JP2008526911A - Ａ２ａ受容体アゴニストとしてのプリン誘導体 - Google Patents

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Abstract

遊離形または塩形の、式Ｉ
【化１】
Figure 2008526911

〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は明細書に記載の意味を有する。〕
の化合物は、アデノシンＡ２Ａ受容体の活性化が仲介する状態、とりわけ炎症性または閉塞性気道疾患の処置に有用である。該化合物を含む医薬組成物および該化合物の製造法も記載する。

Description

本発明は、有機化合物、その製造および医薬としての使用に関する。
一つの局面において、本発明は、遊離形または塩形の、式Ｉ
Figure 2008526911
 〔式中、
Ｒ１は、１個から４個の環窒素原子を含み、所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１個から４個のさらなるヘテロ原子を含む、Ｎ−結合した３から１０員ヘテロ環式基、該基はオキソ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、Ｒ４または所望によりヒドロキシで置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルで所望により置換されており；
Ｒ２は水素または所望によりヒドロキシもしくはＣ６−Ｃ１０−アリールで置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｒ３は水素、ハロ、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、Ｃ２−Ｃ８−アルキニルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシカルボニルであるか、
またはＲ３は、所望によりアミノ、ヒドロキシ、Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルオキシ、−ＳＯ２−Ｃ６−Ｃ１０−アリールまたは−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６で置換されたＣ３−Ｃ８−シクロアルキルで所望により置換されたアミノであるか、
またはＲ３は、所望によりヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシカルボニルで置換されたＲ４、−Ｒ４−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルまたはＣ５−Ｃ１５−炭素環式基で置換されたアミノであるか、
またはＲ３は、所望によりＲ５で置換されたアミノカルボニルであるか、
またはＲ３は、ヒドロキシ、Ｒ５、アミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−Ｒ５、Ｃ５−Ｃ１５−炭素環式基または所望によりでＣ６−Ｃ１０−アリールオキシ置換されたＣ６−Ｃ１０−アリールで所望により置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルアミノであるか、
またはＲ３は１個から４個の環窒素原子を含み、所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１個から４個のさらなるヘテロ原子を含む、Ｎ−結合した３から１０員ヘテロ環式基であり、該基は所望によりハロ、ヒドロキシル、カルボキシ、−Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ２またはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルで置換された、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、Ｒ４、−Ｒ４−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルオキシ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｒ４、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｒ４−Ｃ６−Ｃ１０−アリール、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ジ(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ６−Ｃ１０−アリール−Ｒ４、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ６−Ｃ１０−アリール−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルオキシまたは−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルで所望により置換されているか、
またはＲ３はＣ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノカルボニルであり、いずれの場合も、所望によりアミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ジ(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｒ４−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキル、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−ジ(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルまたは−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルオキシで置換されており；
Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５から１２員ヘテロ環式基であり；そして
Ｒ６は窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５または６員ヘテロ環式基であり、これは所望により窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５または６員ヘテロ環式基で置換されている。〕
の化合物を提供する。
本明細書で使用する用語は、下記の意味を有する：
“所望により置換されている”は、言及されている気が、１箇所以上を、その前に挙げたラジカルの任意の１個または任意の組み合わせで置換できることを意味する。
ここで使用する“１個から４個の環窒素原子を含み、所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１個から４個のさらなるヘテロ原子を含む、Ｎ−結合した３から１０員ヘテロ環式基”は、式Ｉの化合物のシクロペンチル部分に環窒素原子を介して結合している。このＮ−結合した３から１０員ヘテロ環式基は、１個、２個、３個または４個の環窒素原子を含む結合に結合している、例えば飽和または飽和、単環式または二環式ヘテロ環式基であり得る。好ましくはＮ−結合した３から１０員ヘテロ環式基は、１個から４個の環窒素原子を含むＮ−結合した５から６員ヘテロ環式基であり、とりわけＮ−結合したピラゾリル、Ｎ−結合したテトラゾリル、Ｎ−結合したトリアゾリルまたはＮ−結合したピリジニルである。
ここで使用する“ハロ”または“ハロゲン”はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり得る。好ましくはハロは塩素である。
ここで使用する“Ｃ１−Ｃ８−アルキル”は、１個から８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルである。好ましくはＣ１−Ｃ８−アルキルは、Ｃ１−Ｃ５−アルキルである。
ここで使用する“Ｃ２−Ｃ８−アルケニル”は、２個から８個の炭素原子および１個以上の炭素−炭素二重結合を含む直鎖または分枝鎖炭化水素鎖である。好ましくはＣ２−Ｃ８−アルケニルはＣ２−Ｃ４−アルケニルである。
ここで使用する“Ｃ２−Ｃ８−アルキニル”は、２個から８個の炭素原子ならびに１個以上の炭素−炭素３重結合および所望により１個以上の炭素−炭素二重結合を含む、直鎖または分枝鎖炭化水素鎖である。好ましくはＣ２−Ｃ８−アルキニルはＣ２−Ｃ６−アルキニルである。
ここで使用する“Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ”は、１個から８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルコキシである。好ましくはＣ１−Ｃ８−アルコキシはＣ１−Ｃ４−アルコキシである。
ここで使用する“Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル”は、３個から８個の環炭素原子を有するシクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルのような単環式基(これらのいずれの１個以上、通常１個または２個の、Ｃ１−Ｃ４−アルキル基で置換され得る)、またはビシクロヘプチルまたはビシクロオクチルのような二環式基である。好ましくはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルである。
ここで使用する“Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ”および“ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ”は、各々１個または２個の上記で定義のＣ１−Ｃ８−アルキル基(これは同一または異なり得る)で置換されたアミノを意味する。好ましくはＣ１−Ｃ８−アルキルアミノおよびジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノは、各々Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノおよびジ(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノである。
ここで使用する“Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル”および“Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル”は、炭素原子によりカルボニル基に結合した、各々上記で定義のＣ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシである。好ましくはＣ１−Ｃ８−アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ８−アルコキシカルボニルは、各々Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルである。
ここで使用する“Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニル”は、炭素原子によりカルボニル基に結合したＣ３−Ｃ８−シクロアルキルである。好ましくはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニルはＣ３−Ｃ５−シクロアルキルカルボニルである。
ここで使用する“Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノ”は、炭素原子でアミノ基の窒素原子に結合した上記で定義のＣ３−Ｃ８−シクロアルキルである。好ましくはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノはＣ３−Ｃ５−シクロアルキルアミノである。
ここで使用する“Ｃ６−Ｃ１０−アリール”は、６個から１０個の炭素原子を含む一価炭素環式芳香族基であり、例えば、フェニルのような単環式基またはナフチルのような二環式基であり得る。好ましくはＣ６−Ｃ１０−アリールはＣ６−Ｃ８−アリール、とりわけフェニルである。
ここで使用する“Ｃ７−Ｃ１４−アラルキル”は、上記で定義のＣ６−Ｃ１０−アリールで置換されたアルキル、例えば上記で定義のＣ１−Ｃ４−アルキルである。好ましくはＣ７−Ｃ１４−アラルキルはＣ７−Ｃ１０−アラルキル、とりわけフェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルである。
ここで使用する“Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル”および“Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノカルボニル”は、各々炭素原子でカルボニル基に結合している、上記で定義のＣ１−Ｃ８−アルキルアミノおよびＣ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノである。好ましくはＣ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニルおよびＣ３−Ｃ８−シクロアルキル−アミノカルボニルは、各々Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルおよびＣ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノカルボニルである。
ここで使用する“Ｃ５−Ｃ１５−炭素環式基”は、５個から１５個の環炭素原子を有する炭素環式基、例えばシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルまたはフェニルのような芳香族性または非芳香族性いずれかの単環式基、またはビシクロオクチル、ビシクロノニル、ビシクロデシル、インダニルまたはインデニルのような二環式基であり、また、これらのいずれも１個以上、通常１個または２個の、Ｃ１−Ｃ４−アルキル基で置換されていてよい。好ましくはＣ５−Ｃ１５−炭素環式基は、Ｃ５−Ｃ１０−炭素環式基、とりわけフェニル、シクロヘキシルまたはインダニルである。Ｃ５−Ｃ１５−炭素環式基は、置換されていてもいなくてもよい。ヘテロ環式環上の好ましい置換基は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、アミノカルボニル、ニトロ、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシおよびＣ３−Ｃ１０−シクロアルキル、とりわけヒドロキシまたはアミノを含む。
ここで使用する“窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５から１２員ヘテロ環式基”は、例えば、フラニル、ピロリル、ピロリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、イソトリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピペリジニル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、トリアジニル、オキサジニルまたはチアゾリルのような飽和または不飽和単環式ヘテロ環式基、またはインドリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフラザニル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニルのような飽和または不飽和二環式ヘテロ環式基であり得る。好ましい単環式ヘテロ環式基は、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピリジニルおよびピペリジニルを含む。好ましい二環式ヘテロ環式基は、インドリル、キノリニルおよびベンゾイミダゾリルを含む。５から１２員ヘテロ環式基は、置換されていてもいなくてもよい。好ましい置換基はハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル(所望によりヒドロキシで置換されている)、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、および所望によりアミノカルボニルで置換されたＣ１−Ｃ８−アルコキシを含む。とりわけ好ましい置換基は、クロロ、シアノ、カルボキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよび所望によりヒドロキシで置換されたＣ１−Ｃ４−アルキルを含む。
ここで使用する“窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５または６員ヘテロ環式基”は、例えば、フラニル、ピロリル、ピロリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、イソトリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピペリジニル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、トリアジニル、オキサジニルまたはチアゾリルのような飽和または不飽和ヘテロ環式基であり得る。好ましい５または６員ヘテロ環式基は、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピリジニルおよびピペリジニルを含む。５または６員ヘテロ環式基は、置換されていてもいなくてもよい。好ましい置換基は、ハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル(所望によりヒドロキシで置換されている)、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、および所望によりアミノカルボニルで置換されたＣ１−Ｃ８−アルコキシを含む。とりわけ好ましい置換基は、クロロ、シアノ、カルボキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよび所望によりヒドロキシで置換されたＣ１−Ｃ４−アルキルを含む。
本明細書および添付の特許請求の範囲を通して、文脈から他の解釈が必要でない限り、用語“含む”、または“含み”または“含んで”のようなその変形は記載の整数もしくは工程または整数もしくは工程の群を含むことを意図するが、他の全ての整数もしくは工程または整数もしくは工程の群を除外しないことは理解されよう。
式Ｉの化合物において、下記が適するか、または独立してまたは任意の組み合わせで本発明の好ましい局面である：
Ｒ１は、適当には、オキソ、メチル、エチル、フェニル、またはヒドロキシルで置換されたメチルで所望により一箇所を置換されている、１個、２個、３個または４個の環窒素原子を含むＮ−結合した５または６員ヘテロ環式基である。しかしながら、Ｒ１は好ましくはメチル、エチル、フェニル、またはヒドロキシルで置換されたメチルで１箇所を置換されている２個、３個または４個の環窒素原子を含むＮ−結合した５員ヘテロ環式基である。
Ｒ２は適当には、水素または、所望により１箇所または２箇所をヒドロキシで、または所望によりヒドロキシで置換されたＣ６−Ｃ８−アリールで置換されたＣ１−Ｃ５−アルキルである。Ｃ６−Ｃ８−アリールは好ましくはフェニルである。しかしながら、Ｒ２は好ましくは水素、または所望により１箇所または２箇所をヒドロキシで、または所望によりヒドロキシで置換されたフェニルで置換されたＣ２−Ｃ５−アルキルである。一つのとりわけ好ましい局面において、Ｒ２は２,２−ジフェニル−エチル、２,２−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−エチル、６−フェネチルまたは１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルである。他のとりわけ好ましい局面において、Ｒ２は水素またはプロピルである。
好ましい、遊離形または塩形の、式Ｉの化合物は、
Ｒ１が１個から４個の環窒素原子を含み、所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１個から４個のさらなるヘテロ原子を含む、Ｎ−結合した３から１０員ヘテロ環式基であり、該基はオキソ、Ｃ６−Ｃ１０−アリールまたは所望によりヒドロキシで置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルで所望により置換されており；
Ｒ２が、水素、または所望により１箇所もしくは２箇所をヒドロキシで、または所望により１箇所もしくは２箇所をヒドロキシで置換されたＣ６−Ｃ１０−アリールで置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｒ３がハロ、Ｃ２−Ｃ８−アルキニルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシカルボニルであるか、
またはＲ３が所望によりアミノ、ヒドロキシ、Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルオキシまたは−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６で置換されたＣ３−Ｃ８−シクロアルキルで所望により置換されたアミノであるか、
またはＲ３が所望によりヒドロキシまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシカルボニルで置換されたＲ４、−Ｒ４−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルまたはＣ５−Ｃ１５−炭素環式基で置換されたアミノであるか、
またはＲ３が所望によりＲ５で置換されたアミノカルボニルであるか、
またはＲ３がヒドロキシ、Ｒ５、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６、Ｃ５−Ｃ１５−炭素環式基で、または所望によりＣ６−Ｃ１０−アリールオキシで置換されたＣ６−Ｃ１０−アリールで所望により置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルアミノであるか、
またはＲ３が１個または２個の環窒素原子を含むＮ−結合した５員ヘテロ環式基であり、該基は所望によりハロ、ヒドロキシル、カルボキシ、−Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ２またはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルで置換されたアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、Ｒ４、−Ｒ４−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルオキシ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｒ４、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｒ４−Ｃ６−Ｃ１０−アリール、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ジ(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ６−Ｃ１０−アリール−Ｒ４、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ６−Ｃ１０−アリール−ＳＯ２ＮＨ２、または−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルで所望により置換されているか、
またはＲ３がＣ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノカルボニルであり、いずれの場合も、所望によりアミノ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ジ(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｒ４−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキル、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−ジ(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノ、または−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルで置換されており；
Ｒ４およびＲ５が、互いに独立して、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５から１２員ヘテロ環式基であり；そして
Ｒ６が窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５または６員ヘテロ環式基であり、これは所望により窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５または６員ヘテロ環式基で置換されている、化合物を含む。
とりわけ好ましい、遊離形または塩形の、式Ｉの化合物は、
Ｒ１が１個から４個の環窒素原子を含むＮ−結合した５から６員ヘテロ環式基であり、該基はオキソ、フェニル、メチル、エチルまたはヒドロキシで置換されたメチルで所望により置換されており；
Ｒ２が、水素または所望により１箇所または２箇所をヒドロキシで、または所望により１箇所または２箇所をヒドロキシで置換されたフェニルで置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｒ３がハロ、Ｃ２−Ｃ６−アルキニルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルであるか、
またはＲ３が所望によりアミノ、ヒドロキシ、Ｃ７−Ｃ１０−アラルキルオキシまたは−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６で置換されたＣ３−Ｃ６−シクロアルキルで所望により置換されたアミノであるか、
またはＲ３が所望によりヒドロキシまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルで置換されたＲ４、−Ｒ４−ベンジルまたはＣ５−Ｃ１５−炭素環式基で置換されたアミノであるか、
またはＲ３が所望によりＲ５で置換されたアミノカルボニルであるか、
またはＲ３がヒドロキシ、Ｒ５、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６、Ｃ５−Ｃ１５−炭素環式基で、または所望によりフェノキシで置換されたフェニルで所望により置換されたＣ１−Ｃ４−アルキルアミノであるか、
またはＲ３がＮ−結合した１個の環窒素原子を含む５員ヘテロ環式基であり、該基は所望によりハロ、ヒドロキシル、カルボキシ、−Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ２またはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルで置換されたアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノ、Ｒ４、−Ｒ４−Ｃ(＝Ｏ)−ベンジルオキシ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｒ４、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｒ４−フェニル、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ジ(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−フェニル−Ｒ４、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−フェニル−ＳＯ２ＮＨ２、または−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ７−Ｃ１０−アラルキルで所望により置換されているか、
またはＲ３がＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルアミノカルボニルであり、いずれの場合も、所望によりアミノ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ジ(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ジ(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｒ４−ベンジル、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−ジ(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノ、または−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−ベンジルで置換されており；
Ｒ４およびＲ５が、互いに独立して、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５から１２員ヘテロ環式基であり；そして
Ｒ６が窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５または６員ヘテロ環式基であり、これは、所望により窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５または６員ヘテロ環式基で置換されている、化合物を含む。
第二の局面において、本発明は、
Ｒ１が１個から４個の環窒素原子を含み、所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１個から４個のさらなるヘテロ原子を含む、Ｎ−結合した３から１０員ヘテロ環式基であり、該基はオキソ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、Ｒ４または所望によりヒドロキシで置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルで所望により置換されており；
Ｒ２が水素または所望によりヒドロキシもしくはＣ６−Ｃ１０−アリールで置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｒ３が水素、ハロ、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、Ｃ２−Ｃ８−アルキニルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシカルボニルであるか、
またはＲ３が所望によりアミノ、ヒドロキシ、Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルオキシ、−ＳＯ２−Ｃ６−Ｃ１０−アリールまたは−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６で置換されたＣ３−Ｃ８−シクロアルキルで所望により置換されたアミノであるか、
またはＲ３が所望によりヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシカルボニルで置換されたＣ５−Ｃ１５−炭素環式基で置換されたアミノであるか、
またはＲ３が所望によりＲ５で置換されたアミノカルボニルであるか、
またはＲ３がヒドロキシ、Ｒ５、アミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−Ｒ５、Ｃ５−Ｃ１５−炭素環式基で、または所望によりＣ６−Ｃ１０−アリールオキシで置換されたＣ６−Ｃ１０−アリールで所望により置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルアミノであるか、
またはＲ３が１個から４個の環窒素原子を含み、所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１個から４個のさらなるヘテロ原子を含む、Ｎ−結合した３から１０員ヘテロ環式基であり、該基はアミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルまたは−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルオキシで所望により置換されているか；
またはＲ３がＣ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノカルボニルであり、いずれの場合も所望によりアミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルまたは−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルオキシで置換されており；
Ｒ４およびＲ５が、互いに独立して、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５から１２員ヘテロ環式基であり；そして
Ｒ６が窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５または６員ヘテロ環式基であり、これは、所望により窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５または６員ヘテロ環式基で置換されている、
遊離形または塩形の、式Ｉの化合物を提供する。
好ましい遊離形または塩形の、式Ｉの化合物は、
Ｒ１が１個から４個の環窒素原子を含み、所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１個から４個のさらなるヘテロ原子を含む、Ｎ−結合した３から１０員ヘテロ環式基であり、該基はおりオキソ、Ｃ６−Ｃ１０−アリールまたは所望によりヒドロキシで置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルで所望により置換されて；
Ｒ２が水素または所望によりヒドロキシもしくはＣ６−Ｃ１０−アリールで置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｒ３がハロ、Ｃ２−Ｃ８−アルキニルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシカルボニルであるか、
またはＲ３が所望によりアミノ、ヒドロキシ、Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルオキシまたは−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６で置換されたＣ３−Ｃ８−シクロアルキルで所望により置換されたアミノであるか、
またはＲ３が所望によりヒドロキシまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシカルボニルで置換されたＣ５−Ｃ１０−炭素環式で置換されたアミノであるか、
またはＲ３が所望によりＲ５で置換されたアミノカルボニルであるか、
またはＲ３がヒドロキシ、Ｒ５、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６、Ｃ５−Ｃ１０−炭素環式基で、または所望によりＣ６−Ｃ１０−アリールオキシで置換されたＣ６−Ｃ１０−アリールで所望により置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルアミノであるか、
またはＲ３が１個から４個の環窒素原子を含み、所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１個から４個のさらなるヘテロ原子を含む、Ｎ−結合した３から１０員ヘテロ環式基、該基はアミノまたは−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６で所望により置換されているか、
またはＲ３が所望によりアミノ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６または−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルで置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニルであり；
Ｒ５が窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５から１２員ヘテロ環式基であり；そして
Ｒ６が窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５または６員ヘテロ環式基であり、これは所望により窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５または６員ヘテロ環式基で置換されている、化合物を含む。
とりわけ好ましい遊離形または塩形の、式Ｉの化合物は、
Ｒ１が１個から４個の環窒素原子を含むＮ−結合した５から６員ヘテロ環式基であり、該基はで所望により置換されておりオキソ、Ｃ６−Ｃ８−アリールで、または所望によりヒドロキシで置換されたＣ１−Ｃ４−アルキルであり；
Ｒ２が水素、または所望によりヒドロキシもしくはＣ６−Ｃ８−アリールで置換されたＣ１−Ｃ４−アルキルであり；そして
Ｒ３がハロ、Ｃ２−Ｃ６−アルキニルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルであるか、
またはＲ３が所望によりアミノ、ヒドロキシ、Ｃ７−Ｃ１０−アラルキルオキシまたは−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６で置換されたＣ３−Ｃ６−シクロアルキルで所望により置換されたアミノであるか、
またはＲ３が所望によりヒドロキシまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルで置換されたＣ５−Ｃ１５−炭素環式基で置換されたアミノであるか、
またはＲ３が所望によりＲ５で置換されたアミノカルボニルであるか、
またはＲ３がヒドロキシ、Ｒ５、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６、Ｃ５−Ｃ１５−炭素環式基で、または所望によりＣ６−Ｃ８−アリールオキシで置換されたＣ６−Ｃ８−アリールで所望により置換されたＣ１−Ｃ４−アルキルアミノであるか、
またはＲ３が所望によりアミノで置換されたピロリジニルであるか、
またはＲ３が１個から４個の環窒素原子を含むＮ−結合した５から６員ヘテロ環式基であり、該基はアミノまたは−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６で所望により置換されているか、
またはＲ３が所望によりアミノ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６または−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ７−Ｃ１０−アラルキルで置換されたＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルであり；
Ｒ５が窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５から１２員ヘテロ環式基であり；そして
Ｒ６が窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５または６員ヘテロ環式基であり、これは、所望によりで置換された窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５または６員ヘテロ環式基である、化合物を含む。
とりわけ好ましい具体的な式Ｉの化合物は、実施例に後記のものを含む。
式Ｉの化合物は、酸付加塩、特に薬学的に許容される酸付加塩を形成できる。式Ｉの化合物の薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸、例えば、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸のようなハロゲン化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸；および有機酸、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸および酪酸のような脂肪族モノカルボン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸またはリンゴ酸のような脂肪族ヒドロキシ酸、マレイン酸またはコハク酸のようなジカルボン酸、安息香酸、ｐ−クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸、パラ−ビフェニル安息香酸またはトリフェニル酢酸のような芳香族性カルボン酸、ｏ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸または３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸のような芳香族性ヒドロキシ酸、３−(２−ナフタレニル)プロペン酸、パラ−メトキシケイ皮酸またはパラ−メチルケイ皮酸のようなケイ皮酸、およびメタンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸のようなスルホン酸を含む。これらの塩は、式Ｉの化合物から、既知の塩形成法により製造できる。
酸性基、例えばカルボキシル基を含む式Ｉの化合物はまた、塩基、特に当分野で既知の薬学的に許容される塩基と塩を形成できる；適当なこのような塩は、金属塩、特にナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩のようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、またはアンモニアまたは薬学的に許容される有機アミンまたはエタノールアミン、ベンジルアミンまたはピリジンのようなヘテロ環式塩基との塩を含む。これらの塩は、式Ｉの化合物から、既知の塩形成法により製造できる。
本発明は、他の局面において、遊離形または塩形の、式Ｉの化合物の製造法であって、
(ｉ)(Ａ)Ｒ３が所望によりアミノ、ヒドロキシ、Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルオキシ、−ＳＯ２−Ｃ６−Ｃ１０−アリールまたは−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６で置換されたＣ３−Ｃ８−シクロアルキルで所望により置換されたアミノであるか、
またはＲ３が所望によりヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシカルボニルで置換されたＲ４、−Ｒ４−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルまたはＣ５−Ｃ１５−炭素環式基で置換されたアミノであるか、
またはＲ３がヒドロキシ、Ｒ５、アミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−Ｒ５、Ｃ５−Ｃ１５−炭素環式基で、または所望によりＣ６−Ｃ１０−アリールオキシで置換されたＣ６−Ｃ１０−アリールで所望により置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルアミノであるか、
