JP2014516072A - アピキサバン製造方法 - Google Patents

アピキサバン製造方法 Download PDF

Info

Publication number
JP2014516072A
JP2014516072A JP2014514070A JP2014514070A JP2014516072A JP 2014516072 A JP2014516072 A JP 2014516072A JP 2014514070 A JP2014514070 A JP 2014514070A JP 2014514070 A JP2014514070 A JP 2014514070A JP 2014516072 A JP2014516072 A JP 2014516072A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
formula
optionally substituted
compound
apixaban
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2014514070A
Other languages
English (en)
Inventor
キアーラ ブラディスコヴィッチ、
エマヌエーレ アットリノ、
アレッサンドロ ロンバールド、
シモーネ タンビーニ、
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Dipharma Francis SRL
Original Assignee
Dipharma Francis SRL
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from IT001047A external-priority patent/ITMI20111047A1/it
Priority claimed from IT001135A external-priority patent/ITMI20111135A1/it
Application filed by Dipharma Francis SRL filed Critical Dipharma Francis SRL
Publication of JP2014516072A publication Critical patent/JP2014516072A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/86—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1896—Compounds having one or more Si-O-acyl linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

アピキサバンの製造方法とその製造に有用な中間体

Description

本発明は、アピキサバンの新規な製造方法及びその製造に有用な合成中間体に関する。
アピキサバンとしても知られる、式（Ｉ）の１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシアミドは、米国特許６，９６７，２０８号明細書に開示された凝固因子Ｘａの強力な阻害剤である。前記化合物は、血栓塞栓性障害の予防及び治療に使用される。
Figure 2014516072
米国特許７，１５３，９６０号明細書には、重要なステップが、式（Ｂ）と（Ｃ）の化合物間の１，３双極付加環化反応による中間体（Ａ）の形成と、その次の、酸で処理することによる式（Ｄ）の化合物への変換である、アピキサバンの製造方法が開示されている。式（Ｄ）の化合物は、官能基の単純な操作の後、アピキサバンに変換される。
Figure 2014516072
前記特許は、式（Ｂ）と（Ｃ）の化合物の製造を開示している。式（Ｂ）のヒドラゾンの合成は以前から知られているが、式（Ｃ）の重要な中間体の製造は複雑であり、例えば、五塩化リン（ＰＣｌ５）のような高価で潜在的に危険な試薬及び激烈な反応条件を使用している。
米国特許７，１５３，９６０号明細書には、例えば、アミン残基ＮＲｂＲｃがモルホリンである式（Ｃ）のエナミン中間体の製造が好ましいと開示されている。反応の成功のために使用される条件は、実際には還流温度（約１３０−１３５℃）などの高温で、溶媒としてモルホリンを使用することを含む。
式Ｃの中間体製造のための公知の方法の複雑さ、試薬の高価さや危険性、及び使用される激烈な反応条件は、特に式ＡとＤの中間体とアピキサバンを製造する目的のために、前記方法を適用し工業的にスケールアップすることを困難にしている。
米国特許６，９６７，２０８号明細書 米国特許７，１５３，９６０号明細書
よって、上記問題を含まないアピキサバン及びその中間体の製造のための代替方法が必要とされる。前記方法は、特に、より工業的に拡張可能であり、所望の化合物を高収率で得ることが可能で、穏やかな反応条件を用いても、取り扱いが簡単である安価な試薬を使用することを可能とする。
驚くべきことに、式（II）の化合物またはその塩は、式（III）の化合物と式（IV）の化合物との間の付加環化により有利に製造できることが見出された。
Figure 2014516072
Figure 2014516072
Figure 2014516072
ここで、Ｒ，Ｒ１，Ｘ，Ｙ及びＺは以下に定義される。
式（III）の化合物は新規であり、式（II）の化合物の合成におけるその使用は、式（II）の前記化合物を容易に、高い収率でしかも完全な位置選択性で得ることを可能とするので、驚くほど有益である。
式（III）の化合物と式（IV）の化合物との付加環化反応は、本発明による式（III）の新規な中間体の合成と同様に、安全で安価な試薬、低い反応温度の使用を含む。本発明による方法は、その理由で特に有利である。
式（Ｉ）のアピキサバンは、アピキサバン１モル当たり約１．５モルの水を含む、本明細書ではフォーム（ｆｏｒｍ）αと呼ばれる水和結晶フォームで存在し得るので、実質的にセスキ水和しているものとして記載できることも分かった。
前記結晶フォームは、アピキサバンの市販可能な結晶フォームの製造における中間体として特に有用である。事実、驚くべきことに、新規な結晶フォームαは容易に濾過でき、乾燥に非常に安定で、容易に取り扱えることを見出した。前記特定の特性は、アピキサバンの市販可能な結晶フォームの製造のための工業プロセスにおいて、前記結晶フォームを使用するのに特に適したものとしている。従って、それらは容易に、高い収率及び化学純度で得ることができる。
アピキサバンフォームαのＸＲＰＤスペクトル アピキサバンフォームαのＤＳＣトレース
分析方法および図面の簡単な説明
