JP2018519327A - 治療用組成物、組合せ物および使用の方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、哺乳動物、とりわけヒトにおけるがんなどの異常な細胞成長の処置において有用な、ＦＡＫ阻害剤、および抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１などの免疫療法剤を投与するステップを含む方法に関する。本発明は、例えば、本明細書に記載されている疾患または障害（例えば、異常な細胞成長、例えば、がん（例えば、本明細書に記載されているがん））に罹患しているヒト被験体を処置する方法であって、免疫療法剤または手順（例えば、該免疫療法剤は、免疫チェックポイント遮断経路を阻害する化合物である）と組み合わせてＦＡＫ阻害剤を投与するステップを含む、方法を提供する。

Description

関連出願
本願は、２０１５年６月２９日に出願された米国仮特許出願Ｕ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．６２／１８６，１９７号の、米国特許法第１１９条（ｅ）のもとの優先権を主張し、その内容全体が本明細書に参照によって組み込まれる。

本発明は、被験体（例えば、ヒト被験体）にＦＡＫ阻害剤および免疫療法剤を投与するステップを含む、本明細書に記載されている疾患または障害（例えば、異常な細胞成長（例えば、がん））を処置する方法に関する。

焦点接着キナーゼ（ＦＡＫ）、すなわちＰＴＫ２である細胞質非受容体チロシンキナーゼは、細胞−マトリックスのシグナル伝達経路（ClarkおよびBrugge １９９５年、Science ２６８巻：２３３〜２３９頁）において必須の役割を果たしていること、およびその異常な活性化が、腫瘍の転移可能性の増大と関連している（Owensら １９９５年、Cancer Research ５５巻：２７５２〜２７５５頁）ということが、説得力のある証拠により示唆されている。ＦＡＫは、元々、ｖ−Ｓｒｃによって形質転換された細胞において、チロシンが高度にリン酸化された、１２５ｋＤａのタンパク質として同定された。ＦＡＫは、ヒトにおけるＰＴＫ２遺伝子によってコードされる。続いて、ＦＡＫは、培養された細胞とそれらの下層の基質とチロシンのリン酸化の集中部位との間の接触点である焦点接着に局在するチロシンキナーゼであることが見いだされた。ＦＡＫはリン酸化され、こうして、細胞外マトリックス（ＥＣＭ）がインテグリンに結合することに応答して活性化される。最近、研究により、ＦＡＫのｍＲＮＡレベルの増加を伴う腫瘍の侵襲性形質変換およびＦＡＫ発現の減衰（アンチセンスオリゴヌクレオチドの使用による）により、腫瘍細胞のアポトーシスが引き起こされることが実証された（Xuら １９９６年、Cell Growth and Diff. ７巻：４１３〜４１８頁）。ＦＡＫは、ほとんどの組織タイプにおいて発現されることに加えて、大部分のヒトのがんにおいて、例えば非常に侵襲性の転移において、高レベルで発見される。例えば、米国特許第８，２４７，４１１号は、キナーゼ阻害剤、およびより詳細には、ＦＡＫの阻害剤である、新規ピリミジン誘導体の幅広いクラスに関するものである。これらの誘導体などの化合物は、異常な細胞成長の処置において有用となり得る。

がんは、免疫系によって認識され、腫瘍を制御することができ、腫瘍をなくしてしまうことさえ可能である。免疫チェックポイントは、付随的組織損傷を最小化するために、自己寛容を維持し、末梢組織における生理学的な免疫応答の期間および振幅をモジュレートする一助となる阻害性経路の過多を指す。腫瘍は、特に、腫瘍抗原に特異的なＴ細胞に対する免疫耐性の機構として、ある免疫チェックポイント経路をとり入れる。例えば、細胞毒性Ｔ−リンパ球抗原４（ＣＴＬＡ−４）およびプログラム死１受容体（ＰＤ−１）を標的とする、またはこれらに向かう、チェックポイント遮断抗体、例えば阻害性受容体の開発により、本明細書に記載されている疾患または障害（例えば、異常な細胞成長、例えば、がん（例えば、本明細書に記載されているがん））の処置を容易にすることができる。ＣＴＬＡ−４およびＰＤ−１は、負の調節因子として機能することができ、免疫応答をモジュレートする際の必須的役割を有する。それらは、腫瘍特異的Ｔ細胞上に発現し、活性化を損ない、エフェクター機能、例えば、増殖（profileration）、サイトカイン分泌および腫瘍細胞溶解を抑制することができる。ＣＴＬＡ−４は、ナイーブＴ細胞および記憶Ｔ細胞の早期活性化を低減することができる。ＰＤ−１は、例えば、末梢組織において、例えば、そのリガンド、すなわち、ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２との相互作用を介して、Ｔ細胞活性をモジュレートすることに関与している。免疫チェックポイント経路（例えば、抗ＰＤ−１、抗ＰＤ−Ｌ１、抗ＣＴＬＡ−４）の遮断薬は、抗腫瘍免疫を増強することができ、本明細書に記載されている疾患または障害（例えば、異常な細胞成長、例えば、がん（例えば、本明細書に記載されているがん））を処置する機会をもたらすことができる、例えば、がんに罹患している被験体にとって、より有効な処置をもたらすことができる。

単剤での免疫チェックポイント阻害剤への持続的な応答が報告されているが、この治療的利益をより大きな割合のがん患者に展開するためのさらなる手法が必要とされている。したがって、腫瘍細胞のＴ細胞媒介性死滅を増大して、チェックポイント阻害剤の効果を賦活することができる薬剤を同定するための、多大な努力が進行中である。焦点接着キナーゼ（ＦＡＫ）、および密接に関連するファミリーメンバーであるＰＹＫ２は、この点において、腫瘍微小環境における重要な細胞集団の調節において、これらの酵素の役割のために、潜在的に価値のある標的となる。ＦＡＫ阻害剤は、腫瘍において、細胞毒性Ｔ細胞（細胞毒性Ｔ細胞を発現するＣＤ８＋）を増加させて、ホストとなる抗腫瘍免疫応答（Ｔレグ、Ｍ２腫瘍関連マクロファージ、骨随由来免疫抑制性細胞）を抑制する免疫細胞集団を低下させることができる。ＦＡＫ阻害剤は、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１免疫チェックポイント経路を上方向に高め、様々な抗腫瘍免疫療法の抗腫瘍効力を増大することができる。がん治療（例えば、ＦＡＫ阻害剤）とがんの免疫療法（例えば、抗ＰＤ−１、抗ＰＤ−Ｌ１、抗ＣＴＬＡ−４）との組み合わせは、腫瘍特異的細胞毒性リンパ球の発生および有効性を増強して、本明細書に記載されている疾患または障害（例えば、異常な細胞成長、例えば、がん（例えば、本明細書に記載されているがん））を一層効果的に処置する有望な手法を提供することができる。本明細書に記載されている化合物、例えばＦＡＫ阻害剤は、本明細書に記載されている免疫療法と組み合わせて使用され、本明細書に記載されている疾患または障害、例えば、異常な細胞成長（例えば、本明細書に記載されているがん）を予防および処置することができる。

米国特許第８，２４７，４１１号明細書

ClarkおよびBrugge １９９５年、Science ２６８巻：２３３〜２３９頁 Owensら １９９５年、Cancer Research ５５巻：２７５２〜２７５５頁 Xuら １９９６年、Cell Growth and Diff. ７巻：４１３〜４１８頁

一態様では、本明細書に記載されている疾患または障害（例えば、異常な細胞成長、例えば、がん（例えば、本明細書に記載されているがん））に罹患しているヒト被験体を処置する方法であって、免疫療法剤（例えば、免疫療法剤は、免疫チェックポイント遮断経路を阻害する化合物である）または手順と組み合わせてＦＡＫ阻害剤を投与するステップを含む、方法が、本明細書に記載されている。

一部の実施形態では、がんは、固形腫瘍、軟部組織腫瘍、転移または非固形がんである。一部の実施形態では、がんは固形腫瘍である。一部の実施形態では、固形腫瘍は、臓器（例えば、肺、胸部、リンパ、胃腸（例えば、結腸）、および尿生殖器（例えば、腎臓、尿路上皮または精巣の腫瘍）路、咽頭、前立腺および卵巣）の悪性疾患（例えば、肉腫、腺癌および癌）である。一部の実施形態では、がんは、中皮腫；神経線維腫症；例えば、２型神経線維腫症、１型神経線維腫症；腎がん；肺がん、非小細胞肺がん；肝臓がん；甲状腺がん；卵巣がん；乳がん；神経系腫瘍；神経鞘腫；髄膜腫；神経鞘腫症；聴神経腫；腺様嚢胞癌；上衣腫；または上衣腫瘍である。一部の実施形態では、がんは、中皮腫（例えば、悪性胸膜中皮腫、例えば、外科的に切除可能な悪性胸膜中皮腫）、乳がん（例えばトリプルネガティブ乳がん）、卵巣がん（例えば、進行性卵巣がん）、肺がん（例えば、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、例えば、ＫＲＡＳ変異ＮＳＣＬＣ）または非血液系悪性疾患である。一部の実施形態では、がんは、黒色腫（例えば、Ｎ−Ｒａｓ変異局所進行性または転移性の悪性皮膚黒色腫）、結腸直腸がん（例えば、転移性結腸直腸がん）、白血病（例えば、急性骨髄性白血病）、腺癌（例えば、膵臓腺癌）、または固形腫瘍（例えば、局所進行性固形腫瘍、転移性固形腫瘍、肝細胞癌）である。

一部の実施形態では、ＦＡＫ阻害剤は、経口投与される。

一部の実施形態では、ＦＡＫ阻害剤は、ＶＳ−４７１８、ＶＳ−５０９５、ＶＳ−６０６２、ＶＳ−６０６３、ＢＩ８５３５２０またはＧＳＫ２２５６０９８である。

一部の実施形態では、ＦＡＫ阻害剤は、ＶＳ−４７１８である。一部の実施形態では、ＦＡＫ阻害剤は、ＶＳ−６０６３である。

一部の実施形態では、ＦＡＫ阻害剤は、少なくとも１日１回、投与される。一部の実施形態では、ＦＡＫ阻害剤は、１日１回、投与される。一部の実施形態では、ＦＡＫ阻害剤は、１日２回、投与される。

一部の実施形態では、ＦＡＫ阻害剤は、約１００ｍｇ〜約２０００ｍｇで投与される。

一部の実施形態では、ＦＡＫ阻害剤は、ＶＳ−６０６３であり、約２００ｍｇ〜約６００ｍｇで１日２回、投与される。一部の実施形態では、ＶＳ−６０６３は、食物の消費前または後（例えば、その直前または直後）に投与される。

一部の実施形態では、ＦＡＫ阻害剤は、ＶＳ−４７１８であり、約３００ｍｇ〜約５００ｍｇで１日１回、投与される。一部の実施形態では、ＦＡＫ阻害剤は、ＶＳ−４７１８であり、約２００ｍｇ〜約４００ｍｇで１日２回、投与される。

一部の実施形態では、免疫療法剤は、非経口投与される。

一部の実施形態では、免疫療法剤は、抗ＣＴＬＡ−４抗体（例えば、イピリムマブ、トレメリムマブ）である。一部の実施形態では、免疫療法剤は、抗ＰＤ−１リガンド（例えば、ＰＤ−ＬＩ（例えば、Ｂ７−ＨＩまたはＣＤ２７４）またはＰＤ−Ｌ２（例えば、Ｂ７−ＤＣまたはＣＤ２７３））である。一部の実施形態では、免疫療法剤は、抗ＰＤ−１抗体（例えば、抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１、例えば、ニボルマブ（すなわち、ＭＤＸ−１１０６、ＢＭＳ−９３６５５８、ＯＮＯ−４５３８）；ＣＴ−０１１；ＡＭＰ−２２４；ペムブロリズマブ；ピジリズマブ；またはＭＫ−３４７５）である。一部の実施形態では、免疫療法剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、ＢＭＳ９３６５５９（すなわち、ＭＤＸ−１１０５）；ＭＥＤＩ４７３６；ＭＳＢ００１０７１８Ｃ（アベルマブ）；またはＭＰＤＬ−３２８０Ａ）である。一部の実施形態では、免疫療法剤は、チェックポイント遮断抗体（例えば、ＩＭＰ３２１、ＭＧＡ２７１）である。一部の実施形態では、免疫療法剤は、抗ＣＴＬＡ−４抗体（例えば、イピリムマブ、トレメリムマブ）、抗ＴＩＭ３、抗ＬＡＧ３、または抗ＴＩＧＩＴである。一部の実施形態では、免疫療法剤は、細胞をベースとする治療である。一部の実施形態では、細胞をベースとする治療は、ＣＡＲ−Ｔ治療である。一部の実施形態では、免疫療法剤は、共刺激抗体（例えば、抗４−１ＢＢ、抗ＯＸ４０、抗ＧＩＴＲ、抗ＣＤ２７、抗ＣＤ４０）である。一部の実施形態では、本方法は、追加の化学療法剤または放射線療法を投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、本方法は、細胞毒性剤を投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、細胞毒性剤はゲムシタビンまたはパクリタキセル（例えば、ｎａｂ−パクリタキセル）である。一部の実施形態では、免疫療法剤は、共刺激抗体（例えば、抗４−１ＢＢ、抗ＯＸ４０、抗ＧＩＴＲ、抗ＣＤ２７、抗ＣＤ４０）である。

一部の実施形態では、本方法は、追加の化学療法剤または放射線療法を投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、追加の治療剤は、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗生物質、ホルモン療法剤、植物由来の抗腫瘍物質、細胞毒性トポイソメラーゼ阻害剤、免疫薬、生物学的応答調節物質、他の抗がん剤、他の抗血管新生化合物、白金配位性化合物、チロシンキナーゼ阻害剤、抗体およびインターフェロンから選択される。

一部の実施形態では、ＦＡＫ阻害剤は、免疫療法剤の投与前に投与される。一部の実施形態では、ＦＡＫ阻害剤は、免疫療法剤の投与後に投与される。一部の実施形態では、ＦＡＫ阻害剤は、免疫療法剤の投与と同時に投与される。

