JP2013503862A - 酵素切断可能なケトン修飾オピオイドプロドラッグとその任意選択のインヒビターとを含んでなる組成物 - Google Patents

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Abstract

酵素活性化および分子内環化するとケトン含有オピオイドを放出することが可能なプロドラッグを使用して、患者にケトン含有オピオイドの制御放出を提供する方法が開示される。本開示物はまた、そのようなプロドラッグ化合物およびそのような化合物を含んでなる医薬組成物も提供する。そのような医薬組成物は、場合により、プロドラッグからのケトン含有オピオイドの酵素制御放出を仲介する１つ以上の酵素と相互作用してプロドラッグの酵素切断を改変する酵素インヒビターを含んでもよい。また、そのような化合物および医薬組成物の使用方法も含まれる。

Description

緒論
ケトン含有オピオイドは、誤用、乱用、または過量服用され易い。従って、このような薬物の使用および入手手段を制限する必要がある。薬物の入手手段を制限すると投与費用が高額になり、また投薬のために来院できない患者が治療を受けられないことにつながり得る。例えば、急性痛を患う患者が、入院しない限りオピオイドによる治療を受けられないことになり得る。さらに、使用の制限は多くの場合に効果がなく、疾病率が高まって社会的に有害な影響が生じ得る。
概要
本実施形態は、ケトン修飾オピオイドプロドラッグであって、ケトン修飾オピオイドプロドラッグが、トリプシン切断可能部分を含んでなるプロモイエティに共有結合したケトン含有オピオイドを含んでなり、トリプシンによるトリプシン切断可能部分の切断がケトン含有オピオイドの放出を仲介する、ケトン修飾オピオイドプロドラッグと；組成物の摂取後にケトン修飾オピオイドプロドラッグからのケトン含有オピオイドの酵素制御放出を仲介するトリプシンと相互作用するトリプシンインヒビターとを含んでなる組成物を含む。かかる切断は、ケトン含有オピオイド放出を惹起し、それに寄与し、またはそれを生じさせることができる。
本実施形態は、ケトン修飾オピオイドプロドラッグとトリプシンインヒビターとを含んでなる組成物を含んでなる用量単位を含み、ケトン修飾オピオイドプロドラッグおよびトリプシンインヒビターは、摂取後に予め選択された薬物動態（ＰＫ）プロファイルをもたらすのに有効な量で用量単位中に存在する。さらなる実施形態において、予め選択されたＰＫプロファイルは、インヒビターの非存在下で等価投薬量のケトン修飾オピオイドプロドラッグを摂取した後に放出されるケトン含有オピオイドのＰＫパラメータ値より低い少なくとも１つのＰＫパラメータ値を含んでなる。さらなる実施形態において、ＰＫパラメータ値は、ケトン含有オピオイドＣｍａｘ値、ケトン含有オピオイド曝露値、および（１／ケトン含有オピオイドＴｍａｘ）値から選択される。
特定の実施形態では、用量単位は、少なくとも２用量単位を摂取した後に予め選択されたＰＫプロファイルをもたらす。関連する実施形態において、この用量単位の予め選択されたＰＫプロファイルは、インヒビターなしに等価投薬量のケトン修飾オピオイドプロドラッグを摂取した後のＰＫプロファイルと比べて改変される。関連する実施形態において、この用量単位は、漸増数の用量単位の摂取により線形性のＰＫプロファイルがもたらされることを提供する。関連する実施形態において、この用量単位は、漸増数の用量単位の摂取により非線形性のＰＫプロファイルがもたらされることを提供する。関連する実施形態において、この用量単位のＰＫプロファイルのＰＫパラメータ値は、ケトン含有オピオイドＣｍａｘ値、（１／ケトン含有オピオイドＴｍａｘ）値、およびケトン含有オピオイド曝露値から選択される。
本実施形態は、患者に投与される組成物を収容するのに好適な容器と；容器の中に配置された本明細書に記載されるとおりの用量単位とを含んでなる組成物を含む。
本実施形態は、ケトン修飾オピオイドプロドラッグとトリプシンインヒビターとの用量単位を含み、ここで用量単位は１マイクログラム〜２グラムの全重量を有する。本実施形態は、ケトン修飾オピオイドプロドラッグとトリプシンインヒビターとの医薬組成物を含み、ここでケトン修飾オピオイドプロドラッグとトリプシンインヒビターとを合わせた重量は、組成物１グラム当たり０．１％〜９９％である。
本実施形態は、組成物および用量単位を含み、ここでケトン修飾オピオイドプロドラッグは、式ＫＣ−（Ｉａ）：
の化合物であって、式中：
Ｒａは水素またはヒドロキシルであり；
Ｒ５は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され；
各Ｒ１が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ２が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ１基またはＲ２基は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成し；
ｎは２〜４の整数であり；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４は、
であり；
各Ｒ６が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択されるか、あるいは場合により、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
各Ｗが、独立して、−ＮＲ８−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
各Ｒ８が、水素、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールから独立して選択されるか、あるいは場合により、各Ｒ６およびＲ８は独立して、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
ｐは１〜１００の整数であり；かつ
Ｒ７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される、化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物
である。
本実施形態は、組成物および用量単位を含み、ここでケトン修飾オピオイドプロドラッグは、式ＫＣ−（Ｉｂ）：
の化合物であって、式中：
Ｒａは水素またはヒドロキシルであり；
Ｒ５は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され；
各Ｒ１が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ２が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ１基またはＲ２基は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成し；
ｎは２〜４の整数であり；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４は、
であり；
各Ｒ６が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択されるか、あるいは場合により、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
各Ｗが、独立して、−ＮＲ８−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
各Ｒ８が、水素、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールから独立して選択されるか、あるいは場合により、各Ｒ６およびＲ８は独立して、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
ｐは１〜１００の整数であり；かつ
Ｒ７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される、化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物
である。
本実施形態は、組成物および用量単位を含み、ここでケトン修飾オピオイドプロドラッグは、式ＫＣ−（ＩＩ）：
の化合物であり、式中：
Ｒａは水素またはヒドロキシルであり；
Ｒ５は、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）置換アルキル、−（ＣＨ２）ｑ（Ｃ６Ｈ４）−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｑ（Ｃ６Ｈ４）−ＣＯＯＣＨ３、および−（ＣＨ２）ｑ（Ｃ６Ｈ４）−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３から選択され、ここでｑは１〜１０の整数であり；
各Ｒ１が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ２が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ１基またはＲ２基は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成し；
ｎは２または３であり；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから選択されるＬ−アミノ酸の残基、もしくは前記アミノ酸のいずれかのＮ−アシル誘導体の残基；または、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから独立して選択される少なくとも２つのＬ−アミノ酸残基から構成されるペプチドの残基、もしくはそのＮ−アシル誘導体の残基である。
本実施形態は、組成物および用量単位を含み、ここでケトン修飾オピオイドプロドラッグは、式ＫＣ−（ＩＩＩａ）：
の化合物であって、式中：
Ｘはケトン含有オピオイドの残基を表し、ここでケトンの対応するエノール基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５−（Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２））ｎ−ＮＲ３Ｒ４との共有結合に置換され；
Ｒ５は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され；
各Ｒ１が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ２が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ２基またはＲ３基は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成し；
ｎは２〜４の整数であり；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４は、
であり；
各Ｒ６が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択されるか、あるいは場合により、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
各Ｗが、独立して、−ＮＲ８−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
各Ｒ８が、水素、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールから独立して選択されるか、あるいは場合により、各Ｒ６およびＲ８は独立して、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
ｐは１〜１００の整数であり；かつ
Ｒ７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される、化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物
である。
本実施形態は、組成物および用量単位を含み、ここでケトン修飾オピオイドプロドラッグは、式ＫＣ−（ＩＩＩｂ）：
の化合物であって、式中：
Ｘはケトン含有オピオイドの残基を表し、ここでケトンの対応するエノール基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５−（Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２））ｎ−ＮＲ３Ｒ４との共有結合に置換され；
Ｒ５は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され；
各Ｒ１が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ２が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ１基またはＲ２基は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成し；
ｎは２〜４の整数であり；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４は、
であり；
各Ｒ６が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択されるか、あるいは場合により、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
各Ｗが、独立して、−ＮＲ８−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
各Ｒ８が、水素、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールから独立して選択されるか、あるいは場合により、各Ｒ６およびＲ８は独立して、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
ｐは１〜１００の整数であり；かつ
Ｒ７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される、化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物
である。
本実施形態は、組成物および用量単位を含み、ここでケトン修飾オピオイドプロドラッグは、式ＫＣ−（ＩＶ）：
の化合物であって、式中：
Ｘはケトン含有オピオイドの残基を表し、ここでケトンの対応するエノール基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５−（Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２））ｎ−ＮＲ３Ｒ４との共有結合に置換され；
Ｒ５は、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）置換アルキル、−（ＣＨ２）ｑ（Ｃ６Ｈ４）−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｑ（Ｃ６Ｈ４）−ＣＯＯＣＨ３、および−（ＣＨ２）ｑ（Ｃ６Ｈ４）−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３から選択され、ここでｑは１〜１０の整数であり；
各Ｒ１が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ２が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ１基またはＲ２基は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成し；
ｎは２または３であり；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから選択されるＬ−アミノ酸の残基、もしくは前記アミノ酸のいずれかのＮ−アシル誘導体の残基；または、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから独立して選択される少なくとも２つのＬ−アミノ酸残基から構成されるペプチドの残基、もしくはそのＮ−アシル誘導体の残基である、化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物
である。
本実施形態は、組成物および用量単位を含み、ここでケトン修飾オピオイドプロドラッグは、式ＫＣ−（Ｖ）：
の化合物であって、式中：
Ｘはケトン含有オピオイドの残基を表し、ここでケトンの対応するエノール基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５−（Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２））ｎ−ＮＲ３Ｒ４との共有結合に置換され；
Ｒ５は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され；
各Ｒ１が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ２が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ１基またはＲ２基は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成し；
ｎは２〜４の整数であり；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４はトリプシン切断可能部分である、化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物である。
本実施形態は、患者を治療する方法を含み、この方法は、本明細書に記載される組成物または用量単位のいずれかを、それを必要とする患者に投与する工程を含んでなる。本実施形態は、治療法の副作用を低減する方法を含み、この方法は、本明細書に記載される組成物または用量単位のいずれかを、それを必要とする患者に投与する工程を含んでなる。本実施形態は、臨床医により処方された治療法に関する患者コンプライアンスを向上させる方法を含み、この方法は、本明細書に記載される組成物または用量単位のいずれかの投与を、それを必要とする患者に指示する工程を含んでなる。この実施形態は、インヒビターを伴うプロドラッグと比較したときの薬物を使用する、および／またはインヒビターを伴わずプロドラッグを使用する処方の治療法に関する患者コンプライアンスと比較して、処方された治療法に関する患者コンプライアンスの向上をもたらすことができる。
本実施形態は、ケトン含有オピオイドの偶発的過量服用のリスクを低減する方法を含み、この方法は、本明細書に記載される医薬組成物または用量単位のいずれかの投与を、治療を必要とする患者に指示する工程を含んでなる。
本実施形態は、用量単位を作製する方法を含み、この方法は、ケトン修飾オピオイドプロドラッグとトリプシンインヒビターとを用量単位に組み合わせる工程を含み、ここでケトン修飾オピオイドプロドラッグおよびトリプシンインヒビターは、ケトン修飾オピオイドプロドラッグからのケトン含有オピオイドの放出を減弱させるのに有効な量で用量単位中に存在する。
本実施形態は、複数用量単位のケトン修飾オピオイドプロドラッグの誤用または乱用を防止する方法を含み、この方法は、ケトン修飾オピオイドプロドラッグとトリプシンインヒビターとを用量単位に組み合わせる工程を含み、ここでケトン修飾オピオイドプロドラッグおよびトリプシンインヒビターは、患者が複数の用量単位を摂取しても比例したケトン含有オピオイド放出をもたらさないようにケトン修飾オピオイドプロドラッグからのケトン含有オピオイドの放出を減弱させるのに有効な量で用量単位中に存在する。さらなる実施形態において、薬物の放出は、インヒビターの非存在下での等価投薬量のプロドラッグによる薬物の放出と比較して減少する。
一実施形態は、用量単位に製剤化するのに好適なプロドラッグおよびＧＩ酵素インヒビターを同定する方法である。この方法は、例えば、インビトロアッセイ、インビボアッセイ、またはエキソビボアッセイとして実施することができる。
本実施形態は、用量単位に製剤化するのに好適なケトン修飾オピオイドプロドラッグおよびトリプシンインヒビターを同定する方法を含み、この方法は、ケトン修飾オピオイドプロドラッグとトリプシンインヒビターとトリプシンとを反応混合物に組み合わせる工程と、ケトン修飾オピオイドプロドラッグ変換を検出する工程であって、トリプシンインヒビターの非存在下でのケトン修飾オピオイドプロドラッグ変換と比較したときのトリプシンインヒビターの存在下でのケトン修飾オピオイドプロドラッグ変換の減少は、そのケトン修飾オピオイドプロドラッグおよびトリプシンインヒビターが用量単位に製剤化するのに好適であることを示す、工程とを含んでなる。
本実施形態は、用量単位に製剤化するのに好適なケトン修飾オピオイドプロドラッグおよびトリプシンインヒビターを同定する方法を含み、この方法は、ケトン修飾オピオイドプロドラッグおよびトリプシンインヒビターを動物に投与する工程と、ケトン修飾オピオイドプロドラッグ変換を検出する工程であって、トリプシンインヒビターの非存在下でのケトン含有オピオイド変換と比較したときのトリプシンインヒビターの存在下でのケトン含有オピオイド変換の減少は、そのケトン修飾オピオイドプロドラッグおよびトリプシンインヒビターが用量単位に製剤化するのに好適であることを示す、工程とを含んでなる。特定の実施形態では、投与する工程は、選択された一定用量のケトン修飾オピオイドプロドラッグと同時投与する漸増用量のインヒビターを動物に投与する工程を含んでなる。プロドラッグ変換を検出する工程は、予め選択された薬物動態（ＰＫ）プロファイルをもたらすインヒビターの用量およびケトン修飾オピオイドプロドラッグの用量の同定を促進し得る。この方法は、例えばインビボアッセイまたはエキソビボアッセイとして実施することができる。
本実施形態は、用量単位に製剤化するのに好適なケトン修飾オピオイドプロドラッグおよびトリプシンインヒビターを同定する方法を含み、この方法は、ケトン修飾オピオイドプロドラッグおよびトリプシンインヒビターを動物組織に投与する工程と、ケトン修飾オピオイドプロドラッグ変換を検出する工程であって、トリプシンインヒビターの非存在下でのケトン修飾オピオイドプロドラッグ変換と比較したときのトリプシンインヒビターの存在下でのケトン修飾オピオイドプロドラッグ変換の減少は、そのケトン修飾オピオイドプロドラッグおよびトリプシンインヒビターが用量単位に製剤化するのに好適であることを示す、工程とを含んでなる。
一定用量のプロドラッグについてのＧＩ酵素インヒビター（「インヒビター」、Ｘ軸）のレベル上昇がＰＫパラメータ（例えば、薬物Ｃｍａｘ）（Ｙ軸）に及ぼす影響を表す概略図である。インヒビターのプロドラッグＰＫパラメータに対する影響は、検出不能から中程度、完全阻害（即ち、検出可能な薬物の放出がない）までの範囲をとり得る。 時間（Ｘ軸）の経過に伴う血漿中薬物濃度（Ｙ軸）の概略図を提供する。パネルＡは、プロドラッグをＧＩ酵素インヒビターと共に摂取した後の薬物動態（ＰＫ）プロファイル（破線）の概略図であり、ここでその薬物Ｃｍａｘは、インヒビターを伴わないプロドラッグの場合（実線）と比べて改変されている。パネルＢは、プロドラッグをインヒビターと共に摂取した後のＰＫプロファイル（破線）の概略図であり、ここでその薬物Ｃｍａｘおよび薬物Ｔｍａｘは、インヒビターを伴わないプロドラッグの場合（実線）と比べて改変されている。 時間（Ｘ軸）の経過に伴う血漿中薬物濃度（Ｙ軸）の概略図を提供する。パネルＣは、プロドラッグをインヒビターと共に摂取した後のＰＫプロファイル（破線）の概略図であり、ここで薬物Ｔｍａｘは、インヒビターを伴わないプロドラッグの場合（実線）と比べて改変されている。 本開示物の用量単位（Ｘ軸）の複数を投与することにより生じ得る異なる濃度−用量ＰＫプロファイルを表す概略図を提供する。異なるＰＫプロファイル（本明細書では代表的なＰＫパラメータである薬物Ｃｍａｘ（Ｙ軸）について例証されるとおり）は、単一の用量単位に含まれるプロドラッグおよびＧＩ酵素インヒビターの相対量を調整することによるか、またはその用量単位で異なるプロドラッグもしくはインヒビターを使用することにより提供され得る。 ラットにおいてオキシコドンプロドラッグを経口（ＰＯ）投与した後のオキシコドン生成の血漿中濃度経時変化を示す。 ラットにおいてオキシコドンプロドラッグを静脈内（ＩＶ）投与した後のオキシコドン生成の血漿中濃度経時変化を示す。 種々の容易に入手可能な家庭用化学品または酵素製剤に曝露したオキシコドンプロドラッグからのオキシコドンの放出を示す。 トリプシンインヒビターの非存在下または存在下でプロドラッグおよびトリプシンをインビトロでインキュベートした後のオキシコドンプロドラッグの消失およびオキシコドンの出現を示す。 プロドラッグ化合物ＫＣ−２を単独で、および化合物ＫＣ−２をトリプシンインヒビター化合物１０９と共にラットにＰＯ投与した後のオキシコドン放出の経時的な平均血漿中濃度を比較する。 漸増用量のプロドラッグ化合物ＫＣ−２をラットにＰＯ投与した後のオキシコドン放出の経時的な平均血漿中濃度を比較する。 プロドラッグ化合物ＫＣ−２を漸増量の同時投与されるトリプシンインヒビター化合物１０９と共にラットにＰＯ投与した後のオキシコドン放出の経時的な平均血漿中濃度を比較する。 漸増用量の化合物ＫＣ−３のをラットにＰＯ投与した後のオキシコドン放出の経時的な平均血漿中濃度を比較する。 ラットにおいてプロドラッグ化合物ＫＣ−３を静脈内（ＩＶ）投与した後のオキシコドン生成の血漿中濃度経時変化を示す。 プロドラッグ化合物ＫＣ−３を漸増量の同時投与されるトリプシンインヒビター化合物１０９と共にラットにＰＯ投与した後のオキシコドン放出の経時的な平均血漿中濃度を比較する。 種々の家庭用化学品および酵素製剤に曝露したプロドラッグ化合物ＫＣ−３からのオキシコドンの放出を示す。 ラットにおいてプロドラッグ化合物ＫＣ−４を静脈内（ＩＶ）投与した後のオキシコドン生成の血漿中濃度経時変化を示す。 プロドラッグ化合物ＫＣ−４をトリプシンインヒビターの同時投与有りで、または無しでＰＯ投与した後のヒドロコドン放出の経時的な平均血漿中濃度を比較する。 化合物ＫＣ−５をラットにＰＯ投与した後のオキシコドン放出の経時的な平均血漿中濃度を示す。 ラットにおいてプロドラッグ化合物ＫＣ−５を静脈内（ＩＶ）投与した後のオキシコドン生成の血漿中濃度経時変化を示す。 化合物ＫＣ−６をラットにＰＯ投与した後のオキシコドン放出の経時的な平均血漿中濃度を示す。 ラットにおいてプロドラッグ化合物ＫＣ−６を静脈内（ＩＶ）投与した後のオキシコドン生成の血漿中濃度経時変化を示す。
定義
他で示さない限り、以下の用語は以下の意味を有する。任意の定義されていない用語は、それらの認識された意味を有する。
本明細書において使用する用語「アルキル」は、それ自体、または別の置換基の一部として、親のアルカンの単一の炭素原子から１個の水素原子を取り出すことによって誘導される飽和の分枝鎖または直鎖の一価炭化水素ラジカルを指す。典型的なアルキル基として、メチル；エチル、プロパン−１−イルまたはプロパン−２−イルなどのプロピル類；およびブタン−１−イル、ブタン−２−イル、２−メチル−プロパン−１−イルまたは２−メチル−プロパン−２−イルなどのブチル類が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜２０個の炭素原子を含んでなる。他の実施形態では、アルキル基は、１〜１０個の炭素原子を含んでなる。なお他の実施形態では、アルキル基は、１〜６個の炭素原子、例えば、１〜４個の炭素原子を含んでなる。
「アルカニル」は、それ自体、または別の置換基の一部として、アルカンの単一の炭素原子から１個の水素原子を取り出すことによって誘導される飽和の分枝鎖、直鎖または環式のアルキルラジカルを指す。典型的なアルカニル基として、メタニル；エタニル；プロパン−１−イル、プロパン−２−イル（イソプロピル）、シクロプロパン−１−イルなどのプロパニル類；ブタン−１−イル、ブタン−２−イル（ｓｅｃ−ブチル）、２−メチル−プロパン−１−イル（イソブチル）、２−メチル−プロパン−２−イル（ｔ−ブチル）、シクロブタン−１−イルなどのブタニル類などが挙げられるが、これらに限定されない。
「アルキレン」は、一般的には１〜４０個の炭素原子、より一般的には１〜１０個の炭素原子およびさらにより一般的には１〜６個の炭素原子を有する分枝鎖または非分枝鎖飽和炭化水素鎖を指す。この用語は、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン異性体（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）などの基により例示される。
「アルケニル」は、それ自体、または別の置換基の一部として、アルケンの単一の炭素原子から１個の水素原子を取り出すことによって誘導される少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する不飽和の分枝鎖、直鎖または環式のアルキルラジカルを指す。基は、二重結合についてシス配座またはトランス配座のいずれで存在してもよい。典型的なアルケニル基として、エテニル；プロパ−１−エン−１−イル、プロパ−１−エン−２−イル、プロパ−２−エン−１−イル（アリル）、プロパ−２−エン−２−イル、シクロプロパ−１−エン−１−イルなどのプロペニル類；シクロプロパ−２−エン−１−イル；ブタ−１−エン−１−イル、ブタ−１−エン−２−イル、２−メチル−プロパ−１−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル、シクロブタ−１−エン−１−イル、シクロブタ−１−エン−３−イル、シクロブタ−１，３−ジエン−１−イルなどのブテニル類など；およびその他が挙げられるが、これらに限定されない。
「アルキニル」は、それ自体、または別の置換基の一部として、アルキンの単一の炭素原子から１個の水素原子を取り出すことによって誘導される少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する不飽和の分枝鎖、直鎖または環式のアルキルラジカルを指す。典型的なアルキニル基として、エチニル；プロパ−１−イン−１−イル、プロパ−２−イン−１−イルなどのプロピニル類；ブタ−１−イン−１−イル、ブタ−１−イン−３−イル、ブタ−３−イン−１−イルなどのブチニルなど；およびその他が挙げられるが、これらに限定されない。
「アシル」は、それ自体、または別の置換基の一部として、ラジカル−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０を指し、ここで、Ｒ３０は、本明細書に定義するように、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびその置換バージョンである。代表的な例として、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル、ベンジルカルボニル、ピペロニル、スクシニル、およびマロニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「アミノアシル」は、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２を指し、ここで、Ｒ２１およびＲ２２は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、および置換ヘテロ環からなる群から選択され、そしてここで、Ｒ２１およびＲ２２は、場合により、それに対する窒素結合と共に接続されて、ヘテロ環または置換ヘテロ環基を形成し、そしてここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、および置換ヘテロ環は、本明細書において定義されるとおりである。
「アルコキシ」は、それ自体、または別の置換基の一部として、ラジカル−ＯＲ３１を指し、ここで、Ｒ３１は、本明細書において定義するアルキルまたはシクロアルキル基を表す。代表的な例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「アルコキシカルボニル」は、それ自体、または別の置換基の一部として、ラジカル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３１を指し、ここで、Ｒ３１は、本明細書において定義するアルキルまたはシクロアルキル基を表す。代表的な例として、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「アリール」は、それ自体、または別の置換基の一部として、芳香環系の単一の炭素原子から１個の水素原子を取り出すことによって誘導される一価の芳香族炭化水素ラジカルを指す。典型的なアリール基として、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン（ｈｅｘａｌｅｎｅ）、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−２，４−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレンなどから誘導される基が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、アリール基は、６〜２０個の炭素原子を含んでなる。特定の実施形態では、アリール基は、６〜１２個の炭素原子を含んでなる。アリール基の例には、フェニルおよびナフチルがある。
「アリールアルキル」は、それ自体、または別の置換基の一部として、炭素原子、典型的に、末端またはｓｐ３炭素原子に結合した水素原子のうちの１つが、アリール基によって置き換えられる非環式アルキルラジカルを指す。典型的なアリールアルキル基として、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、２−フェニルエテン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、２−ナフチルエテン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタン−１−イルなどが挙げられるが、これらに限定されない。特定のアルキル部分が意図される場合、命名法アリールアルカニル、アリールアルケニルおよび／またはアリールアルキニルが用いられる。特定の実施形態では、アリールアルキル基は（Ｃ７−Ｃ３０）アリールアルキルであり、例えば、アリールアルキル基のアルカニル部分、アルケニル部分またはアルキニル部分は（Ｃ１−Ｃ１０）であり、アリール部分は（Ｃ６−Ｃ２０）である。特定の実施形態では、アリールアルキル基は（Ｃ７−Ｃ２０）アリールアルキルであり、例えば、アリールアルキル基のアルカニル部分、アルケニル部分またはアルキニル部分は（Ｃ１−Ｃ８）であり、アリール部分は（Ｃ６−Ｃ１２）である。
「アリールアリール」は、それ自体、または別の置換基の一部として、２個以上の同じまたは同じでない芳香環系が互いに単結合によって連結される環系の単一の炭素原子から１個の水素原子を取り出すことによって誘導される一価の炭化水素基を指し、ここでそのような直接的な環連結の数は、関与する芳香環系の数より１つ少ない。典型的なアリールアリール基として、ビフェニル、トリフェニル、フェニル−ナプチル（ｎａｐｔｈｙｌ）、ビナフチル、ビフェニル−ナプチル（ｎａｐｔｈｙｌ）などが挙げられるが、これらに限定されない。アリールアリール基中の炭素原子の数が指定されるとき、その数は各芳香環を含んでなる炭素原子を指す。例えば、（Ｃ５−Ｃ１４）アリールアリールは、各芳香環が５〜１４個の炭素を含んでなるアリールアリール基、例えば、ビフェニル、トリフェニル、ビナフチル、フェニルナプチル（ｐｈｅｎｙｌｎａｐｔｈｙｌ）などである。特定の実施形態では、アリールアリール基の各芳香環系は独立して（Ｃ５−Ｃ１４）芳香族である。特定の実施形態では、アリールアリール基の各芳香環系は独立して（Ｃ５−Ｃ１０）芳香族である。特定の実施形態では、各芳香環系は同じであり、例えば、ビフェニル、トリフェニル、ビナフチル、トリナフチルなどである。
「シクロアルキル」は、それ自体、または別の置換基の一部として、飽和または不飽和環式アルキルラジカルを指す。特定の飽和レベルが意図される場合、命名法「シクロアルカニル」または「シクロアルケニル」が用いられる。典型的なシクロアルキル基としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンなどから誘導される基が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、シクロアルキル基は（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルである。特定の実施形態では、シクロアルキル基は（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルである。
「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクリル」は、それ自体、または別の置換基の一部として、１個以上の炭素原子（および任意の会合した水素原子）が、独立して、同じまたは異なるヘテロ原子で置き換えられる飽和または不飽和環式アルキルラジカルを指す。炭素原子を置き換えるための典型的なヘテロ原子として、Ｎ、Ｐ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉなどが挙げられるが、これらに限定されない。特定の飽和レベルが意図される場合、命名法「ヘテロシクロアルカニル」または「ヘテロシクロアルケニル」が用いられる。典型的なヘテロシクロアルキル基としては、エポキシド類、アジリン類、チイラン類、イミダゾリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピロリジン、キヌクリジンなどから誘導される基が挙げられるが、これらに限定されない。
「ヘテロアルキル、ヘテロアルカニル、ヘテロアルケニルおよびヘテロアルキニル」は、それ自体、または別の置換基の一部として、それぞれ、１個以上の炭素原子（および任意の会合した水素原子）が、独立して、同じまたは異なるヘテロ芳香族基で置き換えられるアルキル基、アルカニル基、アルケニル基およびアルキニル基を指す。これらの基に含まれ得る典型的なヘテロ原子基として、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｏ−Ｏ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｏ−Ｓ−、−ＮＲ３７Ｒ３８−、＝Ｎ−Ｎ＝、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ３９Ｒ４０、−ＰＲ４１−、−Ｐ（Ｏ）２−、−ＰＯＲ４２−、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）２−、−Ｓ−Ｏ−、−Ｓ−（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳｎＲ４３Ｒ４４−などが挙げられるが、これらに限定されず、ここで、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３およびＲ４４は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルである。
「ヘテロアリール」は、それ自体、または別の置換基の一部として、ヘテロ芳香環系の単一の原子から１個の水素原子を取り出すことによって誘導される一価のヘテロ芳香族ラジカルを指す。典型的なヘテロアリール基として、アクリジン、アルシンドール、カルバゾール、β−カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテン、ベンゾジオキソールなどから誘導される基が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、ヘテロアリール基は、５〜２０員環ヘテロアリールである。特定の実施形態では、ヘテロアリール基は、５〜１０員環ヘテロアリールである。特定の実施形態では、ヘテロアリール基は、チオフェン、ピロール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、ピリジン、キノリン、イミダゾール、オキサゾールおよびピラジンから誘導されるものである。
「ヘテロアリールアルキル」は、それ自体、または別の置換基の一部として、炭素原子、典型的に、末端またはｓｐ３炭素原子に結合した水素原子のうちの１つが、ヘテロアリール基によって置き換えられる非環式アルキルラジカルを指す。特定のアルキル部分が意図される場合、命名法ヘテロアリールアルカニル、ヘテロアリールアルケニルおよび／またはヘテロリールアルキニル（ｈｅｔｅｒｏｒｙｌａｌｋｙｎｙｌ）が用いられる。特定の実施形態では、ヘテロアリールアルキル基は、６〜３０員環ヘテロアリールアルキルであり、例えば、ヘテロアリールアルキルのアルカニル部分、アルケニル部分またはアルキニル部分は、１〜１０員環であり、そしてヘテロアリール部分は、５〜２０員環ヘテロアリールである。特定の実施形態では、ヘテロアリールアルキル基は、６〜２０員環ヘテロアリールアルキルであり、例えば、ヘテロアリールアルキルのアルカニル部分、アルケニル部分またはアルキニル部分は、１〜８員環であり、そしてヘテロアリール部分は、５〜１２員環ヘテロアリールである。
「芳香環系」は、それ自体、または別の置換基の一部として、共役π電子系を有する非飽和の環式または多環式環系を指す。具体的には、環のうちの１つ以上が芳香族性であり、そして環のうちの１つ以上が、例えば、フルオレン、インダン、インデン、フェナレンなどの飽和または不飽和である縮合環系が、「芳香環系」の定義内に含まれる。典型的な芳香環系として、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン（ｈｅｘａｌｅｎｅ）、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−２，４−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「ヘテロ芳香環系」は、それ自体、または別の置換基の一部として、１個以上の炭素原子（および任意の会合した水素原子）が、独立して、同じまたは異なるヘテロ原子で置き換えられる芳香環系を指す。炭素原子を置き換えるための典型的なヘテロ原子として、Ｎ、Ｐ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉなどが挙げられるが、これらに限定されない。具体的には、環のうちの１つ以上が芳香族性であり、そして環のうちの１つ以上が、例えば、アルシンドール、ベンゾジオキサン、ベンゾフラン、クロマン、クロメン、インドール、インドリン、キサンテンなどの飽和または不飽和である縮合環系が、「親のヘテロ芳香環系」の定義内に含まれる。典型的なヘテロ芳香環系として、アルシンドール、カルバゾール、β−カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「置換された」は、１個以上の水素原子が、独立して、同じまたは異なる置換基で置き換えられる基を指す。典型的な置換として、アルキレンジオキシ（例えば、メチレンジオキシ）、−Ｍ、−Ｒ６０、−Ｏ−、＝Ｏ、−ＯＲ６０、−ＳＲ６０、−Ｓ−、＝Ｓ、−ＮＲ６０Ｒ６１、＝ＮＲ６０、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６０、−ＯＳ（Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ６０、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６０）（Ｏ−）、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ６０）（ＯＲ６１）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６０、−Ｃ（Ｓ）Ｒ６０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６０Ｒ６１、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ６０、−ＮＲ６２Ｃ（Ｏ）ＮＲ６０Ｒ６１、−ＮＲ６２Ｃ（Ｓ）ＮＲ６０Ｒ６１、−ＮＲ６２Ｃ（ＮＲ６３）ＮＲ６０Ｒ６１および−Ｃ（ＮＲ６２）ＮＲ６０Ｒ６１が挙げられるが、これらに限定されず、ここで、Ｍはハロゲンであり；Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２およびＲ６３は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであるか、あるいは場合により、Ｒ６０およびＲ６１は、それらが結合する窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；およびＲ６４およびＲ６５は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであるか、あるいは場合により、Ｒ６４およびＲ６５は、それらが結合する窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成する。特定の実施形態では、置換基として、−Ｍ、−Ｒ６０、＝Ｏ、−ＯＲ６０、−ＳＲ６０、−Ｓ−、＝Ｓ、−ＮＲ６０Ｒ６１、＝ＮＲ６０、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６０、−ＯＳ（Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ６０、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６０）（Ｏ−）、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ６０）（ＯＲ６１）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６０、−Ｃ（Ｓ）Ｒ６０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６０Ｒ６１、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ６２Ｃ（Ｏ）ＮＲ６０Ｒ６１が挙げられる。特定の実施形態では、置換基として、−Ｍ、−Ｒ６０、＝Ｏ、−ＯＲ６０、−ＳＲ６０、−ＮＲ６０Ｒ６１、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６０）（Ｏ−）、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ６０）（ＯＲ６１）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６０Ｒ６１、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−が挙げられる。特定の実施形態では、置換基として、−Ｍ、−Ｒ６０、＝Ｏ、−ＯＲ６０、−ＳＲ６０、−ＮＲ６０Ｒ６１、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６０、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ６０）（ＯＲ６１）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６０、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−が挙げられ、ここで、Ｒ６０、Ｒ６１およびＲ６２は上記に定義されるとおりである。例えば、置換基は、メチレンジオキシ置換基か、またはハロゲン原子、（１−４Ｃ）アルキル基および（１−４Ｃ）アルコキシ基から選択される１個、２個、もしくは３個の置換基を有し得る。
本明細書において使用する「用量単位」は、ＧＩ酵素切断可能なプロドラッグ（例えば、トリプシン切断可能なプロドラッグ）とＧＩ酵素インヒビター（例えば、トリプシンインヒビター）との組み合わせを指す。「単一用量単位」は、ＧＩ酵素切断可能なプロドラッグ（例えば、トリプシン切断可能なプロドラッグ）とＧＩ酵素インヒビター（例えば、トリプシンインヒビター）との組み合わせの単一の単位であり、ここで単一用量単位は薬物の治療有効量（即ち、治療効果を生じるのに十分な量の薬物、例えば、それぞれの薬物の治療ウィンドウ、即ち治療域の範囲内の用量）を提供する。「複数用量単位（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｄｏｓｅ ｕｎｉｔｓ）」または「複数の用量単位（ｍｕｌｔｉｐｌｅｓ ｏｆ ａ ｄｏｓｅ ｕｎｉｔ）」またはある「複数の用量単位（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｏｆ ａ ｄｏｓｅ ｕｎｉｔ）」は、少なくとも２つの単一用量単位を指す。
「ＰＫプロファイル」は、血中または血漿中における薬物濃度のプロファイルを指す。このプロファイルは、時間に対する薬物濃度の関係（即ち、「濃度−時間ＰＫプロファイル」）または薬物濃度の摂取用量数に対する関係（即ち、「濃度−用量ＰＫプロファイル」）であり得る。ＰＫプロファイルはＰＫパラメータにより特徴付けられる。
「ＰＫパラメータ」は、血中または血漿中における薬物濃度の尺度を指し、例えば：１）「薬物Ｃｍａｘ」、血中または血漿中で達成される薬物の最高濃度；２）「薬物Ｔｍａｘ」、摂取後Ｃｍａｘに達するまでの経過時間；および３）「薬物曝露量」、特定の期間にわたり血中または血漿中に存在する薬物の総濃度（これは特定の期間（ｔ）にわたる薬物放出の経時変化の曲線下面積（ＡＵＣ）を使用して計測することができる）である。１つ以上のＰＫパラメータを改変することにより改変ＰＫプロファイルが提供される。
「薬力学的（ＰＤ）プロファイル」は、患者（または対象または使用者）における薬物の効力のプロファイルを指し、これはＰＤパラメータにより特徴付けられる。「ＰＤパラメータ」には、「薬物Ｅｍａｘ」（最大薬物効力）、「薬物ＥＣ５０」（Ｅｍａｘの５０％での薬物濃度）および副作用が含まれる。
「胃腸酵素」または「ＧＩ酵素」は、口から肛門に至る解剖学的部位を包含する胃腸（ＧＩ）管にある酵素を指す。トリプシンはＧＩ酵素の例である。
「胃腸酵素切断可能部分」または「ＧＩ酵素切断可能部分」は、ＧＩ酵素による切断を受け易い部位を含んでなる基を指す。例えば、「トリプシン切断可能部分」は、トリプシンによる切断を受け易い部位を含んでなる基を指す。
「胃腸酵素インヒビター」または「ＧＩ酵素インヒビター」は、胃腸酵素の基質に対する作用を阻害することが可能な任意の因子を指す。この用語はまた、胃腸酵素インヒビターの塩も包含する。例えば、「トリプシンインヒビター」は、トリプシンの基質に対する作用を阻害することが可能な任意の因子を指す。
「医薬組成物」は少なくとも１つの化合物を指し、さらに、それと共に化合物が患者に投与される薬学的に許容できるキャリアを含んでなってもよい。
「薬学的に許容できる塩」は、化合物の所望される薬理活性を有する化合物の塩を指す。そのような塩として：（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸によって形成されるか；または酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸によって形成される酸付加塩；または（２）化合物に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンによって置き換えられるか；またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミンなどの有機塩基と配位結合する場合に形成される塩が挙げられる。
本明細書において使用する用語「溶媒和物」は、溶質、例えばプロドラッグまたはその薬学的に許容できる塩の１つ以上の分子と溶媒の１つ以上の分子とによって形成される複合体または凝集体を指す。かかる溶媒和物は、典型的に、実質的に一定のモル比の溶質と溶媒とを有する結晶性固体である。代表的な溶媒として、例えば、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸などが挙げられる。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物である。
「薬学的に許容できるキャリア」は、それと共に、またはその中にあって化合物が投与される希釈剤、補助剤、賦形剤またはビヒクルを指す。
「予防する」または「予防」または「予防法」は、疼痛などの病態の発生リスクを低減することを指す。
「プロドラッグ」は、活性薬剤を放出するために体内での転換を必要とする活性薬剤の誘導体を指す。特定の実施形態では、転換は酵素転換である。プロドラッグは、必ずではないが、多くの場合に活性薬剤に変換されるまで薬理学的に不活性である。
「プロモイエティ」は、活性薬剤中の官能基を遮蔽するために使用する場合、活性薬剤をプロドラッグに変換する保護基の形態を指す。典型的には、プロモイエティは、生体内で酵素的または非酵素的手段により切断される１つ以上の結合を介して薬物に結合し得る。
疼痛などの任意の病態を「治療する」または「治療」は、特定の実施形態において、病態を改善すること（即ち、病態の発達を阻止または低減すること）を指す。特定の実施形態では、「治療する」または「治療」は、患者によって認識され得ない少なくとも１つの物理パラメータを改善することを指す。特定の実施形態では、「治療する」または「治療」は、物理的に（例えば、認識可能な徴候の安定化）、生理学的（例えば、物理パラメータの安定化）、またはその両方のいずれかで病態を阻害することを指す。特定の実施形態では、「治療する」または「治療」は、病態の発生を遅延させることを指す。
「治療有効量」は、疼痛などの病態を防止または治療するために患者に投与する場合の化合物の量（例えばプロドラッグ）が、そのような治療を生じさせるのに十分であることを意味する。「治療有効量」は、化合物、患者の病態およびその重症度ならびに年齢、重量などに依存して、変動する。
詳細な説明
本発明についてさらに詳細に説明する前に、本発明は、記載された特定の実施形態に限定されるものではなく、当然のことながら多様であり得ることは理解されたい。また、本明細書において使用する用語は、特定の実施形態を説明することのみを目的とするものであって、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるため、特定の実施形態に限定されることを意図していないことも理解されたい。
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、別段文脈が明示しない限り、複数の指示対象も含むことが留意されなければならない。特許請求の範囲は、任意の随意的要素を除外するために起案され得ることもさらに留意される。従って、この記述は、特許請求の範囲の要素の列挙と関連して、「単に」、「唯一の」などのような排他的用語を使用するため、または「消極的な」限定を使用するための前提として働くように意図される。
本明細書において使用する用語「ａ」実体または「ａｎ」実体は、その実体の１つ以上を指すことを理解すべきである。例えば、化合物（ａ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）は、１つ以上（ｏｎｅ ｏｒ ｍｏｒｅ）の化合物を指す。従って、用語「ａ」、「ａｎ」、「１つ以上（ｏｎｅ ｏｒ ｍｏｒｅ）」および「少なくとも１つ（ａｔ ｌｅａｓｔ ｏｎｅ）」は、同義的に使用することができる。同様に、用語「含んでなる」、「含む」および「有する」も、同義的に使用することができる。
本明細書において考察する刊行物は、本出願の出願日前に開示されたもののみ提供している。本明細書には、先行本発明に基づいて、本発明がそのような刊行物に先行する権利を有さないものと承認するように解釈されるものは含まれていない。さらに、提供した公開日は、実際の公開日とは異なることもあるため、独立して確認する必要があり得る。
