JP2012526054A - 複素環置換のジフェニル尿素類誘導体及びその用途 - Google Patents

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Abstract

本発明は複素環置換のジフェニル尿素類誘導体及びその用途を開示し、一般式［１］または［２］に示される化合物またはその薬学的に許容される塩であって、Ａがモノ置換または多置換のキノリン、イソキノリン、キナゾリン、ピロールまたはピリミジニルで、前記置換基がハロゲン、Ｃ１−５アルキル基、Ｃ１−５ハロゲン化アルキル基、Ｃ１−５アルコキシ基、Ｃ１−５ハロゲン化アルコキシ基、Ｃ１−５アルキルアミノ、Ｃ１−５ハロゲン化アルキルアミノ、アミノ基またはニトロ基で、Ｒ１がＣ１−５アルキル基で、Ｒ２が水素、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン化アルキル基またはハロゲン化アルコキシ基のうちの１種または複数種から選ばれ、Ｒ３が水素、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン化アルキル基またはハロゲン化アルコキシ基のうちの１種または複数種から選ばれる。本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩は腫瘍または白血病の治療に用いることができる。
【化１】
Figure 2012526054

【化２】

Description

本発明は複素環置換のジフェニル尿素類誘導体化合物及びその調製方法に係り、また、本発明はさらに複素環置換のジフェニル尿素類誘導体及びその薬学的に許容される塩の、腫瘍、白血病の治療における応用に係る。
腫瘍分子メカニズムに対する更なる理解に伴って、腫瘍分子標的治療に対する研究はすでに大きな進展を遂げた。プロテインキナーゼ阻害薬は最近に研究・開発された標的治療薬物の１つであり、細胞内の分子伝達通路を阻害することによって、腫瘍細胞の生存、増殖及び疾病の進行に影響する。Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ信号伝達通路において、Ｒａｆキナーゼは大切な役割を発揮している。正常な組織におけるＲａｆキナーゼの機能はまだ不明であるが、従来の基礎及び臨床研究結果は共に、Ｒａｆ遺伝子の上方制御及びそのタンパク質の過剰発現が多種の腎細胞癌、肝細胞癌、メラノーマ及び非小細胞肺癌などを含む実体腫瘍に発生していることを示した。現在、ますます多くの、Ｒａｆキナーゼに対する単一のターゲット及び複数のターゲットの治療薬が成功裏に研究開発・臨床に応用されており、例えばソラフェニブ、エルロチニブなどが良好な臨床効果を得、抗腫瘍治療はすでに「分子標的治療」時代に入っている。
特許文献１は、Ａ環に置換基を有さないかまたはアミノカルボニルのみを有する芳香族複素環置換のジフェニル尿素類誘導体を開示し、特定の腫瘍を抑制する展望があり、初歩的な薬効実験は、一部の化合物の効果がソラフェニブより優れていることを発見した。
中国特許出願第２００８１０１２９３６０．６号明細書
本発明の目的は従来技術のベースに構造を修飾することによって、薬用価値をより有する芳香族複素環置換のジフェニル尿素類誘導体を提供することにある。本発明はＡ環に特定の置換基を導入した後、特にキナゾリン、ピロールまたはピリミジニル環に置換基を増加した後、特定腫瘍に対する該類の化合物の抑制活性及び選択性を大幅に向上し、さらに化合物の吸収利用率を向上し、副作用を低減した。
本発明の更なる目的は前記化合物またはその薬学的に許容される塩の、腫瘍、白血病の治療における応用を提供することにある。
本発明複素環置換のジフェニル尿素類誘導体は式［１］、［２］で示される。
Figure 2012526054
Figure 2012526054
Ａがモノ置換または多置換のキノリン、イソキノリン、キナゾリン、ピロールまたはピリミジニルであり、好ましくはモノ置換または多置換のキナゾリン、ピロールまたはピリミジニルであり、より好ましくはモノ置換または多置換のキナゾリンであり、前記置換基がハロゲン、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン化アルコキシ基、アルキルアミノ、ハロゲン化アルキルアミノ、アミノ基またはニトロ基であり、好ましくはハロゲン、Ｃ１−５アルキル基、Ｃ１−５ハロゲン化アルキル基、Ｃ１−５アルコキシ基、Ｃ１−５ハロゲン化アルコキシ基、Ｃ１−５アルキルアミノ、Ｃ１−５ハロゲン化アルキルアミノ、アミノ基またはニトロ基で、より好ましくはハロゲン、Ｃ１−５アルキル基、Ｃ１−５ハロゲン化アルキル基、Ｃ１−５アルコキシ基、Ｃ１−５ハロゲン化アルコキシ基、アミノ基またはニトロ基であり、さらに好ましくはハロゲン、アミノ基、Ｃ１−５アルキル基またはＣ１−３アルコキシ基であり、本発明は特にＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、アミノ基、メトキシ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基またはターシャリブチル基が好ましい。
Ｒ１がアルキル基であり、より好ましくはＣ１−５アルキル基であり、最も好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基である。
Ｒ２が水素、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン化アルキル基またはハロゲン化アルコキシ基のうちの１種または複数種から選ばれ、好ましくは水素、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル基、Ｃ１−５アルコキシ基、Ｃ１−５ハロゲン化アルキル基またはＣ１−５ハロゲン化アルコキシ基のうちの１種または複数種から選ばれ、最も好ましくはＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ターシャリブチル基またはトリフルオロメチルのうちの１種または複数種から選ばれる。
Ｒ３が水素、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン化アルキル基またはハロゲン化アルコキシ基のうちの１種または複数種から選ばれ、好ましくは水素、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル基、Ｃ１−５アルコキシ基、Ｃ１−５ハロゲン化アルキル基またはＣ１−５ハロゲン化アルコキシ基のうちの１種または複数種から選ばれ、最も好ましくはＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ターシャリブチル基またはトリフルオロメチルのうちの１種または複数種から選ばれる。
本発明の化合物の薬学的に許容される塩であって、前記塩は、
ａ）無機酸及び有機酸のアルカリ式塩と、
ｂ）有機及び無機アルカリの酸性塩と、から選ばれ、
前記酸は塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ‐トルエンスルホン酸、１−ナフタレンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、シュウ酸、琥珀酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、サリチル酸、トルイル酸またはマンデル酸などから選ばれ、
前記陽イオンはアルカリ金属陽イオン、アルカリ土類金属陽イオン、アンモニウム陽イオン、脂肪基で置換されたアンモニウム陽イオンまたは芳香基で置換されたアンモニウム陽イオンから選ばれる。
［式１の化合物の調製］
方法１ 置換複素環−２−カルボン酸を初期原料とし、酸クロリド化、アミンのアルキル化、２ステップ縮合及び塩形成反応を経て目標化合物を得る。経路は下記式の通りである。
Figure 2012526054
方法２ 置換複素環−２−カルボン酸を初期原料とし、酸クロリド化、アミンのアルキル化、縮合及び塩形成を経て目標化合物を得る。経路は下記式の通りである。
Figure 2012526054
［式２の化合物の調製］
ハロゲン置換の複素環を初期原料とし、２ステップ縮合反応及び塩形成反応を経て目標化合物を得る。経路は下記式の通りである。
Figure 2012526054
前記各の反応経路における置換基Ａ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の含意は前記に記載されるものと同様である。
本発明の前記種類の誘導体はｒａｆキナーゼ抑制活性を有する。このような種類の化合物の作用メカニズムは、ｒａｆキナーゼを抑制することによって、腫瘍細胞のｒａｓ蛋白信号の伝達カスケードを中断し、腫瘍細胞の生存、増殖及び疾病の進行に影響し、それによって、悪性腫瘍（例えば膀胱癌、肺癌、膵臓癌）、骨髄病（例えば骨髄性白血病）、または腺腫（例えば結腸絨毛腺腫）などのような充実性腫瘍の成長を抑制する。
実験結果は、本発明の、Ａ環に特定の置換基を導入した後の化合物は、従来に開示されたＡ環に置換基を有せずまたはアミノカルボニルのみを有する化合物より、より強い抗腫瘍活性を有し、腫瘍細胞の転移及び腫瘍新生血管の生成方面における効果がより顕著で、明らかにＳｏｒａｆｅｎｉｂより強いことを示し、正常ヒト臍帯静脈内皮細胞に対してＣＣＫ８測定は、該化合物の一部は正常の人体細胞例えば内皮細胞に対する毒性が大きくなく、比較的安全信頼であるが、腫瘍の新生血管の生成を抑制することによって抗腫瘍の活性を達成できることを発見し、体内裸マウス移植実験は、本発明の化合物はヒトの肝癌及び腎癌に対しても抑制作用を有し、且つ効果がＳｏｒａｆｅｎｉｂより強く、また肺癌に対する治療効果がより顕著であり、その治療効果が陽性対照薬物Ｓｏｒａｆｅｎｉｂを顕著に超えていることを証明した。試験結果は、本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩は腫瘍または白血病の治療薬物に応用、特に肺癌の治療薬物に応用することができることを証明した。
融点は電熱融点装置で測定され、温度計は校正されなかった。元素分析装置はＦｏｓｓ−Ｈｅｒａｅｕｓ型で、質量スペクトルはエレクトロスプレー質量スペクトルを採用する。
Ａ 方法１に基づき、式１を有する芳香族複素環置換のジフェニル尿素類誘導体を調製する。
Figure 2012526054
実施例１ ４−クロロ−６−メトキシキノリン−２−カルボニルクロリドの調製
三角フラスコ内で４−ヒドロキシル−６−メトキシ−２−キノリンカルボン酸５０ｇ、塩化チオニル１００ｍｌを１７ｈ加熱還流反応して、反応を終了する。濾液にトルエンを加えて減圧濃縮を行い、黄色固体、即ち４−クロロ−６−メトキシキノリン−２−カルボニルクロリドを得る。
実施例２ ４−クロロ−７−フルオロキナゾリン−２−カルボニルクロリドの調製
実施例１の方法を参照して４−ヒドロキシル−７−フルオリン−２−キナゾリンカルボン酸によって調製される。
実施例３ ４−メトキシ−５−クロロピリミジン−２−カルボニルクロリドの調製
実施例１の方法を参照して４−メトキシ−５−ヒドロキシル−２−ピリミジンカルボン酸によって調製される。
実施例４ ４−クロロ−７−アミノ−イソキノリン−２−カルボニルクロリドの調製
実施例１の方法を参照して４−ヒドロキシル−７−アミノ−２−キナゾリンカルボン酸によって調製される。
実施例５ ５−メチル−４−クロロピロロ−２−カルボニルクロリドの調製
実施例１の方法を参照して５−メチル−４−ヒドロキシル−２−ピロールカルボン酸によって調製される。
実施例６ ４−クロロ−６−メトキシ−Ｎ−メチル−２−キノリンカルボアミドの調製
０℃下で４−クロロ−６−メトキシキノリン−２−カルボニルクロリド１０ｇ（実施例１で調製された）を２Ｍメチルアミンエタノール溶液２００ｍｌと３６ｈ反応させて反応を終了する。溶剤を減圧蒸去し、残留物に水を加えて均一に撹拌する。酢酸エステルを加えて抽出を行い、酢酸エステル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥を行い、酢酸エステル層を減圧蒸去し、４−クロロ−６−メトキシ−Ｎ−メチル−２−キノリンカルボアミド９ｇを得る。
