JP2019522035A - Ｍａｌｔ１阻害剤としての置換チアゾロ−ピリジン化合物 - Google Patents

Ｍａｌｔ１阻害剤としての置換チアゾロ−ピリジン化合物 Download PDF

Info

Publication number
JP2019522035A
JP2019522035A JP2019504821A JP2019504821A JP2019522035A JP 2019522035 A JP2019522035 A JP 2019522035A JP 2019504821 A JP2019504821 A JP 2019504821A JP 2019504821 A JP2019504821 A JP 2019504821A JP 2019522035 A JP2019522035 A JP 2019522035A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
pyridin
compound
urea
methylthiazolo
chloro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2019504821A
Other languages
English (en)
Inventor
ククレジャ，ガガン
イルラパティ，ナゲスワラ・ラオ
ジャグデール，アルン・ラングナス
デーシュムク，ゴクール・ケルジ
ブヤバハレ，ビノッド・ポパトラオ
クルカルニ，キラン・チャンドラシェーカル
シンハ，ニーリマ
パレ，ベンカタ・ピー
カンボジ，ラジェンデル・クマール
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Lupin Ltd
Original Assignee
Lupin Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lupin Ltd filed Critical Lupin Ltd
Publication of JP2019522035A publication Critical patent/JP2019522035A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

自己免疫及び炎症性疾患又は障害の処置における、ＭＡＬＴ１阻害剤としての使用のための、一般式（Ｉ）の化合物（Ｒ１〜Ｒ３は、本明細書において定義されている通りである。）が開示されている。本化合物を合成する方法も開示されている。同様に、本発明の化合物を含有する医薬組成物、及び本発明の化合物を投与することによる、自己免疫若しくは炎症性疾患又は障害、例えば、がんの患者を処置する方法が開示されている。

