JP2012211085A - ヘッジホッグシグナル阻害剤 - Google Patents

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Abstract

【課題】縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するヘッジホッグシグナル阻害剤などを提供すること。
【解決手段】下記一般式（Ｉ）
Figure 2012211085

［式（Ｉ）中、Ｒ１は、水素原子などを表し、Ｒ２は、水素原子などを表し、Ｒ３は、置換基を有していてもよい低級アルキルなどを表し、Ａは、置換基を有していてもよいシクロアルキルなどを表し、Ｂは、隣接するピロール環の−Ｃ＝Ｃ−と一緒になって、置換基を有していてもよい５または６員環の非芳香族炭素環などを表し、Ｌ１は式（i）などを表し、Ｌ２は式（iii）（式中、Ｒ４は、水素原子などを表す）または式（ｉｖ）などを表し、Ｌ２が式（iv）などであるとき、Ｑは存在せず、Ｌ２が式（iii）であるとき、Ｑは存在しないか、または酸素原子を表す］で表される縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するヘッジホッグシグナル阻害剤などを提供する。
【選択図】なし

Description

本発明は、ヘッジホッグ阻害作用を有し、例えば、癌などの治療および／または予防剤として有用な縮環複素環誘導体等に関する。
癌の化学療法においては、タキサン、ビンアルカロイドなどの微小管作用薬、トポイソメラーゼ阻害剤、アルキル化剤など種々の抗腫瘍剤が用いられている。これらの抗腫瘍剤は、適応癌種が限定的であること、骨髄毒性や神経障害などの副作用が認められること、耐性腫瘍の出現することなど種々の問題を有している［ネイチャー・レビューズ・キャンサー（Nature Reviews Cancer）、第3巻、p.502（2003年）］。近年、特定の癌種に有効性を示す分子標的型の抗腫瘍剤が報告されている。チロシンキナーゼ阻害剤であるイマチニブやゲフィチニブは、既存抗腫瘍剤が無効な慢性骨髄性白血病や非小細胞肺癌に対しても有効性を示している。しかし、有効性を示す癌種は限定的であり、かつ、獲得耐性が認められるケースも報告されている［ネイチャー・レビューズ・ドラッグ・ディスカバリー（Nature Reviews Drug Discovery）、第3巻、p.1001（2004年）］。従って、この様な問題を改善した新規抗腫瘍剤が求められている。
一方、ヘッジホッグシグナルは発生初期に活性化し、体軸の形成や細胞の移動、分化に関与する。また成体においては、傷害された組織幹細胞で一時的に活性化し、組織の修復に関与することが明らかとなっている。このシグナルによって、細胞増殖、血管新生や上皮間葉移行に関与する因子の活性化が引き起こされる。本シグナルの恒常的な活性化は、正常なヒト組織ではほとんど確認されないが、様々ながん組織で異常な活性化が報告されている。基底細胞癌（basal cell carcinoma）や髄芽腫（medulloblastoma）、髄膜腫（meningioma）、横紋筋肉腫（rhabdomyosarcoma）では膜タンパク質スムースンド（Smo）の機能獲得型点突然変異、ヘッジホッグリガンド受容体パッチド（Ptch）の機能欠失型変異が報告されており、がん化に重要な役割を果たしていることが示唆されている。［オンコジーン（Oncogene）、第18巻、p.833（1999年）；サイエンス（Science）、第297巻、p.1559（2002年）；キャンサー・リサーチ（Cancer Research）、第57巻、p.2369（1997年）；ヒューマン・ミューテーション（Human Mutation）、第20巻、p.233（2002年）］。また食道上皮癌（esophageal squamous cell carcinoma）、胃癌（gastric adenocarcinoma）、胆道癌（biliary tract tumour）、膵臓癌（pancreatic adenocarcinoma）、小細胞肺癌（small cell lung cancer）、肝細胞癌（hepatocellular carcinoma）、乳癌（breast carcinoma）、急性骨髄性白血病（acute myeloid leukemia）、急性前骨髄球性白血病（acute promyelocytic leukemia）、多発性骨髄腫（multiple myeloma）においてリガンドタンパク質の分泌亢進、シグナル標的遺伝子Gli1の発現亢進等のシグナル亢進が報告されている［ネイチャー（Nature）、第425巻、p.846（2003年）；ワールド・ジャーナル・オブ・ガストロエンテロロジー（World Journal of Gastroenterology）、第12巻、p.5687（2006年）；キャンサー・レターズ（Cancer Letters）、第244巻、p.53（2006年）；カルシノジェネシス（Carcinogenesis）、第27巻、p.1334（2006年）；キャンサー・リサーチ（Cancer Research）、第64巻、p.6071（2004年）；リューケミア（Leukemia）、第22巻、p.226（2008年）］。卵巣癌患者において、Gli1の発現量と予後には相関があることが報告されている［カルシノジェネシス（Carcinogenesis）、第30巻、p.131（2009年）］。大腸癌細胞株、非小細胞肺癌細胞株ではヘッジホッグシグナル阻害剤cyclopamineを添加することにより増殖阻害とアポトーシスが引き起こされることが報告されている［インターナショナル・ジャーナル・オブ・キャンサー（Internatiol Journal of Cancer）、第110巻、p.831（2004年）；オンコジーン（Oncogene）、第26巻、p.1046（2007年）］。また、小細胞肺癌細胞株やメラノーマ細胞の皮下移植マウスモデルにおいて、cyclopamineは腫瘍縮小効果を示すことが報告されている［ネイチャー（Nature）、第422巻、p.313（2003年）；プロシーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス・オブ・ザ・ユナイティッド・ステーツ・オブ・アメリカ（Proceedings of the National Academy of Science of the United States of America）、第104巻、p.5895（2007年）］。以上のことからヘッジホッグシグナル阻害剤が有効ながん治療薬となることが期待される。また、前立腺癌では、悪性度の高い転移性腫瘍においてシグナルの亢進が認められ、転移能との相関がある［ネイチャー（Nature）、第431巻、p.707（2004年）］。神経内分泌腫瘍（neuroendocrine tumours）ではリガンドタンパク質の分泌亢進と上皮間葉移行関連因子の発現に相関がある［エンドクライン・リレイテッド・キャンサー（Endocrine-Related Cancer）、第14巻、p.865（2007年）］。膵臓腺癌皮下移植マウスモデルにおいて、cyclopamineによって腫瘍内血管新生が抑制される［パンクリアス（Pancreas）、第37巻、p.440（2008年）］。ヒト急性骨髄性白血病細胞株ＴＦ−１はリガンドタンパク質の分泌亢進によるヘッジホッグのシグナル亢進が認められ、リガンド中和抗体やcyclopamineの添加により、細胞増殖能が低下することが報告されている［キャンサー・サイエンス（Cancer Science）、第100巻、p.948（2009年）］。急性骨髄性白血病や、慢性骨髄性白血病（chronic myelogenous leukaemia）の未分化な癌幹細胞様画分がcyclopamineにより減少する［キャンサー・サイエンス（Cancer Science）、第100巻、p.948（2009年）；ネイチャー（Nature）、第458巻、p.776（2009年）］。膵臓腺癌マウスモデルにおいて代謝拮抗剤であるgemcitabine投与においても生存する癌幹細胞様画分がcyclopamineの投与により減少する［モレキュラー・キャンサー・セラピューティクス（Molecular Cancer Therapeutics）、第8巻、p.310（2009年）］。以上のことから、ヘッジホッグシグナル阻害剤は悪性腫瘍の転移抑制、血管新生抑制、癌幹細胞の増殖抑制に有効であることが期待される。ヘッジホッグシグナルはがん組織だけでなく、乾癬（psoriasis）の皮膚組織においても亢進しており、cyclopamineの塗布によって症状が改善する［ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ダーマトロジー（British Journal of Dermatology）、第154巻、p.619（2006年）；ダーマトロジー（Darmatology）、第209巻、p.126（2004年）］。このことからヘッジホッグシグナル阻害剤は乾癬の治療剤としても有用であると考えられる。
ヘッジホッグシグナル阻害剤としては、例えばピペラジン誘導体（特許文献１および２など参照）、ピリジン誘導体（特許文献６など参照）、ビアリール誘導体（特許文献３など参照）、フタラジン誘導体（特許文献４など参照）、シクロパミン誘導体（特許文献５など参照）、ピロリジン誘導体（特許文献７など参照）などの多数の化合物が知られている。
一方、３位にアシルピペラジン構造を有するインドール誘導体として、例えば化合物（Ａ）（特許文献８参照）、化合物（Ｂ）（特許文献９参照）、化合物（Ｃ）（特許文献１０参照）、化合物（Ｄ）（特許文献１１参照）、化合物（Ｅ）（特許文献１２参照）、および化合物（Ｆ）（非特許文献１）などが知られている。また３位にオキサリルピペラジン構造を有するアザインドール誘導体として化合物（Ｇ）（特許文献１３参照）などが知られている。
Figure 2012211085
国際公開第2003/088970号パンフレット 国際公開第2009/002469号パンフレット 国際公開第2009/030952号パンフレット 国際公開第2008/110611号パンフレット 国際公開第2006/026430号パンフレット 国際公開第2006/028958号パンフレット 国際公開第2002/030421号パンフレット 独国特許出願公開第2557342号明細書 仏国特許出願公開第2235687号明細書 米国特許出願公開第2007/0027163号明細書 独国特許出願公開第2557341号明細書 仏国特許出願公開第2190429号明細書 米国特許出願公開第2002/0119982号明細書
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本発明の目的は、縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するヘッジホッグシグナル阻害剤などを提供することにある。また、別の目的は、ヘッジホッグシグナル阻害作用を有し、例えば癌の治療および／または予防剤などとして有用な新規な縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩を提供することにある。
本発明は、以下の（１）〜（１８）に関する。
（１） 一般式（Ｉ）
Figure 2012211085
［式中、Ｒ１は、水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキルを表し、Ｒ２は、水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキルを表し、Ｒ３は、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表し、Ａは、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表し、Ｂは、隣接するピロール環の−Ｃ＝Ｃ−と一緒になって、置換基を有していてもよい５または６員環の非芳香族炭素環、置換基を有していてもよい５または６員環の芳香族炭素環、置換基を有していてもよい５または６員環の非芳香族複素環、または置換基を有していてもよい５または６員環の芳香族複素環を表し、Ｌ１は式（i）または式（ii）
Figure 2012211085
を表し、Ｌ２は式（iii）、（iv）、（v）または（vi）
Figure 2012211085
（式中、Ｒ４は、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキルを表す）を表し、Ｌ２が式（iv）、（v）または（vi）であるとき、Ｑは存在せず、
Ｌ２が式（iii）であるとき、Ｑは存在しないか、または酸素原子を表す］で表される縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するヘッジホッグシグナル阻害剤。
（２） 一般式（Ｉａ）
Figure 2012211085
［式中、Ｒ１は、水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキルを表し、Ｒ２は、水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキルを表し、Ｒ３は、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表し、Ａは、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表し、Ｂは、隣接するピロール環の−Ｃ＝Ｃ−と一緒になって、置換基を有していてもよい５または６員環の非芳香族炭素環、置換基を有していてもよい５または６員環の芳香族炭素環、置換基を有していてもよい５または６員環の非芳香族複素環、または置換基を有していてもよい５または６員環の芳香族複素環を表し、Ｌ１は式（i）または式（ii）
Figure 2012211085
を表し、Ｌ２は式（iii）、（iv）、（v）または（vi）
Figure 2012211085
（式中、Ｒ４は、水素原子、または置換基を有していてもよい低級アルキルを表す）を表し、Ｌ２が式（iv）、（v）または（vi）であるとき、Ｑは存在せず、
Ｌ２が式（iii）であるとき、Ｑは存在しないか、または酸素原子を表し、
ただし、Ｂが隣接するピロール環の−Ｃ＝Ｃ−と一緒になって、置換基を有していてもよいベンゼン環を表すとき、Ｒ１は水素原子を表す］で表される縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（３）式（Ｉａ）中の基
Figure 2012211085
が式（vii）、または式（viii）
Figure 2012211085
［式中、Ｙ１は窒素原子、またはＣＲ５（式中、Ｒ５は水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、ハロゲン、アミノ、置換基を有してもよい低級アルキルアミノ、置換基を有していてもよいジ低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、置換基を有してもよい低級アルコキシ、置換基を有してもよい低級アルカノイルを表す）を表し、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４は、それぞれ同一または異なって、窒素原子、またはＣＲ６（式中、Ｒ６は水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル、置換基を有してもよいシクロアルキル、置換基を有してもよい低級アルケニル、置換基を有してもよいシクロアルケニル、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有してもよい低級アルコキシ、置換基を有してもよい低級アルカノイルを表す）を表し、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３はそれぞれ同一または異なって酸素原子、硫黄原子、またはＣＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ同一または異なって、水素原子、ハロゲン、置換基を有してもよい低級アルキル、または置換基を有してもよい低級アルコキシを表す）を表し、ｎ１は０〜１の整数を表す］で表される（２）記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（４） −Ｙ１＝Ｙ２−Ｙ３＝Ｙ４−が、―ＣＲ５＝ＣＲ６Ａ−ＣＲ６Ｂ＝ＣＲ６Ｃ−（Ｒ５は前記と同義であり、Ｒ６Ａ、Ｒ６ＢおよびＲ６Ｃは、それぞれ同一または異なって前記Ｒ６と同義である）で表される（３）記載の縮環複素環誘導体あるいはその薬学的に許容される塩。
（５） −Ｙ１＝Ｙ２−Ｙ３＝Ｙ４−が、―Ｎ＝ＣＲ６Ａ−ＣＲ６Ｂ＝ＣＲ６Ｃ−（Ｒ６Ａ、Ｒ６ＢおよびＲ６Ｃは前記と同義である）、―ＣＲ５＝Ｎ−ＣＲ６Ｂ＝ＣＲ６Ｃ−（Ｒ５、Ｒ６ＢおよびＲ６Ｃは前記と同義である）、―ＣＲ５＝ＣＲ６Ａ−Ｎ＝ＣＲ６Ｃ−（Ｒ５、Ｒ６ＡおよびＲ６Ｃは前記と同義である）、または―ＣＲ５＝ＣＲ６Ａ−ＣＲ６Ｂ＝Ｎ−（Ｒ５、Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂは前記と同義である）で表される（３）記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（６） ―Ｚ１―Ｚ２―Ｚ３―（ＣＨ２）ｎ−が、−ＣＲ７ＡＲ８Ａ−ＣＲ７ＢＲ８Ｂ−ＣＲ７ＣＲ８Ｃ−（Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、およびＲ７Ｃはそれぞれ同一または異なって前記Ｒ７と同義であり、Ｒ８Ａ、Ｒ８Ｂ、およびＲ８Ｃはそれぞれ同一または異なって前記Ｒ８と同義である）、−ＣＲ７ＡＲ８Ａ−ＣＲ７ＢＲ８Ｂ−ＣＲ７ＣＲ８Ｃ−ＣＨ２−（Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ８Ａ、Ｒ８Ｂ、およびＲ８Ｃはそれぞれ前記と同義である）、−ＣＲ７ＡＲ８Ａ−Ｏ−ＣＲ７ＣＲ８Ｃ−ＣＨ２−（Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｃ、Ｒ８ＡおよびＲ８Ｃはそれぞれ前記と同義である）、−ＣＲ７ＡＲ８Ａ−ＣＲ７ＢＲ８Ｂ−Ｏ−ＣＨ２−（Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ８Ａ、およびＲ８Ｂはそれぞれ前記と同義である）、または−ＣＲ７ＡＲ８Ａ−ＣＲ７ＢＲ８Ｂ−Ｓ−ＣＨ２−（Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ８Ａ、およびＲ８Ｂはそれぞれ前記と同義である）で表される（３）記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（７） Ａが置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよい芳香族複素環基である（２）〜（６）に記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（８） Ｌ１が式（i）で表される（２）〜（７）のいずれかに記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（９） Ｌ１が式（ii）で表される（２）〜（７）のいずれかに記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（１０） Ｌ２が式（iii）で表される（２）〜（９）のいずれかに記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（１１） Ｌ２が式（iv）で表される（２）〜（９）のいずれかに記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（１２） Ｌ２が式（v）で表される（２）〜（９）のいずれかに記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（１３） Ｌ２が式（vi）で表される（２）〜（９）のいずれかに記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（１４） Ｒ１が、水素原子で表される（２）〜（１３）のいずれかに記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（１５） Ｒ３が、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基で表される（２）〜（１４）のいずれかに記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（１６） （２）〜（１５）のいずれかに記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
（１７） （２）〜（１５）のいずれかに記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するヘッジホッグシグナル阻害剤。
（１８） （２）〜（１５）のいずれかに記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する癌の治療および／または予防剤。
本発明により、ヘッジホッグシグナル阻害作用を有し、癌の治療および／または予防剤などとして有用な新規な縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩が提供される。
以下、一般式（Ｉ）で表される化合物を化合物（Ｉ）という。他の式番号の化合物についても同様である。
一般式（Ｉ）及び（Ｉａ）の各基の定義において、
低級アルキルならびに低級アルコキシ、低級アルカノイル、低級アルキルアミノ、およびジ低級アルキルアミノの低級アルキル部分としては、例えば直鎖または分岐状の炭素数１〜１０のアルキルがあげられ、より具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどがあげられる。
シクロアルキルとしては、例えば炭素数３〜８のシクロアルキルまたは例えば炭素数４〜８の架橋シクロアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキルがスピロ結合した二環性または三環性のスピロシクロアルキルなどがあげられ、より具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル、ノルアダマンチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、スピロ［４．５］デカニルなどがあげられる。
低級アルケニルとしては、例えば直鎖または分岐状の炭素数２〜１０のアルケニルがあげられ、より具体的にはビニル、アリル、１−プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニルなどがあげられる。
シクロアルケニルとしては、前記したシクロアルキル基に１個以上の二重結合などの不飽和基を有するシクロアルケニルなどがあげられ、より具体的には、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどがあげられる。
アリールとしては、例えば炭素数６〜１４のアリールがあげられ、より具体的にはフェニル、ナフチル、アズレニル、アントリルなどがあげられる。
脂肪族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む５員または６員の単環性脂肪族複素環基、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性脂肪族複素環基などがあげられ、より具体的にはアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリル、ピペリジノ、ピペリジニル、アゼパニル、１，２−ジヒドロピリジル、１，２−ジヒドロピリミジル、２，３−ジヒドロピリダジニル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピラゾリニル、オキシラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、オキサゾリジニル、モルホリノ、モルホリニル、チオキサゾリジニル、チオモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、１,１−ジオキソ−チオモルホリニル、２Ｈ−オキサゾリル、２Ｈ−チオキサゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリジニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチオキサゾリル、ベンゾジオキソリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロ−２Ｈ−クロマニル、ジオキセパニル、ジヒドロ−１Ｈ−クロマニル、ジヒドロ−２Ｈ−チオクロマニル、ジヒドロ−１Ｈ−チオクロマニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロキナゾリニル、ジヒドロベンゾジオキサニルなどがあげられる。
芳香族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む５員または６員の単環性芳香族複素環基、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性芳香族複素環基などがあげられ、より具体的にはフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、イミダゾピリジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニルなどがあげられる。
隣接するピロール環の−Ｃ＝Ｃ−と一緒になって表される５または６員環の非芳香族炭素環としては、シクロペンテン、シクロペンタジエン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエンなどが挙げられる。
隣接するピロール環の−Ｃ＝Ｃ−と一緒になって表される５または６員環の芳香族炭素環としては、ベンゼンなどがあげられる。
隣接するピロール環の−Ｃ＝Ｃ−と一緒になって表される５または６員環の非芳香族複素環としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む非芳香族性の複素環などが挙げられ、より具体的にはジヒドロフラン、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピロール、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、１，２−ジヒドロピリジン、３，４−ジヒドロピリミジン、２，３−ジヒドロピリダジンなどがあげられる。
隣接するピロール環の−Ｃ＝Ｃ−と一緒になって表される５または６員環の芳香族複素環としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む単環性芳香族複素環などがあげられ、より具体的にはフラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジンなどがあげられる。
ハロゲンはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子の各原子を意味する。
置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよい低級アルキルアミノ、および置換基を有していてもよいジ低級アルキルアミノにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数１〜３の、
ハロゲン、ヒドロキシ、スルファニル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、脂肪族複素環基、芳香族複素環基、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、Ｃ６−１４アリールオキシ、Ｃ７−１６アラルキルオキシ、Ｃ２−１１アルカノイルオキシ、Ｃ７−１５アロイルオキシ、Ｃ１−１０アルキルスルファニル、
−ＮＲ９Ｒ１０（式中、Ｒ９およびＲ１０は同一または異なって、水素原子、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、芳香族複素環基、Ｃ７−１６アラルキル、Ｃ２−１１アルカノイル、Ｃ７−１５アロイル、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルまたはＣ７−１６アラルキルオキシカルボニルを表す）、
Ｃ２−１１アルカノイル、Ｃ７−１５アロイル、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル、Ｃ６−１４アリールオキシカルボニル、Ｃ１−１０アルキルカルバモイル、およびジＣ１−１０アルキルカルバモイルからなる群から選ばれる置換基があげられる。
置換基を有していてもよいアリールおよび置換基を有していてもよい芳香族複素環基における置換基としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の、
ハロゲン、ヒドロキシ、スルファニル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１−１０アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、脂肪族複素環基、芳香族複素環基、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、Ｃ６−１４アリールオキシ、Ｃ７−１６アラルキルオキシ、Ｃ２−１１アルカノイルオキシ、Ｃ７−１５アロイルオキシ、Ｃ１−１０アルキルスルファニル、
−ＮＲ９Ｒ１０（式中、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ前記と同義である）、
Ｃ２−１１アルカノイル、Ｃ７−１５アロイル、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル、Ｃ６−１４アリールオキシカルボニル、Ｃ１−１０アルキルカルバモイル、ジＣ１−１０アルキルカルバモイル、Ｃ１−１０アルキルスルホニル、Ｃ１−１０アルキルスルファモイル、およびヒドロキシＣ１−１０アルキルからなる群から選ばれる置換基があげられる。
置換基を有していてもよい５または６員環の非芳香族炭素環、置換基を有していてもよい５または６員環の芳香族炭素環、置換基を有していてもよい５または６員環の非芳香族複素環、および置換基を有していてもよい５または６員環の芳香族複素環における置換基としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の、
ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、スルファニル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１−１０アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、脂肪族複素環基、芳香族複素環基、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、Ｃ６−１４アリールオキシ、Ｃ７−１６アラルキルオキシ、Ｃ２−１１アルカノイルオキシ、Ｃ７−１５アロイルオキシ、Ｃ１−１０アルキルスルファニル、
−ＮＲ９Ｒ１０（式中、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ前記と同義である）、
Ｃ２−１１アルカノイル、Ｃ７−１５アロイル、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル、Ｃ６−１４アリールオキシカルボニル、Ｃ１−１０アルキルカルバモイル、ジＣ１−１０アルキルカルバモイル、およびＣ１−１０アルコキシＣ２−１０アルケニルからなる群から選ばれる置換基があげられる。
置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、および置換基を有していてもよい脂肪族複素環基における置換基としては、同一または異なって、例えば置換数１〜３の、
オキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、スルファニル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１−１０アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、脂肪族複素環基、芳香族複素環基、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、Ｃ６−１４アリールオキシ、Ｃ７−１６アラルキルオキシ、Ｃ２−１１アルカノイルオキシ、Ｃ７−１５アロイルオキシ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル、Ｃ１−１０アルキルスルファニル、
−ＮＲ９Ｒ１０（式中、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ前記と同義である）、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１（式中、Ｒ１１は、下記置換基群Ａから選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−１０アルキル、下記置換基群Ｂから選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル、下記置換基群Ｃから選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール、下記置換基群Ｂから選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、下記置換基群Ｃから選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表す）、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３（式中、Ｒ１２およびＲ１３は同一または異なって、水素原子、下記置換基群Ａから選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−１０アルキル、下記置換基群Ｂから選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル、下記置換基群Ｃから選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール、下記置換基群Ｂから選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、下記置換基群Ｃから選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表すか、またはＲ１２とＲ１３が隣接する窒素原子と一緒になって形成する、下記置換基群Ｂから選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい含窒素複素環基を表す）、
−ＳＯ２Ｒ１１（式中、Ｒ１１は前記と同義である）、
−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３（式中、Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ前記と同義である）、
からなる群から選ばれる置換基があげられる。
隣接する窒素原子と一緒になって形成される含窒素複素環基としては、例えば少なくとも１個の窒素原子を含む５員または６員の単環性複素環基（該単環性複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で少なくとも１個の窒素原子を含む縮環性複素環基（該縮環性複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）などがあげられ、より具体的にはアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、アゼパニル、ピロリル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、オキサゾリジニル、２Ｈ−オキサゾリル、チオキサゾリジニル、２Ｈ−チオキサゾリル、モルホリノ、チオモルホリニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、インドリル、イソインドリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチオキサゾリル、ベンゾイミダゾリジニル、ベンゾイミダゾリル、ジヒドロインダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、イミダゾピリジニル、プリニルなどがあげられる。
置換基群Ａは、
ハロゲン；ヒドロキシ；スルファニル；ニトロ；シアノ；カルボキシ；カルバモイル；Ｃ３−８シクロアルキル；
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル、Ｃ１−１０アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール；
脂肪族複素環基；芳香族複素環基；
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルキルアミノ、ジＣ１−１０アルキルアミノおよびＣ１−１０アルコキシカルボニルからなる群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−１０アルコキシ；
Ｃ３−８シクロアルコキシ；
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル、Ｃ１−１０アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールオキシ；
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル、Ｃ１−１０アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ；
Ｃ２−１１アルカノイルオキシ；Ｃ７−１５アロイルオキシ；Ｃ１−１０アルキルスルホニルオキシ；トリフルオロメタンスルホニルオキシ；Ｃ６−１４アリールスルホニルオキシ；ｐ−トルエンスルホニルオキシ；
Ｃ１−１０アルキルスルファニル；Ｃ６−１４アリールスルファニル；
−ＮＲ１４Ｒ１５（式中、Ｒ１４およびＲ１５は同一または異なって、水素原子；ホルミル；
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルキルアミノ、ジＣ１−１０アルキルアミノおよびＣ１−１０アルコキシカルボニルからなる群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−１０アルキル；
Ｃ３−８シクロアルキル；
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル、Ｃ１−１０アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール；
芳香族複素環基；
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル、Ｃ１−１０アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ７−１６アラルキル；
Ｃ２−１１アルカノイル；Ｃ７−１５アロイル；Ｃ１−１０アルコキシカルボニル；Ｃ７−１６アラルキルオキシカルボニル；Ｃ１−１０アルキルスルホニル；トリフルオロメタンスルホニル；Ｃ６−１４アリールスルホニルまたはｐ−トルエンスルホニルを表す）；Ｃ２−１１アルカノイル；Ｃ３−８シクロアルキルカルボニル；Ｃ７−１５アロイル；脂肪族複素環カルボニル；芳香族複素環カルボニル；Ｃ１−１０アルコキシカルボニル；Ｃ６−１４アリールオキシカルボニル；Ｃ７−１６アラルキルオキシカルボニル；Ｃ１−１０アルキルカルバモイル；ジＣ１−１０アルキルカルバモイルおよびＣ６−１４アリールカルバモイルからなる群を意味する。
置換基群Ｂは、
オキソ；ハロゲン；ヒドロキシ；スルファニル；ニトロ；シアノ；カルボキシ；カルバモイル；Ｃ１−１０アルキル；トリフルオロメチル；Ｃ３−８シクロアルキル；
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル、Ｃ１−１０アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール；
脂肪族複素環基；芳香族複素環基；
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルキルアミノ、ジＣ１−１０アルキルアミノおよびＣ１−１０アルコキシカルボニルからなる群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−１０アルコキシ；
Ｃ３−８シクロアルコキシ；
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル、Ｃ１−１０アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールオキシ；
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル、Ｃ１−１０アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ；
Ｃ２−１１アルカノイルオキシ；Ｃ７−１５アロイルオキシ；Ｃ１−１０アルキルスルホニルオキシ；トリフルオロメタンスルホニルオキシ；Ｃ６−１４アリールスルホニルオキシ；ｐ−トルエンスルホニルオキシ；Ｃ１−１０アルキルスルファニル；Ｃ６−１４アリールスルファニル；
−ＮＲ１４Ｒ１５（式中、Ｒ１４およびＲ１５は前記と同義である）；
Ｃ２−１１アルカノイル；Ｃ３−８シクロアルキルカルボニル；Ｃ７−１５アロイル；脂肪族複素環カルボニル；芳香族複素環カルボニル；Ｃ１−１０アルコキシカルボニル；Ｃ６−１４アリールオキシカルボニル；Ｃ７−１６アラルキルオキシカルボニル；Ｃ１−１０アルキルカルバモイル；ジＣ１−１０アルキルカルバモイル；Ｃ６−１４アリールカルバモイル；Ｃ１−１０アルキルスルホニルおよびＣ６−１４アリールスルホニルからなる群を意味する。
置換基群Ｃは、
ハロゲン；ヒドロキシ；スルファニル；ニトロ；シアノ；カルボキシ；カルバモイル；Ｃ１−１０アルキル；トリフルオロメチル；Ｃ３−８シクロアルキル；
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル、Ｃ１−１０アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール；
脂肪族複素環基；芳香族複素環基；
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルキルアミノ、ジＣ１−１０アルキルアミノおよびＣ１−１０アルコキシカルボニルからなる群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−１０アルコキシ；
Ｃ３−８シクロアルコキシ；
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル、Ｃ１−１０アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールオキシ；
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル、Ｃ１−１０アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ；
Ｃ２−１１アルカノイルオキシ；Ｃ７−１５アロイルオキシ；Ｃ１−１０アルキルスルホニルオキシ；トリフルオロメタンスルホニルオキシ；Ｃ６−１４アリールスルホニルオキシ；ｐ−トルエンスルホニルオキシ；Ｃ１−１０アルキルスルファニル；Ｃ６−１４アリールスルファニル；
−ＮＲ１４Ｒ１５（式中、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ前記と同義である）；
Ｃ２−１１アルカノイル；Ｃ３−８シクロアルキルカルボニル；Ｃ７−１５アロイル；脂肪族複素環カルボニル；芳香族複素環カルボニル；Ｃ１−１０アルコキシカルボニル；Ｃ６−１４アリールオキシカルボニル；Ｃ７−１６アラルキルオキシカルボニル；Ｃ１−１０アルキルカルバモイル；ジＣ１−１０アルキルカルバモイル；Ｃ６−１４アリールカルバモイル；Ｃ１−１０アルキルスルホニルおよびＣ６−１４アリールスルホニルからなる群を意味する。
ここで示したＣ１−１０アルキルならびにＣ１−１０アルコキシ、Ｃ２−１１アルカノイルオキシ、Ｃ１−１０アルキルスルファニル、Ｃ２−１１アルカノイル、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル、Ｃ１−１０アルキルカルバモイル、ジＣ１−１０アルキルカルバモイル、Ｃ１−１０アルキルスルホニル、Ｃ１−１０アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−１０アルキルスルファモイル、Ｃ１−１０アルキルアミノ、およびジＣ１−１０アルキルアミノのＣ１−１０アルキル部分としては、例えば前記低級アルキルの例示であげた基が例示される。ジＣ１−１０アルキルカルバモイルおよびジＣ１−１０アルキルアミノにおける２つのＣ１−１０アルキルは同一でも異なっていてもよい。
Ｃ３−８シクロアルキルならびにＣ３−８シクロアルコキシ、およびＣ３−８シクロアルキルカルボニルのシクロアルキル部分としては、例えば前記シクロアルキルの例示であげた基が例示される。
Ｃ６−１４アリールならびにＣ６−１４アリールオキシ、Ｃ７−１５アロイル、Ｃ７−１５アロイルオキシ、Ｃ６−１４アリールオキシカルボニル、Ｃ６−１４アリールカルバモイル、Ｃ６−１４アリールスルファニル、Ｃ６−１４アリールスルホニルおよびＣ６−１４アリールスルホニルオキシのアリール部分としては、例えば前記アリールの例示であげた基が例示される。
Ｃ７−１６アラルキルならびにＣ７−１６アラルキルオキシおよびＣ７−１６アラルキルオキシカルボニルのアラルキル部分としては、例えばベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、フェニルペンチル、フェニルヘキシル、フェニルヘプチル、フェニルオクチル、フェニルノニル、フェニルデシル、ナフチルメチル、ナフチルエチル、ナフチルプロピル、ナフチルブチル、ナフチルペンチル、ナフチルヘキシル、アントリルメチル、アントリルエチルなどが例示される。
脂肪族複素環基および脂肪族複素環カルボニルの脂肪族複素環部分としては、例えば、前記脂肪族複素環基であげた基が例示される。
芳香族複素環基および芳香族複素環カルボニルの芳香族複素環部分としては、例えば、前記芳香族複素環基の例示であげた基が例示される。
ハロゲンは、前記ハロゲンと同義である。
ヒドロキシＣ１−１０アルキルのＣ１−１０アルキル部分としては、例えば前記低級アルキルの例示であげた基から水素原子を一つ除いた基が例示される。
Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルケニルのＣ１−１０アルコキシのＣ１−１０アルキル部分としては、例えば前記低級アルキルの例示であげた基が例示され、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルケニルのＣ２−１０アルケニル部分としては、例えば前記低級アルケニルの例示であげた基から水素原子を一つ除いた基が例示される。
化合物（Ｉ）、（Ｉａ）の各基において、
Ｒ１としては、水素などが好ましい。
Ｒ２としては、水素、メチルなどが好ましい。
Ｒ４としては、水素、メチルなどが好ましい。
Ｒ５としては、水素、メチル、フルオロ、クロルなどが好ましい。
式（Ｉ）、（Ｉａ）中の基
Figure 2012211085
としては、以下に示す式（ｉｘ）、（ｘ）、（ｘｉ）および（ｘｉｉ）
Figure 2012211085
（式中、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８は前記と同義である）などで表される基が好ましい。
化合物（Ｉ）、（Ｉａ）の薬学的に許容される塩は、例えば薬学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩などを包含する。化合物（Ｉ）、（Ｉａ）の薬学的に許容される酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩などの有機酸塩などがあげられ、薬学的に許容される金属塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩などがあげられ、薬学的に許容されるアンモニウム塩としては、例えばアンモニウム、テトラメチルアンモニウムなどの塩があげられ、薬学的に許容される有機アミン付加塩としては、例えばモルホリン、ピペリジンなどの付加塩があげられ、薬学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、例えばリジン、グリシン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸などの付加塩があげられる。
次に化合物（Ｉ）の製造法について説明する。
なお、以下に示す製造法において、定義した基が該製造法の条件下で変化するか、または該製造法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される保護基の導入および除去方法［例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第３版（Protective Groups in Organic Synthesis, third edition）、グリーン（T. W. Greene）著、John Wiley & Sons Inc.（1999年）などに記載の方法］などを用いることにより、目的化合物を製造することができる。また、必要に応じて置換基導入などの反応工程の順序を変えることもできる。
化合物（Ｉ）は、以下の工程に従い製造することができる。
製造法１
化合物（Ｉ）のうち、Ｌ１が式（i）である化合物（Ｉ−ａ）は、以下の工程に従い製造することができる。
Figure 2012211085
（式中、Ｘ１は、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシなどを表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ２、Ａ、ＢおよびＱはそれぞれ前記と同義である）
工程１
化合物（ａ−３）は、化合物（ａ−１）を、無溶媒でまたは溶媒中、好ましくは１〜３０当量の縮合剤の存在下、必要により好ましくは１〜３０当量の添加剤の存在下、好ましくは１〜３０当量の（ａ−２）と、−３０℃と１５０℃の間の温度で、５分間〜７２時間反応させることにより製造することができる。
縮合剤としては、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）、ＥＤＣ塩酸塩などがあげられる。添加剤としては、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物（ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ）、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。溶媒としては、例えばアセトニトリル、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジン、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、水などがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
化合物（ａ−１）は、市販品として得られるか、あるいは公知の方法［例えば、実験化学講座、第4版、22巻、p. 1、丸善株式会社（1992年）など］またはそれらに準じて得ることができる。
化合物（ａ−２）は、市販品として得られるか、あるいは公知の方法［例えば、実験化学講座、第4版、20巻、p. 279、丸善株式会社（1992年）など］またはそれらに準じて得ることができる。
工程２
化合物（Ｉ−ａ）は、化合物（ａ−３）を、溶媒中、触媒量から１０当量の銅触媒またはパラジウム触媒の存在下、１〜１０当量の化合物（ａ−４）と、室温と１４０ ℃の間の温度で、５分間から７２時間反応させることによって製造することができる。反応は、触媒量から１０当量の塩基の存在下で行うこともでき、さらに触媒量から１０当量の有機リン化合物の存在下で行うこともできる。
銅触媒としては、例えば銅（０）、ヨウ化銅（I）、ヨウ化銅（II）、酢酸銅（II）、酸化銅（II）、塩化銅（I）などがあげられ、好ましくはヨウ化銅（I）、酢酸銅（II）などがあげられる。パラジウム触媒としては、例えば酢酸パラジウム（II）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、塩化［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］パラジウム（II）、塩化（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（II）などがあげられ、好ましくは、酢酸パラジウム（II）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などがあげられる。塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸セシウム、塩化リチウム、塩化カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、トリエチルアミン、酢酸カリウム、ナトリウムエトキシド、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、リン酸カリウム、エチレンジアミン、グリシン、Ｎ−メチルピロリジン、ピリジン、１，２−ジアミノシクロヘキサンなどがあげられ、好ましくは、炭酸カリウム、炭酸セシウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リン酸カリウム、エチレンジアミン、１，２−ジアミノシクロヘキサンなどがあげられる。有機リン化合物としては、例えばトリフェニルホスフィン、トリ（２−フリル）ホスフィン、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、ジフェニルホスフィノフェロセンなどがあげられ、好ましくは２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニルなどがあげられる。溶媒としては、例えばジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸メチル、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、ヘキサンなどがあげられ、好ましくはＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＦなどがあげられる。
