JP2014521618A - 置換複素環アザ誘導体 - Google Patents

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pyridin
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trifluoromethyl
residue
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フランク−フォルティン・ローベルト
クリストフ・トーマス
レシュ・ベルンハルト
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グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング
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Abstract

本発明は、バニロイド受容体リガンドとしての複素環アザ誘導体に、これらの化合物を含有する医薬組成物に、また疼痛、さらには疾患および／または障害を治療および／または予防する際に使用するためのこれらの化合物に関する。

Description

本発明は、バニロイド受容体リガンドとしての置換複素環アザ誘導体に、これらの化合物を含有する医薬組成物に、また疼痛、さらには疾患および／または障害を治療および／または予防する際に使用するためのこれらの化合物に関する。
疼痛、特に神経障害性疼痛の治療は、医学において非常に重要である。有効な疼痛療法が、世界中で必要とされている。慢性および非慢性状態の疼痛の、患者に焦点を当てた標的志向型の治療（これは、患者の疼痛の成功裏かつ十分な治療を意味すると理解されたい）のための活動が緊急に必要とされていることが、適用されている鎮痛薬または侵害受容に関する基本的な研究の分野で最近現れた数多くの科学研究に記載されている。
カプサイシン受容体と称されることも多いバニロイド受容体サブタイプ１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）は、疼痛、特に急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、および内臓疼痛からなる群から選択される疼痛を治療するための適切な開始点である。この受容体は、とりわけカプサイシンなどのバニロイド、熱、およびプロトンによって刺激され、疼痛の生成において中心的な役割を果たす。加えて、これは、多数のさらなる生理学的および病態生理学的プロセスにとっても重要であり、例えば、片頭痛、うつ病、神経変性疾患、認知障害、不安状態、てんかん、咳、下痢、そう痒症、炎症、心臓血管系の障害、摂食障害、投薬依存症、投薬誤用、および尿失禁などの多数のさらなる障害を治療するための適切な標的である。
バニロイド受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１受容体）に対する親和性についてだけでなく、それ自体について（効力、有効性）、匹敵するか、またはより良好な特性を有するさらなる化合物が必要とされている。
したがって、化合物の代謝安定性、水性媒体への溶解性、または透過性を改善することが、有利であり得る。これらの因子は、経口生物学的利用能において有益効果を有し得るか、またはＰＫ／ＰＤ（薬物動態／薬力学的）プロファイルを変え得；このことによって例えば、より有益な有効期間がもたらされ得る。
したがって、本発明の目的は、好ましくは先行技術の化合物を超える利点を有する新規な化合物を提供することであった。化合物は、医薬組成物において、好ましくはバニロイド受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１受容体）によって少なくとも部分的に媒介される障害または疾患を治療および／または予防するための医薬組成物において、薬理学的活性成分として特に適しているべきである。
この目的は、特許請求の範囲の主題および本明細書に記載されている主題によって達成される。
下記に示されているとおりの一般式（Ｉ）の置換化合物は、バニロイド受容体サブタイプ１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１受容体）に対して抜群の親和性を示し、したがって、バニロイド受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）によって少なくとも部分的に媒介される障害または疾患を予防および／または治療するために特に適していることが意外にも見出された。
したがって本発明は、場合によって単一の立体異性体または立体異性体の混合物の形態、遊離化合物および／または生理学的に許容可能なその塩の形態である、一般式（Ｉ）の置換化合物に関する
Figure 2014521618
 ［式中、
ｎは、０、１、２、３、または４を表し、好ましくは１、２、３、または４を表し、
Ｘは、ＮまたはＣＨを表し、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、またはＮ−ＣＮを表し、
Ｚは、ＮまたはＣ−Ｒ４ｂを表し、
Ａ１は、ＮまたはＣＲ５を表し、
Ａ２は、ＮまたはＣＲ６を表し、
Ａ３は、ＮまたはＣＲ７を表し、
Ａ４は、ＮまたはＣＲ８を表し、
Ａ５は、ＮまたはＣＲ９を表すが、
ただし、変数記号Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、およびＡ５のうちの１、２、または３個は、窒素原子を表し、
Ｒ０は、非置換か、または一置換もしくは多置換されているＣ１〜１０脂肪族残基；それぞれの場合に非置換か、または一置換もしくは多置換されており、それぞれの場合に場合によってＣ１〜８脂肪族基（同様に、非置換か、または一置換もしくは多置換されていてよい）を介して架橋しているＣ３〜１０脂環式残基または３〜１０員のヘテロ脂環式残基；それぞれの場合に非置換か、または一置換もしくは多置換されており、それぞれの場合に場合によってＣ１〜８脂肪族基（同様に、非置換か、または一置換もしくは多置換されていてよい）を介して架橋しているアリールまたはヘテロアリールを表し、
Ｒ１は、非置換か、または一置換もしくは多置換されているＣ１〜４脂肪族残基、それぞれの場合に非置換か、または一置換もしくは多置換されているＣ３〜６脂環式残基、あるいは３〜６員のヘテロ脂環式残基を表し、
Ｒ２は、Ｒ０；ＯＲ０；ＳＲ０；ＮＨ２；ＮＨＲ０、またはＮ（Ｒ０）２を表し、
Ｒ３は、Ｈ、あるいは非置換か、または一置換もしくは多置換されているＣ１〜４脂肪族残基を表し、
Ｒ４ａは、Ｈ、非置換か、または一置換もしくは多置換されているＣ１〜４脂肪族残基、非置換か、または一置換もしくは多置換されているＣ３〜６脂環式残基、あるいは非置換か、または一置換もしくは多置換されているアリールを表し、
Ｒ４ｂは、Ｈ、あるいは非置換か、または一置換もしくは多置換されているＣ１〜４脂肪族残基を表し、
あるいはＲ４ａおよびＲ４ｂは、それらが接続している炭素原子と一緒に、非置換か、または一置換もしくは多置換されているＣ３〜６脂環式残基を形成しており、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９はそれぞれ互いに独立に、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＣＦ２Ｃｌ；ＣＦＣｌ２；ＮＯ２；Ｒ０；Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ；Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ０；Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ０；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；ＯＣＦ２Ｃｌ；ＯＣＦＣｌ２；ＯＲ０；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０；Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＲ０；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ０；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＲ０；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲ０；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ０）２；ＮＨ２；ＮＨ−Ｒ０；Ｎ（Ｒ０）２；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ０；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ０；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ０；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＲ０；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲ０；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ０）２；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ０；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＲ０；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲ０；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ０）２；ＳＨ；ＳＣＦ３；ＳＣＦ２Ｈ；ＳＣＦＨ２；ＳＣＦ２Ｃｌ；ＳＣＦＣｌ２；ＳＲ０；Ｓ（＝Ｏ）Ｒ０；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ０；Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＲ０；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲ０；またはＳ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ０）２を表し、
ここで、「脂肪族基」および「脂肪族残基」はそれぞれの場合に、互いに独立に、分枝または非分枝、飽和または不飽和であってよく、
「脂環式残基」および「ヘテロ脂環式残基」はそれぞれの場合に、互いに独立に、飽和または不飽和であってよく、
「脂肪族基」、「脂肪族残基」、「脂環式残基」、および「ヘテロ脂環式残基」に関しての「一置換もしくは多置換」は、それぞれの場合に互いに独立に、対応する残基または基に関して、１個または複数の水素原子がそれぞれ互いに独立に、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＮ；＝Ｏ；＝ＮＨ；＝Ｎ（ＯＨ）；＝Ｃ（ＮＨ２）２；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＣＦ２Ｃｌ；ＣＦＣｌ２；Ｒ０；Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ；Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ０；ＣＯ−ＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ０；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；ＯＣＦ２Ｃｌ；ＯＣＦＣｌ２；ＯＲ０；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０；Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ０；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ０；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＲ０；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲ０；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ０）２；ＮＨ２；ＮＨ−Ｒ０；Ｎ（Ｒ０）２；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ０；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ０；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ０；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＲ０；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲ０；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ０）２；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ０；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＲ０；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲ０；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ０）２；ＳＨ；ＳＣＦ３；ＳＣＦ２Ｈ；ＳＣＦＨ２；ＳＣＦ２Ｃｌ；ＳＣＦＣｌ２；ＳＲ０；Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ０；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ０；Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＲ０；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲ０；およびＳ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ０）２からなる群から選択される少なくとも１個の置換基によって置換されていることに関し、
「アリール」および「ヘテロアリール」に関しての「一置換もしくは多置換」は、対応する残基に関して、それぞれの場合に互いに独立に、１個または複数の水素原子がそれぞれ互いに独立に、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＮ；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＣＦ２Ｃｌ；ＣＦＣｌ２；Ｒ０；Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ；Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ０；ＣＯ−ＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ０；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；ＯＣＦ２Ｃｌ；ＯＣＦＣｌ２；ＯＲ０；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０；Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ０；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ０；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＲ０；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲ０；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ０）２；ＮＨ２；ＮＨＲ０；Ｎ（Ｒ０）２；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ０；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ０；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ０；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＲ０；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲ０；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ０）２；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＲ０；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲ０；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ０）２；ＳＨ；ＳＣＦ３；ＳＣＦ２Ｈ；ＳＣＦＨ２；ＳＣＦ２Ｃｌ；ＳＣＦＣｌ２；ＳＲ０；Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ０；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ０；Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＲ０；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲ０；およびＳ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ０）２からなる群から選択される少なくとも１個の置換基によって置換されていることに関する］。
用語「単一の立体異性体」は、本発明の意味では、個々の鏡像異性体またはジアステレオ異性体を含む。用語「立体異性体の混合物」は、本発明の意味では、ラセミ化合物ならびに任意の混合比での鏡像異性体および／またはジアステレオ異性体の混合物を含む。
用語「生理学的に許容可能な塩」は、本発明の意味では、少なくとも１種の本発明による化合物と、少なくとも１種の生理学的に許容可能な酸または塩基との塩を含む。
用語「Ｃ１〜１０脂肪族残基」、「Ｃ１〜８脂肪族残基」、および「Ｃ１〜４脂肪族残基」は、本発明の意味では、分枝または非分枝であってよく、さらに非置換か、または一置換もしくは多置換されていてよく、各々１〜１０個、または１〜８個、または１〜４個の炭素原子を含有する非環式飽和または不飽和の脂肪族炭化水素残基、すなわち、各々Ｃ１〜１０アルカニル（Ｃ１〜１０アルキル）、Ｃ２〜１０アルケニル、およびＣ２〜１０アルキニル、さらにＣ１〜８アルカニル（Ｃ１〜８アルキル）、Ｃ２〜８アルケニル、およびＣ２〜８アルキニル、さらにＣ１〜４アルカニル（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ２〜４アルケニル、およびＣ２〜４アルキニルを含む。アルケニルは、少なくとも１個のＣ−Ｃ二重結合（Ｃ＝Ｃ結合）を含み、アルキニルは、少なくとも１個のＣ−Ｃ三重結合（Ｃ≡Ｃ結合）を含む。好ましくは、脂肪族残基は、アルカニル（アルキル）およびアルケニル残基からなる群から選択され、より好ましくは、アルカニル（アルキル）残基である。好ましいＣ１〜１０アルカニル残基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ．−ブチル、ｔｅｒｔ．−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、およびｎ−デシルからなる群から選択される。好ましいＣ１〜８アルカニル残基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ．−ブチル、ｔｅｒｔ．−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、およびｎ−オクチルからなる群から選択される。好ましいＣ１〜４アルカニル残基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ．−ブチル、およびｔｅｒｔ．−ブチルからなる群から選択される。好ましいＣ２〜１０アルケニル残基は、エテニル（ビニル）、プロペニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−Ｃ（＝ＣＨ２）−ＣＨ３）、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、およびデセニルからなる群から選択される。好ましいＣ２〜８アルケニル残基は、エテニル（ビニル）、プロペニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−Ｃ（＝ＣＨ２）−ＣＨ３）、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、およびオクテニルからなる群から選択される。好ましいＣ２〜４アルケニル残基は、エテニル（ビニル）、プロペニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−Ｃ（＝ＣＨ２）−ＣＨ３）、およびブテニルからなる群から選択される。好ましいＣ２−１０アルキニル残基は、エチニル、プロピニル（−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３）、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、およびデシニルからなる群から選択される。好ましいＣ２〜８アルキニル残基は、エチニル、プロピニル（−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３）、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、およびオクチニルからなる群から選択される。好ましいＣ２〜４アルキニル残基は、エチニル、プロピニル（−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３）、およびブチニルからなる群から選択される。
用語「Ｃ３〜６脂環式残基」および「Ｃ３〜１０脂環式残基」は、本発明の目的では、各々３、４、５、または６個の炭素原子、および３、４、５、６、７、８、９、または１０個の炭素原子を含有する環式脂肪族炭化水素を意味し、ここで、炭化水素はそれぞれの場合に、飽和または不飽和（しかし芳香族ではない）であってよく、非置換か、または一置換もしくは多置換されていてよい。脂環式残基は、脂環式残基の任意の所望で、かつ可能な環員を介して、個々の上位一般構造に結合していてよい。脂環式残基は、それぞれの場合に、同様に非置換か、または一置換もしくは多置換されていてよいさらなる飽和、（部分）不飽和、（複素）環式、芳香族、またはヘテロ芳香族環系と、すなわち、脂環式、ヘテロ脂環式、アリール、またはヘテロアリール残基と縮合していてもよい。Ｃ３〜１０脂環式残基は、例えば、アダマンチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、またはビシクロ［２．２．２］オクチルの場合など、１回または複数回、さらに架橋していてよい。好ましいＣ３〜１０脂環式残基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、アダマンチル、
Figure 2014521618
 シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、およびシクロオクテニルからなる群から選択される。好ましいＣ３〜６脂環式残基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、およびシクロヘキセニルからなる群から選択される。特に好ましいＣ３〜１０脂環式およびＣ３〜６脂環式残基は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、およびシクロヘキセニルなどのＣ５〜６脂環式残基である。
用語「３員〜６員のヘテロ脂環式残基」および「３員〜１０員のヘテロ脂環式残基」は、本発明の目的では、それぞれの場合に、少なくとも１個の、適切ならばさらに２個または３個の炭素原子が、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｎ、ＮＨ、およびＮ（ＣＨ３）などのＮ（Ｃ１〜８アルキル）からなる群からそれぞれ互いに独立に選択されるヘテロ原子またはヘテロ原子基によって置き換えられていて、好ましくはＯ、Ｓ、Ｎ、ＮＨ、およびＮ（ＣＨ３）などのＮ（Ｃ１〜８アルキル）からなる群からそれぞれ互いに独立に選択されるヘテロ原子またはヘテロ原子基によって置き換えられていて、環員が非置換か、または一置換もしくは多置換されていてよい、各々３〜６環員、すなわち３、４、５、または６環員、および３〜１０環員、すなわち３、４、５、６、７、８、９、または１０環員を有するヘテロ脂環式飽和または不飽和（しかし、芳香族ではない）残基を意味する。ヘテロ脂環式残基は、別段に示されていなければ、ヘテロ脂環式残基の任意の所望で、かつ可能な環員を介して、上位一般構造に結合していてよい。ヘテロ脂環式残基はまた、同様に非置換か、または一置換もしくは多置換されていてよいさらなる飽和、（部分）不飽和の（ヘテロ）脂環式、または芳香族、またはヘテロ芳香族環系と、すなわち脂環式、ヘテロ脂環式、アリール、またはヘテロアリール残基と縮合していてよい。好ましいヘテロ脂環式残基は、アゼチジニル、アジリジニル、アゼパニル、アゾカニル、ジアゼパニル、ジチオラニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロピロリル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジオキセパニル、ジヒドロインデニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロインドリニル、ジヒドロイソインドリル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキシラニル、オキセタニル、オキサゼパニル、ピロリジニル、ピペラジニル、４−メチルピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリジニル、ピラニル、テトラヒドロピロリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロインドリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピリドインドリル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロカルボリニル、テトラヒドロイソオキサゾロリル、テトラヒドロピリジニル、チアゾリジニルおよびチオモルホリニルからなる群から選択される。
用語「アリール」は、本発明の目的では、フェニルおよびナフチルを包含する、６〜１４環員、すなわち６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４環員を有する、好ましくは６〜１０環員、すなわち６、７、８、９、または１０環員を有する芳香族炭化水素を意味する。各アリール残基は、非置換か、または一置換もしくは多置換されていてよく、ここで、アリール置換基は、同じか、または異なってよく、アリールの任意の所望で、かつ可能な位置にあってよい。アリールは、アリール残基の任意の所望で、かつ可能な環員を介して、上位一般構造に結合していてよい。アリール残基はまた、同様に非置換か、または一置換もしくは多置換されていてよいさらなる飽和、（部分）不飽和、（ヘテロ）脂環式、芳香族、またはヘテロ芳香族環系と、すなわち脂環式、ヘテロ脂環式、アリール、またはヘテロアリール残基と縮合していてよい。縮合アリール残基の例は、ベンゾジオキソラニルおよびベンゾジオキサニルである。好ましくは、アリールは、それぞれ、各々非置換か、または一置換もしくは多置換されていてよいフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、フルオレニル、およびアントラセニルからなる群から選択される。特に好ましいアリールは、非置換か、または一置換もしくは多置換されているフェニルである。
用語「ヘテロアリール」は、本発明の目的では、Ｓ、Ｎ、およびＯの群からそれぞれ互いに独立に選択される少なくとも１個、適切ならばさらに２、３、４、または５個のヘテロ原子を含有する５または６員の環式芳香族残基を表し、ヘテロアリール残基は、非置換か、または一置換もしくは多置換されていてよく、ヘテロアリールが置換されている場合には、置換基は、同じか、または異なってよく、ヘテロアリールの任意の所望で、かつ可能な位置にあってよい。上位一般構造への結合は、別段に示されていなければ、ヘテロアリール残基の任意の所望で、かつ可能な環員を介して実施することができる。ヘテロアリールは、同様に非置換か、または一置換もしくは多置換されていてよいさらなる飽和、（部分）不飽和、（ヘテロ）脂環式、または芳香族、またはヘテロ芳香族環と、すなわち脂環式、ヘテロ脂環式、アリール、またはヘテロアリール残基と共に形成されていてよい１４環員までを有する二環式系または多環式系の一部であってもよい。ヘテロアリール残基は、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、キノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチエニル、フリル（フラニル）、イミダゾリル、イミダゾチアゾリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリル、イソキノリニル、イソオキサゾイル、イソチアゾリル、インドリル、ナフチリジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フタラジニル、ピラゾリル、ピリジル（２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピロリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、プリニル、フェナジニル、チエニル（チオフェニル）、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリルおよびトリアジニルからなる群から選択されることが好ましい。
アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式残基、および脂環式残基などの残基に関しての用語「Ｃ１〜４脂肪族基を介して、またはＣ１〜８脂肪族基を介して架橋」は、本発明の目的では、これらの残基が、上記で定義した意味を有し、これらの残基のそれぞれが、各々Ｃ１〜４脂肪族基を介して、またはＣ１〜８脂肪族基を介して、個々の上位一般構造に結合していることを意味する。Ｃ１〜４脂肪族基およびＣ１〜８−脂肪族基は、全ての場合において、分枝または非分枝で、非置換か、または一置換もしくは多置換されていてよい。Ｃ１〜４脂肪族基は、全ての場合においてさらに、飽和または不飽和であってよく、すなわちＣ１〜４アルキレン基、Ｃ２〜４アルケニレン基、またはＣ２〜４アルキニレン基であってよい。同じことが、Ｃ１〜８−脂肪族基に当てはまり、すなわちＣ１〜８−脂肪族基は、全ての場合においてさらに、飽和または不飽和であってよく、すなわちＣ１〜８アルキレン基、Ｃ２〜８アルケニレン基、またはＣ２〜８アルキニレン基であってよい。好ましくは、Ｃ１〜４−脂肪族基は、Ｃ１〜４アルキレン基またはＣ２〜４アルケニレン基、より好ましくはＣ１〜４アルキレン基である。好ましくは、Ｃ１〜８−脂肪族基は、Ｃ１〜８アルキレン基またはＣ２〜８アルケニレン基、より好ましくはＣ１〜８アルキレン基である。好ましいＣ１〜４アルキレン基は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ２−（ＣＨ２）２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−および−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）−からなる群から選択される。好ましいＣ２〜４アルケニレン基は、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｃ（ＣＨ３）−および−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）＝ＣＨ−からなる群から選択される。好ましいＣ２〜４アルキニレン基は、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、および−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−からなる群から選択される。好ましいＣ１〜８アルキレン基は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ２−（ＣＨ２）２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ２−（ＣＨ２）３−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２−および−ＣＨ２−（ＣＨ２）４−ＣＨ２−からなる群から選択される。好ましいＣ２〜８アルケニレン基は、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｃ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ＝ＣＨ２−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２−からなる群から選択される。好ましいＣ２〜８アルキニレン基は、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−および−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃからなる群から選択される。
用語「脂肪族残基」、「脂肪族基」、「脂環式残基」、および「ヘテロ脂環式残基」に関連して、用語「一置換もしくは（または）多置換」は、本発明の意味では、対応する残基または基に関して、それぞれ互いに独立に、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＮ；＝Ｏ；＝ＮＨ；＝Ｎ（ＯＨ）；＝Ｃ（ＮＨ２）２；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＣＦ２Ｃｌ；ＣＦＣｌ２；Ｒ０；Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ；Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ０；ＣＯ−ＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ０；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；ＯＣＦ２Ｃｌ；ＯＣＦＣｌ２；ＯＲ０；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０；Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ０；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ０；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＲ０；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲ０；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ０）２；ＮＨ２；ＮＨ−Ｒ０；Ｎ（Ｒ０）２；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ０；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ０；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ０；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＲ０；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲ０；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ０）２；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ０；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＲ０；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲ０；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ０）２；ＳＨ；ＳＣＦ３；ＳＣＦ２Ｈ；ＳＣＦＨ２；ＳＣＦ２Ｃｌ；ＳＣＦＣｌ２；ＳＲ０；Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ０；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ０；Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＲ０；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲ０；およびＳ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ０）２からなる群から選択される少なくとも１個の置換基による、１個または複数の水素原子の１回の置換または複数回の置換、例えば、二置換、三置換、四置換、または五置換を指す。多置換されている残基および基に関する用語「多置換」は、異なる原子上か、または同じ原子上かのいずれかでのこれらの残基および基の多置換、例えば、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、または１，１−ジフルオロシクロヘキシルの場合においてのとおり同じ炭素原子上での、またはＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＣｌ２または１−クロロ−３−フルオロシクロヘキシルの場合のとおり、様々な点での三置換を包含する。置換基は、適切ならば、その部分についても同様に、一置換または多置換されていてよい。同じ置換基を使用して、または異なる置換基を使用して、複数回の置換を実施することができる。
「脂肪族残基」および「脂肪族基」の好ましい置換基は、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＮ；＝Ｏ；＝ＮＨ；Ｒ０；（Ｃ１〜８アルキレン）−ＯＨ；Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ０またはＨ）；Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ０またはＨ）；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０またはＨ）２；ＯＨ；ＯＲ０；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；Ｏ−（Ｃ１〜８アルキル）−ＯＨ；Ｏ−（Ｃ１〜８アルキル）−Ｏ−Ｃ１〜８アルキル；ＯＣＦ３；Ｎ（Ｒ０またはＨ）２；Ｎ（Ｒ０またはＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；Ｎ（Ｒ０またはＨ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ０；Ｎ（Ｒ０またはＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０またはＨ）２；ＳＨ；ＳＣＦ３；ＳＲ０；Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０；Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ（Ｒ０またはＨ）およびＳ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ０またはＨ）２からなる群から選択される。
「脂肪族残基」および「脂肪族基」の特に好ましい置換基は、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＮ；＝Ｏ；Ｃ１〜８脂肪族残基；アリール；ヘテロアリール；Ｃ３〜６脂環式残基；３〜６員のヘテロ脂環式残基；Ｃ１〜４脂肪族基を介して架橋されているアリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜６脂環式残基、または３〜６員のヘテロ脂環式；ＣＨＯ；Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜８脂肪族残基；Ｃ（＝Ｏ）アリール；Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール；ＣＯ２Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜８脂肪族残基；Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アリール；Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール；Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜８脂肪族残基；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜８脂肪族残基）２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アリール；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）２；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜８脂肪族残基）（アリール）；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜８脂肪族残基）（ヘテロアリール）；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）（アリール）；ＯＨ；Ｏ−Ｃ１〜８脂肪族残基；ＯＣＦ３；Ｏ−（Ｃ１〜８脂肪族残基）−ＯＨ；Ｏ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｏ−Ｃ１〜８脂肪族残基；Ｏ−ベンジル；Ｏ−アリール；Ｏ−ヘテロアリール；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜８脂肪族残基；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）アリール；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール；ＮＨ２；ＮＨ−Ｃ１〜８脂肪族残基；ＮＨ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＯＨ；Ｎ（Ｃ１〜８脂肪族残基）［（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＯＨ］；Ｎ（Ｃ１〜８脂肪族残基）２；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜８脂肪族残基；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜８脂肪族残基；Ｎ（Ｃ１〜８脂肪族残基）［Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜８脂肪族残基］；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アリール；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール；ＳＨ；Ｓ−Ｃ１〜８脂肪族残基；ＳＣＦ３；Ｓ−ベンジル；Ｓ−アリール；Ｓ−ヘテロアリール；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜８脂肪族残基；Ｓ（＝Ｏ）２アリール；Ｓ（＝Ｏ）２ヘテロアリール；Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−Ｃ１〜８脂肪族残基；Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−アリール；Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−ヘテロアリール；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ１〜８脂肪族残基；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−アリール；およびＳ（＝Ｏ）２−ＮＨ−ヘテロアリールからなる群から選択される。
「脂肪族残基」および「脂肪族基」の最も好ましい置換基は、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＦ３；Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜８脂肪族残基；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜８脂肪族残基）２；ＯＨ；Ｏ−Ｃ１〜８脂肪族残基；Ｏ−（Ｃ１〜８脂肪族残基）−ＯＨ；Ｏ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｏ−Ｃ１〜８脂肪族残基；ＮＨ２；ＮＨ−Ｃ１〜８脂肪族残基；Ｎ（Ｃ１〜８脂肪族残基）２；ＮＨ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＯＨ；Ｎ（Ｃ１〜８脂肪族残基）［（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＯＨ］；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜８脂肪族残基；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜８脂肪族残基；Ｎ（Ｃ１〜８脂肪族残基）［Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜８脂肪族残基］；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；ＳＨ；Ｓ−Ｃ１〜８脂肪族残基；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜８脂肪族残基；およびＳ（＝Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ１〜８脂肪族残基からなる群から選択される。
「脂環式残基」および「ヘテロ脂環式残基」の好ましい置換基は、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＮ；＝Ｏ；＝ＮＨ；Ｒ０；Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ０またはＨ）；Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ０またはＨ）；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０またはＨ）２；ＯＨ；ＯＲ０；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；Ｏ−（Ｃ１〜８アルキル）−ＯＨ；Ｏ−（Ｃ１〜８アルキル）−Ｏ−Ｃ１〜８アルキル；ＯＣＦ３；Ｎ（Ｒ０またはＨ）２；Ｎ（Ｒ０またはＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；Ｎ（Ｒ０またはＨ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ０；Ｎ（Ｒ０またはＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０またはＨ）２；ＳＨ；ＳＣＦ３；ＳＲ０；Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０；Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ（Ｒ０またはＨ）およびＳ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ０またはＨ）２からなる群から選択される。
「脂環式残基」および「ヘテロ脂環式残基」の特に好ましい置換基は、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＮ；＝Ｏ；Ｃ１〜８脂肪族残基；アリール；ヘテロアリール；Ｃ３〜６脂環式残基；３〜６員のヘテロ脂環式残基；Ｃ１〜４脂肪族基を介して架橋しているアリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜６脂環式残基、または３〜６員のヘテロ脂環式；ＣＨＯ；Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜８脂肪族残基；Ｃ（＝Ｏ）アリール；Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール；ＣＯ２Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜８脂肪族残基；Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アリール；Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール；ＣＯＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜８脂肪族残基；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜８脂肪族残基）２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アリール；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）２；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜８脂肪族残基）（アリール）；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜８脂肪族残基）（ヘテロアリール）；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）（アリール）；ＯＨ；Ｏ−Ｃ１〜８脂肪族残基；ＯＣＦ３；Ｏ−（Ｃ１〜８脂肪族残基）−ＯＨ；Ｏ−（Ｃ１〜８脂肪族残基）−Ｏ−Ｃ１〜８脂肪族残基；Ｏ−ベンジル；Ｏ−アリール；Ｏ−ヘテロアリール；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜８脂肪族残基；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）アリール；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール；ＮＨ２；ＮＨ−Ｃ１〜８脂肪族残基；Ｎ（Ｃ１〜８脂肪族残基）２；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜８脂肪族残基；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アリール；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール；ＳＨ；Ｓ−Ｃ１〜８脂肪族残基；ＳＣＦ３；Ｓ−ベンジル；Ｓ−アリール；Ｓ−ヘテロアリール；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜８脂肪族残基；Ｓ（＝Ｏ）２アリール；Ｓ（＝Ｏ）２ヘテロアリール；Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−Ｃ１〜８脂肪族残基；Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−アリール；Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−ヘテロアリール；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ１〜８脂肪族残基；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−アリール；およびＳ（＝Ｏ）２−ＮＨ−ヘテロアリールからなる群から選択される。
用語「アリール」および「ヘテロアリール」に関連して、用語「一置換もしくは（または）多置換」は、本発明の意味では、対応する残基または基に関して、それぞれ互いに独立に、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＮ；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＣＦ２Ｃｌ；ＣＦＣｌ２；Ｒ０；Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ；Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ０；ＣＯ−ＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ０；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；ＯＣＦ２Ｃｌ；ＯＣＦＣｌ２；ＯＲ０；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０；Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ０；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ０；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＲ０；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲ０；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ０）２；ＮＨ２；ＮＨＲ０；Ｎ（Ｒ０）２；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ０；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ０；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ０；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＲ０；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲ０；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ０）２；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＲ０；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲ０；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ０）２；ＳＨ；ＳＣＦ３；ＳＣＦ２Ｈ；ＳＣＦＨ２；ＳＣＦ２Ｃｌ；ＳＣＦＣｌ２；ＳＲ０；Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ０；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ０；Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＲ０；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲ０；およびＳ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ０）２からなる群から選択される少なくとも１個の置換基による１個または複数の水素原子の１回の置換または複数回の置換、例えば、二置換、三置換、四置換、または五置換を指す。
「アリール」および「ヘテロアリール」の好ましい置換基は、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＮ；Ｒ０；Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ０またはＨ）；Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ０またはＨ）；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０またはＨ）２；ＯＨ；ＯＲ０；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；Ｏ−（Ｃ１〜８アルキル）−Ｏ−Ｃ１〜８アルキル；ＯＣＦ３；Ｎ（Ｒ０またはＨ）２；Ｎ（Ｒ０またはＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；Ｎ（Ｒ０またはＨ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ０；Ｎ（Ｒ０またはＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０またはＨ）２；ＳＨ；ＳＣＦ３；ＳＲ０；Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０；Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ（Ｒ０またはＨ）およびＳ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ０またはＨ）２からなる群から選択される。
「アリール」および「ヘテロアリール」の特に好ましい置換基は、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＮ；Ｃ１〜８脂肪族残基；アリール；ヘテロアリール；Ｃ３〜６脂環式残基；３〜６員のヘテロ脂環式残基；Ｃ１〜４脂肪族基を介して架橋しているアリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜６脂環式残基、または３〜６員のヘテロ脂環式；ＣＨＯ；Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜８脂肪族残基；Ｃ（＝Ｏ）アリール；Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール；ＣＯ２Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜８脂肪族残基；Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アリール；Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール；ＣＯＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜８脂肪族残基；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜８脂肪族残基）２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アリール；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）２；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜８脂肪族残基）（アリール）；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜８脂肪族残基）（ヘテロアリール）；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）（アリール）；ＯＨ；Ｏ−Ｃ１〜８脂肪族残基；ＯＣＦ３；Ｏ−（Ｃ１〜８脂肪族残基）−ＯＨ；Ｏ−（Ｃ１〜８脂肪族残基）−Ｏ−Ｃ１〜８脂肪族残基；Ｏ−ベンジル；Ｏ−アリール；Ｏ−ヘテロアリール；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜８脂肪族残基；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）アリール；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール；ＮＨ２；ＮＨ−Ｃ１〜８脂肪族残基；Ｎ（Ｃ１〜８脂肪族残基）２；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜８脂肪族残基；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アリール；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール；ＳＨ；Ｓ−Ｃ１〜８脂肪族残基；ＳＣＦ３；Ｓ−ベンジル；Ｓ−アリール；Ｓ−ヘテロアリール；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜８脂肪族残基；Ｓ（＝Ｏ）２アリール；Ｓ（＝Ｏ）２ヘテロアリール；Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−Ｃ１〜８脂肪族残基；Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−アリール；Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−ヘテロアリール；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ１〜８脂肪族残基；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−アリール；およびＳ（＝Ｏ）２−ＮＨ−ヘテロアリールからなる群から選択される。
本発明による化合物は、置換基によって、例えば、その一部について、適切な場合にはそれ自体が置換（第二世代置換基）されているＲ１、Ｒ２、およびＲ３（第一世代置換基）によって定義される。定義に応じて、置換基のこれらの置換基は、その一部について、再置換（第三世代置換基）されていてよい。例えば、Ｒ１＝Ｃ１〜４脂肪族残基（第一世代置換基）である場合、そのＣ１〜４脂肪族残基は、その一部について、例えばＮＨ−Ｃ１〜４脂肪族残基（第二世代置換基）で置換されていてよい。これによって、官能基Ｒ１＝（Ｃ１〜４脂肪族残基−ＮＨ−Ｃ１〜４脂肪族残基）が生じる。次いで、ＮＨ−Ｃ１〜４脂肪族残基は、その一部について、例えばＣｌ（第三世代置換基）で再置換されていてよい。まとめると、これによって、ＮＨ−Ｃ１〜４脂肪族残基のＣ１〜４脂肪族残基がＣｌによって置換されている官能基Ｒ１＝Ｃ１〜４脂肪族残基−ＮＨ−Ｃ１〜４脂肪族残基が生じる。
しかしながら、好ましい実施形態では、第三世代置換基は、再置換されてなくてよく、すなわち、第四世代置換基は存在しない。
他の好ましい実施形態では、第二世代置換基は、再置換されてなくてよく、すなわち、いずれの第三世代置換基も存在しない。言い換えると、この実施形態では、一般式（Ｉ）の場合において、例えば、Ｒ１からＲ９のための官能基はそれぞれ、適切ならば、置換されていてよいが；個々の置換基は、その部分について、再置換されていなくてよい。
一部の場合には、本発明による化合物は、各々非置換か、または一置換もしくは多置換されているアリールまたはヘテロアリール残基であるか、またはそれらを持つか、あるいは環員として、または複数の環員としてそれらに接続している炭素原子（複数可）またはヘテロ原子（複数可）と一緒に、環、例えば、それぞれの場合に非置換か、または一置換もしくは多置換されているアリールまたはヘテロアリールを形成している置換基によって定義される。こうして形成されるこれらのアリールまたはヘテロアリール残基および（ヘテロ）芳香族環系は両方とも、適切ならば、脂環式、好ましくはＣ３〜６脂環式残基もしくはヘテロ脂環式残基、好ましくは３〜６員のヘテロ脂環式残基と、またはアリールもしくはヘテロアリールと、例えば、シクロペンチルなどのＣ３〜６脂環式残基、もしくはモルホリニルなどの３〜６員のヘテロ脂環式残基、もしくはフェニルなどのアリール、もしくはピリジルなどのヘテロアリールと縮合していてよく、その際、こうして縮合されるこの脂環式またはヘテロ脂環式残基、アリールまたはヘテロアリール残基は、その部分について、各々非置換か、または一置換もしくは多置換されていてよい。
一部の場合には、本発明による化合物は、各々、それぞれの場合に、非置換か、または一置換もしくは多置換されている脂環式残基またはヘテロ脂環式残基であるか、またはそれらを持つか、あるいは環員として、もしくは複数の環員としてそれらに接続している炭素原子（複数可）またはヘテロ原子（複数可）と一緒に、環、例えば、脂環式またはヘテロ脂環式環系を形成している置換基によって定義される。これらの脂環式またはヘテロ脂環式環系およびこの手法で形成される（ヘテロ）脂環式環系は両方とも、適切ならば、好ましくはフェニル、ピリジル、およびチエニルからなる群から選択されるアリールもしくはヘテロアリールと、または脂環式残基、好ましくはＣ３〜６脂環式残基もしくはヘテロ脂環式残基、好ましくは３〜６員のヘテロ脂環式残基と、例えば、フェニルなどのアリール、もしくはピリジルなどのヘテロアリール、もしくはシクロヘキシルなどの脂環式残基、もしくはモルホリニルなどのヘテロ脂環式残基と縮合していてよく、その際、こうして縮合されているアリールもしくはヘテロアリール残基、または脂環式もしくはヘテロ脂環式残基は、その部分について、各々非置換か、または一置換もしくは多置換されていてよい。
本発明の範囲内では、式中で使用される記号
Figure 2014521618
 は、個々の上位一般構造への、対応する残基の連結を示している。
残基が分子内に複数回生じている場合、この残基は、様々な置換基について各々異なる意味を有してよく：例えば、Ｒ１およびＲ２の両方が３〜６員のヘテロ脂環式残基を示している場合、３〜６員のヘテロ脂環式残基は例えば、Ｒ１についてはモルホリニルを表してよく、Ｒ２についてはピペラジニルを表してよい。
例えば残基Ｒ０など、残基が分子内に複数回生じている場合、この残基は、様々な置換基について各々異なる意味を有してよい。
残基内における用語「（Ｒ０またはＨ）」は、Ｒ０およびＨがこの残基内において任意の可能な組合せで生じていてよいことを意味している。したがって、例えば、残基「Ｎ（Ｒ０またはＨ）２」は、「ＮＨ２」、「ＮＨＲ０」、および「Ｎ（Ｒ０）２」を表し得る。「Ｎ（Ｒ０）２」の場合のとおり、Ｒ０が残基内に複数回生じている場合、Ｒ０は各々、同じか、または異なる意味を有してよく：「Ｎ（Ｒ０）２」の本例では、Ｒ０は例えば、アリールを２回表してよく、したがって、官能基「Ｎ（アリール）２」を生じていてよいか、またはＲ０は、１回はアリールおよび１回はＣ１〜１０脂肪族残基を表してよく、したがって官能基「Ｎ（アリール）（Ｃ１〜１０脂肪族残基）」を生じていてよい。
用語「生理学的に相容性の酸と共に形成される塩」または「生理学的に許容可能な酸の塩」は、本発明の意味では、個々の活性成分と、特にヒトおよび／または他の哺乳動物において使用した場合に生理学的に相容性の無機酸または有機酸との塩を指す。生理学的に許容可能な酸の例は：塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、炭酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸、サッカリン酸、モノメチルセバシン酸、５−オキソプロリン、ヘキサン−１−スルホン酸、ニコチン酸、２−、３−、または４−アミノ安息香酸、２，４，６−トリメチル安息香酸、α−リポ酸、アセチルグリシン、馬尿酸、リン酸、アスパラギン酸である。クエン酸および塩酸が特に好ましい。
用語「生理学的に相容性の塩基と共に形成される塩」または「生理学的に許容可能な塩基の塩」は、本発明の意味では、個々の本発明による化合物（例えば適切な官能基が脱プロトン化して、アニオンとして）と少なくとも１個のカチオンまたは塩基との、好ましくは特にヒトおよび／または他の哺乳動物において使用した場合に生理学的に許容可能な少なくとも１個の無機カチオンとの塩を指す。アルカリ金属およびアルカリ土類金属の塩、特に（一）もしくは（二）ナトリウム、（一）もしくは（二）カリウム、マグネシウム、またはカルシウム塩が特に好ましいが、ｘ＝０、１、２、３、または４であり、Ｒが分枝または非分枝Ｃ１〜４脂肪族残基を表すアンモニウム塩［ＮＨｘＲ４−ｘ］＋も好ましい。
本発明による式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、変数記号Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、およびＡ５のうちの１または２個は、窒素原子を表す。
本発明による式（Ｉ）の化合物の他の実施形態では、変数記号Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、およびＡ５のうちの１個は、窒素原子を表す。