Description

本出願は、すべての目的のため、これらの開示が参照により本明細書に組み込まれている、２０１６年７月２９日出願のインド仮特許出願第２０１６２１０２６１０７号、２０１６年１２月２２日出願の同第２０１６２１０４３８５９号及び２０１７年３月１７日出願の同第２０１７２１００９４５０号の利益を主張する。
本発明は、一般式（Ｉ）の化合物
Figure 2019522035
その互変異性体、その立体異性体、その薬学的に許容される塩、多形、溶媒和物、その好適な医薬との組合せ、その医薬組成物、本化合物を作製する方法、このＭＡＬＴ１阻害剤としての使用及びこの様々な病的状態における治療的利用性に関連する。
本発明は、ＭＡＬＴ１（粘膜関連リンパ組織リンパ腫転座タンパク質１）阻害剤に関する。ＭＡＬＴ１は、重大な免疫調節タンパク質である。Ｂｃｌ−１０（Ｒｕｌａｎｄら、Ｃｅｌｌ、１０４巻、３３〜４２頁、２００１年）及びＭＡＬＴ１欠損（Ｒｕｌａｎｄら、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ、１９巻、７４９〜５８頁、２００３年；Ｒｕｅｆｌｉ−Ｂｒａｓｓｉら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、３０２巻、１５８１〜８４頁、２００３年）マウスにおける検討により、抗原受容体シグナルを転写因子ＮＦ−κＢに伝達するために、ＭＡＬＴ１の重要性が明らかにされた（ＷＯ２００９／０６５８９７）。さらに、構成的に活性なＭＡＬＴ１（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬの場合と同様）の生成に至るいくつかの染色体の転座の特定又は上流刺激（Ｍａｌｔタイプのリンパ腫の場合と同様）と無関係のＮＦ−κＢ活性化に至るＭＡＬＴ１融合タンパク質ＡＰＩ−ＭＡＬＴ１／ＩｇＨ−ＭＡＬＴ１の特定により、がんにおけるこのタンパク質の重要性がさらに強調される。
ＭＡＬＴ１及びこのパートナーであるＢｃｌ−１０は、細胞系統に応じて、タンパク質のＣＡＲＭＡ（ＣＡＲＤ含有膜関連グアニル酸キナーゼ）ファミリーを含有する、様々なＣＡＲＤ（カスパーゼ動員ドメイン）メンバーに結合する。リンパ球における、抗原受容体刺激（ＴＣＲ又はＢＣＲ経路による）時に形成される、シグナロソームは、ＣＡＲＭＡ１／ＣＡＲＤ１１を含む一方、ＣＡＲＤ９は、Ｔｏｌｌ様又はＣ型レクチン受容体の下流のＭＡＬＴ１と相互作用する。ＣＡＲＤ１０を含むＭＡＬＴ１−Ｂｃｌ−１０シグナロソームは、非免疫細胞において、ＧＰＣＲ及びＮＦ−κＢ活性化を介するシグナル伝達にリンクしている（ＭｃＡｌｌｉｓｔｅｒ−Ｌｕｃａｓら、ＰＮＡＳ、１０４巻、１３９〜４４頁、２００７年）。ＣＡＲＤ１４は、ケラチノサイトにおいてＭＡＬＴ１（及びＢｃｌ−１０）と相互作用する。したがって、ＭＡＬＴ１は、炎症転写因子であるＮＦ−κＢを直接的に又は間接的に含む、多数の疾患に関与する中心タンパク質として作用する。
ＭＡＬＴ１タンパク質分解活性の阻害剤は、ＡＢＣタイプのＤＬＢＣＬリンパ腫に対して抗増殖性活性を有する（Ｆｏｎｔａｎら、Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ、２２巻、８１２〜２４頁、２０１２年；Ｎａｇｅｌら、Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ、２２巻、８２５〜３７頁、２０１２年；Ｆｏｎｔａｎら、Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ、１９巻、６６６２〜６８頁、２０１３年）。さらに、ＭＡＬＴ１は、いくつかの疾患病変、例えば、肺腺癌（Ｊｉａｎｇら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、７１巻、２１８３〜９２頁、２０１１年；Ｐａｎら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、１〜１０頁、２０１５年）、乳がん（Ｐａｎら、Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ、１４巻、９３〜１０２頁、２０１６年）、マントル細胞リンパ腫（Ｐｅｎａｓら、Ｂｌｏｏｄ、１１５巻、２２１４〜１９頁、２０１０年；Ｒａｈａｌら、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２０巻、８７〜９５頁、２０１４年）、辺縁帯リンパ腫（Ｒｅｍｓｔｅｉｎら、Ａｍ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ、１５６巻、１１８３〜８８頁、２０００年；Ｂａｅｎｓら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ、６６巻、５２７０〜７７頁、２００６年；Ｇａｎａｐａｔｈｉら、Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ、１〜１０頁、２０１６年；Ｂｅｎｎｅｔｔら、Ａｍ Ｊ ｏｆ Ｓｕｒｇｉｃａｌ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ、１〜７頁、２０１６年）、セザリー症候群のような皮膚Ｔ細胞リンパ腫（Ｑｉｎら、Ｂｌｏｏｄ、９８巻、２７７８〜８３頁、２００１年；Ｄｏｅｂｂｅｌｉｎｇら、Ｊ ｏｆ Ｅｘｐ ａｎｄ Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ、２９巻、１〜５頁、２０１０年）、原発性滲出性リンパ腫（Ｂｏｎｓｉｇｎｏｒｅら、Ｌｅｕｋｅｍｉａ、３１巻、６１４〜２４頁、２０１７年）、膵臓がん（特許ＷＯ２０１６１９３３３９Ａ１）、ＣＡＲＤ１１変異を伴う慢性リンパ球性白血病のある種のタイプ及びやはりＭＡＬＴ１に関与するリンパ腫のＧＣＢ−ＤＬＢＣＬタイプのある種のサブタイプのような腫瘍学的障害の様々なタイプに関与していることが報告されている。さらに、免疫調節タンパク質の標的化は、例えば、乾癬（Ｌｏｗｅｓら、Ａｎｎ Ｒｅｖｉｅｗ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、３２巻、２２７〜５５頁、２０１４年；Ａｆｏｎｉｎａら、ＥＭＢＯ Ｒｅｐｏｒｔｓ、１〜１４頁、２０１６年；Ｈｏｗｅｓら、Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ、１〜２３頁、２０１６年）、多発性硬化症（Ｊａｂａｒａら、Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、１３２巻、１５１〜５８頁、２０１３年；ＭｃＧｕｉｒｅら、Ｊ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ、１１巻、１〜１２頁、２０１４年）、関節リウマチ、シェーグレン症候群（Ｓｔｒｅｕｂｅｌら、Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１０巻、４７６〜８０頁、２００４年；Ｓａｇａｅｒｔら、Ｍｏｄｅｒｎ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ、１９巻、２２５〜３２頁、２００６年）、潰瘍性大腸炎（Ｌｉｕら、Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ、１〜１４頁、２０１６年）、様々な器官のＭＡＬＴリンパ腫（Ｓｕｚｕｋｉら、Ｂｌｏｏｄ、９４巻、３２７０〜７１頁、１９９９年；Ａｋａｇｉら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、１８巻、５７８５〜９４頁、１９９９年）及び慢性炎症に起因する様々なタイプのアレルギー性障害の処置における、複数の器官の様々な炎症性障害において、直接的及び間接的有益性を有することができる。
さらに、以下のようなＭＡＬＴ１に関連するいくつかの特許出願が公開されている：ＷＯ２００８１４６２５９、ＷＯ２００９０６５８９７、ＷＯ２０１３０１７６３７、ＷＯ２０１３０５３７６５、ＷＯ２０１４０７４８１５、ＷＯ２０１４０８６４７８、ＷＯ２０１４２０７０６７、ＷＯ２０１５１１０４０６、ＷＯ２０１５１８１７４７、ＷＯ２０１６１９３３３９、ＷＯ２０１７０４０３０４、ＷＯ２０１７０５７６９５及びＷＯ２０１７０８１６４１。
国際公開第２００９／０６５８９７号 国際公開第２０１６／１９３３３９号 国際公開第２００８／１４６２５９号 国際公開第２０１３／０１７６３７号 国際公開第２０１３／０５３７６５号 国際公開第２０１４／０７４８１５号 国際公開第２０１４／０８６４７８号 国際公開第２０１４／２０７０６７号 国際公開第２０１５／１１０４０６号 国際公開第２０１５／１８１７４７号 国際公開第２０１７／０４０３０４号 国際公開第２０１７／０５７６９５号 国際公開第２０１７／０８１６４１号
Ｒｕｌａｎｄら、Ｃｅｌｌ、１０４巻、３３〜４２頁、２００１年 Ｒｕｌａｎｄら、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ、１９巻、７４９〜５８頁、２００３年 Ｒｕｅｆｌｉ−Ｂｒａｓｓｉら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、３０２巻、１５８１〜８４頁、２００３年 ＭｃＡｌｌｉｓｔｅｒ−Ｌｕｃａｓら、ＰＮＡＳ、１０４巻、１３９〜４４頁、２００７年 Ｆｏｎｔａｎら、Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ、２２巻、８１２〜２４頁、２０１２年 Ｎａｇｅｌら、Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ、２２巻、８２５〜３７頁、２０１２年 Ｆｏｎｔａｎら、Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ、１９巻、６６６２〜６８頁、２０１３年 Ｊｉａｎｇら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、７１巻、２１８３〜９２頁、２０１１年 Ｐａｎら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、１〜１０頁、２０１５年 Ｐａｎら、Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ、１４巻、９３〜１０２頁、２０１６年 Ｐｅｎａｓら、Ｂｌｏｏｄ、１１５巻、２２１４〜１９頁、２０１０年 Ｒａｈａｌら、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２０巻、８７〜９５頁、２０１４年 Ｒｅｍｓｔｅｉｎら、Ａｍ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ、１５６巻、１１８３〜８８頁、２０００年 Ｂａｅｎｓら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ、６６巻、５２７０〜７７頁、２００６年 Ｇａｎａｐａｔｈｉら、Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ、１〜１０頁、２０１６年 Ｂｅｎｎｅｔｔら、Ａｍ Ｊ ｏｆ Ｓｕｒｇｉｃａｌ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ、１〜７頁、２０１６年 Ｑｉｎら、Ｂｌｏｏｄ、９８巻、２７７８〜８３頁、２００１年 Ｄｏｅｂｂｅｌｉｎｇら、Ｊ ｏｆ Ｅｘｐ ａｎｄ Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ、２９巻、１〜５頁、２０１０年 Ｂｏｎｓｉｇｎｏｒｅら、Ｌｅｕｋｅｍｉａ、３１巻、６１４〜２４頁、２０１７年 Ｌｏｗｅｓら、Ａｎｎ Ｒｅｖｉｅｗ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、３２巻、２２７〜５５頁、２０１４年 Ａｆｏｎｉｎａら、ＥＭＢＯ Ｒｅｐｏｒｔｓ、１〜１４頁、２０１６年 Ｈｏｗｅｓら、Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ、１〜２３頁、２０１６年 Ｊａｂａｒａら、Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、１３２巻、１５１〜５８頁、２０１３年 ＭｃＧｕｉｒｅら、Ｊ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ、１１巻、１〜１２頁、２０１４年 Ｓｔｒｅｕｂｅｌら、Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１０巻、４７６〜８０頁、２００４年 Ｓａｇａｅｒｔら、Ｍｏｄｅｒｎ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ、１９巻、２２５〜３２頁、２００６年 Ｌｉｕら、Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ、１〜１４頁、２０１６年 Ｓｕｚｕｋｉら、Ｂｌｏｏｄ、９４巻、３２７０〜７１頁、１９９９年 Ａｋａｇｉら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、１８巻、５７８５〜９４頁、１９９９年
上述のことは、ＭＡＬＴ１活性化に関与する疾患又は障害、特にがん及びＭＡＬＴ１ ＮＦ−κＢ軸に依存する炎症性障害を処置するための、ＭＡＬＴ１阻害性化合物に対する満たされていない必要性が依然として存在していることを示している。
（発明の要旨）
本発明は、一般式（Ｉ）の化合物、これらの薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、多形、溶媒和物、好適な他の医薬（単数又は複数）との組合せ及びこれらの医薬組成物、並びにがんを含む様々な疾患又は障害の処置におけるこれらの使用を提供する
Figure 2019522035
 （式中、Ｒ１〜Ｒ３は、以下に詳細に記載されている。）。本発明の化合物は、ＭＡＬＴ１の強力な阻害剤である。
本発明の一態様によれば、一般式（Ｉ）により表される化合物、その互変異性体、その立体異性体、その多形、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩、その好適な医薬との組合せ、並びにその医薬組成物が提供され、Ｒ１〜Ｒ３は、以下に詳細に記載されている。
本発明は、本明細書において定義されている一般式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及びその立体異性体、その多形、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩を、通常、薬学的に使用される担体、希釈剤などと組み合わせて含有する医薬組成物を提供し、ＭＡＬＴ１により媒介される疾患又は障害の処置に有用である。
本発明は、本明細書において定義されている一般式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、その立体異性体、その多形、その溶媒和物及びその薬学的に許容される塩を、通常、薬学的に使用される担体、希釈剤などと組み合わせて含有する医薬組成物を提供し、がん、炎症若しくは炎症性疾患若しくは障害又はアレルギー性疾患若しくは自己免疫疾患又は障害のような疾患又は障害の処置に有用である。
本発明は、本明細書において定義されている一般式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、その立体異性体、その多形、その溶媒和物及びその薬学的に許容される塩を、通常、薬学的に使用される担体、希釈剤などと組み合わせて含有する医薬組成物を提供し、リンパ腫のＡＢＣ−ＤＬＢＣＬタイプ、ＭＡＬＴ１が関与するリンパ腫のＧＣＢ−ＤＬＢＣＬタイプのサブセット、ＭＡＬＴリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、膵臓がん、ＣＡＲＤ１１変異を伴う慢性リンパ球性白血病、ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫又はＭＡＬＴ１が関与する急性骨髄性白血病のサブセット、形質細胞が関与する胚細胞腫瘍及び新生物、神経膠芽腫を含む脳腫瘍、肝腺腫、髄芽腫、中皮腫、様々なタイプの黒色腫及び多発性骨髄腫、明細胞癌又は肺、乳房、膀胱、皮膚、脳、結腸、胃、子宮頸部、卵巣、子宮、前立腺、肝臓及び腎臓の腺癌、乾癬、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、ＢＥＮＴＡ病、潰瘍性大腸炎、膵臓炎、リウマチ熱若しくは関節リウマチ、強直性脊椎炎、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、セリアック病、痛風、臓器若しくは移植拒絶、慢性同種移植拒絶、急性若しくは慢性移植片対宿主病、ベーチェット病、ブドウ膜炎、アトピー性皮膚炎、皮膚筋炎を含む皮膚炎、多発筋炎、重症筋無力症に至る骨格筋の炎症、グレーブス病、橋本甲状腺炎、水疱症、脈管炎症候群、ヘノッホシェーンライン紫斑病若しくは免疫複合性脈管炎、シェーグレン症候群、喘息、気管支炎若しくは慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症及び呼吸困難及び呼吸不全に至る肺が関与する呼吸器疾患のような疾患又は障害の処置に有用である。
本発明は、一般式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、その立体異性体、その薬学的に許容される塩、その多形、その溶媒和物、その好適な１種以上の他の医薬との組合せ、その医薬組成物、本化合物を作製する方法、ＭＡＬＴ１阻害剤としてのその使用及び様々な病的状態を処置又は改善する際のその治療的有用性に関する。本化合物は、以下の式（Ｉ）である：
Figure 2019522035
 （式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、置換又は無置換アルキル、及びシクロアルキルから選択され、
Ｒ２は、
ａ）アルキル、又は、オキソ（＝Ｏ）、ハロゲン、シアノ、シクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、ヘテロアリール、置換若しくは無置換ヘテロシクリル、−ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＳＯ２（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＮＲ５Ｒ５ａ、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａから独立して選択される１〜４つの置換基により置換されている、アルキル
ｂ）シクロアルキル、又は、ハロゲン、シアノ、置換若しくは無置換アルキル、−ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａから独立して選択される１〜４つの置換基により置換されている、シクロアルキル
ｃ）シクロアルケニル、
ｄ）シアノ、
ｅ）置換又は無置換アリール、
ｆ）置換又は無置換ヘテロアリール、
ｇ）ヘテロシクリル、又は、環炭素原子上若しくは環窒素原子上のいずれかで置換されているヘテロシクリルであって、それが環炭素原子上で置換されている場合、オキソ（＝Ｏ）、ハロゲン、シアノ、置換又は無置換アルキル、シクロアルキル、−ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｎ５ａ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）（アルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｒ５及び−Ｎ（アルキル）２から独立して選択される１〜４つの置換基により置換されており、ヘテロサイクル基が環窒素上で置換されている場合、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＳＯ２（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ５及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）Ｒ５から独立して選択される置換基により置換されている、並びに
ｈ）−ＮＲａＲｂ（Ｒａ及びＲｂは、水素、シクロアルキル及びアルキル、又は、オキソ（＝Ｏ）、ハロゲン、シクロアルキル、−ＯＲ４及び置換若しくは無置換アリールから独立して選択される１〜４つの置換基により置換されている、アルキルから独立して選択される。）
から選択され、
Ｒ３は、
ａ）ヘテロアリール、又は、ハロゲン、シアノ、−ＣＯＯＲ４ｂ、−ＯＲ４ａ、置換若しくは無置換ヘテロアリール、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクリル、置換若しくは無置換アリール、ニトロ、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２ＮＨ（アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＦ３）、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＳＯ２（アルキル）、−ＣＯＲ６、−ＣＯＮ（Ｈ）ＯＨ、−ＣＯＮＲ５Ｒ５ａ、−Ｎ（Ｒ５）ＣＯＲ５ａ及び−ＮＲ５Ｒ５ａから選択される１〜４つの置換基により置換されている、ヘテロアリール、
ｂ）アリール、又は、ハロゲン、シアノ、−ＣＯＯＲ４ｂ、−ＯＲ４ａ、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクリル、置換若しくは無置換アリール、ニトロ、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２ＮＨ（アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＦ３）、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＳＯ２（アルキル）、−ＣＯＲ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ５ａ、−ＣＯ（ＮＨ）ＯＨ、−Ｎ（Ｒ５）ＣＯＲ５ａ、−ＮＲ５Ｒ５ａ及びヘテロアリール、又は置換若しくは無置換アルキルから選択される１〜４つの置換基により置換されているヘテロアリールから選択される１〜４つの置換基により置換されている、アリール、
ｃ）ヘテロシクリル、又は、オキソ（＝Ｏ）及び置換若しくは無置換アルキルから選択される１〜４つの置換基により置換されている、ヘテロシクリル、並びに
ｄ）
Figure 2019522035
 （式中、Ｘはハロゲンであり、環Ａは、Ｓ、Ｏ及びＮから選択されるヘテロ原子を含有する複素環式環であって、オキソ（＝Ｏ）基により任意選択的に置換されている。）
から選択され、
Ｒ４は、水素、シクロアルキル及び置換又は無置換アルキルから選択され、
Ｒ４ａは、
ａ）水素、アルキル及びシクロアルキル、並びに
ｂ）ハロゲン、−Ｏ−アルキル、−ＮＲ５Ｒ５ａ及び置換又は無置換ヘテロシクリルから独立して選択される１〜４つの置換基により置換されている、アルキル
から選択され、
Ｒ４ｂは、水素及びアルキルから選択され、
Ｒ５及びＲ５ａは、
ａ）水素、アルキル及びシクロアルキル、
ｂ）−Ｏ−アルキル、−ＮＨ２及び−ＣＯＮＨ２により置換されている、アルキル、
ｃ）ヘテロアリール、並びに
ｄ）アルキルにより置換されている、ヘテロシクリル
からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ６は、アルキル、ヘテロシクリル及びシクロアルキルから選択され、
アルキル基が置換されている場合、それは、オキソ（＝Ｏ）、ハロゲン、シアノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＮＲ８Ｒ８ａ、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ８ａから独立して選択される１〜４つの置換基により置換されており、
アリール基が置換されている場合、それは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、パーハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ８ａ、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ８ａ、−ＳＯ２−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル及びハロアルキルから独立して選択される１〜４つの置換基により置換されており、
ヘテロアリール基が置換されている場合、それは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、パーハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ８ａ、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ８ａ、−ＳＯ２−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキルから独立して選択される１〜４つの置換基により置換されており、
ヘテロサイクル基が置換されている場合、それは、環炭素原子上若しくは環ヘテロ原子上のいずれか一方で置換されており、それが環炭素原子上で置換されている場合、オキソ（＝Ｏ）、ハロゲン、シアノ、アルキル、シクロアルキル、パーハロアルキル、−ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ８ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）（アルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｒ８及び−Ｎ（アルキル）２から独立して選択される１〜４つの置換基により置換されており、ヘテロサイクル基が環窒素上で置換されている場合、それは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＳＯ２（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（アルキル）基から独立して選択される置換基により置換されており、ヘテロサイクル基が環硫黄上で置換されている場合、それは、１つ又は２つのオキソ（＝Ｏ）基により置換されており、
Ｒ７は、水素、アルキル、パーハロアルキル及びシクロアルキルから選択され、
Ｒ８及びＲ８ａは、水素、アルキル及びシクロアルキルからそれぞれ独立して選択され、
Ｒ９は、アルキル及びシクロアルキルから選択される。）。
本発明の実施形態によれば、Ｒ１は、水素及び置換又は無置換アルキルから選択される。
ある種の実施形態において、Ｒ１は、水素、メチル、エチル及び−ＣＦ３から選択される。
上記の実施形態のうちのいずれかにおいて、Ｒ２は、
ａ）アルキル、又は、ハロゲン、シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクリル、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ５ａ及び置換若しくは無置換アリールから独立して選択される１〜４つの置換基により置換されている、アルキル、
ｂ）シクロアルキル、又は、置換若しくは無置換アルキルにより置換されている、シクロアルキル
ｃ）シクロアルケニル、
ｄ）置換又は無置換アリール、
ｅ）置換又は無置換ヘテロアリール，
ｆ）ヘテロシクリル、又は、ハロゲン、−ＯＲ４及び置換若しくは無置換アルキルから独立して選択される１〜２つの置換基により、環炭素原子上で置換されている、ヘテロシクリル、並びに
ｇ）−ＮＲａＲｂ（Ｒａ及びＲｂは、シクロアルキル及びアルキル、又は、シクロアルキル、ＯＲ４及び置換若しくは無置換アリールから独立して選択される１〜２つの置換基により置換されている、アルキルから独立して選択される。）
から選択される。
ある種の実施形態において、Ｒ２は、
Figure 2019522035
 から選択される。
上記の実施形態のうちのいずれかにおいて、Ｒ３は、
ａ）ハロゲン、シアノ、−ＯＲ４ａ、置換又は無置換ヘテロアリール、置換又は無置換アルキル、及び置換又は無置換ヘテロシクリルから選択される１〜３つの置換基により置換されている、ヘテロアリール、
ｂ）ハロゲン、シアノ、−ＯＲ４ａ、ＣＯＯＲ４ｂ、置換若しくは無置換アルキル及びヘテロアリール又は置換若しくは無置換アルキルから選択される１〜４つの置換基により置換されているヘテロアリールから選択される１〜３つの置換基により置換されている、アリール、
ｃ）オキソ（＝Ｏ）及び置換又は無置換アルキルから選択される１〜３つの置換基により置換されている、ヘテロシクリル、並びに
ｄ）
Figure 2019522035
 （式中、Ｘは塩素であり、環Ａは、Ｎを含有する複素環式環であって、オキソ（＝Ｏ）基により任意選択的に置換されている。）
から選択される。
ある種の実施形態において、Ｒ３は、
Figure 2019522035
Figure 2019522035
Figure 2019522035
から選択される。
上記の実施形態のうちのいずれかにおいて、Ｒ４は、水素及び置換又は無置換アルキルから選択される。
上記の実施形態のいずれかにおいて、Ｒ４ａは、アルキル、又は、ハロゲン、−Ｏ−アルキル、−ＮＲ５Ｒ５ａ及び置換若しくは無置換ヘテロシクリルから独立して選択される１〜２つの置換基により置換されている、アルキルから選択される。
上記の実施形態のうちのいずれかにおいて、Ｒ４ｂはアルキルである。
上記の実施形態のうちのいずれかにおいて、Ｒ５及びＲ５ａは、アルキルからそれぞれ独立して選択される。
構造中の原子数の範囲が表示（例えば、Ｃ１〜Ｃ２０アルキルなど）されている場合はいつでも、表示されている範囲内に収まる任意の部分範囲又は個々の炭素原子数もまた用いることができることが具体的に企図されている。したがって、例えば、本明細書において参照されている任意の化学基（例えば、アルキルなど）に関して使用されている、１〜６個の炭素原子（例えば、Ｃ１〜Ｃ６）、２〜６個の炭素原子（例えば、Ｃ２〜Ｃ６）、３〜６個の炭素原子（例えば、Ｃ３〜Ｃ６）の範囲の列挙は、適切な場合、１個、２個、３個、４個、５個及び／又は６個の炭素原子並びにこれらの任意の部分範囲（適切な場合、例えば、１〜２個の炭素原子、１〜３個の炭素原子、１〜４個の炭素原子、１〜５個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、２〜３個の炭素原子、２〜４個の炭素原子、２〜５個の炭素原子、２〜６個の炭素原子、３〜４個の炭素原子、３〜５個の炭素原子、３〜６個の炭素原子、４〜５個の炭素原子、４〜６個の炭素原子）を包含し、具体的にこれらを記載する。
式中に使用されている一般用語は、以下の通り定義され得る。しかし、明記されている意味は、それ自体、この用語の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
用語「アルキル」は、本明細書において使用する場合、１〜２０個の炭素原子を含む直鎖又は分岐状炭化水素を意味する。好ましくは、アルキル鎖は、１〜１０個の炭素原子を含むことができる。より好ましくは、アルキル鎖は、最大６個の炭素原子を含有することができる。アルキルの代表例には、以下に限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル及びｎ−ヘキシルが含まれる。
用語「ハロアルキル」は、本明細書において使用する場合、上述の本明細書に定義されているアルキル基を意味し、前記アルキル基の水素原子の少なくとも１個が、ハロゲンにより置換されている。ハロアルキル基は、クロロメチル、１−クロロエチルなどによって例示される。
用語「パーハロアルキル」は、本明細書において使用する場合、上述の本明細書に定義されているアルキル基を意味し、前記アルキル基の水素原子のすべてが、ハロゲンにより置換されている。パーハロアルキル基は、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルなどによって例示される。
用語「シクロアルキル」は、本明細書において使用する場合、３〜１４個の炭素原子を含有する単環式、二環式又は三環式非芳香族環系、好ましくは３〜６個の炭素原子を含有する単環式シクロアルキル環を意味する。単環式環系の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが含まれる。二環式環系は、脂環式環又は芳香族環とすることができる、別の環式系との結合を介して縮合した単環式環系を含む。二環式環はまた、スピロ環式系を含み、第２の環は、単一炭素原子上で閉環している。二環式環系はまた、単環式環の２個の非隣接炭素原子はアルキレン架橋により連結されている、架橋単環式環系により例示される。二環式環系の代表例には、以下に限定されないが、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、ビシクロ［３．３．１］ノナン及びビシクロ［４．２．１］ノナン、ビシクロ［３．３．２］デカン、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン、ビシクロ［４．１．０］ヘプタン、ビシクロ［３．２．０］ヘプタン、オクタヒドロ−１Ｈ−インデン、スピロ［２．５］オクタン、スピロ［４．５］デカン、スピロ［ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２，１’−シクロペンタン］、ヘキサヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ペンタレン］が含まれる。三環式環系は、上記の二環式系が、脂環式環又は芳香族環とすることができる、第３の環によりさらに閉環している系である。三環式環系はまた、二環式環の２個の非隣接炭素原子が結合又はアルキレン架橋により連結している、二環式環系により例示される。三環式環系の代表例には、以下に限定されないが、トリシクロ［３．３．１．０３．７］ノナン及びトリシクロ［３．３．１．１３．７］デカン（アダマンタン）が含まれる。
用語「シクロアルケニル」は、本明細書において使用する場合、少なくとも１つの二重結合を含む、上で定義されているシクロアルキル基を意味する。
用語「アリール」は、本明細書において使用する場合、一価の単環式、二環式又は三環式芳香族炭化水素環系を指す。アリール基の例には、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニルなどが含まれる。アリール基はまた、部分飽和な二環式及び三環式芳香族炭化水素、例えばテトラヒドロ−ナフタレンを含む。アリール基はまた、２，３−ジヒドロ−インデン−５−イル及び２，３−ジヒドロ−１−インデノン−５−イルのような二環式系を含む。
用語「ヘテロアリール」は、本明細書において使用する場合、Ｏ、Ｎ又はＳから選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有する、５〜１４員の単環式、二環式又は三環式環系を指し、残りの環原子は炭素（特に示さない限り、適切な水素原子を伴う。）であり、この環系における少なくとも１つの環は、芳香族である。用語「ヘテロアリール」はまた、本明細書において使用する場合、部分飽和な二環式及び三環式芳香族環系、例えば２，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル、２，３−ジヒドロ−１−イソベンゾフラノン−５−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル及び２，３−ジヒドロ−１−イソインドリノン−５−イルを含む。ヘテロアリール基は、１つ以上の置換基により任意選択的に置換され得る。一実施形態において、ヘテロアリール環の各環の０個、１個、２個、３個又は４個の原子は、置換基により置換され得る。ヘテロアリール基の例には、以下に限定されないが、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、ピリジル、１−オキソ−ピリジル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、キノリニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、トリアゾリル、チアジアゾリル、イソキノリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニル、インドリジニル、イミダゾピリジル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、インドリル、アザインドリル、イミダゾピリジル、キナゾリニル、プリニル、ピロロ［２，３］ピリミジニル、ピラゾロ［３，４］ピリミジニル、及びベンゾ（ｂ）チエニル、２，３−チアジアゾリル、１Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］−１，２，４−トリアゾリル、ピロロ［３，４−ｄ］−１，２，３−トリアゾリル、シクロペンタトリアゾリル、３Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］イソオキサゾリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル、２，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル、２，３−ジヒドロ−１−イソベンゾフラノン−５−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル、２，３−ジヒドロ−１−イソインドリノン−５−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、２，３−ジヒドロベンゾチエン−４−イル、２−オキソインドリン−５−イルなどが含まれる。
用語「ヘテロサイクル」又は「複素環式」又は「ヘテロシクリル」は、本明細書において使用する場合、１個以上の炭素原子が、Ｎ、Ｓ、ＳＯ２及びＯから選択される、ヘテロ原子／基により置きかえられている、「シクロアルキル」基又は「シクロアルケニル」基を意味する。ヘテロサイクルは、ヘテロサイクル内に含まれている、任意の炭素原子又は任意の窒素原子により、親分子部分に結合していてもよい。単環式ヘテロサイクルの代表例には、以下に限定されないが、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、１，３−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジチオラニル、１，３−ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、１．１−ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン）、チオピラニル、及びトリチアニルが含まれる。二環式ヘテロサイクルの代表例には、以下に限定されないが、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，３−ベンゾジチオリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、及び１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルが含まれる。ヘテロサイクルという用語はまた、アザビシクロ［３．２．１］オクタン、アザビシクロ［３．３．１］ノナン、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル、６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル、６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル、５−アザスピロ［２．５］オクタン−５−イル、４−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−イルなどのような架橋及びスピロヘテロ環式系を含む。
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。ハロゲン基は、フッ素、塩素及び臭素によって例示される。
用語「オキソ」は、親基に結合している、二価の酸素（＝Ｏ）を意味する。例えば、炭素に結合しているオキソはカルボニルを形成し、シクロヘキサン上で置換されているオキソは、シクロヘキサノンを形成するなどである。
用語「閉環している」は、縮合若しくはスピロ環系の場合のように、考慮されている環系が、その環式系のある炭素原子において閉環しているか、又はその環式系の結合をまたがって別の環と縮環しているかのいずれかである。
用語「架橋した」とは、考慮されている環系が、２つの非隣接環原子に結合している１〜４個のメチレン単位を有するアルキレン架橋を含有することを意味する。
本明細書の上述れている、化合物、その互変異性体、その立体異性体、その薬学的に許容される塩、その多形、その溶媒和物、その好適な医薬との組合せ、その医薬組成物において、一般式（Ｉ）の化合物は、以下からなる群から選択される：
１． １−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（７−シクロプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１）；
２． １−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−３−（７−シクロプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２）；
３． １−（７−シクロプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）尿素（化合物３）；
４． １−（５−クロロ−６−エトキシピリジン−３−イル）−３−（７−シクロプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物４）；
５． １−（７−シクロプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（１−メチル−２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）尿素（化合物５）；
６． １−（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−３−（７−シクロプロピル−２メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物６）；
７． １−（７−シクロプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）尿素（化合物７）；
８． １−（７−シクロプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）尿素（化合物８）；
９． １−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−シクロプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物９）；
１０． １−（５−シアノピリジン−３−イル）−３−（７−シクロプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１０）；
１１． １−（７−シクロプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（５−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）尿素（化合物１１）；
１２． １−（２−シアノピリジン−４−イル）−３−（７−シクロプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１２）；
１３． １−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２，７−ジメチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１３）；
１４． １−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−３−（２，７−ジメチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１４）；
１５． １−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（７−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１５）；
１６． １−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１６）；
１７． １−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−３−（７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１７）；
１８． １−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（７−（３−フルオロピリジン−４−イル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１８）；
１９． １−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−シクロプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１９）；
２０． １−（５−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−３−（７−シクロプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２０）；
２１． １−（５−クロロ−２−オキソインドリン−７−イル）−３−（７−シクロプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２１）；
２２． １−（７−シクロプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（５−メトキシ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）尿素（化合物２２）；
２３． １−（７−シクロプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（６−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）尿素（化合物２３）；
２４． １−（７−シクロプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（５−メトキシ−６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）尿素（化合物２４）；
２５． １−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−３−（７−エチル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２５）；
２６． １−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（７−エチル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２６）；
２７． １−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２７）；
２８． １−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−７−モルホリノチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２８）；
２９． １−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２９）；
３０． １−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（７−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物３０）；
３１． １−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−シクロプロピル−２−エチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物３１）；
３２． １−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（２−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物３２）；
３３． １−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（７−（２−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物３３）；
３４． １−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（７−（１，２−ジメトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物３４）；
３５． １−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−シクロプロピルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物３５）；
３６． １−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（７−シクロプロピルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物３６）；
３７． １−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−７−（４−メチルピペリジン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物３７）；
３８． １−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（７−（２，６−ジメチルモルホリノ）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物３８）；
３９． １−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（２，６−ジメチルモルホリノ）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物３９）；
４０． １−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−７−（ピペリジン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物４０）；
４１． １−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（７−（（シクロプロピルメチル）（メチル）アミノ）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物４１）；
４２． １−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（（シクロプロピルメチル）（メチル）アミノ）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物４２）；
４３． １−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（（２，３−ジメトキシプロピル）（メチル）アミノ）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物４３）；
４４． １−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物４４）；
４５． １−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（７−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物４５）；
４６． １−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（（１，３−ジメトキシプロパン−２−イル）（メチル）アミノ）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物４６）；
４７． １−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（（２−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物４７）；
４８． １−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（７−（シクロプロピル（２−メトキシエチル）アミノ）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物４８）；
４９． １−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（シクロプロピル（２−メトキシエチル）アミノ）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物４９）；
５０． １−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（３−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物５０）；
５１． １−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（７−（３−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物５１）；
５２． １−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（３−メトキシピペリジン−１−イル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物５２）；
５３． １−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（（１−メトキシプロパン−２−イル）（メチル）アミノ）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物５３）；
５４． １−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（７−（（１−メトキシプロパン−２−イル）（メチル）アミノ）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物５４）；
５５． １−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（７−（（２−メトキシプロピル）（メチル）アミノ）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物５５）；
５６． １−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物５６）；
５７． １−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物５７）；
５８． １−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（７−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物５８）；
５９． １−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物５９）；
６０． １−（５−クロロ−６−シアノピリジン−３−イル）−３−（７−シクロプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物６０）；
６１． １−（５−クロロ−６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−シクロプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物６１）；
６２． １−（５−シアノ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（７−シクロプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物６２）；
６３． １−（３−クロロ−４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−３−（７−シクロプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物６３）；
６４． １−（３−クロロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−３−（７−（１−（メトキシメチル）シクロプロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物６４）；
６５． １−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（７−（１−（メトキシメチル）シクロプロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物６５）；
６６． １−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−７−（１，４−オキサゼパン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物６６）；
６７． １−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−７−（１，４−オキサゼパン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物６７）；
６８． １−（３−クロロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−３−（７−（シクロプロピル（２−メトキシエチル）アミノ）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物６８）；
６９． １−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（シクロプロピル（２−メトキシエチル）アミノ）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物６９）；
７０． １−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（７−（シクロプロピル（２−メトキシエチル）アミノ）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物７０）；
７１． １−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−ヒドロキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物７１）；
７２． １−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−フルオロエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物７２）；
７３． １−（５−クロロ−６−（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ）ピリジン−３−イル）−３−（７−シクロプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物７３）；
７４． １−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−（ジメチルアミノ）エチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物７４）；
７５． １−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−（ジメチルアミノ）プロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物７５）；
７６． １−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（シクロプロピル（ジメチルアミノ）メチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物７６）；
７７． １−（３−クロロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−３−（２−メチル−７−（１−（ピロリジン−１−イル）エチル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物７７）；
７８． １−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシ−２−メチルプロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物７８）；
７９． １−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシ−２−メチルプロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物７９）；
８０． １−（７−（１−メトキシ−２−メチルプロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（２−メトキシ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）尿素（化合物８０）；
８１． １−（５−クロロ−２−メトキシ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシ−２−メチルプロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物８１）；
８２． １−（３−クロロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−３−（７−（メトキシ（フェニル）メチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物８２）；
８３． １−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（メトキシ（フェニル）メチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物８３）；
８４． １−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（メトキシ（フェニル）メチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物８４）；
８５． １−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（（４−フルオロフェニル）（メトキシ）メチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物８５）；
８６． １−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（７−（（４−フルオロフェニル）（メトキシ）メチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物８６）；
８７． １−（３−クロロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−３−（７−（（４−フルオロフェニル）（メトキシ）メチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物８７）；
８８． １−（２−メトキシ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物８８）；
８９． １−（５−クロロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物８９）；
９０． １−（５−クロロ−２−メトキシ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物９０）；
９１． １−（５−クロロ−２−メトキシ−６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物９１）；
９２． １−（５−クロロ−６−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物９２）；
９３． １−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−シクロプロピル−１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物９３）；
９４． １−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（７−（１−シクロプロピル−１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物９４）；
９５． １−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物９５）；
９６． １−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（２−メトキシプロパン−２−イル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物９６）；
９７． １−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（７−（２−メトキシプロパン−２−イル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物９７）；
９８． １−（３−クロロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−３−（７−（２−メトキシプロパン−２−イル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物９８）；
９９． １−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（７−（シクロプロピル（メチル）アミノ）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物９９）；
１００． １−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（シクロプロピル（メチル）アミノ）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１００）；
１０１． １−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−（メトキシメチル）シクロプロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１０１）；
１０２． １−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−（メトキシメチル）シクロプロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１０２）；
１０３． １−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（７−シクロプロピル−２−（トリフルオロメチル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１０３）；
１０４． １−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−シクロプロピル−２−（トリフルオロメチル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１０４）；
１０５． １−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１０５）；
１０６． １−（３−クロロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−３−（７−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１０６）；
１０７． １−（３−クロロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−３−（７−（１−（フルオロメチル）シクロプロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１０７）；
１０８． １−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１０８）；
１０９． １−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１０９）；
１１０． １−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（７−（ジメチルアミノ）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１１０）；
１１１． １−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−７−（ピロリジン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１１１）；
１１２． １−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−７−モルホリノチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１１２）；
１１３． １−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（７−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１１３）；
１１４． １−（７−シクロプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル）尿素（化合物１１４）；
１１５． １−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−イソプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１１５）；
１１６． １−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（７−シクロプロピル−２−エチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１１６）；
１１７． １−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−７−（１−メチルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１１７）；
１１８． １−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１１８）；
１１９． １−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（７−イソプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１１９）；
１２０． １−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１２０）；
１２１． １−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（７−（１−（２−メトキシエトキシ）エチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１２１）；
１２２． １−（５−クロロ−２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１２２）；
１２３． １−（５−クロロ−６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１２３）；
１２４． １−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシ−２−メチルプロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１２４）；
１２５． １−（３−クロロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−３−（７−（１−メトキシ−２−メチルプロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１２５）；
１２６． １−（３−クロロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−３−（７−（１−メトキシプロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１２６）；
１２７． １−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシプロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１２７）；
１２８． １−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１２８）；
１２９． １−（５−シアノピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１２９）；
１３０． １−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）尿素（化合物１３０）；
１３１． １−（５−クロロ−２−メトキシ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１３１）；
１３２． １−（５−クロロ−２−メトキシ−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１３２）；
１３３． １−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（１−メチル−２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）尿素（化合物１３３）；
１３４． １−（３−クロロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−３−（７−（１−メトキシプロパン−２−イル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１３４）；
１３５． １−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−７−（テトラヒドロフラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１３５）；
１３６． １−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−７−（テトラヒドロフラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１３６）；
１３７． １−（３−クロロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−３−（２−メチル−７−（テトラヒドロフラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１３７）；
１３８． １−（３−クロロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−３−（２−メチル−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１３８）；
１３９． １−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１３９）；
１４０． １−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１４０）；
１４１． １−（６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１４１）；
１４２． １−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１４２）；
１４３． １−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１４３）；
１４４． １−（３−クロロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−３−（７−（シクロプロピル（メトキシ）メチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１４４）；
１４５． １−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシプロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１４５）；
１４６． １−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシプロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１４６）；
１４７． １−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（７−（１−メトキシプロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１４７）；
１４８． １−（５−クロロ−６−（５−メチルオキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１４８）；
１４９． １−（５−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１４９）；
１５０． １−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（７−（シクロプロピル（メトキシ）メチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１５０）；
１５１． １−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（シクロプロピル（メトキシ）メチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１５１）；
１５２． メチル３−クロロ−５−（３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ウレイド）ベンゾエート（化合物１５２）；
１５３． １−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（７−（シクロプロピル（メトキシ）メチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１５３）；
１５４． １−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（シクロプロピル（メトキシ）メチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１５４）；
１５５． １−（７−（シクロプロピル（メトキシ）メチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（２−メトキシ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）尿素（化合物１５５）；
１５６． １−（５−クロロ−２−メトキシ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（シクロプロピル（メトキシ）メチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１５６）；
１５７． １−（７−（ｓｅｃ−ブチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）尿素（化合物１５７）；
１５８． １−（３−クロロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１５８）；
１５９． １−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１５９）；
１６０． １−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１６０）；
１６１． １−（３−クロロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−３−（７−（１−エトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１６１）；
１６２． １−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（７−（１−エトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１６２）；
１６３． １−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−３−（７−（１−エトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１６３）；
１６４． １−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−エトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１６４）；
１６５． １−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−エトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１６５）；
１６６． １−（５−クロロ−２−メトキシ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−エトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１６６）；
１６７． １−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−３−（７−（１−エトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１６７）；
１６８． １−（３−クロロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−３−（７−シクロプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１６８）；
１６９． １−（３−クロロ−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−３−（７−シクロプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１６９）；
１７０． １−（７−シクロプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（３，５−ジクロロ−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）尿素（化合物１７０）；
１７１． １−（３−シアノ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−３−（７−シクロプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１７１）；
１７２． １−（３−シアノ−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−３−（７−シクロプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１７２）；
１７３． １−（３−クロロ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−３−（７−シクロプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１７３）；
１７４． １−（３−クロロ−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−３−（７−シクロプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１７４）；
１７５． １−（５−ブロモ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（７−シクロプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１７５）；
１７６． １−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（メトキシメチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１７６）；
１７７． １−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−７−（１−メチルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１７７）；
１７８． １−（５−クロロ−２−メトキシ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−７−（１−メチルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１７８）；
１７９． １−（３−クロロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−３−（２−メチル−７−（１−メチルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１７９）；
１８０． １−（２−メトキシ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−７−（１−メチルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１８０）；
１８１． １−（５−クロロ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−シクロプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１８１）；
１８２． １−（３−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−３−（７−シクロプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１８２）；
１８３． １−（３−クロロ−４−（３−（メトキシメチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−３−（７−シクロプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１８３）；
１８４． １−（５−クロロ−２−メトキシ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−イソプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１８４）；
１８５． １−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１８５）；
１８６． １−（５−クロロ−２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−３−（７−イソプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１８６）；
１８７． １−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−３−（７−イソプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１８７）；
１８８． １−（３−クロロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−３−（７−イソプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１８８）；
１８９． １−（５−クロロチオフェン−３−イル）−３−（７−イソプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１８９）；
１９０． １−（５−クロロチオフェン−３−イル）−３−（７−シクロプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１９０）；
１９１． １−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−イソプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１９１）；
１９２． １−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−３−（７−シクロプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１９２）；
１９３． １−（３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−３−（７−シクロプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１９３）；
１９４． １−（５−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−シクロプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１９４）；
１９５． １−（５−クロロ−２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）ピリジン−３−イル）−３−（７−シクロプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１９５）；
１９６． １−（５−クロロ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１９６）；
１９７． １−（５−クロロ−６−（イソオキサゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１９７）；
１９８． １−（３−クロロ−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１９８）；
１９９． １−（３−クロロ−４−（ピラジン−２−イル）フェニル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１９９）；
２００． １−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２００）；
２０１． １−（３−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２０１）；
２０２． １−（３−クロロ−４−（ピリミジン−２−イル）フェニル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２０２）；
２０３． １−（３−クロロ−４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２０３）；
２０４． １−（３−クロロ−４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２０４）；
２０５． １−（５−（ジフルオロメチル）−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２０５）；
２０６． １−（５−（ジフルオロメチル）−６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２０６）；
２０７． １−（３−（ジフルオロメチル）−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２０７）；
２０８． １−（３−シアノ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２０８）；
２０９． １−（５−クロロ−２−メトキシ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２０９）；
２１０． １−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２１０）；
２１１． １−（３−フルオロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２１１）；
２１２． １−（５−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２１２）；
２１３． １−（６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２１３）；
２１４． １−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２１４）；
２１５． １−（３−クロロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２１５）；
２１６． １−（３−クロロ−５−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２１６）；
２１７． １−（３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２１７）；
２１８． １−（５−クロロ−６−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２１８）；
２１９． １−（５−クロロ−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２１９）；
２２０． １−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（２−（メトキシメチル）シクロプロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２２０）；
２２１． １−（２−エトキシ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２２１）；
２２２． １−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）尿素（化合物２２２）；
２２３． １−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２２３）；
２２４． １−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（シクロブチル（メトキシ）メチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２２４）；
２２５． １−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（シクロブチル（メトキシ）メチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２２５）；
２２６． １−（７−（シクロプロピル（メトキシ）メチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（２−エトキシ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）尿素（化合物２２６）；
２２７． １−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−（ジメチルアミノ）プロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２２７）；
２２８． １−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（シクロプロピル（ジメチルアミノ）メチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２２８）；
２２９． １−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）プロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２２９）；
２３０． １−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−（ジメチルアミノ）−２，２，２−トリフルオロエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２３０）；
２３１． １−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−（ジメチルアミノ）−２，２，２−トリフルオロエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２３１）；
２３２． １−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（２−エチル−７−（１−メトキシエチル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２３２）；
２３３． １−（３−クロロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−３−（２−エチル−７−（１−メトキシエチル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２３３）；
２３４． １−（６−（（Ｓ）−２−アミノプロポキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素塩酸塩（化合物２３４）；
２３５． １−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（６−（（（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル）（メチル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）尿素（化合物２３５）；
２３６． １−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（６−（チアゾール−２−イルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）尿素（化合物２３６）；
２３７． Ｎ−（５−（３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ウレイド）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アセトアミド（化合物２３７）；
２３８． １−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（６−（メトキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）尿素（化合物２３８）；
２３９． １−（６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２３９）；及び
２４０． １−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（２−シクロプロピル−１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２４０）
本発明の特徴によれば、すべての記号が以前に定義されている一般式（Ｉ）の化合物は、以下の本明細書において提示されているスキーム及び実施例に例示されている方法により調製され得る。しかし、本開示は、本明細書の上述されている式（Ｉ）の化合物に想到する本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではない。
Figure 2019522035
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３が上述の本明細書において定義されている式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に図示されている通り調製することができる。式（３）の化合物は、式（１）の化合物と式（２）のチオアミドとの反応と、この後のスルホラン中での環化により調製することができる。式（３）の化合物は、当分野において公知の還元剤により式（４）の対応するアミンに還元することができる。限定するものではないが、このような還元剤には、炭素担持パラジウムによる水素化、鉄、スズ又は塩化スズなどのような金属還元が含まれる。式（３）の化合物のこのような還元は、１種以上の溶媒、例えば、ＴＨＦ、１，４−ジオキサンのようなエーテル、メタノール、エタノールのようなアルコール中、塩化アンモニウム、酢酸、塩酸など又はこれらの混合物を含む酸性条件下で行うことができる。
式（４）の化合物は、当分野において公知の方法によって、ハロゲン化により式（５）の化合物に変換することができる。好ましくは、式（４）の化合物は、ＮＢＳ、ＮＩＳなどのＮ−ハロスクシンアミド（Ｎ−ｈａｌｏｓｕｃｃｉｎａｍｉｄｅ）により又は臭素若しくは当分野において公知の他の任意のハロゲン化剤により処理される。ハロゲン化反応は、１種以上の溶媒、例えば、ＴＨＦなどのようなエーテル溶媒、ＤＣＭ、クロロホルムなどのようなクロロ化溶媒、酢酸などのような酸、ＤＭＦなどのようなアミド又はこれらの混合物中で実施することができる。
式（７）の化合物は、式（５）の化合物と式（６）のボロン酸／スタンナン誘導体との反応により調製することができる。同じ変換はまた、当分野において公知の他の好適なカップリング法により実施することもできる。上記の反応は、好適な塩基、好ましくは炭酸アルカリ金属塩、例えば、炭酸ナトリウム及び炭酸セシウム、リン酸カリウムのようなリン酸塩又はこれらの混合物のような無機塩基の存在下、例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、Ｐｄ２ｄｂａ３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＯＡｃ）２又はこれらの混合物のような当分野において公知の好適な触媒、ＢＩＮＡＰ、キサントホス、トリフェニルホスフィン又はこれらの混合物のような当分野において公知の好適な配位子によって媒介することができる。当分野においてやはり公知である通り、このような反応は、溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのようなエーテル、炭化水素、例えばトルエン、ＤＭＡ、ＤＭＦなどのようなアミド、スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド、ハロゲン化炭化水素、例えばＤＣＭ又はこれらの混合物中で行われる。
式（８）の化合物は、当分野において公知の方法に従って対応するアミンをクロロギ酸フェニルと反応させることにより調製することができる。
式（７）の化合物は、続いて、式（８）のカルバメートと反応させることにより、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。同じ転換はまた、当分野において公知の他の方法により実施することもできる。上記の反応は、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、ピリジンなどのような有機塩基の存在下で行うことができる。同様に当分野において公知の通り、このような反応は、ＴＨＦ、ジオキサンなどのようなエーテル、トルエンなどのような炭化水素、ＤＣＭのようなハロゲン化炭化水素、ＤＭＳＯのようなスルホキシド又はこれらの混合物のような溶媒中で行われる。
式（７）の化合物はまた、当分野において公知の方法に従うことにより、式（９）のクロロギ酸フェニルのようなクロロギ酸エステルにより処理することにより、式（１０）のカルバメートを得て、次いで、当分野において公知の方法に従うことにより又は式（７）の化合物の（Ｉ）への変換について記載されている通り、式（１１）のアミンによる処理によって、式（Ｉ）の化合物に転換することができる。式（１１）の化合物は、市販されている又は当分野において公知の方法に従うことにより若しくは本発明における合成スキームに記載されている通り調製することができる。
代替的に、式（７）の化合物は、ＤＣＭ、ＴＨＦ、トルエン、ＤＭＦ、ＤＭＡ又はこれらの混合物のような１種以上の溶媒中、以下に限定されないが、トリホスゲン、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド、炭酸ジエチルのようなカップリング試薬を用いることによって、式（１１）のアミンで処理することによって、式（Ｉ）の本発明の化合物に転換することができる。
Figure 2019522035
代替的に、式（Ｉ）の化合物はまた、スキーム２に記載されている方法に従うことにより調製することもできる。硫酸、トリフルオロ酢酸、酢酸などのような酸中、無水酢酸、トリフルオロ酢酸無水物などのような無水物中又はこれらの混合物中、式（１２）の化合物の硝酸、硝酸カリウムなどのようなニトロ化剤によるニトロ化により又は当分野において公知の方法により、式（１３）の化合物が得られる。式（１３）の化合物の式（２）のチオアミドとの反応、次いで当分野において記載されている方法に従うことによって、スルホラン中における環化により、式（１４）の化合物が得られる。Ｓａｎｄｍｅｙｅｒ反応条件下での式（１４）の化合物の処理により、式（１５）の化合物を得ることができる。上記の反応は、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸トリ−ブチルなどのような亜硝酸塩、塩化銅、臭化銅、ヨウ化銅などのようなハロゲン化銅により行うことができる。上の転換に用いられる溶媒は、例えば、アセトニトリルであり、この転換は、酸性媒体、例えば塩酸中で行われる。
式（１５）の化合物は、当分野において公知の方法に従うことにより又は式（５）の化合物の（７）への転換に関する合成スキーム１に記載されている通り、式（１６）の化合物に変換することができる。
式（７）の化合物を生成する式（１６）の化合物のニトロ基の還元は、酸性媒体、例えば塩酸中又はメタノール、エタノール若しくはこれらの混合物のようなプロトン性溶媒の存在下、炭素担持パラジウム上の水素化又は鉄、スズ若しくは塩化スズのような金属の使用のいずれかにより行うことができる。式（７）の化合物は、一般スキーム１に記載されている方法に従うことにより、本発明の式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
Figure 2019522035
別の実施形態において、式（Ｉ）の本発明の化合物は、スキーム３に記載されている通り調製することができる。式（１５）の化合物は、式（１７）のアミンと反応させて、式（１８）の化合物を得ることができる。上記の反応は、金属ヒドリド、例えば水素化ナトリウムなどのような好適な塩基、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミンなどのような有機塩基又は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどのような無機塩基の存在下で行うことができる。このようなアミノ化反応は、エーテル、例えば、ＴＨＦ、ジオキサンなど、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのようなアルコール、トルエンなどのような炭化水素又はＤＭＦ、ＤＭＡなどのようなアミド又はこれらの混合物のような１種以上の溶媒中で行うことができる。
式（１８）の化合物は、当分野において公知の還元剤により式（１９）のアミンに還元され得る。限定するものではないが、このような還元剤には、炭素担持パラジウムによる水素化、鉄、スズ又は塩化スズなどのような金属還元が含まれる。式（１８）の化合物の還元は、ＴＨＦ、ジオキサンなどのようなエーテル、メタノール、エタノールなどのようなアルコール、酢酸などのような酸、又はこれらの混合物のような１種以上の溶媒中で行うことができる。
式（１９）の化合物は、式（７）の化合物の（Ｉ）への反応に関するスキーム１に記載されている方法に従うことにより、式（８）の化合物と反応させることによって式（Ｉ）の本発明の化合物に変換することができる。代替的に、式（２０）の化合物と反応させることによって、同じ転換をやはり行うことができる。このような転換に用いられるカップリング剤は、ＤＰＰＡ、アジ化ナトリウム又は当分野において公知の他の任意の試薬である。前記反応に用いられる塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのような有機塩基である。カップリング反応は、ジオキサン、ＴＨＦなどのようなエーテル、トルエンなどのような炭化水素、ＤＭＦ、ＤＭＡなどのようなアミド、アセトニトリルなどのようなニトリル又はこれらの混合物のような溶媒中で行うことができる。式（１９）の化合物は、当分野において公知の方法に従うことにより又はスキーム１に図示されている式（７）の化合物の（Ｉ）への変換に記載されている通り、式（１１）のアミンにより処理することにより式（Ｉ）の本発明の化合物に変換することができる。
Figure 2019522035
スキーム４は、式（２１）のアミン誘導体から出発する式（Ｉ）の化合物の調製法を図示しており、式（２１）のアミン誘導体は、ジアルキル２−（アルコキシメチレン）マロネート（２２）とのマイケル置換反応を受けて、式（２３）の化合物をもたらす。このような反応は、無溶媒又はメタノール、エタノールなどのようなアルコール性溶媒中又は当分野において公知の方法のいずれかにより行うことができる。式（２３）の化合物の、ＰＯＣｌ３又はＰＯＢｒ３のようなハロゲン化試薬による処理によって、環への環化、次いでハロゲン化がワンポットで起こり、式（２４）の化合物に至る。このような反応は、無溶媒又はトルエン、キシレンなどのような炭化水素又はこれらの混合物の存在下のいずれかで行うことができる。
式（２４）の化合物は、当分野において公知の方法に従うことにより又はスキーム１中の式（７）の化合物の調製に関して記載されている通り、式（６）のボロン酸誘導体と反応させることにより、式（２５）の化合物に変換することができる。ＴＨＦ、水、メタノール、エタノール又はこれらの混合物のような溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどのような塩基を用いることによる式（２５）の化合物の加水分解により、式（２６）の対応する酸が得られる。
式（２６）のカルボン酸は、ＤＰＰＡ及び三級アミン塩基による処理によって転換されて、アシルアジドを生成することができ、これは、加熱すると転位（Ｃｕｒｔｉｕｓ転位）を受けて、中間体イソシアネートが形成し、このイソシアネートは、式（１１）の適切なアミンにより捕捉されて、式（Ｉ）の尿素誘導体を得ることができる。
Figure 2019522035
別の実施形態において、スキーム５に記載されている通り、式（２４）の化合物は、当分野において公知の方法に従うことにより、式（２７）のスタンナン誘導体と反応させることにより、式（２８）の化合物に変換することができる。同じ転換はまた、当分野において公知の他の好適なカップリング法により実施することもできる。上記の反応は、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、Ｐｄ２ｄｂａ３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＯＡｃ）２又はこれらの混合物のような、当分野において公知の好適な触媒、ＢＩＮＡＰ、キサントホス、トリフェニルホスフィン又はこれらの混合物のような当分野において公知の好適な配位子により媒介することができる。当分野においてやはり公知である通り、このような反応は、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのようなエーテル、トルエンのような炭化水素、ＤＭＡ、ＤＭＦなどのようなアミド又はこれらの混合物のような溶媒中で行われる。
式（２８）の化合物の水素化により、式（２９）の化合物を得ることができる。前記反応は、以下に限定されないが、ＴＨＦ、１，４−ジオキサンなどのようなエーテル；メタノール、エタノールなどのようなアルコール、又はこれらの混合物のような１種以上の溶媒中、炭素担持パラジウム、水酸化パラジウムなどのような触媒の存在下及び水素雰囲気の存在下で行うことができる。
ＴＨＦ、水、メタノール、エタノール又はこれらの混合物のような溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどのような塩基を用いる式（２９）の化合物の加水分解により、式（３０）の対応する酸が得られる。
式（３０）のカルボン酸は、ＤＰＰＡ及び三級アミン塩基による処理によって転換されて、アシルアジドとなり得、これは、加熱すると転位（Ｃｕｒｔｉｕｓ転位）を受けて、中間体イソシアネートが形成し、このイソシアネートは、式（１１）の適切なアミンにより捕捉されて、式（Ｉ）の尿素誘導体を得ることができる。
式（２８）の化合物は、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ又はこれらの混合物のような１種以上の溶媒中、塩酸などのような酸を用いることによる酸加水分解に供されて、式（３１）の化合物を得ることができる。
式（３１）のケトン化合物の還元は、１種以上の溶媒、例えばメタノール、エタノール、ＴＨＦ又はこれらの混合物中、以下に限定されないが、水素化ホウ素ナトリウム、ホウ化ニッケル、ホウ化コバルト、水素化ジイソブチルアルミニウムなどのような還元剤により処理することにより、その場でラクトン化を受けて、式（３２）の化合物が得られる。
式（３３）の化合物は、式（３２）の化合物の加水分解により調製することができる。このような転換は、ＴＨＦ、水、メタノール、エタノール又はこれらの混合物のような溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどのような塩基を用いることにより行われる。
ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＴＨＦ、トルエン又はこれらの混合物のような１種以上の溶媒中、水素化ナトリウム、リチウムヘキサメチルジシラザン、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどのような塩基を用いることにより、式（３３）の化合物のヨウ化メチル、ヨウ化エチル、臭化プロピルのようなハロゲン化アルキルによるアルキル化により、式（３４）の化合物が得られる。
加水分解時に、式（３４）の化合物は、当分野において公知の方法に従うことにより又は式（２９）の化合物に記載されている通り、式（３５）の化合物に変換することができる。
式（３３）の化合物はまた、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＴＨＦ又はこれらの混合物のような１種以上の溶媒中、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのような塩基を用いることにより、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、臭化プロピルのようなハロゲン化アルキルによる処理によって、式（３５）の化合物に変換することができる。
式（３５）の化合物は、式（３０）の化合物について記載されている方法に従うことにより、式（１１）のアミンと反応させることによって式（Ｉ）の本発明の化合物に変換することができる。
Figure 2019522035
スキーム６は、式（Ｉ）の化合物の調製の代替的方法を図示している。式（２６）のカルボン酸は、ジフェニルホスホリルアジド（３６）及び三級アミン塩基の存在下で、Ｃｕｒｔｉｕｓ転位を受けて、対応するイソシアネート中間体が得られ、この中間体はｔｅｒｔ−ブタノールにより捕捉されて、式（３７）のｔ−ブトキシ−カルボニル保護アミノ化合物が得られる。式（３７）の化合物の脱保護は、酸性条件下、ＨＣｌ又はＴＦＡを使用して行い、式（７）の対応するアミンを得ることができる。式（７）のアミンを、三級アミン塩基の存在下、ＴＨＦ、ＤＣＭ又は１，４−ジオキサンのような溶媒中、式（３８）のイソシアネート（ｉｓｏｃｙａｎｔｅ）と反応させることにより式（Ｉ）の化合物に転換して、式（Ｉ）の又は合成スキーム１に記載された化合物を得ることができる。式（３８）の化合物は、市販のものを入手するか、又は当分野において公知の方法に従うことにより若しくは合成スキームに記載されている通り調製するかのいずれかであり得る。
Figure 2019522035
別の実施形態において、スキーム７に記載されている通り、式（１５）の化合物は、当分野において公知の方法に従うことにより又は式（５）の化合物の式（７）の化合物への転換に関するスキーム１に記載されている通り、式（３８ａ）のスタンナン誘導体と反応させることにより、式（３９）の化合物に変換することができる。
当分野において公知の方法に従うことによる式（３９）の化合物のジヒドロキシル化により、式（４０）の化合物を得ることができる。上記の反応は、水、ＴＨＦ、１，４−ジオキサンなど、メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなどのようなアルコール又はこれらの混合物のような１種以上の溶媒中、ＫＭｎＯ４、ＯｓＯ４、ＲｕＯ４などのような酸化剤を用いることにより又は当分野において公知のＳｈａｒｐｌｅｓｓジヒドロキシル化条件下において行うことができる。
ＤＣＭ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＴＨＦ、トルエン又はこれらの混合物のような１種以上の溶媒中、水素化ナトリウム、リチウムヘキサメチルジシラザン、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどのような塩基、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレートのようなアルキル化試薬、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、臭化プロピルのようなハロゲン化アルキルを用いることによる式（４０）の化合物のアルキル化により、式（４１）の化合物が得られる。
式（４１）の化合物のニトロ基の還元による式（４２）の化合物の生成は、当分野において公知の還元剤を用いることにより又は式（３）の化合物の式（４）の化合物への転換に関するスキーム１に記載されている通り行うことができる。
式（４２）の化合物は、当分野において公知の方法に従うことにより又は式（１９）の化合物の式（Ｉ）の化合物への転換に関するスキーム３に記載されている通り、式（Ｉ）の本発明の化合物に変換することができる。
Figure 2019522035
スキーム８は、式（Ｉ）の化合物の調製方法を図示している。式（１５）の化合物は、塩基性条件下、式（４３）の混合マロネート誘導体により処理して、式（４４）の化合物を得ることができる。上記の反応は、ＬＤＡ、ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ、ｎ−ＢｕＬｉ、水素化ナトリウムのような金属ヒドリドなどのような好適な塩基の存在下で行うことができる。このようなカップリング反応は、ＴＨＦ、１，４−ジオキサンなどのようなエーテル、ＤＭＦ、ＤＭＡなどのようなアミド、又はこれらの混合物のような１種以上の溶媒中で行われる。
式（４４）の対称及び非対称ジアルキルマロネート誘導体は、当分野において公知の酸性条件下、式（４５）のエステル誘導体へと脱カルボキシル化することができる。上記の反応は、塩化リチウム、塩化ナトリウムなどのような塩の存在下、ＴＦＡ、ＡｃＯＨ、ＨＣｌ、ＰＴＳＡなどのような酸を用いて又は水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのような塩基性条件中において行うことができる。このような転換はまた、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、トルエン、メタノール、エタノールなどのような好適な溶媒中、水素化条件下で、パラジウム触媒を用いて行うことができる。
式（４５）の化合物中のエステル基の化学選択的な還元により、式（４６）の化合物を得ることができる。この還元は、ＴＨＦ、１，４−ジオキサンなどのようなエーテル、トルエンなどのような炭化水素、ＤＣＭのようなハロゲン化炭化水素、メタノール、エタノールのようなアルコール又はこれらの混合物のような溶媒中、ＤＩＢＡＬ−Ｈ、ＬｉＢＨ４を用いて行うことができる。
式（４６）の化合物は、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＴＨＦ又はこれらの混合物のような１種以上の溶媒中、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのような塩基を用いることにより、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル又は臭化プロピルのようなハロゲン化アルキルにより処理することによってアルキル化され、式（４７）の化合物を得ることができる。当分野において公知の方法を使用することによって、又は式（３）の化合物の式（４）の化合物への転換を図示するスキーム１に記載された通りに、式（４７）の化合物を還元して式（４８）の化合物を得る。
続いて、式（４８）の化合物は、当分野において公知の方法に従うことにより又は式（１９）の化合物の式（Ｉ）の化合物への転換を図示するスキーム３に記載されている通り、式（Ｉ）の本発明の化合物に変換することができる。
Figure 2019522035
式（Ｉ）の化合物はまた、スキーム９に記載されている方法に従うことにより調製することができる。式（３９）の化合物の式（４９）のアルコール誘導体によるヒドロキシル化は、ＴｆＯＨ、ＨＯＡｃ、ＴｓＯＨ及びＨＣｌＯ４のような好適な酸を使用する、ＦｅＣｌ３、ＦｅＣｌ３．６Ｈ２Ｏ、Ｆｅ２（ＳＯ４）３及びＦｅＢｒ３のような鉄源の存在下で実行できる。当分野においてやはり公知の通り、このような反応は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ＤＭＥなどのようなエーテル溶媒、トルエンのような炭化水素、ＤＣＭ、クロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素、又はこれらの混合物中で実行できる。
式（５０）の化合物のニトロ基の還元による式（５１）の化合物の生成は、当分野において公知の還元剤を使用することにより又は式（３）の化合物の式（４）の化合物への転換に関するスキーム１に記載されている通り行うことができる。
式（５１）の化合物は、当分野において公知の方法に従うことにより又は式（１９）の化合物の式（Ｉ）の化合物への転換に関するスキーム３に記載されている通り、式（Ｉ）の本発明の化合物に変換することができる。
Figure 2019522035
式（Ｉ）の化合物はまた、合成スキーム１０に記載されている方法に従うことにより調
製することもできる。式（５３）の化合物は、当分野において公知の方法に従うことにより又は式（５）の化合物の式（７）への化合物の転換に関するスキーム１に記載されている通り、式（２４）の化合物と、式（５２）のトリブチル−（２−アルコキシメチル−シクロプロピル）−スタンナン誘導体のシス又はトランス異性体とのカップリングにより調製することができる。
当分野において公知の方法に従うことによって又は式（２６）の中間体を（Ｉ）にすることに関するスキーム４に記載されている通り又はスキーム６に記載されている通り、式（５４）の化合物を得る式（５３）の化合物の加水分解と、それに続くＣｕｒｔｉｕｓ転位により式（Ｉ）の本発明の化合物を得ることができる。
Figure 2019522035
別の実施形態において、スキーム１１に記載されている通り、式（１５）の化合物は、スキーム５に記載されている、式（２４）の化合物を式（３１）の化合物にすることに関して図示されている通り、式（５６）の化合物に変換することができる。
式（５６）の化合物のニトロ基の還元による式（５７）の化合物の生成は、当分野において公知の還元剤を使用して又は式（３）の化合物の式（４）の化合物への変換に関するスキーム１に記載されている通り行うことができる。
式（５７）のアミンは、当分野において公知の方法に従うことにより又は式（１９）の化合物の式（Ｉ）の化合物への転換に関するスキーム３に記載されている通り、式（５８）の尿素誘導体に変換することができる。
式（５９）の化合物を得るための式（５８）の化合物中のケト基の還元には、当分野において公知の還元剤を用いて行うことができる。以下に限定されないが、このような還元剤には、ＮａＢＨ４、ＬｉＢＨ４、ＬｉＡｌＨ４など、ＢＨ３．ＤＭＳなどのような金属ヒドリドが含まれる。式（５８）の化合物のこのような還元は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのようなエーテル溶媒、メタノール、エタノールなどのようなアルコール、トルエンなどのような炭化水素、酢酸など、又はこれらの混合物中で行うことができる。
ジクロロメタン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＴＨＦ、トルエン又はこれらの混合物のような１種以上の溶媒中、ＤＡＳＴ、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ、ＳＦ４などのようなフッ素化剤を用いる、式（５９）の化合物のフッ素化により、式（Ｉ）の本発明の化合物を得ることができる。
Figure 2019522035
スキーム１２は、一般式（Ｉ）の化合物の調製方法を図示している。式（５７）の化合物は、当分野において公知の方法に従い、式（６０）のハロゲン化アルキルマグネシウム又は式（６１）のアルキルリチウムによる処理により、式（５９）の化合物に変形することができる。当分野においてやはり公知である通り、このような反応は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのようなエーテル溶媒中、トルエン、ヘキサンなどのような炭化水素又はこれらの混合物中で実行される。
ジクロロメタン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＴＨＦ、トルエン又はこれらの混合物のような１種以上の溶媒中、１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン、水素化ナトリウム、リチウムヘキサメチルジシラザン、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどのような塩基、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレートのようなアルキル化試薬、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、臭化プロピルのようなハロゲン化アルキルを用いることによる式（６２）の化合物の選択的Ｏ−アルキル化により、式（６３）の化合物を得ることができる。
式（６３）の化合物は、当分野において公知の方法に従うことにより又は式（１９）の化合物の式（Ｉ）の化合物への転換に関するスキーム３に記載されている通り、式（Ｉ）の本発明の化合物に変換することができる。
Figure 2019522035
別の実施形態において、式（Ｉ）の本発明の化合物は、スキーム１３に記載されている通り調製することができる。
式（１５）の化合物のニトロ基の還元による式（５）の化合物の生成は、当分野において公知の還元剤を用いて又は式（３）の化合物の式（４）の化合物への転換に関するスキーム１に記載されている通り行うことができる。
式（５）の化合物中のアミン官能基は、Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｓによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」第３版に記載されている、ｔ−ブチルカルバメート、ベンジルカルバメートなどとして保護して、式（６４）の化合物を得ることができる。
式（６４）の化合物は、当分野において公知の方法に従うことにより又は式（５）の化合物の式（７）の化合物への転換に関するスキーム１に記載されている通り、式（３８ａ）のスタンナン誘導体とのカップリングにより、式（６５）の化合物に変換される。
式（６５）の化合物中の末端オレフィンは、四酸化オスミウムによるジヒドロキシル化を用いるＬｅｍｉｅｕｘ−Ｊｏｈｎｓｏｎ酸化、次いで、過ヨウ素酸ナトリウムを用いるジオールの酸化的開裂により、式（６６）の化合物中でアルデヒドに変換することができる。同じ転換はまた、ｔ−ブタノール、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＡＣＮ、水、メタノール、エタノールなど又はこれらの混合物のような１種以上の溶媒中、オゾン分解又は過ヨウ素酸（ＨＩＯ４）、四酢酸鉛、過マンガン酸カリウムなどのような酸化剤との四酸化オスミウムにより行うこともできる。
式（６６）の化合物は、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ＤＣＭなど又はこれらの混合物のような１種以上の溶媒中、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウムのような炭酸塩又は酢酸ナトリウム及びＫ３ＰＯ４、Ｋ２ＨＰＯ４．３Ｈ２Ｏ若しくはＫＨ２ＰＯ４のようなリン酸塩を用いた、Ｒｕｐｐｅｒｔ試薬、すなわちトリフルオロメチルトリメチルシラン（６７）による求核性トリフルオロメチル化及びフッ化セシウム、フッ化テトラブチルアンモニウム、フッ化テトラメチルアンモニウムなどのような他の求核性開始剤によって、式（６８）の化合物に変換することができる。
式（６８）の化合物のアルキル化は、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＴＨＦ、トルエン又はこれらの混合物のような１種以上の溶媒中、水素化ナトリウム、リチウムヘキサメチルジシラザン、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどのような塩基の存在下で、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル又は臭化プロピルのようなハロゲン化アルキルにより行い、式（６９）の化合物を得ることができる。
式（６９）の化合物中の、ｔ−ブチルカルバメート、ベンジルカルバメートのような好適に保護されているアミノ基の脱保護は、ＤＣＭ、ＴＨＦ、メタノール、水、トルエン、１，４−ジオキサン又はこれらの混合物のような１種以上の溶媒中、ＨＣｌ、ＴＦＡ、ギ酸、酢酸、及び臭化亜鉛、塩化第二スズなどのようなルイス酸を用いる酸性条件下で行い、式（７０）の化合物を得ることができる。
式（７０）の化合物は、当分野において公知の方法に従うことにより又は式（１９）の化合物の式（Ｉ）の化合物への転換に関するスキーム３に記載されている通り、式（Ｉ）の本発明の化合物に変換することができる。
Figure 2019522035
スキーム１４は、式（Ｉ）の化合物の調製方法を図示している。式（２４）の化合物は、当分野において公知の方法に従うことにより又は式（５）の化合物の式（７）の化合物への転換に関するスキーム１に記載されている通り、式（７１）又は（３８ａ）のボロン酸／スタンナン誘導体との反応により、式（７２）の化合物に変換することができる。
当分野において公知の方法に従うことによる式（７２）のエステル化合物の加水分解により、式（７３）の化合物に変換することができる。上記の反応は、当分野において公知の方法に従うことにより、又は式（２９）の化合物の式（３０）の化合物への変換に関するスキーム５に記載されている通り、行うことができる。
式（７３）のカルボン酸は、ＤＰＰＡ（３６）及び三級アミン塩基による式（６４）のカルボン酸の処理によってＣｕｒｔｉｕｓ転位条件下、カルバメート誘導体（６４）に転換されて、アシルアジドを生成することができ、これは、加熱すると転位（Ｃｕｒｔｉｕｓ転位）を受けて、中間体イソシアネートを形成し、このイソシアネートは、式（７４）の適切なアルコールにより捕捉されて、式（６６）のカルバメート誘導体を得ることができる。上記の反応は、段階的な手法により行うことができ、例えば、酸は、対応する酸塩化物に変換され、次いで、アジ化ナトリウムによる反応により、アシルアジドを得ることができ、このアシルアジドは、適切なアルコールと共に加熱すると、式（６６）のカルバメート誘導体が得られる。
式（６６）の化合物中の末端オレフィンは、スキーム１３に記載されている一般的な方法に従うことにより、式（６７）の化合物においてアルデヒドに変換することができる。
式（６７）の化合物は、当分野において公知の方法に従うことにより又は式（５７）の化合物の式（６２）の化合物への転換に関するスキーム１２に記載されている通り、式（６０）のハロゲン化アルキルマグネシウム又は式（６１）のアルキルリチウムとの反応により、式（７４）の化合物に転換することができる。
式（７４）の化合物の式（７５）の化合物へのアルキル化は、当分野において公知の方法に従うことより又は式（４０）の化合物の式（４１）の化合物への転換に関するスキーム７に記載されている通り行うことができる。
別の実施形態において、式（７４）の化合物はまた、式（７７）の化合物に変換することができ、この場合、アルコール官能基は、当分野において公知の方法に従うことにより、良好な脱離基、すなわちメシレート、トリレート、トリフレート又はハロに変換することができる。上記の転換は、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＡＰ、ＤＢＵ、ピリジンなどのような（ｓｕｃｈ）三級アミンの存在下、式（７２）のアルコール誘導体をＭｓＣｌ、ＴｓＣｌなどと反応させることによって行うことができる。同様に当分野において公知の通り、このような反応は、エーテル溶媒、例えばジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサンなど、トルエンなどのような炭化水素、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン又はこれらの混合物中で実行できる。上記の変換はまた、式（７４）のアルコール誘導体を塩化チオニル、四臭化炭素などと反応させることにより行われ、対応するハライドを得ることができる。
式（７７）の化合物は、当分野において公知の方法に従うことによって、アミン誘導体、すなわち式（１７）の小さなジアルキル、モノアルキル、対称、非対称、環式及び非環式アミンによる脱離基の求核置換後に、式（７８）の化合物に変換することができる。前記変換は、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＡＰ、ピリジンなどのような三級アミン又はＫ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３のような（ｓｕｃｈ）無機塩基の存在下及びＮａＩ、ＫＩなどの存在下で行われる。カップリング反応は、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、ＴＨＦなどのようなエーテル溶媒、トルエンなどのような炭化水素、ＤＭＦ、ＤＭＡなどのようなアミド、アセトニトリルなどのようなニトリル又はこれらの混合物中で行うことができる。
続いて、式（７５）及び（７８）の化合物は、スキーム１３に従い、式（６９）の化合物を式（Ｉ）の化合物にすることに関して記載されている工程を行うことにより、一般式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
Figure 2019522035
別の実施形態において、式（Ｉ）の本発明の化合物はまた、スキーム１５に記載されている通り調製することができる。式（７２）の化合物中の末端オレフィンは、当分野において公知の方法に従うことにより又は式（６６）の化合物の式（６７）の化合物への転換に関するスキーム１３及びスキーム１４に記載されている通り、式（８０）の化合物においてアルデヒドに変換することができる。
式（８０）の化合物は、当分野において公知の方法に従うことにより又は式（５７）の化合物の式（６２）の化合物への転換に関するスキーム１２に記載されている通り、式（６０）のハロゲン化アルキルマグネシウムとの反応により、式（８１）の化合物に転換することができる。
式（８０）の化合物は、式（７９）の化合物の加水分解により調製することができる。このような転換は、ＴＨＦ、水、メタノール、エタノール又はこれらの混合物のような溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどのような塩基を用いて行うことができる。
式（８２）の化合物の式（８３）の化合物へのアルキル化は、当分野において公知の方法に従うことにより又は式（３３）の化合物の式（３５）の化合物への転換に関するスキーム５に記載されている通り行うことができる。
式（８３）の化合物は、スキーム５に図示されている式（３０）の化合物に関して記載されている方法に従うことにより、式（１１）のアミンと反応させることによって式（Ｉ）の本発明の化合物に変換することができる。
代替として、式（８３）の化合物はまた、式（２６）の化合物に関して記載され、スキーム６に図示されている方法に従うことにより、式（Ｉ）の本発明の化合物に変換することができる。
Figure 2019522035
スキーム１６は、式（４５）のニトロ誘導体から出発する、式（Ｉ）の化合物の調製方法を図示している。ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、トルエン又はこれらの混合物のような１種以上の溶媒中、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラザン、炭酸セシウム、炭酸カリウムなどのような塩基を用いる、式（８４）のジハロアルカン誘導体を用いる式（４５）の化合物のアルキル化により、式（８５）の化合物を得ることができる。
式（８６）の化合物を生成するための式（８５）の化合物中のニトロ基の還元は、当分野において公知の還元剤を用いることにより又は式（３）の化合物の式（４）の化合物への転換に関するスキーム１に記載されている通り行うことができる。
式（８７）の化合物のような一級アルコールを得るための式（８６）の化合物中のエステル基の還元は、当分野において公知の還元剤を用いることにより行うことができる。このような還元剤は、以下に限定されないが、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサンなどのようなエーテル溶媒、トルエンなどのような炭化水素、ＤＣＭ、ＤＣＥなどのようなハロゲン化炭化水素、メタノール、エタノールのようなアルコール又はこれらの混合物の存在下での、ＬＡＨ、ＤＩＢＡＬ−Ｈ、ＬｉＢＨ４、ＮａＢＨ４などを含む。
式（８７）の化合物の式（８８）の化合物へのアルキル化は、当分野において公知の方法に従うことにより又は式（４０）の化合物の式（４１）の化合物への転換に関するスキーム７に記載されている通り行うことができる。
続いて、式（８８）の化合物は、当分野において公知の方法に従うことにより又は式（１９）の式（Ｉ）の化合物への転換に関するスキーム３に記載されている通り、式（Ｉ）の本発明の化合物に変換することができる。
Figure 2019522035
別の実施形態において、式（Ｉ）の本発明の化合物は、スキーム１７に記載されている通り調製することができる。式（１５）の化合物は、当分野において公知の方法に従うことにより又は式（５）の化合物の式（７）の化合物への転換に関するスキーム１に記載されている通り、式（８９）又は（９０）のボロン酸／スタナン（ｓｔａｎｎｅ）誘導体との反応により、式（９１）の化合物に変換することができる。
式（９１）のアルケン誘導体の式（９２）の化合物へのシクロプロパン化は、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、アセトニトリル、ジエチルエーテルなどのような溶媒を用いることにより、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ｎ−ブチルリチウムなどのような塩基を用いるヨウ化トリメチルスルホキソニウムのようなハロゲン化スルホニウムの脱プロトン化によりその場で生成させたイリドを用いることによる、Ｃｏｒｅｙ−Ｃｈａｙｋｏｖｓｋｙ反応に従い行うことができる。同じ転換は、ＤＣＭ、ＤＣＥ、ジエチルエーテル、ＴＨＦ中などにおいて、亜鉛−銅対及びジヨードメタン、ジブロモメタンを用いることによる、シモンズ−スミス反応により行うこともできる。代替的に、この転換はまた、ジアゾ化合物を遷移金属化合物（通常、Ｃｕ、Ｐｄ、Ｎｉ、Ｃｏ又はＲｈを含む。）と反応させることにより行い、金属カルベノイド錯体を形成し、この錯体は、オレフィン二重結合に付加して、シクロプロパン化反応を引き起こすことができる。転換に用いられる試薬は、ジアゾメタン及び酢酸パラジウム、酢酸ロジウム、銅トリフレートなどのような金属触媒であり、この転換は、ＤＣＭ、ＤＣＥ、ジエチルエーテル、ＴＨＦなどのような溶媒中で行われる。
式（９３）の化合物を生成するための式（９２）の化合物におけるニトロ基の還元は、当分野において公知の還元剤を用いることにより又は式（３）の化合物の式（４）の化合物への転換に関するスキーム１に記載されている通り行うことができる。
続いて、式（９３）の化合物は、当分野において公知の方法に従うことにより又は式（１９）の化合物の式（Ｉ）の化合物への転換に関するスキーム３に記載されている通り、式（Ｉ）の本発明の化合物に変換することができる。
Figure 2019522035
式（Ｉ）の化合物はまた、スキーム１８に図示されている通り調製することができる。式（９４）の化合物中のカルボン酸基は、エーテル溶媒、すなわちジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン中などにおいて、１，１’−カルボニルジイミダゾール（９５）との反応により、一般式（９６）のアシルイミダゾールとして活性化され得る。
式（９６）のアシルイミダゾールは、ＴＨＦのような極性の非プロトン性溶媒中、０℃〜２５℃の間の範囲の温度で、約３〜約２４時間の期間、式（９７）のマロン酸モノエステルのジアニオンの溶液との反応により、式（９８）の対応するβ−ケトエステルに変換することができる。
式（９８）のβ−ケトエステルと一炭素シントン等価体、すなわち１，１−ジメトキシトリメチルアミン（９９）又はトリアルキルフォーメート（１００）との縮合、次いで、エタノール、メタノールのようなプロトン性溶媒中、２〜２４時間、還流条件下、式（２１）の適切に置換されているアミノチアゾールによる求核置換により、式（１０１）の化合物を得ることができる。
式（１０１）の化合物は、トルエン、酢酸エチル、ＤＭＦ又はＴＨＦのような溶媒中、約１２〜約７２時間の期間、還流条件下、１−プロパンスルホン酸環式無水物（Ｔ３Ｐ）を単独で用いることにより又はトリメチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンなどのような有機塩基の存在下で、環縮合により式（２５）の化合物に転換することができる。
当分野において公知の方法に従うことによって又は式（２５）の中間体を（Ｉ）にすることに関するスキーム４に記載されている通り又はスキーム６に記載されている通り、式（２６）の化合物を得る式（２５）の化合物の加水分解、次いで、Ｃｕｒｔｉｕｓ転位により、式（Ｉ）の本発明の化合物を得ることができる。
Figure 2019522035
本発明の化合物はまた、スキーム１９に図示されている通り調製することができる。式（１０２）のＭｅｌｄｒｕｍ酸と一炭素シントン等価体、すなわち１，１−ジメトキシトリメチルアミン（９９）又はトリアルキルフォーメート（１００）との縮合、次いで、無溶媒中又はエタノール、メタノールのようなプロトン性溶媒中のいずれかで、還流条件下、式（２１）である適切に置換されているアミノチアゾールによる求核置換により、式（１０３）の化合物を得ることができる。
高温での熱的環化で、式（１０３）の化合物は、環環化を受けて、式（１０４）の化合物を生成することができる。このような反応は、無溶媒又はジフェニルエーテル、クロロベンゼン、キシレンなど若しくはこれらの混合物のような高沸点溶媒の存在下のいずれかで行うことができる。式（１０４）の化合物は、以下に限定されないが、ＰＯＣｌ３又はＰＯＢｒ３のような試薬を用いることによりハロゲン化されて、式（１０５）の化合物を得ることができる。このような反応は、無溶媒又はトルエン、キシレンなどのような炭化水素若しくはこれらの混合物の存在下で行うことができる。
式（１０５）の化合物は、当分野において公知の方法に従うことにより又は式（２４）の化合物の式（２８）の化合物への転換に関するスキーム５に記載されている通り、式（２７）のスタンナン誘導体との反応により、式（１０６）の化合物に変換することができる。
式（１０６）の化合物は、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ又はこれらの混合物のような１種以上の溶媒中、塩酸などのような酸を用いることによる酸加水分解に供して、式（１０７）の化合物を得ることができる。
式（１０７）のケトン化合物を、メタノール、エタノール、ＴＨＦ又はこれらの混合物のような１種以上の溶媒中、以下に限定されないが、水素化ホウ素ナトリウム、ホウ化ニッケル、ホウ化コバルト、水素化ジイソブチルアルミニウムなどのような還元剤により処理して、式（１０８）の化合物が得られる。代替的に、式（１０７）の化合物の不斉還元を、以下に限定されないが、ＣＢＳ触媒、ＤＩＰ−Ｃｌを用いることにより又はＮｏｙｏｒｉ還元条件下などで行い、鏡像体に富むもの（１０８）を得ることができる。このような還元反応は、ＴＨＦ、ＤＣＭ、メタノール、エタノールなど又はこれらの混合物のような１種以上の溶媒中で行うことができる。式（１０８）の化合物は、ラセミ体の酵素分割により鏡像異性体として純粋な形態で、式（１１０）及び（１１１）の化合物に又は当分野において公知の方法により式（１０８）の鏡像異性体として富む化合物に変換することができる。このような転換は、リパーゼａｍａｎｏ ＰＳ、リパーゼａｍａｎｏ ＰＳ ＩＭ、リパーゼｃａｎｄｉｄａ ＳＰ、ｃａｌ−Ｂリポザイム、ノボザイムなどのような酵素を用いることにより行うことができる。このような転換は、ジイソプロピルエーテル、ＭＴＢＥなど又はこれらの混合物のような溶媒を用いることにより、酢酸イソプロペニル、酢酸ビニルなどのような適切なアシル化剤を用いることにより行うことができる。このような転換は、２５〜５℃の範囲の温度において行うことができる。
式（１１１）の化合物のアルキル化は、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＴＨＦ、トルエン又はこれらの混合物のような１種以上の溶媒中、水素化ナトリウム、リチウムヘキサメチルジシラザン、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどのような塩基を用いることにより、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、臭化プロピルのようなハロゲン化アルキルにより行い、式（１１２）の化合物を得ることができる。
式（１１２）の化合物のニトロ化は、ＮＢＳ、ＮＣＳなどのような酸化剤の存在下、無水酢酸、トリフルオロ酢酸無水物又はこれらの混合物のような溶媒を使用しながら又は当分野において公知の方法を用いることにより、ＡｇＮＯ３、Ｃｕ（ＮＯ３）２、ＫＮＯ３、発煙硝酸などのようなニトロ化剤により行われ、式（１１３）の化合物を得ることができる。
式（１１４）の化合物の生成のための式（１１３）の化合物のニトロ基の還元は、当分野において公知の還元剤を用いることにより又は式（３）の化合物の式（４）の化合物への転換に関するスキーム１に記載されている通り行うことができる。
式（１１４）の化合物は、当分野において公知の方法に従うことにより又はスキーム３に記載されている通り、式（Ｉ）の本発明の化合物に変換することができる。
式（１１０）の酢酸エステル誘導体はまた、加水分解、次いで式（１１１）の化合物の式（Ｉ）の化合物への転換に関して記載されているものと類似した工程を行うことにより、本発明の化合物（Ｉ）に変換することができる。
本発明の化合物の調製に用いられる中間体はすべて、文献において報告されている手法により又は有機合成の当業者に公知の方法により調製した。中間体の合成に関する詳細な実験手順は、以下に示されている。
本発明の中間体及び化合物は、任意の好適な方法により、例えば、真空において溶媒を留去することにより及び／又はペンタン、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、アセトン又はこれらの組合せのような好適な溶媒から得られた残留物を再結晶することにより又は残留物をジクロロメタン、酢酸エチル、ヘキサン、メタノール、アセトン及び／又はこれらの組合せのような溶離液を用いて、アルミナ又はシリカゲルのような好適な支持材料上のカラムクロマトグラフィー（例えば、フラッシュクロマトグラフィー）のような精製方法の１つを施すことにより、純粋な形態で得ることができる。分取ＬＣ−ＭＳ法はまた、本明細書に記載されている分子の精製に用いることができる。
特に明記しない限り、後処理は、括弧内に表示されている有機相と水相との間の反応混合物の分配、層の分離及び有機層の硫酸ナトリウムでの脱水、ろ過及び溶媒の蒸発を含む。精製は、特に明記しない限り、シリカゲルクロマトグラフ技法による、一般に好適な極性を有する移動相を用いることによる精製及び選択的な結晶化を用いることによる精製を含む。
式（Ｉ）の化合物の塩は、好適な溶媒中、例えば、塩化メチル若しくはクロロホルムのような塩素化炭化水素又は低分子量脂肪族アルコール、例えばエタノール若しくはイソプロパノールに化合物を溶解し、次に、Ｂｅｒｇｅ Ｓ．Ｍ．ら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ、ａ ｒｅｖｉｅｗ ａｒｔｉｃｌｅ ｉｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｓｃｉｅｎｃｅｓ、６６巻、１〜１９頁（１９７７年）」及びＰ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ Ｓｔａｈｌａｎｄ Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．ｗｅｒｍｕｔｈによる「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ−Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ、ａｎｄ Ｕｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ（２００２年））において記載されている所望の酸又は塩基により処理することにより得ることができる。好適な塩の一覧はまた、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、１９９０年、１４４５頁及びＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ、６６巻、２〜１９頁（１９７７年）に見いだすことができる。例えば、塩は、アルカリ金属（例えば、ナトリウム又はカリウム）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム）又はアンモニウムとすることができる。
本発明の化合物又はこの組成物は、塩酸、臭化水素酸、過塩素酸、硝酸、チオシアン酸、硫酸及びリン酸のような無機酸、及びギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸及びフマル酸のような有機酸との反応により又は水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウムのような無機塩基との反応により形成される、薬学的に許容される酸付加塩、塩基中和塩又は塩基付加塩として潜在的に投与され得る。塩への変換は、少なくとも化学量論量の適切な酸により塩基性化合物を処理することによって達成される。通常、遊離塩基は、ジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、エタノール、メタノールなどのような不活性有機溶媒中に溶解し、酸を類似溶媒中で加える。この混合物は、好適な温度（例えば、０℃〜５０℃の間）に維持される。得られた塩は自発的に沈殿する又は極性のより低い溶媒により溶液から析出させることができる。
本発明の式（Ｉ）の化合物の立体異性体は、立体特異的合成又は光学的に活性なアミン、酸若しくは錯体形成剤を用いることによるラセミ化合物の混合物の分割及び分別結晶化又はカラムクロマトグラフィーによるジアステレオマー塩／錯体の分離により調製することができる。
本発明の化合物のプロドラッグは、化合物の単離及び精製中にその場で又は精製後の化合物を好適な誘導化剤と個別に反応させることによって、調製することができる。例えば、ヒドロキシ基は、触媒の存在下で、カルボン酸による処理により、エステル基に変換することができる。開裂可能なアルコールプロドラッグ部分の例には、置換又は無置換の、分岐又は非分岐低級アルキルエステル部分、例えば、エチルエステル、低級アルケニルエステル、ジ低級アルキルアミノ低級アルキルエステル、例えば、ジメチルアミノエチルエステル、アシルアミノ低級アルキルエステル、アシルオキシ低級アルキルエステル（例えば、ピバロイルオキシメチルエステル）、アリールエステル、例えばフェニルエステル、アリール−低級アルキルエステル、例えばメチル、ハロ又はメトキシ置換基アリール及びアリール−低級アルキルエステル、アミド、低級アルキルアミド、ジ低級アルキルアミド及びヒドロキシアミドにより任意選択的に置換されているベンジルエステルが含まれる。
本発明の式（Ｉ）の化合物は、ケト−エノール互変異性体のような互変異性体の形態で存在することができる。このような互変異性体の形態は、本発明の態様として企図されており、このような互変異性体は、平衡にあり得る又はこれらの形態のうちの１つが優勢となり得る。
本発明はまた、１個又は複数の原子が、天然に豊富に通常、見いだされる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子により置きかえられるということ以外、本明細書において列挙されているものと同一である同位体標識された本発明の化合物を包含する。本発明の化合物に取り込まれ得る同位体の例には、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ及び１２３Ｉのような、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素及びヨウ素の同位体が含まれる。
したがって、本発明は、上で定義されている一般式（Ｉ）の化合物、その互変異性体の形態、その立体異性体、その多形、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤などと組み合わせて含有する、医薬組成物をさらに提供する。
薬学的に許容される担体又は賦形剤は、好ましくは、本発明の化合物に化学的に不活性なもの及び使用の条件下、有害な副作用又は毒性を有することのないものである。このような薬学的に許容される担体又は賦形剤には、生理食塩水（例えば、０．９％生理食塩水）、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ（登録商標）（これは、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）から入手可能なヒマシ油とエチレンオキシドの誘導体である。）（例えば、５％Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ／５％エタノール／９０％生理食塩水、１０％Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ／９０％生理食塩水又は５０％Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ／５０％エタノール）、プロピレングリコール（例えば、４０％プロピレングリコール／１０％エタノール／５０％水）、ポリエチレングリコール（例えば、４０％ＰＥＧ４００／６０％生理食塩水）及びアルコール（例えば、４０％エタノール／６０％水）が含まれる。好ましい医薬担体は、ＰＥＧ４００のようなポリエチレングリコール、特に４０％ＰＥＧ４００及び６０％水又は生理食塩水を含む組成物である。担体の選択は、選択された特定の化合物によって及び組成物を投与するために用いられる特定の方法により、一部決定される。したがって、本発明の医薬組成物の幅広い好適な製剤が存在する。
経口、エアゾール、非経口、皮下、静脈内、動脈、筋肉内、鞘内、腹腔内、直腸及び膣投与向けの製剤は、式（Ｉ）の化合物、その互変異性体の形態、その立体異性体、その多形、その溶媒和物、及びその薬学的に許容される塩を対象に開発され得る。
本医薬組成物は、非経口的に、例えば静脈内、動脈内、皮下、皮内、鞘内又は経筋肉により投与され得る。したがって、本発明は、水性及び非水性の等張性滅菌注射溶液を含めた、非経口投与に好適な許容される担体中に溶解又は懸濁した本発明の化合物の溶液を含む、非経口投与向けの組成物を提供する。
全体として、非経口組成物向けの有効な医薬用担体に対する要件は、当業者に周知である。Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｙ Ｐｒａｃｔｉｃｅ、Ｊ．Ｂ．Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ、Ｂａｎｋｅｒ ａｎｄ Ｃｈａｌｍｅｒｓ（編）、２３８〜２５０頁（１９８２年）及びＡＳＨＰ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｎ Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ Ｄｒｕｇｓ、Ｔｏｉｓｓｅｌ、第４版、６２２〜６３０頁（１９８６年）を参照されたい。このような組成物は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤並びに製剤に所期のレシピエントの血液と等張性にする溶質を含有する溶液剤並びに懸濁化剤、可溶化剤、増粘剤、安定剤及び保存剤を含むことができる水性及び非水性滅菌懸濁液剤を含む。本化合物は、水、生理食塩水、水性デキストロース及び関連糖溶液、エタノール、イソプロパノール（例えば、局所適用において）又はヘキサデシルアルコールのようなアルコール、プロピレングリコール又はポリエチレングリコールのようなグリコール、ジメチルスルホキシド、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノールのようなグリセロールケタール、ポリ（エチレングリコール）４００のようなエーテル、油、脂肪酸、脂肪酸エステル若しくはグリセリド又は石ケン若しくは洗剤のような薬学的に許容される界面活性剤を含む若しくは含まないアセチル化脂肪酸グリセリド、ペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース若しくはカルボキシメチルセルロースのような懸濁化剤又は乳化剤及び他の医薬アジュバントを含めた、滅菌液体又は液体の混合物のような医薬担体中の生理学的に許容される希釈剤中において投与され得る。
非経口製剤に有用な油は、石油、動物油、植物油及び合成油を含む。このような製剤に有用な油の具体例には、ピーナッツ油、ダイズ油、ゴマ油、綿実油、コーン油、オリーブ油、ワセリン及び鉱物油が含まれる。非経口製剤における使用に好適な脂肪酸は、オレイン酸、ステアリン酸及びイソステアリン酸を含む。オレイン酸エチル及びミリスチン酸イソプロピルは、好適な脂肪酸エステルの例である。
非経口製剤における使用に好適な石ケンには、脂肪アルカリ金属、アンモニウム及びトリエタノールアミン塩が含まれ、好適な洗剤には、（ａ）例えば、ハロゲン化ジメチルジアルキルアンモニウム及びハロゲン化アルキルピリジニウムのような陽イオン性洗剤、（ｂ）例えば、アルキル、アリール及びオレフィンスルホネート、アルキル、オレフィン、エーテル及びモノグリセリドスルフェート及びスルホスクシネートのような陰イオン性洗剤、（ｃ）例えば、脂肪アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミド及びポリオキシエチレンポリプロピレンコポリマーのような非イオン性洗剤、（ｄ）例えば、アルキル−β−アミノプロピオネート及び２−アルキル−イミダゾリン四級アンモニウム塩のような両性洗剤及び（ｅ）これらの混合物が含まれる。
非経口製剤は、通常、溶液中の本発明の化合物を約０．５重量％以下から約２５重量％以上含有する。保存剤及び緩衝剤を用いることができる。注射部位における刺激を最小化又はなくすために、このような組成物は、約１２〜約１７の親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）を有する、１種以上の非イオン性界面活性剤を含有することができる。このような製剤中の界面活性剤の量は、通常、約５重量％〜約１５重量％までの範囲である。好適な界面活性剤には、モノオレイン酸ソルビタンのようなポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル及びエチレンオキシドと疎水性基剤（プロピレンオキシドとプロピレングリコールとの縮合により形成される。）との高分子量付加物が含まれる。非経口製剤は、アンプル及びバイアルのような、単回用量又は多回用量の密封容器で提供され得、使用直前に、滅菌液体賦形剤、例えば注射用水を添加することしか必要としない冷凍乾燥（凍結乾燥）状態で保管することができる。即時使用可能な注射溶液剤及び懸濁液剤は、滅菌粉末、顆粒剤及び錠剤から調製することができる。
経皮薬物放出に有用なものを含めた局所製剤は、当業者に周知であり、本発明の文脈において、皮膚に適用するのに好適である。
経口投与に好適な製剤は、（ａ）水、生理食塩水又はオレンジジュースのような希釈剤に溶解した有効量の本発明の化合物のような液体溶液剤、（ｂ）カプセル剤、サシェ剤、錠剤、ロゼンジ剤及びトローチ剤（各々は、固体又は顆粒としての所定量の本発明の化合物を含有する。）、（ｃ）散剤、（ｄ）適切な液体中の懸濁剤及び（ｅ）好適なエマルション剤からなっていてもよい。液体製剤は、水及びアルコール、例えば、エタノール、ベンジルアルコール及びポリエチレンアルコールのような希釈剤を、薬学的に許容される界面活性剤、懸濁化剤又は乳化剤を添加するか又は添加しないかのいずれかで含むことができる。カプセル剤形態は、例えば、界面活性剤、滑沢剤並びにラクトース、スクロース、リン酸カルシウム及びトウモロコシデンプンのような不活性充填剤を含有する、通常の硬質又は軟質シェルのゼラチンタイプとすることができる。錠剤形態は、ラクトース、スクロース、マンニトール、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、アルギン酸、マイクロクリスタリンセルロース、アカシア、ゼラチン、グアーガム、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸及び他の賦形剤、着色剤、希釈剤、緩衝化剤、崩壊剤、湿潤剤、保存剤、着香剤及び薬理学的に適合可能な賦形剤のうちの１種以上を含むことができる。ロゼンジ剤形態は、風味剤、通常、スクロース及びアカシア又はトラガカント中の化合物成分並びに本発明の化合物に加えて、当分野において公知のこのような賦形剤を含有する、ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシア、エマルション、ゲルなどのような不活性基剤中の本発明の化合物を含むパステル剤を含むことができる。
本発明の化合物は、単独で又は他の好適な構成成分と組み合わせて、吸入により投与されるエアゾール製剤へと作製することができる。本発明の化合物は、界面活性剤及び噴射剤と共に微粉砕形態で、好ましくは供給される。本発明の化合物の典型的な割合は、約０．０１重量％〜約２０重量％、好ましくは約１重量％〜約１０重量％とすることができる。界面活性剤は、当然ながら、無毒でなければならず、好ましくは噴射剤に可溶でなければならない。このような界面活性剤の代表例は、カプロン酸、オクタン酸、ラウリル酸、パルミチン酸、ステアリン酸、リノール酸、リノレン酸、オレステリン酸（ｏｌｅｓｔｅｒｉｃ ａｃｉｄ）及びオレイン酸のような、６〜２２個の炭素原子を含有する脂肪酸の、脂肪族多価アルコール又はこの環状無水物とのエステル又は部分エステルである。混合グリセリド又は天然グリセリドのような混合エステルを使用することができる。界面活性剤は、組成物の約０．１重量％〜約２０重量％、好ましくは、約０．２５％〜約５％を構成することができる。組成物の残りは、通常、噴射剤である。担体、例えば鼻腔内送達向けにレシチンが所望に応じて含まれ得る。これらのエアゾール製剤は、ジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素などのような許容される加圧噴射剤に入れることができる。これらは、ネブライザー又は噴霧器中のような非加圧調製物向けの医薬品として製剤化することもできる。このようなスプレー製剤は、粘膜に噴霧するために用いることができる。
さらに、本発明の化合物は、乳化性基剤又は水溶性基剤のような、様々な基剤と混合することにより坐剤に作製することができる。膣投与に好適な製剤は、本化合物成分に加えて、当分野において適切であることが公知であるこのような担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体又は噴霧剤として提供され得る。
医薬製剤中の化合物の濃度は、例えば、約１重量％未満から約１０重量％まで、約２０重量％〜約５０重量％もの多さと様々となり得、選択される特定の投与形式により、流体体積及び粘度によって主に選択され得る。
例えば、静脈注入向けの典型的な医薬組成物は、２５０ｍｌの滅菌リンゲル液及び１００ｍｇの少なくとも１つの本発明の化合物を含むよう、作製することができる。非経口的に投与可能な本発明の化合物を調製するための実際の方法は公知である又は当業者に明らかであり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ（第１７版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、１９８５年）により詳細に記載されている。
前記医薬組成物に加えて、本発明の化合物は、シクロデキストリン包摂複合体又はリポソームのような包摂複合体として製剤化され得ることが当業者により理解される。リポソームは、リンパ球組織又はがん性肝細胞のような特定の組織に本発明の化合物を標的とさせるよう作用することができる。リポソームはまた、本発明の化合物の半減期を向上するために用いることもできる。多数の方法は、例えば、Ｓｚｏｋａら、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｂｉｏｅｎｇ．、９巻、４６７頁（１９８０年）及び米国特許第４２３５８７１号、同第４５０１７２８号、同第４８３７０２８号及び同第５０１９３６９号に記載されているように、リポソームの調製に利用可能である。
本発明の化合物は、疾患、状態又は障害を処置するのに十分な用量で投与され得る。このような用量は、当分野において公知である（例えば、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（２００４年）を参照されたい。）。本化合物は、例えば、Ｗａｓｓｅｒｍａｎら、Ｃａｎｃｅｒ、３６巻、１２５８〜１２６８頁（１９７５年）及びＰｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、第５８版、Ｔｈｏｍｓｏｎ ＰＤＲ（２００４年）に記載されているもののような技法を用いて投与され得る。
好適な用量及び投与量レジメンは、当業者に公知の従来的な範囲発見技法により決定することができる。一般に、処置は、本発明の化合物の最適用量未満である、より少ない投与量から開始される。この後、この投与量は、環境下における最適効果に到達されるまで、少量刻みにより増量される。本方法は、個体の体重（ｋｇ）あたり、少なくとも１つの本発明の化合物を約０．１μｇ〜約５０ｍｇ投与することを含むことができる。７０ｋｇの患者の場合、約１０μｇ〜約２００ｍｇの本発明の化合物の投与量が、患者の生理学的応答に応じて、より一般に用いられる。
例として及び本発明を限定することを意図しないで、上記の疾患又は状態を処置する方法のための、本明細書に記載されている医薬活性剤の用量は、１日あたり対象の約０．００１〜約１ｍｇ／ｋｇ体重、例えば、１日あたり約０．００１ｍｇ、０．００２ｍｇ、０．００５ｍｇ、０．０１０ｍｇ、０．０１５ｍｇ、０．０２０ｍｇ、０．０２５ｍｇ、０．０５０ｍｇ、０．０７５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．１５ｍｇ、０．２ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇ又は１ｍｇ／ｋｇ体重とすることができる。記載されている方法に対する本明細書に記載されている医薬活性剤の用量は、１日あたり処置される対象の約１〜約１０００ｍｇ／ｋｇ体重、例えば、１日あたり、約１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、０．０２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、７５０ｍｇ又は１０００ｍｇ／ｋｇ体重とすることができる。
用語「処置する」、「改善する」及び「阻害する」並びに本明細書において使用する場合、これらの語から派生する語は、必ずしも１００％の又は完全な処置、改善若しくは阻害を暗示するものではない。むしろ、当業者が、潜在的な有益性又は治療効果を有していると認識している、様々な程度の処置、改善及び阻害が存在する。この点で、開示されている方法は、哺乳動物における、阻害の処置、改善又は障害の任意のレベルの任意の量を実現することができる。例えば、障害は、この症状又は状態を含めて、例えば、１００％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％又は１０％低減することができる。さらに、本発明の方法により実現される処置、改善又は阻害は、障害、例えばがんの１つ以上の状態若しくは症状の処置、改善又は阻害を含むことができる。同様に、本明細書における目的のために、「処置」又は「改善」又は「阻害」は、障害又はこれらの症状若しくは状態の発症の遅延を包含することができる。
本発明によれば、対象という用語は、「動物」を含み、ひいては、非限定的に、マウスのようなげっ歯目（Ｒｏｄｅｎｔｉａ）及びウサギのようなウサギ目（Ｌａｇｏｍｏｒｐｈａ）のような哺乳動物を含む。一態様において、哺乳動物は、ネコ目（Ｆｅｌｉｎｅｓ）（ネコ）及びイヌ目（Ｃａｎｉｎｅｓ）（イヌ）を含めた、食肉目（Ｃａｒｎｉｖｏｒａ）に由来するものである。別の態様において、哺乳動物は、ウシ亜科（Ｂｏｖｉｎｅｓ）（ウシ）及びブタ類（ブタ）を含めたウシ目（Ａｒｔｉｏｄａｃｔｙｌａ）、又はウマ類（ウマ）を含めたウマ科（Ｐｅｒｓｓｏｄａｃｔｙｌａ）に由来する。さらなる態様において、哺乳動物は、霊長目（Ｐｒｉｍａｔｅｓ）、セボイド目（Ｃｅｂｏｉｄｓ）又はシモイド目（Ｓｉｍｏｉｄｓ）（サル）又は類人猿（Ａｎｔｈｒｏｐｏｉｄｓ）の目（ヒト及び類人猿）である。さらに別の態様において、哺乳動物はヒトである。
発明の化合物は、ＮＦ−κＢ経路活性化に関連する任意の障害、特にＮＦ−κＢ経路調節解除に依存する炎症関連障害又は腫瘍学的障害を処置するのに有用である。
ＭＡＬＴ１タンパク質分解活性の阻害剤は、ＡＢＣタイプのＤＬＢＣＬリンパ腫モデルに対して抗増殖活性を有することが報告されている（Ｆｏｎｔａｎら、Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ、１９年、６６６２〜６８頁、２０１３年；Ｆｏｎｔａｎら、Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ、２２巻、８１２〜２４頁、２０１２年；Ｎａｇｅｌら、Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ、２２巻、８２５〜３７頁、２０１２年）。
いくつかの疾患病変におけるＭＡＬＴ１の関与を記載している報告に基づくと、本化合物は、例えば、肺腺癌（Ｊｉａｎｇら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、７１巻、２１８３〜９２頁、２０１１年；Ｐａｎら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、１〜１０頁、２０１５年）、乳がん（Ｐａｎら、Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ、１４巻、９３〜１０２頁、２０１６年）、マントル細胞リンパ腫（Ｐｅｎａｓら、Ｂｌｏｏｄ、１１５巻、２２１４〜１９頁、２０１０年；Ｒａｈａｌら、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２０巻、８７〜９５頁、２０１４年）、辺縁帯リンパ腫（Ｒｅｍｓｔｅｉｎら、Ａｍ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ、１５６巻、１１８３〜８８頁、２０００年；Ｂａｅｎｓら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ、６６巻、５２７０〜７７頁、２００６年；Ｇａｎａｐａｔｈｉら、Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ、１〜１０頁、２０１６年；Ｂｅｎｎｅｔｔら、Ａｍ Ｊ ｏｆ Ｓｕｒｇｉｃａｌ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ、１〜７頁、２０１６年）、セザリー症候群のような皮膚Ｔ細胞リンパ腫（Ｑｉｎら、Ｂｌｏｏｄ、９８巻、２７７８〜８３頁、２００１年；Ｄｏｅｂｂｅｌｉｎｇら、Ｊ ｏｆ Ｅｘｐ ａｎｄ Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ、２９巻、１〜５頁、２０１０年）、ＣＡＲＤ１１変異を伴う慢性リンパ球性白血病のある種のタイプ及びやはりＭＡＬＴ１に関連するがんのＧＣＢ−ＤＬＢＣＬタイプのある種のサブタイプのような様々な他のタイプの腫瘍学的障害にやはり有効となり得る。
同様に、免疫調節タンパク質の標的化は、複数の器官の様々な炎症性障害において直接的及び間接的な利益を有することができる。この点において、本発明に記載されている化合物は、乾癬（Ｌｏｗｅｓら、Ａｎｎ Ｒｅｖｉｅｗ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、３２巻、２２７〜５５頁、２０１４年；Ａｆｏｎｉｎａら、ＥＭＢＯ Ｒｅｐｏｒｔｓ、１〜１４頁、２０１６年；Ｈｏｗｅｓら、Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ、１〜２３頁、２０１６年）、多発性硬化症（Ｊａｂａｒａら、Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、１３２巻、１５１〜５８頁、２０１３年；ＭｃＧｕｉｒｅら、Ｊ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ、１１巻、１〜１２頁、２０１４年）、関節リウマチ、シェーグレン症候群（Ｓｔｒｅｕｂｅｌら、Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１０巻、４７６〜８０頁、２００４年；Ｓａｇａｅｒｔら、Ｍｏｄｅｒｎ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ、１９巻、２２５〜３２頁、２００６年）、潰瘍性大腸炎（Ｌｉｕら、Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ、１〜１４頁、２０１６年）、様々な器官のＭＡＬＴリンパ腫（Ｓｕｚｕｋｉら、Ｂｌｏｏｄ、９４巻、３２７０〜７１頁、１９９９年；Ａｋａｇｉら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、１８巻、５７８５〜９４頁、１９９９年）及び慢性炎症に起因する様々なタイプのアレルギー性障害の処置に有用となり得る。
本発明は、本明細書において定義されている一般式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、その立体異性体、その多形、その溶媒和物及びその薬学的に許容される塩を、通常、薬学的に使用される担体、希釈剤などと組み合わせて含有する医薬組成物を提供し、ＭＡＬＴ１により媒介される疾患又は障害の処置に有用である。
本発明は、本明細書において定義されている一般式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、その立体異性体、その多形、その溶媒和物、及びその薬学的に許容される塩を、通常、薬学的に使用される担体、希釈剤などと組み合わせて含有する医薬組成物を提供し、がん、炎症若しくは炎症性疾患若しくは障害又はアレルギー性疾患若しくは自己免疫疾患又は障害のような疾患又は障害の処置に有用である。
本発明は、本明細書において定義されている一般式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、その立体異性体、その多形、その溶媒和物及びその薬学的に許容される塩を、通常、薬学的に使用される担体、希釈剤などと組み合わせて含有する医薬組成物を提供し、リンパ腫又は白血病のような疾患又は障害の処置に有用である。
本発明は、本明細書において定義されている一般式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、その立体異性体、その多形、その溶媒和物及びその薬学的に許容される塩を、通常、薬学的に使用される担体、希釈剤などと組み合わせて含有する医薬組成物を提供し、リンパ腫のＡＢＣ−ＤＬＢＣＬタイプ、ＭＡＬＴ１が関与するリンパ腫のＧＣＢ−ＤＬＢＣＬタイプのサブセット、ＭＡＬＴリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、膵臓がん、ＣＡＲＤ１１変異を伴う慢性リンパ球性白血病、ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫又はＭＡＬＴ１が関与する急性骨髄性白血病のサブセットのような、疾患又は障害の処置に有用である。
本発明は、本明細書において定義されている一般式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、その立体異性体、その多形、その溶媒和物及びその薬学的に許容される塩を、通常、薬学的に使用される担体、希釈剤などと組み合わせて含有する医薬組成物を提供し、形質細胞が関与する胚細胞腫瘍及び新生物、神経膠芽腫を含む脳腫瘍、肝腺腫、髄芽腫、中皮腫、様々なタイプの黒色腫及び多発性骨髄腫、明細胞癌又は肺、乳房、膀胱、皮膚、脳、結腸、胃、子宮頸部、卵巣、子宮、前立腺、肝臓及び腎臓の腺癌のような疾患又は障害の処置に有用である。
本発明は、本明細書において定義されている一般式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、その立体異性体、その多形、その溶媒和物及びその薬学的に許容される塩を、通常、薬学的に使用される担体、希釈剤などと組み合わせて含有する医薬組成物を提供し、乾癬、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、ＢＥＮＴＡ病、潰瘍性大腸炎、膵臓炎、リウマチ熱又は関節リウマチのような疾患又は障害の処置に有用である。
本発明は、本明細書において定義されている一般式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、その立体異性体、その多形、その溶媒和物及びその薬学的に許容される塩を、通常、薬学的に使用される担体、希釈剤などと組み合わせて含有する医薬組成物を提供し、強直性脊椎炎、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、セリアック病、痛風、臓器若しくは移植拒絶、慢性同種移植拒絶、急性若しくは慢性移植片対宿主病、ベーチェット病、ブドウ膜炎、アトピー性皮膚炎、皮膚筋炎を含む皮膚炎、多発筋炎、重症筋無力症に至る骨格筋の炎症、グレーブス病、橋本甲状腺炎、水疱症、脈管炎症候群、ヘノッホシェーンライン紫斑病又は免疫複合性脈管炎のような疾患又は障害の処置に有用である。
本発明は、本明細書において定義されている一般式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、その立体異性体、その多形、その溶媒和物及びその薬学的に許容される塩を、通常、薬学的に使用される担体、希釈剤などと組み合わせて含有する医薬組成物を提供し、シェーグレン症候群、喘息、気管支炎又は慢性閉塞性肺疾患のような疾患又は障害の処置に有用である。
本発明は、本明細書において定義されている一般式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、その立体異性体、その多形、その溶媒和物及びその薬学的に許容される塩を、通常、薬学的に使用される担体、希釈剤などと組み合わせて含有する医薬組成物を提供し、嚢胞性線維症、呼吸困難及び呼吸不全に至る肺が関与する呼吸器疾患のような疾患又は障害の処置に有用である。
本発明はまた、ＭＡＬＴ１により媒介される疾患又は障害を処置するための医薬の調製における、本明細書において定義されている式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
本発明はまた、がん、炎症若しくは炎症性疾患若しくは障害又はアレルギー性疾患若しくは自己免疫疾患又は障害のような疾患又は障害を処置するための医薬の調製における、本明細書において定義されている式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
本発明はまた、リンパ腫又は白血病のような、疾患又は障害を処置するための医薬の調製における、本明細書において定義されている式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
本発明はまた、リンパ腫のＡＢＣ−ＤＬＢＣＬタイプ、ＭＡＬＴ１が関与するリンパ腫のＧＣＢ−ＤＬＢＣＬタイプのサブセット、ＭＡＬＴリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、膵臓がん、ＣＡＲＤ１１変異を伴う慢性リンパ球性白血病、ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫又はＭＡＬＴ１が関与する急性骨髄性白血病のサブセットのような、疾患又は障害を処置するための医薬の調製における、本明細書において定義されている式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
本発明はまた、形質細胞が関与する胚細胞腫瘍及び新生物、神経膠芽腫を含む脳腫瘍、肝腺腫、髄芽腫、中皮腫、様々なタイプの黒色腫及び多発性骨髄腫、明細胞癌又は肺、乳房、膀胱、皮膚、脳、結腸、胃、子宮頸部、卵巣、子宮、前立腺、肝臓及び腎臓の腺癌のような疾患又は障害を処置するための、医薬の調製における、本明細書において定義されている式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
本発明はまた、乾癬、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、ＢＥＮＴＡ病、潰瘍性大腸炎、膵臓炎、リウマチ熱又は関節リウマチのような、疾患又は障害を処置するための医薬の調製における、本明細書において定義されている式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
本発明はまた、強直性脊椎炎、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、セリアック病、痛風、臓器若しくは移植拒絶、慢性同種移植拒絶、急性若しくは慢性移植片対宿主病、ベーチェット病、ブドウ膜炎、アトピー性皮膚炎、皮膚筋炎を含む皮膚炎、多発筋炎、重症筋無力症に至る骨格筋の炎症、グレーブス病、橋本甲状腺炎、水疱症、脈管炎症候群、ヘノッホシェーンライン紫斑病又は免疫複合性脈管炎のような疾患又は障害を処置するための医薬の調製における、本明細書において定義されている式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
本発明はまた、シェーグレン症候群、喘息、気管支炎又は慢性閉塞性肺疾患のような、疾患又は障害を処置するための医薬の調製における、本明細書において定義されている式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
本発明はまた、嚢胞性線維症、呼吸困難及び呼吸不全に至る肺が関与する呼吸器疾患のような疾患又は障害を処置するための医薬の調製における、本明細書において定義されている式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
本発明はまた、ＭＡＬＴ１により媒介される疾患又は障害の処置に用いるための、本明細書において定義されている式（Ｉ）の化合物を提供する。
以下は、本明細書において用いられる略語及びこれらの意味である。
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＡＣＮ：アセトニトリル
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＭｅＯＨ：メタノール
ＥｔＯＨ：エタノール
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド
Ｐｄ−Ｃ：炭素担持パラジウム
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＰＴＳＡ：ｐ−トルエンスルホン酸
ＤＩＢＡＬ−Ｈ：水素化ジイソブチルアルミニウム
ＬＡＨ：水素化アルミニウムリチウム
Ｐｙ：ピリジン
Ｄｐｐａ：ジフェニルホスホリルアジド
ＣＤＩ：１，１’−カルボニルジイミダゾール
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ：４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＥＤＣＩ：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＴＦＯＨ：トリフルオロメタンスルホン酸
キサントホス：４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン
ｔＢｕＸｐｈｏｓ：２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル
Ｘｐｈｏｓ：２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル
ｄｐｐｆ：１，１’−フェロセンジイル−ビス（ジフェニルホスフィン）
ＤＡＳＴ：三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄
Ｐｄ２（ｄｂａ）３：トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ａｃ：アセチル
ＴＭＳＩ：ヨウ化トリメチルシリル
ＴＢＡＩ：ヨウ化テトラブチルアンモニウム
ＰＰｈ３：トリフェニルホスフィン
ｄｂａ：ジベンジリデンアセトン
ＢＩＮＡＰ：２，２‘−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
ＭｓＣｌ：塩化メタンスルホニル
ＴｓＣｌ：塩化トルエンスルホニル
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＮＩＳ：Ｎ−ヨードスクシンイミド
ＬｉＨＭＤＳ：リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＮａＨＭＤＳ：ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＣＢＳ：テトラヒドロ−１−メチル−３，３−ジフェニル−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサアザボロール
ＤＩＰ−Ｃｌ：Ｂ−クロロジイソピノカンフェニルボラン
ＤＭＳ：ジメチルスルフィド
ＤＡＳＴ：三フッ化ジエチルアミノ硫黄
ＤＭＥ：ジメトキシエタン
ＤＣＥ：ジクロロエタン
ＲＢＦ：丸底フラスコ
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析
ＥＳＩ−ＭＳ：エレクトロスプレーイオン化質量分析：
ＧＣＭＳ：ガスクロマトグラフィー−質量分析
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ＭＡＬＴ１：粘膜関連リンパ組織リンパ腫転座タンパク質
Ｂｃｌ−１０：Ｂ細胞リンパ腫−１０
ＮＦ−κＢ：核内因子カッパベータ
ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ：活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫
ＧＣＢ−ＤＬＢＣＬ：胚中心Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫
ＡＰＩ−ＭＡＬＴ１：アポトーシスの阻害剤−ＭＡＬＴ１転座
ＩｇＨ−ＭＡＬＴ１：免疫グロブリン重鎖−ＭＡＬＴ１転座
ＣＡＲＭＡ：ＣＡＲＤ含有膜関連グアニル酸キナーゼ
ＴＣＲ：Ｔ細胞受容体
ＢＣＲ：Ｂ細胞受容体
ＣＡＲＤ：カスパーゼ活性化及び動員ドメイン
ＧＰＣＲ：Ｇタンパク質共役型受容体
ＡＭＣ：アミノメチルクマリン
Ｌｅｕ：ロイシン
Ａｒｇ：アルギニン
Ｓｅｒ：セリン
ＭＥＳ：２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸
ＣＨＡＰＳ：３−［（３−コールアミドプロピル）ジメチルアンモニオ］−１−プロパンスルホネート
ｍＭ：ミリモル濃度
μＭ：マイクロモル濃度
ＤＴＴ：ジチオトレイトール
μｌ：マイクロリットル
ｎｇ：ナノグラム
ｎＭ：ナノモル濃度
ｎｍ：ナノメートル
ＲＦＵ：相対蛍光単位
ＩＣ５０：５０％阻害濃度
ＨＥＫ−２９３：ヒト胎児由来腎臓−２９３細胞
ＦＢＳ：ウシ胎児血清
ＲＬＵ：相対発光単位
ＤＭＥＭ：ダルベッコの改変イーグル培地
ＣＣＫ−８：細胞計数キット−８
ＯＤ：光学密度
以下の例は、本発明をさらに例示するために提供され、本発明の範囲を決して限定するよう構成されるべきではない。
１ＨＮＨＲスペクトルはすべて、表示されている溶媒中で決定され、ケミカルシフトは、内部標準であるテトラメチルシラン（ＴＭＳ）からのδ単位の低磁場で報告し、プロトン間カップリング定数は、ヘルツ（Ｈｚ）で報告する。
［例１］ ７−シクロプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−アミンの調製
Figure 2019522035
工程１：２−メチル−６−ニトロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン：スルホラン（５００ｍＬ）中の２−クロロ−３，５−ジニトロピリジン（４０ｇ、１９７ｍｍｏｌ）及びチオアセトアミド（５９ｇ、７８６ｍｍｏｌ）からなる混合物を、窒素雰囲気下、１００℃において２時間、加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、水（５００ｍＬ）、次いで酢酸エチル（５００ｍＬ）により希釈した。得られた層を分離して、有機層を数回、水により洗浄した。有機層をブライン（３００ｍＬ）により洗浄して脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液として、ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃ）により粗生成物を精製すると、表題化合物（８．０ｇ、２１％）がオフホワイトの固体として得られた。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 9.07 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 2.93 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 195.88 (MH)+.