別段定義しない限り、本明細書において使用するすべての技術的および科学的用語は、本発明が属する当該技術分野における当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載のものと類似または等価なあらゆる方法および材料は、本発明の実践または試験にも使用することができるが、ここで、好適な方法および材料について説明する。本明細書において言及するすべての刊行物は、引用する刊行物に関連する方法および／または材料を開示および説明するために、本明細書において参考として援用される。
別段留意する場合を除いて、本実施形態の方法および教示内容は、一般的に、当該技術分野において周知の従来の方法に従って、ならびに本明細書を通して引用および考察した様々な一般的および特定の参考文献において記載のとおりに、実施される。例えば、Ｌｏｕｄｏｎ，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，２００２，ｐｐ．３６０−３６１，１０８４−１０８５；Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００１を参照のこと。
主題化合物を命名するために本明細書において使用する命名法を、本明細書の実施例に例示する。可能である場合、この命名法は、一般的に、市販のＡｕｔｏＮｏｍソフトウェア（ＭＤＬ，Ｓａｎ Ｌｅａｎｄｒｏ，Ｃａｌｉｆ．）を使用して誘導した。
明確にするため個別の実施形態との関連において説明される本発明の特定の特徴は、単一の実施形態に組み合わせて提供されてもよいことが理解される。逆に、簡潔にするため単一の実施形態との関連において説明される本発明の様々な特徴が、個別に、または任意の好適な部分的組み合わせで提供されてもよい。可変基により表現される化学基に関する実施形態のあらゆる組み合わせが、本発明に具体的に包含され、および一つ一つの組み合わせが安定な化合物（即ち、分離し、特性決定し、および生物活性について試験することができる化合物）である化合物を包含する限りにおいて、かかる組み合わせがまさに個々にかつ明示的に開示されたものとして本明細書に開示される。加えて、かかる可変基を説明する実施形態に列挙される化学基のあらゆる部分的な組み合わせもまた、具体的に本発明に包含され、および化学基の一つ一つのかかる部分的な組み合わせがまさに個々にかつ明示的に本明細書に開示されたものとして本明細書に開示される。
一般的合成手順
開示される化合物の合成に有用な一般に公知の化学合成スキームおよび条件を提供する一般的な参考文献が多く利用可能である（例えば、Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｍａｒｃｈ， Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００１；またはＶｏｇｅｌ，Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ Ｑｕａｌｉｔａｔｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｌｏｎｇｍａｎ，１９７８を参照のこと）。
本明細書に記載されるとおりの化合物は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、分取薄層クロマトグラフィー、フラッシュカラムクロマトグラフィーおよびイオン交換クロマトグラフィーなどのクロマトグラフ手段を含め、当該技術分野において公知の手段のいずれかにより精製することができる。順相および逆相ならびにイオン性樹脂を含む任意の好適な固定相を使用することができる。例えば、Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｍｏｄｅｒｎ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｅｄ．Ｌ．Ｒ．Ｓｎｙｄｅｒ ａｎｄ Ｊ．Ｊ．Ｋｉｒｋｌａｎｄ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９７９；およびＴｈｉｎ Ｌａｙｅｒ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，ｅｄ Ｅ．Ｓｔａｈｌ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９６９を参照のこと。
本開示物の化合物の調製方法のいずれかの間、対象の分子のいずれかにおける感受性または反応性の基を保護することが必要となる、および／または望ましいことがあり得る。これは、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｆｏｕｒｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ ２００６などの標準的な著書に説明されるとおりの従来の保護基を用いて達成することができる。保護基は、好都合な後続の段階で当該技術分野により公知の方法を用いて取り除くことができる。
本明細書に記載される化合物は、１つ以上のキラル中心および／または二重結合を含んでもよく、従って、二重結合異性体（即ち、幾何異性体）、エナンチオマーまたはジアステレオマーなどの立体異性体として存在してもよい。従って、立体異性的に純粋な（例えば、幾何学的に純粋、エナンチオマー的に純粋またはジアステレオマー的に純粋な）形態を含む化合物のすべての可能なエナンチオマーおよび立体異性体ならびにエナンチオマーおよび立体異性混合物が、本明細書における化合物の説明に含まれる。エナンチオマーおよび立体異性混合物は、当業者に周知の分離技術またはキラル合成技術を使用して、それらの成分のエナンチオマーまたは立体異性体に分割することができる。化合物はまた、エノール型、ケト型およびそれらの混合物を含むいくつかの互変異性型で存在してもよい。従って、本明細書において示す化学的構造は、例示される化合物のすべての可能な互変異性体型を包含する。記載される化合物はまた、同位体標識化合物を含み、ここで１個以上の原子は、天然において従来見出される原子質量とは異なる原子質量を有する。本明細書に開示される化合物に組み入れられ得る同位体の例として、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏなどが挙げられるが、これらに限定されない。化合物は、非溶媒和形態、ならびに水和形態を含む溶媒和形態で存在してもよい。一般に、化合物は水和または溶媒和されていてもよい。特定の化合物は複数の結晶質形態または非晶質形態で存在してもよい。一般に、すべての物理形態は、本明細書で考慮される使用について等価であり、本開示物の範囲内にあることが意図される。
代表的な実施形態
ここで様々な実施形態を詳細に参照する。本発明はこれらの実施形態に限定されないことは理解されるであろう。むしろ、認められる特許請求の範囲の趣旨および範囲に含まれ得るとおりの代替例、変形例、および均等物を網羅することが意図される。
本開示物は、医薬組成物、およびその使用方法を提供し、ここで医薬組成物は、ケトン含有オピオイドの酵素制御放出を提供するケトン修飾オピオイドプロドラッグと、任意選択の酵素インヒビターであって、プロドラッグからのケトン含有オピオイドの酵素制御放出を仲介する１つ以上の酵素と相互作用することによりプロドラッグの酵素切断を減弱させる酵素インヒビターとを含んでなる。本開示物は、任意選択のトリプシンインヒビターと、切断されるとケトン含有オピオイドの放出を促進するトリプシン切断可能部分を含有するケトン修飾オピオイドプロドラッグとを含んでなる医薬組成物を提供する。
一態様によれば、本実施形態は、トリプシン切断可能なケトン修飾オピオイドプロドラッグと、任意選択のトリプシンインヒビターとを含んでなる医薬組成物を含む。ケトン修飾オピオイドプロドラッグおよびトリプシンインヒビターの例を以下に記載する。
ケトン含有オピオイド
「オピオイド」は、オピオイド受容体における相互作用によってその薬理学的作用を及ぼす化学物質を指す。オピオイドは、単離された天然産物、合成化合物または半合成化合物であってよい。「ケトン含有オピオイド」は、ケトン基を含有する一部のオピオイドを指す。本明細書で使用されるとき、ケトン含有オピオイドは、エノール化可能なケトン基を含有するオピオイドである。ケトン含有オピオイドは、芳香族基および脂肪族アミン基を構造上異なる方法でオピオイド受容体に提供するファルマコフォアを有する化合物である。例えば、Ｆｏｙｅ’ｓ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｓｉｘｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｅｄ．Ｔ．Ｌ．Ｌｅｍｋｅ ａｎｄ Ｄ．Ａ．Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００８，特にＣｈａｐｔｅｒ ２４，６５３〜６７８頁を参照のこと。
例えば、ケトン含有オピオイドとして、アセチルモルホン（ａｃｅｔｙｌｍｏｒｐｈｏｎｅ）、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ケトベミドン、メサドン、ナロキソン、Ｎ−メチルナロキソン、ナルトレキソン、Ｎ−メチルナルトレキソン、オキシコドン、オキシモルホン、およびペンタモルホン（ｐｅｎｔａｍｏｒｐｈｏｎｅ）が挙げられるが、これらに限定されない。
特定の実施形態では、ケトン含有オピオイドはヒドロコドンまたはオキシコドンである。
本明細書に記載される官能性の少なくとも一部を有するオピオイドが開発されることが考えられる；そのようなオピオイドは本開示物の範囲の一部として含まれる。
ケトン修飾オピオイドプロドラッグ
本開示物は、ケトン含有オピオイドの酵素制御放出を提供するケトン修飾オピオイドプロドラッグを提供する。ケトン修飾オピオイドプロドラッグでは、プロモイエティがケトン部分のエノール酸素原子を介してケトン含有オピオイドに結合する。ケトン修飾オピオイドプロドラッグでは、ケトン含有オピオイドの対応するエノール基の水素原子がプロモイエティとの共有結合に置き換えられている。
本明細書に開示されるとおり、トリプシン切断可能なケトン修飾オピオイドプロドラッグは、トリプシン切断可能部分、即ちトリプシンによる切断を受け易い部位を有する部分を含んでなるプロモイエティを含んでなるケトン修飾オピオイドプロドラッグである。そのようなプロドラッグは、トリプシン切断可能部分を含んでなるプロモイエティに共有結合したケトン含有オピオイドを含んでなり、ここでトリプシンによるトリプシン切断可能な部分の切断が、薬物の放出を仲介する。切断は薬物放出を惹起し、それに寄与し、またはそれを生じさせることができる。
環化可能なスペーサー脱離基と切断可能部分とを含んでなるプロモイエティを有するケトン修飾オピオイドプロドラッグ
特定の実施形態によれば、ケトン含有オピオイドの酵素制御放出を提供するケトン修飾オピオイドプロドラッグが提供される。本開示物は、プロモイエティが環化可能なスペーサー脱離基と切断可能部分とを含んでなるケトン修飾オピオイドを提供する。特定の実施形態では、ケトン含有オピオイドは、酵素切断可能な部分で保護された窒素求核種を有するスペーサー脱離基である置換基をエノール酸素原子が有する対応する化合物であり、スペーサー脱離基および窒素求核種の配置は、切断可能部分が酵素切断されると窒素求核種が環状尿素を形成し、スペーサー脱離基から化合物が遊離してケトン含有オピオイドを提供することが可能であるような配置である。
対応するプロドラッグは、投与後に活性化される制御されたケトン含有オピオイド放出を提供する。プロドラッグはケトン含有オピオイドの放出を惹起するのに酵素切断を必要とし、従ってケトン含有オピオイドの放出速度は酵素切断の速度および環化の速度の双方に依存する。従ってこのプロドラッグは、意図的な過量服用によるか、注射によるなどの不適切な経路での投与か、または即時利用可能な家庭用化学品を使用した化学修飾によるかに関わらず、偶発的過量服用または乱用され易さが抑えられている。このプロドラッグは、それが不適切に投与されても過剰に高い血漿中活性薬物濃度を提供しないように構成され、および酵素切断と、それに続く制御された環化による以外には容易に分解されず、活性薬物を提供することができない。
アミド結合を介して窒素求核種に連結された酵素切断可能な部分は、例えば、アミノ酸もしくはペプチド、またはアミノ酸もしくはペプチドの（α）Ｎ−アシル誘導体（例えば薬学的に許容できるカルボン酸のＮ−アシル誘導体）の残基であってよい。ペプチドは、例えば、最大約１００アミノ酸残基を含み得る。各アミノ酸は有利には、Ｌ−アミノ酸などの、天然に存在するアミノ酸であってよい。天然に存在するアミノ酸の例は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンである。従って、酵素切断可能な部分の例としては、以上に列挙するＬ−アミノ酸およびそのＮ−アシル誘導体、ならびに以上に列挙するＬ−アミノ酸の少なくとも２つから形成されるペプチドおよびそのＮ−アシル誘導体の残基が挙げられる。
ケトン含有オピオイドが放出されるときに形成される環状の基は、好都合には薬学的に許容できるものであり、特に薬学的に許容できる環状尿素である。環状尿素は概して極めて安定しており、毒性が低いことは理解されるであろう。
式ＫＣ−（Ｉ）および式ＫＣ−（ＩＩ）
本開示物の組成物は、以下に示す式ＫＣ−（Ｉ）および式ＫＣ−（ＩＩ）の化合物を含む。式ＫＣ−（Ｉ）および式ＫＣ−（ＩＩ）の化合物は、オキシコドンおよびヒドロコドンのプロドラッグである。本開示物の医薬組成物および方法もまた、式ＫＣ−（Ｉ）および式ＫＣ−（ＩＩ）の化合物を企図する。
式ＫＣ−（Ｉ）
その組成物の態様の一つにおいて、本実施形態は、式ＫＣ−（Ｉａ）：
の化合物であって、式中：
Ｒａは水素またはヒドロキシルであり；
Ｒ５は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され；
各Ｒ１が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ２が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ１基またはＲ２基は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成し；
ｎは２〜４の整数であり；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４は、
であり；
各Ｒ６が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択されるか、あるいは場合により、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
各Ｗが、独立して、−ＮＲ８−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
各Ｒ８が、水素、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールから独立して選択されるか、あるいは場合により、各Ｒ６およびＲ８は独立して、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
ｐは１〜１００の整数であり；かつ
Ｒ７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される、化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物
を提供する。
その組成物の態様の一つにおいて、本実施形態は、式ＫＣ−（Ｉｂ）：
の化合物であって、式中：
Ｒａは水素またはヒドロキシルであり；
Ｒ５は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され；
各Ｒ１が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ２が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ１基またはＲ２基は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成し；
ｎは２〜４の整数であり；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４は、
であり；
各Ｒ６が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択されるか、あるいは場合により、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
各Ｗが、独立して、−ＮＲ８−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
各Ｒ８が、水素、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールから独立して選択されるか、あるいは場合により、各Ｒ６およびＲ８は独立して、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
ｐは１〜１００の整数であり；かつ
Ｒ７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される、化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物
を提供する。
式ＫＣ−（Ｉ）に対する参照は、式ＫＣ−（Ｉａ）および式ＫＣ−（Ｉｂ）の化合物を含むことが意図される。
式ＫＣ−（Ｉ）において、Ｒａは水素またはヒドロキシルであり得る。ある場合において、Ｒａは水素である。他の場合には、Ｒａはヒドロキシルである。
式ＫＣ−（Ｉ）において、Ｒ５は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択されてもよい。ある場合において、Ｒ５は（１−６Ｃ）アルキルである。他の場合には、Ｒ５は（１−４Ｃ）アルキルである。他の場合には、Ｒ５はメチルまたはエチルである。他の場合には、Ｒ５はメチルである。ある場合において、Ｒ５はエチルである。
ある場合において、Ｒ５は置換アルキルである。ある場合において、Ｒ５は、カルボン酸、カルボン酸エステルまたはカルボン酸アミドなどのカルボン酸基で置換されたアルキル基である。ある場合において、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＣＨ３、または−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３であり、ここでｎは１〜１０の数である。ある場合において、Ｒ１は、−（ＣＨ２）５−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）５−ＣＯＯＣＨ３、または−（ＣＨ２）５−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３である。
ある場合において、式ＫＣ−（Ｉ）においてＲ５は、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルである。ある場合において、式ＫＣ−（Ｉ）においてＲ５はアリールアルキルである。ある場合において、Ｒ５は置換アリールアルキルである。ある場合において、Ｒ５は、カルボン酸、カルボン酸エステルまたはカルボン酸アミドなどのカルボン酸基で置換されたアリールアルキル基である。ある場合において、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｑ（Ｃ６Ｈ４）−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｑ（Ｃ６Ｈ４）−ＣＯＯＣＨ３、または−（ＣＨ２）ｑ（Ｃ６Ｈ４）−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３であり、ここでｑは１〜１０の整数である。ある場合において、Ｒ５は、−ＣＨ２（Ｃ６Ｈ４）−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２（Ｃ６Ｈ４）−ＣＯＯＣＨ３、または−ＣＨ２（Ｃ６Ｈ４）−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３である。
ある場合において、式ＫＣ−（Ｉ）においてＲ５はアリールである。ある場合において、Ｒ５は置換アリールである。ある場合において、Ｒ５は、カルボン酸、カルボン酸エステルまたはカルボン酸アミドなどのカルボン酸基でオルト置換、メタ置換またはパラ置換されたアリール基である。ある場合において、Ｒ５は、−（Ｃ６Ｈ４）−ＣＯＯＨ、−（Ｃ６Ｈ４）−ＣＯＯＣＨ３、または−（Ｃ６Ｈ４）−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３である。
式ＫＣ−（Ｉ）において、各Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され得る。ある場合において、Ｒ１は水素またはアルキルである。ある場合において、Ｒ１は水素である。ある場合において、Ｒ１はアルキルである。ある場合において、Ｒ１はアシルである。ある場合において、Ｒ１はアミノアシルである。
式ＫＣ−（Ｉ）において、各Ｒ２は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され得る。ある場合において、Ｒ２は水素またはアルキルである。ある場合において、Ｒ２は水素である。ある場合において、Ｒ２はアルキルである。ある場合において、Ｒ２はアシルである。ある場合において、Ｒ２はアミノアシルである。
ある場合において、Ｒ１およびＲ２は水素である。ある場合において、同じ炭素上のＲ１およびＲ２は双方ともアルキルである。ある場合において、同じ炭素上のＲ１およびＲ２はメチルである。ある場合において、同じ炭素上のＲ１およびＲ２はエチルである。
ある場合において、隣接するＲ１およびＲ１は双方ともアルキルであり、かつ隣接するＲ２およびＲ２は双方とも水素である。ある場合において、隣接するＲ１およびＲ１は双方ともエチルであり、かつ隣接するＲ２およびＲ２は双方とも水素である。ある場合において、隣接するＲ１およびＲ１は双方ともメチルであり、かつ隣接するＲ２およびＲ２は双方とも水素である。
ある場合において、式ＫＣ−（Ｉ）中の−［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）］ｎ−の鎖におけるすべての炭素が置換されるとは限らない。ある場合において、−［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）］ｎ−の鎖には、メチルまたはエチルなどの異なるアルキル置換基の組み合わせがある。
ある場合において、Ｒ１およびＲ２の一方は、メチル、エチルまたは他のアルキルであり、かつＲ５はアルキルである。ある場合において、隣接するＲ１およびＲ１は双方ともアルキルであり、かつ隣接するＲ２およびＲ２は双方とも水素であり、かつＲ５はアルキルである。ある場合において、隣接するＲ１およびＲ１は双方ともエチルであり、かつ隣接するＲ２およびＲ２は双方とも水素であり、かつＲ５はアルキルである。ある場合において、隣接するＲ１およびＲ１は双方ともメチルであり、かつ隣接するＲ２およびＲ２は双方とも水素であり、かつＲ５はアルキルである。
ある場合において、Ｒ１およびＲ２の一方は、メチル、エチルまたは他のアルキルであり、かつＲ５は置換アルキルである。ある場合において、Ｒ１およびＲ２の一方は、メチル、エチルまたは他のアルキルであり、かつＲ５は、カルボン酸、カルボン酸エステルまたはカルボン酸アミドなどのカルボン酸基で置換されたアルキル基である。ある場合において、Ｒ１およびＲ２の一方は、メチル、エチルまたは他のアルキルであり、かつＲ５は、−（ＣＨ２）ｑ（Ｃ６Ｈ４）−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｑ（Ｃ６Ｈ４）−ＣＯＯＣＨ３、または−（ＣＨ２）ｑ（Ｃ６Ｈ４）−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３であり、ここでｑは１〜１０の整数である。ある場合において、Ｒ１およびＲ２の一方は、メチル、エチルまたは他のアルキルであり、かつＲ５は、カルボキサミドで置換されたアルキル基である。
式ＫＣ−（Ｉ）では、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ１またはＲ２基は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル基を形成することができる。ある場合において、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基を形成することができる。それ故、ある場合において、同じ炭素上のＲ１およびＲ２は、スピロ環を形成する。ある場合において、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と共に、置換シクロアルキル基を形成することができる。ある場合において、隣接する炭素原子上の２つのＲ１またはＲ２基は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基を形成することができる。ある場合において、隣接する炭素原子上の２つのＲ１またはＲ２基は、それらが結合する炭素原子と共に、置換シクロアルキル基を形成することができる。
式ＫＣ−（Ｉ）において、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と共に、アリール基または置換アリール基を形成し得るか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ１基またはＲ２基は、それらが結合する炭素原子と共に、アリール基または置換アリール基を形成し得る。ある場合において、隣接する炭素原子上の２つのＲ１基またはＲ２基は、それらが結合する炭素原子と共に、フェニル環を形成する。ある場合において、隣接する炭素原子上の２つのＲ１基またはＲ２基は、それらが結合する炭素原子と共に、置換フェニル環を形成する。ある場合において、隣接する炭素原子上の２つのＲ１基またはＲ２基は、それらが結合する炭素原子と共に、ナフチル環を形成する。
ある場合において、Ｒ１およびＲ２のうち一方はアミノアシルである。
ある場合において、Ｒ１およびＲ１のうち一方または両方は、フェニレンジアミンを含んでなるアミノアシルである。ある場合において、Ｒ１およびＲ２のうち一方は、
であって；ここで、各Ｒ１０は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、およびアシルから選択され、そしてＲ１１は、アルキルまたは置換アルキルである。ある場合において、Ｒ１０のうち少なくとも１つは、アシルである。ある場合において、Ｒ１０のうち少なくとも１つは、アルキルまたは置換アルキルである。ある場合において、Ｒ１０のうち少なくとも１つは、水素である。ある場合において、Ｒ１０のうち両方が水素である。
ある場合において、Ｒ１およびＲ２のうち一方は
であり；ここで、Ｒ１０は、水素、アルキル、置換アルキル、またはアシルである。ある場合において、Ｒ１０はアシルである。ある場合において、Ｒ１０はアルキルまたは置換アルキルである。ある場合において、Ｒ１０は水素である。
ある場合において、Ｒ１およびＲ２の一方は
であり；式中、各Ｒ１０は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、またはアシルであり、かつｂは１〜５の数である。ある場合において、Ｒ１およびＲ２の一方は
であり；式中、各Ｒ１０は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、またはアシルである。ある場合において、Ｒ１およびＲ２の一方は
であり；式中、Ｒ１０ａはアルキルであり、かつ各Ｒ１０は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、またはアシルである。
ある場合において、Ｒ１およびＲ２の一方は
であり；式中、Ｒ１０は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、またはアシルであり、かつｂは１〜５の数である。ある場合において、Ｒ１およびＲ２の一方は
であり；式中、Ｒ１０は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、またはアシルである。
ある場合において、Ｒ１およびＲ２の一方は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ａＲ１０ｂなどのアミノアシル基であり、式中、各Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、水素、アルキル、置換アルキル、およびアシルから独立して選択される。ある場合において、Ｒ１およびＲ２の一方は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ａＲ１０ｂなどのアミノアシル基であり、式中、Ｒ１０ａはアルキルであり、かつＲ１０ｂは置換アルキルである。ある場合において、Ｒ１およびＲ２の一方は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ａＲ１０ｂなどのアミノアシル基であり、式中、Ｒ１０ａはアルキルであり、かつＲ１０ｂは、カルボン酸またはカルボキシルエステルで置換されたアルキルである。ある場合において、Ｒ１およびＲ２の一方は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ａＲ１０ｂなどのアミノアシル基であり、式中、Ｒ１０ａはメチルであり、かつＲ１０ｂは、カルボン酸またはカルボキシルエステルで置換されたアルキルである。
ある場合において、Ｒ１またはＲ２は、分子内環化の速度をモジュレートすることができる。Ｒ１またはＲ２は、Ｒ１およびＲ２が両方とも水素である対応する分子と比較して、分子内環化の速度を増加することができる。ある場合において、Ｒ１またはＲ２は、電子吸引基または電子供与基を含んでなる。ある場合において、Ｒ１またはＲ２は、電子吸引基を含んでなる。ある場合において、Ｒ１またはＲ２は、電子供与基を含んでなる。
電子吸引置換基を官能化することが可能な原子および基は、有機化学の分野において周知である。それらは、電気陰性原子および電気陰性原子を含有する基を含む。そのような基は、電子密度の誘導性吸引を介して、β位における求核性窒素の塩基度またはプロトン化状態を低下するように機能する。そのような基はまた、アルキレン鎖に沿った他の位置上に位置することができる。例として、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子）、アシル基（例えば、アルカノイル基、アロイル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基またはアミノカルボニル基（例えば、カルバモイル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニルもしくはアリールアミノカルボニル基））、オキソ（＝Ｏ）置換基、ニトリル基、ニトロ基、エーテル基（例えば、アルコキシ基）およびオルト位、パラ位またはオルト位およびパラ位の両方において置換基を有するフェニル基（各置換基は、ハロゲン原子、フルオロアルキル基（例えば、トリフルオロメチル）、ニトロ基、シアノ基およびカルボキシル基から独立して選択される）が挙げられる。電子吸引置換基のそれぞれは、独立して、これらから選択することができる。
ある場合において、−［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）］ｎ−は、−ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）−；−ＣＨ（ＣＨＦ２）ＣＨ（ＣＨＦ２）−；−ＣＨ（ＣＦ３）ＣＨ（ＣＦ３）−；−ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）−；−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨＦ２）−；−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）−；−ＣＨ２ＣＨ（Ｆ）ＣＨ２−；−ＣＨ２Ｃ（Ｆ２）ＣＨ２−；−ＣＨ２ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１）−；−ＣＨ２ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２）−；−ＣＨ２ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＨ）−；−ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）−；−ＣＨ（ＣＨＦ２）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨＦ２）−；−ＣＨ（ＣＦ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）−；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）−；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨＦ２）−；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）−；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４）−；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５）−；および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＨ）−から選択され、式中、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれ独立して、水素または（１−６Ｃ）アルキルを表し、そしてＲ２４およびＲ２５は、それぞれ独立して、（１−６Ｃ）アルキルを表す。
式ＫＣ−（Ｉ）において、ｎは２〜４の整数であってもよい。ある場合において、ｎは２である。他の場合には、ｎは３である。他の場合には、ｎは４である。
式ＫＣ−（Ｉ）において、Ｒ４は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから選択されるＬ−アミノ酸の残基、もしくは前記アミノ酸のいずれかのＮ−アシル誘導体の残基；または、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから独立して選択される少なくとも２つのＬ−アミノ酸残基から構成されるペプチドの残基、もしくはそのＮ−アシル誘導体の残基であり得る。そのようなペプチドは、２〜約１００アミノ酸長であり得る。Ｎ−アシル誘導体の例として、アセチル誘導体、ベンゾイル誘導体、マロニル誘導体、ピペロニル誘導体またはスクシニル誘導体が挙げられる。
ある場合において、Ｒ４は、Ｌ−アルギニンまたはＬ−リジンの残基であるか、あるいはＬ−アルギニンまたはＬ−リジンのＮ−アシル誘導体の残基である。
ある場合において、式ＫＣ−（Ｉ）におけるｐが１より大きいとき、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）の窒素に隣接するＲ４は、Ｌ−アルギニンまたはＬ−リジンの残基である。ある場合において、ｐが１より大きいとき、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）の窒素に隣接するＲ４は、Ｌ−アルギニンまたはＬ−リジンの残基であり、かつ第１の残基が、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから独立して選択される少なくとも１つのさらなるＬ−アミノ酸残基に結合する。ペプチドの末端残基は、そのようなＬ−アミノ酸のいずれかのＮ−アシル誘導体であってもよい。ある場合において、Ｒ４は、ジペプチドまたはそのＮ−アシル誘導体である。ある場合において、Ｒは、トリペプチドまたはそのＮ−アシル誘導体である。
式ＫＣ−（Ｉ）において、Ｒ４は
である。
式ＫＣ−（Ｉ）において、各Ｒ６は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択されてもよく、あるいは場合により、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成してもよい。
ある場合において、式ＫＣ−（Ｉ）においてＲ６は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから選択される。ある場合において、Ｒ６は、水素、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから選択される。ある場合において、Ｒ６は水素である。ある場合において、Ｒ６はアルキルである。ある場合において、Ｒ６は置換アルキルである。ある場合において、Ｒ６は、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルである。ある場合において、Ｒ６は、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルである。
ある場合において、Ｒ６は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンまたはバリンなどのアミノ酸の側鎖である。ある場合において、Ｒ６は、Ｌ−アラニン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−アスパラギン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−システイン、Ｌ−グリシン、Ｌ−グルタミン、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−リジン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−プロリン、Ｌ−セリン、Ｌ−スレオニン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−チロシンまたはＬ−バリンなどのＬ−アミノ酸の側鎖である。
ある場合において、Ｒ６は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である。
式ＫＣ−（Ｉ）において、各Ｗは独立して、−ＮＲ８−、−Ｏ−または−Ｓ−であってもよい。ある場合において、Ｗは−ＮＲ８−である。ある場合において、Ｗは−Ｏ−である。ある場合において、Ｗは−Ｓ−である。
式ＫＣ−（Ｉ）において、各Ｒ８は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであってもよく、あるいは場合により、各Ｒ６およびＲ８は独立して、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成する。
ある場合において、式ＫＣ−（Ｉ）においてＲ８は水素またはアルキルである。ある場合において、Ｒ８は水素である。ある場合において、Ｒ８はアルキルである。ある場合において、Ｒ８はアリールである。ある場合において、Ｒ６およびＲ８は独立して、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成する。
式ＫＣ−（Ｉ）において、ｐは１〜１００の整数であってもよく、かつ各Ｒ６は任意のアミノ酸の側鎖から独立して選択されてもよい。ある場合において、ｐは１〜５０の整数である。ある場合において、ｐは、１〜９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、または１０の整数である。ある場合において、ｐは約１００である。ある場合において、ｐは約７５である。ある場合において、ｐは約５０である。ある場合において、ｐは約２５である。ある場合において、ｐは約２０である。ある場合において、ｐは約１５である。ある場合において、ｐは約１０である。ある場合において、ｐは約９である。ある場合において、ｐは約８である。ある場合において、ｐは約７である。ある場合において、ｐは約６である。ある場合において、ｐは約５である。ある場合において、ｐは約４である。ある場合において、ｐは約３である。ある場合において、ｐは約２である。ある場合において、ｐは約１である。
ある場合において、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）の窒素に隣接するＲ４のＲ６は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２であり、かつ任意のさらなるＲ６が、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンまたはバリンから独立して選択される任意のアミノ酸の側鎖であってよい。
式ＫＣ−（Ｉ）において、Ｒ７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択され得る。
ある場合において、Ｒ７は、水素、アルキル、アシル、または置換アシルである。ある場合において、Ｒ７は水素である。ある場合において、Ｒ７はアルキルである。ある場合において、Ｒ７はアシルまたは置換アシルである。ある場合において、Ｒ７はアシルである。ある場合において、Ｒ７は置換アシルである。ある場合において、Ｒ７は、アセチル、ベンゾイル、マロニル、ピペロニルまたはスクシニルであってもよい。
式ＫＣ−（ＩＩ）
式ＫＣ−（ＩＩ）の化合物は、Ｒ５が、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）置換アルキル、−（ＣＨ２）ｑ（Ｃ６Ｈ４）−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｑ（Ｃ６Ｈ４）−ＣＯＯＣＨ３、および−（ＣＨ２）ｑ（Ｃ６Ｈ４）−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３から選択され、ここでｑは１〜１０の整数であり；ｎが２または３であり；Ｒ３が水素であり；Ｒ４がＬ−アミノ酸またはペプチドであって、Ｌ−アミノ酸から構成され得るペプチドである式ＫＣ−（Ｉ）の化合物である。その組成物の態様の一つにおいて、本実施形態は、式ＫＣ−（ＩＩ）：
の化合物を提供し、式中：
Ｒａは水素またはヒドロキシルであり；
Ｒ５は、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）置換アルキル、−（ＣＨ２）ｑ（Ｃ６Ｈ４）−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｑ（Ｃ６Ｈ４）−ＣＯＯＣＨ３、および−（ＣＨ２）ｑ（Ｃ６Ｈ４）−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３から選択され、ここでｑは１〜１０の整数であり；
各Ｒ１が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ２が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ１基またはＲ２基は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成し；
ｎは２または３であり；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから選択されるＬ−アミノ酸の残基、もしくは前記アミノ酸のいずれかのＮ−アシル誘導体の残基；または、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから独立して選択される少なくとも２つのＬ−アミノ酸残基から構成されるペプチドの残基、もしくはそのＮ−アシル誘導体の残基である。
式ＫＣ−（ＩＩ）の特定の実施形態では、Ｒ４は、アルギニンおよびリジンから選択されるＬ−アミノ酸の残基である。
ある場合において、式ＫＣ−（ＩＩ）においてＲ４が２個以上のアミノ酸を含んでなるペプチドであるとき、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）の窒素に隣接するＲ４は、Ｌ−アルギニンまたはＬ−リジンの残基である。ある場合において、Ｒ４は、ジペプチドまたはそのＮ−アシル誘導体である。ある場合において、Ｒ４は、トリペプチドまたはそのＮ−アシル誘導体である。
式ＫＣ−（ＩＩ）における特定の実施形態では、Ｒ４は、そのＮ−アシル誘導体の残基である。ある場合において、Ｒ４は、そのＮ−アシル誘導体の残基であり、ここでＮ−アシル誘導体は、限定はされないがマロニルおよびスクシニルなど、置換されている。
式ＫＣ−（ＩＩＩ）〜式ＫＣ−（Ｖ）
本開示物の組成物は、以下に示す式ＫＣ−（ＩＩＩ）〜式ＫＣ−（Ｖ）の化合物を含む。本開示物の医薬組成物および方法もまた、式ＫＣ−（ＩＩＩ）〜式ＫＣ−（Ｖ）の化合物を企図する。
式ＫＣ−（ＩＩＩ）
その組成物の態様の一つにおいて、本実施形態は、式ＫＣ−（ＩＩＩａ）：
の化合物であって、式中：
Ｘはケトン含有オピオイドの残基を表し、ここでケトンの対応するエノール基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５−（Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２））ｎ−ＮＲ３Ｒ４との共有結合に置換され；
Ｒ５は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され；
各Ｒ１が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ２が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ２基またはＲ３基は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成し；
ｎは２〜４の整数であり；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４は、
であり；
各Ｒ６が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択されるか、あるいは場合により、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
各Ｗが、独立して、−ＮＲ８−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
各Ｒ８が、水素、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールから独立して選択されるか、あるいは場合により、各Ｒ６およびＲ８は独立して、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
ｐは１〜１００の整数であり；かつ
Ｒ７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される、化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物
を提供する。
その組成物の態様の一つにおいて、本実施形態は、式ＫＣ−（ＩＩＩｂ）：
の化合物であって、式中：
Ｘはケトン含有オピオイドの残基を表し、ここでケトンの対応するエノール基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５−（Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２））ｎ−ＮＲ３Ｒ４との共有結合に置換され；
Ｒ５は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され；
各Ｒ１が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ２が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ１基またはＲ２基は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成し；
ｎは２〜４の整数であり；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４は、
であり；
各Ｒ６が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択されるか、あるいは場合により、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
各Ｗが、独立して、−ＮＲ８−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
各Ｒ８が、水素、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールから独立して選択されるか、あるいは場合により、各Ｒ６およびＲ８は独立して、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
ｐは１〜１００の整数であり；かつ
Ｒ７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される、化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物を提供する。
式ＫＣ−（ＩＩＩ）に対する参照は、式ＫＣ−（ＩＩＩａ）およびＫＣ−（ＩＩＩｂ）の化合物を含むことが意図される。
式ＫＣ−（ＩＩＩ）において、Ｒ５は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され得る。ある場合において、Ｒ５は（１−６Ｃ）アルキルである。他の場合には、Ｒ５は（１−４Ｃ）アルキルである。他の場合には、Ｒ５はメチルまたはエチルである。他の場合には、Ｒ５はメチルである。ある場合において、Ｒ５はエチルである。
ある場合において、Ｒ５は置換アルキルである。ある場合において、Ｒ５は、カルボン酸、カルボン酸エステルまたはカルボン酸アミドなどのカルボン酸基で置換されたアルキル基である。ある場合において、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＣＨ３、または−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３であり、ここでｎは１〜１０の数である。ある場合において、Ｒ１は、−（ＣＨ２）５−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）５−ＣＯＯＣＨ３、または−（ＣＨ２）５−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３である。
ある場合において、式ＫＣ−（ＩＩＩ）においてＲ５は、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルである。ある場合において、式ＫＣ−（ＩＩＩ）においてＲ５はアリールアルキルである。ある場合において、Ｒ５は置換アリールアルキルである。ある場合において、Ｒ５は、カルボン酸、カルボン酸エステルまたはカルボン酸アミドなどのカルボン酸基で置換されたアリールアルキル基である。ある場合において、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｑ（Ｃ６Ｈ４）−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｑ（Ｃ６Ｈ４）−ＣＯＯＣＨ３、または−（ＣＨ２）ｑ（Ｃ６Ｈ４）−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３であり、ここでｑは１〜１０の整数である。ある場合において、Ｒ５は、−ＣＨ２（Ｃ６Ｈ４）−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２（Ｃ６Ｈ４）−ＣＯＯＣＨ３、または−ＣＨ２（Ｃ６Ｈ４）−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３である。
ある場合において、式ＫＣ−（ＩＩＩ）においてＲ５はアリールである。ある場合において、Ｒ５は置換アリールである。ある場合において、Ｒ５は、カルボン酸、カルボン酸エステルまたはカルボン酸アミドなどのカルボン酸基でオルト置換、メタ置換またはパラ置換されたアリール基である。ある場合において、Ｒ５は、−（Ｃ６Ｈ４）−ＣＯＯＨ、−（Ｃ６Ｈ４）−ＣＯＯＣＨ３、または−（Ｃ６Ｈ４）−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３である。
式ＫＣ−（ＩＩＩ）において、各Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され得る。ある場合において、Ｒ１は水素またはアルキルである。ある場合において、Ｒ１は水素である。ある場合において、Ｒ１はアルキルである。ある場合において、Ｒ１はアシルである。ある場合において、Ｒ１はアミノアシルである。
式ＫＣ−（ＩＩＩ）において、各Ｒ２は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され得る。ある場合において、Ｒ２は水素またはアルキルである。ある場合において、Ｒ２は水素である。ある場合において、Ｒ２はアルキルである。ある場合において、Ｒ２はアシルである。ある場合において、Ｒ２はアミノアシルである。
ある場合において、Ｒ１およびＲ２は水素である。ある場合において、同じ炭素上のＲ１およびＲ２は双方ともアルキルである。ある場合において、同じ炭素上のＲ１およびＲ２はメチルである。ある場合において、同じ炭素上のＲ１およびＲ２はエチルである。
ある場合において、隣接するＲ１およびＲ１は双方ともアルキルであり、かつ隣接するＲ２およびＲ２は双方とも水素である。ある場合において、隣接するＲ１およびＲ１は双方ともエチルであり、かつ隣接するＲ２およびＲ２は双方とも水素である。ある場合において、隣接するＲ１およびＲ１は双方ともメチルであり、かつ隣接するＲ２およびＲ２は双方とも水素である。
ある場合において、式ＫＣ−（ＩＩＩ）中の−［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）］ｎ−の鎖におけるすべての炭素が置換されるとは限らない。ある場合において、−［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）］ｎ−の鎖には、メチルまたはエチルなどの異なるアルキル置換基の組み合わせが存在する。
ある場合において、Ｒ１およびＲ２の一方は、メチル、エチルまたは他のアルキルであり、かつＲ５はアルキルである。ある場合において、隣接するＲ１およびＲ１は双方ともアルキルであり、かつ隣接するＲ２およびＲ２は双方とも水素であり、かつＲ５はアルキルである。ある場合において、隣接するＲ１およびＲ１は双方ともエチルであり、かつ隣接するＲ２およびＲ２は双方とも水素であり、かつＲ５はアルキルである。ある場合において、隣接するＲ１およびＲ１は双方ともメチルであり、かつ隣接するＲ２およびＲ２は双方とも水素であり、かつＲ５はアルキルである。
ある場合において、Ｒ１およびＲ２の一方は、メチル、エチルまたは他のアルキルであり、かつＲ５は置換アルキルである。ある場合において、Ｒ１およびＲ２の一方は、メチル、エチルまたは他のアルキルであり、かつＲ５は、カルボン酸、カルボン酸エステルまたはカルボン酸アミドなどのカルボン酸基で置換されたアルキル基である。ある場合において、Ｒ１およびＲ２の一方は、メチル、エチルまたは他のアルキルであり、かつＲ５は、−（ＣＨ２）ｑ（Ｃ６Ｈ４）−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｑ（Ｃ６Ｈ４）−ＣＯＯＣＨ３、または−（ＣＨ２）ｑ（Ｃ６Ｈ４）−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３であり、ここでｑは１〜１０の整数である。ある場合において、Ｒ１およびＲ２の一方は、メチル、エチルまたは他のアルキルであり、かつＲ５は、カルボキサミドで置換されたアルキル基である。
