環Ａは、
Figure 2021529780
 であり、
且つ環Ｂは、
Figure 2021529780
 であり、
式中、
環Ａは、炭素環又はＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有するヘテロ環であり；
ｎ１は、２〜５であり；
ｍ１は、１〜１０であり；
環Ｂは、炭素環又はＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有するヘテロ環であり；
ｎ２は、２〜５であり；
ｍ２は、１〜１０であり；
各環における各Ｒ６は、同じであるか又は異なり、且つＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、オキソ、及び＝ＮＲ１３から選択されるか；
又は２つのＲ６はそれらを連結する１つ若しくは複数の原子と合わせて、３〜８員炭素環若しくはＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有する飽和ヘテロ環を形成し；
Ｒ１は、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ、又はＦから選択され；
Ｒ１４は、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ、又はＦから選択され；
Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｒ１０）２ＯＨ、Ｃ（Ｒ１０）２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及びＣ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｒ９が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル又はＣ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルであるとき、Ｒ９は、＝ＮＲ１３、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、及びＣＯＮＲ１１Ｒ１２からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
各Ｒ１０は同じであり、且つＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
各存在におけるＲ１１及びＲ１２の各々は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｒ１５及びＣＯＮＲ１７Ｒ１８から独立して選択され；
Ｒ１５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
各存在におけるＲ１７及びＲ１８の各々は、水素及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
各Ｒ１６は、同じであるか又は異なり、且つＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、オキソ、及び＝ＮＲ１３から選択され；
Ｒ２及びＲ４がそれぞれイソプロピルであり；Ｘ１がＮＨであり；各Ｒ１０がＣ１〜Ｃ６アルキルであり；且つＲ１がＨである場合、Ｒ８はＦ又はＣｌではないことを条件とする）である。
別の態様では、ＮＬＲＰ３アンタゴニストは、式ＩＩＩの化合物、
Figure 2021529780
 又はその薬学的に許容される塩（式中、
Ｘ１は、ＮＨ又はＯであるか；
Ｙは、Ｎ又はＣＲ８であり；
Ｒ８は、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから選択され；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又はヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又はヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又はヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又はヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであるか；
（Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の少なくとも１つが水素ではなく、且つＲ２及びＲ４が両方ともにヒドロキシメチルではないことを条件とする；）
又はＲ２及びＲ３はそれらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ａを形成するか、
又はＲ４及びＲ５はそれらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ｂを形成するか、
又はＲ２及びＲ３はそれらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ａを形成し、且つＲ４及びＲ５はそれらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ｂを形成し、
式中、環Ａは、
Figure 2021529780
 であり、
且つ環Ｂは、
Figure 2021529780
 であり、
式中、
環Ａは、炭素環又はＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有するヘテロ環であり；
ｎ１は、２〜５であり；
ｍ１は、１〜１０であり；
環Ｂは、炭素環又はＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有するヘテロ環であり；
ｎ２は、２〜５であり；
ｍ２は、１〜１０であり；
各環における各Ｒ６は、同じであるか又は異なり、且つＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、オキソ、及び＝ＮＲ１３から選択されるか；
又は２つのＲ６はそれらを連結する１つ若しくは複数の原子と合わせて、３〜８員炭素環若しくはＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有する飽和ヘテロ環を形成し；
Ｒ１は、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ、又はＦから選択され；
Ｒ１４は、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ、又はＦから選択され；
Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｒ１０）２ＯＨ、Ｃ（Ｒ１０）２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及びＣ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｒ９が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル又はＣ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルであるとき、Ｒ９は、＝ＮＲ１３、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、及びＣＯＮＲ１１Ｒ１２からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
各Ｒ１０は同じであり、且つＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
各存在におけるＲ１１、Ｒ１２及びＲ１３の各々は、水素及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ２及びＲ４がそれぞれイソプロピルであり；Ｘ１がＮＨであり；各Ｒ１０がＣ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｒ１４がＨであり；且つＲ１がＨである場合、Ｒ８がＦ又はＣｌではないことを条件とする）である。
別の態様では、ＮＬＲＰ３アンタゴニストは、式ＩＩＩの化合物、
Figure 2021529780
 又はその薬学的に許容される塩（式中、
Ｘ１は、ＮＨ又はＯであるか；
Ｙは、Ｎ又はＣＲ８であり；
Ｒ８は、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから選択され；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又はヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又はヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであるか；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又はヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又はヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであるか；
又はＲ２及びＲ３はそれらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ａを形成するか、
又はＲ４及びＲ５はそれらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ｂを形成するか、
又はＲ２及びＲ３はそれらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ａを形成し、且つＲ４及びＲ５はそれらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ｂを形成し、
式中、環Ａは、
Figure 2021529780
 であり、
且つ環Ｂは、
Figure 2021529780
 であり、
式中、
環Ａは、炭素環又はＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有するヘテロ環であり；
ｎ１は、２〜５であり；
ｍ１は、１〜１０であり；
環Ｂは、炭素環又はＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有するヘテロ環であり；
ｎ２は、２〜５であり；
ｍ２は、１〜１０であり；
各環における各Ｒ６は、同じであるか又は異なり、且つＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、オキソ、及び＝ＮＲ１３から選択されるか；
又は２つのＲ６はそれらを連結する１つ若しくは複数の原子と合わせて、３〜８員炭素環若しくはＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有する飽和ヘテロ環を形成し；
Ｒ１は、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ、又はＦから選択され；
Ｒ１４は、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ、又はＦから選択され；
Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｒ１０）２ＯＨ、Ｃ（Ｒ１０）２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及びＣ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｒ９が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル又はＣ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルであるとき、Ｒ９は、＝ＮＲ１３、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、及びＣＯＮＲ１１Ｒ１２からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
各Ｒ１０は同じであり、且つＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
各存在におけるＲ１１、Ｒ１２及びＲ１３の各々は、水素及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ２及びＲ４がそれぞれイソプロピルであり；Ｘ１がＮＨであり；各Ｒ１０がＣ１〜Ｃ６アルキルであり；且つＲ１がＨである場合、Ｒ８はＦ又はＣｌではないことを条件とする）である。
式ＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ１は、ＮＨである。
式ＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｏである。
式ＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ１及びＲ２はそれらを連結する原子と合わせて、１つ以上のＲ１６で任意選択により置換された４〜７員ヘテロ環を形成する。
式ＩＩＩの前述の実施形態のいくつかにおいて、Ｘ１及びＲ２はそれらを連結する原子と合わせて、１つ以上のＣ１〜Ｃ６アルキルで任意選択により置換された４〜７員ヘテロ環を形成する。
式ＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ１及びＲ４はそれらを連結する原子と合わせて、１つ以上のオキソで任意選択により置換された４〜７員ヘテロ環を形成する。
式ＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ１及びＲ４はそれらを連結する原子と合わせて、１つ以上のメチルで任意選択により置換された４〜７員ヘテロ環を形成する。
式ＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ１及びＲ４はそれらを連結する原子と合わせて、１つ以上のＣ１〜Ｃ６アルコキシで任意選択により置換された４〜７員ヘテロ環を形成する。
式ＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｙは、ＣＲ８である。
式ＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｙは、Ｎである。
式ＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素である。
式ＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、ヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。例えば、Ｒ２はイソプロピルであり得るか；又はＲ２はメチルであり得る。
式ＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素である。
式ＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、ヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。例えば、Ｒ３はイソプロピルであり得るか；又はＲ３はメチルであり得る。
式ＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素である。
式ＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、ヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。例えば、Ｒ４はイソプロピルであり得るか；又はＲ４はメチルであり得る。
式ＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素である。
式ＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、ヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。例えば、Ｒ５はイソプロピルであり得るか；又はＲ５はメチルであり得る。
式ＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３はそれらを連結する炭素と合わせて、環Ａを形成する。
式ＩＩＩの前述の実施形態のいくつかにおいて、環Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３はそれらを連結する炭素と合わせて、環Ｂを形成する。
式ＩＩＩの前述の実施形態のいくつかにおいて、環Ｂは、
Figure 2021529780
 である。
式ＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では（一方の対のＲ２及びＲ３がそれらを連結する炭素と合わせて環Ａを形成し；且つもう一方の対のＲ２及びＲ３がそれらを連結する炭素を合わせて環Ｂを形成するとき）、環Ａは、環Ｂと同じである。
式ＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、ｎ１は、３である。
式ＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、ｎ１は、４である。
式ＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、ｎ２は、３である。
式ＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、ｎ２は、４である。
式ＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｈである。
式ＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ８はＨであるか；Ｒ８はＣＮであるか；Ｒ８はＣｌであるか；Ｒ８はＦであるか；Ｒ８はＣ１〜Ｃ６アルキルであるか；又はＲ８はＣ１〜Ｃ６ハロアルキル（例えば、Ｒ８は、ＣＦ３であり得る）である。
式ＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１はＨであるか；Ｒ１はＣＮであるか；Ｒ１はＣｌであるか；又はＲ１はＦである。
式ＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１４はＨであるか；Ｒ１４はＣＮであるか；Ｒ１４はＣｌであるか；又はＲ１４はＦである。
式ＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ９は、Ｃ（Ｒ１０）２ＯＨである。
式ＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ９は、Ｃ（Ｒ１０）２ＮＲ１１Ｒ１２である。
式ＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
式ＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ９は、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである。
式ＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ１０は、Ｈである。
式ＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。例えば、各Ｒ１０は、メチルであり得る。
式ＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、２つのＲ１０はそれらを連結する炭素と合わせて、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含有する３〜８員ヘテロ環を形成する。
式ＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、２つのＲ１０はそれらを連結する炭素と合わせて、３員、６員、７員、又は８員炭素環を形成する。
式ＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、２つのＲ１０によって形成されるヘテロ環又は炭素環は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、オキソ、及び＝ＮＲ１３からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される。
式ＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ１１は、水素である。
式ＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
式ＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ１２は、水素である。
式ＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
式ＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ１６は、水素である。
式ＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ４がそれぞれイソプロピルであり；Ｘ１がＮＨであり；各Ｒ１０がＣ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｒ１４がＨであり；且つＲ１がＨである場合、Ｒ８がＦ又はＣｌではない。
式ＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ４がそれぞれイソプロピルであり；Ｘ１がＮＨであり；各Ｒ１０がＣ１〜Ｃ６アルキルであり；且つＲ１がＨである場合、Ｒ８はＦ又はＣｌではない。
式ＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、化合物は、式ＩＩＩ（Ａ）の化合物：
Figure 2021529780
 又はその薬学的に許容される塩（式中、
Ｙは、Ｎ又はＣＲ８であり；
Ｒ８は、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣＯＮＨ２から選択され；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又はヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又はヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又はヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又はヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであるか；
（Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の少なくとも１つが水素ではなく、且つＲ２及びＲ４が両方ともにヒドロキシメチルではないことを条件とする；）
又はＲ２及びＲ３はそれらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ａを形成するか、
又はＲ４及びＲ５はそれらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ｂを形成するか、
又はＲ２及びＲ３はそれらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ａを形成し、且つＲ４及びＲ５はそれらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ｂを形成し、
式中、環Ａは、
Figure 2021529780
 であり、
且つ環Ｂは、
Figure 2021529780
 であり、
式中、
環Ａは、炭素環又はＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有するヘテロ環であり；
ｎ１は、２〜５であり；
ｍ１は、１〜１０であり；
環Ｂは、炭素環又はＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有するヘテロ環であり；
ｎ２は、２〜５であり；
ｍ２は、１〜１０であり；
各環における各Ｒ６は、同じであるか又は異なり、且つＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、オキソ、及び＝ＮＲ１３から選択されるか；
又は２つのＲ６はそれらを連結する１つ若しくは複数の原子と合わせて、３〜８員炭素環若しくはＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有する飽和ヘテロ環を形成し；
Ｒ１は、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ、又はＦから選択され；
Ｒ１４は、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ、又はＦから選択され；
Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｒ１０）２ＯＨ、Ｃ（Ｒ１０）２ＮＲ１１Ｒ１２、及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択され；
各Ｒ１０は同じであり、且つＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
各存在におけるＲ１１、Ｒ１２及びＲ１３の各々は、水素及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ２及びＲ４がそれぞれイソプロピルであり；Ｘ１がＮＨであり；各Ｒ１０がＣ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｒ１４がＨであり；且つＲ１がＨである場合、Ｒ８がＦ又はＣｌではないことを条件とする）である。
式ＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、化合物は、式ＩＩＩ（Ａ）の化合物：
Figure 2021529780
 又はその薬学的に許容される塩（式中、
Ｙは、Ｎ又はＣＲ８であり；
Ｒ８は、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣＯＮＨ２から選択され；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又はヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又はヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又はヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又はヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであるか；
（Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の少なくとも１つが水素ではなく、且つＲ２及びＲ４が両方ともにヒドロキシメチルではないことを条件とする；）
又はＲ２及びＲ３はそれらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ａを形成するか、
又はＲ４及びＲ５はそれらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ｂを形成するか、
又はＲ２及びＲ３はそれらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ａを形成し、且つＲ４及びＲ５はそれらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ｂを形成し、
式中、環Ａは、
Figure 2021529780
 であり、
且つ環Ｂは、
Figure 2021529780
 であり、
式中、
環Ａは、炭素環又はＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有するヘテロ環であり；
ｎ１は、２〜５であり；
ｍ１は、１〜１０であり；
環Ｂは、炭素環又はＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有するヘテロ環であり；
ｎ２は、２〜５であり；
ｍ２は、１〜１０であり；
各環における各Ｒ６は、同じであるか又は異なり、且つＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、オキソ、及び＝ＮＲ１３から選択されるか；
又は２つのＲ６はそれらを連結する１つ若しくは複数の原子と合わせて、３〜８員炭素環若しくはＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有する飽和ヘテロ環を形成し；
Ｒ１は、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ、又はＦから選択され；
Ｒ１４は、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ、又はＦから選択され；
Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｒ１０）２ＯＨ、Ｃ（Ｒ１０）２ＮＲ１１Ｒ１２、及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択され；
各Ｒ１０は同じであり、且つＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
各存在におけるＲ１１、Ｒ１２及びＲ１３の各々は、水素及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ２及びＲ４がそれぞれイソプロピルであり；Ｘ１がＮＨであり；各Ｒ１０がＣ１〜Ｃ６アルキルであり；且つＲ１がＨである場合、Ｒ８はＦ又はＣｌではないことを条件とする）である。
式ＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、化合物は、式ＩＩＩ（Ａ）−ｉの化合物：
Figure 2021529780
 又はその薬学的に許容される塩である。
式ＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、化合物は、式ＩＩＩ（Ａ）−ｉｉの化合物：
Figure 2021529780
 又はその薬学的に許容される塩である。
式ＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、化合物は、式ＩＩＩ（Ｂ）の化合物：
Figure 2021529780
 （式中、
Ｒ８は、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣＯＮＨ２から選択され；
式中、
環Ａは、炭素環又はＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有するヘテロ環であり；
ｎ１は、２〜５であり；
ｍ１は、１〜１０であり；
環Ｂは、炭素環又はＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有するヘテロ環であり；
ｎ２は、２〜５であり；
ｍ２は、１〜１０であり；
各環における各Ｒ６は、同じであるか又は異なり、且つＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、オキソ、及び＝ＮＲ１３から選択されるか；
又は２つのＲ６はそれらを連結する１つ若しくは複数の原子と合わせて、３〜８員炭素環若しくはＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有する飽和ヘテロ環を形成し；
Ｒ１は、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ、又はＦから選択され；
Ｒ１４は、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ、又はＦから選択され；
Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｒ１０）２ＯＨ、Ｃ（Ｒ１０）２ＮＲ１１Ｒ１２、及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択され；
各Ｒ１０は同じであり、且つＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
且つ各存在におけるＲ１１、Ｒ１２及びＲ１３の各々は、水素及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される）である。
式ＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、化合物は、式ＩＩＩ（Ｂ）−ｉの化合物：
Figure 2021529780
 又はその薬学的に許容される塩である。
式ＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、化合物は、式ＩＩＩ（Ｂ）−ｉｉの化合物：
Figure 2021529780
 又はその薬学的に許容される塩である。
式ＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、化合物は、式ＩＩＩ（Ｂ）−ｉｉｉの化合物：
Figure 2021529780
 又はその薬学的に許容される塩である。
別の態様では、ＮＬＲＰ３アンタゴニストは、式ＩＶの化合物、
Figure 2021529780
 であり、式ＩＩの化合物は、
Figure 2021529780
 又はその薬学的に許容される塩（式中、
Figure 2021529780
 は、
Figure 2021529780
 であり；
Ｘ１は、ＮＨ又はＯであるか；
又はＸ１がＮＨであるとき、Ｘ１及びＲ２はそれらを連結する原子と合わせて、１つ以上のＲ１６で任意選択により置換された４〜７員ヘテロ環を形成するか；
又はＸ１がＮＨであるとき、Ｘ１及びＲ４はそれらを連結する原子と合わせて、１つ以上のＲ１６で任意選択により置換された４〜７員ヘテロ環を形成し；
Ｙは、Ｎ又はＣＲ８であり；
Ｙ’は、Ｎ又はＣＲ８’であり；
Ｚは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｒ８は、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから選択され；
Ｒ８’は、Ｈ、ＣＮ、Ｆ、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから選択され；
Ｒ８’’は、ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから選択され；
Ｒ８’’’は、Ｈ、ＣＮ、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから選択され；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又はヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、水素、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又はヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３’は、水素、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又はヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又はヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５は、水素、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又はヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５’は、水素、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又はヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであるか；
（Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の少なくとも１つが水素ではなく、且つＲ２及びＲ４が両方ともにヒドロキシメチルではないことを条件とする；）
又はＲ２及びＲ３は、両方が存在する場合、それらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ａを形成するか、
又はＲ４及びＲ５は、両方が存在する場合、それらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ｂを形成するか、
又はＲ２及びＲ３は、両方が存在する場合、それらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ａを形成し、且つＲ４及びＲ５は、両方が存在する場合、それらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ｂを形成し、
Ｒ２’’及びＲ３’’は、両方が存在する場合、それらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ａを形成し、且つＲ４’’及びＲ５’’は、両方が存在する場合、それらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ｂを形成し、
式中、環Ａは、
Figure 2021529780
 であり、
且つ環Ｂは、
Figure 2021529780
 であり、
式中、
環Ａは、炭素環又はＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有するヘテロ環であり；
ｎ１は、２〜５であり；
ｍ１は、１〜１０であり；
環Ｂは、炭素環又はＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有するヘテロ環であり；
ｎ２は、２〜５であり；
ｍ２は、１〜１０であり；
各環における各Ｒ６は、同じであるか又は異なり、且つＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、オキソ、及び＝ＮＲ１３から選択されるか；
又は２つのＲ６はそれらを連結する１つ若しくは複数の原子と合わせて、３〜８員炭素環若しくはＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有する飽和ヘテロ環を形成し；
Ｒ１は、ＣＮ、Ｃｌ、Ｃ（Ｒ１０）２ＯＨ、又はＦから選択され；
Ｒ１’は、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキルから選択され；
Ｒ１’’は、Ｈ又はＣ（Ｒ１０）２ＯＨから選択され；
Ｒ１４は、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ、又はＦから選択され；
Ｒ１４’は、ＣＮ又はＦから選択され；
Ｒ１４’’は、ＣＮ、Ｃｌ、又はＦから選択され；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｒ１０）２ＯＨ、Ｃ（Ｒ１０）２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ピリジル、及びモルホリニルから選択され；
Ｒ９が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル又はＣ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルであるとき、Ｒ９は、＝ＮＲ１３、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、及びＣＯＮＲ１１Ｒ１２からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
Ｒ９’は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｒ１０）２ＯＨ、Ｃ（Ｒ１０）２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ピリジル、及びモルホリニルから選択され；各Ｒ１０は同じであり、且つＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであるか；
又は２つのＲ１０はそれらを連結する炭素と合わせて、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含有する３〜８員ヘテロ環、又は３員、６員、７員、若しくは８員炭素環を形成し、ヘテロ環又は炭素環は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、オキソ、及び＝ＮＲ１３からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
各存在におけるＲ１１及びＲ１２の各々は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｒ１５及びＣＯＮＲ１７Ｒ１８から独立して選択され；
Ｒ１５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
各存在におけるＲ１７及びＲ１８の各々は、水素及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
各Ｒ１６は、同じであるか又は異なり、且つＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、オキソ、及び＝ＮＲ１３から選択される）から選択される。
別の態様では、ＮＬＲＰ３アンタゴニストは、式ＩＶの化合物、
Figure 2021529780
 であり、式ＩＩの化合物は、
Figure 2021529780
 又はその薬学的に許容される塩（式中、
Figure 2021529780
 は、
Figure 2021529780
 であり；
Ｘ１は、ＮＨであり；
Ｙは、ＣＲ８であり；
Ｙ’は、ＣＲ８’であり；
Ｚは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｒ８は、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＯＮＲ１１Ｒ１２から選択され；
Ｒ８’は、Ｈであり；
Ｒ８’’は、ＣＮ又はＦから選択され；
Ｒ８’’’は、Ｈ、ＣＮ、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣＯＮＲ１１Ｒ１２から選択され；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、水素又はハロであり；
Ｒ３’は、水素又はハロであり；
Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５は、水素であり；
Ｒ５’は、水素であるか；
（Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の少なくとも１つが水素ではなく、且つＲ２及びＲ４が両方ともにヒドロキシメチルではないことを条件とする；）
又はＲ２及びＲ３は、両方が存在する場合、それらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ａを形成するか、
又はＲ４及びＲ５は、両方が存在する場合、それらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ｂを形成するか、
又はＲ２及びＲ３は、両方が存在する場合、それらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ａを形成し、且つＲ４及びＲ５は、両方が存在する場合、それらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ｂを形成し、
Ｒ２’’及びＲ３’’は、両方が存在する場合、それらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ａを形成し、且つＲ４’’及びＲ５’’は、両方が存在する場合、それらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ｂを形成し、
式中、環Ａは、
Figure 2021529780
 であり、
且つ環Ｂは、
Figure 2021529780
 であり、
式中、
環Ａは、炭素環であり；
ｎ１は、３であり；
ｍ１は、１であり；
環Ｂは、炭素環であり；
ｎ２は、３であり；
ｍ２は、１であり；
各環における各Ｒ６は、同じであるか又は異なり、且つＨから選択され；
Ｒ１は、ＣＮ、Ｃｌ、Ｃ（Ｒ１０）２ＯＨ、又はＦから選択され；
Ｒ１’’は、Ｈ又はＣ（Ｒ１０）２ＯＨから選択され；
Ｒ１４は、Ｈ又はＦから選択され；
Ｒ１４’’は、Ｆであり；
Ｒ９’は、Ｃ（Ｒ１０）２ＯＨ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ピリジル、又はモルホリニルから選択され；
各Ｒ１０は同じであり、且つＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
各存在におけるＲ１１及びＲ１２の各々は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｒ１５及びＣＯＮＲ１７Ｒ１８から独立して選択され；
Ｒ１５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
各存在におけるＲ１７及びＲ１８の各々は、水素及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される）から選択される。
式ＩＶの化合物のいくつかの実施形態では、式ＩＶは、
Figure 2021529780
 である。
式ＩＶの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ（Ｒ１０）２ＯＨである。
式ＩＶの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＣＮである。
式ＩＶの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃｌである。
式ＩＶの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｆである。
式ＩＶの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ９’は、ピリジルである。
式ＩＶの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ９は、モルホリニルである。
式ＩＶの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ９’は、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである。
式ＩＶの化合物のいくつかの実施形態では、式ＩＶは、
Figure 2021529780
 である。
式ＩＶの化合物のいくつかの実施形態では、Ｚは、Ｎである。
式ＩＶの化合物のいくつかの実施形態では、Ｚは、ＣＨである。
式ＩＶの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１’’は、Ｈである。
式ＩＶの化合物のいくつかの実施形態では、式ＩＶは、
Figure 2021529780
 である。
式ＩＶの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１４’’は、Ｆである。
式ＩＶの化合物のいくつかの実施形態では、式ＩＶは、
Figure 2021529780
 である。
式ＩＶの化合物のいくつかの実施形態では、
Figure 2021529780
 は、
Figure 2021529780
 である。
式ＩＶの化合物のいくつかの実施形態では、
Ｒ２’’及びＲ３’’はそれらを連結する炭素と合わせて、５員環Ａを形成し、且つＲ４’’及びＲ５’’はそれらを連結する炭素と合わせて、５員環Ｂを形成し；
環Ａは、飽和炭素環であり；
環Ｂは、飽和炭素環であり；
ｎ１は、３であり；
ｎ２は、３であり；
Ｒ６は、Ｈである。
式ＩＶの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ８’’は、Ｆである。
式ＩＶの化合物のいくつかの実施形態では、
Figure 2021529780
 は、
Figure 2021529780
 である。
式ＩＶの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３’は、Ｈ又はＦであり、且つＲ５’は、Ｈである。
式ＩＶの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ８’’’は、Ｈである。
式ＩＶの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ８’’’は、ＣＮである。
式ＩＶの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ８’’’は、ＣＯＮＨ２である。
式ＩＶの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ８’’’は、ＣＯＣＨ３である。
式ＩＶの化合物のいくつかの実施形態では、式ＩＶは、
Figure 2021529780
 である。
式ＩＶの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１’は、アセチルである。
式ＩＶの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１４’は、Ｆである。
式ＩＶの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ９は、Ｈである。
式ＩＶの化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ１は、ＮＨである。
式ＩＶの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ４はそれぞれ、イソプロピルである。
式ＩＶの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３及びＲ５はそれぞれ、Ｈである。
式ＩＶの化合物のいくつかの実施形態では、
Ｒ２及びＲ３はそれらを連結する炭素と合わせて、５員環Ａを形成し、且つＲ４及びＲ５はそれらを連結する炭素と合わせて、５員環Ｂを形成し；
環Ａは、飽和炭素環であり；
環Ｂは、飽和炭素環であり；
ｎ１は、３であり；
ｎ２は、３であり；
Ｒ６は、Ｈである。
式ＩＶの化合物のいくつかの実施形態では、Ｙは、ＣＲ８である。
式ＩＶの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ８は、Ｈである。
式ＩＶの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ８は、ＣＮである。
式ＩＶの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ８は、Ｃｌである。
式ＩＶの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ８は、Ｆである。
式ＩＶの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ８は、ＣＯ２ＮＨ２である。
式ＩＶの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ８は、ＣＯ２ＣＨ３である。
別の態様では、ＮＬＲＰ３アンタゴニストは、下の表３中の化合物及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される化合物である。
Figure 2021529780
Figure 2021529780
Figure 2021529780
Figure 2021529780
別の態様では、ＮＬＲＰ３アンタゴニストは、下の表４中の化合物及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される化合物である。
Figure 2021529780
Figure 2021529780
Figure 2021529780
Figure 2021529780
式ＩＩＩ及び式ＩＶを有する化合物、並びにそれらを作製し且つ使用する方法はさらに、各々が全体として参照により本明細書に組み込まれる２０１７年４月１８日に出願された国際公開第２０１７１８４６２３Ａ１号パンフレット（ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０２８１６６）；２０１６年４月１８日に出願された米国仮特許出願第６２／３２４，０７１号明細書；及び２０１６年４月１８日に出願された米国仮特許出願第６２／３２４，０８１号明細書において記載される。
一態様では、ＮＬＲＰ３アンタゴニストは、式Ｖの化合物
Figure 2021529780
 又はその薬学的に許容される塩（式中、
Ａｒは、ヘテロアリール基
Figure 2021529780
 又はアリール若しくはヘテロアリール基
Figure 2021529780
 であり；
Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＣＲ４１又はＮＲ４１であり；
Ｘ１０は、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＣＲ１０又はＮＲ１０であり；
Ｘ１１は、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＣＲ１又はＮＲ１であり；
Ｘ２は、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＣＲ４２又はＮＲ４２であり；
Ｘ３５は、Ｎ又はＣＲ３５であり；
Ｘ２１は、Ｎ又はＣＲ２１であり；
Ｘ３６は、Ｎ又はＣＲ３６であり；
Ｘ４は、ＣＲ４、Ｎ又はＮＲ２４であり；
各Ｒ２０は同じであるか又は異なり、且つ水素及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｙは、Ｎ又はＣＲ２であり；
Ｚは、Ｎ又はＣＲ８であり；
Ｒ８は、Ｈ、ＣＮ、ハロ ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから選択され；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル又はヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル又はヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル又はヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２４は存在せず、且つＲ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル又はヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであるか；
又はＲ２４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり且つＲ５は、＝Ｏであるか；
（Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の少なくとも１つが水素ではないことを条件とする；）
又はＲ２及びＲ３はそれらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ａを形成するか、
又はＲ４及びＲ５はそれらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ｂを形成するか、
又はＲ２及びＲ３はそれらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ａを形成し、且つＲ４及びＲ５はそれらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ｂを形成し、
式中、環Ａは、
Figure 2021529780
 であり、
且つ環Ｂは、
Figure 2021529780
 であり、
式中、
環Ａは、炭素環又はＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有するヘテロ環であり；
ｎ１は、２〜５であり；
ｍ１は、１〜１０であり；
環Ｂは、炭素環又はＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有するヘテロ環であり；
ｎ２は、２〜５であり；
ｍ２は、１〜１０であり；
各環における各Ｒ６は、同じであるか又は異なり、且つＨ、Ｆ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、オキソ、及び＝ＮＲ１３から選択されるか；
又は２つのＲ６はそれらを連結する１つ若しくは複数の原子と合わせて、３〜８員炭素環若しくはＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有する飽和ヘテロ環を形成し；
Ｒ１、Ｒ１０、Ｒ４１及びＲ４２の各々は、炭素に結合されるとき、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ＣＮ、ハロ、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及び３〜７員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及び３〜７員ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、＝ＮＲ１３、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、及びＣＯＮＲ１１Ｒ１２からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
且つＲ１、Ｒ１０、Ｒ４１及びＲ４２の各々は、窒素に結合されるとき、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｓ（Ｏ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル及び３〜７員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及び３〜７員ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、＝ＮＲ１３、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、及びＣＯＮＲ１１Ｒ１２からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されるか；
又はＲ１及びＲ１０はそれらを連結する原子と合わせて、３〜８員炭素環又はＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有するヘテロ環を形成し、環は、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、＝ＮＲ１３、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、及びＣＯＮＲ１１Ｒ１２からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
Ｒ３４、Ｒ２９、Ｒ３５、Ｒ２１及びＲ３６の各々は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ＣＮ、ハロ、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ＮＯ２、ＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＳＦ５及びＳ（Ｏ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及び３〜７員ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＮＲ１１Ｒ１２、＝ＮＲ１３、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＮＨＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＮＨＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＮＨＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、及びＮＨＣＯＣ２〜Ｃ６アルキニルからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＮＨＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＮＨＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）及びＮＨＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＯＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されるか、
又は環炭素原子に隣接するＲ３４、Ｒ２９、Ｒ３５、Ｒ２１及びＲ３６から選択される２つの基は、隣接する環炭素と合わせて、６員芳香環、５〜８員炭素環式非芳香環、５又は６員ヘテロ芳香環又は５〜８員ヘテロ環式非芳香環を形成し、２つの基を隣接する環炭素と合わせることによって形成される環は、１つ以上のＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２で任意選択により置換され；
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
各存在におけるＲ１１及びＲ１２の各々は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｒ１５及びＣＯＮＲ１７Ｒ１８から独立して選択されるか；又はＲ１１及びＲ１２はそれらが結合される窒素と合わせて、それらが結合される窒素に加えて１つ以上のヘテロ原子を任意選択により含有する３〜７員環を形成し；
Ｒ１５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
各存在におけるＲ１７及びＲ１８の各々は、水素及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される）である。
別の態様では、ＮＬＲＰ３アンタゴニストは、式Ｖ−Ｉの化合物
Figure 2021529780
 又はその薬学的に許容される塩（式中、
Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＣＲ４１又はＮＲ４１であり；
Ｘ１０は、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＣＲ１０又はＮＲ１０であり；
Ｘ１１は、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＣＲ１又はＮＲ１であり；
Ｘ２は、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＣＲ４２又はＮＲ４２であり；
Ｘ４は、ＣＲ４、Ｎ又はＮＲ２４であり；
各Ｒ２０は同じであるか又は異なり、且つ水素及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｙは、Ｎ又はＣＲ２であり；
Ｚは、Ｎ又はＣＲ８であり；
Ｒ８は、Ｈ、ＣＮ、ハロ ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから選択され；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル又はヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル又はヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル又はヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２４は存在せず、且つＲ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル又はヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであるか；
又はＲ２４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり且つＲ５は、＝Ｏであるか；
（Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の少なくとも１つが水素ではないことを条件とする；）
又はＲ２及びＲ３はそれらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ａを形成するか、
又はＲ４及びＲ５はそれらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ｂを形成するか、
又はＲ２及びＲ３はそれらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ａを形成し、且つＲ４及びＲ５はそれらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ｂを形成し、
式中、環Ａは、
Figure 2021529780
 であり、
且つ環Ｂは、
Figure 2021529780
 であり、
式中、
環Ａは、炭素環又はＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有するヘテロ環であり；
ｎ１は、２〜５であり；
ｍ１は、１〜１０であり；
環Ｂは、炭素環又はＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有するヘテロ環であり；
ｎ２は、２〜５であり；
ｍ２は、１〜１０であり；
各環における各Ｒ６は、同じであるか又は異なり、且つＨ、Ｆ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、オキソ、及び＝ＮＲ１３から選択されるか；
又は２つのＲ６はそれらを連結する１つ若しくは複数の原子と合わせて、３〜８員炭素環若しくはＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有する飽和ヘテロ環を形成し；
Ｒ１、Ｒ１０、Ｒ４１及びＲ４２の各々は、炭素に結合されるとき、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ＣＮ、ハロ、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｓ（Ｏ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル及び３〜７員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及び３〜７員ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、＝ＮＲ１３、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、及びＣＯＮＲ１１Ｒ１２からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
且つＲ１、Ｒ１０、Ｒ４１及びＲ４２の各々は、窒素に結合されるとき、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｓ（Ｏ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル及び３〜７員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及び３〜７員ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、＝ＮＲ１３、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、及びＣＯＮＲ１１Ｒ１２からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されるか；
又はＲ１及びＲ１０はそれらを連結する原子と合わせて、３〜８員炭素環又はＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有するヘテロ環を形成し、環は、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、＝ＮＲ１３、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、及びＣＯＮＲ１１Ｒ１２からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
各存在におけるＲ１１及びＲ１２の各々は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｒ１５及びＣＯＮＲ１７Ｒ１８から独立して選択されるか；又はＲ１１及びＲ１２はそれらが結合される窒素と合わせて、それらが結合される窒素に加えて１つ以上のヘテロ原子を任意選択により含有する３〜７員環を形成し；
Ｒ１５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
各存在におけるＲ１７及びＲ１８の各々は、水素及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される）である。
別の態様では、ＮＬＲＰ３アンタゴニストは、式Ｖ−ＩＩの化合物
Figure 2021529780
 又はその薬学的に許容される塩（式中、
Ｘ３５は、Ｎ又はＣＲ３５であり；
Ｘ２１は、Ｎ又はＣＲ２１であり；
Ｘ３６は、Ｎ又はＣＲ３６であり；
Ｘ４は、ＣＲ４、Ｎ又はＮＲ２４であり；
各Ｒ２０は同じであるか又は異なり、且つ水素及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｙは、Ｎ又はＣＲ２であり；
Ｚは、Ｎ又はＣＲ８であり；
Ｒ８は、Ｈ、ＣＮ、ハロ ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから選択され；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル又はヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル又はヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル又はヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２４は存在せず、且つＲ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル又はヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであるか；
又はＲ２４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり且つＲ５は、＝Ｏであるか；
（Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の少なくとも１つが水素ではないことを条件とする；）
又はＲ２及びＲ３はそれらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ａを形成するか、
又はＲ４及びＲ５はそれらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ｂを形成するか、
又はＲ２及びＲ３はそれらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ａを形成し、且つＲ４及びＲ５はそれらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ｂを形成し、
式中、環Ａは、
Figure 2021529780
 であり、
且つ環Ｂは、
Figure 2021529780
 であり、
式中、
環Ａは、炭素環又はＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有するヘテロ環であり；
ｎ１は、２〜５であり；
ｍ１は、１〜１０であり；
環Ｂは、炭素環又はＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有するヘテロ環であり；
ｎ２は、２〜５であり；
ｍ２は、１〜１０であり；
各環における各Ｒ６は、同じであるか又は異なり、且つＨ、Ｆ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、オキソ、及び＝ＮＲ１３から選択されるか；
又は２つのＲ６はそれらを連結する１つ若しくは複数の原子と合わせて、３〜８員炭素環若しくはＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有する飽和ヘテロ環を形成し；
Ｒ３４、Ｒ２９、Ｒ３５、Ｒ２１及びＲ３６の各々は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ＣＮ、ハロ、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ＮＯ２、ＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＳＦ５及びＳ（Ｏ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及び３〜７員ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＮＲ１１Ｒ１２、＝ＮＲ１３、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＮＨＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＮＨＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＮＨＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、及びＮＨＣＯＣ２〜Ｃ６アルキニルからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＮＨＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＮＨＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）及びＮＨＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＯＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されるか、
又は環炭素原子に隣接するＲ３４、Ｒ２９、Ｒ３５、Ｒ２１及びＲ３６から選択される２つの基は、隣接する環炭素と合わせて、６員芳香環、５〜８員炭素環式非芳香環、５若しくは６員ヘテロ芳香環又は５〜８員ヘテロ環式非芳香環を形成し、２つの基を隣接する環炭素と合わせることによって形成される環は、１つ以上のＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２で任意選択により置換され；
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
各存在におけるＲ１１及びＲ１２の各々は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｒ１５及びＣＯＮＲ１７Ｒ１８から独立して選択されるか；又はＲ１１及びＲ１２はそれらが結合される窒素と合わせて、それらが結合される窒素に加えて１つ以上のヘテロ原子を任意選択により含有する３〜７員環を形成し；
Ｒ１５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
各存在におけるＲ１７及びＲ１８の各々は、水素及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される）である。
別の態様では、ＮＬＲＰ３アンタゴニストは、式Ｖの化合物
Figure 2021529780
 又はその薬学的に許容される塩（式中、
Ａｒは、ヘテロアリール基
Figure 2021529780
 又はアリール若しくはヘテロアリール基
Figure 2021529780
 であり；
Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＣＲ４１又はＮＲ４１であり；
Ｘ１０は、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＣＲ１０又はＮＲ１０であり；
Ｘ１１は、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＣＲ１又はＮＲ１であり；
Ｘ２は、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＣＲ４２又はＮＲ４２であり；
Ｘ３５は、Ｎ又はＣＲ３５であり；
Ｘ２１は、Ｎ又はＣＲ２１であり；
Ｘ３６は、Ｎ又はＣＲ３６であり；
Ｘ４は、ＣＲ４、Ｎ又はＮＲ２４であり；
各Ｒ２０は同じであるか又は異なり、且つ水素及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｙは、Ｎ又はＣＲ２であり；
Ｚは、Ｎ又はＣＲ８であり；
Ｒ８は、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから選択され；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル又はヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル又はヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル又はヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２４は存在せず、且つＲ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル又はヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであるか；
又はＲ２４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり且つＲ５は、＝Ｏであるか；
（Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の少なくとも１つが水素ではなく、且つＲ２及びＲ４が両方ともにヒドロキシメチルではないことを条件とする；）
又はＲ２及びＲ３はそれらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ａを形成するか、
又はＲ４及びＲ５はそれらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ｂを形成するか、
又はＲ２及びＲ３はそれらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ａを形成し、且つＲ４及びＲ５はそれらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ｂを形成し、
式中、環Ａは、
Figure 2021529780
 であり、
且つ環Ｂは、
Figure 2021529780
 であり、
式中、
環Ａは、炭素環又はＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有するヘテロ環であり；
ｎ１は、２〜５であり；
ｍ１は、１〜１０であり；
環Ｂは、炭素環又はＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有するヘテロ環であり；
ｎ２は、２〜５であり；
ｍ２は、１〜１０であり；
各環における各Ｒ６は、同じであるか又は異なり、且つＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、オキソ、及び＝ＮＲ１３から選択されるか；
又は２つのＲ６はそれらを連結する１つ若しくは複数の原子と合わせて、３〜８員炭素環若しくはＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有する飽和ヘテロ環を形成し；
Ｒ１、Ｒ１０、Ｒ４１及びＲ４２の各々は、炭素に結合されるとき、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ＣＮ、ハロ、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及び３〜７員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及び３〜７員ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、＝ＮＲ１３、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、及びＣＯＮＲ１１Ｒ１２からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
且つＲ１、Ｒ１０、Ｒ４１及びＲ４２の各々は、窒素に結合されるとき、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及び３〜７員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及び３〜７員ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、＝ＮＲ１３、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、及びＣＯＮＲ１１Ｒ１２からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されるか；
又はＲ１及びＲ１０はそれらを連結する原子と合わせて、３〜８員炭素環又はＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有するヘテロ環を形成し、環は、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、＝ＮＲ１３、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、及びＣＯＮＲ１１Ｒ１２からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
