JP2009523456A - Vasopressin pathway polymorphism as an indicator of subject outcome in severe subjects - Google Patents

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Abstract

【課題】 バソプレシン受容体アゴニスト処置からより大きな利益を受ける被検体を同定するために１又は２以上のバソプレシン受容体アゴニスト処置に対する被検体応答を予測するための方法、核酸、組成物及びキットの提供。
【解決手段】 炎症性状態を有する又は発症する危険のある被検体についての予後を得る（求める）方法において、前記方法は、前記被検体のバソプレシン経路遺伝子配列（複数）における１又は２以上の多型部位又はこれらの組合せを含む前記被検体の遺伝子型を決定する（求める）ことを含む、該遺伝子型は、前記被検体が前記炎症性状態から回復する可能性を示す。
【選択図】 図１PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a method, a nucleic acid, a composition and a kit for predicting a subject response to one or more vasopressin receptor agonist treatments in order to identify a subject who will greatly benefit from vasopressin receptor agonist treatments .
In a method for obtaining (determining) a prognosis for a subject having or at risk of developing an inflammatory condition, the method comprises one or more polymorphisms in the vasopressin pathway gene sequence (s) of the subject. The genotype, including determining (determining) the genotype of the subject containing a type site or a combination thereof, indicates the likelihood that the subject will recover from the inflammatory condition.
[Selection] Figure 1

Description

本発明は、炎症性状態を有する被検体の評価（診断）及び／又は処置（治療）に関する。   The present invention relates to the evaluation (diagnosis) and / or treatment (therapy) of a subject having an inflammatory condition.

アルギニンバソプレシン（ＡＶＰ）は、血管収縮剤と抗利尿の両者の性質を併せ持つ。ＡＶＰは、視床下部で合成されて下垂体後葉から分泌され、循環系に分泌されて幾つかのレセプター（受容体）に結合する。ＡＶＰは、バソプレシン特異的膜結合受容体である血管平滑筋（上）のＡＶＰＲ１Ａ（MOUILLAC B. et al. J Biol Chem (1995) 270: 25771-25777）、腎臓の遠位曲尿細管及び集合尿細管（内）のＡＶＰＲ２、及び副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）産生を修飾する下垂体受容体ＡＶＰＲ１Ｂ（ORLOFF J. and HANDLER J. Am J Med (1967) 42: 757-768）に結合する。ＡＶＰＲ１Ａへの結合により、血管収縮（狭窄）が誘導される。ＡＶＰは、その半減期は非常に短く、また、ロイシル／シスチニルアミノペプチダーゼ（ＬＮＰＥＰ）によって代謝される。   Arginine vasopressin (AVP) has both vasoconstrictor and antidiuretic properties. AVP is synthesized in the hypothalamus, secreted from the posterior pituitary gland, secreted into the circulatory system, and binds to several receptors. AVP is a vasopressin-specific membrane-bound receptor, vascular smooth muscle (upper) AVPR1A (MOUILLAC B. et al. J Biol Chem (1995) 270: 25771-25777), renal distal tubules and collecting urine It binds to AVPR2 in tubules (inner) and the pituitary receptor AVPR1B (ORLOFF J. and HANDLER J. Am J Med (1967) 42: 757-768), which modulates adrenocorticotropic hormone (ACTH) production. Binding to AVPR1A induces vasoconstriction (stenosis). AVP has a very short half-life and is metabolized by leucyl / cystinylaminopeptidase (LNPEP).

正常な生理的条件下では、ＡＶＰは、血圧の維持に対し多くの寄与はしない（GROLLMAN J Pharm Exper Therap (1932) 46:447-460; GRAYBIEL Am Heart J (1941) 21:481-489; and WAGNER, J Clin Invest (1956) 35: 1412-1418）。しかしながら、血圧が低下すると、ＡＶＰは下垂体後葉から放出され動脈平滑筋の収縮（血管収縮）を引き起こすため、ＡＶＰは血圧低下に対する応答に必要である（WAGNER, J Clin Invest (1956) 35: 1412-1418; AISENBREY J Clin Invest (1981) 67:961-968; and SCHWARTZ Endocrinology (1981) 108: 1778-1780）。ＡＶＰが血圧低下に対する応答により下垂体後葉によって分泌されないとすれば、血圧は低い状態に維持されるか、不適正な血管拡張の結果として更に低下することになる。   Under normal physiological conditions, AVP does not make much contribution to maintaining blood pressure (GROLLMAN J Pharm Exper Therap (1932) 46: 447-460; GRAYBIEL Am Heart J (1941) 21: 481-489; and WAGNER, J Clin Invest (1956) 35: 1412-1418). However, when blood pressure decreases, AVP is required for the response to hypotension because AVP is released from the posterior pituitary gland and causes arterial smooth muscle contraction (vasoconstriction) (WAGNER, J Clin Invest (1956) 35: 1412 -1418; AISENBREY J Clin Invest (1981) 67: 961-968; and SCHWARTZ Endocrinology (1981) 108: 1778-1780). If AVP is not secreted by the posterior pituitary gland in response to a drop in blood pressure, blood pressure will remain low or even lower as a result of improper vasodilation.

敗血症ショックを有する重篤な被検体（患者）は、低い血清ＡＶＰレベルを有することが示されている（LANDRY Circ. (1997) 95: 1122-1125）。敗血症ショックの場合、ＡＶＰレベルは、当初は大きくても、数時間以内に低下する（GOETZ Proc. Exp. Biol. Med. (1974) 145(1):277-80; WILSON Surg. Gynecol. Obstet. (1981) 153(6):869-72; (MORALES D. et al. Circulation (1999) 100(3): 226-9); and ERRINGTON J Physiol (1971) 217(1): 43P-45P）。実際のところ、敗血症ショックは部分的に発症するが、これは、ＡＶＰ分泌における圧受容器媒介性増加に欠陥があるからである（LANDRY Circ. (1997) 95: 1122-1125）。ＡＶＰは、敗血症ショックを有するが適切に応答していない被検体に投与することができる。ＡＶＰは、血圧を上昇すること、ノルエピネフリンのような昇圧剤の必要性を低下すること、及び尿量（排尿量）を増加することが報告されている（LANDRY DW et al. Circulation. (1997) 95: 1122-1125; HOLMES CL et al. Int. Care Med. (2001) 27: 1416-1421）。重症の敗血症ショックを有する被検体におけるノルエピネフリン（ＮＥ）対ＡＶＰの小規模な概念実証無作為化対照試験において、ＡＶＰは、ＮＥの使用を不要としたこと、平均動脈圧及び心係数を維持したこと、及び排尿量及びクレアチニンクリアランスの増大を含む腎機能の尺度（判断基準）を改善したことが示されている（PATEL BM et al. Anesthesiology (2002) 96:576-582）。血中ＡＶＰレベルが極めて低い（１．３＋／−０．９ｐｇ／ｍｌ）ことも判明している（HOLMES CL et al Int. Care Med. (2001) 27: 1416-1421; and PATEL BM et al Anesthesiology (2002) 96:576-582）。その他の幾つかの研究により、ＡＶＰは敗血症ショックにおいて血圧を上昇することも示されている（LANDRY DW et al. Circulation (1997) 95:1122-5; MALAY MB et al. J Trauma (1999) 47(4): 699-703; GOLD JA et al. Crit. Care Med. (2000) 28(1): 249-52; and MORALES DL. et al. Ann Thorac Surg. (2000) 69(1): 102-6）。   Serious subjects (patients) with septic shock have been shown to have low serum AVP levels (LANDRY Circ. (1997) 95: 1122-1125). In the case of septic shock, AVP levels initially decline at most within a few hours (GOETZ Proc. Exp. Biol. Med. (1974) 145 (1): 277-80; WILSON Surg. Gynecol. Obstet. (1981) 153 (6): 869-72; (MORALES D. et al. Circulation (1999) 100 (3): 226-9); and ERRINGTON J Physiol (1971) 217 (1): 43P-45P). In fact, septic shock is partially developed because of a defect in baroreceptor-mediated increase in AVP secretion (LANDRY Circ. (1997) 95: 1122-1125). AVP can be administered to subjects with septic shock but not responding properly. AVP has been reported to increase blood pressure, reduce the need for vasopressors such as norepinephrine, and increase urine output (urine output) (LANDRY DW et al. Circulation. (1997) 95: 1122-1125; HOLMES CL et al. Int. Care Med. (2001) 27: 1416-1421). In a small proof-of-concept randomized controlled trial of norepinephrine (NE) vs. AVP in subjects with severe septic shock, AVP eliminated the use of NE and maintained mean arterial pressure and cardiac index And improved renal function measures (criteria) including increased urination and creatinine clearance (PATEL BM et al. Anesthesiology (2002) 96: 576-582). It has also been found that blood AVP levels are very low (1.3 +/− 0.9 pg / ml) (HOLMES CL et al Int. Care Med. (2001) 27: 1416-1421; and PATEL BM et al Anesthesiology). (2002) 96: 576-582). Several other studies have also shown that AVP increases blood pressure in septic shock (LANDRY DW et al. Circulation (1997) 95: 1122-5; MALAY MB et al. J Trauma (1999) 47 (4): 699-703; GOLD JA et al. Crit. Care Med. (2000) 28 (1): 249-52; and MORALES DL. Et al. Ann Thorac Surg. (2000) 69 (1): 102 -6).

幾つかの研究によりＡＶＰレベルは心臓手術後ベースラインに対しより低いことが示されているため、バソプレシンは心臓手術後通常使用される。更に、ＡＶＰの注入により、心臓手術後血圧が上昇されることが示されている（ARGENZIANO J Circulation (1997) 96(9 Suppl):II-286-90; ARGENZIANO J Thorac. Cardiovasc Surg. (1998) 116(6):973-80; CHEN Circulation (1999) 100(19 Suppl):II244-6; and ROSENZWEIG Circulation (1999) 100(19 Suppl):II182-6）。   Vasopressin is usually used after cardiac surgery because several studies have shown that AVP levels are lower than baseline after cardiac surgery. Furthermore, it has been shown that the injection of AVP increases blood pressure after cardiac surgery (ARGENZIANO J Circulation (1997) 96 (9 Suppl): II-286-90; ARGENZIANO J Thorac. Cardiovasc Surg. (1998) 116 (6): 973-80; CHEN Circulation (1999) 100 (19 Suppl): II244-6; and ROSENZWEIG Circulation (1999) 100 (19 Suppl): II182-6).

アルギニンバソプレシン（抗利尿ホルモンないしＡＤＨとしても知られている）は、３つのエキソンを有し、染色体２０ｐ１３に位置するＡＶＰ−ニューロフィジンＩＩ遺伝子（ＡＶＰ）によってコードされている。ＡＶＰは、視床下部において前駆体ポリペプチド（プレプロ−ＡＶＰ−ＮＰＩＩ）として合成され、翻訳後プロセッシングを受けて３つの機能ペプチド、即ち、ＡＶＰ、ＮＰＩＩ、及びコペプチンを生成する（Entrez Gene; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez）。ＡＶＰ−ＮＰＩＩ複合体は、神経軸索に沿って下垂体後葉に輸送され、そこで、血流に分泌されるか、直接脳に分泌される。ＡＶＰは、その血管収縮剤としての性質に加え、腎臓の集合尿細管（内）のＡＶＰＲ２受容体を介したシグナル伝達により体液ホメオスタシスを維持する機能を有し（BIRNBAUMER M Trends Endocrinol Metab (2000) 10:406-10）、ｐＨ調節において役割を果たす（TASHIMA Y et al Plufgers Arch (2001) 442(5):652-61）。更に、ＡＶＰは、認識、トレランス、順応、及び複雑な（複合的）性的母性的挙動（complex sexual and maternal behavior）に関与すると考えられている（YOUNG WS et al Neurosci (2006) 143(4): 1031-9）。   Arginine vasopressin (also known as antidiuretic hormone or ADH) is encoded by the AVP-neurophysin II gene (AVP), which has three exons and is located on chromosome 20p13. AVP is synthesized as a precursor polypeptide (prepro-AVP-NPII) in the hypothalamus and undergoes post-translational processing to produce three functional peptides: AVP, NPII, and copeptin (Entrez Gene; http: / /www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez). The AVP-NPII complex is transported along the nerve axon to the posterior pituitary gland where it is secreted into the bloodstream or directly into the brain. In addition to its properties as a vasoconstrictor, AVP has the function of maintaining fluid homeostasis by signaling through the AVPR2 receptor in the renal collecting tubule (inner) (BIRNBAUMER M Trends Endocrinol Metab (2000) 10 : 406-10), playing a role in pH regulation (TASHIMA Y et al Plufgers Arch (2001) 442 (5): 652-61). Furthermore, AVP is thought to be involved in cognition, tolerance, adaptation, and complex (sexual) sexual and maternal behavior (YOUNG WS et al Neurosci (2006) 143 (4) : 1031-9).

代表的なヒトＡＶＰｍＲＮＡ配列が、ＧｅｎＢａｎｋに受託番号ＮＭ−００４９０（６３３ｂｐ）で登録されている。ＮＭ００４９０は、ＡＶＰｒｓ１４１０７１３を含むが、ｒｓ８５７２４２は含まない。   A representative human AVP mRNA sequence is registered with GenBank under the accession number NM-00490 (633 bp). NM00490 includes AVPrs1410713 but does not include rs857242.

ヒトアルギニンバソプレシン受容体１Ａ（ＡＶＰＲ１Ａ）は、Ｖ１ａバソプレシン受容体（Ｖ１ａＲ）；ＳＣＣＬバソプレシン亜型（サブタイプ）１ａ受容体；Ｖ１−血管バソプレシン受容体；抗利尿ホルモン受容体１Ａ；及び血管／肝臓型アルギニンバソプレシン受容体としても知られている。ＡＶＰＲ１Ａは、染色体領域１２ｑ１４−ｑ１５に位置する。この遺伝子によってコードされているタンパク質は、アルギニンバソプレシン（ＡＶＰ）の受容体として機能する。この受容体は、ＡＶＰＲ１Ｂ、ＡＶＰＲ２及びＯＸＴＲも含むＧタンパク質結合型受容体のサブファミリーに属する。ＡＶＰＲ１Ａアゴニスト結合は、ホスホリパーゼＣカスケードを介したシグナル伝達により細胞内カルシウム濃度を増加する（OMIM: 600821）。このシグナル伝達カスケードの下流効果は、細胞収縮及び増殖、血小板凝集、凝固因子の放出、及びグリコーゲン分解を含む。ＡＶＰＲ１Ａは、アフィリエーション及びアタッチメントを含む社会的挙動（YOUNG LJ et al Nature (1999) 400(6746):766-8）及び本態性高血圧（THIBONNIER M et al J Mol Cell Cardiol (2000) 32(4):557-564）との関連性に関する研究がなされている。   Human arginine vasopressin receptor 1A (AVPR1A) is expressed as V1a vasopressin receptor (V1aR); SCCL vasopressin subtype (subtype) 1a receptor; V1-vascular vasopressin receptor; antidiuretic hormone receptor 1A; and vascular / liver type Also known as the arginine vasopressin receptor. AVPR1A is located in the chromosomal region 12q14-q15. The protein encoded by this gene functions as a receptor for arginine vasopressin (AVP). This receptor belongs to a subfamily of G protein-coupled receptors that also includes AVPR1B, AVPR2 and OXTR. AVPR1A agonist binding increases intracellular calcium concentration by signaling through the phospholipase C cascade (OMIM: 600821). Downstream effects of this signaling cascade include cell contraction and proliferation, platelet aggregation, coagulation factor release, and glycogenolysis. AVPR1A is a social behavior including affiliation and attachment (YOUNG LJ et al Nature (1999) 400 (6746): 766-8) and essential hypertension (THIBONNIER M et al J Mol Cell Cardiol (2000) 32 (4) : 557-564).

代表的なヒトＡＶＰ１ＡｍＲＮＡ配列が、ＧｅｎＢａｎｋに受託番号ＮＭ−０００７０６（４１５４ｂｐ）で登録されている。ＮＭ−０００７０６配列は、ＡＶＰＲ１Ａ ＳＮＰ ｒｓ３８０３１０７（及びｒｓ１０４２６１５）を含むが、ｒｓ１４９５０２７又はｒｓ１０８７７９７０は含まない。   A representative human AVP1A mRNA sequence is registered with GenBank under the accession number NM-000706 (4154 bp). The NM-000706 sequence includes the AVPR1A SNP rs3803107 (and rs1042615) but not rs14995027 or rs10877970.

ホモサピエンスロイシル／シスチニルアミノペプチダーゼ（ＬＮＰＥＰ）は、ＡＴ（４）受容体；アンジオテンシンＩＶ受容体；インスリン調節性アミノペプチダーゼ；インスリン応答性アミノペプチダーゼ；オターゼ（otase）；オキシトシナーゼ；胎盤性ロイシンアミノペプチダーゼ；及びバソプレシナーゼとしても知られている。ＬＮＰＥＰは、染色体領域５ｑ１５に位置する。ＬＮＰＥＰ遺伝子は、バソプレシン、オキシトシン、ｌｙｓ−ブラジキニン、ｍｅｔ−エンケファリン及びダイノルフィンＡのようなポリペプチドを切断するメタロプロテアーゼをコードしている（Entrez Gene: www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez）。ＬＮＰＥＰは、更に、アンジオテンシノゲンからアンジオテンシンＩＶ（ＡＴ４）への転換に対し触媒作用を及ぼし、ＡＴ４に対する受容体として作用することにより記憶プロセシング（memory processing）において役割を果たしていると考えられている（LEW RA et al J Neurochem (2003) 86(2):344-50）。ＬＮＰＥＰは、妊娠の維持においても役割を果たしている（NORMURA S et al Biochim Biophys Acta (2005) 1751(l): 19-25）。   Homo sapiens leucyl / cystinyl aminopeptidase (LNPEP) is an AT (4) receptor; angiotensin IV receptor; insulin-regulated aminopeptidase; insulin-responsive aminopeptidase; otase; oxytocinase; Also known as leucine aminopeptidase; and vasopressinase. LNPEP is located in chromosomal region 5q15. The LNPEP gene encodes a metalloprotease that cleaves polypeptides such as vasopressin, oxytocin, lys-bradykinin, met-enkephalin and dynorphin A (Entrez Gene: www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez) . LNPEP is further believed to play a role in memory processing by catalyzing the conversion of angiotensinogen to angiotensin IV (AT4) and acting as a receptor for AT4. (LEW RA et al J Neurochem (2003) 86 (2): 344-50). LNPEP also plays a role in maintaining pregnancy (NORMURA S et al Biochim Biophys Acta (2005) 1751 (l): 19-25).

代表的なヒトＬＮＰＥＰｍＲＮＡ配列が、ＧｅｎＢａｎｋに受託番号ＮＭ−００５５７５（４４７０ｂｐ）で登録されている。ＮＭ−００５５７５配列は、ＬＮＰＥＰ ＳＮＰ ｒｓ１８０５９は含まない。   A representative human LNPEP mRNA sequence is registered with GenBank under the accession number NM-005575 (4470 bp). The NM-005575 sequence does not include LNPEP SNP rs18059.

ホモサピエンス白血球由来アルギニンアミノペプチダーゼ（ＬＲＡＰ）は、小胞体アミノペプチダーゼ２（ＥＲＡＰ２）としても知られている。ＬＲＡＰは、ＬＮＰＥＰの直近の上流にある染色体領域５ｑ１５に位置する。ＬＲＡＰのアノテートされた最長の転写物（ＮＭ０２２３５０）は、１８個のエキソンを有し、９１５個のアミノ酸（ａａ）からなるタンパク質をコードすると予測されている。ＬＲＡＰは、細胞の小胞体に局在し、そこで、主要組織適合遺伝子複合体１（ＭＨＣ−１）分子に提示するために９より多くのアミノ酸からなる抗原ペプチドを切断するよう機能する（TANIOKA T et al J Biol Chem (2003) 278(34):32275-83）。   Homo sapiens leukocyte-derived arginine aminopeptidase (LRAP) is also known as endoplasmic reticulum aminopeptidase 2 (ERAP2). LRAP is located in chromosomal region 5q15, immediately upstream of LNPEP. The longest annotated transcript of LRAP (NM022350) is predicted to encode a protein consisting of 915 amino acids (aa) with 18 exons. LRAP is localized in the endoplasmic reticulum of cells where it functions to cleave antigenic peptides consisting of more than 9 amino acids for presentation to the major histocompatibility complex 1 (MHC-1) molecule (TANIOKA T et al J Biol Chem (2003) 278 (34): 32275-83).

代表的なヒトＬＲＡＰｍＲＮＡ配列が、ＧｅｎＢａｎｋに受託番号ＮＭ−０２２３５０（３３５６ｂｐ）で登録されている。   A representative human LRAP mRNA sequence is registered with GenBank under the accession number NM-022350 (3356 bp).

遺伝子型は、炎症性及び感染性疾患の場合の被検体の結果の予測において役割を果たすことが示されている（MCGUIRE W. et al. Nature (1994) 371:508-10; NADEL S. et al. Journal of Infectious Diseases (1996) 174:878-80; MIRA JP. et al. JAMA (1999) 282:561-8; MAJETSCHAK M. et al. Ann Surg (1999) 230:207-14; STUBER F. et al. Crit Care Med (1996) 24:381-4; STUBER F. et al. Journal of Inflammation (1996) 46:42-50; and WEITKAMP JH. et al. Infection (2000) 28:92-6）。更に、遺伝子型は、治療介入に対する応答を変化し得る。ジェネンテック社のＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）は、第三相（臨床）試験全体に亘っては有効ではなかったが、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）陽性の転移性乳癌を有する被検体の遺伝子サブセットにおいては有効であることが示された。同様に、ノバルティス社のＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）は、染色体９と２２の間に相互転座を有する慢性骨髄性白血病の被検体のサブセットに対してのみ指示されているに過ぎない。   Genotypes have been shown to play a role in predicting subject outcomes in the case of inflammatory and infectious diseases (MCGUIRE W. et al. Nature (1994) 371: 508-10; NADEL S. et al. al. Journal of Infectious Diseases (1996) 174: 878-80; MIRA JP. et al. JAMA (1999) 282: 561-8; MAJETSCHAK M. et al. Ann Surg (1999) 230: 207-14; STUBER F et al. Crit Care Med (1996) 24: 381-4; STUBER F. et al. Journal of Inflammation (1996) 46: 42-50; and WEITKAMP JH. et al. Infection (2000) 28: 92-6 ). Furthermore, genotypes can change the response to therapeutic intervention. Genentech's HERCEPTIN® was not effective across Phase 3 (clinical) trials, but a gene subset of subjects with human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) positive metastatic breast cancer Was shown to be effective. Similarly, Novartis GLEEVEC® is only indicated for a subset of subjects with chronic myelogenous leukemia having a reciprocal translocation between chromosomes 9 and 22.

（発明の概要）
本発明は、ＡＶＰ、ＡＶＰＲ１Ａ、ＬＮＰＥＰ及びＬＲＡＰのバソプレシン経路ＳＮＰｓは被検体結果の予測又は表示（指標）となるという驚くべき発見に部分的に基づく。ここで、被検体結果（subject outcome）とは、特定のＡＶＰ、ＡＶＰＲ１Ａ、ＬＮＰＥＰ又はＬＲＡＰ遺伝子型を有さない被検体と比べた、そのような特定の遺伝子型を有することに基づく炎症性状態から回復する被検体の可能性（能力）をいう。 (Summary of Invention)
The present invention is based in part on the surprising discovery that vasopressin pathway SNPs of AVP, AVPR1A, LNPEP and LRAP are predictive or indicative (indicator) of analyte results. Here, a subject outcome is an inflammatory condition based on having such a specific genotype compared to a subject not having a specific AVP, AVPR1A, LNPEP or LRAP genotype. The possibility (ability) of the subject to recover.

本発明は、また、炎症性状態を有する被検体において、予後又は被検体結果の改善との関連性を有するバソプレシン経路ＳＮＰ（複数）の驚くべき発見に部分的に基づく。更に、炎症性状態からの回復に関する被検体結果又は予後の表示（指標）として、被検体スクリーニングに有用なバソプレシン経路ＳＮＰ（複数）が提供される。   The present invention is also based, in part, on the surprising discovery of vasopressin pathway SNPs that have relevance to prognosis or improved subject outcome in subjects with inflammatory conditions. Furthermore, vasopressin pathway SNPs (multiple) useful for subject screening are provided as subject results or prognostic indications (indexes) for recovery from inflammatory conditions.

本発明は、更に、所与のＳＮＰの部位における特定のヌクレオチド（アレル）又は遺伝子型は炎症状態からの回復の可能性の低下（「危険遺伝子型（risk genotype）」）又は炎症状態からの回復の可能性の増大（「低下された危険遺伝子型（危険低下遺伝子型）（decreased risk genotype）」）に関連し得ることの同定に部分的に基づく。更に、本発明は、遺伝子型又はアレルはバソプレシン受容体アゴニストによる炎症性状態の処置（治療）に対する応答性の増大の予測となり得る（即ち「逆の（不利な）応答遺伝子型（逆応答遺伝子型）（adverse response genotype）」（ＡＲＧ）又は「改善された応答遺伝子型（改善応答遺伝子型）（improved response genotype）」（ＩＲＧ））という発見に部分的に基づく。バソプレシン受容体アゴニストは、バソプレシンであってもよい。炎症性状態は、ＳＩＲＳ、セプシス又は敗血症ショックであり得る。   The present invention further provides that certain nucleotides (alleles) or genotypes at a given SNP site have a reduced likelihood of recovery from an inflammatory condition ("risk genotype") or recovery from an inflammatory condition. Based in part on the identification of an increased likelihood of being associated with ("decreased risk genotype"). Furthermore, the present invention provides that genotypes or alleles may be predictive of increased responsiveness to treatment (treatment) of inflammatory conditions with vasopressin receptor agonists (ie, “reverse (adverse) response genotypes (reverse response genotypes). ) (Adverse response genotype) "(ARG) or" improved response genotype "(IRG)). The vasopressin receptor agonist may be vasopressin. The inflammatory condition can be SIRS, sepsis or septic shock.

本発明は、また、ＡＶＰ、ＡＶＰＲ１Ａ、ＬＮＰＥＰ及びＬＲＡＰのＳＮＰ（複数）は、単独で又は組合せで、バソプレシン受容体アゴニスト処置又はバソプレシン処置に対し、炎症性状態を有する被検体が有し得る応答の予測に有用であるという驚くべき発見に部分的に基づく。これにより、改善応答遺伝子型を有する被検体は、バソプレシン受容体アゴニスト処置からの恩恵をより受け易くなりかつバソプレシン受容体アゴニスト処置に対する応答が改善されるが、非改善（non-improved）応答遺伝子型を有する被検体は、バソプレシン受容体アゴニスト処置からの恩恵をより受け難くなる。更に、ＡＶＰ、ＡＶＰＲ１Ａ、ＬＮＰＥＰ及びＬＲＡＰのＳＮＰ（複数）及びそれらに対し連鎖不平衡（不均衡）（ＬＤ）にあるＳＮＰ（複数）が提供されるが、これらも、バソプレシン受容体アゴニスト処置又はバソプレシン処置に対し、炎症性状態を有する被検体が有し得る応答の予測に有用である。   The present invention also provides that the AVP, AVPR1A, LNPEP, and LRAP SNPs, alone or in combination, are responsive to a vasopressin receptor agonist treatment or a vasopressin treatment that a subject with an inflammatory condition may have. Based in part on the surprising discovery that it is useful for prediction. This makes subjects with improved response genotypes more likely to benefit from vasopressin receptor agonist treatment and improves response to vasopressin receptor agonist treatment, but non-improved response genotype Subjects with a are less likely to benefit from vasopressin receptor agonist treatment. Further provided are SNP (s) of AVP, AVPR1A, LNPEP and LRAP and SNP (s) in linkage disequilibrium (imbalance) (LD) to them, which are also vasopressin receptor agonist treatment or vasopressin It is useful for predicting the response that a subject with an inflammatory condition may have for treatment.

本発明の一視点により、炎症性状態を有する又は発症する危険のある被検体についての予後を得る（求める）方法が提供される。この方法は、被検体のバソプレシン経路遺伝子配列（複数）における１又は２以上の多型（性）部位又はこれらの組合せを含む当該被検体の遺伝子型を決定する（求める）ことを含み、該遺伝子型は、該被検体の前記炎症性状態から回復する可能性（能力）を示す（の表示ないし指標となる）。   One aspect of the invention provides a method for obtaining (determining) a prognosis for a subject having or at risk of developing an inflammatory condition. This method comprises determining (determining) the genotype of the subject comprising one or more polymorphic (sex) sites in the vasopressin pathway gene sequence (s) of the subject or a combination thereof, the gene The type indicates the possibility (ability) of the subject to recover from the inflammatory state (becomes a display or index).

本発明の更なる一視点により、炎症性状態からの回復の予後と相関するバソプレシン経路遺伝子配列における多型を同定する方法が提供される。この方法は、炎症性状態を有する被検体のグループからバソプレシン経路遺伝子配列情報を取得すること；該被検体（複数）のバソプレシン経路遺伝子配列において少なくとも１つの多型ヌクレオチド位置を同定すること；前記グループの各被検体に対し多型（性）部位における（１つの）遺伝子型を決定すること（求めること）；前記炎症性状態からの前記グループの各被検体の回復の可能性（能力）を決定すること（求めること）；及び工程（ｃ）で決定された遺伝子型と工程（ｄ）で決定された回復の可能性とを相関させ（関連付け）、これによって、回復と相関する前記バソプレシン経路遺伝子配列多型（複数）を同定すること、を含む。   According to a further aspect of the invention, a method is provided for identifying polymorphisms in a vasopressin pathway gene sequence that correlates with a prognosis of recovery from an inflammatory condition. The method comprises obtaining vasopressin pathway gene sequence information from a group of subjects having an inflammatory condition; identifying at least one polymorphic nucleotide position in the vasopressin pathway gene sequence of the subject (s); Determine (determine) genotype (single) at each polymorphic (sex) site for each subject; determine the likelihood (ability) of each subject in the group to recover from the inflammatory condition Correlating (associating) the genotype determined in step (c) with the recovery potential determined in step (d), thereby correlating with recovery, said vasopressin pathway gene Identifying the sequence polymorphism (s).

本発明の更なる一視点により、被検体のバソプレシン経路遺伝子配列における多型（性）部位の内部における定義（ないし限定）された（defined）ヌクレオチド位置における遺伝子型を決定し、炎症性状態から回復する当該被検体の可能性（能力）の予後を提供するキットが提供される。このキットは、前記多型（性）部位における代替（alternate）ヌクレオチド（複数）を識別する能力がある制限酵素；又は前記代替ヌクレオチドに特異的に（distinctively）ハイブリダイズする能力を有するように前記多型（性）部位に対し十分な相補性を有する標識されたオリゴヌクレオチド、を含む。このキットは、前記多型（性）部位を含む領域を増幅するよう作用可能なオリゴヌクレオチド又はオリゴヌクレオチドのセットを更に含んでもよい。また、このキットは、重合化剤（polymerization agent）を更に含んでもよい。また、このキットは、遺伝子型を決定するために当該キットを使用するための取扱説明書を更に含んでもよい。   According to a further aspect of the present invention, a genotype at a defined (or defined) nucleotide position within a polymorphic (sex) site in a vasopressin pathway gene sequence of a subject is determined and recovered from an inflammatory condition A kit is provided that provides a prognosis of the potential (ability) of the subject. The kit comprises a restriction enzyme capable of discriminating alternative nucleotide (s) at the polymorphic (sex) site; or the polymorph so as to have the ability to hybridize specifically to the alternative nucleotide. A labeled oligonucleotide having sufficient complementarity to the type (sex) site. The kit may further comprise an oligonucleotide or a set of oligonucleotides operable to amplify the region containing the polymorphic (sex) site. The kit may further include a polymerization agent. The kit may further include an instruction manual for using the kit to determine the genotype.

本発明の更なる一視点により、当該処置（治療）を必要とする被検体の炎症性状態を処置（治療）する方法が提供される。この方法は、被検体にバソプレシン受容体アゴニストを投与することを含み、該被検体は、バソプレシン経路関連遺伝子配列に改善応答遺伝子型を有する。   According to a further aspect of the present invention, a method for treating (treating) an inflammatory condition of a subject in need of such treatment (treatment) is provided. The method includes administering a vasopressin receptor agonist to the subject, the subject having an improved response genotype in a vasopressin pathway associated gene sequence.

本発明の更なる一視点により、当該処置（治療）を必要とする被検体の炎症性状態を処置（治療）する方法が提供される。この方法は、バソプレシン経路関連遺伝子配列に改善応答遺伝子型を有する被検体を選択すること；及び該被検体に１又は２以上のバソプレシン受容体アゴニストを投与することを含む。   According to a further aspect of the present invention, a method for treating (treating) an inflammatory condition of a subject in need of such treatment (treatment) is provided. The method includes selecting a subject having an improved response genotype in a vasopressin pathway associated gene sequence; and administering to the subject one or more vasopressin receptor agonists.

本発明の更なる一視点により、バソプレシン受容体アゴニストを投与することにより炎症性状態を有する被検体を処置（治療）する方法が提供される。この方法は、バソプレシン受容体アゴニストをバソプレシン経路関連遺伝子配列に改善応答遺伝子型を有する被検体（複数）に投与することを含み、該改善応答遺伝子型は、バソプレシン受容体アゴニストによる炎症性状態の処置（治療）に対する応答性の上昇の予測となる。   According to a further aspect of the present invention, there is provided a method for treating (treating) a subject having an inflammatory condition by administering a vasopressin receptor agonist. The method comprises administering a vasopressin receptor agonist to a subject having an improved response genotype in a vasopressin pathway related gene sequence, wherein the improved response genotype is treatment of an inflammatory condition with a vasopressin receptor agonist. It is a prediction of an increase in responsiveness to (treatment).

本発明の更なる一視点により、バソプレシン受容体アゴニストによる炎症性状態の処置（治療）に対する応答性が上昇された被検体を同定する方法が提供される。この方法は、バソプレシン経路関連遺伝子配列に改善応答遺伝子型を有する被検体（複数）を同定するために被検体の集団をスクリーニングする工程を含み、バソプレシン経路関連遺伝子配列に改善応答遺伝子型を有する被検体の同定は、バソプレシン受容体アゴニストによる炎症性状態の処置（治療）に対する応答性の上昇の予測となる。   According to a further aspect of the present invention, a method for identifying a subject with increased responsiveness to treatment (therapy) of an inflammatory condition with a vasopressin receptor agonist is provided. The method includes screening a population of subjects to identify subjects having an improved response genotype in a vasopressin pathway-related gene sequence, wherein the subject has an improved response genotype in the vasopressin pathway-related gene sequence. The identification of the specimen predicts an increase in responsiveness to treatment (therapy) of an inflammatory condition by a vasopressin receptor agonist.

本発明の更なる一視点により、バソプレシン受容体アゴニストによる炎症性状態の処置（治療）のために被検体を選択する方法が提供される。この方法は、バソプレシン経路関連遺伝子配列に改善応答遺伝子型を有する被検体を同定する工程を含み、改善応答遺伝子型を有する被検体の同定は、バソプレシン受容体アゴニストによる炎症性状態の処置（治療）に対する応答性の上昇の予測となる。   According to a further aspect of the present invention, a method for selecting a subject for treatment (treatment) of an inflammatory condition with a vasopressin receptor agonist is provided. The method includes the step of identifying a subject having an improved response genotype in a vasopressin pathway-related gene sequence, wherein the identification of the subject having the improved response genotype is treatment (treatment) of an inflammatory condition with a vasopressin receptor agonist. It is a prediction of an increase in responsiveness to.

本発明の更なる一視点により、被検体の炎症性状態を処置（治療）する方法が提供される。この方法は、バソプレシン受容体アゴニストを被検体に投与することを含み、該被検体は、バソプレシン経路関連遺伝子配列に改善応答遺伝子型を有する。   According to a further aspect of the present invention, a method for treating (treating) an inflammatory condition in a subject is provided. The method includes administering a vasopressin receptor agonist to a subject, the subject having an improved response genotype at a vasopressin pathway associated gene sequence.

本発明の更なる一視点により、被検体の炎症性状態を処置（治療）する方法が提供される。この方法は、バソプレシン経路関連遺伝子配列に改善応答遺伝子型を有する被検体を同定すること；及びバソプレシン受容体アゴニストを該被検体に投与することを含む。   According to a further aspect of the present invention, a method for treating (treating) an inflammatory condition in a subject is provided. The method includes identifying a subject having an improved response genotype in a vasopressin pathway associated gene sequence; and administering a vasopressin receptor agonist to the subject.

本発明の更なる一視点により、当該投与を必要とする被検体に１又は２以上のバソプレシン受容体アゴニストを投与する方法、ここで、該被検体はバソプレシン経路関連遺伝子配列に改善応答遺伝子型を有する、が提供される。   According to a further aspect of the present invention, a method for administering one or more vasopressin receptor agonists to a subject in need thereof, wherein the subject has an improved response genotype in a vasopressin pathway related gene sequence Having.

本発明の更なる一視点により、被検体の炎症性状態を処置（治療）する方法が提供される。この方法は、バソプレシン経路関連遺伝子配列に逆応答遺伝子型を有する被検体を同定すること；及びバソプレシン受容体アゴニストを該被検体に選択的に投与しないことを含む。   According to a further aspect of the present invention, a method for treating (treating) an inflammatory condition in a subject is provided. The method includes identifying a subject having a reverse response genotype in a vasopressin pathway associated gene sequence; and not selectively administering a vasopressin receptor agonist to the subject.

本発明の更なる一視点により、１又は２以上のバソプレシン受容体アゴニストを被検体に選択的に投与しない方法、ここで、該被検体はバソプレシン経路関連遺伝子配列に逆応答遺伝子型を有する、が提供される。   According to a further aspect of the present invention, a method in which one or more vasopressin receptor agonists are not selectively administered to a subject, wherein the subject has a reverse response genotype in a vasopressin pathway related gene sequence, Provided.

本発明の他の一視点により、炎症性状態の処置（治療）のための医薬の製造におけるバソプレシン受容体アゴニストの使用、ここで、処置（治療）される被検体はバソプレシン経路関連遺伝子配列に改善応答遺伝子型を有する、が提供される。   According to another aspect of the present invention, the use of a vasopressin receptor agonist in the manufacture of a medicament for the treatment (therapy) of an inflammatory condition, wherein the subject to be treated (treatment) is improved to a vasopressin pathway related gene sequence Having a response genotype is provided.

本発明の他の一視点により、炎症性状態の処置（治療）のための医薬（ないし薬剤）の製造におけるバソプレシン受容体アゴニストの使用、ここで、処置（治療）される被検体はバソプレシン経路関連遺伝子配列に逆応答遺伝子型を有さない、が提供される。   According to another aspect of the present invention, the use of a vasopressin receptor agonist in the manufacture of a medicament for the treatment (treatment) of an inflammatory condition, wherein the subject to be treated (therapeutic) is vasopressin pathway related The gene sequence has no reverse response genotype.

本発明の他の一視点により、被検体のサブセットにおける炎症性状態の処置（治療）のための医薬（ないし薬剤）の製造におけるバソプレシン受容体アゴニストの使用、ここで、該被検体のサブセットはバソプレシン経路関連遺伝子配列に改善応答遺伝子型を有する、が提供される。   According to another aspect of the invention, the use of a vasopressin receptor agonist in the manufacture of a medicament (or drug) for the treatment (therapy) of an inflammatory condition in a subset of subjects, wherein the subset of subjects is vasopressin A pathway-related gene sequence having an improved response genotype is provided.

本発明の他の一視点により、被検体のサブセットにおける炎症性状態の処置（治療）のための医薬（ないし薬剤）の製造におけるバソプレシン受容体アゴニストの使用、ここで、該被検体のサブセットはバソプレシン経路関連遺伝子配列に逆応答遺伝子型を有さない、が提供される。   According to another aspect of the invention, the use of a vasopressin receptor agonist in the manufacture of a medicament (or drug) for the treatment (therapy) of an inflammatory condition in a subset of subjects, wherein the subset of subjects is vasopressin There is provided that the pathway-related gene sequence does not have a reverse response genotype.

本発明の他の一視点により、活性医薬成分として、バソプレシン受容体アゴニスト又はその医薬的に許容可能な塩（の使用）を含むと共に、被検体の炎症性状態の治療的又は予防的処置のためのその使用のための取扱説明（書）を含む取引可能なパッケージ、ここで、処置（治療）される被検体はバソプレシン経路関連遺伝子配列に改善応答遺伝子型を有する、が提供される。   According to another aspect of the present invention, the active pharmaceutical ingredient comprises a vasopressin receptor agonist or a pharmaceutically acceptable salt thereof (use) and for therapeutic or prophylactic treatment of an inflammatory condition in a subject A tradeable package containing instructions for its use is provided, wherein the subject to be treated (treated) has an improved response genotype in a vasopressin pathway related gene sequence.

本発明の他の一視点により、活性医薬成分として、バソプレシン受容体アゴニスト又はその医薬的に許容可能な塩（の使用）を含むと共に、被検体の炎症性状態の治療的又は予防的処置のためのその使用のための取扱説明（書）を含む取引可能なパッケージ、ここで、処置（治療）される被検体はバソプレシン経路関連遺伝子配列に逆応答遺伝子型を有さない、が提供される。   According to another aspect of the present invention, the active pharmaceutical ingredient comprises a vasopressin receptor agonist or a pharmaceutically acceptable salt thereof (use) and for therapeutic or prophylactic treatment of an inflammatory condition in a subject A tradeable package containing instructions for its use is provided, wherein the subject to be treated (treated) does not have a reverse response genotype in the vasopressin pathway-related gene sequence.

本発明の方法又は使用は、被検体リスクの評価（被検体リスクアセスメント）として、被検体のＡＰＡＣＨＥＩＩスコアを評価（決定）することを更に含んでもよい。本発明の方法又は使用は、被検体リスクの評価（被検体リスクアセスメント）として、被検体の器官システム機能不全（organ system failures）の数を決定することを更に含んでもよい。被検体のＡＰＡＣＨＥＩＩスコアは、２５．２以上の場合、リスク（危険）の増大の指示（指標）であり得、または、より多い数の（２又は３以上の）器官システム機能不全（more organ system failures）は、被検体リスクの増大の指示（指標）であり得る。   The method or use of the present invention may further comprise evaluating (determining) an APACHEII score of a subject as an assessment of subject risk (subject risk assessment). The method or use of the present invention may further comprise determining the number of organ system failures in the subject as an assessment of subject risk (subject risk assessment). If the subject's APACHEII score is 25.2 or higher, it may be an indication of increased risk, or a greater number (2 or more) of organ system dysfunction (more organ system) failures) may be an indication (indicator) of increased subject risk.

改善応答遺伝子型は、以下の多型（性）部位：rs18059；rs27711；rs10051637；rs1410713；rs857240；rs857242及びrs1495027の１又は２以上又はそれらと連鎖不平衡にある多型（性）部位に存在し得る。連鎖不平衡にある多型（性）部位は、rs2762；rs10051637；rs1477364；rs7731592；rs7736466；rs1363974；rs2351010；rs1423357；rs1544777；rs2161548；rs38032；rs38034；rs38041；rs27436；rs27306；rs27307；rs27397；rs27659；rs27711；rs27290；rs38030；rs27294；rs27747；rs39602；rs248215；rs27302；rs2278018；rs1559355；rs3734015；rs4869315；rs2247650；rs2549781；rs2549782；rs2161657；rs251339；rs187265；rs2548527；rs1056893；rs2548523；rs2255546；rs2255637；rs1019503；rs251344；rs1981846；rs10071975；rs7700332；rs38042；rs18059；rs9127；rs7972829；rs10784339；rs3803107；rs11836346；rs7308008；rs11835545；rs7959001；rs11832877；rs10877977；rs2201895；rs7302323；rs10877986；rs2030106及びrs18059；rs27296；rs27300；rs27613；rs27711；rs38033；rs38035；rs38036；rs38041；rs38043；rs716848；rs1216565；rs1230358；rs1363907；rs1974871；rs2042385；rs2113050；rs2113189；rs2161658；rs2255633；rs2255634；rs2287988；rs2548524；rs2548529；rs2548530；rs2548532；rs2548533；rs2548536；rs2548538；rs2548539；rs2548540；rs2549783；rs2549784；rs2549790；rs2549791；rs2549794；rs2549795；rs2549796；rs2549797；rs2617447；rs2910686；rs2927609；rs3797796；rs3849749；rs3849750；rs4360063；rs4869314；rs4869316；rs6556942；rs7713127；rs7716222；rs7719705；rs10044354；rs10051637；rs10058476；rs12516666及びrs12716486の１又は２以上から選択される。   The improved response genotype is present in one or more of the following polymorphic (sex) sites: rs18059; rs27711; rs10051637; rs1410713; rs857240; obtain. The polymorphic (sex) sites in linkage disequilibrium are: rs2762; rs10051637; rs1477364; rs7731592; rs7736466; rs1363974; rs2351010; rs1423357; rs1544777; rs2161548; rs38032; Rs27290; rs38030; rs27294; rs27747; rs39602; rs248215; rs27302; rs2278018; rs1559355; rs3734015; rs4869315; rs2247650; rs2549781; rs2549782; rs2161657; rs251339; rs187265; rs2548527; rs1056893; rs2548523 Rs10071975; rs7700332; rs38042; rs18059; rs9127; rs7972829; rs10784339; rs3803107; rs11836346; rs7308008; rs11835545; Rs38036; rs38041; rs38043; rs716848; rs1216565; rs1230358; rs1363907; rs1974871; rs2042385; rs2113050; rs2113189; rs2161658; rs2255633; rs2255634; rs22879 Rs2548524; rs2548529; rs2548530; rs2548532; rs2548533; rs2548536; rs2548536; rs2548539; rs2549791; rs2549797; rs2549797; rs4869314; rs4869316; rs6556942; rs7713127; rs7716222; rs7719705; rs10044354; rs10051637; rs10058476; rs12516666 and rs12716486.

改善応答遺伝子型は、rs18059CT；rs18059TT；rs27711GG；rs10051637GA；rs10051637AA；rs1410713AC；rs1410713AA；rs857240CC；rs857242CC；rs1495027CC及びrs1495027CTの１又は２以上、又はそれらと連鎖不平衡にある多型（性）部位から選択され得る。逆応答遺伝子型は、rs18059CC；rs27711AA；rs10051637GG；rs1410713CC；rs857240CT；rs857242AC及びrs1495027TTの１又は２以上、又はそれらと連鎖不平衡にある多型（性）部位から選択され得る。連鎖不平衡にある多型（性）部位の遺伝子型は、表１Ｂ及び表１Ｄに記載された多型（性）部位及び対応する遺伝子型の１又は２以上から選択され得る。   The improved response genotype is selected from one or more of rs18059CT; rs18059TT; rs27711GG; rs10051637GA; rs10051637AA; rs1410713AC; rs1410713AA; rs857240CC; rs857242CC; obtain. The reverse response genotype can be selected from one or more of the following: rs18059CC; rs27711AA; rs10051637GG; rs1410713CC; rs857240CT; The genotype of the polymorphic (sex) site in linkage disequilibrium can be selected from one or more of the polymorphic (sex) sites and corresponding genotypes listed in Table 1B and Table 1D.

１又は２以上の改善応答遺伝子型を有する被検体は、バソプレシン受容体アゴニストが選択的に投与されることも可能である。１又は２以上の逆応答遺伝子型を有する被検体は、バソプレシン受容体アゴニストが選択的に投与されないことも可能である。   A subject having one or more improved response genotypes may be selectively administered with a vasopressin receptor agonist. A subject having one or more reverse response genotypes may not be selectively administered with a vasopressin receptor agonist.

本発明の更なる一視点により、炎症性状態の処置（治療）に対する有用性が既知であるか又は想定（推定）される候補薬剤の有効性（効力：efficacy）を決定する（求める）ために一群の被検体（複数）（被検体のグループ）を選択するための方法が提供される。この方法は、被検体（複数）の各々についてバソプレシン経路遺伝子配列における１又は２以上の多型（性）部位における遺伝子型を決定する（求める）こと、ここに、該遺伝子型は、該被検体が該炎症性状態から回復する可能性を示す（可能性の指示ないし指標となる）、及び被検体（複数）を、それらの遺伝子型に基づいて分類することを含む。この方法は、前記被検体（複数）又は被検体のサブセットに対し前記候補薬剤を投与すること、及び各被検体が前記炎症性状態から回復する可能性を決定する（求める）ことを更に含み得る。この方法は、前記候補薬剤に応答する被検体（前記候補薬剤に対する被検体応答）を該被検体の遺伝子型に基づいて対比することを更に含み得る。   In accordance with a further aspect of the present invention, to determine (determine) the efficacy (efficacy) of a candidate agent whose utility for the treatment (therapy) of an inflammatory condition is known or assumed (estimated) A method is provided for selecting a group of subjects (groups) (groups of subjects). This method determines (determines) the genotype at one or more polymorphic (sex) sites in the vasopressin pathway gene sequence for each of the subject (s), wherein the genotype is the subject Categorizing the subject (s) based on their genotypes, indicating the possibility of recovery from the inflammatory condition (indicating an indication or indicator of possibility). The method may further comprise administering the candidate agent to the subject (s) or a subset of subjects, and determining (determining) the likelihood that each subject will recover from the inflammatory condition. . The method may further include comparing a subject that responds to the candidate agent (a subject response to the candidate agent) based on the genotype of the subject.

多型（性）部位は、rs18059；rs27711；rs38041；rs10051637；rs1410713；rs857240；rs857242；rs10877970；rs3803107及びrs1495027の１又は２以上、又はそれらと連鎖不平衡にある多型（性）部位から選択され得る。本発明の（請求項２の）方法においては、連鎖不平衡にある多型（性）部位は、rs2762；rs10051637；rs1477364；rs7731592；rs7736466；rs1363974；rs2351010；rs1423357；rs1544777；rs2161548；rs38032；rs38034；rs38041；rs27436；rs27306；rs27307；rs27397；rs27659；rs27711；rs27290；rs38030；rs27294；rs27747；rs39602；rs248215；rs27302；rs2278018；rs1559355；rs3734015；rs4869315；rs2247650；rs2549781；rs2549782；rs2161657；rs251339；rs187265；rs2548527；rs1056893；rs2548523；rs2255546；rs2255637；rs10195O3；rs251344；rs1981846；rs10071975；rs7700332；rs38042；rs18059；rs9127；rs7972829；rs10784339；rs3803107；rs11836346；rs7308008；rs11835545；rs7959001；rs11832877；rs10877977；rs2201895；rs7302323；rs10877986；rs2030106；rs1495027；rs10877962；rs1042615；rs16856；rs18059；rs27296；rs27300；rs27613；rs27711；rs38033；rs38035；rs38036；rs38041；rs38043；rs716848；rs1216565；rs1230358；rs1363907；rs1974871；rs2042385；rs2113050；rs2113189；rs2161658；rs2255633；rs2255634；rs2287988；rs2548524；rs2548529；rs2548530；rs2548532；rs2548533；rs2548536；rs2548538；rs2548539；rs2548540；rs2549783；rs2549784；rs2549790；rs2549791；rs2549794；rs2549795；rs2549796；rs2549797；rs2617447；rs2910686；rs2927609；rs3797796；rs3849749；rs3849750；rs4360063；rs4869314；rs4869316；rs6556942；rs7713127；rs7716222；rs7719705；rs10044354；rs10051637；rs10058476；rs12516666及びrs12716486の１又は２以上から選択され得る。   The polymorphic (sex) site is selected from one or more of rs18059; rs27711; rs38041; rs10051637; rs1410713; rs857240; rs857242; rs10877970; obtain. In the method of the present invention (claim 2), polymorphic (sex) sites in linkage disequilibrium are: rs2762; rs10051637; rs1477364; rs7731592; rs7736466; rs1363974; rs2351010; rs1423357; rs1544777; rs38041; rs27436; rs27306; rs27307; rs27397; rs27659; rs27711; rs27290; rs27290; rs27294; rs27747; rs1056893; rs2548523; rs2255546; rs2255637; rs10195O3; rs251344; rs1981846; rs10071975; rs7700332; rs38042; rs18059; rs9127; rs7972829; rs1495027; rs10877962; rs1042615; rs16856; rs18059; rs27296; rs27300; rs27613; rs27711; rs38033; rs38035; rs38036; rs38041; rs38043; rs716848; rs1216565; rs1230358; rs 1363907; rs1974871; rs2042385; rs2113050; rs2113189; rs2161658; rs2255633; rs2255634; rs2287988; rs2548524; rs2548529; rs2548530; rs2548533; rs2548536; rs2548538; rs2548539; rs2548591; rs2 rs2549797; rs2617447; rs2910686; rs2927609; rs3797796; rs3849749; rs3849750; rs4360063; rs4869314; rs4869316; rs6556942; rs7716127; rs7716222;

本発明の方法は、決定された（求められた）遺伝子型と、被検体のタイプの炎症性状態又は別の（タイプの）炎症性状態からの回復に対する予後の指標として既知である既知の遺伝子型（複数）とを対比することを更に含み得る。   The method of the present invention relates to a determined (determined) genotype and a known gene known as a prognostic indicator for recovery from an inflammatory condition of a subject type or another (type) inflammatory condition. It may further include comparing the mold (s).

本発明の方法は、被検体についてのバソプレシン経路遺伝子配列情報を取得することを更に含み得る。遺伝子型は、被検体からの核酸サンプルを用いて決定され得る（求められ得る）。本発明の方法は、被検体から核酸サンプルを取得することを更に含み得る。遺伝子型は、以下の手法：制限断片長分析；シークエンシング；マイクロシークエンシングアッセイ；ハイブリダイゼーション；インベーダーアッセイ；遺伝子チップ（gene chip）ハイブリダイゼーションアッセイ；オリゴヌクレオチドライゲーションアッセイ；ライゲーションローリングサークル型増幅法；５’ヌクレアーゼアッセイ；ポリメラーゼプルーフリーディング法；アレル特異的ＰＣＲ；マトリックス支援レーザ脱離イオン化飛行時間（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）質量分析法；リガーゼ連鎖反応アッセイ；酵素増幅型電子伝達法（enzyme-amplified electronic transduction）；一塩基対伸長アッセイ（single base pair extension assay）；及びリーディング配列データ法（reading sequence data）の１又は２以上を用いて決定され得る（求められ得る）。被検体の遺伝子型は、炎症性状態から死亡又は器官機能障害の危険（リスク）の増大を示し得る（増大の指標となり得る）。前記被検体は重症であり、かつ、前記遺伝子型は重篤な循環器又は呼吸器機能障害の予後を示す（予後の指標となる）。   The method of the present invention may further comprise obtaining vasopressin pathway gene sequence information for the subject. The genotype can be determined (can be determined) using a nucleic acid sample from the subject. The method of the present invention may further comprise obtaining a nucleic acid sample from the subject. Genotypes are as follows: restriction fragment length analysis; sequencing; microsequencing assay; hybridization; invader assay; gene chip hybridization assay; oligonucleotide ligation assay; ligation rolling circle amplification method; 'Nuclease assay; polymerase proofreading method; allele-specific PCR; matrix-assisted laser desorption ionization time-of-flight (MALDI-TOF) mass spectrometry; ligase chain reaction assay; enzyme-amplified electronic transduction; It can be determined (can be determined) using one or more of a single base pair extension assay; and reading sequence data. The subject's genotype can indicate an increased risk of death or organ dysfunction from an inflammatory condition (which can be an indicator of increase). The subject is severe and the genotype indicates a prognosis of severe cardiovascular or respiratory dysfunction (provides a prognostic indicator).

遺伝子型は、以下の危険遺伝子型：rs18059CT；rs18059TT；rs27711GA；rs27711GG；rs38041GA；rs38041GG；rs10051637GA；rs10051637GG；rs1410713AA；rs857240CC；rs857242CC；rs10877970CC；rs3803107TT及びrs1495027TTの少なくとも１つ、又はそれらと連鎖不平衡にある多型（性）部位を含み得る。遺伝子型は、以下の危険アレル：rs3803107T及びrs10877970Cの少なくとも１つ、又はそれらと連鎖不平衡にある多型（性）部位を含み得る。   The genotype is at least one of the following risk genotypes: rs18059CT; rs18059TT; rs27711GA; rs27711GG; rs38041GA; rs38041GG; rs10051637GA; rs10051637GG; rs1410713CC; It may contain polymorphic (sex) sites. The genotype may include at least one of the following risk alleles: rs3803107T and rs10877970C, or a polymorphic (sex) site in linkage disequilibrium with them.

被検体の遺伝子型は、炎症性状態から死亡又は器官機能障害の危険の低下を示し得る（低下の指標となり得る）。被検体は重症であり、かつ、遺伝子型は穏和な循環器又は呼吸器機能障害の予後を示し得る（予後の指標となり得る）。遺伝子型は、以下の危険低下遺伝子型：rs18059CC；rs27711AA；rs38041AA；rs10051637AA；rs1410713CC；rs1410713AC；rs857240TT；rs857240CT；rs857242AA；rs857242AC；rs10877970TT；rs10877970CT；rs3803107CC；rs3803107CT；rs1495027CC及びrs1495027CTの少なくとも１つ、又はそれらと連鎖不平衡にある多型（性）部位を含み得る。遺伝子型は、以下の低下された危険アレル（危険低下アレル）：rs3803107C及びrs10877970Tの少なくとも１つ、又はそれらと連鎖不平衡にある多型（性）部位を含み得る。   A subject's genotype can indicate a reduced risk of death or organ dysfunction from an inflammatory condition (which can be an indicator of a decrease). The subject is severe and the genotype can indicate a prognosis of mild cardiovascular or respiratory dysfunction (can be an indicator of prognosis). Genotypes are the following risk-reducing genotypes: rs18059CC; rs27711AA; rs38041AA; rs10051637AA; rs1410713CC; rs1410713AC; rs857240TT; rs857240AA; rs857242AC; It may contain polymorphic (sex) sites in linkage disequilibrium. The genotype may include at least one of the following reduced risk alleles (risk reduction alleles): rs3803107C and rs10877970T, or polymorphic (sex) sites in linkage disequilibrium with them.

あるいは、連鎖不平衡にある多型（性）部位の遺伝子型は、表１Ｂ及び表１Ｄに記載された多型（性）部位及び対応する遺伝子型の１又は２以上から選択され得る。   Alternatively, the genotype of the polymorphic (sex) site in linkage disequilibrium can be selected from one or more of the polymorphic (sex) sites and corresponding genotypes listed in Table 1B and Table 1D.

炎症性状態は、セプシス、敗血症、肺炎、敗血症ショック、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、急性肺障害、誤嚥性肺炎、感染症、膵炎、菌血症、腹膜炎、腹部膿瘍、外傷起因炎症（inflammation due to trauma）、手術起因炎症（inflammation due to surgery）、慢性炎症性疾患、虚血、器官又は組織の虚血再灌流障害、疾患起因組織障害、化学療法又は放射線療法起因組織障害、及び経口摂取、吸入、注入、注射又は送達された物質に対する反応、糸球体腎炎、腸感染症、日和見感染症、及び大手術又は透析を受けた被検体関連、免疫無防備状態の被検体関連、免疫抑制剤が投与された被検体関連、ＨＩＶ／ＡＩＤＳの被検体関連、疑似心内膜炎（心内膜炎の疑いのある）被検体関連、発熱を有する被検体関連、原因不明熱を有する被検体関連、嚢胞性線維症を有する（に罹患した）被検体関連、真性糖尿病を有する被検体関連、慢性腎不全を有する被検体関連、急性腎不全、乏尿を有する被検体関連、急性腎機能障害、糸球体腎炎、間質性腎炎、急性尿細管壊死（ＡＴＮ）を有する被検体、気管支拡張症を有する被検体関連、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、肺気腫又は喘息を有する被検体関連、熱性好中球減少症を有する被検体関連、髄膜炎を有する被検体関連、敗血症性関節炎を有する被検体関連、尿路感染症を有する被検体関連、壊死性筋膜炎を有する被検体関連、その他の疑似グループＡ連鎖球菌感染症を有する被検体関連、脾臓摘出を受けた被検体関連、再発性又は疑似腸球菌感染症を有する被検体関連、感染症の危険の増大に関連するその他の医学ないし外科的状態、グラム陽性菌敗血症、グラム陰性菌敗血症、培養陰性敗血症、真菌性敗血症、髄膜炎菌血症、ポストポンプ（post-pump）症候群、心機能不全（cardiac stun）症候群、心筋梗塞、脳卒中（発作）、うっ血性心不全、肝炎、喉頭蓋炎、大腸菌Ｏ１５７：Ｈ７、マラリア、ガス壊疽、毒素ショック症候群、子癇前症、子癇、ＨＥＬＬＰ症候群、放線菌性結核、カリニ肺炎、肺炎、リーシュマニア症、溶血性尿毒症症候群／血栓性血小板減少性紫斑病、テング出血熱、骨盤内炎症性疾患、レジオネラ症、ライム病、Ａ型インフルエンザ、エプスタイン・バーウイルス（感染症）、脳炎、炎症性疾患及び自己免疫（疾患）（慢性関節リウマチを含む）、変形性関節炎、汎発性強皮症、全身エリテマトーデス、炎症性腸疾患、特発性肺線維症、多臓器肉芽腫性疾患、過敏性肺炎、全身性血管炎、ウェジナー肉芽腫症、心臓、肝臓、肺、腎臓、骨髄を含む移植片対宿主病、移植片拒絶、鎌状赤血球性貧血、ネフローゼ症候群、ＯＫＴ３のような薬剤の毒性、サイトカイン療法、及び肝硬変からなる群から選択され得る。炎症性状態はＳＩＲＳであり得る。炎症性状態はセプシスであり得る。炎症性状態は敗血症ショックであり得る。   Inflammatory conditions include sepsis, sepsis, pneumonia, septic shock, systemic inflammatory response syndrome (SIRS), acute respiratory distress syndrome (ARDS), acute lung injury, aspiration pneumonia, infection, pancreatitis, bacteremia, peritonitis Abdominal abscess, inflammation caused by trauma, inflammation caused by surgery, chronic inflammatory disease, ischemia, ischemia-reperfusion injury of organ or tissue, disease-induced tissue injury, chemotherapy or Radiotherapy-induced tissue damage and response to substances taken orally, inhaled, infused, injected or delivered, glomerulonephritis, intestinal infections, opportunistic infections, and subjects associated with major surgery or dialysis, immunocompromised Subject-related, subject-administered with immunosuppressants, subject-related HIV / AIDS subject, pseudo-endocarditis (suspected endocarditis) subject-related, subject-related with fever, Cause Subject-related with bright fever, subject-related with (affected by) cystic fibrosis, subject-related with diabetes mellitus, subject-related with chronic renal failure, subject with acute renal failure, oliguria Related, acute renal dysfunction, glomerulonephritis, interstitial nephritis, subject with acute tubular necrosis (ATN), subject related with bronchiectasis, chronic obstructive pulmonary disease, chronic bronchitis, emphysema or asthma , Subject-related with febrile neutropenia, subject-related with meningitis, subject-related with septic arthritis, subject-related with urinary tract infection, necrotic fascia Related to subjects with inflammation, other subjects related to pseudo group A streptococcal infections, related to subjects who have undergone splenectomy, related to subjects who have recurrent or pseudo enterococcal infections, risk of infection Other related to growth Medical or surgical conditions, Gram-positive septicemia, Gram-negative septicemia, culture-negative septicemia, fungal sepsis, meningococcal septicemia, post-pump syndrome, cardiac stun syndrome, Myocardial infarction, stroke (seizure), congestive heart failure, hepatitis, epiglottis, E. coli O157: H7, malaria, gas gangrene, toxin shock syndrome, preeclampsia, eclampsia, HELLP syndrome, actinomycosis tuberculosis, carini pneumonia, pneumonia, Leishmaniasis, hemolytic uremic syndrome / thrombotic thrombocytopenic purpura, proboscis fever, pelvic inflammatory disease, legionellosis, Lyme disease, influenza A, Epstein-Barr virus (infection), encephalitis, inflammation Diseases and autoimmunity (diseases) (including rheumatoid arthritis), osteoarthritis, generalized scleroderma, systemic lupus erythematosus, inflammatory bowel disease, idiopathic Fibrosis, multiple organ granulomatous disease, hypersensitivity pneumonia, systemic vasculitis, Wegner granulomatosis, graft-versus-host disease including heart, liver, lung, kidney, bone marrow, graft rejection, sickle cell anemia , Nephrotic syndrome, toxicity of drugs such as OKT3, cytokine therapy, and cirrhosis. The inflammatory condition can be SIRS. The inflammatory condition can be sepsis. The inflammatory condition can be septic shock.

バソプレシン受容体アゴニストは、バソプレシンであり得る。   The vasopressin receptor agonist can be vasopressin.

本発明の他の一視点により、ヒトターゲット配列に含まれ、被検体のバソプレシン経路関連遺伝子配列、該ターゲット配列の相補配列、又は該ターゲット配列のＲＮＡ等価物からなる配列に特異的にハイブリダイズする凡そ１０〜凡そ４００ヌクレオチドの２又は３以上のオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸が提供される。このオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸は、２又は３以上の多型の有無の決定に、又は（or）以下の多型（性）部位：rs18059；rs27711；rs38041；rs10051637；rs1410713；rs857240；rs857242；rs10877970；rs3803107及びrs1495027（の１又は２以上）又はそれらと連鎖不平衡にある多型（性９部位の１又は２以上から選択されるそれらのバソプレシン経路関連遺伝子配列において、利用可能（operable）である。   According to another aspect of the present invention, it specifically hybridizes to a vasopressin pathway-related gene sequence of a subject, a complementary sequence of the target sequence, or a sequence consisting of an RNA equivalent of the target sequence, contained in a human target sequence. Two or more oligonucleotides or peptide nucleic acids of about 10 to about 400 nucleotides are provided. This oligonucleotide or peptide nucleic acid can be used to determine the presence or absence of two or more polymorphisms, or (or) the following polymorphic (sex) sites: rs18059; rs27711; rs38041; rs10051637; rs1410713; rs857240; rs857242; rs10877970; rs3803107 and rs1495027 (one or more of them) or polymorphisms in linkage disequilibrium with them (one or more of those 9 vasopressin pathway-related gene sequences selected from operable).