一部の実施形態では、被験体は、化学療法剤または放射線療法により以前に処置されている。一部の実施形態では、被験体は、従来のまたは標準的ながん処置（例えば、手術、がんの第１選択治療）に失敗している（例えば、このがん処置から再発した、このがん処置に不応性、このがん処置から利益が全くまたはほとんど得られていない）。一部の実施形態では、被験体は、第１選択処置（例えば、がんの第１選択治療）に失敗している（例えば、この処置から再発した、この処置に不応性、この処置から利益が全くまたはほとんど得られていない）。

一部の実施形態では、被験体は、腫瘍細胞において、高ＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２、例えば、高ＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２を有することが確認される。一部の実施形態では、被験体は、腫瘍細胞において、低ＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２、例えば、低ＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２を有することが確認される。一部の実施形態では、被験体は、インターフェロンガンマ誘発性（ＩＦＮ−γ）遺伝子を発現することが確認される。

図１は、Ｔ細胞増殖に及ぼす、他のチロシンキナーゼ阻害剤と比較した、ＦＡＫ阻害剤の例示的な効果を示すグラフである。

図２は、結腸直腸がんモデルの生存率に及ぼす、ＦＡＫ阻害剤であるＶＳ−４７１８単独、および抗ＰＤ−１と組み合わせた例示的な効果を示すグラフである。

図３は、免疫チェックポイント経路の遮断の例示的な効果、および免疫応答のバイオマーカーとの相関を示すグラフである。

図４は、ＦＡＫ阻害剤による共刺激抗体の抗腫瘍有効性の例示的な増強を示すグラフである。

図５は、ＣＤ８＋Ｔ細胞に及ぼす、ＦＡＫ阻害剤の例示的な効果を示すグラフである。

図６は、Ｔ細胞消耗マーカーに及ぼす、ＦＡＫ阻害剤の例示的な効果を示すグラフである。

異常な細胞成長、例えば、がん、例えば、本明細書に記載されているがんを処置するための方法であって、ＦＡＫ阻害剤およびがんの免疫療法を投与するステップを含む、方法が、本明細書に記載されている。本出願人らは、がんの免疫療法と組み合わせたＦＡＫ阻害剤による、異常な細胞成長、例えば、がんに罹患している被験体の処置により、どちらか一方の薬剤を単独で用いた場合よりも、異常な細胞成長、例えばがんが効果的に予防および処置されることを発見した。

処置および投与の方法
本明細書に記載されている方法は、がんの免疫療法と組み合わせたＦＡＫ阻害剤による、本明細書に記載されている疾患または障害（例えば、異常な細胞成長、例えば、がん（例えば、本明細書に記載されているがん））に罹患しているヒト被験体を処置することに関する。「組み合わせて」投与されたとは、本明細書で使用する場合、２種（またはそれ超）の異なる処置が、障害による被験体の苦痛の過程の間、該被験体に送達されることであり、例えば、被験体が障害にあると診断された後、およびその障害が治癒するかもしくは除かれるか、または処置が他の理由のために中止される前に、２種またはそれ超の処置が送達されることを意味する。一部の実施形態では、１種の処置の送達は、第２の送達が開始される際に依然として行われており、その結果、投与に関して重なりが存在する。これは、本明細書では、時として、「同時」または「並行送達」と呼ばれる。他の実施形態では、１種の処置の送達は、他の処置の送達が始まる前に終了する。どちらか一方の場合の一部の実施形態では、上記の処置は、組み合わせ投与のために一層効果的である。例えば、第２の処置がより有効である。例えば、第１の処置の非存在下で第２の処置が投与された場合に観察されると思われるものよりも、より少ない第２の処置を用いて等価な効果が観察されるか、もしくは第２の処置によってかなりの程度まで症状が軽減するか、または第１の処置を用いた場合に、同様の状況が観察される。一部の実施形態では、送達は、症状、または障害に関連する他のパラメータの低下が他のものの非存在下で送達される１種の処置を用いた場合に観察されると思われるものよりも大きい。２種の処置の効果は、部分的に相加性であり、完全に相加性であり、または相加性を超えるものとなり得る。その送達は、送達される第１の処置の効果が、第２のものが送達された際に、依然として検出可能であるものとすることができる。

一部の実施形態では、本方法は、がんの免疫療法の投与前のＦＡＫ阻害剤の投与を含む。一部の実施形態では、本方法は、がんの免疫療法の投与後のＦＡＫ阻害剤の投与を含む。一部の実施形態では、本方法は、がんの免疫療法の投与と並行したＦＡＫ阻害剤の投与を含む。一部の実施形態では、ＦＡＫ阻害剤は、ＶＳ−４７１８（ＰＮＤ−１１８６）、ＶＳ−６０６３（ＰＦ−０４５５４８７８；デファクチニブ）、ＶＳ−６０６２（ＰＦ−５６２２７１）、ＶＳ−５０９５、ＧＳＫ２２５６０９８またはＢＩ８５３５２０である。

異常な細胞成長
本明細書に記載されている方法は、被験体（例えば、ヒト被験体）における、異常な細胞成長の処置または予防を対象としている。本明細書で使用する場合、および別に示さない限り、異常な細胞成長は、正常な調節機構（例えば、接触阻害の喪失）に依存しない細胞成長を指す。これには、（１）例えば、変異したチロシンキナーゼを発現することにより、または受容体チロシンキナーゼの過剰発現により増殖する腫瘍細胞（腫瘍）、（２）例えば、異常なチロシンキナーゼ活性化が起こる、他の増殖性疾患の良性および悪性細胞、（３）例えば、受容体チロシンキナーゼにより増殖する任意の腫瘍、（４）例えば、異常なセリン／トレオニンキナーゼ活性化により増殖する任意の腫瘍、および（５）例えば、異常なセリン／トレオニンキナーゼ活性化が起こる、他の増殖性疾患の良性および悪性細胞からなる成長異常が含まれる。異常な細胞成長は、上皮（例えば、癌、腺癌）、間葉（例えば、肉腫（例えば、平滑筋肉腫、ユーイング肉腫））、血液系（例えば、リンパ腫、白血病、脊髄形成異常（例えば、前悪性））、または他（例えば、黒色腫、中皮腫、および起源が未知の他の腫瘍）の細胞における細胞成長を指すことができる。

一部の実施形態では、本方法は非血液系悪性疾患を処置するのに有効である。一部の実施形態では、本方法は、膵臓、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、中皮腫、黒色腫、乳がんおよび卵巣がんを処置するのに有効である。一実施形態では、乳がんは、トリプルネガティブ乳がん（例えば、エストロゲン受容体、黄体ホルモン受容体およびＨｅｒ２／ｎｅｕに対する遺伝子を発現しない乳がん）である。一実施形態では、肺がんは非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、例えばＫＲＡＳ変異ＮＳＣＬＣである。一実施形態では、卵巣がんは、進行性卵巣がん（例えば、進行性卵巣がんまたは転移性卵巣がん）である。一実施形態では、本方法は、中皮腫（例えば、悪性胸膜中皮腫、例えば、外科的に切除可能な悪性胸膜中皮腫）を処置するのに有効である。

新生物障害
異常な細胞成長とは、新生物障害を指すことができる。「新生物障害」は、自律的成長または複製、例えば、増殖性細胞成長を特徴とする異常な状況または状態の能力を有する細胞を特徴とする疾患または障害である。異常な細胞成長もしくは分裂、または「新生物」の結果としての組織の異常な塊が、良性、前悪性（上皮内癌）または悪性（がん）とすることができる。

例示的な新生物障害には、癌、肉腫、転移性障害（例えば、前立腺、結腸、肺、胸部および肝臓を由来とするものから発生する腫瘍）、血液系新生物障害、例えば白血病、転移性腫瘍が含まれる。化合物による処置は、新生物障害の少なくとも１つの症状を改善、例えば細胞増殖の低減、腫瘍量の低下などに有効な量とすることができる。

がん
本発明の独創的な方法は、例えば固形腫瘍、軟部組織腫瘍およびそれらの転移を含めた、がんの予防および処置において有用となり得る。開示されている方法はまた、非固形がんの処置にも有用である。例示的な固形腫瘍には、以下に限定されないが、肺、胸部、リンパ、胃腸（例えば、結腸）、および尿生殖器（例えば、腎臓、尿路上皮または精巣の腫瘍）路、咽頭、前立腺および卵巣のものなどの、様々な臓器系の悪性疾患（例えば、肉腫、腺癌および癌）が含まれる。例示的な腺癌には、以下に限定されないが、結腸直腸がん、腎細胞癌、肝臓がん（例えば、肝細胞癌）、肺の非小細胞癌、膵臓（例えば、転移性膵臓腺癌）および小腸のがんが含まれる。

がんは、中皮腫；神経線維腫症；例えば、２型神経線維腫症、１型神経線維腫症；腎がん；肺がん、非小細胞肺がん；肝臓がん；甲状腺がん；卵巣がん；乳がん；神経系腫瘍；神経鞘腫；髄膜腫；神経鞘腫症；聴神経腫；腺様嚢胞癌；上衣腫；または上衣腫瘍を含むことができる。一部の実施形態では、がんは、マーリン発現の低下および／もしくは変異、ならびに／またはＮＦ−２遺伝子の欠失および／もしくはプロモーター過剰メチル化を示す。一実施形態では、がんは、マーリン発現の低下および／もしくは変異、ならびに／またはＮＦ−２遺伝子の欠失および／もしくはプロモーター過剰メチル化を示す中皮腫である。

一部の実施形態では、がんは腎がんである。

がんは、がん幹細胞、がん関連性間葉細胞または腫瘍始原がん細胞を含むものとして特徴づけられるがんを含むことができる。がんは、がん幹細胞、がん関連性間葉細胞または腫瘍始原がん細胞（例えば、上皮間葉転換を受けた細胞、または転移性腫瘍が豊富な腫瘍）が豊富であるものとして特徴づけられるがんを含むことができる。

がんは、原発性腫瘍とすることができる。すなわち腫瘍成長開始の解剖学的部位に位置し得る。がんはまた転移性とすることもできる。すなわち、腫瘍成長開始の解剖学的部位とは別の少なくとも第２の解剖学的部位に現れているものとすることができる。がんは、再発性がん、すなわち、処置後、および該がんが検出不可能なある期間の後に再発するがんとすることができる。再発性がんは、元々の腫瘍に局所的に解剖学的に、例えば、元々の腫瘍近くに解剖学的に、元々の腫瘍に局地的に、例えば元々の腫瘍近辺に位置しているリンパ節に、または元々の腫瘍の遠位に、例えば、元々の腫瘍から離れた領域に解剖学的に位置し得る。

がんはまた、例えば、以下に限定されないが、上皮がん、胸部、肺、膵臓、結腸直腸（例えば、転移性結腸直腸、例えば、転移性変異Ｋ Ｒａｓ）、前立腺、頭部および頸部、黒色腫（例えば、Ｎ Ｒａｓが変異した局所進行性または転移性の悪性皮膚黒色腫）、急性骨髄性白血病および神経膠芽腫を含むことができる。例示的な乳がんには、以下に限定されないが、トリプルネガティブ乳がん、基底様乳がん、低クローディン（ｃｌａｕｄｉｎ−ｌｏｗ）乳がん、治療に耐性を示す、浸潤性、炎症性、異形成性および進行性のＨｅｒ−２ポジティブまたはＥＲ−ポジティブがんが含まれる。

他のがんには、以下に限定されないが、脳、腹部、食道、胃腸、グリオーマ、肝臓、舌、神経芽細胞腫、骨肉腫、卵巣、網膜芽細胞腫、ウィルムス腫瘍、多発性骨髄腫、皮膚、リンパ腫、血液および骨髄のがん（例えば、進行性血液系悪性疾患、白血病、例えば急性骨髄性白血病（例えば、原発性または続発性）、急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ性白血病、Ｔ細胞白血病、血液系悪性疾患、進行性骨髄増殖性障害、骨髄異形成症候群、再発性または治療抵抗性多発性骨髄腫、進行性骨髄増殖性障害）、網膜、膀胱、子宮頸部、腎臓、子宮内膜、髄膜腫、リンパ腫、皮膚、子宮、肺、非小細胞肺、鼻咽頭癌、神経芽細胞腫、固形腫瘍、血液系悪性疾患、扁平上皮癌、精巣、甲状腺、中皮腫、脳 外陰部、肉腫、腸、口腔、内分泌腺、唾液、精巣精母細胞性セミノーマ（ｓｐｅｒｍａｔｏｃｙｔｉｃ ｓｅｍｉｎｏｍａ）、散発性甲状腺髄様癌（ｓｐｏｒａｄｉｃ ｍｅｄｕｌａｌｒｙ ｔｈｙｒｏｉｄ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、非増殖性精巣細胞、悪性肥満細胞に関連するがん、非ホジキンリンパ腫およびびまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫が含まれる。