アピキサバンフォームαは粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）及び示差走査熱量測定（ＤＳＣ）により特徴付けられた。化合物の含水量は、カールフィッシャー法による滴定により測定した。Ｘ線回折スペクトル（ＸＲＰＤ）は、イタル・ストラクチャーズ（Ital-Structures）社製の自動粉末及び液体回折計ＡＰＤ−２０００を用いて、次の操作条件下で収集した：ＣｕΚα線（ｒａｄｉａｔｉｏｎ）（λ＝１．５４１８Å）、２θ角度範囲３−４０°でスキャン、１秒間に０．０３°のステップサイズ。ＤＳＣサーモグラムは、メトラー・トレド（Mettler-Toledo）社製のＤＳＣ ８２２ｅ示差走査熱量計を用いて、次の操作条件下で取得された：開放アルミカプセル、１０℃／分の速度で３０−３００℃の範囲、パージガスとして窒素（８０ｍｌ／分）を使用。
本発明の目的は、単一の立体異性体またはそれらの混合物として式（II）の化合物、またはその塩の製造方法であり、
Figure 2014516072
［ここで、Ｘ及びＹの各々は、同一又は異なり、場合により置換されたＣ１−Ｃ１２アルキル基；場合により置換されたＣ３−Ｃ１２シクロアルキル基；場合により置換されたアリール基；場合により置換されたＣ１−Ｃ１２アルコキシ基；ハロゲン；ヒドロキシ；シアノ；ニトロ；アミン基−ＮＲ’Ｒ’’又はアミド基−ＮＲ’ＣＯＲ’’（Ｒ’及びＲ’’は各々、同一又は異なり、水素；場合により置換されたＣ１−Ｃ１２アルキル基、場合により置換されたＣ３−Ｃ１２シクロアルキル基、場合により置換されたアリール基を示し、又はＲ’とＲ’’が一緒になってＣ２−Ｃ７複素環を形成する）を示し、
Ｒは、場合により置換されたＣ１−Ｃ１２アルキル基；場合により置換されたＣ３−Ｃ１２シクロアルキル基；場合により置換されたアリール基；シアノ；ＣＯＯＲ’基（Ｒ’は上記に定義する通り）；−ＣＯＮＲ’Ｒ’’基（Ｒ’及びＲ’’は各々、同一又は異なり、上記に定義する通り）を示す。］
前記方法は、
式（III）の化合物と式（IV）の化合物との間の付加環化反応を含み、
Figure 2014516072
［ここで、Ｙは上記に定義する通り；Ｒ１は、場合により置換されたＣ３−Ｃ１２シクロアルキル基；場合により置換されたアリール−Ｃ１−Ｃ１２アルキル基；式（Ｒ２）３Ｓｉ−のシリル基（各Ｒ２は、同一又は異なり、場合により置換されたＣ１−Ｃ１２アルキル基、場合により置換されたＣ３−Ｃ１２シクロアルキル基、場合により置換されたＣ１−Ｃ１２アルコキシ基、および場合により置換されたアリール基を含む群から選択される）；あるいはスルホニル基Ｒ３ＳＯ２−（Ｒ３は、場合により置換されたＣ１−Ｃ１２アルキル基、場合により置換されたＣ３−Ｃ１２シクロアルキル基、場合により置換されたアリール基、場合により置換されたアリール−Ｃ１−Ｃ１２アルキル基である）；又はＲ３ＣＯ−のアシル基（Ｒ３は上記に定義する通り）を示す。］
Figure 2014516072
［ここで、Ｚは、ハロゲン又は式Ｒ３ＳＯ２−Ｏ−のスルホニル基（Ｒ３は、上記に定義する通り）であり；Ｒ及びＸは上記に定義する通り］
また、適切な場合には、式（II）の化合物の別の式（II）の化合物への変換及び／又は立体異性体混合物の単一の立体異性体への分割、及び／又は式（II）の化合物のその塩への変換、及び／又は式（II）の化合物の塩の式（II）の遊離化合物への変換を含む。
例えば、米国特許６，９６７，２０８号明細書から公知のように、式（II）の化合物の塩は、典型的には薬学的に許容される塩である。
式（II）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、結晶質または非晶質、溶媒和物または水和物とすることができる。
直鎖又は分枝状のＣ１−Ｃ１２アルキル基は、典型的にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルなどのＣ１−Ｃ６アルキル基であり、特にメチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。
直鎖又は分枝状のＣ１−Ｃ１２アルコキシ基は、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシまたはｔｅｒｔ−ブトキシであり、特にメトキシ又はｔｅｒｔ−ブトキシである。
Ｃ１−Ｃ１２アルキル基は、典型的に、ハロゲン、好ましくはフッ素又は塩素；ヒドロキシ；アセトキシ及びＣ１−Ｃ４アルコキシから独立に選択される１，２又は３個の置換基、好ましくは１又は２個の置換基で置換されたＣ１−Ｃ４アルキル基とすることができる。
Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル基は、例えば、シクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり、好ましくはシクロヘキシルとすることができる。
アリール基は、例えば、Ｃ６−Ｃ１２アリール基であり、好ましくはフェニルまたはナフチルであり、特にフェニルとすることができる。
アリール−Ｃ６−Ｃ１２アルキル基は、例えば、ベンジルまたはフェニルエチル、好ましくはベンジルであり、そのアルキル基が置換されていないか、またはハロゲン、ヒドロキシ、アセトキシ及びＣ１−Ｃ４アルコキシから独立に選択される１，２又は３個の置換基、好ましくは１又は２個の置換基で置換されている。
Ｃ２−Ｃ７複素環は、好ましくは飽和または不飽和のＣ５−Ｃ６複素環である。
ハロゲンは、好ましくは、塩素、臭素またはヨウ素である。
本発明の化合物は、特にそれらの置換基Ｘ及び／またはＹがアルキル基であり、単一の立体異性体またはそれらの混合物として存在し得る。
付加環化反応は、場合により、塩基の存在下に、溶媒中で実施することができる。
溶媒は、例えば、極性非プロトン性溶媒、典型的には、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド又はＮ−メチルピロリドン、好ましくはジメチルアセトアミドなどのアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、又はテトラヒドロフランやジオキサン等のエーテルから選択される溶媒、またはジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼンなどの塩素化された溶媒、エチル又はメチル酢酸などのエステル；非極性非プロトン性溶媒、典型的にはトルエン；極性プロトン性溶媒、典型的にはアルカノール、好ましくはＣ１−Ｃ５アルカノール；水、及び前記溶媒の２種以上、好ましくは２又は３種の混合物である。
本発明の好ましい態様によれば、付加環化反応は、酢酸エチルの存在下で行われる。
塩基は、有機または無機の、強または弱塩基とすることができる。
有機塩基は、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、好ましくはトリエチルアミンなどの環状又は非環状三級アミン、又はアルカリ金属のＣ１−Ｃ６アルコキシド、例えば、ナトリウムまたはカリウムの、好ましくはカリウムのｔｅｒｔ−ブトキシドとすることができる。
無機塩基は、アルカリ金属、例えば、ナトリウム又はカリウムの、又はカルシウムなどのアルカリ土類金属の、例えば、炭酸塩、水酸化物又は水素化物から選択することができる。前記塩基は、好ましくはナトリウムまたはカリウムの炭酸塩、水酸化物または水素化物である。