式ＫＣ−（ＩＩＩ）では、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ１基またはＲ２基は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができる。ある場合において、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基を形成することができる。それ故、ある場合において、同じ炭素上のＲ１およびＲ２は、スピロ環を形成する。ある場合において、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と共に、置換シクロアルキル基を形成することができる。ある場合において、隣接する炭素原子上の２つのＲ１基またはＲ２基は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基を形成することができる。ある場合において、隣接する炭素原子上の２つのＲ１基またはＲ２基は、それらが結合する炭素原子と共に、置換シクロアルキル基を形成することができる。
ある場合において、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と共に、アリール基または置換アリール基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ１基またはＲ２基は、それらが結合する炭素原子と共に、アリール基または置換アリール基を形成し得る。ある場合において、隣接する炭素原子上の２つのＲ１基またはＲ２基は、それらが結合する炭素原子と共に、フェニル環を形成する。ある場合において、隣接する炭素原子上の２つのＲ１基またはＲ２基は、それらが結合する炭素原子と共に、置換フェニル環を形成する。ある場合において、隣接する炭素原子上の２つのＲ１基またはＲ２基は、それらが結合する炭素原子と共に、ナフチル環を形成する。
ある場合において、Ｒ１およびＲ２のうち一方はアミノアシルである。
ある場合において、Ｒ１およびＲ２のうち一方または両方は、フェニレンジアミンを含んでなるアミノアシルである。ある場合において、Ｒ１およびＲ２のうち一方は、
であって；ここで、各Ｒ１０は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、およびアシルから選択され、そしてＲ１１は、アルキルまたは置換アルキルである。ある場合において、Ｒ１０のうち少なくとも１つは、アシルである。ある場合において、Ｒ１０のうち少なくとも１つは、アルキルまたは置換アルキルである。ある場合において、Ｒ１０のうち少なくとも１つは、水素である。ある場合において、Ｒ１０のうち両方が水素である。
ある場合において、Ｒ１およびＲ２のうち一方は
であり；ここで、Ｒ１０は、水素、アルキル、置換アルキル、またはアシルである。ある場合において、Ｒ１０はアシルである。ある場合において、Ｒ１０はアルキルまたは置換アルキルである。ある場合において、Ｒ１０は水素である。
ある場合において、Ｒ１およびＲ２の一方は、
であり
；式中、各Ｒ１０は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、またはアシルであり、かつｂは１〜５の数である。ある場合において、Ｒ１およびＲ２の一方は、
であり
；式中、各Ｒ１０は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、またはアシルである。ある場合において、Ｒ１およびＲ２の一方は、
であり；式中、Ｒ１０ａはアルキルであり、かつ各Ｒ１０は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、またはアシルである。
ある場合において、Ｒ１およびＲ２の一方は、
であり
；式中、Ｒ１０は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、またはアシルであり、かつｂは１〜５の数である。ある場合において、Ｒ１およびＲ２の一方は、
であり；式中、Ｒ１０は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、またはアシルである。
ある場合において、Ｒ１およびＲ２の一方は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ａＲ１０ｂなどのアミノアシル基であり、式中、各Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、水素、アルキル、置換アルキル、およびアシルから独立して選択される。ある場合において、Ｒ１およびＲ２の一方は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ａＲ１０ｂなどのアミノアシル基であり、式中、Ｒ１０ａはアルキルであり、かつＲ１０ｂは置換アルキルである。ある場合において、Ｒ１およびＲ２の一方は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ａＲ１０ｂなどのアミノアシル基であり、式中、Ｒ１０ａはアルキルであり、かつＲ１０ｂは、カルボン酸またはカルボキシルエステルで置換されたアルキルである。ある場合において、Ｒ１およびＲ２の一方は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ａＲ１０ｂなどのアミノアシル基であり、式中、Ｒ１０ａはメチルであり、かつＲ１０ｂは、カルボン酸またはカルボキシルエステルで置換されたアルキルである。
ある場合において、Ｒ１またはＲ２は、分子内環化の速度をモジュレートすることができる。Ｒ１またはＲ２は、Ｒ１およびＲ２が両方とも水素である対応する分子と比較して、分子内環化の速度を増加することができる。ある場合において、Ｒ１またはＲ２は、電子吸引基または電子供与基を含んでなる。ある場合において、Ｒ１またはＲ２は、電子吸引基を含んでなる。ある場合において、Ｒ１またはＲ２は、電子供与基を含んでなる。
電子吸引置換基を官能化することが可能な原子および基は、有機化学の分野において周知である。それらは、電気陰性原子および電気陰性原子を含有する基を含む。そのような基は、電子密度の誘導性吸引を介して、β位における求核性窒素の塩基度またはプロトン化状態を低下するように機能する。そのような基はまた、アルキレン鎖に沿った他の位置上に位置することができる。例として、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子）、アシル基（例えば、アルカノイル基、アロイル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基またはアミノカルボニル基（例えば、カルバモイル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニルもしくはアリールアミノカルボニル基））、オキソ（＝Ｏ）置換基、ニトリル基、ニトロ基、エーテル基（例えば、アルコキシ基）およびオルト位、パラ位またはオルト位およびパラ位の両方において置換基を有するフェニル基（各置換基は、ハロゲン原子、フルオロアルキル基（例えば、トリフルオロメチル）、ニトロ基、シアノ基およびカルボキシル基から独立して選択される）が挙げられる。電子吸引置換基のそれぞれは、独立して、これらから選択することができる。
ある場合において、−［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）］ｎ−は、−ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）−；−ＣＨ（ＣＨＦ２）ＣＨ（ＣＨＦ２）−；−ＣＨ（ＣＦ３）ＣＨ（ＣＦ３）−；−ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）−；−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨＦ２）−；−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）−；−ＣＨ２ＣＨ（Ｆ）ＣＨ２−；−ＣＨ２Ｃ（Ｆ２）ＣＨ２−；−ＣＨ２ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１）−；−ＣＨ２ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２）−；−ＣＨ２ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＨ）−；−ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）−；−ＣＨ（ＣＨＦ２）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨＦ２）−；−ＣＨ（ＣＦ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）−；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）−；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨＦ２）−；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）−；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４）−；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５）−；および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＨ）−から選択され、式中、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれ独立して、水素または（１−６Ｃ）アルキルを表し、そしてＲ２４およびＲ２５は、それぞれ独立して、（１−６Ｃ）アルキルを表す。
式ＫＣ−（ＩＩＩ）において、ｎは２〜４の整数であってもよい。ある場合において、ｎは２である。他の場合には、ｎは３である。他の場合には、ｎは４である。
式ＫＣ−（ＩＩＩ）において、Ｒ４は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから選択されるＬ−アミノ酸の残基、もしくは前記アミノ酸のいずれかのＮ−アシル誘導体の残基；または、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから独立して選択される少なくとも２つのＬ−アミノ酸残基から構成されるペプチドの残基、もしくはそのＮ−アシル誘導体の残基であってもよい。そのようなペプチドは、２〜約１００アミノ酸長であり得る。Ｎ−アシル誘導体の例として、アセチル誘導体、ベンゾイル誘導体、マロニル誘導体、ピペロニル誘導体またはスクシニル誘導体が挙げられる。
ある場合において、Ｒ４は、Ｌ−アルギニンまたはＬ−リジンの残基であるか、あるいはＬ−アルギニンまたはＬ−リジンのＮ−アシル誘導体の残基である。
ある場合において、式ＫＣ−（ＩＩＩ）においてｐが１より大きいとき、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）の窒素に隣接するＲ４は、Ｌ−アルギニンまたはＬ−リジンの残基である。ある場合において、ｐが１より大きいとき、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）の窒素に隣接するＲ４は、Ｌ−アルギニンまたはＬ−リジンの残基であり、かつ第１の残基が、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから独立して選択される少なくとも１つのさらなるＬ−アミノ酸残基に結合する。ペプチドの末端残基は、このようなアミノ酸のいずれかのＮ−アシル誘導体であってもよい。ある場合において、Ｒ４は、ジペプチドまたはそのＮ−アシル誘導体である。ある場合において、ＲはトリペプチドまたはそのＮ−アシル誘導体である。
式ＫＣ−（ＩＩＩ）において、Ｒ４は、
である。
式ＫＣ−（ＩＩＩ）において、各Ｒ６は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択され得るか、あるいは場合により、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し得る。
ある場合において、式ＫＣ−（ＩＩＩ）においてＲ６は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから選択される。ある場合において、Ｒ６は、水素、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから選択される。ある場合において、Ｒ６は水素である。ある場合において、Ｒ６はアルキルである。ある場合において、Ｒ６は置換アルキルである。ある場合において、Ｒ６は、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルである。ある場合において、Ｒ６は、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルである。
ある場合において、Ｒ６は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンまたはバリンなどのアミノ酸の側鎖である。ある場合において、Ｒ６は、Ｌ−アラニン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−アスパラギン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−システイン、Ｌ−グリシン、Ｌ−グルタミン、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−リジン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−プロリン、Ｌ−セリン、Ｌ−スレオニン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−チロシンまたはＬ−バリンなどのＬ−アミノ酸の側鎖である。
ある場合において、Ｒ６は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である。
式ＫＣ−（ＩＩＩ）において、各Ｗは独立して、−ＮＲ８−、−Ｏ−または−Ｓ−であってもよい。ある場合において、Ｗは−ＮＲ８−である。ある場合において、Ｗは−Ｏ−である。ある場合において、Ｗは−Ｓ−である。
式ＫＣ−（ＩＩＩ）において、各Ｒ８は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであってもよく、あるいは場合により、各Ｒ６およびＲ８は独立して、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成する。
ある場合において、式ＫＣ−（ＩＩＩ）においてＲ８は水素またはアルキルである。ある場合において、Ｒ８は水素である。ある場合において、Ｒ８はアルキルである。ある場合において、Ｒ８はアリールである。ある場合において、Ｒ６およびＲ８は、独立して、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成する。
式ＫＣ−（ＩＩＩ）において、ｐは１〜１００の整数であってもよく、かつ各Ｒ６は任意のアミノ酸の側鎖から独立して選択されてもよい。ある場合において、ｐは１〜５０の整数である。ある場合において、ｐは、１〜９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、または１０の整数である。ある場合において、ｐは約１００である。ある場合において、ｐは約７５である。ある場合において、ｐは約５０である。ある場合において、ｐは約２５である。ある場合において、ｐは約２０である。ある場合において、ｐは約１５である。ある場合において、ｐは約１０である。ある場合において、ｐは約９である。ある場合において、ｐは約８である。ある場合において、ｐは約７である。ある場合において、ｐは約６である。ある場合において、ｐは約５である。ある場合において、ｐは約４である。ある場合において、ｐは約３である。ある場合において、ｐは約２である。ある場合において、ｐは約１である。
ある場合において、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）の窒素に隣接するＲ４のＲ６は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２であり、そして任意のさらなるＲ６が、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンまたはバリンから独立して選択される任意のアミノ酸の側鎖であってよい。
式ＫＣ−（ＩＩＩ）において、Ｒ７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択され得る。
ある場合において、Ｒ７は、水素、アルキル、アシル、または置換アシルである。ある場合において、Ｒ７は水素である。ある場合において、Ｒ７はアルキルである。ある場合において、Ｒ７はアシルまたは置換アシルである。ある場合において、Ｒ７はアシルである。ある場合において、Ｒ７は置換アシルである。ある場合において、Ｒ７は、アセチル、ベンゾイル、マロニル、ピペロニルまたはスクシニルであってもよい。
式ＫＣ−（ＩＶ）
式ＫＣ−（ＩＶ）の化合物は、Ｒ５が、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）置換アルキル、−（ＣＨ２）ｑ（Ｃ６Ｈ４）−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｑ（Ｃ６Ｈ４）−ＣＯＯＣＨ３、および−（ＣＨ２）ｑ（Ｃ６Ｈ４）−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３から選択され、ここでｑは１〜１０の整数であり；ｎが２または３であり；Ｒ３が水素であり；Ｒ４がＬ−アミノ酸またはペプチドであって、Ｌ−アミノ酸から構成され得るペプチドである式ＫＣ−（ＩＩＩ）の化合物である。その組成物の態様の一つにおいて、本実施形態は、式ＫＣ−（ＩＶ）：
の化合物であって、式中：
Ｘはケトン含有オピオイドの残基を表し、ここでケトンの対応するエノール基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５−（Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２））ｎ−ＮＲ３Ｒ４との共有結合に置換され；
Ｒ５は、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）置換アルキル、−（ＣＨ２）ｑ（Ｃ６Ｈ４）−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｑ（Ｃ６Ｈ４）−ＣＯＯＣＨ３、および−（ＣＨ２）ｑ（Ｃ６Ｈ４）−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３から選択され、ここでｑは１〜１０の整数であり；
各Ｒ１が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ２が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ１基またはＲ２基は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成し；
ｎは２または３であり；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから選択されるＬ−アミノ酸の残基、もしくは前記アミノ酸のいずれかのＮ−アシル誘導体の残基；または、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから独立して選択される少なくとも２つのＬ−アミノ酸残基から構成されるペプチドの残基、もしくはそのＮ−アシル誘導体の残基である、化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物
を提供する。
式ＫＣ−（ＩＶ）における特定の実施形態では、Ｒ４は、アルギニンおよびリジンから選択されるＬ−アミノ酸の残基である。
ある場合には、式ＫＣ−（ＩＶ）においてＲ４が２個以上のアミノ酸を含んでなるペプチドであるとき、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）の窒素に隣接するＲ４は、Ｌ−アルギニンまたはＬ−リジンの残基である。ある場合において、Ｒ４は、ジペプチドまたはそのＮ−アシル誘導体である。ある場合において、Ｒ４はトリペプチドまたはそのＮ−アシル誘導体である。
式ＫＣ−（ＩＶ）における特定の実施形態では、Ｒ４は、そのＮ−アシル誘導体の残基である。ある場合において、Ｒ４は、そのＮ−アシル誘導体の残基であり、ここでＮ−アシル誘導体は、限定はされないがマロニルおよびスクシニルなど、置換されている。
式ＫＣ−（Ｖ）
式ＫＣ−（Ｖ）の化合物は、Ｒ４がトリプシン切断可能部分である式ＫＣ−（ＩＩＩ）の化合物である。
その組成物の態様の一つにおいて、本実施形態は、式ＫＣ−（Ｖ）：
の化合物であって、式中：
Ｘはケトン含有オピオイドの残基を表し、ここでケトンの対応するエノール基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５−（Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２））ｎ−ＮＲ３Ｒ４との共有結合に置換され；
Ｒ５は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され；
各Ｒ１が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ２が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ１基またはＲ２基は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成し；
ｎは２〜４の整数であり；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４はトリプシン切断可能部分である、化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物を提供する。
式ＫＣ−（Ｖ）において、Ｒ４はトリプシン切断可能部分である。トリプシン切断可能部分は、トリプシンにより切断されることが可能な構造部分である。ある場合において、トリプシン切断可能部分は、トリプシンの活性部位に適合することができ、かつプロドラッグを切断可能な結合で切断されるように配置することが可能な荷電部分を含んでなる。例えば、この荷電部分は、生理学的ｐＨで荷電部分として存在する塩基性部分であってもよい。
特定の実施形態では、式ＫＣ−（Ｖ）においてＲ４は、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６ａ）−ＮＨ（Ｒ７ａ）であり、式中、Ｒ６ａは、トリプシン切断可能部分であるＲ４をもたらすアミノ酸の側鎖またはアミノ酸の側鎖の誘導体を表す。誘導体は、修飾、部分的置換、ホモログ化、トランケーション、または酸化状態の変更により別の物質から変化した物質を指す。
例えば、トリプシン切断可能部分を形成するため、Ｒ６ａは、リジン（Ｌ−リジンなど）、アルギニン（Ｌ−アルギニンなど）、ホモリジン、ホモアルギニン、およびオルニチンの側鎖を含むことができるが、これらに限定されない。Ｒ４の他の値は、アルギニンミミック、アルギニンホモログ、アルギニントランケート、酸化状態が変化するアルギニン（例えば、代謝物）、リジンミミック、リジンホモログ、リジントランケート、および酸化状態が変化するリジン（例えば、代謝物）を含むが、これらに限定されない。アルギニンミミックおよびリジンミミックの例としては、アリールグアニジン類、アリールアミジン類（置換ベンズアミジン類）、ベンジルアミン類、および（ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メタンアミンおよびその誘導体が挙げられる。
ある場合において、式ＫＣ−（Ｖ）においてＲ６ａは、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２を表し、Ｒ４が結合する炭素原子の配置は、Ｌ−アミノ酸における配置に対応する。
式ＫＣ−（Ｖ）において、Ｒ７ａは、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される。ある場合において、Ｒ７ａは、アミノ酸またはアミノ酸のＮ−アシル誘導体である。ある場合において、Ｒ７ａは、ペプチドまたはそのようなペプチドのＮ−アシル誘導体であり、ここでペプチドは１〜１００アミノ酸を含んでなり、かつ各アミノ酸は独立して選択され得る。ある場合において、ペプチドには１〜５０アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには１〜９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、または１０アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約１００アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約７５アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約５０アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約２５アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約２０アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約１５アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約１０アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約９アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約８アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約７アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約６アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約５アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約４アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約３アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約２アミノ酸がある。ある場合において、ペプチドには約１アミノ酸がある。
詳細な目的の化合物、およびその塩または溶媒和物または立体異性体としては：
オキシコドン６−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−Ｎ’−アセチルアルギニルアミノ））エチルカルバメート：
ヒドロコドン６−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−Ｎ’−アセチルアルギニルアミノ））エチルカルバメート：
オキシコドン６−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−Ｎ’−マロニルアルギニルアミノ））エチルカルバメート：
オキシコドン６−（Ｎ−５’−カルボキシペンチル−Ｎ−（２−Ｎ’−アセチルアルギニルアミノ））エチルカルバメート：
ヒドロコドン６−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−Ｎ’−マロニルアルギニルアミノ））エチルカルバメート：
オキシコドン６−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−Ｎ’−アセチルアルギニルアミノ−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−カルボキシメチル−アセトアミド））エチルカルバメート：
が挙げられ、
ここでアミノ酸残基はＬ配置である。
本実施形態は、一般式ＫＣ−（Ｉ）〜ＫＣ−（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩を含んでなる医薬組成物を提供する。
本実施形態は、一般式ＫＣ−（ＩＩＩ）〜ＫＣ−（Ｖ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩を含んでなる医薬組成物を提供する。
本実施形態は、一般式ＫＣ−（Ｉ）〜ＫＣ−（ＩＩ）の化合物以外の本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容できる塩を含んでなる医薬組成物を提供する。
式ＫＣ−（Ｉ）〜ＫＣ−（ＶＩ）の一般的合成手順
式ＫＣ−（Ｉ）および式ＫＣ−（ＩＩ）の化合物の代表的な合成を以下のスキームに示す。式ＫＣ−（ＩＩＩ）〜式ＫＣ−（ＶＩ）の化合物もまた、開示される方法を用いて合成することができる。化合物ＫＣ２０３についての代表的な合成をスキームＫＣ−１に示す。スキームＫＣ−１における用語Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、およびｎは、本明細書に定義される。用語ＰＧ１およびＰＧ２はアミノ保護基である。
スキームＫＣ−１において、化合物ＫＣ２００は市販の出発物質である。あるいは、化合物ＫＣ２００は、市販の出発物質および／または従来の合成方法により調製された出発物質を使用して、様々な異なる合成経路を経て合成することができる。
引き続きスキームＫＣ−１を参照すると、化合物ＫＣ２００がアミノ基で保護されて化合物ＫＣ２０１が形成され、ここでＰＧ１およびＰＧ２はアミノ保護基である。アミノ保護基については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｆｏｕｒｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ ２００６に見出すことができる。代表的なアミノ保護基としては、ホルミル基；アシル基、例えばアセチルなどのアルカノイル基；ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）などのアルコキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）などのアリールメトキシカルボニル基；ベンジル（Ｂｎ）、トリチル（Ｔｒ）、および１，１−ジ−（４’−メトキシフェニル）メチルなどのアリールメチル基；トリメチルシリル（ＴＭＳ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）などのシリル基が挙げられるが、これらに限定されない。
特定の実施形態では、ＰＧ１およびＰＧ２はＢｏｃ基である。化合物ＫＣ２０１上にＢｏｃ基を形成するための条件は、Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓに見出すことができる。一つの方法は、化合物ＫＣ２００のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートとの反応である。この反応は場合により、ＤＭＡＰなどの活性化剤の存在下で実行されてもよい。
引き続きスキームＫＣ−１を参照すると、化合物ＫＣ２０１上のカルボキシベンジル基が脱保護されて化合物ＫＣ２０２が形成される。カルボキシベンジル基を除去する条件は、Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓに見出すことができる。カルボキシベンジル基を除去する方法には、化合物ＫＣ２０１の水素化分解または化合物ＫＣ２０１のＨＢｒによる処理が含まれる。カルボキシベンジル基を除去する一つの方法は、化合物ＫＣ２０１を水素およびパラジウムと反応させることである。
引き続きスキームＫＣ−１を参照すると、化合物ＫＣ２０２をホスゲンと反応させることにより化合物ＫＣ２０３が形成される。ホスゲンと反応させると、化合物ＫＣ２０２のアミノ基に塩化アシルが形成される。ホスゲンの代わりとして、ジホスゲンまたはトリホスゲンなどの他の試薬が機能し得る。
化合物ＫＣ３０２についての代表的な合成をスキームＫＣ−２に示す。スキーム２における用語Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、およびｎは、本明細書に定義される。用語ＰＧ１およびＰＧ２はアミノ保護基である。
スキームＫＣ−２において、化合物ＫＣ３００は市販の出発物質である。あるいは、化合物ＫＣ３００は、市販の出発物質および／または従来の合成方法により調製された出発物質を使用して、様々な異なる合成経路を経て合成することができる。
引き続きスキームＫＣ−２を参照すると、化合物ＫＣ３００を化合物ＫＣ２０３と反応させることにより化合物ＫＣ３０１が形成される。この反応では、化合物ＫＣ３００のエノラートが化合物ＫＣ２０３の塩化アシルと反応してカルバメートを形成する。
引き続きスキームＫＣ−２を参照すると、保護基ＰＧ１およびＰＧ２が化合物ＫＣ３０１から除去されて化合物ＫＣ３０２を形成する。アミノ基を除去する条件は、Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓに見出すことができる。ＰＧ１およびＰＧ２がＢｏｃ基である場合、保護基は、トリフルオロ酢酸による処理など、酸性条件で除去することができる。
化合物ＫＣ４０２についての代表的な合成をスキームＫＣ−３に示す。スキームＫＣ−３における用語Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびｎは、本明細書に定義される。用語ＰＧ３はアミノ保護基である。
スキームＫＣ−３において、化合物ＫＣ４００は市販の出発物質である。あるいは、化合物ＫＣ４００は、市販の出発物質および／または従来の合成方法により調製された出発物質を使用して、様々な異なる合成経路を経て合成することができる。
引き続きスキームＫＣ−３を参照すると、化合物ＫＣ３０２を化合物ＫＣ４００と反応させることにより、ペプチドカップリング反応で化合物ＫＣ４０１が形成される。ペプチドカップリング反応は、典型的には従来のペプチドカップリング試薬を用い、典型的にはエチルジイソプロピルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）などのトリアルキルアミンの存在下で、従来のカップリング反応条件に基づき行われる。使用に好適なカップリング試薬として、例えば、エチル−３−（３−ジメチルアミノ）プロピルカルボジイミド（ＥＤＣ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）などのカルボジイミド類、およびＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）などの他の周知されているカップリング試薬が挙げられる。場合により、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの周知のカップリングプロモーターがこの反応に用いられてもよい。典型的には、このカップリング反応は、約０℃〜約６０℃の範囲の温度で約１〜約７２時間にわたりＴＨＦまたはＤＭＦなどの不活性希釈剤中で行われる。ある場合には、ＤＭＦ中のＨＡＴＵおよびＤＩＥＡの存在下で化合物ＫＣ３０２を化合物ＫＣ４００と反応させて化合物ＫＣ４０１が形成される。
引き続きスキームＫＣ−３を参照すると、化合物ＫＣ４０１はアミノ保護基が除去され、かつＲ７基が付加されて、化合物ＫＣ４０２に転換される。ある場合にはアミノ保護基がＲ７であり、アミノ保護基の除去は任意選択である。
本明細書に開示されるとおり、代表的なアミノ保護基としては、ホルミル基；アシル基、例えばアセチルなどのアルカノイル基；ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）などのアルコキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）などのアリールメトキシカルボニル基；ベンジル（Ｂｎ）、トリチル（Ｔｒ）、および１，１−ジ−（４’−メトキシフェニル）メチルなどのアリールメチル基；トリメチルシリル（ＴＭＳ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）などのシリル基などが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、ＰＧ３はＢｏｃ基である。ＰＧ３がＢｏｃ基である場合、保護基は、トリフルオロ酢酸による処理など、酸性条件で除去することができる。
ある場合において、化合物ＫＣ４０１にＲ７基が付加される。Ｒ７を付加するための条件はＲ７のアイデンティティに依存し、当業者には公知である。ある場合において、Ｒ７は、アセチル、ベンゾイル、マロニル、ピペロニルまたはスクシニルなどのアシル基である。
式ＫＣ−（Ｉ）の化合物のＮ−アシル誘導体は、好都合には、適切なアシル化剤、例えば無水酢酸（Ｎ−アセチル化合物を調製するため）などの無水物または酸ハロゲン化物を使用して式ＫＣ−（Ｉ）の対応する化合物をアシル化することにより調製されてもよい。反応は、好都合には、非反応性の塩基、例えばトリエチルアミンなどの第三級アミンの存在下に実施される。好都合な溶媒として、ジメチルホルムアミドなどのアミド類が挙げられる。反応を実施する温度は好都合には、周囲温度など、０〜１００℃の範囲である。
引き続きスキームＫＣ−３を参照すると、Ｒ６部分に存在する保護基などの他の保護基が用いられた場合には、他の保護基の除去が実施され得る。他の保護基を除去するための条件はその保護基のアイデンティティに依存し、当業者には公知である。それらの条件はまた、Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓにも見出すことができる。
本明細書でさらに詳細に説明するとおり、本開示物は、本開示物の化合物またはその塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体を調製するのに有用な方法および中間体を提供する。従って本開示物は、本開示物の化合物の調製方法を提供し、この方法は：
式：
の化合物を、式
の化合物と接触させる工程を含み、式中、ＰＧ１およびＰＧ２はアミノ保護基である。
従って、および本明細書でさらに詳細に説明するとおり、本開示物は、本開示物の化合物の調製方法を提供し、この方法は：
式：
の化合物を、式
の化合物と接触させる工程を含み、式中、ＰＧ３はアミノ保護基である。
ある場合において、上記の方法は、本開示物の化合物の塩を形成する工程をさらに含む。実施形態は本明細書に記載される他の方法に関し；および本明細書に記載される方法のいずれかにより調製された生成物に関する。
トリプシンインヒビター
ケトン修飾オピオイドプロドラッグの酵素的に切断可能な部分を切断することが可能な酵素は、プロテアーゼであってもよい。特定の実施形態では、この酵素は、胃腸（ＧＩ）管にある酵素、即ち胃腸酵素、またはＧＩ酵素である。この酵素は、胃、腸、膵臓もしくは刷子縁の酵素などの消化酵素またはペプチド加水分解に関与するものなどのＧＩ微生物叢の酵素であってもよい。例として、ペプシンＡまたはペプシンＢなどのペプシン；トリプシン；キモトリプシン；エラスターゼ；カルボキシペプチダーゼＡまたはカルボキシペプチダーゼＢなどのカルボキシペプチダーゼ；アミノペプチダーゼＮまたはアミノペプチダーゼＡなどのアミノペプチダーゼ；エンドペプチターゼ；エキソペプチダーゼ；ジペプチジルアミノペプチダーゼＩＶなどのジペプチジルアミノペプチダーゼ；ジペプチダーゼ；トリペプチダーゼ；またはエンテロペプチダーゼが挙げられる。特定の実施形態では、酵素は、ＧＩ刷子縁上またはその中にある細胞質プロテアーゼである。特定の実施形態では、酵素はトリプシンである。従って、特定の実施形態では、対応する組成物は患者に経口投与される。
本開示物は、ＧＩ酵素インヒビターを含んでなる組成物を提供する。そのようなインヒビターは、本明細書に開示されるＧＩ酵素のいずれかの少なくとも１つを阻害することができる。ＧＩ酵素インヒビターの例は、トリプシンインヒビターなどのプロテアーゼインヒビターである。
本明細書で使用する用語「トリプシンインヒビター」は、トリプシンの基質に対する作用を阻害することが可能な任意の因子を指す。用語「トリプシンインヒビター」はまた、トリプシンインヒビターの塩も包含する。トリプシンを阻害する因子の能力は、当該技術分野において周知のアッセイを用いて測定することができる。例えば、典型的なアッセイでは、１単位が、１ベンゾイル−Ｌ−アルギニンエチルエステル単位（ＢＡＥＥ−Ｕ）だけトリプシン活性を低減するインヒビターの量に対応する。１ＢＡＥＥ−Ｕは、ｐＨ７．６および２５℃における２５３ｎｍの吸光度を１分間あたり０．００１だけ増加させる酵素の量である。例えば、Ｋ．Ｏｚａｗａ，Ｍ．Ｌａｓｋｏｗｓｋｉ，１９６６，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２４１，３９５５およびＹ．Ｂｉｒｋ，１９７６，Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．４５，７００を参照のこと。ある場合において、トリプシンインヒビターは、Ｓ１ポケットおよびＳ３／４ポケットなどのトリプシンの活性部位と相互作用することができる。Ｓ１ポケットはアスパラギン酸残基を有し、この残基は正に帯電した部分に対して親和性を有する。Ｓ３／４ポケットは疎水性ポケットである。本開示物は、特異的トリプシンインヒビターおよび非特異的セリンプロテアーゼインヒビターを提供する。
当該技術分野において公知のトリプシンインヒビターは、トリプシンに特異的なインヒビターならびにトリプシンおよびその他のキモトリプシンなどのプロテアーゼを阻害するインヒビターの双方とも、多く存在する。本開示物は、タンパク質、ペプチド、および小分子であるトリプシンインヒビターを提供する。本開示物は、不可逆的インヒビターまたは可逆的インヒビターであるトリプシンインヒビターを提供する。本開示物は、競合的インヒビター、非競合的インヒビター、または不競合的インヒビターであるトリプシンインヒビターを提供する。本開示物は、天然、合成または半合成トリプシンインヒビターを提供する。
トリプシンインヒビターは様々な動物または植物供給源から誘導することができる：例えば、ダイズ、トウモロコシ、ライマメおよび他のマメ、カボチャ、ヒマワリ、ウシならびに他の動物の膵臓および肺、ニワトリおよびシチメンチョウの卵白、ダイズベースの調製粉乳、および哺乳動物の血液。トリプシンインヒビターはまた微生物起源であってもよい：例えば、アンチパイン；例えば、Ｈ．Ｕｍｅｚａｗａ，１９７６，Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．４５，６７８を参照のこと。
一実施形態において、トリプシンインヒビターはダイズから誘導される。ダイズ（Ｇｌｙｃｉｎｅ ｍａｘ）から誘導されるトリプシンインヒビターは容易に入手可能であり、ヒトの食用として安全であると考えられる。これには、トリプシンを阻害するＳＢＴＩ、ならびにトリプシンおよびキモトリプシンを阻害するＢｏｗｍａｎ−Ｂｉｒｋインヒビターが含まれるが、それらに限定されない。このようなトリプシンインヒビターは、例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡから入手可能である。
トリプシンインヒビターは、天然化合物または合成化合物のいずれかの、アルギニンミミックまたはリジンミミックであり得る。特定の実施形態では、トリプシンインヒビターはアルギニンミミックまたはリジンミミックであり、ここでアルギニンミミックまたはリジンミミックは合成化合物である。本明細書で使用されるとき、アルギニンミミックまたはリジンミミックとは、トリプシンのＰ１ポケットに対する結合能および／またはトリプシン活性部位機能の阻害能を有する化合物を含み得る。アルギニンまたはリジンミミックは切断可能な部分であっても、または切断不可能な部分であってもよい。
アルギニンミミックおよび／またはリジンミミックであるトリプシンインヒビターの例として、アリールグアニジン、ベンズアミジン、３，４−ジクロロイソクマリン、ジイソプロピルフルオロホスフェート、メシル酸ガベキサート、およびフェニルメタンスルホニルフルオリド、またはその置換型もしくは類似体が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、トリプシンインヒビターは、クロロケトン部分、アルデヒド部分、またはエポキシド部分などの共有結合的に修飾可能な基を含んでなる。トリプシンインヒビターの他の例は、アプロチニン、カモスタットおよびペンタミジンである。
トリプシンインヒビターの他の例は、以下の式の化合物を含み：
式中：
Ｑ１は、−Ｏ−Ｑ４または−Ｑ４−ＣＯＯＨから選択され、ここでＱ４はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｑ２は、ＮまたはＣＨであり；かつ
Ｑ３は、アリールまたは置換アリールである。
特定のトリプシンインヒビターは、以下の式の化合物を含み：
式中：
Ｑ５は、−Ｃ（Ｏ）−ＣＯＯＨまたは−ＮＨ−Ｑ６−Ｑ７−ＳＯ２−Ｃ６Ｈ５であって、ここで、
Ｑ６は−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯＯＨであり；
Ｑ７は−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ６Ｈ５であり；
Ｑ８はＮＨであり；
ｎは、０〜２の数であり；
ｏは、０または１であり；
ｐは、１〜３の整数であり；かつ
ｒは、１〜３の整数である。
特定のトリプシンインヒビターは、以下の式の化合物を含み：
式中：
Ｑ５は、−Ｃ（Ｏ）−ＣＯＯＨまたは−ＮＨ−Ｑ６−Ｑ７−ＳＯ２−Ｃ６Ｈ５であって、ここで
Ｑ６は−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯＯＨであり；
Ｑ７は−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ６Ｈ５であり；かつ
ｐは、１〜３の整数であり；かつ
ｒは、１〜３の整数である。
特定のトリプシンインヒビターは以下を含む：
特定の実施形態では、トリプシンインヒビターは、ＳＢＴＩ、ＢＢＳＩ、化合物１０１、化合物１０６、化合物１０８、化合物１０９、または化合物１１０である。特定の実施形態では、トリプシンインヒビターはカモスタットである。
特定の実施形態では、トリプシンインヒビターは式Ｔ−Ｉ：
の化合物であって、式中、
Ａは、以下の式の群を表し：
Ｒｔ９およびＲｔ１０は、各々が独立して水素原子またはＣ１−４アルキル基を表し、
Ｒｔ８は、以下の式から選択される群を表し：
式中、Ｒｔ１１、Ｒｔ１２およびＲｔ１３は、各々が独立して、
（１）水素原子、
（２）フェニル基、
（３）フェニル基により置換されたＣ１−４アルキル基、
（４）Ｃ１−１０アルキル基、
（５）Ｃ１−１０アルコキシル基、
（６）１〜３個の二重結合を有するＣ２−１０アルケニル基、
（７）１〜２個の三重結合を有するＣ２−１０アルキニル基、
（８）式：Ｒｔ１５−Ｃ（Ｏ）ＸＲｔ１６の群、
式中、Ｒｔ１５は単結合またはＣ１−８アルキレン基を表し、
Ｘは酸素原子またはＮＨ基を表し、かつ
Ｒｔ１６は、水素原子、Ｃ１−４アルキル基、フェニル基またはフェニル基により置換されたＣ１−４アルキル基を表す、または
（９）Ｃ３−７シクロアルキル基；
を表し、
構造
は、１〜２個の窒素原子または酸素原子を含む４〜７員単環式へテロ環を表し、
Ｒｔ１４は、水素原子、フェニル基により置換されたＣ１−４アルキル基または式：ＣＯＯＲｔ１７の群を表し、式中Ｒｔ１７は、水素原子、Ｃ１−４アルキル基またはフェニル基により置換されたＣ１−４アルキル基を表し；
ただし、Ｒｔ１１、Ｒｔ１２およびＲｔ１３が同時に水素原子を表すことはない、化合物またはその非毒性の塩、酸付加塩もしくは水和物である。
特定の実施形態では、トリプシンインヒビターは、以下から選択される化合物である：
特定の実施形態では、トリプシンインヒビターは、式Ｔ−ＩＩ：
の化合物であり、式中、
ＸはＮＨであり；
Ｎは０または１であり；かつ
Ｒｔ１は、水素、ハロゲン、ニトロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アシル、アミノアシル、グアニジン、アミジノ、カルバミド、アミノ、置換アミノ、ヒドロキシル、シアノおよび−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−Ｒｎ１Ｒｎ２から選択され、ここで各ｍは独立して０〜２であり；かつ；Ｒｎ１およびＲｎ２は、水素およびＣ１−４アルキルから独立して選択される。
特定の実施形態では、式Ｔ−ＩＩにおいてＲｔ１は、グアニジノまたはアミジノである。
特定の実施形態では、式Ｔ−ＩＩにおいてＲｔ１は、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−Ｒｎ１Ｒｎ２であり、ここでｍは１であり、かつＲｎ１およびＲｎ２はメチルである。
特定の実施形態では、トリプシンインヒビターは式Ｔ−ＩＩＩの化合物である：
特定の実施形態では、トリプシンインヒビターは式Ｔ−ＩＩＩ：
の化合物であり、式中、
ＸはＮＨであり；
ｎは０または１であり；
Ｌｔ１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−；−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−；−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−；−ＯＣＨ２−Ａｒｔ２−ＣＨ２Ｏ−；−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｔ３−；および−ＮＲｔ３−Ｃ（Ｏ）−から選択され；
Ｒｔ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、および置換Ｃ１−６アルキルから選択され；
Ａｒｔ１およびＡｒｔ２は、独立して置換または非置換アリール基であり；
ｍは１〜３の数であり；かつ
Ｒｔ２は、水素、ハロゲン、ニトロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アシル、アミノアシル、グアニジン、アミジノ、カルバミド、アミノ、置換アミノ、ヒドロキシル、シアノおよび−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−Ｒｎ１Ｒｎ２から選択され、ここで各ｍは、独立して０〜２であり；かつＲｎ１およびＲｎ２は、水素およびＣ１−４アルキルから独立して選択される。
特定の実施形態では、式Ｔ−ＩＩＩにおいて、Ｒｔ２はグアニジノまたはアミジノである。
特定の実施形態では、式Ｔ−ＩＩＩにおいて、Ｒｔ２は、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−Ｒｎ１Ｒｎ２であり、ここでｍは１であり、かつＲｎ１およびＲｎ２はメチルである。
特定の実施形態では、トリプシンインヒビターは、式Ｔ−ＩＶ：
の化合物であり、式中、
各ＸはＮＨであり；
各ｎは、独立して、０または１であり；
Ｌｔ１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−；−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−；−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−；−ＯＣＨ２−Ａｒｔ２−ＣＨ２Ｏ−；−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｔ３−；および−ＮＲｔ３−Ｃ（Ｏ）−から選択され；
Ｒｔ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、および置換Ｃ１−６アルキルから選択され；
Ａｒｔ１およびＡｒｔ２は、独立して、置換または非置換アリール基であり；かつ
ｍは１〜３の数である。
特定の実施形態では、式Ｔ−ＩＶにおいて、Ａｒｔ１またはＡｒｔ２はフェニルである。
特定の実施形態では、式Ｔ−ＩＶにおいて、Ａｒｔ１またはＡｒｔ２はナフチルである。
特定の実施形態では、トリプシンインヒビターは化合物１０９である。
特定の実施形態では、トリプシンインヒビターは
である。
特定の実施形態では、トリプシンインヒビターは化合物１１０またはそのビス−アリールアミジンバリアントである；例えば、Ｊ．Ｄ．Ｇｅｒａｔｚ，Ｍ．Ｃ．−Ｆ．Ｃｈｅｎｇ ａｎｄ Ｒ．Ｒ．Ｔｉｄｗｅｌｌ（１９７６） Ｊ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９，６３４−６３９を参照のこと。
本実施形態による医薬組成物が１つ以上の他のトリプシンインヒビターをさらに含んでなり得ることは理解されるであろう。
本発明はまた、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、もしくはバリンのアミノ酸またはそのバリアントを含んでなる本明細書に開示されるプロドラッグと組み合わせて使用することのできるタンパク同化に関わる他の酵素のインヒビターも含むことが理解されるべきである。アミノ酸バリアントは、天然に存在するアミノ酸から修飾されたアミノ酸であって、しかし天然に存在するアミノ酸の活性と同様の活性をなお含んでなるアミノ酸を指す。
プロドラッグとトリプシンインヒビターとの組み合わせ
上記に考察されるとおり、本開示物は、トリプシンインヒビターと、切断されるとケトン含有オピオイドの放出を促進するトリプシン切断可能部分を含有するケトン修飾オピオイドプロドラッグとを含んでなる医薬組成物を提供する。ケトン修飾オピオイドプロドラッグとトリプシンインヒビターとを含有する組成物の例を以下に記載する。
式ＫＣ−（Ｉ）〜式ＫＣ−（ＩＩ）とトリプシンインヒビターとの組み合わせ
本実施形態は、トリプシンインヒビターと、一般式ＫＣ−（Ｉ）〜一般式ＫＣ−（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩とを含んでなる医薬組成物を提供する。本実施形態は、式Ｔ−Ｉ〜式Ｔ−ＶＩの化合物と、一般式ＫＣ−（Ｉ）〜一般式ＫＣ−（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩とを含んでなる医薬組成物を提供する。本実施形態は、化合物１０９と、一般式ＫＣ−（Ｉ）〜一般式ＫＣ−（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩とを含んでなる医薬組成物を提供する。
特定の実施形態は、式ＫＣ−（Ｉ）の化合物とトリプシンインヒビターとの組み合わせを提供し、ここで式ＫＣ−（Ｉ）のケトン含有オピオイドおよびトリプシンインヒビターは以下の表に示される。特定の実施形態は、式ＫＣ−（ＩＩ）の化合物とトリプシンインヒビターとの組み合わせを提供し、ここで式ＫＣ−（ＩＩ）のケトン含有オピオイドおよびトリプシンインヒビターもまた以下の表に示される。
式ＫＣ−（ＩＩＩ）〜式ＫＣ−（Ｖ）とトリプシンインヒビターとの組み合わせ
本実施形態は、トリプシンインヒビターと一般式ＫＣ−（ＩＩＩ）〜一般式ＫＣ−（Ｖ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩とを含んでなる医薬組成物を提供する。本実施形態は、式Ｔ−Ｉ〜式Ｔ−ＶＩの化合物と一般式ＫＣ−（ＩＩＩ）〜一般式ＫＣ−（Ｖ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩とを含んでなる医薬組成物を提供する。本実施形態は、化合物１０９と一般式ＫＣ−（ＩＩＩ）〜一般式ＫＣ−（Ｖ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩とを含んでなる医薬組成物を提供する。
本実施形態は、トリプシンインヒビターと、一般式ＫＣ−（Ｉ）〜一般式ＫＣ−（ＩＩ）の化合物以外の本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容できる塩とを含んでなる医薬組成物を提供する。
