JP2010535084A - System and method for delivering enhanced treatment with particle radiation - Google Patents

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Abstract

標的組織の遠位の健常組織での作用を低減しつつ、標的での作用を優先させる、剤２０４の選択的標的化を増強するシステム及び方法。１つ又は複数の剤２０４が、標的組織への送達のために、ナノスケールの構造体／粒子２０２と組み合わされ得る。陽子放射線等の加速粒子放射線での適当な衝撃が、標的部位での剤２０４の放出を誘発する。ナノ担体が、治療剤及び／又は画像化増強剤２０４と組み合わされ得る。標的組織の画像化が、送達された粒子放射線の線量の検証を提供し得る。ナノ担体には、体内環境での生体適合性及び耐久性に関して選択されると共に、処理環境におけるフィードバックメカニズムを提供することにより剤２０４の放出を加速し、且つ放出のために必要とされる総放射線線量を低減するようにさらに選択される、外側のシェルが設けられ得る。
【選択図】図１Systems and methods that enhance selective targeting of agent 204 to prioritize effects at the target while reducing effects at healthy tissue distal to the target tissue. One or more agents 204 may be combined with the nanoscale structures / particles 202 for delivery to the target tissue. Appropriate bombardment with accelerated particle radiation, such as proton radiation, triggers the release of agent 204 at the target site. Nanocarriers can be combined with therapeutic agents and / or imaging enhancers 204. Target tissue imaging may provide verification of the dose of delivered particle radiation. Nanocarriers are selected for biocompatibility and durability in the body environment, accelerate the release of agent 204 by providing a feedback mechanism in the processing environment, and the total radiation required for the release. An outer shell may be provided that is further selected to reduce the dose.
[Selection] Figure 1

Description

本発明は、薬物療法の技術分野、並びに粒子放射線衝撃による標的化した組織への治療剤の送達を増強するシステム及び方法、及び／又は標的組織の処理後の画像化による粒子放射線の送達を導くためのシステム及び方法に関する。   The present invention leads to the field of drug therapy and systems and methods to enhance the delivery of therapeutic agents to targeted tissue by particle radiation bombardment and / or delivery of particle radiation by post-processing imaging of the target tissue Relates to a system and method.

［関連出願の相互参照］
本願は、２００７年７月３０日付けで出願された米国仮出願第６０／９５２７７３号明細書の利益を主張し、該仮出願の全体が参照により本明細書に援用される。 [Cross-reference of related applications]
This application claims the benefit of US Provisional Application No. 60/952773, filed Jul. 30, 2007, which is hereby incorporated by reference in its entirety.

癌は、依然として、その効果的な治療方法を開発するために、より挑戦しがいのある疾患の１つである。根本的な困難性の１つは、非癌性組織に対する抗癌剤の活性を回避しながら抗癌剤の活性を腫瘍に効果的に送達する能力である。理想の治療用薬剤は、非癌性組織に悪影響を及ぼすことなく、所望の腫瘍標的に選択的に到達する。しかし、現行の化学療法及び他の標的化した癌治療の計画は、この理想に届かない。例えば、幾つかの例では、癌細胞を標的化する静脈内投与したモノクローナル抗体１０万部当たり１部〜１０部しかその目的の標的に到達しない。   Cancer remains one of the more challenging diseases to develop its effective treatment method. One of the fundamental difficulties is the ability to effectively deliver anticancer drug activity to the tumor while avoiding the anticancer drug activity against non-cancerous tissue. An ideal therapeutic agent will selectively reach the desired tumor target without adversely affecting non-cancerous tissue. However, current chemotherapy and other targeted cancer treatment plans do not reach this ideal. For example, in some instances, only 1 to 10 parts per 100,000 parts of an intravenously administered monoclonal antibody that targets cancer cells reaches its intended target.

２つの主要なアプローチ又は目標が、腫瘍部位で治療剤を優先的に集中させることを試みるために、最近使用されている。第１のアプローチは、抗癌剤の標的化選択性を増大させることである。第２のアプローチは、抗癌剤がその目的の標的（例えば腫瘍）に効果的に到達することを阻害する生物学的障壁を克服することを試みることである。   Two major approaches or goals have recently been used to attempt to concentrate the therapeutic agent preferentially at the tumor site. The first approach is to increase the targeting selectivity of anticancer agents. The second approach is to attempt to overcome biological barriers that prevent an anticancer drug from effectively reaching its intended target (eg, a tumor).

標的化メカニズムは概して、受動的なメカニズムと能動的なメカニズムとの、２つの主要な群に分けることができる。既知の受動的な標的化メカニズムの１つは、浸透及び保持の増強（enhanced permeation and retention）（ＥＰＲ）と称される。ＥＰＲは、感染、炎症及び充実性腫瘍の部位の毛細血管は障壁機能が損なわれていることが多いという生理学的な現象を利用し、血管外遊走と薬剤担体の遅延性の滞留（lodging）とを促進する。したがって、循環時間が長い治療剤が、非癌性組織に対して腫瘍領域に優先的に標的化されると予想される。しかし、薬剤担体の表面特徴に応じて、担体は腫瘍組織ではなく細網内皮系（ＲＥＳ）により取り込まれることがあり、比較的短い循環時間をもたらす。概して、疎水性の表面を示す担体は、肝臓のＲＥＳ細胞により吸収される傾向があり、脾臓及び肺のＲＥＳ細胞により吸収される傾向はより小さい。したがって、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）等の親水性の化合物のコーティングは、ＲＥＳ捕捉（sequestration）を低減し、循環半減期を顕著に延長し得る。   Targeting mechanisms can generally be divided into two main groups: passive mechanisms and active mechanisms. One known passive targeting mechanism is referred to as enhanced permeation and retention (EPR). EPR takes advantage of the physiological phenomenon that the capillaries at the site of infection, inflammation and solid tumors often have impaired barrier function, leading to extravasation and delayed loading of drug carriers. Promote. Therefore, therapeutic agents with long circulation times are expected to be preferentially targeted to the tumor area for non-cancerous tissues. However, depending on the surface characteristics of the drug carrier, the carrier may be taken up by the reticuloendothelial system (RES) rather than tumor tissue, resulting in a relatively short circulation time. In general, carriers that exhibit a hydrophobic surface tend to be absorbed by liver RES cells and are less prone to be absorbed by spleen and lung RES cells. Thus, a coating of a hydrophilic compound such as polyethylene glycol (PEG) can reduce RES sequestration and significantly increase circulation half-life.

能動的な標的化メカニズムは、薬剤担体粒子の表面に対する腫瘍特異的分子の能動的な認識態様を組み合わせること、又は結合することによる、薬剤担体の分子標的化を含み得る。例えば、腫瘍特異的抗原は、血管新生内皮にナノ粒子を方向づけるために、例えば、新血管系のＭＲＩ画像化と、黒色腫及び結腸腺癌に対する抗血管新生治療とのためにαｖβ３インテグリンパーフルオロカーボンナノエマルジョンを標的化するために、使用されている。 Active targeting mechanisms can include molecular targeting of drug carriers by combining or binding active recognition aspects of tumor specific molecules to the surface of drug carrier particles. For example, tumor specific antigens can be used to direct nanoparticles to the angiogenic endothelium, for example, α v β 3 integrin for MRI imaging of neovasculature and anti-angiogenic treatments for melanoma and colon adenocarcinoma. It has been used to target perfluorocarbon nanoemulsions.

別の種類の能動的、部位特異的な薬剤送達メカニズムは、薬剤担体の送達を方向づけるために、幾つかの形態の外部エネルギーを使用する。細胞障害性薬剤の薬物動態及び活性化を制御するために実験的に使用されている方向づけられるエネルギーの例は、磁場、光子放射線、熱及び超音波を含む。例えば、組織の特定の領域に適切な磁場を適用することにより、磁性材料が詰め込まれたカプセルを、優先的に組織領域に対して移動させることができる。部位特異的標的化の別の例は、その後腫瘍血管への部位特異的な薬剤送達のための抗原性標的として使用される接着タンパク質の、腫瘍微小血管系における電離放射線による誘導である。他の例は、脂質で被包した微小気泡を破裂させるための焦点式超音波と、近赤外光子放射線による癌領域の局所的な熱切除との使用を含む。   Another type of active, site-specific drug delivery mechanism uses some form of external energy to direct the delivery of the drug carrier. Examples of directed energy that have been used experimentally to control the pharmacokinetics and activation of cytotoxic drugs include magnetic fields, photon radiation, heat and ultrasound. For example, by applying an appropriate magnetic field to a specific region of tissue, a capsule filled with magnetic material can be preferentially moved relative to the tissue region. Another example of site-specific targeting is the induction by ionizing radiation in tumor microvasculature of adhesion proteins that are subsequently used as antigenic targets for site-specific drug delivery to tumor vessels. Other examples include the use of focused ultrasound to rupture lipid encapsulated microbubbles and local thermal excision of cancer areas with near infrared photon radiation.