本発明の他の一視点により、下記の群から選択される２又は３以上のオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸が提供される：
（ａ）高ストリンジェンシー条件（高緊縮条件）下で、２０１位にＴを有する配列番号１を含む核酸分子にはハイブリダイズするが、２０１位にＣを有する配列番号１を含む核酸分子にはハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；（ｂ）高ストリンジェンシー条件（高緊縮条件）下で、２０１位にＣを有する配列番号１を含む核酸分子にはハイブリダイズするが、２０１位にＴを有する配列番号１を含む核酸分子にはハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；（ｃ）高ストリンジェンシー条件（高緊縮条件）下で、２０１位にＧを有する配列番号２を含む核酸分子にはハイブリダイズするが、２０１位にＡを有する配列番号２を含む核酸分子にはハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；（ｄ）高ストリンジェンシー条件（高緊縮条件）下で、２０１位にＡを有する配列番号２を含む核酸分子にはハイブリダイズするが、２０１位にＧを有する配列番号２を含む核酸分子にはハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；（ｅ）高ストリンジェンシー条件（高緊縮条件）下で、２０１位にＡを有する配列番号３を含む核酸分子にはハイブリダイズするが、２０１位にＧを有する配列番号３を含む核酸分子にはハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；（ｆ）高ストリンジェンシー条件（高緊縮条件）下で、２０１位にＧを有する配列番号３を含む核酸分子にはハイブリダイズするが、２０１位にＡを有する配列番号３を含む核酸分子にはハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；（ｇ）高ストリンジェンシー条件（高緊縮条件）下で、２０１位にＧを有する配列番号４を含む核酸分子にはハイブリダイズするが、２０１位にＡを有する配列番号４を含む核酸分子にはハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；（ｈ）高ストリンジェンシー条件（高緊縮条件）下で、２０１位にＡを有する配列番号４を含む核酸分子にはハイブリダイズするが、２０１位にＧを有する配列番号４を含む核酸分子にはハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；（ｉ）高ストリンジェンシー条件（高緊縮条件）下で、２０１位にＡを有する配列番号５を含む核酸分子にはハイブリダイズするが、２０１位にＣを有する配列番号５を含む核酸分子にはハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；（ｊ）高ストリンジェンシー条件（高緊縮条件）下で、２０１位にＣを有する配列番号５を含む核酸分子にはハイブリダイズするが、２０１位にＡを有する配列番号５を含む核酸分子にはハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；（ｋ）高ストリンジェンシー条件（高緊縮条件）下で、２０１位にＴを有する配列番号６を含む核酸分子にはハイブリダイズするが、２０１位にＣを有する配列番号６を含む核酸分子にはハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；（ｌ）高ストリンジェンシー条件（高緊縮条件）下で、２０１位にＣを有する配列番号６を含む核酸分子にはハイブリダイズするが、２０１位にＴを有する配列番号６を含む核酸分子にはハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；（ｍ）高ストリンジェンシー条件（高緊縮条件）下で、２０１位にＡを有する配列番号７を含む核酸分子にはハイブリダイズするが、２０１位にＣを有する配列番号７を含む核酸分子にはハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；（ｎ）高ストリンジェンシー条件（高緊縮条件）下で、２０１位にＣを有する配列番号７を含む核酸分子にはハイブリダイズするが、２０１位にＡを有する配列番号７を含む核酸分子にはハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；（ｏ）高ストリンジェンシー条件（高緊縮条件）下で、２０１位にＴを有する配列番号８を含む核酸分子にはハイブリダイズするが、２０１位にＣを有する配列番号８を含む核酸分子にはハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；（ｐ）高ストリンジェンシー条件（高緊縮条件）下で、２０１位にＣを有する配列番号８を含む核酸分子にはハイブリダイズするが、２０１位にＴを有する配列番号８を含む核酸分子にはハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；（ｑ）高ストリンジェンシー条件（高緊縮条件）下で、２０１位にＣを有する配列番号９を含む核酸分子にはハイブリダイズするが、２０１位にＴを有する配列番号９を含む核酸分子にはハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；（ｒ）高ストリンジェンシー条件（高緊縮条件）下で、２０１位にＴを有する配列番号９を含む核酸分子にはハイブリダイズするが、２０１位にＣを有する配列番号９を含む核酸分子にはハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；（ｓ）高ストリンジェンシー条件（高緊縮条件）下で、２０１位にＴを有する配列番号１０を含む核酸分子にはハイブリダイズするが、２０１位にＣを有する配列番号１０を含む核酸分子にはハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；（ｔ）高ストリンジェンシー条件（高緊縮条件）下で、２０１位にＣを有する配列番号１０を含む核酸分子にはハイブリダイズするが、２０１位にＴを有する配列番号１０を含む核酸分子にはハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；（ｕ）表１Ｄに記載された多型から選択される所与の多型に対する第１アレルを含む核酸分子に対しては高ストリンジェンシー条件（高緊縮条件）下でハイブリダイズ可能であるが、表１Ｄに記載された多型から選択される該所与の多型に対する第２アレルを含む核酸分子に対しては高ストリンジェンシー条件（高緊縮条件）下でハイブリダイズ不能なオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；及び（ｖ）表１Ｄに記載された多型から選択される（前記）所与の多型に対する（前記）第２アレルを含む核酸分子に対しては高ストリンジェンシー条件（高緊縮条件）下でハイブリダイズ可能であるが、表１Ｄに記載された多型から選択される該所与の多型に対する（前記）第１アレルを含む核酸分子に対しては高ストリンジェンシー条件（高緊縮条件）下でハイブリダイズ不能なオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸。 According to another aspect of the present invention, two or more oligonucleotides or peptide nucleic acids selected from the following group are provided:
(A) Under high stringency conditions (high stringency conditions), it hybridizes to a nucleic acid molecule comprising SEQ ID NO: 1 having T at position 201, but to a nucleic acid molecule comprising SEQ ID NO: 1 having C at position 201 Non-hybridized oligonucleotide or peptide nucleic acid; (b) Under high stringency conditions (high stringency conditions), hybridizes to nucleic acid molecule comprising SEQ ID NO: 1 with C at position 201, but has T at position 201 An oligonucleotide or peptide nucleic acid that does not hybridize to the nucleic acid molecule comprising SEQ ID NO: 1; (c) hybridizes to a nucleic acid molecule comprising SEQ ID NO: 2 having G at position 201 under high stringency conditions (high stringency conditions) An oligonucleotide or peptide that does not hybridize to a nucleic acid molecule comprising SEQ ID NO: 2 with A at position 201 (D) a nucleic acid molecule that hybridizes under high stringency conditions (high stringency conditions) to a nucleic acid molecule comprising SEQ ID NO: 2 having A at position 201, but comprising SEQ ID NO: 2 having G at position 201 (E) Under high stringency conditions (high stringency conditions), it hybridizes to a nucleic acid molecule comprising SEQ ID NO: 3 having A at position 201, but G at position 201. An oligonucleotide or peptide nucleic acid that does not hybridize to a nucleic acid molecule comprising SEQ ID NO: 3 having: (f) a nucleic acid molecule comprising SEQ ID NO: 3 having G at position 201 under high stringency conditions (high stringency conditions) An oligonucleotide or peptide that hybridizes but does not hybridize to a nucleic acid molecule comprising SEQ ID NO: 3 having A at position 201. (G) a nucleic acid comprising SEQ ID NO: 4 that hybridizes to a nucleic acid molecule comprising SEQ ID NO: 4 having G at position 201 but having A at position 201 under high stringency conditions (high stringency conditions) Oligonucleotide or peptide nucleic acid that does not hybridize to the molecule; (h) Under high stringency conditions (high stringency conditions), it hybridizes to the nucleic acid molecule comprising SEQ ID NO: 4 with A at position 201, but at position 201 An oligonucleotide or peptide nucleic acid that does not hybridize to a nucleic acid molecule comprising SEQ ID NO: 4 having G; (i) a nucleic acid molecule comprising SEQ ID NO: 5 having A at position 201 under high stringency conditions (high stringency conditions) That hybridize but do not hybridize to nucleic acid molecules comprising SEQ ID NO: 5 with C at position 201. Is a peptide nucleic acid; (j) under high stringency conditions (high stringency conditions), hybridizes to a nucleic acid molecule comprising SEQ ID NO: 5 having C at position 201, but includes SEQ ID NO: 5 having A at position 201 An oligonucleotide or peptide nucleic acid that does not hybridize to the nucleic acid molecule; (k) under high stringency conditions (high stringency conditions), but hybridizes to the nucleic acid molecule comprising SEQ ID NO: 6 with T at position 201, but position 201 An oligonucleotide or peptide nucleic acid that does not hybridize to a nucleic acid molecule comprising SEQ ID NO: 6 having C at the position; (l) a nucleic acid molecule comprising SEQ ID NO: 6 having C at position 201 under high stringency conditions (high stringency conditions) That do not hybridize to the nucleic acid molecule comprising SEQ ID NO: 6 with T at position 201. (M) under high stringency conditions (high stringency conditions), hybridize to a nucleic acid molecule comprising SEQ ID NO: 7 having A at position 201, but having SEQ ID NO: 7 having C at position 201 An oligonucleotide or peptide nucleic acid that does not hybridize to the nucleic acid molecule comprising; (n) under high stringency conditions (high stringency conditions), but hybridizes to the nucleic acid molecule comprising SEQ ID NO: 7 having C at position 201; An oligonucleotide or peptide nucleic acid that does not hybridize to a nucleic acid molecule comprising SEQ ID NO: 7 having A at position; (o) a nucleic acid comprising SEQ ID NO: 8 having T at position 201 under high stringency conditions (high stringency conditions) Oligonucleotides that hybridize to molecules but do not hybridize to nucleic acid molecules containing SEQ ID NO: 8 with C at position 201 Reotide or peptide nucleic acid; (p) Under high stringency conditions (high stringency conditions), it hybridizes to a nucleic acid molecule comprising SEQ ID NO: 8 having C at position 201, but has SEQ ID NO: 8 having T at position 201 An oligonucleotide or peptide nucleic acid that does not hybridize to the nucleic acid molecule comprising; (q) hybridizes to a nucleic acid molecule comprising SEQ ID NO: 9 having C at position 201 under high stringency conditions (high stringency conditions) An oligonucleotide or peptide nucleic acid that does not hybridize to a nucleic acid molecule comprising SEQ ID NO: 9 having T at position; (r) a nucleic acid comprising SEQ ID NO: 9 having T at position 201 under high stringency conditions (high stringency conditions) An oligonucleotide that hybridizes to the molecule but does not hybridize to a nucleic acid molecule comprising SEQ ID NO: 9 with C at position 201. (S) under high stringency conditions (high stringency conditions), hybridize to a nucleic acid molecule comprising SEQ ID NO: 10 having T at position 201 but SEQ ID NO: 10 having C at position 201 An oligonucleotide or peptide nucleic acid that does not hybridize to a nucleic acid molecule comprising: (t) under high stringency conditions (high stringency conditions), but hybridizes to a nucleic acid molecule comprising SEQ ID NO: 10 having C at position 201, An oligonucleotide or peptide nucleic acid that does not hybridize to a nucleic acid molecule comprising SEQ ID NO: 10 having T at position 201; (u) includes a first allele for a given polymorphism selected from the polymorphisms listed in Table 1D Nucleic acid molecules can hybridize under high stringency conditions (high stringency conditions), but are listed in Table 1D. An oligonucleotide or peptide nucleic acid that cannot hybridize under high stringency conditions (high stringency conditions) to a nucleic acid molecule comprising a second allele for the given polymorphism selected from the polymorphisms; and (v) It can hybridize under high stringency conditions (high stringency conditions) to a nucleic acid molecule comprising the second allele (above) for a given polymorphism (above) selected from the polymorphisms listed in Table 1D But cannot hybridize under high stringency conditions (high stringency conditions) to nucleic acid molecules comprising the first allele (as described above) for the given polymorphism selected from the polymorphisms listed in Table 1D Oligonucleotide or peptide nucleic acid.

本発明の他の一視点により、固体支持体に結合されたオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸のアレイが提供される。このアレイは、本書に記載されたオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸の２又は３以上を含む。   Another aspect of the invention provides an array of oligonucleotide or peptide nucleic acids bound to a solid support. The array includes two or more of the oligonucleotides or peptide nucleic acids described herein.

本発明の他の一視点により、２又は３以上のオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸のアドレス（指定）可能な（アドレサブル：addressable）コレクションを含む組成物が提供される。該２又は３以上のオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸は、本書に記載されたオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸から選択される。   According to another aspect of the present invention, a composition comprising an addressable collection of two or more oligonucleotides or peptide nucleic acids is provided. The two or more oligonucleotides or peptide nucleic acids are selected from the oligonucleotides or peptide nucleic acids described herein.

本発明の他の一視点により、２又は３以上のオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸のアドレス可能なコレクションを含む組成物が提供される。該２又は３以上のオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸は、配列番号１〜２６４の２又は３以上の核酸分子若しくはそれらの相補体（compliments）、フラグメント、変異体、又はアナログから本質的になる。   According to another aspect of the invention, a composition comprising an addressable collection of two or more oligonucleotides or peptide nucleic acids is provided. The two or more oligonucleotides or peptide nucleic acids consist essentially of two or more nucleic acid molecules of SEQ ID NO: 1-264 or their complements, fragments, variants, or analogs.

本発明の他の一視点により、２又は３以上のオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸のアドレス可能なコレクションを含む組成物が提供される。該２又は３以上のオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸は、表１Ｃ及び表１Ｄに記載された２又は３以上の核酸分子若しくはそれらの相補体（compliments）、フラグメント、変異体、又はアナログから本質的になる。   According to another aspect of the invention, a composition comprising an addressable collection of two or more oligonucleotides or peptide nucleic acids is provided. The two or more oligonucleotide or peptide nucleic acids consist essentially of the two or more nucleic acid molecules or their complements, fragments, variants, or analogs described in Tables 1C and 1D. .

本書に記載されたオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸は、検出可能なラベル、消光剤（quencher）、移動度変更因子（mobility modifier）、ターゲット配列の５’若しくは３’に又はターゲット配列の５’及び３’に位置する連続（contiguous）非ターゲット配列の１又は２以上を更に含み得る。   The oligonucleotides or peptide nucleic acids described herein can be detected labels, quenchers, mobility modifiers, 5 ′ or 3 ′ of the target sequence, or 5 ′ and 3 ′ of the target sequence. It may further comprise one or more of the contiguous non-target sequences located at.

本発明の他の一視点により、表１Ｅのバソプレシン経路関連遺伝子ＳＮＰ相関（複数）から選択されるデジタル方式でコード化された複数の遺伝子型相関を含むコンピュータ読取可能媒体、ここで、複数の相関の各々は、炎症性状態から回復する可能性（能力）を表す（１つの）値及びバソプレシン受容体アゴニストによる処置（治療）に対する応答性の指標を表す（１つの）値を有する、が提供される。   According to another aspect of the present invention, a computer readable medium comprising a plurality of genotype correlations encoded digitally selected from the vasopressin pathway related gene SNP correlations of Table 1E, wherein the plurality of correlations Each has a (single) value that represents the likelihood (ability) to recover from an inflammatory condition and a (single) value that represents an indicator of responsiveness to treatment with a vasopressin receptor agonist (therapy) The

オリゴヌクレオチド又はペプチド核酸は、検出可能なラベル、消光剤（quencher）、移動度変更因子（mobility modifier）、ターゲット配列の５’若しくは３’に又はターゲット配列の５’及び３’に位置する連続非ターゲット配列の１又は２以上を更に含み得る。あるいは、オリゴヌクレオチド又はペプチド核酸は、凡そ１０〜凡そ４００ヌクレオチド、（好ましくは）凡そ１５〜凡そ３００ヌクレオチドからなり得る。あるいは、オリゴヌクレオチド又はペプチド核酸は、凡そ２０〜凡そ２００ヌクレオチド、（好ましくは）凡そ２５〜凡そ１００ヌクレオチドからなり得る。遺伝子型は、被検体からの核酸サンプルを用いて決定され得る。あるいは、オリゴヌクレオチド又はペプチド核酸は、凡そ２０〜凡そ８０ヌクレオチド、（好ましくは）凡そ２５〜凡そ５０ヌクレオチドからなり得る。遺伝子型は、以下の手法：制限断片長分析；シークエンシング；マイクロシークエンシングアッセイ；ハイブリダイゼーション；インベーダーアッセイ；遺伝子チップ（gene chip）ハイブリダイゼーションアッセイ；オリゴヌクレオチドライゲーションアッセイ；ライゲーションローリングサークル型増幅法；５’ヌクレアーゼアッセイ；ポリメラーゼプルーフリーディング法；アレル特異的ＰＣＲ；マトリックス支援レーザ脱離イオン化飛行時間（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）質量分析法；リガーゼ連鎖反応アッセイ；酵素増幅型電子伝達法（enzyme-amplified electronic transduction）；一塩基対伸長アッセイ（single base pair extension assay）；及びリーディング配列データ法（reading sequence data）の１又は２以上を用いて決定され得る（求められ得る）。ある部位が他の部位と連鎖不平衡（ＬＤ）にあるか否かの決定は、絶対値ｒ２又はＤ’に基づいて決定され得る。ＬＤについての遺伝子座（loci）を評価する場合、高度の連鎖不平衡（例えばＤ’の絶対値≧０．５又はｒ２≧０．５）を有する所与の集団内におけるそれらの部位は、（例えば目的の状態（疾患）と関連する）目的のアレルのアイデンティティ（identity）の予測に非常に有用である。高度の連鎖不平衡は、Ｄ’の絶対値≧０．６又はｒ２≧０．６で示され得る。あるいは、より高度の連鎖不平衡は、Ｄ’の絶対値≧０．７又はｒ２≧０．７で又はＤ’の絶対値≧０．８又はｒ２≧０．８で示され得る。更に、高度の連鎖不平衡は、Ｄ’の絶対値≧０．８５又はｒ２≧０．８５で又はＤ’の絶対値≧０．９又はｒ２≧０．９で示され得る。２又は３以上のオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸は、３以上；４以上；５以上；６以上；７以上；８以上；９以上；１０以上；１１以上；１２以上；１３以上；１４以上；１５以上；１６以上；１７以上；１８以上；１９以上；又は２０以上を含み得る。 Oligonucleotide or peptide nucleic acids can be detected by a detectable label, quencher, mobility modifier, non-continuous sequence located 5 ′ or 3 ′ of the target sequence or 5 ′ and 3 ′ of the target sequence. It may further include one or more of the target sequences. Alternatively, the oligonucleotide or peptide nucleic acid can consist of approximately 10 to approximately 400 nucleotides, (preferably) approximately 15 to approximately 300 nucleotides. Alternatively, the oligonucleotide or peptide nucleic acid can consist of approximately 20 to approximately 200 nucleotides, (preferably) approximately 25 to approximately 100 nucleotides. The genotype can be determined using a nucleic acid sample from the subject. Alternatively, the oligonucleotide or peptide nucleic acid can consist of about 20 to about 80 nucleotides, (preferably) about 25 to about 50 nucleotides. Genotypes are as follows: restriction fragment length analysis; sequencing; microsequencing assay; hybridization; invader assay; gene chip hybridization assay; oligonucleotide ligation assay; ligation rolling circle amplification method; 'Nuclease assay; polymerase proofreading method; allele-specific PCR; matrix-assisted laser desorption ionization time-of-flight (MALDI-TOF) mass spectrometry; ligase chain reaction assay; enzyme-amplified electronic transduction; It can be determined (can be determined) using one or more of a single base pair extension assay; and reading sequence data. The determination of whether a site is in linkage disequilibrium (LD) with another site can be determined based on the absolute value r 2 or D ′. When assessing loci for LD, those sites within a given population with a high degree of linkage disequilibrium (eg, absolute value of D ′ ≧ 0.5 or r 2 ≧ 0.5) are: It is very useful for predicting the identity of an allele of interest (eg associated with the state of interest (disease)). A high linkage disequilibrium can be indicated by an absolute value of D ′ ≧ 0.6 or r 2 ≧ 0.6. Alternatively, a higher degree of linkage disequilibrium may be indicated by an absolute value of D ′ ≧ 0.7 or r 2 ≧ 0.7 or an absolute value of D ′ ≧ 0.8 or r 2 ≧ 0.8. Furthermore, a high degree of linkage disequilibrium can be indicated with an absolute value of D ′ ≧ 0.85 or r 2 ≧ 0.85 or with an absolute value of D ′ ≧ 0.9 or r 2 ≧ 0.9. 2 or more oligonucleotides or peptide nucleic acids are 3 or more; 4 or more; 5 or more; 6 or more; 7 or more; 8 or more; 9 or more; 10 or more; 11 or more; 16 or more; 17 or more; 18 or more; 19 or more; or 20 or more.

２ｋｂ又はそれ以上のｍＲＮＡ配列特徴（feature）内でマッピング（遺伝子座決定）される場合、配列変異（バリエーション）が遺伝子に割り当てら得る。とりわけ、そのような配列は、バソプレシン経路遺伝子から、領域内におけるＬＤが強い、隣接する遺伝子に数キロベース（many kilobases ｋｂ）にわたって伸長し得る。   A sequence variation (variation) can be assigned to a gene if it is mapped (locus determined) within an mRNA sequence feature of 2 kb or more. In particular, such a sequence can extend over many kilobases kb from a vasopressin pathway gene to adjacent genes that have strong LD in the region.

（発明の詳細な説明）
１．定義
以下の記述において、多数の用語が広範に使用されているが、以下の定義は発明の理解の容易化のために与えられている。 (Detailed description of the invention)
1. Definitions In the description that follows, a number of terms are used extensively, but the following definitions are provided to facilitate understanding of the invention.

本書における「バソプレシン受容体アゴニスト」は、任意のバソプレシン分子、バソプレシン誘導体、バソプレシン変異型（variant）、バソプレシンアナログ、非ペプチジルアナログ、及び任意のそれらのプロドラッグ、それらの代謝産物、それらの異性体、それらの異性体の組合せ、又は任意の前記物質の医薬組成物を含む。そのようなアゴニストは、バソプレシン受容体に結合し又はバソプレシン受容体と相互作用する能力、及び、内在性バソプレシン分子のバソプレシン受容体（例えばＡＶＰＲ１Ａ、ＡＶＰＲ１Ｂ、ＡＶＰＲ２及びＯＸＴＲ）への結合により典型的に生成される１又は２以上のタイプの応答を惹起する能力を有し得る。そのような活性は、被検体への投与の際に又は投与の後に（following）存在し得る。バソプレシン受容体アゴニストは、単独で又は他のバソプレシン受容体アゴニスト若しくは他の医薬と組み合わせて使用することができる。バソプレシン受容体アゴニストは、合成又は精製することができる。血圧を上昇する能力があるバソプレシン受容体アゴニストの例には、アルギニンバソプレシン（ＡＶＰ）、リジンバソプレシン（ＬＶＰ）、トリグリシルリジンバソプレシン（これはテルリプレシン又はグリコプレシンとしても知られている）、オクタプレシン、オルニプレシン、デスモプレシン、酢酸デスモプレシン、リプレシン、フェリプレシン及びアルギプレシンが含まれるが、これらに限定されない。バソプレシンアナログは、Ａｌａ−ＡＶＰ、Ｓｅｒ−Ａｌａ−ＡＶＰ、Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｌａ−ＡＶＰ（KALISZAN R. et al. Pharmacol Res Commun (1988) 20(5):377-381）のような１〜３アミノ酸、又は３−β−（２−チエニル）−Ｌ−アラニン）−８−リジン−バソプレシン及びその他の類似のアナログ（Smith CW. Acta Pharmacol Toxicol (Copenhag) (1978) 43(3): 190-195）であり得る。誘導体、変異型（variants）、アナログ又は組成物等の例は、米国特許出願：第20050075328号；第20040229798号；第20030134845号；第20030021792号；第20030018024号；第20030008863号；第20030004159号；第20020198196号；第20020198191号；第20020049194号；第20050075328号；第20040229798号；第20030018024号及び第20020198191号及び発行された米国特許：第6,903,091号；第6,831,079号；第6,642,223号；第6,620,807号；第6,511,974号；第6,344,451号；第6,335,327号；第6,297,234号；第6,268,360号；第6,235,900号；第6,204,260号；第6,194,407号；第6,096,736号；第6,096,735号；第6,090,803号；第4,908,475号；第4,810,778号；第4,760,052号；第4,711,877号；第6,903,091号；第6,620,807号；第6,344,451号；第6,297,234号及び第6,268,360号に見出すことができる。   As used herein, “vasopressin receptor agonist” refers to any vasopressin molecule, vasopressin derivative, vasopressin variant, vasopressin analog, non-peptidyl analog, and any of their prodrugs, their metabolites, their isomers, Including combinations of those isomers, or pharmaceutical compositions of any of the foregoing substances. Such agonists are typically generated by the ability to bind to or interact with the vasopressin receptor and the binding of endogenous vasopressin molecules to vasopressin receptors (eg, AVPR1A, AVPR1B, AVPR2 and OXTR). May have the ability to elicit one or more types of responses. Such activity may be present during or following administration to the subject. Vasopressin receptor agonists can be used alone or in combination with other vasopressin receptor agonists or other medicaments. Vasopressin receptor agonists can be synthesized or purified. Examples of vasopressin receptor agonists capable of increasing blood pressure include arginine vasopressin (AVP), lysine vasopressin (LVP), triglycyllysine vasopressin (also known as telluripressin or glycopressin), octapressin, ornipressin, These include, but are not limited to, desmopressin, desmopressin acetate, repressin, ferripressin and argypressin. Vasopressin analogs are 1-3 amino acids such as Ala-AVP, Ser-Ala-AVP, Thr-Ser-Ala-AVP (KALISZAN R. et al. Pharmacol Res Commun (1988) 20 (5): 377-381). , Or 3-β- (2-thienyl) -L-alanine) -8-lysine-vasopressin and other similar analogs (Smith CW. Acta Pharmacol Toxicol (Copenhag) (1978) 43 (3): 190-195) It can be. Examples of derivatives, variants, analogs or compositions are described in US Patent Applications: 20050075328; 200040229798; 20030134845; 20030021792; 20030018024; 20030008863; 20030004159; No. 20020198196; No. 20020198191; No. 20020049194; No. 20050075328; No. 20040229798; No. 20030018024 and No. 20020198191 and issued US patents: No. 6,903,091; No. 6,831,079; No. 6,642,223; No. 6,620,807; 6,511,974; 6,344,451; 6,335,327; 6,297,234; 6,268,360; 6,235,900; 6,204,260; 6,194,407; 6,096,736; 6,096,735; 6,090,803; 4,908,475; No. 4,760,052; No. 4,711,877; No. 6,903,091; No. 6,620,807; No. 6,344,451; No. 6,297,234 and No. 6,268,360.

本書における「バソプレシン」は、抗利尿ホルモン；アルギプレストシン（Argiprestocin）；アルギニンバソプレシン；アルギニンオキシトシン；タンニン酸ピトレシン；アルギニンバソトシン；バソトシン；バソプレシン, イソロイシル；３−イソロイシルバソプレシン；１−［［１９−アミノ−１３−ブタン−２−イル−１０−（２−カルバモイルエチル）−７−（カルバモイルメチル）−１６−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル]−６，９，１２，１５，１８−ペンタオキソ−１，２−ジチア−５，８，１１，１４，１７−ペンタザシクロイコス（pentazacycloicos）−４−イル］カルボニル］−Ｎ−［１−（カルバモイルメチルカルバモイル）−４−グアニジノ−ブチル]−ピロリジン−２−カルボキシアミド（ＩＵＰＡＣ名）を含む。バソプレシンは、下垂体後葉から分泌される９アミノ酸ペプチド（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ, 環状１−６ジスルフィド）であり、血管、脳、腎臓の遠位又は集合尿細管の受容体に結合して血管狭窄（収縮）又は循環に戻す水分の再吸収を促進する。バソプレシン受容体ターゲットは、ＡＶＰＲ１Ａ、ＡＶＰＲ１Ｂ、ＡＶＰＲ２及びＯＸＴＲを含む。バソプレシンは、例えば、フェリング社によりＰＲＥＳＳＹＮ ＡＲＴＭとして販売されており、更に、フェリング社、サンド・カナダ社、及びファーマシューティカル・パートナーズ・オブ・カナダ社によりＶＡＳＯＰＲＥＳＳＩＮとして種々の剤形で販売されている。同様に、ＰＩＴＲＥＳＳＩＮＴＭは、注射可能な合成バソプレシン（８−アルギニンバソプレシン）として、ワーナー・ランバート社、パーク・デービス事業部によって販売されている。これは、分娩促進因子を実質的に含まず、また、２０プレッサ（pressor）単位／ｍＬを含有するよう標準化されている。その溶液は、保存剤として０．５％クロロブタノール（クロロホルム誘導体）を含有する。更に、ＤＩＡＰＩＤＴＭが、サンド社により点鼻薬として販売されている。（フェリング社のＰＲＥＳＳＹＮ ＡＲＴＭのラベルの）バソプレシンについて現在公表されている表示（効能）は、「バソプレシンは、術後腹部膨満の処置の予防（予め不要とすること）、腹部Ｘ線撮影におけるガス陰影の消散、及び尿崩症の対症的制御への使用が意図されている」である。 In this document, “vasopressin” refers to antidiuretic hormone; Argiprestocin; arginine vasopressin; arginine oxytocin; arginine oxytocin; arginine vasotocin; vasotocin; -Amino-13-butan-2-yl-10- (2-carbamoylethyl) -7- (carbamoylmethyl) -16-[(4-hydroxyphenyl) methyl] -6,9,12,15,18-pentaoxo -1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicos-4-yl] carbonyl] -N- [1- (carbamoylmethylcarbamoyl) -4-guanidino-butyl]- Includes pyrrolidine-2-carboxamide (IUPAC name). Vasopressin is a 9 amino acid peptide (Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Arg-Gly, cyclic 1-6 disulfide) secreted from the posterior pituitary gland and is located in the blood vessel, brain, kidney distally or It binds to the receptors of the collecting tubules and promotes reabsorption of water back into the stenosis (constriction) or circulation. Vasopressin receptor targets include AVPR1A, AVPR1B, AVPR2 and OXTR. Vasopressin is sold, for example, as PRESSYN AR TM by Ferring, and is also sold in various dosage forms as VASOPRESSIN by Ferring, Sand Canada, and Pharmaceutical Partners of Canada. . Similarly, PITRESSIN ™ is marketed as an injectable synthetic vasopressin (8-arginine vasopressin) by Warner Lambert, Park Davis Division. It is substantially free of labor promoting factors and is standardized to contain 20 pressor units / mL. The solution contains 0.5% chlorobutanol (chloroform derivative) as a preservative. In addition, DIApid ™ is sold as a nasal spray by Sand. The currently published indication (efficacy) for vasopressin (labeled by Ferring's PRESSY AR ™ ) is: “Vasopressin prevents the treatment of postoperative abdominal distension (make it unnecessary), gas in abdominal radiography It is intended for use in shadow resolution and symptomatic control of diabetes insipidus. "

「遺伝子材料」は、任意の核酸を含み、一本鎖又は二本鎖の形態のデオキシリボヌクレオチド又はリボヌクレオチドポリマーであり得る。   “Genetic material” includes any nucleic acid and may be a deoxyribonucleotide or ribonucleotide polymer in single or double stranded form.

「プリン」（purine）は、融合したピリミジン環及びイミダゾール環を含む複素乾式有機化合物であり、かつ、プリン塩基、即ちアデニン（Ａ）及びグアニン（Ｇ）の親化合物として作用する。「ヌクレオチド」は、一般に、ペントース、通常はリボース又はデオキシリボース（この場合、糖は１又は２以上のリン酸基を有する）と共有結合するプリン（Ｒ）又はピリミジン（Ｙ）塩基である。核酸は、一般に、３’−５’リン酸ジエステル結合により互いに連結されたヌクレオチド（複数）のポリマーである。本書における「プリン」は、プリン塩基、即ちＡ及びＧ、を指称するものとして、より広義には、ポリヌクレオチド鎖の成分（構成要素）としてのヌクレオチドモノマー（複数）、即ちデオキシアデノシン−５’−リン酸及びデオキシグアノジン−５’−リン酸、を含むものとして使用される。   A “purine” is a heterodry organic compound containing a fused pyrimidine ring and an imidazole ring, and acts as a parent compound for purine bases, ie, adenine (A) and guanine (G). A “nucleotide” is generally a purine (R) or pyrimidine (Y) base that is covalently linked to a pentose, usually ribose or deoxyribose, where the sugar has one or more phosphate groups. Nucleic acids are generally a polymer of nucleotides linked together by 3'-5 'phosphodiester bonds. “Purine” in this document refers to purine bases, ie, A and G, and more broadly, nucleotide monomer (s) as a component (component) of a polynucleotide chain, ie, deoxyadenosine-5′-. Used as containing phosphoric acid and deoxyguanodine-5′-phosphate.

「ピリミジン」は、ヌクレオチド塩基、即ちシトシン（Ｃ）、チミン（Ｔ）及びウラシル（Ｕ）、を形成する単環式有機塩基である。本書における「ピリミジン」は、ピリミジン塩基、即ちＣ、Ｔ及びＵ、を指称するものとして、より広義には、プリンヌクレオチドと共にポリヌクレオチド鎖の成分（構成要素）をなすピリミジンヌクレオチドモノマーを含むものとして使用される。   “Pyrimidine” is a monocyclic organic base that forms nucleotide bases, namely cytosine (C), thymine (T) and uracil (U). “Pyrimidine” as used herein refers to pyrimidine bases, ie, C, T, and U, and more broadly, includes pyrimidine nucleotide monomers that together with purine nucleotides form components of the polynucleotide chain. Is done.

記号Ｍで表されるヌクレオチドはＡ又はＣの何れかとすることができ、記号Ｗで表されるヌクレオチドはＴ／Ｕ又はＡの何れかとすることができ、記号Ｙで表されるヌクレオチドはＣ又はＴ／Ｕの何れかとすることができ、記号Ｓで表されるヌクレオチドはＧ又はＣの何れかとすることができ、また、記号Ｒで表されるヌクレオチドはＧ又はＡの何れかとすることができ、記号Ｋで表されるヌクレオチドはＧ又はＴ／Ｕの何れかとすることができる。同様に、記号Ｖで表されるヌクレオチドはＡ又はＧ又はＣの何れかとすることができ、記号Ｄで表されるヌクレオチドはＡ又はＧ又はＴの何れかとすることができ、また、記号Ｂで表されるヌクレオチドはＧ又はＣ又はＴの何れかとすることができ、記号Ｈで表されるヌクレオチドはＡ又はＣ又はＴの何れかとすることができる。   The nucleotide represented by the symbol M can be either A or C, the nucleotide represented by the symbol W can be either T / U or A, and the nucleotide represented by the symbol Y can be C or The nucleotide represented by the symbol S can be either G or C, and the nucleotide represented by the symbol R can be either G or A. The nucleotide represented by the symbol K can be either G or T / U. Similarly, the nucleotide represented by the symbol V can be either A or G or C, the nucleotide represented by the symbol D can be either A or G or T, and the symbol B The nucleotide represented can be either G or C or T, and the nucleotide represented by the symbol H can be either A or C or T.

本書における「多型性部位」又は「多型部位」又は「多型」又は「一塩基多型部位」（ＳＮＰ部位）又は「一塩基多型」（ＳＮＰ）は、所与の配列中の差異（divergence）が生じている遺伝子座又は位置である。「多型」は、ある集団における、ある遺伝子又はある遺伝子内の位置の２又は３以上の形態（アレル）の存在であって、それらの形態のうち最も少ないもの存在が突然変異だけでは説明できない頻度で生じるものである。多型性アレルによりある種の選択性の利点が宿主に与えられることが暗示されている。好ましい多型性部位は、それぞれある選択された集団の１％超、好ましくは１０％又は２０％超の頻度で存在する少なくとも２つのアレルを有する。多型性部位は、ある核酸配列内の既知の位置に存在するものでもよく又は本書に記載の方法によって存在が確認されるものでもよい。多型は、遺伝子のコード領域及び非コード領域（例えばプロモーター、イントロン又は非翻訳領域）の両方に存在してもよい。多型は、一塩基部位に存在してもよく（ＳＮＰｓ）又は本書に記載するような挿入又は欠失を伴ってもよい。   As used herein, “polymorphic site” or “polymorphic site” or “polymorphism” or “single nucleotide polymorphic site” (SNP site) or “single nucleotide polymorphism” (SNP) is the difference in a given sequence. The locus or position where (divergence) occurs. A “polymorphism” is the presence of two or more forms (alleles) of a gene or position within a gene in a population, and the presence of the least of these forms cannot be explained by mutation alone It happens with frequency. It is implied that polymorphic alleles confer certain selectivity benefits to the host. Preferred polymorphic sites have at least two alleles each present at a frequency of greater than 1%, preferably greater than 10% or greater than 20% of a selected population. A polymorphic site may exist at a known position within a nucleic acid sequence or may be confirmed by the methods described herein. Polymorphisms may exist in both the coding and non-coding regions of a gene (eg, promoters, introns or untranslated regions). Polymorphisms may exist at single nucleotide sites (SNPs) or may be accompanied by insertions or deletions as described herein.

本書における「危険（risk）遺伝子型」とは、炎症性状態からの回復の可能性の低下又は不良な結果を有する危険の増大の指標となるものとして本書に記載されるようなバソプレシン経路遺伝子（即ちＡＶＰ、ＡＶＰＲ１Ａ及びＬＮＰＥＰ）配列内の１又は２以上の多型性部位におけるアレル変異型（allelic variant）（遺伝子型）をいうものとする。危険遺伝子型は、少なくとも１コピーの危険アレルが存在する場合、ハプロイド（半数体）遺伝子型又はディプロイド（二倍体）遺伝子型の何れかに対して決定されることができる。危険遺伝子型は、炎症性状態から回復しない危険の増大の指標となり得る。危険アレル（例えばrs18059CT、rs18059TT）の１コピー（ヘテロ接合体）又は２コピー（ホモ接合体）を有する被検体は、該被検体がヘテロ接合体であるより寧ろホモ接合体であるか否かに応じて、炎症性状態から回復しない被検体の危険が増大し得る程度に拘らず、「危険遺伝子型」を有すると考えられる。そのような「危険アレル」又は「危険遺伝子型」は、rs18059CT；rs18059TT；rs27711GA；rs27711GG；rs38041GA；rs38041GG；rs1OO51637GA；rs1OO51637GG；rs1410713AA；rs857240CC；rs857242CC；rs10877970TT；rs38O31O7TT；及びrs1495027CC；又はそれらと連鎖不平衡にある多型性部位から選択することができる。   The term “risk genotype” as used herein refers to a vasopressin pathway gene (as described herein) that is indicative of a reduced likelihood of recovery from an inflammatory condition or an increased risk of having a bad outcome. That is, it shall mean an allelic variant (genotype) at one or more polymorphic sites in the sequence (AVP, AVPR1A and LNPEP). The risk genotype can be determined for either the haploid (haploid) genotype or the diploid (diploid) genotype if at least one copy of the risk allele is present. Risk genotype can be an indicator of an increased risk of not recovering from an inflammatory condition. Whether a subject with one copy (heterozygote) or two copies (homozygote) of a dangerous allele (eg rs18059CT, rs18059TT) is a homozygote rather than a heterozygote Accordingly, it is considered to have a “dangerous genotype” regardless of the extent to which the risk of a subject who does not recover from the inflammatory condition may increase. Such “danger alleles” or “dangerous genotypes” include rs18059CT; rs18059TT; rs27711GA; rs27711GG; rs38041GA; rs38041GG; rs1OO51637GA; rs1OO51637GG; rs1410713AA; Can be selected from polymorphic sites in

本書における「低下された（decreased）危険遺伝子型（危険低下遺伝子型）」とは、炎症性状態からの回復の可能性の増大又は不良な結果を有する危険の低下の指標となるものとして本書に記載されるようなバソプレシン経路遺伝子（即ちＡＶＰ、ＡＶＰＲ１Ａ及びＬＮＰＥＰ）配列内の１又は２以上の多型性部位におけるアレル変異型（遺伝子型）をいうものとする。危険低下遺伝子型は、少なくとも１コピーの危険アレルが存在する場合、ハプロイド（半数体）遺伝子型又はディプロイド（二倍体）遺伝子型の何れかに対して決定されることができる。危険低下遺伝子型は、炎症性状態から回復する可能性の増大の指標となり得る。低下された危険アレル（危険低下アレル）（例えばrs1410713CC、rs1410713AC）の１コピー（ヘテロ接合体）又は２コピー（ホモ接合体）を有する被検体は、該被検体がヘテロ接合体であるより寧ろホモ接合体であるか否かに応じて、炎症性状態から回復しない被検体の危険が増大し得る程度に拘らず、「危険低下遺伝子型」を有すると考えられる。そのような「危険低下アレル」又は「危険低下遺伝子型」は、rs18059CC；rs27711AA；rs38041AA；rs10051637AA；rs1410713CC；rs1410713AC；rs857240TT；rs857240CT；rs857242AA；rs857242AC；rs10877970TT；rs1O87797OCT；rs3803107CC；rs3803107CT；rs1495027CC及びrs1495027CT；又はそれらと連鎖不平衡（不均衡）にある多型性部位から選択することができる。   “Decreased risk genotype” in this document refers to an increased risk of recovery from an inflammatory condition or an indicator of a decreased risk of having a bad outcome. It shall refer to an allelic variant (genotype) at one or more polymorphic sites within the vasopressin pathway gene (ie AVP, AVPR1A and LNPEP) sequence as described. The reduced risk genotype can be determined for either a haploid (haploid) genotype or a diploid (diploid) genotype if at least one copy of the risk allele is present. Risk-reducing genotypes can be indicative of an increased likelihood of recovering from an inflammatory condition. A subject with one copy (heterozygote) or two copies (homozygote) of a reduced risk allele (risk-lowering allele) (eg rs1410713CC, rs1410713AC) Depending on whether it is a zygote or not, it is considered to have a “risk-reduced genotype” regardless of the extent to which the risk of the subject not recovering from the inflammatory condition may increase. Such “risk-lowering alleles” or “risk-lowering genotypes” include: rs18059CC; rs27711AA; rs38041AA; rs10051637AA; rs1410713CC; rs1410713AC; rs857240TT; rs857240AA; rs857242AC; It can be selected from polymorphic sites that are in linkage disequilibrium (imbalance) with them.

本書における「改善された（improved）応答遺伝子型（改善応答遺伝子型）」（ＩＲＧ）又は改善された応答多型性部位（改善応答多型性部位）（ＩＲＰ）とは、バソプレシン受容体アゴニスト処置に応答して被検体の生存率の改善の指標となるものとして本書に記載されるようなアルギニンバソプレシン（ＡＶＰ）、アルギニンバソプレシン受容体１Ａ（ＡＶＰＲ１Ａ）、ロイシル／シスチニルアミノペプチダーゼ（ＬＮＰＥＰ）又は白血球由来アミノペプチダーゼ（ＬＲＡＰ）から選択されるバソプレシン経路関連多型内の１又は２以上の多型性部位におけるアレル変異型ないし遺伝子型（例えば、rs18059TT；rs27711GG；rs10051637AA；rs1410713AA；rs857240CC；rs857242CC又はrs1495027CC又はそれらと連鎖不平衡（不均衡）にある多型性部位）をいうものとする。   As used herein, "improved response genotype (improved response genotype)" (IRG) or improved response polymorphism site (improved response polymorphism site) (IRP) is a vasopressin receptor agonist treatment Arginine vasopressin (AVP), arginine vasopressin receptor 1A (AVPR1A), leucyl / cystinylaminopeptidase (LNPEP) or as described herein as an indicator of improved survival of a subject in response to Allele variants or genotypes at one or more polymorphic sites within a vasopressin pathway-related polymorphism selected from leukocyte-derived aminopeptidase (LRAP) (eg rs18059TT; rs27711GG; rs10051637AA; rs1410713AA; rs857240CC; rs857242CC or rs1495027CC Or polymorphic sites in linkage disequilibrium (imbalance) with them) .

本書における「逆の（不利な：adverse）応答遺伝子型（逆応答遺伝子型）」又は逆応答多型性変異型とは、バソプレシン受容体アゴニスト処置に応答して被検体の生存率の低下の指標となるものとして本書に記載されるようなアルギニンバソプレシン（ＡＶＰ）、アルギニンバソプレシン受容体１Ａ（ＡＶＰＲ１Ａ）、ロイシル／シスチニルアミノペプチダーゼ（ＬＮＰＥＰ）又は白血球由来アミノペプチダーゼ（ＬＲＡＰ）から選択されるバソプレシン経路関連多型内の１又は２以上の多型性部位におけるアレル変異型ないし遺伝子型（例えば、rs18059CC；rs27711AA；rs10051637GG；rs1410713CC；rs857240CT；rs857242AC又はrs1495027TT又はそれらと連鎖不平衡（不均衡）にある多型性部位）をいうものとする。ＡＲＧを有する被検体は、バソプレシン受容体アゴニスト投与を伴わない処置（治療）のために選択されることが好ましい。   “Adverse response genotype” (reverse response genotype) or reverse response polymorphic variant in this document is an indicator of decreased survival of a subject in response to vasopressin receptor agonist treatment. Vasopressin pathway selected from arginine vasopressin (AVP), arginine vasopressin receptor 1A (AVPR1A), leucyl / cystinylaminopeptidase (LNPEP) or leukocyte-derived aminopeptidase (LRAP) as described herein An allelic variant or genotype at one or more polymorphic sites within a related polymorphism (eg, rs18059CC; rs27711AA; rs10051637GG; rs1410713CC; rs857240CT; rs857242AC or rs1495027TT or linkage disequilibrium) Type part). The subject with ARG is preferably selected for treatment (treatment) without vasopressin receptor agonist administration.

「クレード（clade）」は、系統学的に互いに密接に関連する一群のハプロタイプである。例えば、あるハプロタイプ群が系統（進化系統）樹に表される場合、クレードは、該系統樹内に含まれる全てのハプロタイプを含む。   A “clade” is a group of haplotypes that are phylogenetically closely related to each other. For example, when a certain haplotype group is represented in a phylogenetic (evolutionary phylogenetic) tree, the clade includes all haplotypes included in the phylogenetic tree.

１つの染色体上の１セットのマーカーのパターンは「ハプロタイプ」と称される。従って、同じ染色体小セグメント上のアレル群（groups of alleles）は、一緒に伝達される（移される）傾向がある。一般に、１つの染色体の所与のセグメント上のハプロタイプは、組換え事象が生じていなければ、一緒に子孫に伝達される。ハプロタイプは、組換え事象がなければ、マッピングのための、高度に多型性の単一部位（一塩基部位）におけるアレルとして取り扱うことができる。   The pattern of a set of markers on one chromosome is called a “haplotype”. Thus, groups of alleles on the same small chromosome segment tend to be transmitted (transferred) together. In general, haplotypes on a given segment of a chromosome are transmitted together to offspring if no recombination event has occurred. Haplotypes can be treated as alleles at a highly polymorphic single site (single base site) for mapping without recombination events.

本書における「ハプロタイプ」は、１つの染色体上の一緒に遺伝される傾向がある密接に関連する遺伝子座の１セットのアレルである。このようなアレルセットは、ハプロタイプと称されるパターンに生じる。従って、ある特定のＳＮＰ又は１つのＳＮＰ部位における他の多型アレルは、ある特定のＳＮＰ又は近傍の第２のＳＮＰ部位又は他の多型部位における他の多型アレルと関連（相関）することが多い。これが生じると、該２つのＳＮＰ又は他の多型は、ＬＤ（連鎖不平衡）にあるといわれる。というのは、当該２つのＳＮＰ又は他の多型は、ランダムには関連（相関）していない（即ち、連鎖平衡にない）からである。   A “haplotype” in this document is a set of alleles of closely related loci that tend to be inherited together on one chromosome. Such an allele set occurs in a pattern called a haplotype. Thus, a particular SNP or other polymorphic allele at one SNP site is associated (correlated) with a particular SNP or another polymorphic allele at a nearby second SNP site or other polymorphic site. There are many. When this occurs, the two SNPs or other polymorphisms are said to be in LD (linkage disequilibrium). This is because the two SNPs or other polymorphisms are not randomly related (ie, not in linkage equilibrium).

一般に、サンプル中の核酸の検出は、特異的核酸ハイブリダイゼーション法によるが、この方法では、まず、オリゴヌクレオチドが該サンプル中の核酸（複数）に対する「高ストリンジェンシー（高緊縮）」条件下でアニールされ、次いで、アニールが成功したオリゴヌクレオチドが検出される（例えば、Spiegelman, S., Scientific American, Vol.210, p.48（1964）参照）。高ストリンジェンシー（高緊縮）条件下のハイブリダイゼーションは、主として、ハイブリダイゼーションに使用される方法、オリゴヌクレオチドの長さ、塩基組成及び（もしあれば）ミスマッチの位置に依存する。高ストリンジェンシー（高緊縮）ＰＣＲ、ＤＮＡシークエンシング、単鎖高次構造多型解析、及びインサイチュハイブリダイゼーションのような、分子生物学者によって日常的に使用される種々の方法の首尾は、高ストリンジェンシー（高緊縮）ハイブリダイゼーションに左右される。ノーザンブロット法及びサザンブロット法と対照的に、上述の方法は、通常、比較的短いプローブ（例えば、通常、ＰＣＲ又はシークエンシングに対しては凡そ１６以上のヌクレオチド、インサイチュハイブリダイゼーションに対しては凡そ４０以上のヌクレオチド）を用いて実行される。これらの方法で使用される高ストリンジェンシー（高緊縮）条件（複数）は、分子生物学分野の当業者には周知であり、それらの例は、例えば、Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, New York, N.Y., 1998に見出すことができる。   In general, the detection of nucleic acids in a sample is by a specific nucleic acid hybridization method, in which the oligonucleotide is first annealed under “high stringency” conditions for the nucleic acid (s) in the sample. The oligonucleotides that were successfully annealed are then detected (see, eg, Spiegelman, S., Scientific American, Vol. 210, p. 48 (1964)). Hybridization under high stringency conditions mainly depends on the method used for hybridization, the length of the oligonucleotide, the base composition and the position of the mismatch (if any). The success of various methods routinely used by molecular biologists, such as high stringency (high stringency) PCR, DNA sequencing, single strand conformational polymorphism analysis, and in situ hybridization, (High stringency) depends on hybridization. In contrast to Northern and Southern blots, the methods described above typically involve relatively short probes (eg, typically about 16 nucleotides or more for PCR or sequencing, and about in situ hybridization). Over 40 nucleotides). The high stringency conditions used in these methods are well known to those skilled in the field of molecular biology, examples of which are described in, for example, Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology. , John Wiley & Sons, New York, NY, 1998.

本書における「オリゴヌクレオチド」は、プローブ、プライマーとして、及び特定の核酸の検出及び／又は増幅のためのマイクロアレイ（アレイ）の製造に有用であり得る不定（可変）長核酸である。そのようなＤＮＡ又はＲＮＡ鎖は、活性化されたモノマーを成長（伸長）する鎖（これは不溶性支持体に結合されてもよい）に連続的に付加（５’−３’又は３’−５’）することにより合成することもできる。この技術分野においては、後続する個別の使用のための又は、例えばアレイにおける、不溶性支持体の一部としてのオリゴヌクレオチドを合成するための種々の方法が知られている（BERNFIELD MR. and ROTTMAN FM. J. Biol. Chem. (1967) 242(18):4134-43; SULSTON J. et al. PNAS (1968) 60(2):409-415; GILLAM S. et al. Nucleic Acid Res.(1975) 2(5):613-624; BONORA GM. et al. Nucleic Acid Res.(1990) 18(11):3155-9; LASHKARI DA. et al. Proc Nat Acad Sci (1995) 92(17):7912-5; MCGALL G. et al. PNAS (1996) 93(24): 13555-60; ALBERT TJ. et al. Nucleic Acid Res.(2003) 31(7):e35; GAO X. et al. Biopolymers (2004) 73(5):579-96; and MOORCROFT MJ. et al. Nucleic Acid Res.(2005) 33(8):e75）。一般に、オリゴヌクレオチドは、使用される方法に応じた種々の条件下で活性化されかつ保護されたモノマーの段階的付加によって合成される。次いで、特定の保護基が更なる伸長を可能にするために除去されてもよく、或いは、一旦合成が完了した後、すべての保護基が除去され、オリゴヌクレオチドが、必要に応じて完成した鎖の精製のためにその固体支持体から分離されてもよい。   An “oligonucleotide” herein is an indeterminate (variable) length nucleic acid that may be useful as a probe, primer, and in the manufacture of microarrays (arrays) for the detection and / or amplification of specific nucleic acids. Such DNA or RNA strands are continuously added (5'-3 'or 3'-5) to a strand that grows (extends) the activated monomer, which may be bound to an insoluble support. ') Can also be synthesized. Various methods are known in the art for subsequent individual use or for synthesizing oligonucleotides as part of an insoluble support, for example in arrays (BERNFIELD MR. And ROTTMAN FM J. Biol. Chem. (1967) 242 (18): 4134-43; SULSTON J. et al. PNAS (1968) 60 (2): 409-415; GILLAM S. et al. Nucleic Acid Res. (1975 2 (5): 613-624; BONORA GM. Et al. Nucleic Acid Res. (1990) 18 (11): 3155-9; LASHKARI DA. Et al. Proc Nat Acad Sci (1995) 92 (17): 7912-5; MCGALL G. et al. PNAS (1996) 93 (24): 13555-60; ALBERT TJ. Et al. Nucleic Acid Res. (2003) 31 (7): e35; GAO X. et al. Biopolymers (2004) 73 (5): 579-96; and MOORCROFT MJ. Et al. Nucleic Acid Res. (2005) 33 (8): e75). In general, oligonucleotides are synthesized by stepwise addition of activated and protected monomers under a variety of conditions depending on the method used. Certain protecting groups may then be removed to allow further extension, or once the synthesis is complete, all protecting groups are removed and the oligonucleotides are completed as needed. May be separated from the solid support for purification.

本書における「ペプチド核酸」（ＰＮＡ）は、ある核酸の糖−リン酸骨格がＮ−（２−アミノエチル）−グリシン骨格に変換された修飾核酸をいうものとする。ＤＮＡ／ＲＮＡの糖−リン酸骨格が中性条件下で負電荷にさらされて（負に荷電されて）相補鎖間で静電反発が生じていたとしても、ＰＮＡのバックボーン構造は本質的には電荷を持たない（荷電されない）。即ち、静電反発は生じない。従って、ＰＮＡは、伝統的な核酸と比べて、二重鎖を形成するためのより大きな能力を有し、かつ、塩基配列を認識する大きな能力を有する。更に、ＰＮＡは、通常、核酸よりもより強固である。ＰＮＡは、アレイにおいて、及び、オリゴヌクレオチドのための上述したような及び本書に記載したようなその他のハイブリダイゼーション及びその他の反応において使用することもできる。   “Peptide nucleic acid” (PNA) in this document refers to a modified nucleic acid in which the sugar-phosphate skeleton of a certain nucleic acid is converted to an N- (2-aminoethyl) -glycine skeleton. Even if the sugar / phosphate backbone of DNA / RNA is exposed to a negative charge under neutral conditions (negatively charged) and electrostatic repulsion occurs between complementary strands, the backbone structure of PNA is essentially Has no charge (not charged). That is, electrostatic repulsion does not occur. Therefore, PNA has a greater ability to form duplexes and a greater ability to recognize base sequences than traditional nucleic acids. Furthermore, PNA is usually more robust than nucleic acids. PNA can also be used in arrays and in other hybridizations and other reactions as described above for oligonucleotides and as described herein.

本書における「アドレス（指定）可能な（アドレサブル）コレクション（addressable collection）」は、例えばハイブリダイゼーション法の使用によって又は当業者に既知のその他の任意の検出手段ないし方法によって、検出されることが可能な核酸分子又はペプチド核酸のコンビネーションである。ＤＮＡマイクロアレイは、「アドレス（指定）可能な（アドレサブル）コレクション」の一例であると考えることができる。   An “addressable collection” in this document can be detected, for example, by use of a hybridization method or by any other detection means or method known to those skilled in the art. A combination of nucleic acid molecules or peptide nucleic acids. A DNA microarray can be considered as an example of an “addressable” collection.

一般に、用語「連鎖」（linkage）は、集団遺伝学で使用されるように、同一の染色体上の遺伝子座（複数）の（密接な）近接性による２又は３以上の非アレル遺伝子又は配列の共遺伝（co-inheritance）であって、これにより、減数分裂後、非連鎖遺伝子に予期される５０％よりも大きい頻度（確率）でそれらの（遺伝子の）関連性（相関性）が維持されるものをいう。尤も、減数分裂中、個々の染色分体間の物理的交差により組換えが起こることもある。「組換え」は、通常、ＤＮＡの大きなセグメント間で生じ、それによって、連続（contiguous）する所定の範囲のＤＮＡ及び遺伝子（複数）が、組換え現象の際に一緒に移動される可能性がある（クロスオーバー）。逆に、所与の染色体上において互いに遠く離れたＤＮＡの領域（複数）は、クロスオーバープロセス中、ＤＮＡの互いに近接する領域（複数）の場合よりも、互いに対し分離（離隔）される可能性が大きい。ＳＮＰのような多型性分子マーカーは、減数分裂時の組換え事象を追跡する際の染色体上の位置マーカーとして有用であることが多い。   In general, the term “linkage”, as used in population genetics, refers to two or more non-allelic genes or sequences due to (close) proximity of loci (s) on the same chromosome. Co-inheritance, which maintains their (gene) association (correlation) after meiosis with a frequency (probability) greater than the 50% expected for unlinked genes Means something. However, recombination may occur during meiosis due to physical crossing between individual chromatids. “Recombination” usually occurs between large segments of DNA, whereby a contiguous range of DNA and genes may be moved together during the recombination event. Yes (crossover). Conversely, regions of DNA that are far away from each other on a given chromosome may be separated (separated) from each other during the crossover process, rather than in the case of regions of DNA that are close to each other. Is big. Polymorphic molecular markers such as SNPs are often useful as chromosomal location markers in tracking recombination events during meiosis.

更に、ＳＮＰ又はその他の多型のような連鎖マーカー（linked marker）の特定の（特異的）アレルと関連する疾患遺伝子の優先的出現は、連鎖不平衡（Linkage Disequillibrium, ＬＤ）と称される。この種の不平衡は、一般に、大抵の疾患染色体が同じ突然変異を有しかつ検査されるマーカーが疾患遺伝子（群）の比較的近くにあることを暗示する。   Furthermore, the preferential appearance of disease genes associated with specific (specific) alleles of linked markers such as SNPs or other polymorphisms is referred to as Linkage Disequillibrium, LD. This type of imbalance generally implies that most disease chromosomes have the same mutation and that the marker being examined is relatively close to the disease gene (s).

例えば、ＳＮＰベース（SNP-based）関連解析（association analysis）及びＬＤマッピングにおいて、ＳＮＰは、セプシス（敗血症）のような病理学的状態と関連する多型を同定するための関連研究において有用であり得る。連鎖研究とは異なり、関連（association）研究は、一般集団内において実行されることも可能であり、疾患家族（家系）内の関係個体（罹患者）に対し実行される研究に限定されない。ＳＮＰ関連研究においては、所与のアレル（即ちＳＮＰアレル）の頻度は、目的の状態を有する多数の被検体と、適切な対照群とにおいて決定される。更に、特定のＳＮＰないしＳＮＰハプロタイプと表現型特徴との間の有意な関連は、当業者に既知の種々の統計学的方法によって決定することができる。   For example, in SNP-based association analysis and LD mapping, SNPs are useful in related studies to identify polymorphisms associated with pathological conditions such as sepsis. obtain. Unlike linkage studies, association studies can also be performed within the general population and are not limited to studies performed on related individuals (affected individuals) within a disease family (family). In SNP-related studies, the frequency of a given allele (ie, SNP allele) is determined in a number of subjects with the desired state and an appropriate control group. Furthermore, a significant association between a particular SNP or SNP haplotype and a phenotypic characteristic can be determined by various statistical methods known to those skilled in the art.

関連解析は、直接的（ダイレクト：direct）又はＬＤベース（LD-based）の何れでも行うことができる。ダイレクト関連解析では、原因SNPとなる可能性のあるＳＮＰが、病原配列の候補として検査されることもできる。ＬＤベース関連解析では、ＳＮＰが、大きなゲノム領域又はゲノム全体からランダムに選択され、病原配列ないし病原ＳＮＰを有するＬＤのＳＮＰのために検査されることもできる。或いは、目的の状態と関連する候補配列が、ＳＮＰ同定及び関連解析のために検査されることもできる。そのような候補配列は、通常、目的の状態の病原性と関係付けられる。炎症性状態と関連するＳＮＰを同定する場合、候補配列は、目的の状態ないし目的の疾患の経路において（関係が）暗示されるものから選択することもできる。一旦同定されれば、そのような配列に見出される又はそのような配列と関連するＳＮＰは、個体の予後又は状態に対する感受性との統計学的関連のために検査されることもできる。   The association analysis can be performed either directly or LD-based. In a direct association analysis, SNPs that can be causative SNPs can also be examined as candidates for pathogenic sequences. In LD-based association analysis, SNPs can be randomly selected from large genomic regions or whole genomes and tested for SNPs in LDs with pathogenic sequences or pathogenic SNPs. Alternatively, candidate sequences associated with the condition of interest can be examined for SNP identification and association analysis. Such candidate sequences are usually associated with the pathogenicity of the state of interest. When identifying SNPs associated with an inflammatory condition, candidate sequences can also be selected from those implicated (relevant) in the pathology of interest or disease path of interest. Once identified, SNPs found in or associated with such sequences can also be examined for statistical association with an individual's prognosis or susceptibility to condition.

ＬＤベース関連解析のために、高密度ＳＮＰマップは、未知の病原遺伝子座に対するランダムＳＮＰの位置決定に有用である。更に、ＳＮＰは、高頻度で出現する傾向があり、また、ゲノム全体に亘り互いに対し一様に離隔していることが多い。従って、ＳＮＰは、他のタイプの多型と比べると、目的の遺伝子座の近傍に見出される可能性が大きい。更に、ＳＮＰは、可変数タンデムリピート（ＶＮＴＲ）及びショートタンデムリピート（ＳＴＲ）よりも突然変異に対してより安定的である。   For LD-based association analysis, high-density SNP maps are useful for locating random SNPs relative to unknown pathogenic loci. Furthermore, SNPs tend to appear with high frequency and are often evenly spaced from one another throughout the genome. Therefore, SNPs are more likely to be found near the locus of interest than other types of polymorphisms. Furthermore, SNPs are more stable against mutations than variable number tandem repeats (VNTR) and short tandem repeats (STR).

集団遺伝学における連鎖不平衡とは、「ある特定のアレル、例えば、ある疾患に対する突然変異アレルと、近い遺伝子座に在るある特定の（特異的）アレルとの、偶然の場合に予期されるよりも高頻度での優先的関連」をいい、離隔（separate）する遺伝子座に在るアレル（複数）が単一のユニットとして遺伝によって受け継がれることを暗示する（Gelehrter, T.D., Collins, F.S. (1990). Principles of Medical Genetics. Baltimore: Williams & Wilkens）。従って、これらの遺伝子座にあるアレル及び該アレルの種々の組合せから構成されるハプロタイプは、配列番号１の位置２０１のようなある特定の位置に臨床的に関連性を有する変異性をマークするそれらの能力に基づく表現型変異（phenotypic variation）の有用なマーカーとして役立つ（Akey, J. et al. Eur J Hum Genet (2001) 9:291-300; and Zhang, K. et al. (2002). Am J Hum Genet. 71: 1386-1394参照）。この観点は、更に、「マーカーアレルが真性（true）感受性アレルに密接に関連しかつそれと［連鎖］不平衡にある場合は常に、該マーカーアレルは基礎にある（underlying）感受性アレルの代役として役立ち得る」と説明するKhoury et al.（(1993). Fundamentals of Genetic Epidemiology. New York: Oxford University Press at p. 160）によって実証されている。   Linkage disequilibrium in population genetics is “expected in the event of a coincidence between a certain allele, eg, a mutant allele for a disease and a certain (specific) allele at a close locus. Is a preferential association more frequently than "and implies that alleles at separate loci are inherited as a single unit by inheritance (Gelehrter, TD, Collins, FS ( 1990). Principles of Medical Genetics. Baltimore: Williams & Wilkens). Thus, haplotypes composed of alleles at these loci and various combinations of the alleles are those that mark clinically relevant variability at certain positions, such as position 201 of SEQ ID NO: 1. Useful as a useful marker of phenotypic variation based on the ability of Akey (Akey, J. et al. Eur J Hum Genet (2001) 9: 291-300; and Zhang, K. et al. (2002). Am J Hum Genet. 71: 1386-1394). This aspect further states that “whenever a marker allele is closely related to and is in a [link] imbalance with it, the marker allele serves as a substitute for an underlying sensitive allele. Khoury et al. ((1993). Fundamentals of Genetic Epidemiology. New York: Oxford University Press at p. 160).