またはＲ３が１個から４個の環窒素原子を含み、所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１個から４個のさらなるヘテロ原子を含む、Ｎ−結合した３から１０員ヘテロ環式基であり、該基は所望によりハロ、ヒドロキシル、カルボキシ、−Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ２またはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルで置換されたアミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、Ｒ４、−Ｒ４−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルオキシ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｒ４、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｒ４−Ｃ６−Ｃ１０−アリール、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ジ(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ６−Ｃ１０−アリール−Ｒ４、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ６−Ｃ１０−アリール−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルオキシまたは−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルで所望により置換されている式Ｉの化合物の製造のために、
式II
Figure 2008526911
 〔式中、Ｒ１およびＲ２は、上記で定義の通りであり、そしてＸはハロである。〕
の化合物、またはその保護形と、式III
Figure 2008526911
 の化合物または式IV
Figure 2008526911
 〔式中、Ｒ７は所望によりアミノ、ヒドロキシ、Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルオキシ、−ＳＯ２−Ｃ６−Ｃ１０−アリールまたは−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６で置換されたＣ３−Ｃ８−シクロアルキルであるか、
またはＲ７は所望によりヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシカルボニルで置換されたＲ４、−Ｒ４−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルまたはＣ５−Ｃ１５−炭素環式基であるか、
またはＲ７はヒドロキシ、Ｒ５、アミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−Ｒ５、Ｃ５−Ｃ１５−炭素環式基で、または所望によりＣ６−Ｃ１０−アリールオキシで置換されたＣ６−Ｃ１０−アリールで所望により置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルであり、
そしてＴは１個から４個の環窒素原子を含み、所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１個から４個のさらなるヘテロ原子を含む、Ｎ−結合した３から１０員ヘテロ環式基であり、該基は所望によりハロ、ヒドロキシル、カルボキシ、−Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ２またはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルで置換されたアミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、Ｒ４、
−Ｒ４−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルオキシ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｒ４、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｒ４−Ｃ６−Ｃ１０−アリール、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ジ(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ６−Ｃ１０−アリール−Ｒ４、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ６−Ｃ１０−アリール−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルオキシまたは−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルで所望により置換されている〕
の化合物のいずれかと反応させるか；
(Ｂ)Ｒ３が−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ１−Ｃ８−アルキルで置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルアミノまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルである式Ｉの化合物の製造のために、式Ｖ
Figure 2008526911
 〔式中、Ｒ１およびＲ２は上記で定義の通りであり、そしてＶはＣ１−Ｃ８−アルキレンまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルである。〕
の化合物と、式VI
Figure 2008526911
 の化合物、または式VII
Figure 2008526911
 〔式中、Ｘはハロゲン、好ましくはクロロであり、そしてＲ８はＣ１−Ｃ８−アルキルである。〕
のアミド形成誘導体を、塩基の存在下反応させるか；
(Ｃ)Ｒ３が−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ８−アルキルで置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルアミノである式Ｉの化合物の製造のために、Ｒ１およびＲ２が上記で定義の通りであり、そしてＶがＣ１−Ｃ８−アルキレンである式IVの化合物と、式VIII
Figure 2008526911
 〔式中、Ｘはハロゲン、好ましくはクロロであり、そしてＲ９はＣ１−Ｃ８−アルキルである。〕
の化合物を、塩基の存在下反応させるか；
(Ｄ)Ｒ３がＣ２−Ｃ８−アルキニルである式Ｉの化合物の製造のために、Ｒ１およびＲ２が上記で定義の通りである式IIの化合物またはその保護形を、式IX
Figure 2008526911
 〔式中、Ｒ１０はＣ１−Ｃ８−アルキルである。〕
の化合物と、塩基および触媒の存在下で反応させるか；
(Ｅ)Ｒ３が−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６で置換されたＣ３−Ｃ８−シクロアルキルで置換されたアミノであるか、またはＲ３が−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６で置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルアミノであり、ここで、Ｒ６が上記で定義の通りである式Ｉの化合物の製造のために、Ｒ１、Ｒ２およびＶが上記で定義の通りである式Ｖの化合物を、式Ｘ
Figure 2008526911
 の化合物または式XI
Figure 2008526911
 〔式中、Ｒ１１は窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５または６員ヘテロ環式環であり、そしてＲ６は上記で定義の通りである。〕
の化合物のいずれかと反応させるか；
(Ｆ)Ｒ３が１個から４個の環窒素原子を含み、所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１個から４個のさらなるヘテロ原子を含む、Ｎ−結合した３から１０員ヘテロ環式基であり、該基が−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６で置換されており、ここで、Ｒ６が上記で定義の通りである式Ｉの化合物の製造のために、式XII
Figure 2008526911
 〔式中、Ｒ１およびＲ２は上記で定義の通りであり、そしてＱは１個から４個の環窒素原子を含み、所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１個から４個のさらなるヘテロ原子を含む、Ｎ−結合した３から１０員ヘテロ環式基である。〕
の化合物を、式Ｘの化合物または式XIの化合物(式中、Ｒ６およびＲ１１は上記で定義の通りである)のいずれかと反応させるか；
(Ｇ)Ｒ３がＣ１−Ｃ８−アルコキシカルボニルである式Ｉの化合物の製造のために、式XIII
Figure 2008526911
 〔式中、Ｒ１およびＲ２は上記で定義の通りであり、そしてＲ１２はＣ１−Ｃ８−アルキルである。〕
の化合物をジヒドロキシル化するか；
(Ｈ)Ｒ３がＣ１−Ｃ８−アルキルアミノ−カルボニルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノカルボニルであり、いずれの場合も所望によりアミノで置換されているか、またはＲ３が所望によりＲ５で置換されたアミノカルボニルである式Ｉの化合物の製造のために、式XIIIの化合物(式中、Ｒ１およびＲ２は上記で定義の通りであり、そしてＲ１２はＣ１−Ｃ８−アルキルである)と、式XIV
Figure 2008526911
 〔式中、Ｒ１およびＲ２は上記で定義の通りであり、そしてＹはＣ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルであり、いずれの場合も所望によりアミノで置換されているか、またはＹはＲ５である。〕
の化合物を反応させるか；または
(Ｉ)Ｒ３がＣ１−Ｃ８−アルキルアミノ−カルボニルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノカルボニルであり、いずれの場合も−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６で置換されており、ここで、Ｒ６が上記で定義の通りである式Ｉの化合物の製造のために、式XV
Figure 2008526911
 〔式中、Ｒ１およびＲ２は上記で定義の通りであり、そしてＹはＣ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルであり、いずれの場合もアミノで置換されているか、またはＹはＲ５、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルである。〕
の化合物を、塩基の存在下、式Ｘの化合物または式XIの化合物(式中、Ｒ１１は窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５または６員ヘテロ環式環であり、そしてＲ６は上記で定義の通りである)の化合物と反応させ；そして
(ii)何らかの保護基を除去し、得られる式Ｉの化合物を遊離形または塩形で回収する
工程を含む、方法を提供する。
変法(Ａ)は、ハライドとアミンの反応の既知の方法を使用して、または下記実施例に準じて行い得る。本反応は、簡便には、有機溶媒、例えばジクロロベンゼン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、Ｎ−メチル−ピロリドン(ＮＭＰ)、または１,４−ジオキサンまたはそれらの混合物を使用して、所望により触媒、例えばヨウ化ナトリウム、および塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で行う。適当な反応温度は、例えばマイクロ波照射で加熱して、１００℃から２５０℃、好ましくは１００℃から２４０℃である。
変法(Ｂ)は、アミドを形成するためのアミンとカルボン酸または酸ハライドの反応の既知の方法を使用して、または下記実施例に準じて行い得る。本塩基は、好ましくはジイソプロピルエチルアミン(ＤＩＰＥＡ)である。本反応は、簡便には、有機溶媒、例えば乾燥テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)を使用して行う。適当な反応温度は０℃から４０℃、好ましくは室温である。
変法(Ｃ)は、アルキルスルホニルアミンを形成するためのアミンとアルキルスルホニル−ハライドの反応の既知の方法を使用して、または下記実施例に準じて行い得る。本塩基は、好ましくはジイソプロピルエチルアミン(ＤＩＰＥＡ)。本反応は、簡便には、を使用して行う有機溶媒、例えば乾燥テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)。適当な反応温度は０℃から４０℃、好ましくは室温。
変法(Ｄ)は、ハライドとアルキンの反応の既知の方法を使用して、または下記実施例に準じて行い得る。本触媒は、好ましくはパラジウム触媒(ＣｕＩ塩と共に)であり、本塩基は、好ましくはブチルアミン。本反応は、簡便には、を使用して行う有機溶媒、例えばジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)である。適当な反応温度は４０℃から２００℃、好ましくは８０℃から１６０℃、とりわけ約１２０℃である。
変法(Ｅ)は、アミンとアシル−イミダゾールまたはイソシアネートの反応の既知の方法を使用して、または下記実施例に準じて行い得る。式Ｘ中のＲ１１は好ましくはイミダゾリルである。本反応は、簡便には、有機溶媒、例えばトルエンおよび／またはイソプロピルアルコールを使用して行う。適当な反応温度は０℃から４０℃、好ましくは室温である。
変法(Ｆ)は、アミンとアシル−イミダゾールまたはイソシアネートの反応の既知の方法を使用して、または下記実施例に準じて行い得る。式XII中のＲ１１は好ましくはイミダゾリルである。本反応は、簡便には、有機溶媒、例えばトルエンおよび／またはイソプロピルアルコールを使用して行う。適当な反応温度は０℃から４０℃、好ましくは室温である。
変法(Ｇ)は、不飽和炭素環式化合物のジヒドロキシル化の既知の方法を使用して、または下記実施例に準じて行い得る。好ましくはジヒドロキシル化剤、例えば四酸化オスミウム(ＯｓＯ４)を、化学両論量または触媒量のいずれかで、好ましくは再酸化剤、例えばＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド(ＮＭＯ)と共に使用して、あるいはＡＤ−ｍｉｘ−αまたはＡＤ−ｍｉｘ−βを使用する。本反応は、簡便には、有機溶媒、例えばＴＨＦを使用して行う。適当な反応温度は０℃から４０℃、好ましくは室温である。
変法(Ｈ)は、アミドを形成するためのエステルとアミンの反応の既知の方法を使用して、または下記実施例に準じて行い得る。本反応は、簡便には、有機溶媒、例えば乾燥ＴＨＦを使用して行う。適当な反応温度は０℃から４０℃、好ましくは室温である。
変法(Ｉ)は、１級または２級アミンとアシル−イミダゾールまたはイソシアネートの反応の既知の方法を使用して、または下記実施例に準じて行い得る。本反応は、簡便には、有機溶媒、例えばトルエンおよび／またはイソプロピルアルコールを使用して行う。適当な反応温度は０℃から４０℃、好ましくは室温である。
保護された官能基または保護基を言及するとき、本保護基は、官能基の性質に依存して、例えばProtective Groups in Organic Synthesis, T.W. GreeneおよびP.G.M. Wuts, John Wiley & Sons Inc, Third Edition, 1999に記載の通り選択でき、これらの文献はまた保護基の水素での置換に適当な方法も記載する。
遊離形の式Ｉの化合物は慣用法で塩に変換でき、逆もそうである。遊離形または塩形の本化合物は、水和物または結晶化に使用した溶媒を含む溶媒和物の形で得ることができる。式Ｉの化合物は、慣用法で反応混合物から回収し、精製できる。異性体、例えば立体異性体は、慣用法で、例えば分別結晶または対応して不斉に置換された、例えば光学活性の、出発物質からの不斉合成により、得ることができる。
式IIの化合物は、式XVI
Figure 2008526911
 〔式中、Ｒ１およびＲ２は、上記で定義の通りであり、そしてＸはハロ、好ましくはクロロである。〕
の化合物のジヒドロキシル化により、または下記実施例に準じて製造できる。好ましくはジヒドロキシル化剤、例えば四酸化オスミウム(ＯｓＯ４)を、化学両論量または触媒量のいずれかで、好ましくは再酸化剤、例えばＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド(ＮＭＯ)と共に使用し、あるいはＡＤ−ｍｉｘ−αまたはＡＤ−ｍｉｘ−βを使用する。本反応は、簡便には、有機溶媒、例えばＴＨＦを使用して行う。適当な反応温度は０℃から４０℃、好ましくは室温である。
式IIIまたはIVの化合物は市販されているか、またはこのような化合物の製造について既知の方法で、または下記実施例に準じて得ることができる。
式Ｖの化合物は、Ｒ１、Ｒ２およびＸが上記の通りである式IIの化合物と、式XVII
Figure 2008526911
 〔式中、ＶはＣ１−Ｃ８−アルキレンまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルである。〕
の化合物の反応により、または下記実施例に準じて製造できる。本反応は、簡便には、有機溶媒、例えばＮＭＰまたはＣＨ３ＣＮを使用して行う。適当な反応温度は１５０℃から２２０℃である。
式VI、VII、VIII、IX、ＸまたはXIの化合物は市販されているか、またはこのような化合物の製造について既知の方法で、または下記実施例に準じて得ることができる。
式XIIの化合物は、Ｒ１、Ｒ２およびＸが上記の通りである式IIの化合物と、式XVIII
Figure 2008526911
 〔式中、Ｑは１個から４個の環窒素原子を含み、所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１個から４個のさらなるヘテロ原子を含む、Ｎ−結合した３から１０員ヘテロ環式基である。〕
の化合物の反応により、または下記実施例に準じて製造できる。本反応は、簡便には、有機溶媒、例えばＤＭＳＯを使用して行う。適当な反応温度は８０℃から１５０℃である。
式XIIIの化合物は、式XIX
Figure 2008526911
 〔式中、Ｒ２およびＬは、上記で定義の通りであり、そしてＬａはＣ１−Ｃ８−アルキル、好ましくはメチルである。〕
の化合物と、式XX
Figure 2008526911
 〔式中、Ｒ１は上記で定義の通りである。〕
の化合物の反応により、または下記実施例に準じて製造できる。本反応は、簡便には、有機溶媒、例えばＴＨＦを使用して行う。適当な反応温度は２０℃から８０℃である。
式XIVの化合物は市販されているか、またはこのような化合物の製造について既知の方法で、または下記実施例に準じて得ることができる。
式XVの化合物は、式XXI
Figure 2008526911
 〔式中、Ｒ１およびＲ２は上記で定義の通りであり、そしてＬｂはＣ１−Ｃ８−アルキル、好ましくはメチルである。〕
の化合物と、Ｖが上記で定義の通りである式XVIIの化合物の反応により、または下記実施例に準じて製造できる。適当な反応温度は８０℃から１２０℃である。
式XVIの化合物は、式XXII
Figure 2008526911
 〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＸは上記で定義の通りである。〕
の化合物と、Ｒ１が上記で定義の通りである式XXの化合物の反応により、または下記実施例に準じて製造できる。本反応は、簡便には、有機溶媒、例えばＴＨＦを使用して行う。適当な反応温度は０℃から５０℃である。
式XVIIまたはXVIIIの化合物は市販されているか、またはこのような化合物の製造について既知の方法で、または下記実施例に準じて得ることができる。
式XIXの化合物は、式XXIII
Figure 2008526911
 〔式中、Ｒ２およびＬは上記で定義の通りである。〕
の化合物と、式XXIV
Figure 2008526911
 〔式中、ＬａはＣ１−Ｃ８−アルキルであり、そしてＸはハロ、好ましくはクロロである。〕
の化合物の反応により、または下記実施例に準じて製造できる。本反応は、簡便には不活性雰囲気下、例えばアルゴン下、有機溶媒、例えば脱気テトラヒドロフランを使用して、好ましくは塩基、例えばピリジンの存在下で行う。適当な反応温度は０℃から４０℃、好ましくは室温である。
式XXの化合物は市販されているか、またはこのような化合物の製造について既知の方法で、または下記実施例に準じて得ることができる。
式XXIの化合物は、式XXV
Figure 2008526911
 〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＬｂは上記で定義の通りである。〕
の化合物のジヒドロキシル化により、または下記実施例に準じて行い得る。好ましくはジヒドロキシル化剤、例えば四酸化オスミウム(ＯｓＯ４)を、化学両論量または触媒量のいずれかで、好ましくは再酸化剤、例えばＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド(ＮＭＯ)と共に使用し、あるいはＡＤ−ｍｉｘ−αまたはＡＤ−ｍｉｘ−βを使用する。本反応は、簡便には、有機溶媒、例えばＴＨＦを使用して行う。適当な反応温度は０℃から４０℃、好ましくは室温である。
XXIIの化合物は、式XXVI
Figure 2008526911
 〔式中、Ｒ２およびＸは上記で定義の通りである。〕
の化合物と、式XXVII
Figure 2008526911
 〔式中、ＬｃはＣ１−Ｃ８−アルキルであり、そしてＸはハロ、好ましくはクロロである。〕
の化合物の反応により、または下記実施例に準じて製造できる。本反応は、簡便には不活性雰囲気下、例えばアルゴン下、有機溶媒、例えば脱気テトラヒドロフランを使用して、好ましくは塩基、例えばピリジンの存在下で行う。適当な反応温度は０℃から４０℃、好ましくは室温である。
式XXIIIの化合物は、式XXVIII
Figure 2008526911
 〔式中、Ｒ２およびＬは上記で定義の通りである。〕
の化合物と、(１Ｓ,４Ｒ)−ｃｉｓ−４−アセトキシ−２−シクロペンテン−１−オールを、塩基、例えば水素化ナトリウム、および触媒、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムおよびトリフェニルホスフィンから産生された触媒の存在下で反応させることにより、または下記実施例に準じて製造できる。本反応は、簡便には不活性雰囲気下、例えばアルゴン下、有機溶媒、例えば脱気テトラヒドロフランまたはジメチルスルホキシドを使用して行う。適当な反応温度は６０℃から１００℃、好ましくは約８０℃である。
式XXIVの化合物は市販されているか、またはこのような化合物の製造について既知の方法で、または下記実施例に準じて得ることができる。
式XXVの化合物は、式XXIX
Figure 2008526911
 〔式中、Ｒ２およびＬｂは、上記で定義の通りであり、そしてＬｄはＣ１−Ｃ８−アルキル、好ましくはメチルである。〕
の化合物と、Ｒ１が上記で定義の通りである式XXの化合物の反応により、または下記実施例に準じて製造できる。本反応は、簡便には、有機溶媒、例えばＴＨＦを使用して行う。適当な反応温度は０℃から５０℃である。
式XXVIの化合物は、式XXX
Figure 2008526911
 〔式中、Ｒ２およびＸは、上記で定義の通りであり、そしてＬｅはＣ１−Ｃ８−アルキル、好ましくはメチルである。〕
の化合物と、Ｒ１が上記で定義の通りである式XXの化合物の反応により、または下記実施例に準じて製造できる。本反応は、簡便には、有機溶媒、例えばＴＨＦを使用して行う。適当な反応温度は０℃から５０℃である。
式XXVIIの化合物は市販されているか、またはこのような化合物の製造について既知の方法で、または下記実施例に準じて得ることができる。
XXVIIIの化合物は、Ｒ２およびＬが前記で定義の通りである式XXVIIIの塩化合物と、シリル化剤、例えば(Ｎ,Ｏ−ビス(トリ−メチルシリル)アセトアミド)の反応により、または下記実施例に準じて製造できる。本反応は、簡便には不活性雰囲気下、例えばアルゴン下、有機溶媒、例えば乾燥ジクロロメタンを使用して行う。適当な反応温度は６０℃から１００℃、好ましくは約８０℃である。好ましい塩は６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチルエステル塩酸塩であり、それは国際特許出願ＷＯ０１／９４３６８に記載の方法を使用して製造する。
式XXIXの化合物は、式XXXI
Figure 2008526911
 〔式中、Ｒ２およびＬｂは上記で定義の通りである。〕
の化合物と、式XXXII
Figure 2008526911
 〔式中、ＬｄはＣ１−Ｃ８−アルキルであり、そしてＸはハロ、好ましくはクロロである。〕
の化合物の反応により、または下記実施例に準じて製造できる。本反応は、簡便には不活性雰囲気下、例えばアルゴン下、有機溶媒、例えば脱気テトラヒドロフランを使用して、好ましくは塩基、例えばピリジンの存在下で行う。適当な反応温度は０℃から５０℃、好ましくは室温である。
式XXXの化合物は、式XXXIII
Figure 2008526911
 〔式中、Ｒ２およびＸは上記で定義の通りである。〕
の化合物と、式XXXIV
Figure 2008526911
 〔式中、ＬｅはＣ１−Ｃ８−アルキルであり、そしてＸはハロ、好ましくはクロロである。〕
の化合物の反応により、または下記実施例に準じて製造できる。本反応は、簡便には不活性雰囲気下、例えばアルゴン下、有機溶媒、例えば脱気テトラヒドロフランを使用して、好ましくは塩基、例えばピリジンの存在下で行う。適当な反応温度は０℃から４０℃、好ましくは室温である。
式XXXIの化合物は、式XXXV
Figure 2008526911
 〔式中、Ｒ２およびＬｂは上記で定義の通りである。〕
の化合物と、(１Ｓ,４Ｒ)−ｃｉｓ−４−アセトキシ−２−シクロペンテン−１−オールの塩基、例えば水素化ナトリウム、および触媒、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムおよびトリフェニルホスフィンから産生された触媒の存在下の反応により、または下記実施例に準じて製造できる。本反応は、簡便には不活性雰囲気下、例えばアルゴン下、有機溶媒、例えば脱気テトラヒドロフランまたはジメチルスルホキシドを使用して行う。適当な反応温度は６０℃から１００℃、好ましくは約８０℃である。
式XXXIIの化合物は市販されているか、またはこのような化合物の製造について既知の方法で、または下記実施例に準じて得ることができる。
式XXXIIIの化合物は、式XXXVI
Figure 2008526911
 〔式中、Ｒ２およびＸは上記で定義の通りである。〕
の化合物と、(１Ｓ,４Ｒ)−ｃｉｓ−４−アセトキシ−２−シクロペンテン−１−オールの、塩基、例えば水素化ナトリウム、および触媒、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムおよびトリフェニルホスフィンから産生された触媒の存在下の反応により、または下記実施例に準じて製造できる。本反応は、簡便には不活性雰囲気下、例えばアルゴン中、有機溶媒、例えば脱気テトラヒドロフランまたはジメチルスルフオキシド(ＤＭＳＯ)を使用して行う。適当な反応温度は４０℃から６０℃、好ましくは約５０℃である。
式XXXIVの化合物は市販されているか、またはこのような化合物の製造について既知の方法で、または下記実施例に準じて得ることができる。
式XXXVの化合物は、Ｒ２およびＬｂが上記で定義の通りである式XXVVの塩化合物と、シリル化剤、例えば(Ｎ,Ｏ−ビス(トリメチルシリル)アセトアミド)の反応により、または下記実施例に準じて製造できる。本反応は、簡便には不活性雰囲気下、例えばアルゴン下、有機溶媒、例えば乾燥ジクロロメタンを使用して行う。適当な反応温度は６０℃から１００℃、好ましくは約８０℃である。好ましい塩は、−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチルエステル塩酸塩、それは国際特許出願ＷＯ０１／９４３６８に記載の方法を使用して製造する。
式XXXVIの化合物は市販されているか、またはこのような化合物の製造について既知の方法で、または下記実施例に準じて得ることができる。
式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される塩は、医薬として有用である。特に、それはアデノシンＡ２Ａ受容体を活性化し、すなわちそれはＡ２Ａ受容体アゴニストとして作用する。Ａ２Ａアゴニストとしてのそれらの活性は、L. J. Murphree et al in Molecular Pharmacology 61, 455-462(2002)に記載の方法を使用して、証明できる。
下記実施例の化合物は、上記アッセイで３.０μM未満の、そしてほとんどの場合１.０μM未満のＫｉ値を示す。例えば、実施例１、４、７、１２、２２、３７、４０、４５、４７、５４、６４、６７、７７、８６、９６、１０９、１２７、１５０および１５７の化合物は、それぞれ０.１９７、０.１７２、０.０４３、０.２７２、０.１３８、０.１２１、０.０６７、０.０１７、０.０１０、０.０７２、０.０４９、０.０７１、０.０２０、０.０４０、０.００２、０.００５、０.００３、０.００６および０.００３μMのＫｉ値を有する。
アデノシンＡ２Ａ受容体の活性化の観点から、以後代替的に“本発明の薬剤”と呼ぶ遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物は、アデノシンＡ２Ａ受容体の活性化に応答する状態、特に炎症性またはアレルギー性状態の処置に有用である。本発明に従う処置は、対症的または予防的であり得る。
従って、“本発明の薬剤”は、炎症性または閉塞性気道疾患の処理に有用であり、例えば、組織損傷、気道炎症、気管支反応性亢進、リモデリングまたは疾患進行の低下をもたらす。本発明を適用できる炎症性または閉塞性気道疾患および状態は、急性肺傷害(ＡＬＩ)、成人／急性呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、慢性閉塞性肺(pulmonary)、気道または肺(lung)疾患(ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤまたはＣＯＬＤ)（それに伴う慢性気管支炎または呼吸困難を含む）、気腫、ならびに他の薬剤治療、特に他の吸入剤治療の結果の気道過敏症の悪化を含む。本発明はまた、例えば、急性、アラキジン性(arachidic)、カタル性、クループ性(croupus)、慢性または結核様(phthinoid)気管支炎を含む、如何なるタイプまたは原因であれ、気管支炎の処置に適用できる。さらに本発明を適用できる炎症性または閉塞性気道疾患は、例えば、アルミニウム肺症、炭粉沈着症、石綿肺症、石肺症、ダチョウ塵肺症、鉄沈着症、珪肺症、タバコ症および綿肺症を含む、いかるタイプまたは原因であれ、塵肺(しばしば気道閉塞を伴う、慢性または急性の、および粉塵の繰り返しの吸入が原因の、炎症性の、一般に職業性の、肺疾患)である。
本発明が適用できる他の炎症性または閉塞性気道疾患は、如何なるタイプまたは原因であれ、内因性(非アレルギー性)喘息および外因性(アレルギー性)喘息の両方、軽度喘息、中程度喘息、重度喘息、気管支喘息、運動誘発喘息、職業性喘息および細菌感染後に誘発される喘息を含む、喘息である。喘息の処置はまた、主要な医学的関心を伴う確立された患者群であり、現在しばしば初期または初期相喘息患者として特定される、喘鳴症状を示し、“喘鳴幼児(wheezy infants)”と診断されたまたは診断可能な、例えば４歳または５歳未満の対象の処置も含むと理解される。(便宜上、この特定の喘息状態を“幼児喘鳴症候群(wheezy-infant syndrome)”と呼ぶ。)
喘息の処置における予防的効果は、症候性発作、例えば急性喘息または気管支収縮発作の減少した頻度または重症度、改善された肺機能または改善された気道反応性亢進により証明される。さらに、他の、対症治療、すなわち症候発作が起こったときにそれを限定するか中止させるためのまたはそれを意図した治療、例えば抗炎症剤(例えばコルチコステロイド)または気管支拡張剤の必要性の減少により証明できる。喘息における予防的利益は、特に“早朝悪化(morning dipping)”の傾向のある患者で特に明白であり得る。“早朝悪化”は認識された喘息症候群であり、喘息患者のかなりの割合に共通し、例えば、概ね４から６ａｍの間の時間の、すなわち通常何らかの前に投与した対症的喘息治療から相当離れた時間の喘息発作により特徴付けられる。
その、特に好酸球活性化の阻害と関連する抗炎症活性を考慮して、“本発明の薬剤”はまた好酸球関連障害、例えば好酸球増加症、特にそれが気道および／または肺に作用するならば過好酸球増加症を含む気道の好酸球関連障害(例えば肺組織への病的な好酸球性浸潤が関与する)、ならびに、例えば、レフラー症候群、好酸球性肺炎、寄生虫(特に後生動物)感染(熱帯性好酸球症を含む)、気管支肺アスペルギルス症、結節性多発性動脈炎(チャーグ−ストラウス症候群を含む)、好酸球性肉芽腫に附随するまたはその結果としての好酸球関連障害、および薬剤応答により起こる気道に影響する好酸球関連障害の処置にも有用である。
“本発明の薬剤”はまた皮膚の炎症性またはアレルギー性状態、例えば乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑症、過敏性血管炎、蕁麻疹、類天疱瘡、エリテマトーデス、天疱瘡、後天性表皮水疱症、および他の皮膚の炎症性またはアレルギー性状態の処置にも有用である。
“本発明の薬剤”はまた他の疾患または状態、特に炎症性要素を有する疾患または状態、例えば、結膜炎、乾性角結膜炎、および春季結膜炎のような眼の疾患および状態、アレルギー性鼻炎を含む鼻に影響する疾患、および自己免疫性血液学的障害(例えば溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球癆(pure red cell anaemia)および特発性血小板減少症)、全身性エリテマトーデス、多発性軟骨炎、強皮症(sclerodoma)、ウェゲナー肉芽腫、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーブン−ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患(例えば潰瘍性大腸炎およびクローン病)、内分泌性眼症、グレーブス病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎(前部および後部)、乾性角結膜炎および春季角結膜炎、間質性肺線維症、乾癬性関節炎および糸球体腎炎(例えば特発性ネフローゼ症候群または微小変化型ネフローゼを含むネフローゼ症候群有りまたは無し)を含む、自己免疫性応答が関与するまたは自己免疫性要素もしくは病因を有する炎症性疾患の処置に有用である。
“本発明の薬剤”で処置できる他の疾患または状態は、糖尿病、例えばＩ型糖尿病(若年性糖尿病)およびII型糖尿病、下痢性疾患、虚血／再灌流傷害、網膜症、例えば糖尿病性網膜症または高圧酸素誘発網膜症、上昇した眼内圧または眼房水の分泌により特徴付けられる疾患、例えば緑内障、再灌流からの虚血性組織／臓器損傷および床ずれを含む。
炎症状態、例えば炎症性気道疾患の阻害における“本発明の薬剤”の効果は、例えばSzarka et al, J. Immunol. Methods(1997) 202:49-57;Renzi et al, Am. Rev. Respir. Dis. (1993) 148:932-939;Tsuyuki et al., J. Clin. Invest. (1995) 96:2924-2931;Cernadas et al(1999) Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20:1-8;およびFozard et al(2002) European Journal of Pharmacological 438, 183-188に記載の通りの、気道炎症または他の炎症状態の動物モデル、例えばマウスまたはラットモデルにおいて証明できる。
本発明の薬剤はまた、特に上記のような閉塞性または炎症性気道疾患の処置において、抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤または鎮咳剤のような他の医薬物質と、例えばこのような薬剤の治療の増強剤としてまたはこのような薬剤の必要な投与量もしくは起こり得る副作用を減少する手段として、組み合わせて使用するのに有用である。
本発明の薬剤を固定された医薬組成物として他の医薬物質と混合してよく、または、それを他の医薬物質の前に、同時にまたは後に別々に投与してよい。
従って本発明は、前記の通りの本発明の薬剤と、抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤または鎮咳剤の組合せ剤を含み、該本発明の薬剤および該医薬物質は同じまたは異なる医薬組成物中にある。
適当な抗炎症剤は、ステロイド、特にグルココルチコステロイド、例えばブデソニド、ベクロメタゾン(beclamethasone)ジプロピオネート、フルチカゾンプロピオオネート、シクレソニドまたはモメタゾンフロエート、またはＷＯ０２／８８１６７、ＷＯ０２／１２２６６、ＷＯ０２／１００８７９、ＷＯ０２／００６７９(とりわけ実施例３、１１、１４、１７、１９、２６、３４、３７、３９、５１、６０、６７、７２、７３、９０、９９および１０１のもの)、ＷＯ０３／３５６６８、ＷＯ０３／４８１８１、ＷＯ０３／６２２５９、ＷＯ０３／６４４４５、ＷＯ０３／７２５９２、ＷＯ０４／３９８２７およびＷＯ０４／６６９２０に記載のステロイド；非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト、例えばＤＥ１０２６１８７４、ＷＯ００／００５３１、ＷＯ０２／１０１４３、ＷＯ０３／８２２８０、ＷＯ０３／８２７８７、ＷＯ０３／８６２９４、ＷＯ０３／１０４１９５、ＷＯ０３／１０１９３２、ＷＯ０４／０５２２９、ＷＯ０４／１８４２９、ＷＯ０４／１９９３５およびＷＯ０４／２６２４８に記載のもの；ＬＴＤ４アンタゴニスト、例えばモンテルカストおよびザフィルカスト；ＰＤＥ４阻害剤、例えばシロミラスト(Ariflo(登録商標)GlaxoSmithKline)、ロフルミラスト(Byk Gulden)、Ｖ−１１２９４Ａ(Napp)、ＢＡＹ１９−８００４(Bayer)、ＳＣＨ−３５１５９１(Schering-Plough)、アロフィリン(Almirall Prodesfarma)、ＰＤ１８９６５９／ＰＤ１６８７８７(Parke-Davis)、ＡＷＤ−１２−２８１(Asta Medica)、ＣＤＣ−８０１(Celgene)、ＳｅｌＣＩＤ(ＴＭ) ＣＣ−１０００４(Celgene)、ＶＭ５５４／ＵＭ５６５(Vernalis)、Ｔ−４４０(田辺)、ＫＷ−４４９０(協和発酵工業)、およびＷＯ９２／１９５９４、ＷＯ９３／１９７４９、ＷＯ９３／１９７５０、ＷＯ９３／１９７５１、ＷＯ９８／１８７９６、ＷＯ９９／１６７６６、ＷＯ０１／１３９５３、ＷＯ０３／１０４２０４、ＷＯ０３／１０４２０５、ＷＯ０３／３９５４４、ＷＯ０４／０００８１４、ＷＯ０４／０００８３９、ＷＯ０４／００５２５８、ＷＯ０４／０１８４５０、ＷＯ０４／０１８４５１、ＷＯ０４／０１８４５７、ＷＯ０４／０１８４６５、ＷＯ０４／０１８４３１、ＷＯ０４／０１８４４９、ＷＯ０４／０１８４５０、ＷＯ０４／０１８４５１、ＷＯ０４／０１８４５７、ＷＯ０４／０１８４６５、ＷＯ０４／０１９９４４、ＷＯ０４／０１９９４５、ＷＯ０４／０４５６０７、ＷＯ０４／０３７８０５、ＷＯ０４／０６３１９７、ＷＯ０４／１０３９９８、ＷＯ０４／１１１０４４、ＷＯ０５０１２２５２、ＷＯ０５０１２２５３、ＷＯ０５／０１３９９５、ＷＯ０５／０３０７２５、ＷＯ０５／０３０２１２、ＷＯ０５／０８７７４４、ＷＯ０５／０８７７４５、ＷＯ０５／０８７７４９およびＷＯ０５／０９０３４５に記載のもの；およびアデノシンＡ２Ｂ受容体アンタゴニスト、例えばＷＯ０２／４２２９８に記載のものを含む。
適当な気管支拡張剤は、抗コリン剤または抗ムスカリン剤、特にイプラトロピウムブロマイド、オキシトロピウムブロマイド、チオトロピウム塩およびＣＨＦ ４２２６(Chiesi)、およびグリコピロレートだけでなく、ＥＰ４２４０２１、ＵＳ３７１４３５７、ＵＳ５１７１７４４、ＷＯ０１／０４１１８、ＷＯ０２／００６５２、ＷＯ０２／５１８４１、ＷＯ０２／５３５６４、ＷＯ０３／００８４０、ＷＯ０３／３３４９５、ＷＯ０３／５３９６６、ＷＯ０３／８７０９４、ＷＯ０４／０１８４２２およびＷＯ０４／０５２８５に記載のもの；およびベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト、例えばアルブテロール(サルブタモール)、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロールフェノテロール、プロカテロール、およびとりわけ、フォルモテロール、カルモテロールおよび薬学的に許容されるそれらの塩、およびＷＯ００７５１１４の式Ｉの化合物(遊離または塩または溶媒和物形)（本文献は、引用により本明細書に包含させる）、好ましくはその実施例の化合物、とりわけ式
Figure 2008526911
 の化合物およびその薬学的に許容される塩、ならびに、ＷＯ０４／１６６０１の式Ｉの化合物(遊離または塩または溶媒和物形)、およびまたＥＰ１４４０９６６、特開平０５−０２５０４５、ＷＯ９３／１８００７、ＷＯ９９／６４０３５、ＵＳ２００２／００５５６５１、ＷＯ０１／４２１９３、ＷＯ０１／８３４６２、ＷＯ０２／６６４２２、ＷＯ０２／７０４９０、ＷＯ０２／７６９３３、ＷＯ０３／２４４３９、ＷＯ０３／４２１６０、ＷＯ０３／４２１６４、ＷＯ０３／７２５３９、ＷＯ０３／９１２０４、ＷＯ０３／９９７６４、ＷＯ０４／１６５７８、ＷＯ０４／２２５４７、ＷＯ０４／３２９２１、ＷＯ０４／３３４１２、ＷＯ０４／３７７６８、ＷＯ０４／３７７７３、ＷＯ０４／３７８０７、ＷＯ０４／３９７６２、ＷＯ０４／３９７６６、ＷＯ０４／４５６１８、ＷＯ０４／４６０８３、ＷＯ０４／８０９６４、ＷＯ０４／０８７１４２、ＷＯ０４／０８９８９２、ＷＯ０４／１０８６７５、ＷＯ０４／１０８６７６、ＷＯ０５／０３３１２１、ＷＯ０５／０４０１０３、ＷＯ０５／０４４７８７、ＷＯ０５／０５８８６７、ＷＯ０５／０６５６５０、ＷＯ０５／０６６１４０およびＷＯ０５／０７９０８の化合物を含む。
適当な２機能性抗炎症性および気管支拡張性薬剤は、２機能性ベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト／ムスカリンアンタゴニスト、例えばＵＳ２００４／０１６７１６７、ＷＯ０４／７４２４６、ＷＯ０４／７４８１２およびＵＳ２００４／０２４２６２２に記載のものを含む。
適当な抗ヒスタミン剤は、セチリジンヒドロクロライド、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラタジン(loratidine)、デスロラタジン、ジフェンヒドラミンジフェンヒドラおよびフェキソフェナジンヒドロクロライド、アクティバスチン(activastine)、アステミゾール、アゼラスチン、エバスチン、エピナスチン、ミゾラスチンおよびテルフェナジン(tefenadine)ならびに特開２００４−１０７２９９、ＷＯ０３／０９９８０７およびＷＯ０４／０２６８４１に記載のものを含む。
“本発明の薬剤”と抗炎症剤との他の有用な組み合わせは、ケモカイン受容体、例えばＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＣＲ−６、ＣＣＲ−７、ＣＣＲ−８、ＣＣＲ−９およびＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５のアンタゴニスト、特にＣＣＲ−５アンタゴニスト、例えばSchering-PloughアンタゴニストＳＣ−３５１１２５、ＳＣＨ−５５７００およびＳＣＨ−Ｄ、武田アンタゴニスト、例えばＮ−[[４−[[[６,７−ジヒドロ−２−(４−メチルフェニル)−５Ｈ−ベンゾ−シクロヘプテン−８−イル]カルボニル]アミノ]フェニル]−メチル]テトラヒドロ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ピラン−４−アミニウムクロライド(ＴＡＫ−７７０)、およびＵＳ６１６６０３７(特に請求項１８および１９)、ＷＯ００／６６５５８(特に請求項８)、ＷＯ００／６６５５９(特に請求項９)、ＷＯ０４／０１８４２５およびＷＯ０４／０２６８７３に記載のＣＣＲ−５アンタゴニストを含む。
