JP2021512851A - ピラノース置換複素環式化合物の塩、その調製方法および用途 - Google Patents

ピラノース置換複素環式化合物の塩、その調製方法および用途 Download PDF

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Abstract

本願は、ピラノース置換複素環式化合物の塩、その調製方法および用途に関し、具体的には、式（Ｉ）の化合物またはそのプロドラッグの酸付加塩に関する。また、結晶形態である式（Ｉ）の化合物またはそのプロドラッグのＤ−グルクロン酸塩に関する。式（ＩＩ）の化合物のＤ−グルクロン酸塩は、結晶可能性、次の精製、安定性、成薬確率（ｄｒｕｇｇａｂｉｌｉｔｙ）または品質管理の点で特に顕著な利点があるため、当該薬物の成薬確率、純度および品質管理等を改善するのに適しており、当該薬物の規模なプロセス開発を改善するのに最適している。
【化１】

【化２】

【選択図】図１

Description

本願は、２０１８年０２月０８日に中国知的財産権局に出願された、「ピラノース置換複素環式化合物の塩、その調製方法および用途」と題された、第２０１８１０１３０６７２．２号の中国特許出願に基づく優先権を主張するものであり、その全内容は参照を持ってここに援用される。
本願は、医薬品化学の分野に属し、特に、ピラノース置換複素環式化合物の塩、その調製方法および用途に関する。
腎臓は生体の糖代謝の点で、きわめて重要な役割を果たす。グルコースは、糸球体で濾過され、且つ腎臓の近位尿細管で再吸収されている。グルコースは、生体内の細胞膜の脂質二重層を自由に通過することができず、細胞膜上のグルコーストランスポーターに依存しなければ通過できない。ナトリウム依存性グルコース輸送体（ＳＧＬＴｓ）は、小腸粘膜と腎臓の近位尿細管で発見されたトランスポーター遺伝子ファミリーであり、腎臓でのグルコース再吸収のプロセスは主にＳＧＬＴｓを介して行われている。中でも、ＳＧＬＴ−１とＳＧＬＴ−２は、最も注目されているサブタイプである。ＳＧＬＴ−１は、主に、小腸の刷子縁および腎臓の近位尿細管から遠いＳ３セグメントに分布し、少量は、心臓および気管で発現し、親和性が高く、輸送能力が低いトランスポーターである。ＳＧＬＴ−２は、主に腎臓の近位尿細管のＳ１セグメントに分布し、親和性が低く、輸送能力が高いトランスポーターであり、その主な生理学的機能は、腎臓の近位尿細管に、糸球体濾過液における９０％のグルコースを再吸収することであり、残りの１０％は、ＳＧＬＴ−１によって再吸収される。
キッセイ薬品工業株式会社は、以下の一般構造を有する化合物がＳＬＧＴ−１及び／又はＳＧＬＴ−２阻害活性を有し、血糖値の上昇を阻害したり、血糖値を正常化したりできると報告している：
。
その後、イーライリリー・アンド・カンパニーは、以下に示すようなグルコピラノシルで置換されたインドール−ウレア誘導体、およびＳＧＬＴ−１阻害剤としての用途を報告している：
。
従来、上記インドール−ウレア誘導体又はその塩形の結晶形を記載している文献は、まだ存在しなかった。医薬品の製造、品質管理、および固体経口製剤の開発の展望等を改善することに対して、精製および品質管理に有利する医薬品化合物およびその形態を開発することがとっても重要であることを、当業者は理解している。しかし、医薬品化合物なら結晶多形現象が一般的ですが、具体的な特定の薬物と言えば、化合物自体またはそのさまざまな塩形のうち、精製、品質管理、および創薬に適したものを選定することは、大量の合成およびスクリーニングを実施することが必要であり、化合物およびその塩形、またはそれらと溶媒との組み合わせを常に調整することも必要である。そうしなければ、所望の製品を得ることが可能にならない。しかも、これに基づいて、治療効果が改善された製品の開発は、さらなる長期的な要求となっている。したがって、医薬品研究者の重要な仕事には、精製、品質管理、および薬物の形態に深く関連している化合物またはその塩形を発見すること、並びに、精製、品質管理および創薬の展望が悪い化合物を可能な限り早く排除することも含まれている。しかし、これらの問題の解決は、事後に見えるほど簡単なものではない。効率的な医薬品開発プロセスでは、製品の品質、再現性、耐久性、コスト利益を総合的に考慮する必要がある。
したがって、例えば結晶可能性、純度、成薬確率（ｄｒｕｇｇａｂｉｌｉｔｙ）、品質管理などの、上記インドール−ウレア誘導体の性能に対して、まだ改善できる余地があるので、上記インドール−ウレア誘導体の適切な形態およびその調製方法を開発することが求められている。
本願は、上記課題を解決するために、下記一般式（Ｉ）で示される化合物またはそのプロドラッグの酸付加塩である、酸付加塩を提供する：
（Ｉ）
ただし、Ｒ１、Ｒ２およびＲ６は、互いに同一でも異なっていてもよく、非置換または１つ以上のＲａで任意に置換された、Ｃ１−８のアルキル基から独立して選択され；
Ｒ３およびＲ５は、互いに同一でも異なっていてもよく、非置換または１つ以上のＲｂで任意に置換された−（ＣＨ２）ｎ−から独立して選択され；
Ｒ４は、非置換または１つ以上のＲｃで任意に置換されたＣ６−２０のアリール基から選択され；
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、互いに同一でも異なっていてもよく、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、メルカプト基、ニトロ基またはアミノ基から独立して選択され；
ｎは、１〜１０の整数から選択されるものであり；
上記酸付加塩は、マレイン酸塩、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、ゲンチジン酸塩、酒石酸塩またはＤ−グルクロン酸塩から選択される。
上記酸付加塩は、式（Ｉ）で示される化合物の酸付加塩、または式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグの酸付加塩を含み；
上記プロドラッグは、式（Ｉ）で示される化合物のヒドロキシル基と第一酸から形成されるエステルであり；上記ヒドロキシル基は、好ましくは糖ヒドロキシル基であり；上記第一酸は、好ましくは、カルボン酸、リン酸またはスルホン酸であり；より具体的に、カルボン酸は、ギ酸、酢酸、安息香酸またはフェニル酢酸から選択され；上記スルホン酸は、メタンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸から選択される。
本願の実施形態の一部は、上記酸付加塩に関し、ここで、式（Ｉ）で示される化合物における基が、以下に定義される基から独立して選択される：
Ｒ１は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２ＳＨから選択され；