本発明による式（Ｉ）の化合物のさらに他の実施形態では、Ａ２は窒素原子を表し、Ａ１はＣ−Ｒ５を示し、Ａ３はＣ−Ｒ７を示し、Ａ４はＣ−Ｒ８を示し、Ａ５はＣ−Ｒ９を示す。
一般式（Ｉ）の本発明による化合物の好ましい実施形態では、ｎは１、２、３、または４を、好ましくは１、２、または３を、特に好ましくは１または２を、最も特に好ましくは１を表す。
本発明による化合物では、Ｙは好ましくは、ＯまたはＳを、より好ましくはＯを表す。
一般式（Ｉ）の本発明による化合物のさらに好ましい実施形態では、ＸはＮを表す。
一般式（Ｉ）の本発明による化合物の他のさらに好ましい実施形態では、ＸはＣＨを表す。
本発明による一般式（Ｉ）の化合物の他の好ましい実施形態では、
Ｒ１は、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３ Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、ベンジル、フェニル、ピリジル、およびチエニル（ここで、ベンジル、フェニル、ピリジル、チエニルは各々、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、およびＳ（＝Ｏ）２ＯＨからなる群から互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されていてよい）からなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されているＣ１〜４脂肪族残基を表すか、あるいは
それぞれの場合に、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、およびＣＦ３からなる群から互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されているＣ３〜６脂環式残基または３〜６員のヘテロ脂環式残基を表す。
好ましくは、
Ｒ１は、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３からなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されているＣ１〜４脂肪族残基を表すか、あるいは
それぞれの場合に、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、およびＣＦ３からなる群から互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されているＣ３〜６脂環式残基または３〜６員のヘテロ脂環式残基を表す。
より好ましくは、
Ｒ１は、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、およびＯＨからなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されているＣ１〜４脂肪族残基を表すか、あるいは
それぞれの場合に、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、およびＯＨからなる群から互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されているＣ３〜６脂環式残基または３〜６員のヘテロ脂環式残基を表す。
なおより好ましくは、
Ｒ１は、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉからなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されているＣ１〜４脂肪族残基を表すか、あるいは
それぞれの場合に非置換のＣ３〜６脂環式残基または３〜６員のヘテロ脂環式残基を表す。
いっそうより好ましくは、
Ｒ１は、ＣＦ３、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ．−ブチル、およびｔｅｒｔ．−ブチルからなる群から選択されるか、または
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルからなる群から選択される。
特に好ましくは、
Ｒ１は、ｔｅｒｔ−ブチル、ＣＦ３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルからなる群から、好ましくはｔｅｒｔ−ブチル、ＣＦ３、およびシクロプロピルからなる群から、より好ましくはｔｅｒｔ−ブチルおよびＣＦ３からなる群から選択される。
本発明による一般式（Ｉ）の化合物のまだ他の好ましい実施形態では、
Ｒ２は、Ｃ１〜１０脂肪族残基、Ｏ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、Ｓ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、ＮＨ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）２（それぞれの場合に互いに独立に、Ｃ１〜１０脂肪族残基は、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、フェニル、およびピリジル（ここで、フェニルまたはピリジルは各々、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、およびＳ（＝Ｏ）２ＯＨからなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されている）からなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されていてよい）を表し
（ここで、前述の残基はそれぞれ、それぞれの場合に場合によって、Ｃ１〜８脂肪族基を介して架橋していてよく、そのＣ１〜８脂肪族基も同様に、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、およびＳＣＦ３からなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されていてよい）、
またはＣ３〜１０脂環式残基、Ｏ−Ｃ３〜１０脂環式残基、Ｏ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｃ３〜１０脂環式残基、Ｓ−Ｃ３〜１０脂環式残基、Ｓ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｃ３〜１０脂環式残基、ＮＨ−Ｃ３〜１０脂環式残基、ＮＨ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｃ３〜１０脂環式残基、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）（Ｃ３〜１０脂環式残基）、３〜１０員のヘテロ脂環式残基、Ｏ−（３〜１０員のヘテロ脂環式残基）、Ｏ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−（３〜１０員のヘテロ脂環式残基）、Ｓ−（３〜１０員のヘテロ脂環式残基）、Ｓ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−（３〜１０員のヘテロ脂環式残基）、ＮＨ−（３〜１０員のヘテロ脂環式残基）、ＮＨ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−（３〜１０員のヘテロ脂環式残基）、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）（３〜１０員のヘテロ脂環式残基）（それぞれの場合に互いに独立に、Ｃ１〜１０脂肪族残基、Ｃ１〜８脂肪族基、Ｃ３〜１０脂環式残基、および３〜１０員のヘテロ脂環式残基は各々、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、フェニル、およびピリジル（ここで、フェニルまたはピリジルは各々、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、およびＳ（＝Ｏ）２ＯＨからなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されている）からなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されていてよい）を表し、
（ここで、前述の残基はそれぞれ、それぞれの場合に場合によって、Ｃ１〜８脂肪族基を介して架橋していてよく、このＣ１〜８脂肪族基も同様に、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、およびＳＣＦ３からなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されていてよい）、または
アリール、Ｏ−アリール、Ｏ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−アリール、Ｓ−アリール、Ｓ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−アリール、ＮＨ−アリール、ＮＨ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−アリール、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）（アリール）、ヘテロアリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｏ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−ヘテロアリール、Ｓ−（ヘテロアリール）、Ｓ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−（ヘテロアリール）、ＮＨ−（ヘテロアリール）、ＮＨ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−（ヘテロアリール）、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）（ヘテロアリール）（それぞれの場合に互いに独立に、Ｃ１〜１０脂肪族残基、Ｃ１〜８脂肪族基、アリール、およびヘテロアリールは各々、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、フェニルおよびピリジル（ここで、フェニルまたはピリジルは各々、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３およびＳ（＝Ｏ）２ＯＨからなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されている）からなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されていてよい）を表し
（ここで、前述の残基はそれぞれ、それぞれの場合に場合によって、Ｃ１〜８脂肪族基を介して架橋していてよく、このＣ１〜８脂肪族基も同様に、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、およびＳＣＦ３からなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されていてよい）］。
本発明による一般式（Ｉ）の化合物のさらなる好ましい実施形態では、
Ｒ２は、サブ構造（Ｔ１）を表す
Figure 2014521618
 ［式中、
Ｅは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１１を表し、
ここで、Ｒ１１は、Ｈ、あるいは非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、およびＮ（Ｃ１〜４アルキル）２からなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されているＣ１〜４脂肪族残基を表し、
ｏは、０または１を表し、
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂはそれぞれ互いに独立に、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；あるいは非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、およびＮ（Ｃ１〜４アルキル）２からなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されているＣ１〜４脂肪族残基を表し、
ｍは、０、１、２、３、または４を、好ましくは０、１、または２を、より好ましくは０または１を表し、
Ｇは、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、フェニル、およびピリジル（ここで、フェニルまたはピリジルは各々、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、およびＳ（＝Ｏ）２ＯＨからなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されている）からなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されているＣ１〜４脂肪族残基を表し、
あるいはそれぞれの場合に、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、フェニル、およびピリジル（ここで、フェニルまたはピリジルは各々、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、およびＳ（＝Ｏ）２ＯＨからなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されている）からなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されているＣ３〜１０脂環式残基または３〜１０員のヘテロシクロ−脂肪族残基を表すか、
あるいは、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、フェニル、およびピリジル（ここで、フェニルまたはピリジルは各々、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、およびＳ（＝Ｏ）２ＯＨからなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されている）からなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されているアリールまたはヘテロアリールを表す］。
一般式（Ｉ）の本発明による化合物の特に好ましい実施形態では、残基
Ｒ１は、ｏが０を示すサブ構造（Ｔ１）を表す。
好ましくは、残基
Ｒ２は、サブ構造（Ｔ１）を表す
［式中、
Ｅが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１１を表し
ここで、Ｒ１１は、Ｈ、または好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ．−ブチル、およびｔｅｒｔ．−ブチルからなる群から選択される非置換のＣ１〜４脂肪族残基を表し、
ｏが、０または１を表し、
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂがそれぞれ互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、または好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ．−ブチル、ｔｅｒｔ．−ブチルからなる群から選択される非置換のＣ１〜４脂肪族残基を表し、
ｍが、０、１、または２、より好ましくは０または１を表し、
Ｇは、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、およびＳＣＦ３からなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されているＣ１〜４脂肪族残基を表すか、
あるいはそれぞれの場合に、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、フェニル、およびピリジル（ここで、フェニルまたはピリジルは各々、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、およびＳ（＝Ｏ）２ＯＨからなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されている）からなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されているＣ３〜１０脂環式残基または３〜１０員のヘテロシクロ−脂肪族残基を表すか、
あるいは、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、フェニル、およびピリジル（ここで、フェニルまたはピリジルは各々、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、およびＳ（＝Ｏ）２ＯＨからなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されている）からなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されているアリールまたはヘテロアリールを表す］。
より好ましくは、残基
Ｒ２は、サブ構造（Ｔ１）を表す
［式中、
Ｅが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１１を表し
（ここで、Ｒ１１は、Ｈを表すか、またはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ．−ブチル、およびｔｅｒｔ．−ブチルからなる群から選択される）、
ｏが、０または１を表し、
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂが互いに独立に、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ．−ブチル、ｔｅｒｔ．−ブチルからなる群から選択され、
ｍが、０、１、または２、より好ましくは０または１を表し、
Ｇが、それぞれの場合に、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、およびＯ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されているメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ．−ブチル、またはｔｅｒｔ．−ブチルを表すか、
あるいはそれぞれの場合に、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、およびフェニルからなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されている、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルからなる群から選択されるＣ３〜６脂環式残基、または好ましくはピロリジニル、ピペラジニル、４−メチルピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピロリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピリジニル、およびチオモルホリニルからなる群から選択される３〜６員のヘテロシクロ脂肪族残基を表し、ここで、フェニルは、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、およびＳＣＦ３からなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されてもよく、
あるいはそれぞれの場合に、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、およびフェニルからなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されているアリールまたはヘテロアリール、好ましくはフェニルまたはピリジルを表し、ここで、フェニルは、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、およびＳＣＦ３からなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されてもよい］。
なおより好ましくは、残基
Ｒ２は、サブ構造（Ｔ１）を表す
［式中、
Ｅが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１１を表し
（ここで、Ｒ１１はＨを表すか、またはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ．−ブチル、およびｔｅｒｔ．−ブチルからなる群から選択される）、
ｏが、０または１を表し、
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂが互いに独立に、Ｈ、メチル、およびエチルからなる群から選択され、
ｍが、０、１、または２、より好ましくは０または１を表し、
Ｇが、それぞれの場合に、非置換の、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ．−ブチル、またはｔｅｒｔ．−ブチルを表すか、
あるいはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルからなる群から選択されるか、あるいはそれぞれの場合に、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、およびフェニル（ここで、フェニルは、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、およびＳＣＦ３からなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されていてよい）からなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されているピロリジニル、ピペラジニル、４−メチルピペラジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、モルホリニル、およびチオモルホリニルからなる群から選択されるか、
あるいはそれぞれの場合に、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、ＳＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、およびフェニル（ここで、フェニルは、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、およびＳＣＦ３からなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されていてよい）からなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されているアリールまたはヘテロアリール、好ましくはフェニルまたはピリジルを表す］。
最も好ましくは、
Ｒ２は、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ−ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｎ（ＣＨ３）２、ｔｅｒｔ．−ブチル、およびＣＦ３からなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されているフェニル、好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｏ−ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｎ（ＣＨ３）２、ｔｅｒｔ．−ブチル、およびＣＦ３からなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１または２個の置換基で一置換または二置換されているフェニル、より好ましくはＦ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、およびＮ（ＣＨ３）２からなる群から選択さる１個の置換基でメタ位で一置換されているフェニルを表す。
本発明による一般式（Ｉ）の化合物のまだ他の好ましい実施形態では、
Ｒ３は、Ｈ、あるいは非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、およびＳＣＦ３からなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されているＣ１〜４脂肪族残基を表す。
好ましくは、
Ｒ３は、Ｈ、あるいは非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、およびＯＨからなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されているＣ１〜４脂肪族残基を表す。
より好ましくは、
Ｒ３は、Ｈ、または好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ．−ブチル、およびｔｅｒｔ．−ブチルからなる群から選択される非置換のＣ１〜４脂肪族残基を表す。
特に、
Ｒ３は、Ｈ、メチル、およびエチルからなる群から選択され、好ましくはＨまたはメチルを示し、より好ましくはＨを表す。
Ｒ４ａが、Ｈ、あるいは非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３ Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、ベンジル、フェニル、ピリジル、およびチエニル（ここで、ベンジル、フェニル、ピリジル、チエニルは各々、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、およびＳ（＝Ｏ）２ＯＨからなる群から互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されていてよい）からなる群から選択される少なくとも１個の置換基で一置換もしくは多置換されているＣ１〜４脂肪族残基を表すか、あるいは
非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３ Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、ベンジル、フェニル、ピリジル、およびチエニル（ここで、ベンジル、フェニル、ピリジル、チエニルは各々、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、およびＳ（＝Ｏ）２ＯＨからなる群から互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されていてよい）からなる群から選択される少なくとも１個の置換基で一置換もしくは多置換されているＣ３〜６脂環式残基を表すか、あるいは
非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｃｌ、ＣＦＣｌ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、およびＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択される少なくとも１個の置換基で一置換もしくは多置換されているアリールを示し、
Ｒ４ｂが、Ｈ、あるいは非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３ Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、ベンジル、フェニル、ピリジル、およびチエニル（ここで、ベンジル、フェニル、ピリジル、チエニルは各々、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、およびＳ（＝Ｏ）２ＯＨからなる群から互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されていてよい）からなる群から選択される少なくとも１個の置換基で一置換もしくは多置換されているＣ１〜４脂肪族残基を表すか、あるいは
Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、それらが接続している炭素原子と一緒に、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３ Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、ベンジル、フェニル、ピリジル、およびチエニル（ここで、ベンジル、フェニル、ピリジル、チエニルは各々、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、およびＳ（＝Ｏ）２ＯＨからなる群から互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されていてよい）からなる群から選択される少なくとも１個の置換基で一置換もしくは多置換されているＣ３〜６脂環式残基を形成している、本発明による一般式（Ｉ）の化合物の実施形態も好ましい。
好ましくは、
Ｒ４ａは、Ｈ、あるいは非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、およびＳ（＝Ｏ）２ＯＨからなる群から選択される少なくとも１個の置換基で一置換もしくは多置換されているＣ１〜４脂肪族残基を表すか、あるいは
非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、およびＳ（＝Ｏ）２ＯＨからなる群から選択される少なくとも１個の置換基で一置換もしくは多置換されているＣ３〜６脂環式残基を表すか、あるいは
非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｃｌ、ＣＦＣｌ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨおよびＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択される少なくとも１個の置換基で一置換もしくは多置換されているアリールを示し、
Ｒ４ｂは、Ｈ、あるいは非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、およびＳ（＝Ｏ）２ＯＨからなる群から選択される少なくとも１個の置換基で一置換もしくは多置換されているＣ１〜４脂肪族残基を表すか、あるいは
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それらが接続している炭素原子と一緒に、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、およびＳ（＝Ｏ）２ＯＨからなる群から選択される少なくとも１個の置換基で一置換もしくは多置換されているＣ３〜６脂環式残基を形成している。
より好ましくは、
Ｒ４ａは、Ｈ、あるいは非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、ＣＦ３、およびＳＣＦ３からなる群から選択される少なくとも１個の置換基で一置換もしくは多置換されているＣ１〜４脂肪族残基を表すか、あるいは
非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、およびＳＣＦ３からなる群から選択される少なくとも１個の置換基で一置換もしくは多置換されているＣ３〜６脂環式残基を表すか、あるいは、
非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｃｌ、ＣＦＣｌ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨおよびＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択される少なくとも１個の置換基で一置換もしくは多置換されているアリール、好ましくはフェニルを示し、
Ｒ４ｂは、Ｈ、あるいは非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、ＣＦ３、およびＳＣＦ３からなる群から選択される少なくとも１個の置換基で一置換もしくは多置換されているＣ１〜４脂肪族残基を表すか、あるいは
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それらが接続している炭素原子と一緒に、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、およびＳＣＦ３からなる群から選択される少なくとも１個の置換基で一置換もしくは多置換されているＣ３〜６脂環式残基を形成している。
なおより好ましくは、
Ｒ４ａは、Ｈまたは非置換のＣ１〜４脂肪族残基を表し、好ましくはＨを示すか、あるいはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ．−ブチル、およびｔｅｒｔ．−ブチルからなる群から選択されるか、
あるいは、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルからなる群から選択される非置換のＣ３〜６脂環式残基を表すか、
あるいは非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｃｌ、ＣＦＣｌ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨおよびＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択される少なくとも１個の置換基で一置換もしくは多置換されているフェニルを示し、
Ｒ４ｂは、Ｈ、あるいは非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、ＣＦ３、およびＳＣＦ３からなる群から選択される少なくとも１個の置換基で一置換もしくは多置換されているＣ１〜４脂肪族残基を表すか、あるいは
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それらが接続している炭素原子と一緒に、好ましくは非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、およびＳＣＦ３からなる群から選択される少なくとも１個の置換基で一置換もしくは多置換されているシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルからなる群から選択されるＣ３〜６脂環式残基を形成している。
いっそうより好ましくは、
Ｒ４ａは、Ｈ；メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはフェニルを表し、ここで、フェニルは、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｃｌ、ＣＦＣｌ２、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）およびＮ（Ｃ１〜４アルキル）（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ１〜４アルキル、ならびにＯ−Ｃ１〜４−アルキルからなる群から独立に選択される１、２、３、４、もしくは５個の置換基で置換されており、
Ｒ４ｂは、Ｈ、メチル、またはエチルを表すか、あるいは
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それらが接続している炭素原子と一緒に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル環を形成している。
Ｒ４ａが、Ｈ、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはフェニルを表し、ここで、フェニルは、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、メチル、およびメトキシからなる群から独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換されており、
Ｒ４ｂが、Ｈ、メチル、またはエチルを表すか、あるいは
Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、それらが接続している炭素原子と一緒に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル環を形成している、本発明による一般式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。
Ｒ４ａが、Ｈ、メチル、またはエチルを表し、
Ｒ４ｂが、Ｈ、メチル、またはエチル、好ましくはＨまたはメチル、より好ましくはＨを表すか、あるいは
Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、それらが接続している炭素原子と一緒に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル環を形成している、本発明による一般式（Ｉ）の化合物がさらにより特に好ましい。
Ｒ４ａが、Ｈ、メチル、またはエチル、より好ましくはＨまたはメチルを表し、
Ｒ４ｂが、Ｈ、メチル、またはエチル、好ましくはＨまたはメチルを表す、本発明による一般式（Ｉ）の化合物が最も好ましい。
本発明による化合物の他の好ましい実施形態では、部分構造
Figure 2014521618
 は、下記からなる群から選択される部分を表す
Figure 2014521618
 ［式中、
置換基Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、本発明による化合物および好ましいその実施形態に関係して本明細書に記載しているとおりの意味を有する］。
特に好ましい部分構造は、
Figure 2014521618
 である。
他の特に好ましい部分構造は、
Figure 2014521618
 である。
一般式（Ｉ）の本発明による化合物のまだ他の好ましい実施形態では、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９はそれぞれ互いに独立に、下記からなる群から選択される：
Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＣＦ２Ｃｌ；ＣＦＣｌ２；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；ＯＣＦ２Ｃｌ；ＯＣＦＣｌ２；ＳＨ；ＳＣＦ３；ＳＣＦ２Ｈ；ＳＣＦＨ２；ＳＣＦ２Ｃｌ；ＳＣＦＣｌ２；ＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；
Ｃ１〜１０脂肪族残基、（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＯＨ、（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｏ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｏ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＯＨ、（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｏ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｏ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＮＨ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＮＨ−（Ｃ１〜８脂肪族残基）−ＯＨ、（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）−（Ｃ１〜８脂肪族残基）−ＯＨ，ａ（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜１０脂肪族残基、（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜１０脂肪族残基、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１０脂肪族残基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、
Ｏ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、Ｏ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｏ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、Ｏ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＯＨ、
ＮＨ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）２、ＮＨ−［（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｏ−Ｃ１〜１０脂肪族残基］、ＮＨ−［（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＯＨ］、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）［（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＯＨ］、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）［（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｏ−Ｃ１〜１０脂肪族残基］、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１０脂肪族残基、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）［（Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１０脂肪族残基）］、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）［（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｏ−Ｃ１〜１０脂肪族残基］、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）［（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＯＨ］、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜１０脂肪族残基、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）［Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜１０脂肪族残基］、
Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜１０脂肪族残基、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）２、Ｓ−Ｃ１〜１０脂肪族残基
（ここで、前述のＣ１〜１０脂肪族残基およびＣ１〜８脂肪族基はそれぞれ、それぞれの場合に、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、フェニル、およびピリジル（ここで、フェニルまたはピリジルは各々、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、およびＳ（＝Ｏ）２ＯＨからなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されている）からなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されていてよい）、
Ｃ３〜１０脂環式残基、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３〜１０脂環式残基、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ３〜１０脂環式残基、Ｏ−Ｃ３〜１０脂環式残基、Ｏ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｃ３〜１０脂環式残基、Ｓ−Ｃ３〜１０脂環式残基、Ｓ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｃ３〜１０脂環式残基、ＮＨ−Ｃ３〜１０脂環式残基、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３〜１０脂環式残基、ＮＨ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｃ３〜１０脂環式残基、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）（Ｃ３〜１０脂環式残基）、３〜１０員のヘテロ脂環式残基、Ｃ（＝Ｏ）−（３〜１０員のヘテロ脂環式残基）、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（３〜１０員のヘテロ脂環式残基）、Ｏ−（３〜１０員のヘテロ脂環式残基）、Ｏ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−（３〜１０員のヘテロ脂環式残基）、Ｓ−（３〜１０員のヘテロ脂環式残基）、Ｓ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−（３〜１０員のヘテロシクロ−脂肪族残基）、ＮＨ−（３〜１０員のヘテロ脂環式残基）、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（３〜１０員のヘテロ脂環式残基）、ＮＨ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−（３〜１０員のヘテロ脂環式残基）、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）（３〜１０員のヘテロ脂環式残基）、
（ここで、前述の残基はそれぞれ、それぞれの場合に場合によって、Ｃ１〜８脂肪族基を介して架橋していてよく、
それぞれの場合に互いに独立に、Ｃ１〜１０脂肪族残基、Ｃ１〜８脂肪族基、Ｃ３〜１０脂環式残基、および３〜１０員のヘテロ脂環式残基は各々、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、＝Ｏ、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ２、＝ＮＨ、＝Ｎ（ＯＨ）、ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、フェニル、およびピリジル（ここで、フェニルおよびピリジルは各々、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、およびＳ（＝Ｏ）２ＯＨからなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されている）からなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されていてよい）、
アリール、Ｃ（＝Ｏ）−アリール、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アリール、Ｏ−アリール、Ｏ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−アリール、Ｓ−アリール、Ｓ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−アリール、ＮＨ−アリール、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−アリール、ＮＨ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−アリール、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）（アリール）、ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ヘテロアリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｏ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−ヘテロアリール、Ｓ−（ヘテロアリール）、Ｓ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−（ヘテロアリール）、ＮＨ−（ヘテロアリール）、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロアリール、ＮＨ−（Ｃ１〜８脂肪族基）（ヘテロアリール）、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）（ヘテロアリール）、
（ここで、前述の残基はそれぞれ、それぞれの場合に場合によって、Ｃ１〜８脂肪族基を介して架橋されていてよく、
それぞれの場合に互いに独立に、前述の残基のアリールおよびヘテロアリールは各々、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨＦ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、フェニル、およびピリジル（ここで、フェニルまたはピリジルは各々、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨＦ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、およびＳ（＝Ｏ）２ＯＨからなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されている）からなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されていてよく、
それぞれの場合に互いに独立に、前述の残基のＣ１〜１０脂肪族残基およびＣ１〜８脂肪族基は各々、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、フェニル、およびピリジル（ここで、フェニルまたはピリジルは各々、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、およびＳ（＝Ｏ）２ＯＨからなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されている）からなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されていてよい）。
好ましくは、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９はそれぞれ互いに独立に、下記からなる群から選択される：
Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＣＦ２Ｃｌ；ＣＦＣｌ２；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；ＯＣＦ２Ｃｌ；ＯＣＦＣｌ２；ＳＨ；ＳＣＦ３；ＳＣＦ２Ｈ；ＳＣＦＨ２；ＳＣＦ２Ｃｌ；ＳＣＦＣｌ２；ＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；
Ｃ１〜１０脂肪族残基、（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＯＨ、（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｏ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｏ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＯＨ、（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｏ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｏ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＮＨ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＮＨ−（Ｃ１〜８脂肪族残基）−ＯＨ、（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）−（Ｃ１〜８脂肪族残基）−ＯＨ、（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜１０脂肪族残基、（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜１０脂肪族残基、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１０脂肪族残基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、
Ｏ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、Ｏ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｏ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、Ｏ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＯＨ、
ＮＨ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）２、ＮＨ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｏ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、ＮＨ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＯＨ、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）［（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＯＨ］、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）［（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｏ−Ｃ１〜１０脂肪族残基］、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１０脂肪族残基、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）［（Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１０脂肪族残基）］、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）［（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｏ−Ｃ１〜１０脂肪族残基］、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）［（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＯＨ］、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜１０脂肪族残基、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）［Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜１０脂肪族残基］、
Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜１０脂肪族残基、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）２、Ｓ−Ｃ１〜１０脂肪族残基
（ここで、前述のＣ１〜１０脂肪族残基およびＣ１〜８脂肪族基はそれぞれ、それぞれの場合に、非置換か、またはＯＨで一置換されていてよい）；
Ｃ３〜１０脂環式残基、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３〜１０脂環式残基、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ３〜１０脂環式残基、Ｏ−Ｃ３〜１０脂環式残基、Ｏ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｃ３〜１０脂環式残基、Ｓ−Ｃ３〜１０脂環式残基、Ｓ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｃ３〜１０脂環式残基、ＮＨ−Ｃ３〜１０脂環式残基、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３〜１０脂環式残基、ＮＨ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｃ３〜１０脂環式残基、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）（Ｃ３〜１０脂環式残基）、３〜１０員のヘテロ脂環式残基、Ｃ（＝Ｏ）−（３〜１０員のヘテロ脂環式残基）、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（３〜１０員のヘテロ脂環式残基）、Ｏ−（３〜１０員のヘテロ脂環式残基）、Ｏ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−（３〜１０員のヘテロ脂環式残基）、Ｓ−（３〜１０員のヘテロ脂環式残基）、Ｓ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−（３〜１０員のヘテロシクロ−脂肪族残基）、ＮＨ−（３〜１０員のヘテロ脂環式残基）、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（３〜１０員のヘテロ脂環式残基）、ＮＨ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−（３〜１０員のヘテロ脂環式残基）、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）（３〜１０員のヘテロ脂環式残基）
（式中、前述の残基はそれぞれ、それぞれの場合に場合によって、Ｃ１〜８脂肪族基を介して架橋していてよく、
それぞれの場合に互いに独立に、Ｃ１〜１０脂肪族残基およびＣ１〜８脂肪族基は、非置換か、またはＯＨで一置換されていてよく、
それぞれの場合に互いに独立に、Ｃ３〜１０脂環式残基および３〜１０員のヘテロ脂環式残基は各々、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、＝Ｏ、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ２、＝ＮＨ、＝Ｎ（ＯＨ）、ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されていてよい）、
アリール、Ｃ（＝Ｏ）−アリール、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アリール、Ｏ−アリール、Ｏ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−アリール、Ｓ−アリール、Ｓ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−アリール、ＮＨ−アリール、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−アリール、ＮＨ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−アリール、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）（アリール）、ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ヘテロアリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｏ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−ヘテロアリール、Ｓ−（ヘテロアリール）、Ｓ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−（ヘテロアリール）、ＮＨ−（ヘテロアリール）、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロアリール、ＮＨ−（Ｃ１〜８脂肪族基）（ヘテロアリール）、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）（ヘテロアリール）
（ここで、前述の残基はそれぞれ、それぞれの場合に場合によって、Ｃ１〜８脂肪族基を介して架橋していてよく、
それぞれの場合に互いに独立に、前述の残基のアリールおよびヘテロアリールは各々、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨＦ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、フェニルおよびピリジル（ここで、フェニルまたはピリジルは各々、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨＦ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３およびＳ（＝Ｏ）２ＯＨからなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されている）からなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されていてよく、
それぞれの場合に、前述の残基のＣ１〜１０脂肪族残基およびＣ１〜８脂肪族基は、非置換か、またはＯＨで一置換されていてよい）。
より好ましくは、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９はそれぞれ互いに独立に、下記からなる群から選択される：
Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＣＦ２Ｃｌ；ＣＦＣｌ２；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；ＯＣＦ２Ｃｌ；ＯＣＦＣｌ２；ＳＨ；ＳＣＦ３；ＳＣＦ２Ｈ；ＳＣＦＨ２；ＳＣＦ２Ｃｌ；ＳＣＦＣｌ２；ＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；
Ｃ１〜１０脂肪族残基、（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＯＨ、（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｏ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｏ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＯＨ、（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｏ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｏ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＮＨ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＮＨ−（Ｃ１〜８脂肪族残基）−ＯＨ、（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）−（Ｃ１〜８脂肪族残基）−ＯＨ、（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜１０脂肪族残基、（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜１０脂肪族残基、
Ｏ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、Ｏ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｏ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、Ｏ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＯＨ、
ＮＨ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）２、ＮＨ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｏ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、ＮＨ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＯＨ、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）［（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｏ−Ｃ１〜１０脂肪族残基］、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）［（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＯＨ］、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜１０脂肪族残基
（ここで、前述のＣ１〜１０脂肪族残基およびＣ１〜８脂肪族基はそれぞれ、それぞれの場合に、非置換か、またはＯＨで一置換されていてよい）；
Ｃ３〜１０脂環式残基、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３〜１０脂環式残基、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ３〜１０脂環式残基、Ｏ−Ｃ３〜１０脂環式残基、ＮＨ−Ｃ３〜１０脂環式残基、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３〜１０脂環式残基、３〜１０員のヘテロ脂環式残基、Ｃ（＝Ｏ）−（３〜１０員のヘテロ脂環式残基）、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（３〜１０員のヘテロ脂環式残基）、Ｏ−（３〜１０員のヘテロ脂環式残基）、ＮＨ−（３〜１０員のヘテロ脂環式残基）、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（３〜１０員のヘテロ脂環式残基）、
（ここで、それぞれの場合に互いに独立に、Ｃ３〜１０脂環式残基および３〜１０員のヘテロ脂環式残基は各々、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されていてよい）；
アリール、Ｃ（＝Ｏ）−アリール、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アリール、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ヘテロアリール、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール、
（ここで、それぞれの場合に互いに独立に、前述の残基のアリールおよびヘテロアリールは各々、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨＦ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、フェニルおよびピリジル（ここで、フェニルまたはピリジルは各々、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨＦ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３およびＳ（＝Ｏ）２ＯＨからなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されている）からなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されていてよい）。
なおより好ましくは、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９はそれぞれ互いに独立に、下記からなる群から選択される：
Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＳＨ；ＳＣＦ３；ＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；
