JP2009137890A - New method for producing 4-(dioxazin-3-yl)sulfamoylpyrazole compound, and intermediate thereof - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、４−（ジオキサジン−３−イル）スルファモイルピラゾール化合物の製造方法およびその中間体に関する。 The present invention relates to a method for producing a 4- (dioxazin-3-yl) sulfamoylpyrazole compound and an intermediate thereof.
４−（ジオキサジン−３−イル）スルファモイルピラゾール化合物の製造方法としては、ヒドロキサム酸化合物と１，２−ジハロエタン化合物を反応させてジオキサジン環を構築する反応は一般的に知られているが、この方法ではジオキサジン５位または６位にアルキルを置換する場合には、その置換位置のコントロールが難しい。例えば、ピラゾール−４−(メトキシカルボニル)−５−スルホンアミド化合物とヒドロキシルアミンを反応させた後、ジブロモエタンと反応させることにより４−（５，６−ジヒドロ−１，４，２−ジオキサジニル）ピラゾール−５−スルホンアミド化合物を得た例では、ジオキサジン５位または６位にアルキル基が置換した例はない（特許文献１）。 As a method for producing a 4- (dioxazin-3-yl) sulfamoylpyrazole compound, a reaction in which a hydroxamic acid compound and a 1,2-dihaloethane compound are reacted to construct a dioxazine ring is generally known. In this method, when an alkyl is substituted at the 5-position or 6-position of dioxazine, it is difficult to control the substitution position. For example, 4- (5,6-dihydro-1,4,2-dioxazinyl) pyrazole is obtained by reacting a pyrazole-4- (methoxycarbonyl) -5-sulfonamide compound with hydroxylamine and then reacting with dibromoethane. In the example of obtaining the -5-sulfonamide compound, there is no example in which an alkyl group is substituted at the 5-position or 6-position of dioxazine (Patent Document 1).
５位または６位に置換基が存在する５，６−ジヒドロ−１，４，２−ジオキサジン化合物の製造例としては、Ｎ−（アリロキシ）アセトアミドとフェニルセレニルスルフェートの反応により３−メチル−５−フェニルセレノメチル−５，６−ジヒドロ−１，４，２−ジオキサジンを得た例（非特許文献１）、Ｎ−〔２−ヒドロキシ−３−(ピペリジン−１−イル)−プロポキシ〕−３−ピリジン−カルボキシイミドイル−クロリドをナトリウムメトキシドと反応させることにより３−（３−ピリジル）−５−（ピペリジン−１−イルメチル）−５，６−ジヒドロ−１，４，２−ジオキサジンを得た例（特許文献２）、Ｎ−(２，３-エポキシプロポキシ)フタルイミドを塩基性条件下で反応させることにより５−ヒドロキシメチル−３−（２−メトキシカルボニルフェニル）−５，６−ジヒドロ−１，４，２−ジオキサジンを得た例（非特許文献２）などが挙げられる。しかし、これらの方法を本発明の主題であるスルファモイルピラゾール化合物に適用した場合、工程数が多段階になってしまい、特に工業化においては製造コストの増大につながる。 As a production example of a 5,6-dihydro-1,4,2-dioxazine compound having a substituent at the 5-position or the 6-position, a reaction of N- (allyloxy) acetamide and phenylselenyl sulfate can be used. Example of obtaining 5-phenylselenomethyl-5,6-dihydro-1,4,2-dioxazine (Non-Patent Document 1), N- [2-hydroxy-3- (piperidin-1-yl) -propoxy]- 3- (3-pyridyl) -5- (piperidin-1-ylmethyl) -5,6-dihydro-1,4,2-dioxazine is obtained by reacting 3-pyridine-carboximidoyl chloride with sodium methoxide. The obtained example (Patent Document 2), N- (2,3-epoxypropoxy) phthalimide is reacted under basic conditions to give 5-hydroxymethyl-3- (2-methoate) Allyloxycarbonylphenyl) -5,6 example was obtained dihydro-1,4,2-dioxazine (Non-Patent Document 2), and the like. However, when these methods are applied to the sulfamoylpyrazole compound, which is the subject of the present invention, the number of steps becomes multi-stage, leading to an increase in manufacturing cost especially in industrialization.
また、ベンゾヒドロキシム酸メチルと２−ブロモプロピオン酸エチルとを反応させ引き続きメチルマグネシウムヨージドを反応させることで３−フェニル−５，５，６−トリメチル−１，４，２−ジオキサジンを得た例（非特許文献３）、ベンゾヒドロキサム酸と１，２−ジブロモプロパンとの反応で３−フェニル−５−メチル−５，６−ジヒドロ−１，４，２−ジオキサジンと３−フェニル−６−メチル−５，６−ジヒドロ−１，４，２−ジオキサジンの混合物を得た例（非特許文献４）などがあるが、いずれも置換反応による製造方法である。 Also, 3-phenyl-5,5,6-trimethyl-1,4,2-dioxazine was obtained by reacting methyl benzohydroxymate with ethyl 2-bromopropionate followed by reaction with methylmagnesium iodide. Example (Non-Patent Document 3), 3-phenyl-5-methyl-5,6-dihydro-1,4,2-dioxazine and 3-phenyl-6--6 by reaction of benzohydroxamic acid with 1,2-dibromopropane Examples include a mixture of methyl-5,6-dihydro-1,4,2-dioxazine (Non-Patent Document 4), and all are production methods by substitution reaction.
一方、ヒドロキサム酸ヒドロキシエチルエステル化合物を環化させてジオキサジン環を構築した例などが報告されている（特許文献３および４）。しかし、ハロアルキルオキシアミン化合物を用いた例は報告されていない。 On the other hand, examples in which a dioxazine ring is constructed by cyclizing a hydroxamic acid hydroxyethyl ester compound have been reported (Patent Documents 3 and 4). However, no examples using haloalkyloxyamine compounds have been reported.
以上のように、本発明の主題のひとつであるジオキサジン５位または６位に少なくともひとつのアルキル基が置換した４−（５，６−ジヒドロ−１，４，２−ジオキサジン−３−イル）スルファモイルピラゾール化合物の、ハロアルキルオキシアミン化合物を用いた製造方法は知られていない。
農医薬中間体として有用な４−（ジオキサジン−３−イル）スルファモイルピラゾール化合物の新規な製造方法およびその中間体を見出すことである。 It is to find a novel production method of 4- (dioxazin-3-yl) sulfamoylpyrazole compound useful as an agricultural pharmaceutical intermediate and its intermediate.
本発明者らはこのような状況に鑑み、鋭意検討した結果、ハロアルキルオキシアミン化合物とピラゾールカルボン酸誘導体からＯ−ハロアルキルヒドロキサム酸アミド化合物を製造した後に、環化反応によって４−（ジオキサジン−３−イル）ピラゾール化合物を製造する方法を見出し、本発明に至った。
すなわち本発明は、
〔１〕 式（１）
As a result of intensive investigations in view of such circumstances, the present inventors have produced an O-haloalkylhydroxamic acid amide compound from a haloalkyloxyamine compound and a pyrazole carboxylic acid derivative, and then subjected to 4- (dioxazine-3- Yl) A method for producing a pyrazole compound has been found and the present invention has been achieved.
That is, the present invention
[1] Formula (1)
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、フェニル基またはベンジル基を表し、Xは塩素、臭素またはヨウ素を表し、ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうち、少なくともひとつはＣ１〜Ｃ３アルキル基を表す。）で表されるハロアルキルオキシフタルイミド化合物から式（２） (Wherein R 1 , R 2 , R 3 and R 4 each independently represents hydrogen, a C 1 to C 3 alkyl group, a phenyl group or a benzyl group, X represents chlorine, bromine or iodine, provided that R 1 , R 2 , R 3 and R 4 represent at least one represents a C 1 -C 3 alkyl group.) From the haloalkyloxyphthalimide compound represented by formula (2)
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびXは前記と同様の意味を表す。）で表されるハロアルキルオキシアミンを製造する方法。
〔２〕 式（３）
(Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and X have the same meanings as described above).
[2] Formula (3)
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびXは前記と同様の意味を表し、Ｒ５はＣ１〜Ｃ８アルキル基、フェニル基、ベンジル基およびナフチル基を表し、Ｒ６は水素原子およびＲ５を表し、またＲ５とＲ６は結合して３〜８員環を形成していてもよい。）で表されるハロアルキルオキシイミン化合物から、式（２）で表されるハロアルキルオキシアミンを製造する方法。
〔３〕
式（４）
(Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and X represent the same meaning as described above, R 5 represents a C 1 to C 8 alkyl group, a phenyl group, a benzyl group and a naphthyl group, and R 6 from represents a hydrogen atom and R 5, also R 5 and R 6 may form a 3-8 membered ring.) haloalkoxy imine compound represented by the represented by the formula (2) A method for producing a haloalkyloxyamine.
[3]
Formula (4)
（式中、Ｒ７は水素原子、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ基またはハロゲン原子を表し、Ｒ８はＣ１〜Ｃ３アルキル基、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル基、フェニル基またはピリジル基を表し、Ｑは水素原子を表すか、式（５） (Wherein R 7 represents a hydrogen atom, a C 1 -C 3 alkyl group, a C 1 -C 3 haloalkyl group, a C 1 -C 3 alkoxy group or a halogen atom, and R 8 is a C 1 -C 3 alkyl group, A C 1 -C 3 haloalkyl group, a C 1 -C 3 alkoxy C 1 -C 3 alkyl group, a phenyl group or a pyridyl group, and Q represents a hydrogen atom or a formula (5)
（式中、Ｒ９はＣ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル基、または置換フェニル基を表す。）
または式（６）
(Wherein R 9 represents a C 1 -C 4 alkyl group, a C 1 -C 3 haloalkyl group, or a substituted phenyl group.)
Or formula (6)
（式中、Ｙ１およびＹ２はそれぞれ独立してＣ１〜Ｃ３アルキル基、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ基、ハロゲン原子またはジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノ基を表し、Ｚは窒素原子またはメチン基を表す。）で表される置換基を表す。）で表されるスルファモイルピラゾールカルボン酸化合物と前記式（２）で表されるハロアルキルオキシアミン化合物を反応させることによる、式（７） Wherein Y 1 and Y 2 are each independently a C 1 -C 3 alkyl group, a C 1 -C 3 haloalkyl group, a C 1 -C 3 alkoxy group, a C 1 -C 3 haloalkoxy group, a halogen atom or Represents a di (C 1 -C 3 alkyl) amino group, and Z represents a nitrogen atom or a methine group. The sulfamoylpyrazole carboxylic acid compound represented by the formula (2) and the haloalkyloxyamine compound represented by the formula (2) are reacted.
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８およびＱは前記と同様の意味を表す。）で表されるＯ−ハロアルキル−５−スルファモイル−４−ピラゾールヒドロキサム酸エステル化合物の製造方法。
〔４〕
式（８）
(Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 7 , R 8 and Q have the same meanings as described above) O-haloalkyl-5-sulfamoyl-4-pyrazole hydroxamic acid represented by A method for producing an ester compound.
[4]
Formula (8)
（式中、Ｒ７、Ｒ８およびＱは前記と同じ意味を表し、Ｒ１０はＣ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル基、または置換フェニル基を表す。）で表されるスルファモイルピラゾールカルボン酸エステルと、前記式（２）で表されるハロアルキルオキシアミン化合物を反応させることによる、前記式（７）で表されるスルファモイルピラゾールヒドロキサム酸エステル化合物の製造方法。
〔５〕
式（９）
(Wherein R 7 , R 8 and Q represent the same meaning as described above, and R 10 represents a C 1 -C 4 alkyl group, a C 1 -C 3 haloalkyl group, or a substituted phenyl group). A method for producing a sulfamoylpyrazole hydroxamic acid ester compound represented by the above formula (7) by reacting a sulfamoylpyrazole carboxylic acid ester with a haloalkyloxyamine compound represented by the above formula (2).
[5]
Formula (9)
（式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０およびＱは前記と同じ意味を表し、Ｘ１はＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＯまたはＳＯ２を表す。）で表されるスルファモイルピラゾールカルボン酸混合酸無水物と、前記式（２）で表されるハロアルキルオキシアミン化合物を反応させることによる、前記式（７）で表されるスルファモイルピラゾールヒドロキサム酸エステル化合物の製造方法。
〔６〕
式（１０）
(Wherein R 7 , R 8 , R 10 and Q represent the same meaning as described above, and X 1 represents C (O), C (O) O or SO 2 ). A method for producing a sulfamoylpyrazole hydroxamic acid ester compound represented by the above formula (7) by reacting a carboxylic acid mixed acid anhydride with a haloalkyloxyamine compound represented by the above formula (2).