Ｒ２は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３から選択され；
Ｒ３は、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−または−（ＣＨ２）３−から選択され；
Ｒ４は、Ｐｈ−であり；
Ｒ５は、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−または−（ＣＨ２）３−から選択され；
Ｒ６は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２から選択され；
上記酸付加塩は、硫酸塩、リン酸塩、酒石酸塩またはＤ−グルクロン酸塩から選択される。
好ましくは、上記酸付加塩において、式（Ｉ）で示される化合物と、塩を形成する第二酸とのモル比は１：１である。
好ましくは、上記式（Ｉ）は、下記式（ＩＩ）で示される構造を有する：
（ＩＩ）。
また、本願は式（Ｉ）で示される化合物またはそのプロドラッグを第二酸と反応させることを含む、上記酸付加塩の調製方法を提供する。
第二酸は、上記酸付加塩を調製するために必要な酸であり、本願の実施形態の一部において、硫酸、リン酸、酒石酸またはＤ−グルクロン酸から選択される。
好ましくは、上記反応は溶媒の存在下で行われる。上記溶媒としては、特に制限されず、式（Ｉ）で示される化合物を溶解できる溶媒が好ましい。
具体例として、上記溶媒は、アルコール系溶媒、ケトン系溶媒、エーテル系溶媒またはエステル系溶媒などから選択される１種、２種又は複数種であってもよい。
例えは、上記アルコール系溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、ペンタノール、デカノール、ｎ−ドデシルアルコール、シクロペンタノール、シクロヘキサノール、ベンジルアルコール、フェニルエタノールから選択され；
上記ケトン系溶媒は、アセトン、ブタノン、メチルイソアセトン、メチルシクロヘキサノン、シクロヘキサノン、メチルイソブチルケトンから選択され；
上記エーテル系溶媒は、エチルエーテル、メチルエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジブチルエーテル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランから選択され；
上記エステル系溶媒は、酢酸エチル、酢酸ヘキシル、酢酸メチル、酢酸イソプロピルから選択される。
上記酸付加塩の調製方法の実施形態の一部において、上記反応は、０〜３０℃で、例えば１５〜３０℃、２０〜２５℃で行われる。
上記酸付加塩の調製方法の実施形態の一部において、式（Ｉ）で示される化合物またはそのプロドラッグと、第二酸とのモル比は１：１以上であってもよく、好ましくは１：（１〜２）であり、例えば１：（１〜１．５）、１：（１〜１．２）である。
また、本願は、例えば、式（Ｉ）の化合物またはそのプロドラッグのＤ−グルクロン酸塩の結晶形態等、上記式（Ｉ）の化合物またはそのプロドラッグの酸付加塩の結晶形態を提供する。具体例として、本願は、例えば、式（ＩＩ）の化合物またはそのプロドラッグのＤ−グルクロン酸塩の結晶形態等、式（ＩＩ）の化合物またはそのプロドラッグの酸付加塩の結晶形態を提供する。
具体例として、上記結晶形態は、以下の結晶形の１種または複数種から選択される。
本願は、式（ＩＩ）の化合物のＤ−グルクロン酸塩の結晶形Ａを提供し、上記結晶形Ａの２θの角度で表される粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）図には、４．３±０．２°、９．２±０．２°、１２．７±０．２°、１３．９±０．２°、１６．９±０．２°および２１．９±０．２°の１箇所又は複数箇所に特徴的なピークがある。ここで、式（ＩＩ）で示される化合物は、上記で定義した通りである；
好ましくは、上記結晶形Ａは、ほぼ図１に示されるような粉末Ｘ線回折図を有する。
好ましくは、上記結晶形Ａの熱重量分析スペクトル（ＴＧＡ）には、約１４０°Ｃで重量減少があり、例えば１５．３％等の、１５％超えの重量減少がある。
好ましくは、上記結晶形Ａは、ほぼ図２における（ａ）スペクトル線に示されるような熱重量分析スペクトルを有する。
好ましくは、上記結晶形Ａの示差走査熱量スペクトル（ＤＳＣ）には、約１０７．４°Ｃと１３０．５°Ｃに吸熱ピークがある。
好ましくは、上記結晶形Ａは、ほぼ図２における（ｂ）スペクトル線に示されるような示差走査熱量スペクトルを有する。
また、本願は、式（ＩＩ）で示される化合物とＤ−グルクロン酸をテトラヒドロフランと水の混合溶媒に反応させ、反応終了後、乾燥して、結晶形Ａを得ることを含む、結晶形Ａの調製方法を提供する。
本願の結晶形Ａの調製方法によれば、式（ＩＩ）で示される化合物およびＤ−グルクロン酸をテトラヒドロフランと水の混合溶媒に混合攪拌し、固体を分離し、乾燥して、結晶形Ａを得ることを含む。
好ましくは、上記分離は、遠心分離であり；
好ましくは、上記攪拌は、１０００ｒｐｍ（回転／分）で７日以上行われる。
好ましくは、上記乾燥は、２時間以上の真空乾燥である。
本願の結晶形Ａの調製方法の実施形態の一部において、式（ＩＩ）で示される化合物と、Ｄ−グルクロン酸とのモル比は１：（１〜１．１）であってもよく、例えば１：（１〜１．０５）、１：（１〜１．０３）である。
本願の結晶形Ａの調製方法の実施形態の一部において、式（ＩＩ）で示される化合物の質量（ｇ）と上記混合溶媒の体積（ｍＬ）との比は１．２５：（５〜２０）であってもよく、例えば１．２５：（５〜１５）、１．２５：１０である。
本願の結晶形Ａの調製方法の実施形態の一部において、テトラヒドロフランと水との体積比は１９：（０．５〜１．５）であってもよく、好ましくは１９：１である。
また、本願は、式（ＩＩ）で示される化合物のＤ−グルクロン酸塩の結晶形Ｄを提供し、上記結晶形Ｄの２θの角度で表される粉末Ｘ線回折図には、８．５±０．２°、１１．８±０．２°、１８．６±０．２°および２１．５±０．２°の１箇所又は複数箇所に特徴的なピークがある。
好ましくは、上記結晶形Ｄは、ほぼ図３に示されるような粉末Ｘ線回折図を有する。
好ましくは、上記結晶形Ｄの熱重量分析スペクトルには、約１４０°Ｃで重量減少があり、例えば９．３％等の、９％超えの重量減少がある。
好ましくは、上記結晶形Ｄは、ほぼ図４における（ａ）スペクトル線に示されるような熱重量分析スペクトルを有する。
好ましくは、上記結晶形Ｄの示差走査熱量スペクトルには、約８２．５℃に吸熱ピークがある。
好ましくは、上記結晶形Ｄは、ほぼ図４における（ｂ）スペクトル線に示されるような示差走査熱量スペクトルを有する。
本願によれば、上記結晶形Ｄが水への溶解度は３０ｍｇ／ｍＬを超え、溶解度は式（ＩＩ）で示される化合物（溶解度＜２．３ｍｇ／ｍＬ）より顕著に高まることがある。