本書における「連鎖不平衡（ＬＤ）」は、遺伝子座におけるアレル頻度から予期されるよりも大きい割合での関連アレルのある組合せ（複数）の集団における発生である。例えば、ＳＮＰのような関連マーカーの特定の（特異的）アレルと関連する疾患遺伝子の、又は関連マーカーの特定の（特異的）アレル間の優先的発生は、連鎖不平衡にあると考えられる。この種の不平衡は、一般に、疾患染色体の殆どが同じ突然変異を有すること及び検査されるマーカーは疾患遺伝子（群）の比較的近くにあることを暗示する。従って、第１の遺伝子座の遺伝子型が第２の遺伝子座（又は第３の遺伝子座等）と連鎖不平衡にある場合、ただ１つの遺伝子座のアレルを決定すれば、必然的に、他の遺伝子座のアレルが同定（identify）されることになる。連鎖不平衡に対する遺伝子座を評価する場合、高度の連鎖不平衡（即ちｒ２の絶対値≧０．５）を有する所与の集団内におけるこれらの部位は、目的の（即ち目的の状態と関連する）アレルの同一性の予測に極めて有用である。高度の連鎖不平衡は、絶対値ｒ２≧０．６で表すことができる。或いはそれはｒ２の絶対値≧０．７又はｒ２の絶対値≧０．８で表すこともできる。更に、高度の連鎖不平衡は、ｒ２の絶対値≧０．８５又はｒ２の絶対値≧０．９で表すこともできる。従って、高度の連鎖不平衡を有する２つのＳＮＰは、目的のアレルないし疾患アレルのアイデンティティの決定に等しく有用である。従って、１つのＳＮＰにおけるアレルのアイデンティティ（を知ること）は連鎖不平衡にある他のＳＮＰにおけるアレルアイデンティティを代表し得ると考えることができる。従って、１つの遺伝子座の遺伝子型を決定することにより、それと連鎖不平衡にある任意の遺伝子座の遺伝子型を同定することができ、連鎖不平衡の程度が大きいほど、２つのＳＮＰの互換的使用の可能性も大きくなる。例えば、タグが付されたＳＮＰ（複数）が同定された集団においてrs18059によって同定されたＳＮＰはrs2762によって同定されたＳＮＰと「連鎖不平衡」にあり、このため、rs18059の遺伝子型がＴの場合、rs2762の遺伝子型はＧである。同様に、rs18059の遺伝子型がＣの場合、rs2762の遺伝子型はＡである。従って、rs18059における遺伝子型を決定することにより、rs2762又はそれと「連鎖不平衡」にある他の任意の遺伝子座における遺伝子型が同定される。とりわけ、そのような遺伝子座があるところは、それとの連鎖不平衡の程度が大きい。 “Linkage disequilibrium (LD)” in this document is the occurrence in a population of certain combinations of related alleles at a rate greater than expected from the allele frequency at the locus. For example, a preferential occurrence of a disease gene associated with a specific (specific) allele of a related marker such as a SNP or between specific (specific) alleles of a related marker is considered to be in linkage disequilibrium. This type of imbalance generally implies that most of the disease chromosomes have the same mutation and that the marker being tested is relatively close to the disease gene (s). Therefore, when the genotype of the first locus is in linkage disequilibrium with the second locus (or the third locus, etc.), it is inevitably necessary to determine the allele of only one locus, Alleles at this locus will be identified. When assessing loci for linkage disequilibrium, these sites within a given population with a high degree of linkage disequilibrium (ie, the absolute value of r 2 ≧ 0.5) are related to the target (ie, the state of interest). It is extremely useful for predicting the identity of alleles. A high degree of linkage disequilibrium can be represented by an absolute value r 2 ≧ 0.6. Or it can also be expressed in absolute value ≧ 0.8 of the absolute value ≧ 0.7 or r 2 of r 2. Furthermore, a high degree of linkage disequilibrium can also be expressed as an absolute value ≧ 0.9 of the absolute value ≧ 0.85 or r 2 of r 2. Thus, two SNPs with a high degree of linkage disequilibrium are equally useful in determining the identity of the allele or disease allele. Thus, it can be considered that the identity of an allele at one SNP can represent the allele identity at another SNP in linkage disequilibrium. Therefore, by determining the genotype of one locus, it is possible to identify the genotype of any locus that is in linkage disequilibrium with it. The greater the degree of linkage disequilibrium, the more compatible the two SNPs are. The possibility of use is also increased. For example, a SNP identified by rs18059 in a population in which tagged SNPs are identified is in “linkage disequilibrium” with the SNP identified by rs2762, so that the genotype of rs18059 is T The genotype of rs2762 is G. Similarly, when the genotype of rs18059 is C, the genotype of rs2762 is A. Thus, determining the genotype at rs18059 identifies the genotype at rs2762 or any other locus that is in “linkage disequilibrium”. In particular, where such a locus exists, the degree of linkage disequilibrium with it is large.

連鎖不平衡（ＬＤ）は、遺伝子型−表現型関連研究に有用である。例えば、１つのＳＮＰ部位（例えば「Ａ」）におけるある特定の（特異的）アレルが、遺伝関連研究において、その際数学的推論により、特定の臨床上の結果（例えばこの臨床上の結果を「Ｂ」と呼ぶ。）の原因である場合、第１のＳＮＰと有意な連鎖不平衡に在る任意のＳＮＰ（例えば「Ｃ」）は、該臨床上の結果とある程度の関連を示す。即ち、ＡがＢと関連する（〜）、即ちＡ〜Ｂ及びＣ〜Ａの場合、Ｃ〜Ｂとなる。勿論、該特定の臨床上の結果Ｂと最も密接に関連するＳＮＰは、原因ＳＮＰ、即ち、該臨床上の結果の機構的な原因である遺伝的変異である。従って、任意のＳＮＰ、Ｃ及び臨床上の結果の間の関連の程度は、ＡとＣの間の連鎖不平衡に依存する。   Linkage disequilibrium (LD) is useful for genotype-phenotype association studies. For example, a particular (specific) allele at a single SNP site (eg, “A”) may be used in genetic association studies to determine a particular clinical outcome (eg, “ Any SNP that is in significant linkage disequilibrium with the first SNP (eg, “C”) exhibits some degree of association with the clinical outcome. That is, if A is related to B (-), ie, A-B and C-A, then C-B. Of course, the SNP most closely associated with the specific clinical outcome B is the causative SNP, ie, the genetic variation that is the mechanistic cause of the clinical outcome. Thus, the degree of association between any SNP, C and clinical outcome depends on the linkage disequilibrium between A and C.

ある特定の臨床上の結果に対する遺伝的寄与の基礎をなす機構が完全に理解されるまでは、連鎖不平衡は、有望な候補原因ＳＮＰの同定に役立ち、更に、臨床上の結果又は処置（治療）の効果の予後に対し臨床的に有用であり得るＳＮＰの範囲の同定にも役立つ。ある遺伝子内の１つのＳＮＰがある特定の臨床上の結果と関連することが見出されれば、連鎖不平衡にある他のＳＮＰも、ある程度の関連、従って、ある程度の予後に関する有用性を有することになる。   Until the mechanism underlying the genetic contribution to a particular clinical outcome is fully understood, linkage disequilibrium helps to identify promising candidate causal SNPs, and further, clinical outcome or treatment (treatment ) Also helps to identify the range of SNPs that may be clinically useful for the prognosis of the effect. If one SNP within a gene is found to be associated with a particular clinical outcome, other SNPs in linkage disequilibrium may also have some degree of association and thus some prognostic utility. Become.

仮想的な例として、もし、複数の（multiple）多型がＩＣＵ患者のＳＩＲＳ／セプシス／敗血症ショックコホートにおけるバソプレシン受容体アゴニスト投与に対する応答の改善との個々の関連に対し検査されたとし、その際、該複数の多型がＬＮＰＥＰ rs18059とある範囲の連鎖不平衡を有し、rs18059が原因多型であると推定されて、rs18059との連鎖不平衡の程度により該（複数の）多型が整序されることができるとすれば、rs18059との連鎖不平衡の程度が大きい多型はこの特定の臨床上の結果との関連性の程度も大きいことが期待される。連鎖不平衡（の程度）が低下されるに従って、多型と、バソプレシン受容体アゴニスト投与に対する応答の改善との関連の程度も低下されることが期待される。その結果、本書に記載した改善された応答遺伝子型の１つと連鎖不平衡にある任意の多型は、既に発見されているか未だ発見されていないかに拘らず、rs18059が予測指標であるものと同じ臨床上の結果の予測指標となる可能性（ないし蓋然性）がある。この既知又は未知の多型とrs18059との間の予測に関する類似性は、そのような多型とrs18059との間の連鎖不平衡の程度に依存する。   As a hypothetical example, if multiple polymorphisms were tested for individual association with improved response to vasopressin receptor agonist administration in the SIRS / Sepsis / septic shock cohort of ICU patients, The polymorphisms have a range of linkage disequilibrium with LNPEP rs18059, and rs18059 is presumed to be the causal polymorphism, and the polymorphisms are adjusted according to the degree of linkage disequilibrium with rs18059. If possible, polymorphisms with a high degree of linkage disequilibrium with rs18059 are expected to have a high degree of association with this particular clinical outcome. As the linkage disequilibrium is reduced, the degree of association between the polymorphism and the improved response to vasopressin receptor agonist administration is expected to decrease. As a result, any polymorphism that is in linkage disequilibrium with one of the improved response genotypes described in this document is the same as rs18059 is the predictive index, regardless of whether it has already been discovered or has not yet been discovered. It may be a predictive index of clinical outcome (or probability). The similarity in prediction between this known or unknown polymorphism and rs18059 depends on the degree of linkage disequilibrium between such polymorphism and rs18059.

バソプレシン経路関連遺伝子における多型性部位として多数の部位が同定されている（表１Ａ参照）。更に、表１Ａの多型は、後掲する表１Ｂに示したような複数の多型と関連し（連鎖不平衡にあり）、従って、被検体（患者）の予後の指標にもなり得る。   Numerous sites have been identified as polymorphic sites in vasopressin pathway-related genes (see Table 1A). Furthermore, the polymorphisms in Table 1A are associated with multiple polymorphisms as shown in Table 1B below (in linkage disequilibrium) and can therefore be a prognostic indicator for the subject (patient).

表１Ａ：重篤なセプシスを有する重症患者のコホートにおいて遺伝子型が同定されたバソプレシン経路関連遺伝子における多型。白人に関するマイナーアレル頻度（ＭＡＦ）は、Hapmap.org（Thorisson GA. et al. The International HapMap Project Website. Genome Research (2005) 15: 1591-1593）から取得した。

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Table 1A: Polymorphisms in vasopressin pathway-related genes whose genotype was identified in a cohort of critically ill patients with severe sepsis. Minor allele frequency (MAF) for whites was obtained from Hapmap.org (Thorisson GA. Et al. The International HapMap Project Website. Genome Research (2005) 15: 1591-1593).
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表１Ｂ：Haploview program（BARRETT JC. et al. Bioinformatics (2005) 21(2):263-5 (https://www.broad.mit.edu/mpg/haploview/)）及びLD function in the Genetics Package in R（R Core Development Group, 2005 - R Development Core Team (www.R-project.org)）を用いて同定されるような上掲表１Ａに示した多型と連鎖不平衡にある多型。マーカー間の連鎖不平衡はｒ２を用いて定義されたが、我々の目的の遺伝子において、Hapmap.org(phase II)(cohort H)において利用可能な全てのＳＮＰ、Illumina Goldengate assay (cohort I)を用いて内部的に遺伝子型が同定された全てのＳＭＰ及びSequenom Iplex Platform (cohort S)を用いて配列決定された全てのＳＮＰが含まれていた。カットオフ（cutoff）としてｒ２の最小値０．５を用いてＬＤ ＳＮＰ（複数）を同定した。遺伝子（複数）は、アレル（複数）、rs名称及び染色体位置（March 2006 ビルド（Build）36）とともに同定される。１つのＬＤアレルは、十分なパワーを有するそれらのコホート（複数）に対して単に予測された。ＮＡ記号は、サンプルサイズが、出願時において信頼性をもってアレル名称を作成するには不十分であったことを示す。なお、ＮＡ記号が付されるＬＤアレルに対するアレル名称の割り当ては定法である。記号「＊」は１つのＳＮＰに２以上のＲＳＩＤが割り当てられることを示す。

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上掲表で使用されたＮＡは、対応するアレル指定に関して現在利用可能な適切な情報を欠くことによって、発明者が現在利用できる情報によるＬＤアレルが、さらなる定常分析なしでは確実に（信頼して）決定できなかったことを示す。なお、当業者の能力の範囲内において、定常の分析を用いてＮＡ多型（複数）におけるＬＤアレル指定をなすことは良くなしうる。 Table 1B: Haploview program (BARRETT JC. Et al. Bioinformatics (2005) 21 (2): 263-5 (https://www.broad.mit.edu/mpg/haploview/)) and LD function in the Genetics Package A polymorphism that is in linkage disequilibrium with the polymorphism shown in Table 1A as identified using in R (R Core Development Group, 2005-R Development Core Team (www.R-project.org)). Although linkage disequilibrium between markers were defined using r 2, in our genes of interest, Hapmap.org (phase II) (cohort H) all SNP available in, Illumina Goldengate assay (cohort I) All SMPs that were genotyped internally using and all SNPs sequenced using the Sequenom Iplex Platform (cohort S) were included. They were identified LD SNP (s) with a minimum value of 0.5 r 2 as the cutoff (cutoff). The gene (s) are identified along with the allele (s), rs name and chromosome location (March 2006 Build 36). One LD allele was simply predicted for those cohorts with sufficient power. The NA symbol indicates that the sample size was insufficient to produce an allele name reliably at the time of filing. The allele name is assigned to the LD allele with the NA symbol. The symbol “ * ” indicates that two or more RSIDs are assigned to one SNP.
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The NA used in the above list ensures that the LD allele with information currently available to the inventor is without further routine analysis (trusted) by lacking the appropriate information currently available for the corresponding allele designation. Indicates that it could not be determined. It should be noted that, within the capability of those skilled in the art, it is possible to make an LD allele designation in the NA polymorphism (s) using routine analysis.

さらにリンク（linked）された多型部位（複数）及び組合わされた多型部位（複数）が決定されうることは当業者によって認識されるであろう。バソプレシン経路関連遺伝子のハプロタイプは、予期最大化アルゴリズム（expectation maximization algorithm）（すなわち、ＰＨＡＳＥ）を有するプログラムを用いて、正常被検体におけるバソプレシン経路関連遺伝子の多型を評価（判定）することによって作成できる。バソプレシン経路関連遺伝子の構成されたハプロタイプは、本明細書に同定されたタグＳＮＰｓ（ｔａｇＳＮＰｓ）（ｔＳＮＰｓ）を有するＬＤにおけるＳＮＰｓの組合わせ（コンビネーション）を見出すために使用されてよい。したがって、個別のハプロタイプは、本明細書に同定されたｔＳＮＰｓを有するＬＤにおける他のＳＮＰｓ又は他の多型のジェノタイピング（genotyping）（遺伝子型を同定すること）によって決定されうる。バソプレシン受容体アゴニスト処置（治療）に対する被検体の応答を評価（判定）するために、ＬＤにおける単一多型部位（single polymorphic sites）（複数）又は組合わされた多型部位（複数）も遺伝子型が同定されてよい。   It will also be appreciated by those skilled in the art that linked polymorphic site (s) and combined polymorphic site (s) can be determined. A haplotype of a vasopressin pathway-related gene can be created by evaluating (determining) a polymorphism of a vasopressin pathway-related gene in a normal subject using a program having an expectation maximization algorithm (ie, PHASE) . Constructed haplotypes of vasopressin pathway-related genes may be used to find combinations of SNPs in LDs with the tag SNPs (tagSNPs) (tSNPs) identified herein. Thus, individual haplotypes can be determined by genotyping (identifying genotypes) other SNPs or other polymorphisms in LDs with tSNPs identified herein. Single polymorphic sites (multiple) or combined polymorphic sites (multiple) in LD are also genotyped to assess (determine) a subject's response to vasopressin receptor agonist treatment (therapy). May be identified.

配列内の多型（複数）の位置（複数）の数字的な呼称が特定の配列に関連することは当業者によって認識されるであろう。さらにまた、等価の多型（ｒｓ３８０３１０７）の代替の番号付与によって示されるように、配列に番号を付与する方法および選択された配列に応じて、同じ位置（複数）に異なる数字呼称が割り当てられることがあり、これにより、同一の多型が、配列番号９の２０１位置に対応する、ＮＭ＿０００７０６．３（ＧＩ：３３１４９３２５）の３５３６位置でC／Tと同定される。さらに、集団（population）内の配列バリエーション（sequence variations）（複数）（例えば挿入又は欠失）は、相対的な位置を変化させ、したがって多型部位及び多型部位周辺の特定のヌクレオチド（複数）の数字呼称を変更させることがある。   It will be appreciated by those skilled in the art that the numerical designation of polymorphic position (s) within a sequence relates to a particular sequence. Furthermore, different numerical designations are assigned to the same position (s) depending on the method of numbering the sequence and the selected sequence, as shown by alternative numbering of the equivalent polymorphism (rs3803107). This identifies the same polymorphism as C / T at position 3536 of NM — 06706.3 (GI: 33149325), which corresponds to position 201 of SEQ ID NO: 9. Moreover, sequence variations (eg, insertions or deletions) within a population change the relative position, and thus specific nucleotides around the polymorphic site and the polymorphic site. May change the numerical designation.

配列番号:１−１０の多型部位は、それらの変異型の呼称（varient designation）によって識別される（すなわちＭ、Ｗ、Ｙ、Ｓ、Ｒ、Ｋ、Ｖ、Ｂ、Ｄ、Ｈ、又は欠失については “−”、挿入については“＋”若しくは“Ｇ”などによって）。

配列番号:１１−２６４の多型部位は、それらのアレルの変化（allelic change）によって識別される（すなわちＡ、Ｃ、Ｇ、Ｔ、又は欠失については「−」、挿入については「＋」によって）。 The polymorphic sites of SEQ ID NOs: 1-10 are identified by their variant designations (ie, M, W, Y, S, R, K, V, B, D, H, or missing). (“-” For loss, “+” or “G” for insertion, etc.)

The polymorphic sites of SEQ ID NO: 11-264 are identified by their allelic change (ie, “−” for A, C, G, T, or deletion, “+” for insertion) By).

“ｒｓ”なる接頭辞は、データベースのＳＮＰがＮＣＢＩ ＳＮＰデータベース（https://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=Snp）で見出されることを意味する。「ｒｓ」番号はＮＣＢＩ|ｒｓＳＮＰ ＩＤ形式（フォーム（form））である。   The prefix "rs" means that the SNP of the database is found in the NCBI SNP database (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=Snp). The “rs” number is in the NCBI | rsSNP ID format (form).

下掲表１Ｃは、バソプレシン経路関連遺伝子ＳＮＰ（複数）の選択のためのフランキング配列（複数）を示し、それらのｒｓ名称（複数）及び対応する配列番号呼称（複数）を提供する。各多型はフランキング配列内の２０１番目に位置し、太字及び下線によって識別される。

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上掲表１Ｃ（配列番号：１−１０）及び表１Ｄ（配列番号：１１−２６４）の所与の配列は、バソプレシン経路関連遺伝子ＳＮＰアレル及び／又は本明細書に記載の遺伝子型の同定用プライマー及びプローブ又は他のオリゴヌクレオチドの設計において当業者には有用でありうる。 Table 1C below shows the flanking sequence (s) for selection of vasopressin pathway related genes SNP (s) and provides their rs name (s) and corresponding SEQ ID NO designation (s). Each polymorphism is located at the 201st position in the flanking sequence and is identified by bold and underline.
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The given sequences in Table 1C (SEQ ID NO: 1-10) and Table 1D (SEQ ID NO: 11-264) are vasopressin pathway related gene SNP alleles and / or primers for genotype identification as described herein And may be useful to those skilled in the design of probes or other oligonucleotides.

下掲表１Ｄは、表１Ｃのタグ付けされたＳＮＰｓ（tagged SNPs）（複数）を有するＬＤにおけるバソプレシン経路関連遺伝子ＳＮＰｓ（複数）の選択（選別）のためのフランキング配列（複数）を示し、それらのｒｓ呼称（複数）及び対応する配列番号呼称（複数）を提供する。なお、ＬＤにおける一つのＳＮＰが一つのｈｔＳＮＰでもある場合、それは上掲表１Ｃでのみ生じる。各ＳＮＰは（別段の記載がない限り）フランキング配列の２００番目の位置であり、下線で記される。

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Table 1D below shows flanking sequences (s) for selection (selection) of vasopressin pathway-related gene SNPs (s) in LD with tagged SNPs (tagged SNPs) of Table 1C, Rs designation (s) and corresponding sequence number designation (s) are provided. In addition, when one SNP in LD is also one htSNP, it occurs only in Table 1C. Each SNP is the 200th position in the flanking sequence (unless stated otherwise) and is underlined.
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「アレル（対立遺伝子）」とは、所与の遺伝子の１又は２以上の任意の代替型として定義される。二倍体細胞ないし生物体においては、アレルペアのメンバー（すなわち、所与の遺伝子のふたつのアレル）は、１対の相同染色体上の相当する位置（遺伝子座）に配置されており、それらのアレルが遺伝学的に同一であれば該細胞ないし生物体は（該特定の遺伝子に関し）「ホモ接合型」と呼ばれ、遺伝学的に異なっていれば、該細胞ないし生物体は該特定の遺伝子に関し「ヘテロ接合型」と呼ばれる。   An “allele” is defined as any alternative type of one or more of a given gene. In diploid cells or organisms, members of an allelic pair (ie, two alleles of a given gene) are located at corresponding positions (locus) on a pair of homologous chromosomes. Are genetically identical, the cell or organism is referred to as “homozygous” (with respect to the particular gene), and if they are genetically different, the cell or organism is the particular gene. Is called “heterojunction”.

「遺伝子」とは、特定の染色体上の特定の位置に配置され、特定の機能的産物をコードするヌクレオチド（複数）の順序付けられた配列であり、該コード領域の近傍（該コード領域の５’と３’側）の非翻訳又は非転写配列を含むこともある。このような非コード配列は、（コード）配列の転写や翻訳に必要な制御配列又はイントロン等を含むこともあり、あるいは、目的のＳＮＰの発生（出現率）を超えて、それらに起因する未知の任意の機能を有することもある。   A “gene” is an ordered sequence of nucleotide (s) located at a specific location on a specific chromosome and encoding a specific functional product, near the coding region (5 ′ of the coding region). And 3 ′) untranslated or non-transcribed sequences. Such non-coding sequences may include regulatory sequences or introns necessary for transcription and translation of (coding) sequences, or unknown beyond the occurrence (appearance rate) of the target SNP. It may have an arbitrary function.

「遺伝子型」とは、通常１つの遺伝子若しくは数遺伝子若しくは１つの遺伝子の１つの領域（すなわち、１つの特定の表現型の原因である遺伝子座位（genetic loci））に関連する生物体の遺伝子構成として定義される。   “Genotype” usually refers to the genetic makeup of an organism associated with one gene or several genes or a region of one gene (ie, the genetic loci responsible for one particular phenotype). Is defined as

表１Ｅ．炎症状態から回復する能力及びバソプレシン受容体アゴニストでの炎症状態の治療ないし処置に対する応答性（反応性）の指標を表す値と、バソプレシン経路関連遺伝子のＳＮＰｓの遺伝子型との相関性。

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Table 1E. Correlation between the ability to recover from an inflammatory condition and a value representing an index of responsiveness (responsiveness) to treatment or treatment of an inflammatory condition with a vasopressin receptor agonist, and the genotype of SNPs of vasopressin pathway-related genes.
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「表現型」は、ある生物体の観察可能な特徴として定義される。遺伝子関連解析においては、所与の遺伝子座における遺伝子モデルは、選択圧（すなわち、環境）、解析される集団又は結果変数（すなわち、表現型）に依存して変化し得る。例えば、ｒｓ４１０７１３におけるモデルは、死亡リスク要求（ＡＡ対ＡＣ／ＣＣ）とバソプレシンＩＲＰ要求（ＡＡ／ＡＣ対ＣＣ）の間で変化した。これは、異なった環境における（すなわち、バソプレシン処置なし対バソプレシン処置あり）異なった遺伝子モデルに従う同じ結果変数（生存（率））の一例である。   A “phenotype” is defined as an observable feature of an organism. In gene association analysis, the genetic model at a given locus can vary depending on the selection pressure (ie, environment), the population being analyzed, or the outcome variable (ie, phenotype). For example, the model at rs410713 varied between mortality risk requirements (AA vs AC / CC) and vasopressin IRP requirements (AA / AC vs CC). This is an example of the same outcome variable (survival (rate)) following different genetic models in different environments (ie without vasopressin treatment vs. with vasopressin treatment).

同様の所見が、ヘモブロビンβ遺伝子（ＨＢＢ）と主要（第１）結果変数としての死亡率との遺伝子関連解析において見られる。通常はヘモグロビンのβ鎖サブユニットをつくる（Ｂアレル）ＨＢＢ遺伝子における突然変異により、ヘモグロビンＳと呼ばれる異常なβ鎖が作られる（Ｓアレル; Allison A (1955) Cold Spring Haibor Symp Quant Biol 20:219-255）。ヘモグロビンＳにより、赤血球は異常な鎌型状になり、その結果、貧血や、死亡を含むその他の深刻な合併症を誘発する。マラリアがなければ、ＨＢＢ遺伝子に関する遺伝子関連解析は、共優性モデル（生存率（ＢＢ）＞生存率（ＢＳ）＞生存率（ＳＳ））を示唆するであろう。しかしながら、マラリア存在下では、ＨＢＢ遺伝子に関する遺伝子関連解析は、ヘテロ接合体優位モデルを示唆するであろう（生存率（ＢＢ）＜生存率（ＢＳ）＞生存率（ＳＳ））。   Similar findings are found in the gene association analysis of the hemoglobin β gene (HBB) and mortality as the primary (first) outcome variable. A mutation in the HBB gene that normally creates the β chain subunit of hemoglobin (B allele) produces an abnormal β chain called hemoglobin S (S allele; Allison A (1955) Cold Spring Haibor Symp Quant Biol 20: 219 -255). With hemoglobin S, red blood cells become abnormal sickle-shaped, resulting in anemia and other serious complications including death. Without malaria, a gene association analysis for the HBB gene would suggest a codominant model (survival rate (BB)> survival rate (BS)> survival rate (SS)). However, in the presence of malaria, gene association analysis for the HBB gene would suggest a heterozygous dominant model (survival rate (BB) <survival rate (BS)> survival rate (SS)).

「一塩基多型（ＳＮＰ）」は、アレル配列間の変異の部位である、１つのヌクレオチドにより占められる多型性部位に生じる。該部位は、通常、その前後に高度に保存されたアレルの配列（例えば、その集団のメンバーの１００分の１ないし１０００分の１未満においてのみ変化する配列）が存在する。一塩基多型は、通常は、多型部位において１つの塩基が他の塩基によって置換されることによって生じる。「転位（transition）」は、１つのプリンの他のプリンによる置換又は１つのピリミジンの他のピリミジンによる置換である。「転換（transversion）」は、プリンのピリミジンによる置換又はその反対である。また、一塩基多型は、基準アレルに対する１ヌクレオチドの欠失（「−」又は「del」で表される）又は１ヌクレオチドの挿入（「＋」又は「Ｉ」で表される）によって生じることができる。さらに、当業者であれば分かるとおり、所与の配列内の１つの挿入又は欠失により、相対位置、従って、その配列内の他の多型の位置番号が変化されうる。さらに、１つの挿入又は欠失が、所与の位置における１ヌクレオチドより多い欠失又は挿入を含み得るため、定義によっては、１つのＳＮＰとして適格性を有しない場合であっても、本書においては、そのような多型（複数）も、それらは一般的には所与の配列内の１つの部位における１つの挿入又は欠失により生じるので、ＳＮＰｓと呼ばれる。   A “single nucleotide polymorphism (SNP)” occurs at a polymorphic site occupied by one nucleotide, which is the site of variation between allelic sequences. The site usually has a highly conserved allele sequence around it (eg, a sequence that changes only in 1/100 to 1/1000 of the members of the population). A single nucleotide polymorphism usually arises when one base is replaced by another base at the polymorphic site. A “transition” is the replacement of one purine with another purine or the replacement of one pyrimidine with another pyrimidine. “Transversion” is the replacement of purine with pyrimidine or vice versa. A single nucleotide polymorphism is caused by a single nucleotide deletion (represented by “−” or “del”) or a single nucleotide insertion (represented by “+” or “I”) relative to the reference allele. Can do. Furthermore, as will be appreciated by those skilled in the art, one insertion or deletion within a given sequence can change the relative position and thus the position number of other polymorphisms within that sequence. Furthermore, because an insertion or deletion may include more than one nucleotide deletion or insertion at a given position, in this document, even if not qualified as a SNP, , Such polymorphisms are also referred to as SNPs because they generally result from a single insertion or deletion at a single site within a given sequence.

「全身性炎症反応症候群」又は（ＳＩＲＳ）は、敗血性（すなわち、セプシス又は敗血症ショック）及び非敗血性全身性炎症反応（すなわち、術後）の両方を含むものとして定義される。「ＳＩＲＳ」は、さらに、ＡＣＣＰ（米国胸部専門医学会）ガイドラインに従って、以下の条件：Ａ）体温＞３８℃又は＜３６℃、Ｂ）心拍数＞９０回／分、Ｃ）呼吸数＞２０回／分、又はＰａＣＯ２（動脈血二酸化炭素分圧）＜３２ｍｍＨｇ又は人工呼吸器の必要性、及びＤ）白血球数＞１２，０００／ｍｍ３又は＜４，０００／ｍｍ３のうちの２又は３以上の存在として定義される。以下の記述では、「ＳＩＲＳ」基準の２、３、又は４つの存在が、２８日間の観察期間中毎日記録された。 “Systemic inflammatory response syndrome” or (SIRS) is defined as including both septic (ie, sepsis or septic shock) and non-septic systemic inflammatory response (ie, postoperative). “SIRS” is further in accordance with the ACCP (American Thoracic Society) guidelines: A) body temperature> 38 ° C. or <36 ° C., B) heart rate> 90 times / minute, C) respiratory rate> 20 times / Min, or PaCO 2 (arterial blood carbon dioxide partial pressure) <32 mmHg or need for ventilator, and D) 2 or more of white blood cell counts> 12,000 / mm 3 or <4,000 / mm 3 Defined as existence. In the following description, 2, 3, or 4 occurrences of the “SIRS” criteria were recorded daily during the 28 day observation period.

「セプシス」は、少なくとも２つの「ＳＩＲＳ」基準の存在及び既知又は疑わしい感染源（の存在）として定義される。敗血症性ショックは、ブリュッセル基準（Brussels criteria）プラス昇圧薬又はバソプレシン受容体アゴニストに対する必要性によって、セプシスプラス１つの新たな器官機能障害として定義された。   “Sepsis” is defined as the presence of at least two “SIRS” criteria and the (presence of) known or suspected source of infection. Septic shock was defined as Sepsis plus one new organ dysfunction by the need for Brussels criteria plus pressor drugs or vasopressin receptor agonists.

被検体の結果又は予後は、本書においては、炎症性状態から回復する被検体の可能性（能力）をいうものとし、治療計画、例えばバソプレシン受容体アゴニストの投与の有効性の決定に使用することができる。炎症性状態は、セプシス、敗血症、肺炎、敗血症ショック、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、急性肺障害、誤嚥性肺炎、感染症、膵炎、菌血症、腹膜炎、腹部膿瘍、外傷起因炎症（inflammation due to trauma）、手術起因炎症（inflammation due to surgery）、慢性炎症性疾患、虚血、器官又は組織の虚血再灌流障害、疾患起因組織障害、化学療法又は放射線療法起因組織障害、及び経口摂取、吸入、注入、注射又は送達された物質に対する反応、糸球体腎炎、腸感染症、日和見感染症、及び大手術又は透析を受けた被検体関連、免疫無防備状態の被検体関連、免疫抑制剤が投与された被検体関連、ＨＩＶ／ＡＩＤＳの被検体関連、疑似心内膜炎（心内膜炎の疑いのある）被検体関連、発熱を有する被検体関連、原因不明熱を有する被検体関連、嚢胞性線維症を有する（に罹患した）被検体関連、真性糖尿病を有する被検体関連、慢性腎不全を有する被検体関連、急性腎不全、乏尿を有する被検体関連、急性腎機能障害、糸球体腎炎、間質性腎炎、急性尿細管壊死（ＡＴＮ）を有する被検体、気管支拡張症を有する被検体関連、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、肺気腫又は喘息を有する被検体関連、熱性好中球減少症を有する被検体関連、髄膜炎を有する被検体関連、敗血症性関節炎を有する被検体関連、尿路感染症を有する被検体関連、壊死性筋膜炎を有する被検体関連、その他の疑似グループＡ連鎖球菌感染症を有する被検体関連、脾臓摘出を受けた被検体関連、再発性又は疑似腸球菌感染症を有する被検体関連、感染症の危険の増大に関連するその他の医学ないし外科的状態、グラム陽性菌敗血症、グラム陰性菌敗血症、培養陰性敗血症、真菌性敗血症、髄膜炎菌血症、ポストポンプ（post-pump）症候群、心機能不全（cardiac stun）症候群、心筋梗塞、脳卒中（発作）、うっ血性心不全、肝炎、喉頭蓋炎、大腸菌Ｏ１５７：Ｈ７、マラリア、ガス壊疽、毒素ショック症候群、子癇前症、子癇、ＨＥＬＬＰ症候群、放線菌性結核、カリニ肺炎、肺炎、リーシュマニア症、溶血性尿毒症症候群／血栓性血小板減少性紫斑病、テング出血熱、骨盤内炎症性疾患、レジオネラ症、ライム病、Ａ型インフルエンザ、エプスタイン・バーウイルス（感染症）、脳炎、炎症性疾患及び自己免疫（疾患）（慢性関節リウマチを含む）、変形性関節炎、汎発性強皮症、全身エリテマトーデス、炎症性腸疾患、特発性肺線維症、多臓器肉芽腫性疾患、過敏性肺炎、全身性血管炎、ウェジナー肉芽腫症、心臓、肝臓、肺、腎臓、骨髄を含む移植片対宿主病、移植片拒絶、鎌状赤血球性貧血、ネフローゼ症候群、ＯＫＴ３のような薬剤の毒性、サイトカイン療法、及び肝硬変からなる群から選択され得る。   Subject outcome or prognosis, as used in this document, refers to the potential (ability) of a subject to recover from an inflammatory condition and is used to determine the effectiveness of a treatment plan, eg, administration of a vasopressin receptor agonist. Can do. Inflammatory conditions include sepsis, sepsis, pneumonia, septic shock, systemic inflammatory response syndrome (SIRS), acute respiratory distress syndrome (ARDS), acute lung injury, aspiration pneumonia, infection, pancreatitis, bacteremia, peritonitis Abdominal abscess, inflammation caused by trauma, inflammation caused by surgery, chronic inflammatory disease, ischemia, ischemia-reperfusion injury of organ or tissue, disease-induced tissue injury, chemotherapy or Radiotherapy-induced tissue damage and response to substances taken orally, inhaled, infused, injected or delivered, glomerulonephritis, intestinal infections, opportunistic infections, and subjects associated with major surgery or dialysis, immunocompromised Subject-related, subject-administered with immunosuppressants, subject-related HIV / AIDS subject, pseudo-endocarditis (suspected endocarditis) subject-related, subject-related with fever, Cause Subject-related with bright fever, subject-related with (affected by) cystic fibrosis, subject-related with diabetes mellitus, subject-related with chronic renal failure, subject with acute renal failure, oliguria Related, acute renal dysfunction, glomerulonephritis, interstitial nephritis, subject with acute tubular necrosis (ATN), subject related with bronchiectasis, chronic obstructive pulmonary disease, chronic bronchitis, emphysema or asthma , Subject-related with febrile neutropenia, subject-related with meningitis, subject-related with septic arthritis, subject-related with urinary tract infection, necrotic fascia Related to subjects with inflammation, other subjects related to pseudo group A streptococcal infections, related to subjects who have undergone splenectomy, related to subjects who have recurrent or pseudo enterococcal infections, risk of infection Other related to growth Medical or surgical conditions, Gram-positive septicemia, Gram-negative septicemia, culture-negative septicemia, fungal sepsis, meningococcal septicemia, post-pump syndrome, cardiac stun syndrome, Myocardial infarction, stroke (seizure), congestive heart failure, hepatitis, epiglottis, E. coli O157: H7, malaria, gas gangrene, toxin shock syndrome, preeclampsia, eclampsia, HELLP syndrome, actinomycosis tuberculosis, carini pneumonia, pneumonia, Leishmaniasis, hemolytic uremic syndrome / thrombotic thrombocytopenic purpura, proboscis fever, pelvic inflammatory disease, legionellosis, Lyme disease, influenza A, Epstein-Barr virus (infection), encephalitis, inflammation Diseases and autoimmunity (diseases) (including rheumatoid arthritis), osteoarthritis, generalized scleroderma, systemic lupus erythematosus, inflammatory bowel disease, idiopathic Fibrosis, multiple organ granulomatous disease, hypersensitivity pneumonia, systemic vasculitis, Wegner granulomatosis, graft-versus-host disease including heart, liver, lung, kidney, bone marrow, graft rejection, sickle cell anemia , Nephrotic syndrome, toxicity of drugs such as OKT3, cytokine therapy, and cirrhosis.

被検体結果、予後又はバソプレシン受容体アゴニスト投与に対する被検体の反応の評価は、様々な方法で実行することができる。例えば、「ＡＰＡＣＨＥＩＩ」スコアは、Ａｃｕｔｅ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ Ａｎｄ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ（集中治療における急性期患者の重症度指標）として定義され、ここでは、毎日、生の臨床及び実験室変数から計算された。Vincentら（Vincent JL Feireira F Moreno R 2000 Cut Caie Clin 16 153-366）は、以下のようにＡＰＡＣＨＥスコアの概要を述べている：「１９８１年にKnausらにより開発されてから、ＡＰＡＣＨＥスコアは世界中のＩＣＵ（集中治療室）において最も一般的に使われる生存予測となった。ＡＰＡＣＨＥＩＩスコアは、もともとのプロトタイプを改良し簡略化したものであるが、１２項目の日常的な生理学的測定値、年齢、以前の健康状態の初期値をもとにした点数を使って、疾患の重症度の全体指標を与える。記録値は、ＩＣＵにおいて、被検体の最初の２４時間の間に得られた最低値である。このスコアは３４人の入院患者の診断のひとつに適用されて、疾患特異的な死亡率を類推するのに使われる（ＡＰＡＣＨＥＩＩ予測死亡危険度）。ＡＰＡＣＨＥＩＩスコアの想定される最大値は７１で、高いスコアは死亡率とよく相関している。ＡＰＡＣＨＥＩＩスコアは、治験にはいる際に、疾患の重症度により、セプシス患者を含む重篤疾病患者の様々なグループを分類したり比較したりするのに広く使われている。 Evaluation of a subject's outcome, prognosis, or subject's response to vasopressin receptor agonist administration can be performed in a variety of ways. For example, "APACHEII" score is defined as A cute P hysiology A nd C hronic H ealth E valuation ( severity index for acute patients in intensive care), here, every day, calculated from the raw clinical and laboratory variables It was. Vincent et al. (Vincent JL Feireira F Moreno R 2000 Cut Caie Clin 16 153-366) outlines the APACHE score as follows: “Since it was developed by Knaus et al. The APACHE II score is a modified and simplified version of the original prototype, but with 12 items of daily physiological measurements, age A score based on the initial value of the previous health status is used to give an overall indication of the severity of the disease, and the recorded value is the lowest value obtained in the ICU during the first 24 hours of the subject. This score is applied to one of 34 inpatient diagnoses and is used to estimate disease-specific mortality (APACHEII predicted mortality risk). The maximum value of a is assumed to be 71, and a high score correlates well with mortality. Widely used to classify and compare different groups.

「ブリュッセルスコア（Brussels score）」は、ベースラインと比較した臓器不全を評価する方法である。ブリュッセルスコアがゼロ（すなわち、中症（moderate）、重症（severe）、又は激症（extreme））の場合、臓器不全が当該特定の日に存在するものとして記録された（後掲表２Ａ参照）。以下の説明においては、観察期間中の死亡に関して補正するために、器官機能障害の生存解放（離脱）日数（days alive and free）（ＤＡＦ）を上述のように計算した。例えば、急性肺障害は以下のように計算した。急性肺障害は、被検体が以下の４つの基準のすべてに当てはまるときに存在するものとして定義される：１）人工呼吸器の必要性；２）急性肺障害と一致する胸部エックス線における両側肺浸潤物；３）ＰａＯ２（動脈血酸素分圧）／ＦｉＯ２（吸入器酸素濃度）比が３００ｍＨｇ未満；及び４）うっ血性心不全の臨床的証拠の不存在、又は、肺動脈カテーテルを臨床目的のために実施した場合には、肺動脈楔入圧が１８ｍＨｇ未満（１）。この急性肺障害の重症度は、２８日間の観察期間中における急性肺障害の生存解放日数を測定することによって評価される。急性肺障害は、各々の日に、被検体がブリュッセルスコアで定義されるような中症、重症又は激症の機能障害を有する日ごとに存在するものとして記録される。急性肺障害の生存解放日数は、所定の観察期間（２８日）中に被検体が生存しかつ急性肺障害から解放（離脱）されている急性肺障害の発症後の日数として計算される。従って、急性肺障害の生存解放日数の低いスコアは、より重篤な急性肺障害を示す。急性肺障害の生存解放日数が急性肺障害の単純な有無に好ましい理由は、高い急性死亡率と早期の死亡（２８日以内）を伴う急性肺障害は、死亡被検体における急性肺障害の有無の計算を妨げることである。循環器系、腎性、神経系、肝性及び凝血性機能障害も同様に、被検体がブリュッセルスコアで定義されるような中症、重症又は激症の機能障害を伴っていた各日において存在するものとして定義された。ステロイドの生存解放日数は、被検体が生存しかつ外来性の副腎皮質ステロイド（例えば、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン）によって処置されていない日数である。昇圧薬の生存解放日数は、被検体が生存しかつ静脈昇圧剤（例えば、ドーパミン、ノルエピネフリン、エピネフリン又はフェニレフリン）によって処置されていない日数である。国際標準化比（ＩＮＲ：International Normalized Ratio）＞１．５の生存解放日数は、被検体が生存しかつＩＮＲ＞１．５を有しない日数である。 The “Brussels score” is a method for assessing organ failure compared to baseline. If the Brussels score was zero (ie moderate, severe, or extreme), organ failure was recorded as present on that particular day (see Table 2A below). In the following description, days alive and free (DAF) of organ dysfunction was calculated as described above to correct for mortality during the observation period. For example, acute lung injury was calculated as follows: Acute lung injury is defined as being present when a subject meets all four criteria below: 1) Necessity of ventilator; 2) Bilateral lung infiltrate on chest x-ray consistent with acute lung injury 3) PaO 2 (arterial oxygen partial pressure) / FiO 2 (inhaler oxygen concentration) ratio of less than 300 mHg; and 4) no clinical evidence of congestive heart failure or pulmonary artery catheters performed for clinical purposes In this case, the pulmonary artery wedge pressure is less than 18 mHg (1). The severity of this acute lung injury is assessed by measuring the number of days of survival and release of acute lung injury during the 28 day observation period. Acute lung injury is recorded on each day as being present on each day that the subject has a moderate, severe or severe dysfunction as defined by the Brussels score. The survival and release days of acute lung injury are calculated as the number of days after the onset of acute lung injury in which the subject survives and is released (withdrawn) from acute lung injury during a predetermined observation period (28 days). Thus, a score with a lower survival days for acute lung injury indicates a more severe acute lung injury. The reason why the number of days of survival and release of acute lung injury is favorable for the simple presence or absence of acute lung injury is that acute lung injury with high acute mortality and early death (within 28 days) It is to prevent calculation. Cardiovascular, renal, nervous, hepatic and clot dysfunctions are also present each day when the subject was associated with dysfunction of moderate, severe or severe as defined by the Brussels score Defined as something to do. Steroid survival days are the number of days the subject is alive and not treated with an exogenous corticosteroid (eg, hydrocortisone, prednisone, methylprednisolone). Pressurization survival days are the number of days that a subject is alive and not treated with a venous pressor (eg, dopamine, norepinephrine, epinephrine, or phenylephrine). Survival days of release with an International Normalized Ratio (INR)> 1.5 are days when the subject is alive and does not have INR> 1.5.

表２Ａ ブリュッセル器官機能障害スコアリングシステム

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Table 2A Brussels Organ Dysfunction Scoring System
Figure 2009523456

２．一般的方法
本発明の１つの視点は、炎症性状態の発症の危険を伴う被検体の同定又は選別、又は、既に炎症性状態を有する被検体の同定を伴い得る。例えば、大手術を受けた患者又は大手術が計画若しくは考慮されている患者は、炎症性状態の発症の危険があると考えることができる。さらに、被検体は、医学分野において既知の診断方法や臨床的評価を用いて炎症性状態を有しているとして決定されることもできる。炎症性状態は、セプシス、敗血症、肺炎、敗血症ショック、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、急性肺障害、誤嚥性肺炎、感染症、膵炎、菌血症、腹膜炎、腹部膿瘍、外傷起因炎症（inflammation due to trauma）、手術起因炎症（inflammation due to surgery）、慢性炎症性疾患、虚血、器官又は組織の虚血再灌流障害、疾患起因組織障害、化学療法又は放射線療法起因組織障害、及び経口摂取、吸入、注入、注射又は送達された物質に対する反応、糸球体腎炎、腸感染症、日和見感染症、及び大手術又は透析を受けた被検体関連、免疫無防備状態の被検体関連、免疫抑制剤が投与された被検体関連、ＨＩＶ／ＡＩＤＳの被検体関連、疑似心内膜炎（心内膜炎の疑いのある）被検体関連、発熱を有する被検体関連、原因不明熱を有する被検体関連、嚢胞性線維症を有する（に罹患した）被検体関連、真性糖尿病を有する被検体関連、慢性腎不全を有する被検体関連、急性腎不全、乏尿を有する被検体関連、急性腎機能障害、糸球体腎炎、間質性腎炎、急性尿細管壊死（ＡＴＮ）を有する被検体、気管支拡張症を有する被検体関連、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、肺気腫又は喘息を有する被検体関連、熱性好中球減少症を有する被検体関連、髄膜炎を有する被検体関連、敗血症性関節炎を有する被検体関連、尿路感染症を有する被検体関連、壊死性筋膜炎を有する被検体関連、その他の疑似グループＡ連鎖球菌感染症を有する被検体関連、脾臓摘出を受けた被検体関連、再発性又は疑似腸球菌感染症を有する被検体関連、感染症の危険の増大に関連するその他の医学ないし外科的状態、グラム陽性菌敗血症、グラム陰性菌敗血症、培養陰性敗血症、真菌性敗血症、髄膜炎菌血症、ポストポンプ（post-pump）症候群、心機能不全（cardiac stun）症候群、心筋梗塞、脳卒中（発作）、うっ血性心不全、肝炎、喉頭蓋炎、大腸菌Ｏ１５７：Ｈ７、マラリア、ガス壊疽、毒素ショック症候群、子癇前症、子癇、ＨＥＬＬＰ症候群、放線菌性結核、カリニ肺炎、肺炎、リーシュマニア症、溶血性尿毒症症候群／血栓性血小板減少性紫斑病、テング出血熱、骨盤内炎症性疾患、レジオネラ症、ライム病、Ａ型インフルエンザ、エプスタイン・バーウイルス（感染症）、脳炎、炎症性疾患及び自己免疫（疾患）（慢性関節リウマチを含む）、変形性関節炎、汎発性強皮症、全身エリテマトーデス、炎症性腸疾患、特発性肺線維症、多臓器肉芽腫性疾患、過敏性肺炎、全身性血管炎、ウェジナー肉芽腫症、心臓、肝臓、肺、腎臓、骨髄を含む移植片対宿主病、移植片拒絶、鎌状赤血球性貧血、ネフローゼ症候群、ＯＫＴ３のような薬剤の毒性、サイトカイン療法、及び肝硬変からなる群から選択され得る。 2. General Methods One aspect of the present invention may involve the identification or selection of subjects at risk of developing an inflammatory condition, or the identification of subjects already having an inflammatory condition. For example, a patient who has undergone major surgery or a patient for whom major surgery is planned or considered can be considered at risk of developing an inflammatory condition. Furthermore, the subject can also be determined as having an inflammatory condition using known diagnostic methods and clinical assessments in the medical field. Inflammatory conditions include sepsis, sepsis, pneumonia, septic shock, systemic inflammatory response syndrome (SIRS), acute respiratory distress syndrome (ARDS), acute lung injury, aspiration pneumonia, infection, pancreatitis, bacteremia, peritonitis Abdominal abscess, inflammation caused by trauma, inflammation caused by surgery, chronic inflammatory disease, ischemia, ischemia-reperfusion injury of organ or tissue, disease-induced tissue injury, chemotherapy or Radiotherapy-induced tissue damage and response to substances taken orally, inhaled, infused, injected or delivered, glomerulonephritis, intestinal infections, opportunistic infections, and subjects associated with major surgery or dialysis, immunocompromised Subject-related, subject-administered with immunosuppressants, subject-related HIV / AIDS subject, pseudo-endocarditis (suspected endocarditis) subject-related, subject-related with fever, Cause Subject-related with bright fever, subject-related with (affected by) cystic fibrosis, subject-related with diabetes mellitus, subject-related with chronic renal failure, subject with acute renal failure, oliguria Related, acute renal dysfunction, glomerulonephritis, interstitial nephritis, subject with acute tubular necrosis (ATN), subject related with bronchiectasis, chronic obstructive pulmonary disease, chronic bronchitis, emphysema or asthma , Subject-related with febrile neutropenia, subject-related with meningitis, subject-related with septic arthritis, subject-related with urinary tract infection, necrotic fascia Related to subjects with inflammation, other subjects related to pseudo group A streptococcal infections, related to subjects who have undergone splenectomy, related to subjects who have recurrent or pseudo enterococcal infections, risk of infection Other related to growth Medical or surgical conditions, Gram-positive septicemia, Gram-negative septicemia, culture-negative septicemia, fungal sepsis, meningococcal septicemia, post-pump syndrome, cardiac stun syndrome, Myocardial infarction, stroke (seizure), congestive heart failure, hepatitis, epiglottis, E. coli O157: H7, malaria, gas gangrene, toxin shock syndrome, preeclampsia, eclampsia, HELLP syndrome, actinomycosis tuberculosis, carini pneumonia, pneumonia, Leishmaniasis, hemolytic uremic syndrome / thrombotic thrombocytopenic purpura, proboscis fever, pelvic inflammatory disease, legionellosis, Lyme disease, influenza A, Epstein-Barr virus (infection), encephalitis, inflammation Diseases and autoimmunity (diseases) (including rheumatoid arthritis), osteoarthritis, generalized scleroderma, systemic lupus erythematosus, inflammatory bowel disease, idiopathic Fibrosis, multiple organ granulomatous disease, hypersensitivity pneumonia, systemic vasculitis, Wegner granulomatosis, graft-versus-host disease including heart, liver, lung, kidney, bone marrow, graft rejection, sickle cell anemia , Nephrotic syndrome, toxicity of drugs such as OKT3, cytokine therapy, and cirrhosis.

遺伝子配列情報は、被検体が炎症性状態の発症の危険を有する又は炎症性状態を有するとして同定されたのち又はバソプレシン受容体アゴニストが投与されるべき場合に、該被検体から取得されてもよい。あるいは、遺伝子配列情報は、被検体から既に取得されていてもよい。例えば、被検体は、他の目的のために生物試料を既に提供していてもよく、あるいは、全体的又は部分的に決定されかつ将来の使用のために保存された遺伝子配列を持っていてもよい。遺伝子配列情報は、多くの様々な方法で取得されてもよく、遺伝子材料、とりわけ１又は２以上の目的の配列を含む遺伝子材料を含む生物試料のコレクションを伴ってもよい。生物試料の収集及び該サンプルからの遺伝材料の抽出のための多くの方法が当業界において既知である。遺伝材料は、血液、組織、毛髪及びその他の生物学的材料から抽出することができる。生物学的材料からＤＮＡ及びＲＮＡを単離するための多くの方法が既知である。典型的には、まず、試料を溶解し、次いで、種々の多段階プロトコル（所要時間の種々異なり得る）の任意の１つに従って溶解物（ライセート）から分離することによって、ＤＮＡは生物試料から単離されることができる。ＤＮＡ単離方法は、フェノールの使用を伴うことがある（Sambrook. J et al,“Molecular Cloning”, Vol.2, pp. 9.14-9.21. Cold Spring Harbor Laboratory Press (1989) and Ausubel. Frederick M et al., “Current Protocols in Molecular Biology”, Vol.1, pp. 2.2.1-2.4.5, John Wiley & Sons, Inc. (1994)）。典型的には、生物試料は、界面活性剤溶液で溶解され、溶解物中のタンパク質成分が１２〜１８時間タンパク質分解酵素で分解される。次に、その溶解物をフェノールで抽出して細胞成分のほとんどを除去し、残置している水相をさらに処理してＤＮＡを単離する。Van Nessら（米国特許第5,130,423号）に記載されている別の方法では、非腐食性フェノール誘導体が、核酸の単離に使用される。得られた調製物は、ＲＮＡとＤＮＡの混合物である。   Gene sequence information may be obtained from a subject after the subject has been identified as being at risk of developing an inflammatory condition or as having an inflammatory condition or when a vasopressin receptor agonist is to be administered. . Alternatively, gene sequence information may already be obtained from a subject. For example, the subject may have already provided a biological sample for other purposes, or may have a gene sequence that has been determined in whole or in part and stored for future use. Good. Genetic sequence information may be obtained in a number of different ways, and may involve a collection of genetic material, in particular a biological sample containing genetic material containing one or more sequences of interest. Many methods for collecting biological samples and extracting genetic material from the samples are known in the art. Genetic material can be extracted from blood, tissue, hair and other biological materials. Many methods for isolating DNA and RNA from biological material are known. Typically, DNA is isolated from a biological sample by first lysing the sample and then separating it from the lysate (lysate) according to any one of a variety of multi-step protocols (which may vary in duration). Can be released. DNA isolation methods may involve the use of phenol (Sambrook. J et al, “Molecular Cloning”, Vol. 2, pp. 9.14-9.21. Cold Spring Harbor Laboratory Press (1989) and Ausubel. Frederick M et al. al., “Current Protocols in Molecular Biology”, Vol. 1, pp. 2.2.1-2.4.5, John Wiley & Sons, Inc. (1994)). Typically, the biological sample is lysed with a surfactant solution and the protein components in the lysate are degraded with proteolytic enzymes for 12-18 hours. The lysate is then extracted with phenol to remove most of the cellular components, and the remaining aqueous phase is further processed to isolate DNA. In another method described in Van Ness et al. (US Pat. No. 5,130,423), non-corrosive phenol derivatives are used for nucleic acid isolation. The resulting preparation is a mixture of RNA and DNA.

ＤＮＡ単離のための他の幾つかの方法では、非腐食性のカオトロピック試薬が使われる。これらの方法は、グアニジン塩、尿素及びヨウ化ナトリウムの使用に基づいており、カオトロピック水溶液中での生物試料の溶解及びその後の低級アルコールによる粗ＤＮＡ画分の沈殿を含む。沈殿させた粗ＤＮＡ画分の最終的な精製は、カラムクロマトグラフィー（Analects, (1994) Vol22. No.4, Pharmacia Biotech）やKoller（米国特許第5,128,247号）に記載されたようなポリアニオン含有タンパク質への粗ＤＮＡの暴露を含むいくつかの方法の任意の１つにより行うことができる。   Some other methods for DNA isolation use non-corrosive chaotropic reagents. These methods are based on the use of guanidine salts, urea and sodium iodide and involve dissolution of the biological sample in aqueous chaotropic solution followed by precipitation of the crude DNA fraction with lower alcohols. Final purification of the precipitated crude DNA fraction can be achieved by polyanion-containing proteins as described in column chromatography (Analects, (1994) Vol22. No.4, Pharmacia Biotech) and Koller (US Pat. No. 5,128,247). Can be performed by any one of several methods, including exposure of the crude DNA to.

Botwell, D.D.L.（Anal Biochem (1987) 162: 463-465）によって記述されたＤＮＡ単離のための更に他の方法は、６Ｍグアニジン塩酸における細胞の溶解、２．５倍体積のエタノールの添加による酸性ｐＨでの溶解物からのＤＮＡの沈殿、エタノールによるＤＮＡの洗浄を含む。   Yet another method for DNA isolation described by Botwell, DDL (Anal Biochem (1987) 162: 463-465) is to lyse cells in 6M guanidine hydrochloride, acidify by adding 2.5 volumes of ethanol. including precipitation of DNA from the lysate at pH, washing of the DNA with ethanol.

ＲＮＡ及びＤＮＡを単離するための他の多くの方法がこの分野で既知である。そのような方法の１つとしてCHOMCZYNSKI（米国特許第5,945,515号）に記載された方法があるが、この方法により、遺伝材料は２０分程度で効率的に抽出できる。EVANS and HUGH（米国特許第5.989.431号）は、中空膜フィルターを用いたＤＮＡを単離する方法を記載している。   Many other methods for isolating RNA and DNA are known in the art. As one of such methods, there is a method described in CHOMCZYNSKI (US Pat. No. 5,945,515). By this method, genetic material can be efficiently extracted in about 20 minutes. EVANS and HUGH (US Pat. No. 5,998,431) describes a method for isolating DNA using a hollow membrane filter.

被検体の遺伝子材料が当該被検体から取得された場合、その後、該遺伝子材料は逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）、転写介在増幅法（Transcription Mediated Amplification：ＴＭＡ）、リガーゼ連鎖反応（ＬＣＲ）、核酸配列ベース増幅（Nucleic Acid Sequence Based Amplification：ＮＡＳＢＡ）、又はこの技術分野で既知のその他の方法によって増幅されてもよく、また、得られた遺伝子材料が目的の配列を含む場合、その後、目的の配列の中の１又は２以上の多型又は突然変異の有無の検出又は決定のために更に分析されてもよい。とりわけ、表１Ａ−Ｄに記載したようなバソプレシン経路関連遺伝子配列における突然変異の有無の決定に、興味をおくこともできる。目的の配列は、他の突然変異を含むこともあり、又は、目的の突然変異を周囲のいくつかの塩基配列を含むこともある。   When the genetic material of the subject is obtained from the subject, the genetic material is then subjected to reverse transcription polymerase chain reaction (RT-PCR), polymerase chain reaction (PCR), transcription-mediated amplification (TMA) , Ligase chain reaction (LCR), Nucleic Acid Sequence Based Amplification (NASBA), or other methods known in the art, and the resulting genetic material is of interest May then be further analyzed for detection or determination of the presence or absence of one or more polymorphisms or mutations in the sequence of interest. In particular, it may be of interest to determine the presence or absence of mutations in vasopressin pathway related gene sequences as described in Tables 1A-D. The sequence of interest may contain other mutations, or it may contain several base sequences surrounding the mutation of interest.

ヌクレオチドアイデンティティ、又は１又は２以上の一塩基多型の存在の検出又は決定（ＳＮＰタイピング）は、この技術分野で既知の多くの方法ないしアッセイの任意の１つによって行うことができる。多くのＤＮＡタイピング方法は、ＳＮＰｓの検出への使用に有用である。ＳＮＰ遺伝子型解析反応ないしアッセイの多くは、４つの大きなグループ（配列特異的ハイブリダイゼーション、プライマー伸張、オリゴヌクレオチドライゲーション及び侵襲的切断）のいずれか１つに分類することができる。さらに、それぞれのタイプの反応の産物を解析／検出するための多くの方法が存在する（例えば、蛍光、ルミネセンス、質量分析、電気泳動等）。さらに、反応は、溶液中、又はガラススライド、チップ、ビーズ等の固体支持体上で行うことができる。   Detection or determination of nucleotide identity or the presence of one or more single nucleotide polymorphisms (SNP typing) can be done by any one of a number of methods or assays known in the art. Many DNA typing methods are useful for use in detecting SNPs. Many of the SNP genotyping reactions or assays can be classified into any one of four large groups (sequence specific hybridization, primer extension, oligonucleotide ligation and invasive cleavage). In addition, there are many ways to analyze / detect the product of each type of reaction (eg, fluorescence, luminescence, mass spectrometry, electrophoresis, etc.). Furthermore, the reaction can be carried out in solution or on a solid support such as a glass slide, chip, bead or the like.

配列特異的ハイブリダイゼーションは、一般的には、ハイブリダイゼーションによって１つのヌクレオチド位置において相違する２つのＤＮＡターゲット間で識別を行うことが可能なハイブリダイゼーションプローブを含む。プローブは、通常、多型塩基がプローブ配列の中心位置に位置するように設計される。このため、至適化されたアッセイ条件下では、完全にマッチしたプローブターゲットハイブリッドのみが安定でありかつ一塩基のミスマッチを有するハイブリッドが不安定となる。検出と配列識別を結合する戦略は、「分子ビーコン」の使用であり、それによって、そのハイブリダイゼーションプローブ（分子ビーコン）は３’及び５’レポーター分子及びクエンチャー分子と、３’及び５’配列を有し、これらは、介在配列のための適切な結合ターゲットが無い場合プローブがヘアピンループを形成するように相補的になっている。このヘアピンループは、レポーターとクエンチャーを近接状態に維持し、それによって、フルオロフォア（レポーター）が消光され、蛍光の発光が抑えられる。しかしながら、分子ビーコンがターゲットにハイブリダイズする場合は、フルオロフォアとクエンチャーは充分に分離されるため、フルオロフォアからの蛍光の発光が可能となる。   Sequence specific hybridization generally includes a hybridization probe that is capable of discriminating between two DNA targets that differ at one nucleotide position by hybridization. The probe is usually designed so that the polymorphic base is located at the center position of the probe sequence. Thus, under optimized assay conditions, only perfectly matched probe target hybrids are stable and hybrids with single base mismatches are unstable. A strategy that combines detection and sequence discrimination is the use of “molecular beacons” whereby the hybridization probes (molecular beacons) are 3 ′ and 5 ′ reporter and quencher molecules and 3 ′ and 5 ′ sequences. Which are complementary so that the probe forms a hairpin loop in the absence of a suitable binding target for the intervening sequence. This hairpin loop keeps the reporter and quencher in close proximity, thereby quenching the fluorophore (reporter) and suppressing fluorescence emission. However, when the molecular beacon is hybridized to the target, the fluorophore and the quencher are sufficiently separated, and fluorescence emission from the fluorophore becomes possible.

同様に、プライマー伸長反応（すなわち、ミニシークエンシング、ヌクレオチド特異伸長又は単純なＰＣＲ増幅）は配列識別反応に有用である。例えば、ミニシークエンシングにおいては、プライマーはそのＳＮＰのすぐ上流部分のターゲットＤＮＡにアニールし、多型部位に相補的なひとつのヌクレオチドで伸長される。このとき、ヌクレオチドが相補的でなければ、伸長は起きない。   Similarly, primer extension reactions (ie, minisequencing, nucleotide specific extension or simple PCR amplification) are useful for sequence discrimination reactions. For example, in minisequencing, a primer anneals to the target DNA immediately upstream of its SNP and is extended with a single nucleotide that is complementary to the polymorphic site. At this time, extension does not occur unless the nucleotides are complementary.

オリゴヌクレオチドライゲーションアッセイは、２つの配列特異的プローブと１つの共通ライゲーションプローブをＳＮＰごとに必要とする。この共通ライゲーションプローブは、配列特異的プローブに隣接してハイブリダイズし、適切な配列特異的プローブの完全なマッチがある場合、リガーゼは配列特異的プローブと共通プローブの両方を結合する。完全なマッチが無い場合は、リガーゼは配列特異的プローブ及び共通プローブを結合することができない。ハイブリダイゼーションに使用するプローブには、２本鎖ＤＮＡ、１本鎖ＤＮＡ及びＲＮＡオリゴヌクレオチド、及び、ペプチド核酸が含まれ得る。一塩基多型又はいくつかのヌクレオチドを含むその他の突然変異の同定のためのハイブリダイゼーション法は、米国特許第6,270,961号；同第6,025,136号及び同第6,872,530号に記載されている。本発明に従って使用する適切なハイブリダイゼーションプローブには、凡そ１０〜凡そ４００ヌクレオチド、凡そ２０〜凡そ２００ヌクレオチド、又は、凡そ３０〜凡そ１００ヌクレオチドの長さのオリゴヌクレオチド及びＰＮＡｓが含まれる。   The oligonucleotide ligation assay requires two sequence-specific probes and one common ligation probe for each SNP. This common ligation probe hybridizes adjacent to the sequence-specific probe, and if there is a perfect match of the appropriate sequence-specific probe, the ligase binds both the sequence-specific probe and the common probe. In the absence of an exact match, ligase cannot bind sequence-specific probes and common probes. Probes used for hybridization can include double-stranded DNA, single-stranded DNA and RNA oligonucleotides, and peptide nucleic acids. Hybridization methods for the identification of single nucleotide polymorphisms or other mutations involving several nucleotides are described in US Pat. Nos. 6,270,961; 6,025,136 and 6,872,530. Suitable hybridization probes for use in accordance with the present invention include oligonucleotides and PNAs that are approximately 10 to approximately 400 nucleotides, approximately 20 to approximately 200 nucleotides, or approximately 30 to approximately 100 nucleotides in length.

また、侵襲的切断法は、インヴェーダー（ＩＮｖａｄｅｒＴＭ）プローブと呼ばれるオリゴヌクレオチドと、１ヌクレオチドのオーバーラップによりターゲットＤＮＡにアニールする配列特異的プローブを必要とする。配列特異的プローブが多型塩基に相補的である場合、インヴェーダーオリゴヌクレオチドの３’末端のオーバーラップがＦｌａｐエンドヌクレアーゼによって認識切断され、アレル特異的プローブの５’アームが分離される構造を形成する。 In addition, the invasive cleavage method requires an oligonucleotide called an INVADER ™ probe and a sequence-specific probe that anneals to the target DNA with 1 nucleotide overlap. When the sequence-specific probe is complementary to the polymorphic base, the 3 ′ end overlap of the invader oligonucleotide is recognized and cleaved by the flap endonuclease, and the 5 ′ arm of the allele-specific probe is separated. Form.

５’エキソヌクレアーゼ活性又はＴａｑＭａｎＴＭアッセイ（Applied Biosystems）は、ターゲットＤＮＡにハイブリダイズしたオリゴヌクレオチドプローブを置換切断し蛍光シグナルを生じさせるＴａｑポリメラーゼの５’エキソヌクレアーゼ活性に基づいている。多型部位において相違する２つのプローブが必要であるが、一方のプローブは「正常な」配列に相補的であり、他方は目的の突然変異に相補的である。これらのプローブは、その５’末端に結合する異なる複数の蛍光色素と、その３’末端に結合する１つのクエンチャーを有しており、これらのプローブが無傷の場合、クエンチャーは蛍光共鳴エネルギートランスファー（ＦＲＥＴ）によってフルオロフォアと相互作用し、プローブの蛍光を消光する。ＰＣＲアニーリング段階中に、ハイブリダイゼーションプローブはターゲットＤＮＡにハイブリダイズする。伸長段階において、５’蛍光色素はＴａｑポリメラーゼの５’ヌクレアーゼ活性により切断され、その結果、レポーター色素の蛍光が増大する。ミスマッチプローブは断片化を伴うことなく置換される。試料中の突然変異の存在は、ふたつの異なる色素のシグナル強度の測定により決定される。 The 5 ′ exonuclease activity or TaqMan ™ assay (Applied Biosystems) is based on the 5 ′ exonuclease activity of Taq polymerase, which displaces and cleaves the oligonucleotide probe hybridized to the target DNA to produce a fluorescent signal. Two probes that differ at the polymorphic site are required, one probe being complementary to the “normal” sequence and the other being complementary to the mutation of interest. These probes have a plurality of different fluorescent dyes that bind to their 5 ′ ends and a quencher that binds to their 3 ′ ends, and when these probes are intact, the quenchers have a fluorescence resonance energy. It interacts with the fluorophore by transfer (FRET) and quenches the fluorescence of the probe. During the PCR annealing step, the hybridization probe hybridizes to the target DNA. In the extension step, the 5 ′ fluorescent dye is cleaved by the 5 ′ nuclease activity of Taq polymerase, resulting in an increase in the fluorescence of the reporter dye. Mismatch probes are replaced without fragmentation. The presence of the mutation in the sample is determined by measuring the signal intensity of two different dyes.