例示的ながんには、急性リンパ芽球性白血病、成体；急性リンパ芽球性白血病、小児；急性骨髄性白血病、成体；副腎皮質癌；副腎皮質癌、小児；ＡＩＤＳ関連リンパ腫；ＡＩＤＳ関連悪性疾患；肛門部のがん；星状細胞腫、小児小脳；星状細胞腫、小児大脳；胆管がん、肝臓外；膀胱がん；膀胱がん、小児；骨がん、骨肉腫／悪性線維性組織球腫；脳幹グリオーマ、小児；脳腫瘍、成体；脳腫瘍、脳幹グリオーマ、小児；脳腫瘍、小脳星状細胞腫、小児；脳腫瘍、大脳星状細胞腫／悪性グリオーマ、小児；脳腫瘍、上衣腫、小児；脳腫瘍、髄芽腫、小児；脳腫瘍、テント上未分化神経外胚葉性腫瘍、小児；脳腫瘍、視路および視床下部グリオーマ、小児；脳腫瘍、小児（その他）；乳がん；乳がんおよび妊娠；乳がん、小児；乳がん、雄性；気管支腺腫／カルチノイド、小児；カルチノイド腫瘍、小児；カルチノイド腫瘍、消化管；癌、副腎皮質；癌、島細胞；原発不明癌；中枢神経系悪性リンパ腫、原発性；小脳星状細胞腫、小児；大脳星状細胞腫／悪性グリオーマ、小児；子宮頚がん；小児がん；慢性リンパ球性白血病；慢性骨髄性白血病；慢性骨髄増殖性疾患；腱鞘の明細胞肉腫；結腸がん；結腸直腸がん、小児；皮膚Ｔ細胞リンパ腫；子宮内膜がん；上衣腫、小児；上皮がん、卵巣；食道がん；食道がん、小児；ユーイングファミリーの腫瘍（Ｅｗｉｎｇ’ｓ Ｆａｍｉｌｙ ｏｆ Ｔｕｍｏｒ）；頭蓋外胚細胞腫瘍、小児；性腺外胚細胞腫瘍；肝臓外胆管がん；眼のがん、眼内黒色腫；眼のがん、網膜芽細胞腫；胆嚢がん；胃の（胃）がん；胃の（胃）がん、小児；消化管カルチノイド腫瘍；胚細胞腫瘍、頭蓋外、小児；胚細胞腫瘍、性腺外；胚細胞腫瘍、卵巣；妊娠性絨毛腫瘍；グリオーマ、小児脳幹；グリオーマ、小児視路および視床下部；ヘアリー細胞白血病；頭部および頸部のがん；肝細胞（肝臓）がん、成体（原発性）；肝細胞（肝臓）がん、小児（原発性）；ホジキンリンパ腫、成体；ホジキンリンパ腫、小児；妊娠中のホジキンリンパ腫；下咽頭がん；視床下部および視路グリオーマ、小児；眼内黒色腫；島細胞癌（内分泌性膵臓）；カポジ肉腫；腎臓がん；喉頭がん；喉頭がん、小児；白血病、急性リンパ芽球性、成体；白血病、急性リンパ芽球性、小児；白血病、急性骨髄性、成体；白血病、急性骨髄性、小児；白血病、慢性リンパ球性；白血病、慢性骨髄性；白血病、ヘアリー細胞；口唇がんおよび口腔がん；肝臓がん、成体（原発性）；肝臓がん、小児（原発性）；肺がん、非小細胞；肺がん、小細胞；リンパ芽球性白血病、成体急性；リンパ芽球性白血病、小児急性；リンパ球性白血病、慢性；リンパ腫、ＡＩＤＳ関連；リンパ腫、中枢神経系（原発性）；リンパ腫、皮膚Ｔ細胞；リンパ腫、ホジキン、成体；リンパ腫、ホジキン、小児；リンパ腫、妊娠中のホジキン；リンパ腫、非ホジキン、成体；リンパ腫、非ホジキン、小児；リンパ腫、妊娠中の非ホジキン；リンパ腫、原発性中枢神経系；マクログロブリン血症、ワルデンシュトレーム型；雄性の乳がん；悪性中皮腫、成体；悪性中皮腫、小児；悪性胸腺腫；髄芽腫、小児；黒色腫；黒色腫、眼内；メルケル細胞癌；中皮腫、悪性；原発不明転移性扁平上皮性頸部がん（Ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ Ｓｑｕａｍｏｕｓ Ｎｅｃｋ Ｃａｎｃｅｒ ｗｉｔｈ Ｏｃｃｕｌｔ Ｐｒｉｍａｒｙ）；多発性内分泌腫瘍症候群、小児；多発性骨髄腫／プラズマ細胞新生物；菌状息肉腫；骨髄異形成症候群；骨髄性白血病、慢性；骨髄性白血病、小児急性；骨髄腫、多発性；骨髄増殖性疾患、慢性；鼻腔および副鼻腔がん；鼻咽頭がん；鼻咽頭がん、小児；神経芽細胞腫；非ホジキンリンパ腫、成体；非ホジキンリンパ腫、小児；妊娠中の非ホジキンリンパ腫；非小細胞肺がん；口腔がん、小児；口腔および口唇のがん；中咽頭がん；骨肉腫／骨の悪性線維性組織球腫；卵巣がん、小児；卵巣上皮がん；卵巣胚細胞腫瘍；卵巣低悪性度腫瘍（Ｏｖａｒｉａｎ Ｌｏｗ Ｍａｌｉｇｎａｎｔ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ｔｕｍｏｒ）；膵臓がん；膵臓がん、小児；膵臓がん、島細胞；副鼻腔および鼻腔がん；副甲状腺がん；陰茎がん；クローム親和細胞腫；松果体およびテント上未分化神経外胚葉性腫瘍、小児；下垂体腫瘍；形質細胞新生物／多発性骨髄腫；胸膜肺芽腫；妊娠および乳がん；妊娠およびホジキンリンパ腫；妊娠および非ホジキンリンパ腫；原発性中枢神経系リンパ腫；原発性肝臓がん、成体；原発性肝臓がん、小児；前立腺がん；直腸がん；腎細胞（腎臓）がん；腎細胞がん、小児；腎盂および尿管の移行上皮がん；網膜芽細胞腫；横紋筋肉腫、小児；唾液腺がん；唾液腺がん、小児；肉腫、ユーイングファミリーの腫瘍；肉腫、カポジ；肉腫（骨肉腫）／骨の悪性線維性組織球腫；肉腫、横紋筋肉腫、小児；肉腫、軟部組織、成体；肉腫、軟部組織、小児；セザリー症候群；皮膚がん；皮膚がん、小児；皮膚がん（黒色腫）；皮膚癌、メルケル細胞；小細胞肺がん；小腸がん；軟組織肉腫、成体；軟組織肉腫、小児；原発不明の扁平上皮性頸部がん（Ｓｑｕａｍｏｕｓ Ｎｅｃｋ Ｃａｎｃｅｒ ｗｉｔｈ Ｏｃｃｕｌｔ Ｐｒｉｍａｒｙ）、転移性；胃（胃の）がん；胃（胃の）がん、小児；テント上未分化神経外胚葉性腫瘍、小児；Ｔ細胞リンパ腫、皮膚；精巣がん；胸腺腫、小児；胸腺腫、悪性；甲状腺がん；甲状腺がん、小児；腎盂および尿管の移行上皮がん；絨毛性腫瘍、妊娠性；原発部位が不明の小児がん；小児の希少がん；腎盂および尿管の移行上皮がん；尿道がん；子宮肉腫；膣がん；視路および視床下部グリオーマ、小児；外陰がん；ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症；およびウィルムス腫瘍が含まれる。前述のがんの転移はまた、本明細書に記載されている方法に従って、処置および／または予防され得る。

一部の実施形態では、造血およびリンパ球組織の腫瘍、または血液、骨髄、リンパ液およびリンパ系に影響を及ぼす腫瘍である。血液系悪性疾患には、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、急性単球性白血病、他の白血病、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫が含まれる。

一部の実施形態では、腫瘍は固形腫瘍である。一部の実施形態では、この固形腫瘍は、局所進行性または転移性である。一部の実施形態では、この固形腫瘍は標準治療後に、治療抵抗性（例えば、耐性）である。

本明細書に記載されている方法は、障害および／またはその関連症状を軽減する、改善するまたは完全に取り除いて、悪化するのを予防する、進行速度を遅延させる、または一旦、最初に取り除かれると、障害の再発速度を最小限にする（すなわち、再発を回避する）ことができる。好適な用量および治療レジメンは、使用される具体的な化合物、組み合わせおよび／または医薬組成物、ならびに化合物、組み合わせおよび／または医薬組成物の送達様式に応じて様々となり得る。一部の実施形態では、本方法は、統計的に有意な様式で、本明細書に記載されている組み合わせを用いて処置される被験体の、生存の平均長さを増加させる、無進行生存の平均長さを増加させる、および／または再発の速度を低減する。

一部の実施形態では、がんは、肺がん（例えば、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、例えばＫＲＡＳ変異ＮＳＣＬＣ、転移性のがん）、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭部または頸部のがん、皮膚または眼内黒色腫、子宮がん、卵巣がん（例えば、切除不能低悪性度卵巣、進行性または転移性卵巣がん）、直腸がん、肛門部のがん、胃がん、結腸がん、乳がん（例えば、トリプルネガティブ乳がん（例えば、エストロゲン受容体、黄体ホルモン受容体（receiptor）およびＨｅｒ２／ｎｅｕについての遺伝子を発現しない乳がん））、子宮がん、卵管の癌、子宮内膜の癌、子宮頸部（cervix）の癌、膣の癌、外陰の癌、ホジキン病、食道のがん、小腸のがん、内分泌系のがん、甲状腺のがん、副甲状腺のがん、副腎のがん、軟部組織の肉腫、尿道のがん、陰茎のがん、前立腺がん、慢性または急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱のがん、腎臓（例えば、ウィルムス腫瘍、横紋筋様腫瘍；腎腫（例えば、間葉芽腎腫））または尿管のがん、腎細胞癌、腎盂の癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫、中皮腫（例えば、悪性胸膜中皮腫、例えば外科的に切除可能な悪性胸膜中皮腫）、または上述のがんの１つまたは複数の組み合わせである。一部の実施形態では、がんは、卵巣がん、膵臓がん、非小細胞肺がん、頭部および頸部のがんである。一部の実施形態では、がんは、転移性である。一部の実施形態では、異常な細胞成長は、局所再発性（例えば、被験体は、局所再発性疾患、例えばがんを有する）である。

本発明の独創的な方法は、免疫療法と組み合わせたＦＡＫ阻害剤の治療有効量を単回および多回投与することを企図している。組み合わせ、例えば本明細書に記載されている組み合わせ、例えば、免疫療法と組み合わせたＦＡＫ阻害剤は、被験体の状態の性質、重症度および程度に応じて、規則的な間隔で投与することができる。一部の実施形態では、本明細書に記載されている組み合わせ、例えば免疫療法と組み合わせたＦＡＫ阻害剤は、単回用量で投与される。一部の実施形態では、本明細書に記載されている組み合わせ、例えば免疫療法と組み合わせたＦＡＫ阻害剤は、多回用量で投与される。一部の実施形態では、治療有効量の本明細書に記載の組み合わせ、例えば、免疫療法と組み合わせたＦＡＫ阻害剤は、経口かつ規則的な間隔で定期的（例えば、１、２、３、４、５もしくは６日間、または１、２、３、４、５、６、７、８もしくは９週間、または１、２、３、４、５、６、７、８、９か月間もしくはそれ超毎に、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０回またはそれ超）に投与され得る。

一部の実施形態では、本明細書に記載の組み合わせ、例えば、免疫療法と組み合わせたＦＡＫ阻害剤は、所定の間隔（例えば、１、２、３、４、５もしくは６日間、または１、２、３、４、５、６、７、８もしくは９週間、または１、２、３、４、５、６、７、８、９か月間もしくはそれ超毎に、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０回またはそれ超）で投与される。

化合物
本明細書に記載されている方法は、異常な細胞成長を有する被験体にＦＡＫ阻害剤および免疫療法を投与するステップを含む。ＦＡＫを阻害する例示的な化合物は、以下に限定されないが、以下を含む。

ＦＡＫ阻害剤
ＦＡＫタンパク質チロシンキナーゼの強力な阻害剤は、哺乳動物、特にヒトにおいて、抗増殖剤（例えば抗がん）、抗腫瘍（例えば、固形腫瘍に対して有効）、抗血管新生（例えば、血管の増殖を停止または予防する）としての治療的使用に適応され得る。本明細書に記載されている化合物、例えばＦＡＫ阻害剤は、本明細書に記載されている疾患または障害（例えば、異常な細胞成長、例えば、がん（例えば、本明細書に記載されているがん））の予防および処置に有用となり得る。本明細書に記載されている化合物は、例えばＦＡＫ阻害剤は、非血液系悪性疾患、肝臓、腎臓、膀胱、胸部、胃、卵巣、結腸直腸、前立腺、膵臓、肺、外陰部、甲状腺の悪性腫瘍および良性腫瘍、肝癌、肉腫、神経膠芽腫、頭部および頸部などの様々なヒト過剰増殖性障害、ならびに皮膚の良性過形成（例えば、乾癬）および前立腺の良性過形成（例えば、ＢＰＨ）などの他の過形成状態の予防および処置、ならびに中皮腫などの障害の予防および処置において有用となり得る。一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物、例えばＦＡＫ阻害剤は、タンパク質チロシンキナーゼ２（ＰＹＫ２）を阻害する。

一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物または薬学的に許容されるその塩は、組成物中、５、１０、１１、１２、１２．５、１３、１４、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０％ｗ／ｗまたはそれ超の量で存在する。一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物または薬学的に許容されるその塩は、約５％〜６０％、５％〜５０％、１０％〜５０％、１０％〜４０％ｗ／ｗの量で組成物中に存在している。

ＦＡＫ阻害剤の以下の例は、以下を含むが、以下に限定されるものと解釈されないものとする。

化合物ＶＳ−４７１８およびＶＳ−５０９５
例示的なＦＡＫ阻害剤には、以下に限定されないが、ＶＳ−４７１８、ＶＳ−５０９５および関連化合物または薬学的に許容されるそれらの塩が含まれる。化合物ＶＳ−４７１８、ＶＳ−５０９５および関連化合物は、そのそれぞれの内容の全体が本明細書に組み込まれている、ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０４５３５９およびＵＳ２０１１００４６１２１に記載されている。式（Ｉ−ａ）の化合物は、ＶＳ−４７１８とも呼ばれる。式（Ｉ−ｂ）の化合物は、ＶＳ−５０９５とも呼ばれる。一部の実施形態では、ＦＡＫ阻害剤は、式（Ｉ−ａ）または（Ｉ−ｂ）の化合物：
である。