Ｃ１〜４脂肪族残基、（Ｃ１〜４脂肪族基）−ＯＨ、（Ｃ１〜４脂肪族基）−Ｏ−Ｃ１〜４脂肪族残基、（Ｃ１〜４脂肪族基）−Ｏ−（Ｃ１〜４脂肪族基）−ＯＨ、（Ｃ１〜４脂肪族基）−Ｏ−（Ｃ１〜４脂肪族基）−Ｏ−Ｃ１〜４脂肪族残基、（Ｃ１〜４脂肪族基）−ＮＨ−Ｃ１〜４脂肪族残基、（Ｃ１〜４脂肪族基）−ＮＨ−（Ｃ１〜４脂肪族残基）−ＯＨ、（Ｃ１〜４脂肪族基）−Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族残基）−（Ｃ１〜４脂肪族残基）−ＯＨ，ａ（Ｃ１〜４脂肪族基）−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４脂肪族残基、（Ｃ１〜４脂肪族基）−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、（Ｃ１〜４脂肪族基）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４脂肪族残基、
Ｏ−Ｃ１〜４脂肪族残基、Ｏ−（Ｃ１〜４脂肪族基）−Ｏ−Ｃ１〜４脂肪族残基、Ｏ−（Ｃ１〜４脂肪族基）−ＯＨ、
ＮＨ−Ｃ１〜４脂肪族残基、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族残基）２、ＮＨ−（Ｃ１〜４脂肪族基）−Ｏ−Ｃ１〜４脂肪族残基、ＮＨ−（Ｃ１〜４脂肪族基）−ＯＨ、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族残基）［（Ｃ１〜４脂肪族基）−Ｏ−Ｃ１〜４脂肪族残基］、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族残基）［（Ｃ１〜４脂肪族基）−ＯＨ］、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４脂肪族残基、
（ここで、前述のＣ１〜４脂肪族残基およびＣ１〜４脂肪族基はそれぞれ、それぞれの場合に、非置換か、またはＯＨで一置換されていてよい）；
Ｃ３〜６脂環式残基、Ｏ−Ｃ３〜６脂環式残基、３〜６員のヘテロ脂環式残基、Ｏ−（３〜６員のヘテロ脂環式残基）
（ここで、それぞれの場合に互いに独立に、Ｃ３〜６脂環式残基および３〜６員のヘテロ脂環式残基は各々、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＨ、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、およびＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されていてよい）、
アリール、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アリール、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ヘテロアリール、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール、
（ここで、それぞれの場合に互いに独立に、前述の残基のアリール、およびヘテロアリールは各々、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨＦ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、およびＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されていてよい）。
いっそうより好ましくは、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９はそれぞれ互いに独立に、下記からなる群から選択される：
Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＳＨ；ＳＣＦ３；ＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；
Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキレン−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキレン−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキレン−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＮＨ−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、ＮＨ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）−［Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ］、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）−［Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル］、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、
（ここで、Ｃ１〜４アルキレンは、それぞれの場合に、非置換か、またはＯＨで一置換されていてよい）、
Ｃ３〜６脂環式残基、Ｏ−Ｃ３〜６脂環式残基、３〜６員のヘテロ脂環式残基
（ここで、Ｃ３〜６脂環式残基は好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルからなる群から選択され、
３〜６員のヘテロ脂環式残基は好ましくは、テトラヒドロピラニル、好ましくはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、アゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル、およびピロリジニルからなる群から選択され、
Ｃ３〜６脂環式残基および３〜６員のヘテロ脂環式残基は各々、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、およびＮ（Ｃ１〜４アルキル）２、およびＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されていてよい）、
フェニル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−フェニル、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−フェニル、ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ヘテロアリール、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール、好ましくはフェニル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−フェニル、およびＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−フェニル
（ここで、ヘテロアリールは好ましくは、ピルジル（ｐｙｒｄｉｙｌ）、フリル、およびチエニルからなる群から選択され、
それぞれの場合に互いに独立に、前述の残基のフェニルおよびヘテロアリールは各々、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、およびＣＦ３からなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されていてよい）。
一般式（Ｉ）の本発明による化合物のまだ他の好ましい実施形態では、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、およびＲ９はそれぞれ互いに独立に、下記からなる群から選択される：
Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＣＦ２Ｃｌ；ＣＦＣｌ２；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；ＯＣＦ２Ｃｌ；ＯＣＦＣｌ２；ＳＨ；ＳＣＦ３；ＳＣＦ２Ｈ；ＳＣＦＨ２；ＳＣＦ２Ｃｌ；ＳＣＦＣｌ２；ＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｃ１〜１０脂肪族残基、ＮＨ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）２、およびＯ−Ｃ１〜１０脂肪族残基（ここで、Ｃ１〜１０脂肪族残基はそれぞれの場合に、非置換か、またはＯＨで一置換もしくは二置換されていてよい）；
Ｒ７は、下記からなる群から選択される：
Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＣＦ２Ｃｌ；ＣＦＣｌ２；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；ＯＣＦ２Ｃｌ；ＯＣＦＣｌ２；ＳＨ；ＳＣＦ３；ＳＣＦ２Ｈ；ＳＣＦＨ２；ＳＣＦ２Ｃｌ；ＳＣＦＣｌ２；ＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；
Ｃ１〜１０脂肪族残基、（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＯＨ、（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｏ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｏ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＯＨ、（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｏ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｏ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＮＨ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＮＨ−（Ｃ１〜８脂肪族残基）−ＯＨ、（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）−（Ｃ１〜８脂肪族残基）−ＯＨ、（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜１０脂肪族残基、（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜１０脂肪族残基、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１０脂肪族残基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、
Ｏ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、Ｏ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｏ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、Ｏ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＯＨ、
ＮＨ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）２、ＮＨ−［（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｏ−Ｃ１〜１０脂肪族残基］、ＮＨ−［（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＯＨ］、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）［（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＯＨ］、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）［（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｏ−Ｃ１〜１０脂肪族残基］、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１０脂肪族残基、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）［（Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１０脂肪族残基）］、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）［（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｏ−Ｃ１〜１０脂肪族残基］、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）［（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＯＨ］、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜１０脂肪族残基、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）［Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜１０脂肪族残基］、
Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜１０脂肪族残基、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）２、Ｓ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、
（ここで、前述のＣ１〜１０脂肪族残基およびＣ１〜８脂肪族基はそれぞれ、それぞれの場合に、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、フェニル、およびピリジル（ここで、フェニルまたはピリジルは各々、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、およびＳ（＝Ｏ）２ＯＨからなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されている）からなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されていてよい）、
Ｃ３〜１０脂環式残基、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３〜１０脂環式残基、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ３〜１０脂環式残基、Ｏ−Ｃ３〜１０脂環式残基、Ｏ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｃ３〜１０脂環式残基、Ｓ−Ｃ３〜１０脂環式残基、Ｓ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｃ３〜１０脂環式残基、ＮＨ−Ｃ３〜１０脂環式残基、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３〜１０脂環式残基、ＮＨ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｃ３〜１０脂環式残基、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）（Ｃ３〜１０脂環式残基）、３〜１０員のヘテロ脂環式残基、Ｃ（＝Ｏ）−（３〜１０員のヘテロ脂環式残基）、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（３〜１０員のヘテロ脂環式残基）、Ｏ−（３〜１０員のヘテロ脂環式残基）、Ｏ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−（３〜１０員のヘテロ脂環式残基）、Ｓ−（３〜１０員のヘテロ脂環式残基）、Ｓ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−（３〜１０員のヘテロシクロ−脂肪族残基）、ＮＨ−（３〜１０員のヘテロ脂環式残基）、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（３〜１０員のヘテロ脂環式残基）、ＮＨ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−（３〜１０員のヘテロ脂環式残基）、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）（３〜１０員のヘテロ脂環式残基）、
（ここで、前述の残基はそれぞれ、それぞれの場合に場合によって、Ｃ１〜８脂肪族基を介して架橋していてよく、
それぞれの場合に互いに独立に、Ｃ１〜１０脂肪族残基、Ｃ１〜８脂肪族基、Ｃ３〜１０脂環式残基、および３〜１０員のヘテロ脂環式残基は各々、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、＝Ｏ、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ２、＝ＮＨ、＝Ｎ（ＯＨ）、ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、フェニルおよびピリジル（ここで、フェニルおよびピリジルは各々、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、およびＳ（＝Ｏ）２ＯＨからなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されている）からなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されていてよい）、
アリール、Ｃ（＝Ｏ）−アリール、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アリール、Ｏ−アリール、Ｏ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−アリール、Ｓ−アリール、Ｓ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−アリール、ＮＨ−アリール、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−アリール、ＮＨ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−アリール、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）（アリール）、ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ヘテロアリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｏ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−ヘテロアリール、Ｓ−（ヘテロアリール）、Ｓ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−（ヘテロアリール）、ＮＨ−（ヘテロアリール）、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロアリール、ＮＨ−（Ｃ１〜８脂肪族基）（ヘテロアリール）、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）（ヘテロアリール）、
（ここで、前述の残基はそれぞれ、それぞれの場合に場合によって、Ｃ１〜８脂肪族基を介して架橋していてよく、
それぞれの場合に互いに独立に、前述の残基のアリールおよびヘテロアリールは各々、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨＦ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、フェニルおよびピリジル（ここで、フェニルまたはピリジルは各々、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨＦ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３およびＳ（＝Ｏ）２ＯＨからなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されている）からなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されていてよく、
それぞれの場合に互いに独立に、前述の残基のＣ１〜１０脂肪族残基およびＣ１〜８脂肪族基は各々、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、フェニル、およびピリジル（ここで、フェニルまたはピリジルは各々、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、およびＳ（＝Ｏ）２ＯＨからなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されている）からなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されていてよい）。
好ましくは、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、およびＲ９はそれぞれ互いに独立に、
Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｃｌ；ＯＣＦＣｌ２；ＳＨ；ＳＣＦ３；ＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；ＣＨ２ＯＨ；メチル；エチル；ｔｅｒｔ．−ブチル；Ｏ−メチル；ＮＨ−メチル；Ｎ（メチル）２；好ましくはＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｃｌ；ＯＣＦＣｌ２；ＳＨ；ＳＣＦ３；ＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；メチル；エチル；ｔｅｒｔ．−ブチル；Ｏ−メチル；ＮＨ−メチル；Ｎ（メチル）２
からなる群から選択され、
Ｒ７は、下記からなる群から選択される：
Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＣＦ２Ｃｌ；ＣＦＣｌ２；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；ＯＣＦ２Ｃｌ；ＯＣＦＣｌ２；ＳＨ；ＳＣＦ３；ＳＣＦ２Ｈ；ＳＣＦＨ２；ＳＣＦ２Ｃｌ；ＳＣＦＣｌ２；ＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；
Ｃ１〜１０脂肪族残基、（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＯＨ、（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｏ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｏ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＯＨ、（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｏ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｏ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＮＨ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＮＨ−（Ｃ１〜８脂肪族残基）−ＯＨ、（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）−（Ｃ１〜８脂肪族残基）−ＯＨ，（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜１０脂肪族残基、（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜１０脂肪族残基、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１０脂肪族残基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、
Ｏ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、Ｏ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｏ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、Ｏ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＯＨ、
ＮＨ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）２、ＮＨ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｏ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、ＮＨ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＯＨ、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）［（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＯＨ］、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）［（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｏ−Ｃ１〜１０脂肪族残基］、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１０脂肪族残基、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）［（Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１０脂肪族残基）］、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）［（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｏ−Ｃ１〜１０脂肪族残基］、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）［（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＯＨ］、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜１０脂肪族残基、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）［Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜１０脂肪族残基］、
Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜１０脂肪族残基、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）２、Ｓ−Ｃ１〜１０脂肪族残基
（ここで、前述のＣ１〜１０脂肪族残基およびＣ１〜８脂肪族基はそれぞれ、それぞれの場合に、非置換か、またはＯＨで一置換されていてよい）；
Ｃ３〜１０脂環式残基、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３〜１０脂環式残基、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ３〜１０脂環式残基、Ｏ−Ｃ３〜１０脂環式残基、Ｏ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｃ３〜１０脂環式残基、Ｓ−Ｃ３〜１０脂環式残基、Ｓ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｃ３〜１０脂環式残基、ＮＨ−Ｃ３〜１０脂環式残基、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３〜１０脂環式残基、ＮＨ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｃ３〜１０脂環式残基、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）（Ｃ３〜１０脂環式残基）、３〜１０員のヘテロ脂環式残基、Ｃ（＝Ｏ）−（３〜１０員のヘテロ脂環式残基）、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（３〜１０員のヘテロ脂環式残基）、Ｏ−（３〜１０員のヘテロ脂環式残基）、Ｏ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−（３〜１０員のヘテロ脂環式残基）、Ｓ−（３〜１０員のヘテロ脂環式残基）、Ｓ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−（３〜１０員のヘテロシクロ−脂肪族残基）、ＮＨ−（３〜１０員のヘテロ脂環式残基）、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（３〜１０員のヘテロ脂環式残基）、ＮＨ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−（３〜１０員のヘテロ脂環式残基）、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）（３〜１０員のヘテロ脂環式残基）、
（ここで、前述の残基はそれぞれ、それぞれの場合に場合によって、Ｃ１〜８脂肪族基を介して架橋していてよく、
それぞれの場合に互いに独立に、Ｃ１〜１０脂肪族残基およびＣ１〜８脂肪族基は、非置換か、またはＯＨで一置換されていてよく、
それぞれの場合に互いに独立に、Ｃ３〜１０脂環式残基および３〜１０員のヘテロ脂環式残基は各々、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、＝Ｏ、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ２、＝ＮＨ、＝Ｎ（ＯＨ）、ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されていてよい）
アリール、Ｃ（＝Ｏ）−アリール、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アリール、Ｏ−アリール、Ｏ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−アリール、Ｓ−アリール、Ｓ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−アリール、ＮＨ−アリール、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−アリール、ＮＨ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−アリール、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）（アリール）、ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ヘテロアリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｏ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−ヘテロアリール、Ｓ−（ヘテロアリール）、Ｓ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−（ヘテロアリール）、ＮＨ−（ヘテロアリール）、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロアリール、ＮＨ−（Ｃ１〜８脂肪族基）（ヘテロアリール）、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）（ヘテロアリール）
（ここで、前述の残基はそれぞれ、それぞれの場合に場合によって、Ｃ１〜８脂肪族基を介して架橋していてよく、
それぞれの場合に互いに独立に、前述の残基のアリールおよびヘテロアリールは各々、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨＦ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、フェニルおよびピリジル（ここで、フェニルまたはピリジルは各々、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨＦ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３およびＳ（＝Ｏ）２ＯＨからなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されている）からなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されていてよく、
それぞれの場合に、前述の残基のＣ１〜１０脂肪族残基およびＣ１〜８脂肪族基は、非置換か、またはＯＨで一置換されていてよい）。
より好ましくは、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、およびＲ９はそれぞれ互いに独立に、
Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＯＨ；ＣＨ２ＯＨ；メチル；およびＯ−メチル；好ましくはＨ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＯＨ；メチル；およびＯ−メチル
からなる群から選択され、
Ｒ７は、下記からなる群から選択される：
Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＣＦ２Ｃｌ；ＣＦＣｌ２；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；ＯＣＦ２Ｃｌ；ＯＣＦＣｌ２；ＳＨ；ＳＣＦ３；ＳＣＦ２Ｈ；ＳＣＦＨ２；ＳＣＦ２Ｃｌ；ＳＣＦＣｌ２；ＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；
Ｃ１〜１０脂肪族残基、（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＯＨ、（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｏ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｏ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＯＨ、（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｏ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｏ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＮＨ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＮＨ−（Ｃ１〜８脂肪族残基）−ＯＨ、（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）−（Ｃ１〜８脂肪族残基）−ＯＨ，（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜１０脂肪族残基、（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜１０脂肪族残基、
Ｏ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、Ｏ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｏ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、Ｏ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＯＨ、
ＮＨ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）２、ＮＨ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｏ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、ＮＨ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＯＨ、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）［（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｏ−Ｃ１〜１０脂肪族残基］、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）［（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＯＨ］、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜１０脂肪族残基、
（ここで、前述のＣ１〜１０脂肪族残基およびＣ１〜８脂肪族基はそれぞれ、それぞれの場合に、非置換か、またはＯＨで一置換されていてよい）；
Ｃ３〜１０脂環式残基、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３〜１０脂環式残基、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ３〜１０脂環式残基、Ｏ−Ｃ３〜１０脂環式残基、ＮＨ−Ｃ３〜１０脂環式残基、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３〜１０脂環式残基、３〜１０員のヘテロ脂環式残基、Ｃ（＝Ｏ）−（３〜１０員のヘテロ脂環式残基）、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（３〜１０員のヘテロ脂環式残基）、Ｏ−（３〜１０員のヘテロ脂環式残基）、ＮＨ−（３〜１０員のヘテロ脂環式残基）、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（３〜１０員のヘテロ脂環式残基）、
（それぞれの場合に互いに独立に、Ｃ３〜１０脂環式残基および３〜１０員のヘテロ脂環式残基は各々、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されていてよい）；
アリール、Ｃ（＝Ｏ）−アリール、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アリール、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ヘテロアリール、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール、
（ここで、それぞれの場合に互いに独立に、前述の残基のアリールおよびヘテロアリールは各々、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨＦ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、フェニルおよびピリジル（ここで、フェニルまたはピリジルは各々、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨＦ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３およびＳ（＝Ｏ）２ＯＨからなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されている）からなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されていてよい。
なおより好ましくは、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、およびＲ９はそれぞれ互いに独立に、
Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＦ３；ＯＨ；ＣＨ２ＯＨ；メチル；およびＯ−メチル；好ましくはＨ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＦ３；ＯＨ；メチル；およびＯ−メチル
からなる群から選択され、
Ｒ７は、下記からなる群から選択される：
Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＳＨ；ＳＣＦ３；ＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；
Ｃ１〜４脂肪族残基、（Ｃ１〜４脂肪族基）−ＯＨ、（Ｃ１〜４脂肪族基）−Ｏ−Ｃ１〜４脂肪族残基、（Ｃ１〜４脂肪族基）−Ｏ−（Ｃ１〜４脂肪族基）−ＯＨ、（Ｃ１〜４脂肪族基）−Ｏ−（Ｃ１〜４脂肪族基）−Ｏ−Ｃ１〜４脂肪族残基、（Ｃ１〜４脂肪族基）−ＮＨ−Ｃ１〜４脂肪族残基、（Ｃ１〜４脂肪族基）−ＮＨ−（Ｃ１〜４脂肪族残基）−ＯＨ、（Ｃ１〜４脂肪族基）−Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族残基）−（Ｃ１〜４脂肪族残基）−ＯＨ，（Ｃ１〜４脂肪族基）−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４脂肪族残基、（Ｃ１〜４脂肪族基）−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、（Ｃ１〜４脂肪族基）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４脂肪族残基、
Ｏ−Ｃ１〜４脂肪族残基、Ｏ−（Ｃ１〜４脂肪族基）−Ｏ−Ｃ１〜４脂肪族残基、Ｏ−（Ｃ１〜４脂肪族基）−ＯＨ、
ＮＨ−Ｃ１〜４脂肪族残基、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族残基）２、ＮＨ−（Ｃ１〜４脂肪族基）−Ｏ−Ｃ１〜４脂肪族残基、ＮＨ−（Ｃ１〜４脂肪族基）−ＯＨ、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族残基）［（Ｃ１〜４脂肪族基）−Ｏ−Ｃ１〜４脂肪族残基］、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族残基）［（Ｃ１〜４脂肪族基）−ＯＨ］、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４脂肪族残基
（ここで、前述のＣ１〜４脂肪族残基およびＣ１〜４脂肪族基はそれぞれ、それぞれの場合に、非置換か、またはＯＨで一置換されていてよい）；
Ｃ３〜６脂環式残基、Ｏ−Ｃ３〜６脂環式残基、３〜６員のヘテロ脂環式残基、Ｏ−（３〜６員のヘテロ脂環式残基）
（ここで、それぞれの場合に互いに独立に、Ｃ３〜６脂環式残基および３〜６員のヘテロ脂環式残基は各々、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＨ、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、およびＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されていてよい）
アリール、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アリール、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ヘテロアリール、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール、
（ここで、それぞれの場合に互いに独立に、前述の残基のアリールおよびヘテロアリールは各々、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨＦ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、およびＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されていてよい）。
いっそうより好ましくは、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、およびＲ９はそれぞれ互いに独立に、
Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＦ３；ＯＨ；ＣＨ２ＯＨ；メチル；Ｏ−メチル；好ましくはＨ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＦ３；ＯＨ；メチル；Ｏ−メチル
からなる群から選択され、
Ｒ７は、下記からなる群から選択される：
Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＳＨ；ＳＣＦ３；ＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；
Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキレン−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキレン−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキレン−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＮＨ−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、ＮＨ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）−［Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ］、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）−［Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル］、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、
（ここで、Ｃ１〜４アルキレンは、それぞれの場合に、非置換か、またはＯＨで一置換されていてよい）、
Ｃ３〜６脂環式残基、Ｏ−Ｃ３〜６脂環式残基、３〜６員のヘテロ脂環式残基
（ここで、Ｃ３〜６脂環式残基は好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルからなる群から選択され、
３〜６員のヘテロ脂環式残基は好ましくは、テトラヒドロピラニル、好ましくはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、アゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル、およびピロリジニルからなる群から選択され、
Ｃ３〜６脂環式残基および３〜６員のヘテロ脂環式残基は各々、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、およびＮ（Ｃ１〜４アルキル）２、およびＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されていてよい）
フェニル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−フェニル、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−フェニル、ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ヘテロアリール、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール、好ましくはフェニル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−フェニルおよびＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−フェニル、
（ここで、ヘテロアリールは好ましくは、ピルジイル、フリル、およびチエニルからなる群から選択され、
それぞれの場合に互いに独立に、前述の残基のフェニルおよびヘテロアリールは各々、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、およびＣＦ３からなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されていてよい）。
一般式（Ｉ）の本発明による化合物の特に好ましい実施形態では、
Ｒ５およびＲ９はそれぞれ互いに独立に、
Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＦ３；ＯＨ；ＣＨ２ＯＨ；メチル；Ｏ−メチル；好ましくはＨ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＦ３；ＯＨ；メチル；Ｏ−メチル
からなる群から選択され、より好ましくは両方ともＨを示し、
Ｒ６およびＲ８はそれぞれ互いに独立に、
Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＦ３；ＯＨ；ＣＨ２ＯＨ；メチル；Ｏ−メチル；好ましくはＨ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＦ３；ＯＨ；メチル；Ｏ−メチル
からなる群から選択され、
Ｒ７は、下記からなる群から選択される：
Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＳＨ；ＳＣＦ３；ＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；
Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキレン−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキレン−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキレン−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＮＨ−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、ＮＨ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）−［Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ］、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）−［Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル］、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、
（ここで、Ｃ１〜４アルキレンは、それぞれの場合に、非置換か、またはＯＨで一置換されていてよい）
Ｃ３〜６脂環式残基、Ｏ−Ｃ３〜６脂環式残基、３〜６員のヘテロ脂環式残基
（ここで、Ｃ３〜６脂環式残基は好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルからなる群から選択され、
３〜６員のヘテロ脂環式残基は好ましくは、テトラヒドロピラニル、好ましくはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、アゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル、およびピロリジニルからなる群から選択され、
Ｃ３〜６脂環式残基および３〜６員のヘテロ脂環式残基は各々、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、およびＮ（Ｃ１〜４アルキル）２、およびＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されていてよい）、
フェニル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−フェニル、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−フェニル、ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ヘテロアリール、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール、好ましくはフェニル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−フェニル、およびＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−フェニル
（ここで、ヘテロアリールは好ましくは、ピルジイル、フリル、およびチエニルからなる群から選択され、
それぞれの場合に互いに独立に、前述の残基のフェニルおよびヘテロアリールは各々、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、およびＣＦ３からなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されていてよい）。
一般式（Ｉ）の本発明による化合物の他の好ましい実施形態では、
Ｒ５およびＲ９のうちの少なくとも１個は、好ましくはＲ５およびＲ９は両方とも、Ｈを示す。
一般式（Ｉ）の本発明による化合物のさらに好ましい実施形態では、
Ｒ６およびＲ８のうちの少なくとも１個、好ましくは１個はＨを示す。
一般式（Ｉ）の本発明による化合物の他の好ましい実施形態では、
Ｒ６およびＲ８は両方とも、Ｈを示す。
一般式（Ｉ）の本発明による化合物のまだ他の好ましい実施形態では、
Ｒ５およびＲ９のうちの少なくとも１個、好ましくはＲ５およびＲ９は両方とも、Ｈを示し、
Ｒ６およびＲ８のうちの少なくとも１個、好ましくは１個は、Ｈを示すか、または
Ｒ６およびＲ８は両方とも、Ｈを示す。
一般式（Ｉ）の本発明による化合物の他の特に好ましい実施形態では、
Ｒ５およびＲ９は両方とも、Ｈを示すか、または
Ｒ５およびＲ９のうちの１個は、Ｈを示し、Ｒ５およびＲ９の残りの残基はＣＨ２ＯＨを示し、
より好ましくは、Ｒ５およびＲ９は両方とも、Ｈを示し、
Ｒ６およびＲ８はそれぞれ互いに独立に、
Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＦ３；ＯＨ；ＣＨ２ＯＨ；メチル；Ｏ−メチル；好ましくはＨ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＦ３；ＯＨ；メチル；Ｏ−メチル
からなる群から選択され、
Ｒ７は、下記からなる群から選択される：
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＳＨ、ＳＣＦ３、ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２−ＯＨ、Ｃ２Ｈ４−ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、Ｃ２Ｈ４−Ｏ−ＣＨ３、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−Ｏ−Ｃ２Ｈ４−ＯＨ、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＣＨ２−Ｏ−Ｃ２Ｈ４−Ｏ−ＣＨ３、ＣＨ２−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、Ｃ２Ｈ４−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、ＣＨ２−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、ＣＨ２−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ２Ｈ４−ＯＨ、ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ２Ｈ４−Ｏ−ＣＨ３、ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ４−ＯＨ、ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ４−Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−Ｃ２Ｈ４−ＯＨ、Ｏ−Ｃ２Ｈ４−Ｏ−ＣＨ３、ＮＨ−ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ−Ｃ２Ｈ４−ＯＨ、ＮＨ−Ｃ２Ｈ４−Ｏ−ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）−［Ｃ２Ｈ４−ＯＨ］、Ｎ（ＣＨ３）−［Ｃ２Ｈ４−Ｏ−ＣＨ３］、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、
それぞれの場合に互いに独立に、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ−ＣＨ３、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、およびｔｅｒｔ．−ブチルからなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されているシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｏ−シクロプロピル、テトラヒドロピラニル、好ましくはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、アゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル、またはピロリジニル、
フェニル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−フェニル、またはＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−フェニル（ここで、それぞれの場合に互いに独立に、フェニルは、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ−ＣＨ３、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、およびＣＦ３からなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されていてよい）。
Ｒ７のための特に好ましい残基は、下記からなる群から選択される：
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＳＨ、ＳＣＦ３、ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２−ＯＨ、Ｃ２Ｈ４−ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、Ｃ２Ｈ４−Ｏ−ＣＨ３、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−Ｏ−Ｃ２Ｈ４−ＯＨ、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＣＨ２−Ｏ−Ｃ２Ｈ４−Ｏ−ＣＨ３、ＣＨ２−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、Ｃ２Ｈ４−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、ＣＨ２−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、ＣＨ２−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ２Ｈ４−ＯＨ、ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ２Ｈ４−Ｏ−ＣＨ３、ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ４−ＯＨ、ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ４−Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−Ｃ２Ｈ４−ＯＨ、Ｏ−Ｃ２Ｈ４−Ｏ−ＣＨ３、ＮＨ−ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ−Ｃ２Ｈ４−ＯＨ、ＮＨ−Ｃ２Ｈ４−Ｏ−ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）−［Ｃ２Ｈ４−ＯＨ］、Ｎ（ＣＨ３）−［Ｃ２Ｈ４−Ｏ−ＣＨ３］、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、
それぞれの場合に互いに独立に、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ−ＣＨ３、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、およびｔｅｒｔ．−ブチルからなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されているシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｏ−シクロプロピル、テトラヒドロピラニル、好ましくはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、アゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル、またはピロリジニル、
フェニル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−フェニル、またはＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−フェニル（ここで、それぞれの場合に互いに独立に、フェニルは、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ−ＣＨ３、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、およびＣＦ３からなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されていてよい）。
ｎが１を表し、
Ｘが、ＮまたはＣＨを表し、
ＹがＯを表し、
Ｚが、ＮまたはＣ−Ｒ４ｂを表し、
Ａ１が、ＮまたはＣＲ５を表し、
Ａ２が、ＮまたはＣＲ６を表し、
Ａ３が、ＮまたはＣＲ７を表し、
Ａ４が、ＮまたはＣＲ８を表し、
Ａ５が、ＮまたはＣＲ９を表すが、
ただし、変数記号Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、およびＡ５のうちの１、２、または３個が、窒素原子を表し、
Ｒ１が、ｔｅｒｔ−ブチル、ＣＦ３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルからなる群から選択され、
Ｒ２が、サブ構造（Ｔ１）を表し
Figure 2014521618
 ［式中、
Ｅは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１１を表し
ここで、Ｒ１１は、Ｈ、あるいは非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、およびＮ（Ｃ１〜４アルキル）２からなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されているＣ１〜４脂肪族残基を表し、
ｏは、０または１を表し、好ましくは０を示し、
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂはそれぞれ互いに独立に、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；あるいは非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、およびＮ（Ｃ１〜４アルキル）２からなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されているＣ１〜４脂肪族残基を表し、
ｍは、０、１、２、３、または４を、好ましくは０、１、または２を、より好ましくは０または１を表し、
Ｇは、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、フェニル、およびピリジル（ここで、フェニルまたはピリジルは各々、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、およびＳ（＝Ｏ）２ＯＨからなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されている）からなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されているＣ１〜４脂肪族残基を表すか、
あるいはそれぞれの場合に、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、フェニル、およびピリジル（ここで、フェニルまたはピリジルは各々、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、およびＳ（＝Ｏ）２ＯＨからなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されている）からなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されているＣ３〜１０脂環式残基または３〜１０員のヘテロシクロ−脂肪族残基を表すか、
あるいは非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、フェニル、およびピリジル（ここで、フェニルまたはピリジルは各々、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、およびＳ（＝Ｏ）２ＯＨからなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されている）からなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されているアリールまたはヘテロアリールを表す］；
Ｒ３が、Ｈ、メチル、およびエチルからなる群から選択され、
Ｒ４ａが、Ｈ；メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはフェニルを表し、ここで、フェニルは、非置換か、またはＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＮ；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＣＦ２Ｃｌ；ＣＦＣｌ２；ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）およびＮ（Ｃ１〜４アルキル）（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ１〜４アルキル、ならびにＯ−Ｃ１〜４−アルキルからなる群から独立に選択される１、２、３、４、もしくは５個の置換基で置換されており、
Ｒ４ｂが、Ｈ；メチル、またはエチルを表すか、
あるいはＲ４ａおよびＲ４ｂが、それらが接続している炭素原子と一緒に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル環を形成しており、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９がそれぞれ互いに独立に
Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＣＦ２Ｃｌ；ＣＦＣｌ２；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；ＯＣＦ２Ｃｌ；ＯＣＦＣｌ２；ＳＨ；ＳＣＦ３；ＳＣＦ２Ｈ；ＳＣＦＨ２；ＳＣＦ２Ｃｌ；ＳＣＦＣｌ２；ＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；
Ｃ１〜１０脂肪族残基、（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＯＨ、（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｏ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｏ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＯＨ、（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｏ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｏ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＮＨ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＮＨ−（Ｃ１〜８脂肪族残基）−ＯＨ、（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）−（Ｃ１〜８脂肪族残基）−ＯＨ，（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜１０脂肪族残基、（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜１０脂肪族残基、