しかし、このような方向づけられたエネルギーメカニズムの限界は、それらが示す組織透過性が乏しく、且つ局在性が乏しいことである。例えば、光子放射線は組織の表面へのエネルギーの送達を開始し、送達されるエネルギーは組織の通過により指数関数的に減少する傾向がある。このことは、放射線の最適でない線量プロファイルのために、方向づけを誤った薬剤送達を引き起こし得る。したがって、健常組織に対する望ましくない効果を低減する一方で癌細胞に対して抗癌剤を効果的に標的化する、システム及び方法の改善に対する必要性が存在することが理解されるだろう。癌性組織をより精度良く同定し、それへの治療の供給を確認する必要性も存在する。   However, the limitation of such oriented energy mechanisms is their poor tissue permeability and poor localization. For example, photon radiation initiates the delivery of energy to the surface of the tissue, and the delivered energy tends to decrease exponentially with the passage of tissue. This can cause misdirected drug delivery due to non-optimal dose profiles of radiation. Accordingly, it will be appreciated that there is a need for improved systems and methods that effectively target anticancer agents to cancer cells while reducing undesirable effects on healthy tissue. There is also a need to identify cancerous tissue more accurately and confirm the supply of treatment to it.

実施の形態は、少なくとも部分的には、治療送達の領域特異性を増強する加速粒子放射線の利点の実現に基づく。陽子及びより重い陽イオンは、標的組織において予測可能な透過の深さでその初期エネルギーのかなりの部分を送達するという、物理的特徴を示す。この物理的特徴はブラッグピークと称され、光子放射線により示される概して指数関数的に減少するエネルギー伝達プロファイルと、顕著に異なる。陽子又はより重い陽イオンの初期の速度／エネルギーを調整することにより、関連するブラッグピークを、癌性腫瘍等の所望の標的位置で所望の透過の深さと一致するように選択することができる。初期の速度／エネルギーの範囲を意図的に設定することにより、拡大ブラッグピークを標的組織の範囲と実質的に一致するように設定することができる。   Embodiments are based, at least in part, on the realization of the benefits of accelerated particle radiation that enhances the region specificity of therapeutic delivery. Protons and heavier cations exhibit physical characteristics that deliver a significant portion of their initial energy at a predictable penetration depth in the target tissue. This physical feature is called the Bragg peak and is significantly different from the generally exponentially decreasing energy transfer profile exhibited by photon radiation. By adjusting the initial velocity / energy of the protons or heavier cations, the relevant Bragg peak can be selected to match the desired penetration depth at the desired target location, such as a cancerous tumor. By deliberately setting the initial velocity / energy range, the expanded Bragg peak can be set to substantially match the target tissue range.

表面及び標的位置の間における患者組織へのエネルギー伝達の量を顕著に低減することにより、光子放射線と比較して陽子ビーム治療等の粒子放射線は、推定では標的組織の上流の健常組織に対する、望ましくないエネルギー伝達の顕著な低減と共に、標的部位での効果的な線量を提供するという利点をもたらす。陽子放射線の初期のエネルギーのかなりの部分はブラッグピークでデポジットされるので、粒子放射線は、標的組織を超えた下流のエネルギーの送達の顕著な低減という利点ももたらす。陽子治療は、総線量のより小さい画分が所望の標的組織で交差するように複数の異なる空間ベクトルに沿って送達され得る、分割した送達計画にも十分に適する。各治療画分に関する進入路が異なり得ることにより健常組織の任意の所定の部分が受け取るのは多くとも送達される総治療用エネルギーの一画分であるので、この態様は上流及び下流の健常組織に対する望ましくない放射線のエネルギーの伝達をさらに低減する。   By significantly reducing the amount of energy transfer to the patient tissue between the surface and the target location, particle radiation, such as proton beam therapy compared to photon radiation, is presumably desirable for healthy tissue upstream of the target tissue. There is the advantage of providing an effective dose at the target site with no significant reduction in energy transfer. Since a significant portion of the initial energy of proton radiation is deposited at the Bragg peak, particle radiation also offers the advantage of a significant reduction in the delivery of downstream energy beyond the target tissue. Proton therapy is also well suited for segmented delivery schemes that can be delivered along multiple different spatial vectors so that a fraction of the total dose intersects at the desired target tissue. This aspect is useful for upstream and downstream healthy tissue because any given portion of healthy tissue may receive at most a fraction of the total therapeutic energy delivered because the approach path for each treatment fraction may be different. Further reduce the transmission of unwanted radiation energy to the.

実施の形態は、加速陽子及び／又は他の重陽イオン放射線等の粒子放射線の、担体媒体（vehicle）から様々な種類の処理剤の放出を誘発する能力の新たな理解にも基づく。例えば、抗癌剤及び／又は他の治療剤は、所望の標的位置に到達するまで生組織内に長期的に同調することができるように、ナノスケールの構造体又は粒子と組み合わされ得る。粒子放射線の適当な衝撃は、その後標的位置で集中的に治療剤の放出及び／又は活性化を誘発し得る。上述した拡大ブラッグピークは、１つ又は複数の治療剤の活性化／放出を拡大ブラッグピーク領域内で優先的に局在化させるために利用され得る。治療剤を活性化／放出するのに必要なエネルギーが、標的組織領域外での剤の望ましくない活性化／放出が顕著に低減されるような閾値を規定するために、選択され得る。実施の形態はまた、送達された放射線の線量を検証するために、粒子放射線に誘発される画像化増強剤の放出／活性化と、その後の標的組織の画像化とを利用する。   Embodiments are also based on a new understanding of the ability of particle radiation, such as accelerated protons and / or other heavy cation radiation, to induce the release of various types of treatment agents from a carrier vehicle. For example, anti-cancer agents and / or other therapeutic agents can be combined with nanoscale structures or particles so that they can be tuned long term into the living tissue until the desired target location is reached. Appropriate bombardment of the particle radiation can then intensively induce release and / or activation of the therapeutic agent at the target location. The extended Bragg peak described above can be utilized to preferentially localize activation / release of one or more therapeutic agents within the extended Bragg peak region. The energy required to activate / release the therapeutic agent can be selected to define a threshold such that undesirable activation / release of the agent outside the target tissue region is significantly reduced. Embodiments also utilize particle radiation-induced imaging enhancer release / activation followed by imaging of the target tissue to verify the dose of radiation delivered.

１つの実施の形態は、治療を送達する方法であって、或る量の治療剤を患者に導入すること、及び患者の標的組織に或る線量の粒子放射線を方向づけることであって、標的組織の遠位に対して標的組織の近位の治療剤の作用を優先的に誘発するように、方向づけることを含む、方法を含む。   One embodiment is a method of delivering a therapy comprising introducing an amount of a therapeutic agent into a patient and directing a dose of particle radiation to the target tissue of the patient, the target tissue Including directing to preferentially induce the action of a therapeutic agent proximal to the target tissue relative to the distal end of the target tissue.

別の実施の形態は、体内（in vivo）剤送達媒体であって、ナノ構造体と、生組織内で長期的に同調することができるようにナノ構造体と結合した体内剤とを含み、選択した線量の粒子放射線での衝撃がナノ構造体から体内剤を放出する、体内剤送達媒体を含む。   Another embodiment is an in vivo agent delivery vehicle comprising a nanostructure and an in vivo agent associated with the nanostructure so that it can be tuned for long periods in living tissue, An internal agent delivery vehicle is provided wherein impact with a selected dose of particle radiation releases the internal agent from the nanostructure.

さらなる実施の形態は、画像により導かれる放射線治療の方法であって、或る量の画像化増強剤を患者に導入すること、患者の標的組織に或る線量の粒子放射線を方向づけることであって、標的組織の遠位に対して標的組織の近位の画像化増強剤の作用を優先的に誘発するように、方向づけること、標的組織を画像化すること、及び標的組織に隣接する非標的組織の画像と比較して標的組織の画像の増強の程度を解析することにより標的組織に送達された粒子放射線の線量を検証することを含む、方法を含む。   A further embodiment is an image-guided method of radiation therapy that introduces an amount of an imaging enhancer into a patient and directs a dose of particle radiation to the patient's target tissue. Directing to preferentially induce the action of an imaging enhancer proximal to the target tissue relative to the distal of the target tissue, imaging the target tissue, and non-target tissue adjacent to the target tissue And verifying the dose of particle radiation delivered to the target tissue by analyzing the degree of enhancement of the image of the target tissue relative to the image of.

粒子放射線での治療剤の送達を増強する方法の実施形態のフローチャートである。2 is a flowchart of an embodiment of a method for enhancing delivery of a therapeutic agent with particle radiation. 標的部位に体内剤を運搬するための送達担体／媒体の実施形態の概略断面図である。FIG. 6 is a schematic cross-sectional view of an embodiment of a delivery carrier / vehicle for delivering an internal agent to a target site. 標的部位に体内剤を運搬するための送達担体／媒体の付加的な実施形態の概略断面図である。FIG. 6 is a schematic cross-sectional view of an additional embodiment of a delivery carrier / vehicle for delivering an internal agent to a target site. 治療のより正確な供給を促進するために粒子放射線での画像化を増強する方法の実施形態のフローチャートである。2 is a flowchart of an embodiment of a method for enhancing imaging with particle radiation to facilitate a more accurate delivery of therapy. 粒子治療送達システムの実施形態の概略図である。1 is a schematic diagram of an embodiment of a particle therapy delivery system. FIG. 粒子治療送達システムの実施形態の概略図である。1 is a schematic diagram of an embodiment of a particle therapy delivery system. FIG.