化合物（ａ−４）は、市販品として得られるか、あるいは公知の方法［例えば、実験化学講座、第4版、19巻、p. 416、丸善株式会社（1992年）など］またはそれらに準じて得ることができる。
製造法２
化合物（Ｉ）のうち、Ｌ１が式（i）である化合物（Ｉ−ａ）は、以下の工程に従い製造することもできる。
Figure 2012211085
（式中、Ｒ１６はＣ１−１０アルキルまたはＣ７−１６アラルキルなどを表し、Ｘ２は、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｂ、Ｌ２、ＱおよびＸ１はそれぞれ前記と同義である）
工程３
化合物（ａ−６）は、化合物（ａ−５）を用い、上記工程２と同様の方法により製造することができる。
化合物（ａ−５）は、市販品として得られるか、あるいは公知の方法［例えば、実験化学講座、第4版、24巻、p. 463、丸善株式会社（1992年）など］またはそれらに準じて得ることができる。
工程４
化合物（ａ−７）は、化合物（ａ−６）を用い、無溶媒でまたは溶媒中、１〜２００当量の、好ましくは１〜５当量のハロゲン化剤と、−３０℃と１５０℃の間の温度で、５分間〜７２時間反応させることにより製造することができる。
ハロゲン化剤としては、例えば塩素、臭素、ヨウ素、Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムトリブロミド、ピリジニウムトリブロミド、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ヨードスクシンイミドなどがあげられる。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、アセトン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、ジクロロメタン、ＴＨＦ、ＤＭＥ、酢酸エチル、ＤＭＦ、酢酸、水などがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
工程５
化合物（ａ−８）は、化合物（ａ−７）を用い、溶媒中、一酸化炭素雰囲気下で、好ましくは１当量〜大過剰量のＲ１６ＯＨ（式中、Ｒ１６は前記と同義である）および好ましくは１〜１００ｍｏｌ％のパラジウム触媒の存在下、必要により好ましく１〜１００ｍｏｌ％の触媒配位子および／または好ましくは１〜１０当量の塩基の存在下、−２０℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、常圧または加圧下で、５分間〜７２時間反応させることにより製造することができる。
塩基としては、例えば炭酸カリウム、リン酸カリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）、酢酸カリウム、酢酸ナトリウムなどがあげられる。パラジウム触媒としては、例えば酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどがあげられる。触媒配位子としては、例えばトリフェニルホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンなどがあげられる。溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＥ、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、水などがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
工程６
化合物（ａ−８）は、化合物（ａ−９）を用い、上記工程２と同様の方法により製造することができる。
化合物（ａ−９）は、市販品として得られるか、あるいは公知の方法［例えばブリテン・ケミカル・ソサエティー・ジャパン（Bull. Chem. Soc. Jpn.）第59巻、p.927（1986）など］またはそれらに準じて得ることができる。
工程７
化合物（ａ−１０）は、化合物（ａ−８）を用いて、例えばプロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）、グリーン（T. W. Greene）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（John Wiley & Sons Inc.）（1981年）などに記載の保護基の除去方法に準じた方法により製造することができる。
例えば、Ｒ１６がメチル、エチルまたはｎ−プロピルである場合、化合物（ａ−１０）は、化合物（ａ−８）を、水を含む溶媒中、好ましくは１当量〜大過剰量の塩基で、０℃〜用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜７２時間処理することにより製造することができる。
塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどがあげられる。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、トルエン、ジクロロメタン、ＤＭＦなどがあげられ、これらと水との混合溶媒が利用できる。
また、例えばＲ１６がｔｅｒｔ−ブチルである場合、化合物（ａ−１０）は、化合物（ａ−８）を、無溶媒でまたは溶媒中、１当量〜大過剰量の酸で、−３０℃と１００℃の間の温度で、５分間〜７２時間処理することにより製造することができる。
酸としては、例えば塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸などがあげられる。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、トルエン、酢酸エチル、ジクロロメタン、ＤＭＦ、水などがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
工程８
化合物（Ｉ−ａ）は、化合物（ａ−１０）を用い、上記工程１と同様の方法により製造することができる。
製造法３
化合物（ａ−８）のうち、Ａが置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよい芳香族複素環基であり、式
Figure 2012211085
が式（viii）で表される化合物（ａ−１４）は以下の工程に従い製造することができる。
Figure 2012211085
（式中、Ａ１は置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表し、Ｒ１、Ｒ１６、Ｘ１、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびｎ１はそれぞれ前記と同義である）
工程９
化合物（ａ−１４）は、化合物（ａ−１１）、（ａ−１２）および（ａ−１３）を用い、公知の方法［例えば、チャイニーズ・ジャーナル・オブ・ケミストリー（Chinese J. of Chem.）、15巻、p. 371（1997年）など］またはそれらに準じて得ることができる。
例えば化合物（ａ−１４）は、（ａ−１１）および（ａ−１３）ならびに１当量〜大過剰量の化合物（ａ−１２）を、無溶媒または溶媒中、必要により好ましくは、１〜２０当量の塩基の存在下、−１０℃と１００℃の間の温度で、５分間〜７２時間反応させることにより製造することができる。
塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ＤＢＵなどがあげられる。溶媒としては、例えばＴＨＦ、ＤＭＥ、ベンゼン、トルエン、キシレン、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、などがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
化合物（ａ−１１）は、市販品として得られるか、あるいは公知の方法［例えば、実験化学講座、第4版、20巻、p. 279、丸善株式会社（1992）など］またはそれらに準じて得ることができる。
化合物（ａ−１２）は、市販品として得られるか、あるいは公知の方法［例えば、実験化学講座、第4版、21巻、p. 149、丸善株式会社（1992）など］またはそれらに準じて得ることができる。
化合物（ａ−１３）は、市販品として得られるか、あるいは公知の方法［例えば、実験化学講座、第4版、19巻、p. 416、丸善株式会社（1992）など］またはそれらに準じて得ることができる。
製造法４
化合物（Ｉ）のうち、Ｌ１が式（i i）である、化合物（Ｉ−ｂ）は、以下の工程に従い製造することができる。
Figure 2012211085
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｂ、Ｌ２およびＱは、それぞれ前記と同義である）
工程１０
化合物（Ｉ−ｂ）は、化合物（ａ−１０）を、１当量〜大過剰量の化合物（ａ−２）と、溶媒中、０℃と１５０℃の間の温度で、好ましくは１〜大過剰量のアジド化剤と、必要により１〜大過剰量の塩基の存在下、５分間〜７２時間反応させることにより製造することができる。
アジド化剤としては、アジ化ナトリウム、アジ化カリウム、ジフェニルリン酸アジドなどがあげられる。塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ＤＢＵなどがあげられる。溶媒としては、例えばＴＨＦ、ＤＭＥ、ベンゼン、トルエン、キシレン、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰなどがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
製造法５
化合物（Ｉ）のうち、Ｌ２が式（i i i）であり、Ｑが存在しない化合物（Ｉ−ｄ）、Ｌ２が式（iｖ）であり、Ｑが存在しない化合物（Ｉ−ｅ）、Ｌ２が式（ｖ）であり、Ｑが存在しない化合物（Ｉ−ｆ）、およびＬ２が式（ｖi）であり、Ｑが存在しない化合物（Ｉ−ｇ）、は、以下の工程に従い製造することができる。
Figure 2012211085
（式中、Ｐは有機合成化学で常用される窒素原子の保護基、例えば、メチルカーバマート、エチルカーバマート、ｔｅｒｔ−ブチルカーバマート、９−フルオレニルメチルカーバマート、２，２，２−トリクロロエチルカーバマート、ビニルカーバマート、アリルカーバマートなどのカーバマート基などを表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、Ｂ、Ｌ１およびＸ１はそれぞれ前記と同義である）
工程１１
化合物（ａ−１５）は、製造法１、２または４と同様の方法で得られる化合物（Ｉ−ｃ）を用いて、例えばプロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）、グリーン（T. W. Greene）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（John Wiley & Sons Inc.）（1981年）などに記載の保護基の除去方法に準じた方法により製造することができる。
例えばＰがｔｅｒｔ−ブチルカーバマート基である場合、化合物（ａ−１５）は、化合物（Ｉ−ｃ）を、無溶媒または溶媒中、１当量〜大過剰量の酸で、−３０℃と１００℃の間の温度で、５分間〜７２時間処理することにより製造することができる。
酸としては、例えば塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸などがあげられる。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、トルエン、酢酸エチル、ジクロロメタン、ＤＭＦ、水などがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
工程１２
化合物（Ｉ−ｄ）は、化合物（ａ−１５）を好ましくは１〜２０当量の化合物（ａ−１６）と、溶媒中、必要により好ましくは１〜２０当量の塩基の存在下、必要により好ましくは１〜２０当量の添加剤の存在下、−１０℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜７２時間反応させることにより得ることができる。
化合物（ａ−１６）は、市販品として、あるいは公知の方法［例えば、実験化学講座、第4版、19巻、p. 416、丸善株式会社（1992年）など］またはそれらに準じた方法により得ることができる。
塩基としては、例えば炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ＤＢＵ、ＤＭＡＰなどがあげられる。添加剤としては、ヨウ化カリウムなどがあげられる。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＥ、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、ピリジン、水などがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
また別法として、化合物（Ｉ−ｄ）は、化合物（ａ−１５）を好ましくは１〜１０当量の化合物（ａ−１７）と、溶媒中、好ましくは１〜１０当量の還元剤および好ましくは触媒量〜１０当量の酸の存在下、−１０℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜７２時間反応させることにより得ることもできる。
化合物（ａ−１７）は、市販品として、あるいは公知の方法［例えば、実験化学講座、第4版、21巻、p. 1, 149、丸善株式会社（1992年）など］またはそれらに準じた方法により得ることができる。
還元剤としては、例えば水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアン化水素化ホウ素ナトリウムなどがあげられる。酸としては、塩酸、酢酸、四塩化チタンなどがあげられる。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、トルエン、アセトニトリル、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＥ、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、水などがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
工程１３
化合物（Ｉ−ｅ）は、化合物（ａ−１５）を好ましくは１〜２０当量の化合物（ａ−１８）と、溶媒中、必要により好ましくは１〜２０当量の塩基の存在下、−１０℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜７２時間反応させることにより得ることができる。
化合物（ａ−１８）は、市販品として得ることができる。
塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、リン酸カリウム、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、ピペリジン、ピペラジン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵなどがあげられる。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＥ、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ピリジン、水などがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
また別法として、化合物（Ｉ−ｅ）は、化合物（ａ−１５）と化合物（ａ−１９）を用い、製造法4工程１０と同様にして得ることができる。
化合物（ａ−１９）は、市販品として、あるいは公知の方法［例えば、新実験化学講座、第4版、22巻、p. 1、丸善株式会社（1992年）など］またはそれらに準じた方法により得ることができる。
工程１４
化合物（Ｉ−ｆ）は、化合物（ａ−１５）と好ましくは１〜２０当量の化合物（ａ−２０）を、溶媒中、必要により好ましくは１〜２０当量の塩基の存在下、−１０℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜７２時間反応させることにより得ることができる。
塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ＤＢＵなどがあげられる。溶媒としては、例えばアセトニトリル、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ＤＭＥ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジン、ＮＭＰなどがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
化合物（ａ−２０）は、市販品として得ることができる。
また別法として、化合物（Ｉ−ｆ）は、化合物（ａ−１５）を、好ましくは１〜１０当量の化合物（ａ−２１）と好ましくは１〜１０当量の縮合剤の存在下、溶媒中、必要により好ましくは１〜２０当量の塩基の存在下、−１０℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜７２時間反応させることにより得ることができる。
縮合剤としては、例えばカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、トリホスゲンなどがあげられる。塩基としては、例えば酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、リン酸カリウム、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、ピペリジン、ピペラジン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵなどがあげられる。溶媒としては、例えばアセトニトリル、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ＤＭＥ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジン、ＮＭＰ、水などがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
化合物（ａ−２１）は、市販品として、あるいは公知の方法［例えば、実験化学講座、第4版、20巻、p. 1、p. 111、丸善株式会社（1992年）など］またはそれらに準じた方法により得ることができる。
工程１５
化合物（Ｉ−ｇ）は、化合物（ａ−１５）と化合物（ａ−１９）を用い、上記工程１と同様にして得ることができる。
また別法として、化合物（Ｉ−ｇ）は、化合物（ａ−１５）を、好ましくは１〜１０当量の化合物（ａ−２２）と好ましくは１〜２０当量の塩基の存在下、溶媒中、−１０℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜７２時間反応させることにより得ることができる。
塩基としては、例えば酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、リン酸カリウム、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、ピペリジン、ピペラジン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵなどがあげられる。溶媒としては、例えばアセトニトリル、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ＤＭＥ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジン、ＮＭＰ、水などがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
製造法６
化合物（Ｉ）のうち、Ｌ２が式（ｉｉｉ）であり、Ｑが酸素原子である化合物（Ｉ−ｈ）は、以下の工程に従い製造することもできる。
Figure 2012211085
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、ＢおよびＬ１はそれぞれ前記と同義である）
工程１６
化合物（Ｉ−ｈ）は、製造法１、２、４または５と同様の方法で得られる化合物（Ｉ−ｄ）を溶媒中、１当量から大過剰量、好ましくは１〜１０当量の酸化剤で、０℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは０℃と５０℃の間の温度で、５分間から７２時間処理することによって製造することができる。
溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ベンゼン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、酢酸エチル、水などがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いることができる。好ましくは、ジクロロメタンなどがあげられる。
酸化剤としては、例えばメタクロロ過安息香酸、過酸化ベンゾイル、過酢酸、過酸化水素、過ヨウ素酸ナトリウム、オキソンなどがあげられ、好ましくはメタクロロ過安息香酸などがあげられる。
製造法７
化合物（Ｉ）のうち、Ｂが隣接するピロール環の−Ｃ＝Ｃ−と一緒になって、Ｒ１７（Ｒ１７は置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表す）で置換されていてもよい芳香族炭素環、またはＲ１７（Ｒ１７は前記と同義である）で置換されていてもよい芳香族複素環で表される化合物（Ｉ−ｊ）は、以下の工程に従い製造することもできる。
Figure 2012211085
（式中、Ｂ１は隣接するピロール環の−Ｃ＝Ｃ−と一緒になって形成された、芳香族炭素環または芳香族複素環を表し、ＭはＢ(ＯＲ１８)(ＯＲ１９)（式中、Ｒ１８およびＲ１９は、同一または異なって、水素原子、Ｃ１−６アルキルを表すか、またはＲ１８とＲ１９が一緒になってＣ１−６アルキレンを表す）またはＳｎＲ２０Ｒ２１Ｒ２２（式中、Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は、同一または異なって、Ｃ１−６アルキルまたはフェニルを表す）を表し、Ｒ１７、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｌ１、Ｌ２、ＱおよびＸ１はそれぞれ前記と同義である）
工程１７
化合物（Ｉ−ｊ）は、製造法１、２、４または５と同様の方法で得られる化合物（Ｉ−ｉ）を好ましくは１〜１０当量の化合物（ａ−２３）と、溶媒中、好ましくは０．００１〜１当量のパラジウム触媒の存在下、必要により好ましくは０．１〜１０当量の塩基の存在下、−１０℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で５分間〜７２時間反応させることにより得ることができる。
化合物（ａ−２３）は、市販品として、あるいは公知の方法［例えば、実験化学講座、第5版、18巻、p. 95, 183、丸善株式会社（2004年）など］またはそれらに準じた方法により得ることができる。
塩基としては、例えば酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、リン酸カリウム、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵなどがあげられる。パラジウム触媒としては、例えばパラジウム原子にホスフィン配位子が配位した化合物があげられ、パラジウム源として例えば酢酸パラジウム、トリフルオロ酢酸パラジウム、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウムおよびそのクロロホルム付加物などがあげられる。ホスフィン配位子としては、例えばトリフェニルホスフィン、１，１’−ビスジフェニルホスフィノフェロセン、ｏ−トリルホスフィンなどがあげられ、これらを上記パラジウム源に対して１〜１０当量用いるのが好ましい。なお、例えばテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムなどの市販試薬を用いることもできる。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＥ、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、ピリジン、水などがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
また、式（Ｉ−ｊ）においてＲ１７が置換基を有していてもよいビニルである場合は、化合物（Ｉ−ｉ）と化合物（ａ−２３）とを上記と同様のパラジウム触媒と塩基の存在下で反応させることによっても得ることができる（ヘック（Heck）反応）。
製造法８
化合物（Ｉ）のうち、Ｒ３が式
Figure 2012211085
（式中、ｎ２およびｎ３は、同一または異なって０〜４の整数を表す。但し、ｎ２とｎ３は同時に0にならない）である化合物（Ｉ−ｌ）、および
Ｒ３が式
Figure 2012211085
（式中、Ｒ２３は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１（式中、Ｒ１１は前記と同義である）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３（式中、Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ前記と同義である）、−ＳＯ２Ｒ１１（式中、Ｒ１１は前記と同義である）、または−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３（式中、Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ前記と同義である）であり、ｎ２およびｎ３は前記と同義である）である化合物（Ｉ−ｍ）は以下の工程に従い製造することもできる。