[6]
Formula (10)
（式中、Ｒ７、Ｒ８およびＱは前記と同じ意味を表す。）で表されるスルファモイルピラゾールカルボン酸クロリドと、前記式（２）で表されるハロアルキルオキシアミン化合物を反応させることによる、前記式（７）で表されるスルファモイルピラゾールヒドロキサム酸エステル化合物の製造方法。
〔７〕
式（１１）
(Wherein R 7 , R 8 and Q represent the same meaning as described above) and a haloalkyloxyamine compound represented by the formula (2) is reacted with the sulfamoylpyrazolecarboxylic acid chloride represented by the formula (2). The manufacturing method of the sulfamoyl pyrazole hydroxamic acid ester compound represented by said Formula (7) by.
[7]
Formula (11)
（式中、Ｒ７、Ｒ８およびＱは前記と同じ意味を表す。）で表されるピラゾロイソチアゾリン化合物と、前記式（２）で表されるハロアルキルオキシアミン化合物を反応させることによる、前記式（７）で表されるスルファモイルピラゾールヒドロキサム酸エステル化合物の製造方法。
〔８〕
前記式（７）で表されるスルファモイルピラゾールヒドロキサム酸アミド化合物を環化反応させることによる、式（１２）
(Wherein R 7 , R 8 and Q have the same meaning as described above) and the haloalkyloxyamine compound represented by the above formula (2) and the haloalkyloxyamine compound represented by the above formula (2), The manufacturing method of the sulfamoyl pyrazole hydroxamic acid ester compound represented by Formula (7).
[8]
By cyclizing the sulfamoylpyrazole hydroxamic acid amide compound represented by the formula (7), the formula (12)
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８およびＱは前記と同様の意味を表す。）で表される４−（ジオキサジン−３−イル）スルファモイルピラゾール化合物の製造方法。
〔９〕
Ｑが式（５）であり、Ｒ９がメチル基またはフェニル基である〔３〕ないし〔８〕のいずれかに記載の製造方法。
〔１０〕
Ｑが式（６）であり、Ｙ１およびＹ２がメトキシ基であり、Ｚがメチン基である〔３〕ないし〔８〕のいずれかに記載の製造方法。
〔１１〕
式（１３）
(Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 7 , R 8 and Q represent the same meaning as described above) 4- (dioxazin-3-yl) sulfamoylpyrazole represented by Compound production method.
[9]
The production method according to any one of [3] to [8], wherein Q is Formula (5), and R 9 is a methyl group or a phenyl group.
[10]
The production method according to any one of [3] to [8], wherein Q is Formula (6), Y 1 and Y 2 are methoxy groups, and Z is a methine group.
[11]
Formula (13)
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記と同様の意味を表す。）で表されるヒドロキシアルキルオキシフタルイミド化合物にハロゲン化剤を反応させることによる式（１）で表されるハロアルキルオキシフタルイミド化合物の製造方法。
〔１２〕
式（１４）
(Wherein R 1 , R 2 , R 3 and R 4 represent the same meanings as described above) and represented by formula (1) by reacting a hydroxyalkyloxyphthalimide compound with a halogenating agent. A method for producing a haloalkyloxyphthalimide compound.
[12]
Formula (14)
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は前記と同様の意味を表す。）で表されるヒドロキシアルキルオキシイミン化合物にハロゲン化剤を反応させることによる式（３）で表されるハロアルキルオキシイミン化合物の製造方法。
〔１３〕
Ｘが塩素または臭素であり、Ｒ１がメチル基であり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素原子である〔１〕ないし〔１２〕のいずれかに記載の製造法。
〔１４〕
前記式（２）で表されるハロアルキルオキシアミン化合物。
〔１５〕
前記式（１）で表されるハロアルキルオキシフタルイミド化合物。
〔１６〕
前記式（３）で表されるハロアルキルオキシイミン化合物。
〔１７〕
前記式（７）で表されるＯ−ハロアルキル−５−スルファモイル−４−ピラゾールヒドロキサム酸エステル化合物。
〔１８〕
Ｘが塩素または臭素であり、Ｒ１がメチル基であり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素原子である〔１４〕記載の化合物。
〔１９〕
Ｘが塩素または臭素であり、Ｒ１がメチル基であり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素原子である〔１５〕記載の化合物。
〔２０〕
Ｘが塩素または臭素であり、Ｒ１がメチル基であり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素原子である〔１６〕記載の化合物。
〔２１〕
Ｘが塩素原子または臭素原子であり、Ｒ１がメチル基であり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素原子であり、Ｒ７が塩素原子であり、Ｒ８がメチル基であり、Ｑが式（５）であり、Ｒ９がメチル基またはフェニル基である〔１７〕記載の化合物。
〔２２〕
Ｘが塩素原子または臭素原子であり、Ｒ１がメチル基であり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素原子であり、Ｒ７が塩素原子であり、Ｒ８がメチル基であり、Ｑが式（６）であり、Ｙ１およびＹ２がメトキシ基であり、Ｚがメチン基である〔１７〕記載の化合物。
〔２３〕
Ｘが塩素原子または臭素原子であり、Ｒ１がメチル基であり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素原子であり、Ｒ７が塩素原子であり、Ｒ８がメチル基であり、Ｑが水素原子であり、Ｙ１およびＹ２がメトキシ基であり、Ｚがメチン基である請求項１７記載の化合物。
に関する。
(Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 have the same meanings as described above), and a formula obtained by reacting a halogenating agent with a hydroxyalkyloxyimine compound represented by A method for producing a haloalkyloxyimine compound represented by (3).
[13]
The production method according to any one of [1] to [12], wherein X is chlorine or bromine, R 1 is a methyl group, and R 2 , R 3, and R 4 are hydrogen atoms.
[14]
A haloalkyloxyamine compound represented by the formula (2).
[15]
A haloalkyloxyphthalimide compound represented by the formula (1).
[16]
A haloalkyloxyimine compound represented by the formula (3).
[17]
The O-haloalkyl-5-sulfamoyl-4-pyrazole hydroxamic acid ester compound represented by the formula (7).
[18]
[14] The compound according to [14], wherein X is chlorine or bromine, R 1 is a methyl group, and R 2 , R 3 and R 4 are hydrogen atoms.
[19]
[15] The compound according to [15], wherein X is chlorine or bromine, R 1 is a methyl group, and R 2 , R 3 and R 4 are hydrogen atoms.
[20]
[16] The compound according to [16], wherein X is chlorine or bromine, R 1 is a methyl group, and R 2 , R 3 and R 4 are hydrogen atoms.
[21]
X is a chlorine atom or bromine atom, R 1 is a methyl group, R 2 , R 3 and R 4 are hydrogen atoms, R 7 is a chlorine atom, R 8 is a methyl group, and Q is The compound according to [17], which is represented by formula (5), wherein R 9 is a methyl group or a phenyl group.
[22]
X is a chlorine atom or bromine atom, R 1 is a methyl group, R 2 , R 3 and R 4 are hydrogen atoms, R 7 is a chlorine atom, R 8 is a methyl group, and Q is The compound according to [17], which is represented by formula (6), Y 1 and Y 2 are methoxy groups, and Z is a methine group.
[23]
X is a chlorine atom or bromine atom, R 1 is a methyl group, R 2 , R 3 and R 4 are hydrogen atoms, R 7 is a chlorine atom, R 8 is a methyl group, and Q is The compound according to claim 17, which is a hydrogen atom, Y 1 and Y 2 are methoxy groups, and Z is a methine group.
About.
本発明の製造方法により、農医薬の製造中間体として重要な４−（ジオキサジン−３−イル）スルファモイルピラゾール化合物およびその中間体を容易に製造することが出来る。 By the production method of the present invention, a 4- (dioxazin-3-yl) sulfamoylpyrazole compound and an intermediate thereof which are important as an intermediate for producing agricultural medicine can be easily produced.
本発明における、化合物中の置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｘ、Ｘ１、Ｙ１、Ｙ２およびＺの具体例を示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。
〔置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の具体例〕
水素原子、メチル、エチル、ノルマルプロピル、イソプロピル、フェニル、ベンジル
〔置換基Ｒ５の具体例〕
メチル、エチル、ノルマルプロピル、イソプロピル、ノルマルブチル、イソブチル、セカンダリーブチル、ターシャリーブチル、フェニル、ナフチル、ベンジル
〔置換基Ｒ６の具体例〕
水素原子、メチル、エチル、ノルマルプロピル、イソプロピル、ノルマルブチル、イソブチル、セカンダリーブチル、ターシャリーブチル、フェニル、ナフチル、ベンジル
〔置換基Ｒ７の具体例〕
水素原子、メチル、エチル、ノルマルプロピル、イソプロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、１，１，１−トリフルオロエチル、１−フルオロノルマルプロピル、１，１，１−トリフルオロノルマルプロピル、１−クロロエチル、メトキシ、エトキシ、ノルマルプロポキシ、イソプロポキシ、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子
〔置換基Ｒ８の具体例〕
メチル、エチル、ノルマルプロピル、イソプロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、１，１，１−トリフルオロエチル、１−フルオロノルマルプロピル、１，１−ジフルオロノルマルプロピル、１，１，１−トリフルオロノルマルプロピル、１−クロロエチル、１−ブロモエチル、メトキシメチル、エトキシメチル、ノルマルプロピルオキシメチル、イソプロピルオキシメチル、１−メトキシエチル、１−ノルマルプロピルオキシエチル、１−イソプロポキシエチル、１−メトキシノルマルプロピル、１−エトキシノルマルプロピル、１−メトキシ−２−メチルエチル、２−メトキシノルマルプロピル、フェニル、２−ピリジル
〔置換基Ｒ９の具体例〕
メチル、エチル、ノルマルプロピル、イソプロピル、ノルマルブチル、イソブチル、セカンダリーブチル、ターシャリーブチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、１，１，１−トリフルオロエチル、１−フルオロプロピル、１，１−ジフルオロプロピル、１，１，１−トリフルオロノルマルプロピル、フェニル、ｏ−トルイル、ｍ−トルイル、ｐ−トルイル、ｏ−エチルフェニル、ｍ−エチルフェニル、ｐ−エチルフェニル、ｏ−フルオロフェニル、ｍ−フルオロフェニル、ｐ−フルオロフェニル、ｏ−クロロフェニル、ｍ−クロロフェニル、ｐ−クロロフェニル
〔置換基Ｒ１０の具体例〕
メチル、エチル、ノルマルプロピル、イソプロピル、ノルマルブチル、セカンダリーブチル、イソブチル、ターシャリーブチル、１−フルオロエチル、１，１，１−トリフルオロエチル、１−フルオロノルマルプロピル、１，１−ジフルオロノルマルプロピル、１，１，１−トリフルオロノルマルプロピル、１−クロロエチル、１，１−ジクロロエチル、１，１，１−トリクロロエチル、１−クロロノルマルプロピル、１，１−ジクロロノルマルプロピル、１，１，１−トリクロロプロピル、フェニル、ｐ−メチルフェニル、ｐ−クロロフェニル
〔置換基Ｘの具体例〕
塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子
〔置換基Ｘ１の具体例〕
カルボニル、カルボニルオキシ、スルホニル
〔置換基Ｙ１およびＹ２の具体例〕
メチル、エチル、ノルマルプロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、ノルマルプロポキシ、イソプロポキシ、フルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、１−フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、１，１，１−トリフルオロエチル、パーフルオロエチル、１−フルオロノルマルプロピル、１，１−ジフルオロノルマルプロピル、１，１，１−トリフルオロノルマルプロピル、１−クロロエチル、１−ブロモエチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、１−フルオロエトキシ、１，１−ジフルオロエトキシ、１，１，１−トリフルオロエトキシ、パーフルオロエトキシ、１−フルオロノルマルプロポキシ、１，１−ジフルオロノルマルプロポキシ、１，１，１−トリフルオロノルマルプロポキシ、１−クロロエトキシ、１−ブロモエトキシ、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジノルマルプロピルアミノ
〔置換基Ｚの具体例〕
窒素原子、メチン
本発明では光学異性体が存在する場合もあり、その光学異性体はすべて本発明化合物に含まれる。
In the present invention, substituents R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , X, X 1 , Y 1 , Y 2 and Although the specific example of Z is shown, this invention is not limited to these.
