JP2016523941A - 改変されたｂｅｔタンパク質阻害性ジヒドロキノキサリノンおよびジヒドロピリドピラジノン - Google Patents

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Abstract

本発明は、一般式（Ｉ）（式中、Ａ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびｎは各々明細書中に定義されている通りである）のＢＥＴタンパク質阻害性、特にＢＲＤ４阻害性のジヒドロキノキサリノンおよびジヒドロピリドピラジノン、本発明の化合物の調製のための中間体、本発明の化合物を含む医薬組成物、ならびに過剰増殖性障害の症例、特に新生物障害の症例におけるその予防的および治療的使用に関する。本発明はさらに、ウイルス感染、神経変性障害、炎症疾患、アテローム性障害および男性の生殖能力コントロールにおけるＢＥＴタンパク質阻害剤の使用に関する。【化１】

Description

本発明は、ＢＥＴタンパク質阻害性、特にＢＲＤ４阻害性のジヒドロキノキサリノンおよびジヒドロピリドピラジノン、本発明の化合物の調製のための中間体、本発明の化合物を含む医薬組成物、ならびに過剰増殖性障害の症例、特に新生物障害の症例におけるその予防的および治療的使用に関する。本発明はさらに、ウイルス感染、神経変性障害、炎症疾患、アテローム性障害および男性の生殖能力コントロールにおけるＢＥＴタンパク質阻害剤の使用に関する。
ヒトＢＥＴファミリー（ブロモドメインおよびＣ末端外（ｅｘｔｒａ Ｃ−ｔｅｒｍｉｎａｌ）ドメインファミリー）には、２つの関連するブロモドメインおよび１つの末端外（ｅｘｔｒａｔｅｒｍｉｎａｌ）ドメインを含有する４つのメンバー（ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４およびＢＲＤＴ）がある（Ｗｕ ａｎｄ Ｃｈｉａｎｇ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２００７，２８２：１３１４１−１３１４５）。ブロモドメインは、アセチル化リジン残基を認識するタンパク質領域である。かかるアセチル化リジンは、ヒストン（例としてヒストン３またはヒストン４）のＮ末端にしばしば見出され、開かれたクロマチン構造および活発な遺伝子転写の特徴である（Ｋｕｏ ａｎｄ Ａｌｌｉｓ，Ｂｉｏｅｓｓａｙｓ，１９９８，２０：６１５−６２６）。ヒストン中でＢＥＴタンパク質により認識された様々なアセチル化パターンが詳細に研究されている（Ｕｍｅｈａｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２０１０，２８５：７６１０−７６１８；Ｆｉｌｉｐｐａｋｏｐｏｕｌｏｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ，２０１２，１４９：２１４−２３１）。加えて、ブロモドメインは、さらなるアセチル化タンパク質を認識することができる。例えば、ＢＲＤ４はＲｅｌＡに結合し、これはＮＦ−κＢの刺激および炎症性遺伝子の転写活性をもたらす（Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，２００９，２９：１３７５−１３８７；Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２０１２，２８７：２８８４０−２８８５１；Ｚｏｕ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０１３，ｄｏｉ：１０．１０３８／ｏｎｃ．２０１３．１７９）。ＢＲＤ４はまたサイクリンＴ１にも結合し、転写伸長に重要な活性複合体を形成する（Ｓｃｈｒｏｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２０１２，２８７：１０９０−１０９９）。ＢＲＤ２、ＢＲＤ３およびＢＲＤ４の末端外ドメインは、クロマチン調節および遺伝子発現の制御に関与するいくつかのタンパク質と相互作用する（Ｒａｈｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，２０１１，３１：２６４１−２６５２）。
メカニズムで言うと、ＢＥＴタンパク質は、細胞増殖および細胞周期において重要な役割を果たす。これらは有糸分裂染色体と会合し、このことはエピジェネティックメモリーにおける役割を示唆する（Ｄｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｃｅｌｌ，２００９，２０：４８９９−４９０９；Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，２００８，２８：９６７−９７６）。有糸分裂後の遺伝子転写の再活性化におけるＢＲＤ４の関与は実証されている（Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，２０１１，１３：１２９５−１３０４）。ＢＲＤ４は転写伸長に必須であって、ＣＤＫ９およびサイクリンＴ１よりなる伸長複合体Ｐ−ＴＥＦｂをリクルートし、これはＲＮＡポリメラーゼＩＩの活性化にもたらす（Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ，２００５，１９：５３５−５４５；Ｓｃｈｒｏｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２０１２，２８７：１０９０−１０９９）。その結果として、細胞増殖に関与する遺伝子、例えばｃ−Ｍｙｃ、サイクリンＤ１およびオーロラＢの発現が刺激される（Ｙｏｕ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，２００９，２９：５０９４−５１０３；Ｚｕｂｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２０１１，ｄｏｉ：１０．１０３８）。ＢＲＤ２は、アンドロゲン受容体の標的遺伝子の制御に関与する（Ｄｒａｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，ＰＬＯＳ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，２０１２，８，ｅ１００３０４７）。ＢＲＤ２およびＢＲＤ３は高アセチル化されたクロマチン領域中の転写される遺伝子に結合し、ＲＮＡポリメラーゼＩＩによる転写を促進する（ＬｅＲｏｙ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ，２００８，３０：５１−６０）。
ＢＲＤ４のノックダウンまたはアセチル化ヒストンとの相互作用の阻害は、様々な細胞株においてＧ１停止をもたらす（Ｍｏｃｈｉｚｕｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２００８，２８３：９０４０−９０４８；Ｍｅｒｔｚ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，２０１１，１０８：１６６６９−１６６７４）。ＢＲＤ４はＧ１期に活性化されるいくつかの遺伝子、例えばサイクリンＤ１およびＤ２のプロモーター領域に結合することも示されている（Ｍｏｃｈｉｚｕｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２００８，２８３：９０４０−９０４８）。加えて、ＢＲＤ４阻害後の細胞増殖における必須因子であるｃ−Ｍｙｃの発現阻害が実証されている（Ｄａｗｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２０１１，４７８：５２９−５３３；Ｄｅｌｍｏｒｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ，２０１１，１４６：１−１４；Ｍｅｒｔｚ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，２０１１，１０８：１６６６９−１６６７４）。アンドロゲン制御遺伝子の発現阻害および対応する制御領域へのＢＲＤ２の結合もまた実証されている（Ｄｒａｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，ＰＬＯＳ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，２０１２，８，ｅ１００３０４７）。
ＢＲＤ２およびＢＲＤ４ノックアウトマウスは、胚発生の早い時期に死ぬ（Ｇｙｕｒｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，２００９，１７８９：４１３−４２１；Ｈｏｕｚｅｌｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，２００２，２２：３７９４−３８０２）。ヘテロ接合のＢＲＤ４マウスは、細胞増殖の低減に起因し得る様々な増殖異常を持つ（Ｈｏｕｚｅｌｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，２００２，２２：３７９４−３８０２）。
ＢＥＴタンパク質は、様々な腫瘍タイプにおいて重要な役割を果たす。ＢＥＴタンパク質ＢＲＤ３またはＢＲＤ４と、通常は精巣中でのみ発現するタンパク質であるＮＵＴとの融合は、ＮＵＴ正中線癌と呼ばれる侵攻型の扁平上皮癌をもたらす（Ｆｒｅｎｃｈ，Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｅｔ．Ｃｙｔｏｇｅｎｅｔ．，２０１０，２０３：１６−２０）。融合タンパク質は細胞分化を妨げ、増殖を促進する（Ｙａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２０１１，２８６：２７６６３−２７６７５，Ｇｒａｙｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１３，ｄｏｉ：１０−１０３８／ｏｎｃ．２０１３．１２６）。これに由来するインビボモデルの増殖は、ＢＲＤ４阻害剤により阻害される（Ｆｉｌｉｐｐａｋｏｐｏｕｌｏｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２０１０，４６８：１０６７−１０７３）。急性骨髄性白血病細胞株（ＡＭＬ）における治療標的のスクリーニングは、ＢＲＤ４がこの腫瘍において重要な役割を果たすことを示した（Ｚｕｂｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２０１１，４７８，５２４−５２８）。ＢＲＤ４発現の低減は、細胞周期の選択的停止およびアポトーシスをもたらす。ＢＲＤ４阻害剤での処置は、インビボでＡＭＬ異種移植片の増殖を妨げる。ＢＲＤ４阻害剤を使用したさらなる実験は、ＢＲＤ４が様々な血液腫瘍、例えば多発性骨髄腫（Ｄｅｌｍｏｒｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ，２０１１，１４６，９０４−９１７）およびバーキットリンパ腫（Ｍｅｒｔｚ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，２０１１，１０８，１６６６９−１６６７４）に関与することを示す。固形腫瘍、例えば肺がんにおいても、ＢＲＤ４は重要な役割を果たす（Ｌｏｃｋｗｏｏｄ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，２０１２，１０９，１９４０８−１９４１３）。ＢＲＤ４の発現上昇は多発性骨髄腫において検出され、ＢＲＤ４遺伝子の増幅もまた多発性骨髄腫を持つ患者において見出されている（Ｄｅｌｍｏｒｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ，２０１１，１４６，９０４−９１７）。ＢＲＤ４遺伝子を含有するＤＮＡ領域の増幅は、原発性乳房腫瘍において検出された（Ｋａｄｏｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２００９，６９：７３５７−７３６５）。ＢＲＤ２についても、腫瘍における役割に関係するデータがある。Ｂ細胞において選択的にＢＲＤ２を過剰発現する遺伝子導入マウスは、Ｂ細胞リンパ腫および白血病を発症する（Ｇｒｅｅｎｗａｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，２００５，１０３：１４７５−１４８４）。
ＢＥＴタンパク質はまた、ウイルス感染にも関与する。ＢＲＤ４は様々なパピローマウイルスのＥ２タンパク質に結合し、潜在的に感染した細胞におけるウイルスの生存にとって重要である（Ｗｕ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．，２００６，２０：２３８３−２３９６；Ｖｏｓａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，２００６，８０：８９０９−８９１９）。ヘルペスウイルスはカポジ肉腫の原因であり、これもまた様々なＢＥＴタンパク質と相互作用するが、このことは疾患生存にとって重要である（Ｖｉｅｊｏ−Ｂｏｒｂｏｌｌａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，２００５，７９：１３６１８−１３６２９；Ｙｏｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，２００６，８０：８９０９−８９１９）。Ｐ−ＴＥＦｂへの結合を介して、ＢＲＤ４はＨＩＶ−１の複製においても重要な役割を果たす（Ｂｉｓｇｒｏｖｅ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，２００７，１０４：１３６９０−１３６９５）。ＢＲＤ４阻害剤での処置は、Ｔ細胞内の休眠状態にある処置できないＨＩＶ−１ウイルスリザーバーの刺激をもたらす（Ｂａｎｅｒｊｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃ．Ｂｉｏｌ．，２０１２，９２，１１４７−１１５４）。この再活性化は、ＡＩＤＳ処置のための新たな治療法を可能にする（Ｚｉｎｃｈｅｎｋｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃ．Ｂｉｏｌ．，２０１２，９２，１１２７−１１２９）。ポリオーマウイルスのＤＮＡ複製におけるＢＲＤ４の決定的な役割もまた報告されている（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｐａｔｈｏｇ．，２０１２，８，ｄｏｉ：１０．１３７１）。
ＢＥＴタンパク質は加えて炎症プロセスに関与する。ＢＲＤ２低形質マウスは、脂肪組織における炎症低減を示す（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，２００９，４２５：７１−８３）。白色脂肪組織におけるマクロファージの浸潤もまたＢＲＤ２欠損マウスにおいて低減する（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，２００９，４２５：７１−８３）。ＢＲＤ４は炎症に関与する多数の遺伝子を制御することもまた示されている。ＬＰＳ刺激マクロファージにおいて、ＢＲＤ４阻害剤は、炎症性遺伝子、例えばＩＬ−１またはＩＬ−６の発現を妨げる（Ｎｉｃｏｄｅｍｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２０１０，４６８：１１１９−１１２３）。
ＢＥＴタンパク質はＡｐｏＡ１遺伝子の制御にも関与する（Ｍｉｒｇｕｅｔ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２０１２，２２：２９６３−２９６７）。対応するタンパク質は高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）の一部であり、これはアテローム性動脈硬化において重要な役割を果たす（Ｓｍｉｔｈ，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．，２０１０，３０：１５１−１５５）。ＡｐｏＡ１発現の刺激を介して、ＢＥＴタンパク質阻害剤はコレステロールＨＤＬの濃度を増加させることができ、それゆえ、アテローム性動脈硬化の処置のために潜在的に有用であり得る（Ｍｉｒｇｕｅｔ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２０１２，２２：２９６３−２９６７）。
ＢＥＴタンパク質ＢＲＤＴは、減数分裂の間およびその後に重要ないくつかの遺伝子の発現制御を介して、精子形成において必須の役割を果たす（Ｓｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，２００７，１３４：３５０７−３５１５；Ｍａｔｚｕｋ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ，２０１２，１５０：６７３−６８４）。加えて、ＢＲＤＴは減数分裂後のクロマチン構成に関与する（Ｄｈａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２０１２，２８７：６３８７−６４０５）。マウスにおけるインビボ実験は、ＢＲＤＴも阻害するＢＥＴ阻害剤での処理が精子生産の減少および不妊をもたらすことを示す（Ｍａｔｚｕｋ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ，２０１２，１５０：６７３−６８４）。
これら全ての研究は、ＢＥＴタンパク質が様々な病理において、および男性の生殖能力においても必須の役割を果たすことを示す。したがって、ＢＥＴタンパク質とアセチル化タンパク質との相互作用を妨げる強力で選択的な阻害剤を見出すことが望ましい。これらの新規の阻害剤は、インビボで、すなわち患者においてこれらの相互作用の阻害を可能にする好適な薬物動態学的特性も持つであろう。
ここに、置換ジヒドロキノキサリノンおよびピリドピラジノンが所望の特性を持つ、すなわちＢＥＴ阻害作用、特にＢＲＤ４阻害作用を示すことが見出された。本発明の化合物は、それゆえに、過剰増殖性障害の症例、特に新生物障害の症例における予防的および治療的使用のための価値ある活性成分である。加えて、本発明の化合物は、ウイルス感染の症例、神経変性障害の症例、炎症疾患の症例、アテローム性障害の症例において、および男性の生殖能力コントロールにおいて用いることができる。
従来技術
従来技術の評価において適用される命名（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．からの命名ソフトウェアＡＣＤ Ｎａｍｅバッチ、Ｖｅｒｓｉｏｎ １２．０１より得られるもの）は、以下の図により説明される：
Figure 2016523941
Figure 2016523941
化学構造に基づくと、非常に少数のＢＲＤ４阻害剤タイプしか今までに記載されていない（Ｃｈｕｎ−Ｗａ Ｃｈｕｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０１２，５１，１−５５）。
最初に公開されたＢＲＤ４阻害剤はジアゼピンであった。例えば、フェニルチエノトリアゾロ−１，４−ジアゼピン（４−フェニル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン）は、ＷＯ２００９／０８４６９３（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ Ｔａｎａｂｅ Ｐｈａｒｍａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）中に、および化合物ＪＱ１としてＷＯ２０１１／１４３６６９（Ｄａｎａ Ｆａｒｂｅｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）中に記載されている。
Figure 2016523941
ベンゾ部分によるチエノ部分の置換もまた、活性のある阻害剤をもたらす（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１１，５４，３８２７−３８３８；Ｅ．Ｎｉｃｏｄｅｍｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ２０１０，４６８，１１１９）。さらに、４−フェニル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピンおよび縮合相手としてベンゾ部分ではなく代わりの環を持つ関連の化合物がＷＯ２０１２／０７５４５６（Ｃｏｎｓｔｅｌｌａｔｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）中に包括的にクレームされ、または明示的に記載されている。
ＢＲＤ４阻害剤としてのアゼピンは、ＷＯ２０１２／０７５３８３（Ｃｏｎｓｔｅｌｌａｔｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）中に記載されている。この出願は、６−置換４Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｄ］［２］ベンズアゼピンおよび４Ｈ−イソオキサゾロ［３，４−ｄ］［２］ベンズアゼピンであって、６位において置換されていてもよいフェニルを持つ化合物を包含するものに関し、およびまたベンゾ部分ではない代わりの複素環縮合相手、例えばチエノアゼピンまたはピリドアゼピンを有するアナログに関する。記載されているＢＲＤ４阻害剤の別の構造分類は、７−イソオキサゾロキノリンおよび関連のキノロン誘導体の構造分類である（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２２（２０１２） ２９６３−２９６７）。ＷＯ２０１１／０５４８４５（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）は、さらなるベンゾジアゼピンをＢＲＤ４阻害剤として記載している。
本発明の化合物は、対照的に、上で論じられているＢＲＤ４阻害剤の化学型と構造的に様々に異なる、置換３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン誘導体および３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン誘導体である。顕著な構造的差異のため、本出願において特許請求の範囲に記載されている化合物もまたＢＲＤ４阻害作用を持つことは予想されるものではなかった。したがって、本発明の化合物が相当な構造的差異にもかかわらず良好な阻害作用を持つことは驚くべきことである。
いくつかの文書は、構造的に類似しているが完全に異なる作用メカニズムを対象とした、いくつかの場合において他の適応症も対象とした化合物を含む。ジヒドロキノキサリノンおよびジヒドロピリドピラジノンならびに関連の二環系は、一連の特許出願中に記載されている。
ＷＯ２０１０／０８５５７０（Ｔａｋｅｄａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ）は、一連の二環式および三環式骨格に由来する、３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン誘導体を含むポリ−ＡＤＰ−リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の阻害剤を、様々な疾患の処置のための薬剤として記載している。その中で開示されている例示的化合物は、本発明の化合物と、例えばジヒドロピリドピラジノン骨格のピリド部分に対する置換のタイプおよび位置が異なる。
ＷＯ２００６／００５５１０（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）は、１，４−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３（２Ｈ）−オン誘導体を、過剰増殖性障害の処置のためのＰＬＫ−１阻害剤として記載している。ピリド窒素の位置により、その刊行物中に開示されている物質と本発明の化合物とは区別される。特許請求の範囲に記載されている物質は、−ＮＨ−を介してジヒドロピリドピラジノン骨格のＣ−７と結合している、それ自体パラ位においてカルボキサミドにより置換されているアニリン基を特徴とする。
ＷＯ２００８／１１７０６１（Ｓｔｅｒｉｘ Ｌｔｄ）は、３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン誘導体を含む一連の二環式化学型を、腫瘍増殖の阻害を含む使用のためのステロイドスルファターゼ阻害剤として記載している。言及されている出願中で特許請求の範囲に記載された物質は、本発明中で開示されている物質と、例えばＮ−１における置換が異なる。
ＵＳ２００６／００１９９６１（Ｐ．Ｅ．Ｍａｈａｎｅｙ ｅｔ ａｌ．）は、置換３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン誘導体を、様々な炎症障害、心血管障害および自己免疫障害の処置のためのエストロゲン受容体の調節因子として記載している。この出願中で開示されている例の物質は、Ｃ−６において小さい置換基（例えばハロゲンまたはメチルなど）しか持たないが、Ｎ−４において必然的にヒドロキシル化芳香族系を持つ置換基を持ち、このためにこの物質は本発明の化合物と異なっている。
ＷＯ２００６／０５００５４、ＷＯ２００７／１３４１６９およびＵＳ２００９／０２６４３８４（Ｎｕａｄａ ＬＬＣ）は、３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン誘導体を含む一連の二環式化学型を、中でも炎症障害の処置のための腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−α）およびホスホジエステラーゼの様々なアイソフォームの阻害剤として記載している。特許請求の範囲に記載された構造中のＮ−１は、例えばカルボキサミドまたはボロン酸に由来する末端基を特徴とする基により置換されており、これは本発明の化合物と異なっている。
ＷＯ２００３／０２０７２２およびＷＯ２００４／０７６４５４（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）は、７，８−ジヒドロプテリジン−６（５Ｈ）−オンを、過剰増殖性障害の処置のための特異的な細胞周期キナーゼの阻害剤として開示している。
ＷＯ２００６／０１８１８２（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）は、新生物障害の処置のための、中でも様々な細胞増殖抑制剤と組み合わせた７，８−ジヒドロプテリジン−６（５Ｈ）−オンの医薬調合剤を記載している。
ＷＯ２００６／０１８１８５（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）は、様々な新生物障害の処置のための７，８−ジヒドロプテリジン−６（５Ｈ）−オンの使用を記載している。
ＷＯ２０１１／１０１３６９（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＷＯ２０１１／１１３２９３（Ｊｉａｎｇｓｕ Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、ＷＯ２００９／１４１５７５（Ｃｈｒｏｍａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＷＯ２００９／０７１４８０（Ｎｅｒｖｉａｎｏ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）ならびにまたＷＯ２００６／０２１３７８、ＷＯ２００６／０２１３７９およびＷＯ２００６／０２１５４８（同じくＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）は、さらなる７，８−ジヒドロプテリジン−６（５Ｈ）−オン誘導体を、過剰増殖性障害を処置するためのＰＬＫ−１阻害剤として開示している。
ＵＳ６，３６９，０５７は、様々なキノキサリンおよびキノキサリノン誘導体を抗ウイルス活性化合物として記載しており；ＥＰ０６５７１６６およびＥＰ７２８４８１は、かかる化合物と抗ウイルス作用を持つヌクレオシドまたはプロテアーゼ阻害剤との組み合わせを記載している。
ＷＯ２００７／０２２６３８（Ｍｅｔｈｙｌｇｅｎｅ Ｉｎｃ．）は、全くの一般論として、いくつかの化学型のＨＤＡＣ阻害剤、中でもジヒドロ−キノキサリノン誘導体を開示しているが、開示されている例の化合物の構造は本発明の化合物と明白に異なっている。
ＷＯ１９９９／０５０２５４（Ｐｆｉｚｅｒ）は、他の化合物の中でもキノキサリノンおよびジヒドロキノキサリノンを抗血栓治療のためのセリンプロテアーゼ阻害剤として記載しているが、これらの化合物は置換基のタイプおよび位置が本発明の化合物と明白に異なっている。
Ｃ−６において芳香族アミノ基により置換されており、フェニル基が今度はパラ−アミド基により置換されている、いくつかの３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン誘導体（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン誘導体に相当する）は、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓにより“Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｌｉｂｒａｒｙ”物質として文献参照を伴わずに索引を付けられている［４−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−３−エチル−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−［２−メチル−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル］ベンズアミド、ＣＡＳ登録Ｎｏ．１０２６４５１−６０−４、Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシベンズアミド、ＣＡＳ登録Ｎｏ．１０２６９６１−３６−３、４−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘキシル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−［１−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパン−２−イル］−３−メトキシベンズアミド、ＣＡＳ登録Ｎｏ．１０２５８８２−５７−８を参照されたい］。これらの化合物についての治療的使用は今までに何ら記載されていない。
ＷＯ２００９／０８４６９３ ＷＯ２０１１／１４３６６９ ＷＯ２０１２／０７５４５６ ＷＯ２０１２／０７５３８３ ＷＯ２０１１／０５４８４５ ＷＯ２０１０／０８５５７０ ＷＯ２００６／００５５１０ ＷＯ２００８／１１７０６１ ＵＳ２００６／００１９９６１ ＷＯ２００６／０５００５４ ＷＯ２００７／１３４１６９ ＵＳ２００９／０２６４３８４ ＷＯ２００３／０２０７２２ ＷＯ２００４／０７６４５４ ＷＯ２００６／０１８１８２ ＷＯ２００６／０１８１８５ ＷＯ２０１１／１０１３６９ ＷＯ２０１１／１１３２９３ ＷＯ２００９／１４１５７５ ＷＯ２００９／０７１４８０ ＷＯ２００６／０２１３７８ ＷＯ２００６／０２１３７９ ＷＯ２００６／０２１５４８ ＵＳ６，３６９，０５７ ＥＰ０６５７１６６ ＥＰ７２８４８１ ＷＯ２００７／０２２６３８ ＷＯ１９９９／０５０２５４
Ｗｕ ａｎｄ Ｃｈｉａｎｇ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２００７，２８２：１３１４１−１３１４５ Ｋｕｏ ａｎｄ Ａｌｌｉｓ，Ｂｉｏｅｓｓａｙｓ，１９９８，２０：６１５−６２６ Ｕｍｅｈａｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２０１０，２８５：７６１０−７６１８ Ｆｉｌｉｐｐａｋｏｐｏｕｌｏｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ，２０１２，１４９：２１４−２３１ Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，２００９，２９：１３７５−１３８７ Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２０１２，２８７：２８８４０−２８８５１ Ｚｏｕ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０１３，ｄｏｉ：１０．１０３８／ｏｎｃ．２０１３．１７９ Ｓｃｈｒｏｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２０１２，２８７：１０９０−１０９９ Ｒａｈｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，２０１１，３１：２６４１−２６５２ Ｄｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｃｅｌｌ，２００９，２０：４８９９−４９０９ Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，２００８，２８：９６７−９７６ Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，２０１１，１３：１２９５−１３０４ Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ，２００５，１９：５３５−５４５ Ｙｏｕ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，２００９，２９：５０９４−５１０３ Ｚｕｂｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２０１１，ｄｏｉ：１０．１０３８ Ｄｒａｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，ＰＬＯＳ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，２０１２，８，ｅ１００３０４７ ＬｅＲｏｙ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ，２００８，３０：５１−６０ Ｍｏｃｈｉｚｕｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２００８，２８３：９０４０−９０４８ Ｍｅｒｔｚ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，２０１１，１０８：１６６６９−１６６７４ Ｄａｗｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２０１１，４７８：５２９−５３３ Ｄｅｌｍｏｒｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ，２０１１，１４６：１−１４ Ｇｙｕｒｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，２００９，１７８９：４１３−４２１ Ｈｏｕｚｅｌｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，２００２，２２：３７９４−３８０２ Ｆｒｅｎｃｈ，Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｅｔ．Ｃｙｔｏｇｅｎｅｔ．，２０１０，２０３：１６−２０ Ｙａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２０１１，２８６：２７６６３−２７６７５ Ｇｒａｙｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１３，ｄｏｉ：１０−１０３８／ｏｎｃ．２０１３．１２６ Ｆｉｌｉｐｐａｋｏｐｏｕｌｏｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２０１０，４６８：１０６７−１０７３ Ｚｕｂｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２０１１，４７８，５２４−５２８ Ｄｅｌｍｏｒｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ，２０１１，１４６，９０４−９１７ Ｌｏｃｋｗｏｏｄ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，２０１２，１０９，１９４０８−１９４１３ Ｋａｄｏｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２００９，６９：７３５７−７３６５ Ｇｒｅｅｎｗａｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，２００５，１０３：１４７５−１４８４ Ｗｕ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．，２００６，２０：２３８３−２３９６ Ｖｏｓａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，２００６，８０：８９０９−８９１９ Ｖｉｅｊｏ−Ｂｏｒｂｏｌｌａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，２００５，７９：１３６１８−１３６２９ Ｙｏｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，２００６，８０：８９０９−８９１９ Ｂｉｓｇｒｏｖｅ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，２００７，１０４：１３６９０−１３６９５ Ｂａｎｅｒｊｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃ．Ｂｉｏｌ．，２０１２，９２，１１４７−１１５４ Ｚｉｎｃｈｅｎｋｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃ．Ｂｉｏｌ．，２０１２，９２，１１２７−１１２９ Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｐａｔｈｏｇ．，２０１２，８，ｄｏｉ：１０．１３７１ Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，２００９，４２５：７１−８３ Ｎｉｃｏｄｅｍｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２０１０，４６８：１１１９−１１２３ Ｍｉｒｇｕｅｔ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２０１２，２２：２９６３−２９６７ Ｓｍｉｔｈ，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．，２０１０，３０：１５１−１５５ Ｓｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，２００７，１３４：３５０７−３５１５ Ｍａｔｚｕｋ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ，２０１２，１５０：６７３−６８４ Ｄｈａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２０１２，２８７：６３８７−６４０５ Ｃｈｕｎ−Ｗａ Ｃｈｕｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０１２，５１，１−５５ Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１１，５４，３８２７−３８３８ Ｅ．Ｎｉｃｏｄｅｍｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ２０１０，４６８，１１１９ Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２２（２０１２） ２９６３−２９６７
それでもなお、障害、特に過剰増殖性障害の、大いにとりわけ新生物障害の予防および処置のための活性化合物への大きなニーズが依然として存在する。
ここに、一般式（Ｉ）
Figure 2016523941
の化合物であって、式中、
Ａは、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−または−Ｏ−であり、
Ｘは、−Ｎ−または−ＣＨ−であり、
ｎは、０．１または２であり、
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８もしくは−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８基であり、
もしくは
Ｒ１は、５員の単環式ヘテロアリール−であり、これはハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル−、Ｃ２−Ｃ４−アルキニル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ−、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０により同一にもしくは異なって一置換、二置換もしくは三置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル−、Ｃ２−Ｃ４−アルキニル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ−もしくはハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ−であり、ｎが２である場合、Ｒ２は同一であっても異なってもよく、
または
Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、＊−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ８−ＣＨ２−＊＊、＊−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ８−ＣＨ２−ＣＨ２−＊＊、＊−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８−ＣＨ２−＊＊もしくは＊−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８−ＣＨ２−ＣＨ２−＊＊基であり、ここで「＊」は式（Ｉ）中のフェニル環へのＲ１の付着点を表し、および「＊＊」はこの付着点に隣接するこのフェニル環の炭素原子を表し、
Ｒ３は、メチル−またはエチル−であり、
Ｒ４は、水素もしくはＣ１−Ｃ３−アルキル−であり、
Ｒ５は、水素もしくはＣ１−Ｃ３−アルキル−であり、
または
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキレンであり、
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−であり、これはＣ１−Ｃ３−アルコキシ−、フェニル−、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−もしくは４員から８員のヘテロシクロアルキル−により一置換されていてもよく、
ここでフェニル−はそれ自体、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル−、Ｃ２−Ｃ４−アルキニル−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−により同一にもしくは異なって一置換、二置換もしくは三置換されていてもよく、ならびに
ここでＣ３−Ｃ８−シクロアルキル−および４員から８員のヘテロシクロアルキル−はそれ自体、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
または
Ｒ６は、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−もしくは４員から８員のヘテロシクロアルキル−であり、これらはＣ１−Ｃ３−アルキル−もしくはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
または
Ｒ６は、フェニルであり、これはハロゲン、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−もしくは４〜８員のヘテロシクロアルキル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
ここで４〜８員のヘテロシクロアルキル−はそれ自体、Ｃ１−Ｃ３−アルキルもしくはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
Ｒ７は、水素であり、
もしくは
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−であり、これはヒドロキシル、オキソ、フッ素、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、−ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−、Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル−、４員から８員のヘテロシクロアルキル−、４員から８員のヘテロシクロアルケニル−、Ｃ５−Ｃ１１−スピロシクロアルキル−、Ｃ５−Ｃ１１−ヘテロスピロシクロアルキル−、架橋Ｃ６−Ｃ１２−シクロアルキル−、架橋Ｃ６−Ｃ１２−ヘテロシクロアルキル−、Ｃ６−Ｃ１２−ビシクロアルキル−、Ｃ６−Ｃ１２−ヘテロビシクロアルキル−、フェニル−、５員から６員のヘテロアリール−により同一にもしくは異なって一置換、二置換もしくは三置換されていてもよく、
ここでＣ３−Ｃ８−シクロアルキル−、Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル−、４員から８員のヘテロシクロアルキル−、４員から８員のヘテロシクロアルケニル−、Ｃ５−Ｃ１１−スピロシクロアルキル−、Ｃ５−Ｃ１１−ヘテロスピロシクロアルキル−、架橋Ｃ６−Ｃ１２−シクロアルキル−、架橋Ｃ６−Ｃ１２−ヘテロシクロアルキル−、Ｃ６−Ｃ１２−ビシクロアルキル−、Ｃ６−Ｃ１２−ヘテロビシクロアルキル−はそれ自体、ヒドロキシル、フッ素、オキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、シクロプロピルメチル−、Ｃ１−Ｃ３−アルキルカルボニル−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−もしくは−ＮＲ９Ｒ１０により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、ならびに
ここでフェニルおよび５員から６員のヘテロアリールはハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル−、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
もしくは
Ｒ７は、Ｃ３−Ｃ６−アルケニル−もしくはＣ３−Ｃ６−アルキニル−であり、
もしくは
Ｒ７は、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−、Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル−、Ｃ５−Ｃ１１−スピロシクロアルキル−、架橋Ｃ６−Ｃ１２−シクロアルキル−もしくはＣ６−Ｃ１２−ビシクロアルキル−であり、これらはヒドロキシル、オキソ、シアノ、フッ素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、トリフルオロメチル、−ＮＲ９Ｒ１０により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
もしくは
Ｒ７は、４員から８員のヘテロシクロアルキル−、４員から８員のヘテロシクロアルケニル−、Ｃ５−Ｃ１１−ヘテロスピロシクロアルキル−、架橋Ｃ６−Ｃ１２−ヘテロシクロアルキル−もしくはＣ６−Ｃ１２−ヘテロビシクロアルキル−であり、これらはヒドロキシル、フッ素、オキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、シクロプロピルメチル−、Ｃ１−Ｃ３−アルキルカルボニル−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−もしくは−ＮＲ９Ｒ１０により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
Ｒ８は、水素、もしくは一重もしくは二重に、同一にもしくは異なってヒドロキシル−、オキソ−もしくはＣ１−Ｃ３−アルコキシ−で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３−アルキル−、もしくはフルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルであり、
または
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４員から８員のヘテロシクロアルキル、４員から８員のヘテロシクロアルケニル−、Ｃ５−Ｃ１１−ヘテロスピロシクロアルキル−、架橋Ｃ６−Ｃ１２−ヘテロシクロアルキル−もしくはＣ６−Ｃ１２−ヘテロビシクロアルキル−であり、これらはヒドロキシル、フッ素、オキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、シクロプロピルメチル−、Ｃ１−Ｃ３−アルキルカルボニル−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−もしくは−ＮＲ９Ｒ１０により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、水素、もしくは一重もしくは二重に、同一にもしくは異なってヒドロキシル−、オキソ−もしくはＣ１−Ｃ３−アルコキシ−で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３−アルキル、もしくはフルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、もしくは４員から８員のヘテロシクロアルキルであり、
ここで４員から８員のヘテロシクロアルキル−はそれ自体、Ｃ１−Ｃ３−アルキルにより同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
または
Ｒ９およびＲ１０は、それらが付着している窒素原子と一緒になって、４員から８員のヘテロシクロアルキル−であり、これはヒドロキシル、フッ素、オキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、シクロプロピルメチル−、Ｃ１−Ｃ３−アルキルカルボニル−もしくはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−またはフェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−である、化合物
ならびにそのジアステレオマー、ラセミ体、多形および生理学的に許容される塩が、驚くべきことに、ＢＥＴタンパク質、特にＢＲＤ４とアセチル化ヒストン４ペプチドとの間の相互作用を阻害し、それゆえ、がん細胞の増殖を阻害することが見出された。
好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ａは、−ＮＨ−または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−であり、
Ｘは、−Ｎ−または−ＣＨ−であり、
ｎは、０．１または２であり、
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８もしくは−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８基であり、
もしくは
Ｒ１は、オキサゾリル−、チアゾリル−、オキサジアゾリル−もしくはチアジアゾリル−であり、これらはハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、トリフルオロメチル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、トリフルオロメトキシ−もしくは−ＮＲ９Ｒ１０により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素、フッ素、塩素、シアノ、メチル−、メトキシ−、エチル−もしくはエトキシ−であり、ｎが２である場合、Ｒ２は同一であっても異なってもよく、
Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、＊−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ８−ＣＨ２−＊＊もしくは＊−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８−ＣＨ２−＊＊基であり、ここで「＊」は式（Ｉ）中のフェニル環へのＲ１の付着点を表し、および「＊＊」はこの付着点に隣接するこのフェニル環の炭素原子を表し、
Ｒ３は、メチル−またはエチル−であり、
Ｒ４は、水素、メチル−またはエチル−であり、
Ｒ５は、水素、メチル−またはエチル−であり、
Ｒ６は、Ｃ２−Ｃ５−アルキル−であり、
または
Ｒ６は、メチル−もしくはエチル−であり、これらはＣ１−Ｃ３−アルコキシ−、フェニル−もしくは４員から８員のヘテロシクロアルキル−により一置換されており、
ここでフェニル−はそれ自体、フッ素、塩素、臭素、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−により同一にもしくは異なって一置換、二置換もしくは三置換されていてもよく、および
ここで４員から８員のヘテロシクロアルキル−はそれ自体、メチル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
または
Ｒ６は、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−もしくは４員から８員のヘテロシクロアルキル−であり、これらはＣ１−Ｃ３−アルキル−もしくはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
または
Ｒ６は、フェニルであり、これはフッ素、塩素、メチル−もしくは６員のヘテロシクロアルキル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
ここで６員のヘテロシクロアルキル−はそれ自体、メチル−もしくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−により一置換されていてもよく、
Ｒ７は、水素であり、
もしくは
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−であり、これはヒドロキシル、オキソ、フッ素、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＲ９Ｒ１０、４員から８員のヘテロシクロアルキル−、フェニル−、５員から６員のヘテロアリール−により同一にもしくは異なって一置換、二置換もしくは三置換されていてもよく、
ここで４員から８員のヘテロシクロアルキル−はそれ自体、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−、シクロプロピルメチル−、アセチル−もしくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−により一置換されていてもよく、
もしくは
Ｒ７は、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−であり、これはヒドロキシル、オキソ、シアノ、フッ素、−ＮＲ９Ｒ１０により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
もしくは
Ｒ７は、４員から８員のヘテロシクロアルキル−、Ｃ６−Ｃ８−ヘテロスピロシクロアルキル−、架橋Ｃ６−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキル−もしくはＣ６−Ｃ１０−ヘテロビシクロアルキル−であり、これらはヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−、シクロプロピルメチル−、アセチル−もしくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
Ｒ８は、水素もしくはＣ１−Ｃ３−アルキル−であり、
または
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４員から８員のヘテロシクロアルキル−、Ｃ６−Ｃ８−ヘテロスピロシクロアルキル−、架橋Ｃ６−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキル−もしくはＣ６−Ｃ１０−ヘテロビシクロアルキル−であり、
これらはヒドロキシル、フッ素、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−、シクロプロピルメチル−、アセチル−もしくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
Ｒ９およびＲ１０は、互いに独立して、水素、もしくはモノ−ヒドロキシル−もしくはモノ−オキソ−置換されていてもよいＣ１−Ｃ３−アルキル−もしくはトリフルオロメチル−、もしくは６員のヘテロシクロアルキル−であり、
ここで６員のヘテロシクロアルキル−はそれ自体、Ｃ１−Ｃ３−アルキルにより同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
または
Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４員から７員のヘテロシクロアルキル−であり、これはヒドロキシル、フッ素、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−、シクロプロピルメチル−、アセチル−もしくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよい、化合物
ならびにそのジアステレオマー、ラセミ体、多形および生理学的に許容される塩である。
とりわけ好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ａは、−ＮＨ−または−Ｎ（メチル）−であり、
Ｘは、−Ｎ−または−ＣＨ−であり、
ｎは、０または１であり、
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８もしくは−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８基であり、
もしくは
Ｒ１は、オキサゾリル−もしくはオキサジアゾリル−であり、これらはＣ１−Ｃ３−アルキル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素、フッ素、塩素、メチル−もしくはメトキシ−であり、または
Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、＊−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ８−ＣＨ２−＊＊基であり、ここで「＊」は式（Ｉ）中のフェニル環へのＲ１の付着点を表し、および「＊＊」はこの付着点に隣接するこのフェニル環の炭素原子を表し、
Ｒ３は、メチル−であり、
Ｒ４は、メチル−またはエチル−であり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、Ｃ３−Ｃ５−アルキル−もしくは２−メトキシエチル−であり、
または
Ｒ６は、メチル−であり、これはフェニル−もしくは４員から６員のヘテロシクロアルキル−により一置換されており、
ここでフェニル−はそれ自体、フッ素、塩素、シアノ、メチル−、メトキシ−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、および
ここで４員から６員のヘテロシクロアルキル−はそれ自体、メチル−により一置換されていてもよく、
または
Ｒ６は、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−であるか、もしくは４員から６員のヘテロシクロアルキル−であり、これらはＣ１−Ｃ３−アルキル−もしくはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
または
Ｒ６は、フェニルであり、これはフッ素、塩素、メチル−もしくはＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジニル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
Ｒ７は、水素であり、
もしくは
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり、これは−ＮＲ９Ｒ１０もしくは４員から８員のヘテロシクロアルキル−により一置換されていてもよく、
ここで４員から８員のヘテロシクロアルキル−はそれ自体、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−もしくはシクロプロピルメチル−により一置換されていてもよく、
もしくはＲ７は、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−であり、これはヒドロキシル、フッ素もしくは−ＮＲ９Ｒ１０により一置換されていてもよく、
もしくは
Ｒ７は、４員から８員のヘテロシクロアルキル−であり、これはオキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−もしくはシクロプロピルメチル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
Ｒ８は、水素、メチル−もしくはエチル−であり、
または
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４員から６員のヘテロシクロアルキル−もしくはＣ６−Ｃ８−ヘテロスピロシクロアルキル−であり、これらはフッ素、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−もしくはシクロプロピルメチル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、水素、もしくはモノ−ヒドロキシル−もしくはモノ−オキソ−置換されていてもよいＣ１−Ｃ３−アルキル−、トリフルオロメチル−であるか、もしくは
Ｎ−メチルピペリジニル−であり、
または
Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４員から７員のヘテロシクロアルキル−であり、これはフッ素、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−もしくはシクロプロピルメチル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよい、化合物
ならびにそのジアステレオマー、ラセミ体、多形および生理学的に許容される塩である。
とりわけ好ましいのは、さらに、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ａは、−ＮＨ−または−Ｎ（メチル）−であり、
Ｘは、−Ｎ−であり、
ｎは、０または１であり、
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８もしくは−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８基であり、
もしくは
Ｒ１は、オキサゾリル−もしくはオキサジアゾリル−であり、これらはＣ１−Ｃ３−アルキル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素、フッ素、塩素、メチル−もしくはメトキシ−であり、または
Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、＊−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ８−ＣＨ２−＊＊基であり、ここで「＊」は式（Ｉ）中のフェニル環へのＲ１の付着点を表し、および「＊＊」はこの付着点に隣接するこのフェニル環の炭素原子を表し、
Ｒ３は、メチル−であり、
Ｒ４は、メチル−またはエチル−であり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、Ｃ３−Ｃ５−アルキル−もしくは２−メトキシエチル−であり、
または
Ｒ６は、メチル−であり、これはフェニル−もしくは４員から６員のヘテロシクロアルキル−により一置換されており、
ここでフェニル−はそれ自体、フッ素、塩素、シアノ、メチル−、メトキシ−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、および
ここで４員から６員のヘテロシクロアルキル−はそれ自体、メチル−により一置換されていてもよく、
または
Ｒ６は、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−であるか、もしくは４員から６員のヘテロシクロアルキル−であり、これらはＣ１−Ｃ３−アルキル−もしくはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
または
Ｒ６は、フェニルであり、これはフッ素、塩素、メチル−もしくはＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジニル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
Ｒ７は、水素であり、
もしくは
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり、これは−ＮＲ９Ｒ１０もしくは４員から８員のヘテロシクロアルキル−により一置換されていてもよく、
ここで４員から８員のヘテロシクロアルキル−はそれ自体、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−もしくはシクロプロピルメチル−により一置換されていてもよく、
もしくは
Ｒ７は、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−であり、これはヒドロキシル、フッ素もしくはＮＲ９Ｒ１０により一置換されていてもよく、
もしくは
Ｒ７は、４員から８員のヘテロシクロアルキル−であり、これはオキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−もしくはシクロプロピルメチル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
Ｒ８は、水素、メチル−もしくはエチル−であり、
または
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４員から６員のヘテロシクロアルキル−もしくはＣ６−Ｃ８−ヘテロスピロシクロアルキル−であり、これらはフッ素、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−もしくはシクロプロピルメチル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、水素、もしくはモノ−ヒドロキシル−もしくはモノ−オキソ−置換されていてもよいＣ１−Ｃ３−アルキル−、トリフルオロメチル−であるか、もしくはＮ−メチルピペリジニル−であり、
または
Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４員から７員のヘテロシクロアルキル−であり、これはフッ素、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−もしくはシクロプロピルメチル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよい、化合物
ならびにそのジアステレオマー、ラセミ体、多形および生理学的に許容される塩である。
とりわけ好ましいのは、さらに、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ａは、−ＮＨ−または−Ｎ（メチル）−であり、
Ｘは、−ＣＨ−であり、
ｎは、０または１であり、
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８もしくは−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８基であり、
もしくは
Ｒ１は、オキサゾリル−もしくはオキサジアゾリル−であり、これらはＣ１−Ｃ３−アルキル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素、フッ素、塩素、メチル−もしくはメトキシ−であり、または
Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、＊−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ８−ＣＨ２−＊＊基であり、ここで「＊」は式（Ｉ）中のフェニル環へのＲ１の付着点を表し、および「＊＊」はこの付着点に隣接するこのフェニル環の炭素原子を表し、
Ｒ３は、メチル−であり、
Ｒ４は、メチル−またはエチル−であり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、Ｃ３−Ｃ５−アルキル−もしくは２−メトキシエチル−であり、
または
Ｒ６は、メチル−であり、これはフェニル−もしくは４員から６員のヘテロシクロアルキル−により一置換されており、
ここでフェニル−はそれ自体、フッ素、塩素、シアノ、メチル−、メトキシ−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、および
ここで４員から６員のヘテロシクロアルキル−はそれ自体、メチル−により一置換されていてもよく、
または
Ｒ６は、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−であるか、もしくは４員から６員のヘテロシクロアルキル−であり、これらはＣ１−Ｃ３−アルキル−もしくはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
または
Ｒ６は、フェニルであり、これはフッ素、塩素、メチル−もしくはＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジニル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
Ｒ７は、水素であり、
もしくは
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり、これは−ＮＲ９Ｒ１０もしくは４員から８員のヘテロシクロアルキル−により一置換されていてもよく、
ここで４員から８員のヘテロシクロアルキル−はそれ自体、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−もしくはシクロプロピルメチル−により一置換されていてもよく、
もしくは
Ｒ７は、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−であり、これはヒドロキシル、フッ素もしくはＮＲ９Ｒ１０により一置換されていてもよく、
もしくは
Ｒ７は、４員から８員のヘテロシクロアルキル−であり、これはオキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−もしくはシクロプロピルメチル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
Ｒ８は、水素、メチル−もしくはエチル−であり、
または
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４員から６員のヘテロシクロアルキル−もしくはＣ６−Ｃ８−ヘテロスピロシクロアルキル−であり、これらはフッ素、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−もしくはシクロプロピルメチル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、水素、もしくはモノ−ヒドロキシル−もしくはモノ−オキソ−置換されていてもよいＣ１−Ｃ３−アルキル−、トリフルオロメチル−であるか、もしくはＮ−メチルピペリジニル−であり、
または
Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４員から７員のヘテロシクロアルキル−であり、これはフッ素、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−もしくはシクロプロピルメチル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよい、化合物
ならびにそのジアステレオマー、ラセミ体、多形および生理学的に許容される塩である。
大いにとりわけ好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ａは、−ＮＨ−または−Ｎ（メチル）−であり、
Ｘは、−Ｎ−または−ＣＨ−であり、
ｎは、０または１であり、
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８もしくは−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８基であり、
もしくは
Ｒ１は、オキサゾリル−もしくはオキサジアゾリル−であり、これらはメチル−により一置換もしくは二置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素、メチル−もしくはメトキシ−であり、または
Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、＊−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−ＣＨ２−＊＊基であり、ここで「＊」は式（Ｉ）中のフェニル環へのＲ１の付着点を表し、および「＊＊」はこの付着点に隣接するこのフェニル環の炭素原子を表し、
Ｒ３は、メチル−であり、
Ｒ４は、メチル−であり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、イソプロピル−、イソブチル−もしくは２−メトキシエチル−であり、
または
Ｒ６は、ベンジルであり、ここでフェニル部分はフッ素、メトキシ−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
または
Ｒ６は、Ｃ５−Ｃ７−シクロアルキル−であり、これはメチル−により一置換もしくは二置換されていてもよく、
または
Ｒ６は、テトラヒドロフラニル−、テトラヒドロピラニル−もしくはピペリジニル−であり、
ここでピペリジニル−はメチル−もしくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−により一置換されていてもよく、
または
Ｒ６は、フェニルであり、これはフッ素、メチル−もしくはＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジニル−により一置換されていてもよく、
Ｒ７は、水素であり、
もしくは
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ３−アルキルであり、これは−ＮＲ９Ｒ１０もしくはＮ−メチルピペリジニル−により一置換されていてもよく、
もしくは
Ｒ７は、シクロプロピル−であるか、もしくはシクロヘキシル−であり、
ここでシクロヘキシル−はヒドロキシル−もしくは−ＮＲ９Ｒ１０により一置換されていてもよく、
もしくは
Ｒ７は、４員から６員のヘテロシクロアルキルであり、これはメチル−により一置換されていてもよく、
Ｒ８は、水素、メチル−もしくはエチル−であり、
または
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４員から６員のヘテロシクロアルキル−であり、これはフッ素により一置換もしくは二置換されていてもよく、もしくはメチル−、イソプロピル−、２，２，２−トリフルオロエチル−もしくはシクロプロピルメチル−により一置換されていてもよく、
もしくはＲ７およびＲ８は、６−アザスピロ［３．３］ヘプチル−であるか、もしくは２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプチル−であり、
Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−もしくはＮ−メチルピペリジニル−であり、
または
Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、６員のヘテロシクロアルキル−であり、これはフッ素により一置換もしくは二置換されていてもよく、もしくはメチル−、２，２，２−トリフルオロエチル−、シクロプロピル−もしくはシクロプロピルメチル−により一置換されていてもよい、化合物
ならびにそのジアステレオマー、ラセミ体、多形および生理学的に許容される塩である。
格別に好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ａは、−ＮＨ−または−Ｎ（メチル）−であり、
Ｘは、−Ｎ−または−ＣＨ−であり、
ｎは、０または１であり、
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８もしくは−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８基であり、
もしくはＲ１は、
Figure 2016523941
であり、ここで「＊」は分子の残部への付着点を表し、
Ｒ２は、水素、メチル−もしくはメトキシ−であり、
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合しているフェニル環と一緒になって、
Figure 2016523941
であり、ここで「＊」は分子の残部への付着点を表し、
Ｒ３は、メチル−であり、
Ｒ４は、メチル−であり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、イソプロピル−、イソブチル−、２−メトキシエチル−、ベンジル−、４−メトキシベンジル−、２，６−ジフルオロベンジル−、シクロペンチル−、シクロヘキシル−、シクロヘプチル−、テトラヒドロピラン−４−イル−、フェニル−、３−メチルフェニル−もしくは４−フルオロフェニル−であり、
またはＲ６は、
Figure 2016523941
であり、ここで「＊」は分子の残部への付着点を表し、
Ｒ７は、水素、メチル−、エチル−、イソプロピル−もしくはシクロプロピル−であり、
もしくはＲ７は、
Figure 2016523941
Figure 2016523941
であり、ここで各々の場合における「＊」は分子の残部への付着点を表し、
Ｒ８は、水素、メチル−もしくはエチル−であり、
または
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
Figure 2016523941
であり、ここで各々の場合における「＊」は分子の残部への付着点を表す、化合物
ならびにそのジアステレオマー、ラセミ体、多形および生理学的に許容される塩である。
同じく関心が持たれるのは、一般式Ｉの化合物であって、式中、
Ａは、−ＮＨ−または−Ｏ−であり、
Ｘは、−Ｎ−または−ＣＨ−であり、
ｎは、０．１または２であり、
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８もしくは−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８基であり、
または
Ｒ１は、５員の単環式ヘテロアリール−であり、これはハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル−、Ｃ２−Ｃ４−アルキニル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ−、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０により同一にもしくは異なって一置換、二置換もしくは三置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル−、Ｃ２−Ｃ４−アルキニル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ−またはハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ−であり、ｎが２である場合、Ｒ２は同一であっても異なってもよく、
Ｒ３は、メチル−またはエチル−であり、
Ｒ４は、水素もしくはＣ１−Ｃ３−アルキル−であり、
Ｒ５は、水素もしくはＣ１−Ｃ３−アルキル−であり、
または
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキレンであり、
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−であり、これはフェニル−、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−もしくは４員から８員のヘテロシクロアルキル−により一置換されていてもよく、
ここでフェニル−はそれ自体、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル−、Ｃ２−Ｃ４−アルキニル−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−により同一にもしくは異なって一置換、二置換もしくは三置換されていてもよく、
および
ここでＣ３−Ｃ８−シクロアルキル−および４員から８員のヘテロシクロアルキル−はそれ自体、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
または
Ｒ６は、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−もしくは４員から８員のヘテロシクロアルキル−であり、これらはＣ１−Ｃ３−アルキル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−であり、これはヒドロキシル、オキソ、フッ素、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、−ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−、Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル−、４員から８員のヘテロシクロアルキル−、４員から８員のヘテロシクロアルケニル−、Ｃ５−Ｃ１１−スピロシクロアルキル−、Ｃ５−Ｃ１１−ヘテロスピロシクロアルキル−、架橋Ｃ６−Ｃ１２−シクロアルキル−、架橋Ｃ６−Ｃ１２−ヘテロシクロアルキル−、Ｃ６−Ｃ１２−ビシクロアルキル−、Ｃ６−Ｃ１２−ヘテロビシクロアルキル−、フェニル−、５員から６員のヘテロアリール−により同一にもしくは異なって一置換、二置換もしくは三置換されていてもよく、
ならびにここでＣ３−Ｃ８−シクロアルキル−、Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル−、４員から８員のヘテロシクロアルキル−、４員から８員のヘテロシクロアルケニル−、Ｃ５−Ｃ１１−スピロシクロアルキル−、Ｃ５−Ｃ１１−ヘテロスピロシクロアルキル−、架橋Ｃ６−Ｃ１２−シクロアルキル−、架橋Ｃ６−Ｃ１２−ヘテロシクロアルキル−、Ｃ６−Ｃ１２−ビシクロアルキル−、Ｃ６−Ｃ１２−ヘテロビシクロアルキル−はヒドロキシル、フッ素、オキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、シクロプロピルメチル−、Ｃ１−Ｃ３−アルキルカルボニル−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−もしくは−ＮＲ９Ｒ１０により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
ならびに
ここでフェニル−および５員から６員のヘテロアリール−はハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル−、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
もしくはＲ７は、Ｃ３−Ｃ６−アルケニル−もしくはＣ３−Ｃ６−アルキニル−であり、
もしくはＲ７は、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−、Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル−、Ｃ５−Ｃ１１−スピロシクロアルキル−、架橋Ｃ６−Ｃ１２−シクロアルキル−もしくはＣ６−Ｃ１２−ビシクロアルキル−であり、これらはヒドロキシル、オキソ、シアノ、フッ素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、トリフルオロメチル、−ＮＲ９Ｒ１０により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
もしくはＲ７は、４員から８員のヘテロシクロアルキル−、４員から８員のヘテロシクロアルケニル−、Ｃ５−Ｃ１１−ヘテロスピロシクロアルキル−、架橋Ｃ６−Ｃ１２−ヘテロシクロアルキル−もしくはＣ６−Ｃ１２−ヘテロビシクロアルキル−であり、これらはヒドロキシル、フッ素、オキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、シクロプロピルメチル−、Ｃ１−Ｃ３−アルキルカルボニル−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−もしくは−ＮＲ９Ｒ１０により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
Ｒ８は、水素、もしくは一重もしくは二重に、同一にもしくは異なってヒドロキシル−、オキソ−もしくはＣ１−Ｃ３−アルコキシ−で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３−アルキル−、もしくはフルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルであり、
または
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４員から８員のヘテロシクロアルキル、４員から８員のヘテロシクロアルケニル−、Ｃ５−Ｃ１１−ヘテロスピロシクロアルキル−、架橋Ｃ６−Ｃ１２−ヘテロシクロアルキル−もしくはＣ６−Ｃ１２−ヘテロビシクロアルキル−であり、これらはヒドロキシル、フッ素、オキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、シクロプロピルメチル−、Ｃ１−Ｃ３−アルキルカルボニル−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−もしくは−ＮＲ９Ｒ１０により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、水素、もしくは一重もしくは二重に、同一にもしくは異なってヒドロキシル−、オキソ−もしくはＣ１−Ｃ３−アルコキシ−で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３−アルキル、もしくはフルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルであり、
または
Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜８員のヘテロシクロアルキル−であり、これはヒドロキシル、フッ素、オキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、シクロプロピルメチル−、Ｃ１−Ｃ３−アルキルカルボニル−もしくはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、ならびに
Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−もしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−である、化合物
ならびにそのジアステレオマー、ラセミ体、多形および生理学的に許容される塩であり、これらは驚くべきことに、ＢＥＴタンパク質、特にＢＲＤ４とアセチル化ヒストン４ペプチドとの間の相互作用を阻害し、それゆえ、がん細胞の増殖を阻害する。
好ましくは関心が持たれるのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ａは、−ＮＨ−であり、
Ｘは、−Ｎ−または−ＣＨ−であり、
ｎは、０．１または２であり、
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８もしくは−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８基であり、
または
Ｒ１は、オキサゾリル−、チアゾリル−、オキサジアゾリル−もしくはチアジアゾリル−であり、これらはハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、トリフルオロメチル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、トリフルオロメトキシ−もしくは−ＮＲ９Ｒ１０により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素、フッ素、塩素、シアノ、メトキシ−またはエトキシ−であり、ｎが２である場合、Ｒ２は同一であっても異なってもよく、
Ｒ３は、メチル−またはエチル−であり、
Ｒ４は、水素、メチル−またはエチル−であり、
Ｒ５は、水素、メチル−またはエチル−であり、
Ｒ６は、置換されていないＣ２−Ｃ５−アルキル−であり、
または
Ｒ６は、メチル−もしくはエチル−であり、これらはフェニル−もしくは４員から８員のヘテロシクロアルキル−により一置換されており、
ここでフェニル−はそれ自体、フッ素、塩素、臭素、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、トリフルオロメチル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
および
ここで４員から８員のヘテロシクロアルキル−はそれ自体、メチル−により一置換もしくは二置換されていてもよく、
または
Ｒ６は、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−もしくは４員から８員のヘテロシクロアルキル−であり、これらはメチル−により一置換もしくは二置換されていてもよく、
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−であり、これはヒドロキシル、オキソ、フッ素、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＲ９Ｒ１０、４員から８員のヘテロシクロアルキル−、フェニル−、５員から６員のヘテロアリール−により同一にもしくは異なって一置換、二置換もしくは三置換されていてもよく、
およびここで４員から８員のヘテロシクロアルキル−はヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−、シクロプロピルメチル−、アセチル−もしくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−により一置換されていてもよく、
もしくはＲ７は、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−であり、これはヒドロキシル、オキソ、シアノ、フッ素、−ＮＲ９Ｒ１０により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
もしくはＲ７は、４員から８員のヘテロシクロアルキル−、Ｃ６−Ｃ８−ヘテロスピロシクロアルキル−、架橋Ｃ６−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキル−もしくはＣ６−Ｃ１０−ヘテロビシクロアルキル−であり、これらはヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−、シクロプロピルメチル−、アセチル−もしくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
Ｒ８は、水素もしくはＣ１−Ｃ３−アルキルであり、
または
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４員から８員のヘテロシクロアルキル−、Ｃ６−Ｃ８−ヘテロスピロシクロアルキル−、架橋Ｃ６−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキル−もしくはＣ６−Ｃ１０−ヘテロビシクロアルキル−であり、
これらはヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−、シクロプロピルメチル−、アセチル−もしくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、水素、もしくはモノ−ヒドロキシル−もしくはモノ−オキソ−置換されていてもよいＣ１−Ｃ３−アルキル−、もしくはトリフルオロメチル−であり、
または
Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜７員のヘテロシクロアルキル−であり、これはヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−、シクロプロピルメチル−、アセチル−もしくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよい、化合物
ならびにそのジアステレオマー、ラセミ体、多形および生理学的に許容される塩である。
とりわけ好ましく関心が持たれるのは、また、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ａは、−ＮＨ−であり、
Ｘは、−Ｎ−または−ＣＨ−であり、
ｎは、０または１であり、
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８または−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８基であり、
Ｒ２は、フッ素、塩素またはメトキシ−であり、
Ｒ３は、メチル−であり、
Ｒ４は、メチル−またはエチル−であり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、置換されていないＣ３−Ｃ５−アルキル−であり、
または
Ｒ６は、メチル−であり、これはフェニル−もしくは４員から６員のヘテロシクロアルキル−により一置換されており、
ここでフェニル−はそれ自体、フッ素、塩素、シアノ、メチル−、メトキシ−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
および
ここで４員から６員のヘテロシクロアルキル−はそれ自体、メチル−により一置換されていてもよく、
または
Ｒ６は、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−もしくは４員から６員のヘテロシクロアルキル−であり、
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−であり、これは−ＮＲ９Ｒ１０もしくは４員から８員のヘテロシクロアルキル−により一置換されていてもよく、
ここで４員から８員のヘテロシクロアルキル−はオキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−もしくはシクロプロピルメチル−により一置換されていてもよく、
もしくはＲ７は、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−であり、これはヒドロキシル、フッ素もしくは−ＮＲ９Ｒ１０により一置換されていてもよく、
もしくはＲ７は、４員から８員のヘテロシクロアルキル−であり、これはオキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−もしくはシクロプロピルメチル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
Ｒ８は、水素もしくはメチル−であり、
または
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５員から６員のヘテロシクロアルキル−もしくはＣ６−Ｃ８−ヘテロスピロシクロアルキル−であり、これらはオキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−もしくはシクロプロピルメチル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、水素、もしくはモノ−ヒドロキシル−もしくはモノ−オキソ−置換されていてもよいＣ１−Ｃ３−アルキル、もしくはトリフルオロメチル−であり、
または
Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜７員のヘテロシクロアルキル−であり、これはオキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−もしくはシクロプロピルメチル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよい、化合物
ならびにそのジアステレオマー、ラセミ体、多形および生理学的に許容される塩である。
とりわけ好ましく関心が持たれるのは、加えてまた、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ａは、−ＮＨ−であり、
Ｘは、−Ｎ−であり、
ｎは、０または１であり、
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８または−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８基であり、
Ｒ２は、フッ素、塩素またはメトキシ−であり、
Ｒ３は、メチル−であり、
Ｒ４は、メチル−またはエチル−であり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、置換されていないＣ３−Ｃ５−アルキル−であり、
または
Ｒ６は、メチル−であり、これはフェニル−もしくは４員から６員のヘテロシクロアルキル−により一置換されており、
ここでフェニル−はそれ自体、フッ素、塩素、シアノ、メチル−、メトキシ−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
および
ここで４員から６員のヘテロシクロアルキル−はそれ自体、メチル−により一置換されていてもよく、
または
Ｒ６は、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−もしくは４員から６員のヘテロシクロアルキル−であり、
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−であり、これは−ＮＲ９Ｒ１０もしくは４員から８員のヘテロシクロアルキル−により一置換されていてもよく、
ここで４員から８員のヘテロシクロアルキル−はオキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−もしくはシクロプロピルメチル−により一置換されていてもよく、
もしくはＲ７は、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−であり、これはヒドロキシル、フッ素もしくは−ＮＲ９Ｒ１０により一置換されていてもよく、
もしくはＲ７は、４員から８員のヘテロシクロアルキル−であり、これはオキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−もしくはシクロプロピルメチル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
Ｒ８は、水素もしくはメチル−であり、
または
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５員から６員のヘテロシクロアルキル−もしくはＣ６−Ｃ８−ヘテロスピロシクロアルキル−であり、これらはオキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−もしくはシクロプロピルメチル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、水素、もしくはモノ−ヒドロキシル−もしくはモノ−オキソ−置換されていてもよいＣ１−Ｃ３−アルキル、もしくはトリフルオロメチル−であり、
または
Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜７員のヘテロシクロアルキル−であり、これはオキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−もしくはシクロプロピルメチル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよい、化合物
ならびにそのジアステレオマー、ラセミ体、多形および生理学的に許容される塩である。
とりわけ好ましく関心が持たれるのは、加えてまた、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ａは、−ＮＨ−であり、
Ｘは、−ＣＨ−であり、
ｎは、０または１であり、
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８または−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８基であり、
Ｒ２は、フッ素、塩素またはメトキシ−であり、
Ｒ３は、メチル−であり、
Ｒ４は、メチル−またはエチル−であり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、置換されていないＣ３−Ｃ５−アルキル−であり、
または
Ｒ６は、メチル−であり、これはフェニル−もしくは４員から６員のヘテロシクロアルキル−により一置換されており、
ここでフェニル−はそれ自体、フッ素、塩素、シアノ、メチル−、メトキシ−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
および
ここで４員から６員のヘテロシクロアルキル−はそれ自体、メチル−により一置換されていてもよく、
または
Ｒ６は、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−もしくは４員から６員のヘテロシクロアルキル−であり、
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−であり、これは−ＮＲ９Ｒ１０もしくは４員から８員のヘテロシクロアルキル−により一置換されていてもよく、
ここで４員から８員のヘテロシクロアルキル−はオキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−もしくはシクロプロピルメチル−により一置換されていてもよく、
もしくはＲ７は、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−であり、これはヒドロキシル、フッ素もしくは−ＮＲ９Ｒ１０により一置換されていてもよく、
もしくはＲ７は、４員から８員のヘテロシクロアルキル−であり、これはオキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピルもしくはシクロプロピルメチル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
Ｒ８は、水素もしくはメチル−であり、
または
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５員から６員のヘテロシクロアルキル−もしくはＣ６−Ｃ８−ヘテロスピロシクロアルキル−であり、これらはオキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−もしくはシクロプロピルメチル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、水素、もしくはモノ−ヒドロキシル−もしくはモノ−オキソ−置換されていてもよいＣ１−Ｃ３−アルキル、もしくはトリフルオロメチル−であり、
または
Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜７員のヘテロシクロアルキル−であり、これはオキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−もしくはシクロプロピルメチル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよい、化合物
ならびにそのジアステレオマー、ラセミ体、多形および生理学的に許容される塩である。
大いにとりわけ好ましく関心が持たれるのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ａは、−ＮＨ−であり、
Ｘは、−Ｎ−または−ＣＨ−であり、
ｎは、０または１であり、
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８または−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８基であり、
Ｒ２は、メトキシ−であり、
Ｒ３は、メチル−であり、
Ｒ４は、メチル−であり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、イソプロピル−であり、
または
Ｒ６は、ベンジルであり、ここでフェニル部分はフッ素、塩素、メトキシ−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
または
Ｒ６は、シクロペンチル−もしくはシクロヘキシル−であり、
または
Ｒ６は、テトラヒドロフラニル−もしくはテトラヒドロピラニル−であり、
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−であり、これは−ＮＲ９Ｒ１０により一置換されていてもよく、
もしくはＲ７は、Ｃ５−Ｃ６−シクロアルキル−であり、これは−ＮＲ９Ｒ１０により一置換されていてもよく、
もしくはＲ７は、４員から６員のヘテロシクロアルキル−であり、これはメチル−により一置換されていてもよく、
Ｒ８は、水素もしくはメチル−であり、
または
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、６員のヘテロシクロアルキル−であり、これはメチル−により一置換されていてもよく、
Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、水素もしくはＣ１−Ｃ３−アルキル−であり、
または
Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、６員のヘテロシクロアルキル−であり、これはメチル−、２，２，２−トリフルオロエチル−もしくはシクロプロピルメチル−により一置換されていてもよい、化合物
ならびにそのジアステレオマー、ラセミ体、多形および生理学的に許容される塩である。
格別に好ましく関心が持たれるのはまた、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ａは、−ＮＨ−であり、
Ｘは、−Ｎ−または−ＣＨ−であり、
ｎは、０または１であり、
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８または−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８基であり、
Ｒ２は、メトキシ−であり、
Ｒ３は、メチル−であり、
Ｒ４は、メチル−であり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、４−メトキシベンジル−、２，６−ジフルオロベンジル−、シクロペンチル−またはテトラヒドロピラン−４−イル−であり、
Ｒ７は、
Figure 2016523941
であり、ここで各々の場合における「＊」は分子の残部への付着点を表し、および
Ｒ８は、水素もしくはメチル−であり、
または
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
Figure 2016523941
であり、ここで各々の場合における「＊」は分子の残部への付着点を表す、化合物
ならびにそのジアステレオマー、ラセミ体、多形および生理学的に許容される塩である。
好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ａは−ＮＨ−である、化合物である。
好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ａは−Ｏ−である、化合物である。
好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ａは−ＮＨ−であるか、または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−である、化合物である。
好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ａは−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−である、化合物である。
とりわけ好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ａは−ＮＨ−であるか、または−Ｎ（メチル）−である、化合物である。
とりわけ好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ａは−Ｎ（メチル）−である、化合物である。
好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｘは、−Ｎ−である、化合物である。
好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｘは、−ＣＨ−である、化合物である。
好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、ｎは、数０または数１である、化合物である。
好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、ｎは、数０である、化合物である。
好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、ｎは、数１である、化合物である。
好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８である、化合物である。
好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ１は、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８である、化合物である。
好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ１は、５員の単環式ヘタリール−であり、これはハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル−、Ｃ２−Ｃ４−アルキニル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ−、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０により同一にまたは異なって一置換、二置換または三置換されていてもよい、化合物である。
好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ１は、オキサゾリル−、チアゾリル−、オキサジアゾリル−またはチアジアゾリル−であり、これらはハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、トリフルオロメチル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、トリフルオロメトキシ−または−ＮＲ９Ｒ１０により同一にまたは異なって一置換または二置換されていてもよい、化合物である。
好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ１は、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８もしくは−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８基であるか、または
Ｒ１は、オキサゾリル−、チアゾリル−、オキサジアゾリル−もしくはチアジアゾリル−であり、これらはハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、トリフルオロメチル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、トリフルオロメトキシ−もしくは−ＮＲ９Ｒ１０により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよい、化合物である。
好ましいのは、式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ１は、オキサゾリル−、チアゾリル−、オキサジアゾリル−またはチアジアゾリル−であり、これらはハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、トリフルオロメチル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、トリフルオロメトキシ−または−ＮＲ９Ｒ１０により同一にまたは異なって一置換または二置換されていてもよい、化合物である。
とりわけ好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ１は、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８もしくは−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８基であるか、または
Ｒ１は、オキサゾリル−もしくはオキサジアゾリル−であり、これらはＣ１−Ｃ３−アルキル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよい、化合物である。
とりわけ好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ１は、
オキサゾリル−またはオキサジアゾリル−であり、これらはＣ１−Ｃ３−アルキル−により同一にまたは異なって一置換または二置換されていてもよい、化合物である。
大いにとりわけ好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８もしくは−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８基であるか、または
Ｒ１は、オキサゾリル−もしくはオキサジアゾリル−であり、これらはメチル−により一置換もしくは二置換されていてもよい、化合物である。
大いにとりわけ好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ１は、オキサゾリル−またはオキサジアゾリル−であり、これらはメチル−により一置換または二置換されていてもよい、化合物である。
格別に好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ１は、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８もしくは−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８基であるか、または
Ｒ１は、
Figure 2016523941
であり、ここで「＊」は分子の残部への付着点を表す、化合物である。
格別に好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ１は、
Figure 2016523941
であり、ここで「＊」は分子の残部への付着点を表す、化合物である。
好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ２は、水素、フッ素、塩素、シアノ、メチル−、メトキシ−、エチル−またはエトキシ−である、化合物である。
好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−である、化合物である。
好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ２は、エトキシ−である、化合物である。
好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ２は、フッ素である、化合物である。
好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ２は、塩素である、化合物である。
とりわけ好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ２は、水素、フッ素、塩素、メチル−またはメトキシ−である、化合物である。
とりわけ好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ２は、水素、メチル−またはメトキシ−である、化合物である。
とりわけ好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ２は、メトキシ−である、化合物である。
とりわけ好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ２は、メチル−である、化合物である。
とりわけ好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ２は、水素である、化合物である。
好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、＊−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ８−ＣＨ２−＊＊または＊−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８−ＣＨ２−＊＊基であり、ここで「＊」は式（Ｉ）中のフェニル環へのＲ１の付着点を表し、および「＊＊」はこの付着点に隣接するこのフェニル環の炭素原子を表す、化合物である。
とりわけ好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、＊−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ８−ＣＨ２−＊＊基であり、ここで「＊」は式（Ｉ）中のフェニル環へのＲ１の付着点を表し、および「＊＊」はこの付着点に隣接するこのフェニル環の炭素原子を表す、化合物である。
大いにとりわけ好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、＊−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−ＣＨ２−＊＊基であり、ここで「＊」は式（Ｉ）中のフェニル環へのＲ１の付着点を表し、および「＊＊」はこの付着点に隣接するこのフェニル環の炭素原子を表す、化合物である。
とりわけ好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ１は、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８もしくは−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８基であり、
もしくは
Ｒ１は、オキサゾリル−もしくはオキサジアゾリル−であり、これらはＣ１−Ｃ３−アルキル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
および式中、Ｒ２は、水素、フッ素、塩素、メチル−もしくはメトキシ−であり、
または式中、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、＊−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ８−ＣＨ２−＊＊基であり、ここで「＊」は式（Ｉ）中のフェニル環へのＲ１の付着点を表し、および「＊＊」はこの付着点に隣接するこのフェニル環の炭素原子を表す、化合物である。
大いにとりわけ好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８もしくは−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８基であり、
もしくは
Ｒ１は、オキサゾリル−もしくはオキサジアゾリル−であり、これらはメチル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
および式中、Ｒ２は、水素、メチル−もしくはメトキシ−であり、
または式中、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、＊−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−ＣＨ２−＊＊基であり、ここで「＊」は式（Ｉ）中のフェニル環へのＲ１の付着点を表し、および「＊＊」はこの付着点に隣接するこのフェニル環の炭素原子を表す、化合物である。
格別に好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ１は、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８もしくは−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８基であり、
もしくはＲ１は、
Figure 2016523941
であり、ここで「＊」は分子の残部への付着点を表し、
および式中、Ｒ２は、水素、メチル−もしくはメトキシ−であり、
または式中、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合しているフェニル環と一緒になって、
Figure 2016523941
であり、ここで「＊」は分子の残部への付着点を表す、化合物である。
好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ３は、メチル−またはエチル−である、化合物である。
好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ３は、エチル−である、化合物である。
とりわけ好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ３は、メチル−である、化合物である。
好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ４は、水素、メチル−またはエチル−である、化合物である。
好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ４は、メチル−またはエチル−である、化合物である。
好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ４は、エチル−である、化合物である。
とりわけ好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ４は、メチル−である、化合物である。
好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ４はエチル−であり、Ｒ５は水素である、化合物である。
好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ４、Ｒ５ならびにＲ４およびＲ５に結合している炭素原子から形成される立体中心に関してラセミ体が結果として得られるように、各々の場合におけるＲ４およびＲ５からの１の置換基はメチル−であり、１の置換基は水素である、化合物である。
とりわけ好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ４、Ｒ５ならびにＲ４およびＲ５に結合している炭素原子から形成される立体中心に関して（Ｒ）型が優勢である異性体混合物が結果として得られるように、各々の場合におけるＲ４およびＲ５からの１の置換基はメチル−であり、１の置換基は水素である、化合物である。
とりわけ好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ４はメチル−であり、Ｒ５は水素である、化合物である。
好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ６は、置換されていないＣ３−Ｃ５−アルキル−であり、
または
Ｒ６は、メチル−であり、これはフェニル−もしくは４員から６員のヘテロシクロアルキル−により一置換されており、
ここでフェニル−はそれ自体、フッ素、塩素、シアノ、メチル−、メトキシ−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
および
ここで４員から６員のヘテロシクロアルキル−はそれ自体、メチル−により一置換されていてもよく、
または
Ｒ６は、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−もしくは４員から６員のヘテロシクロアルキル−である、化合物である。
好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ６は、置換されていないＣ３−Ｃ５−アルキルである、化合物である。
好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ６は、フェニル−により一置換されているメチル−であり、
ここでフェニル−はそれ自体、フッ素、塩素、シアノ、メチル−、メトキシ−により同一にまたは異なって一置換または二置換されていてもよい、化合物である。
好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ６は、４員から６員のヘテロシクロアルキル−により一置換されているメチル−であり、
ここで４員から６員のヘテロシクロアルキル−はそれ自体、メチル−により一置換されていてもよい、化合物である。
好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ６は、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−である、化合物である。
好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ６は、４員から６員のヘテロシクロアルキル−である、化合物である。
好ましいのは、さらに、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ６は、Ｃ２−Ｃ５−アルキル−であり、または
Ｒ６は、メチル−もしくはエチル−であり、これらはＣ１−Ｃ３−アルコキシ−、フェニル−もしくは４員から８員のヘテロシクロアルキル−により一置換されており、
ここでフェニル−はそれ自体、フッ素、塩素、臭素、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−により同一にもしくは異なって一置換、二置換もしくは三置換されていてもよく、および
ここで４員から８員のヘテロシクロアルキル−はそれ自体、メチル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
または
Ｒ６は、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−もしくは４員から８員のヘテロシクロアルキル−であり、これらはＣ１−Ｃ３−アルキル−もしくはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
または
Ｒ６は、フェニルであり、これはフッ素、塩素、メチル−もしくは６員のヘテロシクロアルキル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
ここで６員のヘテロシクロアルキル−はそれ自体、メチル−もしくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−により一置換されていてもよい、化合物である。
好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ６は、Ｃ２−Ｃ５−アルキル−であり、
またはＲ６は、メチル−もしくはエチル−であり、これらはＣ１−Ｃ３−アルコキシ−、フェニル−もしくは４員から８員のヘテロシクロアルキル−により一置換されており、
ここでフェニル−はそれ自体、フッ素、塩素、臭素、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−により同一にもしくは異なって一置換、二置換もしくは三置換されていてもよく、および
ここで４員から８員のヘテロシクロアルキル−はそれ自体、メチル−により同一にまたは異なって一置換または二置換されていてもよい、化合物である。
好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ６は、Ｃ２−Ｃ５−アルキル−である、化合物である。
好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ６は、メチル−またはエチル−であり、これらはＣ１−Ｃ３−アルコキシ−、フェニル−または４員から８員のヘテロシクロアルキル−により一置換されており、
ここでフェニル−はそれ自体、フッ素、塩素、臭素、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−により同一にまたは異なって一置換、二置換または三置換されていてもよく、および、
ここで４員から８員のヘテロシクロアルキル−はそれ自体、メチル−により同一にまたは異なって一置換または二置換されていてもよい、化合物である。
好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ６は、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−または４員から８員のヘテロシクロアルキル−であり、これらはＣ１−Ｃ３−アルキル−またはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−により同一にまたは異なって一置換または二置換されていてもよい、化合物である。
好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ６は、フェニルであり、これはフッ素、塩素、メチル−または６員のヘテロシクロアルキル−により同一にまたは異なって一置換または二置換されていてもよく、
ここで６員のヘテロシクロアルキル−はそれ自体、メチル−またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−により一置換されていてもよい、化合物である。
とりわけ好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ６は、ベンジル−であり、これはフッ素、塩素、メトキシ−により同一にまたは異なって一置換または二置換されていてもよい、化合物である。
とりわけ好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ６は、シクロペンチル−またはシクロヘキシル−である、化合物である。
とりわけ好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ６は、テトラヒドロフラニル−またはテトラヒドロピラニル−である、化合物である。
とりわけ好ましいのは、さらに、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ６は、Ｃ３−Ｃ５−アルキル−であるか、もしくは２−メトキシエチル−であり、
またはＲ６は、メチル−であり、これはフェニル−もしくは４員から６員のヘテロシクロアルキル−により一置換されており、
ここでフェニル−はそれ自体、フッ素、塩素、シアノ、メチル−、メトキシ−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、および
ここで４員から６員のヘテロシクロアルキル−はそれ自体、メチル−により一置換されていてもよく、
またはＲ６は、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−であるか、もしくは４員から６員のヘテロシクロアルキル−であり、これらはＣ１−Ｃ３−アルキル−もしくはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
またはＲ６は、フェニルであり、これはフッ素、塩素、メチル−もしくはＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジニル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよい、化合物である。
とりわけ好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ６は、Ｃ３−Ｃ５−アルキル−であるか、もしくは２−メトキシエチル−であり、
またはＲ６は、メチル−であり、これはフェニル−もしくは４員から６員のヘテロシクロアルキル−により一置換されており、
ここでフェニル−はそれ自体、フッ素、塩素、シアノ、メチル−、メトキシ−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、および
ここで４員から６員のヘテロシクロアルキル−はそれ自体、メチル−により一置換されていてもよい、化合物である。
とりわけ好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ６は、Ｃ３−Ｃ５−アルキル−であるか、または２−メトキシエチル−である、化合物である。
とりわけ好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ６は、メチル−であり、これはフェニル−または４員から６員のヘテロシクロアルキル−により一置換されており、
ここでフェニル−はそれ自体、フッ素、塩素、シアノ、メチル−、メトキシ−により同一にまたは異なって一置換または二置換されていてもよく、および
ここで４員から６員のヘテロシクロアルキル−はそれ自体、メチル−により一置換されていてもよい、化合物である。
とりわけ好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ６は、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−であるか、または４員から６員のヘテロシクロアルキル−であり、これらはＣ１−Ｃ３−アルキル−またはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−により同一にまたは異なって一置換または二置換されていてもよい、化合物である。
とりわけ好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ６は、フェニルであり、これはフッ素、塩素、メチル−またはＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジニル−により同一にまたは異なって一置換または二置換されていてもよい、化合物である。
大いにとりわけ好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ６は、イソプロピル−、イソブチル−もしくは２−メトキシエチル−であり、または
Ｒ６は、ベンジルであり、ここでフェニル部分はフッ素、メトキシ−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、または
Ｒ６は、メチル−により一置換もしくは二置換されていてもよいＣ５−Ｃ７−シクロアルキル−であり、または
Ｒ６は、テトラヒドロフラニル−、テトラヒドロピラニル−もしくはピペリジニル−であり、
ここでピペリジニル−はメチル−もしくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−により一置換されていてもよく、または
Ｒ６は、フェニルであり、これはフッ素、メチル−もしくはＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジニル−により一置換されていてもよい、化合物である。
大いにとりわけ好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ６は、イソプロピル−、イソブチル−もしくは２−メトキシエチル−であり、または
Ｒ６は、ベンジルであり、ここでフェニル部分はフッ素、メトキシ−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよい、化合物である。
大いにとりわけ好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ６は、イソプロピル−、イソブチル−または２−メトキシエチル−である、化合物である。
大いにとりわけ好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ６は、ベンジル−であり、ここでフェニル部分はフッ素、メトキシ−により同一にまたは異なって一置換または二置換されていてもよい、化合物である。
大いにとりわけ好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ６は、テトラヒドロフラニル−、テトラヒドロピラニル−またはピペリジニル−であり、
ここでピペリジニル−はメチル−またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−により一置換されていてもよい、化合物である。
大いにとりわけ好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ６は、フェニルであり、これはフッ素、メチル−またはＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジニル−により一置換されていてもよい、化合物である。
格別に好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ６は、イソプロピル−、イソブチル−もしくは２−メトキシエチル−、ベンジル−、４−メトキシベンジル−、２，６−ジフルオロベンジル−、シクロペンチル−、シクロヘキシル−、シクロヘプチル−、テトラヒドロピラン−４−イル−、フェニル−、３−メチルフェニル−もしくは４−フルオロフェニル−であるか、
またはＲ６は、
Figure 2016523941
であり、ここで各々の場合における「＊」は分子の残部への付着点を表す、化合物である。
好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−であり、これは−ＮＲ９Ｒ１０もしくは４員から８員のヘテロシクロアルキル−により一置換されていてもよく、
ここで４員から８員のヘテロシクロアルキル−は、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−もしくはシクロプロピルメチル−により一置換されていてもよく、
またはＲ７は、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−であり、これはヒドロキシル、フッ素もしくは−ＮＲ９Ｒ１０により一置換されていてもよく、
またはＲ７は、４員から８員のヘテロシクロアルキル−であり、これはオキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−もしくはシクロプロピルメチル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよい、化合物である。
好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−であり、これは−ＮＲ９Ｒ１０または４員から８員のヘテロシクロアルキル−により一置換されていてもよく、
ここで４員から８員のヘテロシクロアルキル−は、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−またはシクロプロピルメチル−により一置換されていてもよい、化合物である。
好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ７は、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−であり、これはヒドロキシル、フッ素または−ＮＲ９Ｒ１０により一置換されていてもよい、化合物である。
好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ７は、４員から８員のヘテロシクロアルキル−であり、これはオキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−またはシクロプロピルメチル−により同一にまたは異なって一置換または二置換されていてもよい、化合物である。
好ましいのは、さらに、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ７は、水素であり、
またはＲ７は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−であり、これはヒドロキシル、オキソ、フッ素、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＲ９Ｒ１０、４員から８員のヘテロシクロアルキル−、フェニル−、５員から６員のヘテロアリール−により同一にもしくは異なって一置換、二置換もしくは三置換されていてもよく、
ここで４員から８員のヘテロシクロアルキル−はそれ自体、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−、シクロプロピルメチル−、アセチル−もしくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−により一置換されていてもよく、
またはＲ７は、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−であり、これはヒドロキシル、オキソ、シアノ、フッ素、−ＮＲ９Ｒ１０により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
またはＲ７は、４員から８員のヘテロシクロアルキル−、Ｃ６−Ｃ８−ヘテロスピロシクロアルキル−、架橋Ｃ６−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキル−もしくはＣ６−Ｃ１０−ヘテロビシクロアルキル−であり、これらはヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−、シクロプロピルメチル−、アセチル−もしくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよい、化合物である。
好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ７は、水素である、化合物である。
好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−であり、これはヒドロキシル、オキソ、フッ素、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＲ９Ｒ１０、４員から８員のヘテロシクロアルキル−、フェニル−、５員から６員のヘテロアリール−により同一にまたは異なって一置換、二置換または三置換されていてもよく、
ここで４員から８員のヘテロシクロアルキル−はそれ自体、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−、シクロプロピルメチル−、アセチル−またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−により一置換されていてもよい、化合物である。
好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ７は、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−であり、これはヒドロキシル、オキソ、シアノ、フッ素、−ＮＲ９Ｒ１０により同一にまたは異なって一置換または二置換されていてもよい、化合物である。
好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ７は、４員から８員のヘテロシクロアルキル−、Ｃ６−Ｃ８−ヘテロスピロシクロアルキル−、架橋Ｃ６−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキル−またはＣ６−Ｃ１０−ヘテロビシクロアルキル−であり、これらはヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−、シクロプロピルメチル−、アセチル−またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−により同一にまたは異なって一置換または二置換されていてもよい、化合物である。
とりわけ好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ７は、−ＮＲ９Ｒ１０により一置換されていてもよいＣ１−Ｃ３−アルキル−であり、
またはＲ７は、−ＮＲ９Ｒ１０により一置換されていてもよいＣ５−Ｃ６−シクロアルキル−であり、
またはＲ７は、メチル−により一置換されていてもよい４員から６員のヘテロシクロアルキル−である、化合物である。
とりわけ好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ７は、−ＮＲ９Ｒ１０により一置換されていてもよいＣ１−Ｃ３−アルキル−である、化合物である。
とりわけ好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ７は、−ＮＲ９Ｒ１０により一置換されていてもよいＣ５−Ｃ６−シクロアルキル−である、化合物である。
とりわけ好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ７は、メチル−により一置換されていてもよい４員から６員のヘテロシクロアルキル−である、化合物である。
とりわけ好ましいのは、さらに、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ７は、水素であり、
またはＲ７は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり、これはＮＲ９Ｒ１０もしくは４員から８員のヘテロシクロアルキル−により一置換されていてもよく、
ここで４員から８員のヘテロシクロアルキル−はそれ自体、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−もしくはシクロプロピルメチル−により一置換されていてもよく、
またはＲ７は、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−であり、これはヒドロキシル、フッ素もしくは−ＮＲ９Ｒ１０により一置換されていてもよく、
またはＲ７は、４員から８員のヘテロシクロアルキル−であり、これはオキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−もしくはシクロプロピルメチル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよい、化合物である。
とりわけ好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−であり、これは−ＮＲ９Ｒ１０または４員から８員のヘテロシクロアルキル−により一置換されていてもよく、
ここで４員から８員のヘテロシクロアルキル−はそれ自体、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−またはシクロプロピルメチル−により一置換されていてもよい、化合物である。
とりわけ好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ７は、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−であり、これはヒドロキシル、フッ素または−ＮＲ９Ｒ１０により一置換されていてもよい、化合物である。
とりわけ好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ７は、４員から８員のヘテロシクロアルキルであり、これはオキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−またはシクロプロピルメチル−により同一にまたは異なって一置換または二置換されていてもよい、化合物である。
大いにとりわけ好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ７は、
Figure 2016523941
であり、ここで各々の場合における「＊」は分子の残部への付着点を表す、化合物である。
大いにとりわけ好ましいのは、さらに、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ７は、水素であり、
またはＲ７は、Ｃ１−Ｃ３−アルキルであり、これは−ＮＲ９Ｒ１０もしくはＮ−メチルピペリジニル−により一置換されていてもよく、
またはＲ７は、シクロプロピル−であるか、もしくはシクロヘキシル−であり、
ここでシクロヘキシル−はヒドロキシル−もしくは−ＮＲ９Ｒ１０により一置換されていてもよく、
またはＲ７は、メチル−により一置換されていてもよい４員から６員のヘテロシクロアルキルである、化合物である。
大いにとりわけ好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−であり、これは−ＮＲ９Ｒ１０またはＮ−メチルピペリジニル−により一置換されていてもよい、化合物である。
大いにとりわけ好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ７は、シクロプロピル−であるか、またはシクロヘキシルであり−、
ここでシクロヘキシル−はヒドロキシル−または−ＮＲ９Ｒ１０により一置換されていてもよい、化合物である。
大いにとりわけ好ましいのは、さらに、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ７は、メチル−により一置換されていてもよい４員から６員のヘテロシクロアルキルである、化合物である。
格別に好ましいのは、さらに、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ７は、水素、メチル−、エチル−、イソプロピル−もしくはシクロプロピル−であるか、
またはＲ７は、
Figure 2016523941
であり、ここで各々の場合における「＊」は分子の残部への付着点を表す、化合物である。
好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ８は、水素またはメチル−である、化合物である。
好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ８は、水素、メチル−またはエチル−である、化合物である。
好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ８は、水素である、化合物である。
好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ８は、メチル−である、化合物である。
好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ８は、エチル−である、化合物である。
好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４員から８員のヘテロシクロアルキル−、Ｃ６−Ｃ８−ヘテロスピロシクロアルキル−、架橋Ｃ６−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキル−またはＣ６−Ｃ１０−ヘテロビシクロアルキル−であり、
これらはヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−、シクロプロピルメチル−、アセチル−またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−により同一にまたは異なって一置換または二置換されていてもよい、化合物である。
好ましいのは、さらに、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４員から８員のヘテロシクロアルキル−、Ｃ６−Ｃ８−ヘテロスピロシクロアルキル−、架橋Ｃ６−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキル−またはＣ６−Ｃ１０−ヘテロビシクロアルキル−であり、