工程２：２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−アミン：撹拌した工程１の中間体（８．０ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中溶液に、塩化アンモニウム（２１．９ｇ、４１０ｍｍｏｌ）、次いで鉄粉（６．８７ｇ、１２３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１５分間、次に８０℃で３時間、撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、セライトによりろ過した。セライト床をＤＣＭ（１００ｍＬ）により徹底的に洗浄した。このろ液に水（７５ｍＬ）を加え、得られた層を分離した。水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）に抽出し、合わせた有機層をブライン（７５ｍＬ）により洗浄して脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過した。ろ液を回転により溶媒蒸発させて、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液として、ＤＣＭ中の２％メタノール）により粗生成物を精製すると、表題化合物（６．０ｇ、９０％）がオフホワイトの固体として得られた。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H, D2O交換可能), 2.61 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 165.95 (MH)+.
工程３：７−ブロモ−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−アミン：冷却（０℃）して撹拌した工程２の中間体（６．０ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中溶液に、ＮＢＳ（６．４６ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液を滴下して加えた。同一温度で３０分間、撹拌した後、水（５０ｍＬ）、次いで酢酸エチル（１００ｍＬ）をこの反応物に加えた。これらの層を分離して、水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）により洗浄して脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過した。このろ液を回転により溶媒蒸発させて、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液としてヘキサン中２０％酢酸エチル）により粗生成物を精製し、次いで酢酸エチルにより粉末にすると、表題化合物（８００ｍｇ、９％）が白色固体として、他の異性体である５−ブロモ−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−アミン３．５ｇ（３９％）と共に得られた。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (s, 1H), 5.77 (s, 2H, D2O交換可能), 2.78 (s, 3H). ESI-MS (m/z) 243.95(MH)+.
工程４：７−シクロプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−アミン：１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）及び炭酸カリウム（２２６ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を含有する封管において、窒素ガスを３０分間、パージし、工程３の中間体（２００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（２８２ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（６７ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を逐次、加えた。この封管に栓をして、１１０℃において１６時間、撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、セライトによりろ過した。セライトケーキを酢酸エチル（３０ｍＬ）により洗浄し、合わせたろ液を回転により溶媒蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液として、ＤＣＭ中の２％メタノール）により粗生成物を精製すると、表題化合物（１００ｍｇ、６０％）が白色固体として得られた。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 2.71 (s, 3H), 1.92-1.80 (m, 1H), 1.29-1.16 (m, 2H), 1.07- 0.97 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 206.7 (MH)+.
［例２］ ７−シクロプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−アミンの調製
Figure 2019522035
工程１：２−クロロ−３，５−ジニトロピリジン−４−アミン：冷却（０℃）して撹拌した２−クロロピリジン−４−アミン（２０ｇ、１６３ｍｍｏｌ）の濃Ｈ２ＳＯ４（４００ｍＬ）中溶液に、硝酸カリウム（６６．１ｇ、６５３ｍｍｏｌ）を小分けにして加えた。得られた混合物を０℃において３０分間、次に、室温において３０分間、撹拌した。この反応混合物を６０℃までさらに加熱し、次に、２時間、撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、粉砕した氷に注ぎ入れた。得られた固体をろ過して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液として、ヘキサン中の２５％酢酸エチル）により精製すると、表題化合物（２４．０ｇ、６８％）が淡黄色固体として得られた。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (s, 1H), 8.54 (s, 2H, D2O交換可能); ESI-MS (m/z) 218.79 (MH)+.
工程２：２−メチル−６−ニトロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−７−アミン：スルホラン（１５０ｍＬ）中の工程１の中間体（２４．０ｇ、１１０ｍｍｏｌ）及びチオアセトアミド（３３．０ｇ、４３９ｍｍｏｌ）からなる混合物を、１００℃において３時間、撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、この混合物に冷水を加えた。得られた固体をろ過して、ヘキサン中の１０％酢酸エチルにより洗浄すると、表題化合物（１２．０ｇ、５２％）が黄色固体として得られた。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (s, 1H), 8.37 (brs, 2H, D2O交換可能), 2.83 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 211.64 (MH)+.
工程３：７−ブロモ−２−メチル−６−ニトロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン：冷却（０℃）して撹拌した亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３．５８ｍＬ、１１４ｍｍｏｌ）及び臭化銅（ＩＩ）（２５．５ｇ、１１４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５００ｍＬ）中懸濁液に、アセトニトリル（ａｃｅｔｏｎｔｒｉｌｅ）（５０ｍＬ）中の工程２の中間体（１２．０ｇ、５７．１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この反応混合物を０℃において１５分間、撹拌し、室温まで温めて、次に２４時間、撹拌した。この反応混合物を０℃まで冷却し、水（１００ｍＬ）、次いで酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えた。得られた層を分離して、水層を酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）により洗浄して脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過した。ろ液を回転により溶媒蒸発させて、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液として、ヘキサン中の１０％酢酸エチル）により粗生成物を精製すると、表題化合物（６．０ｇ、３８％）がオフホワイトの固体として得られた。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (s, 1H), 2.94 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 274, 276 [(MH)+, Br79, 81].
工程４：７−シクロプロピル−２−メチル−６−ニトロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン：１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）及び炭酸カリウム（６０５ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）の窒素をパージした懸濁液に、工程３の中間体（６００ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（７５２ｍｇ、８．７６ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１７９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を逐次、加えた。この封管に栓をして、１００℃において６時間、撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）、次いで酢酸エチル（３０ｍＬ）を加えた。得られた層を分離して、水層を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）により洗浄して脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過した。ろ液を回転により溶媒蒸発させて、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液として、ヘキサン中の２０％酢酸エチル）により粗生成物を精製すると、表題化合物（４１０ｍｇ、８０％）が白色固体として得られた。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (s, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.43-2.34 (m, 1H), 1.68-1.61 (m, 2H), 1.28-1.20 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 236.08 (MH)+.
工程５：７−シクロプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−アミン：撹拌した工程４の中間体（４００ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中溶液に、塩化アンモニウム（１．１８ｇ、２２．１０ｍｍｏｌ）、次いで鉄粉（１．２４ｇ、２２．１０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１時間、還流した。この反応物を、室温まで冷却し、セライトによりろ過した。このセライトビーズをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）により洗浄した。得られたろ液を回転により溶媒蒸発させて、この残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）に溶解した。層を分離して、水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）により洗浄して脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過した。ろ液を回転により溶媒蒸発させて、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液として、ヘキサン中の４０％酢酸エチル）により粗生成物を精製すると、表題化合物（３１０ｍｇ、８９％）が固体として得られた。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (s, 1H), 5.32 (s, 2H, D2O交換可能), 2.72 (s, 3H), 1.94-1.80 (m, 1H), 1.29-1.18 (m, 2H), 1.08-0.98 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 206.7 (MH)+.
［例３］ 以下の化合物は、例１又は例２において記載した手順を用いることにより調製した。
７−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−アミン、ESI-MS (m/z) 289.34 (M)+;
７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−アミン、ESI-MS (m/z) 261.11 (MH)+;
７−（３−フルオロピリジン−４−イル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−アミン、ESI-MS (m/z) 261.11 (MH)+;
７−エチル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−アミン、ESI-MS (m/z) 193.82 (MH)+;
７−イソプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−アミン；ESI-MS (m/z) 208.10 (MH)+;
２，７−ジメチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−アミン、ESI-MS (m/z) 180.07 (MH)+;
７−シクロプロピル−２−エチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−アミン、ESI-MS (m/z) 220.1 (MH)+;及び
７−シクロプロピルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−アミン、ESI-MS (m/z) 191.82 (MH)+
［例４］ ７−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−アミンの調製
Figure 2019522035
工程１：７−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−メチル−６−ニトロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン：１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）及び炭酸カリウム（１．２８６ｇ、９．３０ｍｍｏｌ）の窒素をパージした懸濁液に、７−ブロモ−２−メチル−６−ニトロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（８５０ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（７８２ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（２２７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を逐次、加えた。この封管に栓をして、１００℃において１６時間、撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）、次いで酢酸エチル（３０ｍＬ）を加えた。得られた層を分離して、水層を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４により脱水し、ろ過した。ろ液を回転により溶媒蒸発させて、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液として、ヘキサン中の１０％酢酸エチル）により粗生成物を精製すると、表題化合物（３５０ｍｇ、４０％）が白色固体として得られた。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (s, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 2.91 (s, 3H).; ESI-MS (m/z) 278.03 (MH)+.
工程２：７−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−アミン：撹拌した工程１の中間体（１２０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、水素雰囲気下で１６時間、撹拌した。この反応混合物をセライトによりろ過した。このセライトパッドをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）により洗浄した。得られたろ液を回転により溶媒蒸発させて、固体としての表題化合物である残留物（１０５ｍｇ、９８％）をさらに精製することなく持ち越した。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.07 (s, 1H), 5.87-5.83 (m, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.32-4.22 (m, 2H), 4.85-4.95 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.45-2.38 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 247.98 (MH)+.
［例５］ 以下の化合物は、例４に記載されているものと同様の手順を用いることにより調製した。
７−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−アミン；ESI-MS (m/z) 246.58 (MH)+.
［例６］ ７−シクロプロピル−２−トリフルオロメチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−アミンの調製
Figure 2019522035
工程１：２−クロロ−３，５−ジニトロピリジン−４−アミン：表題化合物は、例２の工程１に記載されている手順に従うことにより調製した。
工程２：２−トリフルオロメチル−６−ニトロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−７−アミン：スルホラン（３ｍＬ）中の工程１の中間体（１５０ｍｇ、０．６８６ｍｍｏｌ）及び２，２，２−トリフルオロエタンチオアミド（３５４ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）からなる混合物を、１００℃において４時間、撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、この混合物に冷水（５ｍＬ）、次いで酢酸エチル（５ｍＬ）を加えた。得られた層を分離して、水層を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を水（３×１０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）により洗浄して脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過した。ろ液を回転により溶媒蒸発させて、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液として、ヘキサン中の５％ＥｔＯＡｃ）により粗生成物を精製すると、表題化合物（３５ｍｇ、２５％）が白色固体として得られた。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.64 (s, 1H); LC-MS (m/z), 264.7 [(MH)+].
工程３：７−ブロモ−２−トリフルオロメチル−６−ニトロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン：冷却（０℃）して撹拌した亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７２ｍＬ、６．０６ｍｍｏｌ）及び臭化銅（ＩＩ）（２．７１ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中懸濁液を、７０℃において５分間、加熱した。上記の混合物に工程２の中間体（１．６０ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中溶液を加え、この反応物を同一温度において２時間、撹拌を継続した。この反応混合物を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）、次いで酢酸エチル（６０ｍＬ）を加えた。得られた層を分離して、水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）により洗浄して脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過した。ろ液を回転により溶媒蒸発させて、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液として、ヘキサン中の２〜３％酢酸エチル）により粗生成物を精製すると、表題化合物（１．０ｇ、５０％）がオフホワイトの固体として得られた。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.42 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 327.88 (MH)+.
工程４：７−シクロプロピル−２−トリフルオロメチル−６−ニトロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン：１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）及び炭酸カリウム（１．１８ｇ、８．５３ｍｍｏｌ）の窒素をパージした懸濁液に、工程３の中間体（１．０ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（１．０５ｇ、１２．１９ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（２５０ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）を逐次、加えた。この封管に栓をして、１００℃において１６時間、撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）、次いで酢酸エチル（３０ｍＬ）を加えた。これらの層を分離して、水層を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）により洗浄して脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過した。ろ液を回転により溶媒蒸発させて、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液として、ヘキサン中の２０％酢酸エチル）により粗生成物を精製すると、表題化合物（５００ｍｇ、５７％）が白色固体として得られた。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.25 (s, 1H), 2.48-2.46 (m, 1H), 1.64-1.62 (m, 2H), 1.36-1.34 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 289.8 (MH)+.
工程５：７−シクロプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−アミン：撹拌した工程４の中間体（５００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中溶液に、塩化アンモニウム（３７０ｇ、６．９１ｍｍｏｌ）、次いで鉄粉（３８６ｍｇ、６．９１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１時間、還流した。この反応混合物を室温まで冷却し、セライトによりろ過した。このセライト床をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）により洗浄した。得られたろ液を回転により溶媒蒸発させて、この残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）に溶解した。層を分離して、水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）により洗浄して脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過した。ろ液を回転により溶媒蒸発させると、表題化合物（３５０ｍｇ、７８％）が固体として得られた。粗生成物をこのまま、さらに精製することなく次の工程に用いた。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (s, 1H), 5.75 (s, 2H), 1.96-1.94 (m, 1H), 1.20-1.18 (m, 2H), 1.14-1.12 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 259.7 (MH)+.
［例７］ １−（６−アミノ−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−７−イル）エタン−１−オンの調製
Figure 2019522035
工程１：７−（１−エトキシビニル）−２−メチル−６−ニトロチアゾロ［５、４−ｂ］ピリジン：撹拌した７−ブロモ−２−メチル−６−ニトロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（５ｇ、１８．２４ｍｍｏｌ）のトルエン（６０ｍＬ）中溶液に、窒素下、１−エトキシビニルトリ−ｎ−ブチルスズ（１２．４３ｍＬ、３６．５ｍｍｏｌ）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１．２８０ｇ、１．８２４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１１０℃で２時間、加熱した。完了すると、反応混合物をセライト床によりろ過して、酢酸エチル（２００ｍＬ）により洗浄して濃縮すると、表題粗生成物が６．５ｇ得られ、これを、さらに精製することなく次の工程に用いた。ESI-MS (m/z) 266.21 (MH)+.
工程２：１−（２−メチル−６−ニトロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−７−イル）エタン−１−オン：７−（１−エトキシビニル）−２−メチル−６−ニトロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（６．５ｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に、０℃において、水性ＨＣｌ（２０％）（５０ｍＬ）を滴下して加え、この反応物を窒素下、２５℃において１２時間、撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、水（２００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）により希釈し、次いで酢酸エチル（１００ｍＬ×４）により抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、回転により溶媒蒸発させると、１−（２−メチル−６−ニトロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−７−イル）エタノン（３ｇ、２工程通算６９％）が得られた。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.42 (s, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.71 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 237.97 (MH)+.
工程３：１−（６−アミノ−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−７−イル）エタン−１−オン：撹拌した１−（２−メチル−６−ニトロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−７−イル）エタン−１−オン（３ｇ、１２．６５ｍｍｏｌ）の水（１５０ｍＬ）及びエタノール（３０ｍＬ）中溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（５．４１ｇ、１０１ｍｍｏｌ）及び鉄粉（３．５３ｇ、６３．２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、撹拌しながら、８０℃まで２時間、加熱した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応が完了すると、この反応混合物をセライト床によりろ過して、ＤＣＭ中の１０％メタノール（２００ｍＬ）により洗浄した。ろ液を回転により溶媒蒸発させて、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により残留物を精製すると、表題生成物１．６７ｇ（６４％）が白色固体として得られた。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (s, 1H), 7.33 (s, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.81 (s, 3H). ESI-MS (m/z) 207.96 (MH)+.
［例８］ ７−（２−メトキシプロパン−２−イル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−アミンの調製
Figure 2019522035
工程１：２−（６−アミノ−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−７−イル）プロパン−２−オール：撹拌した１−（６−アミノ−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−７−イル）エタン−１−オン（０．９００ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、−７８℃においてＣＨ３Ｌｉ（ＴＨＦ中の３Ｍ溶液、３．６２ｍＬ、１０．８６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を、−７８℃において３０分間、撹拌した。完了すると、この反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（２５ｍＬ）によりクエンチし、水相をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにより脱水してろ過した。ろ液を回転により溶媒蒸発させて、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により残留物を精製すると、表題生成物０．８００ｇ（８３％）が無色ガム状物として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (s, 1H), 5.98 (s, D2Oと交換可能, 2H), 5.76 (s, D2Oと交換可能, 1H), 2.73 (s, 3H), 1.77 (s, 6H).
工程２：７−（２−メトキシプロパン−２−イル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−アミン：工程１の中間体（８００ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、０℃において水素化ナトリウム（鉱物油中６０％、３５８ｍｇ、８．９６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を２５℃において２０分間、撹拌した。この反応混合物に、ＣＨ３Ｉ（７６３ｍｇ、５．３７ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を３０分間、撹拌した。この反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（２５ｍＬ）によりクエンチし、水相をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）により抽出して合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにより脱水してろ過した。ろ液を回転により溶媒蒸発させて、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により残留物を精製すると、表題生成物０．５００ｇ（５９％）が無色ガム状物として得られた。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (s, 1H), 5.76 (s, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 1.78 (s, 6H); ESI-MS (m/z) 237.9 (MH)+.
［例９］ （±）−７−（１−シクロプロピル−１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−アミンの調製
Figure 2019522035
工程１：１−（６−アミノ−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−７−イル）−１−シクロプロピルエタン−１−オール：１−（６−アミノ−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−７−イル）エタン−１−オン（９００ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、−７８℃において臭化シクロプロピルマグネシウム（ＴＨＦ中の０．７Ｍ、６．２０ｍＬ、４．３４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を−７８℃において２時間、撹拌した。反応の完了後、この反応混合物を飽和塩化アンモニウム（２５ｍＬ）によりクエンチし、水相をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにより脱水してろ過した。ろ液を回転により溶媒蒸発させて、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により残留物を精製すると、表題生成物０．５００ｇ（４６％）が無色ガム状物として得られた。1HNMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.16 (s, 1H), 2.80 (s, 3H), 1.71 (s, 3H), 1.70-1.64 (m, 1H), 0.82-0.73 (m, 1H), 0.70-0.44 (m, 3H); ESI-MS (m/z) 249.9 (MH)+.
工程２：７−（１−シクロプロピル−１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−アミン：工程１の中間体（４００ｍｇ、１．６０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、０℃においてＮａＨ（鉱物油中６０％、１６０ｍｇ、４．０１ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を２５℃において３０分間、撹拌した。ＭｅＩ（０．１２ｍＬ、１．９２５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１時間、撹拌した。反応の完了後、この反応混合物を飽和塩化アンモニウム（２５ｍＬ）によりクエンチし、得られた水相をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにより脱水してろ過した。ろ液を回転により溶媒蒸発させて、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により残留物を精製すると、表題生成物０．２５０ｇ（５９％）が無色ガム状物として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (s, 1H), 5.80 (s, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.50-1.40 (m, 1H), 0.44-0.25 (m, 4H).
［例１０］ ２−メチル−７−（１，４−オキサゼパン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−アミンの調製
Figure 2019522035
工程１：４−（２−メチル−６−ニトロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−７−イル）−１，４−オキサゼパン：冷却（０℃）して撹拌した７−ブロモ−２−メチル−６−ニトロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（１ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、１，４−オキサゼパン塩酸塩（０．６ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）を加え、次いでトリエチルアミン（１．５７ｍＬ、１０．９５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を２５℃において６時間、撹拌した後、水（１０ｍＬ）を加え、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）により抽出してＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して、回転により溶媒蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液として、ヘキサン／酢酸エチル（８０：２０））により精製すると、４−（２−メチル−６−ニトロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−７−イル）−１，４−オキサゼパン（６００ｍｇ、５６％）が得られた。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (s, 1H), 3.79-3.73 (m, 4H), 3.05-2.95 (m, 4H), 2.81 (s, 3H), 2.16-1.99 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 295.1 (MH)+.
工程２：２−メチル−７−（１，４−オキサゼパン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−アミン：撹拌した４−（２−メチル−６−ニトロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−７−イル）−１，４−オキサゼパン（０．５５ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、鉄粉（１．０４ｇ、１８．６９ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（１ｇ、１８．６９ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（２．３ｍＬ）を加えた。この反応物を８０℃で２時間、加熱した。完了すると、この反応混合物を室温まで冷却し、セライト床によりろ過して、ろ液を回転により溶媒蒸発させた。この残留物に水（１０ｍＬ）、次いで酢酸エチル（２５ｍＬ）を加えた。層を分離して、水層を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４により脱水、ろ過した。ろ液を回転により溶媒蒸発させて、得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ（７０：３０））により精製すると、２−メチル−７−（１，４−オキサゼパン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−アミン（４５０ｍｇ、９１％）が得られた。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (s, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.86 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.82-3.76 (m, 2H), 3.42-3.35 (m, 4H), 2.74 (s, 3H), 2.02-1.93 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 265.1 (MH)+.
［例１１］ 以下の化合物を、例１０に記載されているものと同様の手順を用いることにより調製した。
Ｎ７，Ｎ７，２−トリメチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６，７−ジアミン；ESI-MS (m/z) 208.92 (MH)+;
２−メチル−７−（ピロリジン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−アミン、ESI-MS (m/z) 234.94 (MH)+;
７−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−アミン、ESI-MS (m/z) 285.40 (MH)+;
７−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−アミン、ESI-MS (m/z) 279.16 (MH)+;
２−メチル−７−モルホリノチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−アミン、ESI-MS (m/z) 251.12 (MH)+;
Ｎ７−シクロプロピル−Ｎ７，２−ジメチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６，７−ジアミン、ESI-MS (m/z) 235.0 (MH)+;
２−メチル−７−（４−メチルピペリジン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−アミン、GC-MS (m/z) 262.1(M)+;
７−（２，６−ジメチルモルホリノ）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−アミン；ESI-MS (m/z) 279.65 (MH)+;
２−メチル−７−（ピペリジン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−アミン；ESI-MS (m/z) 248.93 (MH)+;
７−（３−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−アミン；ESI-MS (m/z) 293.02 (MH)+;
Ｎ７−（２，３−ジメトキシプロピル）−Ｎ７，２−ジメチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６，７−ジアミン；ESI-MS (m/z) 297.14 (MH)+;
Ｎ７−（シクロプロピルメチル）−Ｎ７，２−ジメチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６，７−ジアミン；ESI-MS (m/z) 249.07 (MH)+;
Ｎ７−（２−メトキシエチル）−Ｎ７，２−ジメチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６，７−ジアミン；ESI-MS (m/z) 253.48 (MH)+;
７−（３−メトキシピペリジン−１−イル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−アミン；ESI-MS (m/z) 278.97 (MH)+;
Ｎ７−（１，３−ジメトキシプロパン−２−イル）−Ｎ７，２−ジメチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６，７−ジアミン；ESI-MS (m/z) 297.14 (MH)+;
Ｎ７−（１−メトキシプロパン−２−イル）−Ｎ７，２−ジメチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６，７−ジアミン；ESI-MS (m/z) 267.08 (MH)+;
Ｎ７−シクロプロピル−Ｎ７−（２−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６，７−ジアミン；ESI-MS (m/z) 279.06 (MH)+;
Ｎ７−（２−メトキシプロピル）−Ｎ７，２−ジメチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６，７−ジアミン；ESI-MS (m/z) 267.08 (MH)+;及び
Ｎ７−（２−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシエチル）−Ｎ７，２−ジメチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６，７−ジアミン；ESI-MS (m/z) 347.15 (MH)+.
［例１２］ ２−メチル−７−（１−メチルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−アミンの調製
Figure 2019522035
工程１：２−メチル−６−ニトロ−７−（プロパ−１−エン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン：ジオキサン（１５ｍＬ）及び炭酸カリウム（１．５１ｇ、１０．９５ｍｍｏｌ）を含有する封管において、窒素ガスを３０分間、パージして、７−ブロモ−２−メチル−６−ニトロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（１．５０ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（プロパ−１−エン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１．５６３ｇ、９．３０ｍｍｏｌ）を逐次、加えた。得られた混合物に窒素をパージすることにより、徹底的に脱酸素化し、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．４００ｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）を加えた。この封管に栓をして、１１０℃において１６時間、加熱した。この冷却した反応混合物をセライトによりろ過した。このセライトケーキを酢酸エチル（３０ｍＬ）により洗浄した。ろ液を回転により溶媒蒸発させて、カラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、表題化合物（１．０ｇ、７８％）が白色固体として得られた。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.04 (s, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.06 (s, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.35 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 235.9 (MH)+.
工程２：２−メチル−７−（１−メチルシクロプロピル）−６−ニトロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン：ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）及びヨウ化トリメチルスルホニウム（０．４６８ｇ、２．１２５ｍｍｏｌ）を含有する５０ｍｌのＲＢＦ中において、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．３５８ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）を逐次、加えた。得られた混合物を、５０℃において１時間、加熱した。この反応物質（ｒｅａｃｔｉｏｎ ｍａｓｓ）を０〜１０℃まで冷却し、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の２−メチル−６−ニトロ−７−（プロパ−１−エン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（１．０ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）を滴下して加え、室温において１６時間、撹拌した。この反応物質を飽和塩化ナトリウム（１０ｍＬ）、次いで酢酸エチル（２０ｍＬ）により希釈した。層を分離して、水層を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）により洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水してろ過した。ろ液を回転により溶媒蒸発させて、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により粗生成物を精製すると、所望の生成物（１００ｍｇ、１０％）が得られた。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.86 (s, 1H), 2.96 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 1.02-1.03 (m, 2H), 0.81-0.83 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 249.9 (MH)+.
工程３：２−メチル−７−（１−メチルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−アミン：メタノール（１５ｍＬ）を含有する５０ｍＬのＲＢＦにおいて、２−メチル−７−（１−メチルシクロプロピル）−６−ニトロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（１００ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ−Ｃ（４２．７ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）を逐次、加えた。得られた混合物を、水素雰囲気下、室温において１６時間、撹拌した。この反応混合物をセライトによりろ過した。このセライトケーキを酢酸エチル（１００ｍＬ）により洗浄した。このろ液を回転により溶媒蒸発させて、（８０ｍｇ、９１％）を得た。粗生成物をこのまま、さらに精製することなく次の工程に用いた。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 2.84 (m, 3H), 1.30 (s, 3H), 0.88-0.89 (m, 2H), 0.79 - 0.80 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 219.9 (MH)+.
［例１３］ ７−（２−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−アミンの調製
Figure 2019522035
工程１：１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル２−（２−メチル−６−ニトロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−７−イル）マロネート：撹拌した７−ブロモ−２−メチル−６−ニトロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（３．０ｇ、１０．９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液に、０℃において、ＬＤＡ（８．２１ｍＬ、１６．４２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を加え、次いでｔｅｒｔ−ブチルエチルマロネート（３．３２ｍＬ、１７．５１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この反応混合物を２５℃において１６時間、撹拌した。完了すると、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５ｍＬ）によりクエンチして、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（１：９）を用いるシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製すると、１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル２−（２−メチル−６−ニトロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−７−イル）マロネート（３．５ｇ、８４％）が得られた。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.28 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.28 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 2.91 (s, 3H), 1.49 (s, 9H), 1.30 (t, J = 7.7 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 382.09 (MH)+.
工程２：エチル２−（２−メチル−６−ニトロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−７−イル）アセテート：撹拌した１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル２−（２−メチル−６−ニトロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−７−イル）マロネート（５．００ｇ、１３．１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、０℃においてＴＦＡ（５．０５ｍＬ、６５．５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を２５℃において１６時間、撹拌した。反応をクエンチし、水を加えた後、この反応混合物をＤＣＭにより抽出し、水性飽和ＮａＨＣＯ３により洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（１：９）を用いるシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、エチル２−（２−メチル−６−ニトロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−７−イル）アセテート（３．００ｇ、８１％）が固体として得られた。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.30 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.23 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.92 (s, 3H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 282.09 (MH)+.
工程３：２−（２−メチル−６−ニトロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−７−イル）エタノール：撹拌したエチル２−（２−メチル−６−ニトロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−７−イルアセテート（１．０ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、−７８℃においてＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中１Ｍ、７．４７ｍＬ、７．４７ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を０℃において４時間、撹拌した。完全に変換した後、この反応混合物を２Ｎ ＮａＯＨによりクエンチして、３０分間、撹拌し、この後、酢酸エチルにより抽出して水性飽和ＮａＨＣＯ３により洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（１：４）を用いるシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、２−（２−メチル−６−ニトロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−７−イル）エタノール（０．４５０ｇ、５３％）が得られた。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (s, 1H), 4.95 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.74-3.67 (m, 2H), 3.56 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.92 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 239.77 (MH)+.
工程４：７−（２−メトキシエチル）−２−メチル−６−ニトロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン：撹拌した２−（２−メチル−６−ニトロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−７−イル）エタノール（３００ｍｇ、１．２５４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、０℃において１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン（０．５３７ｇ、２．５０８ｍｍｏｌ）及びトリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート（０．１３９ｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２５℃において１６時間、撹拌した。完了すると、水を加え、この反応混合物をＤＣＭにより抽出し、水性飽和ＮａＨＣＯ３により洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（１：９）を用いるシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、７−（２−メトキシエチル）−２−メチル−６−ニトロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．２５０ｇ、７９％）が得られた。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (s, 1H),3.68-3.65 (m, 5H), 3.48-3.40 (m, 2H), 2.91 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 254.14 (MH)+.
工程５：７−（２−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−アミン：エタノールと水（５：１；２４ｍＬ）との混合物中の撹拌した７−（２−メトキシエチル）−２−メチル−６−ニトロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．２５０ｇ、０．９８７ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄（０．５５１ｇ、９．８７ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（０．５２８ｇ、９．８７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を８０℃で２時間、撹拌した。この反応混合物をセライトパッド上でろ過して、ろ液を濃縮した。得られた残留物をヘキサン／酢酸エチル（１：４）を用いるシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、７−（２−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−アミン（０．２００ｇ、９１％）が得られた。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.56 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.19 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 223.78 (MH)+.
［例１４］ ７−（１−（メトキシメチル）シクロプロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−アミンの調製
Figure 2019522035
工程１：１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル２−（２−メチル−６−ニトロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−７−イル）マロネート：冷却（０℃）した水素化ナトリウム（０．８６４ｇ、２１．６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中懸濁液に、ｔｅｒｔ−ブチルエチルマロネート（４．０９ｍＬ、２１．６０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。この反応混合物を室温において３０分間、撹拌し、０℃に戻した後、７−ブロモ−２−メチル−６−ニトロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（３．７０ｇ、１３．５０ｍｍｏｌ）を小分けにして、１０分間、加えた。次に、この反応混合物を室温において１時間、撹拌し、次いで、７５℃において１．０時間、加熱した。次に、この反応物を０℃まで冷却し、５％ＨＣｌ（１０ｍＬ）によりクエンチして、酢酸エチル（４０ｍＬ）により希釈し、水（４０ｍＬ）を加えた。層を分離して、水層を酢酸エチル（２×４０ｍＬ）により抽出し、合わせた有機層をブライン（７０ｍＬ）により洗浄して脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過した。ろ液を回転により溶媒蒸発させて、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液として、１０％酢酸エチル−ヘキサン混合物）により粗生成物を精製すると、表題化合物３．０ｇ（５８％）が半固体として得られた。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.28 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.28 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.91 (s, 3H), 1.50 (s, 9H), 1.30 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 382.04 (MH)+.
工程２：エチル２−（２−メチル−６−ニトロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−７−イル）アセテート：工程１の中間体（３．０ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（６．０６ｍＬ、７９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、５０℃において３時間、撹拌した。反応物質を室温まで冷却し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）により希釈して飽和炭酸水素ナトリウム溶液を用いることにより塩基性にした。層を分離して、水層をＤＣＭ（２×４０ｍＬ）により抽出し、合わせた有機層をブライン（７０ｍＬ）により洗浄して脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過した。ろ液を回転により溶媒蒸発させて、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液として、２０％酢酸エチル−ヘキサン混合物）により粗生成物を精製すると、表題化合物２．０ｇ（９０％）が半固体として得られた。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.30 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.22 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.92 (s, 3H), 1.32 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 281.86 (MH)+.
工程３：エチル１−（２−メチル−６−ニトロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−７−イル）シクロプロパンカルボキシレート：冷却（０℃）した工程２の中間体（２．０ｇ、７．１１ｍｍｏｌ）の１，２−ジブロモエタン（６．１３ｍＬ、７１．１ｍｍｏｌ）中溶液に、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（１１．４６ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム水溶液（６Ｍ、２３．７０ｍＬ、１４２ｍｍｏｌ）の混合物を加えた。この反応混合物を０℃で１０分間、撹拌し、次に、室温において８時間、撹拌した。この反応混合物を０℃まで冷却し、１０％ＨＣｌ水溶液により酸性にして、酢酸エチル（４０ｍＬ）により希釈し、水（３０ｍＬ）を加えた。得られた層を分離して、水層を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）により抽出し、合わせた有機層をブライン（７０ｍＬ）により洗浄して脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過した。ろ液を回転により溶媒蒸発させて、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液として、１５％酢酸エチル−ヘキサン混合物）により粗生成物を精製すると、表題化合物１．３０ｇ（６０％）が白色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.10 (s, 1H), 4.16 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.02-1.90 (m, 2H), 1.37-1.25 (m, 2H), 1.16 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 308.21 (MH)+.
工程４：エチル１−（６−アミノ−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−イル）シクロプロパンカルボキシレート：工程３の中間体（１．２０ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（３．９０ｍＬ、２３．４３ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中溶液に、鉄粉（１．３１ｇ、２３．４３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、９０℃において１時間、撹拌した。この反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）により希釈し、セライトパッドによりろ過して、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）により洗浄した。ろ液を回転により溶媒蒸発させて、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液として、ＤＣＭ混合物中の３％メタノール）により粗生成物を精製すると、表題化合物７００ｍｇ（６５％）が白色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (s, 1H), 5.37 (s, 2H, D2O交換可能), 4.01 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H), 1.75-1.71 (m, 2H), 1.25-1.20 (m, 2H), 1.07 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 277.91 (M)+.
工程５：（１−（６−アミノ−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−７−イル）シクロプロピル）メタノール：冷却（−７８℃）して撹拌した工程４の中間体（５５０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中の１．０Ｍ、５．９５ｍＬ、５．９５ｍｍｏｌ）を１０分間、加えた。得られた反応混合物を、−７８℃において１５分間、撹拌した。この反応物を同一温度において、飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）によりクエンチして、セライトパッドによりろ過し、酢酸エチル中の１０％ＭｅＯＨ（３×３０ｍＬ）により洗浄した。ろ液を回転により溶媒蒸発させて、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液として、ＤＣＭ中の２％メタノール）により粗生成物を精製すると、表題化合物３７０ｍｇ（７９％）が白色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (s, 1H), 5.26 (s, 2H, D2O交換可能), 4.85 (s, 1H, D2O交換可能), 3.34 (s, 2H), 2.75 (s, 3H), 1.05-1.00 (m, 2H), 0.78-0.72 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 236.03 (MH)+.
工程６：７−（１−（メトキシメチル）シクロプロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−アミン：冷却（０℃）して撹拌した工程５の中間体（１８０ｍｇ、０．７６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（５２．０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を小分けにして加えた。得られた混合物を、同一温度において１０分間、撹拌した。上記の混合物に０℃においてヨウ化メチル（０．０８１ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ）を加え、次に、室温において３時間、撹拌した。この反応混合物を０℃まで冷却し、氷水（５ｍＬ）、次いで酢酸エチル（１０ｍＬ）を加えた。これらの層を分離して、水層を酢酸エチル（２×１５ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）により洗浄して脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過した。ろ液を回転により溶媒蒸発させて、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液として、３０％酢酸エチル−ヘキサン）により粗生成物を精製すると、表題化合物１００ｍｇ（５２％）が白色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (s, 1H), 5.21 (s, 2H, D2O交換可能), 3.35 (s, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 1.08-1.03 (m, 2H), 0.88-0.83 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 250.02 (MH)+.
［例１５］ ７−（１，２−ジメトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−アミンの調製
Figure 2019522035
工程１：２−メチル−６−ニトロ−７−ビニルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン：窒素をパージした７−ブロモ−２−メチル−６−ニトロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（４．０ｇ、１４．５９ｍｍｏｌ）及びトリブチル（ビニル）スタンナン（９．２６ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（１．２８ｇ、９．３０ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２１．０ｇ、１．４５９ｍｍｏｌ）を逐次、加えた。この封管に栓をして、１００℃において１６時間、撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）、次いで酢酸エチル（３０ｍＬ）を加えた。これらの層を分離して、水層を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４により脱水、ろ過した。ろ液を回転により溶媒蒸発させて、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液として、ヘキサン中の１０％酢酸エチル）により粗生成物を精製すると、表題化合物（２．０ｇ、６２％）が白色固体として得られた。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (s, 1H), 7.10 (dd, J = 17.5, 12.1 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.92 ( s, 3H); ESI-MS (m/z) 221.93 (MH)+.
工程２：１−（２−メチル−６−ニトロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−７−イル）エタン−１，２−ジオール：撹拌した２−メチル−６−ニトロ−７−ビニルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（２．０ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）の水（１５ｍＬ）及びｔｅｒｔ−ブタノール中溶液に、オスミウム酸カリウム（ＶＩ）二水和物（０．６６５ｇ、１．８０８ｍｍｏｌ）、フェリシアン化カリウム（８．９３ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミド（０．８６０ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３．７５ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．０７３ｍＬ、０．９０４ｍｍｏｌ）（２００ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１６時間、撹拌した。この反応混合物は重硫酸ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）によりクエンチした。水相を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水してろ過した。ろ液を回転により溶媒蒸発させて、フラッシュカラムクロマトグラフィー（フラッシュシリカ、溶離液として、ヘキサン中の７０％酢酸エチル）により粗生成物を精製すると、表題化合物（１．３８４ｇ、６０％）が得られた。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (s, 1H), 6.06-6.00(m, 1H), 5.59-5.51(m, 1H), 5.16-5.09 (m, 1H), 3.96-3.82 (m, 1H), 3.78-3.64 (m, 1H), 2.92 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 256.17 (MH)+.
工程３：７−（１，２−ジメトキシエチル）−２−メチル−６−ニトロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン：撹拌した１−（２−メチル−６−ニトロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−７−イル）エタン−１，２−ジオール（１．５ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）中溶液に、０℃において１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン（４．４１ｇ、２０．５７ｍｍｏｌ）、次いでトリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート（３．０４ｇ、２０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物質を室温において２４時間、撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）により希釈し、水性ＨＣｌ（１Ｎ、１０ｍＬ）、次いで飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２５ｍＬ）により洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水してろ過した。ろ液を回転により溶媒蒸発させて、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶離液として、ヘキサン中の４０％酢酸エチル）により粗生成物を精製すると、表題化合物（２５０ｍｇ、１５％）が得られた。ESI-MS (m/z) 284.03 (MH)+.
工程４：７−（１，２−ジメトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−アミン：撹拌した７−（１，２−ジメトキシエチル）−２−メチル−６−ニトロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（２５０ｍｇ、０．８８２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４ｍＬ）中溶液に、２５℃において鉄粉（２４６ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（３７８ｍｇ、７．０６ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）を加え、次に、この反応混合物を８０℃において３時間、加熱した。次に、この反応混合物を室温まで冷却し、セライト床によりろ過して、ろ液を回転により溶媒蒸発させた。この残留物に水（５ｍＬ）、次いで酢酸エチル（１０ｍＬ）を加えた。層を分離して、水層を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）により洗浄して脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過した。ろ液を回転により溶媒蒸発させて、粗生成物（２００ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく持ち越した。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 3.84-3.74 (m, 1H), 3.67-3.53 ( m, 2H), 3.27 (s, 6H), 2.74 (s, 3H).
［例１６］ ７−シクロプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸の調製
Figure 2019522035
工程１：ジエチル２−（（（２−メチルチアゾール−５−イル）アミノ）メチレン）マロネート：撹拌した２−メチルチアゾール−５−アミン塩酸塩（６．０ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）中懸濁液に、トリエチルアミン（１６．６ｍＬ、１１９ｍｍｏｌ）、次いでジエチル２−（エトキシメチレン）マロネート（７．２４ｍＬ、３５．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、室温において５時間、撹拌した。この反応混合物を溶媒蒸発させて、得られた残留物をＤＣＭ（２００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）に溶解した。これらの層を分離して、水層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）により洗浄して脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過した。ろ液を回転により溶媒蒸発させて、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液として、ヘキサン中の２５％酢酸エチル）により粗生成物を精製すると、表題化合物６．０ｇ（５３％）がオフホワイトの固体として得られた。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.74 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 4.20 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.11 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.28-1.15 (m, 6H); ESI-MS (m/z) 285.13 (MH)+.
工程２：エチル７−クロロ−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート：撹拌した工程１の中間体（２．０ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）中溶液に、ＰＯＣｌ３（３．９３ｍＬ、４２．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、１００℃で１６時間、撹拌した。この反応物を冷却して室温に戻し、溶媒を回転により蒸発させた。得られた残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解して、氷水（５０ｍＬ）に注ぎ入れた。この混合物を１Ｍ ＮａＯＨ水溶液を用い、ｐＨ９へと塩基性にした。層を分離して、水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）により洗浄して脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過した。ろ液を回転により溶媒蒸発させて、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液として、ヘキサン中の２０％酢酸エチル）により粗生成物を精製すると、表題化合物１．０ｇ（５５％）がオフホワイトの固体として得られた。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (s, 1H), 4.41 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.91 (s, 3H), 1.37 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 255.96 (M)+.
工程３：エチル７−シクロプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート：窒素をパージした、ジオキサン（１０ｍＬ）中の工程２の中間体（３００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（４０２ｍｇ、４．６７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３２３ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）からなる混合物に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（９５ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、１１０℃で１６時間、撹拌した。この反応物を室温まで冷却し、この反応混合物に水（２５ｍＬ）、次いで酢酸エチル（３０ｍＬ）を加えた。層を分離して、水層を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）により洗浄して脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過した。ろ液を回転により溶媒蒸発させて、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液として、ヘキサン中の２０％酢酸エチル）により粗生成物を精製すると、表題化合物１１０ｍｇ（３６％）が白色固体として得られた。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (s, 1H), 4.38 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.77-2.71 (m, 1H), 1.72-1.66 (m, 2H), 1.36 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.21-1.15 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 262.94 (MH)+.
工程４：７−シクロプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸：冷却（０℃）して撹拌した工程３の中間体（１１０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ（３４ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で１５分間、次に５０℃で２時間、撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を回転により蒸発させた。この反応物に水（２０ｍＬ）を加え、１０％水性ＨＣｌを用いてｐＨを４に調節し、次いで酢酸エチル（３０ｍＬ）を加えた。層を分離して、水層を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）により洗浄して脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過した。ろ液を回転により溶媒蒸発させると、表題化合物９８ｍｇ（１００％）が白色固体として得られた。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.54 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 2.96-2.85 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 1.78-1.67 (m, 2H), 1.25-1.11 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 234.85 (MH)+.
［例１７］ ７−（メトキシメチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸の調製
Figure 2019522035
工程１：エチル−２−メチル−７−ビニルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート：撹拌したエチル７−クロロ−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（５．６０ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリビニル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナン化合物（ピリジンと（１：１））（５．２５ｇ、２１．８１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６ｇ、４３．６ｍｍｏｌ）のジオキサン（６０ｍＬ）中溶液に窒素ガスを３０分間、パージし、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ付加物（１．７８ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を封管中、１２０℃において１８時間、加熱した。この反応物質を、室温まで冷却し、セライトによりろ過した。ろ液を回転により溶媒蒸発させて、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液として、ヘキサン中の２５％ＥｔＯＡｃ）により粗生成物を精製すると、表題化合物（４．２０ｇ、７８％）が淡黄色固体として得られた。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.08 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 17.5 & 11.5 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 17.5 & 2.0 Hz, 1H), 6.09 (dd, J = 11.5 & 2.0 Hz, 1H), 4.56 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.01 (s, 3H), 1.56 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 249.03 (MH)+.
工程２：エチル７−ホルミル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート：冷却（１０℃）して撹拌した工程１の中間体（２．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）のジオキサン（２５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）中溶液に、四酸化オスミウム（５．１ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）及び過ヨウ素酸ナトリウム（６．４６ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温まで温め、３時間、撹拌した。この反応混合物を０℃まで冷却し、水（５０ｍＬ）、次いで酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えた。層を分離して、水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）により洗浄して脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過した。ろ液を回転により溶媒蒸発させると、表題化合物（２．１ｇ、８３％）がオフホワイトの固体として得られた。1H MR (400 MHz, CDCl3) δ 10.93 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 4.61 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.05 (s, 3H), 1.57 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 250.97 (MH)+.
工程３：２−メチルフロ［３，４−ｄ］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６（８Ｈ）−オン：撹拌した工程２の中間体（８００ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液に、０℃においてＮａＢＨ４（１２１ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を小分けにして加え、この反応混合物を１５分間、撹拌した。この反応混合物を室温まで温め、５時間、撹拌した。この反応混合物を０℃まで冷却し、アセトン（１ｍＬ）を添加することによりクエンチした。溶媒を回転により蒸発させた。この残留物に水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）により抽出した。層を分離して、水層を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）により洗浄して脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過した。ろ液を回転により溶媒蒸発させると、表題化合物（３５０ｍｇ、５３％）が白色固体として得られた。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.22 (s, 1H), 5.83 (s, 2H), 3.08 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 207.02 (MH)+.
工程４：メチル７−（メトキシメチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート：冷却（０℃）して撹拌した工程３の中間体（４００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）中溶液に、水（２ｍＬ）中のＮａＯＨ（１０１ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温まで温め、２時間、撹拌した。この反応混合物に濃ＨＣｌ（４８μＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を投入し、２分間、撹拌して、濃縮乾固した。この残留物をトルエンと共に共沸させると、中間体であるナトリウム７−（ヒドロキシメチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレートが黄褐色固体として得られた。得られた固体をＤＭＡ（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この反応物にＮａＨ（９３ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を１５分間、撹拌した。この反応混合物を室温まで温め、５分間、撹拌した。この反応混合物を０℃まで冷却し、次いで、ヨードメタン（３６４μＬ、５．８２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温まで温めて、１０分間、撹拌し、０℃まで冷却して、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２ｍＬ）によりクエンチした。水（１０ｍＬ）を加え、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中に抽出した。層を分離して、水層を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）により洗浄して脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過した。ろ液を回転により溶媒蒸発させて、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液として、ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃ）により粗生成物を精製すると、表題化合物（２００ｍｇ、４１％）が白色固体として得られた。ESI-MS (m/z) 253.01 (MH)+.
工程５：７−（メトキシメチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸：撹拌して０℃に冷却した工程４の中間体（２００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、水（１ｍＬ）中のＮａＯＨ（３８ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温まで温め、１時間、撹拌した。この溶媒を真空下で蒸発させた。得られた残留物を水（１０ｍＬ）に溶解し、ｐＨ４になるまで１０％ＨＣｌにより酸性にした。得られた懸濁液を酢酸エチル（２０ｍＬ）により抽出した。層を分離して、水層を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）により洗浄して脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過した。ろ液を回転により溶媒蒸発させると、表題化合物（１８０ｍｇ、９５％）が白色固体として得られた。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.50 (s, 1H, D2O交換可能), 8.88 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.89 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 239.05 (MH)+.
［例１８］ （±）−７−（１−メトキシ−２−メチルプロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸の調製
Figure 2019522035
工程１：８−イソプロピル−２−メチルフロ［３，４−ｄ］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６（８Ｈ）−オン：冷却（−７８℃）して撹拌したエチル７−ホルミル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（２．０ｇ、７．９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム（２−メチルフラン中２．９Ｍ、４．１３ｍＬ、１１．９９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。同一温度において６時間、撹拌した後、反応物質を水中の飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）、次いで酢酸エチル（５０ｍＬ）によりクエンチした。これらの層を分離して、水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）により洗浄して脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過した。ろ液を回転により溶媒蒸発させて、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液として、ヘキサン中の３０％酢酸エチル）により粗生成物を精製すると、所望の生成物０．６５ｇ（３３％）が得られた。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.09 (s, 1H), 4.53-4.48 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.94-2.87 (m, 1H), 1.35 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.65 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 248.88 (MH)+.
工程２：ナトリウム７−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート：撹拌した工程１の中間体（０．６５ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、０℃においてＮａＯＨ（０．０２１ｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）中溶液を加え、得られた混合物を室温に到達させて、室温において１６時間、撹拌した。反応物質を濃縮し、トルエンと共沸させると、０．６ｇ（８０％）の表題生成物が得られた。ESI-MS (m/z) 288.89 (MH)+.
工程３：７−（１−メトキシ−２−メチルプロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸：冷却（０℃）して撹拌した工程２の中間体（０．６ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．４６７ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）、次いでヨウ化メチル（０．５２１ｍＬ、８．３２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた物質を室温まで温め、室温において６時間、撹拌を継続した。反応物質を酢酸エチル（６０ｍＬ）により希釈し、１０％ＨＣｌにより酸性にして、分離した有機層を水及びブラインにより洗浄した。有機層を脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空下で濃縮した。粗製物をジエチルエーテル（２０ｍＬ）により洗浄すると、所望の生成物０．３５ｇ（６０％）が得られた。
［例１９］ 以下の例は、例１８に記載されているものと同様の手順を用いることにより調製した。
（±）−７−（１−メトキシプロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；ESI-MS (m/z) 267.03 (MH)+及び
（±）−７−（シクロプロピル（メトキシ）メチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；ESI-MS (m/z) 278.83 (MH)+.
［例２０］ （±）−７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸
Figure 2019522035
工程１：エチル７−アセチル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート：撹拌したエチル７−クロロ−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（１５ｇ、５８．４ｍｍｏｌ）、トリブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（２１．１ｇ、５８．４ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１．２２ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）のトルエン（１５０ｍＬ）中溶液に、窒素ガスを３０分間、パージした。次に、上の混合物にＰｄ２ｄｂａ２（１．３４ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を封管中、１２０℃において１８時間、加熱した。中間体（エチル７−（１−エトキシビニル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート）の形成は、ＬＣＭＳ及びＴＬＣにより観察した。この反応物質を、室温まで冷却し、セライトによりろ過した。ろ液を溶媒蒸発させた。得られた残留物をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、１０％ＨＣｌ（５０ｍＬ）を０℃で加えた。この懸濁液を室温まで温め、２時間、撹拌した。この反応物質を水（５０ｍＬ）、次いで酢酸エチル（２００ｍＬ）により希釈した。層を分離して、水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）により洗浄して脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過した。ろ液を回転により溶媒蒸発させて、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液として、ヘキサン中の２５％ＥｔＯＡｃ）により粗生成物を精製すると、表題化合物（１３ｇ、８４％）が淡黄色固体として得られた。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.14 (s, 1H), 4.45 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 1.44 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 265.10 (MH)+.
工程２：２，８−ジメチルフロ［３，４−ｄ］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６（８Ｈ）−オン：撹拌した工程１の中間体（６．５ｇ、２４．５９ｍｍｏｌ）のメタノール中溶液に、０℃においてＮａＢＨ４（１．２ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）を小分けにして加え、この反応混合物を１５分間、撹拌した。反応物質を室温まで温め、６０℃において１時間、加熱した。この反応物を０℃まで冷却し、アセトン（５ｍＬ）を添加することによりクエンチした。溶媒を蒸発させた。この残留物に水（５０ｍＬ）、次いで酢酸エチル（２５０ｍＬ）を加えた。層を分離して、水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）により洗浄して脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過した。ろ液を回転により溶媒蒸発させると、表題化合物（５．１ｇ、９４％）が黄褐色固体として得られた。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (s, 1H), 6.24-6.03 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 1.76 (d, J = 7.0 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 221.01 (MH)+.
工程３：メチル７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート：冷却（０℃）して撹拌した工程２の中間体（３．４７ｇ、１５．７５ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）中溶液に、水（５ｍＬ）中のＮａＯＨ（８１９ｍｇ、２０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温まで温め、３時間、撹拌した。この反応混合物に濃ＨＣｌ（３９４μＬ、４．７３ｍｍｏｌ）を投入し、２分間、撹拌して、濃縮乾固した。この残留物をトルエンと共沸させると、中間体であるナトリウム７−（１−ヒドロキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレートが黄褐色固体として得られた。得られた固体をＤＭＡ（２０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この反応物にＮａＨ（０．７５６ｇ、１８．９１ｍｍｏｌ、鉱物油中６０％分散物）を加え、得られた懸濁液を１５分間、撹拌した。この反応混合物を室温まで温め、５分間、撹拌した。この反応混合物を０℃まで冷却し、次いで、ヨードメタン（１．２８ｍＬ、２０．４８ｍｍｏｌ）を５時間かけて、５等分に分けて加えた。この反応物を室温まで温めて、１０分間、撹拌し、０℃まで冷却して、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）によりクエンチした。この反応混合物に水（５０ｍＬ）、次いでＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加えた。層を分離して、水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）により洗浄して脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過した。ろ液を回転により溶媒蒸発させて、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液として、ヘキサン中の８％ＥｔＯＡｃ）により粗生成物を精製すると、表題化合物（２．７５ｇ、６５％）が白色固体として得られた。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 (s, 1H), 5.29 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 1.65 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 266.86 (MH)+.
工程４：７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸：撹拌して０℃に冷却した工程３の中間体（２．７５ｇ、１０．３３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中溶液に、水（１０ｍＬ）中のＮａＯＨ（１．２３ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温まで温め、１時間、撹拌した。この溶媒を真空下で蒸発させた。得られた残留物を水（２０ｍＬ）に溶解し、ｐＨ４になるまで１０％ＨＣｌにより酸性にした。得られた懸濁液を酢酸エチル（５０ｍＬ）により希釈した。層を分離して、水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）により洗浄して脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過した。ろ液を回転により溶媒蒸発させると、表題化合物（２．４ｇ、９２％）が白色固体として得られた。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.50 (s, 1H, D2O交換可能), 8.74 (s, 1H), 5.42 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 1.73 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 253.02 (MH)+.
［例２１］ （±）−７−（１−（２−メトキシエトキシ）エチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸の調製
表題化合物は、例２０に記載されているものと同様の手順に従うことにより調製した。ESI-MS (m/z) 297.21 (MH)+.
［例２２］ （±）−７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−アミンの調製
Figure 2019522035
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）カルバメート：撹拌した７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（１．０ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）のｔ−ブタノール（２０ｍＬ）中溶液に、室温においてトリエチルアミン（１．１１ｍＬ、７．９３ｍｍｏｌ）、次いでジフェニルホスホラジデート（１．００ｍＬ、４．３６ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１０分間、次に１００℃で４時間、撹拌した。この反応混合物を水（１０ｍＬ）、次いでＤＣＭ（１０ｍＬ）により希釈した。これらの層を分離して、水層をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）により洗浄して脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過した。ろ液を回転により溶媒蒸発させて、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により粗生成物を精製すると、所望の生成物８００ｍｇ（６２％）が白色固体として得られた。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 5.34 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 1.53 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.49 (s, 9H); ESI-MS (m/z) 323.97 (MH)+.
工程２：７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−アミン：撹拌した（ｓｔｉｒｅｄ）工程１の中間体（４５０ｍｇ、１．３９１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（１．０７ｍＬ、１３．９１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間、撹拌した。この反応混合物を水（５ｍＬ）により希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液（３ｍＬ）により塩基性にして、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）により洗浄して脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過した。ろ液を回転により溶媒蒸発させると、所望の生成物３００ｍｇ（９７％）が白色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (s, 1H), 5.36 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 1.45 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 223.79 (MH)+.
［例２３］ ７−（１−エトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸の調製
Figure 2019522035
工程１：エチル７−（１−エトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート：撹拌したエチル７−クロロ−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（９．０ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）中溶液に、トリブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（１２．６６ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（７３６ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物に窒素ガスを３０分間、パージし、Ｐｄ２ｄｂａ２（８０６ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を封管中、１２０℃において１８時間、加熱した。中間体である（エチル７−（１−エトキシビニル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート）の形成は、ＬＣＭＳ及びＴＬＣにより観察した。この反応物質を室温まで冷却し、セライトによりろ過した。ろ液を丸底フラスコに移送し、１０％Ｐｄ／Ｃを投入し、大気圧において４８時間、水素化した。この反応物質をろ過して、セライトによりろ過した。ろ液を回転により溶媒蒸発させて、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液として、ヘキサン中の１５％ＥｔＯＡｃ）により粗生成物を精製すると、表題化合物（４．０ｇ、３８％）が白色固体として得られた。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (s, 1H), 5.47 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.47-4.39 (m, 2H), 3.50-3.40 (m, 1H), 3.39-3.30 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 1.75 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.44 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.18 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 295.09 (MH)+.
工程２：７−（１−エトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸：撹拌して０℃に冷却したエチル７−（１−エトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（３．０ｇ、１０．１９ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）中溶液に、水（１０ｍＬ）中のＮａＯＨ（８１５ｍｇ、２０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温まで温め、２時間、撹拌した。この溶媒を真空下で蒸発させた。得られた残留物を水（２０ｍＬ）に溶解し、１０％ＨＣｌにより酸性（ｐＨ４）にした。得られた懸濁液を酢酸エチル（５０ｍＬ）により希釈した。層を分離して、水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）により洗浄して脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過した。ろ液を回転により溶媒蒸発させると、表題化合物（２．６ｇ、９５％）が白色固体として得られた。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.34 (s, 1H, D2O交換可能), 8.59 (s, 1H), 5.42-5.36 (m, 1H), 3.42-3.31 (m, 1H), 3.27-3.19 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 1.65-1.55 (m, 3H), 1.13-1.01 (m, 3H); ESI-MS (m/z) 267.09 (MH)+.
［例２４］ （±）−７−（１−メトキシプロパン−２−イル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸の調製
Figure 2019522035
工程１：エチル７−（３−メトキシプロパ−１−エン−２−イル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート：窒素をパージした１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）及び炭酸カリウム（７．６８ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２−（３−メトキシプロパ−１−エン−２−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（５．５０ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）、エチル７−クロロ−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（７．１３ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２．０３２ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を逐次、加えた。この封管に栓をして、１１０℃において１５時間、撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）、次いで酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えた。これらの層を分離して、水層を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）により洗浄して脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過した。ろ液を回転により溶媒蒸発させて、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液として、ヘキサン中の２０％酢酸エチル）により粗生成物を精製すると、表題化合物（１．３０ｇ、１６％）が白色固体として得られた。1HNMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.97 (s, 1H), 5.71 (s, 1H), 5.23 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.42 - 4.37 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 292.93(MH)+.
工程２：エチル７−（１−メトキシプロパン−２−イル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート：撹拌したエチル７−（３−メトキシプロパ−１−エン−２−イル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（１．２５ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）及び酢酸エチル（１０ｍＬ）中溶液に、１０％Ｐｄ−Ｃ（１．１３８ｇ、１．０６９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応を、ｐａｒｒ反応器中、水素圧（６０ｐｓｉ）下、３時間、継続した。完了すると、この反応混合物をセライトによりろ過した。セライト床をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）により洗浄し、ろ液を回転により溶媒蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液として、ヘキサン中の１５％酢酸エチル）により精製すると、表題化合物（２５０ｍｇ、２０％）が白色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.83 (s, 1H), 4.46 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.35 - 4.23 (m, 1H), 4.18 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 3.90 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 1.54 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.45 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 294.99 (MH)+.
工程３：７−（１−メトキシプロパン−２−イル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸：冷却（０℃）して撹拌したエチル７−（１−メトキシプロパン−２−イル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ（６０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温において０．５時間、撹拌した。溶媒を回転により蒸発させた。この反応に水（１０ｍＬ）を加え、１０％水性ＨＣｌを用いてｐＨを４に調節し、次いで酢酸エチル（３０ｍＬ）を加えた。層を分離して、水層を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）により洗浄して脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過した。ろ液を回転により溶媒蒸発させると、表題化合物２００ｍｇ（１００％）が白色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.61 (bs, D2Oと交換可能, 1H), 8.77 (s, 1H), 4.28 - 4.17 (m, 1H), 4.04 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.79 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 1.44 (d, J = 6.8 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 267.03 (MH)+.
［例２５］ 以下の化合物を、例２４に記載されている工程１〜３を用いることにより調製した。
７−イソプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；ESI-MS (m/z) 237.02 (MH)+;
（±）−２−メチル−７−（テトラヒドロフラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；ESI-MS (m/z) 265.08 (MH)+;及び
（±）−２−メチル−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；ESI-MS (m/z) 279.07 (MH)+.
［例２６］ （１Ｓ，２Ｓ）又は（１Ｒ，２Ｒ）−７−（２−（メトキシメチル）シクロプロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸の調製［暫定的に帰属した立体化学であり、（１Ｓ，２Ｓ）又は（１Ｒ，２Ｒ）となり得る。］
及び
［例２７］ （１Ｒ，２Ｒ）又は（１Ｓ，２Ｓ）−７−（２−（メトキシメチル）シクロプロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸の調製［暫定的に帰属した立体化学であり、（１Ｒ，２Ｒ）又は（１Ｓ，２Ｓ）となり得る。］
Figure 2019522035
工程１：エチル７−（２−（メトキシメチル）シクロプロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート：窒素をパージした、トルエン（２０ｍＬ）中のエチル７−クロロ−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（１．０ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）及びトリブチル−（ｔｒａｎｓ−２−メトキシメチル−シクロプロピル）−スタンナン（ＷＯ２００９／１２５３６５に報告されている手順により調製した。）（１．６１ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．４５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。この封管に栓をして、１３５℃において４８時間、撹拌した。反応混合物を回転により溶媒蒸発させて、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液として、ヘキサン中の１０％酢酸エチル）により粗生成物を精製すると、表題化合物（０．９ｇ、７５％）が油状物として得られた。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.84 (s, 1H), 4.49-4.43 (m,2H), 3.59 (dd, J = 10.3, 6.4 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 10.3, 7.1 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.63-253 (m, 1H), 1.48-1.44 (m, 3H), 1.27-1.25 (m, 2H),1.20-1.15(m,1H); ESI-MS (m/z) 306.94 (MH)+.
工程２：エチル７−（２−（メトキシメチル）シクロプロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレートの分離は、キラルカラムを用いて行い、鏡像異性体１及び鏡像異性体２を得た。
（鏡像異性体１）：（１Ｓ，２Ｓ）又は（１Ｒ，２Ｒ）−エチル７−（２−（メトキシメチル）シクロプロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート［暫定的に帰属した立体化学であり、（１Ｓ，２Ｓ）又は（１Ｒ，２Ｒ）となり得る。］。
キラルＨＰＬＣ ＲＴ：８．１１分；ESI-MS (m/z) 306.94 (MH)+.
（鏡像異性体２）；（１Ｒ，２Ｒ）又は（１Ｓ，２Ｓ）−エチル７−（２−（メトキシメチル）シクロプロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート［暫定的に帰属した立体化学であり、（１Ｒ，２Ｒ）又は（１Ｓ，２Ｓ）となり得る。］。
キラルＨＰＬＣ ＲＴ：９．６３分；ESI-MS (m/z) 306.94 (MH)+.
工程３：（１Ｓ，２Ｓ）又は（１Ｒ，２Ｒ）−７−（２−（メトキシメチル）シクロプロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸：冷却（０℃）して撹拌した（１Ｓ，２Ｓ）又は（１Ｒ，２Ｒ）−エチル７−（２−（メトキシメチル）シクロプロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（鏡像異性体１）（１５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）及びＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、２Ｍ ＮａＯＨ（０．４９ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で１５分間、次に６０℃で２時間、撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を回転により蒸発させた。この反応物に水（３０ｍＬ）を加え、１０％水性ＨＣｌを用いてｐＨを２に調節し、次いで酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えた。層を分離して、水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）により洗浄して脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過した。ろ液を回転により溶媒蒸発させると、表題化合物１００ｍｇ（７３．４％）が白色固体として得られた。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.53 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 3.46-3.41 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.63-253 (m, 1H), 1.94-1.89 (m, 1H), 1.27-1.25 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 278.92 (MH)+.
工程４：（１Ｒ，２Ｒ）又は（１Ｓ，２Ｓ）−７−（２−（メトキシメチル）シクロプロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸：工程３に記載されている手順に従い、（１Ｒ，２Ｒ）又は（１Ｓ，２Ｓ）−７−（２−（メトキシメチル）シクロプロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸を（１Ｒ，２Ｒ）又は（１Ｓ，２Ｓ）−エチル７−（２−（メトキシメチル）シクロプロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（鏡像異性体２）から得た。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.53 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 3.46-3.41 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.63-253 (m, 1H), 1.94-1.89 (m, 1H), 1.27-1.25 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 278.92 (MH)+.
［例２８］ （±）−７−（ｓｅｃ−ブチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸の調製
Figure 2019522035
工程１：エチル４−メチル−３−オキソヘキサノエート：３−エトキシ−３−オキソプロパン酸（６．４７ｇ、４９．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、０℃において、塩化イソプロピルマグネシウム溶液（ＴＨＦ中の２Ｍ、４７．３ｍＬ、９５ｍｍｏｌ）を滴下して加え、この反応混合物を２０℃で５時間、撹拌した。その後、この溶液を、０℃まで冷却し、室温で１２時間撹拌して予備成形した２−メチルブタン酸（５．３４ｍＬ、４９．０ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（６．３５ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中溶液に滴下して加えた。合わせた反応混合物を室温で２時間、撹拌した。完了すると、この反応混合物を１０％水性クエン酸（２５ｍＬ）によりクエンチし、ＥｔＯＡｃにより抽出して水性飽和ＮａＨＣＯ３により洗浄して、Ｎａ２Ｓ０４により脱水し、ろ過して濃縮した。粗製残留物を、ヘキサン／酢酸エチル（５：９５）を用いるシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物（４ｇ、７１％収率）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.10 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 2.63 - 2.52 (m, 1H), 1.70 - 1.54 (m, 1H), 1.43 - 1.29 (m, 1H), 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.83 (t, J = 7.5 Hz, 3H); GCMS (m/z) 172.2(M)+.
工程２：エチル４−メチル−２−（（（２−メチルチアゾール−５−イル）アミノ）メチレン）−３−オキソヘキサノエート：工程１の中間体（２ｇ、１１．６１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジメチルアセタール（１．５４ｍＬ、１１．６１ｍｍｏｌ）からなる混合物を、１２０℃において１時間、撹拌した。その後、この反応混合物を０℃まで冷却し、次いで、２−メチルチアゾール−５−アミン塩酸塩（１．７４９ｇ、１１．６１ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（４．８６ｍＬ、３４．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中溶液を加えた。得られた混合物を２５℃で１６時間、撹拌した。この反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を水（２５ｍＬ）、次いで酢酸エチル（５０ｍＬ）により希釈した。層を分離して、水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）により洗浄して（Ｎａ２ＳＯ４）で脱水し、ろ過した。ろ液を回転により溶媒蒸発させて、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液として、ヘキサン中の２０％酢酸エチル）により粗生成物を精製すると、所望の生成物１．５ｇ（４４％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.42 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 4.15 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.60 - 3.50 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.71- 1.60 (m, 1H), 1.36 - 1.21 (m, 4H), 1.01 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.83 (t, J = 7.4 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 297.0 (MH)+.
工程３：エチル７−（ｓｅｃ−ブチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート：工程２の中間体（１．５ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）のトルエン（２５ｍＬ）中溶液に、室温において、ＤＩＰＥＡ（６．１９ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）及びプロピルホスホン酸無水物（酢酸エチル中５０％）（８．０６ｍＬ、１２．６５ｍｍｏｌ）を加えた、得られた混合物を１２０℃で４８時間、撹拌し、次に、氷水（２０ｍＬ）に注ぎ入れて、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）により洗浄して脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液として、ヘキサン系中の２０〜３０％ＥｔＯＡｃ）により粗生成物を精製すると、表題化合物６００ｍｇ（４３％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (s, 1H), 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.62 - 3.52 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.20 - 2.06 (m, 1H), 1.97 - 1.82 (m, 1H), 1.48 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.73 (t, J = 7.4 Hz, 3H). ESI-MS (m/z) 278.9 (MH)+.
工程４：７−（ｓｅｃ−ブチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸：冷却（０℃）して撹拌したエチル７−（ｓｅｃ−ブチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（０．６ｇ、２．１５５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）及びＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、２Ｍ ＮａＯＨ（２．１５ｍＬ、４．３１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温まで温め、７０℃において１時間、撹拌した。この溶媒を真空下で蒸発させた。こうして得られた残留物を水（２０ｍＬ）に溶解し、ｐＨ２になるまで１０％ＨＣｌにより酸性にした。得られた懸濁液を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）により洗浄して（Ｎａ２ＳＯ４）で脱水し、ろ過した。ろ液を回転により溶媒蒸発させると、表題化合物（０．５ｇ、９３％）が白色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (s, 1H), 3.77 - 3.68 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.20 - 2.06 (m, 1H),1.96 -1.82 (m, 1H), 1.47 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.72 (t, J = 7.6 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 251.1 (MH)+.
［例２９］ 以下の化合物は、例２８に記載されているものと同様の手順を用いることにより調製した。
２−メチル−７−（１−メチルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸、ESI-MS (m/z) 249.2 (MH)+.
［例３０］ ７−（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−アミンの調製
Figure 2019522035
工程１：２−メチル−６−ニトロ−７−ビニルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン：窒素をパージした７−ブロモ−２−メチル−６−ニトロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（４．０ｇ、１４．５９ｍｍｏｌ）及びトリブチル（ビニル）スタンナン（９．２６ｍＬ、２９．２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（１．２８ｇ、９．３０ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２１．０ｇ、１．４５９ｍｍｏｌ）を逐次、加えた。この封管に栓をして、１００℃において１６時間、撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）、次いで酢酸エチル（３０ｍＬ）を加えた。これらの層を分離して、水層を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４により脱水、ろ過した。ろ液を回転により溶媒蒸発させて、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液として、ヘキサン中の１０％酢酸エチル）により粗生成物を精製すると、表題化合物（２．０ｇ、６２％）が白色固体として得られた。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (s, 1H), 7.10 (dd, J = 17.5, 12.1 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.92 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 221.93 (MH)+.
工程２：７−（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）−２−メチル−６−ニトロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン：撹拌した２−メチル−６−ニトロ−７−ビニルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（６００ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）のクロロベンゼン（２０ｍＬ）中溶液に、塩化第二鉄（１７．６０ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）、ＰＴＳＡ（１８．６８ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）及び２−メトキシエタノール（０．８５ｍＬ、１０．８５ｍｍｏｌ）を逐次、加えた。この封管に栓をして、８０℃において１２時間、撹拌した。この反応物を室温まで冷却し、溶媒を回転により蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液として、ヘキサン中の１０％酢酸エチル）により粗生成物を精製すると、表題化合物（３００ｍｇ、３７．２％）が固体として得られた。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (s, 1H), 3.72 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.66 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.47 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.36 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.93 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 298.21 (MH)+.
工程３：７−（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−アミン：撹拌した７−（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）−２−メチル−６−ニトロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（３００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、鉄粉（５６３ｍｇ、１０．０９ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（５４０ｍｇ、１０．００ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（５．０ｍＬ）を加えた。この反応物を８０℃で２時間、加熱した。完了すると、この反応混合物を室温まで冷却し、セライト床によりろ過して、ろ液を回転により溶媒蒸発させた。この残留物に水（３０ｍＬ）、次いで酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えた。層を分離して、水層を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４により脱水、ろ過した。ろ液を回転により溶媒蒸発させて、固体残留物（２３０ｍｇ、８５％）を精製することなく持ち越した。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (s, 1H), 5.31 (bs, 2H), 3.61 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.55 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.20 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 268.3 (MH)+.
［例３１］ ｔｅｒｔ−ブチル（７−ホルミル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）カルバメートの調製
Figure 2019522035
工程１：２−メチル−７−ビニル−７，７ａ−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸：撹拌したエチル２−メチル−７−ビニルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（１２．０ｇ、４７．９ｍｍｏｌ）のエタノール（１５０ｍＬ）中溶液に、水（２５ｍＬ）に溶解したＮａＯＨ（２．３０ｇ、５７．５ｍｍｏｌ）の溶液を加え、室温において１６時間、撹拌した。この溶媒を真空下において溶媒蒸発させて、この残留物を水性ＨＣｌ溶液（１０％）により酸性にして、得られた沈殿物をろ過して乾燥すると、９．０ｇ（８４％）の表題化合物が白色固体として得られた。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.61 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 17.5, 11.5 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 17.5, 2.5 Hz, 1H), 5.94 (dd, J = 11.5, 2.5 Hz, 1H), 2.87 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 220.87 (MH)+.
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（２−メチル−７−ビニルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）カルバメート：工程１の中間体（８ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（１００ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（１０．０ｍＬ、７２．０ｍｍｏｌ）、次いでジフェニルホスホラジデート（８．２５ｍＬ、３６．０ｍｍｏｌ）を加え、次に、得られた混合物を１００℃において２時間、撹拌した。この反応物を室温まで冷却し、真空下で溶媒を蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により粗製残留物を精製すると、表題化合物５．０ｇ（４８％）が白色固体として得られた。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.03-6.96 (m, 1H), 6.89-6.85 (m, 1H), 5.91-5.88 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 1.46 (s, 9H); ESI-MS (m/z) 292.10 (MH)+.
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（７−ホルミル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）カルバメート：冷却（０℃）して撹拌した工程２の中間体（５．０ｇ、１７．１６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中溶液に、四酸化オスミウム（０．４３６ｇ、１．７１６ｍｍｏｌ）及びメタ過ヨウ素酸ナトリウム（１１．０ｇ、５１．５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温にし、次に、同一温度において３時間、撹拌した。この反応物を０℃まで冷却し、水（５０ｍＬ）、次いで酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えた。層を分離して、水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）により洗浄して脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過した。ろ液を回転により溶媒蒸発させて、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により残留物を精製すると、表題化合物４．０ｇ（７９％）が淡黄色固体として得られた。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.81 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 2.92 (s, 3H), 1.52 (s, 9H); ESI-MS (m/z) 294.13 (MH)+.
［例３２］ （±）−２−メチル−７−（１−（ピロリジン−１−イル）エチル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−アミンの調製
Figure 2019522035
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（７−（１−ヒドロキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）カルバメート：撹拌したｔｅｒｔ−ブチル（７−ホルミル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）カルバメート（５００ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、−７８℃において臭化メチルマグネシウム（１．１２ｍＬ、３．４１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中３Ｍ）を加え、得られた混合物を同一温度において２時間、撹拌した。得られた混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（２ｍＬ）によりクエンチし、次いで、水（５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）により洗浄して脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過した。ろ液を回転により溶媒蒸発させて、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液として、ヘキサン中の４０％酢酸エチル）により粗生成物を精製すると、表題化合物２７０ｍｇ（５１％）が白色固体として得られた。ESI-MS (m/z) 310.22 (MH)+.
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（２−メチル−７−（１−（ピロリジン−１−イル）エチル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）カルバメート：冷却（−３０℃）して撹拌した工程１の中間体（２００ｍｇ、０．６４６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１８０μＬ、１．２９３ｍｍｏｌ）、次いで塩化メタンスルホニル（６０μＬ、０．７７６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を−３０℃において３０分間、撹拌した。中間体の形成をＴＬＣによりモニタリングし、上の混合物に−３０℃においてピロリジン（２１４μＬ、２．５９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温まで温め、次に、４時間、撹拌した。この反応混合物を回転により溶媒蒸発させて、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液として、ヘキサン中の２０％酢酸エチル）により粗生成物を精製すると、表題化合物９５ｍｇ（４０％）が白色固体として得られた。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.94 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 4.62 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.79-2.66 (m, 2H), 2.58-2.47 (m, 2H), 1.90-1.82 (m, 4H), 1.56 (s, 9H), 1.49 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 363.41 (MH)+.
工程３：２−メチル−７−（１−（ピロリジン−１−イル）エチル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−アミン：
冷却（０℃）して撹拌した工程２の中間体（１５０ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（３１９μＬ、４．１４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温まで温め、次に、５時間、撹拌した。この反応混合物を０℃まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（ｓｏｌｕｔｉｏｉｎ）（５ｍＬ）、次いでＤＣＭ（１０ｍＬ）を加えた。これらの層を分離して、水層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）により洗浄して脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過した。ろ液を回転により溶媒蒸発させると、表題化合物１００ｍｇ（９２％）が淡黄色の半固体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２６３．０８（ＭＨ）＋。
［例３３］ 以下の実施例は、例３２に記載されているものと同様の手順に従うことにより調製した。
（±）−７−（１−（ジメチルアミノ）エチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−アミン、ESI-MS (m/z) 237.11 (MH)+;
（±）−７−（１−（ジメチルアミノ）プロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−アミン、ESI-MS (m/z) 250.27 (M)+;及び
（±）−７−（シクロプロピル（ジメチルアミノ）メチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−アミン、ESI-MS (m/z) 262.93 (MH)+.
［例３４］７−（１−メトキシ−２−メチルプロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−アミンの調製
Figure 2019522035
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（７−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）カルバメート：冷却（−７８℃）して撹拌したｔｅｒｔ−ブチル（７−ホルミル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）カルバメート（１．６５ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中溶液に、臭化イソプロピルマグネシウム（２−メチルフラン中２．９Ｍ、４．８５ｍＬ、１４．０６ｍｍｏｌ）を滴下して加え、得られた混合物を同一温度において２時間、撹拌した。反応物質を０℃において飽和塩化アンモニウム溶液によりクエンチし、次に、酢酸エチル（５０ｍＬ）により希釈し、次いで水（２０ｍＬ）を添加した。層を分離して、水層を酢酸エチル（２×７５ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、脱水（Ｎａ２ＳＯ４）してろ過した。ろ液を真空下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液として、ヘキサン中の２０〜３０％ＥｔＯＡｃ）により粗生成物を精製すると、表題化合物１．１０ｇ（５８％）が白色固体として得られた。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (s, 1H), 8.15 (brs, 1H, D2O交換可能), 5.44-5.40 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.27-2.15 (m, 1H), 1.55 (s, 9H), 1.13 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 338.40 (MH)+.
工程２：１−（６−アミノ−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−メチルプロパン−１−オール：冷却（０℃）して撹拌した工程１の中間体（１．０ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１．１４２ｍＬ、１４．８２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた混合物を室温まで温め、次に、６時間、撹拌した。溶媒を回転により蒸発させて、この残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により塩基性にして、次にＤＣＭ（２×７５ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、脱水（Ｎａ２ＳＯ４）してろ過した。ろ液を真空下で濃縮し、粗生成物をヘキサンにより粉末にし、０．７ｇの表題化合物（１００％）が得られた。粗生成物をこのまま、さらに精製することなく次の工程に用いた。
工程３：７−（１−メトキシ−２−メチルプロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−アミン：撹拌した工程２の中間体（０．５６ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、０℃において６０％水素化ナトリウム（０．１１３ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を加え、次に、同一温度において１０分間、撹拌し、次いでヨウ化メチル（０．１６２ｍＬ、２．６０ｍｍｏｌ）を添加した。次に、得られた混合物を０℃において３時間、撹拌し、次に、酢酸エチル（３０ｍＬ）、次いで水（１０ｍＬ）により希釈した。層を分離して、有機層を水（２×２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、脱水（Ｎａ２ＳＯ４）してろ過し、ろ液を真空下で濃縮し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液としてヘキサン中の２０〜３０％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、表題生成物０．５６ｇ（９４％）が白色固体として得られた。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (s, 1H), 5.37 (brs, 2H, D2O交換可能), 4.86 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.32-2.28 (m, 1H), 1.07 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.65 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 252.21 (MH)+.
［例３５］ 以下の実施例は、例３４に記載されているものと同様の手順を用いることにより調製した。
（±）−７−（メトキシ（フェニル）メチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−アミン；ESI-MS (m/z) 285.9 (MH)+;
（±）−７−（（４−フルオロフェニル）（メトキシ）メチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−アミン；ESI-MS (m/z) 304.0 (MH)+;
（±）−７−（シクロプロピル（メトキシ）メチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−アミン；ESI-MS (m/z) 250.1 (MH)+;及び
（±）−７−（シクロブチル（メトキシ）メチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−アミン；ESI-MS (m/z) 264.15 (MH)+.
［例３６］ （±）−７−（１−メトキシ−２、２−ジメチルプロピル）−２−メチルチアゾロ［５、４−ｂ］ピリジン−６−アミンの調製
Figure 2019522035
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（７−（１−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）カルバメート：ｔｅｒｔ−ブチル（７−ホルミル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）カルバメート（２．０ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液に、−７８℃において、１０分間かけて、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ペンタン中１．９Ｍ溶液、４．０ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた混合物を、−７８℃において５分間、撹拌した。この反応物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）によりクエンチし、有機層を分離して、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過した。ろ液を回転により溶媒蒸発させて、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により残留物を精製すると、表題生成物０．６４ｇ（２７％）が黄色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 6.76 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.81 (s, 3H), 1.47 (s, 9H), 0.90 (s, 9H); ESI-MS (m/z) 352.41 (MH)+.
工程２：１−（６−アミノ−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オール：工程１の中間体（０．５ｇ、１．４２３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５ｍＬ）中溶液に、２５℃において塩化スズ（ＩＶ）（０．５０１ｍＬ、４．２７ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を５分間、撹拌した。完了すると、この反応混合物を水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）によりクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ）により希釈した。この反応物質をセライト床によりろ過して、有機層を分離して、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、減圧下で濃縮して、粗製残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製すると、表題生成物０．３ｇ（８４％）が白色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (s, 1H), 5.85 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 5.36 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 2.73 (s, 3H), 0.93 (s, 9H). ESI-MS (m/z) 252.1 (MH)+.
工程３：７−（１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−アミン：工程２の中間体（０．３ｇ、１．５９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、０℃において水素化ナトリウム（鉱物油中６０％、０．０９５ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を小分けにして加え、この反応混合物を０〜１０℃において３０分間、撹拌した。この反応混合物に、ＭｅＩ（０．８０ｍＬ、１．４３０ｍｍｏｌ）を１０℃において滴下して加え、反応を２５℃において６時間、継続して撹拌した。完了後、この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）によりクエンチし、酢酸エチル（２５ｍＬ×３）により抽出した。有機層を分離して回転により溶媒蒸発させて、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により残留物を精製すると、表題生成物０．１７３ｇ（５５％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.97 (s, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 0.95 (s, 9H); ESI-MS (m/z) 265.9(MH)+.
［例３７］ （±）−２−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−アミンの調製
Figure 2019522035
工程１：７−ブロモ−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−アミン：撹拌した７−ブロモ−２−メチル−６−ニトロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（１０ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中溶液に、鉄粉（２０．３７ｇ、３６５ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（１９．５２ｇ、３６５ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を加えた。この反応物を８０℃で４時間、加熱した。完了すると、この反応混合物を室温まで冷却し、セライト床によりろ過して、ろ液を回転により溶媒蒸発させた。この残留物に水（５０ｍＬ）、次いで酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えた。層を分離して、水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４により脱水、ろ過した。ろ液を回転により溶媒蒸発させて、固体残留物（６．５ｇ、７５％）をさらに精製することなく持ち越した。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (s, 1H), 5.75 (s, 2H), 2.78 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 244.0 (MH)+.
工程２：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７−ブロモ−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ジカルバメート：撹拌した工程１の中間体（６．５ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（１３．９５ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．３２５ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１５．４６ｍＬ、６６．６ｍｍｏｌ）を同時に加えた。得られた混合物を７０℃で２時間、加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液として、１５％酢酸エチル−ヘキサン混合物）により残留物を精製すると、表題化合物９ｇ（７６％）が黄色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (s, 1H), 2.89 (s, 3H), 1.35 (s, 18H); ESI-MS (m/z) 444.0 (MH)+.
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（７−ブロモ−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）カルバメート：工程２の中間体（９ｇ、２０．２５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（９０ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（９．０１ｇ、６５．２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を７０℃において２時間、撹拌した。メタノールを真空下で蒸発させて、残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）により希釈してろ過した。このろ液に水（５０ｍＬ）を加え、２つの層を分離して、水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）により洗浄して脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過した。ろ液を回転により溶媒蒸発させて、粗生成物を得て、これをヘキサン（５０ｍＬ）により洗浄すると、純粋な表題化合物（４．４ｇ、６３％）が白色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 2.86 (s, 3H), 1.47 (s, 9H); ESI-MS (m/z) 344.0 (MH)+.
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル（２−メチル−７−ビニルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）カルバメート：撹拌した工程３の中間体（７．０ｇ、２０．３４ｍｍｏｌ）及びトリブチル（ビニル）スタンナン（９．６７ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）中溶液に、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１．４３ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を１１５℃において３時間、撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液として、２０％酢酸エチル−ヘキサン混合物）により残留物を精製すると、表題化合物３．５ｇ（５９％）が固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 6.99 (dd, J = 17.7, 11.4 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 17.7, 2.5 Hz, 1H), 5.90 (dd, J = 11.4, 2.5 Hz, 1H), 2.86 (s, 3H), 1.46 (s, 9H); ESI-MS (m/z) 292.4 (MH)+.
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル（７−ホルミル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）カルバメート：四酸化オスミウム（０．３０５ｇ、１．２０１ｍｍｏｌ）及び過ヨウ素酸ナトリウム（７．７１ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）を、撹拌したｔｅｒｔ−ブチル（２−メチル−７−ビニルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）カルバメート（３．５ｇ、１２．０１ｍｍｏｌ）のＡＣＮ／ＴＨＦ／水（１：１：１、５０ｍＬ）中溶液に加えた。得られた混合物を、２５℃で２時間、撹拌した。完了すると、この反応混合物を０℃まで冷却し、水（５０ｍＬ）、次いで酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えた。層を分離して、水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）により洗浄して脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過した。ろ液を回転により溶媒蒸発させて、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液として、ヘキサン中の２０％酢酸エチル）により粗生成物を精製すると、所望の生成物２．５ｇ（７１％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.81 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 2.92 (s, 3H), 1.52 (s, 9H). ESI-MS (m/z) 294.1 (MH)+.
工程６：ｔｅｒｔ−ブチル（２−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）カルバメート：撹拌した工程５の中間体（２．５ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中溶液に、モレキュラーシーブ４Å及びトリフルオロメチルトリメチルシラン（１．５１ｍＬ、１０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を窒素雰囲気下、２５℃において撹拌した。１時間後、炭酸カリウム（１．１８ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（２０ｍＬ）を加え、反応を継続して、さらに２時間、撹拌した。この反応混合物を水（５ｍＬ）によりクエンチし、酢酸エチル（２５ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をブライン（２５ｍＬ）により洗浄して（Ｎａ２ＳＯ４）で脱水し、ろ過した。ろ液を回転により溶媒蒸発させて、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液として、３０％酢酸エチル−ヘキサン混合物）により粗製残留物を精製すると、所望の生成物２ｇ（６５％）が固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.34 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.23 - 6.11 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 1.48 (s, 9H); ESI-MS (m/z) 364.3 (MH)+.
工程７：ｔｅｒｔ−ブチル（２−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）カルバメート：撹拌した工程６の中間体（２ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（０．９１３ｇ、６．６１ｍｍｏｌ）及びＭｅＩ（０．４１３ｍＬ、６．６１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、２５℃において撹拌した。この反応混合物を水（１０ｍＬ）によりクエンチし、酢酸エチル（２５ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層を水（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）により洗浄して脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過した。ろ液を回転により溶媒蒸発させて、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液として、３０％酢酸エチル−ヘキサン混合物）により粗製残留物を精製すると、所望の生成物１．７ｇ（８２％）が固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 5.98 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 3.54 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 1.48 (s, 9H); ESI-MS (m/z) 378.2 (MH)+.
工程８：２−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−アミン：ｔｅｒｔ−ブチル（２−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）カルバメート（１．８ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下、塩化スズ（ＩＶ）（２．２３ｍＬ、１９．０８ｍｍｏｌ）を滴下して加え、得られた混合物を室温において１時間、撹拌した。完了後、この反応混合物を水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）によりクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ）により希釈した。反応物質をセライト床によりろ過して、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムにより脱水した。次に、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液として、３０％酢酸エチル−ヘキサン混合物）により粗製残留物を精製すると、表題生成物１ｇ（７６％）が固体化合物として得られた。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (s, 1H), 5.84 (q, J = 7.7 Hz, 1H), 5.66 (s, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.78 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 278.2 (MH)+.
［例３８］ ４−（ジフルオロメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）アニリンの調製
Figure 2019522035
工程１：４−ブロモ−１−（ジフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン：撹拌した４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェノール（１．０ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５ｍＬ）中溶液に、０℃においてジエチル（ブロモジフルオロメチル）ホスホネート（２．２１６ｇ、８．３０ｍｍｏｌ）を加えた。同一温度で１５分間、撹拌した後、水酸化カリウム（２．３２ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）の水溶液（２５．０ｍＬ）を滴下して加えた。次に、得られた混合物を、２５℃で１６時間、撹拌した。次に、反応混合物を氷水に注ぎ入れ、次いで酢酸エチル（１５ｍＬ）を加えた。層を分離して、水層を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）により洗浄して脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過した。ろ液を回転により溶媒蒸発させて、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により粗生成物を精製すると、表題生成物０．７ｇ（５８％）が得られた。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04-7.96 (m, 2H), 7.64-7.21 (m, 2H); GC-MS 289.84 (M) +.
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（４−（ジフルオロメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバメート：撹拌した工程１の中間体（０．５ｇ、１．７１８ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（０．３０２ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０３９ｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（０．０８２ｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１．１２０ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）を逐次、加えた。この反応物を１００℃で５時間、撹拌した。次に、この反応混合物を室温まで冷却し、セライトによりろ過した。セライト床を酢酸エチル（２０ｍＬ）に徹底的に洗浄し、合わせたろ液を真空下で溶媒蒸発させた。次に、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により粗生成物を精製すると、表題化合物０．３５ｇ（６２％）が得られた。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.76 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.71 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.48-7.01 (m, 2H), 1.52-1.45 (s, 9H).
工程３：４−（ジフルオロメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）アニリン：撹拌した工程２の中間体（０．２ｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）中溶液に、０℃においてＴＦＡ（０．１４１ｍＬ、１．８３３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、室温において４時間、撹拌した。次に、この反応物を酢酸エチル（１０ｍＬ）により希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により塩基性にした。層を分離して、水層を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）により洗浄して脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過した。ろ液を回転により溶媒蒸発させると、表題化合物０．１２ｇ（８６％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 74.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H); GCMS 227.07 (M)+.
［例３９］３−クロロ−４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アニリンの調製
Figure 2019522035
工程１：２−クロロ−４−ニトロベンゾヒドラジド：撹拌したメチル２−クロロ−４−ニトロベンゾエート（３ｇ、１３．９２ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）中溶液に、室温においてヒドラジン水和物（２．０９ｍＬ、４１．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、８０℃で１６時間、還流した。溶媒を真空下で濃縮すると、所望の生成物２．５０ｇ（８３％）が白色固体として得られた。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.81 (s, 1H), 8.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H); ESI-MS (m/z) 216.14 (MH)+.
工程２：２−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール：２−クロロ−４−ニトロベンゾヒドラジド（０．５ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）のオルトギ酸トリメチル（７．７２ｍＬ、４６．４ｍｍｏｌ）中混合物を１２０℃において１６時間、加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、カラム（ｃｏｌｕｍｎｎ）クロマトグラフィー（シリカゲル）により粗生成物を精製すると、所望の生成物０．３ｇ（５７％）が得られた。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.58 (s, 1H), 8.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.5 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 225.78 (MH)+.