前記によって、本発明は、また、アデノシンＡ２Ａ受容体の活性化に応答する状態、例えば炎症性またはアレルギー性状態、特に炎症性または閉塞性気道疾患の処置法であって、処置を必要とする対象、特にヒト対象に、遊離形または薬学的に許容される塩の形の式Ｉの化合物を投与することを含む、方法も提供する。他の局面において、本発明は、アデノシンＡ２Ａ受容体の活性化に応答する状態、特に炎症性または閉塞性気道疾患の処置用薬剤の製造における、遊離形または薬学的に許容される塩の形の式Ｉの化合物を提供する。
本発明の薬剤は、任意の適当な経路で、例えば経口で、例えば錠剤またはカプセルの形で；非経腸的に、例えば静脈内に；例えば炎症性または閉塞性気道疾患の処置において吸入で；例えばアレルギー性鼻炎の処置において鼻腔内に；例えばアトピー性皮膚炎の処置において、皮膚に局所的に；または、例えば炎症性腸疾患において直腸に投与できる。
さらなる局面において、本発明はまた遊離形態または薬学的に許容される塩形態の式Ｉの化合物を、所望により薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物を提供する。本組成物は、前記のような抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミンまたは鎮咳剤を併用治療剤として含み得る。このような組成物は、慣用の希釈剤または賦形剤および製剤(galenic)分野で既知の技術を使用して製造できる。故に、経口投与形態は、錠剤およびカプセルを含む。局所投与用製剤は、クリーム、軟膏、ゲルまたは経皮送達系、例えばパッチの形を取り得る。吸入用組成物は、エアロゾルまたは他の噴霧可能製剤または乾燥粉末製剤を含み得る。
本組成物がエアロゾル製剤を構成するとき、それは好ましくは、例えば、ヒドロ−フルオロ−アルカン(ＨＦＡ)噴射剤、例えばＨＦＡ１３４ａまたはＨＦＡ２２７またはこれらの混合物を含み、当分野で既知の１種以上の共溶媒、例えばエタノール(２０重量％まで)、および／または１種以上の界面活性剤、例えばオレイン酸またはソルビタントリオレエート、および／または１種以上の充填剤、例えばラクトースを含み得る。本組成物が乾燥粉末製剤を構成するとき、それは好ましくは、例えば、１０ミクロンまでの粒子径を有する式(Ｉ)の化合物を、所望により望む粒子サイズ分布の希釈剤または担体、例えばラクトース、および湿度による製品性能の劣化に対する保護を助ける化合物、例えばステアリン酸マグネシウムと共に含み得る。本組成物が霧化(nebulised)製剤を構成するとき、それは好ましくは、例えば、水、共溶媒、例えばエタノールまたはプロピレングリコールおよび界面活性剤であり得る安定化剤を含む媒体中に、溶解または懸濁された式(Ｉ)の化合物を含む。
本発明は、(Ａ)吸入可能形態、例えばエアロゾルまたは他の噴霧可能組成物もしくは吸入可能粒子、例えば微粉化形態の式Ｉの化合物、(Ｂ)吸入可能形態の本発明の薬剤を含む吸入可能医薬、(Ｃ)吸入可能形態の式Ｉの化合物を、吸入装置と共に含む医薬製品、および(Ｄ)吸入可能形態の式Ｉの化合物を含む、吸入装置を含む。
本発明の実施に際して用いる式Ｉの化合物量は、例えば、処置すべき特定の状態、望む効果および投与形態に依存して変わる。一般に、適当な吸入による適当な１日量は０.００５から１０mgの程度であり、一方経口投与に適当な１日量は０.０５から１００mgの程度である。
本発明を下記実施例により説明する。
使用する略語は下記の通りである：ＣＤＩは１,１'−カルボニルジイミダゾールであり、ＤＣＭはジクロロメタンであり、ＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミンであり、ＤＭＦはジメチルホルムアミドであり、ＴＨＦはテトラヒドロフランであり、ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィーであり、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドであり、ＨＣｌは塩酸であり、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸であり、そしてＤＭＡＰは４−ジメチルアミノピリジンである。
中間体の製造
下記式(Ａ)
Figure 2008526911
 の中間体を下記表１に示し、その製造法は後記である。
Figure 2008526911
中間体ＡＡ
炭酸(１Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−シクロペント−２−エニルエステルエチルエステル
ＡＡ１)(２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−イル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−アミン：
２,６−ジクロロプリン(２０.００ｇ、１０６mmol)をＴＨＦ(２５０ml)にアルゴン雰囲気下で溶解する。ジイソプロピルアミン(１６.３８ｇ、１２７mmol)、続いて２,２−ジフェニルエチル−アミン(２５.００ｇ、１２７mmol)を添加し、反応混合物を５０℃で撹拌する。反応は、６時間後にＬＣＭＳで完了したことが示される。５０％の溶媒を真空で除去し、ＭｅＯＨで置き換える。得られる沈殿を濾取し、乾燥させて、表題化合物を得る。1H nmr(d6-DMSO, 400 MHz);8.05(br s, 1H), 7.35-7.10(m, 10H), 4.55(m, 1H), 4.10(m, 2H), MS(ES+) m/e 350(MH+)。
ＡＡ２)(１Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−シクロペント−２−エノール：
(２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−イル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−アミン(１２.９２ｇ、３６.９７mmol)を、アルゴン雰囲気下オーブン乾燥したフラスコに入れる。乾燥脱気ＴＨＦ(１００mL)および乾燥ＤＭＳＯ(２mL)を添加し、懸濁液を氷浴上で冷却する。水素化ナトリウム９５％(０.８９ｇ、３６.９７mmol)を次いでゆっくり添加し、溶液を室温で３０分撹拌する。(１Ｓ,４Ｒ)−ｃｉｓ−４−アセトキシ−２−シクロペンテン−１−オール(５.００ｇ、３５.２０mmol)およびトリフェニル−ホスフィン(１.３８ｇ、５.２８mmol)を、アルゴン雰囲気下オーブン乾燥したフラスコに入れる。乾燥脱気ＴＨＦ(５０mL)を添加する。この溶液をシリンジを介してアニオン溶液に添加する。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(２.０３ｇ、１.７６mmol)を次いで添加し、反応混合物を５０℃で３時間撹拌する。反応混合物を冷却し、溶媒を真空で除去する。残渣をジクロロメタン(５０ml)に取り込み、激しく撹拌しているジエチルエーテル(３００mL)に注ぐ。沈殿を濾取し、濾液を取り、溶媒を真空で除去して、表題化合物を得る。1H nmr(CDCl3, 400 MHz);7.65(m, 1H), 7.35-7.15(m, 10H), 6.35(m, 1H), 5.90(m, 1H), 5.80(m, 1H), 5.50(m, 1H), 5.25(d, 1H), 4.85(t, 1H), 4.35(t, 1H), 4.25(m, 2H), 2.95(m, 1H), 2.15(d, 1H), MS(ES+) m/e 432(MH+)。
ＡＡ３)炭酸(１Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−シクロペント−２−エニルエステルエチルエステル：
(１Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−シクロペント−２−エノール(３.００ｇ、６.９５mmol)を、アルゴン雰囲気下オーブン乾燥したフラスコに入れる。乾燥ＴＨＦ(１００mL)、続いて乾燥ピリジン(１.１０ｇ、１３.９０mmol)を添加する。クロロギ酸エチル(３.０２ｇ、２７.８０mmol)をゆっくり添加し、反応混合物を室温で４時間撹拌する。溶媒を真空で除去し、残渣をジクロロメタン(２００mL)および１０％クエン酸(２００mL)に分配する。有機層を水(１５０ml)および塩水(１５０ml)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去する。表題化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、イソヘキサン／酢酸エチル２：１)による精製後に得る。1H nmr(CDCl3, 400 MHz);7.70(br s, 1H), 7.35-7.15(m, 10H), 6.35(m, 1H), 6.15(m, 1H), 5.80(m, 1H), 5.65(m, 2H), 4.35(t, 1H), 4.25(m, 2H), 4.20(q, 2H), 3.10(m, 1H), 1.95(d, 1H), 1.30(t, 3H), MS(ES+) m/e 504(MH+)。
中間体ＡＢ
炭酸(１Ｓ,４Ｒ)−４−(６−{[ビス−(４−メトキシ−フェニル)−メチル]−アミノ}−２−クロロ−プリン−９−イル)−シクロペント−２−エニルエステルエチルエステル
ＡＢ１)ビス−(４−メトキシ−フェニル)−メタノンオキシム
４,４'−ジメトキシベンゾフェノン(２５ｇ、１０３mmol)をエタノール(１５０mL)およびピリジン(３０mL)に懸濁する。ヒドロキシルアミンヒドロクロライド(２１.５０ｇ、３１０mmol)を添加し、反応混合物を３時間還流する。反応混合物を冷却し、溶媒を真空で除去する。残渣を酢酸エチル(５００mL)および水(５００mL)に分配する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去する。表題化合物を酢酸エチル／シクロヘキサンからの結晶化の後に得る。1H nmr(CDCl3, 400 MHz);7.70(s, 1H), 7.40(d of d, 4H), 6.95(d, 2H), 6.85(d, 2H), 3.85(s, 3H), 3.80(s, 3H)。
ＡＢ２)Ｃ,Ｃ−ビス−(４−メトキシ−フェニル)−メチルアミン
ビス−(４−メトキシ−フェニル)−メタノンオキシム(２０ｇ、７７.８２mmol)をアンモニア(４５０mL)およびエタノール(９０mL)に懸濁する。酢酸アンモニウム(３.００ｇ、３８.９１mmol)を添加し、続いて亜鉛末(２５.２９ｇ、３８９.１mmol)をゆっくり添加する。添加が完了したら、反応混合物をゆっくり５０℃に加熱する。発泡が止んだら、反応混合物を４時間還流する。反応混合物を冷却し、酢酸エチル(２５０mL)を添加する。反応混合物をセライト(登録商標)を通して濾過し、相を分離する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去して、表題化合物を得る。1H nmr(CDCl3, 400 MHz);7.25(d, 4H), 6.80(d, 4H), 5.10(s, 1H), 3.75(s, 6H)。
ＡＢ３)ビス−(４−メトキシ−フェニル)−メチル]−(２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−イル)−アミン：
表題化合物を２,６−ジクロロプリンおよびＣ,Ｃ−ビス−(４−メトキシ−フェニル)−メチルアミン(ＡＢ２)から、中間体ＡＡ１に準じた方法を使用して製造する。1H nmr(d6-DMSO, 400 MHz);8.20(br s, 1H), 7.25(d, 4H), 6.90(d, 4H), 3.75(s, 6H), 3.15(m, 1H), MS(ES+)m/e 396(MH+)。
ＡＢ４)(１Ｓ,４Ｒ)−４−(６−{[ビス−(４−メトキシ−フェニル)−メチル]−アミノ}−２−クロロ−プリン−９−イル)−シクロペント−２−エノール：
表題化合物をビス−(４−メトキシ−フェニル)−メチル]−(２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−イル)−アミン(ＡＢ３)から、中間体ＡＡ２に準じた方法を使用して製造する。1H nmr(CDCl3, 400 MHz);9.10(m, 1H), 8.10(m, 1H), 7.30(d, 4H), 6.90(d, 4H), 6.55(d, 1H), 6.20(m, 1H), 5.95(m, 1H), 5.40(m, 1H), 5.30(d, 1H), 4.70(m, 1H), 3.70(s, 6H), 2.90(m, 1H), 1.70(m, 1H), MS(ES+)m/e 478(MH+)。
ＡＢ５)３−オキシ−ベンゾトリアゾール−１−カルボン酸エチルエステル：
表題化合物を１−ヒドロキシベンゾトリアゾールから、Wuts, Peter G. M. et al Organic Letters(2003), 5(9), 1483-1485の方法により製造する。1H nmr(CDCl3, 400 MHz);8.20(d, 1H), 8.00(d, 1H), 7.75(t, 1H), 7.55(t, 1H), 4.60(q, 2H), 1.55(t, 3H)。
ＡＢ６)炭酸(１Ｓ,４Ｒ)−４−(６−{[ビス−(４−メトキシ−フェニル)−メチル]−アミノ}−２−クロロ−プリン−９−イル)−シクロペント−２−エニルエステルエチルエステル：
(１Ｓ,４Ｒ)−４−(６−{[ビス−(４−メトキシ−フェニル)−メチル]−アミノ}−２−クロロ−プリン−９−イル)−シクロペント−２−エノール(８.００ｇ、１６.７５mmol)を、アルゴン雰囲気下オーブン乾燥したフラスコに入れる。乾燥ピリジン(８０mL)、続いてジイソプロピルアミン(１６mL)を添加する。触媒量のＤＭＡＰ、続いて３−オキシ−ベンゾトリアゾール−１−カルボン酸エチルエステル(６.９４ｇ、３３.５０mmol)を添加する。反応混合物を室温で撹拌する。反応は、１８時間後にＴＬＣで完了したことが示される。溶媒を真空で除去し、残渣を酢酸エチル(５００mL)および２Ｍ ＨＣｌ(２００mL)に分配する。有機層を水(１５０ml)および塩水(１５０ml)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去する。表題化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロ−メタン／メタノール５０：１)による精製後に得る。1H nmr(CDCl3, 400 MHz);7.80(s, 1H), 7.25(d of d, 4H), 6.85(d of d, 4H), 6.65(m, 1H), 6.50(m, 1H), 6.35(m, 1H), 6.15(m, 1H), 5.65(m, 2H), 4.25(q, 2H), 3.80(s, 6H), 3.10(m, 1H), 1.95(m, 1H), 1.35(t, 3H)。
中間体ＡＣ
炭酸(１Ｓ,４Ｒ)−４−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−シクロペント−２−エニルエステルエチルエステル
ＡＣ１)(１Ｓ,４Ｒ)−４−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−シクロペント−２−エノール：
２,６−ジクロロプリン(１０ｇ、５２.９０mmol)、(１Ｓ,４Ｒ)−ｃｉｓ−４−アセトキシ−２−シクロペンテン−１−オール(１０ｇ。７０.４０mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(３.２０ｇ、３.５０mmol)およびポリマー支持トリフェニルホスフィン(〜３mmol／ｇ、１１.６０ｇ、３５.００mmol)を、アルゴン雰囲気下オーブン乾燥したフラスコに入れる。乾燥脱気ＴＨＦ(８０mL)を添加し、反応混合物を穏やかに５分撹拌する。トリエチルアミン(２０mL)を添加し、反応混合物を５０℃で撹拌する。反応は、１時間後にＬＣＭＳで完了したことが示される。反応混合物を冷却し、ポリマー支持トリフェニルホスフィンを濾取し、溶媒を真空で除去する。表題化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン／メタノール２５：１)による精製後に得る。1H nmr(CDCl3, 400 MHz);8.30(s, 1H), 6.40(m, 1H), 5.90(m, 1H), 5.50(m, 1H), 4.95(m, 1H), 3.05(m, 1H), 2.10(m, 1H), MS(ES+)m/e 271(MH+)。
ＡＣ２)炭酸(１Ｓ,４Ｒ)−４−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−シクロペント−２−エニルエステルエチルエステル：
表題化合物を(１Ｓ,４Ｒ)−４−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−シクロペント−２−エノール(ＡＣ１)から、中間体ＡＡ３に準じた方法を使用して製造する。ＭｅＯＨからの結晶化による精製。1H nmr(CDCl3, 400 MHz);8.20(s, 1H), 6.45(m, 1H), 6.25(m, 1H), 5.75(m, 1H), 5.70(m, 1H), 4.25(q, 2H), 3.20(m, 1H), 2.05(m, 1H), 1.35(t, 3H), MS(ES+)m/e 343(MH+)。
下記式(Ｂ)
Figure 2008526911
 の中間体を表２に示し、製造法の記載は後記である。
Figure 2008526911
Figure 2008526911
Figure 2008526911
Figure 2008526911
中間体ＢＡ１
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−メチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール
ａ){２−クロロ−９−[(１Ｒ,４Ｓ)−４−(４−メチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペント−２−エニル]−９Ｈ−プリン−６−イル}−(２,２−ジフェニル−エチル)−アミン：
炭酸(１Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−シクロペント−２−エニルエステルエチルエステル(中間体ＡＡ)(２.００ｇ、３.９７mmol)を、アルゴン雰囲気下オーブン乾燥したフラスコに入れる。乾燥脱気ＴＨＦ(２０mL)、続いて４−メチル−ピラゾール(０.３６ｇ、４.３７mmol)およびトリフェニルホスフィン(０.１６ｇ、０.６０mmol)を添加する。テトラキス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(０)(０.２３ｇ、０.２０mmol)を次いで添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌する。溶媒を真空で除去し、表題化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、イソヘキサン／酢酸エチル１：２)による精製後に得る。1H nmr(CDCl3, 400 MHz);8.10(br s, 1H), 7.35-7.15(m, 12H), 6.25(m, 1H), 6.10(m, 1H), 5.80(m, 1H), 5.70(m, 1H), 5.35(m, 1H), 4.35(t, 1H), 4.25(m, 2H), 3.25(m, 1H), 2.20(m, 1H), 2.05(s, 3H), MS(ES+)m/e 496(MH+)。
ｂ)(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−メチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール：
{２−クロロ−９−[(１Ｒ,４Ｓ)−４−(４−メチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペント−２−エニル]−９Ｈ−プリン−６−イル}−(２,２−ジフェニル−エチル)−アミン(工程１)(１.５０ｇ、３.０３mmol)をＴＨＦ(３０mL)に溶解する。Ｎ−メチル−モルホリンＮ−オキシド(０.７１ｇ、６.０６mmol)、続いて四酸化オスミウム(３mL、４％水溶液)を添加する。反応混合物を室温で１８時間撹拌する。溶媒を真空で除去し、表題化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン／メタノール２５：１)による精製後に得る。1H nmr(CDCl3, 400 MHz);7.90(br s, 1H), 7.40-7.15(m, 12H), 5.95(m, 1H), 5.65(m, 1H), 4.80(m, 1H), 4.65(m, 2H), 4.35(t, 1H), 4.30(m, 2H), 3.70(m, 1H), 3.40(m, 1H), 3.00(m, 1H), 2.70(m, 1H), 2.40(m, 1H), 2.10(s, 3H), MS(ES+)m/e 531(MH+)。
中間体ＢＡ２−ＢＡ５
これらの化合物、すなわち、
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(５
−メチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(中間体ＢＡ２)；
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−[１,２,３]トリアゾル−１−イル−シクロペンタン−１,２−ジオール(中間体ＢＡ３)；
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(３−メチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(中間体ＢＡ４)；
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−ピラゾル−１−イル−シクロ−ペンタン−１,２−ジオール(中間体ＢＡ５)；
は、(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−メチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(中間体ＢＡ１)の方法に準じて、工程１の４−メチルピラゾールを適当な５員窒素ヘテロ環に代えて、製造する。
中間体ＢＡ６
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール
ａ)２,６−ジクロロ−９−[(１Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペント−２−エニル]−９Ｈ−プリン：
炭酸(１Ｓ,４Ｒ)−４−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−シクロペント−２−エニルエステルエチルエステル(中間体ＡＣ)(３ｇ、８.７５mmol)、５−エチル−２Ｈ−テトラゾール(０.９４ｇ、９.６２mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(０.４０ｇ、０.４４mmol)およびトリフェニルホスフィン(０.３５ｇ、１.３２mmol)を、アルゴン雰囲気下オーブン乾燥したフラスコに入れる。乾燥脱気ＴＨＦ(４０mL)を添加し、反応混合物を穏やかに５分撹拌する。トリエチルアミン(２０mL)を添加し、反応混合物を室温で１時間。反応混合物を冷却し、溶媒を真空で除去する。残渣をメタノール(５０mL)に取り込み、固体を濾取した−生成物。1H nmr(CDCl3, 400 MHz);8.55(s, 1H), 6.35(m, 1H), 6.25(m, 1H), 6.05(m, 1H), 5.90(m, 1H), 3.45(m, 1H), 2.85(q, 2H), 2.30(m, 1H), 1.30(t, 3H), MS(ES+)m/e 351(MH+)。
ｂ){２−クロロ−９−[(１Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペント−２−エニル]−９Ｈ−プリン−６−イル}−(２,２−ジフェニル−エチル)−アミン：
２,６−ジクロロ−９−[(１Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペント−２−エニル]−９Ｈ−プリン(工程１)(０.２ｇ、０.５７mmol)をＴＨＦ(５ml)にアルゴン雰囲気下溶解する。ジイソプロピルアミン(０.０８８ｇ、０.６８mmol)、続いて２,２−ジフェニルエチルアミン(０.１２３ｇ、０.６３mmol)を添加し、反応混合物を５０℃で４時間撹拌する。溶媒を真空で除去し、残渣をジクロロメタン(２０mL)および２Ｍ ＨＣｌ(２０mL)に分配する。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３(２０mL)、水(２０ml)および塩水(２０ml)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去して、表題化合物を得る。1H nmr(CDCl3, 400 MHz);8.20(br s, 1H), 7.30-7.10(m, 10H), 6.30(m, 1H), 6.20(m, 1H), 5.95(m, 1H), 5.80(m, 1H), 4.35(m, 1H), 4.20(m, 2H), 3.35(m, 1H), 2.85(q, 2H), 2.20(m, 1H), 1.30(t, 3H), MS(ES+)m/e 512(MH+)。
ｃ)(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール：
表題化合物を{２−クロロ−９−[(１Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペント−２−エニル]−９Ｈ−プリン−６−イル}−(２,２−ジフェニル−エチル)−アミン(工程１)から、中間体ＢＡ１、工程２に準じた方法を使用して製造する。精製は逆相カラムクロマトグラフィーによる(IsoluteTM Ｃ１８、０−１００％アセトニトリルの水溶液−０.１％ＴＦＡ)。1H nmr(MeOD, 400 MHz);8.20(s, 1H), 7.45-7.15(m, 10H), 5.30(m, 1H), 4.95(m, 1H), 4.70(m, 1H), 4.60(m, 1H), 4.50(m, 1H), 4.20(m, 2H), 4.10(q, 2H), 3.05(m, 1H), 2.75(m, 1H), 1.25(t, 3H), MS(ES+)m/e 546(MH+)。
中間体ＢＡ７
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール
この化合物を炭酸(１Ｓ,４Ｒ)−４−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−シクロペント−２−エニルエステルエチルエステル(中間体ＡＣ)から、中間体ＢＡ６と同じ方法を使用して、５−エチル−２Ｈ−テトラゾールを(１Ｈ−ピラゾル−４−イル)−メタノール(工程１)に置き換えて、製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ ５４６(ＭＨ＋)。
中間体ＢＡ８
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−エチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール
この化合物を炭酸(１Ｓ,４Ｒ)−４−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−シクロペント−２−エニルエステルエチルエステル(中間体ＡＣ)から、(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(中間体ＢＡ６)に準じた方法を使用して、５−エチル−２Ｈ−テトラゾールを４−エチル−１Ｈ−ピラゾール(中間体ＣＡ)(最初の工程ａ)に置き換えて、製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ ５４４.２３(ＭＨ＋)
中間体ＢＡ９
３−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−エチル−[１,２,３]トリアゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール
この化合物を炭酸(１Ｓ,４Ｒ)−４−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−シクロペント−２−エニルエステルエチルエステル(中間体ＡＣ)から、(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(中間体ＢＡ６)に準じた方法を使用して、５−エチル−２Ｈ−テトラゾールを４−エチル−２Ｈ−[１,２,３]トリアゾール(最初の工程ａ)に置き換えて、製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ ５４５.２４(ＭＨ＋)
中間体ＢＢ１−ＢＢ６
これらの化合物、すなわち、
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(６−{[ビス−(４−メトキシ−フェニル)−メチル]−アミノ}−２−クロロ−プリン−９−イル)−５−(４−メチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(中間体ＢＢ１)；
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(６−{[ビス−(４−メトキシ−フェニル)−メチル]−アミノ}−２−クロロ−プリン−９−イル)−５−(４−エチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(中間体ＢＢ２)；
１−((１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−{６−[２,２−ビス−(４−メトキシ−フェニル)−エチルアミノ]−２−クロロ
−プリン−９−イル}−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−１Ｈ−ピリジン−２−オン(中間体ＢＢ３)；
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−{６−[２,２−ビス−(４−メトキシ−フェニル)−エチルアミノ]−２−クロロ−プリン−９−イル}−５−インダゾル−１−イル−シクロペンタン−１,２−ジオール(中間体ＢＢ４)；
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−{６−[２,２−ビス−(４−メトキシ−フェニル)−エチルアミノ]−２−クロロ−プリン−９−イル}−５−ピラゾル−１−イル−シクロペンタン−１,２−ジオール(中間体ＢＢ５)；
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−{６−[２,２−ビス−(４−メトキシ−フェニル)−エチルアミノ]−２−クロロ−プリン−９−イル}−５−(３−フェニル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(中間体ＢＢ６)；
は、１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−メチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(中間体ＢＡ１)の方法に準じて、工程(ａ)の炭酸(１Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−シクロペント−２−エニルエステルエチルエステル(中間体ＡＡ)を炭酸(１Ｓ,４Ｒ)−４−(６−{[ビス−(４−メトキシ−フェニル)−メチル]−アミノ}−２−クロロ−プリン−９−イル)−シクロペント−２−エニルエステルエチルエステル(中間体ＡＢ)およびに置き換えて、４−メチルピラゾールを適当な５員窒素ヘテロ環に置き換えて、製造する。
中間体ＢＢ７
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(６−{[ビス−(４−メトキシ−フェニル)−メチル]−アミノ}−２−クロロ−プリン−９−イル)−５−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール
ａ)(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(６−{[ビス−(４−メトキシ−フェニル)−メチル]−アミノ}−２−クロロ−プリン−９−イル)−５−[４−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル)−ピラゾル−１−イル]−シクロペンタン−１,２−ジオール：
表題化合物を、１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−メチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(中間体ＢＡ１)の方法に準じて、工程１の炭酸(１Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−シクロペント−２−エニルエステルエチルエステル(中間体ＡＡ)を炭酸(１Ｓ,４Ｒ)−４−(６−{[ビス−(４−メトキシ−フェニル)−メチル]−アミノ}−２−クロロ−プリン−９−イル)−シクロペント−２−エニルエステルエチルエステル(中間体ＡＢ)に置き換えて、および４−メチルピラゾールを４−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル)−１Ｈ−ピラゾールに置き換えて、製造する。1H nmr(CDCl3, 400 MHz);7.70(m, 4H), 7.50-7.20(m, 13H), 6.85(m, 4H), 6.60(s, 1H), 5.60(s, 1H), 4.80(m, 1H), 4.70(m, 4H), 4.30(m, 1H), 3.80(s, 6H), 3.00(m, 1H), 2.70(m, 1H), 1.10(s, 9H)。
ｂ)(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(６−{[ビス−(４−メトキシ−フェニル)−メチル]−アミノ}−２−クロロ−プリン−９−イル)−５−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール：
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(６−{[ビス−(４−メトキシ−フェニル)−メチル]−アミノ}−２−クロロ−プリン−９−イル)−５−[４−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル)−ピラゾル−１−イル]−シクロペンタン−１,２−ジオール(工程１)(０.２ｇ、０.２４mmol)をＴＨＦ(０.５mL)と共にフラスコに入れる。テトラブチルアンモニウムフルオリド(ＴＨＦ中１Ｍ、０.２６mL、０.２６mmol)を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌する。溶媒を真空で除去し、表題化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン／メタノール２５：１)による精製後に得る。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ ５９２(ＭＨ＋)。
中間体ＢＣ１
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−クロロ−６−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−エチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール
この化合物を、炭酸(１Ｓ,４Ｒ)−４−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−シクロペント−２−エニルエステルエチルエステル(中間体ＡＣ)から、中間体ＢＡ６と同じ方法を使用して、５−エチル−２Ｈ−テトラゾールを４−エチルピラゾール(工程１)に置き換えて、および２,２−ジフェニルエチルアミンを(Ｓ)−２−アミノ−３−フェニル−プロパン−１−オールに置き換えて、製造する。ＬＣＭＳ(電子スプレー)：m/z [MH+] 498.25 1H NMR(MeOD):1.25(t, 3H), 2.55(q, 2H), 2.55(m, 1H), 2.95(m, 2H), 3.05(m, 1H), 3.70(m, 3H), 4.25(m, 1H), 4.60(m, 2H), 4.70(m, 1H), 7.20(m, 5H), 7.40(s, 1H), 7.80(s, 1H), 8.30(s, 1H)。
中間体ＢＤ１
(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−(２−クロロ−６−フェネチルアミノ−プリン−９−イル)−５−(４−エチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール
これは、炭酸(１Ｓ,４Ｒ)−４−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−シクロペント−２−エニルエステルエチルエステル(中間体ＡＣ)から、中間体ＢＡ６と同じ方法を使用して、５−エチル−２Ｈ−テトラゾールを４−エチルピラゾール(工程１)に置き換えて、および２,２−ジフェニル−エチルアミンをフェニルエチルアミンに置き換えて、製造する。ＬＣＭＳ(電子スプレー)：m/z [MH+] 468.20 1H NMR(MeOD):1.25(t, 3H), 2.55(q, 2H), 2.65(m, 1H), 2.95(m, 1H), 3.00(t, 2H), 3.70(m, 1H), 3.85(m, 2H), 4.30(m, 1H), 4.70(m, 2H), 7.30(m, 5H), 7.40(s, 1H), 7.70(s, 1H), 8.30(s, 1H)。
中間体ＢＥ１
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(２−クロロ−６−(１−エチル−プロピルアミノ−プリン−９−イル)−５−(４−エチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール
これは、炭酸(１Ｓ,４Ｒ)−４−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−シクロペント−２−エニルエステルエチルエステル(中間体ＡＣ)から、中間体ＢＡ６と同じ方法を使用して、５−エチル−２Ｈ−テトラゾールを４−エチルピラゾール(工程１)に置き換えて、および２,２−ジフェニル−エチルアミンを１−エチル−プロピルアミンに置き換えて、製造する。ＬＣＭＳ(電子スプレー)：m/z [MH+] 434.23 1H NMR(MeOD):0.85(t,9H), 1.15(q, 2H), 1.50(m, 2H), 1.60(m, 2H), 2.45(m, 1H), 2.55(m, 1H), 2.80(m, 1H), 4.10(m, 1H), 4.15(m, 1H), 4.60(m, 2H), 7.30(s, 1H), 7.70(s, 1H), 8.20(s, 1H)。
中間体ＢＦ１
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−{６−[２,２−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−２−クロロ−プリン−９−イル}−５−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール
この化合物を炭酸(１Ｓ,４Ｒ)−４−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−シクロペント−２−エニルエステルエチルエステル(中間体ＡＣ)から、(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(中間体ＢＡ６)に準じた方法を使用して、２,２−ジフェニルエチルアミンを４,４'−(２−アミノエチリデン)ビス−フェノール(第二の工程ｂ)に置き換えて、製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ ５７８.３４(ＭＨ＋)
表３に示す下記Ｎ−ヘテロ環式中間体は、式Ｂの中間体の合成に使用し、製造法の記載は後記である。
Figure 2008526911
中間体ＣＡ
４−エチル−１Ｈ−ピラゾール
ａ)４−トリメチルシラニルエチニル−１Ｈ−ピラゾール：
４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール(２０.０ｇ、１０３mmol)を無水ＴＨＦ(１５０ml)に溶解し、トリメチルシリルアセチレン(７２.８ml、５１５mmol)を不活性雰囲気下添加する。ジエチル−アミン(１５０ml)、ビス−(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(１０.８ｇ、１５mmol)およびヨウ化銅(２.９ｇ、１５mmol)を添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌する。溶媒を減圧下除去する。残渣をジエチルエーテルに溶解し、不溶性不純物を濾取する。溶媒を減圧下除去する。残渣をメタノールに溶解し、不溶性不純物を除去する。溶媒を減圧下除去する。残渣を乾燥シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ジエチルエーテル：イソヘキサン(２０：８０から１００：０)の勾配系で溶出して、表題化合物を得る。[MH+] 165.07 1H NMR(DMSO):0.00(s, 9H), 7.45(s, 1H), 7.90(s, 1H), 12.90(br s, 1H)
ｂ)４−エチニル−１Ｈ−ピラゾール：
４−トリメチルシラニルエチニル−１Ｈ−ピラゾール(６.５ｇ、０.０４０mol)のＴＨＦ(５０ml)溶液を水酸化リチウム(０.９５ｇ、０.０４０mol)の水(１０ml)溶液で処理し、室温で２日間撹拌する。反応混合物を酢酸で中和し、溶媒を減圧下除去する。水およびジクロロメタンを残渣に添加する。沈殿を濾取し、水性層を分離する。水性層をｎ−ブタノールで洗浄し、減圧下で蒸発させて、表題化合物を得る。[MH+] 93.04 1H NMR(MeOD):3.30(s, 1H), 7.70(br s, 2H)。
ｃ)４−エチル−１Ｈ−ピラゾール：
４−エチニル−１Ｈ−ピラゾール(０.７４ｇ、０.００８mol)のエタノール(４０ml)溶液を、パラジウム／炭素(０.０７４ｇ、１０ｗｔ％)で処理する。反応混合物を１８時間水素化し、次いで触媒を濾取し、濾液を減圧下で蒸発させて、表題化合物を得る。[MH+] 97.07 1H NMR(MeOD):1.20(t, 3H), 2.55(q, 2H), 7.40(s, 2H)。
中間体ＣＢ
４−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル)−１Ｈ−ピラゾール
ａ)(１Ｈ−ピラゾル−４−イル)−メタノール：
４−エチルピラゾールカルボキシレート(１０ｇ、７１.４０mmol)を、アルゴン雰囲気下オーブン乾燥したフラスコに入れる。乾燥ＴＨＦ(１００mL)を添加し、続いてリチウムアルミニウムハイドライド(ＴＨＦ中１Ｍ、１００mL、１００mmol)を滴下する。添加が完了したら、反応混合物を５０℃で撹拌する。反応は、４時間後にＮＭＲで完了したことが示される。反応混合物を氷浴上で冷却し、反応混合物を水(３.８mL)、次いで１５％水酸化ナトリウム(３.８mL)および最後に再び水(１１.４mL)でクエンチする。溶媒を真空で除去し、固体をSoxhlet装置に入れる。ＴＨＦを、系を通して２４時間還流する。溶媒を真空で除去して、表題化合物を得る。1H nmr(MeOD, 400 MHz);7.60(s, 2H), 4.55(s, 2H)。
ｂ)４−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル)−１Ｈ−ピラゾール：