実施例７ ４−クロロ−７−フルオリン−Ｎ−メチル−２−キナゾリンカルボアミドの調製
実施例６の方法を参照して４−クロロ−７−フルオロキナゾリン−２−カルボニルクロリドによって調製される。
実施例８ ４−メトキシ−５−クロロ−Ｎ−メチル−２−ピリミジンカルボアミドの調製
実施例６の方法を参照して４−メトキシ−５−クロロピリミジン−２−カルボニルクロリドによって調製される。
実施例９ ４−クロロ−７−アミノ−Ｎ−メチル−２−イソキノリンカルボアミドの調製
実施例６の方法を参照して４−クロロ−７−アミノイソキノリン−２−カルボニルクロリドによって調製される。
実施例１０ ５−メチル−４−クロロ−Ｎ−メチル−２−ピロールカルボアミドの調製
実施例６の方法を参照して５−メチル−４−クロロピロロ−２−カルボニルクロリドによって調製される。
実施例１１ ４−（２−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）−４−（６−メトキシキノリニルオキシ））アニリンの調製
４−クロロ−６−メトキシ−Ｎ−メチル−２−キノリンカルボアミド（実施例６で調製された）１０ｇをＤＭＦに溶かして、カリウム ｔｅｒｔ−ブタノラート２０ｇ及び４−アミノフェノール１０ｇを加え、窒素ガスの保護下で内温を７０℃に維持して８ｈ反応する。反応終了後、反応液を２５０ｍｌ酢酸エステル及び２５０ｍｌ飽和食塩水に注入し、撹拌して均一にさせ、分液する。水層はさらに酢酸エステルで抽出する。
酢酸エステル層は飽和食塩水を加えて洗浄を行い、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶剤を減圧蒸去して、４−（２−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）−４−（６−メトキシキノリニルオキシ））アニリン６ｇを得る。
実施例１２ ４−（２−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）−４−（７−フルオロキナゾリンオキシ））アニリンの調製
実施例１１の方法を参照して４−クロロ−７−フルオリン−Ｎ−メチル−２−キナゾリンカルボアミドによって調製される。
実施例１３ ４−（２−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）−５−（４−メトキシピリミジンオキシ））アニリンの調製
実施例１１の方法を参照して４−メトキシ−５−クロロ−Ｎ−メチル−２−ピリミジンカルボアミドによって調製される。
実施例１４ ４−（２−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）−４−（７−アミノ−イソキノリンオキシ））アニリンの調製
実施例１１の方法を参照して４−クロロ−７−アミノ−Ｎ−メチル−２−イソキノリンカルボアミドによって調製される。
実施例１５ ４−（２−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）−４−（５−メチル−ピロールオキシ））アニリンの調製
実施例１１の方法を参照して５−メチル−４−クロロ−Ｎ−メチル−２−ピロールカルボアミドによって調製される。
実施例１６ イソシアン酸４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルエステルの調製
４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）アニリン２０ｇをフェニル１００ｍｌと混合して、ジホスゲン２０ｇを加えて、１２ｈ還流する。反応液にトルエンを加えて、溶剤を減圧蒸去して、製品イソシアン酸４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルエステルを得る。
実施例１７ イソシアン酸４−ブロム−３−（トリフルオロメチル）フェニルエステルの調製
実施例１６の方法を参照して４−ブロム−３−（トリフルオロメチル）アニリンによって調製される。
実施例１８ イソシアン酸４−フルオリン−３−（トリフルオロメチル）フェニルエステルの調製
実施例１６の方法を参照して４−フルオリン−３−（トリフルオロメチル）アニリンによって調製される。
実施例１９ 化合物１の合成
４−（２−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）−４−（６−メトキシキノリニルオキシ））アニリン７ｇ（実施例１１で調製された）をイソシアン酸４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルエステル５ｇ（実施例１６で調製された）及びジクロロメタン５０ｍｌと室温で撹拌して２４ｈ反応して、結晶を析出させ、真空ろ過して収集を行い、Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル基）−Ｎ’−（４−（２−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）−４−（６−メトキシキノリニルオキシ））フェニル基）尿素を得る。
実施例２０ 化合物２の合成
４−（２−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）−４−（６−メトキシキノリニルオキシ））アニリンとイソシアン酸４−フルオリン−３−（トリフルオロメチル）フェニルエステルとを実施例１９の方法に基づいて反応させ、Ｎ−（４−フルオリン−３−（トリフルオロメチル）フェニル基）−Ｎ’−（４−（２−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）−４−（６−メトキシキノリニルオキシ））フェニル基）尿素を得る。
実施例２１ 化合物３の合成
４−（２−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）−４−（６−メトキシキノリニルオキシ））アニリンとイソシアン酸４−ブロム−３−（トリフルオロメチル）フェニルエステルとを実施例１９の方法に基づいて反応させ、Ｎ−（４−ブロム−３−（トリフルオロメチル）フェニル基）−Ｎ’−（４−（２−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）−４−（６−メトキシキノリニルオキシ））フェニル基）尿素を得る。
実施例２２ 化合物４の合成
４−（２−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）−４−（７−フルオロキナゾリンオキシ））アニリン（実施例１２で調製された）とイソシアン酸４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルエステルとを実施例１９の方法に基づいて反応させ、Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル基）−Ｎ’−（４−（２−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）−４−（７−フルオロキナゾリンオキシ））フェニル基）尿素を得る。
実施例２３ 化合物５の合成
４−（２−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）−４−（７−フルオロキナゾリンオキシ））アニリンとイソシアン酸４−フルオリン−３−（トリフルオロメチル）フェニルエステルとを実施例１９の方法に基づいて反応させ、Ｎ−（４−フルオリン−３−（トリフルオロメチル）フェニル基）−Ｎ’−（４−（２−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）−４−（７−フルオロキナゾリンオキシ））フェニル基）尿素を得る。
実施例２４ 化合物６の合成
４−（２−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）−４−（７−フルオロキナゾリンオキシ））アニリンとイソシアン酸４−ブロム−３−（トリフルオロメチル）フェニルエステルとを実施例１９の方法に基づいて反応させ、Ｎ−（４−ブロム−３−（トリフルオロメチル）フェニル基）−Ｎ’−（４−（２−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）−４−（７−フルオロキナゾリンオキシ））フェニル基）尿素を得る。
実施例２５ 化合物７の合成
４−（２−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）−５−（４−メトキシピリミジンオキシ））アニリン（実施例１３で調製された）とイソシアン酸４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルエステルとを実施例１９の方法に基づいて反応させ、Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル基）−Ｎ’−（４−（２−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）−５−（４−メトキシピリミジンオキシ））フェニル基）尿素を得る。
実施例２６ 化合物８の合成
４−（２−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）−５−（４−メトキシピリミジンオキシ））アニリンとイソシアン酸４−フルオリン−３−（トリフルオロメチル）フェニルエステルとを実施例１９の方法に基づいて反応させ、Ｎ−（４−フルオリン−３−（トリフルオロメチル）フェニル基）−Ｎ’−（４−（２−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）−５−（４−メトキシピリミジンオキシ））フェニル基）尿素を得る。
実施例２７ 化合物９の合成
４−（２−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）−５−（４−メトキシピリミジンオキシ））アニリンとイソシアン酸４−ブロム−３−（トリフルオロメチル）フェニルエステルとを実施例１９の方法に基づいて反応させ、Ｎ−（４−ブロム−３−（トリフルオロメチル）フェニル基）−Ｎ’−（４−（２−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）−５−（４−メトキシピリミジンオキシ））フェニル基）尿素を得る。
実施例２８ 化合物１０の合成
４−（２−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）−４−（７−アミノ−イソキノリンオキシ））アニリン（実施例１４で調製された）とイソシアン酸４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルエステルとを実施例１９の方法に基づいて反応させ、Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル基）−Ｎ’−（４−（２−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）−４−（７−アミノ−イソキノリンオキシ））フェニル基）尿素を得る。
実施例２９ 化合物１１の合成
４−（２−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）−４−イソキノリンオキシ）アニリンとイソシアン酸４−フルオリン−３−（トリフルオロメチル）フェニルエステルとを実施例１９の方法に基づいて反応させ、Ｎ−（４−フルオリン−３−（トリフルオロメチル）フェニル基）−Ｎ’−（４−（２−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）−４−（７−アミノ−イソキノリンオキシ））フェニル基）尿素を得る。
実施例３０ 化合物１２の合成