Ｉｌｌｕｍｉｎａ Ｇｏｌｄｅｎ ＧａｔｅＴＭアッセイは、オリゴヌクレオチドライゲーションアッセイ及びアレル特異的ハイブリダイゼーションアプローチの組み合わせを使用する（SHEN R et al Mutat Res 2005573:70-82）。そのステップ（複数）の一巡目には、１セットの特異的ターゲットＳＮＰｓへの３つのオリゴヌクレオチドのハイブリダイゼーションが含まれるが、これらのオリゴヌクレオチドのうちの２つは蛍光標識されたアレル特異的オリゴヌクレオチド（ＡＳＯｓ）であり、第３のオリゴヌクレオチドはＡＳＯｓの１〜２０ｂｐ下流に結合する遺伝子座特異的オリゴヌクレオチド（ＬＳＯ）である。ステップ（複数）の二巡目には、ターゲットＳＮＰにおける１つのアレルに特異的にマッチするオリゴヌクレオチドのみを伸長する高度の３’特異性を有するストリンジェントポリメラーゼの使用が含まれる。このポリメラーゼは、該ポリメラーゼがＬＳＯに達するまで伸長する。遺伝子座特異性は、伸長が進行可能であるためにＡＳＯ及びＬＳＯの両方のハイブリダイゼーションを要求するということにより保証される。汎用プライマーを用いたＰＣＲ増幅の後、これらのアレル特異的オリゴヌクレオチド伸長産物は、各ＬＳＯに埋め込んだアドレスにマッチする、離散的に（不連続的に）にタグ付けられた多数の（multiple）アドレス（この場合は１５３６アドレス）を有するアレイにハイブリダイズされる。各々のハイブリダイゼーション産物により生じる蛍光シグナルはビーズアレイリーダー（bead array reader）により検出されて、それにより、各ＳＮＰ部位における遺伝子型が確定され得る。 The Illumina Golden Gate ™ assay uses a combination of an oligonucleotide ligation assay and an allele-specific hybridization approach (SHEN R et al Mutat Res 2005573: 70-82). The first round of steps includes hybridization of three oligonucleotides to a set of specific target SNPs, two of which are fluorescently labeled allele-specific oligos Nucleotides (ASOs), and the third oligonucleotide is a locus-specific oligonucleotide (LSO) that binds 1-20 bp downstream of ASOs. The second round of steps includes the use of stringent polymerases with a high degree of 3 ′ specificity that extend only those oligonucleotides that specifically match one allele in the target SNP. This polymerase extends until the polymerase reaches LSO. The locus specificity is ensured by requiring both ASO and LSO hybridization in order for the extension to proceed. After PCR amplification with universal primers, these allele-specific oligonucleotide extension products are discretely tagged multiples that match the addresses embedded in each LSO. Hybridized to an array with addresses (in this case 1536 addresses). The fluorescent signal produced by each hybridization product can be detected by a bead array reader, thereby determining the genotype at each SNP site.

配列認識及び検出のためのその他の多くの方法がこの技術分野で既知であることは理解されているはずであるが、そのいくつかのものについては以下に更に詳細に説明する。また、アレイ化プライマー伸長ミニシークエンシング、タグマイクロアレイ及び配列特異的伸長等の反応がマイクロアレイ上で実施可能であることも理解されているはずである。このようなアレイベースの遺伝子型解析（同定）（ジェノタイピング）プラットフォームのひとつは、ミクロスフェアベースのｔａｇ−ｉｔハイスループット遺伝子型解析（同定）アレイ（BORTOLIN S et al. Clinical Chemistry (2004) 50(11): 2028-36）である。この方法では、ゲノムＤＮＡをＰＣＲで増幅した後、ユニバーサルにタグ付けられたジェノタイピングプライマーを用いた配列特異的プライマー伸長を行う。次いで、その産物が、Ｔａｇ−Ｉｔアレイ上で分別され、Ｌｕｍｉｎｅｘ ｘＭＡＰシステムを用いて検出される。   It should be understood that many other methods for sequence recognition and detection are known in the art, some of which are described in more detail below. It should also be understood that reactions such as arrayed primer extension minisequencing, tag microarrays and sequence specific extensions can be performed on the microarray. One such array-based genotyping (identification) (genotyping) platform is a microsphere-based tag-it high-throughput genotyping (identification) array (BORTOLIN S et al. Clinical Chemistry (2004) 50 ( 11): 2028-36). In this method, genomic DNA is amplified by PCR, followed by sequence-specific primer extension using universally tagged genotyping primers. The product is then fractionated on a Tag-It array and detected using a Luminex xMAP system.

突然変異検出法には、以下のものが含まれ得るが、これらに限定されない:
制限断片長多型（RFLP）ストラテジー−ＲＦＬＰゲルベースの分析は、ひとつの遺伝子内の多型部位（複数）における特異的な（特定の）突然変異の有無を示すために使用することができる。簡単に言えば、ＤＮＡの短いセグメント（典型的には数百塩基対）がＰＣＲで増幅される。可能であれば、特異的な制限エンドヌクレアーゼが選択されるが、このエンドヌクレアーゼは、１つの多型が存在する場合該短いＤＮＡセグメントを切断しかつ該多型が存在しない場合該短いＤＮＡセグメントを切断しない、又は、その逆の作用を有するものである。ＰＣＲで増幅したＤＮＡをこの制限エンドヌクレアーゼと共にインキュベートした後、その反応産物をゲル電気泳動を用いて分離する。このため、このゲルが検査される場合、より低分子量の２つのバンドが存在すれば（分子量がより小さい分子は電気泳動の間にゲルのより下流側に移動する）、ＤＮＡ試料は特異的制限エンドヌクレアーゼによる切断を許容する多型を有していることが示される。これに対し、より高分子量の１つのバンドのみが（ＰＣＲ産物の分子量の位置に）観察される場合、初期ＤＮＡ試料は選択した制限エンドヌクレアーゼには切断されることができなかった多型を有する（ことが示される）。最後に、より高分子量の１つのバンドとより低分子量の２つのバンドの両方が見られる場合、ＤＮＡ試料は上記両方の多型を含んでいたこと、従って、該ＤＮＡ試料、及びひいては該ＤＮＡ試料を提供した被検体は、この多型に関してヘテロ接合性であった（ことが示される）。 Mutation detection methods can include, but are not limited to:
Restriction fragment length polymorphism (RFLP) strategy—RFLP gel-based analysis can be used to indicate the presence or absence of specific (specific) mutations at polymorphic site (s) within a gene. Briefly, a short segment of DNA (typically a few hundred base pairs) is amplified by PCR. If possible, a specific restriction endonuclease is selected, which cleaves the short DNA segment if one polymorphism is present and removes the short DNA segment if the polymorphism is not present. It does not cut or has the opposite effect. After incubation of the PCR amplified DNA with this restriction endonuclease, the reaction products are separated using gel electrophoresis. Thus, when this gel is examined, if there are two lower molecular weight bands (molecules with lower molecular weights move further downstream of the gel during electrophoresis), the DNA sample will have a specific restriction. It is shown to have a polymorphism that allows cleavage by an endonuclease. In contrast, if only one higher molecular weight band is observed (at the molecular weight position of the PCR product), the initial DNA sample has a polymorphism that could not be cleaved by the selected restriction endonuclease. (Is shown). Finally, if both one higher molecular weight band and two lower molecular weight bands are seen, the DNA sample contained both of the above polymorphisms, and thus the DNA sample, and thus the DNA sample. The subject who provided was heterozygous for this polymorphism (shown).

例えば、Maxam-Gilbertのシークエンシング法（MAXAM AM. and GILBERT W. Proc Natl Acad Sci USA (1977) 74(4):560-564）は、末端で標識されたＤＮＡの特異的化学的切断を含む。この手法では、同じ標識化ＤＮＡの４つのサンプルに対し、夫々異なる化学反応が適用され、特異的（特定の）塩基同一性の１又は２ヌクレオチドにおいてＤＮＡ分子の優先的切断が行われる。反応条件は部分切断にみが起るように調節される。このため、各サンプルにおいて、当該切断を受ける（１又は複数の）ヌクレオチドのＤＮＡ塩基配列内の位置に依存した長さを有するＤＮＡ断片が生成される。部分切断が行われると、各サンプルは、異なる長さのＤＮＡ断片を含むが、これらは、夫々、上記４つのヌクレオチドのうちの１又は２の同じヌクレオチドで終端する。とりわけ、第１のサンプルでは各断片はＣで終端し、第２のサンプルでは各断片はＣ又はＴで終端し、第３のサンプルでは各断片はＧで終端し、第４のサンプルでは各断片はＡ又はＧで終端する。これら４つの反応の産物がポリアクリルアミドゲル電気泳動法によってサイズによって分離されると、そのＤＮＡ配列は放射性バンドのパターンから読み取ることができる。この方法により、標識した位置から少なくとも１００塩基のシークエンシングが可能になる。もうひとつの方法は、SANGERら（Proc Natl Acad Sci USA (1977) 74(12):5461-5467）によって刊行されたシークエンシングのジデオキシ法である。このSanger法は、種々の長さの配列依存性断片を合成するＤＮＡポリメラーゼの酵素活性に依存する。これらの断片の長さは、ジデオキシヌクレオチド特異的ターミネーターのランダム取り込みによって決定される。次いで、これらの断片は、Maxam-Gilbert法の場合と同様にゲル内で分離され、可視化され、配列が決定される。上記の方法を洗練し、シークエンシングの作業を自動化するために多くの改良がなされている。同様に、ＲＮＡシークエンシング法もまた知られている。例えば、ジデオキシヌクレオチドを用いる逆転写酵素が、脳心筋炎ウイルスＲＮＡの配列決定のために使われた（ZIMMERN D and KAESBERG P, Proc Natl Acad Sci USA (1978) 75(9): 4257-4261）。MILLS DR.とKRAMER FR.（Proc Natl Acad Sci USA (1979) 76(5): 2232-2235）は、鎖伸長停止（chain-termination）機構においてＲＮＡをシークエンシングするための、Ｑβレプリカーゼとヌクレオチドアナログイノシンの使用を記載している。ＲＮＡをシークエンシングするための直接的化学的方法も知られている（PEATTIE DA Proc Natl Acad Sci USA (1979)76(4):1760- 1764）。他にも、Donis-Kellerらの方法(1977. Nucl Acids Res, 4:2527-2538)、 SIMONCSITS Aらの方法(Nature (1977) 269(5631) 833-836)、 AXELROD VDらの方法(Nucl Acids Res (1978) 5(10):3549-3563)、及びKRAMER FRとMILLS DRの方法(Pioc Natl Acad Sci USA (1978) 75(11):5334-5338)が含まれる。核酸配列は、切断された１ヌクレオチドが蛍光増強マトリックスに含まれている間に、該ヌクレオチドの自然蛍光をレーザで刺激することによって読み取ることも可能である（米国特許第5,674,743号）；ミニシークエンシング反応では、ＳＮＰに隣接するターゲットＤＮＡにアニールするプライマーが、ＤＮＡポリメラーゼによりその多型部位に相補的なひとつのヌクレオチドで伸長される。この方法は、ＤＮＡポリメラーゼによる高精度のヌクレオチドの導入に基づく。プライマー伸長産物を分析するための手法は多々ある。例えば、ミニシークエンシング反応における、標識化又は非標識化ヌクレオチドの使用、ｄＮＴＰと組み合わせたｄｄＮＴＰの使用又はｄｄＮＴＰ単独での使用は、産物を検出するために選択される方法に応じて異なる。   For example, the Maxam-Gilbert sequencing method (MAXAM AM. And GILBERT W. Proc Natl Acad Sci USA (1977) 74 (4): 560-564) involves specific chemical cleavage of end-labeled DNA. . In this approach, different chemical reactions are applied to four samples of the same labeled DNA, preferentially cleaving DNA molecules at one or two nucleotides of specific (specific) base identity. Reaction conditions are adjusted so that only partial cleavage occurs. Therefore, in each sample, a DNA fragment having a length depending on the position in the DNA base sequence of the nucleotide (s) subjected to the cleavage is generated. When partial cleavage is performed, each sample contains different lengths of DNA fragments, each terminating at one or two of the same four nucleotides. In particular, in the first sample, each fragment ends with C, in the second sample, each fragment ends with C or T, in the third sample, each fragment ends with G, and in the fourth sample, each fragment. Terminates with A or G. When the products of these four reactions are separated by size by polyacrylamide gel electrophoresis, the DNA sequence can be read from the pattern of radioactive bands. This method allows sequencing at least 100 bases from the labeled position. Another method is the dideoxy method of sequencing published by SANGER et al. (Proc Natl Acad Sci USA (1977) 74 (12): 5461-5467). This Sanger method relies on the enzymatic activity of a DNA polymerase that synthesizes sequence-dependent fragments of various lengths. The length of these fragments is determined by random incorporation of the dideoxynucleotide specific terminator. These fragments are then separated in a gel, visualized and sequenced as in the Maxam-Gilbert method. Many improvements have been made to refine the above method and automate the sequencing task. Similarly, RNA sequencing methods are also known. For example, reverse transcriptase using dideoxynucleotides was used for sequencing of encephalomyocarditis virus RNA (ZIMMERN D and KAESBERG P, Proc Natl Acad Sci USA (1978) 75 (9): 4257-4261). MILLS DR. And KRAMER FR. (Proc Natl Acad Sci USA (1979) 76 (5): 2232-2235) are Qβ replicases and nucleotide analogs for sequencing RNA in a chain-termination mechanism. Describes the use of inosine. Direct chemical methods for sequencing RNA are also known (PEATTIE DA Proc Natl Acad Sci USA (1979) 76 (4): 1760-1764). Other methods include Donis-Keller et al. (1977. Nucl Acids Res, 4: 2527-2538), SIMONCSITS A et al. (Nature (1977) 269 (5631) 833-836), AXELROD VD et al. (Nucl Acids Res (1978) 5 (10): 3549-3563) and the method of KRAMER FR and MILLS DR (Pioc Natl Acad Sci USA (1978) 75 (11): 5334-5338). Nucleic acid sequences can also be read by stimulating the natural fluorescence of the nucleotide with a laser while the cleaved nucleotide is included in the fluorescence enhancement matrix (US Pat. No. 5,674,743); In the reaction, a primer that anneals to the target DNA adjacent to the SNP is extended with a single nucleotide complementary to its polymorphic site by DNA polymerase. This method is based on the introduction of highly precise nucleotides by DNA polymerase. There are many techniques for analyzing primer extension products. For example, the use of labeled or unlabeled nucleotides, the use of ddNTPs in combination with dNTPs, or the use of ddNTPs alone in a minisequencing reaction will depend on the method selected to detect the product.

ハイブリダイゼーションで使用するプローブには２本鎖DNA、１本鎖DNA、RNAオリゴヌクレオチド、ペプチド核酸を使用できる。一塩基多型又は数ヌクレオチドを含むその他の突然変異の同定のためのハイブリダイゼーション法は、米国特許第6,270,961号;同第6,025,136号及び同第6,872,530号に記載されている。本発明に従って使用する適切なハイブリダイゼーションプローブには、凡そ１０〜凡そ４００ヌクレオチド、凡そ２０〜凡そ２００ヌクレオチド、又は凡そ３０〜凡そ１００ヌクレオチドの長さのオリゴヌクレオチド及びＰＮＡｓが含まれる。   Double-stranded DNA, single-stranded DNA, RNA oligonucleotide, or peptide nucleic acid can be used as a probe used in hybridization. Hybridization methods for the identification of single nucleotide polymorphisms or other mutations involving several nucleotides are described in US Pat. Nos. 6,270,961; 6,025,136 and 6,872,530. Suitable hybridization probes for use in accordance with the present invention include oligonucleotides and PNAs that are approximately 10 to approximately 400 nucleotides, approximately 20 to approximately 200 nucleotides, or approximately 30 to approximately 100 nucleotides in length.

大規模スクリーニングのためには、蛍光分極検出による鋳型特異的（template-directed）色素ターミネーター導入法（ＴＤＩ−ＦＰ）がFREEMAN BDらによって述べられている（J MoI Diagnostics (2002) 4(4):209-215）。   For large-scale screening, template-directed dye terminator introduction method (TDI-FP) by fluorescence polarization detection has been described by FREEMAN BD et al. (J MoI Diagnostics (2002) 4 (4): 209-215).

オリゴヌクレオチドライゲーションアッセイ（ＯＬＡ）は、酵素免疫測定法を用いた検出による、PCR単位複製配列鎖にアニールするプローブ及びディテクターオリゴヌクレオチドのライゲーションに基づく（VILLAHERMOSA ML J Hum Vnol (2001) 4(5):238-48; ROMPPANEN EL Scand J Clin Lab Invest (2001) 61(2):123-9; IANNONE MA et al Cytometry (2000) 39(2):131-40）。   Oligonucleotide ligation assay (OLA) is based on ligation of probe and detector oligonucleotides that anneal to PCR amplicon strands by detection using enzyme immunoassay (VILLAHERMOSA ML J Hum Vnol (2001) 4 (5): 238-48; ROMPPANEN EL Scand J Clin Lab Invest (2001) 61 (2): 123-9; IANNONE MA et al Cytometry (2000) 39 (2): 131-40).

ライゲーション−ローリングサークル増幅（Ｌ−ＲＣＡ）もまた、QI X. et al. Nucleic Acids Res (2001) 29(22):E116に記載されているように、一塩基多型のジェノタイピングに用いられて成功している。   Ligation-rolling circle amplification (L-RCA) has also been used for genotyping single nucleotide polymorphisms as described in QI X. et al. Nucleic Acids Res (2001) 29 (22): E116. Has succeeded.

５’ヌクレアーゼアッセイもまた、一塩基多型のジェノタイピングに用いられて成功している(AYDIN A et al. Biotechniques (2001) (4):920-2. 924, 926-8)。   The 5 'nuclease assay has also been successfully used for genotyping single nucleotide polymorphisms (AYDIN A et al. Biotechniques (2001) (4): 920-2. 924, 926-8).

ポリメラーゼプルーフリーディング法はWO 0181631で述べられているように、SNPsのアイデンティティを決定するのに使われる。   The polymerase proofreading method is used to determine the identity of SNPs, as described in WO 0181631.

酵素増幅型電子伝達による一塩基対ＤＮＡ突然変異の検出は、PATOLSKY F et al.に記載されている（Nat Biotech(2001)19(3):253-257）。   Detection of single base pair DNA mutations by enzyme-amplified electron transfer is described in PATOLSKY F et al. (Nat Biotech (2001) 19 (3): 253-257).

遺伝子チップ技術は、また、一塩基多型識別のために知られているが、この場合、１つのアレイ上で同時に多数の一塩基多型が調べられる（EP 1 120646 and GILLES PN et al Nat Biotechnology (1999) 17(4):365-70）。   Gene chip technology is also known for single nucleotide polymorphism discrimination, where multiple single nucleotide polymorphisms are examined simultaneously on one array (EP 1 120646 and GILLES PN et al Nat Biotechnology). (1999) 17 (4): 365-70).

マトリックス支援レーザー脱離イオン化時間飛行型（MALDI-TOF）質量分析もまた、マイクロシークエンシング産物の分析による一塩基多型のジェノタイピングにおいては有効である（HAFF LA and SMIRNOV IP Nucleic Acids Res ( 1997) 25(18): 3749-5O; HAFF LA and SMIRNOV IP Genome Res (1997) 7:378-388, SUN X et al Nucleic Acids Res (2000)28 c68, BRAUN A et al Clin Chem (1997) 43:1151-1158; LITTLE DP et al Eur J Clin Chem Clin Biochem (1997)35:545-548; FEI Z et al Nucleic Acids Res (2000) 26:2827-2828. and BLONDAL T et al Nucleic Acids Res (2003) 31(24):el55）。   Matrix-assisted laser desorption / ionization time-of-flight (MALDI-TOF) mass spectrometry is also effective for genotyping single nucleotide polymorphisms by analyzing microsequencing products (HAFF LA and SMIRNOV IP Nucleic Acids Res (1997) 25 (18): 3749-5O; HAFF LA and SMIRNOV IP Genome Res (1997) 7: 378-388, SUN X et al Nucleic Acids Res (2000) 28 c68, BRAUN A et al Clin Chem (1997) 43: 1151 -1158; LITTLE DP et al Eur J Clin Chem Clin Biochem (1997) 35: 545-548; FEI Z et al Nucleic Acids Res (2000) 26: 2827-2828. And BLONDAL T et al Nucleic Acids Res (2003) 31 (24): el55).

配列特異的ＰＣＲ法もまた、一塩基多型のジェノタイピングのために用いられて成功している(HAWKINS JR et al Hum Mutat (2002)19(5):543-553)。あるいは、一本鎖高次構造多型（ＳＳＣＰ）アッセイ又はクリーバ
ーゼ断片長多型（ＣＦＬＰ）アッセイも、本書に記載するような突然変異の検出に使用できる。 Sequence-specific PCR has also been successfully used for genotyping single nucleotide polymorphisms (HAWKINS JR et al Hum Mutat (2002) 19 (5): 543-553). Alternatively, single strand conformational polymorphism (SSCP) assays or cleavase fragment length polymorphism (CFLP) assays can also be used to detect mutations as described herein.

あるいは、被検体の塩基配列データが既に解っている場合、取得は、（例えば、データベースからの）被検体の核酸配列データの検索、次いで、１又は２以上の多型部位における被検体の核酸配列を読み取ることによる多型部位における核酸又は遺伝子型の同一性の決定又は検出を含み得る。   Alternatively, if the base sequence data of the subject is already known, the acquisition is performed by searching the subject's nucleic acid sequence data (eg, from a database) and then the subject's nucleic acid sequence at one or more polymorphic sites. Determination or detection of nucleic acid or genotype identity at the polymorphic site by reading.

（１又は複数の）多型のアイデンティティが決定又は検出されると、目的の多型の遺伝子型（その場所のヌクレオチド）に基づくバソプレシン受容体アゴニスト投与に対する被検体応答に関する指標が得ることができる。本発明においては、バソプレシン経路関連遺伝子配列における多型（複数）は、バソプレシン受容体アゴニスト処置に対する被検体応答の予測に使われる。バソプレシン受容体アゴニスト処置に対する被検体応答の予測のための方法は、バソプレシン受容体アゴニストの投与に関する決定に有用でありうる。   Once the identity of the polymorphism (s) is determined or detected, an indication can be obtained regarding the subject's response to vasopressin receptor agonist administration based on the genotype of the polymorphism of interest (the nucleotide at that location). In the present invention, the polymorphism (s) in the vasopressin pathway-related gene sequence is used to predict a subject response to vasopressin receptor agonist treatment. Methods for predicting subject response to vasopressin receptor agonist treatment may be useful for decisions regarding administration of vasopressin receptor agonists.

バソプレシン経路関連遺伝子において、改善応答遺伝子型を有する被検体における炎症性状態の治療法に関してはここで述べる。改善された応答には、該治療薬の投与後の改善が含まれ得るが、この改善によって、その被検体の生存の可能性は向上し、器官損傷又は器官機能不全（ブリュッセルスコア）の可能性が低減され、APACHE IIスコアは向上し、昇圧剤やイノトロープ（変圧剤）の生存解放日数が延び、全身性機能不全（循環器系、呼吸器系、人工呼吸、中枢神経系、凝固系（INR>1.5）、腎性及び／又は肝性）が軽減される。   A method for treating an inflammatory condition in a subject having an improved response genotype in a vasopressin pathway-related gene is described herein. An improved response may include an improvement after administration of the therapeutic agent, but this improvement increases the likelihood of survival of the subject and the possibility of organ damage or organ dysfunction (Brussels score). APACHE II score is improved, vasopressor and inotrope (transformation agent) survival and release days are extended, systemic dysfunction (circulatory system, respiratory system, artificial respiration, central nervous system, coagulation system (INR) > 1.5), renal and / or hepatic) is reduced.

上述のように、遺伝子配列情報又は遺伝子型情報は、被検体から取得することができるが、この配列情報は、バソプレシン経路関連遺伝子配列の１又は２以上の多型部位を含んでいる。次いで、先に述べたように、１又は２以上の被検体のバソプレシン経路関連遺伝子配列における１又は２以上の多型の配列アイデンティティが検出又は決定されることもできる。さらに、バソプレシン受容体アゴニストの投与に対する被検体応答は上に述べたように評価できる。例えば、APACHE IIスコアリングシステム又はブリュッセルスコアは、被検体スコアを処置の前後で比べることによって、処置に対する被検体の応答を評価するために使うことができる。一旦被検体応答が評価されれば、被検体応答は１又は２以上の多型の配列アイデンティティと相関されることができる。被検体の応答の相関には、さらに、多数の被検体における被検体結果スコア（複数）及び（１又は複数の）多型の統計解析が含まれることもある。   As described above, gene sequence information or genotype information can be obtained from a subject, but this sequence information includes one or more polymorphic sites of a vasopressin pathway-related gene sequence. The sequence identity of one or more polymorphisms in the vasopressin pathway associated gene sequence of one or more subjects can then be detected or determined, as described above. In addition, subject response to administration of a vasopressin receptor agonist can be assessed as described above. For example, the APACHE II scoring system or Brussels score can be used to assess a subject's response to treatment by comparing subject scores before and after treatment. Once the subject response is evaluated, the subject response can be correlated with one or more polymorphic sequence identities. The correlation of subject responses may further include subject result score (s) and polymorphic statistical analysis (s) in a number of subjects.

治療薬に対する改善された応答に関連する、ＡＶＰ、ＡＶＰＲ１Ａ、ＬＮＰＥＰ又はＬＲＡＰ（又はそれらに対し連鎖不平衡にあるＳＮＰ）における危険遺伝子型の１又は２以上を有する被検体における炎症性状態の処置（治療）法をここで述べる。改善された応答には、該治療薬の投与後の改善が含まれ得るが、この改善によって、その被検体の生存の可能性は向上し、器官損傷又は器官機能不全（ブリュッセルスコア）の可能性が減り、APACHE IIスコアは向上し、昇圧剤やイノトロープ（変圧剤）の生存解放日数が延び、全身性機能不全（循環器系、呼吸器系、人工呼吸、中枢神経系、凝固系（INR>1.5）、腎性及び／又は肝性）が軽減される。   Treatment of an inflammatory condition in a subject having one or more of the risk genotypes in AVP, AVPR1A, LNPEP or LRAP (or SNP in linkage disequilibrium therewith) associated with an improved response to a therapeutic agent ( The treatment is described here. An improved response may include an improvement after administration of the therapeutic agent, but this improvement increases the likelihood of survival of the subject and the possibility of organ damage or organ dysfunction (Brussels score). Decreased, APACHE II score improved, vasopressor and inotrope survival time increased, systemic dysfunction (circulatory system, respiratory system, artificial respiration, central nervous system, coagulation system (INR> 1.5), renal and / or hepatic) is reduced.

上述のように、遺伝子配列情報又は遺伝子型情報は、被検体から取得することができるが、この配列情報は、ＡＶＰ、ＡＶＰＲ１Ａ、ＬＮＰＥＰ又はＬＲＡＰ配列内の１又は２以上の一塩基多型部位を含んでいる。また、次いで、前述のように、１又は２以上の被検体のＡＶＰ、ＡＶＰＲ１Ａ又はＬＮＰＥＰ配列において１又は２以上の一塩基多型の配列アイデンティティが検出又は決定されることもできる。さらに、被検体結果又は予後が前述のように評価されることもできる。例えば、APACHE IIスコアリングシステム又はブリュッセルスコアは、処置（治療）の前後で被検体スコアを比べることによって、被検体結果又は予後を評価するために使うことができる。一旦被検体結果又は予後が評価されれば、被検体結果又は予後は１又は２以上の一塩基多型の配列アイデンティティに相関されることができる。被検体結果又は予後の相関は、さらに、多数の被検体における被検体結果スコア（複数）及び（１又は複数の）多型の統計解析を含むこともできる。   As described above, gene sequence information or genotype information can be obtained from a subject, but this sequence information includes one or more single nucleotide polymorphism sites in an AVP, AVPR1A, LNPEP or LRAP sequence. Contains. Then, as described above, the sequence identity of one or more single nucleotide polymorphisms in the AVP, AVPR1A or LNPEP sequence of one or more subjects can also be detected or determined. In addition, subject results or prognosis can be assessed as described above. For example, the APACHE II scoring system or the Brussels score can be used to assess subject outcome or prognosis by comparing subject scores before and after treatment (treatment). Once the subject result or prognosis is evaluated, the subject result or prognosis can be correlated to the sequence identity of one or more single nucleotide polymorphisms. The subject outcome or prognostic correlation can further include statistical analysis of subject result score (s) and polymorphism (s) in a number of subjects.

3. 分析方法
患者コホート選択
a. 集中治療室(ICU)コホート組入基準
St.Paul病院(SPH)のICUに入院するすべての患者が、研究（の対象としての）組入のためにスクリーニングされた。SPHのICUは、高度医療における内科−外科ICUと、大学関連の教育病院とが融合したものである。被検体は、４つのＳＩＲＳ基準：１）発熱（＞３８℃）又は低体温（＜３６℃）、２）頻拍（＞９０回／分）、３）頻呼吸（＞２０回／分）、ＰａＣＯ２（動脈血二酸化炭素分圧）＜３２ｍｍＨｇ、又は人工呼吸器の必要性、及び４）白血球増加（全白血球数＞12,000／ｍｍ３）又は白血球減少（＜4,000／ｍｍ３）のうち少なくとも二つを満たした場合には本研究に組み入れられた。被検体は、ICUに入院するときに、敗血症性ショック（セプシスと循環器機能不全（ブリュッセルスコアリングシステムにより定義されるもの）及びそれ以外の１つの器官機能不全）の診断基準を満たしていた場合、本分析に組み入れられた。被検体は、遺伝子型解析のための血液が得られなかった場合には、当該研究対象から除外された。ベースライン特性（年齢、性別、入院時APACHE IIスコア( KNAUS WA et al Crit Care Med (1985)13:818-829)とともに、内科対外科診断（KNAUS WA et al Chest (1991)100:1619-1636）をあわせて）がICUへの入院時に記録された。これらの基準を満たした全コホートには、１０７２人の白人系被検体と１５３人のアジア系被検体が含まれた。 3. Analysis method Patient cohort selection
a. Intensive Care Unit (ICU) Cohort inclusion criteria
All patients admitted to the ICU at St. Paul Hospital (SPH) were screened for inclusion in the study. SPH's ICU is a fusion of medical-surgical ICU in advanced medicine and a university-related educational hospital. Subjects have 4 SIRS criteria: 1) fever (> 38 ° C.) or hypothermia (<36 ° C.), 2) tachycardia (> 90 times / min), 3) tachypnea (> 20 times / min) PaCO 2 (arterial blood carbon dioxide partial pressure) <32 mmHg, or need for ventilator, and 4) at least two of leukocyte increase (total leukocyte count> 12,000 / mm 3 ) or leukopenia (<4,000 / mm 3 ) Were included in this study. When the subject meets the diagnostic criteria for septic shock (sepsis and cardiovascular dysfunction (as defined by the Brussels scoring system) and one other organ dysfunction) when admitted to the ICU Was incorporated into this analysis. Subjects were excluded from the study if they could not obtain blood for genotyping. Baseline characteristics (age, gender, admission APACHE II score (KNAUS WA et al Crit Care Med (1985) 13: 818-829) and medical versus surgical diagnosis (KNAUS WA et al Chest (1991) 100: 1619-1636 ) Was recorded on admission to the ICU. All cohorts that met these criteria included 1072 Caucasian subjects and 153 Asian subjects.

プロビデンスヘルスケアの治験審査委員会とブリティッシュコロンビア大学が本研究を承認した。   The Providence Healthcare Trial Review Board and the University of British Columbia approved the study.

b. 生物学的妥当性（蓋然性）（ＢＰ）コホート組入基準
人工心肺が必要な初めての選択的冠動脈バイパス移植が予定されている白人系被検体（Ｎ＝102）の独立コホートを「生物学的妥当性（蓋然性）（Biological Plausibility）」（ＢＰ）コホートと呼ぶ。このコホートで同定される有意なＳＮＰバイオマーカー関連は、ＩＣＵコホート又はＩＣＵコホートのサブセットにおいて観察されるＳＮＰ−表現型関連の基礎をなす生物学的プロセスへの洞察を与え得る。 b. Biological Relevance (Probability) (BP) Cohort inclusion criteria An independent cohort of Caucasian subjects (N = 102) scheduled for first selective coronary artery bypass grafting requiring cardiopulmonary bypass is Called the “Biological Plausibility” (BP) cohort. Significant SNP biomarker associations identified in this cohort can provide insight into the underlying biological processes of SNP-phenotype associations observed in ICU cohorts or subsets of ICU cohorts.

BPコホートに関しては、各個体は、全身性炎症反応症候群(SIRS)の診断基準を満たした場合、本解析に組み入れられた。被検体は、１）緊急ないし非常時人工心肺手術又は２）弁若しくは反復性心臓手術を受けていた場合には、本研究から除外された。緊急ないし非常時心肺バイパス手術を受けていた被検体は、その他のトリガー（例えば、ショック）による炎症性応答を起こしていた可能性があるため、除外した。弁手術又は反復手術を受けていた被検体は、異なる術前病態生理又は選択的人工心肺手術を有する被検体よりも長い手術及び心肺バイパス総時間を有していた可能性があるため、除外された。   For the BP cohort, each individual was included in the analysis if it met the diagnostic criteria for systemic inflammatory response syndrome (SIRS). Subjects were excluded from the study if they had undergone 1) emergency or emergency cardiopulmonary surgery or 2) valve or repetitive heart surgery. Subjects who had undergone emergency or emergency cardiopulmonary bypass surgery were excluded because they may have had an inflammatory response from other triggers (eg shock). Subjects who had undergone valve or repeat surgery were excluded because they may have had longer surgery and total cardiopulmonary bypass time than subjects with different preoperative pathophysiology or selective cardiopulmonary surgery It was.

プロビデンスヘルスケアの治験審査委員会及びブリティッシュコロンビア大学が本研究を承認した。   The study was approved by the Providence Healthcare Trial Review Board and the University of British Columbia.

臨床表現型
本研究において評価された主要結果変数は２８日死亡率であった。様々な器官機能不全が二次的結果変数として考慮された。記録されたベースライン個体群統計（変数）は、年齢、性別、入院時APACHE IIスコア（KNAUS WA et al Crit Care Med (1985)13:818-829）、及び（APACHE III診断コードに基づく）ＩＣＵ入院時の内科又は外科診断（KNAUS WA et al Chest (1991)100:1619-1636）であった（表２Ｂ）。 Clinical phenotype The primary outcome variable evaluated in this study was 28-day mortality. Various organ dysfunctions were considered as secondary outcome variables. Baseline demographics (variables) recorded were age, gender, admission APACHE II score (KNAUS WA et al Crit Care Med (1985) 13: 818-829), and ICU (based on APACHE III diagnostic code) It was an internal medicine or surgical diagnosis at the time of admission (KNAUS WA et al Chest (1991) 100: 1619-1636) (Table 2B).

表２Ｂ．ベースライン特性の主要要素

Figure 2009523456
Table 2B. Key elements of baseline characteristics
Figure 2009523456

組入基準を満たした後、器官機能不全、SIRS（全身性炎症反応症候群）及びセプシスの強度を評価するために、ＩＣＵ入院後から又は退院までの２８日間、２４時間周期（午前８時から次の午前８時）の各々においてデータが記録された。生の臨床及び実験変数は、２４時間周期の各々に対し最良の可能スコアが記録されたGlasgow Comaスコア以外は、２４時間周期の各々に対し最低値ないし最も異常な変数を用いて記録された。入院した日に得られなかったデータには正常値が充てられ、途中でデータが得られなかった場合には、その前日の値を繰り越すことによって補充した。各患者のデータ収集が完了したのち、すべての患者識別情報をすべての記録から削除し、患者ファイルには血液サンプルに関連付けられた特有のランダムな番号が割り振られた。完成した生データファイルは、以下に述べるような標準的定義により疾患スコアの記述的重症度を計算するために使われた。   After meeting inclusion criteria, to assess the intensity of organ dysfunction, SIRS (systemic inflammatory response syndrome), and sepsis, a 28-day, 24-hour period (8 am to next) after ICU admission or until discharge At 8 am) was recorded. Raw clinical and experimental variables were recorded using the lowest to most abnormal variables for each 24-hour period, except for the Glasgow Coma score, which recorded the best possible score for each 24-hour period. Data that could not be obtained on the day of hospitalization were assigned normal values, and if data were not obtained on the way, they were supplemented by carrying over the previous day's values. After each patient's data collection was completed, all patient identification information was removed from all records and the patient file was assigned a unique random number associated with the blood sample. The completed raw data file was used to calculate the descriptive severity of the disease score according to standard definitions as described below.

器官機能不全は、最初に、ベースラインで評価し、次いで、ブリュッセルスコアを用いて毎日評価された(SIBBALD WJ and VINCENT JL Chest (1995) 107(2):522-7) (一般的手法の章の表２Ａを参照)。ブリュッセルスコアが中症（moderate）、重症（severe）又は激症（extreme）の機能不全であった場合は、器官機能不全は、その日に存在したものとして記録された。観察期間中の死亡の補正のために、器官機能不全の生存解放日数を計算した(RUSSELL JA et al. Crit Care Med (2000) 28(10):3405-11 and BERNARD GR et al. Chest (1997) 112(1):164-72) (表2C)。例えば、循環器系機能不全の深刻度は、２８日間の観察期間中の循環器系機能不全の生存解放日数を測定することによって評価された。循環器系機能不全の生存解放日数は、患者が２８日間中に生存しかつ循環器系機能不全から解放されていた組入れ後の日数として計算された。従って、循環器系機能不全の生存解放日数のより低いスコアは、より多くの循環器系機能不全を示す。循環器系機能不全の生存解放日数が単なる機能不全の有無よりも好ましい理由は、重症のセプシスは高い急性死亡率を有し、その結果、早期の死亡（２８日以内）が死亡被検体の循環器系機能不全の有無の計算を妨げるからである。この様に、器官機能不全は、観察研究(Russell JA et al. Crit Care Med (2000) 28(10):3405-11)、セプシス、急性呼吸窮迫症候群(BERNARD GR et al. N Engl J Med (1997) 336(13):912-8)及び重病の医療(HEBERT PC et al. N Engl J Med (1999) 340(6):409-17)における新しい療法の無作為制御試験において評価された。   Organ dysfunction was first assessed at baseline and then daily using the Brussels score (SIBBALD WJ and VINCENT JL Chest (1995) 107 (2): 522-7). (See Table 2A). If the Brussels score was moderate, severe, or extreme dysfunction, organ dysfunction was recorded as present that day. To compensate for death during the observation period, the number of days of survival and release of organ dysfunction was calculated (RUSSELL JA et al. Crit Care Med (2000) 28 (10): 3405-11 and BERNARD GR et al. Chest (1997 112 (1): 164-72) (Table 2C). For example, the severity of cardiovascular dysfunction was assessed by measuring the number of days of survival and release of cardiovascular dysfunction during the 28-day observation period. Cardiovascular dysfunction survival and release days were calculated as the number of days after incorporation that the patient was alive during 28 days and released from cardiovascular dysfunction. Thus, a lower score of days of survival and release of cardiovascular dysfunction indicates more cardiovascular dysfunction. The reason why survival and release days of cardiovascular dysfunction is preferred over mere dysfunction is that severe sepsis has a high acute mortality rate, so that early death (within 28 days) is circulating in the dead subject This is because it prevents the calculation of the presence or absence of systemic dysfunction. Thus, organ dysfunction has been observed in observational studies (Russell JA et al. Crit Care Med (2000) 28 (10): 3405-11), sepsis, acute respiratory distress syndrome (BERNARD GR et al. N Engl J Med ( (1997) 336 (13): 912-8) and in critical care (HEBERT PC et al. N Engl J Med (1999) 340 (6): 409-17) were evaluated in randomized controlled trials.

循環器機能、呼吸器機能及び腎機能をさらに評価するために、各２４時間周期中、昇圧剤サポート、人工呼吸器及び腎サポートを夫々記録した。昇圧剤の使用は、ドーパミン＞5μg/kg/min又は任意の用量のノルエピネフリン、エピネフリン、バソプレシン又はフェニレフリンとして定義された。人工呼吸器は、挿管及び気道内陽圧の必要性として定義された（すなわち、Tピース及びマスクによる人工呼吸は人工呼吸とはみなさなかった）。腎サポートは、血液透析、腹腔内透析又は継続的な腎サポートの任意の形態（例えば、継続的な静脈静脈血液透析）として定義された。   To further evaluate cardiovascular function, respiratory function and renal function, pressor support, ventilator and renal support were recorded during each 24-hour period, respectively. Pressor use was defined as dopamine> 5 μg / kg / min or any dose of norepinephrine, epinephrine, vasopressin or phenylephrine. A ventilator was defined as the need for intubation and positive airway pressure (ie, T-piece and mask ventilation was not considered ventilation). Renal support was defined as any form of hemodialysis, intraperitoneal dialysis or continuous renal support (eg, continuous venous hemodialysis).

SIRSの重症度の累積尺度として、SIRS基準の二つ、三つ又は四つの存在が、被検体が四つのSIRS基準のうちの少なくとも二つを満したときSIRSが存在すると判断された２８日の観察周期中の各日において記録された。SIRS基準は、１）発熱（＞３８℃）又は低体温（＜３６℃）、２）頻拍（＞９０回／分、但しベータブロッカーなし）、３）頻呼吸（＞２０回／分）又は人工呼吸器の必要性、及び４）白血球増加（全白血球数＞12,000／μＬ又は＜4,000／μＬ）であった。   As a cumulative measure of the severity of SIRS, a 28-day observation in which two, three or four of the SIRS criteria were determined to be present when the subject met at least two of the four SIRS criteria Recorded on each day of the cycle. SIRS criteria are: 1) fever (> 38 ° C) or hypothermia (<36 ° C), 2) tachycardia (> 90 times / min, but no beta blocker), 3) tachycardia (> 20 times / min) or Necessity of ventilator, and 4) Leukocyte increase (total leukocyte count> 12,000 / μL or <4,000 / μL).

表２Ｃ．ICUコホート及びサブセットにおける主要及び二次的結果変数

Figure 2009523456
Table 2C. Primary and secondary outcome variables in ICU cohorts and subsets
Figure 2009523456

生物学的妥当性コホートのベースライン特性には、年齢、％男性、％喫煙者、％糖尿病患者、％高血圧症患者、（心臓の）駆出率、バイパス時間、固定時間及びアプロチニンが含まれていた。生物学的妥当性コホートにおいて測定された結果変数には、顆粒球コロニー刺激因子(GCSF)、インターロイキン１０(IL-10)、インターロイキン受容体1a(IL 1ra)、インターロイキン６(IL6)、インターロイキン８(IL8)及び単球走化活性因子１(MCP1)を含んでいた。生物学的妥当性コホートにおいて評価された変数の主要要素は表２Ｄに列挙されている。   Baseline characteristics of the biological validity cohort include age,% male,% smoker,% diabetes,% hypertension, (heart) ejection fraction, bypass time, fixation time and aprotinin It was. The outcome variables measured in the biological validity cohort include granulocyte colony stimulating factor (GCSF), interleukin 10 (IL-10), interleukin receptor 1a (IL 1ra), interleukin 6 (IL6), Interleukin 8 (IL8) and monocyte chemotactic factor 1 (MCP1) were included. The major elements of the variables evaluated in the biological validity cohort are listed in Table 2D.

表２Ｄ．生物学的妥当性主要要素

Figure 2009523456
Table 2D. Main elements of biological validity
Figure 2009523456

ジェノタイピング（遺伝子型同定）のためのＳＮＰｓの選択
公に入手可能な遺伝子型のデータを、国際HapMapプロジェクト(www.hapmap.org)とPerlegen Sciences社(www.perlegen.com)から得て、夫々0.05より大きいマイナーアレル頻度（ＭＡＦ）を有するLNPEP、AVP及びAVPR1A領域における一組のtagSNPs(tSNPs)を選択した。これらのtSNPsは、いくつかの統計学的手法を用いて選択された。その手法には、対連鎖不平衡(LD)解析(DEVLIN B and RISCH N Genomics (1995)29:311-322)、ハプロタイプ(STEPHENS M et al. Am J Hum Genet (2001) 68:978-989. and EXCOFFIER L and SLATKIN M MoI Biol Evol (1995) 12(3):921-927)、ハプロタイプブロック(HAWLEY ME and KIDD KK J Heredity (1995)86:409-411)パターン、並びに、系統学的（分岐分類学的）距離計量(HAWLEY ME and KIDD KK (1995))が含まれる。これらの手法が節減的結論を与えなかった場合、AVPの場合のように、目的の所与の遺伝子に物理的距離が最も近いSNPsが選ばれた。ICUコホート及び生物学的妥当性コホートにおいて、各多型が遺伝子型同定された。 Selection of SNPs for genotyping Publicly available genotype data were obtained from the International HapMap Project (www.hapmap.org) and Perlegen Sciences (www.perlegen.com), respectively. A set of tagSNPs (tSNPs) in the LNPEP, AVP and AVPR1A regions with minor allele frequencies (MAF) greater than 0.05 were selected. These tSNPs were selected using several statistical methods. The methods include pair linkage disequilibrium (LD) analysis (DEVLIN B and RISCH N Genomics (1995) 29: 311-322), haplotype (STEPHENS M et al. Am J Hum Genet (2001) 68: 978-989. and EXCOFFIER L and SLATKIN M MoI Biol Evol (1995) 12 (3): 921-927), haplotype block (HAWLEY ME and KIDD KK J Heredity (1995) 86: 409-411) patterns, and phylogenetic (branching) Taxonomic) distance metrics (HAWLEY ME and KIDD KK (1995)) are included. If these approaches did not give a conservative conclusion, the SNPs with the closest physical distance to the given gene of interest were chosen, as in AVP. Each polymorphism was genotyped in the ICU and biological validity cohorts.

試料分析
試料調製
処分される全血試料は、４℃で保存され、病院の研究部から集められた。DNAはQIAamp DNA Midiキット（Qiagen. Mississauga, ON, Canada）を使ってバフィーコートから抽出された。抽出後、DNA試料は1.5mLの凍結保存用チューブに移されて、バーコードを付けて固有の患者番号と相互参照させたのち、８０℃で保存した。 Sample Analysis Sample Preparation Disposed whole blood samples were stored at 4 ° C. and collected from hospital research departments. DNA was extracted from the buffy coat using the QIAamp DNA Midi kit (Qiagen. Mississauga, ON, Canada). After extraction, the DNA sample was transferred to a 1.5 mL cryopreservation tube, barcoded and cross-referenced to a unique patient number, and stored at 80 ° C.

ABI遺伝子型解析
AVP、LNPEP及びAVPRIAにおける一塩基多型が５’ヌクレアーゼTaqmanTM(Applied Biosystems; Foster City, CA)ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)法により遺伝子型同定された。表2Eは、本研究において遺伝子型同定された10個のSNPsの完全なリストを示す。 ABI genotyping
Single nucleotide polymorphisms in AVP, LNPEP and AVPRIA were genotyped by the 5 ′ nuclease Taqman ™ (Applied Biosystems; Foster City, Calif.) Polymerase chain reaction (PCR) method. Table 2E shows a complete list of 10 SNPs that were genotyped in this study.

表２Ｅ：ICUコホート及び生物学的妥当性コホートにおいて遺伝子型同定されたｔSNPｓのリスト

Figure 2009523456
Table 2E: List of tSNPs genotyped in the ICU and biological validity cohorts
Figure 2009523456

イルミナジェノタイピング（遺伝子型同定）
AVP、LNPEP、AVPRIAにおける一塩基多型は、バッフィーコートから抽出された250ngのDNAからイルミナGolden GateTMアッセイを用いて遺伝子型同定された。これらのSNPsのリストは、一般手法の章の表1BにコホートIとしてラベルされたものとして見出すことができる。 Illumina genotyping (genotyping)
Single nucleotide polymorphisms in AVP, LNPEP and AVPRIA were genotyped from 250 ng DNA extracted from buffy coat using the Illumina Golden Gate ™ assay. A list of these SNPs can be found as labeled as Cohort I in Table 1B of the General Methods chapter.

LNPEP領域のシークエンシング（塩基配列決定）
LNPEP及びLRAP遺伝子を含む157.1 kb領域のシークエンシングが、コーリエル医学研究所を通じて得られた六人のCEPH（すなわち、Centre d'Etudes du Polymorphisme Humain）個体から抽出したDNAを用いて、Applied Bioosystems 3730プラットフォームを使って行われた。確認された多型はUCSCゲノムブラウザ(https://genome.ucsc.edu)を使ってNCBI rs Idアノテーションについて調べられた。多型が割り当てられたrs Idを持っていないことが分かった場合、「sirius」を頭につけたid番号(すなわち、siriusx)が付与された。 Sequencing of LNPEP region (base sequence determination)
Applied Bioosystems 3730 platform using a DNA extracted from six CEPH (ie Centre d'Etudes du Polymorphisme Humain) individuals obtained through the Coryell Institute of Medicine, sequencing the 157.1 kb region containing the LNPEP and LRAP genes It was done using The confirmed polymorphism was examined for NCBI rs Id annotation using the UCSC genome browser (https://genome.ucsc.edu). If the polymorph was found to have no assigned rs Id, it was given an id number prefixed with “sirius” (ie, siriusx).

連鎖不平衡解析
この特許には、バソプレシンに対する２８日間の生存又は応答と関連するものとして見出されたSNPs、並びに該SNPsと連鎖不平衡（LD）にあるものとして決定されたSNPsが含まれる。LD SNPsは、Haploview(BARRETT JC et al. Bioinformatics (2005) 21(2):263-5 (https://www.broad.mit.edu/mpg/haploview/))又はGenetics Package in R (R Core Development Group. 2005 - R Development Core Team (www.R-project.org)のLD機能を用いて確認された。あるSNPが本願において保護が要求されるSNPと連鎖不平衡にあると考慮されるためには、0.5のR2閾値が必要であった。すべてのLD SNPsを表1Bに示した。 Linkage disequilibrium analysis This patent includes SNPs found to be associated with 28-day survival or response to vasopressin, as well as SNPs determined to be in linkage disequilibrium (LD) with the SNPs. LD SNPs are either Haploview (BARRETT JC et al. Bioinformatics (2005) 21 (2): 263-5 (https://www.broad.mit.edu/mpg/haploview/)) or Genetics Package in R (R Core Development Group. 2005-Confirmed using the LD function of the R Development Core Team (www.R-project.org), because an SNP is considered to be in linkage disequilibrium with the SNP that requires protection in this application. Required an R 2 threshold of 0.5 All LD SNPs are shown in Table 1B.

AVP、AVPR1A、LNPEP及びLRAP遺伝子は、所与のバソプレシンの作用に中心的である。バソプレシンはAVPRIA受容体を介したシグナル伝達により血管収縮を誘発し、バソプレシン活性は、LNPEPにより切断されると阻害される。LNPEPとLRAP間における類似のタンパク質ホモロジーは、これらの二つの遺伝子が古代の遺伝子重複現象により生じたことを示唆している(DANCHIN E et al, Immunol Rev(2004) 198:216-332)。このホモロジーと、LRAP及びLNPEP領域にわたる拡張された連鎖不平衡(LD)ブロックの観察(HapMap Phase II data; www.hapmap.org)は、バソプレシン経路におけるLRAPの介在を支持している。さらに、これらの遺伝子がコードするタンパク質が天然及び注入されたバソプレシン(AVP)の作用の中心であるため、注入（すなわち、投与）されたバソプレシンに対する応答における可変性は、AVP、AVPRIA、LNPEP及びLRAP遺伝子内の多型の結果として起きている可能性が極めて大きい。   The AVP, AVPR1A, LNPEP and LRAP genes are central to the action of a given vasopressin. Vasopressin induces vasoconstriction by signaling through the AVPRIA receptor, and vasopressin activity is inhibited when cleaved by LNPEP. Similar protein homology between LNPEP and LRAP suggests that these two genes were caused by an ancient gene duplication phenomenon (DANCHIN E et al, Immunol Rev (2004) 198: 216-332). This homology and observation of extended linkage disequilibrium (LD) blocks across the LRAP and LNPEP regions (HapMap Phase II data; www.hapmap.org) supports LRAP intervention in the vasopressin pathway. In addition, since the proteins encoded by these genes are central to the action of native and injected vasopressin (AVP), variability in response to injected (ie, administered) vasopressin is AVP, AVPRIA, LNPEP and LRAP. It is very likely that this occurs as a result of polymorphism within the gene.

統計学的解析
使用した統計学的解析については、以下の章の各実施例毎に説明する。 Statistical analysis The statistical analysis used is described for each example in the following chapters.

実施例１：敗血症ショックにおいてバソプレシンに対する応答   Example 1: Response to vasopressin in septic shock

方法
コホート選択
遺伝子型がバソプレシンに対する応答を予測するかどうかを調査するために、敗血症ショックに罹患し、バソプレシン処置を施された白人被検者（患者）のサブセット（N＝１０３）は、バソプレシンを投与されていない敗血症ショックに罹患した白人被検者（患者）のコントロール（対照）群（N＝１０３）と比較された。バソプレシン処置被検者（患者）とコントロール被検者（患者）は、年齢、性別（ジェンダー）、入院時APACHE IIスコア、内科的対外科的診断、及び生存しかつ全身性炎症反応症候群（SIRS）の４基準のうち３基準が存在しない（から解放（離脱）されている）日数（生存解放日数）に基づいて適合（matched）させた。それらの群のベースライン特性は表３．１に示される。 Methods Cohort selection To investigate whether genotypes predict response to vasopressin, a subset of white subjects (patients) suffering from septic shock and treated with vasopressin (N = 103) received vasopressin. Comparison was made with a control (control) group (N = 103) of white subjects (patients) suffering from untreated septic shock. Vasopressin-treated subjects (patients) and control subjects (patients) have an age, sex (gender), admission APACHE II score, medical versus surgical diagnosis, and surviving and systemic inflammatory response syndrome (SIRS) Of these four criteria, three criteria were matched based on the number of days (survival release days) from which they were released (and released (withdrawn)). The baseline characteristics of these groups are shown in Table 3.1.

表３．１
症例（バソプレシン処置の敗血症ショック罹患の白人のICU被検者（患者））及びコントロール（敗血症ショック罹患の、適合した（詳細に関してはテキストを参照）バソプレシン処置が施されない（以下、バソプレシン非処置）白人のICU被検者（患者））のベースライン特性。年齢及びAPACHE IIスコアについては、２５パーセンタイル値／中央値／７５パーセンタイル値としてデータが与えられた。他のすべての変数（variables）に関して、データは％（N／総数N）として与えられた。Nは被検者（患者）の数。

Figure 2009523456
Table 3.1
Cases (white ICU subjects with septic shock treated with vasopressin (patients)) and controls (sepsis shocked, matched (see text for details) vasopressin treatment (no vasopressin treatment) whites Baseline characteristics of ICU subjects (patients). For age and APACHE II scores, data were given as 25th percentile / median / 75th percentile. For all other variables, data was given as% (N / total number N). N is the number of subjects (patients).
Figure 2009523456

データ分析
すべてのデータ分析は、R（R Core Development Group. 2005-R Development Core Team (www.R-project.org). R: A language and environment for statistical computing. Vienna, Austria. 2005）で利用可能な統計パッケージ（statistical package）を用いて実行された。ポストホック多変数調節（post-hoc, multivariate adjustment）を必要として、有意なSNP‐表現型の関連（association）を同定するだけでなく、有意に異なるベースライン特性（年齢、性別（ジェンダー）、入院時APACHE IIスコア、及び内科対外科入院時診断（medical vs. surgical admitting diagnosis））を同定するためにも、カイ（χ）2乗検定及びクラスカル‐ワリス検定（Krukal-Wallis）統計が、Cox比例ハザード（CPH）回帰（Cox proportional hazards regression）と共に用いられた。コントロール（対照）集団は、Rにおけるマッチイット（MatchIt）パッケージを用いて、年齢、性別、APACHE IIスコア、内科対外科的診断、及び生存しかつSIRSの４基準のうち３基準が存在しない日数によって適合（matching）することで選択された。バソプレシン処置の症例とコントロールとでは、ベースライン特性においてそれらに差異はなかった。 Data analysis All data analysis is available in R (R Core Development Group. 2005-R Development Core Team (www.R-project.org). R: A language and environment for statistical computing. Vienna, Austria. 2005) It was implemented using a statistical package. Requires post-hoc, multivariate adjustment, not only identifies significant SNP-phenotype associations, but also significantly different baseline characteristics (age, gender, hospitalization) Chi-χ square test and Kruskal-Wallis statistic are also used for Cox proportionality to identify the time APACHE II score and medical vs. surgical admitting diagnosis Used with Cox proportional hazards regression. The control (control) population was determined by age, sex, APACHE II score, medical vs surgical diagnosis, and days that survived and no three of the four SIRS criteria existed using the MatchIt package in R. Selected by matching. There were no differences in baseline characteristics between vasopressin-treated cases and controls.

有用な結果変数としての２８日生存率とカイ2乗検定を用いて、SNP−表現型の比較が、処置（治療）群内及び群間で行われた。2つの基準が満たされたとき、我々は副次的な遺伝子型効果（by-genotype effect）が有意であると考えた。第一に、コントロールと比べて、バソプレシン処置被検者（患者）における２８日生存率が高まることを我々は期待した。第二に、２８日生存率におけるこの違いのためのｐ値＜０．１を我々は望んだ。両基準が合致したとき、我々は、バソプレシン処置による２８日生存率の上昇を予測するアレル又は遺伝子型を「改善応答遺伝子型」（IRG）であるとみなした。IRG多型のみが、器官機能不全の結果において評価され、クラスカル‐ワリス検定を用いてバソプレシン処置被検者（患者）と適合コントロールとの間で比較された。   SNP-phenotype comparisons were made within and between treatment (treatment) groups using the 28-day survival rate and chi-square test as useful outcome variables. When two criteria were met, we considered a secondary by-genotype effect to be significant. First, we expected an increased 28-day survival rate in vasopressin-treated subjects (patients) compared to controls. Second, we wanted a p-value <0.1 for this difference in 28 day survival. When both criteria were met, we considered alleles or genotypes that predicted an increase in 28-day survival with vasopressin treatment to be “improved response genotype” (IRG). Only IRG polymorphisms were evaluated in organ dysfunction results and compared between vasopressin-treated subjects (patients) and matched controls using the Kruskal-Wallis test.

結果
１．１ ロイシル／シスチニルアミノぺプチダーゼ（LNPEP）
１．１．１ LNPEPｒｓ１８０５９のCC遺伝子型を有する被検者（患者）のバソプレシン処置に対する逆応答及びLNPEPｒｓ１８０５９のTT遺伝子型を有する被検者（患者）のバソプレシン処置に対する改善応答 Results 1.1 Leucyl / cystinylaminopeptidase (LNPEP)
1.1.1 Reverse response to vasopressin treatment of subjects (patients) with CC genotype of LNPEPrs18059 and improved response to vasopressin treatment of subjects (patients) with TT genotype of LNPEPrs18059

LNPEP遺伝子内のSNPｓとそれらの領域と間近の上流及び下流がバソプレシンに対する応答に関連されているか否かは知られていなかった。LNPEPｒｓ１８０５９が、敗血症ショック罹患の被検者（患者）におけるバソプレシンに対する応答（２８日生存率）を予測するために使用できることが見出された。敗血症ショックに罹患しバソプレシン処置された１０３人の被検者（患者）及び敗血症ショックに罹患した１０３人の適合コントロール被検者（患者）のうち、それぞれ、７３人及び８１人が、LNPEPｒｓ１８０５９に対し遺伝子型同定された。遺伝子型（複数）を有する被検者（患者）（複数）のベースライン特性は表３．２及び表３．３に示される。   It was not known whether the upstream and downstream SNPs within the LNPEP gene and their regions were associated with responses to vasopressin. It was found that LNPEPrs18059 can be used to predict response to vasopressin (28 day survival rate) in subjects with septic shock (patients). Of 103 subjects (patients) affected by septic shock and treated with vasopressin and 103 matched control subjects (patients) affected by septic shock, 73 and 81, respectively, were associated with LNPEPrs18059 Genotyped. Baseline characteristics of subjects (patients) with genotype (s) are shown in Table 3.2 and Table 3.3.

表３．２
ロイシル／シスチニルアミノぺプチダーゼ（LNPEP）ｒｓ１８０５９の遺伝子型によるバソプレシン処置された白人の敗血症ショック被検者（患者）のグループのベースライン特性。年齢及びAPACHE IIスコアについては、２５パーセンタイル値／中央値／７５パーセンタイル値としてデータが与えられた。他のすべての変数に関して、データは％（N／総数N）として与えられた。Nは被検者（患者）の数。

Figure 2009523456
Table 3.2
Baseline characteristics of a group of white septic shock subjects (patients) treated with vasopressin with the genotype of leucyl / cystinylaminopeptidase (LNPEP) rs18059. For age and APACHE II scores, data were given as 25th percentile / median / 75th percentile. For all other variables, data was given as% (N / total N). N is the number of subjects (patients).
Figure 2009523456

表３．３
ロイシル／シスチニルアミノぺプチダーゼ（LNPEP）ｒｓ１８０５９の遺伝子型による白人の敗血症ショック被検者（患者）のバソプレシン無処置の適合コントロールのグループのベースライン特性。年齢及びAPACHE IIスコアについては、２５パーセンタイル値／中央値／７５パーセンタイル値としてデータが与えられた。他のすべての変数に関して、データは％（N／総数N）として与えられた。Nは被検者（患者）の数。

Figure 2009523456
Table 3.3
Baseline characteristics of a vasopressin-naïve matched control group of Caucasian septic shock subjects (patients) with leucyl / cystinylaminopeptidase (LNPEP) rs18059 genotype. For age and APACHE II scores, data were given as 25th percentile / median / 75th percentile. For all other variables, data was given as% (N / total N). N is the number of subjects (patients).
Figure 2009523456

表３．４及び３．５は、LNPEPｒｓ１８０５９遺伝子型におけるバソプレシン処置及びコントロール被検者（患者）のそれぞれによる、２８日生存率及び器官機能不全のデータを示す。表３．６は、LNPEPｒｓ１８０５９遺伝子型におけるバソプレシン処置被検者（患者）とコントロール被検者（患者）との生存率の違い及び器官機能不全を示す。   Tables 3.4 and 3.5 show 28 day survival and organ dysfunction data by vasopressin treatment and control subjects (patients), respectively, in the LNPEPrs18059 genotype. Table 3.6 shows the difference in survival and organ dysfunction between vasopressin-treated subjects (patients) and control subjects (patients) in the LNPEPrs18059 genotype.

LNPEPｒｓ１８０５９CC被検体のデルタ（DELTA）欄の負の値によって証明されるように、概して、表３．６は、LNPEPｒｓ１８０５９CCを有するバソプレシン処置被検者（患者）が、コントロールよりも低い生存率を有して、かつ、より多くの器官機能不全を有したことを示す。対照的に、デルタ欄の大概の正値によって実証されるように、バソプレシン処置のLNPEPｒｓ１８０５９TTを有する被検者（患者）は、コントロールと比して、生存率が高まり、器官機能不全が改善した（高いDAFによって示される）。コントロール（の生存率）（２８％）に比して、バソプレシン処置被検者（患者）のLNPEPｒｓ１８０５９CTを有する被検者（患者）の生存率（３６％）はわずかに高かった。   In general, Table 3.6 shows that vasopressin-treated subjects (patients) with LNPEPrs18059CC have a lower survival rate than controls, as evidenced by the negative values in the DELTA column of LNPEPrs18059CC subjects. And having more organ dysfunction. In contrast, subjects (patients) with vasopressin-treated LNPEPrs18059TT have increased survival and improved organ dysfunction compared to controls, as demonstrated by the most positive values in the Delta column ( Indicated by high DAF). Compared to control (survival) (28%), vasopressin-treated subjects (patients) had a slightly higher survival rate (36%) of subjects (patients) with LNPEPrs18059CT.

表３．４
バソプレシンで処置された白人の敗血症ショックのICU被検者（患者）のグループにおけるロイシル／シスチニルアミノぺプチダーゼ（LNPEP）ｒｓ１８０５９の応答関連（response association）。２８日生存率において、データは％で示される（N生存数／N総数）。Nは被検者（患者）の数。２８日生存率以外のすべての変数に関して、２５パーセンタイル値／中央値／７５パーセンタイル値としてデータが与えられた。

Figure 2009523456
Table 3.4
Response association of leucyl / cystinylaminopeptidase (LNPEP) rs18059 in a group of white septic shock ICU subjects (patients) treated with vasopressin. At 28-day survival, data are expressed as% (N survival / N total). N is the number of subjects (patients). Data were given as 25th percentile / median / 75th percentile for all variables except 28 day survival.
Figure 2009523456

表３．５
バソプレシンで処置が施されない白人の敗血症ショックのICU被検者（患者）の適合コントロール群におけるロイシル／シスチニルアミノぺプチダーゼ（LNPEP）ｒｓ１８０５９の応答関連。２８日生存率において、データは％で示される（N生存数／N総数）。Nは被検者（患者）の数。２８日生存率以外のすべての変数に関して、２５パーセンタイル値／中央値／７５パーセンタイル値としてデータが与えられた。

Figure 2009523456
Table 3.5
Response association of leucyl / cystinylaminopeptidase (LNPEP) rs18059 in a matched control group of white septic shock ICU subjects (patients) not treated with vasopressin. At 28-day survival, data are expressed as% (N survival / N total). N is the number of subjects (patients). Data were given as 25th percentile / median / 75th percentile for all variables except 28 day survival.
Figure 2009523456

表３．６
敗血症ショックと診断された白人のICU被検者（患者）の症例（バソプレシン処置群）（処置）とコントロール（バソプレシン無処置の適合コントロール）（コントロール、Cont）とにおけるロイシル／シスチニルアミノぺプチダーゼ（LNPEP）ｒｓ１８０５９の応答関連における差異。２８日生存率以外のすべての変数に関して、データは中央値として示される。２８日生存率において、データは％で示される（N生存数／N総数）。Nは被検者（患者）の数。

Figure 2009523456
Table 3.6
Leucyl / cystinylaminopeptidase (LNPEP) in Caucasian ICU subjects (patients) diagnosed with septic shock (vasopressin treatment group) (treatment) and control (matched control without vasopressin treatment) (control, Cont) Difference in rs18059 response association. For all variables other than 28-day survival, data are shown as median values. At 28-day survival, data are expressed as% (N survival / N total). N is the number of subjects (patients).
Figure 2009523456

２８日生存率によって予測されるように、遺伝子型とバソプレシンの使用との間の統計的に有意な相互作用を試験するために、ロジスティック回帰アプローチ（logistic regression approach）が使用された。表３．７は、LNPEPｒｓ１８０５９遺伝子型とバソプレシン処置と生存率（P=０．０３９１）との間に統計的に有意な相互作用があることを示し、バソプレシン処置がLNPEPｒｓ１８０５９CC被検者（患者）の２８日生存率を低下することで確認する。対照的に、バソプレシン処置が施されたLNPEPｒｓ１８０５９TT遺伝子型を有する被検者（患者）の２８日生存率は、コントロールと比して改善される。年齢、入院APACHE IIスコア、性別、内科、外科的診断及び全身性炎症反応症候群（SIRS）の４基準のうち３基準における調整後でも、LNPEPｒｓ１８０５９遺伝子型のバソプレシン処置と生存率（P=０．０５５５）に統計的に重要な相互作用があった。   A logistic regression approach was used to test a statistically significant interaction between genotype and vasopressin use, as predicted by 28 day survival. Table 3.7 shows that there is a statistically significant interaction between LNPEPrs18059 genotype, vasopressin treatment and survival rate (P = 0.0391), where vasopressin treatment is associated with LNPEPrs18059CC subjects (patients). Confirm by reducing the 28-day survival rate. In contrast, the 28-day survival rate of subjects (patients) with the LNPEPrs18059TT genotype treated with vasopressin treatment is improved compared to controls. LNPEPrs18059 genotype vasopressin treatment and survival (P = 0.0555) even after adjustment in 3 of 4 criteria of age, hospitalization APACHE II score, gender, internal medicine, surgical diagnosis and systemic inflammatory response syndrome (SIRS) ) Had a statistically significant interaction.