ＧＳＫ２２５６０９８
例示的なＦＡＫ阻害剤には、以下に限定されないが、ＧＳＫ２２５６０９８および関連化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩も含まれる。ＧＳＫ２２５６０９８および関連化合物は、その内容の全体が本明細書に組み込まれている、ＵＳ２０１００１１３４７５、ＵＳ２０１００３１７６６３、ＵＳ２０１１０２６９７７４、ＵＳ２０１１０２０７７４３、ＵＳ２０１４０１５５４１０およびＵＳ２０１４０１０７１３１に記載されている。一部の実施形態では、ＦＡＫ阻害剤は、式（Ｉ−ｃ１）、（Ｉ−ｃ２）、（Ｉ−ｃ３）、（Ｉ−ｃ４）または（Ｉ−ｃ５）の化合物：
である。

化合物ＶＳ−６０６３およびＶＳ−６０６２
例示的なＦＡＫ阻害剤にはまた、以下に限定されないが、ＶＳ−６０６３、ＶＳ−６０６２および関連化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩（例えば、ＶＳ−６０６３塩酸塩、ＶＳ−６０６２塩酸塩）も含まれる。ＶＳ−６０６３、ＶＳ−６０６２および関連化合物はまた、例えば、そのそれぞれの内容が参照により本明細書に組み込まれている、米国特許第７，９２８，１０９号、欧州特許第１５７８７３２号、ＰＣＴ／ＩＢ２００４／２０２７４４、ＰＣＴ／ＩＢ２００３／００５８８３、ＰＣＴ／ＩＢ２００５／００１２０１およびＰＣＴ／ＩＢ２００６／００３３４９に開示されている。ＶＳ−６０６３は、式（Ｉ−ｄ）の化合物、デファクチニブおよびＰＦ−０４５５４８７８としても公知である。ＶＳ−６０６２は、式（Ｉ−ｄ）の化合物およびＰＦ−００５６２２７１としても公知である。一部の実施形態では、ＦＡＫ阻害剤は、式（Ｉ−ｄ）または（Ｉ−ｅ）の化合物：
である。

他のＦＡＫ阻害剤
例示的なＦＡＫ阻害剤はまた、以下に限定されないが、式（Ｉ−ｆ）、式（Ｉ−ｇ）の化合物および関連化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩も含む。式（Ｉ−ｆ）の化合物および関連化合物は、その内容の全体が本明細書に組み込まれている、米国特許第８，５６９，２９８号に記載されている。一部の実施形態では、ＦＡＫ阻害剤は、２−［［２［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−５−フルオロ−Ｎ−メトキシ−ベンズアミドまたは式（Ｉ−ｆ）の化合物：
である。

一部の実施形態では、ＦＡＫ阻害剤は、ＢＩ８５３５２０である。

免疫療法
本明細書に記載されている方法は、異常な細胞成長を有する被験体にＦＡＫ阻害剤および免疫療法を投与するステップを含む。例示的な免疫療法は、以下に限定されないが、以下を含む：

一部の実施形態では、免疫療法剤は、免疫チェックポイント遮断経路を阻害する化合物（例えば、リガンド、抗体）である。がんの免疫療法は、がんを処置するための免疫系の使用を指す。がんを処置するために使用される免疫療法の３つの主なグループは、細胞をベースとする治療、抗体をベースとする治療およびサイトカイン治療を含む。グループはすべて、免疫系によって検出することができるがん細胞の表面で、微細に異なる構造（例えば、分子構造；抗原、タンパク質、分子、炭水化物）のがん細胞の表示を利用するものである。がんの免疫療法（すなわち、抗腫瘍免疫療法または抗腫瘍性免疫療法剤）は、以下に限定されないが、免疫チェックポイント抗体（例えば、ＰＤ−１抗体、ＰＤ−Ｌ１抗体、ＰＤ−Ｌ２抗体、ＣＴＬＡ−４抗体、ＴＩＭ３抗体、ＬＡＧ３抗体、ＴＩＧＩＴ抗体）；およびがんワクチン（すなわち、抗腫瘍ワクチン）を含む。

細胞をベースとする治療（例えば、がんワクチン）は、通常、血液由来または腫瘍由来のどちらか一方のがんに罹患している被験体から免疫細胞を除去することを含む。腫瘍に特異的な免疫細胞は、活性化されて成長し、がんに罹患している被験体に戻され、この場合、免疫細胞ががんに対して免疫応答をもたらす。このように使用することができる細胞のタイプは、例えば、ナチュラルキラー細胞、リンホカイン活性化キラー細胞、細胞毒性Ｔ細胞、樹状細胞、ＣＡＲ−Ｔ治療（すなわち、特定の抗原を標的とするよう操作されているＴ細胞である、キメラ抗原受容体Ｔ細胞）、ＴＩＬ治療（すなわち、腫瘍浸潤リンパ球の投与）、ＴＣＲ遺伝子治療、タンパク質ワクチンおよび核酸ワクチンである。例示的な細胞をベースとする治療は、Ｐｒｏｖｅｎｇｅである。一部の実施形態では、細胞をベースとする治療は、ＣＡＲ−Ｔ治療である。

インターロイキン−２およびインターフェロン−アルファは、免疫系の挙動を調節および協調するタンパク質である、サイトカインの例である。

抗体治療法は、免疫系によって産生され、かつ細胞の表面上の標的抗原に結合する抗体タンパク質である。抗体は、通常、免疫グロブリン遺伝子（単数または複数）、またはその断片によってコードされる。正常な生理学では、抗体は、病原体と戦うために免疫系によって使用される。抗体はそれぞれ、１つまたは少数のタンパク質に対して特異的であり、がんの抗原に結合するものが、例えば、がんを処置するために使用される。抗体は、抗原またはエピトープに特異的に結合することができる。（Fundamental Immunology、第３版、W.e.、Paul（編）、Raven Press、N.Y.（１９９３年）。特異的結合は、タンパク質の不均質集団および他のバイオロジクスの存在下でさえも、対応する抗原またはエピトープに起こる。抗体の特異的結合は、無関係の抗原に結合するよりも実質的に大きな親和力で、その標的抗原またはエピトープに結合することを示す。相対的な親和力の差異は、少なくとも２５％超であることが多く、少なくとも５０％超であることが一層多く、少なくとも１００％超であることが最も多い。相対的な差異は、例えば、少なくとも２倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２５倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、または少なくとも１０００倍となり得る。

抗体の例示的なタイプは、非限定的に、ヒト、ヒト化、キメラ、モノクローナル、ポリクローナル、単一鎖、抗体結合断片およびダイアボディを含む。がん抗原に一旦、結合すると、抗体は、抗体依存性細胞を媒介とする細胞毒性を誘発することができる、補体系を活性化することができる、そのリガンドとの受容体の相互作用を防止することができる、または化学療法または放射のペイロードを送達することができ、それらはすべて、細胞死に至らしめることができる。がんを処置するための例示的な抗体には、以下に限定されないが、アレムツズマブ、ベバシズマブ、ブレツキシマブベドチン、セツキシマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イブリツモマブチウキセタン、イピリムマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブおよびピジリズマブが含まれる。

チェックポイント遮断抗体
本明細書に記載されている方法は、一部の実施形態では、本明細書に記載されている疾患または障害に罹患しているヒト被験体を処置するステップを含み、この方法は、がんの免疫療法（例えば、免疫療法剤）を含む組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、免疫療法剤は、免疫チェックポイント遮断経路を阻害する化合物（例えば、阻害剤または抗体）である。免疫チェックポイントタンパク質は、通常の生理的条件下で、免疫系が、例えば病原性感染症に応答している場合、自己寛容（例えば、自己免疫性を予防する）を維持して、損傷から組織を保護する。免疫チェックポイントタンパク質は、重要な免疫耐性機構として、腫瘍によって調節異常となり得る。（Pardoll、Nature Rev. Cancer、２０１２年、１２巻、２５２〜２６４頁）。共刺激受容体のアゴニストまたは阻害性シグナルのアンタゴニスト（例えば、免疫チェックポイントタンパク質）は、抗原特異的なＴ細胞応答の増幅をもたらす。免疫チェックポイントを遮断する抗体は、腫瘍細胞を直接標的としないが、典型的には、リンパ球受容体またはそのリガンドを標的として、内因性の抗腫瘍活性を増強する。

例示的なチェックポイント遮断抗体には、以下に限定されないが、抗ＣＴＬＡ−４、抗ＰＤ−１、抗ＬＡＧ３（すなわち、リンパ球活性化遺伝子３に対する抗体）および抗ＴＩＭ３（すなわち、Ｔ細胞膜タンパク質３に対する抗体）が含まれる。例示的な抗ＣＴＬＡ−４抗体には、以下に限定されないが、イピリムマブおよびトレメリムマブが含まれる。例示的な抗ＰＤ−１リガンドには、以下に限定されないが、ＰＤ−Ｌ１（すなわち、Ｂ７−Ｈ１およびＣＤ２７４）およびＰＤ−Ｌ２（すなわち、Ｂ７−ＤＣおよびＣＤ２７３）が含まれる。例示的な抗ＰＤ−１抗体には、以下に限定されないが、ニボルマブ（すなわち、ＭＤＸ−１１０６、ＢＭＳ−９３６５５８またはＯＮＯ−４５３８）、ＣＴ−０１１、ＡＭＰ−２２４、ペムブロリズマブ（商標名Ｋｅｙｔｒｕｄａ）およびＭＫ−３４７５が含まれる。例示的なＰＤ−Ｌ１特異的抗体には、以下に限定されないが、ＢＭＳ９３６５５９（すなわち、ＭＤＸ−１１０５）、ＭＥＤＩ４７３６およびＭＰＤＬ−３２８０Ａが含まれる。例示的なチェックポイント遮断抗体には、以下に限定されないが、ＩＭＰ３２１およびＭＧＡ２７１も含まれる。

Ｔ調節細胞（例えば、ＣＤ４＋、ＣＤ２５＋またはＴレグ）はまた、自己および非自己（例えば、異物）抗原の間の区別を監視するのに関与しており、多数のがんにおける免疫応答の抑制において重要な機構を示すことができる。Ｔレグ細胞は、胸腺（すなわち、「天然Ｔレグ」）から出現することができるか、または末梢寛容誘導（すなわち、「誘導Ｔレグ」）の環境下で、成熟Ｔ細胞から分化することができるかのどちらかである。したがって、Ｔレグ細胞の作用を最小化する戦略は、腫瘍に対する免疫応答を促進することが予期される（Sutmuller、van Duivernvoordeら、２００１年）。

一部の実施形態では、化合物（本明細書に記載されている化合物、例えば、ＦＡＫ阻害剤）および組成物（例えば、本明細書に記載されている化合物、例えば、ＦＡＫ阻害剤を含む組成物）は、例えば、本明細書に記載されている疾患または障害（例えば、異常な細胞成長、例えば、がん（例えば、本明細書に記載されているがん））に罹患している被験体（例えば、ヒト被験体）を処置するために、がんの免疫療法（例えば、チェックポイント遮断抗体）と共に使用される。

本発明の独創的な方法は、本明細書に記載されている化合物の治療有効量を単回および多回投与することを企図している。化合物、例えば本明細書に記載されている化合物は、被験体の状態の性質、重症度および程度に応じて、規則的な間隔で投与することができる。一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、単回用量で投与される。一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、多回用量で投与される。

共刺激抗体
本明細書に記載されている方法は、一部の実施形態では、本明細書に記載されている疾患または障害に罹患しているヒト被験体を処置するステップを含み、この方法は、がんの免疫療法（例えば、免疫療法剤）を含む組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、免疫療法剤は、共刺激阻害剤または抗体である。一部の実施形態では、本明細書に記載されている方法は、抗４−１ＢＢ、抗ＯＸ４０、抗ＧＩＴＲ、抗ＣＤ２７および抗ＣＤ４０、ならびにそれらの変異体を枯渇させるステップまたはこれらを活性化するステップを含む。

追加の治療剤／併用療法
本発明の方法は、追加の薬剤（例えば、治療剤）と組み合わせて投与することができる。この追加の薬剤は、以下に限定されないが、抗腫瘍剤または抗がん剤、例えば有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、抗代謝薬、インターカレート抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節物質、抗体、細胞毒性薬、抗ホルモン薬および抗アンドロゲン薬からなる群から選択される抗腫瘍剤を含むことができる。

一部の実施形態では、本明細書に記載されている方法および組成物（例えば、免疫療法と組み合わされるＦＡＫ阻害剤）は、追加の治療（例えば、がん処置）と一緒に投与される。一実施形態では、１つもしくは複数の化合物の混合物または医薬組成物は、本明細書に記載されている組み合わせ、例えば免疫療法と組み合わせたＦＡＫ阻害剤と共にそれを必要としている被験体に投与され得る。さらに別の実施形態では、１つもしくは複数の化合物または組成物（例えば、医薬組成物）は、例えば、がん、糖尿病、神経変性疾患、心血管疾患、血液凝固、炎症、紅潮、肥満、加齢、ストレスなどを含めた様々な疾患を処置または回避するために、本明細書に記載されている組み合わせ、例えば、免疫療法と組み合わせたＦＡＫ阻害剤と共に投与され得る。様々な実施形態では、本明細書に記載されている化合物または医薬組成物を含む併用療法は、（１）本明細書に記載されている組み合わせ、例えば免疫療法と組み合わせたＦＡＫ阻害剤と組み合わせた１つまたは複数の化合物を含む、医薬組成物、および（２）本明細書に記載されている１つもしくは複数の化合物または医薬組成物と、本明細書に記載されている組み合わせ、例えば免疫療法と組み合わせたＦＡＫ阻害剤との共投与を指すことができ、この場合、本明細書に記載されている化合物または医薬組成物は、同一組成物中に製剤化されていない。一部の実施形態では、本明細書に記載されている組み合わせ（例えば、免疫療法と組み合わせたＦＡＫ阻害剤）は、追加的な処置（例えば、追加的ながん処置）と共に投与される。一部の実施形態では、追加的な処置（例えば、追加的ながん処置）は、同一または別個の組成物で同時（例えば、同じ時間）に投与され得るか、または逐次投与され得る。逐次投与は、追加的な処置（例えば、化合物または治療）の投与の前（例えば、その直前、その５、１０、１５、３０、４５、６０分間未満前、１、２、３、４、６、８、１０、１２、１６、２０、２４、４８、７２、９６時間またはそれを超えて前、４、５、６、７、８、９日またはそれを超えて前、１、２、３、４、５、６、７、８週またはそれを超えて前）に、１つの処置を投与することを指す。第１および第２の化合物または治療の投与の順序を、逆転することもできる。