特定の実施形態は、式ＫＣ−（ＩＩＩ）の化合物とトリプシンインヒビターとの組み合わせを提供し、ここで式ＫＣ−（ＩＩＩ）のケトン含有オピオイドおよびトリプシンインヒビターは以下の表に示される。特定の実施形態は、式ＫＣ−（ＩＶ）の化合物とトリプシンインヒビターとの組み合わせを提供し、ここで式ＫＣ−（ＩＶ）のケトン含有オピオイドおよびトリプシンインヒビターは以下の表に示される。特定の実施形態は、式ＫＣ−（Ｖ）の化合物とトリプシンインヒビターとの組み合わせを提供し、ここで式ＫＣ−（Ｖ）のケトン含有オピオイドおよびトリプシンインヒビターは以下の表に示される。
化合物ＫＣ−２とトリプシンインヒビターとの組み合わせ
特定の実施形態は、化合物ＫＣ−２とトリプシンインヒビターとの組み合わせを提供し、ここでトリプシンインヒビターは以下の表に示される。
ケトン修飾オピオイドプロドラッグと他の薬物との組み合わせ
本開示物は、医薬組成物中に含まれるケトン修飾オピオイドプロドラッグとさらなるプロドラッグまたは薬物とを提供する。かかるプロドラッグまたは薬物は、さらなる鎮痛または他の利益を提供し得る。例として、オピオイド、アセトアミノフェン、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）および他の鎮痛薬が挙げられる。一実施形態では、オピオイド作動プロドラッグまたは薬物が、オピオイド拮抗プロドラッグまたは薬物と組み合わされ得る。他の例として、鎮痛以外に、または鎮痛に加えて利益を有する薬物またはプロドラッグが挙げられる。本実施形態は、ケトン修飾オピオイドプロドラッグと、アセトアミノフェンとを含んでなり、かつ場合によりトリプシンインヒビターを含んでなる医薬組成物を提供する。また、その薬学的に許容できる塩も含まれる。
特定の実施形態では、ケトン修飾オピオイドプロドラッグは、一般式ＫＣ−（Ｉ）〜一般式ＫＣ−（Ｖ）の化合物である。
特定の実施形態では、トリプシンインヒビターは、ＳＢＴＩ、ＢＢＳＩ、化合物１０１、化合物１０６、化合物１０８、化合物１０９、および化合物１１０から選択される。特定の実施形態では、トリプシンインヒビターはカモスタットである。
特定の実施形態では、医薬組成物は、ケトン修飾オピオイドプロドラッグと、非オピオイド薬物と、少なくとも１つのオピオイドまたはオピオイドプロドラッグとを含んでなり得る。
医薬組成物および使用方法
本実施形態に従う医薬組成物は、薬学的に許容できるキャリアをさらに含んでなり得る。組成物は、例えば、錠剤、カプセル、薄フィルム、粉末、懸濁液、溶液、シロップ、分散液またはエマルジョンとして経口（バッカルおよび舌下を含む）投与に適切な形態で簡便に製剤化される。組成物は、製剤における従来の成分、例えば、１つ以上のキャリア、結合剤、潤滑剤、賦形剤（例えば、制御放出の特徴を付与するため）、ｐＨ調整剤、甘味剤、充填剤、着色剤またはさらなる活性薬剤を含有することができる。
患者は、ヒトであっても、また他の哺乳動物、例えば、家畜、動物園の動物、ならびにネコ、イヌまたはウマなどの伴侶動物であってもよい。
別の態様において、本実施形態は、疼痛の治療に使用される上記のとおりの医薬組成物を提供する。本実施形態に係る医薬組成物は、例えば、疼痛を患う、または疼痛を患うリスクがある患者の治療において有用である。従って、本開示物は、対象において疼痛を治療または予防する方法を提供し、この方法は、本開示物の組成物を対象に投与する工程を含む。本開示物は、治療もしくは予防において使用される、または医薬品として使用される本開示物の組成物を提供する。本開示物はまた、医薬品を製造するための、特に疼痛の治療用または予防用医薬品を製造するための本開示物の組成物の使用も提供する。
本開示物の組成物は、限定はされないが、急性痛、慢性痛、神経因性疼痛、急性外傷痛、関節炎痛、骨関節炎痛、関節リウマチ痛、筋肉骨格痛、口腔外科術後痛、歯痛、筋筋膜痛、癌性疼痛、内臓痛、糖尿病性疼痛、筋肉痛、ヘルペス後神経痛、慢性骨盤痛、子宮内膜症痛、骨盤内炎症性疼痛および分娩関連疼痛を含む疼痛の治療または予防において使用することができる。急性痛として、急性外傷痛または術後痛が挙げられるが、これらに限定はされない。慢性痛として、神経因性疼痛、関節炎痛、骨関節炎痛、関節リウマチ痛、筋肉骨格痛、歯痛、筋筋膜痛、癌性疼痛、糖尿病性疼痛、内臓痛、筋肉痛、ヘルペス後神経痛、慢性骨盤痛、子宮内膜症痛、骨盤内炎症性疼痛および背痛が挙げられるが、これらに限定はされない。
本開示物は、疼痛の治療におけるケトン修飾オピオイドプロドラッグとトリプシンインヒビターとの使用を提供する。本開示物は、疼痛の予防におけるケトン修飾オピオイドプロドラッグとトリプシンインヒビターとの使用を提供する。
本開示物は、疼痛の治療用医薬品の製造におけるケトン修飾オピオイドプロドラッグとトリプシンインヒビターとの使用を提供する。本開示物は、疼痛の予防用医薬品の製造におけるケトン修飾オピオイドプロドラッグとトリプシンインヒビターとの使用を提供する。
別の態様において、本実施形態は、治療を必要とする患者において疼痛を治療する方法を提供し、この方法は、上記のとおりの医薬組成物の有効量を投与する工程を含んでなる。別の態様において、本実施形態は、治療を必要とする患者において疼痛を予防する方法を提供し、この方法は、上記のとおりの医薬組成物の有効量を投与する工程を含んでなる。
本明細書に開示される組成物が患者に投与されて有効となる（即ち、疼痛の治療または予防に有効であるのに十分なケトン含有オピオイドの血中濃度を提供する）ための量は、特定の組成物のバイオアベイラビリティ、特定の組成物の消化管における酵素活性化に対する感受性、組成物中に存在するトリプシンインヒビターの量および効力、ならびに患者の人種、年齢、体重、性別および状態、投与方法および処方医師の判断などの他の要因に依存し得る。一般に、用量は、ケトン修飾オピオイドプロドラッグが体重１キログラムあたり０．０１ミリグラム〜１キログラムあたり２０ミリグラム（ｍｇ／ｋｇ）のプロドラッグの範囲となる用量であってよい。例えば、オキシコドンまたはヒドロコドンの残基を含んでなるプロドラッグは、０．０２〜０．５ｍｇ／ｋｇ体重または０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ体重または０．０１〜２ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の遊離オキシコドンまたはヒドロコドンを投与するのと等価な用量で投与することができる。組成物がオキシコドンまたはヒドロコドンプロドラッグを含んでなる一実施形態では、組成物は、血中で達成されるオキシコドンまたはヒドロコドンのレベルが０．５ｎｇ／ｍｌ〜１０ｎｇ／ｍｌの範囲であるような用量で投与することができる。
トリプシンインヒビターが患者に投与されて有効となる（即ち、本明細書に開示される化合物を単独投与するとケトン含有オピオイドの過剰な曝露がもたらされるであろう場合にケトン含有オピオイドの放出を減弱させる）ための量は、特定のプロドラッグの有効用量および特定のインヒビターの効力、ならびに患者の人種、年齢、体重、性別および状態、投与方法および処方医師の判断などの他の要因に依存し得る。一般に、インヒビターの用量は、本明細書に開示されるプロドラッグ１ｍｇあたり０．０５ｍｇ〜５０ｍｇの範囲であり得る。特定の実施形態では、インヒビターの用量は、本明細書に開示されるプロドラッグ１ｍｇあたり０．００１ｍｇ〜５０ｍｇの範囲であり得る。一実施形態において、インヒビターの用量は、本明細書に開示されるプロドラッグ１マイクロモルあたり０．０１ナノモル〜１００マイクロモルの範囲であり得る。
所望の薬物動態プロファイルを有するプロドラッグおよびインヒビターの用量単位
本開示物は、所望の薬物動態（ＰＫ）プロファイルを提供することができるプロドラッグおよびインヒビターの用量単位を提供する。用量単位は、本明細書に開示されるとおりの基準ＰＫプロファイルと比較して改変されたＰＫプロファイルを提供することができる。改変ＰＫプロファイルが改変された薬力学的（ＰＤ）プロファイルをもたらし得ることは理解されるであろう。そのような用量単位の複数の摂取もまた、所望のＰＫプロファイルを提供し得る。
特に具体的に明記されない限り、本明細書で使用される「用量単位」は、ＧＩ酵素切断可能なプロドラッグ（例えば、トリプシン切断可能なプロドラッグ）とＧＩ酵素インヒビター（例えば、トリプシンインヒビター）との組み合わせを指す。「単一用量単位」は、ＧＩ酵素切断可能なプロドラッグ（例えば、トリプシン切断可能なプロドラッグ）とＧＩ酵素インヒビター（例えば、トリプシンインヒビター）との組み合わせの単一の単位であり、ここで単一用量単位は薬物の治療有効量（即ち、治療効果を生じさせるのに十分な量の薬物、例えば、それぞれの薬物の治療ウィンドウ、即ち治療域の範囲内の用量）を提供する。「複数用量単位（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｄｏｓｅ ｕｎｉｔｓ）」または「複数の用量単位（ｍｕｌｔｉｐｌｅｓ ｏｆ ａ ｄｏｓｅ ｕｎｉｔ）」またはある「複数の用量単位（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｏｆ ａ ｄｏｓｅ ｕｎｉｔ）」は、少なくとも２つの単一用量単位を指す。
本明細書で使用されるとき、「ＰＫプロファイル」は、血中または血漿中における薬物濃度のプロファイルを指す。そのようなプロファイルは、時間に対する薬物濃度の関係（即ち、「濃度−時間ＰＫプロファイル」）または薬物濃度の摂取用量数に対する関係（即ち、「濃度−用量ＰＫプロファイル」）であり得る。ＰＫプロファイルはＰＫパラメータにより特徴付けられる。
本明細書で使用されるとき、「ＰＫパラメータ」は、血中または血漿中における薬物濃度の尺度を指し、例えば：１）「薬物Ｃｍａｘ」、血中または血漿中で達成される薬物の最高濃度；２）「薬物Ｔｍａｘ」、摂取後Ｃｍａｘに達するまでの経過時間；および３）「薬物曝露量」、特定の期間にわたり血中または血漿中に存在する薬物の総濃度（これは特定の期間（ｔ）にわたる薬物放出の経時変化の曲線下面積（ＡＵＣ）を使用して計測することができる）である。１つ以上のＰＫパラメータを改変することにより改変されたＰＫプロファイルがもたらされる。
本開示物の用量単位の特徴を説明するため、ＰＫプロファイルを定義する「ＰＫパラメータ値」は、薬物Ｃｍａｘ（例えば、ケトン含有オピオイドＣｍａｘ）、全薬物曝露量（例えば、曲線下面積）（例えば、ケトン含有オピオイド曝露量）および１／（薬物Ｔｍａｘ）（１／Ｔｍａｘの低下が基準Ｔｍａｘに対するＴｍａｘの遅延を示すように）（例えば、１／ケトン含有オピオイドＴｍａｘ）を含む。従って基準ＰＫパラメータ値に対するＰＫパラメータ値の低下は、例えば、薬物Ｃｍａｘの低下、薬物曝露量の低下、および／またはＴｍａｘの遅延を示し得る。
本開示物の用量単位は、改変ＰＫプロファイル、例えば、インヒビターの非存在下で（即ち、インヒビターなしで）所与の用量のプロドラッグを投与することにより達成されるものと異なるＰＫプロファイルを提供するように適合され得る。例えば用量単位は、同じ量だがインヒビターが存在しない場合のプロドラッグ用量の摂取と比較して、薬物Ｃｍａｘの低下、薬物Ｔｍａｘの遅延および／または薬物曝露量の低下のうちの少なくとも１つをもたらし得る。このような改変は、用量単位にインヒビターを含めることによるものである。
本明細書で使用されるとき、「薬力学的（ＰＤ）プロファイル」は、患者（または対象または使用者）における薬物の効力のプロファイルを指し、これはＰＤパラメータにより特徴付けられる。「ＰＤパラメータ」には、「薬物Ｅｍａｘ」（最大薬物効力）、「薬物ＥＣ５０」（Ｅｍａｘの５０％での薬物濃度）、および副作用が含まれる。
図１は、一定用量のプロドラッグについての、インヒビター濃度の増加がＰＫパラメータ薬物Ｃｍａｘに対して及ぼす影響の例を示す概略図である。低濃度のインヒビターでは、薬物Ｃｍａｘ（Ｙ軸）のインヒビター濃度（Ｘ軸）に対するプロットのプラトー部分により示されるとおり、薬物放出に対する検出可能な影響はないこともある。インヒビター濃度が上昇すると、プロドラッグからの薬物放出が減弱される濃度に達して薬物Ｃｍａｘが低下し、または抑制される。従って、本開示物の用量単位についてのインヒビターのプロドラッグＰＫパラメータに対する影響は、検出不能から中程度、完全阻害（即ち、検出可能な薬物の放出がない）までの範囲をとり得る。
用量単位は、単一用量の摂取後に所望のＰＫプロファイル（例えば、濃度−時間ＰＫプロファイル）をもたらすように適合され得る。用量単位は、複数用量単位（例えば、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４またはそれ以上の用量単位）の摂取後に所望のＰＫプロファイル（例えば、濃度−用量ＰＫプロファイル）を提供するように適合され得る。
改変ＰＫプロファイルを提供する用量単位
用量単位におけるプロドラッグとインヒビターとの組み合わせは、単一用量の摂取後に所望の（または「予め選択された」）ＰＫプロファイル（例えば、濃度−時間ＰＫプロファイル）を提供することができる。そのような用量単位のＰＫプロファイルは、予め選択された薬物Ｃｍａｘ、予め選択された薬物Ｔｍａｘまたは予め選択された薬物曝露量のうちの１つ以上により特徴付けることができる。用量単位のＰＫプロファイルは、インヒビターの非存在下でプロドラッグの等価投薬量（即ち、インヒビターを欠いていることを除いては用量単位と同じである用量）により達成されるＰＫプロファイルと比較して改変されたものであり得る。
改変ＰＫプロファイルは、基準ＰＫパラメータ値（例えば、インヒビターを含まないことを除き用量単位と等価なプロドラッグ投薬量を摂取した後のＰＫプロファイルのＰＫパラメータ値）と比べて低下したＰＫパラメータ値を有し得る。例えば用量単位は、薬物Ｃｍａｘの低下、薬物曝露量の低下、および／または薬物Ｔｍａｘの遅延をもたらすことができる。
図２は、単一用量単位の改変濃度−時間ＰＫプロファイルの例を示す概略的なグラフを提示する。パネルＡは、インヒビターの非存在下または存在下におけるプロドラッグの摂取からある期間（Ｘ軸）経った後の血中または血漿中薬物濃度（Ｙ軸）の概略図である。パネルＡにおける上側の実線は、インヒビターなしでプロドラッグを摂取した後の薬物濃度の例を提供する。パネルＡにおける下側の破線は、同じ用量のプロドラッグをインヒビターと共に摂取した後の薬物濃度を表す。インヒビターをプロドラッグと共に摂取すると、インヒビターの非存在下で同量のプロドラッグを摂取して得られる薬物Ｃｍａｘと比べ、薬物Ｃｍａｘの低下がもたらされる。パネルＡはまた、プロドラッグをインヒビターと共に摂取した後の全薬物曝露量もまた、インヒビターを伴わない同量のプロドラッグの摂取と比べて低下することも示す。
図２のパネルＢは、改変濃度−時間ＰＫプロファイルを有する用量単位の別の例を提供する。パネルＡと同じく、上側の実線が、インヒビターなしにプロドラッグを摂取した後の経時的な血中または血漿中薬物濃度を表し、一方、下側の破線が、同量のプロドラッグをインヒビターと共に摂取した後の薬物濃度を表す。この例では、用量単位は、薬物Ｃｍａｘの低下、薬物曝露量の低下、および薬物Ｔｍａｘの遅延（即ち、インヒビターを伴わない同用量のプロドラッグの摂取と比べたときの（１／薬物Ｔｍａｘ）の低下）を有するＰＫプロファイルを提供する。
図２のパネルＣは、改変濃度−時間ＰＫプロファイルを有する用量単位の別の例を提供する。パネルＡと同じく、実線が、インヒビターなしにプロドラッグを摂取した後の経時的な血中または血漿中薬物濃度を表し、一方、破線が、同量のプロドラッグをインヒビターと共に摂取した後の薬物濃度を表す。この例では、用量単位は、薬物Ｔｍａｘの遅延（即ち、インヒビターを伴わない同用量のプロドラッグの摂取と比べたときの（１／薬物Ｔｍａｘ）の低下）を有するＰＫプロファイルを提供する。
改変されたＰＫプロファイル（例えば、薬物のＰＫプロファイルまたはインヒビターを伴わないプロドラッグのＰＫプロファイルと比較したときの薬物Ｃｍａｘの低下および／または薬物Ｔｍａｘの遅延）をもたらす用量単位は、患者の必要性に合わせた薬物用量の調整（例えば、特定の用量単位の選択および／または投薬レジメンの選択による）、副作用の低減、および／または患者コンプライアンスの向上（薬物またはインヒビターを伴わないプロドラッグに関連する副作用または患者コンプライアンスと比較したとき）に利用が見出される。本明細書で使用されるとき、「患者コンプライアンス」は、処方された用量を著しく上回ることも、または著しく下回ることもない用量の摂取を含め、患者が臨床医（例えば、医師）の指示に従うかどうかを指す。かかる用量単位はまた、患者による誤用、乱用または過量服用のリスクを、薬物またはインヒビターを伴わないプロドラッグに関連するそのようなリスクと比較して低減する。例えば、薬物Ｃｍａｘが低下した用量単位は、摂取に対する報酬が、同量の薬物、および／またはインヒビターを伴わない同量のプロドラッグの用量がもたらす報酬と比べて少ない。
複数用量単位の摂取時に改変ＰＫプロファイルを提供する用量単位
本開示物の用量単位は、複数の用量単位（例えば、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、またはそれ以上の用量単位）を摂取した後に所望のＰＫプロファイル（例えば、濃度−時間ＰＫプロファイルまたは濃度−用量ＰＫプロファイル）をもたらすように適合され得る。濃度−用量ＰＫプロファイルは、選択されたＰＫパラメータと摂取される単一用量単位の数との間の関係を指す。このプロファイルは用量に比例して線形（線形性のＰＫプロファイル）または非線形（非線形性のＰＫプロファイル）であり得る。改変濃度−用量ＰＫプロファイルは、単一用量単位中に含まれるプロドラッグとインヒビターとの相対量を調整することにより、および／または異なるプロドラッグおよび／またはインヒビターを使用することにより、提供することができる。
図３は、本開示物の用量単位（Ｘ軸）を複数摂取することにより提供され得る濃度−用量ＰＫプロファイル（薬物Ｃｍａｘにより例示される、Ｙ軸）の例の概略図を提供する。各プロファイルは、漸増用量の薬物単独によって提供される濃度−用量ＰＫプロファイルと比較することができ、ここでは１用量による血中または血漿中薬物量が、本開示物の１用量単位によって血中または血漿中に放出される薬物量と等価な治療有効量に相当する。このような「薬物単独」ＰＫプロファイルは、典型的には用量に比例し、４５度の正の直線の傾きを有する。また、本開示物の用量単位を複数摂取して得られる濃度−用量ＰＫプロファイルはまた、他の基準、例えばインヒビターなしでプロドラッグの漸増用量数を摂取することにより提供される濃度−用量ＰＫプロファイルと比較してもよいことも理解されるべきであり、ここでは、インヒビターの非存在下で単一用量のプロドラッグにより血中または血漿中に放出される薬物量が、本開示物の１用量単位によって血中または血漿中に放出される薬物量と等価な治療有効量に相当する。
図２におけるプロドラッグおよびインヒビター濃度間の関係によって示されるとおり、用量単位はインヒビターを、摂取後の薬物放出に検出可能な影響を及ぼすことのない量で含むことができる。そのような用量単位の複数の摂取により、例えば漸増量のプロドラッグ単独の用量比例性ＰＫプロファイルと同様の、摂取される用量単位数とＰＫパラメータ値との間の関係が正の傾きの直線となるような濃度−用量ＰＫプロファイルを提供することができる。図３のパネルＡがそのようなプロファイルを示す。プロドラッグ単独のプロファイルと比較して、インビボでそのような薬物Ｃｍａｘの変化を検出不能な濃度−用量ＰＫプロファイルを提供する用量単位は、酵素切断可能なプロドラッグのそのそれぞれの酵素によるインビトロでの切断を低減または防止するのに十分なインヒビターを有する用量単位からのプロドラッグの酵素変換を妨げることに利用が見出され得る。
図３のパネルＢは、摂取される用量単位数とＰＫパラメータ値との間の関係が正の傾きの直線となるような濃度−用量ＰＫプロファイルを表し、ここでこのプロファイルはパネルＡと比べて小さい傾きを呈する。この用量単位は、用量比例性を呈する基準ＰＫパラメータ値と比べて低下したＰＫパラメータ値（例えば、薬物Ｃｍａｘ）を有するプロファイルを提供する。
複数の用量単位を摂取した後の濃度−用量ＰＫプロファイルは非線形性であってもよい。図３のパネルＣは、非線形性で二相性の濃度−用量ＰＫプロファイルを表す。この例では、二相性の濃度−用量ＰＫプロファイルは第１の相を含み、この相にわたっては濃度−用量ＰＫプロファイルは正の上昇を有し、次に第２の相を含み、この相にわたっては摂取される用量単位数とＰＫパラメータ値（例えば、薬物Ｃｍａｘ）との間の関係は比較的平坦（実質的に傾きがゼロの直線）である。このような用量単位について、例えば、薬物Ｃｍａｘは選択された用量単位数（例えば、２、３、または４用量単位）に対しては増加し得る。しかしながらそれ以上の用量単位を摂取しても、薬物Ｃｍａｘの大幅な上昇はもたらされない。
図３のパネルＤは、非線形性で二相性の濃度−用量ＰＫプロファイルの別の例を表す。この例では、二相性の濃度−用量ＰＫプロファイルは、濃度−用量ＰＫプロファイルが正の上昇を有する第１の相と、摂取される用量単位数とＰＫパラメータ値（例えば、薬物Ｃｍａｘ）との間の関係が下降する第２の相とにより特徴付けられる。この濃度−用量ＰＫプロファイルを提供する用量単位は、選択された数の摂取用量単位（例えば、２、３、または４用量単位）に対しては薬物Ｃｍａｘの増加をもたらす。しかしながら、それ以上の用量単位を摂取しても、薬物Ｃｍａｘの大幅な上昇はもたらされず、むしろ薬物Ｃｍａｘの低下がもたらされる。
図３のパネルＥは、摂取される用量単位数とＰＫパラメータ（例えば、薬物Ｃｍａｘ）との間の関係が、傾きがゼロの直線である濃度−用量ＰＫプロファイルを表す。このような用量単位は、複数の用量単位の摂取によっても薬物Ｃｍａｘの大幅な上昇または低下はもたらされない。
図３のパネルＦは、摂取される用量単位数とＰＫパラメータ値（例えば、薬物Ｃｍａｘ）との間の関係が負の傾きの直線である濃度−用量ＰＫプロファイルを表す。従って摂取する用量単位数が増加するほど薬物Ｃｍａｘは低下する。
複数の用量単位が摂取されたときに濃度−用量ＰＫプロファイルを提供する用量単位は、過量服用、誤用、または乱用のリスクを低減する一方で治療レベルの薬物放出を提供するように投薬レジメンを調整することに利用が見出される。このようなリスクの低減は、基準、例えば薬物単独またはプロドラッグ単独での投与と比較することができる。一実施形態では、比例性の濃度−用量ＰＫプロファイルを提供する薬物またはプロドラッグの投与と比較してリスクが低減される。濃度−用量ＰＫプロファイルを提供する用量単位は、処方投薬量を上回る用量単位を不注意に摂取することによる患者の過量服用のリスクを低減することができる。このような用量単位は、患者の誤用（例えば、セルフメディケーションによる）のリスクを低減することができる。このような用量単位は、複数用量単位を意図的に摂取することによる乱用を抑止することができる。例えば、二相性の濃度−用量ＰＫプロファイルをもたらす用量単位は、限られた数の摂取用量単位については薬物放出の増加を許容し得るが、その後さらなる用量単位を摂取しても、薬物放出の増加は実現されない。別の例において、傾きがゼロの濃度−用量ＰＫプロファイルをもたらす用量単位では、摂取される用量単位数にかかわらず同様の薬物放出プロファイルを維持することが可能となり得る。
複数の用量単位の摂取は、例えば、選択された数（例えば、２、３、４またはそれ以上）の単一用量単位の摂取により、インヒビターの非存在下での同じ数の用量の摂取と比較してＰＫパラメータ値の低下がもたらされるように、インヒビターの非存在下で同じ用量の複数を（薬物単独として、あるいはプロドラッグとして）摂取する場合と比べてＰＫパラメータ値の調整を提供することができる。
医薬組成物には、治療化合物がＧＩ管で分解されないよう保護を提供するインヒビターを有するものが含まれる。インヒビターを薬物（即ち、プロドラッグでない）と組み合わせることにより、薬物がＧＩ系で分解されないよう保護をもたらすことができる。この例では、インヒビターと薬物との組成物が、ＰＫパラメータを増加させることによって改変ＰＫプロファイルをもたらす。インヒビターはまた、ＧＩ酵素によって分解され易く、かつＧＩ管外に作用部位を有するプロドラッグと組み合わせてもよい。この組成物では、インヒビターは摂取されたプロドラッグを、それがＧＩ管外に分布して所望の作用部位で切断されるまでのＧＩ管内で保護する。
用量単位中のプロドラッグとインヒビターとの相対量を確定するために用いられる方法
所望のＰＫプロファイル、例えば所望の濃度−時間ＰＫプロファイルおよび／または所望の濃度−用量ＰＫプロファイルをもたらす用量単位は、プロドラッグとインヒビターとを、患者が摂取した後に所望の薬物ＰＫプロファイルをもたらす薬物の放出を提供するのに有効な相対量で用量単位中に組み合わせることにより作製され得る。
プロドラッグは、プロドラッグのＧＩ酵素仲介性の薬物放出能力を決定することにより、用量単位中での使用に好適なものとして選択することができる。これは、インビトロ、インビボまたはエキソビボで達成することができる。
インビトロアッセイは、反応混合物中にプロドラッグをＧＩ酵素（例えば、トリプシン）と組み合わせることにより行われ得る。ＧＩ酵素はプロドラッグの切断を触媒するのに十分な量で反応混合物中に提供され得る。アッセイは好適な条件下で行われ、場合により、対象、例えばヒトのＧＩ管内に認められる条件を模倣する条件下であってもよい。「プロドラッグ変換」は、プロドラッグからの薬物の放出を指す。プロドラッグ変換は、プロドラッグ変換の生成物（例えば、放出された薬物）のレベルを検出することにより、および／またはＧＩ酵素の存在下で維持されるプロドラッグのレベルを検出することにより評価することができる。プロドラッグ変換はまた、プロドラッグ変換の生成物が生じる速度、またはプロドラッグが消失する速度を検出することによっても評価することができる。放出薬物の増加、またはプロドラッグの減少は、プロドラッグ変換が起こったことを示す。許容できる期間内にＧＩ酵素の存在下で許容できるレベルのプロドラッグ変換を呈するプロドラッグが、プロドラッグ変換を仲介することが示されているＧＩ酵素のインヒビターと組み合わせて用量単位中に使用するのに好適である。
インビボアッセイは、プロドラッグを動物（例えば、ヒトまたは非ヒト動物、例えば、ラット、イヌ、ブタ等）に投与することにより、そのプロドラッグが用量単位中に使用するのに適切かどうかを評価することができる。この投与は経腸（例えば経口投与）であってもよい。プロドラッグ変換の検出は、例えばプロドラッグ変換の生成物（例えば、放出された薬物または放出された薬物の代謝物）を検出するか、または投与後の１つ以上の所望の時間点における動物の血中または血漿中のプロドラッグを検出することにより行うことができる。
エキソビボアッセイ、例えば腸ループ（ｇｕｔ ｌｏｏｐ）または逆腸ループ（ｉｎｖｅｒｔｅｄ ｇｕｔ ｌｏｏｐ）アッセイは、例えばプロドラッグを動物の腸の結紮部分に投与することにより、あるプロドラッグが用量単位中に使用するのに適切かどうかを評価することができる。プロドラッグ変換の検出は、例えば、プロドラッグ変換の生成物（例えば、放出された薬物または放出された薬物の代謝物）を検出するか、または投与後の１つ以上の所望の時間点における動物の結紮した腸ループ中のプロドラッグを検出することにより行うことができる。
概してインヒビターは、例えば、それと共にインヒビターが同時投与されるプロドラッグからの薬物の放出を仲介する１つ以上のＧＩ酵素との相互作用における活性に基づき選択される。このようなアッセイは、酵素の存在下でプロドラッグと共に、またはプロドラッグなしで行われ得る。インヒビターはまた、ＧＩ系での半減期、効力、アビディティ、アフィニティ、分子の大きさおよび／または酵素阻害特性（例えば、酵素活性アッセイにおける阻害曲線の傾き度、阻害開始速度）などの特性に従い選択することができる。プロドラッグ−インヒビターの組み合わせに使用されるインヒビターは、インビトロ、インビボおよび／またはエキソビボアッセイを用いて選択することができる。
一実施形態は、用量単位に製剤化するのに好適なプロドラッグおよびＧＩ酵素インヒビターを同定する方法であり、この方法は、プロドラッグ（例えば、ケトン修飾オピオイドプロドラッグ）と、ＧＩ酵素インヒビター（例えば、トリプシンインヒビター）と、ＧＩ酵素（例えば、トリプシン）とを反応混合物中に組み合わせる工程と、プロドラッグ変換を検出する工程とを含んでなる。このような組み合わせは、プロドラッグとインヒビターと酵素との間の相互作用について試験され、即ち、インヒビターがプロドラッグからの薬物の酵素制御放出を仲介する酵素とどのように相互作用するかを決定するために試験される。一実施形態において、ＧＩ酵素インヒビターの非存在下におけるプロドラッグ変換と比較したときのＧＩ酵素インヒビターの存在下におけるプロドラッグ変換の低下は、そのプロドラッグおよびＧＩ酵素インヒビターが用量単位に製剤化するのに好適であることを示す。このような方法はインビトロアッセイであってもよい。
一実施形態は、用量単位に製剤化するのに好適なプロドラッグおよびＧＩ酵素インヒビターを同定する方法であり、この方法は、プロドラッグおよびＧＩ酵素インヒビターを動物に投与する工程と、プロドラッグ変換を検出する工程とを含んでなる。一実施形態において、ＧＩ酵素インヒビターの非存在下におけるプロドラッグ変換と比較したときのＧＩ酵素インヒビターの存在下におけるプロドラッグ変換の低下は、そのプロドラッグおよびＧＩ酵素インヒビターが用量単位に製剤化するのに好適であることを示す。このような方法はインビボアッセイであってもよい；例えば、プロドラッグおよびＧＩ酵素インヒビターは経口投与され得る。このような方法はまたエキソビボアッセイであってもよい；例えば、プロドラッグおよびＧＩ酵素インヒビターは経口投与されるか、または腸などの、少なくとも一時的に露出される組織に投与されてもよい。検出は、血中または血漿中またはそれぞれの組織において行われ得る。本明細書で使用される組織とは、組織それ自体を指し、また組織内の内容物を指すこともある。
一実施形態は、用量単位に製剤化するのに好適なプロドラッグおよびＧＩ酵素インヒビターを同定する方法であり、この方法は、プロドラッグおよび胃腸（ＧＩ）酵素インヒビターを動物から取り出された動物組織に投与する工程と、プロドラッグ変換を検出する工程とを含んでなる。一実施形態において、ＧＩ酵素インヒビターの非存在下におけるプロドラッグ変換と比較したときのＧＩ酵素インヒビターの存在下におけるプロドラッグ変換の低下は、そのプロドラッグおよびＧＩ酵素インヒビターが用量単位に製剤化するのに好適であることを示す。
インビトロアッセイは、プロドラッグとインヒビターとＧＩ酵素とを反応混合物に組み合わせることにより行われ得る。ＧＩ酵素は、プロドラッグの切断を触媒するのに十分な量で反応混合物中に提供されてもよく、およびアッセイは好適な条件下で、場合により対象、例えばヒトのＧＩ管内に認められる条件を模倣する条件下で行われてもよい。プロドラッグ変換は、プロドラッグ変換の生成物（例えば、放出された薬物）のレベルを検出することにより、および／またはＧＩ酵素の存在下で維持されるプロドラッグのレベルを検出することにより評価することができる。プロドラッグ変換はまた、プロドラッグ変換の生成物が生じる速度、またはプロドラッグが消失する速度を検出することにより評価することもできる。インヒビターの非存在下におけるプロドラッグ変換のレベルと比較したときインヒビターの存在下での改変されたプロドラッグ変換は、そのインヒビターが、プロドラッグ変換を減弱させ、かつ用量単位中に使用するのに好適であることを示す。一定量のプロドラッグと漸増量のインヒビターとを有するか、または一定量のインヒビターと漸増量のプロドラッグとを有する反応混合物を使用して、プロドラッグ変換の所望の改変をもたらすプロドラッグとインヒビターとの相対量を同定することができる。
インビボアッセイは、プロドラッグとインヒビターとを動物に同時投与することによりプロドラッグとインヒビターとの組み合わせを評価することができる。そのような同時投与は経腸であってもよい。「同時投与」は、プロドラッグとインヒビターとの別個の用量としての、または組み合わせた用量としての（即ち、同じ製剤中での）投与を指す。プロドラッグ変換の検出は、例えば、プロドラッグ変換の生成物（例えば、放出された薬物または薬物代謝物）を検出することによるか、または投与後の１つ以上の所望の時間点における動物の血中または血漿中のプロドラッグを検出することにより行うことができる。例えばインヒビターを伴わないプロドラッグと比較したときに所望のＰＫプロファイルをもたらすプロドラッグ変換レベルを提供するプロドラッグとインヒビターとの組み合わせを同定することができる。
所望のＰＫプロファイルをもたらすプロドラッグとインヒビターとの相対量の組み合わせは、動物に一定量のプロドラッグと漸増量のインヒビターとを、または一定量のインヒビターと漸増量のプロドラッグとを投与することにより同定することができる。次に、１つ以上のＰＫパラメータ、例えば、薬物Ｃｍａｘ、薬物Ｔｍａｘ、および薬物曝露量を評価することができる。所望のＰＫプロファイルをもたらすプロドラッグとインヒビターとの相対量は、用量単位中に使用されるプロドラッグおよびインヒビターの量として同定される。プロドラッグとインヒビターとの組み合わせのＰＫプロファイルは、例えばインヒビターを伴わないプロドラッグと比べたときのＰＫパラメータ値の低下により特徴付けることができる。インヒビターを伴わずプロドラッグを投与した後の対応するＰＫパラメータ値と比べたインヒビター対プロドラッグの組み合わせのＰＫパラメータ値の低下（例えば、薬物Ｃｍａｘの低下、１／薬物Ｔｍａｘの低下（即ち、薬物Ｔｍａｘの遅延）または薬物曝露量の低下）は、所望のＰＫプロファイルを提供することのできるインヒビター対プロドラッグの組み合わせを示し得る。アッセイは、インヒビターとプロドラッグとの種々の相対量で行うことができる。
インビボアッセイを使用して、複数（例えば、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４またはそれ以上）の用量単位を摂取した後に所望の濃度−用量ＰＫプロファイルをもたらす用量単位を提供するプロドラッグとインヒビターとの組み合わせを同定することができる。エキソビボアッセイは、プロドラッグおよびインヒビターを、結紮した腸の管腔内への注入による導入（例えば、腸ループ、または腸管ループアッセイ、または逆腸アッセイ（ｉｎｖｅｒｔｅｄ ｇｕｔ ａｓｓａｙ））によることを含め、腸などの、動物の組織および／またはその内容物に直接投与することにより行うことができる。エキソビボアッセイはまた、動物から組織および／またはその内容物を切除し、かかる組織および／または内容物にプロドラッグおよびインヒビターを導入することにより行うこともできる。
例えば、単一用量単位に望ましいプロドラッグの用量（例えば、効果的な血漿中薬物レベルを提供する量）が選択される。次に、単一用量単位の複数であって、当該の複数とＰＫパラメータとの間の関係が試験されるべき複数が、選択される。例えば、濃度−用量ＰＫプロファイルが２、３、４、５、６、７、８、９または１０用量単位の摂取に対して設計される場合、当該の同じ用量単位数の摂取と等価なプロドラッグの量が決定される（「高用量」と称される）。用量単位の複数は、単一用量単位の摂取と比べて薬物Ｃｍａｘが改変される時点で摂取された丸薬数に基づき選択されてもよい。例えば、プロファイルが乱用の抑止をもたらすべき場合、複数としては例えば１０が選択され得る。インヒビターとプロドラッグとの異なる相対量を用いて様々な異なるインヒビター（例えば、インヒビターのパネルからの）を試験することができる。アッセイを用いることにより、治療上有効な単一用量単位を達成するのに好適なインヒビターとプロドラッグとの１つ以上の組み合わせを同定することができ、ここでかかる組み合わせは、複数の用量単位として摂取されるとき、同じ複数の薬物またはプロドラッグ単独での摂取と比較して改変されたＰＫパラメータを提供する（ここで薬物またはプロドラッグ単独のいずれかの単一用量は、単一用量単位により放出される量と同量の薬物を血中または血漿中に放出する）。
次に漸増量のインヒビターが動物に対して高用量のプロドラッグと同時投与される。高用量のプロドラッグの摂取後に所望の薬物Ｃｍａｘを提供するインヒビターの用量レベルが同定され、得られるインヒビター対プロドラッグ比が決定される。
次にプロドラッグとインヒビターとが、高用量のプロドラッグで所望の結果を提供したインヒビター対プロドラッグ比と等価な量で同時投与される。次に対象のＰＫパラメータ値（例えば、薬物Ｃｍａｘ）が評価される。単一用量単位等価量の摂取後に所望のＰＫパラメータ値が得られた場合、次に所望の濃度−用量ＰＫプロファイルをもたらす単一用量単位が同定される。例えば、ゼロ用量線形プロファイルが所望される場合、複数の数の単一用量単位を摂取した後にも単一用量単位摂取後の薬物Ｃｍａｘが著しく増加することはない。
用量単位の製造、製剤化、および包装方法
本開示物の用量単位は、当該技術分野において利用可能な製造方法を用いて作製することができ、例えば、錠剤、カプセル、薄フィルム、粉末、懸濁液、溶液、シロップ、分散液またはエマルジョンとして経腸（経口、口腔および舌下を含む）投与に好適な様々な形態であり得る。用量単位は、医薬製剤における従来の成分、例えば１つ以上のキャリア、結合剤、潤滑剤、賦形剤（例えば、制御放出特性を付与するため）、ｐＨ調整剤、香味剤（例えば、甘味剤）、充填剤、着色剤またはさらなる活性薬剤を含有することができる。本開示物の用量単位は、望ましい場合には、胃酸からの保護を促進する腸溶性コーティングまたは他の１つ以上の成分を含むことができる。
用量単位は任意の好適なサイズまたは形状であってよい。用量単位は、経腸投与に好適な任意の形状、例えば、楕円体、レンズ形、円形、矩形、円柱形などであってよい。
乾燥用量単位として提供される用量単位は、約１マイクログラム〜約１グラムの全重量を有することができ、約５マイクログラム〜１．５グラム、約５０マイクログラム〜１グラム、約１００マイクログラム〜１グラム、５０マイクログラム〜７５０ミリグラムであることができ、約１マイクログラム〜２グラムであってもよい。
用量単位は、成分を任意の相対量で含んでなることができる。例えば用量単位は、用量単位の全重量あたり約０．１重量％〜９９重量％の活性成分（即ち、プロドラッグおよびインヒビター）（単一用量単位の全重量あたり０．１％〜９９％のプロドラッグとインヒビターとを合わせた総重量）であってもよい。いくつかの実施形態において、用量単位は、用量単位の全重量あたり１０重量％〜５０重量％、２０重量％〜４０重量％、または約３０重量％の活性成分であってもよい。
用量単位は、様々な異なる形態で提供されてもよく、場合により保存に好適な方法で提供されてもよい。例えば用量単位は、医薬組成物の収容に好適な容器内に配置することができる。容器は、例えば、瓶（例えば、キャップなどの密閉手段を備える）、ブリスターパック（例えばこれは、１つ以上の用量単位をブリスターごとに封入することを提供し得る）、バイアル、軟質包装材（例えば、封着式マイラー（Ｍｙｌａｒ）またはプラスチック袋）、アンプル（溶液状の単一用量単位用）、ドロッパー、薄フィルム、チューブなどであってもよい。
容器はキャップ（例えば、スクリューキャップ）を含んでもよく、これは容器内に配置された用量単位にアクセスできるようにするための開口部に被せる形で容器に着脱可能に連結される。
容器は開封明示要素および／または不正開封防止要素として機能し得るシールを備えてもよく、このシールは容器内に配置された用量単位にアクセスした時点で破損する。このようなシール要素は、例えば、容器内に配置された用量単位にアクセスした時点で壊れるか、または他の形で改変される易壊性要素であってもよい。そのような易壊性シール要素の例として、容器の開口部を覆って配置されたシールであって、容器内の用量単位にアクセスするには破損させる必要があるシール（例えばシールを剥がす、および／またはシールに穴を開けることにより）が挙げられる。易壊性シール要素の例として、容器の開口部を囲み、かつキャップと接続した状態で配置された易壊性リングであって、容器内の用量単位にアクセスするためキャップを開けたときに壊れるリングが挙げられる。
乾燥および液体用量単位は、用量単位が投薬ごとに分注される期間にわたり用量単位の安定性を維持するように適合されたサイズおよび構成の容器（例えば、瓶またはパッケージ、例えば軟質バッグ）に入れることができる。例えば容器は、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００またはそれ以上の単一の乾燥または液体用量単位を収容するサイズおよび構成であってもよい。容器は密封することができるか、または再密封可能であり得る。容器はカートンに包装されてもよい（例えば、製造者から薬局または他の調剤所に出荷するため）。そのようなカートンは、箱、筒、または他の構成であってよく、任意の材料（例えば、厚紙、プラスチックなど）で作製され得る。包装システムおよび／またはそこに配置される容器は、１つ以上の添付ラベルを（例えば、ロット番号、用量単位の種類、製造者などの情報を提供するため）有し得る。
容器は、例えば防湿層および／または遮光層を備えてもよく、それによりそこに収容される用量単位中の活性成分の安定性の維持が促進される。用量単位が乾燥用量単位である場合、容器は、容器内に配置された乾燥剤パックを含んでもよい。容器は単一用量単位または複数の用量単位を収容するように適合され得る。容器は、投与レジメンの管理を促進するロックアウト機構などの分注制御機構を含んでもよい。
用量単位は固形または半固形の形態で提供されてもよく、および乾燥用量単位であってもよい。「乾燥用量単位」は、完全に液状の形態である以外の用量単位を指す。乾燥用量単位の例として、例えば、錠剤、カプセル（例えば、固形カプセル、液体を収容するカプセル）、薄フィルム、微粒子、顆粒、粉末などが挙げられる。用量単位は液体用量単位として提供されてもよく、ここで用量単位は、液状形態でプロドラッグとインヒビターとを含有する製剤の単一用量または複数用量として提供され得る。乾燥または液体用量単位の単一用量が密封容器内に配置され、場合により密封容器が、例えば処方された用量数を提供する包装システムに提供されてもよく、それにより用量単位の出荷が提供されるなどしてもよい。
用量単位は、プロドラッグとインヒビターとが同じキャリアに、例えば同じマトリックス中に可溶化または懸濁されて存在するように製剤化されてもよい。あるいは、用量単位は２つ以上の部分から構成されてもよく、ここでプロドラッグとインヒビターとは同じ部分または異なる部分に提供されてもよく、および隣接する部分または隣接しない部分に提供されてもよい。
用量単位は、それらが配置される容器に提供することができ、包装システムの一部として（場合により使用説明書付きで）提供されてもよい。例えば、異なる量のプロドラッグを含有する用量単位を別個の容器に提供することができ、それらの容器をより大きい容器に配置する（例えば、それにより出荷のため用量単位の保護を促進する）ことができる。例えば、本明細書に記載されるとおりの１つ以上の用量単位を別個の容器に提供することができ、ここでは異なる組成の用量単位が別個の容器に提供され、かつ別個の容器を分注用のパッケージの中に配置することができる。
別の例において、用量単位は２チャンバ型ディスペンサーに提供されてもよく、ここで第１のチャンバがプロドラッグ製剤を収容し、かつ第２のチャンバがインヒビター製剤を収容する。このディスペンサーは、摂取前にプロドラッグ製剤とインヒビター製剤との混合をもたらすように適合され得る。例えば、ディスペンサーの２つのチャンバは取り外し可能な壁（例えば、易壊性の壁）により隔てられていてもよく、その壁が投与前に壊されるか、または取り外されることで２つのチャンバの製剤を混合することが可能となる。第１のチャンバおよび第２のチャンバは終端が、場合により共通のチャンバを介して、分注出口に至り得る。製剤は乾燥形態または液状形態、またはそれらの組み合わせで提供することができる。例えば、第１のチャンバの製剤が液体であってもよく、かつ第２のチャンバの製剤が乾燥体であってもよく、双方が乾燥体であってもよく、または双方が液体であってもよい。
プロドラッグの制御放出、インヒビターの制御放出、またはプロドラッグとインヒビターとの双方の制御放出をもたらす用量単位が本開示によって企図され、ここで「制御放出」は、用量単位からのプロドラッグおよびインヒビターの一方または双方の、選択された期間にわたる、および／または予め選択された形での放出を指す。
用量単位の使用方法
用量単位は、例えば本明細書に開示されるとおりのＰＫパラメータを抑制することによる、薬物を必要とする患者に対する薬物の副作用を低減し、および／または耐容性を向上する方法において利用が見出され、そのため有利である。従って本開示物は、薬物の投与に関連する副作用と比較したとき、および／またはインヒビターを伴わないプロドラッグの投与と比較したとき副作用の低減を提供するために、必要がある患者に本開示物の用量単位を投与することによる副作用の低減方法を提供する。本開示物はまた、薬物の投与と比較したとき、および／またはインヒビターを伴わないプロドラッグの投与と比較したとき耐容性の向上を提供するために、必要がある患者に本開示物の用量単位を投与するこによる薬物の耐容性の向上方法も提供する。
用量単位は、臨床医により処方された治療法に対する患者の患者コンプライアンスを向上させる方法において利用が見出され、この方法には、薬物の投与が関わる治療法と比較したとき、および／またはインヒビターを伴わないプロドラッグの投与と比較したとき患者コンプライアンスの向上をもたらすために、本明細書に記載される用量単位の投与を、治療法を必要とする患者に指示する工程が含まれる。この方法は、臨床医により指定された治療法が処方どおりに行われる可能性を高めることに役立つ。
用量単位は、患者コンプライアンスおよび臨床医の管理の亢進をもたらすことができる。例えば、複数（例えば、２以上、３以上、または４以上）の用量単位が摂取されるときのＰＫパラメータ（例えば、薬物Ｃｍａｘまたは薬物曝露量など）を制限することにより、より高用量の薬物を必要とする患者は臨床医の助力を求めざるを得ない。用量単位は、患者が容易に行うことのできる「セルフメディケーション」の程度の管理をもたらし得るとともに、さらには患者による用量の調整が許容範囲内の用量となることをもたらし得る。用量単位は、例えば、例えばＰＫパラメータの低下（例えば、薬物Ｃｍａｘの低下、薬物曝露量の低下）により定義されるとおりの、有効用量ながらＰＫプロファイルが改変された薬物の送達を治療期間にわたってもたらすことにより、副作用の低減をもたらし得る。
用量単位は、同時に、または短期間で服用される複数用量の摂取に伴い起こり得る薬物の偶発的過量服用のリスクを低減する方法において利用が見出される。本開示物のこの方法は、薬物の偶発的過量服用のリスクと比較したとき、および／またはインヒビターを伴わないプロドラッグの偶発的過量服用のリスクと比較したとき、偶発的過量服用のリスクの低減をもたらし得る。この方法には、プロドラッグの変換により放出される薬物を必要とする患者に対し、本明細書に記載される投薬量の投与を指示する工程が含まれる。この方法は、意図的な、または意図的でない用量単位の誤用による偶発的過量服用を回避することに役立ち得る。
本開示物は、薬物の誤用および乱用を低減し、ならびに例えば同時に摂取された、複数の薬物用量の摂取に伴い起こり得る過量服用のリスクを低減する方法を提供する。これらの方法には、概して、プロドラッグと、プロドラッグからの薬物の放出を仲介するＧＩ酵素のインヒビターとを用量単位中に組み合わせる工程が含まれ、ここでインヒビターは、例えば患者が複数の用量単位を摂取した後の、プロドラッグからの薬物の放出を減弱させるのに有効な量で用量単位中に存在する。これらの方法は、改変された濃度−用量ＰＫプロファイルをもたらす一方で、処方臨床医が指示したとおりの単一用量単位からの治療上有効なレベルを提供する。これらの方法は、特にプロドラッグの変換が麻薬または他の乱用薬物（例えば、オピオイド）の放出をもたらす場合に、例えばプロドラッグの誤用および／または乱用に伴い起こり得るリスクの低減をもたらし得る。例えば、プロドラッグが乱用薬物の放出をもたらすとき、用量単位は乱用薬物の用量単位を複数摂取した後に生じ得る報酬の低減をもたらし得る。
用量単位は、臨床医の薬物処方における柔軟性の亢進を提供し得る。例えば臨床医は、異なる用量強度を含む投薬レジメンを処方することができ、これには、プロドラッグの相対量が異なるか、インヒビターの量が異なるか、またはプロドラッグおよびインヒビターの双方の量が異なる２つ以上の異なる用量単位のプロドラッグおよびインヒビターが関わり得る。このような異なる強度の用量単位は、異なるＰＫパラメータ（例えば、本明細書に記載されるとおりの薬物曝露量、薬物Ｃｍａｘなど）に従う薬物の送達をもたらし得る。例えば、第１の用量単位が摂取後に第１の用量の薬物の送達をもたらすことができ、かつ第２の用量単位が摂取後に第２の用量の薬物の送達をもたらすことができる。これらの用量単位の第１のプロドラッグ用量と第２のプロドラッグ用量とは異なる強度であってよく、例えば第２の用量が第１の用量より高くてもよい。従って臨床医は、異なる強度の２用量単位以上、または３用量単位以上の一群を処方することができ、これは、例えば患者の疼痛治療の必要性に従いオピオイド薬物の送達を増加させるため、セルフメディケーションの程度を促進する指示を伴い得る。
プロドラッグからのケトン含有オピオイドのトリプシン仲介性放出による不正変換の防止
本開示物は、本明細書に開示される化合物とトリプシンインヒビターとを含んでなる組成物であって、薬物乱用の可能性を低減する組成物を提供する。トリプシンインヒビターは、使用者がインビトロでケトン含有オピオイドプロドラッグからのケトン含有オピオイドの放出を生じさせるためにトリプシンを適用することができないよう妨げ得る。例えば、乱用者がケトン含有オピオイドプロドラッグとトリプシンインヒビターとを含む本実施形態の組成物と共にトリプシンをインキュベートしようと試みた場合、トリプシンインヒビターが添加されたトリプシンの作用を低減し得るため、乱用目的でケトン含有オピオイドを放出させようとする試みが妨げられ得る。
以下の実施例は、当業者に、本実施形態をどのように作製し、そして使用するかについて完全な開示および説明を提供するように記載されており、本発明者らが自らの発明と考えている範囲を限定することを意図するものではなく、また下記の実験が、実施されるすべてまたは唯一の実験として表すことを意図するものでもない。使用する数字（例えば、量、温度など）に関して、正確性を確実にする努力は行ってきたが、いくつかの実験誤差および偏差は考慮されるべきである。別段示さない限り、部は重量部であり、分子量は重量平均分子量であり、温度はセルシウス度であり、そして圧力は大気またはその付近におけるものである。標準的な略称を使用し得る。
小分子トリプシンインヒビターの合成
実施例１
（Ｓ）−エチル４−（５−グアニジノ−２−（ナフタレン−２−スルホンアミド）ペンタノイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物１０１）の合成
調製１
４−［（Ｓ）−５−（｛アミノ−［（Ｅ）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−スルホニルイミノ］−メチル｝−アミノ）−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−ペンタノイル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ａ）の合成
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ１（２５．０ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＤＩＥＡ（１３．４１ｍＬ、７７．１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１０分間、撹拌した後、反応混合物を約５℃にまで冷却した。反応混合物にＨＡＴＵ（１６．１１ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、そして２０分間撹拌し、そしてＤＭＦ（５０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル−１−ピペラジンカルボキシレート（７．１８ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下で添加した。反応混合物を約５℃で５分間、撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで加温し、そして２時間、撹拌した。溶媒を減圧下で取り除き、そして残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に溶解し、水（２×７５０ｍＬ）、１％Ｈ２ＳＯ４（３００ｍＬ）および塩水（７５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で溶媒を取り除いて、１００ｍＬの全容積とした。化合物Ａを、ＥｔＯＡｃ溶液（１００ｍＬ）として、次の工程のために採取した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］８１７．５（Ｃ４３Ｈ５６Ｎ６Ｏ８Ｓ＋Ｈ、計算値：８１７．４）。
調製２
４−［（Ｓ）−２−アミノ−５−（｛アミノ−［（Ｅ）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−スルホニルイミノ］−メチル｝−アミノ）−ペンタノイル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂ）の合成
室温でＥｔＯＡｃ（１７５ｍＬ）中化合物Ａ（４６．２ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（４．５７ｍＬ、４６．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１８時間、撹拌した。次に溶媒を減圧下で取り除き、そして得られた残渣を、最小量のＥｔＯＡｃ（約５０ｍＬ）に溶解し、そしてヘキサン（約１Ｌ）を添加した。沈殿した粗生成物を濾過して取り出し、ＥｔＯＡｃ（約３０ｍＬ）およびヘキサン（約７５０ｍＬ）で再び再結晶化させた。沈殿物を濾過して取り出し、ヘキサンで洗浄し、そして減圧下で乾燥して、化合物Ｂ（２８．０ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５９５．４（Ｃ２８Ｈ４６Ｎ６Ｏ６Ｓ＋Ｈ、計算値：５９５．３）。化合物Ｂを、さらなる精製を伴わずに使用した。
調製３
４−［（Ｓ）−５−（｛アミノ−［（Ｅ）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−スルホニルイミノ］−メチル｝−アミノ）−２−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−ペンタノイル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｃ）の合成
ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中化合物Ｂ（２８．０ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）の溶液に、１ＮのＮａＯＨ水溶液（１７１ｍＬ）を添加した。反応混合物を約５℃にまで冷却し、ＴＨＦ（１２５ｍＬ）中２−ナフタレンスルホニルクロリド（２６．１９ｇ、１１５．６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下で添加した。反応混合物を約５℃で１０分間、撹拌し、室温で２時間、撹拌を継続した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で希釈し、１ＮのＮａＯＨ水溶液（１Ｌ）、水（１Ｌ）および塩水（１Ｌ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で溶媒を取り除くことにより、化合物Ｃ（３６．６ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］７８５．５（Ｃ３８Ｈ５２Ｎ６Ｏ８Ｓ２＋Ｈ、計算値：７８５．９）。化合物Ｃを、さらなる精製を伴わずに使用した。
調製４
２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−スルホン酸１−アミノ−１−［（Ｓ）−４−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−５−オキソ−５−ピペラジン−１−イル−ペンチルアミノ］−メト−（Ｅ）−イリデンアミド（Ｄ）の合成