Ｒ３４、Ｒ２９、Ｒ３５、Ｒ２１及びＲ３６の各々は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ＣＮ、ハロ、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ＮＯ２、ＣＯＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及び３〜７員ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、＝ＮＲ１３、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＮＨＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＮＨＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＮＨＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、及びＮＨＣＯＣ２〜Ｃ６アルキニルからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＮＨＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＮＨＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）及びＮＨＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＯＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されるか、
又は環炭素原子に隣接するＲ３４、Ｒ２９、Ｒ３５、Ｒ２１及びＲ３６から選択される２つの基は、隣接する環炭素と合わせて、６員芳香環、５〜８員炭素環式非芳香環、５若しくは６員ヘテロ芳香環又は５〜８員ヘテロ環式非芳香環を形成し、２つの基を隣接する環炭素と合わせることによって形成される環は、１つ以上のＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２で任意選択により置換され；
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
各存在におけるＲ１１及びＲ１２の各々は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｒ１５及びＣＯＮＲ１７Ｒ１８から独立して選択され；
Ｒ１５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
各存在におけるＲ１７及びＲ１８の各々は、水素及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される）である。
別の態様では、ＮＬＲＰ３アンタゴニストは、式Ｖ−Ｉの化合物
Figure 2021529780
 又はその薬学的に許容される塩（式中、
Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＣＲ４１又はＮＲ４１であり；
Ｘ１０は、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＣＲ１０又はＮＲ１０であり；
Ｘ１１は、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＣＲ１又はＮＲ１であり；
Ｘ２は、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＣＲ４２又はＮＲ４２であり；
Ｘ４は、ＣＲ４、Ｎ又はＮＲ２４であり；
各Ｒ２０は同じであるか又は異なり、且つ水素及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｙは、Ｎ又はＣＲ２であり；
Ｚは、Ｎ又はＣＲ８であり；
Ｒ８は、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから選択され；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル又はヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル又はヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル又はヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２４は存在せず、且つＲ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル又はヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであるか；
又はＲ２４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり且つＲ５は、＝Ｏであるか；
（Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の少なくとも１つが水素ではなく、且つＲ２及びＲ４が両方ともにヒドロキシメチルではないことを条件とする；）
又はＲ２及びＲ３はそれらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ａを形成するか、
又はＲ４及びＲ５はそれらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ｂを形成するか、
又はＲ２及びＲ３はそれらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ａを形成し、且つＲ４及びＲ５はそれらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ｂを形成し、
式中、環Ａは、
Figure 2021529780
 であり、
且つ環Ｂは、
Figure 2021529780
 であり、
式中、
環Ａは、炭素環又はＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有するヘテロ環であり；
ｎ１は、２〜５であり；
ｍ１は、１〜１０であり；
環Ｂは、炭素環又はＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有するヘテロ環であり；
ｎ２は、２〜５であり；
ｍ２は、１〜１０であり；
各環における各Ｒ６は、同じであるか又は異なり、且つＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、オキソ、及び＝ＮＲ１３から選択されるか；
又は２つのＲ６はそれらを連結する１つ若しくは複数の原子と合わせて、３〜８員炭素環若しくはＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有する飽和ヘテロ環を形成し；
Ｒ１、Ｒ１０、Ｒ４１及びＲ４２の各々は、炭素に結合されるとき、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ＣＮ、ハロ、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及び３〜７員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及び３〜７員ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、＝ＮＲ１３、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、及びＣＯＮＲ１１Ｒ１２からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
且つＲ１、Ｒ１０、Ｒ４１及びＲ４２の各々は、窒素に結合されるとき、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及び３〜７員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及び３〜７員ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、＝ＮＲ１３、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、及びＣＯＮＲ１１Ｒ１２からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されるか；
又はＲ１及びＲ１０はそれらを連結する原子と合わせて、３〜８員炭素環又はＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有するヘテロ環を形成し、環は、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、＝ＮＲ１３、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、及びＣＯＮＲ１１Ｒ１２からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
各存在におけるＲ１１及びＲ１２の各々は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｒ１５及びＣＯＮＲ１７Ｒ１８から独立して選択され；
Ｒ１５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
各存在におけるＲ１７及びＲ１８の各々は、水素及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される）である。
別の態様では、ＮＬＲＰ３アンタゴニストは、式Ｖ−ＩＩの化合物
Figure 2021529780
 又はその薬学的に許容される塩（式中、
Ｘ３５は、Ｎ又はＣＲ３５であり；
Ｘ２１は、Ｎ又はＣＲ２１であり；
Ｘ３６は、Ｎ又はＣＲ３６であり；
Ｘ４は、ＣＲ４、Ｎ又はＮＲ２４であり；
各Ｒ２０は同じであるか又は異なり、且つ水素及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｙは、Ｎ又はＣＲ２であり；
Ｚは、Ｎ又はＣＲ８であり；
Ｒ８は、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから選択され；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル又はヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル又はヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル又はヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２４は存在せず、且つＲ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル又はヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであるか；
又はＲ２４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり且つＲ５は、＝Ｏであるか；
（Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の少なくとも１つが水素ではなく、且つＲ２及びＲ４が両方ともにヒドロキシメチルではないことを条件とする；）
又はＲ２及びＲ３はそれらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ａを形成するか、
又はＲ４及びＲ５はそれらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ｂを形成するか、
又はＲ２及びＲ３はそれらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ａを形成し、且つＲ４及びＲ５はそれらを連結する炭素と合わせて、４員〜７員環Ｂを形成し、
式中、環Ａは、
Figure 2021529780
 であり、
且つ環Ｂは、
Figure 2021529780
 であり、
式中、
環Ａは、炭素環又はＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有するヘテロ環であり；
ｎ１は、２〜５であり；
ｍ１は、１〜１０であり；
環Ｂは、炭素環又はＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有するヘテロ環であり；
ｎ２は、２〜５であり；
ｍ２は、１〜１０であり；
各環における各Ｒ６は、同じであるか又は異なり、且つＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、オキソ、及び＝ＮＲ１３から選択されるか；
又は２つのＲ６はそれらを連結する１つ若しくは複数の原子と合わせて、３〜８員炭素環若しくはＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有する飽和ヘテロ環を形成し；
Ｒ３４、Ｒ２９、Ｒ３５、Ｒ２１及びＲ３６の各々は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ＣＮ、ハロ、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ＮＯ２、ＣＯＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及び３〜７員ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、＝ＮＲ１３、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＮＨＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＮＨＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＮＨＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、及びＮＨＣＯＣ２〜Ｃ６アルキニルからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＮＨＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＮＨＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）及びＮＨＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＯＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されるか、
又は環炭素原子に隣接するＲ３４、Ｒ２９、Ｒ３５、Ｒ２１及びＲ３６から選択される２つの基は、隣接する環炭素と合わせて、６員芳香環、５〜８員炭素環式非芳香環、５若しくは６員ヘテロ芳香環又は５〜８員ヘテロ環式非芳香環を形成し、２つの基を隣接する環炭素と合わせることによって形成される環は、１つ以上のＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２で任意選択により置換され；
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
各存在におけるＲ１１及びＲ１２の各々は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｒ１５及びＣＯＮＲ１７Ｒ１８から独立して選択され；
Ｒ１５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
各存在におけるＲ１７及びＲ１８の各々は、水素及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される）である。
式Ｖの化合物のいくつかの実施形態では、部分
Figure 2021529780
 は、
Figure 2021529780
 である。
式Ｖの化合物のいくつかの実施形態では、部分
Figure 2021529780
 は、
Figure 2021529780
 である。
式Ｖの化合物のいくつかの実施形態では、部分
Figure 2021529780
 は、
Figure 2021529780
 である。
式Ｖの前述の実施形態のいくつかにおいて、Ｘ１０はＮであり；且つＸ２はＳである。
式Ｖの前述の実施形態のいくつかにおいて、ＬＨＳ７は、
Figure 2021529780
 である。
式Ｖの化合物のいくつかの実施形態では、部分
Figure 2021529780
 は、
Figure 2021529780
 である。
式Ｖの化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｓであり；且つＸ２は、ＣＨである。
式Ｖの化合物のいくつかの実施形態では、部分
Figure 2021529780
 は、
Figure 2021529780
 である。
式Ｖの化合物のいくつかの実施形態では、部分
Figure 2021529780
 は、
Figure 2021529780
 である。
式Ｖの化合物のいくつかの実施形態では、部分
Figure 2021529780
 は、
Figure 2021529780
 である。
式Ｖの化合物のいくつかの実施形態では、部分
Figure 2021529780
 は、
Figure 2021529780
 である。
式Ｖの化合物のいくつかの実施形態では、部分
Figure 2021529780
 は、
Figure 2021529780
 である。
式Ｖの化合物のいくつかの実施形態では、部分
Figure 2021529780
 は、
Figure 2021529780
 である。
式Ｖの化合物のいくつかの実施形態では、部分
Figure 2021529780
 は、
Figure 2021529780
 である。
式Ｖの化合物のいくつかの実施形態では、ＬＨＳ１７は、
Figure 2021529780
 である。
式Ｖの化合物のいくつかの実施形態では、部分
Figure 2021529780
 は、
Figure 2021529780
 である。
式Ｖの化合物のいくつかの実施形態では、部分
Figure 2021529780
 は、
Figure 2021529780
 である。
式Ｖの前述の実施形態のいくつかにおいて（部分
Figure 2021529780
 が、
Figure 2021529780
 であるとき）、部分
Figure 2021529780
 は、
Figure 2021529780
 である。
式Ｖの特定の実施形態において（部分
Figure 2021529780
 が、
Figure 2021529780
 であるとき）、部分
Figure 2021529780
 は、
Figure 2021529780
 である。
式Ｖの特定の実施形態において（部分
Figure 2021529780
 が、
Figure 2021529780
 であるとき）、部分
Figure 2021529780
 は、
Figure 2021529780
 である。
式Ｖの特定の実施形態において（部分
Figure 2021529780
 が、
Figure 2021529780
 であるとき）、部分
Figure 2021529780
 は、
Figure 2021529780
 である。
上の非限定的な例として、ＲＨＳ５は、
Figure 2021529780
 であり得る。
式Ｖの特定の実施形態において（部分
Figure 2021529780
 が、
Figure 2021529780
 であるとき）、部分
Figure 2021529780
 は、
Figure 2021529780
 である。
式Ｖの特定の実施形態において（部分
Figure 2021529780
 が、
Figure 2021529780
 であるとき）、部分
Figure 2021529780
 は、
Figure 2021529780
 である。
式Ｖの特定の実施形態において（部分
Figure 2021529780
 は、
Figure 2021529780
 であるとき）、部分
Figure 2021529780
 は、
Figure 2021529780
 である。
式Ｖの化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ１０は、ＣＲ１０である。
式Ｖの化合物の特定の実施形態では、Ｒ１０は、２−ヒドロキシ−２−プロピルであるか；Ｒ１０は、１−ヒドロキシ−１−シクロプロピルであるか；Ｒ１０は、ジメチルアミノメチルであるか；又はＲ１０は、Ｓ（Ｏ２）ＣＨ３である。
式Ｖの化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ１１は、ＣＲ１である。
式Ｖの化合物の特定の実施形態では、Ｒ１は、２−ヒドロキシ−２−プロピルであるか；Ｒ１は、１−ヒドロキシ−１−シクロプロピルであるか；Ｒ１は、ジメチルアミノメチルであるか；又はＲ１は、Ｓ（Ｏ２）ＣＨ３である。
式Ｖの化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ１０は、ＮＲ１０である。
式Ｖの化合物の特定の実施形態では、Ｒ１０は、イソプロピルであるか；Ｒ１０は、メチルであるか；Ｒ１０は、ベンジルであるか；又はＲ１０は、フェニルである。
式Ｖの化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ３５は、ＣＲ３５である。
式Ｖの化合物の特定の実施形態では、Ｒ３５は、２−ヒドロキシ−２−プロピルであるか；Ｒ３５は、１−ヒドロキシ−１−シクロプロピルであるか；Ｒ３５は、ジメチルアミノメチルであるか；又はＲ３５は、Ｓ（Ｏ２）ＣＨ３である。
式Ｖの化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ２１は、ＣＲ２１である。
式Ｖの化合物の特定の実施形態では、Ｒ２１は、２−ヒドロキシ−２−プロピルであるか；Ｒ２１は、１−ヒドロキシ−１−シクロプロピルであるか；Ｒ２１は、ジメチルアミノメチルであるか；Ｒ２１は、Ｓ（Ｏ２）ＣＨ３であり得るか；Ｒ２１は、ハロであるか；又はＲ２１は、ＣＨ３である。
式Ｖの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２９は、２−ヒドロキシ−２−プロピルであるか；Ｒ２９は、１−ヒドロキシ−１−シクロプロピルであるか；Ｒ２９は、ジメチルアミノメチルであるか；Ｒ２９は、Ｓ（Ｏ２）ＣＨ３であるか；Ｒ２９は、ハロであるか；又はＲ２９は、ＣＨ３である。
式Ｖの化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ３６は、ＣＲ３６である。
式Ｖの化合物の特定の実施形態では、Ｒ３６は、ハロであるか；又はＲ３６は、ＣＨ３である。
式Ｖの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３４は、ハロであるか；又はＲ３４は、ＣＨ３である。
式Ｖの化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ２０は、水素である。
式Ｖの化合物のいくつかの実施形態では、
Ａｒは、ヘテロアリール基
Figure 2021529780
 （式中、
Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、Ｎ又はＣＨであり；
Ｘ１０は、Ｎ、ＣＲ１０又はＮＲ１０であり；
Ｘ１１は、Ｎ、ＣＲ１又はＮＲ１であり；
Ｘ２は、Ｏ、Ｓ、Ｎ又はＣＨであり；
Ｒ１及びＲ１０の各々は、炭素に結合されるとき、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｓ（Ｏ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから独立して選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ３〜Ｃ７シクロアルキルは、
ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、及びＮＲ１１Ｒ１２からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
Ｒ１、Ｒ１０の各々は、窒素に結合されるとき、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、及びＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから独立して選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ３〜Ｃ７シクロアルキルは、ヒドロキシ及びＣ１〜Ｃ６アルコキシからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
Ｒ８は、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから選択され；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、水素又はハロであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５は、水素又はハロである）である。
式Ｖの化合物のいくつかの実施形態では、式Ｖの化合物は、式Ｖ−Ｉａの化合物
Figure 2021529780
 （式中、
Ｘ１０は、Ｎ又はＣＲ１０であり；
且つ
Ｘ２は、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ４２である）である。
式Ｖ−Ｉａの化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ１０は、Ｎであり；且つＸ２は、Ｏである。
式Ｖ−Ｉａの化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ１０は、Ｎであり；且つＸ２は、Ｓである。
式Ｖ−Ｉａの化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ１０は、ＣＲ１０であり；且つＸ２は、Ｏである。
式Ｖ−Ｉａの化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ１０は、ＣＲ１０であり；且つＸ２は、Ｓである。
式Ｖ−Ｉａの化合物のいくつかの実施形態では、式Ｖの化合物は、式Ｖ−Ｉｂの化合物：
Figure 2021529780
 （式中、
Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ４１でり；
且つ
Ｘ２は、Ｎ又はＣＲ４２である）である。
式Ｖ−Ｉｂの化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｏであり；且つＸ２は、Ｎである。
式Ｖ−Ｉｂの化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｓであり；且つＸ２は、Ｎである。
式Ｖ−Ｉｂの化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｏであり；且つＸ２は、ＣＲ４２である。
式Ｖ−Ｉｂの化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｓであり；且つＸ２は、ＣＲ４２である。
式Ｖ−Ｉａ又はＶ−Ｉｂの化合物の特定の実施形態では、Ｒ１は、２−ヒドロキシ−２−プロピルであるか；Ｒ１は、１−ヒドロキシ−１−シクロプロピルであるか；Ｒ１は、ジメチルアミノメチルであるか；又はＲ１は、Ｓ（Ｏ２）ＣＨ３である。
式Ｖ−Ｉａ又はＶ−Ｉｂの化合物の特定の実施形態では、Ｒ１０は、２−ヒドロキシ−２−プロピルであるか；Ｒ１０は、１−ヒドロキシ−１−シクロプロピルであるか；Ｒ１０は、ジメチルアミノメチルであるか；又はＲ１０は、Ｓ（Ｏ２）ＣＨ３である。
式Ｖ−Ｉａ又はＶ−Ｉｂの化合物の特定の実施形態では（Ｘ１がＮＲ４１であるとき）、Ｒ４１は、２−ヒドロキシ−２−プロピルであるか；Ｒ４１は、１−ヒドロキシ−１−シクロプロピルであるか；Ｒ４１は、ジメチルアミノメチルであるか；又はＲ４１は、Ｓ（Ｏ２）ＣＨ３である。
式Ｖ−Ｉａ又はＶ−Ｉｂの化合物の特定の実施形態では、Ｒ４２は、２−ヒドロキシ−２−プロピルであるか；Ｒ４２は、１−ヒドロキシ−１−シクロプロピルであるか；Ｒ４２は、ジメチルアミノメチルであるか；又はＲ４２は、Ｓ（Ｏ２）ＣＨ３である。
式Ｖの化合物のいくつかの実施形態では、
Ａｒは、アリール又はヘテロアリール基
Figure 2021529780
 であり、
Ｘ３５は、ＣＲ３５であり；
Ｘ２１は、Ｎ又はＣＲ２１であり；
Ｘ３６は、ＣＲ３６であり；
Ｒ３４、Ｒ２９、Ｒ３５、Ｒ２１及びＲ３６の各々は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、３〜７員非芳香族単環式ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、及びＳ（Ｏ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｃ１〜Ｃ６アルキル、３〜７員非芳香族単環式ヘテロシクロアルキル、及びＣ３〜Ｃ７シクロアルキルは、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、ＮＲ１１Ｒ１２、及び３〜７員ヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され、
Ｒ８は、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから選択され；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、水素又はハロであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５は、水素又はハロである。
式Ｖの化合物の特定の実施形態では、Ｒ３５は、２−ヒドロキシ−２−プロピルであるか；Ｒ３５は、１−ヒドロキシ−１−シクロプロピルであるか；Ｒ３５は、ジメチルアミノメチルであるか；Ｒ３５は、Ｓ（Ｏ２）ＣＨ３であるか；Ｒ３５は、メチルであるか；又はＲ３５は、ハロである。
式Ｖの化合物の特定の実施形態では（Ｘ２１がＲ２１であるとき）、Ｒ２１は、２−ヒドロキシ−２−プロピルであるか；Ｒ２１は、１−ヒドロキシ−１−シクロプロピルであるか；Ｒ２１は、ジメチルアミノメチルであるか；Ｒ２１は、Ｓ（Ｏ２）ＣＨ３であるか；Ｒ２１は、メチルであるか；又はＲ２１は、ハロである。
式Ｖの化合物の特定の実施形態では、Ｒ２９は、２−ヒドロキシ−２−プロピルであるか；Ｒ２９は、１−ヒドロキシ−１−シクロプロピルであるか；Ｒ２９は、ジメチルアミノメチルであるか；Ｒ２９は、Ｓ（Ｏ２）ＣＨ３であるか；Ｒ２９は、メチルであるか；又はＲ２９は、ハロである。
式Ｖの化合物の特定の実施形態では、Ｒ３６は、メチルであるか；又はＲ３６は、ハロである。
式Ｖの化合物の特定の実施形態では、Ｒ３４は、メチルであるか；又はＲ３４は、ハロである。
別の態様では、ＮＬＲＰ３アンタゴニストは、下の化合物：
Figure 2021529780
Figure 2021529780
 及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される化合物である。
別の態様では、ＮＬＲＰ３アンタゴニストは、下の表５中の化合物及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される化合物である。
Figure 2021529780
Figure 2021529780
Figure 2021529780
Figure 2021529780
Figure 2021529780
Figure 2021529780
Figure 2021529780
式Ｖを有する化合物、並びにそれらを作製し且つ使用する方法はさらに、各々が全体として参照により本明細書に組み込まれる２０１７年４月１８日に出願された国際公開第２０１７１８４６０４Ａ１号パンフレット（ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０２８１３９）；２０１６年４月１８日に出願された米国仮特許出願第６２／３２４，０７１号明細書；２０１６年４月１８日に出願された米国仮特許出願第６２／３２４，０８１号明細書；及び２０１６年１０月２１日に出願された米国仮特許出願第６２／４１１，３５８号明細書において記載される。
一態様では、ＮＬＲＰ３アンタゴニストは、式ＶＩの化合物
Figure 2021529780
 又はその薬学的に許容される塩
（式中、
ｍ＝０、１、又は２であり；
ｎ＝０、１、又は２であり；
ｐ＝０、１、又は２であり；
式中、
Ａは、５〜１０員の単環式若しくは二環式ヘテロアリール、５〜１０員の単環式若しくは二環式ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０単環式若しくは二環式アリール又はＣ６〜Ｃ１０単環式若しくは二環式シクロアルキルであり；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、ＣＯ−５〜１０員ヘテロアリール、ＣＯ２Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＯＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ＮＨＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＮＨＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＮＨＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、ＮＨＣＯＣ２〜Ｃ６アルキニル、ＮＨＣＯＯＣＣ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨ−（Ｃ＝ＮＲ１３）ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＦ５、ＳＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｓ（Ｏ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１１ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１２、ＮＲ１１ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及び３〜７員ヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及び３〜７員ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、＝ＮＲ１０、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＮＲ８Ｒ９、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＯＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、ＮＨＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＮＨＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＮＨＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）及びＮＨＣＯＣ２〜Ｃ６アルキニルからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
Ｒ１若しくはＲ２ Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル又はＲ１若しくはＲ２ ３〜７員ヘテロシクロアルキルの各Ｃ１〜Ｃ６アルキル置換基及び各Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ置換基はさらに、任意選択により、独立して、１〜３つのヒドロキシ、ハロ、ＮＲ８Ｒ９、又はオキソで置換され；
３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＮＨＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＮＨＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）及びＮＨＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）は、任意選択により、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＯＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されるか；
又は隣接する原子上の少なくとも一対のＲ１及びＲ２は、それらを連結する原子と合わせて、独立して、少なくとも１つのＣ４〜Ｃ８炭素環又は少なくとも１つの、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有する５〜８員ヘテロ環を形成し、ここで、炭素環又はヘテロ環は、任意選択により、独立して、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、＝ＮＲ１０、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール及びＣＯＮＲ８Ｒ９から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６アルコキシは、任意選択により、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、ＮＲ８Ｒ９、＝ＮＲ１０、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール及びＣＯＮＲ８Ｒ９で置換され；
Ｙは、結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＲ１５、又はＣＲ１６Ｒ１７から選択され；
Ｚは、５〜１０員単環式若しくは二環式ヘテロアリール、５〜１０員単環式若しくは二環式ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０単環式若しくは二環式アリール、Ｃ６〜Ｃ１０単環式若しくは二環式シクロアルキル、又はＣ２〜Ｃ６アルケニルから選択され、ここで、Ｚは、任意選択により、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシ、ヒドロキシ、ＣＮ、ハロ、ＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｓ（Ｏ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１１ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１２、ＮＲ１１ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、及びＣＯＮＲ８Ｒ９から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、Ｚが置換されるＣ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシは、任意選択により、１つ以上のヒドロキシル、ＮＲ８Ｒ９、又はＣ６〜Ｃ１０アリールで置換されるか、又はＺは、任意選択により、５〜７員炭素環又は酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有する５〜７員ヘテロ環と縮合され；
各Ｒ７は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＯＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＮＨ２、ＯＨ、ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１１ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１２、ＮＲ１１ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２、ＳＦ５、Ｓ（Ｏ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、及び３〜７員ヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、及び３〜７員ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、＝ＮＲ１０、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＮＲ８Ｒ９、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＯＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、ＮＨＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＮＨＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＮＨＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、及びＮＨＣＯＣ２〜Ｃ６アルキニルからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＮＨＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＮＨＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）及びＮＨＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）は、任意選択により、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＯＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換され；
各Ｘは、独立して、Ｎ又はＣＲ６であり；
各Ｒ６は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＯＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＮＨ２、ＯＨ、ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１１ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１２、ＮＲ１１ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２、ＳＦ５、Ｓ（Ｏ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、及び３〜７員ヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、及び３〜７員ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、＝ＮＲ１０、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＮＲ８Ｒ９、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＯＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、ＮＨＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＮＨＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＮＨＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、及びＮＨＣＯＣ２〜Ｃ６アルキニルからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＮＨＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＮＨＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）及びＮＨＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）は、任意選択により、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＯＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されるか；
又は隣接する原子上の少なくとも一対のＲ６及びＲ７は、それらを連結する原子と合わせて、独立して、少なくとも１つのＣ４〜Ｃ８炭素環又は少なくとも１つの、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有する５〜８員ヘテロ環を形成し、ここで、炭素環又はヘテロ環は、任意選択により、独立して、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ハロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、ＣＨ２ＮＲ８Ｒ９、＝ＮＲ１０、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、及びＣＯＮＲ８Ｒ９から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ４及びＲ５の各々は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２から独立して選択され；
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
各存在におけるＲ８及びＲ９の各々は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ＝ＮＲ１３）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｓ（Ｏ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＲ１３、ＣＯ２Ｒ１３及びＣＯＮＲ１１Ｒ１２から独立して選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、任意選択により、１つ以上のヒドロキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル若しくは３〜７員ヘテロシクロアルキルで置換されるか；又はＲ８及びＲ９は、それらが結合される窒素と合わせて、それらが結合される窒素に加えて１つ以上のヘテロ原子を任意選択により含有する３〜７員環を形成し；
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、又は５〜１０員ヘテロアリールであり；
各存在におけるＲ１１及びＲ１２の各々は、水素及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ１５は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ１６は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；且つ
Ｒ１７は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される）である。
別の態様では、ＮＬＲＰ３アンタゴニストは、式ＶＩの化合物であり、化合物は、式ＶＩ−Ｉの化合物
Figure 2021529780
 （式中、
ｍ＝０、１、又は２であり；
ｎ＝０、１、又は２であり；
ｐ＝０、１、又は２であり；
式中、
Ａは、５〜１０員の単環式若しくは二環式ヘテロアリール、５〜１０員の単環式若しくは二環式ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０単環式若しくは二環式アリール、又はＣ６〜Ｃ１０単環式若しくは二環式シクロアルキルであり；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、ＣＯ−５〜１０員ヘテロアリール、ＣＯ２Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＯＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ＮＨＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＮＨＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＮＨＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、ＮＨＣＯＣ２〜Ｃ６アルキニル、ＮＨＣＯＯＣＣ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨ−（Ｃ＝ＮＲ１３）ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１１ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１２、ＮＲ１１ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２、ＳＦ５、ＳＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｓ（Ｏ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及び３〜７員ヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及び３〜７員ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、＝ＮＲ１０、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＮＲ８Ｒ９、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＯＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、ＮＨＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＮＨＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＮＨＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、及びＮＨＣＯＣ２〜Ｃ６アルキニルからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
Ｒ１若しくはＲ２ Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル又はＲ１若しくはＲ２ ３〜７員ヘテロシクロアルキルの各Ｃ１〜Ｃ６アルキル置換基及び各Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ置換基はさらに、任意選択により、独立して、１〜３つのヒドロキシ、ハロ、ＮＲ８Ｒ９、又はオキソで置換され；
３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＮＨＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＮＨＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）及びＮＨＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）は、任意選択により、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＯＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されるか；
又は隣接する原子上の少なくとも一対のＲ１及びＲ２は、それらを連結する原子と合わせて、独立して、少なくとも１つのＣ４〜Ｃ８炭素環又は少なくとも１つの、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有する５〜８員ヘテロ環を形成し、ここで、炭素環又はヘテロ環は、任意選択により、独立して、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、＝ＮＲ１０、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール及びＣＯＮＲ８Ｒ９から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６アルコキシは、任意選択により、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、ＮＲ８Ｒ９、＝ＮＲ１０、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール及びＣＯＮＲ８Ｒ９で置換され；
Ｚは、５〜１０員単環式若しくは二環式ヘテロアリール、５〜１０員単環式若しくは二環式ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０単環式若しくは二環式アリール、Ｃ６〜Ｃ１０単環式若しくは二環式シクロアルキル、又はＣ２〜Ｃ６アルケニルから選択され、ここで、Ｚは、任意選択により、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシ、ヒドロキシ、ＣＮ、ハロ、ＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｓ（Ｏ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１１ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１２、ＮＲ１１ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、及びＣＯＮＲ８Ｒ９から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、Ｚが置換されるＣ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシは、任意選択により、１つ以上のヒドロキシル、ＮＲ８Ｒ９、又はＣ６〜Ｃ１０アリールで置換されるか；
又はＺは、任意選択により、５〜７員炭素環又は酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有する５〜７員ヘテロ環に縮合され；
各Ｒ７は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＯＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＮＨ２、ＯＨ、ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１１ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１２、ＮＲ１１ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２、ＳＦ５、Ｓ（Ｏ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、及び３〜７員ヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、及び３〜７員ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、＝ＮＲ１０、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＮＲ８Ｒ９、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＯＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、ＮＨＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＮＨＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＮＨＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、及びＮＨＣＯＣ２〜Ｃ６アルキニルからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＮＨＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＮＨＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）及びＮＨＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）は、任意選択により、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＯＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換され；
各Ｘは、独立して、Ｎ又はＣＲ６であり；
各Ｒ６は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＯＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＮＨ２、ＯＨ、ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１１ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１２、ＮＲ１１ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２、ＳＦ５、Ｓ（Ｏ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、及び３〜７員ヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、及び３〜７員ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、＝ＮＲ１０、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＮＲ８Ｒ９、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＯＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、ＮＨＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＮＨＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＮＨＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、及びＮＨＣＯＣ２〜Ｃ６アルキニルからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＮＨＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＮＨＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）及びＮＨＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）は、任意選択により、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＯＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されるか；
又は隣接する原子上の少なくとも一対のＲ６及びＲ７は、それらを連結する原子と合わせて、独立して、少なくとも１つのＣ４〜Ｃ８炭素環又は少なくとも１つの、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有する５〜８員ヘテロ環を形成し、ここで、炭素環又はヘテロ環は、任意選択により、独立して、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ハロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、ＣＨ２ＮＲ８Ｒ９、＝ＮＲ１０、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、及びＣＯＮＲ８Ｒ９から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ４及びＲ５の各々は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２から独立して選択され；
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
各存在におけるＲ８及びＲ９の各々は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ＝ＮＲ１３）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｓ（Ｏ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＲ１３、ＣＯ２Ｒ１３及びＣＯＮＲ１１Ｒ１２から独立して選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、任意選択により、１つ以上のヒドロキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル若しくは３〜７員ヘテロシクロアルキルで置換されるか；又はＲ８及びＲ９は、それらが結合される窒素と合わせて、それらが結合される窒素に加えて１つ以上のヘテロ原子を任意選択により含有する３〜７員環を形成し；
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール又は５〜１０員ヘテロアリールであり；及び
各存在におけるＲ１１及びＲ１２の各々は、水素及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される）である。
式ＶＩ−Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、
ｍ＝０、１、又は２であり；
ｎ＝０、１、又は２であり；
ｐ＝０、１、又は２であり；
式中、
Ａは、５〜１０員の単環式若しくは二環式ヘテロアリール、５〜１０員の単環式若しくは二環式ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０単環式若しくは二環式アリール、又はＣ６〜Ｃ１０単環式若しくは二環式シクロアルキルであり；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ＮＨＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、及び３〜７員ヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及び３〜７員ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、及びＮＲ８Ｒ９からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され、
Ｚは、５〜１０員単環式若しくは二環式ヘテロアリール、５〜１０員単環式若しくは二環式ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０単環式若しくは二環式アリール、Ｃ６〜Ｃ１０単環式若しくは二環式シクロアルキル、又はＣ２〜Ｃ６アルケニルから選択され、ここで、Ｚは、任意選択により、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシ、ＣＮ、ハロ、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｓ（Ｏ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、及びＣＯＮＲ８Ｒ９から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、Ｚが置換されるＣ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシは、任意選択により、１つ以上のヒドロキシル、ＮＲ８Ｒ９、又はＣ６〜Ｃ１０アリールで置換されるか；
又はＺは、任意選択により、５〜７員炭素環又は酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有する５〜７員ヘテロ環に縮合され；
各Ｒ７は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＮＨ２、ＯＨ、Ｓ（Ｏ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択され、
Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６アルコキシは、ヒドロキシ、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、及びＣ６〜Ｃ１０アリールからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され、
各Ｘは、独立して、Ｎ又はＣＲ６であり；
各Ｒ６は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＮＨ２、ＯＨ、Ｓ（Ｏ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択され、
Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６アルコキシは、ヒドロキシ、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、Ｃ６〜Ｃ１０アリールからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
Ｒ４及びＲ５の各々は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２から独立して選択され；
各存在におけるＲ８及びＲ９の各々は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ＝ＮＲ１３）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｓ（Ｏ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＲ１３、ＣＯ２Ｒ１３及びＣＯＮＲ１１Ｒ１２から独立して選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、任意選択により、１つ以上のヒドロキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル若しくは３〜７員ヘテロシクロアルキルで置換されるか；又はＲ８及びＲ９は、それらが結合される窒素と合わせて、それらが結合される窒素に加えて１つ以上のヘテロ原子を任意選択により含有する３〜７員環を形成し；
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール又は５〜１０員ヘテロアリールであり；及び
各存在におけるＲ１１及びＲ１２の各々は、水素及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される）である。
式ＶＩ−Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、
ｍ＝０又は１であり；
ｎ＝０又は１であり；
ｐ＝０、１、又は２であり；
式中、
Ａは、５〜１０員の単環式若しくは二環式ヘテロアリール、５〜１０員の単環式若しくは二環式ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０単環式若しくは二環式アリール、又はＣ６〜Ｃ１０単環式若しくは二環式シクロアルキルであり；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及び３〜７員ヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及び３〜７員ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、及びＮＲ８Ｒ９からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され、
Ｚは、５〜１０員単環式若しくは二環式ヘテロアリール、５〜１０員単環式若しくは二環式ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０単環式若しくは二環式アリール、Ｃ６〜Ｃ１０単環式若しくは二環式シクロアルキル、又はＣ２〜Ｃ６アルケニルから選択され、ここで、Ｚは、任意選択により、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシ、ＣＮ、ハロ、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｓ（Ｏ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、及びＣＯＮＲ８Ｒ９から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、Ｚが置換されるＣ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシは、任意選択により、１つ以上のヒドロキシル、ＮＲ８Ｒ９、又はＣ６〜Ｃ１０アリールで置換されるか；
又はＺは、任意選択により、５〜７員炭素環又は酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有する５〜７員ヘテロ環に縮合され；
各Ｒ７は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＮＨ２、ＯＨ、Ｓ（Ｏ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択され、
Ｃ１〜Ｃ６アルコキシは、１つ以上のＣ６〜Ｃ１０アリールで任意選択により置換され、
各Ｘは、独立して、Ｎ又はＣＲ６であり；
各Ｒ６は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＮＨ２、ＯＨ、Ｓ（Ｏ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択され、
Ｃ１〜Ｃ６アルコキシは、１つ以上のＣ６〜Ｃ１０アリールで任意選択により置換され；
Ｒ４及びＲ５の各々は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２から独立して選択され；
各存在におけるＲ８及びＲ９の各々は、水素及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される）である。
式ＶＩ−Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、
ｍ＝１であり；
ｎ＝０であり；
ｐ＝０又は２であり；
式中、
Ａは、フェニルであり；
Ｒ１は、（ジメチルアミノ）メチルであり；
Ｚは、５〜１０員単環式若しくは二環式ヘテロアリール、５〜１０員単環式若しくは二環式ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０単環式若しくは二環式アリール、Ｃ６〜Ｃ１０単環式若しくは二環式シクロアルキル、又はＣ２〜Ｃ６アルケニルから選択され、ここで、Ｚは、任意選択により、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシ、ＣＮ、ハロ、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｓ（Ｏ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、及びＣＯＮＲ８Ｒ９から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、Ｚが置換されるＣ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシは、任意選択により、１つ以上のヒドロキシル、ＮＲ８Ｒ９、又はＣ６〜Ｃ１０アリールで置換されるか；
又はＺは、任意選択により、５〜７員炭素環又は酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有する５〜７員ヘテロ環に縮合され；
各Ｒ７は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択され、
Ｃ１〜Ｃ６アルコキシは、１つ以上のＣ６〜Ｃ１０アリールで任意選択により置換され、
各Ｘは、ＣＲ６であり；
各Ｒ６は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択され、
Ｃ１〜Ｃ６アルコキシは、１つ以上のＣ６〜Ｃ１０アリールで任意選択により置換され；且つ
Ｒ４及びＲ５の各々は、水素であり、
各存在におけるＲ８及びＲ９の各々は、水素及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される）である。
式ＶＩ又はＶＩ−Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、１つ又は２つのＲ１で任意選択により置換され、且つ１つ又は２つのＲ２で任意選択により置換されたチアゾリルである。
式ＶＩ又はＶＩ−Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、１つ又は２つのＲ１で任意選択により置換され、且つ１つ又は２つのＲ２で任意選択により置換されたフェニルである。
式ＶＩ又はＶＩ−Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、ｍ＝１であり且つｎ＝０である。
式ＶＩ又はＶＩ−Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＶＩ又はＶＩ−Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＶＩ又はＶＩ−Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＶＩ又はＶＩ−Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＶＩ又はＶＩ−Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＶＩ又はＶＩ−Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＶＩ又はＶＩ−Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＶＩ又はＶＩ−Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＶＩ又はＶＩ−Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＶＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＶＩ又はＶＩ−Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＶＩ又はＶＩ−Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＶＩ又はＶＩ−Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＶＩ又はＶＩ−Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＶＩ又はＶＩ−Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＶＩ又はＶＩ−Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＶＩ又はＶＩ−Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＶＩ又はＶＩ−Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＶＩ又はＶＩ−Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＶＩ又はＶＩ−Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＶＩ又はＶＩ−Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＶＩ又はＶＩ−Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、ｍ＝１であり且つｎ＝１である。
式ＶＩ又はＶＩ−Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＶＩ又はＶＩ−Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＶＩ又はＶＩ−Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＶＩ又はＶＩ−Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＶＩ又はＶＩ−Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＶＩ又はＶＩ−Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＶＩ又はＶＩ−Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＶＩ又はＶＩ−Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＶＩ又はＶＩ−Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＶＩ又はＶＩ−Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＶＩ又はＶＩ−Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＶＩ又はＶＩ−Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＶＩ又はＶＩ−Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＶＩ又はＶＩ−Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＶＩ又はＶＩ−Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＶＩ又はＶＩ−Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＶＩ又はＶＩ−Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、ｍ＝２であり且つｎ＝１である。
式ＶＩ又はＶＩ−Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＶＩ又はＶＩ−Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＶＩ又はＶＩ−Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＶＩ又はＶＩ−Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＶＩ又はＶＩ−Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２の各々は、存在する場合、１つ以上のヒドロキシ、ハロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、又はＮＲ８Ｒ９で任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；１つ以上のヒドロキシ、ハロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＮＲ８Ｒ９Ｃで任意選択により置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキル（ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はＣ１〜Ｃ６アルキルはさらに、任意選択により、１〜３つのヒドロキシ、ハロ、ＮＲ８Ｒ９又はオキソで置換される）；１つ以上のヒドロキシ、ハロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＮＲ８Ｒ９で任意選択により置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル（ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はＣ１〜Ｃ６アルキルはさらに、任意選択により、１〜３つのヒドロキシ、ハロ、ＮＲ８Ｒ９、又はオキソで置換される）；Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ；ハロ；ＣＮ；ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；ＣＯ−Ｃ６〜Ｃ１０アリール；ＣＯ−５〜１０員ヘテロアリール；ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル；ＣＯ２Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル；ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール；ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）；ＯＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）；Ｃ６〜Ｃ１０アリール；５〜１０員ヘテロアリール；ＮＨ２；ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２；ＣＯＮＲ８Ｒ９；ＳＦ５；Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１１Ｒ１２；Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル；及びＳ（Ｏ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される。
式ＶＩ又はＶＩ−Ｉの化合物の特定の実施形態では、Ｒ１は、１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル；メチル；イソプロピル；２−ヒドロキシ−２−プロピル；ヒドロキシメチル；１−ヒドロキシエチル；２−ヒドロキシエチル；１−ヒドロキシ−２−プロピル；１−ヒドロキシ−１−シクロプロピル；１−ヒドロキシ−１−シクロブチル；１−ヒドロキシ−１−シクロペンチル；１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシル；モルホリニル；１，３−ジオキソラン−２−イル；ＣＯＣＨ３；ＣＯＣＨ２ＣＨ３；２−メトキシ−２−プロピル；（ジメチルアミノ）メチル；１−（ジメチルアミノ）エチル；フルオロ；クロロ；フェニル；ピリジル；ピラゾリル；Ｓ（Ｏ２）ＣＨ３；及びＳ（Ｏ２）ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される。