また、本願は、式（ＩＩ）で示される化合物のＤ−グルクロン酸塩の結晶形Ａを、ブタノン、１，４−ジオキサン、またはそれらの混合物に攪拌し、固体を分離し、乾燥して、結晶形Ｄを得ることを含む、上記結晶形Ｄの調製方法を提供する。
好ましくは、上記調製方法は、式（ＩＩ）で示される化合物のＤ−グルクロン酸塩の結晶形Ａを、ブタノン、１，４−ジオキサン、またはそれらの混合物に一晩で懸濁攪拌することである。
好ましくは、上記分離は、遠心分離である。
本願の結晶形Ｄの調製方法の実施形態の一部において、結晶形Ａの質量（ｇ）とブタノン、１，４−ジオキサン、またはそれらの混合物の総体積（ｍＬ）との比は２：（５〜１５）であってもよく、例えば２：（５〜１０）、２：１０である。
また、本願は、式（ＩＩ）で示される化合物のＤ−グルクロン酸塩の結晶形Ｃを提供し、上記結晶形Ｃは、ほぼ図５における結晶形Ｃのスペクトル線に示されるような粉末Ｘ線回折図を有する。
また、本願は、式（ＩＩ）で示される化合物のＤ−グルクロン酸塩の結晶形Ａをイソプロパノールに懸濁攪拌し、固体を分離し、乾燥して、結晶形Ｃを得ることを含む、上記結晶形Ｃの調製方法を提供する。
好ましくは、上記乾燥は、２時間以上の真空乾燥であり、分離は、遠心分離である。
本願の結晶形Ｃの調製方法の実施形態の一部において、結晶形Ａの質量（ｇ）とイソプロパノールの体積（ｍＬ）との比は２：（５〜１５）であってもよく、例えば２：（５〜１０）、２：１０である。
また、本願は、式（ＩＩ）で示される化合物のＤ−グルクロン酸塩の結晶形Ｅを提供し、上記結晶形Ｅは、ほぼ図５における結晶形Ｅのスペクトル線に示されるような粉末Ｘ線回折図を有する。
また、本願は、式（ＩＩ）で示される化合物のＤ−グルクロン酸塩の結晶形Ａをトルエンに懸濁攪拌し、固体を分離し、乾燥して、結晶形Ｅを得ることを含む、上記結晶形Ｅの調製方法を提供する。
好ましくは、上記乾燥は、２時間以上の真空乾燥であり、分離は、遠心分離である。
本願の結晶形Ｅの調製方法の実施形態の一部において、結晶形Ａの質量（ｇ）とトルエンの体積（ｍＬ）との比は２：（５〜１５）であってもよく、例えば２：（５〜１０）、２：１０である。
また、本願は、式（ＩＩ）で示される化合物のＤ−グルクロン酸塩の結晶形Ｆを提供し、上記結晶形Ｆは、ほぼ図５における結晶形Ｆのスペクトル線に示されるような粉末Ｘ線回折図を有する。
また、本願は、式（ＩＩ）で示される化合物のＤ−グルクロン酸塩の結晶形Ａをジクロロメタンに懸濁し、攪拌し、固体を分離し、乾燥して、結晶形Ｆを得ることを含む、上記結晶形Ｆの調製方法を提供する。
好ましくは、上記乾燥は、２時間以上の真空乾燥であり、分離は、遠心分離である。
本願の結晶形Ｆの調製方法の実施形態の一部において、結晶形Ａの質量（ｇ）とジクロロメタンの体積（ｍＬ）との比は２：（５〜１５）であってもよく、例えば２：（５〜１０）、２：１０である。
また、本願は、上記式（Ｉ）で示される化合物或いはそのプロドラッグの酸付加塩、または上記酸付加塩の結晶形態、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬品組成物を提供する。
また、本願は、上記結晶形態の式（Ｉ）で示される化合物またはそのプロドラッグのＤ−グルクロン酸塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬品組成物を提供する。
また、本願は、上記式（ＩＩ）で示される化合物のＤ−グルクロン酸塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬品組成物を提供する。
好ましくは、式（ＩＩ）で示される化合物のＤ−グルクロン酸塩は、結晶形態の式（ＩＩ）で示される化合物のＤ−グルクロン酸塩を５０重量％以上含む。
本願はさらに、式（ＩＩ）の化合物のＤ−グルクロン酸塩の結晶形Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆの１種、２種、または任意の組み合わせ、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬品組成物を提供する。
本願の医薬品組成物の実施形態の一部において、上記医薬品組成物は製剤であってもよい。具体的には、上記製剤は、経口、非経口、粘膜、経鼻、局所、舌下によって投与してもよく、例えば、製剤は、例えば錠剤またはカプセル剤の経口製剤であってもよい。
本願の医薬品組成物の実施形態の一部において、上記医薬品組成物における有効成分は、式（Ｉ）で示される化合物またはそのプロドラッグの酸付加塩、上記結晶形態及び／又は式（ＩＩ）で示される化合物のＤ−グルクロン酸塩の結晶形Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ及び／又はＦを含み、上記有効成分の含有量は、治療または予防に対する有効量であり、具体的には、１日あたり約０．１０ｍｇから約１５０ｍｇであってもよく、例えば、１日あたり約５ｍｇから約５０ｍｇである。
また、本願は、医薬品の調製における、式（Ｉ）の化合物またはそのプロドラッグの酸付加塩、上記結晶形態、および上記医薬品組成物の用途を提供する。
また、本願は、医薬品の調製における、上記結晶形態である式（Ｉ）で示される化合物またはそのプロドラッグのＤ−グルクロン酸塩、その結晶形態、および上記のものを少なくとも１種含む医薬品組成物の用途を提供する。
また、本願は、医薬品の調製における、式（ＩＩ）で示される化合物のＤ−グルクロン酸塩、およびそれを含む医薬品組成物の用途を提供する。
本願はさらに、医薬品の調製における、例えば結晶形Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ及び／又はＦ等の、式（ＩＩ）で示される化合物のＤ−グルクロン酸塩の結晶形態、およびそれらを少なくとも１種含む医薬品組成物の用途を提供する。
好ましくは、上記医薬品は、例えば、高血糖症関連疾患、耐糖能異常（ＩＧＴ）、空腹時グルコース障害（ＩＦＧ）またはメタボリックシンドロームなどのＳＧＬＴ−１またはＳＧＬＴ−２が媒介する疾患または病気の予防及び／又は治療に用いられる。
例えば、上記高血糖症関連疾患は、１型糖尿病または２型糖尿病などの糖尿病であり得る。
また、本願は、疾患または病気の予防及び／又は治療における、上記酸付加塩、上記結晶形態、または上記医薬品組成物の用途を提供する。好ましくは、上記酸付加塩は、結晶形態の式（Ｉ）で示される化合物またはそのプロドラッグのＤ−グルクロン酸塩、式（ＩＩ）で示される化合物のＤ−グルクロン酸塩またはその結晶形Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ又はＦ。
上記疾患または病気は、上記ＳＧＬＴ−１またはＳＧＬＴ−２が媒介する疾患または病気であり得る。