[Specific Examples of Substituents R 1 , R 2 , R 3 and R 4 ]
Hydrogen atom, methyl, ethyl, normal propyl, isopropyl, phenyl, benzyl [specific examples of substituent R 5 ]
Methyl, ethyl, normal propyl, isopropyl, normal butyl, isobutyl, secondary butyl, tertiary butyl, phenyl, naphthyl, benzyl [specific examples of substituent R 6 ]
Hydrogen atom, methyl, ethyl, normal propyl, isopropyl, normal butyl, isobutyl, secondary butyl, tertiary butyl, phenyl, naphthyl, benzyl [specific examples of substituent R 7 ]
Hydrogen atom, methyl, ethyl, normal propyl, isopropyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 1-fluoroethyl, 1,1-difluoroethyl, 1,1,1-trifluoroethyl, 1-fluoronormal propyl, 1,1,1-trifluoronormalpropyl, 1-chloroethyl, methoxy, ethoxy, normalpropoxy, isopropoxy, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom [specific examples of substituent R 8 ]
Methyl, ethyl, normal propyl, isopropyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 1-fluoroethyl, 1,1-difluoroethyl, 1,1,1-trifluoroethyl, 1-fluoronormal propyl, 1,1 -Difluoronormalpropyl, 1,1,1-trifluoronormalpropyl, 1-chloroethyl, 1-bromoethyl, methoxymethyl, ethoxymethyl, normalpropyloxymethyl, isopropyloxymethyl, 1-methoxyethyl, 1-normalpropyloxyethyl 1-isopropoxyethyl, 1-methoxynormalpropyl, 1-ethoxynormalpropyl, 1-methoxy-2-methylethyl, 2-methoxynormalpropyl, phenyl, 2-pyridyl [specific examples of substituent R 9 ]
Methyl, ethyl, normal propyl, isopropyl, normal butyl, isobutyl, secondary butyl, tertiary butyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 1-fluoroethyl, 1,1-difluoroethyl, 1,1,1-tri Fluoroethyl, 1-fluoropropyl, 1,1-difluoropropyl, 1,1,1-trifluoronormalpropyl, phenyl, o-toluyl, m-toluyl, p-toluyl, o-ethylphenyl, m-ethylphenyl, p-ethylphenyl, o-fluorophenyl, m-fluorophenyl, p-fluorophenyl, o-chlorophenyl, m-chlorophenyl, p-chlorophenyl [specific examples of substituent R 10 ]
Methyl, ethyl, normal propyl, isopropyl, normal butyl, secondary butyl, isobutyl, tertiary butyl, 1-fluoroethyl, 1,1,1-trifluoroethyl, 1-fluoronormal propyl, 1,1-difluoronormal propyl, 1,1,1-trifluoronormalpropyl, 1-chloroethyl, 1,1-dichloroethyl, 1,1,1-trichloroethyl, 1-chloronormalpropyl, 1,1-dichloronormalpropyl, 1,1,1 -Trichloropropyl, phenyl, p-methylphenyl, p-chlorophenyl [specific examples of substituent X]
Chlorine atom, bromine atom, iodine atom [specific examples of substituent X 1 ]
Carbonyl, carbonyloxy, sulfonyl [specific examples of substituents Y 1 and Y 2 ]
Methyl, ethyl, normal propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, normal propoxy, isopropoxy, fluoromethyl, trifluoromethyl, chloromethyl, dichloromethyl, trichloromethyl, 1-fluoroethyl, 1,1-difluoroethyl, 1,1 , 1-trifluoroethyl, perfluoroethyl, 1-fluoronormalpropyl, 1,1-difluoronormalpropyl, 1,1,1-trifluoronormalpropyl, 1-chloroethyl, 1-bromoethyl, fluoromethoxy, difluoromethoxy, Trifluoromethoxy, 1-fluoroethoxy, 1,1-difluoroethoxy, 1,1,1-trifluoroethoxy, perfluoroethoxy, 1-fluoronormal propoxy, 1,1-difluoronormal propoxy, , 1,1-trifluoro-n-propoxy, 1-chloroethoxy, 1-bromoethoxy, fluorine atom, [examples of the substituents Z] a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, dimethylamino, diethylamino, di-n-propylamino
Nitrogen atom, methine In the present invention, optical isomers may exist, and all of the optical isomers are included in the compound of the present invention.
式（１）で表されるハロアルキルオキシフタルイミド化合物から、式（２）で表されるハロアルキルオキシアミン化合物を製造する方法は、反応式１によって示される。 A method for producing the haloalkyloxyamine compound represented by the formula (2) from the haloalkyloxyphthalimide compound represented by the formula (1) is represented by a reaction formula 1.
〔反応式１〕 [Reaction Formula 1]
本反応において使用する試剤及び反応条件を以下に示すが、これらに限定されるものではない。 The reagents and reaction conditions used in this reaction are shown below, but are not limited thereto.
本反応において、水またはアルコールは（１）に対して通常１倍モルないし溶媒量使用される。本反応で使用するアルコールとしては例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール等の１級アルコール類、２−プロパノール、２−ブタノール等の２級アルコール類、２−メチル−２−プロパノール等の３級アルコール類、エチレングリコール、ジエチレングリコールなどのグリコール類、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、トリエチレングリコールモノメチルエーテル等のアルコキシアルコール類があげられる。 In this reaction, water or alcohol is usually used in an amount of 1-fold mole or solvent with respect to (1). Examples of the alcohol used in this reaction include primary alcohols such as methanol, ethanol and 1-propanol, secondary alcohols such as 2-propanol and 2-butanol, and tertiary alcohols such as 2-methyl-2-propanol. , Glycols such as ethylene glycol and diethylene glycol, and alkoxy alcohols such as diethylene glycol monomethyl ether and triethylene glycol monomethyl ether.
本反応で使用する塩基としては例えば、ピリジン、トリエチルアミン、トリｎ−ブチルアミン、ジ（イソプロピル）エチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセンおよび１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン等の有機塩基類、水酸化テトラメチルアンモニウム、水酸化トリメチルベンジルアンモニウムおよび水酸化テトラブチルアンモニウム等の水酸化四級アンモニウム塩類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、および炭酸水素ナトリウム等の無機塩基類があげられる。塩基は（１）に対して通常０．０５ないし１００倍モル、好ましくは０．０５ないし１０倍モル使用される。酸としては、塩酸、硫酸およびリン酸等の無機酸類、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸類、三弗化ホウ素、三塩化アルミニウム、四塩化スズ、二塩化マグネシウム、三塩化鉄および四塩化チタン等の金属塩化物類、トリイソプロポキシアルミニウム、ジエトキシマグネシウムおよびテトライソプロポキシチタン等の金属アルコキシド類、ビス（トリフルオロメタンスルホニル）スズ、ビス（トリフルオロメタンスルホニル）銅およびトリス（トリフルオロメタンスルホニル）スカンジウム等の金属トリフレート類が挙げられる。酸は（１）に対して通常０ないし１０倍モル、好ましくは０ないし２倍モル使用される。 Examples of the base used in this reaction include pyridine, triethylamine, tri-n-butylamine, di (isopropyl) ethylamine, N, N-dimethylaniline, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene and 1 Organic bases such as 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane, quaternary ammonium hydroxides such as tetramethylammonium hydroxide, trimethylbenzylammonium hydroxide and tetrabutylammonium hydroxide, sodium hydroxide, hydroxide Examples include inorganic bases such as potassium, magnesium hydroxide, calcium hydroxide, barium hydroxide, potassium carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium carbonate, and sodium hydrogen carbonate. The base is generally used in an amount of 0.05 to 100-fold mol, preferably 0.05 to 10-fold mol based on (1). Acids include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid and phosphoric acid, organic acids such as acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid, boron trifluoride, aluminum trichloride, tetra Metal chlorides such as tin chloride, magnesium dichloride, iron trichloride and titanium tetrachloride, metal alkoxides such as triisopropoxyaluminum, diethoxymagnesium and tetraisopropoxytitanium, bis (trifluoromethanesulfonyl) tin, bis ( And metal triflates such as trifluoromethanesulfonyl) copper and tris (trifluoromethanesulfonyl) scandium. The acid is generally used in an amount of 0 to 10 moles, preferably 0 to 2 moles compared to (1).
本反応は水またはアルコール以外の溶媒がなくとも進行するが、必要に応じて溶媒を使用できる。溶媒は反応に不活性なものであれば特に制限はないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、ベンゼンおよびトルエン等の炭化水素類、四塩化炭素、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンおよびクロロベンゼン等のハロゲン系炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジグライム、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトンおよびメチルイソブチルケトン等のケトン類、アセトニトリルおよびプロピオニトリル等のニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリドン等のアミド類、Ｎ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリノン等のウレア類、並びにこれらの混合溶媒があげられる。 This reaction proceeds even without a solvent other than water or alcohol, but a solvent can be used if necessary. The solvent is not particularly limited as long as it is inert to the reaction. Examples thereof include hydrocarbons such as hexane, heptane, cyclohexane, benzene and toluene, and halogens such as carbon tetrachloride, chloroform, 1,2-dichloroethane and chlorobenzene. Hydrocarbons, ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, diglyme, dioxane and tetrahydrofuran, ketones such as acetone, methyl ethyl ketone and methyl isobutyl ketone, nitriles such as acetonitrile and propionitrile, N, N-dimethylformamide, Examples thereof include amides such as N, N-dimethylacetamide and N-methylpyrrolidone, ureas such as N, N′-dimethylimidazolinone, and mixed solvents thereof.
反応温度は通常−９０ないし２００℃、好ましくは０ないし１００℃である。 The reaction temperature is usually -90 to 200 ° C, preferably 0 to 100 ° C.
反応時間は通常０．０５ないし１００時間、好ましくは０．５ないし１０時間である。 The reaction time is usually 0.05 to 100 hours, preferably 0.5 to 10 hours.
式（３）で表されるハロアルキルオキシイミン化合物から、式（２）で表されるハロアルキルオキシアミン化合物を製造する方法は、反応式２によっても示される。
〔反応式２〕
The method for producing the haloalkyloxyamine compound represented by the formula (2) from the haloalkyloxyimine compound represented by the formula (3) is also shown by the reaction formula 2.
[Reaction formula 2]
本反応において使用する試剤及び反応条件を以下に示すが、これらに限定されるものではない。 The reagents and reaction conditions used in this reaction are shown below, but are not limited thereto.
本反応において、水は（３）に対して通常１倍モルないし溶媒量使用される。 In this reaction, water is usually used in an amount of 1-fold mol to the amount of solvent relative to (3).
本反応で使用する塩基としては例えば、ピリジン、トリエチルアミン、トリｎ−ブチルアミン、ジ（イソプロピル）エチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセンおよび１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン等の有機塩基類、水酸化テトラメチルアンモニウム、水酸化トリメチルベンジルアンモニウムおよび水酸化テトラブチルアンモニウム等の水酸化四級アンモニウム塩類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、および炭酸水素ナトリウム等の無機塩基類があげられる。塩基は（３）に対して通常０．０５ないし１００倍モル、好ましくは０．０５ないし１０倍モル使用される。酸としては、塩酸、硫酸およびリン酸等の無機酸類、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸類、三弗化ホウ素、三塩化アルミニウム、四塩化スズ、二塩化マグネシウム、三塩化鉄および四塩化チタン等の金属塩化物類、トリイソプロポキシアルミニウム、ジエトキシマグネシウムおよびテトライソプロポキシチタン等の金属アルコキシド類、ビス（トリフルオロメタンスルホニル）スズ、ビス（トリフルオロメタンスルホニル）銅およびトリス（トリフルオロメタンスルホニル）スカンジウム等の金属トリフレート類が挙げられる。酸は（３）に対して通常０ないし１０倍モル、好ましくは０ないし２倍モル使用される。 Examples of the base used in this reaction include pyridine, triethylamine, tri-n-butylamine, di (isopropyl) ethylamine, N, N-dimethylaniline, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene and 1 Organic bases such as 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane, quaternary ammonium hydroxides such as tetramethylammonium hydroxide, trimethylbenzylammonium hydroxide and tetrabutylammonium hydroxide, sodium hydroxide, hydroxide Examples include inorganic bases such as potassium, magnesium hydroxide, calcium hydroxide, barium hydroxide, potassium carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium carbonate, and sodium hydrogen carbonate. The base is generally used in an amount of 0.05 to 100-fold mol, preferably 0.05 to 10-fold mol based on (3). Acids include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid and phosphoric acid, organic acids such as acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid, boron trifluoride, aluminum trichloride, tetra Metal chlorides such as tin chloride, magnesium dichloride, iron trichloride and titanium tetrachloride, metal alkoxides such as triisopropoxyaluminum, diethoxymagnesium and tetraisopropoxytitanium, bis (trifluoromethanesulfonyl) tin, bis ( And metal triflates such as trifluoromethanesulfonyl) copper and tris (trifluoromethanesulfonyl) scandium. The acid is generally used in an amount of 0 to 10 moles, preferably 0 to 2 moles compared to (3).