付加環化反応は、好ましくはトリエチルアミンの存在下、より好ましくは、酢酸エチルとトリエチルアミンの存在下で行われる。
反応は、約０℃と溶媒の還流温度の間の温度、好ましくは約４０℃と約８５℃の間で行うことができる。
式（III）の化合物において、Ｒ１が場合により置換されたＣ３−Ｃ１２シクロアルキル基、場合により置換されたアリール−Ｃ１−Ｃ１２アルキル基または上記で定義される式（Ｒ２）３Ｓｉ−のシリル基である場合は、前記工程はまた、付加環化反応の最後に、反応混合物の酸水溶液での処理を含む。酸水溶液は、有機または無機の、弱酸又は強酸、好ましくは塩酸、典型的には３７％塩酸とすることができる。式（III）の化合物において、Ｒ１は好ましくは（Ｒ２）３Ｓｉ−基であり、式中、Ｒ２は場合により置換されたＣ１−Ｃ４アルキル基である。
ＲがＣＯＮＨ２、Ｘが−ＯＣＨ３、Ｙが−ＮＲ’ＣＯＲ’’アミド基でＲ’とＲ’’が一緒になってＣ６複素環を完成する式（II）の化合物は、式（Ｉ）のアピキサバンである。本発明の特に好ましい態様によれば、式（II）の化合物は式（Ｉ）のアピキサバンである。
式（II）の化合物またはその塩は、米国特許６，９６７，２０８号明細書に報告される公知の方法に従って、例えば式（Ｉ）のアピキサバンのような式（II）の別の化合物に変換することができる。
式（II）の化合物の立体異性体の混合物の単一の立体異性体への分割、式（II）の化合物のその塩への変換、及び式（II）の化合物の塩の式（II）の非塩化合物（ｕｎｓａｌｉｆｉｅｄ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）への変換は、公知の方法に従って行うことができる。
本発明に係る方法により得られる、式（Ｉ）の化合物、すなわちアピキサバンは、米国特許７，３９６，９３２号明細書中に報告された単離技術によって得られるような、当該公報にて知られている結晶フォームとすることができる。本発明のさらに別の態様によれば、新規なアピキサバン水和結晶形態、特にセスキ水和物、ここではフォームαと呼ばれる形態で提供される。
前記結晶フォームαは、特に純粋であり、従って、米国特許７，３９６，９３２号明細書から公知のように、Ｈ２−２、Ｎ−２などの商業的に入手可能ないずれかの形態でアピキサバンを高い収率及び化学的純度で得るのに極めて有用である。
本発明のさらなる主題は、したがって、出発原料として前記の新規な結晶フォームαの使用を含む、Ｈ２−２及びＮ−２の結晶フォームで式（Ｉ）のアピキサバンを製造する方法である。
前記新規な結晶フォームαは、実質的に図１に報告されるように、最も強いピークが、２θにおける６．０、７．１、１１．０、１１．９、１２．９、１３．６、１５．１、１６．１、１７．６、１９．１、２０．３、２１．６、２２．７、２４．５、２６．０、２６．７、２７．２、２８．８及び３０．１°で観察されるＸＲＰＤを示す。
実質的に図２に報告されるように、それはまた、主熱イベントが約６０−１１０℃（吸熱）、１４５−１５５℃（吸熱）、１７５−１８５℃（発熱）及び２３４℃（融解吸熱）で観察される、ＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる。
前記フォームαはまた、約３〜７％ｗ／ｗの間、好ましくは約４．５〜６．５％ｗ／ｗの間、より好ましくは約５〜６％ｗ／ｗの間の含水量を有するので、実質的にセスキ水和物と記述することができる。
本発明の一態様によれば、アピキサバンの結晶フォームαは、
・溶媒混合物中にアピキサバンの分散体を形成する工程と、
・前記分散体を冷却する工程、及び
・固体を回収する工程
を含む方法によって製造することができる。
アピキサバンの分散体は、例えば、本発明による新規な合成方法により得られるような粗アピキサバンを、出発原料として用いて製造することができる。あるいは、その任意の既知な固体形態、特に米国特許７，３９６，９３２号明細書から公知の二水和物結晶フォームＨ２−２を使用することができる。
出発分散体中のアピキサバンの濃度は、約０．１〜５０％ｗ／ｗの間、好ましくは約２〜２０％ｗ／ｗの間とすることができる。
溶媒混合物は、水と、任意に、例えばエーテル、好ましくはテトラヒドロフラン（THF）；Ｃ３−Ｃ７ケトン、好ましくはアセトン、メチルイソブチルケトン、メチルエチルケトン及びジエチルケトン、特にアセトン等のケトン；エステル、好ましくは酢酸エチル；脂肪族または芳香族炭化水素、好ましくはヘキサン、ヘプタン、トルエン；アルコール、例えば、任意にハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ６アルカノール、好ましくは、トリフルオロエタノール、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の極性プロトン性溶媒；特にジメチルアセトアミドなどのアミドや、特にジメチルスルホキシドなどのスルホキシドのような高沸点極性溶媒を含む群から選択される溶媒、又は上記特定した溶媒の２種以上、好ましくは２種又は３種の混合溶媒を含む。
二水和物結晶フォームＨ２−２などの、少なくとも１．５モルの水を含有するアピキサバンの結晶フォームが出発物質として使用されている場合は、水を含ませる工程で使用される溶媒混合物は不要である。逆に、出発物質が、無水フォームＮ−１などの低含水量の結晶フォームである場合、溶媒混合物は、必ず水を含む必要がある。
溶媒混合物のアピキサバン分散体は、例えば、溶媒混合物の還流温度まで、混合物を加熱することによって形成することができる。
本発明のさらなる態様によれば、溶媒混合物のアピキサバン分散体は、生成物の前記合成方法によって得られるように、既に形成されたものとすることができる。
分散体は、結晶フォームαの形成が増加するように、典型的には、−１０℃と３０℃の間の値にその温度を低下させることによって、例えば、約０．０５℃／分と３０℃／分との間の速度で温度を下げることによって冷却することができる。
結晶フォームαの形成は、冷却の前または冷却中に、ここに記載した方法により予め得られた前記結晶フォームαの種結晶を任意に添加する（ｓｅｅｄｉｎｇ ｗｉｔｈ ｃｒｙｓｔａｌ）、つまり、結晶化を促進ことにより得ることができる。
アピキサバンフォームαは、濾過又は遠心分離等の公知の技術のいずれかによって、好ましくは濾過によって回収することができる。
回収した生成物は、大気に暴露または、例えば、２５〜５０℃に好ましくは真空下に加熱する、などの公知の方法に従って乾燥させることができる。
このようにして得られるように、前記フォームαは、約３〜７％ｗ／ｗ、好ましくは約４．５〜６．５％ｗ／ｗ、より好ましくは約５〜６％ｗ／ｗの水分含有量を有し、実質的にセスキ水和物として記載することができる。
アピキサバン結晶フォームαの結晶の大きさは、上述の方法によって得られるものとして、約２５と２５０μｍの間のＤ５０値によって特徴付けられる。所望の場合、前記値は微粉化または微粉砕することによって低減することができる。
アピキサバンフォームαの純度は、本発明により得られるものとして、９９．５％以上であり、特に９９．９％以上である。