(１Ｈ−ピラゾル−４−イル)−メタノール(０.５５ｇ、５.６１mmol)およびイミダゾール(０.９５３ｇ、１４.００mmol)を、アルゴン雰囲気下オーブン乾燥したフラスコに入れる。乾燥ＤＭＦ(２.２mL)、続いてｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロライド(１.８５ｇ、６.７３mmol)を添加する。反応混合物を室温で撹拌する。反応は、１８時間後にＴＬＣで完了したことが示される。反応混合物をジクロロメタン(５０mL)および水(５０mL)に分配する。有機層を水(２０mL)および塩水(２０mL)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去する。表題化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル／イソヘキサン１：８)による精製後に得る。1H nmr(CDCl3, 400 MHz);7.70(m, 4H), 7.50(m, 2H), 7.40(m, 6H), 4.75(s, 2H), 1.10(s, 9H)。
中間体ＣＣ
５−エチル−２Ｈ−テトラゾール
ａ)５−ビニル−２Ｈ−テトラゾール：
この化合物をアクリロニトリル、ナトリウムアジドおよびアルミニウムクロライドから、C. Arnold, JrおよびD. N. Thatcher J. Org. Chem. 1969, 34, 1141の方法により製造する。1H nmr(CDCl3, 400 MHz);6.95(d of d, 1H), 6.45(d of d, 1H), 5.95(d of d, 1H)。
ｂ)５−エチル−２Ｈ−テトラゾール：
５−ビニル−２Ｈ−テトラゾール(１.２０ｇ、１２.５０mmol)をメタノール(７５ml)に溶解し、触媒量の１０％パラジウム炭を添加し、溶液をＨ２雰囲気下に置くことにより化合物を水素化する。反応は、１時間後にＴＬＣで完了したことが示される。触媒を濾取し、溶媒を真空で除去して、表題化合物を得る。1H nmr(アセトン-d6, 400 MHz);3.00(q, 2H), 1.35(t, 3H)。
中間体ＣＤ
２−(１−エチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル)−エチルアミン
ａ)７,８−ジヒドロ−６Ｈ−イミダゾ[１,５−ｃ]ピリミジン−５−オン：
これは、ヒスタミンから、Rahul JainおよびLouis A. Cohen Tetrahedron 1996, 52, 5363の方法により製造する。1H nmr(MeOD, 400 MHz);8.15(s, 1H), 6.85(s, 1H), 3.50(t, 2H), 3.00(t, 2H)。
ｂ)２−エチル−５−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ[１,５−ｃ]ピリミジン−２−イウムアイオダイド：
７,８−ジヒドロ−６Ｈ−イミダゾ[１,５−ｃ]ピリミジン−５−オン(１.００ｇ、７.３０mmol)およびヨウ化エチル(３.４２ｇ、２１.９０mmol)を１０−２０mLマイクロ波用バイアルに入れる。アセトニトリル(１０mL)を添加し、反応混合物をマイクロ波照射を用いて１２０℃で加熱する。反応は、１時間後にＮＭＲで完了したことが示される。結晶性物質を濾取し、氷冷アセトニトリルで洗浄して、表題化合物を得る。1H nmr(MeOD, 400 MHz);7.60(s, 1H), 4.35(q, 2H), 3.65(t, 2H), 3.15(t, 2H), 1.60(t, 3H)。
ｃ)２−(１−エチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル)−エチルアミン：
表題化合物を２−エチル−５−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ[１,５−ｃ]ピリミジン−２−イウムアイオダイドから、Rahul JainおよびLouis A. Cohen Tetrahedron 1996, 52, 5363の方法により製造する。1H nmr(MeOD, 400 MHz);7.60(s, 1H), 6.95(s, 1H), 4.00(q, 2H), 2.90(t, 2H), 2.70(t, 2H), 1.45(t, 3H)。
中間体ＤＡ
６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチルエステル
６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチルエステルヒドロクロライド(国際特許出願ＷＯ０１／９４３６８に記載の方法を使用して製造)(１８.２ｇ、４０.９mmol)を、アルゴン雰囲気下オーブン乾燥したフラスコに入れる。乾燥ＣＨＣｌ３(２５０mL)およびＮ,Ｏ−ビス(トリメチルシリル)アセトアミド(５０mL)を反応混合物に添加する。反応混合物を１時間還流する。反応混合物を冷却し、溶媒を真空で除去する。得られる固体をＭｅＯＨ(２００mL)に取り込み、濾過した白色固体をＭｅＯＨ(２×２００mL)で洗浄する。固体を水に懸濁し、３０分超音波処理し、濾過し、水(１００mL)、ＭｅＯＨ(２×１００mL)で洗浄し、真空オーブンで乾燥させて、表題化合物を得る。1H NMR(DMSO, 400 MHz);8.30(m, 1H), 8.50(m, 1H)7.45-7.20(m, 10H), 4.80-4.55(m, 2H), 4.20(m, 2H), 4.00(m, 2H), 3.4(s, 2H)。
中間体ＤＢ
６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−((１Ｒ,４Ｓ)−４−ヒドロキシ−シクロペント−２−エニル)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチルエステル
６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチルエステル(中間体ＤＡ)(１０.８ｇ、２８.９mmol)を、アルゴン雰囲気下オーブン乾燥したフラスコに入れる。乾燥脱気テトラヒドロフラン(２００mL)および乾燥ジメチルスルホキシド(５mL)を添加し、懸濁液を氷浴上で冷却する。水素化ナトリウム９５％(０.６９ｇ、２８.９mmol)を次いでゆっくり添加し、溶液を室温で３０分撹拌する。(１Ｓ,４Ｒ)−ｃｉｓ−４−アセトキシ−２−シクロペンテン−１−オール(３.９ｇ、２７.５mmol)、トリフェニルホスフィン(１.０８ｇ、４.１３mmol)およびテトラキス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(０)(１.２７ｇ、１.３８mmol)を、アルゴン雰囲気下オーブン乾燥したフラスコに入れる。乾燥脱気テトラヒドロフラン(２０mL)を添加し、室温で３０分撹拌する。この溶液をアニオン溶液にシリンジを介して添加し、次いで５０℃で６時間撹拌する。反応混合物を冷却し、溶媒を真空で除去する。表題化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、０％から１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)による精製後に得る。1H NMR(MeOD, 400 MHz);8.15(s, 1H), 7.40-7.15(m, 10H), 6.30(m, 1H), 5.95(m, 1H), 5.60(m, 1H), 5.50(m, 1H), 4.85(m, 1H), 4.55(m, 1H), 4.30(m 2H), 4.00(s, 2H), 2.65(s, 3H)。
中間体ＤＣ
６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−((１Ｒ,４Ｓ)−４−エトキシカルボニルオキシ−シクロペント−２−エニル)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチルエステル
この化合物を、炭酸(１Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−シクロペント−２−エニルエステルエチルエステル(中間体ＡＡ３)の方法に準じて、(１Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−シクロペント−２−エノールを６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−((１Ｒ,４Ｓ)−４−ヒドロキシ−シクロペント−２−エニル)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチルエステル(工程２)に置き換えて、製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ ５２８.３(ＭＨ＋)。
中間体Ｅ
９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸(２−アミノ−エチル)−アミド
９−[(１Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチルエステル(３６１mg、０.６３mmol)をエチル−１,２−ジアミン(３.８ｇ、６３.４mmol)に溶解する。反応混合物を１０５℃で１ 1/2時間加熱する。反応混合物を真空で減少させる。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(Ｃ１８、０％ＭｅＣＮから１００％ＭｅＣＮのＨ２Ｏ溶液＋０.１％トリフルオロ酢酸を勾配として)で精製する。表題化合物のトリフルオロ酢酸塩をＮａＯＨ(ａｑ)およびジクロロメタンに分配する。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で減少させて、表題化合物を得る。(ＭＨ＋５９８.３９)。
中間体ＥＡ
ピリジン−４−イル−カルバミン酸フェニルエステル
４−アミノピリジン(５００mg、５.３mmol)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(６８５mg、５.３mmol)をジクロロメタン(５ml)に溶解する。フェニルクロロホルメート(８３０mg、５.３mmol)を反応混合物に添加する。反応混合物を室温で７２時間撹拌する。反応混合物をジクロロメタンおよび飽和ＮａＨＣＯ３(ａｑ)に分配する。水性物をジクロロメタン(ｘ２)で洗浄する。有機物を合わせ、乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、濾過し、真空下減少させて、表題化合物を得る。
中間体ＥＢ
(Ｒ)−[１,３']ビピロリジニル
ａ)(Ｒ)−１'−ベンジル−[１,３']ビピロリジニル：
氷冷した２,５−ジメトキシテトラヒドロフラン(１９.１１ml、０.１４７mol)および６Ｍ 硫酸(３７.２ml)のＴＨＦ(２００ml)溶液を、(Ｒ)−(１)−ベンジル−３−アミノ−ピロリジン(１０ｇ、０.０５７mol)の滴下により処理する。６Ｍ 硫酸(３７.２ml)のＴＨＦ(１５０ml)溶液および水素化ホウ素ナトリウムペレット(８.６２ｇ、０.２２７mol)を、温度が１０℃より低いままであることを確実にしながら、同時に添加する。反応混合物を室温に暖め、水(１０ml)を添加して、水素化ホウ素ナトリウムペレットの溶解を助ける。室温で１２日間撹拌後、混合物を氷浴の使用により冷却し、水(５００ml)を添加する。溶液を水酸化ナトリウムペレットの添加により塩基性化し(ｐＨ＜１０)、次いで真空下濾過する。濾液をジエチルエーテルおよびジクロロメタンで抽出し、有機部分を合わせ、真空で濃縮する。粗残渣をジエチルエーテル中で超音波処理し、真空下濾過する。濾液を再び真空下で減少させ、得られる粗物質をアセトニトリル(８ml)に溶解する。表題化合物を逆相カラムクロマトグラフィーによる(IsoluteTM Ｃ１８、０−１００％ＭｅＣＮの水溶液−０.１％ＴＦＡ)での精製後に得る。
ｂ)(Ｒ)−[１,３']ビピロリジニル：
(Ｒ)−１'−ベンジル−[１,３']ビピロリジニル(０.５１７ｇ、２.２４mmol)のメタノール(２５ml)溶液を、アルゴン雰囲気下、水酸化パラジウム／炭素(０.１ｇ)で処理する。反応混合物を水素雰囲気下に置き、室温で一晩撹拌する、次いでセライトＴＭフィルター材を通して濾過する。濾液を真空で濃縮し、表題化合物を暗オレンジ色油状物として得る。
中間体ＥＣ
１,３−ジ(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−ウレア
ａ)１,３−ビス−((Ｒ)−１−ベンジル−ピロリジン−３−イル)−ウレア：
(Ｒ)−１−ベンジル−ピロリジン−３−イルアミン(５.０ｇ、２８.４mmol)を含むＤＣＭ(１０ml)溶液をＣＤＩ(２.３ｇ、１４.２mmol)で処理し、反応混合物を室温で４８時間撹拌する。溶媒を真空で除去し、得られる残渣を酢酸エチルに溶解する。この部分を水、続いて塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)および真空で濃縮し、表題化合物を薄オレンジ色固体として得る。
ｂ)１,３−ジ(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−ウレア：
１,３−ビス−((Ｒ)−１−ベンジル−ピロリジン−３−イル)−ウレア(５.３４ｇ、１４.１mmol)のエタノール(８０ml)溶液に、アルゴンの不活性雰囲気下水酸化パラジウム／炭素(１.０７ｇ)を添加する。反応混合物をアルゴンでパージし、水素雰囲気下に２日間置き、その後、混合物を濾過し、触媒をエタノールで洗浄する。有機部分を合わせ、真空で濃縮し、表題化合物を白色固体として得る。
中間体ＥＤ
３−イソシアナト−ベンゼンスルホンアミド
激しく撹拌している３−アミノベンゼンスルホンアミド(１ｇ、５.８mmol)の乾燥１,４−ジオキサン(２５ml)溶液に、トリクロロメチルクロロホルメート(１.７２ｇ、８.７mmol)を添加し、反応混合物を３時間加熱還流する。溶媒を真空で除去して、表題化合物を得て、それをさらに精製することなく使用する。
中間体ＥＥ
４−イソシアナト−ベンゼンスルホンアミド
この化合物を４−アミノベンゼンスルホンアミドから、３−イソシアナト−ベンゼンスルホンアミド(中間体ＥＤ)に準じた方法を使用して、３−アミノベンゼン−スルホンアミドを４−アミノベンゼンスルホンアミド置き換えて、製造する。
中間体ＦＢ
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール
ａ){(Ｒ)−１−[９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
この化合物を(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(中間体ＢＡ７)から、(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−(２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例４６)に準じた方法を使用して、ｔｒａｎｓ−１,４−ジアミノシクロヘキサンを(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに置き換えて、製造する。
ｂ)(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール：
{(Ｒ)−１−[９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(最初の工程ａ)をメタノール(２ml)に溶解する。(４Ｍ)ＨＣｌの１,４−ジオキサン(１５ml)溶液を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌する。化合物を逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteTM Ｃ１８、０−１００％ＭｅＣＮの水溶液−０.１％ＨＣｌ)で精製する。化合物をＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ３(ａｑ)に分配する。有機物を乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、濾過し、真空で減少させ、表題化合物を得る。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ ５９６.３８(ＭＨ＋)。
中間体ＦＣ
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−エチル−[１,２,３]トリアゾル−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール
ａ)((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(４−エチル−[１,２,３]トリアゾル−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
この化合物を３−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−エチル−[１,２,３]トリアゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(中間体ＢＡ９)から、(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−(２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例４６)に準じた方法を使用して、ｔｒａｎｓ−１,４−ジアミノシクロヘキサンを(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに置き換えて、製造する。
ｂ)(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−エチル−[１,２,３]トリアゾル−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール：
この化合物を((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(４−エチル−[１,２,３]トリアゾル−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(工程ａ)から、(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−エチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールに準じた方法を使用して、製造する。(中間体ＦＢ、第二の工程ｂ)。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ ５９５.４０(ＭＨ＋)。
最終化合物の製造
式Ｉ
Figure 2008526911
 の化合物を下記表に示す。そのような化合物の製造法は後記である。表はまたマススペクトル、ＭＨ＋{ＥＳＭＳ)データを示す。実施例化合物は、遊離形である実施例３９および５５の化合物以外、トリフルオロ酢酸塩として製造する。
Figure 2008526911
Figure 2008526911
Figure 2008526911
Figure 2008526911
Figure 2008526911
Figure 2008526911
実施例１
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−(４−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−メチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−メチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(中間体ＢＡ１)(０.２５ｇ、０.４７mmol)およびｔｒａｎｓ−１,４−ジアミノシクロヘキサン(０.２７ｇ、２.３６mmol)を乾燥ＤＭＳＯ(２mL)と共にフラスコに入れる。反応混合物を１２０℃で撹拌する。反応は、４８時間後にＬＣＭＳで完了したことが示される。反応混合物を冷却し、表題化合物を逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteTM Ｃ１８、０−１００％アセトニトリルの水溶液−０.１％ＴＦＡ)による精製後に得る。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ ６０８(ＭＨ＋)。
実施例２−１２
これらの化合物、すなわち
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−メチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例２)；
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−(２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−メチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例３)；
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−[２−(３Ｈ−イミダゾル−４−イル)−エチルアミノ]−プリン−９−イル}−５−(４−メチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例４)；
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−フェネチルアミノ−プリン−９−イル]−５−(４−メチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例５)；
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−(４−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(５−メチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例６)；
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−((Ｒ)−ピロリジン−３−イルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(５−メチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例７)；
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−[２−(１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル)−エチルアミノ]−プリン−９−イル}−５−(５−メチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例８)；
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−((Ｓ)−ピロリジン−３−イルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(５−メチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例９)；
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−(４−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−[１,２,３]トリアゾル−１−イル−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例１０)；
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−(４−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(３−メチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例１１)；
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−(４−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−ピラゾル−１−イル−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例１２)；
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−(２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(５−メチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例１３)；
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−[２−(１Ｈ−イミダゾル−４−イル)−エチルアミノ]−プリン−９−イル}−５−(５−メチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例１４)；
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−[２−(１Ｈ−インドル−３−イル)−エチルアミノ]−プリン−９−イル}−５−(５−メチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例１５)；
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−[２−(４−フェノキシ−フェニル)−エチルアミノ]−プリン−９−イル}−５−(５−メチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例１６)；
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−(２−シクロヘキシ−１−エニル−エチルアミノ)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(５−メチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例１７)；
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−(２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例１８)；
を、表２に示す中間体から、(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−(４−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−メチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例１)に準じた方法を使用して、ｔｒａｎｓ−１,４−ジアミノシクロヘキサンを適当なアミンに置き換えて、製造する。
実施例１９
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(６−アミノ−２−フェネチルアミノ−プリン−９−イル)−５−(４−メチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(６−{[ビス−(４−メトキシ−フェニル)−メチル]−アミノ}−２−クロロ−プリン−９−イル)−５−(４−メチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(中間体ＢＢ１)(０.０４ｇ、６９.５μmol)およびフェネチルアミン(０.０４２ｇ、３５０μmol)を０.５−２.５mLマイクロ波用バイアルに入れる。ジクロロベンゼン(０.５mL)を添加し、反応混合物をマイクロ波照射を使用して２４０℃で加熱する。反応は、１時間後にＬＣＭＳで完了したことが示される。溶媒を真空で除去し、表題化合物を逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteTM Ｃ１８、０−１００％アセトニトリルの水溶液−０.１％ＴＦＡ)による精製後に得る。1H nmr(MeOD, 400 MHz);8.20(s, 1H), 7.50(s, 1H), 7.30-7.15(m, 6H), 4.85(m, 1H), 4.70(m, 1H), 4.65(m, 1H), 4.35(m, 1H), 3.75(m, 2H), 2.95(t, 2H), 2.80(m, 1H), 2.70(m, 1H), 2.05(s, 3H), MS(ES+)m/e 435(MH+)。
実施例２０−２８
これらの化合物、すなわち
３−{６−アミノ−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−メチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ}−安息香酸エチルエステル(実施例２０)；
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[６−アミノ−２−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−メチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例２１)；
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[６−アミノ−２−((１Ｒ,２Ｒ)−２−ベンジルオキシ−シクロペンチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−メチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例２２)；
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[６−アミノ−２−((１Ｓ,２Ｓ)−２−ベンジルオキシ−シクロペンチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−メチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例２３)；
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[６−アミノ−２−((１Ｒ,２Ｓ)−２−ベンジルオキシ−シクロペンチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−メチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例２４)；
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[６−アミノ−２−((１Ｒ,２Ｓ)−２−ヒドロキシ−インダン−１−イルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−メチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例２５)；
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(６−アミノ−２−フェネチルアミノ−プリン−９−イル)−５−(４−エチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例２６)；
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[６−アミノ−２−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−エチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールＤＢ(実施例２７)；
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[６−アミノ−２−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−ピラゾル−１−イル−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例２８)；
を、表２に示す中間体から、(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(６−アミノ−２−フェネチルアミノ−プリン−９−イル)−５−(４−メチル−ピラゾル−１−イル)−シクロ−ペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例１３)に準じた方法を使用して、フェネチルアミンを適当なアミンに置き換えて、製造する。
実施例２９
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[６−アミノ−２−((１Ｒ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−シクロペンチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−メチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[６−アミノ−２−((１Ｒ,２Ｒ)−２−ベンジルオキシ−シクロペンチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−メチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンタン−１、２−ジオール(実施例２２)(０.０６０ｇ、０.１０mmol)をメタノール(２ml)に溶解し、化合物を触媒量の２０％水酸化パラジウム／炭を添加し、溶液をＨ２雰囲気下に置くことにより脱保護する。反応は、１８時間後にＬＣＭＳで完了したことが示される。触媒を濾取し、溶媒を真空で除去して、表題化合物を得る。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ ４１５(ＭＨ＋)。
実施例３０
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[６−アミノ−２−((１Ｓ,２Ｓ)−２−ヒドロキシ−シクロペンチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−メチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール
表題化合物を(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[６−アミノ−２−((１Ｓ,２Ｓ)−２−ベンジルオキシ−シクロペンチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−メチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例２３)から、(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[６−アミノ−２−((１Ｒ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−シクロペンチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−メチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例２９)に準じた方法を使用して、製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ ４１５(ＭＨ＋)。
実施例３１
Ｎ−{２−[９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−メチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ]−エチル}−アセトアミドトリフルオロ酢酸塩
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−(２−アミノ−エチルアミノ)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−メチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(０.０２０ｇ、３６μmol)を乾燥ＴＨＦ(１mL)に溶解する。ジイソプロピルエチルアミン(０.０２３ｇ、１８０μmol)、続いてアセチルクロライド(０.００２ｇ、３６μmol)を添加する。反応混合物を室温で撹拌する。反応は、１時間後にＬＣＭＳで完了したことが示される。溶媒を真空で除去し、表題化合物を逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteTM Ｃ１８、０−１００％アセトニトリルの水溶液−０.１％ＴＦＡ)による精製後に得る。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ ５９６(ＭＨ＋)。
実施例３２
Ｎ−{２−[９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−メチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ]−エチル}−メタンスルホンアミド
表題化合物を(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−(２−アミノ−エチルアミノ)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−メチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールおよびメシルクロライドから、実施例３１に準じた方法を使用して製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ ６３２(ＭＨ＋)。
実施例３３
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(６−アミノ−２−クロロ−プリン−９−イル)−５−(４−メチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(６−{[ビス−(４−メトキシ−フェニル)−メチル]−アミノ}−２−クロロ−プリン−９−イル)−５−(４−メチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(中間体ＢＢ１)(０.０２０ｇ、３５μmol)をＴＦＡ(２００μL)に溶解する。反応混合物を室温で撹拌する。反応は、２時間後にＬＣＭＳで完了したことが示される。溶媒を真空で除去し、表題化合物を逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteTM Ｃ１８、０−１００％アセトニトリルの水溶液−０.１％ＴＦＡ)による精製後に得る。1H nmr(MeOD, 400 MHz);8.50(s, 1H), 7.85(s, 1H), 7.55(s, 1H), 4.95(m, 1H), 4.70(m, 1H), 4.65(m, 1H), 4.30(m, 1H), 2.95(m, 1H), 2.65(m, 1H), 2.15(s, 3H), MS(ES+)m/e 350(MH+)。
実施例３４および３５
これらの化合物、すなわち、
１−[(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−(６−アミノ−２−クロロ−プリン−９−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−１Ｈ−ピリジン−２−オン(実施例３４)；および
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(６−アミノ−２−クロロ−プリン−９−イル)−５−(３−フェニル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例３５)、
は、中間体ＢＢ１、ＢＢ３−ＢＢ５(表２)から、(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(６−アミノ−２−クロロ−プリン−９−イル)−５−(４−メチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例３３)に準じた方法を使用して、製造する。
実施例３６
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(６−アミノ−２−ヘキシ−１−イニル−プリン−９−イル)−５−(４−メチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩
ａ)(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(６−{[ビス−(４−メトキシ−フェニル)−メチル]−アミノ}−２−ヘキシ−１−イニル−プリン−９−イル)−５−(４−メチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール：
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(６−{[ビス−(４−メトキシ−フェニル)−メチル]−アミノ}−２−クロロ−プリン−９−イル)−５−(４−メチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(中間体ＢＢ１)(０.１ｇ、０.１７mmol)、１−ヘキシン(hexyne)(０．４２ｇ、１.７０mmol)、ヨウ化銅(Ｉ)(０.００８ｇ、４３μmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(０.０３１ｇ、４３μmol)、トリフェニルホスフィン(０.０２３ｇ、８６μmol)、ジエチルアミン(１mL)およびＤＭＦ(０.５mL)を０.５−２.５mLマイクロ波用バイアルに入れる。反応混合物をマイクロ波照射を用いて１２０℃で加熱する。反応は、１時間後にＬＣＭＳで完了したことが示される。反応混合物をジクロロメタン(２０mL)および２Ｍ ＨＣｌ(２０mL)に分配する。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３(２０mL)、水(２０ml)および塩水(２０ml)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去する。表題化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン／メタノール２５：１)による精製後に得る。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ ６２２(ＭＨ＋)。
ｂ)(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(６−アミノ−２−ヘキシ−１−イニル−プリン−９−イル)−５−(４−メチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩：
表題化合物を(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(６−{[ビス−(４−メトキシ−フェニル)−メチル]−アミノ}−２−ヘキシ−１−イニル−プリン−９−イル)−５−(４−メチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(工程１)から、実施例４４に準じた方法を使用して製造する。1H nmr(MeOD, 400 MHz);8.60(s, 1H), 7.70(s, 1H), 7.40(s, 1H), 5.00(m, 1H), 4.70(m, 2H), 4.25(m, 1H), 2.95(m, 1H), 2.60(m, 1H), 2.45(t, 2H), 2.15(s, 3H), 1.65(m, 2H), 1.55(m, 2H), 1.00(t, 3H), MS(ES+)m/e 396(MH+)。