また、本願は、必要とする患者に治療有効量の上記酸付加塩、上記結晶形態、または上記医薬品組成物を投与することを含む、疾患または病気の予防及び／又は治療する方法を提供し；上記疾患または病気は、上記ＳＧＬＴ−１またはＳＧＬＴ−２が媒介する疾患または病気であり得る。
用語の定義と説明
特に定義されない限り、本明細書におけるすべての技術用語は、当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に引用されているすべての特許、特許出願、および開示素材の内容は、別に断らない限り、参照として、その全体が本明細書に組み込まれる。
本願の明細書および特許請求の範囲に記載される数値範囲は、数値範囲が「整数」として理解される場合、範囲の２つの端点および範囲内の全ての整数が記載されることを理解されるべきである。例えば、「１〜１０の整数」は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０の各整数を表すものとして理解されるべきである。数値範囲が「数値」として理解される場合、範囲の２つの端点と、範囲内の全ての整数および小数が記載されることを理解されるべきである。例えば、「１〜１０の数」は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０の各整数を表すだけでなく、少なくとも、各整数と０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９の合計が記載されることを理解されるべきである。
「Ｃ１−８のアルキル基」という用語は、１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の飽和一価炭化水素基を意味すると理解されるべきである。上記アルキル基は、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、２−メチルブチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、ネオペンチル、１，１−ジメチルプロピル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、２−エチルブチル、１−エチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチルまたは１，２−ジメチルブチル等またはそれらの異性体である。好ましくは、上記アルキル基は、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどの、１、２、３、４、５、６個の炭素原子（「Ｃ１−６のアルキル基」）を有し、より好ましくは、上記アルキル基は、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルなどの、１、２または３個の炭素原子（「Ｃ１−３のアルキル基」）を有する。
「Ｃ６−２０のアリール基」という用語は、６〜２０個の炭素原子を有する一価または二価の芳香族性の単環式、二環式または三環式炭化水素環を意味すると理解されるが、「Ｃ６−１４のアリール基」が好ましい。「Ｃ６−１４のアリール基」という用語は、好ましくは、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４個の炭素原子を有する一価または二価の芳香族性の単環式、二環式、または三環式炭化水素環を表し、特には、例えば、フェニル基またはビフェニル基等の６個の炭素原子を有する環（「Ｃ６のアリール基」）、インダニル基またはインデニル基等の９個の炭素原子を有する環（「Ｃ９のアリール基」）、テトラヒドロナフチル基、ジヒドロナフチル基またはナフチル基等の１０個の炭素原子を有する環（「Ｃ１０のアリール基」）、フルオレニル基等の１３個の炭素原子を有する環（「Ｃ１３のアリール基」）、又はアントラセニル基等の１４個の炭素原子を有する環（「Ｃ１４のアリール基」）を表すと理解される。
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素などを指す。
「化合物またはそのプロドラッグの酸付加塩」という用語は、上記化合物の酸付加塩またはそのプロドラッグの酸付加塩を意味する。
「結晶形」という用語は、本願の化合物が存在する固体状態を指す。物質が無定形状態から定形状態に変化すると、物質分子は比較的無規則な配列状態から比較的規則な配列状態に徐々に変化することを理解されるべきである。そのため、本願に記載される「結晶形」という用語は、例えば本願に記載される各多晶形体を含む、物質分子が規則または比較的規則な固体物質状態を有することとして理解されるべきである。
本願に記載される結晶形態の式（ＩＩ）の化合物またはそのプロドラッグのＤ−グルクロン酸塩は、式（ＩＩ）の化合物またはそのプロドラッグのＤ−グルクロン酸塩の溶媒和物であってもよい。上記溶媒和物は、上記化合物またはそのプロドラッグのＤ−グルクロン酸塩とアルコール系溶媒、ケトン系溶媒、エーテル系溶媒などの１種、２種又は複数種の溶媒から形成される溶媒和物であり得る。例えば、上記アルコール系溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、ペンタノール、デカノール、ｎ−ドデシルアルコール、シクロペンタノール、シクロヘキサノール、ベンジルアルコール、フェニルエタノールから選択され；上記ケトン系溶媒は、アセトン、ブタノン、メチルイソアセトン、メチルシクロヘキサノン、シクロヘキサノン、メチルイソブチルケトンから選択され；上記エーテル系溶媒は、エチルエーテル、メチルエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジブチルエーテル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランから選択される。
本願に記載される医薬品組成物における、使用可能な「薬学的に許容可能な賦形剤」は、医薬品製剤の分野における通常な任意の賦形剤であってもよく、特定の賦形剤の選択は、特定の患者を治療するために使用される投与方法、または疾患の種と状態に依存する。特定の投与方法に使用される医薬品組成物の調製方法は、すべて医薬品分野の当業者の知識範囲内にある。例えば、薬学的に許容可能な賦形剤として、薬学分野における通常な溶剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤、乳化剤、接着剤、滑剤、安定剤、水和剤、乳化促進剤、緩衝剤、吸収剤、着色剤、イオン交換体、離型剤、コーティング剤、矯味剤、および酸化防止剤などが含まれる。必要に応じて、香味剤、防腐剤および甘味剤を医薬品組成物に加えてもよい。