Ｏ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、Ｏ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｏ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、Ｏ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＯＨ、
ＮＨ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）２、ＮＨ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｏ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、ＮＨ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＯＨ、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）［（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｏ−Ｃ１〜１０脂肪族残基］、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）［（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＯＨ］、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜１０脂肪族残基、
（ここで、前述のＣ１〜１０脂肪族残基およびＣ１〜８脂肪族基はそれぞれ、それぞれの場合に、非置換か、またはＯＨで一置換されていてよい）；
Ｃ３〜１０脂環式残基、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３〜１０脂環式残基、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ３〜１０脂環式残基、Ｏ−Ｃ３〜１０脂環式残基、ＮＨ−Ｃ３〜１０脂環式残基、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３〜１０脂環式残基、３〜１０員のヘテロ脂環式残基、Ｃ（＝Ｏ）−（３〜１０員のヘテロ脂環式残基）、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（３〜１０員のヘテロ脂環式残基）、Ｏ−（３〜１０員のヘテロ脂環式残基）、ＮＨ−（３〜１０員のヘテロ脂環式残基）、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（３〜１０員のヘテロ脂環式残基）、
（ここで、それぞれの場合に互いに独立に、Ｃ３〜１０脂環式残基および３〜１０員のヘテロ脂環式残基は各々、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル；からなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されていてよい）；
アリール、Ｃ（＝Ｏ）−アリール、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アリール、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ヘテロアリール、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール、
（ここで、それぞれの場合に互いに独立に、前述の残基のアリールおよびヘテロアリールは各々、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨＦ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、フェニルおよびピリジル、（ここで、フェニルまたはピリジルは各々、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨＦ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３およびＳ（＝Ｏ）２ＯＨ。からなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されている）からなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されていてよい）
からなる群から選択される、本発明による式（Ｉ）の化合物も好ましい。
本発明の他の好ましい実施形態は、
Ｒ１が、ＣＦ３、ｔｅｒｔ．−ブチル、およびシクロプロピルからなる群から選択され、
Ｒ２が、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ−ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｎ（ＣＨ３）２、ｔｅｒｔ．−ブチル、およびＣＦ３からなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されているフェニル、好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｏ−ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｎ（ＣＨ３）２、ｔｅｒｔ．−ブチル、およびＣＦ３からなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個または２個の置換基で一置換または二置換されているフェニル、より好ましくはＦ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、およびＮ（ＣＨ３）２からなる群から選択される１個の置換基でメタ位で一置換されているフェニルを表すか、
あるいは４−メチルピペリジニルを表し、
Ｒ３がＨを表し、
ｎが１を表し、
ＸがＣＨまたはＮ、好ましくはＮを表し、
Ｒ４ａが、Ｈまたはメチルを表し、
ＹがＯを示し、
Ｚが、ＮまたはＣＲ４ｂを表し、
好ましくは、Ｒ４ａがＨを示す場合、Ｎを表すか、または
好ましくは、Ｒ４ａおよびＲ４ｂがそれぞれＨを表す場合、ＣＲ４ｂを表すか、または
好ましくは、Ｒ４ａがメチルを表し、Ｒ４ｂがＨを表す場合、ＣＲ４ｂを表し、
Ｒ４ｂが、Ｈまたはメチルを表し、
Ａ１がＣ−Ｒ５を表し、
Ａ２がＮを表し、
Ａ３がＣ−Ｒ７を表し、
Ａ４が、ＮまたはＣ−Ｒ８、好ましくはＣＲ８を表し、
Ａ５がＣ−Ｒ９を表し、
Ｒ５およびＲ９の両方がＨを示し、
または、Ｒ５およびＲ９のうちの１個がＨを示し、Ｒ５およびＲ９のうちの残りの残基がＣＨ２ＯＨを示し、
より好ましくはＲ５およびＲ９が両方ともＨを示し、
Ｒ６およびＲ８はそれぞれ互いに独立に、
Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＦ３；ＯＨ；ＣＨ２ＯＨ；メチル；Ｏ−メチル；好ましくはＨ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＦ３；ＯＨ；メチル；Ｏ−メチル
からなる群から選択され、
Ｒ７が、下記からなる群から選択される：
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＳＨ、ＳＣＦ３、ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２−ＯＨ、Ｃ２Ｈ４−ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、Ｃ２Ｈ４−Ｏ−ＣＨ３、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−Ｏ−Ｃ２Ｈ４−ＯＨ、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＣＨ２−Ｏ−Ｃ２Ｈ４−Ｏ−ＣＨ３、ＣＨ２−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、Ｃ２Ｈ４−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、ＣＨ２−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、ＣＨ２−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ２Ｈ４−ＯＨ、ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ２Ｈ４−Ｏ−ＣＨ３、ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ４−ＯＨ、ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ４−Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−Ｃ２Ｈ４−ＯＨ、Ｏ−Ｃ２Ｈ４−Ｏ−ＣＨ３、ＮＨ−ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ−Ｃ２Ｈ４−ＯＨ、ＮＨ−Ｃ２Ｈ４−Ｏ−ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）−［Ｃ２Ｈ４−ＯＨ］、Ｎ（ＣＨ３）−［Ｃ２Ｈ４−Ｏ−ＣＨ３］、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、
それぞれの場合に互いに独立に、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ−ＣＨ３、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、およびｔｅｒｔ．−ブチルからなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されているシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｏ−シクロプロピル、テトラヒドロピラニル、好ましくはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、アゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル、またはピロリジニル、
フェニル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−フェニル、またはＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−フェニル（ここで、それぞれの場合に互いに独立に、フェニルは、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ−ＣＨ３、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、およびＣＦ３からなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されていてよい）、
好ましくはＲ７が、Ｃ２Ｈ４−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、ＣＨ２−Ｏ−Ｃ２Ｈ４−ＯＨ、ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２ＯＨ、およびＣ２Ｈ４−ＯＨからなる群から選択され、より好ましくはＣ２Ｈ４−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、ＣＨ２−Ｏ−Ｃ２Ｈ４−ＯＨ、ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、およびＣ２Ｈ４−ＯＨからなる群から選択される、一般式（Ｉ）による化合物である。
本発明による化合物のさらなる実施形態は、下式で示される一般式Ａ１〜Ａ１４によって表されるものである：
Figure 2014521618
 ［式中、個別のラジカル、変数記号、および示数は、本発明による化合物および好ましいその実施形態に関係して本明細書に記載している意味を有する］。
特に好ましいのは、場合によって、単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物の形態、遊離化合物および／または生理学的に許容可能なその塩の形態である下記の群からの本発明による化合物である：
１． Ｎ−（（２−ペンチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド
２． Ｎ−（（２−シクロペンチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド
３． １−（ピリジン−２−イル）−３−（（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）尿素
４． Ｎ−（（２−（シクロヘキシルメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド
５． Ｎ−（（２−（３−クロロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド
６． Ｎ−（（２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド
７． ２−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−（（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）アセトアミド
８． Ｎ−（（２−（３−メトキシフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド
９． Ｎ−（（２−（ブチルアミノ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド
１０． ２−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−（（２−（ピロリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）アセトアミド
１１． Ｎ−（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド
１２． Ｎ−（（６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド
１３． Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド
１４． Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（ピリジン−２−イル）プロパンアミド
１５． ２−メチル−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（ピリジン−２−イル）プロパンアミド
１６． Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−１−（ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
１７． ２−シクロヘキシル−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド
１８． Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（ピリジン−２−イル）−２−ｍ−トリルアセトアミド
１９． １−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−３−（ピリジン−２−イル）尿素
２０． １−メチル−３−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−１−（ピリジン−２−イル）尿素
２１． １−メチル−１−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−３−（ピリジン−２−イル）尿素
２２． Ｎ−（（２−モルホリノ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド
２３． １−（（２−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−３−（ピリジン−２−イル）尿素
２４． Ｎ−（（２−（（２−メトキシエトキシ）メチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド
２５． Ｎ−（（２−ブトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド
２６． Ｎ−（（２−（シクロブチルメトキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド
２７． Ｎ−（（２−（シクロヘキシルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド
２８． Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（シクロヘキシルチオ）ベンジル）−２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド
２９． Ｎ−（２−（シクロヘキシルチオ）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド
３０． Ｎ−（（６−シクロプロピル−２−（４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド
３１． Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（ピリジン−３−イル）アセトアミド
３２． Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（ピリジン−３−イル）プロパンアミド
３３． Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−メチルピペリジン−１−イル）ベンジル）−２−（ピリジン−３−イル）アセトアミド
３４． Ｎ−（（２−（シクロヘキシルチオ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（ピリジン−３−イル）アセトアミド
３５． １−（（２−（３−クロロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−３−（ピリジン−３−イル）尿素
３６． １−（ピリジン−３−イル）−３−（（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）尿素
３７． １−（（２−（３−メトキシフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−３−（ピリジン−３−イル）尿素
３８． Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（ピリジン−４−イル）アセトアミド
３９． Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（ピリミジン−４−イル）アセトアミド
４０． Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（ピラジン−２−イル）アセトアミド
４１． Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（ピリミジン−２−イル）アセトアミド
４２． １−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−３−（ピリダジン−４−イル）尿素
４３． １−（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−（ピリダジン−４−イル）尿素
４４． １−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（シクロヘキシルチオ）ベンジル）−３−（ピリダジン−４−イル）尿素
４５． １−（（２−（３−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−３−（ピリダジン−４−イル）尿素
４６． １−（（２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−３−（ピリダジン−４−イル）尿素
４７． Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（ピリミジン−５−イル）アセトアミド
４８． １−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−３−（１，３，５−トリアジン−２−イル）尿素
４９． ２−（６−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド
５０． ２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）アセトアミド
５１． １−（５−フルオロピリジン−３−イル）−３−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）尿素
５２． １−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−３−（２−メチルピリミジン−５−イル）尿素
５３． ２−（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド
５４． Ｎ−（（２−（３−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）プロパンアミド
５５． １−（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）−３−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）尿素
５６． １−（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）−３−（（２−ペンチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）尿素
５７． １−（（２−（３−フルオルフェニル）−６−（トリフルオルメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−３−（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）尿素
５８． １−（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）−３−（（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）尿素
５９． １−（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）−３−（（２−（３−イソプロピルフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）尿素
６０． １−（（２−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−３−（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）尿素
６１． １−（５−フルオロ−６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）−３−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）尿素
６２． ２−（６−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド
６３． １−（６−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）−３−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）尿素
６４． ２−（６−（（２−ヒドロキシエトキシ）メチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド
６５． １−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−３−（６−（メチルスルホニルメチル）ピリジン−３−イル）尿素
６６． １−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−３−（６−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピリジン−３−イル）尿素
６７． １−（５−フルオロ−６−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピリジン−３−イル）−３−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）尿素
６８． １−（（６−シクロプロピル−２−（４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−３−（５−フルオロ−６−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピリジン−３−イル）尿素
６９． １−（５−フルオロ−６−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピリジン−３−イル）−３−（（２−（３−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）尿素
７０． Ｎ−（（５−（３−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ウレイド）ピリジン−２−イル）メチル）メタンスルホンアミド
７１． Ｎ−（（５−（３−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ウレイド）ピリジン−２−イル）メチル）硫酸ジアミド
７２． Ｎ−（（５−（３−（２−（シクロヘキシルオキシ）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ウレイド）ピリジン−２−イル）メチル）硫酸ジアミド
７３． Ｎ−（（５−（３−（（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ウレイド）ピリジン−２−イル）メチル）硫酸ジアミド
７４． ５−（１−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ピコリンアミド
７５． ５−（１−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ−フェニルピコリンアミド
７６． ５−（１−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ−フェニルピリミジン−２−カルボキサミド
７７． ５−（１−（（２−（エチルアミノ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−２−カルボキサミド
７８． Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５−（１−オキソ−１−（（２−（ピロリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）プロパン−２−イル）ピリミジン−２−カルボキサミド
７９． Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５−（１−オキソ−１−（（２−（ピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）プロパン−２−イル）ピリミジン−２−カルボキサミド
８０． Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５−（１−（（２−モルホリノ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ピリミジン−２−カルボキサミド
８１． Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５−（１−オキソ−１−（（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）プロパン−２−イル）ピリミジン−２−カルボキサミド
８２． ５−（１−オキソ−１−（（２−（ピペリジン−１−イルメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）プロパン−２−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２−カルボキサミド
８３． １−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−３−（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）尿素
８４． ２−（５−アミノ−６−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド
８５． ２−（６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド
８６． １−（６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ピリジン−３−イル）−３−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）尿素
８７． ２−（６−（２−メトキシエチルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド
８８． １−（６−（２−メトキシエチルアミノ）ピリジン−３−イル）−３−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）尿素
８９． ２−（６−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド
９０． １−（６−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）ピリジン−３−イル）−３−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）尿素
９１． １−（６−（（２−メトキシエチル） （メチル）アミノ）ピリジン−３−イル）−３−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）尿素
９２． Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオルメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（６−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）プロパンアミド
９３． Ｎ−（５−（３−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ウレイド）ピリジン−２−イル）メタンスルホンアミド
９４． Ｎ−（５−（３−（（６−シクロプロピル−２−（４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）メチル）ウレイド）ピリジン−２−イル）メタンスルホンアミド
９５． ２−（６−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（２−モルホリノ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド
９６． ２−（５−フルオロ−６−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド
９７． ２−（５−メトキシ−６−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド
９８． Ｎ−（５−（１−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド
９９． ４−クロロ−Ｎ−（５−（１−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド
１００． ４−クロロ−Ｎ−（５−（１−（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド
１０１． ４−クロロ−Ｎ−（５−（１−（２−（シクロヘキシルチオ）−４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド
１０２． Ｎ−（５−（１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（シクロヘキシルチオ）ベンジルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）−４−クロロベンズアミド
１０３． ４−クロロ−Ｎ−（５−（１−（２−（シクロペンチルオキシ）−４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド
１０４． １−（６−（ジメチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）尿素
１０５． １−（６−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−３−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）尿素
１０６． １−（６−（アゼチジン−１−イル）−５−フルオロピリジン−３−イル）−３−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）尿素
１０７． １−（６−（アゼチジン−１−イル）−５−メトキシピリジン−３−イル）−３−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）尿素
１０８． １−（６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−３−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）尿素
１０９． １−（６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−３−（（２−ペンチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）尿素
１１０． １−（６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−３−（（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）尿素
１１１． １−（６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−３−（（２−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）尿素
１１２． １−（６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−３−（（２−イソブトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）尿素
１１３． １−（（２−（シクロブチルメトキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−３−（６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）尿素
１１４． １−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−３−（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）尿素
１１５． １−（５−フルオロ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−３−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）尿素
１１６． １−（５−メトキシ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−３−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）尿素
１１７． （Ｓ）−１−（６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−３−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）尿素
１１８． （Ｒ）−１−（６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−３−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）尿素
１１９． １−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−３−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）尿素
１２０． ２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド
１２１． １−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−３−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）尿素
１２２． １−（２−シクロブトキシピリミジン−５−イル）−３−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）尿素
１２３． １−（６−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−３−イル）−３−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）尿素
１２４． １−（６−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル）−３−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）尿素
１２５． １−（６−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−３−イル）−３−（（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）尿素
１２６． １−（５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）−３−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）尿素
１２７． １−（５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）−３−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）尿素
１２８． １−（３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル）−３−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）尿素
１２９． １−（６−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）−３−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）尿素
１３０． １−（（２−（３−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−３−（６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ピリジン−３−イル）尿素および
１３１． １−（（５’−クロロ−６−（トリフルオロメチル）−２，３’−ビピリジン−３−イル）メチル）−３−（６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ピリジン−３−イル）尿素、
さらに、ヒトＶＲ１遺伝子でトランスフェクトされたＣＨＯ Ｋ１細胞を用いるＦＬＩＰＲアッセイにおいて、２，０００ｎＭ未満、好ましくは１，０００ｎＭ未満、特に好ましくは３００ｎＭ未満、最も特に好ましくは１００ｎＭ未満、なおより好ましくは７５ｎＭ未満、加えて好ましくは５０ｎＭ未満、最も好ましくは１０ｎＭ未満の濃度で、１００ｎＭの濃度で存在するカプサイシンの５０パーセントの置き換えを惹起する本発明による化合物を好ましいとすることができる。
プロセスにおいて、Ｃａ２＋流入を、Ｃａ２＋感受性色素（Ｆｌｕｏ−４タイプ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ Ｅｕｒｏｐｅ ＢＶ、Ｌｅｉｄｅｎ、オランダ）を用いるＦＬＩＰＲアッセイにおいて、蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＵＳＡ）で、本明細書に後記されているとおりに定量化する。
前述の一般式（Ｉ）の本発明による置換化合物ならびに対応する立体異性体ならびにまた個々の対応する酸、塩基、塩、および溶媒和物は、毒物学的に安全であり、したがって、医薬組成物中において医薬活性成分として適している。
したがって本発明は、それぞれの場合に、適切ならば、その純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体、そのラセミ化合物のうちの１つの形態か、または任意の所望の混合比での立体異性体、特に鏡像異性体および／もしくはジアステレオ異性体の混合物の形態か、または各々、対応する塩の形態か、または各々、対応する溶媒和物の形態である少なくとも１種の上記で示した式（Ｉ）の本発明による化合物と、また適切ならば１種または複数の薬学的に相容性の補助剤とを含有する医薬組成物にさらに関する。
これらの本発明による医薬組成物は、特にバニロイド受容体１−（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）を調節するために、好ましくはバニロイド受容体１−（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）を阻害するために、かつ／またはバニロイド受容体１−（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）を刺激するために適しており、すなわちこれらは、アゴニスト効果またはアンタゴニスト効果を発揮する。
同様に、本発明による医薬組成物は好ましくは、バニロイド受容体１によって少なくとも部分的に媒介される障害または疾患を予防および／または治療するために適している。
本発明による医薬組成物は、成人ならびに幼児および乳児を包含する子供に投与するために適している。
本発明による医薬組成物は、液体、半固体、または固体医薬形態として、例えば、注射用液剤、滴剤、ジュース剤、シロップ剤、噴霧剤、懸濁剤、錠剤、パッチ剤、カプセル剤、プラスター剤、坐剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、乳剤、エアゾール剤の形態で、または多粒子形態で、例えばペレット剤もしくは顆粒剤の形態で存在してよく、適切ならば、錠剤に圧縮するか、カプセル剤にデカントするか、または液体に懸濁することができ、また、その量で投与することができる。
適切ならば、その純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体、そのラセミ化合物のうちの１つの形態か、または任意の所望の混合比での立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体の混合物の形態か、または適切ならば、対応する塩の形態か、または各々、対応する溶媒和物の形態である少なくとも１種の上記で示した式（Ｉ）の置換化合物に加えて、本発明による医薬組成物は従来どおり、例えば、賦形剤、増量剤、溶媒、希釈剤、界面活性物質、染料、保存剤、発泡剤（ｂｌａｓｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、スリップ剤、滑沢剤、香料、および結合剤からなる群から選択され得るさらなる生理学的に相容性の医薬補助剤を含有する。
使用される生理学的に相容性の補助剤、またその量の選択は、その医薬組成物が、経口、皮下、非経口、静脈内、腹腔内、皮内、筋肉内、鼻腔内、頬側、直腸で、または例えば皮膚、粘膜、および眼の感染症に局所で適用されることが予定されているかに左右される。錠剤、糖剤、カプセル剤、顆粒剤、ペレット剤、滴剤、ジュース剤、およびシロップ剤の形態の製剤は好ましくは、経口適用に適しており、液剤、懸濁剤、容易に再構成可能な乾燥製剤、また噴霧剤は好ましくは、非経口、局所、および吸入適用に適している。皮膚浸透を促進する作用物質が適切ならば加えられている、リポジトリ中に溶解された形態か、またはプラスター剤での本発明による医薬組成物中で使用される本発明による置換化合物は、適切な経皮適用製剤である。経口または経皮適用可能な製剤形態は、個々の本発明による置換化合物を、遅延手法でも放出し得る。
例えば「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編者）、第１７版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ，１９８５、特にＰａｒｔ ８、Ｃｈａｐｔｅｒｓ ７６〜９３に記載されているような当技術分野で知られている従来の手段、デバイス、方法、およびプロセスを用いて、本発明による医薬組成物を調製する。対応する記載は、参照によって本明細書に組み込まれ、本開示の一部を形成する。個々の上記で示した一般式Ｉの本発明による置換化合物の、患者に投与される量は様々であり得、例えば、患者の体重または年齢、また適用の種類、適応症、および障害の重症度に左右される。通常、患者の体重１ｋｇ当たり、少なくとも１種のそのような本発明による化合物０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０５〜７５ｍｇ／ｋｇ、特に好ましくは０．０５〜５０ｍｇを適用する。
本発明による医薬組成物は好ましくは、疼痛、好ましくは、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、内臓疼痛、および関節痛からなる群から選択される疼痛；痛覚過敏；異痛症；灼熱痛；片頭痛；うつ病；神経性疾患；軸索傷害；好ましくは、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、およびハンチントン病からなる群から選択される神経変性疾患；認知機能障害、好ましくは認知不全状態、特に好ましくは記憶障害；てんかん；好ましくは、喘息、気管支炎、および肺炎症からなる群から選択される呼吸器疾患；咳；尿失禁；過活動膀胱（ＯＡＢ）；胃腸管の障害および／もしくは傷害；十二指腸潰瘍；胃潰瘍；過敏性腸症候群；卒中；眼刺激；皮膚刺激；神経性皮膚疾患；アレルギー性皮膚疾患；乾癬；白斑；単純ヘルペス；炎症、好ましくは小腸、眼、膀胱、皮膚、もしくは鼻粘膜の炎症；下痢；そう痒症；骨粗鬆症；関節炎；変形性関節症；リウマチ性疾患；好ましくは大食症、悪液質、食欲減退、および肥満からなる群から選択される摂食障害；投薬依存；投薬乱用；投薬依存の禁断症状；投薬、好ましくは天然もしくは合成オピオイドに対する耐性の発生；薬物依存；薬物乱用；薬物依存の禁断症状；アルコール依存；アルコール乱用およびアルコール依存の禁断症状からなる群から選択される障害および／もしくは疾患を治療および／もしくは予防するために；利尿のために；抗ナトリウム利尿のための；心臓血管系に影響を及ぼすために；覚醒を増大させるために；創傷および／もしくは熱傷を治療するために；切断された神経を治療するための；性欲を増大させるために；運動活性をモジュレートするために；不安緩解のための；局所麻酔のために、かつ／または好ましくは、カプサイシン、レシニフェラトキシン、オルバニル、アルバニル、ＳＤＺ−２４９６６５、ＳＤＺ−２４９４８２、ヌバニル、およびカプサバニルからなる群から選択されるバニロイド受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１受容体）アゴニストを投与することによって惹起される、好ましくは高体温、高血圧、および気管支収縮からなる群から選択される望ましくない副作用を阻害するために適している。
特に好ましくは、本発明による医薬組成物は、疼痛、好ましくは、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、内臓疼痛、および関節痛からなる群から選択される疼痛；片頭痛；うつ病；好ましくは、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、およびハンチントン病からなる群から選択される神経変性疾患；認知機能障害、好ましくは認知不全状態、特に好ましくは記憶障害；炎症、好ましくは小腸、眼、膀胱、皮膚、もしくは鼻粘膜の炎症；尿失禁；過活動膀胱（ＯＡＢ）；投薬依存；投薬乱用；投薬依存の禁断症状；投薬に対する耐性の発生、好ましくは天然もしくは合成オピオイドに対する耐性の発生；薬物依存；薬物乱用；薬物依存の禁断症状；アルコール依存；アルコール乱用およびアルコール依存の禁断症状からなる群から選択される１種または複数の障害および／または疾患を治療および／または予防するために適している。
最も特に好ましくは、本発明による医薬組成物は、疼痛、好ましくは急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、および内臓疼痛からなる群から選択される疼痛を治療および／または予防するために適している。
本発明はさらに、バニロイド受容体１−（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）を調節する際に使用するための、好ましくはバニロイド受容体１−（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）を阻害し、かつ／またはバニロイド受容体１−（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）を刺激する際に使用するための一般式（Ｉ）による置換化合物に、また適切ならば、一般式（Ｉ）による置換化合物および１種または複数の薬学的に許容可能な補助剤に関する。
したがって本発明は、バニロイド受容体１によって少なくとも部分的に媒介される障害および／または疾患を予防および／または治療する際に使用するための一般式（Ｉ）による置換化合物に、また適切ならば、一般式（Ｉ）による置換化合物および１種または複数の薬学的に許容可能な補助剤にさらに関する。
したがって特に、本発明は、疼痛、好ましくは、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、内臓疼痛、および関節痛からなる群から選択される疼痛；痛覚過敏；異痛症；灼熱痛；片頭痛；うつ病；神経性疾患；軸索傷害；好ましくは、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、およびハンチントン病からなる群から選択される神経変性疾患；認知機能障害、好ましくは認知不全状態、特に好ましくは記憶障害；てんかん；好ましくは、喘息、気管支炎、および肺炎症からなる群から選択される呼吸器疾患；咳；尿失禁；過活動膀胱（ＯＡＢ）；胃腸管の障害および／もしくは傷害；十二指腸潰瘍；胃潰瘍；過敏性腸症候群；卒中；眼刺激；皮膚刺激；神経性皮膚疾患；アレルギー性皮膚疾患；乾癬；白斑；単純ヘルペス；炎症、好ましくは小腸、眼、膀胱、皮膚、もしくは鼻粘膜の炎症；下痢；そう痒症；骨粗鬆症；関節炎；変形性関節症；リウマチ性疾患；好ましくは大食症、悪液質、食欲減退、および肥満からなる群から選択される摂食障害；投薬依存；投薬乱用；投薬依存の禁断症状；投薬、好ましくは天然もしくは合成オピオイドに対する耐性の発生；薬物依存；薬物乱用；薬物依存の禁断症状；アルコール依存；アルコール乱用およびアルコール依存の禁断症状からなる群から選択される障害および／もしくは疾患を予防および／もしくは治療する際に使用するための；利尿のための；抗ナトリウム利尿のための；心臓血管系に影響を及ぼすための；覚醒を増大させるための；創傷および／もしくは熱傷を治療するための；切断された神経を治療するための；性欲を増大させるための；運動活性をモジュレートするための；不安緩解のための；局所麻酔のための、かつ／または好ましくは、カプサイシン、レシニフェラトキシン、オルバニル、アルバニル、ＳＤＺ−２４９６６５、ＳＤＺ−２４９４８２、ヌバニル、およびカプサバニルからなる群から選択されるバニロイド受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１受容体）アゴニストを投与することによって惹起される、好ましくは高体温、高血圧、および気管支収縮からなる群から選択される望ましくない副作用を阻害するための一般式（Ｉ）による置換化合物に、また適切ならば、一般式（Ｉ）による置換化合物および１種または複数の薬学的に許容可能な補助剤にさらに関する。
疼痛、好ましくは急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、および内臓疼痛からなる群から選択される疼痛を予防および／または治療する際に使用するための一般式（Ｉ）による置換化合物、また適切ならば、一般式（Ｉ）による置換化合物および１種または複数の薬学的に許容可能な補助剤が、最も特に好ましい。
本発明は、バニロイド受容体１−（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）を調節するための、好ましくはバニロイド受容体１−（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）を阻害するための、および／またはバニロイド受容体１−（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）を刺激するための医薬組成物を調製するための、さらに例えば、疼痛、好ましくは急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、内臓疼痛、および関節痛からなる群から選択される疼痛；痛覚過敏；異痛症；灼熱痛；片頭痛；うつ病；神経性疾患；軸索傷害；好ましくは、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、およびハンチントン病からなる群から選択される神経変性疾患；認知機能障害、好ましくは認知不全状態、特に好ましくは記憶障害；てんかん；好ましくは、喘息、気管支炎、および肺炎症からなる群から選択される呼吸器疾患；咳；尿失禁；過活動膀胱（ＯＡＢ）；胃腸管の障害および／もしくは傷害；十二指腸潰瘍；胃潰瘍；過敏性腸症候群；卒中；眼刺激；皮膚刺激；神経性皮膚疾患；アレルギー性皮膚疾患；乾癬；白斑；単純ヘルペス；炎症、好ましくは小腸、眼、膀胱、皮膚、もしくは鼻粘膜の炎症；下痢；そう痒症；骨粗鬆症；関節炎；変形性関節症；リウマチ性疾患；好ましくは大食症、悪液質、食欲減退、および肥満からなる群から選択される摂食障害；投薬依存；投薬乱用；投薬依存の禁断症状；投薬、好ましくは天然もしくは合成オピオイドに対する耐性の発生；薬物依存；薬物乱用；薬物依存の禁断症状；アルコール依存；アルコール乱用およびアルコール依存の禁断症状からなる群から選択される障害および／もしくは疾患などのバニロイド受容体１によって少なくとも部分的に媒介される障害および／もしくは疾患を予防および／もしくは治療するための；利尿のための；抗ナトリウム利尿のための；心臓血管系に影響を及ぼすための；覚醒を増大させるための；創傷および／もしくは熱傷を治療するための；切断された神経を治療するための；性欲を増大させるための；運動活性をモジュレートするための；不安緩解のための；局所麻酔のための、かつ／または好ましくは、カプサイシン、レシニフェラトキシン、オルバニル、アルバニル、ＳＤＺ−２４９６６５、ＳＤＺ−２４９４８２、ヌバニル、およびカプサバニルからなる群から選択されるバニロイド受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１受容体）アゴニストを投与することによって惹起される、好ましくは高体温、高血圧、および気管支収縮からなる群から選択される望ましくない副作用を阻害するための；少なくとも１種の一般式（Ｉ）による化合物、また適切ならば、１種または複数の薬学的に許容可能な補助剤の使用にさらに関する。
本発明の他の態様は、バニロイド受容体１−（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）を調節するための、好ましくはバニロイド受容体１−（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）を阻害するための、および／またはバニロイド受容体１−（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）を刺激するための方法、ならびにさらに、哺乳動物において、バニロイド受容体１によって少なくとも部分的に媒介される障害および／もしくは疾患、好ましくは、疼痛、好ましくは、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、内臓疼痛、および関節痛からなる群から選択される疼痛；痛覚過敏；異痛症；灼熱痛；片頭痛；うつ病；神経性疾患；軸索傷害；好ましくは、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、およびハンチントン病からなる群から選択される神経変性疾患；認知機能障害、好ましくは認知不全状態、特に好ましくは記憶障害；てんかん；好ましくは、喘息、気管支炎、および肺炎症からなる群から選択される呼吸器疾患；咳；尿失禁；過活動膀胱（ＯＡＢ）；胃腸管の障害および／もしくは傷害；十二指腸潰瘍；胃潰瘍；過敏性腸症候群；卒中；眼刺激；皮膚刺激；神経性皮膚疾患；アレルギー性皮膚疾患；乾癬；白斑；単純ヘルペス；炎症、好ましくは小腸、眼、膀胱、皮膚、もしくは鼻粘膜の炎症；下痢；そう痒症；骨粗鬆症；関節炎；変形性関節症；リウマチ性疾患；好ましくは大食症、悪液質、食欲減退、および肥満からなる群から選択される摂食障害；投薬依存；投薬乱用；投薬依存の禁断症状；投薬、好ましくは天然もしくは合成オピオイドに対する耐性の発生；薬物依存；薬物乱用；薬物依存の禁断症状；アルコール依存；アルコール乱用およびアルコール依存の禁断症状からなる群から選択される障害および／もしくは疾患を治療および／もしくは予防する；利尿のための；抗ナトリウム利尿のための；心臓血管系に影響を及ぼすための；覚醒を増大させるための；創傷および／もしくは熱傷を治療するための；切断された神経を治療するための；性欲を増大させるための；運動活性をモジュレートするための；不安緩解のための；局所麻酔のための、かつ／または好ましくは、カプサイシン、レシニフェラトキシン、オルバニル、アルバニル、ＳＤＺ−２４９６６５、ＳＤＺ−２４９４８２、ヌバニル、およびカプサバニルからなる群から選択されるバニロイド受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１受容体）アゴニストを投与することによって惹起される、好ましくは高体温、高血圧、および気管支収縮からなる群から選択される望ましくない副作用を阻害するための方法であり、この方法は、有効量の少なくとも１種の一般式（Ｉ）の化合物を哺乳動物に投与することを含む。
疼痛に対する有効性は例えば、Ｂｅｎｎｅｔｔ、またはＣｈｕｎｇモデル（Ｂｅｎｎｅｔｔ，Ｇ．Ｊ．およびＸｉｅ，Ｙ．Ｋ．、Ａ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｍｏｎｏｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ ｉｎ ｒａｔ ｔｈａｔ ｐｒｏｄｕｃｅｓ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ｏｆ ｐａｉｎ ｓｅｎｓａｔｉｏｎ ｌｉｋｅ ｔｈｏｓｅ ｓｅｅｎ ｉｎ ｍａｎ、Ｐａｉｎ １９８８、３３（１）、８７〜１０７；Ｋｉｍ，Ｓ．Ｈ．およびＣｈｕｎｇ，Ｊ．Ｍ．、Ａｎ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｍｏｄｅｌ ｆｏｒ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ ｐｒｏｄｕｃｅｄ ｂｙ ｓｅｇｍｅｎｔａｌ ｓｐｉｎａｌ ｎｅｒｖｅ ｌｉｇａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ、Ｐａｉｎ １９９２、５０（３）、３５５〜３６３）において、テールフリック実験（例えば、Ｄ’ＡｍｏｕｒおよびＳｍｉｔｈ（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．７２、７４ ７９（１９４１）））によって、またはホルマリン試験（例えば、Ｄ．Ｄｕｂｕｉｓｓｏｎら、Ｐａｉｎ １９７７、４、１６１〜１７４によって）によって示すことができる。
本発明はさらに、本発明による上記で示した一般式（Ｉ）の化合物を調製するプロセスに関する。
特に、反応媒体中、適切ならば少なくとも１種の適切なカップリング試薬の存在下、適切ならば少なくとも１種の塩基の存在下で、少なくとも１種の一般式（ＩＩ）の化合物を
Figure 2014521618
 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、およびｎは、前述の意味のうちの１つを有する］、Ｄ＝ＯＨまたはＨａｌである一般式（ＩＩＩ）の化合物と
Figure 2014521618
 ［式中、Ｈａｌはハロゲン、好ましくはＢｒまたはＣｌを表し、Ｒ４ａ、Ｙ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、およびＡ５はそれぞれ、前述の意味のうちの１つを有し、ＺはＣ−Ｒ４ｂを示し、ここで、Ｒ４ｂは、前述の意味のうちの１つを有する］、反応媒体中、適切ならば少なくとも１種の適切なカップリング試薬の存在下、適切ならば少なくとも１種の塩基の存在下で反応させて、一般式（Ｉ）の化合物を形成するか
Figure 2014521618
 ［式中、ＺはＣＲ４ｂを表し、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｙ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、およびＡ５ならびにｎは、前述の意味のうちの１つを有する］；または
反応媒体中、クロロギ酸フェニルの存在下、適切ならば少なくとも１種の塩基および／または少なくとも１種のカップリング試薬の存在下で、少なくとも１種の一般式（ＩＩ）の化合物を
Figure 2014521618
 ［式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびｎは、前述の意味のうちの１つを有する］反応させて、一般式（ＩＶ）の化合物を形成し
Figure 2014521618
 ［式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびｎは、前述の意味のうちの１つを有する］、前記化合物を適切ならば精製および／または単離し、反応媒体中、適切ならば少なくとも１種の適切なカップリング試薬の存在下、適切ならば少なくとも１種の塩基の存在下で、一般式（ＩＶ）の化合物を一般式（Ｖ）の化合物と反応させて
Figure 2014521618
 ［式中、Ｒ４ａ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、およびＡ５は、前述の意味のうちの１つを有し、Ｚは、Ｎを示す］、一般式（Ｉ）の化合物を形成する
Figure 2014521618
 ［式中、ＺはＮを表し、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｙ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、およびＡ５ならびにｎは、前述の意味のいずれかを有する］
プロセスによって、一般式（Ｉ）の本発明による化合物を調製することができる。
上記で示した一般式（Ｉ）の化合物を形成するための、上記で示した一般式（ＩＩ）および（Ｖ）の化合物と、特にＤ＝ＯＨである上記で示した一般式（ＩＩＩ）のカルボン酸との反応を、好ましくは、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、（１，２）−ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、および対応する混合物からなる群から選択される反応媒体中、適切ならば、好ましくは１−ベンゾトリアゾリルオキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）、ジイソプロピルカルボジイミド、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１、２、３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジノ−１−イル−メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（ＨＡＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）からなる群から選択される少なくとも１種のカップリング試薬の存在下、適切ならば、好ましくはトリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、およびジイソプロピルエチルアミンからなる群から選択される少なくとも１種の有機塩基の存在下、好ましくは−７０℃〜１００℃の温度で実施する。
別法では、上記で示した一般式（Ｉ）の化合物を形成するための、上記で示した一般式（ＩＩ）および（Ｖ）の化合物と、Ｄ＝Ｈａｌ（ここで、Ｈａｌは、脱離基としてのハロゲン、好ましくは、塩素または臭素原子を表す）である上記で示した一般式（ＩＩＩ）のカルボン酸ハロゲン化物との反応は、好ましくはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、および対応する混合物からなる群から選択される反応媒体中、適切ならば好ましくはトリエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、ピリジン、およびジイソプロピルアミンからなる群から選択される有機塩基または無機塩基の存在下、−７０℃〜１００℃の温度で実施する。
上記で示した式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）の化合物はそれぞれ、市販されていて、かつ／または当業者に知られている従来のプロセスを使用して調製することができる。特に、これらの化合物を調製するプロセスは例えば、ＷＯ２００７／０４５４６２（Ａ２）号、ＷＯ２００８／１２５３４２（Ａ２）号およびＷＯ２００８／１２５３３７（Ａ２）号に開示されている。これらの参照文献の対応する部分は、本明細書により本開示の一部であると考えられる。
本発明による化合物を合成するために適用することができる全ての反応をそれぞれ、例えば圧力または成分を加える順序に関して、当業者が熟知している従来の条件下で実施することができる。適切ならば、当業者は、簡単な先行試験を実施することによって、個々の条件下での最適な手順を決定することができる。本明細書に前記した反応を使用して得られる中間体および最終生成物はそれぞれ、所望の場合には、かつ／または必要な場合には、当業者に知られている従来の方法を使用して、精製および／または単離することができる。適切な精製プロセスは、例えば抽出プロセス、およびカラムクロマトグラフィーまたは分取クロマトグラフィーなどのクロマトグラフィープロセスである。本発明による化合物を合成するために適用することができる反応シークエンス、さらには中間体または最終生成物の個々の精製および／または単離のプロセスステップは全て、部分的に、または完全に不活性ガス雰囲気下、好ましくは窒素雰囲気下で実施することができる。
本発明による置換化合物は、その遊離塩基、その遊離酸の形態の両方で、また対応する塩、特に生理学的に相容性の塩、すなわち生理学的に許容可能な塩の形態で単離することができる。
例えば無機酸または有機酸と、好ましくは塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、炭酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸、サッカリン酸、モノメチルセバシン酸、５−オキソプロリン、ヘキサン−１−スルホン酸、ニコチン酸、２、３、または４−アミノ安息香酸、２，４，６−トリメチル安息香酸、α−リポ酸、アセチルグリシン、馬尿酸、リン酸、および／またはアスパラギン酸と反応させることによって、個々の本発明による置換化合物の遊離塩基を、対応する塩、好ましくは生理学的に相容性の塩に変換することができる。個々の前述の一般式（Ｉ）の置換化合物の遊離塩基および対応する立体異性体の遊離塩基も同様に、遊離酸を使用して、対応する生理学的に相容性の塩に、または例えば、サッカリン、シクラマート、もしくはアセスルファムなどの糖添加剤の塩に変換することができる。
