JP2007527899A - 新規のイソアミド置換されたヒドロキシ−６−フェニルフェナントリジン - Google Patents

Abstract

一定の式（Ｉ）で示され、その式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６１及びＲ７が明細書中に示される意味を有する化合物は、新規の効果的なＰＤＥ４インヒビターである。

Description

発明の適用分野
本発明は、医薬組成物の製造のための医薬品工業で使用される新規のイソアミド置換されたヒドロキシ−６−フェニルフェナントリジン誘導体に関する。

公知の背景技術
国際特許出願ＷＯ９９／５７１１８号及びＷＯ０２／０５６１６号は、ＰＤＥ４インヒビターとして、６−フェニルフェナントリジンを記載している。

国際特許出願ＷＯ９９／０５１１２号では、置換された６−アルキルフェナントリジンは気管支治療薬として記載されている。

欧州特許出願ＥＰ０４９０８２３号において、喘息の治療に有用なジヒドロイソキノリン誘導体が記載されている。

国際特許出願ＷＯ９７／３５８５４号では、６位で置換されたフェナントリジンが気管支治療薬として記載されている。

国際特許出願ＷＯ２００４／０１９９４４号及びＷＯ２００４／０１９９４５号は、ＰＤＥ４インヒビターとしてのヒドロキシ置換された６−フェニルフェナントリジンを開示している。

発明の開示
ここで、以下に非常に詳細に記載される新規のイソアミド置換された２−又は３−ヒドロキシ−６−フェニルフェナントリジンは、予想されない緻密な構造的変更点によって今までに知られた化合物とは異なり、そして意想外かつ特に有利な特性を有することが判明した。

従って、本発明は式Ｉ

［式中、
Ｒ１は、ヒドロキシル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシであり、
Ｒ２は、ヒドロキシル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシであるか、又は
Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルキレンジオキシ基であり、
Ｒ３は、水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、
Ｒ３１は、水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、
本発明による第一の実施態様（実施態様ａ）においては、
Ｒ４は、−Ｏ−Ｒ４１であり、その際、
Ｒ４１は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ₂〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₇−アルキルカルボニル又は、完全にもしくは大部分がフッ素置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、かつ
Ｒ５は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
本発明による第二の実施態様（実施態様ｂ）においては、
Ｒ４は、水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、かつ
Ｒ５は、−Ｏ−Ｒ５１であり、その際、
Ｒ５１は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ₂〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₇−アルキルカルボニル又は、完全にもしくは大部分がフッ素置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシであり、
Ｒ６１は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₂〜Ｃ₄−アルキルであり、
Ｒ７は、Ｈｅｔ１、Ｈａｒ１、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル又は、Ｒ８によって置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、その際、
Ｈｅｔ１は、Ｒ７１によって置換されていてよく、かつ３員ないし７員の完全飽和の複素環基であり、前記基は、環炭素原子を介して、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６１）基のカルボニル部に結合されており、かつ１個の窒素原子と、場合により、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される更なる１個のヘテロ原子とをし、前記環には１又は２個のオキソ基が結合されており、その際、
Ｒ７１は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又は、完全にもしくは部分的にフッ素置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、
Ｈａｒ１は、Ｒ７２及び／又はＲ７３によって置換されていてよく、かつ酸素、窒素及び硫黄からなる群から無関係に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員又は６員の単環式の不飽和のヘテロアリール基であり、その際、
Ｒ７２は、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₂〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルチオ、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニル、カルボキシル、ヒドロキシル、−Ａ−Ｎ（Ｒ７２１）Ｒ７２２、ピリジル又は、完全にもしくは大部分がフッ素置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、その際、
Ａは、結合又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキレンであり、
Ｒ７２１は、水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、
Ｒ７２２は、水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルであるか、又は
Ｒ７２１及びＲ７２２は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、複素環Ｈｅｔ２を形成し、その際、
Ｈｅｔ２は、Ｒ７２３によって置換されていてよく、かつＲ７２１及びＲ７２２が結合される窒素原子と、場合により、酸素、窒素及び硫黄からなる群から無関係に選択される１〜３個の更なるヘテロ原子とを有する３員ないし７員の飽和又は不飽和の単環式の複素環基であり、その際、
Ｒ７２３は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、
Ｒ７３は、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₂〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルチオ、ヒドロキシル、アミノ又はモノ−もしくはジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノであり、
Ｒ８は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、カルバモイル、カルボキシル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニル、モノ−もしくはジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノカルボニル又は−Ｎ（Ｒ８１）Ｒ８２であり、その際、
Ｒ８１は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、カルバモイル、アミジノ又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルであり、
Ｒ８２は、水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルであるか、又は
Ｒ８１及びＲ８２は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、複素環Ｈｅｔ３を形成し、その際、
Ｈｅｔ３は、Ｒ８１１によって置換されていてよく、かつＲ８１及びＲ８２が結合される窒素原子と、場合により、酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択される更なる１個のヘテロ原子とを有する３員ないし７員の飽和の単環式の複素環基であり、その際、
Ｒ８１１は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルである］で示される化合物及びその塩、そのＮ−オキシド及びこれらの化合物のＮ−オキシドの塩に関する。

Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルは、直鎖状又は分枝鎖状の１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表す。挙げられる例は、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、プロピル、イソプロピル及び、有利にはエチル基及びメチル基である。

Ｃ₁〜Ｃ₇−アルキルは、直鎖状又は分枝鎖状の１〜７個の炭素原子を有するアルキル基を表す。挙げられる例は、ヘプチル、イソヘプチル（５−メチルヘキシル）、ヘキシル、イソヘキシル（４−メチルペンチル）、ネオヘキシル（３，３−ジメチルブチル）、ペンチル、イソペンチル（３−メチルブチル）、ネオペンチル（２，２−ジメチルプロピル）、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、プロピル、イソプロピル、エチル又はメチル基である。

Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを表し、そのうちシクロプロピル及びシクロペンチルが有利である。

Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキレンは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状のアルキレン基である。これに関して挙げられる例は、メチレン（−ＣＨ₂−）基、エチレン（−ＣＨ₂−ＣＨ₂−）基、トリメチレン（−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−）基及びテトラメチレン（−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−）基である。

Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシは、酸素原子の他に直鎖状又は分枝鎖状の１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を有する基を表す。挙げられる例は、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ及び、有利にはエトキシ基及びメトキシ基である。

Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルコキシは、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ及びシクロヘプチルオキシを表し、そのうちシクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ及びシクロペンチルオキシが有利である。

Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルメトキシは、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ及びシクロヘプチルメトキシを表し、そのうちシクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ及びシクロペンチルメトキシが有利である。

完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシとしては、例えば２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ、ペルフルオロエトキシ、１，２，２−トリフルオロエトキシ、特に１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ及び、有利にはジフルオロメトキシ基が挙げられる。この関連での"大部分が"とは、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基中の水素原子の半分より多くがフッ素原子により置換されていることを意味する。

完全にもしくは大部分がフッ素置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルキルとしては、例えば２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル、ペルフルオロエチル、１，２，２−トリフルオロエチル、特に１，１，２，２−テトラフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、トリフルオロメチル及び、有利にはジフルオロメチル基が挙げられる。この関連での"大部分が"とは、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル基中の水素原子の半分より多くがフッ素原子により置換されていることを意味する。

完全にもしくは部分的にフッ素置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルキルとしては、例えば２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル、ペルフルオロエチル、１，２，２−トリフルオロエチル、１，１，２，２−テトラフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル及び、特に２，２−ジフルオロエチル基が挙げられる。

Ｃ₁〜Ｃ₂−アルキレンジオキシは、例えばメチレンジオキシ［−Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ−］基及びエチレンジオキシ［−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−］基を表す。

Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルは、前記のＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基の１つであって、それが前記のＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基の１つによって置換されている基を表す。挙げられる例は、メトキシメチル、メトキシエチル及びイソプロポキシエチル基、特に２−メトキシエチル及び２−イソプロポキシエチル基である。

Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₂〜Ｃ₄−アルキルは、前記のＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基の１つによって置換されたＣ₂〜Ｃ₄−アルキル基を表す。挙げられる例は、メトキシエチル、エトキシエチル及びイソプロポキシエチル基、特に２−メトキシエチル、２−エトキシエチル及び２−イソプロポキシエチル基である。