本願に記載される「治療または予防に対する有効量」は、患者に投与したときに少なくとも患者の病気を予防または軽減できるほどの、上記酸付加塩や上記結晶形態などの有効成分の量を指す。「治療または予防に対する有効量」を含む実際の量は、治療される特定の病気、病気の重症度、患者の体および健康状態、ならびに投与経路を含む、様々な状況によって変化する。その状況がこれらに限定されない。熟練した医療従事者は、医療分野で公知の方法を使用して適切な量を容易に決定することができる。
有益な効果
本願の発明者は、実験により多数の式（Ｉ）の化合物の酸付加塩を得って、且つ、本願には、多くの酸付加塩に対する研究において、式（ＩＩ）の化合物のＤ−グルクロン酸塩が、結晶可能性、次の精製、安定性、成薬確率（ｄｒｕｇｇａｂｉｌｉｔｙ）または品質管理の点で特に顕著な利点があるため、当該薬物の成薬確率、純度および品質管理等を改善するのに適しており、当該薬物の規模なプロセス開発を改善するのも適していることを意外に見出した。従来の医薬品では、本願に発見されるような、式（ＩＩ）の化合物またはその類似の構造が、Ｄ−グルクロン酸と、他の塩形の化合物よりも優れた特性を有する独特の塩形を形成できる、という発見は無い。理論に縛られることなく、発明者は、Ｄ−グルクロン酸および式（ＩＩ）の化合物の独特のミクロ化学構造が、通常の溶媒からより安定で沈殿しやすい固体製品を得ることができると考えられる。これにより、本願は、特に好適に、所望のコストを制御し、穏やかな反応条件を適用することを前提として、従来技術の欠点を克服し、医薬品の成薬確率と規模なプロセス開発に適用して、良好な収率と純度を得る。
本願の実施例および従来技術の技術案をより明確に説明するために、実施例および従来技術で使用される図面を簡潔に説明する。以下の説明における図面は、本願のいくつかの実施例に過ぎないことは、明らかである。当業者は、進歩性がある働きをせず、これらの図面に基づいて他の図面を得ることができる。
図１は、式（ＩＩ）で示される化合物のＤ−グルクロン酸塩の結晶形Ａの粉末Ｘ線回折図である。 図２は、式（ＩＩ）で示される化合物のＤ−グルクロン酸塩の結晶形Ａの熱重量分析スペクトルおよび示差走査熱量スペクトルである。 図３は、式（ＩＩ）で示される化合物のＤ−グルクロン酸塩の結晶形Ｄの粉末Ｘ線回折図である。 図４は、式（ＩＩ）で示される化合物のＤ−グルクロン酸塩の結晶形Ｄの熱重量分析スペクトルおよび示差走査熱量スペクトルである。 図５は、式（ＩＩ）で示される化合物のＤ−グルクロン酸塩の結晶形Ｃ、Ｄ、ＥおよびＦの粉末Ｘ線回折図である。
以下、本願の技術案を、例示的な実施例を参照してさらに詳細に説明する。以下の実施例は、本願を例示的に説明および解明するためだけのものであり、本願の請求の範囲を限定するものとして解釈されるべきではないことを理解される。本願の上記の内容に基づいて実現された技術はすべて、本願の請求の範囲に含まれる。
以下の実施例で使用される原材料および試薬は、別に断らない限り、市販の商品、または、公知の方法で調製するものである。
装置及び試験方法
ＸＲＰＤスペクトルは、ＰＡＮａｌｙｔａｃａｌ ＸＰＥＲＴ−３及びＢｒｕｋｅｒ Ｄ２の粉末Ｘ線回折装置（Ｘ線：Ｃｕ，Ｋα，Ｋα１ （Å）：１．５４０５９８；Ｋα２ （Å）：１．５４４４２６；Ｋα２／Ｋα１強度比：０．５０；走査範囲：３°〜４０°）で採集した。
ＴＧＡ及びＤＳＣスペクトルは、それぞれ、ＴＡＱ５００／５０００熱重量分析計およびＴＡＱ２００／２０００示差走査熱量計で採集した。
製造例１：式（ＩＩ）で示される化合物の調製
中国特許出願第２０１４８００５４２３３．８号における実施例１ｂに記載の方法により、式（ＩＩ）で示される化合物を調製し、粉末Ｘ線回折図は無定形生成物を示し、検定後の純度は９７．１２％であった。以下の実施例では、別に断らない限り、当該製造例で得られた無定形生成物を、原料である式（ＩＩ）で示される化合物として使用した。
実施例１：式（ＩＩ）で示される化合物のＤ−グルクロン酸塩の調製
式（ＩＩ）で示される化合物約２５０ｍｇ及びＤ−グルクロン酸１．１当量（モル比１：１．１）を秤量し、アセトン１０ｍＬに添加し、約５０−６０ｏＣで攪拌し、反応終了後濾過し、乾燥し、式（ＩＩ）で示される化合物のＤ−グルクロン酸塩（マススペクトルデータは、ＭＳ（ｍ／ｚ）：７５０．５（Ｍ＋Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９３．１（グルクロン酸−Ｈ）である）を得た。分析により、得られた化合物は式（ＩＩ）の化合物のＤ−グルクロン酸塩である。
実施例２：式（ＩＩ）で示される化合物のＤ−グルクロン酸塩の結晶形Ａの調製
５０ｍＬの片口フラスコに、式（ＩＩ）で示される化合物（３ｇ）、Ｄ−グルクロン酸（０．７８ｇ）、テトラヒドロフラン（質量百分率５％で水を含有する）３０ｍＬを順次に添加し、室温で２４時間撹拌した。濾過後、得られた固体をテトラヒドロフラン１０ｍＬで洗浄し、３５〜４０℃にて２〜３時間真空乾燥し、秤量して、生成物４ｇ（水分０．１５％，ＴＨＦ５．８１％）を得られ、その粉末Ｘ線回折図を図１に示し、結晶形Ａであることを確認した。
実施例３：式（ＩＩ）で示される化合物のＤ−グルクロン酸塩の結晶形Ａの調製
式（ＩＩ）で示される化合物（２５０．１ｍｇ）及びＤ−グルクロン酸（６６．３ｍｇ）を秤量し、５ｍＬのガラス瓶に添加した。テトラヒドロフラン／水（ｖ：ｖ，１９：１）２ｍＬを追加し、１０００ｒｐｍで７日間攪拌した。固体を遠心分離し、室温で２時間真空乾燥した。粉末Ｘ線回折から、結晶形Ａであることを確認した。
実施例４：式（ＩＩ）で示される化合物のＤ−グルクロン酸塩の結晶形Ｃの調製
実施例２で調製された結晶形Ａ１００ｍｇを秤量し、２ｍＬのガラス瓶に添加し、イソプロパノール０．５ｍＬを加え、一晩で懸濁および攪拌した。固体を遠心分離し、室温で２時間真空乾燥した。図５に示す粉末Ｘ線回折から、結晶形Ｃであることを確認した。
実施例５：式（ＩＩ）で示される化合物のＤ−グルクロン酸塩の結晶形Ｄの調製
結晶形Ａのサンプル１．５ｇを秤量し、ブタノン１５ｍｌを加え、室温で４〜５時間スラリー化し（ｂｅａｔｉｎｇ）、濾過し、３５〜４０℃にて２〜３時間真空乾燥した。図３に示す粉末Ｘ線回折から、結晶形Ｄであることを確認した。
実施例６：式（ＩＩ）で示される化合物のＤ−グルクロン酸塩の結晶形Ｄの調製
実施例２で調製された結晶形Ａ１００ｍｇを秤量し、２ｍＬのガラス瓶に添加し、ブタノン０．５ｍＬを加え、一晩で懸濁攪拌した。固体を遠心分離し、室温で２時間真空乾燥した。粉末Ｘ線回折から、結晶形Ｄであることを確認した。
実施例７：式（ＩＩ）で示される化合物のＤ−グルクロン酸塩の結晶形Ｄの調製
実施例２で調製された結晶形Ａ１００ｍｇを秤量し、２ｍＬのガラス瓶に添加し、１，４−ジオキサン０．５ｍＬを加え、一晩で懸濁攪拌した。固体を遠心分離し、室温で２時間真空乾燥した。粉末Ｘ線回折から、結晶形Ｄであることを確認した。
実施例８：式（ＩＩ）で示される化合物のＤ−グルクロン酸塩の結晶形Ｅの調製