４−（２−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）−４−イソキノリンオキシ）アニリンとイソシアン酸４−ブロム−３−（トリフルオロメチル）フェニルエステルとを実施例１９の方法に基づいて反応させ、Ｎ−（４−ブロム−３−（トリフルオロメチル）フェニル基）−Ｎ’−（４−（２−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）−４−（７−アミノ−イソキノリンオキシ））フェニル基）尿素を得る。
実施例３１ 化合物１３の合成
４−（２−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）−４−（５−メチル−ピロールオキシ））アニリン（実施例１５で調製された）とイソシアン酸４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルエステルとを実施例１９の方法に基づいて反応させ、Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル基）−Ｎ’−（４−（２−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）−４−（５−メチル−ピロールオキシ））フェニル基）尿素を得る。
実施例３２ 化合物１４の合成
４−（２−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）−４−（５−メチル−ピロールオキシ））アニリンとイソシアン酸４−フルオリン−３−（トリフルオロメチル）フェニルエステルとを実施例１９の方法に基づいて反応させ、Ｎ−（４−フルオリン−３−（トリフルオロメチル）フェニル基）−Ｎ’−（４−（２−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）−４−（５−メチル−ピロールオキシ））フェニル基）尿素を得る。
実施例３３ 化合物１５の合成
４−（２−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）−４−（５−メチル−ピロールオキシ））アニリンとイソシアン酸４−ブロム−３−（トリフルオロメチル）フェニルエステルとを実施例１９の方法に基づいて反応させ、Ｎ−（４−ブロム−３−（トリフルオロメチル）フェニル基）−Ｎ’−（４−（２−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）−４−（５−メチル−ピロールオキシ））フェニル基）尿素を得る。
実施例３４ Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル基）−Ｎ’−（４−（２−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）−４−（６−メトキシキノリニルオキシ））フェニル基）尿素・メタンスルホン酸塩の合成
Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル基）−Ｎ’−（４−（２−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）−４−（６−メトキシキノリニルオキシ））フェニル基）尿素遊離アルカリ１０ｇを３００ｍｌエーテルに溶かして、室温下でｐＨ＝２までにメタンスルホン酸／エタノール溶液を滴下し、白色結晶を析出させ、真空ろ過して収集を行い、Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル基）−Ｎ’−（４−（２−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）−４−（６−メトキシキノリニルオキシ））フェニル基）尿素・メタンスルホン酸塩を得る。
実施例３５ Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル基）−Ｎ’−（４−（２−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）−４−（６−メトキシキノリニルオキシ））フェニル基）尿素の薬学的に許容される塩の合成
実施例３４の方法を参照してトリフルオロメタンスルホン酸／エタノール溶液、ベンゼンスルホン酸／エタノール溶液、ｐ‐トルエンスルホン酸／エタノール溶液、１−ナフタレンスルホン酸／エタノール溶液、２−ナフタレンスルホン酸／エタノール溶液、酢酸／エタノール溶液、トリフルオロ酢酸／エタノール溶液、リンゴ酸／エタノール溶液、酒石酸／エタノール溶液、クエン酸／エタノール溶液、乳酸／エタノール溶液、シュウ酸／エタノール溶液、琥珀酸／エタノール溶液、フマル酸／エタノール溶液、マレイン酸／エタノール溶液、安息香酸／エタノール溶液、サリチル酸／エタノール溶液、トルイル酸／エタノール溶液またはマンデル酸／エタノール溶液を滴下することによって、Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル基）−Ｎ’−（４−（２−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）−４−（６−メトキシキノリニルオキシ））フェニル基）尿素のトリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ‐トルエンスルホン酸、１−ナフタレンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、シュウ酸、琥珀酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、サリチル酸、トルイル酸またはマンデル酸塩を合成する。
化合物２〜１５の薬学的に許容される塩も前記方法に基づいて合成されることができる。
Ｂ 方法２に基づき、式１を有する芳香族複素環置換のジフェニル尿素類誘導体を調製する。
Figure 2012526054
実施例３６ Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル基）−Ｎ’−（４−ヒドロキシフェニル）尿素の合成
イソシアン酸４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルエステル（実施例１６で調製された）２０ｇを１５ｇの４−アミノフェノール及びジクロロメタン５００ｍｌと室温下で撹拌して２ｈ反応して、結晶を析出させ、真空ろ過して結晶を収集し、且つジクロロメタンで洗浄を行い、Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル基）−Ｎ’−（４−ヒドロキシフェニル）尿素を得る。
実施例３７ Ｎ−（４−ブロム−３−（トリフルオロメチル）フェニル基）−Ｎ’−（４−ヒドロキシフェニル）尿素の合成
実施例３６を参照してイソシアン酸４−ブロム−３−（トリフルオロメチル）フェニルエステル（実施例１７で調製された）によって調製される。
実施例３８ Ｎ−（４−フルオリン−３−（トリフルオロメチル）フェニル基）−Ｎ’−（４−ヒドロキシフェニル）尿素の合成
実施例３６を参照してイソシアン酸４−フルオリン−３−（トリフルオロメチル）フェニルエステル（実施例１８で調製された）によって調製される。
実施例３９ Ｎ−（４−フルオリン−３−（トリフルオロメチル）フェニル基）−Ｎ’−（４−（２−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）−４−（６−メトキシキノリニルオキシ））フェニル基）尿素（化合物１）の合成
Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル基）−Ｎ’−（４−ヒドロキシフェニル）尿素１０ｇ（実施例３６で調製された）を４−クロロ−６−メトキシ−Ｎ−メチル−２−キノリンカルボアミド８．２ｇ（実施例６で調製された）及びジクロロメタン５００ｍｌと室温下で撹拌して２４ｈ反応して、結晶を析出させ、真空ろ過して収集を行い、Ｎ−（４−フルオリン−３−（トリフルオロメチル）フェニル基）−Ｎ’−（４−（２−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）−４−（６−メトキシキノリニルオキシ））フェニル基）尿素１２ｇを得る。
実施例４０ 化合物２の合成
Ｎ−（４−フルオリン−３−（トリフルオロメチル）フェニル基）−Ｎ’−（４−ヒドロキシフェニル）尿素と４−クロロ−６−メトキシ−Ｎ−メチル−２−キノリンカルボアミドとを実施例３９の方法に基づいて反応させ、Ｎ−（４−フルオリン−３−（トリフルオロメチル）フェニル基）−Ｎ’−（４−（２−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）−４−（６−メトキシキノリニルオキシ））フェニル基）尿素を調製する。
実施例４１ 化合物３の合成
Ｎ−（４−ブロム−３−（トリフルオロメチル）フェニル基）−Ｎ’−（４−ヒドロキシフェニル）尿素と４−クロロ−６−メトキシ−Ｎ−メチル−２−キノリンカルボアミドとを実施例３９の方法に基づいて反応させ、Ｎ−（４−ブロム−３−（トリフルオロメチル）フェニル基）−Ｎ’−（４−（２−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）−４−（６−メトキシキノリニルオキシ））フェニル基）尿素を調製する。
実施例４２ 化合物４の合成
Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル基）−Ｎ’−（４−ヒドロキシフェニル）尿素と４−クロロ−７−フルオリン−Ｎ−メチル−２−キナゾリンカルボアミド（実施例７で調製された）とを実施例３９の方法に基づいて反応させ、Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル基）−Ｎ’−（４−（２−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）−４−（７−フルオロキナゾリンオキシ））フェニル基）尿素を調製する。
実施例４３ 化合物５の合成
Ｎ−（４−フルオリン−３−（トリフルオロメチル）フェニル基）−Ｎ’−（４−ヒドロキシフェニル）尿素と４−クロロ−７−フルオリン−Ｎ−メチル−２−キナゾリンカルボアミドとを実施例３９の方法に基づいて反応させ、Ｎ−（４−フルオリン−３−（トリフルオロメチル）フェニル基）−Ｎ’−（４−（２−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）−４−（７−フルオロキナゾリンオキシ））フェニル基）尿素を調製する。
実施例４４ 化合物６の合成
Ｎ−（４−ブロム−３−（トリフルオロメチル）フェニル基）−Ｎ’−（４−ヒドロキシフェニル）尿素と４−クロロ−７−フルオリン−Ｎ−メチル−２−キナゾリンカルボアミドとを実施例３９の方法に基づいて反応させ、Ｎ−（４−ブロム−３−（トリフルオロメチル）フェニル基）−Ｎ’−（４−（２−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）−４−（７−フルオロキナゾリンオキシ））フェニル基）尿素を調製する。
実施例４５ 化合物７の合成
Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル基）−Ｎ’−（４−ヒドロキシフェニル）尿素と４−メトキシ−５−クロロ−Ｎ−メチル−２−ピリミジンカルボアミド（実施例８で調製された）とを実施例３９の方法に基づいて反応させ、Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル基）−Ｎ’−（４−（２−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）−５−（４−メトキシピリミジンオキシ））フェニル基）尿素を調製する。
実施例４６ 化合物８の合成
Ｎ−（４−フルオリン−３−（トリフルオロメチル）フェニル基）−Ｎ’−（４−ヒドロキシフェニル）尿素と４−メトキシ−５−クロロ−Ｎ−メチル−２−ピリミジンカルボアミドとを実施例３９の方法に基づいて反応させ、Ｎ−（４−フルオリン−３−（トリフルオロメチル）フェニル基）−Ｎ’−（４−（２−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）−５−（４−メトキシピリミジンオキシ））フェニル基）尿素を調製する。