本発明の方法は、明記されている障害／疾患の処置のために、１種または複数の追加的な治療（例えば、がん処置、例えば、手術、追加の薬物または治療剤）と組み合わせて使用され得るか、または投与され得る。追加的な治療（例えば、がん処置、例えば、本明細書に記載されている薬物または治療剤）は、同一の製剤または別個の製剤で投与することができる。別個の製剤で投与される場合、本発明の化合物は、別の薬物と逐次に、または同時に投与することができる。

１種または複数の追加的な治療（例えば、がん処置、例えば、手術、追加の薬物または治療剤）と組み合わせて投与され得ることに加えて、本発明の方法は、所望の効果を実現するために、同時に（組み合わせ調製物として）、または逐次のどちらかで投与されてもよい。これは、各化合物の治療プロファイルが異なり、２種の薬物の組み合わせ効果が治療結果の改善を実現する場合、とりわけ望ましい。

例示的ながん処置には、例えば、化学療法、抗体治療法などの標的化治療法、免疫療法およびホルモン治療法が含まれる。これらの処置の各々の例は、以下に提供されている。

化学療法
一部の実施形態では、本発明の方法は、化学療法と一緒に投与される。化学療法は、がん細胞を破壊することができる薬物によるがんの処置である。「化学療法」は、通常、一般には標的化治療法とは対照的に、迅速に分裂する細胞に影響を及ぼす細胞毒性薬を指す。化学療法薬は、様々な可能性のある方法で、細胞分裂、例えば、ＤＮＡの複製または新しく形成される染色体の分離を妨害する。化学療法の大部分の形態は、迅速に分裂する細胞を標的とし、がん細胞に特異的ではないが、ある程度の特異性は、正常な細胞は一般にＤＮＡの損傷を修復可能である一方、多くのがん細胞がＤＮＡの損傷を修復する能力がないことに由来し得る。

本発明の方法は、抗腫瘍剤、アルキル化剤、代謝拮抗薬、抗生物質、植物由来の抗腫瘍剤、カンプトテシン誘導体、チロシンキナーゼ阻害剤、抗体、インターフェロンおよび／または生物学的応答調節物質と共に使用されてもよい。この点で、以下は、追加の薬剤、例えば、本発明の方法と共に使用することができる追加の治療剤の例の非限定リストである。
・アルキル化剤には、以下に限定されないが、ナイトロジェンマスタードＮ−オキシド、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、ブスルファン、ミトブロニトール、カルボクオン、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、テモゾロミド、ＡＭＤ−４７３、アルトレタミン、ＡＰ−５２８０、アパジクオン、ブロスタリシン、ベンダムスチン、カルムスチン、エストラムスチン、フォテムスチン、グルホスファミド、イホスファミド、ＫＷ−２１７０、マホスファミドおよびミトラクトールが含まれる；白金配位性アルキル化化合物は、以下に限定されないが、シスプラチン、カルボプラチン、エプタプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチンまたはサトルプラチンが含まれる。
・抗代謝薬には、以下に限定されないが、メトトレキセート、６−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）を単独で、またはロイコボリン、テガフル、ＵＦＴ、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、シタラビンオクホスフェート、エノシタビン、Ｓ−１、ゲムシタビン、フルダラビン、５−アザシチジン、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、デシタビン、エフロルニチン、エチニルシチジン、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素、ＴＳ−１、メルファラン、ネララビン、ノラトレキセド、オクホスフェート、プレメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ペリトレキソール、ラルチトレキセド、トリアピン、トリメトレキサート、ビダラビン、ビンクリスチン、ビノレルビンと組み合わせて含まれる；または、例えば、Ｎ−（５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−テノイル）−Ｌ−グルタミン酸などの、欧州特許出願第２３９３６２号に開示されている好ましい代謝拮抗剤の１つ；
・抗生物質には、以下に限定されないが、アクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アムルビシン、アナマイシン、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エルサミトルシン、エピルビシン、ガラルビシン、イダルビシン、マイトマイシンＣ、ネモルビシン、ネオカルジノスタチン、ペプロマイシン、ピラルビシン、レベカマイシン、スティマラマー、ストレプトゾシン、バルルビシンまたはジノスタチンが含まれる。
・ホルモン療法剤、例えば、エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ）、Ｌｕｐｒｏｎ、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ）、ドキセルカルシフェロール、ファドロゾール、フォルメスタン、タモキシフェンクエン酸塩（Ｎｏｌｖａｄｅｘ）およびフルベストラントなどの抗エストロゲン薬、Ｔｒｅｌｓｔａｒ、トレミフェン、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ）、またはビカルタミド、フルタミド、ミフェプリストン、ニルタミド、Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標）（４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−（トリフルオロメチル）プロピオンアニリド）などの抗アンドロゲン薬、およびそれらの組み合わせ物。
・植物由来の抗腫瘍物質には、例えば、有糸分裂阻害剤、例えばビンブラスチン、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）およびパクリタキセルから選択されるものが含まれる。
・細胞毒性トポイソメラーゼ阻害剤には、アクラルビシン、アモナフィド、ベロテカン、カンプトテシン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、９−アミノカンプトテシン、ジフロモテカン、イリノテカンＨＣｌ（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）、エドテカリン、エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ）、エトポシド、エキサテカン、ギマテカン、ルルトテカン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピクサントロン、ルビテカン、ソブゾキサン、ＳＮ−３８、タフルポシドおよびトポテカン、ならびにそれらの組み合わせ物からなる群から選択される、１つまたは複数の薬剤が含まれる。
・免疫薬には、以下に限定されないが、インターフェロンおよび多数の他の免疫増強剤が含まれる。インターフェロンには、以下に限定されないが、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ−１ａまたはインターフェロンガンマ−ｎ１が含まれる。他の薬剤には、以下に限定されないが、フィルグラスチム、レンチナン、シゾフィラン、ＴｈｅｒａＣｙｓ、ウベニメクス、ＷＦ−１０、アルデスロイキン、アレムツズマブ、ＢＡＭ−００２、ダカルバジン、ダクリズマブ、デニロイキン、ゲムツズマブオゾガマイシン、イブリツモマブ、イミクイモド、レノグラスチム、レンチナン、黒色腫ワクチン（Ｃｏｒｉｘａ）、モルグラモスティン、ＯｎｃｏＶＡＸ−ＣＬ、サルグラモスチム、タソネルミン、テクロイキン、チマラシン、トシツモマブ、Ｖｉｒｕｌｉｚｉｎ、Ｚ−１００、エプラツズマブ、ミツモマブ、オレゴボマブ、ペムツモマブおよびＰｒｏｖｅｎｇｅが含まれる。
・生物学的応答調節物質は、生存、成長、または組織細胞の分化などの生存生物または生物応答の防御機構を修飾して、上記の調節物質を抗腫瘍活性に向かわせる薬剤である。このような薬剤には、以下に限定されないが、ｋｒｅｓｔｉｎ、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニルまたはウベニメクスが含まれる。
・他の抗がん剤には、以下に限定されないが、アリトレチノイン、アムプリゲン、アトラセンタン、ベキサロテン、ボルテゾミブ、ボセンタン、カルシトリオール、エキシスリンド、フィナステリド、フォテムスチン、イバンドロン酸、ミルテフォシン、ミトキサントロン、１−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペガスパルガーゼ、ペントスタチン、ｔａｚａｒｏｔｎｅ、ＴＬＫ−２８６、Ｖｅｌｃａｄｅ、Ｔａｒｃｅｖａまたはトレチノインが含まれる。
・他の抗血管新生化合物には、以下に限定されないが、アシトレチン、フェンレチニド、サリドマイド、ゾレドロン酸、アンジオスタチン、アプリジン、シレングチド、コムブレタスタチンＡ−４、エンドスタチン、ハロフギノン、レビマスタット、レモバブ、Ｒｅｖｌｉｍｉｄ、スクアラミン、ウクラインおよびＶｉｔａｘｉｎが含まれる。
・白金配位性化合物には、以下に限定されないが、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチンまたはオキサリプラチンが含まれる。
・カンプトテシン誘導体には、以下に限定されないが、カンプトテシン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、９−アミノカンプトテシン、イリノテカン、ＳＮ−３８、エドテカリンおよびトポテカンが含まれる。
・チロシンキナーゼ阻害剤には、以下に限定されないが、ＩｒｅｓｓａまたはＳＵ５４１６が含まれる。
・抗体は、以下に限定されないが、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ、Ｅｒｂｉｔｕｘ、Ａｖａｓｔｉｎまたはリツキシマブが含まれる。および、
・インターフェロンには、以下に限定されないが、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ−１ａまたはインターフェロンガンマ−ｎ１が含まれる。

一部の薬物は、単独でよりも一緒にしてよく働くので、２種またはそれ超の薬物が、同時または逐次に与えられることが多い。多くの場合、２種またはそれ超の化学療法剤が、併用化学療法として使用される。一部の実施形態では、この化学療法剤（併用化学療法を含む）は、本明細書に記載されている方法と組み合わせて使用することができる。

標的化治療法
一部の実施形態では、本発明の方法は、標的化治療法と一緒に投与される。標的化治療法は、がん細胞の調節解除されたタンパク質に特異的な薬剤の使用を構成する。低分子標的化治療薬は、一般に、がん細胞内の変異した、過剰発現した、そうでなければ重要なタンパク質上の酵素ドメインの阻害剤である。著名な例には、アキシチニブ、ボスチニブ、セジラニブ、デサチニブ、エルロチニブ（erolotinib）、イマチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、レスタウチニブ、ニロチニブ、セマキサニブ、ソラフェニブ、スニチニブおよびバンデタニブなどのチロシンキナーゼ阻害剤であり、さらには、アルボシジブおよびセリシクリブなどのサイクリン依存性キナーゼ阻害剤である。モノクローナル抗体療法は、治療剤が、がん細胞の表面上のタンパク質に特異的に結合する抗体である、別の戦略である。例には、以下に限定されないが、通常、乳がんにおいて使用される抗ＨＥＲ２／ｎｅｕ抗体であるトラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））、および様々なＢ細胞悪性疾患において通常、使用される抗ＣＤ２０抗体であるリツキシマブおよびトシツモマブが含まれる。他の例示的な抗体には、以下に限定されないが、セツキシマブ（Ctuximab）、パニツムマブ、トラスツズマブ、アレムツズマブ、ベバシズマブ、エドレコロマブおよびゲムツズマブが含まれる。例示的な融合タンパク質には、以下に限定されないが、アフリベルセプトおよびデニロイキンジフチトクスが含まれる。標的化治療法はまた、細胞表面受容体または腫瘍を取り囲む冒された細胞外マトリックスに結合することができる、「ホーミングデバイス（homing device）」としての小さなペプチドも含むことができる。核種が細胞の近傍で減衰する場合、これらのペプチド（例えば、ＲＧＤ）に結合している放射性核種は、がん細胞を最終的に死滅させる。このような治療法の一例には、ＢＥＸＸＡＲ（登録商標）が含まれる。一部の実施形態では、標的化治療法は、本発明の方法と組み合わせて使用することができる。

抗炎症剤
本発明の方法は、抗炎症剤と一緒に投与され得る。抗炎症剤は、以下に限定されないが、非ステロイド系抗炎症剤（例えば、サリチレート系（アスピリン（アセチルサリチル酸）、ジフルニサル、サルサレート）、プロピオン酸誘導体（イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、ロキソプロフェン）、酢酸誘導体（インドメタシン、スリンダク、エトドラク、ケトロラク、ジクロフェナク、ナブメトン）、エノール酸（オキシカム）誘導体（ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、イソキシカム）、フェナム酸誘導体（フェナメート）（メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸）、選択的ＣＯＸ−２阻害剤（コキシブ系）（セレコキシブ）、スルホンアニリド系（ニメスリド）を含むことができる。ステロイド系（例えば、ヒドロコルチゾン（コルチソール）、酢酸コルチソン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメサゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、酢酸デオキシコルチコステロン、アルドステロン）を含む。

鎮痛剤
本発明の方法は、鎮痛剤と一緒に投与することができる。鎮痛剤は、以下に限定されないが、オピエート系（例えば、モルヒネ、コデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、ジヒドロモルフィン、ペチジン、ブプレノルフィン、トラマドール、ベンラファキシン）、パラセタモール（ｐａｒａｃｅｔｏｍａｌ）、および非ステロイド系抗炎症剤（例えば、サリチレート系（アスピリン（アセチルサリチル酸）、ジフルニサル、サルサレート）、プロピオン酸誘導体（イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、ロキソプロフェン）、酢酸誘導体（インドメタシン、スリンダク、エトドラク、ケトロラク、ジクロフェナク、ナブメトン）、エノール酸（オキシカム）誘導体（ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、イソキシカム）、フェナム酸誘導体（フェナメート）（メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸）、選択的ＣＯＸ−２阻害剤（コキシブ系）（セレコキシブ）、スルホンアニリド系（ニメスリド）を含む。