式ＶＩ又はＶＩ−Ｉの化合物の特定の実施形態では、Ｒ２は、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル；メトキシ；エトキシ；イソプロピル；１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル；２−ヒドロキシ−２−プロピル；ヒドロキシメチル；１−ヒドロキシエチル；２−ヒドロキシエチル；１−ヒドロキシ−２−プロピル；１−ヒドロキシ−１−シクロプロピル；ＣＯＣＨ３、ＣＯＰｈ；２−メトキシ−２−プロピル；（ジメチルアミノ）メチル；Ｓ（Ｏ２）ＣＨ３及びＳ（Ｏ２）ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される。
式ＶＩ又はＶＩ−Ｉの化合物の特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
式ＶＩ又はＶＩ−Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＶＩ又はＶＩ−Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、
Figure 2021529780
 は、
Figure 2021529780
 である。
式ＶＩ又はＶＩ−Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ７は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ハロ、ＣＮ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；ＣＯＮＲ８Ｒ９、及び４〜６員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及び４〜６員ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、＝ＮＲ１０、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＮＲ８Ｒ９、４〜６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＯＣＯ（４〜６員ヘテロシクロアルキル）、ＮＨＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＮＨＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＮＨＣＯ（４〜６員ヘテロシクロアルキル）、及びＮＨＣＯＣ２〜Ｃ６アルキニルからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される。
式ＶＩ又はＶＩ−Ｉの化合物の特定の実施形態では、各Ｒ７は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシからなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、及びＣ３〜Ｃ７シクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロ、ＣＮ又はオキソからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される。
式ＶＩ又はＶＩ−Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、ｐ＝２である。これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｒ８及びＲ９の各存在は、独立して、水素及びＣ１〜Ｃ５アルキルから選択される。
式ＶＩ又はＶＩ−Ｉの前述の実施形態のいくつかにおいて（ｐ＝２であり且つ／又はＲ８及びＲ９の各存在が、独立して、水素及びＣ１〜Ｃ５アルキルから選択されるとき）、Ｚは、任意選択により、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシ、ＣＮ、ハロ、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｓ（Ｏ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、及びＣＯＮＲ８Ｒ９から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、且つＺが置換されるＣ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシは、任意選択により、１つ以上のヒドロキシル、ＮＲ８Ｒ９、又はＣ６〜Ｃ１０アリールで置換される。
上記の非限定的な例として、Ｚは、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、インドリル、ピリミジン−２−オン、チアゾリル、イソキサゾリル、又はフリルであってもよく、ここで、Ｚは、任意選択により、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシ、ＣＮ、ハロ、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｓ（Ｏ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、及びＣＯＮＲ８Ｒ９から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、Ｚが置換されるＣ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシは、任意選択により、１つ以上のヒドロキシル、ＮＲ８Ｒ９、又はＣ６〜Ｃ１０アリールで置換される。
式ＶＩ又はＶＩ−Ｉの前述の実施形態のいくつかにおいて（ｐ＝２であり且つ／又はＲ８及びＲ９の各存在が、独立して、水素及びＣ１〜Ｃ５アルキルから選択されるとき）、Ｚは、５〜１０員単環式又は二環式ヘテロシクロアルキルであり、Ｚは、任意選択により、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシ、ＣＮ、ハロ、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｓ（Ｏ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、及びＣＯＮＲ８Ｒ９から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、Ｚが置換されるＣ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシは、任意選択により、１つ以上のヒドロキシル、ＮＲ８Ｒ９、又はＣ６〜Ｃ１０アリールで置換される。
式ＶＩ又はＶＩ−Ｉの前述の実施形態のいくつかにおいて（ｐ＝２であり且つ／又はＲ８及びＲ９の各存在が、独立して、水素及びＣ１〜Ｃ５アルキルから選択されるとき）、Ｚは、Ｃ６〜Ｃ１０単環式又は二環式アリールであり、ここで、Ｚは、任意選択により、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシ、ＣＮ、ハロ、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｓ（Ｏ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、及びＣＯＮＲ８Ｒ９から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、且つＺが置換されるＣ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシは、任意選択により、１つ以上のヒドロキシル、ＮＲ８Ｒ９、又はＣ６〜Ｃ１０アリールで置換される。
上記の非限定的な例として、Ｚは、フェニル、ナフチル、又はメチレンジオキシフェニルであってもよく、ここで、Ｚは、任意選択により、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシ、ＣＮ、ハロ、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｓ（Ｏ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、及びＣＯＮＲ８Ｒ９から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、Ｚが置換されるＣ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシは、任意選択により、１つ以上のヒドロキシル、ＮＲ８Ｒ９、又はＣ６〜Ｃ１０アリールで置換される。
式ＶＩ又はＶＩ−Ｉの前述の実施形態のいくつかにおいて（ｐ＝２であり且つ／又はＲ８及びＲ９の各存在が、独立して、水素及びＣ１〜Ｃ５アルキルから選択されるとき）、Ｚは、任意選択により、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシ、ＣＮ、ハロ、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｓ（Ｏ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、及びＣＯＮＲ８Ｒ９から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、且つＺが置換されるＣ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシは、任意選択により、１つ以上のヒドロキシル、ＮＲ８Ｒ９、又はＣ６〜Ｃ１０アリールで置換される。
上記の非限定的な例として、Ｚは、シクロアルケニルであってもよく、ここで、Ｚは、任意選択により、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシ、ＣＮ、ハロ、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｓ（Ｏ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、及びＣＯＮＲ８Ｒ９から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、Ｚが置換されるＣ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシは、任意選択により、１つ以上のヒドロキシル、ＮＲ８Ｒ９、又はＣ６〜Ｃ１０アリールで置換される。
式ＶＩ又はＶＩ−Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４及びＲ５の各々は、水素である。
別の態様では、ＮＬＲＰ３アンタゴニストは、下の表６中の化合物及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される化合物である。
Figure 2021529780
Figure 2021529780
Figure 2021529780
Figure 2021529780
Figure 2021529780
Figure 2021529780
Figure 2021529780
式ＶＩを有する化合物、並びにそれらを作製し且つ使用する方法はさらに、全体として参照により本明細書に組み込まれる２０１７年１０月１７日に出願された米国仮特許出願第６２／５７３，５６２号明細書において記載される。
一態様では、ＮＬＲＰ３アンタゴニストは、式ＶＩＩの化合物
Figure 2021529780
 （式中、
ｍ＝０、１、又は２であり、
ｎ＝０、１、又は２であり、
ｏ＝１又は２であり、
ｐ＝０、１、２、又は３であり、
式中、
Ａは、５〜１０員単環式若しくは二環式ヘテロアリール又はＣ６〜Ｃ１０単環式若しくは二環式アリールであり；
Ｂは、５〜１０員単環式若しくは二環式ヘテロアリール又はＣ６〜Ｃ１０単環式若しくは二環式アリールであり；
式中、
少なくとも１つのＲ６は、式ＶＩＩのＮＨ（ＣＯ）基に対してＢ環を連結する結合に対してオルトであり；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、ＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）；ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＯＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ＮＨＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＮＨＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＮＨＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、ＮＨＣＯＣ２〜Ｃ６アルキニル、ＮＨＣＯＯＣＣ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨ−（Ｃ＝ＮＲ１３）ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＦ５、ＳＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｓ（Ｏ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及び３〜７員ヘテロシクロアルキルから選択され、
ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及び３〜７員ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、＝ＮＲ１０、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＮＲ８Ｒ９、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＯＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、ＮＨＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＮＨＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＮＨＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）及びＮＨＣＯＣ２〜Ｃ６アルキニルからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
Ｒ１若しくはＲ２Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル又はＲ１若しくはＲ２ ３〜７員ヘテロシクロアルキルの各Ｃ１〜Ｃ６アルキル置換基及び各Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ置換基はさらに、任意選択により、独立して、１〜３つのヒドロキシ、ハロ、ＮＲ８Ｒ９、又はオキソで置換され；
３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＮＨＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＮＨＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）及びＮＨＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）は、任意選択により、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＯＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されるか；
又は隣接する原子上の少なくとも一対のＲ１及びＲ２は、それらを連結する原子と合わせて、独立して、少なくとも１つのＣ４〜Ｃ８炭素環又は少なくとも１つの、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有する５〜８員ヘテロ環を形成し、ここで、炭素環又はヘテロ環は、任意選択により、独立して、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、＝ＮＲ１０、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール及びＣＯＮＲ８Ｒ９から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６アルコキシは、任意選択により、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、ＮＲ８Ｒ９、＝ＮＲ１０、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール及びＣＯＮＲ８Ｒ９で置換され；
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＯＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＦ５、Ｓ（Ｏ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル及び３〜１０員ヘテロシクロアルキル、及びＣ２〜Ｃ６アルケニルから選択され、
Ｒ６及びＲ７はそれぞれ、任意選択により、ヒドロキシ、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、＝ＮＲ１０、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＮＲ８Ｒ９、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＯＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、ＮＨＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＮＨＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＮＨＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、ＮＨＣＯＣ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシ、及びＳ（Ｏ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換され；且つＲ６又はＲ７が置換されるＣ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシは、任意選択により、１つ以上のヒドロキシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール又はＮＲ８Ｒ９で置換されるか、又はＲ６又はＲ７は、任意選択により、５〜７員炭素環又は酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含有するヘテロ環に縮合され；
３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＮＨＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＮＨＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）及びＮＨＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）は、任意選択により、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＯＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されるか；
又は隣接する原子上の少なくとも一対のＲ６及びＲ７は、それらを連結する原子と合わせて、独立して、少なくとも１つのＣ４〜Ｃ８炭素環又はＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有する少なくとも１つの５〜８員ヘテロ環を形成し、ここで、炭素環又はヘテロ環は、任意選択により、独立して、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ハロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、ＣＨ２ＮＲ８Ｒ９、＝ＮＲ１０、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、及びＣＯＮＲ８Ｒ９から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ４及びＲ５の各々は、独立して、水素及びＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
各存在におけるＲ８及びＲ９の各々は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ＝ＮＲ１３）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｓ（Ｏ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＲ１３、ＣＯ２Ｒ１３及びＣＯＮＲ１１Ｒ１２から独立して選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、任意選択により、１つ以上のヒドロキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル若しくは３〜７員ヘテロシクロアルキルで置換されるか；又はＲ８及びＲ９は、それらが結合される窒素と合わせて、それらが結合される窒素に加えて１つ以上のヘテロ原子を任意選択により含有する３〜７員環を形成し；
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール又は５〜１０員ヘテロアリールであり；
各存在におけるＲ１１及びＲ１２の各々は、水素及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ３は、水素、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及び
Figure 2021529780
 から選択され、
Ｃ１〜Ｃ２アルキレン基は、任意選択により、オキソによって置換され；
Ｒ１４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、５〜１０員単環式若しくは二環式ヘテロアリール又はＣ６〜Ｃ１０単環式若しくは二環式アリールであり、各Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール又はヘテロアリールは、任意選択により、独立して、１つ又は２つのＲ６で置換される）
又はその薬学的に許容される塩である。
式ＶＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、１つ又は２つのＲ１で任意選択により置換され、且つ１つ又は２つのＲ２で任意選択により置換された５〜６員単環式ヘテロアリールである。
式ＶＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、１つ又は２つのＲ１で任意選択により置換され、且つ１つ又は２つのＲ２で任意選択により置換されたフラニルである。
式ＶＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、１つ又は２つのＲ１で任意選択により置換され、且つ１つ又は２つのＲ２で任意選択により置換されたチオフェニルである。
式ＶＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、１つ又は２つのＲ１で任意選択により置換され、且つ１つ又は２つのＲ２で任意選択により置換されたオキサゾリルである。
式ＶＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、１つ又は２つのＲ１で任意選択により置換され、且つ１つ又は２つのＲ２で任意選択により置換されたチアゾリルである。
式ＶＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、１つ又は２つのＲ１で任意選択により置換され、且つ１つ又は２つのＲ２で任意選択により置換されたフェニルである。
式ＶＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、ｍ＝１であり且つｎ＝０である。
式ＶＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＶＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＶＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＶＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＶＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
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 である。
式ＶＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＶＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
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 である。
式ＶＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
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 である。
式ＶＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＶＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
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 である。
式ＶＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
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 である。
式ＶＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
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 である。
式ＶＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＶＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＶＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＶＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＶＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＶＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
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 である。
式ＶＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＶＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＶＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＶＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、ｍ＝１であり且つｎ＝１である。
式ＶＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＶＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＶＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＶＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
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 である。
式ＶＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
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 である。
式ＶＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＶＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＶＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＶＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
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 である。
式ＶＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＶＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＶＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＶＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＶＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＶＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＶＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＶＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、ｍ＝２であり且つｎ＝１である。
式ＶＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＶＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＶＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＶＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＶＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２の各々は、存在する場合、１つ以上のヒドロキシ、ハロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、又はＮＲ８Ｒ９で任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；１つ以上のヒドロキシ、ハロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＮＲ８Ｒ９Ｃで任意選択により置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキル（ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ（ｓａｌｋｏｘｙ）又はＣ１〜Ｃ６アルキルはさらに、任意選択により、１〜３つのヒドロキシ、ハロ、ＮＲ８Ｒ９又はオキソで置換される）；１つ以上のヒドロキシ、ハロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＮＲ８Ｒ９で任意選択により置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル（ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はＣ１〜Ｃ６アルキルはさらに、任意選択により、１〜３つのヒドロキシ、ハロ、ＮＲ８Ｒ９、又はオキソで置換される）；Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ；ハロ；ＣＮ；ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；ＣＯ−Ｃ６〜Ｃ１０アリール；ＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）；ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル；ＣＯ２Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル；ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール；ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）；ＯＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）；Ｃ６〜Ｃ１０アリール；５〜１０員ヘテロアリール；ＮＨ２；ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２；ＣＯＮＲ８Ｒ９；ＳＦ５；Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１１Ｒ１２；Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル；及びＳ（Ｏ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される。
式ＶＩＩの化合物の特定の実施形態では、Ｒ１は、１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル；メチル；イソプロピル；２−ヒドロキシ−２−プロピル；ヒドロキシメチル；１−ヒドロキシエチル；２−ヒドロキシエチル；１−ヒドロキシ−２−プロピル；１−ヒドロキシ−１−シクロプロピル；１−ヒドロキシ−１−シクロブチル；１−ヒドロキシ−１−シクロペンチル；１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシル；モルホリニル；１，３−ジオキソラン−２−イル；ＣＯＣＨ３；ＣＯＣＨ２ＣＨ３；２−メトキシ−２−プロピル；（ジメチルアミノ）メチル；１−（ジメチルアミノ）エチル；フルオロ；クロロ；フェニル；ピリジル；ピラゾリル；Ｓ（Ｏ２）ＣＨ３及びＳ（Ｏ２）ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される。
式ＶＩＩの前述の実施形態のいくつかにおいて（Ｒ１及びＲ２の各々が、存在する場合、独立して、１つ以上のヒドロキシ、ハロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、又はＮＲ８Ｒ９で任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；１つ以上のヒドロキシ、ハロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＮＲ８Ｒ９で任意選択により置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキル（ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はＣ１〜Ｃ６アルキルはさらに、任意選択により、１〜３つのヒドロキシ、ハロ、ＮＲ８Ｒ９、又はオキソで置換される）；１つ以上のヒドロキシ、ハロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＮＲ８Ｒ９で任意選択により置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル（ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はＣ１〜Ｃ６アルキルはさらに、任意選択により、１〜３つのヒドロキシ、ハロ、ＮＲ８Ｒ９、又はオキソで置換される）；Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ；ハロ；ＣＮ；ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；ＣＯ−Ｃ６〜Ｃ１０アリール；ＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）；ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル；ＣＯ２Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル；ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール；ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）；ＯＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）；Ｃ６〜Ｃ１０アリール；５〜１０員ヘテロアリール；ＮＨ２；ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２；ＣＯＮＲ８Ｒ９；ＳＦ５；Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１１Ｒ１２；Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル；及びＳ（Ｏ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択されるとき）、Ｒ２は、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル；メトキシ；エトキシ；イソプロピル；１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル；２−ヒドロキシ−２−プロピル；ヒドロキシメチル；１−ヒドロキシエチル；２−ヒドロキシエチル；１−ヒドロキシ−２−プロピル；１−ヒドロキシ−１−シクロプロピル；ＣＯＣＨ３；ＣＯＰｈ；２−メトキシ−２−プロピル；（ジメチルアミノ）メチル；Ｓ（Ｏ２）ＣＨ３；及びＳ（Ｏ２）ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される。
式ＶＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｂは、１つ又は２つのＲ６で置換され、且つ１つ、２つ、又は３つのＲ７で任意選択により置換されたフェニルである。
式ＶＩＩの前述の実施形態のいくつかにおいて（Ｂが、１つ又は２つのＲ６で置換され、且つ１つ、２つ、又は３つのＲ７で任意選択により置換されたフェニルであるとき）、ｏ＝２であり且つｐ＝０である。
式ＶＩＩの前述の実施形態のいくつかにおいて（Ｂが、１つ又は２つのＲ６で置換され、且つ１つ、２つ、又は３つのＲ７で任意選択により置換されたフェニルであるとき）、Ｂは、
Figure 2021529780
 である。
式ＶＩＩの前述の実施形態のいくつかにおいて（Ｂが、
Figure 2021529780
 であるとき）、Ｒ６は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ハロ、ＣＮ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；ＣＯＮＲ８Ｒ９、及び４〜６員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及び４〜６員ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、＝ＮＲ１０、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＮＲ８Ｒ９、４〜６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＯＣＯ（４〜６員ヘテロシクロアルキル）、ＮＨＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＮＨＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＮＨＣＯ（４〜６員ヘテロシクロアルキル）、及びＮＨＣＯＣ２〜Ｃ６アルキニルからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される。
上記の非限定的な例として、各Ｒ６は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシからなる群から選択されてもよく、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル及びＣ３〜Ｃ７シクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロ、ＣＮ又はオキソからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される。
式ＶＩＩの特定の実施形態では（Ｂが、１つ又は２つのＲ６で置換され、且つ１つ、２つ、又は３つのＲ７で任意選択により置換されたフェニルであるとき）、ｏ＝１であり且つｐ＝１である。
式ＶＩＩの前述の実施形態のいくつかにおいて（Ｂが、１つ又は２つのＲ６で置換され、且つ１つ、２つ、又は３つのＲ７で任意選択により置換されたフェニルであるとき）、ｏ＝２であり且つｐ＝１である。
式ＶＩＩの前述の実施形態のいくつかにおいて（Ｂが、フェニルであり；ｏ＝２であり；且つｐ＝１であるとき）、Ｂは、
Figure 2021529780
 である。
式ＶＩＩの前述の実施形態のいくつかにおいて（Ｂが、
Figure 2021529780
 であるとき）、各Ｒ６は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ハロ、ＣＮ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；ＣＯＮＲ８Ｒ９、及び４〜６員ヘテロシクロアルキルから選択され、
ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及び４〜６員ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、＝ＮＲ１０、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＮＲ８Ｒ９、４〜６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＯＣＯ（４〜６員ヘテロシクロアルキル）、ＮＨＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＮＨＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＮＨＣＯ（４〜６員ヘテロシクロアルキル）及びＮＨＣＯＣ２〜Ｃ６アルキニルからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
Ｒ７は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＯＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＦ５、Ｓ（Ｏ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及び４〜６員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは１〜２つのＣ１〜Ｃ６アルコキシで任意選択により置換されるか；
又はＲ６及びＲ７は、それらを連結する原子と合わせて、独立して、Ｃ４〜Ｃ７炭素環又はＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有する少なくとも１つの５〜７員ヘテロ環を形成し、ここで、炭素環又はヘテロ環は、任意選択により、独立して、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、＝ＮＲ１０、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、及びＣＯＮＲ８Ｒ９から独立して選択される１つ以上の置換基で置換される。
式ＶＩＩの特定の実施形態では（Ｂが、フェニルであり；ｏ＝２であり；且つｐ＝１であるとき）、Ｂは、
Figure 2021529780
 である。
式ＶＩＩの前述の実施形態のいくつかにおいて（Ｂが、
Figure 2021529780
 であるとき）、各Ｒ６は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ハロ、ＣＮ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；ＣＯＮＲ８Ｒ９、及び４〜６員ヘテロシクロアルキルから選択され、
ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及び４〜６員ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、＝ＮＲ１０、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＮＲ８Ｒ９、４〜６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＯＣＯ（４〜６員ヘテロシクロアルキル）、ＮＨＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＮＨＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＮＨＣＯ（４〜６員ヘテロシクロアルキル）及びＮＨＣＯＣ２〜Ｃ６アルキニルからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
Ｒ７は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＯＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＦ５、Ｓ（Ｏ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及び４〜６員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは１〜２つのＣ１〜Ｃ６アルコキシで任意選択により置換される。
式ＶＩＩの前述の実施形態のいくつかにおいて（Ｂが、１つ又は２つのＲ６で置換され、且つ１つ、２つ、又は３つのＲ７で任意選択により置換されたフェニルであるとき）、ｏ＝２であり且つｐ＝２である。
式ＶＩＩの前述の実施形態のいくつかにおいて（Ｂが、フェニルであり；ｏ＝２であり；且つｐ＝２であるとき）、Ｂは、
Figure 2021529780
 である。
式ＶＩＩの前述の実施形態のいくつかにおいて（Ｂが、
Figure 2021529780
 であるとき）、各Ｒ６は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ハロ、ＣＮ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；ＣＯＮＲ８Ｒ９、及び４〜６員ヘテロシクロアルキルから選択され、
ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及び４〜６員ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、＝ＮＲ１０、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＮＲ８Ｒ９、４〜６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＯＣＯ（４〜６員ヘテロシクロアルキル）、ＮＨＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＮＨＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＮＨＣＯ（４〜６員ヘテロシクロアルキル）及びＮＨＣＯＣ２〜Ｃ６アルキニルからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
各Ｒ７は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＯＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＦ５、Ｓ（Ｏ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及び４〜６員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは１〜２つのＣ１〜Ｃ６アルコキシで任意選択により置換されるか；
又は隣接する原子上の少なくとも一対のＲ６及びＲ７は、それらを連結する原子と合わせて、独立して、少なくとも１つのＣ４〜Ｃ７炭素環又はＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有する少なくとも１つの５〜７員ヘテロ環を形成し、ここで、炭素環又はヘテロ環は、任意選択により、独立して、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、＝ＮＲ１０、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、及びＣＯＮＲ８Ｒ９から独立して選択される１つ以上の置換基で置換される。
式ＶＩＩの特定の実施形態では（Ｂが、フェニルであり；ｏ＝２であり；且つｐ＝２であるとき）、Ｂは、
Figure 2021529780
 である。
式ＶＩＩの前述の実施形態のいくつかにおいて（Ｂが、
Figure 2021529780
 であるとき）、各Ｒ６は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ハロ、ＣＮ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；ＣＯＮＲ８Ｒ９、及び４〜６員ヘテロシクロアルキルから選択され、
ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及び４〜６員ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、＝ＮＲ１０、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＮＲ８Ｒ９、４〜６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＯＣＯ（４〜６員ヘテロシクロアルキル）、ＮＨＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＮＨＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＮＨＣＯ（４〜６員ヘテロシクロアルキル）及びＮＨＣＯＣ２〜Ｃ６アルキニルからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
各Ｒ７は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＯＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＦ５、Ｓ（Ｏ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及び４〜６員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは１〜２つのＣ１〜Ｃ６アルコキシで任意選択により置換されるか；
又はＲ６及びＲ７は、それらを連結する原子と合わせて、独立して、Ｃ４〜Ｃ７炭素環又はＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有する少なくとも１つの５〜７員ヘテロ環を形成し、ここで、炭素環又はヘテロ環は、任意選択により、独立して、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、＝ＮＲ１０、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、及びＣＯＮＲ８Ｒ９から独立して選択される１つ以上の置換基で置換される。
式ＶＩＩの特定の実施形態では（Ｂが、１つ又は２つのＲ６で置換され、且つ１つ、２つ、又は３つのＲ７で任意選択により置換されたフェニルであるとき）、ｏ＝２であり且つｐ＝３である。
式ＶＩＩの前述の実施形態のいくつかにおいて（Ｂが、フェニルであり；ｏ＝２であり；且つｐ＝３であるとき）、Ｂは、
Figure 2021529780
 である。
式ＶＩＩの前述の実施形態のいくつかにおいて（Ｂが、
Figure 2021529780
 であるとき）、各Ｒ６は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ハロ、ＣＮ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；ＣＯＮＲ８Ｒ９、及び４〜６員ヘテロシクロアルキルから選択され、
ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及び４〜６員ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、＝ＮＲ１０、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＮＲ８Ｒ９、４〜６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＯＣＯ（４〜６員ヘテロシクロアルキル）、ＮＨＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＮＨＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＮＨＣＯ（４〜６員ヘテロシクロアルキル）及びＮＨＣＯＣ２〜Ｃ６アルキニルからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
各Ｒ７は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＯＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＦ５、Ｓ（Ｏ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及び４〜６員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは１〜２つのＣ１〜Ｃ６アルコキシで任意選択により置換されるか；
又は隣接する原子上の少なくとも一対のＲ６及びＲ７は、それらを連結する原子と合わせて、独立して、少なくとも１つのＣ４〜Ｃ７炭素環又はＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有する少なくとも１つの５〜７員ヘテロ環を形成し、ここで、炭素環又はヘテロ環は、任意選択により、独立して、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、＝ＮＲ１０、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、及びＣＯＮＲ８Ｒ９から独立して選択される１つ以上の置換基で置換される。
式ＶＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素である。
式ＶＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、部分Ｓ（＝Ｏ）（ＮＲ３）＝Ｎ−における硫黄は、（Ｓ）立体化学を有する。
式ＶＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、部分Ｓ（＝Ｏ）（ＮＲ３）＝Ｎ−における硫黄は、（Ｒ）立体化学を有する。
式ＶＩＩを有する化合物、及びそれを作製し且つ使用する方法はさらに、各々が全体として参照により本明細書に組み込まれる２０１７年１０月１８日に出願された米国仮特許出願第６２／５７３，８９４号明細書；及び２０１７年７月２４日に出願された米国仮特許出願第６２／５３６，２７１号明細書において記載される。
一態様では、ＮＬＲＰ３アンタゴニストは、式ＶＩＩＩの化合物
Figure 2021529780
 式ＶＩＩＩ
（式中、
ｍ＝０、１、又は２であり、
ｎ＝０、１、又は２であり、
ｏ＝１又は２であり、
ｐ＝０、１、２、又は３であり、
式中、
Ａは、５〜１０員単環式若しくは二環式ヘテロアリール又はＣ６〜Ｃ１０単環式若しくは二環式アリールであり；
Ｂは、５〜１０員単環式若しくは二環式ヘテロアリール又はＣ６〜Ｃ１０単環式若しくは二環式アリールであり；
式中、
少なくとも１つのＲ６は、式ＶＩＩＩのＣ（Ｒ４Ｒ５）基に対してＢ環を連結する結合に対してオルトであり；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、ＣＯ−５〜１０員ヘテロアリール、ＣＯ２Ｃ３〜Ｃ８アルキル、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＯＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ＮＨＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＮＨＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＮＨＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、ＮＨＣＯＣ２〜Ｃ６アルキニル、ＮＨＣＯＯＣＣ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨ−（Ｃ＝ＮＲ１３）ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＦ５、ＳＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｓ（Ｏ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及び３〜７員ヘテロシクロアルキルから選択され、
ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及び３〜７員ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、＝ＮＲ１０、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＮＲ８Ｒ９、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＯＣＯ（４〜６員ヘテロシクロアルキル）、ＮＨＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＮＨＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＮＨＣＯ（４〜６員ヘテロシクロアルキル）及びＮＨＣＯＣ２〜Ｃ６アルキニルからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
Ｒ１若しくはＲ２ Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル又はＲ１若しくはＲ２ ３〜７員ヘテロシクロアルキルの各Ｃ１〜Ｃ６アルキル置換基及び各Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ置換基はさらに、任意選択により、独立して、１〜３つのヒドロキシ、ハロ、ＮＲ８Ｒ９、又はオキソで置換され；
３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＮＨＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＮＨＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）及びＮＨＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）は、任意選択により、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＯＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されるか；
又は隣接する原子上の少なくとも一対のＲ１及びＲ２は、それらを連結する原子と合わせて、独立して、少なくとも１つのＣ４〜Ｃ８炭素環又は少なくとも１つの、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有する５〜８員ヘテロ環を形成し、ここで、炭素環又はヘテロ環は、任意選択により、独立して、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、＝ＮＲ１０、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール及びＣＯＮＲ８Ｒ９から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６アルコキシは、任意選択により、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、ＮＲ８Ｒ９、＝ＮＲ１０、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール及びＣＯＮＲ８Ｒ９で置換され；
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＯＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＦ５、Ｓ（Ｏ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル及び３〜１０員ヘテロシクロアルキル、及びＣ２〜Ｃ６アルケニルから選択され、
Ｒ６及びＲ７はそれぞれ、任意選択により、ヒドロキシ、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、＝ＮＲ１０、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＮＲ８Ｒ９、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＯＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、ＮＨＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＮＨＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＮＨＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、ＮＨＣＯＣ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシ、及びＳ（Ｏ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換され；且つＲ６又はＲ７が置換されるＣ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシは、任意選択により、１つ以上のヒドロキシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール又はＮＲ８Ｒ９で置換されるか、又はＲ６又はＲ７は、任意選択により、５〜７員炭素環又は酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含有するヘテロ環に縮合され；
３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＮＨＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＮＨＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）及びＮＨＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）は、任意選択により、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＯＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されるか；
又は隣接する原子上の少なくとも一対のＲ６及びＲ７は、それらを連結する原子と合わせて、独立して、少なくとも１つのＣ４〜Ｃ８炭素環又は少なくとも１つの、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有する５〜８員ヘテロ環を形成し、ここで、炭素環又はヘテロ環は、任意選択により、独立して、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ハロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、ＣＨ２ＮＲ８Ｒ９、＝ＮＲ１０、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、及びＣＯＮＲ８Ｒ９から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ４及びＲ５の各々は、独立して、水素及びＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
各存在におけるＲ８及びＲ９の各々は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ＝ＮＲ１３）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｓ（Ｏ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＲ１３、ＣＯ２Ｒ１３及びＣＯＮＲ１１Ｒ１２から独立して選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、任意選択により、１つ以上のヒドロキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル若しくは３〜７員ヘテロシクロアルキルで置換されるか；又はＲ８及びＲ９は、それらが結合される窒素と合わせて、それらが結合される窒素に加えて１つ以上のヘテロ原子を任意選択により含有する３〜７員環を形成し；
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール又は５〜１０員ヘテロアリールであり；
各存在におけるＲ１１及びＲ１２の各々は、水素及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ３は、水素、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及び
Figure 2021529780
 から選択され、
Ｃ１〜Ｃ２アルキレン基は、任意選択により、オキソによって置換され；
Ｒ１４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、５〜１０員単環式若しくは二環式ヘテロアリール又はＣ６〜Ｃ１０単環式若しくは二環式アリールであり、各Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール又はヘテロアリールは、任意選択により、独立して、１つ又は２つのＲ６で置換される）
又はその薬学的に許容される塩である。
式ＶＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、１つ又は２つのＲ１で任意選択により置換され、且つ１つ又は２つのＲ２で任意選択により置換された５〜６員単環式ヘテロアリールである。
式ＶＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、１つ又は２つのＲ１で任意選択により置換され、且つ１つ又は２つのＲ２で任意選択により置換されたフラニルである。
式ＶＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、１つ又は２つのＲ１で任意選択により置換され、且つ１つ又は２つのＲ２で任意選択により置換されたチオフェニルである。
式ＶＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、１つ又は２つのＲ１で任意選択により置換され、且つ１つ又は２つのＲ２で任意選択により置換されたオキサゾリルである。
式ＶＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、１つ又は２つのＲ１で任意選択により置換され、且つ１つ又は２つのＲ２で任意選択により置換されたチアゾリルである。
式ＶＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、１つ又は２つのＲ１で任意選択により置換され、且つ１つ又は２つのＲ２で任意選択により置換されたフェニルである。
式ＶＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、ｍ＝１であり且つｎ＝０である。
式ＶＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＶＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＶＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＶＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＶＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＶＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＶＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＶＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＶＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＶＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＶＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＶＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＶＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＶＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＶＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＶＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＶＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＶＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＶＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＶＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＶＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＶＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、ｍ＝１であり且つｎ＝１である。
式ＶＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＶＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＶＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＶＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＶＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＶＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＶＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＶＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＶＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＶＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＶＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＶＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＶＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＶＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＶＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＶＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＶＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、ｍ＝２であり且つｎ＝１である。
式ＶＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＶＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＶＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＶＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＶＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２の各々は、存在する場合、独立して、１つ以上のヒドロキシ、ハロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、又はＮＲ８Ｒ９で任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；１つ以上のヒドロキシ、ハロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＮＲ８Ｒ９で任意選択により置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキル（ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はＣ１〜Ｃ６アルキルはさらに、任意選択により、１〜３つのヒドロキシ、ハロ、ＮＲ８Ｒ９、又はオキソ；１つ以上のヒドロキシ、ハロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＮＲ８Ｒ９で任意選択により置換された３〜７員ヘテロシクロアルキルで置換され、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はＣ１〜Ｃ６アルキルはさらに、任意選択により、１〜３つのヒドロキシ、ハロ、ＮＲ８Ｒ９、又はオキソで置換される）；Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ；ハロ；ＣＮ；ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；ＣＯ−Ｃ６〜Ｃ１０アリール；ＣＯ−５〜１０員ヘテロアリール；ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル；ＣＯ２Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル；ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール；ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）；ＯＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）；Ｃ６〜Ｃ１０アリール；５〜１０員ヘテロアリール；ＮＨ２；ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２；ＣＯＮＲ８Ｒ９；ＳＦ５；Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１１Ｒ１２；Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル；及びＳ（Ｏ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される。
式ＶＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル；メチル；イソプロピル；２−ヒドロキシ−２−プロピル；ヒドロキシメチル；１−ヒドロキシエチル；２−ヒドロキシエチル；１−ヒドロキシ−２−プロピル；１−ヒドロキシ−１−シクロプロピル；１−ヒドロキシ−１−シクロブチル；１−ヒドロキシ−１−シクロペンチル；１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシル；モルホリニル；１，３−ジオキソラン−２−イル；ＣＯＣＨ３；ＣＯＣＨ２ＣＨ３；２−メトキシ−２−プロピル；（ジメチルアミノ）メチル；１−（ジメチルアミノ）エチル；フルオロ；クロロ；フェニル；ピリジル；ピラゾリル；Ｓ（Ｏ２）ＣＨ３；及びＳ（Ｏ２）ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される。
式ＶＩＩＩの前述の実施形態のいくつかにおいて（Ｒ１及びＲ２の各々が、存在する場合、独立して、１つ以上のヒドロキシ、ハロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、又はＮＲ８Ｒ９で任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；１つ以上のヒドロキシ、ハロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＮＲ８Ｒ９で任意選択により置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキル（ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はＣ１〜Ｃ６アルキルはさらに、任意選択により、１〜３つのヒドロキシ、ハロ、ＮＲ８Ｒ９、又はオキソ；１つ以上のヒドロキシ、ハロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＮＲ８Ｒ９で任意選択により置換された３〜７員ヘテロシクロアルキルで置換され、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はＣ１〜Ｃ６アルキルはさらに、任意選択により、１〜３つのヒドロキシ、ハロ、ＮＲ８Ｒ９、又はオキソで置換される）；Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ；ハロ；ＣＮ；ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；ＣＯ−Ｃ６〜Ｃ１０アリール；ＣＯ−５〜１０員ヘテロアリール；ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル；ＣＯ２Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル；ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール；ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）；ＯＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）；Ｃ６〜Ｃ１０アリール；５〜１０員ヘテロアリール；ＮＨ２；ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２；ＣＯＮＲ８Ｒ９；ＳＦ５；Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１１Ｒ１２；Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル；及びＳ（Ｏ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択されるとき）、Ｒ２は、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル；メトキシ；エトキシ；イソプロピル；１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル；２−ヒドロキシ−２−プロピル；ヒドロキシメチル；１−ヒドロキシエチル；２−ヒドロキシエチル；１−ヒドロキシ−２−プロピル；１−ヒドロキシ−１−シクロプロピル；ＣＯＣＨ３；ＣＯＰｈ；２−メトキシ−２−プロピル；（ジメチルアミノ）メチル；Ｓ（Ｏ２）ＣＨ３；及びＳ（Ｏ２）ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される。
式ＶＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｂは、１つ又は２つのＲ６で置換され、且つ１つ、２つ、又は３つのＲ７で任意選択により置換されたフェニルである。
式ＶＩＩＩの前述の実施形態のいくつかにおいて（Ｂが、１つ又は２つのＲ６で置換され、且つ１つ、２つ、又は３つのＲ７で任意選択により置換されたフェニルであるとき）、ｏ＝２であり且つｐ＝０である。
式ＶＩＩＩの前述の実施形態のいくつかにおいて（Ｂが、１つ又は２つのＲ６で置換され、且つ１つ、２つ、又は３つのＲ７で任意選択により置換されたフェニルであるとき）、Ｂは、
Figure 2021529780
 である。
式ＶＩＩＩの前述の実施形態のいくつかにおいて（Ｂが、
Figure 2021529780