図１は、粒子放射線での治療剤の送達を増強する方法１００を例示するフローチャートである。方法１００は、開始ブロック１０２において開始する。開始ブロック１０２は、担当臨床医による患者の病態の予備的な分析及び診断と、適当な治療計画の決定とを含み得る。例えば、ブロック１０２は、適当な抗癌剤と適当な分割陽子治療処方とを選択することを含み得る。特定の適当な薬剤、線量、放射線エネルギー、アプローチベクトル等は、特定の疾患の状態及び患者の状態に応じて広範に変動し得るが、所定の患者及び状態のための特定の処方は、当業者により容易に決定される。   FIG. 1 is a flowchart illustrating a method 100 for enhancing delivery of a therapeutic agent with particle radiation. Method 100 begins at start block 102. The start block 102 may include preliminary analysis and diagnosis of the patient's condition by the attending clinician and determination of an appropriate treatment plan. For example, block 102 may include selecting an appropriate anticancer agent and an appropriate split proton treatment regimen. While certain appropriate drugs, doses, radiation energy, approach vectors, etc. can vary widely depending on the particular disease state and patient condition, the specific prescription for a given patient and condition is known to those skilled in the art. Easily determined.

ブロック１０４内に従い、決定した量の治療剤を患者に導入する。治療剤の特定の導入方法は、導入すべき剤の特定の種類と標的組織の位置とに依存し得るが、様々な実施態様において、静脈内送達、 経皮送達、 経口投与、噴霧器等の１つ又は複数を含み得る。   According to block 104, the determined amount of therapeutic agent is introduced into the patient. The specific method of introducing the therapeutic agent may depend on the specific type of agent to be introduced and the location of the target tissue, but in various embodiments, one such as intravenous delivery, transdermal delivery, oral administration, nebulizer, etc. One or more.

幾つかの実施形態では、ブロック１０４における治療剤の導入は、図２及び図３に関して以下にさらに詳細に説明及び例示する剤送達媒体２００の導入を含み得る。幾つかの実施形態では、剤送達媒体２００は、ナノスケールの構造体又は粒子を含む。幾つかの実施形態ではナノスケールの粒子構造体は、約１００ｎｍ未満の主要寸法ｘを有する構造体又は粒子を含む。幾つかの実施形態では、ナノスケールの送達媒体２００は好ましくは、約５０ｎｍの平均主要寸法を有する。送達媒体の組成と、それと組み合わされる任意の治療剤（複数可）とに応じて、個々の送達媒体２００の特定の寸法が変動してもよく、好ましい平均サイズが変動してもよいことが理解されるだろう。したがって、本明細書で説明した値及び範囲は単に代表的なものであり、他のサイズ及び範囲の可能性があることが理解されるだろう。   In some embodiments, the introduction of a therapeutic agent at block 104 may include the introduction of an agent delivery vehicle 200 described and illustrated in more detail below with respect to FIGS. In some embodiments, agent delivery vehicle 200 includes nanoscale structures or particles. In some embodiments, the nanoscale particle structure comprises a structure or particle having a major dimension x of less than about 100 nm. In some embodiments, the nanoscale delivery vehicle 200 preferably has an average major dimension of about 50 nm. Depending on the composition of the delivery vehicle and the optional therapeutic agent (s) associated therewith, it will be understood that the particular dimensions of the individual delivery vehicle 200 may vary and the preferred average size may vary. Will be done. Thus, it will be understood that the values and ranges described herein are merely representative and other sizes and ranges are possible.

ブロック１０４において治療剤を導入し、治療剤が所望の標的組織を通じて拡散する、又はそうでなくともその標的組織に到達するための十分な時間を与えた後で、少なくとも第１の処理ポーズにおいて患者を位置照合する（register）ためにブロック２０４が実行される。患者を位置照合するとは、所望の空間ベクトルに沿って所定の処理画分が標的組織に到達するように、粒子放射線送達アセンブリに対して所定の並進的な及び回転的な方向性で患者を配向させる及び維持するプロセス及びシステムを表す。上述のように、ブラッグピークは概して粒子放射線が患者組織の所定の深さを通過した後に発生するので、粒子放射線が概して、放射線ビームのブラッグピークが標的組織の上流又は下流ではなく標的組織と一致するように、選択した標的アイソセンタでだけでなく、選択したアプローチベクトルに沿っても方向づけられることが意図される。ブロック１０６の位置照合プロセスの付加的な詳細な説明及び例示が、図５Ａ及び図５Ｂに関してさらに詳細に以下に例示及び説明されるように、代表的な適切な放射線治療システム４００のより詳細な説明と共に以下に提供される。   After introducing the therapeutic agent in block 104 and allowing sufficient time for the therapeutic agent to diffuse through the desired target tissue or otherwise reach that target tissue, the patient at least in the first processing pose Block 204 is executed to register. Locating the patient orients the patient with a predetermined translational and rotational orientation relative to the particle radiation delivery assembly such that a predetermined processing fraction reaches the target tissue along a desired spatial vector. Represents processes and systems to be maintained and maintained. As described above, since the Bragg peak generally occurs after the particle radiation has passed a predetermined depth in the patient tissue, the particle radiation generally matches the Bragg peak of the radiation beam with the target tissue rather than upstream or downstream of the target tissue. As such, it is intended to be directed not only at the selected target isocenter, but also along the selected approach vector. A more detailed description of an exemplary suitable radiation treatment system 400, as additional detailed description and illustration of the block 106 registration process is illustrated and described in more detail below with respect to FIGS. 5A and 5B. Along with provided below.

ブロック１０６において所定の処理画分に対して患者が適切に位置照合されると、ブロック１１０が続いて行われ、１つ又は複数の粒子放射線処理画分が標的組織に方向づけられる。送達される線量は、標的組織中の、及び／又は標的組織に隣接した治療剤を少なくとも部分的に活性化及び／又は放出するように、選択される。治療用粒子放射線は、エネルギー伝達を行う粒子の単位路長当たりの伝達されるエネルギーの量を特徴とし得る。重イオン加速粒子は概して、約１０ｋｅＶ／μｍ超〜１０００００ｋｅＶ／μｍ超の高線エネルギー付与（ＬＥＴ）と考えられるものを示す。低ＬＥＴ加速粒子は、概して数ｋｅＶ／μｍを超えないＬＥＴを特徴とする。加速陽子は、概して低ＬＥＴの光子と相対的に高ＬＥＴの重イオンとの間である。幾つかの実施形態では、陽子は、ビームの入射口又はプラトーの領域が低ＬＥＴを示し、ＬＥＴはブラッグピークで約８０ｋｅＶ／μｍに上昇するという特徴を示す。上述したように、幾つかの実施形態は、ＬＥＴが混合的であり低ＬＥＴ値から高ＬＥＴ値までの範囲を包含するように、拡大ブラッグピークを利用する。概して、ＬＥＴがより高い粒子は、短い距離にわたるエネルギーのより集中的な放出のために、ナノスケールの粒子及び構造体に対してより大きな効果を示す。   Once the patient has been properly positioned for the predetermined treatment fraction at block 106, block 110 is followed to direct one or more particle radiation treatment fractions to the target tissue. The delivered dose is selected to at least partially activate and / or release the therapeutic agent in and / or adjacent to the target tissue. Therapeutic particle radiation can be characterized by the amount of energy transferred per unit path length of the particles that conduct energy. Heavy ion accelerated particles generally exhibit what is considered high linear energy transfer (LET) of greater than about 10 keV / μm to greater than 100,000 keV / μm. Low LET accelerated particles are generally characterized by LET not exceeding a few keV / μm. Accelerated protons are generally between low LET photons and relatively high LET heavy ions. In some embodiments, the proton is characterized in that the beam entrance or plateau region exhibits a low LET, with the LET rising to about 80 keV / μm at the Bragg peak. As described above, some embodiments utilize an extended Bragg peak so that the LET is mixed and encompasses a range from low LET values to high LET values. In general, particles with higher LET have a greater effect on nanoscale particles and structures due to more focused release of energy over short distances.

ブロック１１０において処理画分が送達された後に、ブロック１１２において、処理画分の追加を指示するかどうかの決定がなされる。幾つかの実施形態では、粒子放射線の送達は分割する必要がなく、単一線量の粒子放射線のみが所定の処理セッションで送達され得る。少なくとも何人かの患者に対しては、約２０グレイ（Ｇｙ）〜２５グレイの単一の非分割の処理線量が、適当な放射線線量を含む。幾つかの実施形態では、１処理画分当たり約２Ｇｙ等のより小線量の処理画分が、送達され得る。概して、このような分割処理の計画において、患者は、再位置決め及び再位置照合されることがあり、さらなる処理画分がブロック１０６及びブロック１１０の反復により投与される。しかし、各画分のために粒子放射線送達アセンブリに対して患者を移動する必要がないこと、及び複数の画分が所定のポーズに沿って送達され得ることが理解されるだろう。   After the processed fraction is delivered at block 110, a determination is made at block 112 as to whether to indicate addition of the processed fraction. In some embodiments, the delivery of particle radiation need not be split, and only a single dose of particle radiation can be delivered in a given processing session. For at least some patients, a single undivided treatment dose of about 20 Gray (Gy) to 25 Gray includes an appropriate radiation dose. In some embodiments, a smaller dose of the processing fraction, such as about 2 Gy per processing fraction, can be delivered. In general, in such a split processing plan, the patient may be repositioned and repositioned, and additional processing fractions are administered by repeating block 106 and block 110. However, it will be appreciated that there is no need to move the patient relative to the particle radiation delivery assembly for each fraction and that multiple fractions can be delivered along a predetermined pose.