実施例３７−４０
これらの化合物、すなわち、
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(６−アミノ−２−ヘキシ−１−イニル−プリン−９−イル)−５−(４−エチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例３７)；
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(６−アミノ−２−ヘキシ−１−イニル−プリン−９−イル)−５−ピラゾル−１−イル−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例３８)；
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(６−アミノ−２−ヘキシ−１−イニル−プリン−９−イル)−５−(３−フェニル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例３９)；
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(６−アミノ−２−ヘキシ−１−イニル−プリン−９−イル)−５−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例４０)；
を中間体ＢＢ１、ＢＢ２、ＢＢ４−ＢＢ７(表２)から、((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(６−アミノ−２−ヘキシ−１−イニル−プリン−９−イル)−５−(４−メチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例３６)に準じた方法を使用して、製造する。
実施例４１
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−ヘキシ−１−イニル−プリン−９−イル]−５−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール
この化合物を(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(中間体ＢＡ６)から、(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(６−{[ビス−(４−メトキシ−フェニル)−メチル]−アミノ}−２−ヘキシ−１−イニル−プリン−９−イル)−５−(４−メチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例３６、工程１)に準じた方法を使用して、製造する。
実施例４２
１−{４−[９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−メチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ]−シクロヘキシル}−３−(３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−４−イル)−ウレアトリフルオロ酢酸塩
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−(４−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−メチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例１)(０.０２０ｇ、０.０２８mmol)をＤＣＭ(２ml)に溶解する。トルエン(２ml)およびｉＰｒＯＨ(１ml)、続いてＮ−[１−(２−ピリジニル)−４−ピペリジニル]−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド(国際特許出願ＷＯ０１／９４３６８に記載の方法により製造)(ＤＣＭ中０.１Ｍ溶液０.０３mmol)を添加する。ジクロロメタンを真空で除去し、反応混合物を室温。反応は、４８時間後にＬＣＭＳで完了したことが示される。溶媒を真空で除去する。表題化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(IsoluteTM Ｃ１８、０−１００％アセトニトリルの水溶液−０.１％ＴＦＡ)により得る。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ ８１１.５(ＭＨ＋)。
実施例４３
１−{２−[９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−メチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ]−エチル}−３−(３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−４−イル)−ウレアトリフルオロ酢酸塩
この化合物を(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−(２−アミノ−エチルアミノ)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−メチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩から、実施例４３に準じた方法を使用して製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ ７５７.４(ＭＨ＋)。
実施例４４
１−{(Ｒ)−１−[９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(５−メチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−３−(３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−４−イル)−ウレア
この化合物を(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−((Ｒ)−ピロリジン−３−イルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(５−メチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例７)から、実施例４２に準じた方法を使用して、製造する。
実施例４５
１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−(３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−４−イル)−ウレア
この化合物を(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(後記実施例４９)から、実施例４２に準じた方法を使用して、製造する。
実施例４６
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−(２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(中間体ＢＡ７)(０.０２０ｇ、３７μmol)、１−(２−アミノ−エチル)ピペリジン(０.０４７ｇ、３７０μmol)およびヨウ化ナトリウム(０.００５５ｇ、３７μmol)を０.５−２.５mLマイクロ波用バイアルに入れる。アセトニトリル(０.２５mL)およびＮＭＰ(０.２５mL)を添加し、反応混合物を２００℃で１時間、マイクロ波照射を使用して加熱する。表題化合物を逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteTM Ｃ１８、０−１００％アセトニトリルの水溶液−０.１％ＴＦＡ)による精製後に得る。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ ６３８(ＭＨ＋)。
実施例４７から６１
これらの化合物、すなわち、
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−[２−(１−エチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル)−エチルアミノ]−プリン−９−イル}−５−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例４７)；
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例４８)；
(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−(４−エチル−ピラゾル−１−イル)−５−[６−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−２−フェネチルアミノ−プリン−９−イル]−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例４９)；
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−[２−(１−エチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル)−エチルアミノ]−６−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−エチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例５０)；
(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−(４−エチル−ピラゾル−１−イル)−５−[６−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−２−((Ｒ)−ピロリジン−３−イルアミノ)−プリン−９−イル]−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例５１)；
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−(４−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−６−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−エチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例５２)；
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２,６−ビス−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−エチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例５３)；
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−{２−[２−(１−エチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル)−エチルアミノ]−６−フェネチルアミノ−プリン−９−イル}−５−(４−エチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例５４)；
(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−(４−エチル−ピラゾル−１−イル)−５−[６−フェネチルアミノ−２−((Ｒ)−ピロリジン−３−イルアミノ)−プリン−９−イル]−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例５５)；
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−(４−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−６−フェネチルアミノ−プリン−９−イル]−５−(４−エチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例５６)；
(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−(４−エチル−ピラゾル−１−イル)−５−[２−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−６−フェネチルアミノ−プリン−９−イル]−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例５７)；
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−[２−(１−エチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル)−エチルアミノ]−６−(１−エチル−プロピルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−エチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例５８)；
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[６−(１−エチル−プロピルアミノ)−２−((Ｒ)−ピロリジン−３−イルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−エチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例５９)；
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−(４−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−６−(１−エチル−プロピルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−エチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例６０)；
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[６−(１−エチル−プロピルアミノ)−２−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−エチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例６１)；
を、表２に示す中間体から、(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−(２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例４６)に準じた方法を使用して、１−(２−アミノエチル)ピペリジンを適当なアミンに置き換えて、製造する。
実施例６２
９−[(１Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチルエステル
ａ)６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,４Ｓ)−４−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペント−２−エニル]−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチルエステル：
６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−((１Ｒ,４Ｓ)−４−エトキシカルボニルオキシ−シクロペント−２−エニル)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチルエステル(４.９１ｇ、９.３mmol)、(１Ｈ−ピラゾル−４−イル)−メタノール(１.０ｇ、１０.２mmol)およびＰｈ３Ｐ(０.７３ｇ、２.８mmol)を乾燥、脱気テトラヒドロフランにアルゴン下添加する。Ｐｄ２(ｄｂａ)３(０.８５ｇ、０.９３mmol)を反応混合物に添加する。反応混合物を４５℃で１時間加熱する。溶媒を真空で除去する。表題物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、溶離剤０％ＭｅＯＨから３％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)により得る。(ＭＨ＋５３６.４２)。
ｂ)９−[(１Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチルエステル：
６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,４Ｓ)−４−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペント−２−エニル]−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチルエステル(５００mg、０.９３mmol)および４−メチル−モルホリン−４−オキシド(２１８mg、１.８６mmol)をテトラヒドロフラン(１０ml)に溶解する。ＯｓＯ４(４％Ｈ２Ｏ溶液)(１.５ml)を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌する。反応混合物をＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃに分配する。水性層を次いでＥｔＯＡｃで抽出する。有機物を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒真空で減少させる。表題物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、溶離剤３％から７％ＭｅＯＨ ｉｎ ジクロロメタン)により得る。(ＭＨ＋５７０.３６)。
実施例６３および６４
これらの化合物、すなわち、
９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸(３−アミノ−プロピル)−アミド(実施例６３)；および
９−[(１Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸(Ｒ)−ピロリジン−３−イルアミド(実施例６４)；
を、９−[(１Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチルエステル(実施例６２)から、９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸(２−アミノ−エチル)−アミドに準じた方法を使用して得る。
実施例６５
９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸{２−[３−(３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−４−イル)−ウレイド]−エチル}−アミド
この化合物を９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸(２−アミノ−エチル)−アミドから、実施例４２に準じた方法を使用して、製造する。
実施例６６
９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸[２−(３−フェネチル−ウレイド)−エチル]−アミド
表題化合物を９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸(２−アミノ−エチル)−アミドから、実施例４２に準じた方法を使用して、Ｎ−[１−(２−ピリジニル)−４−ピペリジニル]−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミドをイミダゾール−１−カルボン酸フェネチル−アミドに置き換えて、製造する。
さらなる式Ｉ
Figure 2008526911
 の化合物を、下記表５に示す。このような化合物の製造法は後記である。表はまたマススペクトル、ＭＨ＋{ＥＳＭＳ)データを示す。実施例化合物は、トリフルオロ酢酸塩としてまたは遊離形として、示す通りに製造する。
Figure 2008526911
Figure 2008526911
Figure 2008526911
Figure 2008526911
Figure 2008526911
Figure 2008526911
Figure 2008526911
Figure 2008526911
Figure 2008526911
Figure 2008526911
Figure 2008526911
Figure 2008526911
Figure 2008526911
Figure 2008526911
実施例６７
Ｎ−{(Ｒ)−１−[９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(５−メチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−メタンスルホンアミド
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−((Ｒ)−ピロリジン−３−イルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(５−メチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例７)(３０mg、０.０４mmol)をジクロロメタン(１ml)。トリエチルアミン(０.０１２ml、０.０８８mmol)に溶解し、メタンスルホニルクロライド(０.００３ml、０.０４mmol)を添加し、反応混合物を室温に一晩放置する。溶媒を真空で除去する。表題化合物を逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteTM Ｃ１８、０−１００％ＭｅＣＮの水溶液−０.１％ＴＦＡ)による精製後に得る。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ ６６０(ＭＨ＋)。
実施例６８
Ｎ−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−メタンスルホンアミド
表題化合物をＮ−{(Ｒ)−１−[９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(５−メチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−メタンスルホンアミド(実施例６７)に準じた方法を使用して、(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−((Ｒ)−ピロリジン−３−イルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(５−メチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例７)を(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例４８)に置き換えて、製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ ６７４(ＭＨ＋)。
実施例６９−７１
これらの化合物、すなわち、
１−((Ｒ)−１−{６−(１−エチル−プロピルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(４−エチル−ピラゾル−１−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−(３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−４−イル)−ウレア(実施例６９)ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ ３４４(ＭＨ＋／２)；
１−{(Ｒ)−１−[９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(４−エチル−ピラゾル−１−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−６−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−３−(３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−４−イル)−ウレア(実施例７０)ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ ３７６(ＭＨ＋／２)；および
１−((Ｒ)−１−{９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(４−エチル−ピラゾル−１−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−６−フェネチルアミノ−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−(３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−４−イル)−ウレア(実施例７１)ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ ３６１(ＭＨ＋／２)、
を１−{４−[９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−メチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ]−シクロヘキシル}−３−(３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−４−イル)−ウレアトリフルオロ酢酸塩(実施例４２)に準じた方法を使用して、(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−(４−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−メチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例１)を、製造法がここに記載されている適当な化合物に置き換えて、製造する。(実施例５９、５１および５５)。
実施例７２−７４
これらの化合物、すなわち、
１−(６'−クロロ−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−４−イル)−３−{(Ｒ)−１−[９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(４−エチル−ピラゾル−１−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−６−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−ウレア(実施例７２)ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ ３９３(ＭＨ＋／２)；
１−(６'−クロロ−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−４−イル)−３−((Ｒ)−１−{９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(４−エチル−ピラゾル−１−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−６−フェネチルアミノ−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−ウレア(実施例７３)ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ ３７８(ＭＨ＋／２)；および
１−(６'−クロロ−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−４−イル)−３−((Ｒ)−１−{６−(１−エチル−プロピルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(４−エチル−ピラゾル−１−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−ウレア(実施例７４)ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ ３６１(ＭＨ＋／２)、
を、１−{４−[９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−メチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ]−シクロヘキシル}−３−(３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−４−イル)−ウレアトリフルオロ酢酸塩(実施例４２)に準じた方法を使用して、(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−(４−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−メチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例１)を、その製造法がここに記載の適当な化合物に置き換えて(実施例５１、５５および５９)、およびＮ−[１−(２−ピリジニル)−４−ピペリジニル]−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミドをイミダゾール−１−カルボン酸(６'−クロロ−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−４−イル)−アミドに置き換えて、製造する。
実施例７５
１−(２−ジイソプロピルアミノ−エチル)−３−((Ｒ)−１−{９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(４−エチル−ピラゾル−１−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−６−フェネチルアミノ−９Ｈ−プリン−２−イル}−
ピロリジン−３−イル)−ウレア
この化合物を(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−(４−エチル−ピラゾル−１−イル)−５−[６−フェネチルアミノ−２−((Ｒ)−ピロリジン−３−イルアミノ)−プリン−９−イル]−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例５５)から、１−{４−[９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−メチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ]−シクロヘキシル}−３−(３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−４−イル)−ウレアトリフルオロ酢酸塩(実施例４２)に準じた方法を使用して、Ｎ−[１−(２−ピリジニル)−４−ピペリジニル]−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミドをイミダゾール−１−カルボン酸(２−ジイソプロピルアミノ−エチル)−アミドに置き換えて製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ ６８８(ＭＨ＋)。
実施例７６
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩
この化合物を(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(中間体ＢＡ７)から、(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−(２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例４６)に準じた方法を使用して、１−(２−アミノエチル)ピペリジンを(３Ｒ)−(＋)−３−アミノピロリジンに置き換えて、製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ ５９６(ＭＨ＋)。
実施例７７
１−{(Ｒ)−１−[９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−３−(３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−４−イル)−ウレアトリフルオロ酢酸塩
この化合物を(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例７６)から、１−{４−[９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−メチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ]−シクロヘキシル}−３−(３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−４−イル)−ウレアトリフルオロ酢酸塩(実施例４２)に準じた方法を使用して製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ ４００(ＭＨ＋／２)。
実施例７８
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−(１−ベンジル−ピペリジン−４−イルアミノ)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩
この化合物を(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(中間体ＢＡ７)から、(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−(２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例４６)に準じた方法を使用して、１−(２−アミノエチル)ピペリジンを１−ベンジル−４−アミノピペリジンに置き換えて、製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ ７００(ＭＨ＋)。
実施例７９
４−(３−{(Ｒ)−１−[９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−ウレイド)−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−５'−カルボン酸エチルエステルトリフルオロ酢酸塩
ａ)４−カルバモイル−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−５'−カルボン酸エチルエステル：
エチル−６−クロロニコチネート(１.８６ｇ、１０mmol)およびピペリジン−４−カルボキサミド(１.５４ｇ、１２mmol)をＤＭＳＯ(７ml)に溶解する。Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(２.１ml、１２mmol)を添加し、反応混合物を９５℃で３時間加熱する。メタノール(８ml)を添加し、反応混合物を冷やすと沈殿が得られる。固体を回収し、水、続いてジエチルエーテルで洗浄し、真空で４５℃で乾燥させて、表題化合物を白色固体として得る。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ ２７８(ＭＨ＋)
ｂ)４−アミノ−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−５'−カルボン酸エチルエステル：
４−カルバモイル−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−５'−カルボン酸エチルエステル(工程ａ)(２.０４ｇ、７.３６mmol)およびビス(トリフルオロアセトキシ)ヨードベンゼン(３.８０ｇ、８.８３mmol)を含むアセトニトリル(１３ml)溶液を、水(５ml)で処理し、６５℃で３０時間加熱する。溶媒を真空で部分的に除去し、得られる溶液を１２Ｍ ＨＣｌを使用してｐＨ１に酸性化する。溶液を酢酸エチルで抽出し、この有機部分を廃棄する。水性部分を２Ｍ 炭酸カリウム溶液を使用してｐＨ８−９に塩基性化し、次いで酢酸エチルおよびジクロロメタンで抽出する。有機部分を塩水で線上し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させ、真空で濃縮する。得られる残渣を、ジエチルエーテル、続いてジエチルエーテル／酢酸エチル(１：１、５×０.７ml)でトリチュレートし、真空で乾燥させて、表題化合物をオフホワイト色固体として得る。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ ２５０(ＭＨ＋)
ｃ)４−(３−{(Ｒ)−１−[９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−ウレイド)−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−５'−カルボン酸エチルエステルトリフルオロ酢酸塩：
この化合物を(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例７６)から、１−{４−[９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−メチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ]−シクロヘキシル}−３−(３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−４−イル)−ウレアトリフルオロ酢酸塩(実施例４２)に準じた方法を使用して、Ｎ−[１−(２−ピリジニル)−４−ピペリジニル]−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミドを４−[(イミダゾール−１−カルボニル)−アミノ]−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−５'−カルボン酸エチルエステルに置き換えて、製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ ４３６(ＭＨ＋／２)。
実施例８０
９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸{２−[３−((Ｒ)−１−ピリジン−２−イル−ピロリジン−３−イル)−ウレイド]−エチル}−アミドトリフルオロ酢酸塩
ａ)９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸(２−アミノ−エチル)−アミドトリフルオロ酢酸塩：
９−[(１Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチルエステル(実施例６２)(３６１mg、０.６３mmol)をエチル−１,２−ジアミン(３.８ｇ、６３.４mmol)に溶解し、反応混合物を１０５℃で１.５時間撹拌する。溶媒を真空で除去する。表題化合物を逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteTM Ｃ１８、０−１００％ＭｅＣＮの水溶液−０.１％ＴＦＡ)による精製後に得る。
ｂ)９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸{２−[３−((Ｒ)−１−ピリジン−２−イル−ピロリジン−３−イル)−ウレイド]−エチル}−アミドトリフルオロ酢酸塩：
この化合物を９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸(２−アミノ−エチル)−アミドトリフルオロ酢酸塩(最初の工程ａ)から、１−{４−[９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−メチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ]−シクロヘキシル}−３−(３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−４−イル)−ウレアトリフルオロ酢酸塩(実施例４２)に準じた方法を使用して、Ｎ−[１−(２−ピリジニル)−４−ピペリジニル]−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミドをイミダゾール−１−カルボン酸((Ｒ)−１−ピリジン−２−イル−ピロリジン−３−イル)−アミドに置き換えて、製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ ７８６(ＭＨ＋)
実施例８１
９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸{２−[３−((Ｓ)−１−ピリジン−２−イル−ピロリジン−３−イル)−ウレイド]−エチル}−アミドトリフルオロ酢酸塩
この化合物を９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸(２−アミノ−エチル)−アミドトリフルオロ酢酸塩(実施例８０、最初の工程ａ)から、１−{４−[９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−メチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ]−シクロヘキシル}−３−(３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−４−イル)−ウレアトリフルオロ酢酸塩(実施例４２)に準じた方法を使用して、Ｎ−[１−(２−ピリジニル)−４−ピペリジニル]−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミドをイミダゾール−１−カルボン酸((Ｓ)−１−ピリジン−２−イル−ピロリジン−３−イル)−アミドに置き換えて、製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ ３９４(ＭＨ＋／２)。
実施例８２
９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸{３−[３−(３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−４−イル)−ウレイド]−プロピル}−アミドトリフルオロ酢酸塩
この化合物を９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸(３−アミノ−プロピル)−アミドトリフルオロ酢酸塩(実施例６３)から、１−{４−[９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−メチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ]−シクロヘキシル}−３−(３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−４−イル)−ウレアトリフルオロ酢酸塩(実施例４２)に準じた方法を使用して製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ ８１５(ＭＨ＋)
実施例８３