抗嘔吐剤
本発明の方法は、抗嘔吐剤と一緒に投与され得る。抗嘔吐剤は、以下に限定されないが、５−ＨＴ３受容体アンタゴニスト（ドラセトロン（Ａｎｚｅｍｅｔ）、グラニセトロン（Ｋｙｔｒｉｌ、Ｓａｎｃｕｓｏ）、オンダンセトロン（Ｚｏｆｒａｎ）、トロピセトロン（Ｎａｖｏｂａｎ）、パロノセトロン（Ａｌｏｘｉ）、ミルタザピン（Ｒｅｍｅｒｏｎ））、ドーパミンアンタゴニスト（ドンペリドン、オランザピン、ドロペリドール、ハロペリドール、クロルプロマジン、プロメタジン、プロクロルパラジン、メトクロプラミド（Ｒｅｇｌａｎ）、アリザプリド、プロクロルペラジン（Ｃｏｍｐａｚｉｎｅ、Ｓｔｅｍｚｉｎｅ、Ｂｕｃｃａｓｔｅｍ、Ｓｔｅｍｅｔｉｌ、Ｐｈｅｎｏｔｉｌ））、ＮＫ１受容体アンタゴニスト（アプレピタント（Ｅｍｅｎｄ）、抗ヒスタミン薬（シクリジン、ジフェンヒドラミン（Ｂｅｎａｄｒｙｌ）、ジメンヒドリネート（Ｇｒａｖｏｌ、Ｄｒａｍａｍｉｎｅ）、メクロジン（Ｂｏｎｉｎｅ、Ａｎｔｉｖｅｒｔ）、プロメタジン（Ｐｅｎｔａｚｉｎｅ、Ｐｈｅｎｅｒｇａｎ、Ｐｒｏｍａｃｏｔ）、ヒドロキシジン）、ベンゾジアザピン系（ロラゼパム、ミダゾラム）、抗コリン作用薬（ヒヨスチン）、ステロイド系（デキサメサゾン）を含む。

放射線療法
本発明の方法は、増殖性疾患、例えば、がん、例えばがん幹細胞に関連するがんを処置するための、指向性エネルギーもしくは粒子、または放射性同位体処置、例えば放射線療法、例えば放射線腫瘍学と組み合わせて使用することができる。本発明の方法は、指向性エネルギーもしくは粒子、または放射性同位体処置と一緒に、被験体に同時にまたは逐次に投与され得る。例えば、本発明の方法は、指向性エネルギーもしくは粒子、または放射性同位体処置、またはそれらの組み合わせの前、これらの最中またはこれらの後に投与され得る。指向性エネルギーまたは粒子治療は、全身の照射、身体の局所照射または点照射を含むことができる。指向性エネルギーまたは粒子は、加速器、シンクロトロン、核反応、真空管、レーザー、または放射性同位体に由来し得る。この治療法は、外部ビーム照射療法、遠隔放射線療法、近接照射療法、密封線源放射線療法（sealed source radiation therapy）、全身放射性同位体療法または非密封線源放射線療法（unsealed source radiotherapy）を含むことができる。この治療法は、放射性同位体、例えば、放射性ヨウ素、コバルト、セシウム、カリウム、臭素、フッ素、炭素の摂取、またはこれらの近位部に配置することを含むことができる。外部ビーム照射は、指向性アルファ粒子、電子（例えば、ベータ粒子）、プロトン、中性子、陽電子または光子（例えば、電波、ミリ波、マイクロ波、赤外線、可視光、紫外線、Ｘ線またはガンマ−線光子）への曝露を含むことができる。放射は、処置を必要としている被験体のいかなる部分も対象となり得る。

手術
本発明の方法は、増殖性疾患、例えばがん、例えばがん幹細胞に関連するがんの処置のための、手術、例えば外科的診査、介入、生検と組み合わせて使用することができる。本発明の方法は、手術と一緒に、被験体に同時にまたは逐次に投与され得る。例えば、本発明の方法は、手術の前（術前）、これらの最中またはこれらの後（術後）、またはそれらの組み合わせに投与され得る。手術は、１つまたは複数の細胞がさらなる分析のために採集されている間の生検であってもよい。生検は、例えば、メス、ニードル、カテーテル、内視鏡、スパチュラまたははさみを使用して実施され得る。この生検は、切除生検、切開生検、コア生検、またはニードル生検、例えばニードル吸引生検とすることができる。手術は、がん性である疑いがあるかまたはそのように確認された局所組織の除去を含むことができる。例えば、手順は、がん性病変、しこり、ポリープまたは母斑の除去を含むことができる。手順は、胸部、骨、皮膚、脂肪または筋肉などの、大量の組織の除去を含むことができる。手順は、臓器または節、例えば、肺、喉、舌、膀胱、子宮頸部、卵巣、精巣、リンパ節、肝臓、膵臓、脳、眼、腎臓、胆嚢、胃、結腸、直腸または腸の一部またはそれらの全部の除去を含むことができる。一実施形態では、がんは乳がん、例えばトリプルネガティブ乳がんであり、その手術は、乳房切除術またはランペクトミーである。

第１選択治療
本発明は、がんを有するヒト被験体を処置する方法を記載しており、この場合、該被験体は、第１選択処置（例えば、がんの第１選択治療）に失敗している（例えば、この処置から再発した、この処置に不応性、この処置から利益が全くまたはほとんど得られていない）。本発明はまた、がんを有するヒト被験体を処置する方法を記載しており、本発明の方法は、追加の薬剤と一緒に投与される。一部の実施形態では、追加の薬剤は、がんの第１選択治療である。

第１選択治療は、通常、疾患（例えば、本明細書に記載されているがん）に対して与えられる第１の処置である。それは、多くの場合、手術、その後の化学療法および放射線などの、処置の標準セットの一部である。それ自体によって使用される場合、第１選択治療は、一般に最良の処置として許容されるものである。第１選択治療が疾患を治癒しない場合、または深刻な副作用を引き起こす場合、他の処置が追加されるか、または代わりに使用され得る。第１選択治療は、誘導治療、一次治療および一次処置とも呼ばれる。

例えば、例えばホジキンリンパ腫の第１選択治療は、以下を含むことができる：Ａｄｃｅｔｒｉｓ（ブレンツキシマブベドチン）、アドリアマイシンＰＦＳ（ドキソルビシン塩酸塩）、アドリアマイシンＲＤＦ（ドキソルビシン塩酸塩）、アンボクロリン（Ambochlorin）（クロラムブシル）、アンボクロリン（Amboclorin）（クロラムブシル）、ブレノキサン（ブレオマイシン）、ブレオマイシン、ブレンツキシマブベドチン、クロラムブシル、クラフェン（シクロホスファミド）、シクロホスファミド、シトキサン（シクロホスファミド）、ダカルバジン、ドキソルビシン塩酸塩、ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（ダカルバジン）、ロイケラン（クロラムブシル）、リンホリジン（クロラムブシル）、ロムスチン、マツラン（プロカルバジン塩酸塩）、ネオサール（シクロホスファミド）、プロカルバジン塩酸塩、ベルバン（ビンブラスチン硫酸塩）、ベルサール（ビンブラスチン硫酸塩）、ビンブラスチン硫酸塩、ビンカサールＰＦＳ（ビンクリスチン硫酸塩）およびビンクリスチン硫酸塩。

一部の実施形態では、例えばホジキンリンパ腫の第１選択治療は、治療剤、例えば、本明細書に記載されている治療剤と組み合わせて投与することを含む。例えば、組み合わせはドキソルビシン塩酸塩（アドリアマイシン）、ブレオマイシン、ビンブラスチン硫酸塩およびダカルバジン（すなわち、ＡＢＶＤ）を含んでもよい。別の例として、この組み合わせは、ドキソルビシン塩酸塩（アドリアマイシン）、ブレオマイシン、ビンブラスチン硫酸塩およびエトポシド（すなわち、ＡＢＶＥ）を含むことができる。一部の実施形態では、この組み合わせは、ドキソルビシン塩酸塩（アドリアマイシン）、ブレオマイシン、ビンブラスチン硫酸塩、エトポシド、プレドニゾンおよびシクロホスファミド（すなわち、ＡＢＶＥ−ＰＣ）を含む。一部の実施形態では、この組み合わせは、ビンクリスチン硫酸塩、ドキソルビシン塩酸塩（アドリアマイシン）、メトトレキセートおよびプレドニゾン（すなわち、ＶＡＭＰ）を含む。

様々なタイプのがんに承認されている治療剤および組み合わせは、米国国立衛生試験所における国立がん研究所のがんウェブサイトhttps://www.cancer.gov/cancertopics/druginfo/drug-page-indexに見いだすことができる。

第２選択治療
本発明は、がんを有するヒト被験体を処置する方法を記載しており、この場合、該被験体は、第２選択処置（例えば、がんの第２選択治療）に失敗している（例えば、この処置から再発した、この処置に不応性、この処置から利益が全くまたはほとんど得られていない）。本発明はまた、がんを有するヒト被験体を処置する方法を記載しており、本発明の方法は、追加の薬剤と一緒に投与される。一部の実施形態では、追加の薬剤は、がんの第１または第２選択治療である。第２選択治療は、一般に、初期の処置（例えば、第１選択治療）が、所望の結果を実現しない場合（例えば、働かない、有効ではない、働きが停止する）に与えられる処置を指す。第２選択治療は、通常、被験体が初期処置（例えば、第１選択治療）に応答しないか、または耐性を発現する場合に考慮されるかまたは与えられる。例えば、第２選択治療は、通常、再発した疾患または治療抵抗性疾患を有する被験体に考慮される、または与えられる。

投与および投与量
本発明の方法は、本明細書に記載されている化合物（例えば、本明細書に記載されている化合物を含む組成物）の投与を含む。本明細書に記載されている化合物は、経口、非経口、局所、直腸で、または埋め込み式レザーバーを介して、好ましくは経口投与または注射による投与によって、投与され得る。一部の場合、本化合物は、本明細書に記載されている化合物を含む組成物として投与される。一部の実施形態では、本組成物（例えば、医薬組成物）のｐＨは、薬学的に許容される酸、塩基または緩衝液により調節されて、該組成物の安定性または有効性を増強することができる。

一部の実施形態では、被験体には、本明細書に記載されている化合物、例えばＦＡＫ阻害剤（例えば、本明細書に記載されているＦＡＫ阻害剤）を含む組成物が経口投与される。

一部の実施形態では、被験体には、免疫療法（本明細書に記載されている免疫療法）を含む組成物が非経口（例えば、静脈内）投与される。

経口投与
本明細書に記載されている方法は、ＦＡＫ阻害剤を含む組成物（例えば、医薬組成物）および免疫療法剤を含む組成物を被験体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、被験体には、ＦＡＫ阻害剤を含む組成物が経口投与される。一部の実施形態では、本組成物（例えば、医薬組成物）は、以下に限定されないが、ｌｉｑｕｉ−ｇｅｌ錠剤またはカプセル剤、シロップ剤、エマルション剤および水性懸濁剤を含めた、任意の経口として許容される剤形で経口投与される。ｌｉｑｕｉ−ｇｅｌは、好適な粘稠度を達成するために必要な場合、ゼラチン、可塑剤および／または乳白剤を含むことができ、使用に承認されている腸溶コーティング剤、例えばセラックによりコーティングされていてもよい。経口投与として使用される場合、追加の増粘剤、例えばガム、例えばキサンタンガム、デンプン、例えばトウモロコシデンプン、またはグルテンが加えられて、組成物（例えば、医薬組成物）の所望の粘稠度を達成することができる。所望の場合、ある種の甘味剤および／または矯味矯臭剤および／または着色剤が加えられてもよい。一部の実施形態では、被験体には、ＦＡＫ阻害剤を含む組成物が経口投与される。

一部の実施形態では、被験体には、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、持続放出性製剤、溶液剤および懸濁剤などの経口投与に適した形態の組成物（例えば、医薬組成物）が投与される。本組成物（例えば、医薬組成物）は、正確な投与量の単回投与に適した単位剤形にあってもよい。医薬組成物は、本明細書に記載の化合物（例えば、ＦＡＫ阻害剤（例えば、ＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩）に加え、薬学的に許容される担体を含んでもよく、例えば安定化剤、賦形剤、結合剤および滑沢剤をさらに含んでもよい。さらに、この錠剤は、他の医療的または薬学的な薬剤、担体、およびまたはアジュバントを含んでもよい。例示的な医薬組成物には、例えばＦＡＫ阻害剤（例えば、ＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩）を含む、圧縮された錠剤（例えば、直接圧縮された錠剤）を含む。

活性成分または治療成分（例えば、本明細書に記載されている化合物（例えば、ＦＡＫ阻害剤（例えば、ＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩））を含む錠剤も提供される。活性成分または治療成分に加え、錠剤は、担体などのいくつかの不活発物質を含んでもよい。薬学的に許容される担体は、石油、動物、植物または合成起源（ピーナッツ油、ゴマ油など）のものを含む、水および油などの滅菌液体とすることができる。食塩溶液および水性デキストロースもまた、液体担体として使用することができる。こうして、本発明による使用のための経口剤形は、添加剤および補助剤を含む１種または複数の薬学的に許容される担体を使用して、従来の方法で製剤化することができ、これらの担体は、薬学的に使用することができる調製物への活性成分の加工を容易にする。

添加剤は、圧縮される材料に、良好な粉末流動および圧縮特徴を付与することができる。添加剤の例は、例えば、Ｒａｙｍｏｎｄ Ｃ Ｒｏｗｅ、Ｐａｕｌ Ｊ． ＳｈｅｓｋｅｙおよびＳｉａｎ Ｃ． Ｏｗｅｎにより編集されたＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（第５版）；出版社：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓにおいて記載されている。

経口投与の場合、活性成分、例えば本明細書に記載されている化合物（例えば、ＦＡＫ阻害剤（例えば、ＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩））は、活性成分と当技術分野で周知の薬学的に許容される担体とを組み合わせることにより、容易に製剤化することができる。こうした担体は、本発明の活性成分を、被験体によって経口で摂取するために、錠剤、丸剤、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、散剤または顆粒剤、水性または非水性媒体中の懸濁剤または溶液剤などとして製剤化することを可能にする。経口使用のための薬理学的調製物は、固体添加剤を使用し、場合により得られた混合物を粉砕し、そして顆粒の混合物を加工し、所望の場合、好適な補助剤を加えた後に、例えば錠剤を得ることができる。賦形剤、結合剤または崩壊剤などの適切な添加剤が望ましくなり得る。