 であるとき）、各Ｒ６は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ハロ、ＣＮ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；ＣＯＮＲ８Ｒ９、及び４〜６員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及び４〜６員ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、＝ＮＲ１０、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＮＲ８Ｒ９、４〜６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＯＣＯ（４〜６員ヘテロシクロアルキル）、ＮＨＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＮＨＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＮＨＣＯ（４〜６員ヘテロシクロアルキル）、及びＮＨＣＯＣ２〜Ｃ６アルキニルからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される。
式ＶＩＩＩの前述の実施形態のいくつかにおいて（Ｂが、
Figure 2021529780
 であるとき）、各Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシからなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル及びＣ３〜Ｃ７シクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロ、ＣＮ又はオキソからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される。
式ＶＩＩＩの特定の実施形態では（Ｂが、１つ又は２つのＲ６で置換され、且つ１つ、２つ、又は３つのＲ７で任意選択により置換されたフェニルであるとき）、ｏ＝１であり且つｐ＝１である。
式ＶＩＩＩの前述の実施形態のいくつかにおいて（Ｂが、１つ又は２つのＲ６で置換され、且つ１つ、２つ、又は３つのＲ７で任意選択により置換されたフェニルであるとき）、ｏ＝２であり且つｐ＝１である。
式ＶＩＩＩの前述の実施形態のいくつかにおいて（Ｂが、フェニルであり；ｏ＝２であり；且つｐ＝１であるとき）、Ｂは、
Figure 2021529780
 である。
式ＶＩＩＩの前述の実施形態のいくつかにおいて（Ｂが、
Figure 2021529780
 であるとき）、各Ｒ６は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ハロ、ＣＮ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；ＣＯＮＲ８Ｒ９、及び４〜６員ヘテロシクロアルキルから選択され、
ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及び４〜６員ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、＝ＮＲ１０、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＮＲ８Ｒ９、４〜６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＯＣＯ（４〜６員ヘテロシクロアルキル）、ＮＨＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＮＨＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＮＨＣＯ（４〜６員ヘテロシクロアルキル）及びＮＨＣＯＣ２〜Ｃ６アルキニルからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
Ｒ７は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＯＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＦ５、Ｓ（Ｏ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及び４〜６員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは１〜２つのＣ１〜Ｃ６アルコキシで任意選択により置換されるか；
又はＲ６及びＲ７は、それらを連結する原子と合わせて、独立して、Ｃ４〜Ｃ７炭素環又はＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有する少なくとも１つの５〜７員ヘテロ環を形成し、ここで、炭素環又はヘテロ環は、任意選択により、独立して、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、＝ＮＲ１０、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、及びＣＯＮＲ８Ｒ９から独立して選択される１つ以上の置換基で置換される。
式ＶＩＩＩの特定の実施形態では（Ｂが、フェニルであり；ｏ＝２であり；且つｐ＝１であるとき）、Ｂは、
Figure 2021529780
 である。
式ＶＩＩＩの前述の実施形態のいくつかにおいて（Ｂが、
Figure 2021529780
 であるとき）、各Ｒ６は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ハロ、ＣＮ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；ＣＯＮＲ８Ｒ９、及び４〜６員ヘテロシクロアルキルから選択され、
ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及び４〜６員ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、＝ＮＲ１０、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＮＲ８Ｒ９、４〜６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＯＣＯ（４〜６員ヘテロシクロアルキル）、ＮＨＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＮＨＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＮＨＣＯ（４〜６員ヘテロシクロアルキル）及びＮＨＣＯＣ２〜Ｃ６アルキニルからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
Ｒ７は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＯＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＦ５、Ｓ（Ｏ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及び４〜６員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは１〜２つのＣ１〜Ｃ６アルコキシで任意選択により置換される。
式ＶＩＩＩの特定の実施形態では（Ｂが、１つ又は２つのＲ６で置換され、且つ１つ、２つ、又は３つのＲ７で任意選択により置換されたフェニルであるとき）、ｏ＝２であり且つｐ＝２である。
式ＶＩＩＩの前述の実施形態のいくつかにおいて（Ｂが、フェニルであり；ｏ＝２であり；且つｐ＝２であるとき）、Ｂは、
Figure 2021529780
 である。
式ＶＩＩＩの前述の実施形態のいくつかにおいて（Ｂが、
Figure 2021529780
 であるとき）、各Ｒ６は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ハロ、ＣＮ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；ＣＯＮＲ８Ｒ９、及び４〜６員ヘテロシクロアルキルから選択され、
ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及び４〜６員ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、＝ＮＲ１０、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＮＲ８Ｒ９、４〜６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＯＣＯ（４〜６員ヘテロシクロアルキル）、ＮＨＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＮＨＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＮＨＣＯ（４〜６員ヘテロシクロアルキル）及びＮＨＣＯＣ２〜Ｃ６アルキニルからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
各Ｒ７は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＯＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＦ５、Ｓ（Ｏ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及び４〜６員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは１〜２つのＣ１〜Ｃ６アルコキシで任意選択により置換されるか；
又は隣接する原子上の少なくとも一対のＲ６及びＲ７は、それらを連結する原子と合わせて、独立して、少なくとも１つのＣ４〜Ｃ７炭素環又はＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有する少なくとも１つの５〜７員ヘテロ環を形成し、ここで、炭素環又はヘテロ環は、任意選択により、独立して、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、＝ＮＲ１０、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、及びＣＯＮＲ８Ｒ９から独立して選択される１つ以上の置換基で置換される。
式ＶＩＩＩの特定の実施形態では（Ｂが、フェニルであり；ｏ＝２であり；且つｐ＝２であるとき）、Ｂは、
Figure 2021529780
 である。
式ＶＩＩＩの前述の実施形態のいくつかにおいて（Ｂが、
Figure 2021529780
 であるとき）、各Ｒ６は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ハロ、ＣＮ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；ＣＯＮＲ８Ｒ９、及び４〜６員ヘテロシクロアルキルから選択され、
ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及び４〜６員ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、＝ＮＲ１０、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＮＲ８Ｒ９、４〜６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＯＣＯ（４〜６員ヘテロシクロアルキル）、ＮＨＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＮＨＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＮＨＣＯ（４〜６員ヘテロシクロアルキル）及びＮＨＣＯＣ２〜Ｃ６アルキニルからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
各Ｒ７は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＯＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＦ５、Ｓ（Ｏ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及び４〜６員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは１〜２つのＣ１〜Ｃ６アルコキシで任意選択により置換されるか；
又はＲ６及びＲ７は、それらを連結する原子と合わせて、独立して、Ｃ４〜Ｃ７炭素環又はＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有する少なくとも１つの５〜７員ヘテロ環を形成し、ここで、炭素環又はヘテロ環は、任意選択により、独立して、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、＝ＮＲ１０、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、及びＣＯＮＲ８Ｒ９から独立して選択される１つ以上の置換基で置換される。
式ＶＩＩＩの特定の実施形態では（Ｂが、１つ又は２つのＲ６で置換され、且つ１つ、２つ、又は３つのＲ７で任意選択により置換されたフェニルであるとき）、ｏ＝２であり且つｐ＝３である。
式ＶＩＩＩの前述の実施形態のいくつかにおいて（Ｂが、フェニルであり；ｏ＝２であり；且つｐ＝３であるとき）、Ｂは、
Figure 2021529780
 である。
式ＶＩＩＩの前述の実施形態のいくつかにおいて（Ｂが、
Figure 2021529780
 であるとき）、各Ｒ６は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ハロ、ＣＮ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；ＣＯＮＲ８Ｒ９、及び４〜６員ヘテロシクロアルキルから選択され、
ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及び４〜６員ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、＝ＮＲ１０、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＮＲ８Ｒ９、４〜６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＯＣＯ（４〜６員ヘテロシクロアルキル）、ＮＨＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＮＨＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＮＨＣＯ（４〜６員ヘテロシクロアルキル）及びＮＨＣＯＣ２〜Ｃ６アルキニルからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
各Ｒ７は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＯＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＦ５、Ｓ（Ｏ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及び４〜６員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは１〜２つのＣ１〜Ｃ６アルコキシで任意選択により置換されるか；
又は隣接する原子上の少なくとも一対のＲ６及びＲ７は、それらを連結する原子と合わせて、独立して、少なくとも１つのＣ４〜Ｃ７炭素環又はＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有する少なくとも１つの５〜７員ヘテロ環を形成し、ここで、炭素環又はヘテロ環は、任意選択により、独立して、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、＝ＮＲ１０、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、及びＣＯＮＲ８Ｒ９から独立して選択される１つ以上の置換基で置換される。
式ＶＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４及びＲ５の各々は、水素である。
式ＶＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素である。
別の態様では、ＮＬＲＰ３アンタゴニストは、下の表７中の化合物及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される化合物である。
Figure 2021529780
Figure 2021529780
Figure 2021529780
Figure 2021529780
Figure 2021529780
Figure 2021529780
Figure 2021529780
Figure 2021529780
Figure 2021529780
Figure 2021529780
Figure 2021529780
Figure 2021529780
Figure 2021529780
Figure 2021529780
Figure 2021529780
Figure 2021529780
Figure 2021529780
別の態様では、ＮＬＲＰ３アンタゴニストは、下の表８中の化合物及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される化合物である。
Figure 2021529780
Figure 2021529780
Figure 2021529780
式ＶＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、部分Ｓ（＝Ｏ）（ＮＲ３）＝Ｎ−における硫黄は、（Ｓ）立体化学を有する。
式ＶＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、部分Ｓ（＝Ｏ）（ＮＲ３）＝Ｎ−における硫黄は、（Ｒ）立体化学を有する。
式ＶＩＩＩを有する化合物、及びそれを作製し且つ使用する方法はさらに、各々が全体として参照により本明細書に組み込まれる２０１７年１０月１８日に出願された米国仮特許出願第６２／５７３，９３５号明細書；及び２０１７年７月２４日に出願された米国仮特許出願第６２／５３６，３５２号明細書において記載される。
一態様では、ＮＬＲＰ３アンタゴニストは、式ＩＸの化合物、
Figure 2021529780
 （式中、
ｎ＝０又は１であり；
ｏ＝１又は２であり；
ｐ＝０、１、２又は３であり；
式中、
Ａは、５〜１０員ヘテロアリール又はＣ６〜Ｃ１０アリールであり；
Ｂは、５〜１０員ヘテロアリール又はＣ６〜Ｃ１０アリールであり；
式中、
Ｒ１ａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２であり；
Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、１つ以上のヒドロキシ又は−ＯＳｉ（Ｒ１３）３で置換され；
Ｒ１ｂは、１つ以上のヒドロキシ、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＲ１１、−ＣＯＲ１３；−ＣＯ２Ｒ１３、−ＮＲ１３ＣＯＮＲ１１Ｒ１２；−ＣＲ１１Ｒ１２ＣＮ、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１３、−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１２、−ＣＲ１１Ｒ１２ＮＲ１１Ｒ１２、及び−ＮＲ１１ＣＯＲ１２で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
少なくとも１つのＲ６は、式ＩＸのＮＨ（ＣＯ）基に対してＢ環を連結する結合に対してオルトであり；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、ＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）；ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＯＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ＮＨＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＮＨＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＮＨＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、ＮＨＣＯＣ２〜Ｃ６アルキニル、ＮＨＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨ−（Ｃ＝ＮＲ１３）ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＦ５、ＳＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｓ（Ｏ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及び３〜７員ヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及び３〜７員ヘテロシクロアルキルは、任意選択により、ヒドロキシ、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＮＲ８Ｒ９、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、及びＯＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ２ Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル又はＲ２ ３〜７員ヘテロシクロアルキルの各Ｃ１〜Ｃ６アルキル置換基及び各Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ置換基はさらに、任意選択により、独立して、１〜３つのヒドロキシ、ハロ、又はオキソで置換され；
Ｒ２ Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ２ Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｒ２ Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、又はＲ２ ３〜７員ヘテロシクロアルキルの３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールは、任意選択により、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＯＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＯＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＦ５、ＳＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｓ（Ｏ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル及び３〜１０員ヘテロシクロアルキル、並びにＣ２〜Ｃ６アルケニルから選択され、
Ｒ６及びＲ７はそれぞれ、任意選択により、ヒドロキシ、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、＝ＮＲ１０、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＮＲ８Ｒ９、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＯＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、ＮＨＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＮＨＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＮＨＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、ＮＨＣＯＣ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシ、及びＳ（Ｏ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換され；且つＲ６又はＲ７が置換されるＣ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシは、任意選択により、１つ以上のヒドロキシル、ハロ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール又はＮＲ８Ｒ９で置換されるか、又はＲ６又はＲ７は、任意選択により、５〜７員炭素環又は酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含有するヘテロ環に縮合され；
３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＮＨＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＮＨＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）及びＮＨＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）は、任意選択により、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＯＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されるか；
又は隣接する原子上の少なくとも一対のＲ６及びＲ７は、それらを連結する原子と合わせて、独立して、少なくとも１つのＣ４〜Ｃ８炭素環又はＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有する少なくとも１つの５〜８員ヘテロ環を形成し、ここで、炭素環又はヘテロ環は、任意選択により、独立して、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ハロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、ＣＨ２ＮＲ８Ｒ９、＝ＮＲ１０、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、及びＣＯＮＲ８Ｒ９から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ４及びＲ５の各々は、独立して、水素及びＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
各存在におけるＲ８及びＲ９の各々は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ＝ＮＲ１３）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｓ（Ｏ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＲ１３、ＣＯ２Ｒ１３及びＣＯＮＲ１１Ｒ１２から独立して選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、任意選択により、１つ以上のヒドロキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル若しくは３〜７員ヘテロシクロアルキルで置換されるか；又はＲ８及びＲ９は、それらが結合される窒素と合わせて、それらが結合される窒素に加えて１つ以上のヘテロ原子を任意選択により含有する３〜７員環を形成し；
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール又は５〜１０員ヘテロアリールであり；且つ
各存在におけるＲ１１及びＲ１２の各々は、水素、及びヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される）
又はその薬学的に許容される塩である。
別の態様では、ＮＬＲＰ３アンタゴニストは、式ＩＸの化合物、
Figure 2021529780
 （式中、
ｎ＝０又は１であり；
ｏ＝１又は２であり；
ｐ＝０、１、２、又は３であり；
式中、
Ａは、５〜１０員ヘテロアリール又はＣ６〜Ｃ１０アリールであり；
Ｂは、５〜１０員ヘテロアリール又はＣ６〜Ｃ１０アリールであり；
式中、
Ｒ１ａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２であり；
Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、１つ以上のヒドロキシ又は−ＯＳｉ（Ｒ１３）３で置換され；
Ｒ１ｂは、１つ以上のヒドロキシ、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＲ１１、−ＣＯＲ１３；−ＣＯ２Ｒ１３、−ＮＲ１３ＣＯＮＲ１１Ｒ１２；−ＣＲ１１Ｒ１２ＣＮ、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１３、−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＲ１１Ｒ１２ＮＲ１１Ｒ１２、及び−ＮＲ１１ＣＯＲ１２で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
少なくとも１つのＲ６は、式ＩＸのＮＨ（ＣＯ）基に対してＢ環を連結する結合に対してオルトであり；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、ＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）；ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＯＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ＮＨＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＮＨＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＮＨＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、ＮＨＣＯＣ２〜Ｃ６アルキニル、ＮＨＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨ−（Ｃ＝ＮＲ１３）ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＦ５、ＳＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｓ（Ｏ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及び３〜７員ヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及び３〜７員ヘテロシクロアルキルは、任意選択により、ヒドロキシ、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＮＲ８Ｒ９、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、及びＯＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ２ Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル又はＲ２ ３〜７員ヘテロシクロアルキルの各Ｃ１〜Ｃ６アルキル置換基及び各Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ置換基はさらに、任意選択により、独立して、１〜３つのヒドロキシ、ハロ、又はオキソで置換され；
Ｒ２ Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ２ Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｒ２ Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、又はＲ２ ３〜７員ヘテロシクロアルキルの３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールは、任意選択により、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＯＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＯＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＦ５、ＳＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｓ（Ｏ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル及び３〜１０員ヘテロシクロアルキル、並びにＣ２〜Ｃ６アルケニルから選択され、
Ｒ６及びＲ７はそれぞれ、任意選択により、ヒドロキシ、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、＝ＮＲ１０、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＮＲ８Ｒ９、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＯＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、ＮＨＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＮＨＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＮＨＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、ＮＨＣＯＣ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシ、及びＳ（Ｏ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換され；且つＲ６又はＲ７が置換されるＣ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシは、任意選択により、１つ以上のヒドロキシル、ハロ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール又はＮＲ８Ｒ９で置換されるか、又はＲ６又はＲ７は、任意選択により、５〜７員炭素環又は酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含有するヘテロ環に縮合され；
３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＮＨＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＮＨＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）及びＮＨＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）は、任意選択により、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＯＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されるか；
又は隣接する原子上の少なくとも一対のＲ６及びＲ７は、それらを連結する原子と合わせて、独立して、少なくとも１つのＣ４〜Ｃ８炭素環又はＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有する少なくとも１つの５〜８員ヘテロ環を形成し、ここで、炭素環又はヘテロ環は、任意選択により、独立して、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ハロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、ＣＨ２ＮＲ８Ｒ９、＝ＮＲ１０、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、及びＣＯＮＲ８Ｒ９から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ４及びＲ５の各々は、独立して、水素及びＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
各存在におけるＲ８及びＲ９の各々は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ＝ＮＲ１３）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｓ（Ｏ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＲ１３、ＣＯ２Ｒ１３及びＣＯＮＲ１１Ｒ１２から独立して選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、任意選択により、１つ以上のヒドロキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル若しくは３〜７員ヘテロシクロアルキルで置換されるか；又はＲ８及びＲ９は、それらが結合される窒素と合わせて、それらが結合される窒素に加えて１つ以上のヘテロ原子を任意選択により含有する３〜７員環を形成し；
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール又は５〜１０員ヘテロアリールであり；及び
各存在におけるＲ１１及びＲ１２の各々は、水素、及びヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
式ＩＸの化合物が、
Figure 2021529780
 からなる群から選択される化合物ではないことを条件とする）
又はその薬学的に許容される塩である。
別の態様では、ＮＬＲＰ３アンタゴニストは、式ＩＸの化合物
Figure 2021529780
 （式ＩＸの化合物は、
Figure 2021529780
 から選択され、
式中、
ｎ＝０又は１であり；
ｏ＝１又は２であり；
ｐ＝０、１、２、又は３であり；
式中、
Ａ’は、５〜１０員ヘテロアリールであり；
Ｂは、５〜１０員ヘテロアリール又はＣ６〜Ｃ１０アリールであり；
式中、
Ｒ１ａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２であり；
Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、１つ以上のヒドロキシ又は−ＯＳｉ（Ｒ１３）３で置換され；
Ｒ１ａ’は、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２であり；
Ｒ１ａ’’は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、１つ以上のヒドロキシで置換され；
Ｒ１ａ’’’は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、１つ以上の−ＯＳｉ（Ｒ１３）３で置換され；
Ｒ１ｂは、１つ以上のヒドロキシ、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＲ１１、−ＣＯＲ１３；−ＣＯ２Ｒ１３、−ＮＲ１３ＣＯＮＲ１１Ｒ１２；−ＣＲ１１Ｒ１２ＣＮ、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１３、−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＲ１１Ｒ１２ＮＲ１１Ｒ１２、及び−ＮＲ１１ＣＯＲ１２で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１ｂ’’は、−ＯＲ１１であり；
Ｒ１ｂ’’’は、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯＲ１３；−ＣＯ２Ｒ１３、−ＮＲ１３ＣＯＮＲ１１Ｒ１２；−ＣＲ１１Ｒ１２ＣＮ、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１３、−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＲ１１Ｒ１２ＮＲ１１Ｒ１２、及び−ＮＲ１１ＣＯＲ１２であり；
Ｒ１ｂ’’’’は、１つ以上のヒドロキシで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
少なくとも１つのＲ６は、式ＩＸ−１及び式ＩＸ−４のＮＨ（ＣＯ）基に対してＢ環を連結する結合に対してオルトであり；
少なくとも１つのＲ６’は、式ＩＸ−２のＮＨ（ＣＯ）基に対してＢ環を連結する結合に対してオルトであり；
少なくとも１つのＲ６’’は、式ＩＸ−５のＮＨ（ＣＯ）基に対してＢ環を連結する結合に対してオルトであり；
少なくとも１つのＲ６’’’は、式ＩＸ−３のＮＨ（ＣＯ）基に対してＢ環を連結する結合に対してオルトであり；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、ＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）；ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＯＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ＮＨＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＮＨＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＮＨＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、ＮＨＣＯＣ２〜Ｃ６アルキニル、ＮＨＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨ−（Ｃ＝ＮＲ１３）ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＦ５、ＳＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｓ（Ｏ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、及び３〜７員ヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及び３〜７員ヘテロシクロアルキルは、任意選択により、ヒドロキシ、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＮＲ８Ｒ９、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、及びＯＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ２ Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル又はＲ２ ３〜７員ヘテロシクロアルキルの各Ｃ１〜Ｃ６アルキル置換基及び各Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ置換基はさらに、任意選択により、独立して、１〜３つのヒドロキシ、ハロ、又はオキソで置換され；
Ｒ２ Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ２ Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｒ２ Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、又はＲ２ ３〜７員ヘテロシクロアルキルの３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールは、任意選択により、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＯＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＯＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＦ５、ＳＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｓ（Ｏ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル及び３〜１０員ヘテロシクロアルキル、並びにＣ２〜Ｃ６アルケニルから選択され、
Ｒ６及びＲ７はそれぞれ、任意選択により、ヒドロキシ、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、＝ＮＲ１０、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＮＲ８Ｒ９、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＯＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、ＮＨＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＮＨＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＮＨＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、ＮＨＣＯＣ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシ、及びＳ（Ｏ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換され；且つＲ６又はＲ７が置換されるＣ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシは、任意選択により、１つ以上のヒドロキシル、ハロ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール又はＮＲ８Ｒ９で置換されるか、又はＲ６又はＲ７は、任意選択により、５〜７員炭素環又は酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含有するヘテロ環に縮合され；
３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＮＨＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＮＨＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）及びＮＨＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）は、任意選択により、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＯＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されるか；
又は隣接する原子上の少なくとも一対のＲ６及びＲ７は、それらを連結する原子と合わせて、独立して、少なくとも１つのＣ４〜Ｃ８炭素環又はＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有する少なくとも１つの５〜８員ヘテロ環を形成し、ここで、炭素環又はヘテロ環は、任意選択により、独立して、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ハロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、ＣＨ２ＮＲ８Ｒ９、＝ＮＲ１０、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、及びＣＯＮＲ８Ｒ９から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ６’及びＲ７’は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＯＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＦ５、ＳＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｓ（Ｏ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル及び３〜１０員ヘテロシクロアルキル、並びにＣ２〜Ｃ６アルケニルから選択され、
Ｒ６’及びＲ７’はそれぞれ、任意選択により、ヒドロキシ、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、＝ＮＲ１０、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＮＲ８Ｒ９、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＯＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、ＮＨＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＮＨＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＮＨＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、ＮＨＣＯＣ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシ、及びＳ（Ｏ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換され；且つＲ６’又はＲ７’が置換されるＣ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシは、任意選択により、１つ以上のヒドロキシル、ハロ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール又はＮＲ８Ｒ９で置換されるか、又はＲ６’又はＲ７’は、任意選択により、５〜７員炭素環又は酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含有するヘテロ環に縮合され；
３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＮＨＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＮＨＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）及びＮＨＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）は、任意選択により、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＯＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されるか；
又は隣接する原子上の少なくとも一対のＲ６’及びＲ７’は、それらを連結する原子と合わせて、独立して、少なくとも１つのＣ４〜Ｃ８炭素環又はＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有する少なくとも１つの５〜８員ヘテロ環を形成し、ここで、炭素環又はヘテロ環は、任意選択により、独立して、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ハロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、ＣＨ２ＮＲ８Ｒ９、＝ＮＲ１０、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、及びＣＯＮＲ８Ｒ９から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ６’’及びＲ７’’は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＯＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＦ５、ＳＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｓ（Ｏ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル及び３〜１０員ヘテロシクロアルキル、並びにＣ２〜Ｃ６アルケニルから選択され、
Ｒ６’’及びＲ７’’はそれぞれ、任意選択により、ヒドロキシ、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、＝ＮＲ１０、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＮＲ８Ｒ９、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＯＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、ＮＨＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＮＨＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＮＨＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、ＮＨＣＯＣ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシ、及びＳ（Ｏ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換され；且つＲ６’’又はＲ７’’が置換されるＣ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシは、任意選択により、１つ以上のヒドロキシル、ハロ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール又はＮＲ８Ｒ９で置換されるか、又はＲ６’’又はＲ７’’は、任意選択により、５〜７員炭素環又は酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含有するヘテロ環に縮合され；
３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＮＨＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＮＨＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）及びＮＨＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）は、任意選択により、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＯＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されるか；
又は隣接する原子上の少なくとも一対のＲ６’’及びＲ７’’は、それらを連結する原子と合わせて、独立して、少なくとも１つのＣ４〜Ｃ８炭素環又はＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有する少なくとも１つの５〜８員ヘテロ環を形成し、ここで、炭素環又はヘテロ環は、任意選択により、独立して、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ハロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、ＣＨ２ＮＲ８Ｒ９、＝ＮＲ１０、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、及びＣＯＮＲ８Ｒ９から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ６’’’及びＲ７’’’は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＯＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＦ５、ＳＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｓ（Ｏ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル及び３〜１０員ヘテロシクロアルキル、並びにＣ２〜Ｃ６アルケニルから選択され、
Ｒ６’’’及びＲ７’’’はそれぞれ、任意選択により、ヒドロキシ、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、＝ＮＲ１０、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＮＲ８Ｒ９、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＯＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、ＮＨＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＮＨＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＮＨＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、ＮＨＣＯＣ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシ、及びＳ（Ｏ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換され；且つＲ６’’’又はＲ７’’’が置換されるＣ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシは、任意選択により、１つ以上のヒドロキシル、ハロ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール又はＮＲ８Ｒ９で置換されるか、又はＲ６’’’又はＲ７’’’は、任意選択により、５〜７員炭素環又は酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含有するヘテロ環に縮合され；
３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＮＨＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＮＨＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）及びＮＨＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）は、任意選択により、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＯＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されるか；
又は隣接する原子上の少なくとも一対のＲ６’’’及びＲ７’’’は、それらを連結する原子と合わせて、独立して、少なくとも１つのＣ４、Ｃ６、Ｃ７、若しくはＣ８炭素環又はＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有する少なくとも１つの５〜８員ヘテロ環を形成し、ここで、炭素環又はヘテロ環は、任意選択により、独立して、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ハロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、ＣＨ２ＮＲ８Ｒ９、＝ＮＲ１０、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、及びＣＯＮＲ８Ｒ９から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ４及びＲ５の各々は、独立して、水素及びＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
各存在におけるＲ８及びＲ９の各々は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ＝ＮＲ１３）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｓ（Ｏ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＲ１３、ＣＯ２Ｒ１３及びＣＯＮＲ１１Ｒ１２から独立して選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、任意選択により、１つ以上のヒドロキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル若しくは３〜７員ヘテロシクロアルキルで置換されるか；又はＲ８及びＲ９は、それらが結合される窒素と合わせて、それらが結合される窒素に加えて１つ以上のヘテロ原子を任意選択により含有する３〜７員環を形成し；
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール又は５〜１０員ヘテロアリールであり；
各存在におけるＲ１１及びＲ１２の各々は、水素、及びヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される）
又はその薬学的に許容される塩である。
式ＩＸの化合物のいくつかの実施形態では、式ＩＸの化合物は、
Figure 2021529780
 である。
式ＩＸの化合物のいくつかの実施形態では、式ＩＸの化合物は、
Figure 2021529780
 である。
式ＩＸの化合物のいくつかの実施形態では、式ＩＸの化合物は、
Figure 2021529780
 である。
式ＩＸの化合物のいくつかの実施形態では、式ＩＸの化合物は、
Figure 2021529780
 である。
式ＩＸの化合物のいくつかの実施形態では、式ＩＸの化合物は、
Figure 2021529780
 である。
式ＩＸの化合物のいくつかの実施形態では、式ＩＸの化合物は、
Figure 2021529780
 である。
式ＩＸの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、１つの硫黄環員を含有する５〜６員ヘテロアリールである。
式ＩＸの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、チアゾリルである。
式ＩＸの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、ピラゾリルである。
式ＩＸの化合物のいくつかの実施形態では、ｎ＝０である。
式ＩＸの化合物のいくつかの実施形態では、置換される環Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＩＸの化合物のいくつかの実施形態では、置換される環Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＩＸの化合物のいくつかの実施形態では、置換される環Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＩＸの化合物のいくつかの実施形態では、置換される環Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＩＸの化合物のいくつかの実施形態では、置換される環Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＩＸの化合物のいくつかの実施形態では、置換される環Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＩＸの化合物のいくつかの実施形態では、ｎ＝１である。
式ＩＸの化合物のいくつかの実施形態では、置換される環Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＩＸの化合物のいくつかの実施形態では、置換される環Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＩＸの化合物のいくつかの実施形態では、置換される環Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＩＸの化合物のいくつかの実施形態では、置換される環Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＩＸの化合物のいくつかの実施形態では、置換される環Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＩＸの化合物のいくつかの実施形態では、置換される環Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＩＸの化合物のいくつかの実施形態では、置換される環Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＩＸの化合物のいくつかの実施形態では、置換される環Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＩＸの化合物のいくつかの実施形態では、置換される環Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＩＸの化合物のいくつかの実施形態では、置換される環Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＩＸの化合物のいくつかの実施形態では、置換される環Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＩＸの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１ａは、１つ以上のヒドロキシで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。
式ＩＸの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１ａは、１つ以上の−ＯＳｉ（Ｒ１３）３で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。
式ＩＸの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１ａは、１つ以上の−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。
式ＩＸの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１ｂは、独立して、１つ以上のヒドロキシ、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＲ１１、−ＣＯＲ１３；−ＮＲ１３ＣＯＮＲ１１Ｒ１２；−ＣＲ１１Ｒ１２ＣＮ、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１３、−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、及び−ＮＲ１１ＣＯＲ１２で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される。
式ＩＸの化合物の特定の実施形態では、Ｒ１ｂは、独立して、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯＲ１３、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＮＲ１３ＣＯＮＲ１１Ｒ１２；及び−ＣＲ１１Ｒ１２ＣＮからなる群から選択される。
式ＩＸの化合物の特定の実施形態では、Ｒ１ｂは、−ＳＯ２ＮＨＭｅ、ＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＳＯ２Ｍｅ、ＣＯＮＨＭｅ、又はＯＭｅである。
式ＩＸの化合物の特定の実施形態では、Ｒ１ｂは、−ＳＯ２ＮＨＭｅ又はＯＭｅである。
式ＩＸの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、独立して、ヒドロキシメチル、ヒドロキシで置換されたＣ２アルキル、ヒドロキシで置換されたＣ３アルキル、ヒドロキシで置換されたＣ４アルキル、ヒドロキシで置換されたＣ５アルキル、及びヒドロキシで置換されたＣ６アルキルからなる群から選択される。
式ＩＸの化合物の特定の実施形態では、Ｒ２は、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−プロピル、３−ヒドロキシ−２−プロピル、１−ヒドロキシ−１−プロピル、２−ヒドロキシ−１−プロピル、３−ヒドロキシ−１−プロピル、４−ヒドロキシ−１−ブチル、５−ヒドロキシ−１−ペンチル、及び６−ヒドロキシ−１−ヘキシルからなる群から選択される。
式ＩＸの化合物の特定の実施形態では、Ｒ２は、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−プロピル、３−ヒドロキシ−２−プロピル、１−ヒドロキシ−１−プロピル、２−ヒドロキシ−１−プロピル、３−ヒドロキシ−１−プロピル、４−ヒドロキシ−１−ブチル、及び６−ヒドロキシ−１−ヘキシルからなる群から選択される。
式ＩＸの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、１つ以上のヒドロキシ、ハロ、オキソ、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；１つ以上のヒドロキシ、ハロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、又はＣ１〜Ｃ６アルキルで任意選択により置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はＣ１〜Ｃ６アルキルはさらに、１〜３つのヒドロキシ、ハロ、又はオキソで任意選択により置換される）；１つ以上のヒドロキシ、ハロ、オキソ、又はＣ１〜６アルキルで任意選択により置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はＣ１〜Ｃ６アルキルはさらに、１〜３つのヒドロキシ、ハロ、又はオキソで任意選択により置換される）；Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ；ハロ；ＣＮ；ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；ＣＯ−Ｃ６〜Ｃ１０アリール；ＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）；ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル；ＣＯ２Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル；ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール；ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）；ＯＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）；Ｃ６〜Ｃ１０アリール；５〜１０員ヘテロアリール；ＮＨ２；ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２；ＣＯＮＲ８Ｒ９；ＳＦ５；Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１１Ｒ１２；Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル；及びＳ（Ｏ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される。
式ＩＸの化合物の特定の実施形態では、Ｒ２は、フルオロ；クロロ；シアノ；メチル；メトキシ；エトキシ；イソプロピル；１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル；２−ヒドロキシ−２−プロピル；ヒドロキシメチル；１−ヒドロキシエチル；２−ヒドロキシエチル；１−ヒドロキシ−２−プロピル；１−ヒドロキシ−１−シクロプロピル；ＣＯＣＨ３；ＣＯＰｈ；２−メトキシ−２−プロピル；フェニル；Ｓ（Ｏ２）ＣＨ３；及びＳ（Ｏ２）ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される。
式ＩＸの化合物のいくつかの実施形態では、Ｂは、１つ又は２つのＲ６で置換され、且つ１つ、２つ、又は３つのＲ７で任意選択により置換されたフェニルである。
式ＩＸの前述の実施形態のいくつかにおいて（Ｂが、１つ又は２つのＲ６で置換され、且つ１つ、２つ、又は３つのＲ７で任意選択により置換されたフェニルであるとき）、ｏ＝２であり且つｐ＝０である。
式ＩＸの前述の実施形態のいくつかにおいて（Ｂが、フェニルであり；ｏ＝２であり；且つｐ＝０であるとき）、任意選択により置換される環Ｂは、
Figure 2021529780
 である。
式ＩＸの前述の実施形態のいくつかにおいて（任意選択により置換される環Ｂが、
Figure 2021529780
 であるとき）、各Ｒ６は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ハロ、ＣＮ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；ＣＯＮＲ８Ｒ９、及び４〜６員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及び４〜６員ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、＝ＮＲ１０、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＮＲ８Ｒ９、４〜６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＯＣＯ（４〜６員ヘテロシクロアルキル）、ＮＨＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＮＨＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＮＨＣＯ（４〜６員ヘテロシクロアルキル）、及びＮＨＣＯＣ２〜Ｃ６アルキニルからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される。
上記の非限定的な例として、各Ｒ６は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシからなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、及びＣ３〜Ｃ７シクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロ、ＣＮ、又はオキソからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される。
式ＩＸの特定の実施形態では（Ｂが、１つ又は２つのＲ６で置換され、且つ１つ、２つ、又は３つのＲ７で任意選択により置換されたフェニルであるとき）、ｏ＝１であり且つｐ＝１である。
式ＩＸの特定の実施形態では（Ｂが、１つ又は２つのＲ６で置換され、且つ１つ、２つ、又は３つのＲ７で任意選択により置換されたフェニルであるとき）、ｏ＝２であり且つｐ＝１である。
式ＩＸの前述の実施形態のいくつかにおいて（Ｂが、フェニルであり；ｏ＝２であり；且つｐ＝１であるとき）、任意選択により置換される環Ｂは、
Figure 2021529780
 である。
式ＩＸの前述の実施形態のいくつかにおいて（任意選択により置換される環Ｂが、
Figure 2021529780
 であるとき）、各Ｒ６は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ハロ、ＣＮ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；ＣＯＮＲ８Ｒ９、及び４〜６員ヘテロシクロアルキルから選択され、
ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及び４〜６員ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、＝ＮＲ１０、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＮＲ８Ｒ９、４〜６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＯＣＯ（４〜６員ヘテロシクロアルキル）、ＮＨＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＮＨＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＮＨＣＯ（４〜６員ヘテロシクロアルキル）及びＮＨＣＯＣ２〜Ｃ６アルキニルからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
Ｒ７は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＯＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＦ５、Ｓ（Ｏ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及び４〜６員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは１〜２つのＣ１〜Ｃ６アルコキシで任意選択により置換される。
式ＩＸの特定の実施形態では（Ｂが、１つ又は２つのＲ６で置換され、且つ１つ、２つ、又は３つのＲ７で任意選択により置換されたフェニルであるとき）、ｏ＝２であり且つｐ＝２である。
式ＩＸの前述の実施形態のいくつかにおいて（Ｂが、フェニルであり；ｏ＝２であり；且つｐ＝２であるとき）、任意選択により置換される環Ｂは、
Figure 2021529780
 である。
式ＩＸの前述の実施形態のいくつかにおいて（任意選択により置換される環Ｂが、
Figure 2021529780
 であるとき）、各Ｒ６は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ハロ、ＣＮ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；ＣＯＮＲ８Ｒ９、及び４〜６員ヘテロシクロアルキルから選択され、
ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及び４〜６員ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、＝ＮＲ１０、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＮＲ８Ｒ９、４〜６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＯＣＯ（４〜６員ヘテロシクロアルキル）、ＮＨＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＮＨＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＮＨＣＯ（４〜６員ヘテロシクロアルキル）及びＮＨＣＯＣ２〜Ｃ６アルキニルからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
各Ｒ７は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＯＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＦ５、Ｓ（Ｏ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及び４〜６員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは１〜２つのＣ１〜Ｃ６アルコキシで任意選択により置換されるか；
又は隣接する原子上の少なくとも一対のＲ６及びＲ７は、それらを連結する原子と合わせて、独立して、少なくとも１つのＣ４〜Ｃ７炭素環又はＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有する少なくとも１つの５〜７員ヘテロ環を形成し、ここで、炭素環又はヘテロ環は、任意選択により、独立して、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、＝ＮＲ１０、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、及びＣＯＮＲ８Ｒ９から独立して選択される１つ以上の置換基で置換される。
式ＩＸの特定の実施形態では（Ｂが、フェニルであり；ｏ＝２であり；且つｐ＝２であるとき）、任意選択により置換される環Ｂは、
Figure 2021529780
 である。
式ＩＸの前述の実施形態のいくつかにおいて（任意選択により置換される環Ｂが、
Figure 2021529780
 であるとき）、各Ｒ６は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ハロ、ＣＮ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；ＣＯＮＲ８Ｒ９、及び４〜６員ヘテロシクロアルキルから選択され、
ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及び４〜６員ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、＝ＮＲ１０、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＮＲ８Ｒ９、４〜６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＯＣＯ（４〜６員ヘテロシクロアルキル）、ＮＨＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＮＨＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＮＨＣＯ（４〜６員ヘテロシクロアルキル）及びＮＨＣＯＣ２〜Ｃ６アルキニルからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
各Ｒ７は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＯＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＦ５、Ｓ（Ｏ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及び４〜６員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは１〜２つのＣ１〜Ｃ６アルコキシで任意選択により置換されるか；
又はＲ６及びＲ７は、それらを連結する原子と合わせて、独立して、Ｃ４〜Ｃ７炭素環又はＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有する少なくとも１つの５〜７員ヘテロ環を形成し、ここで、炭素環又はヘテロ環は、任意選択により、独立して、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、＝ＮＲ１０、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、及びＣＯＮＲ８Ｒ９から独立して選択される１つ以上の置換基で置換される。