９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸{４−[３−(３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−４−イル)−ウレイド]−シクロヘキシル}−アミドトリフルオロ酢酸塩
ａ)９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸(４−アミノ−シクロヘキシル)−アミドトリフルオロ酢酸塩：
９−[(１Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチルエステル(実施例６２)(８５mg、０.１５mmol)を０.２５mlのトルエンに溶解する。Ｔｒａｎｓ−１,４−ジアミノシクロヘキサン(３４０mg、２.９８mmol)を添加し、反応混合物を９５℃で２時間撹拌する。表題化合物を逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteTM Ｃ１８、０−１００％ＭｅＣＮの水溶液−０.１％ＴＦＡ)による精製後に得る。
ｂ)９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸{４−[３−(３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−４−イル)−ウレイド]−シクロヘキシル}−アミドトリフルオロ酢酸塩：
この化合物を９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸(４−アミノ−シクロヘキシル)−アミドトリフルオロ酢酸塩(最初の工程ａ)から、１−{４−[９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−メチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチル−アミノ)−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ]−シクロヘキシル}−３−(３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−４−イル)−ウレアトリフルオロ酢酸塩(実施例４２)に準じた方法を使用して製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ ４２８(ＭＨ＋／２)
実施例８４
９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸{２−メチル−２−[３−(３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−４−イル)−ウレイド]−プロピル}−アミドトリフルオロ酢酸塩
ａ)９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸(２−アミノ−２−メチル−プロピル)−アミド：
この化合物を９−[(１Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチルエステル(実施例６２)から、９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸(４−アミノ−シクロヘキシル)−アミド(実施例８３、最初の工程ａ)に準じた方法を使用して、ｔｒａｎｓ−１,４−ジアミノシクロヘキサンを１,２−ジアミノ−２−メチルプロパンに置き換えて、製造する。
ｂ)９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸{２−メチル−２−[３−(３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−４−イル)−ウレイド]−プロピル}−アミドトリフルオロ酢酸塩：
この化合物を９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸(２−アミノ−２−メチル−プロピル)−アミド(最初の工程ａ)から、１−{４−[９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−メチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ]−シクロヘキシル}−３−(３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−４−イル)−ウレアトリフルオロ酢酸塩(実施例４２)に準じた方法を使用して製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ ８２９(ＭＨ＋)
実施例８５
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−(ピペリジン−４−イルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−(１−ベンジル−ピペリジン−４−イルアミノ)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例７８)(５０mg、０.０６３mmol)をエタノール(２ml)に溶解する。水酸化パラジウム(炭素上２０％)(４５mg、０.５７mmol)およびギ酸アンモニウム(２０mg、０.０５７mmol)を添加し、反応混合物を１.５時間還流する。反応混合物を冷却し、触媒を濾取し、溶媒を真空で除去する。表題化合物を逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteTM Ｃ１８、０−１００％ＭｅＣＮの水溶液−０.１％ＴＦＡ)による精製後に得る。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ ６１０(ＭＨ＋)。
実施例８６
４−(３−{(Ｒ)−１−[９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−ウレイド)−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−５'−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
４−(３−{(Ｒ)−１−[９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−ウレイド)−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−５'−カルボン酸エチルエステルトリフルオロ酢酸塩(実施例７９)(２３mg、０.０２３mmol)をメタノール(２ml)に溶解する。水性水酸化リチウム(６mg、０.２３mmol)を添加し、反応混合物を室温で１８時間。溶媒を真空で除去する。表題化合物を逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteTM Ｃ１８、０−１００％ＭｅＣＮの水溶液−０.１％ＴＦＡ)による精製後に得る。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ ４２２(ＭＨ＋／２)。
実施例８７
９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸[３−(３−エチル−ウレイド)−プロピル]−アミドトリフルオロ酢酸塩
９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸(３−アミノ−プロピル)−アミドトリフルオロ酢酸塩(実施例６３)(１０mg、０.０２７mmol)を乾燥ＤＭＦ(０.２５ml)に溶解する。エチルイソシアネート(０.９２mg、０.０１３mmol)を乾燥ＤＭＦ(０.２５ml)に溶解する。二つの溶液を合わせて、トリエチルアミン(＞１ｅｑ)を添加する。反応混合物を室温に一晩放置する。溶媒を真空で除去する。精製を、質量特異的(mass directed)分取ＬＣ−ＭＳで、アセトニトリル：水：トリフルオロ酢酸で溶出して精製を行い、表題化合物を得る。
実施例８８
９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸[３−(２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ)−プロピル]−アミドトリフルオロ酢酸塩
この化合物を９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸(３−アミノ−プロピル)−アミドトリフルオロ酢酸塩(実施例６３)から、９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸[３−(３−エチル−ウレイド)−プロピル]−アミドトリフルオロ酢酸塩(実施例８７)に準じた方法を使用して、エチルイソシアネートをジメチル−アミノ−アセチルクロライドヒドロクロライドに代えて製造する。
実施例８９
９−[(１Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸[４−(３−エチル−ウレイド)−シクロヘキシル]−アミドトリフルオロ酢酸塩
この化合物を９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸(４−アミノ−シクロヘキシル)−アミドトリフルオロ酢酸塩(実施例８３、最初の工程ａ)から、９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸[３−(３−エチル−ウレイド)−プロピル]−アミドトリフルオロ酢酸塩(実施例８７)に準じた方法を使用して製造する。
実施例９０
９−[(１Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸[４−(３,３−ジメチル−ウレイド)−シクロヘキシル]−アミドトリフルオロ酢酸塩
この化合物を９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸(４−アミノ−シクロヘキシル)−アミドトリフルオロ酢酸塩(実施例８３、最初の工程ａ)から、９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸[３−(３−エチル−ウレイド)−プロピル]−アミドトリフルオロ酢酸塩(実施例８７)に準じた方法を使用して、エチルイソシアネートをジメチルカルバミンクロライドに置き換えて製造する。
実施例９１
９−[(１Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸[４−(２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ)−シクロヘキシル]−アミドトリフルオロ酢酸塩
この化合物を９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸(４−アミノ−シクロヘキシル)−アミドトリフルオロ酢酸塩(実施例８３、最初の工程ａ)から、９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸[３−(３−エチル−ウレイド)−プロピル]−アミドトリフルオロ酢酸塩(実施例８７)に準じた方法を使用して、エチルイソシアネートをジメチル−アミノ−アセチルクロライドハイドロクロライドに置き換えて製造する。
実施例９２
９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸[２−(３−エチル−ウレイド)−２−メチル−プロピル]−アミドトリフルオロ酢酸塩
この化合物を９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸(２−アミノ−２−メチル−プロピル)−アミド(実施例８４、最初の工程ａ)から、９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸[３−(３−エチル−ウレイド)−プロピル]−アミドトリフルオロ酢酸塩(実施例８７)に準じた方法を使用して製造する。
実施例９３
９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸[２−(３−エチル−ウレイド)−エチル]−アミドトリフルオロ酢酸塩
この化合物を９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸(２−アミノ−エチル)−アミドトリフルオロ酢酸塩(実施例８０)から、９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸[３−(３−エチル−ウレイド)−プロピル]−アミドトリフルオロ酢酸塩(実施例８７)に準じた方法を使用して製造する。
実施例９４
９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸(２−{３−[２−(４−ベンジル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−ウレイド}−エチル)−アミドトリフルオロ酢酸塩
この化合物を９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸(２−アミノ−エチル)−アミドトリフルオロ酢酸塩(実施例８０)から、１−{４−[９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−メチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ]−シクロヘキシル}−３−(３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−４−イル)−ウレアトリフルオロ酢酸塩(実施例４２)に準じた方法を使用して、Ｎ−[１−(２−ピリジニル)−４−ピペリジニル]−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミドをイミダゾール−１−カルボン酸[２−(４−ベンジル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−アミドに置き換えて、製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ ４２２(ＭＨ＋／２)
実施例９５
１−{２−[９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ]−エチル}−３−(３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−４−イル)−ウレアトリフルオロ酢酸塩
この化合物を９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸(２−アミノ−エチル)−アミドトリフルオロ酢酸塩(実施例８０)から、１−{４−[９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−メチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ]−シクロヘキシル}−３−(３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−４−イル)−ウレアトリフルオロ酢酸塩(実施例４２)に準じた方法を使用して製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ ７７３(ＭＨ＋)。
実施例９６
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−((Ｒ)−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール
この化合物を(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(ＢＡ７)から、(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−(２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例４６)に準じた方法を使用して、１−(２−アミノ−エチル)ピペリジンを(３Ｒ)−(＋)−３−(ジメチルアミノ)−ピロリジンに置き換えて、製造する。精製後、化合物をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３(ａｑ)に分配する。有機物を乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、濾過し、真空で減少させ、表題化合物を得る。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ ６２４(ＭＨ＋)。
実施例９７
４−{１−[９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルトリフルオロ酢酸塩
ａ)４−ピロリジン−３−イル−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル：
１−Ｎ−ＢＯＣ−３−ピロリジノン(５００mg、２.７０mmol)、ベンジル−１−ピペラジンカルボキシレート(５９５mg、２.７０mmol)およびチタン(IV)イソプロポキシド(９６０mg、３.３７mmol)を、アルゴン下、１時間撹拌する。エタノール(３ml)およびナトリウムシアノボロハイドライド(１１３mg、１.８０mmol)を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌する。化合物を逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteTM Ｃ１８、０−１００％ＭｅＣＮの水溶液−０.１％ＴＦＡ)で精製し、続いてトリフルオロ酢酸(５ml)を使用して脱保護する。溶媒を真空で除去し、化合物をクロロホルムおよび飽和ＮａＨＣＯ３(ａｑ)に分配する。有機物を乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、濾過し、真空で減少させ、表題化合物を得る。
ｂ)４−{１−[９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルトリフルオロ酢酸塩：
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(ＢＡ７)(２mg、０.０３７mmol)および４−ピロリジン−３−イル−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(最初の工程ａ)(１０６mg、０.３７mmol)をＤＭＳＯ(１ml)に溶解し、反応混合物を１００℃で一晩加熱する。化合物を逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteTM Ｃ１８、０−１００％ＭｅＣＮの水溶液−０.１％ＴＦＡ)で精製する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ ７９９(ＭＨ＋)
実施例９８
１−{(Ｒ)−１−[９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−３−(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−ウレア
この化合物を(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(ＢＡ７)から、４−{１−[９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルトリフルオロ酢酸塩(実施例９７、第二の工程ｂ)に準じた方法を使用して、４−ピロリジン−３−イル−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを１,３−ジ(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−ウレア(中間体ＥＣ)に置き換えて、次いで化合物をその遊離塩基に変換して、製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ ７０８(ＭＨ＋)。
実施例９９
１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−ウレア
この化合物を(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(ＢＡ６)から、４−{１−[９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルトリフルオロ酢酸塩(実施例９７)に準じた方法を使用して、４−ピロリジン−３−イル−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを１,３−ジ(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−ウレア(中間体ＥＣ)に置き換えて、次いで化合物をその遊離塩基に変換して、製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ ７０８(ＭＨ＋)。
実施例１００
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−((Ｒ)−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール
この化合物を(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(ＢＡ６)から、(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−(２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例４６)に準じた方法を使用して、１−(２−アミノ−エチル)ピペリジンを(３Ｒ)−(＋)−３−(ジメチルアミノ)ピロリジンに置き換えて、製造する。精製後、化合物をＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ３(ａｑ)に分配する。有機物を乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、濾過し、真空で減少させ、表題化合物を得る。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ ６２４(ＭＨ＋)。
実施例１０１
((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルトリフルオロ酢酸塩
この化合物を(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(ＢＡ６)から、(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−(２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例４６)に準じた方法を使用して、１−(２−アミノ−エチル)ピペリジンを(３Ｒ)−(＋)−３−(ＢＯＣ−アミノ)ピロリジンで置き換えて、製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ ６９６(ＭＨ＋)。
実施例１０２
１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−４−イルメチル−ウレアヒドロクロライド
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例４８)(２０mg、０.０３４mmol)およびピリジン−４−イルメチル−カルバミン酸フェニルエステル(８.４mg、０.０３７mmol)をＮＭＰ(０.５ml)に溶解し、反応混合物を１１５℃で４８時間加熱する。化合物を逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteTM Ｃ１８、０−１００％ＭｅＣＮの水溶液−０.１％ＨＣｌ)で精製する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ ７３０(ＭＨ＋)。
実施例１０３
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[６−[２,２−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−２−((Ｒ)−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−プリン−９−イル]−５−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールヒドロクロライド
この化合物を(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−{６−[２,２−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−２−クロロ−プリン−９−イル}−５−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(ＢＦ１)から、(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−(２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例４６)に準じた方法を使用して、１−(２−アミノ−エチル)ピペリジンを(３Ｒ)−(＋)−３−(ジメチルアミノ)ピロリジンに置き換えて、製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ ６５６(ＭＨ＋)。
実施例１０４
１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−３−イル−ウレアヒドロクロライド
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例４８)(３０mg、０.０５mmol)を乾燥ＴＨＦ(１ml)に溶解する。ピリジン−３−イソシアネート(７mg、０.０６mmol)を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌する。溶媒を真空で除去する。化合物を逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteTM Ｃ１８、０−１００％ＭｅＣＮの水溶液−０.１％ＨＣｌ)で精製する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ ７１６(ＭＨ＋)。
実施例１０５
１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−３−イル−ウレア
この化合物を(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例４８)から、１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−３−イル−ウレアヒドロクロライド(実施例１０４)に準じた方法を使用して、製造する。精製後、化合物をＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ３(ａｑ)に分配する。有機物を乾燥(ＭｇＳＯ４)、濾過し、真空で減少させ、表題化合物を得る。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ ７１６.５１(ＭＨ＋)。
実施例１０６
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−{２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−[２,２−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−プリン−９−イル}−５−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール
ａ)((Ｒ)−１−{６−[２,２−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
この化合物を(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−{６−[２,２−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−２−クロロ−プリン−９−イル}−５−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(中間体ＢＦ１)から、(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−(２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例４６)に準じた方法を使用して、ｔｒａｎｓ−１,４−ジアミノシクロヘキサンを(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに置き換えて、製造する。
ｂ)(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−{２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−[２,２−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−プリン−９−イル}−５−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール：
この化合物を((Ｒ)−１−{６−[２,２−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(最初の工程ａ)から、(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(中間体ＦＢ、第二の工程ｂ)に準じた方法を使用して、製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ ６２８.３０(ＭＨ＋)。
実施例１０７
１−((Ｒ)−１−{６−[２,２−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−３−イル−ウレア
この化合物を(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−{２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−[２,２−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−プリン−９−イル}−５−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例１０６)から、１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−３−イル−ウレア(実施例１０５)に準じた方法を使用して製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ ７４８.４１(ＭＨ＋)。
実施例１０８
１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−４−イル−ウレアヒドロクロライド
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例４８)(３０mg、０.０５mmol)およびピリジン−４−イル−カルバミン酸フェニルエステル(中間体ＥＡ)をＮ−メチル２−ピロリドン(０.５ml)に溶解する。反応混合物を撹拌する１００℃で１時間。表題化合物を逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteTM Ｃ１８、０−１００％ＭｅＣＮの水溶液−０.１％ＨＣｌ)による精製後に得る。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ ７５２.２８(ＭＨ＋)。
実施例１０９
１−((Ｒ)−１−{６−[２,２−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−４−イル−ウレアヒドロクロライド
この化合物を(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−{２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−[２,２−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−プリン−９−イル}−５−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例１０６)から、(１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−４−イル−ウレアヒドロクロライド(実施例１０８)に準じた方法を使用して、製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ ７４８.４２(ＭＨ＋)。
実施例１１０
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−エチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール
ａ)((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(４−エチル−ピラゾル−１−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
この化合物を(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−エチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール。(中間体ＢＡ８)から、(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−(２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例４６)に準じた方法を使用して、ｔｒａｎｓ−１,４−ジアミノシクロヘキサンを(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに置き換えて、製造する。
ｂ)(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−エチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール：
((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(４−エチル−ピラゾル−１−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(最初の工程ａ)(９.７５ｇ、１４mmol)をメタノール(２ml)に溶解する。１,４−ジオキサン(１５ml)中の(４Ｍ)ＨＣｌを添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌する。化合物を逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteTM Ｃ１８、０−１００％ＭｅＣＮの水溶液−０.１％ＨＣｌ)で精製する。化合物をＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ３(ａｑ)に分配する。有機物を乾燥(ＭｇＳＯ４)、濾過し、真空で減少させ、表題化合物を得る。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ ５９４.３１(ＭＨ＋)。
実施例１１１
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[(Ｒ)−２−[１,３']ビピロリジニル−１'−イル−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールヒドロクロライド
この化合物を(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(中間体ＢＡ６)から、(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−(２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例４６)に準じた方法を使用して、１−(２−アミノ−エチル)ピペリジンを(Ｒ)−[１,３']ビピロリジニル(中間体ＥＢ)に置き換えて、製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ ６５０.４２(ＭＨ＋)。
実施例１１２
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−{(Ｒ)−２−[１,３']ビピロリジニル−１'−イル−６−[２,２−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−プリン−９−イル}−５−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールヒドロクロライド
この化合物を(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−{６−[２,２−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−２−クロロ−プリン−９−イル}−５−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(中間体ＢＦ１)から、(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−(２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例４６)に準じた方法を使用して、１−(２−アミノ−エチル)ピペリジンを(Ｒ)−[１,３']ビピロリジニル(中間体ＥＢ)に置き換えて、製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ ６５０.４２(ＭＨ＋)。
実施例１１３
１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−２−イルメチル−ウレアヒドロクロライド
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例４８)(８０mg、０.１３mmol)および炭酸カリウム(３７mg、０.２７mmol)をＴＨＦ(１ml)に溶解する。フェニルクロロホルメート(１９μｌ、０.１５mmol)を反応混合物に添加する。反応混合物を室温で２時間撹拌する。ＴＨＦを真空で除去し、反応混合物をＮ−メチル２−ピロリドンに溶解する。２−アミノメチルピリジン(７５mg、０.７mmol)を添加し、反応混合物を１００℃で２時間加熱する。表題化合物を逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteTM Ｃ１８、０−１００％ＭｅＣＮの水溶液−０.１％ＨＣｌ)による精製後に得る。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ ７３０.５０(ＭＨ＋)。
実施例１１４
１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−３−イルメチル−ウレアヒドロクロライド
この化合物を((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例４８)から、１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−２−イルメチル−ウレアヒドロクロライド(実施例１１３)に準じた方法を使用して、２−アミノメチルピリジンを３−アミノメチルピリジンに置き換えて、製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ ７３０.５０(ＭＨ＋)。
実施例１１５
１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル)−ウレアヒドロクロライド
この化合物を((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例４８)から、１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−２−イルメチル−ウレアヒドロクロライド(実施例１１３)に準じた方法を使用して、２−アミノメチルピリジンをＣ−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル)−メチルアミンに置き換えて、製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ ７３３.４９(ＭＨ＋)。
実施例１１６
１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−(３−ヒドロキシ−ベンジル)−ウレアヒドロクロライド
この化合物を((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例４８)から、１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−２−イルメチル−ウレアヒドロクロライド(実施例１１３)に準じた方法を使用して、２−アミノメチルピリジンを３−アミノメチル−フェノールに置き換えて、製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ ７４５.４７(ＭＨ＋)。
実施例１１７
１−((Ｒ)−１−{６−[２,２−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−２−イルメチル−ウレアヒドロクロライド
この化合物を(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−{２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−[２,２−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−プリン−９−イル}−５−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例１０６)から、１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−２−イルメチル−ウレアヒドロクロライド(実施例１１３)に準じた方法を使用して製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ ７６２.５３(ＭＨ＋)。
実施例１１８
１−((Ｒ)−１−{６−[２,２−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−３−イルメチル−ウレアヒドロクロライド
この化合物を(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−{２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−[２,２−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−プリン−９−イル}−５−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例１０６)から、に１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−２−イルメチル−ウレアヒドロクロライド(実施例１１３)準じた方法を使用して、２−アミノメチルピリジンを３−アミノメチルピリジンに置き換えて、製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ ７６２.５３(ＭＨ＋)。
実施例１１９