したがって、本発明による置換化合物の遊離酸を、適切な塩基と反応させることによって、対応する生理学的に相容性の塩に変換することができる。例には、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、またはアンモニウム塩［ＮＨｘＲ４−ｘ］＋（ここで、ｘ＝０、１、２、３、または４であり、Ｒは、分枝または非分枝のＣ１〜４脂肪族残基を表す）が包含される。
本発明による置換化合物および対応する立体異性体は適切ならば、対応する酸、対応する塩基、またはこれらの化合物の塩のように、当業者に知られている従来の方法を使用して、その溶媒和物の形態で、好ましくはその水和物の形態でも得ることができる。
その調製の後に、その立体異性体の混合物の形態で、好ましくはそのラセミ化合物の形態で、またはその様々な鏡像異性体および／もしくはジアステレオ異性体の他の混合物の形態で、本発明による置換化合物が得られたら、それらを、当業者に知られている従来のプロセスを使用して、分離し、適切ならば単離することができる。例には、クロマトグラフィー分離プロセス、特に標準圧力下、または高圧下での液体クロマトグラフィープロセス、好ましくはＭＰＬＣおよびＨＰＬＣプロセス、また分別結晶化プロセスが包含される。これらのプロセスによって、キラル固定相ＨＰＬＣによってか、またはキラル酸、例えば（＋）−酒石酸、（−）−酒石酸、または（＋）−１０−カンファスルホン酸を用いる結晶化によって形成された個別の鏡像異性体、例えばジアステレオマー塩を互いに分離することが可能となる。
下記の反応およびスキームにおいて使用する薬品および反応成分は市販されているか、またはそれぞれの場合に、当業者に知られている従来の方法によって調製することができる。
Figure 2014521618
ステップｊ１で、クロロギ酸フェニルを適切ならばカップリング試薬および／または塩基の存在下で使用するなどの当業者に知られている方法によって、化合物（ＩＩ）を化合物（ＩＶ）に変換することができる。クロロギ酸フェニルを使用して不斉尿素を調製するための本文献に開示されている方法に加えて、適切ならば、活性化炭酸誘導体またはイソシアナートの使用に基づく、当業者が熟知しているさらなるプロセスが存在する。
ステップｊ２で、アミン（Ｖ）を尿素化合物（Ｉ）（式中、Ｚ＝Ｎ）に変換することができる。当業者が熟知している方法によって、適切ならば塩基の存在下で、（ＩＶ）と反応させることによって、これを達成することができる。
ステップｊ３で、アミン（ＩＩ）をアミド（Ｉ）（式中、Ａ＝Ｃ−Ｒ４ｂ）に変換することができる。例えば、当業者が熟知している方法によって、適切ならば塩基の存在下で、酸ハロゲン化物、好ましくはＤ＝Ｈａｌである式（ＩＩＩ）の塩化物と反応させることによって、または適切ならば適切なカップリング試薬、例えば、ＨＡＴＵまたはＣＤＩの存在下、適切ならば塩基を加えて、Ｄ＝ＯＨである式（ＩＩＩ）の酸と反応させることによって、これを達成することができる。さらに、当業者が熟知している方法によって、適切ならば塩基の存在下で、化合物（ＩＩＩａ）
Figure 2014521618
 を反応させることによって、アミン（ＩＩ）をアミド（Ｉ）（式中、Ｚ＝Ｃ−Ｒ４ｂ）に変換することができる。
一般反応スキーム（スキーム２）：
Ｚ＝Ｎである一般式（Ｉ）による化合物はさらに、一般反応スキーム２による反応シークエンスによって調製することができる
Figure 2014521618
ステップｊ４で、適切ならばカップリング試薬および／または塩基の存在下でクロロギ酸フェニルを使用するなどの当業者に知られている方法によって、化合物（Ｖ）を化合物（Ｖａ）（式中、Ｚ＝Ｎ）に変換することができる。クロロギ酸フェニルを使用して不斉尿素を調製するための本文献に開示されている方法に加えて、適切ならば、活性化炭酸誘導体またはイソシアナートの使用に基づく、当業者が熟知しているさらなるプロセスが存在する。
ステップｊ５で、アミン（ＩＩ）を尿素化合物（Ｉ）（式中、Ｚ＝Ｎ）に変換することができる。当業者が熟知している方法によって、適切ならば塩基の存在下で、（Ｖａ）と反応させることによって、これを達成することができる。
反応ステップｊ１からｊ５を実施するために当業者が熟知している方法は、例えば、Ｊ．Ｍａｒｃｈ、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、第６版、２００７；Ｆ．Ａ．Ｃａｒｅｙ、Ｒ．Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｐａｒｔｓ Ａ ａｎｄ Ｂ、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ、第５版、２００７； 著者複数、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ、Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓなどの有機化学についての標準的な研究から推論することができる。加えて、例えば、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ、ＮＬのＲｅａｘｙｓ（登録商標）データベース、またはＡｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、ＵＳのＳｃｉＦｉｎｄｅｒ（登録商標）データベースなどの共通データベースによって、さらなる方法、また参照文献が発行され得る。
いくつかの例を用いて、本発明を本明細書に下記する。この記載は単なる例として意図されており、本発明の全般的な観念を限定するものではない。
表示「当量」（「ｅｑ．」）はモル当量を意味し、「ＲＴ」は室温を意味し、「Ｍ」および「Ｎ」は、ｍｏｌ／ｌでの濃度の表示であり、「ａｑ．」は水性を意味し、「ｓａｔ．」は飽和を意味し、「ｓｏｌ．」は溶液を意味し、「ｃｏｎｃ．」は濃縮を意味する。
他の略語：
ＡｃＯＨ 酢酸
ｄ 日数
ＢＯＰ １−ベンゾトリアゾリルオキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ブライン 飽和塩化ナトリウム水溶液（ＮａＣｌ ｓｏｌ．）
ｂｉｐｙ ２，２’−ビピリジン／２，２’−ビピリジル
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ｎ−ＢｕＬｉ ｎ−ブチルリチウム
ＤＣＣ Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
ＥＤＣ Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド
ＥＤＣＩ Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド
ＥＥ 酢酸エチル
エーテル ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ エタノール
ｓａｔ． 飽和
ｈ 時間（複数可）
Ｈ２Ｏ 水
ＨＯＢｔ Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＬＡＨ 水素化アルミニウムリチウム
ＬＧ 脱離基
ｍ／ｚ 質量電荷比
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｉｎ 分
ＭＳ 質量分析法
ＮＡ 該当なし
ＮＥｔ３ トリエチルアミン
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ（ＯＡｃ）２ 酢酸パラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４ テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
Ｒｆ 保持因子
ＳＣ シリカゲルカラムクロマトグラフィー
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ｖｖ 体積比
調製された化合物の収率を最適化しなかった。
温度は全て、修正されていない。
明確に説明されていない出発物質は全て、市販されていたか（例えばＡｃｒｏｓ、Ａｖｏｃａｄｏ、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｂａｃｈｅｍ、Ｆｌｕｋａ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、Ｍｅｒｃｋ、Ｓｉｇｍａ、ＴＣＩ、Ｏａｋｗｏｏｄなどの供給元の詳細は、例えば、ＭＤＬ、Ｓａｎ Ｒａｍｏｎ、ＵＳのＳｙｍｙｘ（登録商標） Ａｖａｉｌａｂｌｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｄａｔａｂａｓｅにおいて見出すことができる）、またはその合成は既に、専門家用文献に正確に記載されているか（実験ガイドラインは、例えば、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ、ＮＬのＲｅａｘｙｓ（登録商標）Ｄａｔａｂａｓｅにおいて調査することができる）、または当業者に知られている従来の方法を使用して調製することができるかのいずれかであった。
カラムクロマトグラフィーで使用される固定相は、Ｅ．Ｍｅｒｃｋ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ製のシリカゲル６０（０．０４〜０．０６３ｍｍ）であった。Ｅ．Ｍｅｒｃｋ（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ）製のＨＰＴＬＣプレコーティングプレート、シリカゲル６０ Ｆ２５４を使用して、薄層クロマトグラフィー試験を実施した。
溶媒、クロマトグラフィー試験での移動溶媒の混合比は各々、体積／体積で規定されている。
例示的化合物の合成：
本明細書に記載されている方法のうちの１つによって、例示的化合物５〜１０、１３、１４、１９、２２、２４、３１、３２、３８、３９〜４２、４７、４９、５５、６７、７４〜８１、８４〜９２、９５〜９９、１０４〜１０５、１０７〜１０８、１１４、１１６〜１１８，１２０、１２３〜１２４、および１２６〜１３１を調製した。類似の方法によって、他の例示的化合物を調製することができる。当業者は、特定の例示的化合物を得るために、どの方法および材料を使用すべきかを知っている。
例６の合成：
Ｎ−（（２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド
Figure 2014521618
ステップ１：４−ジメチルアミノピリジン（０．１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）および無水トリフルオロ酢酸（２３．２ｇ、１．１ｍｏｌ）のジクロロメタン（７５ｍＬ）中の撹拌溶液に、エチルビニルエーテル（７．５ｇ、１ｍｏｌ）を−１０℃で滴加した。反応混合物を０℃で１６時間撹拌し、次いで、２５〜３０℃で加温した。ＴＬＣによって、出発物質の完全な消費が示された。次いで、有機層を水（２×６０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×２５ｍＬ）、最後にブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄した。洗浄した有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、暗茶色の油性残渣を得た。最後に、この残渣を蒸留して、無色の液体化合物（１４．５ｇ、８２％）を得た。
ステップ２：１，４−ジオキサン（７０ｍＬ）および２−シアノアセトアミド（７．２５ｇ、０．０８６ｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（４．１２ｇ、６０％、０．１３ｍｏｌ）を１０〜１５℃で少量ずつ加えた。添加が完了した後に、これを周囲温度で３０分間撹拌した。（Ｅ）−４−エトキシ−１，１，１−トリフルオロブタ−３−エン−２−オン（１４．５ｇ、０．０８６ｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（７０ｍＬ）中の溶液を、この混合物に滴加した。添加が完了した後に、生じた溶液を穏やかに２２時間還流させた。固体を混合物で分離した。混合物を周囲温度に冷却し、焼結漏斗で濾過した。残渣を１，４−ジオキサン２Ｌで洗浄した。洗浄した固体を水に溶かし、４ＮのＨＣｌ（２００ｍＬ）で酸性化した。混合物を酢酸エチル（３×７５ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層全体をブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、最後に、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。減圧下で有機溶媒を除去した後に、黄色の固体（１１ｇ、６８％）を得た。
ステップ３：２−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）ニコチノニトリル（１０ｇ、５３．１９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の撹拌溶液を０〜５℃に冷却した。この溶液に、トリエチルアミン（１１ｍＬ、７９．７８ｍｍｏｌ）を加え、０〜５℃で３０分間撹拌した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１９ｍＬ、１０６．３８ｍｍｏｌ）を混合物に０〜５℃で滴加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣによって、出発物質の完全な消費が示された。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、有機部分を水（２×２５０ｍＬ）で洗浄した。洗浄した有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の生成物を得、粗製の生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００；溶離剤：ｎ−ヘキサン中１０％の酢酸エチル）によって精製して、純粋な３−シアノ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルトリフルオロメタンスルホナート（１２．５ｇ、７３％）を得た。
ステップ４：５００ｍＬ丸底フラスコ内で、３−シアノ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルトリフルオロメタンスルホナート（１２ｇ、３７．４８ｍｍｏｌ）をトルエン（７０ｍＬ）に溶かし、これに、４−フルオロ−３−クロロボロン酸（７．４８ｇ、４４．９７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、７５ｍＬ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２．１６ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を加え、最後に、系を窒素でフラッシュした。反応混合物を１００℃に加熱し、その温度で４時間撹拌した。ＴＬＣによって、出発物質の完全な消費が示された。反応混合物を冷却し、水（３００ｍＬ）で希釈し、ｎ−ヘキサン中２０％の酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。これを無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。この粗製の化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：ｎ−ヘキサン中５％の酢酸エチル）によって精製して、２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ニコチノニトリル（９．２ｇ、８２％）を得た。
ステップ５：２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ニコチノニトリル（７．１ｇ、２３．６６ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（７０ｍＬ）に溶かし、冷却し、これに、ボラン−硫化ジメチル（３．４１ｍＬ、３５．４４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０〜５℃で加えた。次いで、反応混合物を２０時間還流させた。過剰のボラン硫化ジメチルを、冷却条件下でメタノール（６ｍＬ）でクエンチし、次いで、これに、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１０．８６ｍＬ、４７．３２ｍｍｏｌ）を加え、周囲温度で１時間撹拌した。ＴＬＣによって、出発物質の完全な変換が示された。有機揮発性物質を濃縮して、粗製の化合物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：ｎ−ヘキサン中５％の酢酸エチル）によって精製して、白色の固体（５．２７ｇ、５５％）を得た。
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチルカルバマート（５．２７ｇ、１３．０４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の撹拌溶液に１，４−ジオキサンと共にＨＣｌ（１０ｍＬ）を冷却下で加え、反応混合物を１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、メタノールと共に３回共蒸留し、得られた固体を焼結漏斗で濾過し、ｎ−ヘキサン中１０％の酢酸エチルで洗浄して、純粋な（２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミンヒドロクロリド（４．１４ｇ、９３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ ８．７０（ｓ，３Ｈ）、８．４９（ｄ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，１Ｈ）、７．６０（ｔ，２Ｈ）、４．１６（ｓ，２Ｈ）。
ステップ７：（２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミンヒドロクロリド（０．１ｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）および２−（ピリジン−２−イル）酢酸（０．０５７ｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）中の撹拌溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．０４４７ｍＬ、０．３２９ｍｍｏｌ）、Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（０．１０６ｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）、およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．１２４ｍＬ、０．６５８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた固体をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：酢酸エチル中１０％のメタノール）によって精製して、白色の固体（８１ｍｇ、５８％）を得た。
同様の手法で、例示的化合物７〜１０、１３、２２、および２４を調製し、同様に、例示的化合物２５〜２７を調製することができる。
例１４の合成：
Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（ピリジン−３−イル）プロパンアミド
Figure 2014521618
ステップ１：ジイソプロピルアミン（１０．８ｇ、０．１ｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（４９ｍＬ、２．０４Ｍ、０．１０ｍｏｌ）を−７８℃で加えた。反応混合物を３０分間撹拌した。この溶液に、無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の２−メチルピリジン（１０ｇ、０．１０７ｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。これに、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２４ｇ、０．１１ｍｏｌ）を−７８℃で加え、２時間で室温にした。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、水（６０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出した。有機層全体をブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。最終有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の化合物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：ｎ−ヘキサン中１０％の酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（ピリジン−２−イル）アセタート（６ｇ、２９％）を得た。
ステップ２：ジイソプロピルアミン（１．５６ｇ、１５．５５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（７．６ｍＬ、２．０４Ｍ、１５．５５ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。反応混合物を３０分間撹拌した。この溶液に、ヘキサメチルホスホルアミド（ｈｅｘａｍｅｔｈｙｌｐｈｏｓｐｏｒａｍｉｄｅ）（２．７８ｇ、１５．５５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル２−（ピリジン−２−イル）アセタート（３ｇ、１５．５５ｍｍｏｌ）無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）を滴加した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。この溶液に、無水テトラヒドロフラン５ｍＬ中の硫酸ジメチル（１．９５ｇ、１５．５５ｍｏｌ）を−７８℃で加え、２時間で周囲温度にした。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層全体をブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。最終有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の化合物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：ｎ−ヘキサン中５％の酢酸エチル）を使用することによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（ピリジン−２−イル）プロパノアート（１．８ｇ、５６％）を得た。
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル２−（ピリジン−２−イル）プロパノアート（２．５ｇ、１２．０７ｍｍｏｌ）に、６ＮのＨＣｌ（６５ｍＬ）を加え、１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製の化合物を得、これをベンゼン（３×１０ｍＬ）と共に共蒸留して、２−（ピリジン−２−イル）プロパン酸（１．６ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６□□，４００ＭＨｚ）：１．５４（ｄ，３Ｈ）、４．２７（ｄ，１Ｈ）、７．７８（ｔ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，１Ｈ）、８．３８（ｔ，１Ｈ）、８．７６（ｄ，１Ｈ）
ステップ４：２−（ピリジン−２−イル）プロパン酸（０．０９３ｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）および（２−４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミン（０．０９ｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）中の撹拌溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．０４５ｍＬ、０．３３１ｍｍｏｌ）、Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（０．１０７ｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）、およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．１２８ｍＬ、０．９９３ｍｍｏｌ）を加えて、懸濁液を得た。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１ｍＬ）を加えた後に、反応混合物を４８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた固体をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：酢酸エチル）によって精製して、Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（ピリジン−２−イル）プロパンアミド（３５ｍｇ、２６％）を得た。
例１９の合成：１−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−３−（ピリジン−２−イル）尿素
Figure 2014521618
ステップ１：２−アミノピリジン（４００ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフランおよびアセトニトリル（５０ｍＬ、３：４）中の溶液に、クロロギ酸フェニル（０．８ｍＬ、６．３７６ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．４ｍＬ、５．５２５ｍｍｏｌ）を室温で徐々に加えた。反応混合物を３時間撹拌した。ＴＬＣによって、出発物質の完全な消費が示された。水を加えた後に、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製の残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル ４：１）によって精製して、フェニルピリジン−２−イルカルバマート（７１０ｍｇ、７８％）を得た。
ステップ２：フェニルピリジン−２−イルカルバマート（７０ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＡＰ（４０ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ、１当量）および２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）メタンアミン（１１６ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ、１．３当量）を室温で加えた。反応混合物を５０℃に１５時間加熱した。ＴＬＣによって、出発物質の完全な消費が示された。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機部分を水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル １：１）によって精製して、１−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−３−（ピリジン−２−イル）尿素（５８ｍｇ、４５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．２７（Ｓ，１Ｈ，Ａｒ−ＮＨ）、８．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、７．５９（Ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、６．８８（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、４．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．８５Ｈｚ，Ａｒ−ＣＨ２）、３．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．８１Ｈｚ，ピペリジン−Ｈ）、２．９０（ｍ，２Ｈ，ピペリジン−Ｈ）、１．７６（ｍ，２Ｈ，ピペリジン−Ｈ）、１．４０（ｍ，２Ｈ，ピペリジン−Ｈ）、１．００（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３９Ｈｚ，ピペリジン−ＣＨ３）
同様の手法で、例示的化合物２３を調製することができ、同様に、例示的化合物３５〜３７、４３〜４６、および４８を調製することができる。同様に、例示的化合物４２を調製した。
例５５の合成：
１−（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）−３−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）尿素
Figure 2014521618
ステップ１：５−アミノピコリン酸（４００ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン中の撹拌溶液に、ＢＨ３ＳＭｅ２（テトラヒドロフラン中２Ｍ）（４．３４ｍＬ、８．６９ｍｍｏｌ、３当量）を室温で加えた。反応混合物を一晩還流させた。ＴＬＣによって、出発物質の完全な消費が示された。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機部分をブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーによって精製して、（５−アミノピリジン−２−イル）メタノール（１３６ｍｇ、３６％）を得た。
ステップ２：（５−アミノピリジン−２−イル）メタノール（１１８ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶かした。反応混合物にピリジン（０．０９ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ、１．２当量）およびクロロギ酸フェニル（０．１２ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ、１．０３当量）を加え、窒素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。ＴＬＣによって、出発物質の完全な消費が示された。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機部分を水およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、フェニル６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イルカルバマート（１９１ｍｇ、８２％）を得た。
ステップ３：フェニル６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イルカルバマート（６３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン中の溶液に、トリエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ、３当量）および（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミン（７０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１当量）を室温で加えた。反応混合物を一晩撹拌した。ＴＬＣによって、出発物質の完全な消費が示された。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機部分を水およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）−３−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）尿素（７３ｍｇ、６７％）を得た。
同様に、例示的化合物５６〜６０を調製することができる。
例６７の合成：
１−（５−フルオロ−６−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピリジン−３−イル）−３−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）尿素
Figure 2014521618
ステップ１：３−フルオロ−５−ニトロピリジン−２−オール（１．５ｇ、９．４８ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（１５ｍＬ）中の撹拌溶液に、五塩化リン（２．９６ｇ、１４．２２ｍｍｏｌ）を６０℃で加えた。反応混合物を同じ温度で１０時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、砕氷に注ぎ、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層全体を飽和炭酸ナトリウム溶液（２５ｍＬ）で洗浄した。洗浄した有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の化合物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュ、ヘキサン中５％の酢酸エチル）を使用することによって精製して、２−クロロ−３−フルオロ−５−ニトロピリジン（１．６２ｇ、９７％）を得た。
ステップ２：２−クロロ−３−フルオロ−５−ニトロピリジン（１．６ｇ、９．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１６ｍＬ）中の撹拌溶液に窒素雰囲気下で、トリブチルビニルスズ（３．４２ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．４２ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、トリフリルホスフェン（０．２ｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を十分に脱酸素し、６０℃に６時間加熱した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の化合物を得た。粗製の化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ；溶離剤：ヘキサン中５％の酢酸エチル）によって精製して、３−フルオロ−５−ニトロ−２−ビニルピリジン（１．５ｇ、９６％）を得た。
ステップ３：３−フルオロ−５−ニトロ−２−ビニルピリジン（１．５ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ナトリウムメタンスルフィナート（９．１ｇ、８９．３ｍｍｏｌ）および酢酸（０．５３ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。反応混合物を６０℃に１０時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮して、粗製の化合物を得、これを濾過し、得られた固体を水（２５ｍＬ）で洗浄して、３−フルオロ−２−（２−（メチルスルホニル）エチル）−５−ニトロピリジン（０．８１ｇ、３６％）を得た。
ステップ４：３−フルオロ−２−（２−（メチルスルホニル）エチル）−５−ニトロピリジン（０．８ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（８ｍＬ）に溶かし、パラジウム炭素（８０ｍｇ）をアルゴン雰囲気下で加え、これをＰａｒｒ装置内で水素化し、反応物を２時間撹拌し続けた。反応混合物をセライト床で濾過し、酢酸エチルで十分に洗浄し、減圧下で濃縮して、５−フルオロ−６−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピリジン−３−アミン（０．６２ｇ、８８％）を得た。
ステップ５：５−フルオロ−６−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピリジン−３−アミン（９９ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）をアセトン／ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ＋０．６３ｍＬ）に溶かした。反応混合物に、ピリジン（０．１１ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）を、続いてクロロギ酸フェニル（０．０７５ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウム溶液（１×１５ｍＬ）で洗浄した。水性層をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、フェニル５−フルオロ−６−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピリジン−３−イルカルバマート（２４９ｍｇ）を得た。
ステップ６：フェニル５−フルオロ−６−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピリジン−３−イルカルバマート（８０ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）および（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミンヒドロクロリド（７３ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３．６ｍＬ）に溶かした。次いで、これにＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．１５７ｍＬ、０．９２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波（７バール）中、１５０℃で１時間撹拌した。完了の後に、混合物を減圧下で濃縮して、粗製の化合物を得た。粗製の化合物を、溶離剤として酢酸エチル−メタノール（４：１）を使用することによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−（５−フルオロ−６−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピリジン−３−イル）−３−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）尿素（４０ｍｇ、３３％）を得た。
同様に、例示的化合物６８および６９を調製することができる。
例７４の合成：
５−（１−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ピコリンアミド
Figure 2014521618
ステップ１：６−クロロ−３−ピリジン酢酸（１ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）のエタノール中の溶液に、硫酸（１．６ｍＬ）を加えた。混合物を４時間還流させ、次いで室温に冷却し、濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。生じた混合物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル２−（６−クロロピリジン−３−イル）アセタート（１．１ｇ、９５％）を得た。
ステップ２：エチル２−（６−クロロピリジン−３−イル）アセタート（１．１ｇ、５．５１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド中の溶液に、水素化ナトリウム（２４２ｍｇ、６．０６ｍｍｏｌ）を０℃で、続いてヨードメタン（８２１ｍｇ、５．７９ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。混合物を同じ温度で１時間撹拌し、次いで、水でクエンチした。生じた混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル２−（６−クロロピリジン−３−イル）プロパノアート（７９０ｍｇ、６７％）を得た。
ステップ３：エチル２−（６−クロロピリジン−３−イル）プロパノアート（７９０ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド中の溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）２（４３４ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１２８０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で１２時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。混合物をセライトプラグで濾過し、濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、１０％ＨＣｌ溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル２−（６−シアノピリジン−３−イル）プロパノアート（４２０ｍｇ、５６％）を得た。
ステップ４：エチル２−（６−シアノピリジン−３−イル）プロパノアート（４２０ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフランおよび水中の溶液に、水酸化リチウム一水和物（１２９ｍｇ、３．０８ｍｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４０℃で２時間撹拌し、次いで１０％ＨＣｌで酸性化した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、所望の２−（６−シアノピリジン−３−イル）プロパン酸（３３０ｍｇ、９４％）を得た。
ステップ５：２−（６−シアノピリジン−３−イル）プロパン酸（３３０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル中の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３８０ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（５３７ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）、および（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミン（５３７ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋な２−（６−シアノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド（５００ｍｇ、６２％）を得た。
ステップ６：出発物質２−（６−シアノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド（１４０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を硫酸（１．７ｍＬ）に溶かした。反応混合物を６０℃で２時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。反応混合物を氷水で希釈し、２ＭのＮａＯＨ溶液で中和した（ｐＨ＝７）。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋な５−（１−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ピコリンアミド（４０ｍｇ、２７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ，ピリジン−Ｈ）、８．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１４Ｈｚ，ピリジン−Ｈ）、７．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０９，２．２１Ｈｚ，ピリジン−Ｈ）、７．８０（ｂｒ．ｓ，ＮＨ）、７．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７３Ｈｚ）、７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７３Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、６．５５（ｍ，ＮＨ）、５．７８（ｂｒ．ｓ，ＮＨ）、４．５０（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−ＣＨ２）、３．６７（四重線，１Ｈ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，アミド−ＣＨ）、３．３１（ｍ，２Ｈ，ピペリジン−Ｈ）、２．８２（ｍ，２Ｈ，ピペリジン−Ｈ）、１．７２（ｍ，２Ｈ，ピペリジン−Ｈ）、１．５６（ｍ，４Ｈ，アミド−ＣＨ３，ピペリジン−Ｈ）、１．１９（ｍ，２Ｈ，ピペリジン−Ｈ）、０．９７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３９Ｈｚ，ピペリジン−ＣＨ３）。
例７５の合成：
５−（１−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ−フェニルピコリンアミド
Figure 2014521618
ステップ１〜５：例７４について記載したとおり。
ステップ６：２−（６−シアノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をエタノールに懸濁させ、２ＭのＮａＯＨ（２．３ｍＬ、４．６４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０時間還流させた。混合物を室温に冷却し、濃縮した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１ＭのＨＣｌ溶液で酸性化した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋な５−（１−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ピコリン酸（１８０ｍｇ、７８％）を得た。
ステップ７：５−（１−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ピコリン酸（１８０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のクロロメタン中の溶液に、塩化チオニル（０．１４ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間還流させ、次いで、塩化チオニルを減圧下で除去した。残渣をクロロメタンに溶かし、これを、アニリン（０．０３７ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０８ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）のクロロメタン中の溶液に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、５−（１−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ−フェニルピコリンアミド（５０ｍｇ、２５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．９４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、８．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ，ピリジン−Ｈ）、８．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０４Ｈｚ，ピリジン−Ｈ）、７．８９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１１，２．０４Ｈｚ，ピリジン−Ｈ）、７．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．７５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、７．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、７．４０（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．１８（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、６．５１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、４．５１（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−ＣＨ２）、３．６８（四重線，１Ｈ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，アミド−ＣＨ）、３．３２（ｍ，２Ｈ，ピペリジン−Ｈ）、２．８３（ｍ，２Ｈ，ピペリジン−Ｈ）、１．７１（ｍ，２Ｈ，ピペリジン−Ｈ）、１．６０（ｍ，４Ｈ，アミド−ＣＨ３，ピペリジン−Ｈ）、１．２３（ｍ，２Ｈ，ピペリジン−Ｈ）、０．９６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４１Ｈｚ，ピペリジン−ＣＨ３）。
例７６の合成：
５−（１−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ−フェニルピリミジン−２−カルボキサミド
Figure 2014521618
ステップ１：２５０ｍＬ丸底フラスコ内で、５−ブロモピリミジン−２−カルボン酸（５．２２ｇ、２４．６３ｍｍｏｌ）をベンゼン（１００ｍＬ）に溶かし、これに、塩化チオニル（５．４ｍＬ、７３．８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で２時間還流させた。その後、塩化チオニルおよびベンゼンを減圧下で除去した。ベンゼンを使用して共沸させることによって、水を除去した。残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶かし、これを、アニリン（２．２７ｇ、２４．４２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中の溶液に窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。出発物質が全て消費された後に、反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）で、続いて重炭酸ナトリウム溶液（２×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製の化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：ｎ−ヘキサン中２０％の酢酸エチル）によって精製して、５−ブロモ−Ｎ−フェニルピリミジン−２−カルボキサミド（５．５ｇ、７７％）を得た。
ステップ２：水素化ナトリウム（９５０ｍｇ、２３．９１ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬ丸底二つ口フラスコに入れ、これに、無水ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）を窒素雰囲気下で加えた。水素化ナトリウムのジメチルホルムアミド中の懸濁液に、５−ブロモ−Ｎ−フェニルピリミジン−２−カルボキサミド（５．５ｇ、１９．９２ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（３９．７６ｍＬ）中の溶液を−５℃で加えた。反応混合物を同じ温度で３０分間撹拌した。その後、温度を維持しながら、これに、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（４．９８ｇ、２９．８９ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。出発物質が全て消費された後に、反応混合物を塩化アンモニウム溶液（１５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製の化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：ｎ−ヘキサン中２０％の酢酸エチル）によって精製して、純粋な５−ブロモ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピリミジン−２−カルボキサミド（７．２ｇ、９０％）を得た。
ステップ３：５−ブロモ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピリミジン−２−カルボキサミド（６．５ｇ、１５．９２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）に溶かし、これに、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−（１，３，２−ジオキサボロラン）（４．２４ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）を、続いて酢酸カリウム（４．６８ｇ、４７．７６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を５分間撹拌し、これに、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５８２ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間還流させた。出発物質が全て消費された後に、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製のＮ−フェニル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−Ｎ−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル）ピリミジン−２−カルボキサミドを精製することなく、次のステップのために使用した（８．０ｇ、粗製）。
ステップ４：Ｎ−フェニル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−Ｎ−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル）ピリミジン−２−カルボキサミド（７．３ｇ、１６．０４ｍｍｏｌ）をトルエン（７３ｍＬ）に溶かし、これに、メチル２−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）アクリラート（４．５ｇ、１９．２５ｍｍｏｌ）を、続いて２Ｍの炭酸ナトリウム溶液（３２ｍＬ）を窒素雰囲気下で加えた。その後、これに、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９２７ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間還流させた。出発物質が全て消費された後に、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：ｎ−ヘキサン中１０％の酢酸エチル）によって精製して、純粋なメチル２−（２−（フェニル（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバモイル）ピリミジン−５−イル）アクリラート（４．３ｇ、６５％）を得た。
ステップ５：２５０ｍＬのＰａｒｒ容器内で、メチル２−（２−（フェニル（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバモイル）ピリミジン−５−イル）アクリラート（４．３ｇ）を酢酸エチル（４３ｍＬ）に溶かし、これに、パラジウム活性炭（１０％Ｐｄ、４３０ｍｇ）を窒素雰囲気下で加えた。容器をＰａｒｒ装置に水素圧５０ｐｓｉ下で装着した。２時間後に、ＴＬＣによって、出発物質の完全な消費が示された。触媒をセライト床で濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、メチル２−（２−（フェニル（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバモイル）ピリミジン−５−イル）プロパノアート（４．０ｇ、９３％）を得た。
ステップ６：メチル２−（２−（フェニル（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバモイル）ピリミジン−５−イル）プロパノアート（２．５ｇ、６．０ｍｍｏｌ）をエタノール（７６ｍＬ）に溶かし、これに、６ＮのＨＣｌ（７６ｍＬ）を加えた。反応混合物を９０℃で２時間還流させた。出発物質が完全に変換された後に、エタノールを減圧下で蒸発させ、残渣を水で希釈し、炭酸ナトリウム溶液によって塩基性にした。水性層を酢酸エチルで洗浄した。その後、６ＮのＨＣｌで水性層を酸性化し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、純粋な２−（２−（フェニルカルバモイル）ピリミジン−５−イル）プロパン酸（７５０ｍｇ、４７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ １２．８７（１Ｈ，ｓ）、δ １０．７０（１Ｈ，ｓ）、δ ８．９７（２Ｈ，ｓ）、δ ７．８６（２Ｈ，ｄ）、δ ７．３７（２Ｈ，ｔ）、δ ７．１３（１Ｈ，ｔ）、δ ３．９７（１Ｈ，ｑ）、δ １．５２（３Ｈ，ｄ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２７２．０；ＨＰＬＣ：９５．０２％
ステップ７：（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミン（０．０７ｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）および２−（２−（フェニルカルバモイル）ピリミジン−５−イル）プロパン酸（０．０６９ｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の撹拌溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．０３４ｍＬ、０．２５６ｍｍｏｌ）、Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（０．０８２ｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）、およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．０６６ｍＬ、０．５１２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた固体をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：酢酸エチル）によって精製して、５−（１−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ−フェニルピリミジン−２−カルボキサミド（３５ｍｇ、２６％）を得た。
例７７の合成：
５−（１−（（２−（エチルアミノ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−２−カルボキサミド
Figure 2014521618
ステップ１：２５０ｍＬ丸底フラスコ内で、５−ブロモピリミジン−２−カルボン酸（５ｇ、２４．６３ｍｍｏｌ）をベンゼン（５０ｍＬ）に溶かし、それに、塩化チオニル（５．６３ｍＬ、７３．８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で２時間還流させた。その後、塩化チオニルおよびベンゼンを減圧下で除去した。ベンゼンを使用して共沸させることによって、水を除去した。残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶かし、これを、４−フルオロアニリン（２．６８ｇ、２４．１３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中の溶液に窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。出発物質が全て消費された後に、反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）で、続いて重炭酸ナトリウム溶液（２×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製の化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：ｎ−ヘキサン中２０％の酢酸エチル）によって精製して、５−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−２−カルボキサミド（５．６ｇ、７８％）を得た。
ステップ２：水素化ナトリウム（６０％、８７２ｍｇ、２１．８１ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬ丸底二つ口フラスコに入れ、これに、無水ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）を窒素雰囲気下で加えた。水素化ナトリウムのジメチルホルムアミド中の懸濁液に、５−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−２−カルボキサミド（５．４ｇ、１８．２４ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の溶液を−５℃で加えた。反応混合物を同じ温度で３０分間撹拌した。その後、これに、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（４．５２ｇ、２７．３６ｍｍｏｌ）を、温度を維持しながら滴加した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。出発物質が全て消費された後に、反応混合物を塩化アンモニウム溶液（１５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製の化合物をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル、ｎ−ヘキサン中２０％の酢酸エチル）によって精製して、５−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピリミジン−２−カルボキサミド（６．５ｇ、８４％）を得た。
ステップ３：５−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピリミジン−２−カルボキサミド（７．５ｇ、１７．５９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（８６ｍＬ）に溶かし、これに、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−（１，３，２−ジオキサボロラン）（４．７ｇ、１８．４７ｍｍｏｌ）を、続いて酢酸カリウム（５．２ｇ、５２．７７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を５分間撹拌し、これに、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（６４４ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間還流させた。出発物質が全て消費された後に、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製のＮ−（４−フルオロフェニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−Ｎ−（（２−（トリメチルシリル）−エトキシ）メチル）ピリミジン−２−カルボキサミドを精製することなく、次のステップのために使用した（９．０ｇ、粗製）。
ステップ４：Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−Ｎ−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピリミジン−２−カルボキサミド（８．３ｇ、１７．５９ｍｍｏｌ）をトルエン（８３ｍＬ）に溶かし、これに、メチル２−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）アクリラート（４．９４ｇ、２１．１２ｍｍｏｌ）を、続いて２Ｍの炭酸ナトリウム溶液（３５．２ｍＬ）を窒素雰囲気下で加えた。その後、これに、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．０２ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間還流させた。出発物質が全て消費された後に、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：ｎ−ヘキサン中１０％の酢酸エチル）によって精製して、メチル２−（２−（（４−フルオロフェニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバモイル）ピリミジン−５−イル）アクリラート（５ｇ、６７％）を得た。
ステップ５：メチル２−（２−（（４−フルオロフェニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバモイル）−ピリミジン−５−イル）アクリラート（５．０ｇ）を酢酸エチル（５０ｍＬ）に、５００ｍＬのＰａｒｒ容器内で溶かし、これに、パラジウム活性炭（１０％Ｐｄ、５００ｍｇ）を窒素雰囲気下で加えた。容器を、Ｐａｒｒ装置内に水素圧力５０ｐｓｉ下で装着した。２時間後に、ＴＬＣによって、出発物質の全ての消費が示された。触媒をセライト床で濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、メチル２−（２−（（４−フルオロフェニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバモイル）ピリミジン−５−イル）プロパノアート（５ｇ、定量）を得た。
ステップ６：メチル２−（２−（（４−フルオロフェニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバモイル）−ピリミジン−５−イル）プロパノアート（３．０ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）をエタノール（８７ｍＬ）に溶かし、これに、６ＮのＨＣｌ（８７ｍＬ）を加えた。反応混合物を９０℃で２時間還流させた。出発物質が完全に変換された後に、エタノールを減圧下で蒸発させ、残渣を水で希釈し、炭酸ナトリウム溶液によって塩基性にした。水性層を酢酸エチルで洗浄した。その後、水性層を６ＮのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、純粋な２−（２−（４−フルオロフェニルカルバモイル）ピリミジン−５−イル）プロパン酸（７００ｍｇ、３５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ １２．８２（１Ｈ，ｓ）、１０．８０（１Ｈ，ｓ）、８．９４（２Ｈ，ｓ）、７．９１〜７．８８（２Ｈ，ｍ）、７．２０（２Ｈ，ｔ）、３．９６（１Ｈ，ｑ）、１．５２（３Ｈ，ｄ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２９０；ＨＰＬＣ：９７．７１％
ステップ７：３−（アミノメチル）−Ｎ−エチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（０．０５５ｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）および２−（２−（４−フルオロフェニルカルバモイル）ピリミジン−５−イル）プロパン酸（０．０７２ｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の撹拌溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．０３４ｍＬ、０．２５１ｍｍｏｌ）、Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（０．０８２ｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）、およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．０３４ｍＬ、０．２５１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた固体をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：酢酸エチル中５％のメタノール）によって精製して、５−（５−（２−（エチルアミノ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−オキソペンタン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−２−カルボキサミド（７４ｍｇ、６０％）を得た。