これらはヒドロキシル、フッ素、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−、シクロプロピルメチル−、アセチル−またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−により同一にまたは異なって一置換または二置換されていてもよい、化合物である。
好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４員から８員のヘテロシクロアルキル−であり、
これはヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−、シクロプロピルメチル−、アセチル−またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−により同一にまたは異なって一置換または二置換されていてもよい、化合物である。
とりわけ好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５員から６員のヘテロシクロアルキル−またはＣ６−Ｃ８−ヘテロスピロシクロアルキル−であり、これらはオキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−またはシクロプロピルメチル−により同一にまたは異なって一置換または二置換されていてもよい、化合物である。
とりわけ好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５員から６員のヘテロシクロアルキル−であり、これはオキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−またはシクロプロピルメチル−により同一にまたは異なって一置換または二置換されていてもよい、化合物である。
とりわけ好ましいのは、さらに、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４員から６員のヘテロシクロアルキルまたはＣ６−Ｃ８−ヘテロスピロシクロアルキルであり、これらはフッ素、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−またはシクロプロピルメチル−により同一にまたは異なって一置換または二置換されていてもよい、化合物である。
大いにとりわけ好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、メチル−により一置換されていてもよい６員のヘテロシクロアルキル−である、化合物である。
大いにとりわけ好ましいのは、加えて、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
Figure 2016523941
であり、ここで各々の場合における「＊」は分子の残部への付着点を表す、化合物である。
大いにとりわけ好ましいのは、さらに、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４員から６員のヘテロシクロアルキルであり、これはフッ素により一置換もしくは二置換されていてもよく、もしくはメチル−、イソプロピル−、２，２，２−トリフルオロエチル−もしくはシクロプロピルメチル−により一置換されていてもよく、
またはＲ７およびＲ８は、６−アザスピロ［３．３］ヘプチル−であるか、もしくは２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプチル−である、化合物である。
格別に好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
Figure 2016523941
であり、ここで各々の場合における「＊」は分子の残部への付着点を表す、化合物である。
好ましいのは、さらに、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ７は、水素であり、
もしくはＲ７は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−であり、これはヒドロキシル、オキソ、フッ素、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＲ９Ｒ１０、４員から８員のヘテロシクロアルキル−、フェニル−、５員から６員のヘテロアリール−により同一にもしくは異なって一置換、二置換もしくは三置換されていてもよく、
ここで４員から８員のヘテロシクロアルキル−はそれ自体、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−、シクロプロピルメチル−、アセチル−もしくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−により一置換されていてもよく、
もしくはＲ７は、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−であり、これはヒドロキシル、オキソ、シアノ、フッ素、−ＮＲ９Ｒ１０により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
もしくはＲ７は、４員から８員のヘテロシクロアルキル−、Ｃ６−Ｃ８−ヘテロスピロシクロアルキル−、架橋Ｃ６−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキル−もしくはＣ６−Ｃ１０−ヘテロビシクロアルキル−であり、これらはヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−、シクロプロピルメチル−、アセチル−もしくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
および式中、Ｒ８は、水素もしくはＣ１−Ｃ３−アルキルであり、
または式中、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４員から８員のヘテロシクロアルキル−、Ｃ６−Ｃ８−ヘテロスピロシクロアルキル−、架橋Ｃ６−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキル−もしくはＣ６−Ｃ１０−ヘテロビシクロアルキル−であり、
これらはヒドロキシル、フッ素、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−、シクロプロピルメチル−、アセチル−もしくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよい、化合物である。
とりわけ好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ７は、水素であるか、もしくはＣ１−Ｃ４−アルキル−であり、これは−ＮＲ９Ｒ１０もしくは４員から８員のヘテロシクロアルキル−により一置換されていてもよく、
ここで４員から８員のヘテロシクロアルキル−はそれ自体、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−もしくはシクロプロピルメチル−により一置換されていてもよく、
もしくはＲ７は、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−であり、これはヒドロキシル、フッ素もしくは−ＮＲ９Ｒ１０により一置換されていてもよく、
もしくはＲ７は、４員から８員のヘテロシクロアルキル−であり、これはオキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−もしくはシクロプロピルメチル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
および式中、Ｒ８は、水素、メチル−もしくはエチル−であり、
または式中、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４員から６員のヘテロシクロアルキル−もしくはＣ６−Ｃ８−ヘテロスピロシクロアルキル−であり、これらはフッ素、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−もしくはシクロプロピルメチル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよい、化合物である。
大いにとりわけ好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ７は、水素であるか、もしくはＣ１−Ｃ３−アルキル−であり、これは−ＮＲ９Ｒ１０もしくはＮ−メチルピペリジニル−により一置換されていてもよく、
もしくはＲ７は、シクロプロピル−であるか、もしくはシクロヘキシル−であり、
ここでシクロヘキシル−はヒドロキシル−もしくは−ＮＲ９Ｒ１０により一置換されていてもよく、
もしくはＲ７は、メチル−により一置換されていてもよい４員から６員のヘテロシクロアルキルであり、
および式中、Ｒ８は、水素、メチル−もしくはエチル−であり、
または式中、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４員から６員のヘテロシクロアルキル−であり、これはフッ素により一置換もしくは二置換されていてもよく、もしくはメチル−、イソプロピル−、２，２，２−トリフルオロエチル−もしくはシクロプロピルメチル−により一置換されていてもよく、もしくはＲ７およびＲ８は、６−アザスピロ［３．３］ヘプチル−であるか、もしくは２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプチル−である、化合物である。
好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、水素、またはモノ−ヒドロキシル−もしくはモノ−オキソ−置換されていてもよいＣ１−Ｃ３−アルキル−、またはトリフルオロメチル−である、化合物である。
好ましいのは、さらに、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ９およびＲ１０は各々独立して、水素、またはモノ−ヒドロキシル−もしくはモノ−オキソ−置換されていてもよいＣ１−Ｃ３−アルキルであるか、またはトリフルオロメチル−であるか、または６員のヘテロシクロアルキル−であり、
ここで６員のヘテロシクロアルキル−はそれ自体、Ｃ１−Ｃ３−アルキルにより同一にまたは異なって一置換または二置換されていてもよい、化合物である。
とりわけ好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ９およびＲ１０は各々独立して、水素またはＣ１−Ｃ３−アルキル−である、化合物である。
とりわけ好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ９およびＲ１０は各々独立して、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−である、化合物である。
とりわけ好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ９およびＲ１０は、各々メチル−である、化合物である。
とりわけ好ましいのは、さらに、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ９およびＲ１０は各々独立して、水素、またはモノ−ヒドロキシル−もしくはモノ−オキソ−置換されていてもよいＣ１−Ｃ３−アルキル、トリフルオロメチル−、またはＮ−メチルピペリジニル−である、化合物である。
とりわけ好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ９は、モノ−ヒドロキシル−もしくはモノ−オキソ−置換されていてもよいＣ１−Ｃ３−アルキル−、トリフルオロメチル−、またはＮ−メチルピペリジニル−であり、および式中、Ｒ１０は水素である、化合物である。
大いにとりわけ好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ９およびＲ１０は各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−またはＮ−メチルピペリジニル−である、化合物である。
大いにとりわけ好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−またはＮ−メチルピペリジニル−であり、および式中、Ｒ１０は水素である、化合物である。
好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜７員のヘテロシクロアルキル−であり、これはオキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−またはシクロプロピルメチル−により同一にまたは異なって一置換または二置換されていてもよい、化合物である。
好ましいのは、さらに、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４員から７員のヘテロシクロアルキルであり、これはヒドロキシル、フッ素、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−、シクロプロピルメチル−、アセチル−またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−により同一にまたは異なって一置換または二置換されていてもよい、化合物である。
とりわけ好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、６員のヘテロシクロアルキル−であり、これはメチル−、２，２，２−トリフルオロエチル−またはシクロプロピルメチル−により一置換されていてもよい、化合物である。
とりわけ好ましいのは、さらに、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４員から７員のヘテロシクロアルキルであり、これはフッ素、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−またはシクロプロピルメチル−により同一にまたは異なって一置換または二置換されていてもよい、化合物である。
とりわけ好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−シクロプロピルメチルピペラジニル−である、化合物である。
大いにとりわけ好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、６員のヘテロシクロアルキルであり、これはフッ素により一置換もしくは二置換されていてもよく、またはメチル−、２，２，２−トリフルオロエチル−、シクロプロピル−もしくはシクロプロピルメチル−により一置換されていてもよい、化合物である。
好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ９およびＲ１０は各々独立して、水素、もしくはモノ−ヒドロキシル−もしくはモノ−オキソ−置換されていてもよいＣ１−Ｃ３−アルキルであるか、もしくはトリフルオロメチル−であるか、もしくは６員のヘテロシクロアルキル−であり、
ここで６員のヘテロシクロアルキル−はそれ自体、Ｃ１−Ｃ３−アルキルにより同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
または式中、Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４員から７員のヘテロシクロアルキル−であり、これはヒドロキシル、フッ素、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−、シクロプロピルメチル−、アセチル−もしくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよい、化合物である。
とりわけ好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ９およびＲ１０は各々独立して、水素、もしくはモノ−ヒドロキシル−もしくはモノ−オキソ−置換されていてもよいＣ１−Ｃ３−アルキル、トリフルオロメチル−、もしくはＮ−メチルピペリジニル−であり、
または式中、Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４員から７員のヘテロシクロアルキル−であり、これはフッ素、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−もしくはシクロプロピルメチル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよい、化合物である。
大いにとりわけ好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ９およびＲ１０は各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−もしくはＮ−メチルピペリジニル−であり、
または式中、Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、６員のヘテロシクロアルキル−であり、これはフッ素により一置換もしくは二置換されていてもよく、もしくはメチル−、２，２，２−トリフルオロエチル−、シクロプロピル−もしくはシクロプロピルメチル−により一置換されていてもよい、化合物である。
とりわけ好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ａは−ＮＨ−または−Ｎ（メチル）−であり、ｎは０または１であり、Ｒ２は水素、メチル−またはメトキシ−であり、Ｒ３はメチル−であり、Ｒ４はメチル−であり、Ｒ５は水素である、化合物である。
とりわけ好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ａは−ＮＨ−または−Ｎ（メチル）−であり、Ｘは−Ｎ−であり、ｎは０または１であり、Ｒ２は水素、メチル−またはメトキシ−であり、Ｒ３はメチル−であり、Ｒ４はメチル−であり、Ｒ５は水素である、化合物である。
とりわけ好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ａは−ＮＨ−または−Ｎ（メチル）−であり、Ｘは−ＣＨ−であり、ｎは０または１であり、Ｒ２は水素、メチル−またはメトキシ−であり、Ｒ３はメチル−であり、Ｒ４はメチル−であり、Ｒ５は水素である、化合物である。
ラジカルの特定の組み合わせまたは好ましい組み合わせにおいて与えられている具体的なラジカル定義はまた、指定されている特定のラジカル組み合わせに関係なく、他の組み合わせのラジカル定義により所望の通りに置き換えられる。
大いにとりわけ好ましいのは、上述の好ましい範囲のうちの２またはそれより多くの組み合わせである。
大いにとりわけ好ましいのは、以下の一般式（Ｉ）の化合物である：
（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−６−（｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
３−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ベンズアミド；
３−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンズアミド；
３−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝ベンズアミド；
３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
（３Ｒ）−１，３−ジメチル−６−｛［３−（モルフォリン−４−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−１，３−ジメチル−６−｛［３−（モルフォリン−４−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−｛［（３Ｒ）−４−（４−メトキシベンジル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
（３Ｒ）−４−（４−メトキシベンジル）−１，３−ジメチル−６−｛［３−（モルフォリン−４−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−１，３−ジメチル−６−（｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝−３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンズアミド；
（３Ｒ）−１，３−ジメチル−６−（｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−４−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
（３Ｒ）−６−（｛２−メトキシ−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝−３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−４−メトキシベンズアミド；
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−４−メトキシベンズアミド；
３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝−３−｛［４−（２，６−ジフルオロベンジル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル］アミノ｝ベンズアミド；
３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−エチルベンゼンスルホンアミド；
（３Ｒ）−１，３−ジメチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−６−｛［３−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−６−｛［２−メトキシ−５−（モルフォリン−４−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
Ｎ−シクロプロピル−３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド；
（３Ｒ）−１，３−ジメチル−６−｛［３−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−６−｛［２−メトキシ−５−（モルフォリン−４−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−６−（｛３−［（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１，３−ジメチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−６−｛［２−メトキシ−５−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−６−（｛３−［（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンゼンスルホンアミド；
３−｛［（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝−３−｛［（３Ｒ）−４−イソプロピル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝−３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝−３−｛［（３Ｓ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド；
（３Ｒ）−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−［（３−｛［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝フェニル）アミノ］−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−｛［（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝ベンゼンスルホンアミド；
３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
（３Ｒ）−６−（｛２−メトキシ−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−イソプロピルベンゼンスルホンアミド；
（３Ｒ）−４−イソプロピル−１，３−ジメチル−６−（｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝−３−｛［（３Ｒ）−４−イソブチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド；
（３Ｒ）−６−（｛２−メトキシ−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１，３−ジメチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−１，３−ジメチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−６−｛［３−（モルフォリン−４−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘプチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（２−メトキシエチル）−１，３−ジメチル−６−｛［３−（モルフォリン−４−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−１，３−ジメチル−６−（｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−｛［（３Ｒ）−４−イソプロピル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（３Ｒ）−６−｛［３−（｛ｔｒａｎｓ−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝スルファモイル）フェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
４−（２−メトキシエチル）−１，３−ジメチル−６−（｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］（メチル）アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−｛［（３Ｒ）−４−イソプロピル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド；
（３Ｒ）−６−［（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾチアゾール−６−イル）アミノ］−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−６−（｛３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）スルファモイル］フェニル｝アミノ）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（３Ｒ）−６−［（３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］スルファモイル｝フェニル）アミノ］−１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（３Ｒ）−６−｛［３−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（３Ｒ）−６−｛［３−（ジメチルスルファモイル）フェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−６−（｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
５−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−２−メチルベンゼンスルホンアミド；
１，３−ジメチル−４−（３−メチルフェニル）−６−｛［３−（モルフォリン−４−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−｛［１，３−ジメチル−４−（３−メチルフェニル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−６−［（３−｛［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝フェニル）アミノ］−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛４−［１，３−ジメチル−６−（｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（１Ｈ）−イル］フェニル｝ピペラジエン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（２Ｒ）−７−｛［３−（ジメチルスルファモイル）フェニル］アミノ｝−２，４−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
３−｛［（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（２Ｒ）−７−｛［３−（ジメチルスルファモイル）フェニル］（メチル）アミノ｝−２，４−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
（３Ｒ）−１，３−ジメチル−６−（｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン；
３−｛［（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝ベンズアミド；
３−｛［（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
３−｛［（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］ベンズアミド；
（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−６−（｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−４−ベンジル−６−（｛３−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−４−イソプロピル−１，３−ジメチル−６−（｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−６−（｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝−３−｛［（３Ｒ）−４−イソプロピル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンズアミド；
３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−｛４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝ベンズアミド；
５−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−２−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝−５−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−２−メトキシベンズアミド；
（３Ｒ）−６−（｛４−メトキシ−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘキシル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］ベンズアミド；
（３Ｒ）−４−シクロヘキシル−６−（｛３−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘキシル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンズアミド；
Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝−３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−４−メトキシベンズアミド；
（３Ｒ）−６−［（３−｛［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）アミノ］−４−イソプロピル−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
Ｎ−［４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）シクロヘキシル］−５−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−２−メトキシベンズアミド；
Ｎ−［ｃｉｓ−４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］−３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−４−メトキシベンズアミド；
Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝−３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−２−メトキシベンズアミド；
（３Ｒ）−６−（｛２−メトキシ−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝−３−｛［（３Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンズアミド；
３−｛［（３Ｒ）−４−イソプロピル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
３−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘキシル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
３−｛［（３Ｒ）−４−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−｛［（３Ｒ）−４−イソプロピル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンズアミド；
３−｛［４−（２−メトキシエチル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
３−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘキシル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝ベンズアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−６−（｛３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］フェニル｝アミノ）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝−３−｛［（３Ｒ）−４−（２−メトキシエチル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンズアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（３Ｒ）−６−｛［３−（｛ｔｒａｎｓ−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝カルバモイル）フェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−２−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
３−［（１，３−ジメチル−２−オキソ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）アミノ］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（２Ｒ）−７−｛［３−（ジメチルカルバモイル）フェニル］アミノ｝−２，４−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
（３Ｒ）−１，３−ジメチル−６−（｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン；
３−｛［（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝−３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル］アミノ｝ベンズアミド；
３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
３−［（４−ベンジル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル）（メチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
（３Ｒ）−４−（２−メトキシエチル）−１，３−ジメチル−６−｛［３−（モルフォリン−４−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｓ）−４−（２−メトキシエチル）−１，３−ジメチル−６−｛［３−（モルフォリン−４−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−４−（２−メトキシエチル）−１，３−ジメチル−６−（｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−６−｛［３−（モルフォリン−４−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−｛［（３Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
３−｛［（３Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
（３Ｒ）−４−（２−メトキシエチル）−１，３−ジメチル−６−（｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｓ）−４−（２−メトキシエチル）−１，３−ジメチル−６−（｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−｛［（３Ｒ）−４−（２−メトキシエチル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
３−｛［（３Ｓ）−４−（２−メトキシエチル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
（３Ｒ）−６−｛［３−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−４−（ピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（ピペリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（ピペリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（３Ｒ）−１，３−ジメチル−６−（｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−４−（ピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−１，３−ジメチル−４−（ピペリジン−４−イル）−６−［（３−｛［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝フェニル）アミノ］−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝−３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（ピペリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（ピペリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド；
３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（ピペリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
（３Ｒ）−１，３−ジメチル−６−（｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−４−（ピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝−３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（ピペリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンズアミド；
３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（ピペリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（ピペリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
（３Ｒ）−１，３−ジメチル−６−｛［３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］アミノ｝−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−６−｛［３−（モルフォリン−４−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−｛［４−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド
および
４−（２−メトキシエチル）−１，３−ジメチル−６−（｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン。
定義：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル−またはＣ１−Ｃ６−アルキル基は、直鎖または分岐鎖の飽和一価ヒドロカルビルラジカル、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソ−プロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、２−メチルブチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、ネオペンチル、１，１−ジメチルプロピル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、２−エチルブチル、１−エチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチルまたは１，２−ジメチルブチルラジカルを意味するものと理解される。好ましくは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−またはＣ１−Ｃ６−アルキル基は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−またはＣ２−Ｃ５−アルキル−、より好ましくはＣ１−Ｃ３−アルキル−、すなわちメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルラジカルを意味するものと理解される。
Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−またはＣ２−Ｃ６−アルケニル基は、１または２個のＣ＝Ｃ二重結合を持つ直鎖または分岐鎖の一価炭化水素ラジカル、例えばエテニル、（Ｅ）−プロパ−２−エニル、（Ｚ）−プロパ−２−エニル、アリル（プロパ−１−エニル）、アレニル、ブテン−１−イルまたはブタ−１，３−ジエニルラジカルを意味するものと理解される。好ましいのは、Ｃ３−Ｃ６−アルケニル−およびＣ２−Ｃ４−アルケニル−；とりわけ好ましいのは、エテニル−およびアリル−である。
Ｃ２−Ｃ６−アルキニルまたはＣ２−Ｃ６−アルキニル基は、１個のＣ≡Ｃ三重結合を持つ直鎖または分岐鎖の一価炭化水素ラジカル、例えばエチニル、プロパルギル（プロパ−１−イニル）またはブチン−１−イルラジカルを意味するものと理解される。好ましいのは、Ｃ３−Ｃ６−アルキニル−およびＣ２−Ｃ４−アルキニル−；とりわけ好ましいのは、エチニルおよびプロパルギルである。
Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−またはＣ１−Ｃ４−アルコキシ基は、直鎖または分岐鎖の飽和アルキルエーテルラジカル−Ｏ−アルキル、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシまたはｔｅｒｔ−ブトキシラジカルを意味するものと理解される。好ましくは、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−またはＣ１−Ｃ４−アルコキシ基は、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、より好ましくはメトキシまたはエトキシラジカルを意味するものと理解される。
Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ−またはＣ１−Ｃ４−アルキルチオ基は、直鎖または分岐鎖の飽和アルキルチオエーテルラジカル−Ｓ−アルキル、例えばメチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオまたはｔｅｒｔ−ブチルチオラジカルを意味するものと理解される。好ましくは、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ−またはＣ１−Ｃ４−アルキルチオ基は、Ｃ１−Ｃ３−アルキルチオ−、より好ましくはメチルチオまたはエチルチオラジカルを意味するものと理解される。
ヘテロ原子は、−Ｏ−、ＮＨ−、＝Ｎ−または−Ｓ−を意味するものと理解される。ヘテロ原子−ＮＨ−は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルまたは−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ３−アルキルにより置換されていてもよい。好ましいのは、酸素原子または窒素原子である。
オキソまたはオキソ置換基は、二重結合酸素原子＝Ｏを意味するものと理解される。オキソは、好適な原子価の原子、例えば飽和炭素原子または硫黄に結合し得る。好ましいのは、炭素への結合であり、これによりカルボニル基−（Ｃ＝Ｏ）−が形成される。好ましいのは、さらに、２個の二重結合酸素原子の硫黄への結合であり、これによりスルホニル基−（Ｓ＝Ｏ）２−が形成される。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味するものと理解される。
ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルラジカルまたはハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−は、少なくとも１個のハロゲン置換基、好ましくは少なくとも１個のフッ素置換基により置換されているＣ１−Ｃ４−アルキルラジカルを意味するものと理解される。好ましいのは、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルラジカル、例えばジフルオロメチル−、トリフルオロメチル−、２，２，２−トリフルオロエチル−またはペンタフルオロエチル−である。とりわけ好ましいのは、パーフルオロアルキルラジカル、例えばトリフルオロメチル−またはペンタフルオロエチル−などである。
フェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−は、置換されていてもよいフェニルラジカルおよびＣ１−Ｃ３−アルキル基から構成される、Ｃ１−Ｃ３−アルキル基を介して分子の残部に結合する基を意味するものと理解される。
ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシラジカルまたはハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−は、少なくとも１個のハロゲン置換基、好ましくは少なくとも１個のフッ素置換基により置換されているＣ１−Ｃ４−アルコキシラジカルを意味するものと理解される。好ましいのは、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシラジカル、例えばジフルオロメトキシ−、トリフルオロメトキシ−または２，２，２−トリフルオロエトキシ−である。
ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオラジカルまたはハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ−は、少なくとも１個のハロゲン置換基、好ましくは少なくとも１個のフッ素置換基により置換されているＣ１−Ｃ４−アルキルチオラジカルを意味するものと理解される。好ましいのは、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルチオラジカル、特にトリフルオロメチルチオ−である。
Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルラジカルは、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−基を意味するものと理解される。好ましいのは、Ｃ１−Ｃ３−アルキルカルボニル−であり、とりわけ好ましいのは、アセチル−またはプロパノイル−である。
Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルラジカルは、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ（＝Ｏ）−基を意味するものと理解される。好ましいのは、メトキシカルボニル−、エトキシカルボニル−またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−である。
Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルラジカルは、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−で置換されているＣ１−Ｃ４−アルキルラジカル、例えばメトキシメチル−、メトキシエチル−、エトキシメチル−およびエトキシエチル−を意味するものと理解される。
アリールは、炭素原子から形成され、３、５または７個の共役二重結合を持つ不飽和の完全共役系、例えばフェニル−、ナフチル−またはフェナントリル−を意味するものと理解される。好ましいのは、フェニルである。
ヘテロアリール−は、芳香共役環系を持ち、少なくとも１個、最大５個までの上で定義されているヘテロ原子を含有する環系を意味するものと理解される。これらの環系は、５、６または７個の環原子、あるいは、縮合またはベンゾ縮合した環系の場合は、５員の環系および６員の環系、５員の環系および５員の環系、あるいは６員の環系および６員の環系の組み合わせを持ち得る。例としては、例えばピロリル−、ピラゾリル−、イミダゾリル−、トリアゾリル−、テトラゾリル−、フラニル−、チエニル−、オキサゾリル−、チアゾリル−、イソキサゾリル−、オキサジアゾリル−、チアジアゾリル−、ピリジニル−、ピリミジニル−、ピラジニル−、トリアジニル−、オキサジニル−、インドリル−、ベンズイミダゾリル−、インダゾリル−、ベンゾトリアゾリル−、ベンゾチアゾリル−、ベンゾキサゾリル−、ベンゾフラニル−、ベンゾチエニル−、キノリニル−、イソキノリニル−、シンノリニル−、キナゾリニル−、キノキサリニル−、イミダゾピリジニル−あるいはベンゾオキサジニル−などの環系が挙げられる。好ましいのは、５員から６員の単環式ヘテロアリール−、例えばピロリル−、ピラゾリル−、イミダゾリル−、トリアゾリル−、テトラゾリル−、フラニル−、チエニル−、オキサゾリル−、チアゾリル−、イソキサゾリル−、オキサジアゾリル−、チアジアゾリル−、ピリジニル−、ピリミジニル−、ピラジニル−、トリアジニル−である。
Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルおよびＣ５−Ｃ８−シクロアルキルは、もっぱら炭素原子から形成され、それぞれ３から６個、３から８個、および５から８個の原子を持つ単環式飽和環系を意味するものと理解される。例は、シクロプロピル−、シクロブチル−、シクロペンチル−、シクロヘキシル−、シクロヘプチル−またはシクロオクチル−である。
シクロアルキレン、例えばＣ３−Ｃ６−シクロアルキレンは、二価シクロアルキルラジカルを意味するものと理解され；好ましいのは、両方の結合が同じ環炭素原子から始まるＣ３−Ｃ６−シクロアルキレン系である。
Ｃ４−Ｃ６−シクロアルケニル、Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニルおよびＣ５−Ｃ８−シクロアルケニルは、もっぱら炭素原子から形成され、それぞれ３から６個、３から８個、および５から８個の原子を持つ単環式の一価または多価不飽和非芳香族環系を意味するものと理解される。例は、シクロブテン−１−イル−、シクロペンテン−１−イル−、シクロヘキセン−２−イル−、シクロヘキセン−１−イル−またはシクロオクタ−２，５−ジエニル−である。
ヘテロシクロアルキル−は、１から３個の上で定義されている任意の組み合わせのヘテロ原子を持つ、４員から８員の単環式飽和環系を意味するものと理解される。好ましいのは、４〜７員のヘテロシクロアルキル基であり、とりわけ好ましいのは５〜６員のヘテロシクロアルキル基である。例としては、ピロリジニル−、ピペリジニル−、テトラヒドロフラニル−、テトラヒドロピラニル−、オキセタニル−、アゼチジニル−、アゼパニル−、モルフォリニル−、チオモルフォリニル−またはピペラジニル−が挙げられる。
ヘテロシクロアルケニルは、１から３個の上で定義されている任意の組み合わせのヘテロ原子を持つ、４員から８員の単環式の一価または多価不飽和非芳香族環系を意味するものと理解される。好ましいのは、４〜７員のヘテロシクロアルケニル基であり、とりわけ好ましいのは５〜６員のヘテロシクロアルケニル基である。例としては、４Ｈ−ピラニル−、２Ｈ−ピラニル−、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル−、［１，３］ジオキソリル−、４Ｈ−［１，３，４］チアジアジニル−、２，５−ジヒドロフラニル−、２，３−ジヒドロフラニル−、２，５−ジヒドロチオフェニル−、２，３−ジヒドロチオフェニル−、４，５−ジヒドロオキサゾリル−または４Ｈ−［１，４］チアジニル−が挙げられる。
Ｃ５−Ｃ１１−スピロシクロアルキル、または１〜４個の炭素原子が上で定義されている任意の組み合わせのヘテロ原子により置換されているＣ５−Ｃ１１−ヘテロスピロシクロアルキルは、共通の原子を共有する２個の飽和環系の縮合体を意味するものと理解される。例は、スピロ［２．２］ペンチル−、スピロ［２．３］ヘキシル−、アザスピロ［２．３］ヘキシル−、スピロ［３．３］ヘプチル−、アザスピロ［３．３］ヘプチル−、オキサザスピロ［３．３］ヘプチル−、チアアザスピロ［３．３］ヘプチル−、オキサスピロ［３．３］ヘプチル−、オキサザスピロ［５．３］ノニル−、オキサザスピロ［４．３］オクチル−、オキサザスピロ［５．５］ウンデシル−、ジアザスピロ［３．３］ヘプチル−、チアザスピロ［３．３］ヘプチル−、チアザスピロ［４．３］オクチル−、アザスピロ［５．５］デシル−、ならびにさらに同族のスピロ［３．４］、スピロ［４．４］、スピロ［５．５］、スピロ［６．６］、スピロ［２．４］、スピロ［２．５］、スピロ［２．６］、スピロ［３．５］、スピロ［３．６］、スピロ［４．５］、スピロ［４．６］およびスピロ［５．６］系であり、定義の通りのヘテロ原子により修飾された異型も含まれる。好ましいのは、Ｃ６−Ｃ８−ヘテロスピロシクロアルキルである。
Ｃ６−Ｃ１２−ビシクロアルキル、または１〜４個の炭素原子が上で定義されている任意の組み合わせのヘテロ原子により置換されているＣ６−Ｃ１２−ヘテロビシクロアルキルは、２個の直接隣接する原子を共有する２個の飽和環系の縮合体を意味するものと理解される。例は、ビシクロ［２．２．０］ヘキシル−、ビシクロ［３．３．０］オクチル−、ビシクロ［４．４．０］デシル−、ビシクロ［５．４．０］ウンデシル−、ビシクロ［３．２．０］ヘプチル−、ビシクロ［４．２．０］オクチル−、ビシクロ［５．２．０］ノニル−、ビシクロ［６．２．０］デシル−、ビシクロ［４．３．０］ノニル−、ビシクロ［５．３．０］デシル−、ビシクロ［６．３．０］ウンデシル−およびビシクロ［５．４．０］ウンデシル−であり、ヘテロ原子により修飾された異型、例えばアザビシクロ［３．３．０］オクチル−、アザビシクロ［４．３．０］ノニル−、ジアザビシクロ［４．３．０］ノニル−、オキサザビシクロ［４．３．０］ノニル−、チアザビシクロ［４．３．０］ノニル−またはアザビシクロ［４．４．０］デシル−、および定義の通りのさらなる可能な組み合わせが含まれる。好ましいのは、Ｃ６−Ｃ１０−ヘテロビシクロアルキルである。
架橋Ｃ６−Ｃ１２環系、例えば架橋Ｃ６−Ｃ１２−シクロアルキルまたは架橋Ｃ６−Ｃ１２−ヘテロシクロアルキルなどは、互いに直接隣接しない２個の原子を共有する少なくとも２つの飽和環の縮合体を意味するものと理解される。これは、架橋炭素環式化合物（架橋シクロアルキル）、または１〜４個の炭素原子が上で定義されている任意の組み合わせのヘテロ原子により置換されている架橋複素環（架橋ヘテロシクロアルキル）を生じさせ得る。例は、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル−、アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル−、オキサザビシクロ［２．２．１］ヘプチル−、チアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル−、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル−、ビシクロ［２．２．２］オクチル−、アザビシクロ［２．２．２］オクチル−、ジアザビシクロ［２．２．２］オクチル−、オキサザビシクロ［２．２．２］オクチル−、チアザビシクロ［２．２．２］オクチル−、ビシクロ［３．２．１］オクチル−、アザビシクロ［３．２．１］オクチル−、ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル−、オキサザビシクロ［３．２．１］オクチル−、チアザビシクロ［３．２．１］オクチル−、ビシクロ［３．３．１］ノニル−、アザビシクロ［３．３．１］ノニル−、ジアザビシクロ［３．３．１］ノニル−、オキサザビシクロ［３．３．１］ノニル−、チアザビシクロ［３．３．１］ノニル−、ビシクロ［４．２．１］ノニル−、アザビシクロ［４．２．１］ノニル−、ジアザビシクロ［４．２．１］ノニル−、オキサザビシクロ［４．２．１］ノニル−、チアザビシクロ［４．２．１］ノニル−、ビシクロ［３．３．２］デシル−、アザビシクロ［３．３．２］デシル−、ジアザビシクロ［３．３．２］デシル−、オキサザビシクロ［３．３．２］デシル−、チアザビシクロ［３．３．２］デシル−またはアザビシクロ［４．２．２］デシル−および定義の通りのさらなる可能な組み合わせである。好ましいのは、架橋Ｃ６−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキルである。
本発明の化合物は、一般式（Ｉ）に包含され以下に指定される化合物がまだ塩、溶媒和物および塩の溶媒和物でない範囲内で、一般式（Ｉ）の化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、一般式（Ｉ）に包含され以下に指定される式の化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、ならびに一般式（Ｉ）に包含され実施例として以下に指定される化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
本発明は同じく、本発明の化合物の塩の使用を包含するとみなされる。
本発明との関連で、好ましい塩は、本発明の化合物の生理学的に許容される塩である。本発明はまた、それ自体は医薬用途には不適であるが、例えば、本発明の化合物の単離または精製のために用いることができる塩を包含する。
本発明の化合物の生理学的に許容される塩としては、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン塩、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が挙げられる
本発明はさらに、本発明の化合物の全ての可能な結晶および多形形態を提供し、ここで多形は単一の多形として、または全ての濃度範囲の複数の多型の混合物として存在し得る。
本発明はまた、本発明の化合物を少なくとも１または複数のさらなる活性成分と共に含む、特に新生物障害の予防および／または処置のための薬剤に関する。
本発明との関連で、溶媒和物は、固体または液体状態で溶媒分子の配位により錯体を形成する本発明の化合物の形態を指す。水和物は、配位が水を使用したものである溶媒和物の特定の形態である。本発明との関連で好ましい溶媒和物は水和物である。
本発明の化合物は、それらの構造に応じて、異なる立体異性形態で、すなわち立体配置異性体の形態で、または適切な場合は配座異性体としても存在し得る。本発明の化合物は、Ｒ４およびＲ５が結合している炭素原子において不斉中心を持ち得る。したがって、これらは純粋なエナンチオマー、ラセミ体の形態を、あるいは式（Ｉ）中に記載されている置換基のうちの１または複数がさらなる不斉要素、例えばキラル炭素原子を含有するときはジアステレオマーまたはその混合物の形態を取り得る。本発明はまた、したがって、ジアステレオマーおよびそのそれぞれの混合物を包含する。純粋な立体異性体は、かかる混合物から公知の方法で単離することができ；クロマトグラフィープロセス、とりわけキラル相またはアキラル相に対するＨＰＬＣクロマトグラフィーがこのために好ましく用いられる。
一般的に、本発明のエナンチオマーは、異なる度合いで標的を阻害し、研究されるがん細胞株において異なる活性を持つ。より活性のあるエナンチオマーが好ましく、これはしばしば、Ｒ４およびＲ５に結合した炭素原子により表される不斉中心が（Ｒ）配置を持つものである。
本発明の化合物が互変異性形態で存在することができる場合、本発明は、全ての互変異性形態を包含する。
本発明はまた、本発明の化合物の全ての好適な同位体異型を包含する。本発明の化合物の同位体異型は、本明細書において、本発明の化合物内の少なくとも１の原子が、原子番号は同じだが天然に通常または主に存在する原子質量と異なる原子質量を有する別の原子と交換された化合物を意味すると理解される。本発明の化合物内に組み込むことができる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体、例えば２Ｈ（重水素）、３Ｈ（トリチウム）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２９Ｉおよび１３１Ｉなどである。本発明の化合物の特定の同位体異型、特に１または複数の放射性同位体が組み込まれたものは、例えば作用メカニズムの試験または活性成分の体内分布の試験のために有益であり得るものであり；これは比較的容易に調製および検出できるためであって、特に３Ｈまたは１４Ｃ同位体で標識された化合物がこの目的に適している。加えて、同位体、例えば重水素の組み込みは、化合物のより優れた代謝安定性のゆえの特定の治療的利点、例えば体内での半減期の延長または必要とされる活性用量の低減をもたらすことができ；本発明の化合物のかかる修飾は、したがって、いくつかの場合において本発明の好ましい実施形態をも構成し得る。本発明の化合物の同位体異型は、当業者に公知のプロセスにより、例えば下に記載されている方法および実施例中に複製されている説明書により、各試薬および／または出発化合物の対応する同位体修飾を用いることにより、調製することができる。
加えて、本発明はまた、本発明の化合物のプロドラッグを包含する。用語「プロドラッグ」は、それ自体は生物学的に活性であっても不活性であってもよいが、体内に留まっている間に本発明の化合物へと（例えば代謝的または加水分解的に）変換される化合物を含む。
本発明による化合物は全身的および／または局所的に作用し得る。この目的のため、これらは、好適な方法で、例えば経口、非経口、肺、鼻、舌下、舌、頬側、直腸、皮膚、経皮、結膜もしくは耳の経路により、またはインプラントもしくはステントとして投与することができる。本発明の化合物は、これらの投与経路に適した投与形態で投与することができる。
経口投与に適した投与形態は、先行技術に従って機能して本発明の化合物を迅速におよび／または改変された様式で送達する、本発明の化合物を結晶形態および／または非晶質形態および／または溶解形態で含有する投与形態であって、例えば錠剤（非コーティングまたはコーティング錠剤、例えば、腸溶コーティングを持つもの、または不溶であるかもしくは遅れて溶解し、本発明の化合物の放出をコントロールするコーティングを持つもの）、口中で迅速に崩壊する錠剤、またはフィルム／オブラート、フィルム／凍結乾燥剤、カプセル（例えばハードまたはソフトゼラチンカプセル）、糖衣錠剤、粒剤、ペレット、散剤、エマルション、懸濁剤、エアロゾルまたは溶液である。
非経口投与は、吸収ステップを回避すること（例えば静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内または腰椎内経路で）、または吸収を含めること（例えば筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内経路で）ができる。非経口投与に適した投与形態としては、溶液、懸濁剤、エマルション、凍結乾燥剤または滅菌散剤の形態である注射および点滴のための調合剤が挙げられる。
他の投与経路について、好適な例は、吸入薬剤（散剤吸入器、噴霧器を含む）、点鼻薬、溶液またはスプレー；舌、舌下または頬側投与のための錠剤、フィルム／オブラートまたはカプセル、坐剤、耳または眼の調合剤、膣カプセル、水性懸濁剤（ローション、振とう混合剤（ｓｈａｋｉｎｇ ｍｉｘｔｕｒｅ））、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮的治療システム（例えばパッチ）、ミルク、ペースト、フォーム、散粉剤、インプラントまたはステントである。
本発明の化合物は、言及されている投与形態に変換することができる。これは、それ自体公知の方法で、不活性、非毒性の、薬学的に好適な添加剤と混合することにより行うことができる。これらの添加剤としては、担体（例えば微結晶性セルロース、乳糖、マンニトール）、溶媒（例として液体ポリエチレングリコール）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、バインダー（例えばポリビニルピロリドン）、合成および天然のポリマー（例えばアルブミン）、安定剤（例として抗酸化剤、例えばアスコルビン酸）、色素（例として無機顔料、例えば酸化鉄）ならびに香味および／または臭気の矯正剤が挙げられる。
本発明はさらに、本発明の化合物を、典型的に１または複数の不活性、非毒性の薬学的に好適な添加剤と共に含む薬剤、および前述の目的のためのその使用を提供する。
本発明の化合物を、それ自体公知の方法で、医薬製剤において慣例的な添加剤と共に活性成分（複数可）を所望の投与形態に変換することにより製剤化することで、医薬調合剤が与えられる。
用いられる添加剤は、例えば、担体物質、賦形剤、崩壊剤、バインダー、保水剤、滑剤、吸収剤および吸着剤、希釈剤、溶媒、共溶媒、乳化剤、可溶化剤、香味矯正剤、着色料、保存料、安定剤、湿潤剤、浸透圧を調節するための塩またはバッファーであり得る。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，１５ｔｈ ｅｄ． Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔ Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ（１９８０）への参照がなされるべきである。
医薬製剤は、固体形態、例えば錠剤、コーティング錠、丸剤、坐剤、カプセル、経皮システムの形態で、または半固体形態、例えば軟膏、クリーム、ゲル、坐剤、エマルションの形態で、または液体形態、例えば溶液、チンキ剤、懸濁剤もしくはエマルションの形態であり得る。
本発明との関連での添加剤は、例えば、塩、糖（単糖、二糖、三糖、オリゴ糖および／または多糖）、タンパク質、アミノ酸、ペプチド、脂肪、ワックス、油、炭化水素およびそれらの誘導体であり得るものであって、添加剤は、天然起源であるか、または合成もしくは部分合成の手段により得られ得る。
口の、つまり経口的な投与のために有用な形態は、特に錠剤、コーティング錠、カプセル、丸剤、散剤、粒剤、香錠、懸濁剤、エマルションまたは溶液である。
非経口投与のために有用な形態は、特に懸濁剤、エマルションであり、とりわけ溶液である。
本発明の化合物は、過剰増殖性障害、例えば乾癬、ケロイドおよび皮膚に影響する他の過形成、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）、固形腫瘍および血液腫瘍の予防および／または処置に適している。
本発明に従って処置することができる固形腫瘍は、例えば、乳房、呼吸器、脳、生殖器官、消化管、尿生殖路、眼、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、副甲状腺、骨および結合組織の腫瘍、ならびにこれらの腫瘍の転移である。
処置することができる血液腫瘍は、例えば、多発性骨髄腫、リンパ腫または白血病である。
処置することができる乳房腫瘍は、例えば、ホルモン受容体状態が陽性の乳癌、ホルモン受容体状態が陰性の乳癌、Ｈｅｒ−２陽性乳癌、ホルモン受容体およびＨｅｒ−２陰性乳癌、ＢＲＣＡ関連乳癌および炎症性乳癌である。
処置することができる呼吸器の腫瘍は、例えば、非小細胞気管支癌および小細胞気管支癌である。
処置することができる脳腫瘍は、例えば、神経膠腫、神経膠芽腫、星状細胞腫、髄膜腫および髄芽腫である。
処置することができる男性生殖器官の腫瘍は、例えば、前立腺癌、悪性精巣上体腫瘍、悪性精巣腫瘍および陰茎癌である。
処置することができる女性生殖器官の腫瘍は、例えば、子宮内膜癌、子宮頸癌、卵巣癌、膣癌および外陰癌である。
処置することができる消化管の腫瘍は、例えば、結腸直腸癌、肛門癌、胃癌、膵臓癌、食道癌、胆嚢癌、小腸癌、唾液腺癌、神経内分泌腫瘍および消化管間質腫瘍である。
処置することができる尿生殖路の腫瘍は、例えば、膀胱癌、腎細胞癌ならびに腎盂および尿管の癌である。
処置することができる眼の腫瘍は、例えば、網膜芽細胞腫および眼球内黒色腫である。
処置することができる肝臓の腫瘍は、例えば、肝細胞癌および胆管細胞癌である。
処置することができる皮膚の腫瘍は、例えば、悪性黒色腫、基底細胞腫、棘細胞腫、カポジ肉腫およびメルケル細胞癌である。
処置することができる頭頸部の腫瘍は、例えば、喉頭癌ならびに咽頭および口腔の癌である。
処置することができる肉腫は、例えば、軟部組織肉腫および骨肉腫である。
処置することができるリンパ腫は、例えば、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、皮膚性リンパ腫、中枢神経系のリンパ腫およびＡＩＤＳ関連リンパ腫である。
処置することができる白血病は、例えば、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病およびヘア細胞白血病（ｈａｉｒ ｃｅｌｌ ｌｅｕｋｅｍｉａ）である。
好都合には、本発明の化合物は、白血病、特に急性骨髄性白血病、前立腺癌、特にアンドロゲン受容体陽性の前立腺癌、子宮頸癌、乳癌、特にホルモン受容体陰性乳癌、ホルモン受容体陽性乳癌またはＢＲＣＡ関連乳癌、膵臓癌、腎細胞癌、肝細胞癌、黒色腫および他の皮膚腫瘍、非小細胞気管支癌、子宮内膜癌および結腸直腸癌の予防および／または処置のために用いることができる。
とりわけ好都合には、本発明の化合物は、白血病、特に急性骨髄性白血病、前立腺癌、特にアンドロゲン受容体陽性の前立腺癌腫、乳癌、特にエストロゲン受容体アルファ陰性の乳癌、黒色腫または多発性骨髄腫の予防および／または処置のために用いることができる。
本発明の化合物はまた、良性過剰増殖性疾患、例えば子宮内膜症、平滑筋腫および良性前立腺過形成の予防および／または処置に適している。
本発明の化合物はまた、全身性炎症性疾患、特にＬＰＳ誘発性エンドトキシンショックおよび／または細菌誘発性敗血症の予防および／または処置に適している。
本発明の化合物はまた、炎症性または自己免疫性障害、例えば：
− 炎症プロセス、アレルギープロセスおよび／または増殖プロセスに関連した肺障害：あらゆる原因の慢性閉塞性肺障害、とりわけ気管支喘息；原因が異なる気管支炎；全ての型の拘束性肺障害、とりわけアレルギー性肺胞炎；全ての型の肺浮腫、とりわけ中毒性肺浮腫；サルコイドーシスおよび肉芽腫症、とりわけベック病
− 炎症プロセス、アレルギープロセスおよび／または増殖プロセスに関連したリウマチ性障害／自己免疫性障害／関節障害：全ての型のリウマチ性障害、特に関節リウマチ、急性リウマチ熱、リウマチ性多発筋痛症；反応性関節炎；他の原因の炎症性軟部組織障害；変性関節障害（関節症）の症例における関節炎症状；外傷性関節炎；あらゆる原因の膠原病、例として全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、スティル症候群（Ｓｔｉｌｌ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、フェルティ症候群
− 炎症プロセスおよび／または増殖プロセスに関連したアレルギー：全ての型のアレルギー反応、例として血管性浮腫、花粉症、虫刺、アレルギー反応（薬剤、血液製剤、造影剤などに対するもの）、アナフィラキシーショック、じん麻疹、接触性皮膚炎
− 血管の炎症（血管炎）：結節性汎動脈炎（ｐａｎａｒｔｅｒｉｔｉｓ ｎｏｄｏｓａ）、側頭動脈炎、結節性紅斑
− 炎症プロセス、アレルギープロセスおよび／または増殖プロセスに関連した皮膚障害：アトピー性皮膚炎；乾癬；毛孔性紅色粃糠疹；異なる病原性毒素、例えば放射線、化学物質、熱傷などが誘因となる紅斑性障害；水疱性皮膚症；苔癬様障害；掻痒；脂漏性湿疹；酒さ；尋常性天疱瘡；多形滲出性紅斑；亀頭炎；外陰炎；脱毛、例えば円形脱毛症など；皮膚Ｔ細胞リンパ腫
− 炎症プロセス、アレルギープロセスおよび／または増殖プロセスに関連した腎臓障害：ネフローゼ症候群；全ての腎炎
− 炎症プロセス、アレルギープロセスおよび／または増殖プロセスに関連した肝障害：急性肝壊変（ｈｅｐａｔｉｃ ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ）；原因が異なる急性肝炎、例えばウイルス性、中毒性、薬剤誘発性のもの；慢性侵襲性および／または慢性間欠性肝炎（ｃｈｒｏｎｉｃ ａｇｇｒｅｓｓｉｖｅ ａｎｄ／ｏｒ ｃｈｒｏｎｉｃ ｉｎｔｅｒｍｉｔｔｅｎｔ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ）
− 炎症プロセス、アレルギープロセスおよび／または増殖プロセスに関連した胃腸障害：限局性腸炎（クローン病）；潰瘍性大腸炎；胃炎；逆流性食道炎；他の原因の胃腸炎（ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｉｔｉｄｅ）、例として常在スプルー
− 炎症プロセス、アレルギープロセスおよび／または増殖プロセスに関連した肛門障害：肛門湿疹；裂溝；痔核；特発性直腸炎
− 炎症プロセス、アレルギープロセスおよび／または増殖プロセスに関連した眼の障害：アレルギー性角膜炎、ぶどう膜炎、虹彩炎；結膜炎；眼瞼炎；視神経炎；クロリオディティス（ｃｈｌｏｒｉｏｄｉｔｉｓ）；交感神経性眼炎
− 炎症プロセス、アレルギープロセスおよび／または増殖プロセスに関連した耳鼻咽喉領域の障害：アレルギー性鼻炎、花粉症；例えば接触性湿疹、感染などにより引き起こされる外耳炎；中耳炎
− 炎症プロセス、アレルギープロセスおよび／または増殖プロセスに関連した神経障害：脳浮腫、とりわけ腫瘍関連脳浮腫；多発性硬化症；急性脳脊髄炎；髄膜炎；様々な形態の発作、例えばウェスト症候群
− 炎症プロセス、アレルギープロセスおよび／または増殖プロセスに関連した血液障害：先天性溶血性貧血；特発性血小板減少症
− 炎症プロセス、アレルギープロセスおよび／または増殖プロセスに関連した新生物障害：急性リンパ性白血病；悪性リンパ腫；リンパ肉芽腫症；リンパ肉腫；とりわけ乳癌、気管支癌および前立腺癌の症例における広範囲に及ぶ転移