表３．７
２８日生存率において、ロイシル／シスチニルアミノぺプチダーゼ（LNPEP）ｒｓ１８０５９のバソプレシン使用対バソプレシン無使用（コントロール）と、CC又はCT遺伝子型対TT遺伝子型との間の相互作用。

Figure 2009523456
Table 3.7
Interaction between leucyl / cystinylaminopeptidase (LNPEP) rs18059 vasopressin versus no vasopressin (control) and CC or CT genotype versus TT genotype at 28 days survival.
Figure 2009523456

１．１．２ LNPEPｒｓ２７７１１のAA遺伝子型を有するバソプレシン処置被検者（患者）に対する逆応答及びLNPEPｒｓ２７７１１のGG遺伝子型を有するバソプレシン処置被検者（患者）に対する改善応答   1.1.2 Reverse response to vasopressin-treated subjects (patients) having the ANP genotype of LNPEPrs27711 and improved response to vasopressin-treated subjects (patients) having the GG genotype of LNPEPrs27711

LNPEP遺伝子内のSNP（複数）とそれらの領域と間近の上流及び下流がバソプレシンに対する応答に関連し得るかどうか知られていなかった。LNPEPｒｓ２７７１１が、２８日生存率及び結果変数としての器官機能不全の測定を用いて、敗血症ショック罹患の被検者（患者）におけるバソプレシンに対する応答を予測するために使用できることが見出された。バソプレシン処置の敗血症ショック罹患の１０３被検者（患者）及び適合コントロールの敗血症ショック罹患の１０３被検者（患者）のうち、それぞれ、７０被検者（患者）及び８０被検者（患者）でLNPEPｒｓ２７７１１の遺伝子型が同定された。遺伝子型（複数）を有する被検者（患者）（複数）のベースライン特性は表３．８及び表３．９に示される。LNPEPｒｓ２７７１１は、例えば、LNPEPｒｓ１８０５９及びLNPEPｒｓ１００５１６３７（これらは、このコホートで遺伝子型が同定された）と連鎖不平衡にある。   It was not known if the SNPs within the LNPEP gene and their upstream and downstream close to those regions could be related to the response to vasopressin. It was found that LNPEPrs27711 can be used to predict response to vasopressin in subjects (patients) suffering from septic shock using measurements of 28 day survival and organ dysfunction as a consequence variable. Of 103 subjects (patients) affected by septic shock treated with vasopressin and 103 subjects (patients) affected by septic shock in matched controls, respectively, 70 subjects (patients) and 80 subjects (patients) The genotype of LNPEPrs27711 was identified. Baseline characteristics of subjects (patients) with genotype (s) are shown in Tables 3.8 and 3.9. LNPEPrs27711 is in linkage disequilibrium with, for example, LNPEPrs18059 and LNPEPrs10051637, which were genotyped in this cohort.

表３．８
バソプレシン処置されたLNPEPｒｓ２７７１１遺伝子型による敗血症ショック罹患の白人被検者（患者）のベースライン特性。年齢及びAPACHE IIスコアについては、２５パーセンタイル値／中央値／７５パーセンタイル値としてデータが与えられた。他のすべての変数に関して、データは％（N／総数N）として与えられた。Nは被検者（患者）の数。

Figure 2009523456
Table 3.8
Baseline characteristics of Caucasian subjects (patients) with septic shock due to vasopressin-treated LNPEPrs27711 genotype. For age and APACHE II scores, data were given as 25th percentile / median / 75th percentile. For all other variables, data was given as% (N / total N). N is the number of subjects (patients).
Figure 2009523456

表３．９
LNPEPｒｓ２７７１１遺伝子型による敗血症ショック罹患の白人のコントロール被検者（患者）のグループのベースライン特性。年齢及びAPACHE IIスコアについては、２５パーセンタイル値／中央値／７５パーセンタイル値としてデータが与えられた。他のすべての変数に関して、データは％（N／総数N）として与えられた。Nは被検者（患者）の数。 Table 3.9
Baseline characteristics of a group of white control subjects (patients) suffering from septic shock with LNPEPrs27711 genotype. For age and APACHE II scores, data were given as 25th percentile / median / 75th percentile. For all other variables, data was given as% (N / total N). N is the number of subjects (patients).

Figure 2009523456
Figure 2009523456

表３．１０、３．１１及び３．１２は、LNPEPｒｓ２７７１１の遺伝子型が同定された、敗血症ショック被検者（患者）における２８日生存率及び器官機能不全のデータを含む。表３．１２のLNPEPｒｓ２７７１１AAのデルタ欄の負の値によって実証されるように、概して、バソプレシン処置が施されたLNPEPｒｓ２７７１１AA遺伝子型を有する被検者（患者）は、コントロール（６０％）と比して、生存率（４３％）が著しく低下した。コントロールと比して器官機能不全の少ないDAF（値）によって実証されるように、概して、バソプレシン処置が施されたLNPEPｒｓ２７７１１AA遺伝子型を有する被検者（患者）では、器官機能不全が高まった。対照的に、表３．１２のLNPEPｒｓ２７７１１GGのデルタ欄の正の値によって実証されるように、バソプレシン処置が施されたLNPEPｒｓ２７７１１GG遺伝子型を有する被検者（患者）は、コントロール（１９％）に比して、生存率（３７％）が高まった。   Tables 3.10, 3.11 and 3.12 contain 28-day survival and organ dysfunction data in septic shock subjects (patients) in which the genotype of LNPEPrs27711 was identified. In general, subjects (patients) with LNPEPrs27711AA genotype treated with vasopressin compared to controls (60%), as demonstrated by the negative values in the delta column of LNPEPrs27711AA in Table 3.12. The survival rate (43%) was significantly reduced. Organ dysfunction generally increased in subjects (patients) with the LNPEPrs27711AA genotype treated with vasopressin, as demonstrated by DAF (value) with less organ dysfunction compared to controls. In contrast, subjects (patients) with LNPEPrs27711GG genotype treated with vasopressin compared to controls (19%), as demonstrated by the positive values in the delta column of LNPEPrs27711GG in Table 3.12 The survival rate (37%) was increased.

表３．１０
バソプレシン処置された白人の敗血症ショックのICU被検者（患者）のグループにおけるロイシル／シスチニルアミノぺプチダーゼ（LNPEP）ｒｓ２７７１１の応答関連。２８日生存率以外のすべての変数に関して、２５パーセンタイル値／中央値／７５パーセンタイル値としてデータが与えられた。２８日生存率において、データは％で示される（N生存数／N総数）。Nは被検者（患者）の数。

Figure 2009523456
Table 3.10
Response association of leucyl / cystinylaminopeptidase (LNPEP) rs27711 in a group of white septic shock ICU subjects (patients) treated with vasopressin. Data were given as 25th percentile / median / 75th percentile for all variables except 28 day survival. At 28-day survival, data are expressed as% (N survival / N total). N is the number of subjects (patients).
Figure 2009523456

表３．１１
バソプレシンで処置が施されない白人の敗血症ショックのICU被検者（患者）の適合コントロール群におけるロイシル／シスチニルアミノぺプチダーゼ（LNPEP）ｒｓ２７７１１の応答関連。２８日生存率以外のすべての変数に関して、２５パーセンタイル値／中央値／７５パーセンタイル値としてデータが与えられた。２８日生存率において、データは％で示される（N生存数／N総数）。Nは被検者（患者）の数。

Figure 2009523456
Table 3.11
Response association of leucyl / cystinylaminopeptidase (LNPEP) rs27711 in a matched control group of white septic shock ICU subjects (patients) not treated with vasopressin. Data were given as 25th percentile / median / 75th percentile for all variables except 28 day survival. At 28-day survival, data are expressed as% (N survival / N total). N is the number of subjects (patients).
Figure 2009523456

表３．１２
敗血症ショックと診断された白人ICU被検者（患者）の症例（バソプレシン処置群）（処置）とコントロール（バソプレシン無処置の適合コントロール）（コントロール）とにおけるロイシル／シスチニルアミノぺプチダーゼ（LNPEP）ｒｓ２７７１１の応答関連における差異。２８日生存率以外のすべての変数に関して、データは中央値として示される。２８日生存率において、データは％で示される（N生存数／N総数）。Nは被検者（患者）の数。

Figure 2009523456
Table 3.12
Response of leucyl / cystinylaminopeptidase (LNPEP) rs27711 in white ICU subjects (patients) diagnosed with septic shock (patients treated with vasopressin) (treated) and controls (matched controls without vasopressin treatment) (control) Differences in association. For all variables other than 28-day survival, data are shown as median values. At 28-day survival, data are expressed as% (N survival / N total). N is the number of subjects (patients).
Figure 2009523456

１．１．３ LNPEPｒｓ１００５１６３７のGG遺伝子型を有するバソプレシン処置被検者（患者）に対する逆応答   1.1.3 Reverse response to vasopressin-treated subjects (patients) having the GG genotype of LNPEPrs10051637

LNPEP遺伝子内のSNP（複数）とそれらの領域と間近の上流及び下流がバソプレシンに対する応答に関連し得るかどうか知られていなかった。LNPEPｒｓ１００５１６３７が、２８日生存率及び結果変数としての器官機能不全の測定を用いて、敗血症ショック罹患の被検者（患者）におけるバソプレシンに対する応答を予測するために使用できることが見出された。バソプレシン処置の敗血症ショック罹患の１０３被検者（患者）及び適合コントロールの敗血症ショック罹患の１０３被検者（患者）のうち、それぞれ、７２被検者（患者）及び８１被検者（患者）でLNPEPｒｓ１００５１６３７の遺伝子型が同定された。遺伝子型（複数）を有する被検者（患者）（複数）のベースライン特性は表３．１３及び表３．１４に示される。LNPEPｒｓ１００５１６３７は、例えば、LNPEPｒｓ１８０５９及びLNPEP G９４１９８１２A（これらは、このコホートで遺伝子型が同定された）と連鎖不平衡にある。   It was not known if the SNPs within the LNPEP gene and their upstream and downstream close to those regions could be related to the response to vasopressin. It was found that LNPEPrs10051637 can be used to predict response to vasopressin in subjects (patients) suffering from septic shock using measurements of 28-day survival and organ dysfunction as a consequence variable. Of 103 subjects (patients) with septic shock treated with vasopressin and 103 subjects (patients) with septic shock with matched controls, 72 subjects (patients) and 81 subjects (patients), respectively The genotype of LNPEPrs10051637 was identified. Baseline characteristics of subjects (patients) with genotype (s) are shown in Table 3.13 and Table 3.14. LNPEPrs10051637 is in linkage disequilibrium with, for example, LNPEPrs18059 and LNPEP G9419812A, which were genotyped in this cohort.

表３．１３
バソプレシン処置のロイシル／シスチニルアミノぺプチダーゼ（LNPEP）ｒｓ１００５１６３７遺伝子型の敗血症ショック罹患の白人被検者（患者）のグループのベースライン特性。年齢及びAPACHE IIスコアについては、２５パーセンタイル値／中央値／７５パーセンタイル値としてデータが与えられた。他のすべての変数に関して、データは％（N／総数N）として与えられた。Nは被検者（患者）の数。

Figure 2009523456
Table 3.13
Baseline characteristics of a group of white subjects (patients) with septic shock of vasopressin-treated leucyl / cystinylaminopeptidase (LNPEP) rs10051637 genotype. For age and APACHE II scores, data were given as 25th percentile / median / 75th percentile. For all other variables, data was given as% (N / total N). N is the number of subjects (patients).
Figure 2009523456

表３．１４
ロイシル／シスチニルアミノぺプチダーゼ（LNPEP）ｒｓ１００５１６３７遺伝子型による敗血症ショック罹患の白人被検者（患者）の適合コントロールのグループのベースライン特性。年齢及びAPACHE IIスコアについては、２５パーセンタイル値／中央値／７５パーセンタイル値としてデータが与えられた。他のすべての変数に関して、データは％（N／総数N）として与えられた。Nは被検者（患者）の数。

Figure 2009523456
Table 3.14
Baseline characteristics of a matched control group of white subjects (patients) suffering from septic shock with leucyl / cystinylaminopeptidase (LNPEP) rs10051637 genotype. For age and APACHE II scores, data were given as 25th percentile / median / 75th percentile. For all other variables, data was given as% (N / total N). N is the number of subjects (patients).
Figure 2009523456

表３．１５、３．１６及び３．１７は、LNPEPｒｓ１００５１６３７の遺伝子型が同定された、敗血症ショック被検者（患者）における２８日生存率及び器官機能不全のデータを含む。表３．１７のLNPEPｒｓ１００５１６３７GGのデルタ欄の負の値によって実証されるように、LNPEPｒｓ１００５１６３７GG遺伝子型を有するバソプレシン処置被検者（患者）は、コントロール（６０％）と比して、生存率（４６％）が著しく低下した。器官機能不全の少ないDAF（値）によって実証されるように、LNPEPｒｓ１００５１６３７GG遺伝子型を有する、バソプレシン処置被検者（患者）では、より多くの器官機能不全を有することが観察された。対照的に、LNPEPｒｓ１００５１６３７AG及びAA遺伝子型を有する、バソプレシン処置被検者（患者）は、コントロール（２０％）と比して、生存率（２６％）が高まった。   Tables 3.15, 3.16 and 3.17 contain 28-day survival and organ dysfunction data in septic shock subjects (patients) in which the genotype of LNPEPrs10051637 was identified. As demonstrated by the negative values in the delta column for LNPEPrs10051637GG in Table 3.17, vasopressin-treated subjects (patients) with the LNPEPrs10051637GG genotype had a survival rate (46%) compared to controls (60%). ) Significantly decreased. It was observed that vasopressin-treated subjects (patients) with LNPEPrs10051637GG genotype had more organ dysfunction, as demonstrated by DAF (value) with less organ dysfunction. In contrast, vasopressin-treated subjects (patients) with LNPEPrs10051637AG and AA genotypes had an increased survival (26%) compared to controls (20%).

表３．１５
白人の敗血症ショックのICU被検者（患者）のグループにおけるバソプレシンの使用とロイシル／シスチニルアミノぺプチダーゼ（LNPEP）ｒｓ１００５１６３７の応答関連。２８日生存率以外のすべての変数に関して、２５パーセンタイル値／中央値／７５パーセンタイル値としてデータが与えられた。２８日生存率において、データは％で示される（N生存数／N総数）。Nは被検者（患者）の数。

Figure 2009523456
Table 3.15
Association of vasopressin use and leucyl / cystinylaminopeptidase (LNPEP) rs10051637 response in a group of white septic shock ICU subjects (patients). Data were given as 25th percentile / median / 75th percentile for all variables except 28 day survival. At 28-day survival, data are expressed as% (N survival / N total). N is the number of subjects (patients).
Figure 2009523456

表３．１６
白人の敗血症ショックのバソプレシン無処置のICU被検者（患者）の適合コントロール群におけるロイシル／シスチニルアミノぺプチダーゼ（LNPEP）ｒｓ１００５１６３７とバソプレシンの使用の応答関連。２８日生存率以外のすべての変数に関して、２５パーセンタイル値／中央値／７５パーセンタイル値としてデータが与えられた。２８日生存率において、データは％で示される（N生存数／N総数）。Nは被検者（患者）の数。

Figure 2009523456
Table 3.16
Response association of leucyl / cystinylaminopeptidase (LNPEP) rs10051637 and the use of vasopressin in a matched control group of Caucasian septic shock vasopressin-naive ICU subjects (patients). Data were given as 25th percentile / median / 75th percentile for all variables except 28 day survival. At 28-day survival, data are expressed as% (N survival / N total). N is the number of subjects (patients).
Figure 2009523456

表３．１７
敗血症ショックと診断された白人ICU被検者（患者）の症例（バソプレシン処置群）とコントロール（バソプレシン無処置の適合コントロール）とにおけるロイシル／シスチニルアミノぺプチダーゼ（LNPEP）ｒｓ１００５１６３７とバソプレシンの使用の応答関連の差異。

Figure 2009523456
Table 3.17
Response-related use of leucyl / cystinylaminopeptidase (LNPEP) rs10051637 and vasopressin in white ICU subjects (patients) diagnosed with septic shock (vasopressin treated group) and controls (matched control without vasopressin treatment) difference.
Figure 2009523456

１．２ アルギニンバソプレシン（AVP）
１．２．１ AVPｒｓ１４１０７１３のAA又はAC遺伝子型を有する被検者（患者）のバソプレシン処置に対する改善応答 1.2 Arginine vasopressin (AVP)
1.2.1 Improved response to vasopressin treatment of subjects (patients) with AVPrs 1410713 AA or AC genotype

AVP遺伝子内のSNP（複数）とそれらの領域と間近の上流及び下流がバソプレシンに対する応答に関連し得るかどうか知られていなかった。AVPｒｓ１４１０７１３が、２８日生存率及び結果変数としての器官機能不全の測定を用いて、敗血症ショック罹患の被検者（患者）におけるバソプレシンに対する応答を予測するために使用できる。バソプレシン処置の敗血症ショック罹患の１０３被検者（患者）及び適合コントロールの敗血症ショック罹患の１０３被検者（患者）のうち、それぞれ、７２被検者（患者）及び８１被検者（患者）でAVPｒｓ１４１０７１３の遺伝子型が同定された。遺伝子型（複数）を有する被検者（患者）（複数）のベースライン特性は表３．１８及び表３．１９に示される。   It was not known whether the SNPs within the AVP gene and their upstream and downstream close to those regions could be related to the response to vasopressin. AVPrs 1410713 can be used to predict response to vasopressin in subjects with septic shock (patients) using measurements of 28 day survival and organ dysfunction as a consequence variable. Of 103 subjects (patients) with septic shock treated with vasopressin and 103 subjects (patients) with septic shock with matched controls, 72 subjects (patients) and 81 subjects (patients), respectively The genotype of AVPrs1410713 was identified. Baseline characteristics of subjects (patients) with genotype (s) are shown in Table 3.18 and Table 3.19.

表３．１８
アルギニンバソプレシン（AVP）ｒｓ１４１０７１３遺伝子型による敗血症ショック罹患のバソプレシン処置が施された白人被検者（患者）のベースライン特性。年齢及びAPACHE IIスコアについては、２５パーセンタイル値／中央値／７５パーセンタイル値としてデータが与えられた。他のすべての変数に関して、データは％（N／総数N）として与えられた。Nは被検者（患者）の数。

Figure 2009523456
Table 3.18
Baseline characteristics of Caucasian subjects (patients) treated with vasopressin with septic shock with arginine vasopressin (AVP) rs1410713 genotype. For age and APACHE II scores, data were given as 25th percentile / median / 75th percentile. For all other variables, data was given as% (N / total N). N is the number of subjects (patients).
Figure 2009523456

表３．１９
アルギニンバソプレシン（AVP）ｒｓ１４１０７１３遺伝子型による敗血症ショック罹患の白人のコントロール被検者（患者）のグループのベースライン特性。年齢及びAPACHE IIスコアについては、２５パーセンタイル値／中央値／７５パーセンタイル値としてデータが与えられた。他のすべての変数に関して、データは％（N／総数N）として与えられた。Nは被検者（患者）の数。

Figure 2009523456
Table 3.19
Baseline characteristics of a group of white control subjects (patients) suffering from septic shock with arginine vasopressin (AVP) rs1410713 genotype. For age and APACHE II scores, data were given as 25th percentile / median / 75th percentile. For all other variables, data was given as% (N / total N). N is the number of subjects (patients).
Figure 2009523456

表３．２０、３．２１、及び３．２２は、AVPｒｓ１４１０７１３の遺伝子型が同定された、敗血症ショック被検者（患者）における２８日生存率及び器官機能不全のデータを含む。表３．２２のAVPｒｓ１４１０７１３AAのデルタ欄の負の値によって実証されるように、バソプレシン処置が施されたAVPｒｓ１４１０７１３AA遺伝子型を有する被検者（患者）は、コントロール（０％）と比して、生存率（３８％）が著しく高まった。さらに、器官機能不全の高いDAF（値）によって実証されるように、バソプレシン処置が施されたAVPｒｓ１４１０７１３AA遺伝子型を有する被検者（患者）では、器官機能不全が低下することが観察された。バソプレシン処置が施されたAVPｒｓ１４１０７１３AC遺伝子型を有する被検者（患者）では、コントロール被検者（患者）の２８日生存率（３７％）に比して、２８日生存率（４７％）が高まることが観察された。   Tables 3.20, 3.21, and 3.22 contain 28-day survival and organ dysfunction data in septic shock subjects (patients) in which the AVPrs1410713 genotype was identified. Subjects (patients) with AVPrs1410713AA genotype treated with vasopressin treated as compared to control (0%) as demonstrated by the negative value in the delta column for AVPrs14107713AA in Table 3.22. The rate (38%) increased significantly. Furthermore, it was observed that in subjects (patients) with the AVPrs14107713AA genotype treated with vasopressin, organ dysfunction was reduced, as demonstrated by high DAF (value) with organ dysfunction. Subjects (patients) with the AVPrs1410713AC genotype treated with vasopressin have a 28-day survival rate (47%) compared to the 28-day survival rate (37%) of control subjects (patients). It was observed.

表３．２０
バソプレシンで処置を施した白人の敗血症ショックのICU被検者（患者）のグループにおけるアルギニンバソプレシン（AVP）ｒｓ１４１０７１３の応答関連。２８日生存率以外のすべての変数に関して、２５パーセンタイル値／中央値／７５パーセンタイル値としてデータが与えられた。２８日生存率において、データは％で示される（N生存数／N総数）。Nは被検者（患者）の数。

Figure 2009523456
Table 3.20
Response association of arginine vasopressin (AVP) rs1410713 in a group of Caucasian septic shock ICU subjects (patients) treated with vasopressin. Data were given as 25th percentile / median / 75th percentile for all variables except 28 day survival. At 28-day survival, data are expressed as% (N survival / N total). N is the number of subjects (patients).
Figure 2009523456

表３．２１
バソプレシンで処置が施されない白人の敗血症ショックのICU被検者（患者）の適合コントロール群におけるアルギニンバソプレシン（AVP）ｒｓ１４１０７１３の応答関連。２８日生存率以外のすべての変数に関して、２５パーセンタイル値／中央値／７５パーセンタイル値としてデータが与えられた。２８日生存率において、データは％で示される（N生存数／N総数）。Nは被検者（患者）の数。

Figure 2009523456
Table 3.21
Response association of arginine vasopressin (AVP) rs1410713 in a matched control group of Caucasian septic shock ICU subjects (patients) not treated with vasopressin. Data were given as 25th percentile / median / 75th percentile for all variables except 28 day survival. At 28-day survival, data are expressed as% (N survival / N total). N is the number of subjects (patients).
Figure 2009523456

表３．２２
敗血症ショックと診断された白人のICU被検者（患者）の症例（バソプレシン処置群）（処置）とコントロール（バソプレシン無処置の適合コントロール）（コントロール）とにおけるアルギニンバソプレシン（AVP）ｒｓ１４１０７１３の応答関連における差異。２８日生存率以外のすべての変数に関して、データは中央値として示される。２８日生存率において、データは％で示される（N生存数／N総数）。Nは被検者（患者）の数。

Figure 2009523456
Table 3.22
In relation to the response of arginine vasopressin (AVP) rs1410713 in cases of Caucasian ICU subjects (patients) diagnosed as septic shock (patients treated with vasopressin) (treatment) and controls (matched control without vasopressin treatment) (control) difference. For all variables other than 28-day survival, data are shown as median values. At 28-day survival, data are expressed as% (N survival / N total). N is the number of subjects (patients).
Figure 2009523456

１．２．２ AVPｒｓ８５７２４０のCT遺伝子型を有するバソプレシン処置の被検者（患者）に対する逆応答及びAVPｒｓ８５７２４０のCC遺伝子型を有するバソプレシン処置の被検者（患者）に対する改善応答   1.2.2 Reverse response to vasopressin-treated subjects (patients) with CT genotype of AVPrs857240 and improved response to vasopressin-treated subjects (patients) with CC genotype of AVPrs857240

AVP遺伝子内のSNP（複数）とそれらの領域と間近の上流及び下流がバソプレシンに対する応答に関連し得るかどうか知られていなかった。AVPｒｓ８５７２４０が、各主要及び二次的結果変数としての２８日生存率及び器官機能不全の測定を用いて、敗血症ショック罹患の被検者（患者）におけるバソプレシンに対する応答を予測するために使用できることができる。バソプレシン処置の敗血症ショック罹患の１０３被検者（患者）及び適合コントロールの敗血症ショック罹患の１０３被検者（患者）のうち、それぞれ、７３被検者（患者）及び８３被検者（患者）でLNPEPｒｓ８５７２４０の遺伝子型が同定された。遺伝子型（複数）を有する被検者（患者）（複数）のベースライン特性は表３．２３及び表３．２４に示される。   It was not known whether the SNPs within the AVP gene and their upstream and downstream close to those regions could be related to the response to vasopressin. AVPrs 857240 can be used to predict response to vasopressin in subjects with septic shock (patients) using measurements of 28-day survival and organ dysfunction as each primary and secondary outcome variable . Of 103 subjects (patients) affected by septic shock treated with vasopressin and 103 subjects (patients) affected by septic shock in matched controls, respectively, 73 subjects (patients) and 83 subjects (patients) The genotype of LNPEPrs 857240 was identified. Baseline characteristics of subjects (patients) with genotype (s) are shown in Tables 3.23 and 3.24.

表３．２３
アルギニンバソプレシン（AVP）ｒｓ８５７２４０遺伝子型による敗血症ショック罹患のバソプレシン処置が施された白人被検者（患者）のグループのベースライン特性。年齢及びAPACHE IIスコアについては、２５パーセンタイル値／中央値／７５パーセンタイル値としてデータが与えられた。他のすべての変数に関して、データは％（N／総数N）として与えられた。Nは被検者（患者）の数。

Figure 2009523456
Table 3.23
Baseline characteristics of a group of white subjects (patients) treated with vasopressin with septic shock with arginine vasopressin (AVP) rs857240 genotype. For age and APACHE II scores, data were given as 25th percentile / median / 75th percentile. For all other variables, data was given as% (N / total N). N is the number of subjects (patients).
Figure 2009523456

表３．２４
アルギニンバソプレシン（AVP）ｒｓ８５７２４０遺伝子型による敗血症ショック罹患の白人被検者（患者）のベースライン特性。年齢及びAPACHE IIスコアについては、２５パーセンタイル値／中央値／７５パーセンタイル値としてデータが与えられた。他のすべての変数に関して、データは％（N／総数N）として与えられた。Nは被検者（患者）の数。

Figure 2009523456
Table 3.24
Baseline characteristics of Caucasian subjects (patients) suffering from septic shock with arginine vasopressin (AVP) rs857240 genotype. For age and APACHE II scores, data were given as 25th percentile / median / 75th percentile. For all other variables, data was given as% (N / total N). N is the number of subjects (patients).
Figure 2009523456

表３．２５、３．２６、及び３．２７は、AVPｒｓ８５７２４０の遺伝子型が同定された、敗血症ショック被検者（患者）における２８日生存率及び器官機能不全のデータを含む。表３．２７のAVPｒｓ８５７２４０CTのデルタ欄の負の値によって実証されるように、バソプレシン処置が施されたAVPｒｓ８５７２４０CT遺伝子型を有する被検者（患者）は、コントロール（４３％）と比して、バソプレシン処置であっても、生存率（２９％）が著しく低下した。さらに、器官機能不全の高いDAF（値）によって実証されるように、バソプレシン処置が施されたAVPｒｓ８５２７４０CT遺伝子型を有する被検者（患者）では、AVPｒｓ８５２７４０CTコントロール被検者（患者）よりも器官機能不全が高まることが観察された。対照的に、バソプレシン処置が施されたAVPｒｓ８５７２４０CC遺伝子型を有する被検者（患者）では、表３．２７のAVPｒｓ８５７２４０CCのデルタ欄の正の値によって実証されるように、コントロール（３０％）に比して、生存率（４１％）が高まった。さらに、バソプレシン処置が施されたAVPｒｓ８５７２４０CC被検者（患者）では、AVPｒｓ８５２７４０CCコントロール被検者（患者）よりも器官機能不全が低下することが観察された。   Tables 3.25, 3.26, and 3.27 contain 28-day survival and organ dysfunction data in septic shock subjects (patients) in which the genotype of AVPrs 857240 was identified. As demonstrated by the negative value in the delta column for AVP rs 857240 CT in Table 3.27, subjects (patients) with AVP rs 857240 CT genotype who received vasopressin treatment compared to controls (43%). Even with treatment, survival (29%) was significantly reduced. Furthermore, as demonstrated by DAF (value) with high organ dysfunction, subjects (patients) with the AVPrs852740CT genotype treated with vasopressin had organ dysfunction more than AVPrs852740CT control subjects (patients). Was observed to increase. In contrast, subjects with AVPrs857240CC genotype treated with vasopressin treatment (patients) compared to control (30%) as demonstrated by the positive value in the delta column for AVPrs857240CC in Table 3.27. The survival rate (41%) increased. In addition, it was observed that organ dysfunction was reduced in AVPrs857270CC subjects (patients) treated with vasopressin than in AVPrs852740CC control subjects (patients).

表３．２５
バソプレシンで処置を施した白人の敗血症ショックのICU被検者（患者）のグループにおけるアルギニンバソプレシン（AVP）ｒｓ８５７２４０の応答関連。２８日生存率以外のすべての変数に関して、２５パーセンタイル値／中央値／７５パーセンタイル値としてデータが与えられた。２８日生存率において、データは％で示される（N生存数／N総数）。Nは被検者（患者）の数。注：TT遺伝子型頻度＝０。

Figure 2009523456
Table 3.25
Response association of arginine vasopressin (AVP) rs857240 in a group of Caucasian septic shock ICU subjects (patients) treated with vasopressin. Data were given as 25th percentile / median / 75th percentile for all variables except 28 day survival. At 28-day survival, data are expressed as% (N survival / N total). N is the number of subjects (patients). Note: TT genotype frequency = 0.
Figure 2009523456

表３．２６
バソプレシンで処置が施されない白人の敗血症ショックのICU被検者（患者）の適合コントロール群におけるアルギニンバソプレシン（AVP）ｒｓ８５７２４０の応答関連。２８日生存率以外のすべての変数に関して、２５パーセンタイル値／中央値／７５パーセンタイル値としてデータが与えられた。２８日生存率において、データは％で示される（N生存数／N総数）。Nは被検者（患者）の数。注：TT遺伝子型頻度＝０。

Figure 2009523456
Table 3.26
Response association of arginine vasopressin (AVP) rs857240 in a matched control group of white septic shock ICU subjects (patients) not treated with vasopressin. Data were given as 25th percentile / median / 75th percentile for all variables except 28 day survival. At 28-day survival, data are expressed as% (N survival / N total). N is the number of subjects (patients). Note: TT genotype frequency = 0.
Figure 2009523456

表３．２７
敗血症ショックと診断された白人のICU被検者（患者）の症例（バソプレシン処置群）（処置）とコントロール（バソプレシン無処置の適合コントロール）（コントロール）とにおけるアルギニンバソプレシン（AVP）ｒｓ８５７２４０の応答関連における差異。２８日生存率以外のすべての変数に関して、データは中央値として示される。２８日生存率において、データは％で示される（N生存数／N総数）。Nは被検者（患者）の数。注：TT遺伝子型頻度＝０。

Figure 2009523456
Table 3.27
In relation to the response of arginine vasopressin (AVP) rs857240 in white ICU subjects (patients) diagnosed with septic shock (vasopressin treatment group) (treatment) and control (matched control without vasopressin treatment) (control) difference. For all variables other than 28-day survival, data are shown as median values. At 28-day survival, data are expressed as% (N survival / N total). N is the number of subjects (patients). Note: TT genotype frequency = 0.
Figure 2009523456

１．２．３ AVPｒｓ８５７２４２のAC遺伝子型を有する被検者（患者）のバソプレシン処置に対する逆応答及びAVPｒｓ８５７２４２のCC遺伝子型を有する被検者（患者）のバソプレシン処置に対する改善応答   1.2.3 Reverse response to vasopressin treatment of subjects (patients) with AC genotype of AVPrs857272 and improved response to vasopressin treatment of subjects (patients) with CC genotype of AVPrs857272

AVP遺伝子内のSNP（複数）とそれらの領域と間近の上流及び下流がバソプレシンに対する応答に関連し得るかどうか知られていなかった。AVPｒｓ８５７２４２が、各主要及び二次的結果変数としての２８日生存率及び器官機能不全の測定を用いて、敗血症ショック罹患の被検者（患者）におけるバソプレシンに対する応答を予測するために使用できることが見出された。バソプレシン処置の敗血症ショック罹患の１０３被検者（患者）及び適合コントロールの敗血症ショック罹患の１０３被検者（患者）のうち、それぞれ、７５被検者（患者）及び８１被検者（患者）でAVPｒｓ８５７２４２の遺伝子型が同定された。遺伝子型（複数）を有する被検者（患者）（複数）のベースライン特性は表３．２８及び表３．２９に示される。   It was not known whether the SNPs within the AVP gene and their upstream and downstream close to those regions could be related to the response to vasopressin. It can be seen that AVPrs 857242 can be used to predict response to vasopressin in subjects with septic shock (patients) using measurements of 28-day survival and organ dysfunction as each primary and secondary outcome variable. It was issued. Of 103 subjects (patients) affected by septic shock treated with vasopressin and 103 subjects (patients) affected by septic shock in matched controls, 75 subjects (patients) and 81 subjects (patients), respectively. The genotype of AVPrs 857242 was identified. Baseline characteristics of subjects (patients) with genotype (s) are shown in Tables 3.28 and 3.29.

表３．２８
アルギニンバソプレシン（AVP）ｒｓ８５７２４２の遺伝子型による敗血症ショック罹患のバソプレシン処置が施された白人のICU被検者（患者）のグループのベースライン特性。年齢及びAPACHE IIスコアについては、２５パーセンタイル値／中央値／７５パーセンタイル値としてデータが与えられた。他のすべての変数に関して、データは％（N／総数N）として与えられた。Nは被検者（患者）の数。

Figure 2009523456
Table 3.28
Baseline characteristics of a group of Caucasian ICU subjects (patients) treated with vasopressin with septic shock with the genotype of arginine vasopressin (AVP) rs857242. For age and APACHE II scores, data were given as 25th percentile / median / 75th percentile. For all other variables, data was given as% (N / total N). N is the number of subjects (patients).
Figure 2009523456

表３．２９
アルギニンバソプレシン（AVP）ｒｓ８５７２４２の遺伝子型による敗血症ショック罹患の白人のICU被検者（患者）のバソプレシン無処置の適合コントロール群のベースライン特性。年齢及びAPACHE IIスコアについては、２５パーセンタイル値／中央値／７５パーセンタイル値としてデータが与えられた。他のすべての変数に関して、データは％（N／総数N）として与えられた。Nは被検者（患者）の数。

Figure 2009523456
Table 3.29
Baseline characteristics of vasopressin-naïve matched control group of Caucasian ICU subjects (patients) suffering from septic shock with arginine vasopressin (AVP) rs857242 genotype. For age and APACHE II scores, data were given as 25th percentile / median / 75th percentile. For all other variables, data was given as% (N / total N). N is the number of subjects (patients).
Figure 2009523456

表３．３０、３．３１、及び３．３２は、AVPｒｓ８５７２４２の遺伝子型が同定された、敗血症ショック被検者（患者）における２８日生存率及び器官機能不全のデータを含む。表３．３２のAVPｒｓ８５７２４２ACのデルタ欄の負の値によって実証されるように、バソプレシン処置が施されたAVPｒｓ８５７２４２AC遺伝子型を有する被検者（患者）は、コントロール（５４％）と比して、生存率（３８％）が著しく低下した。さらに、器官機能不全の高いDAF（値）によって実証されるように、バソプレシン処置が施されたAVPｒｓ８５２７４２AC遺伝子型を有する被検者（患者）では、高い器官機能不全を有することが観察された。対照的に、バソプレシン処置が施されたAVPｒｓ８５７２４２CC遺伝子型を有する被検者（患者）では、コントロール（３０％）に比して、生存率（４１％）が高まることが観察された。同様に、バソプレシン処置が施されたAVPｒｓ８５７２４２CC遺伝子型を有する被検者（患者）では、表３．３２のAVPｒｓ８５７２４２CCのデルタ欄の正の値によって実証されるように、コントロール被検者（患者）の２８日生存率（３７％）に比して、２８日生存率（４７％）が高まることが観察された。さらに、バソプレシン処置が施されたAVPｒｓ８５７２４２CC被検者（患者）では、器官機能不全の高いDAFによって実証されるように、器官機能不全が低下することが観察された。   Tables 3.30, 3.31, and 3.32 contain 28-day survival and organ dysfunction data in septic shock subjects (patients) in which the AVPrs857542 genotype was identified. Subjects (patients) with AVPrs857242AC genotype treated with vasopressin treated as compared to controls (54%) as demonstrated by the negative values in the delta column of AVPrs857272AC in Table 3.32. The rate (38%) dropped significantly. Furthermore, it was observed that subjects (patients) with the AVPrs8527442AC genotype treated with vasopressin had high organ dysfunction, as demonstrated by high DAF (value) with organ dysfunction. In contrast, it was observed that subjects (patients) with the AVPrs857472CC genotype treated with vasopressin had an increased survival (41%) compared to controls (30%). Similarly, in subjects (patients) with the AVPrs857242CC genotype treated with vasopressin, as demonstrated by the positive value in the delta column of AVPrs857242CC in Table 3.32, the control subject (patient) It was observed that the 28 day survival rate (47%) was increased compared to the 28 day survival rate (37%). Furthermore, it was observed that AVPrs857472CC subjects (patients) treated with vasopressin had reduced organ dysfunction as demonstrated by DAF with high organ dysfunction.

表３．３０
バソプレシンで処置を施した白人の敗血症ショックのICU被検者（患者）のグループにおけるアルギニンバソプレシン（AVP）ｒｓ８５７２４２の応答関連。２８日生存率以外のすべての変数に関して、２５パーセンタイル値／中央値／７５パーセンタイル値としてデータが与えられた。２８日生存率において、データは％で示される（N生存数／N総数）。Nは被検者（患者）の数。注：AA遺伝子型頻度＝０。

Figure 2009523456
Table 3.30
Response association of arginine vasopressin (AVP) rs857242 in a group of Caucasian septic shock ICU subjects (patients) treated with vasopressin. Data were given as 25th percentile / median / 75th percentile for all variables except 28 day survival. At 28-day survival, data are expressed as% (N survival / N total). N is the number of subjects (patients). Note: AA genotype frequency = 0.
Figure 2009523456

表３．３１
白人の敗血症ショックのコントロール被検者（患者）におけるアルギニンバソプレシン（AVP）ｒｓ８５７２４２の応答関連。２８日生存率以外のすべての変数に関して、２５パーセンタイル値／中央値／７５パーセンタイル値としてデータが与えられた。２８日生存率において、データは％で示される（N生存数／N総数）。Nは被検体の数。注：AA遺伝子型頻度＝０。

Figure 2009523456
Table 3.31
Response association of arginine vasopressin (AVP) rs857242 in white septic shock control subjects (patients). Data were given as 25th percentile / median / 75th percentile for all variables except 28 day survival. At 28-day survival, data are expressed as% (N survival / N total). N is the number of subjects. Note: AA genotype frequency = 0.
Figure 2009523456

表３．３２
敗血症ショックと診断された白人のICU被検者（患者）の症例（バソプレシン処置群）（処置）とコントロール（バソプレシン無処置の適合コントロール）（コントロール）とにおけるアルギニンバソプレシン（AVP）ｒｓ８５７２４２の応答関連における差異。２８日生存率以外のすべての変数に関して、データは中央値として示される。２８日生存率において、データは％で示される（N生存数／N総数）。Nは被検者（患者）の数。注：AA遺伝子型頻度＝０。

Figure 2009523456
Table 3.32
In relation to the response of arginine vasopressin (AVP) rs857242 in white ICU subjects (patients) diagnosed with septic shock (vasopressin treatment group) (treatment) and control (matched control without vasopressin treatment) (control) difference. For all variables other than 28-day survival, data are shown as median values. At 28-day survival, data are expressed as% (N survival / N total). N is the number of subjects (patients). Note: AA genotype frequency = 0.
Figure 2009523456

１．３ アルギニンバソプレシン受容体１ａ（ＡＶＰＲ１Ａ）
１．３．１ ＡＶＰＲ１Aｒｓ１４９５０２７のTT遺伝子型を有する被検者（患者）のバソプレシン処置に対する逆応答及びAVPR１Aｒｓ１４９５０２７のＣＣ遺伝子型を有する被検者（患者）のバソプレシン処置に対する改善応答 1.3 Arginine vasopressin receptor 1a (AVPR1A)
1.3.1 Inverse response to vasopressin treatment of subjects (patients) having the TT genotype of AVPR1Ars1495027 and improved response to vasopressin treatment of subjects (patients) having the CC genotype of AVPR1Ars14995027

ＡＶＰＲ１Ａ遺伝子内のＳＮＰ（複数）とそれらの領域と間近の上流及び下流がバソプレシンに対する応答に関連し得るかどうか知られていなかった。ＡＶＰＲ１Ａｒｓ１４９５０２７が、各主要及び二次的結果変数としての２８日生存率及び器官機能不全の測定を用いて、敗血症ショック罹患の被検者（患者）におけるバソプレシンに対する応答を予測するために使用できることが見出された。バソプレシン処置の敗血症ショック罹患の１０３被検者（患者）及び適合コントロールの敗血症ショック罹患の１０３被検者（患者）のうち、それぞれ、７２被検者（患者）及び７９被検者（患者）でＡＶＰＲ１Ａｒｓ１４９５０２７の遺伝子型が同定された。遺伝子型（複数）を有する被検体（複数）のベースライン特性は表３．３３及び表３．３４に示される。   It was not known if SNPs within the AVPR1A gene and their upstream and downstream close to those regions could be associated with a response to vasopressin. It can be seen that AVPR1Ars1495027 can be used to predict response to vasopressin in subjects with septic shock (patients) using measurements of 28-day survival and organ dysfunction as each primary and secondary outcome variable. It was issued. Of 103 subjects (patients) with septic shock treated with vasopressin and 103 subjects (patients) with septic shock with matched controls, respectively, 72 subjects (patients) and 79 subjects (patients) The genotype of AVPR1Ars1495027 was identified. Baseline characteristics of subject (s) having genotype (s) are shown in Tables 3.33 and 3.34.

表３．３３
アルギニンバソプレシン受容体１ａ（ＡＶＰＲ１Ａ）ｒｓ１４９５０２７の遺伝子型による敗血症ショック罹患のバソプレシン処置が施された白人のICU被検者（患者）のグループのベースライン特性。年齢及びAPACHE IIスコアについては、２５パーセンタイル値／中央値／７５パーセンタイル値としてデータが与えられた。他のすべての変数に関して、データは％（N／総数N）として与えられた。Nは被検者（患者）の数。

Figure 2009523456
Table 3.33
Baseline characteristics of a group of Caucasian ICU subjects (patients) treated with vasopressin treatment of septic shock with the genotype of arginine vasopressin receptor 1a (AVPR1A) rs14995027. For age and APACHE II scores, data were given as 25th percentile / median / 75th percentile. For all other variables, data was given as% (N / total N). N is the number of subjects (patients).
Figure 2009523456

表３．３４
アルギニンバソプレシン受容体１ａ（ＡＶＰＲ１Ａ）ｒｓ１４９５０２７の遺伝子型による敗血症ショック罹患の白人のＩＣＵ被検者（患者）のバソプレシン無処置の適合コントロール群のベースライン特性。年齢及びＡＰＡＣＨＥＩＩスコアについては、２５パーセンタイル値／中央値／７５パーセンタイル値としてデータが与えられた。他のすべての変数に関して、データは％（Ｎ／総数Ｎ）として与えられた。Ｎは被検者（患者）の数。

Figure 2009523456
Table 3.34
Baseline characteristics of vasopressin-naïve matched control groups of Caucasian ICU subjects (patients) suffering from septic shock with arginine vasopressin receptor 1a (AVPR1A) rs1495027 genotype. For age and APACHE II scores, data were given as 25th percentile / median / 75th percentile. For all other variables, data was given as% (N / total N). N is the number of subjects (patients).
Figure 2009523456

表３．３５、３．３６、及び３．３７は、AVPR1Aｒｓ１４９５０２７の遺伝子型が同定された、敗血症ショック被検者（患者）における２８日生存率及び器官機能不全のデータを含む。表３．３７のAVPR1Aｒｓ１４９５０２７TTのデルタ欄の負の値によって実証されるように、バソプレシン処置が施されたAVPR1Aｒｓ１４９５０２７TTを有する被検者（患者）は、コントロール（４６％）と比して、生存率（２３％）が著しく低下した。さらに、器官機能不全の低いDAFによって実証されるように、バソプレシン処置が施されたAVPR1Aｒｓ１４９５０２７TT遺伝子型を有する被検者（患者）では、高い器官機能不全を有することが観察された。対照的に、バソプレシン処置が施されたAVPR1Aｒｓ１４９５０２７CC遺伝子型を有する被検者（患者）では、表３．３７のAVPR1Aｒｓ１４９５０２７ＣＣのデルタ欄の正の値によって実証されるように、AVPR1Aｒｓ１４９５０２７CCコントロール（２４％）を上回って、生存率（５０％）が高まることが示された。加えて、バソプレシン処置が施されたAVPR1Aｒｓ１４９５０２７CC 遺伝子型を有する被検者（患者）では、器官機能不全の高いDAF（値）によって証明されるように、器官機能不全が低下することが観察された。   Tables 3.35, 3.36, and 3.37 contain 28-day survival and organ dysfunction data in septic shock subjects (patients) in which the AVPR1Ars1495027 genotype was identified. As demonstrated by the negative value in the AVPR1Ars1495027TT delta column in Table 3.37, subjects (patients) with AVPR1Ars1495027TT treated with vasopressin had a survival rate (46%) compared to controls (46%). 23%) was significantly reduced. Furthermore, it was observed that subjects (patients) with AVPR1Ars1495027TT genotype treated with vasopressin had high organ dysfunction, as demonstrated by DAF with low organ dysfunction. In contrast, subjects (patients) with AVPR1Ars1495027CC genotype treated with vasopressin treated AVPR1Ars1495027CC control (24%) as demonstrated by the positive values in the delta column of AVPR1Ars1495027CC in Table 3.37. Above that, the survival rate (50%) was shown to increase. In addition, it was observed that subjects (patients) with the AVPR1Ars1495027CC genotype treated with vasopressin had reduced organ dysfunction as evidenced by high DAF (value) of organ dysfunction.

表３．３５
バソプレシンで処置を施した白人の敗血症ショックの被検者（患者）におけるAVPR1Aｒｓ１４９５０２７の応答関連。２８日生存率以外のすべての変数に関して、２５パーセンタイル値／中央値／７５パーセンタイル値としてデータが与えられた。２８日生存率において、データは％で示される（N生存数／N総数）。Nは被検者（患者）の数。

Figure 2009523456
Table 3.35
Response association of AVPR1Ars1495027 in Caucasian septic shock subjects (patients) treated with vasopressin. Data were given as 25th percentile / median / 75th percentile for all variables except 28 day survival. At 28-day survival, data are expressed as% (N survival / N total). N is the number of subjects (patients).
Figure 2009523456

表３．３６
白人の敗血症ショックのコントロール被検者（患者）におけるアルギニンバソプレシン受容体１ａＡＶＰＲ１Ａ ｒｓ １４９５０２７の応答関連。２８日生存率以外のすべての変数に関して、２５パーセンタイル値／中央値／７５パーセンタイル値としてデータが与えられた。２８日生存率において、データは％で示される（Ｎ生存数／Ｎ総数）。Ｎは被検者（患者）の数。

Figure 2009523456
Table 3.36
Response association of arginine vasopressin receptor 1aAVPR1A rs 1495027 in white septic shock control subjects (patients). Data were given as 25th percentile / median / 75th percentile for all variables except 28 day survival. At 28-day survival, data are expressed as% (N survival / N total). N is the number of subjects (patients).
Figure 2009523456

表３．３７
敗血症ショックと診断された白人のICU被検者（患者）の症例（バソプレシン処置群）（処置）とコントロール（バソプレシン無処置の適合コントロール）（コントロール）とにおけるアルギニンバソプレシン受容体１ａ（ＡＶＰＲ１Ａ） ｒｓ １４９５０２７の応答関連における差異。２８日生存率以外のすべての変数に関して、データは中央値として示される。２８日生存率において、データは％で示される（Ｎ生存数／Ｎ総数）。Ｎは被検者（患者）の数。

Figure 2009523456
Table 3.37
Arginine vasopressin receptor 1a (AVPR1A) rs 1495027 in cases (vasopressin treated group) (treated) and controls (matched control without vasopressin treatment) (control) of Caucasian ICU subjects (patients) diagnosed with septic shock Differences in response relationships. For all variables other than 28-day survival, data are shown as median values. At 28-day survival, data are expressed as% (N survival / N total). N is the number of subjects (patients).
Figure 2009523456

２８日生存率によって予測されるように、遺伝子型とバソプレシンの使用との間の統計的に有意な相互作用を試験するために、ロジスティック回帰アプローチ（logistic regression approach）が使用された。表３．３８は、AVPR1Aｒｓ１４９５０２７遺伝子型でバソプレシン処置と生存率との間に統計的に有意な相互作用があることを示し、コントロール（P=０．０４６６２）と比して、バソプレシン処置がAVPR1Aｒｓ１４９５０２７TT遺伝子型被検者（患者）の２８日生存率を低下し、一方、バソプレシン処置がAVPR1Aｒｓ１４９５０２７CC遺伝子型被検者（患者）の２８日生存率を高めることを確認する。年齢、入院APACHE IIスコア、性別、内科、外科的診断及び生存し全身性炎症反応症候群（SIRS）の４基準のうち３基準が存在しない日数における調整後でも、AVPR1Aｒｓ１４９５０２７遺伝子型とバソプレシン処置の統計的に重要な相互作用があった（P＝０．０３３９）。   A logistic regression approach was used to test a statistically significant interaction between genotype and vasopressin use, as predicted by 28 day survival. Table 3.38 shows that there is a statistically significant interaction between vasopressin treatment and survival with the AVPR1Ars1495027 genotype, compared to the control (P = 0.04662), vasopressin treatment is associated with the AVPR1Ars14995027TT gene. It is confirmed that vasopressin treatment increases the 28-day survival rate of AVPR1Ars1495027CC genotype subjects (patients) while reducing the 28-day survival rate of type-subjects (patients). Statistical analysis of AVPR1Ars14995027 genotype and vasopressin treatment, even after adjustment for age, admission APACHE II score, gender, internal medicine, surgical diagnosis and survival and days when three of the four criteria for systemic inflammatory response syndrome (SIRS) do not exist There was an important interaction (P = 0.0339).

表３．３８
２８日生存率において、アルギニンバソプレシン受容体１ａ（ＡＶＰＲ１Ａ）ｒｓ１４９５０２７の遺伝子型と、バソプレシン使用対バソプレシン無使用（コントロール）と、ＣＣ又はＣＴ遺伝子型対ＴＴ遺伝子型との間の相互作用。

Figure 2009523456
Table 3.38
Interaction between arginine vasopressin receptor 1a (AVPR1A) rs1495027 genotype, vasopressin used vs. vasopressin free (control), CC or CT genotype vs TT genotype at 28 days survival.
Figure 2009523456

実施例１の要約
敗血症ショックを有する被検者（患者）でＳＮＰｓのＬＮＰＥＰｒｓ１８０５９、ＬＮＰＥＰｒｓ２７７１１、ＬＮＰＥＰｒｓ１００５１６３７、ＡＶＰｒｓ１４１０７１３、ＡＶＰｒｓ８５７２４０、ＡＶＰｒｓ８５７２４２及びＡＶＰＲ１Ａｒｓ１４９５０２７のジェノタイピング（遺伝子型を同定すること（genotyping））は、２８日生存率及び／又は器官機能不全のＤＡＦ（値）によって測定することで、バソプレシンの投与に対する応答を予測できる。ＬＮＰＥＰｒｓ１８０５９CC、LNPEPｒｓ２７７１１ＡＡ、ＬＮＰＥＰｒｓ１００５１６３７ＧＧ、ＡＶＰｒｓ１４１０７１３CC、AVPｒｓ８５７２４０CT、ＡＶＰｒｓ８５７２４２ＡＣ及びＡＶＰＲ１Ａｒｓ１４９５０２７ＴＴを含む遺伝子型を有する被検者（患者）は、バソプレシン受容体アゴニストを投与されるべきでない（これが潜在的に生存率を低める可能性があり、器官機能不全の危険性（リスク）を高めるため）。対照的に、ＬＮＰＥＰｒｓ１８０５９ＴＴ、ＬＮＰＥＰｒｓ２７７１１ＧＧ、ＬＮＰＥＰｒｓ１００５１６３７ＡＡ、ＡＶＰｒｓ１４１０７１３AA及びｒｓ１４１０７１３ＡＣ、ＡＶＰｒｓ８５７２４０ＣＣ、ＡＶＰｒｓ８５７２４２ＣＣ及びＡＶＰＲ１Ａｒｓ１４９５０２７ＣＣ遺伝子型を有する被検者（患者）は、バソプレシン受容体アゴニストを投与されるべきである（このような処置は生存率を高め、かつ、器官機能不全の危険性（リスク）を低める可能性を有するため）。 Summary of Example 1 SNPs LNPEPrs18059, LNPEPrs27711, LNPEPrs10051637, AVPrs1410713, AVPrs857472, AVPrs857272 and AVPR1Ars14995027 genotyping (genotype), genotyping (genotype 28) in subjects (patients) with septic shock The response to administration of vasopressin can be predicted by measuring the rate and / or DAF (value) of organ dysfunction. Subjects who have a genotype including LNPEPrs18059CC, LNPEPrs27711AA, LNPEPrs10051637GG, AVPrs1410713CC, AVPrs857240CT, AVPrs857242AC and AVPR1Ars14995027TT are likely to have a potential vasopressin receptor agonist. To increase the risk (risk) of organ dysfunction). In contrast, subjects with LNPEPrs18059TT, LNPEPrs27711GG, LNPEPrs10051637AA, AVPrs1410713AA and rs1410713AC, AVPrs857572CC, AVPrs857272CC and AVPR1Ars14995027CC genotypes are subject to pretreatment (patients). And may reduce the risk of organ dysfunction).

実施例２：死亡及び器官機能不全の危険性（リスク） Example 2: Risk of death and organ dysfunction (risk)

方法
コホート選択
遺伝子型が死亡及び器官機能不全の危険性（リスク）を予測するかどうかを調査するために、選択されたICUコホートのサブセットがこの研究のために使用された。敗血症ショックのためのバソプレシンで処置された全ての被検者（患者）は除外された。４つの研究群は、SIRSで入院のICUの白人（ｎ＝８７４）、セプシスで入院のICUの白人（ｎ＝６９０）、敗血症ショックで入院のICUの白人（ｎ＝４４０）及びSIRSで入院のICUのアジア人（ｎ＝１０８）であった。 Methods Cohort selection A subset of selected ICU cohorts was used for this study to investigate whether genotypes predict the risk of death and organ dysfunction. All subjects (patients) treated with vasopressin for septic shock were excluded. The four study groups included ICU whites admitted with SIRS (n = 874), ICU whites admitted with sepsis (n = 690), ICU whites admitted with septic shock (n = 440), and SIRS hospitalized with SIRS. ICU was Asian (n = 108).

データ分析
すべてのデータ分析は、R（R Core Development Group. 2005-R Development Core Team (www.R-project.org). R: A language and environment for statistical computing. Vienna, Austria. 2005）で利用可能な統計パッケージ（statistical package）を用いて実行された。ポストホック多変数調節（post-hoc, multivariate adjustment）を必要として、重要なSNP‐表現型の関連を同定するだけでなく、ベースライン特性（年齢、性別（ジェンダー）、入院APACHE IIスコア、及び内科対外科の入院診断（medical vs. surgical admitting diagnosis））を同定するためにも、カイ2乗及びクラスカル‐ワリス（kw）検定統計が、Cox比例ハザード（CPH）回帰（Cox proportional hazards regression）と共に用いられた。遺伝的にヘテロな集団は、集団層の可能性（potential population stratification）からの混乱することを避けるために、分析に先立ってサブセット（subsetted）された。 Data analysis All data analysis is available in R (R Core Development Group. 2005-R Development Core Team (www.R-project.org). R: A language and environment for statistical computing. Vienna, Austria. 2005) It was implemented using a statistical package. Requires post-hoc, multivariate adjustment and identifies important SNP-phenotype associations, as well as baseline characteristics (age, gender, hospitalized APACHE II score, and internal medicine Chi-square and Kruskal-Wallis (kw) test statistics used with Cox proportional hazards regression to identify medical vs. surgical admitting diagnosis It was. Genetically heterogeneous populations were subsetted prior to analysis to avoid confusion from potential population stratification.

結果
２．１ ロイシル／シスチニルアミノぺプチダーゼ（LNPEP）
２．１．１ LNPEPｒｓ１８０５９
２．１．１．１ 全身性炎症反応症候群‐白人（Caucasians） Results 2.1 Leucyl / cystinylaminopeptidase (LNPEP)
2.1.1 LNPEPrs18059
2.1.1.1 Systemic inflammatory response syndrome-Caucasians

表４．１は、首尾よく、LNPEPｒｓ１８０５９で遺伝子型（CC対CT／TT）が同定された７１０名の白人のSIRS被検者（患者）のベースライン特性を提供する。ICUに入院時の２つの遺伝子型群間における有意な差異は検出されなかった。   Table 4.1 provides baseline characteristics of 710 Caucasian SIRS subjects (patients) who were successfully genotyped (CC vs. CT / TT) with LNPEPrs18059. No significant differences were detected between the two genotype groups upon admission to the ICU.

表４．１
ロイシル／シスチニルアミノぺプチダーゼ（LNPEP）ｒｓ１８０５９（CC対CT／TT）の遺伝子型による白人の全身性炎症反応症候群被検者（患者）の一コホートのベースライン特性。年齢及びAPACHE IIスコアについては、２５パーセンタイル値／中央値／７５パーセンタイル値としてデータが与えられた。他のすべての変数に関して、データは％（N生存数／N総数）として与えられた。Nは被検者（患者）の数。

Figure 2009523456
Table 4.1
Baseline characteristics of a cohort of Caucasian systemic inflammatory response syndrome subjects (patients) with the genotype of leucyl / cystinylaminopeptidase (LNPEP) rs18059 (CC vs CT / TT). For age and APACHE II scores, data were given as 25th percentile / median / 75th percentile. For all other variables, data was given as% (N survival / N total). N is the number of subjects (patients).
Figure 2009523456

図１及び表４．２は、重要なSNP-表現型の関連（SNP-phenotype associations）を要約する。LNPEPｒｓ１８０５９CC遺伝子型を有する被検者（患者）は、有意により大きい生存率（P=０．０３３１）を示し、有意により大きい、生存日数（P=０．０１４４）及び昇圧剤の生存解放日数（P＝０．００８８）、２μｇ／分より多い用量の昇圧剤の生存解放日数（P=０．０１０１）、５μｇ／分より多い用量の昇圧剤の生存解放日数（P=０．００３７）、１５μｇ／分より多い用量の昇圧剤の生存解放日数（P=０．０１５７）、イノトロープ（inotropes）（の生存解放日数）（P=０．０２５２）、凝固不全（の生存解放日数）（P=０．００３０）、任意の腎機能不全（の生存解放日数）（P＝０．００８８）、腎支援（の生存解放日数）（P=０．０１４５）、急性肝機能障害（の生存解放日数）（P=０．０３３５）、及び任意の肝機能障害（の生存解放日数）（P=０．０４５６）を有した。LNPEPｒｓ１８０５９CC遺伝子型を有する被検者（患者）は、神経性機能障害のより大きい生存解放日数（P=０．０７１）に対する強い傾向も示した。これらの知見は、LNPEPｒｓ１８０５９CCのLNPEPｒｓ１８０５９CC遺伝子型を有し保有するこれらの患者が、イノトロープ及び昇圧剤治療の必要性がより少なく、器官機能不全（凝固、腎臓、肝臓及び神経系）の危険性（リスク）がより低いことを示唆する。   Figure 1 and Table 4.2 summarize the important SNP-phenotype associations. Subjects (patients) with the LNPEPrs18059CC genotype show significantly greater survival (P = 0.0331), significantly greater days of survival (P = 0.0144) and days of pressor survival release (P = 0.0088) Days of survival release of pressor at doses greater than 2 μg / min (P = 0.0101) Days of survival release of pressors at doses greater than 5 μg / min (P = 0.0037), 15 μg / Days of vasopressor at doses greater than minutes (P = 0.0157), inotropes (in days of survival release) (P = 0.0252), coagulopathy (in days of survival release) (P = 0. 0030) Arbitrary renal dysfunction (survival release days) (P = 0.0088), renal support (survival release days) (P = 0.0145), acute liver dysfunction (survival release days) (P = 0.0335), and any liver dysfunction (survival release date) ) I had a (P = 0.0456). Subjects (patients) with the LNPEPrs18059CC genotype also showed a strong tendency towards greater survival and release days of neurological dysfunction (P = 0.071). These findings indicate that these patients with the LNPEPrs18059CC genotype of LNPEPrs18059CC have less need for inotrope and pressor treatment and are at risk of organ dysfunction (coagulation, kidney, liver and nervous system) ) Is lower.

表４．２
全身性炎症反応症候群を有する白人被検体の一コホートにおけるロイシル／シスチニルアミノぺプチダーゼ（LNPEP）ｒｓ１８０５９（CC対CT／TT）のアレルによる器官機能不全の生存解放日数（DAF）。２８日生存率以外のすべての変数に関して、２５パーセンタイル値／中央値／７５パーセンタイル値としてデータが与えられた。２８日生存率において、データは％で示される（N生存数／N総数）。Nは被検者（患者）の数。

Figure 2009523456
Table 4.2
Days of survival and release of organ dysfunction (DAF) due to the allele of leucyl / cystinylaminopeptidase (LNPEP) rs18059 (CC vs. CT / TT) in a cohort of Caucasian subjects with systemic inflammatory response syndrome. Data were given as 25th percentile / median / 75th percentile for all variables except 28 day survival. At 28-day survival, data are expressed as% (N survival / N total). N is the number of subjects (patients).
Figure 2009523456

２．１．１．２ セプシス‐白人
表４．３は、首尾よくLNPEPｒｓ１８０５９で遺伝子型（CC対CT／TT）が同定された、白人のセプシス被検者（患者）（５６１人）のベースライン特性（年齢、性別（ジェンダー）、APACHE IIスコア、内科対外科的診断、入院時敗血症ショック、入院中任意時点の敗血症ショック）を提供する。ICU入院時の２つの遺伝子型群間において有意な差異は検出されなかった。 2.1.1.2 Sepsis-Caucasian Table 4.3 shows the baseline of Caucasian sepsis subjects (patients) (561) who were successfully genotyped (CC vs CT / TT) with LNPEPrs18059. Provide characteristics (age, gender (gender), APACHE II score, medical vs surgical diagnosis, septic shock at admission, septic shock at any time during admission). No significant differences were detected between the two genotype groups at the time of ICU admission.

表４．３
ロイシル／シスチニルアミノぺプチダーゼ（LNPEP）ｒｓ１８０５９（CC対CT／TT）のアレルによる白人のセプシス被検者（患者）の一コホートのベースライン特性。年齢及びAPACHE IIスコアについては、２５パーセンタイル値／中央値／７５パーセンタイル値としてデータが与えられた。他のすべての変数に関して、データは％（N生存数／N総数）として与えられた。Nは被検者（患者）の数。

Figure 2009523456
Table 4.3
Baseline characteristics of a cohort of Caucasian sepsis subjects (patients) with an allele of leucyl / cystinylaminopeptidase (LNPEP) rs18059 (CC vs CT / TT). For age and APACHE II scores, data were given as 25th percentile / median / 75th percentile. For all other variables, data was given as% (N survival / N total). N is the number of subjects (patients).
Figure 2009523456

表４．４は、重要なSNP-表現型の関連を要約する。LNPEPｒｓ１８０５９CC遺伝子型を有する被検者（患者）は、有意により大きい、昇圧剤の生存解放日数（P＝０．０３７７）、２μｇ／分より多い用量での昇圧剤の生存解放日数（P=０．０４２４）及び５μｇ／分より多い用量での昇圧剤の生存解放日数（P=０．０１９４）、並びに凝固不全の生存解放日数（P=０．０３５９）を示した。LNPEPｒｓ１８０５９CC遺伝子型を有する被検者（患者）は、より大きい腎支援の生存解放日数に対する強い傾向も示した。これらの知見は、LNPEPｒｓ１８０５９CC遺伝子型を保有する白人のセプシス被検者（患者）は、昇圧剤治療の必要性がより少なく、器官機能不全（凝固及び腎臓）の危険性（リスク）がより低いことを示唆する。   Table 4.4 summarizes important SNP-phenotype associations. Subjects (patients) with the LNPEPrs18059CC genotype were significantly larger, days of pressor survival release (P = 0.0377), days of pressor survival release at doses greater than 2 μg / min (P = 0.0). 0424) and vasopressor survival release days (P = 0.0194) at doses greater than 5 μg / min, and coagulopathy failure survival release days (P = 0.0359). Subjects (patients) with the LNPEPrs18059CC genotype also showed a strong trend towards greater kidney-assisted survival and release days. These findings indicate that white sepsis subjects (patients) carrying the LNPEPrs18059CC genotype have less need for pressor treatment and a lower risk of organ dysfunction (coagulation and kidney) Suggest.