本発明の目的はまた、活性成分として少なくともここでフォームαとして定義されたアピキサバンの結晶フォームと、薬学的に許容される賦形剤及び／又は担体を含有する医薬組成物である。前記医薬組成物は、製薬技術分野で公知の方法に従って製剤の形態で調製することができる。前記組成物中に存在する活性成分の投与量の選択は医師に任されているものの、一般的にアピキサバンに対して臨床的に使用される量とすることができる。
式（III）の化合物は、式（Ｖ）のケトラクタムと、式（VI）の化合物との反応を含む工程によって製造することができる。
Figure 2014516072
（式中、Ｙは既に定義した通りである）
Ｒ１Ｗ
（VI）
（Ｒ１は上記に定義した通りであり、Ｗは、脱離基、例えば、上記で定義したハロゲン、又は式Ｒ３ＳＯ３−のスルホネート基であり、ここでＲ３は既に定義した通りである）
本発明に係る式（VI）の化合物は、好ましくは式（ＣＨ３）３−ＳｉＣｌの化合物又はＴｓＣｌ（塩化トシル）である。
式（Ｖ）の化合物と式（VI）の化合物との反応は、塩基の存在下、必要に応じて溶媒中で実施することができる。
溶媒は、例えば、極性非プロトン性溶媒、典型的には、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド又はＮ−メチルピロリドン、好ましくはジメチルアセトアミドなどのアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド；テトラヒドロフランまたはジオキサンのようなエーテル；ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼンなどの塩素化溶媒；酢酸エチルまたは酢酸メチル等のエステル；典型的には、トルエンの非極性非プロトン性溶媒；または２種以上、好ましくは２種又は３種の前記溶媒の混合物とすることができる。
塩基は、上述したように、有機又は無機の、強塩基又は弱塩基とすることができる。塩基は、例えば、トリエチルアミンなどの環式または非環式三級アミン、アルカリ金属のＣ１−Ｃ６アルコキシド、例えば、ナトリウムまたはカリウムの、好ましくはカリウムのｔｅｒｔ−ブトキシドとすることができる。
式（Ｖ）の化合物と式（VI）の化合物との間の反応は、好ましくはトルエン及びトリエチルアミンの存在下で行われる。
反応は、約０℃と溶媒還流温度との間、好ましくは約２５℃と約１００℃の間、より好ましくは約３５℃と約７０℃との間の温度で実施することができる。
上記で定義した式（III）の化合物は新規であり、本発明のさらなる目的である。
式（III）の好ましい化合物は、Ｒ１が（ＣＨ３）３−Ｓｉ−又はＴｓ（トシル）で、Ｙがヨウ素であるものである。
上記で定義した式（IV）の化合物は公知であり、例えば、米国特許７，３９６，９３２号明細書に記載されるように、パラ−メトキシアニリンから出発して製造することができる。
式（Ｖ）の化合物は、例えば、式（VII）の化合物の脱カルボキシル加水分解（ｄｅｃａｒｂｏｘｙｌａｔｉｖｅ ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ）により製造することができる。
Figure 2014516072
［ここで、Ｙは上記定義の通りであり、Ｚは、シアノ又はＣＯＯＲ’基（Ｒ’は上記で定義した通り）である］
式（VII）の化合物は、例えば、米国特許３，４２３，４１４号明細書に記載の方法により、広く市販されている安価な原料から製造することができる。
あるいは、式（Ｖ）の化合物は、米国特許６，４１３，９８０号明細書に報告されているように、式（VIII）のラクタムから出発して製造することができる。
Figure 2014516072
（式中、Ｙは、上記で定義されて通り）
前記製造は、例えば、式（VIII）のラクタム（Ｙは上記で定義した通り）のα位を官能基化し（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｓａｔｉｏｎ）、次いで、式（Ｖ）のケトラクタムに変換することで実施できる。
以下の例は本発明を説明する。
例１．式（III）の化合物：１−（４−ヨードフェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（IIIa）の合成
Figure 2014516072
冷却器、温度計及びマグネチックスターラーを備えた５０ｍｌの３つ口フラスコ中で、窒素雰囲気中、式Ｖの化合物（２．００ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）をトルエン１５ｍｌに懸濁させる。トリエチルアミン（１．１５ｍｌ、８．２６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃に冷却する。クロロトリメチルシラン（０．９７ｍｌ、７．６４ｍｍｏｌ）を５℃未満の温度で滴下する。添加後、温度を５０℃に上げ、５時間後に反応混合物を室温に冷却し、トルエン（３０ｍｌ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１×１０ｍｌ）及びＮａＣｌの飽和溶液（１×１０ｍｌ）で洗浄する。有機相を（Ｎａ２ＳＯ４）上で脱水し、濾過し、減圧下で乾燥させる。化合物（III）は、さらに精製することなく次の段階のために使用される、褐色の固体（２．２３ｇ、収率９０％）として得られる。
Figure 2014516072
例２．式（III）の化合物：１−（４−ヨードフェニル）−３−トルエンスルホニル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−２−オンの合成
Figure 2014516072
冷却器、温度計、マグネチックスターラーを備えた２５ｍｌの３つ口フラスコ中で、窒素雰囲気下、式Ｖの化合物（３７０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）をトルエン２．５ｍｌに懸濁させる。次いで、トリエチルアミン（０．２５０ｍｌ、１．８０ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（１６ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）及び塩化トシル（２４０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を順番に添加する。反応を室温で進行させ、１６時間後に、反応混合物を酢酸エチル２５ｍｌで希釈し、Ｈ２Ｏ（２×１０ｍｌ）及びＮａＣｌの飽和溶液（１×１０ｍｌ）で洗浄する。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に乾燥させる。式（III）の化合物は、さらに精製することなく次の段階のために使用される、褐色固体（４７０ｍｇ、収率８７％）として得られる。
Figure 2014516072
例３．式（IV）の化合物：クロロ［（４−メトキシフェニル）ヒドラゾノ］酢酸エチルエステル（IV）の合成
Figure 2014516072