− 炎症プロセス、アレルギープロセスおよび／または増殖プロセスに関連した内分泌障害：内分泌性眼症；甲状腺クリーゼ；ドケルヴァン甲状腺炎；橋本甲状腺炎；バセドー病
− 器官および組織の移植、移植片対宿主病
− 重篤なショック状態、例えばアナフィラキシーショック、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）
− 先天性原発性腎不全、例えば先天性副腎性器症候群；後天性原発性腎不全、例えばアジソン病、自己免疫性副腎炎、感染後腫瘍、転移など；先天性続発性腎不全、例えば先天性下垂体機能低下症；後天性続発性腎不全、例えば感染後腫瘍などの症例における補充療法
− 炎症プロセス、アレルギープロセスおよび／または増殖プロセスに関連した嘔吐症、例えば細胞増殖抑制剤誘発性嘔吐の症例において５−ＨＴ３アンタゴニストと組み合わせたもの
− 炎症が原因の疼痛、例えば腰痛
の予防および／または処置に適している。
本発明の化合物はまた、ウイルス性障害、例えばパピローマウイルス、ヘルペスウイルス、エプスタイン・バーウイルス、Ｂ型またはＣ型肝炎ウイルスおよびヒト免疫不全ウイルスにより引き起こされる感染症の処置に適している。
本発明の化合物はまた、アテローム性動脈硬化、脂質異常症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、末梢血管障害、心血管障害、狭心症、虚血、卒中、心筋梗塞、血管形成性再狭窄、高血圧、血栓症、肥満、エンドトキシン血症の処置に適している。
本発明の化合物はまた、神経変性疾患、例えば多発性硬化症、アルツハイマー病およびパーキンソン病の処置に適している。
これらの障害はヒトにおいて良く性質決定されているが、他の哺乳類においても存在する。
本出願はさらに、特に新生物障害の予防および／または処置のための薬剤としての使用のための本発明の化合物を提供する。
本出願はさらに、白血病、特に急性骨髄性白血病、前立腺癌、特にアンドロゲン受容体陽性の前立腺癌、子宮頸癌、乳癌、特にホルモン受容体陰性乳癌、ホルモン受容体陽性乳癌またはＢＲＣＡ関連乳癌、膵臓癌、腎細胞癌、肝細胞癌、黒色腫および他の皮膚腫瘍、非小細胞気管支癌、子宮内膜癌および結腸直腸癌の予防および／または処置のための本発明の化合物を提供する。
本出願はさらに、白血病、特に急性骨髄性白血病、前立腺癌、特にアンドロゲン受容体陽性の前立腺癌、乳癌、特にエストロゲン受容体アルファ陰性の乳癌、黒色腫または多発性骨髄腫の予防および／または処置のための本発明の化合物を提供する。
本発明はさらに、薬剤の生産のための本発明の化合物の使用を提供する。
本出願はさらに、新生物障害の予防および／または処置のための薬剤の生産のための本発明の化合物の使用を提供する。
本出願はさらに、白血病、特に急性骨髄性白血病、前立腺癌、特にアンドロゲン受容体陽性の前立腺癌、子宮頸癌、乳癌、特にホルモン受容体陰性乳癌、ホルモン受容体陽性乳癌またはＢＲＣＡ関連乳癌、膵臓癌、腎細胞癌、肝細胞癌、黒色腫および他の皮膚腫瘍、非小細胞気管支癌、子宮内膜癌および結腸直腸癌の予防および／または処置のための薬剤の生産のための本発明の化合物の使用を提供する。
本出願はさらに、白血病、特に急性骨髄性白血病、前立腺癌、特にアンドロゲン受容体陽性の前立腺癌、乳癌、特にエストロゲン受容体アルファ陰性の乳癌、黒色腫または多発性骨髄腫の予防および／または処置のための薬剤の生産のための本発明の化合物の使用を提供する。
本出願はさらに、新生物障害の予防および／または処置のための本発明の化合物の使用を提供する。
本出願はさらに、白血病、特に急性骨髄性白血病、前立腺癌、特にアンドロゲン受容体陽性の前立腺癌、子宮頸癌、乳癌、特にホルモン受容体陰性乳癌、ホルモン受容体陽性乳癌またはＢＲＣＡ関連乳癌、膵臓癌、腎細胞癌、肝細胞癌、黒色腫および他の皮膚腫瘍、非小細胞気管支癌、子宮内膜癌および結腸直腸癌の予防および／または処置のための本発明の化合物の使用を提供する。
本出願はさらに、白血病、特に急性骨髄性白血病、前立腺癌、特にアンドロゲン受容体陽性の前立腺癌、乳癌、特にエストロゲン受容体アルファ陰性の乳癌、黒色腫または多発性骨髄腫の予防および／または処置のための本発明の化合物の使用を提供する。
本出願はさらに、白血病、特に急性骨髄性白血病、前立腺癌、特にアンドロゲン受容体陽性の前立腺癌、子宮頸癌、乳癌、特にホルモン受容体陰性乳癌、ホルモン受容体陽性乳癌またはＢＲＣＡ関連乳癌、膵臓癌、腎細胞癌、肝細胞癌、黒色腫および他の皮膚腫瘍、非小細胞気管支癌、子宮内膜癌および結腸直腸癌の予防および／または処置のための本発明の化合物のうちの１を含む錠剤形態の医薬製剤を提供する。
本出願はさらに、白血病、特に急性骨髄性白血病、前立腺癌、特にアンドロゲン受容体陽性の前立腺癌、乳癌、特にエストロゲン受容体アルファ陰性の乳癌、黒色腫または多発性骨髄腫の予防および／または処置のための本発明の化合物のうちの１を含む錠剤形態の医薬製剤を提供する。
本発明はさらに、増殖プロセスに関連した障害の処置のための本発明の化合物の使用を提供する。
本発明はさらに、良性過形成、炎症障害、自己免疫性障害、敗血症、ウイルス感染、血管障害および神経変性障害の処置のための本発明の化合物の使用を提供する。
本発明の化合物は、単独で、または必要とされる場合、その組み合わせが望ましくないかつ許容されない副作用をもたらさないという条件で、１もしくは複数のさらなる薬理学的活性物質と組み合わせて用いることができる。したがって、本発明はさらに、特に前述の障害の予防および／または処置のための本発明の化合物および１または複数のさらなる活性成分を含む薬剤を提供する。
例えば、本発明の化合物は、がんの処置のための公知の抗過剰増殖性、細胞増殖抑制性または細胞傷害性の化学物質および生物物質と組み合わせることができる。本発明の化合物とがん処置のために通例的に用いられる他の物質との組み合わせ、あるいは放射線療法との組み合わせは、とりわけ適切である。
好適な組み合わせ活性成分についての例証的であるが包括的でないリストは、以下の通りである：
酢酸アビラテロン、アブラキサン、アコルビフェン、アクティミューン、アクチノマイシンＤ（ダクチノマイシン）、アファチニブ、アフィニタク（ａｆｆｉｎｉｔａｋ）、アフィニトール、アルデスロイキン、アレンドロン酸、アルファフェロン（ａｌｆａｆｅｒｏｎｅ）、アリトレチノイン、アロプリノール、アロプリム（Ａｌｏｐｒｉｍ）、アロキシ、アルファラディン、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アミノプテリン、アミホスチン、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アンズメット（ａｎｚｍｅｔ）、アパチニブ、アラネスプ、アルグラビン、三酸化ヒ素、アロマシン、アルゾキシフェン、アソプリスニル、Ｌ−アスパラギナーゼ、アタメスタン、アトラセンタン、アバスチン、アキシチニブ、５−アザシチジン、アザチオプリン、ＢＣＧまたはタイスＢＣＧ、ベンダムスチン、ベスタチン、酢酸ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、ベキサロテン、ビカルタミド、硫酸ブレオマイシン、ブロクスウリジン、ボルテゾミブ、ボスチニブ、ブスルファン、カバジタキセル、カルシトニン、キャンパス、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン、カルフィルゾミブ、カルムスチン、カソデックス、ＣＣＩ−７７９、ＣＤＣ−５０１、セジラニブ、セフェゾン、セレブレックス、セルモロイキン、セルビジン、セジラニブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、クロファラビン、コラスパーゼ（ｃｏｌａｓｐａｓｅ）、コパンリシブ、コリキサ（ｃｏｒｉｘａ）、クリスナトール、クリゾチニブ、シクロホスファミド、酢酸シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダサチニブ、ダウノルビシン、ダウノキソーム、デカドロン、リン酸デカドロン、デシタビン、デガレリクス、デルエストロゲン、デニロイキン ジフチトクス、デポメドロール、デスロレリン、デクスラゾキサン、ジエチルスチルベストロール、ジフルカン、２’，２’−ジフルオロデオキシシチジン、ＤＮ−１０１、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ドロナビノール、ｄＳＬＩＭ、デュタステライド、ＤＷ−１６６ＨＣ、エドテカリン、エフロルニチン、エリガード、エリテック、エレンス、イメンド、エンザルタミド、エピルビシン、エポエチン−アルファ、エポジェン、エポチロンおよびその誘導体、エプタプラチン、エルガミソール（ｅｒｇａｍｉｓｏｌ）、エルロチニブ、エリトロ−ヒドロキシノニルアデニン、エストレース（ｅｓｔｒａｃｅ）、エストラジオール、リン酸エストラムスチンナトリウム、エチニルエストラジオール、エチオール、エチドロン酸、エトポホス、エトポシド、エベロリムス、エキサテカン、エキセメスタン、ファドロゾール、ファルストン（ｆａｒｓｔｏｎ）、フェンレチニド、フィルグラスチム、フィナステリド、フリグラスチム（ｆｌｉｇｒａｓｔｉｍ）、フロクスウリジン、フルコナゾール、フルダラビン、５−フルオロデオキシウリジン一リン酸、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、フルオキシメステロン、フルタミド、フォロチン（ｆｏｌｏｔｉｎ）、フォルメスタン、フォステアビン（ｆｏｓｔｅａｂｉｎｅ）、フォテムスチン、フルベストラント、ガンマガード、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グリベック、グリアデル、ゴセレリン、ゴシポール、グラニセトロン塩酸塩、ヘキサメチルメラミン、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリン、ホルミウム−１６６−ＤＯＴＰＭ、ハイカムチン、ハイドロコートン、エリトロ−ヒドロキシノニルアデニン、ヒドロキシウレア、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、イバンドロン酸、イブリツモマブ チウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イニパリブ、インターフェロン−アルファ、インターフェロン−アルファ−２、インターフェロン−アルファ−２α、インターフェロン−アルファ−２β、インターフェロン−アルファ−ｎ１、インターフェロン−アルファ−ｎ３、インターフェロン−ベータ、インターフェロン−ガンマ−１α、インターロイキン−２、イントロンＡ、イレッサ、イリノテカン、イキサベピロン、キーホールリンペットヘモシアニン、カイトリル、ランレオチド、ラパチニブ、ラソフォキシフェン、レナリドマイド、硫酸レンチナン、レスタウルチニブ、レトロゾール、ロイコボリン、リュープロリド、酢酸リュープロリド、レバミソール、レボフォリン酸カルシウム塩、レボスロイド（ｌｅｖｏｔｈｒｏｉｄ）、レボキシル（ｌｅｖｏｘｙｌ）、リブラ（Ｌｉｂｒａ）、リポソームＭＴＰ−ＰＥ、ロムスチン、ロナファルニブ、ロニダミン、マリノール、メクロレタミン、メコバラミン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メネスト、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキセート、メトビックス（ｍｅｔｖｉｘ）、ミルテホシン、ミノサイクリン、ミノドロン酸、ミプロキシフェン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、モドレナル（ｍｏｄｒｅｎａｌ）、ＭＳ−２０９、ＭＸ−６、ミオセット、ナファレリン、ネダプラチン、ネララビン、ネモルビシン、ネオバスタット、ネラチニブ、ニューラスタ（ｎｅｕｌａｓｔａ）、ニューメガ（ｎｅｕｍｅｇａ）、ニューポジェン、ニロチミブ（ｎｉｌｏｔｉｍｉｂ）、ニルタミド、ニムスチン、ノラトレキセド、ノルバデックス、ＮＳＣ−６３１５７０、オバトクラックス、オブリメルセン、ＯＣＴ−４３、オクトレオチド、オラパリブ、オンダンセトロン塩酸塩、オンコ−ＴＣＳ、オラプレド（Ｏｒａｐｒｅｄ）、オシデム（Ｏｓｉｄｅｍ）、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロン酸二ナトリウム、パゾパニブ、ペディアプレド（ｐｅｄｉａｐｒｅｄ）、ペグアスパルガーゼ、ペガシス、ペメトレキセド、ペントスタチン、Ｎ−ホスホノアセチル−Ｌ−アスパルテート、ピシバニール、ピロカルピン塩酸塩、ピラルビシン、プレリキサホル、プリカマイシン、ＰＮ−４０１、ポルフィマーナトリウム、プレドニムスチン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレマリン、プロカルバジン、プロクリット、ＱＳ−２１、クアゼパム、Ｒ−１５８９、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ランピルナス（ｒａｎｐｉｒｎａｓ）、ＲＤＥＡ１１９、レビフ、レゴラフェニブ、１３−ｃｉｓ−レチノイン酸、エチドロン酸レニウム−１８６、リツキシマブ、ロフェロン−Ａ、ロミデプシン、ロムルチド、ルクソリチニブ、サラジェン、サリノマイシン、サンドスタチン、サルグラモスチム、サトラプラチン、セマクサチニブ（ｓｅｍａｘａｔｉｎｉｂ）、セムスチン、セオカルシトール、シプロイセル−Ｔ、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソル−メドロール、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、塩化ストロンチウム−８９、スニチニブ、シンスロイド、Ｔ−１３８０６７、タモキシフェン、タムスロシン、タルセバ、タソネルミン、タストラクトン（ｔａｓｔｏｌａｃｔｏｎｅ）、タキソプレキシン（Ｔａｘｏｐｒｅｘｉｎ）、タキソテール、テセロイキン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、テストレド（Ｔｅｓｔｒｅｄ）、サリドマイド、チモシンアルファ−１、チオグアニン、チオテパ、甲状腺刺激ホルモン、チアゾルフィン（ｔｉａｚｏｒｕｆｉｎ）、チルドロン酸、チピファルニブ、チラパザミン、ＴＬＫ−２８６、トセラニブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、タスツズマブ（ｔａｓｔｕｚｕｍａｂ）、テオスルファン（ｔｅｏｓｕｌｆａｎ）、トランスＭＩＤ−１０７Ｒ、トレチノイン、トレキサール（Ｔｒｅｘａｌｌ）、トリメチルメラミン、トリメトレキセート、酢酸トリプトレリン、パモ酸トリプトレリン、トロホスファミド、ＵＦＴ、ウリジン、バルルビシン、バルスポダール、バンデタニブ、バプレオチド、バタラニブ、ベムラフィニブ（ｖｅｍｕｒａｆｉｎｉｂ）、ベルテポルフィン、ベスナリノン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルミン（ｖｉｎｆｌｕｍｉｎｅ）、ビノレルビン、ビルリジン（ｖｉｒｕｌｉｚｉｎ）、ビスモデギブ、ゼローダ、Ｚ−１００、ザインカード（Ｚｉｎｅｃａｒｄ）、ジノスタチン スチマラマー、ゾフラン、ゾレドロン酸。
より詳細には、本発明の化合物は、抗体、例えばアフリバーセプト、アレムツズマブ、ベバシズマブ、ブレンツキシムマブ（ｂｒｅｎｔｕｘｉｍｕｍａｂ）、カツマキソマブ、セツキシマブ、デノスマブ、エドレコロマブ、ゲムツズマブ、イブリツモマブ、イピリムマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、ペルツズマブ、リツキシマブ、トシツムマブ（ｔｏｓｉｔｕｍｕｍａｂ）またはトラスツズマブと、およびまた組換えタンパク質と組み合わせることができる。
より詳細には、本発明の化合物は、血管新生に対して向けられる処置、例えばベバシズマブ、アキシチニブ、レゴラフェニブ、セジラニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、レナリドマイド、コパンリシブまたはサリドマイドと組み合わせて用いることができる。
抗ホルモン剤およびステロイド性代謝酵素阻害剤との組み合わせは、それらの好都合な副作用プロファイルのため、とりわけ好適である。
Ｐ−ＴＥＦｂ阻害剤およびＣＤＫ９阻害剤との組み合わせも同じく、可能な相乗効果のため、とりわけ好適である。
一般に、以下の目的を、本発明の化合物と他の細胞増殖抑制活性または細胞障害活性のある剤との組み合わせを使用して追求することができる：
・ 個別の活性成分での処置と比較して腫瘍の増殖を遅延させる、その大きさを低減させる、またはそれを完全に消し去りさえする効力改善；
・ 単剤治療の場合よりも低用量で用いられる化学療法剤を用いる可能性；
・ 個別の投与と比較して副作用がより少ない、より容認できる治療の可能性；
・ より幅広いスペクトルの新生物障害の処置の可能性；
・ より高い治療への応答率の達成；
・ 現在の標準治療と比較してより長い患者の生存期間
加えて、本発明の化合物はまた、放射線療法および／または外科的介入と共に用いることもできる。
本発明の化合物の調製：
本明細書において：
ＮＭＲシグナルは、それらの特有の外観上の多重度またはその組み合わせを使用して報告される。この関連で、ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｑｉ＝クインテット、ｓｐ＝セプテット、ｍ＝マルチプレット、ｂ＝ブロードシグナルである。多重度が組み合わされたシグナルは、例えば、ｄｄ＝ダブレットのダブレットとして報告される。
ＣＤＣｌ３ 重水素化クロロホルム
ｄｂａ ジベンジリデンアセトン
ＤＭＡ Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ−ｄ６ 重水素化ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＨＡＴＵ （７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸
ＲＰ−ＨＰＬＣ 逆相高圧液体クロマトグラフィー
ＲＴ 室温
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＨＢＴＵ Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸
ＰｙＢＯＢ （ベンゾトリアゾール−１−イル）オキシトリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロリン酸
Ｔ３Ｐ ２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン ２，４，６−トリオキシド
ＬＣＭＳ 質量分析結合液体クロマトグラフィー
ＣＨＡＰＳ ３−｛ジメチル［３−（４−｛５，９，１６−トリヒドロキシ−２，１５−ジメチルテトラシクロ−［８．７．０．０２，７．０１１，１５］ヘプタデカン−１４−イル｝ペンタンアミド）プロピル］−アザニウミル｝プロパン−１−スルホネート
（＋）−ＢＩＮＡＰ （Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
（±）−ＢＩＮＡＰ ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ラセミ体）
ＴＢＴＵ （ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）ビスジメチルアミノメチリウム フルオロボレート
ＤＣＣ ジシクロヘキシルカルボジイミド
キサントホス （９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）
一般式Ｉの本発明の化合物の調製についての一般的記載
スキーム１中に示される式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）および（Ｉｄ）の本発明の化合物は、以下に記載される合成経路を介して調製することができる。これらの式は、一般式（Ｉ）の異なる部分を表し、式中、Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびｎは各々一般式（Ｉ）について定義されている通りである。ジヒドロピリドピラジノン型の式（Ｉａ）の化合物において、−Ｎ−がＸを置き換え、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８基がＲ１を置き換えており；ジヒドロキノキサリノン型の式（Ｉｂ）の化合物において、−ＣＨ−がＸを置き換え、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８基がＲ１を置き換えており；式（Ｉｃ）の化合物において、Ｘは一般式（Ｉ）について定義されている通りであり、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８基がＲ１を置き換えており、最後に化合物（Ｉｄ）において、式（Ｉ）中でＲ１について定義されている通りの５員の単環式ヘテロアリール−であるＨｅｔＡｒがＲ１を置き換えている。
Figure 2016523941
スキーム１：一般式（Ｉ）の化合物およびその下位グループ（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）および（Ｉｄ）。
以下に論じられる合成順序に加えて、有機化学における当業者の一般知識に従って、一般式（Ｉ）の本発明の化合物の合成のために他の合成経路を取ることもまた可能である。続くスキーム中に示される合成ステップの順序は拘束力がなく、以下に示される様々なスキームからの合成ステップを組み合わせることで新たな順序を形成してもよい。加えて、置換基Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８の相互変換を、示されている合成ステージの前または後に実施することができる。かかる変換の例は、保護基の導入もしくは脱離、官能基の還元もしくは酸化、ハロゲン化、メタル化、金属触媒性カップリング反応、置換反応または当業者に公知のさらなる反応である。これらの反応は、置換基のさらなる変換を可能にする官能基を導入する変換を含む。それらの導入および除去に適している保護基および方法は、当業者に知られている（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ ｉｎ：Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ １９９９を参照されたい）。加えて、２またはそれより多い反応ステップを中間体ワークアップを伴わずに当業者に公知の方法で組み合わせることが可能である（例えばいわゆる「ワンポット」反応において）．
スキーム２は、式（ＩＩ）の単純なピリジン誘導体であって、式中、ＲＨａｌ基は同一であっても異なってもよく、各々ハロゲン、好ましくはフッ素または塩素であるピリジン誘導体、例えば３−アミノ−２，６−ジクロロピリジン（ＣＡＳ Ｎｏ．６２４７６−５６−６）または３−アミノ−２，６−ジフルオロピリジン（ＣＡＳ Ｎｏ．１０８１１８−６９−０）からの式（Ｖ）のアミドの形成を説明する。（ＩＩ）からの（ＩＩＩ）の調製のため、式（ＩＩａ）のアジドカルボン酸であって、式中、Ｒ４およびＲ５は各々一般式（Ｉ）について定義されている通りであるアジドカルボン酸からアミドを調製するための数多くの方法を用いることが可能である。それゆえに、当業者に公知のカップリング試薬、例えばＴＢＴＵ、ＨＡＴＵ、Ｔ３ＰまたはＤＣＣなどを用いることが可能である。同じく好適なのは、用いられるアジドカルボン酸と無機酸塩化物、例えば塩化チオニル、オキシ塩化リンまたは塩化オキサリルなどとの反応、その後のピリジンアミンの添加である。必要とされるアジドカルボン酸の調製は文献（Ｃｈｅｍ Ｅｕｒ Ｊ（２０１０），１６，ｐ７５７２ ｆｆ，Ｄ．Ｔｉｅｔｚｅ ｅｔ ａｌ．；Ｊ Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ（２０１０），７５，ｐ６５３２ｆｆ，Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ ｅｔ ａｌ．）中に記載されている。アジドカルボン酸は爆発的に分解することがあるため、非常に慎重に取り扱わなければならない。アジド導入に必要とされる試薬の保管も同じく、なしで済ませるべきである。これらの態様は、Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ ｅｔ ａｌ．中で論じられている。
（ＩＩＩ）中のアジド基を還元して式（ＩＶ）のアミンをもたらすため、トリアルキルホスフィンまたはトリアリールホスフィンとの反応をＳｔａｕｄｉｎｇｅｒ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（２０１２），６８，ｐ６９７ｆｆ，Ｌａｓｃｈａｔ ｅｔ ａｌ．）に従って実行することができる。好適なホスフィンの例はトリメチルホスフィンである。アミン（ＩＶ）は、遊離塩基として、または好都合には塩の形態で、例えば塩酸塩として単離することができる。この目的のため、式（ＩＶ）の粗精製のアミンを非極性溶媒、例えばジエチルエーテル中に溶解し、酸、例えば塩化水素の添加により塩として沈殿させる。一般式（Ｉ）について定義されている通りであるＲ６ラジカルの導入を伴う式（Ｖ）の化合物のさらなる変換は、好ましくは、当業者に公知の還元的アミノ化を介して実行することができる（代表的な手法については、例えば、ＵＳ２０１０／１０５９０６Ａ１を参照されたい）。これは、第一級アミン（ＩＶ）を遊離塩基としてまたは塩の形態で、Ｒ６の導入に適したアルデヒドまたはケトンとその場で反応させることでイミンを与え、次いで後者を好適な還元剤、例えばナトリウムトリアセトキシボロヒドリドなどの添加により転換することで式（Ｖ）の第二級アミンを与えることを伴う。
Figure 2016523941
スキーム２：式（ＩＩ）の３−アミノピリジンからの式（Ｖ）の第二級アミン誘導体の調製
あるいは、式（ＩＶ）の中間体は遊離塩基としてまたは塩の形態で、式（ＩＩ）の単純なピリジン誘導体であって、式中、ＲＨａｌ基は同一であっても異なってもよく、各々ハロゲン、好ましくはフッ素または塩素であるピリジン誘導体、例えば３−アミノ−２，６−ジクロロピリジン（ＣＡＳ Ｎｏ．６２４７６−５６−６）または３−アミノ−２，６−ジフルオロピリジン（ＣＡＳ Ｎｏ．１０８１１８−６９−０）などと、式（ＩＩｂ）の適切なＮ−保護アミノ酸であって、式中、Ｒ４およびＲ５は各々一般式（Ｉ）について定義されている通りであり、ＳＧは好適な保護基ＳＧ、例えばＢＯＣ、ＦｍｏｃまたはＣｂｚであるＮ−保護アミノ酸との反応により調製することができる（スキーム３）。Ｎ−保護アミノ酸は、典型的に市販されている。当業者に公知のカップリング試薬、例えばＴＢＴＵ、ＨＡＴＵ、Ｔ３ＰまたはＤＣＣなどを用いることが可能である。同じく好適なのは、用いられる式（ＩＩｂ）のＮ−保護アミノ酸と無機酸塩化物、例えば塩化チオニル、オキシ塩化リンまたは塩化オキサリルなどとの反応、その後のピリジンアミンの添加である。これは式（ＶＩ）の化合物を与え、この化合物は保護基を外すための当業者に公知の方法により式（ＩＶ）の化合物へと変換することができる。
Figure 2016523941
スキーム３：式（ＩＩ）の３−アミノピリジンからの式（ＩＶ）の第二級アミン誘導体の代替的調製
スキーム４中に示されているように、式（Ｖ）の第二級アミンは、環化により、式（ＶＩＩ）のジヒドロピリドピラジノンへと変換することができる。この目的のため、式（Ｖ）の化合物を好適な塩基の存在下、高温で反応させることができる（ＷＯ２０１０／９６４２６Ａ２、実施例１６も参照されたい）。その後に続くアルキル化により化合物（ＶＩＩＩ）を与えることは、Ｒ３−ＬＧであって、式中、Ｒ３は一般式（Ｉ）中で定義されている通りであり、ＬＧは脱離基、好ましくはヨウ化物であるＲ３−ＬＧとの、好適な塩基、例えば水素化ナトリウムなどの存在下、当業者に公知の条件下での反応により達成することができる。結果として得られる式（ＶＩＩＩ）の化合物のエステル誘導体（ＩＸ）へのさらなる変換は、ＢｕｃｈｗａｌｄおよびＨａｒｔｗｉｇに従ったパラジウム触媒カップリング反応中での、式（ＶＩＩＩａ）の化合物であって、式中、Ａ、Ｒ２およびｎは各々一般式Ｉ中で定義されている通りであり、ＲＥはＣ１−Ｃ６−アルキルである化合物との反応により達成することができる（例えば、Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．（１９９９），５７６，ｐ１２５ｆｆを参照されたい）。ここで好適なパラジウム供給源の例は、酢酸パラジウムまたはパラジウム（ｄｂａ）錯体、例えばＰｄ２（ｄｂａ）３（ＣＡＳ Ｎｏ．５１３６４−５１−３および５２４０９−２２−０）である。変換は、用いられるリガンドに顕著に依存する。実験の節において提示されている例は、このようにして、例えば（＋）−ＢＩＮＡＰの使用を介して得られたものである（ＵＳ２００６／００９４５７Ａ１も参照されたい）。
Figure 2016523941
スキーム４：式（Ｖ）の化合物の式（ＩＸ）のエステルへの変換
一般式（Ｉａ）のカルボキサミドの調製は、スキーム５に従って、式（ＩＸ）のそれぞれのエステルの対応する式（Ｘ）のカルボン酸への加水分解によって、当業者に公知の方法により達成することができる。これらの反応は、好ましくは、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどを用いてアルコール水溶液中で行うことができる。
このようにして得られたカルボン酸（Ｘ）は、一般に市販されている式Ｒ７Ｒ８ＮＨのアミンであって、式中、Ｒ７およびＲ８は一般式（Ｉ）について定義されている通りであるアミンとの反応により、当業者に周知の方法により付加的に活性化させて、一般式（Ｉａ）の本発明のカルボキサミドへと変換することができる。ここで言及すべき可能な方法としては、好適な塩基の添加を伴うＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＰｙＢＯＢまたはＴ３Ｐの使用が挙げられる。カルボン酸のそのアミドへの変換は、一般論として、参考書、例えば“Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ”，ｖｏｌｕｍｅ Ｉ−ＶＩ（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）または“Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｂｏｄａｎｓｋｙ（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｖｅｒｌａｇ）などの中に記載されている。
Figure 2016523941
スキーム５：式（ＩＸ）のエステル誘導体の式（Ｉａ）の本発明のカルボキサミドへの変換
式（Ｉｂ）のジヒドロキノキサリノンは、スキーム６中に記載されているように得ることができる。この目的のため、好適なオルト−フルオロニトロベンゼン誘導体、例えば４−ブロモ−２−フルオロニトロベンゼン（（ＸＩ）；ＣＡＳ Ｎｏ．３２１−２３−３）を、Ｒ４およびＲ５が各々一般式（Ｉ）について定義されている通りである構造（ＸＩａ）のアミノ酸での求核性イプソ置換により反応させることで、構造（ＸＩＩ）の化合物を与えることが可能である。好適な還元剤でのニトロ基の選択的還元およびその後に続く酸性媒体中でのワークアップにより、式（ＸＩＩＩ）の二環式化合物が直接的に得られる。使用され得る好適な還元剤は、例えば、アルカリ金属亜ジチオン酸塩（Ｊ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．（１９９２），２９，Ｐ１８５９−６１，Ｓｈａｆｉｅｅ ｅｔ ａｌ．）、または塩化スズ（ＩＩ）（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９８３），４８，ｐ２５１５ｆｆ，Ｘｉｎｇ ｅｔ ａｌ．）である。還元および環化の完全な反応順序も同じく記載されている（ＷＯ２０１０／１１６２７０Ａ１、Ｌ．１．ｂ）。塩基性窒素上で置換されている、Ｒ６が一般式（Ｉ）中で定義されている通りである化合物（ＸＩＶ）の調製のため、式（ＸＩＩＩ）の化合物を、Ｒ６の導入に適したアルデヒドまたはケトンおよび還元剤と、当業者に公知の還元的アミノ化により反応させることができる。ここで、例えば、還元剤としてのジブチルスズジクロリドと組み合わせてもよいアルキルシランまたはアリールシラン、例えばフェニルシランの使用は、当業者に公知の方法であり、中間体（ＸＩＶ）を十分な収量で与える（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（２００９），１９，Ｓ．６８８ｆｆ；Ｄ．Ｖ．Ｓｍｉｌ ｅｔ ａｌ．）。
中間体（ＸＶ）、（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）を介した式（Ｉｂ）の本発明の化合物へのさらなる変換は、中間体（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）および（Ｘ）を介した式（ＶＩＩ）の中間体の式（Ｉａ）の本発明の化合物への変換についてスキーム４および５中に記載されている条件に相当する条件下で行うことができる。
Figure 2016523941
スキーム６：オルト−フルオロニトロベンゼン誘導体、例えば（ＸＩ）からの式（Ｉｂ）の本発明の化合物の調製
あるいは、式（ＸＩＶ）の構造はまた、スキーム７中に記載されているように調製することもできる。この場合、アミノ酸エステル（ＸＶＩＩＩ）は、式（Ｉ）の通りのＲ６ラジカルを既に有している。アミノ酸エステル（ＸＶＩＩＩ）は、窒素上で置換されていないアミノ酸エステル（ＸＩｂ）を、Ｒ６の導入に適したアルデヒドまたはケトンとその場で反応させることでイミンを与え、次いで後者を好適な還元剤、例えばナトリウムトリアセトキシボロヒドリドなどの添加により転換することで式（ＸＶＩＩＩ）の第二級アミンを与えることにより調製される。この反応は、還元的アミノ化のための当業者に公知の条件下で達成される（代表的な方法については、例えば、ＵＳ２０１０／１０５９０６Ａ１を参照されたい）。
好適なオルト−フルオロニトロベンゼン誘導体、例えば４−ブロモ−２−フルオロニトロベンゼン（（ＸＩ）；ＣＡＳ Ｎｏ．３２１−２３−３）とのさらなる反応は、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が各々一般式（Ｉ）について定義されている通りである式（ＸＶＩＩＩ）のＲ６置換アミノ酸エステルでの求核性イプソ置換を通じて、ＲＥがＣ１−Ｃ６−アルキルである構造（ＸＩＸ）の化合物をもたらす。好適な還元剤でのニトロ基の選択的還元およびその後に続く酸性媒体中でのワークアップにより、式（ＸＩＶ）の二環式化合物が直接的に得られる。使用され得る好適な還元剤は、例えば、アルカリ金属亜ジチオン酸塩（Ｊ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．（１９９２），２９，Ｐ１８５９−６１，Ｓｈａｆｉｅｅ ｅｔ ａｌ．）、塩化スズ（ＩＩ）（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９８３），４８，ｐ２５１５ｆｆ，Ｘｉｎｇ ｅｔ ａｌ．）、または好適な酸、例えば塩酸、酢酸もしくは塩化アンモニウム水溶液の存在下での鉄粉である。還元および環化の完全な反応順序は、文献方法（ＷＯ２０１０／１１６２７０Ａ１、Ｌ．１．ｂ）と同様に達成され、炭酸カリウム水溶液中の還元剤として記載されている亜ジチオン酸ナトリウムを、メタノールおよび氷酢酸の混合物中の鉄粉と置き換えてもよい。
Figure 2016523941
スキーム７：合成ステージ（ＸＩＶ）の代替的調製
Ｒ６’が一般式（Ｉ）中のＲ６の定義の通りの置換されていてもよいフェニルである式（ＶＩＩａ）の中間体の調製は、スキーム８中に記載されている。３−アミノ−２，６−ジクロロピリジン（（ＩＩｃ）、ＣＡＳ Ｎｏ．６２４７６−５６−６）を、式（ＸＸ）の化合物であって、式中、Ｒ４およびＲ５は一般式（Ｉ）について定義されている通りであり、ＬＧおよびＬＧ’は各々互いに独立して脱離基、好ましくは塩素または臭素である化合物、例えば２−ブロモプロピオニルブロミド（ＣＡＳ ５６３−７６−８）と反応させる。これは、当業者に公知の条件下での、好適な溶媒、例えばジクロロメタンまたはＴＨＦなどを使用した、塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンなどの添加を伴う変換によりなされる。塩基はまた、溶媒として用いることもできる。これは、式（ＸＸＩ）の化合物を与える。これらの中間体（ＸＸＩ）は、Ｒ６’が一般式（Ｉ）中のＲ６の定義の通りの置換されていてもよいフェニルである式Ｒ６’−ＮＨ２のアニリンと反応させることで、式（ＸＸＩＩ）の化合物を与える。この反応は、様々な溶媒、例えばトルエンまたはアセトニトリルなどの中での、塩基、例えば炭酸カリウム、ジ−イソ−プロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンの添加を伴う高温での反応により達成することができる（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．（２００８），１０，ｐ．２９０５ｆｆ，Ｓ．Ｐ．Ｍａｒｓｄｅｎ ｅｔ ａｌ．）。Ｒ６’が一般式（Ｉ）中のＲ６の定義の通りの置換されていてもよいフェニルである式（ＶＩＩａ）のジヒドロピリドピラジノンは、式（ＸＸＩＩ）の化合物を、好適な塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソ−プロピルエチルアミンまたは炭酸カリウムの存在下、高温で、溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンあるいはジメチルスルホキシドの中で環化させることにより得られる（ＷＯ２０１０／９６４２６Ａ２、実施例１６も参照されたい）。式（ＶＩＩａ）のこれらの中間体から、スキーム４および５に従って、対応する式（Ｉ）の本発明の化合物であって、式中、Ｘは−Ｎ−であり、Ｒ６’は一般式（Ｉ）中のＲ６の定義の通りの置換されていてもよいフェニルである化合物を調製することが可能である。これは、Ｒ４およびＲ５が互いに異なる場合に式（Ｉ）の前記化合物をラセミ体として与える。これらは、当業者によく知られた分離方法、例えばキラル固定相に対する分取ＨＰＬＣによりエナンチオマーへと分離してもよい。
Figure 2016523941
スキーム８：３−アミノ−２，６−ジクロロピリジン（ＩＩｃ）からの式（ＶＩＩａ）の中間体の調製
Ｒ１の代わりにスルホンアミド基を持つ式（Ｉｃ）の本発明の化合物は、スキーム９に従って調製することができる。この関連で、式（ＶＩＩＩ）の化合物（ジヒドロピリドピラジノン誘導体の場合）または式（ＸＶ）の化合物（ジヒドロキノキサリノン誘導体の場合）は、（ＶＩＩＩ）から（ＩＸ）への変換についてスキーム４中で論じられている方法と同様に、ＢｕｃｈｗａｌｄおよびＨａｒｔｗｉｇに従ったパラジウム触媒カップリング反応中で、式（ＸＸＩＩ）の化合物であって、式中、Ａ、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８およびｎは各々一般式（Ｉ）中で定義されている通りである化合物と直接的に反応させることで、式（Ｉｃ）の本発明の化合物を与えることができる。式（ＸＸＩＩ）の化合物は市販されているか、または当業者に公知の方法（例としてＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９６），３９，ｐ９０４ｆｆ．，Ｔ．Ｒ．Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．）を介して調製することができる。
Figure 2016523941
スキーム９：式（ＶＩＩＩ）および（ＸＶ）の化合物からの式（Ｉｃ）の本発明の化合物の調製
同様に、この方法は、スキーム１０中に示されるように、スルホンアミド中間体（ＸＸＩＩＩ）を、類似したカルボキサミド（ＸＸＩＩＩａ）であって、式中、Ａ、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８およびｎは各々一般式（Ｉ）中で定義されている通りであるカルボキサミドで置き換えることにより、一般式（Ｉａ）および（Ｉｂ）のカルボキサミドの調製のための代替的方法として用いることもできる。
Figure 2016523941
スキーム１０：式（ＶＩＩＩ）および（ＸＶ）の化合物からの式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の本発明の化合物の代替的調製
加えて、同じく同様に、ハロゲン化中間体（ＶＩＩＩ）および（ＸＶ）は、スキーム１１中に示されるように、式（ＸＸＩＩＩｂ）の化合物であって、式中、Ａ、Ｒ２およびｎは各々一般式（Ｉ）中で定義されている通りであり、ＨｅｔＡｒは式（Ｉ）中でＲ１について定義されている通りの５員の単環式ヘテロアリール−である化合物との反応を介して、式（Ｉｄ）の本発明の化合物を得るために用いることができる：
Figure 2016523941
スキーム１１：式（ＶＩＩＩ）および（ＸＶ）の化合物からの式（Ｉｄ）の本発明の化合物の調製
式（ＸＸＩＩＩｂ）の化合物は、多くの場合、市販されているか、または当業者に公知である。式（Ｉｄ）の本発明の化合物は、加えて、スキーム１２中に示されるように、上記の方法により調製することができる式（ＸＸＩＶ）の中間体であって、式中、Ａ、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびｎは各々一般式（Ｉ）中で定義されている通りであり、ＲＨａｌはハロゲン、好ましくは臭素またはヨウ素である中間体を、当業者によく知られたスズキカップリングにおいて、複素芳香環ボロン酸または対応するボロン酸エステルであって、式中、ＨｅｔＡｒは式（Ｉ）中でＲ１について定義されている通りの５員の単環式ヘテロアリール−であり、Ｒは水素もしくはＣ１−Ｃ４−アルキル−であり、または−Ｂ（ＯＲ）２はピナコリルボロネートである複素芳香環ボロン酸または対応するボロン酸エステルと反応させることで、式（Ｉｄ）の本発明の化合物を与えることにより得ることができる（Ｄ．Ｇ．Ｈａｌｌ，Ｂｏｒｏｎｉｃ Ａｃｉｄｓ，２００５ ＷＩＬＥＹ−ＶＣＨ Ｖｅｒｌａｇ ＧｍｂＨ ＆ Ｃｏ． ＫＧａＡ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，ＩＳＢＮ ３−５２７−３０９９１−８、およびその中で引用されている文献も参照されたい）。
Figure 2016523941
スキーム１２：式（ＸＸＩＶ）の化合物からの式（Ｉｄ）の本発明の化合物の代替的調製
加えて、式（Ｉｄ）の本発明の化合物はまた、当業者に公知の方法で、例えば文献（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．（２００６），４７，ｐ４２７１−４，Ｗ．Ｄｕ ｅｔ ａｌ．）中に記載されているようなエステルとヒドロキシアミジンとの直接的な反応を介して、スキーム５および６中に示されている式（ＩＸ）および（ＸＶＩ）のエステル中間体ならびに式（Ｘ）および（ＸＶＩＩ）のカルボン酸から形成させることができる。このプロセスにより、脂肪族で置換されているヒドロキシアミジンおよび芳香族で置換されているヒドロキシアミジンの両方を変換することが可能である。他の複素環を式（Ｘ）および（ＸＶＩＩ）のカルボン酸から進めて調製することもでき、これは例えば、最初に当業者に公知の方法（スキーム５も参照されたい）を用いてアルキルヒドラジドまたはアリールヒドラジドと反応させることでビスアシルヒドラジドを与えて、次いで当業者に公知である水の除去のための試薬、例えばオキシ塩化リン、塩化チオニル、塩化ｐ−トルエンスルホニルまたはバージェス試薬を用いるものである。このようにして、例えば、１，３，４−オキサジアゾール（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００５），４８，ｐ４０６８ｆｆ Ｇａｒｃｉａ ｅｔ ａｌ．）を得ることができる。
記載されている反応経路は、式（ＩＩａ）の鏡像異性的に純粋なアジドカルボン酸もしくは式（ＩＩｂ）もしくは（ＸＩａ）の鏡像異性的に純粋なアミノ酸、または式（ＸＩｂ）の対応するエステルを用いる場合に、順序の始めにおいて、Ｒ４およびＲ５に結合した炭素原子における不斉中心のエピマー化またはラセミ化の非常に大きな抑制を可能にする。
本発明は同じく、一般式（ＩＸ）および（ＸＶＩ）
Figure 2016523941
の中間体化合物であって、式中、Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびｎは各々一般式（Ｉ）中に定義されている通りであり、ＲＥはＣ１−Ｃ６−アルキルである化合物を提供するものであり、この化合物は一般式（Ｉ）の本発明の化合物の調製のために優先的に用いることができる。
好ましいのは、一般式（ＩＸ）および（ＸＶＩ）の中間体であって、式中、ＲＥはメチルまたはエチルである中間体である。
本発明はまたさらに、一般式（Ｘ）および（ＸＶＩＩ）
Figure 2016523941
の中間体化合物であって、式中、Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびｎは各々一般式（Ｉ）中に定義されている通りである化合物を提供するものであり、この化合物は一般式（Ｉ）の本発明の化合物の調製のために優先的に用いることができる。
後に続く例は、本発明の化合物の調製を、本発明をこれらの例に限定することなく説明するものである。
最初に、本発明の化合物の調製のために優先的に最終的に用いられる中間体の調製の記載がある。
ＩＵＰＡＣ名はＡｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．からの命名ソフトウェアＡＣＤ Ｎａｍｅバッチ、Ｖｅｒｓｉｏｎ １２．０１を使って生成し、必要とされる場合は例えばドイツ語命名法に適合させた。
塩形態の化学量論
下に記載されている本発明の合成中間体および実施例において化合物が対応する塩基または酸の塩の形態で与えられる場合、それぞれの調製および／または精製プロセスにより得られるかかる塩の正確な化学量論的組成は、概して未知である。より詳細に指定されないかぎり、名称および構造式への付加、例えば「ヒドロクロリド」、「トリフルオロアセテート」、「ナトリウム塩」または「ｘ ＨＣｌ」、「ｘ ＣＦ３ＣＯＯＨ」、「ｘ Ｎａ＋」などは、かかる塩の場合に化学量論的に理解されるものではなく、その中に含まれる塩形成性の構成成分に関する記述的特質を持つにすぎない。
これは、合成中間体および実施例またはそれらの塩が記載されている調製および／または精製プロセスにより溶媒和物、例えば水和物の形態で得られ、その化学量論的組成（定義されているタイプである場合）が未知である場合に、対応して当てはまる。
中間体の調製
中間体１：
（２Ｒ）−２−アジド−Ｎ−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）プロパンアミド
Figure 2016523941
２５０ｍｌジメチルアセトアミド中の６．６ｇの（２Ｒ）−２−アジドプロパン酸（Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．（２０１０），１６，ｐ．７５７２−７５７８）の溶液に、−１０℃で、５．０２ｍｌの塩化チオニルを滴下して加えた。混合物を−１０℃で３０分間撹拌し、次いで１０．６ｇの３−アミノ−２，６−ジクロロピリジン（市販品；ＣＡＳ Ｎｏ．６２４７６−５６−６）を加えた。混合物を室温まで徐々に温め、さらに３時間撹拌した。反応溶液を水と混ぜ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルに対するクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル グラジエント）により精製した。これは、１０．６ｇの（２Ｒ）−２−アジド−Ｎ−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）プロパンアミドを与えた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．４７（ｄ，３Ｈ）；４．２７（ｑ，１Ｈ）；７．６１（ｄ，１Ｈ）；８．２２（ｄ，１Ｈ）；１０．０８（ｂｓ，１Ｈ）．
中間体２：
Ｎ−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−Ｄ−アラニンアミドヒドロクロリド
Figure 2016523941
アルゴン下で、１５０ｍｌのＴＨＦ中１０．０ｇの中間体１の溶液を、室温で、５０ｍｌのトリメチルホスフィン溶液（ＴＨＦ中１Ｍ）と徐々に混ぜた。混合物を室温で１４時間撹拌し、次いで水を加えた。混合物を減圧下で完全に濃縮し、残渣を水中に取り入れた。水溶液をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で完全に濃縮した。残渣をジエチルエーテル中に取り入れ、ジエチルエーテル中の塩化水素溶液（１Ｍ）と混ぜた。形成された結晶を吸引ろ過して分け、乾燥キャビネット内で減圧下で乾燥させた。これは、１１．４ｇのＮ−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−Ｄ−アラニンアミドヒドロクロリドを与えた。この生成物をさらに精製することなく、さらに変換した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．５０（ｄ，３Ｈ）；４．２３（ｂｑ，１Ｈ）；７．６３（ｄ，１Ｈ）；８．１５（ｄ，１Ｈ）；８．４２ ｂｓ，３Ｈ）；１０．５８（ｓ，１Ｈ）．
中間体３：
Ｎ２−シクロペンチル−Ｎ−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−Ｄ−アラニンアミド
Figure 2016523941
アルゴン下で、４００ｍｌのジクロロメタン中１０ｇの中間体２、４．０４ｇのシクロペンタノンおよび６．０６ｇの酢酸ナトリウムの溶液を、０℃で、２３．５ｇのナトリウムトリアセトキシボロヒドリドと混ぜた。２４時間後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液上に慎重に注ぎ、相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルに対するクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル グラジエント）により精製した。これは、８．４ｇのＮ２−シクロペンチル−Ｎ−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−Ｄ−アラニンアミドを与えた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２７（ｄ，３Ｈ）；１．３１−１．４１（ｍ，２Ｈ）；１．４２−１．５５（ｍ，２Ｈ）；１．５９−１．７３（ｍ，３Ｈ）；１．７３−１．８３（ｍ，１Ｈ）；３．０６（ｑｉ，１Ｈ）；３．２７（ｑ，１Ｈ）；７．５８（ｄ，１Ｈ）；８．６７（ｄ，１Ｈ）．
中間体４：
（３Ｒ）−６−クロロ−４−シクロペンチル−３−メチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2016523941
２００ｍｌのＤＭＦ中８．４ｇの中間体３および３７．８ｍｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの溶液を、浴温度１７０℃で９６時間撹拌した。冷却後、混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮した。トルエンを加え、混合物をもう一度減圧下で完全に濃縮した。残渣をシリカゲルに対するクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル グラジエント）により精製した。これは、６．７ｇの（３Ｒ）−６−クロロ−４−シクロペンチル−３−メチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを与えた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．１５（ｄ，３Ｈ）；１．４７−１．８３（ｓｍ，６Ｈ）；１．８４−１．９８（ｍ，２Ｈ）；４．１２（ｑ，１Ｈ）；４．１９（ｑｉ，１Ｈ）；６．６７（ｄ，１Ｈ）；７．００（ｄ，１Ｈ）；１０．６１（ｓ，１Ｈ）．
中間体５：
（３Ｒ）−６−クロロ−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2016523941
１８０ｍｌのＤＭＦ中６．７ｇの中間体４および２．３５ｍｌのヨウ化メチルの溶液を、０℃で、少しずつに分けた１．５１ｇの水素化ナトリウム（ホワイトオイル中６０％）と混ぜた。０℃で１時間撹拌後、混合物を氷水上に注ぎ、飽和塩化アンモニウム水溶液で中和した。混合物を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で完全に濃縮した。残渣をシリカゲルに対するクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ２：１）により精製した。これは、７．１ｇの（３Ｒ）−６−クロロ−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを与えた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．１１（ｄ，３Ｈ）；１．４８−１．６２（ｍ，２Ｈ）；１．６３−１．８２（ｍ，４Ｈ）；１．８７−１．９８（ｍ，２Ｈ）；３．２３（ｓ，３Ｈ）；４．２１（ｑｉ，１Ｈ）；４．２７（ｑ，１Ｈ）；６．７８（ｄ，１Ｈ）；７．３１（ｄ，１Ｈ）．
中間体６：
メチル ３−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゾエート
Figure 2016523941
６８ｍｌのトルエン中９００ｍｇの中間体５、９２３ｍｇのメチル ３−アミノベンゾエート（ＣＡＳ ４５１８−１０−９）、１３７ｍｇの酢酸パラジウム、４．９８ｇの炭酸セシウムおよび３８０ｍｇの（＋）−ＢＩＮＡＰの懸濁液を１１０℃、アルゴン下で３．５時間撹拌した。反応溶液をろ過し、残渣を酢酸エチルで洗浄し、合わせた有機相を減圧下で完全に濃縮した。残渣をシリカゲルに対するクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル グラジエント）により精製した。これは、８５０ｍｇのメチル ３−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゾエートを与えた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．２２（ｄ，３Ｈ）；１．５７−１．８５（ｍ，６Ｈ）；１．９９−２．１４（ｍ，２Ｈ）；３．３１（ｓ，３Ｈ）；３．９２（ｓ，３Ｈ）；４．２９（ｑ，１Ｈ）；４．５１（ｑｉ，１Ｈ）；６．２５（ｄ，１Ｈ）；６．３２（ｓ，１Ｈ）；７．０１（ｄ，１Ｈ）；７．３５（ｔ，１Ｈ）；７．５４（ｄ，１Ｈ）；７．６３（ｄ，１Ｈ）；８．０９（ｓ，１Ｈ）．
中間体７：
３−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝安息香酸
Figure 2016523941
６．５ｍｌのＴＨＦおよび４９ｍｌのメタノール中８２０ｍｇの中間体６の溶液を室温で２１ｍｌの１Ｎ水酸化リチウム溶液と混ぜ、６０℃で５．５時間撹拌した。混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。水相を塩酸でｐＨ＜３に調整し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で完全に除去した。これは、８２０ｍｇの３−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝安息香酸を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０６（ｄ，３Ｈ）；１．４５−１．７５（ｍ，６Ｈ）；１．９２−２．０９（ｍ，２Ｈ）；３．２０（ｓ，３Ｈ）；４．１９（ｑ，１Ｈ）；４．５４（ｑｉ，１Ｈ）；６．２４（ｄ，１Ｈ）；７．２５（ｄ，１Ｈ）；７．３１（ｔ，１Ｈ）；７．３９（ｄ，１Ｈ）；７．６４（ｄｄ，１Ｈ）；８．４７（ｓ，１Ｈ）；８．９８（ｓ，１Ｈ）；１２．６５（ｂｓ，１Ｈ）．
中間体８：
Ｎ−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−Ｎ２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｄ−アラニンアミド
Figure 2016523941
中間体３の調製と同じように、Ｎ−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−Ｎ２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｄ−アラニンアミドを、４２６ｍｌのジクロロメタン中８ｇの中間体２、３．８５ｍｇのテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オン、４．８１ｇの酢酸ナトリウムおよび１８．８ｇのナトリウムトリアセトキシボロヒドリドから進めて、０℃で調製した。これは、８．７ｇのＮ−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−Ｎ２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｄ−アラニンアミドを与えた。これを中間体９の合成において粗精製の生成物として用いた。
より大規模の反応：
０℃で、１２．１ｇの酢酸ナトリウムおよび４７ｇのナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを１．０７ｌのジクロロメタン中２０ｇの中間体２および９．６ｇ テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンの懸濁液に加えた。混合物を室温まで温めながら１６時間撹拌した。反応物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に慎重に注ぎ、撹拌した。相を分離し、水相をジクロロメタンで１回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で完全に除去した。残渣をシリカゲルに対するクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル グラジエント）により精製した。これは、１５ｇのＮ−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−Ｎ２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｄ−アラニンアミドを与えた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．３７−１．５５（ｍ＋ｄ，５Ｈ）；１．８１−１．８９（ｍ，１Ｈ）；１．９１−１．９９（ｍ，１Ｈ）；２．６７−２．７６（ｍ，１Ｈ）；３．３８（ｄｔ，２Ｈ）；３．４５（ｑ，１Ｈ）；３．９５−４．０５（ｍ，２Ｈ）；７．２９（ｄ，１Ｈ）；８．８５（ｄ，１Ｈ）；１０．３３（ｓ，１Ｈ）．
中間体９：
（３Ｒ）−６−クロロ−３−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2016523941
中間体４の合成と同じように、２４２ｍｌのＤＭＦ中５ｇの中間体８および４０ｍｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンから進めて、浴温度１７０℃で４５時間後、（３Ｒ）−６−クロロ−３−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを調製した。これは、２．３３ｇを与えた。
より大規模の反応：
１７０ｍｌのＤＭＦ中７．８ｇの中間体８および３１．７ｍｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの溶液を、４つの個別の圧力容器に分けて密封し、１７５℃の浴温度で１０時間加熱した。室温まで冷却後、溶液を再び合わせ、酢酸エチルで希釈し、半飽和の（ｓｅｍｉｓａｔｕｒａｔｅｄ）塩化ナトリウム溶液で３回抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で完全に除去した。残渣をシリカゲルに対するクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール グラジエント）により精製した。これは、４．１ｇの（３Ｒ）−６−クロロ−３−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを与えた。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．３２（ｄ，３Ｈ）；１．６０−１．７０（ｍ，１Ｈ）；１．７４−１．９０（ｍ，１Ｈ）；１．９０−２．０２（ｍ，１Ｈ）；２．１２−２．２２（ｍ，１Ｈ）；３．５０−３．６５（ｍ，２Ｈ）；４．０２−４．１４（ｍ，２Ｈ）；４．２５（ｑ，１Ｈ）；４．５６（ｔｔ，１Ｈ）；６．６５（ｄ，１Ｈ）；６．９１（ｄ，１Ｈ）；８．６８（ｓ，１Ｈ）．
中間体１０：
（３Ｒ）−６−クロロ−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2016523941
中間体５の調製と同じように、（３Ｒ）−６−クロロ−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを、９８ｍｌのＤＭＦ中２．３ｇの中間体９、４６５ｍｇの水素化ナトリウム（ホワイトオイル中６０％）および０．７３ｍｌのヨウ化メチルから進めて調製した。シリカゲルに対するクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール グラジエント）は、２．３ｇの（３Ｒ）−６−クロロ−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを与えた。
より大規模の反応：
１３７ｍｌのＤＭＦ中３．２ｇの中間体９、６４７ｍｇの水素化ナトリウム（ホワイトオイル中６０％）および１．０１ｍｌのヨウ化メチルの溶液を室温で１６時間撹拌した。反応物を水中に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化アンモニウム溶液および半飽和の塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で完全に除去した。これは、２．８ｇの（３Ｒ）−６−クロロ−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを与えた。この化合物のエナンチオマー純度は概して＞９０％ ｅｅであったが、キラル分取ＨＰＬＣによりさらに精製することができた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．２３（ｄ，３Ｈ）；１．６２−１．６９（ｍ，１Ｈ）；１．８１（ｄｑ，１Ｈ）；１．９６（ｄｑ，１Ｈ）；２．０２−２．０９（ｍ，１Ｈ）；３．３１（ｓ，１Ｈ）；３．５１−３．６２（ｍ，２Ｈ）；４．０２−４．１０（ｍ，２Ｈ）；４．３１（ｑ，１Ｈ）；４．５４（ｔｔ，１Ｈ）；６．７０（ｄ，１Ｈ）；７．００（ｄ，１Ｈ）．
機器：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｒｅｐ １２００；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ ２５０ｘ３０ｍｍ；溶出液：ヘキサン／２−プロパノール ７０：３０（ｖ／ｖ）；流速３５ｍｌ／分；温度：２５℃；検出器：ＤＡＤ ９９６スキャン：２８０ｎｍ。
Ｒｔ＝１２．３−１３．８分
中間体１１：
Ｎ−（５−ブロモ−２−ニトロフェニル）−Ｄ−アラニン
Figure 2016523941
１５０ｍｌのエタノールおよび６０ｍｌの水中１３．５７ｇの４−ブロモ−２−フルオロニトロベンゼン、５．４９ｇのＤ−アラニンおよび１０．６６ｇの炭酸カリウムの溶液を還流下で６時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物を１Ｍ塩酸の添加により酸性化し、形成された生成物を沈殿としてろ過して分けた。これは、１７．３６ｇのＮ−（５−ブロモ−２−ニトロフェニル）−Ｄ−アラニンを与えた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．４６（ｄ，３Ｈ）；４．５２−４．６２（ｍ，１Ｈ）；６．８９（ｄｄ，１Ｈ）；７．２２（ｄ，１Ｈ）；８．０１（ｄ，１Ｈ）；８．３８（ｄ，１Ｈ）．
中間体１２：
（３Ｒ）−６−ブロモ−３−メチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2016523941
１５０ｍｌの水中５．１９ｇの中間体１１および４．９６ｇの炭酸カリウムの溶液に、５０ｍｌの水中９．３７ｇの亜ジチオン酸ナトリウム溶液を室温で３０分かけて滴下して加えた。室温でさらに３０分後、反応混合物を２Ｍ塩酸の添加により酸性化し、短時間撹拌した。混合物を炭酸カリウムで中和し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で完全に濃縮した。これは、１．８８ｇの（３Ｒ）−６−ブロモ−３−メチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オンを与えた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．４７（ｄ，３Ｈ）；３．９０（ｂｓ，１Ｈ）；４．０３（ｑ，１Ｈ）；６．６２（ｄ，１Ｈ）；６．８２（ｄ，１Ｈ）；６．８７（ｄｄ，１Ｈ）；８．６８（ｂｓ，１Ｈ）．
中間体１３：
（３Ｒ）−６−ブロモ−３−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2016523941
４０ｍｌのＴＨＦ中１．５４ｇの中間体１２、１．９ｇのテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン、２．１ｇのフェニルシランおよび１．９４ｇのジブチルスズジクロリドの溶液を室温で９６時間撹拌した。溶液を減圧下で完全に濃縮した。残渣をシリカゲルに対するクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル グラジエント）により精製した。これは、１．９７ｇの（３Ｒ）−６−ブロモ−３−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オンを与えた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．１８（ｄ，３Ｈ）；１．６２−１．７１（ｍ，１Ｈ）；１．７８−２．００（ｍ，３Ｈ）；３．４１−３．５６（ｍ，２Ｈ）；３．６２（ｔｔ，１Ｈ）；４．００−４．１７（ｍ，３Ｈ）；６．７１（ｄ，１Ｈ）；６．９４（ｄｄ，１Ｈ）；６．９８（ｄ，１Ｈ）；９．５０（ｓ，１Ｈ）．
中間体１４：
（３Ｒ）−６−ブロモ−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2016523941
中間体５の調製と同じように、（３Ｒ）−６−ブロモ−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オンを、３５ｍｌのＤＭＦ中１．９７ｇの中間体１３、３６３ｍｇの水素化ナトリウム（ホワイトオイル中６０％）および０．５７ｍｌのヨウ化メチルから進めて調製した。シリカゲルに対するクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル グラジエント）は、１．５４ｇの（３Ｒ）−６−ブロモ−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オンを与えた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．１０（ｄ，３Ｈ）；１．６２−１．７３（ｍ，１Ｈ）；１．７４−２．００（ｍ，３Ｈ）；３．３５（ｓ，３Ｈ）；３．４１−３．５７（ｍ，２Ｈ）；３．６１（ｔｔ，１Ｈ）；４．００−４．２０（ｍ，３Ｈ）；６．８１（ｄ，１Ｈ）；６．９７（ｄ，１Ｈ）；７．０１（ｄｄ，１Ｈ）．
中間体１５：
（３Ｒ）−６−ブロモ−４−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2016523941
４０ｍｌのＴＨＦ中１．５４ｇの中間体１２、２．５９ｇの４−メトキシベンズアルデヒド、２．０６ｇのフェニルシランおよび１．９３ｇのジブチルスズジクロリドの溶液を室温で９６時間撹拌した。溶液を減圧下で完全に濃縮した。残渣をシリカゲルに対するクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル グラジエント）により精製した。これは、２．０６ｇの（３Ｒ）−６−ブロモ−４−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オンを与えた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．１８（ｄ，３Ｈ）；３．８２（ｓ，３Ｈ）；３．９０（ｑ，１Ｈ）；４．０９（ｄ，１Ｈ）；４．５１（ｄ，１Ｈ）；６．６５（ｄ，１Ｈ）；６．８５−６．９５（ｍ，４Ｈ）；７．２４（ｄ，２Ｈ）；９．００（ｂｓ，１Ｈ）．
中間体１６：
（３Ｒ）−６−ブロモ−４−（４−メトキシベンジル）−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2016523941
中間体５の調製と同じように、（３Ｒ）−６−ブロモ−４−（４−メトキシベンジル）−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オンを、３５ｍｌのＤＭＦ中２．０３ｇの中間体１５、３３７ｍｇの水素化ナトリウム（ホワイトオイル中６０％）および０．５２ｍｌのヨウ化メチルから進めて調製した。シリカゲルに対するクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル グラジエント）は、１．３４ｇの（３Ｒ）−６−ブロモ−４−（４−メトキシベンジル）−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オンを与えた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝０．９９（ｄ，３Ｈ）；３．２６（ｓ，３Ｈ）；３．７４（ｓ，３Ｈ）；３．９０（ｑ，１Ｈ）；４．１５（ｄ，１Ｈ）；４．５０（ｄ，１Ｈ）；６．８８（ｂｓ，１Ｈ）；６．９１（ｄ，２Ｈ）；６．９６−７．０１（ｍ，２Ｈ）；７．２７（ｄ，２Ｈ）．
中間体１７：
メチル ３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゾエート
Figure 2016523941
中間体６の調製と同じように、メチル ３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゾエートを、１ｇの中間体１０および９７１ｍｇのメチル ３−アミノベンゾエートから進めて調製した。シリカゲルに対するクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル グラジエント）は、２８０ｍｇのメチル ３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゾエートを与えた。この反応を２回実行した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．２５（ｄ，３Ｈ）；１．６８（ｂｄ，１Ｈ）；１．８２（ｄｑ，１Ｈ）；１．９９（ｄｑ，１Ｈ）；２．０５−２．１５（ｍ，１Ｈ）；３．３２（ｓ，３Ｈ）；３．５０−３．６５（ｍ，２Ｈ）；３．９２（ｓ，３Ｈ）；４．０１−４．１３（ｍ，２Ｈ）；４．３１（ｑ，１Ｈ）；４．５９（ｂｓ，１Ｈ）；６．２６（ｄ，１Ｈ）；６．３２（ｂｓ，１Ｈ）；７．０６（ｂｄ，１Ｈ）；７．３７（ｔ，１Ｈ）；７．５８（ｄ，１Ｈ）；７．６６（ｂｓ，１Ｈ）；８．０５（ｓ，１Ｈ）．
中間体１８：
３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝安息香酸
Figure 2016523941
中間体７の調製と同じように、３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝安息香酸を、５００ｍｇのメチル ３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゾエート（中間体１７について記載されているように調製したもの）および２７７ｍｇの水酸化リチウムから進めて調製した。これは、３７０ｍｇの３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝安息香酸を与えた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０８（ｄ，３Ｈ）；１．５３−１．６３（ｍ，１Ｈ）；１．７２（ｄｑ，１Ｈ）；１．８７（ｄｑ，１Ｈ）；１．８９−１．９９（ｍ，１Ｈ）；３．２１（ｓ，３Ｈ）；３．４４（ｄｔ，１Ｈ）；３．５２（ｄｔ，１Ｈ）；３．８６−３．９７（ｍ，２Ｈ）；４．２３（ｑ，１Ｈ）；４．５１（ｔｔ，１Ｈ）；６．２５（ｄ，１Ｈ）；７．２７（ｄ，１Ｈ）；７．３３（ｔ，１Ｈ）；７．４１（ｄ，１Ｈ）；７．７４（ｂｄ，１Ｈ）；８．２９（ｔ，１Ｈ）；９．０１（ｓ，１Ｈ）；１２．７９（ｂｓ，１Ｈ）．
中間体１９：
メチル ３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−４−メトキシベンゾエート
Figure 2016523941
中間体６の調製と同じように、メチル ３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−４−メトキシベンゾエートを、１ｇの中間体１０および１．１６ｇのメチル ３−アミノ−４−メトキシベンゾエート（ＣＡＳ ２４８１２−９０−６）から進めて調製した。シリカゲルに対するクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル グラジエント）は、９５０ｍｇのメチル ３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−４−メトキシベンゾエートを与えた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．２３（ｄ，３Ｈ）；１．６２−１．７２（ｍ，１Ｈ）；１．７９（ｄｑ，１Ｈ）；１．９４（ｄｑ，１Ｈ）；２．０７−２．１４（ｍ，１Ｈ）；３．３２（ｓ，３Ｈ）；３．５７（ｄｔ，１Ｈ）；３．６３（ｄｔ，１Ｈ）；３．８９（ｓ，３Ｈ）；３．９７（ｓ，３Ｈ）；３．９７−４．０６（ｍ，２Ｈ）；４．３１（ｑ，１Ｈ）；４．７１（ｔｔ，１Ｈ）；６．２６（ｄ，１Ｈ）；６．７６（ｓ，１Ｈ）；６．９０（ｄ，１Ｈ）；７．０６（ｄ，１Ｈ）；７．６３（ｄｄ，１Ｈ）；８．７４（ｄ，１Ｈ）．
中間体２０：
３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−４−メトキシ安息香酸
Figure 2016523941
中間体７の調製と同じように、３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−４−メトキシ安息香酸を、９３０ｍｇの中間体１９および４８０ｍｇの水酸化リチウムから進めて調製した。これは、５２０ｍｇの３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−４−メトキシ安息香酸を与えた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．３１（ｄ，３Ｈ）；１．６４−１．７２（ｍ，１Ｈ）；１．８４（ｄｑ，１Ｈ）；１．９８（ｄｑ，１Ｈ）；２．２５−２．３３（ｍ，１Ｈ）；３．３４（ｓ，３Ｈ）；３．６９（ｄｔ，１Ｈ）；３．８８（ｄｔ，１Ｈ）；３．９９（ｓ，３Ｈ）；３．９９−４．１４（ｍ，２Ｈ）；４．３６（ｑ，１Ｈ）；４．９４−５．０５（ｍ，１Ｈ）；６．３３（ｄ，１Ｈ）；７．０１（ｄ，１Ｈ）；７．２４（ｄ，１Ｈ）；７．９２（ｄ，１Ｈ）；８．２６（ｂｓ，１Ｈ）．
中間体２１：
Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）アラニンメチルエステル
Figure 2016523941
１００ｍｌのジクロロメタン中２．９ｇの２，６−ジフルオロベンズアルデヒド、３．３５ｇのＤ−アラニンメチルエステルヒドロクロリドおよび３．３ｍｌのトリエチルアミンの溶液を、室温で、８．５ｇのナトリウムトリアセトキシボロヒドリドと混ぜた。混合物を３０分間撹拌し、次いで２．３ｍｌの氷酢酸を徐々に加えた。混合物を一晩撹拌し、次いで炭酸水素ナトリウム溶液を加えた。有機相を除去し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。これは、４．７ｇのＮ−（２，６−ジフルオロベンジル）アラニンメチルエステルを与えた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：機器：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ−ＭＳ ＳＱＤ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７ ５０×２．１ｍｍ；溶出液Ａ：水＋０．１容積％のギ酸（９９％）、溶出液Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０−１．６分 １−９９％ Ｂ、１．６−２．０分 ９９％ Ｂ；流速０．８ｍｌ／分；温度：６０℃；注入量：２μｌ；ＤＡＤスキャン：２１０−４００ｎｍ。