投与量は、使用される剤形および利用される投与経路に応じて、様々になり得る。正確な製剤、投与経路および投与量は、患者の状態を考慮して、個々の医師によって選択され得る（例えば、Finglら、１９７５年の「The Pharmacological Basis of Therapeutics」を参照されたい）。上で列挙されているものよりも少ないかまたは多い用量が必要となることがある。特定のいかなる被験体にとっての具体的な投与量および処置レジメンは、使用される具体的な化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与時間、排出率、薬物組み合わせ、疾患、状態もしくは症状の重症度および経過、疾患、状態もしくは症状に対する被験体の傾向、および処置する医師の判断を含む、様々な要因に依存する。治療の一クールは、本明細書に記載されている化合物（例えば、ＦＡＫ阻害剤、免疫療法）の１つまたは複数の別個の投与を含むことができる。治療の一クールは、本明細書に記載されている化合物（例えば、ＦＡＫ阻害剤、免疫療法）の１つまたは複数のサイクルを含むことができる。

一部の実施形態では、サイクルとは、薬物投与のサイクルの文脈において本明細書で使用する場合、薬物が患者に投与される期間を指す。例えば、ある薬物が２１日間のサイクルにわたり投与される場合、この周期的投与は、例えば、毎日または１日２回で２１日間、投与される。薬物は、１回より多いサイクルにわたり投与することができる。休止期間が、各サイクルの間に設けられてもよい。休止サイクルは、長さが、１、２、４、６、８、１０、１２、１６、２０、２４時間、１、２、３、４、５、６、７日間、または１、２、３、４週間またはそれ超とすることができる。

経口剤形は、所望の場合、ＦＤＡにより承認を受けたキットなどのパックまたはディスペンサーデバイスで提示されてもよく、これらは、活性成分を含有する１つまたは複数の単位剤形を含有してもよい。このパックは、例えば、ブリスターパックなどの金属製またはプラスチック製フォイルを含むことができる。パックまたはディスペンサーデバイスは、投与するための指示書を伴ってもよい。パックまたはディスペンサーは、医薬品の製造、使用または販売を規制する政府機関によって規定された形態の容器を伴う注意書きを伴ってもよく、この注意書きは、該政府機関による、組成物の形態またはヒトもしくは獣医学的投与の承認を反映したものである。こうした注意書きは、例えば、処方薬に対して米国食品医薬品局によって承認を受けたラベル付け、または承認済み製品インサートとすることができる。

非経口製剤
本明細書に記載されている方法は、ＦＡＫ阻害剤を含む組成物（例えば、医薬組成物）および免疫療法剤を含む組成物を被験体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、免疫療法剤は、非経口投与（例えば、静脈内）される。一部の実施形態では、本明細書に記載されている免疫療法は、非経口投与に好適な医薬品添加剤を用いて製剤化される。非経口投与の例示的な形態は、静脈内、動脈内、皮下、筋肉内、血管内、腹腔内または注入を含む。

注射によって投与するために、免疫療法（例えば、本明細書に記載されている免疫療法）を組み込むことができる形態は、ゴマ油、トウモロコシ油、綿実油またはピーナッツ油との水性もしくは油性懸濁液、またはエマルション、およびエリキシル剤、マンニトール、デキストロース、または滅菌水溶液および同様の医薬品用ビヒクルを含む。

生理食塩水中の水溶液もまた、注射に使用することができる。例示的な添加剤には、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール、シクロデキストリン誘導体および植物性油を含む。

注射用滅菌溶液は、１つまたは複数の添加剤を含む適切な溶媒中で、免疫療法（例えば、本明細書に記載されている免疫療法）を必要量で組み込み、次いで滅菌ろ過することにより調製することができる。分散液は、殺菌されたハロフギノンまたは薬学的に許容されるその塩を滅菌ビヒクルに組み込みことにより調製することができる。注射可能な製剤は、例えば、細菌保持フィルターによるろ過によって、または使用前に、滅菌水もしくは他の注射可能な滅菌媒体中に溶解または分散することができる滅菌固形組成物の形態の滅菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。注射可能な組成物は、本明細書に記載されている化合物を約０．１〜約５％ｗ／ｗ含有することができる。

本開示は、組成物、例えば化合物の組み合わせ物の詳細に対するその用途、または化合物の調製もしくは投与の特定の順序に限定されない。本化合物、例えば、本明細書に記載されている化合物の組み合わせ物は、他の技法を使用して好適に調製され得る、および／または様々な方法で投与され得る。同様に、本明細書において使用されている表現および用語は、説明を目的としているものであり、限定として見なされるべきではない。

定義
本明細書で使用する場合、冠詞「ａ」および「ａｎ」は、該冠詞の文法上の目的語が１つまたは１つ超（例えば、少なくとも１つ）であることを指す。

「約」および「およそ」は、一般に、測定値の性質または精度を考慮して、測定された量の許容可能な程度の誤差を意味するものとする。誤差の例示的な程度は、所与の値または値の範囲の、２０パーセント（％）以内、典型的には１０％以内、より典型的には５％以内である。

本明細書で使用する場合、本明細書に記載されている疾患または障害（例えば、異常な細胞成長、例えば、がん（例えば、本明細書に記載されているがん））を処置するのに有効な化合物の量、「有効量」または「有効なクール」とは、被験体に単回または多回用量で投与する際に、処置の非存在下（例えば、プラセボ処置）で予期されるものを超えて、被験体をこうして処置する、または本明細書に記載されている疾患もしくは障害（例えば、異常な細胞成長、例えば、がん（例えば、本明細書に記載されているがん））を有する被験体を治癒、緩和、軽減もしくは改善するのに有効な化合物の量を指す。

用語「薬学的に許容される」とは、本明細書で使用する場合、本明細書に記載されている化合物と一緒に、被験体に投与されることができる化合物または担体（例えば、添加剤）であって、その薬理学的活性を破壊せず、かつ該化合物の治療量を送達するのに十分な用量で投与した場合、非毒性である、化合物または担体を指す。

用語「薬学的に許容される塩」とは、本明細書で使用する場合、本明細書に記載されている化合物の誘導体を指し、この場合、該化合物は、存在している酸または塩基の部位をその塩形態に変換することにより修飾される。薬学的に許容される塩の例には、以下に限定されないが、アミンなどの塩基性残基の無機酸塩または有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩などが含まれる。本開示の薬学的に許容される塩には、以下に限定されないが、例えば、非毒性無機酸または有機酸から形成される、本明細書に記載されている化合物の従来的な非毒性塩が含まれる。本開示の薬学的に許容される塩は、従来的な化学法により、塩基性または酸性部位を含有している、本明細書に記載されている化合物から合成することができる。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を、水中、または有機溶媒中、またはこれら２種の混合物中、化学量論量の適切な塩基または酸と反応させることにより調製することができる。一般には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルの様な非水性媒体が好ましい。適切な塩の一覧表示は、そのそれぞれの全体が参照により本明細書に組み込まれている、Remington's Pharmaceutical Sciences、第１７版、Mack Publishing Company、Easton、Pa.、１９８５年、１４１８頁およびJournal of Pharmaceutical Science、６６巻、２号（１９７７年）に見いだされる。

用語「経口剤形」とは、本明細書で使用する場合、薬剤、例えば治療剤、例えば、本明細書に記載されている化合物を被験体に投与するために使用される組成物または媒体を指す。通常、経口剤形は、口腔経由で投与されるが、「経口剤形」は被験体に投与され、かつ例えば口腔、食道、胃、小腸、大腸および結腸を含めた、消化管の膜、例えば粘膜を通して吸収される、あらゆる物質を包含するよう意図されている。例えば、「経口剤形」は、栄養管を介して胃に投与される溶液を包含する。

用語「処置する」または「処置」とは、本明細書で使用する場合、化合物を単独で、または追加の薬剤と組み合わせて、被験体、例えば、本明細書に記載されている疾患もしくは障害（例えば、異常な細胞成長、例えば、がん（例えば、本明細書に記載されているがん））を有する被験体、あるいは本明細書に記載されている疾患もしくは障害（例えば、異常な細胞成長、例えば、がん（例えば、本明細書に記載されているがん））、本明細書に記載されている疾患もしくは障害（例えば、異常な細胞成長、例えば、がん（例えば、本明細書に記載されているがん））の症状、または本明細書に記載されている疾患もしくは障害（例えば、異常な細胞成長、例えば、がん（例えば、本明細書に記載されているがん））への罹り易さに罹患している被験体に、本明細書に記載されている疾患もしくは障害（例えば、異常な細胞成長、例えば、がん（例えば、本明細書に記載されているがん））を治癒する、治す、緩和する、軽減する、改変する、救済する、改良する、改善するまたは上記の疾患もしくは障害に影響を及ぼす目的で施用または投与することを指す。

本明細書で使用する場合、「組み合わせ投与」、「共投与」、「共投与すること」は、２種またはそれ超の薬剤が、被験体に同時に、または被験体に対して各薬剤の効果に重なりが存在するような間隔内で投与されることを意味する。好ましくは、薬剤の投与は、組み合わせ効果が実現されるよう、互いに十分に近接して間隔が設けられる。この間隔は、分、時、日または週の間隔とすることができる。一般に、薬剤は、被験体において、同時に生体利用可能、例えば検出可能である。第１、第２および第３の薬剤は、任意の順序で、またはさらに２種の薬剤を含む、１つまたは複数の調製物として投与され得る。好ましい実施形態では、薬剤の１つ、例えば第１の薬剤の少なくとも１回の投与は、数分間、１時間、２時間、３時間または４時間以内に行われ、または他の薬剤、例えば第２の薬剤もしくは第３の薬剤の１日または２日以内にさえ行われる。ある場合、組み合わせ物は、相乗的な結果、すなわち、相加的な結果を超えて、例えば、相加よりも少なくとも２０、５０、７０または１００％を超えて実現することができる。

本明細書で言及される、治療のクールは、治療剤の、１回または複数の別々の投与を含む。治療のクールは、治療剤の１つまたは複数のサイクルを含むことができる。

サイクルとは、薬物投与のサイクルの文脈において本明細書で使用する場合、薬物が患者に投与される期間を指す。例えば、ある薬物が２１日間のサイクルで投与される場合、この周期的投与は、例えば、毎日または１日２回で２１日間、投与される。薬物は、１回のサイクルを越えて投与することができる。一部の実施形態では、第１および第２の、またはその後のサイクルは、期間および周期的投与の一方または両方に関して同じである。実施形態では、第１および第２の、またはその後のサイクルは、期間および周期的投与の一方または両方に関して異なる。休止期間が、各サイクルの間に設けられてもよい。休止サイクルは、長さが、１、２、４、６、８、１０、１２、１６、２０、２４時間、１、２、３、４、５、６、７日間、または１、２、３、４週間またはそれ超とすることができる。

様々な範囲、例えば、１日あたり投与される薬物の量の範囲は、本明細書で提示されている。一部の実施形態では、その範囲は、両方のエンドポイントを含む。他の実施形態では、その範囲は、一方または両方のエンドポイントを除外する。例として、その範囲は、低い側のエンドポイントを除外することができる。したがって、このような実施形態では、低い側のエンドポイントを除く、２５０〜４００ｍｇ／日の範囲は、２５０を超える量、すなわち４００ｍｇ／日未満かまたはそれに等しい量を包含する。

本明細書で使用する場合、用語「被験体」は、ヒトおよび非ヒト動物を含むよう意図される。一部の実施形態では、被験体はヒトである。例示的なヒト被験体は、本明細書に記載されている疾患もしくは障害（例えば、異常な細胞成長、例えば、がん（例えば、本明細書に記載されているがん））を有するヒト被験体、または本明細書に記載されている疾患もしくは障害（例えば、異常な細胞成長、例えば、がん（例えば、本明細書に記載されているがん））に罹患しているヒト被験体を含む。本発明の用語「非ヒト動物」には、すべての脊椎動物、例えば非哺乳動物（ニワトリ、両生類、爬虫類など）、および非ヒト霊長類などの哺乳動物、家畜および／または農業上有用な動物、例えば、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウシ、ブタなどが含まれる。

本開示は、以下の実施例においてさらに記載され、この実施例は、特許請求の範囲を限定するものではない。

（実施例１）
ＦＡＫ／ＰＹＫ２阻害は、免疫チェックポイント阻害の有効性を増強する
低分子ＦＡＫ／ＰＹＫ２阻害剤であるＶＳ−６０６３は、異種移植片モデルにおいて、単球由来マクロファージを阻害すること、ｉｎ ｖｉｔｒｏではマクロファージからのＩＬ−６およびＩＬ−８産生を低下させること、および腫瘍関連マクロファージを減少させることが示されている。さらに、ＳＲＣ阻害剤であるダサチニブ、およびＣＤ８＋細胞毒性Ｔ細胞の増殖を潜在的に害するＭＥＫ阻害剤であるトラメチニブなどの他のタンパク質キナーゼ阻害剤とは対照的に、ＶＳ−４７１８およびＶＳ−６０６３は、ＣＤ８＋細胞毒性Ｔ細胞の増殖を刺激する（図１）。抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８によりコーティングしたビーズの存在下で、ＶＳ−４７１８またはＶＳ−６０６３の濃度を増加させながら、健常ドナーのＰＢＭＣから単離した一次ヒトＣＤ８＋Ｔ細胞を、７２時間、インキュベートし、新規ＤＮＡ合成の尺度として、ＢｒｄＵの取り込みについてアッセイした。どちらのＦＡＫ阻害剤も、ＣＤ８＋Ｔ細胞増殖を用量依存的に向上させた。

腫瘍関連マクロファージの阻害およびＣＤ８＋Ｔ細胞の増強に基づいて、同系マウス腫瘍モデルにおける抗ＰＤ−１モノクローナル抗体の抗腫瘍有効性に及ぼす、ＦＡＫ／ＰＹＫ２阻害剤の相乗作用を検討した。定着した同系ＭＣ３８結腸直腸腫瘍を有するマウスを、ＶＳ−４７１８により５日間処置した後、ＶＳ−４７１８投与を継続しながら、抗ＰＤ−１抗体により組み合わせ処置した。ビヒクル対照、単剤の抗ＰＤ−１および単剤のＶＳ−４７１８を用いた場合に、それぞれ、２１、２５および２８日間のメジアン全生存率となったのに対して、ＶＳ−４７１８と抗ＰＤ−１との組み合わせにより、４２日間のメジアン全生存率まで延びた（図２）。さらに、５６日目に、ビヒクル、単剤のＶＳ−４７１８および単剤の抗ＰＤ−１の群における生存マウスがいないことと比べて、ＶＳ−４７１８／抗ＰＤ−１組み合わせにより処置されたマウスの３０％が依然として生存していた。