図２及び図３は、剤送達媒体２００の実施形態の概略断面図をさらに詳細に例示する。図２により例示される実施形態では、送達媒体２００はナノ構造体２０２を含む。ナノ構造体２０２は概してナノスケールの物体であり、実質的に固体であり得るか、又は１つ又は複数の内部の細孔若しくは空隙を示し得る。ナノ構造体２０２は、好ましくは生体適合性材料を含む。ナノ構造体２０２は、好ましくは比較的高いＺ材料も含む。比較的高いＺ材料は、粒子放射線衝撃との好ましい相互作用の望ましい特徴を示す。幾つかの実施形態では、ナノ構造体２０２は、金を含む。金は、金ナノ構造体と結合した成分の放出及び活性化を促進するための陽子ビームでの衝撃による二次的な低エネルギー電子の有用な放出を示す。他の実施形態ではナノ構造体２０２は白金を含むが、ナノ構造体２０２のための他の元素の組成物及び化合物が考えられ得る。   2 and 3 illustrate in greater detail schematic cross-sectional views of an embodiment of the agent delivery vehicle 200. In the embodiment illustrated by FIG. 2, the delivery vehicle 200 includes nanostructures 202. Nanostructure 202 is generally a nanoscale object and may be substantially solid or may exhibit one or more internal pores or voids. Nanostructure 202 preferably comprises a biocompatible material. The nanostructure 202 preferably also includes a relatively high Z material. The relatively high Z material exhibits the desirable characteristics of favorable interaction with particle radiation bombardment. In some embodiments, nanostructure 202 includes gold. Gold exhibits useful emission of secondary low energy electrons upon bombardment with a proton beam to facilitate the emission and activation of components associated with gold nanostructures. In other embodiments, nanostructure 202 includes platinum, but other elemental compositions and compounds for nanostructure 202 may be envisaged.

送達媒体２００は、標的組織と同調することができるようにナノ構造体と結合した１つ又は複数の体内剤も含む。幾つかの実施形態では、剤２０４は、１つ又は複数の抗癌剤等の治療剤を含む。幾つかの実施形態では、剤は、造影剤であって、該造影剤が放出／活性化された画像化した組織の画像を増強するための造影剤を含む。幾つかの実施形態では、剤は、１つ又は複数の放射性核種を含む。放射性核種は、活性化／放出されたときに陽電子を放射し該放射性核種を含有する画像化した組織の画像を増強するように、選択され得る。幾つかの実施形態では、剤２０４は、１つ又は複数の抗体を含み得る。例えば、抗体は、特定の腫瘍抗原に対して選択され得る。   Delivery vehicle 200 also includes one or more intracorporeal agents associated with the nanostructures so that they can be synchronized with the target tissue. In some embodiments, agent 204 includes a therapeutic agent, such as one or more anticancer agents. In some embodiments, the agent comprises a contrast agent for enhancing the image of the imaged tissue from which the contrast agent has been released / activated. In some embodiments, the agent comprises one or more radionuclides. The radionuclide can be selected to emit a positron when activated / emitted to enhance the image of the imaged tissue containing the radionuclide. In some embodiments, agent 204 can include one or more antibodies. For example, antibodies can be selected against specific tumor antigens.

幾つかの実施形態では、送達媒体２００は、外側のコーティング２０６をさらに含む。外側のコーティング２０６は、標的組織位置で送達媒体２００の生体適合性と優先的な作用とを増強するように選択される。したがって、幾つかの実施形態では、外側の層２０６は送達媒体２００のための保護用シェルとして作用し、送達媒体２００は、多層の又はネステッド・コア／シェル構成を示す。   In some embodiments, the delivery vehicle 200 further includes an outer coating 206. The outer coating 206 is selected to enhance the biocompatibility and preferential action of the delivery vehicle 200 at the target tissue location. Thus, in some embodiments, the outer layer 206 acts as a protective shell for the delivery vehicle 200, which exhibits a multilayer or nested core / shell configuration.

幾つかの実施形態では、送達媒体２００は、コロイド性の鋳型上における逆に帯電したマクロ分子の複数層の（layer by layer）並置により製造され得る。送達媒体２００は、所望の厚さ、浸透性、 生体安定性及び生体適合性をもたらすために、合成の高分子電解質、天然の高分子、例えば多糖、ポリペプチド及び／又はポリヌクレオチド、脂質、及び／又は多価造影剤を含むがこれらに限定されない付加的な層状材料をさらに含み得る。幾つかの実施形態では、送達媒体２００は、少なくとも部分的に共有結合で形成される。入射粒子放射線は、直接的に、又は放射線誘発性の遊離基の間接的な作用を介して、共有結合を破壊するのに十分なエネルギーで電離する。幾つかの実施形態では、有機及び／又は無機の材料の外側の層２０６が、粒子放射線での衝撃が外側の層２０６を分解することにより剤層２０４を曝露及び放出するように、選択される。   In some embodiments, the delivery vehicle 200 can be manufactured by layer-by-layer juxtaposition of oppositely charged macromolecules on a colloidal template. The delivery vehicle 200 can be synthetic polyelectrolytes, natural polymers such as polysaccharides, polypeptides and / or polynucleotides, lipids, and the like to provide the desired thickness, permeability, biostability and biocompatibility. Additional layered materials may be further included, including but not limited to multivalent contrast agents. In some embodiments, delivery vehicle 200 is formed at least partially covalently. Incident particle radiation ionizes with sufficient energy to break covalent bonds, either directly or through the indirect action of radiation-induced free radicals. In some embodiments, the outer layer 206 of organic and / or inorganic material is selected such that impact with particle radiation exposes and releases the agent layer 204 by decomposing the outer layer 206. .

幾つかの実施形態では送達媒体２００は、外側の層２０６の分解を促進するか、又はその代わりにナノ構造体２０２から剤２０４を放出／活性化するために、粒子放射線衝撃と組み合わせて生物学的なフィードバックプロセスを利用し得る。幾つかの実施形態では外側の層２０６は、ハイドロゲルと、１つ又は複数の選択された酵素とを含む。粒子放射線での衝撃により、外側のシェル２０６中のハイドロゲルから酵素の少なくとも一部分が放出される。外側のシェル２０６からの酵素の放出は、単一の酵素分子のみを含む、小さい数の酵素分子を含み得る。放出された酵素分子は、体内の環境中で、標的分子、例えばグルコースと反応する。酵素は、細胞環境と反応し、好ましくは概して局所的に、１つ又は複数の特徴の変化をもたらし得る。幾つかの実施形態では、酵素は、細胞環境と反応し、酸性の反応生成物を産生することにより局所的なｐＨを低下させ得る。幾つかの実施形態では、局所的なｐＨを低下させることが、外側の層２０６からのさらなる酵素分子の放出を誘発し、それによりフィードバック又は連鎖反応を引き起こし、送達媒体２００からの荷卸し物（payload）すなわち剤２０４のより迅速な放出／活性化を促進する。   In some embodiments, the delivery vehicle 200 may be combined with particle radiation bombardment to facilitate the degradation of the outer layer 206 or alternatively to release / activate the agent 204 from the nanostructure 202. A typical feedback process can be used. In some embodiments, outer layer 206 includes a hydrogel and one or more selected enzymes. Upon impact with particle radiation, at least a portion of the enzyme is released from the hydrogel in the outer shell 206. Release of the enzyme from the outer shell 206 can include a small number of enzyme molecules, including only a single enzyme molecule. The released enzyme molecules react with target molecules, such as glucose, in the body environment. The enzyme can react with the cellular environment and preferably cause a change in one or more characteristics, generally locally. In some embodiments, the enzyme may lower the local pH by reacting with the cellular environment and producing an acidic reaction product. In some embodiments, lowering the local pH triggers the release of additional enzyme molecules from the outer layer 206, thereby causing feedback or chain reaction, and unloading from the delivery vehicle 200 ( payload), which facilitates faster release / activation of agent 204.