１−((Ｒ)−１−{６−[２,２−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−３−イルメチル−ウレアヒドロクロライド
この化合物を(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−{２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−[２,２−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−プリン−９−イル}−５−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例１０６)から、１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−２−イルメチル−ウレアヒドロクロライド(実施例１１３)に準じた方法を使用して、２−アミノメチルピリジンを４−アミノメチルピリジンに置き換えて、製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ ７６２.５４(ＭＨ＋)。
実施例１２０
１−((Ｒ)−１−{６−[２,２−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル)−ウレアヒドロクロライド
この化合物を(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−{２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−[２,２−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−プリン−９−イル}−５−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例１０６)から、１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−２−イルメチル−ウレアヒドロクロライド(実施例１１３)に準じた方法を使用して、２−アミノメチルピリジンをＣ−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル)−メチルアミンに置き換えて、製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ ７６５２.５３(ＭＨ＋)。
実施例１２１
１−{(Ｒ)−１−[９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−３−ピリジン−４−イルメチル−ウレア
この化合物を(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(中間体ＦＢ)から、１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−２−イルメチル−ウレアヒドロクロライド(実施例１１３)に準じた方法を使用して、２−アミノメチルピリジンを４−アミノメチルピリジンに置き換えて、製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ ７３０.５５(ＭＨ＋)。
実施例１２２
１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(４−エチル−[１,２,３]トリアゾル−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−３−イル−ウレアヒドロクロライド
この化合物を(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−エチル−[１,２,３]トリアゾル−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(中間体ＦＣ)から、１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−３−イル−ウレア(実施例１０５)に準じた方法を使用して製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ ７１５.５４(ＭＨ＋)。
実施例１２３
１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(４−エチル−[１,２,３]トリアゾル−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−２−イルメチル−ウレアヒドロクロライド
この化合物を(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−エチル−[１,２,３]トリアゾル−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(中間体ＦＣ)から、１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−２−イルメチル−ウレアヒドロクロライド(実施例１１３)に準じた方法を使用して製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ ７２９.５４(ＭＨ＋)。
実施例１２４
１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(４−エチル−[１,２,３]トリアゾル−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−３−イルメチル−ウレアヒドロクロライド
この化合物を(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−エチル−[１,２,３]トリアゾル−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(中間体ＦＣ)から、１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−２−イルメチル−ウレアヒドロクロライド(実施例１１３)に準じた方法を使用して、２−アミノメチルピリジンを３−アミノメチルピリジンに置き換えて、製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ ７２９.５５(ＭＨ＋)。
実施例１２５
１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(４−エチル−[１,２,３]トリアゾル−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−４−イルメチル−ウレアヒドロクロライド
この化合物を(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−エチル−[１,２,３]トリアゾル−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(中間体ＦＣ)から１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−２−イルメチル−ウレアヒドロクロライド(実施例１１３)に準じた方法を使用して、２−アミノメチルピリジンを４−アミノメチルピリジンに置き換えて、製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ ７２９.５５(ＭＨ＋)。
実施例１２６
１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(４−エチル−[１,２,３]トリアゾル−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル)−ウレアヒドロクロライド
この化合物を(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−エチル−[１,２,３]トリアゾル−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(中間体ＦＣ)から、１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−２−イルメチル−ウレアヒドロクロライド(実施例１１３)に準じた方法を使用して、２−アミノメチルピリジンをＣ−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル)−メチルアミンに置き換えて、製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ ７３２.５４(ＭＨ＋)。
実施例１２７
１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(４−エチル−[１,２,３]トリアゾル−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−４−イル−ウレアヒドロクロライド
この化合物を(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−エチル−[１,２,３]トリアゾル−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(中間体ＦＣ)から、１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−４−イル−ウレアヒドロクロライド(実施例１０８)に準じた方法を使用して製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ ７１５.５４(ＭＨ＋)。
実施例１２８
１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(４−エチル−ピラゾル−１−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−４−イルメチル−ウレア
この化合物を(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−エチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例１１０)から、１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−２−イルメチル−ウレアヒドロクロライド(実施例１１３)に準じた方法を使用して、２−アミノメチルピリジンを４−アミノメチルピリジンに置き換えて、製造する。化合物をＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ３(ａｑ)に分配する。有機物を乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、濾過し、真空で減少させ、表題化合物を得る。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ ７２８.２２(ＭＨ＋)。
実施例１２９
１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(４−エチル−ピラゾル−１−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−２−イルメチル−ウレアトリフルオロ酢酸塩
この化合物を(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−エチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例１１０)から、１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−２−イルメチル−ウレアヒドロクロライド(実施例１１３)に準じた方法を使用して製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ ７２８.５１(ＭＨ＋)。
実施例１３０
１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(４−エチル−ピラゾル−１−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−３−イルメチル−ウレアトリフルオロ酢酸塩
この化合物を(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−エチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例１１０)から、１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−２−イルメチル−ウレアヒドロクロライド(実施例１１３)に準じた方法を使用して、２−アミノメチルピリジンを３−アミノメチルピリジンに置き換えて、製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ ７２８.５２(ＭＨ＋)。
実施例１３１
１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(４−エチル−ピラゾル−１−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル)−ウレアトリフルオロ酢酸塩
この化合物を(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−エチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例１１０)から、１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−２−イルメチル−ウレアヒドロクロライド(実施例１１３)に準じた方法を使用して、２−アミノメチルピリジンをＣ−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル)−メチルアミンに置き換えて、製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ ７３１.６４(ＭＨ＋)。
実施例１３２
１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(４−エチル−ピラゾル−１−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−(３−ヒドロキシ−ベンジル)−ウレアトリフルオロ酢酸塩
この化合物を(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−エチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例１１０)から、１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−２−イルメチル−ウレアヒドロクロライド(実施例１１３)に準じた方法を使用して、２−アミノメチルピリジンを３−アミノメチル−フェノールに置き換えて、製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ ７４３.６３(ＭＨ＋).
実施例１３３
シクロプロパンカルボン酸((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(４−エチル−ピラゾル−１−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−アミドトリフルオロ酢酸塩
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−エチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例１１０)(３０mg、０.０５mmol)およびトリエチルアミン(５mg、０.０５mmol)を乾燥ＴＨＦ(０.５ml)に溶解する。シクロプロパンカルボン酸クロライド(５.２mg、０.０５mmol)を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌する。表題化合物を、逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteTM Ｃ１８、０−１００％ＭｅＣＮの水溶液−０.１％ＴＦＡ)による精製後に得る。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ ６６２.４２(ＭＨ＋)。
実施例１３４
１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(４−エチル−ピラゾル−１−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−４−イル−ウレアトリフルオロ酢酸塩
この化合物を(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−エチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例１１０)から、１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−４−イル−ウレアヒドロクロライド(実施例１０８)に準じた方法を使用して製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ ７１４.４７(ＭＨ＋)。
実施例１３５
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[(Ｒ)−２−[１,３']ビピロリジニル−１'−イル−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−エチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩
この化合物を(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−エチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(中間体ＢＡ８)から、(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−(２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例４６)に準じた方法を使用して、１−(２−アミノ−エチル)ピペリジンを(Ｒ)−[１,３']ビピロリジニル(中間体ＥＢ)に置き換えて、製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ ６４８.４４(ＭＨ＋)。
実施例１３６
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−((Ｒ)−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−エチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩
この化合物を(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−エチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(中間体ＢＡ８)から、(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−(２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例４６)に準じた方法を使用して、１−(２−アミノ−エチル)ピペリジンを(３Ｒ)−(＋)−３−(ジメチル−アミノ)ピロリジンに置き換えて、製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ ６２２.４０(ＭＨ＋)。
実施例１３７
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−(２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−エチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩
この化合物を(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−エチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(中間体ＢＡ８)から、(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−(２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例４６)に準じた方法を使用して、製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ ６３６.４２(ＭＨ＋)。
実施例１３８
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−(４−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−エチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩
この化合物を(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−エチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(中間体ＢＡ８)から、(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−(２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例４６)に準じた方法を使用して、１−(２−アミノ−エチル)ピペリジンをシクロヘキサン−１,４−ジアミンに置き換えて、製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ ６２２.４２(ＭＨ＋)。
実施例１３９
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[(Ｒ)−２−[１,３']ビピロリジニル−１'−イル−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−エチル−[１,２,３]トリアゾル−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩
この化合物を３−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−エチル−[１,２,３]トリアゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(中間体ＢＡ９)から、(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−(２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例４６)に準じた方法を使用して、１−(２−アミノ−エチル)ピペリジンｗｉｔｈ(Ｒ)−[１,３']ビピロリジニル(中間体ＥＢ)に置き換えて、製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ ６４９.４６(ＭＨ＋)。
実施例１４０
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−((Ｒ)−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−エチル−[１,２,３]トリアゾル−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩
この化合物を３−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−エチル−[１,２,３]トリアゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(中間体ＢＡ９)から、(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−(２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例４６)に準じた方法を使用して、１−(２−アミノ−エチル)ピペリジンを(３Ｒ)−(＋)−３−(ジメチルアミノ)ピロリジンに置き換えて、製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ ６２３.４１(ＭＨ＋)。
実施例１４１
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−(２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−エチル−[１,２,３]トリアゾル−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩
この化合物を３−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−エチル−[１,２,３]トリアゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(中間体ＢＡ９)から、(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−(２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例４６)に準じた方法を使用して、製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ ６３７.４２(ＭＨ＋)。
実施例１４２
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−(４−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−エチル−[１,２,３]トリアゾル−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩
この化合物を３−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−エチル−[１,２,３]トリアゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(中間体ＢＡ９)から、(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−(２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例４６)に準じた方法を使用して、１−(２−アミノ−エチル)ピペリジンをシクロヘキサン−１,４−ジアミンに置き換えて、製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ ６２３.４３(ＭＨ＋)。
実施例１４３
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−[２−(１−エチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル)−エチルアミノ]−プリン−９−イル}−５−(４−エチル−[１,２,３]トリアゾル−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩
この化合物を３−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−エチル−[１,２,３]トリアゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(中間体ＢＡ９)から、(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−(２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例４６)に準じた方法を使用して、１−(２−アミノ−エチル)ピペリジンを２−(１−エチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル)−エチルアミン(中間体ＣＤ)に置き換えて、製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ ６４８.４２(ＭＨ＋)。
実施例１４４
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−[２−(１−エチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル)−エチルアミノ]−プリン−９−イル}−５−(４−エチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩
この化合物を(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−エチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(中間体ＢＡ８)から、(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−(２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例４６)に準じた方法を使用して、１−(２−アミノ−エチル)ピペリジンを２−(１−エチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル)−エチルアミン(中間体ＣＤ)に置き換えて、製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ ６４７.４２(ＭＨ＋)。
実施例１４５
１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(４−エチル−[１,２,３]トリアゾル−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−(３−ヒドロキシ−ベンジル)−ウレアヒドロクロライド
この化合物を(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−エチル−[１,２,３]トリアゾル−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(中間体ＦＣ)から、１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチル−アミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−２−イルメチル−ウレアヒドロクロライド(実施例１１３)に準じた方法を使用して、２−アミノメチルピリジンを３−アミノメチル−フェノールに置き換えて、製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ ７４４.４８(ＭＨ＋)。
実施例１４６
１−((Ｒ)−１−{６−[２,２−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−ウレアヒドロクロライド
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−{６−[２,２−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−２−クロロ−プリン−９−イル}−５−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(中間体ＢＦ１)(２.５ｇ、４.８０mmol)および１,３−ジ(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−ウレア(中間体ＥＣ)(２.７ｇ、１３.６mmol)をＤＭＳＯ(８ml)中に含む反応混合物を１００℃で一晩加熱する。表題化合物を逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteTM Ｃ１８、０−１００％ＭｅＣＮの水溶液−０.１％ＨＣｌ)による精製後に得る。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ ７４０.４３(ＭＨ＋)。
実施例１４７
１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(４−エチル−ピラゾル−１−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−ウレアヒドロクロライド
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−エチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(中間体ＢＡ８)(２.５ｇ、４.８０mmol)および１,３−ジ(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−ウレア(中間体ＥＣ)(２.７ｇ、１３.６mmol)をＤＭＳＯ(８ml)中に含む反応混合物を１００℃で一晩加熱する。表題化合物を逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteTM Ｃ１８、０−１００％ＭｅＣＮの水溶液−０.１％ＨＣｌ)による精製後に得る。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ ７０６.４７(ＭＨ＋)。
実施例１４８
１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−(２−フェニル−チアゾル−４−イルメチル)−ウレアヒドロクロライド
この化合物を((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例４８)から、１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−２−イルメチル−ウレアヒドロクロライド(実施例１１３)に準じた方法を使用して、２−アミノメチルピリジンをＣ−(２−フェニル−チアゾル−４−イル)−メチルアミンに置き換えて、製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ ８１２.４６(ＭＨ＋)。
実施例１４９
１−[２−(１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル)−エチル]−３−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−ウレアヒドロクロライド
この化合物を((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例４８)から、１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−２−イルメチル−ウレアヒドロクロライド(実施例１１３)に準じた方法を使用して、２−アミノメチルピリジンを２−(１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル)−エチルアミンに置き換えて、製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ ７８３.５５(ＭＨ＋)。
実施例１５０
１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−キノリン−４−イルメチル−ウレアヒドロクロライド
この化合物を((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例４８)から、１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−２−イルメチル−ウレアヒドロクロライド(実施例１１３)に準じた方法を使用して、２−アミノメチルピリジンをＣ−キノリン−４−イル−メチルアミンに置き換えて、製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ ７８０.５５(ＭＨ＋)。
実施例１５１
１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリミジン−４−イルメチル−ウレアヒドロクロライド
この化合物を((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例４８)から、１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−２−イルメチル−ウレアヒドロクロライド(実施例１１３)に準じた方法を使用して、２−アミノメチルピリジンをＣ−ピリミジン−４−イル−メチルアミンに置き換えて、製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ ７３１.４６(ＭＨ＋)
実施例１５２
４−[３−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−ウレイドメチル]−安息香酸メチルエステルヒドロクロライド
この化合物を((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例４８)から、１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−２−イルメチル−ウレアヒドロクロライド(実施例１１３)に準じた方法を使用して、２−アミノメチルピリジンを４−アミノメチル−安息香酸メチルエステルに置き換えて、製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ ７８７.４５(ＭＨ＋)
実施例１５３
４−{２−[３−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−ウレイド]−エチル}−安息香酸ヒドロクロライド
この化合物を((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例４８)から、１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−２−イルメチル−ウレアヒドロクロライド(実施例１１３)に準じた方法を使用して、２−アミノメチルピリジンを４−(２−アミノ−エチル)−安息香酸に置き換えて、製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ ７８７.５１(ＭＨ＋)
実施例１５４
４−[３−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−ウレイドメチル]−ベンズアミジンヒドロクロライド
この化合物を((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例４８)から、１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−２−イルメチル−ウレアヒドロクロライド(実施例１１３)に準じた方法を使用して、２−アミノメチルピリジンを４−アミノメチル−ベンズアミジンに置き換えて、製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ ７７１.５６(ＭＨ＋)
実施例１５５
１−(６−シアノ−ピリジン−３−イル)−３−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−ウレアヒドロクロライド
ａ)(６−シアノ−ピリジン−３−イル)−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル：
５−アミノ−２−シアノ−ピリジン(５０mg、０.４２mmol)および炭酸カリウム(１１６mg、０.８４mmol)をＮ−メチル２−ピロリドン(１ml)に溶解する。４−ニトロフェニルクロロホルメートを添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌する。
ｂ)１−(６−シアノ−ピリジン−３−イル)−３−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−ウレアヒドロクロライド：
((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例４８)(２０mg、０.０３mmol)を(６−シアノ−ピリジン−３−イル)−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル(０.１５mlの工程ａ)反応混合物)と共にバイアルに入れる。反応混合物を１１０℃で一晩加熱する。表題化合物を逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteTM Ｃ１８、０−１００％ＭｅＣＮの水溶液−０.１％ＨＣｌ)による精製後に得る。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ ７４１.４９(ＭＨ＋)。
実施例１５６
１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−ウレアヒドロクロライド
ａ)(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−カルバミン酸フェニルエステル：
５−アミノ−２−メトキシ−ピリジン(３０mg、０.２４mmol)および炭酸カリウム(１６７mg、１.２０mmol)をＮ−メチル２−ピロリドン(１ml)に溶解する。フェニルクロロホルメート(３６μｌ、０.２９mmol)を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌する。
ｂ)１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−ウレアヒドロクロライド：
((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例４８)(２０mg、０.０３mmol)を(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−カルバミン酸フェニルエステル(０.２８mlの工程ａ)反応混合物)と共にバイアルに入れる。反応混合物を１１０℃で週末の間加熱する。表題化合物を逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteTM Ｃ１８、０−１００％ＭｅＣＮの水溶液−０.１％ＨＣｌ)による精製後に得る。
ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ ７４６.５３(ＭＨ＋)。
実施例１５７
１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−[３−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−フェニル]−ウレアヒドロクロライド
この化合物を((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例４８)から、１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−ウレアヒドロクロライド(実施例１５６)に準じた方法を使用して、(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−カルバミン酸フェニルエステルを３−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−フェニルアミン(最初の工程ａ)に置き換えて、製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ ７８３.４７(ＭＨ＋)。
実施例１５８
４−[３−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−ウレイド]−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロライド
この化合物を((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例４８)から、１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−３−イル−ウレア(実施例１０５)に準じた方法を使用して、ピリジン−３−イソシアネートを４−イソシアナト−ベンゼンスルホンアミド(中間体ＥＥ)に置き換えて、製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ ７９４.９７(ＭＨ＋)。
実施例１５９
４−[３−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−ウレイドメチル]−安息香酸ヒドロクロライド
４−[３−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−ウレイドメチル]−安息香酸メチルエステルヒドロクロライド。(実施例１５２)(４０mg、０.０５mmol)をメタノール(１ml)に溶解する。ＫＯＨ(６mg、０.１２mmol)を水(０.０５ml)に溶解し、反応混合物に添加する。反応混合物を室温で４８時間撹拌する。表題化合物を逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteTM Ｃ１８、０−１００％ＭｅＣＮの水溶液−０.１％ＨＣｌ)による精製後に得る。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ ７７３.９６９(ＭＨ＋)。
実施例１６０
１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−(５−メチル−イソキサゾル−３−イル)−ウレアヒドロクロライド
この化合物を((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例４８)から、１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−３−イル−ウレア(実施例１０５)に準じた方法を使用して、ピリジン−３−イソシアネートを３−イソシアナト−５−メチル−イソキサゾール(中間体ＥＦ)に置き換えて、製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ ７２０.９１(ＭＨ＋)。
実施例１６１
４−[３−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(４−エチル−ピラゾル−１−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−ウレイド]−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロライド
この化合物を(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−エチル−ピラゾル−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例１１０)から、１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−３−イル−ウレア(実施例１０５)に準じた方法を使用して、ピリジン−３−イソシアネートを４−イソシアナト−ベンゼンスルホンアミド(中間体ＥＥ)に置き換えて、製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ ７９２.９４(ＭＨ＋)。

Claims (13)

  1. 遊離形または塩形の、式Ｉ
    Figure 2008526911
     〔式中、
    Ｒ１は、１個から４個の環窒素原子を含み、所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１個から４個のさらなるヘテロ原子を含む、Ｎ−結合した３から１０員ヘテロ環式基であり、該基はオキソ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、Ｒ４または所望によりヒドロキシで置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルで所望により置換されており；
    Ｒ２は水素または、所望によりヒドロキシもしくはＣ６−Ｃ１０−アリールで置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
    Ｒ３は水素、ハロ、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、Ｃ２−Ｃ８−アルキニルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシカルボニルであるか、
    またはＲ３は、所望によりアミノ、ヒドロキシ、Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルオキシ、−ＳＯ２−Ｃ６−Ｃ１０−アリールまたは−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６で置換されたＣ３−Ｃ８−シクロアルキルで所望により置換されたアミノであるか、
    またはＲ３は、所望によりヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシカルボニルで置換されたＲ４、−Ｒ４−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルまたはＣ５−Ｃ１５−炭素環式基で置換されたアミノであるか、
    またはＲ３は、所望によりＲ５で置換されたアミノカルボニルであるか、
    またはＲ３は、ヒドロキシ、Ｒ５、アミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−Ｒ５、Ｃ５−Ｃ１５−炭素環式基で、または所望によりＣ６−Ｃ１０−アリールオキシで置換されたＣ６−Ｃ１０−アリールで所望により置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルアミノであるか、
    またはＲ３は１個から４個の環窒素原子を含み、所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１個から４個のさらなるヘテロ原子を含む、Ｎ−結合した３から１０員ヘテロ環式基であり、該基は所望によりハロ、ヒドロキシル、カルボキシ、−Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ２またはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルで置換された、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、Ｒ４、−Ｒ４−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルオキシ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｒ４、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｒ４−Ｃ６−Ｃ１０−アリール、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ジ(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ６−Ｃ１０−アリール−Ｒ４、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ６−Ｃ１０−アリール−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルオキシまたは−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルで所望により置換されているか、
    またはＲ３はＣ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノカルボニルであり、いずれの場合も、所望によりアミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ジ(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｒ４−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキル、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−ジ(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルまたは−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルオキシで置換されており；
    Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５から１２員ヘテロ環式基であり；そして
    Ｒ６は、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５または６員ヘテロ環式基であり、これは所望により窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５または６員ヘテロ環式基で置換されている。〕
    の化合物。
  2. Ｒ１が１個から４個の環窒素原子を含み、所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１個から４個のさらなるヘテロ原子を含む、Ｎ−結合した３から１０員ヘテロ環式基であり、該基はオキソ、Ｃ６−Ｃ１０−アリールまたは所望によりヒドロキシで置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルで所望により置換されており；
    Ｒ２が、水素、または所望により１箇所もしくは２箇所をヒドロキシで、または所望により１箇所もしくは２箇所をヒドロキシで置換されたＣ６−Ｃ１０−アリールで置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
    Ｒ３がハロ、Ｃ２−Ｃ８−アルキニルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシカルボニルであるか、
    またはＲ３が所望によりアミノ、ヒドロキシ、Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルオキシまたは−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６で置換されたＣ３−Ｃ８−シクロアルキルで所望により置換されたアミノであるか、
    またはＲ３が所望によりヒドロキシまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシカルボニルで置換されたＲ４、−Ｒ４−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルまたはＣ５−Ｃ１５−炭素環式基で置換されたアミノであるか、
    またはＲ３が所望によりＲ５で置換されたアミノカルボニルであるか、
    またはＲ３が所望によりＣ６−Ｃ１０−アリールオキシで置換されたヒドロキシ、Ｒ５、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６、Ｃ５−Ｃ１５−炭素環式基またはＣ６−Ｃ１０−アリールで所望により置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルアミノであるか、
    またはＲ３が１個または２個の環窒素原子を含むＮ−結合した５員ヘテロ環式基であり、該基は所望によりハロ、ヒドロキシル、カルボキシ、−Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ２またはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルで置換されたアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、Ｒ４、
    −Ｒ４−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルオキシ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｒ４、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｒ４−Ｃ６−Ｃ１０−アリール、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ジ(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ６−Ｃ１０−アリール−Ｒ４、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ６−Ｃ１０−アリール−ＳＯ２ＮＨ２、または−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルで所望により置換されているか、
    またはＲ３がＣ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノカルボニルであり、いずれの場合も所望によりアミノ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ジ(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｒ４−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキル、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−ジ(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノ、または−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルで置換されており；
    Ｒ４およびＲ５が、互いに独立して、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５から１２員ヘテロ環式基であり；そして
    Ｒ６が窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５または６員ヘテロ環式基であり、これは所望により窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５または６員ヘテロ環式基で置換されている、
    請求項１記載の化合物。
  3. Ｒ１が１個から４個の環窒素原子を含むＮ−結合した５から６員ヘテロ環式基であり、該基はオキソ、フェニル、メチル、エチルで、またはヒドロキシで置換されたメチルで所望により置換されており；
    Ｒ２が、水素または所望により１箇所もしくは２箇所をヒドロキシで、または所望により１箇所もしくは２箇所をヒドロキシで置換されたフェニルで置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルであるか；
    Ｒ３がハロ、Ｃ２−Ｃ６−アルキニルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルであるか、
    またはＲ３が所望によりアミノ、ヒドロキシ、Ｃ７−Ｃ１０−アラルキルオキシまたは−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６で置換されたＣ３−Ｃ６−シクロアルキルで所望により置換されたアミノであるか、
    またはＲ３が所望によりヒドロキシまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルで置換されたＲ４、−Ｒ４−ベンジルまたはＣ５−Ｃ１５−炭素環式基で置換されたアミノであるか、
    またはＲ３が所望によりＲ５で置換されたアミノカルボニルであるか、
    またはＲ３がヒドロキシ、Ｒ５、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６、Ｃ５−Ｃ１５−炭素環式基で、または所望によりフェノキシで置換されたフェニルで所望により置換されたＣ１−Ｃ４−アルキルアミノであるか、
    またはＲ３がＮ−結合した１個の環窒素原子を含む５員ヘテロ環式基であり、該基は所望によりハロ、ヒドロキシル、カルボキシ、−Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ２またはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルで置換されたアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノ、Ｒ４、−Ｒ４−Ｃ(＝Ｏ)−ベンジルオキシ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｒ４、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｒ４−フェニル、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ジ(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−フェニル−Ｒ４、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−フェニル−ＳＯ２ＮＨ２、または−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ７−Ｃ１０−アラルキルで所望により置換されているか、
    またはＲ３がＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルアミノカルボニルであり、いずれの場合も、所望によりアミノ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ジ(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ジ(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｒ４−ベンジル、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−ジ(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノ、または−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−ベンジルで置換されており；
    Ｒ４およびＲ５が、互いに独立して、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５から１２員ヘテロ環式基であり；そして
    Ｒ６が窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５または６員ヘテロ環式基であり、これは所望により窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５または６員ヘテロ環式基で置換されている、
    請求項２記載の化合物。
  4. Ｒ１が１個から４個の環窒素原子を含み、所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１個から４個のさらなるヘテロ原子を含む、Ｎ−結合した３から１０員ヘテロ環式基であり、該基はオキソ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、Ｒ４または所望によりヒドロキシで置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルで所望により置換されており；
    Ｒ２が水素または所望によりヒドロキシもしくはＣ６−Ｃ１０−アリールで置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
    Ｒ３が水素、ハロ、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、Ｃ２−Ｃ８−アルキニルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシカルボニルであるか、
    またはＲ３が所望によりアミノ、ヒドロキシ、Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルオキシ、−ＳＯ２−Ｃ６−Ｃ１０−アリールまたは−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６で置換されたＣ３−Ｃ８−シクロアルキルで所望により置換されたアミノであるか、
    またはＲ３が所望によりヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシカルボニルで置換されたＣ５−Ｃ１５−炭素環式基で置換されたアミノであるか、
    またはＲ３が所望によりＲ５で置換されたアミノカルボニルであるか、
    またはＲ３がヒドロキシ、Ｒ５、アミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−Ｒ５、Ｃ５−Ｃ１５−炭素環式基で、または所望によりＣ６−Ｃ１０−アリールオキシで置換されたＣ６−Ｃ１０−アリールで所望により置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルアミノであるか、
    またはＲ３が１個から４個の環窒素原子を含み、所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１個から４個のさらなるヘテロ原子を含む、Ｎ−結合した３から１０員ヘテロ環式基であり、該基はアミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルまたは−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルオキシで所望により置換されているか；
    またはＲ３がＣ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノカルボニルであり、いずれの場合も、所望によりアミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６、
    −ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルまたは−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルオキシで置換されており；
    Ｒ４およびＲ５が、互いに独立して、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５から１２員ヘテロ環式基であり；そして
    Ｒ６が窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５または６員ヘテロ環式基であり、これは、所望により窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５または６員ヘテロ環式基で置換されている、
    請求項１記載の化合物。
  5. Ｒ１が１個から４個の環窒素原子を含み、所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１個から４個のさらなるヘテロ原子を含む、Ｎ−結合した３から１０員ヘテロ環式基であり、該基はオキソ、Ｃ６−Ｃ１０−アリールまたは所望によりヒドロキシで置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルで所望により置換されており；
    Ｒ２が水素または所望によりヒドロキシもしくはＣ６−Ｃ１０−アリールで置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
    Ｒ３がハロ、Ｃ２−Ｃ８−アルキニルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシカルボニルであるか、
    またはＲ３が所望によりアミノ、ヒドロキシ、Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルオキシまたは−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６で置換されたＣ３−Ｃ８−シクロアルキルで所望により置換されたアミノであるか、
    またはＲ３が所望によりヒドロキシまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシカルボニルで置換されたＣ５−Ｃ１０−炭素環式基で置換されたアミノであるか、
    またはＲ３が所望によりＲ５で置換されたアミノカルボニルであるか、
    またはＲ３がヒドロキシ、Ｒ５、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６、Ｃ５−Ｃ１０−炭素環式基で、または所望によりＣ６−Ｃ１０−アリールオキシで置換されたＣ６−Ｃ１０−アリールで所望により置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルアミノであるか、
    またはＲ３が１個から４個の環窒素原子を含み、所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１個から４個のさらなるヘテロ原子を含む、Ｎ−結合した３から１０員ヘテロ環式基であり、該基はアミノまたは−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６で所望により置換されているか、
    またはＲ３が所望によりアミノ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６または−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルで置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニルであり；
    Ｒ５が窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５から１２員ヘテロ環式基であり；そして
    Ｒ６が窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５または６員ヘテロ環式基であり、これは所望により窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５または６員ヘテロ環式基で置換されている、
    請求項４記載の化合物。
  6. Ｒ１が１個から４個の環窒素原子を含むＮ−結合した５から６員ヘテロ環式基であり、該基はオキソ、Ｃ６−Ｃ８−アリールで、または所望によりヒドロキシで置換されたＣ１−Ｃ４−アルキルで所望により置換されており；
    Ｒ２が水素または所望によりヒドロキシもしくはＣ６−Ｃ８−アリールで置換されたＣ１−Ｃ４−アルキルであり；そして
    Ｒ３がハロ、Ｃ２−Ｃ６−アルキニルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルであるか、
    またはＲ３が所望によりアミノ、ヒドロキシ、Ｃ７−Ｃ１０−アラルキルオキシまたは−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６で置換されたＣ３−Ｃ６−シクロアルキルで所望により置換されたアミノであるか、
    またはＲ３が所望によりヒドロキシまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルで置換されたＣ５−Ｃ１５−炭素環式基で置換されたアミノであるか、
    またはＲ３が所望によりＲ５で置換されたアミノカルボニルであるか、
    またはＲ３がヒドロキシ、Ｒ５、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６、Ｃ５−Ｃ１５−炭素環式基で、または、所望によりＣ６−Ｃ８−アリールオキシで置換されたＣ６−Ｃ８−アリールで所望により置換されたＣ１−Ｃ４−アルキルアミノであるか、
    またはＲ３が所望によりアミノで置換されたピロリジニルであるか、
    またはＲ３が１個から４個の環窒素原子を含むＮ−結合した５から６員ヘテロ環式基であり、該基はアミノまたは−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６で所望により置換されているか、
    またはＲ３が所望によりアミノ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６または−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ７−Ｃ１０−アラルキルで置換されたＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルであり；
    Ｒ５が窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５から１２員ヘテロ環式基であり；そして
    Ｒ６が窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５または６員ヘテロ環式基であり、これは所望により窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５または６員ヘテロ環式基で置換されている、
    請求項５記載の化合物。
  7. 実質的に実施例の一つに記載の、式Ｉの化合物。
  8. 医薬として使用するための、請求項１から７のいずれかに記載の化合物。
  9. 抗炎症性、気管支拡張性、抗ヒスタミン性または鎮咳性医薬物質と組み合わせた、請求項１から７のいずれかに記載の化合物(該化合物および該医薬物質は、同一または異なる医薬組成物中に存在する)。
  10. 活性成分として請求項１から７のいずれかに記載の化合物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
  11. アデノシンＡ２Ａ受容体の活性化が仲介する状態の処置用薬剤の製造のための、請求項１から７のいずれかに記載の化合物の使用。
  12. 炎症性または閉塞性気道疾患の処置用薬剤の製造のための、請求項１から７のいずれかに記載の化合物の使用。
  13. 遊離形または塩形の請求項１記載の式Ｉの化合物の製造法であって、
    (ｉ)(Ａ)Ｒ３が所望によりアミノ、ヒドロキシ、Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルオキシ、−ＳＯ２−Ｃ６−Ｃ１０−アリールまたは−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６で置換されたＣ３−Ｃ８−シクロアルキルで所望により置換されたアミノであるか、
    またはＲ３が所望によりヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシカルボニルで置換されたＲ４、−Ｒ４−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルまたはＣ５−Ｃ１５−炭素環式基で置換されたアミノであるか、
    またはＲ３がヒドロキシ、Ｒ５、アミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−Ｒ５、Ｃ５−Ｃ１５−炭素環式基で、または所望によりＣ６−Ｃ１０−アリールオキシで置換されたＣ６−Ｃ１０−アリールで所望により置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルアミノであるか、
    またはＲ３が１個から４個の環窒素原子を含み、所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１個から４個のさらなるヘテロ原子を含む、Ｎ−結合した３から１０員ヘテロ環式基であり、該基は所望によりハロ、ヒドロキシル、カルボキシ、−Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ２またはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルで置換されたアミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、Ｒ４、−Ｒ４−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルオキシ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｒ４、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｒ４−Ｃ６−Ｃ１０−アリール、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ジ(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ６−Ｃ１０−アリール−Ｒ４、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ６−Ｃ１０−アリール−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルオキシまたは−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルで所望により置換されている式Ｉの化合物の製造のために、
    式II
    Figure 2008526911
     〔式中、Ｒ１およびＲ２は、上記で定義の通りであり、そしてＸはハロである。〕
    の化合物、またはその保護形と、式III
    Figure 2008526911
     の化合物または式IV
    Figure 2008526911
     〔式中、Ｒ７は所望によりアミノ、ヒドロキシ、Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルオキシ、−ＳＯ２−Ｃ６−Ｃ１０−アリールまたは−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６で置換されたＣ３−Ｃ８−シクロアルキルであるか、
    またはＲ７は所望によりヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシカルボニルで置換されたＲ４、−Ｒ４−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルまたはＣ５−Ｃ１５−炭素環式基であるか、
    またはＲ７はヒドロキシ、Ｒ５、アミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−Ｒ５、Ｃ５−Ｃ１５−炭素環式基で、または所望によりＣ６−Ｃ１０−アリールオキシで置換されたＣ６−Ｃ１０−アリールで所望により置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルであり、
    そしてＴは１個から４個の環窒素原子を含み、所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１個から４個のさらなるヘテロ原子を含む、Ｎ−結合した３から１０員ヘテロ環式基であり、該基は所望によりハロ、ヒドロキシル、カルボキシ、−Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ２またはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルで置換されたアミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、Ｒ４、
    −Ｒ４−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルオキシ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｒ４、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｒ４−Ｃ６−Ｃ１０−アリール、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ジ(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ６−Ｃ１０−アリール−Ｒ４、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ６−Ｃ１０−アリール−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルオキシまたは−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルで所望により置換されている〕
    の化合物のいずれかと反応させるか；
    (Ｂ)Ｒ３が−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ１−Ｃ８−アルキルで置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルアミノまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルである式Ｉの化合物の製造のために、式Ｖ
    Figure 2008526911
     〔式中、Ｒ１およびＲ２は請求項１で定義の通りであり、そしてＶはＣ１−Ｃ８−アルキレンまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルである。〕
    の化合物と、式VI
    Figure 2008526911
     の化合物、または式VII
    Figure 2008526911
     〔式中、Ｘはハロゲン、好ましくはクロロであり、そしてＲ８はＣ１−Ｃ８−アルキルである。〕
    のアミド形成誘導体を、塩基の存在下反応させるか；
    (Ｃ)Ｒ３が−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ８−アルキルで置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルアミノである式Ｉの化合物の製造のために、Ｒ１およびＲ２が上記で定義の通りであり、そしてＶがＣ１−Ｃ８−アルキレンである式IVの化合物と、式VIII
    Figure 2008526911
     〔式中、Ｘはハロゲン、好ましくはクロロであり、そしてＲ９はＣ１−Ｃ８−アルキルである。〕
    の化合物を、塩基の存在下反応させるか；
    (Ｄ)Ｒ３がＣ２−Ｃ８−アルキニルである式Ｉの化合物の製造のために、Ｒ１およびＲ２が請求項１で定義の通りである式IIの化合物またはその保護形を、式IX
    Figure 2008526911
     〔式中、Ｒ１０はＣ１−Ｃ８−アルキルである。〕
    の化合物と、塩基および触媒の存在下で反応させるか；
    (Ｅ)Ｒ３が−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６で置換されたＣ３−Ｃ８−シクロアルキルで置換されたアミノであるか、またはＲ３が−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６で置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルアミノであり、ここで、Ｒ６が請求項１で定義の通りである式Ｉの化合物の製造のために、Ｒ１、Ｒ２およびＶが請求項１で定義の通りである式Ｖの化合物を、式Ｘ
    Figure 2008526911
     の化合物または式XI
    Figure 2008526911
     〔式中、Ｒ１１は窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５または６員ヘテロ環式環であり、そしてＲ６は請求項１で定義の通りである。〕
    の化合物のいずれかと反応させるか；
    (Ｆ)Ｒ３が１個から４個の環窒素原子を含み、所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１個から４個のさらなるヘテロ原子を含む、Ｎ−結合した３から１０員ヘテロ環式基であり、該基が−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６で置換されており、ここで、Ｒ６が請求項１で定義の通りである式Ｉの化合物の製造のために、式XII
    Figure 2008526911
     〔式中、Ｒ１およびＲ２は請求項１で定義の通りであり、そしてＱは１個から４個の環窒素原子を含み、所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１個から４個のさらなるヘテロ原子を含む、Ｎ−結合した３から１０員ヘテロ環式基である。〕
    の化合物を、式Ｘの化合物または式XIの化合物(式中、Ｒ６およびＲ１１は請求項１で定義の通りである)のいずれかと反応させるか；
    (Ｇ)Ｒ３がＣ１−Ｃ８−アルコキシカルボニルである式Ｉの化合物の製造のために、式XIII
    Figure 2008526911
     〔式中、Ｒ１およびＲ２は請求項１で定義の通りであり、そしてＲ１２はＣ１−Ｃ８−アルキルである。〕
    の化合物をジヒドロキシル化するか；
    (Ｈ)Ｒ３がＣ１−Ｃ８−アルキルアミノ−カルボニルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノカルボニルであり、いずれの場合も所望によりアミノで置換されているか、またはＲ３が所望によりＲ５で置換されたアミノカルボニルである式Ｉの化合物の製造のために、式XIIIの化合物(式中、Ｒ１およびＲ２は請求項１で定義の通りであり、そしてＲ１２はＣ１−Ｃ８−アルキルである)と、式XIV
    Figure 2008526911
     〔式中、Ｒ１およびＲ２は請求項１で定義の通りであり、そしてＹはＣ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルであり、いずれの場合も所望によりアミノで置換されているか、またはＹはＲ５である。〕
    の化合物を反応させるか；または
    (Ｉ)Ｒ３がＣ１−Ｃ８−アルキルアミノ−カルボニルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノカルボニルであり、いずれの場合も−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６で置換されており、ここで、Ｒ６が請求項１で定義の通りである式Ｉの化合物の製造のために、式XV
    Figure 2008526911
     〔式中、Ｒ１およびＲ２は請求項１で定義の通りであり、そしてＹはＣ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルであり、いずれの場合もアミノで置換されているか、またはＹはＲ５、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルである。〕
    の化合物を、塩基の存在下、式Ｘの化合物または式XIの化合物(式中、Ｒ１１は窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５または６員ヘテロ環式環であり、そしてＲ６は請求項１で定義の通りである)の化合物と反応させ；そして
    (ii)何らかの保護基を除去し、得られる式Ｉの化合物を遊離形または塩形で回収する
    工程を含む、方法。
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