Ｒｔ＝０．５３分。
中間体２２：
６−ブロモ−４−（２，６−ジフルオロベンジル）−３−メチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2016523941
２０ｍｌのエタノールおよび８ｍｌの水中２．３ｇのＮ−（２，６−ジフルオロベンジル）アラニンメチルエステル（中間体２１）、２ｇの４−ブロモ−２−フルオロニトロベンゼンおよび１．５３ｇの炭酸カリウムの混合物を１００℃で６時間撹拌した。混合物を室温でさらに７２時間撹拌し、次いで水で希釈した。混合物のｐＨが＜７になるまで１Ｎ塩酸を加えた。形成された沈殿を吸引ろ過して分けた。反応を同スケールで繰り返し、計４．７ｇのＮ−（５−ブロモ−２−ニトロフェニル）−Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）アラニンを得た。このうち、２．２ｇを１２ｍｌのメタノールおよび１２ｍｌの氷酢酸中で１．０４ｇの鉄粉と混ぜ、１０５℃で２時間撹拌した。この反応をさらに２．４ｇのＮ−（５−ブロモ−２−ニトロフェニル）−Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）アラニンおよび１．１３ｇの鉄粉を使用して繰り返した。反応が完了したら、２つのバッチを合わせた。混合物をろ過し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液をろ液に加え、ろ液をジクロロメタンで抽出した。有機相を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルに対するクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール グラジエント）により精製した。これは、９７０ｍｇの６−ブロモ−４−（２，６−ジフルオロベンジル）−３−メチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オンを与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ＝１．０７（ｄ，３Ｈ）；３．７３（ｄ，１Ｈ）；４．３１（ｓ，１Ｈ）；４．２６（ｓ，１Ｈ）；４．６９（ｓ，１Ｈ）；４．６４（ｓ，１Ｈ）；６．７２（ｄ，１Ｈ）；６．８８（ｄｄ，１Ｈ）；７．０３（ｄ，１Ｈ）；７．０９−７．２２（ｍ，２Ｈ）；７．３６−７．５２（ｍ，１Ｈ）；１０．５１（ｓ，１Ｈ）．
中間体２３：
６−ブロモ−４−（２，６−ジフルオロベンジル）−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2016523941
中間体５の調製と同じように、６−ブロモ−４−（２，６−ジフルオロベンジル）−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オンを、１５ｍｌのＤＭＦ中９７０ｍｇの中間体２２、１７０ｍｇの水素化ナトリウム（ホワイトオイル中６０％）および０．２４ｍｌのヨウ化メチルから進めて調製した。抽出ワークアップ後、１．１５ｇの（３Ｒ）−６−ブロモ−４−（４−メトキシベンジル）−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オンを粗精製の生成物として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：機器：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ−ＭＳ ＳＱＤ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７ ５０×２．１ｍｍ；溶出液Ａ：水＋０．１容積％のギ酸（９９％）、溶出液Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０−１．６分 １−９９％ Ｂ、１．６−２．０分 ９９％ Ｂ；流速０．８ｍｌ／分；温度：６０℃；注入量：２μｌ；ＤＡＤスキャン：２１０−４００ｎｍ。
Ｒｔ＝１．３６分。
中間体２４：
エチル ３−｛［４−（２，６−ジフルオロベンジル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル］アミノ｝ベンゾエート
Figure 2016523941
中間体６の調製と同じように、エチル ３−｛［４−（２，６−ジフルオロベンジル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル］アミノ｝ベンゾエートを、１８２ｍｇの中間体２３および１４８ｍｇのエチル ３−アミノベンゾエートから進めて調製した。シリカゲルに対するクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル グラジエント）は、６０ｍｇのエチル ３−｛［４−（２，６−ジフルオロベンジル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル］アミノ｝ベンゾエートを与えた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：機器：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ−ＭＳ ＳＱＤ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７ ５０×２．１ｍｍ；溶出液Ａ：水＋０．１容積％のギ酸（９９％）、溶出液Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０−１．６分 １−９９％ Ｂ、１．６−２．０分 ９９％ Ｂ；流速０．８ｍｌ／分；温度：６０℃；注入量：２μｌ；ＤＡＤスキャン：２１０−４００ｎｍ。
Ｒｔ＝１．３８分。
中間体２５：
３−｛［４−（２，６−ジフルオロベンジル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル］アミノ｝安息香酸
Figure 2016523941
中間体７の調製と同じように、３−｛［４−（２，６−ジフルオロベンジル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル］アミノ｝安息香酸を、６０ｍｇの中間体２４および２６ｍｇの水酸化ナトリウムから進めて調製した。これは、４０ｍｇの３−｛［４−（２，６−ジフルオロベンジル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル］アミノ｝安息香酸を与えた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：機器：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ−ＭＳ ＳＱＤ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７ ５０×２．１ｍｍ；溶出液Ａ：水＋０．１容積％のギ酸（９９％）、溶出液Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０−１．６分 １−９９％ Ｂ、１．６−２．０分 ９９％ Ｂ；流速０．８ｍｌ／分；温度：６０℃；注入量：２μｌ；ＤＡＤスキャン：２１０−４００ｎｍ。
Ｒｔ＝１．１２分。
中間体２６：
Ｎ２−シクロヘキシル−Ｎ−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−Ｄ−アラニンアミド
Figure 2016523941
中間体３の調製と同様に、Ｎ２−シクロヘキシル−Ｎ−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−Ｄ−アラニンアミドを、８０ｍｌのジクロロメタン中１．５ｇの中間体２、７０７ｍｇのシクロヘキサノン、９０９ｍｇの酢酸ナトリウムおよび３．５ｇのナトリウムトリアセトキシボロヒドリドから進めて、０℃で調製した。これは、１．３ｇのＮ２−シクロヘキシル−Ｎ−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−Ｄ−アラニンアミドを粗精製の生成物として与え、この生成物はさらに精製せずに次のステップのために用いることができた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：機器：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ−ＭＳ ＳＱＤ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７ ５０×２．１ｍｍ；溶出液Ａ：水＋０．１容積％のギ酸（９９％）、溶出液Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０−１．６分 １−９９％ Ｂ、１．６−２．０分 ９９％ Ｂ；流速０．８ｍｌ／分；温度：６０℃；注入量：２μｌ；ＤＡＤスキャン：２１０−４００ｎｍ。
Ｒｔ＝１．４９分（Ｍ＋＋１＝３１６，３１８，３２０）
中間体２７：
（３Ｒ）−６−クロロ−４−シクロヘキシル−３−メチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2016523941
中間体４の合成と同様に、（３Ｒ）−６−クロロ−４−シクロヘキシル−３−メチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを、１００ｍｌのＤＭＦ中１．３ｇの中間体２６および５．５９ｍｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンから進めて、１７０℃の浴温度で１２０時間加熱することにより調製した。これは、１．０８ｇの（３Ｒ）−６−クロロ−４−シクロキシル−３−メチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを与えた。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．１４（ｄ，３Ｈ）；１．１５−１．９７（５ｍ，１０Ｈ）；４．０３−４．１３（ｍ，１Ｈ）；４．１５（ｑ，１Ｈ）；６．６５（ｄ，１Ｈ）；７．００（ｄ，１Ｈ）；１０．５８（ｓ，１Ｈ）．
中間体２８：
（３Ｒ）−６−クロロ−４−シクロヘキシル−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2016523941
中間体５の調製と同様に、（３Ｒ）−６−クロロ−４−シクロヘキシル−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを、５０ｍｌのＤＭＦ中１．０８ｇの中間体２７、２３２ｍｇの水素化ナトリウム（ホワイトオイル中６０％）および０．３６ｍｌのヨウ化メチルから進めて調製した。シリカゲルに対するクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ３：１）による精製は、１．０６ｇの（３Ｒ）−６−クロロ−４−シクロヘキシル−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを与えた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．１１（ｄ，３Ｈ）；１．４８−１．６２（ｍ，２Ｈ）；１．６３−１．８２（ｍ，４Ｈ）；１．９４−１．９８（ｍ，２Ｈ）；３．２３（ｓ，３Ｈ）；４．２１（ｑｉ，１Ｈ）；４．２７（ｑ，１Ｈ）；６．７６（ｄ，１Ｈ）；７．３１（ｄ，１Ｈ）．
中間体２９：
メチル ３−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘキシル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゾエート
Figure 2016523941
中間体６の調製と同じように、メチル ３−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘキシル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゾエートを、１．５ｇの中間体２８および１．５７ｇのメチル ３−アミノベンゾエートから進めて調製した。シリカゲルに対するクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ５０％酢酸エチル含量までのグラジエント）は、２ｇのメチル ３−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘキシル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゾエートを与えた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：機器：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ−ＭＳ ＳＱＤ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７ ５０×２．１ｍｍ；溶出液Ａ：水＋０．１容積％のギ酸（９９％）、溶出液Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０−１．６分 １−９９％ Ｂ、１．６−２．０分 ９９％ Ｂ；流速０．８ｍｌ／分；温度：６０℃；注入量：２μｌ；ＤＡＤスキャン：２１０−４００ｎｍ。
Ｒｔ＝１．４０分。
中間体３０：
３−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘキシル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝安息香酸
Figure 2016523941
中間体７の調製と同じように、３−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘキシル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝安息香酸を、２．０ｇの中間体２９および０．９８ｇの水酸化ナトリウムから進めて調製した。これは、１．７８ｇの３−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘキシル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝安息香酸を与えた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：機器：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ−ＭＳ ＳＱＤ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７ ５０×２．１ｍｍ；溶出液Ａ：水＋０．１容積％のギ酸（９９％）、溶出液Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０−１．６分 １−９９％ Ｂ、１．６−２．０分 ９９％ Ｂ；流速０．８ｍｌ／分；温度：６０℃；注入量：２μｌ；ＤＡＤスキャン：２１０−４００ｎｍ。
Ｒｔ＝１．１８分。
中間体３１：
Ｎ２−（１−メチルエチル）−Ｎ−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−Ｄ−アラニンアミド
Figure 2016523941
中間体３の調製と同様に、Ｎ２−（１−メチルエチル）−Ｎ１−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−Ｄ−アラニンアミドを、４０ｍｌのジクロロメタン中０．５ｇの中間体２、０．２７ｍｌのアセトン、３０３ｍｇの酢酸ナトリウムおよび１．１８ｇのナトリウムトリアセトキシボロヒドリドから進めて、０℃で調製した。これは、４２０ｍｇのＮ２−（１−メチルエチル）−Ｎ−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−Ｄ−アラニンアミドを与えた。これを、次のステージの合成において直接的に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０２（ｄ，３Ｈ）；１．０５（ｄ，３Ｈ）；１．２７（ｄ，３Ｈ）；２．７７（ｓｐ，１Ｈ）；３．３０（ｑ，１Ｈ）；７．５８（ｄ，１Ｈ）；８．６７（ｄ，１Ｈ）．
中間体３２：
（３Ｒ）−６−クロロ−３−メチル−４−（プロパン−２−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2016523941
中間体４の合成と同様に、（３Ｒ）−６−クロロ−３−メチル−４−（プロパン−２−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを、４０ｍｌのＤＭＦ中４２０ｍｇの中間体３１および２．１ｍｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンから進めて、１７０℃の浴温度で７２時間加熱することにより調製した。これは、３２０ｍｇの（３Ｒ）−６−クロロ−３−メチル−４−（プロパン−２−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを与えた。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．１６（ｄ，３Ｈ）；１．２４（ｄ，３Ｈ）；１．２７（ｄ，３Ｈ）；４．１６（ｑ，１Ｈ）；４．４３（ｓｐ，１Ｈ）；６．６５（ｄ，１Ｈ）；７．００（ｄ，１Ｈ）；１０．５６（ｓ，１Ｈ）．
中間体３３：
（３Ｒ）−６−クロロ−１，３−ジメチル−４−（プロパン−２−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2016523941
中間体５の調製と同様に、（３Ｒ）−６−クロロ−１，３−ジメチル−４−（プロパン−２−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを、２０ｍｌのＤＭＦ中３２０ｍｇの中間体３２、８０ｍｇの水素化ナトリウム（ホワイトオイル中６０％）および０．１３ｍｌのヨウ化メチルから進めて調製した。シリカゲルに対するクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ２：１）による精製は、２８０ｍｇの（３Ｒ）−６−クロロ−１，３−ジメチル−４−（プロパン−２−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを与えた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．１２（ｄ，３Ｈ）；１．２３（ｄ，３Ｈ）；１．２７（ｄ，３Ｈ）；３．２２（ｓ，３Ｈ）；４．３２（ｑ，１Ｈ）；４．４７（ｓｐ，１Ｈ）；６．７６（ｄ，１Ｈ）；７．３１（ｄ，１Ｈ）．
中間体３４：
メチル ３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（プロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゾエート
Figure 2016523941
中間体６の調製と同じように、メチル ３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（プロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゾエートを、１．１ｇの中間体３３および１．２４ｇのメチル ３−アミノベンゾエートから進めて調製した。シリカゲルに対するクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ５０％酢酸エチル含量までのグラジエント）は、１．１ｇのメチル ３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（プロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゾエートを与えた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．２５（ｄ，３Ｈ）；１．３０（ｄ，３Ｈ）；１．３６（ｄ，３Ｈ）；３．３１（ｓ，３Ｈ）；３．９２（ｓ，３Ｈ）；４．３２（ｑ，１Ｈ）；４．７７（ｓｅｐｔ，１Ｈ）；６．２２（ｄ，１Ｈ）；６．３３（ｂｓ，１Ｈ）；７．０２（ｄ，１Ｈ）；７．３５（ｔ，１Ｈ）；７．５０−７．５６（ｍ，１Ｈ）；７．６４（ｂｄ，１Ｈ）；８．１７（ｂｓ，１Ｈ）．
中間体３５：
３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（プロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝安息香酸
Figure 2016523941
９ｍｌのＴＨＦおよび６７ｍｌのメタノール中１．１ｇの中間体３４の溶液を室温で２８１ｍｌの１Ｎ水酸化リチウム溶液と混ぜ、６０℃で４時間撹拌した。１Ｎ塩酸を用いて混合物をｐＨ＝７に調整し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で完全に除去した。これは、１．７８ｇの３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（プロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝安息香酸を与えた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０９（ｄ，３Ｈ）；１．２３（ｄ，３Ｈ）；１．３０（ｄ，３Ｈ）；３．２０（ｓ，３Ｈ）；４．２４（ｑ，１Ｈ）Ｍ；４．７５（ｓｅｐｔ，１Ｈ）；６．２２（ｄ，１Ｈ）；７．２４（ｄ，１Ｈ）；７．３１ ８ｔ，１Ｈ）；７．３８（ｂｄ，１Ｈ）；７．６４（ｂｄ，１Ｈ）；８．５８（ｔ，１Ｈ）；８．９９（ｓ，１Ｈ）；１２．７３（ｂｓ，１Ｈ）．
中間体３６：
Ｎ２−シクロヘプチル−Ｎ−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−Ｄ−アラニンアミド
Figure 2016523941
中間体３の調製と同様に、Ｎ２−シクロヘプチル−Ｎ−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−Ｄ−アラニンアミドを、８０ｍｌのジクロロメタン中１．５ｇの中間体２、８０９ｍｇのシクロヘプタノン、９０９ｍｇの酢酸ナトリウムおよび３．５ｇのナトリウムトリアセトキシボロヒドリドから進めて、０℃で調製した。これは、１．４ｇのＮ２−シクロヘプチル−Ｎ−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−Ｄ−アラニンアミドを与えた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２６（ｄ，３Ｈ）；１．２９−１．４２（ｍ，４Ｈ）；１．４２−１．５５（ｍ，４Ｈ）；１．５５−１．６９（ｍ，３Ｈ）；１．７５−１．８８（ｍ，２Ｈ）；２．５６−２．６７（ｍ，１Ｈ）；３．３０（ｍ，１Ｈ）；７．５８（ｄ，１Ｈ）；８．６８（ｄ，１Ｈ）．
中間体３７：
（３Ｒ）−６−クロロ−４−シクロヘプチル−３−メチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2016523941
中間体４の合成と同様に、（３Ｒ）−６−クロロ−４−シクロヘプチル−３−メチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを、７０ｍｌのＤＭＦ中１．４ｇの中間体３６および５．７７ｍｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンから進めて、１７０℃の浴温度で７２時間加熱することにより調製した。これは、１．１８ｇの（３Ｒ）−６−クロロ−４−シクロヘプチル−３−メチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを与えた。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．１６（ｄ，３Ｈ）；１．３７−１．６３（ｍ，６Ｈ）；１．６３−２．００（ｍ，６Ｈ）；３．９６−４．０９（ｍ，１Ｈ）；４．１７（ｑ，１Ｈ）；６．６４（ｄ，１Ｈ）；６．９８（ｄ，１Ｈ）；１０．５７（ｓ，１Ｈ）．
中間体３８：
（３Ｒ）−６−クロロ−４−シクロヘプチル−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2016523941
中間体５の調製と同様に、（３Ｒ）−６−クロロ−４−シクロヘプチル−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを、５０ｍｌのＤＭＦ中１．１８ｇの中間体３７、２４１ｍｇの水素化ナトリウム（ホワイトオイル中６０％）および０．３８ｍｌのヨウ化メチルから進めて調製した。シリカゲルに対するクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ３：１）による精製は、１．１１ｇの（３Ｒ）−６−クロロ−４−シクロヘプチル−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを与えた。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．１３（ｄ，３Ｈ）；１．３８−１．６３（ｍ，６Ｈ）；１．６３−１．８４（ｍ，４Ｈ）；１．８３−２．０３（ｍ，２Ｈ）；３．２１（ｓ，３Ｈ）；４．００−４．１４（ｍ，１Ｈ）；４．３２（ｑ，１Ｈ）；６．７５（ｄ，１Ｈ）；７．２９（ｄ，１Ｈ）．
中間体３９：
Ｎ２−ベンジル−Ｎ−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−Ｄ−アラニンアミド
Figure 2016523941
中間体３の調製と同様に、Ｎ２−ベンジル−Ｎ−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−Ｄ−アラニンアミドを、８０ｍｌのジクロロメタン中１．５ｇの中間体２、７６５ｍｇのベンズアルデヒド、９０９ｍｇの酢酸ナトリウムおよび３．５ｇのナトリウムトリアセトキシボロヒドリドから進めて、０℃で調製した。これは、１．５ｇのＮ２−ベンジル−Ｎ−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−Ｄ−アラニンアミドを与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２９（ｄ，３Ｈ）；３．２９（ｑ，１Ｈ）；３．７６（ｓ，２Ｈ）；７．２３（ｔ，１Ｈ）；７．３２（ｔ，２Ｈ）；７．３９（ｄ，２Ｈ）；７．５８（ｄ，１Ｈ）；８．５９（ｄ，１Ｈ）．
中間体４０：
（３Ｒ）−４−ベンジル−６−クロロ−３−メチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2016523941
中間体４の合成と同様に、（３Ｒ）−４−ベンジル−６−クロロ−３−メチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを、１００ｍｌのＤＭＦ中１．４ｇの中間体３９および５．８８ｍｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンから進めて、１７０℃の浴温度で７２時間加熱することにより調製した。これは、１．１４ｇの（３Ｒ）−４−ベンジル−６−クロロ−３−メチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを与えた。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．１８（ｄ，３Ｈ）；３．９５（ｑ，１Ｈ）；４．２９（ｄ，１Ｈ）；５．１０（ｄ，１Ｈ）；６．７１（ｄ，１Ｈ）；７．０４（ｄ，１Ｈ）；７．２３−７．３３（ｍ，１Ｈ）；７．３３−７．４１（ｍ，４Ｈ）；１０．７０（ｓ，１Ｈ）．
中間体４１：
（３Ｒ）−４−ベンジル−６−クロロ−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2016523941
中間体５の調製と同じように、（３Ｒ）−４−ベンジル−６−クロロ−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを、５０ｍｌのＤＭＦ中１．１４ｇの中間体４０、２３８ｍｇの水素化ナトリウム（ホワイトオイル中６０％）および０．３７ｍｌのヨウ化メチルから進めて調製した。シリカゲルに対するクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ３：１）による精製は、１．１５ｇの（３Ｒ）−４−ベンジル−６−クロロ−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを与えた。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．１５（ｄ，３Ｈ）；３．２４（ｓ，３Ｈ）；４．０８（ｑ，１Ｈ）；４．２８（ｄ，１Ｈ）；５．１１（ｄ，１Ｈ）；６．８２（ｄ，１Ｈ）；７．２２−７．４２（ｍ，６Ｈ）．
中間体４２：
メチル ３−｛［（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゾエート
Figure 2016523941
６３．４ｍｌのトルエン中９００ｍｇの中間体４１、８５７ｍｇのメチル ３−アミノベンゾエート（ＣＡＳ ４５１８−１０−９）、６４ｍｇの酢酸パラジウム（ＩＩ）、２．７７ｇの炭酸セシウムおよび１７６ｍｇの（＋）−ＢＩＮＡＰの懸濁液を１２０℃、アルゴン雰囲気下で１４時間撹拌した。反応溶液を水に加え、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルに対するクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール １％メタノール含量までのグラジエント）により精製した。これは、９２０ｍｇのメチル ３−｛［（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゾエートを与えた。
１Ｈ ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，２５℃，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．１２（ｄ，３Ｈ）；３．２３（ｓ，３Ｈ）；３．６７（ｓ，３Ｈ）；３．９５（ｑ，１Ｈ）；４．２８（ｄ，１Ｈ）；５．３３（ｄ，１Ｈ）；６．２７（ｄ，１Ｈ）；７．２２−７．４２（ｍ，８Ｈ）；７．６３（ｂｄ，１Ｈ）；８．５０（ｔ，１Ｈ）；９．０９（ｓ，１Ｈ）．
中間体４３：
３−｛［（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝安息香酸
Figure 2016523941
６．８ｍｌのＴＨＦおよび５１ｍｌのメタノール中９００ｍｇの中間体４２の溶液を室温で２２ｍｌの１Ｎ水酸化リチウム溶液と混ぜ、６０℃で２時間撹拌した。１Ｎ塩酸を用いて混合物をｐＨ＝７に調整し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で完全に除去した。これは、７７０ｍｇの３−｛［（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝安息香酸を与えた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．１２（ｄ，３Ｈ）；３．２３（ｓ，３Ｈ）；３．９８（ｑ，１Ｈ）；４．２７（ｄ，１Ｈ）；５．３１（ｄ，１Ｈ）；６．２７（ｄ，１Ｈ）；７．１８−７．４０（ｍ，８Ｈ）；７．６７（ｂｄ，１Ｈ）；８．３４（ｔ，１Ｈ）；９．０１（ｓ，１Ｈ）；１２．５０（ｂｓ，１Ｈ）．
中間体４４：
Ｎ−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−２−オキソプロパンアミド
Figure 2016523941
０℃で、１４．６ｍｌの塩化チオニルを１５０ｍｌのＤＭＦ中１７．６ｇのピルビン酸の溶液にゆっくり加えた。混合物を１５分間撹拌し、１６．３ｇの２，６−ジクロロピリジン−３−アミン（ＣＡＳ ６２４７６−５６−６）を次いで加えた。混合物を室温で１６時間撹拌したままにし、３００ｍｌの氷水中に注いだ。沈殿をろ過して分け、水で洗浄した。これは、９．８ｇのＮ−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−２−オキソプロパンアミドを与えた。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．４４（ｓ，３Ｈ）；７．６５（ｄ，１Ｈ）；８．２８（ｄ，１Ｈ）；１０．０３（ｂｓ，１Ｈ）．
中間体４５：
Ｎ−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−Ｎ２−（２−メトキシエチル）アラニンアミド
Figure 2016523941
室温で、２．１６ｇのナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを、５２ｍｌの１，２−ジクロロエタンおよび０．４２ｍｌの酢酸中１．７ｇの中間体４４および６０３ｍｇの２−メトキシエチルアミンの溶液に加えた。混合物を１６時間撹拌した。反応物を水中で撹拌し、ジクロロメタンで洗浄した。有機相を炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。これは、２．１３ｇのＮ−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−Ｎ２−（２−メトキシエチル）アラニンアミドを与えた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：機器：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ−ＭＳ ＳＱＤ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７ ５０×２．１ｍｍ；溶出液Ａ：水＋０．１容積％のギ酸（９９％）、溶出液Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０−１．６分 １−９９％ Ｂ、１．６−２．０分 ９９％ Ｂ；流速０．８ｍｌ／分；温度：６０℃；注入量：２μｌ；ＤＡＤスキャン：２１０−４００ｎｍ。
Ｒｔ＝０．６２分（Ｍ＋＋１＝２９２／２９４／２９６）
中間体４６：
６−クロロ−４−（２−メトキシエチル）−３−メチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2016523941
中間体４の合成と同様に、６−クロロ−４−（２−メトキシエチル）−３−メチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを、５ｍｌのＤＭＦ中２．９ｇの中間体４５および１３．８ｍｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンから進めて、１７０℃の浴温度で７２時間加熱することにより調製した。これは、１．０ｇの６−クロロ−４−（２−メトキシエチル）−３−メチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを与えた。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２１（ｄ，３Ｈ）；３．１９−３．３１（ｍ＋ｓ，４Ｈ）；３．４５−３．５９（ｍ，２Ｈ）；３．９９（ｄｔ，１Ｈ）；４．１４（ｑ，１Ｈ）；６．６５（ｄ，１Ｈ）；６．９７（ｄ，１Ｈ）；１０．６２（ｂｓ，１Ｈ）．
中間体４７：
６−クロロ−４−（２−メトキシエチル）−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2016523941
中間体５の調製と同様に、６−クロロ−４−（２−メトキシエチル）−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを、９ｍｌのＤＭＦ中１．０ｇの中間体４６、２５６ｍｇの水素化ナトリウム（ホワイトオイル中６０％）および０．３７ｍｌのヨウ化メチルから進めて調製した。シリカゲルに対するクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル グラジエント）による精製は、７３０ｍｇの６−クロロ−４−（２−メトキシエチル）−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを与えた。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．１７（ｄ，３Ｈ）；３．１９−３．３１（ｍ＋２ｓ，７Ｈ）；３．４５−３．６０（ｍ，２Ｈ）；４．０２（ｄｔ，１Ｈ）；４．２８（ｑ，１Ｈ）；６．７７（ｄ，１Ｈ）；７．２９（ｄ，１Ｈ）．
中間体４８：
メチル ３−｛［４−（２−メトキシエチル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゾエート
Figure 2016523941
１２６ｍｌのトルエン中１．６ｇの中間体４７、１．７ｇのメチル ３−アミノベンゾエート（ＣＡＳ ４５１８−１０−９）、１２７ｍｇの酢酸パラジウム（ＩＩ）、５．５ｇの炭酸セシウムおよび３５１ｍｇの（＋）−ＢＩＮＡＰの懸濁液を、１２０℃、アルゴン雰囲気下で１４時間撹拌した。反応溶液を水に加え、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルに対するクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル １００％酢酸エチル含量までのグラジエント）により精製した。これは、１．５ｇのメチル ３−｛［４−（２−メトキシエチル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゾエートを与えた。
１Ｈ ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，２５℃，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．１３（ｄ，３Ｈ）；３．２１（ｓ，３Ｈ）；３．２４（ｓ，３Ｈ）；３．５９（ｔ，２Ｈ）；３．８４（ｓ，３Ｈ）；４．１１−４．２４（ｍ，２Ｈ）；６．２２（ｄ，１Ｈ）；７．２３（ｄ，１Ｈ）；７．３４ ８ｔ，１Ｈ）；７．４０（ｄ，１Ｈ）；７．７１（ｄ，１Ｈ）；８．４６（ｔ，１Ｈ）；９．０５（ｓ，１Ｈ）．
中間体４９：
３−｛［４−（２−メトキシエチル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝安息香酸
Figure 2016523941
１２ｍｌのＴＨＦおよび９２ｍｌのメタノール中１．５ｇの中間体４８の溶液を室温で３９ｍｌの１Ｎ水酸化リチウム溶液と混ぜ、６０℃で２時間撹拌した。１Ｎ塩酸を用いて混合物をｐＨ＝７に調整し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で完全に除去した。これは、１．３ｍｇの３−｛［４−（２−メトキシエチル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝安息香酸を与えた。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．１３（ｄ，３Ｈ）；３．２１（ｓ，３Ｈ）；３．２４（ｓ，３Ｈ）；３．２４−３．３１（ｍ，１Ｈ）；３．５４−３．６４（ｍ，２Ｈ）；４．１１−４．２２（ｍ，２Ｈ）；６．２１（ｄ，１Ｈ）；７．２３（ｄ，１Ｈ）；７．３１（ｔ，１Ｈ）；７．３９（ｄ，１Ｈ）；７．７１（ｄ，１Ｈ）；８．３８（ｔ，１Ｈ）；８．９９（ｓ，１Ｈ）；１２．６１（ｂｓ，１Ｈ）．
中間体５０：
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（｛（２Ｒ）−１−［（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル｝アミノ）ピペリジン−１−カーボネート
Figure 2016523941
中間体３の調製と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（｛（２Ｒ）−１−［（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル｝アミノ）ピペリジン−１−カーボネートを、６０ｍｌのジクロロメタン中２ｇの中間体２、２．０２ｇの１−Ｂｏｃ−４−ピペリジン−１−オン（ＣＡＳ ７９０９９−０７−３）、１．２１ｇの酢酸ナトリウムおよび４．７ｇのナトリウムトリアセトキシボロヒドリドから進めて、０℃で調製した。これは、４．１ｇのｔｅｒｔ−ブチル ４−（｛（２Ｒ）−１−［（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル｝アミノ）ピペリジン−１−カーボネートを粗精製の生成物として与え、この生成物をさらに精製せずに次のステップのために用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．１０．１．２５（ｍ，２Ｈ）；１．２７（ｄ，３Ｈ）；１．３８（ｓ，９Ｈ）；１．７４（ｂｄ，１Ｈ）；１．８９（ｂｄ，１Ｈ）；２．６７−２．８３（ｂｓ，２Ｈ）；３．３９（ｑ，１Ｈ）；３．８０−３．９０（ｍ，２Ｈ）；７．５８（ｄ，１Ｈ）；８．６６（ｄ，１Ｈ）．
中間体５１：
ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（３Ｒ）−６−クロロ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カーボネート
Figure 2016523941
中間体４の合成と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（３Ｒ）−６−クロロ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カーボネートを、５ｍｌのＤＭＦ中１．０２ｇの中間体５０および３．４ｍｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンから進めて、１７０℃の浴温度で１８時間加熱することにより調製した。これは、５７７ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル ４−［（３Ｒ）−６−クロロ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カーボネートを与えた。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．１４（ｄ，３Ｈ）；１．４１（ｓ，９Ｈ）；１．５３−１．６２（ｍ，１Ｈ）；１．６５−１．７７（ｍ，１Ｈ）；１．８２−１．９３（ｍ，２Ｈ）；２．６８−２．９０（ｂｓ，２Ｈ）；３．９８−４．１０（ｍ，２Ｈ）；４．１０−４．２０（ｍ，２Ｈ）；６．６９（ｄ，１Ｈ）；７．０２（ｄ，１Ｈ）；１０．５８（ｓ，１Ｈ）．
中間体５２：
ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（３Ｒ）−６−クロロ−１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カーボネート
Figure 2016523941
中間体５の調製と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（３Ｒ）−６−クロロ−１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カーボネートを、６．６ｍｌのＤＭＦ中５７３ｍｇの中間体５１、９８ｍｇの水素化ナトリウム（ホワイトオイル中６０％）および０．１４ｍｌのヨウ化メチルから進めて調製した。シリカゲルに対するクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル グラジエント）による精製は、４６０ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル ４−［（３Ｒ）−６−クロロ−１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カーボネートを与えた。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．１１（ｄ，３Ｈ）；１．４１（ｓ，９Ｈ）；１．５５−１．６３（ｍ，１Ｈ）；１．７０（ｑｄ，１Ｈ）；１．８１−１．９３（ｍ，２Ｈ）；２．７１−２．９１（ｂｓ，２Ｈ）；３．２２（ｓ，３Ｈ）；３．９９−４．１１（ｍ，２Ｈ）；４．１９（ｔｔ，１Ｈ）；４．３０（ｑ，１Ｈ）；６．８０（ｄ，１Ｈ）；７．３３（ｄ，１Ｈ）．
中間体５３
ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（３Ｒ）−６−｛［３−（エトキシカルボニル）フェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2016523941
６．５ｍｌのトルエン中２０９ｍｇの中間体５２、２５５ｇのエチル ３−アミノベンゾエート（ＣＡＳ ５８２−３３−２）、３３ｍｇの酢酸パラジウム（ＩＩ）、１．２ｇの炭酸セシウムおよび９１ｍｇの（＋）−ＢＩＮＡＰの懸濁液を１２０℃、アルゴン雰囲気下で２時間、および室温で１４時間撹拌した。反応溶液を水に加え、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルに対するクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ６０％酢酸エチル含量までのグラジエント）により精製した。これは、３３８ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル ４−［（３Ｒ）−６−｛［３−（エトキシカルボニル）フェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレートを与えた。
１Ｈ ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，２５℃，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１，０７（ｄ，３Ｈ）；１．３１（ｔ，３Ｈ）；１．４１（ｓ，９Ｈ）；１．５６（ｑｄ，１Ｈ）；１．６２（ｂｄ，１Ｈ）；１．７４（ｑｄ，１Ｈ）；２．００（ｂｄ，１Ｈ）；２．６８−２．９３（ｍ，２Ｈ）；３．２０（ｓ，３Ｈ）；３．９９−４．１０（ｍ，２Ｈ）；４．２１（ｑ，１Ｈ）；４．２９（ｑ，１Ｈ）；４．３６（ｔｔ，１Ｈ）；６．２５／ｄ，１Ｈ）；７．２８（ｄ，１Ｈ）；７．３６（ｔ，１Ｈ）；７．４１（ｄ，１Ｈ）；７．８５（ｄ，１Ｈ）；８．１８（ｔ，１Ｈ）；９．０４（ｓ，１Ｈ）．
中間体５４：
３−（｛（３Ｒ）−４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル｝アミノ）安息香酸
Figure 2016523941
５ｍｌのメタノール中３３４ｍｇの中間体５３の溶液を室温で１２８ｍｇの水酸化ナトリウムと混ぜ、５０℃で２時間撹拌した。１Ｎ塩酸を用いて混合物をｐＨ＝７に調整し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で完全に除去した。これは、２７０ｍｇの３−（｛（３Ｒ）−４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル｝アミノ）安息香酸を与えた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０６（ｄ，３Ｈ）；１．４１（ｓ，９Ｈ）；１．４８−１．７８（ｍ，３Ｈ）；１．９７（ｂｄ，１Ｈ）；２．７３−３．００（ｍ，２Ｈ）；３．２０（ｓ，３Ｈ）；４．０５（ｂｓ，２Ｈ）；４．２０（ｑ，１Ｈ）；４．４６（ｔｔ，１Ｈ）；６．２６（ｄ，１Ｈ）；７．２７（ｄ，１Ｈ）；７．３３（ｔ，１Ｈ）；７．４１（ｄ，１Ｈ）；７．６８（ｄ，１Ｈ）；８．３５（ｂｓ，１Ｈ）；９．００（ｓ，１Ｈ）；１２．８３（ｂｓ，１Ｈ）．
中間体５５：
Ｎ−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−Ｎ２−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−Ｄ−アラニンアミド
Figure 2016523941
中間体３の調製と同じように、Ｎ−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−Ｎ２−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−Ｄ−アラニンアミドを、１００ｍｌのジクロロメタン中２．８５ｇの中間体２、１．７６ｇの４，４−ジメチルシクロヘキサノン（ＣＡＳ ４２５５−６２−３）、１．７３ｇの酢酸ナトリウムおよび６．７ｇのナトリウムトリアセトキシボロヒドリドから進めて、０℃で調製した。これは、４．０ｇのＮ−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−Ｎ２−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−Ｄ−アラニンアミドを与えた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８２−０．８９（ｍ，８Ｈ）；１．０９−１．１８（ｍ，３Ｈ）；１．２０−１．３９（ｍ，９Ｈ）；１．５２−１．６３（ｍ，２Ｈ）；１．６９−１．７８（ｍ，１Ｈ）；２．３０−２．４１（ｍ，１Ｈ）；３．３３（ｑ，１Ｈ）；７．５７（ｄ，１Ｈ）；８．６８（ｄ，１Ｈ）．
中間体５６：
（３Ｒ）−６−クロロ−４−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−３−メチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2016523941
中間体４の合成と同じように、（３Ｒ）−６−クロロ−４−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−３−メチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを、２０ｍｌのＤＭＦ中３．９６ｇの中間体５５および１６ｍｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンから進めて、１７０℃の浴温度で１６時間加熱することにより調製した。これは、２．４９ｍｇの（３Ｒ）−６−クロロ−４−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−３−メチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを与えた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８６（ｄ，１Ｈ）；０．９１（ｓ，３Ｈ）；０．９８（ｓ，３Ｈ）；１．１６（ｄ，３Ｈ）；１．２４−１．３５（ｍ，３Ｈ）；１．３６−１．４７（ｍ，３Ｈ）；１．８３（ｄｄ，１Ｈ）；１．９７−２．１１（ｍ，１Ｈ）；３．８１−３．９３（ｍ，１Ｈ）；６．６３（ｄ，１Ｈ）；６．９８（ｄ，１Ｈ）；１０．５４（ｓ，１Ｈ）．
中間体５７：
（３Ｒ）−６−クロロ−４−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2016523941
中間体５の調製と同じように、（３Ｒ−６−クロロ−４−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを、３６ｍｌのＤＭＦ中２．４９ｇの中間体５６、５２９ｍｇの水素化ナトリウム（ホワイトオイル中６０％）および０．７６ｍｌのヨウ化メチルから進めて調製した。シリカゲルに対するクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ３０％酢酸エチル含量までのグラジエント）による精製は、１．３ｇの（３Ｒ）−６−クロロ−４−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを与えた。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８７−０．９４（ｍ，３Ｈ）；０．９８（ｓ，３Ｈ）；１．１２（ｄ，３Ｈ）；１．２０−１．５０（ｍ，６Ｈ）；１．６４−１．７３（ｍ，１Ｈ）；１．７９（ｔｄ，１Ｈ）；３．２１（ｓ，３Ｈ）；３．８５−３．９７（ｍ，１Ｈ）；４．３４（ｑ，１Ｈ）；６．７４（ｄ，１Ｈ）；７．２９（ｄ，１Ｈ）．
中間体５８：
Ｎ−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−Ｎ２−（２−メチルプロピル）−Ｄ−アラニンアミド
Figure 2016523941
中間体３の調製と同じように、Ｎ−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−Ｎ２−（２−メチルプロピル）−Ｄ−アラニンアミドを、３４ｍｌのジクロロメタン中２．９２ｇの中間体２、１．２４ｇのイソブチルアルデヒド、０．６７ｍｌの酢酸および７．３ｇのナトリウムトリアセトキシボロヒドリドから進めて、０℃で調製した。これは、１．２２ｇのＮ−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−Ｎ２−（２−メチルプロピル）−Ｄ−アラニンアミドを与えた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８３−０．９８（ｍ，６Ｈ）；１．２７（ｄ，３Ｈ）；１．６３−１．８０（ｍ，１Ｈ）；２．２６（ｄｄ，１Ｈ）；２．４６（ｄｄ，１Ｈ）；３．２３（ｑ，１Ｈ）；７．５９（ｄ，１Ｈ）；８．６６（ｄ，１Ｈ）．
中間体５９：
（３Ｒ）−６−クロロ−３−メチル−４−（２−メチルプロピル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2016523941
中間体４の合成と同じように、（３Ｒ）−６−クロロ−３−メチル−４−（２−メチルプロピル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを、１０ｍｌのＤＭＡ中８００ｍｇの中間体５８および３．８ｍｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンから進めて、１６５℃の浴温度で１４時間加熱することにより調製した。これは、１．０５ｇの（３Ｒ）−６−クロロ−３−メチル−４−（２−メチルプロピル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを粗精製の生成物として与え、この生成物をさらに精製せずに次のステージにおいて用いた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：機器：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ−ＭＳ ＳＱＤ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７ ５０×２．１ｍｍ；溶出液Ａ：水＋０．１容積％のギ酸（９９％）、溶出液Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０−１．６分 １−９９％ Ｂ、１．６−２．０分 ９９％ Ｂ；流速０．８ｍｌ／分；温度：６０℃；注入量：２μｌ；ＤＡＤスキャン：２１０−４００ｎｍ。
Ｒｔ＝１．１９分。
中間体６０：
（３Ｒ）−６−クロロ−１，３−ジメチル−４−（２−メチルプロピル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2016523941
中間体５の調製と同じように、（３Ｒ）−６−クロロ−１，３−ジメチル−４−（２−メチルプロピル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを、１０ｍｌのＤＭＦ中１．０５ｇの中間体５９（粗精製の生成物）、１８１ｍｇの水素化ナトリウム（ホワイトオイル中６０％）および０．２６ｍｌのヨウ化メチルから進めて調製した。シリカゲルに対するクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール ５％メタノール含量までのグラジエント）による精製は、３９０ｍｇの（３Ｒ）−６−クロロ−１，３−ジメチル−４−（２−メチルプロピル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを与えた。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８２（ｄ，３Ｈ）；０．８８（ｄ，３Ｈ）；１．１２（ｄ，３Ｈ）；１．８９−２．０５（ｍ，１Ｈ）；２．６６−２．７７（ｍ，１Ｈ）；３．２３（ｓ，３Ｈ）；３．７９（ｄｄ，１Ｈ）；４．１５（ｑ，１Ｈ）；６．７４（ｄ，１Ｈ）；７．２８（ｄ，１Ｈ）．
中間体６１：
Ｎ２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−Ｄ−アラニンアミド
Figure 2016523941
１００ｍｌのジクロロメタン中１０ｇの中間体２および８．８９ｇの１−ベンジルピペリドン（ＣＡＳ ３６１２−２０−２）の溶液を、室温で、１８．２ｇのナトリウムトリアセトキシボロヒドリドと混ぜた。１６時間後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液上に慎重に注ぎ、相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルに対するクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル グラジエント）により精製した。これは、１５．１ｇのＮ２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−Ｄ−アラニンアミドを与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，２５℃，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．１７（ｂｓ，１Ｈ），１．３７−１．５２（ｍ，５Ｈ），１．８６（ｄ，１Ｈ），１．９１−２．０４（ｍ，３Ｈ），２．４８（ｂｓ，１Ｈ），２．８３−２．８８（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｑ，１Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），７．２２−７．３３（ｍ，６Ｈ），８．８２（ｄ，１Ｈ），１０．４（ｂｓ，１Ｈ）．
中間体６２
（３Ｒ）−４−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−６−クロロ−３−メチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2016523941
２７７ｍｌのＤＭＡ中１５．１ｇの中間体６１および３２．３ｍｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの溶液をしっかり密封した容器内で、浴温度１７０℃で４８時間撹拌した。冷却後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮した。トルエンを加え、混合物をもう一度減圧下で完全に濃縮した。残渣をヘプタン／水の混合物中で撹拌し、沈殿を吸引ろ過して分け、次いでトルエンと共に蒸留により乾燥させた。これは、１３．８ｇの（３Ｒ）−４−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−６−クロロ−３−メチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，２５℃，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．２７（ｄ，３Ｈ），１．５４−１．８１（ｍ，３Ｈ），１．８６−２．２６（ｍ，３Ｈ），２．９０−３．０５（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），４．２２−４．３９（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），７．２５−７．３２（ｍ，５Ｈ），８．７２（ｂｓ，１Ｈ）．
中間体６３
（Ｒ）−４−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−６−クロロ−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2016523941
１３１ｍｌのＤＭＦ中１３．１ｇの中間体６２の溶液を、０℃で、少しずつに分けた２．０８ｍｇの水素化ナトリウム（ホワイトオイル中６０％）と混ぜた。混合物を室温でもう３０分間撹拌し、次いで再度０℃まで冷却し、２．２８ｍｌのヨウ化メチルを加えた。約１０分後、混合物をアルゴン雰囲気下で氷水に迅速に加え、沈殿を吸引ろ過して分け、ヘプタンで洗浄した。これは、１２．７ｇの（Ｒ）−４−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−６−クロロ−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，２５℃，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．１９（ｄ，３Ｈ），１．５７−１．７９（ｍ，２Ｈ＋Ｈ２Ｏ），１．９２（ｂｑ，１Ｈ），２．０４−２．２２（ｍ，３Ｈ），２．９６（ｂｓ，２Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），４．３０−４．３５（ｍ，２Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），７．３１−７．３７（ｍ，５Ｈ）．
中間体６４：
（３Ｒ）−６−クロロ−１，３−ジメチル−４−（ピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンヒドロクロリド
Figure 2016523941
１３１ｍｌの１，２−ジクロロエタン中１２．２ｇの中間体６３および４．４６ｍｌの１−クロルエチル カーボノクロリデート（ＣＡＳ ５０８９３−５３−３）の溶液を還流下で４時間加熱した。混合物を完全に濃縮し、酢酸エチル／ヘプタン（１：１）中に取り入れた。この溶液をシリカゲルを通してろ過し、最初にヘプタンで、次いで酢酸エチルで洗浄した。溶出した残渣をメタノール中で加熱し、次いで再度濃縮した。これは、８．２ｇの（３Ｒ）−６−クロロ−１，３−ジメチル−４−（ピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンヒドロクロリドを与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，２５℃，ＤＭＳＯ−ｄ６３）：δ＝１．２２（ｄ，３Ｈ），１．９４−２．０１（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｄｑ，１Ｈ），２．２３−２．３７（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｔｔ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．４３−３．５３（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｑ，１Ｈ），４．３９（ｔｔ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），７．０７−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ）．
中間体６５
（３Ｒ）−６−クロロ−１，３−ジメチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2016523941
７７．１ｍｌのメタノール中８．２ｇの中間体６４の溶液を、室温で、最初に７７．１ｍｌのホルムアルデヒド溶液（水中３７％）と、次いで２．１９ｇのシアノ水素化ホウ素ナトリウムおよび３．４９ｇの酢酸と混ぜた。混合物を１６時間撹拌し、次いで２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加えた。反応溶液を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルに対するクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル、１：１で開始し、グラジエントで９２：５：３ 酢酸エチル／トリエチルアミン／メタノールまで）により精製した。これは、６．７ｇの（３Ｒ）−６−クロロ−１，３−ジメチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，２５℃，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．２０（ｄ，３Ｈ），１．６２−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｄｑ，１Ｈ），１．９５（ｄｑ，１Ｈ），２．０７−２．２１（ｍ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｄ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），４．２５−４．３５（ｍ，２Ｈ），６．６６（ｄ，１Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ）．
中間体６６：
２−ブロモ−Ｎ−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）プロパンアミド
Figure 2016523941
室温で、２０．３ｇの２−ブロモプロピオニルブロミド（ＣＡＳ ５６３−７６−８）を、２００ｍｌのＴＨＦおよび１２．７ｍｌのピリジン中８．５ｇの３−アミノ−２，６−ジクロロピリジン（ＣＡＳ ６２４７６−５９−９）の溶液にゆっくり加えた。混合物を室温で７２時間撹拌したままにした。水を次いで加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で完全に濃縮した。残渣をシリカゲルに対するクロマトグラフィー（ジクロロメタン）により精製した。これは、８．２ｇの２−ブロモ−Ｎ−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）プロパンアミドを与えた。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．７６（ｄ，３Ｈ）；４．９４（ｑ，１Ｈ）；７．６０（ｄ，１Ｈ）；８．２２（ｄ，１Ｈ）；１０．１７（ｓ，１Ｈ）．
中間体６７：
Ｎ−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−Ｎ２−フェニルアラニンアミド
Figure 2016523941
２７ｍｌのトルエンおよび２．７ｍｌのジイソプロピルエチルアミン中２．７ｇの中間体６６および７５９ｍｇのアニリンの溶液を１４０℃で３時間撹拌した。室温まで冷却後、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で完全に濃縮した。残渣をシリカゲルに対するクロマトグラフィー（ジクロロメタン）により精製した。これは、３．１ｇのＮ−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−Ｎ２−フェニルアラニンアミドを与えたが、この化合物はさらなる反応のために十分に純粋であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．４４（ｄ，３Ｈ）；４．１２（ｑｉ，１Ｈ）；６．１１（ｄ，１Ｈ）；６．６４（ｄ，２Ｈ）；６．９９（ｔ，１Ｈ）；７．１０（ｔ，２Ｈ）；７．５６（ｄ，１Ｈ）；８．２９（ｄ，１Ｈ）；９．７９（ｓ，１Ｈ）．
中間体６８：
６−クロロ−３−メチル−４−フェニル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2016523941
中間体４の合成と同様に、６−クロロ−３−メチル−４−フェニル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを、１０ｍｌのＤＭＦ中１．８ｇの中間体６７および１２．３ｍｌのＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルメチルアミンから進めて、１７０℃の浴温度で１８時間加熱することにより調製した。これは、３５０ｍｇの６−クロロ−３−メチル−４−フェニル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを与えた。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２９（ｄ，３Ｈ）；４．４８（ｑ，１Ｈ）；６．８４（ｄ，１Ｈ）；７．１７（ｄ，１Ｈ）；７．２２（ｔ，１Ｈ）；７．３３（ｄ，２Ｈ）；７．４１（ｔ，２Ｈ）；１０．８２（ｓ，１Ｈ）．
中間体６９：
６−クロロ−１，３−ジメチル−４−フェニル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2016523941
中間体５の調製と同様に、６−クロロ−１，３−ジメチル−４−フェニル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを、９ｍｌのＤＭＦ中５００ｍｇの中間体６８（２つの反応から得られたもの）、１２０ｍｇの水素化ナトリウム（ホワイトオイル中６０％）および０．１７１ｍｌのヨウ化メチルから進めて調製した。シリカゲルに対するクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル グラジエント）は、３８０ｍｇの６−クロロ−１，３−ジメチル−４−フェニル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを与えた。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２９（ｄ，３Ｈ）；３．３２（ｓ，３Ｈ）；４．６０（ｑ，１Ｈ）；６．９６（ｄ，１Ｈ）；７．２１（ｔ，１Ｈ）；７．３３（ｄ，２Ｈ）；７．４１／ｔ，２Ｈ）；７．５０（ｄ，１Ｈ）．
中間体７０：
Ｎ−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−Ｎ２−（４−フルオロフェニル）アラニンアミド
Figure 2016523941
２５ｍｌのトルエンおよび２．０ｍｌのジ−イソ−プロピルエチルアミン中２．０ｇの中間体６６および７４６ｍｇの４−フルオロアニリンの溶液を１３０℃で５時間撹拌した。室温まで冷却後、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で完全に濃縮した。残渣をシリカゲルに対するクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ５０％酢酸エチル含量までのグラジエント）により精製した。これは、１．８ｇのＮ−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−Ｎ２−（４−フルオロフェニル）アラニンアミドを与えた。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．４３（ｄ，３Ｈ）；４．０４−４．１２（ｍ，１Ｈ）；６．０８（ｄ，１Ｈ）；６．６３（ｄｄ，２Ｈ）；６．９５（ｔ，２Ｈ）；７．５７（ｄ，１Ｈ）；８．２８（ｄ，１Ｈ）；９．８０（ｂｓ，１Ｈ）．
中間体７１：
６−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2016523941
中間体４の合成と同様に、６−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを、１８ｍｌのＤＭＡ中１．８ｇの中間体７０および７．６ｍｌのＮ，Ｎ−ジ−イソ−プロピルエチルアミンから進めて、浴温度１７５℃で４８時間加熱することにより調製した。これは、１．０ｍｇの６−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを与えた。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２７（ｄ，３Ｈ）；４．４５（ｑ，１Ｈ）；６．８１（ｄ，１Ｈ）；７．１４（ｄ，１Ｈ）；７．２５／ｔ，２Ｈ）；７．３８（ｄｄ，２Ｈ）；１０．８（ｂｓ，１Ｈ）．
中間体７２：
６−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2016523941
中間体５の調製と同様に、６−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを、２０ｍｌのＤＭＦ中１．０ｍｇの中間体７１、２２４ｍｇの水素化ナトリウム（ホワイトオイル中６０％）および０．３２ｍｌのヨウ化メチルから進めて調製した。シリカゲルに対するクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール １％メタノール含量までのグラジエント）は、８７０ｍｇの６−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを与えた。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２７（ｄ，３Ｈ）；３．３１（ｓ，３Ｈ）；４．５６（ｑ，１Ｈ）；６．９３（ｄ，１Ｈ）；７．２５（ｔ，２Ｈ）；７．３９（ｄｄ，１Ｈ）；７．４７（ｄ，１Ｈ）．
中間体７３：
メチル ３−｛［４−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゾエート
Figure 2016523941
３ｍｌのトルエン中２２５ｍｇの中間体７３、２２７ｇのメチル ３−アミノベンゾエート（ＣＡＳ ４５１８−１０−９）、３３ｍｇの酢酸パラジウム（ＩＩ）、１．２ｇの炭酸セシウムおよび９２ｍｇの（＋）−ＢＩＮＡＰの懸濁液を１２０℃、アルゴン雰囲気下で３時間、および室温で５６時間撹拌した。反応溶液を水に加え、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳＱＤ自動精製システム；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μ １００×３０ｍｍ；溶出液Ａ：水＋０．１容積％のギ酸（９９％）、溶出液Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０−８．０分 １−１００％ Ｂ、８．０−１０．０分 １００％ Ｂ；流速５０．０ｍｌ／分；温度：室温；注入量：２５００μｌ；ＤＡＤスキャン：２１０−４００ｎｍ）により精製した。これは、１６３ｍｇのメチル ３−｛［４−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゾエートを与えた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：機器：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ−ＭＳ ＳＱＤ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７ ５０×２．１ｍｍ；溶出液Ａ：水＋０．１容積％のギ酸（９９％）、溶出液Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０−１．６分 １−９９％ Ｂ、１．６−２．０分 ９９％ Ｂ；流速０．８ｍｌ／分；温度：６０℃；注入量：２μｌ；ＤＡＤスキャン：２１０−４００ｎｍ。
Ｒｔ＝１．２７分。
中間体７４：
３−｛［４−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝安息香酸
Figure 2016523941
４ｍｌのＴＨＦ中１５０ｍｇの中間体７３の溶液を室温で０．８９ｍｌの水酸化ナトリウム溶液（２Ｎ）と混ぜ、５０℃で３時間、および９０℃で３０分間撹拌した。ＴＨＦを減圧下で完全に除去し、溶液を水および１Ｎ塩酸で酸性化した。形成された沈殿をろ過して分け、減圧下で乾燥させた。これは、１３５ｍｇの３−｛［４−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝安息香酸を与えた。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２７（ｄ，３Ｈ）；３．２８（ｓ，３Ｈ）；４．５０（ｑ，１Ｈ）；６．３５（ｄ，１Ｈ）；６．９４（ｔ，１Ｈ）；７．２１−７．３０（ｍ，３Ｈ）；７．３４−７．４３（ｍ，４Ｈ）；７．５７−７．６３（ｍ，１Ｈ）；７．７２（ｄｄ，１Ｈ）；９．０１（ｓ，１Ｈ）．
中間体７５
Ｎ−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−Ｎ２−（３−メチルフェニル）−Ｄ−アラニンアミド
Figure 2016523941