工程３：３−クロロ−４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アニリン：撹拌した２−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール（０．２５ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中溶液に、鉄粉（０．３１ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）、次いで塩化アンモニウム（０．２９６ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）の水溶液（２．０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を、９０℃で１時間、撹拌した。溶媒を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチル（５ｍＬ）により希釈してセライトによりろ過した。ろ液を真空下で溶媒蒸発させて、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により粗生成物を精製すると、表題化合物０．１５ｇ（６９％）が白色固体として得られた。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.25 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.19 (s, 2H); MS (m/z) 195.71 (MH)+.
［例４０］ ５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−アミンの調製
Figure 2019522035
工程１：５−クロロ−２−メトキシ−３−ニトロピリジン：冷却（０℃）して撹拌した２，５−ジクロロ−３−ニトロピリジン（３．０ｇ、１５．５５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中溶液に、ナトリウムメトキシド（メタノール中５Ｍ、３１．１ｍＬ、１５５ｍｍｏｌ）を滴下して加え、この反応物を２５℃において２時間、撹拌した。完了すると、冷水（１０ｍＬ）を加え、この混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）により抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して、ろ過し、回転により溶媒蒸発させると、５−クロロ−２−メトキシ−３−ニトロピリジン（２．８１ｇ、９６％）が得られた。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 188.9 (MH)+.
工程２：５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−アミン：撹拌した５−クロロ−２−メトキシ−３−ニトロピリジン（２．８ｇ、１４．８５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中溶液に、鉄粉（１０．７８ｇ、１９３ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（１０．３３ｇ、１９３ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（１８．７ｍＬ）を加えた。この反応物を８０℃で２時間、加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、セライト床によりろ過して、ろ液を回転により溶媒蒸発させた。この残留物に水（２５ｍＬ）、次いで酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えた。層を分離して、水層を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４により脱水し、ろ過した。ろ液を回転により溶媒蒸発させて、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ（６０：４０））により精製すると、５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−アミン（１．８５ｇ、７９％）が得られた。1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.85 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 158.9 (MH)+.
［例４１］ ５−クロロ−２，６−ジメトキシピリジン−３−アミンの調製
Figure 2019522035
工程１：３−クロロ−２，６−ジメトキシ−５−ニトロピリジン：撹拌した２，６−ジメトキシ−３−ニトロピリジン（５ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６０ｍＬ）中溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミドを加え、この反応物を８０℃において６時間、撹拌した。室温まで冷却した後、水（２５ｍＬ）の添加により反応をクエンチした。この反応混合物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水してろ過した。ろ液を回転により溶媒蒸発させて、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８０：２０））により精製すると、３−クロロ−２，６−ジメトキシ−５−ニトロピリジン（２ｇ、３３％）が得られた。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (s, 1H), 4.21 (s, 3H), 4.20 (s, 3H); ESI-MS (m/z), 218.8(MH)+.
工程２：５−クロロ−２，６−ジメトキシピリジン−３−アミン：撹拌した３−クロロ−２，６−ジメトキシ−５−ニトロピリジン（１ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、鉄粉（３．３２ｇ、５９．５ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（３．１８ｇ、５９．５ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（５．８ｍＬ）を加えた。この反応物を８０℃で２時間、加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、セライト床によりろ過して、ろ液を回転により溶媒蒸発させた。この残留物に水（２５ｍＬ）、次いで酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えた。層を分離して、水層を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４により脱水、ろ過した。ろ液を回転により溶媒蒸発させて、５−クロロ−２，６−ジメトキシピリジン−３−アミン（０．６ｇ、６９．５％）とした。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.16 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.95 (s, 3H).
［例４２］ ５−クロロ−６−（イソオキサゾール−４−イル）ピリジン−３−アミンの調製
Figure 2019522035
工程１：４−（３−クロロ−５−ニトロピリジン−２−イル）イソオキサゾール：２，３−ジクロロ−５−ニトロピリジン（０．５ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）及びイソオキサゾール−４−イルボロン酸（０．２９２ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．７１６ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物に３０分間、窒素をパージすることにより、徹底的に脱酸素化し、次に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．２１２ｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）を加えた（ａｄｄｄｅｄ）。得られた混合物を、１００℃で１６時間、加熱した。この反応物を、室温まで冷却し、セライトによりろ過した。ろ液を真空下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により粗生成物を精製すると、表題化合物０．１１ｇ（１９％）が黄色固体として得られた。ESI-MS (m/z) 225.75 (MH)+.
工程２：５−クロロ−６−（イソオキサゾール−４−イル）ピリジン−３−アミン：撹拌した４−（３−クロロ−５−ニトロピリジン−２−イル）イソオキサゾール（０．１１０ｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、室温において、鉄粉（０．２７２ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）次に、塩化アンモニウム（０．２６１ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）中溶液を加えた。この反応物質を９５℃において加熱し、１時間、撹拌した。この反応物質を酢酸エチル（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）により希釈した。層を分離して、有機層を酢酸エチル（２×５ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を水（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）により洗浄し、脱水（Ｎａ２ＳＯ４）してろ過した。ろ液を回転により溶媒蒸発させると、表題化合物９０ｍｇ（９４％）が得られた。ESI-MS (m/z) 195.95 (MH)+.
［例４３］ ３−クロロ−４−（ピラジン−２−イル）アニリンの調製
Figure 2019522035
工程１：メチル３−クロロ−４−（ピラジン−２−イル）ベンゾエート：（２−クロロ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸（２．０５ｇ、９．６０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中溶液に、２−クロロピラジン（０．７８ｍＬ、８．７３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２．４１ｇ、１７．４６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を３回のサイクルの窒素に晒すことにより、完全に脱酸素化し、次に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．７１ｇ、０．８７３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃において１６時間、加熱した。この反応物を、室温まで冷却し、セライトによりろ過した。ろ液を真空下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により粗生成物を精製すると、表題化合物１．０ｇ（４６％）が白色固体として得られた。ESI-MS (m/z) 248.84 (MH)+.
工程２：３−クロロ−４−（ピラジン−２−イル）安息香酸：撹拌した工程１の中間体（１．０ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中溶液に、０℃においてＮａＯＨ（０．２４１ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温において４時間、撹拌した。この反応物を室温まで冷却し、真空下で溶媒を蒸発させた。この反応物に水（１０ｍＬ）を加え、１０％水性ＨＣｌを用いてｐＨを１に調節し、次いで酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えた。これらの層を分離して、水層を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）により洗浄して脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過した。ろ液を回転により溶媒蒸発させると、０．８ｇ（８５％）が白色固体として得られた。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.52 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.83 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.09 (s, J = 2.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 235.08 (MH)+.
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（３−クロロ−４−（ピラジン−２−イル）フェニル）カルバメート：撹拌した工程２の中間体（０．８ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（１０ｍＬ）中溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．９５ｍＬ、６．８２ｍｍｏｌ）及び［アジド（フェノキシ）ホスホリル］オキシベンゼン（０．８１３ｍＬ、３．７５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で５分間、撹拌し、次に、９０℃まで加熱して、４時間、撹拌した。反応物を室温まで冷却し、溶媒を真空下で蒸発させて、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中２０％酢酸エチル）により精製すると０．５４０ｇ（５２％）が白色固体として得られた。ESI-MS (m/z) 305.97 (MH)+.
工程４：３−クロロ−４−（ピラジン−２−イル）アニリン：撹拌した工程３の中間体（０．５４０ｇ、１．７６６ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）中溶液に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（４．４２ｍＬ、１７．６６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１６時間、撹拌した。溶媒を蒸発させて、トルエンと共沸させて、次いでジエチルエーテルにより洗浄した。上で得られた残留物に酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、次いで炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（５ｍＬ）を加え、ｐＨを９〜１０に調節した。これらの層を分離して、水層を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）により洗浄して脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過した。ろ液を回転により溶媒蒸発させると、０．３ｇ（８３％）が黄色固体として得られた。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (s, 1H), 8.68 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 5.81 (s, 2H); ESI-MS (m/z) 206.26 (MH)+.
［例４４］ 以下の化合物は、例４３に記載されているものと同様の手順に従うことにより調製した。
３−クロロ−４−（ピリミジン−２−イル）アニリン；ESI-MS (m/z) 206.04 (MH)+.
［例４５］３−クロロ−４−（３−（メトキシメチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アニリンの調製
Figure 2019522035
工程１：（１−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノール：冷却（０℃）して撹拌した、水素化アルミニウムリチウム（０．２０４ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中懸濁液に、エチル１−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１．０ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を滴下して加えた。この反応混合物を室温において２時間、撹拌した後、反応混合物を氷冷水によりクエンチし、セライトによりろ過した。ろ液を減圧下で溶媒蒸発させると、粗生成物が得られ、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、０．８ｇ（９４％）がオフホワイトの固体として得られた。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.74 (s, 2H), 5.02 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.02 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 237.84 (MH)+.
工程２：３−クロロ−４−（３−（メトキシメチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アニリン：冷却（０℃）して撹拌した水素化ナトリウム（０．１０１ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）中懸濁液に、（１−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノール（０．３ｇ、１．２６２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を滴下して加えた。得られた混合物を０℃で１５分間、撹拌した。次に、上記の混合物に、同一温度において、ヨウ化メチル（０．１５８ｍＬ、２．５２ｍｍｏｌ）を滴下して加え、次に、得られた混合物を同一温度において２時間、撹拌した。この反応混合物を氷冷水によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）により洗浄して脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過した。ろ液を回転により溶媒蒸発させて、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により粗生成物を精製すると、表題生成物０．２ｇ（６３％）がオフホワイトの固体として得られた。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.76 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.03 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 251.83 (MH)+.
［例４６］ ５−クロロ−６−（５−メチルオキサゾール−２−イル）ピリジン−３−アミンの調製
Figure 2019522035
工程１：５−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）ピコリンアミド：撹拌した５−ブロモ−３−クロロピコリン酸（１０ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中溶液に、ＨＯＢＴ（３．２４ｇ、２１．１５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（６．５７ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１１．７９ｍＬ、８５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を３０分間、撹拌した。その後、プロパ−２−イン−１−アミン（３．３０ｍＬ、５１．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２５℃において１４時間、撹拌した。完了すると、この反応混合物を水（５００ｍＬ）によりクエンチし、水相を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）により抽出して合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにより脱水してろ過した。ろ液を回転により溶媒蒸発させて、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により残留物を精製すると、表題生成物３．５０ｇ（３０％）が白色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 4.12 - 3.98 (m, 2H), 3.17 (s, 1H). ESI-MS (m/z) 274.9 (MH)+.
工程２：２−（５−ブロモ−３−クロロピリジン−２−イル）−５−メチルオキサゾール：工程１の中間体（１．８ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液を含有する２５ｍＬの封管中、２５℃においてトリフルオロメタンスルホン酸（５．８４ｍＬ、６５．８ｍｍｏｌ）を滴下して加え、この反応物を９０℃において１４時間、加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水（２０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）により中和した。水相を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）により洗浄して無水硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過した。ろ液を回転により溶媒蒸発させて、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により残留物を精製すると、表題生成物１．６０ｇ（８９％）が白色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 2.09 (s, 3H). ESI-MS (m/z) 273.13 (MH)+.
工程３：５−クロロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−６−（５−メチルオキサゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン：撹拌した工程２の中間体（１．５５ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）及び（４−メトキシフェニル）メタンアミン（０．７４０ｍＬ、５．６７ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．５５ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．４９２ｇ、０．８５０ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２．７７ｇ、８．５０ｍｍｏｌ）を、窒素パージ下で加えた。この反応物を８０℃において１６時間、加熱した。完了すると、反応混合物を室温まで冷却し、ジエチルエーテル（４００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ×２）により希釈した。有機相を無水硫酸ナトリウムにより脱水してろ過した。ろ液を回転により溶媒蒸発させて、残留物をさらに精製することなく持ち越した。ESI-MS (m/z) 330.28 (MH)+.
工程４：５−クロロ−６−（５−メチルオキサゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン：撹拌した工程３の中間体（１．８７ｇ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２０ｍＬ）を滴下して加え、反応物を２５℃において６時間、撹拌した。
溶媒を減圧下で除去し、残留物を水（２０ｍＬ）、酢酸エチル（２０ｍＬ）により希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）により中和した。水相を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）により洗浄して無水硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過した。ろ液を回転により溶媒蒸発させて、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により残留物を精製すると、表題生成物０．４ｇ（３４％、２工程通算）が得られた。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.16 (s, 2H), 2.35 (s, 3H); MS (m/z) 210.33 (MH)+.
［例４７］ ３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）アニリンの調製
Figure 2019522035
工程１：メチル３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾエート：撹拌したメチル３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾエート（２．５ｇ、８．８３ｍｍｏｌ）、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（０．７３２ｇ、１０．６０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＨＰＯ４（３．０８ｇ、１７．６７ｍｍｏｌ）のトルエン（２５ｍＬ）中溶液に、窒素パージ下、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．６０７ｇ、０．６６２ｍｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチル−［２−［２，４，６−トリ（プロパン−２−イル）フェニル］フェニル］ホスファン（０．５６３ｇ、１．３２５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、撹拌下、２時間、１２０℃まで加熱した。完了すると、反応混合物をセライト床によってろ過し、この床を酢酸エチル（２００ｍＬ）により洗浄した。ろ液を回転により溶媒蒸発させて、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により残留物を精製すると、表題生成物１．３ｇ（５４％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.29 (s, 2H), 8.23-8.21(m, 1H), 3.97 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 271.87 (MH)+.
工程２：３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸：工程１の中間体（１．０ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、水性ＮａＯＨ（２．４５８ｍＬ、７．３７ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を２５℃において４時間、撹拌した。反応が完了すると、溶媒を蒸発させて、こうして得られた残留物をエーテル（２５ｍＬ）により洗浄して、水（１０ｍＬ）に溶解し、ｐＨ２〜３になるまで１０％水性ＨＣｌにより酸性にした。得られた沈殿物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）により抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにより脱水してろ過した。ろ液を回転により溶媒蒸発させて、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により残留物を精製すると、表題生成物０．５ｇ（５３％）が得られた。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.92 (s, 1H), 8.76 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.26 (s, 2H), 8.23-8.21(m, 1H); ESI-MS (m/z) 257.82 (MH)+.
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバメート：工程２の中間体（０．４ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（２．２３１ｍＬ、２３．３３ｍｍｏｌ）中溶液に、ＤＰＰＡ（０．３６８ｍＬ、１．７１１ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．６５０ｍＬ、４．６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物質を１００℃において２時間、撹拌した。完了すると、溶媒を蒸発させて、水（２５ｍＬ）により希釈し、酢酸エチル（２５ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにより脱水してろ過した。ろ液を回転により溶媒蒸発させて、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により残留物を精製すると、表題生成物０．２５ｇ（４９％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.09 (s, 1H), 8.55 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.20 (s, 2H), 7.90 - 7.83 (m, 2H), 1.51 (s, 9H).
工程４：３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）アニリン：撹拌した工程３の中間体（０．２５ｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５ｍＬ）中溶液に、２５℃においてＳｎＣｌ４（０．３６ｍＬ、３．０５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を２５℃において５分間、撹拌した。この後、反応物をＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）によりクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにより脱水してろ過した。ろ液を回転により溶媒蒸発させて、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により残留物を精製すると、表題生成物０．１３０ｇ（７５％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (s, 2H), 7.52 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.36-7.34 (m, 1H), 6.90-6.87 (m, 1H), 6.08 (s, 2H); ESI-MS (m/z) 229.33 (MH)+.
［例４８］ ３−クロロ−５−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）アニリンの調製
Figure 2019522035
工程１：３−（３−クロロ−５−ニトロフェニル）−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール：撹拌した３−クロロ−５−ニトロベンゾニトリル（２．０ｇ、１０．９６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．９１ｇ、１３．１５ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（３．４９ｇ、１６．４３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、１００℃で１時間、加熱した。ＴＬＣによるモニタリングによって示される通り、対応するアミドオキシムに完全に変換した後、塩化アセチル（０．７８ｍｌ、１０．９６ｍｍｏｌ）を滴下して加え、この反応混合物を１２０℃において２時間、加熱した。完了すると、熱混合物を砕いた氷に注ぎ入れた。得られた固体をろ過して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液として、ヘキサン中の１０％酢酸エチル）により精製すると、表題化合物（０．８１ｇ、３１％）が固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 - 8.59 (m, 1H), 8.54 - 8.51 (m, 1H), 8.38 -8.42 (m, 1H), 2.73 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 239.8 (MH)+.
工程２：３−クロロ−５−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）アニリン：撹拌した工程１の中間体（０．８ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、鉄粉（１．８６ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（１．７９ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（２．５ｍＬ）を加えた。この反応物を８０℃において４時間、加熱した。完了すると、この反応混合物を室温まで冷却し、セライト床によりろ過して、ろ液を回転により溶媒蒸発させた。この残留物に水（２０ｍＬ）、次いで酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えた。層を分離して、水層を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４により脱水、ろ過した。ろ液を回転により溶媒蒸発させて、固体残留物（０．２１ｇ、３０％）を精製することなく持ち越した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.18 (dd, J = 2.1, 1.4 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 6.76 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 5.79 (s, 2H), 2.65 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 210.3 (MH)+.
［例４９］ ３−クロロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）アニリンの調製及び３−クロロ−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アニリンの調製
Figure 2019522035
工程１：２−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール及び１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール：２（Ｈ）−１，２，３−トリアゾール（０．６４９ｇ、９．４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、室温において、水素化ナトリウム（０．３７６ｇ、９．４０ｍｍｏｌ）を小分けにして加え、次に、この混合物を室温において１時間、撹拌した。次に、この反応混合物を冷却して０℃に戻し、２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１．５０ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を滴下して加えた。得られた混合物を０℃で１．５時間、次に、室温で１．５時間、撹拌した。この混合物を氷冷水によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を水（２×３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、脱水（Ｎａ２ＳＯ４）してろ過した。ろ液を回転により溶媒蒸発させると粗製物が残り、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液としてヘキサン中の２０〜３０％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、２−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（０．６ｇ、３１％）及び１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（０．８ｇ、４２％）が得られた。
２−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール：1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 8.30 (s, 2H), 8.05 (d, J = 8.5 Hz, 1H). ESI-MS (m/z) 224.7 (MH)+.
１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール：1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.42 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H). ESI-MS (m/z) 224.7 (MH)+.
工程２：３−クロロ−４−（２（Ｈ）−１，２，３−トリアゾール−２−イル）アニリン：ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）、２Ｎ ＨＣｌ（水性）（１６．９ｍＬ）中の２−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（０．６ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温において塩化スズ（ＩＩ）（２．５３ｇ、１３．３６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた白色懸濁液を９０℃で１時間、加熱した。この反応物質を、室温まで冷却し、真空で濃縮した。この残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）、次いで水（５０ｍＬ）により希釈した。この混合物を１Ｎ水性ＮａＯＨ（５ｍＬ）により塩基性にして、層を分離した。水層を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）により抽出し、合わせた有機層を水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、脱水（Ｎａ２ＳＯ４）してろ過した。ろ液を回転により溶媒蒸発させて粗製物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、表題化合物（５００ｍｇ、９６％）がオフホワイトの固体として得られた。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (s, 2H), 7.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H); ESI-MS (m/z) 195.0 (MH)+.
工程３：３−クロロ−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アニリン：表題化合物は、上記の工程２に記載されているものと同様の手順に従うことにより、１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（０．８ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）から調製し、３−クロロ−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アニリン６００ｍｇ（８７％）がオフホワイトの固体として得られた。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 5.91 (s, 2H); ESI-MS (m/z) 195.2 (MH)+.
［例５０］ 以下の化合物は、例４９に記載されている手順を用いることにより調製した。
３，５−ジクロロ−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アニリン、ESI-MS (m/z) 229.4 (MH)+;
３−クロロ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリン、ESI-MS (m/z) 208.9 (MH)+;
３−クロロ−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリン、ESI-MS (m/z) 208.8 (MH)+;
５−アミノ−２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンゾニトリル、ESI-MS (m/z) 199.88 (MH)+;
５−アミノ−２−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンゾニトリル、ESI-MS (m/z) 200.76 (MH)+;及び
６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン、ESI-MS (m/z) 229.80 (MH)+.
［例５１］ ５−アミノ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾニトリルの調製
Figure 2019522035
工程１：５−ニトロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾニトリル：２（Ｈ）−１，２，３−トリアゾール（０．９１３ｇ、１３．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に、室温において、水素化ナトリウム（鉱物油中６０％懸濁体、０．５３０ｇ、１３．２４ｍｍｏｌ）を小分けにして加え、次に、この混合物を室温において１時間、撹拌した。次に、この反応混合物を冷却して０℃に戻し、２−フルオロ−５−ニトロベンゾニトリル（２．０ｇ、１２．０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を滴下して加えた。得られた混合物を０℃で１．５時間、次に、室温で１．５時間、撹拌した。この混合物を氷冷却水によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、脱水（Ｎａ２ＳＯ４）してろ過した。ろ液を回転により溶媒蒸発させると粗製物が残り、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液としてヘキサン中の２０〜３０％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、５−ニトロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾニトリル（１．２ｇ、４６．３％収率）及び５−ニトロ−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ベンゾニトリル（０．７ｇ、２７．０％収率）が得られた。
５−ニトロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾニトリル：1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.68 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 8.44 (s, 2H), 8.40 (d, J = 8.5 Hz, 1H). ESI-MS (m/z) 216.04 (MH)+.
５−ニトロ−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ベンゾニトリル：1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.95 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.75 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 1.3 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 216.00 (MH)+.
工程２：５−アミノ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾニトリル：５−ニトロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾニトリル（１．２０ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、室温において、鉄粉（１．２４ｇ、２２．３１ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（１．１９３ｇ、２２．３１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた白色懸濁液を９０℃で１時間、撹拌した。この反応物質を、室温まで冷却し、真空で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）により希釈し、セライト床によりろ過して、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）により洗浄した。合わせたろ液を水により洗浄し、層を分離した。水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）により抽出し、合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、脱水（Ｎａ２ＳＯ４）してろ過した。ろ液を回転により溶媒蒸発させて、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃ）により粗製物を精製すると、表題化合物８００ｍｇ（７７％）がオフホワイトの固体として得られた。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (s, 2H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.01 (s, 2H); ESI-MS (m/z) 186.39 (MH)+.
［例５２］ 以下の化合物は、例５１に記載されている手順を用いることにより調製した。
４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン；ESI-MS (m/z) 227.98 (MH)+;
４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン；ESI-MS (m/z) 229.02 (MH)+;
３−フルオロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）アニリン；ESI-MS (m/z) 179.32 (MH)+;
５−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン；ESI-MS (m/z) 180.06 (MH)+;
５−クロロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）アニリン；ESI-MS(m/z) 194.51 (MH)+;
５−アミノ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ニコチノニトリル、ESI-MS (m/z) 186.96 (MH)+;
３−クロロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アニリン；ESI-MS (m/z) 193.07 (MH)+;
３−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アニリン；ESI-MS (m/z) 193.07 (MH)+;
５−クロロ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−アミン、GC-MS (m/z) 194.08 (M)+;及び
６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン；ESI-MS (m/z) 228.98 (M)+.
［例５３］ ５−クロロ−２−メトキシ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミンの調製
Figure 2019522035
工程１：２−ブロモ−５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミンの調製：冷却（０℃）して撹拌した５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン（１．０ｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＮＢＳ（０．９１ｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を滴下して加えた。室温において０．５時間、撹拌した後、この反応物に水（２０ｍＬ）、次いで酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えた。これらの層を分離して、水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）により洗浄して脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過した。ろ液を回転により溶媒蒸発させて、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液として、ヘキサン系中の２０％酢酸エチル）により粗生成物を精製し、次いで酢酸エチルにより粉末にすると、所望の化合物１．０ｇ（７１％）がオフホワイトの固体として得られた。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (s, 2H), 7.37 (s, 1H), 5.75 (s, 2H); ESI-MS (m/z) 274.02 (MH)+.
工程２：５−クロロ−２−メトキシ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン：撹拌した工程１の中間体（１．０ｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中溶液に、０℃においてナトリウムメトキシドのメタノール（０．４ｍＬ、１２．７５ｍｍｏｌ、メタノール中２５重量％）中溶液を加えた。この反応混合物を室温で１５分間、次に８０℃で１時間、撹拌した。この反応物を、室温まで冷却し、氷を加えた。水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）により洗浄して脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過した。ろ液を回転により溶媒蒸発させて、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液として、ヘキサン系中の２０％酢酸エチル）により粗生成物を精製すると、所望の化合物６００ｍｇ（７３％）がオフホワイトの固体として得られた。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (s, 2H), 7.07 (s, 1H), 5.86 (s, 2H), 3.85 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 226.0 (MH)+.
［例５４］ 以下の化合物は、例５３に記載されている手順と同様の手順を用いることにより調製した。
５−クロロ−２−メトキシ−６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−アミン；ESI-MS (m/z) 225.83 (MH)+;
２−メトキシ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン、GC-MS (m/z) 259.13 (M)+;
５−クロロ−２−メトキシ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−アミン；GC-MS (m/z) 223.98 (M)+;及び
２−エトキシ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン；ESI-MS (m/z) 274.1 (MH)+.
［例５５］ ５−クロロ−６−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミンの調製
Figure 2019522035
工程１：３−クロロ−２−メトキシ−５−ニトロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン：冷却（０℃）して撹拌した２−ブロモ−５−クロロ−６−メトキシ−３−ニトロピリジン（３．５ｇ、１３．０９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中溶液に、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（０．９０４ｇ、１３．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を滴下して及び炭酸カリウム（１．８０９ｇ、１３．０９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温において１２時間、撹拌した後、水（２０ｍＬ）、次いで酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えた。これらの層を分離して、水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）により洗浄して脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過した。ろ液を回転により溶媒蒸発させて、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液として、ヘキサン中の３０％酢酸エチル）により粗生成物を精製すると、所望の化合物１．０ｇ（３０％）がオフホワイトの固体として得られた。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (s, 1H), 8.26 (s, 2H), 4.10 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 255.87 (MH)+.
工程２：５−クロロ−６−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン：撹拌した工程１の中間体（１．０ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）中溶液に、０℃において塩化アンモニウム（０．６２８ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）、及び鉄粉（０．６５５ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応混合物を８０℃において１時間、撹拌した。この反応物を室温まで冷却し、セライト床によりろ過して、酢酸エチル（５０ｍＬ）により洗浄した。ろ液を回転により溶媒蒸発させて、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液として、ヘキサン中の５０％酢酸エチル）により粗生成物を精製すると、所望の化合物０．６ｇ（６８％）がオフホワイトの固体として得られた。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (s, 2H), 7.60 (s, 1H), 5.74 (s, 2H), 3.87 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 225.83 (MH)+.
［例５６］ ５−クロロ−２−メトキシ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）アニリンの調製
及び
［例５７］ ５−クロロ−２−メトキシ−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アニリンの調製
Figure 2019522035
工程１：１−クロロ−２−フルオロ−４−メトキシ−５−ニトロベンゼン：濃Ｈ２ＳＯ４（３０ｍＬ）中の１−クロロ−２−フルオロ−４−メトキシベンゼン（５．００ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）の混合物に、０〜１０℃において、硝酸カリウム（３．７８ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）を小分けにして加え、この反応物を０℃において２時間、撹拌した。この反応物を氷水によりクエンチして、ろ過した。得られた固体をヘキサンにより再結晶すると、１−クロロ−２−フルオロ−４−メトキシ−５−ニトロベンゼンが４．５０ｇ（７０％）が得られた。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 205.76 (MH)+.
工程２：２−（２−クロロ−５−メトキシ−４−ニトロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール及び１−（２−クロロ−５−メトキシ−４−ニトロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール：撹拌したＮａＨ（０．４６７ｇ、１１．６７ｍｍｏｌ、鉱物油中６０％）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の懸濁液に、０℃においてＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（０．７３９ｇ、１０．７０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、同一温度においてさらに２０分間、撹拌した。次に、上記の反応混合物に、１−クロロ−２−フルオロ−４−メトキシ−５−ニトロベンゼン（２．００ｇ、９．７３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を加え、０〜１０℃においてさらに１時間、撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、脱水（Ｎａ２ＳＯ４）してろ過した。このろ液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により粗生成物を精製すると、２−（２−クロロ−５−メトキシ−４−ニトロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（０．７５０ｇ、３０．３％収率）及び１−（２−クロロ−５−メトキシ−４−ニトロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１．１２０ｇ、４５．２％収率）が得られた。
２−（２−クロロ−５−メトキシ−４−ニトロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール；1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (s, 1H), 8.28 (s, 2H), 7.74 (s, 1H), 4.01 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 254.82 (MH)+.
１−（２−クロロ−５−メトキシ−４−ニトロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール；1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 4.01 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 255 (MH)+.
工程３：２−（２−クロロ−５−メトキシ−４−ニトロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール：２−（２−クロロ−５−メトキシ−４−ニトロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（０．７５０ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）中懸濁液に、鉄粉（０．９８７ｇ、１７．６７ｍｍｏｌ）、次いで塩化アンモニウム（０．９４５ｇ、１７．６７ｍｍｏｌ）の水溶液（６ｍＬ）を加え、得られた混合物を９０℃において１時間、加熱した。この反応物を室温まで冷却し、セライトによりろ過した。残留物を５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）により洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残留物をＤＣＭにより希釈し、水により洗浄した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）により洗浄して無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ｃｈｒｏｍａｔｒｏｇｒａｐｈｙ）（シリカゲル）により粗生成物を精製すると、所望の化合物０．５５０ｇ（８３％）が得られた。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (s, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 2.22 (s, 2H, D2O交換可能), 3.32 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 224.82 (MH)+.
工程４：５−（ジフルオロメチル）−６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−アミン：表題化合物は、１−（２−クロロ−５−メトキシ−４−ニトロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールを用いることによって、工程３に記載されている同様の手順に従うことにより調製した。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.53 (s, 2H, D2O交換可能), 3.80 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 224.78 (MH)+.
［例５８］ ５−（ジフルオロメチル）−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミンの調製
及び
［例５９］ ５−（ジフルオロメチル）−６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−アミンの調製
Figure 2019522035
工程１：５−ブロモ−２−クロロニコチンアルデヒド：冷却（−７８℃）して撹拌したメチル５−ブロモ−２−クロロニコチオネート（１０．０ｇ、３９．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（４３．９ｍＬ、４３．９ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．６Ｍ）を滴下して加え、次に、同一温度において２時間、撹拌した。反応を２Ｍ水性ＨＣｌ（５０ｍＬ）によりクエンチし、室温において３０分間、撹拌した。この反応混合物をセライトによりろ過した。層を分離して、水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）により洗浄して脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液として、ヘキサン系中の２０〜３０％ＥｔＯＡｃ）により粗生成物を精製すると、表題化合物６．５０ｇ（７４％）が得られた。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.19 (s, 1H), 8.86 (brs, 1H), 8.40 (brs, 1H); GCMS (m/z) 218.94(M)+.
工程２：５−ブロモ−２−クロロ−３−（ジフルオロメチル）ピリジン：工程１の中間体（４．７９ｇ、２１．７３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２５ｍＬ）中溶液に、２５℃において、触媒量のエタノール（０．１２７ｍＬ、２．１７３ｍｍｏｌ）、次いで１５分間、ＤＡＳＴ（５．７４ｍＬ、４３．５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を同一温度において２時間、撹拌した後、０℃においてＮａＨＣＯ３の飽和水溶液によりクエンチした。層を分離して、水層をＤＣＭにより洗浄した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して真空で濃縮し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製すると、表題化合物４．６０ｇ（８７％）が得られた。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 53.5 Hz, 1H); GCMS (m/z) 240.85 (M)+.
工程３：５−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン及び５−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン：工程２の中間体（４．６０ｇ、１８．９７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（５．２４ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）及び２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１．９６６ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、９０℃で５時間、加熱した。この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）により抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）により洗浄して脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮（ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅｅｄ）した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により粗生成物を精製すると、５−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジンと５−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジンとの混合物（４．２ｇ、８２％）が得られた。この混合物を、位置異性体を分離しないで、このまま次の工程に用いた。GCMS (m/z) 273.98(M)+.
工程４：ｔ−ブチル（５−（ジフルオロメチル）−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）カルバメート及びｔｅｒｔ−ブチル（５−（ジフルオロメチル）−６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）カルバメート：ジオキサン（１５０ｍＬ）中の５−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン及び５−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン（４．２０ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（１．７８９ｇ、１５．２７ｍｍｏｌ）からなる混合物に、封管中でＰｄ２（ｄｂａ）３（０．３５０ｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）及びキサントホス（０．４４２ｇ、０．７６３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物に窒素ガスを１５分間、パージし、次に、Ｃｓ２ＣＯ３（４．９８ｇ、１５．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を密封して、９０℃において１０時間、加熱した。反応混合物をセライトによりろ過して、真空で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液としてヘキサン系中の２０〜３０％ＥｔＯＡｃ）により粗生成物を精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル（５−（ジフルオロメチル）−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）カルバメート（１．１００ｇ、４６％収率）及びｔｅｒｔ−ブチル（５−（ジフルオロメチル）−６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）カルバメート（０．９００ｇ、３８％収率）が得られた。
ｔｅｒｔ−ブチル（５−（ジフルオロメチル）−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）カルバメート：1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.18 (s, 1H, D2O交換可能), 8.74 (brs, 1H), 8.48 (brs, 1H), 8.20 (s, 2H), 7.28 (t, J = 54.0 Hz, 1H), 1.52 (s, 9H); ESI-MS (m/z) 312.28 (MH)+.
ｔｅｒｔ−ブチル（５−（ジフルオロメチル）−６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）カルバメート：1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.20 (s, 1H, D2O交換可能), 8.76-8.72 (m, 2H), 8.52 (brs, 1H), 8.01 (brs, 1H), 7.37 (t, J = 54.0 Hz, 1H), 1.53 (s, 9H); ESI-MS (m/z) 312.02 (MH)+.
工程５：５−（ジフルオロメチル）−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン：ｔｅｒｔ−ブチル（５−（ジフルオロメチル）−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）カルバメート（１．１００ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）を滴下して加え、得られた反応混合物を室温において１６時間、撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃにより希釈した。有機層を水性（ａｑｅｕｏｕｓ）ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）により洗浄し、脱水（Ｎａ２ＳＯ４）して真空で濃縮すると、５−（ジフルオロメチル）−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン０．４５０ｇ（６０％）が得られた。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (s, 2H), 8.00 (brs, 1H), 7.35 (brs, 1H), 6.97 (t, J = 54.5 Hz, 1H), 6.15 (s, 2H, D2O交換可能); ESI-MS (m/z) 212.33 (MH)+.
工程６：５−（ジフルオロメチル）−６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−アミン：ｔｅｒｔ−ブチル（５−（ジフルオロメチル）−６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）カルバメート（０．１５０ｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（３ｍＬ）を滴下して加え、得られた反応混合物を室温において１６時間、撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃにより希釈した。有機層を水性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）、ブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して真空で濃縮すると、５−（ジフルオロメチル）−６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−アミン０．０６４ｇ（６３％）が得られた。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.12 (t, J = 54.5 Hz, 1H), 6.17 (s, 2H, D2O交換可能); ESI-MS (m/z) 212.26 (MH)+.
［例６０］ ３−（ジフルオロメチル）−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）アニリンの調製
Figure 2019522035
工程１：２−（ジフルオロメチル）−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン：２−フルオロ−５−ニトロベンズアルデヒド（２．００ｇ、１１．８３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液に、室温においてエタノール（０．０６９ｍＬ、１．１８３ｍｍｏｌ）、次いでＤＡＳＴ（３．２８ｍＬ、２４．８４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を室温において２時間、撹拌した後、０℃においてＮａＨＣＯ３の飽和水溶液によりクエンチした。これらの層を分離して、水層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）により洗浄して脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過した。ろ液を真空で濃縮して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により粗生成物を精製すると、表題化合物１．６ｇ（７１％）が得られた。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.54-8.48 (m, 2H), 7.72 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 53.5 Hz, 1H); GC-MS (m/z) 191.05 (M)+.
工程２：２−（２−（ジフルオロメチル）−４−ニトロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール及び１−（２−（ジフルオロメチル）−４−ニトロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール：撹拌した２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（０．３６１ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、０℃においてＮａＨ（０．２０９ｇ、５．２３ｍｍｏｌ、油中６０％懸濁体）を小分けにして加え、同一温度において１時間、撹拌した。次に、上の混合物に、２−（ジフルオロメチル）−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１．００ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を滴下して加え、０〜１０℃において１時間、撹拌を継続した。この反応物を酢酸エチル（１０ｍＬ）、次いで水（１０ｍＬ）により希釈した。これらの層を分離して、水層を酢酸エチル（２×１５ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を水（２×２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、脱水（Ｎａ２ＳＯ４）してろ過した。ろ液を回転により溶媒蒸発させて、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により粗生成物を精製すると、２−（２−（ジフルオロメチル）−４−ニトロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（０．５００ｇ、４０％）及び１−（２−（ジフルオロメチル）−４−ニトロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（０．４００ｇ、３２％）が得られた。
２−（２−（ジフルオロメチル）−４−ニトロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール：1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.62-8.52 (m, 2H), 8.37 (s, 2H), 8.31 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 54.0 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 241.08 (MH)+.
１−（２−（ジフルオロメチル）−４−ニトロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール：1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (s, 1H), 8.66-8.56 (m, 2H), 8.10 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 54.0 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 241.08 (MH)+.
工程３：３−（ジフルオロメチル）−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）アニリン：撹拌した２−（２−（ジフルオロメチル）−４−ニトロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（０．５５０ｇ、２．２９０ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）中懸濁液に、鉄粉（０．６３９ｇ、１１．４５ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（０．６１２ｇ、１１．４５ｍｍｏｌ）の水溶液（６ｍＬ）を加えた。得られた混合物を９０℃において１時間、撹拌し、次に、室温まで冷却して、セライト床によりろ過した。セライト床を５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（２ｘ３０ｍＬ）により洗浄した。合わせたろ液を真空で濃縮し、残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）により希釈して、水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、脱水（Ｎａ２ＳＯ４）してろ過した。ろ液を真空で濃縮して、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、表題化合物０．４５０ｇ（９３％）が得られた。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (s, 2H), 8.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.25-6.88 (m, 2H), 6.81 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.84 (s, 2H, D2O交換可能); ESI-MS (m/z) 210.8 (MH)+.
［例６１］ ３−アミノ−１−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製
Figure 2019522035
工程１：１−メチル−３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン：３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−オール（２．００ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中溶液に、室温においてＫ２ＣＯ３（２．６６ｇ、１９．２２ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（０．８９７ｍＬ、１４．４２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２５℃で３時間、撹拌し、次に、氷水（２０ｍＬ）に注ぎ入れて、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、脱水（Ｎａ２ＳＯ４）してろ過した。ろ液を真空下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液として、ヘキサン系中の３０〜４０％ＥｔＯＡｃ）により粗生成物を精製すると、表題化合物１．５０ｇ（７０％）が得られた。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 222.7 (MH)+.
工程２：３−アミノ−１−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン：１−メチル−３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．００ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）中懸濁液に、鉄粉（１．２５７ｇ、２２．５１ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（１．２０４ｇ、２２．５１ｍｍｏｌ）の水溶液（５ｍＬ）を加え、次に、９０℃において１時間、撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、セライトによりろ過して、残留物を５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（２ｘ３０ｍＬ）により洗浄した。合わせた有機ろ液を真空で濃縮し、残留物をＤＣＭ（２０ｍＬ）により希釈して、水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、脱水（Ｎａ２ＳＯ４）してろ過した。ろ液を真空で濃縮して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により粗生成物を精製すると、表題化合物０．８２０ｇ（９５％）が得られた。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.55 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H, D2O交換可能), 3.50 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 192.76 (MH)+.
［例６２］ ５−クロロ−６−（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ）ピリジン−３−アミンの調製
Figure 2019522035
工程１：３−クロロ−２−（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−ニトロピリジン：撹拌して冷却（０℃）した２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エタノール（３．５０ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中溶液において、ＮａＨ（１．４６ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）を小分けにして加え、得られた混合物を５０℃において３０分間、加熱した。次に、この反応物を０℃まで冷却した後、２，３−ジクロロ−５−ニトロピリジン（４．７２ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中溶液を加えた。次に、得られた混合物を、室温において５時間、撹拌した。反応物質を０℃まで冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）により希釈して、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）、次いで砕いた氷（２．０ｇ）を加えた。溶媒を回転により蒸発させて、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液として、ＤＣＭ中の７％ＭｅＯＨ）により粗生成物を精製すると、表題生成物４．８０ｇ（６５％）が白色固体として得られた。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.54 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.95 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.19 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 1.80-1.67 (m, 4H), 1.36-1.16 (m, 3H); ESI-MS (m/z) 300.46 (MH)+.
工程２：５−クロロ−６−（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ）ピリジン−３−アミン：工程１の中間体（２．０ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中溶液に、塩化アンモニウム（３．５７ｇ、６６．７ｍｍｏｌ）、次いで鉄粉（１．４９ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃で２時間、加熱した。この反応物を冷却して室温に戻し、セライトによりろ過してろ液を回転により溶媒蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液として、ジクロロメタン中の１１％メタノール）により粗生成物を精製すると、表題生成物１．５０ｇ（８３％）が白色固体として得られた。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.46 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.04 (s, D2O交換可能, 2H), 4.23-4.20 (m, 2H), 3.36-3.34 (m, 2H), 2.89-2.86 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.90-1.87 (m, 2H), 1.67-1.62 (m, 3H), 1.53-1.45 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 270.46 (MH)+.
［例６３］ フェニル（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）カルバメートの調製
Figure 2019522035
冷却（０℃）して撹拌した５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−アミン（５００ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、フェニルカルボノクロリデート（３９６μＬ、３．１５ｍｍｏｌ）、次いでピリジン（３０６μＬ、３．７８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温まで温め、次に、１６時間、撹拌した。次に、この反応物を冷却して０℃に戻し、水（１０ｍＬ）、次いでＤＣＭ（３０ｍＬ）を加えた。これらの層を分離して、水層をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）により洗浄して脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過した。ろ液を回転により溶媒蒸発させて、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液として、ヘキサン中の１０％酢酸エチル）により粗生成物を精製すると、表題化合物（５００ｍｇ、５７％）が白色固体として得られた。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.41 (s, 1H, D2O交換可能), 8.25 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.48-7.41 (m, 2H), 7.33-7.21 (m, 3H), 3.92 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 278.96(MH)+.
［例６４］ 以下の化合物は、例６３に記載されているものと同様の手順を用いて調製した。
フェニル（３−クロロ−４−メトキシフェニル）カルバメート、ESI-MS (m/z) 278.00(MH)+;
フェニル（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）カルバメート、ESI-MS (m/z) 283.34 (MH)+;
フェニル（５−クロロ−６−エトキシピリジン−３−イル）カルバメート、ESI-MS (m/z) 293.14(MH)+;
フェニル（１−メチル−２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）カルバメート、ESI-MS (m/z) 313.41 (MH)+;
フェニル（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）カルバメート、ESI-MS (m/z) 307.40 (MH)+;
フェニル（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）カルバメート、ESI-MS (m/z) 283.40 (MH)+;
フェニル（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）カルバメート、ESI-MS (m/z) 313.03 (MH)+;
フェニル（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）カルバメート、ESI-MS (m/z) 316.06 (MH)+;
フェニル（５−シアノピリジン−３−イル）カルバメート、ESI-MS (m/z) 239.92 (MH)+;
フェニル（５−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）カルバメート、ESI-MS (m/z) 265 (MH)+;
フェニル（２−シアノピリジン−４−イル）カルバメート、ESI-MS (m/z) 239.71 (MH)+;
フェニル（５−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）カルバメート、ESI-MS (m/z) 315.08 (MH)+;
フェニル（５−メトキシ−６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）カルバメート、ESI-MS (m/z) 312.46 (MH)+;
フェニル（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）カルバメート、ESI-MS (m/z) 350.34 (MH)+;
フェニル（５−メトキシ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）カルバメート、ESI-MS (m/z) 312.46 (MH)+;
フェニル（６−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）カルバメート、ESI-MS (m/z) 402.10 (MH)+;
フェニル（７−シクロプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）カルバメート、ESI-MS (m/z) 326.07 (MH)+;
フェニル（５−クロロ−６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）カルバメート；ESI-MS (m/z) 316.09 (MH)+;
フェニル（５−シアノ−６−メトキシピリジン−３−イル）カルバメート；ESI-MS (m/z) 270.08 (MH)+;
フェニル（５−クロロ−６−シアノピリジン−３−イル）カルバメート；ESI-MS (m/z) 274.05 (MH)+;及び
フェニル（３，５−ジクロロ−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）カルバメート；ESI-MS (m/z) 348.9 (MH)+.
［例６５］ フェニル（３−クロロ−４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）カルバメートの調製
Figure 2019522035
冷却（０℃）して撹拌した３−クロロ−４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アニリン（０．１ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．０ｍＬ）中溶液に、ピリジン（０．０５４ｍＬ、０．６６５ｍｍｏｌ）、次いでカルボノクロリデート（０．０７１ｍＬ、０．５６２ｍｍｏｌ）を加えた。０℃において１５分間、撹拌した後、この反応混合物を水（５ｍＬ）、次いで酢酸エチル（５ｍＬ）により希釈した。層を分離して、水層を酢酸エチル（２×５ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を水（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）により洗浄し、脱水（Ｎａ２ＳＯ４）してろ過した。ろ液を回転により溶媒蒸発させて、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により粗生成物を精製すると、表題化合物６０ｍｇ（３７％）が白色固体として得られた。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.86 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.30 (m, 3H).
［実施例６６］ １−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（７−シクロプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１）の調製
Figure 2019522035
封管中の撹拌した７−シクロプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−アミン（３０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、フェニル（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）カルバメート（４１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、次いでトリエチルアミン（４１μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。７０℃において１時間、撹拌した後、この反応物を室温まで冷却し、溶媒を回転により蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液として、ＤＣＭ中の３％ＭｅＯＨ）により粗生成物を精製すると、表題化合物（１６ｍｇ、２８％）が白色固体として得られた。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (s, 1H, D2O交換可能), 8.61 (s, 1H), 8.50 (s, 1H, D2O交換可能), 8.15 (brs, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.23-2.12 (m, 1H), 1.58-1.46 (m, 2H), 1.20-1.07 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 390.09 (MH)+.
［実施例６７］ 以下の化合物は、実施例６６に記載されているものと同様の手順を用いることにより、対応する中間体から調製した。１−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−３−（７−シクロプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２）
Figure 2019522035
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 9.03 (s, 1H, D2O交換可能), 8.65 (s, 1H), 8.33 (s, 1H, D2O交換可能), 7.70 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.23-2.09 (m, 1H), 1.53-1.46 (m, 2H), 1.19-1.11 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 389.04(MH)+;
１−（７−シクロプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）尿素（化合物３）
Figure 2019522035
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.89 (s, 1H, D2O交換可能), 8.74 (s, 1H, D2O交換可能), 8.57 (s, 1H), 8.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.23-2.16 (m, 1H), 1.57-1.53 (m, 2H), 1.23-1.12 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 394.15 (MH)+;
１−（５−クロロ−６−エトキシピリジン−３−イル）−３−（７−シクロプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物４）
Figure 2019522035
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H, D2O交換可能), 8.61 (s, 1H), 8.49 (s, 1H, D2O交換可能), 8.14 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.35 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.29-2.07 (m, 1H), 1.59-1.48 (m, 2H), 1.34 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.19-1.10 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 404.06(MH)+;
１−（７−シクロプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（１−メチル−２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）尿素（化合物５）
Figure 2019522035
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.31 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.29-8.24 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.22-2.15 (m, 1H), 1.58-1.52 (m, 2H), 1.14-1.05 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 424.10 (MH)+;
１−（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−３−（７−シクロプロピル−２メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物６）
Figure 2019522035
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.12 (s, 2H), 5.27-5.19 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.19-2.14 (m, 1H), 1.55-1.50 (m, 2H), 1.32 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 1.16-1.12 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 418.04 (MH)+;
１−（７−シクロプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）尿素（化合物７）
Figure 2019522035
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.62 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.24-2.17 (m, 1H), 1.58-1.54 (m, 2H), 1.20-1.12 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 394.16 (MH)+;
１−（７−シクロプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）尿素（化合物８）
Figure 2019522035
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.25 ( s, 1H, D2O交換可能), 8.60 (s, 1H), 8.55 (s, 1H, D2O交換可能), 8.44 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.21-2.18 (m, 1H), 1.56-1.52 (m, 2H), 1.17-1.12 (m, 2H); ESI-MS(m/z) 424.05 (MH)+;
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−シクロプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物９）
Figure 2019522035
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.79 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.16 (s, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.25-2.18 (m, 1H), 1.59-1.57 (m, 2H), 1.20-1.14 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 427.10 (MH)+;
１−（５−シアノピリジン−３−イル）−３−（７−シクロプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１０）
Figure 2019522035
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.58 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.23-2.13 (m, 1H), 1.58-1.55 (m, 2H), 1.20-1.12 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 351.34 (MH)+;
１−（７−シクロプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（５−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）尿素（化合物１１）
Figure 2019522035
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.49 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.63-8.60 (m, 2H), 8.40 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.16 (t, J = 55 Hz, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.20 (m, 1H), 1.56-1.53(m, 2H), 1.17-1.14 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 376.28 (MH)+;
１−（２−シアノピリジン−４−イル）−３−（７−シクロプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１２）
Figure 2019522035
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.87 (s, D2O交換可能, 1H), 8.79 ( s, 1H), 8.57 (s, D2O交換可能, 1H), 8.52 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 5.5 & 2.0 Hz, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.22-2.15 (m, 1H), 1.58-1.55 (m, 2H), 1.20-1.12 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 351.10 (MH)+;
１−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２，７−ジメチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１３）
Figure 2019522035
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (s, 1H, D2O交換可能), 8.76 (s, 1H), 8.48 (s, 1H, D2O交換可能), 8.48-8.14 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.58 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 364.03 (MH)+;
１−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−３−（２，７−ジメチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１４）
Figure 2019522035
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (s, 1H, D2O交換可能), 8.80 (s, 1H), 8.31 (s, 1H, D2O交換可能), 7.70 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.5 & 2.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.58 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 363.35 (MH)+;
１−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（７−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１５）
Figure 2019522035
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.23 (s, 1H, D2O交換可能), 9.08 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.64 (s, 1H, D2O交換可能), 7.38-7.36 (m, 1H), 7.19-7.17 (m, 1H), 7.00-6.96 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.74 (s, 3H)); ESI-MS (m/z) 474.05 (MH)+;
１−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１６）
Figure 2019522035
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (s, 1H, D2O交換可能), 9.00 (s, 1H), 8.46 -8.40 (m, 1H), 8.31 (s, 1H, D2O交換可能), 8.14-8.07 (m, 1H), 8.06-8.00 (m, 2H), 7.62-7.53 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.78 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 445.02 (MH)+;
１−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−３−（７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１７）
Figure 2019522035
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (s, 1H), 8.88 (s, 1H, D2O交換可能), 8.43-8.42 (m, 1H), 8.13 (s, 1H, D2O交換可能), 8.11-8.06 (m, 1H), 7.62-7.55 (m, 2H), 7.18-7.16 (m, 1H), 7.07-7.05 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.77 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 444.10 (MH)+;
１−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（７−（３−フルオロピリジン−４−イル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１８）
Figure 2019522035
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (s, 1H, D2O交換可能), 9.02 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.63 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H, D2O交換可能), 8.04-8.01 (m, 2H), 7.63-7.59 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.78 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 445.05 (MH)+;
１−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−シクロプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１９）
Figure 2019522035
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.82 (s, D2O交換可能, 1H), 9.48 (s, D2O交換可能, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.17 (s, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.31-2.27 (m, 1H), 1.59-1.55 (m, 2H), 1.24-1.08 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 461.1 (MH)+;
１−（５−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−３−（７−シクロプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２０）
Figure 2019522035
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.32 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 72.4 Hz, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.22-2.18 (m, 1H), 1.57-1.54 (m, 2H), 1.18-1.12 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 426.04 (MH)+;
１−（５−クロロ−２−オキソインドリン−７−イル）−３−（７−シクロプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２１）
Figure 2019522035
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.25 (s, 1H), 8.70-8.55 (m, 2H), 8.55 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 3.57 (s, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.24-2.21 (m, 1H), 1.58-1.56 (m, 2H), 1.16-1.08 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 414.03 (MH)+;
１−（７−シクロプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（５−メトキシ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）尿素（化合物２２）
Figure 2019522035
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.65 (s, D2O交換可能, 1H), 8.66 (s, D2O交換可能, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.06-8.05 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.24-2.18 (m, 1H), 1.58-1.54 (m, 2H), 1.24-1.12 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 423.06 (MH)+;
１−（７−シクロプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（６−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）尿素（化合物２３）
Figure 2019522035
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.74 (s, 1H), 8.53 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.24 (s, D2O交換可能, 1H), 7.50 (s, D2O交換可能, 1H), 3.91 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.35 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.69-2.62 (m, 2H), 2.19-2.05 (m, 1H), 1.55-1.51 (m, 2H), 1.28-1.20 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 512.9 (MH)+;
１−（７−シクロプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（５−メトキシ−６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）尿素（化合物２４）
Figure 2019522035
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.68 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.22-2.18 (m, 1H), 1.57-1.54 (m, 2H), 1.18-1.12 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 423.04 (MH)+;
１−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−３−（７−エチル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２５）
Figure 2019522035
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.70 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.5 & 2.5 Hz 1H), 7.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.08 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.84 (s, 3H), 1.23 (t, J = 7.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 377.28 (MH)+;
１−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（７−エチル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２６）
Figure 2019522035
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.16 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.08 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.84 (s, 3H), 1.23 (t, J = 7.5 Hz, 3H) ; ESI-MS (m/z) 378.17 (MH)+;
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２７）
Figure 2019522035
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.06 (s, D2O交換可能, 1H), 8.91 (s, 1H),
8.58 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.45 (s, D2O交換可能, 1H), 8.17 (s, 2H), 3.50-3.48 (m, 4H), 2.83 (s, 3H), 2.30-2.22 (m, 4H); ESI-MS (m/z) 506.1 (MH)+;
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−７−モルホリノチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２８）
Figure 2019522035
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.12 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.57 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.17 (s, 2H), 3.84 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.43 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.83 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 472.2 (MH)+;
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２９）
Figure 2019522035
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.14 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.57 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.17 (s, 2H), 3.47-3.42 (m, 5H), 3.31 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.07-2.02 (m, 2H), 1.80-1.75 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 500.02 (MH)+;
１−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（７−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物３０）
Figure 2019522035
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.55 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.17 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.43-3.37 (m, 5H), 3.31 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.06-2.03 (m, 2H), 1.80-1.72 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 463.04 (MH)+;
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−シクロプロピル−２−エチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物３１）
Figure 2019522035
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.80 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.58 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.16 (s, 2H), 3.13 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.26-2.18 (m, 1H), 1.63-1.57 (m, 2H), 1.37 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.21-1.12 (m, 2H); ESI-MS 441.1 (MH)+;
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（２−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物３２）
Figure 2019522035
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.96 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.61-8.54 (m, 2H), 8.52-8.47 (m, 1H), 8.16 (s, 2H), 3.67 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.39-3.33 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.86 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 444.99 (MH)+;
１−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（７−（２−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物３３）
Figure 2019522035
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.31 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.15 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.65 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.36-3.30 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.85 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 407.98 (MH)+;
（±）−１−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（７−（１，２−ジメトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物３４）
Figure 2019522035
ESI-MS (m/z) 438.06 (MH)+;
ラセミ化合物３４のキラル分離は、キラルカラムを用いて行い、以下の異性体３４ａ及び３４ｂが得られた。
１−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（７−（１，２−ジメトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物３４ａ）
キラルHPLC RT: 10.27分
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.85 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.17 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.52 (dd, J = 6.4, 3.7 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.82 (dd, J = 10.7, 6.5 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 10.7, 3.7 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 2.85 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 437.98 (MH)+;
１−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（７−（１，２−ジメトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物３４ｂ）
キラルHPLC RT: 11.18分
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.85 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.17 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.52 (dd, J = 6.4, 3.7 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.82 (dd, J = 10.7, 6.5 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 10.7, 3.7 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 2.85 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 437.98 (MH)+;
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−シクロプロピルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物３５）
Figure 2019522035
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.83 (s, 1H), 9.47 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.58 (s, 1H),8.49 (s, 1H), 8.16 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 2.30-2.28 (m, 1H), 1.64-1.62 (m, 2H), 1.24-1.19 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 412.9 (MH)+;
１−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（７−シクロプロピルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物３６）
Figure 2019522035
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.45 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.15 (d, J = 2.9 Hz, 2H),3.91 (s, 3H), 2.30-2.28 (m,1H), 1.59-1.58 (m, 2H), 1.24-1.19 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 376.20 (MH)+;
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−７−（４−メチルピペリジン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物３７）
Figure 2019522035
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.12 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.57 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.17 (s, 2H), 3.43-3.39 (m, 2H), 3.36-3.20 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 1.81-1.65 (m, 2H), 1.61-1.54 (m, 1H), 1.47-1.39 (m, 2H), 0.97 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 484.05 (MH)+;
１−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（７−（２，６−ジメチルモルホリノ）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物３８）
Figure 2019522035
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.50 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.16 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.92 (s, 3Hがm, 2Hと重複), 3.20 (d, J = 11 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 2.82 (s, 3H), 1.12 (d, J = 6.2 Hz, 6H); ESI-MS (m/z) 463.05 (MH)+;
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（２，６−ジメチルモルホリノ）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物３９）
Figure 2019522035
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.08 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.57 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.17 (s, 2H), 3.96-3.88 (m, 2H), 3.29 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 2.83 (s, 3H), 1.13 (d, J = 6.2 Hz, 6H); ESI-MS (m/z) 499.94 (MH)+;
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−７−（ピペリジン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物４０）
Figure 2019522035
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.12 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.57 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.16 (s, 2H), 3.38-3.34 (m, 4H), 2.81 (s, 3H), 1.80-1.70 (m, 4H), 1.67-1.60 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 469.99 (MH)+;
１−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（７−（（シクロプロピルメチル）（メチル）アミノ）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物４１）
Figure 2019522035
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.59 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.18 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.21 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 0.97-0.85 (m, 1H), 0.38-0.28 (m, 2H), 0.06-0.01 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 432.99 (MH)+;
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（（シクロプロピルメチル）（メチル）アミノ）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物４２）
Figure 2019522035
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.19 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.56-8.49 (m, 2H), 8.16 (s, 2H), 3.25 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 1.00-0.88 (m, 1H), 0.39-0.30 (m, 2H), 0.08-0.02 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 469.95 (MH)+;
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（（２，３−ジメトキシプロピル）（メチル）アミノ）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物４３）
Figure 2019522035
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.14 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.55 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.16 (s, 2H), 3.55 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.45-3.37 (m, 2H), 3.33-3.28 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.82 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 518.06 (MH)+;
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物４４）
Figure 2019522035
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.14 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.56 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.17 (s, 2H), 3.60 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.46 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.82 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 474.20 (MH)+;
１−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（７−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物４５）
Figure 2019522035
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.53 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.18 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.56 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.81 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 437.0 (MH)+;
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（（１，３−ジメトキシプロパン−２−イル）（メチル）アミノ）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物４６）
Figure 2019522035
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.03 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.57 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 2.3Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.17 (s, 2H), 3.85-3.76 (m, 1H), 3.74-3.65 (m, 2H), 3.58-3.50 (m, 2H), 3.23 (s, 6H), 3.06 (s, 3H), 2.82 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 518.13 (MH)+;
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（（２−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物４７）
Figure 2019522035
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.11 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.57-8.50 (m, 3H), 8.17 (s, 2H), 7.28-7.20 (m, 2H), 7.12-7.02 (m, 2H), 4.40-4.30 (m, 1H), 3.71-3.58 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.81 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 568.07 (MH)+;
１−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（７−（シクロプロピル（２−メトキシエチル）アミノ）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物４８）
Figure 2019522035
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.55 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.62 -3.52 (m, 2H), 3.42-3.38 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 1.30-1.20 (m, 1H), 0.59-0.50 (m, 2H), 0.49-0.41 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 463.09 (MH)+;
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（シクロプロピル（２−メトキシエチル）アミノ）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物４９）
Figure 2019522035
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.13 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.55 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.16 (s, 2H), 3.63 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.45-3.35 (m, 3H), 3.11 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 0.61-0.53 (m, 2H), 0.51-0.40 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 500.22 (MH)+;
（±）−１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（３−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物５０）
Figure 2019522035
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.19 (s, 1H, D2O交換可能), 9.10 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.36 (s, 1H, D2O交換可能), 7.94 (s, 2H), 3.94-3.92 (m, 1H), 3.84 -3.78 (m, 1H), 3.62-3.57 (m, 1H), 3.51-3.43 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.25-3.20 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.32-2.30 (m, 1H), 1.96-1.74 (m, 4H); ESI-MS (m/z) 514.06 (MH)+;
（±）−１−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（７−（３−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物５１）
Figure 2019522035
ESI-MS (m/z) 477.05 (MH)+;
ラセミ化合物５１のキラル分離は、キラルカラムを用いて行い、以下の異性体５１ａ及び５１ｂが得られた。
１−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（７−（３−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物５１ａ）
キラルHPLC RT: 4.02分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.51(s, 1H, D2O交換可能), 8.85 (s, 1H), 8.16 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H, D2O交換可能), 3.92 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.37-3.21 (m, 5H), 3.07-3.01 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.17-2.15 (m, 1H), 1.89-1.72 (m, 3H), 1.24-1.17 (m, 1H); ESI-MS (m/z) 477.05 (MH)+;
１−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（７−（３−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物５１ｂ）
キラルHPLC RT: 7.58分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.51 (s, 1H, D2O交換可能), 8.85 (s, 1H), 8.16 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H, D2O交換可能), 3.92 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.37-3.21 (m, 5H), 3.07-3.01 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.17-2.15 (m, 1H), 1.89-1.72 (m, 3H), 1.24-1.17 (m, 1H); ESI-MS (m/z) 477.05 (MH)+;
（±）−１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（３−メトキシピペリジン−１−イル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物５２）
Figure 2019522035
ESI-MS (m/z) 500.03 (MH)+;
ラセミ化合物５２のキラル分離は、キラルカラムを用いて行い、以下の異性体５２ａ及び５２ｂが得られた。
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（３−メトキシピペリジン−１−イル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物５２ａ）
キラルHPLC RT: 6.58分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.04 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.58 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.16 (s, 2H), 3.71-3.65 (m, 1H), 3.55-3.48 (m, 1H), 3.42-3.37 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.26-3.20 (m, 1H), 3.13-3.06 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.10-2.04 (m, 1H), 1.87-1.80 (m, 1H), 1.76-1.69 (m, 1H), 1.44-1.34 (m, 1H); ESI-MS (m/z) 500.06 (MH)+;
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（３−メトキシピペリジン−１−イル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物５２ｂ）
キラルHPLC RT: 6.80分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.06 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.58 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.16 (s, 2H), 3.71-3.67 (m, 1H), 3.51 (s, 1H), 3.42-3.38 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.26-3.20 (m, 1H), 3.12-3.05 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.10-2.04 (m, 1H), 1.82 (s, 1H), 1.76-1.69 (m, 1H), 1.42-1.36 (m, 1H); ESI-MS (m/z) 499.98 (MH)+;
（±）−１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（（１−メトキシプロパン−２−イル）（メチル）アミノ）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物５３）
Figure 2019522035
ESI-MS (m/z) 488.19 (MH)+;
ラセミ化合物５３のキラル分離は、キラルカラムを用いて行い、以下の異性体５３ａ及び５３ｂが得られた。
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（（１−メトキシプロパン−２−イル）（メチル）アミノ）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物５３ａ）
キラルHPLC RT: 6.21分
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.25 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.95 (s, 2H), 3.91-3.85 (m, 1H), 3.76-3.71 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.64-3.60 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 1.35 (d, J = 7.8 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 488.19 (MH)+;
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（（１−メトキシプロパン−２−イル）（メチル）アミノ）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物５３ｂ）
キラルHPLC RT: 7.26分
1HNMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.27 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.95 (s, 3H), 3.85-3.79 (m, 1H), 3.75-3.72 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.65-3.61 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 1.22 (d, J = 5.4 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 488.19 (MH)+;
（±）−１−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（７−（（１−メトキシプロパン−２−イル）（メチル）アミノ）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物５４）
Figure 2019522035
ESI-MS (m/z) 451.12 (MH)+;
ラセミ化合物５４のキラル分離は、キラルカラムを用いて行い、以下の異性体５４ａ及び５４ｂが得られた。
１−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（７−（（１−メトキシプロパン−２−イル）（メチル）アミノ）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物５４ａ）
キラルHPLC RT: 6.11分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.15 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.79-3.72 (m, 1H), 3.60-3.54 (m, 1H), 3.33-3.28 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 1.15 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 451.12 (MH)+;
１−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（７−（（１−メトキシプロパン−２−イル）（メチル）アミノ）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物５４ｂ）
キラルHPLC RT: 5.60分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.15 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.79-3.74 (m, 1H), 3.59-3.54 (m, 1H), 3.33 (m, 1H) 3.23 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 1.15 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 451.12 (MH)+;
（±）−１−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（７−（（２−メトキシプロピル）（メチル）アミノ）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物５５）
Figure 2019522035
ESI-MS (m/z) 451.09 (MH)+;
ラセミ化合物５５のキラル分離は、キラルカラムを用いて行い、以下の異性体５５ａ及び５５ｂが得られた。
１−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（７−（（２−メトキシプロピル）（メチル）アミノ）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物５５ａ）
キラルHPLC RT: 10.0分
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.51 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.17 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.51-3.46 (m, 1H), 3.41-3.40 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 1.01 (d, J = 5.8 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 451.09 (MH)+;
１−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（７−（（２−メトキシプロピル）（メチル）アミノ）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物５５ｂ）
キラルHPLC RT: 11.43分
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.51 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.17 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.51-3.49 (m, 1H), 3.41-3.40 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 1.01 (d, J = 5.8 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 451.12 (MH)+;
（±）−１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物５６）
Figure 2019522035
ESI-MS (m/z) 487.30 (MH)+;
ラセミ化合物５６のキラル分離は、キラルカラムを用いて行い、以下の異性体５６ａ及び５６ｂが得られた。
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物５６ａ）
キラルHPLC RT: 6.14分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.58 (s, D2O交換可能, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.81 (s, D2O交換可能, 1H), 8.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.16 (s, 2H), 5.16 (s, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 0.97 (s, 9H); ESI-MS (m/z) 487.30 (MH)+;
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物５６ｂ）
キラルHPLC RT: 7.13分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.57 (s, D2O交換可能, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.81 (s, D2O交換可能,1H), 8.56 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.16 (s, 2H), 5.16 (s, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 0.97 (s, 9H); ESI-MS (m/z) 487.30 (MH)+;
（±）−１−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物５７）
Figure 2019522035
ESI-MS (m/z) 521.32 (MH)+;
ラセミ化合物５７のキラル分離は、キラルカラムを用いて行い、以下の異性体５７ａ及び５７ｂが得られた。
１−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物５７ａ）
キラルHPLC RT: 6.26分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) d 10.73 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.89 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.72 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.18 (s, 2H), 5.17 (s, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 0.97 (s, 9H); ESI-MS (m/z) 521.32 (MH)+;
１−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物５７ｂ）
キラルHPLC RT: 7.20分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) d 10.74 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.89 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.72 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.18 (s, 2H), 5.17 (s, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 0.97 (s, 9H); ESI-MS (m/z) 521.32 (MH)+;
１−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（７−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物５８）
Figure 2019522035
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.36 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.15 (s, 2H), 8.12 (s, 1H), 5.99-5.95 (m, 1H), 4.29-4.27 (m, 2H), 3.95-3.85 (m, 5H), 2.82 (s, 3H), 2.52-2.48 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 432.04 (MH)+;
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物５９）
Figure 2019522035
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) d 9.98 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.55 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.17 (s, 2H), 5.87-5.82 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.40-2.30 (m, 2H), 2.27-2.24 (m, 2H), 1.78-1.72 (m, 4H); ESI-MS (m/z) 467.04 (MH)+;
１−（５−クロロ−６−シアノピリジン−３−イル）−３−（７−シクロプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物６０）
Figure 2019522035
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.10 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.77 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.54 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.33 -2.29 (m, 1H), 1.70-1.66 (m, 2H), 1.36-1.23 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 385.07 (MH)+;
１−（５−クロロ−６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−シクロプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物６１）
Figure 2019522035
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.78 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.65-8.58 (m, 3H), 8.51 (dd, J = 2.3 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 5.0 Hz, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.27-2.18 (m, 1H), 1.62-1.53 (m, 2H), 1.21-1.12 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 426.96 (MH)+;
１−（５−シアノ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（７−シクロプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物６２）
Figure 2019522035
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.29 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.49 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.21-217 (m, 1H), 1.55-1.53 (m, 2H), 1.15-1.10 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 380.97 (MH)+;
１−（３−クロロ−４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−３−（７−シクロプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物６３）
Figure 2019522035
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.64 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.20 (m, 1H), 1.63-1.50 (m, 2H), 1.21-1.08 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 426.98 (MH)+;
１−（３−クロロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−３−（７−（１−（メトキシメチル）シクロプロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物６４）
Figure 2019522035
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.20 (s, 1H, D2O交換可能), 8.87 (s, 1H), 8.15-8.13 (m, 3H), 8.00 (s, 1H), 7.63-7.56 (m, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.24-1.08 (m, 2H), 0.91-0.85 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 470.09 (MH)+;
１−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（７−（１−（メトキシメチル）シクロプロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物６５）
Figure 2019522035
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.80 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.18 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 1.21-1.09 (m, 2H), 0.98-0.80 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 434.29 (MH)+;
１−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−７−（１，４−オキサゼパン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物６６）
Figure 2019522035
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.20-8.11 (m, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.83 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.65-3.55 (m, 4H), 2.80 (s, 3H), 2.08-1.98 (m, 2H); ESI-MS 449.0 (MH)+;
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−７−（１，４−オキサゼパン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物６７）
Figure 2019522035
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.93 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.16 (s, 2H), 3.88-3.80 (m, 4H), 3.69-3.61 (m, 4H), 2.81 (s, 3H), 2.07-2.02 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 486.0 (MH)+;
１−（３−クロロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−３−（７−（シクロプロピル（２−メトキシエチル）アミノ）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物６８）
Figure 2019522035
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.88 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.12 (s, 2H), 7.98 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 3.60 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.40 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 1.27-1.20 (m, 1H), 0.60-0.53 (m, 2H), 0.50-0.43 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 499.0 (MH)+;
１−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（シクロプロピル（２−メトキシエチル）アミノ）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物６９）
Figure 2019522035
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.27 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.85 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.18 (s, 2H), 3.64 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.37-3.31(m, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 0.63-0.55 (m, 2H),0.50-0.44 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 534.4 (MH)+;及び
１−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（７−（シクロプロピル（２−メトキシエチル）アミノ）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物７０）
Figure 2019522035
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.03 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.22-8.16 (m, 2H), 8.13 (s, 2H), 7.90 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.62 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.36-3.31 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 0.60-0.54 (m, 2H), 0.50-0.43 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 533.1 (MH)+.
［実施例６８］ （±）−１−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−ヒドロキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物７１）の調製
Figure 2019522035
工程１：１−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−アセチル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素：撹拌した１−（６−アミノ−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−７−イル）エタン−１−オン（１ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）及びフェニル（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）カルバメート（１．８５４ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１．３４ｍＬ、９．６５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を７０℃において１４時間、加熱した。反応の進行をＴＬＣ上でモニタリングした。反応の完了後、水（２５ｍＬ）を加え、この反応混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン溶液（１０ｍＬ）により洗浄して無水硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過した。ろ液を回転により溶媒蒸発させて、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により残留物を精製すると、表題生成物０．４０ｇ（１８％）が白色固体として得られた。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.70 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.29 (s, 2H), 7.44 (s, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.02 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 463.18 (MH)+.
工程２：１−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−ヒドロキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素：撹拌した工程１の中間体（２００ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のＮａＢＨ４（３２．７ｍｇ、０．８６５ｍｍｏｌ）を加え、反応物質を０℃において１０分間、撹拌した。反応の完了後、水（１０ｍＬ）を加え、この反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×４）により抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン溶液（１０ｍＬ）により洗浄して無水硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過した。ろ液を回転により溶媒蒸発させて、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により残留物を精製すると、表題生成物０．０９０ｇ（４５％）が白色固体として得られた。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.77 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.18 (s, 2H), 6.60 (s, 1H), 5.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.85 (d, J = 3.8 Hz, 3H), 1.51 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 465.12 (MH)+.
ラセミ化合物７１のキラル分離は、キラルカラムを用いて行い、以下の異性体７１ａ及び７１ｂが得られた。
１−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−ヒドロキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物７１ａ）
キラルHPLC RT: 3.67分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.77 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.18 (s, 2H), 6.70-6.50 (m, 1H), 5.90-5.86 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 1.52 (d, J = 6.2 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 465.31 (MH)+;
１−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−ヒドロキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物７１ｂ）
キラルHPLC RT: 5.03分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.77 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 9.13(s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.18 (s, 2H), 6.70-6.50 (m, 1H) 5.90-5.86 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 1.52 (d, J = 6.2 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 465.31 (MH)+.
［実施例６９］ （±）−１−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−フルオロエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物７２）の調製
Figure 2019522035
化合物７１（１８０ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液に、−７８℃においてＤＡＳＴ（０．０７７ｍＬ、０．５８１ｍｍｏｌ）を滴下して加え、この反応混合物を３０分間、継続して撹拌した。反応の完了後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）を加え、この反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン溶液（１０ｍＬ）により洗浄して無水硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過した。ろ液を回転により溶媒蒸発させて、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により残留物を精製すると、表題生成物０．０８０ｇ（４４％）が白色固体として得られた。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.24 (s, 1H), 8.85 (s, 2H), 8.72 (s, 2H), 8.18 (s, 2H), 6.57-6.38 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 1.86 (dd, J = 23.6, 6.6 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 467.12 (MH)+.
ラセミ化合物７２のキラル分離は、キラルカラムを用いて行い、以下の異性体７２ａ及び７２ｂが得られた。
１−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−フルオロエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物７２ａ）
キラルHPLC RT = 4.76分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.23 (s, D2O交換可能, 1H), 8.84 (s, 2H), 8.72 (d, J = 3.6 Hz, 1Hがbsと重複, D2O交換可能, 1H), 8.18 (s, 2H), 6.59-6.37 (dq, J = 47.4, 6.5 Hz, 1H), 2.88 (s, 3H), 1.85 (dd, J = 23.8, 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 467.12 (MH)+;
１−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−フルオロエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物７２ｂ）
キラルHPLC RT = 5.73分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.24 (s, D2O交換可能, 1H), 8.85 (s, 2H), 8.72 (d, J = 3.6 Hz, 1Hがbsと重複, D2O交換可能, 1H), 8.18 (s, 2H), 6.47 (dq, J = 47.4, 6.5 Hz, 1H), 2.89 (s, 3H), 1.86 (dd, J = 23.6, 6.6 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 467.13 (MH)+.
［実施例７０］ １−（５−クロロ−６−（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ）ピリジン−３−イル）−３−（７−シクロプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素の調製（化合物７３）
Figure 2019522035
表題化合物は、実施例６６に記載されているものと同様の手順に従うことにより、対応する中間体から調製した。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.11-8.07 (m, 2H), 4.32-4.28 (m, 2H), 2.82-2.77 (m, 5H), 2.21 (s, 3H), 2.00-1.98 (m, 2H), 1.72-1.63 (m, 4H), 1.49-1.41 (m, 3H), 1.27-1.18 (m, 3H), 1.11-1.09 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 501.0 (MH)+.
［実施例７１］ （±）−１−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−（ジメチルアミノ）エチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素の調製（化合物７４）
Figure 2019522035
冷却（０℃）して撹拌したトリホスゲン（６２ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン（１４５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２６５μＬ、１．９０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液を加えた。得られた混合物を０℃において２０分間、撹拌し、次に、上記の混合物に７−（１−（ジメチルアミノ）エチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−アミン（１２０ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液を滴下して加えた。次に、得られた混合物を０℃で１時間、継続して撹拌した。この反応物質を室温まで温め、１時間、撹拌した。この反応混合物を回転により溶媒蒸発させて、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液として、ＤＣＭ中の２％ＭｅＯＨ）により粗生成物を精製すると、所望の生成物１３０ｍｇ（４２％）が白色固体として得られた。ESI-MS (m/z) 492.16 (MH)+.