表４．４
セプシスを有する白人被検者（患者）の一コホートにおけるロイシル／シスチニルアミノぺプチダーゼ（LNPEP）ｒｓ１８０５９（CC対CT／TT）のアレルによる器官機能不全の生存解放日数（DAF）。データは、２５パーセンタイル値／中央値／７５パーセンタイル値として提供された。Nは被検者（患者）の数。

Figure 2009523456
Table 4.4
Days of survival and release of organ dysfunction (DAF) by an allele of leucyl / cystinylaminopeptidase (LNPEP) rs18059 (CC vs. CT / TT) in a cohort of white subjects (patients) with sepsis. Data was provided as 25th percentile / median / 75th percentile. N is the number of subjects (patients).
Figure 2009523456

２．１．１．３ 敗血症ショック‐白人
表４．５は、首尾よくLNPEPｒｓ１８０５９で遺伝子型（CC対CT／TT）が同定された、白人の敗血症ショック被検者（患者）（３６６人）のベースライン特性（年齢、性別（ジェンダー）、APACHE IIスコア、内科対外科的診断）を提供する。ICU入院時の２つの遺伝子型群間において有意な差異は検出されなかった。 2.1.1.3 Septic shock-Caucasians Table 4.5 shows the number of Caucasian septic shock subjects (patients) (366) who were successfully genotyped (CC vs. CT / TT) with LNPEPrs18059. Provide baseline characteristics (age, gender (gender), APACHE II score, medical vs. surgical diagnosis). No significant differences were detected between the two genotype groups at the time of ICU admission.

表４．５
ロイシル／シスチニルアミノぺプチダーゼ（LNPEP）ｒｓ１８０５９（CC対CT／TT）のアレルによる白人の敗血症ショック被検者（患者）の一コホートのベースライン特性。年齢及びAPACHE IIスコアについては、２５パーセンタイル値／中央値／７５パーセンタイル値としてデータが与えられた。他のすべての変数に関して、データは％（N生存数／N総数）として与えられた。Nは被検者（患者）の数。

Figure 2009523456
Table 4.5
Baseline characteristics of a cohort of Caucasian septic shock subjects (patients) with the allele of leucyl / cystinylaminopeptidase (LNPEP) rs18059 (CC vs CT / TT). For age and APACHE II scores, data were given as 25th percentile / median / 75th percentile. For all other variables, data was given as% (N survival / N total). N is the number of subjects (patients).
Figure 2009523456

表４．６は、重要なSNP-表現型の関連を要約する。LNPEPｒｓ１８０５９CC遺伝子型を有する被検者（患者）は、より大きい生存率（P=０．０８６２）及び有意により長い生存日数（P=０．０３５３）に対する強い傾向を示し、並びに、（有意により大きい）昇圧剤の生存解放日数（P＝０．０４０４）、２μｇ／分より用量での昇圧剤の生存解放日数（P=０．０３７２）及び５μｇ／分より多い用量での昇圧剤の生存解放日数（P=０．０１３２）、１５μｇ／分より多い用量での昇圧剤の生存解放日数（P=０．０３７３）、凝固不全（の生存解放日数）（P=０．００７９）、腎機能障害（の生存解放日数）（P=０．０３９４）、腎支援（の生存解放日数）（P=０．０３６４）（に対する強い傾向）を示した。LNPEPｒｓ１８０５９CC個体は、より大きいイノトロープの生存解放日数（P=０．０６４６）及び急性腎不全の生存解放日数（P=０．０５９３）に対する強い傾向も示した。これらの知見は、LNPEPｒｓ１８０５９のCC遺伝子型を保有する白人の敗血症ショック被検者（患者）は、イノトロープ及び昇圧剤治療の必要性がより少なく、器官機能不全（凝固及び腎臓）の危険性（リスク）がより低いことを示唆する。   Table 4.6 summarizes important SNP-phenotype associations. Subjects (patients) with the LNPEPrs18059CC genotype show a strong trend towards greater survival (P = 0.0862) and significantly longer days of survival (P = 0.0353), and (significantly greater) Pressor Survival Release Days (P = 0.0404) Pressor Survival Release Days (P = 0.0372) at doses greater than 2 μg / min and Pressurizer Survival Release Days at doses greater than 5 μg / min (P = 0.0404) P = 0.0132), pressor release survival days (P = 0.0373) at doses greater than 15 μg / min, coagulopathy (survival release days) (P = 0.0079), renal dysfunction (of Survival release days) (P = 0.0394), renal support (survival release days) (P = 0.0364) (strong tendency to). LNPEPrs18059CC individuals also showed a strong trend towards larger inotrope survival and release days (P = 0.0646) and acute renal failure survival and release days (P = 0.0593). These findings indicate that white septic shock subjects (patients) carrying the CC genotype of LNPEP rs18059 have less need for inotrope and pressor treatment and risk of organ dysfunction (coagulation and kidney) ) Is lower.

表４．６
敗血症ショックを有する白人被検体の一コホートにおけるロイシル／シスチニルアミノぺプチダーゼ（LNPEP）ｒｓ１８０５９（CC対CT／TT）のアレルによる器官機能不全の生存解放日数（DAF）。２８日生存率以外のすべての変数に関して、２５パーセンタイル値／中央値／７５パーセンタイル値としてデータが与えられた。２８日生存率において、データは％で示される（N生存数／N総数）。Nは被検者（患者）の数。

Figure 2009523456
Table 4.6
Days of survival and release of organ dysfunction (DAF) by an allele of leucyl / cystinylaminopeptidase (LNPEP) rs18059 (CC vs. CT / TT) in a cohort of Caucasian subjects with septic shock. Data were given as 25th percentile / median / 75th percentile for all variables except 28 day survival. At 28-day survival, data are expressed as% (N survival / N total). N is the number of subjects (patients).
Figure 2009523456

２．１．２ LNPEPｒｓ２７７１１
２．１．２．２ 全身性炎症反応症候群‐白人 2.1.2 LNPEPrs27711
2.1.2.2 Systemic inflammatory response syndrome-Caucasian

表４．７は、首尾よくLNPEPｒｓ２７７１１で遺伝子型（AA対GG／AG）が同定された、白人の全身性炎症反応症候群被検者（患者）（７１７人）のベースライン特性（年齢、性別（ジェンダー）、APACHE IIスコア、内科対外科的診断、入院時セプシス、入院中任意時点のセプシス、入院時敗血症ショック、入院中任意時点の敗血症ショック）を提供する。ICU入院時の２つの遺伝子型群間において有意な差異は検出されなかった。   Table 4.7 shows the baseline characteristics (age, gender (age), gender (AA vs GG / AG) of white systemic inflammatory response syndrome subjects (patients) (717) who were successfully identified with LNPEPrs27711. Gender), APACHE II score, medical versus surgical diagnosis, sepsis on admission, sepsis at any time during hospitalization, septic shock at hospitalization, septic shock at any time during hospitalization). No significant differences were detected between the two genotype groups at the time of ICU admission.

表４．７
ロイシル／シスチニルアミノぺプチダーゼ（LNPEP）ｒｓ２７７１１（AA対GG／AG）の遺伝子型による白人の全身性炎症反応症候群被検者（患者）の一コホートのベースライン特性。年齢及びAPACHE IIスコアについては、２５パーセンタイル値／中央値／７５パーセンタイル値としてデータが与えられた。他のすべての変数に関して、データは％（N生存数／N総数）として与えられた。Nは被検者（患者）の数。

Figure 2009523456
Table 4.7
Baseline characteristics of a cohort of Caucasian systemic inflammatory response syndrome subjects (patients) with the genotype of leucyl / cystinylaminopeptidase (LNPEP) rs27711 (AA vs. GG / AG). For age and APACHE II scores, data were given as 25th percentile / median / 75th percentile. For all other variables, data was given as% (N survival / N total). N is the number of subjects (patients).
Figure 2009523456

表４．８は、重要なSNP-表現型の関連を要約する。LNPEPｒｓ２７７１１AA遺伝子型を有する被検者（患者）は、有意により大きい、昇圧剤の生存解放日数（P＝０．０３３０）、２μｇ／分より多い用量での昇圧剤の生存解放日数（P=０．０３６２）、５μｇ／分より多い用量での昇圧剤の生存解放日数（P=０．０２２２）、１５μｇ／分より多い用量での昇圧剤の生存解放日数（P=０．０９６１）を示した。LNPEPｒｓ２７７１１AA遺伝子型を有する被検者（患者）は、より大きいステロイドの生存解放日数に対する強い傾向も有していた。これらの知見は、SIRSを有しLNPEPｒｓ２７７１１のAA遺伝子型を有する白人被検者（患者）は昇圧剤治療及びステロイド治療の必要性がより少ないことを示唆する。   Table 4.8 summarizes important SNP-phenotype associations. Subjects (patients) with LNPEPrs27711AA genotype were significantly larger in days of pressor survival release (P = 0.0330), days of pressor survival release at doses greater than 2 μg / min (P = 0.0. 0362) pressor survival release days (P = 0.0222) at doses greater than 5 μg / min, pressor survival release days (P = 0.0961) at doses greater than 15 μg / min. Subjects (patients) with the LNPEPrs27711AA genotype also had a strong trend towards larger steroid survival days. These findings suggest that Caucasian subjects (patients) with SIRS and LNPEPrs27711 AA genotype have less need for pressor treatment and steroid treatment.

表４．８
全身性炎症反応症候群を有する白人被検者（患者）の一コホートにおけるロイシル／シスチニルアミノペプチダーゼ（LNPEP）ｒｓ２７７１１（AA対GG／AG）のアレルによる官機能不全の生存解放日数（DAF）。データは、２５パーセンタイル値／中央値／７５パーセンタイル値として提供された。Nは被検者（患者）の数。

Figure 2009523456
Table 4.8
Days of survival release (DAF) of dysfunction due to alleles of leucyl / cystinylaminopeptidase (LNPEP) rs27711 (AA vs GG / AG) in a cohort of white subjects (patients) with systemic inflammatory response syndrome. Data was provided as 25th percentile / median / 75th percentile. N is the number of subjects (patients).
Figure 2009523456

２．１．３ LNPEPｒｓ１００５１６３７
２．１．３．１ 全身性炎症反応症候群‐白人 2.1.3 LNPEPrs10051637
2.1.3.1 Systemic inflammatory response syndrome-Caucasian

表４．９は、首尾よくLNPEPｒｓ１００５１６３７の遺伝子型（AA対AG／GG）が同定された、白人のSIRS被検者（患者）（７１０人）のベースライン特性（年齢、性別（ジェンダー）、APACHE IIスコア、内科対外科的診断、入院時セプシス、入院中任意時点のセプシス、入院時敗血症ショック、入院中任意時点の敗血症ショック）を要約する。AG／GG群がICU滞在期間中にセプシスと診断される可能性が高いが、ICU入院時の２つの遺伝子型群間において有意な差異は検出されなかった。   Table 4.9 shows the baseline characteristics (age, gender, APACHE) of Caucasian SIRS subjects (patients) (710) who were successfully identified with the genotype of LNPEPrs10051637 (AA vs AG / GG). II score, medical versus surgical diagnosis, sepsis on admission, sepsis at any time during hospitalization, septic shock at hospitalization, septic shock at any time during hospitalization). Although the AG / GG group is likely to be diagnosed with sepsis during the ICU stay, no significant differences were detected between the two genotype groups at the time of ICU admission.

表４．９
ロイシル／シスチニルアミノぺプチダーゼ（LNPEP）ｒｓ１００５１６３７（AA対AG／GG）の遺伝子型による白人の全身性炎症反応症候群被検者（患者）の一コホートのベースライン特性。年齢及びAPACHE IIスコアについては、２５パーセンタイル値／中央値／７５パーセンタイル値としてデータが与えられた。他のすべての変数に関して、データは％（N生存数／N総数）として与えられた。Nは被検者（患者）の数。

Figure 2009523456
Table 4.9
Baseline characteristics of a cohort of Caucasian systemic inflammatory response syndrome subjects (patients) with the genotype of leucyl / cystinylaminopeptidase (LNPEP) rs10051637 (AA vs AG / GG). For age and APACHE II scores, data were given as 25th percentile / median / 75th percentile. For all other variables, data was given as% (N survival / N total). N is the number of subjects (patients).
Figure 2009523456

表４．１０は、重要なSNP-表現型の関連を要約する。LNPEPｒｓ１００５１６３７のAG又はGG遺伝子型を有する被検者（患者）は、有意により大きいイノトロープの生存解放日数（P=０．０３５７）及び有意により大きい４つのSIRS基準のうち２つの生存解放日数（P=０．０２２６）を示した。これらの知見は、SIRSを有しLNPEPｒｓ１００５１６３７のAG又はGG遺伝子型のいずれかを有する白人被検者（患者）は、イノトロープ治療の必要性がより少なく、SIRSの発症もより少ないことを示唆する。   Table 4.10 summarizes the important SNP-phenotype associations. Subjects (patients) with AG or GG genotype of LNPEPrs10051637 were found to have significantly larger inotropic survival days (P = 0.0357) and two significantly longer survival days out of the four SIRS criteria (P = 0.0226). These findings suggest that Caucasian subjects (patients) with SIRS and either LNPEPrs10051637 AG or GG genotype have less need for inotrope treatment and fewer SIRS episodes.

表４．１０
全身性炎症反応症候群を有する白人被検者（患者）の一コホートにおけるロイシル／シスチニルアミノぺプチダーゼ（LNPEP）ｒｓ１００５１６３７（AA対AG／GG）のアレルによる器官機能不全の生存解放日数（DAF）。データは２５パーセンタイル値／中央値／７５パーセンタイル値として提供された。Nは被検者（患者）の数。

Figure 2009523456
Table 4.10
Days of survival and release of organ dysfunction (DAF) due to an allele of leucyl / cystinylaminopeptidase (LNPEP) rs10051637 (AA vs. AG / GG) in a cohort of white subjects (patients) with systemic inflammatory response syndrome. Data was provided as 25th percentile / median / 75th percentile. N is the number of subjects (patients).
Figure 2009523456

２．１．４ LNPEPｒｓ３８０４１
２．１．４．１ 全身性炎症反応症候群‐白人 2.1.4 LNPEPrs38041
2.1.4.1 Systemic inflammatory response syndrome-Caucasian

表４．１１は、首尾よくLNPEPｒｓ３８０４１で遺伝子型（AA対GG／AG）が同定された、白人のセプシス被検者（患者）（７１７人）のベースライン特性（年齢、性別（ジェンダー）、APACHE IIスコア、内科対外科的診断、入院時セプシス、入院中任意時点のセプシス、入院時敗血症ショック、入院中任意時点の敗血症ショック）を概要する。ICU入院時の２つの遺伝子型群間において有意な差異は検出されなかった。   Table 4.11 shows baseline characteristics (age, gender, APACHE) of Caucasian sepsis subjects (patients) (717) who were successfully genotyped (AA vs. GG / AG) with LNPEPrs38041. II score, medical versus surgical diagnosis, admission sepsis, sepsis at any time during hospitalization, septic shock at admission, septic shock at any time during hospitalization). No significant differences were detected between the two genotype groups at the time of ICU admission.

表４．１１
ロイシル／シスチニルアミノぺプチダーゼ（LNPEP）ｒｓ３８０４１（AA対GG／AG）の遺伝子型による白人の全身性炎症反応症候群被検者（患者）の一コホートのベースライン特性。年齢及びAPACHE IIスコアについては、２５パーセンタイル値／中央値／７５パーセンタイル値としてデータが与えられた。他のすべての変数に関して、データは％（N生存数／N総数）として与えられた。Nは被検者（患者）の数。

Figure 2009523456
Table 4.11
Baseline characteristics of a cohort of Caucasian systemic inflammatory response syndrome subjects (patients) with the genotype of leucyl / cystinylaminopeptidase (LNPEP) rs38041 (AA vs. GG / AG). For age and APACHE II scores, data were given as 25th percentile / median / 75th percentile. For all other variables, data was given as% (N survival / N total). N is the number of subjects (patients).
Figure 2009523456

表４．１２は、LNPEPｒｓ３８０４１における重要なSNP-表現型の関連を要約する。LNPEPｒｓ３８０４１のAA遺伝子型を有する被検者（患者）は、有意により大きい、５μｇ／分より多い用量での昇圧剤の生存解放日数（P=０．０２７８）、１５μｇ／分より多い用量での昇圧剤の生存解放日数（P=０．０３８４）、及び任意の腎機能障害（の生存解放日数）（P=０．０４７５）を示した。LNPEPｒｓ３８０４１のAA遺伝子型を有する被検者（患者）は、より大きい昇圧剤の生存解放日数（P=０．０６７）及び２μｇ／分より多い用量での昇圧剤の生存解放日数（P=０．０７５１）に対する強い傾向も示した。これらの知見は、LNPEPｒｓ３８０４１のAA遺伝子型を有する白人のSIRS被検者（患者）は、昇圧剤治療の必要性がより少なく、器官機能不全（腎臓）の危険性（リスク）がより低いことを示唆する。   Table 4.12 summarizes the important SNP-phenotype associations in LNPEPrs38041. Subjects (patients) with AA genotype of LNPEPrs38041 were significantly larger in days of vasopressor survival release at doses greater than 5 μg / min (P = 0.0278), pressurization at doses greater than 15 μg / min. The days of survival and release of the drug (P = 0.0384) and any renal dysfunction (survival and release days) (P = 0.0475) are shown. Subjects (patients) with the ANP genotype of LNPEPrs38041 have larger pressor survival and release days (P = 0.067) and pressor survival and release days at doses greater than 2 μg / min (P = 0.0. A strong tendency towards 0751) was also shown. These findings indicate that Caucasian SIRS subjects (patients) with LNPEPrs38041 AA genotype have less need for vasopressor treatment and lower risk of organ dysfunction (kidney) Suggest.

表４．１２
全身性炎症反応症候群を有する白人被検者（患者）の一コホートにおけるロイシル／シスチニルアミノぺプチダーゼ（LNPEP）ｒｓ３８０４１（GG／AG対AA）のアレルによる器官機能不全の生存解放日数（DAF）。データは、２５パーセンタイル値／中央値／７５パーセンタイル値として提供された。Nは被検者（患者）の数。

Figure 2009523456
Table 4.12
Days of survival and release of organ dysfunction (DAF) due to an allele of leucyl / cystinylaminopeptidase (LNPEP) rs38041 (GG / AG vs AA) in a cohort of white subjects (patients) with systemic inflammatory response syndrome. Data was provided as 25th percentile / median / 75th percentile. N is the number of subjects (patients).
Figure 2009523456

アルギニンバソプレシン（AVP）
２．２．１ AVPｒｓ１４１０７１３
２．２．１．１ 全身性炎症反応症候群‐白人 Arginine vasopressin (AVP)
2.2.1 AVPrs 1410713
2.2.1.1 Systemic inflammatory response syndrome-Caucasian

表４．１３は、首尾よくAVPｒｓ１４１０７１３の遺伝子型が同定された、白人のSIRS被検者（患者）（７１７人）のベースライン特性（年齢、性別（ジェンダー）、APACHE IIスコア、内科対外科的診断、入院時セプシス、入院中任意時点のセプシス、入院時敗血症ショック、入院中任意時点の敗血症ショック）を概要する。ICU入院時の遺伝子型群間において有意な差異は検出されなかった。   Table 4.13 shows baseline characteristics (age, gender, APACHE II score, internal vs. surgical) of white SIRS subjects (patients) (717) who were successfully identified with the genotype of AVPrs1410713 Diagnosis, sepsis on admission, sepsis at any time during admission, septic shock at admission, septic shock at any time during admission). No significant difference was detected between genotype groups at admission to ICU.

表４．１３
アルギニンバソプレシン（AVP）ｒｓ１４１０７１３（AA対CC／AC）の遺伝子型による白人の全身性炎症反応症候群被検者（患者）の一コホートのベースライン特性。年齢及びAPACHE IIスコアについては、２５パーセンタイル値／中央値／７５パーセンタイル値としてデータが与えられた。他のすべての変数に関して、データは％（N生存数／N総数）として与えられた。Nは被検者（患者）の数。

Figure 2009523456
Table 4.13
Baseline characteristics of a cohort of Caucasian systemic inflammatory response syndrome subjects (patients) with the genotype of arginine vasopressin (AVP) rs1410713 (AA vs. CC / AC). For age and APACHE II scores, data were given as 25th percentile / median / 75th percentile. For all other variables, data was given as% (N survival / N total). N is the number of subjects (patients).
Figure 2009523456

図２及び表４．１４は、AVPｒｓ１４１０７１３における重要なSNP-表現型の関連を要約する。AVPｒｓ１４１０７１３のCC／AC遺伝子型群における被検者（患者）は、有意に上昇された生存率（P=０．０１４０）、有意により長い生存日数（P=０．０１４９）及び、有意により大きい、神経性機能障害（P=０．０４８２）の生存解放日数、凝固不全（の生存解放日数）（P=０．０１６７）、INR＞１．５（の生存解放日数）（P=０．０１０８）、急性腎機能障害（の生存解放日数）（P=０．０４１４）、及び任意の肝機能障害（の生存解放日数）（P=０．０１７５）を有した。AVPｒｓ１４１０７１３のAA群における被検者（患者）は、より小さいイノトロープの生存解放日数（P=０．０７０９）に対する強い傾向も示した。これらの知見は、SIRSに罹患し、AVPｒｓ１４１０７１３のCC又はAC遺伝子型のいずれかを有する白人被検者（患者）は、器官機能不全（神経系、凝固、腎臓及び肝臓）の危険性（リスク）がより低いことを示唆する。   FIG. 2 and Table 4.14 summarize the important SNP-phenotype associations in AVPrs1410713. Subjects (patients) in the CC / AC genotype group of AVPrs 1410713 had significantly increased survival (P = 0.0140), significantly longer survival (P = 0.0149), and significantly greater, Survival and release days of neurological dysfunction (P = 0.0482), coagulation failure (survival release days) (P = 0.0167), INR> 1.5 (survival release days) (P = 0.0108) , Acute renal dysfunction (survival release days) (P = 0.0414), and any liver dysfunction (survival release days) (P = 0.0175). Subjects (patients) in the AVP rs1410713 AA group also showed a strong trend towards smaller inotrope survival days (P = 0.0709). These findings indicate that Caucasian subjects (patients) who suffer from SIRS and have either the CC or AC genotype of AVPrs1410713 are at risk of organ dysfunction (nervous system, coagulation, kidney and liver). Suggests lower.

表４．１４
全身性炎症反応症候群を有する白人被検者（患者）の一コホートにおけるアルギニンバソプレシン（AVP）ｒｓ１４１０７１３（AA対CC／AC）の遺伝子型による器官機能不全の生存解放日数（DAF）。２８日生存率以外のすべての変数に関して、２５パーセンタイル値／中央値／７５パーセンタイル値としてデータが与えられた。２８日生存率において、データは％で示される（N生存数／N総数）。Nは被検者（患者）の数。

Figure 2009523456
Table 4.14
Days of survival and release of organ dysfunction (DAF) due to genotype of arginine vasopressin (AVP) rs1410713 (AA vs. CC / AC) in a cohort of white subjects (patients) with systemic inflammatory response syndrome. Data were given as 25th percentile / median / 75th percentile for all variables except 28 day survival. At 28-day survival, data are expressed as% (N survival / N total). N is the number of subjects (patients).
Figure 2009523456

２．２．１．２． セプシス‐白人
表４．１５は、首尾よくAVPｒｓ１４１０７１３で遺伝子型が同定された、白人のセプシス被検者（患者）（５６４人）のベースライン特性（年齢、性別（ジェンダー）、APACHE IIスコア、内科対外科的診断、入院時敗血症ショック、入院中任意時点の敗血症ショック）を提供する。ICU入院時の遺伝子型群間において、性別（ジェンダー）における僅かな違いがあった他には、有意な差異は検出されなかった。 2.2.1.2. Sepsis-Caucasian Table 4.15 shows baseline characteristics (age, gender, APACHE II score, internal medicine) of Caucasian sepsis subjects (patients) (564) who were successfully genotyped with AVPrs1410713 Surgical diagnosis, hospitalized septic shock, septic shock at any time during hospitalization). No significant differences were detected among the genotype groups at the time of ICU admission, except for slight differences in gender.

表４．１５
アルギニンバソプレシン（AVP）ｒｓ１４１０７１３（AA対CC／AC）の遺伝子型による白人のセプシス被検者（患者）の一コホートのベースライン特性。年齢及びAPACHE IIスコアについては、２５パーセンタイル値／中央値／７５パーセンタイル値としてデータが与えられた。他のすべての変数に関して、データは％（N生存数／N総数）として与えられた。Nは被検者（患者）の数。

Figure 2009523456
Table 4.15
Baseline characteristics of a cohort of Caucasian sepsis subjects (patients) with the genotype of arginine vasopressin (AVP) rs1410713 (AA vs. CC / AC). For age and APACHE II scores, data were given as 25th percentile / median / 75th percentile. For all other variables, data was given as% (N survival / N total). N is the number of subjects (patients).
Figure 2009523456

図３及び表４．１６は、AVPｒｓ１４１０７１３における重要なSNP-表現型の関連を要約する。AVPｒｓ１４１０７１３のCC又はAC遺伝子型のいずれかの被検者（患者）は、有意に上昇された生存率（P=０．０３２５）、有意により長い生存日数（P=０．０３１４）、及び有意により大きい急性腎機能障害の生存解放日数（P=０．０３８８）を有した。AVPｒｓ１４１０７１３のCC又はAC遺伝子型のいずれかの被検体は、より大きい凝固不全の生存解放日数（P=０．０７０６）、急性肝機能障害（の生存解放日数）（P=０．０７８３）、及び任意の肝機能障害（の生存解放日数）（P=０．０６２７）に対する強い傾向を有した。これらの知見は、AVPｒｓ１４１０７１３のCC又はAC遺伝子型のいずれかを有する、白人のセプシス被検者（患者）は、器官機能不全（凝固、腎臓及び肝臓）の危険性（リスク）がより低いことを示唆する。   FIG. 3 and Table 4.16 summarize the important SNP-phenotype associations in AVPrs1410713. Subjects (patients) of either CC or AC genotype of AVPrs1410713 had significantly increased survival (P = 0.0325), significantly longer survival (P = 0.0314), and significantly more Had survival and release days of large acute renal dysfunction (P = 0.0388). Subjects with either CC or AC genotypes of AVPrs 1410713 were larger coagulopathy survival release days (P = 0.0706), acute liver dysfunction (survival release days) (P = 0.0783), and There was a strong tendency to any liver dysfunction (survival release days) (P = 0.0627). These findings indicate that Caucasian sepsis subjects (patients) with either the CC or AC genotype of AVPrs1410713 have a lower risk of organ dysfunction (coagulation, kidney and liver). Suggest.

表４．１６
セプシスを有する白人被検者（患者）の一コホートにおけるアルギニンバソプレシン（AVP）ｒｓ１４１０７１３（AA対CC／AC）の遺伝子型による器官機能不全の生存解放日数（DAF）。２８日生存率以外のすべての変数に関して、２５パーセンタイル値／中央値／７５パーセンタイル値としてデータが与えられた。２８日生存率において、データは％で示される（N生存数／N総数）。Nは被検者（患者）の数。

Figure 2009523456
Table 4.16
Days of survival and release of organ dysfunction (DAF) due to genotype of arginine vasopressin (AVP) rs1410713 (AA vs. CC / AC) in a cohort of Caucasian subjects (patients) with sepsis. Data were given as 25th percentile / median / 75th percentile for all variables except 28 day survival. At 28-day survival, data are expressed as% (N survival / N total). N is the number of subjects (patients).
Figure 2009523456

２．２．１．３ 敗血症ショック‐白人   2.2.1.3 Septic shock-Caucasian

表４．１７は、首尾よくAVPｒｓ１４１０７１３で遺伝子型が同定された、白人の敗血症ショック被検者（患者）（３６６人）のベースライン特性（年齢、性別（ジェンダー）、APACHE IIスコア、内科対外科的診断）を提供する。ICU入院時の遺伝子型群間において、有意な差異は検出されなかった。   Table 4.17 shows baseline characteristics (age, gender (gender), APACHE II score, internal vs. surgical) of Caucasian septic shock subjects (patients) (366) who were successfully genotyped with AVPrs 1410713 Diagnosis). No significant difference was detected between genotype groups at admission to ICU.

表４．１７
アルギニンバソプレシン（AVP）ｒｓ１４１０７１３（AA対CC／AC）の遺伝子型による白人の敗血症ショック被検者（患者）の一コホートのベースライン特性。年齢及びAPACHE IIスコアについては、２５パーセンタイル値／中央値／７５パーセンタイル値としてデータが与えられた。他のすべての変数に関して、データは％（N生存数／N総数）として与えられた。Nは被検者（患者）の数。

Figure 2009523456
Table 4.17
Baseline characteristics of a cohort of Caucasian septic shock subjects (patients) with genotype of arginine vasopressin (AVP) rs1410713 (AA vs. CC / AC). For age and APACHE II scores, data were given as 25th percentile / median / 75th percentile. For all other variables, data was given as% (N survival / N total). N is the number of subjects (patients).
Figure 2009523456

図４と表4.18は、AVP rs 1410713に関して、重要なSNP-表現型関連を要約したものである。AVP rs 1410713のCC又はAC遺伝子型を持つ被検体は、生存率が有意に上昇しており(P=0.0269)、有意により長い生存日数(P=0.0402)、及び有意により大きい、4つのSIRS基準の４つの生存解放日数（P=0.0445）、急性の腎不全の生存解放日数(P=0.0373)、および、INR>1.5の生存解放日数(P=0.00816)を有していた。AVP rs 1410713のCC又はAC遺伝子型を持つ被検体は、より大きい2μg/minより多い用量での昇圧剤の生存解放日数 (P=0.0982)及び5μg/minより多い用量での昇圧剤の生存解放日数(P=0.0982)、イノトロープの生存解放日数(P=0.0962)、血液凝固機能不全の生存解放日数(P=0.0931)、任意の腎不全の生存解放日数(0.0744)、および、任意の肝不全の生存解放日数(0.0619)に対する強い傾向を有していた。AVP rs 1410713にCC又はAC遺伝子型を持っている白人の敗血症ショックの被検体は、昇圧剤及びイノトロープ治療の必要度はより低いこと、SIRSの深刻度もより低いこと、及び器官機能不全（凝固、腎、肝）のリスクもより低いとことを、これらの知見は示している。   Figure 4 and Table 4.18 summarize the important SNP-phenotype associations for AVP rs 1410713. Subjects with CC or AC genotypes of AVP rs 1410713 have significantly increased survival (P = 0.0269), significantly longer days of survival (P = 0.0402), and significantly greater four SIRS criteria 4 days of survival (P = 0.0445), acute kidney failure (P = 0.0373) and INR> 1.5 (P = 0.00816). Subjects with CC or AC genotypes of AVP rs 1410713 were able to release pressor survival at a dose greater than 2 μg / min (P = 0.0982) and pressor survival at a dose greater than 5 μg / min. Days (P = 0.0982), inotrope survival / release days (P = 0.0962), blood coagulation dysfunction survival / release days (P = 0.0931), any renal failure survival / release days (0.0744), and any liver failure Had a strong tendency towards survival and release days (0.0619). Caucasian septic shock subjects with CC or AC genotypes in AVP rs 1410713 have a lower need for vasopressor and inotrope treatment, lower severity of SIRS, and organ dysfunction (coagulation These findings show that the risk of kidney, liver) is also lower.

表4.18
敗血症ショックの白人被検体のコホートにおける、アルギニンバソプレシン(AVP) rs 1410713(AA対CC/AC)の遺伝子型による器官機能不全の生存解放日数(DAF)。２８日間の生存率を除いて、全ての変数は百分位数の25位、中央値、百分位数の75位として与えられる。２８日間の生存率に関しては、データは、％（Ｎ生存/Ｎ総数）として与えられる。Nは被検体の数。

Figure 2009523456
Table 4.18
Days of survival and release of organ dysfunction (DAF) due to genotype of arginine vasopressin (AVP) rs 1410713 (AA vs. CC / AC) in a cohort of white subjects with septic shock. With the exception of the 28-day survival rate, all variables are given as 25th percentile, median, and 75th percentile. For 28 day survival, data is given as% (N survival / N total). N is the number of subjects.
Figure 2009523456

2.2.2 AVP rs857240
2.2.2.1 セプシス−白人種 2.2.2 AVP rs857240
2.2.2.1 Sepsis-Caucasian species

表4.19は、AVP rs857240で首尾よく遺伝子型が同定された、573名のセプシスの白人被検体のベースライン特性（年齢、性別、APACHE IIスコア、内科対外科診断、入院時のショック、および、任意時点における敗血症ショック）を示している。ICU入院時には遺伝子型群間に有意な差異は検出されなかった。   Table 4.19 shows baseline characteristics (age, gender, APACHE II score, medical versus surgical diagnosis, hospitalization shock, and optional) of 573 sepsis Caucasian subjects who were successfully genotyped with AVP rs857240 Septic shock at the time). No significant differences were detected between genotype groups at the time of ICU admission.

表4.19
アルギニンバソプレシン(AVP) rs 857240(CCに対するCT/TT)の遺伝子型による、セプシスの白人被検体のコホートのベースライン特性。年齢とAPACHE IIスコアについては、データは百分位数の25位、中間、百分位数の75位として与えられる。その他の変数は、すべて、％（Ｎ生存/Ｎ総数）として与えられる。Nは被検体の数。

Figure 2009523456
Table 4.19
Baseline characteristics of a cohort of Caucasian subjects with sepsis by genotype of arginine vasopressin (AVP) rs 857240 (CT / TT for CC). For age and APACHE II scores, data is given as 25th percentile, 75th percentile, and 75th percentile. All other variables are given as% (N survival / N total). N is the number of subjects.
Figure 2009523456

表4.20は、AVP rs 857240に関する重要なSNP-表現型関連を要約したものである。AVP rs 857240のTT又はCT遺伝子型を持つ被検体は、上昇した生存率(P=0.0697)、有意により長い生存日数(P=0.0398)、有意により大きい、イノトロープの生存解放日数(P=0.0457)、血液凝固機能不全の生存解放日数(P=0.0382)、INR>1.5(P=0.036)の生存解放日数、急性腎不全の生存解放日数(P=0.0238)、任意の腎不全の生存解放日数(P=0.0087)、腎臓サポートの生存解放日数(P=0.0126)、急性肝不全の生存解放日数(P=0.0292)、および、任意の肝不全の生存解放日数(P=0.0251)を有していた。AVP rs857240のTT又はCT遺伝子型を持つ被検体は、より大きい4つのSIRS基準の４つの生存解放日数(P=0.0555)に対する強い傾向も持っていた。AVP rs857240にAVP rs857240 TT又はCT遺伝子型を持っている白人のセプシスの被検体は、イノトロープ治療の必要性がより低いこと、SIRSの深刻度がより低いこと、器官機能不全（血液凝固機能不全、腎不全、肝不全）のリスクもより低いことを、これらの知見は示している。   Table 4.20 summarizes important SNP-phenotype associations for AVP rs 857240. Subjects with TT or CT genotypes of AVP rs 857240 have an increased survival rate (P = 0.0697), significantly longer days of survival (P = 0.0398), significantly greater innotropic survival days (P = 0.0457) Survival release days of blood coagulation dysfunction (P = 0.0382), survival release days of INR> 1.5 (P = 0.036), survival release days of acute renal failure (P = 0.0238), survival release days of any renal failure ( P = 0.0087), kidney support survival release days (P = 0.0126), acute liver failure survival release days (P = 0.0292), and any liver failure survival release days (P = 0.0251) . Subjects with TT or CT genotypes of AVP rs857240 also had a strong tendency towards 4 survival release days (P = 0.0555) of the larger 4 SIRS criteria. White sepsis subjects with AVP rs857240 to AVP rs857240 TT or CT genotypes have a lower need for inotrope treatment, a lower severity of SIRS, organ dysfunction (blood coagulation dysfunction, These findings indicate that the risk of kidney failure (liver failure) is also lower.

表4.20
セプシスの白人被検体のコホートにおける、アルギニンバソプレシン(AVP) rs 857240(CC対CT/TT)の遺伝子型による器官機能不全の生存解放日数(DAF)。２８日間の生存率を除いて、全ての変数は百分位数の25位、中央値、百分位数の75位として与えられる。２８日間の生存率に関しては、データは、％（Ｎ生存/Ｎ総数）として与えられる。Nは被検体の数。

Figure 2009523456
Table 4.20
Days of survival and release (DAF) of organ dysfunction due to genotype of arginine vasopressin (AVP) rs 857240 (CC vs. CT / TT) in a cohort of white subjects with sepsis. With the exception of the 28-day survival rate, all variables are given as 25th percentile, median, and 75th percentile. For 28 day survival, data is given as% (N survival / N total). N is the number of subjects.
Figure 2009523456

2.2.2.2 敗血症ショック−白人種   2.2.2.2 Septic shock-Caucasian species

表4.21は、AVP rs857240で首尾よく遺伝子型が同定された、373名の敗血症ショックの白人被検体のベースライン特性（年齢、性別、APACHE IIスコア、内科対外科診断）を示している。ICU入院時には遺伝子型群間に有意な差異は検出されなかった。   Table 4.21 shows the baseline characteristics (age, gender, APACHE II score, medical versus surgical diagnosis) of 373 septic shock Caucasian subjects who were successfully genotyped with AVP rs857240. No significant differences were detected between genotype groups at the time of ICU admission.

表4.21
アルギニンバソプレシン(AVP) rs 857240(CC対CT/TT)の遺伝子型による、敗血症ショックの白人被検体のコホートのベースライン特性。年齢とAPACHE IIスコアについては、データは百分位数の25位、中間、百分位数の75位として与えられる。その他の変数は、すべて、％（Ｎ生存/Ｎ総数）として与えられる。Nは被検体の数。

Figure 2009523456
Table 4.21
Baseline characteristics of a cohort of white subjects with septic shock by genotype of arginine vasopressin (AVP) rs 857240 (CC vs CT / TT). For age and APACHE II scores, data is given as 25th percentile, 75th percentile, and 75th percentile. All other variables are given as% (N survival / N total). N is the number of subjects.
Figure 2009523456

表4.22はAVP rs 857240に関する重要なSNP-表現型関連を要約したものである。AVP rs 857240のTT又はCT遺伝子型を持つ被検体は、上昇した生存率(P=0.091)、有意により長い生存日数(P=0.0467)、有意により大きい、イノトロープの生存解放日数(P=0.0416)、急性腎不全の生存解放日数(P=0.0114)、任意の腎不全の生存解放日数(P=0.0052)、腎臓サポートの生存解放日数(P=0.0266)、急性肝不全の生存解放日数(P=0.0190)、および、任意の肝不全の生存解放日数(P=0.0115)を有していた。AVP rs857240のTT又はCT遺伝子型を持つ被検体は、より小さい5μg/min超の用量での昇圧剤の生存解放日数(P=0.0895)、および、より小さい15μg/min超の用量での昇圧剤の生存解放日数(P=0.0747)、より小さい4つのSIRS基準のうちの４つの生存解放日数(P=0.0771)に対する強い傾向も持っていた。AVP rs857240にTT又はCT遺伝子型を持っている白人の敗血症ショックの被検体は、昇圧剤及びイノトロープ治療の必要度はより低いこと、より少ないSIRSを有すること、器官機能不全（腎不全、肝不全）のリスクもより低いことを、これらの知見は示している。   Table 4.22 summarizes important SNP-phenotype associations for AVP rs 857240. Subjects with a TT or CT genotype of AVP rs 857240 have an increased survival rate (P = 0.091), significantly longer days of survival (P = 0.0467), significantly greater days of survival of inotropes (P = 0.0416) Survival and release days for acute renal failure (P = 0.0114), Survival and release days for any renal failure (P = 0.0052), Survival and release days for kidney support (P = 0.0266), Survival and release days for acute liver failure (P = 0.0190), and any liver failure survival and release days (P = 0.0115). Subjects with TT or CT genotypes of AVP rs857240 are vasopressor survival days (P = 0.0895) at smaller doses greater than 5 μg / min and vasopressors at doses smaller than 15 μg / min There was also a strong trend towards survival and release days (P = 0.0747), 4 of 4 smaller SIRS criteria (P = 0.0771). Caucasian septic shock subjects with TT or CT genotypes in AVP rs857240 have lower need for vasopressor and inotrope treatment, have less SIRS, organ dysfunction (renal failure, liver failure) These findings show that the risk of) is also lower.

表4.22
敗血症ショックの白人被検体のコホートにおける、アルギニンバソプレシン(AVP) rs 857240(CC対CT/TT)の遺伝子型による器官機能不全の生存解放日数(DAF)。２８日間生存率を除いて、全ての変数は百分位数の25位、中間、百分位数の75位として与えられる。２８日間生存率に関しては、データは、％（Ｎ生存/Ｎ総数）として与えられる。Nは被検体の数。

Figure 2009523456
Table 4.22
Days of survival (DAF) of organ dysfunction due to genotype of arginine vasopressin (AVP) rs 857240 (CC vs CT / TT) in a cohort of white subjects with septic shock. With the exception of the 28-day survival rate, all variables are given as the 25th percentile, the middle, and the 75th percentile. For 28-day survival, data is given as% (N survival / N total). N is the number of subjects.
Figure 2009523456

2.2.3 AVP rs857242
2.2.2.1 全身性炎症反応症候群−白人種 2.2.3 AVP rs857242
2.2.2.1 Systemic inflammatory response syndrome-Caucasian species

表4.23は、AVP rs857242で首尾よく遺伝子型が同定された、722名の全身性炎症反応症候群の白人被検体のベースライン特性（年齢、性別、APACHE IIスコア、内科対外科診断、入院時セプシス、任意時点におけるセプシス、入院時敗血症ショック、および、任意時点における敗血症ショック）を示している。ICU入院時に遺伝子型群間において有意な差異が検出された(APACHE II)。   Table 4.23 shows baseline characteristics (age, gender, APACHE II score, internal versus surgical diagnosis, sepsis on admission, 722) of white subjects with systemic inflammatory response syndrome that were successfully genotyped with AVP rs857242. Sepsis at any time, septic shock at admission, and septic shock at any time). Significant differences were detected between genotype groups on admission to ICU (APACHE II).

表4.23
アルギニンバソプレシン(AVP) rs 857242(AC/AA対CC)の遺伝子型による、全身性炎症反応症候群の白人被検体のコホートのベースライン特性。年齢とAPACHE IIスコアについては、データは百分位数の25位、中央値、百分位数の75位として与えられる。その他の変数は、すべて、％（Ｎ生存/Ｎ総数）として与えられる。Nは被検体の数。

Figure 2009523456
Table 4.23
Baseline characteristics of a cohort of Caucasian subjects with systemic inflammatory response syndrome by genotype of arginine vasopressin (AVP) rs 857242 (AC / AA vs. CC). For age and APACHE II score, data are given as 25th percentile, median, 75th percentile. All other variables are given as% (N survival / N total). N is the number of subjects.
Figure 2009523456

図５と表4.24は、AVP rs 857242に関する重要なSNP-表現型関連を要約したものである。AVP rs 1857242のAC又はAA遺伝子型を持つ被検体は、有意に上昇した生存率 (P=0.0108)、有意により長い生存日数(P=0.0032)、及び有意により大きい、5μg/min超の用量での昇圧剤の生存解放日数(P=0.0361)、および、15μg/min超の用量での昇圧剤の生存解放日数(P=0.0026)、イノトロープの生存解放日数(P=0.0394)、4つのSIRS基準の３つの生存解放日数（P=0.0170）、4つのSIRS基準の４つの生存解放日数(P=0.0043)、神経系機能不全の生存解放日数(P=0.033)、血液凝固機能不全の生存解放日数(P<0.001)、急性腎不全の生存解放日数(P=0.0341)、任意の腎不全の生存解放日数(P=0.0127)、腎臓サポートの生存解放日数(P=0.0017)、急性肝不全の生存解放日数(P=0.0013)、および、任意の肝不全の生存解放日数(0.0021)を有していた。AVP rs857242 AC又はAAの個体は、（より大きい）昇圧剤の生存解放日数(P=0.0752)、2μg/min超の用量での昇圧剤の生存解放日数(P=0.0524)、４つのSIRS基準のうちの２つの生存解放日数(P=0.059)、INR>1.5の生存解放日数(P=0.0679)に対する強い傾向も示した。AVP rs857242にAC又はAA遺伝子型を持っている白人のＳＩＲＳの被検体は、昇圧剤及びイノトロープ治療の必要度がより低いこと、SIRSの深刻度がより低いこと、及び器官機能不全（神経系機能不全、血液凝固機能不全、腎不全、肝不全）のリスクがより低いことを、これらの知見は示している。   Figure 5 and Table 4.24 summarize the important SNP-phenotype associations for AVP rs 857242. Subjects with an AC or AA genotype of AVP rs 1857242 have a significantly increased survival rate (P = 0.0108), significantly longer survival days (P = 0.0032), and significantly greater doses greater than 5 μg / min. Vasopressor survival / release days (P = 0.0361), and vasopressor survival / release days (P = 0.0026) at doses> 15 μg / min, inotrope survival / release days (P = 0.0394), 4 SIRS criteria 3 survival / release days (P = 0.0170), 4 SIRS criteria 4 survival / release days (P = 0.0043), nervous system dysfunction survival / release days (P = 0.033), blood coagulation dysfunction survival / release days (P <0.001), survival and release days for acute renal failure (P = 0.0341), survival and release days for any renal failure (P = 0.0127), survival and release days for kidney support (P = 0.0017), survival for acute liver failure It had days of release (P = 0.0013) and any days of survival release of liver failure (0.0021). Individuals with AVP rs857242 AC or AA have (greater) vasopressor survival / release days (P = 0.0752), vasopressor survival / release days (P = 0.0524) at doses greater than 2 μg / min, 4 SIRS criteria Two of them also showed a strong tendency towards survival / release days (P = 0.059), INR> 1.5 survival / release days (P = 0.0679). Caucasian SIRS subjects with an AC or AA genotype at AVP rs857242 have a lower need for vasopressor and inotrope treatment, a lower severity of SIRS, and organ dysfunction (neural function) These findings indicate a lower risk of failure, blood coagulation dysfunction, kidney failure, liver failure).

表4.24
全身性炎症反応症候群の白人被検体のコホートにおける、アルギニンバソプレシン(AVP) rs 857242(AC/AA対CC)の遺伝子型による器官機能不全の生存解放日数(DAF)。２８日生存率を除いて、全ての変数は百分位数の25位、中央値、百分位数の75位として与えられる。２８日生存率に関しては、データは、％（Ｎ生存/Ｎ総数）として与えられる。Nは被検体の数。

Figure 2009523456
Table 4.24
Days of survival and release of organ dysfunction (DAF) due to genotype of arginine vasopressin (AVP) rs 857242 (AC / AA vs. CC) in a cohort of Caucasian subjects with systemic inflammatory response syndrome. Except for the 28-day survival rate, all variables are given as 25th percentile, median, and 75th percentile. For 28-day survival, data is given as% (N survival / N total). N is the number of subjects.
Figure 2009523456

2.2.3.2 セプシス−白人種   2.2.3.2 Sepsis-Caucasian species

表4.25 はAVP rs857242で首尾よく遺伝子型が同定された、567名のセプシスの白人被検体のコホートのベースライン特性（年齢、性別、APACHE IIスコア、内科対外科診断、入院時ショック、および、任意時点における敗血症ショック）を示している。ICU入院時には遺伝子型群間に有意な差異は検出されなかった。   Table 4.25 shows cohort baseline characteristics (age, gender, APACHE II score, internal versus surgical diagnosis, hospital admission shock, and randomization) of 567 sepsis Caucasian subjects who were successfully genotyped with AVP rs857242 Septic shock at the time). No significant differences were detected between genotype groups at the time of ICU admission.

表4.25
アルギニンバソプレシン(AVP) rs 857242(AC/AA対CC)の遺伝子型による、セプシスの白人被検体のコホートのベースライン特性。年齢とAPACHE IIスコアについては、データは百分位数の25位、中央値、百分位数の75位として与えられる。その他の変数は、すべて、％（Ｎ生存/Ｎ総数）として与えられる。Nは被検体の数。

Figure 2009523456
Table 4.25
Baseline characteristics of a cohort of sepsis white subjects by genotype of arginine vasopressin (AVP) rs 857242 (AC / AA vs CC). For age and APACHE II score, data are given as 25th percentile, median, 75th percentile. All other variables are given as% (N survival / N total). N is the number of subjects.
Figure 2009523456

図６と表4.26は、AVP rs 857242に関する重要なSNP-表現型関連を要約したものである。AVP rs 857242のAC又はAA遺伝子型を持つ被検体は、有意に上昇した生存率(P=0.0220)、有意により長い生存日数 (P=0.0059)、及び有意に（より大きい）、15μg/min超の用量での昇圧剤の生存解放日数(P=0.0078)、4つのSIRS基準の３つの生存解放日数（P=0.0219）、4つのSIRS基準の４つの生存解放日数(P=0.0058)、血液凝固機能不全の生存解放日数(P=0.0012)、急性腎不全の生存解放日数(P=0.0116)、任意の腎不全の生存解放日数(P=0.0089)、腎臓サポートの生存解放日数(P=0.0104)、急性肝不全の生存解放日数(P=0.0013)、および、任意の肝不全の生存解放日数(P=0.0014)を有していた。AVP rs857242 AC又はAA遺伝子型の個体は、より大きい、イノトロープの生存解放日数(P=0.0646)、INR>1.5の生存解放日数(P=0.0636)及び神経系機能不全の生存解放日数(P=0.0803)に対する強い傾向も有していた。これらの知見は、AVP rs857242にAVP rs857242 AC又はAA遺伝子型をもつセプシスの白人被検体は、昇圧剤及びイノトロープ治療の必要性がより小さいこと、SIRSの深刻度もより低いこと、及び、器官機能不全（神経系機能不全、血液凝固機能不全、腎不全、肝不全）のリスクもより低いことを示している。   Figure 6 and Table 4.26 summarize the important SNP-phenotype associations for AVP rs 857242. Subjects with an AC or AA genotype of AVP rs 857242 have significantly increased survival (P = 0.0220), significantly longer survival (P = 0.0059), and significantly (greater than) greater than 15 μg / min Pressurization survival release days (P = 0.0078) at 4 doses, 3 SIRS criteria 3 survival release days (P = 0.0219), 4 SIRS criteria 4 survival release days (P = 0.0058), blood clotting Dysfunction survival release days (P = 0.0012), acute kidney failure survival release days (P = 0.0116), any renal failure survival release days (P = 0.0089), kidney support survival release days (P = 0.0104) , Days of survival and release of acute liver failure (P = 0.0013), and days of survival and release of any liver failure (P = 0.0014). Individuals with AVP rs857242 AC or AA genotypes are larger, inotrope survival release days (P = 0.0646), INR> 1.5 survival release days (P = 0.0636) and nervous system dysfunction survival release days (P = 0.0803). ). These findings indicate that sepsis Caucasian subjects with AVP rs857242 and AVP rs857242 AC or AA genotypes have less need for pressor and inotrope treatment, lower severity of SIRS, and organ function It also indicates a lower risk of failure (nervous dysfunction, blood coagulation dysfunction, renal failure, liver failure).

表4.26
セプシスの白人被検体のコホートにおける、アルギニンバソプレシン(AVP) rs 857242(AC/AA対CC)の遺伝子型による器官機能不全の生存解放日数(DAF)。２８日生存率以外の全ての変数は百分位数の25位、中央値、百分位数の75位として与えられる。２８日生存率に関しては、データは、％（Ｎ生存/Ｎ総数）として与えられる。Nは被検体の数。

Figure 2009523456
Table 4.26
Days of survival and release of organ dysfunction (DAF) due to genotype of arginine vasopressin (AVP) rs 857242 (AC / AA vs. CC) in a cohort of white subjects with sepsis. All variables other than the 28-day survival rate are given as 25th percentile, median, and 75th percentile. For 28-day survival, data is given as% (N survival / N total). N is the number of subjects.
Figure 2009523456

2.2.3.3 敗血症ショック−白人種   2.2.3.3 Septic shock-Caucasian species

表4.27はAVP rs857242で首尾よく遺伝子型が同定された、368名の敗血症ショックの白人被検体のベースライン特性（年齢、性別、APACHE IIスコア、内科対外科診断）を示している。ICU入院時には遺伝子型群間に有意な差異は検出されなかった。   Table 4.27 shows the baseline characteristics (age, gender, APACHE II score, medical versus surgical diagnosis) of 368 septic shock Caucasian subjects who were successfully genotyped with AVP rs857242. No significant differences were detected between genotype groups at the time of ICU admission.

表4.27
アルギニンバソプレシン(AVP) rs 857242(AC/AA対CC)の遺伝子型による、敗血症ショックの白人被検体のコホートのベースライン特性。年齢とAPACHE IIスコアについては、データは百分位数の25位、中央値、百分位数の75位として与えられる。その他の変数は、すべて、％（Ｎ生存/Ｎ総数）として与えられる。Nは被検体の数。

Figure 2009523456
Table 4.27
Baseline characteristics of a cohort of white subjects with septic shock by genotype of arginine vasopressin (AVP) rs 857242 (AC / AA vs. CC). For age and APACHE II score, data are given as 25th percentile, median, 75th percentile. All other variables are given as% (N survival / N total). N is the number of subjects.
Figure 2009523456

図７と表4.28は、AVP rs 857242に関する重要なSNP-表現型関連を要約したものである。AVP rs 857242のAC又はAA遺伝子型を持つ被検体は、有意に上昇した生存率(P=0.0466)、有意により長い生存日数(P=0.0129)、及び有意により大きい、15μg/min超の用量での昇圧剤の生存解放日数(P=0.0032)、4つのSIRS基準の４つの生存解放日数（P=0.0146）、神経系機能不全の生存解放日数(P=0.0365)、血液凝固機能不全の生存解放日数(P=0.0027)、急性腎不全の生存解放日数(P=0.0103)、任意の腎不全の生存解放日数(P=0.0063)、腎臓サポートの生存解放日数(P=0.0165)、急性肝不全の生存解放日数(P=0.0013)、および、任意の肝不全の生存解放日数(P<0.0014)を有していた。AVP rs 857242のAC又はAA遺伝子型を持つ被検体は、2μg/min超の用量での昇圧剤の生存解放日数(P=0.0839)、5μg/min超の用量での昇圧剤の生存解放日数(P=0.054)、INR>1.5の生存解放日数(P=0.0549)、および、イノトロープの生存解放日数（P=0.0592）に対する強い傾向も有していた。これらの知見は、AVP rs857242にAVP rs857242 AC又はAA遺伝子型をもつ敗血症ショックの白人検体は、昇圧剤及びイノトロープ治療の必要性がより低いこと、SIRSの深刻度がより大きいこと、及び、器官機能不全（神経系機能不全、血液凝固機能不全、腎不全、肝不全）のリスクがより低いことを示している。   Figure 7 and Table 4.28 summarize the important SNP-phenotype associations for AVP rs 857242. Subjects with an AC or AA genotype of AVP rs 857242 have significantly increased survival (P = 0.0466), significantly longer survival (P = 0.0129), and significantly greater doses greater than 15 μg / min. Vasopressor survival and release days (P = 0.0032), 4 SIRS criteria 4 survival release days (P = 0.0146), nervous system dysfunction survival release days (P = 0.0365), blood coagulation dysfunction survival release Days of survival (P = 0.0027), days of survival and release of acute renal failure (P = 0.0103), days of survival and release of any renal failure (P = 0.0063), days of survival and release of kidney support (P = 0.0165), of acute liver failure Survival release days (P = 0.0013) and any liver failure survival release days (P <0.0014). Subjects with an AC or AA genotype of AVP rs 857242 are days of vasopressor survival release at doses greater than 2 μg / min (P = 0.0839), days of vasopressor survival release at doses greater than 5 μg / min ( P = 0.054), INR> 1.5 survival and release days (P = 0.0549), and inotrope survival release days (P = 0.0592). These findings indicate that white subjects with septic shock with AVP rs857242 and AVP rs857242 AC or AA genotypes have a lower need for pressor and inotrope treatment, greater severity of SIRS, and organ function It indicates a lower risk of failure (nervous dysfunction, blood coagulation dysfunction, renal failure, liver failure).

表4.28
敗血症ショックの白人被検体のコホートにおける、アルギニンバソプレシン(AVP) rs 857242(AC/AA対CC)の遺伝子型による器官機能不全の生存解放日数(DAF)。２８日生存率を以外の全ての変数は百分位数の25位、中央値、百分位数の75位として与えられる。２８日生存率に関しては、データは、％（Ｎ生存/Ｎ総数）として与えられる。Nは被検体の数。

Figure 2009523456
Table 4.28
Days of survival and release of organ dysfunction (DAF) due to genotype of arginine vasopressin (AVP) rs 857242 (AC / AA vs. CC) in a cohort of white subjects with septic shock. All variables except the 28-day survival rate are given as 25th percentile, median, and 75th percentile. For 28-day survival, data is given as% (N survival / N total). N is the number of subjects.
Figure 2009523456

アルギニンバソプレシン受容体1a(AVPR1A)
2.3.1 AVPR1A rs1495027
2.3.1.1 敗血症ショック−白人種 Arginine vasopressin receptor 1a (AVPR1A)
2.3.1 AVPR1A rs1495027
2.3.1.1 Septic shock-Caucasian species

表4.29 はAVPR1A rs1495027(CC対CT/TT)で首尾よく遺伝子型が同定された、361名の敗血症ショックの白人被検体のベースライン特性（年齢、性別、APACHE IIスコア、内科対外科診断）を示している。ICU入院時の二つの遺伝子型群間では有意な差異は検出されなかった。   Table 4.29 shows the baseline characteristics (age, gender, APACHE II score, internal vs surgical diagnosis) of 361 septic shock white subjects who were successfully genotyped with AVPR1A rs1495027 (CC vs CT / TT) Show. No significant difference was detected between the two genotype groups on admission to ICU.

表4.29
アルギニンバソプレシン(AVP) 受容体1a(AVPR1A)rs 1495027(CC対CT/TT)の遺伝子型による、敗血症ショックの白人被検体のコホートのベースライン特性。年齢とAPACHE IIスコアについては、データは百分位数の25位、中央値、百分位数の75位として与えられる。その他の変数は、すべて、％（Ｎ生存/Ｎ総数）として与えられる。Nは被検体の数。

Figure 2009523456
Table 4.29
Baseline characteristics of a cohort of Caucasian subjects with septic shock by genotype of arginine vasopressin (AVP) receptor 1a (AVPR1A) rs 1495027 (CC vs. CT / TT). For age and APACHE II score, data are given as 25th percentile, median, 75th percentile. All other variables are given as% (N survival / N total). N is the number of subjects.
Figure 2009523456

表4.30はAVPR1A rs1495027に関する重要なSNP-表現型関連を要約したものである。AVPR1A rs1495027 CT又はTT遺伝子型をもつ被検体は、有意により大きい腎臓サポートの生存解放日数(P=0.0325)を有していた。AVPR1A rs1495027 CT又はTT遺伝子型をもつ被検体は、より大きい、5μg/minの用量での昇圧剤の生存解放日数(P=0.0832)及び4つのSIRS基準の二つの生存解放日数（P=0.0958）に対する強い傾向も有していた。これらの知見は、AVPR1A rs1495027にCT又はTT遺伝子型をもつ敗血症ショックの白人被検体は、昇圧剤の必要性がより低いこと、SIRS及び機関機能不全（腎不全）の危険が低下されていることを示している。   Table 4.30 summarizes important SNP-phenotype associations for AVPR1A rs1495027. Subjects with the AVPR1A rs1495027 CT or TT genotype had significantly greater kidney support survival days (P = 0.0325). Subjects with AVPR1A rs1495027 CT or TT genotype are larger, pressor release survival days (P = 0.0832) at a dose of 5 μg / min and two survival release days of 4 SIRS criteria (P = 0.0958) Also had a strong tendency to These findings indicate that white subjects with septic shock with CT or TT genotype in AVPR1A rs1495027 have a lower need for pressor agents and a reduced risk of SIRS and engine dysfunction (renal failure) Is shown.

表4.30
敗血症ショックの白人被検体のコホートにおける、アルギニンバソプレシン受容体1a(AVPR1A) rs 1495027(CC対CT/TT)の遺伝子型による器官機能不全の生存解放日数(DAF)。データは百分位数の25位、中央値、百分位数の75位として与えられる。Nは被検体の数。

Figure 2009523456
Table 4.30
Days of survival (DAF) of organ dysfunction due to genotype of arginine vasopressin receptor 1a (AVPR1A) rs 1495027 (CC vs. CT / TT) in a cohort of white subjects with septic shock. Data are given as 25th percentile, median, and 75th percentile. N is the number of subjects.
Figure 2009523456

2.3.2 AVPR1A rs3803107
2.3.2.1 全身性炎症反応症候群−白人種 2.3.2 AVPR1A rs3803107
2.3.2.1 Systemic inflammatory response syndrome-Caucasian species

表4.31は、AVPR1A rs3803107で首尾よく遺伝子型が同定された(CT/TT対CC)、729名のＳＩＲＳの白人被検体のベースライン特性（年齢、性別、APACHE IIスコア、内科対外科診断、入院時セプシス、任意時点におけるセプシス、入院時ショック、および、任意時点における敗血症ショック）を示している。ICU入院時には２つの遺伝子型群間に有意な差異は検出されなかった。   Table 4.31 shows baseline characteristics (age, gender, APACHE II score, medical vs surgical diagnosis, hospitalization) of 729 SIRS Caucasian subjects who were successfully genotyped with AVPR1A rs3803107 (CT / TT vs CC) Time sepsis, sepsis at any time, shock at admission, and septic shock at any time). No significant differences were detected between the two genotype groups on admission to ICU.

表4.31
アルギニンバソプレシン受容体1a(AVPR1A) rs 3803107(CC/CT対TT)の遺伝子型による、全身性炎症反応症候群の白人被検体のコホートのベースライン特性。年齢とAPACHE IIスコアについては、データは百分位数の25位、中央値、百分位数の75位として与えられる。その他の変数は、すべて、％（Ｎ生存/Ｎ総数）として与えられる。Nは被検体の数。

Figure 2009523456
Table 4.31
Baseline characteristics of a cohort of Caucasian subjects with systemic inflammatory response syndrome by genotype of arginine vasopressin receptor 1a (AVPR1A) rs 3803107 (CC / CT vs TT). For age and APACHE II score, data are given as 25th percentile, median, 75th percentile. All other variables are given as% (N survival / N total). N is the number of subjects.
Figure 2009523456

図８と表4.32は、AVPR1A rs 3803107に関する重要なSNP-表現型関連を要約したものである。AVPR1A rs 3803107のCC又はCT遺伝子型を持つ被検体は、28日生存率の上昇(P=0.0709)、有意により長い生存日数(P=0.0468)、有意により大きい昇圧剤の生存解放日数(P=0.0270)、より大きい、2μg/minの用量での昇圧剤の生存解放日数(P=0.0286)、5μg/minの用量での昇圧剤の生存解放日数(P=0.0163)、循環器機能不全の生存解放日数(P=0.0304)及び呼吸器機能不全の生存解放日数(P=0.0476)に対する強い傾向を有していた。AVPR1A rs 3803107のCC又はCT遺伝子型を持つ被検体は、より大きい、イノトロープの生存解放日数(P=0.0966)、４つのSIRS基準の４つの生存解放日数（P=0.0621）、人工呼吸器の生存解放日数(P=0.0763)及び急性肝不全の生存解放日数(P=0.0871)に対する強い傾向も有していた。AVPR1A rs 3803107にCC又はCT遺伝子型を持っている白人のＳＩＲＳの被検体は、昇圧剤治療の必要性がより小さいこと、SIRS及び器官機能不全（循環器系、呼吸器、肝臓）のリスクが低下されていることを、これらの知見は示している。   Figure 8 and Table 4.32 summarize the important SNP-phenotype associations for AVPR1A rs 3803107. Subjects with CC or CT genotype of AVPR1A rs 3803107 have an increased 28-day survival rate (P = 0.0709), significantly longer survival days (P = 0.0468), significantly greater pressor survival time (P = 0.0270), greater days of pressor survival and release at a dose of 2 μg / min (P = 0.0286), days of pressor survival at a dose of 5 μg / min (P = 0.0163), survival of cardiovascular dysfunction There was a strong trend towards days released (P = 0.0304) and days of survival and release of respiratory dysfunction (P = 0.0476). Subjects with CC or CT genotype of AVPR1A rs 3803107 are larger, inotrope survival days (P = 0.0966), 4 SIRS criteria, 4 survival release days (P = 0.0621), ventilator survival There was also a strong trend towards the days of release (P = 0.0763) and the days of survival and release of acute liver failure (P = 0.0871). Caucasian SIRS subjects with CC or CT genotypes in AVPR1A rs 3803107 have a lower need for vasopressor treatment and are at risk for SIRS and organ dysfunction (cardiovascular system, respiratory system, liver) These findings show that it has been reduced.

表4.32
全身性炎症反応症候群の白人被検体のコホートにおける、アルギニンバソプレシン受容体1a(AVPR1A)rs 3803107(CC/CT対TT)の遺伝子型による器官機能不全の生存解放日数(DAF)。２８日生存率以外の全ての変数は百分位数の25位、中央値、百分位数の75位として与えられる。２８日生存率に関しては、データは、％（Ｎ生存/Ｎ総数）として与えられる。Nは被検体の数。

Figure 2009523456
Table 4.32
Days of survival and release of organ dysfunction (DAF) due to genotypes of arginine vasopressin receptor 1a (AVPR1A) rs 3803107 (CC / CT vs TT) in a cohort of Caucasian subjects with systemic inflammatory response syndrome. All variables other than the 28-day survival rate are given as 25th percentile, median, and 75th percentile. For 28-day survival, data is given as% (N survival / N total). N is the number of subjects.
Figure 2009523456

2.3.2.2 全身性炎症反応症候群−アジア人種   2.3.2.2 Systemic inflammatory response syndrome-Asian race

表4.33は、AVPR1A rs3803107で首尾よく遺伝子型が同定された(C対T)、108名のＳＩＲＳのアジア系被検体のベースライン特性（年齢、性別、APACHE IIスコア、内科対外科診断、入院時セプシス、任意時点におけるセプシス、入院時敗血症ショック、および、任意時点における敗血症ショック）を示している。ICU入院時には２つのアレル群間に有意な差異は検出されなかった。   Table 4.33 shows baseline characteristics of 108 Asian SIRS subjects (age, gender, APACHE II score, medical vs surgical diagnosis, admission) with AVPR1A rs3803107 successfully genotyped (C vs T) Sepsis, sepsis at any time, septic shock at admission, and septic shock at any time). No significant difference was detected between the two allele groups at the time of ICU admission.