式ＩＸの特定の実施形態では（Ｂが、１つ又は２つのＲ６で置換され、且つ１つ、２つ、又は３つのＲ７で任意選択により置換されたフェニルであるとき）、ｏ＝２であり且つｐ＝３である。
式ＩＸの前述の実施形態のいくつかにおいて（Ｂが、フェニルであり；ｏ＝２であり；且つｐ＝３であるとき）、任意選択により置換される環Ｂは、
Figure 2021529780
 である。
上記の非限定的な例として、任意選択により置換されるＢは、
Figure 2021529780
 であり得る。
式ＩＸの化合物のいくつかの実施形態では、任意選択により置換される環Ｂは、
Figure 2021529780
 である。
式ＩＸの特定の実施形態では（任意選択により置換される環Ｂが、
Figure 2021529780
 であるとき）、各Ｒ６は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ハロ、ＣＮ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；ＣＯＮＲ８Ｒ９、及び４〜６員ヘテロシクロアルキルから選択され、
ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及び４〜６員ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、＝ＮＲ１０、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＮＲ８Ｒ９、４〜６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＯＣＯ（４〜６員ヘテロシクロアルキル）、ＮＨＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＮＨＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＮＨＣＯ（４〜６員ヘテロシクロアルキル）及びＮＨＣＯＣ２〜Ｃ６アルキニルからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
各Ｒ７は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＯＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＦ５、Ｓ（Ｏ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及び４〜６員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは１〜２つのＣ１〜Ｃ６アルコキシで任意選択により置換されるか；
又は隣接する原子上の少なくとも一対のＲ６及びＲ７は、それらを連結する原子と合わせて、独立して、少なくとも１つのＣ４〜Ｃ７炭素環又はＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有する少なくとも１つの５〜７員ヘテロ環を形成し、ここで、炭素環又はヘテロ環は、任意選択により、独立して、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、＝ＮＲ１０、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、及びＣＯＮＲ８Ｒ９から独立して選択される１つ以上の置換基で置換される。
式ＩＸの化合物のいくつかの実施形態では、隣接する原子上の二対のＲ６及びＲ７は、それらを結合する原子とともに、独立して、少なくとも１つのＣ４〜Ｃ８炭素環又はＯ、Ｎ及びＳから独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有する少なくとも１つの５〜８員ヘテロ環を形成し、ここで、炭素環又はヘテロ環は、任意選択により、独立して、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ハロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、ＣＨ２ＮＲ８Ｒ９、＝ＮＲ１０、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、及びＣＯＮＲ８Ｒ９から独立して選択される１つ以上の置換基で置換される。
式ＩＸの化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ６は、独立して、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、５〜１０員ヘテロアリール、及び３〜７員ヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、任意選択により、ヒドロキシル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で置換される。
式ＩＸの化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ７は、独立して、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、５〜１０員ヘテロアリール、及び３〜７員ヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、任意選択により、ヒドロキシル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で置換される。
式ＩＸの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素である。
別の態様では、ＮＬＲＰ３アンタゴニストは、下の表９中の化合物及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される化合物である。
Figure 2021529780
Figure 2021529780
Figure 2021529780
式ＩＸを有する化合物、及びそれを作製し且つ使用する方法はさらに、全体として参照により本明細書に組み込まれる本願と同日に出願された「Ｂｉｓ（ｈｙｄｒｏｘａｌｋｙｌ）−Ｓ−ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ Ｓｕｌｆｏｎｙｌｕｒｅａｓ」という表題の米国仮特許出願において記載される。
一態様では、ＮＬＲＰ３アンタゴニストは、式Ｘの化合物
Figure 2021529780
 （式中、
ｎ＝０又は１であり；
ｏ＝１又は２であり；
ｐ＝０、１、２、又は３であり；
（式中、
Ａは、５〜１０員ヘテロアリール又はＣ６〜Ｃ１０アリールであり；
Ｂは、５〜１０員ヘテロアリール又はＣ６〜Ｃ１０アリールであり；
式中、
Ｒ１ａは、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２であり；
Ｒ１ｂは、１つ以上のヒドロキシ、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＲ１１、−ＣＯＲ１３；−ＣＯ２Ｒ１３、−ＮＲ１３ＣＯＮＲ１１Ｒ１２；−ＣＲ１１Ｒ１２ＣＮ、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１３、−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＲ１１Ｒ１２ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＮ、及び−ＮＲ１１ＣＯＲ１２で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
少なくとも１つのＲ６は、式ＸのＣＲ４Ｒ５基に対してＢ環を連結する結合に対してオルトであり；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、ＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）；ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＯＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ＮＨＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＮＨＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＮＨＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、ＮＨＣＯＣ２〜Ｃ６アルキニル、ＮＨＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨ−（Ｃ＝ＮＲ１３）ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＦ５、ＳＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｓ（Ｏ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及び３〜７員ヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及び３〜７員ヘテロシクロアルキルは、任意選択により、ヒドロキシ、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＮＲ８Ｒ９、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、及びＯＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ２ Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル又はＲ２ ３〜７員ヘテロシクロアルキルの各Ｃ１〜Ｃ６アルキル置換基及び各Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ置換基はさらに、任意選択により、独立して、１〜３つのヒドロキシ、ハロ、又はオキソで置換され；
Ｒ２ Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ２ Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｒ２ Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、又はＲ２ ３〜７員ヘテロシクロアルキルの３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールは、任意選択により、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＯＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＯＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＦ５、ＳＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｓ（Ｏ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル及び３〜１０員ヘテロシクロアルキル、並びにＣ２〜Ｃ６アルケニルから選択され、
Ｒ６及びＲ７はそれぞれ、任意選択により、ヒドロキシ、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、＝ＮＲ１０、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＮＲ８Ｒ９、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＯＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、ＮＨＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＮＨＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＮＨＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、ＮＨＣＯＣ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシ、及びＳ（Ｏ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換され；且つＲ６又はＲ７が置換されるＣ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシは、任意選択により、１つ以上のヒドロキシル、ハロ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール又はＮＲ８Ｒ９で置換されるか、又はＲ６又はＲ７は、任意選択により、５〜７員炭素環又は酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含有するヘテロ環に縮合され；
３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＮＨＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＮＨＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）及びＮＨＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）は、任意選択により、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＯＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されるか；
又は隣接する原子上の少なくとも一対のＲ６及びＲ７は、それらを連結する原子と合わせて、独立して、少なくとも１つのＣ４〜Ｃ８炭素環又はＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有する少なくとも１つの５〜８員ヘテロ環を形成し、ここで、炭素環又はヘテロ環は、任意選択により、独立して、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ハロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、ＣＨ２ＮＲ８Ｒ９、＝ＮＲ１０、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、及びＣＯＮＲ８Ｒ９から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ４及びＲ５の各々は、独立して、水素及びＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
各存在におけるＲ８及びＲ９の各々は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ＝ＮＲ１３）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｓ（Ｏ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＲ１３、ＣＯ２Ｒ１３及びＣＯＮＲ１１Ｒ１２から独立して選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、任意選択により、１つ以上のヒドロキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル若しくは３〜７員ヘテロシクロアルキルで置換されるか；又はＲ８及びＲ９は、それらが結合される窒素と合わせて、それらが結合される窒素に加えて１つ以上のヘテロ原子を任意選択により含有する３〜７員環を形成し；
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール又は５〜１０員ヘテロアリールであり；
各存在におけるＲ１１及びＲ１２の各々は、水素、及びヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
但し、式Ｘの化合物が、
Figure 2021529780
 からなる群から選択される化合物ではないことを条件とする）
又はその薬学的に許容される塩である。
別の態様では、ＮＬＲＰ３アンタゴニストは、式Ｘの化合物
Figure 2021529780
 （式Ｘの化合物は、
Figure 2021529780
 から選択され、
式中、
ｎ＝０又は１であり；
ｏ＝１又は２であり；
ｐ＝０、１、２、又は３であり；
式中、
Ａ’は、５〜１０員ヘテロアリールであり；
Ｂは、５〜１０員ヘテロアリール又はＣ６〜Ｃ１０アリールであり；
式中、
Ｒ１ａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＲ１１Ｒ１２ＮＲ１１Ｒ１２又は−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２であり；
Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、１つ以上のヒドロキシ又は−ＯＳｉ（Ｒ１３）３で置換され；
Ｒ１ａ’は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＲ１１Ｒ１２ＮＲ１１Ｒ１２又は−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２であり；
Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、１つ以上の−ＯＳｉ（Ｒ１３）３で置換され；
Ｒ１ａ’’は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、１つ以上のヒドロキシで置換され；
Ｒ１ｂは、１つ以上のヒドロキシ、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＲ１１、−ＣＯＲ１３；−ＣＯ２Ｒ１３、−ＮＲ１３ＣＯＮＲ１１Ｒ１２；−ＣＲ１１Ｒ１２ＣＮ、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１３、−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＲ１１Ｒ１２ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＮ、及び−ＮＲ１１ＣＯＲ１２で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１ｂ’は、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＲ１１、−ＣＯＲ１３；−ＣＯ２Ｒ１３、−ＮＲ１３ＣＯＮＲ１１Ｒ１２；−ＣＲ１１Ｒ１２ＣＮ、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１３、−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＲ１１Ｒ１２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＮ、及び−ＮＲ１１ＣＯＲ１２であり；
Ｒ１ｂ’’は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、１つ以上のヒドロキシで置換され；
少なくとも１つのＲ６は、式ＡＡ−１、ＡＡ−２、及びＡＡ−３を介して式ＡＡ−のＣＲ４Ｒ５基に対してＢ環を連結する結合に対してオルトであり；
少なくとも１つのＲ６’は、式ＡＡ−４のＣＲ４Ｒ５基に対してＢ環を連結する結合に対してオルトであり；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、ＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）；ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＯＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ＮＨＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＮＨＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＮＨＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、ＮＨＣＯＣ２〜Ｃ６アルキニル、ＮＨＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨ−（Ｃ＝ＮＲ１３）ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＦ５、ＳＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｓ（Ｏ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、及び３〜７員ヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及び３〜７員ヘテロシクロアルキルは、任意選択により、ヒドロキシ、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＮＲ８Ｒ９、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、及びＯＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ２ Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル又はＲ２ ３〜７員ヘテロシクロアルキルの各Ｃ１〜Ｃ６アルキル置換基及び各Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ置換基はさらに、任意選択により、独立して、１〜３つのヒドロキシ、ハロ、又はオキソで置換され；
Ｒ２ Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ２ Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｒ２ Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、又はＲ２ ３〜７員ヘテロシクロアルキルの３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールは、任意選択により、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＯＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＯＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＦ５、ＳＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｓ（Ｏ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル及び３〜１０員ヘテロシクロアルキル、並びにＣ２〜Ｃ６アルケニルから選択され、
Ｒ６及びＲ７はそれぞれ、任意選択により、ヒドロキシ、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、＝ＮＲ１０、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＮＲ８Ｒ９、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＯＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、ＮＨＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＮＨＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＮＨＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、ＮＨＣＯＣ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシ、Ｏ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、及びＳ（Ｏ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換され；且つＲ６又はＲ７が置換されるＣ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシは、任意選択により、１つ以上のヒドロキシル、ハロ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール又はＮＲ８Ｒ９で置換されるか、又はＲ６又はＲ７は、任意選択により、５〜７員炭素環又は酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含有するヘテロ環に縮合され；
３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＮＨＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＮＨＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）及びＮＨＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）は、任意選択により、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＯＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されるか；
又は隣接する原子上の少なくとも一対のＲ６及びＲ７は、それらを連結する原子と合わせて、独立して、少なくとも１つのＣ４〜Ｃ８炭素環又はＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有する少なくとも１つの５〜８員ヘテロ環を形成し、ここで、炭素環又はヘテロ環は、任意選択により、独立して、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ハロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、ＣＨ２ＮＲ８Ｒ９、＝ＮＲ１０、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、及びＣＯＮＲ８Ｒ９から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ６’及びＲ７’は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＯＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＦ５、ＳＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｓ（Ｏ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル及び３〜１０員ヘテロシクロアルキル、並びにＣ２〜Ｃ６アルケニルから選択され、
Ｒ６’及びＲ７’はそれぞれ、任意選択により、ヒドロキシ、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、＝ＮＲ１０、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＮＲ８Ｒ９、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＯＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、ＮＨＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＮＨＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＮＨＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、ＮＨＣＯＣ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシ、Ｏ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、及びＳ（Ｏ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換され；且つＲ６又はＲ７が置換されるＣ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシは、任意選択により、１つ以上のヒドロキシル、ハロ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール又はＮＲ８Ｒ９で置換されるか、又はＲ６又はＲ７は、任意選択により、５〜７員炭素環又は酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含有するヘテロ環に縮合され；
３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＮＨＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＮＨＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）及びＮＨＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）は、任意選択により、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＯＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されるか；
又は隣接する原子上の少なくとも一対のＲ６’及びＲ７’は、それらを連結する原子と合わせて、独立して、少なくとも１つのＣ４〜Ｃ８炭素環又はＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有する少なくとも１つの５〜８員ヘテロ環を形成し、ここで、炭素環又はヘテロ環は、任意選択により、独立して、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ハロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、ＣＨ２ＮＲ８Ｒ９、＝ＮＲ１０、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、及びＣＯＮＲ８Ｒ９から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ４及びＲ５の各々は、独立して、水素及びＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
各存在におけるＲ８及びＲ９の各々は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ＝ＮＲ１３）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｓ（Ｏ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＲ１３、ＣＯ２Ｒ１３及びＣＯＮＲ１１Ｒ１２から独立して選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、任意選択により、１つ以上のヒドロキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル若しくは３〜７員ヘテロシクロアルキルで置換されるか；又はＲ８及びＲ９は、それらが結合される窒素と合わせて、それらが結合される窒素に加えて１つ以上のヘテロ原子を任意選択により含有する３〜７員環を形成し；
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール又は５〜１０員ヘテロアリールであり；
各存在におけるＲ１１及びＲ１２の各々は、水素、及びヒドロキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される）
又はその薬学的に許容される塩である。
式Ｘの化合物のいくつかの実施形態では、式Ｘの化合物は、
Figure 2021529780
 である。
式Ｘの化合物のいくつかの実施形態では、式Ｘの化合物は、
Figure 2021529780
 である。
式Ｘの化合物のいくつかの実施形態では、式Ｘの化合物は、
Figure 2021529780
 である。
式Ｘの化合物のいくつかの実施形態では、式ＡＡの化合物は、
Figure 2021529780
 である。
式Ｘの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４及びＲ５の各々は、水素である。
式Ｘの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４及びＲ５の各々は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
式Ｘの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、１つの硫黄環員を含有する５〜６員ヘテロアリールである。
式Ｘの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、チアゾリルである。
式Ｘの化合物のいくつかの実施形態では、ｎ＝０である。
式Ｘの化合物のいくつかの実施形態では、置換される環Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式Ｘの化合物のいくつかの実施形態では、置換される環Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式Ｘの化合物のいくつかの実施形態では、置換される環Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式Ｘの化合物のいくつかの実施形態では、置換される環Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式Ｘの化合物のいくつかの実施形態では、置換される環Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式Ｘの化合物のいくつかの実施形態では、置換される環Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式Ｘの化合物のいくつかの実施形態では、置換される環Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式Ｘの化合物のいくつかの実施形態では、置換される環Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式Ｘの化合物のいくつかの実施形態では、ｎ＝１である。
式Ｘの化合物のいくつかの実施形態では、置換される環Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式Ｘの化合物のいくつかの実施形態では、置換される環Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式Ｘの化合物のいくつかの実施形態では、置換される環Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式Ｘの化合物のいくつかの実施形態では、置換される環Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式Ｘの化合物のいくつかの実施形態では、置換される環Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式Ｘの化合物のいくつかの実施形態では、置換される環Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式Ｘの化合物のいくつかの実施形態では、置換される環Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式Ｘの化合物のいくつかの実施形態では、置換される環Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式Ｘの化合物のいくつかの実施形態では、置換される環Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式Ｘの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１ａは、１つ以上のヒドロキシで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。
式Ｘの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１ａは、１つ以上の−ＯＳｉ（Ｒ１３）３で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。
式Ｘの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１ａは、−ＣＲ１１Ｒ１２ＮＲ１１Ｒ１２である。
式Ｘの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１ａは、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２である。
式Ｘ−２の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１ａ’は、１つ以上の−ＯＳｉ（Ｒ１３）３で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。
式Ｘ−２の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１ａ’は、−ＣＲ１１Ｒ１２ＮＲ１１Ｒ１２である。
式Ｘ−２の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１ａ’は、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２である。
式Ｘの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１ｂは、独立して、１つ以上のヒドロキシ、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＲ１１、−ＣＯＲ１３；−ＮＲ１３ＣＯＮＲ１１Ｒ１２；−ＣＲ１１Ｒ１２ＣＮ、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１３、−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、及び−ＮＲ１１ＣＯＲ１２で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される。
式Ｘの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１ｂは、独立して、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯＲ１３、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＮＲ１３ＣＯＮＲ１１Ｒ１２；及び−ＣＲ１１Ｒ１２ＣＮからなる群から選択される。
式Ｘの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１ｂは、−ＳＯ２ＮＨＭｅ、ＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＳＯ２Ｍｅ、ＣＯＮＨＭｅ、又はＯＭｅである。
式Ｘの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１ｂは、−ＳＯ２ＮＨＭｅ又はＯＭｅである。
式Ｘの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、独立して、ヒドロキシで置換されたＣ２アルキル、ヒドロキシで置換されたＣ３アルキル、ヒドロキシで置換されたＣ４アルキル、ヒドロキシで置換されたＣ５アルキル、及びヒドロキシで置換されたＣ６アルキルからなる群から選択される。
式Ｘの化合物の特定の実施形態では、Ｒ２は、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−プロピル、３−ヒドロキシ−２−プロピル、１−ヒドロキシ−１−プロピル、２−ヒドロキシ−１−プロピル、３−ヒドロキシ−１−プロピル、４−ヒドロキシ−１−ブチル、５−ヒドロキシ−１−ペンチル、及び６−ヒドロキシ−１−ヘキシルからなる群から選択される。
式Ｘの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−プロピル、３−ヒドロキシ−２−プロピル、１−ヒドロキシ−１−プロピル、２−ヒドロキシ−１−プロピル、３−ヒドロキシ−１−プロピル、４−ヒドロキシ−１−ブチル、及び６−ヒドロキシ−１−ヘキシルからなる群から選択される。
式Ｘの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、１つ以上のヒドロキシ、ハロ、オキソ、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；１つ以上のヒドロキシ、ハロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、又はＣ１〜Ｃ６アルキルで任意選択により置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はＣ１〜Ｃ６アルキルはさらに、１〜３つのヒドロキシ、ハロ、又はオキソで任意選択により置換される）；１つ以上のヒドロキシ、ハロ、オキソ、又はＣ１〜６アルキルで任意選択により置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はＣ１〜Ｃ６アルキルはさらに、１〜３つのヒドロキシ、ハロ、又はオキソで任意選択により置換される）；Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ；ハロ；ＣＮ；ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；ＣＯ−Ｃ６〜Ｃ１０アリール；ＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）；ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル；ＣＯ２Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル；ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール；ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）；ＯＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）；Ｃ６〜Ｃ１０アリール；５〜１０員ヘテロアリール；ＮＨ２；ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２；ＣＯＮＲ８Ｒ９；ＳＦ５；Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１１Ｒ１２；Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル；及びＳ（Ｏ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される。
式Ｘの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、メトキシ、エトキシ、イソプロピル、１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル、２−ヒドロキシ−２−プロピル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシ−２−プロピル、１−ヒドロキシ−１−シクロプロピル、ＣＯＣＨ３、ＣＯＰｈ；２−メトキシ−２−プロピル、フェニル、Ｓ（Ｏ２）ＣＨ３、及びＳ（Ｏ２）ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される。
式Ｘの化合物のいくつかの実施形態では、Ｂは、１つ又は２つのＲ６で置換され、且つ１つ、２つ、又は３つのＲ７で任意選択により置換されたフェニルである。
式Ｘの特定の実施形態では（Ｂが、１つ又は２つのＲ６で置換され、且つ１つ、２つ、又は３つのＲ７で任意選択により置換されたフェニルであるとき）、ｏ＝２であり且つｐ＝０である。
式Ｘの特定の実施形態では（Ｂが、１つ又は２つのＲ６で置換され、且つ１つ、２つ、又は３つのＲ７で任意選択により置換されたフェニルであるとき）、任意選択により置換されるＢは、
Figure 2021529780
 である。
式Ｘの前述の実施形態のいくつかでは、各Ｒ６は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ハロ、ＣＮ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；ＣＯＮＲ８Ｒ９、及び４〜６員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及び４〜６員ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、＝ＮＲ１０、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＮＲ８Ｒ９、４〜６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＯＣＯ（４〜６員ヘテロシクロアルキル）、ＮＨＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＮＨＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＮＨＣＯ（４〜６員ヘテロシクロアルキル）、及びＮＨＣＯＣ２〜Ｃ６アルキニルからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される。
前述の非限定的な例として、各Ｒ６は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシからなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、及びＣ３〜Ｃ７シクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロ、ＣＮ、又はオキソからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される。
式Ｘの特定の実施形態では（Ｂが、１つ又は２つのＲ６で置換され、且つ１つ、２つ、又は３つのＲ７で任意選択により置換されたフェニルであるとき）、ｏ＝１であり且つｐ＝１である。
式Ｘの特定の実施形態では（Ｂが、１つ又は２つのＲ６で置換され、且つ１つ、２つ、又は３つのＲ７で任意選択により置換されたフェニルであるとき）、ｏ＝２であり且つｐ＝１である。
式Ｘの前述の実施形態のいくつかにおいて（ｏ＝２であり且つｐ＝１であるとき）、任意選択により置換される環Ｂは、
Figure 2021529780
 である。
式Ｘの前述の実施形態のいくつかにおいて（任意選択により置換される環Ｂが、
Figure 2021529780
 であるとき）、各Ｒ６は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ハロ、ＣＮ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；ＣＯＮＲ８Ｒ９、及び４〜６員ヘテロシクロアルキルから選択され、
ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及び４〜６員ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、＝ＮＲ１０、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＮＲ８Ｒ９、４〜６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＯＣＯ（４〜６員ヘテロシクロアルキル）、ＮＨＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＮＨＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＮＨＣＯ（４〜６員ヘテロシクロアルキル）及びＮＨＣＯＣ２〜Ｃ６アルキニルからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
Ｒ７は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＯＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＦ５、Ｓ（Ｏ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及び４〜６員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは１〜２つのＣ１〜Ｃ６アルコキシで任意選択により置換される。
式Ｘの特定の実施形態では（Ｂが、１つ又は２つのＲ６で置換され、且つ１つ、２つ、又は３つのＲ７で任意選択により置換されたフェニルであるとき）、ｏ＝２であり且つｐ＝２である。
式Ｘのいくつかの実施形態では、任意選択により置換される環Ｂは、
Figure 2021529780
 である。
前述の特定の実施形態では（ｏ＝２であり且つｐ＝２であるとき及び／又は任意選択により置換される環Ｂが
Figure 2021529780
 であるとき）、各Ｒ６は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ハロ、ＣＮ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；ＣＯＮＲ８Ｒ９、及び４〜６員ヘテロシクロアルキルから選択され、
ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及び４〜６員ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、＝ＮＲ１０、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＮＲ８Ｒ９、４〜６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＯＣＯ（４〜６員ヘテロシクロアルキル）、ＮＨＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＮＨＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＮＨＣＯ（４〜６員ヘテロシクロアルキル）及びＮＨＣＯＣ２〜Ｃ６アルキニルからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
各Ｒ７は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＯＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＦ５、Ｓ（Ｏ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及び４〜６員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは１〜２つのＣ１〜Ｃ６アルコキシで任意選択により置換されるか；
又は隣接する原子上の少なくとも一対のＲ６及びＲ７は、それらを連結する原子と合わせて、独立して、少なくとも１つのＣ４〜Ｃ７炭素環又はＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有する少なくとも１つの５〜７員ヘテロ環を形成し、ここで、炭素環又はヘテロ環は、任意選択により、独立して、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、＝ＮＲ１０、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、及びＣＯＮＲ８Ｒ９から独立して選択される１つ以上の置換基で置換される。
式Ｘの特定の実施形態では（ｏ＝２であり且つｐ＝２であるとき）、任意選択により置換される環Ｂは、
Figure 2021529780
 である。
前述の実施形態のいくつかにおいて（任意選択により置換される環Ｂが、
Figure 2021529780
 であるとき）、各Ｒ６は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ハロ、ＣＮ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；ＣＯＮＲ８Ｒ９、及び４〜６員ヘテロシクロアルキルから選択され、
ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及び４〜６員ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、＝ＮＲ１０、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＮＲ８Ｒ９、４〜６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＯＣＯ（４〜６員ヘテロシクロアルキル）、ＮＨＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＮＨＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＮＨＣＯ（４〜６員ヘテロシクロアルキル）及びＮＨＣＯＣ２〜Ｃ６アルキニルからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
各Ｒ７は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＯＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＦ５、Ｓ（Ｏ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及び４〜６員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは１〜２つのＣ１〜Ｃ６アルコキシで任意選択により置換されるか；
又はＲ６及びＲ７は、それらを連結する原子と合わせて、独立して、Ｃ４〜Ｃ７炭素環又はＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有する少なくとも１つの５〜７員ヘテロ環を形成し、ここで、炭素環又はヘテロ環は、任意選択により、独立して、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、＝ＮＲ１０、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、及びＣＯＮＲ８Ｒ９から独立して選択される１つ以上の置換基で置換される。
式Ｘの特定の実施形態では（Ｂが、１つ又は２つのＲ６で置換され、且つ１つ、２つ、又は３つのＲ７で任意選択により置換されたフェニルであるとき）、ｏ＝２であり且つｐ＝３である。
前述の実施形態のいくつかにおいて（ｏ＝２であり且つｐ＝３であるとき）、任意選択により置換される環Ｂは、
Figure 2021529780
 である。
前述の実施形態のいくつかにおいて（任意選択により置換される環Ｂが、
Figure 2021529780
 であるとき）、任意選択により置換されるＢは、
Figure 2021529780
 である。
式Ｘのいくつかの実施形態では、任意選択により置換される環Ｂは、
Figure 2021529780
 である。
前述の特定の実施形態では（任意選択により置換される環Ｂが、
Figure 2021529780
 であるとき）、各Ｒ６は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ハロ、ＣＮ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；ＣＯＮＲ８Ｒ９、及び４〜６員ヘテロシクロアルキルから選択され、
ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及び４〜６員ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、＝ＮＲ１０、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＮＲ８Ｒ９、４〜６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＯＣＯ（４〜６員ヘテロシクロアルキル）、ＮＨＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＮＨＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＮＨＣＯ（４〜６員ヘテロシクロアルキル）及びＮＨＣＯＣ２〜Ｃ６アルキニルからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
各Ｒ７は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＯＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＦ５、Ｓ（Ｏ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及び４〜６員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは１〜２つのＣ１〜Ｃ６アルコキシで任意選択により置換されるか；
又は隣接する原子上の少なくとも一対のＲ６及びＲ７は、それらを連結する原子と合わせて、独立して、少なくとも１つのＣ４〜Ｃ７炭素環又はＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有する少なくとも１つの５〜７員ヘテロ環を形成し、ここで、炭素環又はヘテロ環は、任意選択により、独立して、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、＝ＮＲ１０、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、及びＣＯＮＲ８Ｒ９から独立して選択される１つ以上の置換基で置換される。
式Ｘの化合物のいくつかの実施形態では、隣接する原子上の二対のＲ６及びＲ７は、それらを結合する原子とともに、独立して、少なくとも１つのＣ４〜Ｃ８炭素環又はＯ、Ｎ及びＳから独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有する少なくとも１つの５〜８員ヘテロ環を形成し、ここで、炭素環又はヘテロ環は、任意選択により、独立して、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ハロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、ＣＨ２ＮＲ８Ｒ９、＝ＮＲ１０、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、及びＣＯＮＲ８Ｒ９から独立して選択される１つ以上の置換基で置換される。
式Ｘの化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ６は、独立して、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、５〜１０員ヘテロアリール、及び３〜７員ヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、任意選択により、ヒドロキシル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で置換される。
式Ｘの化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ７は、独立して、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、５〜１０員ヘテロアリール、及び３〜７員ヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、任意選択により、ヒドロキシル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で置換される。
式Ｘの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素である。
別の態様では、ＮＬＲＰ３アンタゴニストは、下の表１０中の化合物及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される化合物である。
Figure 2021529780
Figure 2021529780
Figure 2021529780
Figure 2021529780
Figure 2021529780
式Ｘを有する化合物、及びそれを作製し且つ使用する方法はさらに、全体として参照により本明細書に組み込まれる本願と同日に出願された「Ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｏ−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ Ｎ−ａｃｙｌ Ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅｓ」という表題の米国仮特許出願において記載される。
一態様では、ＮＬＲＰ３アンタゴニストは、式ＸＩの化合物
Figure 2021529780
 （式中、
ｍ＝０、１、又は２であり；
ｎ＝０、１、又は２であり；
＝１又は２であり；
ｐ＝０、１、２、又は３であり；
式中、
Ａは、５〜１０員単環式若しくは二環式ヘテロアリール又はＣ６〜Ｃ１０単環式若しくは二環式アリールであり；
Ｂは、５員ヘテロアリール、７〜１０員単環式若しくは二環式ヘテロアリール、又はＣ６〜Ｃ１０単環式若しくは二環式アリールであり；
式中、
少なくとも１つのＲ６は、式ＡＡのＮＨ（ＣＯ）基に対してＢ環を連結する結合に対してオルトであり；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、ＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）；ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＯＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ＮＨＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＮＨＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＮＨＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、ＮＨＣＯＣ２〜Ｃ６アルキニル、ＮＨＣＯＯＣＣ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨ−（Ｃ＝ＮＲ１３）ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＦ５、ＳＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｓ（Ｏ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及び３〜７員ヘテロシクロアルキルから選択され、
ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及び３〜７員ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、＝ＮＲ１０、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＮＲ８Ｒ９、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＯＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、ＮＨＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＮＨＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＮＨＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）及びＮＨＣＯＣ２〜Ｃ６アルキニルからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
Ｒ１若しくはＲ２ Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル又はＲ１若しくはＲ２ ３〜７員ヘテロシクロアルキルの各Ｃ１〜Ｃ６アルキル置換基及び各Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ置換基はさらに、任意選択により、独立して、１〜３つのヒドロキシ、ハロ、ＮＲ８Ｒ９、又はオキソで置換され；
３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＮＨＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＮＨＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）及びＮＨＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）は、任意選択により、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＯＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されるか；
又は隣接する原子上の少なくとも一対のＲ１及びＲ２は、それらを連結する原子と合わせて、独立して、少なくとも１つのＣ４〜Ｃ８炭素環又は少なくとも１つの、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有する５〜８員ヘテロ環を形成し、ここで、炭素環又はヘテロ環は、任意選択により、独立して、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、＝ＮＲ１０、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール及びＣＯＮＲ８Ｒ９から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６アルコキシは、任意選択により、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、ＮＲ８Ｒ９、＝ＮＲ１０、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール及びＣＯＮＲ８Ｒ９で置換され；
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＯＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＦ５、Ｓ（Ｏ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル及び３〜１０員ヘテロシクロアルキル、及びＣ２〜Ｃ６アルケニルから選択され、
Ｒ６及びＲ７はそれぞれ、任意選択により、ヒドロキシ、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、＝ＮＲ１０、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＮＲ８Ｒ９、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＯＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、ＮＨＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＮＨＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＮＨＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、ＮＨＣＯＣ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシ、及びＳ（Ｏ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換され；且つＲ６又はＲ７が置換されるＣ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシは、任意選択により、１つ以上のヒドロキシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール又はＮＲ８Ｒ９で置換されるか、又はＲ６又はＲ７は、任意選択により、５〜７員炭素環又は酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含有するヘテロ環に縮合され；
３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＮＨＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＮＨＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）及びＮＨＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）は、任意選択により、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＯＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されるか；
又は隣接する原子上の少なくとも一対のＲ６及びＲ７は、それらを連結する原子と合わせて、独立して、少なくとも１つのＣ４〜Ｃ８炭素環又はＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有する少なくとも１つの５〜８員ヘテロ環を形成し、ここで、炭素環又はヘテロ環は、任意選択により、独立して、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ハロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、ＣＨ２ＮＲ８Ｒ９、＝ＮＲ１０、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、及びＣＯＮＲ８Ｒ９から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ４及びＲ５の各々は、独立して、水素及びＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
各存在におけるＲ８及びＲ９の各々は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ＝ＮＲ１３）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｓ（Ｏ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＲ１３、ＣＯ２Ｒ１３及びＣＯＮＲ１１Ｒ１２から独立して選択され；ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、任意選択により、１つ以上のヒドロキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル若しくは３〜７員ヘテロシクロアルキルで置換されるか；又はＲ８及びＲ９は、それらが結合される窒素と合わせて、それらが結合される窒素に加えて１つ以上のヘテロ原子を任意選択により含有する３〜７員環を形成し；
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール又は５〜１０員ヘテロアリールであり；
各存在におけるＲ１１及びＲ１２の各々は、水素及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ３は、水素、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及び
Figure 2021529780
 から選択され、
Ｃ１〜Ｃ２アルキレン基は、任意選択により、オキソによって置換され；且つ
Ｒ１４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、５〜１０員単環式若しくは二環式ヘテロアリール又はＣ６〜Ｃ１０単環式若しくは二環式アリールであり、各Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール又はヘテロアリールは、任意選択により、独立して、１つ又は２つのＲ６で置換される）
又はその薬学的に許容される塩である。
式ＸＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、１つ又は２つのＲ１で任意選択により置換され、且つ１つ又は２つのＲ２で任意選択により置換された５〜６員単環式ヘテロアリールである。
式ＸＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、１つ又は２つのＲ１で任意選択により置換され、且つ１つ又は２つのＲ２で任意選択により置換されたフラニルである。
式ＸＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、１つ又は２つのＲ１で任意選択により置換され、且つ１つ又は２つのＲ２で任意選択により置換されたチオフェニルである。
式ＸＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、１つ又は２つのＲ１で任意選択により置換され、且つ１つ又は２つのＲ２で任意選択により置換されたオキサゾリルである。
式ＸＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、１つ又は２つのＲ１で任意選択により置換され、且つ１つ又は２つのＲ２で任意選択により置換されたチアゾリルである。
式ＸＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、１つ又は２つのＲ１で任意選択により置換され、且つ１つ又は２つのＲ２で任意選択により置換されたフェニルである。
式ＸＩの化合物のいくつかの実施形態では、ｍ＝１であり且つｎ＝０である。
式ＸＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＸＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＸＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＸＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＸＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＸＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＸＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＸＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＸＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＸＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＸＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＸＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＸＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＸＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＸＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＸＩの化合物のいくつかの実施形態では、ｍ＝１であり且つｎ＝１である。
式ＸＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＸＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＸＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＸＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＸＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＸＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＸＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＸＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＸＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＸＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＸＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＸＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＸＩの化合物のいくつかの実施形態では、ｍ＝２であり且つｎ＝１である。
式ＸＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＸＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＸＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＸＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＸＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２の各々は、存在する場合、１つ以上のヒドロキシ、ハロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、又はＮＲ８Ｒ９で任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；１つ以上のヒドロキシ、ハロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＮＲ８Ｒ９Ｃで任意選択により置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキル（ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ（ｓａｌｋｏｘｙ）又はＣ１〜Ｃ６アルキルはさらに、任意選択により、１〜３つのヒドロキシ、ハロ、ＮＲ８Ｒ９又はオキソで置換される）；１つ以上のヒドロキシ、ハロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＮＲ８Ｒ９で任意選択により置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル（ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はＣ１〜Ｃ６アルキルはさらに、任意選択により、１〜３つのヒドロキシ、ハロ、ＮＲ８Ｒ９、又はオキソで置換される）；Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ；ハロ；ＣＮ；ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；ＣＯ−Ｃ６〜Ｃ１０アリール；ＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）；ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル；ＣＯ２Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル；ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール；ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）；ＯＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）；Ｃ６〜Ｃ１０アリール；５〜１０員ヘテロアリール；ＮＨ２；ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２；ＣＯＮＲ８Ｒ９；ＳＦ５；Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１１Ｒ１２；Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル；及びＳ（Ｏ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される。
式ＸＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル；メチル；イソプロピル；２−ヒドロキシ−２−プロピル；ヒドロキシメチル；１−ヒドロキシエチル；２−ヒドロキシエチル；１−ヒドロキシ−２−プロピル；１−ヒドロキシ−１−シクロプロピル；１−ヒドロキシ−１−シクロブチル；１−ヒドロキシ−１−シクロペンチル；１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシル；モルホリニル；１，３−ジオキソラン−２−イル；ＣＯＣＨ３；ＣＯＣＨ２ＣＨ３；２−メトキシ−２−プロピル；（ジメチルアミノ）メチル；１−（ジメチルアミノ）エチル；フルオロ；クロロ；フェニル；ピリジル；ピラゾリル；Ｓ（Ｏ２）ＣＨ３；及びＳ（Ｏ２）ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される。