冷却器、温度計、滴下ロート及びマグネチックスターラーを備えた２５０ｍｌの４口フラスコ中で、ｐ−アニシジン（３１．０２ｇ、０．２５２ｍｏｌ）を１００ｍｌのＨ２Ｏ中に懸濁させ、氷浴中で０℃に冷却する。５℃未満の温度に維持しながら、６０ｍｌの３７％ＨＣｌ、続いて水５０ｍｌ中のＮａＮＯ２（２０．９５ｇ、０．３０７ｍｏｌ）溶液を滴下ロートを介して添加する。添加後、混合物を攪拌下に０〜５℃で１時間放置し、得られた溶液を、エチル−２−クロロアセトアセテート（４１．６５ｇ、０．２５４ｍｏｌ）、ＡｃＯＮａ（４７．８４ｇ、０．５８３ｍｏｌ）、ＡｃＯＥｔ（２００ｍｌ）及びＨ２Ｏ（１００ｍｌ）を含有する溶液に０℃で添加する。二相系を、０〜５℃で１時間、その後、約２５℃で１６時間攪拌する。相はその後分離し、有機相をＮａＨＣＯ３の飽和溶液（４×８０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で乾燥する。式（IV）の化合物は、さらに精製することなく次の段階に使用される、固体（約５７ｇ）として得られる。
Figure 2014516072
例４．式（II）の化合物：１−（４−メトキシフェニル）−６−（４−ヨードフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸エチルエステルの合成
Figure 2014516072
冷却器、温度計、マグネチックスターラーを備えた２５ｍｌの３口フラスコ中で、窒素雰囲気下、化合物（IV）（０．８２ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）を５ｍｌのＡｃＯＥｔに溶解し、氷浴で０℃に冷却する。化合物（III）（１．０２ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．８９ｍｌ、６．４０ｍｍｏｌ）を添加する。添加が完了したら、反応は、別部分の化合物（IV）（３５０ｍｇ）とトリエチルアミン（０．２５ｍｌ）を添加した後、３時間、還流温度に加熱される。化合物（III）が完全に消失した時、反応終了混合物を０℃に冷却し、ＨＣｌ溶液（３．２０ｇのＨ２Ｏ中に１．８０ｇの３７％ＨＣ１）で処理し、一晩室温で撹拌下に維持した。沈殿する固体を、ブフナーロートを通して濾過し、ＡｃＯＥｔとイソプロパノールの１：１溶液５ｍｌで洗浄する。式（II）の化合物が固体（０．８５ｇ、収率６３％）として得られる。
Figure 2014516072
例５．式（II）の化合物：１−（４−メトキシフェニル）−６−［４−（２−オキソ−ピペリジニル）フェニル］−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸エチルエステルの合成
Figure 2014516072
冷却器、温度計、マグネチックスターラーを備えた１Ｌの４つ口フラスコ中で、窒素雰囲気下、例４と同様に製造した化合物II（３５．９０ｇ、６９．４０ｍｍｏｌ）をトルエン２５０ｍｌに懸濁させる。次いで、δ−バレロラクタム（１３．７４ｇ、１３８．６０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３０．２５ｇ、１４２．５０ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（２．５４ｇ、１３．３４ｍｍｏｌ）を順に添加する。得られた懸濁液を室温で３回脱気し、次いでＮ、Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（１．６５ｍｌ、２６．７８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流温度に加熱する。４８時間後、反応終了混合物をブフナー漏斗で濾過し、濾材をトルエン２００ｍｌで洗浄する。トルエン相をＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液（１６０ｍｌのＨ２Ｏ中の５０ｇ、２×８０ｍｌ）、１５％ＮＨ３溶液（２×８０ｍｌ）及びＮａＣｌ飽和溶液（１×８０ｍｌ）で洗浄する。有機相を（Ｎａ２ＳＯ４）で脱水し、濾過し、減圧下で乾燥する。ＡｃＯＥｔで結晶化される、固体生成物（３７ｇ）を得る。結晶化した後、生成物は純粋な白色固体（２２．７ｇ、収率６７％）として得られる。
Figure 2014516072
例６．式（Ｉ）の化合物：１−（４−メトキシフェニル）−６−［４−（２−オキソ−ピペリジニル）フェニル］−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシアミド：アピキサバン（Ｉ）の合成
Figure 2014516072
冷却器、温度計、マグネチックスターラーを備えた１Ｌの４つ口フラスコ中で、窒素雰囲気下、例５のように製造した式IIの化合物（１７．５０ｇ、３５．８２ｍｍｏｌ）を３３％ＮＨ３の１００ｍｌとＭｅＯＨの２００ｍｌに懸濁させ、４５℃に加熱する。完全に溶解するまでＭｅＯＨ（２５０ｍｌ）を添加し、溶液を２時間攪拌下に保持する。３３％ＮＨ３（５０ｍｌ）の別の添加を実施し、反応の進行をＴＬＣ（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨの９：１）とＨＰＬＣで監視する。１８時間後、溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた固体残渣を２００ｍｌのＨ２Ｏに懸濁させ、攪拌下に２時間保持する。白色固体はブフナー漏斗を通して濾過し、そしてＨ２Ｏ（５０ｍｌ）で洗浄する。一定重量（１２．６０ｇ、収率７６％）になるまで５０℃で、式（Ｉ）の生成物をストーブ乾燥する（ｓｔｏｖｅ−ｄｒｉｅｄ）。生成物のＨＰＬＣ純度は９９％を超える。
Figure 2014516072
例７．結晶フォームαの式（Ｉ）のアピキサバンの製造
結晶フォームＨ２−２のアピキサバン１．６ｇを２５ｍｌのアセトン中に懸濁させ、溶媒の還流温度に分散体を加熱する。さらに約２５ｍｌのアセトンを撹拌が容易となるように徐々に添加する。次いで、分散体を室温に冷却する。固体を、ブフナー漏斗を通して濾過することにより回収する。次に、固体を、過剰な溶剤を除くため大気乾燥する。
結晶性の固体は、図１に示すように、２θ［°］（ＣｕΚα線）において、以下の主ピーク：６．０、７．１、１１．０、１１．９、１２．９、１３．６、１５．１、１６．１、１７．６、１９．１、２０．３、２１．６、２２．７、２４．５、２６．０、２６．７、２７．２、２８．８及び３０．１°のＸＲＰＤ、図２に示すＤＳＣトレース（ｔｒａｃｅ）、約５〜６％ｗ／ｗの含水量、約２５〜２５０μｍのＤ５０値を有する結晶、及び９９．９％以上の純度を呈する。
例８．結晶フォームαの式（Ｉ）のアピキサバンの製造
結晶フォームＨ２−２のアピキサバン０．５ｇを２５ｍｌのアセトン中に懸濁させ、溶媒の還流温度に分散体を加熱する。分散体を次いで室温に冷却する。固体を、ブフナー漏斗を通して濾過することにより回収する。
ＸＲＰＤ：２θ［°］（ＣｕΚα線）における主ピーク：６．０、７．１、１１．０、１１．９、１２．９、１３．６、１５．１、１６．１、１７．６、１９．１、２０．３、２１．６、２２．７、２４．５、２６．０、２６．７、２７．２、２８．８及び３０．１°。