本反応は水以外の溶媒がなくとも進行するが、必要に応じて溶媒を使用できる。溶媒は反応に不活性なものであれば特に制限はないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、ベン ゼンおよびトルエン等の炭化水素類、四塩化炭素、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンおよびクロロベンゼン等のハロゲン系炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジグライム、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン等のエーテル類、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノールなどのアルコール類、エチレングリコール、ジエチレングリコールなどのグリコール類、アセトン、メチルエチルケトンおよびメチルイソブチルケトン等のケトン類、アセトニトリルおよびプロピオニトリル等のニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリドン等のアミド類、Ｎ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリノン等のウレア類、並びにこれらの混合溶媒があげられる。 This reaction proceeds even without a solvent other than water, but a solvent can be used if necessary. The solvent is not particularly limited as long as it is inert to the reaction. For example, hydrocarbons such as hexane, heptane, cyclohexane, benzene and toluene, carbon tetrachloride, chloroform, 1,2-dichloroethane, chlorobenzene and the like. Halogen hydrocarbons, ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, diglyme, dioxane and tetrahydrofuran, alcohols such as methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol and 1-butanol, glycols such as ethylene glycol and diethylene glycol , Ketones such as acetone, methyl ethyl ketone and methyl isobutyl ketone, nitriles such as acetonitrile and propionitrile, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide Amides such as pre-N- methylpyrrolidone, N, N'-dimethyl imidazolinone, etc. ureas of, and mixed solvents thereof.
反応温度は通常−９０ないし２００℃、好ましくは０ないし１００℃である。 The reaction temperature is usually -90 to 200 ° C, preferably 0 to 100 ° C.
反応時間は通常０．０５ないし１００時間、好ましくは０．５ないし１０時間である。 The reaction time is usually 0.05 to 100 hours, preferably 0.5 to 10 hours.
式（７）で表されるN−ハロアルキルオキシ−５−スルファモイル−４−ピラゾールヒドロキサム酸エステル化合物から、式（１２）で表される４−（ジオキサジン−３−イル）スルファモイルピラゾール化合物を製造する方法は、反応式３によって示される。
〔反応式３〕
A 4- (dioxazin-3-yl) sulfamoylpyrazole compound represented by the formula (12) is produced from an N-haloalkyloxy-5-sulfamoyl-4-pyrazole hydroxamic acid ester compound represented by the formula (7). This method is illustrated by Reaction Scheme 3.
[Reaction Formula 3]
本反応において使用する試剤及び反応条件を以下に示すが、これらに限定されるものではない。 The reagents and reaction conditions used in this reaction are shown below, but are not limited thereto.
本反応で使用する塩基としては例えば、ピリジン、トリエチルアミン、トリｎ−ブチルアミン、ジ（イソプロピル）エチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセンおよび１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン等の有機塩基類、水酸化テトラメチルアンモニウム、水酸化トリメチルベンジルアンモニウムおよび水酸化テトラブチルアンモニウム等の水酸化四級アンモニウム塩類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、および炭酸水素ナトリウム等の無機塩基類があげられる。塩基は（７）に対して通常０．０５ないし１００倍モル、好ましくは０．０５ないし１０倍モル使用される。 Examples of the base used in this reaction include pyridine, triethylamine, tri-n-butylamine, di (isopropyl) ethylamine, N, N-dimethylaniline, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene and 1 Organic bases such as 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane, quaternary ammonium hydroxides such as tetramethylammonium hydroxide, trimethylbenzylammonium hydroxide and tetrabutylammonium hydroxide, sodium hydroxide, hydroxide Examples include inorganic bases such as potassium, magnesium hydroxide, calcium hydroxide, barium hydroxide, potassium carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium carbonate, and sodium hydrogen carbonate. The base is generally used in an amount of 0.05 to 100-fold mol, preferably 0.05 to 10-fold mol based on (7).
本反応では必要に応じて相間移動触媒を使用できる。相間移動触媒としては例えば、塩化テトラメチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、塩化ベンジルトリメチルアンモニウム、沃化テトラエチルアンモニウムおよび硫酸水素トリブチルアンモニウム等の四級アンモニウム塩類、１５−クラウン−５および１８−クラウン−６等のクラウンエーテル類、臭化トリブチルオクチルホスホニウムまたは臭化トリブチルドデシルホスホニウム等の四級ホスホニウム塩類が挙げられる。相間移動触媒は（７）に対して通常０ないし１０倍モル、好ましくは０ないし１．１倍モル使用される。 In this reaction, a phase transfer catalyst can be used if necessary. Examples of the phase transfer catalyst include quaternary ammonium salts such as tetramethylammonium chloride, tetrabutylammonium bromide, benzyltrimethylammonium chloride, tetraethylammonium iodide and tributylammonium hydrogen sulfate, 15-crown-5 and 18-crown-6. And quaternary phosphonium salts such as tributyloctylphosphonium bromide or tributyldodecylphosphonium bromide. The phase transfer catalyst is usually used in an amount of 0 to 10 times mol, preferably 0 to 1.1 times mol, of (7).
その他の添加物質としては、塩化リチウム、臭化リチウム、塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、塩化カリウム、臭化カリウム、ヨウ化ナトリウムおよびヨウ化カリウム等のハロゲン化金属類が挙げられる。その他の添加物質は（７）に対して通常０ないし１０倍モル、好ましくは０ないし２倍モル使用される。 Examples of other additive substances include metal halides such as lithium chloride, lithium bromide, sodium chloride, sodium bromide, potassium chloride, potassium bromide, sodium iodide, and potassium iodide. The other additive substances are generally used in an amount of 0 to 10-fold mol, preferably 0 to 2-fold mol based on (7).
本反応に使用する溶媒は反応に不活性なものであれば特に制限はないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、ベンゼンおよびトルエン等の炭化水素類、四塩化炭素、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンおよびクロロベンゼン等のハロゲン系炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジグライム、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン等のエーテル類、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノールなどのアルコール類、エチレングリコール、ジエチレングリコールなどのグリコール類、アセトン、メチルエチルケトンおよびメチルイソブチルケトン等のケトン類、アセトニトリルおよびプロピオニトリル等のニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリドン等のアミド類、Ｎ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリノン等のウレア類、並びにこれらの混合溶媒があげられる。 The solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it is inert to the reaction. For example, hydrocarbons such as hexane, heptane, cyclohexane, benzene and toluene, carbon tetrachloride, chloroform, 1,2-dichloroethane. And halogenated hydrocarbons such as chlorobenzene, ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, diglyme, dioxane and tetrahydrofuran, alcohols such as methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol and 1-butanol, ethylene glycol, diethylene glycol Glycols such as acetone, ketones such as acetone, methyl ethyl ketone and methyl isobutyl ketone, nitriles such as acetonitrile and propionitrile, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethyl Amides such as acetamide and N- methylpyrrolidone, N, N'-dimethyl imidazolinone, etc. ureas of, and mixed solvents thereof.
反応温度は通常−９０ないし２００℃、好ましくは０ないし１００℃である。 The reaction temperature is usually -90 to 200 ° C, preferably 0 to 100 ° C.
反応時間は通常０．０５ないし１００時間、好ましくは０．５ないし１０時間である。 The reaction time is usually 0.05 to 100 hours, preferably 0.5 to 10 hours.
式（４）で表されるスルファモイルピラゾールカルボン酸化合物と式（２）で表されるハロアルキルオキシアミン化合物を反応させることにより、式（７）で表されるＮ−ハロアルキルオキシ−５−スルファモイル−４−ピラゾールカルボン酸アミド化合物を製造する方法は反応式４によって示される。
〔反応式４〕
By reacting the sulfamoylpyrazolecarboxylic acid compound represented by formula (4) with the haloalkyloxyamine compound represented by formula (2), N-haloalkyloxy-5-sulfamoyl represented by formula (7) The process for preparing the -4-pyrazolecarboxylic acid amide compound is shown by Reaction Scheme 4.
[Reaction Formula 4]
本反応において使用する試剤及び反応条件を以下に示すが、これらに限定されるものではない。 The reagents and reaction conditions used in this reaction are shown below, but are not limited thereto.
本反応において（２）は酸複合体でもよく、（４）に対して通常０．５ないし１０倍モル、好ましくは０．９ないし１．１倍モル使用される。 In this reaction, (2) may be an acid complex, and is usually used in an amount of 0.5 to 10-fold mol, preferably 0.9 to 1.1-fold mol based on (4).
本反応は希釈剤の存在下または非存在下、塩基存在下または非存在下、および縮合剤の存在下または非存在下で進行する。塩基としては例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジ（イソプロピル）エチルアミンおよびトリｎ−ブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセンおよび１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン等の有機塩基類、水酸化テトラメチルアンモニウム、水酸化トリメチルベンジルアンモニウムおよび水酸化テトラブチルアンモニウム等の水酸化四級アンモニウム塩類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムおよび水素化ナトリウム等の無機塩基類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドおよびカリウムｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド類があげられる。塩基は（４）に対して通常０ないし１０倍モル、好ましくは０ないし２倍モル使用される。 This reaction proceeds in the presence or absence of a diluent, in the presence or absence of a base, and in the presence or absence of a condensing agent. Examples of the base include pyridine, triethylamine, di (isopropyl) ethylamine and tri-n-butylamine, N, N-dimethylaniline, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene and 1,4-diazabicyclo [ 2.2.2] Organic bases such as octane, quaternary ammonium salts such as tetramethylammonium hydroxide, trimethylbenzylammonium hydroxide and tetrabutylammonium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, magnesium hydroxide Inorganic bases such as calcium hydroxide, barium hydroxide, potassium carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate and sodium hydride, metal alkoxy such as sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium t-butoxide Kind, and the like. The base is generally used in an amount of 0 to 10 moles, preferably 0 to 2 moles compared to (4).
本反応では縮合剤を用いることもできる。縮合剤としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド等のカルボジイミド類、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド等のピリジニウム塩、アザジカルボン酸ジエチル／トリフェニルホスフィン等のアゾジカルボンエステル類とホスフィン類の組み合わせおよび１，１’−カルボニルジイミダゾール等が挙げられる。縮合剤は（４）に対して通常０ないし１０倍モル、好ましくは０ないし１．１倍モル使用される。 In this reaction, a condensing agent can also be used. Examples of the condensing agent include carbodiimides such as dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide, pyridinium salts such as 2-chloro-1-methylpyridinium iodide, diethyl azadicarboxylate / trimethyl Examples include combinations of azodicarboxylic esters such as phenylphosphine and phosphines, 1,1′-carbonyldiimidazole, and the like. The condensing agent is usually used in an amount of 0 to 10 moles, preferably 0 to 1.1 moles compared to (4).
本反応は無溶媒でも進行するが、必要に応じて溶媒を使用できる。溶媒は反応に不活性なものであれば特に制限はないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、ベンゼンおよびトルエン等の炭化水素類、四塩化炭素、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンおよびクロロベンゼン等のハロゲン系炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジグライム、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン等のエーテル類、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノールなどのアルコール類、エチレングリコール、ジエチレングリコールなどのグリコール類、アセトニトリルおよびプロピオニトリル等のニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリドン等のアミド類、Ｎ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリノン等のウレア類および水、並びにこれらの混合溶媒があげられる。 This reaction proceeds even without solvent, but a solvent can be used if necessary. The solvent is not particularly limited as long as it is inert to the reaction. For example, hydrocarbons such as hexane, heptane, cyclohexane, benzene and toluene, halogens such as carbon tetrachloride, chloroform, 1,2-dichloroethane and chlorobenzene. Hydrocarbons, ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, diglyme, dioxane and tetrahydrofuran, alcohols such as methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol and 1-butanol, glycols such as ethylene glycol and diethylene glycol, Nitriles such as acetonitrile and propionitrile, amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and N-methylpyrrolidone, N, N′-dimethylimidazolinone Ureas of and water, and mixed solvents thereof.
本反応では必要に応じて相間移動触媒を使用できる。相間移動触媒としては例えば、塩化テトラメチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、塩化ベンジルトリメチルアンモニウム、ヨウ化テトラエチルアンモニウムおよび硫酸水素トリブチルアンモニウム等の四級アンモニウム塩類、１５−クラウン−５および１８−クラウン−６等のクラウンエーテル類、臭化トリブチルオクチルホスホニウムまたは臭化トリブチルドデシルホスホニウム等の四級ホスホニウム塩類が挙げられる。相間移動触媒は（４）に対して通常０ないし１０倍モル、好ましくは０ないし１．１倍モル使用される。 In this reaction, a phase transfer catalyst can be used if necessary. Examples of the phase transfer catalyst include quaternary ammonium salts such as tetramethylammonium chloride, tetrabutylammonium bromide, benzyltrimethylammonium chloride, tetraethylammonium iodide and tributylammonium hydrogen sulfate, 15-crown-5 and 18-crown-6. And quaternary phosphonium salts such as tributyloctylphosphonium bromide or tributyldodecylphosphonium bromide. The phase transfer catalyst is usually used in an amount of 0 to 10 moles, preferably 0 to 1.1 moles compared to (4).