実施例４７ 化合物９の合成
Ｎ−（４−ブロム−３−（トリフルオロメチル）フェニル基）−Ｎ’−（４−ヒドロキシフェニル）尿素と４−クロロ−Ｎ−メチル−２−ピリミジンカルボアミドとを実施例３９の方法に基づいて反応させ、Ｎ−（４−ブロム−３−（トリフルオロメチル）フェニル基）−Ｎ’−（４−（２−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）−５−（４−メトキシピリミジンオキシ））フェニル基）尿素を調製する。
実施例４８ 化合物１０の合成
Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル基）−Ｎ’−（４−ヒドロキシフェニル）尿素と４−クロロ−７−アミノ−Ｎ−メチル−２−イソキノリンカルボアミド（実施例９で調製された）とを実施例３９の方法に基づいて反応させ、Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル基）−Ｎ’−（４−（２−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）−４−（７−アミノ−イソキノリンオキシ））フェニル基）尿素を調製する。
実施例４９ 化合物１１の合成
Ｎ−（４−フルオリン−３−（トリフルオロメチル）フェニル基）−Ｎ’−（４−ヒドロキシフェニル）尿素と４−クロロ−７−アミノ−Ｎ−メチル−２−イソキノリンカルボアミドとを実施例３９の方法に基づいて反応させ、Ｎ−（４−フルオリン−３−（トリフルオロメチル）フェニル基）−Ｎ’−（４−（２−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）−４−（７−アミノ−イソキノリンオキシ））フェニル基）尿素を調製する。
実施例５０ 化合物１２の合成
Ｎ−（４−ブロム−３−（トリフルオロメチル）フェニル基）−Ｎ’−（４−ヒドロキシフェニル）尿素と４−クロロ−７−アミノ−Ｎ−メチル−２−イソキノリンカルボアミドとを実施例３９の方法に基づいて反応させ、Ｎ−（４−ブロム−３−（トリフルオロメチル）フェニル基）−Ｎ’−（４−（２−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）−４−（７−アミノ−イソキノリンオキシ））フェニル基）尿素を調製する。
実施例５１ 化合物１３の合成
Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル基）−Ｎ’−（４−ヒドロキシフェニル）尿素と２−メチル−４−クロロ−Ｎ−メチル−２−ピロールカルボアミド（実施例１０で調製された）とを実施例３９の方法に基づいて反応して、Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル基）−Ｎ’−（４−（２−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）−４−（２−メチル−ピロールオキシ））フェニル基）尿素を調製する。
実施例５２ 化合物１４の合成
Ｎ−（４−フルオリン−３−（トリフルオロメチル）フェニル基）−Ｎ’−（４−ヒドロキシフェニル）尿素と２−メチル−４−クロロ−Ｎ−メチル−２−ピロールカルボアミドとを実施例３９の方法に基づいて反応させ、Ｎ−（４−フルオリン−３−（トリフルオロメチル）フェニル基）−Ｎ’−（４−（２−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）−４−（２−メチル−ピロールオキシ））フェニル基）尿素を調製する。
実施例５３ 化合物１５の合成
Ｎ−（４−ブロム−３−（トリフルオロメチル）フェニル基）−Ｎ’−（４−ヒドロキシフェニル）尿素と２−メチル−４−クロロ−Ｎ−メチル−２−ピロールカルボアミドとを実施例３９の方法に基づいて反応して、Ｎ−（４−ブロム−３−（トリフルオロメチル）フェニル基）−Ｎ’−（４−（２−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）−４−（２−メチル−ピロールオキシ））フェニル基）尿素を調製する。
Ｃ 方法３に基づき、式２を有する芳香族複素環置換のジフェニル尿素類誘導体を調製する。
Figure 2012526054
実施例５４ ４−（４−（６−メトキシキノリニルオキシ））アニリンの調製
４−クロロ−６−メトキシキノリン８ｇをＤＭＦに溶かして、カリウム ｔｅｒｔ−ブタノラート２０ｇ及び４−アミノフェノール１０ｇを加え、窒素ガスの保護下で内温７０℃に維持して８ｈ反応する。反応終了後、反応液を２５０ｍｌ酢酸エステル及び２５０ｍｌ飽和食塩水に注入し、撹拌して均一にさせ、分液する。水層はさらに酢酸エステルで抽出する。
酢酸エステル層は飽和食塩水を加えて洗浄を行い、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶剤を減圧蒸去して、４−（４−（６−メトキシキノリニルオキシ））アニリン６ｇを得る。
実施例５５ ４−（４−（７−フルオロキナゾリンオキシ））アニリンの調製
実施例５４の方法を参照して４−クロロキナゾリンによって調製される。
実施例５６ ４−（５−（４−メトキシピリミジンオキシ））アニリンの調製
実施例５４の方法を参照して５−クロロ−４−メトキシピリミジンによって調製される。
実施例５７ ４−（４−（７−アミノ−イソキノリンオキシ））アニリンの調製
実施例５４の方法を参照して４−クロロ−７−アミノイソキノリンによって調製される。
実施例５８ ４−（４−（２−アミノ−ピロールオキシ））アニリンの調製
実施例５４の方法を参照して４−クロロ−２−メチルピロールによって調製される。
実施例５９ ４−（４−（６−メトキシ−７−フルオリン−キノリニルオキシ））アニリンの調製
実施例５４の方法を参照して４−クロロ−６−メトキシ−７−フルオリン−キノリンによって調製される。
実施例６０ ４−（４−（６−メチル−７−フルオリン−キナゾリンオキシ））アニリンの調製
実施例５４の方法を参照して４−クロロ−６−メチル−７−フルオリン−キナゾリンによって調製される。
実施例６１ イソシアン酸４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルエステルの合成
ジホスゲン１００ｍｌを４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）アニリン２０と混合して、１２ｈ還流する。反応液にトルエンを加え、溶剤を減圧蒸去して、製品イソシアン酸４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルエステルを得る。
実施例６２ イソシアン酸４−ブロム−３−（トリフルオロメチル）フェニルエステルの合成
実施例６１の方法を参照して４−ブロム−３−（トリフルオロメチル）アニリンによって調製される。
実施例６３ イソシアン酸４−フルオリン−３−（トリフルオロメチル）フェニルエステルの合成
実施例６１の方法を参照して４−フルオリン−３−（トリフルオロメチル）アニリンによって調製される。
実施例６４ イソシアン酸４−クロロ−３−エチルフェニルエステルの合成
実施例６１の方法を参照して４−クロロ−３−エチルアニリンによって調製される。
実施例６５ イソシアン酸４−エチル−３−トリフルオロメチルの合成
実施例６１の方法を参照して４−エチル−３−トリフルオロメチルアニリンによって調製される。
実施例６６ Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル基）−Ｎ’−（４−（４−キノリニルオキシ）フェニル基）尿素（化合物１６）の合成
４−（４−（６−メトキシキノリニルオキシ））アニリン４−（４−キノリニルオキシ） アニリン７ｇ（実施例５４で調製された）をイソシアン酸４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルエステル５ｇ（実施例６１で調製された）及びジクロロメタン５０ｍｌと室温で撹拌して２４ｈ反応し、結晶を析出させ、真空ろ過して収集を行い、Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル基）−Ｎ’−（４−（４−（６−メトキシキノリニルオキシ））フェニル基）尿素を得る。
実施例６７ 化合物１７の合成
（４−（４−（６−メトキシキノリニルオキシ））アニリンとイソシアン酸４−フルオリン−３−（トリフルオロメチル）フェニルエステルとから実施例６６の方法に基づいてＮ−（４−フルオリン−３−（トリフルオロメチル）フェニル基）−Ｎ’−（４−（４−（６−メトキシキノリニルオキシ））フェニル基）尿素を合成する。
実施例６８ 化合物１８の合成
（４−（４−（６−メトキシキノリニルオキシ））アニリンとイソシアン酸４−ブロム−３−（トリフルオロメチル）フェニルエステルとから実施例６６の方法に基づいてＮ−（４−ブロム−３−（トリフルオロメチル）フェニル基）−Ｎ’−（４−（４−（６−メトキシキノリニルオキシ））フェニル基）尿素を合成する。
実施例６９ 化合物１９の合成
４−（４−（７−フルオロキナゾリンオキシ））アニリン（実施例５５で調製された）とイソシアン酸４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルエステルとから実施例６６の方法に基づいてＮ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル基）−Ｎ’−（４−（４−（７−フルオロキナゾリンオキシ））フェニル基）尿素を合成する。
実施例７０ 化合物２０の合成
４−（４−（７−フルオロキナゾリンオキシ））アニリンとイソシアン酸４−フルオリン−３−（トリフルオロメチル）フェニルエステルとから実施例６６の方法に基づいてＮ−（４−フルオリン−３−（トリフルオロメチル）フェニル基）−Ｎ’−（４−（４−（７−フルオロキナゾリンオキシ））フェニル基）尿素を合成する。
実施例７１ 化合物２１の合成
４−（４−（７−フルオロキナゾリンオキシ））アニリンとイソシアン酸４−ブロム−３−（トリフルオロメチル）フェニルエステルとから実施例６６の方法に基づいてＮ−（４−ブロム−３−（トリフルオロメチル）フェニル基）−Ｎ’−（４−（４−（７−フルオロキナゾリンオキシ））フェニル基）尿素を合成する。
実施例７２ 化合物２２の合成
４−（５−（４−メトキシピリミジンオキシ））アニリン（実施例５６で調製された）とイソシアン酸４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルエステルとから実施例６６の方法に基づいてＮ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル基）−Ｎ’−（４−（５−（４−メトキシピリミジンオキシ））フェニル基）尿素を合成する。
実施例７３ 化合物２３の合成
４−（５−（４−メトキシピリミジンオキシ））アニリンとイソシアン酸４−フルオリン−３−（トリフルオロメチル）フェニルエステルとから実施例６６の方法に基づいてＮ−（４−フルオリン−３−（トリフルオロメチル）フェニル基）−Ｎ’−（４−（５−（４−メトキシピリミジンオキシ））フェニル基）尿素を合成する。
実施例７４ 化合物２４の合成
４−（５−（４−メトキシピリミジンオキシ））アニリンとイソシアン酸４−ブロム−３−（トリフルオロメチル）フェニルエステルとから実施例６６の方法に基づいてＮ−（４−ブロム−３−（トリフルオロメチル）フェニル基）−Ｎ’−（４−（５−（４−メトキシピリミジンオキシ））フェニル基）尿素を合成する。
実施例７５ 化合物２５の合成
４−（４−（７−アミノ−イソキノリンオキシ））アニリン（実施例５７で調製された）とイソシアン酸４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルエステルとから実施例６６の方法に基づいてＮ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル基）−Ｎ’−（４−（４−（７−アミノ−イソキノリンオキシ））フェニル基）尿素を合成する。