実施例２で調製された結晶形Ａ１００ｍｇを秤量し、２ｍＬのガラス瓶に添加し、トルエン０．５ｍＬを加え、一晩で懸濁攪拌した。固体を遠心分離し、室温で２時間真空乾燥した。図５に示す粉末Ｘ線回折から、結晶形Ｅであることを確認した。
実施例９：式（ＩＩ）で示される化合物のＤ−グルクロン酸塩の結晶形Ｆの調製
実施例２で調製された結晶形Ａ１００ｍｇを秤量し、２ｍＬのガラス瓶に添加し、ジクロロメタン０．５ｍＬを加え、一晩で懸濁攪拌した。固体を遠心分離し、室温で２時間真空乾燥した。図５に示す粉末Ｘ線回折から、結晶形Ｆであることを確認した。
実施例１０：式（ＩＩ）で示される化合物の他の塩形の調製
フマル酸塩の調製：５ｍＬのガラス瓶に、式（ＩＩ）で示される化合物１５０．５ｍｇ及びフマル酸２３．７ｍｇを秤量し、アセトン３ｍＬを加え、７５０ｒｐｍで３日間攪拌し、固体を遠心分離し、室温で２時間真空乾燥した。
ゲンチジン酸塩の調製：５ｍＬのガラス瓶に、式（ＩＩ）で示される化合物１５０．８ｍｇ及びゲンチジン酸３１．７ｍｇを秤量し、エタノール２ｍＬを加え、７５０ｒｐｍで３日間攪拌し、固体を遠心分離し、室温で２時間真空乾燥した。
類似の方法で、式（ＩＩ）で示される化合物の塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、乳酸、マレイン酸、コハク酸、Ｌ−リンゴ酸、アジピン酸、Ｌ−酒石酸、馬尿酸、クエン酸、ムチン酸、アスコルビン酸、安息香酸、ニコチン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、マロン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸等の酸付加塩を調製した。
実施例１１：式（ＩＩ）で示される化合物のＤ−グルクロン酸塩の結晶形Ａおよび他の塩の安定性試験
２５℃、６０％ＲＨ（相対湿度）、オープン条件で７日間放置後、実施例２で得られた結晶形Ａの相対純度と特性のいずれも変化せず、良好な安定性を示したが、式（ＩＩ）で示される化合物の塩酸塩は分解を起こし、相対純度は９６．８％に低減した（相対純度の計算方法は、７日での純度／０日での純度＊１００％である）。
８０℃、閉鎖条件で７日間放置後、実施例２で得られた結晶形Ａの相対純度と特性はいずれも変化せず、良好な安定性を示したが、式（ＩＩ）で示される化合物の塩酸塩は分解を起こし、相対純度が９７．９％に低減し、マレイン酸塩及びクエン酸塩も分解を起こし、相対純度が９８．５％に低減した。また、同様の条件で、式（ＩＩ）で示される化合物のＤ−グルクロン酸塩の結晶形Ｄ、Ｅ及びＦの安定性を測定し、その結果として、上記の３つの結晶形は良好な安定性を持つ。上記試験より、式（ＩＩ）で示される化合物のＤ−グルクロン酸塩は、安定の結晶形の調製に有利であり、得られた結晶形の安定性は他の塩形よりも優れることが分かる。
実施例１２：関連物質の含有量測定
クロマトグラフィー条件：
ここで、１６．８６ｍｉｎは式（ＩＩ）で示される化合物の保持時間である。
上記表の結果から、式（ＩＩ）で示される化合物のＤ−グルクロン酸塩から調製された結晶形Ａの純度は、式（ＩＩ）で示される化合物と比較して、顕著に向上し、式（ＩＩ）で示される化合物のＤ−グルクロン酸塩は、純度および品質管理の点で、式（ＩＩ）の化合物よりも明らかに有利であることが分かる。
実施例１３：式（ＩＩ）で示される化合物の結晶可能性の試験
a. 反溶媒添加法
式（ＩＩ）で示される化合物約１５ｍｇ／部を５ｍＬのバイアルに秤量し、一定量の溶媒で溶かし、その透明な溶液に反溶媒（Ａｎｔｉｓｏｌｖｅｎｔ）を少しずつ加え、固形物が沈殿するまでに滴下しながら攪拌したところ、以下の表に示すように、粉末Ｘ線回折では、新しい結晶形を発見されない。
b. 溶剤揮発法
式（ＩＩ）で示される化合物約１０ｍｇ／部を１．５ｍＬのバイアルに秤量し、それぞれ０．２−１．０ｍＬの溶媒を加えて透明な溶液を調製し、不透明なサンプルを濾過し、次に、室温でパラフィルムで密閉し、４つの小さな穴をあけた後、自然に揮発させ、得られた固体を集めて、粉末Ｘ線回折試験を行って、結果は下記の表に示し、ゆっくり揮発する結晶化試験で得られたのは、いずれもコロイド状である。
c. 徐冷法
式（ＩＩ）で示される化合物約１０ｍｇ／部を１．５ｍＬのバイアルに秤量し、０．２−０．６ｍＬの溶媒を加え、５０℃で２時間攪拌した後、濾過し、得られた濾液を０．１℃／分の速度で５０℃から５℃に冷却し、温度を５℃に保持し、得られた固体を集めて、粉末Ｘ線回折試験を行って、結果は、以下の表に示し、徐冷試験で新しい結晶形は得られなかった。
d. 懸濁攪拌法
式（ＩＩ）で示される化合物約１０ｍｇ／部を１．５ｍＬのバイアルに秤量し、それぞれ０．２ｍＬの溶媒を加え、得られた懸濁液を室温および５０℃で約９日間攪拌した後、遠心分離により固形物を集めて、粉末Ｘ線回折試験を行って、結果を下記の表に示し、すべての懸濁攪拌試験では、新しい結晶形を得ることがない。
e. 気固浸透法
式（ＩＩ）で示される化合物約１５ｍｇ／部を３ｍＬのバイアルに秤量し、別の２０ｍＬのバイアルを取って、約３ｍＬの溶媒を加えた後、３ｍＬのバイアルを２０ｍＬのバイアルに入れ、密閉して室温で７日間放置し、固形物を集めて、粉末Ｘ線回折試験を行って、結果を以下の表に示し、気固浸透試験では、新しい結晶形を得ることがない。
f. 気液浸透法
３ｍＬのバイアルの中、式（ＩＩ）で示される化合物を約１５ｍｇ／部、一定量の正溶媒に溶解し、別の２０ｍＬのバイアルを取って、約３ｍＬの反溶媒を加え、３ｍＬのバイアルを２０ｍＬのバイアルに入れ、密閉して室温で放置した。固体の析出が確認された場合に、固形物を取り出し、粉末Ｘ線回折試験を行って、結果を下記の表に示し、気液浸透試験では、新しい結晶形を得ることがない。
g. 湿度誘導法
式（ＩＩ）で示される化合物約１０ｍｇ／部を３ｍＬのバイアルに秤量し、バイアルをパラフィルムで覆い、４つの小さな穴を開け、湿度を固定したデシケーターに９日間置き、固形物を集めて、粉末Ｘ線回折試験を行って、結果を下記の表に示し、湿度誘導試験では、新しい結晶形を得ることがない。
h. 温度循環法
式（ＩＩ）で示される化合物約１５ｍｇ／部を３ｍＬのバイアルに秤量し、０．２−１．０ｍＬの溶媒を加え、５０℃で２時間攪拌した後、濾過し、得られた濾液を０．１℃／分の速度で５０℃から５℃に冷却し、１０分以内に５０℃まで再加熱し、３回循環した後、温度を５℃に保持し、固形物を集めて、粉末Ｘ線回折試験を行って、結果を下記の表に示し、温度循環試験では、新しい結晶形を得ることがない。
以上の結果から、大量の試験を通じても、式（ＩＩ）で示される化合物の結晶形態を得ることが不可能であると分かる。
実施例１４：式（ＩＩ）で示される化合物の他の塩形の結晶可能性の試験
塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、Ｌ−リンゴ酸、アジピン酸、Ｌ−酒石酸、馬尿酸、クエン酸、ムチン酸、アスコルビン酸、安息香酸、ゲンチシン酸、ニコチン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、マロン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸などを選択し、式（ＩＩ）の化合物と反応させて、それらに対応する酸付加塩を調製し、後で上記の実施例の条件下でスクリーニングをした。しかし、粉末Ｘ線回折による特性評価では、テストしたすべての塩形は、結晶形である化合物を取得できない。生成物は主にコロイド状であり、結晶形を得ない。
以上、本願の実施形態を詳細に説明する。但し、本願は以上の実施形態により何ら制限されるものではない。本願の主旨及び原則の範囲内で行われた何れの補正、同等の置換及び改良なども、本願の特許請求の範囲に含まれる。

Claims (14)

  1. 下記式（Ｉ）：
    （Ｉ）
    で示される化合物またはそのプロドラッグの酸付加塩であって、
    式（Ｉ）中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ６は、互いに同一でも異なっていてもよく、非置換または１つ以上のＲａで任意に置換されたＣ１−８のアルキル基から独立して選択され；
    Ｒ３およびＲ５は、互いに同一でも異なっていてもよく、非置換または１つ以上のＲｂで任意に置換された−（ＣＨ２）ｎ−から独立して選択され；
    Ｒ４は、非置換または１つ以上のＲｃで任意に置換されたＣ６−２０のアリール基から選択され；
    Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、互いに同一でも異なっていてもよく、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、メルカプト基、ニトロ基またはアミノ基から独立して選択され；
    ｎは、１〜８の整数から選択され；
    前記酸付加塩は、マレイン酸塩、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、ゲンチジン酸塩、酒石酸塩またはＤ−グルクロン酸塩から選択され、
    前記プロドラッグは、式（Ｉ）で示される化合物のヒドロキシル基と第一酸から形成されるエステルであり、前記ヒドロキシル基は、好ましくは糖ヒドロキシル基であり、上記第一酸は、好ましくは、カルボン酸、リン酸またはスルホン酸である、酸付加塩。
  2. Ｒ１は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２ＳＨから選択され、
    Ｒ２は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３から選択され、
    Ｒ３は、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−または−（ＣＨ２）３−から選択され、
    Ｒ４はＰｈ−であり、
    Ｒ５は、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−または−（ＣＨ２）３−から選択され、
    Ｒ６は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２から選択され、
    前記酸付加塩は、硫酸塩、リン酸塩、酒石酸塩またはＤ−グルクロン酸塩から選択され、
    好ましくは、前記酸付加塩において、式（Ｉ）で示される化合物と、塩を形成した第二酸とのモル比は１：１であり、
    好ましくは、前記式（Ｉ）で示される化合物は、下記式（ＩＩ）：
    （ＩＩ）
    で示される構造を有する、請求項１に記載の酸付加塩。
  3. 請求項１又は２に記載の酸付加塩の調製方法であって、
    式（Ｉ）で示される化合物またはそのプロドラッグを、第二酸と反応させることを含み、
    前記第二酸は、前記酸付加塩を調製するための必要な酸であり、好ましくは、前記第二酸は、硫酸、リン酸、酒石酸またはＤ−グルクロン酸から選択される、
    調製方法。
  4. 前記反応は溶媒の存在下で行われ、
    好ましくは、前記溶媒は、アルコール系溶媒、ケトン系溶媒、エーテル系溶媒及びエステル系溶媒の１種または任意の組み合わせから選択され、
    より好ましくは、前記アルコール系溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、ペンタノール、デカノール、ｎ−ドデシルアルコール、シクロペンタノール、シクロヘキサノール、ベンジルアルコール及びフェニルエタノールの１つまたは任意の組み合わせから選択され、
    前記ケトン系溶媒は、アセトン、ブタノン、メチルイソアセトン、メチルシクロヘキサノン、シクロヘキサノン及びメチルイソブチルケトンの１つまたは任意の組み合わせから選択され、
    前記エーテル系溶媒は、エチルエーテル、メチルエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジブチルエーテル、１，４−ジオキサン及びテトラヒドロフランの１つまたは任意の組み合わせから選択され、
    前記エステル系溶媒は、酢酸エチル、酢酸ヘキシル、酢酸メチル及び酢酸イソプロピルの１つまたは任意の組み合わせから選択される、請求項３に記載の調製方法。
  5. 式（Ｉ）で示される化合物またはそのプロドラッグと、第二酸とのモル比は１：１以上であり、好ましくは１：（１〜２）であり、より好ましくは１：（１〜１．５）であり、さらに好ましくは１：（１〜１．２）である、請求項３又は４に記載の調製方法。
  6. 前記反応は、０〜３０℃で、好ましくは１５〜３０℃で、より好ましくは２０〜２５℃で行われる、請求項３〜５のいずれかに記載の調製方法。
  7. 請求項１〜６のいずれかに記載の酸付加塩の結晶形態であって、
    好ましくは、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）で示される化合物またはそのプロドラッグのＤ−グルクロン酸塩の結晶形態である、結晶形態。
  8. 前記結晶形態は、（１）式（ＩＩ）で示される化合物のＤ−グルクロン酸塩の結晶形Ａであって、前記結晶形Ａは、２θの角度で表される粉末Ｘ線回折図において、４．３±０．２°、９．２±０．２°、１２．７±０．２°、１３．９±０．２°、１６．９±０．２°および２１．９±０．２°の１つ以上に特徴的なピークがあり、ここで、式（ＩＩ）で示される化合物は、請求項２の定義を有し、
    好ましくは、前記結晶形Ａは、ほぼ図１に示されるような粉末Ｘ線回折図を有し；