反応温度は通常−９０ないし２００℃、好ましくは０ないし１００℃である。 The reaction temperature is usually -90 to 200 ° C, preferably 0 to 100 ° C.
反応時間は通常０．０５ないし１００時間、好ましくは０．５ないし１０時間である。 The reaction time is usually 0.05 to 100 hours, preferably 0.5 to 10 hours.
式（８）で表されるスルファモイルピラゾールカルボン酸エステル、式（９）で表されるスルファモイルピラゾールカルボン酸混合酸無水物、式（１０）で表されるスルファモイルピラゾールカルボン酸クロリドまたは式（１１）で表されるピラゾロイソチアゾリン化合物と式（２）で表されるハロアルキルオキシアミン化合物を反応させることにより、式（７）で表されるＮ−ハロアルキルオキシ−５−スルファモイル−４−ピラゾールカルボン酸アミド化合物を製造する方法は反応式５によって示される。
〔反応式５〕
Sulfamoylpyrazole carboxylic acid ester represented by formula (8), Sulfamoylpyrazole carboxylic acid mixed acid anhydride represented by formula (9), Sulfamoylpyrazole carboxylic acid chloride represented by formula (10) Alternatively, by reacting the pyrazoloisothiazoline compound represented by the formula (11) with the haloalkyloxyamine compound represented by the formula (2), an N-haloalkyloxy-5-sulfamoyl-4 represented by the formula (7) The process for preparing the pyrazole carboxylic acid amide compound is shown by Reaction Scheme 5.
[Reaction Formula 5]
本反応において使用する試剤および反応条件は以下の通りであるがこれらに限定されるものではない。 The reagents and reaction conditions used in this reaction are as follows, but are not limited thereto.
本反応において、（２）は酸複合体でもよく（８）、（９）、（１０）または（１１）に対して通常０．５ないし１０倍モル、好ましくは０．９ないし１．１倍モル使用される。 In this reaction, (2) may be an acid complex, and is usually 0.5 to 10-fold mol, preferably 0.9 to 1.1-fold, relative to (8), (9), (10) or (11). Used in moles.
本反応は希釈剤の存在下または非存在下、塩基存在下または非存在下で進行する。塩基としては例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジ（イソプロピル）エチルアミンおよびトリｎ−ブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセンおよび１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン等の有機塩基類、水酸化テトラメチルアンモニウム、水酸化トリメチルベンジルアンモニウムおよび水酸化テトラブチルアンモニウム等の水酸化四級アンモニウム塩類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムおよび水素化ナトリウム等の無機塩基類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドおよびカリウムｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド類があげられる。また、それらの２種類以上の混合使用もできる。塩基は（８）、（９）、（１０）または（１１）に対して通常０ないし１０倍モル、好ましくは０ないし２倍モル使用される。 This reaction proceeds in the presence or absence of a diluent and in the presence or absence of a base. Examples of the base include pyridine, triethylamine, di (isopropyl) ethylamine and tri-n-butylamine, N, N-dimethylaniline, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene and 1,4-diazabicyclo [ 2.2.2] Organic bases such as octane, quaternary ammonium salts such as tetramethylammonium hydroxide, trimethylbenzylammonium hydroxide and tetrabutylammonium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, magnesium hydroxide Inorganic bases such as calcium hydroxide, barium hydroxide, potassium carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate and sodium hydride, metal alkoxy such as sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium t-butoxide Kind, and the like. Moreover, these two or more types can also be mixed and used. The base is generally used in an amount of 0 to 10-fold mol, preferably 0 to 2-fold mol based on (8), (9), (10) or (11).
本反応は無溶媒でも進行するが、必要に応じて溶媒を使用できる。溶媒は反応に不活性なものであれば特に制限はないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、ベンゼンおよびトルエン等の炭化水素類、四塩化炭素、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンおよびクロロベンゼン等のハロゲン系炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジグライム、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン等のエーテル類、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノールなどのアルコール類、エチレングリコール、ジエチレングリコールなどのグリコール類、アセトニトリルおよびプロピオニトリル等のニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリドン等のアミド類、Ｎ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリノン等のウレア類、水、並びにこれらの混合溶媒があげられる。 This reaction proceeds even without solvent, but a solvent can be used if necessary. The solvent is not particularly limited as long as it is inert to the reaction. Examples thereof include hydrocarbons such as hexane, heptane, cyclohexane, benzene and toluene, and halogens such as carbon tetrachloride, chloroform, 1,2-dichloroethane and chlorobenzene. Type hydrocarbons, ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, diglyme, dioxane and tetrahydrofuran, alcohols such as methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol and 1-butanol, glycols such as ethylene glycol and diethylene glycol, Nitriles such as acetonitrile and propionitrile, amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and N-methylpyrrolidone, N, N′-dimethylimidazolinone Ureas of water, and mixed solvents thereof.
本反応では必要に応じて相間移動触媒を使用できる。相間移動触媒としては例えば、塩化テトラメチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、塩化ベンジルトリメチルアンモニウム、ヨウ化テトラエチルアンモニウムおよび硫酸水素トリブチルアンモニウム等の四級アンモニウム塩類、１５−クラウン−５および１８−クラウン−６等のクラウンエーテル類、臭化トリブチルオクチルホスホニウムまたは臭化トリブチルドデシルホスホニウム等の四級ホスホニウム塩類が挙げられる。相間移動触媒は（８）、（９）、（１０）または（１１）に対して通常０ないし１０倍モル、好ましくは０ないし１．１倍モル使用される。 In this reaction, a phase transfer catalyst can be used if necessary. Examples of the phase transfer catalyst include quaternary ammonium salts such as tetramethylammonium chloride, tetrabutylammonium bromide, benzyltrimethylammonium chloride, tetraethylammonium iodide and tributylammonium hydrogen sulfate, 15-crown-5 and 18-crown-6. And quaternary phosphonium salts such as tributyloctylphosphonium bromide or tributyldodecylphosphonium bromide. The phase transfer catalyst is generally used in an amount of 0 to 10-fold mol, preferably 0 to 1.1-fold mol based on (8), (9), (10) or (11).
反応温度は通常−９０ないし２００℃、好ましくは−５０ないし１８０℃である。 The reaction temperature is usually -90 to 200 ° C, preferably -50 to 180 ° C.
反応時間は通常０．０５ないし１００時間、好ましくは０．５ないし１０時間である。 The reaction time is usually 0.05 to 100 hours, preferably 0.5 to 10 hours.
式（１３）で表されるヒドロキシアルキルオキシフタルイミド化合物から、式（１）で表されるハロアルキルオキシフタルイミド化合物を製造する方法は、反応式（６）によって示される。
〔反応式６〕
A method for producing the haloalkyloxyphthalimide compound represented by the formula (1) from the hydroxyalkyloxyphthalimide compound represented by the formula (13) is represented by the reaction formula (6).
[Reaction Formula 6]
本反応において使用する試剤および反応条件は以下の通りであるがこれらに限定されるものではない。 The reagents and reaction conditions used in this reaction are as follows, but are not limited thereto.
ハロゲン化剤としては、三塩化リン、五塩化リン、オキシ塩化リン等のリン試薬、塩化チオニル、塩化スルフリル、臭化チオニル、オキザリルクロリド等の酸クロリド化合物、塩素、臭素等のハロゲン、シアヌル酸クロリド、ジクロロイソシアヌル酸などのトリアジン誘導体、Ｎ−クロロコハク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、Ｎ−クロロフタルイミド等のジカルボン酸イミド誘導体、クロラミンＴ等のスルホンアミド化合物等が挙げられる。ハロゲン化剤は（１３）に対して通常０．９倍モルないし溶媒量、好ましくは０．９ないし２倍モル使用される。 Examples of the halogenating agent include phosphorus reagents such as phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride and phosphorus oxychloride, acid chloride compounds such as thionyl chloride, sulfuryl chloride, thionyl bromide and oxalyl chloride, halogens such as chlorine and bromine, and cyanuric acid. Examples thereof include triazine derivatives such as chloride and dichloroisocyanuric acid, dicarboxylic acid imide derivatives such as N-chlorosuccinimide, N-bromosuccinimide and N-chlorophthalimide, and sulfonamide compounds such as chloramine T. The halogenating agent is generally used in an amount of 0.9-fold mol to the amount of solvent, preferably 0.9-fold to 2-fold mol of (13).
本反応は無溶媒でも進行するが、必要に応じて溶媒を使用できる。溶媒は反応に不活性なものであれば特に制限はないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、ベンゼンおよびトルエン等の炭化水素類、四塩化炭素、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンおよびクロロベンゼン等のハロゲン系炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジグライム、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン等のエーテル類、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノールなどのアルコール類、エチレングリコール、ジエチレングリコールなどのグリコール類、アセトン、メチルエチルケトンおよびメチルイソブチルケトン等のケトン類、アセトニトリルおよびプロピオニトリル等のニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリドン等のアミド類、Ｎ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリノン等のウレア類、水、並びにこれらの混合溶媒があげられる。 This reaction proceeds even without solvent, but a solvent can be used if necessary. The solvent is not particularly limited as long as it is inert to the reaction. Examples thereof include hydrocarbons such as hexane, heptane, cyclohexane, benzene and toluene, and halogens such as carbon tetrachloride, chloroform, 1,2-dichloroethane and chlorobenzene. Type hydrocarbons, ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, diglyme, dioxane and tetrahydrofuran, alcohols such as methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol and 1-butanol, glycols such as ethylene glycol and diethylene glycol, Ketones such as acetone, methyl ethyl ketone and methyl isobutyl ketone, nitriles such as acetonitrile and propionitrile, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and the like. Amides such as beauty N- methylpyrrolidone, N, N'-dimethyl urea imidazolinone such acids, water, and mixed solvents thereof.
本反応では必要に応じて相間移動触媒を使用できる。相間移動触媒としては例えば、塩化テトラメチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、塩化ベンジルトリメチルアンモニウム、ヨウ化テトラエチルアンモニウムおよび硫酸水素トリブチルアンモニウム等の四級アンモニウム塩類、１５−クラウン−５および１８−クラウン−６等のクラウンエーテル類、臭化トリブチルオクチルホスホニウムまたは臭化トリブチルドデシルホスホニウム等の四級ホスホニウム塩類が挙げられる。相間移動触媒は（１３）に対して通常０ないし１０倍モル、好ましくは０ないし１．１倍モル使用される。 In this reaction, a phase transfer catalyst can be used if necessary. Examples of the phase transfer catalyst include quaternary ammonium salts such as tetramethylammonium chloride, tetrabutylammonium bromide, benzyltrimethylammonium chloride, tetraethylammonium iodide and tributylammonium hydrogen sulfate, 15-crown-5 and 18-crown-6. And quaternary phosphonium salts such as tributyloctylphosphonium bromide or tributyldodecylphosphonium bromide. The phase transfer catalyst is generally used in an amount of 0 to 10 times mol, preferably 0 to 1.1 times mol, of (13).
反応温度は通常−９０ないし２００℃、好ましくは−５０ないし１８０℃である。 The reaction temperature is usually -90 to 200 ° C, preferably -50 to 180 ° C.
反応時間は通常０．０５ないし１００時間、好ましくは０．５ないし１０時間である。 The reaction time is usually 0.05 to 100 hours, preferably 0.5 to 10 hours.
式（１４）で表されるヒドロキシアルキルオキシイミン化合物から、式（３）で表されるハロアルキルオキシイミン化合物の製造方法は、反応式７によって示される。 The production method of the haloalkyloxyimine compound represented by the formula (3) from the hydroxyalkyloxyimine compound represented by the formula (14) is shown by the reaction formula 7.
〔反応式７〕 [Reaction Scheme 7]
本反応において使用する試剤および反応条件は以下の通りであるがこれらに限定されるものではない。 The reagents and reaction conditions used in this reaction are as follows, but are not limited thereto.