２０ｍｌのトルエンおよび１．５ｍｌのジ−イソ−プロピルエチルアミン中１．５ｇの中間体６６および５３９ｍｇの３−メチルアニリンの溶液を１３０℃で５時間撹拌した。室温まで冷却後、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で完全に濃縮した。残渣をシリカゲルに対するクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ５０％酢酸エチル含量までのグラジエント）により精製した。これは、１．６ｇのＮ−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−Ｎ２−（３−メチルフェニル）−Ｄ−アラニンアミドを与えた。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．４３（ｄ，３Ｈ）；２．１８（ｓ，３Ｈ）；４．０３−４．１６（ｍ，１Ｈ）；６．０１（ｄ，１Ｈ）；６．４０−６．５０（ｍ，３Ｈ）；６．９８（ｔ，１Ｈ）；７．５７（ｄ，１Ｈ）；８．２８（ｄ，１Ｈ），９．８０（ｂｓ，１Ｈ）．
中間体７６：
６−クロロ−３−メチル−４−（３−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2016523941
１６ｍｌのＤＭＡ中１．６ｇの中間体７５および５．５ｍｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの溶液を浴温度１７５℃で７２時間撹拌した。冷却後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン中で撹拌し、吸引ろ過して分けた。これは、８３０ｍｇの６−クロロ−３−メチル−４−（３−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを与えた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２９（ｄ，３Ｈ）；２．３２（ｓ，３Ｈ）；４．４４（ｑ，１Ｈ）；６．８３（ｄ，１Ｈ）；７．０４（ｄ，１Ｈ）；７．１０−７．１８（ｍ，３Ｈ）；７．２８（ｔ，１Ｈ）；１０．８（ｂｓ，１Ｈ）．
中間体７７：
６−クロロ−１，３−ジメチル−４−（３−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2016523941
２０ｍｌのＤＭＦ中８３０ｍｇの中間体７６および０．２７ｍｌのヨウ化メチルの溶液を、０℃で、０．１７ｇの水素化ナトリウム（ホワイトオイル中６０％）と混ぜた。０℃で１時間、および室温で１４時間撹拌後、混合物をジクロロメタンで希釈し、半飽和の塩化ナトリウム水溶液で３回洗浄した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で完全に濃縮した。残渣をシリカゲルに対するクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール ２％メタノール含量までのグラジエント）により精製した。これは、８５０ｍｇの６−クロロ−１，３−ジメチル−４−（３−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを与えた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２８（ｄ，３Ｈ）；２．３２（ｓ，３Ｈ）；３．３１（ｓ，３Ｈ）；４．５６（ｑ，１Ｈ）；６．９５（ｄ，１Ｈ）；７．０３（ｂｄ，１Ｈ）；７．１０−７．１７（ｍ，２Ｈ）；７．２８（ｔ，１Ｈ）；７．４９（ｄ，１Ｈ）．
中間体７８：
メチル ５−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−２−メトキシベンゾエート
Figure 2016523941
５７．５ｍｌのトルエン中８００ｍｇの中間体１０、９３１ｍｇのメチル ５−アミノ−２−メトキシベンゾエート（ＣＡＳ ２２８０２−６７−１）、１１５ｍｇの酢酸パラジウム（ＩＩ）、４．１９ｇの炭酸セシウムおよび３２０ｍｇの（＋）−ＢＩＮＡＰの懸濁液を１２０℃、アルゴン雰囲気下で５時間撹拌した。反応溶液を水に加え、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルに対するクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル １００％酢酸エチル含量までのグラジエント）により精製した。これは、８１０ｍｇのメチル ５−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−２−メトキシベンゾエートを与えた。
１Ｈ ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，２５℃，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０７（ｄ，３Ｈ）；１．５７（ｂｄ，１Ｈ）；１．７２（ｑｄ，１Ｈ）；１．７９−１．９６（ｍ，２Ｈ）；３．１９（ｓ，３Ｈ）；３．３１−３．４９（ｍ，２Ｈ）；３．７７（ｓ，３Ｈ）；３．７８（ｓ，３Ｈ）；３．８８−３．９９（ｍ，２Ｈ）；４．２０（ｑ，１Ｈ）；４．３８（ｔｔ，１Ｈ）；６．１６（ｄ，１Ｈ）；７．０４（ｄ，１Ｈ）；７．２３（ｄ，１Ｈ）；７．６９（ｄｄ，１Ｈ）；７．８７（ｄ，１Ｈ）；８．７２（ｓ，１Ｈ）．
中間体７９：
５−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸
Figure 2016523941
６ｍｌのＴＨＦおよび４０ｍｌのメタノール中７８０ｍｇの中間体７８の溶液を室温で１７．７ｍｌの１Ｎ水酸化リチウム溶液と混ぜ、６０℃で７時間撹拌した。１Ｎ塩酸を用いて混合物をｐＨ＝７に調整し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で完全に除去した。これは、６８０ｍｇの５−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，２５℃，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０６（ｄ，３Ｈ）；１．５５（ｂｄ，１Ｈ）；１．７１（ｑｄ，１Ｈ）；１．７９−１．９５（ｍ，２Ｈ）；３．１９（ｓ，３Ｈ）；３．３８−３．５２（ｍ，２Ｈ）；３．４７（ｓ，３Ｈ）；３．８７−３．９７（ｍ，２Ｈ）；４．２０（ｑ，１Ｈ）；４．４４（ｔｔ，１Ｈ）；６．１７（ｄ，１Ｈ）；７．０２（ｄ，１Ｈ）；７．２３（ｄ，１Ｈ）；７．６０（ｄｄ，１Ｈ）；７．９６（ｄ，１Ｈ）；８．７０（ｓ，１Ｈ）；１２．２９（ｂｓ，１Ｈ）．
中間体８０：
メチル ３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−２−メトキシベンゾエート
Figure 2016523941
４３ｍｌのトルエン中６００ｍｇの中間体１０、６９８ｍｇのメチル ３−アミノ−２−メトキシベンゾエート（ＣＡＳ ５１２９−２５−９）、８７ｍｇの酢酸パラジウム（ＩＩ）、２．５ｇの炭酸セシウムおよび２４０ｍｇの（＋）−ＢＩＮＡＰの懸濁液を１２０℃、アルゴン雰囲気下で７．５時間撹拌した。反応溶液を水に加え、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルに対するクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル １００％酢酸エチル含量までのグラジエント）により精製した。これは、３２５ｍｇのメチル ３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−２−メトキシベンゾエートを与えた。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，２５℃，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．２５（ｄ，３Ｈ）；１．７１（ｂｄ，１Ｈ）；１．８５（ｑｄ，１Ｈ）；２．０１（ｑｄ，１Ｈ）；２．１２（ｂｄ，１Ｈ）；３．３２（ｓ，３Ｈ）；３．５７（ｔ，２Ｈ）；３．９１（ｓ，３Ｈ）；３．９４（ｓ，３Ｈ）；４．０７−４．１８（ｍ，２Ｈ）；４．３２（ｑ，１Ｈ）；４．５６（ｔｔ，１Ｈ）；６．２５（ｄ，１Ｈ）；６．９５（ｂｓ，１Ｈ）；７．０６（ｄ，１Ｈ）；７．０９（ｔ，１Ｈ）；７．３８（ｄｄ，１Ｈ）；８．４３（ｄｄ，１Ｈ）．
中間体８１：
３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸
Figure 2016523941
２ｍｌのＴＨＦおよび１６ｍｌのメタノール中３００ｍｇの中間体８０の溶液を室温で６．８ｍｌの１Ｎ水酸化リチウム溶液と混ぜ、６０℃で６時間撹拌した。１Ｎ塩酸を用いて混合物をｐＨ＝７に調整し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で完全に除去した。これは、２７５ｍｇの５−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，２５℃，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０９（ｄ，３Ｈ）；１．６０（ｂｄ，１Ｈ）；１．７６（ｑｄ，１Ｈ）；１．８６−２．００（ｍ，２Ｈ）；３．２１（ｓ，３Ｈ）；３．３４−３．４８（ｍ，２Ｈ）；３．７６（ｓ，３Ｈ）；３．９２−４．０３（ｍ，２Ｈ）；４．２３（ｑ，１Ｈ）；４．３５（ｔｔ，１Ｈ）；６．５９（ｄ，１Ｈ）；７．０８（ｔ，１Ｈ）；７．１８（ｄｄ，１Ｈ）；７．２７（ｄ，１Ｈ）；８．１４（ｓ，１Ｈ）；８．４９（ｄｄ，１Ｈ）；１２．５１（ｂｓ，１Ｈ）．
中間体８２：
ｔｅｒｔ−ブチル ４−［４−（｛１−［（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル｝アミノ）フェニル］ピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2016523941
６３．７５ｍｌのトルエンおよび５．９６ｍｌのジ−イソ−プロピルエチルアミン中５．１ｇの中間体６６および４．７５ｇのｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（ＣＡＳ １７０９１１−９２−９）の溶液を１４０℃で１４時間撹拌した。室温まで冷却後、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で完全に濃縮した。残渣をシリカゲルに対するクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール ２％メタノール含量までのグラジエント）により精製した。これは、７．７ｇのｔｅｒｔ−ブチル ４−［４−（｛１−［（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル｝アミノ）フェニル］ピペラジン−１−カルボキシレートを与えた。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，２５℃，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．３７−１．４５（ｍ，１２Ｈ）；２．８２−２．９０（ｍ，４Ｈ）；３．３７−３．４６（ｍ，４Ｈ）；３．９５−４．０５（ｍ，１Ｈ）；５．７５（ｄ，１Ｈ）；６．５９（ｄ，２Ｈ）；６．７９（ｄ，２Ｈ）；７．５６（ｄ，１Ｈ）；８．３５（ｄ，１Ｈ）；９．７６（ｓ，１Ｈ）．
中間体８３：
ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛４−［６−クロロ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（１Ｈ）−イル］フェニル｝ピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2016523941
４０ｍｌのＤＭＡ中７．７ｇの中間体８２および５．３ｍｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの溶液を、４つのガラス容器に分けてしっかり密封し、浴温度１６５℃で４８時間撹拌した。冷却後、合わせた溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルに対するクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール ３％メタノール含量までのグラジエント）、およびシリカゲルに対するさらなるクロマトグラフィー手法（ヘキサン／酢酸エチル ２５％酢酸エチル含量までのグラジエント）により精製した。これは、５．２ｇのｔｅｒｔ−ブチル ４−｛４−［６−クロロ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（１Ｈ）−イル］フェニル｝ピペラジン−１−カルボキシレートを与えた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，２５℃，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２５（ｄ，３Ｈ）；１．４２（ｓ，９Ｈ）；３．０８−３．１７（ｍ，４Ｈ）；３．４１−３．５１（ｍ，４Ｈ）；４．３５（ｄ，１Ｈ）；６．７２（ｄ，１Ｈ）；６．９８（ｄ，２Ｈ）；７．０８（ｄ，１Ｈ）；７．１８（ｄ，２Ｈ）；１０．７３（ｓ，１Ｈ）．
中間体８４：
ｔｅｒｔ−ブチル ４−［４−（６−クロロ−１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（１Ｈ）−イル）フェニル］ピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2016523941
３０ｍｌのＤＭＦ中７５０ｍｇの中間体８３および０，１４５ｍｌのヨウ化メチルの溶液を、０℃で、０．９３ｇの水素化ナトリウム（ホワイトオイル中６０％）と混ぜた。０℃で１時間、および室温で１４時間の撹拌後、混合物を酢酸エチルで希釈し、半飽和の塩化ナトリウム水溶液で３回洗浄した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で完全に濃縮した。残渣をシリカゲルに対するクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール ２％メタノール含量までのグラジエント）により精製した。これは、６３０ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル ４−［４−（６−クロロ−１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（１Ｈ）−イル）フェニル］ピペラジン−１−カルボキシレートを与えた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，２５℃，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２５（ｄ，３Ｈ）；１．４３（ｓ，９Ｈ）；３．１０−３．１６（ｍ，４Ｈ）；３．３０（ｓ，３Ｈ）；３．４３−３．５０（ｍ，４Ｈ）；４．４５（ｑ，１Ｈ）；６．８５（ｄ，１Ｈ）；６．９９（ｄ，２Ｈ）；７．１９（ｄ，２Ｈ）；７．４１（ｄ，１Ｈ）．
中間体８５：
（３Ｒ）−４−ベンジル−６−ブロモ−３−メチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2016523941
７０ｍｌのＴＨＦ中５ｇの中間体１２、６．６ｇのベンズアルデヒド、６．７ｇのフェニルシランおよび６．３ｇのジブチルスズジクロリドの溶液を室温で８５時間撹拌した。溶液を減圧下で完全に濃縮した。残渣をシリカゲルに対するクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ３０％酢酸エチル含量までのグラジエント）により精製した。これは、６．１４ｇの（３Ｒ）−４−ベンジル−６−ブロモ−３−メチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オンを与えた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，２５℃，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．２５（ｄ，３Ｈ）；３．９７（ｑ，１Ｈ）；４．２１（ｄ，１Ｈ）；４．６２（ｄ，１Ｈ）；６．７０（ｄ，１Ｈ）；６．８９（ｄ，１Ｈ）；６．９４（ｄｄ，１Ｈ）；７．３２−７．４４（ｍ，５Ｈ）；８．９８（ｂｓ，１Ｈ）．
中間体８６：
（３Ｒ）−４−ベンジル−６−ブロモ−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2016523941
８０ｍｌのＤＭＦ中６．１４ｇの中間体８５および１．７３ｍｌのヨウ化メチルの溶液を、０℃で、１．１１ｇの水素化ナトリウム（ホワイトオイル中６０％）と混ぜた。０℃で１時間、および室温で３０分間撹拌後、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液と混ぜ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で完全に濃縮した。残渣をシリカゲルに対するクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ３５％酢酸エチル含量までのグラジエント）により精製した。これは、５．９ｇの（３Ｒ）−４−ベンジル−６−ブロモ−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オンを与えた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，２５℃，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．１１（ｄ，３Ｈ）；３．３７（ｓ，３Ｈ）；３．９６（ｑ，１Ｈ）；４．１２（ｄ，１Ｈ）；４．５４（ｄ，１Ｈ）；６．８１（ｄ，１Ｈ）；６．８５（ｄ，１Ｈ）；６．９９（ｄｄ，１Ｈ）；７．２８−７．４０（ｍ，５Ｈ）．
中間体８７：
ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（２Ｒ）−７−ブロモ−２−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2016523941
１００ｍｌのＴＨＦ中３ｇの中間体１２、７．４ｇのｔｅｒｔ−ブチル ４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（ＣＡＳ ７９０９９−０７−３）、４．２ｇのフェニルシランおよび３．７８ｇのジブチルスズジクロリドの溶液を室温で７６時間撹拌した。ケイソウ土の添加後、混合物を減圧下で完全に濃縮した。残渣をシリカゲルに対するクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル １００％酢酸エチル含量までのグラジエント）およびＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳＱＤ自動精製システム；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μ １００×３０ｍｍ；溶出液Ａ：水＋０．２容積％のアンモニア（３２％）、溶出液Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０−８．０分 １−１００％ Ｂ、８．０−１０．０分 １００％ Ｂ；流速５０．０ｍｌ／分；温度：６０℃；注入量：２５００μｌ；ＤＡＤスキャン：２１０−４００ｎｍ）により精製した。これは、２．４ｇのｔｅｒｔ−ブチル ４−［（２Ｒ）−７−ブロモ−２−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレートを与えた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．９７（ｄ，３Ｈ）；１．４１（ｓ，９Ｈ）；１．４６−１．６５（ｍ，３Ｈ）；１．８８（ｂｄ，１Ｈ）；２．７０−２．９８（ｍ，２Ｈ）；３．６７（ｔｔ，１Ｈ）；３．９１（ｑ，１Ｈ）；３．９５−４．０８（ｍ，２Ｈ）；６．７４（ｄ，１Ｈ）；６．８９（ｄｄ，１Ｈ）；７．０７（ｄ，１Ｈ）；１０．４３（ｓ，１Ｈ）．
中間体８８：
ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（２Ｒ）−７−ブロモ−２，４−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2016523941
４０ｍｌのＤＭＦ中２．４ｇの中間体８７および０．５２ｍｌのヨウ化メチルの溶液を、０℃で、５２０ｍｇの水素化ナトリウム（ホワイトオイル中６０％）と混ぜた。０℃で１時間撹拌後、混合物を半飽和の炭酸水素ナトリウム溶液と混ぜ、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で完全に濃縮した。残渣を改質シリカゲルに対するクロマトグラフィー（カラム：Ｂｉｏｔａｇｅ ＫＰ−ＮＨ、ヘキサン／酢酸エチル ３０％酢酸エチル含量までのグラジエント）により精製した。これは、２．４７ｇのｔｅｒｔ−ブチル ４−［（２Ｒ）−７−ブロモ−２，４−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレートを与えた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．１１（ｄ，３Ｈ）；１．４８（ｓ，９Ｈ）；１．５７−１．７４（ｍ，３Ｈ）；１．９８（ｂｄ，１Ｈ）；２．７０−２．９７（ｍ，２Ｈ）；３．３５（ｓ，３Ｈ）；３．４６−３．５６（ｍ，１Ｈ）；４．１０（ｑ，１Ｈ）；４．１５−４．３４（ｍ，２Ｈ）；６．８３（ｄ，１Ｈ）；７．０１−７．０８（ｍ，２Ｈ）．
中間体８９：
メチル ３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル］アミノ｝ベンゾエート
Figure 2016523941
１２５ｍｌのトルエン中２．０ｇの中間体１４、１．６９ｇのメチル ３−アミノ−２−メトキシベンゾエート（ＣＡＳ ５１２９−２５−９）、１２６ｍｇの酢酸パラジウム（ＩＩ）、５．４８ｇの炭酸セシウムおよび３４９ｍｇの（＋）−ＢＩＮＡＰの懸濁液を１２０℃、アルゴン雰囲気下で１４時間撹拌した。反応溶液をキーゼルクールを通してろ過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルに対するクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル １００％酢酸エチル含量までのグラジエント）により精製した。これは、１．５ｇのメチル ３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル］アミノ｝メトキシベンゾエートを与えた。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，２５℃，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．１３（ｄ，３Ｈ）；１．６８−１．９７（ｍ，４Ｈ）；３．３７（ｓ，３Ｈ）；３．４３（ｄｔ，２Ｈ）；３．５６（ｔｔ，１Ｈ）；３．９０（ｓ，３Ｈ）；３．９９−４．１０（ｍ，２Ｈ）；４．１０−４．１９（ｍ，１Ｈ）；５．７４（ｂｓ，１Ｈ）；６．６３−６．７１（ｍ，２Ｈ）；６．９０（ｄ，１Ｈ）；７．１６（ｄｄ，１Ｈ）；７．３２／ｔ，１Ｈ）；７．５５（ｄ，１Ｈ）；７．７３（ｂｓ，１Ｈ）．
中間体９０：
３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル］アミノ｝安息香酸
Figure 2016523941
２ｍｌのＴＨＦおよび１６ｍｌのメタノール中３００ｍｇの中間体８９の溶液を室温で６．９ｍｌの１Ｎ水酸化リチウム溶液と混ぜ、６０℃で３時間撹拌した。１Ｎ塩酸を用いて混合物をｐＨ＝７に調整し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で完全に除去した。これは、２７０ｍｇの３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル］アミノ｝安息香酸を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，２５℃，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．９８（ｄ，３Ｈ）；１．５８−１．９３（ｍ，４Ｈ）；３．２５（ｓ，３Ｈ）；３．３６−３．４５（ｍ，２Ｈ）；３．５９（ｔｔ，１Ｈ）；３．８５−３．９８（ｍ，２Ｈ）；４．０６（ｑ，１Ｈ）；６．６４（ｄｄ，１Ｈ）；６．７２（ｄ，１Ｈ）；６．９９（ｄ，１Ｈ）；７．１５−７．２３（ｍ，１Ｈ）；７．２７−７．３６（ｍ，２Ｈ）；７．６７（ｂｓ，１Ｈ）；８．２５（ｓ，１Ｈ）；１２．７０（ｂｓ，１Ｈ）．
中間体９１：
Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
Figure 2016523941
７５ｍｌのジクロロメタン中３．０ｇの３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（ＣＡＳ １２１−５１−７）および１．６２ｇの１−メチルピペリジン−４−アミン（ＣＡＳ ４１８３８−４６−４）の溶液を０℃で７．２ｍｌのトリエチルアミンと混ぜて１８時間撹拌し、その過程で温度を徐々に室温まで上げた。反応物をジクロロメタンで希釈し、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で完全に濃縮した。残った残渣をシリカゲルに対するクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール グラジエント）により精製した。これは、３．１３ｇの標題の化合物を与えた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，２５℃，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．５５−１．６７（ｍ，２Ｈ）；１．８６（ｄｄ，２Ｈ）；２．１１（ｔ，２Ｈ）；２．３０（ｓ，３Ｈ）；２．７９（ｄ，２Ｈ）；３．２５−３．３４（ｍ，１Ｈ）；７．７７（ｔ，１Ｈ）；８．２５（ｄｔ，１Ｈ）；８．４６（ｄｄｄ，１Ｈ）；８．７６（ｔ，１Ｈ）．
中間体９２：
３−アミノ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2016523941
１００ｍｌのメタノール中３．５ｇの中間体９１および３５０ｍｇのパラジウム（活性炭上１０％）の懸濁液を水素雰囲気下、室温で８時間振とうした。混合物をキーゼルクールを通してろ過し、溶液を減圧下で完全に濃縮した。これは、２．８ｇの標題の化合物を与えた。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，２５℃，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２６−１．４２（ｍ，２Ｈ）；１．４５−１．５７（ｍ，２Ｈ）；１．７０−１．８３（ｍ，２Ｈ）；２．０５（ｓ，３Ｈ）；２．５８（ｂｄ，２Ｈ）；２．７５−２．８９（ｍ，１Ｈ）；５．５４（ｂｓ，２Ｈ）；６．７１（ｂｄｄ，１Ｈ）；６．８８（ｂｄ，１Ｈ）；６．９７（ｔ，１Ｈ）；７．１６（ｔ，１Ｈ）；７．４５（ｄ，１Ｈ）．
中間体９３：
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
Figure 2016523941
７５ｍｌのジクロロメタン中３．０ｇの３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（ＣＡＳ １２１−５１−７）および１．２４５ｇのＮ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（ＣＡＳ １０８−００−９）の溶液を０℃で７．２ｍｌのトリエチルアミンと混ぜて１９時間撹拌し、その過程で温度を徐々に室温まで上げた。反応物をジクロロメタンで希釈し、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で完全に濃縮した。残った残渣をシリカゲルに対するクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール グラジエント）により精製した。これは、３．３０ｇの標題の化合物を与えた。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，２５℃，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．１５（ｓ，６Ｈ）；２．３８−２．４６（ｍ，２Ｈ）；３．０４−３．１１（ｍ，２Ｈ）；７．７７（ｔ，１Ｈ）；８．２５（ｄ，１Ｈ）；８．４６（ｄｄｄ，１Ｈ）；８．７５（ｂｔ，１Ｈ）．
中間体９４：
３−アミノ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2016523941
２００ｍｌのメタノール中３．３ｇの中間体９３および３３０ｍｇのパラジウム（活性炭上１０％）の懸濁液を水素雰囲気下、室温で７時間振とうした。混合物をキーゼルクールを通してろ過し、溶液を減圧下で完全に濃縮した。これは、２．８ｇの標題の化合物を黄色の泡状物として与えた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，２５℃，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．０５（ｓ，６Ｈ）；２．２２（ｔ，２Ｈ）；２．７８（ｔ，２Ｈ）；５．５３（ｂｓ，２Ｈ）；６．７３（ｄｄｄ，１Ｈ）；６．８６（ｄｄ，１Ｈ）；６．９７（ｔ，１Ｈ）；７．１７（ｔ，１Ｈ）；７．２０−７．２７（ｍ，１Ｈ）．
中間体９５：
４−［（４−クロロ−３−ニトロフェニル）スルホニル］モルフォリン
Figure 2016523941
３３０ｍｌのジクロロメタン中２２ｇの４−クロロ−３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（ＣＡＳ ９７−０８−５）の溶液に、−４０℃で、１８ｍｌのトリエチルアミンおよび７．４９ｇのモルフォリン（ＣＡＳ １１０−９１−８）を滴下して加え、混合物を−４０℃で１時間撹拌し、温度を室温まで徐々に上げた。混合物を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で完全に濃縮した。これは、２４ｇの標題の化合物を黄色の固形物として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，２５℃，ＣＤＣｌ３）：δ＝３．０５−３．０７（ｍ，４Ｈ）；３．７６−３．７８（ｍ，４Ｈ）；７．７７（ｄ，１Ｈ）；７．８７（ｄｄ，１Ｈ）；８．２３（ｄ，１Ｈ）．
中間体９６：
４−［（４−メトキシ−３−ニトロフェニル）スルホニル］モルフォリン
Figure 2016523941
２５０ｍｌのメタノール中２８ｇの４−［（４−クロロ−３−ニトロフェニル）スルホニル］モルフォリン（中間体９５）の溶液を２５℃で８４ｍｌのナトリウムメトキシド（メタノール中３０％溶液）と混ぜ、混合物を２時間撹拌した。混合物を氷と混ぜ、解かし、次いで室温でろ過し、水で洗浄し、乾燥させた。これは、２６ｇの標題の化合物を黄色の固形物として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，２５℃，ＣＤＣｌ３）：δ＝３．０２（ｄｄ，４Ｈ）；３．７６（ｄｄ，４Ｈ）；４．０６（ｓ，３Ｈ）；７．２３−７．２５（ｍ，１Ｈ）；７．９１（ｄｄ，１Ｈ）；８．２１（ｄ，１Ｈ）．
中間体９７：
２−メトキシ−５−（モルフォリン−４−イルスルホニル）アニリン
Figure 2016523941
４５．８ｍｌのエタノール中１．０ｇの中間体９６の懸濁液を還流下、３．７３ｇの塩化スズ（ＩＩ）二水和物と共に１．５時間撹拌した。次いで飽和炭酸ナトリウム溶液でｐＨを８に調整し、混合物を１時間撹拌し、酢酸エチルで３回抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で完全に濃縮した。これは、７９０ｍｇの標題の化合物をベージュ色の固形物として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，２５℃，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．７８−２．８０（ｍ，４Ｈ）；３．６０−３．６３（ｍ，４Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；５．２７（ｓ，２Ｈ）；６．８８（ｄｄ，１Ｈ）；６．９６−７．００（ｍ，２Ｈ）．
中間体９８：
３，３−ジフルオロ−１−［（３−ニトロフェニル）スルホニル］アゼチジン
Figure 2016523941
１２０ｍｌのジクロロメタン中１０．２７ｇの３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（ＣＡＳ １２１−５１−７）および４．０ｇの３，３−ジフルオロアゼチジンヒドロクロリド（ＣＡＳ ２８８３１５−０３−７）の溶液を０℃で１７．２ｍｌのトリエチルアミンと混ぜて１時間撹拌し；温度を徐々に室温まで上げた。混合物を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で完全に濃縮し、温めた酢酸エチルから結晶化させた。これは、７．２８ｇの標題の化合物を固体形態で与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，２５℃，ＣＤＣｌ３）：δ＝４．２７（ｔ，４Ｈ）；７．８３（ｔ，１Ｈ）；８．１９（ｄｔ，１Ｈ）；８．５３（ｄｄｄ，１Ｈ）；８．７０（ｄ，１Ｈ）．
中間体９９：
３−［（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）スルホニル］アニリン
Figure 2016523941
１ｍｌの酢酸エチル中１１４ｍｇの中間体９８および１４ｍｇのパラジウム（活性炭上５％）の懸濁液を水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。混合物をセライトを通してろ過し、溶液を減圧下で完全に濃縮した。これは、９７ｍｇの粗精製の標題の化合物を与え、この化合物をジエチルエーテルと共に撹拌することでベージュ色の固形物を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，２５℃，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝４．１５（ｔ，４Ｈ），５．７２（ｓ，２Ｈ），６．８８（ｂｓ，２Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｔ，１Ｈ）．
中間体１００：
６−［（４−メトキシ−３−ニトロフェニル）スルホニル］−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン
Figure 2016523941
６０ｍｌのジクロロメタン中３．０ｇ ４−メトキシ−３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（ＣＡＳ ２２１１７−７９−９）の溶液を２．１１ｇの２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタンオキサレート（１：２）（ＣＡＳ １０４５７０９−３２−７、１１５９５９９−９９−１）と混ぜ、６．４５ｍｌのトリエチルアミンを浴温度０℃でそこに加え、混合物を１８時間撹拌し、その過程で温度を徐々に室温まで上げた。反応物をジクロロメタンで希釈し、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で完全に濃縮した。残っている残基をシリカゲルに対するクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール １％メタノール含量までのグラジエント）により精製した。これは、１．５ｇの６−［（４−メトキシ−３−ニトロフェニル）スルホニル］−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタンを与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，２５℃，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３．９２（ｓ，４Ｈ）；４．０３（ｓ，３Ｈ）；４．４５（ｓ，４Ｈ）；７．５９（ｄ，１Ｈ）；８．０５（ｄｄ，１Ｈ）；８．２５（ｄ，１Ｈ）．
中間体１０１：
２−メトキシ−５−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イルスルホニル）アニリン
Figure 2016523941
３００ｍｌのメタノール中１．５０ｇの中間体１００および０．１５ｇのパラジウム（活性炭上１０％）の懸濁液を水素雰囲気下、室温で８時間で振とうした。混合物をキーゼルクールを通してろ過し、溶液を減圧下で完全に濃縮した。これは、１．２０ｇの２−メトキシ−５−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イルスルホニル）アニリンをベージュ色の固形物として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，２５℃，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３．８１（ｓ，４Ｈ）；３．８６（ｓ，３Ｈ）；４．４６（ｓ，４Ｈ）；５．２７（ｂｓ，２Ｈ）；６．９４（ｄｄ，１Ｈ）；７．００（ｄ，１Ｈ）；７．０４（ｄ，１Ｈ）．
中間体１０２：
２−［（３−ニトロフェニル）スルホニル］−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン
Figure 2016523941
２７ｍｌのジクロロメタン中０．２７ｇの３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（ＣＡＳ １２１−５１−７）および０．１７ｇの２−アザスピロ［３．３］ヘプタンヒドロクロリド（１：１）（ＣＡＳ ６６５−０４−３）の溶液を浴温度０℃で０．６５ｍｌのトリエチルアミンと混ぜて１８時間撹拌し、その過程で温度を徐々に室温まで上げた。反応物をジクロロメタンで希釈し、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で完全に濃縮した。これは、３１０ｍｇの２−［（３−ニトロフェニル）スルホニル］−２−アザスピロ［３．３］ヘプタンを与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，２５℃，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．５８−１．６７（ｍ，２Ｈ）；１．８５−１．９０（ｍ，４Ｈ）；３．７３（ｓ，４Ｈ）；７．９７（ｔ，１Ｈ）；８．２３（ｄｔ，１Ｈ）；８．４０（ｔ，１Ｈ）；８．５７（ｄｄｄ，１Ｈ）．
中間体１０３：
３−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イルスルホニル）アニリン
Figure 2016523941
２４ｍｌのメタノール中０．３０ｇの中間体１０２および３７．５ｍｇのパラジウム（活性炭上１０％）の懸濁液を水素雰囲気下、室温で７時間振とうした。混合物をキーゼルクールを通してろ過し、溶液を減圧下で完全に濃縮した。これは、０．２３ｇの３−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イルスルホニル）アニリンを黄色の油状物として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，２５℃，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．５９−１．７０（ｍ，２Ｈ）；１．８８（ｔ，４Ｈ）；３．６１（ｓ，４Ｈ）；５．６３（ｂｓ，２Ｈ）；６．８３（ｔ，２Ｈ）；６．９５（ｂｓ，１Ｈ）；７．２６（ｔ，１Ｈ）．
中間体１０４：
Ｎ−｛４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
Figure 2016523941
７５ｍｌのジクロロメタン中３．０ｇの３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（ＣＡＳ １２１−５１−７）および３．３６ｇの４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキサンアミン（ＣＡＳ ８７６４６１−３１−３、ＷＯ２０１２０４９１５３と同様に調製したもの）の溶液を０℃で７．１７ｍｌのトリエチルアミンと混ぜて１６時間撹拌し、その過程で温度を徐々に室温まで上げた。反応物をジクロロメタンで希釈し、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で完全に濃縮した。残っている残基をシリカゲルに対するクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール １％メタノール含量までのグラジエント）により精製した。これは、１．３ｍｇのＮ−｛４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝−３−ニトロベンゼンスルホンアミドを与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，２５℃，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．０１（ｑ，２Ｈ）；０．３５−０．４６（ｍ，２Ｈ）；０．７５（ｔ，１Ｈ）；１．１３（ｔ，４Ｈ）；１．６５（ｄ，４Ｈ）；２．０５−２．１３（ｍ，４Ｈ）；２．３８（ｂｓ，８Ｈ）；７．８８（ｔ，１Ｈ）；８．０３（ｄ，１Ｈ）；８．２２（ｂｄ，１Ｈ）；８．４５（ｄｄｄ，１Ｈ）；８．５３（ｔ，１Ｈ）．
中間体１０５：
３−アミノ−Ｎ−｛ｃｉｓ−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝ベンゼンスルホンアミド
Figure 2016523941
１００ｍｌのメタノール中１．３０ｇの中間体１０４および０．１９ｇのパラジウム（活性炭上１０％）の懸濁液を水素雰囲気下、室温で４時間振とうした。混合物をキーゼルクールを通してろ過し、溶液を減圧下で完全に濃縮し、クロマトグラフィーにより精製した。これは、１．１ｇの３−アミノ−Ｎ−｛４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝ベンゼンスルホンアミドを与えた。後者をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳＱＤ自動精製システム；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ；溶出液Ａ：水＋０．１容積％のギ酸（９９％）、溶出液Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０−８．０分 １−１００％ Ｂ、８．０−１０．０分 １００％ Ｂ；流速５０．０ｍｌ／分；温度：６０℃；注入量：２５００μｌ；ＤＡＤスキャン：２１０−４００ｎｍ）によりｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体へと分離した。これは、２５５ｍｇの３−アミノ−Ｎ−｛ｃｉｓ−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝ベンゼンスルホンアミドを与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，２５℃，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．００−０．０４（ｍ，２Ｈ）；０．３９−０．４４（ｍ，２Ｈ）；０．７３−０．８０（ｍ，１Ｈ）；１．０６−１．１８（ｍ，６Ｈ）；１．６８（ｄ，４Ｈ）；２．０３−２．１１（ｍ，３Ｈ）；２．３２−２．４４（ｍ，６Ｈ）；２．７６−２．８７（ｍ，１Ｈ）；５．５１（ｓ，２Ｈ）；６．７２（ｄｄｄ，１Ｈ）；６．８９（ｂｄ，１Ｈ）；６．９９（ｔ，１Ｈ）；７．１６（ｔ，１Ｈ）；７．３９（ｄ，１Ｈ）．
ＵＰＬＣ−ＭＳ：機器：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ−ＭＳ ＳＱＤ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７ ５０×２．１ｍｍ；溶出液Ａ：水＋０．２容積％のアンモニア（３２％）、溶出液Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０−１．６分 １−９９％ Ｂ、１．６−２．０分 ９９％ Ｂ；流速０．８ｍｌ／分；温度：６０℃；注入量：２μｌ；ＤＡＤスキャン：２１０−４００ｎｍ
Ｒｔ＝０．９５分。
中間体１０６：
３−アミノ−Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝ベンゼンスルホンアミド
Figure 2016523941
１００ｍｌのメタノール中１．３０ｇの中間体１０４および０．１９ｇのパラジウム（活性炭上１０％）の懸濁液を水素雰囲気下、室温で４時間振とうした。混合物をキーゼルクールを通してろ過し、溶液を減圧下で完全に濃縮し、クロマトグラフィーにより精製した。これは、１．１ｇの３−アミノ−Ｎ−｛４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝ベンゼンスルホンアミドを与えた。後者をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳＱＤ自動精製システム；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ；溶出液Ａ：水＋０．１容積％のギ酸（９９％）、溶出液Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０−８．０分 １−１００％ Ｂ、８．０−１０．０分 １００％ Ｂ；流速５０．０ｍｌ／分；温度：６０℃；注入量：２５００μｌ；ＤＡＤスキャン：２１０−４００ｎｍ）によりｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体へと分離した。これは、４０ｍｇの３−アミノ−Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝ベンゼンスルホンアミドを与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，２５℃，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．００−０．０４（ｍ，２Ｈ）；０．３９−０．４４（ｍ，２Ｈ）；０．７３−０．８０（ｍ，１Ｈ）；１．０６−１．１８（ｍ，６Ｈ）；１．６８（ｄ，４Ｈ）；２．０３−２．１１（ｍ，３Ｈ）；２．３２−２．４４（ｍ，６Ｈ）；２．７６−２．８７（ｍ，１Ｈ）；５．５１（ｓ，２Ｈ）；６．７２（ｄｄｄ，１Ｈ）；６．８９（ｂｄ，１Ｈ）；６．９９（ｔ，１Ｈ）；７．１６（ｔ，１Ｈ）；７．３９（ｄ，１Ｈ）．
ＵＰＬＣ−ＭＳ：機器：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ−ＭＳ ＳＱＤ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７ ５０×２．１ｍｍ；溶出液Ａ：水＋０．２容積％のアンモニア（３２％）、溶出液Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０−１．６分 １−９９％ Ｂ、１．６−２．０分 ９９％ Ｂ；流速０．８ｍｌ／分；温度：６０℃；注入量：２μｌ；ＤＡＤスキャン：２１０−４００ｎｍ
Ｒｔ＝０．９２分。
中間体１０７：
１−［（３−ニトロフェニル）スルホニル］−４−（２，２，２−トリフルオルエチル）ピペラジン
Figure 2016523941
５０ｍｌのジクロロメタン中２．０ｇの３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（ＣＡＳ １２１−５１−７）および１．５９ｇの１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン（ＣＡＳ １３３４９−９０−１）の溶液を０℃で４．７８ｍｌのトリエチルアミンと混ぜて１８時間撹拌し、その過程で温度を徐々に室温まで上げた。反応物をジクロロメタンで希釈し、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で完全に濃縮した。これは、３．１ｇの１−［（３−ニトロフェニル）スルホニル］−４−（２，２，２−トリフルオルエチル）ピペラジンを黄色の固形物として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，２５℃，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．７０（ｂｔ，４Ｈ）；２．９６−３．０３（ｍ，４Ｈ）；３．２０（ｑ，２Ｈ）；７．９７（ｔ，１Ｈ）；８．１８（ｄｔ，１Ｈ）；８．３７（ｔ，１Ｈ）；８．５７（ｄｄｄ，１Ｈ）．
中間体１０８：
３−｛［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝アニリン
Figure 2016523941
２００ｍｌのメタノール中３．１ｇの中間体１０７および０．３１ｇのパラジウム（活性炭上１０％）の懸濁液を水素雰囲気下、室温で７時間振とうした。混合物をキーゼルクールを通してろ過し、溶液を減圧下で完全に濃縮した。これは、２．８ｇの３−｛［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝アニリンを黄色の固形物として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，２５℃，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．６４−２．６９（ｍ，４Ｈ）；２．８２−２．８８（ｍ，４Ｈ）；３．１７（ｑ，２Ｈ）；５．６３（ｓ，２Ｈ）；６．７７（ｄｄｄ，１Ｈ）；６．８３（ｄｄｄ，１Ｈ）；６．８８（ｔ，１Ｈ）；７．２４（ｔ，１Ｈ）．
中間体１０９：
１−メチル−４−［（３−ニトロフェニル）スルホニル］ピペラジン
Figure 2016523941
７５ｍｌのジクロロメタン中３．０ｇの３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（ＣＡＳ １２１−５１−７）および１．４２ｇの１−メチルピペラジン（ＣＡＳ １０９−０１−３）の溶液を０℃で７．２ｍｌのトリエチルアミンと混ぜて１９時間撹拌し、その過程で温度を徐々に室温まで上げた。反応物をジクロロメタンで希釈し、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で完全に濃縮した。残っている残基をシリカゲルに対するクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール １％メタノール含量までのグラジエント）により精製した。これは、３．５５ｇの１−メチル−４−［（３−ニトロフェニル）スルホニル］ピペラジンをベージュ色の固形物として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，２５℃，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．１３（ｓ，３Ｈ）；２．３２−２．３８（ｍ，４Ｈ）；２．９４−３．００（ｍ，４Ｈ）；７．９５（ｔ，１Ｈ）；８．１７（ｂｄ，１Ｈ）；８．３６（ｔ，１Ｈ）；８．５４（ｄｄｄ，１Ｈ）．
中間体１１０：
３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］アニリン
Figure 2016523941
１００ｍｌのメタノール中３．５５ｇの中間体１０９および０．３５ｇのパラジウム（活性炭上１０％）の懸濁液を水素雰囲気下、室温で７時間振とうした。混合物をキーゼルクールを通してろ過し、溶液を減圧下で完全に濃縮した。これは、３．１８ｇの３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］アニリンをベージュ色の固形物として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，２５℃，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．１２（ｓ，３Ｈ）；２．３３（ｔ，４Ｈ）；２．８４（ｂｔ，４Ｈ）；５．６３（ｓ，２Ｈ）；６．７６（ｄｄｄ，１Ｈ）；６．８１（ｄｄｄ、１Ｈ）；６．８８（ｂｔ，１Ｈ）；７．２３（ｔ，１Ｈ）．
中間体１１１：
Ｎ−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
Figure 2016523941
３７．５ｍｌのジクロロメタン中１．５０ｇの３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（ＣＡＳ １２１−５１−７）および０．９１ｇの１−（１−メチルピペリジン−４−イル）メタンアミン（ＣＡＳ ７１４９−４２−０）の溶液を０℃で３．５９ｍｌのトリエチルアミンと混ぜて１９時間撹拌し、その過程で温度を徐々に室温まで上げた。反応物をジクロロメタンで希釈し、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で完全に濃縮した。残った残渣をシリカゲルに対するクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール グラジエント）により精製した。これは、１．６ｇのＮ−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］−３−ニトロベンゼンスルホンアミドを黄色の泡状物として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，２５℃，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．９６−１．１１（ｍ，２Ｈ）；１．１８−１．３２（ｍ，１Ｈ）；１．５５（ｂｄ，２Ｈ）；１．７２（ｔｄ，２Ｈ）；２．０９（ｓ，３Ｈ）；２．６６（ｄ，４Ｈ）；７．８９（ｔ，１Ｈ）；７．９８（ｂｓ，１Ｈ）；８．２０（ｄｔ，１Ｈ）；８．４７（ｄｄｄ，１Ｈ）；８．４９−８．５３（ｍ，１Ｈ）．
中間体１１２：
３−アミノ−Ｎ−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2016523941
５０ｍｌのメタノール中１．６０ｇの中間体１１１および０．１６ｇのパラジウム（活性炭上１０％）の懸濁液を水素雰囲気下、室温で７時間振とうした。混合物をキーゼルクールを通してろ過し、溶液を減圧下で完全に濃縮した。これは、１．４０ｇの３−アミノ−Ｎ−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］ベンゼンスルホンアミドをベージュ色の泡状物として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，２５℃，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．９６−１．０９（ｍ，２Ｈ）；１．２６（ｔｄ，１Ｈ）；１．５６（ｄ，２Ｈ）；１．６８−１．７７（ｍ，２Ｈ）；２．０９（ｓ，３Ｈ）；２．５７（ｔ，２Ｈ）；２．６３−２．７２（ｍ，２Ｈ）；５．５２（ｓ，２Ｈ）；６．７２（ｄｄｄ，１Ｈ）；６．８３−６．８６（ｍ，１Ｈ）；６．９５（ｔ，１Ｈ）；７．１６（ｔ，１Ｈ）；７．３６（ｔ，１Ｈ）．
中間体１１３：
（３Ｓ）−６−クロロ−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2016523941
中間体１０のエナンチオマー分離において、少量の（３Ｓ）−６−クロロ−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを単離した。
機器：Ｗａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ ２６９５；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５ ｍ ２５０×３０ｍｍ；溶出液：ヘキサン／２−プロパノール ７０：３０（ｖ／ｖ）；流速３５ｍｌ／分；温度：２５℃；ＤＡＤ ９９６スキャン：２８０ｎｍ。
Ｒｔ＝１５．１−１６．６分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．２３（ｄ，３Ｈ）；１．６２−１．６９（ｍ，１Ｈ）；１．８１（ｄｑ，１Ｈ）；１．９６（ｄｑ，１Ｈ）；２．０２−２．０９（ｍ，１Ｈ）；３．３１（ｓ，１Ｈ）；３．５１−３．６２（ｍ，２Ｈ）；４．０２−４．１０（ｍ，２Ｈ）；４．３１（ｑ，１Ｈ）；４．５４（ｔｔ，１Ｈ）；６．７０（ｄ，１Ｈ）；７．００（ｄ，１Ｈ）．
中間体１１４：
１−［（４−クロロ−３−ニトロフェニル）スルホニル］−４−メチルピペラジン
Figure 2016523941
３６０ｍｌのジクロロメタン中２４ｇの４−クロロ−３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（ＣＡＳ １０９−０１−３）の溶液に、−４０℃で、１９．６ｍｌのトリエチルアミンおよび１０．４ｍｌの１−メチルピペラジン（ＣＡＳ １１０−９１−８）を滴下して加え、混合物を−４０℃で１時間撹拌し、温度を徐々に室温まで上げた。混合物を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で完全に濃縮した。これは、２８ｇの１−［（４−クロロ−３−ニトロフェニル）スルホニル］−４−メチルピペラジンを黄色の固形物として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，２５℃，ＣＤＣｌ３） δ＝２．２７（ｓ，３Ｈ）；２．４９（ｔ，４Ｈ）；３．０８（ｂｓ，４Ｈ）；７．７３（ｄ，１Ｈ）；７．８６（ｄｄ，１Ｈ）；８．２１（ｄ，１Ｈ）．
中間体１１５：
１−［（４−メトキシ−３−ニトロフェニル）スルホニル］−４−メチルピペラジン
Figure 2016523941
２５０ｍｌのメタノール中２８ｇの１−［（４−クロロ−３−ニトロフェニル）スルホニル］−４−メチルピペラジン（中間体１１４）の溶液を２５℃で８４ｍｌのナトリウムメトキシド（メタノール中３０％）と混ぜ、混合物を２時間撹拌した。混合物を氷と混ぜ、解かし、次いで室温でろ過し、水で洗浄し、乾燥させた。これは、２６ｇの１−［（４−メトキシ−３−ニトロフェニル）スルホニル］−４−メチルピペラジンを黄色の固形物として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，２５℃，ＣＤＣｌ３） δ＝２．２７（ｓ，３Ｈ）；２．４６−２．５０（ｂｓ，４Ｈ）；３．０５（ｂｓ，４Ｈ）；４．０４（ｓ，３Ｈ）；７．２１（ｄ，１Ｈ）；７．９１（ｄｄ，１Ｈ）；８．２１（ｄ，１Ｈ）．
中間体１１６：
２−メトキシ−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］アニリン
Figure 2016523941
１００ｍｌのエタノールおよび２４ｍｌの飽和塩化アンモニウム水溶液中１２．０ｇの１−［（４−メトキシ−３−ニトロフェニル）スルホニル］−４−メチルピペラジン（中間体１１５）の懸濁液を１０．６ｇの鉄粉と混ぜ、還流下で２時間撹拌した。次いでさらに１２．６ｍｌの飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物を還流下でさらに４時間撹拌した。反応溶液をキーゼルクールを通してろ過し、エタノールおよび酢酸エチルを通して洗浄した。溶液を減圧下で濃縮し、残渣を水で懸濁し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で完全に濃縮した。残渣をメタノールと共に撹拌した。これは、４．７ｇの２−メトキシ−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］アニリンを黄色の固形物として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，２５℃，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ＝２．１４（ｓ，３Ｈ）；２．３６（ｂｓ，４Ｈ）；２．８１（ｂｓ，４Ｈ）；３．８４（ｓ，３Ｈ）；５．２５（ｂｓ，２Ｈ）；６．８７（ｄｄ，１Ｈ）；６．９５−６．９８（ｍ，２Ｈ）．
中間体１１７：
Ｎ−｛４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝アセトアミド、ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物
Figure 2016523941
１０ｍｌの１，２−ジクロロエタンおよび０．３７ｍｌの酢酸中７７２ｍｇの４−アミノ−１−メチルピペリン（ＣＡＳ ４１８３８−４６−４）および１ｇのＮ−（４−オキソシクロヘキシル）アセトアミド（ＣＡＳ ２７５１４−０８−５）の溶液に、室温で、２．０５ｇのナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを少しずつに分けて加えた。混合物を１４時間撹拌し、次いで１Ｎ水酸化ナトリウム溶液に加えた。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で完全に除去した。残渣を再度酢酸エチル中に取り入れ、形成された沈殿を吸引ろ過して分けた。これは、３．８ｇのＮ−｛４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝アセトアミドｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物を粗精製の生成物として与え、この生成物をさらに精製せずにその後に続く反応において用いた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：機器：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ−ＭＳ ＳＱＤ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７ ５０×２．１ｍｍ；溶出液Ａ：水＋０．２容積％のアンモニア（３２％）、溶出液Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０−１．６分 １−９９％ Ｂ、１．６−２．０分 ９９％ Ｂ；流速０．８ｍｌ／分；温度：６０℃；注入量：２μｌ；ＤＡＤスキャン：２１０−４００ｎｍ。
Ｒｔ＝０．６６分（Ｍ＋＋１＝２５４）
中間体１１８：
Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミンヒドロクロリド、ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物
Figure 2016523941
５０ｍｌの塩酸（水中２４％）中３．８ｇの中間体１１７を１１５℃で１６時間撹拌した。混合物を次いで減圧下で完全に濃縮し、残渣を２−プロパノール中に取り入れた。この溶液を加熱し、再度徐々に冷却した。形成された沈殿を吸引ろ過して分けた。これは、１．９ｇのＮ−（１−メチルピペリジン−４−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミンヒドロクロリド、ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物を粗精製の生成物として与え、この生成物をさらに精製せずにその後に続く反応において用いた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：機器：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ−ＭＳ ＳＱＤ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７ ５０×２．１ｍｍ；溶出液Ａ：水＋０．２容積％のアンモニア（３２％）、溶出液Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０−１．６分 １−９９％ Ｂ、１．６−２．０分 ９９％ Ｂ；流速０．８ｍｌ／分；温度：６０℃；注入量：２μｌ；ＤＡＤスキャン：２１０−４００ｎｍ
Ｒｔ＝０．６６および０．７７分（Ｍ＋＋１＝２１２）：ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体
中間体１１９：
ｔｅｒｔ−ブチル ［４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）シクロヘキシル］カルバメート、ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物
Figure 2016523941
５０ｍｌのジクロロメタンおよび１．７７ｍｌのトリエチルアミン中２．２６ｇの４，４−ジフルオロピペリジンヒドロクロリド（ＣＡＳ １４４２３０−５２−４）および２ｇのｔｅｒｔ−ブチル（４−オキソシクロヘキシル）カルバメート（ＣＡＳ １７９３２１−４９−４）の溶液に、室温で、４．４８ｇのナトリウムトリアセトキシボロヒドリドおよび少量の酢酸を少しずつに分けて加えた。混合物を１４時間撹拌し、５０ｍｌのメタノールを次いで加えた。混合物を１時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈した。反応物を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で完全に除去した。これは、３．１ｇのｔｅｒｔ−ブチル ［４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）シクロヘキシル］カルバメートをｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物として与えた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：機器：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ−ＭＳ ＳＱＤ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７ ５０×２．１ｍｍ；溶出液Ａ：水＋０．１容積％のギ酸（９９％）、溶出液Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０−１．６分 １−９９％ Ｂ、１．６−２．０分 ９９％ Ｂ；流速０．８ｍｌ／分；温度：６０℃；注入量：２μｌ；ＤＡＤスキャン：２１０−４００ｎｍ
Ｒｔ＝０．６８分（Ｍ＋＋１＝３１９）
中間体１２０：
４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）シクロヘキサンアミン、ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物
Figure 2016523941
１１．３ｍｌのトリフルオロ酢酸を９０ｍｌのジクロロメタン中３．１ｇの中間体１１９に加え、混合物を沸点で５時間撹拌した。混合物を次いで減圧下で完全に濃縮し、残渣を酢酸エチル中に取り入れた。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で抽出した。水相を次いでジクロロメタンで３回抽出した。合わせたジクロロメタン相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で完全に除去した。これは、９２０ｍｇの４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）シクロヘキサンアミンをｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物として与えた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：機器：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ−ＭＳ ＳＱＤ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７ ５０×２．１ｍｍ；溶出液Ａ：水＋０．２容積％のアンモニア（３２％）、溶出液Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０−１．６分 １−９９％ Ｂ、１．６−２．０分 ９９％ Ｂ；流速０．８ｍｌ／分；温度：６０℃；注入量：２μｌ；ＤＡＤスキャン：２１０−４００ｎｍ
Ｒｔ＝０．９１＋０．８７分（Ｍ＋＋１＝２１９）：ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体
中間体１２１：
Ｎ−［４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］アセトアミド、ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物
Figure 2016523941
９．３ｍｌの１，２−ジクロロエタンおよび０．３４ｍｌの酢酸中１．２５ｇの１−シクロプロピルピペラジンジヒドロクロリド（ＣＡＳ １３９２５６−７９−４）および９２８ｍｇのＮ−（４−オキソシクロヘキシル）アセトアミド（ＣＡＳ ２７５１４−０８−５）の溶液に、室温で、１．９ｇのナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを少しずつに分けて加えた。混合物を１４時間撹拌し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム溶液に加えた。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で完全に除去した。これは、６００ｇのＮ−［４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］アセトアミド、ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物を粗精製の生成物として与え、この生成物をさらに精製せずにその後に続く反応において用いた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：機器：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ−ＭＳ ＳＱＤ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７ ５０×２．１ｍｍ；溶出液Ａ：水＋０．２容積％のアンモニア（３２％）、溶出液Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０−１．６分 １−９９％ Ｂ、１．６−２．０分 ９９％ Ｂ；流速０．８ｍｌ／分；温度：６０℃；注入量：２μｌ；ＤＡＤスキャン：２１０−４００ｎｍ
Ｒｔ＝０．７１および０．７４分（Ｍ＋＋１＝２６６）
中間体１２２：
４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）シクロヘキサンアミンヒドロクロリド、ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物
Figure 2016523941
１０ｍｌの塩酸（水中２４％）中６００ｍｇの中間体１２１を１１５℃で１３時間撹拌した。混合物を次いで減圧下で完全に濃縮し、残渣を２−プロパノール中に取り入れた。この溶液を加熱し、再度徐々に冷却した。形成された沈殿を吸引ろ過して分けた。これは、１７０ｍｇの４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）シクロヘキサンアミンヒドロクロリド、ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物を粗精製の生成物として与え、この生成物をさらに精製せずにその後に続く反応において用いた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：機器：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ−ＭＳ ＳＱＤ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７ ５０×２．１ｍｍ；溶出液Ａ：水＋０．２容積％のアンモニア（３２％）、溶出液Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０−１．６分 １−９９％ Ｂ、１．６−２．０分 ９９％ Ｂ；流速０．８ｍｌ／分；温度：６０℃；注入量：２μｌ；ＤＡＤスキャン：２１０−４００ｎｍ
Ｒｔ＝０．７８分（Ｍ＋＋１＝２２４）：ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体
中間体１２３：
Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−ニトロベンズアミド
Figure 2016523941
１７５ｍｌのピリジン中１６．２５ｇの３−ニトロベンゾイルクロリド（ＣＡＳ １２１−９０−４）の溶液を、室温で、１０ｇの４−アミノ−１−メチルピペリン（ＣＡＳ ４１８３８−４６−４）と混ぜた。混合物を１時間撹拌し、次いで氷水上に注ぎ、室温で１４時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで抽出し、有機相を２Ｍ水酸化ナトリウム溶液および水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を再度酢酸エチル中に取り入れ、撹拌した。残渣を吸引ろ過して分けた。これは、１９．５ｇのＮ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−ニトロベンズアミドを与えた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：機器：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ−ＭＳ ＳＱＤ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７ ５０×２．１ｍｍ；溶出液Ａ：水＋０．２容積％のアンモニア（３２％）、溶出液Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０−１．６分 １−９９％ Ｂ、１．６−２．０分 ９９％ Ｂ；流速０．８ｍｌ／分；温度：６０℃；注入量：２μｌ；ＤＡＤスキャン：２１０−４００ｎｍ
Ｒｔ＝０．８４分（Ｍ＋＋１＝２６４）
中間体１２４：
３−アミノ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド
Figure 2016523941
７４０ｍｌのエタノール中１９．５ｇの中間体１２３および１．８５ｇのパラジウム（活性炭上１０％）の懸濁液を水素雰囲気下、室温で６時間撹拌した。混合物をキーゼルクールを通してろ過し、溶液を減圧下で完全に濃縮した。これは、１５．５ｇの３−アミノ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミドを与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，２５℃，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ＝１．５５（ｄｑ，２Ｈ）；１．７１（ｂｄ，２Ｈ）；１．９１（ｄｔ，２Ｈ）；２．１５（ｓ，３）；２．７４（ｂｄ，２Ｈ）；３．６１−３．７４（ｍ，１Ｈ）；５．１８（ｂｓ，２Ｈ）；６．６６（ｄｄｄ，１Ｈ）；６．９３（ｂｄ，１Ｈ）；７．００（ｔ，１Ｈ）；７．０５（ｔ，１Ｈ）；７．９７（ｄ，１Ｈ）．
後に続く実施例は、加えて下の表１中に示されるアミンを用いることにより調製されたものであり、このアミンは市販されているか、または引用されている手法によりもしくはこれと同様に調製することができる。
表１：
Figure 2016523941
Figure 2016523941
Figure 2016523941
一般式（Ｉ）の化合物の調製のために好ましく使用される一般式（ＩＸ）および（ＸＶＩ）の中間体は、例えば：
メチル ３−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゾエート；
メチル ３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゾエート；
メチル ３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−４−メトキシベンゾエート；
エチル ３−｛［４−（２，６−ジフルオロベンジル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル］アミノ｝ベンゾエート；
メチル ３−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘキシル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゾエート；
メチル ３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（プロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゾエート；