同様の手法で、例示的化合物７８〜８１を調製した。
例８４の合成：
２−（５−アミノ−６−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド
Figure 2014521618
ステップ１：２−ブロモ−５−ニトロピリジン（１．５ｇ、７．４ｍｍｏｌ）およびマロン酸ジエチルエステルの１，４−ジオキサン中の溶液に、ＣｕＩ（０．２８ｇ、１．４７６ｍｍｏｌ）、ＣＳ２ＣＯ３（７ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）、およびピコリン酸（０．１８２ｇ、１．４７８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流させた。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ジエチル２−（５−ニトロピリジン−２−イル）マロナート（２．９ｇ、９９％）を得た。
ステップ２：ジエチル２−（５−ニトロピリジン−２−イル）マロナート（２．９ｇ、１０．２７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド中の溶液に、水素化ナトリウム（０．４ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（０．６ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ジエチル２−メチル−２−（５−ニトロピリジン−２−イル）マロナート（０．９５６ｇ、３２％）を得た。
ステップ３：ジエチル２−メチル−２−（５−ニトロピリジン−２−イル）マロナート（０．９５６ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）の酢酸中の溶液に、Ｆｅ（０，９０１ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ジエチル２−（５−アミノピリジン−２−イル）−２−メチルマロナート（０．８５ｇ、９９％）を得た。
ステップ４：ジエチル２−（５−アミノピリジン−２−イル）−２−メチルマロナート（０．５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の水およびアセトン中の溶液に、臭化ナトリウム（０．１３３ｇ、１．９ｍｍｏｌ）およびオキソン（１．２９ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３分間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ジエチル２−（５−アミノ−６−ブロモピリジン−２−イル）−２−メチルマロナート（０．３６ｇ、４１％）を得た。
ステップ５：ジエチル２−（５−アミノ−６−ブロモピリジン−２−イル）−２−メチルマロナートのピリジン中の溶液に、塩化メタンスルホニル（０．１ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で３０分間、次いで、室温で３時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製した。ジエチル２−（６−ブロモ−５−（メチルスルホンアミド）ピリジン−２−イル）−２−メチルマロナート（０．３７ｇ、９９％）を得た。
ステップ６：ジエチル２−（６−ブロモ−５−（メチルスルホンアミド）ピリジン−２−イル）−２−メチルマロナート（０．２１５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフランおよび水中の溶液に、ＮａＯＨ（０．０４２ｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流させ、次いで、水を加え、酢酸で酸性化した。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製した。２−（５−アミノ−６−ブロモピリジン−２−イル）プロパン酸（０．２３８ｇ、９９％）を得た。
ステップ７：２−（５−アミノ−６−ブロモピリジン−２−イル）プロパン酸（０．２３８ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）および（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミン（０．２０１ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン中の溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）（０．２２６ｇ、１．１８４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１６ｇ、１．１８４ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．００８ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌し、次いで、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製した。２−（５−アミノ−６−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド（０．２ｇ、５４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０４Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、６．０９（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−ＨおよびＣＯ−ＮＨ）、４．４７（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−ＣＨ２） ４．１０（ｂｒ．ｓ，２Ｈ，Ａｒ−ＮＨ２）、３．６９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，Ａｒ−ＣＨ）、３．３７（ｍ，２Ｈ，ピペリジン−Ｈ）、２．８３（ｍ，２Ｈ，ピペリジン−Ｈ）、１．７２（ｍ，２Ｈ，ピペリジン−Ｈ）、１．５５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，ＡｒＣＨ−ＣＨ３）、１．３９（ｍ，３Ｈ，ピペリジン−Ｈおよび２Ｈ）、０．９６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ピペリジン−ＣＨ３）。
例８５の合成：
２−（６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド
Figure 2014521618
ステップ１：２−クロロ−５−（クロロメチル）ピリジン（１ｇ、６．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）のエタノール（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＮａＣＮ（３２５ｍｇ、６．７９ｍｍｏｌ、１．１当量）のＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の溶液を０℃で滴加し、１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（７０ｍＬ×２）で抽出し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。粗製物を、酢酸エチル／石油エーテル（３：７）を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュ）を使用することによって精製して、２−（６−クロロピリジン−３−イル）アセトニトリル（４００ｍｇ、６３％）を黄色の固体として得た。
ステップ２：０℃に冷却されている２−（６−クロロピリジン−３−イル）アセトニトリル（１０ｇ、６５．７ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＮａＨ（１．５７８ｇ、６５．７ｍｍｏｌ、１．０当量）を少量ずつ加え、１０分間撹拌した。ＣＨ３Ｉ（４．０２ｍＬ、６５．７ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で加えた。反応混合物を水（１５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）およびブライン（１００ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。粗製物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：４）を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュ）によって精製して、２−（６−クロロピリジン−３−イル）プロパンニトリル（５ｇ、４６％）を固体として得た。
ステップ３：２−（６−クロロピリジン−３−イル）プロパンニトリル（２ｇ、１２．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＥＡ（３．３４ｍＬ、２４．０９ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＮ（２−メトキシエチル）メチルアミン（１．８ｇ、２４．０９ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、１００℃に１６時間加熱した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（６０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。得られた残渣を、溶離剤として酢酸エチル／石油エーテル（３：７）を使用する中性アルミナによって精製して、２−（６−（２−メトキシエチルアミノ）ピリジン−３−イル）プロパンニトリル（５００ｍｇ、４０％）を白色の固体として得た。
ステップ４：ＴＭＳＣｌ（４．６ｍＬ、２０．４ｍｍｏｌ、３．０当量）のメタノール（８ｍＬ）中の撹拌溶液に、２−（６−（２−メトキシエチルアミノ）ピリジン−３−イル）プロパンニトリル（１．４ｇ、６．８ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、６０℃に５時間加熱した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）を用いて、ｐＨを約９に調整し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣を、溶離剤として酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を使用するシリカゲルカラム（１００〜２００メッシュ）によって精製して、メチル２−（６−（２−メトキシエチルアミノ）ピリジン−３−イル）プロパノアート（１．２ｇ、７４％）を淡黄色の液体として得た。
ステップ５：メチル２−（６−（２−メトキシエチルアミノ）ピリジン−３−イル）プロパノアート（１．５ｇ、６．３ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に、化合物ＢＢｒ３（９．４ｍＬ、９．４ｍｍｏｌ、１．５当量）を−７８℃で加え、室温で３時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３で、反応物のｐＨを約８に調整し、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を分離し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣を、溶離剤としてメタノール／クロロホルム（１：９）を使用するシリカゲルカラム（１００〜２００メッシュ）によって精製して、メチル２−（６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ピリジン−３−イル）プロパノアート（３００ｍｇ、２１％）を淡黄色のオイルとして得た。
ステップ６：２−（６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ピリジン−３−イル）プロパノアート（３２４ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン／Ｈ２Ｏ（９ｍＬ／９ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１００ｍｇ、４．３３ｍｍｏｌ、３．０当量）を６０℃で加え、１６時間撹拌した。テトラヒドロフランを留去し、反応混合物をＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で抽出し、１ＮのＨＣｌで酸性化し（ｐＨ３〜４）、溶媒を蒸発させた。残渣をメタノール（１０ｍＬ）に懸濁させ、１５分間音波処理した。混合物を濾過し、無水Ｍｇ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で蒸発させて、２−（６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ピリジン−３−イル）プロパン酸（６６２ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく使用した。
ステップ７：２−（６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ピリジン−３−イル）プロパン酸（５９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン／ＤＭＦ（２ｍＬ／０．１ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｈｕｅｎｉｇ塩基（０．１９３ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ、４当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１当量）、およびＴＢＴＵ（９２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１当量）を加え、（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミン（７７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１当量）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル２０ｍＬに溶かし、水２０ｍＬで抽出した。水性層を酢酸エチル３×２０ｍＬで抽出し、有機相をＭｇ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を蒸発させ、残渣を、溶離剤として直線的な勾配（開始時：１００％酢酸エチル、終了時：酢酸エチル／メタノール８０／２０、１５カラム体積）を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド（例化合物８５、３０ｍｇ；２３％）を黄色のオイルとして得た。
例８６の合成：
１−（６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ピリジン−３−イル）−３−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）尿素
Figure 2014521618
ステップ１：２−クロロ−５−ニトロピリジン（４．０ｇ）を２−アミノエタノール（２０ｍＬ）と共に室温で１時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣をｎ−ペンタン（２５ｍＬ）で洗浄して、２−（５−ニトロピリジン−２−イルアミノ）エタノール（４．１６ｇ、９１％、黄色固体）を得た。ＴＬＣシステム：メタノール／クロロホルム（１：１９）、Ｒｆ：０．２。
ステップ２：２−（５−ニトロピリジン−２−イルアミノ）エタノール（４．０ｇ、２１．８５ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ−Ｃ（６００ｍｇ）を加え、Ｈ２ガスバルーン圧力下、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトに通し、蒸発させ、得られた残渣をジエチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄して、２−（５−アミノピリジン−２−イルアミノ）エタノール（３．０２ｇ、９０％）を得た。ＴＬＣシステム：メタノール／クロロホルム（３：１７）、Ｒｆ：０．５。
ステップ３：２−（５−アミノピリジン−２−イルアミノ）エタノール（３．０ｇ、１９．６０ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌アセトン（３５ｍＬ）溶液に、ピリジン（４．７ｍＬ、５８．８２ｍｍｏｌ、３当量）を、続いてクロロギ酸フェニル（２．７ｍＬ、２１．５６ｍｍｏｌ、１．１当量）を０℃で加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶かし、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ、残渣を精製して（中性アルミナ、溶離剤としてメタノール／クロロホルム（１：４９））、フェニル６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ピリジン−３−イルカルバマート（０．８０ｇ、１９％、ピンク色の固体）を得た。ＴＬＣシステム：メタノール／クロロホルム（１：９）、Ｒｆ：０．５。
ステップ４：（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミン（１００ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ、１．０当量）のアセトニトリル（９ｍＬ）中の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．２０４ｍＬ、１．４７ｍｍｏｌ、４．０当量）を、続いてフェニル６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ピリジン−３−イルカルバマート（１０２ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ、１．０２当量）を加え、還流で１６時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を精製して（カラムクロマトグラフィー、シリカゲル、溶離剤として酢酸エチル／メタノール（２０：１））、１−（６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ピリジン−３−イル）−３−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）尿素（例化合物８６ｍｇ；１７％）を得た。
同様に、例示的化合物１３０および１３１を調製した。
例８７の合成：
２−（６−（２−メトキシエチルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド
Figure 2014521618
ステップ１：２−クロロ−５−（クロロメチル）ピリジン（１ｇ、６．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）のエタノール（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＮａＣＮ（３２５ｍｇ、６．７９ｍｍｏｌ、１．１当量）のＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の溶液に０℃で滴加し、１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（７０ｍＬ×２）で抽出し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。粗製物を、酢酸エチル／石油エーテル（３：７）を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュ）を使用することによって精製して、２−（６−クロロピリジン−３−イル）アセトニトリル（４００ｍｇ、６３％）を黄色の固体として得た。ＴＬＣシステム：酢酸エチル／石油エーテル（２：３）、Ｒｆ：０．３０。
ステップ２：０℃に冷却されている２−（６−クロロピリジン−３−イル）アセトニトリル（１０ｇ、６５．７ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＮａＨ（１．５７８ｇ、６５．７ｍｍｏｌ、１．０当量）を少量ずつ加え、１０分間撹拌した。ＣＨ３Ｉ（４．０２ｍＬ、６５．７ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で加えた。反応混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）およびブライン（１００ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。粗製物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：４）を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュ）によって精製して、２−（６−クロロピリジン−３−イル）プロパンニトリル（５ｇ、４６％）を固体として得た。ＴＬＣシステム：酢酸エチル／石油エーテル（３：７）、Ｒｆ：０．４。
ステップ３：２−（６−クロロピリジン−３−イル）プロパンニトリル（２ｇ、１２．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＥＡ（３．３４ｍＬ、２４．０９ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＮ（２−メトキシエチル）メチルアミン（１．８ｇ、２４．０９ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、１００℃に１６時間加熱した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（６０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。得られた残渣を、溶離剤として酢酸エチル／石油エーテル（３：７）を使用する中性アルミナによって精製して、２−（６−（２−メトキシエチルアミノ）ピリジン−３−イル）プロパンニトリル（５００ｍｇ、４０％）を白色の固体として得た。ＴＬＣシステム：酢酸エチル／石油エーテル（４：１）、Ｒｆ：０．２。
ステップ４：ＴＭＳＣｌ（４．６ｍＬ、２０．４ｍｍｏｌ、３．０当量）のメタノール（８ｍＬ）中の撹拌溶液に、２−（６−（２−メトキシエチルアミノ）ピリジン−３−イル）プロパンニトリル（１．４ｇ、６．８ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、６０℃に５時間加熱した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で、ｐＨを約９に調整し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を分離し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣を、溶離剤として酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を使用するシリカゲルカラム（１００〜２００メッシュ）によって精製して、メチル２−（６−（２−メトキシエチルアミノ）ピリジン−３−イル）プロパノアート（１．２ｇ、７４％）を淡黄色の液体として得た。ＴＬＣシステム：酢酸エチル／石油エーテル（３：２）、Ｒｆ：０．３。
ステップ５：メチル２−（６−（２−メトキシエチルアミノ）ピリジン−３−イル）プロパノアート（８３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ＋２ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、３．０当量）を６０℃で加え、１６時間撹拌した。反応混合物を水（１．５ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌで酸性化し（ｐＨ３〜４）、溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチル／メタノール（６ｍＬ＋６ｍＬ）に懸濁させ、１５分間音波処理した。混合物を濾過し、無水Ｍｇ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で蒸発させて、２−（６−（２−メトキシエチルアミノ）ピリジン−３−イル）プロパン酸（２４０ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく使用した。
ステップ６：２−（６−（２−メトキシエチルアミノ）ピリジン−３−イル）プロパン酸（６２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン／ＤＭＦ（２ｍＬ／０．１ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｈｕｅｎｉｇ塩基（０．１８７ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ、４当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１当量）、およびＴＢＴＵ（８９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１当量）を加え、（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミン（７５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１当量）を加え、混合物を室温で３日間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル２０ｍＬに溶かし、水２０ｍＬで抽出した。水性層を酢酸エチル３×２０ｍＬで抽出し、有機相をＭｇ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を蒸発させ、残渣を、溶離剤として酢酸エチル／シクロヘキサン（３：２）を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（６−（２−メトキシエチルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド（例化合物８７、４２ｍｇ；３２％）を無色のオイルとして得た。
例８８の合成：
１−（６−（２−メトキシエチルアミノ）ピリジン−３−イル）−３−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）尿素
Figure 2014521618
ステップ１：２−クロロ−５−ニトロピリジン（４．０ｇ）を２−メトキシエチルアミン（２０ｍＬ）と共に室温で１時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣をｎ−ペンタン（２５ｍＬ）で洗浄して、Ｎ−（２−メトキシエチル）−５−ニトロピリジン−２−アミン（４．８ｇ、８７％、黄色固体）を得た。
ステップ２：Ｎ−（２−メトキシエチル）−５−ニトロピリジン−２−アミン（４．８ｇ、２２．８４ｍｍｏｌ、１当量）の酢酸エチル（５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ−Ｃ（５５０ｍｇ）を加え、次いで、Ｈ２ガスバルーン圧力下、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトに通し、減圧下で蒸発させた。こうして得られた残渣をペンタン（２０ｍＬ）で洗浄して、Ｎ２−（２−メトキシエチル）ピリジン−２，５−ジアミン（３．５１ｇ、８７％）を得た。
ステップ３：Ｎ２−（２−メトキシエチル）ピリジン−２，５−ジアミン（３．８ｇ、２２．７５ｍｍｏｌ、１当量）のアセトン（３５ｍＬ）の撹拌溶液に、ピリジン（５．５ｍＬ、６８．２５ｍｍｏｌ、３当量）を、続いてクロロギ酸フェニル（３．２ｍＬ、２５．０２５ｍｍｏｌ、１．１当量）を０℃で加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶かし、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ、残渣を精製して（シリカゲル；１００〜２００メッシュ、溶離剤としてメタノール／クロロホルム（１：９９）を使用）、フェニル６−（２−メトキシエチルアミノ）ピリジン−３−イルカルバマート（３．１ｇ、４７％、白色固体）を得た。
ステップ４：（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミン（９６ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ、１．０当量）のアセトニトリル（８ｍＬ）中の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．１９５ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌ、４．０当量）を、続いてフェニル−６−（２−メトキシエチルアミノ）ピリジン−３−イルカルバマート（１０２ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ、１．０２当量）を加え、還流で１６時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を精製して（カラムクロマトグラフィー、シリカゲル、溶離剤として酢酸エチル／メタノール（１０：１））、１−（６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ピリジン−３−イル）−３−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）尿素（例化合物８９ｍｇ、４４％）を得た。
例８９の合成：
２−（６−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド
Figure 2014521618
ステップ１：２−クロロ−５−（クロロメチル）ピリジン（１ｇ、６．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）のエタノール（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＮａＣＮ（３２５ｍｇ、６．７９ｍｍｏｌ、１．１当量）のＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の溶液を０℃で滴加し、次いで、１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（７０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。粗製物を、酢酸エチル／石油エーテル（３：７）を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュ）によって精製して、２−（６−クロロピリジン−３−イル）アセトニトリル（４００ｍｇ、６３％）を黄色の固体として得た。ＴＬＣシステム：酢酸エチル／石油エーテル（２：３）、Ｒｆ：０．３０。
ステップ２：２−（６−クロロピリジン−３−イル）アセトニトリル（１０ｇ、６５．７ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＮａＨ（１．５７８ｇ、６５．７ｍｍｏｌ、１．０当量）を少量ずつ０℃で加え、１０分間撹拌し、次いで、ＣＨ３Ｉ（４．０２ｍＬ、６５．７ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で加え、室温で５時間撹拌した。反応混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）およびブライン（１００ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。粗製物を、溶離剤として酢酸エチル／石油エーテル（１：４）を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュ）によって精製して、２−（６−クロロピリジン−３−イル）プロパンニトリル（５ｇ、４６％）を固体として得た。ＴＬＣシステム：酢酸エチル／石油エーテル（３：７）、Ｒｆ：０．４。
ステップ３：２−（６−クロロピリジン−３−イル）プロパンニトリル（１ｇ、６．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＳＯ（７ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＥＡ（１．６７ｍＬ、１２．０４ｍｍｏｌ、２．０当量）を、続いてＮ（２−メトキシエチル）メチルアミン（１．０７ｇ、１２．０４ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。混合物を１００℃に１６時間加熱し、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（６０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。得られた残渣を、溶離剤として酢酸エチル／石油エーテル（１：４）を使用する中性アルミナによって精製して、２−（６−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）ピリジン−３−イル）プロパンニトリル（６００ｍｇ、４５％）を白色の固体として得た。ＴＬＣシステム：酢酸エチル／石油エーテル（２：３）、Ｒｆ：０．３。
ステップ４：ＴＭＳＣｌ（３．０ｍＬ、１３．６９ｍｍｏｌ、３．０当量）およびメタノール（０．７３ｍＬ、２２．８ｍｍｏｌ、５．０当量）の撹拌溶液に、２−（６−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）ピリジン−３−イル）プロパンニトリル（１ｇ、２２．８ｍｍｏｌ、５．０当量）を加え、６０℃に５時間加熱した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で、ｐＨを約９に調整し、酢酸エチル（６０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を分離し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣を、溶離剤として酢酸エチル／石油エーテル（２：３）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュ）によって精製して、メチル２−（６−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）ピリジン−３−イル）プロパノアート（７００ｍｇ、６１％）を淡黄色のオイルとして得た。ＴＬＣシステム：酢酸エチル／石油エーテル（２：３）、Ｒｆ：０．３。
ステップ５：メチル２−（６−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）ピリジン−３−イル）プロパノアート（２．０ｇ、７．９３ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に、化合物ＢＢｒ３（１．６１ｍＬ、１６．８ｍｍｏｌ、２．０当量）を−７８℃で加え、室温で３時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３で、ｐＨを約８に調整し、水（１００ｍＬ）で希釈した。水性層を酢酸エチル（１５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を分離し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣を、溶離剤として酢酸エチル／石油エーテル（７：３）を使用するシリカゲルカラム（１００〜２００メッシュ）によって精製して、メチル２−（６−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）ピリジン−３−イル）プロパノアート（８００ｍｇ、４２％）を淡黄色のオイルとして得た。ＴＬＣシステム：酢酸エチル／石油エーテル（４：１）、Ｒｆ：０．１５。
ステップ６：メチル２−（６−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）ピリジン−３−イル）プロパノアート（８３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ＋２ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、３．０当量）を６０℃で加え、１６時間撹拌した。反応混合物を水（１．５ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌで酸性化し（ｐＨ３〜４）、溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチル／メタノール（６ｍＬ＋６ｍＬ）に懸濁させ、１５分間音波処理した。混合物を濾過し、無水Ｍｇ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で蒸発させて、２−（６−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）ピリジン−３−イル）プロパン酸（１３８ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく、使用した。
ステップ７：２−（６−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）ピリジン−３−イル）プロパン酸（６１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン／ＤＭＦ（２ｍＬ／０．１ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｈｕｅｎｉｇ塩基（０．１８６ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ、４当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１当量）、およびＴＢＴＵ（８９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１当量）を加え、（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミン（７４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１当量）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル２０ｍＬに溶かし、水２０ｍＬで抽出した。水性層を酢酸エチル３×２０ｍＬで抽出し、有機相をＭｇ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を蒸発させ、残渣を、溶離剤として直線的な勾配（開始時：１００％酢酸エチル、終了時：酢酸エチル／エタノール ９５／５、１０カラム体積）を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（６−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド（例化合物８９、４９ｍｇ；３７％）を黄色のオイルとして得た。
例９０の合成：
１−（６−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）ピリジン−３−イル）−３−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）尿素
Figure 2014521618
ステップ１：２−クロロ−５−ニトロピリジン（４．０ｇ）を２−メチルアミノエタノール（２０ｍＬ）と共に室温で１時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣をｎ−ペンタン（２５ｍＬ）で洗浄して、２−（メチル（５−ニトロピリジン−２−イル）アミノ）エタノール（４．５ｇ、９１％、黄色固体）を得た。ＴＬＣシステム：メタノール／クロロホルム（１：１９）、Ｒｆ：０．４。
ステップ２：２−（メチル（５−ニトロピリジン−２−イル）アミノ）エタノール（４．８ｇ、２４．３６ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌酢酸エチル（５０ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ−Ｃ（５５０ｍｇ）を加え、Ｈ２ガスバルーン下、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトに通し、減圧下で蒸発させた。得られた残渣をジエチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄し、２−（（５−アミノピリジン−２−イル）（メチル）アミノ）エタノール（３．３ｇ、８１％）を得た。ＴＬＣシステム：メタノール／クロロホルム（１：９）、Ｒｆ：０．４。
ステップ３：２−（（５−アミノピリジン−２−イル）（メチル）アミノ）エタノール（３．３ｇ、１６．７５ｍｍｏｌ、１当量）のアセトン（４０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ピリジン（４．０ｍＬ、５０．２５ｍｍｏｌ、３当量）を、続いてクロロギ酸フェニル（２．３ｍＬ、１８．４２５ｍｍｏｌ、１．１当量）を０℃で加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶かし、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ、残渣を精製して（シリカゲル：１００〜２００、溶離剤としてメタノール／クロロホルム（１：１９））、フェニル６−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）ピリジン−３−イルカルバマート（１．２ｇ、２５％、緑色固体）を得た。ＴＬＣシステム：メタノール／クロロホルム（１：１９）、Ｒｆ：０．４。
ステップ４：（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミン（９５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．０当量）のアセトニトリル（８ｍＬ）中の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．１９３ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌ、４．０当量）を、続いてフェニル６−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）ピリジン−３−イルカルバマート（１０２ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ、１．０２当量）を加え、還流で１６時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を精製して（カラムクロマトグラフィー、シリカゲル、溶離剤として酢酸エチル／シクロヘキサン（９：１））、１−（６−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）ピリジン−３−イル）−３−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）尿素（例化合物９０、５９ｍｇ；３６％）を得た。
例９１の合成：
１−（６−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）ピリジン−３−イル）−３−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）尿素
Figure 2014521618
ステップ１：２−クロロ−５−ニトロピリジン（３．０ｇ）を２−メトキシエチルメチルアミン（１０ｍＬ）と共に室温で１時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５０ｍＬ×２）で抽出し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−５−ニトロピリジン−２−アミン（３．３ｇ、８３％、黄色固体）を得た。ＴＬＣシステム：酢酸エチル／石油エーテル（１：１）、Ｒｆ：０．４０。
ステップ２：Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−５−ニトロピリジン−２−アミン（３．３ｇ、１５．６３ｍｍｏｌ、１当量）の酢酸エチル（３５ｍＬ）中の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ−Ｃ（４５０ｍｇ）を加え、Ｈ２ガスバルーン下、室温で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物をセライトに通し、濃縮した。残渣をペンタン（２０ｍＬ）で洗浄して、Ｎ２−（２−メトキシエチル）−Ｎ２−メチルピリジン−２，５−ジアミン（２．０ｇ、７３％）を得た。ＴＬＣシステム：メタノール／クロロホルム（１：１９）、Ｒｆ：０．６。
ステップ３：Ｎ２−（２−メトキシエチル）−Ｎ２−メチルピリジン−２，５−ジアミン（２．０ｇ、１１．０４ｍｍｏｌ、１当量）のアセトン（３０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ピリジン（４．３ｍＬ、３３．１２ｍｍｏｌ、３当量）を、続いてクロロギ酸フェニル（２．４６ｍＬ、１２．１４４ｍｍｏｌ、１．１当量）を０℃で加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を、かつ残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶かし、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ、残渣を精製して（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤として酢酸エチル／石油エーテル（２：３）を使用）、フェニル６−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）ピリジン−３−イルカルバマート（２．５６ｇ、７７％、白色固体）を得た。ＴＬＣシステム：メタノール／クロロホルム（１：４９）、Ｒｆ：０．５。
ステップ４：（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミン（１３０ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ、１．０当量）のアセトニトリル（９ｍＬ）中の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．２６４ｍＬ、１．９０ｍｍｏｌ、４．０当量）を、続いてフェニル６−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）ピリジン−３−イルカルバマート（１４６ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ、１．０２当量）を加え、還流で１６時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を精製して（カラムクロマトグラフィー、シリカゲル、溶離剤として酢酸エチル／シクロヘキサン（４：１））、１−（６−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）ピリジン−３−イル）−３−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）尿素（例化合物９１、８９ｍｇ；３９％）を得た。
例９６の合成：
２−（５−フルオロ−６−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド
Figure 2014521618
ステップ１：丸底フラスコ内に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．４７３ｇ、４２２１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で入れ、無水ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を加え、室温で１０分間撹拌した。次いで、−２０℃に冷却し、３−フルオロ−２−ニトロピリジン（２００ｍｇ、１．４０７ｍｍｏｌ）を加え、続いて、２−クロロプロピオン酸エチルエステル（０．２７３ｍＬ、２．１１１ｍｏｌ）を滴加し、２０分間撹拌した。次いで、希ＨＣｌを加え、室温で１０分間撹拌した。酢酸エチル中で抽出し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させ、最後にカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（５−フルオロ−６−ニトロ−ピリジン−３−イル）−プロピオン酸エチルエステル（１５３ｍｇ、４５％）を得た。
ステップ２：丸底フラスコに、２−（５−フルオロ−６−ニトロ−ピリジン−３−イル）−プロピオン酸エチルエステル（１００ｍｇ）を入れ、続いて、エタノールおよびＰｄ／Ｃ（２０重量％）を加え、水素の存在下、室温で２時間撹拌した。次いで、セライトで濾過し、溶媒を蒸発させて、２−（６−アミノ−５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−プロピオン酸エチルエステル（６９ｍｇ、７９％）を得た。
ステップ３：丸底フラスコに、２−（６−アミノ−５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−プロピオン酸エチルエステル（１．５２５ｇ、７．１８５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で入れ、無水テトラヒドロフラン（１４ｍＬ）を加え、撹拌した。次いで、０℃に冷却し、トリエチルアミン（２．１８１ｍＬ、２１．５５５ｍｍｏｌ）を加え、続いて、メタンスルホニルクロリド（０．８３７ｍＬ、１０．７７８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル中で抽出し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させ、最後に、カラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（５−フルオロ−６−メタンスルホニルアミノ−ピリジン−３−イル）−プロピオン酸エチルエステル（１．３９ｇ、６７％）を得た。
ステップ４：丸底フラスコに、２−（５−フルオロ−６−メタンスルホニルアミノ−ピリジン−３−イル）−プロピオン酸（１１０ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）エチルエステルを入れ、次いで、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）を加え、０℃に冷却し、水酸化リチウム一水和物（０．０３９ｇ、０．９４７ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）溶液を滴加し、室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチル中で抽出し、水で洗浄し、希ＨＣｌを使用することによって、水性層を酸性化し、再び酢酸エチル中で抽出し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて、２−（５−フルオロ−６−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）プロパン酸（５９ｍｇ、６０％）を得た。
ステップ５：丸底フラスコに、２−（５−フルオロ−６−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）プロパン酸（１００ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で入れ、ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を加えた。続いて、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１０４ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７４ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミン（９６ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル中で抽出し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させ、最後に、カラムクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体（１４４ｍｇ、７３％）としての２−（５−フルオロ−６−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミドを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０４（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．５３（ｄｄ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ）、７．２４（ｄ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ）、６．４３（ｓ，１Ｈ，Ｒ−ＮＨ）、４．５１（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−ＣＨ２）、３．５６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，Ａｒ−ＣＨ）、３．４７（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−ＭＳ）、３．３３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１１．３４Ｈｚ，ピペリジン−Ｈ）、１．７３（ｂｒ．ｓ，２Ｈ，ピペリジン−Ｈ）、１．５４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，ＡｒＣＨ−ＣＨ３）、１．２６（ｍ，２Ｈ，ピペリジン−Ｈ）、１．００（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，ピペリジン−ＣＨ３）。
例９７の合成：
２−（５−メトキシ−６−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド
Figure 2014521618
ステップ１：丸底フラスコに、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１４６ｍｇ、１．２９７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で入れ、無水ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）を加え、室温で１０分間撹拌した。次いで−４０℃に冷却し、２−ニトロ−３−メトキシピリジン（１００ｍｇ、０．６４８ｍｍｏｌ）を加え、続いて、２−クロロ−プロピオン酸エチルエステル（０．０９０８ｍＬ、０．７１２ｍｍｏｌ）を滴加し、２０分間撹拌した。次いで、希ＨＣｌを加え、室温で１０分間撹拌した。酢酸エチル中で抽出し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させ、最後にカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（５−メトキシ−６−ニトロ−ピリジン−３−イル）−プロピオン酸エチルエステル（８２ｍｇ、５０％）を得た。
ステップ２：丸底フラスコに、２−（５−メトキシ−６−ニトロ−ピリジン−３−イル）−プロピオン酸エチル（１００ｍｇ）エステルを入れ、続いてエタノールおよびＰｄ／Ｃ（２０重量％）を加え、次いで、水素の存在下、室温で２時間撹拌した。次いで、セライトで濾過し、溶媒を蒸発させて、２−（６−アミノ−５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−プロピオン酸エチルエステル（６８ｍｇ、７８％）を得た。
ステップ３：丸底フラスコに、２−（６−アミノ−５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−プロピオン酸エチルエステル（２００ｍｇ、０．８９１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で入れ、無水テトラヒドロフランを加え、撹拌した。次いで、０℃に冷却し、トリエチルアミン（０．１３７ｍＬ、０．９８１ｍｍｏｌ）を加えた。続いて、メタンスルホニルクロリド（０．０７６ｍＬ、０．９８１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル中で抽出し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させ、最後に、カラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（６−メタンスルホニルアミノ−５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−プロピオン酸エチルエステル（１８０ｍｇ、６７％）を得た。
ステップ４：丸底フラスコに、２−（５−メトキシ−６−メタンスルホニルアミノ−ピリジン−３−イル）−プロピオン酸エチルエステル（１．６ｇ、５．２９１ｍｍｏｌ）を入れ、次いで、テトラヒドロフランを加え、０℃に冷却した。水酸化リチウム一水和物（５５６ｍｇ、１３．２２９ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）溶液を滴加し、室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチル中で抽出し、水で洗浄し、希ＨＣｌを使用することによって、水性層を酸性化し、酢酸エチル中で抽出し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて、２−（５−メトキシ−６−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）プロパン酸（８７０ｍｇ、６０％）を得た。
ステップ５：丸底フラスコに、２−（５−メトキシ−６−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）プロパン酸（７７ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で入れ、ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を加えた。続いて、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（７４ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５２ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミン（７０ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル中で抽出し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させ、最後にカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（５−メトキシ−６−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミドを白色の固体（１１５ｍｇ、７８％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８２（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ，）、７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、７．３６（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、６．３４（ｓ，１Ｈ，Ｒ−ＮＨ）、４．５０（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−ＣＨ２）、３．８４（ｓ，３Ｈ，Ａｒ−ＯＣＨ３）、３．５７（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−ＣＨ）、３．３４（ｓ，３Ｈ，Ａｒ−ＭＳ） ３．３６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１４．８２Ｈｚ，ピペリジン−Ｈ）、２．８２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２．６３Ｈｚ，ピペリジン−Ｈ）、１．７４（ｂｒ．ｓ，２Ｈ，ピペリジン−Ｈ）、１．３０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８．４３Ｈｚ，ＡｒＣＨ−ＣＨ３）、１．１８（ｍ，２Ｈ，ピペリジン−Ｈｓ）、１．０１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，ピペリジン−ＣＨ３）。
例９８の合成：
Ｎ−（５−（１−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド
Figure 2014521618
ステップ１〜２：例７４について記載したとおり。
ステップ３：丸底フラスコに、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（７８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２１８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、およびトルエンを装入した。混合物を窒素流下で１５分間撹拌し、次いで、エチル２−（６−クロロピリジン−３−イル）プロパノアート（３７０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、ベンズアミド（１８９ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（２２５８ｍｇ、６．９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩還流させ、次いで、室温に冷却した。混合物をセライトプラグで濾過し、濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、１０％ＨＣｌ溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋なエチル２−（６−ベンズアミドピリジン−３−イル）プロパノアート（２９５ｍｇ、６３％）を得た。
ステップ４：エチル２−（６−ベンズアミドピリジン−３−イル）プロパノアート（２９５ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフランおよび水中の溶液に、水酸化リチウム一水和物（６２ｍｇ、１．４８ｍｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４０℃で２時間撹拌し、次いで、１０％ＨＣｌ溶液で酸性化した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、所望の２−（６−ベンズアミドピリジン−３−イル）プロパン酸（２５０ｍｇ、９４％）を得た。
ステップ５：２−（６−ベンズアミドピリジン−３−イル）プロパン酸（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド中の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）（１０６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）、および（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミン（１０６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋なＮ−（５−（１−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（１００ｍｇ、５１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．０３（ｂｒ．ｓ，ＮＨ）、８．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６２Ｈｚ，ピリジン−Ｈ）、８．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，ピリジン−Ｈ）、７．９０（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６３，２．２１Ｈｚ，ピリジン−Ｈ）、７．５７（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．４８（ｍ，３Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、６．５３（ｔ，ＮＨ，Ｊ＝５．５１Ｈｚ）、４．４６（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−ＣＨ２）、３．５７（四重線，１Ｈ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，アミド−ＣＨ）、３．３１（ｍ，２Ｈ，ピペリジン−Ｈ）、２．８０（ｍ，２Ｈ，ピペリジン−Ｈ）、１．７０（ｍ，２Ｈ，ピペリジン−Ｈ）、１．５５（ｍ，４Ｈ，アミド−ＣＨ３，ピペリジン−Ｈ）、１．２２（ｍ，２Ｈ，ピペリジン−Ｈ）、０．９５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４３Ｈｚ，ピペリジン−ＣＨ３）。
同様の手法で、例示的化合物９９を調製し、同様の手法で、例示的化合物１００〜１０３も調製することができる。
例１０４の合成：
１−（６−（ジメチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）尿素
Figure 2014521618
ステップ１：１００ｍＬ丸底フラスコ内で、２−クロロ−３−ヨード−５−ニトロピリジン（２５０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、メチル２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）アセタート（０．０６ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）、およびヨウ化銅（Ｉ）（２５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド中の混合物を水素雰囲気下、７０℃で３時間加熱した。さらにメチル２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）アセタート０．０３ｍＬを加え、混合物を７０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で濃縮して、粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−クロロ−５−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（４１ｍｇ、２１％）を得た。
ステップ２：２−クロロ−５−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（４１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、塩酸ジメチルアミン（１８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８８ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、および１，４，７，１０，１３，１６−ヘキサオキサシクロオクタデカン（１０ｍｇ）をアセトニトリルに溶かした。反応混合物を１２時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、次いで、減圧下で濃縮した。次いで、混合物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（３６ｍｇ、８４％）を得た。
ステップ３：Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（２００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）をメタノールに溶かした。これに、１０％Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）を加えた。生じた混合物を水素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。混合物をセライト床で濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２，５−ジアミン（６０ｍｇ、３４％）を得た。