幾つかの実施形態では、粒子放射線衝撃と組み合わせた外側の層２０６により提供されるフィードバックメカニズム又は引き金メカニズムが、腫瘍組織を特異的に標的化し得る。幾つかの実施形態では、粒子放射線での衝撃が、癌性腫瘍及び／又は腫瘍血管系において或る特定のタンパク質の産生を上方調節する。外側の層２０６における酵素は、上方調節されるタンパク質に対して基質特異性を有するように選択してもよく、反応を触媒しより低い局所的なｐＨをもたらすことができる。剤２０４の局所的な放出の効果は、標的組織中で腫瘍細胞に隣接する通常の健常な細胞に対して腫瘍細胞により特異的に選択性を有するので、このような実施形態は好ましい。これらの実施形態は、腫瘍細胞が連続的な塊を規定せずその代わりに剤２０４への曝露を回避することが好ましい健常組織と共に散在する場合には、特定の利点をもたらし得る。   In some embodiments, the feedback or trigger mechanism provided by the outer layer 206 in combination with particle radiation bombardment can specifically target tumor tissue. In some embodiments, bombardment with particle radiation up-regulates the production of certain proteins in cancerous tumors and / or tumor vasculature. Enzymes in the outer layer 206 may be selected to have substrate specificity for up-regulated proteins and can catalyze the reaction resulting in a lower local pH. Such an embodiment is preferred because the effect of local release of agent 204 is more selective for tumor cells relative to normal healthy cells adjacent to the tumor cells in the target tissue. These embodiments may provide certain advantages when tumor cells are scattered with healthy tissue that preferably does not define a continuous mass and instead avoids exposure to agent 204.

図３は、送達媒体２００の代替的な構造体の概略断面図を例示する。図３に関して例示した送達媒体の或る特定の構造体、組成及び特徴は、図２に関して上で例示及び説明した送達媒体２００の実施形態と実質的な類似性を共有し、このような類似性は理解を簡潔且つ容易にするために繰り返しの説明を行わない。図３に対して図２における送達媒体２００の実施形態の主要な差異は、図３の実施形態が、図２に示すようにおよそ外部にあるのではなく、ナノ構造体２０２の内部で実質的に剤２０４を取り囲んでいることである。幾つかの実施形態では、ナノ構造体２０２は、剤２０４がナノ構造体２０２の１つ又は複数の細孔又は空隙内に存在するように、多孔性構造体を含む。他の実施形態では、ナノ構造体２０２は、固体であり得るか、又はメッシュ形態を含み得る、シェルを含む。選択した線量の粒子放射線での衝撃により、ナノ構造体のこのような窪んだシェル又はメッシュ構成は、開くか又は破裂し、剤２０４を放出する。   FIG. 3 illustrates a schematic cross-sectional view of an alternative structure of delivery vehicle 200. Certain structures, compositions and features of the delivery vehicle illustrated with respect to FIG. 3 share substantial similarities with the embodiment of the delivery vehicle 200 illustrated and described above with respect to FIG. Will not be repeated for the sake of simplicity and ease of understanding. 2 differs from the embodiment of the delivery vehicle 200 in FIG. 2 in that the embodiment of FIG. 3 is substantially internal to the nanostructure 202, rather than being externally as shown in FIG. It surrounds the agent 204. In some embodiments, nanostructure 202 includes a porous structure such that agent 204 is present within one or more pores or voids of nanostructure 202. In other embodiments, the nanostructure 202 includes a shell that can be solid or include a mesh form. Upon impact with a selected dose of particle radiation, such a depressed shell or mesh configuration of the nanostructure opens or ruptures, releasing the agent 204.

図２及び図３で例示した送達媒体２００の実施形態の間における１つの付加的な類似性は、個々の送達媒体２００が不規則な形態を有し得ることである。幾つかの実施形態では、送達媒体２００は概して球状であり得るが、広範な他の規則的及び不規則な形状が考えられ得る。多くの実施態様において、多数の送達媒体２００が患者に導入され、したがってこのような実施形態において様々なサイズ及び形状を示すことがさらに理解されるだろう。しかし、上述のように幾つかの実施形態では、約１００ｎｍ以下の主要寸法ｘが概して好ましく、幾つかの実施形態では、約５０ｎｍの平均主要寸法がより好ましい。約５０ｎｍのサイズは、少なくとも幾つかの実施態様では細胞中への取込みのために好ましいサイズであるが、これは本明細書で説明した様々な実施形態の顕著な利点及び利益を達成するためには必要ではない。   One additional similarity between the embodiments of the delivery vehicle 200 illustrated in FIGS. 2 and 3 is that the individual delivery vehicles 200 can have an irregular configuration. In some embodiments, the delivery vehicle 200 can be generally spherical, but a wide variety of other regular and irregular shapes can be envisaged. It will be further appreciated that in many embodiments, multiple delivery vehicles 200 are introduced into the patient and thus exhibit various sizes and shapes in such embodiments. However, as noted above, in some embodiments, a major dimension x of about 100 nm or less is generally preferred, and in some embodiments, an average major dimension of about 50 nm is more preferred. A size of about 50 nm is a preferred size for uptake into cells in at least some embodiments to achieve the significant advantages and benefits of the various embodiments described herein. Is not necessary.

幾つかの実施形態では、複数の剤２０４が送達媒体２００中で組み合わされ得ることが理解されるだろう。例えば、送達媒体２００が、組合せ薬剤処理治療を提供するために製造され得る。１つの非限定的な例では、５−フルオロウラシル及びシスプラチン等の放射線増感剤が、ＥＧＦ及びＰＤＧＦ受容体阻害剤等の生物学的に活性な薬剤と組み合わされ得る。例えば、ＰＤＧＦ受容体キナーゼ阻害剤イマチニブは、腫瘍中の間質液圧を減少させ、付随して送達される薬剤の取り込みの腫瘍特異的増大をもたらし得る。   It will be appreciated that in some embodiments, multiple agents 204 can be combined in the delivery vehicle 200. For example, the delivery vehicle 200 can be manufactured to provide a combination drug treatment therapy. In one non-limiting example, radiosensitizers such as 5-fluorouracil and cisplatin can be combined with biologically active agents such as EGF and PDGF receptor inhibitors. For example, the PDGF receptor kinase inhibitor imatinib may reduce interstitial fluid pressure in the tumor and result in a tumor-specific increase in the uptake of the drug delivered concomitantly.

図４は、図１に関して上述した実施形態と組み合わせて、又はそれの代替形態として、実行され得る実施形態を例示する。図４は、画像により導かれる放射線治療のための方法３００、すなわち簡潔さのために方法３００の、実施形態を例示するフローチャートである。方法３００は、ブロック１０２に関して上述したのと同様に、患者のための適当な処理計画の診断及び決定を概して含む開始ブロック３０２において開始する。   FIG. 4 illustrates an embodiment that may be implemented in combination with or as an alternative to the embodiment described above with respect to FIG. FIG. 4 is a flowchart illustrating an embodiment of a method 300 for image guided radiation therapy, ie, method 300 for brevity. The method 300 begins at start block 302, which generally includes diagnosis and determination of an appropriate treatment plan for the patient, similar to that described above with respect to block 102.

ブロック３０４では、幾つかの実施形態では送達媒体２００との同調により、決定した量の画像化増強剤が患者に導入される。上述のように、幾つかの実施形態では、剤２０４は、１つ又は複数の治療剤を含み得る。幾つかの実施形態では、剤２０４は、治療剤に加えて又はその代替物として、選択した組織の画像の促進又は増強に適した１つ又は複数の画像増強剤を含み得る。幾つかの実施形態では、剤２０４は、放出又は活性化した場合に関連組織の効果的な画像化密度を増大させる造影剤を含む。一実施形態では、剤２０４を含む造影剤は、粒子放射線での衝撃により放出される、複数の小さい金ナノ粒子を含み得る。幾つかの実施形態では、剤２０４は、ＰＥＴ及びＣＴの組合せと共に画像化され得る１つ又は複数の陽電子放射性核種を含み得る。比較的小さいサイズの送達媒体２００に関しては、例えばナノスケールの寸法で、それらを妨害する入射陽子の数が、ポアソン分布に従って概して無作為に分布する。ナノスケールの送達媒体２００の一画分のみが妨害されるように十分に小さい線量濃度を選択した場合、影響を受ける送達媒体の数は、送達された線量に対して概して線形に増大する。   At block 304, the determined amount of imaging enhancer is introduced into the patient, in some embodiments, in synchronization with the delivery vehicle 200. As described above, in some embodiments, agent 204 may include one or more therapeutic agents. In some embodiments, agent 204 may include one or more image enhancing agents suitable for promoting or enhancing images of selected tissue in addition to or as an alternative to a therapeutic agent. In some embodiments, agent 204 includes a contrast agent that increases the effective imaging density of the associated tissue when released or activated. In one embodiment, a contrast agent that includes agent 204 may include a plurality of small gold nanoparticles that are released upon impact with particle radiation. In some embodiments, the agent 204 can include one or more positron emitting nuclides that can be imaged with a combination of PET and CT. For relatively small size delivery vehicles 200, for example in nanoscale dimensions, the number of incident protons that interfere with them is generally randomly distributed according to the Poisson distribution. If a sufficiently low dose concentration is selected so that only a fraction of the nanoscale delivery vehicle 200 is disturbed, the number of affected delivery vehicles increases generally linearly with the delivered dose.

上述のように、方法３００は、上述した方法１００と組み合わせて実行され得る。したがって、任意のブロック１０４が、方法１００に関して上述したのと実質的に同様に実行され得る。   As described above, method 300 may be performed in combination with method 100 described above. Accordingly, any block 104 may be performed substantially as described above with respect to method 100.

ブロック３０６においては、患者は、ブロック１０６に関して上述したのと同様に、少なくとも第１の所望の処理ポーズで位置照合される。ブロック３１０においては、ブロック１１０に関して上述したのとさらに同様に、少なくとも１つの粒子放射線処理画分が標的組織に送達される。   In block 306, the patient is registered with at least a first desired processing pose, as described above with respect to block 106. At block 310, at least one particle radiation treated fraction is delivered to the target tissue, as described above with respect to block 110.