ジオキサン（６０ｍＬ）中化合物Ｃ（３６．６ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（５８ｍＬ）中４ＭのＨＣｌを滴下で添加した。反応混合物を室温で１．５時間、撹拌した。Ｅｔ２Ｏ（６００ｍＬ）を反応混合物に添加し、沈殿した生成物を濾過して取り出し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、そして最終的に、減圧下で乾燥して、化合物Ｄ（３４．５ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］６８５．４（Ｃ３３Ｈ４４Ｎ６Ｏ６Ｓ２＋Ｈ、計算値：６８５．９）。化合物Ｄを、さらなる精製を伴わずに使用した。
調製５
４−［（Ｓ）−５−（｛アミノ−［（Ｅ）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−スルホニルイミノ］−メチル｝−アミノ）−２−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−ペンタノイル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（Ｅ）の合成
ＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）中化合物Ｄ（８．０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（４．１ｍＬ、２３．３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、そして１５分間、撹拌した。混合物を約５℃にまで冷却し、エチルクロロホルメート（１．０６ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。室温で一晩（約１８時間）撹拌した後、溶媒を減圧下で取り除いた。残渣をＭｅＯＨ（約２５ｍＬ）に溶解し、そしてＥｔ２Ｏ（約５００ｍＬ）を添加した。沈殿した粗生成物を濾過して取り出し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、そして減圧下で乾燥して、化合物Ｅ（８．５ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］７５７．６（Ｃ３６Ｈ４８Ｎ６Ｏ８Ｓ２＋Ｈ、計算値：７５７．９）。化合物Ｅを、さらなる精製を伴わずに使用した。
（Ｓ）−エチル４−（５−グアニジノ−２−（ナフタレン−２−スルホンアミド）ペンタノイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物１０１）の合成
５％ｍ−クレゾール／ＴＦＡ（５０ｍＬ）の溶液を、室温で化合物Ｅ（８．５ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）に添加した。１時間、撹拌した後、反応混合物をＥｔ２Ｏ（約５００ｍＬ）で沈殿させた。沈殿物を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、そして減圧下で乾燥して、粗生成物を得た。粗生成物を、調製用逆相ＨＰＬＣによって精製した。［カラム：ＶＡＲＩＡＮ、ＬＯＡＤ＆ＬＯＣＫ、Ｌ＆Ｌ４００２−２、パッキング：Ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ１００−１０Ｃ１８、注入容積：約１５ｍＬ×２、注入流速：２０ｍＬ／ｍｉｎ、１００％Ａ、（水／０．１％ＴＦＡ）、流速：１００ｍＬ／ｍｉｎ、分画：３０秒間（５０ｍＬ）方法：０％Ｂ（ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡ）／−６０％Ｂ／６０分／１００ｍＬ／ｍｉｎ／２５４ｎｍ］。減圧下で、純粋画分から溶媒を取り出した。２×ｉ−ＰｒＯＨ（５０ｍｌ）を伴う共エバポレーションによって、微量の水を取り出した。残渣を最小量のｉ−ＰｒＯＨに溶解し、そしてＥｔ２Ｏ中２ＭのＨＣｌで沈殿させた。生成物を濾過して取り出し、そしてＥｔ２Ｏで洗浄し、そして減圧下で乾燥して、ＨＣｌ塩７として化合物１０１（３．７８ｇ、６３％収率、９９．４％純度）を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５０５．４（Ｃ３８Ｈ５２Ｎ６Ｏ８Ｓ２＋Ｈ、計算値：５０５．６）。
実施例２
（Ｓ）−エチル４−（５−グアニジノ−２−（２，４，６−トリイソプロピルフェニルスルホンアミド）ペンタノイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物１０２）の合成
調製６
４−［（Ｓ）−５−（｛アミノ−［（Ｅ）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−スルホニルイミノ］−メチル｝−アミノ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタノイル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（Ｆ）の合成
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ（１３．３ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（２２．０ｍＬ、１２６．５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、そして１５分間、撹拌した。次いで、反応混合物を約５℃にまで冷却し、そしてＨＡＴＵ（１１．５ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、そして３０分間、撹拌し、続いて、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中エチル−１−ピペラジンカルボキシレート（４．０ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。４０分間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈し、そしてＨ２Ｏ（１Ｌ）に注いだ。ＥｔＯＡｃ（２×４００ｍＬ）で抽出し、そしてＨ２Ｏ（８００ｍＬ）、２％Ｈ２ＳＯ４（５００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２×８００ｍＬ）および塩水（８００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして溶媒を減圧下で取り除いた。得られた油性残渣を、減圧下で乾燥して、泡状固体として化合物Ｆ（１６．４ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］６６７．２（Ｃ３１Ｈ５０Ｎ６Ｏ８Ｓ＋Ｈ、計算値：６６７．８）。化合物Ｆを、さらなる精製を伴わずに使用した。
調製７
４−［（Ｓ）−２−アミノ−５−（｛アミノ−［（Ｅ）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５スルホニルイミノ］−メチル｝−アミノ）−ペンタノイル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（Ｇ）の合成
ジクロロメタン（９０ｍＬ）中化合物Ｆ（２０．２ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）の溶液を、１，４−ジオキサン（９０ｍＬ、３６３．３ｍｍｏｌ）中４．０ＮのＨＣｌで処置し、そして室温で２時間、撹拌した。次に、減圧下でほとんどのジクロロメタン（約９０％）を取り除き、そしてＥｔ２Ｏ（約１Ｌ）を添加した。得られた沈殿物を濾過して取り出し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、そして減圧下で乾燥して、化合物Ｇ（１７．８ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５６７．８（Ｃ２６Ｈ４２Ｎ６Ｏ６Ｓ＋Ｈ、計算値：５６７．８）。化合物Ｇを、さらなる精製を伴わずに使用した。
調製８
４−［（Ｓ）−５−（｛アミノ−［（Ｅ）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−スルホニルイミノ］−メチル｝−アミノ）−２−（２，４，６−トリイソプロピル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ペンタノイル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（Ｈ）の合成
ＴＨＦ（７ｍＬ）中化合物Ｇ（１．０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、３．１ＮのＮａＯＨ水溶液（４．０ｍＬ）を添加し、そして５分間、撹拌した。反応混合物を約５℃にまで冷却し、次いで、ＴＨＦ（５ｍＬ）中トリプシル（ｔｒｉｐｓｙｌ）クロリド（２．２ｇ、７．３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下で添加し、そして室温で一晩（約１８時間）撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１３０ｍＬ）で希釈し、２％Ｈ２ＳＯ４（１５ｍＬ）で酸性化し、そしてＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、そしてＨ２Ｏ（２×４００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）および塩水（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で溶媒を取り除いて、（２．９ｇ）の粗生成物を得た。これを、順相フラッシュクロマトグラフィー（５〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、化合物Ｈ（０．５２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］８３３．８（Ｃ４１Ｈ６４Ｎ６Ｏ８Ｓ２＋Ｈ、計算値：８３４．１）。
（Ｓ）−エチル４−（５−グアニジノ−２−（２，４，６−トリイソプロピルフェニルスルホンアミド）ペンタノイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物１０２）の合成
５％ｍ−クレゾール／ＴＦＡ（４０ｍＬ）の溶液を、室温で化合物Ｈ（３．７３ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）に添加した。４５分間、撹拌した後、溶媒を減圧下で取り除いた。残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、Ｈ２Ｏ（３×２００ｍＬ）および塩水（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで溶媒を減圧下で取り除いた。残渣をジクロロメタン（約５ｍＬ）に溶解し、次いでヘキサン（約２５０ｍＬ）を添加し、そして沈殿物を形成させた。これをヘキサンで洗浄し、そして減圧下で乾燥して、粗生成物（１．９５ｇ）を得た。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣによって精製した［カラム：ＶＡＲＩＡＮ、ＬＯＡＤ＆ＬＯＣＫ、Ｌ＆Ｌ４００２−２、パッキング：Ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ１００−１０Ｃ１８、注入容積：約１５ｍＬ、注入流速：２０ｍＬ／ｍｉｎ、１００％Ａ、（水／０．１％ＴＦＡ）、流速：１００ｍＬ／ｍｉｎ、分画：３０秒間（５０ｍＬ）方法：２５％Ｂ（ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡ）／７０％Ｂ／９８分／１００ｍＬ／ｍｉｎ／２５４ｎｍ］。減圧下で、純粋画分から溶媒を取り除いた。２×ｉ−ＰｒＯＨ（５０ｍＬ）を伴う共エバポレーションによって、微量の水を取り除いた。残渣を最小量のｉ−ＰｒＯＨに溶解し、そしてＥｔ２Ｏ中２ＭのＨＣｌで沈殿させた。生成物を濾過して取り除き、そしてＥｔ２Ｏで洗浄し、そして減圧下で乾燥して、化合物１０２のＨＣｌ塩（０．７２ｇ、３５％収率、９９．８％純度）を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５８１．６（Ｃ２８Ｈ４８Ｎ６Ｏ５Ｓ＋Ｈ、計算値：５８１．７）。
実施例３
（Ｓ）−エチル１−（５−グアニジノ−２−（ナフタレン−２−スルホンアミド）ペンタノイル）ピペリジン−４−カルボキシレートＨＣｌ塩（化合物１０３）の合成
調製９
１−［ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（Ｉ）の合成
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ（３．４ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２．９ｇ、７．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（７．４ｍＬ、４２．４ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を１０分間、室温で撹拌した。ＤＭＦ（６ｍＬ）中エチルイソニペコテート（１．０ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下で反応混合物に添加した。反応混合物を、室温で１時間、撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、そして水（５００ｍＬ）を注いだ。生成物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を、０．１ＮのＨＣｌ水溶液（２００ｍＬ）、２％重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）および塩水（２００ｍＬ）で洗浄した。その後有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで減圧下でエバポレートした。得られた油性生成物を、減圧下で一晩乾燥して、粘性固体として化合物Ｉ（３．７ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］６６６．５（Ｃ３２Ｈ５１Ｎ５Ｏ８Ｓ＋Ｈ、計算値：６６６．７）。化合物Ｉを、さらなる精製を伴わずに使用した。
調製１０
１−［Ａｒｇ（Ｐｂｆ）］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルＨＣｌ塩（Ｊ）の合成
ジクロロメタン（２５ｍＬ）中化合物Ｉ（４．７ｇ、７．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（２５．０ｍＬ、８４．８４ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を、室温で２時間、撹拌した。反応混合物を、減圧下で、約２０ｍＬの溶媒にまで濃縮し、次いで、ジエチルエーテル（２５０ｍＬ）で希釈して、白色の微細沈殿物を生成させた。反応混合物を、１時間、撹拌し、そして固体をエーテル（５０ｍＬ）で洗浄し、そして減圧下で一晩乾燥して、微粉として化合物Ｊ（４．３ｇ、７．０７ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５６６．５（Ｃ２７Ｈ４３Ｎ５Ｏ６Ｓ＋Ｈ、計算値：５６６．７）。化合物Ｊを、さらなる精製を伴わずに使用した。
調製１１
１−［５（Ｓ）−（Ｎ’−Ｐｂｆ−グアニジノ）−２−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−ペンタノイル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（Ｋ）の合成
ＴＨＦ（５ｍＬ）および水（３ｍＬ）の混合物中の化合物Ｊ（１．１ｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（２６０ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中２−ナフタロスルホニルクロリド（０．９１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液を、約５℃で撹拌しながら滴下で添加した。反応混合物を室温で１時間、撹拌し、次いで、水（５ｍＬ）で希釈した。１ＮのＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）を添加して、ｐＨ約３を得た。さらなる水を添加し（２０ｍＬ）、そして生成物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を取り出し、次いで、２％重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下でエバポレートした。形成した油性生成物を、減圧下で一晩、乾燥して、油性泡状固体として化合物Ｋ（１．３ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］７５６．５（Ｃ３７Ｈ４９Ｎ５Ｏ８Ｓ２＋Ｈ、計算値：７５６．７）。化合物Ｋを、さらなる精製を伴わずに使用した。
（Ｓ）−エチル１−（５−グアニジノ−２−（ナフタレン−２−スルホンアミド）ペンタノイル）ピペリジン−４−カルボキシレートＨＣｌ塩（化合物１０３）の合成
フラスコに、化合物Ｋ（１．３ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、５％ｍ−クレゾール／ＴＦＡ（１０ｍＬ）で処置した。反応混合物を室温で１時間、撹拌した。次に、反応混合物を、５ｍＬの容積にまで、減圧下で濃縮した。次いで、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）を残渣に添加し、そして細かい白色の沈殿物を形成させた。沈殿物を濾過して取り出し、そしてエーテル（２×２５ｍＬ）で洗浄した。得られた固体を減圧下で一晩乾燥して、粗物質を得、調製用逆相ＨＰＬＣによってこれを精製した。［Ｎａｎｏｓｙｎ−Ｐａｃｋ Ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ（１００−１０）Ｃ−１８カラム（５０×３００ｍｍ）；流速＝１００ｍＬ／ｍｉｎ；注入容積１２ｍＬ（ＤＭＳＯ−水、１：１、ｖ／ｖ）；移動相Ａ：１００％水、０．１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：１００％ＡＣＮ、０．１％ＴＦＡ；２９０分における５％Ｂ〜５５％Ｂの勾配溶離、２５４ｎｍでの検出］。所望の化合物を含有する画分を合わせ、そして減圧下で濃縮した。残基をｉ−ＰｒＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、そして減圧下でエバポレートした（２回反復した）。次に、残渣をｉ−ＰｒＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、そして２ＮのＨＣｌ／エーテル（１００ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）で処置して、白色の沈殿物を得た。それを減圧下で一晩乾燥して、白色固体として化合物１０３（３０６ｍｇ、３１％収率、９５．７％純度）を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５０４．５（Ｃ２４Ｈ３３Ｎ５Ｏ５Ｓ＋Ｈ、計算値：５０４．６）。
実施例４
（Ｓ）−エチル１−（５−グアニジノ−２−（２，４，６−トリイソプロピルフェニルスルホンアミド）ペンタノイル）ピペリジン−４−カルボキシレートＨＣｌ塩（化合物１０４）の合成
調製１２
１−［５（Ｓ）−（Ｎ’−Ｐｂｆ−グアニジノ）−２−（２，４，６−トリイソプロピル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ペンタノイル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（Ｎ）の合成
ＴＨＦ（５ｍＬ）および水（４ｍＬ）の混合物中の化合物Ｊ（１．０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（４２０．０ｍｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、２，４，６−トリイソプロピル−ベンゼンスルホニルクロリド（２．４ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の溶液を、撹拌しながら滴下で添加し、そして約５℃で維持した。次いで、反応混合物を、反応の進行をモニタリングしながら、室温で１時間、撹拌し、次いで、水（２０ｍＬ）で希釈し、そして１ＮのＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）でｐＨ約３にまで酸性にした。さらなる水を添加（３０ｍＬ）し、そして生成物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を２％重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下でエバポレートした。形成した油性残渣を、減圧下で一晩、乾燥して、油性物質として化合物Ｎ（１．０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］８３２．８（Ｃ４２Ｈ６５Ｎ５Ｏ８Ｓ２＋Ｈ、計算値：８３２．７）。化合物Ｎを、さらなる精製を伴わずに使用した。
（Ｓ）−エチル１−（５−グアニジノ−２−（２，４，６−トリイソプロピルフェニルスルホンアミド）ペンタノイル）ピペリジン−４−カルボキシレートＨＣｌ塩（化合物１０４）の合成
フラスコに、化合物Ｎ（２．３ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、５％ｍ−クレゾール／ＴＦＡ（１６ｍＬ）で処置した。反応混合物を室温で１時間、撹拌した。次いで、反応混合物を、５ｍＬの容積にまで、減圧下で濃縮した。ヘキサン（２００ｍＬ）を残渣に添加し、そしてデカンテーションにより取り出して、油性の沈殿物を得た。生成物を、調製用逆相ＨＰＬＣによって精製した。［Ｎａｎｏｓｙｎ−Ｐａｃｋ Ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ（１００−１０）Ｃ−１８カラム（５０×３００ｍｍ）；流速＝１００ｍＬ／ｍｉｎ；注入容積１５ｍＬ（ＤＭＳＯ−水、１：１、ｖ／ｖ）；移動相Ａ：１００％水、０．１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：１００％ＡＣＮ、０．１％ＴＦＡ；９０分における３５％Ｂ〜７０％Ｂの勾配溶離、２５４ｎｍでの検出］。所望の化合物を含有する画分を合わせ、そして減圧下で濃縮した。残基をｉ−ＰｒＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、そして減圧下でエバポレートした（２回反復した）。残渣をｉ−ＰｒＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、そして２ＮのＨＣｌ／エーテル（１００ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）で処置して、油性の残渣を得た。それを減圧下で一晩乾燥して、粘性固体として化合物１０４（１．０８ｇ、６２．８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５８０．６（Ｃ２９Ｈ４９Ｎ５Ｏ５Ｓ＋Ｈ、計算値：５８０．８）。
実施例５
（Ｓ）−６−（４−（５−グアニジノ−２−（ナフタレン−２−スルホンアミド）ペンタノイル）ピペラジン−１−イル）−６−オキソヘキサン酸（化合物１０５）の合成
調製１３
６−｛４−［（Ｓ）−５−（｛アミノ−［（Ｅ）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−スルホニルイミノ］−メチル｝−アミノ）−２−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−ペンタノイル］−ピペラジン−１−イル｝−６−オキソ−ヘキサン酸メチルエステル（Ｏ）の合成
ＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）中化合物Ｄ（１．５ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１．２１ｍＬ、４．１６ｍｍｏｌ）を添加し、続いてアジポイルクロリド（０．８３ｍＬ、６．９３ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。反応混合物を室温で一晩（約１８時間）、撹拌した。減圧下で溶媒を取り除き、そして残渣を減圧下で乾燥させて、化合物Ｏ（２．１ｇ、定量値を超えた量）を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］８２７．５（Ｃ４０Ｈ５４Ｎ６Ｏ９Ｓ２＋Ｈ、計算値：８２７．３）。化合物Ｏを、さらなる精製を伴わずに使用した。
調製１４
６−｛４−［（Ｓ）−５−（｛アミノ−［（Ｅ）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−スルホニルイミノ］−メチル｝−アミノ）−２−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−ペンタノイル］−ピペラジン−１−イル｝−６−オキソヘキサン酸（Ｐ）の合成
ＴＨＦ（５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）中化合物Ｏ（２．１ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、２ＭのＬｉＯＨ水溶液（６ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間、撹拌した。溶媒を減圧下で取り除き、次いで、残渣を、水（約５０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＳＯ４水溶液（約１００ｍＬ）で酸性にし、そしてＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして溶媒を取り出すことにより、化合物Ｐ（１．７２ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］８１３．５（Ｃ３９Ｈ５２Ｎ６Ｏ９Ｓ２＋Ｈ、計算値：８１３．３）。化合物Ｐを、さらなる精製を伴わずに使用した。
（Ｓ）−６−（４−（５−グアニジノ−２−（ナフタレン−２−スルホンアミド）ペンタノイル）ピペラジン−１−イル）−６−オキソヘキサン酸（化合物１０５）の合成
５％ｍ−クレゾール／ＴＦＡ（２５ｍＬ）の溶液を、室温で化合物Ｐ（１．７２ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）に添加した。３０分間、撹拌した後、反応混合物を、Ｅｔ２Ｏ（約２００ｍＬ）の添加により沈殿させた。沈殿物を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、そして減圧下で乾燥して、粗生成物を得た。粗生成物を、調製用逆相ＨＰＬＣによって精製した［カラム：ＶＡＲＩＡＮ、ＬＯＡＤ＆ＬＯＣＫ、Ｌ＆Ｌ４００２−２、パッキング：Ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ１００−１０Ｃ１８、注入容積：約２５ｍＬ、注入流速：２０ｍＬ／ｍｉｎ、９５％Ａ、（水／０．１％ＴＦＡ）、流速：１００ｍＬ／ｍｉｎ、分画：３０秒間（５０ｍＬ）方法：５％Ｂ（ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡ）／５分／２５％Ｂ／２０分／２５％Ｂ／１５分／５０％Ｂ／２５分／１００ｍＬ／ｍｉｎ／２５４ｎｍ］。減圧下で、純粋画分から溶媒を取り除いた。ｉ−ＰｒＯＨ（２５ｍＬ）を伴う共エバポレーションによって、微量の水を取り除いた（２回反復した）。残渣を最小量のｉ−ＰｒＯＨに溶解し、次いで、Ｅｔ２Ｏ（約５０ｍＬ）中２ＭのＨＣｌを添加し、そしてＥｔ２Ｏ（約２５０ｍＬ）で希釈した。形成した沈殿物を濾過して取り出し、そしてＥｔ２Ｏで洗浄し、そして減圧下で乾燥して、化合物１０５のＨＣｌ塩として生成物（０．７４ｇ、５９％収率、９８．９％純度）を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５６１．４（Ｃ２６Ｈ３６Ｎ６Ｏ６Ｓ＋Ｈ、計算値：５６１．２）。
実施例６
３−（４−カルバムイミドイルフェニル）−２−オキソプロパン酸（化合物１０７）の合成
化合物１０７、即ち、３−（４−カルバムイミドイルフェニル）−２−オキソプロパン酸は、Ｒｉｃｈｔｅｒ Ｐ ｅｔ ａｌ，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，１９７７，３２，２１６−２２０およびそれに含有される参考文献に記載の方法のような当業者に既知の方法を使用して、生成することができる。本明細書において使用した化合物１０７の純度は、７６％と見積もられ、見積もり値は、ＨＰＬＣによってこの化合物の低いＵＶ吸収性に起因した。質量スペクトルデータ：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］２０７．０（Ｃ１０Ｈ１０Ｎ２Ｏ３＋Ｈ、計算値：２０７．１）。
実施例７
（Ｓ）−５−（４−カルバムイミドイルベンジルアミノ）−５−オキソ−４−（（Ｒ）−４−フェニル−２−（フェニルメチルスルホンアミド）ブタンアミド）ペンタン酸（化合物１０８）の合成
調製１５
（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（４−シアノ−ベンジルカルバモイル）−酪酸ベンジルエステル（Ｑ）の合成
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中Ｂｏｃ−Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）−ＯＨ（７．０８ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（９．７２ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１２．１８ｍＬ、７０．０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２０分間維持し、続いて、４−（アミノメチル）ベンゾニトリルヒドロクロリド（３．３８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温でさらに１時間、撹拌し、そしてＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を、水（１００ｍＬ）、５％ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）および水（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、エバポレートし、そして減圧下で乾燥させて、黄色がかったオイルとして化合物Ｑ（９．６５ｇ、収量が定量値を超えた）を提供した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４５２．０（Ｃ２５Ｈ２９Ｎ３Ｏ５＋Ｈ、計算値：４５２．４）。化合物Ｑを、さらなる精製を伴わずに使用した。
調製１６
（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−ベンジルカルバモイル］−酪酸ベンジルエステル（Ｒ）の合成
エタノール（無水、１５０ｍＬ）中化合物Ｑ（９．６５ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミンヒドロクロリド（２．１０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５．２２ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）の溶液を、６時間、還流した。反応混合物を室温にまで冷却し、そしてさらに１６時間、撹拌した。次いで、溶媒を、減圧下でエバポレートした。得られた残渣を減圧下で乾燥して、黄色がかったオイルとして化合物Ｒ（１４．８ｇ、収量が定量値を超えた）を提供した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４８５．５（Ｃ２５Ｈ３２Ｎ４Ｏ６＋Ｈ、計算値：４８５．８）。化合物Ｒを、さらなる精製を伴わずに使用した。
調製１７
（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−［４−（Ｎ−アセチルヒドロキシカルバムイミドイル）−ベンジルカルバモイル］−酪酸ベンジルエステル（Ｓ）の合成
酢酸（１００ｍＬ）中化合物Ｒ（１４．８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）および無水酢酸（５．７ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で４５分間、撹拌し、次いで、溶媒を、減圧下でエバポレートした。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、そして水（２×７５ｍＬ）および塩水（７５ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、エバポレートし、そして減圧下で乾燥させて、黄色がかった固体として化合物Ｓ（９．５８ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）を提供した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５２７．６（Ｃ２７Ｈ３４Ｎ４Ｏ７＋Ｈ、計算値：５２７．９）。化合物Ｓを、さらなる精製を伴わずに使用した。
調製１８
（Ｓ）−４−［４−（Ｎ−アセチルヒドロキシカルバムイミドイル）−ベンジルカルバモイル］−酪酸ベンジルエステル（Ｔ）の合成
化合物Ｓ（９．５８ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）に溶解し、そして４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（５０ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）により室温で１時間、処置した。次に、溶媒を、減圧下でエバポレートした。得られた残渣を、エーテル（２００ｍＬ）と共に粉砕した。得られた沈殿物を濾過し、エーテル（１００ｍＬ）およびヘキサン（５０ｍＬ）で洗浄し、そして減圧下で乾燥して、オフホワイト色固体として化合物Ｔ（９．６４ｇ、収量が定量値を超えた）を提供した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４２６．９（Ｃ２２Ｈ２６Ｎ４Ｏ５＋Ｈ、計算値：４２７．３）。化合物Ｔを、さらなる精製を伴わずに使用した。
調製１９
（Ｒ）−４−フェニル−２−フェニルメタンスルホニルアミノ−酪酸（Ｕ）の合成
１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）の混合物中Ｄ−ホモ−フェニルアラニン（１０．０ｇ、５５．９ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（３．３５ｇ、８３．８ｍｍｏｌ）の溶液を、約５℃にまで冷却し、続いて、ｐＨ＞１０を維持しながら、α−トルエンスルホニルクロリド（１６．０ｇ、８３．８ｍｍｏｌ；３．２ｇずつ５部分）および１．１２ＭのＮａＯＨ（５０ｍＬ、５５．９ｍｍｏｌ；１０ｍＬずつ５部分）を交互に添加した。反応混合物を、２％Ｈ２ＳＯ４水溶液で、ｐＨ＝約２にまで酸性にした。得られた溶液を、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。得られた有機層を水（３×７５ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで、溶媒を減圧下でエバポレートした。得られた残渣を、減圧下で乾燥して、白色固体として化合物Ｕ（１２．６ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）を提供した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３３４．２（Ｃ１７Ｈ１９ＮＯ４Ｓ＋Ｈ、計算値：３３３．４）。化合物Ｕを、さらなる精製を伴わずに使用した。
調製２０
（Ｓ）−４−［４−（Ｎ−アセチルヒドロキシカルバムイミドイル）−ベンジルカルバモイル］−４−（（Ｒ）−４−フェニル−２−フェニルメタンスルホニルアミノ−ブチリルアミノ）−酪酸ベンジルエステル（Ｖ）の合成
ＤＭＦ（２５０ｍｌ）中化合物Ｕ（５．９ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）、化合物Ｔジヒドロクロリド（１８．０ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（８．６５ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１０．９６ｍＬ、１９．６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間、撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（７５０ｍＬ）で希釈し、そして水（２００ｍＬ）で抽出した。次に、形成した沈殿物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）で洗浄し、そして室温で一晩（約１８時間）乾燥させて、オフホワイト色固体として化合物Ｖ（８．２ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を提供した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］７４３．６（Ｃ３９Ｈ４３Ｎ５Ｏ８Ｓ＋Ｈ、計算値：７４３．９）。化合物Ｖを、さらなる精製を伴わずに使用した。
（Ｓ）−５−（４−カルバムイミドイルベンジルアミノ）−５−オキソ−４−（（Ｒ）−４−フェニル−２−（フェニルメチルスルホンアミド）ブタンアミド）ペンタン酸（化合物１０８）の合成
化合物Ｖ（８．０ｇ、１０．７７ｍｍｏｌ）を酢酸（７００ｍＬ）に溶解し、続いて、水（５０ｍＬ）中懸濁液としてＰｄ／Ｃ（５％ｗｔ、３．０ｇ）を添加した。反応混合物を、室温で３時間、水素化（Ｐａｒｒ装置、５ｐｓｉＨ２）に供した。触媒を、焼結ガラス漏斗上のＣｅｌｉｔｅのパッドにおいて濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下でエバポレートして、無色のオイルとして化合物１０８を提供した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５９４．２（Ｃ３０Ｈ３５Ｎ５Ｏ６Ｓ＋Ｈ、計算値：５９４）。得られたオイルを水（１５０ｍＬ）に溶解し、そしてＨＰＬＣ精製に供した。［Ｎａｎｏｓｙｎ−Ｐａｃｋ ＹＭＣ−ＯＤＳ−Ａ（１００−１０）Ｃ−１８カラム（７５×３００ｍｍ）；流速＝２５０ｍＬ／ｍｉｎ；注入容積１５０ｍＬ；移動相Ａ：１００％水、０．１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル、０．１％ＴＦＡ；４分における１０％Ｂでの均一濃度溶離、１８分における２４％Ｂまでの勾配溶離、２０分における２４％Ｂでの均一濃度溶離、溶出６８分における２４％Ｂ〜５８％Ｂの勾配溶離；２５４ｎｍでの検出］。所望の化合物を含有する画分を合わせ、そして減圧下で濃縮した。残渣をｉ−ＰｒＯＨ（７５ｍＬ）に溶解し、そして減圧下でエバポレートして（手順を２回反復した）、白色固体として化合物１０８（４．５ｇ、７０％収率、９８．０％純度）を提供した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５９４．２（Ｃ３０Ｈ３５Ｎ５Ｏ６Ｓ＋Ｈ、計算値：５９４）。保持時間＊：３．５５分。
＊−［Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ＳｐｅｅｄＲｏｄ ＲＰ−１８ｅＣ１８カラム（４．６×５０ｍｍ）；流速１．５ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ／水；移動相Ｂ０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル；５％Ｂ〜１００％Ｂで９．６分間の勾配溶離、検出２５４ｎｍ］。
ケトン修飾オピオイドプロドラッグの合成
実施例８：Ｎ，Ｎ−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル）Ｎ’−２−（クロロカルボニル（メチル）アミノ）エチルカルバメートの合成
調製２１：［２−（ベンジルオキシカルボニル−メチル−アミノ）−エチル］−ジカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｐ−１）の合成
２−（アミノエチル）−メチル−カルバミン酸ベンジルエステル（２．０ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を室温でジクロロエテン（ＤＣＥ）（２０ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（ＮＥｔ３）（１．４０ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（ＢＯＣ２Ｏ）（１０．５ｇ、４８ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（１２０ｍｇ）を添加した。反応混合物を窒素（Ｎ２）下に室温で２時間、撹拌し、次いで、６０℃で１６時間、加熱した。次いで、反応混合物を濃縮した。残渣を、４／１のヘキサン／ＥｔＯＡｃを使用してシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、８６％収率でＰ−１（３．４ｇ、８．３ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ：（ｍ／ｚ）計算値：４０８．２、実測値（Ｍ＋Ｎａ＋）４３１．９。
調製２２：Ｎ１，Ｎ１−ビス−ＢＯＣ−Ｎ２−メチルエタン−１，２−ジアミン（Ｐ−２）の合成
Ｐ−１（１．３ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）をメタノール／ＥｔＯＡｃ（それぞれ１０ｍＬ／３ｍＬ）に溶解した。混合物を脱気し、Ｎ２で飽和させた。炭素上のパラジウム（Ｐｄ／Ｃ）（３３０ｍｇ、炭素上５％）を添加した。混合物をＰａｒｒハイドロジェネーターフラスコ（５０ｐｓｉ Ｈ２）において４時間、振盪した。次いで、混合物をセリットパッドで濾過し、濾液を濃縮して、Ｐ−２（１．０８ｇ、収量が定量値（ｑｕａｎｔａｔｉｖｅ）を超えた）を得た。Ｐ−２を、さらなる精製を伴わずに使用した。
Ｎ，Ｎ−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル）Ｎ’−２−（クロロカルボニル（メチル）アミノ）エチルカルバメート（Ｅ−８）の合成
Ｐ−２（５００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（０．４ｍＬ、２．７４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）中に共に混合した。混合物を、予め０℃に冷却したホスゲン溶液（５．５ｍＬ、トルエン中０．５Ｍ）に添加した。反応混合物を０℃で１時間、撹拌し、続いてエーテル（２０ｍＬ）で希釈し、そして濾紙で濾過した。濾液を濃縮し、そしてショートシリカゲルカラム（１０ｃｍ×３ｃｍ）に通過させ、３／１のヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離した。画分を濃縮して、無色の固体として定量的（ｑｕａｎｔａｔｉｖｅ）収率でＮ，Ｎ−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル）Ｎ’−２−（クロロカルボニル（メチル）アミノ）エチルカルバメート（Ｅ−８）（６１５ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ：（ｍ／ｚ）計算値：３３６．１、実測値（Ｍ＋Ｎａ＋）３５９．８。
実施例９：オキシコドン６−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−アミノ）エチルカルバメート−２ＴＦＡの合成
オキシコドン６−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−アミノ）エチルカルバメート−２ＴＦＡの合成
オキシコドン遊離塩基（６．５ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）を、脱気した乾燥テトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）に溶解し、そしてドライアイス／アセトン浴を使用して混合物を−１０℃に冷却した。カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＫＨＭＤＳ）（１０３．０ｍＬ、５１．６ｍｍｏｌ、トルエン中０．５Ｍ）を、カニューレを用いて添加した。混合物をＮ２下に−５℃未満で３０分間、撹拌した。次いで、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の、実施例８に説明するとおり調製したＮ，Ｎ−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル）Ｎ’−２−（クロロカルボニル（メチル）アミノ）エチルカルバメート（８．０ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）（Ｅ−８）を、カニューレを用いて１５分間で添加した。混合物を−５℃で３０分間、撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中塩化カルバモイル（４．０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）のもう一つの分量を添加した。反応物を室温で２時間、撹拌した。重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ、飽和水溶液）を添加した。混合物を、その最初の容積の半分まで減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加し、そして層を分離した。有機相を水（３×２０ｍＬ）、塩水（４０ｍＬ）でさらに洗浄し、次いで濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（勾配１００／１〜１００／１５）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、白色の泡を５５％収率（７．０ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）で得た。この物質を、室温でＤＣＭ／トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（２０ｍＬ／２０ｍＬ）の１：１混合物に溶解し、そして１時間、撹拌した。次いで、溶液を減圧下で濃縮して、濃厚な油としてオキシコドン６−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−アミノ）エチルカルバメート−２ＴＦＡ（７．３ｇ、１１．４ｍｍｏｌ、９９％純度）を得た。ＭＳ：（ｍ／ｚ）計算値：４１５．２、実測値（Ｍ＋Ｈ＋）４１６．５。オキシコドン６−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−アミノ）エチルカルバメート−２ＴＦＡ（Ｅ−９）を、さらなる精製なしに使用した。
実施例１０：オキシコドン６−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−Ｎ’−アセチルアルギニルアミノ））エチルカルバメート（化合物ＫＣ−２）の合成
調製２３：オキシコドン６−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−Ｎ’−Ｂｏｃ−アルギニル（Ｐｂｆ）アミノ））エチルカルバメート（Ｐ−３）の合成
実施例９に記載のとおりに調製したオキシコドン６−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−アミノ）エチルカルバメート−２ＴＦＡ（７．３ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（６０ｍＬ）に溶解した。Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ（６．０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４．７５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（６．０ｍＬ、３４．４ｍｍｏｌ）を、この順序で添加した。反応物を室温で２時間、撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、そして残渣をＥｔＯＡｃ／水（１００ｍＬ／６０ｍＬ）の間で分配した。有機層を、水（６０ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、粗Ｐ−３（１１．０ｇ）を得た。Ｐ−３を、さらなる精製を伴わずに使用した。
調製２４：オキシコドン６−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−Ｎ’−アセチルアルギニル（Ｐｂｆ）アミノ））エチルカルバメート（Ｐ−４）の合成
上記のとおり調製したＰ−３（１１．０ｇ）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ジオキサン中塩酸（ＨＣｌ）溶液（４Ｎ、３０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３時間、撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。１０ｇの粗混合物を、ＤＣＭ（６０ｍＬ）中ＤＩＰＥＡ（５．０ｍＬ ２８．５ｍｍｏｌ）混合物に溶解した。無水酢酸（１．４ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。反応混合物を室温で２時間、撹拌した。次いで、ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ、飽和水溶液）を添加した。層を分離し、そしてＤＣＭ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、Ｐ−４（８．５ｇ）を得た。Ｐ−４を、さらなる精製を伴わずに使用した。
ビス−ＴＦＡ塩としてのオキシコドン６−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−Ｎ’−アセチルアルギニルアミノ））エチルカルバメート（化合物ＫＣ−２）の合成
Ｐ−４（８．５ｇ）を、ＴＦＡ（３０ｍＬ）中ｍ−クレゾール（３ｍＬ）の混合物に溶解した。混合物を室温で３時間、撹拌した。次いで、ＴＦＡを減圧下で取り除いた。残渣を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、そしてエーテル中の撹拌ＨＣｌ溶液（４０ｍＬ、２Ｍ）に滴下で添加した。白色の固体を濾過し、そしてエチルエーテル（４×３０ｍＬ）で洗浄した。白色の固体を、分取ＨＰＬＣによりさらに精製し（＊ＲＰ−１８ｅ Ｃ１８カラム（４．６×５０ｍｍ）；流速１．５ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ／水；移動相Ｂ ０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）；勾配溶離）、化合物ＫＣ−２（３．５ｇ、４．１ｍｍｏｌ、９６．６％純度）を得た。ＭＳ：（ｍ／ｚ）計算値：６１３．７、実測値（Ｍ＋Ｈ＋）６１４．５。
実施例１１：Ｎ−｛（Ｓ）−４−グアニジノ−１−［２−（メチル−［（５Ｒ，９Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ）−４，５ａ−エポキシ−６，７−ジデヒドロ−１４−ヒドロキシ−３−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オキシ］カルボニル−アミノ）−エチルカルバモイル］−ブチル｝−マロンアミド酸（化合物ＫＣ−３）の合成
調製２５：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−メチルアミノ−エチル）−アセトアミド（Ａ）の合成
ＡＣＮ（３５０ｍＬ）および水（７．８ｍＬ、４３６ｍｍｏｌ）の混合物中Ｎ−メチルエチレンジアミン（２７．０ｇ、３６４ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸エチル（９６．６ｍＬ、８１２ｍｍｏｌ）の溶液を、一晩、撹拌しながら還流した。溶媒を減圧下でエバポレートした。残渣を、ｉ−ＰｒＯＨ（３×１００ｍＬ）と共に再エバポレートし、続いて加熱−冷却によりＤＣＭ（５００ｍＬ）から結晶化させた。形成した結晶を濾過し、ＤＣＭで洗浄し、そして減圧下で乾燥して、白色の固体粉末として化合物Ａ（８８．３ｇ、８５％）を提供した。
調製２６：メチル−［２−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル（Ｂ）の合成
ＴＨＦ（３５０ｍＬ）中化合物Ａ（８８．２ｇ、３１１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５４．１ｍＬ、３１１ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴で冷却し、続いてＴＨＦ（１５０ｍＬ）中Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）スクシンイミド（７６．６ｇ、３０７ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下で２０分間の期間、添加した。反応混合物の温度を周囲温度にまで上昇させ、そして撹拌をさらに３０分間継続した。次いで、溶媒をエバポレートし、そして得られた残渣をＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）に溶解した。有機層を５％ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１５０ｍＬ）および塩水（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層をエバポレートして、黄色がかったオイルとして化合物Ｂを提供した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３０５．１（Ｃ１３Ｈ１５Ｆ３Ｎ２Ｏ３＋Ｈ、計算値：３０５．３）。化合物Ｂを、ＭｅＯＨ溶液として、精製を伴わずに次の反応で直接使用した。
調製２７：（２−アミノ−エチル）−メチル−カルバミン酸ベンジルエステル（Ｃ）の合成