ステップ４：Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２，５−ジアミン（６０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をアセトニトリルに溶かした。反応混合物にピリジン（０．０３ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸フェニル（０．０４ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を各々加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、フェニル６−（ジメチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルカルバマート（４７ｍｇ、４９％）を得た。
ステップ５：フェニル６−（ジメチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルカルバマート（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミン（３６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシドに溶かした。次いで、これに、トリエチルアミン（０．０３ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の１−（６−（ジメチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）尿素（４５ｍｇ、７３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７３Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、８．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、４．４５（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−ＣＨ２）、３．４７（ｍ，２Ｈ，ピペリジン−ＣＨ２）、２．９１（ｍ，８Ｈ，ピペリジン−ＣＨ２およびＡｒ−Ｎ（ＣＨ３）２）、１．７８（ｍ，２Ｈ，ピペリジン−ＣＨ２）、１．５８（ｍ，１Ｈ，ピペリジン−ＣＨ）、１．４５（ｍ，２Ｈ，ピペリジン−ＣＨ２）、１．０２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４２Ｈｚ，ピペリジン−ＣＨ３）。
例１０５の合成：
１−（６−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−３−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）尿素
Figure 2014521618
ステップ１：２−クロロ−５−ニトロピリジン（３００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、塩酸アゼチジン（２１２ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９１５ｍｇ、６．６２ｍｍｏｌ）、および１，４，７，１０，１３，１６−ヘキサオキサシクロ−オクタデカン（６０ｍｇ）をアセトニトリルに溶かした。反応混合物を一晩還流させた。反応混合物を室温に冷却し、次いで、減圧下で濃縮した。次いで、混合物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（アゼチジン−１−イル）−５−ニトロピリジン（１９６ｍｇ、５８％）を得た。
ステップ２：２−（アゼチジン−１−イル）−５−ニトロピリジン（１８５ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）をメタノールに溶かした。これに、１０％Ｐｄ／Ｃ（３７ｍｇ）を加えた。生じた混合物を水素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。混合物をセライト床で濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、６−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−アミン（１５４ｍｇ、９９％）を得た。
ステップ３：６−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−アミン（１５４ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）をアセトニトリルに溶かした。反応混合物に、ピリジン（０．１ｍＬ、１．２４ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸フェニル（０．１４ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）を各々加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、フェニル６−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イルカルバマート（１２３ｍｇ、４４％）を得た。
ステップ４：フェニル６−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イルカルバマート（７０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミン（７５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシドに溶かした。次いで、これにトリエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物である１−（６−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−３−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）−ピリジン−３−イル）メチル）尿素（６６ｍｇ、５６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、７．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、７．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，２．５５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、６．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９７Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、４．４３（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−ＣＨ２）、４．０１９（ｍ，４Ｈ，アゼチジン−ＣＨ２）、３．４６（ｍ，２Ｈ，ピペリジン−ＣＨ２）、２．８９（ｍ，２Ｈ，ピペリジン−ＣＨ２）、２．４３（ｍ，２Ｈ，アゼチジン−ＣＨ２）、１．７７（ｍ，２Ｈ，ピペリジン−ＣＨ２）、１．５７（ｍ，１Ｈ，ピペリジン−ＣＨ）、１．４３（ｍ，２Ｈ，ピペリジン−ＣＨ２）、１．０２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３９Ｈｚ，ピペリジン−ＣＨ３）。
例１１４の合成：
１−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−３−（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）尿素
Figure 2014521618
ステップ１：２−クロロ−５−ニトロピリジン（３００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、ピロリジン（０．１９ｍＬ、２．２７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７８５ｍｇ、５．６８ｍｍｏｌ）、および１，４，７，１０，１３，１６−ヘキサオキサシクロオクタデカン（６０ｍｇ）をアセトニトリルに溶かした。反応混合物を一晩還流させた。反応混合物を室温に冷却し、次いで、減圧下で濃縮した。次いで、混合物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、５−ニトロ−２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン（３１７ｍｇ、８７％）を得た。
ステップ２：５−ニトロ−２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン（３１７ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）をメタノールに溶かした。これに、１０％Ｐｄ／Ｃ（６４ｍｇ）を加えた。生じた混合物を水素下、室温で１時間撹拌した。混合物をセライト床で濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−アミン（２６１ｍｇ、９７％）を得た。
ステップ３：６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−アミン（２６１ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）をアセトニトリルに溶かした。反応混合物に、ピリジン（０．１６ｍＬ、１．９２ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸フェニル（０．２１ｍＬ、１．６８ｍｍｏｌ）を各々加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、フェニル６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イルカルバマート（２１８ｍｇ、４８％）を得た。
ステップ４：フェニル６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イルカルバマート（７０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミン（７１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシドに溶かした。次いで、これに、トリエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の１−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−３−（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）尿素（９０ｍｇ、７９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７３Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、７．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９７Ｈｚ，２．５５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、６．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、４．４３（ｓ，２Ｈ，Ａｒ−ＣＨ２）、３．４６（ｍ，６Ｈ，ピロリジン−ＣＨ２およびピペリジン−ＣＨ２）、２．８９（ｍ，２Ｈ，ピペリジン−ＣＨ２）、２．０４（ｍ，４Ｈ，ピロリジン−ＣＨ２）、１．７７（ｍ，２Ｈ，ピペリジン−ＣＨ２）、１．５７（ｍ，１Ｈ，ピペリジン−ＣＨ）、１．４３（ｍ，２Ｈ，ピペリジン−ＣＨ２）、１．０１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３９Ｈｚ，ピペリジン−ＣＨ３）。
例１２３の合成：
１−（６−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−３−イル）−３−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）尿素
Figure 2014521618
ステップ１：２−クロロ−５−ニトロピリジン（１．５１ｇ、９．５５ｍｍｏｌ、１当量）および２−（ベンジルオキシ）エタノール（１．５３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１．０５当量）をＤＭＦ（９ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％ｗ／ｗ、３９２ｍｇ、９．８４ｍｍｏｌ、１．０３当量）を少量ずつ加え、混合物を室温に一晩加温した。反応が完了した後に（ＴＬＣ）、酢酸（１ｍＬ）を加え、溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）に懸濁させ、濾過した。濾過ケークをジクロロメタン（２×２ｍＬ）で洗浄し、濾液を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤として酢酸エチル／ｎ−ヘキサン １／４、ｖ／ｖ）によって精製して、２−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−５−ニトロピリジン（２．０９ｇ、８０％）を黄色の固体として得た。
ステップ２：２−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−５−ニトロピリジン（２．０９ｇ、７．６１ｍｍｏｌ、１当量）をエタノール（９０ｍＬ）に溶かし、Ｈキューブ上で、１０％Ｐｄ炭素を使用して水素化した。混合物を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（５−アミノピリジン−２−イルオキシ）エタノール（シリカゲル、溶離剤としてメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル／メタノール ９／１、ｖ／ｖ）を得て、（２０９ｍｇ、１８％）を無色の固体として得た。
ステップ３：２−（５−アミノピリジン−２−イルオキシ）エタノール（２０９ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、１当量）のアセトン（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ピリジン（３２９μＬ、４．０７ｍｍｏｌ、３当量）を、続いてクロロギ酸フェニル（２７６μＬ、１．７６ｍｍｏｌ、１．３当量）を０℃で加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（５−アミノピリジン−２−イルオキシ）エタノール（シリカゲル、溶離剤としてメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル／メタノール ９／１、ｖ／ｖ）を得て、フェニル６−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−３−イルカルバマート（１３８ｍｇ、３７％）を無色の固体として得た。
ステップ４：（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミン（９５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．０当量）のアセトニトリル（８ｍＬ）中の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．１９３ｍＬ、１．３９ｍｍｏｌ、４．０当量）を、続いてフェニル６−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−３−イルカルバマート（９７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．０２当量）を加え、還流で１６時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を精製して（カラムクロマトグラフィー、シリカゲル、溶離剤として酢酸エチル／ｎ−ヘキサン、９／１、ｖ／ｖ）、１−（６−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−３−イル）−３−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）尿素（例化合物９２、１１９ｍｇ、７５％）を無色の固体として得た。
例１２４の合成：
１−（６−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−３−イル）−３−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）尿素
Figure 2014521618
ステップ１：２−クロロ−５−ニトロピリジン（５．００ｇ、３１．６ｍｍｏｌ、１当量）および２−メトキシエタノール（２．５２ｇ、３３．１ｍｍｏｌ、１．０５当量）をＤＭＦ（３２ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％ｗ／ｗ、１．３０ｍｇ、３２．５ｍｍｏｌ、１．０３当量）を少量ずつ加え、混合物を室温に一晩加温した。反応が完了した後に（ＴＬＣ）、酢酸（５ｍＬ）を加え、溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）に懸濁させ、濾過した。濾過ケークをジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、濾液を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤として酢酸エチル／ｎ−ヘキサン １／４、ｖ／ｖ）によって精製して、２−（２−メトキシエトキシ）−５−ニトロピリジン（３．９６ｇ、６３％）を黄色の固体として得た。
ステップ２：２−（２−メトキシエトキシ）−５−ニトロピリジン（３．９５ｇ、１９．９ｍｍｏｌ、１当量）をエタノール（１８０ｍＬ）に溶かし、Ｈキューブ上で、１０％Ｐｄ炭素を使用して水素化した。混合物を蒸発させて、６−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−アミン（３．３０ｍｇ、９８％）を無色の固体として得、これをさらに精製することなく、使用した。
ステップ３：６−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−アミン（５０１ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ、１当量）のアセトン（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ピリジン（７２２μＬ、８．９４ｍｍｏｌ、３当量）を、続いてクロロギ酸フェニル（４８９μＬ、３．８７ｍｍｏｌ、１．３当量）を０℃で加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（５−アミノピリジン−２−イルオキシ）エタノール（シリカゲル、溶離剤としてメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル／メタノール １／１、ｖ／ｖ）を得て、フェニル６−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イルカルバマート（６８６ｍｇ、８０％）を無色の固体として得た。
ステップ４：（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミン（９５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．０当量）のアセトニトリル（８ｍＬ）中の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．１９３ｍＬ、１．３９ｍｍｏｌ、４．０当量）を、続いてフェニル６−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イルカルバマート（１０２ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ、１．０２当量）を加え、還流で１６時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を精製して（カラムクロマトグラフィー、シリカゲル、溶離剤として酢酸エチル／シクロヘキサン、２／１、ｖ／ｖ）、１−（６−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−３−イル）−３−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）尿素（例化合物９３、１３６ｍｇ、８４％）を無色の固体として得た。
例１２６の合成：
１−（５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）−３−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）尿素
Figure 2014521618
ステップ１：５−アミノニコチン酸（３００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）のエタノール中の撹拌溶液に、塩化チオニルを０℃で徐々に加えた。反応混合物を還流下で一晩撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、溶媒を真空中で除去した。次いで、これを酢酸エチルに溶かし、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製状態の５−アミノニコチン酸エチル（３１５ｍｇ、８９％）を得た。
ステップ２：水素化アルミニウムリチウム（２５４ｍｇ、５．３６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン中の撹拌溶液に、５−アミノニコチン酸エチル（２２３ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン中の溶液を窒素雰囲気下、０℃で徐々に加えた。反応混合物を０℃で３０分間、次いで、室温で３時間撹拌した。１ＮのＨＣｌを用いて、ｐＨが３になるまで、混合物を０℃でクエンチし、次いで、炭酸ナトリウム溶液を用いて、ｐＨが７になるまで、塩基性にした。次いで、混合物を、セライトを使用して濾過して、ＬＡＨ残渣を除去し、これを酢酸エチルに溶かし、飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製状態の（５−アミノピリジン−３−イル）メタノール（１１１ｍｇ、粗製）を収率５４％で得た。
ステップ３：（５−アミノピリジン−３−イル）メタノール（８７ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド中の撹拌溶液に、イミダゾール（１２ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（１３４ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌した。混合物を酢酸エチルに溶かし、水で複数回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）ピリジン−３−アミン（１３２ｍｇ）を収率５０％で得た。
ステップ４：５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）ピリジン−３−アミン（１３２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフランおよび共溶媒としてのアセトニトリル中の撹拌溶液に、クロロギ酸フェニル（０．０７３ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０５４ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチルに溶かし、水およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。フェニル５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）ピリジン−３−イルカルバマート（１７１ｍｇ）を収率８６％で得た。
ステップ５：フェニル５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）ピリジン−３−イルカルバマート（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミン（６１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル中の撹拌溶液に、ジメチルアミノピリジン（２７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルに溶かし、水およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。２−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）アセトアミド（１０７ｍｇ）を収率８９％で得た。
ステップ６：２−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）アセトアミド（１０７ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン中の撹拌溶液に、１Ｍのテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（０．２２ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、別のポーションの１Ｍのテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（０．７８ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに４時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、次いで、酢酸エチルに溶かし、水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。２−（５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）アセトアミド（７７ｍｇ）を収率９２％で得た。
例１２７の合成：
１−（５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）−３−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）尿素
Figure 2014521618
ステップ１：６−アミノニコチン酸（３００ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）のエタノール中の撹拌溶液に、塩化チオニル（０．５５ｍＬ、４．３４ｍｍｏｌ）を０℃で徐々に加えた。反応混合物を還流下で一晩撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、溶媒を真空中で除去した。次いで、これを酢酸エチルに溶かし、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製の状態の６−アミノニコチン酸エチル（３１７ｍｇ、粗製）を収率７６％で得た。
ステップ２：水素化アルミニウムリチウム（７３ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン中の撹拌溶液に、６−アミノニコチン酸エチル（８０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン中の溶液を窒素下、０℃で徐々に加えた。反応混合物を０℃で３０分間、次いで、室温で３時間撹拌した。ｐＨが３になるまで、１ＮのＨＣｌで混合物を０℃でクエンチし、次いで、ｐＨが７になるまで、炭酸ナトリウム溶液で塩基性にした。次いで、セライトを使用して、混合物を濾過して、ＬＡＨ残渣を除去し、これを酢酸エチルに溶かし、飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製の状態の（６−アミノピリジン−３−イル）メタノール（３０ｍｇ、粗製）を収率５０％で得た。
ステップ３：（６−アミノピリジン−３−イル）メタノール（３０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド中の撹拌溶液に、イミダゾール（３３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（３６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌した。混合物を酢酸エチルに溶かし、水で複数回洗浄して、ジメチルホルムアミド残渣を除去した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）ピリジン−２−アミン（３５ｍｇ）を収率３５％で得た。
ステップ４：５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）ピリジン−２−アミン（３５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフランおよび共溶媒としてのアセトニトリル中の撹拌溶液に、クロロギ酸フェニル（０．０１８ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０１５ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチルに溶かし、水およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。フェニル５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）ピリジン−２−イルカルバマート（７５ｍｇ）を収率９９％で得た。
ステップ５：フェニル５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）ピリジン−２−イルカルバマート（７５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミン（５８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル中の撹拌溶液に、ジメチルアミノピリジン（２４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルに溶かし、水およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。１−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−３−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）尿素（９３ｍｇ）を収率８２％で得た。
ステップ６：１−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−３−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）尿素（９３ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン中の撹拌溶液に、１Ｍのテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（０．２６ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、別のポーションの１Ｍのテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（０．３９ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに４時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、次いで、酢酸エチルに溶かし、水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。１−（５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）−３−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）尿素（２４ｍｇ）を収率３３％で得た。
例１２８の合成：
１−（３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル）−３−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）尿素
Figure 2014521618
ステップ１：トリメチルアセチルクロリド（４２３ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ、１．１当量）のジクロロメタン中の溶液を、ピリジン−４−アミン（３００ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５６ｍＬ、３．９８ｍｍｏｌ、１．２５当量）の氷冷ジクロロメタン溶液に徐々に加えた。生じた混合物を氷浴中で１５分間、次いで室温で２時間撹拌し、水に注いだ。反応混合物を希ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピバルアミド（３７７ｍｇ、６６％）を得た。
ステップ２：Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピバルアミド（３７７ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で無水テトラヒドロフランに溶かし、−７８℃に冷却した。１時間以内に、１．６Ｍのブチル−リチウム（３．３ｍＬ、５．２９ｍｍｏｌ、２．５当量）のヘキサン溶液を滴加した。次いで、反応混合物を０℃に加温し、３時間撹拌し、無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の無水ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ、６．３５ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。続いて、溶液を室温に加温し、さらに４５分間撹拌した。混合物を、６ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）および氷（５ｇ）の混合物に注いだ。５分間撹拌した後に、溶液をＫ２ＣＯ３（３．３ｇ）で中和し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（３−ホルミルピリジン−４−イル）ピバルアミド（２５８ｍｇ、５９％）を得た。
ステップ３：Ｎ−（３−ホルミルピリジン−４−イル）ピバルアミド（２４５ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を３ＮのＨＣｌ（２．４７ｍＬ）に溶かし、８時間還流加熱した。ＴＬＣによって、出発物質の完全な消費が示された。混合物をジエチルエーテルで抽出した。水性相をＫ２ＣＯ３でアルカリ性にし、クロロホルムで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−アミノニコチンアルデヒド（５７ｍｇ、４０％）を得た。
ステップ４：４−アミノニコチンアルデヒド（５７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン中の溶液を氷浴中で冷却し、水素化アルミニウムリチウム（２７ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。氷浴を外し、反応混合物を３０分間撹拌した。ＴＬＣによって、出発物質の完全な消費が示された。反応混合物を水（１ｍＬ）でクエンチし、１ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機部分を水およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を粗製の状態のままで、次の反応のために使用した（６０ｍｇ、９９％）。
ステップ５：（４−アミノピリジン−３−イル）メタノール（２００ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド中の撹拌溶液に、イミダゾール（２１９ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ、２当量）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（２６７ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌した。混合物を酢酸エチルに溶かし、水で複数回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）ピリジン−４−アミン（３２５ｍｇ、８５％）を得た。
ステップ６：３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）ピリジン−４−アミン（３２５ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶かした。反応混合物にピリジン（０．１３ｍＬ、１．６４ｍｍｏｌ、１．２当量）およびクロロギ酸フェニル（０．１８ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ、１．０５当量）を加え、窒素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。ＴＬＣによって、出発物質の完全な消費が示された。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機部分を水およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋なフェニル３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）ピリジン−４−イルカルバマート（１５１ｍｇ、４６％）を得た。
ステップ７：フェニル３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）ピリジン−４−イルカルバマート（７５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）中の溶液に、ジメチルアミノピリジン（２６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１当量）および（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミン（６３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．１当量）を室温で加えた。反応混合物を５０℃に一晩加熱した。ＴＬＣによって、出発物質の完全な消費が示された。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機部分を水およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋な１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）ピリジン−４−イル）−３−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）尿素（１０３ｍｇ、９２％）を得た。
ステップ８：１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）ピリジン−４−イル）−３−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）尿素（１０３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン中の撹拌溶液に、１Ｍのテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（０．３８ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、次いで、酢酸エチルに溶かし、水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−（３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル）−３−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）尿素（４５ｍｇ、５５％）を得た。
例１２９の合成：
１−（６−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）−３−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）尿素
Figure 2014521618
ステップ１：２−クロロ−４−ニトロピリジン（５００ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン中の溶液に、塩化リチウム（９３６ｍｇ、２２．０８ｍｍｏｌ、７当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５４７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、０．１５当量）、およびトリブチルビニルスズ（１．８４ｍＬ、６．３１ｍｍｏｌ、２当量）を室温で加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で一晩還流させた。ＴＬＣによって、出発物質の完全な消費が示された。反応混合物を室温に冷却した。混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和フッ化カリウム溶液で洗浄し、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機部分をブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーによって精製して、５−ニトロ−２−ビニルピリジン（３５０ｍｇ、７４％）を得た。
ステップ２：５−ニトロ−２−ビニルピリジン（３５０ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）のアセトン中の溶液に、窒素雰囲気下で、０．５％四酸化オスミウム（Ｈ２Ｏ中）（２．３６ｍＬ、０．０５ｍｍｏｌ、０．０２当量）および５０％Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（Ｈ２Ｏ中）（１．６６ｍＬ、６．９９ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。ＴＬＣによって、出発物質の完全な消費が示された。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機部分をブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−（５−ニトロピリジン−２−イル）エタン−１，２−ジオール（３６８ｍｇ、８６％）を得た。
ステップ３：１−（５−ニトロピリジン−２−イル）エタン−１，２−ジオール（３６８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン中の溶液を、四塩化ジルコニウム（４７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、０．１当量）および２，２−メトキシプロパン（０．３ｍＬ、２．４０ｍｍｏｌ、１．２当量）で処理した。混合物を室温で４時間撹拌した。ＴＬＣによって、出発物質の完全な消費が示された。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機部分をブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−５−ニトロピリジン（３１１ｍｇ、６９％）を得た。
ステップ４：２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−５−ニトロピリジン（３１１ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）をメタノールおよびテトラヒドロフラン（１：１、１５ｍＬ）に溶かした。これに、１０％Ｐｄ／Ｃ（３１ｍｇ、１０％）を加えた。生じた混合物をＨ２下、室温で３時間撹拌した。ＴＬＣによって、出発物質の完全な消費が示された。混合物をセライト床で濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、６−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）ピリジン−３−アミン（２０１ｍｇ、７５％）を得た。
ステップ５：６−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）ピリジン−３−アミン（２０１ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶かした。反応混合物に、ピリジン（０．１０ｍＬ、１．２４ｍｍｏｌ、１．２当量）およびクロロギ酸フェニル（０．１４ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ、１．０５当量）を加え、窒素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。ＴＬＣによって、出発物質の完全な消費が示された。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機部分を水およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、フェニル６−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）ピリジン−３−イルカルバマート（３２１ｍｇ、９９％）を得た。
ステップ６：フェニル６−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）ピリジン−３−イルカルバマート（１０５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＡＰ（４１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１当量））および（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミン（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．１当量）を室温で加えた。反応混合物を５０℃に一晩加熱した。ＴＬＣによって、出発物質の完全な消費が示された。反応混合物を水で希釈し、ＥＡで抽出した。有機部分を水およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−（６−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）ピリジン−３−イル）−３−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）尿素（１４９ｍｇ、９０％）を得た。
ステップ７：１−（６−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）ピリジン−３−イル）−３−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）尿素（１４９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のメタノール中の溶液に、ＺｒＣｌ４（２２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、０．３当量）を室温で加えた。反応混合物を５０℃に一晩加熱した。ＴＬＣによって、出発物質の完全な消費が示された。反応混合物を水で希釈し、ＥＡで抽出した。有機部分を水およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−（６−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）−３−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）尿素（４４ｍｇ、３２％）を得た。
質量分光分析データを本明細書に下記で、次の例示的化合物を例として列挙する（表１ａおよび１ｂ）：
Figure 2014521618
Figure 2014521618
薬理学的方法
Ｉ． バニロイド受容体１（ＶＲＩ／ＴＲＰＶ１受容体）で実施する機能試験
ラット種のバニロイド受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）で試験される物質のアゴニスト効果またはアンタゴニスト効果を、次のアッセイを使用して決定することができる。このアッセイでは、Ｃａ２＋感受性色素（Ｆｌｕｏ−４タイプ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ Ｅｕｒｏｐｅ ＢＶ、Ｌｅｉｄｅｎ、オランダ）を用いて、蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、米国）内で、受容体チャネルを介してのＣａ２＋の流入を定量化する。
方法：
完全培地：１０体積％のＦＣＳ（ウシ胎児血清、Ｇｉｂｃｏ Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＧｍｂＨ、Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ、ドイツ、熱不活化）；２ｍＭのＬ−グルタミン（Ｓｉｇｍａ、Ｍｕｎｉｃｈ、ドイツ）；１重量％のＡＡ溶液（抗生／抗真菌溶液、ＰＡＡ、Ｐａｓｃｈｉｎｇ、オーストリア）、および２５ｎｇ／ｍＬのＮＧＦ培地（２．５Ｓ、Ｇｉｂｃｏ Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＧｍｂＨ、Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ、ドイツ）を含むＨＡＭＳ Ｆ１２ 栄養素混合物５０ｍＬ（Ｇｉｂｃｏ Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＧｍｂＨ、Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ、ドイツ）。
細胞培養プレート：透明底を有し、ポリ−Ｄ−リシン−コーティングされている黒色９６ウェルプレート（９６ウェル黒色／透明プレート、ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ、ドイツ）を追加的に、ラミニン（Ｇｉｂｃｏ Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＧｍｂＨ、Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ、ドイツ）でコーティングするが、その際、ラミニンをＰＢＳ（Ｃａ−Ｍｇ不含のＰＢＳ、Ｇｉｂｃｏ Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＧｍｂＨ、Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ、ドイツ）で希釈して、１００μｇ／ｍＬの濃度にする。１００μｇ／ｍＬのラミニン濃度を有するアリコートを取り出し、−２０℃で貯蔵する。アリコートをＰＢＳで、１：１０の比で希釈して１０μｇ／ｍＬのラミニンにし、５０μＬの溶液を各々、細胞培養プレートの窪みにピペットで移した。細胞培養プレートを３７℃で少なくとも２時間インキュベートし、過剰の溶液を吸引によって除去し、窪みをＰＢＳでそれぞれ２回洗浄する。コーティングされた細胞培養プレートを過剰のＰＢＳと共に貯蔵し、このＰＢＳを、細胞を供給する直前まで除去しない。
細胞の調製：
断頭されたラットから、脊柱を除去し、すぐに、１体積％（体積パーセント）のＡＡ溶液（抗生／抗真菌溶液、ＰＡＡ、Ｐａｓｃｈｉｎｇ、オーストリア）と混合されている冷ＨＢＳＳ緩衝液（ハンクス緩衝食塩水溶液、Ｇｉｂｃｏ Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＧｍｂＨ、Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ、ドイツ）、すなわち、氷浴内に置かれている緩衝液中に入れる。脊柱を縦方向に切り、筋膜と共に脊柱管から除去する。続いて、背根神経節（ＤＲＧ）を除去し、再び、１体積％のＡＡ溶液と混合されている冷ＨＢＳＳ緩衝液中で貯蔵する。血液残遺物および脊髄神経を全て除去したＤＲＧをそれぞれの場合に、冷たい２型コラゲナーゼ（ＰＡＡ、Ｐａｓｃｈｉｎｇ、オーストリア）５００μＬに移し、３７℃で３５分間インキュベートする。２．５体積％のトリプシン（ＰＡＡ、Ｐａｓｃｈｉｎｇ、オーストリア）を加えた後に、インキュベーションを３７℃で１０分間継続する。インキュベーションが完了した後に、酵素溶液をピペットで慎重に除去し、完全培地５００μＬを残りのＤＲＧそれぞれに加える。ＤＲＧを各々、複数回懸濁させ、カニューレＮｏ．１、Ｎｏ．１２、およびＮｏ．１６を介して、シリンジを使用して吸引し、５０ｍＬ Ｆａｌｃｏｎ管に移し、これに１５ｍＬまで、完全培地を充填する。各Ｆａｌｃｏｎ管の内容物を各々、７０μｍ Ｆａｌｃｏｎフィルター素子を介して濾過し、１，２００ｒｐｍおよび室温で１０分間遠心分離する。生じたペレットを各々、完全培地２５０μＬに入れ、細胞数を決定する。
懸濁液中の細胞数を１ｍＬ当たり３×１０５に設定し、この懸濁液１５０μＬをそれぞれの場合に、本明細書に前記されているとおりにコーティングされている細胞培養プレート内の窪みに導入する。インキュベーター内に、プレートを３７℃、ＣＯ２５体積％、および９５％相対湿度で、２〜３日間放置する。続いて、細胞に、ＨＢＳＳ緩衝液（ハンクス緩衝食塩水溶液、Ｇｉｂｃｏ Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＧｍｂＨ、Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ、ドイツ）中２μＭのＦｌｕｏ−４および０．０１体積％のＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１２７（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ Ｅｕｒｏｐｅ ＢＶ、Ｌｅｉｄｅｎ、オランダ）を３７℃で３０分間負荷し、ＨＢＳＳ緩衝液で３回洗浄し、室温で１５分間さらにインキュベートした後に、ＦＬＩＰＲアッセイでのＣａ２＋測定のために使用する。この場合、Ｃａ２＋依存性蛍光を、物質を加える前、および加えた後に測定する（λｅｘ＝４８８ｎｍ、λｅｍ＝５４０ｎｍ）。最も高い蛍光強度（ＦＣ、蛍光カウント）を経時的に測定することによって、定量化を実施する。
ＦＬＩＰＲアッセイ：
ＦＬＩＰＲプロトコルは、２種の物質を加えることからなる。初めに、試験すべき化合物（１０μＭ）をピペットで細胞に加え、Ｃａ２＋流入を対照（１０μＭのカプサイシン）と比較する。これによって、１０μＭのカプサイシン（ＣＰ）を加えた後のＣａ２＋シグナルに対する活性化％で結果が得られる。５分間のインキュベーションの後に、１００ｎＭのカプサイシンを適用し、Ｃａ２＋流入も決定する。
脱感作アゴニストおよびアンタゴニストは、Ｃａ２＋流入の抑制をもたらす。１０μＭのカプサゼピンで達成可能な最大阻害と比較して、阻害％を算出する。
３回の分析（ｎ＝３）を実施し、かつ少なくとも３つの独立した実験（Ｎ＝４）で繰り返す。
種々の濃度の、一般式Ｉの試験されるべき化合物がもたらす置換百分率から出発して、カプサイシンの５０パーセント置換をもたらすＩＣ５０阻害濃度を算出した。Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式（Ｃｈｅｎｇ、Ｐｒｕｓｏｆｆ；Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２、３０９９〜３１０８、１９７３）で変換することによって、被験物質でのＫｉ値を得た。
薬理学的データ
本明細書に前記したとおり、バニロイド受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１受容体）についての本発明による化合物の親和性を決定した。
以下に示す表２および３に示されているとおり、本発明による化合物は、ＶＲ１／ＴＲＰＶ１受容体に対して親和性を示す。前記表において、Ｃａｐはカプサイシンを示し、ＡＧはアゴニストを示す。
「＠」記号の後の値は、当該阻害（百分率として）が各々決定された濃度を示している。
Figure 2014521618
Figure 2014521618

Claims (15)

  1. 場合によって単一の立体異性体または立体異性体の混合物の形態、遊離化合物および／または生理学的に許容可能なその塩の形態である、式（Ｉ）の置換化合物
    Figure 2014521618
     ［式中、
    ｎは、１、２、３または４を表し、
    Ｘは、ＮまたはＣＨを表し、
    Ｙは、Ｏ、ＳまたはＮ−ＣＮを表し、
    Ｚは、ＮまたはＣ−Ｒ４ｂを表し、
    Ａ１は、ＮまたはＣＲ５を表し、
    Ａ２は、ＮまたはＣＲ６を表し、
    Ａ３は、ＮまたはＣＲ７を表し、
    Ａ４は、ＮまたはＣＲ８を表し、
    Ａ５は、ＮまたはＣＲ９を表すが、
    ただし、変数記号Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４およびＡ５のうちの１、２または３個は、窒素原子を表し、
    Ｒ０は、非置換かまたは一置換もしくは多置換されている、Ｃ１〜１０脂肪族残基；それぞれの場合に非置換かまたは一置換もしくは多置換されており、それぞれの場合に場合によってＣ１〜８脂肪族基（同様に、非置換か、または一置換もしくは多置換されていてよい）を介して架橋されているＣ３〜１０脂環式残基または３〜１０員のヘテロ脂環式残基；それぞれの場合に非置換か、または一置換もしくは多置換されており、それぞれの場合に場合によってＣ１〜８脂肪族基（同様に、非置換か、または一置換もしくは多置換されていてよい）を介して架橋されているアリールまたはヘテロアリールを表し、
    Ｒ１は、非置換かまたは一置換もしくは多置換されているＣ１〜４脂肪族残基、それぞれの場合に非置換かまたは一置換もしくは多置換されているＣ３〜６脂環式残基または３〜６員のヘテロ脂環式残基を表し、
    Ｒ２は、Ｒ０；ＯＲ０；ＳＲ０；ＮＨ２；ＮＨＲ０またはＮ（Ｒ０）２を表し、
    Ｒ３は、Ｈ、あるいは非置換かまたは一置換もしくは多置換されているＣ１〜４脂肪族残基を表し、
    Ｒ４ａは、Ｈ；非置換か、または一置換もしくは多置換されているＣ１〜４脂肪族残基；非置換かまたは一置換もしくは多置換されているＣ３〜６脂環式残基；あるいは非置換か、または一置換もしくは多置換されているアリールを表し、
    Ｒ４ｂは、Ｈ、あるいは非置換かまたは一置換もしくは多置換されているＣ１〜４脂肪族残基を表し、
    あるいはＲ４ａおよびＲ４ｂは、それらを接続している炭素原子と一緒に、非置換かまたは一置換もしくは多置換されているＣ３〜６脂環式残基を形成しており、
    Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８ｓおよびＲ９はそれぞれ互いに独立に、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＣＦ２Ｃｌ；ＣＦＣｌ２；ＮＯ２；Ｒ０；Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ；Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ０；Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ０；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；ＯＣＦ２Ｃｌ；ＯＣＦＣｌ２；ＯＲ０；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０；Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＲ０；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ０；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＲ０；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲ０；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ０）２；ＮＨ２；ＮＨ−Ｒ０；Ｎ（Ｒ０）２；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ０；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ０；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ０；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＲ０；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲ０；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ０）２；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ０；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＲ０；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲ０；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ０）２；ＳＨ；ＳＣＦ３；ＳＣＦ２Ｈ；ＳＣＦＨ２；ＳＣＦ２Ｃｌ；ＳＣＦＣｌ２；ＳＲ０；Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ０；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ０；Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＲ０；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲ０；またはＳ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ０）２を表し、
    ここで、「脂肪族基」および「脂肪族残基」はそれぞれの場合に、互いに独立に、分枝または非分枝、飽和または不飽和であってよく、
    「脂環式残基」および「ヘテロ脂環式残基」はそれぞれの場合に、互いに独立に、飽和または不飽和であってよく、
    「脂肪族基」、「脂肪族残基」、「脂環式残基」および「ヘテロ脂環式残基」に関しての「一置換もしくは多置換」は、それぞれの場合に互いに独立に、対応する残基または基に関して、１個または複数の水素原子がそれぞれ互いに独立に、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＮ；＝Ｏ；＝ＮＨ；＝Ｎ（ＯＨ）；＝Ｃ（ＮＨ２）２；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＣＦ２Ｃｌ；ＣＦＣｌ２；Ｒ０；Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ；Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ０；ＣＯ−ＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ０；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；ＯＣＦ２Ｃｌ；ＯＣＦＣｌ２；ＯＲ０；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０；Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ０；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ０；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＲ０；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲ０；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ０）２；ＮＨ２；ＮＨ−Ｒ０；Ｎ（Ｒ０）２；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ０；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ０；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ０；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＲ０；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲ０；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ０）２；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ０；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＲ０；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲ０；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ０）２；ＳＨ；ＳＣＦ３；ＳＣＦ２Ｈ；ＳＣＦＨ２；ＳＣＦ２Ｃｌ；ＳＣＦＣｌ２；ＳＲ０；Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ０；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ０；Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＲ０；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲ０；およびＳ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ０）２からなる群から選択される少なくとも１個の置換基によって置換されていることに関し、
    「アリール」および「ヘテロアリール」に関しての「一置換もしくは多置換」は、対応する残基に関して、それぞれの場合に互いに独立に、１個または複数の水素原子がそれぞれ互いに独立に、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＮ；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＣＦ２Ｃｌ；ＣＦＣｌ２；Ｒ０；Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ；Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ０；ＣＯ−ＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ０；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；ＯＣＦ２Ｃｌ；ＯＣＦＣｌ２；ＯＲ０；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０；Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ０；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ０；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＲ０；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲ０；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ０）２；ＮＨ２；ＮＨＲ０；Ｎ（Ｒ０）２；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ０；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ０；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ０；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＲ０；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲ０；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ０）２；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＲ０；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲ０；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ０）２；ＳＨ；ＳＣＦ３；ＳＣＦ２Ｈ；ＳＣＦＨ２；ＳＣＦ２Ｃｌ；ＳＣＦＣｌ２；ＳＲ０；Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ０；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ０；Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＲ０；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲ０；およびＳ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ０）２からなる群から選択される少なくとも１個の置換基によって置換されていることに関する］。