表4.33
アルギニンバソプレシン受容体1a(AVPR1A) rs 3803107(C対T)の遺伝子型による、全身性炎症反応症候群のアジア系被検体のコホートのベースライン特性。年齢とAPACHE IIスコアについては、データは百分位数の25位、中央値、百分位数の75位として与えられる。その他の変数は、すべて、％（Ｎ生存/Ｎ総数）として与えられる。Nは被検体の数。

Figure 2009523456
Table 4.33
Baseline characteristics of a cohort of Asian subjects with systemic inflammatory response syndrome by genotype of arginine vasopressin receptor 1a (AVPR1A) rs 3803107 (C vs. T). For age and APACHE II score, data are given as 25th percentile, median, 75th percentile. All other variables are given as% (N survival / N total). N is the number of subjects.
Figure 2009523456

図９と表4.34は、AVPR1A rs 3803107に関する重要なSNP-表現型関連を要約したものである。Cアレルをもつ被検体は、有意に上昇した２８日生存率 (P=0.0377)、有意により長い生存日数(P=0.0206)、有意により大きい昇圧剤の生存解放日数(P=0.0386)、より大きい、2μg/minの用量での昇圧剤の生存解放日数(P=0.0386)、5μg/minの用量での昇圧剤の生存解放日数(P=0.0296)及び15μg/minの用量での昇圧剤の生存解放日数(P=0.0132)、イノトロープの生存解放日数(P=0.0379)、４つのSIRS基準の４つの生存解放日数（P=0.0494）、循環器機能不全の生存解放日数(P=0.0365)、呼吸器機能不全の生存解放日数(P=0.0214)、人工呼吸器の生存解放日数(P=0.0411)、神経系機能不全の生存解放日数（P＝0.0488）及びINR>1.5の生存解放日数(P=0.0296)を有していた。AVPR1A rs 3803107Cアレルをもつ被検体は、より大きい任意の肝不全の生存解放日数(P=0.0894)に対する強い傾向も有していた。AVPR1A rs 3803107にCアレルを持っているアジア系のＳＩＲＳの被検体は、昇圧剤の必要性がより小さいこと、SIRS及び器官機能不全（循環器系、呼吸器、神経系、肝臓）のリスクが低下されていることを、これらの知見は示している。   Figure 9 and Table 4.34 summarize the important SNP-phenotype associations for AVPR1A rs 3803107. Subjects with the C allele had a significantly elevated 28-day survival rate (P = 0.0377), significantly longer survival days (P = 0.0206), significantly greater pressor survival time (P = 0.0386), greater Pressurizer survival and release days at a dose of 2 μg / min (P = 0.0386), Pressurizer survival and release days at a dose of 5 μg / min (P = 0.0296), and pressor survival at a dose of 15 μg / min Liberation days (P = 0.0132), Inotropic survival / release days (P = 0.0379), 4 SIRS criteria, 4 survival / release days (P = 0.0494), Circulatory dysfunction survival / release days (P = 0.0365), Breathing Survival and release days for organ dysfunction (P = 0.0214), survival and release days for ventilator (P = 0.0411), survival and release days for nervous system dysfunction (P = 0.0488), and survival and release days for INR> 1.5 (P = 0.0296). Subjects with the AVPR1A rs 3803107C allele also had a strong tendency for any larger liver failure survival and release days (P = 0.0894). Asian SIRS subjects with the C allele in AVPR1A rs 3803107 have a lower need for pressor agents and are at risk for SIRS and organ dysfunction (circulatory, respiratory, nervous, liver) These findings show that it has been reduced.

表4.34
全身性炎症反応症候群のアジア系被検体のコホートにおける、アルギニンバソプレシン受容体1a(AVPR1A)rs 3803107(C対T)のアレルによる器官機能不全の生存解放日数(DAF)。２８日生存率以外の全ての変数は百分位数の25位、中央値、百分位数の75位として与えられる。２８日生存率に関しては、データは、％（Ｎ生存/Ｎ総数）として与えられる。Nは被検体の数。

Figure 2009523456
Table 4.34
Days of survival and release of organ dysfunction (DAF) due to the allele of arginine vasopressin receptor 1a (AVPR1A) rs 3803107 (C vs. T) in a cohort of Asian subjects with systemic inflammatory response syndrome. All variables other than the 28-day survival rate are given as 25th percentile, median, and 75th percentile. For 28-day survival, data is given as% (N survival / N total). N is the number of subjects.
Figure 2009523456

2.3.3 AVPR1A rs10877970
2.3.3.1 全身性炎症反応症候群−白人種 2.3.3 AVPR1A rs10877970
2.3.3.1 Systemic inflammatory response syndrome-Caucasian species

表4.35は、AVPR1A rs10877970で首尾よく遺伝子型が同定された(CC対TT/CT)、725名の全身性炎症反応症候群の白人被検体のベースライン特性（年齢、性別、APACHE IIスコア、内科対外科診断、入院時セプシス、任意時点におけるセプシス、入院時敗血症ショック、及び、任意時点における敗血症ショック）を示している。ICU入院時には２つの遺伝子型群間に有意な差異は検出されなかった。   Table 4.35 shows baseline characteristics (age, gender, APACHE II score, internal vs. medical) of 725 systemic inflammatory response syndrome white subjects who were successfully genotyped with AVPR1A rs10877970 (CC vs TT / CT) Surgical diagnosis, sepsis on admission, sepsis at any time, septic shock at admission, and septic shock at any time). No significant differences were detected between the two genotype groups on admission to ICU.

表4.35
アルギニンバソプレシン受容体1a(AVPR1A) rs 10877970(CC対TT/CT)の遺伝子型による、全身性炎症反応症候群の白人被検体のコホートのベースライン特性。年齢とAPACHE IIスコアについては、データは百分位数の25位、中央値、百分位数の75位として与えられる。その他の変数は、すべて、％（Ｎ生存/Ｎ総数）として与えられる。Nは被検体の数。

Figure 2009523456
Table 4.35
Baseline characteristics of a cohort of Caucasian subjects with systemic inflammatory response syndrome by genotype of arginine vasopressin receptor 1a (AVPR1A) rs 10877970 (CC vs TT / CT). For age and APACHE II score, data are given as 25th percentile, median, 75th percentile. All other variables are given as% (N survival / N total). N is the number of subjects.
Figure 2009523456

表4.36は、AVPR1A rs10877970に関する重要なSNP-表現型関連を要約したものである。AVPR1A rs10877970 TT又はCT遺伝子型をもつ被検体では、有意により大きい、急性肺障害の生存解放日数(P=0.0331)、呼吸器機能不全の生存解放日数(P=0.0134)及び人工呼吸器の生存解放日数(P=0.0276)を有していた。AVPR1A rs10877970 TT又はCT遺伝子型をもつ被検体は、より大きい昇圧剤の生存解放日数(P=0.0183)、および、より大きい、2μg/minの用量での昇圧剤の生存解放日数(P=0.0692)及び5μg/minの用量での昇圧剤の生存解放日数(P=0.0575)に対する強い傾向も有していた。これらの知見は、AVPR1A rs10877970にTT又はCT遺伝子型をもつ全身性炎症反応症候群の白人被検体は、昇圧剤の必要性がより小さいこと、急性肺障害及び器官機能不全（呼吸器）のリスクが低下されることを示している。   Table 4.36 summarizes important SNP-phenotype associations for AVPR1A rs10877970. AVPR1A rs10877970 In subjects with TT or CT genotypes, significantly greater survival and release days for acute lung injury (P = 0.0331), survival and release days for respiratory dysfunction (P = 0.0134), and ventilator survival release Had days (P = 0.0276). Subjects with AVPR1A rs10877970 TT or CT genotypes have larger pressor survival time (P = 0.0183) and greater pressor survival time at dose of 2 μg / min (P = 0.0692) And there was also a strong tendency to the days of survival and release of pressor at 5 μg / min dose (P = 0.0575). These findings indicate that Caucasian subjects with systemic inflammatory response syndrome with TT or CT genotypes in AVPR1A rs10877970 have a lower need for pressors, risk of acute lung injury and organ dysfunction (respiratory organs) It shows that it is lowered.

表4.36
全身性炎症反応症候群の白人被検体のコホートにおける、アルギニンバソプレシン受容体1a(AVPR1A)rs 10877970 (CC対TT/CT)の遺伝子型による器官機能不全の生存解放日数(DAF)。データは百分位数の25位、中間、百分位数の75位として与えられる。Nは被検体の数。

Figure 2009523456
Table 4.36
Days of survival (DAF) of organ dysfunction due to genotype of arginine vasopressin receptor 1a (AVPR1A) rs 10877970 (CC vs TT / CT) in a cohort of Caucasian subjects with systemic inflammatory response syndrome. Data is given as 25th percentile, 75th percentile, and 75th percentile. N is the number of subjects.
Figure 2009523456

2.3.3.2 全身性炎症反応症候群−アジア人種   2.3.3.2 Systemic inflammatory response syndrome-Asian race

表4.37は、AVPR1A rs10877970で首尾よく遺伝子型が同定された(C対T)、108名の全身性炎症反応症候群のアジア系被検体のベースライン特性（年齢、性別、APACHE IIスコア、内科対外科診断、入院時セプシス、任意時点におけるセプシス、入院時敗血症ショック、および、任意時点における敗血症ショック）を示している。APACJE IIスコアにおける小さな差異を除き、ICU入院時には２つのアレル群間では有意な差異は検出されなかった。   Table 4.37 shows baseline characteristics (age, gender, APACHE II score, internal vs. surgical) of 108 Asian subjects with systemic inflammatory response syndrome that were successfully genotyped with AVPR1A rs10877970 (C vs. T) Diagnosis, admission sepsis, sepsis at any time, septic shock at admission, and septic shock at any time). With the exception of small differences in APACJE II scores, no significant differences were detected between the two allele groups on admission to ICU.

表4.37
アルギニンバソプレシン受容体1a(AVPR1A) rs 10877970(C対T)のアレルによる、全身性炎症反応症候群のアジア系被検体のコホートのベースライン特性。年齢とAPACHE IIスコアについては、データは百分位数の25位、中央値、百分位数の75位として与えられる。その他の変数は、すべて、％（Ｎ/Ｎ総数）として与えられる。Nは被検体の数。

Figure 2009523456
Table 4.37
Baseline characteristics of a cohort of Asian subjects with systemic inflammatory response syndrome due to the allele of arginine vasopressin receptor 1a (AVPR1A) rs 10877970 (C vs. T). For age and APACHE II score, data are given as 25th percentile, median, 75th percentile. All other variables are given as% (N / N total). N is the number of subjects.
Figure 2009523456

図10と表4.38は、AVPR1A rs10877970に関する重要なSNP-表現型関連を要約したものである。AVPR1A rs10877970 Tアレルをもつ被検体は、上昇した２８日生存率(P=0.0586)、有意により長い生存日数(P=0.0349)、有意により大きい、5μg/minの用量での昇圧剤の生存解放日数(P=0.0417)及び15μg/minの用量での昇圧剤の生存解放日数(P=0.0175)、イノトロープの生存解放日数(P=0.0423)及び呼吸器機能不全の生存解放日数（P=0.0427）に対する強い傾向を有していた。AVPR1A rs10877970 Tアレルをもつ被検体では、より大きい、４つのSIRS基準の４つの生存解放日数(P=0.0655)、循環器機能不全の生存解放日数(P=0.079)、人工呼吸器の生存解放日数(P=0.057)、神経機能不全の生存解放日数(P=0.064)及び任意の肝障害の生存解放日数(P=0.0827)に対する強い傾向も示した。AVPR1A rs10877970にTアレルを持っている全身性炎症反応症候群のアジア系被検体は、昇圧剤の必要度がより低いこと、重症のSIRS及び器官機能不全（循環器、呼吸器、神経系及び肝）のリスクが低下されることを、これらの知見は示している。   Figure 10 and Table 4.38 summarize the important SNP-phenotype associations for AVPR1A rs10877970. Subjects with the AVPR1A rs10877970 T allele had an increased 28-day survival rate (P = 0.0586), significantly longer survival days (P = 0.0349), significantly greater days of vasopressor survival release at a dose of 5 μg / min (P = 0.0417) and 15 μg / min dose pressor survival / release days (P = 0.0175), inotrope survival / release days (P = 0.0423) and respiratory dysfunction survival / release days (P = 0.0427) It had a strong tendency. For subjects with the AVPR1A rs10877970 T allele, the larger 4 SIRS criteria 4 survival release days (P = 0.0655), cardiovascular dysfunction survival release days (P = 0.079), ventilator survival release days (P = 0.057), also showed strong trends for survival and release days of neurological dysfunction (P = 0.064) and survival and release days of any liver injury (P = 0.0827). Asian subjects with systemic inflammatory response syndrome who have the T allele in AVPR1A rs10877970 have lower need for pressors, severe SIRS and organ dysfunction (cardiovascular, respiratory, nervous and liver) These findings show that the risk is reduced.

表4.38
全身性炎症反応症候群のアジア系被検体のコホートにおける、アルギニンバソプレシン受容体1a(AVPR1A)rs 10877970 (C対T)のアレルによる器官機能不全の生存解放日数(DAF)。２８日生存率以外の全ての変数は百分位数の25位、中央値、百分位数の75位として与えられる。２８日生存率に関しては、データは、％（Ｎ生存/Ｎ総数）として与えられる。Nは被検体の数。

Figure 2009523456
Table 4.38
Days of survival and release of organ dysfunction (DAF) due to an allele of arginine vasopressin receptor 1a (AVPR1A) rs 10877970 (C vs. T) in a cohort of Asian subjects with systemic inflammatory response syndrome. All variables other than the 28-day survival rate are given as 25th percentile, median, and 75th percentile. For 28-day survival, data is given as% (N survival / N total). N is the number of subjects.
Figure 2009523456

実施例３：バソプレシンの使用の増加
方法
コホート選択
遺伝子型によってバソプレシンの使用量の増加が予測出来るかどうかを調べるために、敗血症ショックを有する白人被検体のサブセットが、この解析のために選ばれた(N=543)。 Example 3: Method for increasing use of vasopressin
A subset of Caucasian subjects with septic shock was selected for this analysis (N = 543) to see if cohort selection genotypes could predict increased vasopressin usage.

データ解析
データ解析は、すべて、R(R Core Development Group. 2005 R Development Core Team (www.R-project.org)。R: A language and environment for statistical computing. ウイーン、オーストリア、2005)で入手可能な統計解析用パッケージを用いて行われた。カイ二乗検定は、SNPとバソプレシンの使用量の増加との間の有意な関連を同定するため、並びに、事後（post-hoc）多変量調整を必要とするベースライン特性（年齢、性別、入院時のAPACHE IIスコア、内科対外科入院時診断）の同定にも使われた。 Data analysis All data analysis is available in R (R Core Development Group. 2005 R Development Core Team (www.R-project.org). R: A language and environment for statistical computing. Vienna, Austria, 2005) This was done using a statistical analysis package. Chi-square test identifies baseline characteristics (age, gender, admission) to identify significant associations between SNP and increased vasopressin use, as well as post-hoc multivariate adjustments APACHE II score, internal vs. surgical admission diagnosis).

結果
3.1 ロイシル／シスチニルアミノペプチダーゼ(LNPEP)
3.1.1 LNPEP rs18059のCC遺伝子型とバソプレシンの使用との関連 result
3.1 Leucyl / cystinylaminopeptidase (LNPEP)
3.1.1 Association of LNPEP rs18059 CC genotype with vasopressin use

LNPEP遺伝子内のSNP（複数）およびそれらの上流及び下流の直ぐ近傍領域がバソプレシンの使用と連関があるかどうかは知られていなかった。LNPEP rs18059遺伝子型に関しバソプレシン処置を行った被検体(N=73)と、ICU滞在中に何れの時点においてもバソプレシン処置を受けなかった被検体(N=366)とを比較することによって、LNPEP rs18059がバソプレシンの使用と関連があることが分った。LNPEP rs18059遺伝子型を有した敗血症ショック被検体のベースライン特性が表5.1に示されている。ICU入院時には遺伝子型群間に有意な差異は検出されなかった。   It was not known whether the SNPs within the LNPEP gene and their immediate upstream and downstream regions were linked to the use of vasopressin. By comparing a subject who had vasopressin treatment for the LNPEP rs18059 genotype (N = 73) with a subject who had not received vasopressin treatment at any time during the ICU stay (N = 366), the LNPEP rs18059 Has been found to be associated with the use of vasopressin. Baseline characteristics of septic shock subjects with the LNPEP rs18059 genotype are shown in Table 5.1. No significant differences were detected between genotype groups at the time of ICU admission.

表5.1
ロイシル／シスチニルアミノペプチダーゼ(LNPEP) rs 18059遺伝子型による白人ICU敗血症ショック被検体のベースライン特性。年齢とAPACHE IIスコアに関しては、データは百分位数の25位、中央値、百分位数の75位として与えられる。その他の変数は、すべて、％（Ｎ生存/Ｎ総数）として与えられる。Nは被検体の数。

Figure 2009523456
Table 5.1
Baseline characteristics of Caucasian ICU septic shock subjects with leucyl / cystinylaminopeptidase (LNPEP) rs 18059 genotype. For age and APACHE II score, the data is given as 25th percentile, median, 75th percentile. All other variables are given as% (N survival / N total). N is the number of subjects.
Figure 2009523456

表5.2は、LNPEP rs 18059遺伝子型によるバソプレシン投与の分布を示している。LNPEP rs 18059 CC遺伝子型をもつ被検体は、LNPEP rs 18059 CT又はTT(P=0.0257)の被検体と比較したコントロールより、バソプレシンがより頻繁に投与されているということが観察された。   Table 5.2 shows the distribution of vasopressin administration by LNPEP rs 18059 genotype. It was observed that subjects with the LNPEP rs 18059 CC genotype were administered vasopressin more frequently than controls compared to LNPEP rs 18059 CT or TT (P = 0.0257) subjects.

表5.2
ロイシル／シスチニルアミノペプチダーゼ(LNPEP) rs 18059遺伝子型による白人ICU敗血症ショック被検体のバソプレシン処置の程度。

Figure 2009523456
Table 5.2
Degree of vasopressin treatment of Caucasian ICU septic shock subjects with leucyl / cystinylaminopeptidase (LNPEP) rs 18059 genotype.
Figure 2009523456

3.1.2 LNPEP rs27711のAA遺伝子型とバソプレシンの使用との関連   3.1.2 Association between LNPEP rs27711 AA genotype and use of vasopressin

LNPEP遺伝子内のSNP（複数）及びそれらの上流及び下流の直ぐ近傍領域がバソプレシンの使用と連関があるかどうかは知られていなかった。バソプレシン処置を行った被検体(N=70)と、ICU滞在中の何れの時点においてもバソプレシン処置を受けなかったコントロール被検体(N=368)との間でLNPEP rs27711遺伝子型の頻度（出現率）を比較することによって、LNPEP rs27711がバソプレシンの使用と関連があることが分った。LNPEP rs27711遺伝子型を有した敗血症ショック被検体のベースライン特性が表5.3に示されている。遺伝子型群間における有意な差異は、ICU入院時には検出されなかった。   It was not known whether SNPs within the LNPEP gene and their immediate upstream and downstream regions were linked to the use of vasopressin. Frequency of LNPEP rs27711 genotype between subjects treated with vasopressin (N = 70) and control subjects who did not receive vasopressin treatment at any time during the ICU stay (N = 368) ), LNPEP rs27711 was found to be associated with the use of vasopressin. Baseline characteristics of septic shock subjects with the LNPEP rs27711 genotype are shown in Table 5.3. No significant differences between genotype groups were detected on admission to ICU.

表5.3
ロイシル／シスチニルアミノペプチダーゼ(LNPEP) rs 27711遺伝子型による白人ICU敗血症ショック被検体のベースライン特性。年齢とAPACHE IIスコアに関しては、データは百分位数の25位、中央値、百分位数の75位として与えられる。その他の変数は、すべて、％（Ｎ生存/Ｎ総数）として与えられる。Nは被検体の数。

Figure 2009523456
Table 5.3
Baseline characteristics of Caucasian ICU septic shock subjects with leucyl / cystinylaminopeptidase (LNPEP) rs 27711 genotype. For age and APACHE II score, the data is given as 25th percentile, median, 75th percentile. All other variables are given as% (N survival / N total). N is the number of subjects.
Figure 2009523456

表5.4は、LNPEP rs 27711遺伝子型によるバソプレシン投与の分布を示している。LNPEP rs 27711 AA遺伝子型をもつ被検体は、LNPEP rs 27711 AG又はGGの被検体と比べると、バソプレシンがより頻繁に投与されたことが観察された(P=0.0033)。   Table 5.4 shows the distribution of vasopressin administration by LNPEP rs 27711 genotype. It was observed that subjects with the LNPEP rs 27711 AA genotype were more frequently administered vasopressin compared to LNPEP rs 27711 AG or GG subjects (P = 0.0033).

表5.4
ロイシル／シスチニルアミノペプチダーゼ(LNPEP) rs 27711遺伝子型による白人ICU敗血症ショック被検体のバソプレシン処置の程度

Figure 2009523456
Table 5.4
Degree of vasopressin treatment in Caucasian ICU septic shock subjects with leucyl / cystinylaminopeptidase (LNPEP) rs 27711 genotype
Figure 2009523456

3.1.3 LNPEP rs10051637のGG遺伝子型とバソプレシンの使用との関連
LNPEP遺伝子内のSNP（複数）及びそれらの上流及び下流の直ぐ近傍領域がバソプレシンの使用と関連があるかどうかは知られていなかった。バソプレシン処置を行った被検体(N=72)とICU滞在中の如何なる時点においてもバソプレシン処置を受けなかった被検体(N=361)に対しLNPEP rs10051637遺伝子型の頻度（出現率）を比較することによって、LNPEP rs10051637がバソプレシンの使用と関連があることが分った。LNPEP rs10051637遺伝子型を有した敗血症ショック被検体のベースライン特性が表5.5に示されている。遺伝子型群間における有意な差異は、ICU入院時には検出されなかった。 3.1.3 Association between GG genotype of LNPEP rs10051637 and use of vasopressin
It was not known whether the SNPs within the LNPEP gene and their immediate upstream and downstream regions were associated with the use of vasopressin. To compare the frequency (incidence) of LNPEP rs10051637 genotypes between subjects treated with vasopressin (N = 72) and subjects who did not receive vasopressin treatment at any time during their stay in ICU (N = 361) Found that LNPEP rs10051637 is associated with the use of vasopressin. Baseline characteristics of septic shock subjects with the LNPEP rs10051637 genotype are shown in Table 5.5. No significant differences between genotype groups were detected on admission to ICU.

表5.5
ロイシル／シスチニルアミノペプチダーゼ(LNPEP) rs 10051637遺伝子型による白人ICU敗血症ショック被検体のベースライン特性。年齢とAPACHE IIスコアに関しては、データは百分位数の25位、中央値、百分位数の75位として与えられる。その他の変数は、すべて、％（Ｎ生存/Ｎ総数）として与えられる。Nは被検体の数。

Figure 2009523456
Table 5.5
Baseline characteristics of Caucasian ICU septic shock subjects with leucyl / cystinylaminopeptidase (LNPEP) rs 10051637 genotype. For age and APACHE II score, the data is given as 25th percentile, median, 75th percentile. All other variables are given as% (N survival / N total). N is the number of subjects.
Figure 2009523456

表5.6は、LNPEP rs 10051637遺伝子型によるバソプレシン投与の分布を示している。LNPEP rs 10051637 GG遺伝子型をもつ被検体は、LNPEP rs 10051637 のAG又はAA遺伝子型を持った被検体と比べると、バソプレシン(P<0.001)がより頻繁に投与されていることが観察された(表5.6)。   Table 5.6 shows the distribution of vasopressin administration by LNPEP rs 10051637 genotype. It was observed that subjects with LNPEP rs 10051637 GG genotype were more frequently administered vasopressin (P <0.001) than subjects with LNPEP rs 10051637 AG or AA genotype ( Table 5.6).

表5.6
ロイシル／シスチニルアミノペプチダーゼ(LNPEP) rs 10051637の遺伝子型による白人ICU敗血症ショック被検体のバソプレシン処置の程度

Figure 2009523456
Table 5.6
Degree of vasopressin treatment in Caucasian ICU septic shock subjects with leucyl / cystinylaminopeptidase (LNPEP) rs 10051637 genotype
Figure 2009523456

3.2 アルギニンバソプレシン受容体1a(AVPR1A)
3.2.1 AVPR1A rs1495027のCT遺伝子型とバソプレシンの使用との関連 3.2 Arginine vasopressin receptor 1a (AVPR1A)
3.2.1 Association of AVPR1A rs1495027 CT genotype with vasopressin use

AVPR1A遺伝子内のSNP（複数）及びそれらの上流及び下流の直ぐ近傍領域が敗血症ショックの被検体へのバソプレシンの使用と関連があるかどうかは知られていなかった。バソプレシン処置を行った被検体(N=72)と、ICU滞在中の如何なる時点においてもバソプレシン処置を受けなかった被検体(N=361)とに対しAVPR1A rs1495027遺伝子型の頻度（出現率）を比較することによって、AVPR1A rs1495027がバソプレシンの使用と関連があることが分った。   It was not known whether the SNPs within the AVPR1A gene and their immediate upstream and downstream regions were associated with the use of vasopressin in subjects with septic shock. Comparison of AVPR1A rs1495027 genotype frequency (incidence rate) between subjects treated with vasopressin (N = 72) and subjects who did not receive vasopressin treatment at any time during ICU stay (N = 361) By doing so, it was found that AVPR1A rs1495027 is associated with the use of vasopressin.

AVPR1A rs1495027遺伝子型を有した敗血症ショック被検体のベースライン特性が表5.7に示されている。遺伝子型群間における有意な差異は、ICU入院時には検出されなかった。   Baseline characteristics of septic shock subjects with the AVPR1A rs1495027 genotype are shown in Table 5.7. No significant differences between genotype groups were detected on admission to ICU.

表5.7
アルギニンバソプレシン受容体1a(AVPR1A) rs 1495027の遺伝子型による白人ICU敗血症ショック被検体のベースライン特性。年齢とAPACHE IIスコアに関しては、データは百分位数の25位、中間、百分位数の75位として与えられる。その他の変数は、すべて、％（Ｎ生存/Ｎ総数）として与えられる。Nは被検体の数。

Figure 2009523456
Table 5.7
Baseline characteristics of Caucasian ICU septic shock subjects with arginine vasopressin receptor 1a (AVPR1A) rs 1495027 genotype. For age and APACHE II score, the data is given as 25th percentile, 75th percentile, middle percentile. All other variables are given as% (N survival / N total). N is the number of subjects.
Figure 2009523456

表5.8は、AVPR1A rs 1495027遺伝子型によるバソプレシン投与の分布を示している。AVPR1A rs 1495027 CT遺伝子型をもつ被検体は、AVPR1A rs 1495027の CC又はTTを持った被検体と比べると、バソプレシンの使用量が有意に増加されていた(P=0.0240)(表5.8)。   Table 5.8 shows the distribution of vasopressin administration by AVPR1A rs 1495027 genotype. Subjects with AVPR1A rs 1495027 CT genotype had significantly increased vasopressin use compared to subjects with AVPR1A rs 1495027 CC or TT (P = 0.0240) (Table 5.8).

表5.8
アルギニンバソプレシン受容体1a(AVPR1A) rs 1495027の遺伝子型による白人ICU敗血症ショック被検体のバソプレシン処置の程度。

Figure 2009523456
Table 5.8
Degree of vasopressin treatment of Caucasian ICU septic shock subjects with arginine vasopressin receptor 1a (AVPR1A) rs 1495027 genotype.
Figure 2009523456

実施例４：生物学的妥当性（蓋然性、Plausibility）
実施例１−３は、AVP、AVPR1AおよびLNPEP遺伝子の多型が、重篤な被検体の結果の変化に関連があることを示している。炎症と感染の間の関連性をさらに調べるために、本実施例は、心肺バイパス手術を経験していた被検体におけるSNP−表現型相互作用を解析することによって、全身性炎症反応症候群の非敗血性原因を有する被検体を調べる。AVP、AVPR1A、LNPEP又はLRAP遺伝子多型が生存率及び器官機能不全の変化と関連していれば、当該多型は、また、血清顆粒球コロニー刺激因子(GCSF)、インターロイキン８（IL-8）、および、単球走化活性因子（プロテイン）１(MCP1)のような、炎症促進性タンパク質の変化と関連する可能性がある。 Example 4: Biological validity (probability, Plasibility)
Examples 1-3 show that AVP, AVPR1A and LNPEP gene polymorphisms are associated with changes in the outcome of serious subjects. To further investigate the link between inflammation and infection, this example demonstrates the nondefeat of systemic inflammatory response syndrome by analyzing SNP-phenotype interactions in subjects who had undergone cardiopulmonary bypass surgery. Examine subjects with bloody causes. If an AVP, AVPR1A, LNPEP or LRAP gene polymorphism is associated with changes in survival and organ dysfunction, the polymorphism is also expressed in serum granulocyte colony stimulating factor (GCSF), interleukin-8 (IL-8 ) And may be associated with changes in pro-inflammatory proteins such as monocyte chemotactic factor 1 (MCP1).

方法
コホート選択
生物学的妥当性コホートが本研究のために使われた。 Method
A cohort selection biological validity cohort was used for this study.

ケモカインとサイトカインの測定
麻酔導入及びSPHにおいては臨床目的で日常的に挿入される全身および肺動脈カテーテルの設置後、血清のために、ベースライン及び手術後３時間において採血した。GCSF、MCP１およびIL-8測定はELISAで行った。 Chemokine and cytokine measurements In anesthesia induction and SPH, blood was collected at baseline and 3 hours after surgery after installation of systemic and pulmonary artery catheters routinely inserted for clinical purposes. GCSF, MCP1 and IL-8 measurements were performed by ELISA.

データ解析
生物学的妥当性コホートの主要結果変数は、ベースラインから手術後３時間におけるGCSF、MCP1およびIL-8濃度の変化であった。データ解析は、すべて、R(R Core Development Group. 2005 R Development Core Team (www.R-project.org)。ウイーン、オーストリア、2005)で入手可能な統計解析用パッケージを用いて行った。カイ二乗、および、クラスカル・ワリス検定統計値が、有意なSNP−表現型及び関連の同定、並びにベースライン特性を見るため使われた。 Data analysis The main outcome variables in the biological validity cohort were changes in GCSF, MCP1 and IL-8 concentrations 3 hours after surgery from baseline. All data analysis was performed using a statistical analysis package available at R (R Core Development Group. 2005 R Development Core Team (www.R-project.org). Vienna, Austria, 2005). Chi-square and Kruskal-Wallis test statistics were used to see significant SNP-phenotype and association identification and baseline characteristics.

結果
4.1 ロイシル／シスチニルアミノペプチダーゼ(LNPEP)
4.1.1 LNPEP rs18059 result
4.1 Leucyl / cystinylaminopeptidase (LNPEP)
4.1.1 LNPEP rs18059

表6.1は、LNPEP rs18059で首尾よく遺伝子型同定された(LNPEP rs18059 CC(N=20)対CT(N=36)対TT(N=13))69人の非敗血症性のSIRS被検体のベースライン特性を要約したものである。有意な差異は、CSICU入院には３つの遺伝子型群間では検出されなかった。   Table 6.1 shows the base of 69 non-septic SIRS subjects that were successfully genotyped with LNPEP rs18059 (LNPEP rs18059 CC (N = 20) vs. CT (N = 36) vs. TT (N = 13)) The line characteristics are summarized. No significant difference was detected between the three genotype groups on CSICU admission.

表6.1
ロイシル／シスチニルアミノペプチダーゼ(LNPEP)rs18059(CC対CT対TT)の遺伝子型により全身性炎症反応症候群と診断された非敗血症性CSICU被検体のコホートのベースライン特性。

Figure 2009523456
Table 6.1
Baseline characteristics of a cohort of non-septic CSICU subjects diagnosed with systemic inflammatory response syndrome by leucyl / cystinylaminopeptidase (LNPEP) rs18059 (CC vs CT vs TT) genotype.
Figure 2009523456

表6.2は、重要なSNP−バイオマーカー関連性を要約したものである。CC遺伝子型を有する被検体は、心肺バイパス手術後血清GCSFレベルの上昇が有意に低かった(P=0.0135)。CC遺伝子型をLNPEP rs18059に持つ非敗血症性全身性炎症反応症候群被検体は、心肺バイパス手術後により小さい強度のケモカイン(GCSF)応答を経験している可能性がより大きいことを、これらの知見は示唆している。   Table 6.2 summarizes important SNP-biomarker associations. Subjects with CC genotype had significantly lower serum GCSF levels after cardiopulmonary bypass surgery (P = 0.0135). These findings indicate that non-septic systemic inflammatory response syndrome subjects with CC genotype LNPEP rs18059 are more likely to experience a less intense chemokine (GCSF) response after cardiopulmonary bypass surgery. Suggests.

表6.2
ロイシル／シスチニルアミノペプチダーゼ(LNPEP)rs18059の遺伝子型により全身性炎症反応症候群と診断された非敗血症性CSICU被検体のコホートにおいてバイオマーカーを使用する、ロイシル／シスチニルアミノペプチダーゼ関連性の生物学的妥当性。バイオマーカーはpg/mLで測定。

Figure 2009523456
Table 6.2
Leucyl / cystinylaminopeptidase-related organisms using biomarkers in a cohort of non-septic CSICU subjects diagnosed with systemic inflammatory response syndrome by leucyl / cystinylaminopeptidase (LNPEP) rs18059 genotype Scientific validity. Biomarker measured in pg / mL.
Figure 2009523456

4.1.2 LNPEP rs27711   4.1.2 LNPEP rs27711

表6.3は、LNPEP rs27711でうまく遺伝子型同定された(AA(N=14)対AG/GG(N=55))69人の非敗血症性SIRS被検体のベースライン特性を要約したものである。遺伝子型群間における有意な差異は、CSICU入院時には検出されなかった。   Table 6.3 summarizes the baseline characteristics of 69 non-septic SIRS subjects that were successfully genotyped with LNPEP rs27711 (AA (N = 14) vs. AG / GG (N = 55)). No significant differences between genotype groups were detected on admission to CSICU.

表6.3
ロイシル／シスチニルアミノペプチダーゼ(LNPEP)rs27711(AA対GG/AG)の遺伝子型により全身性炎症反応症候群と診断された非敗血症性CSICU被検体のコホートのベースライン特性。

Figure 2009523456
Table 6.3
Baseline characteristics of a cohort of non-septic CSICU subjects diagnosed with systemic inflammatory response syndrome by leucyl / cystinylaminopeptidase (LNPEP) rs27711 (AA vs. GG / AG) genotype.
Figure 2009523456

表6.4は、LNPEP rs27711で見られた重要なSNP−バイオマーカー関連性を要約したものである。LNPEP rs27711 AA遺伝子型を持つ被検体は、LNPEP rs27711 AG又はGG遺伝子型を持つ被検体よりも、ベースラインから手術後３時間でのGCSFの変化(GCSF.3)がより小さく(P<0.001)、および、手術前のインターロイキン８（IL-8）のレベル（IL8.0）がより低かった(P=0.05)。AA遺伝子型をLNPEP rs27711に持つ非敗血症性全身性炎症反応症候群被検体は、心肺バイパス手術後のより小さい強度のケモカイン(GCSF)応答を経験している可能性がより大きいこと、および、IL-8のより高いベースラインレベルを有する可能性が大きいことを、これらの知見は示唆している。   Table 6.4 summarizes the important SNP-biomarker associations found in LNPEP rs27711. Subjects with LNPEP rs27711 AA genotype have smaller changes in GCSF (GCSF.3) 3 hours after surgery from baseline than subjects with LNPEP rs27711 AG or GG genotype (P <0.001) And the level of interleukin 8 (IL-8) (IL8.0) before surgery was lower (P = 0.05). Non-septic systemic inflammatory response syndrome subjects with AA genotype LNPEP rs27711 are more likely to experience a less intense chemokine (GCSF) response after cardiopulmonary bypass surgery and IL- These findings suggest that it is likely to have a higher baseline level of 8.

表6.4
ロイシル／シスチニルアミノペプチダーゼ(LNPEP)rs27711(AA対GG/AG)の遺伝子型により全身性炎症反応症候群と診断された非敗血症性CSICU被検体のコホートにおいてバイオマーカーを使用する、ロイシル／シスチニルアミノペプチダーゼ関連の生物学的妥当性。

Figure 2009523456
Table 6.4
Leucyl / cystine using biomarkers in a cohort of non-septic CSICU subjects diagnosed with systemic inflammatory response syndrome by leucyl / cystinylaminopeptidase (LNPEP) rs27711 (AA vs. GG / AG) genotype Biological validity associated with nilaminopeptidase.
Figure 2009523456

4.1.3 LNPEP rs10051637     4.1.3 LNPEP rs10051637

表6.5、LNPEP rs10051637でうまく遺伝子型同定された(AA/AG対GG)70人の非敗血症性のSIRS被検体のベースライン特性を要約したものである。遺伝子型群間における有意な差異は、CSICU入院時には検出されなかった。   Table 6.5 summarizes the baseline characteristics of 70 non-septic SIRS subjects that were successfully genotyped with LNPEP rs10051637 (AA / AG vs. GG). No significant differences between genotype groups were detected on admission to CSICU.

表6.5
ロイシル／シスチニルアミノペプチダーゼ(LNPEP)rs10051637(GG対AA/AG)の遺伝子型により全身性炎症反応症候群と診断された非敗血症性CSICU被検体のコホートのベースライン特性。

Figure 2009523456
Table 6.5
Baseline characteristics of a cohort of non-septic CSICU subjects diagnosed with systemic inflammatory response syndrome by leucyl / cystinylaminopeptidase (LNPEP) rs10051637 (GG vs. AA / AG) genotype.
Figure 2009523456

表6.6は、重要なSNP−バイオマーカー関連性を要約したものである。LNPEP rs10051637 GG遺伝子型を持った被検体は、LNPEP rs10051637 AG又はAA遺伝子型を持った被検体に比べて、ベースラインから手術後３時間までの血清中のGCSFレベルのより小さい変化を示した(P<0.001)。さらに、LNPEP rs10051637 AA被検体は、手術後３時間でのベースラインインターロイキン８(IL8)レベルがより低いことが観察された(P=0.0443)。LNPEP rs10051637 GG遺伝子型を持った非敗血症性全身性炎症反応症候群被検体では、心肺バイパス手術後、ケモカイン(GCSF)と炎症促進性(IL-8)応答が下がっていることを、これらの知見は示唆している。   Table 6.6 summarizes important SNP-biomarker associations. Subjects with the LNPEP rs10051637 GG genotype showed smaller changes in serum GCSF levels from baseline to 3 hours after surgery compared to subjects with the LNPEP rs10051637 AG or AA genotype ( P <0.001). Furthermore, LNPEP rs10051637 AA subjects were observed to have lower baseline interleukin 8 (IL8) levels 3 hours after surgery (P = 0.0443). These findings indicate that non-septic systemic inflammatory response syndrome subjects with LNPEP rs10051637 GG genotype have reduced chemokine (GCSF) and pro-inflammatory (IL-8) responses after cardiopulmonary bypass surgery. Suggests.

表6.6
ロイシル／シスチニルアミノペプチダーゼ(LNPEP)rs10051637(GG対AA/AG)の遺伝子型により全身性炎症反応症候群と診断された非敗血症性CSICU被検体のコホートにおいてバイオマーカーを使用する、ロイシル／シスチニルアミノペプチダーゼ関連性の生物学的妥当性。バイオマーカーはpg/mｌで測定される。

Figure 2009523456
Table 6.6
Leucyl / cystine using biomarkers in a cohort of non-septic CSICU subjects diagnosed with systemic inflammatory response syndrome by genotype of leucyl / cystinylaminopeptidase (LNPEP) rs10051637 (GG vs. AA / AG) Biological validity of nilaminopeptidase association. Biomarkers are measured in pg / ml.
Figure 2009523456

4.1.4 LNPEP rs38041     4.1.4 LNPEP rs38041

表6.7は、LNPEP rs38041でうまく遺伝子型同定された(GG/AG対AA)70人の非敗血症性のSIRS被検体のベースライン特性を要約したものである。２つの遺伝子型群間における有意な差異は、CSICU入院には検出されなかった。   Table 6.7 summarizes the baseline characteristics of 70 non-septic SIRS subjects that were successfully genotyped with LNPEP rs38041 (GG / AG vs. AA). No significant difference between the two genotype groups was detected on CSICU hospitalization.

表6.7
ロイシル／シスチニルアミノペプチダーゼ(LNPEP)rs38041(AA対GG/AG)の遺伝子型により全身性炎症反応症候群と診断された非敗血症性CSICU被検体のコホートのベースライン特性。

Figure 2009523456
Table 6.7
Baseline characteristics of a cohort of non-septic CSICU subjects diagnosed with systemic inflammatory response syndrome by leucyl / cystinylaminopeptidase (LNPEP) rs38041 (AA vs. GG / AG) genotype.
Figure 2009523456

表6.8は、重要なSNP−バイオマーカー関連性を要約したものである。AA遺伝子型を持った被検体では、LNPEP rs38041 AG又はGGを持つ被検体と比べると、ベースラインから心肺バイパス手術後３時間での血清GCSFレベルの変化が有意により小さく(P=0.00226)、および、ベースライン血清インターロイキン８（IL-8）レベルが有意により低かった(P=0.0417)。LNPEP rs38041 AAの非敗血症性全身性炎症反応症候群被検体では、心肺バイパス手術後のケモカイン(GCSF)応答が低下されていること、ベースライン血清IL-8レベルがより低下されいることを、これらの知見は示唆している。   Table 6.8 summarizes important SNP-biomarker associations. In subjects with the AA genotype, changes in serum GCSF levels from baseline to 3 hours after cardiopulmonary bypass surgery were significantly smaller (P = 0.00226) compared to subjects with LNPEP rs38041 AG or GG, and Baseline serum interleukin-8 (IL-8) levels were significantly lower (P = 0.0417). Non-septic systemic inflammatory response syndrome subjects with LNPEP rs38041 AA had a reduced chemokine (GCSF) response after cardiopulmonary bypass surgery and a lower baseline serum IL-8 level. The findings suggest.

表6.8
ロイシル／シスチニルアミノペプチダーゼ(LNPEP)rs38041(AA対GG/AG)の遺伝子型により全身性炎症反応症候群と診断された非敗血症性CSICU被検体のコホートにおいてバイオマーカーを使用する、ロイシル／シスチニルアミノペプチダーゼ関連性の生物学的妥当性。バイオマーカーはpg/mlで測定される。

Figure 2009523456
Table 6.8
Leucyl / cystine using a biomarker in a cohort of non-septic CSICU subjects diagnosed with systemic inflammatory response syndrome by genotype of leucyl / cystinylaminopeptidase (LNPEP) rs38041 (AA vs GG / AG) Biological validity of nilaminopeptidase association. Biomarkers are measured in pg / ml.
Figure 2009523456

4.2 アルギニンバソプレシン(AVP)
4.2.1 AVP rs857242 4.2 Arginine vasopressin (AVP)
4.2.1 AVP rs857242

表6.9は、AVP rs857242で遺伝子型が同定された57名の非敗血症性全身性炎症反応症候群被検体のベースライン特性を要約したものである。遺伝子型群間における有意な差異は、CSICU入院時には検出されなかった。   Table 6.9 summarizes the baseline characteristics of 57 non-septic systemic inflammatory response syndrome subjects who were genotyped with AVP rs857242. No significant differences between genotype groups were detected on admission to CSICU.

表6.9
アルギニンバソプレシン(AVP)rs857242の遺伝子型により全身性炎症反応症候群と診断された非敗血症性CSICU被検体のコホートのベースライン特性。Chisquareはカイ２乗。

Figure 2009523456
Table 6.9
Baseline characteristics of a cohort of non-septic CSICU subjects diagnosed with systemic inflammatory response syndrome by arginine vasopressin (AVP) rs857242 genotype. Chisquare is chi-square.
Figure 2009523456

表6.10は、AVP rs857242について重要なSNP−バイオマーカー関連性を要約したものである。AVP rs857242 CC遺伝子型を持つ被検体は、AVP rs857242 AC遺伝子型を持つ被検体よりも、心肺バイパス手術３時間後におけるGCSFレベルの変化がより小さいという傾向が強かった(P=0.0978)。AVP rs857242 CC遺伝子型を持つ非敗血症性全身性炎症反応症候群被検体では、心肺バイパス手術後のケモカイン(GCSF)応答が低下されていることを、これらの知見は示唆している。   Table 6.10 summarizes important SNP-biomarker associations for AVP rs857242. Subjects with the AVP rs857242 CC genotype were more likely to have smaller changes in GCSF levels 3 hours after cardiopulmonary bypass surgery than subjects with the AVP rs857242 AC genotype (P = 0.0978). These findings suggest that chemokine (GCSF) responses after cardiopulmonary bypass surgery are reduced in non-septic systemic inflammatory response syndrome subjects with the AVP rs857242 CC genotype.

表6.10
アルギニンバソプレシン(AVP)rs857242の遺伝子型により全身性炎症反応症候群と診断された非敗血症性CSICU被検体のコホートにおいてバイオマーカーを使用する、第５因子関連の生物学的妥当性。バイオマーカーはpg/mlで測定される。

Figure 2009523456
Table 6.10
Factor 5 related biological validity using biomarkers in a cohort of non-septic CSICU subjects diagnosed with systemic inflammatory response syndrome by arginine vasopressin (AVP) rs857242 genotype. Biomarkers are measured in pg / ml.
Figure 2009523456

4.3 アルギニンバソプレシン受容体1a(AVPR1A)
4.3.1 AVPR1A rs1495027 4.3 Arginine vasopressin receptor 1a (AVPR1A)
4.3.1 AVPR1A rs1495027

表6.11は、AVP rs1495027で首尾よく遺伝子型が同定された(CT/TT対CC) 69名の非敗血症性全身性炎症反応症候群被検体のベースライン特性を要約したものである。CC遺伝子型を持った被検体は、CT/TT遺伝子型の被検体よりも、固定（クランプ）時間がより短かった(P=0.03)。心肺バイパス手術の前にはそれ以外に有意な差異は無かった。   Table 6.11 summarizes the baseline characteristics of 69 non-septic systemic inflammatory response syndrome subjects who were successfully genotyped with AVP rs1495027 (CT / TT vs. CC). Subjects with CC genotypes had shorter fixation (clamp) times than those with CT / TT genotypes (P = 0.03). There were no other significant differences prior to cardiopulmonary bypass surgery.

表6.11
アルギニンバソプレシン受容体1a(AVPR1A)rs1495027(CC対CT/TT)の遺伝子型により全身性炎症反応症候群と診断された非敗血症性CSICU被検体のコホートのベースライン特性。

Figure 2009523456
Table 6.11
Baseline characteristics of a cohort of non-septic CSICU subjects diagnosed with systemic inflammatory response syndrome by genotype of arginine vasopressin receptor 1a (AVPR1A) rs1495027 (CC vs CT / TT).
Figure 2009523456

表6.12は、AVPR1A rs1495027について重要なSNP−バイオマーカー関連性を要約したものである。AVP rs1495027 CC遺伝子型を持つ被検体は、AVP rs1495027 CT又はTT被検体(P=0.0664)と比べると、ベースライン(P=0.046)及び心肺バイパス手術３時間後(P=0.0231)におけるインターロイキン８(IL8)のレベルがより低く、さらに、心肺バイパス手術後のIL8レベルの変化がより小さい傾向が強いことが観察された。AVP rs1495027 CC遺伝子型を持つ非敗血症性全身性炎症反応症候群被検体では、ベースラインと心肺バイパス手術後の炎症促進性のサイトカイン(IL8)応答が低減されていることを、これらの知見は示唆している。、AVP rs1495027 CT/TT遺伝子型を持つAVP rs1495027被検体と比べたベースラインでのより低いMCP1レベルの方向への傾向も、CC遺伝子型を持つ被検体に観察された(P=0.09)。   Table 6.12 summarizes important SNP-biomarker associations for AVPR1A rs1495027. Subjects with AVP rs1495027 CC genotype compared to AVP rs1495027 CT or TT subjects (P = 0.0664) with interleukin 8 at baseline (P = 0.046) and 3 hours after cardiopulmonary bypass surgery (P = 0.0231). It was observed that the level of (IL8) was lower and that the change in IL8 level after cardiopulmonary bypass surgery was more likely to be smaller. These findings suggest that non-septic systemic inflammatory response syndrome subjects with the AVP rs1495027 CC genotype have reduced pro-inflammatory cytokine (IL8) responses after baseline and cardiopulmonary bypass surgery ing. A trend towards lower MCP1 levels at baseline compared to AVP rs1495027 subjects with AVP rs1495027 CT / TT genotype was also observed in subjects with CC genotype (P = 0.09).

表6.12
アルギニンバソプレシン受容体1a(AVPR1A)rs1495027(CC対CT/TT)の遺伝子型により全身性炎症反応症候群と診断された非敗血症性CSICU被検体のコホートにおいてバイオマーカーを使用する、アルギニンバソプレシン受容体1a関連性の生物学的妥当性。バイオマーカーはpg/mlで測定される。

Figure 2009523456
Table 6.12
Arginine vasopressin receptor 1a (AVPR1A) arginine vasopressin receptor 1a associated with a biomarker in a cohort of non-septic CSICU subjects diagnosed with systemic inflammatory response syndrome by genotype rs1495027 (CC vs CT / TT) Biological validity of sex. Biomarkers are measured in pg / ml.
Figure 2009523456

4.3.2 AVPR1A rs3803107   4.3.2 AVPR1A rs3803107

表6.13は、AVP のrs3803107部位で首尾よく遺伝子型が同定された(CT/TT対CC)70名の非敗血症性全身性炎症反応症候群被検体のベースライン特性を要約したものである。心肺バイパス手術の前のふたつの遺伝子型群間には有意な差異は検出されなかった。   Table 6.13 summarizes the baseline characteristics of 70 non-septic systemic inflammatory response syndrome subjects who were successfully genotyped at the rs3803107 site of AVP (CT / TT vs. CC). No significant difference was detected between the two genotype groups before cardiopulmonary bypass surgery.

表6.13
アルギニンバソプレシン受容体1a(AVPR1A)rs3803107(CT/TT対CC)の遺伝子型により全身性炎症反応症候群と診断された非敗血症性CSICU被検体のコホートのベースライン特性。

Figure 2009523456
Table 6.13
Baseline characteristics of a cohort of non-septic CSICU subjects diagnosed with systemic inflammatory response syndrome by genotype of arginine vasopressin receptor 1a (AVPR1A) rs3803107 (CT / TT vs. CC).
Figure 2009523456

表6.14は、AVPR1A rs3803107について重要なSNP−バイオマーカー関連性を要約したものである。AVPR1A rs3803107 CC遺伝子型を持つ被検体は、AVPR1A rs3803107 CT又はTTを持つ被検体に比べて、ベースラインで有意により大きい血清MCP1濃度を有していた(P=0.0288)。AVPR1A rs3803107 CC遺伝子型を持つ非敗血症性全身性炎症反応症候群被検体はベースラインでのより高いMCP1レベルを有していたことをこれらの知見は示唆している。   Table 6.14 summarizes important SNP-biomarker associations for AVPR1A rs3803107. Subjects with AVPR1A rs3803107 CC genotype had significantly higher serum MCP1 concentrations at baseline compared to subjects with AVPR1A rs3803107 CT or TT (P = 0.0288). These findings suggest that non-septic systemic inflammatory response syndrome subjects with the AVPR1A rs3803107 CC genotype had higher MCP1 levels at baseline.

表6.14
アルギニンバソプレシン受容体1a(AVPR1A)rs3803107(CT/TT対CC)の遺伝子型により全身性炎症反応症候群と診断された非敗血症性CSICU被検体のコホートにおいてバイオマーカーを使用する、アルギニンバソプレシン受容体1a関連の生物学的妥当性。バイオマーカーはpg/mlで測定される。

Figure 2009523456
Table 6.14
Arginine vasopressin receptor 1a (AVPR1A) arginine vasopressin receptor 1a associated with a biomarker in a cohort of non-septic CSICU subjects diagnosed with systemic inflammatory response syndrome by genotype of rs3803107 (CT / TT vs. CC) Biological validity. Biomarkers are measured in pg / ml.
Figure 2009523456

4.3.3 AVPR1A rs10877970   4.3.3 AVPR1A rs10877970

表6.15は、 AVPR1A rs10877970で首尾よく遺伝子型が同定された(CC/CT対TT)69名の非敗血症性全身性炎症反応症候群被検体のベースライン特性を要約したものである。心肺バイパス手術の前にはふたつの遺伝子型群間には有意な差異は検出されなかった。   Table 6.15 summarizes the baseline characteristics of 69 non-septic systemic inflammatory response syndrome subjects who were successfully genotyped with AVPR1A rs10877970 (CC / CT vs TT). No significant differences were detected between the two genotype groups before cardiopulmonary bypass surgery.

表6.15
アルギニンバソプレシン受容体1a(AVPR1A)rs10877970 (CC/CT対TT)の遺伝子型により全身性炎症反応症候群と診断された非敗血症性CSICU被検体のコホートのベースライン特性。

Figure 2009523456
Table 6.15
Baseline characteristics of a cohort of non-septic CSICU subjects diagnosed with systemic inflammatory response syndrome by genotype of arginine vasopressin receptor 1a (AVPR1A) rs10877970 (CC / CT vs TT).
Figure 2009523456

表6.16は、AVPR1A rs10877970について重要なSNP−バイオマーカー関連を要約したものである。AVPR1A rs10877970 TT遺伝子型を持つ被検体は、AVPR1A rs10877970 CT又はCCを持つ被検体に比べて、ベースラインでより大きい血清MCP1レベルへの傾向を示した(P=0.0860)。AVPR1A rs10877970 CT又はCC遺伝子型を持つ非敗血症性全身性炎症反応症候群被検体はベースラインではより低いMCP1レベルを有していたことをこの知見は示唆している。   Table 6.16 summarizes important SNP-biomarker associations for AVPR1A rs10877970. Subjects with the AVPR1A rs10877970 TT genotype showed a trend toward higher serum MCP1 levels at baseline compared to subjects with AVPR1A rs10877970 CT or CC (P = 0.0860). This finding suggests that non-septic systemic inflammatory response syndrome subjects with AVPR1A rs10877970 CT or CC genotypes had lower MCP1 levels at baseline.

表6.16
アルギニンバソプレシン受容体1a(AVPR1A)rs10877970(CC/CT対TT)の遺伝子型により全身性炎症反応症候群と診断された非敗血症性CSICU被検体のコホートにおいてバイオマーカーを使用する、アルギニンバソプレシン受容体1a関連の生物学的妥当性。バイオマーカーはpg/mlで測定される。

Figure 2009523456
Table 6.16
Arginine vasopressin receptor 1a (AVPR1A) rs10877970 (CC / CT vs TT) uses biomarkers in a cohort of non-septic CSICU subjects diagnosed with systemic inflammatory response syndrome related to arginine vasopressin receptor 1a Biological validity. Biomarkers are measured in pg / ml.
Figure 2009523456

まとめ
本書で述べられた多数の知見は、バソプレシン(AVP rs1410713、rs857240、rs857242) 遺伝子、アルギニンバソプレシンA1受容体（AVPR1A rs1495027）遺伝子、および、ロイシン／シスチニルアミノペプチダーゼ (LNPEP rs18059、rs27711、rs10051637)遺伝子の一塩基多型（複数）がAVPに対する（生存率、器官機能不全、および、生命サポートの必要性として測定される）応答と関連していることを示している。 Summary The numerous findings described in this document include the vasopressin (AVP rs1410713, rs857240, rs857242) gene, the arginine vasopressin A1 receptor (AVPR1A rs1495027) gene, and the leucine / cystinylaminopeptidase (LNPEP rs18059, rs27711, rs10051637) It shows that single nucleotide polymorphisms of the gene are associated with responses to AVP (measured as survival, organ dysfunction, and need for life support).

さらに、バソプレシナーゼ遺伝子(LNPEP rs18059、rs27711、rs10051637)とバソプレシンA1受容体遺伝子（AVPR1A rs1495027）中のマーカーは、敗血症ショックを有する重篤疾患被検体のコホートにおけるAVPの使用量の増加のマーカーでもある。それゆえに、臨床医は、LNPEP 遺伝子型rs18059 CC、rs27711 AA及びrs10051637 GGを持つ被検体、および、AVPR1A遺伝子型 rs1495027を持つ被検体に、より頻繁にAVPを注入して投与する。これらの遺伝子型では、敗血症ショックを有するがAVPを注入されていない相当の被検体（コントロール）と比較して、AVPを注入して治療した場合に生存の可能性が著しく低下される。   Furthermore, markers in the vasopressinase genes (LNPEP rs18059, rs27711, rs10051637) and the vasopressin A1 receptor gene (AVPR1A rs1495027) are also markers of increased AVP usage in a cohort of serious disease subjects with septic shock. Therefore, clinicians inject and administer AVP more frequently into subjects with LNPEP genotype rs18059 CC, rs27711 AA and rs10051637 GG, and subjects with AVPR1A genotype rs1495027. These genotypes significantly reduce the chances of survival when treated by injecting AVP, compared to a substantial subject (control) with septic shock but not injected with AVP.

心肺バイパス手術をともなう被検体の独立コホート各々の個別研究において、非敗血症原因の全身性炎症反応症候群（心肺バイパス手術を有する被検体）に対する（GCSF、および、IL-8の応答として測定される）炎症反応の低減に、LNPEP rs18059 CC、LNPEP rs27711 AA、および、LNPEP rs10051637 GGが関連することも分った。   In an independent cohort of subjects with cardiopulmonary bypass surgery in each individual study (measured as a response to GCSF and IL-8) against systemic inflammatory response syndrome (subjects with cardiopulmonary bypass surgery) caused by non-sepsis LNPEP rs18059 CC, LNPEP rs27711 AA, and LNPEP rs10051637 GG were also found to be associated with a reduction in inflammatory response.

これらの知見の臨床的有用性は、全身性炎症反応症候群、セプシス又は敗血症ショック及び以下に挙げる他の炎症状態を伴う被検体に対しバソプレシン受容体アゴニストによる治療が考慮される前に、該被検体が、バソプレシン(AVP)遺伝子（rs1410713、rs857240、rs857242）、バソプレシンA1受容体（AVPR1A）遺伝子（rs1495027）、および、バソプレシナーゼ(LNPEP)遺伝子（rs18059、rs27711、rs10051637）の一塩基多型について遺伝子型同定され得ることである。AVP rs857240 CT又はrs857242 AC遺伝子型；AVPR1A rs1495027 TT遺伝子型、又はLNPEP rs18059 CC、rs27711 AA若しくはrs10051637GG遺伝子型を有する被検体には、バソプレシン受容体アゴニスト（例えば、V-1受容体アゴニスト、例えば、V1a受容体アゴニスト、例えば、AVPR1アゴニスト）は投与されるべきではない。なぜなら、バソプレシン受容体アゴニストは、それら被検体の生存率を劇的に低下させ、かつ、器官機能不全の危険性を上昇させるからである。   The clinical utility of these findings is that before treatment with a vasopressin receptor agonist is considered for subjects with systemic inflammatory response syndrome, sepsis or septic shock and other inflammatory conditions listed below: Genotyping single nucleotide polymorphisms of vasopressin (AVP) gene (rs1410713, rs857240, rs857242), vasopressin A1 receptor (AVPR1A) gene (rs1495027), and vasopressinase (LNPEP) gene (rs18059, rs27711, rs10051637) Is that it can be done. A subject having an AVP rs857240 CT or rs857242 AC genotype; AVPR1A rs1495027 TT genotype, or LNPEP rs18059 CC, rs27711 AA or rs10051637GG genotype includes a vasopressin receptor agonist (eg, a V-1 receptor agonist, eg, V1a Receptor agonists (eg AVPR1 agonists) should not be administered. This is because vasopressin receptor agonists dramatically reduce the survival rate of these subjects and increase the risk of organ dysfunction.

同様に、全身性炎症反応症候群、セプシス又は敗血症ショック及び以下に挙げる状態を伴う被検体を、任意のバソプレシン受容体アゴニストを用いて治療することを考慮する前に、該被検体が、バソプレシン(AVP)遺伝子（rs1410713、rs857240、rs857242）、バソプレシンA1受容体（AVPR1A）遺伝子（rs1495027）、および、バソプレシナーゼ(LNPEP)遺伝子（rs18059、rs27711、rs10051637）の一塩基多型について遺伝子型同定されるべきである。AVP rs1410713 AA又はAC 、rs857240 CC又はrs857242 CC遺伝子型；AVPR1A rs1495027 CC遺伝子型、および、LNPEP rs18059 TT又はrs27711 GG遺伝子型を持った被検体は、バソプレシン受容体アゴニスト（例えば、V-1受容体、例えば、V1a受容体アゴニスト、例えば、AVPR1アゴニスト）が投与されるべきである。なぜなら、バソプレシン受容体アゴニストは彼らの生存率を劇的に上昇し、かつ、器官機能障害の危険性を下げるからである。   Similarly, prior to considering treating a subject with systemic inflammatory response syndrome, sepsis or septic shock and any of the following conditions with any vasopressin receptor agonist, the subject may have vasopressin (AVP ) Single nucleotide polymorphisms should be genotyped for genes (rs1410713, rs857240, rs857242), vasopressin A1 receptor (AVPR1A) gene (rs1495027), and vasopressinase (LNPEP) genes (rs18059, rs27711, rs10051637) . A subject with AVP rs1410713 AA or AC, rs857240 CC or rs857242 CC genotype; AVPR1A rs1495027 CC genotype, and LNPEP rs18059 TT or rs27711 GG genotype is a vasopressin receptor agonist (eg, V-1 receptor, For example, a V1a receptor agonist, such as an AVPR1 agonist) should be administered. This is because vasopressin receptor agonists dramatically increase their survival rate and reduce the risk of organ dysfunction.

さらに、（すべての年令におけるすべてのタイプ及び低血圧の）心臓手術、心肺バイパスを必要とする心臓手術、心肺バイパスを必要としない心臓手術、心臓移植と低血圧、透析時低血圧、自律神経障害、および、外傷と低血圧を、受ける予定か、あるいは、持っている被検体は、バソプレシン受容体アゴニストを投与される可能性もあり、バソプレシン(AVP)遺伝子(rs1410713、rs857240、rs857242)、バソプレシンA1受容体(AVPR1A)遺伝子（rs1495027）、バソプレシナーゼ(LNPEP)遺伝子(rs18059、rs27711、rs10051637)の一塩基多型についての遺伝子型同定をうけるべきである。   In addition, cardiac surgery (all types and hypotension at all ages), cardiac surgery that requires cardiopulmonary bypass, cardiac surgery that does not require cardiopulmonary bypass, heart transplantation and hypotension, hypotension during dialysis, autonomic nerves Subjects who are scheduled to have or have a disorder and trauma and hypotension may also be administered a vasopressin receptor agonist, such as the vasopressin (AVP) gene (rs1410713, rs857240, rs857242), vasopressin Genotyping for single nucleotide polymorphisms of the A1 receptor (AVPR1A) gene (rs1495027) and the vasopressinase (LNPEP) genes (rs18059, rs27711, rs10051637) should be performed.

同様に、妊娠関連多尿及び尿崩症の被検体に対しバソプレシン治療を考慮する前に、該被検体は、バソプレシン(AVP)遺伝子(rs1410713、rs857240、rs857242)、バソプレシンA1受容体(AVPR1A)遺伝子（rs1495027）、バソプレシナーゼ(LNPEP)遺伝子(rs18059、rs27711、rs10051637)の一塩基多型について遺伝子型同定されるべきである。   Similarly, prior to considering vasopressin treatment for subjects with pregnancy-related polyuria and diabetes insipidus, the subject has vasopressin (AVP) gene (rs1410713, rs857240, rs857242), vasopressin A1 receptor (AVPR1A) gene (Rs1495027), single nucleotide polymorphisms of the vasopressinase (LNPEP) genes (rs18059, rs27711, rs10051637) should be genotyped.

表7.1は、LNPEP rs18059 CC、rs27711 AA又はrs10051637 GG遺伝子型を有し（P=0.0398：LNPEP rs18059TT、AVP注入、および、生存の相互作用の統計値）、AVP注入を受ける被検体は、LNPEP rs18059 CC、rs27711 AA又はrs10051637 GG遺伝子型を有しAVP注入を受けない被検体に比べて、低下された生存率を有することを示している。   Table 7.1 has LNPEP rs18059 CC, rs27711 AA or rs10051637 GG genotype (P = 0.0398: LNPEP rs18059TT, AVP injection and survival interaction statistics), and subjects who receive AVP injection are LNPEP rs18059 It has been shown to have a reduced survival rate compared to subjects with CC, rs27711 AA or rs10051637 GG genotype and not receiving AVP injection.

さらに、表7.1は、LNPEP rs18059 CC 遺伝子型を持った被検体は、LNPEP rs18059 CC 遺伝子型を持たない被検体に比べて、AVP注入を受ける可能性が有意に増加していることを示している(P=0.0257)。さらに、LNPEP rs27711 AA 遺伝子型を持った被検体では、LNPEP rs27711 AA 遺伝子型を持たない被検体に比べて、AVP注入を受ける可能性が有意に増加する(P=0.0033)。さらに、LNPEP rs10051637 GG 遺伝子型を持った被検体では、LNPEP rs10051637 GG 遺伝子型を持たない被検体に比べて、AVP注入を受ける可能性が有意に増加する(P<0.001)。   In addition, Table 7.1 shows that subjects with LNPEP rs18059 CC genotype are significantly more likely to receive AVP injections than subjects without LNPEP rs18059 CC genotype. (P = 0.0257). In addition, subjects with the LNPEP rs27711 AA genotype have a significantly increased likelihood of undergoing AVP injection compared to subjects without the LNPEP rs27711 AA genotype (P = 0.0033). In addition, subjects with the LNPEP rs10051637 GG genotype have a significantly increased likelihood of receiving AVP injections compared to subjects without the LNPEP rs10051637 GG genotype (P <0.001).