    （２）式（ＩＩ）で示される化合物のＤ−グルクロン酸塩の結晶形Ｄであって、前記結晶形Ｄは、２θの角度で表される粉末Ｘ線回折図において、８．５±０．２°、１１．８±０．２°、１８．６±０．２°および２１．５±０．２°の１つ以上に特徴的なピークがあり、
    好ましくは、前記結晶形Ｄは、ほぼ図３に示されるような粉末Ｘ線回折図を有し；
    （３）式（ＩＩ）で示される化合物のＤ−グルクロン酸塩の結晶形Ｃであって、前記結晶形Ｃは、ほぼ図５における結晶形Ｃのスペクトル線に示されるような粉末Ｘ線回折図を有し；
    （４）式（ＩＩ）で示される化合物のＤ−グルクロン酸塩の結晶形Ｅであって、前記結晶形Ｅは、ほぼ図５における結晶形Ｅのスペクトル線に示されるような粉末Ｘ線回折図を有し；
    （５）式（ＩＩ）で示される化合物のＤ−グルクロン酸塩の結晶形Ｆであって、前記結晶形Ｆは、ほぼ図５における結晶形Ｆのスペクトル線に示されるような粉末Ｘ線回折図を有する、
    からなる群から選択される１種または複数種のものである、請求項７に記載の結晶形態。
  9. 請求項８に記載の結晶形態の調製方法であって、
    （１）前記結晶形態は、結晶形Ａを含む場合、
    前記調製方法は、式（ＩＩ）で示される化合物を、テトラヒドロフランと水の混合溶媒に、Ｄ−グルクロン酸と反応させ、反応が完了した後、乾燥して、結晶形Ａを得ることを含み、
    好ましくは、式（ＩＩ）で示される化合物およびＤ−グルクロン酸を、テトラヒドロフランと水の混合溶媒に混合し、攪拌し、固体を分離し、乾燥して、結晶形Ａが得られ、
    好ましくは、前記分離は、遠心分離であり、
    好ましくは、式（ＩＩ）で示される化合物の質量（ｇ）と前記混合溶媒の体積（ｍＬ）との比は１．２５：（５〜２０）であり、好ましくは１．２５：（５〜１５）であり、より好ましくは１．２５：１０であり、
    好ましくは、テトラヒドロフランと水の体積比は１９：（０．５〜１．５）であり、より好ましくは１９：１であり；
    （２）前記結晶形態が結晶形Ｄを含む場合、
    前記調製方法は、式（ＩＩ）で示される化合物のＤ−グルクロン酸塩の結晶形Ａを、ブタノン、１，４−ジオキサンまたはそれらの混合物に攪拌し、固体を分離し、乾燥して、結晶形Ｄを得ることを含み、
    好ましくは、前記分離は、遠心分離であり、
    好ましくは、式（ＩＩ）で示される化合物のＤ−グルクロン酸塩の結晶形Ａを、ブタノン、１，４−ジオキサンまたはそれらの混合物に一晩で懸濁攪拌し、
    好ましくは、結晶形Ａの質量（ｇ）と、ブタノン、１，４−ジオキサンまたはそれらの混合物の総体積（ｍＬ）との比は２：（５〜１５）であり、好ましくは２：（５〜１０）であり、より好ましくは２：１０であり；
    （３）前記結晶形態が結晶形Ｃを含む場合、
    前記調製方法は、式（ＩＩ）で示される化合物のＤ−グルクロン酸塩の結晶形Ａを、イソプロパノールに懸濁し、攪拌し、固体を分離し、乾燥して、結晶形Ｃを得ることを含み、
    好ましくは、前記乾燥は２時間以上の真空乾燥であり、分離は遠心分離であり、
    好ましくは、結晶形Ａの質量（ｇ）とイソプロパノールの体積（ｍＬ）との比は２：（５〜１５）であり、好ましくは２：（５〜１０）であり、より好ましくは２：１０であり；
    （４）前記結晶形態が結晶形Ｅを含む場合、
    前記調製方法は、式（ＩＩ）で示される化合物のＤ−グルクロン酸塩の結晶形Ａをトルエンに懸濁し、攪拌し、固体を分離し、乾燥して、結晶形Ｅを得ることを含み、
    好ましくは、前記乾燥は２時間以上の真空乾燥であり、分離は遠心分離であり、
    好ましくは、結晶形Ａの質量（ｇ）とトルエンの体積（ｍＬ）との比は２：（５〜１５）、好ましくは２：（５〜１０）、より好ましくは２：１０であり；
    （５）前記結晶形態が結晶形Ｆを含む場合、
    前記調製方法は、式（ＩＩ）で示される化合物のＤ−グルクロン酸塩の結晶形Ａをジクロロメタンに懸濁し、攪拌し、固体を分離し、乾燥して、結晶形Ｆを得ることを含み、
    好ましくは、前記乾燥は２時間以上の真空乾燥であり、分離は遠心分離であり、
    好ましくは、結晶形Ａの質量（ｇ）とジクロロメタンの体積（ｍＬ）との比は２：（５〜１５）であり、好ましくは２：（５〜１０）であり、より好ましくは２：１０である；
    調製方法。
  10. 請求項１又は２に記載の酸付加塩、及び／又は請求項７又は８に記載の結晶形態、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬品組成物。
  11. 前記医薬品組成物は製剤であり、
    前記製剤は、経口、非経口、粘膜、経鼻、局所、舌下によって投与できる、請求項１０に記載の医薬品組成物。
  12. 医薬品の調製における、請求項１又は２に記載の酸付加塩、請求項７又は８に記載の結晶形態、または請求項１０または１１に記載の医薬品組成物の使用；
    好ましくは、前記医薬品は、ＳＧＬＴ−１またはＳＧＬＴ−２が媒介する疾患または病気の予防及び／又は治療に使用でき、より好ましくは、前記ＳＧＬＴ−１またはＳＧＬＴ−２が媒介する疾患または病気は、高血糖症関連疾患、耐糖能異常（ＩＧＴ）、空腹時グルコース障害（ＩＦＧ）またはメタボリックシンドロームを含み、さらに好ましくは、前記高血糖症関連疾患は糖尿病であり、よりさらに好ましくは、前記糖尿病は、１型糖尿病または２型糖尿病を含む、使用。
  13. 疾患の治療における請求項１又は２に記載の酸付加塩、請求項７又は８に記載の結晶形態、または請求項１０または１１に記載の医薬品組成物の使用；
    好ましくは、前記疾患は、ＳＧＬＴ−１またはＳＧＬＴ−２が媒介する疾患または病気を含み、より好ましくは、前記ＳＧＬＴ−１またはＳＧＬＴ−２が媒介する疾患または病気は、高血糖症関連疾患、耐糖能異常（ＩＧＴ）、空腹時グルコース障害（ＩＦＧ）またはメタボリックシンドロームを含み、さらに好ましくは、前記高血糖症関連疾患は糖尿病であり、よりさらに好ましくは、前記糖尿病は、１型糖尿病または２型糖尿病を含む、使用。
  14. 疾患を治療するための方法であって、
    必要な患者に対して、治療上有効な量の、請求項１又は２に記載の酸付加塩、請求項７又は８に記載の結晶形態、または請求項１０または１１に記載の医薬品組成物を投与することを含み、
    好ましくは、前記疾患は、ＳＧＬＴ−１またはＳＧＬＴ−２が媒介する疾患または病気を含み、より好ましくは、前記ＳＧＬＴ−１またはＳＧＬＴ−２が媒介する疾患または病気は、高血糖症関連疾患、耐糖能異常（ＩＧＴ）、空腹時グルコース障害（ＩＦＧ）またはメタボリックシンドロームを含み、さらに好ましくは、前記高血糖症関連疾患は糖尿病であり、よりさらに好ましくは、前記糖尿病は、１型糖尿病または２型糖尿病を含む、方法。
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