メチル ３−｛［（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゾエート；
メチル ３−｛［４−（２−メトキシエチル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゾエート；
ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（３Ｒ）−６−｛［３−（エトキシカルボニル）フェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
メチル ３−｛［４−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゾエート；
メチル ５−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−２−メトキシベンゾエート；
メチル ３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−２−メトキシベンゾエート
および
メチル ３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル］アミノ｝ベンゾエート
である。
一般式（ＩＸ）および（ＸＶＩ）のこれらの中間体も同じく本発明の発明の主題の一部を形成する。
一般式（Ｉ）の化合物の調製のために好ましく使用される一般式（Ｘ）および（ＸＶＩＩ）の中間体は、例えば：
３−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝安息香酸；
３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝安息香酸；
３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−４−メトキシ安息香酸；
３−｛［４−（２，６−ジフルオロベンジル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル］アミノ｝安息香酸；
３−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘキシル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝安息香酸；
３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（プロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝安息香酸；
３−｛［（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝安息香酸；
３−｛［４−（２−メトキシエチル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝安息香酸；
３−（｛（３Ｒ）−４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル｝アミノ）安息香酸；
３−｛［４−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝安息香酸；
５−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸；
３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸
および
３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル］アミノ｝安息香酸
である。
一般式（Ｘ）および（ＸＶＩＩ）のこれらの中間体も同じく本発明の発明の主題の一部を形成する。
本発明の化合物の調製
実施例１、一般的合成方法Ａ
（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−６−（｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2016523941
１６ｍｌのＤＭＦ中１５０ｍｇの中間体７、７９ｍｇのＮ−メチルピペラジン（アミン１６、表１）、０．２２ｍｌのトリエチルアミンおよび２２４ｍｇのＨＡＴＵの溶液を室温で１６時間撹拌した。混合物を半飽和の塩化ナトリウム溶液に加え、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳＱＤ自動精製システム；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ；溶出液Ａ：水＋０．１容積％のギ酸（９９％）、溶出液Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０−８．０分 １−１００％ Ｂ、８．０−１０．０分 １００％ Ｂ；流速５０．０ｍｌ／分；温度：室温；注入量：２５００μｌ；ＤＡＤスキャン：２１０−４００ｎｍ）により精製した。これは、７０ｍｇの（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−６−（｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，選択されたシグナル）：δ＝１．０６（ｄ，３Ｈ）；１．４８−１．７７（ｍ，６Ｈ）；１．８９−２．０２（ｍ，２Ｈ）；２．１９（ｓ，３Ｈ）；２．２２−２．４２（ｍ，４Ｈ）；３．２０（ｓ，３Ｈ）；４．２９（ｑ，１Ｈ）；４．４２（ｑｉ，１Ｈ）；６．２５（ｄ，１Ｈ）；６．７６（ｄ，１Ｈ）；７．２１−７．２９（ｍ，２Ｈ）；７．４４（ｄ，１Ｈ）；７．９４（ｓ，１Ｈ）；８．９３（ｓ，１Ｈ）．
実施例２
３−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド
Figure 2016523941
実施例１と同じように、３−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミドを、１６ｍｌのＤＭＦ中１５０ｍｇの中間体７、９０ｍｇの１−メチルピペリジン−４−アミン（アミン１４、表１）、０．２２ｍｌのトリエチルアミンおよび２２４ｍｇのＨＡＴＵから進めて調製した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳＱＤ自動精製システム；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ；溶出液Ａ：水＋０．１容積％のギ酸（９９％）、溶出液Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０−８．０分 １−１００％ Ｂ、８．０−１０．０分 １００％ Ｂ；流速５０．０ｍｌ／分；温度：室温；注入量：２５００μｌ；ＤＡＤスキャン：２１０−４００ｎｍ）による精製は、１００ｍｇの３−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミドを与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０７（ｄ，３Ｈ）；１．４７−１．７２（ｍ，８Ｈ）；１．７２−１．８５（ｍ，２Ｈ）；１．８８−２．０５（ｍ，２Ｈ）；２．１３（ｔ，２Ｈ）；２．２５（ｓ，３Ｈ）；２．８６（ｄ，２Ｈ）；３．２０（ｓ，３Ｈ）；３．６７−３．８３（ｍ，１Ｈ）；４．１８（ｑ，１Ｈ）；４．３４−４．４８（ｍ，１Ｈ）；６．２４（ｍ，１Ｈ）；７．２０−７．３２（ｍ，３Ｈ）；７．６２−７．７３（ｍ，１Ｈ）；８．０６（ｓ，１Ｈ）；８．１３（ｄ，１Ｈ）；８．８７（ｓ，１Ｈ）．
実施例３
３−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ベンズアミド
Figure 2016523941
実施例１と同じように、３−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ベンズアミドを、１６ｍｌのＤＭＦ中１５０ｍｇの中間体７、１２５ｍｇの１−メチルアゼチジン−３−アミンジヒドロクロリド（アミン２０、表１）、０．２２ｍｌのトリエチルアミンおよび２２４ｍｇのＨＡＴＵから進めて調製した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳＱＤ自動精製システム；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ；溶出液Ａ：水＋０．１容積％のギ酸（９９％）、溶出液Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０−８．０分 １−１００％ Ｂ、８．０−１０．０分 １００％ Ｂ；流速５０．０ｍｌ／分；温度：室温；注入量：２５００μｌ；ＤＡＤスキャン：２１０−４００ｎｍ）による精製は、４０ｍｇの３−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ベンズアミドを与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０７（ｄ，３Ｈ）；１．４７−１．７３（ｍ，６Ｈ）；１．８８−２．９２（ｍ，２Ｈ）；２．２９（ｓ，３Ｈ）；３．０４（ｔ，２Ｈ）；３．６１（ｔ，２Ｈ）；４．１８（ｑ，１Ｈ）；４．３６−４．５１（ｍ，２Ｈ）；６．２４（ｄ，１Ｈ）；７．２０−７．３３（ｍ，３Ｈ）；７．５７−７．６６（ｍ，１Ｈ）；８．１６（ｓ，１Ｈ）；８．６５（ｄ，１Ｈ）；８．８９（ｓ，１Ｈ）．
実施例４
３−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンズアミド
Figure 2016523941
実施例１と同じように、３−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンズアミドを、１６ｍｌのＤＭＦ中１５０ｍｇの中間体７、６９ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（アミン１９、表１）、０．２２ｍｌのトリエチルアミンおよび２２４ｍｇのＨＡＴＵから進めて調製した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳＱＤ自動精製システム；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ；溶出液Ａ：水＋０．１容積％のギ酸（９９％）、溶出液Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０−８．０分 １−１００％ Ｂ、８．０−１０．０分 １００％ Ｂ；流速５０．０ｍｌ／分；温度：室温；注入量：２５００μｌ；ＤＡＤスキャン：２１０−４００ｎｍ）による精製は、４０ｍｇの３−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンズアミドを与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，選択されたシグナル）：δ＝１．０７（ｄ，３Ｈ）；１．４７−１．７３（ｍ，６Ｈ）；１．８９−２．０６（ｍ，２Ｈ）；２．２３（ｓ，６Ｈ）；３．２（ｓ，３Ｈ）；３．３５（ｑ，２Ｈ）；４．１８（ｑ，１Ｈ）；４．４６（ｑｉ，１Ｈ）；６．２５（ｄ，１Ｈ）；７．２０−７．３１（ｍ，３Ｈ）；７．６４（ｄ，１Ｈ）；８．１４（ｓ，１Ｈ）；８．２４（ｔ，１Ｈ）；８．８８（ｓ，１Ｈ）．
実施例５
３−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−｛ ｔｒａｎｓ−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝ベンズアミド
Figure 2016523941
実施例１と同じように、３−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝ベンズアミドを、１６ｍｌのＤＭＦ中１５０ｍｇの中間体７、１８７ｍｇのｔｒａｎｓ−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキサンアミン（アミン１３、表１）、０．２２ｍｌのトリエチルアミンおよび２２４ｍｇのＨＡＴＵから進めて調製した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳＱＤ自動精製システム；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ；溶出液Ａ：水＋０．１容積％のギ酸（９９％）、溶出液Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０−８．０分 １−１００％ Ｂ、８．０−１０．０分 １００％ Ｂ；流速５０．０ｍｌ／分；温度：室温；注入量：２５００μｌ；ＤＡＤスキャン：２１０−４００ｎｍ）による精製は、９５ｍｇの３−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝ベンズアミドを与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝０．０２−０．１０（ｍ，２Ｈ）；０．４０−０．４９（ｍ，２Ｈ）；０．７３−０．８８（ｍ，１Ｈ）；１．０６（ｄ，３Ｈ）；１．１９−１．４３（ｍ，４Ｈ）；１．４６−１．７３（ｍ，６Ｈ）；１．７６−２．０４（ｍ，６Ｈ）；２．１２−２．３０（ｄ＋ｍ，３Ｈ）；４．１８（ｑ，１Ｈ）；４．３２−４．４８（ｍ，１Ｈ）；６．２４（ｄ，１Ｈ）；７．１８−７．３０（ｍ，３Ｈ）；７．６７（ｄ，１Ｈ）；８．０４（ｓ，１Ｈ）；８．０８（ｄ，１Ｈ）；８．８９（ｓ，１Ｈ）．
実施例６
３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
Figure 2016523941
１０．８ｍｌのトルエン中１５０ｍｇの中間体１０、１９２ｍｇの３−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（アミン２、表１）、２１ｍｇの酢酸パラジウム、７８４ｍｇの炭酸セシウムおよび６０ｍｇの（＋）−ＢＩＮＡＰの懸濁液を浴温度１２０℃、アルゴン下で５時間撹拌した。反応溶液をろ過し、残渣を酢酸エチルで洗浄し、合わせた有機相を減圧下で完全に濃縮した。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳＱＤ自動精製システム；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ；溶出液Ａ：水＋０．１容積％のギ酸（９９％）、溶出液Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０−８．０分 １−１００％ Ｂ、８．０−１０．０分 １００％ Ｂ；流速５０．０ｍｌ／分；温度：室温；注入量：２５００μｌ；ＤＡＤスキャン：２１０−４００ｎｍ）により精製した。これは、１１０ｍｇの３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミドを与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０８（ｄ，３Ｈ）；１．５９（ｄ，１Ｈ）；１．７７（ｄｑ，１Ｈ）；１．８３−１．９８（ｍ，２Ｈ）；２．６１（ｓ，６Ｈ）；３．２１（ｓ，３Ｈ）；３．５１（ｔ，２Ｈ）；３．９４（ｔ，２Ｈ）；４．２４（ｑ，１Ｈ）；４．４１−４．５２（ｍ，１Ｈ）；６．２８（ｄ，１Ｈ）；７．１５（ｄ，１Ｈ）；７．３０（ｄ，１Ｈ）；７．４８（ｔ，１Ｈ）；７．８１（ｔ，１Ｈ）；８．１０（ｄ，１Ｈ）；９．２１（ｓ，１Ｈ）．
実施例７
３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
Figure 2016523941
実施例６の調製と同じように、３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（アミン２、表１）を、４７ｍｇの中間体１４および５５ｍｇの３−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミドから進めて調製した。これは、３７ｍｇの標題の化合物を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．１３（ｄ，３Ｈ）；１．７０（ｄ，１Ｈ）；１．７５−１．９６（ｍ，３Ｈ）；２．７４（ｓ，６Ｈ）；３．３８（ｓ，３Ｈ）；３．４６（ｄｄｔ，２Ｈ）；３．５８（ｔｔ，１Ｈ）；４．０５（ｄｔ，２Ｈ）；４．１５（ｑ，１Ｈ）；５．８５（ｓ，１Ｈ）；６．６７−６．７３（ｍ，２Ｈ）；６．９１（ｄ，１Ｈ）；７．１４（ｄｄ，１Ｈ）；７．２３（ｄｄ，１Ｈ）；７．３９（ｔ，１Ｈ）；７．４２（ｔ，１Ｈ）．
実施例８
（３Ｒ）−１，３−ジメチル−６−｛［３−（モルフォリン−４−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2016523941
実施例６の調製と同じように、（３Ｒ）−１，３−ジメチル−６−｛［３−（モルフォリン−４−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オンを、４７ｍｇの中間体１４および６７ｍｇの３−（モルフォリン−４−イルスルホニル）アニリン（アミン６、表１）から進めて調製した。これは、３７ｍｇの標題の化合物を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．１４（ｄ，３Ｈ）；１．６７−１．７５（ｍ，１Ｈ）；１．７６−１．９７（ｍ，３Ｈ）；３．００−３．１０（ｍ，４Ｈ）；３．３８（ｓ，３Ｈ）；３．４６（ｄｄｔ，２Ｈ）；３．５８（ｔｔ，１Ｈ）；３．７２−３．８１（ｍ，４Ｈ）；４．０５（ｄｔ，２Ｈ）；４．１５（ｑ，１Ｈ）；５．８５（ｓ，１Ｈ）；６．６７−６．７４（ｍ，２Ｈ）；６．９２（ｄ，１Ｈ）；７．１５（ｄｄ，１Ｈ）；７．２０（ｄ，１Ｈ）；７．３６−７．４４（ｍ，２Ｈ）．
実施例９
（３Ｒ）−１，３−ジメチル−６−｛［３−（モルフォリン−４−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2016523941
実施例６の調製と同じように、（３Ｒ）−１，３−ジメチル−６−｛［３−（モルフォリン−４−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを、１５０ｍｇの中間体１０および２３３ｍｇの３−（モルフォリン−４−イルスルホニル）アニリン（アミン６、表１）から進めて調製した。これは、２４ｍｇの標題の化合物を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０８（ｔ，３Ｈ）；１．６０（ｂｄ，１Ｈ）；１．７１−１．８３（ｍ，１Ｈ）；１．８３−１．９８（ｍ，２Ｈ）；２．８１−２．９１（ｍ，４Ｈ）；３．２１（ｓ，３Ｈ）；３．４６−３．５７（ｍ，２Ｈ）；３．６０−３．６７（ｍ，４Ｈ）；３．８９−３．９９（ｍ，２Ｈ）；４．２４（ｑ，１Ｈ）；４．４６（ｔｔ，１Ｈ）；６．２８（ｄ，１Ｈ）；７．１４（ｄ，１Ｈ）；７．３０（ｄ，１Ｈ）；７．５０（ｔ，１Ｈ）；７．８０（ｔ，１Ｈ）；８．１１（ｄ，１Ｈ）；９．２４（ｓ，１Ｈ）．
実施例１０
３−｛［（３Ｒ）−４−（４−メトキシベンジル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
Figure 2016523941
実施例６の調製と同じように、３−｛［（３Ｒ）−４−（４−メトキシベンジル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミドを、５０ｍｇの中間体１６および５３ｍｇの３−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（アミン２、表１）から進めて調製した。これは、２２ｍｇの標題の化合物を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．１５（ｄ，３Ｈ）；２．７３（ｓ，６Ｈ）；３．４１（ｓ，３Ｈ）；３．８２（ｓ，３Ｈ）；４．０１（ｑ，１Ｈ）；４．０９（ｄ，１Ｈ）；４．４３（ｄ，１Ｈ）；５．９５（ｓ，１Ｈ）；６．４８（ｄ，１Ｈ）；６．６４（ｄｄ，１Ｈ）；６．８６−６．９４（ｍ，３Ｈ）；６．９７（ｄｄ，１Ｈ）；７．１９（ｄ，１Ｈ）；７．２２−７．２８（ｍ，３Ｈ）；７．３２（ｔ，１Ｈ）．
実施例１１
（３Ｒ）−４−（４−メトキシベンジル）−１，３−ジメチル−６−｛［３−（モルフォリン−４−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2016523941
実施例６の調製と同じように、（３Ｒ）−４−（４−メトキシベンジル）−１，３−ジメチル−６−｛［３−（モルフォリン−４−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オンを、５０ｍｇの中間体１６および６５ｍｇの３−（モルフォリン−４−イルスルホニル）アニリン（アミン６、表１）から進めて調製した。これは、３８ｍｇの標題の化合物を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．００（ｄ，３Ｈ）；２．８３−２．９０（ｍ，４Ｈ）；３．２８（ｓ，３Ｈ）；３．５９−３．６５（ｍ，４Ｈ）；３．７５（ｓ，３Ｈ）；３．９１（ｑ，１Ｈ）；４．１７（ｄ，１Ｈ）；４．３９（ｄ，１Ｈ）；６．５０（ｄ，１Ｈ）；６．５９（ｄｄ，１Ｈ）；６．９２（ｄ，２Ｈ）；６．９８−７．０３（ｍ，３Ｈ）；７．２３−７．２８（ｍ，３Ｈ）；７．３０（ｔ，１Ｈ）；８．４４（ｓ，１Ｈ）．
実施例１２
（３Ｒ）−１，３−ジメチル−６−（｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2016523941
実施例６の調製と同じように、（３Ｒ）−１，３−ジメチル−６−（｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを、１５０ｍｇの中間体１０および２４６ｍｇの３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］アニリン（中間体１１０、ＵＳ２００３０２２５１０６）から進めて調製した。これは、９５ｍｇの標題の化合物を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０８（ｄ，３Ｈ）；２．５９（ｂｄ，１Ｈ）；１．７６（ｄｑ，１Ｈ）；１．８９（ｄｑ，１Ｈ）；１．９３（ｂｄ，１Ｈ）；２．１３（ｓ，３Ｈ）；２．３０−２．４０（ｍ，４Ｈ）；２．８２−２．９４（ｍ，４Ｈ）；３．２１（ｓ，１Ｈ）；３．４５−３．５６（ｍ，２Ｈ）；３．８８−３．９９（ｍ，２Ｈ）；４．２４（ｑ，１Ｈ）；４．４５（ｔｔ，１Ｈ）；６．２８（ｄ，１Ｈ）；７．１３（ｄｄ，１Ｈ）；７．３０（ｄ，１Ｈ）；７．４９（ｔ，１Ｈ）；７．８０（ｔ，１Ｈ）；８．０９（ｄｄ，１Ｈ）；９．２２（ｓ，１Ｈ）．
実施例１３
３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド
Figure 2016523941
実施例１の調製と同じように、３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミドを、１１５ｍｇの中間体１８および６３ｍｇの１−メチルピペリジン−４−アミン（アミン１４、表１）から進めて調製した。これは、８０ｍｇの標題の化合物を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０８（ｄ，３Ｈ）；１．５３−１．８０（ｍ，６Ｈ）；１．８９（ｄｑ，１Ｈ）；１．９４（ｂｄ，１Ｈ）；２．０４（ｔ，２Ｈ）；２．２１（ｓ，３Ｈ）；２．７７−２．８６（ｍ，２Ｈ）；３．２０（ｓ，３Ｈ）；３．４０（ｄｔ，１Ｈ）；３．４８（ｄｔ，１Ｈ）；３．６７−３．８１（ｍ，２Ｈ）；３．８７−３．９５（ｍ，２Ｈ）；４．２２（ｑ，１Ｈ）；４．４４（ｔｔ，１Ｈ）；６．２４（ｄ，１Ｈ）；７．２３−７．３１（ｍ，３Ｈ）；７．７１−７．７８（ｍ，１Ｈ）；７．９９（ｂｓ，１Ｈ）；８．１４（ｄ，１Ｈ）；８．９２（ｓ，１Ｈ）．
実施例１４
Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝−３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンズアミド
Figure 2016523941
実施例１の調製と同じように、Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝−３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンズアミドを、１２０ｍｇの中間体１８および１３６ｍｇのｔｒａｎｓ−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキサンアミン（アミン１３、表１）から進めて調製した。これは、６５ｍｇの標題の化合物を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．０３−０．０９（ｍ，２Ｈ）；０．４１−０．４８（ｍ，２Ｈ）；０．７５−０．８６（ｍ，１Ｈ）；１．０８（ｄ，３Ｈ）；１．２２−１．４２（ｍ，４Ｈ）；１．５４−１．６３（ｍ，１Ｈ）；１．７１（ｄｑ，１Ｈ）；１．７９−１．９９（ｍ，６Ｈ）；２．１６（ｄ，２Ｈ）；２．１７−２．２７（ｍ，１Ｈ）；３．２０（ｓ，３Ｈ）；３．４０（ｄｔ，１Ｈ）；３．４８（ｄｔ，１Ｈ）；３．６０−３．７６（ｍ）；３．８７−３．９６（ｍ，２Ｈ）；４．２２（ｑ，１Ｈ）；４．４４（ｔｔ，１Ｈ）；６．２４（ｄ，１Ｈ）；７．２２−７．３１（ｍ，３Ｈ）；７．７５（ｄｔ，１Ｈ）；７．９７（ｂｓ，１Ｈ）；８．０８（ｄ，１Ｈ）；８．９２（ｓ，１Ｈ）．
実施例１５
（３Ｒ）−１，３−ジメチル−６−（｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2016523941
実施例１の調製と同じように、（３Ｒ）−１，３−ジメチル−６−（｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを、１２０ｍｇの中間体１８および５７ｍｇの１−メチルピペラジン（アミン１６、表１）から進めて調製した。これは、５３ｍｇの標題の化合物を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０８（ｄ，３Ｈ）；１．５３−１．６２（ｍ，１Ｈ）；１．７６（ｄｑ，１Ｈ）；１．８２−１．９６（ｍ，２Ｈ）；２．２０（ｓ，３Ｈ）；２．２３−２．４４（ｍ，４Ｈ）；３．２０（ｓ，３Ｈ）；３．３４−３．４９（ｍ，２Ｈ）；３．８９−３．９９（ｍ，２Ｈ）；４．２３（ｑ，１Ｈ）；４．４３（ｔｔ，１Ｈ）；６．２６（ｄ，１Ｈ）；６．７８（ｄ，１Ｈ）；７．２２−７．３０（ｍ，３Ｈ）；７．５３（ｄ，１Ｈ）；７．８４（ｓ，１Ｈ）；８．９７（ｓ，１Ｈ）．
実施例１６
３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−４−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド
Figure 2016523941
実施例１の調製と同じように、３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−４−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミドを、１２０ｍｇの中間体２０および６１ｍｇの４−アミノ−１−メチルピペリジン（アミン１４、表１）から進めて調製した。これは、６８ｍｇの標題の化合物を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０６（ｄ，３Ｈ）；１．４６−１．６８（ｍ，４Ｈ）；１．６８−１．９２（ｍ，４Ｈ）；２．０１（ｔ，２Ｈ）；２．１９（ｓ，３Ｈ）；２．７５−２．８６（ｍ，２Ｈ）；３．２５（ｄｔ，１Ｈ）；３．４５（ｄｔ，１Ｈ）；３．６７−３．８７（ｍ）；３．８９（ｓ，３Ｈ）；４．２９（ｑ，１Ｈ）；４．４４（ｔｔ，１Ｈ）；６．４５（ｄ，１Ｈ）；６．９８（ｄ，３Ｈ）；７．２４（ｄ，１Ｈ）；７．３８（ｄｄ，１Ｈ）；７．９１（ｓ，１Ｈ）；８．０３（ｄ，１Ｈ）；８．５４（ｄ，１Ｈ）．
実施例１７
（３Ｒ）−６−（｛２−メトキシ−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2016523941
実施例１の調製と同じように、（３Ｒ）−６−（｛２−メトキシ−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを、１２０ｍｇの中間体２０および５４ｍｇの１−メチルピペラジン（アミン１６、表１）から進めて調製した。これは、５９ｍｇの標題の化合物を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０７（ｄ，３Ｈ）；１．８７−１．５８（ｍ，１Ｈ）；１．６３−１．９０（ｍ，３Ｈ）；２．１８（ｓ，３Ｈ）；２．２３−２．３９（ｍ，４Ｈ）；３．２０（ｓ，３Ｈ）；３．２８−３．４７（ｍ，２Ｈ）；３．８２−３．９５（ｍ＋ｓ，５Ｈ）；４．２２（ｑ，１Ｈ）；４．４３（ｔｔ，１Ｈ）；６．５５（ｄ，１Ｈ）；６．８５（ｄｄ，１Ｈ）；６．８８（ｄ，１Ｈ）；７．２６（ｄ，１Ｈ）；７．９７（ｓ，１Ｈ）；８．４４（ｄ，１Ｈ）．
実施例１８
Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝−３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−４−メトキシベンズアミド
Figure 2016523941
実施例１の調製と同じように、Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝−３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−４−メトキシベンズアミドを、１２０ｍｇの中間体２０および１２７ｍｇのｔｒａｎｓ−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキサンアミン（アミン１３、表１）から進めて調製した。これは、６６ｍｇの標題の化合物を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．０２−０．１０（ｍ，２Ｈ）；０．４０−０．４９（ｍ，２Ｈ）；０．７４−０．８８（ｍ，１Ｈ）；１．０６（ｄ，３Ｈ）；１．１９−１．４３（ｍ，４Ｈ）；１．４６−１．６８（ｍ，２Ｈ）；１．７１−１．９４（ｍ，６Ｈ）；２．１２−２．２９（ｍ＋ｄ、３Ｈ）；３．２０（ｓ，３Ｈ）；３．２５（ｒ，１Ｈ）；３．４５（ｔ，１Ｈ）；３．８９（ｓ，３Ｈ）；４．１９（ｑ，１Ｈ）；４．４３（ｔｔ，１Ｈ）；６．４４（ｄ，１Ｈ）；６．９８（ｄ，１Ｈ）；７．２４（ｄ，１Ｈ）；７．３７（ｄｄ，１Ｈ）；７．９０（ｓ，１Ｈ）；７．９８（ｄ，１Ｈ）；８．５３（ｄ，１Ｈ）．
実施例１９
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−４−メトキシベンズアミド
Figure 2016523941
実施例１の調製と同じように、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−４−メトキシベンズアミドを、１２０ｍｇの中間体２０および４７ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（アミン１９、表１）から進めて調製した。これは、５０ｍｇの標題の化合物を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＨ）：δ＝１．１６（ｄ，３Ｈ）；１．６６（ｂｄ，１Ｈ）；１．７６（ｄｑ，１Ｈ）；１．８９（ｄｑ，１Ｈ）；２．０２（ｂｄ，１Ｈ）；２．５９（ｓ，６Ｈ）；２．８０（ｔ，２Ｈ）；３．３０（ｓ，３Ｈ）；３．５０−３．６１（ｍ，３Ｈ）；３．６５（ｄｔ，１Ｈ）；３．９２（ｄｄ，１Ｈ）；３．９６（ｓ，３Ｈ）；４．２７（ｑ，１Ｈ）；４．６７（ｔｔ，１Ｈ）；６．３８（ｄ，１Ｈ）；７．００（ｄ，１Ｈ）；７．２５（ｄ，１Ｈ）；７．３７（ｄｄ，１Ｈ）；８．７３（ｄ，１Ｈ）．
実施例２０
３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2016523941
実施例６の調製と同じように、３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドを、２００ｍｇの中間体１０および３４６ｍｇの３−アミノ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体９２）から進めて調製した。これは、７５ｍｇの標題の化合物を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０８（ｄ，３Ｈ）；１．３４−１．４７（ｍ，２Ｈ）；１．５１−１．６２（ｍ，３Ｈ）；１．７５（ｄｑ，１Ｈ）；１．８２−１．９２（ｍ，４Ｈ）；２．１２（ｓ，３Ｈ）；２．６２−２．７０（ｍ，２Ｈ）；２．８７−２．９８（ｍ，１Ｈ）；３．２１（ｓ，３Ｈ）；３．８７−３．９７（ｍ，２Ｈ）；４．２３（ｑ，１Ｈ）；４．４７（ｔｔ，１Ｈ）；６．２８（ｄ，１Ｈ）；７．２４（ｄ，１Ｈ）；７．２９（ｄ，１Ｈ）；７．４２（ｔ，１Ｈ）；７．６２（ｄ，１Ｈ）；７．８８（ｄｄ，１Ｈ）；７．９８（ｔ，１Ｈ）；９．１５（ｓ，１Ｈ）．
実施例２１
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド
Figure 2016523941
実施例６の調製と同じように、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミドを、２００ｍｇの中間体１０および３１２ｍｇの３−アミノ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンゼンスルホンアミド（中間体９４）から進めて調製した。これは、２０ｍｇの標題の化合物を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０８（ｄ，３Ｈ）；１．５２−１．６３（ｍ，１Ｈ）；１．７５（ｄｑ，１Ｈ）；１．８１−１．９９（ｍ，２Ｈ）；２．００−２．０９（ｍ＋ｓ，７Ｈ）；２．２０−２．３０（ｍ，２Ｈ）；２．８２（ｔ，２Ｈ）；３．５２（ｔ）；３．８６−３．９８（ｍ，２Ｈ）；４．２４（ｑ，１Ｈ）；４．４８（ｔｔ，１Ｈ）；６．２７（ｄ，１Ｈ）；７．２２（ｄ，１Ｈ）；７．２９（ｄ，１Ｈ）；７．４３（ｔ，１Ｈ）；７．９１（ｄｄ，１Ｈ）；７．９６（ｔ，１Ｈ）；９．１７（ｓ，１Ｈ）．
実施例２２
Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝−３−｛［４−（２，６−ジフルオロベンジル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル］アミノ｝ベンズアミド
Figure 2016523941
実施例１の調製と同じように、Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝−３−｛［４−（２，６−ジフルオロベンジル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル］アミノ｝ベンズアミドを、４０ｍｇの中間体２５および４４ｍｇのｔｒａｎｓ−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキサンアミン（アミン１３、表１）から進めて調製した。これは、３３ｍｇの標題の化合物を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．０１−０．０９（ｍ，２Ｈ）；０．４０−０．４８（ｍ，２Ｈ）；０．７２−０．８７（ｍ，１Ｈ）；１．０３（ｄ，３Ｈ）；１．１８−１．４０（ｍ，５Ｈ）；１．７３−１．９０（ｍ，４Ｈ）；２．０８−２．２０（ｍ＋ｄ，３Ｈ）；３．２２（ｓ，３Ｈ）；３．６０−３．７４（ｍ，１Ｈ）；３．７９（ｑ，１Ｈ）；４．２４（ｄ，１Ｈ）；４．５５（ｄ，１Ｈ）；６．６０（ｄｄ，１Ｈ）；６．７１（ｄ，１Ｈ）；６．９７（ｄ，１Ｈ）；７．０５（ｂｄ，１Ｈ）；７．０８−７．２８（ｍ，４Ｈ）；７．３９−７．５２（ｍ，２Ｈ）；８．０９（ｄ，１Ｈ）；８．１７（ｓ，１Ｈ）．
実施例２３、一般的合成方法Ｂ
３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−エチルベンゼンスルホンアミド
Figure 2016523941
１５ｍｌのジオキサン中１５０ｍｇの中間体１０、１４４ｍｇの３−アミノ−Ｎ−エチルベンゼンスルホンアミド（アミン７、表１）、６．６ｍｇのトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（ＣＡＳ ５１３６４−５１−３）、２３５ｍｇの炭酸セシウムおよび１２．３ｍｇのキサントホス（ＣＡＳ １６１２６５−０３−８）の混合物をアルゴン雰囲気下、１２０℃で２０時間撹拌した。混合物を水に加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルに対するクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール ３％メタノール含量までのグラジエント）により精製した。これは、５０ｍｇの３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−エチルベンゼンスルホンアミドを与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，２５℃，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．９７（ｔ，３Ｈ）；１．０７（ｄ，３Ｈ）；１．５７（ｂｒ．ｄ，１Ｈ）；１．９０（ｂｓ，３Ｈ）；２．７７（ｄｄｄ，２Ｈ）；３．２０（ｓ，３Ｈ）；３．５１（ｔ，２Ｈ）；３．８５−３．９８（ｍ，２Ｈ）；４．２３（ｑ，１Ｈ）；４．４７（ｔｔ，１Ｈ）；６．２７（ｄ，１Ｈ）；７．２０（ｂｒ．ｄ，１Ｈ）；７．２８（ｄ，１Ｈ）；７．３８−７．４９（ｍ，２Ｈ）；７．８８−７．９７（ｍ，２Ｈ）；９．１６（ｓ，１Ｈ）．
実施例２４
（３Ｒ）−１，３−ジメチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−６−｛［３−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2016523941
２ｍｌのジオキサン中２００ｍｇの中間体６５、１４６ｍｇの３−（ピロリジン−１−イルスルホニル）アニリン（アミン１、表１）、１０．６ｍｇの２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシジフェニル（ＣＡＳ：７８７６１８−２２−８）、１７．６ｍｇのクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（ＣＡＳ：１３７５３２５−６８−０）および２５３ｍｇの炭酸セシウムの混合物を１３０℃、アルゴン雰囲気下で２時間撹拌した。混合物を水およびジクロロメタンで希釈し、相分離カートリッジ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）相セパレーター、品番１２０−１９０３−Ｂ）を通してろ過した。有機相を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルに対するクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール １０％メタノール含量までのグラジエント）により精製した。これは、１８０ｍｇの（３Ｒ）−１，３−ジメチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−６−｛［３−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，２５℃，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．２２（ｄ，３Ｈ）；１．６７−１．８８（ｍ，６Ｈ）；２．０１−２．２１（ｍ，４Ｈ）；２．３３（ｓ，３Ｈ）；２．９７（ｄ，２Ｈ）；３．２５−３．３０（ｍ，７Ｈ）；４．２３−４．３６（ｍ，２Ｈ）；６．２５（ｄ，１Ｈ）；６．４５（ｓ，１Ｈ）；７．０４（ｄ，１Ｈ）；７．３３−７．４５（ｍ，２Ｈ）；７．６７（ｓ，１Ｈ）；７．８０（ｄ，１Ｈ）．
実施例２５、一般的合成方法Ｃ
（３Ｒ）−６−｛［２−メトキシ−５−（モルフォリン−４−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2016523941
２ｍｌのジオキサン中２００ｍｇの中間体６５、１７６ｍｇの中間体９７、１０．６ｍｇの２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシジフェニル（ＣＡＳ：７８７６１８−２２−８）、１７．６ｍｇのクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（ＣＡＳ：１３７５３２５−６８−０）および２５３ｍｇの炭酸セシウムの混合物を１３０℃、アルゴン雰囲気下で３時間撹拌した。混合物を水およびジクロロメタンで希釈し、相分離カートリッジ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）相セパレーター、品番１２０−１９０３−Ｂ）を通してろ過した。有機相を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルに対するクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール １０％メタノール含量までのグラジエント）により精製した。これは、８５ｍｇの（３Ｒ）−６−｛［２−メトキシ−５−（モルフォリン−４−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，２５℃，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．１９（ｄ，３Ｈ）；１．６０−１．７９（ｍ，３Ｈ）；１．９３（ｄｑ，１Ｈ）；２．０８（ｄ，１Ｈ）；２．２６−２．３４（ｍ，４Ｈ）；２．８６−３．００（ｍ，６Ｈ）；３．３０（ｓ，３Ｈ）；３．７０−３．７３（ｍ，４Ｈ）；３．９９（ｓ，３Ｈ）；４．３１（ｑ，１Ｈ）；４．４０（ｔｔ，１Ｈ）；６．２８（ｄ，１Ｈ）；６．８１（ｓ，１Ｈ）；６．９６（ｄ，１Ｈ）；７．０４（ｄ，１Ｈ）；７．２４−７．２８（ｍ，１Ｈ）；８．３２（ｄ，１Ｈ）．
実施例２６
Ｎ−シクロプロピル−３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド
Figure 2016523941
１５ｍｌのジオキサン中１５０ｍｇの中間体１０、１５３ｍｇの３−アミノ−Ｎ−シクロプロピルベンゼンスルホンアミド（アミン８、表１）、６．６ｍｇのトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（ＣＡＳ ５１３６４−５１−３）、２３５ｍｇの炭酸セシウムおよび１２．３ｍｇのキサントホス（ＣＡＳ １６１２６５−０３−８）の混合物をアルゴン雰囲気下、１２０℃で２０時間撹拌した。混合物を水に加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルに対するクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール ２％メタノール含量までのグラジエント）により精製した。これは、２０ｍｇのＮ−シクロプロピル−３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミドを与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，２５℃；ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．４０（ｄ，２Ｈ）；０．４３−０．５０（ｍ，２Ｈ）；１．０８（ｄ，３Ｈ）；１．５４−１．６１（ｍ，１Ｈ）；１．６８−１．８０（ｍ，１Ｈ）；１．８１−１．９０（ｍ，１Ｈ）；１．９０−１．９８（ｍ，１Ｈ）；２．０６−２．１３（ｍ，１Ｈ）；３．２０（ｓ，３Ｈ）；３．４６−３．５７（ｍ，２Ｈ）；３．８７−３．９５（ｍ，２Ｈ）；４．２３（ｑ，１Ｈ）；４．４７（ｔｔ，１Ｈ）；６．２７（ｄ，１Ｈ）；７．２３（ｄｔ，１Ｈ）；７．２８（ｄ，１Ｈ）；７．４１−７．４７（ｍ，１Ｈ）；７．８０（ｄ，１Ｈ）；７．９６（ｄ，２Ｈ）；９．１６（ｓ，１Ｈ）．
実施例２７
（３Ｒ）−１，３−ジメチル−６−｛［３−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2016523941
１５ｍｌのジオキサン中１５０ｍｇの中間体１０、１６３ｍｇの３−（ピロリジン−１−イルスルホニル）アニリン（アミン１、表１）、６．６ｍｇのトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（ＣＡＳ ５１３６４−５１−３）、２３５ｍｇの炭酸セシウムおよび１２．３ｍｇのキサントホス（ＣＡＳ １６１２６５−０３−８）の混合物をアルゴン雰囲気下、１２０℃で２０時間撹拌した。混合物を水に加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルに対するクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール ２％メタノール含量までのグラジエント）により精製した。これは、１５０ｍｇの（３Ｒ）−１，３−ジメチル−６−｛［３−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，２５℃；ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０８（ｄ，３Ｈ）；１．５８（ｂｄ，１Ｈ）；１．６２−１．６９（ｍ，４Ｈ）；１．７７（ｑｄ，１Ｈ）；１．８３−１．９８（ｍ，２Ｈ）；３．１０−３．１８（ｍ，４Ｈ）；３．２１（ｓ，３Ｈ）；３．４７−３．５７（ｍ，２Ｈ）；３．８９−３．９８（ｍ，２Ｈ）；４．２４（ｑ，１Ｈ）；４．４７（ｔｔ，１Ｈ）；６．２８（ｄ，１Ｈ）；７．２０（ｂｄ，１Ｈ）；７．３０（ｄ，１Ｈ）；７．４７（ｔ，１Ｈ）；７．８９（ｔ，１Ｈ）；８．０８（ｄｄ，１Ｈ）；９．２１（ｓ，１Ｈ）．
実施例２８
（３Ｒ）−６−｛［２−メトキシ−５−（モルフォリン−４−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2016523941
２．３ｍｌのジオキサン中２００ｍｇの中間体１０、２０２ｍｇの中間体９７、１１ｍｇの２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシジフェニル（ＣＡＳ：７８７６１８−２２−８）、１８．３ｍｇのクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（ＣＡＳ：１３７５３２５−６８−０）および２６４ｍｇの炭酸セシウムの混合物を１３０℃、アルゴン雰囲気下で１．５時間撹拌した。反応物を水で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルに対するクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール ２％メタノール含量までのグラジエント）により精製した。これは、４０ｍｇの（３Ｒ）−６−｛［２−メトキシ−５−（モルフォリン−４−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．２１（ｄ，３Ｈ）；１．６０−１．６７（ｍ，１Ｈ）；１．７７（ｄｑ，１Ｈ）；１．９１（ｄｑ，１Ｈ）；１．９９−２．０６（ｍ，１Ｈ）；２．９４−２．９７（ｍ，４Ｈ）；３．３１（ｓ，３Ｈ）；３．６３−３．７５（ｍ，６Ｈ）；３．９６−４．０２（ｍ，５Ｈ）；４．３０（ｑ，１Ｈ）；４．６５−４．７３（ｍ，１Ｈ）；６．２９（ｄ，１Ｈ）；６．８５（ｓ，１Ｈ）；６．９７（ｄ，１Ｈ）；７．０７（ｄ，１Ｈ）；８．４２（ｓ，１Ｈ）．
実施例２９
（３Ｒ）−６−（｛３−［（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１，３−ジメチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2016523941
２ｍｌのジオキサン中２００ｍｇの中間体６５、１６１ｍｇの３−［（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）スルホニル］アニリン（中間体９９を参照されたい）、１０．６ｍｇの２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシジフェニル（ＣＡＳ：７８７６１８−２２−８）、１７．６ｍｇのクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（ＣＡＳ：１３７５３２５−６８−０）および２５３ｍｇの炭酸セシウムの混合物を１３０℃、アルゴン雰囲気下で２時間撹拌した。混合物を水およびジクロロメタンで希釈し、相分離カートリッジ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）相セパレーター、品番１２０−１９０３−Ｂ）を通してろ過した。有機相を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルに対するクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール １０％メタノール含量までのグラジエント）により精製した。これは、１１５ｍｇの（３Ｒ）−６−（｛３−［（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１，３−ジメチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．２３（ｄ，３Ｈ）；１．５８−１．９０（ｍ，２Ｈ）；２．０１−２．２３（ｍ，４Ｈ）；２．３２（ｓ，３Ｈ）；２．９６（ｄ，２Ｈ）；３．３１（ｓ，３Ｈ）；４．１４−４．２１（ｔ，４Ｈ）；４．２４−４．３５（ｍ，２Ｈ）；６．２４（ｄ，１Ｈ）；６．４８（ｓ，１Ｈ）；７．０４（ｄ，１Ｈ）；７．３７（ｄ，１Ｈ）；７．４９（ｔ，１Ｈ）；７．７５（ｓ，１Ｈ）；７．８２（ｄ，１Ｈ）．
実施例３０
（３Ｒ）−６−｛［２−メトキシ−５−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2016523941
１５ｍｌのジオキサン中１５０ｍｇの中間体１０、２０５ｍｇの中間体１０１、２２ｍｇのトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（ＣＡＳ ５１３６４−５１−３）、２３５ｍｇの炭酸セシウムおよび２８ｍｇのキサントホス（ＣＡＳ １６１２６５−０３−８）の混合物をアルゴン雰囲気下、１２０℃で６時間撹拌した。次いでもう２２ｍｇのトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（ＣＡＳ ５１３６４−５１−３）および２８ｍｇのキサントホス（ＣＡＳ １６１２６５−０３−８）を加え、混合物を１２０℃で８時間撹拌した。混合物を水に加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳＱＤ自動精製システム；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ；溶出液Ａ：水＋０．１容積％のギ酸（９９％）、溶出液Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０−８．０分 １−１００％ Ｂ、８．０−１０．０分 １００％ Ｂ；流速５０．０ｍｌ／分；温度：室温；注入量：２５００μｌ；ＤＡＤスキャン：２１０−４００ｎｍ）により精製した。これは、１０５ｍｇの（３Ｒ）−６−｛［２−メトキシ−５−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０６（ｄ，３Ｈ）；１．５１（ｂｄ，１Ｈ）；１．６８（ｑｄ，１Ｈ）；１．７６（ｑｄ，１）；１．８４（ｂｄ，１Ｈ）；３．２１（ｓ，３Ｈ）；３．４７−３．５９（ｍ，２Ｈ）；３．７７−３．８７（ｍ，６Ｈ）；３．９７（ｓ，３Ｈ）；４．２１（ｑ，１Ｈ）；４．４４（ｓ，４Ｈ）；４．５３（ｔｔ，１Ｈ）；６．５８（ｄ，１Ｈ）；７．２１（ｄ，１Ｈ）；７．２７−７．３３（ｍ，２Ｈ）；８．１４（ｓ，１Ｈ）；８．５６（ｄ，１Ｈ）．
実施例３１
（３Ｒ）−６−（｛３−［（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2016523941
１５ｍｌのジオキサン中１００ｍｇの中間体１０、１１９ｍｇの中間体９９、１４．７ｍｇのトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（ＣＡＳ ５１３６４−５１−３）、１５７ｍｇの炭酸セシウムおよび１８．６ｍｇのキサントホス（ＣＡＳ １６１２６５−０３−８）の混合物をアルゴン雰囲気下、１２０℃で８時間撹拌した。次いでもう１４．７ｍｇのトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（ＣＡＳ ５１３６４−５１−３）および１８．６ｍｇのキサントホス（ＣＡＳ １６１２６５−０３−８）を加え、混合物を１２０℃で７時間撹拌した。混合物を水に加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳＱＤ自動精製システム；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ；溶出液Ａ：水＋０．１容積％のギ酸（９９％）、溶出液Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０−８．０分 １−１００％ Ｂ、８．０−１０．０分 １００％ Ｂ；流速５０．０ｍｌ／分；温度：室温；注入量：２５００μｌ；ＤＡＤスキャン：２１０−４００ｎｍ）により精製した。これは、１９ｍｇの（３Ｒ）−６−（｛３−［（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０８（ｄ，３Ｈ）；１．５８（ｂｄ，１Ｈ）；１．６９−１．９９（ｍ，３Ｈ）；３．２１（ｓ，３Ｈ）；３．４３−３．５８（ｍ，２Ｈ）；３．８６−４．００（ｍ，２Ｈ）；４．１７−４．２９（ｍ，５Ｈ）；４．４６（ｔｔ，１Ｈ）；６．２９（ｄ，１Ｈ）；７．２６−７．３５（ｍ，２Ｈ）；７．５６（ｔ，１Ｈ）；７．９９（ｔ，１Ｈ）；８．１０（ｄｄ，１Ｈ）；９．３０（ｓ，１Ｈ）．
表２：
以下の例を、指名された一般的合成方法に従って、それぞれの中間体／アミン（表１より）から調製した：
Figure 2016523941
Figure 2016523941
Figure 2016523941
Figure 2016523941
Figure 2016523941
Figure 2016523941
Figure 2016523941
Figure 2016523941
Figure 2016523941
Figure 2016523941
Figure 2016523941
Figure 2016523941
表３：
以下の例を、実施例１中に記載されている一般的合成方法Ａに従って、それぞれの中間体およびアミン（表１）から調製した：
Figure 2016523941
Figure 2016523941
Figure 2016523941
Figure 2016523941
Figure 2016523941
Figure 2016523941
Figure 2016523941
Figure 2016523941
Figure 2016523941
Figure 2016523941
Figure 2016523941
表４：
以下の例を、指名された一般的合成方法に従って、それぞれの中間体およびアミン（表１）から調製した：
Figure 2016523941
Figure 2016523941
表５：
以下の例を、対応するラセミ体の実施例化合物を分離することにより得た：
カラム；溶出液；流速；温度：２５℃；ＤＡＤ ９９６スキャン：２８０ｎｍ。
Figure 2016523941
Figure 2016523941
Figure 2016523941
Figure 2016523941
Figure 2016523941
実施例１２２、一般的合成方法Ｄ
（３Ｒ）−６−｛［３−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−４−（ピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2016523941
１７ｍｌのジクロロメタンおよび０．２５ｍｌのトリフルオロ酢酸中１５０ｍｇの実施例６０の溶液を室温で１４時間撹拌した。トルエンを添加して、溶媒を減圧下で除去し、残基をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳＱＤ自動精製システム；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μ １００×３０ｍｍ；溶出液Ａ：水＋０．１容積％のギ酸（９９％）、溶出液Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０−８．０分 １−１００％ Ｂ、８．０−１０．０分 １００％ Ｂ；流速５０．０ｍｌ／分；温度：室温；注入量：２５００μｌ；ＤＡＤスキャン：２１０−４００ｎｍ）により精製した。これは、８５ｍｇの（３Ｒ）−６−｛［３−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−４−（ピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０８（ｄ，３Ｈ）；１．６３（ｑ，２Ｈ）；１．７４−２．００（ｍ，６Ｈ）；２．１２（ｄ，１Ｈ）；３．０１（ｔ，３Ｈ）；３．２１（ｓ，３Ｈ）；３．２６−３．４０（ｍ，３Ｈ）；３．５７−３．７０（ｍ，４Ｈ）；４．１６（ｑ，１Ｈ）；４．５２（ｂｒ．ｔ，１Ｈ）；６．３２（ｄ，１Ｈ）；７．２０（ｄ，１Ｈ）；７．３４（ｄ，１Ｈ）；７．５１（ｔ，１Ｈ）；７．７６（ｄｄ，１Ｈ）；８．２５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；９．３２（ｓ，１Ｈ）．
表６：
以下の例を、一般的合成方法Ｄに従って、指名された調製実施例から得た：
Figure 2016523941
Figure 2016523941
Figure 2016523941
Figure 2016523941
実施例１３４：
（３Ｒ）−１，３−ジメチル−６−｛［３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］アミノ｝−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2016523941
１４．３ｍｌのトルエン中２００ｍｇの中間体１０、２２５ｍｇの３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−フェニルアニリン（ＣＡＳ １２２７３３−４０−８）、２９ｍｇの酢酸パラジウム（ＩＩ）（ＣＡＳ ３３７５−３１−３）、１．０５ｇの炭酸セシウムおよび８０ｍｇの（＋）−ＢＩＮＡＰの混合物を１２０℃、アルゴン雰囲気下で５時間撹拌した。混合物を水に加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣクロマトグラフィー（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．１容積％のギ酸）グラジエント）により精製した。これは、３１ｍｇの（３Ｒ）−１，３−ジメチル−６−｛［３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］アミノ｝−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを与えた。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，２５℃，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０９（ｄ，３Ｈ）；１．５６−１．６４（ｍ，１Ｈ）；１．７５（ｑｄ，１Ｈ）；１．８９（ｑｄ，１Ｈ）；１．９３−２．０１（ｍ，１Ｈ）；２．５８（ｓ，３Ｈ）；３．２２（ｓ，３Ｈ）；３．３５（ｄｔ，シグナルは一部水ピークの下にある，１Ｈ）；３．４６（ｄｔ，１Ｈ）；３．８３−３．９４（ｍ，２Ｈ）；４．２４（ｑ，１Ｈ）；４．４９（ｔｔ，１Ｈ）；６．２８（ｄ，１Ｈ）；７．３０（ｄ，１Ｈ）；７．３８（ｔｄ，１Ｈ）；７．４３（ｔ，１Ｈ）；７．８０（ｔｄ，１Ｈ）；８．２７（ｔ，１Ｈ）；９．１１（ｓ，１Ｈ）．
実施例１３５：
４−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−６−｛［３−（モルフォリン−４−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2016523941
３５ｍｌのジオキサン中４００ｍｇの中間体７２、４５１ｍｇの３−（モルフォリン−４−イルスルホニル）アニリン（アミン６）、１７．１ｍｇのトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（ＣＡＳ ５１３６４−５１−３）、６０７ｍｇの炭酸セシウムおよび４１．６ｍｇのキサントホス（ＣＡＳ １６１２６５−０３−８）の混合物をアルゴン雰囲気下、１２０℃で２０時間撹拌した。混合物を水に加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣクロマトグラフィー（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．１容積％のギ酸）グラジエント）により精製した。これは、９００ｍｇの３−｛［４−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドを粗精製の生成物として与えた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：機器：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ−ＭＳ ＳＱＤ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７ ５０×２．１ｍｍ；溶出液Ａ：水＋０．１容積％のギ酸（９９％）、溶出液Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０−１．６分 １−９９％ Ｂ、１．６−２．０分 ９９％ Ｂ；流速０．８ｍｌ／分；温度：６０℃；注入量：２μｌ；ＤＡＤスキャン：２１０−４００ｎｍ
Ｒｔ＝１．２２分（Ｍ＋＋１＝５１１）
実施例１３６：
３−｛［４−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド
Figure 2016523941
３ｍｌのＤＭＦ中７８ｍｇの中間体７４、４６ｍｇの４−アミノ−１−メチルピペリジン、０．１１ｍｌのトリエチルアミンおよび１０９ｍｇのＨＡＴＵの溶液を室温で１６時間撹拌した。混合物を飽和塩化ナトリウム溶液に加え、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。これは、２００ｍｇの３−｛［４−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミドを粗精製の生成物として与えた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：機器：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ−ＭＳ ＳＱＤ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７ ５０×２．１ｍｍ；溶出液Ａ：水＋０．１容積％のギ酸（９９％）、溶出液Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０−１．６分 １−９９％ Ｂ、１．６−２．０分 ９９％ Ｂ；流速０．８ｍｌ／分；温度：６０℃；注入量：２μｌ；ＤＡＤスキャン：２１０−４００ｎｍ
Ｒｔ＝０．８６分（Ｍ＋＋１＝５０３）
実施例１３７：
４−（２−メトキシエチル）−１，３−ジメチル−６−（｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2016523941
２２ｍｌのＤＭＦ中１００ｍｇの中間体４９、４６ｍｇの１−メチルピペラジン、０．３０ｍｌのトリエチルアミンおよび３０７ｍｇのＨＡＴＵの溶液を室温で４８時間撹拌した。混合物を半飽和の塩化ナトリウム溶液に加え、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。これは、１００ｍｇの４−（２−メトキシエチル）−１，３−ジメチル−６−（｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを粗精製の生成物として与えた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：機器：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ−ＭＳ ＳＱＤ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７ ５０×２．１ｍｍ；溶出液Ａ：水＋０．１容積％のギ酸（９９％）、溶出液Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０−１．６分 １−９９％ Ｂ、１．６−２．０分 ９９％ Ｂ；流速０．８ｍｌ／分；温度：６０℃；注入量：２μｌ；ＤＡＤスキャン：２１０−４００ｎｍ
Ｒｔ＝０．９５分（Ｍ＋＋１＝４５３）
本発明の化合物の生物学的効力
タンパク質−タンパク質相互作用アッセイ：ＢＲＤ４／アセチル化ペプチドＨ４結合アッセイ
１． ＢＲＤ４ブロモドメイン１［ＢＲＤ４（１）］についてのアッセイの説明
本出願中で記載されている物質のＢＲＤ４（１）結合強度を評価するため、ＢＲＤ４（１）とアセチル化ヒストンＨ４との相互作用を用量依存的に阻害するその能力を定量した。
この目的のため、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）アッセイを用いたが、これはＮ末端Ｈｉｓ６タグ付加ＢＲＤ４（１）（アミノ酸６７−１５２）と配列ＧＲＧＫ（Ａｃ）ＧＧＫ（Ａｃ）ＧＬＧＫ（Ａｃ）ＧＧＡＫ（Ａｃ）ＲＨＧＳＧＳＫ−ビオチンを有する合成アセチル化ヒストンＨ４（Ａｃ−Ｈ４）ペプチドとの間の結合を測定するものである。Ｆｉｌｉｐｐａｋｏｐｏｕｌｏｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２０１０，４６８：１１１９−１１２３およびＣｅｌｌ，２０１２，１４９：２１４−２３１に従って社内で生産した組換えＢＲＤ４（１）タンパク質を、Ｅ．ｃｏｌｉ中で発現させ、（Ｎｉ−ＮＴＡ）アフィニティーおよび（Ｓｅｐｈａｄｅｘ Ｇ−７５）サイズ排除クロマトグラフィーを使って精製した。Ａｃ−Ｈ４ペプチドは、例えば、Ｂｉｏｓｙｎｔａｎ（Ｂｅｒｌｉｎ、ドイツ）から購入することができる。
アッセイにおいて、典型的に１１の異なる濃度の各物質（０．１ｎＭ、０．３３ｎＭ、１．１ｎＭ、３．８ｎＭ、１３ｎＭ、４４ｎＭ、０．１５μＭ、０．５１μＭ、１．７μＭ、５．９μＭおよび２０μＭ）を同じマイクロタイタープレート上で２連で分析した。この目的のため、ＤＭＳＯ中の１００倍濃度の溶液を、２ｍＭストック溶液の段階希釈（１：３．４）により、３８４ウェルマイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ−Ｏｎｅ、Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ、ドイツ）内に調製した。これから、５０ｎｌを黒色の試験プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ−Ｏｎｅ、Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ、ドイツ）内に移した。２μｌの水性アッセイバッファー［５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、５０ｍＭ塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、０．２５ｍＭ ＣＨＡＰＳおよび０．０５％血清アルブミン（ＢＳＡ）］中２．５倍濃度のＢＲＤ４（１）溶液（５μｌの反応容量中での終濃度は典型的に１０ｎＭ）を試験プレート内の物質に加えることにより試験を開始した。ＢＲＤ４（１）と物質との推定複合体の前平衡のため、２２℃で１０分間のインキュベーションステップがこれに続いた。続いて、Ａｃ−Ｈ４ペプチド（８３．５ｎＭ）およびＴＲ−ＦＲＥＴ検出試薬［１６．７ｎＭ抗−６Ｈｉｓ−ＸＬ６６５および３．３４ｎＭストレプトアビジンクリプテート（いずれもＣｉｓｂｉｏ Ｂｉｏａｓｓａｙｓより、Ｃｏｄｏｌｅｔ、フランス）、および６６８ｍＭフッ化カリウム（ＫＦ）］からなる１．６７倍濃度の溶液（アッセイバッファー中）を３μｌ加えた。
混合物を次いで暗所において２２℃で１時間、次いで４℃で少なくとも３時間、長くても一晩インキュベートした。ＢＲＤ４（１）／Ａｃ−Ｈ４複合体の形成を、反応中に存在するストレプトアビジン−Ｅｕクリプテートから抗−６Ｈｉｓ−ＸＬ６６５抗体への共鳴エネルギー移動の測定により決定した。この目的のため、３３０〜３５０ｎｍでの励起後の６２０ｎｍおよび６６５ｎｍにおける蛍光発光を、ＴＲ−ＦＲＥＴ測定機器、例えばＲｕｂｙｓｔａｒもしくはＰｈｅｒａｓｔａｒ（いずれもＢＭＧ Ｌａｂ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓより、Ｏｆｆｅｎｂｕｒｇ、ドイツ）またはＶｉｅｗｌｕｘ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）中で測定した。６６５ｎｍにおける発光と６２２ｎｍにおける発光との比を、形成されたＢＲＤ４（１）／Ａｃ−Ｈ４複合体の量の指標とした。
全ての試薬が存在した対照セット（典型的に３２のデータ点）についての測定値からの平均に相当する０％阻害を使用して、得られたデータ（比）を正規化した。これらにおいて、試験物質の代わりに５０ｎｌのＤＭＳＯ（１００％）を用いた。１００％の阻害は、ＢＲＤ４（１）を除く全ての試薬が存在する対照セット（典型的に３２のデータ点）についての測定値からの平均に相当した。４パラメーター式（最小、最大、ＩＣ５０、Ｈｉｌｌ；Ｙ＝ｍａｘ＋（ｍｉｎ−ｍａｘ）／（１＋（Ｘ／ＩＣ５０）Ｈｉｌｌ））に基づく回帰分析によりＩＣ５０を決定した。
２． ＢＲＤ４ブロモドメイン２［ＢＲＤ４（２）］についてのアッセイの説明
本出願中で記載されている物質のＢＲＤ４（２）結合強度を評価するため、ＢＲＤ４（２）とアセチル化ヒストンＨ４との相互作用を用量依存的に阻害するその能力を定量した。
この目的のため、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）アッセイを用いたが、これはＮ末端Ｈｉｓ６タグ付加ＢＲＤ４（２）（アミノ酸３５７−４４５）と配列ＳＧＲＧＫ（Ａｃ）ＧＧＫ（Ａｃ）ＧＬＧＫ（Ａｃ）ＧＧＡＫ（Ａｃ）ＲＨＲＫＶＬＲＤＮＧＳＧＳＫ−ビオチンを有する合成アセチル化ヒストンＨ４（Ａｃ−Ｈ４）ペプチドとの間の結合を測定するものである。Ｆｉｌｉｐｐａｋｏｐｏｕｌｏｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２０１０，４６８：１１１９−１１２３およびＣｅｌｌ，２０１２，１４９：２１４−２３１に従って社内で生産した組換えＢＲＤ４（２）タンパク質を、Ｅ．ｃｏｌｉ中で発現させ、（Ｎｉ−ＮＴＡ）アフィニティーおよび（Ｓｅｐｈａｄｅｘ Ｇ−７５）サイズ排除クロマトグラフィーを使って精製した。Ａｃ−Ｈ４ペプチドは、例えば、Ｂｉｏｓｙｎｔａｎ（Ｂｅｒｌｉｎ、ドイツ）から購入することができる。
アッセイにおいて、典型的に１１の異なる濃度の各物質（０．１ｎＭ、０．３３ｎＭ、１．１ｎＭ、３．８ｎＭ、１３ｎＭ、４４ｎＭ、０．１５μＭ、０．５１μＭ、１．７μＭ、５．９μＭおよび２０μＭ）を同じマイクロタイタープレート上で２連で分析した。この目的のため、ＤＭＳＯ中の１００倍濃度の溶液を、２ｍＭストック溶液の段階希釈（１：３．４）により、３８４ウェルマイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ−Ｏｎｅ、Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ、ドイツ）内に調製した。これから、５０ｎｌを黒色の試験プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ−Ｏｎｅ、Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ、ドイツ）内に移した。２μｌの水性アッセイバッファー［５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、５０ｍＭ塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）；５０ｍＭフッ化カリウム（ＫＦ）；０．２５ｍＭ ＣＨＡＰＳおよび０．０５％血清アルブミン（ＢＳＡ）］中２．５倍濃度のＢＲＤ４（２）溶液（５μｌの反応容量中での終濃度は典型的に１００ｎＭ）を試験プレート内の物質に加えることにより試験を開始した。ＢＲＤ４（２）と物質との推定複合体の前平衡のため、２２℃で１０分間のインキュベーションステップがこれに続いた。続いて、アッセイバッファー中Ａｃ−Ｈ４ペプチド（８３．５ｎＭ）およびＴＲ−ＦＲＥＴ検出試薬［８３．５ｎＭ抗−６Ｈｉｓ−ＸＬ６６５（Ｃｉｓｂｉｏ Ｂｉｏａｓｓａｙｓ、Ｃｏｄｏｌｅｔ、フランス）および１２．５２ｎＭストレプトアビジン−Ｅｕ）、（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、＃Ｗ１０２４）］からなる１．６７倍濃度の溶液（アッセイバッファー中）を３μｌ加えた。
混合物を次いで暗所において２２℃で１時間、次いで４℃で少なくとも３時間、長くても一晩インキュベートした。ＢＲＤ４（２）／Ａｃ−Ｈ４複合体の形成を、反応中に存在するストレプトアビジン−Ｅｕキレートから抗−６Ｈｉｓ−ＸＬ６６５抗体への共鳴エネルギー移動の測定により決定した。この目的のため、３３０〜３５０ｎｍでの励起後の６２０ｎｍおよび６６５ｎｍにおける蛍光発光を、ＴＲ−ＦＲＥＴ測定機器、例えばＲｕｂｙｓｔａｒもしくはＰｈｅｒａｓｔａｒ（いずれもＢＭＧ Ｌａｂ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓより、Ｏｆｆｅｎｂｕｒｇ、ドイツ）またはＶｉｅｗｌｕｘ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）中で測定した。６６５ｎｍにおける発光と６２２ｎｍにおける発光との比を、形成されたＢＲＤ４（２）／Ａｃ−Ｈ４複合体の量の指標とした。
全ての試薬が存在した対照セット（典型的に３２のデータ点）についての測定値からの平均に相当する０％阻害を使用して、得られたデータ（比）を正規化した。これらにおいて、試験物質の代わりに５０ｎｌのＤＭＳＯ（１００％）を用いた。１００％の阻害は、ＢＲＤ４（２）を除く全ての試薬が存在する対照セット（典型的に３２のデータ点）についての測定値からの平均に相当した。４パラメーター式（最小、最大、ＩＣ５０、Ｈｉｌｌ；Ｙ＝ｍａｘ＋（ｍｉｎ−ｍａｘ）／（１＋（Ｘ／ＩＣ５０）Ｈｉｌｌ））に基づく回帰分析によりＩＣ５０を決定した。
３． 細胞アッセイ
細胞増殖アッセイ
本発明に従って、物質の細胞増殖を阻害する能力を決定した。細胞生存率をａｌａｍａｒＢｌｕｅ（登録商標）試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）によって、Ｖｉｃｔｏｒ Ｘ３ Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）中で決定した。励起波長は５３０ｎｍ、発光波長は５９０ｎＭであった。
ＭＯＬＭ−１３細胞（ＤＳＭＺ、ＡＣＣ ５５４）を、９６ウェルマイクロタイタープレート上の１００μｌの増殖培地（ＲＰＭＩ１６４０、１０％ ＦＣＳ）中に４０００細胞／ウェルの濃度で播種した。
ＭＯＬＰ−８細胞（ＤＳＭＺ、ＡＣＣ ５６９）を、９６ウェルマイクロタイタープレート上の１００μｌの増殖培地（ＲＰＭＩ１６４０、２０％ ＦＣＳ）中に４０００細胞／ウェルの濃度で播種した。
Ｂ１６Ｆ１０細胞（ＡＴＣＣ、ＣＲＬ−６４７５）を、９６ウェルマイクロタイタープレート上の１００μｌの増殖培地（フェノールレッドを含むＤＭＥＭ、１０％ ＦＣＳ）中に３００〜５００細胞／ウェルの濃度で播種した。
ＣＨＬ−１細胞（ＡＴＣＣ、ＣＲＬ−９４４６）を、９６ウェルマイクロタイタープレート上の１００μｌの増殖培地（グルタミンを含むＤＭＥＭ、１０％ ＦＣＳ）中に１０００細胞／ウェルの濃度で播種した。
３７℃で一晩のインキュベーション後、蛍光の値を決定した（ＣＩ値）。次いでプレートを様々な物質希釈物（１Ｅ−５ Ｍ、３Ｅ−６ Ｍ、１Ｅ−６ Ｍ、３Ｅ−７ Ｍ、１Ｅ−７ Ｍ、３Ｅ−８ Ｍ、１Ｅ−８ Ｍ）で処理し、３７℃で９６時間（ＭＯＬＭ−１３細胞、Ｂ１６Ｆ１０細胞、ＣＨＬ−１細胞）または１２０時間（ＭＯＬＰ−８細胞）にわたってインキュベートした。続いて、蛍光値を決定した（ＣＯ値）。データ解析のため、ＣＩ値をＣＯ値から減算し、物質の様々な希釈物で処理した細胞とバッファー溶液のみで処理した細胞との間で結果を比較した。ＩＣ５０値（細胞増殖の５０％阻害に必要な物質濃度）をそれらから算出した。