実施例７６ 化合物２６の合成
４−（４−（７−アミノ−イソキノリンオキシ））アニリンとイソシアン酸４−フルオリン−３−（トリフルオロメチル）フェニルエステルとから実施例６６の方法に基づいてＮ−（４−フルオリン−３−（トリフルオロメチル）フェニル基）−Ｎ’−（４−（４−（７−アミノ−イソキノリンオキシ））フェニル基）尿素を合成する。
実施例７７ 化合物２７の合成
４−（４−（７−アミノ−イソキノリンオキシ））アニリンとイソシアン酸４−ブロム−３−（トリフルオロメチル）フェニルエステルとから実施例６６の方法に基づいてＮ−（４−ブロム−３−（トリフルオロメチル）フェニル基）−Ｎ’−（４−（４−（７−アミノ−イソキノリンオキシ））フェニル基）尿素を合成する。
実施例７８ 化合物２８の合成
４−（４−（２−アミノ−ピロールオキシ））アニリン（実施例５８で調製された）とイソシアン酸４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルエステルとから実施例６６の方法に基づいてＮ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル基）−Ｎ’−（４−（４−（２−メチル−ピロールオキシ））フェニル基）尿素を合成する。
実施例７９ 化合物２９の合成
４−（４−（５−メチル−ピロールオキシ））アニリンとイソシアン酸４−フルオリン−３−（トリフルオロメチル）フェニルエステルとから実施例６６の方法に基づいてＮ−（４−フルオリン−３−（トリフルオロメチル）フェニル基）−Ｎ’−（４−（４−（２−メチル−ピロールオキシ））フェニル基）尿素を合成する。
実施例８０ 化合物３０の合成
４−（４−（５−メチル−ピロールオキシ））アニリンとイソシアン酸４−ブロム−３−（トリフルオロメチル）フェニルエステルとから実施例６６の方法に基づいてＮ−（４−ブロム−３−（トリフルオロメチル）フェニル基）−Ｎ’−（４−（４−（２−メチル−ピロールオキシ））フェニル基）尿素を合成する。
実施例８１ 化合物３１の合成
４−（４−（６−メトキシ−７−フルオリン−キノリニルオキシ））アニリン（実施例５９で調製された）とイソシアン酸４−フルオリン−３−エチルフェニルエステル（実施例６４で調製された）とから実施例６６の方法に基づいてＮ−（４−クロロ−３−エチルフェニル）−Ｎ’−（４−（４−（６−メトキシ−７−フルオリン−キノリニルオキシ））フェニル基）尿素を合成する。
実施例８２ 化合物３２の合成
４−（４−（６−メトキシ−７−フルオリン−キノリニルオキシ））アニリン（実施例５９で調製された）とイソシアン酸４−エチル−３−トリフルオロメチル（実施例６５で調製された）とから実施例６６の方法に基づいてＮ−（４−エチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル基）−Ｎ’−（４−（４−（６−メトキシ−７−フルオリン−キノリニルオキシ））フェニル基）尿素を合成する。
実施例８３ 化合物３３の合成
４−（４−（６−メチル−７−フルオリン−キナゾリンオキシ））アニリン（実施例６０で調製された）とイソシアン酸４−クロロ−３−エチルフェニルエステル（実施例６４で調製された）とから実施例６６の方法に基づいてＮ−（４−クロロ−３−エチルフェニル）−Ｎ’−（４−（４−（６−メチル−７−フルオリン−キナゾリンオキシ））フェニル基）尿素を合成する。
実施例８４ 化合物３４の合成
４−（４−（６−メチル−７−フルオリン−キナゾリンオキシ））アニリン（実施例６０で調製された）とイソシアン酸４−エチル−３−トリフルオロメチル（実施例６５で調製された）とから実施例６６の方法に基づいてＮ−（４−エチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル基）−Ｎ’−（４−（４−（６−メチル−７−フルオリン−キナゾリンオキシ））フェニル基）尿素を合成する。
実施例８５ ４−クロロ−７−ニトロキノリン−２−カルボニルクロリドの調製
実施例１の方法を参照して４−ヒドロキシ−７−ニトロ−２−キノリンカルボン酸によって調製される。
実施例８６ ４−クロロ−７−トリフルオロメチルキナゾリン−２−カルボニルクロリドの調製
実施例１の方法を参照して４−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−２−キナゾリンカルボン酸によって調製される。
実施例８７ ４−クロロ−７−ニトロ−Ｎ−エチル−２−キノリンカルボアミドの調製
実施例６の方法を参照して４−クロロ−７−ニトロキノリン−２−キノリンカルボン酸（実施例８５で調製された）と２Ｍエチルアミノエタノール溶液とから調製される。
実施例８８ ４−クロロ−７−トリフルオロメチル−Ｎ−プロピル−２−キナゾリンカルボアミドの調製
実施例６の方法を参照して４−クロロ−７−トリフルオロメチルキナゾリン−２−カルボニルクロリド（実施例８６で調製された）と２Ｍプロピルアミノエタノール溶液とから調製される。
実施例８９ ２−メチル−４−（２−（Ｎ−エチルアミノカルボニル）−４−（７−ニトロキノリニルオキシ））アニリンの調製
実施例１１の方法を参照して４−クロロ−７−ニトロ−Ｎ−エチル−２−キノリンカルボアミド（実施例８７で調製された）と３−メチル−４−アミノフェノールとを反応させて調製される。
実施例９０ ２−メトキシ−４−（２−（Ｎ−エチルアミノカルボニル）−４−（７−ニトロキノリニルオキシ））アニリンの調製
実施例１１の方法を参照して４−クロロ−７−ニトロ−Ｎ−エチル−２−キノリンカルボアミド（実施例８７で調製された）と３−メトキシ−４−アミノフェノールとを反応させて調製される。
実施例９１ ２−フルオリン−４−（２−（Ｎ−プロピルアミノカルボニル）−４−（７−トリフルオロメチルキナゾリンオキシ））アニリンの調製
実施例１１の方法を参照して４−クロロ−７−トリフルオロメチル−Ｎ−プロピル−２−キナゾリンカルボアミド（実施例８８で調製された）と３−フルオリン−４−アミノフェノールとを反応させて調製される。
実施例９２ ２−トリフルオロメチル−４−（２−（Ｎ−プロピルアミノカルボニル）−４−（７−トリフルオロメチルキナゾリンオキシ））アニリンの調製
実施例１１の方法を参照して４−クロロ−７−トリフルオロメチル−Ｎ−プロピル−２−キナゾリンカルボアミド（実施例８８で調製された）と４−アミノ−３−トリフルオロメチルフェノールとを反応させて調製される。
実施例９３ イソシアン酸４−クロロ−３−メトキシフェニルエステルの合成
実施例６１の方法を参照して４−クロロ−３−メトキシアニリンによって調製される。
実施例９４ 化合物３５の調製
２−メチル−４−（２−（Ｎ−エチルアミノカルボニル）−４−（７−ニトロキノリニルオキシ））アニリン（実施例８９で調製された）とイソシアン酸４−クロロ−３−メトキシフェニルエステル（実施例９３で調製された）とから実施例１９の方法に基づいてＮ−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−Ｎ’−（２−メチル−４−（２−（Ｎ−エチルアミノカルボニル）−４−（７−ニトロ−キノリニルオキシ））フェニル基）尿素を合成する。
実施例９５ 化合物３６の調製
２−メトキシ−４−（２−（Ｎ−エチルアミノカルボニル）−４−（７−ニトロキノリニルオキシ））アニリン（実施例９０で調製された）とイソシアン酸４−クロロ−３−メトキシフェニルエステル（実施例９３で調製された）とから実施例１９の方法に基づいてＮ−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−Ｎ’−（２−メトキシ−４−（２−（Ｎ−エチルアミノカルボニル）−４−（７−ニトロ−キノリニルオキシ））フェニル基）尿素を合成する。
実施例９６ 化合物３７の調製
２−フルオリン−４−（２−（Ｎ−プロピルアミノカルボニル）−４−（７−トリフルオロメチルキナゾリンオキシ））アニリン（実施例９１で調製された）とイソシアン酸４−クロロ−３−メトキシフェニルエステル（実施例９３で調製された）とから実施例１９の方法に基づいてＮ−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−Ｎ’−（２−フルオリン−４−（２−（Ｎ−プロピルアミノカルボニル）−４−（７−トリフルオロメチルキナゾリンオキシ））フェニル基）尿素を合成する。
実施例９７ 化合物３８の調製
２−トリフルオロメチル−４−（２−（Ｎ−プロピルアミノカルボニル）−４−（７−トリフルオロメチルキナゾリンオキシ））アニリン（実施例９２で調製された）とイソシアン酸４−クロロ−３−メトキシフェニルエステル（実施例９３で調製された）とから実施例１９の方法に基づいてＮ−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−Ｎ’−（２−トリフルオロメチル−４−（２−（Ｎ−プロピルアミノカルボニル）−４−（７−トリフルオロメチルキナゾリンオキシ））フェニル基）尿素を合成する。
実施例９８ Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル基）−Ｎ’−（４−（４−（６−メトキシキノリニルオキシ））フェニル基）尿素・メタンスルホン酸塩の合成
Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル基）−Ｎ’−（４−（４−（６−メトキシキノリニルオキシ））フェニル基）尿素遊離アルカリ１０ｇを３００ｍｌエーテルに溶かし、室温下でｐＨ＝２までにメタンスルホン酸／エタノール溶液を滴下し、白色結晶を析出させ、真空ろ過して収集を行って、Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル基）−Ｎ’−（４−（４−（６−メトキシキノリニルオキシ））フェニル基）尿素・メタンスルホン酸塩を得る。
実施例９９ Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル基）−Ｎ’−（４−（４−（６−メトキシキノリニルオキシ））フェニル基）尿素・薬学的に許容される塩の合成
実施例８５の方法を参照してトリフルオロメタンスルホン酸／エタノール溶液、ベンゼンスルホン酸／エタノール溶液、ｐ‐トルエンスルホン酸／エタノール溶液、１−ナフタレンスルホン酸／エタノール溶液、２−ナフタレンスルホン酸／エタノール溶液、酢酸／エタノール溶液、トリフルオロ酢酸／エタノール溶液、リンゴ酸／エタノール溶液、酒石酸／エタノール溶液、クエン酸／エタノール溶液、乳酸／エタノール溶液、シュウ酸／エタノール溶液、琥珀酸／エタノール溶液、フマル酸／エタノール溶液、マレイン酸／エタノール溶液、安息香酸／エタノール溶液、サリチル酸／エタノール溶液、トルイル酸／エタノール溶液またはマンデル酸／エタノール溶液を滴下することによって、Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル基）−Ｎ’−（４−（４−キノリニルオキシ））フェニル基）尿素のトリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ‐トルエンスルホン酸、１−ナフタレンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、シュウ酸、琥珀酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、サリチル酸、トルイル酸またはマンデル酸塩を合成する。
化合物１７〜３８の薬学的に許容される塩も前記方法に基づいて合成されることができる。
表１〜１４内の化合物は前記実施例に記載される方法に基づいて調製される。特徴は表を参照する。
表１ 置換キノリン類誘導体
Figure 2012526054
表２ 置換キナゾリン類誘導体
Figure 2012526054
表３ 置換ピリミジニル類誘導体
Figure 2012526054
表４ 置換イソキノリン類誘導体
Figure 2012526054
表５ 置換ピロール類誘導体
Figure 2012526054
表６ 置換キノリン類誘導体