ハロゲン化剤としては、三塩化リン、五塩化リン、オキシ塩化リン等のリン試薬、塩化チオニル、塩化スルフリル、臭化チオニル、オキザリルクロリド等の酸クロリド化合物、塩素、臭素等のハロゲン、シアヌル酸クロリド、ジクロロイソシアヌル酸などのトリアジン誘導体、Ｎ−クロロコハク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、Ｎ−クロロフタルイミド等のジカルボン酸イミド誘導体、クロラミンＴ等のスルホンアミド化合物等が挙げられる。ハロゲン化剤は（１４）に対して通常０．９倍モルないし溶媒量、好ましくは０．９ないし２倍モル使用される。 Examples of the halogenating agent include phosphorus reagents such as phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride and phosphorus oxychloride, acid chloride compounds such as thionyl chloride, sulfuryl chloride, thionyl bromide and oxalyl chloride, halogens such as chlorine and bromine, and cyanuric acid. Examples thereof include triazine derivatives such as chloride and dichloroisocyanuric acid, dicarboxylic acid imide derivatives such as N-chlorosuccinimide, N-bromosuccinimide and N-chlorophthalimide, and sulfonamide compounds such as chloramine T. The halogenating agent is generally used in an amount of 0.9-fold mol to solvent amount, preferably 0.9 to 2-fold mol based on (14).
本反応は無溶媒でも進行するが、必要に応じて溶媒を使用できる。溶媒は反応に不活性なものであれば特に制限はないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、ベンゼンおよびトルエン等の炭化水素類、四塩化炭素、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンおよびクロロベンゼン等のハロゲン系炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジグライム、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン等のエーテル類、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノールなどのアルコール類、エチレングリコール、ジエチレングリコールなどのグリコール類、アセトン、メチルエチルケトンおよびメチルイソブチルケトン等のケトン類、アセトニトリルおよびプロピオニトリル等のニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリドン等のアミド類、Ｎ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリノン等のウレア類および水、並びにこれらの混合溶媒があげられる。 This reaction proceeds even without solvent, but a solvent can be used if necessary. The solvent is not particularly limited as long as it is inert to the reaction. Examples thereof include hydrocarbons such as hexane, heptane, cyclohexane, benzene and toluene, and halogens such as carbon tetrachloride, chloroform, 1,2-dichloroethane and chlorobenzene. Hydrocarbons, ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, diglyme, dioxane and tetrahydrofuran, alcohols such as methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol and 1-butanol, glycols such as ethylene glycol and diethylene glycol, Ketones such as acetone, methyl ethyl ketone and methyl isobutyl ketone, nitriles such as acetonitrile and propionitrile, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and the like. Beauty N- amides such as methyl pyrrolidone, N, N'-dimethyl imidazolinone, etc. ureas and water, and mixed solvents thereof.
反応温度は通常−９０ないし２００℃、好ましくは０ないし１００℃である。 The reaction temperature is usually -90 to 200 ° C, preferably 0 to 100 ° C.
反応時間は通常０．０５ないし２００時間、好ましくは０．５ないし１００時間である。 The reaction time is usually 0.05 to 200 hours, preferably 0.5 to 100 hours.
以下、本発明を実施例を挙げて具体的に述べるが、本発明はこれによって限定されるものではない。
〔実施例１〕 N−（２−クロロプロピルオキシ）−フタルイミドの製造
N−（２−ヒドロキシプロピルオキシ）−フタルイミド ２５ｇ（１１３ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン １００ｍｌに懸濁した溶液を−５℃に冷却し、トリｎ−ブチルアミン ５２．３７ｇ（２８２．６ｍｍｏｌ）を１５℃を越えないように滴下した。この溶液に塩化スルフリル ２２．９ｇ（１６９．５ｍｍｏｌ）を０℃を越えないように４時間かけて滴下した後、−４〜−３℃で４時間攪拌した。反応終了後、反応液を水１００ｍｌで４回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、表題化合物 １９．５５ｇ（得率 ７２．２％、純度９８．３％）を白色結晶として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．７０（ｄ，３Ｈ）、４．１８−４．２７（ｍ，１Ｈ）、４．２７−４．３８（ｍ，２Ｈ）、７．７４−７．７９（ｍ，２Ｈ）、７．８２−７．８８（ｍ，２Ｈ）
〔実施例２〕 ２−クロロプロピルオキシアミン塩酸塩の製造
実施例１で製造したN−（２−クロロプロピルオキシ）−フタルイミド １５．０５ｇ（６２．８ｍｍｏｌ）を６Ｎ 塩酸水溶液に懸濁し、４０〜５０℃で２０時間加熱した。析出物をろ過後、ろ液を４０℃以下で濃縮、乾燥して表題化合物 ９．１９ｇ（収率 定量的、純度８８．７％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．７１（ｄ，３H）、４．１１−４．１７（ｍ，２H）、４．２５−４．２９（ｍ，１H）、４．８６（ｂｒ，３H）
〔実施例３〕 メチル ３−クロロ−１−メチル−４−（５−メチル−５，６−ジヒドロ−１，４，２−ジオキサジン−３−イル）−１H−ピラゾール−５−イルスルファモイルカーバメートの製造（その１）
実施例２で製造した２−クロロプロピルオキシアミン塩酸塩 ７．４ｇ（４６．１ｍｍoｌ）をEDC ７３ｍｌに懸濁し、５℃以下に冷却した。この反応液にトリブチルアミン ８．６２ｇ（４６．５ｍｍoｌ）を２℃を超えないよう４０分かけて加えた後、炭酸ナトリウム４．９０ｇ（４６．１ｍoｌ）を加え、続いてメチル ４−クロロ−６−メチル−３−オキソ−３，６−ジヒドロ−２H−ピラゾロ〔４，３−ｄ〕イソチアゾール−２−カルボキシレート １，１−ジオキシド ９．２２ｇ（３２．９ｍoｌ）を１２０分かけて加えた。反応液を５℃以下で２時間攪拌し、更に室温で一晩攪拌した。高速液体クロマトグラフィー〔分析条件；カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−ＳＰ，４．６×１５０ｍｍ，３μｍ、溶離液：アセトニトリル／水／ギ酸＝１３３０／１６７０／３（ｖ／ｖ）、カラム温度：４０℃、流速：０．７５ｍL／ｍｉｎ、観測波長：２５４ｎｍ〕で分析したところ、メチル ３−クロロ−４−（２−クロロプロピルオキシカルバモイル）−１−メチル−１H−ピラゾール−５−イルスルファモイルカーバメート〔１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．５８（ｄ，２Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、４．２０（ｓ，３Ｈ）、４．０９−４．１６（ｍ，２Ｈ）、４．２７−４．３３（ｍ，１Ｈ）、９．５６（ｂｓ，１Ｈ）〕がUV相対比（２５４ｎｍ）で８９％生成していることがわかった。得られた反応液に６ｍoｌ/L塩酸 ５０ｍLを加え、分液操作により有機層を洗浄した。この有機層に水酸化ナトリウム水溶液を加えpHを１４以上にし、水層に逆抽出した。得られた水溶液を６０℃で２時間、室温で一晩、さらに６０℃で３時間攪拌した。高速液体クロマトグラフィー〔分析条件は同上〕で反応の終了を確認した後、反応液にEDC１２０ｍLを加え、分液操作により洗浄した。得られた水層に１ｍoｌ/L塩酸 ９０ｍLを加えｐHを１以下にし、EDC１２０ｍLで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで洗浄後、溶媒を留去して表題化合物 １１．１２ｇ（得率 ９５．７％、純度 ７４．６％）を白色固体として得た。
〔実施例４〕 N−（２−ブロモプロピルオキシ）−フタルイミドの製造
N−（２−ヒドロキシプロピルオキシ）−フタルイミド ３０ｇ（１３５．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン ３００ｍｌに懸濁し、０℃に冷却した。この溶液にトリフェニルホスフィン ５３．４ｇ（２０３．４ｍｍｏｌ）を加えた後、Ｎ−ブロモスクシンイミド ３４．１７ｇ（２０３．４ｍｍｏｌ）を反応液が１２℃を越えないように１時間３０分かけて少しずつ加えた。この反応液を−１〜０℃で７時間攪拌し、続けて室温で１晩攪拌した。反応液に水 ２００ｍｌを加えて分液し、更に水層をジクロロメタン １００ｍｌで２回抽出した。有機層を合わせて水 ２００ｍｌで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、表題化合物 ３３．２３ｇ（得率 ８６．３%、純度 ９８．９％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．９１（ｄ，３Ｈ）、４．２２−４．３８（ｍ，２Ｈ）、４．４４（ｄｄ，１Ｈ）、７．７４−７．８０（ｍ，２Ｈ）、７．８１−７．８７（ｍ，２Ｈ）
〔実施例５〕 ２−ブロモプロピルオキシアミン塩酸塩の製造
実施例４で製造したＮ−（２−ブロモプロピルオキシ）−フタルイミド ２０．５ｇ（７２．２ｍｍｏｌ）を濃塩酸 ６０ｍｌに懸濁し、５８〜６０℃で９時間攪拌した。室温に冷却後、析出物をろ過し、ろ液を４０℃以下で濃縮、乾燥して表題化合物 ９．６５ｇ（得率７０．２％、純度８７．９％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．７１（ｄ，３H）、４．２０（ｄ，２H）、４．３１（ｄｔ，１H）、４．８６（ｂｒ，３H）
〔実施例６〕 メチル ３−クロロ−４−（２−ブロモプロピルオキシカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルスルファモイルカーバメートの製造
実施例５で製造した２−ブロモプロピルオキシアミン塩酸塩 ９．０ｇ（４７．３ｍｍｏｌ）をＥＤＣ７０ｍｌに懸濁し、炭酸ナトリウム ５．０ｇ（４７．３ｍｍｏｌ）を加えた後、５℃以下に冷却した。この反応液にトリエチルアミン ４．７８ｇ（４７．３ｍｍｏｌ）を２℃を越えないように１５分かけて加えた後、メチル ４−クロロ−６−メチル−３−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｄ〕イソチアゾールー２−カルボキシレート １，１−ジオキシド １１．０ｇ（３９．３ｍｍｏｌ）を３０分かけて加えた。反応液を−１〜０℃で１時間攪拌し、更に室温で１晩攪拌した。反応液に希塩酸を加えてｐＨを１以下にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して表題化合物 １８．０ｇ（得率 ８７．９％、純度８５．９％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．７７（ｄ，３Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、４．０８−４．２５（ｍ，５Ｈ）、４．３０−４．３６（ｍ，１Ｈ）、９．６１（ｂｓ，１Ｈ）
〔実施例７〕 メチル ３−クロロ−１−メチル−４−（５−メチル−５，６−ジヒドロ−１，４，２−ジオキサジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルスルファモイルカーバメートの製造（その２）
実施例６で製造したメチル ３−クロロ−４−（２−ブロモプロピルオキシカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルスルファモイルカーバメート ０．５ｇ（１．１５ｍｍｏｌ）をＥＤＣ ５ｇに懸濁し、炭酸カリウム ０．４４ｇ（３．１８ｍｍｏｌ）およびトリｎ−ブチルアミン ０．２４ｇ（１．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５０℃で７時間攪拌し、更に８０℃で６時間攪拌した後、反応液を高速液体クロマトグラフィー〔分析条件；カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−ＳＰ，４．６×１５０ｍｍ，５μｍ、溶離液：アセトニトリル／水／ギ酸＝１３３０／１６７０／３（ｖ／ｖ）、カラム温度：４０℃、流速：０．７５ｍＬ／ｍｉｎ、観測波長：２５４ｎｍ〕で分析したところ、表題の化合物がＵＶ相対比（２５４ｎｍ）で６８％生成していることがわかった。
Hereinafter, the present invention will be specifically described with reference to examples, but the present invention is not limited thereto.