Figure 2012211085
（式中、Ｒ２３、ｎ２、ｎ３、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｂ、Ｌ１、Ｌ２、ＰおよびＸ２はそれぞれ前記と同義である）
工程１８
化合物（Ｉ−ｌ）は、製造法１、２、４および５と同様の方法で得られる化合物（Ｉ−ｋ）を用い、製造法５の工程１１と同様にして得ることができる。
工程１９
化合物（Ｉ−ｍ）は、上記工程１８で得られる化合物（Ｉ−ｌ）と、化合物（ａ−２４）を用い、製造法５の工程１５と同様の方法で得ることができる。
化合物（ａ−２４）は市販品として得られるか、あるいは公知の方法［新実験化学講座、第4版、14巻、p. 1106、丸善株式会社（1977年）など］またはそれらに準じた方法により得ることができる。
塩基としては、製造方法５の工程１５であげられた塩基の他、例えば、ナトリウムメトキシド、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド、ＤＭＡＰなどがあげられる。溶媒としては、製造方法５の工程１５であげられた溶媒の他、例えばメタノール、エタノール、酢酸エチル、ＤＭＳＯなどがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
製造法９
化合物（Ｉ）のうち、Ｒ３に−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２を置換基として有する化合物（Ｉ−ｏ）は、以下の工程に従い製造することもできる。
Figure 2012211085
（式中、Ｒ３ＡはＲ３（Ｒ３は前記と同義である）のうち、ＣＮ基を置換基として有する基を表し、Ｒ３ＢはＲ３（Ｒ３は前記と同義である）のうち、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２基を置換基として有する基を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｂ、Ｌ１、Ｌ２およびＱはそれぞれ前記と同義である）
工程２０
化合物（Ｉ−ｏ）は、製造法１、２、４および５と同様の方法で得られる化合物（Ｉ−ｎ）を用い、製造法２の工程７と同様にして得ることができる。
製造法１０
化合物（Ｉ）のうち、ＡがＡ１（Ａ１は前記と同義である）であり、Ａ１にＲ１７（Ｒ１７は前記と同義である）を置換基として有する化合物（Ｉ−ｑ）、Ａ１に−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨを置換基として有する化合物（Ｉ−ｓ）、およびＡ１に−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０（式中、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ前記と同義である）を置換基として有する化合物（Ｉ−ｔ）は以下の工程に従い製造することもできる。
Figure 2012211085
（式中、Ａ１ＡはＡ１（Ａ１は前記と同義である）のうち、Ｘ１（Ｘ１は前記と同義である）を置換基として有する基を表し、Ａ１ＢはＡ１（Ａ１は前記と同義である）のうち、Ｒ１７（Ｒ１７は前記と同義である）を置換基として有する基を表し、Ａ１ＣはＡ１（Ａ１は前記と同義である）のうち、−ＣＮを置換基として有する基を表し、Ａ１ＤはＡ１（Ａ１は前記と同義である）のうち、−ＣＯ２Ｈを置換基として有する基を表し、Ａ１ＥはＡ１（Ａ１は前記と同義である）のうち、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０（Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ前記と同義である）を置換基として有する基を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１７、Ｌ１、Ｌ２、Ｂ、MおよびＱはそれぞれ前記と同義である）
工程２１
化合物（Ｉ−ｑ）は、製造法１、２、４および５と同様の方法で得られる化合物（Ｉ−ｐ）を用い、製造法７の工程１７と同様にして得ることができる。
工程２２
化合物（Ｉ−ｓ）は、製造法１、２、４および５と同様の方法で得られる化合物（Ｉ−ｒ）を用い、製造法２の工程７と同様にして得ることができる。
工程２３
化合物（Ｉ−ｔ）は、上記工程２２で得られる化合物（Ｉ−ｓ）および化合物（ａ−２５）を用い、製造法１の工程１と同様にして得ることができる。
化合物（Ｉ）におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ２、ＡまたはＢに含まれる官能基の変換は、公知の方法［例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ 第２版（Comprehensive Organic Transformations 2nd edition）、Ｒ．Ｃ．ラロック（Larock）著、Vch Verlagsgesellschaft Mbh（1999年）などに記載の方法］で、またはそれらに準じて行うこともできる。
上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される分離精製法、例えば、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィーなどに付して単離精製することができる。また、中間体においては特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
化合物（Ｉ）、（Ｉａ）の中には、幾何異性体、光学異性体などの立体異性体、互変異性体などが存在し得るものもあるが、本発明は、これらを含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物を包含する。
化合物（Ｉ）、（Ｉａ）の塩を取得したいとき、化合物（Ｉ）、（Ｉａ）が塩の形で得られるときはそのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られるときは、化合物（Ｉ）、（Ｉａ）を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えることにより塩を形成させて単離、精製すればよい。
また、化合物（Ｉ）、（Ｉａ）およびそれらの薬学的に許容される塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これらの付加物も本発明に包含される。
本発明によって得られる化合物（Ｉ）の具体例を第１表〜第１１表に示す。ただし、本発明の化合物はこれらに限定されるものではない。
Figure 2012211085
Figure 2012211085
Figure 2012211085
Figure 2012211085
Figure 2012211085
Figure 2012211085
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Figure 2012211085
Figure 2012211085
Figure 2012211085
Figure 2012211085
Figure 2012211085
次に、代表的な化合物（Ｉ）の薬理作用について試験例により具体的に説明する。
試験例１ ヒト急性骨髄性白血病細胞株に対する細胞増殖抑制活性
ヒト急性骨髄性白血病細胞株（ＴＦ−１）（ＡＴＣＣ番号 ＣＲＬ−２００３）に対する試験化合物の細胞増殖抑制活性を以下の方法で測定した。
各細胞の培養には２０％牛胎児血清（インビトロジェン社、カタログ番号 １０４３７−０２８）を含むＲｏｓｗｅｌｌ Ｐａｒｋ Ｍｅｍｏｒｉａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ‘ｓ Ｍｅｄｉｕｍ（ＲＰＭＩ）１６４０培地（インビトロジェン社 カタログ番号 １１８７５−０９３）を使用した。１．８×１０５個／ｍＬに調製したＴＦ−１細胞をTC MICROWELL ９６F ｐｌａｔｅ（ナルジェン・ヌンク社 カタログ番号 １６７００８）に９０μＬずつ播種し、３７℃で１時間、５％炭酸ガスインキュベーター内において培養した。その後ＴＦ−１細胞に対して、最終濃度が３０μｍｏｌ／Ｌとなるように調整した試験化合物のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶液、またはＤＭＳＯ溶液をそれぞれ１０μＬずつ添加し、再び５％炭酸ガスインキュベーター内にて３７℃で７２時間培養した。最後にＷＳＴ−１試薬{4-[3-(4-Iodophenyl)-2-(4-nitrophenyl)-2H-5-tetrazolio]-1,3-benzene disulfonate sodium salt}（ロシュ・ダイアグノスティックス社、カタログ番号１６４４８０７）を１０μＬ加え、３７℃で２時間インキュベートした後に、マイクロプレート分光光度計ＳＰＥＣＴＲＡｍａｘ３４０ＰＣ（モレキュラーデバイス社）を用いて４５０ｎm（対照波長６９０ｎｍ）の吸光度を測定した。細胞増殖抑制率は、ＤＭＳＯを添加して培養したウェルの値を１００％とし、細胞を播種せずにＤＭＳＯを添加して同様に培養したウェルの値を０％として、試験化合物を加えたウェルの相対活性（％）を算出し、その値を１００から引いた値を試験化合物の増殖阻害率（％）とした。本値が大きいほど細胞に対する増殖阻害活性が強いことを示している。化合物１、５、６、９、１０、１１、１２、１４、１８、３１、３６、３９、４０、４４、５２、５３、５４、６３、６６、６７、６８、７５、および７７は、３０μmol/Lの濃度で４０%以上の増殖阻害率を示した。即ち、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩はヒト急性骨髄性白血病細胞株（ＴＦ−１）に対して細胞増殖阻害活性を示した。
試験例２ ヒト急性骨髄性白血病細胞株に対するＧｌｉ１発現抑制活性
ヒト急性骨髄性白血病細胞株（ＴＦ−１）（ＡＴＣＣ番号 ＣＲＬ−２００３）に対する試験化合物のＧｌｉ１ ｍＲＮＡ発現抑制活性を以下の方法で測定した。
ヒトＧｌｉ１ ｍＲＮＡの定量にはＴａｑｍａｎ Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ａｓｓａｙｓ（アプライドバイオシステムズ社 アッセイID Hs００１７１７９０＿ｍ１）を、ヒトβ−ａｃｔｉｎ ｍＲＮＡの定量にはＴａｑｍａｎ Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ａｓｓａｙｓ（アプライドバイオシステムズ社 アッセイＩＤ Ｈｓ００３５７３３３＿g1）を使用した。
各細胞の培養には２０％牛胎児血清（インビトロジェン社、カタログ番号 １０４３７−０２８）を含むＲｏｓｗｅｌｌ Ｐａｒｋ Ｍｅｍｏｒｉａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ‘ｓ Ｍｅｄｉｕｍ（ＲＰＭＩ）１６４０培地（インビトロジェン社 カタログ番号 １１８７５−０９３）を使用した。２×１０５個／ｍＬに調製したＴＦ−１細胞を６ｗｅｌｌ Ｃｅｌｌ ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｌｕｓｔｅｒ（コーニング社 カタログ番号 ３５１６）に２ｍＬずつ播種し、３７℃で１時間、５％炭酸ガスインキュベーター内において培養した。その後ＴＦ−１細胞に対して、最終濃度が１０μｍｏｌ／Ｌとなるように調整した試験化合物のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶液またはＤＭＳＯ溶液をそれぞれ２０μＬずつ添加し、再び５％炭酸ガスインキュベーター内にて３７℃で４８時間培養した。細胞を回収後、ＲＮｅａｓｙ Ｐｌｕｓ Ｍｉｎｉ Ｋｉｔ（キアゲン社 カタログ番号 ７４１３２）を用いてｍＲＮＡの抽出を行なった。その一部を用いて、ＳｕｐｅｒＳｃｒｉｐｔ ＶＩＬＯ ｃＤＮＡ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｋｉｔ（インビトロジェン社 カタログ番号 １１７５４−０５０）により、ｃＤＮＡ合成を行った。
合成したｃＤＮＡを鋳型としてＴａｑｍａｎ Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ｍａｓｔｅｒ Ｍｉｘ（アプライドバイオシステムズ社 カタログ番号４３０４４３７）、Ｔａｑｍａｎ Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ａｓｓａｙｓを加え、ＡＢＩ ＰＲＩＳＭ ７７００ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ（アプライドバイオシステムズ社）を用いたリアルタイムＰＣＲ反応により、各種遺伝子の転写産物を増幅させた。ＰＣＲ反応条件は５０℃で２分、９５℃で１０分処理後、９５℃で１５秒、６０℃で１分の行程を４５サイクルで実施した。同システムに搭載されている解析ソフト（ＳＤＳ２．０ Ｒｅｌｅａｓｅ４）によって、各サンプル中のＧｌｉ１、β−ａｃｔｉｎのＰＣＲ産物の増幅が直線的であるＰＣＲのサイクル数とｍＲＮＡ量は自動的に計算された。サンプル間のＧｌｉ１のｍRNA量をそのサンプルのβ−ａｃｔｉｎのｍＲＮＡ量で標準化した値を用いて比較した。Ｇｌｉ１発現抑制率は、ＤＭＳＯを添加して培養したウェルの値を１００％とし、試験化合物を加えたウェルの相対量（％）を算出し、その値を１００から引いた値を試験化合物のＧｌｉ１発現抑制率（％）とした。本値が大きいほど細胞内のＧｌｉ１発現抑制活性が強いことを示している。化合物５２は、１０μmol/Lの濃度で５０%以上のＧｌｉ１発現抑制率を示した。この結果から、化合物５２がヒト急性骨髄性白血病細胞株（ＴＦ−１）に対してＧｌｉ１発現抑制活性を示すことが確かめられた。即ちヘッジホッグシグナルの標的遺伝子であるＧｌｉ１の発現抑制活性が示されたことから、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩はヘッジホッグシグナルの阻害活性を有すると考えられた。
従って、化合物（Ｉ）または薬学的に許容される塩は、例えば基底細胞癌、髄芽腫、髄膜腫、横紋筋肉腫、食道上皮癌、胃癌、大腸癌、胆道癌、膵臓癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、メラノーマ、肝細胞癌、乳癌、卵巣癌、急性骨髄性白血病、急性前骨髄球性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、前立腺癌、神経内分泌腫瘍などの癌、または乾癬などの治療／予防剤として有用であると考えられた。
化合物（Ｉ）、（Ｉａ）およびそれらの薬学的に許容される塩は、そのまま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤として提供するのが望ましい。また、それら医薬製剤は、動物または人に使用されるものである。
本発明に係わる医薬製剤は、活性成分として化合物（Ｉ）、（Ｉａ）またはそれらの薬学的に許容される塩を単独で、または任意の他の治療のための有効成分との混合物として含有することができる。また、それら医薬製剤は、活性成分を薬学的に許容される一種またはそれ以上の担体（例えば、希釈剤、溶剤、賦形剤など）と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造される。
投与経路としては、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、経口または、例えば静脈内などの非経口をあげることができる。
投与形態としては、例えば錠剤、注射剤などがあげられる。
経口投与に適当な、例えば錠剤などは、乳糖などの賦形剤、澱粉などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロースなどの結合剤などを用いて製造できる。
非経口投与に適当な、例えば注射剤などは、塩溶液、ブドウ糖溶液または塩水とブドウ糖溶液の混合液などの希釈剤または溶剤などを用いて製造できる。
化合物（Ｉ）、（Ｉａ）またはそれらの薬学的に許容される塩の投与量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度などにより異なるが、通常経口の場合、成人一人あたり、０．０１〜１０００ｍｇ、好ましくは０．０５〜１００ｍｇの範囲で、１日１回ないし数回投与する。静脈内投与などの非経口投与の場合、成人一人あたり０．００１〜１０００ｍｇ、好ましくは０．０１〜１００ｍｇを１日１回ないし数回投与する。しかしながら、これら投与量および投与回数に関しては、前述の種々の条件により変動する。
以下、本発明を実施例および参考例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例に限定されることはない。
なお、実施例および参考例で用いられるプロトン核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ ＮＭＲ）は、２７０ＭＨｚまたは３００ＭＨｚで測定されたものであり、化合物および測定条件によって交換性プロトンが明瞭には観測されないことがある。なお、シグナルの多重度の表記としては通常用いられるものを用いるが、ｂｒとは見かけ上幅広いシグナルであることを表す。
［４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル］−（１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）＝メタノン（化合物１）
参考例１で得られる化合物ａ（0.100 mg, 0.257 mmol）を、１，４−ジオキサン（1.0 mL）に溶解し、ヨードベンゼン（38.0 mL, 0.339 mmol）、ヨウ化銅（I）（5.0 mg, 0.026 mmol）、リン酸三カリウム（110 mg, 0.519 mmol）およびｔｒａｎｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサン（3.1 mL, 0. 026 mmol）を加え、加熱還流下で8時間攪拌した。反応終了後、室温まで放冷し、反応液に水を加えた。混合液を、珪藻土を通して濾過し、濾液を減圧留去した。得られた残渣をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝30／70）で精製することにより標記化合物１（98.1 mg, 収率 82%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 7.78-7.72 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.58-7.47 (m, 5H), 7.47-7.37 (m, 3H), 7.28-7.24 (m, 2H), 7.18 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 3.82-3.77 (m, 4H), 3.50 (s, 2H), 2.53-2.48 (m, 4H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 464, 466.
［４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル］−［１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］＝メタノン（化合物２）
化合物ａと３−ヨードアニソールを用い、実施例１と同様にして標記化合物２（90.7 mg, 収率71%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 7.79-7.70 (m, 1H), 7.65-7.63 (m, 1H), 7.59-7.52 (m, 1H), 7.48-7.43 (m, 2H), 7.42-7.37 (m, 1H), 7.29-7.23 (m, 2H), 7.18 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.09 (ddd, J = 7.9, 2.0, 1.0 Hz, 1H), 7.05-7.03 (m, 1H), 6.96 (ddd, J = 8.2, 2.3, 0.7 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.82-3.76 (m, 4H), 3.50 (s, 2H), 2.53-2.47 (m, 4H).
ESIMS m/z: [M + H]+494, 496.
［４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル］−［１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］＝メタノン（化合物３）
化合物ａと２−ヨードアニソールを用い、実施例１と同様にして標記化合物３（4.7 mg, 収率4%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.81-7.76 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.47-7.37 (m, 4H), 7.26-7.16 (m, 4H), 7.12-7.06 (m, 2H), 3.83-3.78 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 2.53-2.48 (m, 4H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 494, 496.
［４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル］−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］＝メタノン（化合物４）
化合物ａと２，４−ジフルオロヨードベンゼンを用い、実施例１と同様にして標記化合物２（7.4 mg, 収率6%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.80-7.73 (m, 1H), 7.53-7.43 (m, 3H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30-7.15 (m, 4H), 7.12-7.01 (m, 2H), 3.82-3.75 (m, 4H), 3.50 (s, 2H), 2.53-2.47 (m, 4H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 500, 502.
１−（４−｛３−［４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−カルボニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝フェニル）エタノン（化合物５）
化合物ａと４’−ヨードアセトフェノンを用い、実施例１と同様にして標記化合物５（150 mg, 収率77%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.18-8.12 (m, 2H), 7.78-7.71 (m, 1H), 7.68-7.57 (m, 4H), 7.46 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.33-7.27 (m, 2H), 7.17 (dd, J= 8.1, 1.5 Hz, 1H), 3.81-3.75 (m, 4H), 3.50 (s, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.53-2.48 (m, 4H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 506, 508.
［４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル］−｛１−［４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝＝メタノン（化合物６）
実施例５で得られる化合物５（100 mg, 0.197 mmol）をＴＨＦ（1.0 mL）−メタノール（0.2 mL）−水（0.1 mL）の混合溶媒に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（15.0 mg, 0.395 mmol）を加え、室温で1時間撹拌した。反応終了後、反応液にアセトンを加えた後に、続いて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。混合液を珪藻土に通して濾過し、濾液を減圧留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝80／20→0／100）で精製することにより標記化合物６（73.3 mg, 収率73%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 7.78-7.71 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.58-7.44 (m, 6H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.29-7.23 (m,2H), 7.18 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 5.01 (q, J = 5.9 Hz, 1H), 3.81-3.76 (m, 4H), 3.50 (s, 2H), 2.53-2.47 (m, 4H), 1.57 (d, J = 5.9 Hz, 3H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 508, 510.
［１−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−［４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル］＝メタノン（化合物７）
化合物ａと４−ブロモヨードベンゼンを用い、実施例１と同様にして標記化合物５（357 mg, 収率51%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 7.78-7.70 (m, 1H), 7.69-7.64 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.51-7.44 (m, 2H), 7.42-7.36 (m, 3H), 7.31-7.25 (m, 2H), 7.17 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 3.81-3.75 (m, 4H), 3.50 (s, 2H), 2.53-2.47 (m, 4H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 542, 544, 546.