ＭｅＯＨ（１．２Ｌ）中化合物Ｂ（約３１１ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１２０ｍＬ）中ＬｉＯＨ（１４．９ｇ、６２２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を周囲温度で３時間、撹拌した。溶媒を最初の容積の７５％にまでエバポレートし、続いて水（４００ｍＬ）で希釈した。溶液をＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして減圧下でエバポレートした。残渣をエーテル（３００ｍＬ）に溶解し、そして２ＮのＨＣｌ／エーテル（２００ｍＬ）で処置した。形成した沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄し、そして減圧下で乾燥して、白色の固体として化合物Ｃの塩酸塩（６７．８ｇ、８９％）を提供した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］２０９．０（Ｃ１１Ｈ１６Ｎ２Ｏ２＋Ｈ、計算値：２０９．３）。化合物Ｃを、ＤＭＦ溶液として、精製を伴わずに次の反応で直接使用した。
調製２８：｛２−［ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）］−アミノエチル｝−メチル−カルバミン酸ベンジルエステル（Ｄ）の合成
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ（１６．０ｇ、約３０．４ｍｍｏｌ）、化合物Ｃ塩酸塩（８．２ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１６．９ｍＬ、９７．２ｍｍｏｌ）の溶液を、氷浴で冷却し、続いて、ＨＡＴＵ（１３．８ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下で２０分間で添加した。反応混合物の温度を周囲温度にまで上昇させ、そして撹拌をさらに１時間、継続した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で希釈し、そして水（３×２００ｍＬ）および塩水（２００ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そしてエバポレートして、黄色がかったオイルとして化合物Ｄ（２４．４ｇ、収量が定量値を超えた）を提供した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］７１７．４（Ｃ３５Ｈ５２Ｎ６Ｏ８Ｓ＋Ｈ、計算値：７１７．９）。化合物Ｄを、ジオキサン溶液として、精製を伴わずに次の反応で直接使用した。
調製２９：｛２−［Ｈ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）］−アミノエチル｝−メチル−カルバミン酸ベンジルエステル（Ｅ）の合成
化合物Ｄ（２４．４ｇ、約３０．４ｍｍｏｌ）をジオキサン（１５０ｍＬ）に溶解し、そして周囲温度で１時間、４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（１５０ｍＬ、６００ｍｍｏｌ）で処置した。次いで、溶媒をエバポレートした。残渣をｉ−ＰｒＯＨ（１００ｍＬ）に懸濁し、そして混合物をエバポレートした（手順を２回反復した）。次いで、残渣を減圧下で乾燥して、黄色がかった固体として化合物Ｅ（２１．１ｇ、収量が定量値を超えた）を提供した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］６１７．５（Ｃ３０Ｈ４４Ｎ６Ｏ６Ｓ＋Ｈ、計算値：６１７．８）。化合物Ｅを、ＤＭＦ溶液として、精製を伴わずに次の反応で直接使用した。
調製３０：｛２−［２−ｔｅｒｔ−ブチルマロニル−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）］−アミノエチル｝−メチル−カルバミン酸ベンジルエステル（Ｆ）の合成
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中化合物Ｅ（２１．１ｇ、約３０．４ｍｍｏｌ）、マロン酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチル（５．９ｍＬ、３６．７ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（１６．２ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１４．９ｍＬ、８３．５ｍｍｏｌ）の溶液を周囲温度で１時間、維持した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で希釈し、そして水（５００ｍＬ）、５％ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）、水（３×５００ｍＬ）および塩水（５００ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、次いでエバポレートして、黄色がかった無定形固体として化合物Ｆ（２４．５ｇ、９７％）を提供した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］７５９．６（Ｃ３７Ｈ５４Ｎ６Ｏ９Ｓ＋Ｈ、計算値：７５９．９）。化合物Ｆを、さらなる精製を伴わずに使用した。
調製３１：Ｎ−｛２−［２−ｔｅｒｔ−ブチルマロニル−Ａｒｇ（Ｐｆｂ）］｝−Ｎ’−メチル−エタン−１，２−ジアミン（Ｇ）の合成
化合物Ｆ（１２．３ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解し、続いて、水（２ｍＬ）中Ｐｄ／Ｃ（５％ｗｔ、２．０ｇ）懸濁液を添加した。反応混合物を周囲温度で１時間、水素化（Ｐａｒｒ装置、７０ｐｓｉ Ｈ２）に供した。次いで、触媒を濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下でエバポレートして、無色の無定形固体として化合物Ｇ（１０．０ｇ、９９％）を提供した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］６２５．５（Ｃ２９Ｈ４８Ｎ６Ｏ７Ｓ＋Ｈ、計算値：６２５．８）。化合物Ｇを、さらなる精製を伴わずに使用した。
調製３２：オキシコドン遊離塩基
塩酸オキシコドン（１０．０ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１５０ｍＬ）に溶解し、そして５％ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そしてエバポレートした。残渣を、一晩、減圧下で乾燥して、白色の固体としてオキシコドン遊離塩基（８．３ｇ、９３％）を提供した。
調製３３：Ｎ−｛（Ｓ）−４−（２，２，４，６，７−ペンタメチルジヒドロベンゾフラン−５−スルホニル−グアニジノ）−１−［２−（メチル−［（５Ｒ，９Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ）−４，５ａ−エポキシ−６，７−ジデヒドロ−１４−ヒドロキシ−３−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オキシ］カルボニル−アミノ）−エチルカルバモイル］−ブチル｝−マロンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｈ）の合成
ＴＨＦ（４００ｍＬ）中オキシコドン遊離塩基（６．６ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）の溶液を−２０℃にまで冷却し、続いて、トルエン中ＫＨＭＤＳの０．５Ｍ溶液（４６．３ｍＬ、２３．１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、得られた溶液を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中４−ニトロ−クロロギ酸フェニル（４．３ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）の溶液に−２０℃において滴下で２０分間の期間、添加した。反応物を−２０℃でさらに１時間、維持し、続いて、−２０℃でＴＨＦ（２００ｍＬ）中化合物Ｇ（１０．０ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を周囲温度にまで加温させ、そして一晩、撹拌した。溶媒を減圧下でエバポレートした。得られた残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解し、そしてエーテル（１Ｌ）で沈殿させた。形成した沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄し、そして減圧下で乾燥して、オフホワイトの固体として化合物Ｈ（１３．６ｇ、８７％）を提供した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］９６６．９（Ｃ４８Ｈ６７Ｎ７Ｏ１２Ｓ＋Ｈ、計算値：９６６．２）。
Ｎ−｛（Ｓ）−４−グアニジノ−１−［２−（メチル−［（５Ｒ，９Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ）−４，５ａ−エポキシ−６，７−ジデヒドロ−１４−ヒドロキシ−３−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オキシ］カルボニル−アミノ）−エチルカルバモイル］−ブチル｝−マロンアミド酸（化合物ＫＣ−３）の合成
化合物Ｈ（１３．６ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を、５％ｍ−クレゾール／ＴＦＡ（１００ｍＬ）混合物に溶解した。反応混合物を周囲温度で１時間、維持し、続いてエチルエーテル（１Ｌ）で希釈した。形成した沈殿物を濾過し、エーテルおよびヘキサンで洗浄し、そして減圧下で乾燥して、オフホワイトの固体として化合物ＫＣ−３のＴＦＡ塩（１１．４ｇ、８１％）を提供した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］６５８．６（Ｃ３１Ｈ４３Ｎ７Ｏ９＋Ｈ、計算値：６５８．７）。
粗化合物ＫＣ−３のＴＦＡ塩（１１．４ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を水（５０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液をＨＰＬＣ精製に供した。［Ｎａｎｏｓｙｎ−Ｐａｃｋ ＹＭＣ−ＧＥＬ−ＯＤＳ Ａ（１００−１０）Ｃ−１８カラム（７５×５００ｍｍ）；流速：２５０ｍＬ／ｍｉｎ；注入容積５０ｍＬ；移動相Ａ：１００％水、０．１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：１００％ＡＣＮ、０．１％ＴＦＡ；４分における０％Ｂでの均一濃度溶離、２０分における０％〜１０％Ｂでの勾配溶離、３０分における１０％Ｂでの均一濃度溶離、４１分における１０％Ｂ〜３０％Ｂでの勾配溶離；２５４ｎｍでの検出］。化合物ＫＣ−３を含有する画分を合わせ、そして減圧下で濃縮した。そのＴＦＡ対イオンを、０．１ＮのＨＣｌを使用した凍結乾燥によってＨＣｌ対イオンに置き換えて、白色の固体として化合物ＫＣ−３のＨＣｌ塩（４．２ｇ、４１％収率）を提供した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］６５８．６（Ｃ３１Ｈ４３Ｎ７Ｏ９＋Ｈ、計算値：６５８．７）。
実施例１２：Ｎ−（（Ｓ）−１−｛２−［（ジヒドロコデイン−６−エニルオキシカルボニル）−メチルアミノ］−エチルカルバモイル−４−グアニジノ｝−ブチル）−マロンアミド酸（化合物ＫＣ−４）の合成
調製３４：ｔｅｒｔ−ブチル２−（ベンジルアミノ）エチルカルバメート（Ａ）の合成
メタノール（６０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノエチルカルバメート（６．４ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンズアルデヒド（４．７ｇ、４４．０ｍｍｏｌ）および分子篩３Åを添加した。周囲温度で一晩、撹拌した後、混合物を約−１０℃にまで冷却し（氷／塩浴）、そして部分量ずつＮａＢＨ４（９．１ｇ、２４０．０ｍｍｏｌ）で３０分間、処置した。すべて添加した後、浴槽を取り除き、そして反応混合物を周囲温度で１６時間、撹拌した。溶媒をエバポレートし、そして残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）中に取り、そして水（１００ｍＬ）に注いだ。有機層を０．５ＮのＨＣｌ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた水溶液を０℃にまで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、そしてＣＨＣｌ３（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２００ｍＬ）で洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥および濾過した後、溶媒を減圧下でエバポレートして、無色のオイルとして化合物Ａ（９．２ｇ、３６．８ｍｍｏｌ、９２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］２５１．２（Ｃ１４Ｈ２２Ｎ２Ｏ２＋Ｈ、計算値：２５１．３）。ＴＬＣ Ｒｆ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９：１）：０．３０。化合物Ａを、さらなる精製を伴わずに使用した。
調製３５：ｔｅｒｔ−ブチル２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチルカルバメート（Ｂ）の合成
クロロホルム（５０ｍＬ）中化合物Ａ（６．２ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３．０ｇ、２９．７ｍｍｏｌ、４．１３ｍＬ）の冷却した（約５℃）溶液に、ヨードメタン（４．２ｇ、２９．７ｍｍｏｌ、１．８５ｍＬ）を添加した。圧力管を密封し、そして混合物を周囲温度で２０時間、撹拌した。次いで、混合物をエーテル（３００ｍＬ）で沈殿し；白色の固体を濾過して取り出し、そしてエーテル（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、そして残渣の黄色のオイル（５．２ｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２〜１０％のＭｅＯＨ勾配）により精製して、無色のオイルとして化合物Ｂ（３．３ｇ、１２．５ｍｍｏｌ、５０％）を得た。ＴＬＣ Ｒｆ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９：１）：０．５５。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］２６４．３（Ｃ１５Ｈ２４Ｎ２Ｏ２＋Ｈ、計算値：２６４．４）。
調製３６：ｔｅｒｔ−ブチル２−（メチルアミノ）エチルカルバメート（Ｃ）の合成
フラスコに、炭素（３．１ｇ）上の２０％Ｐｄ（ＯＨ）２、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中化合物Ｂ（３．３ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）および水（１０ｍＬ）を、Ｈ２（４０ｐｓｉ）に曝露しながら添加した。２．５時間後、反応混合物をセリットで濾過し、そして減圧下で濃縮した。次いで、水を添加し（５０ｍＬ）、そして混合物のｐＨを１２にし（１ＮのＮａＯＨを添加することにより）、そしてＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、無色のオイルとして化合物Ｃ（２．０ｇ、１１．７ｍｍｏｌ、９４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］６８６．５（Ｃ３５Ｈ５１Ｎ５Ｏ７Ｓ＋Ｈ、計算値：６８５．９）。化合物Ｃを、さらなる精製を伴わずに使用した。
調製３７：［２−（Ｎ−ジヒドロコデイン−６−エニルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ）の合成
無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中ヒドロコドン（２．９ｇ、９．８ｍｍｏｌ、遊離塩基）の冷却した（−５℃）溶液に、トルエン中ＫＨＭＤＳの０．５Ｍ溶液（１１．６ｍｍｏｌ、２３．３ｍＬ）を２０分間で滴下で添加した。黄色の溶液をこの温度で３０分間、撹拌した。この溶液を、無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中４−ニトロフェニルクロロホルメート（１．９ｇ、９．５ｍｍｏｌ）の冷却溶液（−３０℃）にカニューレを用いて１５分間、添加した。浴槽を取り除き、そして混合物を周囲温度で１５分間、撹拌してから、無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中化合物Ｃ（２．３ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の溶液により１０分間で滴下で処置した。周囲温度で１８時間、撹拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（７ｍＬ）でクエンチした。得られた沈殿物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で洗浄し、そして濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）中に取り、そして水（１００ｍＬ）および２％Ｈ２ＳＯ４水溶液（３０ｍＬ）の混合物で洗浄した。水層を２ＮのＮａＯＨでｐＨ１２に塩基性化し、そしてＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×４００ｍＬ）および塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮すると、黄色がかった泡状固体（５．９ｇ）が得られ、それをＨＰＬＣにより精製した。［Ｎａｎｏｓｙｎ−Ｐａｃｋ Ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ（１００−１０）Ｃ−１８カラム（５０×３００ｍｍ）；流速：１００ｍＬ／ｍｉｎ；注入容積：６５ｍＬ；移動相Ａ：１００％水、０．１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル、０．１％ＴＦＡ；５分における１０％Ｂでの均一濃度溶離、８分における１８％Ｂまでの勾配溶離、２０分における１８％Ｂでの均一濃度溶離、４４分における１８％Ｂ〜４０％Ｂでの勾配溶離；ＵＶ２５４ｎｍでの検出］。所望の化合物を含有する画分を合わせ、そして減圧下で濃縮した。残渣をトルエン（３０ｍＬ）で処置することにより微量の水を取り除き、続いて、減圧下でエバポレートした（手順を２回反復した）。分離した画分は、化合物Ｄおよびｂｏｃ脱保護化合物Ｅ（４．３７ｇ、７．８５ｍｍｏｌ、８３％）の１：１混合物である。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５００．２（Ｃ２７Ｈ３７Ｎ３Ｏ６＋Ｈ、計算値：５００．６）。保持時間［Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ＳｐｅｅｄＲｏｄ ＲＰ−１８ｅ Ｃ１８カラム（４．６×５０ｍｍ）；流速：１．５ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ／水；移動相Ｂ ０．１％ＴＦＡ／ＡＣＮ；５％Ｂ〜１００％Ｂで９．６分間の勾配溶離、検出２５４ｎｍ］：３．５２ｍｉｎ（化合物Ｄ）、１．８２（化合物Ｅ）。
調製３８：ジヒドロコデイン−６−エニル−２−アミノエチルメチルカルバメート（Ｅ）の合成
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中化合物Ｄ（４．４ｇ、８．８ｍｍｏｌ）の溶液を、ジオキサン（１０５ｍｍｏｌ、２６ｍＬ）中４ＭのＨＣｌで処置すると、いくらかの沈殿物の形成が生じた。アセトニトリル（２０ｍＬ）を添加することにより混合物をホモジナイズし、そして周囲温度で４５分間、撹拌した。エーテル（４００ｍＬ）を添加し、そして得られた白色沈殿物を濾過し、エーテル（５０ｍＬ）およびヘキサン（５０ｍＬ）で洗浄して、次いで減圧下で乾燥して、オフホワイトの固体として化合物Ｅ（２．４ｇ、４．７ｍｍｏｌ、５８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４００．３（Ｃ２２Ｈ２９Ｎ３Ｏ４＋Ｈ、計算値：４００．５）。化合物Ｅを、さらなる精製を伴わずに使用した。
調製３９：｛２−［ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）］−アミノメチル｝−エチルカルバミン酸ヒドロコドンエステル（Ｆ）の合成
化合物Ｅ（２．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ（２．０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．７ｇ、４．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶解し、約５℃にし、そしてＤＩＰＥＡ（３．２ｍＬ、１８．１ｍｍｏｌ）により１０分間で滴下で処置した。反応混合物を約５℃でさらに１０分間、撹拌し、次いで周囲温度に加温し、続いて３０分間、撹拌した。次いで反応物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（２５０ｍＬ）に注いだ。層を分離し、水溶液をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機層を２％Ｈ２ＳＯ４水溶液（３０ｍＬ）、水（２×２５０ｍＬ）および塩水（２５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、黄色がかった泡状固体として化合物Ｆ（３．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ、８３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］９０８．７（Ｃ４６Ｈ６５Ｎ７Ｏ１０Ｓ＋Ｈ、計算値：９０９．１）。化合物Ｆを、さらなる精製を伴わずに使用した。
調製４０：｛２−［Ｈ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）］−アミノメチル｝−エチルカルバミン酸ヒドロコドンエステル（Ｇ）の合成
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中化合物Ｆ（３．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液を、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（３９ｍｍｏｌ、９．８ｍＬ）で処置し、そして周囲温度で３０分間、撹拌した。エーテル（５００ｍＬ）を添加し、そして得られた白色の沈殿物を濾過し、エーテル（５０ｍＬ）およびヘキサン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、減圧下で乾燥して、オフホワイトの固体として化合物Ｇを得た（２．７ｇ、３．０ｍｍｏｌ、９３％）。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］８０８．７（Ｃ４１Ｈ５７Ｎ７Ｏ８Ｓ＋Ｈ、計算値：８０９．０）。化合物Ｇを、さらなる精製を伴わずに使用した。
調製４１：Ｎ−（（Ｓ）−１−｛２−［（ジヒドロコデイン−６−エニルオキシカルボニル）−メチルアミノ］−エチルカルバモイル−４−グアニジノ（Ｐｂｆ））−ブチル｝−マロンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｈ）の合成
化合物Ｇ（２．７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の冷却溶液（約５℃）に、ＤＭＦ（２５ｍＬ）中マロン酸モノｔｅｒｔ−ブチル（４７４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、４３８μＬ）を添加し、続いて、ＢＯＰ（１．４ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を５分間で添加し、そして最後にＤＩＥＡ（１．６ｇ、１２．１ｍｍｏｌ、２．１ｍＬ）を滴下で１０分間で添加した。さらに１５分後、氷浴を取り除き、そして混合物を周囲温度で撹拌した。４５分後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、そして水（２００ｍＬ）に注いだ。層を分離し、そして水層をＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５００ｍＬ）、２％Ｈ２ＳＯ４水溶液（１００ｍＬ）、水（３×５００ｍＬ）および塩水（２×５００ｍＬ）で洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥した後、溶媒を減圧下でエバポレートし、そして残渣を高真空下で乾燥して、黄色がかった固体としてＨ（１．７ｇ、１．８ｍｍｏｌ、５８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］９５０．８（Ｃ４８Ｈ６７Ｎ７Ｏ１１Ｓ＋Ｈ、計算値：９５１．２）。化合物Ｈを、さらなる精製を伴わずに使用した。
Ｎ−（（Ｓ）−１−｛２−［（ジヒドロコデイン−６−エニルオキシカルボニル）−メチルアミノ］−エチルカルバモイル−４−グアニジノ−ブチル）−マロンアミド酸（化合物ＫＣ−４）の合成
５％ｍ−クレゾール／ＴＦＡ（４５ｍＬ）中化合物Ｈ（１．７ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液を周囲温度で撹拌した。１時間後、混合物をエーテル（３００ｍＬ）で希釈した。得られた微細懸濁液を濾過し、固体をエーテル（３０ｍＬ）およびヘキサン（３０ｍＬ）で洗浄し、そして減圧下で１５分間、乾燥した。粗物質を水（３５ｍＬ）に溶解し、そしてＨＰＬＣにより精製した［Ｎａｎｏｓｙｎ−Ｐａｃｋ Ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ（１００−１０）Ｃ−１８カラム（５０×３００ｍｍ）；流速：１００ｍＬ／ｍｉｎ；注入容積：３５ｍＬ；移動相Ａ：１００％水、０．１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル、０．１％ＴＦＡ；１０分における０〜１０％Ｂでの勾配溶離、２０分における１０％Ｂでの均一濃度溶離、６０分における１０％Ｂ〜４２％Ｂでの勾配溶離；ＵＶ２５４ｎｍでの検出］。所望の化合物を含有する画分を合わせ、そして減圧下で濃縮した。残渣をトルエン（５０ｍＬ）で処置して微量の水を取り除き、そして減圧下で共エバポレートした（手順を２回反復した）。残渣をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、エーテル（２０ｍＬ）中２．０ＭのＨＣｌで処置し、続いて、エーテル（１００ｍＬ）で希釈した。得られた固体を濾過し、エーテル（２０ｍＬ）およびヘキサン（２０ｍＬ）で洗浄し、そして減圧下で一晩乾燥して、白色の固体の塩酸塩として化合物ＫＣ−４（１．１ｇ、８６％収率）を提供した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］６４２．５（Ｃ３１Ｈ４３Ｎ７Ｏ８＋Ｈ、計算値：６４２．７）。純度＞９５％（ＵＶ／２５４ｎｍ）。保持時間［Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ＳｐｅｅｄＲｏｄ ＲＰ−１８ｅ Ｃ１８カラム（４．６×５０ｍｍ）；流速：１．５ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ／水；移動相Ｂ ０．１％ＴＦＡ／ＡＣＮ；５％Ｂ〜１００％Ｂで９．６分間の勾配溶離、検出２５４ｎｍ］：２．２４分。
実施例１３：６−｛［２−（２−アセチルアミノ−５−グアニジノ−ペンタノイルアミノ）−エチル］−［（５Ｒ，９Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ）−４，５ａ−エポキシ−６，７−ジデヒドロ−１４−ヒドロキシ−３−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オキシ］−１−エニルオキシカルボニル−アミノ｝−ヘキサン酸（化合物ＫＣ−５）の合成
調製４２：６−［ベンジルオキシカルボニル−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−アミノ］−ヘキサン酸エチルエステル（Ｂ）の合成
化合物Ａ（２６．８ｇ、８８．６ｍｍｏｌ）を、周囲温度でＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解した。ＮＥｔ３（１２．５ｍＬ、８８．６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、Ｃｂｚ−Ｃｌ（Ｚ−Ｃｌ）（１２．５ｍＬ、８８．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２下に周囲温度で２時間、撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ、飽和水溶液）で処置した。層を分離し、そして有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣を、４／１ヘキサン／ＥｔＯＡｃを使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、無色のオイルとして化合物Ｂ（２２．５ｇ、６６．５ｍｍｏｌ、７５％）を得た。
調製４３：中間体（Ｃ）の合成
化合物Ｂ（２２．０ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）を、周囲温度でＤＣＥ（１００ｍＬ）に溶解した。ＮＥｔ３（８．５ｍＬ、６１ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、（Ｂｏｃ）２Ｏ（３３．０ｇ、１５１．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（６１５ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２下に周囲温度で２時間、撹拌し、次いで、６０℃で１６時間、加熱した。反応混合物を濃縮し、そして残渣を、４／１ヘキサン／ＥｔＯＡｃを使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、無色のオイルとして化合物Ｃ（２３．２ｇ、４１．９ｍｍｏｌ、８６％）を得た。ＭＳ：（ｍ／ｚ）計算値：５３６．６、実測値（Ｍ＋Ｎａ＋）５６０．１。
調製４４：中間体（Ｄ）の合成
化合物Ｃ（２２．５ｇ、４１．９ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に溶解した。混合物を脱気し、そしてＮ２で飽和した。Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ、炭素上５％）を添加した。混合物をＰａｒｒハイドロジェネーターフラスコにおいて２ａｔｍのＨ２下で２時間、振盪した。次いで、混合物をセリットパッドで濾過し、そして濾液を濃縮して、無色のオイルとして粗化合物Ｄ（２１．０ｇ、５２．２ｍｍｏｌ、粗製）を得た。この物質を、さらなる精製を伴わずに使用した。
調製４５：中間体（Ｅ）の合成
化合物Ｄ（２１．０ｇ、５２．２ｍｍｏｌ、粗化合物）およびＮＥｔ３（１１．０ｍＬ、７８．３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５０ｍＬ）と共に混合した。混合物を、トルエン中の予め冷却した（氷／水浴）ホスゲン溶液（４１．２ｍＬ、トルエン中２０％ｗｔ、約８３．３ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を０℃で２時間、撹拌した。次いで、これを、最初の容積の３分の１にまで濃縮し、エーテル（５０ｍＬ）で希釈した。混合物を濾紙で濾過した。濾液を濃縮して、白色の固体として化合物Ｅ（２０．０ｇ、４３．１ｍｍｏｌ、８２％）を得た ＭＳ：（ｍ／ｚ）計算値：４６４．２、実測値（Ｍ＋Ｎａ＋）４８７．７。化合物Ｅを、さらなる精製を伴わずに使用した。
調製４６：中間体（Ｆ）の合成
オキシコドン遊離塩基（１．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（脱気したもの）（１５ｍＬ）に溶解し、そしてドライアイス／アセトン浴を使用して混合物を−１０℃にまで冷却した。ＫＨＭＤＳ（７．６ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ、トルエン中０．５Ｍ）を、シリンジを用いて添加した。混合物をＮ２下に−５℃を下回る温度で３０分間、撹拌した。次いで、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中化合物Ｅ（１．５ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を、シリンジを用いて５分間で添加した。混合物を−５℃で３０分間、撹拌した。反応を周囲温度で２時間、継続した。ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ、飽和水溶液）を添加した。混合物を、その最初の容積の半分にまで減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加し、そして層を分離した。有機相を水（２０ｍＬ）および塩水（２０ｍＬ）でさらに洗浄し、続いて濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（勾配１００／１〜１００／１５））により精製して、無色のオイル（約１．７ｇ、３．１ｍｍｏｌ、９７％）を得た。この物質を、周囲温度でＤＣＭ／ＴＦＡ（５ｍＬ／５ｍＬ）の混合物に溶解し、そして１時間、撹拌した。次いで、これを減圧下で濃縮して、そのＴＦＡ塩として化合物Ｆ（１．８ｇ、２．７ｍｍｏｌ、８８％）を得た。ＭＳ：（ｍ／ｚ）計算値：５４３．７、実測値（Ｍ＋Ｈ＋）５４５．２。化合物Ｆを、さらなる精製を伴わずに使用した。
調製４７：中間体（Ｇ）の合成
化合物Ｆ（１．８ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を、撹拌しながらＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解した。Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ（１．４ｇ、２．７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．１ｇ、２．９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．４ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら添加した。反応を周囲温度で２時間、継続した。次いで、混合物を濃縮し、そして残渣をＥｔＯＡｃおよび水（３０ｍＬ／２０ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離し、水（２０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、粗化合物Ｇ（１．５ｇ、１．４ｍｍｏｌ、５４％）を得た。ＭＳ：（ｍ／ｚ）計算値：１０５２．３、実測値（Ｍ＋Ｈ＋）１０５３．９。化合物Ｇを、さらなる精製を伴わずに使用した。
調製４８：中間体（Ｈ）の合成
粗化合物Ｇ（１．５ｇ、１．４ｍｍｏｌ））をジオキサン（３ｍＬ）中に取り、そして氷／水浴で冷却した。ジオキサン（４Ｎ、１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）中ＨＣｌ溶液を添加し、そして混合物を周囲温度で３時間、撹拌し、次いで減圧下で濃縮して、白色の泡を得た。この物質を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中ＤＩＰＥＡ（０．８ｍＬ ４．３ｍｍｏｌ）の混合物に溶解した。無水酢酸（０．２ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で２時間、撹拌した。ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ、飽和水溶液）を添加した。層を分離し、そしてＤＣＭ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、中間体化合物Ｈ（０．８５ｇ、粗化合物）を得た。化合物Ｈを、さらなる精製を伴わずに使用した。
６−｛［２−（２−アセチルアミノ−５−グアニジノ−ペンタノイルアミノ）−エチル］−［（５Ｒ，９Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ）−４，５ａ−エポキシ−６，７−ジデヒドロ−１４−ヒドロキシ−３−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オキシ］−１−エニルオキシカルボニル−アミノ｝−ヘキサン酸（化合物ＫＣ−５）の合成
化合物Ｈ（０．８５ｇ、粗化合物）を、ＴＦＡ（２０ｍＬ）中ｍ−クレゾール（０．５ｍＬ）の混合物に溶解した。混合物を周囲温度で２時間、撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に取り、そしてエーテル中の撹拌ＨＣｌ溶液（２０ｍＬ、２Ｍ、４０ｍｍｏｌ）に滴下で添加した。得られた白色の固体（化合物Ｉ）を濾過し、そしてエーテル（３×１０ｍＬ）で洗浄した。次いで、化合物Ｉを周囲温度でＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ／２ｍＬ）の混合物に溶解した。ＬｉＯＨ（４１ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を一分量として添加した。混合物を４時間、撹拌した。次いで、ＡｃＯＨを添加することにより混合物をｐＨ約６まで酸性化した。次いで、混合物を濃縮し、そして残渣を、ＲＰ−１８ｅ Ｃ１８カラム（４．６×５０ｍｍ）；流速：１．５ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ／水；移動相Ｂ ０．１％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ；勾配溶離を使用した分取ＨＰＬＣにより精製した。回収した画分を凍結乾燥させて、白色の固体として化合物ＫＣ−５（ＴＦＡ塩）を得た。この固体を０．１ＮのＨＣｌ（水溶液）で処置し、そして凍結乾燥して、白色の泡として化合物ＫＣ−５の対応するＨＣｌ塩を得た（４０６ｍｇ、化合物Ｅから３８％、１００％純度）。ＭＳ：（ｍ／ｚ）計算値：７１３．８、実測値（Ｍ＋Ｈ＋）７１４．５。
実施例１４：（｛（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセチルアミノ−５−グアニジノ−ペンタノイルアミノ）−３−［（オキシコドン−エニルオキシカルボニル）−メチル−アミノ］−プロピオニル｝−メチル−アミノ）−酢酸（化合物ＫＣ−６）
調製４９：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸（Ａ）
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−アミノ−プロピオン酸（１４．９ｇ、７３．２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４５ｍＬ）および３ＮのＮａＯＨ水溶液（４５ｍＬ）の混合物に溶解した。反応混合物を−１０℃にまで冷却し、そして塩化ノシル（１７．９ｇ、８０．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ溶液（７５ｍＬ）として滴下で３０分間で添加した。反応混合物を−１０℃で４５分間、撹拌し、続いて、周囲温度で３０分間、撹拌した。反応混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、２％Ｈ２ＳＯ４水溶液で（ｐＨ約２まで）酸性化し、そしてさらなる水（４５０ｍＬ）で希釈した。生成物をＥｔＯＡｃ（合計６００ｍＬ）で抽出し、そして水（３×４００ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、クリーム色の固体として化合物Ａ（２０．０ｇ、７０％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］２９０．３（Ｃ１４Ｈ１９Ｎ３Ｏ８Ｓ＋Ｈ、計算値：３９０．４）。純度＞９５％（ＵＶ／２５４ｎｍ）。化合物Ａを、さらなる精製を伴わずに使用した。
調製５０：｛［（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオニル］−メチル−アミノ｝−酢酸エチルエステル（Ｂ）
サルコシンエチルエステルの遊離塩基形成手順：サルコシンエチルエステル塩酸塩（３９．３ｇ、２５６．８ｍｍｏｌ）を、水（３００ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で洗浄し、ｐＨを約ｐＨ８に調整し、ＣＨＣｌ３（３×１００ｍＬ）で抽出し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、最後に濾過した。
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中化合物Ａ（１０．０ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＢｔ（５．２ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を−１０℃にまで冷却した。この反応混合物に、ＥＤＣ−ＨＣｌ（５．４ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）を部分量ずつ１０分間で添加し、そして−１０℃で２０分間、撹拌した。反応混合物に、ＣＨＣｌ３（３００ｍＬ）中サルコシンエチルエステル（２５６．８ｍｍｏｌ）を滴下で３０分間で添加した。反応混合物をこの温度で３０分間、撹拌し、続いて、周囲温度で一晩、撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で取り除き、そして残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に溶解し、水（３×３００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２×３００ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で濃縮して、クリーム色の固体として化合物Ｂ（１１．５ｇ、９１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４８９．５（Ｃ１９Ｈ２８Ｎ４Ｏ９Ｓ＋Ｈ、計算値：４８９．３）。純度＞９５％（ＵＶ／２５４ｎｍ）。化合物Ｂを、さらなる精製を伴わずに使用した。
調製５１：（｛（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［メチル−（２−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−プロピオニル｝−メチル−アミノ）−酢酸エチルエステル（Ｃ）
化合物Ｂ（８．０ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶解し、そして反応混合物を−１０℃にまで冷却した。反応混合物にＫ２ＣＯ３（６．８ｇ、４９．１ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＭｅＩ（５．１ｍＬ、８１．９ｍｍｏｌ）を滴下で添加し、そして０℃で１時間、撹拌した。反応混合物を濾過し、そしてＥｔＯＡｃで洗浄した。溶媒を減圧下で取り除き、そして残渣を、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）に溶解し、そして水（５００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出し、そして水（２５０ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、次いで減圧下で濃縮して、クリーム色の固体として化合物Ｃ（８．１ｇ、９８％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５０３．１（Ｃ２０Ｈ３０Ｎ４Ｏ９Ｓ＋Ｈ、計算値：５０３．５）。純度＞９５％（ＵＶ／２５４ｎｍ）。化合物Ｃを、さらなる精製を伴わずに使用した。
調製５２：（｛（Ｓ）−２−アミノ−３−［メチル−（２−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−プロピオニル｝−メチル−アミノ）−酢酸エチルエステル（Ｄ）
化合物Ｃ（６．９ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４５ｍＬ）に溶解し、次いで、周囲温度でジオキサン（４０ｍＬ）中４ＭのＨＣｌで処置した。反応混合物を周囲温度で９０分間、撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、約２５ｍＬの全容積とし、そしてＥｔ２Ｏ（４００ｍＬ）を添加した。沈殿生成物を濾過して取り出し、Ｅｔ２Ｏ（２５０ｍＬ）、およびヘキサン（２５０ｍＬ）で洗浄し、最後に減圧下で乾燥して、クリーム色の固体として化合物Ｄ（６．３ｇ、１００％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４０３．３（Ｃ１５Ｈ２２Ｎ４Ｏ７Ｓ＋Ｈ、計算値：４０３．４）。純度＞９５％（ＵＶ／２５４ｎｍ）。化合物Ｄを、さらなる精製を伴わずに使用した。
調製５３：（｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−５−（｛アミノ−［（Ｚ）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−スルホニルイミノ］−メチル｝−アミノ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタノイルアミノ］−３−［メチル−（２−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−プロピオニル｝−メチル−アミノ）−酢酸エチルエステル（Ｅ）
ＤＭＦ（３５ｍＬ）中Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ（７．３ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（７．７ｍＬ、４４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（５．８ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を添加し、そして５℃で１５分間、撹拌した。この反応混合物に、化合物Ｄ（６．３ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を添加し、そして周囲温度で１時間、撹拌した。次いで、ＤＭＦを減圧下で取り除いて、約１５ｍＬの全容積とした。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、そして水（５００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出し、そして２％Ｈ２ＳＯ４水溶液（１５０ｍＬ）、水（１５０ｍＬ）および塩水（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、次いでエバポレートすると油性残渣が得られ、これを一晩、高真空下で乾燥して、オフホワイトの固体として化合物Ｅ（７．４ｇ、５９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］９１１．５（Ｃ３９Ｈ５８Ｎ８Ｏ１３Ｓ＋Ｈ、計算値：９１２．０５）。純度＞９５％（ＵＶ／２５４ｎｍ）。化合物Ｅを、さらなる精製を伴わずに使用した。
調製５４：（｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−アミノ−５−（｛アミノ−［（Ｚ）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−スルホニルイミノ］−メチル｝−アミノ）−ペンタノイルアミノ］−３−［メチル−（２−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−プロピオニル｝−メチル−アミノ）−酢酸エチルエステル（Ｆ）
ＤＣＭ（２４ｍＬ）中化合物Ｅ（７．４ｇ、８．２ｍｍｏｌ）を、周囲温度でジオキサン（２４ｍＬ）中４ＭのＨＣｌで処置した。反応混合物を周囲温度で１時間、撹拌した。ＤＣＭおよびほとんどのジオキサンを減圧下で取り除いて、約１５ｍＬの全容積とし、そしてＥｔ２Ｏ（３００ｍＬ）を添加した。沈殿生成物を濾過して取り出し、Ｅｔ２Ｏ（１５０ｍＬ）およびヘキサンで洗浄し、最後に減圧下で乾燥して、クリーム色の固体として化合物Ｆ（６．３４ｇ、１００％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］８１１．４（Ｃ３４Ｈ５０Ｎ８Ｏ１１Ｓ２＋Ｈ、計算値：８１１．９４）。純度＞９５％（ＵＶ／２５４ｎｍ）。化合物Ｆを、さらなる精製を伴わずに使用した。
調製５５：（｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−アセチルアミノ−５−（｛アミノ−［（Ｚ）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−スルホニルイミノ］−メチル｝−アミノ）−ペンタノイルアミノ］−３−［メチル−（２−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−プロピオニル｝−メチル−アミノ）−酢酸エチルエステル（Ｇ）
５℃でＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）中化合物Ｆ（６．６ｇ、７．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（４．８ｍＬ、２７．４ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、Ａｃ２Ｏ（０．９ｍＬ、９．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で３０分間、撹拌した。溶媒を減圧下で取り除き、次いで、残渣を水（５００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、そして水（３００ｍＬ）、２％Ｈ２ＳＯ４水溶液（２００ｍＬ）、水（２×３００ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして溶媒を減圧下で取り除いて、化合物Ｇ（５．５ｇ、８２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］８５３．４（Ｃ３６Ｈ５２Ｎ８Ｏ１２Ｓ２＋Ｈ、計算値：８５３．９）。純度＞９５％（ＵＶ／２５４ｎｍ）。化合物Ｇを、さらなる精製を伴わずに使用した。
調製５６：（｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−アセチルアミノ−５−（｛アミノ−［（Ｚ）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−スルホニルイミノ］−メチル｝−アミノ）−ペンタノイルアミノ］−３−メチルアミノ−プロピオニル｝−メチル−アミノ）−酢酸エチルエステル（Ｈ）
周囲温度でＤＭＦ（２１ｍＬ）中化合物Ｇ（５．５ｇ、６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（８．９ｇ、６４．５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、チオグリセロール（５．６ｍＬ、６４．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１時間、撹拌し、濾過して取り出し、そしてＤＭＦを減圧下で取り除いた。残渣を水（５００ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）およびＣＨＣｌ３（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、そして溶媒を減圧下で取り除いて、粗生成物を得た。この粗生成物を、ＥｔＯＡｃで溶離し、続いてＣＨＣｌ３中１０％ＭｅＯＨで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｈ（１．３ｇ、３０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］６６８．３（Ｃ３０Ｈ４９Ｎ７Ｏ８Ｓ＋Ｈ、計算値：６６７．８）。純度＞９５％（ＵＶ／２５４ｎｍ）。
調製５７：（｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−アセチルアミノ−５−（｛アミノ−［（Ｚ）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−スルホニルイミノ］−メチル｝−アミノ）−ペンタノイルアミノ］−３−［（オキシコドン−エニルオキシカルボニル）−メチル−アミノ］−プロピオニル｝−メチル−アミノ）−酢酸エチルエステル（Ｉ）
−６０℃でＴＨＦ（１００ｍＬ）中オキシコドン遊離塩基（２．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）の溶液に、０．５ＭのＫＨＭＤＳ（１３．９ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。反応混合物を３０分間、撹拌し、次いで、−６０℃でＴＨＦ（１００ｍＬ）中４−ニトロフェニルクロロホルメート（１．３ｇ）の溶液に移し、そして３０分間、撹拌した。アミン化合物Ｈ（３．２ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液として反応混合物に添加した。−６０℃で１５分間、撹拌した後、冷却浴を取り除き、そして反応物を周囲温度で一晩、撹拌した。オキシコドン遊離塩基の別の分量（１．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を、上記の手順を用いて活性化し、そして上記のとおり反応混合物に添加し、そして撹拌を一晩、継続した。反応の完了はＬＣ−ＭＳにより判断した。溶媒を取り除き、そして残渣をＭｅＯＨ（約２５ｍＬ）に溶解し、そしてＥｔ２Ｏ（４００ｍＬ）で沈殿した。沈殿物をＥｔ２Ｏおよびヘキサンで洗浄し、そして減圧下で乾燥した。生成物を、水およびＤＭＳＯに溶解し、そしてＨＰＬＣにより精製した。［Ｎａｎｏｓｙｎ−Ｐａｃｋ Ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ（１００−１０）Ｃ−１８カラム（５０×３００ｍｍ）；流速：１００ｍＬ／ｍｉｎ；注入容積１５ｍＬ；移動相Ａ：１００％水、０．１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：１００％ＡＣＮ、０．１％ＴＦＡ；３３分における０％〜３３％Ｂでの勾配溶離、３０分における３３％Ｂでの均一濃度溶離、３３分における３３％Ｂ〜５０％Ｂでの勾配溶離；２５４ｎｍでの検出］。所望の画分を合わせ、そして減圧下で乾燥して、化合物Ｉ（５ｇ、９２％収率））を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］９７９．６（Ｃ４８Ｈ６６Ｎ８Ｏ１２Ｓ＋Ｈ、計算値：９８０．１５）。純度＞９５％（ＵＶ／２５４ｎｍ）。