ラセミ化合物７４のキラル分離は、キラルカラムを用いて行い、以下の異性体７４ａ及び７４ｂが得られた。
１−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−（ジメチルアミノ）エチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物７４ａ）
キラルHPLC RT: 5.74分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.79 (s, 1H), 10.51 (s,1H), 9.17 (s, 1H), 8.95 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.18 (s, 2H), 4.42 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.31 (s, 6H), 1.41 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 492.2 (MH)+;
１−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−（ジメチルアミノ）エチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物７４ｂ）
キラルHPLC RT: 6.59分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.79 (s, 1H), 10.51 (s,1H), 9.17 (s, 1H), 8.95 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.18 (s, 2H), 4.42 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.31 (s, 6H), 1.41 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 492.2 (MH)+.
［実施例７２］ 以下の化合物は、適切な中間体から、実施例７１に記載されているものと同様の手順を用いることにより調製した。
（±）−１−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−（ジメチルアミノ）プロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物７５）
Figure 2019522035
ESI-MS (m/z) 506.07 (MH)+
ラセミ化合物７５のキラル分離は、キラルカラムを用いて行い、以下の異性体７５ａ及び７５ｂが得られた。
１−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−（ジメチルアミノ）プロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物７５ａ）
キラルHPLC RT 6.42分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.63 (s, 1H), 10.48 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.94 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.18 (s, 2H), 4.34-4.27 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.31 (s, 6H), 2.13-1.98 (m, 1H), 1.95-1.74 (m, 1H), 0.59 (t, J = 7.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 506.1 (MH)+;
１−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−（ジメチルアミノ）プロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物７５ｂ）
キラルHPLC RT 7.64分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.64 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.94 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.18 (s, 2H), 4.34-4.27 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.31 (s, 6H), 2.13-1.98 (m, 1H), 1.96-1.73 (m, 1H), 0.58 (t, J = 7.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 506.1 (MH)+;
（±）−１−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（シクロプロピル（ジメチルアミノ）メチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物７６）
Figure 2019522035
ESI-MS (m/z) 518.32 (MH)+
ラセミ化合物７６のキラル分離は、キラルカラムを用いて行い、以下の異性体７６ａ及び７６ｂが得られた。
１−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（シクロプロピル（ジメチルアミノ）メチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物７６ａ）
キラルHPLC RT: 5.75分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.78 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.94 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.18 (s, 2H), 3.52 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.38 (s, 6H), 0.88-0.78 (m, 2H), 0.64-0.55 (m, 1H), 0.26-0.11 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 518.30 (MH)+;
１−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（シクロプロピル（ジメチルアミノ）メチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物７６ｂ）
キラルHPLC RT: 6.48分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.78 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.94 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.18 (s, 2H), 3.52 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.38 (s, 6H), 0.87-0.82(m, 2H), 0.63-0.57 (m, 1H), 0.24-0.12 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 518.30 (MH)+;
（±）−１−（３−クロロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−３−（２−メチル−７−（１−（ピロリジン−１−イル）エチル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物７７）
Figure 2019522035
ESI-MS (m/z) 483.42 (MH)+
ラセミ化合物７７のキラル分離は、キラルカラムを用いて行い、以下の異性体７７ａ及び７７ｂが得られた。
１−（３−クロロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−３−（２−メチル−７−（１−（ピロリジン−１−イル）エチル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物７７ａ）
キラルHPLC RT: 8.10分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.58 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.15-8.10 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.62 (s, 2H), 4.57-4.51 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.72-2.61 (m, 2H), 2.48-3.37(m, 2H), 1.91-1.70 (m, 4H), 1.45 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 483.36 (MH)+;
１−（３−クロロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−３−（２−メチル−７−（１−（ピロリジン−１−イル）エチル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物７７ｂ）
キラルHPLC RT: 9.97分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.58 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.15-8.10 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.62 (s, 2H), 4.57-4.51 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.72-2.61 (m, 2H), 2.48-3.37(m, 2H), 1.91-1.70 (m, 4H), 1.45 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 483.36 (MH)+;
（±）−１−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシ−２−メチルプロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物７８）
Figure 2019522035
ESI-MS (m/z) 507.17 (MH)+
ラセミ化合物７８のキラル分離は、キラルカラムを用いて行い、以下の異性体７８ａ及び７８ｂが得られた。
１−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシ−２−メチルプロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物７８ａ）
キラルHPLC RT 6.01分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.67 (s, 1H, D2O交換可能), 9.10 (s, 1H), 8.86 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H, D2O交換可能), 8.18 (s, 2H), 5.05 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.31-2.22 (m, 1H), 1.13 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.69 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 507.21 (MH)+;
１−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシ−２−メチルプロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物７８ｂ）
キラルHPLC RT 6.92分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.68 (s, 1H, D2O交換可能), 9.10 (s, 1H), 8.86 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H, D2O交換可能), 8.18 (s, 2H), 5.05 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.31-2.22 (m, 1H), 1.13 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.69 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 507.21 (MH)+;
（±）−１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシ−２−メチルプロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物７９）
Figure 2019522035
ESI-MS (m/z) 473.08 (MH)+
ラセミ化合物７９のキラル分離は、キラルカラムを用いて行い、以下の異性体７９ａ及び７９ｂが得られた。
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシ−２−メチルプロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物７９ａ）。
キラルHPLC RT 10.00分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.53 (s, 1H, D2O交換可能), 9.08 (s, 1H), 8.64 (s, 1H, D2O交換可能), 8.55 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.17 (s, 2H), 5.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.38-2.18 (m, 1H), 1.13 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.68 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 473.21 (MH)+;
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシ−２−メチルプロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物７９ｂ）
キラルHPLC RT 11.02分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.54 (s, 1H, D2O交換可能), 9.09 (s, 1H), 8.64 (s, 1H, D2O交換可能), 8.55 (d, J =2.5 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.17 (s, 2H), 5.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.38-2.20 (m, 1H), 1.13 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.68 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 473.19 (MH)+;
（±）−１−（７−（１−メトキシ−２−メチルプロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（２−メトキシ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）尿素（化合物８０）
Figure 2019522035
ESI-MS (m/z) 537.20 (MH)+
ラセミ化合物８０のキラル分離は、キラルカラムを用いて行い、以下の異性体８０ａ及び８０ｂが得られた。
１−（７−（１−メトキシ−２−メチルプロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（２−メトキシ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）尿素（化合物８０ａ）
キラルHPLC RT 7.78分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.90 (s, 1H, D2O交換可能), 9.00 (s, 1H), 8.90 (s, 1H, D2O交換可能), 8.79 (s, 1H), 8.16 (s, 2H), 4.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.37-2.30 (m, 1H), 1.14 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.62 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 537.03 (MH)+;
１−（７−（１−メトキシ−２−メチルプロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（２−メトキシ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）尿素（化合物８０ｂ）
キラルHPLC RT 9.79分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.90 (s, 1H, D2O交換可能), 9.00 (s, 1H), 8.90 (s, 1H, D2O交換可能), 8.79 (s, 1H), 8.16 (s, 2H), 4.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.36-3.30 (s, 1H), 1.14 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.62 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 537.01 (MH)+;
（±）−１−（５−クロロ−２−メトキシ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシ−２−メチルプロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物８１）
Figure 2019522035
ESI-MS (m/z) 503.2 (MH)+
ラセミ化合物８１のキラル分離は、キラルカラムを用いして行い、以下の異性体８１ａ及び８１ｂが得られた。
１−（５−クロロ−２−メトキシ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシ−２−メチルプロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物８１ａ）
キラルHPLC RT 4.94分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.78 (s, 1H, D2O交換可能), 8.87 (s, 1H, D2O交換可能), 8.79 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.15 (s, 2H), 4.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.39-2.30 (m, 1H), 1.14 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.62 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 503.04 (MH)+;
１−（５−クロロ−２−メトキシ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシ−２−メチルプロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物８１ｂ）
キラルHPLC RT 5.78分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.78 (s, 1H, D2O交換可能), 8.87 (s, 1H, D2O交換可能), 8.79 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.15 (s, 2H), 4.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.39-2.32 (m, 1H), 1.14 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.62 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 503.04 (MH)+;
（±）−１−（３−クロロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−３−（７−（メトキシ（フェニル）メチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物８２）
Figure 2019522035
ESI-MS (m/z) 506.19 (MH)+
ラセミ化合物８２のキラル分離は、キラルカラムを用いて行い、以下の異性体８２ａ及び８２ｂが得られた。
１−（３−クロロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−３−（７−（メトキシ（フェニル）メチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物８２ａ）
キラルHPLC RT: 8.91分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.20 (s, 1H, D2O交換可能), 8.98 (s, 1H), 8.56 (s, 1H, D2O交換可能), 8.12 (s, 2H), 7.89 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.46-7.39 (m, 2H), 7.33-7.30 (m, 2H), 7.24-7.22 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 3.52 (s, 3H), 2.90 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 506.5 (MH)+;
１−（３−クロロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−３−（７−（メトキシ（フェニル）メチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物８２ｂ）
キラルHPLC RT: 10.73分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.20 (s, 1H, D2O交換可能), 8.98 (s, 1H), 8.56 (s, 1H, D2O交換可能), 8.12 (s, 2H), 7.89 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.33-7.28 (m, 2H), 7.24-7.20 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 3.52 (s, 3H), 2.90 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 506.0 (MH)+;
（±）−１−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（メトキシ（フェニル）メチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物８３）
Figure 2019522035
ESI-MS (m/z) 541.32 (MH)+
ラセミ化合物８３のキラル分離は、キラルカラムを用いて行い、以下の異性体８３ａ及び８３ｂが得られた。
１−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（メトキシ（フェニル）メチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物８３ａ）
キラルHPLC RT 5.69分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.63 (s, 1H, D2O交換可能), 9.02 (s, 1H), 8.81 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H, D2O交換可能), 8.62 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.18 (s, 2H), 7.50-7.40 (m, 2H), 7.35-7.29 (m, 2H), 7.27-7.20 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 3.53 (s, 3H), 2.90 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 541.45 (MH)+;
１−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（メトキシ（フェニル）メチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物８３ｂ）
キラルHPLC RT 6.39分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.63 (s, 1H, D2O交換可能), 9.02 (s, 1H), 8.81 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H, D2O交換可能), 8.62 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.18 (s, 2H), 7.50-7.42 (m, 2H), 7.35-7.29 (m, 2H), 7.26-7.19 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 3.53 (s, 3H), 2.90 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 541.45 (MH)+;
（±）−１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（メトキシ（フェニル）メチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物８４）
Figure 2019522035
ESI-MS (m/z) 507.17 (MH)+
ラセミ化合物８４のキラル分離は、キラルカラムを用いて行い、以下の異性体８４ａ及び８４ｂが得られた。
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（メトキシ（フェニル）メチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物８４ａ）
キラルHPLC RT 7.77分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.48 (s, 1H, D2O交換可能), 8.99 (s, 1H), 8.69 (s, 1H, D2O交換可能), 8.51 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.16 (s, 2H), 7.45-7.43 (m, 2H), 7.33-7.29 (m, 2H), 7.26-7.19 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 3.52 (s, 3H), 2.90 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 507.03 (MH)+;
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（メトキシ（フェニル）メチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物８４ｂ）
キラルHPLC RT 9.16分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.48 (s, 1H, D2O交換可能), 8.99 (s, 1H), 8.69 (s, 1H, D2O交換可能), 8.51 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.16 (s, 2H), 7.45-7.43 (m, 2H), 7.33-7.29 (m, 2H), 7.26-7.19 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 3.52 (s, 3H), 2.90 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 507.04 (MH)+;
（±）−１−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（（４−フルオロフェニル）（メトキシ）メチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物８５）
Figure 2019522035
ESI-MS (m/z) 559.32 (MH)+
ラセミ化合物８５のキラル分離は、キラルカラムを用いて行い、以下の異性体８５ａ及び８５ｂが得られた。
１−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（（４−フルオロフェニル）（メトキシ）メチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物８５ａ）
キラルHPLC RT 5.79分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.60 (s, 1H, D2O交換可能), 9.01 (s, 1H), 8.80 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H, D2O交換可能), 8.62 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.18 (s, 2H), 7.58-7.36 (m, 2H), 7.21-7.09 (m, 2H), 6.55 (s, 1H), 3.52 (s, 3H), 2.90 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 559.18 (MH)+;
１−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（（４−フルオロフェニル）（メトキシ）メチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物８５ｂ）
キラルHPLC RT 6.86分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.60 (s, 1H, D2O交換可能), 9.01 (s, 1H), 8.81 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H, D2O交換可能), 8.62 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.18 (s, 2H), 7.57-7.36 (m, 2H), 7.21-7.08 (m, 2H), 6.55 (s, 1H), 3.52 (s, 3H), 2.90 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 559.2 (MH)+;
（±）−１−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（７−（（４−フルオロフェニル）（メトキシ）メチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物８６）
Figure 2019522035
ESI-MS (m/z) 558.3 (MH)+
ラセミ化合物８６のキラル分離は、キラルカラムを用いて行い、以下の異性体８６ａ及び８６ｂが得られた。
１−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（７−（（４−フルオロフェニル）（メトキシ）メチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物８６ａ）
キラルHPLC RT 5.26分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.31 (s, 1H, D2O交換可能), 9.01 (s, 1H), 8.56 (s, 1H, D2O交換可能), 8.13 (s, 2H), 8.10 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.51-7.35 (m, 2H), 7.23-7.04 (m, 2H), 6.55 (s, 1H), 3.51 (s, 3H), 2.89 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 558.3 (MH)+;
１−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（７−（（４−フルオロフェニル）（メトキシ）メチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物８６ｂ）
キラルHPLC RT 6.67分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.31 (s, 1H, D2O交換可能), 9.01 (s, 1H), 8.56 (s, 1H, D2O交換可能), 8.13 (s, 2H), 8.10 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.52-7.35 (m, 2H), 7.23-7.04 (m, 2H), 6.55 (s, 1H), 3.51 (s, 3H), 2.89 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 558.2 (MH)+;
（±）−１−（３−クロロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−３−（７−（（４−フルオロフェニル）（メトキシ）メチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物８７）
Figure 2019522035
ESI-MS (m/z) 524.30 (MH)+
ラセミ化合物８７のキラル分離は、キラルカラムを用いて行い、以下の異性体８７ａ及び８７ｂが得られた。
１−（３−クロロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−３−（７−（（４−フルオロフェニル）（メトキシ）メチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物８７ａ）
キラルHPLC RT: 4.97分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.15 (s, 1H, D2O交換可能), 8.99 (s, 1H), 8.52 (s, 1H, D2O交換可能), 8.12 (s, 2H), 7.89 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53-7.32 (m, 3H), 7.20-7.04 (m, 2H), 6.54 (s, 1H), 3.50 (s, 3H), 2.89 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 524.24 (MH)+;
１−（３−クロロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−３−（７−（（４−フルオロフェニル）（メトキシ）メチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物８７ｂ）
キラルHPLC RT: 6.40分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.21 (s, 1H, D2O交換可能), 8.99 (s, 1H), 8.52 (s, 1H, D2O交換可能), 8.12 (s, 2H), 7.89 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55-7.34 (m, 3H), 7.21-7.07 (m, 2H), 6.54 (s, 1H), 3.50 (s, 3H), 2.89 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 524.24 (MH)+;
（±）−１−（２−メトキシ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物８８）
Figure 2019522035
ESI-MS (m/z) 509.14 (MH)+
ラセミ化合物８８のキラル分離は、キラルカラムを用いて行い、以下の異性体８８ａ及び８８ｂが得られた。
１−（２−メトキシ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物８８ａ）
キラルHPLC RT 6.47分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.90 (s, 1H), 9.01 (s, 2H), 8.85 (s, 1H), 8.17 (s, 2H), 5.45 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.56 (d, J = 7.0 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 509.31 (MH)+;
１−（２−メトキシ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物８８ｂ）
キラルHPLC RT 7.71分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.90 (s, 1H), 9.01 (s, 2H), 8.86 (s, 1H), 8.17 (s, 2H), 5.45 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.57 (d, J = 7.0 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 509.31 (MH)+;
１−（５−クロロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物８９）
Figure 2019522035
ESI-MS (m/z) 444.04 (MH)+
ラセミ化合物８９のキラル分離は、キラルカラムを用いて行い、以下の異性体８９ａ及び８９ｂが得られた。
１−（５−クロロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物８９ａ）
キラルHPLC RT: 5.13分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.47 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.17 (s, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.36 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 1.54 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 444.11 (MH)+;
１−（５−クロロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物８９ｂ）
キラルHPLC RT: 5.55分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.47 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.17 (s, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.36 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 1.54 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 443.99 (MH)+;
（±）−１−（５−クロロ−２−メトキシ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物９０）
Figure 2019522035
ESI-MS (m/z) 474.93 (MH)+
ラセミ化合物９０のキラル分離は、キラルカラムを用いて行い、以下の異性体９０ａ及び９０ｂが得られた。
１−（５−クロロ−２−メトキシ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物９０ａ）
キラルHPLC RT 6.21分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.78 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.15 (s, 2H), 5.44 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.56 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 475.01 (MH)+;
１−（５−クロロ−２−メトキシ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物９０ｂ）
キラルHPLC RT 6.86分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.78 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.15 (s, 2H), 5.44 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.56 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 475.00 (MH)+;
（±）−１−（５−クロロ−２−メトキシ−６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物９１）
Figure 2019522035
ESI-MS (m/z) 475.12 (MH)+
ラセミ化合物９１のキラル分離は、キラルカラムを用いて行い、以下の異性体９１ａ及び９１ｂが得られた。
１−（５−クロロ−２−メトキシ−６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物９１ａ）
キラルHPLC RT: 5.01分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.79 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 5.44 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.56 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 475.01 (MH)+;
１−（５−クロロ−２−メトキシ−６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物９１ｂ）
キラルHPLC RT: 5.51分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.79 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 5.44 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.56 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 475.00 (MH)+;
（±）−１−（５−クロロ−６−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物９２）
Figure 2019522035
ESI-MS (m/z) 474.98 (MH)+
ラセミ化合物９２のキラル分離は、キラルカラムを用いて行い、以下の異性体９２ａ及び９２ｂが得られた。
１−（５−クロロ−６−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物９２ａ）
キラルHPLC RT 5.45分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.30 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.20 (s, 2H), 5.38 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 1.52 (d, J = 7.0 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 474.81 (MH)+;
１−（５−クロロ−６−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物９２ｂ）
キラルHPLC RT 6.22分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.30 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.20 (s, 2H), 5.38 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 1.52 (d, J = 7.0 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 474.81 (MH)+;
（±）−１−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−シクロプロピル−１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物９３）
Figure 2019522035
ESI-MS (m/z) 519.44 (MH)+
ラセミ化合物９３のキラル分離は、キラルカラムを用いて行い、以下の異性体９３ａ及び９３ｂが得られた。
１−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−シクロプロピル−１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物９３ａ）
キラルHPLC RT 7.10分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.71 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.89 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.18 (s, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.57-1.48 (m, 1H), 0.64-0.55 (m, 1H), 0.52-0.36 (m, 3H); ESI-MS (m/z) 519.44 (MH)+;
１−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−シクロプロピル−１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物９３ｂ）
キラルHPLC RT 8.51分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.71 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.88 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.18 (s, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.57-1.47 (m, 1H), 0.65-0.54 (m, 1H), 0.51-0.37 (m, 3H); ESI-MS (m/z) 519.44 (MH)+;
（±）−１−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（７−（１−シクロプロピル−１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物９４）
Figure 2019522035
ESI-MS (m/z) 518.32 (MH)+
ラセミ化合物９４のキラル分離は、キラルカラムを用いて行い、以下の異性体９４ａ及び９４ｂが得られた。
１−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（７−（１−シクロプロピル−１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物９４ａ）
キラルHPLC RT 5.93分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.41 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.13 (s, 2H), 7.95 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.57-1.44 (m, 1H), 0.62-0.53 (m, 1H), 0.49-0.36 (m, 3H); ESI-MS (m/z) 518.32 (MH)+;
１−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（７−（１−シクロプロピル−１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物９４ｂ）
キラルHPLC RT 5.09分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.41 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.13 (s, 2H), 7.95 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.57-1.44 (m, 1H), 0.62-0.53 (m, 1H), 0.49-0.36 (m, 3H); ESI-MS (m/z) 518 (MH)+;
（±）−１−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物９５）
Figure 2019522035
ESI-MS (m/z) 533.32 (MH)+
ラセミ化合物９５のキラル分離は、キラルカラムを用いて行い、以下の異性体９５ａ及び９５ｂが得られた。
１−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物９５ａ）
キラルHPLC RT 5.96分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.74 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.86 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.18 (s, 2H), 6.14-6.07 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.90 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 533.2 (MH)+;
１−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物９５ｂ）
キラルHPLC RT 7.26分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.74 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.86 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.18 (s, 2H), 6.12 -6.07 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.90 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 533.2 (MH)+;
１−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（２−メトキシプロパン−２−イル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物９６）
Figure 2019522035
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.70 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.88 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.19 (s, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 1.89 (s, 6H); ESI-MS (m/z) 493.2 (MH)+;
１−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（７−（２−メトキシプロパン−２−イル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物９７）
Figure 2019522035
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.41 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.13 (s, 2H), 7.93 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 1.88 (s, 6H); ESI-MS (m/z) 492.3 (MH)+;
１−（３−クロロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−３−（７−（２−メトキシプロパン−２−イル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物９８）
Figure 2019522035
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.24 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.12 (s, 2H), 7.99 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 1.87 (s, 6H); ESI-MS (m/z) 458.3 (MH)+;
１−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（７−（シクロプロピル（メチル）アミノ）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物９９）
Figure 2019522035
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.96 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.18 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.13 (s, 2H), 7.88 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.32-3.26 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 0.61-0.54 (m, 2H), 0.50-0.43 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 489.36 (MH)+;
１−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（シクロプロピル（メチル）アミノ）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１００）
Figure 2019522035
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.83 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.18 (s, 2H), 3.32-3.26 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 0.64-0.53 (m, 2H), 0.51-0.41 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 490.24 (MH)+;
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−（メトキシメチル）シクロプロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１０１）
Figure 2019522035
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.48 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.58 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.17 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.21-1.17 (m, 2H), 0.94-0.90 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 471.30 (MH)+;
１−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−（メトキシメチル）シクロプロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１０２）
Figure 2019522035
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.61 (s, 1H), 8.89 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.74 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.18 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.19 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 0.93 (t, J = 6.0 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 505.20 (MH)+;
１−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（７−シクロプロピル−２−（トリフルオロメチル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１０３）
Figure 2019522035
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.30 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.16 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.30-2.28 (m,1H), 1.48-1.46 (m, 2H), 1.29-1.23 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 444.1 (MH)+;
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−シクロプロピル−２−（トリフルオロメチル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１０４）
Figure 2019522035
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.95 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.50 (s,1H), 8.17 (s, 2H), 2.36-2.34 (m,1H), 1.54-1.52 (m, 2H), 1.26-1.24 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 480.89 (MH)+.
［実施例７３］ １−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１０５）
Figure 2019522035
工程１：７−（１−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−アミン：撹拌した（１−（６−アミノ−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−７−イル）シクロプロピル）メタノール（０．６００ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（０．５２１ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（０．４６１ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１時間、撹拌した。この反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）、次いで水（２０ｍＬ）により希釈した。これらの層を分離して、水層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）により洗浄して脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液として、ＤＣＭ中の２〜３％ＭｅＯＨ）により粗生成物を精製すると、表題生成物０．８２０ｇ（９２％）が得られた。ESI-MS (m/z) 350.47 (MH)+.
工程２：１−（７−（１−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）尿素：０℃に冷却して撹拌したトリホスゲン（０．０２０ｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン（０．０３８ｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液を滴下して加えた。次に、得られた混合物を０℃で３０分間、撹拌した。次に、同一温度で上記の混合物に工程１の中間体（０．０５６ｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液を加えた。次に、この反応物を室温まで温め、１５時間、撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）により希釈した。これらの層を分離して、水層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）により洗浄して脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液として、ＤＣＭ中の１５〜２０％アセトニトリル）により粗生成物を精製すると、表題化合物０．０７０ｇ（７７％）が得られた。ESI-MS (m/z) 571.20 (MH)+.
工程３：撹拌した工程２の中間体（０．０６５ｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、室温においてＴＢＡＦ（０．１１４ｍＬ、０．１１４ｍｍｏｌ）を加え、次に１時間、撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（５ｍＬ）、次いで水（５ｍＬ）により希釈した。層を分離して、水層をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）により洗浄して脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液としてＤＣＭ中の３〜４％メタノール）により粗生成物を精製し、次いでエーテル及びｎ−ペンタンにより粉末にすると、表題化合物１６ｍｇ（３１％）が白色固体として得られた。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.53 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.59 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.16 (s, 2H), 5.43 (t, J = 5.0 Hz, 1H, D2O交換可能), 3.65 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 2.85 (s, 3H), 1.19-1.10 (m, 2H), 0.88-0.82 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 457.20 (MH)+.
［実施例７４］ 以下の化合物は、対応する中間体から、実施例７３に記載されているものと同様の手順に従うことにより調製した。
１−（３−クロロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−３−（７−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１０６）
Figure 2019522035
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.21 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.12 (s, 2H), 8.00 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.63-7.54 (m, 2H), 5.36 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 2.85 (s, 3H), 1.14 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 0.83 (t, J = 4.5 Hz, 2H); ESI-MS (m/z) 456.29 (MH)+.
［実施例７５］ １−（３−クロロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−３−（７−（１−（フルオロメチル）シクロプロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１０７）
Figure 2019522035
冷却（−４０℃）して撹拌した化合物１０６（０．１５０ｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、ＤＡＳＴ（０．０６５ｍＬ、０．４９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液を滴下して加えた。次に、得られた混合物を同一温度で１時間、継続して撹拌した。反応を水性ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＤＣＭ（２×４０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）により洗浄して脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液として、ＤＣＭ中の４〜５％メタノール）により粗生成物を精製すると、表題化合物４２ｍｇ（２８％）が白色固体として得られた。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.15 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.13 (s, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.99 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 48.7 Hz, 2H), 2.86 (s, 3H), 1.30-1.28 (m, 2H), 1.08-1.04 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 458.00 (MH)+.
［実施例７６］ １−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１０８）
Figure 2019522035
冷却（−２０℃）して撹拌した１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（０．０６０ｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、塩化メタンスルホニル（０．０１２ｍＬ、０．１５８ｍｍｏｌ）、次いでトリエチルアミン（０．０２７ｍＬ、０．１９７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この反応混合物を、同一温度において３０分間、撹拌した。次に、上記の反応混合物にジメチルアミン塩酸塩（０．０３２ｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液及びトリエチルアミン（０．０９２ｍＬ、０．６５７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２５℃において１６時間、撹拌した。この反応混合物を氷冷水によりクエンチした。これらの層を分離して、水層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過した。ろ液を回転により溶媒蒸発させて、迅速カラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、表題化合物１０ｍｇ（１６％）がオフホワイトの固体として得られた。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.45 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.60 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.16 (s, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.71 (s, 2H), 2.29 (s, 6H), 1.11-1.09 (m, 2H), 1.07-1.03 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 483.97 (MH)+.
［実施例７７］ １−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１０９）の調製
Figure 2019522035
撹拌した１−クロロ−５−イソシアナト−２，４−ジメトキシベンゼン（０．１９１ｇ、０．８９６ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中溶液に、室温において７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−アミン（０．２ｇ、０．８９６ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中溶液を加え、次いでトリエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．７９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、１００℃で１時間、撹拌した。反応物質を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液として、ヘキサン系中の４０％ＥｔＯＡｃ）により粗生成物を精製すると、所望の生成物１００ｍｇ（６６％）が白色固体として得られた。ESI-MS (m/z) 436.99 (MH)+;
ラセミ化合物１０９のキラル分離は、キラルカラムを用いて行い、以下の異性体１０９ａ及び１０９ｂが得られた。
１−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１０９ａ）
キラルHPLC RT: 4.56分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (s, 1H, D2O交換可能), 8.88 (s, 1H), 8.62 (s, 1H, D2O交換可能), 7.97 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.41 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 1.52 (d, J = 7.0 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 437.00 (MH)+;
１−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１０９ｂ）
キラルHPLC RT: 5.10分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (s, 1H, D2O交換可能), 8.88 (s, 1H), 8.62 (s, 1H, D2O交換可能), 7.97 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.41 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 1.52 (d, J = 7.0 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 436.09 (MH)+.
［実施例７８］ １−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（７−（ジメチルアミノ）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素の調製（化合物１１０）
Figure 2019522035
密封したバイアル中、撹拌した５−クロロ−６−メトキシニコチン酸（９０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中溶液に、ＤＰＰＡ（０．１３ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．２０ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２５℃で４５分間、撹拌した。次に、Ｎ７，Ｎ７，２−トリメチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６，７−ジアミン（１２０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１００℃において１．５時間、加熱した。室温まで冷却した後、水（５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）により洗浄して脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過した。ろ液を回転により蒸発させた。次に、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液としてＭｅＯＨ／ＤＣＭ（５：９５））により粗製残留物を精製すると、所望の生成物７５ｍｇ（４０％）が白色固体として得られた。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.42 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.16 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.05 (s, 6H), 2.80 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 393.22 (MH)+.
［実施例７９］ 以下の実施例は、実施例７８に記載されているものと同様の手順に従うことにより、対応する中間体から調製した。
１−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−７−（ピロリジン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１１１）
Figure 2019522035
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.86 (s, 1H), 8.24-8.03 (m, 3H), 7.96 (s, 1H), 3.98-3.85 (m, 7H), 2.73 (s, 3H), 1.94-1.82 (m, 4H); ESI-MS (m/z) 419.06 (MH)+;
１−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−７−モルホリノチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１１２）
Figure 2019522035
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.51 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.17 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.83 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.37 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 2.82 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 435.03 (MH)+;
１−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（７−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１１３）
Figure 2019522035
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.49 (s, D2O交換可能, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.23 (s, D2O交換可能, 1H), 8.18 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.46-3.43 (m, 4H), 2.82 (s, 3H), 2.29-2.21 (m, 4H ESI-MS (m/z) 469.01 (MH)+;
１−（７−シクロプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル）尿素（化合物１１４）
Figure 2019522035
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.77 (s, D2O交換可能, 1H), 8.67 (s, D2O交換可能, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 5.5, 2.0 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 55.0 Hz, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.23-2.11 (m, 1H), 1.56-1.54 (m, 2H), 1.19-1.07 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 376.28 (MH)+;
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−イソプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１１５）
Figure 2019522035
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.74 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.16 (s, 2H), 3.61-3.52 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 1.49 (d, J = 6.9 Hz, 6H); ESI-MS (m/z) 429.10 (MH)+;
１−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（７−シクロプロピル−２−エチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１１６）
Figure 2019522035
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.15 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.12 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.24-2.14 (m, 1H), 1.60-1.54 (m, 2H), 1.37 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.19-1.11 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 404.1 (MH)+;及び
１−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−７−（１−メチルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１１７）
Figure 2019522035
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.62 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.00-1.02 (m, 2H), 0.88-0.90 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 404.1 (MH)+.
［実施例８０］ （±）−１−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１１８）の調製
Figure 2019522035
撹拌した７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（１６５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（１８２μＬ、１．３１ｍｍｏｌ）を加えた。封管中、得られた濁りのない溶液に［アジド（フェノキシ）ホスホリル］オキシベンゼン（１６３μＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を投入し、この反応混合物を室温において１５分間、撹拌した。中間体形成はＴＬＣにより観察し、上記の反応混合物に３−クロロ−４−メトキシアニリン（１０３ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）中溶液を１分で加えた。次に、この封管を１００℃において１５分間、加熱した。反応物を室温まで冷却し、溶媒を真空下で蒸発させて、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中０．７％ＭｅＯＨ）により精製すると、表題化合物８５ｍｇ（３２％）が白色固体として得られた。ESI-MS (m/z) 406.96 (MH)+.
ラセミ化合物１１８のキラル分離は、キラルカラムを用いて行い、以下の異性体１１８ａ及び１１８ｂが得られた。
１−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１１８ａ）
キラルHPLC RT 9.4分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.71 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.72 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.49 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 1.52 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z), 406.98 (MH)+及び
１−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１１８ｂ）
キラルHPLC RT 10.12分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.71 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.72 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.49 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 1.52 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 406.98 (MH)+.
［実施例８１］ 以下の化合物は、対応する中間体から、実施例８０に記載されているものと同様の手順を用いすることにより調製した。
１−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（７−イソプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１１９）
Figure 2019522035
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.16-8.11 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.63-3.48 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 1.48 (d, J = 6.9 Hz, 6H); ESI-MS (m/z) 392.04 (MH)+;
（±）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１２０）
Figure 2019522035
ESI-MS (m/z) 407.98 (MH)+
ラセミ化合物１２０のキラル分離は、キラルカラムを用いて行い、以下の異性体１２０ａ及び１２０ｂが得られた。
１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１２０ａ）
キラルHPLC RT 5.37分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.48 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.48 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.42 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 1.54 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 408.00 (MH)+;
１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１２０ｂ）
キラルHPLC RT 6.09分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.48 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.48 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.42 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 1.54 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 408.03 (MH)+;
（±）−１−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（７−（１−（２−メトキシエトキシ）エチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１２１）
Figure 2019522035
ESI-MS (m/z), 451.93 (MH)+
ラセミ化合物１２１のキラル分離は、キラルカラムを用いて行い、以下の異性体１２１ａ及び１２１ｂが得られた。
１−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（７−（１−（２−メトキシエトキシ）エチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１２１ａ）
キラルHPLC RT 5.93分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.79 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.21 -8.12 (m, 2H), 5.63 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.59-3.53 (m, 1H), 3.52 -3.40 (m, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 1.55 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z), 451.93 (MH)+;
１−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（７−（１−（２−メトキシエトキシ）エチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１２１ｂ）
キラルHPLC RT 6.81分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.79 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.21 -8.12 (m, 2H), 5.63 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.59-3.53 (m, 1H), 3.52 -3.40 (m, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 1.55 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z), 451.93(MH)+;
（±）−１−（５−クロロ−２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１２２）
Figure 2019522035
ESI-MS (m/z) 437.97 (MH)+
ラセミ化合物１２２のキラル分離は、キラルカラムを用いて行い、以下の異性体１２２ａ及び１２２ｂが得られた。
１−（５−クロロ−２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１２２ａ）
キラルHPLC RT 7.95分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (s, 1H), 8.91(s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 5.43 (q, J = 7.0 Hz,1H), 4.02 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 1.52 (d, J = 7.0 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 437.97 (MH)+;
１−（５−クロロ−２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１２２ｂ）
キラルHPLC RT 9.32分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (s, 1H), 8.91(s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 5.43 (q, J = 7.0 Hz,1H), 4.02 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 1.52 (d, J = 7.0 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 437.96 (MH)+;
（±）−１−（５−クロロ−６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１２３）
Figure 2019522035
ESI-MS (m/z) 445 (MH)+
ラセミ化合物１２３のキラル分離は、キラルカラムを用いて行い、以下の異性体１２３ａ及び１２３ｂが得られた。
１−（５−クロロ−６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１２３ａ）
キラルHPLC RT 6.91分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.54 (s, 1H, D2O交換可能), 9.12 (s, 1H), 8.75 (s, 1H, D2O交換可能), 8.61 (s, 1H), 8.59 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 5.51 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.56 (d, J = 7.0 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 445 (MH)+;
１−（５−クロロ−６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１２３ｂ）
キラルHPLC RT 7.55分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.54 (s, 1H, D2O交換可能), 9.12 (s, 1H), 8.75 (s, 1H, D2O交換可能), 8.61 (s, 1H), 8.59 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 5.51 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.56 (d, J = 7.0 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 445 (MH)+;
（±）−１−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシ−２−メチルプロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１２４）
Figure 2019522035
ESI-MS (m/z) 436.17 (MH)+
ラセミ化合物１２４のキラル分離は、キラルカラムを用いて行い、以下の異性体１２４ａ及び１２４ｂが得られた。
１−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシ−２−メチルプロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１２４ａ）
キラルHPLC RT: 4.45分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.87 (s, 1H, D2O交換可能), 9.07 (s, 1H), 8.42 (s, 1H, D2O交換可能), 8.17 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 5.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.26-2.22 (m, 1H), 1.11 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.66 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 436.09 (MH)+;
１−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシ−２−メチルプロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１２４ｂ）
キラルHPLC RT: 5.10分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.87 (s, 1H, D2O交換可能), 9.07 (s, 1H), 8.42 (s, 1H, D2O交換可能), 8.17 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 5.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.26-2.22 (m, 1H), 1.11 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.66 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 436.09 (MH)+;
（±）−１−（３−クロロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−３−（７−（１−メトキシ−２−メチルプロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１２５）
Figure 2019522035
ESI-MS (m/z) 472.06 (MH)+
ラセミ化合物１２５のキラル分離は、キラルカラムを用いして行い、以下の異性体１２５ａ及び１２５ｂが得られた。
１−（３−クロロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−３−（７−（１−メトキシ−２−メチルプロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１２５ａ）
キラルHPLC RT: 5.88分
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.37 (s,1H), 7.89 (s, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 5.18-5.10 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.29-2.26 (m, 1H), 1.19 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.73 (d, J = 7.0 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 472.16 (MH)+;
１−（３−クロロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−３−（７−（１−メトキシ−２−メチルプロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１２５ｂ）
キラルHPLC RT: 7.69分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.23 (s, 1H, D2O交換可能), 9.05 (s, 1H), 8.49 (s, 1H, D2O交換可能), 8.12 (s, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.62-7.60 (m, 1H), 7.56-7.54 (m, 1H), 5.04-5.02 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.27-2.25 (m, 1H), 1.12 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.67 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 472.21 (MH)+;
（±）−１−（３−クロロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−３−（７−（１−メトキシプロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１２６）
Figure 2019522035
ESI-MS (m/z) 458.14 (MH)+
ラセミ化合物１２６のキラル分離は、キラルカラムを用いて行い、以下の異性体１２６ａ及び１２６ｂが得られた。
１−（３−クロロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−３−（７−（１−メトキシプロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１２６ａ）
キラルHPLC RT: 6.44分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.24 (s, D2O交換可能,1H), 9.09 (s, 1H), 8.56 (s, D2O交換可能, 1H), 8.13 (s, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.36-5.24 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.09-2.02 (m, 1H), 1.84-1.77 (m, 1H), 0.92-0.86 (m, 3H); ESI-MS (m/z) 458.18 (MH)+;
１−（３−クロロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−３−（７−（１−メトキシプロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１２６ｂ）
キラルHPLC RT: 8.12分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.24 (s, D2O交換可能,1H), 9.09 (s, 1H), 8.56 (s, D2O交換可能, 1H), 8.13 (s, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.36-5.24 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.09-2.02 (m, 1H), 1.84-1.77 (m, 1H), 0.92-0.86 (m, 3H); ESI-MS (m/z) 458.18 (MH)+;
（±）−１−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシプロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１２７）
Figure 2019522035
ESI-MS (m/z) 422.17 (MH)+
ラセミ化合物１２７のキラル分離は、キラルカラムを用いて行い、以下の異性体１２７ａ及び１２７ｂが得られた。
１−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシプロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１２７ａ）
キラルHPLC RT: 4.60分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.90 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.18 (s,1H), 8.15 (s, 1H), 5.31-5.27 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.06-1.98 (m, 1H), 1.82-1.78 (m,1H), 0.92-0.88 (m, 3H); ESI-MS (m/z) 422.16 (MH)+;
１−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシプロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１２７ｂ）
キラルHPLC RT: 4.97分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.90 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.18 (s,1H), 8.15 (s, 1H), 5.31-5.27 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.06-1.98 (m, 1H), 1.82-1.78 (m,1H), 0.92-0.88 (m, 3H); ESI-MS (m/z) 422.16 (MH)+;
（±）−１−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１２８）
Figure 2019522035
ESI-MS (m/z) 406.98 (MH)+
ラセミ化合物１２８のキラル分離は、キラルカラムを用いて行い、以下の異性体１２８ａ及び１２８ｂが得られた。
１−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１２８ａ）
キラルHPLC RT: 6.41分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.09-6.96 (m, 2H), 5.40 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 1.54 (d, J = 7.0 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 406.98 (MH)+;
１−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１２８ｂ）
キラルHPLC RT: 7.23分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.09-6.96 (m, 2H), 5.40 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 1.54 (d, J = 7.0 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 406.98 (MH)+;
（±）−１−（５−シアノピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１２９）
Figure 2019522035
ESI-MS (m/z) 369.16 (MH)+
ラセミ化合物１２９のキラル分離は、キラルカラムを用いて行い、以下の異性体１２９ａ及び１２９ｂが得られた。
１−（５−シアノピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１２９ａ）
キラルHPLC RT: 5.26分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.33 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.67 (s,1H), 8.65 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 5.49 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.85 (s, 3H),1.54 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 369.16 (MH)+;
１−（５−シアノピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１２９ｂ）
キラルHPLC RT: 6.51分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.33 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.67 (s,1H), 8.65 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 5.49 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.85 (s, 3H),1.54 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 369.16 (MH)+;
（±）−１−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）尿素（化合物１３０）
Figure 2019522035
ESI-MS (m/z) 412.04 (MH)+
ラセミ化合物１３０のキラル分離は、キラルカラムを用いて行い、以下の異性体１３０ａ及び１３０ｂが得られた。
１−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）尿素（化合物１３０ａ）
キラルHPLC RT: 7.56分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.60 (s, 1H, D2O交換可能), 9.08 (s, 1H), 8.73 (s, 1H, D2O交換可能), 8.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.0 & 2.0 Hz, 1H), 5.49 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.54 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 411.97 (MH)+;
１−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）尿素（化合物１３０ｂ）
キラルHPLC RT: 8.21分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.60 (s, 1H, D2O交換可能), 9.08 (s, 1H), 8.73 (s, 1H, D2O交換可能), 8.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.0 & 2.0 Hz, 1H), 5.49 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.54 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 412.10 (MH)+;
（±）−１−（５−クロロ−２−メトキシ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１３１）
Figure 2019522035
ESI-MS (m/z) 474.01 (MH)+
ラセミ化合物１３１のキラル分離は、キラルカラムを用いて行い、以下の異性体１３１ａ及び１３１ｂが得られた。
１−（５−クロロ−２−メトキシ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１３１ａ）
キラルHPLC RT: 5.78分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.48 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.13 (s, 2H), 7.34 (s, 1H), 5.42 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.56 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 473.93 (MH)+;
１−（５−クロロ−２−メトキシ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１３１ｂ）
キラルHPLC RT: 6.96分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.48 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.13 (s, 2H), 7.34 (s, 1H), 5.42 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.56 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 473.93 (MH)+;
（±）−１−（５−クロロ−２−メトキシ−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１３２）
Figure 2019522035
ESI-MS (m/z) 473.93 (MH)+
ラセミ化合物１３２のキラル分離は、キラルカラムを用いて行い、以下の異性体１３２ａ及び１３２ｂが得られた。
１−（５−クロロ−２−メトキシ−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１３２ａ）
キラルHPLC RT: 7.00分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.50 (s, 1H, D2O交換可能), 8.91 (s, 1H, D2O交換可能), 8.82 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 5.42 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.56 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 473.93 (MH)+;
１−（５−クロロ−２−メトキシ−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１３２ｂ）
キラルHPLC RT: 8.06分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.50 (s, 1H, D2O交換可能), 8.91 (s, 1H, D2O交換可能), 8.82 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 5.42 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.56 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 474.01 (MH)+;
（±）−１−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（１−メチル−２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）尿素（化合物１３３）
Figure 2019522035
ESI-MS (m/z) 442.11 (MH)+
ラセミ化合物１３３のキラル分離は、キラルカラムを用いて行い、以下の異性体１３３ａ及び１３３ｂが得られた。
１−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（１−メチル−２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）尿素（化合物１３３ａ）
キラルHPLC RT: 7.34分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.74 (s, 1H, D2O交換可能), 9.08 (s, 1H, D2O交換可能), 8.78 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 5.40 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 1.53 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 441.98 (MH)+;
１−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（１−メチル−２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）尿素（化合物１３３ｂ）
キラルHPLC RT: 9.22分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.74 (s, 1H, D2O交換可能), 9.08 (s, 1H, D2O交換可能), 8.78 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 5.40 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 1.53 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 441.97 (MH)+;
（±）−１−（３−クロロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−３−（７−（１−メトキシプロパン−２−イル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１３４）
Figure 2019522035
ESI-MS (m/z) 458.00 (MH)+
ラセミ化合物１３４のキラル分離は、キラルカラムを用いて行い、以下の異性体１３４ａ及び１３４ｂが得られた。
１−（３−クロロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−３−（７−（１−メトキシプロパン−２−イル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１３４ａ）
キラルHPLC RT: 8.03分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.53 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.12 (s, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.91 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 3.83 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.71 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.45 (d, J = 6.8 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 458.00 (MH)+;
１−（３−クロロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−３−（７−（１−メトキシプロパン−２−イル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１３４ｂ）
キラルHPLC RT: 8.72分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.54 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.12 (s, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.91 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.83 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 3.76 -3.65 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 1.45 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 458.00(MH)+;
（±）−１−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−７−（テトラヒドロフラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１３５）
Figure 2019522035
ESI-MS (m/z) 419.98 (MH)+
ラセミ化合物１３５のキラル分離は、キラルカラムを用いて行い、以下の異性体１３５ａ及び１３５ｂが得られた。
１−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−７−（テトラヒドロフラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１３５ａ）
キラルHPLC RT: 5.35分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.69 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.14 (s, 2H), 5.65 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 7.2, 6.5 Hz, 1H), 3.92 (s, 3Hがm, 1Hと重複), 2.84 (s, 3H), 2.36-2.34 (m, 1H), 2.11-2.09 (m, 2H), 1.91-1.89 (m, 1H); ESI-MS (m/z) 419.95 (MH)+;
１−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−７−（テトラヒドロフラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１３５ｂ）
キラルHPLC RT: 5.93分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.69 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.14 (s, 2H), 5.65 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 7.2, 6.5 Hz, 1H), 3.92 (s, 3Hがm, 1Hと重複), 2.84 (s, 3H), 2.39-2.33 (m, 1H), 2.13-2.06 (m, 2H), 1.94-1.86 (m, 1H); ESI-MS (m/z) 419.96 (MH)+;
（±）−１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−７−（テトラヒドロフラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素；（化合物１３６）
Figure 2019522035
ESI-MS (m/z) 456.8 (MH)+
ラセミ化合物１３６のキラル分離は、キラルカラムを用いて行い、以下の異性体１３６ａ及び１３６ｂが得られた。
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−７−（テトラヒドロフラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１３６ａ）
キラルHPLC RT: 4.48分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.34 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.55 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.17 (s, 2H), 5.67 (dd, J = 9.5, 6.7 Hz, 1H), 4.34 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 3.95 -3.90 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.38-2.36 (m, 1H), 2.16 -2.07 (m, 2H), 1.97 -1.88 (m, 1H); ESI-MS (m/z) 456.81 (MH)+;
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−７−（テトラヒドロフラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１３６ｂ）
キラルHPLC RT: 6.56分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.34 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.17 (s, 2H), 5.69-5.64 (m, 1H), 4.34 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 3.95-3.90 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.38-2.35 (m, 1H), 2.15-2.09 (m, 2H), 1.97-1.88 (m, 1H); ESI-MS (m/z) 456.81 (MH)+;
（±）−１−（３−クロロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−３−（２−メチル−７−（テトラヒドロフラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１３７）
Figure 2019522035
ESI-MS (m/z) 456.04 (MH)+
ラセミ化合物１３７のキラル分離は、キラルカラムを用いて行い、以下の異性体１３７ａ及び１３７ｂが得られた。
１−（３−クロロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−３−（２−メチル−７−（テトラヒドロフラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素；（化合物１３７ａ）
キラルHPLC RT: 4.35分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 1H), 8.02 (s, 2H), 7.87 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 5.66 (dd, J = 9.6, 6.8 Hz, 1H), 4.23 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.94-3.88 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.18-2.10 (m, 1H), 1.95 -1.88 (m, 2H), 1.77-1.69 (m, 1H); ESI-MS (m/z) 455.93 (MH)+;
１−（３−クロロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−３−（２−メチル−７−（テトラヒドロフラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素；（化合物１３７ｂ）
キラルHPLC RT: 4.94分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (s, 1H), 8.12 (s, 2H), 7.97 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.66 (dd, J = 9.5, 6.7 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.94-3.88 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.40-2.35 (m, 1H), 2.14-2.07 (m, 2H), 1.95-1.90 (m, 1H); ESI-MS (m/z) 455.94 (MH)+;
（±）−１−（３−クロロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−３−（２−メチル−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１３８）
Figure 2019522035
ESI-MS (m/z) 469.93 (MH)+
ラセミ化合物１３８のキラル分離は、キラルカラムを用いて行い、以下の異性体１３８ａ及び１３８ｂが得られた。
１−（３−クロロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−３−（２−メチル−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１３８ａ）
キラルHPLC RT: 5.78分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.24 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.13 (s, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.65 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 2.85 (s, 3H), 1.98-1.56 (m, 6H); ESI-MS (m/z) 469.93 (MH)+;
１−（３−クロロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−３−（２−メチル−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１３８ｂ）
キラルHPLC RT: 7.25分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.24 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.13 (s, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.65 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.85 (s, 3H), 1.96-1.56 (m, 6H); ESI-MS (m/z) 469.93 (MH)+;
（±）−１−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１３９）
Figure 2019522035
ESI-MS (m/z) 434.10 (MH)+
ラセミ化合物１３９のキラル分離は、キラルカラムを用いて行い、以下の異性体１３９ａ及び１３９ｂが得られた。
１−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１３９ａ）
キラルHPLC RT: 5.03分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.86 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.16 (s, 2H), 5.46 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H),3.63 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 2.84 (s, 3H), 1.96 -1.56 (m, 6H); ESI-MS (m/z) 434.10 (MH)+;
１−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１３９ｂ）
キラルHPLC RT: 5.76分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.86 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.16 (s, 2H), 5.46 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.63 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 2.84 (s, 3H), 1.95 -1.55 (m, 6H); ESI-MS (m/z) 434.10 (MH)+;
（±）−１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１４０）
Figure 2019522035
ESI-MS (m/z) 471.15 (MH)+
ラセミ化合物１４０のキラル分離は、キラルカラムを用いて行い、以下の異性体１４０ａ及び１４０ｂが得られた。
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１４０ａ）
キラルHPLC RT: 5.26分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.54 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.17 (s, 2H), 5.48 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.66 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.00-1.56 (m, 6H); ESI-MS (m/z) 471.12 (MH)+;
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１４０ｂ）
キラルHPLC RT: 6.55分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.54 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.17 (s, 2H), 5.48 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 2.85 (s, 3H), 1.96-1.59 (m, 6H); ESI-MS (m/z) 471.15 (MH)+;
（±）−１−（６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１４１）
Figure 2019522035
ESI-MS (m/z) 479.24 (MH)+
ラセミ化合物１４１のキラル分離は、キラルカラムを用いて行い、以下の異性体１４１ａ及び１４１ｂが得られた。
１−（６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１４１ａ）
キラルHPLC RT: 9.25分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.73 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.89 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.74 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 5.51 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.57 (d, J = 6.7 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 479.24 (MH)+;
１−（６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１４１ｂ）
キラルHPLC RT: 10.41分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.70 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.89 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.74 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 5.50 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.57 (d, J = 6.7 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 479.19 (MH)+;
（±）−１−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１４２）
Figure 2019522035
ESI-MS (m/z) 479.07 (MH)+
ラセミ化合物１４２のキラル分離は、キラルカラムを用いて行い、以下の異性体１４２ａ及び１４２ｂが得られた。
１−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１４２ａ）
キラルHPLC RT: 5.85分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) d 10.71 (s, 1H, D2O交換可能), 9.14 (s, 1H), 8.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H, D2O交換可能), 8.74 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.18 (s, 2H), 5.51 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.57 (d, J = 6.7 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 479.12 (MH)+;
１−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１４２ｂ）
キラルHPLC RT: 6.53分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) d 10.71 (s, 1H, D2O交換可能), 9.14 (s, 1H), 8.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H, D2O交換可能), 8.74 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.18 (s, 2H), 5.51 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.57 (d, J = 6.7 Hz, 3H); ESI-MS 479.12 (m/z) (MH)+;
（±）−１−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１４３）
Figure 2019522035
ESI-MS (m/z) 478.18 (MH)+
ラセミ化合物１４３のキラル分離は、キラルカラムを用いて行い、以下の異性体１４３ａ及び１４３ｂが得られた。
１−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１４３ａ）
キラルHPLC RT: 4.90分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.43 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.14 (s, 2H), 7.93 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.51 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.56 (d, J = 6.7 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 478.18 (MH)+;
１−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１４３ｂ）
キラルHPLC RT: 5.61分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.44 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.14 (s, 2H), 7.93 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.51 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.56 (d, J = 6.7 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 478.18 (MH)+;
（±）−１−（３−クロロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−３−（７−（シクロプロピル（メトキシ）メチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１４４）
Figure 2019522035
ESI-MS (m/z) 470.03 (MH)+
ラセミ化合物１４４のキラル分離は、キラルカラムを用いて行い、以下の異性体１４４ａ及び１４４ｂが得られた。
１−（３−クロロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−３−（７−（シクロプロピル（メトキシ）メチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１４４ａ）
キラルHPLC RT: 6.39分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.32 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.13 (s, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 1.04 (m, 1H), 0.71 (m, 2H), 0.35 (m, 2H); ESI-MS 469.93 (m/z) (MH)+;
１−（３−クロロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−３−（７−（シクロプロピル（メトキシ）メチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１４４ｂ）
キラルHPLC RT: 7.44分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.33 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.13 (s, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 1.05 (m, 1H), 0.66 (m, 2H), 0.34 (m, 2H); ESI-MS 469.93 (m/z) (MH)+;
（±）−１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシプロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１４５）
Figure 2019522035
ESI-MS (m/z) 459.18 (MH)+
ラセミ化合物１４５のキラル分離は、キラルカラムを用いて行い、以下の異性体１４５ａ及び１４５ｂが得られた。
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシプロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１４５ａ）
キラルHPLC RT: 10.31分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.53 (s, 1H), 9.11 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.56 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.17 (s, 2H), 5.35-5.26 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.08-1.96 (m, 1H), 1.91-1.73 (m, 1H), 0.97-0.88 (m, 3H); ESI-MS (m/z) 459.14 (MH)+;
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシプロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１４５ｂ）
キラルHPLC RT: 11.59分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.53 (s, 1H), 9.11 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.56 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.17 (s, 2H), 5.35-5.26 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.08-1.96 (m, 1H), 1.91-1.73 (m, 1H), 0.97-0.88 (m, 3H); ESI-MS (m/z) 459.14 (MH)+;
（±）−１−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシプロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１４６）
Figure 2019522035
ESI-MS (m/z) 493.36 (MH)+
ラセミ化合物１４６のキラル分離は、キラルカラムを用いて行い、以下の異性体１４６ａ及び１４６ｂが得られた。
１−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシプロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１４６ａ）
キラルHPLC RT 6.08分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.69 (s, 1H, D2O交換可能), 9.13 (s, 1H), 8.86 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H, D2O交換可能), 8.73 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.18 (s, 2H), 5.31 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.08-2.02 (m, 1H), 1.87-1.80 (m, 1H), 0.91 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 493.31 (MH)+;
１−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシプロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１４６ｂ）
キラルHPLC RT 7.10分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.68 (s, 1H, D2O交換可能), 9.13 (s, 1H), 8.86 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H, D2O交換可能), 8.73 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.18 (s, 2H), 5.31 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.09-2.01 (m, 1H), 1.85-1.76 (m, 1H), 0.91 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 493.31 (MH)+;
（±）−１−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（７−（１−メトキシプロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１４７）
Figure 2019522035
ESI-MS (m/z) 492.18 (MH)+
ラセミ化合物１４７のキラル分離は、キラルカラムを用いて行い、以下の異性体１４７ａ及び１４７ｂが得られた。
１−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（７−（１−メトキシプロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１４７ａ）
キラルHPLC RT 6.76分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.40 (s, 1H, D2O交換可能), 9.11 (s, 1H), 8.60 (s, 1H, D2O交換可能), 8.19 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.13 (s, 2H), 7.93 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.33-05.28 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.14-1.94 (m, 1H), 1.86-1.75 (m, 1H), 0.91 (t, J = 7.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 492.06 (MH)+;
１−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（７−（１−メトキシプロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１４７ｂ）
キラルHPLC RT 8.07分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.41 (s, 1H, D2O交換可能), 9.11 (s, 1H), 8.60 (s, 1H, D2O交換可能), 8.19 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.13 (s, 2H), 7.92 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.36 -5.27 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.14-1.94 (m, 1H), 1.86-1.75 (m, 1H), 0.91 (t, J = 7.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 492.06 (MH)+;
（±）−１−（５−クロロ−６−（５−メチルオキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１４８）
Figure 2019522035
ESI-MS (m/z) 459.29 (MH)+
ラセミ化合物１４８のキラル分離は、キラルカラムを用いることにより行い、以下の異性体１４８ａ及び１４８ｂが得られた。
１−（５−クロロ−６−（５−メチルオキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１４８ａ）
キラルHPLC RT: 6.58
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.45 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.50 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.55 (d, J = 6.7 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 459.18 (MH)+;
１−（５−クロロ−６−（５−メチルオキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１４８ｂ）
キラルHPLC RT: 7.23
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.48 (s,1H), 9.11 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 5.50 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.55 (d, J = 6.7 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 459.3 (MH)+;
（±）−１−（５−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１４９）
Figure 2019522035
ESI-MS (m/z) 444.1 (MH)+
ラセミ化合物１４９のキラル分離は、キラルカラムを用いて行い、以下の異性体１４９ａ及び１４９ｂが得られた。
１−（５−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１４９ａ）
キラルHPLC RT 6.03
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.14 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.35 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H),7.68 (t, J = 72.0 Hz, 1H), 5.49 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 1.54 (d, J = 6.7 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 444.1 (MH)+;
１−（５−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１４９ｂ）
キラルHPLC RT 6.67
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.14 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.35 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H),7.68 (t, J = 72.0 Hz, 1H), 5.49 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 1.54 (d, J = 6.7 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 444.3 (MH)+;
（±）−１−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（７−（シクロプロピル（メトキシ）メチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１５０）
Figure 2019522035
ESI-MS (m/z) 434.17 (MH)+
ラセミ化合物１５０のキラル分離は、キラルカラムを用いて行い、以下の異性体１５０ａ及び１５０ｂが得られた。
１−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（７−（シクロプロピル（メトキシ）メチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１５０ａ）
キラルHPLC RT 5.06
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.95 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 4.66 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 1.42-1.40 (m, 1H), 0.71-0.63 (m, 2H), 0.36-0.32 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 434.15 (MH)+;
１−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（７−（シクロプロピル（メトキシ）メチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１５０ｂ）
キラルHPLC RT 5.88
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.95 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.14 (s, 1H),4.66 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.31 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 2.83 (s, 3H), 1.39-1.41 (m, 1H), 0.66-0.69 (m, 2H), 0.32-0.33 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 434.16 (MH)+;
（±）−１−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（シクロプロピル（メトキシ）メチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１５１）
Figure 2019522035
ESI-MS (m/z) 505.16 (MH)+
ラセミ化合物１５１のキラル分離は、キラルカラムを用いて行い、以下の異性体１５１ａ及び１５１ｂが得られた。
１−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（シクロプロピル（メトキシ）メチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１５１ａ）
キラルHPLC RT 7.64
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.77 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.19 (s, 2H), 4.69 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 1.48-1.42 (m, 1H), 0.73-0.65 (m, 2H), 0.39-0.33 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 505.44 (MH)+;
１−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（シクロプロピル（メトキシ）メチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１５１ｂ）
キラルHPLC RT 9.64
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.84 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.87 (s, 2H), 8.75 (s, 1H), 8.18 (s, 2H), 4.68 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 1.48-1.43 (m, 1H), 0.69 (m, 2H), 0.39-0.33 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 505.07 (MH)+;
（±）−メチル３−クロロ−５−（３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ウレイド）ベンゾエート（化合物１５２）
Figure 2019522035
ESI-MS (m/z) 435.2 (MH)+
ラセミ化合物１５２のキラル分離は、キラルカラムを用いて行い、以下の異性体１５２ａ及び１５２ｂが得られた。
メチル３−クロロ−５−（３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ウレイド）ベンゾエート（化合物１５２ａ）
キラルHPLC RT 8.10
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.24 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 5.50 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 1.54 (d, J = 6.7 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 435.1 (MH)+;
メチル３−クロロ−５−（３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ウレイド）ベンゾエート（化合物１５２ｂ）
キラルHPLC RT 9.88
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.26 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 5.50 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 1.54 (d, J = 6.7 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 435.0 (MH)+;
（±）−１−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（７−（シクロプロピル（メトキシ）メチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１５３）
Figure 2019522035
ESI-MS (m/z) 504.31 (MH)+
ラセミ化合物１５３のキラル分離は、キラルカラムを用いて行い、以下の異性体１５３ａ及び１５３ｂが得られた。
１−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（７−（シクロプロピル（メトキシ）メチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１５３ａ）
キラルHPLC RT 8.47
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.48 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.13 (s, 2H), 7.94 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 1.46-1.42 (m, 1H), 0.72-0.65 (m, 2H), 0.38-0.33 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 504.31 (MH)+;
１−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（７−（シクロプロピル（メトキシ）メチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１５３ｂ）
キラルHPLC RT 9.59
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.48 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.13 (s, 2H), 7.94 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.84 (s, 3H),1.46-1.43 (m, 1H), 0.71-0.63 (m, 2H), 0.38-0.32 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 504.31 (MH)+;
（±）−１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（シクロプロピル（メトキシ）メチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１５４）
Figure 2019522035
ESI-MS (m/z) 471.17 (MH)+
ラセミ化合物１５４のキラル分離は、キラルカラムを用いて行い、以下の異性体１５４ａ及び１５４ｂが得られた。
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（シクロプロピル（メトキシ）メチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１５４ａ）
キラルHPLC RT 6.38
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.61 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.17 (s, 2H), 4.68 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 1.46-1.41 (m, 1H), 0.71-0.65 (m, 2H), 0.37-0.32 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 471.16 (MH)+;
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（シクロプロピル（メトキシ）メチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１５４ｂ）
キラルHPLC RT 8.17
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.61 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.17 (s, 2H), 4.68 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 1.47-1.42 (m, 1H), 0.72-0.65 (m, 2H), 0.39 -0.33 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 471.31 (MH)+;
（±）−１−（７−（シクロプロピル（メトキシ）メチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（２−メトキシ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）尿素（化合物１５５）
Figure 2019522035
ESI-MS (m/z) 535.32 (MH)+
ラセミ化合物１５５のキラル分離は、キラルカラムを用いて行い、以下の異性体１５５ａ及び１５５ｂが得られた。
１−（７−（シクロプロピル（メトキシ）メチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（２−メトキシ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）尿素（化合物１５５ａ）
キラルHPLC RT 4.88
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.98 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.16 (s, 2H), 4.58 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 1.50-1.46 (m, 1H), 0.71-0.62 (m, 2H), 0.37-0.26 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 535.32 (MH)+;
１−（７−（シクロプロピル（メトキシ）メチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（２−メトキシ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）尿素（化合物１５５ｂ）
キラルHPLC RT 6.03
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.98 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.16 (s, 2H), 4.58 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 1.50-1.45 (m, 1H), 0.72-0.62 (m, 2H), 0.36-0.27 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 535.32 (MH)+;
（±）−１−（５−クロロ−２−メトキシ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（シクロプロピル（メトキシ）メチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１５６）
Figure 2019522035
ESI-MS (m/z) 501.31 (MH)+
ラセミ化合物１５６のキラル分離は、キラルカラムを用いて行い、以下の異性体１５６ａ及び１５６ｂが得られた。
１−（５−クロロ−２−メトキシ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（シクロプロピル（メトキシ）メチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１５６ａ）
キラルHPLC RT 5.56
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.87 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.15 (s, 2H), 4.57 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 1.49-1.46 (m, 1H), 0.67-0.61 (m, 2H), 0.32-0.28 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 501.4 (MH)+;
１−（５−クロロ−２−メトキシ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（シクロプロピル（メトキシ）メチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１５６ｂ）
キラルHPLC RT 6.95
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.86 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.15 (s, 2H), 4.57 (d, J = 9.3 Hz,1H), 4.02 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 1.50-1.45 (m,1H), 0.72-0.62 (m, 2H), 0.39-0.25 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 501.31 (MH)+;
（±）−１−（７−（ｓｅｃ−ブチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）尿素（化合物１５７）
Figure 2019522035
ESI-MS (m/z) 443.2 (MH)+
ラセミ化合物１５７のキラル分離は、キラルカラムを用いて行い、以下の異性体１５７ａ及び１５７ｂが得られた。
１−（７−（ｓｅｃ−ブチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）尿素（化合物１５７ａ）
キラルHPLC RT 7.30
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.67 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.57 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.48 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.16 (s, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.50-2.56 (m, 1H), 2.15-1.99 (m, 1H), 1.97-1.90 (m, 1H), 1.47 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.76 (t, J = 7.4 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 443.17 (MH)+;
１−（７−（ｓｅｃ−ブチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）尿素（化合物１５７ｂ）
キラルHPLC RT 8.54
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.68 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.57 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.48 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.16 (s, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.50-2.56 (m, 1H), 2.15-1.99 (m, 1H), 1.97-1.90 (m, 1H), 1.47 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.76 (t, J = 7.4 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 443.17 (MH)+;
（±）−１−（３−クロロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１５８）
Figure 2019522035
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.25 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.12 (s, 2H), 7.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.64-7.58 (m, 1H), 7.57-7.52 (m, 1H), 5.53-5.45 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 1.54 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 444.11 (MH)+;
ラセミ化合物１５８のキラル分離は、キラルカラムを用いて行い、以下の異性体１５８ａ及び１５８ｂが得られた。
１−（３−クロロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１５８ａ）
キラルHPLC RT: 6.72分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.25 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.12 (s, 2H), 7.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.64 -7.58 (m, 1H), 7.57-7.52 (m, 1H), 5.53 -5.45 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 1.54 (d, J = 6.5Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 444.11 (MH)+;
１−（３−クロロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１５８ｂ）
キラルHPLC RT: 8.21分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.26 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.12 (s, 2H), 7.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.64 -7.58 (m, 1H), 7.57-7.52 (m, 1H), 5.53 -5.45 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 1.54 (d, J = 6.5Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 444.12 (MH)+;
（±）−１−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１５９）
Figure 2019522035
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.89 (s, 1H), 9.11 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.21-8.11 (m, 2H), 5.55-5.43 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 1.60-1.46 (m, 3H); ESI-MS (m/z) 408.08 (MH)+;
ラセミ化合物１５９のキラル分離は、キラルカラムを用いて行い、以下の異性体１５９ａ及び１５９ｂが得られた。
１−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１５９ａ）
キラルHPLC RT: 7.32分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.89 (s, 1H), 9.11 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.21-8.11 (m, 2H), 5.55-5.43 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 1.60-1.46 (m, 3H); ESI-MS (m/z) 408.09 (MH)+;
１−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１５９ｂ）
キラルHPLC RT: 8.76分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.89 (s, 1H), 9.11 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.21-8.11 (m, 2H), 5.55-5.43 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 1.60-1.46 (m, 3H); ESI-MS (m/z) 408.09 (MH)+;
（±）−１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１６０）
Figure 2019522035
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.54 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.56 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.17 (s, 2H), 5.51 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.56 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 444.98 (MH)+;
ラセミ化合物１６０のキラル分離は、キラルカラムを用いて行い、以下の異性体１６０ａ及び１６０ｂが得られた。
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１６０ａ）
キラルHPLC RT: 8.16分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.54 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.56 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.17 (s, 2H), 5.51 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.56 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 444.99 (MH)+;
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１６０ｂ）
キラルHPLC RT: 9.03分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.54 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.56 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.17 (s, 2H), 5.51 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.56 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 444.98 (MH)+;
（±）−１−（３−クロロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−３−（７−（１−エトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１６１）
Figure 2019522035
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.24 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.12 (s, 2H), 7.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.68-7.51 (m, 2H), 5.61 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.58-3.35 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 1.56 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.18 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 458.06 (MH)+;
ラセミ化合物１６１のキラル分離は、キラルカラムを用いて行い、以下の異性体１６１ａ及び１６１ｂが得られた。
１−（３−クロロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−３−（７−（１−エトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１６１ａ）
キラルHPLC RT: 6.98分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.24 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.12 (s, 2H), 7.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.68-7.51 (m, 2H), 5.61 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.58-3.35 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 1.56 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.18 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 458.06 (MH)+;
１−（３−クロロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−３−（７−（１−エトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１６１ｂ）
キラルHPLC RT: 8.17分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.24 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.12 (s, 2H), 7.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.68-7.51 (m, 2H), 5.61 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.58-3.35 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 1.56 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.18 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 458.08 (MH)+;
（±）−１−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（７−（１−エトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１６２）
Figure 2019522035
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.87 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.20-8.13 (m, 2H), 5.60 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.52-3.36 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 1.54 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.16 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 422.01 (MH)+;