［１−（４−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−［４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル］＝メタノン（化合物８）
実施例７で得られる化合物７（100 mg, 0.184 mmol）を１，４−ジオキサン−水（2／1）（1.5 mL）に溶解し、フェニルボロン酸（50.0 mg, 0.410 mmol）、炭酸ナトリウム（60.0 mg, 0.566 mmol）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（15.0 mg, 0.0184 mmol）を加え、加熱還流下で7時間撹拌した。室温まで放冷した後、反応液に水を加え、珪藻土を通して濾過した。溶媒を減圧留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝80／20→30／70）で精製することにより、標記化合物８（84.1 mg, 収率85%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 7.80-7.73 (m, 3H), 7.68-7.63 (m, 3H), 7.54-7.35 (m, 8H), 7.32-7.24 (m, 2H), 7.18 (dd, J= 7.9, 1.0 Hz, 1H), 3.84-3.77 (m, 4H), 3.50 (s, 2H), 2.54-2.47 (m, 4H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 540, 542.
［１−（４−シクロプロピルフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−［４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル］＝メタノン（化合物９）
化合物７と２−シクロプロピル−４，４，５，５-テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを用い、実施例８と同様にして標記化合物９（72.5 mg, 収率78%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 7.77-7.73 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.50-7.44 (m, 2H), 7.41-7.35 (m, 3H), 7.28-7.15 (m, 5H), 3.81-3.75 (m, 4H), 3.49 (s, 2H), 2.53-2.47 (m, 4H), 2.05-1.92 (m, 1H), 1.09-1.01 (m, 2H), 0.80-0.73 (m, 2H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 504, 506
［４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル］−（１−ｐ−トリル−１Ｈ−インドール−３−イル）＝メタノン（化合物１０）
化合物ａと４−ヨードトルエン用い、実施例１と同様にして標記化合物１０（61.7 mg, 収率50%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 7.77-7.73 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.50-7.44 (m, 2H), 7.41-7.30 (m, 5H), 7.28-7.21 (m, 2H), 7.18 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 3.82-3.76 (m, 4H), 3.50 (s, 2H), 2.53-2.47 (m, 4H), 2.45 (s, 3H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 478, 480.
［４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル］−［１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］＝メタノン（化合物１１）
化合物ａと４−ヨードフェノールを用い、実施例１と同様にして標記化合物１１（16.7 mg, 収率13%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.73-7.66 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.41-7.36 (m, 2H), 7.26-7.16 (m, 5H), 6.93-6.87 (m, 2H), 3.82-3.79 (m, 4H), 3.51 (s, 2H), 2.55-2.49 (m, 4H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 480, 482.
［１−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−［４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル）］＝メタノン（化合物１２）
化合物ａと４−ヨードアニリンを用い、実施例１と同様にして標記化合物１２（30.9 mg, 収率25%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 7.77-7.70 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.47-7.36 (m, 3H), 7.26-7.14 (m, 5H), 6.79 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.85 (br s, 2H), 3.81-3.76 (m, 4H), 3.49 (s, 2H), 2.53-2.47 (m, 4H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 479, 481.
［４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル］−［１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］＝メタノン（化合物１３）
化合物ａと４−ヨードニトロベンゼンを用い、実施例１と同様にして標記化合物１３（112 mg, 収率85%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.46-8.41 (m, 2H), 7.78-7.66 (m, 4H), 7.64-7.58 (m, 1H), 7.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.37-7.29 (m, 2H), 7.17 (dd, J= 8.1, 1.8 Hz, 1H), 3.80-3.74 (m, 4H), 3.50 (s, 2H), 2.54-2.48 (m, 4H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 509, 511.
［４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル］−｛１−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝＝メタノン（化合物１４）
化合物ａと４−ヨード−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンを用い、実施例１と同様にして標記化合物１４（92.3 mg, 収率70%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 7.78-7.71 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.46 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.43-7.37 (m, 2H), 7.36-7.29 (m, 2H), 7.26-7.14 (m, 3H), 6.85-6.78 (m, 2H), 3.82-3.76 (m, 4H), 3.49 (s, 2H), 3.03 (s, 6H), 2.52-2.47 (m, 4H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 507, 509.
４−｛３−［４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−カルボニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝ベンゾニトリル（化合物１５）
化合物ａと４−ヨードベンゾニトリルを用い、実施例１と同様にして標記化合物１５（439 mg, 収率70%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 7.89-7.82 (m, 2H), 7.77-7.71 (m, 1H), 7.70-7.62 (m, 3H), 7.60-7.54 (m, 1H), 7.46 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.37-7.27 (m, 2H), 7.17 (dd, J= 8.2, 1.3 Hz, 1H), 3.81-3.74 (m, 4H), 3.50 (s, 2H), 2.54-2.48 (m, 4H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 489, 491.
４−｛３−［４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−カルボニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝安息香酸（化合物１６）
実施例１５で得られる化合物１５（380 mg, 0.777 mmol）を50%エタノール水溶液（4.0 mL）に溶解し、水酸化リチウム・1水和物（65.0 mg, 1.54 mmol）を加え、加熱還流下3時間撹拌した。氷冷下、反応液に3 mol/L塩酸を加えた。混合物をクロロホルム／イソプロピルアルコール（6／1）で抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝99／1→95／5）で精製することにより、標記化合物１６（62.5 mg, 収率16%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 8.31-8.25 (m, 2H), 7.78-7.69 (m, 2H), 7.67-7.59 (m, 3H), 7.46 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.34-7.28 (m, 2H), 7.19 (dd, J= 8.2, 1.6 Hz, 1H), 3.85-3.78 (m, 4H), 3.53 (s, 2H), 2.58-2.51 (m, 4H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 508, 510.
４−｛３−［４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−カルボニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（化合物１７）
実施例１６で得られる化合物１６（45.0 mg, 0.0885 mmol）をＴＨＦ（1.0 mL）に溶解し、ジメチルアミン塩酸塩（15.0 mg, 0.18 mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）（34.0 mg, 0.177 mmol）、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ）（27.0 mg, 0.176 mmol）および炭酸カリウム（25.0 mg, 0.181 mmol）を加え、室温で2時間撹拌した。室温まで放冷した後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝99／1→95／5）で精製することにより標記化合物１７（40.0 mg, 収率 84%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 7.79-7.70 (m, 1H), 7.65-7.51 (m, 6H), 7.46 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32-7.24 (m, 2H), 7.18 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 3.81-3.76 (m, 4H), 3.50 (s, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.53-2.48 (m, 4H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 535, 537.
［４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル］−｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝＝メタノン（化合物１８）
化合物ａと４−ブロモフェニル メチルスルホンを用い、実施例１と同様にして標記化合物１８（65.2 mg, 収率47%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 8.16-8.11 (m, 2H), 7.77-7.71 (m, 3H), 7.66 (s, 1H), 7.63-7.56 (m, 1H), 7.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.36-7.28 (m, 2H), 7.17 (dd, J= 8.1, 1.8 Hz, 1H), 3.81-3.73 (m, 4H), 3.50 (s, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.55-2.47 (m, 4H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 542, 544.
［４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル］−［１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］＝メタノン（化合物１９）
化合物ａと２−ブロモナフタレンを用い、実施例１と同様にして標記化合物１９（28.3 mg, 収率21%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 8.01 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.95-7.87 (m, 3H), 7.82-7.75 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.66-7.52 (m, 4H), 7.46 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32-7.25 (m, 2H), 7.17 (dd, J= 8.3, 2.0 Hz, 1H), 3.84-3.78 (m, 4H), 3.50 (s, 2H), 2.54-2.49 (m, 4H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 514, 516.
［４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル］−［１−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］＝メタノン（化合物２０）
化合物ａと４−ヨードピリジンを用い、実施例１と同様にして標記化合物２０（111 mg, 収率93%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 8.78 (d, J= 4.9 Hz, 2H), 7.77-7.67 (m, 3H), 7.52-7.45 (m, 3H), 7.42-7.28 (m, 3H), 7.17 (dd, J = 8.2, 1.3 Hz, 1H), 3.80-3.73 (m, 4H), 3.50 (s, 2H), 2.53-2.46 (m, 4H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 465, 467.
［４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル］−［１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］＝メタノン（化合物２１）
化合物ａと５−ブロモ−２−メトキシピリジンを用い、実施例１と同様にして標記化合物２１（21.2 mg, 収率17%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.32 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.77-7.72 (m, 1H), 7.69 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.41-7.32 (m, 2H), 7.30-7.23 (m, 2H), 7.18 (dd, J= 8.1, 1.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.81-3.75 (m, 4H), 3.50 (s, 2H), 2.53-2.48 (m, 4H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 495, 497.
［４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル］−［１−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］＝メタノン（化合物２２）
化合物ａと５−ブロモピリミジンを用い、実施例１と同様にして標記化合物２２（10.0 mg, 収率8%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 9.28 (s, 1H), 8.99 (s, 2H), 7.79-7.73 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.52-7.45 (m, 2H), 7.42-7.32 (m, 3H), 7.17 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 3.81-3.74 (m, 4H), 3.51 (s, 2H), 2.54-2.49 (m, 4H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 466, 468.
（１−シクロヘキセニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−［４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル］＝メタノン（化合物２３）
参考例１で得られる化合物ａ（126 mg, 0.325 mmol）をトルエン（1.0 mL）に溶解し、トリ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（20.0 mg, 0.0218 mmol）、２−ジシクロヘキシルフォスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（Ｘｐｈｏｓ）（20.0 mg, 0.0419 mmol）およびリン酸三カリウム（64.4 mg, 0.304 mmol）を加え、60℃で1時間撹拌した。１−シクロヘキセニル−トリフロメタンスルホナート（50.0 mg, 0.217 mmol）を加え、加熱還流下、終夜撹拌した。反応終了後、室温まで放冷し反応液に水を加えた。混合液を珪藻土を通して濾過し、濾液を減圧留去した。得られた残渣をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝97／3）で精製することにより標記化合物２３（23.0 mg, 収率23%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.71-7.67 (m, 1H), 7.48-7.44 (m, 3H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.24-7.15 (m, 3H), 5.98-5.94 (m, 1H), 3.78-3.73 (m, 4H), 3.49 (s, 2H), 2.51-2.40 (m, 6H), 2.33-2.25 (m, 2H), 1.92-1.82 (m, 2H), 1.80-1.70 (m, 2H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 468, 470.
（１−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−３−イル）−［４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル］＝メタノン（化合物２４）
工程１
実施例２３で得られる化合物２３（22.6 mg, 0.0482 mmol）をエタノール（1.0 mL）に溶解し、パラジウム／炭素（10 mg, 10 wt%）を加え、水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応終了後、反応液をセライトを通して濾過した。濾液を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝95／5）で精製することにより（１−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−３−イル）−（ピペラジン−１−イル）＝メタノン（5.6 mg, 収率37%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 7.69-7.66 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.43-7.38 (m, 1H), 7.27-7.16 (m, 2H), 4.28-4.16 (m, 1H), 3.74-3.69 (m, 4H), 2.95-2.90 (m, 4H), 2.23-0.77 (m, 10H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 312.
工程２
工程１で得られる（１−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−３−イル）−（ピペラジン−１−イル）＝メタノン（5.6 mg, 0.018 mmol）をアセトニトリル（0.5 mL）に溶解し、３，４−ジクロロベンジルブロミド（6.3 mg, 0.027 mmol）、ヨウ化ナトリウム（4.2 mg, 0.028 mmol）および炭酸カリウム（4.0 mg, 0.029 mmol）を加え、室温で2時間撹拌した。反応終了後、室温まで放冷し反応液に水を加えた。混合液を珪藻土を通して濾過し、濾液を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝97／3）で精製することにより標記化合物２４（4.8 mg, 収率57%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 7.70-7.65 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.42-7.36 (m, 2H), 7.25-7.15 (m, 3H), 4.22 (tt, J= 11.6, 3.6 Hz, 1H), 3.77-3.71 (m, 4H), 3.49 (s, 2H), 2.51-2.45 (m, 4H), 2.21-2.13 (m, 2H), 2.01-1.91 (m, 2H), 1.86-0.79 (m, 6H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 470, 472.
４−［１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］ピペラジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチル（化合物２５）
参考例２で得られる化合物ｂ（100 mg, 0.374 mmol）をＴＨＦ（1.0 mL）に溶解し、ｔｅｒｔ−ブチル−ピペラジン−1−カルボキシラート（104 mg, 0.559 mmol）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（108 mg, 0.563 mmol）およびＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（87.0 mg, 0.569 mmol）を加え、室温で2時間撹拌した。室温まで放冷した後、反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出した固体を濾取し、減圧下乾燥した。得られた粗結晶をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルでリスラリーすることにより標記化合物２５（151 mg, 収率 93%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.77-7.71 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.44-7.38 (m, 3H), 7.26-7.23 (m, 2H), 7.08-7.02 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.77-3.72 (m, 4H), 3.54-3.48 (m, 4H), 1.48 (s, 9H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 436.
４−［１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］ピペラジン−１−カルボン酸−３，４−ジクロロフェニル（化合物２６）
３，４−ジクロロフェノール（73.1 mg, 0.448 mmol）をジクロロメタン（1.0 mL）に溶解し、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（49.0 mg, 0.302 mmol）および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（4.0 mg, 0.036 mmol）を加え、室温で1時間撹拌した。続いて、参考例３で得られる化合物ｃ（100 mg, 0.299 mmol）を加え、室温で1時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を加えた。混合液を、珪藻土を通して濾過し、濾液を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝80／20→0／100）で精製することにより標記化合物２６（48.1 mg, 収率31%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 7.78-7.71 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.46-7.38 (m, 4H), 7.31-7.24 (m, 3H), 7.09-6.99 (m, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.89-3.83 (m, 4H), 3.80-3.60 (m, 4H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 524, 526.
１−｛４−［１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］ピペラジン−１−イル｝−３，３−ジメチルブタン−１−オン（化合物２７）
参考例３で得られる化合物ｃとｔｅｒｔ−ブチル酢酸を用い、実施例２５と同様にして標記化合物２７（47.5 mg, 収率73%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.75-7.70 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.45-7.37 (m, 3H), 7.29-7.21 (m, 2H), 7.08-7.02 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.83-3.54 (m, 8H), 2.30 (s, 2H), 1.07 (s, 9H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 434.
［４−（３，４−ジクロロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］−［１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］＝メタノン（化合物２８）
参考例３で得られる化合物ｃと３，４−ジクロロ安息香酸を用い、実施例２５と同様にして標記化合物２８（141 mg, 収率92%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 7.75-7.68 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.54 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.46-7.37 (m, 3H), 7.29-7.22 (m, 3H), 7.09-7.02 (m, 2H), 3.94-3.38 (m, 8H), 3.89 (s, 3H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 508, 510.
［１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−（４−フェネチルピペラジン−１−イル）＝メタノン（化合物２９）
参考例３で得られる化合物ｃと（２−ブロモエチル）ベンゼンを用い、実施例２４の工程２と同様にして標記化合物２９（6.3 mg, 収率6%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 7.79-7.73 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.44-7.38 (m, 3H), 7.33-7.19 (m, 7H), 7.08-7.02 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.84-3.79 (m, 4H), 2.87-2.80 (m, 2H), 2.70-2.57 (m, 6H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 440.
［４−（３，３−ジメチルブチル）ピペラジン−１−イル］−［１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］＝メタノン（化合物３０）
参考例３で得られる化合物ｃ（100 mg, 0.299 mmol）を１，２−ジクロロエタン（1.0 mL）に溶解し、３，３−ジメチルブチルアルデヒド（75.0 mL, 0.638 mmol）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（130 mg, 0.613 mmol）および酢酸（7.0 mL, 0.12 mmol）を加え、室温で1時間撹拌した。反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。混合液を、珪藻土を通して濾過し、濾液を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝99／1→97／3）で精製することにより標記化合物３０（48.1 mg, 収率31%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 7.79-7.72 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.44-7.38 (m, 3H), 7.28-7.22 (m, 2H), 7.08-7.01 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.82-3.76 (m, 4H), 2.55-2.48 (m, 4H), 2.43-2.36 (m, 2H), 1.47-1.39 (m, 2H), 0.92 (s, 9H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 420.
４−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド（化合物３１）
参考例２で得られる化合物ｂ（100 mg, 0.374 mmol）をトルエン（1.0 mL）に溶解し、ジフェニルリン酸アジド（160 mL, 0.745 mmol）およびトリエチルアミン（110 mL, 0.788 mmol）を加え、加熱還流下、1時間撹拌した。続いて、１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン（183 mg, 0.747 mmol）を加えて、加熱還流下、1時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を加えた。混合液を、珪藻土を通して濾過し、濾液を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝98／2）で精製することにより標記化合物３１（125 mg, 収率65%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 7.69 (s, 1H), 7.52-7.36 (m, 6H), 7.25-7.10 (m, 3H), 7.04-6.97 (m, 2H), 6.38 (br s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.61-3.55 (m, 4H), 3.51 (s, 2H), 2.55-2.49 (m, 4H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 509, 511.
［４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル］−［１−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］＝メタノン（化合物３２）
工程１
２−メチルインドール−３−カルボン酸エチルエステルと４−ヨードアニソールを用い、実施例１と同様にして１−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸エチル（125 mg, 収率82%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.19-8.15 (m, 1H), 7.27-7.20 (m, 3H), 7.18-7.11 (m, 1H), 7.09-7.04 (m, 2H), 7.01-6.97 (m, 1H), 4.43 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 1.47 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
工程２
工程１で得られる１−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸エチルを用いて、実施例１６と同様にして１−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（64.8 mg, 収率59%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 8.27 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.32-7.23 (m, 3H), 7.20-7.13 (m, 1H), 7.11-7.05 (m, 2H), 7.01 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.62 (s, 3H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 282.
工程３
工程２で得られる１−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸と１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジンを用いて、実施例２５と同様にして標記化合物３２（62.9 mg, 収率70%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 7.55-7.52 (m, 1H), 7.46 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.43-7.36 (m, 1H), 7.27-6.99 (m, 8H), 3.90 (s, 3H), 3.81-3.66 (m, 4H), 3.49 (s, 2H), 2.55-2.43 (m, 4H), 2.34 (s, 3H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 508, 510.
［４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル］−［４−メトキシ−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］＝メタノン（化合物３３）
工程１
４−メトキシインドール−３−カルボン酸と１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジンを用いて、実施例２５と同様にして［４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル］−（４−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）＝メタノン（318 mg, 収率73%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 8.36 (br s, 1H), 7.43 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.18-7.11 (m, 2H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.90-3.87 (m, 5H), 3.47 (s, 2H), 3.44-3.35 (m, 2H), 2.57-2.27 (m, 4H).