ＦＡＫキナーゼ阻害剤またはＦＡＫ遺伝的除去により、それぞれ、ＣＤ８＋およびＣＤ４＋Ｔ細胞の増加、およびＴレグの減少によって示唆される、免疫機構による有棘細胞癌モデルにおける完全な腫瘍退縮が誘発された。

ＦＡＫ阻害剤への応答の一般的な免疫細胞のパターン変化が、皮膚がん、膵臓がん、肺がんおよび乳がんの同系モデル全体に出現した。細胞毒性Ｔ細胞の増加は、腫瘍（例えば、ＣＤ８＋Ｔ細胞集団）において観察された。抗腫瘍免疫応答（例えば、Ｔレグ、Ｍ２腫瘍関連マクロファージ、ＭＤＳＣ）を抑制する免疫細胞集団の減少も観察された。ＰＤ−Ｌ１−高腫瘍細胞が増加するパターン、ならびにＰＤ−１および細胞毒性Ｔ細胞の増加するパターンも観察された。これらのデータは、複数の腫瘍モデルにおいて、ＦＡＫ阻害剤と免疫チェックポイント抗体（抗ＰＤ−１、抗ＣＴＬＡ−４）との間に相乗作用があることを示唆している。

（実施例２）
抗ＰＤ−１とのＦＡＫ阻害剤の有効性およびバイオマーカーとの相関性
同系ＭＣ３８腫瘍を有するマウスを、腫瘍が５０〜１００ｍｍ^３に到達すると無作為化し、ビヒクル、ＶＳ−４７１８（実験の終わりまで７５ｍｇ／ｋｇ、ＢＩＤで経口）、抗ＰＤ−１（クローンＲＭＰ１−１４、１日目、４日目、８日目、１１日目に１０ｍｇ／ｋｇを腹腔内）またはＶＳ−４７１８＋抗ＰＤ−１のいずれかにより処置した。経過した日数全体のメジアン腫瘍体積が、図３Ａに示されている。同系ＭＣ３８結腸直腸腫瘍を有するマウスにおいて、ＶＳ−４７１８と抗ＰＤ−１とを組み合わせると、抗腫瘍の有効性が改善された。

同系ＭＣ３８腫瘍を、腫瘍が５０〜１００ｍｍ^３に到達すると無作為化し、次に、ビヒクル、ＶＳ−４７１８（５０ｍｇ／ｋｇ、ＢＩＤ）、抗ＰＤ−１（クローンＲＭＰ１−１４、１日目、４日目、８日目、１１日目に５ｍｇ／ｋｇ）またはＶＳ−４７１８＋抗ＰＤ−１のいずれかにより１２日間、処置し、１２日間の時点で、腫瘍を処理してフローサイトメトリーで生存率を見た（図３Ｂ〜Ｄ）。ＭＣ３８腫瘍におけるＶＳ−４７１８と抗ＰＤ−１との組み合わせは、Ｔレグを低下させて、ＣＤ８＋Ｔ細胞を増加させた。

同系ＭＣ３８腫瘍を、腫瘍が５０〜１００ｍｍ^３に到達すると無作為化し、次に、ビヒクル、ＶＳ−４７１８（７５ｍｇ／ｋｇ、ＢＩＤ、経口）、抗４−１ＢＢ（クローンＬＯＢ１２．３、１日目、４日目、８日目、１１日目に１０ｍｇ／ｋｇで腹腔内）またはＶＳ−４７１８＋抗４−１ＢＢのいずれかにより処置した。図４に、平均腫瘍体積を時間に対してプロットしている。同系ＭＣ３８結腸直腸腫瘍を有するマウスにおいて、ＶＳ−４７１８と抗４−１ＢＢとを組み合わせると、抗腫瘍の有効性が改善する。

ＣＤ８＋Ｔ細胞は、負の免疫磁気ビーズ分離法によって、新しい健常なヒトＰＢＭＣから単離した。精製したＣＤ８＋Ｔ細胞は、７２時間、ＶＳ−４７１８、ＶＳ−６０６３またはＧＳＫ２２５６０９８の存在下または非存在下で、ＣＤ３をコーティングしたプレートにプレート培養した。アッセイのウェルに、培養の最後の３〜４時間、ＢｒｄＵによりパルス標識し、活発に増殖している細胞を決定するため、ＢｒｄＵ取り込みアッセイを施した。図５に示されているデータは、ＤＭＳＯ対照のウェルに対する倍率変化として表したものである。

負の免疫磁気ビーズ分離法によって、新しい健常なヒトＰＢＭＣから単離したＣＤ８＋Ｔ細胞を、ＶＳ−４７１８（図６Ａ）またはＶＳ−６０６３（図６Ｂ）の存在下で７２時間、抗ＣＤ３をコーティングしたプレートにプレート培養し、次に、収穫してフローサイトメトリー分析するために抗ＬＡＧ３または抗ＰＤ−１により染色した。

ＦＡＫ阻害剤は、腫瘍免疫バランスを変化させて、様々な免疫腫瘍学的薬剤の有効性を増強する。ＦＡＫ阻害剤を組み合わせると、各免疫腫瘍学的抗体が単独である場合に対して、抗ＰＤ−１または抗４−１ＢＢの抗腫瘍有効性が実質的に高まる。ＦＡＫ阻害剤＋抗ＰＤ−１の組み合わせは、ＭＣ３８腫瘍において、Ｔレグを低下させ、ＣＤ８＋Ｔ細胞を増加させる。ＦＡＫ阻害剤は、ＣＤ８＋Ｔ細胞増殖を増加させる、ＣＤ８＋Ｔ細胞消耗マーカーを減少させる、およびｉｎ ｖｉｔｒｏでのＴ細胞媒介性腫瘍細胞の死滅を増大させる。

Claims (42)

1. 本明細書に記載されている疾患または障害（例えば、異常な細胞成長、例えば、がん（例えば、本明細書に記載されているがん））に罹患しているヒト被験体を処置する方法であって、免疫療法剤または手順（例えば、該免疫療法剤は、免疫チェックポイント遮断経路を阻害する化合物である）と組み合わせてＦＡＫ阻害剤を投与するステップを含む、方法。
2. 前記がんが、固形腫瘍、軟部組織腫瘍、転移または非固形がんである、請求項１に記載の方法。
3. 前記がんが固形腫瘍である、請求項２に記載の方法。
4. 前記固形腫瘍が、臓器（例えば、肺、胸部、リンパ、胃腸（例えば、結腸）、および尿生殖器（例えば、腎臓、尿路上皮または精巣の腫瘍）路、咽頭、前立腺および卵巣）の悪性疾患（例えば、肉腫、腺癌および癌）である、請求項３に記載の方法。
5. 前記がんが、中皮腫；神経線維腫症；例えば、２型神経線維腫症、１型神経線維腫症；腎がん；肺がん、非小細胞肺がん；肝臓がん；甲状腺がん；卵巣がん；乳がん；神経系腫瘍；神経鞘腫；髄膜腫；神経鞘腫症；聴神経腫；腺様嚢胞癌；上衣腫；または上衣腫瘍である、請求項１に記載の方法。
6. 前記がんが、中皮腫（例えば、悪性胸膜中皮腫、例えば、外科的に切除可能な悪性胸膜中皮腫）、乳がん（例えばトリプルネガティブ乳がん）、卵巣がん（例えば、進行性卵巣がん）、肺がん（例えば、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、例えば、ＫＲＡＳ変異ＮＳＣＬＣ））または非血液系悪性疾患である、請求項１に記載の方法。
7. 前記がんが、黒色腫（例えば、Ｎ−Ｒａｓ変異局所進行性または転移性の悪性皮膚黒色腫）、結腸直腸がん（例えば、転移性結腸直腸がん）、白血病（例えば、急性骨髄性白血病）、腺癌（例えば、膵臓腺癌）、または固形腫瘍（例えば、局所進行性固形腫瘍、転移性固形腫瘍、肝細胞癌）である、請求項１に記載の方法。
8. 前記ＦＡＫ阻害剤が経口投与される、請求項１に記載の方法。
9. 前記ＦＡＫ阻害剤が、ＶＳ−４７１８、ＶＳ−５０９５、ＶＳ−６０６２、ＶＳ−６０６３、ＢＩ８５３５２０またはＧＳＫ２２５６０９８である、請求項８に記載の方法。
10. 前記ＦＡＫ阻害剤がＶＳ−４７１８である、請求項９に記載の方法。
11. 前記ＦＡＫ阻害剤がＶＳ−６０６３である、請求項９に記載の方法。
12. 前記ＦＡＫ阻害剤が、少なくとも１日１回、投与される、請求項８に記載の方法。
13. 前記ＦＡＫ阻害剤が、１日１回、投与される、請求項１２に記載の方法。
14. 前記ＦＡＫ阻害剤が、１日２回、投与される、請求項１２に記載の方法。
15. 前記ＦＡＫ阻害剤が、約１００ｍｇ〜約２０００ｍｇで投与される、請求項８に記載の方法。
16. 前記ＦＡＫ阻害剤が、ＶＳ−６０６３であり、約２００ｍｇ〜約６００ｍｇで１日２回、投与される、請求項８に記載の方法。
17. ＶＳ−６０６３が、食物の消費前または後（例えば、その直前または直後）に投与される、請求項８に記載の方法。
18. 前記ＦＡＫ阻害剤が、ＶＳ−４７１８であり、約３００ｍｇ〜約５００ｍｇで１日１回、投与される、請求項８に記載の方法。
19. 前記ＦＡＫ阻害剤が、ＶＳ−４７１８であり、約２００ｍｇ〜約４００ｍｇで１日２回、投与される、請求項１８に記載の方法。
20. 前記免疫療法剤が非経口投与される、請求項１に記載の方法。
21. 前記免疫療法剤が、抗ＣＴＬＡ−４抗体（例えば、イピリムマブ、トレメリムマブ）である、請求項２０に記載の方法。
22. 前記免疫療法剤が、抗ＰＤ−１リガンド（例えば、ＰＤ−ＬＩ（例えば、Ｂ７−ＨＩまたはＣＤ２７４）またはＰＤ−Ｌ２（例えば、Ｂ７−ＤＣまたはＣＤ２７３））である、請求項２０に記載の方法。
23. 前記免疫療法剤が、抗ＰＤ−１抗体（例えば、抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１、例えば、ニボルマブ（すなわち、ＭＤＸ−１１０６、ＢＭＳ−９３６５５８、ＯＮＯ−４５３８）；ＣＴ−０１１；ＡＭＰ−２２４；ペムブロリズマブ；ピジリズマブ；またはＭＫ−３４７５）である、請求項２０に記載の方法。
24. 前記免疫療法剤が、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、ＢＭＳ９３６５５９（すなわち、ＭＤＸ−１１０５）；ＭＥＤＩ４７３６；ＭＳＢ００１０７１８Ｃ（アベルマブ）；またはＭＰＤＬ−３２８０Ａ）である、請求項２０に記載の方法。
25. 前記免疫療法剤が、チェックポイント遮断抗体（例えば、ＩＭＰ３２１、ＭＧＡ２７１）である、請求項２０に記載の方法。
26. 前記免疫療法剤が、抗ＣＴＬＡ−４抗体（例えば、イピリムマブ、トレメリムマブ）、抗ＴＩＭ３、抗ＬＡＧ３、または抗ＴＩＧＩＴである、請求項２０に記載の方法。
27. 前記免疫療法剤が、細胞をベースとする治療である、請求項２０に記載の方法。
28. 前記細胞をベースとする治療が、ＣＡＲ−Ｔ治療である、請求項２７に記載の方法。
29. 前記免疫療法剤が、共刺激抗体（例えば、抗４−１ＢＢ、抗ＯＸ４０、抗ＧＩＴＲ、抗ＣＤ２７、抗ＣＤ４０）である、請求項２０に記載の方法。
30. 追加の化学療法剤または放射線療法を投与するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
31. 細胞毒性剤を投与するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
32. 前記細胞毒性剤が、ゲムシタビンまたはパクリタキセル（例えば、ｎａｂ−パクリタキセル）である、請求項３１に記載の方法。
33. 追加の治療剤が、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗生物質、ホルモン療法剤、植物由来の抗腫瘍物質、細胞毒性トポイソメラーゼ阻害剤、免疫薬、生物学的応答調節物質、他の抗がん剤、他の抗血管新生化合物、白金配位性化合物、チロシンキナーゼ阻害剤、抗体およびインターフェロンから選択される、請求項１に記載の方法。
34. 前記ＦＡＫ阻害剤が、前記免疫療法剤の投与前に投与される、請求項１に記載の方法。
35. 前記ＦＡＫ阻害剤が、前記免疫療法剤の投与後に投与される、請求項１に記載の方法。
36. 前記ＦＡＫ阻害剤が、前記免疫療法剤の投与と同時に投与される、請求項１に記載の方法。
37. 前記被験体が、化学療法剤または放射線療法により以前に処置されている、請求項１に記載の方法。
38. 前記被験体が、従来のまたは標準的ながん処置（例えば、手術、がんの第１選択治療）に失敗している（例えば、このがん処置から再発した、このがん処置に不応性、このがん処置から利益が全くまたはほとんど得られていない）、請求項１に記載の方法。
39. 前記被験体が、第１選択処置（例えば、がんの第１選択治療）に失敗している（例えば、この処置から再発した、この処置に不応性、この処置から利益が全くまたはほとんど得られていない）、請求項１に記載の方法。
40. 前記被験体が、腫瘍細胞において、高ＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２、例えば、高ＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２を有することが確認される、請求項１に記載の方法。
41. 前記被験体が、腫瘍細胞において、低ＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２、例えば、低ＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２を有することが確認される、請求項１に記載の方法。
42. 前記被験体が、インターフェロンガンマ（ＩＦＮ−γ）誘導遺伝子を発現することが確認される、請求項１に記載の方法。