[Example 1] Production of N- (2-chloropropyloxy) -phthalimide
A solution of 25 g (113 mmol) of N- (2-hydroxypropyloxy) -phthalimide suspended in 100 ml of 1,2-dichloroethane was cooled to −5 ° C., and 52.37 g (282.6 mmol) of tri-n-butylamine was added at 15 ° C. It was dripped so that it might not exceed. To this solution, 22.9 g (169.5 mmol) of sulfuryl chloride was added dropwise over 4 hours so as not to exceed 0 ° C., followed by stirring at −4 to −3 ° C. for 4 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was washed 4 times with 100 ml of water, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 3: 1) to obtain 19.55 g (yield 72.2%, purity 98.3%) of the title compound as white crystals. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 1.70 (d, 3H), 4.18-4.27 (m, 1H), 4.27-4.38 (m, 2H), 7.74-7 .79 (m, 2H), 7.82-7.88 (m, 2H)
[Example 2] Production of 2-chloropropyloxyamine hydrochloride 15.05 g (62.8 mmol) of N- (2-chloropropyloxy) -phthalimide produced in Example 1 was suspended in a 6N aqueous hydrochloric acid solution. Heated at 50 ° C. for 20 hours. The precipitate was filtered, and the filtrate was concentrated and dried at 40 ° C. or lower to obtain 9.19 g (yield quantitative, purity 88.7%) of the title compound as a white solid. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 1.71 (d, 3H), 4.11-4.17 (m, 2H), 4.25-4.29 (m, 1H), 4.86 (br , 3H)
Example 3 Methyl 3-chloro-1-methyl-4- (5-methyl-5,6-dihydro-1,4,2-dioxazin-3-yl) -1H-pyrazol-5-ylsulfamoyl carbamate Manufacturing (part 1)
7.4 g (46.1 mmol) of 2-chloropropyloxyamine hydrochloride prepared in Example 2 was suspended in 73 ml of EDC and cooled to 5 ° C. or lower. To this reaction solution, 8.62 g (46.5 mmol) of tributylamine was added over 40 minutes so as not to exceed 2 ° C., and then 4.90 g (46.1 mol) of sodium carbonate was added, followed by methyl 4-chloro-6. -Methyl-3-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrazolo [4,3-d] isothiazole-2-carboxylate 1,1-dioxide 9.22 g (32.9 mol) was added over 120 minutes. . The reaction solution was stirred at 5 ° C. or lower for 2 hours, and further stirred overnight at room temperature. High performance liquid chromatography [analysis conditions; column: Inertsil ODS-SP, 4.6 × 150 mm, 3 μm, eluent: acetonitrile / water / formic acid = 1330/1670/3 (v / v), column temperature: 40 ° C., flow rate : 0.75 mL / min, observation wavelength: 254 nm], methyl 3-chloro-4- (2-chloropropyloxycarbamoyl) -1-methyl-1H-pyrazol-5-ylsulfamoyl carbamate [ 1 H -NMR (CDCl 3 ): δ 1.58 (d, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.20 (s, 3H), 4.09-4.16 (m, 2H), 4. 27-4.33 (m, 1H), 9.56 (bs, 1H)] were found to be 89% produced at a UV relative ratio (254 nm). 50 ml of 6 mol / L hydrochloric acid was added to the resulting reaction solution, and the organic layer was washed by a liquid separation operation. A sodium hydroxide aqueous solution was added to the organic layer to adjust the pH to 14 or more, and back extraction into the aqueous layer was performed. The resulting aqueous solution was stirred at 60 ° C. for 2 hours, at room temperature overnight, and further at 60 ° C. for 3 hours. After confirming the completion of the reaction by high performance liquid chromatography [analysis conditions are the same as above], 120 mL of EDC was added to the reaction solution and washed by liquid separation operation. To the obtained aqueous layer, 90 mL of 1 mol / L hydrochloric acid was added to reduce the pH to 1 or less, and extraction was performed with 120 mL of EDC. The organic layer was washed with sodium sulfate, and the solvent was evaporated to give 11.12 g (yield 95.7%, purity 74.6%) of the title compound as a white solid.
Example 4 Production of N- (2-bromopropyloxy) -phthalimide
30 g (135.6 mmol) of N- (2-hydroxypropyloxy) -phthalimide was suspended in 300 ml of dichloromethane and cooled to 0 ° C. After adding 53.4 g (203.4 mmol) of triphenylphosphine to this solution, 34.17 g (203.4 mmol) of N-bromosuccinimide was added little by little over 1 hour 30 minutes so that the reaction solution did not exceed 12 ° C. added. The reaction was stirred at -1 to 0 ° C for 7 hours and then stirred overnight at room temperature. To the reaction solution, 200 ml of water was added for liquid separation, and the aqueous layer was extracted twice with 100 ml of dichloromethane. The organic layers were combined, washed twice with 200 ml of water and dried over sodium sulfate, and then the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 3: 1) to obtain 33.23 g (yield: 86.3%, purity: 98.9%) of the title compound as a white solid. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 1.91 (d, 3H), 4.22-4.38 (m, 2H), 4.44 (dd, 1H), 7.74-7.80 (m , 2H), 7.81-7.87 (m, 2H)
[Example 5] Production of 2-bromopropyloxyamine hydrochloride 20.5 g (72.2 mmol) of N- (2-bromopropyloxy) -phthalimide produced in Example 4 was suspended in 60 ml of concentrated hydrochloric acid, and The mixture was stirred at 60 ° C. for 9 hours. After cooling to room temperature, the precipitate was filtered, and the filtrate was concentrated at 40 ° C. or lower and dried to give 9.65 g (yield 70.2%, purity 87.9%) of the title compound as a white solid. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 1.71 (d, 3H), 4.20 (d, 2H), 4.31 (dt, 1H), 4.86 (br, 3H)
Example 6 Preparation of methyl 3-chloro-4- (2-bromopropyloxycarbamoyl) -1-methyl-1H-pyrazol-5-ylsulfamoyl carbamate 2-bromopropyloxyamine hydrochloride prepared in Example 5 9.0 g (47.3 mmol) of the salt was suspended in 70 ml of EDC, 5.0 g (47.3 mmol) of sodium carbonate was added, and the mixture was cooled to 5 ° C. or lower. After adding 4.78 g (47.3 mmol) of triethylamine to this reaction solution over 15 minutes so as not to exceed 2 ° C., methyl 4-chloro-6-methyl-3-oxo-3,6-dihydro-2H— 11.0 g (39.3 mmol) of pyrazolo [4,3-d] isothiazole-2-carboxylate 1,1-dioxide was added over 30 minutes. The reaction solution was stirred at -1 to 0 ° C for 1 hour, and further stirred at room temperature overnight. Dilute hydrochloric acid was added to the reaction solution to adjust the pH to 1 or less, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and the solvent was evaporated to give the title compound (18.0 g, yield 87.9%, purity 85.9%) as a white solid. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 1.77 (d, 3H), 3.77 (s, 3H), 4.08-4.25 (m, 5H), 4.30-4.36 (m , 1H), 9.61 (bs, 1H)
Example 7 Methyl 3-chloro-1-methyl-4- (5-methyl-5,6-dihydro-1,4,2-dioxazin-3-yl) -1H-pyrazol-5-ylsulfamoyl carbamate Manufacturing (part 2)
0.5 g (1.15 mmol) of methyl 3-chloro-4- (2-bromopropyloxycarbamoyl) -1-methyl-1H-pyrazol-5-ylsulfamoyl carbamate prepared in Example 6 was suspended in 5 g of EDC. , 0.44 g (3.18 mmol) of potassium carbonate and 0.24 g (1.3 mmol) of tri-n-butylamine were added. The reaction solution was stirred at 50 ° C. for 7 hours and further stirred at 80 ° C. for 6 hours, and then the reaction solution was subjected to high performance liquid chromatography [analysis conditions; column: Inertsil ODS-SP, 4.6 × 150 mm, 5 μm, eluent: Acetonitrile / water / formic acid = 1330/1670/3 (v / v), column temperature: 40 ° C., flow rate: 0.75 mL / min, observation wavelength: 254 nm], the title compound was analyzed by UV relative ratio (254 nm). ) Showed that 68% was produced.
〔実施例８〕 メチル ３−クロロ−１−メチル−４−（５−メチル−５，６−ジヒドロ−１，４，２−ジオキサジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルスルファモイルカーバメートの製造（その３）
実施例６で製造したメチル ３−クロロ−４−（２−ブロモプロポキシカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルスルファモイルカーバメート ０．５ｇ（１．１５ｍｍｏｌ）をＥＤＣ ５ｇに懸濁し、炭酸カリウム ０．４４ｇ（３．１８ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド １ｇを加えた。反応液を５０℃で７時間攪拌し、更に８０℃で６時間攪拌した、反応液を高速液体クロマトグラフィー〔分析条件；カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−ＳＰ，４．６×１５０ｍｍ，５μｍ、溶離液：アセトニトリル／水／ギ酸＝１３３０／１６７０／３（ｖ／ｖ）、カラム温度：４０℃、流速：０．７５ｍＬ／ｍｉｎ、観測波長：２５４ｎｍ〕で分析したところ、表題の化合物がＵＶ相対比（２５４ｎｍ）で８０％生成していることがわかった。
Example 8 Methyl 3-chloro-1-methyl-4- (5-methyl-5,6-dihydro-1,4,2-dioxazin-3-yl) -1H-pyrazol-5-ylsulfamoyl carbamate Manufacturing (part 3)
0.5 g (1.15 mmol) of methyl 3-chloro-4- (2-bromopropoxycarbamoyl) -1-methyl-1H-pyrazol-5-ylsulfamoyl carbamate prepared in Example 6 was suspended in 5 g of EDC, 0.44 g (3.18 mmol) of potassium carbonate and 1 g of dimethylformamide were added. The reaction solution was stirred at 50 ° C. for 7 hours and further stirred at 80 ° C. for 6 hours. The reaction solution was subjected to high performance liquid chromatography [analysis conditions; column: Inertsil ODS-SP, 4.6 × 150 mm, 5 μm, eluent: acetonitrile. / Water / formic acid = 1330/1670/3 (v / v), column temperature: 40 ° C., flow rate: 0.75 mL / min, observation wavelength: 254 nm], the title compound was found to have a UV relative ratio (254 nm). It was found that 80% was produced.
〔実施例９〕
メチル ３−クロロ−４−（２−ブロモプロピルオキシカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルスルホンアミドの製造
メチル ３−クロロ−４−（２−ブロモプロポキシカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルスルファモイルカーバメート １０．０ｇ（２３．０６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル ５０ｍｌに溶解し、これに６Ｎ塩酸水溶液 １０ｍｌを加え、５０℃で８時間加熱した。溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：３）で精製し、表題の化合物８．０６ｇを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．７６（ｄ，３Ｈ）、４．１０−４．２１（ｍ，５Ｈ）、４．２４−４．３４（ｍ，１Ｈ）、６．４３（ｂｒ，２Ｈ）、９．４１（ｂｒ，１Ｈ）
〔実施例１０〕メチル ３−クロロ−１−メチル−４−（５−メチル−５，６−ジヒドロ−１，４，２−ジオキサジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルスルホンアミドの製造
実施例９で製造したメチル ３−クロロ−４−（２−ブロモプロピルオキシカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルスルホンアミド ０．５ｇ（１．５１ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン ５ｇに懸濁し、炭酸カリウム ０．５２ｇ（３．７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５０℃で６時間加熱し、高速液体クロマトグラフィー〔分析条件；カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−ＳＰ，４．６×１５０ｍｍ，５μｍ、溶離液：アセトニトリル／水／ギ酸＝１３３０／１６７０／３（ｖ／ｖ）、カラム温度：４０℃、流速：０．７５ｍＬ／ｍｉｎ、観測波長：２５４ｎｍ〕で分析したところ、表題の化合物がＵＶ相対比（２５４ｎｍ）で８２．３％生成していることがわかった。
Example 9
Preparation of methyl 3-chloro-4- (2-bromopropyloxycarbamoyl) -1-methyl-1H-pyrazol-5-ylsulfonamide Methyl 3-chloro-4- (2-bromopropoxycarbamoyl) -1-methyl- 10.0 g (23.06 mmol) of 1H-pyrazol-5-ylsulfamoyl carbamate was dissolved in 50 ml of acetonitrile, 10 ml of 6N hydrochloric acid aqueous solution was added thereto, and the mixture was heated at 50 ° C. for 8 hours. After the solvent was distilled off, the residue was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 2: 3) to obtain 8.06 g of the title compound. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 1.76 (d, 3H), 4.10-4.21 (m, 5H), 4.24-4.34 (m, 1H), 6.43 (br , 2H), 9.41 (br, 1H)
[Example 10] Methyl 3-chloro-1-methyl-4- (5-methyl-5,6-dihydro-1,4,2-dioxazin-3-yl) -1H-pyrazol-5-ylsulfonamide Preparation Methyl 3-chloro-4- (2-bromopropyloxycarbamoyl) -1-methyl-1H-pyrazol-5-ylsulfonamide 0.5 g (1.51 mmol) prepared in Example 9 was replaced with 1,2-dichloroethane. Suspended in 5 g, 0.52 g (3.76 mmol) of potassium carbonate was added. The reaction solution was heated at 50 ° C. for 6 hours and subjected to high performance liquid chromatography [analysis conditions; column: Inertsil ODS-SP, 4.6 × 150 mm, 5 μm, eluent: acetonitrile / water / formic acid = 1330/1670/3 (v / V), column temperature: 40 ° C., flow rate: 0.75 mL / min, observation wavelength: 254 nm], it was found that the title compound was 82.3% produced at a UV relative ratio (254 nm). It was.