Claims (17)

  1. 単一の立体異性体又はその混合物としての式（ＩＩ）の化合物、又はその塩の製造方法であって、
    Figure 2014516072
     ［ここで、Ｘ及びＹの各々は、同一又は異なり、場合により置換されたＣ１−Ｃ１２アルキル基；場合により置換されたＣ３−Ｃ１２シクロアルキル基；場合により置換されたアリール基；場合により置換されたＣ１−Ｃ１２アルコキシ基；ハロゲン；ヒドロキシ基；シアノ基；ニトロ基；アミン基−ＮＲ’Ｒ’’又はアミド基−ＮＲ’ＣＯＲ’’（Ｒ’及びＲ’’は各々、同一又は異なり、水素；場合により置換されたＣ１−Ｃ１２アルキル基、場合により置換されたＣ３−Ｃ１２シクロアルキル基、場合により置換されたアリール基であり、又はＲ’とＲ’’が一緒になってＣ２−Ｃ７複素環を形成する）であり、
    Ｒは、場合により置換されたＣ１−Ｃ１２アルキル基；場合により置換されたＣ３−Ｃ１２シクロアルキル基；場合により置換されたアリール基；シアノ基；ＣＯＯＲ’基（Ｒ’は上記に定義する通り）；−ＣＯＮＲ’Ｒ’’基（Ｒ’及びＲ’’は各々、同一又は異なり、上記に定義する通り）である。］
    前記方法は、式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＩＶ）の化合物との間の付加環化反応を含み、
    Figure 2014516072
    Figure 2014516072
     ［ここで、Ｒ１は、場合により置換されたＣ３−Ｃ１２シクロアルキル基；場合により置換されたアリール−Ｃ１−Ｃ１２アルキル基；式（Ｒ２）３Ｓｉ−のシリル基（各Ｒ２は、同一又は異なり、場合により置換されたＣ１−Ｃ１２アルキル基、場合により置換されたＣ３−Ｃ１２シクロアルキル基、場合により置換されたＣ１−Ｃ１２アルコキシ基、および場合により置換されたアリール基を含む群から選択される）；あるいはスルホニル基Ｒ３ＳＯ２−（Ｒ３は、場合により置換されたＣ１−Ｃ１２アルキル基、場合により置換されたＣ３−Ｃ１２シクロアルキル基、場合により置換されたアリール基、場合により置換されたアリール−Ｃ１−Ｃ１２アルキル基である）；又はＲ３ＣＯ−のアシル基（Ｒ３は上記に定義する通り）であり、
    Ｚは、ハロゲン又は式Ｒ３ＳＯ２−Ｏ−のスルホニル基（Ｒ３は、上記に定義する通り）であり、
    Ｒ、Ｘ及びＹは最初に定義した通りである］
    必要であれば、式（ＩＩ）の化合物の別の式（ＩＩ）の化合物への変換、及び／又は立体異性体混合物の単一の立体異性体への分割、及び／又は式（ＩＩ）の化合物のその塩への変換、及び／又は式（ＩＩ）の化合物の塩の式（ＩＩ）の非塩化合物への変換を含む。
  2. 前記付加環化反応は、極性非プロトン性溶媒、エーテル、塩素化溶媒、エステル、非極性非プロトン性溶媒、極性プロトン性溶媒、水を含む群から選択される１種の溶媒、又は前記溶媒の２種以上の混合物の存在下で実施される請求項１に記載の方法。
  3. 前記付加環化反応は、環状若しくは非環状三級アミン、アルカリ金属のＣ１−Ｃ６アルコキシド、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属水酸化物及びアルカリ金属水素化物を含む群から選択される有機又は無機の塩基の存在下で実施される請求項１又は２に記載の方法。
  4. 前記付加環化反応は、酢酸エチルとトリエチルアミンの存在下で実施される請求項１〜３に記載の方法。
  5. 前記付加環化反応は、約０℃と溶媒の還流温度との間の温度、好ましくは約４０℃と約８５℃との間の温度で実施される請求項１〜４に記載の方法。
  6. 式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ１が場合により置換されたＣ３−Ｃ１２シクロアルキル基、場合により置換されたアリール−Ｃ１−Ｃ１２アルキル基または請求項１で定義される式（Ｒ２）３Ｓｉ−のシリル基である場合、付加環化反応の最後に、反応混合物を酸水溶液で処理する請求項１〜５に記載の方法。
  7. 式（Ｖ）のケトラクタムと式（ＶＩ）の化合物の反応を含む工程により式（ＩＩＩ）の化合物の製造も含む、請求項１〜６に記載の方法。
    Figure 2014516072
     （式中、Ｙは請求項１に定義した通りである）
    Ｒ１Ｗ
    （ＶＩ）