調製５８：（｛（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセチルアミノ−５−グアニジノ−ペンタノイルアミノ）−３−［（オキシコドン−エニルオキシカルボニル）−メチル−アミノ］−プロピオニル｝−メチル−アミノ）−酢酸エチルエステル（Ｊ）
化合物Ｉ（５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（２５ｍＬ）中５％ｍ−クレゾールで処置した。１時間後、エーテル（４００ｍＬ）を反応混合物に添加した。沈殿生成物を濾過して取り出し、Ｅｔ２Ｏおよびヘキサンで洗浄し、そして減圧下で乾燥して、化合物Ｊ（３．２ｇ、６５％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］７５７．７（Ｃ３６Ｈ５２Ｎ８Ｏ１０＋Ｈ、計算値：７５７．９）。純度＞９５％（ＵＶ／２５４ｎｍ）。化合物Ｊを、さらなる精製を伴わずに使用した。
（｛（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセチルアミノ−５−グアニジノ−ペンタノイルアミノ）−３−［（オキシコドン−エニルオキシカルボニル）−メチル−アミノ］−プロピオニル｝−メチル−アミノ）−酢酸（化合物ＫＣ−６）
化合物Ｊを２ＮのＨＣｌ水溶液（７５ｍＬ）で処置し、そして５５℃で６．５時間、加熱した。加熱を取り除き、そして反応混合物を約５℃にまで冷却し、そしてＮａＨＣＯ３飽和水溶液でｐＨを約ｐＨ６に調整した。ほとんどの水を減圧下で取り除いて、約５０ｍＬの全容積とした。この溶液をＨＰＬＣ精製に供した。［Ｎａｎｏｓｙｎ−Ｐａｃｋ Ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ（１００−１０）Ｃ−１８カラム（５０×３００ｍｍ）；流速：１００ｍＬ／ｍｉｎ；注入容積１５ｍＬ；移動相Ａ：１００％水、０．１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：１００％ＡＣＮ、０．１％ＴＦＡ；２分における０％Ｂでの均一濃度溶離、１４分における０％〜８％Ｂでの勾配溶離、３０分における８％Ｂでの均一濃度溶離、５５分における８％Ｂ〜３３％Ｂでの勾配溶離；２５４ｎｍでの検出］。所望の画分を合わせ、そして減圧下で乾燥し、続いて、０．１ＮのＨＣｌを使用して凍結乾燥し、ＨＣｌ塩として化合物ＫＣ−６（１．５ｇ、４８％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］７２９．６（Ｃ３４Ｈ４８Ｎ８Ｏ１０＋Ｈ、計算値：７２９．８）。純度＞９５％（ＵＶ／２５４ｎｍ）。
生物学的データ
実施例１５：ラットへのＰＯ投与後のオキシコドンプロドラッグの薬物動態
この例は、ラットにおいてオキシコドン６−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−Ｎ’−アセチルアルギニルアミノ））エチルカルバメート（実施例１０に記載するとおり生成され、本明細書では化合物ＫＣ−２とも称される）またはオキシコドンを経口（ＰＯ）投与した後のオキシコドンの血漿中濃度を比較する。
化合物ＫＣ−２およびオキシコドンを各々生理食塩水に溶解し、等モル用量（それぞれ２０ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇ）で内頸静脈カテーテルを挿入した雄性Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットに強制経口投与によって投与した；１群あたり４匹のラットに投与した。特定の時間点で血液サンプルを採取し、５，４００ｒｐｍ、４℃で５分間遠心して血漿を回収し、各サンプルから１００マイクロリットル（μｌ）の血漿を、１μｌのギ酸が入った新しいチューブに移した。チューブを５〜１０秒間ボルテックス撹拌し、直ちにドライアイス中に置き、次いで高速液体クロマトグラフィー／質量分析法（ＨＰＬＣ／ＭＳ）による分析まで貯蔵した。
表１は、４匹のラットの各群についてのオキシコドンの血漿中Ｃｍａｘ（最大血漿中濃度）値およびＴｍａｘ（最大血漿中濃度に達したときの投与後の経過時間）値（平均±標準偏差）を示す。また、オキシコドンの代謝物であるオキシモルホンについてのＣｍａｘ値およびＴｍａｘ値も示す。
図４は、２０ｍｇ／ｋｇの化合物ＫＣ−２（実線）または１０ｍｇ／ｋｇのオキシコドン（破線）をラットにＰＯ投与した後のオキシコドンの経時的な平均血漿中濃度（±標準偏差）を比較する。
表１および図４の結果は、化合物ＫＣ−２の投与が、オキシコドンの投与と比較してＣｍａｘの抑制およびＴｍａｘの遅延を呈するオキシコドン血漿中濃度をもたらすことを示す。
実施例１６：ラットへのＩＶ投与後のオキシコドンプロドラッグの薬物動態
この例は、オキシコドン６−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−Ｎ’−アセチルアルギニルアミノ））エチルカルバメート（実施例１０に記載するとおり生成され、本明細書では化合物ＫＣ−２とも称される）を静脈内（ＩＶ）投与した後のラットにおけるプロドラッグおよびオキシコドンの血漿中濃度を比較する。
化合物ＫＣ−２を生理食塩水に溶解し、４匹の内頸静脈カテーテルを挿入した雄性Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットに２ｍｇ／ｋｇの用量で尾静脈注射した。特定の時間点で血液サンプルを採取し、５，４００ｒｐｍ、４℃で５分間遠心して血漿を回収し、各サンプルから１００マイクロリットル（μｌ）の血漿を、１μｌのギ酸が入った新しいチューブに移した。チューブを５〜１０秒間ボルテックス撹拌し、直ちにドライアイス中に置き、次いで高速液体クロマトグラフィー／質量分析法（ＨＰＬＣ／ＭＳ）による分析まで貯蔵した。
表２は、化合物ＫＣ−２、オキシコドンおよびオキシモルホン（オキシコドンの代謝物）の血漿中Ｃｍａｘ値（平均±標準偏差）を示す。
図５は、２ｍｇ／ｋｇの化合物ＫＣ−２をラットにＩＶ投与した後の化合物ＫＣ−２（実線）およびオキシコドン（破線）の経時的な平均血漿中濃度（±標準偏差）を比較する。Ｙ軸上の数値はまた、それぞれ化合物ＫＣ−２およびオキシコドンのＣｍａｘ値も表す。
表２および図５は、化合物ＫＣ−２をＩＶ投与されたラットにおけるオキシコドンの血漿中濃度が、化合物ＫＣ−２の血漿中濃度の僅か０．０３％であることを実証し、化合物ＫＣ−２のＩＶ投与が、オキシコドンの有意な放出をもたらさないことを示している。
実施例１７：オキシコドンプロドラッグのインビトロ安定性
この実施例は、種々の容易に入手可能な家庭用化学品および酵素製剤に対するオキシコドン６−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−Ｎ’−アセチルアルギニルアミノ））エチルカルバメート（実施例１０に記載するとおり生成され、本明細書では化合物ＫＣ−２とも称される）の安定性を実証する。
化合物ＫＣ−２を室温（ＲＴ）または８０℃で１時間または２４時間（ｈｒ）のいずれかにわたり以下の家庭用化学品に曝露した：ウォッカ（４０％アルコール）、重曹（飽和重炭酸ナトリウム溶液、ｐＨ９）、Ａｍｍｏｎｉａ−Ｄ（ｐＨ１１）入りＷＩＮＤＥＸ（登録商標）および酢（５％酢酸）。化合物ＫＣ−２はまた、以下の酵素含有組成物にも、ＲＴで１ｈｒまたは２４ｈｒにわたり曝露した：ＧＮＣ（登録商標）Ｓｕｐｅｒ Ｄｉｇｅｓｔｉｖｅ（５ｍＬの水に溶解した２カプセルのＧＮＣ Ｓｕｐｅｒ Ｄｉｇｅｓｔｉｖｅ Ｅｎｚｙｍｅｓ）、軟化剤（Ａｄｏｌｆの食肉軟化剤、主にパパイン、濃度が０．１２３ｇ／ｍＬとなるよう水に溶解し、瓶のラベルに掲載されているマリネの濃度を近似した）、およびサブチリシン（ｓｕｂｔｉｌｉｓｎ）（４ｍＬの水に溶解した８錠のＵＬＴＲＡＺＹＭＥ（登録商標）コンタクトレンズ洗浄剤（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｏｐｔｉｃｓ））。サンプルを記載のとおりにインキュベートし、１ｈｒおよび２４ｈｒでアリコートを取り出し、各々を８５％リン酸溶液の５０％または１００％の溶液に添加してｐＨ４以下の最終ｐＨを達成して安定化させた。次に安定化したアリコートを水で４倍〜６倍希釈し、ボルテックス混合してＨＰＬＣにかけた。
図６は、化合物ＫＣ−２を上記の様々な家庭用化学品および酵素含有組成物に曝露したときのオキシコドンの放出を実証する。曝露後の化合物ＫＣ−２の残留率が黒色のバーで示され、化合物ＫＣ−２のオキシコドンへの変換率が、黒線の輪郭を有する薄い陰影付きのバーで示される。これらの結果は、化合物ＫＣ−２をこれらの様々な条件に曝露して生じるオキシコドンへの変換が実質的に１０％未満であることを示している。
実施例１８：いくつかの候補トリプシンインヒビターのインビトロＩＣ５０データ
いくつかの候補トリプシンインヒビター、即ち化合物１０１〜１０５、１０７および１０８を、本明細書の実施例に記載するとおり生成した。化合物１０６（４−アミノベンズアミジンとしても公知である）、化合物１０９および化合物１１０は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から入手可能である。
化合物１０１〜１１０ならびにＳＢＴＩおよびＢＢＳＩの各々の最大半数阻害濃度（ＩＣ５０またはＩＣ５０）値を、Ｂｅｒｇｍｅｙｅｒ，ＨＵ ｅｔ ａｌ，１９７４，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｅｎｚｙｍａｔｉｃ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｖｏｌｕｍｅ １，２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，５１５−５１６，Ｂｅｒｇｍｅｙｅｒ，ＨＵ，ｅｄ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹに記載されるとおりの改良トリプシンアッセイを用いて決定した。
表３は、指定されるトリプシンインヒビターの各々についてのＩＣ５０値を示す。
表３の結果は、化合物１０１〜１１０のそれぞれがトリプシン阻害活性を呈することを示している。
実施例１９：インビトロでの化合物ＫＣ−２からのオキシコドンのトリプシン仲介性トリプシン放出に対するトリプシン阻害効果
化合物ＫＣ−２（実施例１０に記載のとおり調製することができる）を、化合物１０９（カタログ番号Ｎ０２８９、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）の非存在下または存在下で、ウシ膵臓由来のトリプシン（カタログ番号Ｔ８００３、Ｉ型、約１０，０００ＢＡＥＥ単位／ｍｇタンパク質、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）と共にインキュベートした。化合物１０９をインキュベーション混合物の一部とした場合、化合物ＫＣ−２は他のインキュベーション成分の５分後に添加した。具体的には、反応は、０．５２３ｍｇ／ｍＬ（０．７６１ｍＭ）化合物ＫＣ−２・２ＨＣｌ、０．０２２８ｍｇ／ｍＬトリプシン、２２．５ｍＭ塩化カルシウム、１７２ｍＭトリスｐＨ８、およびインキュベーションにインヒビターが含まれるかどうかに応じて０．００１０８ｍｇ／ｍＬ（２μＭ）化合物１０９または０．２５％ＤＭＳＯを含んだ。反応は３７℃で２４ｈｒ行った。サンプルを特定の時間点で回収し、アセトニトリル中の０．５％ギ酸中に移してトリプシン活性を停止させ、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによる分析まで−７０℃未満で貯蔵した。
図７は、いかなるトリプシンインヒビターも存在しない場合（黒色の記号）または化合物１０９が存在する場合（白色の記号）に化合物ＫＣ−２をトリプシンに曝露した結果を示す。四角形の記号は、この実施例に記載される条件下における経時的な化合物ＫＣ−２の消失を示し、三角形の記号はオキシコドンの出現を表す。
図７の結果は、本実施形態のトリプシンインヒビターが化合物ＫＣ−２からのオキシコドンのトリプシン仲介性放出を減弱させることができることを示す。加えて、このようなトリプシンインヒビターは、トリプシンを利用して化合物ＫＣ−２からオキシコドンの放出を生じさせる使用者の能力を妨げることができる。
表４は、化合物１０９の非存在下および存在下で化合物ＫＣ−２をトリプシンに曝露した結果を示す。結果は、トリプシンに曝露されたときのプロドラッグの時間単位の半減期（即ち、プロドラッグトリプシン半減期）およびトリプシンに対する単位あたりのオキシコドン形成速度として表す。
表４の結果は、トリプシンが本実施形態のプロドラッグからのオキシコドンの放出に影響を及ぼすことができること、および本実施形態のトリプシンインヒビターがトリプシン仲介性のオキシコドン放出を減弱させることができることを示す。
実施例２０：ラットに対する化合物ＫＣ−２およびトリプシンインヒビター化合物１０９の経口投与
表５に示すとおり、８．７μｍｏｌ／ｋｇ（６ｍｇ／ｋｇ）の化合物ＫＣ−２の生理食塩水（実施例１０に記載のとおり調製することができる）を、５５μｍｏｌ／ｋｇ（３０ｍｇ／ｋｇ）の化合物１０９（カタログ番号３０８１、Ｔｏｃｒｉｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｅｌｌｉｓｖｉｌｌｅ，ＭＯ，ＵＳＡまたはカタログ番号ＷＳ３８６６５、Ｗａｔｅｒｓｔｏｎｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｃａｒｍｅｌ，ＩＮ，ＵＳＡ）の同時投与有りで、または無しで、経口投与前に１６〜１８ｈｒ絶食させた内頸静脈カテーテルを挿入した雄性Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（１群あたり４匹）に強制経口投与によって投与した。特定の時間点で血液サンプルを採取し、５，４００ｒｐｍ、４℃で５分間遠心して血漿を回収し、各サンプルから１００マイクロリットル（μｌ）の血漿を、２μｌの５０％ギ酸が入った新しいチューブに移した。チューブを５〜１０秒間ボルテックス撹拌し、直ちにドライアイス中に置き、次いでＨＰＬＣ／ＭＳによる分析まで−８０℃のフリーザーに貯蔵した。
表５および図８は、トリプシンインヒビターの非存在下または存在下で化合物ＫＣ−２を投与したラットについてのオキシコドン曝露の結果を提供する。表５の結果は、（ａ）オキシコドン（ＯＣ）の最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）（平均±標準偏差）および（ｂ）化合物ＫＣ−２の投与後に最大オキシコドン濃度に達するまでの時間（Ｔｍａｘ）（平均±標準偏差）として報告する。
図８は、トリプシンインヒビターとの同時投与有りで、または無しで化合物ＫＣ−２をＰＯ投与した後のオキシコドン放出の経時的な平均血漿中濃度を比較する。
表５および図８の結果は、化合物１０９が化合物ＫＣ−２のオキシコドン放出能力を、Ｃｍａｘの抑制およびＴｍａｘの遅延の双方によって減弱させることを示す。
実施例２１：ラットへのＰＯ投与後の化合物ＫＣ−２の薬物動態
化合物ＫＣ−２（実施例１０に記載のとおり調製することができる）の生理食塩水を、表６に示すとおりに、経口投与前に１６〜１８ｈｒ絶食させた内頸静脈カテーテルを挿入した雄性Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（１群あたり４匹）に強制経口投与によって投与した。特定の時間点で血液サンプルを採取し、５，４００ｒｐｍ、４℃で５分間遠心して血漿を回収し、各サンプルから１００マイクロリットル（μｌ）の血漿を、２μｌの５０％ギ酸が入った新しいチューブに移した。チューブを５〜１０秒間ボルテックス撹拌し、直ちにドライアイス中に置き、次いでＨＰＬＣ／ＭＳによる分析まで−８０℃のフリーザーに貯蔵した。
表６および図９は、異なる用量の化合物ＫＣ−２を投与したラットについてのオキシコドン曝露の結果を提供する。表６の結果は、ラット群ごとに、（ａ）オキシコドン（ＯＣ）の最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）（平均±標準偏差）、（ｂ）化合物ＫＣ−２の投与後に最大オキシコドン濃度に達するまでの時間（Ｔｍａｘ）（平均±標準偏差）および（ｃ）０〜２４ｈｒの曲線下面積（ＡＵＣ）（平均±標準偏差）として報告する。
図９は、漸増用量の化合物ＫＣ−２をＰＯ投与した後のオキシコドン放出の経時的な平均血漿中濃度を比較する。
図表６および９の結果は、オキシコドンの血漿中濃度が化合物ＫＣ−２用量に比例して増加することを示す。
実施例２２：トリプシンインヒビター化合物１０９と同時投与される化合物ＫＣ−２のラットへの経口投与
化合物ＫＣ−２の生理食塩水を７．３μｍｏｌ／ｋｇ（５ｍｇ／ｋｇ）および７３μｍｏｌ／ｋｇ（５０ｍｇ／ｋｇ）で投与した。高いほうの用量を、経口投与前に１６〜１８ｈｒ絶食させた内頸静脈カテーテルを挿入した雄性Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（１群あたり４匹）に、表７に示すとおり漸増濃度の化合物１０９（カタログ番号３０８１、Ｔｏｃｒｉｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅまたはカタログ番号ＷＳ３８６６５、Ｗａｔｅｒｓｔｏｎｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）と強制経口投与によって同時投与した。特定の時間点で血液サンプルを採取し、５，４００ｒｐｍ、４℃で５分間遠心して血漿を回収し、各サンプルから１００マイクロリットル（μｌ）の血漿を、２μｌの５０％ギ酸が入った新しいチューブに移した。チューブを５〜１０秒間ボルテックス撹拌し、直ちにドライアイス中に置き、次いでＨＰＬＣ／ＭＳによる分析まで−８０℃のフリーザーに貯蔵した。
表７および図１０は、種々の用量の化合物ＫＣ−２を投与したラットについてのオキシコドン曝露の結果を提供する。表７の結果は、ラット群ごとに、（ａ）オキシコドン（ＯＣ）の最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）（平均±標準偏差）、（ｂ）化合物ＫＣ−２の投与後に最大オキシコドン濃度に達するまでの時間（Ｔｍａｘ）（平均±標準偏差）および（ｃ）０〜２４ｈｒの曲線下面積（ＡＵＣ）（平均±標準偏差）として報告する。
図１０は、化合物ＫＣ−２を漸増量のトリプシンインヒビター化合物１０９との同時投与でＰＯ投与した後のオキシコドン放出の経時的な平均血漿中濃度を比較する。
表７および図１０の結果は、オキシコドンを用量依存的に放出する化合物ＫＣ−２の能力を、ＣｍａｘおよびＡＵＣの抑制とＴｍａｘの遅延との双方によって減弱させる化合物１０９の能力を示す。
実施例２３：インビトロヒトμオピオイド受容体結合アッセイ
この例は、組換えＨＥＫ−２９３細胞中で発現したミュー（μ）オピオイド受容体に対する化合物ＫＣ−２の親和性を計測する。
全般的な手順は、Ｗａｎｇ，Ｊ．−Ｂ．，Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｐ．Ｓ．，Ｐｅｒｓｃｉｏ，Ａ．Ｍ．，Ｈａｗｋｉｎｓ，Ａ．Ｌ．，Ｇｒｉｆｆｉｎ，Ｃ．Ａ．およびＵｈｌ，Ｇ．Ｒ．（１９９４）．ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．，３３８：２１７−２２２により記載されるプロトコルに従う。より具体的に、アッセイは必要に応じて、オキシコドンまたは化合物ＫＣ−２（実施例１０に記載のとおり調製することができる）ならびに細胞表面上でヒトμオピオイド受容体を発現する組換えＨＥＫ−２９３細胞、基準化合物［ｄ−Ａｌａ２，Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ４，Ｇｌｙ５−オール］−エンケファリン（ＤＡＭＧＯ）、放射性リガンド［３Ｈ］ＤＡＭＧＯ（０．５ｎＭ）および非特異的リガンドのナロキソン（１０ｕＭ）を含んだ。反応混合物を２２℃で２時間インキュベートした。次いで、サンプルをシンチレーション計数に供した。
これらのアッセイでは、試験化合物の受容体に対する特異的結合は、過剰量の非標識リガンドの存在下で測定される全結合量と非特異的結合量との差として定義される。結果は特異的結合のコントロールの割合として、および試験化合物の存在下で得られたコントロール特異的結合の阻害割合として表される。ＩＣ５０値（［３Ｈ］ＤＡＭＧＯ結合を５０％阻害するのに必要な競合リガンドの濃度）、およびヒル係数（ｎＨ）を、ヒルの式の曲線の当てはめを用いた競合曲線の非線形回帰分析により決定した。
表８は、オキシコドンおよび化合物ＫＣ−２のＩＣ５０値を示す。
これらのデータは、化合物ＫＣ−２が、オキシコドンと比べて約２倍低い親和性でμオピオイド受容体に結合することを実証する。
実施例２４：インビトロでのヒトμオピオイド受容体作動薬の細胞機能アッセイ
この実施例は、ＣＨＯ細胞中で発現した組換えヒトμオピオイド受容体に曝露されたときに作動応答を生じさせる本開示物の特定の化合物の能力を計測する。
全般的な手順は、Ｗａｎｇ，Ｊ．−Ｂ．，Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｐ．Ｓ．，Ｐｅｒｓｃｉｏ，Ａ．Ｍ．，Ｈａｗｋｉｎｓ，Ａ．Ｌ．，Ｇｒｉｆｆｉｎ，Ｃ．Ａ．およびＵｈｌ，Ｇ．Ｒ．（１９９４）．ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．，３３８：２１７−２２２に記載されるプロトコルに従う。より具体的には、アッセイは、表９に示す化合物のそれぞれと、細胞表面上でヒトμオピオイド受容体を発現する組換えチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞とを含んだ。コントロール反応は、１μＭのＤＡＭＧＯを含んだ。反応混合物を３７℃で１０分間インキュベートし、反応産物はサイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）であった。サンプルをホモジニアス時間分解蛍光法（ＨＴＲＦ（登録商標））に供した。Ｈｉｌｌｐｌｏｔソフトウェアを使用した非線形回帰の当てはめにより、ＥＣ５０値（最大半数の特異的応答を生じる濃度）を決定した。
表９は、３つの別個の実験からの結果を示す。化合物ＫＣ−２、化合物ＫＣ−３、化合物ＫＣ−５、および化合物ＫＣ−６（この各々は、それぞれ実施例１０、１１、１３および１４に記載のとおり調製することができる）についてのＥＣ５０値が提供され、それぞれの同じ実験で計測したオキシコドンについてのＥＣ５０値と比較される。また、同じ実験で計測した化合物ＫＣ−４（実施例１２に記載のとおり調製することができる）およびヒドロコドンについてのＥＣ５０値も示す。表９はまた、オキシコドンまたはヒドロコドンの、それぞれの当該薬物のプロドラッグに対する薬物対プロドラッグ（薬物／プロドラッグ）相対効力（即ち、ヒトμオピオイド受容体におけるＥＣ５０）も提供する。
表９の結果は、本実施形態のプロドラッグが、１より大きい薬物／プロドラッグ相対効力を呈することを示し；従って本実施形態のプロドラッグのヒトμオピオイド受容体における効力は、それが放出するそれぞれの薬物の効力より低い。
実施例２５：化合物ＫＣ−２またはオキシコドンをラットにＩＶ投与した後の薬物動態：血漿中および脳脊髄液中への移行
この実施例は、プロドラッグ化合物ＫＣ−２およびオキシコドンをラットに静脈内（ＩＶ）投与した後のそれぞれの化合物の血漿中および脳脊髄液（ＣＳＦ）中濃度を比較する。血漿／ＣＳＦ分配係数から、化合物の血液脳関門透過能力を予測することができる。
１０ｍｇ／ｋｇの用量の化合物ＫＣ−２（実施例１０に記載のとおり調製することができる）、または等モル用量のオキシコドンを、各々生理食塩水に溶解し、４匹の雄性Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットに尾静脈注射した。１５分後、ラットを二酸化炭素窒息により麻酔し、血液サンプルを採取し、５，４００ｒｐｍ、４℃で５分間遠心して血漿を回収し、各サンプルから１００マイクロリットル（μｌ）の血漿を、２μｌの５０％ギ酸が入った新しいチューブに移した。ポリウレタンカテーテル型ＭＲＥ−０４０チュービング（Ｂｒａｉｎｔｒｅｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｉｎｃ．，Ｂｒａｉｎｔｒｅｅ，ＭＡ）に接続した２２×１インチゲージ針を使用して、ＣＳＦ液を回収した。針は、大後頭孔の範囲で項部稜の直下に挿入した；透明なＣＳＦ液をカテーテルに回収し、回収チューブに移した。ＣＳＦサンプルを５，４００ｒｐｍ、４℃で５分間遠心し、各サンプルから１００μｌのＣＳＦ液を新しいチューブに移した。血漿およびＣＳＦサンプルを直ちにドライアイス中に置き、次いで高速液体クロマトグラフィー／質量分析法（ＨＰＬＣ／ＭＳ）による分析まで−８０℃のフリーザーに貯蔵した。
表１０の結果は、４匹のラットの群ごとに、血漿中またはＣＳＦ中の示される化合物の平均濃度として報告する。表１０はまた、血漿対ＣＳＦ（血漿／ＣＳＦ）分配係数、即ち、示される化合物についての血漿中濃度のＣＳＦ中濃度に対する比も提供する。
表１０の結果は、化合物ＫＣ−２のオキシコドンに対する相対血漿／ＣＳＦ分配係数が約１１６（即ち、４３９／３．８）であり；即ち化合物ＫＣ−２はＣＳＦ中への移行がオキシコドンより約１１６倍低いことを示している。加えて、実施例２４に示されるとおり、化合物ＫＣ−２の薬物／プロドラッグ相対効力は約４．１である。従って、化合物ＫＣ−２は、等モル量で静脈内投与されるとき、ＣＮＳμオピオイド受容体における有効性がオキシコドンより約４７５倍（即ち、１１６×４．１）低いと予想することができる。
実施例２６：ラットへのＰＯ投与後の化合物ＫＣ−３の薬物動態
この実施例は、ラットに経口（ＰＯ）投与したいくつかの濃度の化合物ＫＣ−３の薬物動態を比較する。
化合物ＫＣ−３（実施例１１に記載のとおり調製することができる）の生理食塩水を、表１１に示すとおりに、経口投与前に１６〜１８ｈｒ絶食させた内頸静脈カテーテルを挿入した雄性Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（１群あたり４匹、但し３匹のラットを使用した場合の用量４６ｍｇ／ｋｇ ＫＣ−３は例外とする）に強制経口投与によって投与した。特定の時間点で血液サンプルを採取し、５，４００ｒｐｍ、４℃で５分間遠心して血漿を回収し、各サンプルから１００μｌの血漿を、２μｌの５０％ギ酸が入った新しいチューブに移した。チューブを５〜１０秒間ボルテックス撹拌し、直ちにドライアイス中に置き、次いでＨＰＬＣ／ＭＳによる分析まで−８０℃のフリーザーに貯蔵した。
表１１および図１１は、種々の用量の化合物ＫＣ−３を投与したラットについてのオキシコドン曝露の結果を提供する。表１１の結果は、ラット群ごとに、すべての用量について（ａ）オキシコドン（ＯＣ）の最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）（平均±標準偏差）、（ｂ）化合物ＫＣ−３の投与後に最大オキシコドン濃度に達するまでの時間（Ｔｍａｘ）（平均±標準偏差）および（ｃ）０〜２４ｈｒの曲線下面積（ＡＵＣ）として報告し、但し０〜８ｈｒのＡＵＣ値（平均±標準偏差）を計算した場合の１．４ｍｇ／ｋｇおよび２２ｍｇ／ｋｇの用量は例外とする。
図１１は、漸増用量の化合物ＫＣ−３をＰＯ投与した後のオキシコドン放出の経時的な平均血漿中濃度を比較する。
表１１および図１１の結果は、オキシコドンの血漿中濃度が、化合物ＫＣ−３の用量に比例して増加することを示す。
実施例２７：ラットへのＩＶ投与後の化合物ＫＣ−３の薬物動態
この実施例は、化合物ＫＣ−３を静脈内（ＩＶ）投与した後のラットにおけるプロドラッグおよびオキシコドンの血漿中濃度を比較する。
化合物ＫＣ−３（実施例１１に記載のとおり調製することができる）を生理食塩水に溶解し、２ｍｇ／ｋｇの用量で４匹の内頸静脈カテーテルを挿入した雄性Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットに尾静脈注射した。特定の時間点で血液サンプルを採取し、５，４００ｒｐｍ、４℃で５分間遠心して血漿を回収し、各サンプルから１００μｌの血漿を、２μｌの５０％ギ酸が入った新しいチューブに移した。チューブを５〜１０秒間ボルテックス撹拌し、直ちにドライアイス中に置き、次いで高速液体クロマトグラフィー／質量分析法（ＨＰＬＣ／ＭＳ）による分析まで−８０℃のフリーザーに貯蔵した。
表１２および図１２は、化合物ＫＣ−３を静脈内投与したラット群についての化合物ＫＣ−３およびオキシコドン曝露の結果を提供する。表１２の結果は、それぞれ化合物ＫＣ−３およびオキシコドン（ＯＣ）の最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）（平均±標準偏差）として報告する。
表１２および図１２は、化合物ＫＣ−３を静脈内投与したラットにおけるオキシコドンの血漿中濃度が化合物ＫＣ−３の血漿中濃度の僅か０．０４％であることを実証し、化合物ＫＣ−３のＩＶ投与がオキシコドンの血漿中への有意な放出をもたらさないことが示される。
実施例２８：ケトン修飾オピオイドプロドラッグからの薬物のインビトロでのトリプシン仲介性トリプシン放出に対するトリプシン阻害効果
この実施例は、本実施形態のプロドラッグを切断するトリプシンの能力およびそのような切断に対するトリプシンインヒビターの効果を実証する。
化合物ＫＣ−３、化合物ＫＣ−４、化合物ＫＣ−５、または化合物ＫＣ−６を、それぞれウシ膵臓由来のトリプシン（カタログ番号Ｔ８００３、Ｉ型、約１０，０００ＢＡＥＥ単位／ｍｇタンパク質、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）と共にインキュベートした。具体的に反応は、０．７６１ｍｍの化合物ＫＣ−３・２ＨＣｌ、化合物ＫＣ−５・２ＨＣｌ、化合物ＫＣ−４・２ＨＣｌ、または化合物ＫＣ−６・２ＨＣｌと、２２．５ｍＭの塩化カルシウム、４０〜１７２ｍＭのトリスｐＨ８および０．２５％ＤＭＳＯを含み、表１３Ａに示すとおりの異なるトリプシン活性を有した。反応を３７℃で２４時間行った。特定の時間点でサンプルを回収し、アセトニトリル中０．５％ギ酸に移してトリプシン活性を停止させ、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによる分析まで−７０℃未満で貯蔵した。
化合物ＫＣ−３はまた、２マイクロモル濃度の（μＭ）トリプシンインヒビター化合物１０９の存在下でもインキュベートした。この場合、化合物ＫＣ−３は他のインキュベーション成分の５分後に添加した。他の反応およびサンプル処置条件は上記に記載したとおりとした。
表１３Ａおよび表１３Ｂは、トリプシンインヒビターの非存在下または存在下で試験化合物をトリプシンに曝露した結果を示す。結果は、時間単位におけるトリプシンに曝露されたときのプロドラッグの半減期（即ち、プロドラッグトリプシン半減期）および時間あたりＢＡＥＥ単位のトリプシンあたりのマイクロモル単位（ｕｍｏｌ／ｈ／ＢＡＥＥ Ｕ）におけるオキシコドンまたはヒドロコドンの形成速度として表す。
表１３Ａの結果は、トリプシンが本実施形態のプロドラッグからのオキシコドンまたはヒドロコドンの放出を仲介し得ることを示す。表１３Ｂの結果は、本実施形態のトリプシンインヒビターが、本実施形態のケトン修飾オピオイドプロドラッグからのトリプシン仲介性の薬物放出を減弱させ得ることを示す。
実施例２９：化合物ＫＣ−３およびトリプシンインヒビター化合物１０９のラットへの経口投与
この実施例は、経口投与された化合物ＫＣ−３からの血漿中への薬物放出に影響を及ぼす本実施形態のトリプシンインヒビターの能力を実証する。
化合物ＫＣ−３（実施例１１に記載のとおり調製することができる）の生理食塩水を、６．８μｍｏｌ／ｋｇ（５ｍｇ／ｋｇ）および６８μｍｏｌ／ｋｇ（５０ｍｇ／ｋｇ）の化合物ＫＣ−３で、経口投与前に１６〜１８ｈｒ絶食させた内頸静脈カテーテルを挿入した雄性Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（１群あたり４匹）に、表１４に示すとおりの漸増濃度の化合物１０９（カタログ番号３０８１、Ｔｏｃｒｉｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅまたはカタログ番号ＷＳ３８６６５、Ｗａｔｅｒｓｔｏｎｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）の同時投与有りで、または無しで強制経口投与によって投与した。特定の時間点で血液サンプルを採取し、５，４００ｒｐｍ、４℃で５分間遠心して血漿を回収し、各サンプルから１００μｌの血漿を、２μｌの５０％ギ酸が入った新しいチューブに移した。チューブを５〜１０秒間ボルテックス撹拌し、直ちにドライアイス中に置き、次いでＨＰＬＣ／ＭＳによる分析まで−８０℃のフリーザーに貯蔵した。
表１４および図１３は、トリプシンインヒビターの非存在下または存在下で化合物ＫＣ−３を投与したラットについてのオキシコドン曝露の結果を提供する。表１４の結果は、（ａ）オキシコドン（ＯＣ）の最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）（平均±標準偏差）、（ｂ）化合物ＫＣ−３の投与後に最大オキシコドン濃度に達するまでの時間（Ｔｍａｘ）（平均±標準偏差）および（ｃ）０〜２４ｈｒの曲線下面積（ＡＵＣ）（平均±標準偏差）として報告する。
図１３は、トリプシンインヒビターとの同時投与有りで、または無しで化合物ＫＣ−３をＰＯ投与した後のオキシコドン放出の経時的な平均血漿中濃度を比較する。
表１４および図１３の結果は、化合物１０９が化合物ＫＣ−３のオキシコドン放出能力を、ＣｍａｘおよびＡＵＣの抑制とＴｍａｘの遅延との双方によって減弱させることを示している。
実施例３０：化合物ＫＣ−３またはオキシコドンをラットにＩＶ投与した後の薬物動態：血漿中および脳脊髄液中への移行
この実施例は、プロドラッグ化合物ＫＣ−３およびオキシコドンをラットに静脈内（ＩＶ）投与した後のそれぞれの化合物の血漿中および脳脊髄液（ＣＳＦ）中濃度を比較する。血漿／ＣＳＦ分配係数から、化合物の血液脳関門透過能力を予測することができる。
１０ｍｇ／ｋｇの用量の化合物ＫＣ−３（実施例１１に記載のとおり調製することができる）、または等モル用量のオキシコドンを、各々生理食塩水に溶解し、４匹の雄性Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットに尾静脈注射した。２分後、ラットを二酸化炭素窒息により麻酔し、血液サンプルを採取し、５，４００ｒｐｍ、４℃で５分間遠心して血漿を回収し、各サンプルから１００μｌの血漿を、２μｌの５０％ギ酸が入った新しいチューブに移した。ポリウレタンカテーテル型ＭＲＥ−０４０チュービング（Ｂｒａｉｎｔｒｅｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｉｎｃ．）に接続した２２×１インチゲージ針を使用して、ＣＳＦ液を回収した。針は、大後頭孔の範囲で項部稜の直下に挿入した；透明なＣＳＦ液をカテーテルに回収し、回収チューブに移した。ＣＳＦサンプルを５，４００ｒｐｍ、４℃で５分間遠心し、各サンプルから１００μｌのＣＳＦ液を新しいチューブに移した。血漿およびＣＳＦサンプルを直ちにドライアイス中に置き、次いで高速液体クロマトグラフィー／質量分析法（ＨＰＬＣ／ＭＳ）による分析まで−８０℃のフリーザーに貯蔵した。化合物ＫＣ−３およびオキシコドンの経時的な血漿中およびＣＳＦ中への移行を調べるため、４匹のラットのさらなる群について上記のとおりの化合物を投与し、特定の時間点で麻酔した。上記のとおり血漿およびＣＳＦを回収して分析した。これらのラットの結果から、投与後に血漿およびＣＳＦコンパートメントで急速に平衡に達したこと、およびＣＳＦと血漿との間での分配程度が全時間点を通じて一貫していたことが示された。従って、表１５には２分における時間点データのみを報告する。
表１５の結果は、４匹のラットの群ごとに、血漿中またはＣＳＦ中の示される化合物の平均濃度として報告する。表１５はまた、血漿対ＣＳＦ（血漿／ＣＳＦ）分配係数、即ち、示される化合物についての血漿中濃度のＣＳＦ中濃度に対する比も提供する。
表１５の結果は、化合物ＫＣ−３のオキシコドンに対する相対血漿／ＣＳＦ分配係数が約３６４（即ち、１，７３７／４．８）であり；即ち化合物ＫＣ−３はＣＳＦ中への移行がオキシコドンより約３６４倍低いことを示している。加えて、実施例２４に示されるとおり、化合物ＫＣ−３の薬物／プロドラッグ相対効力は約４０である。従って、化合物ＫＣ−３は、等モル量で静脈内投与されるとき、ＣＮＳμオピオイド受容体における有効性がオキシコドンより約１４，５００倍（即ち、３６４×４０）低いと予想することができる。
実施例３１：ラットにおける化合物ＫＣ−３のインビボ耐容性
この実施例は、ラットに静脈内投与されたときに化合物ＫＣ−３が耐容されたことを実証する。
本試験では、雄性ナイーブＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを用量あたり４匹使用した。ラットを計量し、次にヒートランプの下に１５〜２０分間置いて外側尾静脈を拡張した。投与量は体重に基づいた（１ｍＬ／ｋｇ）；化合物ＫＣ−３（実施例１１に記載のとおり調製することができる）の投与は表１６に示すとおりであった。投与前、ラットをブルーム（Ｂｒｏｏｍｅ）型拘束器に入れ、シリンジおよび針を使用して薬物を尾静脈の一つに導入した。投与後、タイマーをセットし、臨床徴候についてラットを観察した。投与後５分に伏在静脈から血液サンプルを回収した。ラットは最長２４時間まで観察した。結果を表１６に示す。
表１６の結果は、ラットが９７μｍｏｌ／ｋｇの用量の化合物ＫＣ−３を耐容し、２分以内に正常な活動を回復することを示す。
実施例３２：オキシコドンプロドラッグ化合物ＫＣ−３のインビトロ安定性
この実施例は、種々の容易に入手可能な家庭用化学品および酵素製剤に対する化合物ＫＣ−３の安定性を実証する。
化合物ＫＣ−３（実施例１１に記載のとおり調製することができる）を室温（ＲＴ）または８０℃で１時間または２４時間（ｈｒ）のいずれかにわたり以下の家庭用化学品に曝露した：ウォッカ（４０％アルコール）、重曹（飽和重炭酸ナトリウム溶液、ｐＨ９）、Ａｍｍｏｎｉａ−Ｄ入りＷＩＮＤＥＸ（登録商標）（ｐＨ１１）および酢（５％酢酸）。化合物ＫＣ−３はまた、以下の酵素含有組成物にも、ＲＴで１ｈｒまたは２４ｈｒにわたり曝露した：ＧＮＣ（登録商標）Ｓｕｐｅｒ Ｄｉｇｅｓｔｉｖｅ（５ｍＬの水中に溶解した２カプセルのＧＮＣ Ｓｕｐｅｒ Ｄｉｇｅｓｔｉｖｅ Ｅｎｚｙｍｅｓ）、軟化剤（Ａｄｏｌｆの食肉軟化剤、主にパパイン、濃度が０．１２３ｇ／ｍＬとなるよう水に溶解し、瓶のラベルに掲載されているマリネの濃度を近似した）、およびサブチリシン（ｓｕｂｔｉｌｉｓｎ）（４ｍＬの水に溶解した８錠のＵＬＴＲＡＺＹＭＥ（登録商標）コンタクトレンズ洗浄剤（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｏｐｔｉｃｓ））。サンプルを記載のとおりにインキュベートした。１ｈｒおよび２４ｈｒでアリコートを取り出し、各々を８５％リン酸溶液の５０％または１００％の溶液に添加してｐＨ４以下の最終ｐＨを達成して安定化させた。次に安定化したアリコートを水で４倍〜６倍希釈し、ボルテックス混合してＨＰＬＣにかけた。
図１４は、化合物ＫＣ−３を上記の様々な家庭用化学品および酵素含有組成物に曝露したときのオキシコドンの放出を実証する。曝露後の化合物ＫＣ−３の残留率が黒色のバーで示され、化合物ＫＣ−３のオキシコドンへの変換率が、黒線の輪郭を有する薄い陰影付きのバーで示される。これらの結果は、化合物ＫＣ−３をこれらの様々な条件に曝露して生じるオキシコドンへの変換が実質的に１０％未満であることを示している。
実施例３３：ラットへのＰＯ投与後の化合物ＫＣ−４の薬物動態
この実施例は、化合物ＫＣ−４をラットに経口（ＰＯ）投与したときのヒドロコドンの血漿中への放出を実証する。
化合物ＫＣ−４（実施例１２に記載のとおり調製することができる）の生理食塩水を、表１７に示すとおり、経口投与前に１６〜１８ｈｒ絶食させた内頸静脈カテーテルを挿入した雄性Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（１群あたり４匹）に強制経口投与によって投与した。特定の時間点で血液サンプルを採取し、５，４００ｒｐｍ、４℃で５分間遠心して血漿を回収し、各サンプルから１００μｌの血漿を、２μｌの５０％ギ酸が入った新しいチューブに移した。チューブを５〜１０秒間ボルテックス撹拌し、直ちにドライアイス中に置き、次いでＨＰＬＣ／ＭＳによる分析まで−８０℃のフリーザーに貯蔵した。
表１７は、化合物ＫＣ−４を経口投与したラットについてのヒドロコドン曝露の結果を提供する。表１７の結果は、（ａ）ヒドロコドン（ＯＣ）の最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）（平均±標準偏差）、（ｂ）化合物ＫＣ−４の投与後に最大ヒドロコドン濃度に達するまでの時間（Ｔｍａｘ）（平均±標準偏差）および（ｃ）０〜２４ｈｒの曲線下面積（ＡＵＣ）（平均±標準偏差）として報告する。
表１７の結果は、化合物ＫＣ−４の経口投与が、本実施形態のヒドロコドンプロドラッグによるヒドロコドンの放出をもたらすことを示す。
実施例３４：化合物ＫＣ−４をラットにＩＶ投与した後の薬物動態
この実施例は、化合物ＫＣ−４を静脈内（ＩＶ）投与した後のラットにおけるプロドラッグおよびヒドロコドンの血漿中濃度を比較する。
化合物ＫＣ−４（実施例１４に記載のとおり調製することができる）を生理食塩水に溶解し、４匹の内頸静脈カテーテルを挿入した雄性Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットに２ｍｇ／ｋｇの用量で尾静脈注射した。特定の時間点で血液サンプルを採取し、５，４００ｒｐｍ、４℃で５分間遠心して血漿を回収し、各サンプルから１００μｌの血漿を、２μｌの５０％ギ酸が入った新しいチューブに移した。チューブを５〜１０秒間ボルテックス撹拌し、直ちにドライアイス中に置き、次いで高速液体クロマトグラフィー／質量分析法（ＨＰＬＣ／ＭＳ）による分析まで−８０℃のフリーザーに貯蔵した。
表１８および図１５は、化合物ＫＣ−４を静脈内投与したラットについての化合物ＫＣ−４およびヒドロコドン曝露結果を提供する。表１８の結果は、化合物ＫＣ−４およびヒドロコドン（ＨＣ）のそれぞれの最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）（平均±標準偏差）として報告する。
表１８および図１５は、化合物ＫＣ−４を静脈内投与したラットにおけるヒドロコドンの血漿中濃度が、化合物ＫＣ−４の血漿中濃度の僅か０．００６％であることを実証し、化合物ＫＣ−４のＩＶ投与がヒドロコドンの血漿中への有意な放出をもたらさないことが示される。
実施例３５：ラットに対する化合物ＫＣ−４およびトリプシンインヒビター化合物１０９の経口投与
この実施例は、経口投与した化合物ＫＣ−４からの血漿中への薬物放出に影響を及ぼす本実施形態のトリプシンインヒビターの能力を実証する。
化合物ＫＣ−４（実施例１２に記載のとおり調製することができる）の生理食塩水を８．４μｍｏｌ／ｋｇ（６ｍｇ／ｋｇ）で、表１９に示すとおり５５μｍｏｌ／ｋｇ（３０ｍｇ／ｋｇ）の化合物１０９（カタログ番号３０８１、Ｔｏｃｒｉｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅまたはカタログ番号ＷＳ３８６６５、Ｗａｔｅｒｓｔｏｎｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）の同時投与有りで、または無しで、経口投与前に１６〜１８ｈｒ絶食させた内頸静脈カテーテルを挿入した雄性Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（１群あたり４匹）に強制経口投与によって投与した。特定の時間点で血液サンプルを採取し、５，４００ｒｐｍ、４℃で５分間遠心して血漿を回収し、各サンプルから１００μｌの血漿を、２μｌの５０％ギ酸が入った新しいチューブに移した。チューブを５〜１０秒間ボルテックス撹拌し、直ちにドライアイス中に置き、次いでＨＰＬＣ／ＭＳによる分析まで−８０℃のフリーザーに貯蔵した。
表１９および図１６は、トリプシンインヒビターの非存在下または存在下で化合物ＫＣ−４を投与したラットについてのヒドロコドン曝露結果を提供する。表１９の結果は、（ａ）ヒドロコドン（ＨＣ）の最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）（平均±標準偏差）、（ｂ）化合物ＫＣ−４の投与後に最大ヒドロコドン濃度に達するまでの時間（Ｔｍａｘ）（平均±標準偏差）および（ｃ）０〜２４ｈｒの曲線下面積（平均±標準偏差）として報告する。
図１６は、トリプシンインヒビターとの同時投与有りで、または無しで化合物ＫＣ−４をＰＯ投与した後のヒドロコドン放出の経時的な平均血漿中濃度を比較する。
表１９および図１６の結果は、化合物１０９が、化合物ＫＣ−４のヒドロコドン放出能力を、ＣｍａｘおよびＡＵＣの抑制とＴｍａｘの遅延との双方によって減弱させることを示す。
実施例３６：ラットへのＰＯ投与後の化合物ＫＣ−５の薬物動態
この実施例は、化合物ＫＣ−５をラットに経口（ＰＯ）投与したときのオキシコドンの血漿中への放出を実証する。
化合物ＫＣ−５（実施例１３に記載のとおり調製することができる）の生理食塩水を、表２０に示すとおり、経口投与前に１６〜１８ｈｒ絶食させた内頸静脈カテーテルを挿入した雄性Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（１群あたり４匹）に強制経口投与によって投与した。特定の時間点で血液サンプルを採取し、５，４００ｒｐｍ、４℃で５分間遠心して血漿を回収し、各サンプルから１００μｌの血漿を、２μｌの５０％ギ酸が入った新しいチューブに移した。チューブを５〜１０秒間ボルテックス撹拌し、直ちにドライアイス中に置き、次いでＨＰＬＣ／ＭＳによる分析まで−８０℃のフリーザーに貯蔵した。
表２０および図１７は、化合物ＫＣ−５を経口投与したラットについてのオキシコドン曝露の結果を提供する。表２０の結果は、（ａ）オキシコドン（ＯＣ）の最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）（平均±標準偏差）、（ｂ）化合物ＫＣ−５の投与後に最大オキシコドン濃度に達するまでの時間（Ｔｍａｘ）（平均±標準偏差）および（ｃ）０〜８ｈｒの曲線下面積（ＡＵＣ）（ｎｇ×ｈｒ）／ｍＬ（平均±標準偏差）として報告する。
図１７は、化合物ＫＣ−５をＰＯ投与した後のオキシコドン放出の経時的な平均血漿中濃度を実証する。
表２０および図１７の結果は、化合物ＫＣ−５の経口投与が、オキシコドンの投与（実施例１５を参照）と比較してＣｍａｘおよびＡＵＣの抑制ならびにＴｍａｘの遅延を呈するオキシコドン血漿中濃度をもたらすことを示す。
実施例３７：
ラットへのＩＶ投与後の化合物ＫＣ−５の薬物動態
この例は、化合物ＫＣ−５を静脈内（ＩＶ）投与した後のラットにおけるプロドラッグおよびオキシコドンの血漿中濃度を比較する。
化合物ＫＣ−５（実施例１３に記載のとおり調製することができる）を生理食塩水に溶解し、４匹の内頸静脈カテーテルを挿入した雄性Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットに２ｍｇ／ｋｇの用量で尾静脈注射した。特定の時間点で血液サンプルを採取し、５，４００ｒｐｍ、４℃で５分間遠心して血漿を回収し、各サンプルから１００μｌの血漿を、２μｌの５０％ギ酸が入った新しいチューブに移した。チューブを５〜１０秒間ボルテックス撹拌し、直ちにドライアイス中に置き、次いで高速液体クロマトグラフィー／質量分析法（ＨＰＬＣ／ＭＳ）による分析まで−８０℃のフリーザーに貯蔵した。
表２１および図１８は、化合物ＫＣ−５を静脈内投与したラットについての化合物ＫＣ−５およびオキシコドン曝露の結果を提供する。表２１の結果は、化合物ＫＣ−５およびオキシコドン（ＯＣ）のそれぞれの最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）（平均±標準偏差）として報告する。
表２１および図１８は、化合物ＫＣ−５をＩＶ投与したラットにおけるオキシコドンの血漿中濃度が、化合物ＫＣ−５の血漿中濃度の僅か０．０２８％であることを実証し、化合物ＫＣ−５のＩＶ投与がオキシコドンの血漿中への有意な放出をもたらさないことが示される。
実施例３８：化合物ＫＣ−５またはオキシコドンをラットにＩＶ投与した後の薬物動態：血漿中および脳脊髄液中への移行
この実施例は、プロドラッグ化合物ＫＣ−５およびオキシコドンをラットに静脈内（ＩＶ）投与した後のそれぞれの化合物の血漿中および脳脊髄液（ＣＳＦ）中濃度を比較する。血漿／ＣＳＦ分配係数から、化合物の血液脳関門透過能力を予測することができる。
１０ｍｇ／ｋｇの用量の化合物ＫＣ−５（実施例１３に記載のとおり調製することができる）、または等モル用量のオキシコドンを、各々生理食塩水に溶解し、４匹の雄性Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットに尾静脈注射した。２分後、ラットを二酸化炭素窒息により麻酔し、血液サンプルを採取し、５，４００ｒｐｍ、４℃で５分間遠心して血漿を回収し、各サンプルから１００μｌの血漿を、２μｌの５０％ギ酸が入った新しいチューブに移した。ポリウレタンカテーテル型ＭＲＥ−０４０チュービング（Ｂｒａｉｎｔｒｅｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｉｎｃ．）に接続した２２×１インチゲージ針を使用して、ＣＳＦ液を回収した。針は大後頭孔の範囲で項部稜の直下に挿入し、透明なＣＳＦ液をカテーテルに回収して回収チューブに移した。ＣＳＦサンプルを５，４００ｒｐｍ、４℃で５分間遠心し、各サンプルから１００μｌのＣＳＦ液を新しいチューブに移した。血漿およびＣＳＦサンプルを直ちにドライアイス中に置き、次いで高速液体クロマトグラフィー／質量分析法（ＨＰＬＣ／ＭＳ）による分析まで−８０℃のフリーザーに貯蔵した。化合物ＫＣ−５およびオキシコドンの経時的な血漿中およびＣＳＦ中への移行を調べるため、４匹のラットのさらなる群について上記のとおりの化合物を投与し、特定の時間点で麻酔した。上記のとおり血漿およびＣＳＦを回収して分析した。これらのラットの結果から、投与後に血漿およびＣＳＦコンパートメントで急速に平衡に達したこと、およびＣＳＦと血漿との間での分配程度が全時間点を通じて一貫していたことが示された。従って、表２２には２分における時間点データのみを報告する。
表２２の結果は、４匹のラットの群ごとに、血漿中またはＣＳＦ中の示される化合物の平均濃度として報告する。表２２はまた、血漿対ＣＳＦ（血漿／ＣＳＦ）分配係数、即ち、示される化合物についての血漿中濃度のＣＳＦ中濃度に対する比も提供する。
表２２の結果は、化合物ＫＣ−５のオキシコドンに対する相対血漿／ＣＳＦ分配係数が約３１６（即ち、１，５０８／４．８）であり；即ち化合物ＫＣ−５はＣＳＦ中への移行がオキシコドンより約３１６倍低いことを示している。加えて、実施例２４に示されるとおり、化合物ＫＣ−５の薬物／プロドラッグ相対効力は約５０である。従って、化合物ＫＣ−５は、等モル量で静脈内投与されるとき、ＣＮＳμオピオイド受容体における有効性がオキシコドンより約１５，８００倍（即ち、３１６×５０）低いと予想することができる。
実施例３９：ラットへのＰＯ投与後の化合物ＫＣ−６の薬物動態
この実施例は、化合物ＫＣ−６をラットに経口（ＰＯ）投与したときのオキシコドンの血漿中への放出を実証する。
化合物ＫＣ−６（実施例１４に記載のとおり調製することができる）の生理食塩水を、表２３に示すとおり、経口投与前に１６〜１８ｈｒ絶食させた内頸静脈カテーテルを挿入した雄性Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（１群あたり４匹）に強制経口投与によって投与した。特定の時間点で血液サンプルを採取し、５，４００ｒｐｍ、４℃で５分間遠心して血漿を回収し、各サンプルから１００μｌの血漿を、２μｌの５０％ギ酸が入った新しいチューブに移した。チューブを５〜１０秒間ボルテックス撹拌し、直ちにドライアイス中に置き、次いでＨＰＬＣ／ＭＳによる分析まで−８０℃のフリーザーに貯蔵した。
表２３および図１９は、化合物ＫＣ−６を経口投与したラットについてのオキシコドン曝露の結果を提供する。表２３の結果は、（ａ）オキシコドン（ＯＣ）の最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）（平均±標準偏差）、（ｂ）化合物ＫＣ−６の投与後に最大オキシコドン濃度に達するまでの時間（Ｔｍａｘ）（平均±標準偏差）および（ｃ）０〜８ｈｒの曲線下面積（ＡＵＣ）（ｎｇ×ｈｒ）／ｍＬ（平均±標準偏差）として報告する。
図１９は、化合物ＫＣ−６をＰＯ投与した後のオキシコドン放出の経時的な平均血漿中濃度を実証している。
表２３および図１９の結果は、化合物ＫＣ−６の経口投与が、オキシコドンの投与（実施例１５を参照）と比較してＣｍａｘおよびＡＵＣの抑制ならびにＴｍａｘの遅延を呈するオキシコドン血漿中濃度をもたらすことを示す。
実施例４０：ラットへのＩＶ投与後の化合物ＫＣ−６の薬物動態
この実施例は、化合物ＫＣ−６を静脈内（ＩＶ）投与した後のラットにおけるプロドラッグおよびオキシコドンの血漿中濃度を比較する。
化合物ＫＣ−６（実施例１４に記載のとおり調製することができる）を生理食塩水に溶解し、４匹の内頸静脈カテーテルを挿入した雄性Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットに２ｍｇ／ｋｇの用量で尾静脈注射した。特定の時間点で血液サンプルを採取し、５，４００ｒｐｍ、４℃で５分間遠心して血漿を回収し、各サンプルから１００μｌの血漿を、２μｌの５０％ギ酸が入った新しいチューブに移した。チューブを５〜１０秒間ボルテックス撹拌し、直ちにドライアイス中に置き、次いで高速液体クロマトグラフィー／質量分析法（ＨＰＬＣ／ＭＳ）による分析まで−８０℃のフリーザーに貯蔵した。
表２４および図２０は、化合物ＫＣ−６を静脈内投与したラットについての化合物ＫＣ−６およびオキシコドン曝露の結果を提供する。表２４の結果は、化合物ＫＣ−６およびオキシコドン（ＯＣ）のそれぞれの最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）（平均±標準偏差）として報告する。
表２４および図２０は、化合物ＫＣ−６を静脈内投与したラットにおけるオキシコドンの血漿中濃度が、化合物ＫＣ−６の血漿中濃度の僅か０．０１５％であることを実証し、化合物ＫＣ−６のＩＶ投与が、オキシコドンの血漿中への有意な放出をもたらさないことが示される。
実施例４１：化合物ＫＣ−６をラットにＩＶ投与した後の薬物動態：血漿中および脳脊髄液中への移行
この実施例は、プロドラッグ化合物ＫＣ−６およびオキシコドンをラットに静脈内（ＩＶ）投与した後のそれぞれの化合物の血漿中および脳脊髄液（ＣＳＦ）中濃度を比較する。血漿／ＣＳＦ分配係数から、化合物の血液脳関門透過能力を予測することができる。
７．５ｍｇ／ｋｇの用量の化合物ＫＣ−６（実施例１４に記載のとおり調製することができる）、および７．５ｍｇ／ｋｇの用量のオキシコドンを、各々生理食塩水に溶解し、４匹の雄性Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットに尾静脈注射した。２分後、ラットを二酸化炭素窒息により麻酔し、血液サンプルを採取し、５，４００ｒｐｍ、４℃で５分間遠心して血漿を回収し、各サンプルから１００μｌの血漿を、２μｌの５０％ギ酸が入った新しいチューブに移した。ポリウレタンカテーテル型ＭＲＥ−０４０チュービング（Ｂｒａｉｎｔｒｅｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｉｎｃ．）に接続した２２×１インチゲージ針を使用して、ＣＳＦ液を回収した。針は大後頭孔の範囲で項部稜の直下に挿入し、透明なＣＳＦ液をカテーテルに回収して回収チューブに移した。ＣＳＦサンプルを５，４００ｒｐｍ、４℃で５分間遠心し、各サンプルから１００μｌのＣＳＦ液を新しいチューブに移した。血漿およびＣＳＦサンプルを直ちにドライアイス中に置き、次いで高速液体クロマトグラフィー／質量分析法（ＨＰＬＣ／ＭＳ）による分析まで−８０℃のフリーザーに貯蔵した。化合物ＫＣ−６およびオキシコドンの経時的な血漿中およびＣＳＦ中への移行を調べるため、４匹のラットのさらなる群について上記のとおりの化合物を投与し、特定の時間点で麻酔した。上記のとおり血漿およびＣＳＦを回収して分析した。これらのラットの結果から、投与後に血漿およびＣＳＦコンパートメントで急速に平衡に達したこと、およびＣＳＦと血漿との間での分配程度が全時間点を通じて一貫していたことが示された。従って、表２５には２分における時間点データのみを報告する。