表7.1
バソプレシナーゼ遺伝子(LNPEP)のSNPs、アレル、および、遺伝子型の主要結果のまとめ。

Figure 2009523456
Table 7.1
Summary of major results of SNPs, alleles, and genotypes of the vasopressinase gene (LNPEP).
Figure 2009523456

加えて、LNPEP rs18059 CC 遺伝子型を持つ被検体では、心臓手術の後のGCSFの上昇はそれほど明白ではない(P=0.003)。加えて、LNPEP rs27711 AA 遺伝子型を持つ被検体では、心臓手術の後のGCSF(P=0.001)およびIL-8(P=0.05)の上昇はそれほど明白ではない。加えて、LNPEP rs10051637 GG 遺伝子型を持つ被検体では、心臓手術の後のGCSF(P=0.001)およびIL-8(P=0.04)の上昇はそれほど明白ではない。   In addition, in subjects with the LNPEP rs18059 CC genotype, the increase in GCSF after cardiac surgery is less obvious (P = 0.003). In addition, in subjects with the LNPEP rs27711 AA genotype, increases in GCSF (P = 0.001) and IL-8 (P = 0.05) after cardiac surgery are less obvious. In addition, in subjects with the LNPEP rs10051637 GG genotype, increases in GCSF (P = 0.001) and IL-8 (P = 0.04) after cardiac surgery are less obvious.

表7.2は、AVP rs1410713 CC、AVP rs857240 CTおよびAVP rs857242 AC遺伝子型を有しAVP注入を受ける被検体は、AVP rs1410713 CC、AVP rs857240 CTおよびAVP rs857242 AC遺伝子型を有するがAVP注入を受けない被検体に比べると、生存率が低下されることを示している。   Table 7.2 shows that subjects with AVP rs1410713 CC, AVP rs857240 CT and AVP rs857242 AC genotypes who receive AVP injections have subjects with AVP rs1410713 CC, AVP rs857240 CT and AVP rs857242 AC genotypes but not AVP injections. It shows that the survival rate is reduced compared to the specimen.

表7.2
バソプレシン遺伝子(AVP)のSNPs、アレル、および、遺伝子型の主要結果のまとめ。

Figure 2009523456
Table 7.2
Summary of major results of SNPs, alleles, and genotypes of the vasopressin gene (AVP).
Figure 2009523456

AVP rs857242 AC遺伝子型を持つ被検体では、AVP rs857242 CC遺伝子型を持つ被検体に比べて、心臓手術後にGCSFがより上昇する(P=0.07)。   In subjects with the AVP rs857242 AC genotype, GCSF is more elevated after cardiac surgery than in subjects with the AVP rs857242 CC genotype (P = 0.07).

表7.3は、AVPR1A rs1495027 TT 遺伝子型を有し（P=0.0466：AVPR1A rs1495027 TT、AVP注入、および、生存の相互作用の統計値）AVP注入を受ける被検体は、AVPR1A rs1495027 TT 遺伝子型を有するがAVP注入を受けない被検体に比べると、生存率が低下されることを示している。   Table 7.3 shows that AVPR1A rs1495027 TT genotype (P = 0.0466: AVPR1A rs1495027 TT, AVP injection, and survival interaction statistics) subjects who receive AVP injection have AVPR1A rs1495027 TT genotype It shows that survival is reduced compared to subjects not receiving AVP injection.

表7.3
AVPR1遺伝子のSNPs、アレル、および、遺伝子型の主要結果のまとめ。

Figure 2009523456
Table 7.3
Summary of major results of SNPs, alleles, and genotypes of the AVPR1 gene.
Figure 2009523456

さらに、表7.3は、AVPR1A rs1495027 CT遺伝子型を持つ被検体では、AVPR1A rs1495027 CT遺伝子型を持たない被検体に比べて、AVP注入を受ける可能性が有意に増加することを示している(P=0.0240)。   In addition, Table 7.3 shows that subjects with AVPR1A rs1495027 CT genotype have a significantly increased likelihood of receiving AVP injections compared to subjects without AVPR1A rs1495027 CT genotype (P = 0.0240).

AVPR1A rs1495027 CT/TT遺伝子型を持つ被検体は、AVPR1A rs1495027 CC遺伝子型を持つ被検体に比べて、心臓手術後に、IL-8がより増加する(P=0.06)。   A subject with the AVPR1A rs1495027 CT / TT genotype has a higher IL-8 after cardiac surgery than a subject with the AVPR1A rs1495027 CC genotype (P = 0.06).

上述の本発明は理解の容易化のために図面及び実施例によって詳細に説明されているが、本発明の教示に照らして、添付の特許請求の範囲の精神（趣旨）および範囲から逸脱することなく本発明を変更及び修正し得ることは、当業者には容易に明らかとなろう。   The present invention has been described in detail with reference to the drawings and examples for ease of understanding, but departs from the spirit and scope of the appended claims in light of the teaching of the present invention. It will be readily apparent to those skilled in the art that changes and modifications may be made to the invention.

ロイシルアミノペプチダーゼ（ＬＮＰＥＰ）rs18059の遺伝子型による全身性炎症反応症候群を有する白人被検体（白人患者）のコホート（集団）についてのカプラン・マイヤー（Kaplan-Meier）曲線（ＣＣ＝破線、ＣＴ／ＴＴ＝実線）。Kaplan-Meier curve (CC = dashed line, CT / TT) for a cohort of white subjects (white patients) with systemic inflammatory response syndrome due to genotype of leucylaminopeptidase (LNPEP) rs18059 = Solid line). アルギニンバソプレシン（ＡＶＰ）rs1410713の遺伝子型による全身性炎症反応症候群を有する白人被検体（白人患者）のコホート（集団）についてのカプラン・マイヤー生存曲線（ＡＡ＝破線、ＣＣ／ＡＣ＝実線）。Kaplan-Meier survival curve (AA = dashed line, CC / AC = solid line) for a cohort of white subjects (white patients) with systemic inflammatory response syndrome due to genotype of arginine vasopressin (AVP) rs1410713. アルギニンバソプレシン（ＡＶＰ）rs1410713の遺伝子型によるセプシスを有する白人被検体（白人患者）のコホート（集団）についてのカプラン・マイヤー生存曲線（ＡＡ＝破線、ＣＣ／ＡＣ＝実線）。Kaplan-Meier survival curve (AA = dashed line, CC / AC = solid line) for a cohort of white subjects (white patients) with sepsis due to genotype of arginine vasopressin (AVP) rs1410713. アルギニンバソプレシン（ＡＶＰ）rs1410713の遺伝子型による敗血症ショックを有する白人被検体（白人患者）のコホート（集団）についてのカプラン・マイヤー生存曲線（ＡＡ＝破線、ＣＣ／ＡＣ＝実線）。Kaplan-Meier survival curve (AA = dashed line, CC / AC = solid line) for a cohort of white subjects (white patients) with septic shock due to genotype of arginine vasopressin (AVP) rs1410713. アルギニンバソプレシン（ＡＶＰ）rs857242の遺伝子型による全身性炎症反応症候群を有する白人被検体（白人患者）のコホート（集団）についてのカプラン・マイヤー生存曲線（ＡＣ／ＡＡ＝実線対ＣＣ＝破線）。Kaplan-Meier survival curve (AC / AA = solid line vs. CC = dashed line) for a cohort of white subjects (white patients) with systemic inflammatory response syndrome with genotype of arginine vasopressin (AVP) rs857242. アルギニンバソプレシン（ＡＶＰ）rs857242の遺伝子型によるセプシスを有する白人被検体（白人患者）のコホート（集団）についてのカプラン・マイヤー生存曲線（ＡＣ／ＡＡ＝実線対ＣＣ＝破線）。Kaplan-Meier survival curve (AC / AA = solid line vs. CC = dashed line) for a cohort of white subjects (white patients) with sepsis due to genotype of arginine vasopressin (AVP) rs857242. アルギニンバソプレシン（ＡＶＰ）rs857242の遺伝子型による敗血症ショックを有する白人被検体（白人患者）のコホート（集団）についてのカプラン・マイヤー生存曲線（ＡＣ／ＡＡ＝実線対ＣＣ＝破線）。Kaplan-Meier survival curve (AC / AA = solid line vs. CC = dashed line) for a cohort of white subjects (white patients) with septic shock due to arginine vasopressin (AVP) rs857242 genotype. アルギニンバソプレシン受容体（ＡＶＰＲ１Ａ）rs3803107の遺伝子型による全身性炎症反応症候群を有する白人被検体（白人患者）のコホート（集団）についてのカプラン・マイヤー生存曲線（ＣＣ／ＣＴ＝実線対ＴＴ＝破線）。Kaplan-Meier survival curve (CC / CT = solid line vs. TT = dashed line) for a cohort of white subjects (white patients) with systemic inflammatory response syndrome due to genotype of arginine vasopressin receptor (AVPR1A) rs3803107. アルギニンバソプレシン受容体（ＡＶＰＲ１Ａ）rs3803107のアレルによる全身性炎症反応症候群を有するアジア人被検体（アジア人患者）のコホート（集団）についての２８日間にわたるカプラン・マイヤー生存曲線（Ｃ＝実線対Ｔ＝破線）。Kaplan-Meier survival curve over 28 days for a cohort of Asian subjects (Asian patients) with systemic inflammatory response syndrome due to the allele of the arginine vasopressin receptor (AVPR1A) rs3803107 (C = solid vs. T = dashed) ). アルギニンバソプレシン受容体（ＡＶＰＲ１Ａ）rs10877970のアレルによる全身性炎症反応症候群を有するアジア人被検体（アジア人患者）のコホート（集団）についての２８日間にわたるカプラン・マイヤー生存曲線（Ｔ＝破線対Ｃ＝実線）。Kaplan-Meier survival curve over 28 days for a cohort of Asian subjects (Asian patients) with systemic inflammatory response syndrome due to the allele of arginine vasopressin receptor (AVPR1A) rs10877970 (T = dashed line vs. C = solid line) ).

Claims (49)

炎症性状態を有する又は発症する危険のある被検体についての予後を得る（求める）方法であって、
前記方法は、前記被検体のバソプレシン経路遺伝子配列（複数）における１又は２以上の多型部位又はこれらの組合せを含む前記被検体の遺伝子型を決定する（求める）こと、該遺伝子型は、前記被検体が前記炎症性状態から回復する可能性を示す
を含むこと
を特徴とする方法。 A method for obtaining (determining) a prognosis for a subject having or at risk of developing an inflammatory condition, comprising:
The method comprises determining (determining) the genotype of the subject comprising one or more polymorphic sites or combinations thereof in the vasopressin pathway gene sequence (s) of the subject, A method comprising: demonstrating the likelihood that a subject will recover from the inflammatory condition. 前記多型部位は、rs18059；rs27711；rs38041；rs10051637；rs1410713；rs857240；rs857242；rs10877970；rs3803107及びrs1495027の１又は２以上又はそれらと連鎖不均衡にある多型部位から選択されること
を特徴とする請求項１に記載の方法。 The polymorphic site is selected from one or more of rs18059; rs27711; rs38041; rs10051637; rs1410713; rs857240; rs857242; rs10877970; rs3803107 and rs1495027 or a polymorphic site in linkage disequilibrium therewith The method of claim 1. 前記連鎖不均衡にある多型部位は、rs2762；rs10051637；rs1477364；rs7731592；rs7736466；rs1363974；rs2351010；rs1423357；rs1544777；rs2161548；rs38032；rs38034；rs38041；rs27436；rs27306；rs27307；rs27397；rs27659；rs27711；rs27290；rs38030；rs27294；rs27747；rs39602；rs248215；rs27302；rs2278018；rs1559355；rs3734015；rs4869315；rs2247650；rs2549781；rs2549782；rs2161657；rs251339；rs187265；rs2548527；rs1056893；rs2548523；rs2255546；rs2255637；rs10195O3；rs251344；rs1981846；rs10071975；rs7700332；rs38042；rs18059；rs9127；rs7972829；rs10784339；rs3803107；rs11836346；rs7308008；rs11835545；rs7959001；rs11832877；rs10877977；rs2201895；rs7302323；rs10877986；rs2030106；rs1495027；rs10877962；rs1042615；rs16856；rs18059；rs27296；rs27300；rs27613；rs27711；rs38033；rs38035；rs38036；rs38041；rs38043；rs716848；rs1216565；rs1230358；rs1363907；rs1974871；rs2042385；rs2113050；rs2113189；rs2161658；rs2255633；rs2255634；rs2287988；rs2548524；rs2548529；rs2548530；rs2548532；rs2548533；rs2548536；rs2548538；rs2548539；rs2548540；rs2549783；rs2549784；rs2549790；rs2549791；rs2549794；rs2549795；rs2549796；rs2549797；rs2617447；rs2910686；rs2927609；rs3797796；rs3849749；rs3849750；rs4360063；rs4869314；rs4869316；rs6556942；rs7713127；rs7716222；rs7719705；rs10044354；rs10051637；rs10058476；rs12516666及びrs12716486の１又は２以上から選択されること
を特徴とする請求項２に記載の方法。 The polymorphic sites in linkage disequilibrium are rs2762; rs10051637; rs1477364; rs7731592; rs7736466; rs1363974; rs2351010; rs1423357; rs1544777; rs2161548; rs38032; rs38034; Rs38030; rs27294; rs27747; rs39602; rs248215; rs27302; rs2278018; rs1559355; rs3734015; rs4869315; rs2247650; rs2549781; rs2549782; rs2161657; rs251339; rs187265; rs2548527; rs1056893; rs3255rs; 3443 Rs7700332; rs38042; rs18059; rs9127; rs7972829; rs10784339; rs3803107; rs11836346; rs7308008; rs11835545; rs7959001; rs11832877; rs10877977; rs2201895; rs7302323; rs10877986; rs2030106rs; rsrs Rs27711; rs38033; rs38035; rs38036; rs38041; rs38043; rs716848; rs1216565; rs1230358; rs1363907; rs1974871; rs2042385; rs2113050; rs2113189; rs 2161658; rs2255633; rs2255634; rs2287988; rs2548524; rs2548529; rs2548530; rs2548532; rs2548533; rs2548536; rs2548538; rs2548539; rs2544853; rs2549784; rs2549790; rs2549791; rs2497794; rs2497794; rs3849749; rs4360063; rs4869314; rs4869316; rs6556942; rs7713127; rs7716222; rs7719705; rs10044354; rs10051637; rs10058476; rs12516666 and rs12716486. 前記決定された（求められた）遺伝子型と、以下の炎症性状態：
（ｉ）前記被検体のタイプの炎症性状態；又は
（ｉｉ）別の（タイプの）炎症性状態
からの回復に対する予後の指標として既知である既知の遺伝子型とを対比すること
を更に含むこと
を特徴とする請求項１〜３の何れか一項に記載の方法。 The determined (determined) genotype and the following inflammatory conditions:
Further comprising: (i) comparing the inflammatory state of the subject type; or (ii) a known genotype known as a prognostic indicator for recovery from another (type) inflammatory state. The method according to any one of claims 1 to 3, wherein: 前記被検体についてのバソプレシン経路遺伝子配列情報を取得すること
を更に含むこと
を特徴とする請求項１〜４の何れか一項に記載の方法。 The method according to claim 1, further comprising obtaining vasopressin pathway gene sequence information about the subject. 前記遺伝子型は、前記被検体からの核酸サンプルを用いて決定される（求められる）こと
を特徴とする請求項１〜５の何れか一項に記載の方法。 The method according to any one of claims 1 to 5, wherein the genotype is determined (obtained) using a nucleic acid sample from the subject. 前記被検体から前記核酸サンプルを取得すること
を更に含むこと
を特徴とする請求項６に記載の方法。 The method according to claim 6, further comprising obtaining the nucleic acid sample from the subject. 前記遺伝子型は、以下の手法：
（ａ）制限断片長分析；
（ｂ）シークエンシング；
（ｃ）マイクロシークエンシングアッセイ；
（ｄ）ハイブリダイゼーション；
（ｅ）インベーダーアッセイ；
（ｆ）遺伝子チップ（gene chip）ハイブリダイゼーションアッセイ；
（ｇ）オリゴヌクレオチドライゲーションアッセイ；
（ｈ）ライゲーションローリングサークル型増幅法；
（ｉ）５’ヌクレアーゼアッセイ；
（ｊ）ポリメラーゼプルーフリーディング法；
（ｋ）アレル特異的ＰＣＲ；
（ｌ）マトリックス支援レーザ脱離イオン化飛行時間（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）質量分析法；
（ｍ）リガーゼ連鎖反応アッセイ；
（ｎ）酵素増幅型電子伝達法（enzyme-amplified electronic transduction）；
（ｏ）一塩基対伸長アッセイ（single base pair extension assay）；及び
（ｐ）リーディング配列データ法（reading sequence data）
の１又は２以上を用いて決定される（求められる）こと
を特徴とする請求項１〜７の何れか一項に記載の方法。 The genotype is determined by the following method:
(A) restriction fragment length analysis;
(B) sequencing;
(C) microsequencing assay;
(D) hybridization;
(E) Invader assay;
(F) a gene chip hybridization assay;
(G) oligonucleotide ligation assay;
(H) Ligation rolling circle amplification method;
(I) 5 'nuclease assay;
(J) polymerase proofreading method;
(K) allele specific PCR;
(L) Matrix-assisted laser desorption / ionization time-of-flight (MALDI-TOF) mass spectrometry;
(M) ligase chain reaction assay;
(N) Enzyme-amplified electronic transduction;
(O) single base pair extension assay; and (p) reading sequence data.
The method according to claim 1, wherein the method is determined (determined) using one or more of the following. 前記被検体の前記遺伝子型は、前記炎症性状態から死亡又は器官機能障害の危険の増大を示すこと
を特徴とする請求項１〜８の何れか一項に記載の方法。 9. The method of any one of claims 1 to 8, wherein the genotype of the subject exhibits an increased risk of death or organ dysfunction from the inflammatory condition. 前記被検体は重症であり、かつ、前記遺伝子型は重篤な循環器又は呼吸器機能障害の予後を示すこと
を特徴とする請求項９に記載の方法。 10. The method of claim 9, wherein the subject is severe and the genotype indicates a prognosis of severe cardiovascular or respiratory dysfunction. 前記遺伝子型は、以下の危険遺伝子型：rs18059CT；rs18059TT；rs27711GA；rs27711GG；rs38041GA；rs38041GG；rs10051637GA；rs10051637GG；rs1410713AA；rs857240CC；rs857242CC；rs10877970CC；rs3803107TT及びrs1495027TTの少なくとも１つ、又はそれらと連鎖不均衡にある多型部位を含むこと
を特徴とする請求項９又は１０に記載の方法。 The genotype is the following risk genotype: rs18059CT; rs18059TT; rs27711GA; rs27711GG; rs38041GA; rs38041GG; rs10051637GA; rs10051637GG; rs1410713CC; The method according to claim 9 or 10, comprising a polymorphic site. 前記遺伝子型は、以下の危険アレル：rs3803107T及びrs10877970Cの少なくとも１つ、又はそれらと連鎖不均衡にある多型部位を含むこと
を特徴とする請求項９又は１０に記載の方法。 The method according to claim 9 or 10, wherein the genotype comprises at least one of the following risk alleles: rs3803107T and rs10877970C, or a polymorphic site in linkage disequilibrium therewith. 前記被検体の前記遺伝子型は、前記炎症性状態から死亡又は器官機能障害の危険の低下を示すこと
を特徴とする請求項１〜８の何れか一項に記載の方法。 The method according to claim 1, wherein the genotype of the subject exhibits a reduced risk of death or organ dysfunction from the inflammatory condition. 前記被検体は重症であり、かつ、前記遺伝子型は穏和な循環器又は呼吸器機能障害の予後を示すこと
を特徴とする請求項１３に記載の方法。 14. The method of claim 13, wherein the subject is severe and the genotype is indicative of a mild cardiovascular or respiratory dysfunction prognosis. 前記遺伝子型は、以下の危険低下遺伝子型：rs18059CC；rs27711AA；rs38041AA；rs10051637AA；rs1410713CC；rs1410713AC；rs857240TT；rs857240CT；rs857242AA；rs857242AC；rs10877970TT；rs10877970CT；rs3803107CC；rs3803107CT；rs1495027CC及びrs1495027CTの少なくとも１つ、又はそれらと連鎖不均衡にある多型部位を含むこと
を特徴とする請求項１３又は１４に記載の方法。 The genotypes are the following risk-reducing genotypes: rs18059CC; rs27711AA; rs38041AA; rs10051637AA; rs1410713CC; rs1410713AC; rs857240TT; rs857240AA; rs857242AC; 15. The method according to claim 13 or 14, comprising a polymorphic site in linkage disequilibrium with. 前記遺伝子型は、以下の危険低下アレル：rs3803107C及びrs10877970Tの少なくとも１つ、又はそれらと連鎖不均衡にある多型部位を含むこと
を特徴とする請求項１３又は１４に記載の方法。 The method according to claim 13 or 14, wherein the genotype comprises at least one of the following risk-reducing alleles: rs3803107C and rs10877970T, or a polymorphic site in linkage disequilibrium therewith. 前記連鎖不均衡にある多型部位の遺伝子型は、表１Ｂ及び表１Ｄに記載された多型部位及び対応する遺伝子型の１又は２以上から選択されること
を特徴とする請求項１１又は１２に記載の方法。 The genotype of the polymorphic site in linkage disequilibrium is selected from one or more of the polymorphic sites listed in Table 1B and Table 1D and the corresponding genotypes. The method described in 1. 前記連鎖不均衡にある多型部位の遺伝子型は、表１Ｂ及び表１Ｄに記載された多型部位及び対応する遺伝子型の１又は２以上から選択されること
を特徴とする請求項１５又は１６に記載の方法。 The genotype of the polymorphic site in linkage disequilibrium is selected from one or more of the polymorphic sites listed in Table 1B and Table 1D and the corresponding genotypes. The method described in 1. 前記炎症性状態は、セプシス、敗血症、肺炎、敗血症ショック、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、急性肺障害、誤嚥性肺炎、感染症、膵炎、菌血症、腹膜炎、腹部膿瘍、外傷起因炎症（inflammation due to trauma）、手術起因炎症（inflammation due to surgery）、慢性炎症性疾患、虚血、器官又は組織の虚血再灌流障害、疾患起因組織障害、化学療法又は放射線療法起因組織障害、及び経口摂取、吸入、注入、注射又は送達された物質に対する反応、糸球体腎炎、腸感染症、日和見感染症、及び大手術又は透析を受けた被検体関連、免疫無防備状態の被検体関連、免疫抑制剤が投与された被検体関連、ＨＩＶ／ＡＩＤＳの被検体関連、疑似心内膜炎（心内膜炎の疑いのある）被検体関連、発熱を有する被検体関連、原因不明熱を有する被検体関連、嚢胞性線維症を有する（に罹患した）被検体関連、真性糖尿病を有する被検体関連、慢性腎不全を有する被検体関連、急性腎不全、乏尿を有する被検体関連、急性腎機能障害、糸球体腎炎、間質性腎炎、急性尿細管壊死（ＡＴＮ）を有する被検体、気管支拡張症を有する被検体関連、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、肺気腫又は喘息を有する被検体関連、熱性好中球減少症を有する被検体関連、髄膜炎を有する被検体関連、敗血症性関節炎を有する被検体関連、尿路感染症を有する被検体関連、壊死性筋膜炎を有する被検体関連、その他の疑似グループＡ連鎖球菌感染症を有する被検体関連、脾臓摘出を受けた被検体関連、再発性又は疑似腸球菌感染症を有する被検体関連、感染症の危険の増大に関連するその他の医学ないし外科的状態、グラム陽性菌敗血症、グラム陰性菌敗血症、培養陰性敗血症、真菌性敗血症、髄膜炎菌血症、ポストポンプ（post-pump）症候群、心機能不全（cardiac stun）症候群、心筋梗塞、脳卒中（発作）、うっ血性心不全、肝炎、喉頭蓋炎、大腸菌Ｏ１５７：Ｈ７、マラリア、ガス壊疽、毒素ショック症候群、子癇前症、子癇、ＨＥＬＬＰ症候群、放線菌性結核、カリニ肺炎、肺炎、リーシュマニア症、溶血性尿毒症症候群／血栓性血小板減少性紫斑病、テング出血熱、骨盤内炎症性疾患、レジオネラ症、ライム病、Ａ型インフルエンザ、エプスタイン・バーウイルス（感染症）、脳炎、炎症性疾患及び自己免疫（疾患）（慢性関節リウマチを含む）、変形性関節炎、汎発性強皮症、全身エリテマトーデス、炎症性腸疾患、特発性肺線維症、多臓器肉芽腫性疾患、過敏性肺炎、全身性血管炎、ウェジナー肉芽腫症、心臓、肝臓、肺、腎臓、骨髄を含む移植片対宿主病、移植片拒絶、鎌状赤血球性貧血、ネフローゼ症候群、ＯＫＴ３のような薬剤の毒性、サイトカイン療法、及び肝硬変からなる群から選択されること
を特徴とする請求項１〜１８の何れか一項に記載の方法。 Said inflammatory conditions include sepsis, sepsis, pneumonia, septic shock, systemic inflammatory response syndrome (SIRS), acute respiratory distress syndrome (ARDS), acute lung injury, aspiration pneumonia, infection, pancreatitis, bacteremia, Peritonitis, abdominal abscess, inflammation caused by trauma, inflammation caused by surgery, chronic inflammatory disease, ischemia, ischemia-reperfusion injury of organ or tissue, disease-induced tissue injury, chemotherapy Or radiation therapy-induced tissue damage and response to substances taken orally, inhaled, infused, injected or delivered, glomerulonephritis, intestinal infections, opportunistic infections, and subjects associated with major surgery or dialysis, immunocompromised Related to the state of the subject, related to the subject administered the immunosuppressant, related to the HIV / AIDS subject, related to the pseudo endocarditis (suspected of endocarditis), related to the subject with fever , Subject-related with unexplained fever, subject-related with (affected by) cystic fibrosis, subject-related with diabetes mellitus, subject-related with chronic renal failure, subject with acute renal failure, oliguria Specimen-related, acute renal dysfunction, glomerulonephritis, interstitial nephritis, subject with acute tubular necrosis (ATN), subject-related with bronchiectasis, chronic obstructive pulmonary disease, chronic bronchitis, emphysema or Subject-related with asthma, subject-related with febrile neutropenia, subject-related with meningitis, subject-related with septic arthritis, subject-related with urinary tract infection, necrotic muscle Subjects associated with meningitis, subjects associated with other pseudo group A streptococcal infections, subjects associated with splenectomy, subjects associated with recurrent or pseudoenterococcal infections, risk of infection Related to the increase in Other medical or surgical conditions, Gram-positive bacterial sepsis, Gram-negative bacterial sepsis, culture-negative sepsis, fungal sepsis, meningococcal blood, post-pump syndrome, cardiac stun Syndrome, myocardial infarction, stroke (constriction), congestive heart failure, hepatitis, epiglottis, E. coli O157: H7, malaria, gas gangrene, toxin shock syndrome, preeclampsia, eclampsia, HELLP syndrome, actinomycosis tuberculosis, carini pneumonia, Pneumonia, leishmaniasis, hemolytic uremic syndrome / thrombotic thrombocytopenic purpura, proboscis hemorrhagic fever, pelvic inflammatory disease, legionellosis, Lyme disease, influenza A, Epstein-Barr virus (infection), encephalitis , Inflammatory diseases and autoimmunity (diseases) (including rheumatoid arthritis), osteoarthritis, generalized scleroderma, systemic lupus erythematosus, inflammatory bowel disease, special Pulmonary fibrosis, multiple organ granulomatous disease, hypersensitivity pneumonia, systemic vasculitis, Wegner granulomatosis, graft-versus-host disease including heart, liver, lung, kidney, bone marrow, graft rejection, sickle cell The method according to any one of claims 1 to 18, wherein the method is selected from the group consisting of sexual anemia, nephrotic syndrome, toxicity of drugs such as OKT3, cytokine therapy, and cirrhosis. 前記炎症性状態は、ＳＩＲＳ、セプシス及び敗血症ショックの１又は２以上から選択されること
を特徴とする請求項１〜１９の何れか一項に記載の方法。 The method according to any one of claims 1 to 19, wherein the inflammatory condition is selected from one or more of SIRS, sepsis and septic shock. 炎症性状態の治療に対する有用性が既知であるか又は想定される候補薬剤の有効性（効力：efficacy）を決定する（求める）ために一群の被検体（複数）を選択するための方法であって、
前記方法は、
被検体（複数）の各々についてバソプレシン経路遺伝子配列における１又は２以上の多型部位における遺伝子型を決定する（求める）こと（但し、該遺伝子型は、前記被検体が前記炎症性状態から回復する可能性を示す）、及び
被検体（複数）を、それらの遺伝子型に基づいて分類すること
を含むこと
を特徴とする方法。 A method for selecting a group of subjects to determine (determine) the efficacy (efficacy) of a candidate drug with known or envisaged utility for the treatment of an inflammatory condition. And
The method
Determining (determining) the genotype at one or more polymorphic sites in the vasopressin pathway gene sequence for each of the subject (s) (provided that the genotype recovers the subject from the inflammatory condition) And classifying the subject (s) based on their genotypes. 前記被検体（複数）又は被検体のサブセットに対し前記候補薬剤を投与すること、及び
各被検体が前記炎症性状態から回復する可能性を決定する（求める）こと
を更に含むこと
を特徴とする請求項２１に記載の方法。 Further comprising administering the candidate agent to the subject (s) or a subset of subjects, and determining (determining) the likelihood that each subject will recover from the inflammatory condition. The method of claim 21. 前記候補薬剤に応答する被検体を該被検体の遺伝子型に基づいて対比すること
を更に含むこと
を特徴とする請求項２２に記載の方法。 23. The method of claim 22, further comprising comparing a subject responsive to the candidate agent based on the genotype of the subject. 処置を必要とする被検体の炎症性状態を処置するための方法であって、
前記方法は、前記被検体にバソプレシン受容体アゴニストを投与すること（但し、該被検体は、そのバソプレシン経路関連遺伝子配列に、改善応答遺伝子型を有する）、
を含むこと
を特徴とする方法。 A method for treating an inflammatory condition in a subject in need of treatment comprising:
The method comprises administering a vasopressin receptor agonist to the subject (provided that the subject has an improved response genotype in its vasopressin pathway-related gene sequence),
The method characterized by including. 処置を必要とする被検体の炎症性状態を処置するための方法であって、
前記方法は、前記被検体にバソプレシン受容体アゴニストを選択的に投与しないこと（但し、該被検体は、そのバソプレシン経路関連遺伝子配列に、逆応答遺伝子型を有する）、
を含むこと
を特徴とする方法。 A method for treating an inflammatory condition in a subject in need of treatment comprising:
The method does not selectively administer a vasopressin receptor agonist to the subject (provided that the subject has a reverse response genotype in its vasopressin pathway-related gene sequence),
The method characterized by including. バソプレシン受容体アゴニストによって炎症性状態を処置するために被検体を選択する方法であって、
そのバソプレシン経路関連遺伝子配列に改善応答遺伝子型を有する被検体を同定する工程（但し、該改善応答遺伝子型を有する被検体の同定により、前記バソプレシン受容体アゴニストによる前記炎症性状態の処置に対する応答性の増大が予測されること）、
を含むこと
を特徴とする方法。 A method of selecting a subject for treating an inflammatory condition with a vasopressin receptor agonist comprising:
Identifying a subject having an improved response genotype in the vasopressin pathway-related gene sequence (provided that identification of the subject having the improved response genotype results in responsiveness to treatment of the inflammatory condition by the vasopressin receptor agonist) Expected to increase),
The method characterized by including. （バソプレシン受容体アゴニストによって）炎症性状態を処置するために被検体を選択する方法であって、
そのバソプレシン経路関連遺伝子配列に逆応答遺伝子型を有する被検体を同定する工程（但し、該逆応答遺伝子型を有する被検体の同定により、前記バソプレシン受容体アゴニストによる前記炎症性状態の処置に対する応答性の低下が予測されること）、
を含むこと
を特徴とする方法。 A method of selecting a subject for treating an inflammatory condition (by a vasopressin receptor agonist) comprising:
Identifying a subject having a reverse response genotype in the vasopressin pathway-related gene sequence (provided that identification of the subject having the reverse response genotype results in responsiveness to treatment of the inflammatory condition by the vasopressin receptor agonist) Expected to decline),
The method characterized by including. 炎症性状態の処置のための薬剤の製造におけるバソプレシン受容体アゴニストの使用であって、処置された被検体はそのバソプレシン経路関連遺伝子配列において改善応答遺伝子型を有する、使用。   Use of a vasopressin receptor agonist in the manufacture of a medicament for the treatment of an inflammatory condition, wherein the treated subject has an improved response genotype in its vasopressin pathway related gene sequence. 炎症性状態の処置のための薬剤の製造におけるバソプレシン受容体アゴニストの使用であって、処置された被検体はそのバソプレシン経路関連遺伝子配列において逆応答遺伝子型を有しない、使用。   Use of a vasopressin receptor agonist in the manufacture of a medicament for the treatment of an inflammatory condition, wherein the treated subject does not have a reverse response genotype in its vasopressin pathway related gene sequence. 投与を必要とする被検体に投与するためのバソプレシン受容体アゴニストの使用であって、該被検体はそのバソプレシン経路関連遺伝子配列において改善応答遺伝子型を有する、使用。   Use of a vasopressin receptor agonist for administration to a subject in need of administration, wherein the subject has an improved response genotype in its vasopressin pathway related gene sequence. 被検体リスクの評価としての、被検体の器官系機能不全の数を求めること
を更に含むこと
を特徴とする請求項２４〜３０の何れか一項に記載の方法又は使用。 The method or use according to any one of claims 24 to 30, further comprising: determining the number of organ system malfunctions of the subject as an assessment of the subject risk. ２又は３以上の器官系機能不全は、被検体リスクの増大を示すこと
を特徴とする請求項３１に記載の方法。 32. The method of claim 31, wherein two or more organ system dysfunctions indicate an increased subject risk. 前記炎症性状態は、セプシス、敗血症、肺炎、敗血症ショック、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、急性肺障害、誤嚥性肺炎、感染症、膵炎、菌血症、腹膜炎、腹部膿瘍、外傷起因炎症（inflammation due to trauma）、手術起因炎症（inflammation due to surgery）、慢性炎症性疾患、虚血、器官又は組織の虚血再灌流障害、疾患起因組織障害、化学療法又は放射線療法起因組織障害、及び経口摂取、吸入、注入、注射又は送達された物質に対する反応、糸球体腎炎、腸感染症、日和見感染症、及び大手術又は透析を受けた被検体関連、免疫無防備状態の被検体関連、免疫抑制剤が投与された被検体関連、ＨＩＶ／ＡＩＤＳの被検体関連、疑似心内膜炎（心内膜炎の疑いのある）被検体関連、発熱を有する被検体関連、原因不明熱を有する被検体関連、嚢胞性線維症を有する（に罹患した）被検体関連、真性糖尿病を有する被検体関連、慢性腎不全を有する被検体関連、急性腎不全、乏尿を有する被検体関連、急性腎機能障害、糸球体腎炎、間質性腎炎、急性尿細管壊死（ＡＴＮ）を有する被検体、気管支拡張症を有する被検体関連、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、肺気腫又は喘息を有する被検体関連、熱性好中球減少症を有する被検体関連、髄膜炎を有する被検体関連、敗血症性関節炎を有する被検体関連、尿路感染症を有する被検体関連、壊死性筋膜炎を有する被検体関連、その他の疑似グループＡ連鎖球菌感染症を有する被検体関連、脾臓摘出を受けた被検体関連、再発性又は疑似腸球菌感染症を有する被検体関連、感染症の危険の増大に関連するその他の医学ないし外科的状態、グラム陽性菌敗血症、グラム陰性菌敗血症、培養陰性敗血症、真菌性敗血症、髄膜炎菌血症、ポストポンプ（post-pump）症候群、心機能不全（cardiac stun）症候群、心筋梗塞、脳卒中（発作）、うっ血性心不全、肝炎、喉頭蓋炎、大腸菌Ｏ１５７：Ｈ７、マラリア、ガス壊疽、毒素ショック症候群、子癇前症、子癇、ＨＥＬＬＰ症候群、放線菌性結核、カリニ肺炎、肺炎、リーシュマニア症、溶血性尿毒症症候群／血栓性血小板減少性紫斑病、テング出血熱、骨盤内炎症性疾患、レジオネラ症、ライム病、Ａ型インフルエンザ、エプスタイン・バーウイルス（感染症）、脳炎、炎症性疾患及び自己免疫（疾患）（慢性関節リウマチを含む）、変形性関節炎、汎発性強皮症、全身エリテマトーデス、炎症性腸疾患、特発性肺線維症、多臓器肉芽腫性疾患、過敏性肺炎、全身性血管炎、ウェジナー肉芽腫症、心臓、肝臓、肺、腎臓、骨髄を含む移植片対宿主病、移植片拒絶、鎌状赤血球性貧血、ネフローゼ症候群、ＯＫＴ３のような薬剤の毒性、サイトカイン療法、及び肝硬変からなる群から選択されること
を特徴とする請求項２４〜３２の何れか一項に記載の方法又は使用。 Said inflammatory conditions include sepsis, sepsis, pneumonia, septic shock, systemic inflammatory response syndrome (SIRS), acute respiratory distress syndrome (ARDS), acute lung injury, aspiration pneumonia, infection, pancreatitis, bacteremia, Peritonitis, abdominal abscess, inflammation caused by trauma, inflammation caused by surgery, chronic inflammatory disease, ischemia, ischemia-reperfusion injury of organ or tissue, disease-induced tissue injury, chemotherapy Or radiation therapy-induced tissue damage and response to substances taken orally, inhaled, infused, injected or delivered, glomerulonephritis, intestinal infections, opportunistic infections, and subjects associated with major surgery or dialysis, immunocompromised Related to the state of the subject, related to the subject administered the immunosuppressant, related to the HIV / AIDS subject, related to the pseudo endocarditis (suspected of endocarditis), related to the subject with fever , Subject-related with unexplained fever, subject-related with (affected by) cystic fibrosis, subject-related with diabetes mellitus, subject-related with chronic renal failure, subject with acute renal failure, oliguria Specimen-related, acute renal dysfunction, glomerulonephritis, interstitial nephritis, subject with acute tubular necrosis (ATN), subject-related with bronchiectasis, chronic obstructive pulmonary disease, chronic bronchitis, emphysema or Subject-related with asthma, subject-related with febrile neutropenia, subject-related with meningitis, subject-related with septic arthritis, subject-related with urinary tract infection, necrotic muscle Subjects associated with meningitis, subjects associated with other pseudo group A streptococcal infections, subjects associated with splenectomy, subjects associated with recurrent or pseudoenterococcal infections, risk of infection Related to the increase in Other medical or surgical conditions, Gram-positive bacterial sepsis, Gram-negative bacterial sepsis, culture-negative sepsis, fungal sepsis, meningococcal blood, post-pump syndrome, cardiac stun Syndrome, myocardial infarction, stroke (constriction), congestive heart failure, hepatitis, epiglottis, E. coli O157: H7, malaria, gas gangrene, toxin shock syndrome, preeclampsia, eclampsia, HELLP syndrome, actinomycosis tuberculosis, carini pneumonia, Pneumonia, leishmaniasis, hemolytic uremic syndrome / thrombotic thrombocytopenic purpura, proboscis hemorrhagic fever, pelvic inflammatory disease, legionellosis, Lyme disease, influenza A, Epstein-Barr virus (infection), encephalitis , Inflammatory diseases and autoimmunity (diseases) (including rheumatoid arthritis), osteoarthritis, generalized scleroderma, systemic lupus erythematosus, inflammatory bowel disease, special Pulmonary fibrosis, multiple organ granulomatous disease, hypersensitivity pneumonia, systemic vasculitis, Wegner granulomatosis, graft-versus-host disease including heart, liver, lung, kidney, bone marrow, graft rejection, sickle cell 33. The method or use according to any one of claims 24 to 32, wherein the method or use is selected from the group consisting of sexual anemia, nephrotic syndrome, toxicity of a drug such as OKT3, cytokine therapy, and cirrhosis. 前記炎症性状態は、ＳＩＲＳ、セプシス及び敗血症ショックの１又は２以上から選択されること
を特徴とする請求項２４〜３３の何れか一項に記載の方法又は使用。 34. The method or use according to any one of claims 24 to 33, wherein the inflammatory condition is selected from one or more of SIRS, sepsis and septic shock. 前記改善応答遺伝子型は、以下の多型部位：rs18059；rs27711；rs10051637；rs1410713；rs857240；rs857242及びrs1495027の１又は２以上又はそれらと連鎖不均衡にある多型部位に存在すること
を特徴とする請求項２４〜３４の何れか一項に記載の方法又は使用。 The improvement response genotype is present in one or more of the following polymorphic sites: rs18059; rs27711; rs10051637; rs1410713; rs857240; rs857242 and rs1495027, or a polymorphic site in linkage disequilibrium with them. 35. A method or use according to any one of claims 24-34. 前記連鎖不均衡にある多型部位は、rs2762；rs10051637；rs1477364；rs7731592；rs7736466；rs1363974；rs2351010；rs1423357；rs1544777；rs2161548；rs38032；rs38034；rs38041；rs27436；rs27306；rs27307；rs27397；rs27659；rs27711；rs27290；rs38030；rs27294；rs27747；rs39602；rs248215；rs27302；rs2278018；rs1559355；rs3734015；rs4869315；rs2247650；rs2549781；rs2549782；rs2161657；rs251339；rs187265；rs2548527；rs1056893；rs2548523；rs2255546；rs2255637；rs1019503；rs251344；rs1981846；rs10071975；rs7700332；rs38042；rs18059；rs9127；rs7972829；rs10784339；rs3803107；rs11836346；rs7308008；rs11835545；rs7959001；rs11832877；rs10877977；rs2201895；rs7302323；rs10877986；rs2030106及びrs18059；rs27296；rs27300；rs27613；rs27711；rs38033；rs38035；rs38036；rs38041；rs38043；rs716848；rs1216565；rs1230358；rs1363907；rs1974871；rs2042385；rs2113050；rs2113189；rs2161658；rs2255633；rs2255634；rs2287988；rs2548524；rs2548529；rs2548530；rs2548532；rs2548533；rs2548536；rs2548538；rs2548539；rs2548540；rs2549783；rs2549784；rs2549790；rs2549791；rs2549794；rs2549795；rs2549796；rs2549797；rs2617447；rs2910686；rs2927609；rs3797796；rs3849749；rs3849750；rs4360063；rs4869314；rs4869316；rs6556942；rs7713127；rs7716222；rs7719705；rs10044354；rs10051637；rs10058476；rs12516666及びrs12716486の１又は２以上から選択されること
を特徴とする請求項３５に記載の方法又は使用。 The polymorphic sites in linkage disequilibrium are rs2762; rs10051637; rs1477364; rs7731592; rs7736466; rs1363974; rs2351010; rs1423357; rs1544777; rs2161548; rs38032; rs38034; Rs38030; rs27294; rs27747; rs39602; rs248215; rs27302; rs2278018; rs1559355; rs3734015; rs4869315; rs2247650; rs2549781; rs2549782; rs2161657; rs251339; rs187265; rs2548527; rs1056893; rs2255rs1013 Rs7700332; rs38042; rs18059; rs9127; rs7972829; rs10784339; rs3803107; rs11836346; rs7308008; rs11835545; rs7959001; rs11832877; rs10877977; rs2201895; rs7302323; rs10877986; rs2030106 and rs18059; rs2729613rsrs36 Rs38041; rs38043; rs716848; rs1216565; rs1230358; rs1363907; rs1974871; rs2042385; rs2113050; rs2113189; rs2161658; rs2255633; rs2255634; rs2548524; rs2548529; rs2548530; rs2548532; rs2548533; rs2548536; rs2548539; rs2549791; 36. The method or use of claim 35, selected from one or more of rs4869316; rs6556942; rs7713127; rs7716222; rs7719705; rs10044354; rs10051637; rs10058476; rs12516666 and rs12716486. 前記改善応答遺伝子型は、rs18059CT；rs18059TT；rs27711GG；rs10051637GA；rs10051637AA；rs1410713AC；rs1410713AA；rs857240CC；rs857242CC；rs1495027CC及びrs1495027CTの１又は２以上、又はそれらと連鎖不均衡にある多型部位から選択されること
を特徴とする請求項３５に記載の方法又は使用。 The improved response genotype is selected from one or more of rs18059CT; rs18059TT; rs27711GG; rs10051637GA; rs10051637AA; rs1410713AC; rs1410713AA; rs857240CC; rs857242CC; 36. A method or use according to claim 35. 前記連鎖不均衡にある多型部位の遺伝子型は、表１Ｂ及び表１Ｄに記載された多型部位及び対応する遺伝子型の１又は２以上から選択されること
を特徴とする請求項３７に記載の方法又は使用。 38. The genotype of the polymorphic site in linkage disequilibrium is selected from one or more of the polymorphic sites and corresponding genotypes listed in Table 1B and Table 1D. Method or use of. 前記１又は２以上の改善応答遺伝子型を有する被検体は、前記バソプレシン受容体アゴニストが選択的に投与されること
を特徴とする請求項３７又は３８に記載の方法又は使用。 The method or use according to claim 37 or 38, wherein the subject having one or more improved response genotypes is selectively administered with the vasopressin receptor agonist. 前記被検体は、rs18059CC；rs27711AA；rs10051637GG；rs1410713CC；rs857240CT；rs857242AC及びrs1495027TTの１又は２以上、又はそれらと連鎖不均衡にある多型部位から選択される逆応答遺伝子型を有すること
を特徴とする請求項３７に記載の方法又は使用。 The subject has an inverse response genotype selected from one or more of rs18059CC; rs27711AA; rs10051637GG; rs1410713CC; rs857240CT; rs857242AC and rs1495027TT, or a polymorphic site in linkage disequilibrium with them. 38. A method or use according to claim 37. 前記連鎖不均衡にある多型部位の遺伝子型は、表１Ｂ及び表１Ｄに記載された多型部位及び対応する遺伝子型の１又は２以上から選択されること
を特徴とする請求項４０に記載の方法又は使用。 41. The genotype of the polymorphic site in linkage disequilibrium is selected from one or more of the polymorphic sites and corresponding genotypes listed in Table 1B and Table 1D. Method or use of. 前記１又は２以上の逆応答遺伝子型を有する被検体は、前記バソプレシン受容体アゴニストが選択的に投与されないこと
を特徴とする請求項４０又は４１に記載の方法又は使用。 The method or use according to claim 40 or 41, wherein the subject having one or more reverse response genotypes is not selectively administered with the vasopressin receptor agonist. 前記バソプレシン受容体アゴニストは、バソプレシンであること
を特徴とする請求項２４〜４２の何れか一項に記載の方法又は使用。 43. The method or use according to any one of claims 24 to 42, wherein the vasopressin receptor agonist is vasopressin. ヒトターゲット配列に含まれ、被検体のバソプレシン経路関連遺伝子配列、該ターゲット配列の相補配列、又は該ターゲット配列のＲＮＡ等価物からなる配列に特異的にハイブリダイズする凡そ１０〜凡そ４００ヌクレオチドの２又は３以上のオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸であって、
２又は３以上の多型の有無の決定に、又は（or）
以下の多型部位：rs18059；rs27711；rs38041；rs10051637；rs1410713；rs857240；rs857242；rs10877970；rs3803107及びrs1495027（の１又は２以上）又はそれらと連鎖不均衡にある多型部位の１又は２以上から選択されるそれらのバソプレシン経路関連遺伝子配列において、利用可能（operable）なオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸。 2 of about 10 to about 400 nucleotides that specifically hybridize to a human target sequence and specifically hybridize to a subject vasopressin pathway related gene sequence, a complementary sequence of the target sequence, or an RNA equivalent of the target sequence Three or more oligonucleotide or peptide nucleic acids,
To determine the presence or absence of two or more polymorphisms, or (or)
Rs18059; rs27711; rs38041; rs10051637; rs1410713; rs857240; rs857242; rs10877970; rs3803107 and rs1495027 (one or more of them) or one or more of the polymorphic sites in linkage disequilibrium with them Oligonucleotides or peptide nucleic acids that are operable in their vasopressin pathway related gene sequences. 前記連鎖不均衡にある１又は２以上の多型部位は、以下の多型部位：rs2762；rs10051637；rs1477364；rs7731592；rs7736466；rs1363974；rs2351010；rs1423357；rs1544777；rs2161548；rs38032；rs38034；rs38041；rs27436；rs27306；rs27307；rs27397；rs27659；rs27711；rs27290；rs38030；rs27294；rs27747；rs39602；rs248215；rs27302；rs2278018；rs1559355；rs3734015；rs4869315；rs2247650；rs2549781；rs2549782；rs2161657；rs251339；rs187265；rs2548527；rs1056893；rs2548523；rs2255546；rs2255637；rs1019503；rs251344；rs1981846；rs10071975；rs7700332；rs38042；rs18059；rs9127；rs7972829；rs10784339；rs3803107；rs11836346；rs7308008；rs11835545；rs7959001；rs11832877；rs10877977；rs2201895；rs7302323；rs10877986；rs2030106；rs1495027；rs10877962；rs1042615；rs16856；rs18059；rs27296；rs27300；rs27613；rs27711；rs38033；rs38035；rs38036；rs38041；rs38043；rs716848；rs1216565；rs1230358；rs1363907；rs1974871；rs2042385；rs2113050；rs2113189；rs2161658；rs2255633；rs2255634；rs2287988；rs2548524；rs2548529；rs2548530；rs2548532；rs2548533；rs2548536；rs2548538；rs2548539；rs2548540；rs2549783；rs2549784；rs2549790；rs2549791；rs2549794；rs2549795；rs2549796；rs2549797；rs2617447；rs2910686；rs2927609；rs3797796；rs3849749；rs3849750；rs4360063；rs4869314；rs4869316；rs6556942；rs7713127；rs7716222；rs7719705；rs10044354；rs10051637；rs10058476；rs12516666及びrs12716486の１又は２以上から選択されること
を特徴とする請求項４４に記載のオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸。 The one or more polymorphic sites in the linkage disequilibrium are the following polymorphic sites: rs2762; rs10051637; rs1477364; rs7731592; rs7736466; rs1363974; rs2351010; rs1423357; rs1544777; rs27306; rs27307; rs27397; rs27659; rs27711; rs27290; rs38030; rs27294; rs27747; rs39602; rs248215; rs27302; rs2278018; rs1559355; rs3734015; rs4869315; rs2247650; rs2549781; rs2541978 rs1025339; rs16426; rs16856; rs18059; rs27296; rs27300; rs27613; rs27711; rs38033; rs38035; rs38036; rs38041; rs38043; rs716848; Rs2042385; rs2113189; rs2113189; rs2161658; rs2255633; rs2255634; rs2228634; rs2548524; rs2548529; rs2910686; rs2927609; rs3797796; rs3849749; rs3849750; rs4360063; rs4869314; rs4869316; rs6556942; rs7713127; rs7716222; rs7719705; rs10044354; rs10051637; Item 45. The oligonucleotide or peptide nucleic acid according to Item 44. 下記の群から選択される２又は３以上のオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸：
（ａ） 高ストリンジェンシー条件下で、２０１位にＴを有する配列番号１を含む核酸分子にはハイブリダイズするが、２０１位にＣを有する配列番号１を含む核酸分子にはハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；
（ｂ） 高ストリンジェンシー条件下で、２０１位にＣを有する配列番号１を含む核酸分子にはハイブリダイズするが、２０１位にＴを有する配列番号１を含む核酸分子にはハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；
（ｃ） 高ストリンジェンシー条件下で、２０１位にＧを有する配列番号２を含む核酸分子にはハイブリダイズするが、２０１位にＡを有する配列番号２を含む核酸分子にはハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；
（ｄ） 高ストリンジェンシー条件下で、２０１位にＡを有する配列番号２を含む核酸分子にはハイブリダイズするが、２０１位にＧを有する配列番号２を含む核酸分子にはハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；
（ｅ） 高ストリンジェンシー条件下で、２０１位にＡを有する配列番号３を含む核酸分子にはハイブリダイズするが、２０１位にＧを有する配列番号３を含む核酸分子にはハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；
（ｆ） 高ストリンジェンシー条件下で、２０１位にＧを有する配列番号３を含む核酸分子にはハイブリダイズするが、２０１位にＡを有する配列番号３を含む核酸分子にはハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；
（ｇ） 高ストリンジェンシー条件下で、２０１位にＧを有する配列番号４を含む核酸分子にはハイブリダイズするが、２０１位にＡを有する配列番号４を含む核酸分子にはハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；
（ｈ） 高ストリンジェンシー条件下で、２０１位にＡを有する配列番号４を含む核酸分子にはハイブリダイズするが、２０１位にＧを有する配列番号４を含む核酸分子にはハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；
（ｉ） 高ストリンジェンシー条件下で、２０１位にＡを有する配列番号５を含む核酸分子にはハイブリダイズするが、２０１位にＣを有する配列番号５を含む核酸分子にはハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；
（ｊ） 高ストリンジェンシー条件下で、２０１位にＣを有する配列番号５を含む核酸分子にはハイブリダイズするが、２０１位にＡを有する配列番号５を含む核酸分子にはハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；
（ｋ） 高ストリンジェンシー条件下で、２０１位にＴを有する配列番号６を含む核酸分子にはハイブリダイズするが、２０１位にＣを有する配列番号６を含む核酸分子にはハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；
（ｌ） 高ストリンジェンシー条件下で、２０１位にＣを有する配列番号６を含む核酸分子にはハイブリダイズするが、２０１位にＴを有する配列番号６を含む核酸分子にはハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；
（ｍ） 高ストリンジェンシー条件下で、２０１位にＡを有する配列番号７を含む核酸分子にはハイブリダイズするが、２０１位にＣを有する配列番号７を含む核酸分子にはハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；
（ｎ） 高ストリンジェンシー条件下で、２０１位にＣを有する配列番号７を含む核酸分子にはハイブリダイズするが、２０１位にＡを有する配列番号７を含む核酸分子にはハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；
（ｏ） 高ストリンジェンシー条件下で、２０１位にＴを有する配列番号８を含む核酸分子にはハイブリダイズするが、２０１位にＣを有する配列番号８を含む核酸分子にはハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；
（ｐ） 高ストリンジェンシー条件下で、２０１位にＣを有する配列番号８を含む核酸分子にはハイブリダイズするが、２０１位にＴを有する配列番号８を含む核酸分子にはハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；
（ｑ） 高ストリンジェンシー条件下で、２０１位にＣを有する配列番号９を含む核酸分子にはハイブリダイズするが、２０１位にＴを有する配列番号９を含む核酸分子にはハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；
（ｒ） 高ストリンジェンシー条件下で、２０１位にＴを有する配列番号９を含む核酸分子にはハイブリダイズするが、２０１位にＣを有する配列番号９を含む核酸分子にはハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；
（ｓ） 高ストリンジェンシー条件下で、２０１位にＴを有する配列番号１０を含む核酸分子にはハイブリダイズするが、２０１位にＣを有する配列番号１０を含む核酸分子にはハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；
（ｔ） 高ストリンジェンシー条件下で、２０１位にＣを有する配列番号１０を含む核酸分子にはハイブリダイズするが、２０１位にＴを有する配列番号１０を含む核酸分子にはハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；
（ｕ） 表１Ｄに記載された多型から選択される所与の多型に対する第１アレルを含む核酸分子に対しては高ストリンジェンシー条件下でハイブリダイズ可能であるが、表１Ｄに記載された多型から選択される該所与の多型に対する第２アレルを含む核酸分子に対しては高ストリンジェンシー条件下でハイブリダイズ不能なオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；及び
（ｖ） 表１Ｄに記載された多型から選択される（前記）所与の多型に対する（前記）第２アレルを含む核酸分子に対しては高ストリンジェンシー条件下でハイブリダイズ可能であるが、表１Ｄに記載された多型から選択される該所与の多型に対する（前記）第１アレルを含む核酸分子に対しては高ストリンジェンシー条件下でハイブリダイズ不能なオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸。 Two or more oligonucleotides or peptide nucleic acids selected from the following group:
(A) an oligonucleotide that hybridizes under high stringency conditions to a nucleic acid molecule comprising SEQ ID NO: 1 having T at position 201 but not to a nucleic acid molecule comprising SEQ ID NO: 1 having position C at position 201 Or peptide nucleic acid;
(B) an oligonucleotide that hybridizes under high stringency conditions to a nucleic acid molecule comprising SEQ ID NO: 1 having C at position 201 but not to a nucleic acid molecule comprising SEQ ID NO: 1 having position T at position 201 Or peptide nucleic acid;
(C) an oligonucleotide that hybridizes under high stringency conditions to a nucleic acid molecule comprising SEQ ID NO: 2 having G at position 201 but not to a nucleic acid molecule comprising SEQ ID NO: 2 having A at position 201 Or peptide nucleic acid;
(D) an oligonucleotide that hybridizes under high stringency conditions to a nucleic acid molecule comprising SEQ ID NO: 2 having A at position 201 but not to a nucleic acid molecule comprising SEQ ID NO: 2 having position G at position 201 Or peptide nucleic acid;
(E) an oligonucleotide that hybridizes under high stringency conditions to a nucleic acid molecule comprising SEQ ID NO: 3 having A at position 201 but not to a nucleic acid molecule comprising SEQ ID NO: 3 having position G at position 201 Or peptide nucleic acid;
(F) an oligonucleotide that hybridizes under high stringency conditions to a nucleic acid molecule comprising SEQ ID NO: 3 having G at position 201 but not to a nucleic acid molecule comprising SEQ ID NO: 3 having position A at position 201 Or peptide nucleic acid;
(G) an oligonucleotide that hybridizes under high stringency conditions to a nucleic acid molecule comprising SEQ ID NO: 4 having G at position 201 but not to a nucleic acid molecule comprising SEQ ID NO: 4 having A at position 201 Or peptide nucleic acid;
(H) an oligonucleotide that hybridizes under high stringency conditions to a nucleic acid molecule comprising SEQ ID NO: 4 having A at position 201 but not to a nucleic acid molecule comprising SEQ ID NO: 4 having position G at position 201 Or peptide nucleic acid;
(I) an oligonucleotide that hybridizes under high stringency conditions to a nucleic acid molecule comprising SEQ ID NO: 5 having A at position 201 but not to a nucleic acid molecule comprising SEQ ID NO: 5 having position C at position 201 Or peptide nucleic acid;
(J) an oligonucleotide that hybridizes under high stringency conditions to a nucleic acid molecule comprising SEQ ID NO: 5 having C at position 201 but not to a nucleic acid molecule comprising SEQ ID NO: 5 having A at position 201 Or peptide nucleic acid;
(K) an oligonucleotide that hybridizes under high stringency conditions to a nucleic acid molecule comprising SEQ ID NO: 6 having T at position 201 but not to a nucleic acid molecule comprising SEQ ID NO: 6 having position C at position 201 Or peptide nucleic acid;
(L) an oligonucleotide that hybridizes under high stringency conditions to a nucleic acid molecule comprising SEQ ID NO: 6 having C at position 201 but not to a nucleic acid molecule comprising SEQ ID NO: 6 having position T at position 201 Or peptide nucleic acid;
(M) an oligonucleotide that hybridizes under high stringency conditions to a nucleic acid molecule comprising SEQ ID NO: 7 having A at position 201 but not to a nucleic acid molecule comprising SEQ ID NO: 7 having position C at position 201 Or peptide nucleic acid;
(N) an oligonucleotide that hybridizes under high stringency conditions to a nucleic acid molecule comprising SEQ ID NO: 7 having C at position 201 but not to a nucleic acid molecule comprising SEQ ID NO: 7 having position A at position 201 Or peptide nucleic acid;
(O) an oligonucleotide that hybridizes under high stringency conditions to a nucleic acid molecule comprising SEQ ID NO: 8 having T at position 201 but not to a nucleic acid molecule comprising SEQ ID NO: 8 having position C at position 201 Or peptide nucleic acid;
(P) an oligonucleotide that hybridizes under high stringency conditions to a nucleic acid molecule comprising SEQ ID NO: 8 having C at position 201 but not to a nucleic acid molecule comprising SEQ ID NO: 8 having T at position 201 Or peptide nucleic acid;
(Q) an oligonucleotide that hybridizes under high stringency conditions to a nucleic acid molecule comprising SEQ ID NO: 9 having C at position 201 but not to a nucleic acid molecule comprising SEQ ID NO: 9 having T at position 201 Or peptide nucleic acid;
(R) an oligonucleotide that hybridizes under high stringency conditions to a nucleic acid molecule comprising SEQ ID NO: 9 having T at position 201 but not to a nucleic acid molecule comprising SEQ ID NO: 9 having position C at position 201 Or peptide nucleic acid;
(S) an oligonucleotide that hybridizes under high stringency conditions to a nucleic acid molecule comprising SEQ ID NO: 10 having T at position 201 but not to a nucleic acid molecule comprising SEQ ID NO: 10 having position C at position 201 Or peptide nucleic acid;
(T) an oligonucleotide that hybridizes under high stringency conditions to a nucleic acid molecule comprising SEQ ID NO: 10 having C at position 201 but not to a nucleic acid molecule comprising SEQ ID NO: 10 having position T at position 201 Or peptide nucleic acid;
(U) A nucleic acid molecule comprising a first allele for a given polymorphism selected from the polymorphisms listed in Table 1D is hybridizable under high stringency conditions, but is described in Table 1D. An oligonucleotide or peptide nucleic acid that is not capable of hybridizing under high stringency conditions to a nucleic acid molecule comprising a second allele for said given polymorphism selected from said polymorphism; and (v) A nucleic acid molecule comprising a second allele (above) for a given polymorphism (above) selected from the aforementioned polymorphisms can hybridize under high stringency conditions, but the polymorphisms listed in Table 1D Oligonucleotides or peptides that cannot hybridize under high stringency conditions to nucleic acid molecules containing the first allele (as described above) for the given polymorphism selected from the types Plastid nucleic acid. 固体支持体に結合されたオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸のアレイであって、請求項４４〜４６の何れかに記載されたオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸の２又は３以上を含むアレイ。   47. An array of oligonucleotide or peptide nucleic acids bound to a solid support, the array comprising two or more of the oligonucleotide or peptide nucleic acids according to any of claims 44-46. ２又は３以上のオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸のアドレス可能なコレクションを含む組成物であって、
前記２又は３以上のオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸は、配列番号１〜２６４の２又は３以上の核酸分子若しくはそれらの相補体（compliments）、フラグメント、変異体、又はアナログから本質的になること
を特徴とする組成物。 A composition comprising an addressable collection of two or more oligonucleotides or peptide nucleic acids,
Said 2 or 3 or more oligonucleotide or peptide nucleic acids consist essentially of 2 or 3 or more nucleic acid molecules of SEQ ID NOs: 1 to 264 or their complements, fragments, variants, or analogs. And a composition. 検出可能なラベル、消光剤（quencher）、移動度変更因子（mobility modifier）、ターゲット配列の５’若しくは３’に又はターゲット配列の５’及び３’に位置する連続非ターゲット配列の１又は２以上を更に含むこと
を特徴とする請求項４４〜４８の何れか一項に記載のオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸。 One or more of a detectable label, a quencher, a mobility modifier, a continuous non-target sequence located 5 ′ or 3 ′ of the target sequence or 5 ′ and 3 ′ of the target sequence The oligonucleotide or peptide nucleic acid according to any one of claims 44 to 48, further comprising:
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20100061677A (en) * 2007-09-11 2010-06-08 몬도바이오테크 래보래토리즈 아게 Use of tyr-w-mif-1 and urocortin 2 as therapeutic agents
CA2698754A1 (en) * 2007-09-11 2009-03-19 Dorian Bevec Use of a peptide as a therapeutic agent
WO2009033820A2 (en) * 2007-09-11 2009-03-19 Mondobiotech Laboratories Ag Use of a peptide as a therapeutic agent
WO2009046834A2 (en) * 2007-09-11 2009-04-16 Mondobiotech Laboratories Ag Use of a peptide as a therapeutic agent
RU2010113985A (en) * 2007-09-11 2011-10-20 Мондобайотек Лабораториз Аг (Li) URODYLATIN USE AS A THERAPEUTIC
EP2449104B1 (en) 2009-06-29 2014-06-04 Luminex Corporation Chimeric primers with hairpin conformations and methods of using same

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003097877A1 (en) * 2002-05-17 2003-11-27 Riken Method of detecting gene polymorphism
WO2004083457A1 (en) * 2003-03-19 2004-09-30 The University Of British Columbia Plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1) haplotypes useful as indicators of patient outcome
WO2005085274A1 (en) * 2004-03-04 2005-09-15 The University Of British Columbia Toll-like receptor 2 (tlr-2) haplotypes predict outcome of patients
WO2005085273A1 (en) * 2004-03-04 2005-09-15 The University Of British Columbia Thrombomodulin (thbd) haplotypes predict outcome of patients
WO2005087789A1 (en) * 2004-03-18 2005-09-22 The University Of British Columbia Protein c and endothelial protein c receptor polymorphisms as indicators of subject outcome

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE173508T1 (en) * 1988-05-20 1998-12-15 Hoffmann La Roche ATTACHMENT OF SEQUENCE-SPECIFIC SAMPLES
US6727063B1 (en) * 1999-09-10 2004-04-27 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Single nucleotide polymorphisms in genes
US20040033582A1 (en) * 2002-06-03 2004-02-19 Manling-Ma Edmonds Human single nucleotide polymorphisms
CA2542823C (en) * 2003-10-21 2015-05-26 Suntory Limited Method for prognostic evaluation of carcinoma using anti-p-lap antibody

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003097877A1 (en) * 2002-05-17 2003-11-27 Riken Method of detecting gene polymorphism
WO2004083457A1 (en) * 2003-03-19 2004-09-30 The University Of British Columbia Plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1) haplotypes useful as indicators of patient outcome
WO2005085274A1 (en) * 2004-03-04 2005-09-15 The University Of British Columbia Toll-like receptor 2 (tlr-2) haplotypes predict outcome of patients
WO2005085273A1 (en) * 2004-03-04 2005-09-15 The University Of British Columbia Thrombomodulin (thbd) haplotypes predict outcome of patients
WO2005087789A1 (en) * 2004-03-18 2005-09-22 The University Of British Columbia Protein c and endothelial protein c receptor polymorphisms as indicators of subject outcome

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JPN6012021697; 日本腎臓学会誌 Ｖｏｌ．４７，　Ｎｏ．３, 2005, ｐ．３２４ *
JPN6012021700; Ｂｉｏｌ．　Ｐｈａｒｍ．　Ｂｕｌｌ． ｖｏｌ．２７，　Ｎｏ．６, 2004, ｐ．７６８-７７１ *
JPN6012021703; Ａｎｎｕａｌ　Ｒｅｖｉｅｗ　内分泌，代謝 , 2005, ｐ．１９３-１９９ *

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