    （Ｒ１は請求項１に定義した通りであり、Ｗは脱離基である）
  8. 式（ＶＩ）の化合物が（ＣＨ３）３−ＳｉＣｌ又はＴｓＣｌ（塩化トシル）である請求項７に記載の方法。
  9. 式（ＩＩＩ）の化合物。
    Figure 2014516072
     ［ここで、Ｒ１は、場合により置換されたＣ３−Ｃ１２シクロアルキル基；場合により置換されたアリール−Ｃ１−Ｃ１２アルキル基；式（Ｒ２）３Ｓｉ−のシリル基（各Ｒ２は、同一又は異なり、場合により置換されたＣ１−Ｃ１２アルキル基、場合により置換されたＣ３−Ｃ１２シクロアルキル基、場合により置換されたＣ１−Ｃ１２アルコキシ基、及び場合により置換されたアリール基を含む群から選択される）；あるいはスルホニル基Ｒ３ＳＯ２−（Ｒ３は、場合により置換されたＣ１−Ｃ１２アルキル基、場合により置換されたＣ３−Ｃ１２シクロアルキル基、場合により置換されたアリール基、場合により置換されたアリール−Ｃ１−Ｃ１２アルキル基である）；又はＲ３ＣＯ−のアシル基（Ｒ３は上記に定義する通り）であり、
    Ｙは請求項１に定義した通りである］
  10. Ｒ１が（ＣＨ３）３−Ｓｉ−又はＴｓ（トシル）であり、Ｙがヨウ素ある請求項９に記載の化合物。
  11. 請求項１に規定される式（ＩＩ）の化合物の製造方法であり、請求項９又は１０に規定される式（ＩＩＩ）の化合物を用いることを含む方法。
  12. 式（ＩＩ）の化合物が、式（Ｉ）のアピキサバンである請求項１に記載の方法。
    Figure 2014516072
  13. 式（Ｉ）のアピキサバンは、最も強いピークが２θにおける６．０、７．１、１１．０、１１．９、１２．９、１３．６、１５．１、１６．１、１７．６、１９．１、２０．３、２１．６、２２．７、２４．５、２６．０、２６．７、２７．２、２８．８及び３０．１°で見られるＸＲＰＤスペクトルによって特徴付けられ、主熱イベントが約６０−１１０℃（吸熱）、１４５−１５５℃（吸熱）、１７５−１８５℃（発熱）及び２３４℃（融解吸熱）で見られるＤＳＣトレースを有する結晶フォームαである請求項１〜８，１１及び１２に記載の方法。
  14. 約３〜７％ｗ／ｗ、好ましくは約４．５〜６．５％ｗ／ｗの含水量を有し、実質的にセスキ水和物として記述できるアピキサバンの結晶フォームα。
  15. 最も強いピークが２θにおける６．０、７．１、１１．０、１１．９、１２．９、１３．６、１５．１、１６．１、１７．６、１９．１、２０．３、２１．６、２２．７、２４．５、２６．０、２６．７、２７．２、２８．８及び３０．１°で見られるＸＲＰＤスペクトルによって特徴付けられ、主熱イベントが約６０−１１０℃（吸熱）、１４５−１５５℃（吸熱）、１７５−１８５℃（発熱）及び２３４℃（融解吸熱）で見られるＤＳＣトレースを有することを特徴とする請求項１４に記載のアピキサバンの結晶フォームα。
  16. 請求項１４に規定される結晶フォームαを用いることによって、米国特許７，３９６，９３２号明細書に記載される結晶フォームＨ２−２又はＮ−２の式（Ｉ）のアピキサバンを製造することも含む請求項１２に記載の方法。
  17. ・溶媒混合物中にアピキサバンの分散体を形成する工程と、
    ・前記分散体を冷却する工程、及び
    ・固体を回収する工程
    を含む、請求項１４及び１５に規定される結晶フォームαのアピキサバンを製造する方法。
JP2014514070A 2011-06-10 2012-06-07 アピキサバン製造方法 Pending JP2014516072A (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT001047A ITMI20111047A1 (it) 2011-06-10 2011-06-10 Forma cristallina di apixaban
ITMI2011A001047 2011-06-10
IT001135A ITMI20111135A1 (it) 2011-06-22 2011-06-22 Procedimento per la preparazione di apixaban
ITMI2011A001135 2011-06-22
PCT/EP2012/060800 WO2012168364A1 (en) 2011-06-10 2012-06-07 Apixaban preparation process