物質を表７中の細胞株において試験したが、これらの細胞株は例として指定された適応症を代表する：
表７：
Figure 2016523941
４． 結果：
４．１ 結合アッセイ
表８は、ＢＲＤ４（１）結合アッセイからの結果を示す。
表８：
Figure 2016523941
Figure 2016523941
Figure 2016523941
Figure 2016523941
表９は、ＢＲＤ４（２）結合アッセイからの結果を示す。
表９：
Figure 2016523941
Figure 2016523941
Figure 2016523941
Figure 2016523941
４．２ 細胞増殖アッセイ
表１０は、細胞増殖アッセイからの結果を示す。
表１０：
Figure 2016523941
Figure 2016523941
Figure 2016523941

Claims (24)

  1. 一般式（Ｉ）
    Figure 2016523941
     の化合物であって、式中、
    Ａは、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−または−Ｏ−であり、
    Ｘは、−Ｎ−または−ＣＨ−であり、
    ｎは、０、１または２であり、
    Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８もしくは−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８基であり、
    もしくは
    Ｒ１は、５員の単環式ヘテロアリール−であり、これはハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル−、Ｃ２−Ｃ４−アルキニル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ−、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０により同一にもしくは異なって一置換、二置換もしくは三置換されていてもよく、
    Ｒ２は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル−、Ｃ２−Ｃ４−アルキニル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ−もしくはハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ−であり、ｎが２である場合、Ｒ２は同一であっても異なってもよく、
    または
    Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、＊−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ８−ＣＨ２−＊＊、＊−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ８−ＣＨ２−ＣＨ２−＊＊、＊−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８−ＣＨ２−＊＊もしくは＊−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８−ＣＨ２−ＣＨ２−＊＊基であり、ここで「＊」は式（Ｉ）中のフェニル環へのＲ１の付着点を表し、および「＊＊」はこの付着点に隣接するこのフェニル環の炭素原子を表し、
    Ｒ３は、メチル−またはエチル−であり、
    Ｒ４は、水素もしくはＣ１−Ｃ３−アルキル−であり、
    Ｒ５は、水素もしくはＣ１−Ｃ３−アルキル−であり、
    または
    Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキレンであり、
    Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−であり、これはＣ１−Ｃ３−アルコキシ−、フェニル−、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−もしくは４員から８員のヘテロシクロアルキル−により一置換されていてもよく、
    ここでフェニル−はそれ自体、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル−、Ｃ２−Ｃ４−アルキニル−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−により同一にもしくは異なって一置換、二置換もしくは三置換されていてもよく、ならびに
    ここでＣ３−Ｃ８−シクロアルキル−および４員から８員のヘテロシクロアルキル−はそれ自体、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
    または
    Ｒ６は、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−もしくは４員から８員のヘテロシクロアルキル−であり、これらはＣ１−Ｃ３−アルキル−もしくはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
    または
    Ｒ６は、フェニルであり、これはハロゲン、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−もしくは４〜８員のヘテロシクロアルキル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
    ここで４〜８員のヘテロシクロアルキル−はそれ自体、Ｃ１−Ｃ３−アルキルもしくはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
    Ｒ７は、水素であり、
    もしくは
    Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−であり、これはヒドロキシル、オキソ、フッ素、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、−ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−、Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル−、４員から８員のヘテロシクロアルキル−、４員から８員のヘテロシクロアルケニル−、Ｃ５−Ｃ１１−スピロシクロアルキル−、Ｃ５−Ｃ１１−ヘテロスピロシクロアルキル−、架橋Ｃ６−Ｃ１２−シクロアルキル−、架橋Ｃ６−Ｃ１２−ヘテロシクロアルキル−、Ｃ６−Ｃ１２−ビシクロアルキル−、Ｃ６−Ｃ１２−ヘテロビシクロアルキル−、フェニル−、５員から６員のヘテロアリール−により同一にもしくは異なって一置換、二置換もしくは三置換されていてもよく、
    ここでＣ３−Ｃ８−シクロアルキル−、Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル−、４員から８員のヘテロシクロアルキル−、４員から８員のヘテロシクロアルケニル−、Ｃ５−Ｃ１１−スピロシクロアルキル−、Ｃ５−Ｃ１１−ヘテロスピロシクロアルキル−、架橋Ｃ６−Ｃ１２−シクロアルキル−、架橋Ｃ６−Ｃ１２−ヘテロシクロアルキル−、Ｃ６−Ｃ１２−ビシクロアルキル−、Ｃ６−Ｃ１２−ヘテロビシクロアルキル−はそれ自体、ヒドロキシル、フッ素、オキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、シクロプロピルメチル−、Ｃ１−Ｃ３−アルキルカルボニル−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−もしくは−ＮＲ９Ｒ１０により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、ならびに
    ここでフェニルおよび５員から６員のヘテロアリールはハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル−、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
    もしくは
    Ｒ７は、Ｃ３−Ｃ６−アルケニル−もしくはＣ３−Ｃ６−アルキニル−であり、
    もしくは
    Ｒ７は、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−、Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル−、Ｃ５−Ｃ１１−スピロシクロアルキル−、架橋Ｃ６−Ｃ１２−シクロアルキル−もしくはＣ６−Ｃ１２−ビシクロアルキル−であり、これらはヒドロキシル、オキソ、シアノ、フッ素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、トリフルオロメチル、−ＮＲ９Ｒ１０により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
    もしくは
    Ｒ７は、４員から８員のヘテロシクロアルキル−、４員から８員のヘテロシクロアルケニル−、Ｃ５−Ｃ１１−ヘテロスピロシクロアルキル−、架橋Ｃ６−Ｃ１２−ヘテロシクロアルキル−もしくはＣ６−Ｃ１２−ヘテロビシクロアルキル−であり、これらはヒドロキシル、フッ素、オキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、シクロプロピルメチル−、Ｃ１−Ｃ３−アルキルカルボニル−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−もしくは−ＮＲ９Ｒ１０により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
    Ｒ８は、水素、もしくは一重もしくは二重に、同一にもしくは異なってヒドロキシル−、オキソ−もしくはＣ１−Ｃ３−アルコキシ−で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３−アルキル−、もしくはフルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルであり、
    または
    Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４員から８員のヘテロシクロアルキル、４員から８員のヘテロシクロアルケニル−、Ｃ５−Ｃ１１−ヘテロスピロシクロアルキル−、架橋Ｃ６−Ｃ１２−ヘテロシクロアルキル−もしくはＣ６−Ｃ１２−ヘテロビシクロアルキル−であり、これらはヒドロキシル、フッ素、オキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、シクロプロピルメチル−、Ｃ１−Ｃ３−アルキルカルボニル−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−もしくは−ＮＲ９Ｒ１０により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
    Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、水素、もしくは一重もしくは二重に、同一にもしくは異なってヒドロキシル−、オキソ−もしくはＣ１−Ｃ３−アルコキシ−で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３−アルキル、もしくはフルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、もしくは４員から８員のヘテロシクロアルキルであり、
    ここで４員から８員のヘテロシクロアルキル−はそれ自体、Ｃ１−Ｃ３−アルキルにより同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
    または
    Ｒ９およびＲ１０は、それらが付着している窒素原子と一緒になって、４員から８員のヘテロシクロアルキル−であり、これはヒドロキシル、フッ素、オキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、シクロプロピルメチル−、Ｃ１−Ｃ３−アルキルカルボニル−もしくはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
    Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはフェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキルである、化合物
    ならびにそのジアステレオマー、ラセミ体、多形および生理学的に許容される塩。
  2. 式中、
    Ａが、−ＮＨ−または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−であり、
    Ｘが、−Ｎ−または−ＣＨ−であり、
    ｎが、０、１または２であり、
    Ｒ１が、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８もしくは−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８基であり、
    もしくは
    Ｒ１が、オキサゾリル−、チアゾリル−、オキサジアゾリル−もしくはチアジアゾリル−であり、これらはハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、トリフルオロメチル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、トリフルオロメトキシ−もしくは−ＮＲ９Ｒ１０により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
    Ｒ２が、水素、フッ素、塩素、シアノ、メチル−、メトキシ−、エチル−もしくはエトキシ−であり、ｎが２である場合、Ｒ２は同一であっても異なってもよく、
    Ｒ１およびＲ２が、一緒になって、＊−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ８−ＣＨ２−＊＊もしくは＊−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８−ＣＨ２−＊＊基であり、ここで「＊」は式（Ｉ）中のフェニル環へのＲ１の付着点を表し、および「＊＊」はこの付着点に隣接するこのフェニル環の炭素原子を表し、
    Ｒ３が、メチル−またはエチル−であり、
    Ｒ４が、水素、メチル−またはエチル−であり、
    Ｒ５が、水素、メチル−またはエチル−であり、
    Ｒ６が、Ｃ２−Ｃ５−アルキル−であり、
    または
    Ｒ６が、メチル−もしくはエチル−であり、これらはＣ１−Ｃ３−アルコキシ−、フェニル−もしくは４員から８員のヘテロシクロアルキル−により一置換されており、
    ここでフェニル−はそれ自体、フッ素、塩素、臭素、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−により同一にもしくは異なって一置換、二置換もしくは三置換されていてもよく、および
    ここで４員から８員のヘテロシクロアルキル−はそれ自体、メチル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
    または
    Ｒ６が、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−もしくは４員から８員のヘテロシクロアルキル−であり、これらはＣ１−Ｃ３−アルキル−もしくはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
    または
    Ｒ６が、フェニルであり、これはフッ素、塩素、メチル−もしくは６員のヘテロシクロアルキル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
    ここで６員のヘテロシクロアルキル−はそれ自体、メチル−もしくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−により一置換されていてもよく、
    Ｒ７が、水素であり、
    もしくは
    Ｒ７が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−であり、これはヒドロキシル、オキソ、フッ素、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＲ９Ｒ１０、４員から８員のヘテロシクロアルキル−、フェニル−、５員から６員のヘテロアリール−により同一にもしくは異なって一置換、二置換もしくは三置換されていてもよく、
    ここで４員から８員のヘテロシクロアルキル−はそれ自体、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−、シクロプロピルメチル−、アセチル−もしくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−により一置換されていてもよく、
    もしくは
    Ｒ７が、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−であり、これはヒドロキシル、オキソ、シアノ、フッ素、−ＮＲ９Ｒ１０により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
    もしくは
    Ｒ７が、４員から８員のヘテロシクロアルキル−、Ｃ６−Ｃ８−ヘテロスピロシクロアルキル−、架橋Ｃ６−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキル−もしくはＣ６−Ｃ１０−ヘテロビシクロアルキル−であり、これらはヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−、シクロプロピルメチル−、アセチル−もしくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
    Ｒ８が、水素もしくはＣ１−Ｃ３−アルキル−であり、
    または
    Ｒ７およびＲ８が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４員から８員のヘテロシクロアルキル−、Ｃ６−Ｃ８−ヘテロスピロシクロアルキル−、架橋Ｃ６−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキル−もしくはＣ６−Ｃ１０−ヘテロビシクロアルキル−であり、
    これらはヒドロキシル、フッ素、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−、シクロプロピルメチル−、アセチル−もしくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
    Ｒ９およびＲ１０が、互いに独立して、水素、もしくはモノ−ヒドロキシル−もしくはモノ−オキソ−置換されていてもよいＣ１−Ｃ３−アルキル−もしくはトリフルオロメチル−、もしくは６員のヘテロシクロアルキル−であり、
    ここで６員のヘテロシクロアルキル−はそれ自体、Ｃ１−Ｃ３−アルキルにより同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
    または
    Ｒ９およびＲ１０が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４員から７員のヘテロシクロアルキル−であり、これはヒドロキシル、フッ素、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−、シクロプロピルメチル−、アセチル−もしくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよい、化合物
    ならびにそのジアステレオマー、ラセミ体、多形および生理学的に許容される塩である、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
  3. 式中、
    Ａが、−ＮＨ−または−Ｎ（メチル）−であり、
    Ｘが、−Ｎ−または−ＣＨ−であり、
    ｎが、０または１であり、
    Ｒ１が、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８もしくは−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８基であり、
    もしくは
    Ｒ１が、オキサゾリル−もしくはオキサジアゾリル−であり、これらはＣ１−Ｃ３−アルキル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
    Ｒ２が、水素、フッ素、塩素、メチル−もしくはメトキシ−であり、
    または
    Ｒ１およびＲ２が、一緒になって、＊−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ８−ＣＨ２−＊＊基であり、ここで「＊」は式（Ｉ）中のフェニル環へのＲ１の付着点を表し、および「＊＊」はこの付着点に隣接するこのフェニル環の炭素原子を表し、
    Ｒ３が、メチル−であり、
    Ｒ４が、メチル−またはエチル−であり、
    Ｒ５が、水素であり、
    Ｒ６が、Ｃ３−Ｃ５−アルキル−もしくは２−メトキシエチル−であり、
    または
    Ｒ６が、メチル−であり、これはフェニル−もしくは４員から６員のヘテロシクロアルキル−により一置換されており、
    ここでフェニル−はそれ自体、フッ素、塩素、シアノ、メチル−、メトキシ−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、および
    ここで４員から６員のヘテロシクロアルキル−はそれ自体、メチル−により一置換されていてもよく、
    または
    Ｒ６が、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−であるか、もしくは４員から６員のヘテロシクロアルキル−であり、これらはＣ１−Ｃ３−アルキル−もしくはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
    または
    Ｒ６が、フェニルであり、これはフッ素、塩素、メチル−もしくはＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジニル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
    Ｒ７が、水素であり、
    もしくは
    Ｒ７が、Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり、これは−ＮＲ９Ｒ１０もしくは４員から８員のヘテロシクロアルキルにより一置換されていてもよく、
    ここで４員から８員のヘテロシクロアルキル−はそれ自体、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−もしくはシクロプロピルメチル−により一置換されていてもよく、
    もしくは
    Ｒ７が、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−であり、これはヒドロキシル、フッ素もしくは−ＮＲ９Ｒ１０により一置換されていてもよく、
    もしくは
    Ｒ７が、４員から８員のヘテロシクロアルキル−であり、これはオキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−もしくはシクロプロピルメチル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
    Ｒ８が、水素、メチル−もしくはエチル−であり、
    または
    Ｒ７およびＲ８が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４員から６員のヘテロシクロアルキル−もしくはＣ６−Ｃ８−ヘテロスピロシクロアルキル−であり、これらはフッ素、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−もしくはシクロプロピルメチル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
    Ｒ９およびＲ１０が、各々独立して、水素、もしくはモノ−ヒドロキシル−もしくはモノ−オキソ−置換されていてもよいＣ１−Ｃ３−アルキル−、トリフルオロメチル−であるか、もしくは
    Ｎ−メチルピペリジニル−であり、
    または
    Ｒ９およびＲ１０が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４員から７員のヘテロシクロアルキル−であり、これはフッ素、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−もしくはシクロプロピルメチル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよい、化合物
    ならびにそのジアステレオマー、ラセミ体、多形および生理学的に許容される塩である、請求項１および２に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
  4. 式中、
    Ａが、−ＮＨ−または−Ｎ（メチル）−であり、
    Ｘが、−Ｎ−であり、
    ｎが、０または１であり、
    Ｒ１が、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８もしくは−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８基であり、
    もしくは
    Ｒ１が、オキサゾリル−もしくはオキサジアゾリル−であり、これらはＣ１−Ｃ３−アルキル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
    Ｒ２が、水素、フッ素、塩素、メチル−もしくはメトキシ−であり、
    または
    Ｒ１およびＲ２が、一緒になって、＊−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ８−ＣＨ２−＊＊基であり、ここで「＊」は式（Ｉ）中のフェニル環へのＲ１の付着点を表し、および「＊＊」はこの付着点に隣接するこのフェニル環の炭素原子を表し、
    Ｒ３が、メチル−であり、
    Ｒ４が、メチル−またはエチル−であり、
    Ｒ５が、水素であり、
    Ｒ６が、Ｃ３−Ｃ５−アルキル−もしくは２−メトキシエチル−であり、
    または
    Ｒ６が、メチル−であり、これはフェニル−もしくは４員から６員のヘテロシクロアルキル−により一置換されており、
    ここでフェニル−はそれ自体、フッ素、塩素、シアノ、メチル−、メトキシ−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、および
    ここで４員から６員のヘテロシクロアルキル−はそれ自体、メチル−により一置換されていてもよく、
    または
    Ｒ６が、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−であるか、もしくは４員から６員のヘテロシクロアルキル−であり、これらはＣ１−Ｃ３−アルキル−もしくはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
    または
    Ｒ６が、フェニルであり、これはフッ素、塩素、メチル−もしくはＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジニル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
    Ｒ７が、水素であり、
    もしくは
    Ｒ７が、Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり、これは−ＮＲ９Ｒ１０もしくは４員から８員のヘテロシクロアルキルにより一置換されていてもよく、
    ここで４員から８員のヘテロシクロアルキル−はそれ自体、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−もしくはシクロプロピルメチル−により一置換されていてもよく、
    もしくは
    Ｒ７が、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−であり、これはヒドロキシル、フッ素もしくはＮＲ９Ｒ１０により一置換されていてもよく、
    もしくは
    Ｒ７が、４員から８員のヘテロシクロアルキル−であり、これはオキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−もしくはシクロプロピルメチル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
    Ｒ８が、水素、メチル−もしくはエチル−であり、
    または
    Ｒ７およびＲ８が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４員から６員のヘテロシクロアルキル−もしくはＣ６−Ｃ８−ヘテロスピロシクロアルキル−であり、これらはフッ素、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−もしくはシクロプロピルメチル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
    Ｒ９およびＲ１０が、各々独立して、水素、もしくはモノ−ヒドロキシル−もしくはモノ−オキソ−置換されていてもよいＣ１−Ｃ３−アルキル−、トリフルオロメチル−、もしくはＮ−メチルピペリジニル−であり、
    または
    Ｒ９およびＲ１０が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４員から７員のヘテロシクロアルキル−であり、これはフッ素、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−もしくはシクロプロピルメチル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよい、化合物
    ならびにそのジアステレオマー、ラセミ体、多形および生理学的に許容される塩である、請求項１から３に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
  5. 式中、
    Ａが、−ＮＨ−または−Ｎ（メチル）−であり、
    Ｘが、−ＣＨ−であり、
    ｎが、０または１であり、
    Ｒ１が、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８もしくは−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８基であり、
    もしくは
    Ｒ１が、オキサゾリル−もしくはオキサジアゾリル−であり、これらはＣ１−Ｃ３−アルキル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
    Ｒ２が、水素、フッ素、塩素、メチル−もしくはメトキシ−であり、
    または
    Ｒ１およびＲ２が、一緒になって、＊−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ８−ＣＨ２−＊＊基であり、ここで「＊」は式（Ｉ）中のフェニル環へのＲ１の付着点を表し、および「＊＊」はこの付着点に隣接するこのフェニル環の炭素原子を表し、
    Ｒ３が、メチル−であり、
    Ｒ４が、メチル−またはエチル−であり、
    Ｒ５が、水素であり、
    Ｒ６が、Ｃ３−Ｃ５−アルキル−もしくは２−メトキシエチル−であり、
    または
    Ｒ６が、メチル−であり、これはフェニル−もしくは４員から６員のヘテロシクロアルキル−により一置換されており、
    ここでフェニル−はそれ自体、フッ素、塩素、シアノ、メチル−、メトキシ−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、および
    ここで４員から６員のヘテロシクロアルキル−はそれ自体、メチル−により一置換されていてもよく、
    または
    Ｒ６が、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−であるか、もしくは４員から６員のヘテロシクロアルキル−であり、これらはＣ１−Ｃ３−アルキル−もしくはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
    または
    Ｒ６が、フェニルであり、これはフッ素、塩素、メチル−もしくはＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジニル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
    Ｒ７が、水素であり、
    もしくは
    Ｒ７が、Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり、これは−ＮＲ９Ｒ１０もしくは４員から８員のヘテロシクロアルキルにより一置換されていてもよく、
    ここで４員から８員のヘテロシクロアルキル−はそれ自体、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−もしくはシクロプロピルメチル−により一置換されていてもよく、
    もしくは
    Ｒ７が、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−であり、これはヒドロキシル、フッ素もしくはＮＲ９Ｒ１０により一置換されていてもよく、
    もしくは
    Ｒ７が、４員から８員のヘテロシクロアルキル−であり、これはオキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−もしくはシクロプロピルメチル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
    Ｒ８が、水素、メチル−もしくはエチル−であり、
    または
    Ｒ７およびＲ８が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４員から６員のヘテロシクロアルキル−もしくはＣ６−Ｃ８−ヘテロスピロシクロアルキル−であり、これらはフッ素、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−もしくはシクロプロピルメチル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
    Ｒ９およびＲ１０が、各々独立して、水素、もしくはモノ−ヒドロキシル−もしくはモノ−オキソ−置換されていてもよいＣ１−Ｃ３−アルキル−、トリフルオロメチル−、もしくはＮ−メチルピペリジニル−であり、
    または
    Ｒ９およびＲ１０が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４員から７員のヘテロシクロアルキル−であり、これはフッ素、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−もしくはシクロプロピルメチル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよい、化合物
    ならびにそのジアステレオマー、ラセミ体、多形および生理学的に許容される塩である、請求項１から３に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
  6. 式中、
    Ａが、−ＮＨ−または−Ｎ（メチル）−であり、
    Ｘが、−Ｎ−または−ＣＨ−であり、
    ｎが、０または１であり、
    Ｒ１が、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８もしくは−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８基であり、
    もしくは
    Ｒ１が、オキサゾリル−もしくはオキサジアゾリル−であり、これらはメチル−により一置換もしくは二置換されていてもよく、
    Ｒ２が、水素、メチル−もしくはメトキシ−であり、
    または
    Ｒ１およびＲ２が、一緒になって、＊−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−ＣＨ２−＊＊基であり、ここで「＊」は式（Ｉ）中のフェニル環へのＲ１の付着点を表し、および「＊＊」はこの付着点に隣接するこのフェニル環の炭素原子を表し、
    Ｒ３が、メチル−であり、
    Ｒ４が、メチル−であり、
    Ｒ５が、水素であり、
    Ｒ６が、イソプロピル−、イソブチル−もしくは２−メトキシエチル−であり、
    または
    Ｒ６が、ベンジルであり、ここでフェニル部分はフッ素、メトキシ−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
    または
    Ｒ６が、Ｃ５−Ｃ７−シクロアルキル−であり、これはメチル−により一置換もしくは二置換されていてもよく、
    または
    Ｒ６が、テトラヒドロフラニル−、テトラヒドロピラニル−もしくはピペリジニル−であり、
    ここでピペリジニル−はメチル−もしくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−により一置換されていてもよく、
    または
    Ｒ６が、フェニルであり、これはフッ素、メチル−もしくはＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジニル−により一置換されていてもよく、
    Ｒ７が、水素であり、
    もしくは
    Ｒ７が、Ｃ１−Ｃ３−アルキルであり、これは−ＮＲ９Ｒ１０もしくはＮ−メチルピペリジニル−により一置換されていてもよく、
    もしくは
    Ｒ７が、シクロプロピル−であるか、もしくはシクロヘキシル−であり、
    ここでシクロヘキシル−はヒドロキシル−もしくは−ＮＲ９Ｒ１０により一置換されていてもよく、
    もしくは
    Ｒ７が、４員から６員のヘテロシクロアルキルであり、これはメチル−により一置換されていてもよく、
    Ｒ８が、水素、メチル−もしくはエチル−であり、
    または
    Ｒ７およびＲ８が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４員から６員のヘテロシクロアルキル−であり、これはフッ素により一置換もしくは二置換されていてもよく、もしくはメチル−、イソプロピル−、２，２，２−トリフルオロエチル−もしくはシクロプロピルメチル−により一置換されていてもよく、
    もしくは
    Ｒ７およびＲ８が、６−アザスピロ［３．３］ヘプチル−であるか、もしくは２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプチル−であり、
    Ｒ９およびＲ１０が、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−もしくはＮ−メチルピペリジニル−であり、
    または
    Ｒ９およびＲ１０が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、６員のヘテロシクロアルキル−であり、これはフッ素により一置換もしくは二置換されていてもよく、もしくはメチル−、２，２，２−トリフルオロエチル−、シクロプロピル−もしくはシクロプロピルメチル−により一置換されていてもよい、化合物
    ならびにそのジアステレオマー、ラセミ体、多形および生理学的に許容される塩である、請求項１から３に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
  7. 式中、
    Ａが、−ＮＨ−または−Ｎ（メチル）−であり、
    Ｘが、−Ｎ−または−ＣＨ−であり、
    ｎが、０または１であり、
    Ｒ１が、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８もしくは−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８基であり、
    もしくはＲ１が、
    Figure 2016523941
     であり、ここで「＊」は分子の残部への付着点を表し、
    Ｒ２が、水素、メチル−もしくはメトキシ−であり、
    または
    Ｒ１およびＲ２が、それらが結合しているフェニル環と一緒になって、
    Figure 2016523941
     であり、ここで「＊」は分子の残部への付着点を表し、
    Ｒ３が、メチル−であり、
    Ｒ４が、メチル−であり、
    Ｒ５が、水素であり、
    Ｒ６が、イソプロピル−、イソブチル−、２−メトキシエチル−、ベンジル−、４−メトキシベンジル−、２，６−ジフルオロベンジル−、シクロペンチル−、シクロヘキシル−、シクロヘプチル−、テトラヒドロピラン−４−イル−、フェニル−、３−メチルフェニル−もしくは４−フルオロフェニル−であり、
    またはＲ６が、
    Figure 2016523941
     であり、ここで「＊」は分子の残部への付着点を表し、
    Ｒ７が、水素、メチル−、エチル−、イソプロピル−もしくはシクロプロピル−であり、
    もしくはＲ７が、
    Figure 2016523941
     であり、ここで各々の場合における「＊」は分子の残部への付着点を表し、
    Ｒ８が、水素、メチル−もしくはエチル−であり、
    または
    Ｒ７およびＲ８が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
    Figure 2016523941
     であり、ここで各々の場合における「＊」は分子の残部への付着点を表す、化合物
    ならびにそのジアステレオマー、ラセミ体、多形および生理学的に許容される塩である、請求項１から３および６に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
  8. 請求項１から７のいずれかに記載の一般式Ｉの化合物：
    （３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−６−（｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ３−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
    ３−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ベンズアミド；
    ３−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンズアミド；
    ３−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝ベンズアミド；
    ３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
    ３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
    （３Ｒ）−１，３−ジメチル−６−｛［３−（モルフォリン−４−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン；
    （３Ｒ）−１，３−ジメチル−６−｛［３−（モルフォリン−４−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ３−｛［（３Ｒ）−４−（４−メトキシベンジル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
    （３Ｒ）−４−（４−メトキシベンジル）−１，３−ジメチル−６−｛［３−（モルフォリン−４−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン；
    （３Ｒ）−１，３−ジメチル−６−（｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
    Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝−３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンズアミド；
    （３Ｒ）−１，３−ジメチル−６−（｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−４−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
    （３Ｒ）−６−（｛２−メトキシ−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝−３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−４−メトキシベンズアミド；
    Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−４−メトキシベンズアミド；
    ３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝−３−｛［４−（２，６−ジフルオロベンジル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル］アミノ｝ベンズアミド；
    ３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−エチルベンゼンスルホンアミド；
    （３Ｒ）−１，３−ジメチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−６−｛［３−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    （３Ｒ）−６−｛［２−メトキシ−５−（モルフォリン−４−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    Ｎ−シクロプロピル−３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド；
    （３Ｒ）−１，３−ジメチル−６−｛［３−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    （３Ｒ）−６−｛［２−メトキシ−５−（モルフォリン−４−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    （３Ｒ）−６−（｛３−［（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１，３−ジメチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    （３Ｒ）−６−｛［２−メトキシ−５−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    （３Ｒ）−６−（｛３−［（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンゼンスルホンアミド；
    ３−｛［（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝−３−｛［（３Ｒ）−４−イソプロピル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝−３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝−３−｛［（３Ｓ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド；
    （３Ｒ）−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−［（３−｛［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝フェニル）アミノ］−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ３−｛［（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝ベンゼンスルホンアミド；
    ３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
    （３Ｒ）−６−（｛２−メトキシ−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
    ３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−イソプロピルベンゼンスルホンアミド；
    （３Ｒ）−４−イソプロピル−１，３−ジメチル−６−（｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝−３−｛［（３Ｒ）−４−イソブチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド；
    （３Ｒ）−６−（｛２−メトキシ−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１，３−ジメチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    （３Ｒ）−１，３−ジメチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−６−｛［３−（モルフォリン−４−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ３−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘプチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（２−メトキシエチル）−１，３−ジメチル−６−｛［３−（モルフォリン−４−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    （３Ｒ）−１，３−ジメチル−６−（｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ３−｛［（３Ｒ）−４−イソプロピル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（３Ｒ）−６−｛［３−（｛ｔｒａｎｓ−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝スルファモイル）フェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ４−（２−メトキシエチル）−１，３−ジメチル−６−（｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］（メチル）アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−｛［（３Ｒ）−４−イソプロピル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド；
    （３Ｒ）−６−［（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾチアゾール−６−イル）アミノ］−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−６−（｛３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）スルファモイル］フェニル｝アミノ）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド；
    ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（３Ｒ）−６−［（３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］スルファモイル｝フェニル）アミノ］−１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（３Ｒ）−６−｛［３−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（３Ｒ）−６−｛［３−（ジメチルスルファモイル）フェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−６−（｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ５−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−２−メチルベンゼンスルホンアミド；
    １，３−ジメチル−４−（３−メチルフェニル）−６−｛［３−（モルフォリン−４−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ３−｛［１，３−ジメチル−４−（３−メチルフェニル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−６−［（３−｛［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝フェニル）アミノ］−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛４−［１，３−ジメチル−６−（｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（１Ｈ）−イル］フェニル｝ピペラジエン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（２Ｒ）−７−｛［３−（ジメチルスルファモイル）フェニル］アミノ｝−２，４−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ３−｛［（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
    ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（２Ｒ）−７−｛［３−（ジメチルスルファモイル）フェニル］（メチル）アミノ｝−２，４−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    （３Ｒ）−１，３−ジメチル−６−（｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン；
    ３−｛［（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝ベンズアミド；
    ３−｛［（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
    ３−｛［（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］ベンズアミド；
    （３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−６−（｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    （３Ｒ）−４−ベンジル−６−（｛３−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    （３Ｒ）−４−イソプロピル−１，３−ジメチル−６−（｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−６−（｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝−３−｛［（３Ｒ）−４−イソプロピル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンズアミド；
    ３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−｛４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝ベンズアミド；
    ５−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−２−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
    Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝−５−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−２−メトキシベンズアミド；
    （３Ｒ）−６−（｛４−メトキシ−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ３−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘキシル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］ベンズアミド；
    （３Ｒ）−４−シクロヘキシル−６−（｛３−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ３−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘキシル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンズアミド；
    Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝−３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−４−メトキシベンズアミド；
    （３Ｒ）−６−［（３−｛［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）アミノ］−４−イソプロピル−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    Ｎ−［４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）シクロヘキシル］−５−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−２−メトキシベンズアミド；
    Ｎ−［ｃｉｓ−４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］−３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−４−メトキシベンズアミド；
    Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝−３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−２−メトキシベンズアミド；
    （３Ｒ）−６−（｛２−メトキシ−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝−３−｛［（３Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンズアミド；
    ３−｛［（３Ｒ）−４−イソプロピル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
    ３−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘキシル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
    ３−｛［（３Ｒ）−４−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
    Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−｛［（３Ｒ）−４−イソプロピル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンズアミド；
    ３−｛［４−（２−メトキシエチル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
    ３−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘキシル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝ベンズアミド；
    ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−６−（｛３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］フェニル｝アミノ）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝−３−｛［（３Ｒ）−４−（２−メトキシエチル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンズアミド；
    ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（３Ｒ）−６−｛［３−（｛ｔｒａｎｓ−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝カルバモイル）フェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−２−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
    ３−［（１，３−ジメチル−２−オキソ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）アミノ］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
    ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（２Ｒ）−７−｛［３−（ジメチルカルバモイル）フェニル］アミノ｝−２，４−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    （３Ｒ）−１，３−ジメチル−６−（｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン；
    ３−｛［（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
    Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝−３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル］アミノ｝ベンズアミド；
    ３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
    ３−［（４−ベンジル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル）（メチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
    （３Ｒ）−４−（２−メトキシエチル）−１，３−ジメチル−６−｛［３−（モルフォリン−４−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    （３Ｓ）−４−（２−メトキシエチル）−１，３−ジメチル−６−｛［３−（モルフォリン−４−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    （３Ｒ）−４−（２−メトキシエチル）−１，３−ジメチル−６−（｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    （３Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−６−｛［３−（モルフォリン−４−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ３−｛［（３Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
    ３−｛［（３Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
    （３Ｒ）−４−（２−メトキシエチル）−１，３−ジメチル−６−（｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    （３Ｓ）−４−（２−メトキシエチル）−１，３−ジメチル−６−（｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ３−｛［（３Ｒ）−４−（２−メトキシエチル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
    ３−｛［（３Ｓ）−４−（２−メトキシエチル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
    ３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
    （３Ｒ）−６−｛［３−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−４−（ピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（ピペリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
    ３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（ピペリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    （３Ｒ）−１，３−ジメチル−６−（｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−４−（ピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    （３Ｒ）−１，３−ジメチル−４−（ピペリジン−４−イル）−６−［（３−｛［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝フェニル）アミノ］−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝−３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（ピペリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（ピペリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド；
    ３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（ピペリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
    （３Ｒ）−１，３−ジメチル−６−（｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−４−（ピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝−３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（ピペリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンズアミド；
    ３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（ピペリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
    ３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（ピペリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
    （３Ｒ）−１，３−ジメチル−６−｛［３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］アミノ｝−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ４−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−６−｛［３−（モルフォリン−４−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ３−｛［４−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド
    および
    ４−（２−メトキシエチル）−１，３−ジメチル−６−（｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン。
  9. 薬剤としての請求項１から８のいずれかに記載の化合物の使用。
  10. 新生物障害の予防および／または処置のための請求項９に記載の使用。
  11. 薬剤の生産のための請求項１から８に記載の化合物の使用。
  12. 新生物障害の予防および／または処置のための薬剤の生産のための請求項１から８に記載の化合物の使用。
  13. 過剰増殖性障害の予防および／または処置のための請求項１から８に記載の化合物の使用。
  14. ウイルス感染、神経変性障害、炎症障害、アテローム性障害の、および男性の生殖能力コントロールにおける予防および／または処置のための請求項１から８に記載の化合物の使用。
  15. ウイルス感染、神経変性障害、炎症障害、アテローム性障害の、および男性の生殖能力コントロールにおける予防および／または処置のための薬剤の生産のための請求項１から８に記載の化合物の使用。
  16. １または複数のさらなる薬理学的活性物質と組み合わされた、請求項１から８に記載の化合物。
  17. 過剰増殖性障害の予防および／または処置のための請求項１６に記載の化合物。
  18. 新生物障害の予防および／または処置のための請求項１６に記載の化合物。
  19. ウイルス感染、神経変性障害、炎症障害、アテローム性障害の、および男性の生殖能力コントロールにおける予防および／または処置のための請求項１６に記載の化合物。
  20. 一般式（Ｉ）の本発明の化合物の調製のための、一般式（ＩＸ）および（ＸＶＩ）
    Figure 2016523941
     の化合物であって、式中、Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびｎは各々一般式（Ｉ）中で定義されている通りであり、ＲＥはＣ１−Ｃ６−アルキルである、化合物。
  21. 式中、ＲＥがメチルまたはエチルである、請求項２０に記載の一般式（ＩＸ）および（ＸＶＩ）の化合物。
  22. 請求項２０および２１に記載の一般式（ＩＸ）および（ＸＶＩ）の化合物：
    メチル ３−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゾエート；
    メチル ３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゾエート；
    メチル ３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−４−メトキシベンゾエート；
    エチル ３−｛［４−（２，６−ジフルオロベンジル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル］アミノ｝ベンゾエート；
    メチル ３−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘキシル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゾエート；
    メチル ３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（プロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゾエート；
    メチル ３−｛［（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゾエート；
    メチル ３−｛［４−（２−メトキシエチル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゾエート；
    ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（３Ｒ）−６−｛［３−（エトキシカルボニル）フェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    メチル ３−｛［４−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゾエート；
    メチル ５−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−２−メトキシベンゾエート；
    メチル ３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−２−メトキシベンゾエート
    および
    メチル ３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル］アミノ｝ベンゾエート。
  23. 一般式（Ｉ）の本発明の化合物の調製のための、一般式（Ｘ）および（ＸＶＩＩ）
    Figure 2016523941
     の化合物であって、式中、Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびｎは各々一般式（Ｉ）中で定義されている通りである、化合物。
  24. 請求項２３に記載の一般式（Ｘ）および（ＸＶＩＩ）の化合物：
    ３−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝安息香酸；
    ３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝安息香酸；
    ３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−４−メトキシ安息香酸；
    ３−｛［４−（２，６−ジフルオロベンジル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル］アミノ｝安息香酸；
    ３−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘキシル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝安息香酸；
    ３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（プロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝安息香酸；
    ３−｛［（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝安息香酸；
    ３−｛［４−（２−メトキシエチル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝安息香酸；
    ３−（｛（３Ｒ）−４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル｝アミノ）安息香酸；
    ３−｛［４−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝安息香酸；
    ５−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸；
    ３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸
    および
    ３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル］アミノ｝安息香酸。
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