工程２
工程１で得られる［４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル］−（４−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）＝メタノンと４−ヨードアニソールを用いて、実施例１と同様にして標記化合物３３（120 mg, 収率96%）を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 7.56-7.51 (m, 2H), 7.48-7.41 (m, 3H), 7.30 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.17-7.07 (m, 3H), 6.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.84 (s, 6H), 3.55-3.45 (m, 4H), 3.52 (s, 2H), 2.42-2.36 (m, 4H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 524, 526.
［４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル］−［５−メトキシ−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］＝メタノン（化合物３４）
工程１
５−メトキシインドール−３−カルボン酸と１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジンを用いて、実施例２５と同様にして［４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル］−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）＝メタノン（112 mg, 収率25%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 8.58 (br s, 1H), 7.47-7.36 (m, 3H), 7.28-7.14 (m, 3H), 6.88 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.79-3.73 (m, 4H), 3.49 (s, 2H), 2.52-2.45 (m, 4H).
ESIMS m/z: [M + H]- 416, 418.
工程２
工程１で得られる［４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル］−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）＝メタノンと４−ヨードアニソールを用いて、実施例１と同様にして標記化合物３４（82.3 mg, 収率94%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 7.51 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.42-7.35 (m, 3H), 7.32-7.15 (m, 3H), 7.06-7.00 (m, 2H), 6.89 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.83-3.78 (m, 4H), 3.50 (s, 2H), 2.53-2.47 (m, 4H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 524, 526.
［４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル］−［６−メトキシ−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］＝メタノン（化合物３５）
工程１
６−メトキシインドール−３−カルボン酸と１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジンを用いて、実施例２５と同様にして［４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル］−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）＝メタノン（122 mg, 収率28%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 8.77 (br s, 1H), 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.17 (dd, J= 8.3, 1.3 Hz, 1H), 6.88-6.79 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.76-3.71 (m, 4H), 3.48 (s, 2H), 2.50-2.44 (m, 4H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 418, 420.
工程２
工程１で得られる［４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル］−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）＝メタノンと４−ヨードアニソールを用いて、実施例１と同様にして標記化合物３５（110 mg, 収率88%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 7.62 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.46-7.35 (m, 5H), 7.17 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.08-7.01 (m, 2H), 6.93-6.83 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.81-3.75 (m, 7H), 3.49 (s, 2H), 2.52-2.46 (m, 4H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 524, 526.
［７−クロロ−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−［４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル］＝メタノン（化合物３６）
工程１
７−クロロインドール−３−カルボン酸と１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジンを用いて、実施例２５と同様にして（７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−［４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル］＝メタノン（410 mg, 収率95%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 8.72 (br s, 1H), 7.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.39 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.21-7.10 (m, 2H), 3.76-3.70 (m, 4H), 3.49 (s, 2H), 2.51-2.43 (m, 4H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 422, 424, 426.
工程２
工程１で得られる（７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−［４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル］＝メタノンと４−ヨードアニソールを用いて、実施例１と同様にして標記化合物３６（79.4 mg, 収率64%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.69 (dd, J= 7.7, 0.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.41-7.37 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, 2H), 7.22-7.11 (m, 3H), 6.98-6.93 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.79-3.73 (m, 4H), 3.49 (s, 2H), 2.51-2.47 (m, 4H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 528, 530, 532.
［７−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−［４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル］＝メタノン（化合物３７）
工程１
７−ニトロインドールと４−ヨードアニソールを用いて、実施例１と同様にして１−（４−メトキシフェニル）−７−ニトロ−１Ｈ−インドール（63.9 mg, 収率60%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.92 (dd, J = 7.7, 0.7 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 3.3 Hz, 1H), 7.22-7.16 (m, 3H), 6.99-6.93 (m, 2H), 6.79 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H).
工程２
工程１で得られる１−（４−メトキシフェニル）−７−ニトロ−１Ｈ−インドール（630 mg, 2.35 mmol）をＤＭＦ（10 mL）に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）（460 mg, 1.71 mmol）を加え、室温で2時間撹拌した。反応終了後、反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出した粗結晶を濾取し、減圧下乾燥した。得られた粗結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製することにより３−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）−７−ニトロ−１Ｈ−インドール（575 mg, 収率71%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.90 (dd, J= 8.1, 0.9 Hz, 1H), 7.86 (dd, J= 7.7, 0.9 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.31 (dd, J = 8.1, 7.7 Hz, 1H), 7.20-7.14 (m, 2H), 6.98-6.92 (m, 2H), 3.85 (s, 3H).
工程３
工程２で得られる３−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）−７−ニトロ−１Ｈ−インドール（575 mg, 1.66 mmol）をＤＭＦ（3.0 mL）に溶解し、ｎ−プロパノール（10 mL）、酢酸パラジウム（35.1mg, 0.166 mmol）、１,３−ビス（ジフェニルフォスフィノ）プロパン（136 mg, 0.330 mmol）および炭酸カリウム（275 mg, 1.99 mmol）を加え、一酸化炭素雰囲気下、100℃で2時間撹拌した。反応終了後、室温まで放冷した後、反応液をセライトを通して濾過し、濾液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝98／2）で精製することにより７−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸−ｎ−プロピル（49.0 mg, 収率 8%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 7.76 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 7.43-7.37 (m, 2H), 7.11 (dd, J = 8.1, 7.7 Hz, 1H), 7.03-6.97 (m, 2H), 6.52 (dd, J = 7.7, 0.9 Hz, 1H), 4.29 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.36 (br s, 2H), 1.81 (qt, J= 7.5, 6.6 Hz, 2H), 1.05 (t, J= 7.5 Hz, 3H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 325.
工程４
工程３で得られる７−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸−ｎ−プロピルを用いて、実施例１６と同様にして７−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（26.0 mg, 収率58%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 7.84 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 7.46-7.39 (m, 2H), 7.14 (dd, J = 7.9, 7.6 Hz, 1H), 7.06-6.98 (m, 2H), 6.55 (dd, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 283.
工程５
工程４で得られる７−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸と１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジンを用いて、実施例２５と同様にして標記化合物３７（21.7 mg, 収率46%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 7.45 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.42-7.35 (m, 4H), 7.20-7.13 (m, 2H), 7.08-6.96 (m, 3H), 6.49 (dd, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.78-3.73 (m, 4H), 3.49 (s, 2H), 3.38 (br s, 2H), 2.51-2.46 (m, 4H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 509, 511.
［４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル］−［１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル］＝メタノン（化合物３８）
工程１
４−アザインドールと４−ヨードアニソールを用い、実施例１と同様にして１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（161 mg, 収率85%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 8.51 (dd, J= 4.4, 1.1 Hz, 1H), 7.73 (dd, J= 8.4, 1.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 3.3 Hz, 1H), 7.41-7.35 (m, 2H), 7.12 (dd, J = 8.4, 4.4 Hz, 1H), 7.08-7.02 (m, 2H), 6.86 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H).
工程２
工程１で得られる１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンを用い、実施例３７の工程２と同様にして３−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（154 mg, 収率95%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.60 (dd, J= 4.4, 1.1 Hz, 1H), 7.71 (dd, J= 8.6, 1.1 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.39-7.32 (m, 2H), 7.19 (dd, J = 8.6, 4.4 Hz, 1H), 7.09-7.02 (m, 2H), 3.89 (s, 3H).
工程３
工程２で得られる３−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンを用い、実施例３７の工程３と同様にして１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸−ｎ−プロピル（75.0 mg, 収率56%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.72 (dd, J= 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.42-7.37 (m, 2H), 7.19 (dd, J = 8.4, 4.8 Hz, 1H), 7.10-7.04 (m, 2H), 4.38 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 1.84 (qt, J = 7.3, 7.0 Hz, 2H), 1.04 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
工程４
工程３で得られる１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸−ｎ−プロピルを用い、実施例１６と同様にして１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（65.8 mg, 定量的）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.57 (dd, J= 4.8, 1.1 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.83 (dd, J = 8.4, 1.1 Hz, 1H), 7.43-7.37 (m, 2H), 7.30 (dd, J = 8.4, 4.8 Hz, 1H), 7.12-7.07 (m, 2H), 3.91 (s, 3H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 269.
工程５
工程４で得られる１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸と１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジンを用いて、実施例２５と同様にして標記化合物３８（108 mg, 収率92%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 8.56 (dd, J= 4.6, 1.3 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.42-7.35 (m, 3H), 7.22-7.13 (m, 2H), 7.09-7.03 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.88-3.78 (m, 4H), 3.51 (s, 2H), 2.61-2.51 (m, 4H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 495, 497, 499.
［４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル］−［１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］＝メタノン（化合物３９）
工程１
５−アザインドールと４−ヨードアニソールを用い、実施例１と同様にして１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（140 mg, 収率74%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 8.98 (s, 1H), 8.33 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.42-7.36 (m, 2H), 7.33 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.09-7.02 (m, 2H), 6.75 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H).
工程２
工程１で得られる１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジンを用い、実施例３７の工程２と同様にして３−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（56.1 mg, 収率35%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 8.93 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.38-7.33 (m, 3H), 7.29 (dd, J= 5.9, 0.9 Hz, 1H), 7.09-7.02 (m, 2H), 3.89 (s, 3H).
工程３
工程２で得られる３−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジンを用い、実施例３７の工程３と同様にして１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸−ｎ−プロピル（34.5 mg, 収率67%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 9.48 (d, J= 0.7 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.43-7.35 (m, 2H), 7.32 (dd, J = 5.9, 0.7 Hz, 1H), 7.11-7.05 (m, 2H), 4.36 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 1.86 (qt, J = 7.5, 6.8 Hz, 2H), 1.08 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
工程４
工程３で得られる１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸−ｎ−プロピルを用い、実施例１６と同様にして１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（18.8 mg, 収率66%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 9.76 (s, 1H), 8.57 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.69 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.48-7.38 (m, 2H), 7.13-7.07 (m, 2H), 3.91 (s, 3H).
工程５
工程４で得られる１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸と１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジンを用いて、実施例２５と同様にして標記化合物３９（28.0 mg, 収率81%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 9.08 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.46 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.41-7.35 (m, 3H), 7.32 (dd, J = 5.9, 1.1 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.10-7.04 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.82-3.76 (m, 4H), 3.50 (s, 2H), 2.55-2.50 (m, 4H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 495, 497, 499.
［４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル］−［１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］＝メタノン（化合物４０）
工程１
６−アザインドールと４−ヨードアニソールを用い、実施例１と同様にして１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（172 mg, 収率92%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.84 (s, 1H), 8.30 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 7.46-7.40 (m, 3H), 7.10-7.04 (m, 2H), 6.66 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H).
工程２
工程１で得られる１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジンを用い、実施例３７の工程２と同様にして３−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（143 mg, 収率88%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.79 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 5.5, 1.1 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.43-7.37 (m, 2H), 7.10-7.03 (m, 2H), 3.90 (s, 3H).
工程３
工程２で得られる３−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジンを用い、実施例３７の工程３と同様にして１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸−ｎ−プロピル（87.9 mg, 収率71%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.81 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 5.5, 1.1 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.47-7.41 (m, 2H), 7.12-7.06 (m, 2H), 4.34 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 1.85 (qt, J = 7.3, 6.8 Hz, 2H), 1.08 (t, J= 7.3 Hz, 3H).
工程４
工程３で得られる１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸−ｎ−プロピルを用い、実施例１６と同様にして１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（74.2 mg, 収率100%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.86 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.20-8.12 (m, 2H), 7.49-7.40 (m, 2H), 7.14-7.06 (m, 2H), 3.91 (s, 3H).
工程５
工程４で得られる１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸と１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジンを用いて、実施例２５と同様にして標記化合物４０（95.9 mg, 収率70%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.81 (s, 1H), 8.39 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.65 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.47-7.37 (m, 4H), 7.18 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.11-7.05 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.80-3.74 (m, 4H), 3.51 (s, 2H), 2.55-2.48 (m, 4H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 495, 497, 499.
［４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル］−［１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］＝メタノン（化合物４２）
工程１
７−アザインドール−3−カルボン酸を用い、実施例２５と同様にして［４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）＝メタノン（154 mg, 収率95%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 9.95 (br d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.1, 4.8 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.４, 1.8 Hz, 1H), 3.80-3.75 (m, 4H), 3.50 (s, 2H), 2.52-2.46 (m, 4H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 389, 391, 393.
工程２
工程１で得られる［４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）＝メタノンと４−ヨードアニソールを用い、実施例１と同様にして標記化合物４１（120 mg, 収率94%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 8.40 (dd, J= 4.6, 1.5 Hz, 1H), 8.12 (dd, J= 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.61-7.55 (m, 2H), 7.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.1, 4.6 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.09-7.03 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.83-3.78 (m, 4H), 3.50 (s, 2H), 2.54-2.49 (m, 4H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 495, 497, 499.
［４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル］−［１−（４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロロ−３−イル］＝メタノン（化合物４３）
工程１
４−メトキシアニリン（500 mg, 4.07 mmol）をシクロペンタノン（5.0 mL, 56.5 mmol）に懸濁し、炭酸水素ナトリウム（380 mg, 4.52 mmol）を加え、氷冷下、ブロモピルビン酸エチル（610 μL, 4.88 mmol）を静かに滴下し、室温で終夜撹拌した。反応終了後、綿線濾過し、濾液を減圧溜去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝90／10→70／30）で精製することにより、１−（４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−３−カルボン酸エチル（147 mg, 収率13%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 7.42 (s, 1H), 7.31-7.24 (m, 2H), 6.97-6.90 (m, 2H), 4.27 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.90-2.74 (m, 4H), 2.51-2.39 (m, 2H), 1.33 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 286.
工程２
工程１で得られる１−（４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−３−カルボン酸エチルを用い、実施例１６と同様にして１−（４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−３−カルボン酸（146 mg, 収率95%）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 11.76 (br s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.47-7.42 (m, 2H), 7.05-7.00 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.83-2.75 (m, 2H), 2.74-2.67 (m, 2H), 2.44-2.32 (m, 2H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 258.
工程３
工程２で得られる１−（４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−３−カルボン酸と１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジンを用いて、実施例２５と同様にして標記化合物４２（95.0 mg, 収率92%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 7.45 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.29-7.23 (m, 2H), 7.17 (dd, J= 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.96-6.90 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.76-3.71 (m, 4H), 3.47 (s, 2H), 2.81-2.67 (m, 4H), 2.50-2.37 (m, 6H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 484, 486.
［４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル］−［１−（４−メトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］＝メタノン（化合物４３）
工程１
シクロヘキサノンを用い、実施例４２の工程１と同様にして１−（４−メトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸エチル（614 mg, 収率51%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 7.34 (s, 1H), 7.24-7.17 (m, 2H), 6.98-6.91 (m, 2H), 4.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.84-2.78 (m, 2H), 2.47-2.40 (m, 2H), 1.80-1.74 (m, 4H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
工程２
工程１で得られる１−（４−メトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸エチルを用い、実施例１６と同様にして１−（４−メトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（524 mg, 収率95%）を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 7.35-7.29 (m, 3H), 7.06-6.99 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.70-2.64 (m, 2H), 2.44-2.39 (m, 2H), 1.71-1.65 (m, 4H).
ESIMS m/z: [M + H]+272.
工程３
工程２で得られる１−（４−メトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸と１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジンを用いて、実施例２５と同様にして標記化合物４３（54.0 mg, 収率62%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 7.45 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.22-7.14 (m, 3H), 6.96-6.90 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.75-3.70 (m, 4H), 3.47 (s, 2H), 2.64-2.59 (m, 2H), 2.47-2.41 (m, 6H), 1.79-1.73 (m, 4H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 498, 500.
［４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル］−［１−（４−メトキシフェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｂ］ピロール−３−イル］＝メタノン（化合物４４）
工程１
テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンを用い、実施例４２の工程１と同様にして１−（４−メトキシフェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｂ］ピロール−３−カルボン酸エチル（694 mg, 収率57%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 7.37 (s, 1H), 7.26-7.18 (m, 2H), 7.00-6.93 (m, 2H), 4.90 (s, 2H), 4.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.93-3.80 (m, 5H), 2.63-2.54 (m, 2H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 302.
工程２
工程１で得られる１−（４−メトキシフェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｂ］ピロール−３−カルボン酸エチルを用い、実施例１６と同様にして１−（４−メトキシフェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｂ］ピロール−３−カルボン酸（585 mg, 収率93%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 7.45 (s, 1H), 7.25-7.20 (m, 2H), 7.01-6.95 (m, 2H), 4.92 (s, 2H), 3.94-3.90 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.63-2.57 (m, 2H).
ESIMS m/z: [M + H]+274.
工程３
工程２で得られる１−（４−メトキシフェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｂ］ピロール−３−カルボン酸と１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジンを用いて、実施例２５と同様にして標記化合物４４（90.1 mg, 収率98%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 7.44 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23-7.14 (m, 3H), 6.99-6.93 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.94-3.89 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.78-3.72 (m, 4H), 3.47 (s, 2H), 2.64-2.56 (m, 2H), 2.47-2.42 (m, 4H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 500, 502.
［４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル］−［１−（４−メトキシフェニル）−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］ピロール−３−イル］＝メタノン（化合物４５）
工程１
ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オンを用い、実施例４２の工程１と同様にして１−（４−メトキシフェニル）−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］ピロール−３−カルボン酸エチル（306 mg, 収率62%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 7.36 (s, 1H), 7.20-7.13 (m, 2H), 6.98-6.93 (m, 2H), 4.57-4.55 (m, 2H), 4.29 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.97-3.92 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.96-2.90 (m, 2H), 1.34 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 302.
工程２
工程１で得られる１−（４−メトキシフェニル）−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］ピロール−３−カルボン酸エチルを用い、実施例１６と同様にして１−（４−メトキシフェニル）−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］ピロール−３−カルボン酸（198 mg, 収率73%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 7.43 (s, 1H), 7.21-7.14 (m, 2H), 6.99-6.93 (m, 2H), 4.57-4.55 (m, 2H), 3.97-3.92 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.97-2.90 (m, 2H).
ESIMS m/z: [M + H]- 272.
工程３
工程２で得られる１−（４−メトキシフェニル）−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］ピロール−３−カルボン酸と１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジンを用いて、実施例２５と同様にして標記化合物４５（91.6 mg, 定量的）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 7.45 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19-7.12 (m, 3H), 6.98-6.86 (m, 3H), 4.58 (s, 2H), 3.95-3.89 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.77-3.71 (m, 4H), 3.47 (s, 2H), 2.79-2.74 (m, 2H), 2.48-2.43 (m, 4H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 500, 502, 504.