前述の特定の実施形態において（Ｒ１及びＲ２の各々が、存在する場合、独立して、１つ以上のヒドロキシ、ハロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、又はＮＲ８Ｒ９で任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；１つ以上のヒドロキシ、ハロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＮＲ８Ｒ９で任意選択により置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキル（ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ（ｓａｌｋｏｘｙ）又はＣ１〜Ｃ６アルキルはさらに、任意選択により、１〜３つのヒドロキシ、ハロ、ＮＲ８Ｒ９、又はオキソで置換される）；１つ以上のヒドロキシ、ハロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＮＲ８Ｒ９で任意選択により置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル（ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はＣ１〜Ｃ６アルキルはさらに、任意選択により、１〜３つのヒドロキシ、ハロ、ＮＲ８Ｒ９、又はオキソで置換される）；Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ；ハロ；ＣＮ；ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；ＣＯ−Ｃ６〜Ｃ１０アリール；ＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）；ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル；ＣＯ２Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル；ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール；ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）；ＯＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）；Ｃ６〜Ｃ１０アリール；５〜１０員ヘテロアリール；ＮＨ２；ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２；ＣＯＮＲ８Ｒ９；ＳＦ５；Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１１Ｒ１２；Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル；及びＳ（Ｏ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択されるとき；又はＲ１が、１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル；メチル；イソプロピル；２−ヒドロキシ−２−プロピル；ヒドロキシメチル；１−ヒドロキシエチル；２−ヒドロキシエチル；１−ヒドロキシ−２−プロピル；１−ヒドロキシ−１−シクロプロピル；１−ヒドロキシ−１−シクロブチル；１−ヒドロキシ−１−シクロペンチル；１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシル；モルホリニル；１，３−ジオキソラン−２−イル；ＣＯＣＨ３；ＣＯＣＨ２ＣＨ３；２−メトキシ−２−プロピルからなる群から選択されるとき）、Ｒ２は、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル；メトキシ；エトキシ；イソプロピル；１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル；２−ヒドロキシ−２−プロピル；ヒドロキシメチル；１−ヒドロキシエチル；２−ヒドロキシエチル；１−ヒドロキシ−２−プロピル；１−ヒドロキシ−１−シクロプロピル；ＣＯＣＨ３；ＣＯＰｈ；２−メトキシ−２−プロピル；（ジメチルアミノ）メチル；Ｓ（Ｏ２）ＣＨ３；及びＳ（Ｏ２）ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される。
式ＸＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｂは、１つ又は２つのＲ６で置換され、且つ１つ、２つ、又は３つのＲ７で任意選択により置換されたフェニルである。
特定の実施形態では（Ｂが、１つ又は２つのＲ６で置換され、且つ１つ、２つ、又は３つのＲ７で任意選択により置換されたフェニルであるとき）、ｏ＝２であり且つｐ＝０である。
特定の実施形態では（Ｂが、１つ又は２つのＲ６で置換され、且つ１つ、２つ、又は３つのＲ７で任意選択により置換されたフェニルであるとき（例えば、Ｂがフェニルであり；且つｏ＝２であり且つｐ＝０であるとき））、Ｂは、
Figure 2021529780
 である。
特定の実施形態では（Ｂが、
Figure 2021529780
 であるとき）、各Ｒ６は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ハロ、ＣＮ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；ＣＯＮＲ８Ｒ９、及び４〜６員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及び４〜６員ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、＝ＮＲ１０、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＮＲ８Ｒ９、４〜６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＯＣＯ（４〜６員ヘテロシクロアルキル）、ＮＨＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＮＨＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＮＨＣＯ（４〜６員ヘテロシクロアルキル）、及びＮＨＣＯＣ２〜Ｃ６アルキニルからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される。
特定の実施形態では（Ｂが、
Figure 2021529780
 であるとき）、各Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシからなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル及びＣ３〜Ｃ７シクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロ、ＣＮ又はオキソからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される。
特定の実施形態では（Ｂが、１つ又は２つのＲ６で置換され、且つ１つ、２つ、又は３つのＲ７で任意選択により置換されたフェニルであるとき）、ｏ＝１であり且つｐ＝１である。
特定の実施形態では（Ｂが、１つ又は２つのＲ６で置換され、且つ１つ、２つ、又は３つのＲ７で任意選択により置換されたフェニルであるとき）、ｏ＝２であり且つｐ＝１である。
特定の実施形態では（Ｂが、１つ又は２つのＲ６で置換され、且つ１つ、２つ、又は３つのＲ７で任意選択により置換されたフェニルであり；且つｏ＝２であり且つｐ＝１であるとき）、Ｂは、
Figure 2021529780
 である。
特定の実施形態では（Ｂが、
Figure 2021529780
 であるとき）、各Ｒ６は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ハロ、ＣＮ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；ＣＯＮＲ８Ｒ９、及び４〜６員ヘテロシクロアルキルから選択され、
ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及び４〜６員ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、＝ＮＲ１０、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＮＲ８Ｒ９、４〜６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＯＣＯ（４〜６員ヘテロシクロアルキル）、ＮＨＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＮＨＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＮＨＣＯ（４〜６員ヘテロシクロアルキル）及びＮＨＣＯＣ２〜Ｃ６アルキニルからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
Ｒ７は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＯＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＦ５、Ｓ（Ｏ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及び４〜６員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは１〜２つのＣ１〜Ｃ６アルコキシで任意選択により置換されるか；
又はＲ６及びＲ７は、それらを連結する原子と合わせて、独立して、Ｃ４〜Ｃ７炭素環又はＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有する少なくとも１つの５〜７員ヘテロ環を形成し、ここで、炭素環又はヘテロ環は、任意選択により、独立して、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、＝ＮＲ１０、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、及びＣＯＮＲ８Ｒ９から独立して選択される１つ以上の置換基で置換される。
特定の実施形態では（Ｂが、１つ又は２つのＲ６で置換され、且つ１つ、２つ、又は３つのＲ７で任意選択により置換されたフェニルであり；且つｏ＝２であり且つｐ＝１であるとき）、Ｂは、
Figure 2021529780
 である。
特定の実施形態では（Ｂが、
Figure 2021529780
 であるとき）、各Ｒ６は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ハロ、ＣＮ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；ＣＯＮＲ８Ｒ９、及び４〜６員ヘテロシクロアルキルから選択され、
ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及び４〜６員ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、＝ＮＲ１０、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＮＲ８Ｒ９、４〜６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＯＣＯ（４〜６員ヘテロシクロアルキル）、ＮＨＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＮＨＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＮＨＣＯ（４〜６員ヘテロシクロアルキル）及びＮＨＣＯＣ２〜Ｃ６アルキニルからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
Ｒ７は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＯＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＦ５、Ｓ（Ｏ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及び４〜６員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは１〜２つのＣ１〜Ｃ６アルコキシで任意選択により置換される。
特定の実施形態では（Ｂが、１つ又は２つのＲ６で置換され、且つ１つ、２つ、又は３つのＲ７で任意選択により置換されたフェニルであるとき）、ｏ＝２であり且つｐ＝２である。
特定の実施形態では（Ｂが、１つ又は２つのＲ６で置換され、且つ１つ、２つ、又は３つのＲ７で任意選択により置換されたフェニルであり；且つｏ＝２であり且つｐ＝２であるとき）、Ｂは、
Figure 2021529780
 である。
特定の実施形態では（Ｂが、
Figure 2021529780
 であるとき）、各Ｒ６は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ハロ、ＣＮ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；ＣＯＮＲ８Ｒ９、及び４〜６員ヘテロシクロアルキルから選択され、
ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及び４〜６員ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、＝ＮＲ１０、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＮＲ８Ｒ９、４〜６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＯＣＯ（４〜６員ヘテロシクロアルキル）、ＮＨＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＮＨＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＮＨＣＯ（４〜６員ヘテロシクロアルキル）及びＮＨＣＯＣ２〜Ｃ６アルキニルからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
各Ｒ７は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＯＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＦ５、Ｓ（Ｏ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及び４〜６員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは１〜２つのＣ１〜Ｃ６アルコキシで任意選択により置換されるか；
又は隣接する原子上の少なくとも一対のＲ６及びＲ７は、それらを連結する原子と合わせて、独立して、少なくとも１つのＣ４〜Ｃ７炭素環又はＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有する少なくとも１つの５〜７員ヘテロ環を形成し、ここで、炭素環又はヘテロ環は、任意選択により、独立して、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、＝ＮＲ１０、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、及びＣＯＮＲ８Ｒ９から独立して選択される１つ以上の置換基で置換される。
特定の実施形態では（Ｂが、１つ又は２つのＲ６で置換され、且つ１つ、２つ、又は３つのＲ７で任意選択により置換されたフェニルであり；且つｏ＝２であり且つｐ＝２であるとき）、Ｂは、
Figure 2021529780
 である。
特定の実施形態では（Ｂが、
Figure 2021529780
 であるとき）、各Ｒ６は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ハロ、ＣＮ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；ＣＯＮＲ８Ｒ９、及び４〜６員ヘテロシクロアルキルから選択され、
ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及び４〜６員ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、＝ＮＲ１０、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＮＲ８Ｒ９、４〜６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＯＣＯ（４〜６員ヘテロシクロアルキル）、ＮＨＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＮＨＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＮＨＣＯ（４〜６員ヘテロシクロアルキル）及びＮＨＣＯＣ２〜Ｃ６アルキニルからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
各Ｒ７は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＯＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＦ５、Ｓ（Ｏ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及び４〜６員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは１〜２つのＣ１〜Ｃ６アルコキシで任意選択により置換されるか；
又はＲ６及びＲ７は、それらを連結する原子と合わせて、独立して、Ｃ４〜Ｃ７炭素環又はＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有する少なくとも１つの５〜７員ヘテロ環を形成し、ここで、炭素環又はヘテロ環は、任意選択により、独立して、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、＝ＮＲ１０、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、及びＣＯＮＲ８Ｒ９から独立して選択される１つ以上の置換基で置換される。
特定の実施形態では（Ｂが、１つ又は２つのＲ６で置換され、且つ１つ、２つ、又は３つのＲ７で任意選択により置換されたフェニルであるとき）、ｏ＝２であり且つｐ＝３である。
特定の実施形態では（Ｂが、１つ又は２つのＲ６で置換され、且つ１つ、２つ、又は３つのＲ７で任意選択により置換されたフェニルであり；且つｏ＝２であり且つｐ＝３であるとき）、Ｂは、
Figure 2021529780
 である。
特定の実施形態では（Ｂが、
Figure 2021529780
 であるとき）、各Ｒ６は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ハロ、ＣＮ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；ＣＯＮＲ８Ｒ９、及び４〜６員ヘテロシクロアルキルから選択され、
ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及び４〜６員ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、＝ＮＲ１０、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＮＲ８Ｒ９、４〜６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＯＣＯ（４〜６員ヘテロシクロアルキル）、ＮＨＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＮＨＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＮＨＣＯ（４〜６員ヘテロシクロアルキル）及びＮＨＣＯＣ２〜Ｃ６アルキニルからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
各Ｒ７は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＯＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＦ５、Ｓ（Ｏ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及び４〜６員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは１〜２つのＣ１〜Ｃ６アルコキシで任意選択により置換されるか；
又は隣接する原子上の少なくとも一対のＲ６及びＲ７は、それらを連結する原子と合わせて、独立して、少なくとも１つのＣ４〜Ｃ７炭素環又はＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有する少なくとも１つの５〜７員ヘテロ環を形成し、ここで、炭素環又はヘテロ環は、任意選択により、独立して、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、＝ＮＲ１０、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、及びＣＯＮＲ８Ｒ９から独立して選択される１つ以上の置換基で置換される。
式ＸＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素である。
別の態様では、ＮＬＲＰ３アンタゴニストは、下の表１１における化合物：
Figure 2021529780
Figure 2021529780
Figure 2021529780
Figure 2021529780
Figure 2021529780
Figure 2021529780
Figure 2021529780
Figure 2021529780
Figure 2021529780
Figure 2021529780
Figure 2021529780
Figure 2021529780
Figure 2021529780
Figure 2021529780
Figure 2021529780
Figure 2021529780
Figure 2021529780
Figure 2021529780
Figure 2021529780
 及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される化合物である。
別の態様では、ＮＬＲＰ３アンタゴニストは、下の表１２における化合物：
Figure 2021529780
Figure 2021529780
Figure 2021529780
Figure 2021529780
Figure 2021529780
Figure 2021529780
Figure 2021529780
Figure 2021529780
Figure 2021529780
Figure 2021529780
Figure 2021529780
Figure 2021529780
 及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される化合物である。
別の態様では、ＮＬＲＰ３アンタゴニストは、下の表１３における化合物：
Figure 2021529780
Figure 2021529780
Figure 2021529780
Figure 2021529780
Figure 2021529780
Figure 2021529780
Figure 2021529780
Figure 2021529780
Figure 2021529780
Figure 2021529780
Figure 2021529780
Figure 2021529780
Figure 2021529780
Figure 2021529780
Figure 2021529780
Figure 2021529780
Figure 2021529780
 及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される化合物である。
別の態様では、ＮＬＲＰ３アンタゴニストは、下の表１４における化合物：
Figure 2021529780
Figure 2021529780
 及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される化合物である。
式ＸＩの化合物のいくつかの実施形態では、部分Ｓ（＝Ｏ）（ＮＨＲ３）＝Ｎ−における硫黄は、（Ｓ）立体化学を有する。
本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、式ＸＩの化合物及び上の表１１〜１４に列挙される化合物は、抗ＴＮＦα剤と組み合わせて；好ましくはインフリキシマブ、エタネルセプト、セルトリズマブペゴル、ゴリムマブ又はアダリムマブと組み合わせて；より好ましくはアダリムマブと組み合わせて；より好ましくはアダリムマブと組み合わせて投与される。
式ＸＩの化合物のいくつかの実施形態では、部分Ｓ（＝Ｏ）（ＮＨＲ３）＝Ｎ−における硫黄は、（Ｒ）立体化学を有する。
式ＸＩを有する化合物、及びそれを作製し且つ使用する方法はさらに、全体として参照により本明細書に組み込まれる２０１８年７月２３日に出願された「Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ Ａｎｄ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ Ｆｏｒ Ｔｒｅａｔｉｎｇ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｗｉｔｈ ＮＬＲＰ Ａｃｔｉｖｉｔｙ」という表題のＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１８／０４３３３８号明細書において記載される。
一態様では、ＮＬＲＰ３アンタゴニストは、式ＸＩＩの化合物
Figure 2021529780
 （式中、
ｍ＝０、１、又は２であり；
ｎ＝０、１、又は２であり；
ｏ＝１又は２であり；
ｐ＝０、１、２、又は３であり；
式中、
Ａは、５〜１０員単環式若しくは二環式ヘテロアリール又はＣ６〜Ｃ１０単環式若しくは二環式アリールであり；
Ｂは、５〜１０員単環式若しくは二環式ヘテロアリール又はＣ６〜Ｃ１０単環式若しくは二環式アリールであり；
式中、
少なくとも１つのＲ６は、式ＸＩＩのＣ（Ｒ４Ｒ５）基に対してＢ環を連結する結合に対してオルトであり；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、ＣＯ−５〜１０員ヘテロアリール、ＣＯ２Ｃ３〜Ｃ８アルキル、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＯＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ＮＨＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＮＨＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＮＨＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、ＮＨＣＯＣ２〜Ｃ６アルキニル、ＮＨＣＯＯＣＣ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨ−（Ｃ＝ＮＲ１３）ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＦ５、ＳＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｓ（Ｏ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及び３〜７員ヘテロシクロアルキルから選択され、
ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及び３〜７員ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、＝ＮＲ１０、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＮＲ８Ｒ９、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＯＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、ＮＨＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＮＨＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＮＨＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）及びＮＨＣＯＣ２〜Ｃ６アルキニルからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
Ｒ１若しくはＲ２ Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル又はＲ１若しくはＲ２ ３〜７員ヘテロシクロアルキルの各Ｃ１〜Ｃ６アルキル置換基及び各Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ置換基はさらに、任意選択により、独立して、１〜３つのヒドロキシ、ハロ、ＮＲ８Ｒ９、又はオキソで置換され；
３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＮＨＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＮＨＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）及びＮＨＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）は、任意選択により、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＯＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されるか；
又は隣接する原子上の少なくとも一対のＲ１及びＲ２は、それらを連結する原子と合わせて、独立して、少なくとも１つのＣ４〜Ｃ８炭素環又は少なくとも１つの、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有する５〜８員ヘテロ環を形成し、ここで、炭素環又はヘテロ環は、任意選択により、独立して、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、＝ＮＲ１０、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール及びＣＯＮＲ８Ｒ９から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６アルコキシは、任意選択により、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、ＮＲ８Ｒ９、＝ＮＲ１０、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール及びＣＯＮＲ８Ｒ９で置換され；
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＯＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＦ５、Ｓ（Ｏ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル及び３〜１０員ヘテロシクロアルキル、及びＣ２〜Ｃ６アルケニルから選択され、
Ｒ６及びＲ７はそれぞれ、任意選択により、ヒドロキシ、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、＝ＮＲ１０、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＮＲ８Ｒ９、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＯＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、ＮＨＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＮＨＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＮＨＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、ＮＨＣＯＣ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシ、及びＳ（Ｏ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換され；且つＲ６又はＲ７が置換されるＣ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシは、任意選択により、１つ以上のヒドロキシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、又はＮＲ８Ｒ９で置換されるか、又はＲ６又はＲ７は、任意選択により、５〜７員炭素環又は酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含有するヘテロ環に縮合され；
３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＮＨＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＮＨＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）及びＮＨＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）は、任意選択により、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＯＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されるか；
又は隣接する原子上の少なくとも一対のＲ６及びＲ７は、それらを連結する原子と合わせて、独立して、少なくとも１つのＣ４〜Ｃ８炭素環又は少なくとも１つの、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有する５〜８員ヘテロ環を形成し、ここで、炭素環又はヘテロ環は、任意選択により、独立して、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ハロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、ＣＨ２ＮＲ８Ｒ９、＝ＮＲ１０、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、及びＣＯＮＲ８Ｒ９から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ４及びＲ５の各々は、独立して、水素及びＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
各存在におけるＲ８及びＲ９の各々は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ＝ＮＲ１３）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｓ（Ｏ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＲ１３、ＣＯ２Ｒ１３及びＣＯＮＲ１１Ｒ１２から独立して選択され；ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、任意選択により、１つ以上のヒドロキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル若しくは３〜７員ヘテロシクロアルキルで置換されるか；又はＲ８及びＲ９は、それらが結合される窒素と合わせて、それらが結合される窒素に加えて１つ以上のヘテロ原子を任意選択により含有する３〜７員環を形成し；
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール又は５〜１０員ヘテロアリールであり；
各存在におけるＲ１１及びＲ１２の各々は、水素及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ３は、水素、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及び
Figure 2021529780
 から選択され、
Ｃ１〜Ｃ２アルキレン基は、任意選択により、オキソによって置換され；
Ｒ１４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、５〜１０員単環式若しくは二環式ヘテロアリール又はＣ６〜Ｃ１０単環式若しくは二環式アリールであり、各Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール又はヘテロアリールは、任意選択により、独立して、１つ又は２つのＲ６で置換される）
又はその薬学的に許容される塩である。
式ＸＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、１つ又は２つのＲ１で任意選択により置換され、且つ１つ又は２つのＲ２で任意選択により置換された５〜６員単環式ヘテロアリールである。
式ＸＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、１つ又は２つのＲ１で任意選択により置換され、且つ１つ又は２つのＲ２で任意選択により置換されたフラニルである。
式ＸＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、１つ又は２つのＲ１で任意選択により置換され、且つ１つ又は２つのＲ２で任意選択により置換されたチオフェニルである。
式ＸＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、１つ又は２つのＲ１で任意選択により置換され、且つ１つ又は２つのＲ２で任意選択により置換されたオキサゾリルである。
式ＸＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、１つ又は２つのＲ１で任意選択により置換され、且つ１つ又は２つのＲ２で任意選択により置換されたチアゾリルである。
式ＸＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、１つ又は２つのＲ１で任意選択により置換され、且つ１つ又は２つのＲ２で任意選択により置換されたフェニルである。
式ＸＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、ｍ＝１であり且つｎ＝０である。
式ＸＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、置換される環Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＸＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、置換される環Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＸＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、置換される環Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＸＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、置換される環Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＸＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、置換される環Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＸＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、置換される環Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＸＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、置換される環Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＸＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、置換される環Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＸＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、置換される環Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＸＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、置換される環Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＸＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、置換される環Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＸＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、置換される環Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＸＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、置換される環Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＸＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、置換される環Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＸＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、置換される環Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＸＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、置換される環Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＸＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、置換される環Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＸＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、置換される環Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＸＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、置換される環Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＸＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、置換される環Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＸＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、置換される環Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＸＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、ｍ＝１であり且つｎ＝１である。
式ＸＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、置換される環Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＸＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、置換される環Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＸＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、置換される環Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＸＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、置換される環Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＸＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、置換される環Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＸＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、置換される環Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＸＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、置換される環Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＸＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、置換される環Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＸＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、置換される環Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＸＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、置換される環Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＸＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、置換される環Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＸＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、置換される環Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＸＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、置換される環Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＸＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、置換される環Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＸＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、置換される環Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＸＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、置換される環Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＸＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、ｍ＝２であり且つｎ＝１である。
式ＸＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、置換される環Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＸＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、置換される環Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＸＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、置換される環Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＸＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、置換される環Ａは、
Figure 2021529780
 である。
式ＸＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２の各々は、存在する場合、１つ以上のヒドロキシ、ハロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、又はＮＲ８Ｒ９で任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；１つ以上のヒドロキシ、ハロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＮＲ８Ｒ９で任意選択により置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキル（ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はＣ１〜Ｃ６アルキルはさらに、任意選択により、１〜３つのヒドロキシ、ハロ、ＮＲ８Ｒ９又はオキソで置換される）；１つ以上のヒドロキシ、ハロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＮＲ８Ｒ９で任意選択により置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル（ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はＣ１〜Ｃ６アルキルはさらに、任意選択により、１〜３つのヒドロキシ、ハロ、ＮＲ８Ｒ９、又はオキソで置換される）；Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ；ハロ；ＣＮ；ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；ＣＯ−Ｃ６〜Ｃ１０アリール；ＣＯ−５〜１０員ヘテロアリール；ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル；ＣＯ２Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル；ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール；ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）；ＯＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）；Ｃ６〜Ｃ１０アリール；５〜１０員ヘテロアリール；ＮＨ２；ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２；ＣＯＮＲ８Ｒ９；ＳＦ５；Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１１Ｒ１２；Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル；及びＳ（Ｏ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される。
式ＸＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル；メチル；イソプロピル；２−ヒドロキシ−２−プロピル；ヒドロキシメチル；１−ヒドロキシエチル；２−ヒドロキシエチル；１−ヒドロキシ−２−プロピル；１−ヒドロキシ−１−シクロプロピル；１−ヒドロキシ−１−シクロブチル；１−ヒドロキシ−１−シクロペンチル；１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシル；モルホリニル；１，３−ジオキソラン−２−イル；ＣＯＣＨ３；ＣＯＣＨ２ＣＨ３；２−メトキシ−２−プロピル；（ジメチルアミノ）メチル；１−（ジメチルアミノ）エチル；フルオロ；クロロ；フェニル；ピリジル；ピラゾリル；Ｓ（Ｏ２）ＣＨ３；及びＳ（Ｏ２）ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される。
特定の実施形態において（Ｒ１及びＲ２の各々が、存在する場合、独立して、１つ以上のヒドロキシ、ハロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、又はＮＲ８Ｒ９で任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；１つ以上のヒドロキシ、ハロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＮＲ８Ｒ９で任意選択により置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキル（ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はＣ１〜Ｃ６アルキルはさらに、任意選択により、１〜３つのヒドロキシ、ハロ、ＮＲ８Ｒ９、又はオキソで置換される）；１つ以上のヒドロキシ、ハロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＮＲ８Ｒ９で任意選択により置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル（ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はＣ１〜Ｃ６アルキルはさらに、任意選択により、１〜３つのヒドロキシ、ハロ、ＮＲ８Ｒ９、又はオキソで置換される）；Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ；ハロ；ＣＮ；ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；ＣＯ−Ｃ６〜Ｃ１０アリール；ＣＯ−５〜１０員ヘテロアリール；ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル；ＣＯ２Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル；ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール；ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）；ＯＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）；Ｃ６〜Ｃ１０アリール；５〜１０員ヘテロアリール；ＮＨ２；ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２；ＣＯＮＲ８Ｒ９；ＳＦ５；Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１１Ｒ１２；Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル；及びＳ（Ｏ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択されるとき）、Ｒ２は、フルオロ；クロロ；シアノ；メチル；メトキシ；エトキシ；イソプロピル；１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル；２−ヒドロキシ−２−プロピル；ヒドロキシメチル；１−ヒドロキシエチル；２−ヒドロキシエチル；１−ヒドロキシ−２−プロピル；１−ヒドロキシ−１−シクロプロピル；ＣＯＣＨ３；ＣＯＰｈ；２−メトキシ−２−プロピル；（ジメチルアミノ）メチル；Ｓ（Ｏ２）ＣＨ３；及びＳ（Ｏ２）ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される。
式ＸＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｂは、１つ又は２つのＲ６で置換され、且つ１つ、２つ、又は３つのＲ７で任意選択により置換されたフェニルである。
特定の実施形態では（Ｂが、１つ又は２つのＲ６で置換され、且つ１つ、２つ、又は３つのＲ７で任意選択により置換されたフェニルであるとき）、ｏ＝２であり且つｐ＝０である。
特定の実施形態では（Ｂが、１つ又は２つのＲ６で置換され、且つ１つ、２つ、又は３つのＲ７で任意選択により置換されたフェニルであり；且つ／又はｏ＝２であり且つｐ＝０であるとき）、置換される環Ｂは、
Figure 2021529780
 である。
特定の実施形態では（置換される環Ｂが、
Figure 2021529780
 であるとき）、各Ｒ６は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ハロ、ＣＮ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；ＣＯＮＲ８Ｒ９、及び４〜６員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及び４〜６員ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、＝ＮＲ１０、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＮＲ８Ｒ９、４〜６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＯＣＯ（４〜６員ヘテロシクロアルキル）、ＮＨＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＮＨＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＮＨＣＯ（４〜６員ヘテロシクロアルキル）、及びＮＨＣＯＣ２〜Ｃ６アルキニルからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される。
特定の実施形態では（置換される環Ｂが、
Figure 2021529780
 であるとき）、各Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル及びＣ３〜Ｃ７シクロアルキルはヒドロキシ、ハロ、ＣＮ、及びオキソからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される。
特定の実施形態では（Ｂが、１つ又は２つのＲ６で置換され、且つ１つ、２つ、又は３つのＲ７で任意選択により置換されたフェニルであるとき）、ｏ＝１であり且つｐ＝１である。
特定の実施形態では（Ｂが、１つ又は２つのＲ６で置換され、且つ１つ、２つ、又は３つのＲ７で任意選択により置換されたフェニルであるとき）、ｏ＝２であり且つｐ＝１である。
特定の実施形態では（Ｂが、１つ又は２つのＲ６で置換され、且つ１つ、２つ、又は３つのＲ７で任意選択により置換されたフェニルであり；且つｏ＝２であり且つｐ＝１であるとき）、置換される環Ｂは、
Figure 2021529780
 である。
特定の実施形態では（置換される環Ｂが、
Figure 2021529780
 であるとき）、各Ｒ６は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ハロ、ＣＮ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；ＣＯＮＲ８Ｒ９、及び４〜６員ヘテロシクロアルキルから選択され、
ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及び４〜６員ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、＝ＮＲ１０、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＮＲ８Ｒ９、４〜６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＯＣＯ（４〜６員ヘテロシクロアルキル）、ＮＨＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＮＨＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＮＨＣＯ（４〜６員ヘテロシクロアルキル）及びＮＨＣＯＣ２〜Ｃ６アルキニルからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
Ｒ７は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＯＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＦ５、Ｓ（Ｏ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及び４〜６員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは１〜２つのＣ１〜Ｃ６アルコキシで任意選択により置換されるか；
又は隣接する原子上のＲ６及びＲ７は、それらを連結する原子と合わせて、独立して、Ｃ４〜Ｃ７炭素環又はＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有する５〜７員ヘテロ環を形成し、ここで、炭素環又はヘテロ環は、任意選択により、独立して、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、＝ＮＲ１０、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、及びＣＯＮＲ８Ｒ９から独立して選択される１つ以上の置換基で置換される。
特定の実施形態では（Ｂが、１つ又は２つのＲ６で置換され、且つ１つ、２つ、又は３つのＲ７で任意選択により置換されたフェニルであり；且つｏ＝２であり且つｐ＝１であるとき）、置換される環Ｂは、
Figure 2021529780
 である。
特定の実施形態では（置換される環Ｂが、
Figure 2021529780
 であるとき）、各Ｒ６は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ハロ、ＣＮ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；ＣＯＮＲ８Ｒ９、及び４〜６員ヘテロシクロアルキルから選択され、
ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及び４〜６員ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、＝ＮＲ１０、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＮＲ８Ｒ９、４〜６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＯＣＯ（４〜６員ヘテロシクロアルキル）、ＮＨＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＮＨＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＮＨＣＯ（４〜６員ヘテロシクロアルキル）及びＮＨＣＯＣ２〜Ｃ６アルキニルからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
Ｒ７は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＯＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＦ５、Ｓ（Ｏ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及び４〜６員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは１〜２つのＣ１〜Ｃ６アルコキシで任意選択により置換される。
特定の実施形態では（Ｂが、１つ又は２つのＲ６で置換され、且つ１つ、２つ、又は３つのＲ７で任意選択により置換されたフェニルであるとき）、ｏ＝２であり且つｐ＝２である。
特定の実施形態では（Ｂが、１つ又は２つのＲ６で置換され、且つ１つ、２つ、又は３つのＲ７で任意選択により置換されたフェニルであり；且つｏ＝２であり且つｐ＝２であるとき）、置換される環Ｂは、
Figure 2021529780
 である。
特定の実施形態では（置換される環Ｂが、
Figure 2021529780
 であるとき）、各Ｒ６は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ハロ、ＣＮ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；ＣＯＮＲ８Ｒ９、及び４〜６員ヘテロシクロアルキルから選択され、
ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及び４〜６員ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、＝ＮＲ１０、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＮＲ８Ｒ９、４〜６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＯＣＯ（４〜６員ヘテロシクロアルキル）、ＮＨＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＮＨＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＮＨＣＯ（４〜６員ヘテロシクロアルキル）及びＮＨＣＯＣ２〜Ｃ６アルキニルからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
各Ｒ７は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＯＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＦ５、Ｓ（Ｏ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及び４〜６員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは１〜２つのＣ１〜Ｃ６アルコキシで任意選択により置換されるか；
又は隣接する原子上の少なくとも一対のＲ６及びＲ７は、それらを連結する原子と合わせて、独立して、少なくとも１つのＣ４〜Ｃ７炭素環又はＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有する少なくとも１つの５〜７員ヘテロ環を形成し、ここで、炭素環又はヘテロ環は、任意選択により、独立して、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、＝ＮＲ１０、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、及びＣＯＮＲ８Ｒ９から独立して選択される１つ以上の置換基で置換される。
特定の実施形態では（Ｂが、１つ又は２つのＲ６で置換され、且つ１つ、２つ、又は３つのＲ７で任意選択により置換されたフェニルであり；且つｏ＝２であり且つｐ＝２であるとき）、置換される環Ｂは、
Figure 2021529780
 である。
特定の実施形態では（置換される環Ｂが、
Figure 2021529780
 であるとき）、各Ｒ６は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ハロ、ＣＮ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；ＣＯＮＲ８Ｒ９、及び４〜６員ヘテロシクロアルキルから選択され、
ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及び４〜６員ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、＝ＮＲ１０、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＮＲ８Ｒ９、４〜６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＯＣＯ（４〜６員ヘテロシクロアルキル）、ＮＨＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＮＨＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＮＨＣＯ（４〜６員ヘテロシクロアルキル）及びＮＨＣＯＣ２〜Ｃ６アルキニルからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
各Ｒ７は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＯＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＦ５、Ｓ（Ｏ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及び４〜６員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは１〜２つのＣ１〜Ｃ６アルコキシで任意選択により置換されるか；
又は隣接する原子上のＲ６及びＲ７は、それらを連結する原子と合わせて、独立して、Ｃ４〜Ｃ７炭素環又はＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有する５〜７員ヘテロ環を形成し、ここで、炭素環又はヘテロ環は、任意選択により、独立して、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、＝ＮＲ１０、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、及びＣＯＮＲ８Ｒ９から独立して選択される１つ以上の置換基で置換される。
特定の実施形態では（Ｂが、１つ又は２つのＲ６で置換され、且つ１つ、２つ、又は３つのＲ７で任意選択により置換されたフェニルであるとき）、ｏ＝２であり且つｐ＝３である。
特定の実施形態では（Ｂが、１つ又は２つのＲ６で置換され、且つ１つ、２つ、又は３つのＲ７で任意選択により置換されたフェニルであり；且つｏ＝２であり且つｐ＝３であるとき）、置換される環Ｂは、
Figure 2021529780
 である。
特定の実施形態では（置換される環Ｂが、
Figure 2021529780
 であるとき）、各Ｒ６は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ハロ、ＣＮ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；ＣＯＮＲ８Ｒ９、及び４〜６員ヘテロシクロアルキルから選択され、
ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及び４〜６員ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、＝ＮＲ１０、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＮＲ８Ｒ９、４〜６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＯＣＯ（４〜６員ヘテロシクロアルキル）、ＮＨＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＮＨＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＮＨＣＯ（４〜６員ヘテロシクロアルキル）及びＮＨＣＯＣ２〜Ｃ６アルキニルからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
各Ｒ７は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＯＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＦ５、Ｓ（Ｏ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及び４〜６員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは１〜２つのＣ１〜Ｃ６アルコキシで任意選択により置換されるか；
又は隣接する原子上の少なくとも一対のＲ６及びＲ７は、それらを連結する原子と合わせて、独立して、少なくとも１つのＣ４〜Ｃ７炭素環又はＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有する少なくとも１つの５〜７員ヘテロ環を形成し、ここで、炭素環又はヘテロ環は、任意選択により、独立して、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、＝ＮＲ１０、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、及びＣＯＮＲ８Ｒ９から独立して選択される１つ以上の置換基で置換される。
式ＸＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｂはピリジルであり；且つｏ＝１又は２であり、且つｐ＝０、１、又は２である。
特定の実施形態では（Ｂがピリジルであり；且つｏ＝１又は２であり、且つｐ＝０、１、又は２であるとき）、ｏ＝２であり且つｐ＝１である。
特定の実施形態では（Ｂがピリジルであり；且つｏ＝２であり且つｐ＝１であるとき）、置換される環Ｂは、
Figure 2021529780
 である。
特定の実施形態では（置換される環Ｂが、
Figure 2021529780
 であるとき）、各Ｒ６は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ハロ、ＣＮ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；ＣＯＮＲ８Ｒ９、及び４〜６員ヘテロシクロアルキルから選択され、
ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及び４〜６員ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、＝ＮＲ１０、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＮＲ８Ｒ９、４〜６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＯＣＯ（４〜６員ヘテロシクロアルキル）、ＮＨＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＮＨＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＮＨＣＯ（４〜６員ヘテロシクロアルキル）及びＮＨＣＯＣ２〜Ｃ６アルキニルからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
Ｒ７は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＯＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＦ５、Ｓ（Ｏ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及び４〜６員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｃ６〜Ｃ１０アリールは、１〜３つのハロで任意選択により置換された１〜２つのＣ１〜Ｃ６アルキルで任意選択により置換されるか；
又はＲ６及びＲ７は、それらを連結する原子と合わせて、独立して、Ｃ４〜Ｃ７炭素環又はＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有する５〜７員ヘテロ環を形成し、ここで、炭素環又はヘテロ環は、任意選択により、独立して、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、＝ＮＲ１０、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、及びＣＯＮＲ８Ｒ９から独立して選択される１つ以上の置換基で置換される。
特定の実施形態では（Ｂがピリジルであり、ｏ＝１又は２であり、且つｐ＝０、１、又は２であるとき）、ｏ＝２であり且つｐ＝２である。
特定の実施形態では（Ｂがピリジルであり；且つｏ＝２であり且つｐ＝２であるとき）、置換される環Ｂは、
Figure 2021529780
 である。
特定の実施形態では（置換される環Ｂが、
Figure 2021529780
 であるとき）、各Ｒ６は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ハロ、ＣＮ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；ＣＯＮＲ８Ｒ９、及び４〜６員ヘテロシクロアルキルから選択され、
ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及び４〜６員ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、＝ＮＲ１０、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＮＲ８Ｒ９、４〜６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＯＣＯ（４〜６員ヘテロシクロアルキル）、ＮＨＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＮＨＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＮＨＣＯ（４〜６員ヘテロシクロアルキル）及びＮＨＣＯＣ２〜Ｃ６アルキニルからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
各Ｒ７は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＯＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＦ５、Ｓ（Ｏ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及び４〜６員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｃ６〜Ｃ１０アリールは、１〜３つのハロで任意選択により置換された１〜２つのＣ１〜Ｃ６アルキルで任意選択により置換されるか；
又はＲ６及びＲ７は、それらを連結する原子と合わせて、独立して、Ｃ４〜Ｃ７炭素環又はＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有する５〜７員ヘテロ環を形成し、ここで、炭素環又はヘテロ環は、任意選択により、独立して、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、＝ＮＲ１０、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、及びＣＯＮＲ８Ｒ９から独立して選択される１つ以上の置換基で置換される。
式ＸＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４及びＲ５の各々は、水素である。
式ＸＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素である。
別の態様では、ＮＬＲＰ３アンタゴニストは、下の表１５における化合物：
Figure 2021529780
Figure 2021529780
Figure 2021529780
Figure 2021529780
Figure 2021529780
Figure 2021529780
Figure 2021529780
Figure 2021529780
Figure 2021529780
Figure 2021529780
Figure 2021529780
Figure 2021529780
Figure 2021529780
Figure 2021529780
Figure 2021529780
Figure 2021529780
 及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される化合物である。
別の態様では、ＮＬＲＰ３アンタゴニストは、下の表１６における化合物：
Figure 2021529780
Figure 2021529780
Figure 2021529780
Figure 2021529780
Figure 2021529780
Figure 2021529780
Figure 2021529780
Figure 2021529780
Figure 2021529780
Figure 2021529780
Figure 2021529780
Figure 2021529780
Figure 2021529780
Figure 2021529780
 及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される化合物である。
別の態様では、ＮＬＲＰ３アンタゴニストは、下の表１７における化合物：
Figure 2021529780
Figure 2021529780
 及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される化合物である。
式ＸＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、部分Ｓ（＝Ｏ）（ＮＨＲ３）＝Ｎ−における硫黄は、（Ｓ）立体化学を有する。
本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、式ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＸＩＩの化合物及び上の表７、８、及び１５〜１８に列挙される化合物は、抗ＴＮＦα剤と組み合わせて；好ましくはインフリキシマブ、エタネルセプト、セルトリズマブペゴル、ゴリムマブ又はアダリムマブと組み合わせて；より好ましくはアダリムマブと組み合わせて；より好ましくはアダリムマブと組み合わせて投与される。
式ＸＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、部分Ｓ（＝Ｏ）（ＮＨＲ３）＝Ｎ−における硫黄は、（Ｒ）立体化学を有する。