ブロック３１２においては、標的組織の少なくとも１つの画像が得られ、該画像は隣接する非標的組織を含み得る。本明細書で説明した実施形態と共に有利に実行され得る広範な画像化システム及び方法論が利用可能であり、適当な画像化システム及び方法論の選択が当業者には容易に明らかである。   At block 312, at least one image of the target tissue is obtained, which may include adjacent non-target tissue. A wide variety of imaging systems and methodologies are available that can be advantageously implemented with the embodiments described herein, and the selection of an appropriate imaging system and methodology will be readily apparent to those skilled in the art.

ブロック３１４においては、ブロック３１２からの画像データを解析することにより、送達された粒子放射線の線量が検証され得る。例えば、剤２０４を含む造影剤及び／又は陽電子放射性核種が、ブロック３１０において提供される粒子放射線により活性化／放出され、画像増強剤２０４が活性化／放出された程度が顕著に低い隣接組織に対して、ブロック３１２において増強された画像を提供する。ブロック３１４で決定される増強の相対的な程度は、標的組織に実際に送達された粒子放射線の線量の独立した検証をもたらし、有益な検証機能を提供する。   In block 314, the delivered particle radiation dose may be verified by analyzing the image data from block 312. For example, contrast agents and / or positron emitting nuclides including agent 204 are activated / released by the particle radiation provided in block 310, and adjacent tissue to which the degree of activation / release of the image enhancing agent 204 is significantly low. In contrast, an enhanced image is provided at block 312. The relative degree of enhancement determined at block 314 provides independent verification of the dose of particle radiation actually delivered to the target tissue and provides a beneficial verification function.

上述のように、放射線処理計画は分割することができ、幾つかの実施態様ではブロック３１６において処理画分の追加を指示するかどうかの決定がなされる。その場合、患者は、反復的なブロック３０６において再位置照合されることがあり、反復的なブロック３１０において付加的な処理画分を送達され得る。最終の処理画分が送達された場合には、又は非分割の処理送達を含む実施形態では、方法３００はその後終了する。   As described above, the radiation processing plan can be partitioned, and in some embodiments, a determination is made at block 316 whether to indicate the addition of processing fractions. In that case, the patient may be repositioned at iterative block 306 and additional processing fractions may be delivered at iterative block 310. If the final process fraction has been delivered, or in embodiments that include undivided process delivery, method 300 then ends.

幾つかの実施形態では、送達媒体２００は、腫瘍に対する特異的な方向に関して選択した材料を含み得る。例えば、幾つかの実施形態では、送達媒体２００は、腫瘍抗原に対して選択した抗体を含み得る。全身的に注射した抗体の特性を見出す腫瘍に応じてではなく粒子放射線での衝撃による、腫瘍に隣接する抗体の方向づけられた放出は、これらの実施形態において抗体を探す抗原を有する腫瘍のより効果的な標的化をもたらす。幾つかの実施形態では、剤２０４は、１つ又は複数の光子及び／又は陽電子放射性核種と関連する抗体を含む。したがって剤２０４は、腫瘍を特異的に標的化することができ、腫瘍に罹患した器官組織内で腫瘍小結節の画像化の増強をもたらすことができる。   In some embodiments, the delivery vehicle 200 can include a material selected for a specific orientation relative to the tumor. For example, in some embodiments, delivery vehicle 200 can include an antibody selected against a tumor antigen. Directed release of antibodies adjacent to tumors by bombardment with particle radiation rather than depending on the tumor finding the properties of the systemically injected antibody is more effective for tumors with antigens looking for antibodies in these embodiments Resulting in targeted targeting. In some embodiments, agent 204 includes an antibody associated with one or more photons and / or positron emitting nuclides. Thus, agent 204 can specifically target the tumor and can provide enhanced imaging of tumor nodules within the organ tissue affected by the tumor.

例えば、初期段階の前立腺癌は、それ以外には概して癌を有しない器官体積内の単一又は小さい数の微視的な癌巣を示し得る。カプロマブペンテチド、並びに前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）、上方調節される糖タンパク質、及び前立腺腺癌に対するＩｎ−標識化抗体を用いるＳＰＥＣＴ画像化は、器官体積内での健常な非癌性組織の標的化を極力低減する一方で、癌巣の画像化の高度に特異的な増強をもたらし、癌巣に対する粒子放射線のさらにより特異的な標的化を促進することができる。   For example, early stage prostate cancer may exhibit a single or small number of microscopic foci in an organ volume that otherwise has no cancer. SPECT imaging using capromabupentide and prostate-specific membrane antigen (PSMA), up-regulated glycoproteins, and In-labeled antibodies against prostate adenocarcinoma is a healthy non-cancerous within the organ volume While reducing tissue targeting as much as possible, it can provide a highly specific enhancement of imaging of the cancer focus and promote even more specific targeting of particle radiation to the cancer focus.

図５Ａ及び図５Ｂは、カリフォルニア州ロマリンダのLoma Linda University Medical Centerで現在用いられている陽子治療システムに基づく、且つその全体が参照により本明細書に援用される１９８９年９月２６日発行の米国特許第４，８７０，２８７号明細書に記載の粒子放射線治療システム４００の一実施形態の第１及び第２の方向性を概略的に例示する。放射線治療システム４００は、悪性病変又は他の症状の治療のため、患者に対して１つ又は複数の角度又は方向性から患者体内の標的領域に対して治療用の放射線線量を送達するよう設計されている。システム４００はガントリ４０２を含み、ガントリ４０２は放射線治療システム４００の他の構成要素の取付及び支持のための通常半球状又は円錐台状の支持フレームを含む。ガントリ４０２の実施形態の構造及び操作に関する付加的な詳細は、米国特許第４，９１７，３４４号明細書及び同第５，０３９，０５７号明細書において見出すことができ、その両方の全体が参照により本明細書に援用される。   FIGS. 5A and 5B are based on the proton therapy system currently used at Loma Linda University Medical Center, Loma Linda, Calif., And is a United States publication of 26 September 1989, which is incorporated herein by reference in its entirety. 1 schematically illustrates first and second orientations of one embodiment of a particle radiation therapy system 400 described in US Pat. No. 4,870,287. The radiation therapy system 400 is designed to deliver a therapeutic radiation dose to a target area within a patient body from one or more angles or directions to the patient for the treatment of malignant lesions or other symptoms. ing. System 400 includes a gantry 402, which includes a generally hemispherical or frustoconical support frame for mounting and support of other components of the radiation treatment system 400. Additional details regarding the structure and operation of the embodiment of the gantry 402 can be found in US Pat. Nos. 4,917,344 and 5,039,057, both of which are referenced in their entirety. Is incorporated herein by reference.

また、システム４００は、ガントリ４０２及びノズル４０４がガントリアイソセンタ４２０の周囲を比較的精度良く回転することができるようにガントリ４０２により取付及び支持されるノズル４０４を含む。また、システム４００は、加速陽子のビーム等の放射線ビームを放射線ビーム軸４４０に沿って送達する放射線源４０６を含む。放射線ビームは、送達軸４４２に沿って送達される治療用ビームを規定するため、アパーチャ４１０を通過し、アパーチャ４１０で整形される。アパーチャ４１０はノズル４０４の遠位末端上に位置し、好ましくはアパーチャ４１０は治療用放射線療法の患者の特定の処方に対して具体的に構成され得る。或る特定の用途においては、異なる処理画分に対して複数のアパーチャ４１０が準備される。   The system 400 also includes a nozzle 404 that is mounted and supported by the gantry 402 so that the gantry 402 and the nozzle 404 can rotate about the gantry isocenter 420 with relatively high accuracy. The system 400 also includes a radiation source 406 that delivers a radiation beam, such as a beam of accelerated protons, along the radiation beam axis 440. The radiation beam passes through aperture 410 and is shaped at aperture 410 to define a therapeutic beam that is delivered along delivery axis 442. The aperture 410 is located on the distal end of the nozzle 404, and preferably the aperture 410 may be specifically configured for a particular prescription of the patient for therapeutic radiation therapy. In certain applications, multiple apertures 410 are prepared for different processing fractions.

システム４００は、本実施形態において、伸長位置と格納位置との間のガントリ４０２に対して格納可能な１つ又は複数のイメージャ(imager)４１２も含む。一実施態様においてイメージャ４１２は、患者の体を通過した入射Ｘ線放射線からのような画像情報を作成することができる市販の固相アモルファスシリコンＸ線イメージャを含む。イメージャ４１２の格納可能な態様は、イメージャ４１２が必要でない時には放射線源４０６の送達軸４４２からイメージャスクリーンを引っ込めることによりガントリ４０２の囲い内に付加的なクリアランスを提供する利点と、イメージャ４１２を放射線源４０６からの潜在的に有害な放射の経路の外に配置することによりイメージャ４１２に提供される遮蔽の必要性を低減する利点とをもたらす。   The system 400 also includes one or more imagers 412 that can be stored in the gantry 402 between the extended and stored positions in this embodiment. In one embodiment, the imager 412 includes a commercially available solid phase amorphous silicon x-ray imager that can generate image information such as from incident x-ray radiation that has passed through the patient's body. The storable aspect of the imager 412 has the advantage of providing additional clearance within the enclosure of the gantry 402 by retracting the imager screen from the delivery axis 442 of the radiation source 406 when the imager 412 is not needed, Positioning outside the path of potentially harmful radiation from 406 provides the advantage of reducing the need for shielding provided to imager 412.