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2014516072A true JP2014516072A (ja) 2014-07-07

Family

ID=46395590

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2014514070A Pending JP2014516072A (ja) 2011-06-10 2012-06-07 アピキサバン製造方法

Country Status (5)

Country Link
US (2) US8884016B2 (ja)
EP (1) EP2718262B1 (ja)
JP (1) JP2014516072A (ja)
ES (1) ES2587516T3 (ja)
WO (1) WO2012168364A1 (ja)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013164839A2 (en) * 2012-03-06 2013-11-07 Cadila Healthcare Limited Amorphous form of apixaban, process of preparation and compositions thereof
WO2014056434A1 (en) * 2012-10-10 2014-04-17 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Crystalline form and amorphous form of apixaban and preparation thereof
CZ304846B6 (cs) * 2012-11-13 2014-12-03 Zentiva, K.S. Způsob přípravy APIXABANU
CN103539795A (zh) * 2013-03-18 2014-01-29 齐鲁制药有限公司 阿哌沙班的多晶型及其制备方法
WO2014203275A2 (en) * 2013-06-18 2014-12-24 Cadila Healthcare Limited An improved process for the preparation of apixaban and intermediates thereof
CN103360391B (zh) * 2013-08-06 2015-03-25 齐鲁制药有限公司 阿哌沙班新晶型及其制备方法
CN104370902A (zh) * 2013-08-12 2015-02-25 药源药物化学（上海）有限公司 一种阿哌沙班新晶型及其制备方法
EP3097100A2 (en) 2014-01-21 2016-11-30 Wanbury Limited A process for the preparation of apixaban and its intermediates
WO2015122508A1 (ja) * 2014-02-14 2015-08-20 住友化学株式会社 イソキサゾリン化合物の製造方法
CN104910147B (zh) * 2014-03-11 2016-07-27 北京万生药业有限责任公司 阿哌沙班晶体及其制备方法
CN103833755A (zh) * 2014-03-24 2014-06-04 重庆东得医药科技有限公司 阿哌沙班晶型b及其制备方法
CN103923080B (zh) * 2014-04-04 2016-06-22 苏州景泓生物技术有限公司 一种制备抗血栓药物阿哌沙班的方法
CN103992314A (zh) * 2014-04-25 2014-08-20 济南大学 一种抗凝血药阿哌沙班的合成方法改进
CN104086544B (zh) * 2014-07-15 2017-09-19 上海右手医药科技开发有限公司 阿哌沙班一水合物及其制备方法和药物组合物
HU231122B1 (hu) 2014-08-06 2020-11-30 Egis Gyógyszergyár Zrt Eljárás apixaban előállítására
ES2881373T3 (es) 2014-09-05 2021-11-29 Unichem Lab Ltd Un procedimiento mejorado para la preparación de apixabán e intermedios del mismo
HU230991B1 (hu) 2014-11-19 2019-08-28 Egis Gyógyszergyár Zrt. Eljárás és köztitermék apixaban előállítására
US9603846B2 (en) 2014-11-25 2017-03-28 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of apixaban
CN105175415A (zh) * 2015-10-20 2015-12-23 南京美嘉宁逸医药研究开发有限公司 阿哌沙班的含有两个结晶水的h2-2晶型的制备方法
CN109020874B (zh) * 2018-09-04 2021-09-24 上海雅本化学有限公司 一种阿哌沙班中间体及其制备方法
KR102188341B1 (ko) 2018-10-24 2020-12-08 하나제약 주식회사 아픽사반의 제조방법
EP3666773A1 (en) 2018-12-11 2020-06-17 KRKA, D.D., Novo Mesto Process for preparing apixaban
CN110922403B (zh) * 2019-09-26 2021-02-26 浙江天宇药业股份有限公司 阿哌沙班与羧酸形成的共晶及其制备方法
KR102723759B1 (ko) * 2022-02-16 2024-10-30 주식회사 폴라리스에이아이파마 아픽사반의 제조방법

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3423414A (en) 1966-01-13 1969-01-21 Ciba Geigy Corp Pyrazolopyridines
IL142959A0 (en) 1998-12-23 2002-04-21 Du Pont Pharm Co Nitrogen containing heterobicycles as factor xa inhibitors
TWI320039B (en) 2001-09-21 2010-02-01 Lactam-containing compounds and derivatives thereof as factor xa inhibitors
RU2345993C2 (ru) 2001-09-21 2009-02-10 Бристол-Маерс Сквибб Компани ЛАКТАМСОДЕРЖАЩЕЕ СОЕДИНЕНИЕ И ЕГО ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ФАКТОРА Xa
TW200738672A (en) * 2001-12-10 2007-10-16 Bristol Myers Squibb Co Intermediated for the preparation of 4,5-dihydro-pyrazolo [3,4-c] pyrid-2-ones
AU2003273179A1 (en) * 2002-05-10 2003-12-12 Bristol-Myers Squibb Company 1,1-disubstituted cycloalkyl derivatives as factor xa inhibitors
US7396932B2 (en) * 2004-09-28 2008-07-08 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing 4,5-dihydro-pyrazolo[3,4-c]pyrid-2-ones
US20060160841A1 (en) * 2005-01-19 2006-07-20 Chenkou Wei Crystallization via high-shear transformation

Also Published As

Publication number Publication date
US8969561B2 (en) 2015-03-03
US20150025242A1 (en) 2015-01-22
EP2718262A1 (en) 2014-04-16
ES2587516T3 (es) 2016-10-25
US8884016B2 (en) 2014-11-11
US20140058107A1 (en) 2014-02-27
EP2718262B1 (en) 2016-08-03
WO2012168364A1 (en) 2012-12-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2014516072A (ja) アピキサバン製造方法
JP6061158B2 (ja) ６−（７−（（１−アミノシクロプロピル）メトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−ｎ−メチル−１−ナフトアミド、またはそれの薬学的に許容される塩の合成中間体およびその使用
JP6389174B2 (ja) 化学的方法
US20100292480A1 (en) Process and intermediates for preparing integrase inhibitors
WO2007082131A1 (en) Process for the preparation of hydroxy substituted heterocycles
CA2988594C (en) Methods of making protein deacetylase inhibitors
JP6901976B2 (ja) キサンチンをベースとする化合物の調製方法
ITMI20100284A1 (it) Nuovo procedimento per la preparazione del dronedarone
WO2009083258A2 (en) Solid and crystalline dutasteride and processes for preparation thereof
KR20190035680A (ko) 벨리노스테트의 다형태 및 이의 제조 방법
CN106831737A (zh) 维帕他韦及其衍生物的制备
WO2003076374A1 (fr) Procede de production de derive d'acide trans-4-amino-1-cyclohexanecarboxylique
JP2013531004A (ja) トロンビン特異的インヒビターの調製のための中間体及び方法
JP2020073474A (ja) トリアゾロピリジン化合物の製造方法
EP2243780A2 (en) Process for the purification of paliperidone
CN103249306A (zh) 中间体化合物以及用于制备喹啉衍生物如拉喹莫德钠的方法
US20090221828A1 (en) Process for Preparing 1-Halo-2,7-Naphthyridinyl Derivatives
JP2012506367A (ja) 結晶性モンテルカストの塩
JP4238978B2 (ja) ベンゾアゼピン化合物及びその製造法
JP6780958B2 (ja) 結晶構造を有する１−（３−カルボキシピリジル−２−）−２−フェニル−４−メチルピペラジン及びその製造方法
JPH0316352B2 (ja)
JP2018140944A (ja) ピラゾール化合物の製造方法およびその中間体