式ＸＩＩを有する化合物、及びそれを作製し且つ使用する方法はさらに、全体として参照により本明細書に組み込まれる２０１８年７月２３日に出願された「Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ Ａｎｄ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ Ｆｏｒ Ｔｒｅａｔｉｎｇ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｗｉｔｈ ＮＬＲＰ Ａｃｔｉｖｉｔｙ」という表題のＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１８／０４３３３０において記載される。
本明細書に記載される実施形態のいくつかにおいて、ＮＬＲＰ３アンタゴニストは、下の表１８から選択される：
Figure 2021529780
Figure 2021529780
Figure 2021529780
いくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３アンタゴニストは、全体として参照により本明細書に組み込まれるＰｅｒｒｅｇａｕｘ，Ｄ．Ｇ．ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２９９，１８７−１９７（２００１）において列挙され且つ／又は示される化合物から選択される。例えば、ＮＬＲＰ３アンタゴニストは、ＣＰ−４４６，７７３である。
いくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３アンタゴニストは、全体として参照により本明細書に組み込まれるＨｉｌｌ，Ｊ．Ｒ．ｅｔ．ａｌ．ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ １２，１４４９−１４５７（２０１７）において列挙され且つ／又は示される化合物から選択される。
いくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３アンタゴニストは、両方が全体として参照により本明細書に組み込まれるＣｏｃｃｏ，Ｍ．ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５７，１０３６６−１０３８２（２０１４）及びＣｏｃｃｏ，Ｍ．ｅｔ．ａｌ．ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ １１，１７９０−１８０３（２０１６）において列挙され且つ／又は示される化合物から選択される。例えば、ＮＬＲＰ３アンタゴニストは、ＩＮＦ５８又はＩＮＦ３９である。
いくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３アンタゴニストは、全体として参照により本明細書に組み込まれるＢａｌｄｗｉｎ，Ａ．Ｇ．ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２４，１３２１−１３３５．ｅ５（２０１７）において列挙され且つ／又は示される化合物から選択される。例えば、ＮＬＲＰ３アンタゴニストは、以下の構造：
Figure 2021529780
 を有する化合物である。
別紙Ａは、ＮＬＲＰ３アンタゴニストを開示し、本明細書に引用される参考文献におけるＮＬＲＰ３アンタゴニストを参照し、全体として参照により本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３アンタゴニストは、参照により本明細書に組み込まれる国際出願公開国際公開第２０１６／１３１０９８号パンフレットに記載される化合物である。例えば、いくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３アンタゴニストは、請求項１において定義されるとおりの置換基を有する式（１０１Ａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ、すなわち、
Figure 2021529780
 （式中、
Ｗは、Ｏ、Ｓ及びＳｅから選択され；
Ｊは、Ｓ及びＳｅから選択され；
Ｒ１は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群から選択され、これらの全ては、任意選択により置換されてもよく；
Ｒ２は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群から選択され、これらの全ては、任意選択により置換されてもよく；且つ
両方のＲ１はＪに直接的に結合され、且つＲ２は、炭素原子を介して隣接する窒素に直接的に結合される）
の化合物である。
いくつかの実施形態では、本発明の一部を構成するＮＬＲＰ３アンタゴニストは、国際公開第２０１６／１３１０９８号パンフレットの２８５〜３１５頁の表２における例示的な化合物を含む。いくつかの実施形態では、本発明の一部を構成するＮＬＲＰ３アンタゴニストは、国際公開第２０１６／１３１０９８号パンフレットの請求項３６の化合物を含む。
本発明の実施形態は、抗ＴＮＦα剤と組み合わせて；好ましくはインフリキシマブ、エタネルセプト、セルトリズマブペゴル、ゴリムマブ又はアダリムマブと組み合わせて；より好ましくはアダリムマブと組み合わせて、国際公開第２０１６／１３１０９８号パンフレットにおいて具体的に定義されるＮＬＲＰ３アンタゴニスト、例えば、２８５〜３１５頁の表２における化合物を含む。好ましくは、アダリムマブと組み合わせた国際公開第２０１６／１３１０９８号パンフレットの請求項３６の化合物のいずれか１つの組合せ。
いくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３アンタゴニストは、参照により本明細書に組み込まれる国際出願公開国際公開第２０１７／１４０７７８号パンフレットに記載される化合物である。例えば、請求項１において定義されるとおりの置換基を有する式（１０２Ａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ、すなわち、
Figure 2021529780
 （式中、Ｑは、Ｏ、Ｓ及びＳｅから選択され；
Ｊは、Ｓ又はＳｅであり；
Ｗ１及びＷ２は、存在する場合、独立してＮ及びＣから選択され；
Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、アミノ、アミド、アルキルチオ、アシル、アリールアルキル及びアシルアミドからなる群から選択され、これらの全ては任意選択により置換されてもよく；且つ
Ｗ１及びＷ２の少なくとも１つが存在し、且つ窒素原子であり、且つＲ１又はＲ２が環状である場合、それぞれのＷ１又はＷ２は、環構造の一部を形成し得る）
の化合物である。
いくつかの実施形態では、本発明の一部を構成するＮＬＲＰ３アンタゴニストは、国際公開第２０１７／１４０７７８号パンフレットの２２−２６頁の段落［００９７］、２８−３９頁の段落［００１０３］、４１−４５頁の段落［００１０７］、４６−５４頁の段落［００１１１］、５５−５６頁の段落［００１１５］、５８−６１頁の段落［００１２０］、６２頁の段落［００１２１］、及び１０５−１２６頁の実施例１−４３に記載される例示的な化合物を含む。
本発明の実施形態は、抗ＴＮＦα剤と組み合わせて；好ましくはインフリキシマブ、エタネルセプト、セルトリズマブペゴル、ゴリムマブ又はアダリムマブと組み合わせて；より好ましくはアダリムマブと組み合わせて、国際公開第２０１７／１４０７７８号パンフレットにおいて具体的に定義されるＮＬＲＰ３アンタゴニスト、例えば、２２−２６頁の段落［００９７］、２８−３９頁の段落［００１０３］、４１−４５頁の段落［００１０７］、４６−５４頁の段落［００１１１］、５５−５６頁の段落［００１１５］、５８−６１頁の段落［００１２０］、６２頁の段落［００１２１］、及び１０５−１２６頁の実施例１−４３に記載される化合物を含む。
いくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３アンタゴニストは、参照により本明細書に組み込まれる国際出願公開国際公開第２０１８／２１５８１８号パンフレットに記載される化合物である。例えば、請求項１において定義されるとおりの置換基を有する式（１０３Ａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ、すなわち、
Figure 2021529780
 （式中、
Ｑは、Ｏ又はＳであり；
Ｒ１は、少なくとも１つの基Ｘで置換される環状基であり、Ｒ１は任意選択によりさらに置換されてもよく；
Ｘは、カルボニル基を含む任意の基であり；且つ
Ｒ２は、α位で置換される環状基であり、Ｒ２は任意選択によりさらに置換されてもよい）
の化合物。
いくつかの実施形態では、本発明の一部を構成するＮＬＲＰ３アンタゴニストは、国際公開第２０１８／２１５８１８号パンフレットの１３頁、８行目から１７頁、２行目；１７頁、２１行目から２０頁、７行目；２１頁、８行目から２２頁、５行目；２９頁、８行目から３４頁、７行目、及び６６〜８３頁の実施例１−３１に記載される例示的な化合物を含む。いくつかの実施形態では、本発明の一部を構成するＮＬＲＰ３アンタゴニストは、国際公開第２０１８／２１５８１８号パンフレットの請求項１３の化合物を含む。
本発明の実施形態は、抗ＴＮＦα剤と組み合わせて；好ましくはインフリキシマブ、エタネルセプト、セルトリズマブペゴル、ゴリムマブ又はアダリムマブと組み合わせて；より好ましくはアダリムマブと組み合わせて、国際公開第２０１８／２１５８１８号パンフレットにおいて具体的に定義されるＮＬＲＰ３アンタゴニスト、例えば、１３頁、８行目から１７頁、２行目；１７頁、２１行目から２０頁、７行目；２１頁、８行目から２２頁、５行目；２９頁、８行目から３４頁、７行目；及び６６〜８３頁の実施例１−３１に記載される化合物を含む。好ましくは、アダリムマブと組み合わせた国際公開第２０１８／２１５８１８号パンフレットの請求項１３の化合物のいずれか１つの組合せ。
いくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３アンタゴニストは、参照により本明細書に組み込まれる国際出願公開国際公開第２０１９／００８０２５号パンフレットに記載される化合物である。例えば、請求項１において定義されるとおりの置換基を有する式（１０４Ａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ、すなわち、
Figure 2021529780
 （式中、
Ｑは、Ｏ又はＳから選択され；
Ｒ１は、少なくとも１つの環窒素原子を含む非芳香族ヘテロ環式基であり、Ｒ１は、環炭素原子によってスルホニルウレア基の硫黄原子に結合され、且つＲ１は、任意選択により置換されてもよく；且つ
Ｒ２は、α位で置換される環状基であり、Ｒ２は任意選択によりさらに置換されてもよい）
の化合物。
いくつかの実施形態では、本発明の一部を構成するＮＬＲＰ３アンタゴニストは、国際公開第２０１９／００８０２５号パンフレットの３９頁、４行目から７７頁、３行目及び２２１〜３２０頁の実施例１−１９５に記載される例示的な化合物を含む。いくつかの実施形態では、本発明の一部を構成するＮＬＲＰ３アンタゴニストは、国際公開第２０１９／００８０２５号パンフレットの請求項１６の化合物を含む。
本発明の実施形態は、抗ＴＮＦα剤と組み合わせて；好ましくはインフリキシマブ、エタネルセプト、セルトリズマブペゴル、ゴリムマブ又はアダリムマブと組み合わせて；より好ましくはアダリムマブと組み合わせて、国際公開第２０１９／００８０２５号パンフレットにおいて具体的に定義されるＮＬＲＰ３アンタゴニスト、例えば、３９頁、４行目から７７頁、３行目及び２２１〜３２０頁の実施例１−１９５に記載される化合物を含む。好ましくは、アダリムマブと組み合わせた国際公開第２０１９／００８０２５号パンフレットの請求項１６の化合物のいずれか１つの組合せ。
いくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３アンタゴニストは、参照により本明細書に組み込まれる国際出願公開国際公開第２０１９／０３４６９６号パンフレットに記載される化合物である。例えば、請求項１において定義されるとおりの置換基を有する式（１０５Ａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ、すなわち、
Figure 2021529780
 （式中、
Ｑは、Ｏ又はＳから選択され；
Ｌは、飽和又は不飽和Ｃ１〜Ｃ１２ヒドロカルビレン基であり、ヒドロカルビレン基は、直鎖状又は分岐状であってもよいし、環状基であってもよく又は含んでもよく、ヒドロカルビレン基は、任意選択により置換されてもよく、且つヒドロカルビレン基は、任意選択により、その炭素骨格中に１つ以上のヘテロ原子Ｎ、Ｏ又はＳを含んでもよく；
Ｒ１は、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ５、−（Ｃ＝ＮＲ６）Ｒ７、−（ＣＯ）Ｒ８、−ＣＮ、−Ｎ３、四級アンモニウム基又は任意選択により置換されるヘテロ環であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、水素又は飽和若しくは不飽和Ｃ１〜Ｃ１０ヒドロカルビル基であり、ヒドロカルビル基は、直鎖状又は分岐状であってもよいし、環状基であってもよく又は含んでもよく、ヒドロカルビル基は、任意選択により置換されてもよく、且つヒドロカルビル基は、任意選択により、その炭素骨格中に１つ以上のヘテロ原子Ｎ、Ｏ又はＳを含んでもよく；
任意選択により、Ｌ及びＲ３、又はＬ及びＲ４、又はＲ３及びＲ４は、それらが結合される窒素原子と合わせて、３〜１２員飽和又は不飽和環状基を形成してもよく、環状基は任意選択により置換されてもよく；
任意選択により、Ｌ及びＲ５は、それらが結合される酸素原子と合わせて、Ｓ〜１２員飽和又は不飽和環状基を形成してもよく、環状基は任意選択により置換されてもよく；
任意選択により、Ｌ及びＲ６、又はＬ及びＲ７、又はＲ６及びＲ７は、それらが結合される−（Ｃ＝Ｎ）−基と合わせて、３〜１２員飽和又は不飽和環状基を形成してもよく、環状基は任意選択により置換されてもよく；
任意選択により、Ｌ及びＲ８は、それらが結合される−（Ｃ＝Ｏ）−と合わせて、３〜１２員飽和又は不飽和環状基を形成してもよく、環状基は任意選択により置換されてもよく；
Ｒ２は、ａ位で置換される環状基であり、Ｒ２は任意選択によりさらに置換されてもよく；
スルホニルウレア基の硫黄原子に結合されるＬの原子が炭素原子であり、且つヘテロ環又は芳香族基の環原子ではないことを条件とする）
の化合物。
いくつかの実施形態では、本発明の一部を構成するＮＬＲＰ３アンタゴニストは、国際公開第２０１９／０３４６９６号パンフレットの５９頁、１２行目から１０１頁、３行目及び１８６〜２４１頁の実施例１−１１２に記載される例示的な化合物を含む。いくつかの実施形態では、本発明の一部を構成するＮＬＲＰ３アンタゴニストは、国際公開第２０１９／０３４６９６号パンフレットの請求項１５の化合物を含む。
本発明の実施形態は、抗ＴＮＦα剤と組み合わせて；好ましくはインフリキシマブ、エタネルセプト、セルトリズマブペゴル、ゴリムマブ又はアダリムマブと組み合わせて；より好ましくはアダリムマブと組み合わせて、国際公開第２０１９／０３４６９６号パンフレットにおいて具体的に定義されるＮＬＲＰ３アンタゴニスト、例えば、５９頁、１２行目から１０１頁、３行目及び１８６〜２４１頁の実施例１−１１２に記載される化合物を含む。好ましくは、アダリムマブと組み合わせた国際公開第２０１９／０３４６９６号パンフレットの請求項１５の化合物のいずれか１つの組合せ。
いくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３アンタゴニストは、参照により本明細書に組み込まれる国際出願公開国際公開第２０１９／００８０２９号パンフレットに記載される化合物である。例えば、請求項１において定義されるとおりの置換基を有する式（１０６Ａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ、すなわち、
Figure 2021529780
 （式中、
Ｑは、Ｏ又はＳであり；
Ｒ１は、６員環構造における少なくとも１つの窒素原子を含有する６員ヘテロアリール基であり、Ｒ１は任意選択により置換されてもよく；且つＲ２は、ａ位で置換される環状基であり、Ｒ２は任意選択によりさらに置換されてもよく；
Figure 2021529780
 を含む）
の化合物。
いくつかの実施形態では、本発明の一部を構成するＮＬＲＰ３アンタゴニストは、国際公開第２０１９／００８０２９号パンフレットの５４頁、１行目から８３頁、３行目及び１４５〜１７６頁の実施例１−６０に記載される例示的な化合物を含む。いくつかの実施形態では、本発明の一部を構成するＮＬＲＰ３アンタゴニストは、国際公開第２０１９／００８０２９号パンフレットの請求項１６の例示的な化合物を含む。
本発明の実施形態は、抗ＴＮＦα剤と組み合わせて；好ましくはインフリキシマブ、エタネルセプト、セルトリズマブペゴル、ゴリムマブ又はアダリムマブと組み合わせて；より好ましくはアダリムマブと組み合わせて、国際公開第２０１９／００８０２９号パンフレットにおいて具体的に定義されるＮＬＲＰ３アンタゴニスト、例えば、５４頁、１行目から８３頁、３行目及び１４５〜１７６頁の実施例１−６０に記載される化合物を含む。好ましくは、アダリムマブと組み合わせた国際公開第２０１９／００８０２９号パンフレットの請求項１６の化合物の組合せ。
いくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３アンタゴニストは、参照により本明細書に組み込まれる国際出願公開国際公開第２０１９／０３４６９３号パンフレットに記載される化合物である。例えば、請求項１において定義されるとおりの置換基を有する式（１０７Ａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ、すなわち、
Figure 2021529780
 （式中、
Ｑは、Ｏ又はＳから選択され；
Ｒ１は、イミダゾリル基であり、イミダゾリル基は、置換されないか又は１つ以上の一価の置換基で置換され；且つ
Ｒ２は、ａ位で置換される環状基であり、Ｒ２は任意選択によりさらに置換されてもよい）
の化合物。
いくつかの実施形態では、本発明の一部を構成するＮＬＲＰ３アンタゴニストは、国際公開第２０１９／０３４６９３号パンフレットの４３頁、１３行目から４４頁、５行目及び９５〜１０５頁の実施例１−２１に記載される例示的な化合物を含む。いくつかの実施形態では、本発明の一部を構成するＮＬＲＰ３アンタゴニストは、国際公開第２０１９／０３４６９３号パンフレットの請求項１６の例示的な化合物を含む。
本発明の実施形態は、抗ＴＮＦα剤と組み合わせて；好ましくはインフリキシマブ、エタネルセプト、セルトリズマブペゴル、ゴリムマブ又はアダリムマブと組み合わせて；より好ましくはアダリムマブと組み合わせて、国際公開第２０１９／０３４６９３号パンフレットにおいて具体的に定義されるＮＬＲＰ３アンタゴニスト、例えば、５４頁、１行目から８３頁、３行目及び１４５〜１７６頁の実施例１−６０に記載される化合物を含む。好ましくは、アダリムマブと組み合わせた国際公開第２０１９／０３４６９３号パンフレットの請求項１６の化合物の組合せ。
いくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３アンタゴニストは、参照により本明細書に組み込まれる国際出願公開国際公開第２０１９／０３４６９２号パンフレットに記載される化合物である。例えば、請求項１において定義されるとおりの置換基を有する式（１０８Ａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ、すなわち、
Figure 2021529780
 （式中、
Ｑは、Ｏ又はＳから選択され；
Ｖ、Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、Ｃ及びＮから選択され、且つＷ及びＺは、それぞれ独立して、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＮＨ及びＣＨから選択され、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの少なくとも１つが、Ｎ、Ｏ、Ｓ又はＮＨであることを条件とし；
Ｒｘ及びＲＹは、それぞれ独立して、任意の飽和又は不飽和ヒドロカルビル基であり、ヒドロカルビル基は、直鎖状又は分岐状であってもよいし、環状基であってもよく又は含んでもよく、ヒドロカルビル基は、任意選択により置換されてもよく、且つヒドロカルビル基は、任意選択により、その炭素骨格中に１つ以上のヘテロ原子Ｎ、Ｏ又はＳを含んでもよく；
任意選択により、Ｒｘ及びＲＹは、それらが結合される原子Ｘ及びＹと合わせて、３〜１２員飽和又は不飽和環状基を形成してもよく、環状基は任意選択により置換されてもよく；
Ｒ１は、ａ位で置換される環状基であり、Ｒ１は任意選択によりさらに置換されてもよく；
ｍ＝０、１又は２であり；
各Ｒ２は、独立して、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−Ｎ３、−ＳＨ、又は飽和若しくは不飽和ヒドロカルビル基であり、ヒドロカルビル基は、直鎖状又は分岐状であってもよいし、環状基であってもよく又は含んでもよく、ヒドロカルビル基は、任意選択により置換されてもよく、且つヒドロカルビル基は、任意選択により、その炭素骨格中に１つ以上のヘテロ原子Ｎ、Ｏ又はＳを含んでもよく；
任意選択により、Ｗに結合されたＲｘ及び任意のＲ２は、それらが結合される原子Ｗ及びＸと合わせて、３〜１２員飽和又は不飽和環状基を形成してもよく、環状基は任意選択により置換されてもよく；且つ
任意選択により、Ｚに結合されたＲＹ及び任意のＲ２は、それらが結合される原子Ｙ及びＺと合わせて、３〜１２員飽和又は不飽和環状基を形成してもよく、環状基は任意選択により置換されてもよく；
Ｒｘ及びＲＹの少なくとも１つが窒素原子を含むことを条件とし；
Figure 2021529780
 を含む）
の化合物。
いくつかの実施形態では、本発明の一部を構成するＮＬＲＰ３アンタゴニストは、国際公開第２０１９／０３４６９２号パンフレットの６２頁、１行目から７６頁、５行目及び２３０〜３３６頁の実施例１−１８７に記載される例示的な化合物を含む。いくつかの実施形態では、本発明の一部を構成するＮＬＲＰ３アンタゴニストは、国際公開第２０１９／０３４６９２号パンフレットの請求項２０の例示的な化合物を含む。
本発明の実施形態は、抗ＴＮＦα剤と組み合わせて；好ましくはインフリキシマブ、エタネルセプト、セルトリズマブペゴル、ゴリムマブ又はアダリムマブと組み合わせて；より好ましくはアダリムマブと組み合わせて、国際公開第２０１９／０３４６９２号パンフレットにおいて具体的に定義されるＮＬＲＰ３アンタゴニスト、例えば、６２頁、１行目から７６頁、５行目及び２３０〜３３６頁の実施例１−１８７に記載される化合物を含む。好ましくは、アダリムマブと組み合わせた国際公開第２０１９／０３４６９２号パンフレットの請求項２０の化合物の組合せ。
いくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３アンタゴニストは、参照により本明細書に組み込まれる国際出願公開国際公開第２０１９／０３４６９０号パンフレットに記載される化合物である。例えば、請求項１において定義されるとおりの置換基を有する式（１０９Ａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ、すなわち、
Figure 2021529780
 （式中、
Ｑは、Ｏ又はＳから選択され；
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、それぞれ独立して、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＮＨ又はＣＨであり、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの少なくとも１つは、Ｎ又はＮＨであり；
Ｒ１は、少なくとも１つの窒素原子を含む一価の基であり、−Ｒ１は、水素又はハロゲン以外の１〜７個の原子を含有するか；又は
Ｒ１は、少なくとも１つの窒素原子を含む二価の基であり、−Ｒ１−は、水素又はハロゲン以外の１〜７個の原子を含有し；且つ−Ｒ１−は、任意の２つの隣接するＷ、Ｘ、Ｙ又はＺに直接的に結合され；
Ｒ２は、ａ位で置換される環状基であり、Ｒ２は任意選択によりさらに置換されてもよく；
ｍは、０、１、２又は３であり；
各Ｒ３は、独立して、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−Ｎ３、−ＳＨ、又は飽和若しくは不飽和ヒドロカルビル基であり、ヒドロカルビル基は、直鎖状又は分岐状であってもよいし、環状基であってもよく又は含んでもよく、ヒドロカルビル基は、任意選択により置換されてもよく、且つヒドロカルビル基は、任意選択により、その炭素骨格中に１つ以上のヘテロ原子Ｎ、Ｏ又はＳを含んでもよく；且つ
任意選択により、任意のＲ３、及び任意の２つの隣接するＷ、Ｘ、Ｙ又はＺを合わせて、環Ａに縮合された３〜１２員飽和又は不飽和環状基を形成してもよく、環Ａに縮合された環状基は任意選択により置換されてもよい）
の化合物。
いくつかの実施形態では、本発明の一部を構成するＮＬＲＰ３アンタゴニストは、国際公開第２０１９／０３４６９０号パンフレットの５９頁、１行目から７５頁、５行目及び２８２〜３９４頁の実施例１−２１０に記載される例示的な化合物を含む。いくつかの実施形態では、本発明の一部を構成するＮＬＲＰ３アンタゴニストは、国際公開第２０１９／０３４６９０号パンフレットの請求項２１の例示的な化合物を含む。
本発明の実施形態は、抗ＴＮＦα剤と組み合わせて；好ましくはインフリキシマブ、エタネルセプト、セルトリズマブペゴル、ゴリムマブ又はアダリムマブと組み合わせて；より好ましくはアダリムマブと組み合わせて、国際公開第２０１９／０３４６９０号パンフレットにおいて具体的に定義されるＮＬＲＰ３アンタゴニスト、例えば、５９頁、１行目から７５頁、５行目及び２８２〜３９４頁の実施例１−２１０に記載される化合物を含む。好ましくは、アダリムマブと組み合わせた国際公開第２０１９／０３４６９０号パンフレットの請求項２１の化合物。
いくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３アンタゴニストは、参照により本明細書に組み込まれる国際出願公開国際公開第２０１９／０３４６８８号パンフレットに記載される化合物である。例えば、請求項１において定義されるとおりの置換基を有する式（１１０Ａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ、すなわち、
Figure 2021529780
 （式中、
Ｑは、Ｏ又はＳから選択され；
Ｒ１は、少なくとも１つの基Ｒｘで置換された５員ヘテロアリール基であり、Ｒｘは、アミド基を含む任意の基であり、５員ヘテロアリール基は任意選択により置換されてもよく；且つ
Ｒ２は、ａ位で置換される環状基であり、Ｒ２は任意選択によりさらに置換されてもよく；
Figure 2021529780
 を含む）
の化合物。
いくつかの実施形態では、本発明の一部を構成するＮＬＲＰ３アンタゴニストは、国際公開第２０１９／０３４６８８号パンフレットの６１頁、１行目から６９頁、３行目及び１４９〜１９８頁の実施例１−８４に記載される例示的な化合物を含む。
本発明の実施形態は、抗ＴＮＦα剤と組み合わせて；好ましくはインフリキシマブ、エタネルセプト、セルトリズマブペゴル、ゴリムマブ又はアダリムマブと組み合わせて；より好ましくはアダリムマブと組み合わせて、国際公開第２０１９／０３４６８８号パンフレットにおいて具体的に定義されるＮＬＲＰ３アンタゴニスト、例えば、６１頁、１行目から６９頁、３行目及び１４９〜１９８頁の実施例１−８４に記載される化合物を含む。
いくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３アンタゴニストは、参照により本明細書に組み込まれる国際出願公開国際公開第２０１９／０３４６８６号パンフレットに記載される化合物である。例えば、請求項１において定義されるとおりの置換基を有する式（１１１Ａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ、すなわち、
Figure 2021529780
 （式中、
Ｑは、Ｏ又はＳから選択され；
Ｒ１は、飽和又は不飽和ヒドロカルビル基であり、ヒドロカルビル基は、直鎖状又は分岐状であってもよいし、環状基であってもよく又は含んでもよく、ヒドロカルビル基は、任意選択により置換されてもよく、且つヒドロカルビル基は、任意選択により、その炭素骨格中に１つ以上のヘテロ原子Ｎ、Ｏ又はＳを含んでもよく；且つ
Ｒ２は、ａ位にて一価のヘテロ環式基又は一価の芳香族基で置換された環状基であり、ヘテロ環式又は芳香族基の環原子は、環状基の環原子に直接的に結合され、ヘテロ環式又は芳香族基は任意選択により置換されてもよく、且つ環状基は任意選択によりさらに置換されてもよい）
の化合物。
いくつかの実施形態では、本発明の一部を構成するＮＬＲＰ３アンタゴニストは、国際公開第２０１９／０３４６８６号パンフレットの４０頁、７行目から６７頁、５行目及び１４９〜３５４頁の実施例１−３２３に記載される例示的な化合物を含む。いくつかの実施形態では、本発明の一部を構成するＮＬＲＰ３アンタゴニストは、国際公開第２０１９／０３４６８６号パンフレットの請求項１０の例示的な化合物を含む。
本発明の実施形態は、抗ＴＮＦα剤と組み合わせて；好ましくはインフリキシマブ、エタネルセプト、セルトリズマブペゴル、ゴリムマブ又はアダリムマブと組み合わせて；より好ましくはアダリムマブと組み合わせて、国際公開第２０１９／０３４６８６号パンフレットにおいて具体的に定義されるＮＬＲＰ３アンタゴニスト、例えば、４０頁、７行目から６７頁、５行目及び１４９〜３５４頁の実施例１−３２３に記載される化合物を含む。好ましくは、アダリムマブと組み合わせた国際公開第２０１９／０３４６８６号パンフレットの請求項１０の化合物。
いくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３アンタゴニストは、参照により本明細書に組み込まれる国際出願公開国際公開第２０１９／０９２１７２号パンフレットに記載される化合物である。例えば、請求項１において定義されるとおりの置換基を有する式（１１２Ａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ、すなわち、
Figure 2021529780
 （式中、
Ｑは、Ｏ又はＳから選択され；
Ｖは、独立して、Ｃ及びＮから選択され、且つＷ、Ｘ、Ｙ及びＺは、それぞれ独立して、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＮＨ及びＣＨから選択され、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの少なくとも１つが、Ｎ又はＮＨであることを条件とし；
Ｒ１は、非芳香族環状基を含む一価の基であり；
Ｒ２は、２位及び４位で置換された６員環状基であり、６員環状基は任意選択によりさらに置換されてもよく；
ｍは、０、１、２又は３であり；
各Ｒ３は、独立して、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−Ｎ３、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、又は飽和若しくは不飽和ヒドロカルビル基であり、ヒドロカルビル基は、直鎖状又は分岐状であってもよいし、環状基であってもよく又は含んでもよく、ヒドロカルビル基は、任意選択により置換されてもよく、且つヒドロカルビル基は、任意選択により、その炭素骨格中に１つ以上のヘテロ原子Ｎ、Ｏ又はＳを含んでもよく；且つ
任意選択により、任意のＲ３、及び任意の２つの隣接するＷ、Ｘ、Ｙ又はＺを合わせて、環Ａに縮合された４〜１２員飽和又は不飽和環状基を形成してもよく、環Ａに縮合された環状基は任意選択により置換されてもよい）
の化合物。
いくつかの実施形態では、本発明の一部を構成するＮＬＲＰ３アンタゴニストは、国際公開第２０１９／０９２１７２号パンフレットの５２頁、１９行目から５７頁、３行目及び１１６〜１２５頁の実施例１−２１に記載される例示的な化合物を含む。いくつかの実施形態では、本発明の一部を構成するＮＬＲＰ３アンタゴニストは、国際公開第２０１９／０９２１７２号パンフレットの請求項１７の例示的な化合物を含む。
本発明の実施形態は、抗ＴＮＦα剤と組み合わせて；好ましくはインフリキシマブ、エタネルセプト、セルトリズマブペゴル、ゴリムマブ又はアダリムマブと組み合わせて；より好ましくはアダリムマブと組み合わせて、国際公開第２０１９／０９２１７２号パンフレットにおいて具体的に定義されるＮＬＲＰ３アンタゴニスト、例えば、５２頁、１９行目から５７頁、３行目及び１１６〜１２５頁の実施例１−２１に記載される化合物を含む。好ましくは、アダリムマブと組み合わせた国際公開第２０１９／０９２１７２号パンフレットの化合物請求項１７。
いくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３アンタゴニストは、参照により本明細書に組み込まれる国際出願公開国際公開第２０１９／０９２１７１号パンフレットに記載される化合物である。例えば、請求項１において定義されるとおりの置換基を有する式（１１３Ａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ、すなわち、
Figure 2021529780
 （式中、
Ｑは、Ｏ又はＳから選択され；
Ｒ１は、少なくとも１つの基Ｒｘで置換された５員ヘテロアリール基であり、Ｒｘは、ヘテロアリール基を含む任意の一価の基であり、且つＲ１の５員ヘテロアリール基は任意選択により置換されてもよく；且つ
Ｒ２は、ａ位で置換される環状基であり、Ｒ２は任意選択によりさらに置換されてもよく；
Figure 2021529780
 を含む）
の化合物。
いくつかの実施形態では、本発明の一部を構成するＮＬＲＰ３アンタゴニストは、国際公開第２０１９／０９２１７１号パンフレットの４８頁、１〜５行目及び９４〜１００頁の実施例１−１０に記載される例示的な化合物を含む。いくつかの実施形態では、本発明の一部を構成するＮＬＲＰ３アンタゴニストは、国際公開第２０１９／０９２１７１号パンフレットの請求項１８の例示的な化合物を含む。
本発明の実施形態は、抗ＴＮＦα剤と組み合わせて；好ましくはインフリキシマブ、エタネルセプト、セルトリズマブペゴル、ゴリムマブ又はアダリムマブと組み合わせて；より好ましくはアダリムマブと組み合わせて、国際公開第２０１９／０９２１７１号パンフレットにおいて具体的に定義されるＮＬＲＰ３アンタゴニスト、例えば、４８頁、１〜５行目及び９４〜１００頁の実施例１−１０に記載される化合物を含む。好ましくは、アダリムマブと組み合わせた国際公開第２０１９／０９２１７１号パンフレットの化合物請求項１８。
いくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３アンタゴニストは、参照により本明細書に組み込まれる国際出願公開国際公開第２０１９／０９２１７０号パンフレットに記載される化合物である。例えば、請求項１において定義されるとおりの置換基を有する式（１１４Ａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ、すなわち、
Figure 2021529780
 （式中、
Ｑは、Ｏ又はＳから選択され；
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、それぞれ独立して、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＮＨ又はＣＨであり、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの少なくとも１つは、Ｎ又はＮＨであり；
Ｌは、飽和又は不飽和ヒドロカルビレン基であり、ヒドロカルビレン基は、直鎖状又は分岐状であってもよいし、環状基であってもよく又は含んでもよく、ヒドロカルビレン基は、任意選択により置換されてもよく、且つヒドロカルビレン基は、任意選択により、その炭素骨格中に１つ以上のヘテロ原子Ｎ、Ｏ又はＳを含んでもよく；
Ｒ１は、水素又は飽和若しくは不飽和ヒドロカルビル基であり、ヒドロカルビル基は、直鎖状又は分岐状であってもよいし、環状基であってもよく又は含んでもよく、ヒドロカルビル基は、任意選択により置換されてもよく、且つヒドロカルビル基は、任意選択により、その炭素骨格中に１つ以上のヘテロ原子Ｎ、Ｏ又はＳを含んでもよく；
任意選択により、Ｌ及びＲ１は、それらが結合される酸素原子と合わせて、３〜１２員飽和又は不飽和環状基を形成してもよく、環状基は任意選択により置換されてもよく；
任意選択により、Ｒ１−Ｏ−Ｌ−、及び任意の２つの隣接するＷ、Ｘ、Ｙ又はＺを合わせて、環Ａに縮合された３〜１２員飽和又は不飽和環状基を形成してもよく、環Ａに縮合された環状基は任意選択により置換されてもよく；
Ｒ２は、α位で置換される環状基であり、Ｒ２は任意選択によりさらに置換されてもよく；
各Ｒ３は、独立して、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−Ｎ３、−ＳＨ、又は飽和若しくは不飽和ヒドロカルビル基であり、ヒドロカルビル基は、直鎖状又は分岐状であってもよいし、環状基であってもよく又は含んでもよく、ヒドロカルビル基は、任意選択により置換されてもよく、且つヒドロカルビル基は、任意選択により、その炭素骨格中に１つ以上のヘテロ原子Ｎ、Ｏ又はＳを含んでもよく；
ｍは、０、１、２又は３であり；且つ
任意選択により、任意のＲ３、及び任意の２つの隣接するＷ、Ｘ、Ｙ又はＺを合わせて、環Ａに縮合された３〜１２員飽和又は不飽和環状基を形成してもよく、環Ａに縮合された環状基は任意選択により置換されてもよく；
Ｗ、Ｘ、Ｙ又はＺに直接的に結合されるＬ又はＲ１の任意の原子が、Ｒ１−Ｏ−Ｌ−の酸素原子に直接的に結合されるＬ又はＲ１の同じ原子ではないことを条件とし；
Figure 2021529780
 を含む）
の化合物。
いくつかの実施形態では、本発明の一部を構成するＮＬＲＰ３アンタゴニストは、国際公開第２０１９／０９２１７０号パンフレットの５８頁、１行目から６７頁、３行目及び１８９〜２４６頁の実施例１−１０７に記載される例示的な化合物を含む。いくつかの実施形態では、本発明の一部を構成するＮＬＲＰ３アンタゴニストは、国際公開第２０１９／０９２１７０号パンフレットの請求項１８の例示的な化合物を含む。
本発明の実施形態は、抗ＴＮＦα剤と組み合わせて；好ましくはインフリキシマブ、エタネルセプト、セルトリズマブペゴル、ゴリムマブ又はアダリムマブと組み合わせて；より好ましくはアダリムマブと組み合わせて、国際公開第２０１９／０９２１７０号パンフレットにおいて具体的に定義されるＮＬＲＰ３アンタゴニスト、例えば、５８頁、１行目から６７頁、３行目及び１８９〜２４６頁の実施例１−１０７に記載される化合物を含む。好ましくは、アダリムマブと組み合わせた国際公開第２０１９／０９２１７０号パンフレットの化合物請求項１８。
いくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３アンタゴニストは、参照により本明細書に組み込まれる国際出願公開国際公開第２０１９／０３４６９７号パンフレットに記載される化合物である。例えば、請求項１において定義されるとおりの置換基を有する式（１１５Ａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ、すなわち、
Figure 2021529780
 （式中、
Ｑは、Ｏ又はＳから選択され；
Ｒ１は、飽和又は不飽和Ｃ１〜Ｃ１５ヒドロカルビル基であり、ヒドロカルビル基は、直鎖状又は分岐状であってもよいし、環状基であってもよく又は含んでもよく、ヒドロカルビル基は、任意選択により置換されてもよく、且つスルホニルウレア基の硫黄原子に結合されるＲ１の原子は、環状基の環原子ではなく；且つ
Ｒ２は、ａ位で置換される環状基であり、Ｒ２は任意選択によりさらに置換されてもよい）
の化合物。
いくつかの実施形態では、本発明の一部を構成するＮＬＲＰ３アンタゴニストは、国際公開第２０１９／０３４６９７号パンフレットの５０頁、７行目から５３頁、３行目及び９９〜１１９頁の実施例１−４０に記載される例示的な化合物を含む。いくつかの実施形態では、本発明の一部を構成するＮＬＲＰ３アンタゴニストは、国際公開第２０１９／０３４６９７号パンフレットの請求項１３の例示的な化合物を含む。
本発明の実施形態は、抗ＴＮＦα剤と組み合わせて；好ましくはインフリキシマブ、エタネルセプト、セルトリズマブペゴル、ゴリムマブ又はアダリムマブと組み合わせて；より好ましくはアダリムマブと組み合わせて、国際公開第２０１９／０３４６９７号パンフレットにおいて具体的に定義されるＮＬＲＰ３アンタゴニスト、例えば、５０頁、７行目から５３頁、３行目及び９９〜１１９頁の実施例１−４０に記載される化合物を含む。好ましくは、アダリムマブと組み合わせた国際公開第２０１９／０３４６９７号パンフレットの化合物請求項１３。
いくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３アンタゴニストは、参照により本明細書に組み込まれる国際出願公開国際公開第２０１９／０６８７７２号パンフレットに記載される化合物である。例えば、請求項１において定義されるとおりの置換基を有する式（１１６Ａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ、すなわち、
Figure 2021529780
 （式中、
Ｑは、Ｏ又はＳから選択され；
Ｒ１は、飽和又は不飽和ヒドロカルビル基であり、ヒドロカルビル基は、直鎖状又は分岐状であってもよいし、環状基であってもよく又は含んでもよく、ヒドロカルビル基は、任意選択により置換されてもよく、且つヒドロカルビル基は、任意選択により、その炭素骨格中に１つ以上のヘテロ原子Ｎ、Ｏ又はＳを含んでもよく；且つ
Ｒ２は、α位で置換される環状基であり、Ｒ２は任意選択によりさらに置換されてもよい）
の化合物。
いくつかの実施形態では、本発明の一部を構成するＮＬＲＰ３アンタゴニストは、国際公開第２０１９／０６８７７２号パンフレットの４４頁、１１行目から５２頁、１０行目及び１１７〜１５８頁の実施例１−２８に記載される例示的な化合物を含む。いくつかの実施形態では、本発明の一部を構成するＮＬＲＰ３アンタゴニストは、国際公開第２０１９／０６８７７２号パンフレットの請求項１３の例示的な化合物を含む。
本発明の実施形態は、抗ＴＮＦα剤と組み合わせて；好ましくはインフリキシマブ、エタネルセプト、セルトリズマブペゴル、ゴリムマブ又はアダリムマブと組み合わせて；より好ましくはアダリムマブと組み合わせて、国際公開第２０１９／０６８７７２号パンフレットにおいて具体的に定義されるＮＬＲＰ３アンタゴニスト、例えば、４４頁、１１行目から５２頁、１０行目及び１１７〜１５８頁の実施例１−２８に記載される化合物を含む。好ましくは、アダリムマブと組み合わせた国際公開第２０１９／０６８７７２号パンフレットの化合物請求項１３。
いくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３アンタゴニストは、参照により本明細書に組み込まれる国際出願公開国際公開第１８１３６８９０号パンフレットに記載される化合物である。例えば、国際公開第１８１３６８９０号パンフレットの請求項１において定義されるとおりの式
Figure 2021529780
 の化合物。
いくつかの実施形態では、本発明の一部を構成するＮＬＲＰ３アンタゴニストは、国際公開第１８１３６８９０号パンフレットの段落［００４６１］〜［００４６４］、及び実施例１〜８８に記載される例示的な化合物を含む。いくつかの実施形態では、本発明の一部を構成するＮＬＲＰ３アンタゴニストは、国際公開第１８１３６８９０号パンフレットの請求項６５〜６８の例示的な化合物を含む。
本発明の実施形態は、抗ＴＮＦα剤と組み合わせて；好ましくはインフリキシマブ、エタネルセプト、セルトリズマブペゴル、ゴリムマブ又はアダリムマブと組み合わせて；より好ましくはアダリムマブと組み合わせて、国際公開第２０１９／０６８７７２号パンフレットにおいて具体的に定義されるＮＬＲＰ３アンタゴニスト、例えば、４４頁、１１行目から５２頁、１０行目及び１１７〜１５８頁の実施例１−２８に記載される化合物を含む。好ましくは、アダリムマブと組み合わせた国際公開第１８１３６８９０号パンフレットの化合物請求項６５〜６８。
いくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３アンタゴニストは、参照により本明細書に組み込まれる国際出願公開国際公開第１８０１５４４５号パンフレットに記載される化合物である。例えば、請求項１において定義されるとおりの式の化合物、すなわち、式（１１７Ａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ：
Figure 2021529780
 （式中、
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合される窒素原子と合わせて、５員単環式ヘテロアリール環系を形成し、Ｒ１及びＲ２が結合される窒素原子に加えて、単環式ヘテロアリール環系は、任意選択により、酸素、窒素及び硫黄から独立して選択される１、２又は３つのさらなるヘテロ原子を含むか；又は
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合される窒素原子と合わせて、８、９又は１０員二環式ヘテロアリール環系を形成し、Ｒ１及びＲ２が結合される窒素原子に加えて、二環式ヘテロアリール環系は、任意選択により、酸素、窒素及び硫黄から独立して選択される１、２又は３つのさらなるヘテロ原子を含み；
前記単環式ヘテロアリール環系又は前記二環式ヘテロアリール環系は、任意選択により、（１〜６Ｃ）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニレン、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニレン、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ＣＦ３、オキソ、ＯＲ５、Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、Ｓ（Ｏ）Ｒ８、Ｓ（Ｏ）（ＮＲ５）（Ｒ８）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（ＮＯＲ５）（Ｒ８）、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、フェニル、酸素、窒素及び硫黄から独立して選択される１、２又は３つのヘテロ原子を含む５又は６員単環式ヘテロアリール環系、並びに酸素、窒素及び硫黄から独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含む３、４、５、又は６員単環式ヘテロシクリル環系から独立して選択される１、２、又は３つの置換基により置換され、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニレン、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニレン、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、フェニル、５若しくは６員単環式ヘテロアリール環系又は３、４、５、若しくは６員単環式ヘテロシクリル環系は、任意選択により、ハロ、シアノ、オキソ、ＣＦ３、ＯＲ５、Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒｓ、ＳＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、ＳＯＲ８、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）及びＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６から独立して選択される１、２、３又は４つの置換基により置換され；
Ｒ３及びＲ４は、それらが結合される炭素原子と合わせて、１２、１３、１４、１５若しくは１６員三環式部分不飽和ヘテロ環系又は炭素環系を形成し、前記三環式環系は、任意選択により、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニレン、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノ、ジ−［（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル］−アミノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３及びＮ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立して選択される１、２、３又は４つの置換基により置換され；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＦ３、フェニル、酸素、窒素及び硫黄から独立して選択される１、２若しくは３つのヘテロ原子を含む５又は６員単環式ヘテロアリール環系、酸素、窒素及び硫黄から独立して選択される１若しくは２つのヘテロ原子を含む３、４、５又は６員単環式ヘテロシクリル環系並びに３、４、５若しくは６員飽和又は部分不飽和炭素環系から選択され、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、単環式ヘテロアリール環、単環式ヘテロシクリル環又は炭素環系は、任意選択により、ハロ、アミノ、メチルアミノ、ジ（メチル）アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、メトキシ、オキソ、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ３）、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３及びＮ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立して選択される１又は２つの置換基で置換され；
各Ｒ８は、独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＦ３、フェニル、酸素、窒素及び硫黄から独立して選択される１、２若しくは３つのヘテロ原子を含む５又は６員単環式ヘテロアリール環系、酸素、窒素及び硫黄から独立して選択される１若しくは２つのヘテロ原子を含む３、４、５又は６員単環式ヘテロシクリル環系並びに３、４、５若しくは６員飽和又は部分不飽和炭素環系から選択され、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、単環式ヘテロアリール環、単環式ヘテロシクリル環又は炭素環系は、任意選択により、ハロ、アミノ、メチルアミノ、ジ（メチル）アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、メトキシ、オキソ、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ３）、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３及びＮ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立して選択される１又は２つの置換基で置換される）；又はその薬学的に許容される塩。
いくつかの実施形態では、本発明の一部を構成するＮＬＲＰ３アンタゴニストは、国際公開第１８０１５４４５号パンフレットの７９頁の表１に列挙される例を含む。いくつかの実施形態では、本発明の一部を構成するＮＬＲＰ３アンタゴニストは、国際公開第１８０１５４４５号パンフレットの請求項１４の例示的な化合物を含む。
本発明の実施形態は、抗ＴＮＦα剤と組み合わせて；好ましくはインフリキシマブ、エタネルセプト、セルトリズマブペゴル、ゴリムマブ又はアダリムマブと組み合わせて；より好ましくはアダリムマブと組み合わせて、国際公開第２０１９／０６８７７２号パンフレットにおいて具体的に定義されるＮＬＲＰ３アンタゴニスト、例えば、請求項１４に記載される化合物を含む。
いくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３アンタゴニストは、参照により本明細書に組み込まれる国際出願公開国際公開第１９０４３６１０号パンフレットに記載される化合物である。例えば、請求項１において定義されるとおりの式の化合物、すなわち、式（１１８Ａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ：
Figure 2021529780
 （式中、
「Ａ」は、非置換又は置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、４〜７員ヘテロ環系、７〜１４員二環式ヘテロ環系、任意選択により１つ又は２つ以上のヘテロ原子を有する架橋二環式ヘテロ環系又はスピロ環系から選択され；
各存在における「Ａ」上での１つ以上の置換基を表すＲ１は、独立して、水素、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ベンジル、チオール、メルカプトアルキル（Ｓ、ＳＯ２のような硫黄及びその酸化形態）、（Ｃ１〜Ｃ６）チオ−アルコキシ基から選択される任意選択により置換される基を表し；
「Ａ」が環を表す実施形態において、各存在におけるＲ１は、水素、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルから選択される任意選択により置換される基；Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ベンジル、チオール、メルカプトアルキル、硫黄及びその酸化形態、（Ｃ１〜Ｃ６）チオ−アルコキシ、任意選択により１つ又は２つ以上のヘテロ原子を有する架橋又はスピロ環系から選択される１つ以上の置換基を表してもよく；
「Ｂ」は、任意選択により置換される（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリル基から選択され；
各存在におけるＲ２は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ベンジル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、チオール、チオアルキル、硫黄及びその酸化形態、チオ−アルコキシ、任意選択により１つ又は２つ以上のヘテロ原子を有する架橋又はスピロ環系から選択される任意選択により置換される基を表し；
各存在におけるＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０の各々は、独立して、水素、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミド、スルホンアミド、アシル、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、チオール、メルカプトアルキル、硫黄及びその酸化形態、ベンジル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルから選択される任意選択により置換される基から選択され；或いは、Ｒ３及びＲ４は結合を形成してもよく；或いは、Ｒ３及び「Ａ」は、それらが結合される原子と合わせて、任意選択により１つ又は２つ以上のヘテロ原子を有する任意選択により置換される５〜７員ヘテロ環系を形成してもよく；或いは、Ｒ５及びＲ６、Ｒ７及びＲ８又はＲ８及びＲ９の各々は、可能な限り、Ｎ、Ｏ、及びＳ（Ｏ）ｐ（ｐ＝１〜２）からなる群から選択される０〜２つの追加のヘテロ原子を含有する４〜７員飽和又は部分飽和環をともに形成してもよい）。
いくつかの実施形態では、本発明の一部を構成するＮＬＲＰ３アンタゴニストは、国際公開第１８０１５４４５号パンフレットの実施例１〜７８を含む。いくつかの実施形態では、本発明の一部を構成するＮＬＲＰ３アンタゴニストは、国際公開第１９０４３６１０号パンフレットの請求項１２の例示的な化合物を含む。
本発明の実施形態は、抗ＴＮＦα剤と組み合わせて；好ましくはインフリキシマブ、エタネルセプト、セルトリズマブペゴル、ゴリムマブ又はアダリムマブと組み合わせて；より好ましくはアダリムマブと組み合わせて、国際公開第１９０４３６１０号パンフレットにおいて具体的に定義されるＮＬＲＰ３アンタゴニスト、例えば、請求項１２に記載される化合物を含む。
いくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３アンタゴニストは、参照により本明細書に組み込まれる国際出願公開国際公開第１７１２９８９７号パンフレットに記載される化合物である。例えば、請求項１において定義されるとおりの式（１１９Ａ）の化合物、すなわち、式（１１９Ａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ：
Figure 2021529780
 （式中、
Ｘは、基Ｃ〜Ｒ１又は窒素原子を表し；
Ｒ１は、水素原子又はハロゲンを表し；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキルを表し、Ｒ２及びＲ３を合わせて、場合により、それらが結合されるフェニルの炭素原子とともにシクロペンチルを形成し、且つＲ４及びＲ５を合わせて、場合により、それらが結合されるフェニルの炭素原子とともにシクロペンチルを形成し；且つ
Ａｒは、
Figure 2021529780
 から選択される基を表す）
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは水和物。
いくつかの実施形態では、本発明の一部を構成するＮＬＲＰ３アンタゴニストは、国際公開第１７１２９８９７号パンフレットの実施例１〜２０を含む。いくつかの実施形態では、本発明の一部を構成するＮＬＲＰ３アンタゴニストは、国際公開第１７１２９８９７号パンフレットの請求項５又は６の例示的な化合物を含む。
本発明の実施形態は、抗ＴＮＦα剤と組み合わせて；好ましくはインフリキシマブ、エタネルセプト、セルトリズマブペゴル、ゴリムマブ又はアダリムマブと組み合わせて；より好ましくはアダリムマブと組み合わせて、国際公開第１７１２９８９７号パンフレットにおいて具体的に定義されるＮＬＲＰ３アンタゴニスト、例えば、実施例１〜２０の化合物を含む。好ましくは、アダリムマブと組み合わせた国際公開第１８１３６８９０号パンフレットの化合物請求項５。より好ましくは、アダリムマブと組み合わせた国際公開第１８１３６８９０号パンフレットの化合物請求項６。
いくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３アンタゴニストは、参照により本明細書に組み込まれる国際出願公開国際公開第２０１９／１２１６９１号パンフレットに記載される化合物である。例えば、請求項１において定義されるとおりの置換基を有する式（１２０Ａ）の化合物、すなわち、式（１２０Ａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ：
Figure 2021529780
 （式中、
Ｒ１は、Ｃ３〜Ｃ１６シクロアルキル、又はＣ５〜Ｃ１０アリールであり、Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル、多環式シクロアルキル、又はＣ５〜Ｃ６アリールは、１つ以上のＲｉｓにより任意選択により置換され；各Ｒｉｓは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃｉ〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃｉ〜Ｃ６アルコキシ、Ｃｉ〜Ｃ６ハロアルコキシ、又はハロであり；
Ｒ２は、−（ＣＸ２Ｘ２）ｎ−Ｒ２Ｓであり、ｎは、０、１、又は２であり、且つ各Ｘ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、又はＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、又はＣ２〜Ｃ６アルキニルは、１つ以上のハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃｉ〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、又はオキソで任意選択により置換され；
Ｒ２Ｓは、１つ以上のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃｉ〜Ｃ６ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃｉ〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、又はオキソで任意選択により置換された４〜８員ヘテロシクロアルキルであり；且つ
Ｒ３は、１つ以上のＲＪＳで任意選択により置換された７〜１２員ヘテロシクロアルキル又は５若しくは６員ヘテロアリールであり、各Ｒ３Ｓは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ、又はＣ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキルであり、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、又はＣ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキルは、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ハロ、又は−ＣＮで任意選択により置換される）。
いくつかの実施形態では、本発明の一部を構成するＮＬＲＰ３アンタゴニストは、国際公開第２０１９／１２１６９１号パンフレットの実施例１〜２０を含む。いくつかの実施形態では、本発明の一部を構成するＮＬＲＰ３アンタゴニストは、国際公開第２０１９／１２１６９１号パンフレットの実施例１〜１１６の化合物を含む。
本発明の実施形態は、抗ＴＮＦα剤と組み合わせて；好ましくはインフリキシマブ、エタネルセプト、セルトリズマブペゴル、ゴリムマブ又はアダリムマブと組み合わせて；より好ましくはアダリムマブと組み合わせて、国際公開第１７１２９８９７号パンフレットにおいて具体的に定義されるＮＬＲＰ３アンタゴニスト、例えば、実施例１〜１１６の化合物を含む。
ＮＬＲＰ３阻害性核酸
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３アンタゴニストは、阻害性核酸である。いくつかの実施形態では、阻害性核酸は、短い干渉ＲＮＡ、アンチセンス核酸、又はリボザイムである。
これらの異なるオリゴヌクレオチドの態様の例は、下に記載される。ＮＬＲＰ３アンタゴニストである阻害性核酸の例のいずれかは、哺乳動物細胞（例えば、ヒト細胞）におけるＮＬＲＰ３、ＡＳＣ、ＣＡＰ１、ＬＣＮ−２、ＩＬ−１８、ＩＬ−１β、Ｓ１００Ａ８、又はＳ１００Ａ９ ｍＲＮＡの発現を減少させることができる。本明細書に記載される阻害性核酸のいずれかは、インビトロで合成され得る。
哺乳動物細胞におけるＮＬＲＰ３、ＡＳＣ、ＣＡＰ１、ＬＣＮ−２、ＩＬ−１８、ＩＬ−１β、Ｓ１００Ａ８、又はＳ１００Ａ９ ｍＲＮＡ発現の発現を減少させることができる阻害性核酸は、アンチセンス核酸分子、すなわち、ヌクレオチド配列が、ＮＬＲＰ３、ＡＳＣ、ＣＡＰ１、ＬＣＮ−２、ＩＬ−１８、ＩＬ−１β、Ｓ１００Ａ８、又はＳ１００Ａ９ ｍＲＮＡの全て又は一部に相補的（例えば、配列番号３８〜５７のいずれか１つの全て又は一部に相補的）である核酸分子を含む。
配列番号７３〜９２によって特徴付けられるヌクレオチドは、下に列挙され、別個の機械で読み取り可能なファイルにおいて提出されている。
ヒトＮＬＲＰ３ ＣＤＳ転写物バリアント１（配列番号７３）、ヒトＮＬＲＰ３ ＣＤＳ転写物バリアント２（配列番号７４）、ヒトＮＬＲＰ３ ＣＤＳ転写物バリアント３（配列番号７５）、ヒトＮＬＲＰ３ ＣＤＳ転写物バリアント４（配列番号７６）、ヒトＮＬＲＰ３ ＣＤＳ転写物バリアント５（配列番号７７）、ヒトＮＬＲＰ３ ＣＤＳ転写物バリアント６（配列番号７８）、ヒトＡＳＣ ＣＤＳ転写物バリアント１（配列番号７９）、ヒトＡＳＣ ＣＤＳ転写物バリアント２（配列番号８０）、ヒトＣＡＰ１ ＣＤＳ転写物バリアント１（配列番号８１）、ヒトＣＡＰ１ ＣＤＳ転写物バリアント２（配列番号８２）、ヒトＩＬ−１８ ＣＤＳ転写物バリアント１（配列番号８３）、ヒトＩＬ−１８ ＣＤＳ転写物バリアント２（配列番号８４）、ヒトＩＬ−１β ＣＤＳ転写物（配列番号８５），ヒトリポカリン−２（ＬＣＮ２）ＣＤＳ転写物（配列番号８６）、ヒトＳ１００Ａ８ ＣＤＳ転写物バリアント１（配列番号８７）、ヒトＳ１００Ａ８ ＣＤＳ転写物バリアント２（配列番号８８）、ヒトＳ１００Ａ８ ＣＤＳ転写物バリアント３（配列番号８９）、ヒトＳ１００Ａ８ ＣＤＳ転写物バリアント４（配列番号９０）、ヒトＳ１００Ａ８ ＣＤＳ転写物バリアント５（配列番号９１）、及びヒトＳ１００Ａ９ ＣＤＳ転写物（配列番号９２）。
アンチセンス核酸分子は、ＮＬＲＰ３、ＡＳＣ、ＣＡＰ１、ＩＬ−１８、ＩＬ−１β、ＬＣＮ−２、Ｓ１００Ａ８、又はＳ１００Ａ９タンパク質をコードするヌクレオチド配列のコード鎖の非コード領域の全て又は一部に相補的であり得る。非コード領域（５’及び３’非翻訳領域）は遺伝子のコード領域に隣接する５’及び３’配列であり、アミノ酸に翻訳されない。
本明細書に開示される配列に基づいて、当業者は、本明細書に記載されるＮＬＲＰ３、ＡＳＣ、ＣＡＰ１、ＩＬ−１８、ＩＬ−１β、ＬＣＮ−２、Ｓ１００Ａ８、又はＳ１００Ａ９タンパク質をコードする核酸を標的化するいくつかの適切なアンチセンス核酸のいずれかを容易に選択し、且つ合成できる。ＮＬＲＰ３、ＡＳＣ、ＣＡＰ１、ＩＬ−１８、ＩＬ−１β、ＬＣＮ−２、Ｓ１００Ａ８、又はＳ１００Ａ９タンパク質をコードする核酸を標的化するアンチセンス核酸は、Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ ＤＮＡ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓのウェブサイトで入手可能なソフトウェアを使用して設計され得る。
アンチセンス核酸を生成するために使用できる修飾ヌクレオチドの例としては、１−メチルグアニン、１−メチルイノシン、２，２−ジメチルグアニン、２−メチルアデニン、２−メチルグアニン、３−メチルシトシン、２−メチルチオ−Ｎ６−イソペンテニルアデニン、ウラシル−５−オキシ酢酸（ｖ）、ワイブトキソシン、プソイドウラシル、ケウオシン、２−チオシトシン、５−フルオロウラシル、５−ブロモウラシル、５−クロロウラシル、５−ヨードウラシル、ヒポキサンチン、キサンチン、４−アセチルシトシン、５−（カルボキシヒドロキシメチル）ウラシル、５−カルボキシメチルアミノメチル−２−チオウリジン、５−カルボキシメチルアミノメチルウラシル、ジヒドロウラシル、ベータ−Ｄ−ガラクトシルケウオシン、イノシン、Ｎ６−イソペンテニルアデニン、５−メチルシトシン、Ｎ６−アデニン、７−メチルグアニン、５−メチルアミノメチルウラシル、５−メトキシアミノメチル−２−チオウラシル、ベータ−Ｄ−マンノシルケウオシン、５’−メトキシカルボキシメチルウラシル、５−メトキシウラシル、５−メチル−２−チオウラシル、２−チオウラシル、４−チオウラシル、５−メチルウラシル、ウラシル−５−オキシ酢酸メチルエステル、ウラシル−５−オキシ酢酸（ｖ）、５−メチル−２−チオウラシル、３−（３−アミノ−３−Ｎ−２−カルボキシプロピル）ウラシル、（ａｃｐ３）ｗ、及び２，６−ジアミノプリンが挙げられる。代わりに、アンチセンス核酸は、核酸がアンチセンス配向でサブクローニングされている発現ベクターを使用して生物学的に生成し得る（すなわち挿入された核酸から転写されたＲＮＡは、目的の標的核酸に対してアンチセンス配向である）。
本明細書に記載のアンチセンス核酸分子はインビトロで調製し、対象（例えば、ヒト対象）に投与することができる。代わりに、それらは、ＮＬＲＰ３、ＡＳＣ、又はＣＡＰ１タンパク質をコードする細胞ｍＲＮＡ及び／又はゲノムＤＮＡとハイブリダイズするか又は結合して、それにより、例えば、転写及び／又は翻訳を阻害することによって、発現を阻害するようにインサイチューで生成され得る。ハイブリダイゼーションは、安定な二重鎖を形成するための従来のヌクレオチド相補性によるか、又は例えばＤＮＡ二重鎖に結合するアンチセンス核酸分子の場合、二重らせんの主溝における特異的な相互作用によってであり得る。アンチセンス核酸分子は、ベクター（例えば、アデノウイルスベクター、レンチウイルス又はレトロウイルス）を使用して哺乳動物細胞に送達することができる。
アンチセンス核酸は、α−アノマー核酸分子であり得る。α−アノマー核酸分子は、相補的ＲＮＡと特異的二本鎖ハイブリッドを形成し、それは通常のβ−単位とは対照的に、鎖は互いに平行に走る（Ｇａｕｌｔｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．１５：６６２５−６６４１，１９８７）。アンチセンス核酸は、キメラＲＮＡ−ＤＮＡアナログ（Ｉｎｏｕｅ ｅｔ ａｌ．，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．２１５：３２７−３３０，１９８７）又は２’−Ｏ−メチルリボヌクレオチド（Ｉｎｏｕｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．１５：６１３１−６１４８，１９８７）も含み得る。
阻害性核酸の別の例は、ＮＬＲＰ３、ＡＳＣ、ＣＡＰ１、ＬＣＮ−２、ＩＬ−１８、ＩＬ−１β、Ｓ１００Ａ８、又はＳ１００Ａ９ ｍＲＮＡをコードする核酸に対する特異性、例えば、配列番号３８〜５７のいずれか１つに対する特異性を有するリボザイムである。リボザイムは、リボザイムに相補的領域を有するｍＲＮＡなどの一本鎖核酸を切断することができるリボヌクレアーゼ活性を有する触媒ＲＮＡ分子である。したがって、リボザイム（例えば、ハンマーヘッド型リボザイム（Ｈａｓｅｌｈｏｆｆ ａｎｄ Ｇｅｒｌａｃｈ，Ｎａｔｕｒｅ ３３４：５８５−５９１，１９８８に記載される））を使用して、ｍＲＮＡ転写物を触媒的に切断し、それによってｍＲＮＡによってコードされるタンパク質の翻訳を阻害することができる。ＮＬＲＰ３、ＡＳＣ、ＣＡＰ１、ＬＣＮ−２、ＩＬ−１８、ＩＬ−１β、Ｓ１００Ａ８、又はＳ１００Ａ９ ｍＲＮＡを使用して、ＲＮＡ分子のプールから特異的なリボヌクレアーゼ活性を有する触媒ＲＮＡを選択することができる。例えば、Ｂａｒｔｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６１：１４１１−１４１８，１９９３を参照されたい。
或いは、本明細書に開示されるＮＬＲＰ３、ＡＳＣ、ＣＡＰ１、ＬＣＮ−２、ＩＬ−１８、ＩＬ−１β、Ｓ１００Ａ８、又はＳ１００Ａ９ ｍＲＮＡ配列に対して特異性を有するリボザイム。例えば、テトラヒメナ（Ｔｅｔｒａｈｙｍｅｎａ）Ｌ−１９ ＩＶＳ ＲＮＡの誘導体は、活性部位のヌクレオチド配列が、ＮＬＲＰ３、ＡＳＣ、ＣＡＰ１、ＬＣＮ−２、ＩＬ−１８、ＩＬ−１β、Ｓ１００Ａ８、又はＳ１００Ａ９ ｍＲＮＡにおいて切断されるヌクレオチド配列に相補的であるように構築され得る（例えば、米国特許第４，９８７，０７１号明細書及び同第５，１１６，７４２号明細書を参照）。
阻害性核酸は、三重らせん構造を形成する核酸分子でもあり得る。例えば、ＮＬＲＰ３、ＡＳＣ、ＣＡＰ１、ＬＣＮ−２、ＩＬ−１８、ＩＬ−１β、Ｓ１００Ａ８、又はＳ１００Ａ９ポリペプチドの発現は、ＮＬＲＰ３、ＡＳＣ、ＣＡＰ１、ＬＣＮ−２、ＩＬ−１８、ＩＬ−１β、Ｓ１００Ａ８、又はＳ１００Ａ９ポリペプチドをコードする遺伝子の調節領域（例えば、プロモーター及び／又はエンハンサー、例えば、転写開始開始状態の少なくとも１ｋｂ、２ｋｂ、３ｋｂ、４ｋｂ、又は５ｋｂ上流である配列）に相補的なヌクレオチド配列を標的化して、標的細胞中の遺伝子の転写を妨げる三重らせん構造を形成することによって阻害され得る。一般にＭａｈｅｒ，Ｂｉｏａｓｓａｙｓ１４（１２）：８０７−１５，１９９２、Ｈｅｌｅｎｅ，Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓ．６（６）：５６９−８４，１９９１及びＨｅｌｅｎｅ，Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．６６０：２７−３６，１９９２を参照されたい。
種々の実施形態では、例えば、分子の溶解度、安定性又はハイブリダイゼーションを改善するために、阻害性核酸の糖部分、塩基部分又はリン酸骨格を修飾することができる。例えば、核酸のデオキシリボースリン酸骨格を修飾して、ペプチド核酸を生成することができる（例えば、Ｈｙｒｕｐ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍ．４（１）：５−２３，１９９６を参照）。ペプチド核酸（ＰＮＡ）は、デオキシリボースリン酸骨格が擬ペプチド格によって置換され、４つの天然核酸塩基のみが保持される核酸模倣体、例えばＤＮＡ模倣体である。ＰＮＡの中性骨格は、低イオン強度条件下でのＲＮＡ及びＤＮＡへの特異的ハイブリダイゼーションを可能にする。ＰＮＡオリゴマーは標準的な固相ペプチド合成プロトコルを使用して合成することができる（例えば、Ｐｅｒｒｙ−Ｏ’Ｋｅｅｆｅ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９３：１４６７０−６７５，１９９６を参照）。ＰＮＡは、例えば、転写若しくは翻訳停止を誘導するか、又は複製を阻害することによる、遺伝子発現の配列特異的調節のためのアンチセンス剤又はアンチジーン剤として使用することができる。
医薬組成物
いくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３アンタゴニスト（例えば、本明細書に記載されるか又は当該技術分野において知られるＮＬＲＰ３アンタゴニストのいずれか）は、本明細書に記載されるとおりの化学物質並びに１つ以上の薬学的に許容される賦形剤、及び任意選択により１つ以上の追加の治療剤を含む医薬組成物として投与される。
いくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３アンタゴニスト及び／又は抗ＴＮＦα剤は、本明細書に記載されるとおりのＮＬＲＰ３アンタゴニスト及び／又は抗ＴＮＦα剤並びに１つ以上の薬学的に許容される賦形剤、及び任意選択により１つ以上の追加の治療剤を含む医薬組成物として投与される。好ましくは、医薬組成物は、ＮＬＲＰ３アンタゴニスト及び抗ＴＮＦα剤を含む。いくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３アンタゴニストは、１つ以上の従来の医薬賦形剤と組み合わせて投与され得る。薬学的に許容される賦形剤としては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００コハク酸などの自己乳化型薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）、Ｔｗｅｅｎ、ポロキサマー又は他の類似のポリマー送達マトリックスなどの医薬剤形において使用される界面活性剤、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩、トリスなどの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、プロタミン硫酸塩、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウムなどの塩又は電解質、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロックポリマー及び羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。α−、β−及びγ−シクロデキストリンなどのシクロデキストリン又は２−及び３−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含むヒドロキシアルキルシクロデキストリンなどの化学修飾誘導体、又は他の可溶化誘導体も、本明細書に記載されるＮＬＲＰ３アンタゴニストの送達を高めるために使用され得る。本明細書に記載されるとおりのＮＬＲＰ３アンタゴニスト及び／又は抗ＴＮＦα剤を０．００５％〜１００％の範囲で含有し、残りが毒性のない賦形剤から構成される剤形又は組成物が調製され得る。企図される組成物は、ＮＬＲＰ３アンタゴニスト及び／又は抗ＴＮＦα剤を０．００１％〜１００％、一実施形態では、０．１％〜９５％、別の実施形態では、７５〜８５％、さらなる実施形態では、２０〜８０％含有し得る。このような剤形を調製する実際の方法は当業者に知られているか又は明らかであり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２２ｎｄＥｄｉｔｉｏｎ（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ、Ｌｏｎｄｏｎ，ＵＫ．２０１２）を参照されたい。
投与経路及び組成成分
いくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３アンタゴニスト及び／又は抗ＴＮＦα剤（例えば、本明細書に記載されるか又は当該技術分野において知られる例示的なＮＬＲＰ３アンタゴニスト又は抗ＴＮＦα剤のいずれか）又はその医薬組成物は、それを必要とする対象に任意の許容される投与経路によって投与され得る。許容される投与経路としては、口腔、皮膚、頸管内、洞内、気管内、腸内、硬膜外、間質、腹腔内、動脈内、気管支内、包内、脳内、嚢内、冠動脈内、皮内、腺管内、十二指腸内、硬膜内、表皮内、食道内、胃内、歯肉内、回腸内、リンパ管内、髄内、髄膜内、筋肉内、卵巣内、腹腔内、前立腺内、肺内、洞内、髄腔内、滑液嚢内、精巣内、くも膜下腔内、管内、腫瘍内、子宮内、血管内、静脈内、経鼻、経口、非経口、経皮、硬膜外、直腸呼吸（吸入）、皮下、舌下、粘膜下、局所、経皮、経粘膜、経気管、尿管、尿道及び膣が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、好ましい投与経路は非経口（例えば、腫瘍内）である。
組成物は非経口投与用に製剤化することができ、例えば、静脈内、筋肉内、皮下、又は腹腔内経路による注射用に製剤化することができる。一般的には、このような組成物は液体溶液又は懸濁液として注射剤として調製することができ、また、注射の前に液体を添加して溶液又は懸濁液を調製するために使用するのに適した固体形態を調製することもでき、これらの調製物を乳化することもできる。このような製剤の調製は、本開示を踏まえれば、当業者にはわかるであろう。
注射剤での使用に好適な医薬形態としては、滅菌水溶液又は分散液、ゴマ油、ピーナッツ油又は水性プロピレングリコールを含む製剤及び滅菌注射用溶液又は分散液を即時調製するための滅菌粉末が挙げられる。全ての場合において、この形態は、無菌でなければならず、そして容易に注射し得る程度に流動性がなければならない。調製物は、製造及び貯蔵の条件下で安定であるべきであり、細菌及び真菌などの微生物の汚染作用に対して保護されていなければならない。
担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコールなど）、それらの好適な混合物、及び植物油を含有する溶媒又は分散媒でもあり得る。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用、分散体の場合に必要とされる粒径の維持及び界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物作用の予防は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによってもたらすことができる。多くの場合、等張化剤、例えば糖又は塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注射用組成物の持続的吸収は、吸収を遅延する作用物質、例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを組成物で使用することによってもたらすことができる。
無菌の注射溶液は、必要に応じて、上で列記した種々の他の成分とともに、必要量の活性化合物（すなわち、ＮＬＲＰ３アンタゴニスト及び／又は抗ＴＮＦα剤）を適当な溶媒に加えた後、濾過滅菌することによって調製される。一般的に、分散液は、基本の分散媒体と上で列挙した成分からの所望の他の成分とを含有する無菌のビヒクルに、滅菌された様々な活性成分を加えることによって調製される。無菌の注射溶液を調製するための無菌粉末の実施形態では、好ましい調製方法は、予め滅菌濾過したその溶液から活性成分と任意の追加の所望の成分の粉末とを生じさせる真空乾燥及び凍結乾燥の手法である。
腫瘍内注射は、例えば、Ｌａｍｍｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，“Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ Ｉｎｔｒａｔｕｍｏｒａｌ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ｏｎ ｔｈｅ Ｂｉｏｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｏｆ ＨＰＭＡ Ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ−Ｂａｓｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ”Ｎｅｏｐｌａｓｉａ．２００６，１０，７８８−７９５で論じられている。
特定の実施形態では、本明細書に記載される化学物質（すなわち、ＮＬＲＰ３アンタゴニスト及び／又は抗ＴＮＦα剤）又はその医薬組成物は、局所的な消化管又はＧＩ管への局所投与、例えば、直腸投与に好適である。直腸組成物としては、浣腸剤、直腸ゲル剤、直腸フォーム、直腸エアロゾル、坐剤、ゼリー座剤、及び浣腸剤（例えば、停留浣腸剤）が挙げられるが、これらに限定されない。
ゲル、クリーム、注腸剤又は肛門坐剤として直腸組成物中で使用可能な薬理学的に許容される賦形剤としては、限定はされないが、ココアバターグリセリド、ポリビニルピロリドンなどの合成ポリマー、ＰＥＧ（ＰＥＧ軟膏など）、グリセリン、グリセリン化ゼラチン、水素化植物油、ポロキサマー、種々の分子量のポリエチレングリコールとポリエチレングリコールワセリンの脂肪酸エステルとの混合物、脱水ラノリン、サメ肝油、サッカリン酸ナトリウム、メントール、スイートアーモンド油、ソルビトール、安息香酸ナトリウム、アノキシドＳＢＮ、バニラ精油、エアロゾル、フェノキシエタノール中のパラベン、ｐ−オキシ安息香酸メチルナトリウム塩、ｐ−オキシ安息香酸プロピルルナトリウム塩、ジエチルアミン、カルボマー、カーボポール、メチルオキシベンゾエート、マクロゴールセトステアリルエーテル、ココイルカプリロカプラート、イソプロピルアルコール、プロピレングリコール、流動パラフィン、キサンタンガム、カルボキシメタ重亜硫酸塩、エデト酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、メタ重亜硫酸カリウム、グレープフルーツ種子抽出物、メチルスルホニルメタン（ＭＳＭ）、乳酸、グリシン、ビタミンＡ及びビタミンＥなどのビタミン類及び酢酸カリウムが挙げられる。
特定の実施形態では、坐剤は、化学物質（すなわち、ＮＬＲＰ３アンタゴニスト及び／又は抗ＴＮＦα剤）を、周囲温度では固体であるが、体温では液体であり、したがって直腸で溶融し、活性化合物を放出する、カカオバター、ポリエチレングリコール又は坐剤ワックスなどの好適な非刺激性賦形剤又は担体と混合することによって調製することができる。他の実施形態では、直腸投与用の組成物は、浣腸剤の形態である。
他の実施形態では、本明細書に記載されるＮＬＲＰ３アンタゴニスト及び／若しくは抗ＴＮＦα剤又はその医薬組成物は、経口投与（例えば、固体又は液体の剤形）による消化管又はＧＩ管への局所送達に好適である。
経口投与のための固体の剤形としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉剤、及び顆粒剤が挙げられる。そのような固体の剤形において、ＮＬＲＰ３アンタゴニスト及び／又は抗ＴＮＦα剤は、クエン酸ナトリウム若しくは第二リン酸カルシウムなどの１つ以上の薬学的に許容される賦形剤並びに／又は：ａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸などの充填剤若しくは増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース及びアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ若しくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ）第４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリン及びベントナイトクレーなどの吸収剤、並びにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びこれらの混合物などの潤滑剤と混合される。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合、剤形は、緩衝剤も含み得る。ラクトース又は乳糖のような賦形剤や高分子量のポリエチレングリコールなどを使用した軟及び硬充填ゼラチンカプセルでは、充填剤として、類似したタイプの固体組成物も利用され得る。