［４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル］−［１−（４−メトキシフェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロチオピラノ［４，３−ｂ］ピロール−３−イル］＝メタノン（化合物４６）
工程１
４−オキソチアンを用い、実施例４２の工程１と同様にして１−（４−メトキシフェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロチオピラノ［４，３−ｂ］ピロール−３−カルボン酸エチル（387 mg, 収率74%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.34 (s, 1H), 7.22-7.16 (m, 2H), 6.98-6.93 (m, 2H), 4.28 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.00-3.98 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.85-2.80 (m, 2H), 2.71-2.67 (m, 2H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 318.
工程２
工程１で得られる１−（４−メトキシフェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロチオピラノ［４，３−ｂ］ピロール−３−カルボン酸エチルを用い、実施例１６と同様にして１−（４−メトキシフェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロチオピラノ［４，３−ｂ］ピロール−３−カルボン酸（135 mg, 収率78%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.42 (s, 1H), 7.23-7.17 (m, 2H), 7.00-6.94 (m, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.86-2.81 (m, 2H), 2.72-2.66 (m, 2H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 290.
工程３
工程２で得られる１−（４−メトキシフェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロチオピラノ［４，３−ｂ］ピロール−３−カルボン酸と１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジンを用いて、実施例２５と同様にして標記化合物４６（145 mg, 定量的）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.44 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.20-7.14 (m, 3H), 6.97-6.92 (m, 2H), 6.79 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 3.76-3.71 (m, 4H), 3.46 (s, 2H), 2.88-2.82 (m, 2H), 2.72-2.67 (m, 2H), 2.46-2.41 (m, 4H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 516, 518, 520.
４−［７−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボニル］ピペラジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチル（化合物４７）
参考例４で得られる化合物ｄを用いて、実施例２５と同様にして標記化合物４７（2.02 g, 収率98%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 8.18 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.53-7.47 (m, 2H), 7.39-7.34 (m, 2H), 3.75-3.68 (m, 4H), 3.54-3.48 (m, 4H), 1.48 (s, 9H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 475, 477, 479.
［７−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−｛４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペラジン−１−イル｝＝メタノン（化合物４８）
参考例５で得られる化合物ｅと３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドを用いて、実施例２４の工程２と同様にして標記化合物４８（72.0 mg, 収率98%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 8.17 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.58-7.47 (m, 4H), 7.38-7.33 (m, 2H), 7.29-7.18 (m, 2H), 3.80-3.73 (m, 4H), 3.59 (s, 2H), 2.55-2.50 (m, 4H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 551, 553, 555.
［７−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−［４−（４−メチル−３−ニトロベンジル）ピペラジン−１−イル］＝メタノン（化合物４９）
参考例５で得られる化合物ｅと４−メチル−３−ニトロベンジルクロリドを用いて、実施例２４の工程２と同様にして標記化合物４９（70.0 mg, 収率100%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 8.17 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.52-7.45 (m, 3H), 7.38-7.26 (m, 3H), 3.79-3.72 (m, 4H), 3.58 (s, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.55-2.49 (m, 4H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 524, 526, 528.
３−（｛４−［７−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボニル］ピペラジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル（化合物５０）
参考例５で得られる化合物ｅと３−シアノベンズアルデヒドを用いて、実施例３０と同様にして標記化合物５０（85.0 mg, 収率87%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.17 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.69-7.63 (m, 2H), 7.59-7.54 (m, 3H), 7.51-7.41 (m, 3H), 7.38-7.32 (m, 2H), 3.78-3.73 (m, 4H), 3.58 (s, 2H), 2.54-2.48 (m, 4H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 490, 492, 494.
３−（｛４−［７−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボニル］ピペラジン−１−イル｝メチル）ベンズアミド（化合物５１）
実施例５０で得られる化合物５０（64.9 mg, 0.132 mmol）を50%エタノール水溶液（4.0 mL）に懸濁し、水酸化リチウム・1水和物（9.7 mg, 0.231 mmol）を加え、50℃で8時間撹拌した。氷冷下、反応液に3 mol/L塩酸を加え、析出した固体を濾取し、減圧下乾燥した。得られた粗結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝99／1→95／5）で精製することにより、標記化合物５１（30.0 mg, 収率45%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 8.16 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.84-7.81 (m, 1H), 7.71-7.66 (m, 1H), 7.65 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.54-7.46 (m, 3H), 7.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39-7.33 (m, 2H), 3.77-3.70 (m, 4H), 3.60 (s, 2H), 2.55-2.49 (m, 4H).
ESIMS m/z: [M + H]+508, 510, 512.
［７−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−（４−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）＝メタノン（化合物５２）
参考例５で得られる化合物ｅと３−クロロメチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジンを用いて、実施例２４の工程２と同様にして標記化合物５２（41.9 mg, 収率72%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 8.70 (s, 1H), 8.17 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.88 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.69-7.63 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.52-7.46 (m, 2H), 7.39-7.32 (m, 2H), 3.80-3.73 (m, 4H), 3.65 (s, 2H), 2.58-2.51 (m, 4H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 534, 536, 538.
［７−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−｛４−［（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝＝メタノン（化合物５３）
参考例５で得られる化合物ｅと６−メトキシピリジン−３−カルボキシアルデヒドを用いて、実施例３０と同様にして標記化合物５３（60.0 mg, 収率91%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 8.16 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.52-7.46 (m, 2H), 7.38-7.32 (m, 2H), 6.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.76-3.70 (m, 4H), 3.48 (s, 2H), 2.53-2.47 (m, 4H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 496, 498.
５−（｛４−［７−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボニル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物５４）
工程１
３−ピリジンカルボキシアルデヒド（3.00 mL, 31.8 mmol）、エチレングリコール（2.66 mL, 47.7 mmol）、ｐ−トルエンスルホン酸（302 mg,1.59 mmol）をトルエン（100 mL）に懸濁させ、窒素雰囲気下、Dean-Starkトラップを用いて生じる水を除去しながら、２時間加熱還流した。反応液に飽和炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝1／1）で精製することにより、３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン（4.27 g, 収率89％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 4.02-4.18 (m, 4H), 5.86 (s, 1H), 7.32 (ddd, J = 0.7, 4.8, 8.1 Hz, 1H), 7.80 (ddd, J = 0.7, 1.8, 8.1 Hz, 1H), 8.63 (dd, J = 1.8, 4.8 Hz, 1H) , 8.72 (d, J=1.8Hz, 1H).
工程２
工程１で得られる３−（１，３−ジオキソラン−2−イル）ピリジン（1.00 g, 6.62 mmol）をジクロロメタン（20.0 mL）に溶解させ、窒素雰囲気下、室温でヨードメタン（494 μL, 7.94 mmol）を加えた。室温で72時間撹拌した後、反応液を濃縮し、残渣をジイソプロピエルエーテルでスラリー精製することにより、ヨウ化３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−１−ピリジニウム（1.85 g,収率96％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 4.02-4.13 (m, 4H), 4.38 (s, 3H), 6.07 (s, 1H), 8.14 (dd, J = 6.6, 7.7 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 9.01 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 9.10 (s, 1H).
工程３
工程２で得られるヨウ化３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−１−ピリジニウム（1.85 g, 6.31 mmol）を水（40 mL）に溶解させ、窒素雰囲気下、0℃でフェリシアン化カリウム（22.9 g, 69.4 mmol）の水（50 mL）溶液を１時間かけて滴下した。同温度で水酸化カリウム（55.9 g, 100 mmol）の水（9.5 mL）溶液を30分かけて滴下した。トルエン（65 mL）を加え、40℃で30分間攪拌した後、反応液をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝1／1）で精製することにより、１−メチル−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２（１Ｈ）−ピリドンと１−メチル−３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２（１Ｈ）−ピリドンの73：27混合物（933 mg, 収率82％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 3.54 (s, 2.19H), 3.56 (s, 0.81H), 3.95-4.15 (m, 4H), 5.57 (s, 0.73H), 6.00 (s, 0.27H), 6.18 (dd, J = 6.6, 7.0 Hz, 0.27H) 6.19 (d, J = 9.9 Hz, 0.73H), 7.31 (dd, J = 2.2, 6.6 Hz, 0.27H), 7.40-7.44 (m, 1.46H), 7.60 (dd, J = 2.2, 7.0 Hz, 0.27H).
工程4
工程３で得られる１−メチル−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２（１Ｈ）−ピリドンと１−メチル−３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２（１Ｈ）−ピリドンの73：27混合物（933 mg, 5.15 mmol）をテトラヒドロフラン（10.0 mL）に溶解させ、窒素雰囲気下、室温で１規定塩酸（10.0 mL）を加えた。同温度で12時間撹拌した後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製することにより、１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシアルデヒド（309 mg, 収率45％）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 3.65 (s, 3H), 6.62 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 2.6, 9.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 9.63 (s, 1H).
工程５
参考例５で得られる化合物ｅと工程４で得られる１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシアルデヒドを用いて、実施例３０と同様にして標記化合物５４（47.2 mg, 収率71%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 8.17 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.52-7.46 (m, 2H), 7.39-7.32 (m, 3H), 7.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.77-3.70 (m, 4H), 3.53 (s, 3H), 3.28 (s, 2H), 2.52-2.47 (m, 4H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 496, 498.
［７−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−｛４−［（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝＝メタノン（化合物５５）
参考例５で得られる化合物ｅと２−ヒドロキシピリジン−５−カルボキシアルデヒドを用いて、実施例３０と同様にして標記化合物５５（37.3 mg, 収率97%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 12.50 (br s, 1H), 8.17 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.54-7.46 (m, 3H), 7.39-7.33 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 6.58 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.75-3.71 (m, 4H), 3.31 (s, 2H), 2.51-2.47 (m, 4H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 482, 484.
［７−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝＝メタノン（化合物５６）
参考例５で得られる化合物ｅと１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアルデヒドを用いて、実施例３０と同様にして標記化合物５６（54.9 mg, 収率88%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 8.16 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.52-7.46 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.38-7.32 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.76-3.69 (m, 4H), 3.47 (s, 2H), 2.53-2.47 (m, 4H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 469, 471.
［７−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−［４−（キノキサリン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］＝メタノン（化合物５７）
参考例５で得られる化合物ｅとキノキサリン−２−カルボキシアルデヒドを用いて、実施例３０と同様にして標記化合物５７（57.0 mg, 収率83%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 9.04 (s, 1H), 8.17 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.15-8.04 (m, 2H), 7.82-7.73 (m, 2H), 7.66 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.52-7.46 (m, 2H), 7.38-7.32 (m, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.83-3.76 (m, 4H), 2.70-2.64 (m, 4H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 517, 519.
［７−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−｛４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝＝メタノン（化合物５８）
参考例５で得られる化合物ｅとテトラヒドロピラン−４−カルバルデヒドを用いて、実施例３０と同様にして標記化合物５８（57.3 mg, 収率91%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 8.16 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.52-7.46 (m, 2H), 7.39-7.33 (m, 2H), 4.01-3.93 (m, 2H), 3.75-3.69 (m, 4H), 3.43-3.33 (m, 2H), 2.50-2.45 (m, 4H), 2.24 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 1.82-1.62 (m, 3H), 1.37-1.19 (m, 2H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 473, 475.
［７−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−｛４−［（１，１−ジオキソテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝＝メタノン（化合物５９）
参考例５で得られる化合物ｅと１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラン−４−カルバルデヒドを用いて、実施例３０と同様にして標記化合物５９（41.8 mg, 定量的）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 8.17 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.53-7.47 (m, 2H), 7.39-7.33 (m, 2H), 3.76-3.71 (m, 4H), 3.14-2.89 (m, 4H), 2.52-2.46 (m, 4H), 2.31-2.18 (m, 4H), 1.91-1.67 (m, 3H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 521, 523.
４−（｛４−［７−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボニル］ピペラジン−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチル（化合物６０）
参考例５で得られる化合物ｅと１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−カルボキシアルデヒドを用いて、実施例３０と同様にして標記化合物５８（41.8 mg, 定量的）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 8.16 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.52-7.46 (m, 2H), 7.39-7.33 (m, 2H), 4.14-4.05 (m, 2H), 3.75-3.68 (m, 4H), 2.76-2.63 (m, 2H), 2.50-2.44 (m, 4H), 2.22 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.79-1.60 (m, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.16-1.03 (m, 2H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 572, 574.
［７−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−［４−（ピペリジン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］＝メタノン（化合物６１）
実施例６０で得られる化合物６０（66.0 mg, 0.115 mmol）を４ mol/L塩酸−酢酸エチル溶液に溶解し、室温で1時間撹拌した。反応終了後、反応液を水で抽出した。水層に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え塩基性にした後に、クロロホルム／イソプロピルアルコール（6／1）で抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝99／1→95／5）で精製することにより、標記化合物６１（34.1 mg, 収率63%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 8.16 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.52-7.47 (m, 2H), 7.39-7.34 (m, 2H), 3.76-3.69 (m, 4H), 3.22-3.14 (m, 2H), 2.71-2.59 (m, 2H), 2.50-2.44 (m, 4H), 2.23 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.12-1.54 (m, 4H), 1.18-1.29 (m, 2H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 472, 474.
１−［４−（｛４−［７−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボニル］ピペラジン−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］エタノン（化合物６２）
実施例６１で得られる化合物６１（50.0 mg, 0.106 mmol）をジクロロメタン（0.5 mL）に溶解し、ピリジン（17.0 mL, 0.211 mmol）およびアセチルクロリド（10.0 mL, 0.139 mmol）を加え、室温で1時間撹拌した。反応終了後、室温まで放冷し、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。混合液を珪藻土を通して濾過し、濾液を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝99／1→97／3）で精製することにより標記化合物６２（47.4 mg, 収率 87%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 8.17 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.52-7.46 (m, 2H), 7.39-7.33 (m, 2H), 4.67-4.56 (m, 1H), 3.85-3.69 (m, 5H), 3.09-2.97 (m, 1H), 2.61-2.44 (m, 5H), 2.23 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.89-1.67 (m, 3H), 1.16-1.03 (m, 2H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 514, 516.
［７−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−（４−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）＝メタノン（化合物６３）
実施例６１で得られる化合物６１とメタンスルホニルクロリドを用いて、実施例６２と同様にして標記化合物６３（17.3 mg, 収率48%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 8.17 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.52-7.46 (m, 2H), 7.39-7.33 (m, 2H), 3.87-3.77 (m, 2H), 3.76-3.70 (m, 4H), 2.77 (s, 3H), 2.71-2.59 (m, 2H), 2.51-2.44 (m, 4H), 2.26 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.95-1.84 (m, 2H), 1.73-1.54 (m, 2H), 1.38-1.26 (m, 1H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 550, 552.
［７−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−（４−｛［１−（モルホリノスルホニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）＝メタノン（化合物６４）
実施例６１で得られる化合物６１とモルホリン−４−スルホニルクロリドを用いて、実施例６２と同様にして標記化合物６４（22.7 mg, 収率34%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 8.17 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.52-7.47 (m, 2H), 7.39-7.33 (m, 2H), 3.79-3.67 (m, 10H), 3.24-3.18 (m, 4H), 2.88-2.76 (m, 2H), 2.50-2.44 (m, 4H), 2.25 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.90-1.79 (m, 2H), 1.69-1.58 (m, 1H), 1.31-1.20 (m, 2H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 621, 623, 625.
［７−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−（４−｛［１−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イルスルホニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）＝メタノン（化合物６５）
実施例６１で得られる化合物６１と３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−スルホニルクロリドを用いて、実施例６２と同様にして標記化合物６５（66.0 mg, 収率99%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 8.16 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.52-7.46 (m, 2H), 7.39-7.33 (m, 2H), 3.82-3.66 (m, 6H), 2.64 (s, 3H), 2.57-2.41 (m, 6H), 2.41 (s, 3H), 2.23 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.93-1.84 (m, 2H), 1.61-1.49 (m, 1H), 1.37-1.20 (m, 2H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 631, 633.
４−［７−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボニル］−Ｎ−［（６−トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド（化合物６６）
参考例５で得られる化合物ｅと６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸を用いて、実施例３１と同様にして標記化合物６６（46.3 mg, 収率21%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.52 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.68-7.62 (m, 3H), 7.54-7.49 (m, 2H), 7.41-7.35 (m, 2H), 6.77 (br s, 1H), 3.88-3.83 (m, 4H), 3.69-3.64 (m, 4H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 563, 565.
［７−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−（４−｛１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エチル｝ピペラジン−１−イル）＝メタノン（化合物６７）
参考例５で得られる化合物ｅ（95.0 mg, 0.253 mmol）を、ジクロロメタン（1.0 mL）に溶解し、氷冷下、１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エタノン（53.0 mg, 0.280 mmol）、トリエチルアミン（70 mL, 0.502 mmol）および四塩化チタン（1 mol/Lジクロロメタン溶液）（130 mL, 0.130 mmol）を加え、室温で1時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（107 mg, 0.505 mmol）を加え、室温で1時間撹拌した。反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。混合液を、珪藻土を通して濾過し、濾液を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝99／1→97／3）で精製することにより標記化合物６７（46.3 mg, 収率33%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.71 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.52-7.46 (m, 2H), 7.38-7.32 (m, 2H), 3.78-3.71 (m, 4H), 3.61 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 2.66-2.40 (m, 4H), 1.42 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 548, 550, 552.
［１−（４−クロロフェニル）−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−（４−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）＝メタノン（化合物６８）
実施例５２で得られる化合物５２とメチルボロン酸を用いて、実施例８と同様にして標記化合物６８（42.8 mg, 収率89%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 8.69 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.54-7.48 (m, 4H), 7.38-7.32 (m, 2H), 3.79-3.73 (m, 4H), 3.65 (s, 2H), 2.57-2.51 (m, 4H), 2.26 (s, 3H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 514, 516.
［１−（４−クロロフェニル）−７−シクロプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−（４−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）＝メタノン（化合物６９）
実施例５２で得られる化合物５２と２−シクロプロピル−４，４，５，５-テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを用い、実施例８と同様にして標記化合物６９（8.2 mg, 収率16%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 8.69 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.52-7.39 (m, 5H), 3.78-3.72 (m, 4H), 3.64 (s, 2H), 2.56-2.50 (m, 4H), 1.60-1.48 (m, 1H), 1.18-1.12 (m, 2H), 0.74-0.67 (m, 2H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 540, 542.