また、システム４００は、介在する患者組織を通過しイメージャ４１２により介在する材料の放射線画像を生成するように１つ又は複数のＸ線源軸４４４に沿って適当なＸ線放射線を選択的に放射する対応する１つ又は複数のＸ線源４３０を含む。画像化のためのＸ線源（複数可）４３０と治療のための放射線源４０６とにより利用されることが好ましい特定のエネルギー、線量、持続時間及び他の暴露パラメータは、様々な用途で変動するが、当業者により容易に理解及び決定されるだろう。   The system 400 also selectively emits appropriate x-ray radiation along one or more x-ray source axes 444 to generate a radiographic image of the material that passes through the intervening patient tissue and is intervened by the imager 412. Corresponding one or more x-ray sources 430. The specific energy, dose, duration, and other exposure parameters that are preferably utilized by the x-ray source (s) 430 for imaging and the radiation source 406 for treatment will vary in various applications. Will be readily understood and determined by those skilled in the art.

この実施形態では、Ｘ線源４３０の少なくとも１つが、Ｘ線源軸４４４が送達軸４４２と名目上一致するように位置決めすることができるように、位置決め可能である。この実施形態は、処理視点と名目上同じ視点からの位置照合のための患者画像を作成する利点をもたらす。この実施形態は、第１のイメージャ４１２及びＸ線源４３０の対と、第２のイメージャ４１２及びＸ線源４３０の対とを互いに実質的に直交して配置する態様も含む。この実施形態は、以下にさらに詳細に説明するように、患者画像を２つの直交する視点で取得することができ位置照合精度を増大させることができる利点をもたらす。この画像化システムは、参照により本明細書に援用される米国特許第５，８２５，８４５号明細書及び同第５，１１７，８２９号明細書に記載されたシステムと同様とすることができる。   In this embodiment, at least one of the x-ray sources 430 is positionable so that the x-ray source axis 444 can be positioned so that it is nominally coincident with the delivery axis 442. This embodiment provides the advantage of creating a patient image for position verification from a viewpoint that is nominally the same as the processing viewpoint. This embodiment also includes an aspect in which the first imager 412 and X-ray source 430 pair and the second imager 412 and X-ray source 430 pair are arranged substantially orthogonal to each other. This embodiment provides the advantage that patient images can be acquired from two orthogonal viewpoints and position matching accuracy can be increased, as will be described in more detail below. This imaging system can be similar to the systems described in US Pat. Nos. 5,825,845 and 5,117,829, incorporated herein by reference.

また、システム４００は、患者位置決め装置４１４と、患者位置決め装置４１４の遠位末端又は作業末端に取り付けられる患者ポッド４１６とを含む。適当な動作指示を受けると、患者位置決め装置４１４は、複数の並進的な及び回転的な軸で患者ポッド４１６を位置決めするように適応し、好ましくは患者ポッド４１６の配置に運動の全６自由度を提供するように、３つの直交する並進軸と、３つの直交する回転軸とで、患者ポッド４１６を位置決めすることができる。   The system 400 also includes a patient positioning device 414 and a patient pod 416 that is attached to the distal or working end of the patient positioning device 414. Upon receiving appropriate operational instructions, the patient positioning device 414 is adapted to position the patient pod 416 on a plurality of translational and rotational axes, and preferably has a total of six degrees of freedom of movement in the placement of the patient pod 416. The patient pod 416 can be positioned with three orthogonal translation axes and three orthogonal rotation axes.

患者ポッド４１６は、患者ポッド４１６に対して患者のあらゆる相対的な動作を実質的に抑制するように、患者ポッド４１６における定位置に患者を確実に保持するように構成される。様々な実施形態において、患者ポッド４１６は、固定化装置及び／又は材料としての拡張可能なフォーム、バイトブロック及び／又は前面を覆うフェイスマスクを含む。患者ポッド４１６はまた、処理画分が患者ポッド４１６の端部又は遷移領域での送達を示す際に直面する困難性を低減するよう構成されるのが好ましい。   Patient pod 416 is configured to securely hold the patient in place in patient pod 416 so as to substantially restrain any relative movement of the patient relative to patient pod 416. In various embodiments, the patient pod 416 includes an immobilization device and / or expandable foam as a material, a bite block, and / or a face mask over the front. Patient pod 416 is also preferably configured to reduce the difficulty encountered when the treatment fraction exhibits delivery at the end of the patient pod 416 or at the transition region.

これらの実施形態に適用したように、本発明の好ましい実施形態が本発明の基本的で新規な特徴を示し、説明し、指摘したが、例示した装置の詳細の形態において、本発明の精神から逸脱することなく様々な省略、置換及び変更が当業者によりなされ得ることが理解されるだろう。したがって、本発明の範囲は上記の説明に限定されるべきでなく、添付した特許請求の範囲により定義されるべきものである。   While applied to these embodiments, preferred embodiments of the invention have shown, described and pointed out the basic and novel features of the invention, but in the detailed form of the apparatus illustrated, from the spirit of the invention It will be understood that various omissions, substitutions and changes may be made by those skilled in the art without departing from the scope. Accordingly, the scope of the invention should not be limited to the above description, but should be defined by the appended claims.

Claims (31)