一実施形態では、組成物は丸剤又は錠剤などの単位剤形をとり、したがって、組成物は、本明細書で提供されるＮＬＲＰ３アンタゴニスト及び／又は抗ＴＮＦα剤とともに、ラクトース、スクロース、第二リン酸ジカルシウムなどの希釈剤；ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；及びデンプン、アカシア・ガム、ポリビニルピロリジン、ゼラチン、セルロース、セルロース誘導体などの結合剤を含有し得る。別の固体剤形では、粉末、マルメ（ｍａｒｕｍｅ）、溶液又は懸濁液（例えば、炭酸プロピレン、植物油、ＰＥＧ、ポロキサマー１２４又はトリグリセリド中）は、カプセル（ゼラチン又はセルロース系カプセル）中にカプセル化される。１種以上の化学物質（すなわち、ＮＬＲＰ３アンタゴニスト及び／又は抗ＴＮＦα剤）又は追加の活性剤が物理的に分離されている単位剤形、例えば、各薬剤の顆粒を含むカプセル（又はカプセル中の錠剤）；２層錠剤；２区画ゲルキャップなども意図される。また、腸溶性又は遅延放出性の経口剤形も意図される。
他の生理学的に許容される化合物としては、湿潤剤、乳化剤、分散剤又は微生物の増殖又は作用を防止するのに特に有用な防腐剤が挙げられる。種々の防腐剤がよく知られており、例えばフェノール及びアスコルビン酸が挙げられる。
特定の実施形態では、賦形剤は無菌であり、一般に望ましくない物質を含まない。これらの組成物は、従来のよく知られた滅菌手法によって滅菌することができる。錠剤及びカプセル剤などの種々の経口剤形の賦形剤では、無菌性は要求されない。通常、ＵＳＰ／ＮＦ規格で十分である。
特定の実施形態では、固体経口剤形は、ＮＬＲＰ３アンタゴニスト及び／又は抗ＴＮＦα剤が胃又は下部ＧＩ（例えば、上行結腸及び／又は横行結腸及び／又は遠位結腸及び／又は小腸）に送達されるように組成物を化学的及び／又は構造的に予め処理する１つ以上の成分をさらに含み得る。例示的な製剤化技術は、例えば、全体として参照により本明細書に組み込まれるＦｉｌｉｐｓｋｉ，Ｋ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１３，１３，７７６−８０２に記載される。
例としては、上部ＧＩターゲッティング技術、例えば、Ａｃｃｏｒｄｉｏｎ Ｐｉｌｌ（Ｉｎｔｅｃ Ｐｈａｒｍａ）、フローティングカプセル、及び粘膜壁に接着し得る材料が挙げられる。
他の例としては、下部ＧＩターゲッティング技術が挙げられる。腸管の様々な領域を標的とするために、いくつかの腸溶性／ｐＨ応答性コーティング及び賦形剤が利用可能である。これらの材料は、通常、所望の薬物放出のＧＩ領域に基づいて選択される特定のｐＨ範囲で溶解又は浸食されるように設計されたポリマーである。これらの材料は、酸に不安定な薬物を胃液から保護するか、又は活性成分が上部ＧＩを刺激するおそれがある場合に曝露を制限するようにも機能する（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートシリーズ、Ｃｏａｔｅｒｉｃ（ポリビニルアセテートフタレート）、セルロースアセテートフタレート、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、Ｅｕｄｒａｇｉｔシリーズ（メタクリル酸−メチルメタクリレートコポリマー）及びＭａｒｃｏａｔ）。他の手法としては、ＧＩ管内の局所微生物叢に応答する剤形、腸内圧崩壊型大腸デリバリーカプセル及びＰｕｌｓｉｎｃａｐが挙げられる。
眼用組成物としては、限定はされないが、以下のいずれかの１つ以上が挙げられる： ビスコゲン（ｖｉｓｃｏｇｅｎ）（例えば、カルボキシメチルセルロース、グリセリン、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール）；安定剤（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（トリブロックコポリマー）、シクロデキストリン）；防腐剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、ＥＴＤＡ、ＳｏｆＺｉａ（ホウ酸、プロピレングリコール、ソルビトール及び塩化亜鉛；Ａｌｃｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．）、Ｐｕｒｉｔｅ（安定化オキシクロロ錯体；Ａｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃ．））。
局所組成物としては、軟膏及びクリームを挙げることができる。軟膏は、一般的には、ワセリン又は他の石油派生物に基づく半固体製剤である。選択された活性剤（すなわち、ＮＬＲＰ３アンタゴニスト及び／又は抗ＴＮＦα剤）を含有するクリームは、一般的には、粘稠な液体又は半固体エマルションであり、多くの場合、水中油型又は油中水型である。クリーム基剤は一般的には水洗可能であり、油相、乳化剤及び水相を含有する。「内部」相とも呼ばれることもある油相は一般に、ワセリン及び脂肪アルコール（例えば、セチル又はステアリルアルコール）から構成され、水相は、通常、必ずではないが、体積が油相を超え、一般に湿潤剤を含有する。クリーム製剤中の乳化剤は一般に、非イオン性、アニオン性、カチオン性又は両性界面活性剤である。他の担体又はビヒクルと同様に、軟膏基剤は、不活性、安定、非刺激性及び非感作性であるべきである。
前述の実施形態のいずれかにおいて、本明細書に記載の医薬組成物は、以下の１つ以上の１つ以上を含むことができる： 脂質、二分子膜間架橋多重膜ベシクル、生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸−コ−グリコール酸）［ＰＬＧＡ］系又はポリ無水物系ナノ粒子又は微粒子及びナノ多孔質粒子支持脂質二重層。
好ましくは、上記の医薬組成物実施形態は、ＮＬＲＰ３アンタゴニストを含む。
より好ましくは、上記の医薬組成物実施形態は、ＮＬＲＰ３アンタゴニスト及び抗ＴＮＦα剤を含む。
浣腸製剤
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される抗ＴＮＦα剤及び／又はＮＬＲＰ３アンタゴニストのいずれかを含有する浣腸製剤は、「使用準備済の」形態において提供される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化学物質を含有する浣腸製剤は、１つ以上のキット又はパックにおいて提供される。特定の実施形態では、キット又はパックは、２つ以上の別々に含有された／パッケージ化された成分、例えば、合わせて混合されるときに所望の製剤（例えば、懸濁液として）をもたらす２つの成分を含む。これらの実施形態のいくつかにおいて、２つの成分系は、第１の成分及び第２の成分を含み、（ｉ）第１の成分（例えば、小さい袋の中に含有される）は、ＮＬＰＲ３アンタゴニスト及び／又は抗ＴＮＦα剤（本明細書において記載されるとおり）並びに任意選択により１つ以上の薬学的に許容される賦形剤（例えば、固体調製物として合わせて製剤化される、例えば、湿った顆粒化固体調製物として合わせて製剤化される）を含み；且つ（ｉｉ）第２の成分（例えば、バイアル又はボトルの中に含有される）は、液体担体をともに形成する１つ以上の液体及び任意選択により１つ以上の他の薬学的に許容される賦形剤を含む。使用の前に（例えば、使用の直前に）、（ｉ）及び（ｉｉ）の内容物を合わせて、例えば、懸濁液としての所望の浣腸製剤を形成する。他の実施形態では、成分（ｉ）及び（ｉｉ）の各々は、独自の別々のキット又はパックにおいて提供される。
いくつかの実施形態では、１つ以上の液体の各々は、水、若しくは生理学的に許容される溶媒、又は水及び１つ以上の生理学的に許容される溶媒の混合物である。典型的なそのような溶媒としては、グリセロール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、１つ以上の液体の各々は、水である。他の実施形態では、１つ以上の液体の各々は、油、例えば、医薬調製物において一般的に使用される天然及び／又は合成油である。
本明細書に記載される医薬製品において使用され得るさらなる医薬賦形剤及び担体は、各種ハンドブックにおいて列挙される（例えば、Ｄ．Ｅ．Ｂｕｇａｙ及び Ｗ．Ｐ．Ｆｉｎｄｌａｙ（Ｅｄｓ）Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９）、Ｅ−Ｍ Ｈｏｅｐｆｎｅｒ，Ａ．Ｒｅｎｇ及びＰ．Ｃ．Ｓｃｈｍｉｄｔ（Ｅｄｓ）Ｆｉｅｄｌｅｒ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅｄ Ａｒｅａｓ（Ｅｄｉｔｉｏｎ Ｃａｎｔｏｒ，Ｍｕｎｉｃｈ，２００２）並びにＨ．Ｐ．Ｆｉｅｌｄｅｒ（Ｅｄ）Ｌｅｘｉｋｏｎ ｄｅｒ Ｈｉｌｆｓｓｔｏｆｆｅ ｆｕｅｒ Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，Ｋｏｓｍｅｔｉｋ ａｎｄ ａｎｇｒｅｎｚｅｎｄｅ Ｇｅｂｉｅｔｅ（Ｅｄｉｔｉｏｎ Ｃａｎｔｏｒ Ａｕｌｅｎｄｏｒｆ，１９８９））。
いくつかの実施形態では、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤の各々は、独立して、増粘剤、粘度増強剤、充填剤、粘膜付着剤、浸透増強剤、緩衝剤、防腐剤、希釈剤、結合剤、潤滑剤、滑沢剤、崩壊剤、注入剤、可溶化剤、ｐＨ調節剤、防腐剤、安定剤、抗酸化剤、湿潤剤又は乳化剤、懸濁剤、色素、着色剤、等張剤、キレート剤、乳化剤、及び診断剤から選択され得る。
特定の実施形態では、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤の各々は、独立して、増粘剤、粘度増強剤、粘膜付着剤、緩衝剤、防腐剤、希釈剤、結合剤、潤滑剤、滑沢剤、崩壊剤、及び注入剤から選択され得る。
特定の実施形態では、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤の各々は、独立して、増粘剤、粘度増強剤、充填剤、粘膜付着剤、緩衝剤、防腐剤、及び注入剤から選択され得る。
特定の実施形態では、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤の各々は、独立して、希釈剤、結合剤、潤滑剤、滑沢剤、及び崩壊剤から選択され得る。
増粘剤、粘度増強剤、及び粘膜付着剤の例としては、ガム、例えば、キサンタンガム、グアーガム、ローカストビーンガム、トラガントガム、カラヤガム、ガッチガム、ウチワサボテンガム、サイリウムシードガム及びアラビアガム；強力な水素結合基を有するポリ（アクリル、マレイン、イタコン、シトラコン、ヒドロキシエチルメタクリル又はメタクリル）酸などのポリ（カルボン酸含有）系ポリマー、又は塩及びエステルなどのその誘導体；メチルセルロース、エチルセルロース、メチルエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース誘導体又はそのセルロースエステル若しくはエーテル若しくは誘導体若しくは塩；モンモリロナイトクレイ、例えば、Ｖｅｅｇｕｎ、アタパルジャイトクレイなどの粘土；デキストラン、ペクチン、アミロペクチン、寒天、マンナン又はポリガラクトン酸などの多糖又はヒドロキシプロピルデンプン若しくはカルボキシメチルデンプンなどのデンプン；カゼイン、グルテン、ゼラチン、フィブリン糊などのポリペプチド；キトサン、例えば、乳酸塩又はグルタミン酸塩又はカルボキシメチルキチン；ヒアルロン酸などのグリコサミノグリカン；アルギン酸ナトリウム又はアルギン酸マグネシウムなどのアルギン酸の金属又は水可溶性塩；スクレログルカン；酸化ビスマス又は酸化アルミニウムを含有する粘着剤；アテロコラーゲン；カルボキシビニルポリマーなどのポリビニルポリマー；ポリビニルピロリドン（ポビドン）；ポリビニルアルコール；ポリ酢酸ビニル、ポリビニルメチルエーテル、塩化ポリビニル、ポリビニリデンなど；上記のとおりのポリアクリル酸などのポリカルボキシル化されたビニルポリマー；ポリシロキサン；ポリエーテル；酸化ポリエチレン及びグリコール；ポリアルコキシ及びポリアクリルアミド並びにその誘導体及び塩が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい例としては、メチルセルロース、エチルセルロース、メチルエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はそのセルロースエステル若しくはエーテル若しくは誘導体若しくは塩（例えば、メチルセルロース）；及びポリビニルピロリドン（ポビドン）などのポリビニルポリマーを含み得る。
防腐剤の例としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゾキソニウム、塩化ベンゼトニウム、セトリミド、塩化セパゾニウム、塩化セチルピリジニウム、臭化ドミフェン（Ｂｒａｄｏｓｏｌ（登録商標））、チオメルサール、硝酸フェニル水銀、酢酸フェニル水銀、ホウ酸フェニル水銀、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール、クロロヘキシジン、ポリヘキサメチレンビグアナイド、過ホウ酸ナトリウム、イミダゾリジニルウレア、ソルビン酸、Ｐｕｒｉｔｅ（登録商標））、Ｐｏｌｙｑｕａｒｔ（登録商標））、及び過ホウ酸ナトリウム三水和物などが挙げられるが、これらに限定されない。
特定の実施形態では、防腐剤は、パラベン、又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、パラベンは、アルキル置換４−ヒドロキシ安息香酸、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルである。特定の実施形態では、アルキルは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。特定の実施形態では、防腐剤は、４−ヒドロキシ安息香酸メチル（メチルパラベン）、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル、４−ヒドロキシ安息香酸プロピル（プロピルパラベン）、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル、又はこれらの組合せである。
緩衝剤の例としては、リン酸緩衝剤系（リン酸二水素ナトリウム二水和物、リン酸二ナトリウム十二水和物、リン酸水素ナトリウム、無水リン酸二水素ナトリウム）、二炭酸緩衝剤系、及び重硫酸緩衝剤系が挙げられるが、これらに限定されない。
崩壊剤の例としては、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）、カルメロース、クロスカルメロースナトリウム、部分的にアルファ化されたデンプン、乾燥デンプン、カルボキシメチルデンプンナトリウム、クロスポビドン、ポリソルベート８０（オレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロースアルファ化デンプン、粘土、セルロース、アルギニン、ガム又は架橋ＰＶＰ（ＧＡＦ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＣｏｒｐからのＰｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ ＣＬ）などの架橋ポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、崩壊剤は、クロスポビドンである。
滑沢剤及び潤滑剤（凝集阻害剤）の例としては、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、コロイド状シリカ、ステアリン酸、水性二酸化シリコン、合成ケイ酸マグネシウム、微細顆粒化酸化シリコン、デンプン、ラウリル硫酸ナトリウム、ホウ酸、酸化マグネシウム、ワックス、水素化油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ステアリン酸グリコールベヘン酸塩、ポリエチレングリコール、及び鉱物油が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、滑沢剤／潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、タルク、及び／又はコロイド状シリカ；例えば、ステアリン酸マグネシウム及び／又はタルクである。
「注入剤」又は「充填剤」とも称される希釈剤の例としては、第二リン酸カルシウム二水和物、硫酸カルシウム、ラクトース（例えば、ラクトース一水和物）、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、結晶セルロース、カオリン、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、加水分解されたデンプン、アルファ化デンプン、二酸化ケイ素、酸化チタン、ケイ酸マグネシウムアルミニウム及び粉末の糖が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、希釈剤は、ラクトース（例えば、ラクトース一水和物）である。
結合剤の例としては、デンプン、アルファ化デンプン、ゼラチン、糖（スクロース、グルコース、デキストロース（ｄｘｔｒｏｓｅ）、ラクトース及びソルビトールを含む）、ポリエチレングリコール、ワックス、アカシアトラガントなどの天然及び合成ガム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、及びｖｅｅｇｕｍを含むアルギン酸ナトリウムセルロース、並びにアクリル酸及びメタクリル酸コポリマーなどの合成ポリマー、メタクリル酸コポリマー、メタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸アミノアルキルコポリマー、ポリアクリル酸／ポリメタクリル酸及びポリビニルピロリドン（ポビドン）が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、結合剤は、ポリビニルピロリドン（ポビドン）である。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化学物質を含有する浣腸製剤は、水並びに次の賦形剤のうちの１つ以上（例えば、全て）を含む：
１つ以上（例えば、１、２、又は３つ）の増粘剤、粘土増強剤、結合剤、及び／又は粘膜付着剤（例えば、セルロース又はそのセルロースエステル若しくはエーテル又は誘導体若しくは塩）（例えば、メチルセルロース）；及びポリビニルピロリドン（ポビドン）などのポリビニルポリマー；
１つ以上（例えば、１つ又は２つ；例えば、２つ）の防腐剤、例えば、パラベン、例えば、４−ヒドロキシ安息香酸メチル（メチルパラベン）、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル、４−ヒドロキシ安息香酸プロピル（プロピルパラベン）、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル、又はこれらの組合せ；
１つ以上（例えば、１つ又は２つ；例えば、２つ）の緩衝剤、例えば、リン酸緩衝剤系（例えば、リン酸二水素ナトリウム二水和物、リン酸二ナトリウム十二水和物）；
１つ以上（例えば、１つ又は２つ、例えば、２つ）の滑沢剤及び／又は潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム及び／又はタルク；
１つ以上（例えば、１つ又は２つ；例えば、１つ）の崩壊剤、例えば、クロスポビドン；並びに
１つ以上（例えば、１つ又は２つ；例えば、１つ）の希釈剤、例えば、ラクトース（例えば、ラクトース一水和物）。
これらの実施形態のいくつかにおいて、ＮＬＲＰ３アンタゴニストは、式Ｉ〜ＸＩＩのいずれか１つの化合物若しくは表１〜１８のいずれか１つに示される化合物、又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは水和物及び／若しくは共結晶である。
特定の実施形態では、本明細書に記載されるＮＬＲＰ３アンタゴニスト及び／又は抗ＴＮＦα剤を含有する浣腸製剤としては、水、メチルセルロース、ポビドン、メチルパラベン、プロピルパラベン、リン酸二水素ナトリウム二水和物、リン酸二ナトリウム十二水和物、クロスポビドン、ラクトース一水和物、ステアリン酸マグネシウム、及びタルクが挙げられる。これらの実施形態のいくつかにおいて、ＮＬＲＰ３アンタゴニストは、式Ｉ〜ＸＩＩのいずれか１つの化合物若しくは表１〜１８のいずれか１つに示される化合物、又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは水和物及び／若しくは共結晶である。
特定の実施形態では、本明細書に記載されるＮＬＲＰ３アンタゴニスト及び／又は抗ＴＮＦα剤を含有する浣腸製剤は、１つ以上のキット又はパックにおいて提供される。特定の実施形態では、キット又はパックは、合わせて混合されるときに所望の製剤（例えば、懸濁液として）をもたらす２つの別々に含有された／パッケージ化された成分を含む。これらの実施形態のいくつかにおいて、２つの成分系は、第１の成分及び第２の成分を含み、（ｉ）第１の成分（例えば、小さい袋の中に含有される）は、本明細書に記載されるＮＬＲＰ３アンタゴニスト及び／又は抗ＴＮＦα剤（本明細書において記載されるとおり）並びに１つ以上の薬学的に許容される賦形剤（例えば、固体調製物として合わせて製剤化される、例えば、湿った顆粒化固体調製物として合わせて製剤化される）を含み；且つ（ｉｉ）第２の成分（例えば、バイアル又はボトルの中に含有される）は、液体担体をともに形成する１つ以上の液体及び１つ以上の１つ以上の他の薬学的に許容される賦形剤を含む。他の実施形態では、成分（ｉ）及び（ｉｉ）の各々は、独自の別々のキット又はパックにおいて提供される。
これらの実施形態のいくつかにおいて、成分（ｉ）は、本明細書に記載されるＮＬＲＰ３アンタゴニスト及び／又は抗ＴＮＦα剤（例えば、式Ｉ〜ＸＩＩのいずれか１つの化合物若しくは表１〜１８のいずれか１つに示される化合物、又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは水和物及び／若しくは共結晶）並びに次の賦形剤のうちの１つ以上（例えば、全て）を含む：
（ａ）１つ以上（例えば、１つ）の結合剤（例えば、ポリビニルポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン（ポビドン）；
（ｂ）１つ以上（例えば、１つ又は２つ、例えば、２つ）の滑沢剤及び／又は潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム及び／又はタルク；
（ｃ）１つ以上（例えば、１つ又は２つ；例えば、１つ）の崩壊剤、例えば、クロスポビドン；並びに
（ｄ）１つ以上（例えば、１つ又は２つ；例えば、１つ）の希釈剤、例えば、ラクトース（例えば、ラクトース一水和物）。
特定の実施形態では、成分（ｉ）は、約４０重量パーセント〜約８０重量パーセント（例えば、約５０重量パーセント〜約７０重量パーセント、約５５重量パーセント〜約７０重量パーセント；約６０重量パーセント〜約６５重量パーセント；例えば、約６２．１重量パーセント）のＮＬＲＰ４アンタゴニスト（例えば、式Ｉ〜ＸＩＩのいずれか１つの化合物若しくは表１〜１８のいずれか１つに示される化合物、又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは水和物及び／若しくは共結晶）及び／又は抗ＴＮＦα剤を含む。
特定の実施形態では、成分（ｉ）は、約０．５重量パーセント〜約５重量パーセント（例えば、約１．５重量パーセント〜約４．５重量パーセント、約２重量パーセント〜約３．５重量パーセント；例えば、約２．７６重量パーセント）の結合剤（例えば、ポビドン）を含む。
特定の実施形態では、成分（ｉ）は、約０．５重量パーセント〜約５重量パーセント（例えば、約０．５重量パーセント〜約３重量パーセント、約１重量パーセント〜約３重量パーセント；約２重量パーセント、例えば、約１．９重量パーセント）の崩壊剤（例えば、クロスポビドン）を含む。
特定の実施形態では、成分（ｉ）は、約１０重量パーセント〜約５０重量パーセント（例えば、約２０重量パーセント〜約４０重量パーセント、約２５重量パーセント〜約３５重量パーセント；例えば、約３１．０３重量パーセント）の希釈剤（例えば、ラクトース、例えば、ラクトース一水和）を含む。
特定の実施形態では、成分（ｉ）は、約０．０５重量パーセント〜約５重量パーセント（例えば、約０．０５重量パーセント〜約３重量パーセント）の滑沢剤及び／又は潤滑剤を含む。
特定の実施形態では（例えば、成分（ｉ）が１つ以上の潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムを含むとき）、成分（ｉ）は、約０．０５重量パーセント〜約１重量パーセント（例えば、約０．０５重量パーセント〜約１重量パーセント；約０．１重量パーセント〜約１重量パーセント；約０．１重量パーセント〜約０．５重量パーセント；例えば、約０．２７重量パーセント）の潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）を含む。
特定の実施形態では（成分（ｉ）が１つ以上の潤滑剤、例えば、タルクを含むとき）、成分（ｉ）は、約０．５重量パーセント〜約５重量パーセント（例えば、約０．５重量パーセント〜約３重量パーセント、約１重量パーセント〜約３重量パーセント；約１．５重量パーセント〜約２．５重量パーセント；約１．８重量パーセント〜約２．２重量パーセント；約１．９３重量パーセント）の潤滑剤（例えば、タルク）を含む。
これらの実施形態のいくつかにおいて、上記の（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、及び（ｄ）の各々が存在する。
好ましくは、上記の浣腸製剤実施形態は、ＮＬＲＰ３アンタゴニストを含む。
より好ましくは、上記の浣腸製剤実施形態は、ＮＬＲＰ３アンタゴニスト及び抗ＴＮＦα剤を含む。
特定の実施形態では、成分（ｉ）は、表Ａに示されるとおりの成分及び量を含む。
Figure 2021529780
Figure 2021529780
特定の実施形態では、成分（ｉ）は、表Ｂに示されるとおりの成分及び量を含む。
Figure 2021529780
特定の実施形態では、成分（ｉ）は、湿った顆粒化固体調製物として製剤化される。これらの実施形態のいくつかにおいて、成分（ＮＬＲＰ３アンタゴニスト、崩壊剤、及び希釈剤）の内相は、高せん断造粒機において合わせられ、混合される。結合剤（例えば、ポビドン）は、水中で溶解されて、顆粒化溶液を形成する。この溶液を、内相混合物に加えて、顆粒の発生をもたらす。理論に束縛されるものではないが、顆粒発生は、ポリマー結合剤と内相の材料の相互作用によって促進されると考えられる。顆粒が形成され、乾燥されてから、外相（例えば、１つ以上の潤滑剤−乾燥顆粒の内在的な成分ではない）を、乾燥顆粒に加える。顆粒の潤滑は、顆粒の流動性、特に、パッケージ化のために重要であると考えられる。
前述の実施形態のいくつかにおいて、成分（ｉｉ）は、水並びに次の賦形剤のうちの１つ以上（例えば、全て）を含む：
（ａ’）１つ以上（例えば、１つ、２つ；例えば、２つ）の増粘剤、粘土増強剤、結合剤、及び／又は粘膜付着剤（例えば、セルロース又はそのセルロースエステル若しくはエーテル又は誘導体若しくは塩）（例えば、メチルセルロース）；及びポリビニルピロリドン（ポビドン）などのポリビニルポリマー；
（ｂ’）１つ以上（例えば、１つ又は２つ；例えば、２つ）の防腐剤、例えば、パラベン、例えば、４−ヒドロキシ安息香酸メチル（メチルパラベン）、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル、４−ヒドロキシ安息香酸プロピル（プロピルパラベン）、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル、又はこれらの組合せ；及び
（ｃ’）１つ以上（例えば、１つ又は２つ；例えば、２つ）の緩衝剤、例えば、リン酸緩衝剤系（例えば、リン酸二水素ナトリウム二水和物、リン酸二ナトリウム十二水和物）。
前述の実施形態のいくつかにおいて、成分（ｉｉ）は、水並びに次の賦形剤のうちの１つ以上（例えば、全て）を含む：
（ａ’’）第１の増粘剤、粘土増強剤、結合剤、及び／又は粘膜付着剤（例えば、セルロース又はそのセルロースエステル若しくはエーテル若しくは誘導体若しくは塩（例えば、メチルセルロース））；
（ａ’’’）第２の増粘剤、粘土増強剤、結合剤、及び／又は粘膜付着剤（例えば、ポリビニルピロリドン（ポビドン）などのポリビニルポリマー）；
（ｂ’’）第１の防腐剤、例えば、パラベン、例えば、４−ヒドロキシ安息香酸プロピル（プロピルパラベン）、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル；
（ｂ’’）第２の防腐剤、例えば、パラベン、例えば、４−ヒドロキシ安息香酸メチル（メチルパラベン）、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル、
（ｃ’’）第１の緩衝剤、例えば、リン酸緩衝剤系（例えば、リン酸二ナトリウム十二水和物）；
（ｃ’’’）第２の緩衝剤、例えば、リン酸緩衝剤系（例えば、リン酸二水素ナトリウム二水和物）。
特定の実施形態では、成分（ｉｉ）は、約０．０５重量パーセント〜約５重量パーセント（例えば、約０．０５重量パーセント〜約３重量パーセント、約０．１重量パーセント〜約３重量パーセント；例えば、約１．４重量パーセント）の（ａ’’）を含む。
特定の実施形態では、成分（ｉｉ）は、約０．０５重量パーセント〜約５重量パーセント（例えば、約０．０５重量パーセント〜約３重量パーセント、約０．１重量パーセント〜約２重量パーセント；例えば、約１．０重量パーセント）の（ａ’’’）を含む。
特定の実施形態では、成分（ｉｉ）は、約０．００５重量パーセント〜約０．１重量パーセント（例えば、約０．００５重量パーセント〜約０．０５重量パーセント；例えば、約０．０２重量パーセント）の（ｂ’’）を含む。
特定の実施形態では、成分（ｉｉ）は、約０．０５重量パーセント〜約１重量パーセント（例えば、約０．０５重量パーセント〜約０．５重量パーセント；例えば、約０．２０重量パーセント）の（ｂ’’’）を含む。
特定の実施形態では、成分（ｉｉ）は、約０．０５重量パーセント〜約１重量パーセント（例えば、約０．０５重量パーセント〜約０．５重量パーセント；例えば、約０．１５重量パーセント）の（ｃ’’）を含む。
特定の実施形態では、成分（ｉｉ）は、約０．００５重量パーセント〜約０．５重量パーセント（例えば、約０．００５重量パーセント〜約０．３重量パーセント；例えば、約０．１５重量パーセント）の（ｃ’’’）を含む。
これらの実施形態のいくつかにおいて、（ａ’’）〜（ｃ’’’）の各々が存在する。
特定の実施形態では、成分（ｉｉ）は、水（最大１００％）並びに表Ｃに示されるとおりの成分及び量を含む。
Figure 2021529780
特定の実施形態では、成分（ｉｉ）は、水（最大１００％）並びに表Ｄに示されるとおりの成分及び量を含む。
Figure 2021529780
「使用準備済の」浣腸剤は一般に、プラスチック又はガラスの「頓用」密封使い捨て容器において提供される。ポリマー材料で形成されたそれらは、好ましくは、援助のない患者による使用の容易さのために十分な汎用性を有する。典型的なプラスチック容器は、ポリエチレンからなり得る。これらの容器は、直腸への直接的な導入のための先端部分を含み得る。そのような容器はまた、容器と先端部分の間に管を含み得る。先端部分は、好ましくは、使用前に除去される保護シールドとともに提供される。任意選択により、先端部分は、患者コンプライアンスを改善する潤滑剤を有する。
いくつかの実施形態では、浣腸製剤（例えば、懸濁液）は、それが別々の容器中で調製された後に送達のためのボトルに注がれる。特定の実施形態では、ボトルは、プラスチックボトル（例えば、柔軟であり、ボトルを圧搾することによって送達を可能にする）であり、これはポリエチレンボトル（例えば、白色）であり得る。いくつかの実施形態では、ボトルは、単一チャンバーボトルであり、懸濁液又は溶液を含有する。他の実施形態では、ボトルは、多チャンバーボトルであり、各チャンバーは、別々の混合物又は溶液を含有する。さらに他の実施形態では、ボトルはさらに、直腸への直接的な導入のための先端部分又は直腸カニューレを含み得る。いくつかの実施形態では、浣腸製剤は、プラスチックボトル、壊すことのできるカプセル、並びに直腸カニューレ及び単一の供給パックを含むデバイスにおいて送達され得る。
投与量
投与量は、患者の所要量、治療される病態の重症度、及び使用される特定の化合物に応じて変わり得る。特定の状況における適切な投与量は、医療分野の当業者によって決定され得る。総１日投与量を分割し、１日を通して数回に分けて、又は連続送達を実行する手段によって投与することができる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるＮＬＲＰ３アンタゴニストは、約０．００１ｍｇ／Ｋｇ〜約５００ｍｇ／Ｋｇ（例えば、約０．００１ｍｇ／Ｋｇ〜約２００ｍｇ／Ｋｇ、約０．０１ｍｇ／Ｋｇ〜約２００ｍｇ／Ｋｇ、約０．０１ｍｇ／Ｋｇ〜約１５０ｍｇ／Ｋｇ、約０．０１ｍｇ／Ｋｇ〜約１００ｍｇ／Ｋｇ、約０．０１ｍｇ／Ｋｇ〜約５０ｍｇ／Ｋｇ；約０．０１ｍｇ／Ｋｇ〜約１０ｍｇ／Ｋｇ、約０．０１ｍｇ／Ｋｇ〜約５ｍｇ／Ｋｇ、約０．０１ｍｇ／Ｋｇ〜約１ｍｇ／Ｋｇ、約０．０１ｍｇ／Ｋｇ〜約０．５ｍｇ／Ｋｇ；約０．０１ｍｇ／Ｋｇ〜約０．１ｍｇ／Ｋｇ；約０．１ｍｇ／Ｋｇ〜約２００ｍｇ／Ｋｇ；約０．１ｍｇ／Ｋｇ〜約１５０ｍｇ／Ｋｇ；約０．１ｍｇ／Ｋｇ〜約１００ｍｇ／Ｋｇ；約０．１ｍｇ／Ｋｇ〜約５０ｍｇ／Ｋｇ；約０．１ｍｇ／Ｋｇ〜約１０ｍｇ／Ｋｇ；約０．１ｍｇ／Ｋｇ〜約５ｍｇ／Ｋｇ；約０．１ｍｇ／Ｋｇ〜約１ｍｇ／Ｋｇ；約０．１ｍｇ／Ｋｇ〜約０．５ｍｇ／Ｋｇ）の投与量で投与される。
いくつかの実施形態では、浣腸製剤は、約１ｍＬ〜約３０００ｍＬ（例えば、約１ｍＬ〜約２０００ｍＬ、約１ｍＬ〜約１０００ｍＬ、約１ｍＬ〜約５００ｍＬ、約１ｍＬ〜約２５０ｍＬ、約１ｍＬ〜約１００ｍＬ、約１０ｍＬ〜約１０００ｍＬ、約１０ｍＬ〜約５００ｍＬ、約１０ｍＬ〜約２５０ｍＬ、約１０ｍＬ〜約１００ｍＬ、約３０ｍＬ〜約９０ｍＬ、約４０ｍＬ〜約８０ｍＬ；約５０ｍＬ〜約７０ｍＬ；例えば、約１ｍＬ、約５ｍＬ、約１０ｍＬ、約１５ｍＬ、約２０ｍＬ、約２５ｍＬ、約３０ｍＬ、約３５ｍＬ、約４０ｍＬ、約４５ｍＬ、約５０ｍＬ、約５５ｍＬ、約６０ｍＬ、約６５ｍＬ、約７０ｍＬ、約７５ｍＬ、約１００ｍＬ、約２５０ｍＬ、又は約５００ｍＬ、又は約１０００ｍＬ、又は約２０００ｍＬ、又は約３０００ｍＬ；例えば、６０ｍＬ）の液体担体中の約０．５ｍｇ〜約２５００ｍｇ（例えば、約０．５ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約０．５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．５ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約０．５ｍｇ〜約６００ｍｇ、約０．５ｍｇ〜約５００ｍｇ、約０．５ｍｇ〜約４００ｍｇ、約０．５ｍｇ〜約３００ｍｇ、約０．５ｍｇ〜約２００ｍｇ；例えば、約５ｍｇ〜約２５００ｍｇ、約５ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約５ｍｇ〜約１０００ｍｇ；約５ｍｇ〜約７５０ｍｇ；約５ｍｇ〜約６００ｍｇ；約５ｍｇ〜約５００ｍｇ；約５ｍｇ〜約４００ｍｇ；約５ｍｇ〜約３００ｍｇ；約５ｍｇ〜約２００ｍｇ；例えば、約５０ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約６００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇ；例えば、約１００ｍｇ〜約２５００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約７００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約６００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約４００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約３００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約２００ｍｇ；例えば、約１５０ｍｇ〜約２５００ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約７００ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約６００ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約２００ｍｇ；例えば、約１５０ｍｇ〜約５００ｍｇ；例えば、約３００ｍｇ〜約２５００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約３００ｍｇ〜約７００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約６００ｍｇ；例えば、約４００ｍｇ〜約２５００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約４００ｍｇ〜約７００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約６００約４００ｍｇ〜約５００ｍｇ；例えば、１５０ｍｇ又は４５０ｍｇ）の化学物質を含む。
特定の実施形態では、浣腸製剤は、約１０ｍＬ〜約１００ｍＬ（例えば、約２０ｍＬ〜約１００ｍＬ、約３０ｍＬ〜約９０ｍＬ、約４０ｍＬ〜約８０ｍＬ；約５０ｍＬ〜約７０ｍＬ）の液体担体中の約５０ｍｇ〜約２５０ｍｇ（例えば、約１００ｍｇ〜約２００；例えば、約１５０ｍｇ）のＮＬＲＰ３アンタゴニスト及び／又は抗ＴＮＦα剤を含む。特定の実施形態では、浣腸製剤は、約６０ｍＬの液体担体中の約１５０ｍｇのＮＬＲＰ３アンタゴニスト及び／又は抗ＴＮＦα剤を含む。これらの実施形態のいくつかにおいて、ＮＬＲＰ３アンタゴニストは、式Ｉ〜ＸＩＩのいずれか１つの化合物若しくは表１〜１８のいずれか１つに示される化合物、又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは水和物及び／若しくは共結晶である。例えば、浣腸製剤は、約６０ｍＬの液体担体中の約１５０ｍｇの式Ｉ〜ＸＩＩのいずれか１つの化合物又は表１〜１８のいずれか１つに示される化合物を含み得る。
特定の実施形態では、浣腸製剤は、約１０ｍＬ〜約１００ｍＬ（例えば、約２０ｍＬ〜約１００ｍＬ、約３０ｍＬ〜約９０ｍＬ、約４０ｍＬ〜約８０ｍＬ；約５０ｍＬ〜約７０ｍＬ）の液体担体中の約３５０ｍｇ〜約５５０ｍｇ（例えば、約４００ｍｇ〜約５００；例えば、約４５０ｍｇ）の及び／又は抗ＴＮＦα剤を含む。特定の実施形態では、浣腸製剤は、約６０ｍＬの液体担体中の約４５０ｍｇのＮＬＲＰ３アンタゴニスト及び／又は抗ＴＮＦα剤を含む。これらの実施形態のいくつかにおいて、ＮＬＲＰ３アンタゴニスト及び／又は抗ＴＮＦα剤は、式Ｉ〜ＸＩＩのいずれか１つの化合物若しくは表１〜１８のいずれか１つに示される化合物、又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは水和物及び／若しくは共結晶である。例えば、浣腸製剤は、約６０ｍＬの液体担体中の約４５０ｍｇの式Ｉ〜ＸＩＩのいずれか１つの化合物又は表１〜１８のいずれか１つに示される化合物を含み得る。
いくつかの実施形態では、浣腸製剤は、液体担体中の約０．０１ｍｇ／ｍＬ〜約５０ｍｇ／ｍＬ（例えば、約０．０１ｍｇ／ｍＬ〜約２５ｍｇ／ｍＬ；約０．０１ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬ；約０．０１ｍｇ／ｍＬ〜約５ｍｇ／ｍＬ；約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約５０ｍｇ／ｍＬ；約０．０１ｍｇ／ｍＬ〜約２５ｍｇ／ｍＬ；約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬ；約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約５ｍｇ／ｍＬ；約１ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬ；約１ｍｇ／ｍＬ〜約５ｍｇ／ｍＬ；約５ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬ；例えば、約２．５ｍｇ／ｍＬ又は約７．５ｍｇ／ｍＬ）のＮＬＲＰ３アンタゴニストを含む。これらの実施形態のいくつかにおいて、ＮＬＲＰ３アンタゴニスト及び／又は抗ＴＮＦα剤は、式Ｉ〜ＸＩＩのいずれか１つの化合物若しくは表１〜１８のいずれか１つに示される化合物、又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは水和物及び／若しくは共結晶である。例えば、浣腸製剤は、液体担体中の約２．５ｍｇ／ｍＬ又は約７．５ｍｇ／ｍＬの式Ｉ〜ＸＩＩのいずれか１つの化合物又は表１〜１８のいずれか１つに示される化合物を含み得る。
レジメン
キット
また、本明細書では、本明細書に記載される医薬組成物のいずれかのうちの１つ以上（例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１４、１５、１６、１８、又は２０）を含有するキットが提供される。いくつかの実施形態では、キットは、本明細書に記載される方法のいずれかを実施するための指示書を含み得る。いくつかの実施形態では、キットは、本明細書に記載される組成物（例えば、医薬組成物）のいずれかの少なくとも１つの用量を含み得る。いくつかの実施形態では、キットは、本明細書に記載される医薬組成物のいずれかを投与するためのシリンジを提供し得る。本明細書に記載されるキットは、そのように限定されず；他の変形形態は、当業者に明らかであろう。
実施例１．試験
ＣＡＲＤ８遺伝子は、第１９染色体上の炎症性腸疾患（ＩＢＤ）６連鎖領域内に位置する。ＣＡＲＤ８は、ＮＬＲＰ３、及びアポトーシス関連スペック様タンパク質と相互作用して、ＮＬＲＰ３インフラマソームと呼ばれる複合体を活性化するカスパーゼ−１を形成する。ＮＬＲＰ３インフラマソームは、プロＩＬ−１θを成熟分泌ＩＬ−１θにプロセシングすることによって、インターロイキン−１θの産生及び分泌を媒介する。インフラマソームにおけるその役割に加えて、ＣＡＲＤ８はまた、核因子ＮＦ−κＢの強力な阻害剤である。ＮＦ−κＢ活性化は、プロＩＬ−１θの産生に必須である。ＩＬ−１θの過剰産生及びＮＦ−κＢの調節不全（ｄｙｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ）は、クローン病の特徴であるため、ＣＡＲＤ８は、炎症性腸疾患に関するリスク遺伝子であると本明細書でみなされる。ＣＡＲＤ８とクローン病の著しい関連は、ｒｓ２０４３２１１でのＣアレルの非同義一塩基多型（ＳＮＰ）のマイナーアレルに関してリスク作用を伴って英国での２つの試験において検出された。このＳＮＰは、中途での停止コドンを導入し、著しくトランケートされたタンパク質の発現を引き起こす。このバリアントＣＡＲＤ８タンパク質は、ＮＦ−κＢ活性を抑制できず、ＮＬＲＰ３インフラマソームのための基質であるプロＩＬ−１θの構成的な産生をもたらす。ＣＡＲＤ８遺伝子（例えば、ｒｓ２０４３２１１でのＣアレル）における機能喪失変異と組み合わせたＮＬＲＰ３遺伝子における機能獲得変異（例えば、本明細書に記載される機能獲得変異のいずれか、例えば、本明細書に記載されるＮＬＲＰ３遺伝子における機能獲得変異のいずれか）は、ＮＬＲＰ３インフラマソーム発現及び／又は活性の増加と関連する疾患の発症をもたらす。例えば、ＮＬＲＰ３遺伝子における機能獲得変異及び／又はＣＡＲＤ８遺伝子における機能喪失変異を有する患者は、ＮＬＲＰ３アンタゴニストによる治療に対する治療応答の向上を示すと予測される。
試験は、ＮＬＲＰ３アンタゴニストが、クローン病又は潰瘍性大腸炎を有する患者に由来する細胞及び生検標本におけるインフラマソーム機能及び炎症活性を阻害するかどうか；並びに特定の遺伝子バリアントが、ＮＬＲＰ３アンタゴニストによる治療に最も応答しやすいクローン病又は潰瘍性大腸炎を有する患者を同定するかどうかを決定するために設計される。
この試験の副次的目的は、ＮＬＲＰ３アンタゴニストが、クローン病及び潰瘍性の生検試料におけるインフラマソーム活性を低減するかどうかを決定すること（クローン病及び潰瘍性大腸炎の結果と対照患者の結果を比較すること）；ＮＬＲＰ３アンタゴニストが、クローン病及び潰瘍性大腸炎試料における炎症性サイトカインＲＮＡ及びタンパク質発現を低減したかどうかを決定すること；ＮＬＲＰ３、ＡＳＣ、及びＩＬ−１θのベースライン（エクスビボ処理がない）ＲＮＡレベルが、抗ＴＮＦα剤抵抗性状態を有する患者に由来する生検試料においてより高いかどうかを決定すること；並びにＡＴＧ１６Ｌ１、ＮＬＲＰ３、及びＣＡＲＤ８をコードする遺伝子における特定の遺伝的変異（例えば、本明細書に記載されるＡＴＧ１６Ｌ１遺伝子、ＮＬＲＰ３遺伝子、及びＣＡＲＤ８遺伝子における変異のいずれか）の存在に応じて結果を層別化することである。
方法
● ＮＬＲＰ３ ＲＮＡのベースライン発現の評価並びにクローン病及び潰瘍性大腸炎を有する患者に由来する疾患組織の生検におけるＮＬＲＰ３アンタゴニストによるインフラマソーム活性の阻害を定量化する。
● ＮＬＲＰ３アンタゴニスト治療が、Ｎａｎｏｓｔｒｉｎｇで測定された炎症性遺伝子ＲＮＡの発現の減少に基づいてクローン病を有する患者に由来する疾患の生検における炎症反応を低減するかどうかを決定する。
● ＡＴＧ１６Ｌ１遺伝子、ＮＬＲＰ３遺伝子、及びＣＡＲＤ８遺伝子における特定の遺伝的変異（例えば、本明細書に記載されるこれらの遺伝子における例示的な変異のいずれか）を検出するために患者ＤＮＡを配列決定し、続いてこれらの遺伝的変異の存在に応じた機能アッセイの結果を層別化する。
実験デザイン
● ヒト対象及び組織：
抗ＴＮＦα未治療又は抗ＴＮＦα治療に対して抵抗性であるクローン病及び潰瘍性大腸炎を有する患者における疾患の領域に由来する内視鏡的又は外科的生検；対照患者に由来するさらなる生検（結腸直腸癌を有する患者に由来するサーベイランス大腸内視鏡検査又は無炎症領域）が試験される。
● エクスビボ治療モデル：
適切と判断された臓器又はＬＰＭＣの培養
● 測定される評価項目：
エクスビボ治療の前−−ＮＬＲＰ３ ＲＮＡレベル
エクスビボ治療の後−インフラマソーム活性（プロセシングされたＩＬ−１θ、プロセシングされたカスパーゼ−１、又は分泌されたＩｌ−１θ）；炎症性サイトカインに関するＲＮＡ（Ｎａｎｏｓｔｒｉｎｇ）；生存可能なＴ細胞数及び／又はＴ細胞アポトーシス。
● データ分析計画：
■ ＮＬＲＰ３アンタゴニスト治療が、プロセシングされたＩＬ−１θ、プロセシングされたカスパーゼ−１又は分泌されたＩｌ−１θ、及び炎症性サイトカインＲＮＡレベルを低減するかどうかを決定する。
■ 生検での治療状況並びにＮＬＲＰ３遺伝子、ＣＡＲＤ８遺伝子、及びＡＴＧ１６Ｌ１遺伝子における遺伝的変異（例えば、本明細書に記載されるこれらの遺伝子の例示的な遺伝的変異のいずれか）の存在に応じた反応データを層別化する。
実施例２．ＮＬＲＰ３アンタゴニストを有する抗ＴＮＦα抵抗性患者の治療
ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ２００９ Ｎｏｖ ２４；４（１１）：ｅ７９８４は、粘膜生検が、初回のインフリキシマブ（抗ＴＮＦα剤）の注入前及び４〜６週間後のコルチコステロイド及び／又は免疫抑制に抵抗性の潰瘍性大腸炎を有する患者に由来する活発に炎症を起こした粘膜において、並びに対照患者に由来する正常粘膜において内視鏡検査で得られたことを記載している。この試験における患者は、最初のインフリキシマブ治療の４〜６週間後の内視鏡及び組織学的所見に基づいてインフリキシマブに対する応答についてレスポンダー又は非レスポンダーとして分類された。これらの生検のトランスクリプトームのＲＮＡ発現レベルは、公的に利用可能な遺伝子発現オムニバス（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｇｅｏ／ｇｅｏ２ｒ／？ａｃｃ＝ＧＳＥ１６８７９）のＧＳＥ １６８７９から本明細書で開示される本発明の発明者らによって評価された。ＮＬＲＰ３及びＩＬ−１βをコードするＲＮＡの発現レベルは、それぞれプローブセット２０７０７５＿ａｔ及び２０５０６７＿ａｔに基づいて、ＧＥＯ２Ｒ（同じウェブサイト上で利用可能なツール）を使用して決定された。驚くべきことに、インフリキシマブ（抗ＴＮＦα剤）に非応答であるクローン病患者において、応答性の患者より高いＮＬＲＰ３及びＩＬ−１β ＲＮＡの発現を有することが見出された（図１及び２）。インフリキシマブ（抗ＴＮＦａ剤）に応答性の患者と比較して、インフリキシマブ（抗ＴＮＦａ剤）に対して非応答性であるＵＣ患者におけるＮＬＲＰ３及びＩＬ−１β ＲＮＡのより高い発現の同様の驚くべき結果（図３及び４）が見出された。
抗ＴＮＦα剤非レスポンダーにおけるＮＬＲＰ３及びＩＬ１β ＲＮＡ発現レベルの前記のより高いレベルは、抗ＴＮＦα剤に対する前記抵抗性をもたらすＩＬ−２３産生を誘導するＩＬ−１βの放出をもたらすＮＬＲＰ３活性化をもたらすと本明細書で仮定される。したがって、ＮＬＲＰ３アンタゴニストによるクローン病及びＵＣの抗ＴＮＦα非レスポンダーの治療は、このカスケードを妨げることになり、したがって、抗ＴＮＦα剤に対する非応答性の発症を妨げることになる。実際、抗ＴＮＦα剤に対する抵抗性は、他の炎症性又は自己免疫疾患において一般的である。したがって、炎症性又は自己免疫疾患の治療のためのＮＬＲＰ３アンタゴニストの使用は、抗ＴＮＦα剤に対する非応答性を引き起こす機構を遮断することになる。結果的に、ＮＬＲＰ３アンタゴニストの使用は、抗ＴＮＦα剤に対する炎症性又は自己免疫疾患を有する患者の感受性を増大させることになり、これらの疾患の治療のための抗ＴＮＦα剤の用量の減少をもたらす。したがって、ＮＬＲＰ３アンタゴニスト及び抗ＴＮＦα剤の組合せを、炎症性又は自己免疫疾患などのＴＮＦαが過剰発現される疾患の治療において使用して、抗ＴＮＦα剤に対する患者のそのような非応答性の発症を回避できる。好ましくは、この併用治療は、ＩＢＤ、例えば、クローン病及びＵＣの治療において使用され得る。
さらに、ＮＬＲＰ３アンタゴニストの使用は、ＴＮＦαが過剰発現される疾患の治療のための抗ＴＮＦα剤に対する代替物を提供する。したがって、ＮＬＲＰ３アンタゴニストは、ＩＢＤ（例えば、クローン病及びＵＣ）などの抗ＴＮＦα剤炎症性又は自己免疫疾患に対する代替物を提供する。
全身性の抗ＴＮＦα剤は、感染症のリスクを増大させることが知られる。しかしながら、腸に制限されたＮＬＲＰ３アンタゴニストは、そのような感染症を妨げる腸標的化治療（すなわち、非全身性治療）を提供する。したがって、腸に制限されたＮＬＲＰ３アンタゴニストによるＩＢＤ（すなわち、クローン病及びＵＣ）などのＴＮＦα腸疾患の治療は、抗ＴＮＦα剤と比較して、感染症のリスクを低減するさらなる利点を有する。
提案される実験：
非活動性疾患を有する患者、活動性疾患を有する患者、コルチコステロイドに対して抵抗性の活動性疾患を有する患者、ＴＮＦ遮断剤に対して抵抗性の活動性疾患を有する患者におけるＬＰＭＣ及び上皮細胞中のＮＬＲＰ３並びにカスパーゼ−１の発現を決定する。ＬＰＭＣ及び上皮細胞中のＮＬＲＰ３並びにカスパーゼ−１の発現は、ＲＮＡＳｃｏｐｅ技術によって分析されることになる。活動性ＮＬＲＰ３シグネチャー遺伝子の発現は、Ｎａｎｏｓｔｒｉｎｇ技術によって分析されることになる。実現可能性を決定するための試験的分析は、対照に由来する５つの試料、活動性ＣＤ病変に由来する５つの試料、及び活動性ＵＣ病変に由来する５つの試料で実施されることになる。
実施例４．試験
ＮＬＲＰ３アンタゴニストは、疾患が、抗ＴＮＦ療法に対して抵抗性又は非応答性であると臨床的にみなされるＩＢＤ患者に由来する生検試料において抗ＴＮＦ誘導性Ｔ細胞枯渇／アポトーシスに対する抵抗性を元に戻すことが示される。
試験は、ＮＬＲＰ３アンタゴニストが、クローン病又は潰瘍性大腸炎を有する患者に由来する細胞及び生検標本においてインフラマソーム機能及び炎症活性を阻害するかどうか；並びにＮＬＲＰ３アンタゴニストが、クローン病又は潰瘍性大腸炎を有する患者において抗ＴＮＦα療法と協同することになるかどうかを決定するために設計される。
この試験の副次的目的は、ＮＬＲＰ３アンタゴニストが、クローン病及び潰瘍性の生検試料におけるインフラマソーム活性を低減するかどうかを決定すること（クローン病及び潰瘍性大腸炎の結果と対照患者の結果を比較すること）；ＮＬＲＰ３アンタゴニストが、クローン病及び潰瘍性大腸炎試料における炎症性サイトカインＲＮＡ及びタンパク質発現を低減したかどうかを決定すること；抗ＴＮＦα抗体との同時治療がない場合のＮＬＲＰ３アンタゴニストが、クローン病及び潰瘍性大腸炎生検試料においてＴ細胞枯渇を誘導するかどうかを決定すること；並びにＮＬＲＰ３、ＡＳＣ、及びＩＬ−１βのベースライン（エクスビボ処理がない）ＲＮＡレベルが、抗ＴＮＦα剤抵抗性状態を有する患者に由来する生検試料においてより高いかどうかを決定することである。
方法
● ＮＬＲＰ３ ＲＮＡのベースライン発現の評価並びにクローン病及び潰瘍性大腸炎を有する患者に由来する疾患組織の生検におけるＮＬＲＰ３アンタゴニストによるインフラマソーム活性の阻害を定量化する。
● クローン病及び潰瘍性大腸炎を有する患者からの疾患の生検におけるＴ細胞枯渇／アポトーシスに対する影響に関してＮＬＲＰ３アンタゴニストと抗ＴＮＦ抗体の間に相乗作用があるかを決定する。
● ＮＬＲＰ３アンタゴニスト治療が、Ｎａｎｏｓｔｒｉｎｇで測定された炎症性遺伝子ＲＮＡの発現の減少に基づいてクローン病を有する患者に由来する疾患の生検における炎症反応を低減するかどうかを決定する。
実験デザイン
● ヒト対象及び組織：
抗ＴＮＦα未治療又は抗ＴＮＦα治療に対して抵抗性であるクローン病及び潰瘍性大腸炎を有する患者における疾患の領域に由来する内視鏡的又は外科的生検；対照患者に由来するさらなる生検（結腸直腸癌を有する患者に由来するサーベイランス大腸内視鏡検査又は無炎症領域）が試験される。
● エクスビボ治療モデル：
適切と判断された臓器又はＬＰＭＣの培養
● エクスビボ治療：
抗ＴＮＦ抵抗性及び抗ＴＮＦ感受性のクローン病患者に由来する生検の間のＴ細胞アポトーシス性の相違を識別するのに適切な濃度での抗ＴＮＦ抗体の存在下又は非存在下のそれぞれにおけるＮＬＲＰ３アンタゴニスト（２つの濃度）、陰性対照（ビヒクル）、陽性対照（カスパーゼ−１阻害剤）。各治療条件は、二つ組の試料における最小値で評価される。
● 測定される評価項目：
エクスビボ治療の前−−ＮＬＲＰ３ ＲＮＡレベル
エクスビボ治療の後−インフラマソーム活性（プロセシングされたＩＬ−１β、プロセシングされたカスパーゼ−１、又は分泌されたＩｌ−１β）；炎症性サイトカインに関するＲＮＡ（Ｎａｎｏｓｔｒｉｎｇ）；生存可能なＴ細胞数及び／又はＴ細胞アポトーシス。
● データ分析計画：
■ ＮＬＲＰ３アンタゴニスト同時治療が、抗ＴＮＦに応答してＴ細胞アポトーシス／欠失を増加させるかどうかを決定する。
■ ＮＬＲＰ３ ＲＮＡ発現のレベルが、抗ＴＮＦ未治療試料と比較して、ＴＮＦ抵抗性クローン病及び潰瘍性大腸炎試料においてより高いかどうかを決定する。
■ ＮＬＲＰ３アンタゴニスト治療が、プロセシングされたＩＬ−１β、プロセシングされたカスパーゼ−１又は分泌されたＩｌ−１β、及び炎症性サイトカインＲＮＡレベルを減少させるかどうかを決定する。
生物学的アッセイ−ＴＨＰ−１細胞におけるナイジェリシン刺激ＩＬ−１ｂ分泌アッセイ
単球ＴＨＰ−１細胞（ＡＴＣＣ：ＴＩＢ−２０２）は、ＲＰＭＩ培地（ＲＰＭＩ／Ｈｅｐｅｓ ＋１０％ウシ胎仔血清＋ピルビン酸ナトリウム＋０．０５ｍＭ ベータ−メルカプトエタノール（１０００ｘ原液）＋Ｐｅｎ−Ｓｔｒｅｐ）において提供者の指示書に従って維持された。細胞は、０．５μＭ ホルボール １２−ミリスチン酸塩 １３−酢酸塩（ＰＭＡ；Ｓｉｇｍａ ＃ Ｐ８１３９）を有するバルク中で３時間分化され、培地が交換され、細胞は、３８４ウェル平底細胞培養プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ、＃７８１９８６）においてウェル当たり５０，０００細胞で蒔かれて、一晩分化させられた。ＤＭＳＯ中の１：３．１６段階希釈系列の化合物が、細胞に１：１００で加えられ、１時間インキュベートされた。ＮＬＲＰ３インフラマソームは、１５μＭ（最終濃度）ナイジェリシン（Ｅｎｚｏ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、＃ＢＭＬ−ＣＡ４２１−０００５）の添加により活性化され、細胞は３時間インキュベートされた。１０μＬの上清が除去され、ＩＬ−１βレベルが、製造業者の指示書に従ってＨＴＲＦアッセイ（ＣｉｓＢｉｏ、＃６２ＩＬ１ＰＥＣ）を使用してモニターされた。生存率及びピロトーシスは、細胞培養プレートへのＰｒｅｓｔｏＢｌｕｅ細胞生存率試薬（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、＃Ａ１３２６１）の添加によりモニターされた。
他の実施形態
本発明は、その詳細な説明と関連して記載されているが、前述の説明は、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲を例示することを意図しており、限定するものではないことが理解されるべきである。他の態様、利点、及び変更形態は、以下の特許請求の範囲内にある。

Claims (41)

  1. 必要とする患者におけるＴＮＦ−αによって媒介される状態の治療又は予防における使用のためのＮＬＲＰ３アンタゴニストであって、前記ＮＬＲＰ３アンタゴニストが、治療有効量で前記患者に投与される、ＮＬＲＰ３アンタゴニスト。
  2. 前記対象が、抗ＴＮＦα剤による治療に対して抵抗性である、請求項１に記載の使用のためのＮＬＲＰ３アンタゴニスト。
  3. 前記状態が、腸疾患又は障害である、請求項１〜２のいずれかに記載の使用のためのＮＬＲＰ３アンタゴニスト。
  4. 前記ＮＬＲＰ３アンタゴニストが、腸標的化ＮＬＲＰ３アンタゴニストである、請求項１〜３のいずれかに記載の使用のためのＮＬＲＰ３アンタゴニスト。
  5. 前記状態が、炎症性腸疾患である、請求項１〜４のいずれかに記載の使用のためのＮＬＲＰ３アンタゴニスト。
  6. 前記状態が、クローン病、又は潰瘍性大腸炎である、請求項１〜５のいずれかに記載の使用のためのＮＬＲＰ３アンタゴニスト。
  7. 請求項１〜６のいずれかに記載の使用のためのＮＬＲＰ３アンタゴニスト及び少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
  8. さらに抗ＴＮＦα剤を含み、好ましくは、前記抗ＴＮＦα剤が、インフリキシマブ、エタネルセプト、セルトリズマブペゴル、ゴリムマブ又はアダリムマブであり、より好ましくは、前記抗ＴＮＦα剤が、アダリムマブである、請求項７に記載の医薬組成物。
  9. 好ましくは、前記抗ＴＮＦα剤が、インフリキシマブ、エタネルセプト、セルトリズマブペゴル、ゴリムマブ又はアダリムマブであり、より好ましくは、前記抗ＴＮＦα剤が、アダリムマブである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の使用のためのＮＬＲＰ３アンタゴニスト及び抗ＴＮＦα剤の組合せ医薬。
  10. 必要とする対象を治療する方法であって、
    ａ．抗ＴＮＦα剤に対する抵抗性を有する対象を同定すること；及び
    ｂ．治療有効量のＮＬＲＰ３アンタゴニスト又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは共結晶を含む治療を前記同定された対象に投与することを含む、方法。
  11. 必要とする対象を治療する方法であって、治療有効量のＮＬＲＰ３アンタゴニスト又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは共結晶を含む治療を抗ＴＮＦα剤に対して抵抗性を有すると同定された対象に投与することを含む、方法。
  12. 工程（ｂ）が、基準レベルと比較して、前記対象から得られる細胞におけるＮＬＲＰ３インフラマソーム活性及び／又は発現のレベルの上昇も有すると前記対象を同定することをさらに含む、請求項１０に記載の方法。
  13. 前記同定された対象がまた、基準レベルと比較して、前記対象から得られる細胞におけるＮＬＲＰ３インフラマソーム活性及び／又は発現のレベルの上昇を有する、請求項１１に記載の方法。
  14. 前記ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性が、ＩＬ−１８又はＩＬ−１βの分泌；カスパーゼ−１活性；リポカリン−２；Ｓ１００Ａ８；及びＳ１００Ａ９のうちのいずれか１つである、請求項１２又は１３に記載の方法。
  15. 前記対象をＮＬＲＰ３インフラマソーム発現のレベルの上昇を有する細胞も有すると前記同定することが、ＮＬＲＰ３タンパク質、ＡＳＣタンパク質、プロカスパーゼ−１タンパク質、及びカスパーゼ−１タンパク質のうちの１つ以上の前記レベルを検出することを含む、請求項１２に記載の方法。
  16. 前記対象をＮＬＲＰ３インフラマソーム発現のレベルの上昇を有する細胞も有すると前記同定することが、ＮＬＲＰ３ ｍＲＮＡ、ＡＳＣ ｍＲＮＡ、及びプロカスパーゼ−１ ｍＲＮＡのうちの１つ以上のレベルを検出することを含む、請求項１２に記載の方法。
  17. ＮＬＲＰ３インフラマソーム発現のレベルの上昇を有する細胞も有すると同定された前記対象が、ＮＬＲＰ３タンパク質、ＡＳＣタンパク質、プロカスパーゼ−１タンパク質、及びカスパーゼ−１タンパク質のうちの１つ以上のレベルの上昇を有する細胞を有すると決定されたことがある、請求項１３に記載の方法。
  18. ＮＬＲＰ３インフラマソーム発現のレベルの上昇を有する細胞も有すると同定された前記対象が、ＮＬＲＰ３ ｍＲＮＡ、ＡＳＣ ｍＲＮＡ、及びプロカスパーゼ−１ ｍＲＮＡのうちの１つ以上のレベルの上昇を有する細胞を有すると決定されたことがある、請求項１３に記載の方法。
  19. 前記ＮＬＲＰ３アンタゴニストに加えて治療有効量の抗ＴＮＦα剤を投与することをさらに含む、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
  20. 必要とする対象において抗ＴＮＦα剤に対する抵抗性を発症するリスクを低減する方法であって、
    ａ．必要とする対象に治療有効量の抗ＴＮＦα剤及び治療有効量のＮＬＲＰ３アンタゴニスト又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは共結晶を投与することを含む、方法。
  21. 前記抗ＴＮＦα剤及び前記ＮＬＲＰ３アンタゴニスト又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは共結晶が、実質的に同時に投与される、請求項１９に記載の方法。
  22. 前記抗ＴＮＦα剤及び前記ＮＬＲＰ３アンタゴニスト又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは共結晶が、単一の剤形に製剤化される、請求項２０に記載の方法。
  23. 前記ＮＬＲＰ３アンタゴニスト又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは共結晶が、前記抗ＴＮＦα剤の投与の前に前記対象に投与される、請求項２１に記載の方法。
  24. 前記抗ＴＮＦα剤が、前記ＮＬＲＰ３アンタゴニスト又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは共結晶の投与の前に前記対象に投与される、請求項２２に記載の方法。
  25. 必要とする対象を治療する方法であって、（ｉ）治療有効量のＮＬＲＰ３アンタゴニスト又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは共結晶、及び（ｉｉ）治療有効量の抗ＴＮＦα剤を含む治療を、基準レベルと比較して、前記対象から得られる細胞においてＮＬＲＰ３インフラマソーム活性及び／又は発現のレベルの上昇を有すると同定された対象に投与することを含む、方法。
  26. 前記対象が、炎症性又は自己免疫障害を有すると診断されたことがあるか又は同定されたことがある、請求項１０〜２４のいずれか一項に記載の方法。
  27. 前記炎症性又は自己免疫障害が、鎌状赤血球症、関節リウマチ、若年性関節炎、乾癬性関節炎、尋常性乾癬、強直性脊椎炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、ベーチェット病、高安病、アテローム性動脈硬化、痛風、乾癬、感染性疾患、喘息、消化性潰瘍、歯周炎、皮膚炎、憩室炎、線維筋痛症、肝炎、全身性エリテマトーデス、腎炎、虫垂炎、滑液包炎、膀胱炎、脳炎、歯肉炎、髄膜炎、脊髄炎、神経炎、咽頭炎、静脈炎、前立腺炎、鼻炎、副鼻腔炎、腱炎、精巣炎（ｔｅｓｔｉｃｕｌｉｔｉｓ）、扁桃炎、尿道炎、血管炎、腟炎、セリアック病、憩室炎、糸球体腎炎、化膿性汗腺炎、過敏症、間質性膀胱炎、扁平苔癬、マスト細胞活性化症候群、マスト細胞症、耳炎、骨盤内炎症性疾患、再灌流傷害、リウマチ熱、鼻炎、サルコイドーシス、移植片対宿主病、血管炎、アレルギー、癌、ＨＩＶ、ＡＩＤＳ、強皮症、シェーグレン症候群、抗リン脂質抗体症候群、心筋炎、心筋梗塞後症候群、心膜切開後症候群、亜急性細菌性心内膜炎、抗糸球体基底膜腎炎、間質性膀胱炎、ループス腎炎、自己免疫性腎炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性胆管炎、原発性硬化性胆管炎、原発性硬化性胆管炎、抗合成酵素症候群、円形脱毛症、自己免疫血管浮腫、自己免疫プロゲステロン皮膚炎、自己免疫蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、瘢痕性類天疱瘡、疱疹状皮膚炎、円板状エリテマトーデス、後天性表皮水疱症、結節性紅斑、妊娠性類天疱瘡、硬化性苔癬、線状ＩｇＡ病、モルフェア、尋常性天疱瘡、急性痘瘡状苔癬状粃糠疹、ムッハ・ハーベルマン病、乾癬、全身性強皮症、白斑症、アジソン病、自己免疫性多内分泌腺症候群１型、２型、又は３型、自己免疫性膵炎、１型糖尿病、自己免疫甲状腺炎、オード甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫卵巣炎、子宮内膜症、自己免疫精巣炎、シェーグレン症候群、自己免疫腸疾患、顕微鏡的大腸炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性リンパ増殖症候群、自己免疫性好中球減少症、自己免疫性血小板減少性紫斑病、寒冷凝集素症、本態性混合型クリオグロブリン血症、エヴァンス症候群、悪性貧血、赤芽球癆、血小板減少症、有痛脂肪症、成人スチル病、強直性脊椎炎、ＣＲＥＳＴ症候群、薬剤誘発性ループス、腱付着部炎関連関節炎、好酸球性筋膜炎、フェルティ症候群、ＩｇＧ４関連疾患、若年性関節炎、ライム病、混合性結合組織病（ＭＣＴＤ）、回帰性リウマチ、パリー・ロンベルグ症候群、パーソネージ・ターナー症候群、乾癬性関節炎、反応性関節炎、再発性多発軟骨炎、後腹膜線維症、リウマチ熱、サルコイドーシス、シュニッツラー症候群、未分化結合組織病、皮膚筋炎、線維筋痛症、封入体筋炎、重症筋無力症、神経性筋強直症、傍腫瘍性小脳変性症、多発性筋炎、急性散在性脳脊髄炎、急性運動性軸索型ニューロパチー、抗Ｎ−メチル−Ｄアスパラギン酸受容体脳炎、バロー同心円硬化症、ビッカースタッフ脳炎、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー（ｃｈｒｏｎｉｃ ｉｎｆｌｌａｍａｔｏｒｙ ｄｅｍｙｅｌｉｎａｔｉｎｇ ｐｏｌｙｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ）、ギラン・バレー症候群、橋本脳症、特発性炎症性脱髄性疾患、ランバート・イートン症候群、多発性硬化症、オシュトラン症候群（Ｏｓｈｔｏｒａｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、ストレプトコッカス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）と関連する小児自己免疫精神神経障害、進行性炎症性神経障害、下肢静止不能症候群、全身硬直症候群、シデナム舞踏病、横断性脊髄炎、自己免疫網膜症、自己免疫ぶどう膜炎、コーガン症候群、グレーブス眼症、中間部ぶどう膜炎、木質性結膜炎、モーレン潰瘍、視神経脊髄炎、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群、視神経炎、強膜炎、スザック症候群、交感性眼炎、トロサ・ハント症候群、自己免疫性内耳疾患、メニエール病、ベーチェット病、多発性血管炎を伴う好酸球性肉芽腫症（ｇｒａｕｎｕｌｏｍａｔｏｓｉｓ）、巨細胞性動脈炎、多発性血管炎を伴う肉芽腫症（ｇｒａｕｎｕｌｏｍａｔｏｓｉｓ）、ＩｇＡ血管炎、川崎病、白血球破壊性血管炎、ループス血管炎、顕微鏡的多発血管炎、結節性多発動脈炎、リウマチ性多発筋痛症、蕁麻疹様血管炎、血管炎、原発性免疫不全、慢性疲労症候群、複合性局所疼痛症候群、好酸球性食道炎、胃炎、間質性肺疾患、ＰＯＥＭＳ症候群、レイノー症状、原発性免疫不全症、及び壊疽性膿皮症からなる群から選択される、請求項２５に記載の方法。
  28. 前記炎症性又は自己免疫障害が、クローン病又は潰瘍性大腸炎である、請求項２５に記載の方法。
  29. 前記炎症性又は自己免疫障害が、炎症性腸症候群である、請求項２５に記載の方法。
  30. 前記抗ＴＮＦα剤が、抗体若しくは抗原結合抗体断片、又は可溶性ＴＮＦα受容体である、請求項１０〜２８のいずれか一項に記載の方法。
  31. 前記抗体が、アダリムマブ、セルトリズマブ、エタネルセプト、ゴリムマブ、インフリキシマブ、ＣＤＰ５７１、及びセルトリズマブペゴルからなる群から選択される、請求項２９に記載の方法。
    前記抗ＴＮＦα剤が、ＴＮＦα受容体の下流のシグナル伝達成分の小分子阻害剤；阻害性核酸；又は融合タンパク質のうちのいずれか１つである、請求項１０〜２８のいずれか一項に記載の方法。
  32. 前記ＮＬＲＰ３アンタゴニストが、阻害性核酸である、請求項１０〜３０のいずれか一項に記載の方法。
  33. 前記阻害性核酸が、短い干渉ＲＮＡ、アンチセンス核酸、又はリボザイムである、請求項３０に記載の方法。
  34. 前記ＮＬＲＰ３アンタゴニストが、式Ｉ〜ＸＩＩのうちのいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩である、請求項１０〜３０のいずれか一項に記載の方法。
  35. 前記ＮＬＲＰ３アンタゴニストが、表１〜１８のいずれか１つに示される化合物、又はその薬学的に許容される塩である、請求項１〜８６のいずれか一項に記載の方法。
  36. 対象を治療する方法であって、基準レベルと比較してＮＬＲＰ３インフラマソーム活性及び／又は発現のレベルの上昇を有する細胞を有すると同定された対象に治療有効量のＮＬＰＲ３アンタゴニスト又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは共結晶を投与することを含む、方法。
  37. ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性のレベルの上昇を有する細胞を有する対象を同定することが、前記対象に由来する細胞においてＮＬＲＰ３遺伝子における機能獲得変異を検出することを含む、請求項３５に記載の方法。
  38. ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性のレベルの上昇を有する細胞を有する対象を前記同定することが、前記対象に由来する細胞においてＣＡＲＤ８遺伝子における機能喪失変異を検出することを含む、請求項３５又は３６のいずれか一項に記載の方法。
  39. 前記対象が、クローン病、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、又は他の胃腸管、自己免疫、若しくは自己炎症障害を有するか又は有すると疑われる、請求項３５に記載の方法。
  40. 前記ＮＬＲＰ３アンタゴニストが、
    式ＶＩＩの化合物
    Figure 2021529780
     （式中、
    ｍ＝０、１、又は２であり、
    ｎ＝０、１、又は２であり；
    ｏ＝１又は２であり、
    ｐ＝０、１、２、又は３であり、
    式中、
    Ａは、５〜１０員単環式若しくは二環式ヘテロアリール又はＣ６〜Ｃ１０単環式若しくは二環式アリールであり；
    Ｂは、５〜１０員単環式若しくは二環式ヘテロアリール又はＣ６〜Ｃ１０単環式若しくは二環式アリールであり；
    式中、
    少なくとも１つのＲ６は、式ＶＩＩのＮＨ（ＣＯ）基に対して前記Ｂ環を連結する結合に対してオルトであり；
    Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、ＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）；ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＯＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ＮＨＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＮＨＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＮＨＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、ＮＨＣＯＣ２〜Ｃ６アルキニル、ＮＨＣＯＯＣＣ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨ−（Ｃ＝ＮＲ１３）ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＦ５、ＳＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｓ（Ｏ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及び３〜７員ヘテロシクロアルキルから選択され、
    ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及び３〜７員ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、＝ＮＲ１０、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＮＲ８Ｒ９、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＯＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、ＮＨＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＮＨＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＮＨＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）及びＮＨＣＯＣ２〜Ｃ６アルキニルからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
    前記Ｒ１若しくはＲ２Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル又は前記Ｒ１若しくはＲ２ ３〜７員ヘテロシクロアルキルの各Ｃ１〜Ｃ６アルキル置換基及び各Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ置換基はさらに、任意選択により、独立して、１〜３つのヒドロキシ、ハロ、ＮＲ８Ｒ９、又はオキソで置換され；
    前記３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＮＨＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＮＨＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）及びＮＨＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）は、任意選択により、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＯＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されるか；
    又は隣接する原子上の少なくとも一対のＲ１及びＲ２は、それらを連結する前記原子と合わせて、独立して、少なくとも１つのＣ４〜Ｃ８炭素環又は少なくとも１つの、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有する５〜８員ヘテロ環を形成し、ここで、前記炭素環又はヘテロ環は、任意選択により、独立して、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、＝ＮＲ１０、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール及びＣＯＮＲ８Ｒ９から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６アルコキシは、任意選択により、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、ＮＲ８Ｒ９、＝ＮＲ１０、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール及びＣＯＮＲ８Ｒ９で置換され；
    Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＯＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＦ５、Ｓ（Ｏ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル及び３〜１０員ヘテロシクロアルキル、及びＣ２〜Ｃ６アルケニルから選択され、
    Ｒ６及びＲ７はそれぞれ、任意選択により、ヒドロキシ、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、＝ＮＲ１０、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＮＲ８Ｒ９、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＯＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＯＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、ＮＨＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＮＨＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）、ＮＨＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、ＮＨＣＯＣ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシ、及びＳ（Ｏ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換され；且つＲ６又はＲ７が置換される前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシは、任意選択により、１つ以上のヒドロキシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール又はＮＲ８Ｒ９で置換されるか、又はＲ６又はＲ７は、任意選択により、５〜７員炭素環又は酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含有するヘテロ環に縮合され；
    前記３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ＮＨＣＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ＮＨＣＯ（５〜１０員ヘテロアリール）及びＮＨＣＯ（３〜７員ヘテロシクロアルキル）は、任意選択により、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＯＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されるか；
    又は隣接する原子上の少なくとも一対のＲ６及びＲ７は、それらを連結する前記原子と合わせて、独立して、少なくとも１つのＣ４〜Ｃ８炭素環又はＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有する少なくとも１つの５〜８員ヘテロ環を形成し、ここで、前記炭素環又はヘテロ環は、任意選択により、独立して、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ハロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、ＣＨ２ＮＲ８Ｒ９、＝ＮＲ１０、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、及びＣＯＮＲ８Ｒ９から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され；
    Ｒ４及びＲ５の各々は、独立して、水素及びＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
    Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
    各存在におけるＲ８及びＲ９の各々は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨ−（Ｃ＝ＮＲ１３）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｓ（Ｏ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＲ１３、ＣＯ２Ｒ１３及びＣＯＮＲ１１Ｒ１２から独立して選択され、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、任意選択により、１つ以上のヒドロキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル若しくは３〜７員ヘテロシクロアルキルで置換されるか；又はＲ８及びＲ９は、それらが結合される窒素と合わせて、それらが結合される窒素に加えて１つ以上のヘテロ原子を任意選択により含有する３〜７員環を形成し；
    Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール又は５〜１０員ヘテロアリールであり；
    各存在におけるＲ１１及びＲ１２の各々は、水素及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
    Ｒ３は、水素、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及び
    Figure 2021529780
     から選択され、ここでＣ１〜Ｃ２アルキレン基は、任意選択により、オキソによって置換され；
    Ｒ１４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、５〜１０員単環式若しくは二環式ヘテロアリール又はＣ６〜Ｃ１０単環式若しくは二環式アリールであり、各Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール又はヘテロアリールは、任意選択により、独立して、１つ又は２つのＲ６で置換される）
    又はその薬学的に許容される塩である、請求項１〜３８のいずれか一項に記載の方法。
  41. 前記ＮＬＲＰ３アンタゴニストが、表１１、表１２、表１３、表１４中の化合物、及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも１つの化合物である、請求項３９に記載の方法。
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