ラセミ化合物１６２のキラル分離は、キラルカラムを用いて行い、以下の異性体１６２ａ及び１６２ｂが得られた。
１−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（７−（１−エトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１６２ａ）
キラルHPLC RT: 7.03分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.87 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.20-8.13 (m, 2H), 5.60 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.52-3.36 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 1.54 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.16 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 422.01 (MH)+;
１−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（７−（１−エトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１６２ｂ）
キラルHPLC RT: 8.27分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.87 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.20-8.13 (m, 2H), 5.60 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.52-3.36 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 1.54 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.16 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 422.01 (MH)+;
（±）−１−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−３−（７−（１−エトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１６３）
Figure 2019522035
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.71 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.16-7.07 (m, 1H), 5.60 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.55-3.44 (m, 1H), 3.34-3.31 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 1.53 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 1.21-1.09 (m, 3H); ESI-MS (m/z) 421.02 (MH)+;
ラセミ化合物１６３のキラル分離は、キラルカラムを用いて行い、以下の異性体１６３ａ及び１６３ｂが得られた。
１−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−３−（７−（１−エトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１６３ａ）
キラルHPLC RT: 6.88分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.71 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.16-7.07 (m, 1H), 5.60 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.55-3.44 (m, 1H), 3.34-3.31 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 1.53 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 1.21-1.09 (m, 3H); ESI-MS (m/z) 421.03 (MH)+;
１−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−３−（７−（１−エトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１６３ｂ）
キラルHPLC RT: 8.13分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.71 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.16-7.07 (m, 1H), 5.60 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.55-3.44 (m, 1H), 3.34-3.31 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 1.53 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 1.21-1.09 (m, 3H); ESI-MS (m/z) 421.05 (MH)+;
（±）−１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−エトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１６４）
Figure 2019522035
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.54 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.58 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.17 (s, 2H), 5.61 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.57-3.34 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 1.57 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.19 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 458.98 (MH)+;
ラセミ化合物１６４のキラル分離は、キラルカラムを用いて行い、以下の異性体１６４ａ及び１６４ｂが得られた。
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−エトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１６４ａ）
キラルHPLC RT: 8.16分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.54 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.58 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.17 (s, 2H), 5.61 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.57-3.34 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 1.57 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.19 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 458.99 (MH)+;
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−エトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１６４ｂ）
キラルHPLC RT: 9.48分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.54 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.58 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.17 (s, 2H), 5.61 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.57-3.34 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 1.57 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.19 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 458.99 (MH)+;
（±）−１−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−エトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１６５）
Figure 2019522035
ESI-MS (m/z) 493.16 (MH)+
ラセミ化合物１６５のキラル分離は、キラルカラムを用いて行い、以下の異性体１６５ａ及び１６５ｂが得られた。
１−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−エトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１６５ａ）
キラルHPLC RT: 7.23分.
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.68 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.89 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.73 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.18 (s, 2H), 5.63 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.57-3.49 (m, 1H), 3.49-3.39 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 1.58 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.20 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 493.42 (MH)+;
１−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−エトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１６５ｂ）
キラルHPLC RT: 8.46分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.67 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.89 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.73 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.18 (s, 2H), 5.64 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.57-3.49 (m, 1H), 3.49-3.39 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 1.58 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.20 (t, J = 7.0, 3H); ESI-MS (m/z) 493.42 (MH)+;
（±）−１−（５−クロロ−２−メトキシ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−エトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１６６）
Figure 2019522035
ESI-MS (m/z) 489.42 (MH)+
ラセミ化合物１６６のキラル分離は、キラルカラムを用いて行い、以下の異性体１６６ａ及び１６６ｂが得られた。
１−（５−クロロ−２−メトキシ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−エトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１６６ａ）
キラルHPLC RT 6.86分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.74 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.84 (s,1H), 8.74 (s, 1H), 8.15 (s, 2H), 5.55 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.45-3.37 (m, 1H), 3.32-3.25 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 1.58 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.11 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 489.17 (MH)+;
１−（５−クロロ−２−メトキシ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−エトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１６６ｂ）
キラルHPLC RT 8.01分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.74 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.83 (s,1H), 8.74 (s, 1H), 8.15 (s, 2H), 5.54 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.45-3.37 (m, 1H), 3.32-3.25 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 1.58 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.11 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 489.17 (MH)+;
（±）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−３−（７−（１−エトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１６７）
Figure 2019522035
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.43 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.46 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.53 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.44-3.23 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 1.56 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.09 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 422.12 (MH)+;
ラセミ化合物１６７のキラル分離は、キラルカラムを用いて行い、以下の異性体１６７ａ及び１６７ｂが得られた。
１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−３−（７−（１−エトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１６７ａ）
キラルHPLC RT: 6.12分
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.43 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.46 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.53 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.44-3.23 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 1.56 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.09 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 422.11 (MH)+;
１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−３−（７−（１−エトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１６７ｂ）
キラルHPLC RT: 7.11分
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.43 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.46 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.53 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.44-3.23 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 1.56 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.09 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 422.12 (MH)+;
１−（３−クロロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−３−（７−シクロプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１６８）
Figure 2019522035
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.55 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.57 (s,1H), 8.12 (s, 2H), 7.97 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.26-2.17 (m, 1H), 1.59-1.52 (m, 2H), 1.19-1.12 (m, 2H). ESI-MS (m/z) 425.98 (MH)+;
１−（３−クロロ−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−３−（７−シクロプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１６９）
Figure 2019522035
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.58 (s, 1H), 8.64-8.59 (m, 2H), 8.53 (s, 1H), 8.01-7.97 (m, 2H), 7.63-7.53 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.23-2.18 (m, 1H), 1.58-1.53 (m, 2H), 1.20-1.12 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 426.04 (MH)+;
１−（７−シクロプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（３，５−ジクロロ−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）尿素（化合物１７０）
Figure 2019522035
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.75 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.52 (s,1H), 8.01 (s, 1H), 7.87 (s, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.29-2.11 (m, 1H), 1.65-1.46 (m, 2H), 1.22-1.03 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 459.9 (MH)+;
１−（３−シアノ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−３−（７−シクロプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１７１）
Figure 2019522035
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.75 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.17 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.26-2.17 (m, 1H), 1.58-1.54 (m, 2H), 1.17-1.13 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 431.0 (MH)+;
１−（３−シアノ−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−３−（７−シクロプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１７２）
Figure 2019522035
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.68 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz,1H), 2.81 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.24-2.16 (m, 1H), 1.59-1.53 (m, 2H), 1.19-1.16 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 431.1 (MH)+;
１−（３−クロロ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−３−（７−シクロプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１７３）
Figure 2019522035
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.51 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.95 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.24-2.14 (m, 1H), 1.59-1.49 (m, 2H), 1.20-1.10 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 439.9 (MH)+;
１−（３−クロロ−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−３−（７−シクロプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１７４）
Figure 2019522035
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.57 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.53-7.51 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.24-2.17 (m, 1H), 1.58-1.52 (m, 2H), 1.19-1.12 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 440.1 (MH)+;
１−（５−ブロモ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（７−シクロプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１７５）
Figure 2019522035
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.29 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.22-2.13 (m, 1H), 1.55-1.50 (m, 2H), 1.18-1.11 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 433.8 (MH)+;
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（メトキシメチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１７６）
Figure 2019522035
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.27 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.55 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.17 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.86 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 430.94 (MH)+;
１−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−７−（１−メチルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１７７）
Figure 2019522035
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.35 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.18 (s, 2H), 2.86 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.04-1.02 (m, 2H), 0.94-0.92 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 475.30 (MH)+;
１−（５−クロロ−２−メトキシ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−７−（１−メチルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１７８）
Figure 2019522035
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.66 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.16 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.03-1.00 (m, 2H), 0.90-0.86 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 471.30 (MH)+;
１−（３−クロロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−３−（２−メチル−７−（１−メチルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１７９）
Figure 2019522035
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.97 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.13 (s, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.62 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.86 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.04 (s, 2H), 0.92 (s, 2H); ESI-MS (m/z) 440.23 (MH)+;
１−（２−メトキシ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−７−（１−メチルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１８０）
Figure 2019522035
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.76 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.17 (s, 2H), 4.12 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.01-1.00 (m, 2H), 0.90-0.87 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 505.2 (MH)+;
１−（５−クロロ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−シクロプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１８１）
Figure 2019522035
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.65 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.52 (s,1H), 8.42 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.27-2.17 (m, 1H), 1.61-1.52 (m, 2H), 1.21-1.10 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 425.96 (MH)+;
１−（３−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−３−（７−シクロプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１８２）
Figure 2019522035
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.46 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.53 (s,1H), 8.05 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.48 (s, 2H), 6.51 (s, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.25-2.13 (m, 1H), 1.58-1.51 (m, 2H), 1.19-1.11 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 424.95 (MH)+;
１−（３−クロロ−４−（３−（メトキシメチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−３−（７−シクロプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１８３）
Figure 2019522035
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.50 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.55 (s,1H), 7.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.81 (s, 3H),2.25-2.15 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.58-1.51 (m, 2H), 1.19-1.11(m, 2H); ESI-MS (m/z) 483.30 (MH)+;
１−（５−クロロ−２−メトキシ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−イソプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１８４）
Figure 2019522035
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.15 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.60-3.50 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 1.50 (d, J = 6.9 Hz, 6H); ESI-MS (m/z) 459.01 (MH)+;
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１８５）
Figure 2019522035
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.91 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.58 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.17 (s, 2H), 3.73 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.41-3.37 (m, 4H), 3.16 (s, 3H), 2.86 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 488.81 (MH)+;
１−（５−クロロ−２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−３−（７−イソプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１８６）
Figure 2019522035
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (s, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.43 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.60-3.56 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 1.48 (d, J = 6.9 Hz, 6H); ESI-MS (m/z) 421.97 (MH)+;
１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−３−（７−イソプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１８７）
Figure 2019522035
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.48 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.60-3.57 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 1.49 (d, J = 6.9 Hz, 6H); ESI-MS (m/z) 391.87 (MH)+;
１−（３−クロロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−３−（７−イソプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１８８）
Figure 2019522035
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) d 9.46 (s, 1H), 8.58-8.49 (m, 2H), 8.12 (s, 2H), 7.98-7.93 (m, 1H), 7.62-7.56 (m, 1H), 7.56-7.50 (m, 1H), 3.62-3.50 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 1.49 (d, J = 6.9 Hz, 6H); ESI-MS (m/z) 427.98 (MH)+;
１−（５−クロロチオフェン−３−イル）−３−（７−イソプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１８９）
Figure 2019522035
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) d 9.20 (s, 1H), 8.51 (s, 1H, D2O交換可能), 8.32 (s, D2O交換可能, 1H), 7.12 (s, 2H), 3.61-3.47 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 1.47 (d, J = 6.8 Hz, 6H); ESI-MS (m/z) 367.0 (MH)+;
１−（５−クロロチオフェン−３−イル）−３−（７−シクロプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１９０）
Figure 2019522035
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) d 9.32 (s, 1H, D2O交換可能), 8.63 (s, 1H), 8.38 (s, 1H, D2O交換可能), 7.17-7.09 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.20-2.11 (m, 1H), 1.54-1.47 (m, 2H), 1.17-1.10 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 364.88 (MH)+;
１−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−イソプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１９１）
Figure 2019522035
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.84 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.18 (s, 2H), 3.64-3.51 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 1.49 (d, J = 7.0 Hz, 6H); ESI-MS (m/z) 463.12 (MH)+;
１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−３−（７−シクロプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１９２）
Figure 2019522035
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.22-2.15 (m, 1H), 1.62-1.52 (m, 2H), 1.20-1.10 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 390.8 (MH)+;
１−（３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−３−（７−シクロプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１９３）
Figure 2019522035
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.31 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.86 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.39-7.35 (m, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 7.18 (t, J = 80.0 Hz, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.22-2.12 (m, 1H), 1.55-1.50 (m, 2H), 1.17-1.13 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 425.04 (MH)+;
１−（５−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−シクロプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１９４）
Figure 2019522035
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.77 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.68 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.35 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.26-2.17 (m, 1H), 1.59-1.53 (m, 2H), 1.19-1.13 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 440.02 (MH)+;及び
１−（５−クロロ−２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）ピリジン−３−イル）−３−（７−シクロプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１９５）
Figure 2019522035
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.22 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.48 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.80(d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.51-4.48 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.71-2.68 (m, 2H), 2.22 (s, 6H), 2.21-2.19 (m, 1H), 1.60-1.58 (m, 2H), 1.18-1.13 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 447.26 (MH)+.
［実施例８２］ （Ｒ）又は（Ｓ）−１−（５−クロロ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１９６ａ）の調製［立体化学は暫定的に帰属し、（Ｒ）又は（Ｓ）のいずれかとなり得る。］
及び
［実施例８３］ （Ｓ）又は（Ｒ）−１−（５−クロロ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１９６ｂ）の調製［立体化学は暫定的に帰属し、（Ｓ）又は（Ｒ）のいずれかとなり得る。］
Figure 2019522035
工程１：キラル分離：キラルカラムを用いることにより、ラセミのメチル７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレートを、対応する鏡像異性体（ピーク１のｒｔ−４．８９分及びピーク２のｒｔ−５．９３分）に分割した。［立体化学は暫定的に帰属し、（Ｓ）又は（Ｒ）のいずれかとなり得る。］．
工程２及び工程３：７−（１−メトキシ−２−メチルプロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸の調製：工程１において得られた２つの鏡像異性体を、メタノール中において水酸化ナトリウムにより処理し、次いで、実施例２０の工程４にけるラセミエステルの加水分解について記載されているものと同様の手順に従うことにより、個々に加水分解し、対応する酸（ピーク１の酸及びピーク２の酸）を得た。
工程４：（Ｒ）又は（Ｓ）−１−（５−クロロ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物４８ａ）［立体化学は暫定的に帰属し、（Ｒ）又は（Ｓ）のいずれかとなり得る。］の調製
密封したバイアル中、工程３から得られた、７−（１−メトキシ−２−メチルプロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（ピーク１の酸）（５０ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中溶液に、ＤＰＰＡ（０．０５２ｍＬ、０．２３８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．５５μＬ、０．３９６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２５℃で１５分間、撹拌した。次に、５−クロロ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−アミン（３８ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１００℃において１５分間、加熱した。室温まで冷却した後、この反応混合物に水（５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）により洗浄し、脱水（Ｎａ２ＳＯ４）してろ過した。ろ液を回転により溶媒蒸発させて、次に、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により残留物を精製すると、所望の生成物（１０ｍｇ、１４％）が白色固体として得られた。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.39 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.55 - 6.53 (m, 1H), 5.51 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.56 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z), 443.99 (MH)+.
工程５：（Ｓ）又は（Ｒ）−１−（５−クロロ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１９６ｂ）の調製［立体化学は暫定的に帰属し、（Ｓ）又は（Ｒ）のいずれかとなり得る。］
表題化合物は、工程２から得た７−（１−メトキシ−２−メチルプロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（ピーク２の酸）を５−クロロ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−アミンと反応させることにより、工程４に記載されているものと同様の手順に従うことにより調製した。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.39 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.55 - 6.53 (m, 1H), 5.51 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.56 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z), 444.11 (MH)+.
［実施例８４］ 以下の化合物は、対応する中間体から、実施例８２又は実施例８３に記載されているものと同様の手順を用いることにより調製した。
（Ｓ）又は（Ｒ）−１−（５−クロロ−６−（イソオキサゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１９７）［立体化学は暫定的に帰属し、（Ｓ）又は（Ｒ）のいずれかとなり得る。］
Figure 2019522035
実施例８３の工程５の中間体（ピーク２の酸）を用いることにより、化合物１９７を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.35 (s, 1H, D2O交換可能), 9.64 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.69 (s, 1H, D2O交換可能), 8.60 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 5.50 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.56 (d, J = 7.0 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 445.04 (MH)+;
（Ｒ）又は（Ｓ）−１−（３−クロロ−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１９８ａ）［立体化学は暫定的に帰属し、（Ｒ）又は（Ｓ）のいずれかとなり得る。］
Figure 2019522035
実施例８２の工程４の中間体（ピーク１の酸）を用いることにより、化合物１９８ａを調製した。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.28 (s, 1H, D2O交換可能), 9.10 (s, 1H), 8.61 (s, 1H, D2O交換可能), 8.53 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.62-7.55 (m, 2H), 5.50 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 1.56 (d, J = 7.0 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 443.99 (MH)+;
（Ｓ）又は（Ｒ）−１−（３−クロロ−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１９８ｂ）［立体化学は暫定的に帰属し、（Ｓ）又は（Ｒ）のいずれかとなり得る。］
Figure 2019522035
実施例８３の工程５の中間体（ピーク２の酸）を用いることにより、化合物１９８ｂを調製した。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.28 (s, 1H, D2O交換可能), 9.10 (s, 1H), 8.61 (s, 1H, D2O交換可能), 8.53 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.62-7.55 (m, 2H), 5.50 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 1.56 (d, J = 7.0 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 443.96 (MH)+;
（Ｓ）又は（Ｒ）−１−（３−クロロ−４−（ピラジン−２−イル）フェニル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１９９）［立体化学は暫定的に帰属し、（Ｓ）又は（Ｒ）のいずれかとなり得る。］
Figure 2019522035
実施例８３の工程５の中間体（ピーク２の酸）を用いることにより、化合物１９９を調製した。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.16 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.51 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 1.55 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 454.93 (MH)+;
（Ｒ）又は（Ｓ）−１−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２００ａ）［立体化学は暫定的に帰属し、（Ｒ）又は（Ｓ）のいずれかとなり得る。］
Figure 2019522035
実施例８２の工程４の中間体（ピーク１の酸）を用いることにより、化合物２００ａを調製した。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.57 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.76 (s,1H), 8.72 (s, 1H), 8.29 (s, 2H), 5.51 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.86 (s, 3H),1.56 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 436.17 (MH)+;
（Ｓ）又は（Ｒ）−１−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２００ｂ）［立体化学は暫定的に帰属し、（Ｓ）又は（Ｒ）のいずれかとなり得る。］
Figure 2019522035
実施例８３の工程５の中間体（ピーク２の酸）を用いることにより、化合物２００ｂを調製した。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.57 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.76 (s,1H), 8.72 (s, 1H), 8.29 (s, 2H), 5.51 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.86 (s, 3H),1.56 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 436.12 (MH)+;
（Ｒ）又は（Ｓ）−１−（３−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２０１ａ）［立体化学は暫定的に帰属し、（Ｒ）又は（Ｓ）のいずれかとなり得る。］
Figure 2019522035
実施例８２の工程４の中間体（ピーク１の酸）を用いることにより、化合物２０１ａを調製した。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.14 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.50 (s, 2H), 6.51 (s, 1H), 5.50 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 1.55 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 443.11 (MH)+;
（Ｓ）又は（Ｒ）−１−（３−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２０１ｂ）［立体化学は暫定的に帰属し、（Ｓ）又は（Ｒ）のいずれかとなり得る。］
Figure 2019522035
実施例８３の工程５の中間体（ピーク２の酸）を用いることにより、化合物２０１ｂを調製した。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.14 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.50 (s, 2H), 6.51 (s, 1H), 5.50 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 1.55 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 443.00 (MH)+;
（Ｓ）又は（Ｒ）−１−（３−クロロ−４−（ピリミジン−２−イル）フェニル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２０２）［立体化学は暫定的に帰属し、（Ｓ）又は（Ｒ）のいずれかとなり得る。］
Figure 2019522035
実施例８３の工程５の中間体（ピーク２の酸）を用いることにより、化合物２０２を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.15 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.95 (s, 2H), 8.57 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.52 (s, 2H), 5.52 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.56 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 455.18 (MH)+;
（Ｒ）又は（Ｓ）−１−（３−クロロ−４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２０３ａ）［立体化学は暫定的に帰属し、（Ｒ）又は（Ｓ）のいずれかとなり得る。］
Figure 2019522035
実施例８２の工程４の中間体（ピーク１の酸）を用いることにより、化合物２０３ａを調製した。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 10.34 (s, 1H, D2O交換可能), 9.41 (s, 1H, D2O交換可能), 9.09 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.50 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 1.55 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 444.97 (MH)+;
（Ｓ）又は（Ｒ）−１−（３−クロロ−４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２０３ｂ）［立体化学は暫定的に帰属し、（Ｓ）又は（Ｒ）のいずれかとなり得る。］
Figure 2019522035
実施例８３の工程５の中間体（ピーク２の酸）を用いることにより、化合物２０３ｂを調製した。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 10.34 (s, 1H, D2O交換可能), 9.41 (s, 1H, D2O交換可能), 9.09 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.50 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 1.55 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 445.11 (MH)+;
（Ｓ）又は（Ｒ）−１−（３−クロロ−４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２０４）［立体化学は暫定的に帰属し、（Ｓ）又は（Ｒ）のいずれかとなり得る。］
Figure 2019522035
実施例８３の工程５の中間体（ピーク２の酸）を用いることにより、化合物２０４を調製した。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.16 (s, 1H, D2O交換可能), 9.09 (s, 1H), 8.56 (s, 1H, D2O交換可能), 8.52 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.50 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 1.54 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 444.29 (MH)+;
（Ｒ）又は（Ｓ）−１−（５−（ジフルオロメチル）−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２０５ａ）［立体化学は暫定的に帰属し、（Ｒ）又は（Ｓ）のいずれかとなり得る。］
Figure 2019522035
実施例８２の工程４の中間体（ピーク１の酸）を用いることにより、化合物２０５ａを調製した。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.52 (s, 1H, D2O交換可能), 9.15 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.73 (s, 1H, D2O交換可能), 8.62 (s, 1H), 8.21 (s, 2H), 7.32 (t, J = 54 Hz, 1H), 5.52 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.57 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 460.93 (MH)+;
（Ｓ）又は（Ｒ）−１−（５−（ジフルオロメチル）−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２０５ｂ）［立体化学は暫定的に帰属し、（Ｓ）又は（Ｒ）のいずれかとすることができる。］
Figure 2019522035
実施例８３の工程５の中間体（ピーク２の酸）を用いることにより、化合物２０５ｂを調製した。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.52 (s, 1H, D2O交換可能), 9.15 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.73 (s, 1H, D2O交換可能), 8.62 (s, 1H), 8.21 (s, 2H), 7.32 (t, J = 54 Hz, 1H), 5.52 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.57 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 461.01 (MH)+;
（Ｒ）又は（Ｓ）−１−（５−（ジフルオロメチル）−６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２０６ａ）［立体化学は暫定的に帰属し、（Ｒ）又は（Ｓ）のいずれかとなり得る。］
Figure 2019522035
実施例８２の工程４の中間体（ピーク１の酸）を用いることにより、化合物２０６ａを調製した。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.54 (s, 1H, D2O交換可能), 9.15 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.77 (s,1H), 8.74 (s, 1H, D2O交換可能), 8.64 (s, 1H), 8.03 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 56.0 Hz, 1H), 5.52 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.57 (d, J = 6.0 Hz, 3H). ESI-MS (m/z) 460.93 (MH)+;
（Ｓ）又は（Ｒ）−１−（５−（ジフルオロメチル）−６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２０６ｂ）［立体化学は暫定的に帰属し、（Ｓ）又は（Ｒ）のいずれかとなり得る。］
Figure 2019522035
実施例８３の工程５の中間体（ピーク２の酸）を用いることにより、化合物２０６ｂを調製した。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.54 (s, 1H, D2O交換可能), 9.15 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.77 (s,1H), 8.74 (s, 1H, D2O交換可能), 8.64 (s, 1H), 8.03 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 56.0 Hz, 1H), 5.52 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.57 (d, J = 6.0 Hz, 3H). ESI-MS (m/z) 461.10 (MH)+;
（Ｒ）又は（Ｓ）−１−（３−（ジフルオロメチル）−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２０７ａ）［立体化学は暫定的に帰属し、（Ｒ）又は（Ｓ）のいずれかとなり得る。］
Figure 2019522035
実施例８２の工程４の中間体（ピーク１の酸）を用いることにより、化合物２０７ａを調製した。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.28 (s, 1H, D2O交換可能), 9.14 (s, 1H), 8.59 (s, 1H, D2O交換可能), 8.18 (s, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.89-7.83 (m, 2H), 7.39 (t, J = 56 Hz, 1H), 5.57-5.47 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.56 (d, J = 6.5 Hz, 3H). ESI-MS (m/z) 460.18 (MH)+;
（Ｓ）又は（Ｒ）−１−（３−（ジフルオロメチル）−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２０７ｂ）［立体化学は暫定的に帰属し、（Ｓ）又は（Ｒ）のいずれかとなり得る。］
Figure 2019522035
実施例８３の工程５の中間体（ピーク２の酸）を用いることにより、化合物２０７ｂを調製した。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.28 (s, 1H, D2O交換可能), 9.14 (s, 1H), 8.59 (s, 1H, D2O交換可能), 8.18 (s, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.89-7.83 (m, 2H), 7.39 (t, J = 56 Hz, 1H), 5.57-5.47 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.56 (d, J = 6.5 Hz, 3H). ESI-MS (m/z) 460.30 (MH)+;
（Ｒ）又は（Ｓ）−１−（３−シアノ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２０８ａ）［立体化学は暫定的に帰属し、（Ｒ）又は（Ｓ）のいずれかとなり得る。］
Figure 2019522035
実施例８２の工程４の中間体（ピーク１の酸）を用いることにより、化合物２０８ａを調製した。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.36 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.24 (s, 2H), 8.22 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 5.50 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 1.55 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 435.2 (MH)+;
（Ｓ）又は（Ｒ）−１−（３−シアノ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２０８ｂ）［立体化学は暫定的に帰属し、（Ｓ）又は（Ｒ）のいずれかとなり得る。］
Figure 2019522035
実施例８３の工程５の中間体（ピーク２の酸）を用いることにより、化合物２０８ｂを調製した。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.37 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.24 (s, 2H), 8.22 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 5.50 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 1.55 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 435.2 (MH)+;
（Ｒ）又は（Ｓ）−１−（５−クロロ−２−メトキシ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２０９ａ）［立体化学は暫定的に帰属し、（Ｒ）又は（Ｓ）のいずれかとなり得る。］
Figure 2019522035
実施例８２の工程４の中間体（ピーク１の酸）を用いることにより、化合物２０９ａを調製した。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.66 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.44 (q, J = 5.5 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 1.55 (d, J = 5.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 474.23 (MH)+;
（Ｓ）又は（Ｒ）−１−（５−クロロ−２−メトキシ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２０９ｂ）［立体化学は暫定的に帰属し、（Ｓ）又は（Ｒ）のいずれかとなり得る。］
Figure 2019522035
実施例８３の工程５の中間体（ピーク２の酸）を用いることにより、化合物２０９ｂを調製した。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.66 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.44 (q, J = 5.5 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 1.55 (d, J = 5.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 474.15 (MH)+;
（Ｒ）又は（Ｓ）−１−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２１０ａ）［立体化学は暫定的に帰属し、（Ｒ）又は（Ｓ）のいずれかとなり得る。］
Figure 2019522035
実施例８２の工程４の中間体（ピーク１の酸）を用いることにより、化合物２１０ａを調製した。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.32 (s, 1H), 9.12 (d, J = 2.5 Hz,1H), 8.61 (s, 1H), 8.13 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 8.5 & 2,5 Hz,1H), 7.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.51 (q, J = 7.0 Hz, 1H),3.31 (s, 3H) 2.85 (s, 3H), 1.55 (d, J =7.0 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 477.30 (MH)+;
（Ｓ）又は（Ｒ）−１−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２１０ｂ）［立体化学は暫定的に帰属し、（Ｓ）又は（Ｒ）のいずれかとなり得る。］
Figure 2019522035
実施例８３の工程５の中間体（ピーク２の酸）を用いることにより、化合物２１０ｂを調製した。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.32 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.61(s, 1H), 8.13 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz,1H), 6.50 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 5.51 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 1.55 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 477.06 (MH)+;
（Ｓ）又は（Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２１１）［立体化学は暫定的に帰属し、（Ｓ）又は（Ｒ）のいずれかとなり得る。］
Figure 2019522035
実施例８３の工程５の中間体（ピーク２の酸）を用いることにより、化合物２１１を調製した。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.24 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.14 (s, 2H), 7.81 (dd, J = 13.5, 2.5 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 5.50 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 1.55 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 428.23 (MH)+;
（Ｓ）又は（Ｒ）−１−（５−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２１２）［立体化学は暫定的に帰属し、（Ｓ）又は（Ｒ）のいずれかとなり得る。］
Figure 2019522035
実施例８３の工程５の中間体（ピーク２の酸）を用いることにより、化合物２１２を調製した。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.55 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.34 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 8.20 (s, 2H), 5.51 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.56 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 429.16 (MH)+;
（Ｒ）又は（Ｓ）−１−（６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２１３ａ）［立体化学は暫定的に帰属し、（Ｒ）又は（Ｓ）のいずれかとなり得る。］
Figure 2019522035
実施例８２の工程４の中間体（ピーク１の酸）を用いることにより、化合物２１３ａを調製した。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.52 (s, 1H, D2O交換可能), 9.13 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.73 (s, 1H, D2O交換可能), 8.66 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.55-5.46 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.59-1.55 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 478.30 (MH)+;
（Ｓ）又は（Ｒ）−１−（６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２１３ｂ）［立体化学は暫定的に帰属し、（Ｓ）又は（Ｒ）のいずれかとなり得る。］
Figure 2019522035
実施例８３の工程５の中間体（ピーク２の酸）を用いることにより、化合物２１３ｂを調製した。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.51 (s, 1H, D2O交換可能), 9.13 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.51 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 1.56 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 478.14 (MH)+;
（Ｓ）又は（Ｒ）−１−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２１４）［立体化学は暫定的に帰属し、（Ｓ）又は（Ｒ）のいずれかとなり得る。］
Figure 2019522035
実施例８３の工程５の中間体（ピーク２の酸）を用いることにより、化合物２１４を調製した。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.13 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.03 (d, J = 2.5 Hz, 1H),7.77 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.59-6.96 (m, 2H), 5.50 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.85 (s, 3H),1.53 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 477.30 (MH)+;
（Ｓ）又は（Ｒ）−１−（３−クロロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２１５）［立体化学は暫定的に帰属し、（Ｓ）又は（Ｒ）のいずれかとなり得る。］
Figure 2019522035
実施例８３の工程５の中間体（ピーク２の酸）を用いることにより、化合物２１５を調製した。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.16 (s, 1H), 9.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.56 (s,1H), 7.96 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.49 (s, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 5.50 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 1.54 (d, J = 7.0 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 443.29 (MH)+;
（Ｓ）又は（Ｒ）−１−（３−クロロ−５−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２１６）［立体化学は暫定的に帰属し、（Ｓ）又は（Ｒ）のいずれかとなり得る。］
Figure 2019522035
実施例８３の工程５の中間体（ピーク２の酸）を用いることにより、化合物２１６を調製した。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.25 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.12 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.91 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 5.50 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 1.54 (d, J = 6.7 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 459.3 (MH)+;
（Ｒ）又は（Ｓ）−１−（３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２１７ａ）［立体化学は暫定的に帰属し、（Ｒ）又は（Ｓ）のいずれかとなり得る。］
Figure 2019522035
実施例８２の工程４の中間体（ピーク１の酸）を用いることにより、化合物２１７ａを調製した。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.47 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.22 (s, 2H), 7.98 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.51 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 1.56 (d, J = 6.7 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 478.3 (MH)+;
（Ｓ）又は（Ｒ）−１−（３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２１７ｂ）［立体化学は暫定的に帰属し、（Ｓ）又は（Ｒ）のいずれかとなり得る。］
Figure 2019522035
実施例８３の工程５の中間体（ピーク２の酸）を用いることにより、化合物２１７ｂを調製した。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.46 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.56 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.22 (s, 2H), 7.98 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.51 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 1.56 (d, J = 6.7 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 478.36 (MH)+;
（Ｓ）又は（Ｒ）−１−（５−クロロ−６−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２１８）［立体化学は暫定的に帰属し、（Ｓ）又は（Ｒ）のいずれかとなり得る。］
Figure 2019522035
実施例８３の工程５の中間体（ピーク２の酸）を用いることにより、化合物２１８を調製した。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.90 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.18 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.48 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 4.46-4.39 (m, 2H), 3.72-3.65 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 1.53 (d, J = 6.7 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 452.23 (MH)+;
（Ｓ）又は（Ｒ）−１−（５−クロロ−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２１９）［立体化学は暫定的に帰属し、（Ｓ）又は（Ｒ）のいずれかとなり得る。］
Figure 2019522035
実施例８３の工程５の中間体（ピーク２の酸）を用いることにより、化合物２１９を調製した。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.28 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.40 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 5.62-5.52 (m, 2H), 3.74 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 1.55 (d, J = 6.7 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 451.9 (MH)+;
（１Ｓ，２Ｓ）又は（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（２−（メトキシメチル）シクロプロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２２０ａ）［立体化学は暫定的に帰属し、（１Ｓ，２Ｓ）又は（１Ｒ，２Ｒ）のいずれかとなり得る。］
Figure 2019522035
実施例２６の工程３から得た純粋な鏡像異性体−１を用いることにより、化合物２２０ａを調製した。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.03 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.60 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.48 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.16 (s, 2H), 3.48-3.37 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.35-2.25 (m, 1H), 2.22-2.10 (m, 1H),1.74-1.71 (m,1H), 1.15-1.09 (m, 1H); ESI-MS (m/z) 471.0 (MH)+;
（１Ｒ，２Ｒ）又は（１Ｓ，２Ｓ）−１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（メトキシメチル）シクロプロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２２０ｂ）［暫定的に帰属した立体化学であり、（１Ｒ，２Ｒ）又は（１Ｓ，２Ｓ）のいずれかとなり得る。］
Figure 2019522035
例２７の工程４から得た純粋な鏡像異性体−２を用いることにより、化合物６０ｂを調製した。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.16 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.60 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.48 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.16 (s, 2H), 3.51-3.38 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.35-2.30 (m, 1H), 2.22-2.10 (m, 1H), 1.76-1.72 (m,1H), 1.15-1.00 (m, 1H); ESI-MS (m/z) 471.0 (MH)+;
（Ｓ）又は（Ｒ）−１−（２−エトキシ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２２１）［立体化学は暫定的に帰属し、（Ｓ）又は（Ｒ）のいずれかとなり得る。］
Figure 2019522035
実施例８３の工程５の中間体（ピーク２の酸）を用いることにより、化合物２２１を調製した。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.69 (s, 1H, D2O交換可能), 9.00 (s, 1H, D2O交換可能), 8.98 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.16 (s, 2H), 5.43 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.60-4.52 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.57 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.44 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 523.1(MH)+;
（Ｓ）又は（Ｒ）−１−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）尿素（化合物２２２）［立体化学は暫定的に帰属し、（Ｓ）又は（Ｒ）のいずれかとなり得る。］
Figure 2019522035
実施例８３の工程５の中間体（ピーク２の酸）を用いることにより、化合物２２２を調製した。1HNMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 10.40 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.60 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.47 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 1.55 (d, J = 6.7 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 412.1 (MH)+.
［実施例８５］ １−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２２３）の調製
Figure 2019522035
表題化合物は、実施例７３に記載されているものと同様の手順に従うことにより調製した。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.67 (s, 1H), 8.91 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.74 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.18 (s, 2H), 5.46 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 2.85 (s, 3H), 1.17-1.12 (m, 2H), 0.88-0.83 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 491.31 (MH)+.
［実施例８６］ 以下の化合物は、対応する中間体から、実施例６６に記載されているものと同様の手順を用いることにより調製した。
（±）−１−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（シクロブチル（メトキシ）メチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２２４）
Figure 2019522035
ESI-MS (m/z) 519.19 (MH)+
ラセミ化合物２２４のキラル分離は、キラルカラムを用いて行い、以下の異性体２２４ａ及び２２４ｂが得られた。
１−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（シクロブチル（メトキシ）メチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２２４ａ）
キラルHPLC RT = 5.09分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.73 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.87 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.18 (s, 2H), 5.39 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.97-2.90 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.14-2.03 (m, 2H), 1.88-1.79 (m, 2H), 1.78-1.69 (m, 1H), 1.64-1.56 (m, 1H); ESI-MS (m/z) 519.19 (MH)+;
１−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（シクロブチル（メトキシ）メチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２２４ｂ）
キラルHPLC RT: 6.23分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.73 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.87 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.18 (s, 2H), 5.39 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.97-2.90 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.13 (s, 2H), 1.86-1.78 (m, 2H), 1.78-1.68 (m, 1H), 1.64-1.53 (m, 1H); ESI-MS (m/z) 519.19 (MH)+;
（±）−１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（シクロブチル（メトキシ）メチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２２５）
Figure 2019522035
ESI-MS (m/z) 485.24 (MH)+
ラセミ化合物２２５のキラル分離は、キラルカラムを用いて行い、以下の異性体２２５ａ及び２２５ｂが得られた。
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（シクロブチル（メトキシ）メチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２２５ａ）
キラルHPLC RT: 4.64分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.57 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.56 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.17 (s, 2H), 5.38 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.96-2.89 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.14-2.03 (m, 2H), 1.86-1.78 (m, 2H), 1.77-1.68 (m, 1H), 1.62-1.55 (m, 1H); ESI-MS (m/z) 485.17 (MH)+;
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（シクロブチル（メトキシ）メチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２２５ｂ）
キラルHPLC RT: 5.24分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.57 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.56 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.17 (s, 2H), 5.39 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.96-2.88 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.16-2.03 (m, 2H), 1.88-1.77 (m, 2H), 1.77-1.68 (m, 1H), 1.63-1.54 (m, 1H); ESI-MS (m/z) 485.17 (MH)+.
［実施例８７］ 以下の化合物は、対応する中間体から、実施例７１に記載されているものと同様の手順を用いることにより調製した。
（±）−１−（７−（シクロプロピル（メトキシ）メチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（２−エトキシ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）尿素（化合物２２６）
Figure 2019522035
ESI-MS (m/z) 549.02 (MH)+
ラセミ化合物２２６のキラル分離は、キラルカラムをいて行い、以下の異性体２２６ａ及び２２６ｂが得られた。
１−（７−（シクロプロピル（メトキシ）メチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（２−エトキシ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）尿素（化合物２２６ａ）
キラルHPLC RT = 4.63分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.79 (s, 1H, D2O交換可能), 9.03 (s, 1H, D2O交換可能), 8.98 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.16 (s, 2H), 4.60-4.52 (m, 3H), 3.27 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 1.53-1.40 (m, 4H), 0.72-0.63 (m, 2H), 0.41-0.25 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 548.98 (MH)+;
１−（７−（シクロプロピル（メトキシ）メチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（２−エトキシ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）尿素（化合物２２６ｂ）
キラルHPLC RT = 5.53分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.79 (s, 1H, D2O交換可能), 9.03 (s, 1H, D2O交換可能), 8.98 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.16 (s, 2H), 4.61-4.51 (m, 3H), 3.27 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 1.53-1.40 (m, 4H), 0.75-0.60 (m, 2H), 0.39-0.26 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 549.32 (MH)+;
（±）−１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−（ジメチルアミノ）プロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２２７）
Figure 2019522035
ESI-MS (m/z) 472.30 (MH)+
ラセミ化合物２２７のキラル分離は、キラルカラムを用いて行い、以下の異性体２２７ａ及び２２７ｂが得られた。
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−（ジメチルアミノ）プロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２２７ａ）
キラルHPLC RT = 7.64分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.55 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.62 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.16 (s, 2H), 4.35-4.23 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.30 (s, 6H), 2.09-1.99 (m, 1H), 1.88-1.77 (m, 1H), 0.58 (t, J = 7.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 471.97 (MH)+;
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−（ジメチルアミノ）プロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２２７ｂ）
キラルHPLC RT = 8.83分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.55 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.62 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.16 (s,2H), 4.35-4.24 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.30 (s, 6H), 2.11-1.98 (m,1H), 1.88-1.77 (m, 1H), 0.58 (t, J = 7.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 471.97 (MH)+;
（±）−１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（シクロプロピル（ジメチルアミノ）メチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２２８）
Figure 2019522035
ESI-MS (m/z) 484.30 (MH)+
ラセミ化合物２２８のキラル分離は、キラルカラムを用いて行い、以下の異性体２２８ａ及び２２８ｂが得られた。
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（シクロプロピル（ジメチルアミノ）メチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２２８ａ）
キラルHPLC RT = 4.69分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.71 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.62 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.17 (s, 2H), 3.51 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.37 (s, 6H), 0.89 -0.80 (m, 2H), 0.63-0.53 (m, 1H), 0.27-0.10 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 484.36 [(MH)+;
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（シクロプロピル（ジメチルアミノ）メチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２２８ｂ）
キラルHPLC RT = 5.64
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.71 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.62 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.17 (s, 2H), 3.51 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.37 (s, 6H), 0.88-0.80 (m, 2H), 0.64-0.55 (m, 1H), 0.27-0.10 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 484.36 (MH)+.
［例８８］ 以下の実施例は、例３２に記載されているものと同様の手順を用いることにより調製した。
（±）−７−（１−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）プロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−アミン。ESI-MS (m/z) 299.34 (MH)+及び
（±）−７−（１−（ジメチルアミノ）−２，２，２−トリフルオロエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−アミン。GS-MS (m/z) 290.17(M)+.
［実施例８９］ 以下の化合物は、対応する中間体から、実施例６６に記載されているものと同様の手順を用いることにより調製した。
（±）−１−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）プロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２２９）
Figure 2019522035
ESI-MS (m/z) 554.20 (MH)+
ラセミ化合物２２９のキラル分離は、キラルカラムを用いて行い、以下の異性体２２９ａ及び２２９ｂが得られた。
１−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）プロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２２９ａ）
キラルHPLC RT = 4.71分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.61 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.93 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.19 (s, 2H), 4.79-4.64 (m, 1H), 3.88-3.60 (m, 4H), 2.86 (s, 3H), 1.94-1.75 (m, 2H), 0.65 (t, J = 7.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 554.30 (MH)+;
１−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）プロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２２９ｂ）
キラルHPLC RT = 6.11分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.61 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.93 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.18 (s, 2H), 4.81-4.63 (m, 1H), 3.88-3.60 (m, 4H), 2.86 (s, 3H), 1.94-1.75 (m, 2H), 0.65 (t, J = 7.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 554.20 (MH)+;
（±）−１−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−（ジメチルアミノ）−２，２，２−トリフルオロエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２３０）
Figure 2019522035
ESI-MS (m/z) 546.20 (MH)+
ラセミ化合物２３０のキラル分離は、キラルカラムを用いて行い、以下の異性体２３０ａ及び２３０ｂが得られた。
１−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−（ジメチルアミノ）−２，２，２−トリフルオロエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２３０ａ）
キラルHPLC RT = 4.34分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.63 (s, 1H, D2O交換可能), 10.00 (s, 1H, D2O交換可能 9.14 (s, 1H), 8.92 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.19 (s, 2H), 5.21 (q, J = 8.5 Hz, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.44 (s, 6H); ESI-MS (m/z) 546.20 (MH)+;
１−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−（ジメチルアミノ）−２，２，２−トリフルオロエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２３０ｂ）
キラルHPLC RT = 5.31分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.64 (s, 1H, D2O交換可能), 10.00 (s, 1H, D2O交換可能), 9.14 (s, 1H), 8.92 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.19 (s, 2H), 5.21 (q, J = 8.6 Hz, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.44 (s, 6H); ESI-MS (m/z) 546.20 (MH)+;
（±）−１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−（ジメチルアミノ）−２，２，２−トリフルオロエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２３１）
Figure 2019522035
ESI-MS (m/z) 511.98 (MH)+
ラセミ化合物２３１のキラル分離は、キラルカラムを用いて行い、以下の異性体２３１ａ及び２３１ｂが得られた。
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−（ジメチルアミノ）−２，２，２−トリフルオロエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２３１ａ）
キラルHPLC RT = 6.76分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.48 (s, 1H, D2O交換可能), 9.93 (s, 1H, D2O交換可能), 9.12 (s, 1H), 8.60 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.17 (s, 2H), 5.20 (q, J = 8.5 Hz, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.43 (s, 6H); ESI-MS (m/z) 512.00 (MH)+;
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−（ジメチルアミノ）−２，２，２−トリフルオロエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２３１ｂ）
キラルHPLC RT = 8.57分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.48 (s, 1H, D2O交換可能), 9.93 (s, 1H, D2O交換可能), 9.12 (s, 1H), 8.60 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.17 (s, 2H), 5.20 (q, J = 8.5 Hz, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.43 (s, 6H); ESI-MS (m/z) 511.99 (MH)+.
［例９０］ （±）−２−エチル−７−（１−メトキシエチル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸の調製
Figure 2019522035
工程１：エチル２−エチル−７−（１−メトキシエチル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート：冷却（−７８℃）して撹拌したエチル７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（６００ｍｇ、２．１４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（３．２１ｍＬ、３．２１ｍｍｏｌ）を滴下して加え、次に、同一温度で３０分間、撹拌した。次に、上記の反応混合物にヨウ化メチル（０．２９４ｍＬ、４．７１ｍｍｏｌ）を加え、同一温度において２時間、次に室温において１６時間、撹拌した。この反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）、次いで水（２０ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）により希釈した。これらの層を分離して、水層を酢酸エチル（ｅｔｈｙｌ ａｃｅａｔｅ）（２５ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層（ｌａｙｅｒａ）をブライン（５０ｍＬ）により洗浄して脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過した。ろ液を回転により溶媒蒸発させて、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により粗生成物を精製すると、表題化合物（５５０ｍｇ，８７％）が得られた。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (s, 1H), 5.26 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.37 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 3.20 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.14 (s, 3H), 1.60 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.40 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.33 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 295.1 (MH)+.
工程２：２−エチル−７−（１−メトキシエチル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸：撹拌したエチル７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（５５０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）中溶液に、水（３ｍＬ）に溶解したＮａＯＨ（１５７ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）の溶液を加え、室温において３時間、撹拌した。この溶媒を回転により蒸発させて、この残留物を水（３ｍＬ）により希釈し、塩酸水溶液（１０％）により酸性にして、析出したをろ別（ｆｉｌｌｔｅｒｅｄ ｏｆｆ）して乾燥すると、表題化合物（５００ｍｇ、９６％）が白色固体として得られた。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.36 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 5.31 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.19 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.14 (s, 3H), 1.62 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.40 (t, J = 7.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 267.21 (MH)+.
［実施例９１］ 以下の化合物は、対応する中間体から、実施例８０に記載されているものと同様の手順を用いることにより調製した。
（±）−１−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（２−エチル−７−（１−メトキシエチル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２３２）
Figure 2019522035
ESI-MS (m/z) 493.30 (MH)+
ラセミ化合物２３２のキラル分離は、キラルカラムを用いて行い、以下の異性体２３２ａ及び２３２ｂが得られた。
１−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（２−エチル−７−（１−メトキシエチル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２３２ａ）
キラルHPLC RT = 5.35分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.69 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.86 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.73 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.18 (s, 2H), 5.52 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.17 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.57 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.40 (t, J = 7.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 493.30 (MH)+;
１−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（２−エチル−７−（１−メトキシエチル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２３２ｂ）
キラルHPLC RT = 5.98分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.69 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.86 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.73 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.18 (s, 2H), 5.52 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.17 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.57 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.40 (t, J = 7.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 493.30 (MH)+;
（±）−１−（３−クロロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−３−（２−エチル−７−（１−メトキシエチル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２３３）
Figure 2019522035
ESI-MS (m/z) 458.04 (MH)+
ラセミ化合物２３３のキラル分離は、キラルカラムを用いて行い、以下の異性体２３３ａ及び２３３ｂが得られた。
１−（３−クロロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−３−（２−エチル−７−（１−メトキシエチル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２３３ａ）
キラルHPLC RT = 6.60分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.24 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.60 (s,1H), 8.12 (s, 2H), 7.99 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H),7.55 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 5.51 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.17 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.55 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.39 (t, J = 7.5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 458.2 (MH)+;
１−（３−クロロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−３−（２−エチル−７−（１−メトキシエチル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２３３ｂ）
キラルHPLC RT = 8.21分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.24 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.12 (s, 2H), 7.99 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 5.51 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.17 (q, J = 7.5 Hz, 2H),1.56 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.39 (t, J = 7.5 Hz, 3H). ESI-MS (m/z) 458.4 (MH)+.
［例９２］ Ｎ２−（チアゾール−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２，５−ジアミンの調製
Figure 2019522035
工程１：Ｎ−（５−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン：撹拌した２−クロロ−５−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（２．０ｇ、８．８３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中溶液に、炭酸セシウム（５．７５ｇ、１７．６６ｍｍｏｌ）を加え、内容物に窒素を３０分間、パージし、次いでチアゾール−２−アミン（１．３２ｇ、１３．２４ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．５１１ｇ、０．８８３ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（０．８０８ｇ、０．８８３ｍｍｏｌ）を逐次、加えた。得られた反応混合物を、１００℃で３時間、加熱した。反応の完了後、反応混合物をセライトによりろ過した。ろ液を回転により溶媒蒸発させて、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により残留物を精製すると、表題生成物０．８５０ｇ（３３％）が無色ガム状物として得られた。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.32 (s, 1H), 9.32 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 4.6 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 291.21 (MH)+.
工程２：Ｎ２−（チアゾール−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２，５−ジアミン：撹拌したＮ−（５−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン（０．３ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中溶液に、２５℃においてＳｎＣｌ２．２Ｈ２Ｏ（０．９３３ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を、還流温度で２時間、加熱した。反応の完了後、反応混合物を真空下で濃縮し、水（１０ｍＬ）により希釈し、１０％ＮａＯＨにより塩基性にした。水相を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層を脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過した。ろ液を回転により溶媒蒸発させて、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により残留物を精製すると、表題生成物０．１２０ｇ（４５％）が得られた。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.5 Hz, 1Hがs, 1H重複), 7.13 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.25 (s, 2H); ESI-MS (m/z) 261.15 (MH)+.
［例９３］ Ｎ−（５−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アセトアミドの調製
Figure 2019522035
工程１：５−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン：２−クロロ−５−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（１５ｇ、６６．２ｍｍｏｌ）とＭｅＯＨ中のアンモニア溶液（７Ｎ、１５０ｍＬ、１．０５ｍｏｌ）との溶液を、室温において１４時間、撹拌した。反応の完了後、反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を水（１００ｍＬ）により希釈し、水相を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）により抽出して合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにより脱水してろ過した。ろ液を回転により溶媒蒸発させると、表題生成物１１ｇ（８０％）が黄色固体として得られた。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.04 (s, 2H); ESI-MS (m/z) 208.33 (MH)+.
工程２：Ｎ−（５−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アセトアミド：撹拌した５−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（２ｇ、９．６６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液に、室温において、ＤＭＡＰ（１．２９ｇ、１０．６２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２．６９ｍＬ、１９．３１ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（０．７５８ｍＬ、１０．６２ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を１時間、撹拌した。反応の完了後、反応混合物を炭酸カリウムの水溶液（１Ｍ）により中和した。水相を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）により抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにより脱水してろ過した。ろ液を回転により溶媒蒸発させて、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により残留物を精製すると、表題生成物１．１ｇ（４６％）が黄色固体として得られた。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.73 (s, 1H), 9.47 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 249.80 (MH)+.
工程３：Ｎ−（５−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アセトアミド：撹拌したＮ−（５−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アセトアミド（０．７ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）のエタノール（７ｍＬ）中溶液に、２５℃においてＳｎＣｌ２．２Ｈ２Ｏ（２．１３４ｇ、１１．２４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を、２５℃で２時間、加熱した。反応の完了後、反応混合物を真空下で濃縮し、水（１０ｍＬ）により希釈し、１０％ＮａＯＨにより塩基性にした。水相を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）により抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにより脱水してろ過した。ろ液を回転により溶媒蒸発させて、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により残留物を精製すると、表題生成物３００ｍｇ（４９％）が得られた。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.65 (s, 1H), 8.00 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.83 (s, 2H), 1.92 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 220.20 (MH)+.
［例９４］ （Ｒ）−Ｎ２−（１−メトキシプロパン−２−イル）−Ｎ２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２，５−ジアミンの調製
Figure 2019522035
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１−メトキシプロパン−２−イル）（メチル）カルバメート：撹拌した（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）カルバメート（３．００ｇ、１７．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に、０℃においてＮａＨ（鉱物油中６０％）（２．７４ｇ、６８．５ｍｍｏｌ）を小分けにして加えた。得られた反応混合物を、２５℃において１０分間、撹拌した。この反応混合物にＭｅＩ（４．２８ｍＬ、６８．５ｍｍｏｌ）を滴下して加え、この反応物を２５℃において３時間、撹拌した。反応の完了後、水（４ｍＬ）を滴下添加することにより反応混合物をクエンチし、水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）により抽出して合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにより脱水してろ過した。ろ液を回転により溶媒蒸発させて、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により残留物を精製すると、表題生成物２．０ｇ（５７％）が得られた。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.34-4.10 (m, 1H), 3.39-3.33 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.23-3.19 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.00 (d, J = 6.8 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 204.92 (MH)+.
工程２：（Ｒ）−１−メトキシ−Ｎ−メチルプロパン−２−アミン塩酸塩：撹拌した（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−メトキシプロパン−２−イル）（メチル）カルバメート（２．０ｇ、９．８４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ溶液（１，４−ジオキサン中４Ｍ、２４．６０ｍＬ、９８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５０℃において４時間、撹拌した。ＴＬＣ上でモニタリングした反応の完了後、反応物質を真空下で濃縮し、トルエンと共に共蒸留すると、１．０ｇ（７３％）の（Ｒ）−１−メトキシ−Ｎ−メチルプロパン−２−アミンが塩酸塩として得られた。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 3.56-3.46 (m, 2H), 3.32-3.31 (m, 3H), 3.30 (s, 1H), 2.51 (s, 3H), 1.20 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
工程３：（Ｒ）−Ｎ−（１−メトキシプロパン−２−イル）−Ｎ−メチル−５−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン：（Ｒ）−１−メトキシ−Ｎ−メチルプロパン−２−アミン塩酸塩（１．０１７ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３．０２ｇ、２１．８５ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−５−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（１．６５０ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を、６５℃において１６時間、撹拌した。ＴＬＣ上でモニタリングした反応の完了後、反応混合物を水（２０ｍＬ）によりクエンチし、水相を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにより脱水してろ過した。ろ液を回転により溶媒蒸発させて、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により残留物を精製すると、表題生成物１．０ｇ（４７％）が得られた。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.90-4.80 (m, 1H), 3.58 (dd, J = 10.5, 8.7 Hz, 1H), 3.40 (dd, J = 10.4, 5.0 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 1.20 (d, J = 6.8 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 293.93 (MH)+.
工程４：（Ｒ）−Ｎ２−（１−メトキシプロパン−２−イル）−Ｎ２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２，５−ジアミン：撹拌した（Ｒ）−Ｎ−（１−メトキシプロパン−２−イル）−Ｎ−メチル−５−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（１．０ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）のエタノール：水（５：１；２４ｍＬ）中溶液に、鉄粉（１．９０ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（１．８２４ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を、８０℃において２時間、撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後、反応混合物をセライトパッドによりろ過して、酢酸エチル（１００ｍＬ）により洗浄し、合わせたろ液を濃縮すると、表題生成物が０．５ｇ、（５８％）得られた。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 3.45-3.41 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.30-3.25 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.00 (d, J = 6.3 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 264.21 (MH)+.
［例９５］ ６−（メトキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン
Figure 2019522035
工程１：６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン：２−クロロ−５−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（１０．０ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）のエタノール：水：ＴＨＦ（２：２：１、１５０ｍＬ）中溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（１６．５３ｇ、３０９ｍｍｏｌ）及び鉄粉（１７．２６ｇ、３０９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を、８０℃で４時間、撹拌した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却して、セライト床上でろ過して、ろ液床を酢酸エチル（ｅｔｈｙｌ ａｃｔｅａｔｅ）（２００ｍＬ）により洗浄した。合わせたろ液を濃縮すると、表題生成物８．０ｇ（９２％）が褐色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.02 (s, 2H); ESI-MS (m/z) 197.26 (MH)+.
工程２：６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミン：撹拌した６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン（７．００ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）のピリジン（７０ｍＬ）中溶液に、ＤＭＡＰ（０．２１８ｇ、１．７８１ｍｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１２．４０ｍＬ、５３．４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この反応混合物を室温で１４時間、撹拌した。反応の完了後、トルエン（２０ｍＬ）を加え、この反応混合物を真空下で濃縮した。こうして得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製すると、表題生成物８．０ｇ（５６％）が無色ガム状物として得られた。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 1.39 (s, 18H); ESI-MS (m/z) 396.99 (MH)+.
工程３：５−（トリフルオロメチル）−６−ビニルピリジン−３−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミン：撹拌した６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミン（８．０ｇ、２０．１６ｍｍｏｌ）のトルエン（８０ｍＬ）中溶液に、窒素下、トリブチル（ビニル）スタンナン（１２．７９ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１．４１５ｇ、２．０１６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、１２０℃において３時間、加熱した。反応の完了後、反応混合物を回転蒸発で溶媒蒸発させて、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により粗生成物を精製すると、表題生成物６ｇ（７７％）が淡黄色固体として得られた。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.11-6.97 (m, 1H), 6.58 (dd, J = 16.6, 2.2 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 10.6, 2.2 Hz, 1H), 1.39 (s, 18H).
工程４：５−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピコリンアルデヒド（５）
撹拌した５−（トリフルオロメチル）−６−ビニルピリジン−３−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミン（６．０ｇ、１５．４５ｍｍｏｌ）のアセトン：ＣＨ３ＣＮ、Ｈ２Ｏ（１：１：１）（１８０ｍＬ）中溶液に、ＮａＩＯ４（９．９１ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）及びＯｓＯ４（０．３９ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２５℃で２時間、撹拌した。反応の完了後、水（１００ｍＬ）によりクエンチし、水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）により抽出して合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにより脱水してろ過した。ろ液を回転により溶媒蒸発させて、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により残留物を精製すると、表題生成物５．５ｇ（９２％）が無色ガム状物として得られた。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.08 (s, 1H), 9.06 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 1.40 (s, 18H); ESI-MS (m/z) 390.94 (MH)+.
工程５：（５−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタノール：５−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピコリンアルデヒド（５．５ｇ、１４．０９ｍｍｏｌ）のメタノール（７０ｍＬ）中溶液に、０℃においてＮａＢＨ４（０．８００ｇ、２１．１３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を０℃において１時間、撹拌した。反応の完了後、水（１００ｍＬ）によりクエンチし、水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）により抽出して合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにより脱水してろ過した。ろ液を回転により溶媒蒸発させて、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により残留物を精製すると、表題生成物４．５ｇ（８１％）が無色ガム状物として得られた。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.46 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.69 (dd, J = 6.0, 1.3 Hz, 2H), 1.39 (s, 18H); ESI-MS (m/z) 393.04 (MH)+.
工程６：（５−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタノール：（５−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタノール（６００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｍ、６．０９ｍＬ、２４．３６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を２５℃において１６時間、撹拌した。反応の完了後、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）によりクエンチし、水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）により抽出して合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにより脱水してろ過した。ろ液を回転により溶媒蒸発させて、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により残留物を精製すると、表題生成物２００ｍｇ（８５％）が得られた。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.78 (s, 2H), 5.01 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 5.8, 1.3 Hz, 2H); ESI-MS (m/z) 193.26 (MH)+.
工程７：６−（メトキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン：（５−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタノール（１９２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（鉱物油中６０％、４８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を０℃において１０分間、撹拌した。この反応混合物にヨードメタン（０．０６８ｍＬ、１．０９３ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を１６時間、撹拌した。完了後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）により反応をクエンチし、水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）により抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにより脱水してろ過した。ろ液を回転により溶媒蒸発させて、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により残留物を精製すると、表題生成物１５０ｍｇ（７３％）が得られた。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.89 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.24 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 207.01(MH)+.
［実施例９６］ 以下の化合物は、対応する中間体から、実施例８３に記載されているものと同様の手順を用いることにより調製した。
１−（６−（（Ｓ）−２−アミノプロポキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（（Ｓ又はＲ）−１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素塩酸塩（化合物２３４）［立体化学は暫定的に帰属し、（Ｓ）又は（Ｒ）のいずれかとなり得る。］
Figure 2019522035
実施例８３の工程５の中間体（ピーク２の酸）を用いることにより、化合物２３４を調製した。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.25 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.50 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.16 (s, 3H), 5.49 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 11.1, 5.7 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 11.1, 5.7 Hz, 1H), 3.70-3.58 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 1.54 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.31 (d, J = 6.6 Hz, 3H). ESI-MS (m/z) 485.4 (MH)+ (遊離塩基);
１−（７−（（Ｓ又はＲ）−１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（６−（（（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル）（メチル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）尿素（化合物２３５）［立体化学は暫定的に帰属し、（Ｓ）又は（Ｒ）のいずれかとなり得る。］
Figure 2019522035
実施例８３の工程５の中間体を用いることにより、化合物２３５を調製した。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.00 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.50 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.53-5.46 (m, 1H), 3.80 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 9.6, 6.1 Hz, 1H), 3.33-3.30 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 1.54 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 6.6 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 513.2 (MH)+;
（Ｓ又はＲ）−１−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（６−（チアゾール−２−イルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）尿素（化合物２３６）［立体化学は暫定的に帰属し、（Ｓ）又は（Ｒ）のいずれかとなり得る。］
Figure 2019522035
実施例８３の工程５の中間体（ピーク２の酸）を用いることにより、化合物２３６を調製した。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.07 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.50 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 1.54 (d, J = 6.7 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 509.91 (MH)+;
（Ｓ又はＲ）−Ｎ−（５−（３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ウレイド）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アセトアミド（化合物２３７）［立体化学は暫定的に帰属し、（Ｓ）又は（Ｒ）のいずれかとなり得る。］
Figure 2019522035
実施例８３の工程５の中間体（ピーク２の酸）を用いることにより、化合物２３７を調製した。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) d 10.34 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.73 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.46 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.50 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.55 (d, J = 6.7 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 469.30 (MH)+;
（Ｓ又はＲ）−１−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（６−（メトキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）尿素（化合物２３８）［立体化学は暫定的に帰属し、（Ｓ）又は（Ｒ）のいずれかとなり得る。］
Figure 2019522035
実施例８３の工程５の中間体（ピーク２の酸）を用いることにより、化合物２３８を調製した。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.37 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.47 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.50 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.30 (s, 6H), 2.85 (s, 3H), 1.54 (d, J = 6.7 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 456.29 (MH)+.
［例９７］ ６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミンの調製
Figure 2019522035
工程１：５−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン：３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（５．４ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）中溶液に、０℃においてＮＢＳ（５．９３ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を２５℃において１時間、撹拌した。反応の完了後、反応混合物を炭酸水素ナトリウム（２５ｍＬ）によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過した。ろ液を回転により溶媒蒸発させて、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により残留物を精製すると、表題生成物６．５ｇ（８１％）が得られた。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.72 (s, 2H); ESI-MS (m/z) 241.08 (MH)+.
工程２：５−ブロモ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン：５−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（２．５ｇ、１０．３７ｍｍｏｌ）の酢酸（１５ｍＬ）中溶液に、ＮａＮ３（０．７７６ｇ、１１．９３ｍｍｏｌ）及びオルトギ酸トリエチル（１．９０ｍＬ、１１．４１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を８０℃で１６時間、撹拌した。反応物を濃縮し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×４）により抽出した。合わせた有機相をブラインにより洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過した。ろ液を回転により溶媒蒸発させて、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により残留物を精製すると、表題生成物０．６ｇ（２０％）が得られた。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.06 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 9.21 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 9.01 (d, J = 2.3 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 294.96 (MH)+.
工程３：６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン：撹拌した５−ブロモ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．４００ｇ、１．３６０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中溶液に、２５℃において、Ｋ２ＣＯ３（０．５６４ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）、プロリン（０．０６３ｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０５２ｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（０．２９１ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を９０℃で１６時間、撹拌した。この反応物質を水（２０ｍＬ）により希釈し、酢酸エチル（２５ｍＬ×４）により抽出した。合わせた有機相をブラインにより洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（４０：６０）を用いるシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製すると、６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン（０．０８７ｇ、０．３７８ｍｍｏｌ、２７．８％）が得られた。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.89 (s, 1H), 8.13 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.59 (s, 2H); ESI-MS (m/z) 231.20 (MH)+.
［実施例９８］ （Ｓ又はＲ）−１−（６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２３９）［立体化学は暫定的に帰属し、（Ｓ）又は（Ｒ）のいずれかとなり得る。］の調製
Figure 2019522035
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ又はＲ）−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）カルバメート：撹拌した（Ｓ又はＲ）−７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（６．０ｇ、２３．７８ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（３４．１ｍＬ、３５７ｍｍｏｌ）中溶液に、２５℃において、ＤＰＰＡ（５．６２ｍｌ、２６．２ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（９．９４ｍ；、７１．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を、９５℃で２時間、撹拌した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）によりクエンチし、水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）により抽出して合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにより脱水してろ過した。ろ液を回転により溶媒蒸発させて、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により残留物を精製すると、表題生成物５．５ｇ（７１％）が無色ガム状物として得られた。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.32 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 5.58 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 1.59-1.50 (m, 12H); ESI-MS (m/z) 224.24 (MH)+.
工程２：（Ｓ又はＲ）−７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−アミン：撹拌した工程１の中間体（４．２ｇ、１２．９９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、２５℃においてＴＦＡ（１５．０１ｍＬ、１９５ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を２５℃において１時間、撹拌した。反応の完了後、反応混合物を真空下において濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）によりクエンチした。水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）により抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにより脱水してろ過した。ろ液を回転により溶媒蒸発させて、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により残留物を精製すると、表題生成物３．３ｇ（６８％）が無色ガム状物として得られた。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 5.53 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 1.59 (d, J = 6.9, Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 223.92 (MH)+.
工程３：（Ｓ又はＲ）−１−（６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素：表題化合物は、実施例７１に記載されている手順に従うことにより、工程２の中間体を６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミンと反応させることにより調製した。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.77 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.92 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.78 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.54 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.57 (d, J = 6.7 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 480.3 (MH)+.
［例９９］ ７−（２−シクロプロピル−１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−アミン
Figure 2019522035
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（７−（１−ヒドロキシブタ−３−エン−１−イル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）カルバメート：冷却（−７８℃）して撹拌したｔｅｒｔ−ブチル（７−ホルミル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）カルバメート（３．５０ｇ、１１．９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、臭化アリルマグネシウム（２６．２ｍＬ、２６．２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を加えた。同一温度において３０分間、撹拌した後、反応混合物を氷で冷却した飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）に、次いで酢酸エチル（５０ｍＬ）に注ぎ入れた。層を分離して、水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、脱水（Ｎａ２ＳＯ４）してろ過した。ろ液を真空下で濃縮させて、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液として、ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃ）により粗生成物を精製すると、所望の生成物（２．２０ｇ、５５．０％）が得られた。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 6.59 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.92-5.62 (m, 2H), 5.07-4.87 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.68-2.52 (m, 2H), 1.49 (s, 9H); ESI-MS (m/z) 336.34 (MH)+.
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（７−（２−シクロプロピル−１−ヒドロキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）カルバメート：冷却（０℃）して撹拌した工程１の中間体（２．０ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、ジエチル亜鉛（５９．６ｍＬ、５９．６ｍｍｏｌ、ヘキサン中１Ｍ）、次いでジヨードメタン（４．８１ｍＬ、５９．６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温まで温め、次に２４時間、撹拌した。この反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）、次いで酢酸エチル（５０ｍＬ）によりクエンチした。層を分離して、水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）により洗浄して脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過した。ろ液を回転により溶媒蒸発させて、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により粗生成物を精製（ｐｕｒｉｆｅｄ）すると、所望の生成物（０．４５ｇ、２１．６０％）が得られた。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 6.53 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.79-5.66 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.00-1.87 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.45-1.34 (m, 1H), 0.79-0.68 (m, 1H), 0.44-0.30 (m, 1H), 0.33-0.18 (m, 1H), 0.05 - -0.17 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 350.28 (MH)+.
工程３：１−（６−アミノ−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−シクロプロピルエタノール：冷却（０℃）して撹拌した工程２の中間体（０．３８ｇ、１．０８７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）中溶液に、塩酸（５．４４ｍＬ、２１．７５ｍｍｏｌ、ジオキサン中４Ｍ）を加えた。この反応物を室温において１６時間、撹拌し、次に、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（３ｍＬ）によりクエンチし、酢酸エチルにより抽出した。有機層を脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過した。ろ液を回転により溶媒蒸発させて、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液として、ヘキサン中の７０％ＥｔＯＡｃ）により粗生成物を精製して、表題化合物（０．２０ｇ、７４％）にした。ESI-MS (m/z) 250.14 (MH)+.
工程４：７−（２−シクロプロピル−１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−アミン：冷却（０℃）して撹拌した工程３の中間体（０．２２ｇ、０．８８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（０．０３９ｇ、０．９７１ｍｍｏｌ）を小分けにして加え、次に同一温度において１５分間、撹拌した。次に、上記の撹拌した反応混合物に、ヨードメタン（０．０６６ｍＬ、１．０５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液を加え、次に０℃においてさらに３時間、撹拌を継続した。この反応物質を酢酸エチル（５ｍＬ）、次いで水（２ｍＬ）により希釈した。層を分離して、水層を酢酸エチル（２×５ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）により洗浄して脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過した。ろ液を回転により溶媒蒸発させて、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液として、ヘキサン中の７０％ＥｔＯＡｃ）により粗製物質を精製して、表題化合物（０．０８ｇ、０．３０４ｍｍｏｌ、３４％）を得た。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 5.36-5.28 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.14-1.94 (m, 1H), 1.53-1.34 (m, 1H), 0.74-0.60 (m, 1H), 0.46-0.30 (m, 1H), 0.24-2.21 (m, 1H), 0.12 - -0.02 (m, 1H), -0.08 - -0.16 (m, 1H).
［実施例１００］ 以下の化合物は、実施例６６に記載されているものと同様の手順に従うことにより調製した。
（±）−１−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（２−シクロプロピル−１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２４０）
Figure 2019522035
ESI-MS (m/z) 519.36 (MH)+
ラセミ化合物２４０のキラル分離は、キラルカラムを用いて行い、以下の異性体２４０ａ及び２４０ｂが得られた。
１−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（２−シクロプロピル−１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２４０ａ）
キラルHPLC RT = 6.50分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.67 (s, 1H, D2O交換可能), 9.10 (s, 1H), 8.86 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H, D2O交換可能), 8.73 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.18 (s, 2H), 5.48 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.22-2.06 (m, 1H), 1.56-1.47 (m, 1H), 0.78-0.70 (m, 1H), 0.41-0.29 (m, 1H), 0.27-0.21 (m, 1H), 0.09-0.02 (m, 1H), -0.06 - -0.14 (m, 1H); ESI-MS (m/z) 519.06 (MH)+;
１−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（２−シクロプロピル−１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２４０ｂ）
キラルHPLC RT = 7.69分
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.67 (s, 1H, D2O交換可能), 9.10 (s, 1H), 8.86 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H, D2O交換可能), 8.73 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.18 (s, 2H), 5.48 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.22-2.06 (m, 1H), 1.56-1.47 (m, 1H), 0.78-0.70 (m, 1H), 0.42-0.29 (m, 1H), 0.28-0.21 (m, 1H), 0.09-0.02 (m, 1H), -0.06 - -0.15 (m, 1H); ESI-MS (m/z) 519.07 (MH)+.
［実施例１０１］ ＭＡＬＴ１生化学的アッセイ
ＭＡＬＴ１阻害剤の生化学的有効性は、完全長ＭＡＬＴ１酵素による蛍光をベースとするアッセイを用いることによって試験した。アッセイ原理は、アルギニン残基の後に、ＭＡＬＴ１によって優先される開裂を利用するものである。したがって、用いられる基質は、四ペプチド（Ａｃ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−ＡＭＣ；カタログ番号ＳＭＡＭＣ０１３、ＳＭ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）であり、このペプチドは、蛍光性のＡＭＣを放出する活性ＭＡＬＴ１により開裂される。ＭＡＬＴ１プロテアーゼ阻害剤の添加に際し、タンパク質分解活性（及び、したがって、ＡＭＣ蛍光）は、用量依存的に低下する。酵素反応の速度論的特徴付けは、反応のミカエリス定数、すなわちｋｍ（約１３０μＭ）を決定することにより測定した。アッセイ用緩衝液は、５０ｍＭ ＭＥＳ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．１％ｗ／ｖ ＣＨＡＰＳ、１Ｍクエン酸アンモニウム及び１０ｍＭ ＤＴＴ（ｐＨ＝７）からなった。このアッセイは、黒色マイクロタイタースクエアウェルプレート（Ｏｐｔｉｐｌａｔｅ ３８４−Ｆ、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を用いる、３８４ウェルプレートフォーマットに対して確立した。試験化合物を１０ｍＭの保存濃度の１００％ＤＭＳＯに溶解した。段階希釈は、まず１００％ＤＭＳＯ中で行った。ＤＭＳＯの最終濃度は、０．５重量％とした。
ＭＡＬＴ１阻害剤によるＭＡＬＴ１プロテアーゼ活性の阻害程度を決定するため、１０μｌの試験化合物溶液を、１０μｌのＭＡＬＴ１完全長タンパク質（１００〜３００ｎｇのタンパク質／ウェル）と共に室温において２時間、予備インキュベートした。この後に、さらに４〜１２時間、最終濃度１００μＭの基質を１０μｌ添加した。アッセイシグナルの増大は、この時間経過にわたり線形であり、酵素含有量の増加に比例した。試験化合物の最終濃度は、通常、代替の３．１６及び３段階希釈で１００００ｎＭ〜０．０３ｎＭの範囲とした。この反応に対するポジティブ対照は、酵素及びＤＭＳＯを含有し（試験化合物を何ら含まない）、１００％酵素活性（０％阻害）を有すると見なし、緩衝液とＤＭＳＯしか含有しないネガティブ対照（酵素を何ら含まない）は、酵素活性がない（１００％阻害）とみなした。蛍光は、３６０ｎｍにおいて蛍光励起及び４６０ｎｍでの発光記録により、Ｓｐｅｃｔｒａ Ｍａｘプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）で記録した。蛍光単位は、以下の式の通り、参照としてポジティブ対照及びネガティブ対照を用いることにより、阻害率に変換した。
Figure 2019522035
 ポジティブ対照＝酵素＋基質＋ＤＭＳＯを含有する反応
ネガティブ対照＝基質＋ＤＭＳＯ（しかし、酵素を含まない）を含有する反応
個々の化合物のＩＣ５０値は、Ｇｒａｐｈ Ｐａｄ Ｐｒｉｓｍ（Ｇｒａｐｈ Ｐａｄ ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ、米国）を用いる非線形回帰解析を用いて算出した。
本発明の実施形態による化合物のＭａｌｔ１阻害ＩＣ５０値が、以下の表１に示されている：ＩＣ５０が１ｎＭ〜５０ｎＭを有する化合物は、群Ａに分類し、ＩＣ５０が５１ｎＭ〜１００ｎＭの間を有する化合物は、群Ｂに分類し、ＩＣ５０が１０１ｎＭ〜５００ｎＭの間を有する化合物は、群Ｃに分類する。
Figure 2019522035
［実施例１０２］ ＮＦ−κＢリポーターアッセイ
ＮＦ−κＢリポーターアッセイを行い、ＮＦ−κＢ転写活性における、ＭＡＬＴ１阻害により媒介される低下をスクリーニングした。この目的に関すると、ＭＡＬＴ１は、ＨＥＫ−２９３−ＮＦ−κＢ−Ｌｕｃ細胞系において安定的に過剰発現した。選択マーカー（ＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ＋５０μｇ／ｍｌハイグロマイシン＋５００μｇ／ｍｌジェネテシン（Ｇｅｎｉｔｉｃｉｎ））を含有する培養培地において、ポリ−Ｄ−リシンをコーティングした９６ウェルプレートに細胞を播種し、一晩、接着させた。翌日に、細胞を様々な濃度の試験化合物により２４時間、処理した。試験化合物による処理の２４時間後、培地を各ウェルから除去し、Ｂｒｉｇｈｔ Ｇｌｏ（商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ、米国）基質を加えて、周囲温度においてさらに１０分間、インキュベートした。ＮＦ−κＢリポーター活性の検出について発光を測定した。ＲＬＵ（相対発光単位）は、ＮＦ−κＢ活性に直接、比例した。ＮＦ−κＢ活性の阻害％は、以下の式に従い、０．１％ＤＭＳＯ単独を含む培地を含有する試料に対して算出した。
Figure 2019522035
本発明の化合物のＮＦ−κＢ阻害ＩＣ５０値が、以下の表２に提示されている：ＩＣ５０が１ｎＭ〜１００ｎＭを有する化合物は、群Ａに分類し、ＩＣ５０が１０１ｎＭ〜５００ｎＭの間を有する化合物は、群Ｂに分類し、ＩＣ５０が５０１ｎＭ〜１５００ｎＭの間を有する化合物は、群Ｃに分類する。
Figure 2019522035
［実施例１０３］ 抗がんアッセイ（１４日間）
９６ウェルプレートにおける培養培地（ＩＭＤＭ＋２０％ＦＢＳ）に播種されたＯＣＩ−Ｌｙ−１０細胞（ＵＨＮ、カナダ）を、様々な濃度の試験化合物により処理した。細胞は、１４日間の期間（細胞の集密度に応じて、１３〜１５日間）処理し、５日目毎に新しい処理をした。第１の処理後、その後の処理のすべてに関して、細胞を遠心分離にかけ、消費した培地を除去し、試験化合物を含有する新しい培地を加えた。細胞生存率は、製造業者の指示書により、ＣＣＫ−８キット（Ｄｏｊｉｎｄｏ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、中国）を用いて評価した。プレートを比色計で読み取り、吸光度を検出した。（４５０ｎｍでの検出；６５０ｎｍでのバックグラウンド補正）。阻害％は、以下の式に従い、０．１％ＤＭＳＯ単独を含む培地を含有する試料に対して算出した。
Figure 2019522035
本発明の化合物のＬｙ−１０（１４日目）阻害ＩＣ５０値が、以下の表３に示されている：ＩＣ５０が０．１ｎＭ〜２５ｎＭを有する化合物は、群Ａに分類し、ＩＣ５０が２６ｎＭ〜１００ｎＭの間を有する化合物は、群Ｂに分類し、ＩＣ５０が１０１ｎＭ〜２５０ｎＭの間を有する化合物は、群Ｃに分類し、ＩＣ５０が２５１ｎＭ〜５００ｎＭの間を有する化合物は、群Ｄに分類し、ＩＣ５０が５０１ｎＭ〜１５００ｎＭの間を有する化合物は、群Ｅに分類する。
Figure 2019522035
本明細書中において引用された刊行物、特許出願及び特許を含むすべての参考文献は、あたかも各参考文献が個々に及び具体的に示されて参照により組み込まれているかのごとく、及びその全体が本明細書中に記載されているかのごとく、同じ程度において、参照により本明細書に組み込まれている。
本発明を記載する文脈において（とりわけ、以下の特許請求の範囲の文脈において）、「１つの（ａ）」及び「１つの（ａｎ）」及び「その（ｔｈｅ）」及び「少なくとも１つの」という用語及び類似の指示語の使用は、本明細書中において特に指摘がない限り、又は明確に文脈と矛盾しない限り、単数及び複数の両方に及ぶものと解釈されるべきである。１つ以上の項目の一列記の後の用語「少なくとも１つの」の使用（例えば、「Ａ及びＢのうちの少なくとも１つ」）は、本明細書中において特に指摘がない限り、又は明確に文脈と矛盾しない限り、列記されている項目（Ａ及びＢ）から選択される１つの項目、又は列記されている項目（Ａ及びＢ）の２つ以上の任意の組合せを意味すると理解すべきである。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」及び「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」とは、特に明記しない限り、オープンエンドの用語（すなわち「を含むが、それらに限定されない」と意味する。）として解釈されるべきである。本明細書における値の範囲の列挙は、本明細書中において特に指摘がない限り、その範囲内に収まる個々の値のそれぞれを個別に言及する省略法として働くことが単に意図されているに過ぎず、個々の値はそれぞれ、あたかも本明細書において個々に引用されているかのごとく、本明細書に組み込まれている。本明細書中において記載されているすべての方法は、本明細書に特に指摘がない限り、又は文脈と明確に矛盾しない限り、いかなる適切な順序で行うこともできる。本明細書において提示されている任意の及びあらゆる例、又は例示的な言い回し（例えば、「など」）の使用は、特に主張しない限り、単に本発明をよりよく説明することが意図されているに過ぎず、本発明の範囲に限定を設けるものではない。本明細書中におけるいかなる言い回しも、本発明の実施に必須なものとして特許請求されていないいかなる要素をも示すものとして解釈されるべきではない。
本発明の好ましい実施形態は、本発明を実施するための、発明者に公知の最良の様式を含めて、本明細書に記載されている。それらの好ましい実施形態の変形は、上述の説明を一読すると、当業者に明白になる。本発明者らは、熟練者が適宜、このような変形を用いることを予期しており、本明細書中において具体的に記載される以外の方法で発明が実施されることを意図している。したがって、本発明は準拠法によって許可されているように、本明細書に添付の特許請求の範囲において列挙されている主題の修正及び均等物をすべて含む。さらに、これらすべての可能な変形において、特に指摘がない限り、又は明確に文脈と矛盾しない限り、上記の要素の任意の組合せが本発明によって包含される。