［１−（４−クロロフェニル）−７−（１−エトキシビニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−（４−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）＝メタノン（化合物７０）
実施例５２で得られる化合物５２（46.1 mg, 0.0862 mmol）をトルエン（1.0 mL）に溶解し、トリブチル（１−エトキシビニル）スズ（35.0 mL, 0.104 mmol）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（6.0 mg, 0.0085 mmol）を加え、2時間還流した。反応終了後、室温まで放冷し、混合物にフッ化カリウム水溶液を加え、室温で１時間撹拌した後、セライトを通して濾過した。濾液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝99／1→95／5）で精製することにより標記化合物７０を得た（20.9 mg, 収率 43%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.70 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.47-7.42 (m, 2H), 7.35-7.35 (m, 2H), 4.66 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.79-3.74 (m, 4H), 3.65 (s, 2H), 3.19 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.57-2.51 (m, 4H), 0.95 (t, J= 7.0 Hz, 3H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 570, 572.
１−［１−（４−クロロフェニル）−３−（４−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル］エタノン（化合物７１）
実施例７０で得られる化合物７０を用いて、実施例６１と同様にして標記化合物７１( 10.1 mg, 収率53%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 8.70 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.48-7.42 (m, 2H), 7.22-7.16 (m, 2H), 3.80-3.74 (m, 4H), 3.65 (s, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.57-2.51 (m, 4H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 542, 544.
４−［７−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルバモイル］ピペラジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチル（化合物７２）
参考例４で得られる化合物ｄとｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−1−カルボキシレートを用いて、実施例３１と同様にして標記化合物７２（280 mg, 収率58%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.07 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.47-7.42 (m, 2H), 7.40 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.35-7.30 (m, 2H), 6.34 (br s, 1H), 3.58-3.53 (m, 8H), 1.49 (s, 9H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 490, 492.
Ｎ−［７−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−４−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキサミド（化合物７３）
工程１
実施例７２で得られる化合物７２を用いて、実施例６１と同様にしてＮ−［７−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド（81.3 mg, 収率36%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 8.07 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.39 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.35-7.31 (m, 2H), 6.31 (br s, 1H), 3.56-3.50 (m, 4H), 3.00-2.95 (m, 4H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 390, 392.
工程２
工程１で得られるＮ−［７−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペラジン−１−カルボキサミドと３−クロロメチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジンを用いて、実施例２４の工程２と同様にして標記化合物７３（27.5 mg, 収率49%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 8.71 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.68 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.47-7.41 (m, 2H), 7.38 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.35-7.30 (m, 2H), 6.31 (br s, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.60-3.55 (m, 4H), 2.53-2.59 (m, 4H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 549, 551.
４−［７−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボニル］−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチル（化合物７４）
参考例４で得られる化合物ｄとｔｅｒｔ−ブチル−３−メチルピペラジン−1−カルボキシラートを用いて、実施例２５と同様にして標記化合物７４（474 mg, 収率99%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 8.16 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.53-7.46 (m, 3H), 7.39-7.32 (m, 2H), 4.69-4.60 (m, 1H), 4.16-3.85 (m, 3H), 3.41-3.26 (m, 1H), 3.17-3.06 (m, 1H), 2.96-2.83 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.31 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 489, 491.
［７−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−（２−メチル−４−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）＝メタノン（化合物７５）
工程１
実施例７４で得られる化合物７４を用いて、実施例６１と同様にして［７−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−（２−メチルピペラジン−１−イル）＝メタノン（474 mg, 収率99%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 8.15 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.52-7.44 (m, 3H), 7.38-7.32 (m, 2H), 4.62-4.52 (m, 1H), 4.05-3.96 (m, 1H), 3.37-3.23 (m, 1H), 3.08-2.98 (m, 2H), 2.91-2.72 (m, 2H), 1.39 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
ESIMS m/z: [M + H]+389, 391.
工程２
工程１で得られる［７−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−（２−メチルピペラジン−１−イル）＝メタノンと６−（トリフルオロメチル）ニコチンアルデヒドを用いて、実施例３０と同様にして標記化合物７５（41.7 mg, 収率59%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.72 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.52-7.46 (m, 2H), 7.38-7.33 (m, 2H), 4.71-4.59 (m, 1H), 4.15-4.04 (m, 1H), 3.70-3.54 (m, 2H), 3.51-3.39 (m, 1H), 2.89-2.81 (m, 1H), 2.73-2.66 (m, 1H), 2.41-2.34 (m, 1H), 2.28-2.18 (m, 1H), 1.42 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 548, 550, 552.
４−［７−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボニル］−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチル（化合物７６）
参考例４で得られる化合物ｄとｔｅｒｔ−ブチル−２−メチルピペラジン−1−カルボキシラートを用いて、実施例２５と同様にして標記化合物７６（469 mg, 収率98%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 8.17 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.52-7.47 (m, 2H), 7.40-7.34 (m, 2H), 4.45-3.11 (m, 7H), 1.47 (s, 9H), 1.17 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 489, 491.
［７−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−（３−メチル−４−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）＝メタノン（化合物７７）
工程１
実施例７６で得られる化合物７６を用いて、実施例６１と同様にして［７−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−（３−メチルピペラジン−１−イル）メタノン（474 mg, 収率99%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 8.17 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.52-7.47 (m, 2H), 7.40-7.34 (m, 2H), 4.33-4.14 (m, 1H), 3.24-2.61 (m, 6H), 1.09 (d, J = 5.9 Hz, 3H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 389, 391.
工程２
工程１で得られる［７−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−（３−メチルピペラジン−１−イル）＝メタノンと６−（トリフルオロメチル）ニコチンアルデヒドを用いて、実施例３０と同様にして標記化合物７７（69.1 mg, 収率69%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 8.69 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.51-7.46 (m, 2H), 7.37-7.31 (m, 2H), 4.11-4.02 (m, 2H), 4.00-3.89 (m, 1H), 3.49-3.32 (m, 2H), 3.25-3.15 (m, 1H), 2.76-2.58 (m, 2H), 2.33-2.21 (m, 1H), 1.16 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 548, 550.
４−［７−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボニル］−１−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝ピペラジン−１−オキシド（化合物７８）
実施例５２で得られる化合物５２（50.0 mg, 0.0936 mmol）をジクロロメタン（1.0 mL）に溶解し、ｍ−クロロ過安息香酸（25.0 mg, 0.145 mmol）を加え、室温で1時間撹拌した。反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。混合液を、珪藻土を通して濾過し、濾液を減圧留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝99／1→90／10）で精製することにより標記化合物７８（40.6 mg, 収率79%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.76 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.52-7.47 (m, 2H), 7.37-7.33 (m, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.35-4.27 (m, 2H), 4.21-4.09 (m, 2H), 3.40-3.29 (m, 2H), 3.12-3.05 (m, 2H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 550, 552.
錠剤（化合物５２）
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物５２、４０ｇ、乳糖２８６．８ｇおよび馬鈴薯澱粉６０ｇを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液１２０ｇを加える。得られた混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム１．２ｇを加えて混合し、径８ｍｍの杵をもった打錠機（菊水社製ＲＴ−１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり活性成分２０ｍｇを含有する）を得る。
処方 化合物５２ ２０ ｍｇ
乳糖 １４３．４ ｍｇ
馬鈴薯澱粉 ３０ ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ６ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．６ ｍｇ
２００ ｍｇ
注射剤（化合物５２）
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。化合物５２、１ｇを注射用蒸留水に添加して混合し、さらに塩酸および水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨを７に調整した後、注射用蒸留水で全量を１０００ｍＬとする。得られた混合液をガラスバイアルに２ｍＬずつ無菌的に充填して、注射剤（１バイアルあたり活性成分２ｍｇを含有する）を得る。
処方 化合物５２ ２ ｍｇ
塩酸 適量
水酸化ナトリウム水溶液 適量
注射用蒸留水 適量
２．００ ｍＬ
［参考例１］
［４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル］−（１Ｈ−インドール−３−イル）＝メタノン（化合物ａ）
インドール−３−カルボン酸と１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジンを用いて、実施例２５と同様にして標記化合物ａ（1.47 g, 収率89%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 8.63 (br s, 1H), 7.73-7.68 (m, 1H), 7.50 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.42-7.37 (m, 2H), 7.26-7.15 (m, 3H), 3.78-3.72 (m, 4H), 3.50 (s, 2H), 2.52-2.45 (m, 4H).
ESIMS m/z: [M + H]+388, 390.
［参考例２］
１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（化合物ｂ）
工程１
インドール−３−カルボン酸メチルと４−ヨードアニソールを用いて、実施例１と同様にして１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル（16.0 g, 収率99%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 8.26-8.22 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.43-7.36 (m, 3H), 7.35-7.22 (m, 2H), 7.08-7.02 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.89 (s, 3H).
工程２
工程１で得られる１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルを用いて、実施例１６と同様にして化合物ｂ（2.10 g, 定量的）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 8.33-8.28 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.46-7.40 (m, 3H), 7.38-7.28 (m, 2H), 7.10-7.04 (m, 2H), 3.90 (s, 3H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 268.
［参考例３］
［１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］（ピペラジン−１−イル）＝メタノン（化合物ｃ）
実施例２５で得られる化合物２５を用いて、実施例６１と同様にして化合物ｃ（98.9 mg, 収率99%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 7.79-7.72 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.44-7.37 (m, 3H), 7.28-7.22 (m, 2H), 7.08-7.02 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.77-3.72 (m, 4H), 2.97-2.91 (m, 4H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 336.
［参考例４］
７−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（化合物ｄ）
工程１
ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J. Org. Chem.）、67巻、p. 2345（2002年）記載の方法で得られる７−クロロ−６−アザインドールと4−クロローヨードベンゼンを用い、実施例１と同様にして７−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（1.94 g, 収率58%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.08 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.51-7.43 (m, 2H), 7.37-7.30(m, 3H), 6.71 (d, J = 2.9 Hz, 1H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 263, 265, 267.
工程２
工程１で得られる７−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（83.0 mg, 0.315 mmol）をＤＭＦ（1.0 mL）に溶解し、Ｎ−ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）（78.0 mg, 0.347 mmol）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝80／20→70／30）で精製することにより７−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（106 mg, 収率 86%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 8.17 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 7.51-7.45 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.38 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.36-7.30 (m, 2H).
工程３
工程２で得られる７−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（2.45 g, 6.37 mmol）をＤＭＦ（10 mL）に溶解し、メタノール（30 mL）、酢酸パラジウム（135 mg, 0.636 mmol）、１,３−ビス（ジフェニルフォスフィノ）プロパン（262 mg, 0.636 mmol）および炭酸カリウム（1.05 g, 7.61 mmol）を加え、一酸化炭素雰囲気下、60℃で1時間撹拌した。反応終了後、室温まで放冷した後、反応液をセライトを通して濾過し、濾液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝80／20→70／30）で精製することにより７−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸メチル（1.79 g, 収率 89%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 8.22 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.53-7.48 (m, 2H), 7.39-7.34 (m, 2H), 3.95 (s, 3H).
工程４
工程３で得られる７−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸メチルを用い、実施例１６と同様にして標記化合物ｄ（1.68 g, 定量的）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 8.24 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.53-7.47 (m, 2H), 7.41-7.33 (m, 2H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 307, 309, 311.
［参考例５］
［７−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］（ピペラジン−１−イル）＝メタノン（化合物ｅ）
実施例４７で得られる化合物４７を用いて、実施例６１と同様にして化合物ｅ（1.5 8g, 定量的）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 8.17 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.52-7.47 (m, 2H), 7.39-7.33 (m, 2H), 3.75-3.68 (m, 4H), 2.97-2.91 (m, 4H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 375, 377, 379.
本発明により、ヘッジホッグシグナル阻害剤及びヘッジホッグシグナル阻害作用を有し、癌の治療および／または予防剤などとして有用な新規な縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩を提供することができる。

Claims (18)

  1. 一般式（Ｉ）
    Figure 2012211085
     ［式中、Ｒ１は、水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキルを表し、Ｒ２は、水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキルを表し、Ｒ３は、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表し、Ａは、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表し、Ｂは、隣接するピロール環の−Ｃ＝Ｃ−と一緒になって、置換基を有していてもよい５または６員環の非芳香族炭素環、置換基を有していてもよい５または６員環の芳香族炭素環、置換基を有していてもよい５または６員環の非芳香族複素環、または置換基を有していてもよい５または６員環の芳香族複素環を表し、Ｌ１は式（i）または式（ii）
    Figure 2012211085
     を表し、Ｌ２は式（iii）、（iv）、（v）または（vi）
    Figure 2012211085
     （式中、Ｒ４は、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキルを表す）を表し、Ｌ２が式（iv）、（v）または（vi）であるとき、Ｑは存在せず、
    Ｌ２が式（iii）であるとき、Ｑは存在しないか、または酸素原子を表す］で表される縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するヘッジホッグシグナル阻害剤。
  2. 一般式（Ｉａ）
    Figure 2012211085
     ［式中、Ｒ１は、水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキルを表し、Ｒ２は、水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキルを表し、Ｒ３は、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表し、Ａは、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表し、Ｂは、隣接するピロール環の−Ｃ＝Ｃ−と一緒になって、置換基を有していてもよい５または６員環の非芳香族炭素環、置換基を有していてもよい５または６員環の芳香族炭素環、置換基を有していてもよい５または６員環の非芳香族複素環、または置換基を有していてもよい５または６員環の芳香族複素環を表し、Ｌ１は式（i）または式（ii）
    Figure 2012211085
     を表し、Ｌ２は式（iii）、（iv）、（v）または（vi）
    Figure 2012211085
     （式中、Ｒ４は、水素原子、または置換基を有していてもよい低級アルキルを表す）を表し、Ｌ２が式（iv）、（v）または（vi）であるとき、Ｑは存在せず、
    Ｌ２が式（iii）であるとき、Ｑは存在しないか、または酸素原子を表し、
    ただし、Ｂが隣接するピロール環の−Ｃ＝Ｃ−と一緒になって、置換基を有していてもよいベンゼン環を表すとき、Ｒ１は水素原子を表す］で表される縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩。
  3. 式（Ｉａ）中の基
    Figure 2012211085
     が式（vii）、または式（viii）
    Figure 2012211085
     ［式中、Ｙ１は窒素原子、またはＣＲ５（式中、Ｒ５は水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、ハロゲン、アミノ、置換基を有してもよい低級アルキルアミノ、置換基を有していてもよいジ低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、置換基を有してもよい低級アルコキシ、置換基を有してもよい低級アルカノイルを表す）を表し、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４は、それぞれ同一または異なって、窒素原子、またはＣＲ６（式中、Ｒ６は水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル、置換基を有してもよいシクロアルキル、置換基を有してもよい低級アルケニル、置換基を有してもよいシクロアルケニル、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有してもよい低級アルコキシ、置換基を有してもよい低級アルカノイルを表す）を表し、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３はそれぞれ同一または異なって酸素原子、硫黄原子、またはＣＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ同一または異なって、水素原子、ハロゲン、置換基を有してもよい低級アルキル、または置換基を有してもよい低級アルコキシを表す）を表し、ｎ１は０〜１の整数を表す］で表される請求項２記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩。
  4. −Ｙ１＝Ｙ２−Ｙ３＝Ｙ４−が、―ＣＲ５＝ＣＲ６Ａ−ＣＲ６Ｂ＝ＣＲ６Ｃ−（Ｒ５は前記と同義であり、Ｒ６Ａ、Ｒ６ＢおよびＲ６Ｃは、それぞれ同一または異なって前記Ｒ６と同義である）で表される請求項３記載の縮環複素環誘導体あるいはその薬学的に許容される塩。
  5. −Ｙ１＝Ｙ２−Ｙ３＝Ｙ４−が、―Ｎ＝ＣＲ６Ａ−ＣＲ６Ｂ＝ＣＲ６Ｃ−（Ｒ６Ａ、Ｒ６ＢおよびＲ６Ｃは前記と同義である）、―ＣＲ５＝Ｎ−ＣＲ６Ｂ＝ＣＲ６Ｃ−（Ｒ５、Ｒ６ＢおよびＲ６Ｃは前記と同義である）、―ＣＲ５＝ＣＲ６Ａ−Ｎ＝ＣＲ６Ｃ−（Ｒ５、Ｒ６ＡおよびＲ６Ｃは前記と同義である）、または―ＣＲ５＝ＣＲ６Ａ−ＣＲ６Ｂ＝Ｎ−（Ｒ５、Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂは前記と同義である）で表される請求項３記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩。
  6. ―Ｚ１―Ｚ２―Ｚ３―（ＣＨ２）ｎ−が、−ＣＲ７ＡＲ８Ａ−ＣＲ７ＢＲ８Ｂ−ＣＲ７ＣＲ８Ｃ−（Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、およびＲ７Ｃはそれぞれ同一または異なって前記Ｒ７と同義であり、Ｒ８Ａ、Ｒ８Ｂ、およびＲ８Ｃはそれぞれ同一または異なって前記Ｒ８と同義である）、−ＣＲ７ＡＲ８Ａ−ＣＲ７ＢＲ８Ｂ−ＣＲ７ＣＲ８Ｃ−ＣＨ２−（Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ８Ａ、Ｒ８Ｂ、およびＲ８Ｃはそれぞれ前記と同義である）、−ＣＲ７ＡＲ８Ａ−Ｏ−ＣＲ７ＣＲ８Ｃ−ＣＨ２−（Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｃ、Ｒ８ＡおよびＲ８Ｃはそれぞれ同一または異なって前記と同義である）、−ＣＲ７ＡＲ８Ａ−ＣＲ７ＢＲ８Ｂ−Ｏ−ＣＨ２−（Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ８Ａ、およびＲ８Ｂはそれぞれ前記と同義である）、または−ＣＲ７ＡＲ８Ａ−ＣＲ７ＢＲ８Ｂ−Ｓ−ＣＨ２−（Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ８Ａ、およびＲ８Ｂはそれぞれ前記と同義である）で表される請求項３記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩。
  7. Ａが置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよい芳香族複素環基である請求項２〜６に記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩。
  8. Ｌ１が式（i）で表される請求項２〜７のいずれかに記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩。
  9. Ｌ１が式（ii）で表される請求項２〜７のいずれかに記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩。
  10. Ｌ２が式（iii）で表される請求項２〜９のいずれかに記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩。
  11. Ｌ２が式（iv）で表される請求項２〜９のいずれかに記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩。
  12. Ｌ２が式（v）で表される請求項２〜９のいずれかに記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩。
  13. Ｌ２が式（vi）で表される請求項２〜９のいずれかに記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩。
  14. Ｒ１が、水素原子で表される請求項２〜１３のいずれかに記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩。
  15. Ｒ３が、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基で表される請求項２〜１４のいずれかに記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩。
  16. 請求項２〜１５のいずれかに記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
  17. 請求項２〜１５のいずれかに記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するヘッジホッグシグナル阻害剤。
  18. 請求項２〜１５のいずれかに記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する癌の治療および／または予防剤。
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