表２５の結果は、４匹のラットの群ごとに、血漿中またはＣＳＦ中の示される化合物の平均濃度として報告する。表２５はまた、血漿対ＣＳＦ（血漿／ＣＳＦ）分配係数、即ち、示される化合物についての血漿中濃度のＣＳＦ中濃度に対する比も提供する。
表２５の結果は、化合物ＫＣ−６のオキシコドンに対する相対血漿／ＣＳＦ分配係数が約１７１（即ち、８１５／４．８）であり；即ち化合物ＫＣ−６はＣＳＦ中への移行がオキシコドンより約１７１倍低いことを示している。加えて、実施例２４に示されるとおり、化合物ＫＣ−６の薬物／プロドラッグ相対効力は約２３である。従って、化合物ＫＣ−６は、等モル量で静脈内投与されるとき、ＣＮＳμオピオイド受容体における有効性がオキシコドンより約３，９４０倍（即ち、１７１×２３）低いと予想することができる。
本発明について、その特定の実施形態を参考にして説明してきたが、本発明の真の趣旨および範囲から逸脱することなく、様々な変更を行ってもよく、かつ同等のものと置き換えてもよいことが、当業者によって理解されるべきである。加えて、本発明の対照、趣旨および範囲に特定の状況、材料、組成物、プロセス、処理工程または工程を適応するために、多くの改変がなされ得る。そのような改変は、本明細書に添付の特許請求の範囲内にあることが意図される。

Claims (103)

  1. 式ＫＣ−（ＩＩＩａ）：
    の化合物であって、式中：
    Ｘはケトン含有オピオイドの残基を表し、ここで前記ケトンの対応するエノール基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５−（Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２））ｎ−ＮＲ３Ｒ４との共有結合に置換され；
    Ｒ５は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され；
    各Ｒ１が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
    各Ｒ２が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；
    あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ２基またはＲ３基は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成し；
    ｎは２〜４の整数であり；
    Ｒ３は水素であり；
    Ｒ４は、
    であり；
    各Ｒ６が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択されるか、あるいは場合により、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
    各Ｗが、独立して、−ＮＲ８−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
    各Ｒ８が、水素、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールから独立して選択されるか、あるいは場合により、各Ｒ６およびＲ８は独立して、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
    ｐは１〜１００の整数であり；かつ
    Ｒ７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される、化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物。
  2. 式ＫＣ−（ＩＩＩｂ）：
    の化合物であって、式中：
    Ｘはケトン含有オピオイドの残基を表し、ここで前記ケトンの対応するエノール基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５−（Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２））ｎ−ＮＲ３Ｒ４との共有結合に置換され；
    Ｒ５は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され；
    各Ｒ１が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
    各Ｒ２が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；
    あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ１基またはＲ２基は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成し；
    ｎは２〜４の整数であり；
    Ｒ３は水素であり；
    Ｒ４は、
    であり；
    各Ｒ６が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択されるか、あるいは場合により、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
    各Ｗが、独立して、−ＮＲ８−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
    各Ｒ８が、水素、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールから独立して選択されるか、あるいは場合により、各Ｒ６およびＲ８は独立して、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
    ｐは１〜１００の整数であり；かつ
    Ｒ７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される、化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物。
  3. 前記ケトン含有オピオイドは、アセチルモルフィン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ケトベミドン、メサドン、ナロキソン、Ｎ−メチルナロキソン、ナルトレキソン、Ｎ−メチルナルトレキソン、オキシコドン、オキシモルホン、およびペンタモルフィン（ｐｅｎｔａｍｏｒｐｈｉｎｅ）から選択される、請求項１または２に記載の化合物。
  4. 前記ケトン含有オピオイドはヒドロコドンまたはオキシコドンである、請求項１または２に記載の化合物。
  5. 式ＫＣ−（Ｉａ）：
    の化合物であって、式中：
    Ｒａは水素またはヒドロキシルであり；
    Ｒ５は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され；
    各Ｒ１が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
    各Ｒ２が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；
    あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ１基またはＲ２基は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成し；
    ｎは２〜４の整数であり；
    Ｒ３は水素であり；
    Ｒ４は、
    であり；
    各Ｒ６が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択されるか、あるいは場合により、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
    各Ｗが、独立して、−ＮＲ８−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
    各Ｒ８が、水素、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールから独立して選択されるか、あるいは場合により、各Ｒ６およびＲ８は独立して、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
    ｐは１〜１００の整数であり；かつ
    Ｒ７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される、化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物。
  6. 式ＫＣ−（Ｉｂ）：
    の化合物であって、式中：
    Ｒａは水素またはヒドロキシルであり；
    Ｒ５は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され；
    各Ｒ１が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
    各Ｒ２が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；
    あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ１基またはＲ２基は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成し；
    ｎは２〜４の整数であり；
    Ｒ３は水素であり；
    Ｒ４は、
    であり；
    各Ｒ６が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択されるか、あるいは場合により、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
    各Ｗが、独立して、−ＮＲ８−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
    各Ｒ８が、水素、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールから独立して選択されるか、あるいは場合により、各Ｒ６およびＲ８は独立して、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
    ｐは１〜１００の整数であり；かつ
    Ｒ７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される、化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物。
  7. Ｒａは水素である、請求項５または６に記載の化合物。
  8. Ｒａはヒドロキシルである、請求項５または６に記載の化合物。
  9. Ｒ５は（１−６Ｃ）アルキルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ｒ５は（１−４Ｃ）アルキルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Ｒ５はメチルまたはエチルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
  12. Ｒ５はメチルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
  13. Ｒ５はカルボン酸またはカルボキシルエステルで置換されたアルキル基である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
  14. Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＣＨ３、または−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３であり、式中ｎは１〜１０の数である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
  15. Ｒ５はカルボン酸またはカルボキシルエステルで置換されたアリールアルキル基である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
  16. Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｑ（Ｃ６Ｈ４）−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｑ（Ｃ６Ｈ４）−ＣＯＯＣＨ３、または−（ＣＨ２）ｑ（Ｃ６Ｈ４）−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３であり、式中ｑが１〜１０の整数である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
  17. Ｒ５はアリールである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
  18. Ｒ５は置換アリールである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
  19. Ｒ５がカルボン酸またはカルボキシルエステルで置換されたアリール基である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
  20. Ｒ５は、−（Ｃ６Ｈ４）−ＣＯＯＨ、−（Ｃ６Ｈ４）−ＣＯＯＣＨ３、または−（Ｃ６Ｈ４）−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
  21. Ｒ１およびＲ２は水素である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
  22. 同じ炭素上にあるＲ１およびＲ２はアルキルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
  23. 同じ炭素上にあるＲ１およびＲ２はスピロ環を形成する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
  24. 同じ炭素上にあるＲ１およびＲ２はメチルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
  25. 隣接するＲ１およびＲ１は双方ともアルキルであり、かつ隣接するＲ２およびＲ２は双方とも水素である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
  26. 隣接するＲ１およびＲ１は双方ともメチルであり、かつ隣接するＲ２およびＲ２は双方とも水素である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
  27. Ｒ１またはＲ２は、分子内環化速度を調節することができる、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
  28. Ｒ１またはＲ２は電子求引基または電子供与基を含んでなる、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
  29. −［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）］ｎ−は、−ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）−；−ＣＨ（ＣＨＦ２）ＣＨ（ＣＨＦ２）−；−ＣＨ（ＣＦ３）ＣＨ（ＣＦ３）−；−ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）−；−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨＦ２）−；−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）−；−ＣＨ２ＣＨ（Ｆ）ＣＨ２−；−ＣＨ２Ｃ（Ｆ２）ＣＨ２−；−ＣＨ２ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１）−；−ＣＨ２ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２）−；−ＣＨ２ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＨ）−；−ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）−；−ＣＨ（ＣＨＦ２）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨＦ２）−；−ＣＨ（ＣＦ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）−；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）−；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨＦ２）−；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）−；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４）−；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５）−；および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＨ）−から選択され、ここでＲ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれ独立して、水素または（１−６Ｃ）アルキルを表し、かつＲ２４およびＲ２５は、それぞれ独立して、（１−６Ｃ）アルキルを表す、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
  30. Ｒ１およびＲ２の一方はアミノアシルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
  31. Ｒ１およびＲ２の一方は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ａＲ１０ｂであり、式中、各Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、水素、アルキル、置換アルキル、およびアシルから独立して選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
  32. Ｒ１およびＲ２の一方は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ａＲ１０ｂであり、式中、Ｒ１０ａはアルキルであり、かつＲ１０ｂは置換アルキルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
  33. Ｒ１およびＲ２の一方は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ａＲ１０ｂであり、式中、Ｒ１０ａはアルキルであり、かつＲ１０ｂは、カルボン酸またはカルボキシルエステルで置換されたアルキルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
  34. Ｒ１およびＲ２の一方は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ａＲ１０ｂであり、式中、Ｒ１０ａはメチルであり、かつＲ１０ｂは、カルボン酸またはカルボキシルエステルで置換されたアルキルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
  35. Ｒ１およびＲ２の一方は、
    であり
    ；式中、各Ｒ１０は、水素、アルキル、置換アルキル、およびアシルから独立して選択され、かつＲ１１はアルキルまたは置換アルキルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
  36. Ｒ１およびＲ２の一方は、
    であり；式中、Ｒ１０は、水素、アルキル、置換アルキル、およびアシルから選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
  37. Ｒ１０はアシルである、請求項３６に記載の化合物。
  38. Ｒ１およびＲ２の一方は、
    であり
    ；式中、各Ｒ１０が独立して、水素、アルキル、置換アルキル、またはアシルであり、かつｂが１〜５の数である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
  39. Ｒ１およびＲ２の一方は、
    であり
    ；式中、Ｒ１０は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、またはアシルであり、かつｂが１〜５の数である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
  40. 隣接する炭素原子上の２つのＲ１基またはＲ２基は、それらが結合する炭素原子と共に、アリール基または置換アリール基を形成することができる、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
  41. ｎは２または３である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
  42. Ｒ４は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから選択されるＬ−アミノ酸の残基、もしくは前記アミノ酸のいずれかのＮ−アシル誘導体の残基；または、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから独立して選択される少なくとも２つのＬ−アミノ酸残基から構成されるペプチドの残基、もしくはそのＮ−アシル誘導体の残基である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
  43. 前記Ｎ−アシル誘導体は、アセチル誘導体、ベンゾイル誘導体、マロニル誘導体、ピペロニル誘導体またはスクシニル誘導体である、請求項４２に記載の化合物。
  44. Ｒ４は、Ｌ−アルギニンまたはＬ−リジンの残基であるか、あるいはＬ−アルギニンまたはＬ−リジンのＮ−アシル誘導体の残基である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
  45. Ｒ６はアミノ酸の側鎖である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
  46. Ｒ６は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
  47. Ｗは−ＮＲ８−であり、かつＲ８は水素またはアルキルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
  48. Ｒ７は水素およびアシルから選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
  49. Ｒ７は、水素、アセチル、ベンゾイル、マロニル、ピペロニルおよびスクシニルから選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
  50. Ｗは−ＮＲ８−であり；Ｒ８は水素またはアルキルであり；かつＲ７は水素またはアシルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
  51. ｐは１〜５０の整数である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
  52. 式ＫＣ−（ＩＶ）：
    の化合物であって、式中：
    Ｘはケトン含有オピオイドの残基を表し、ここで前記ケトンの対応するエノール基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５−（Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２））ｎ−ＮＲ３Ｒ４との共有結合に置換され；
    Ｒ５は、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）置換アルキル、−（ＣＨ２）ｑ（Ｃ６Ｈ４）−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｑ（Ｃ６Ｈ４）−ＣＯＯＣＨ３、および−（ＣＨ２）ｑ（Ｃ６Ｈ４）−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３から選択され、ここでｑは１〜１０の整数であり；
    各Ｒ１が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
    各Ｒ２が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；
    あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ１基またはＲ２基は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成し；
    ｎは２または３であり；
    Ｒ３は水素であり；
    Ｒ４は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから選択されるＬ−アミノ酸の残基、もしくは前記アミノ酸のいずれかのＮ−アシル誘導体の残基；または、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから独立して選択される少なくとも２つのＬ−アミノ酸残基から構成されるペプチドの残基、もしくはそのＮ−アシル誘導体の残基である、化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物。
  53. 式ＫＣ−（ＩＩ）：
    の化合物であって、式中：
    Ｒａは水素またはヒドロキシルであり；
    Ｒ５は、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）置換アルキル、−（ＣＨ２）ｑ（Ｃ６Ｈ４）−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｑ（Ｃ６Ｈ４）−ＣＯＯＣＨ３、および−（ＣＨ２）ｑ（Ｃ６Ｈ４）−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３から選択され、ここでｑは１〜１０の整数であり；
    各Ｒ１が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
    各Ｒ２が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；
    あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基および置換シクロアルキル基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ１基またはＲ２基は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成し；
    ｎは２または３であり；
    Ｒ３は水素であり；
    Ｒ４は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから選択されるＬ−アミノ酸の残基、もしくは前記アミノ酸のいずれかのＮ−アシル誘導体の残基；または、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから独立して選択される少なくとも２つのＬ−アミノ酸残基から構成されるペプチドの残基、もしくはそのＮ−アシル誘導体の残基である、化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物。
  54. 式ＫＣ−（Ｖ）：
    の化合物であって、式中：
    Ｘはケトン含有オピオイドの残基を表し、ここで前記ケトンの対応するエノール基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５−（Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２））ｎ−ＮＲ３Ｒ４との共有結合に置換され；
    Ｒ５は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され；
    各Ｒ１が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
    各Ｒ２が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；
    あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ１基またはＲ２基は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成し；
    ｎは２〜４の整数であり；
    Ｒ３は水素であり；
    Ｒ４はトリプシン切断可能部分である、化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物。
  55. ケトン含有オピオイドは、アセチルモルフィン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ケトベミドン、メサドン、ナロキソン、Ｎ−メチルナロキソン、ナルトレキソン、Ｎ−メチルナルトレキソン、オキシコドン、オキシモルホン、およびペンタモルフィン（ｐｅｎｔａｍｏｒｐｈｉｎｅ）から選択される、請求項５４に記載の化合物。
  56. 前記ケトン含有オピオイドはヒドロコドンまたはオキシコドンである、請求項５４に記載の化合物。
  57. Ｒ４は、リジン（Ｌ−リジンなど）、アルギニン（Ｌ−アルギニンなど）、ホモリジン、ホモアルギニン、およびオルニチン、アルギニンミミック、アルギニンホモログ、アルギニントランケート、酸化状態が変化するアルギニン（例えば、代謝物）、リジンミミック、リジンホモログ、リジントランケート、および酸化状態が変化するリジン（例えば、代謝物）から選択される、請求項５４に記載の化合物。
  58. 以下の式：
    の化合物。
  59. 以下の式：
    の化合物。
  60. 以下の式：
    の化合物。
  61. 以下の式：
    の化合物。
  62. 以下の式：
    の化合物。
  63. 以下の式：
    の化合物。
  64. 請求項１〜６３のいずれか一項に記載の化合物；および
    薬学的に許容できるキャリア
    を含んでなる組成物。
  65. トリプシンインヒビター；
    請求項１〜６３のいずれか一項に記載の化合物；および
    薬学的に許容できるキャリア
    を含んでなる組成物。
  66. 前記トリプシンインヒビターは、ダイズから誘導される、請求項６５に記載の組成物。
  67. 前記トリプシンインヒビターは、アルギニンミミックまたはリジンミミックである、請求項６５に記載の組成物。
  68. 前記アルギニンミミックまたはリジンミミックは合成化合物である、請求項６７に記載の組成物。
  69. ケトン含有オピオイドの酵素制御放出を提供するケトン修飾オピオイドプロドラッグと、前記プロドラッグからの前記ケトン含有オピオイドの前記酵素制御放出を仲介する１つ以上の酵素と相互作用することにより前記プロドラッグの酵素切断を減弱させる酵素インヒビターとを含んでなる、医薬組成物。
  70. ケトン修飾オピオイドプロドラッグを含有する組成物の薬物乱用の可能性を低減する方法であって、請求項１〜６３のいずれか一項に記載の化合物をトリプシンインヒビターと組み合わせる工程であって、前記トリプシンインヒビターが、トリプシンを添加することによって前記ケトン修飾オピオイドプロドラッグから前記ケトン修飾オピオイドを放出させる使用者の能力を低減する工程を含んでなる、方法。
  71. 請求項１〜６８のいずれか一項に記載の化合物または医薬組成物の有効量を投与する工程を含んでなる、治療を必要とする患者において疼痛を治療する方法。
  72. 請求項１〜６８のいずれか一項に記載の化合物または医薬組成物の有効量を投与する工程を含んでなる、治療を必要とする患者において疼痛を予防する方法。
  73. 請求項１に記載の化合物を調製する方法であって、
    式：
    の化合物を式：
    の化合物と接触させる工程であって、式中ＰＧ３はアミノ保護基であり、式中Ｘはケトン含有オピオイドである、工程
    を含んでなる方法。
  74. 請求項５に記載の化合物を調製する方法であって、
    式：
    の化合物を式：
    の化合物と接触させる工程であって、式中ＰＧ１およびＰＧ２はアミノ保護基である、工程
    を含んでなる方法。
  75. トリプシン切断可能部分を含んでなるプロモイエティに共有結合したケトン含有オピオイドを含んでなるケトン修飾オピオイドプロドラッグであって、トリプシンによる前記トリプシン切断可能部分の切断が前記ケトン含有オピオイドの放出を仲介する、ケトン修飾オピオイドプロドラッグ；および
    組成物の摂取後に前記ケトン修飾オピオイドプロドラッグからの前記ケトン含有オピオイドの酵素制御放出を仲介する前記トリプシンと相互作用するトリプシンインヒビター
    を含んでなる組成物。
  76. 請求項７５に記載の組成物を含んでなる用量単位であって、
    前記ケトン修飾オピオイドプロドラッグおよび前記トリプシンインヒビターが、摂取後に予め選択された薬物動態（ＰＫ）プロファイルをもたらすのに有効な量で前記用量単位中に存在する、用量単位。
  77. 前記予め選択されたＰＫプロファイルが、インヒビターの非存在下で等価投薬量のケトン修飾オピオイドプロドラッグを摂取した後に放出されるケトン含有オピオイドのＰＫパラメータ値より低い少なくとも１つのＰＫパラメータ値を含んでなる、請求項７６に記載の用量単位。
  78. 前記ＰＫパラメータ値が、ケトン含有オピオイドＣｍａｘ値、ケトン含有オピオイド曝露値、および（１／ケトン含有オピオイドＴｍａｘ）値から選択される、請求項７７に記載の用量単位。
  79. 前記用量単位が、少なくとも２用量単位を摂取した後に予め選択されたＰＫプロファイルをもたらす、請求項７６に記載の用量単位。
  80. 前記予め選択されたＰＫプロファイルが、インヒビターの非存在下で等価投薬量のケトン修飾オピオイドプロドラッグを摂取した後のＰＫプロファイルと比べて改変される、請求項７９に記載の用量単位。
  81. 漸増数の前記用量単位の摂取により線形性のＰＫプロファイルがもたらされることを提供する、請求項７９に記載の用量単位。
  82. 漸増数の前記用量単位の摂取により非線形性のＰＫプロファイルがもたらされることを提供する、請求項７９に記載の用量単位。
  83. 前記ＰＫパラメータ値が、ケトン含有オピオイドＣｍａｘ値、（１／ケトン含有オピオイドＴｍａｘ）値、およびケトン含有オピオイド曝露値から選択される、請求項７９に記載の組成物。
  84. 患者に投与される組成物を収容するのに好適な容器；および
    前記容器の中に配置された請求項７６に記載の組成物を含んでなる用量単位
    を含んでなる組成物。
  85. １マイクログラム〜２グラムの全重量を有する用量単位である、請求項７５に記載の組成物。
  86. ケトン修飾オピオイドプロドラッグとトリプシンインヒビターとを合わせた重量が前記組成物１グラム当たり０．１％〜９９％である、請求項７５に記載の組成物。
  87. 前記ケトン修飾オピオイドプロドラッグは、式ＫＣ−（Ｉａ）：
    の化合物であって、式中：
    Ｒａは水素またはヒドロキシルであり；
    Ｒ５は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され；
    各Ｒ１が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
    各Ｒ２が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；
    あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ１基またはＲ２基は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成し；
    ｎは２〜４の整数であり；
    Ｒ３は水素であり；
    Ｒ４は、
    であり；
    各Ｒ６が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択されるか、あるいは場合により、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
    各Ｗが、独立して、−ＮＲ８−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
    各Ｒ８が、水素、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールから独立して選択されるか、あるいは場合により、各Ｒ６およびＲ８は独立して、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
    ｐは１〜１００の整数であり；かつ
    Ｒ７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される、化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物である、請求項７５〜８６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  88. 前記ケトン修飾オピオイドプロドラッグは、式ＫＣ−（Ｉｂ）：
    の化合物であって、式中：
    Ｒａは水素またはヒドロキシルであり；
    Ｒ５は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され；
    各Ｒ１が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
    各Ｒ２が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；
    あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ１基またはＲ２基は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成し；
    ｎは２〜４の整数であり；
    Ｒ３は水素であり；
    Ｒ４は、
    であり；
    各Ｒ６が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択されるか、あるいは場合により、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
    各Ｗが、独立して、−ＮＲ８−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
    各Ｒ８が、水素、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールから独立して選択されるか、あるいは場合により、各Ｒ６およびＲ８は独立して、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
    ｐは１〜１００の整数であり；かつ
    Ｒ７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される、化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物である、請求項７５〜８６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  89. 前記ケトン修飾オピオイドプロドラッグは、式ＫＣ−（ＩＩ）：
    の化合物であって、式中：
    Ｒａは水素またはヒドロキシルであり；
    Ｒ５は、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）置換アルキル、−（ＣＨ２）ｑ（Ｃ６Ｈ４）−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｑ（Ｃ６Ｈ４）−ＣＯＯＣＨ３、および−（ＣＨ２）ｑ（Ｃ６Ｈ４）−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３から選択され、ここでｑは１〜１０の整数であり；
    各Ｒ１が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
    各Ｒ２が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；
    あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ１基またはＲ２基は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成し；
    ｎは２または３であり；
    Ｒ３は水素であり；
    Ｒ４は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから選択されるＬ−アミノ酸の残基、もしくは前記アミノ酸のいずれかのＮ−アシル誘導体の残基；または、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから独立して選択される少なくとも２つのＬ−アミノ酸残基から構成されるペプチドの残基、もしくはそのＮ−アシル誘導体の残基である、化合物である、請求項７５〜８６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  90. 前記ケトン修飾オピオイドプロドラッグは、式ＫＣ−（ＩＩＩａ）：
    の化合物であって、式中：
    Ｘはケトン含有オピオイドの残基を表し、ここで前記ケトンの対応するエノール基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５−（Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２））ｎ−ＮＲ３Ｒ４との共有結合に置換され；
    Ｒ５は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され；
    各Ｒ１が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
    各Ｒ２が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；
    あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ２基またはＲ３基は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成し；
    ｎは２〜４の整数であり；
    Ｒ３は水素であり；
    Ｒ４は、
    であり；
    各Ｒ６が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択されるか、あるいは場合により、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
    各Ｗが、独立して、−ＮＲ８−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
    各Ｒ８が、水素、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールから独立して選択されるか、あるいは場合により、各Ｒ６およびＲ８は独立して、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
    ｐは１〜１００の整数であり；かつ
    Ｒ７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される、化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物である、請求項７５〜８６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  91. 前記ケトン修飾オピオイドプロドラッグは、式ＫＣ−（ＩＩＩｂ）：
    の化合物であって、式中：
    Ｘはケトン含有オピオイドの残基を表し、ここで前記ケトンの対応するエノール基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５−（Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２））ｎ−ＮＲ３Ｒ４との共有結合に置換され；
    Ｒ５は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され；
    各Ｒ１が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
    各Ｒ２が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；
    あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ１基またはＲ２基は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成し；
    ｎは２〜４の整数であり；
    Ｒ３は水素であり；
    Ｒ４は、
    であり；
    各Ｒ６が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択されるか、あるいは場合により、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
    各Ｗが、独立して、−ＮＲ８−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
    各Ｒ８が、水素、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールから独立して選択されるか、あるいは場合により、各Ｒ６およびＲ８は独立して、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
    ｐは１〜１００の整数であり；かつ
    Ｒ７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される、化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物である、請求項７５〜８６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  92. 前記ケトン修飾オピオイドプロドラッグは、式ＫＣ−（ＩＶ）：
    の化合物であって、式中：
    Ｘはケトン含有オピオイドの残基を表し、ここで前記ケトンの対応するエノール基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５−（Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２））ｎ−ＮＲ３Ｒ４との共有結合に置換され；
    Ｒ５は、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）置換アルキル、−（ＣＨ２）ｑ（Ｃ６Ｈ４）−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｑ（Ｃ６Ｈ４）−ＣＯＯＣＨ３、および−（ＣＨ２）ｑ（Ｃ６Ｈ４）−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３から選択され、ここでｑは１〜１０の整数であり；
    各Ｒ１が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
    各Ｒ２が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；
    あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ１基またはＲ２基は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成し；
    ｎは２または３であり；
    Ｒ３は水素であり；
    Ｒ４は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから選択されるＬ−アミノ酸の残基、もしくは前記アミノ酸のいずれかのＮ−アシル誘導体の残基；または、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから独立して選択される少なくとも２つのＬ−アミノ酸残基から構成されるペプチドの残基、もしくはそのＮ−アシル誘導体の残基である、化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物である、請求項７５〜８６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  93. 前記ケトン修飾オピオイドプロドラッグは、式ＫＣ−（Ｖ）：
    の化合物であって、式中：
    Ｘはケトン含有オピオイドの残基を表し、ここで前記ケトンの対応するエノール基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５−（Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２））ｎ−ＮＲ３Ｒ４との共有結合に置換され；
    Ｒ５は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され；
    各Ｒ１が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
    各Ｒ２が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；
    あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ１基またはＲ２基は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成し；
    ｎは２〜４の整数であり；
    Ｒ３は水素であり；
    Ｒ４はトリプシン切断可能部分である、化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物である、請求項７５〜８６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  94. 請求項１〜９３のいずれか一項に記載の医薬組成物または用量単位を、それを必要とする患者に投与する工程を含んでなる、患者の治療方法。
  95. 用量単位中に：
    トリプシンにより切断可能なプロモイエティに共有結合したケトン含有オピオイドを含んでなるケトン修飾オピオイドプロドラッグであって、前記トリプシンによる前記プロモイエティの切断が、前記ケトン修飾オピオイドプロドラッグからの前記ケトン含有オピオイドの放出を仲介する、ケトン修飾オピオイドプロドラッグ；および
    前記ケトン修飾オピオイドプロドラッグからの前記ケトン含有オピオイドの酵素制御放出を仲介する前記トリプシンと相互作用するトリプシンインヒビター
    を組み合わせる工程を含んでなる、用量単位の作製方法であって、
    前記ケトン修飾オピオイドプロドラッグおよび前記トリプシンインヒビターは、患者が複数の用量単位を摂取しても比例したケトン含有オピオイド放出をもたらさないように、前記ケトン修飾オピオイドプロドラッグからの前記ケトン含有オピオイドの放出を減弱させるのに有効な量で前記用量単位中に存在する、方法。
  96. 前記薬物の放出が、インヒビターの非存在下での等価投薬量のプロドラッグによる薬物の放出と比較して減少する、請求項９５に記載の方法。
  97. ケトン修飾オピオイドプロドラッグとトリプシンインヒビターとトリプシンとを反応混合物に組み合わせる工程であって、前記ケトン修飾オピオイドプロドラッグが、トリプシン切断可能部分を含んでなるプロモイエティに共有結合したケトン含有オピオイドを含んでなり、トリプシンによる前記トリプシン切断可能部分の切断が前記ケトン含有オピオイドの放出を仲介する、工程；および
    ケトン修飾オピオイドプロドラッグ変換を検出する工程
    を含んでなる、用量単位に製剤化するのに好適なケトン修飾オピオイドプロドラッグおよびトリプシンインヒビターを同定する方法であって、
    前記トリプシンインヒビターの非存在下でのケトン修飾オピオイドプロドラッグ変換と比較したときの前記トリプシンインヒビターの存在下でのケトン修飾オピオイドプロドラッグ変換の減少は、前記ケトン修飾オピオイドプロドラッグおよび前記トリプシンインヒビターが用量単位に製剤化するのに好適であることを示す、方法。
  98. ケトン修飾オピオイドプロドラッグおよびトリプシンインヒビターを動物に投与する工程であって、前記ケトン修飾オピオイドプロドラッグが、トリプシン切断可能部分を含んでなるプロモイエティに共有結合したケトン含有オピオイドを含んでなり、トリプシンによる前記トリプシン切断可能部分の切断が前記ケトン含有オピオイドの放出を仲介する、工程；および
    ケトン修飾オピオイドプロドラッグ変換を検出する工程
    を含んでなる、用量単位に製剤化するのに好適なケトン修飾オピオイドプロドラッグおよびトリプシンインヒビターを同定する方法であって、前記トリプシンインヒビターの非存在下でのケトン含有オピオイド変換と比較したときの前記トリプシンインヒビターの存在下でのケトン含有オピオイド変換の減少は、前記ケトン修飾オピオイドプロドラッグおよびトリプシンインヒビターが用量単位に製剤化するのに好適であることを示す、方法。
  99. 前記投与する工程が、選択された一定用量のケトン修飾オピオイドプロドラッグと同時投与する漸増用量のインヒビターを前記動物に投与する工程を含んでなる、請求項９８に記載の方法。
  100. 前記検出する工程が、予め選択された薬物動態（ＰＫ）プロファイルをもたらすインヒビターの用量およびケトン修飾オピオイドプロドラッグの用量の同定を促進する、請求項９９に記載の方法。
  101. 前記方法がインビボアッセイを含んでなる、請求項９８に記載の方法。
  102. 前記方法がエキソビボアッセイを含んでなる、請求項９８に記載の方法。
  103. ケトン修飾オピオイドプロドラッグおよびトリプシンインヒビターを動物組織に投与する工程であって、前記ケトン修飾オピオイドプロドラッグが、トリプシン切断可能部分を含んでなるプロモイエティに共有結合したケトン含有オピオイドを含んでなり、トリプシンによる前記トリプシン切断可能部分の切断が前記ケトン含有オピオイドの放出を仲介する、工程；および
    ケトン修飾オピオイドプロドラッグ変換を検出する工程、
    を含んでなる、用量単位に製剤化するのに好適なケトン修飾オピオイドプロドラッグおよびトリプシンインヒビターを同定する方法であって、前記トリプシンインヒビターの非存在下でのケトン修飾オピオイドプロドラッグ変換と比較したときの前記トリプシンインヒビターの存在下でのケトン修飾オピオイドプロドラッグ変換の減少は、前記ケトン修飾オピオイドプロドラッグおよびトリプシンインヒビターが用量単位に製剤化するのに好適であることを示す、方法。
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