Claims (36)

  1. 一般式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、その立体異性体、その多形、その溶媒和物又はその薬学的に許容される塩
    Figure 2019522035
     （式中、
    Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、置換又は無置換アルキル及びシクロアルキルから選択され、
    Ｒ２は、
    ａ）アルキル、又は、オキソ（＝Ｏ）、ハロゲン、シアノ、シクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、ヘテロアリール、置換若しくは無置換ヘテロシクリル、−ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＳＯ２（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＮＲ５Ｒ５ａ、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａから独立して選択される１〜４つの置換基により置換されている、アルキル、
    ｂ）シクロアルキル、又は、ハロゲン、シアノ、置換若しくは無置換アルキル、−ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５ａから独立して選択される１〜４つの置換基により置換されている、シクロアルキル、
    ｃ）シクロアルケニル、
    ｄ）シアノ、
    ｅ）置換又は無置換アリール、
    ｆ）置換又は無置換ヘテロアリール、
    ｇ）ヘテロシクリル、又は、環炭素原子上若しくは環窒素原子上のいずれかで置換されているヘテロシクリルであって、それが環炭素原子上で置換されている場合、オキソ（＝Ｏ）、ハロゲン、シアノ、置換又は無置換アルキル、シクロアルキル、−ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｎ５ａ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）（アルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｒ５及び−Ｎ（アルキル）２から独立して選択される１〜４つの置換基により置換されており、前記ヘテロサイクル基が環窒素上で置換されている場合、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＳＯ２（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ５及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）Ｒ５から独立して選択される置換基により置換されている、並びに
    ｈ）−ＮＲａＲｂ（Ｒａ及びＲｂは、水素、シクロアルキル及びアルキル、又は、オキソ（＝Ｏ）、ハロゲン、シクロアルキル、−ＯＲ４及び置換若しくは無置換アリールから独立して選択される１〜４つの置換基により置換されている、アルキルから独立して選択される。）
    から選択され、
    Ｒ３は、
    ａ）ヘテロアリール、又は、ハロゲン、シアノ、−ＣＯＯＲ４ｂ、−ＯＲ４ａ、置換若しくは無置換ヘテロアリール、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクリル、置換若しくは無置換アリール、ニトロ、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２ＮＨ（アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＦ３）、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＳＯ２（アルキル）、−ＣＯＲ６、−ＣＯＮ（Ｈ）ＯＨ、−ＣＯＮＲ５Ｒ５ａ、−Ｎ（Ｒ５）ＣＯＲ５ａ及び−ＮＲ５Ｒ５ａから選択される１〜４つの置換基により置換されている、ヘテロアリール、
    ｂ）アリール、又は、ハロゲン、シアノ、−ＣＯＯＲ４ｂ、−ＯＲ４ａ、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクリル、置換若しくは無置換アリール、ニトロ、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２ＮＨ（アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＦ３）、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＳＯ２（アルキル）、−ＣＯＲ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ５ａ、−ＣＯ（ＮＨ）ＯＨ、−Ｎ（Ｒ５）ＣＯＲ５ａ、−ＮＲ５Ｒ５ａ及びヘテロアリール、又は置換若しくは無置換アルキルから選択される１〜４つの置換基により置換されているヘテロアリールから選択される１〜４つの置換基により置換されている、アリール、
    ｃ）ヘテロシクリル、又は、オキソ（＝Ｏ）及び置換若しくは無置換アルキルから選択される１〜４つの置換基により置換されている、ヘテロシクリル、並びに
    ｄ）
    Figure 2019522035
     （式中、Ｘはハロゲンであり、環Ａは、Ｓ、Ｏ及びＮから選択されるヘテロ原子を含有する複素環式環であって、オキソ（＝Ｏ）基により任意選択的に置換されている、複素環式環である。）
    から選択され、
    Ｒ４は、水素、シクロアルキル及び置換又は無置換アルキルから選択され、
    Ｒ４ａは、
    ａ）水素、アルキル及びシクロアルキル、並びに
    ｂ）ハロゲン、−Ｏ−アルキル、−ＮＲ５Ｒ５ａ及び置換又は無置換ヘテロシクリルから独立して選択される１〜４つの置換基により置換されている、アルキル
    から選択され、
    Ｒ４ｂは、水素及びアルキルから選択され、
    Ｒ５及びＲ５ａは、
    ａ）水素、アルキル及びシクロアルキル、
    ｂ）−Ｏ−アルキル、−ＮＨ２及び−ＣＯＮＨ２により置換されている、アルキル、
    ｃ）ヘテロアリール、並びに
    ｄ）アルキルにより置換されている、ヘテロシクリル
    からそれぞれ独立して選択され、
    Ｒ６は、アルキル、ヘテロシクリル及びシクロアルキルから選択され、
    アルキル基が置換されている場合、それは、オキソ（＝Ｏ）、ハロゲン、シアノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＮＲ８Ｒ８ａ、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ８ａから独立して選択される１〜４つの置換基により置換されており、
    前記アリール基が置換されている場合、それは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、パーハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ８ａ、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ８ａ、−ＳＯ２−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル及びハロアルキルから独立して選択される１〜４つの置換基により置換されており、
    前記ヘテロアリール基が置換されている場合、それは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、パーハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ８ａ、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ８ａ、−ＳＯ２−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキルから独立して選択される１〜４つの置換基により置換されており、
    前記ヘテロサイクル基が置換されている場合、それは、環炭素原子上若しくは環ヘテロ原子上のいずれか一方で置換されており、それが環炭素原子上で置換されている場合、オキソ（＝Ｏ）、ハロゲン、シアノ、アルキル、シクロアルキル、パーハロアルキル、−ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ８ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）（アルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｒ８及び−Ｎ（アルキル）２から独立して選択される１〜４つの置換基により置換されており、前記ヘテロサイクル基が環窒素上で置換されている場合、それは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＳＯ２（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９及びＣ（＝Ｏ）Ｏ（アルキル）から独立して選択される置換基により置換されており、前記ヘテロサイクル基が環硫黄上で置換されている場合、それは、１つ又は２つのオキソ（＝Ｏ）基により置換されており、
    Ｒ７は、水素、アルキル、パーハロアルキル及びシクロアルキルから選択され、
    Ｒ８及びＲ８ａは、水素、アルキル及びシクロアルキルからそれぞれ独立して選択され、
    Ｒ９は、アルキル及びシクロアルキルから選択される。）。
  2. Ｒ１が、水素及び置換又は無置換アルキルから選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、その立体異性体、その多形、その溶媒和物又はその薬学的に許容される塩。
  3. Ｒ１が、水素、メチル、エチル及び−ＣＦ３から選択される、請求項１又は２に記載の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、その立体異性体、その多形、その溶媒和物又はその薬学的に許容される塩。
  4. Ｒ２が、
    ａ）アルキル、又は、ハロゲン、シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクリル、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ５ａ及び置換若しくは無置換アリールから独立して選択される１〜４つの置換基により置換されている、アルキル、
    ｂ）シクロアルキル、又は、置換若しくは無置換アルキルにより置換されている、シクロアルキル、
    ｃ）シクロアルケニル、
    ｄ）置換又は無置換アリール、
    ｅ）置換又は無置換ヘテロアリール、
    ｆ）ヘテロシクリル、又は、ハロゲン、−ＯＲ４及び置換若しくは無置換アルキルから独立して選択される１〜２つの置換基により、環炭素原子上で置換されている、ヘテロシクリル、並びに
    ｇ）−ＮＲａＲｂ（Ｒａ及びＲｂは、シクロアルキル及びアルキル、又は、シクロアルキル、ＯＲ４及び置換若しくは無置換アリールから独立して選択される１〜２つの置換基により置換されている、アルキルから独立して選択される。）
    から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、その立体異性体、その多形、その溶媒和物又はその薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ２が、
    Figure 2019522035
    Figure 2019522035
    から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、その立体異性体、その多形、その溶媒和物又はその薬学的に許容される塩。
  6. Ｒ３が、
    ａ）ハロゲン、シアノ、−ＯＲ４ａ、置換又は無置換ヘテロアリール、置換又は無置換アルキル、及び置換又は無置換ヘテロシクリルから選択される１〜３つの置換基により置換されている、ヘテロアリール、
    ｂ）ハロゲン、シアノ、−ＯＲ４ａ、ＣＯＯＲ４ｂ、置換若しくは無置換アルキル及びヘテロアリール又は置換若しくは無置換アルキルから選択される１〜４つの置換基により置換されているヘテロアリールから選択される１〜３つの置換基により置換されている、アリール、
    ｃ）オキソ（＝Ｏ）及び置換又は無置換アルキルから選択される１〜３つの置換基により置換されている、ヘテロシクリル、並びに
    ｄ）
    Figure 2019522035
     （式中、Ｘは塩素であり、環Ａは、Ｎを含有する複素環式環であって、オキソ（＝Ｏ）基により任意選択的に置換されている、複素環式環である。）
    から選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、その立体異性体、その多形、その溶媒和物又はその薬学的に許容される塩。
  7. Ｒ３が、
    Figure 2019522035
    Figure 2019522035
    Figure 2019522035
    から選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、その立体異性体、その多形、その溶媒和物又はその薬学的に許容される塩。
  8. Ｒ４が、水素及び置換又は無置換アルキルから選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、その立体異性体、その多形、その溶媒和物又はその薬学的に許容される塩。
  9. Ｒ４ａが、アルキル、又は、ハロゲン、−Ｏ−アルキル、−ＮＲ５Ｒ５ａ及び置換若しくは無置換ヘテロシクリルから独立して選択される１〜２つの置換基により置換されている、アルキルから選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、その立体異性体、その多形、その溶媒和物又はその薬学的に許容される塩。
  10. Ｒ４ｂがアルキルである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、その立体異性体、その多形、その溶媒和物又はその薬学的に許容される塩。
  11. Ｒ５及びＲ５ａが、アルキルからそれぞれ独立して選択される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、その立体異性体、その多形、その溶媒和物又はその薬学的に許容される塩。
  12. Ｒ１が、水素及び置換又は無置換アルキルから選択され、
    Ｒ２が、
    ａ）アルキル、又は、ハロゲン、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ５ａ及び置換若しくは無置換アリールから独立して選択される１〜４つの置換基により置換されている、アルキル、
    ｂ）シクロアルキル、又は、置換若しくは無置換アルキルにより置換されている、シクロアルキル
    ｃ）シクロアルケニル、
    ｄ）置換又は無置換アリール、
    ｅ）置換又は無置換ヘテロアリール，
    ｆ）ヘテロシクリル、又は、ハロゲン、−ＯＲ４及び置換若しくは無置換アルキルから独立して選択される１〜２つの置換基により、環炭素原子上で置換されている、ヘテロシクリル、並びに
    ｇ）−ＮＲａＲｂ（Ｒａ及びＲｂは、シクロアルキル及びアルキル、又は、シクロアルキル、ＯＲ４及び置換若しくは無置換アリールから独立して選択される１〜２つの置換基により置換されている、アルキルから独立して選択される。）
    から選択され、
    Ｒ３が、
    ａ）ハロゲン、シアノ、−ＯＲ４ａ、置換又は無置換ヘテロアリール、置換又は無置換アルキル、及び置換又は無置換ヘテロシクリルから選択される１〜３つの置換基により置換されている、ヘテロアリール、
    ｂ）ハロゲン、シアノ、−ＯＲ４ａ、ＣＯＯＲ４ｂ、置換若しくは無置換アルキル及びヘテロアリール又は置換若しくは無置換アルキルから選択される１〜４つの置換基により置換されているヘテロアリールから選択される１〜３つの置換基により置換されている、アリール、
    ｃ）オキソ（＝Ｏ）及び置換又は無置換アルキルから選択される１〜３つの置換基により置換されている、ヘテロシクリル、並びに
    ｄ）
    Figure 2019522035
     （式中、Ｘは塩素であり、環Ａは、Ｎを含有する複素環式環であって、オキソ（＝Ｏ）基により任意選択的に置換されている、複素環式環である。）
    から選択される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、その立体異性体、その多形、その溶媒和物又はその薬学的に許容される塩。
  13. Ｒ１が、水素、メチル、エチル及び−ＣＦ３から選択され、
    Ｒ２が、
    Figure 2019522035
    Figure 2019522035
    から選択され、
    Ｒ３が、
    Figure 2019522035
    Figure 2019522035
    Figure 2019522035
    から選択される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、その立体異性体、その多形、その溶媒和物又はその薬学的に許容される塩。
  14. １−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（７−シクロプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１）；
    １−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−３−（７−シクロプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２）；
    １−（７−シクロプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）尿素（化合物３）；
    １−（５−クロロ−６−エトキシピリジン−３−イル）−３−（７−シクロプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物４）；
    １−（７−シクロプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（１−メチル−２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）尿素（化合物５）；
    １−（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−３−（７−シクロプロピル−２メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物６）；
    １−（７−シクロプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）尿素（化合物７）；
    １−（７−シクロプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）尿素（化合物８）；
    １−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−シクロプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物９）；
    １−（５−シアノピリジン−３−イル）−３−（７−シクロプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１０）；
    １−（７−シクロプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（５−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）尿素（化合物１１）；
    １−（２−シアノピリジン−４−イル）−３−（７−シクロプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１２）；
    １−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２，７−ジメチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１３）；
    １−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−３−（２，７−ジメチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１４）；
    １−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（７−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１５）；
    １−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１６）；
    １−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−３−（７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１７）；
    １−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（７−（３−フルオロピリジン−４−イル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１８）；
    １−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−シクロプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１９）；
    １−（５−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−３−（７−シクロプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２０）；
    １−（５−クロロ−２−オキソインドリン−７−イル）−３−（７−シクロプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２１）；
    １−（７−シクロプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（５−メトキシ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）尿素（化合物２２）；
    １−（７−シクロプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（６−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）尿素（化合物２３）；
    １−（７−シクロプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（５−メトキシ−６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）尿素（化合物２４）；
    １−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−３−（７−エチル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２５）；
    １−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（７−エチル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２６）；
    １−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２７）；
    １−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−７−モルホリノチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２８）；
    １−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２９）；
    １−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（７−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物３０）；
    １−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−シクロプロピル−２−エチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物３１）；
    １−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（２−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物３２）；
    １−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（７−（２−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物３３）；
    １−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（７−（１，２−ジメトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物３４）；
    １−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−シクロプロピルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物３５）；
    １−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（７−シクロプロピルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物３６）；
    １−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−７−（４−メチルピペリジン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物３７）；
    １−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（７−（２，６−ジメチルモルホリノ）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物３８）；
    １−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（２，６−ジメチルモルホリノ）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物３９）；
    １−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−７−（ピペリジン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物４０）；
    １−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（７−（（シクロプロピルメチル）（メチル）アミノ）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物４１）；
    １−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（（シクロプロピルメチル）（メチル）アミノ）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物４２）；
    １−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（（２，３−ジメトキシプロピル）（メチル）アミノ）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物４３）；
    １−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物４４）；
    １−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（７−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物４５）；
    １−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（（１，３−ジメトキシプロパン−２−イル）（メチル）アミノ）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物４６）；
    １−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（（２−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物４７）；
    １−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（７−（シクロプロピル（２−メトキシエチル）アミノ）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物４８）；
    １−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（シクロプロピル（２−メトキシエチル）アミノ）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物４９）；
    １−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（３−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物５０）；
    １−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（７−（３−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物５１）；
    １−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（３−メトキシピペリジン−１−イル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物５２）；
    １−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（（１−メトキシプロパン−２−イル）（メチル）アミノ）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物５３）；
    １−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（７−（（１−メトキシプロパン−２−イル）（メチル）アミノ）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物５４）；
    １−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（７−（（２−メトキシプロピル）（メチル）アミノ）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物５５）；
    １−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物５６）；
    １−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物５７）；
    １−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（７−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物５８）；
    １−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物５９）；
    １−（５−クロロ−６−シアノピリジン−３−イル）−３−（７−シクロプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物６０）；
    １−（５−クロロ−６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−シクロプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物６１）；
    １−（５−シアノ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（７−シクロプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物６２）；
    １−（３−クロロ−４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−３−（７−シクロプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物６３）；
    １−（３−クロロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−３−（７−（１−（メトキシメチル）シクロプロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物６４）；
    １−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（７−（１−（メトキシメチル）シクロプロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物６５）；
    １−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−７−（１，４−オキサゼパン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物６６）；
    １−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−７−（１，４−オキサゼパン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物６７）；
    １−（３−クロロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−３−（７−（シクロプロピル（２−メトキシエチル）アミノ）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物６８）；
    １−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（シクロプロピル（２−メトキシエチル）アミノ）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物６９）；
    １−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（７−（シクロプロピル（２−メトキシエチル）アミノ）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物７０）；
    １−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−ヒドロキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物７１）；
    １−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−フルオロエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物７２）；
    １−（５−クロロ−６−（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ）ピリジン−３−イル）−３−（７−シクロプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物７３）；
    １−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−（ジメチルアミノ）エチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物７４）；
    １−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−（ジメチルアミノ）プロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物７５）；
    １−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（シクロプロピル（ジメチルアミノ）メチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物７６）；
    １−（３−クロロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−３−（２−メチル−７−（１−（ピロリジン−１−イル）エチル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物７７）；
    １−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシ−２−メチルプロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物７８）；
    １−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシ−２−メチルプロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物７９）；
    １−（７−（１−メトキシ−２−メチルプロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（２−メトキシ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）尿素（化合物８０）；
    １−（５−クロロ−２−メトキシ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシ−２−メチルプロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物８１）；
    １−（３−クロロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−３−（７−（メトキシ（フェニル）メチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物８２）；
    １−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（メトキシ（フェニル）メチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物８３）；
    １−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（メトキシ（フェニル）メチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物８４）；
    １−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（（４−フルオロフェニル）（メトキシ）メチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物８５）；
    １−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（７−（（４−フルオロフェニル）（メトキシ）メチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物８６）；
    １−（３−クロロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−３−（７−（（４−フルオロフェニル）（メトキシ）メチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物８７）；
    １−（２−メトキシ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物８８）；
    １−（５−クロロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物８９）；
    １−（５−クロロ−２−メトキシ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物９０）；
    １−（５−クロロ−２−メトキシ−６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物９１）；
    １−（５−クロロ−６−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物９２）；
    １−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−シクロプロピル−１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物９３）；
    １−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（７−（１−シクロプロピル−１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物９４）；
    １−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物９５）；
    １−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（２−メトキシプロパン−２−イル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物９６）；
    １−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（７−（２−メトキシプロパン−２−イル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物９７）；
    １−（３−クロロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−３−（７−（２−メトキシプロパン−２−イル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物９８）；
    １−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（７−（シクロプロピル（メチル）アミノ）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物９９）；
    １−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（シクロプロピル（メチル）アミノ）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１００）；
    １−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−（メトキシメチル）シクロプロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１０１）；
    １−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−（メトキシメチル）シクロプロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１０２）；
    １−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（７−シクロプロピル−２−（トリフルオロメチル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１０３）；
    １−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−シクロプロピル−２−（トリフルオロメチル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１０４）；
    １−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１０５）；
    １−（３−クロロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−３−（７−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１０６）；
    １−（３−クロロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−３−（７−（１−（フルオロメチル）シクロプロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１０７）；
    １−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１０８）；
    １−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１０９）；
    １−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（７−（ジメチルアミノ）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１１０）；
    １−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−７−（ピロリジン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１１１）；
    １−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−７−モルホリノチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１１２）；
    １−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（７−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１１３）；
    １−（７−シクロプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル）尿素（化合物１１４）；
    １−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−イソプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１１５）；
    １−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（７−シクロプロピル−２−エチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１１６）；
    １−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−７−（１−メチルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１１７）；
    １−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１１８）；
    １−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（７−イソプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１１９）；
    １−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１２０）；
    １−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（７−（１−（２−メトキシエトキシ）エチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１２１）；
    １−（５−クロロ−２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１２２）；
    １−（５−クロロ−６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１２３）；
    １−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシ−２−メチルプロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１２４）；
    １−（３−クロロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−３−（７−（１−メトキシ−２−メチルプロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１２５）；
    １−（３−クロロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−３−（７−（１−メトキシプロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１２６）；
    １−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシプロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１２７）；
    １−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１２８）；
    １−（５−シアノピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１２９）；
    １−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）尿素（化合物１３０）；
    １−（５−クロロ−２−メトキシ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１３１）；
    １−（５−クロロ−２−メトキシ−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１３２）；
    １−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（１−メチル−２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）尿素（化合物１３３）；
    １−（３−クロロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−３−（７−（１−メトキシプロパン−２−イル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１３４）；
    １−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−７−（テトラヒドロフラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１３５）；
    １−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−７−（テトラヒドロフラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１３６）；
    １−（３−クロロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−３−（２−メチル−７−（テトラヒドロフラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１３７）；
    １−（３−クロロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−３−（２−メチル−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１３８）；
    １−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１３９）；
    １−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１４０）；
    １−（６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１４１）；
    １−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１４２）；
    １−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１４３）；
    １−（３−クロロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−３−（７−（シクロプロピル（メトキシ）メチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１４４）；
    １−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシプロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１４５）；
    １−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシプロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１４６）；
    １−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（７−（１−メトキシプロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１４７）；
    １−（５−クロロ−６−（５−メチルオキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１４８）；
    １−（５−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１４９）；
    １−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（７−（シクロプロピル（メトキシ）メチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１５０）；
    １−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（シクロプロピル（メトキシ）メチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１５１）；
    メチル ３−クロロ−５−（３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ウレイド）ベンゾエート（化合物１５２）；
    １−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（７−（シクロプロピル（メトキシ）メチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１５３）；
    １−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（シクロプロピル（メトキシ）メチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１５４）；
    １−（７−（シクロプロピル（メトキシ）メチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（２−メトキシ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）尿素（化合物１５５）；
    １−（５−クロロ−２−メトキシ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（シクロプロピル（メトキシ）メチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１５６）；
    １−（７−（ｓｅｃ−ブチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）尿素（化合物１５７）；
    １−（３−クロロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１５８）；
    １−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１５９）；
    １−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１６０）；
    １−（３−クロロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−３−（７−（１−エトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１６１）；
    １−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（７−（１−エトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１６２）；
    １−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−３−（７−（１−エトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１６３）；
    １−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−エトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１６４）；
    １−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−エトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１６５）；
    １−（５−クロロ−２−メトキシ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−エトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１６６）；
    １−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−３−（７−（１−エトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１６７）；
    １−（３−クロロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−３−（７−シクロプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１６８）；
    １−（３−クロロ−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−３−（７−シクロプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１６９）；
    １−（７−シクロプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（３，５−ジクロロ−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）尿素（化合物１７０）；
    １−（３−シアノ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−３−（７−シクロプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１７１）；
    １−（３−シアノ−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−３−（７−シクロプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１７２）；
    １−（３−クロロ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−３−（７−シクロプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１７３）；
    １−（３−クロロ−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−３−（７−シクロプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１７４）；
    １−（５−ブロモ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（７−シクロプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１７５）；
    １−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（メトキシメチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１７６）；
    １−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−７−（１−メチルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１７７）；
    １−（５−クロロ−２−メトキシ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−７−（１−メチルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１７８）；
    １−（３−クロロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−３−（２−メチル−７−（１−メチルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１７９）；
    １−（２−メトキシ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−７−（１−メチルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１８０）；
    １−（５−クロロ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−シクロプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１８１）；
    １−（３−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−３−（７−シクロプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１８２）；
    １−（３−クロロ−４−（３−（メトキシメチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−３−（７−シクロプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１８３）；
    １−（５−クロロ−２−メトキシ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−イソプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１８４）；
    １−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１８５）；
    １−（５−クロロ−２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−３−（７−イソプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１８６）；
    １−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−３−（７−イソプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１８７）；
    １−（３−クロロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−３−（７−イソプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１８８）；
    １−（５−クロロチオフェン−３−イル）−３−（７−イソプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１８９）；
    １−（５−クロロチオフェン−３−イル）−３−（７−シクロプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１９０）；
    １−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−イソプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１９１）；
    １−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−３−（７−シクロプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１９２）；
    １−（３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−３−（７−シクロプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１９３）；
    １−（５−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−シクロプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１９４）；
    １−（５−クロロ−２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）ピリジン−３−イル）−３−（７−シクロプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１９５）；
    １−（５−クロロ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１９６）；
    １−（５−クロロ−６−（イソオキサゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１９７）；
    １−（３−クロロ−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１９８）；
    １−（３−クロロ−４−（ピラジン−２−イル）フェニル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物１９９）；
    １−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２００）；
    １−（３−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２０１）；
    １−（３−クロロ−４−（ピリミジン−２−イル）フェニル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２０２）；
    １−（３−クロロ−４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２０３）；
    １−（３−クロロ−４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２０４）；
    １−（５−（ジフルオロメチル）−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２０５）；
    １−（５−（ジフルオロメチル）−６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２０６）；
    １−（３−（ジフルオロメチル）−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２０７）；
    １−（３−シアノ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２０８）；
    １−（５−クロロ−２−メトキシ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２０９）；
    １−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２１０）；
    １−（３−フルオロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２１１）；
    １−（５−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２１２）；
    １−（６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２１３）；
    １−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２１４）；
    １−（３−クロロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２１５）；
    １−（３−クロロ−５−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２１６）；
    １−（３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２１７）；
    １−（５−クロロ−６−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２１８）；
    １−（５−クロロ−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２１９）；
    １−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（２−（メトキシメチル）シクロプロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２２０）；
    １−（２−エトキシ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２２１）；
    １−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）尿素（化合物２２２）；
    １−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２２３）；
    １−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（シクロブチル（メトキシ）メチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２２４）；
    １−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（シクロブチル（メトキシ）メチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２２５）；
    １−（７−（シクロプロピル（メトキシ）メチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（２−エトキシ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）尿素（化合物２２６）；
    １−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−（ジメチルアミノ）プロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２２７）；
    １−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（シクロプロピル（ジメチルアミノ）メチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２２８）；
    １−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）プロピル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２２９）；
    １−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−（ジメチルアミノ）−２，２，２−トリフルオロエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２３０）；
    １−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−（ジメチルアミノ）−２，２，２−トリフルオロエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２３１）；
    １−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（２−エチル−７−（１−メトキシエチル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２３２）；
    １−（３−クロロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−３−（２−エチル−７−（１−メトキシエチル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２３３）；
    １−（６−（（Ｓ）−２−アミノプロポキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素塩酸塩（化合物２３４）；
    １−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（６−（（（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル）（メチル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）尿素（化合物２３５）；
    １−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（６−（チアゾール−２−イルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）尿素（化合物２３６）；
    Ｎ−（５−（３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ウレイド）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アセトアミド（化合物２３７）；
    １−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（６−（メトキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）尿素（化合物２３８）；
    １−（６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２３９）；及び
    １−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（２−シクロプロピル−１−メトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（化合物２４０）
    から選択される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、その立体異性体、その多形、その溶媒和物又はその薬学的に許容される塩。
  15. 請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物、その互変異性体、その立体異性体、その多形、その溶媒和物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  16. 対象に、治療有効量の請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、前記対象における、ＭＡＬＴ１により媒介される疾患又は障害を処置する方法。
  17. 前記疾患又は障害が、がん、炎症若しくは炎症性疾患若しくは障害、又はアレルギー性若しくは自己免疫疾患若しくは障害である、請求項１６に記載の方法。
  18. 前記がんが、リンパ腫又は白血病である、請求項１７に記載の方法。
  19. 前記がんが、リンパ腫のＡＢＣ−ＤＬＢＣＬタイプ、ＭＡＬＴ１が関与するリンパ腫のＧＣＢ−ＤＬＢＣＬタイプのサブセット、ＭＡＬＴリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、膵臓がん、ＣＡＲＤ１１変異を伴う慢性リンパ球性白血病、ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫又はＭＡＬＴ１が関与する急性骨髄性白血病のサブセットである、請求項１７に記載の方法。
  20. 前記がんが、形質細胞が関与する胚細胞腫瘍及び新生物、神経膠芽腫を含む脳腫瘍、肝腺腫、髄芽腫、中皮腫、様々なタイプの黒色腫及び多発性骨髄腫、明細胞癌又は肺、乳房、膀胱、皮膚、脳、結腸、胃、子宮頸部、卵巣、子宮、前立腺、肝臓及び腎臓の腺癌である、請求項１７に記載の方法。
  21. 前記炎症性疾患又は障害が、乾癬、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、ＢＥＮＴＡ病、潰瘍性大腸炎、膵臓炎、リウマチ熱又は関節リウマチである、請求項１７に記載の方法。
  22. 前記炎症性疾患又は障害が、強直性脊椎炎、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、セリアック病、痛風、臓器若しくは移植拒絶、慢性同種移植拒絶、急性若しくは慢性移植片対宿主病、ベーチェット病、ブドウ膜炎、アトピー性皮膚炎、皮膚筋炎を含む皮膚炎、多発筋炎、重症筋無力症に至る骨格筋の炎症、グレーブス病、橋本甲状腺炎、水疱症、脈管炎症候群、ヘノッホシェーンライン紫斑病、又は免疫複合性脈管炎である、請求項１７に記載の方法。
  23. 前記アレルギー性又は自己免疫疾患又は障害が、シェーグレン症候群、喘息、気管支炎又は慢性閉塞性肺疾患である、請求項１７に記載の方法。
  24. 前記アレルギー性又は自己免疫疾患又は障害が、嚢胞性線維症、呼吸困難及び呼吸不全に至る肺が関与する呼吸器疾患である、請求項１７に記載の方法。
  25. 呼吸困難及び呼吸不全が、気腫、肺浮腫、肺塞栓及び原発性肺高血圧症、並びにベリリウム中毒による肺線維症を意味する、請求項２４に記載の方法。
  26. それを必要とする対象において、ＭＡＬＴ１により媒介される疾患又は障害を処置するための医薬の調製における、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物、その互変異性体、その立体異性体、その多形、その溶媒和物又はその薬学的に許容される塩の使用。
  27. 前記疾患又は障害が、がん、炎症、又は炎症性疾患若しくは障害、又はアレルギー性若しくは自己免疫疾患若しくは障害である、請求項２６に記載の使用。
  28. 前記がんが、リンパ腫又は白血病である、請求項２７に記載の使用。
  29. 前記がんが、リンパ腫のＡＢＣ−ＤＬＢＣＬタイプ、ＭＡＬＴ１が関与するリンパ腫のＧＣＢ−ＤＬＢＣＬタイプのサブセット、ＭＡＬＴリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、膵臓がん、ＣＡＲＤ１１変異を伴う慢性リンパ球性白血病、ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫又はＭＡＬＴ１が関与する急性骨髄性白血病のサブセットである、請求項２７に記載の使用。
  30. 前記がんが、形質細胞が関与する胚細胞腫瘍及び新生物、神経膠芽腫を含む脳腫瘍、肝腺腫、髄芽腫、中皮腫、様々なタイプの黒色腫及び多発性骨髄腫、明細胞癌又は肺、乳房、膀胱、皮膚、脳、結腸、胃、子宮頸部、卵巣、子宮、前立腺、肝臓及び腎臓の腺癌である、請求項２７に記載の使用。
  31. 前記炎症性疾患又は障害が、乾癬、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、ＢＥＮＴＡ病、潰瘍性大腸炎、膵臓炎、リウマチ熱又は関節リウマチである、請求項２７に記載の使用。
  32. 前記炎症性疾患又は障害が、強直性脊椎炎、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、セリアック病、痛風、臓器若しくは移植拒絶、慢性同種移植拒絶、急性若しくは慢性移植片対宿主病、ベーチェット病、ブドウ膜炎、アトピー性皮膚炎、皮膚筋炎を含む皮膚炎、多発筋炎、重症筋無力症に至る骨格筋の炎症、グレーブス病、橋本甲状腺炎、水疱症、脈管炎症候群、ヘノッホシェーンライン紫斑病又は免疫複合性脈管炎である、請求項２７に記載の使用。
  33. 前記アレルギー性又は自己免疫疾患又は障害が、シェーグレン症候群、喘息、気管支炎又は慢性閉塞性肺疾患である、請求項２７に記載の使用。
  34. 前記アレルギー性又は自己免疫疾患又は障害が、嚢胞性線維症、呼吸困難及び呼吸不全に至る肺が関与する呼吸器疾患である、請求項２７に記載の使用。
  35. 呼吸困難及び呼吸不全が、気腫、肺浮腫、肺塞栓及び原発性肺高血圧症、並びにベリリウム中毒による肺線維症を意味する、請求項３４に記載の使用。
  36. それを必要とする対象において、ＭＡＬＴ１により媒介される疾患又は障害の処置において使用するための、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物、その互変異性体、その立体異性体、その多形、その溶媒和物又はその薬学的に許容される塩。
JP2019504821A 2016-07-29 2017-07-28 Ｍａｌｔ１阻害剤としての置換チアゾロ−ピリジン化合物 Pending JP2019522035A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN201621026107 2016-07-29
IN201621026107 2016-07-29
PCT/IB2017/054612 WO2018020474A1 (en) 2016-07-29 2017-07-28 Substituted thiazolo-pyridine compounds as malt1 inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2019522035A true JP2019522035A (ja) 2019-08-08