Figure 2012526054
表７ 置換キナゾリン類誘導体
Figure 2012526054
表８ 置換ピリミジニル類誘導体
Figure 2012526054
表９ 置換イソキノリン類誘導体
Figure 2012526054
表１０ 置換ピロール類誘導体
Figure 2012526054
表１１ 多置換キノリン類誘導体
Figure 2012526054
表１２ 多置換キナゾリン類誘導体
Figure 2012526054
表１３ 置換キノリン類誘導体
Figure 2012526054
表１４ 置換キナゾリン類誘導体
Figure 2012526054
腫瘍抑制活性の測定
１．ｒａｆキナーゼに対する本発明の化合物の抑制活性
[試験方法]
化学発光分析法Ｒａｆ−1阻害剤スクリーニング
［機器］
ｗｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔ電気泳動装置 振盪機ゾーン
［試験材料］
Ｒａｆ−1（ｔｒｕｎｃａｔｅｄ）、 Ｍａｇｎｅｓｉｕｍ／ＡＴＰ Ｃｏｃｋｔａｉｌ 、 ＭＥＫ1 ｕｎａｃｔｉｖｅ
[試験サンプル]
化合物１〜３８
[陽性対照薬]
ソラフェニブ
Figure 2012526054
 ［結果］
表１３ ｒａｆキナーゼに対する化合物１〜１６及び陽性対照薬の抑制
Figure 2012526054
表１４ ｒａｆキナーゼに対する化合物１７〜３８及び陽性対照薬の抑制
Figure 2012526054
ｒａｆキナーゼに対する化合物の抑制活性測定結果は、ｒａｆキナーゼに対する本発明の化合物の抑制活性は陽性対照薬ソラフェニブより優れているかまたは相当することを示した。試験結果は、このような種類の化合物はｒａｆキナーゼを抑制することによって、腫瘍細胞のｒａｓ蛋白信号の伝達カスケードを中断し、腫瘍細胞の生存、増殖及び疾病の発展を影響し、腫瘍及び白血病の治療に用いられる潜在力を有することを証明した。
２．マウスＳ１８０の肉腫に対する本発明の化合物の実験治療作用
[試験材料]
試験動物： ＩＣＲマウス、１８−２５ｇ
腫瘍型： 中国科学院上海薬物研究所により提供されるマウスＳ１８０肉腫
陽性対照薬： ソラフェニブ
試験サンプル：化合物１〜３８
［試験方法］
１８〜２５ｇのメスＩＣＲマウス及び成長良好の７〜１１日のマウス肉腫Ｓ１８０腫瘍型を選択して、ＩＣＲマウスの右側腋部の皮下に接種する。接種２４ｈ後ランダムに籠を分け、60mg/kg薬剤経口投与し、９日投与する。１０日目に動物を殺し、体重、腫瘍重を量り、各群の平均腫瘍重量を計算し、下記の公式に基づいて腫瘍抑制率を算出して且つＴ検定を行う。
Figure 2012526054
 ［測定結果］
表１５ マウスＳ１８０肉腫に対する化合物１〜３及びソラフェニブの腫瘍成長抑制率
Figure 2012526054
表１６ マウスＳ１８０肉腫の成長抑制に対する化合物１〜１２及びソラフェニブの腫瘍抑制率（％）
Figure 2012526054
表１７ マウスＳ１８０肉腫の成長抑制に対する化合物１３〜２６及びソラフェニブの腫瘍抑制率（％）
Figure 2012526054
表１８ マウスＳ１８０肉腫の成長抑制に対する化合物２７〜３８及びソラフェニブの腫瘍抑制率（％）
Figure 2012526054
３．ヒト結腸癌ＨＴ−２９裸マウス移植腫瘍に対する本発明の化合物の実験治療作用
［試験材料］
試験動物： メスＢＡＬＢ／ｃＡ裸マウス、日齢３５〜４０日、体重１８〜２２ｇ
腫瘍型： ヒト結腸癌ＨＴ−２９裸マウス移植腫瘍、ヒト結腸癌ＨＴ−２９細胞を裸マウスの皮下に接種することによって形成される。
陽性対照薬： ソラフェニブ
試験サンプル：化合物１−３８
［試験方法］
成長期の腫瘍組織を取って、約１．５ ｍｍ３に切断し、無菌条件下で、裸マウスの右側の腋部皮下に接種する。裸マウス移植腫瘍はノギスで移植腫瘍の直径を測定し、腫瘍が１００〜３００ｍｍ３まで成長した後動物をランダムに群を分ける。腫瘍直径を測定する方法によって試験対象動物の抗腫瘍効能を動態に観察する。腫瘍直径の測定回数は週に３回で、毎回の測定と同時にさらにマウスの重量を測る。ソラフェニブ及び試験対象薬品は胃管を用いて６０ｍｇ／ｋｇ、連続９回強制に投与する。溶剤は対照に胃管を用いて連続９回強制に投与する。陰性対照群は等量のＣＯＮＴＲＯＬを同時に投与する。
腫瘍体積（ｔｕｍｏｒ ｖｏｌｕｍｅ 、ＴＶ）、計算公式：ＴＶ ＝ １／２×ａ×ｂ２、ａ、ｂはそれぞれ長及び幅を示す。
相対腫瘍体積（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｔｕｍｏｒ ｖｏｌｕｍｅ、ＲＴＶ）、計算公式：ＲＴＶ ＝ ＴＶｔ／ＴＶ０、ＴＶ０は籠を分けて投与する時（即ちｄ０）の腫瘍体積であり、ＴＶｔは毎回の測定時の腫瘍体積である。
相対腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）、計算公式は、
ＴＲＴＶ
Ｔ／Ｃ（％）＝ ────×100
ＣＲＴＶ
ＴＲＴＶ：治療群ＲＴＶ ；ＣＲＴＶ：陰性対照群ＲＴＶ。
試験結果は相対腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）を抗腫瘍活性の評価指標とする。
Figure 2012526054
［測定結果］
表１９ ヒト結腸癌ＨＴ−２９裸マウス移植腫瘍対する化合物１〜３及びソラフェニブの実験治療
Figure 2012526054
表２０ ヒト結腸癌ＨＴ−２９裸マウス移植腫瘍対する化合物１〜１０及びソラフェニブの相対腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）
Figure 2012526054
表２１ ヒト結腸癌ＨＴ−２９裸マウス移植腫瘍対する化合物１１〜２０及びソラフェニブの相対腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）
Figure 2012526054
表２２ ヒト結腸癌ＨＴ−２９裸マウス移植腫瘍対する化合物２１〜３０及びソラフェニブの相対腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）
Figure 2012526054
表２３ ヒト結腸癌ＨＴ−２９裸マウス移植腫瘍対する化合物３１〜３８及びソラフェニブの相対腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）
Figure 2012526054
前記体内外の癌抑制試験結果は、該種類の誘導体はマウスＳ１８０肉腫、ヒト結腸癌ＨＴ−２９裸マウス移植腫瘍に対する抑制作用は陽性対照薬ソラフェニブより優れるかまたは相当することを示した。試験結果は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩は腫瘍または白血病の薬物治療に用いられることができることを証明した。
以下は本発明の化合物の効果を検証するように、本発明の化合物と、陽性薬対照薬ソラフェニブ及びＡ環に置換基を有さないかまたはアミノカルボニルのみを有する化合物Ａ’、 Ｂ’、 Ｃ’とを、ヒト肺癌細胞株Ａ５４９、ヒト高転移肺癌細胞９５Ｄ、肺癌細胞Ａ５４９、ヒト臍帯静脈内皮細胞ＨＵＶＥＣ細胞成長及び管腔形成、裸マウスヒト肺癌Ａ５４９移植モデル、裸マウスヒト肝癌細胞ｂｅｌ−７４０２移植腫瘍モデル、裸マウス腎癌細胞株ＧＣＲ−１移植腫瘍モデルに対して、それぞれ薬効学実験を行う。
ソラフェニブは以下Ｓｏｒａｆｅｎｉｂと略書きし、化合物Ａ’、 Ｂ’、 Ｃ’はそれぞれ特許文献１の方法に基づいて調製され、共にＡ環に置換基を有さない化合物であり、Ａ’はＮ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル基）−Ｎ’−（４−（４−キナゾリンオキシ）フェニル基）尿素で、Ｂ’はＮ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル基）−Ｎ’−（４−（４−ピリミジンオキシ）フェニル基）尿素で、Ｃ’はＮ−（４−フルオリン−３−（トリフルオロメチル）フェニル基）−Ｎ’−（４−（４−ピロールオキシ）フェニル基）尿素である。
４．テトラゾリウム還元法（３−（４，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｚｏｌ−２−ｙｌ）−２，５−ｄｉｐｈｅｎｙｌ ｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｍ ｂｒｏｍｉｄｅ ａｓｓａｙ、ＭＴＴ）で、化合物の、ヒト肺癌細胞株Ａ５４９の成長に対する抑制作用を測定する。
［実験材料］ ＭＴＴ作動溶液、１０％ウシ胎児血清を含有するＦ１２培地、連続サンプル注入装置
［試験対象化合物］ 化合物１〜３８
［陽性薬対照薬］ ソラフェニブ Ａ環に置換基を有さないかまたはアミノカルボニルのみ を有する化合物Ａ’、Ｂ’、Ｃ’
抑制率計算方法：
Figure 2012526054
対照孔相対ＯＤ値＝対照孔ＯＤ値−ブランク孔ＯＤ値
薬剤感受孔相対ＯＤ値＝薬剤感受孔ＯＤ値−ブランク孔ＯＤ値
[スクリーニング結果]
表２４ ヒト肺癌細胞Ａ５４９の成長に対する化合物１〜１８の抑制作用
Figure 2012526054
表２５ ヒト肺癌細胞株Ａ５４９の成長に対する化合物１９〜３８の抑制作用
Figure 2012526054
５．ヒト高転移肺癌細胞９５Ｄの遷移に対する化合物の抑制作用
［実験材料］ Ｂｏｙｄｅｎ Ｃｈａｍｂｅｒ Ｔｒａｎｓｗｅｌｌ小室（孔径8μｍ）、ヒト高転移肺癌細胞９５Ｄ細胞株、１０％ウシ胎児血清含有の１６４０培地、血清不含１６４０培地。
［試験対象化合物］ 化合物１〜３８
［陽性薬対照薬］ ソラフェニブ Ａ環に置換基を有さないかまたはアミノカルボニルのみを有する化合物Ａ’、Ｂ’、Ｃ’
抑制率計算方法：
Figure 2012526054
[スクリーニング結果]
表２６ ヒト高転移肺癌９５Ｄ細胞株の遷移に対する化合物１〜１８の抑制作用
Figure 2012526054
表２７ ヒト高転移肺癌９５Ｄ細胞株の遷移に対する化合物１９〜３８の抑制作用
Figure 2012526054
６．肺癌細胞Ａ５４９の付着能力に対する試験化合物の影響
［実験材料］ ゼラチン、ＣＣＫ８、ポリ−Ｌ−リシン（ＰＬＬ）、Ａ５４９細胞株、１０％ウシ胎児血清含有の１６４０培地
［試験対象化合物］ 試験化合物１〜３８
［陽性薬対照薬］ ソラフェニブ Ａ環に置換基を有さないかまたはアミノカルボニルのみを有する化合物Ａ’、Ｂ’、Ｃ’
[スクリーニング結果]
抑制率計算方法：
Figure 2012526054
表２８ 肺癌細胞Ａ５４９の付着能力に対する化合物１〜１８の抑制作用
Figure 2012526054
表２９ 肺癌細胞Ａ５４９の付着能力に対する化合物１９〜３８の抑制作用
Figure 2012526054
７．ヒト臍帯静脈内皮細胞ＨＵＶＥＣの細胞成長に対する化合物の影響をＣＣＫ８法で測定する。
［実験材料］ ＣＣＫ８、ヒト臍帯静脈内皮細胞ＨＵＶＥＣ細胞、１０％ウシ胎児血清含有の１６４０培地
［試験対象化合物］ 試験化合物１〜３８
［陽性薬対照薬］ ソラフェニブ Ａ環に置換基を有さないかまたはアミノカルボニルのみを有する化合物Ａ’、Ｂ’、Ｃ’
[スクリーニング結果]
Figure 2012526054
 対照孔相対ＯＤ値＝対照孔ＯＤ値−ブランク孔ＯＤ値
薬剤感受孔相対ＯＤ値＝薬剤感受孔ＯＤ値−ブランク孔ＯＤ値
表３０ ヒト臍帯静脈内皮細胞ＨＵＶＥＣの成長に対する化合物１〜１８の抑制作用
Figure 2012526054
表３１ ヒト臍帯静脈内皮細胞ＨＵＶＥＣの成長に対する化合物１９〜３８の抑制作用
Figure 2012526054
８．ヒト臍帯静脈内皮細胞ＨＵＶＥＣの管腔形成に対する化合物の抑制作用
［実験原理］ ヒト臍帯静脈内皮細胞はＭａｔｒｉｇｅｌに血管の管腔を自ら形成する能力を有し、体内の血管形成過程を模擬することができる。我々はＭａｔｒｉｇｅｌ方法を用いて、ヒト臍帯静脈内皮細胞ＨＵＶＥＣの管腔形成能力に対する化合物の影響を考察した。
［実験材料］ 初代分離に得られたＨＵＶＥＣ、３７℃、５％ＣＯ２条件下でルーチン培養、３〜５代の細胞を取って実験を行い、Ｍａｔｒｉｇｅｌジェル、細胞培地Ｍ１９９
［試験対象化合物］ 試験化合物１〜３８