〔実施例１１〕メチル ３−クロロ−４−（２−クロロプロピルオキシカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルスルホンアミドの製造
メチル ３−クロロ−４−（２−クロロプロポキシカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルスルファモイルカーバメート １０．０ｇ（２５．７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル ５０ｍｌに溶解し、６Ｎ 塩酸水溶液 １ｍｌを加えて４５〜５０℃で１時間攪拌した。反応液にさらに６Ｎ 塩酸水溶液 ９ｍｌを加え５５℃で１２時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：３）で精製し、表題化合物 ８．０５ｇを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．５７（ｄ，３Ｈ）、４．１４（ｓ，３Ｈ）、４．０８−４．１９（ｍ，２Ｈ）、４．２２−４．２９（ｍ，１Ｈ）、６．４１（ｂｒ，２Ｈ）、９．３８（ｂｒ，１Ｈ）。
Example 11 Preparation of methyl 3-chloro-4- (2-chloropropyloxycarbamoyl) -1-methyl-1H-pyrazol-5-ylsulfonamide Methyl 3-chloro-4- (2-chloropropoxycarbamoyl) 10.0 g (25.7 mmol) of -1-methyl-1H-pyrazol-5-ylsulfamoyl carbamate was dissolved in 50 ml of acetonitrile, 1 ml of 6N hydrochloric acid aqueous solution was added, and the mixture was stirred at 45 to 50 ° C. for 1 hour. To the reaction mixture was further added 9 ml of 6N aqueous hydrochloric acid, and the mixture was stirred at 55 ° C. for 12 hours. The solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 2: 3) to obtain 8.05 g of the title compound. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 1.57 (d, 3H), 4.14 (s, 3H), 4.08-4.19 (m, 2H), 4.22-4.29 (m , 1H), 6.41 (br, 2H), 9.38 (br, 1H).
〔参考例１〕Ｎ−（（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）アミノカルボニル）−３−クロロ−１−メチル−４−（５−メチル−５Ｈ，６Ｈ−１，４，２−ジオキサジン−３−イル）ピラゾール−５−スルホンアミドの合成
アセトニトリル ８ｍｌにメチル ３−クロロ−４−（２−クロロプロピルオキシカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルスルホンアミド ０．６４ｇ（２．２ｍｍｏｌ）及びＮ−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）カルバミン酸フェニル ０．５９ｇ（２．１ｍｍｏｌ）を溶解し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン ０．３３ｇ（２．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。水 ８ｍｌを加えた後、ジエチルエーテルで抽出した。得られた水層に１２％塩酸水溶液を加えてｐＨ１に調整し、ジエチルエーテルで再度抽出した。得られたジエチルエーテル溶液を水および塩化ナトリウム飽和水溶液で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒留去した。得られた残渣をノルマルヘキサンで洗浄、乾燥して表題化合物 ０．４０ｇを得た。融点 １７７−１７９℃、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．３８（ｄ，３Ｈ）、３．６９−３．７２（ｍ，１Ｈ）、３．９６（ｓ，６Ｈ）、４．１３−４．１８（ｍ，１Ｈ）、４．３０（ｓ，３Ｈ）、４．４９−４．６３（ｍ，１Ｈ）、５．７７（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．９１（ｂｒｓ，１Ｈ）。
[Reference Example 1] N-((4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl) aminocarbonyl) -3-chloro-1-methyl-4- (5-methyl-5H, 6H-1,4,2-dioxazine Synthesis of -3-yl) pyrazol-5-sulfonamide Methyl 3-chloro-4- (2-chloropropyloxycarbamoyl) -1-methyl-1H-pyrazol-5-ylsulfonamide 0.64 g (2 0.2 mmol) and phenyl N- (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl) carbamate 0.59 g (2.1 mmol) were dissolved in 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene 0 .33 g (2.2 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. 8 ml of water was added and extracted with diethyl ether. The obtained aqueous layer was adjusted to pH 1 by adding a 12% aqueous hydrochloric acid solution, and extracted again with diethyl ether. The obtained diethyl ether solution was washed successively with water and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off. The obtained residue was washed with normal hexane and dried to obtain 0.40 g of the title compound. Melting point 177-179 ° C., 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 1.38 (d, 3H), 3.69-3.72 (m, 1H), 3.96 (s, 6H), 4.13 -4.18 (m, 1H), 4.30 (s, 3H), 4.49-4.63 (m, 1H), 5.77 (s, 1H), 7.67 (brs, 1H), 12.91 (brs, 1H).
本発明は農医薬製造中間体として有用な４−（ジオキサジン−３−イル）スルファモイルピラゾール化合物を製造する方法として有用である。 The present invention is useful as a method for producing a 4- (dioxazin-3-yl) sulfamoylpyrazole compound useful as an agricultural pharmaceutical production intermediate.
Claims (23)
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、フェニル基またはベンジル基を表し、Xは塩素、臭素またはヨウ素を表し、ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうち、少なくともひとつはＣ１〜Ｃ３アルキル基を表す。）で表されるハロアルキルオキシフタルイミド化合物から式（２）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびXは前記と同様の意味を表す。）で表されるハロアルキルオキシアミンを製造する方法。 Formula (1)
(Wherein R 1 , R 2 , R 3 and R 4 each independently represents hydrogen, a C 1 to C 3 alkyl group, a phenyl group or a benzyl group, X represents chlorine, bromine or iodine, provided that R 1 , R 2 , R 3 and R 4 represent at least one represents a C 1 -C 3 alkyl group.) From the haloalkyloxyphthalimide compound represented by formula (2)
(Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and X have the same meanings as described above).
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびXは前記と同様の意味を表し、Ｒ５はＣ１〜Ｃ８アルキル基、フェニル基、ベンジル基およびナフチル基を表し、Ｒ６は水素原子およびＲ５を表し、またＲ５とＲ６は結合して３〜８員環を形成していてもよい。）で表されるハロアルキルオキシイミン化合物から、式（２）で表されるハロアルキルオキシアミンを製造する方法。 Formula (3)
(Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and X represent the same meaning as described above, R 5 represents a C 1 to C 8 alkyl group, a phenyl group, a benzyl group and a naphthyl group, and R 6 from represents a hydrogen atom and R 5, also R 5 and R 6 may form a 3-8 membered ring.) haloalkoxy imine compound represented by the represented by the formula (2) A method for producing a haloalkyloxyamine.
（式中、Ｒ７は水素原子、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ基またはハロゲン原子を表し、Ｒ８はＣ１〜Ｃ３アルキル基、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル基、フェニル基またはピリジル基を表し、Ｑは水素原子を表すか、式（５）
（式中、Ｒ９はＣ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル基、または置換フェニル基を表す。）
または式（６）
（式中、Ｙ１およびＹ２はそれぞれ独立してＣ１〜Ｃ３アルキル基、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ基、ハロゲン原子またはジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノ基を表し、Ｚは窒素原子またはメチン基を表す。）で表される置換基を表す。）で表されるスルファモイルピラゾールカルボン酸化合物と前記式（２）で表されるハロアルキルオキシアミン化合物を反応させることによる、式（７）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８およびＱは前記と同様の意味を表す。）で表されるＯ−ハロアルキル−５−スルファモイル−４−ピラゾールヒドロキサム酸エステル化合物の製造方法。 Formula (4)
(Wherein R 7 represents a hydrogen atom, a C 1 -C 3 alkyl group, a C 1 -C 3 haloalkyl group, a C 1 -C 3 alkoxy group or a halogen atom, and R 8 is a C 1 -C 3 alkyl group, A C 1 -C 3 haloalkyl group, a C 1 -C 3 alkoxy C 1 -C 3 alkyl group, a phenyl group or a pyridyl group, and Q represents a hydrogen atom or a formula (5)
(Wherein R 9 represents a C 1 -C 4 alkyl group, a C 1 -C 3 haloalkyl group, or a substituted phenyl group.)
Or formula (6)
Wherein Y 1 and Y 2 are each independently a C 1 -C 3 alkyl group, a C 1 -C 3 haloalkyl group, a C 1 -C 3 alkoxy group, a C 1 -C 3 haloalkoxy group, a halogen atom or Represents a di (C 1 -C 3 alkyl) amino group, and Z represents a nitrogen atom or a methine group. The sulfamoylpyrazole carboxylic acid compound represented by the formula (2) and the haloalkyloxyamine compound represented by the formula (2) are reacted.
(Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 7 , R 8 and Q have the same meanings as described above) O-haloalkyl-5-sulfamoyl-4-pyrazole hydroxamic acid represented by A method for producing an ester compound.
（式中、Ｒ７、Ｒ８およびＱは前記と同じ意味を表し、Ｒ１０はＣ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル基、または置換フェニル基を表す。）で表されるスルファモイルピラゾールカルボン酸エステルと、前記式（２）で表されるハロアルキルオキシアミン化合物を反応させることによる、前記式（７）で表されるスルファモイルピラゾールヒドロキサム酸エステル化合物の製造方法。 Formula (8)
(Wherein R 7 , R 8 and Q represent the same meaning as described above, and R 10 represents a C 1 -C 4 alkyl group, a C 1 -C 3 haloalkyl group, or a substituted phenyl group). A method for producing a sulfamoylpyrazole hydroxamic acid ester compound represented by the above formula (7) by reacting a sulfamoylpyrazole carboxylic acid ester with a haloalkyloxyamine compound represented by the above formula (2).
（式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０およびＱは前記と同じ意味を表し、Ｘ１はＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＯまたはＳＯ２を表す。）で表されるスルファモイルピラゾールカルボン酸混合酸無水物と、前記式（２）で表されるハロアルキルオキシアミン化合物を反応させることによる、前記式（７）で表されるスルファモイルピラゾールヒドロキサム酸エステル化合物の製造方法。 Formula (9)
(Wherein R 7 , R 8 , R 10 and Q represent the same meaning as described above, and X 1 represents C (O), C (O) O or SO 2 ). A method for producing a sulfamoylpyrazole hydroxamic acid ester compound represented by the above formula (7) by reacting a carboxylic acid mixed acid anhydride with a haloalkyloxyamine compound represented by the above formula (2).
（式中、Ｒ７、Ｒ８およびＱは前記と同じ意味を表す。）で表されるスルファモイルピラゾールカルボン酸クロリドと、前記式（２）で表されるハロアルキルオキシアミン化合物を反応させることによる、前記式（７）で表されるスルファモイルピラゾールヒドロキサム酸エステル化合物の製造方法。 Formula (10)
(Wherein R 7 , R 8 and Q represent the same meaning as described above) and a haloalkyloxyamine compound represented by the formula (2) is reacted with the sulfamoylpyrazolecarboxylic acid chloride represented by the formula (2). The manufacturing method of the sulfamoyl pyrazole hydroxamic acid ester compound represented by said Formula (7) by.
（式中、Ｒ７、Ｒ８およびＱは前記と同じ意味を表す。）で表されるピラゾロイソチアゾリン化合物と、前記式（２）で表されるハロアルキルオキシアミン化合物を反応させることによる、前記式（７）で表されるスルファモイルピラゾールヒドロキサム酸エステル化合物の製造方法。 Formula (11)
(Wherein R 7 , R 8 and Q have the same meaning as described above) and the haloalkyloxyamine compound represented by the above formula (2) and the haloalkyloxyamine compound represented by the above formula (2), The manufacturing method of the sulfamoyl pyrazole hydroxamic acid ester compound represented by Formula (7).
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８およびＱは前記と同様の意味を表す。）で表される４−（ジオキサジン−３−イル）スルファモイルピラゾール化合物の製造方法。 A sulfamoylpyrazole hydroxamic acid ester compound represented by the above formula (7) is subjected to a cyclization reaction to give a formula (12)
(Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 7 , R 8 and Q represent the same meaning as described above) 4- (dioxazin-3-yl) sulfamoylpyrazole represented by Compound production method.
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記と同様の意味を表す。）で表されるヒドロキシアルキルオキシフタルイミド化合物にハロゲン化剤を反応させることによる式（１）で表されるハロアルキルオキシフタルイミド化合物の製造方法。 Formula (13)
(Wherein R 1 , R 2 , R 3 and R 4 represent the same meanings as described above) and represented by formula (1) by reacting a hydroxyalkyloxyphthalimide compound with a halogenating agent. A method for producing a haloalkyloxyphthalimide compound.
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は前記と同様の意味を表す。）で表されるヒドロキシアルキルオキシイミン化合物にハロゲン化剤を反応させることによる式（３）で表されるハロアルキルオキシイミン化合物の製造方法。 Formula (14)
(Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 have the same meanings as described above), and a formula obtained by reacting a halogenating agent with a hydroxyalkyloxyimine compound represented by A method for producing a haloalkyloxyimine compound represented by (3).
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP5454729B1 (en) * | 2013-08-05 | 2014-03-26 | 東洋インキＳｃホールディングス株式会社 | Method for producing halogenated quinacridone |
| US10155867B2 (en) | 2013-08-05 | 2018-12-18 | Toyo Ink Sc Holdings Co., Ltd. | Method for producing halogenated organic pigment, halogenated organic pigment obtained by the production method, and colored composition comprising the same |
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- 2007-12-06 JP JP2007316270A patent/JP2009137890A/en active Pending
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