Family

ID=59745317

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2019504821A Pending JP2019522035A (ja) 2016-07-29 2017-07-28 Ｍａｌｔ１阻害剤としての置換チアゾロ−ピリジン化合物

Country Status (15)

Country Link
US (1) US20190275012A9 (ja)
JP (1) JP2019522035A (ja)
KR (1) KR20190033607A (ja)
CN (1) CN110312724A (ja)
AU (1) AU2017302182B2 (ja)
CA (1) CA3032334A1 (ja)
CL (1) CL2019000221A1 (ja)
DO (1) DOP2019000020A (ja)
IL (1) IL289474A (ja)
MX (1) MX2019001132A (ja)
PE (1) PE20190656A1 (ja)
PH (1) PH12019500214A1 (ja)
RU (1) RU2019104890A (ja)
SG (1) SG11201900745VA (ja)
WO (1) WO2018020474A1 (ja)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2020511454A (ja) * 2017-03-08 2020-04-16 コーネル・ユニバーシティーＣｏｒｎｅｌｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｍａｌｔ１の阻害剤およびそれらの使用
WO2021241611A1 (ja) * 2020-05-27 2021-12-02 武田薬品工業株式会社 複素環化合物の製造方法
WO2024116528A1 (ja) * 2022-11-28 2024-06-06 ユニマテック株式会社 含フッ素ピリドン化合物およびその製造方法

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI795381B (zh) 2016-12-21 2023-03-11 比利時商健生藥品公司 作為ｍａｌｔ１抑制劑之吡唑衍生物
JP7271540B2 (ja) * 2017-11-17 2023-05-11 へパジーン セラピューティクス （エイチケイ） リミテッド Ａｓｋ１阻害剤としての尿素誘導体
EP3731848A4 (en) 2017-12-28 2021-12-15 The General Hospital Corporation TARGETING THE CBM SIGNALOSOME COMPLEX THAT INDUCES T-REGULATORY LYMPHOCYTES TO INFERATE THE TUMOR MICROENVIRONMENT
CN112585128B (zh) * 2018-06-18 2023-02-21 詹森药业有限公司 作为malt1抑制剂的吡唑衍生物
JP7296407B2 (ja) * 2018-06-18 2023-06-22 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． Ｍａｌｔ１阻害剤としてのピラゾール誘導体
CN109265453A (zh) * 2018-10-23 2019-01-25 华侨大学 一种用作caspase-3激活剂的缩氨基脲类衍生物及其应用
IL303962A (en) 2018-11-28 2023-08-01 Takeda Pharmaceuticals Co The tricyclic compound
US20220162187A1 (en) * 2019-04-11 2022-05-26 Janssen Pharmaceutica Nv Pyridine rings containing derivatives as malt1 inhibitors
WO2021000855A1 (en) * 2019-07-01 2021-01-07 Qilu Regor Therapeutics Inc. Malt1 inhibitors and uses thereof
WO2021063735A1 (en) * 2019-10-02 2021-04-08 Basf Se New bicyclic pyridine derivatives
BR112022012684A2 (pt) * 2019-12-27 2023-03-07 Schroedinger Inc Compostos cíclicos e métodos de uso dos mesmos
US20230235077A1 (en) 2020-06-24 2023-07-27 The General Hospital Corporation Materials and methods of treating cancer
CN116710089A (zh) * 2020-11-12 2023-09-05 莫诺泰罗斯疗法公司 治疗癌症的材料和方法
IL313925A (en) 2021-12-30 2024-08-01 Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd Inhibitor of tricyclic derivatives, method of preparation therefor and application
CN116535424A (zh) * 2022-01-26 2023-08-04 武汉誉祥医药科技有限公司 作为malt1抑制剂的三并环化合物及其药物组合物和应用
KR20240144146A (ko) 2022-02-02 2024-10-02 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 Malt1 저해약을 유효 성분으로서 포함하는 암 치료제
WO2023148501A1 (en) 2022-02-03 2023-08-10 C4X Discovery Limited Heterocyclic derivatives as malt1 inhibitors
TW202345806A (zh) 2022-03-31 2023-12-01 美商艾伯維有限公司 噻唑并〔５，４－ｂ〕吡啶ｍａｌｔ－１抑制劑
AU2023243112A1 (en) * 2022-03-31 2024-09-12 Rarefied Biosciences, Inc. Malt1 modulators and uses thereof

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003513909A (ja) * 1999-11-05 2003-04-15 ワーナー−ランバート・カンパニー Ａｃａｔ阻害剤によるプラーク破裂の予防
WO2003090746A1 (en) * 2002-04-23 2003-11-06 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha 1,3-thiazoles as lxr modulators in the treatment of cardiovascular diseases
JP2014521617A (ja) * 2011-07-26 2014-08-28 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング バニロイド受容体リガンドとしての置換二環性芳香族カルボキサミドおよび尿素誘導体
WO2015181747A1 (en) * 2014-05-28 2015-12-03 Novartis Ag Novel pyrazolo pyrimidine derivatives and their use as malt1 inhibitors

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4235871A (en) 1978-02-24 1980-11-25 Papahadjopoulos Demetrios P Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles
US4501728A (en) 1983-01-06 1985-02-26 Technology Unlimited, Inc. Masking of liposomes from RES recognition
US5019369A (en) 1984-10-22 1991-05-28 Vestar, Inc. Method of targeting tumors in humans
US4837028A (en) 1986-12-24 1989-06-06 Liposome Technology, Inc. Liposomes with enhanced circulation time
US9051595B2 (en) 2007-06-01 2015-06-09 University Of Lausanne Malt1 specific cleavage in assay and screening method
AU2008327884B2 (en) 2007-11-21 2013-01-24 Katholieke Universiteit Leuven, K.U. Leuven R & D Inhibitors of MALT1 proteolytic activity and uses thereof
PT2739285T (pt) 2011-08-02 2019-03-26 Helmholtz Zentrum Muenchen Deutsches Forschungszentrum Gesundheit & Umwelt Gmbh Inibição seletiva da protease malt1 por meio de derivados de fenotiazina
WO2013053765A1 (en) 2011-10-11 2013-04-18 Proyecto De Biomedicina Cima, S.L. A non-human animal model of mucosa-associated lymphoid tissue (malt) lymphoma
MX2015005744A (es) 2012-11-09 2016-02-10 Univ Cornell Inhibidores de malti de molecula pequeña.
WO2014086478A1 (en) * 2012-12-03 2014-06-12 Helmholtz Zentrum München - Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt (GmbH) Inhibitors of malt1 protease
EP4001275A1 (en) 2013-06-26 2022-05-25 Helmholtz Zentrum München Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt GmbH (s)-enantiomer of mepazine as paracaspase (malt1) inhibitor for the treatment of cancer
US10502741B2 (en) 2014-01-21 2019-12-10 Helmholtz Zentrum München Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umweld (GmbH) Means and methods for detecting activated MALT1
DE102015210224A1 (de) 2015-06-02 2016-12-08 Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf Neuer wirkstoff zur behandlung von krebs
US10711036B2 (en) 2015-08-28 2020-07-14 Cornell University MALT1 inhibitors and uses thereof
WO2017057695A1 (ja) 2015-09-30 2017-04-06 東レ株式会社 ジフェニルピラゾール誘導体及びその医薬用途
BR112018009511A2 (pt) 2015-11-13 2018-11-06 Novartis Ag derivados de pirazolo pirimidina
US11248007B2 (en) * 2017-03-08 2022-02-15 Cornell University Inhibitors of MALT1 and uses thereof

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003513909A (ja) * 1999-11-05 2003-04-15 ワーナー−ランバート・カンパニー Ａｃａｔ阻害剤によるプラーク破裂の予防
WO2003090746A1 (en) * 2002-04-23 2003-11-06 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha 1,3-thiazoles as lxr modulators in the treatment of cardiovascular diseases
JP2014521617A (ja) * 2011-07-26 2014-08-28 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング バニロイド受容体リガンドとしての置換二環性芳香族カルボキサミドおよび尿素誘導体
WO2015181747A1 (en) * 2014-05-28 2015-12-03 Novartis Ag Novel pyrazolo pyrimidine derivatives and their use as malt1 inhibitors

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2020511454A (ja) * 2017-03-08 2020-04-16 コーネル・ユニバーシティーＣｏｒｎｅｌｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｍａｌｔ１の阻害剤およびそれらの使用
JP7142022B2 (ja) 2017-03-08 2022-09-26 コーネル・ユニバーシティー Ｍａｌｔ１の阻害剤およびそれらの使用
WO2021241611A1 (ja) * 2020-05-27 2021-12-02 武田薬品工業株式会社 複素環化合物の製造方法
WO2024116528A1 (ja) * 2022-11-28 2024-06-06 ユニマテック株式会社 含フッ素ピリドン化合物およびその製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
KR20190033607A (ko) 2019-03-29
RU2019104890A (ru) 2020-08-31
DOP2019000020A (es) 2019-04-30
CA3032334A1 (en) 2018-02-01
IL289474A (en) 2022-02-01
CL2019000221A1 (es) 2019-06-07
CN110312724A (zh) 2019-10-08
PE20190656A1 (es) 2019-05-08
US20190275012A9 (en) 2019-09-12
RU2019104890A3 (ja) 2020-08-31
PH12019500214A1 (en) 2019-10-28
MX2019001132A (es) 2019-12-16
US20190160045A1 (en) 2019-05-30
WO2018020474A1 (en) 2018-02-01
SG11201900745VA (en) 2019-02-27
AU2017302182A1 (en) 2019-03-07
AU2017302182B2 (en) 2021-11-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2017302182B2 (en) Substituted thiazolo-pyridine compounds as MALT1 inhibitors
AU2018351651B2 (en) Antagonists of the muscarinic acetylcholine receptor M4
US10336762B2 (en) Pyrrolo[1,2-b]pyridazine derivatives
AU2016282289B2 (en) HPK1 inhibitors and methods of using same
JP7017521B2 (ja) アクチビン受容体様キナーゼの阻害剤
BR112020003373B1 (pt) Derivados de 3-(1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona, usos dos mesmos e composição farmacêutica
TW201811771A (zh) 苯並咪唑類化合物激酶抑制劑及其製備方法和應用
US9802918B2 (en) Pyridineamine compounds useful as Pim kinase inhibitors
JP6305510B2 (ja) ヤヌスキナーゼ阻害剤としての非環式シアノエチルピラゾロピリドン
CN105566321B (zh) 杂芳化合物及其在药物中的应用
BR112016011024B1 (pt) Composto, composição farmacêutica, e, usos dos mesmos
KR20210027395A (ko) 면역조절 화합물
CA3120268A1 (en) Heterocyclic derivatives as nav1.7 and nav1.8 blockers
RU2669922C2 (ru) N-(2-цианогетероциклил)пиразолопиридоны в качестве ингибиторов янус-киназы
CN111868037A (zh) 作为crhr2拮抗剂的稠合环状脲衍生物
EP4139303A1 (en) Condensed substituted hydropyrroles as antagonists of the muscarinic acetylcholine receptor m4
CA3235416A1 (en) Compounds and their uses as gpr183 inhibitors
CN109956929B (zh) 杂环衍生物、其制备方法、药物组合物及应用
US20210052556A1 (en) Substituted thiazolo-pyridine compounds as malt1 inhibitors
WO2023150681A1 (en) Inhibitors of raf kinases

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20200720

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20210628

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20210803

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20211028

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20220405