［陽性薬対照薬］ ソラフェニブ Ａ環に置換基を有さないかまたはアミノカルボニルのみを有する化合物Ａ’、Ｂ’、Ｃ’
[スクリーニング結果] 抑制率計算方法：
Figure 2012526054
表３２ ヒト臍帯静脈内皮細胞ＨＵＶＥＣの管腔形成能力に対する化合物１〜１８の影響
Figure 2012526054
表３３ ヒト臍帯静脈内皮細胞ＨＵＶＥＣの管腔形成能力に対する化合物１９〜３８の影響
Figure 2012526054
９．裸マウスヒト肺癌Ａ５４９細胞移植モデルに対する試験化合物の腫瘍抑制率
［実験動物］ メスＢＡＬＢ／ｃＡ裸マウス、日齢３５〜４０日、体重１８〜２２ｇ、各群の動物数は、陰性対照群１２匹、薬剤投与群６匹である。
［試験方法］ 成長期の腫瘍組織を取って、約１．５ｍｍ３に切断し、無菌条件下で、裸マウスの右側の腋部皮下に接種する。裸マウス移植腫瘍はノギスで移植腫瘍の直径を測定し、腫瘍が１００〜３００ｍｍ３まで成長した後動物をランダムに群を分ける。腫瘍直径を測定する方法によって試験対象動物の抗腫瘍効能を動態に観察する。腫瘍直径の測定回数は週に３回で、毎回の測定と同時にさらにマウスの重量を測る。化合物の投与量はそれぞれ６０ｍｇ／ｋｇであり、週に６回、総計３週投与する。ソラフェニブは経口投与し、投与量は６０ｍｇ／ｋｇであり、週に６回、総計３週投与する。陰性対照群は等量の生理塩水を同時に投与する。投与終了後１週観察する。
［測定指標及び計算方法］
（１）腫瘍体積（ｔｕｍｏｒ ｖｏｌｕｍｅ 、ＴＶ）、
計算公式：
ＴＶ ＝ １／２×ａ×ｂ２
ａ、ｂはそれぞれ長さ及び幅を示す。
（２）相対腫瘍体積（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｔｕｍｏｒ ｖｏｌｕｍｅ、ＲＴＶ）、
計算公式：
ＲＴＶ ＝ ＴＶｔ／ＴＶ０。
ＴＶ０は籠を分けて投与する時（即ちｄ０）の腫瘍体積であり、ＴＶｔは毎回の測定時の腫瘍体積である。
（３）相対腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）、
計算公式：
ＴＲＴＶ
Ｔ／Ｃ（％）＝ ────×100
ＣＲＴＶ
ＴＲＴＶ：治療群ＲＴＶ ；ＣＲＴＶ：陰性対照群ＲＴＶ。
試験結果は相対腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）を抗腫瘍活性の評価指標とする。
［スクリーニング結果］ 実験において化合物及びＳｏｒａｆｅｎｉｂ群は共に動物死亡の現象が発生せず、毒性が低い。
表３４ 肺癌細胞Ａ５４９裸マウス移植腫瘍に対する化合物及びＳｏｒａｆｅｎｉｂの相対腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）
Figure 2012526054
１０．裸マウスヒト肝癌細胞ｂｅｌ−７４０２移植腫瘍モデルに対する試験化合物の腫瘍抑制率
［実験動物］ メスＢＡＬＢ／ｃＡ裸マウス、日齢３５〜４０日、体重１８〜２２ｇ、各群の動物数は、陰性対照群１２匹、薬剤投与群６匹である。
［試験方法］ 成長期の腫瘍組織を取って、約１．５ｍｍ３に切断し、無菌条件下で、裸マウスの右側の腋部皮下に接種する。裸マウス移植腫瘍はノギスで移植腫瘍の直径を測定し、腫瘍が１００〜３００ｍｍ３まで成長した後動物をランダムに群を分ける。腫瘍直径を測定する方法によって試験対象動物の抗腫瘍効能を動態に観察する。腫瘍直径の測定回数は週に３回で、毎回の測定と同時にさらにマウスの重量を測る。化合物の投与量はそれぞれ６０ｍｇ／ｋｇであり、週に６回、総計３週投与する。ソラフェニブは経口投与し、投与量は６０ｍｇ／ｋｇであり、週に６回、総計３週投与する。陰性対照群は等量の生理塩水を同時に投与する。投与終了後１週観察する。
［測定指標及び計算方法］
（１）腫瘍体積（ｔｕｍｏｒ ｖｏｌｕｍｅ、ＴＶ）、
計算公式：
ＴＶ ＝ １／２×ａ×ｂ２
ａ、ｂはそれぞれ長さ及び幅を示す。
（２）相対腫瘍体積（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｔｕｍｏｒ ｖｏｌｕｍｅ、ＲＴＶ）、
計算公式：
ＲＴＶ ＝ ＴＶｔ／ＴＶ０。
ＴＶ０は籠を分けて投与する時（即ちｄ０）の腫瘍体積であり、ＴＶｔは毎回の測定時の腫瘍体積である。
（３）相対腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）、
計算公式は、
ＴＲＴＶ
Ｔ／Ｃ（％）＝ ────×100
ＣＲＴＶ
ＴＲＴＶ：治療群ＲＴＶ ；ＣＲＴＶ：陰性対照群ＲＴＶ。
試験結果は相対腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）を抗腫瘍活性の評価指標とする。
［スクリーニング結果］ 実験において化合物及びＳｏｒａｆｅｎｉｂ群は共に動物死亡の現象が発生せず、毒性が低い。
表３５ 肝癌ｂｅｌ−７４０２裸マウス移植腫瘍に対する化合物及びＳｏｒａｆｅｎｉｂの相対腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）
Figure 2012526054
１１．裸マウス腎癌細胞株ＧＣＲ−１移植腫瘍モデルに対する薬物の腫瘍抑制率
［実験動物］ メスＢＡＬＢ／ｃＡ裸マウス、日齢３５〜４０日、体重１８〜２２ｇ、各群の動物数は、陰性対照群１２匹、薬剤投与群６匹である。
［試験方法］ 成長期の腫瘍組織を取って、約１．５ｍｍ３に切断し、無菌条件下で、裸マウスの右側の腋部皮下に接種する。裸マウス移植腫瘍はノギスで移植腫瘍の直径を測定し、腫瘍が１００〜３００ｍｍ３まで成長した後動物をランダムに群を分ける。腫瘍直径を測定する方法によって試験対象動物の抗腫瘍効能を動態に観察する。腫瘍直径の測定回数は週に３回で、毎回の測定と同時にさらにマウスの重量を測る。薬物の投与量はそれぞれ６０ｍｇ／ｋｇであり、週に６回、総計３週投与する。ソラフェニブは経口投与し、投与量は６０ｍｇ／ｋｇであり、週に６回、総計３週投与する。陰性対照群は等量の生理塩水を同時に投与する。投与終了後１週観察する。
［測定指標及び計算方法］
（１）腫瘍体積（ｔｕｍｏｒ ｖｏｌｕｍｅ 、ＴＶ）、
計算公式：
ＴＶ ＝ １／２×ａ×ｂ２
ａ、ｂはそれぞれ長さ及び幅を示す。
（２）相対腫瘍体積（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｔｕｍｏｒ ｖｏｌｕｍｅ、ＲＴＶ）、
計算公式：
ＲＴＶ ＝ ＴＶｔ／ＴＶ０。
ＴＶ０は籠を分けて投与する時（即ちｄ０）の腫瘍体積であり、ＴＶｔは毎回の測定時の腫瘍体積である。
（３）相対腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）、
計算公式は、
ＴＲＴＶ
Ｔ／Ｃ（％）＝ ────×100
ＣＲＴＶ
ＴＲＴＶ：治療群ＲＴＶ ；ＣＲＴＶ：陰性対照群ＲＴＶ。
試験結果は相対腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）を抗腫瘍活性の評価指標とする。
［スクリーニング結果］ 実験において化合物及びＳｏｒａｆｅｎｉｂ群は共に動物死亡の現象が発生せず、毒性が低い。
表３６ ヒト腎癌ＧＣＲ−１細胞裸マウス移植腫瘍に対する化合物及びＳｏｒａｆｅｎｉｂの相対腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）
Figure 2012526054
実験結果に基づいて分かるように、Ａ環に特性の置換基を導入した後の化合物はその前の置換基を有さないかまたはアミノカルボニルのみを有する化合物と比べ、より強い抗腫瘍活性を有し、特に４＃−６＃、１６＃−１８＃、１９＃−２４＃、２８＃−３０＃化合物の抗腫瘍活性が強く、陽性対照Ｓｏｒａｆｅｎｉｂよりも強く、肝腫瘍細胞の転移及び肝腫瘍新生血管の生成方面における効果は特に顕著であり、Ｓｏｒａｆｅｎｉｂより明らかに強く、正常ヒト臍帯静脈内皮細胞に対するＣＣＫ８測定は、該類の一部の化合物は正常の人体細胞例えば内皮細胞に対する毒性が大きくなく、比較的安全信頼であるが、腫瘍新生血管の生成を抑制することによって抗腫瘍の活性を達することができることを発見した。体内裸マウス移植実験は、４＃−６＃、１６＃−１８＃、１９＃−２４＃、２８＃−３０＃化合物はヒトの肝癌及び腎癌に対しても抑制作用を有し、且つ効果がＳｏｒａｆｅｎｉｂより強いが、肺癌に対する治療効果が非常に顕著であり、治療効果が陽性対照薬物Ｓｏｒａｆｅｎｉｂを顕著に超えていることを証明し、これは１つの意外な収穫である。
以上の結果は、Ａ環に特性の置換基を導入した化合物はその前に発見されたＡ環に置換基を有さないかまたはアミノカルボニルのみを有する化合物と比べ、より多くの優勢を持っており、該類の新化合物は腫瘍の治療においてより広大な展望を有することを示した。

Claims (11)

  1. 一般式［１］または［２］に示される化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
    Figure 2012526054
    Figure 2012526054
     Ａがモノ置換または多置換のキノリン、イソキノリン、キナゾリン、ピロールまたはピリミジニルであり、前記置換基がハロゲン、Ｃ１−５アルキル基、Ｃ１−５ハロゲン化アルキル基、Ｃ１−５アルコキシ基、Ｃ１−５ハロゲン化アルコキシ基、Ｃ１−５アルキルアミノ、Ｃ１−５ハロゲン化アルキルアミノ、アミノ基またはニトロ基であり、
    Ｒ１がＣ１−５アルキル基であり、
    Ｒ２が水素、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン化アルキル基またはハロゲン化アルコキシ基のうちの１種または複数種から選ばれ、
    Ｒ３が水素、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン化アルキル基またはハロゲン化アルコキシ基のうちの１種または複数種から選ばれる、化合物またはその薬学的に許容される塩。
  2. Ａがモノ置換または多置換のキナゾリン、ピロールまたはピリミジニルであり、前記置換基がハロゲン、Ｃ１−５アルキル基、Ｃ１−５ハロゲン化アルキル基、Ｃ１−５アルコキシ基、Ｃ１−５ハロゲン化アルコキシ基、Ｃ１−５アルキルアミノ、Ｃ１−５ハロゲン化アルキルアミノ、アミノ基またはニトロ基である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ａがモノ置換または多置換のキナゾリンであり、前記置換基がハロゲン、Ｃ１−５アルキル基、Ｃ１−５ハロゲン化アルキル基、Ｃ１−５アルコキシ基、Ｃ１−５ハロゲン化アルコキシ基、アミノ基またはニトロ基である、請求項２に記載の化合物。
  4. Ｒ１がメチルまたはエチル、プロピル、イソプロピルである、請求項１に記載の化合物。
  5. Ｒ２が水素、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル基、Ｃ１−５アルコキシ基またはＣ１−５ハロゲン化アルキル基のうちの１種または複数種から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
  6. Ｒ２がＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ターシャリブチルまたはトリフルオロメチルのうちの１種または複数種から選ばれる、請求項５に記載の化合物。
  7. Ｒ３が水素、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル基、Ｃ１−５アルコキシ基またはＣ１−５ハロゲン化アルキル基のうちの１種または複数種から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
  8. Ｒ３がＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ターシャリブチルまたはトリフルオロメチルのうちの１種または複数種から選ばれる、請求項７に記載の化合物。
  9. 前記塩は、
    ａ）無機酸及び有機酸のアルカリ式塩と、
    ｂ）有機及び無機アルカリの酸性塩と、から選ばれ、