  2. ｎが１を表すことを特徴とする、請求項１に記載の置換化合物。
  3. ＹがＯを表すことを特徴とする、請求項１または２に記載の置換化合物。
  4. Ｒ１が、ＣＦ３、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ．−ブチルおよびｔｅｒｔ．−ブチルからなる群から選択されるか、または
    シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群から選択される
    ことを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一つに記載の置換化合物。
  5. Ｒ２が、サブ構造（Ｔ１）を表すことを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一つに記載の置換化合物
    Figure 2014521618
     ［式中、
    Ｅは、Ｏ、ＳまたはＮＲ１１を表し
    ここで、Ｒ１１は、Ｈ、あるいは非置換かまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜４アルキルおよびＮ（Ｃ１〜４アルキル）２からなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されているＣ１〜４脂肪族残基を表し、
    ｏは、０または１を表し、
    Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂはそれぞれ互いに独立に、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；あるいは非置換かまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜４アルキルおよびＮ（Ｃ１〜４アルキル）２からなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されているＣ１〜４脂肪族残基を表し、
    ｍは、０、１、２、３または４を、好ましくは０、１または２を、より好ましくは０または１を表し、
    Ｇは、非置換かまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、フェニルおよびピリジル（ここで、フェニルまたはピリジルは各々、非置換かまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３およびＳ（＝Ｏ）２ＯＨからなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されている）からなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されているＣ１〜４脂肪族残基を表し、
    あるいはそれぞれの場合に、非置換かまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、フェニルおよびピリジル（ここで、フェニルまたはピリジルは各々、非置換かまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３およびＳ（＝Ｏ）２ＯＨからなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されている）からなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されているＣ３〜１０脂環式残基または３〜１０員のヘテロ脂環式残基を表すか、
    あるいは、非置換かまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、フェニルおよびピリジル（ここで、フェニルまたはピリジルは各々、非置換かまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、およびＳ（＝Ｏ）２ＯＨからなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されている）からなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されているアリールまたはヘテロアリールを表す］。
  6. Ｒ３がＨ、メチルおよびエチルからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一つに記載の置換化合物。
  7. Ｒ４ａが、Ｈ、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニルを表し、ここで、フェニルは、非置換かまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｃｌ、ＣＦＣｌ２、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）およびＮ（Ｃ１〜４アルキル）（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ１〜４アルキルおよびＯ−Ｃ１〜４−アルキルからなる群から独立に選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されており、
    Ｒ４ｂは、Ｈ、メチルまたはエチルを表すか、あるいは
    Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それらを接続している炭素原子と一緒に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成していることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一つに記載の置換化合物。
  8. 部分構造
    Figure 2014521618
     は、下記
    Figure 2014521618
     からなる群から選択される部分を表すことを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一つに記載の置換化合物。
  9. Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９がそれぞれ互いに独立に、
    Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＣＦ２Ｃｌ；ＣＦＣｌ２；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；ＯＣＦ２Ｃｌ；ＯＣＦＣｌ２；ＳＨ；ＳＣＦ３；ＳＣＦ２Ｈ；ＳＣＦＨ２；ＳＣＦ２Ｃｌ；ＳＣＦＣｌ２；ＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；
    Ｃ１〜１０脂肪族残基、（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＯＨ、（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｏ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｏ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＯＨ、（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｏ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｏ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＮＨ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＮＨ−（Ｃ１〜８脂肪族残基）−ＯＨ、（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）−（Ｃ１〜８脂肪族残基）−ＯＨ，（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜１０脂肪族残基、（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜１０脂肪族残基、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１０脂肪族残基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、
    Ｏ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、Ｏ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｏ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、Ｏ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＯＨ、
    ＮＨ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）２、ＮＨ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｏ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、ＮＨ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＯＨ、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）［（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＯＨ］、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）［（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｏ−Ｃ１〜１０脂肪族残基］、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１０脂肪族残基、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）［（Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１０脂肪族残基）］、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）［（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｏ−Ｃ１〜１０脂肪族残基］、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）［（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＯＨ］、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜１０脂肪族残基、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）［Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜１０脂肪族残基］、
    Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜１０脂肪族残基、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）２、Ｓ−Ｃ１〜１０脂肪族残基
    （ここで、前述のＣ１〜１０脂肪族残基およびＣ１〜８脂肪族基はそれぞれ、それぞれの場合に、非置換である）；
    Ｃ３〜１０脂環式残基、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３〜１０脂環式残基、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ３〜１０脂環式残基、Ｏ−Ｃ３〜１０脂環式残基、Ｏ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｃ３〜１０脂環式残基、Ｓ−Ｃ３〜１０脂環式残基、Ｓ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｃ３〜１０脂環式残基、ＮＨ−Ｃ３〜１０脂環式残基、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３〜１０脂環式残基、ＮＨ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｃ３〜１０脂環式残基、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）（Ｃ３〜１０脂環式残基）、３〜１０員のヘテロ脂環式残基、Ｃ（＝Ｏ）−（３〜１０員のヘテロ脂環式残基）、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（３〜１０員のヘテロ脂環式残基）、Ｏ−（３〜１０員のヘテロ脂環式残基）、Ｏ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−（３〜１０員のヘテロ脂環式残基）、Ｓ−（３〜１０員のヘテロ脂環式残基）、Ｓ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−（３〜１０員のヘテロ脂環式残基）、ＮＨ−（３〜１０員のヘテロ脂環式残基）、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（３〜１０員のヘテロ脂環式残基）、ＮＨ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−（３〜１０員のヘテロ脂環式残基）、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）（３〜１０員のヘテロ脂環式残基）
    （ここで、前述の残基はそれぞれ、それぞれの場合に場合によって、Ｃ１〜８脂肪族基を介して架橋されていてよく、
    それぞれの場合に互いに独立に、前記Ｃ１〜１０脂肪族残基および前記Ｃ１〜８脂肪族基は、非置換であり、
    それぞれの場合に互いに独立に、前記Ｃ３〜１０脂環式残基および前記３〜１０員のヘテロ脂環式残基は各々、非置換かまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、ＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、＝Ｏ、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ２、＝ＮＨ、＝Ｎ（ＯＨ）、ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、からなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されていてよい）、
    アリール、Ｃ（＝Ｏ）−アリール、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アリール、Ｏ−アリール、Ｏ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−アリール、Ｓ−アリール、Ｓ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−アリール、ＮＨ−アリール、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−アリール、ＮＨ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−アリール、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）（アリール）、ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ヘテロアリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｏ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−ヘテロアリール、Ｓ−（ヘテロアリール）、Ｓ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−（ヘテロアリール）、ＮＨ−（ヘテロアリール）、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロアリール、ＮＨ−（Ｃ１〜８脂肪族基）（ヘテロアリール）、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）（ヘテロアリール）
    （ここで、前述の残基はそれぞれ、それぞれの場合に場合によって、Ｃ１〜８脂肪族基を介して架橋されていてよく、
    それぞれの場合に互いに独立に、前述の残基の前記アリールおよびヘテロアリールは各々、非置換かまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、ＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、フェニルおよびピリジル（ここで、フェニルまたはピリジルは各々、非置換かまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨＦ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３およびＳ（＝Ｏ）２ＯＨからなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されている）からなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されていてよく、
    それぞれの場合に、前述の残基の前記Ｃ１〜１０脂肪族残基および前記Ｃ１〜８脂肪族基は非置換である）
    を表すことを特徴とする、請求項１〜８のいずれか一つに記載の置換化合物。
  10. ｎは、１を表し、
    Ｘは、ＮまたはＣＨを表し、
    Ｙは、Ｏを表し、
    Ｚは、ＮまたはＣ−Ｒ４ｂを表し、
    Ａ１は、ＮまたはＣＲ５を表し、
    Ａ２は、ＮまたはＣＲ６を表し、
    Ａ３は、ＮまたはＣＲ７を表し、
    Ａ４は、ＮまたはＣＲ８を表し、
    Ａ５は、ＮまたはＣＲ９を表すが、
    ただし、変数記号Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４およびＡ５のうちの１、２または３個は、窒素原子を表し、
    Ｒ１が、ｔｅｒｔ−ブチル、ＣＦ３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群から選択され、
    Ｒ２がサブ構造（Ｔ１）を表し
    Figure 2014521618
     ［式中、
    Ｅは、Ｏ、ＳまたはＮＲ１１を表し、
    ここで、Ｒ１１は、Ｈ、あるいは非置換かまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜４アルキルおよびＮ（Ｃ１〜４アルキル）２からなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されているＣ１〜４脂肪族残基を表し、
    ｏは、０または１を表し、
    Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂはそれぞれ互いに独立に、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；あるいは非置換かまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜４アルキルおよびＮ（Ｃ１〜４アルキル）２からなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されているＣ１〜４脂肪族残基を表し、
    ｍは、０、１、２、３または４を、好ましくは０、１または２を、より好ましくは０または１を表し、
    Ｇは、非置換かまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、フェニルおよびピリジル（ここで、フェニルまたはピリジルは各々、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３およびＳ（＝Ｏ）２ＯＨからなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されている）からなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されているＣ１〜４脂肪族残基を表すか、
    あるいはそれぞれの場合に、非置換かまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、フェニルおよびピリジル（ここで、フェニルまたはピリジルは各々、非置換かまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３およびＳ（＝Ｏ）２ＯＨからなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されている）からなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されているＣ３〜１０脂環式残基または３〜１０員のヘテロ脂環式残基を表すか、
    あるいは非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、フェニルおよびピリジル（ここで、フェニルまたはピリジルは各々、非置換かまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３およびＳ（＝Ｏ）２ＯＨからなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されている）からなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されているアリールまたはヘテロアリールを表し、
    Ｒ３が、Ｈ、メチルおよびエチルからなる群から選択され、
    Ｒ４ａが、Ｈ；メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニルを表し、ここで、フェニルは、非置換かまたはＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＮ；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＣＦ２Ｃｌ；ＣＦＣｌ２；ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）およびＮ（Ｃ１〜４アルキル）（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ１〜４アルキルならびにＯ−Ｃ１〜４−アルキルからなる群から独立に選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されており、
    Ｒ４ｂが、Ｈ；メチルまたはエチルを表すか、
    あるいはＲ４ａおよびＲ４ｂが、それらを接続している炭素原子と一緒に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成しており、
    Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が、それぞれ互いに独立に、以下：
    Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＣＦ２Ｃｌ；ＣＦＣｌ２；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；ＯＣＦ２Ｃｌ；ＯＣＦＣｌ２；ＳＨ；ＳＣＦ３；ＳＣＦ２Ｈ；ＳＣＦＨ２；ＳＣＦ２Ｃｌ；ＳＣＦＣｌ２；ＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；
    Ｃ１〜１０脂肪族残基、（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＯＨ、（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｏ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｏ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＯＨ、（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｏ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｏ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＮＨ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＮＨ−（Ｃ１〜８脂肪族残基）−ＯＨ、（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）−（Ｃ１〜８脂肪族残基）−ＯＨ、（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜１０脂肪族残基、（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜１０脂肪族残基、
    Ｏ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、Ｏ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｏ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、Ｏ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＯＨ、
    ＮＨ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）２、ＮＨ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｏ−Ｃ１〜１０脂肪族残基、ＮＨ−（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＯＨ、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）［（Ｃ１〜８脂肪族基）−Ｏ−Ｃ１〜１０脂肪族残基］、Ｎ（Ｃ１〜１０脂肪族残基）［（Ｃ１〜８脂肪族基）−ＯＨ］、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜１０脂肪族残基、
    （ここで、前述のＣ１〜１０脂肪族残基およびＣ１〜８脂肪族基はそれぞれ、それぞれの場合に、非置換かまたはＯＨで一置換されていてよい）；
    Ｃ３〜１０脂環式残基、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３〜１０脂環式残基、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ３〜１０脂環式残基、Ｏ−Ｃ３〜１０脂環式残基、ＮＨ−Ｃ３〜１０脂環式残基、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３〜１０脂環式残基、３〜１０員のヘテロ脂環式残基、Ｃ（＝Ｏ）−（３〜１０員のヘテロ脂環式残基）、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（３〜１０員のヘテロ脂環式残基）、Ｏ−（３〜１０員のヘテロ脂環式残基）、ＮＨ−（３〜１０員のヘテロ脂環式残基）、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（３〜１０員のヘテロ脂環式残基）
    （ここで、それぞれの場合に互いに独立に、前記Ｃ３〜１０脂環式残基および前記３〜１０員のヘテロ脂環式残基は各々、非置換かまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル；からなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されていてよい）；
    アリール、Ｃ（＝Ｏ）−アリール、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アリール、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ヘテロアリール、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール
    （ここで、それぞれの場合に互いに独立に、前述の残基の前記アリールおよびヘテロアリールは各々、非置換かまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨＦ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、フェニルおよびピリジル、（ここで、フェニルまたはピリジルは各々、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨＦ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３およびＳ（＝Ｏ）２ＯＨからなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されている）からなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されていてよい）、
    からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１〜９のいずれか一つに記載の置換化合物。
  11. Ｒ５およびＲ９がそれぞれ互いに独立に、
    Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＦ３；ＯＨ；ＣＨ２ＯＨ；メチル；Ｏ−メチル、
    からなる群から選択され、
    Ｒ６およびＲ８がそれぞれ互いに独立に、
    Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＦ３；ＯＨ；ＣＨ２ＯＨ；メチル；Ｏ−メチル、
    からなる群から選択され、
    そしてＲ７が、
    Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＳＨ；ＳＣＦ３；ＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；
    Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキレン−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキレン−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキレン−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＮＨ−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、ＮＨ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）−［Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ］、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）−［Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル］、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、
    （ここで、Ｃ１〜４アルキレンは、それぞれの場合に、非置換か、またはＯＨで一置換されていてよい）、
    Ｃ３〜６脂環式残基、Ｏ−Ｃ３〜６脂環式残基、３〜６員のヘテロ脂環式残基
    （ここで、前記Ｃ３〜６脂環式残基は好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルからなる群から選択され、
    前記３〜６員のヘテロ脂環式残基は好ましくは、テトラヒドロピラニル、好ましくはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、アゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよびピロリジニルからなる群から選択され、
    前記Ｃ３〜６脂環式残基および前記３〜６員のヘテロ脂環式残基は各々、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）およびＮ（Ｃ１〜４アルキル）２およびＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されていてよい）、
    フェニル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−フェニル、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−フェニル、ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ヘテロアリール、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール
    （ここで、それぞれの場合に互いに独立に、前述の残基のフェニルおよびヘテロアリールは各々、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルおよびＣＦ３からなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１個もしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されていてよい）、
    から選択されることを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか一つに記載の置換化合物。
  12. 場合によって単一の立体異性体または立体異性体の混合物の形態、遊離化合物および／または生理学的に許容可能なその塩の形態である、以下の群：
    １． Ｎ−（（２−ペンチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド
    ２． Ｎ−（（２−シクロペンチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド
    ３． １−（ピリジン−２−イル）−３−（（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）尿素
    ４． Ｎ−（（２−（シクロヘキシルメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド
    ５． Ｎ−（（２−（３−クロロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド
    ６． Ｎ−（（２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド
    ７． ２−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−（（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）アセトアミド
    ８． Ｎ−（（２−（３−メトキシフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド
    ９． Ｎ−（（２−（ブチルアミノ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド
    １０． ２−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−（（２−（ピロリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）アセトアミド
    １１． Ｎ−（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド
    １２． Ｎ−（（６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド
    １３． Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド
    １４． Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（ピリジン−２−イル）プロパンアミド
    １５． ２−メチル−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（ピリジン−２−イル）プロパンアミド
    １６． Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−１−（ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
    １７． ２−シクロヘキシル−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド
    １８． Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（ピリジン−２−イル）−２−ｍ−トリルアセトアミド
    １９． １−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−３−（ピリジン−２−イル）尿素
    ２０． １−メチル−３−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−１−（ピリジン−２−イル）尿素
    ２１． １−メチル−１−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−３−（ピリジン−２−イル）尿素
    ２２． Ｎ−（（２−モルホリノ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド
    ２３． １−（（２−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−３−（ピリジン−２−イル）尿素
    ２４． Ｎ−（（２−（（２−メトキシエトキシ）メチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド
    ２５． Ｎ−（（２−ブトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド
    ２６． Ｎ−（（２−（シクロブチルメトキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド
    ２７． Ｎ−（（２−（シクロヘキシルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド
    ２８． Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（シクロヘキシルチオ）ベンジル）−２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド
    ２９． Ｎ−（２−（シクロヘキシルチオ）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド
    ３０． Ｎ−（（６−シクロプロピル−２−（４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド
    ３１． Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（ピリジン−３−イル）アセトアミド
    ３２． Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（ピリジン−３−イル）プロパンアミド
    ３３． Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−メチルピペリジン−１−イル）ベンジル）−２−（ピリジン−３−イル）アセトアミド
    ３４． Ｎ−（（２−（シクロヘキシルチオ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（ピリジン−３−イル）アセトアミド
    ３５． １−（（２−（３−クロロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−３−（ピリジン−３−イル）尿素
    ３６． １−（ピリジン−３−イル）−３−（（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）尿素
    ３７． １−（（２−（３−メトキシフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−３−（ピリジン−３−イル）尿素
    ３８． Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（ピリジン−４−イル）アセトアミド
    ３９． Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（ピリミジン−４−イル）アセトアミド
    ４０． Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（ピラジン−２−イル）アセトアミド
    ４１． Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（ピリミジン−２−イル）アセトアミド
    ４２． １−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−３−（ピリダジン−４−イル）尿素
    ４３． １−（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−（ピリダジン−４−イル）尿素
    ４４． １−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（シクロヘキシルチオ）ベンジル）−３−（ピリダジン−４−イル）尿素
    ４５． １−（（２−（３−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−３−（ピリダジン−４−イル）尿素
    ４６． １−（（２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−３−（ピリダジン−４−イル）尿素
    ４７． Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（ピリミジン−５−イル）アセトアミド
    ４８． １−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−３−（１，３，５−トリアジン−２−イル）尿素
    ４９． ２−（６−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド
    ５０． ２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）アセトアミド
    ５１． １−（５−フルオロピリジン−３−イル）−３−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）尿素
    ５２． １−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−３−（２−メチルピリミジン−５−イル）尿素
    ５３． ２−（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド
    ５４． Ｎ−（（２−（３−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）プロパンアミド
    ５５． １−（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）−３−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）尿素
    ５６． １−（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）−３−（（２−ペンチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）尿素
    ５７． １−（（２−（３−フルオルフェニル）−６−（トリフルオルメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−３−（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）尿素
    ５８． １−（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）−３−（（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）尿素
    ５９． １−（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）−３−（（２−（３−イソプロピルフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）尿素
    ６０． １−（（２−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−３−（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）尿素
    ６１． １−（５−フルオロ−６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）−３−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）尿素
    ６２． ２−（６−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド
    ６３． １−（６−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）−３−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）尿素
    ６４． ２−（６−（（２−ヒドロキシエトキシ）メチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド
    ６５． １−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−３−（６−（メチルスルホニルメチル）ピリジン−３−イル）尿素
    ６６． １−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−３−（６−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピリジン−３−イル）尿素
    ６７． １−（５−フルオロ−６−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピリジン−３−イル）−３−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）尿素
    ６８． １−（（６−シクロプロピル−２−（４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−３−（５−フルオロ−６−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピリジン−３−イル）尿素
    ６９． １−（５−フルオロ−６−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピリジン−３−イル）−３−（（２−（３−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）尿素
    ７０． Ｎ−（（５−（３−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ウレイド）ピリジン−２−イル）メチル）メタンスルホンアミド
    ７１． Ｎ−（（５−（３−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ウレイド）ピリジン−２−イル）メチル）硫酸ジアミド
    ７２． Ｎ−（（５−（３−（２−（シクロヘキシルオキシ）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ウレイド）ピリジン−２−イル）メチル）硫酸ジアミド
    ７３． Ｎ−（（５−（３−（（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ウレイド）ピリジン−２−イル）メチル）硫酸ジアミド
    ７４． ５−（１−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ピコリンアミド
    ７５． ５−（１−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ−フェニルピコリンアミド
    ７６． ５−（１−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ−フェニルピリミジン−２−カルボキサミド
    ７７． ５−（１−（（２−（エチルアミノ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−２−カルボキサミド
    ７８． Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５−（１−オキソ−１−（（２−（ピロリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）プロパン−２−イル）ピリミジン−２−カルボキサミド
    ７９． Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５−（１−オキソ−１−（（２−（ピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）プロパン−２−イル）ピリミジン−２−カルボキサミド
    ８０． Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５−（１−（（２−モルホリノ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ピリミジン−２−カルボキサミド
    ８１． Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５−（１−オキソ−１−（（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）プロパン−２−イル）ピリミジン−２−カルボキサミド
    ８２． ５−（１−オキソ−１−（（２−（ピペリジン−１−イルメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）プロパン−２−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２−カルボキサミド
    ８３． １−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−３−（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）尿素
    ８４． ２−（５−アミノ−６−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド
    ８５． ２−（６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド
    ８６． １−（６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ピリジン−３−イル）−３−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）尿素
    ８７． ２−（６−（２−メトキシエチルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド
    ８８． １−（６−（２−メトキシエチルアミノ）ピリジン−３−イル）−３−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）尿素
    ８９． ２−（６−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド
    ９０． １−（６−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）ピリジン−３−イル）−３−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）尿素
    ９１． １−（６−（（２−メトキシエチル） （メチル）アミノ）ピリジン−３−イル）−３−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）尿素
    ９２． Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオルメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（６−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）プロパンアミド
    ９３． Ｎ−（５−（３−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ウレイド）ピリジン−２−イル）メタンスルホンアミド
    ９４． Ｎ−（５−（３−（（６−シクロプロピル−２−（４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）メチル）ウレイド）ピリジン−２−イル）メタンスルホンアミド
    ９５． ２−（６−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（２−モルホリノ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド
    ９６． ２−（５−フルオロ−６−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド
    ９７． ２−（５−メトキシ−６−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド
    ９８． Ｎ−（５−（１−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド
    ９９． ４−クロロ−Ｎ−（５−（１−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド
    １００． ４−クロロ−Ｎ−（５−（１−（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド
    １０１． ４−クロロ−Ｎ−（５−（１−（２−（シクロヘキシルチオ）−４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド
    １０２． Ｎ−（５−（１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（シクロヘキシルチオ）ベンジルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）−４−クロロベンズアミド
    １０３． ４−クロロ−Ｎ−（５−（１−（２−（シクロペンチルオキシ）−４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド
    １０４． １−（６−（ジメチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）尿素
    １０５． １−（６−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−３−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）尿素
    １０６． １−（６−（アゼチジン−１−イル）−５−フルオロピリジン−３−イル）−３−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）尿素
    １０７． １−（６−（アゼチジン−１−イル）−５−メトキシピリジン−３−イル）−３−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）尿素
    １０８． １−（６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−３−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）尿素
    １０９． １−（６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−３−（（２−ペンチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）尿素
    １１０． １−（６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−３−（（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）尿素
    １１１． １−（６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−３−（（２−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）尿素
    １１２． １−（６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−３−（（２−イソブトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）尿素
    １１３． １−（（２−（シクロブチルメトキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−３−（６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）尿素
    １１４． １−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−３−（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）尿素
    １１５． １−（５−フルオロ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−３−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）尿素
    １１６． １−（５−メトキシ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−３−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）尿素
    １１７． （Ｓ）−１−（６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−３−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）尿素
    １１８． （Ｒ）−１−（６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−３−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）尿素
    １１９． １−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−３−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）尿素
    １２０． ２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド
    １２１． １−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−３−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）尿素
    １２２． １−（２−シクロブトキシピリミジン−５−イル）−３−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）尿素
    １２３． １−（６−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−３−イル）−３−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）尿素
    １２４． １−（６−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル）−３−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）尿素
    １２５． １−（６−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−３−イル）−３−（（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）尿素
    １２６． １−（５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）−３−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）尿素
    １２７． １−（５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）−３−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）尿素
    １２８． １−（３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル）−３−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）尿素
    １２９． １−（６−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）−３−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）尿素
    １３０． １−（（２−（３−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−３−（６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ピリジン−３−イル）尿素および
    １３１． １−（（５’−クロロ−６−（トリフルオロメチル）−２，３’−ビピリジン−３−イル）メチル）−３−（６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ピリジン−３−イル）尿素、
    から選択される、請求項１〜１１のいずれか一つに記載の置換化合物。
  13. 少なくとも１種の、請求項１〜１２のいずれか一つに記載の置換化合物を含む医薬組成物。
  14. 疼痛、好ましくは、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、内臓疼痛および関節痛からなる群から選択される疼痛；痛覚過敏；異痛症；灼熱痛；片頭痛；うつ病；神経性疾患；軸索傷害；好ましくは、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン病からなる群から選択される神経変性疾患；認知機能障害、好ましくは認知不全状態、特に好ましくは記憶障害；てんかん；好ましくは、喘息、気管支炎および肺炎症からなる群から選択される呼吸器疾患；咳；尿失禁；過活動膀胱（ＯＡＢ）；胃腸管の障害および／もしくは傷害；十二指腸潰瘍；胃潰瘍；過敏性腸症候群；卒中；眼刺激；皮膚刺激；神経性皮膚疾患；アレルギー性皮膚疾患；乾癬；白斑；単純ヘルペス；炎症、好ましくは小腸、眼、膀胱、皮膚もしくは鼻粘膜の炎症；下痢；そう痒症；骨粗鬆症；関節炎；変形性関節症；リウマチ性疾患；好ましくは大食症、悪液質、食欲減退および肥満からなる群から選択される摂食障害；投薬依存；投薬乱用；投薬依存の禁断症状；投薬、好ましくは天然もしくは合成オピオイドに対する耐性の発生；薬物依存；薬物乱用；薬物依存の禁断症状；アルコール依存；アルコール乱用およびアルコール依存の禁断症状からなる群から選択される１種もしくは複数の疾患および／もしくは障害の治療および／もしくは予防における使用のための；利尿のための；抗ナトリウム利尿のための；心臓血管系に影響を及ぼすための；覚醒を増大させるための；創傷および／もしくは熱傷を治療するための；切断された神経を治療するための；性欲を増大させるための；運動活性をモジュレートするための；不安緩解のための；局所麻酔のための、かつ／または好ましくは、カプサイシン、レシニフェラトキシン、オルバニル、アルバニル、ＳＤＺ−２４９６６５、ＳＤＺ−２４９４８２、ヌバニルおよびカプサバニルからなる群から選択されるバニロイド受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１受容体）アゴニストを投与することによって惹起される、好ましくは高体温、高血圧および気管支収縮からなる群から選択される望ましくない副作用を阻害するための、請求項１〜１２のいずれか一つに記載の置換化合物。
  15. 疼痛、好ましくは、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、内臓疼痛および関節痛からなる群から選択される疼痛；痛覚過敏；異痛症；灼熱痛；片頭痛；うつ病；神経性疾患；軸索傷害；好ましくは、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン病からなる群から選択される神経変性疾患；認知機能障害、好ましくは認知不全状態、特に好ましくは記憶障害；てんかん；好ましくは、喘息、気管支炎および肺炎症からなる群から選択される呼吸器疾患；咳；尿失禁；過活動膀胱（ＯＡＢ）；胃腸管の障害および／もしくは傷害；十二指腸潰瘍；胃潰瘍；過敏性腸症候群；卒中；眼刺激；皮膚刺激；神経性皮膚疾患；アレルギー性皮膚疾患；乾癬；白斑；単純ヘルペス；炎症、好ましくは小腸、眼、膀胱、皮膚もしくは鼻粘膜の炎症；下痢；そう痒症；骨粗鬆症；関節炎；変形性関節症；リウマチ性疾患；好ましくは大食症、悪液質、食欲減退および肥満からなる群から選択される摂食障害；投薬依存；投薬乱用；投薬依存の禁断症状；投薬、好ましくは天然もしくは合成オピオイドに対する耐性の発生；薬物依存；薬物乱用；薬物依存の禁断症状；アルコール依存；アルコール乱用およびアルコール依存の禁断症状からなる群から選択される障害および／もしくは疾患を治療および／もしくは予防するための；利尿のための；抗ナトリウム利尿のための；心臓血管系に影響を及ぼすための；覚醒を増大させるための；創傷および／もしくは熱傷を治療するための；切断された神経を治療するための；性欲を増大させるための；運動活性をモジュレートするための；不安緩解のための；局所麻酔のための、かつ／または好ましくは、カプサイシン、レシニフェラトキシン、オルバニル、アルバニル、ＳＤＺ−２４９６６５、ＳＤＺ−２４９４８２、ヌバニルおよびカプサバニルからなる群から選択されるバニロイド受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１受容体）アゴニストを投与することによって惹起される、好ましくは高体温、高血圧および気管支収縮からなる群から選択される望ましくない副作用を阻害するための方法であって、有効量の少なくとも１種の、請求項１〜１２のいずれか一つに記載の化合物を哺乳動物に投与することを含む方法。
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