治療を送達する方法であって、
或る量の治療剤を患者に導入すること、及び
前記患者の標的組織に或る線量の粒子放射線を方向づけて該標的組織の遠位に対して該標的組織の近位の前記治療剤の作用を優先的に誘発すること、
を含む、方法。 A method of delivering therapy comprising:
Introducing a quantity of therapeutic agent into a patient, and directing a dose of particle radiation to the target tissue of the patient to effect the therapeutic agent proximal to the target tissue relative to the distal of the target tissue Preferentially triggering,
Including a method. 前記量の治療剤を導入することが、該治療剤と組み合わせた或る量のナノ粒子担体を導入することを含み、且つ該ナノ粒子担体が前記標的組織に該治療剤を運搬する、請求項１に記載の方法。   Introducing the amount of therapeutic agent comprises introducing an amount of a nanoparticle carrier in combination with the therapeutic agent, and the nanoparticle carrier delivers the therapeutic agent to the target tissue. The method according to 1. 前記粒子放射線での照射が前記ナノ粒子担体からの前記治療剤の放出を誘発する、請求項２に記載の方法。   3. The method of claim 2, wherein irradiation with the particle radiation induces release of the therapeutic agent from the nanoparticle carrier. 前記ナノ粒子担体が少なくとも１つの外側のコーティングを含み、且つ前記粒子放射線での前記照射が、該ナノ粒子担体からの前記治療剤の前記放出を誘発するように該外側のコーティングの分解を誘発する、請求項３に記載の方法。   The nanoparticle carrier includes at least one outer coating, and the irradiation with the particle radiation induces degradation of the outer coating so as to induce the release of the therapeutic agent from the nanoparticle carrier. The method according to claim 3. 前記粒子放射線での前記照射による前記外側のコーティングの前記分解が前記標的組織の物理的特徴の局所的な変化を誘発し、且つ前記標的組織の変化した物理的特徴が前記外側のコーティングの前記分解と前記治療剤の前記放出とを加速する、請求項４に記載の方法。   The degradation of the outer coating by the irradiation with the particle radiation induces local changes in the physical characteristics of the target tissue, and the altered physical characteristics of the target tissue are the degradation of the outer coating. 5. The method of claim 4, wherein the method accelerates the release of the therapeutic agent. 前記物理的特徴の変化がｐＨの局所的な変化を含む、請求項５に記載の方法。   The method of claim 5, wherein the change in physical characteristic comprises a local change in pH. 前記線量の粒子放射線の前記方向づけが、或る線量の加速陽子を方向づけることを含む、請求項１に記載の方法。   The method of claim 1, wherein the directing of the dose of particle radiation comprises directing a dose of accelerated protons. 前記標的組織の上流及び下流に対して該標的組織内で前記線量の粒子放射線のエネルギーが優先的にデポジットされ、その結果前記粒子放射線が前記治療剤の前記作用とは独立に治療を提供するように、前記線量の粒子放射線を構成することをさらに含む、請求項１に記載の方法。   The energy of the dose of particle radiation is preferentially deposited in the target tissue upstream and downstream of the target tissue so that the particle radiation provides treatment independent of the action of the therapeutic agent The method of claim 1, further comprising configuring the dose of particle radiation. 前記線量の粒子放射線が前記標的組織に対する１つ又は複数の所望の処理ベクトルに沿って方向づけられるように、前記患者を位置照合することをさらに含む、請求項１に記載の方法。   The method of claim 1, further comprising registering the patient such that the dose of particle radiation is directed along one or more desired processing vectors for the target tissue. 或る量の画像化増強剤を前記患者に導入すること、並びに粒子放射線での照射中及び照射後の少なくとも１つに該患者を画像化することをさらに含み、該画像化増強剤は、前記標的組織の画像が該粒子放射線の送達された線量の関数として粒子放射線での前記照射に応答性を有し、その結果該送達された線量を該患者の該画像を解析することにより検証することができるように構成される、請求項１に記載の方法。   Further comprising introducing an amount of an imaging enhancer into the patient and imaging the patient during at least one of irradiation with and after the particle radiation, the imaging enhancing agent comprising: An image of the target tissue is responsive to the irradiation with particle radiation as a function of the delivered dose of the particle radiation, so that the delivered dose is verified by analyzing the image of the patient The method of claim 1, wherein the method is configured to 造影ナノ粒子をナノ担体と組み合わせることにより、前記画像化増強剤を形成することを含み、その結果前記粒子放射線での衝撃により該ナノ担体から該造影ナノ粒子が放出され、前記標的組織の密度を増大させる、請求項１０に記載の方法。   Combining the contrast nanoparticles with the nanocarrier to form the imaging enhancer, so that the contrast nanoparticle is released from the nanocarrier upon impact with the particle radiation to reduce the density of the target tissue The method of claim 10, wherein the method is augmented. １つ又は複数の陽電子放射性核種をナノ担体と組み合わせることにより前記画像化増強剤を形成することを含み、その結果前記粒子放射線での衝撃により該１つ又は複数の陽電子放射性核種が該ナノ担体から放出され、該１つ又は複数の陽電子放射性核種を画像化することができる、請求項１０に記載の方法。   Forming the imaging enhancer by combining one or more positron emitting nuclides with a nanocarrier, so that the one or more positron emitting nuclides are removed from the nanocarrier by impact with the particle radiation. 11. The method of claim 10, wherein the method is emitted and the one or more positron emitting nuclides can be imaged. 前記１つ又は複数の陽電子放射性核種を腫瘍抗原に対して選択される抗体と組み合わせることにより前記画像化増強剤を形成することをさらに含み、その結果該抗体が前記標的組織内の癌巣を優先的に選択し、且つ１つ又は複数の陽電子放射性核種が前記標的組織内の非癌性組織に対して該癌巣の前記画像を増強する、請求項１２に記載の方法。   Further comprising forming the imaging enhancer by combining the one or more positron emitting nuclides with an antibody selected against a tumor antigen so that the antibody prioritizes a cancer nest in the target tissue. 13. The method of claim 12, wherein the method selectively selects and one or more positron emitting nuclides enhances the image of the cancer focus against non-cancerous tissue in the target tissue. ナノ構造体と、
生組織内で長期的に同調することができるように前記ナノ構造体と結合した体内剤とを含み、選択した線量の粒子放射線での衝撃が該ナノ構造体から該体内剤を放出する、体内剤送達媒体。 Nanostructures,
An internal agent coupled to the nanostructure so that it can be tuned in the long term within a living tissue, and impact with a selected dose of particle radiation releases the internal agent from the nanostructure Agent delivery vehicle. 前記ナノ構造体が金ナノ粒子を含む、請求項１４に記載の体内剤送達媒体。   15. The intracorporeal drug delivery vehicle of claim 14, wherein the nanostructure comprises gold nanoparticles. 前記体内剤が前記ナノ構造体の外部の周囲に配置された層を含む、請求項１４に記載の体内剤送達媒体。   15. The intracorporeal agent delivery vehicle of claim 14, wherein the intracorporeal agent comprises a layer disposed around the exterior of the nanostructure. 外側のコーティングをさらに含み、その結果前記ナノ構造体と該外側のコーティングとの間に前記体内剤の層が介在する、請求項４１６に記載の体内剤送達媒体。   417. The intracorporeal agent delivery vehicle of claim 416, further comprising an outer coating such that the layer of the intracorporeal agent is interposed between the nanostructure and the outer coating. 前記体内剤送達媒体が、陽子放射線での衝撃により前記体内剤を放出するように構成される、請求項１４に記載の体内剤送達媒体。   15. The intracorporeal agent delivery vehicle of claim 14, wherein the intracorporeal agent delivery vehicle is configured to release the intracorporeal agent upon impact with proton radiation. 前記ナノ構造体が１つ又は複数の内部の空隙を含み、且つ前記体内剤が少なくとも部分的に該１つ又は複数の空隙内に含有される、請求項１４に記載の体内剤送達媒体。   15. The intracorporeal agent delivery vehicle of claim 14, wherein the nanostructure includes one or more internal voids and the intracorporeal agent is at least partially contained within the one or more voids. 前記体内剤が治療剤を含む、請求項１４に記載の体内剤送達媒体。   15. The intracorporeal delivery vehicle of claim 14, wherein the intracorporeal agent comprises a therapeutic agent. 前記体内剤が造影剤を含む、請求項１４に記載の体内剤送達媒体。   15. The intracorporeal agent delivery vehicle of claim 14, wherein the intracorporeal agent comprises a contrast agent. 前記体内剤が放射性核種を含む、請求項１４に記載の体内剤送達媒体。   15. The intracorporeal agent delivery vehicle of claim 14, wherein the intracorporeal agent comprises a radionuclide. 前記体内剤が腫瘍抗原に対して選択される抗体を含む、請求項１４に記載の体内剤送達媒体。   15. The intracorporeal agent delivery vehicle of claim 14, wherein the intracorporeal agent comprises an antibody selected against a tumor antigen. 画像により導かれる放射線治療の方法であって、
或る量の画像化増強剤を患者に導入すること、
前記患者の標的組織に或る線量の粒子放射線を方向づけて、該標的組織の遠位に対して該標的組織の近位の前記画像化増強剤の作用を優先的に誘発すること、
前記標的組織を画像化すること、及び
前記標的組織に隣接する非標的組織の画像と比較して該標的組織の画像の増強の程度を解析することにより該標的組織に送達された粒子放射線の線量を検証すること、
を含む、方法。 A method of radiation therapy guided by an image,
Introducing an amount of an imaging enhancer to the patient;
Directing a dose of particle radiation to the target tissue of the patient to preferentially induce the action of the imaging enhancer proximal to the target tissue relative to the distal of the target tissue;
The dose of particle radiation delivered to the target tissue by imaging the target tissue and analyzing the degree of enhancement of the target tissue image relative to the non-target tissue image adjacent to the target tissue Verifying,
Including a method. 前記量の画像化増強剤を、前記標的組織の画像の増強の前記程度が概して前記送達された粒子放射線の線量の線形関数であるように選択する、請求項２４に記載の方法。   25. The method of claim 24, wherein the amount of imaging enhancer is selected such that the degree of image enhancement of the target tissue is generally a linear function of the dose of the delivered particle radiation. 造影ナノ粒子をナノ担体と組み合わせることにより前記画像化増強剤を形成することを含み、その結果前記粒子放射線での衝撃により該ナノ担体から該造影ナノ粒子が放出され、前記標的組織の密度を増大させる、請求項２４に記載の方法。   Forming the imaging enhancer by combining contrast nanoparticles with a nanocarrier, so that the contrast nanoparticle is released from the nanocarrier upon impact with the particle radiation, increasing the density of the target tissue 25. The method of claim 24. 前記造影ナノ粒子が金を含む、請求項２６に記載の方法。   27. The method of claim 26, wherein the contrast nanoparticles comprise gold. １つ又は複数の陽電子放射性核種をナノ担体と組み合わせることにより、前記画像化増強剤を形成することを含み、その結果前記粒子放射線での衝撃により該１つ又は複数の陽電子放射性核種が該ナノ担体から放出され、該１つ又は複数の陽電子放射性核種を画像化することができる、請求項２４に記載の方法。   Combining the one or more positron emitting nuclides with the nanocarrier to form the imaging enhancer so that upon impact with the particle radiation the one or more positron emitting nuclides are converted to the nanocarrier. 25. The method of claim 24, wherein the one or more positron emitting nuclides emitted from the can be imaged. 前記１つ又は複数の陽電子放射性核種を腫瘍抗原に対して選択される抗体と組み合わせることにより前記画像化増強剤を形成することをさらに含み、その結果該抗体が前記標的組織内の癌巣を優先的に選択し、且つ１つ又は複数の陽電子放射性核種が前記標的組織内の非癌性組織に対して該癌巣の前記画像を増強する、請求項２８に記載の方法。   Further comprising forming the imaging enhancer by combining the one or more positron emitting nuclides with an antibody selected against a tumor antigen so that the antibody prioritizes a cancer nest in the target tissue. 29. The method of claim 28, wherein the method is selected and one or more positron emitting nuclides enhances the image of the cancer focus against non-cancerous tissue in the target tissue. 前記線量の粒子放射線が前記標的組織に対する１つ又は複数の所望の処理ベクトルに沿って方向づけられるように、前記患者を位置照合することをさらに含む、請求項２４に記載の方法。   25. The method of claim 24, further comprising registering the patient such that the dose of particle radiation is directed along one or more desired processing vectors for the target tissue. 前記画像増強剤が優先的に前記標的組織に集中するように、前記画像化増強剤を選択することをさらに含む、請求項２４に記載の方法。   25. The method of claim 24, further comprising selecting the imaging enhancer such that the image enhancer is preferentially concentrated on the target tissue.
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