    前記酸は塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ‐トルエンスルホン酸、１−ナフタレンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、シュウ酸、琥珀酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、サリチル酸、トルイル酸またはマンデル酸などから選ばれ、
    前記陽イオンはアルカリ金属陽イオン、アルカリ土類金属陽イオン、アンモニウム陽イオン、脂肪基で置換されたアンモニウム陽イオンまたは芳香基で置換されたアンモニウム陽イオンから選ばれる、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  10. 前記化合物は、
    Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル基）−Ｎ’−（４−（２−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）−４−（６−メトキシキノリニルオキシ））フェニル基）尿素、
    Ｎ−（４−フルオリン−３−（トリフルオロメチル）フェニル基）−Ｎ’−（４−（２−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）−４−（６−メトキシキノリニルオキシ））フェニル基）尿素、
    Ｎ−（４−ブロム−３−（トリフルオロメチル）フェニル基）−Ｎ’−（４−（２−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）−４−（６−メトキシキノリニルオキシ））フェニル基）尿素、のようなＮ’−（４−（２−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）−４−（６−メトキシキノリニルオキシ））フェニル基）尿素と、
    Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル基）−Ｎ’−（４−（２−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）−４−（７−フルオロキナゾリンオキシ））フェニル基）尿素、
    Ｎ−（４−フルオリン−３−（トリフルオロメチル）フェニル基）−Ｎ’−（４−（２−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）−４−（７−フルオロキナゾリンオキシ））フェニル基）尿素、
    Ｎ−（４−ブロム−３−（トリフルオロメチル）フェニル基）−Ｎ’−（４−（２−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）−４−（７−フルオロキナゾリンオキシ））フェニル基）尿素、のようなＮ’−（４−（２−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）−４−（７−フルオロキナゾリンオキシ））フェニル基）尿素と、
    Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル基）−Ｎ’−（４−（２−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）−５−（４−メトキシピリミジンオキシ））フェニル基）尿素、
    Ｎ−（４−フルオリン−３−（トリフルオロメチル）フェニル基）−Ｎ’−（４−（２−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）−５−（４−メトキシピリミジンオキシ））フェニル基）尿素、
    Ｎ−（４−ブロム−３−（トリフルオロメチル）フェニル基）−Ｎ’−（４−（２−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）−５−（４−メトキシピリミジンオキシ））フェニル基）尿素、のようなＮ’−（４−（２−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）−５−（４−メトキシピリミジンオキシ））フェニル基）尿素と、
    Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル基）−Ｎ’−（４−（２−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）−４−（７−アミノ基−イソキノリンオキシ））フェニル基）尿素、
    Ｎ−（４−フルオリン−３−（トリフルオロメチル）フェニル基）−Ｎ’−（４−（２−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）−４−（７−アミノ基−イソキノリンオキシ））フェニル基）尿素、
    Ｎ−（４−ブロム−３−（トリフルオロメチル）フェニル基）−Ｎ’−（４−（２−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）−４−（７−アミノ基−イソキノリンオキシ））フェニル基）尿素、のようなＮ’−（４−（２−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）−４−（７−アミノ基−イソキノリンオキシ））フェニル基）尿素と、
    Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル基）−Ｎ’−（４−（２−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）−４−（５−メチル−ピロールオキシ））フェニル基）尿素、
    Ｎ−（４−フルオリン−３−（トリフルオロメチル）フェニル基）−Ｎ’−（４−（２−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）−４−（５−メチル−ピロールオキシ））フェニル基）尿素、
    Ｎ−（４−ブロム−３−（トリフルオロメチル）フェニル基）−Ｎ’−（４−（２−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）−４−（５−メチル−ピロールオキシ））フェニル基）尿素、のようなＮ’−（４−（２−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）−４−（５−メチル−ピロールオキシ））フェニル基）尿素と、
    Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル基）−Ｎ’−（４−（４−（６−メトキシキノリニルオキシ））フェニル基）尿素、
    Ｎ−（４−フルオリン−３−（トリフルオロメチル）フェニル基）−Ｎ’− （４−（４−（６−メトキシキノリニルオキシ））フェニル基）尿素、
    Ｎ−（４−ブロム−３−（トリフルオロメチル）フェニル基）−Ｎ’− （４−（４−（６−メトキシキノリニルオキシ））フェニル基）尿素、のようなＮ’−（４−４−（６−メトキシキノリニルオキシ））フェニル基）尿素と、
    Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル基）−Ｎ’−（４−（４−（７−フルオロキナゾリンオキシ））フェニル基）尿素、
    Ｎ−（４−フルオリン−３−（トリフルオロメチル）フェニル基）−Ｎ’−（４−（４−（７−フルオロキナゾリンオキシ））フェニル基）尿素、
    Ｎ−（４−ブロム−３−（トリフルオロメチル）フェニル基）−Ｎ’−（４−（４−（７−フルオロキナゾリンオキシ））フェニル基）尿素、のようなＮ’−（４−（４−（７−フルオロキナゾリンオキシ））フェニル基）尿素と、
    Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル基）−Ｎ’−（４−（５−（４−メトキシピリミジンオキシ））フェニル基）尿素、
    Ｎ−（４−フルオリン−３−（トリフルオロメチル）フェニル基）−Ｎ’−（４−（５−（４−メトキシピリミジンオキシ））フェニル基）尿素、
    Ｎ−（４−ブロム−３−（トリフルオロメチル）フェニル基）−Ｎ’−（４−（５−（４−メトキシピリミジンオキシ））フェニル基）尿素、のようなＮ’−（４−（５−（４−メトキシピリミジンオキシ））フェニル基）尿素と、
    Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル基）−Ｎ’−（４−（４−（７−アミノ基−イソキノリンオキシ））フェニル基）尿素、
    Ｎ−（４−フルオリン−３−（トリフルオロメチル）フェニル基）−Ｎ’−（４−（４−（７−アミノ基−イソキノリンオキシ））フェニル基）尿素、
    Ｎ−（４−ブロム−３−（トリフルオロメチル）フェニル基）−Ｎ’−（４−（４−（７−アミノ基−イソキノリンオキシ））フェニル基）尿素、のようなＮ’−（４−（４−（７−アミノ基−イソキノリンオキシ））フェニル基）尿素と、
    Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル基）−Ｎ’−（４−（４−（２−メチル−ピロールオキシ））フェニル基）尿素、
    Ｎ−（４−フルオリン−３−（トリフルオロメチル）フェニル基）−Ｎ’−（４−（４−（２−メチル−ピロールオキシ））フェニル基）尿素、
    Ｎ−（４−ブロム−３−（トリフルオロメチル）フェニル基）−Ｎ’−（４−（４−（２−メチル−ピロールオキシ））フェニル基）尿素、のようなＮ’−（４−（４−（２−メチル−ピロールオキシ））フェニル基）尿素と、
    Ｎ−（４−クロロ−３−エチルフェニル）−Ｎ’−（４−（４−（６−メトキシ基−７−フルオリン−キノリニルオキシ））フェニル基）尿素、
    Ｎ−（４−エチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル基）−Ｎ’−（４−（４−（６−メトキシ基−７−フルオリン−キノリニルオキシ））フェニル基）尿素、
    Ｎ−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−Ｎ’−（２−メチル−４−（２−（Ｎ−エチルアミノカルボニル）−４−（７−ニトロ基−キノリニルオキシ））フェニル基）尿素、
    Ｎ−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−Ｎ’−（２−メトキシ基−４−（２−（Ｎ−エチルアミノカルボニル）−４−（７−ニトロ基−キノリニルオキシ））フェニル基）尿素、のような置換キノリン誘導体と、
    Ｎ−（４−クロロ−３−エチルフェニル）−Ｎ’−（４−（４−（６−メチル−７−フルオリン−キナゾリンオキシ））フェニル基）尿素、
    Ｎ−（４−エチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル基）−Ｎ’−（４−（４−（６−メチル−７−フルオリン−キナゾリンオキシ））フェニル基）尿素、
    Ｎ−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−Ｎ’−（２−フルオリン−４−（２−（Ｎ−プロピルアミノカルボニル）−４−（７−トリフルオロメチルキナゾリンオキシ））フェニル基）尿素、
    Ｎ−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−Ｎ’−（２−トリフルオロメチル−４−（２−（Ｎ−プロピルアミノカルボニル）−４−（７−トリフルオロメチルキナゾリンオキシ））フェニル基）尿素、のような置換キナゾリン誘導体と、から選ばれる、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  11. 請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の、腫瘍または白血病の治療薬物方面における用途。
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