Ｃ₁〜Ｃ₇−アルキルカルボニルは、カルボニル基の他に前記のＣ₁〜Ｃ₇−アルキル基の１つを有する基を表す。挙げられる例は、アセチル、プロピオニル、ブタノイル及びヘキサノイル基である。

ヒドロキシ−Ｃ₂〜Ｃ₄−アルキルは、Ｃ₂〜Ｃ₄−アルキル基であって、それがヒドロキシル基によって置換されている基を表す。挙げられる例は、２−ヒドロキシエチル及び３−ヒドロキシプロピル基である。

窒素原子の他に、モノ−又はジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ基は前記のＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基の１つ又は２つを含有する。ジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノが有利であり、かつ本願では特にジメチルアミノ、ジエチルアミノ又はジイソプロピルアミノである。

本発明の意味上の範囲内ではハロゲンは、臭素、塩素又はフッ素である。

Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニルは、カルボニル基の他に前記のＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基の１つを有する基を表す。挙げられる例は、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基及びイソプロポキシカルボニル基である。

Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルチオは、硫黄原子の他に前記のＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基の１つを有する基を表す。挙げられる例は、ブチルチオ、プロピルチオ及び、有利にはエチルチオ及びメチルチオ基である。

ピリジル又はピリジニルは、２−ピリジル、３−ピリジル及び４−ピリジルを含む。

モノ−もしくはジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノカルボニル基は、カルボニル基の他に、前記のモノ−もしくはジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ基の前記の１又は２個の１個を有する基を表す。例としては、これらに制限されないが、ジメチルアミノカルボニル又はジエチルアミノカルボニルを含む。

Ａが"結合"を意味する場合に、部分−Ｎ（Ｒ７２１）Ｒ７２２は、Ｈａｒ１基に直接的に結合される。

Ｈｅｔ１は、Ｒ７１によって置換されていてよく、かつ単環式の３員ないし７員の完全飽和の複素環基であり、前記基は、環炭素原子を介して、カルボニルアミノ基Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６１）−のカルボニル部に結合されており、かつ１個の窒素原子と、場合により窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される更なる１個のヘテロ原子とを有し、かつ場合により前記環には１又は２個のオキソ基が結合されている。より厳密には、Ｈｅｔ１は、環窒素原子又は環炭素原子上で、Ｒ７１によって置換されていてよい。

本願で使用される用語"オキソ置換基"は、炭素に二重結合した酸素原子を指し、該酸素原子はそれが結合される炭素原子と一緒にカルボニル基又はケト基（Ｃ＝Ｏ）を形成する。オキソ基が飽和の（複素）環の置換基であることは、−ＣＨ₂−がその結合位置で−Ｃ（＝Ｏ）−に変換されていることである。

Ｈｅｔ１は、これらに制限されないが、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル又はホモピペラジニル；又は１，４−ジアゼパン−５−オニル、ピペリジン−２−オニル、ピペリジン−４−オニル、ピペラジン−２−オニル、ピロリジン−２−オニル、イミダゾリジン−２−オニル、グルタルイミジル又はスクシンイミジルを含んでよい。

詳細な例においては、Ｈｅｔ１は、これらに制限されないが、ピペリジン−３−イル、モルホリン−３−イル又はピペリジン−４−イル；又はピロリジン−２−オン−５−イルを含んでよい。

本発明によるＨｅｔ１についての更なる例としては、これらに制限されないが、前記の例示したＨｅｔ１のＲ７１置換された誘導体、例えば特に環窒素原子上でＲ７１によって置換されたＨｅｔ１基を挙げることができる。

例証すると、好適なＨｅｔ１の例としては、例えばこれらに制限されないが、ピペリジン−４−イル又はピロリジン−２−オン−５−イルを挙げることができる。

Ｈａｒ１は、Ｒ７２及び／又はＲ７３によって置換されていてよく、かつ酸素、窒素及び硫黄からなる群から無関係に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員又は６員の単環式の不飽和（複素芳香族）のヘテロアリール基である。

より厳密には、本発明による一実施態様においては、Ｈａｒ１は、Ｒ７２及び／又はＲ７３によって置換されていてよく、かつ１〜３個、特に１又は２個の窒素原子を有する６員の単環式の不飽和（複素芳香族）のヘテロアリール基である。

更に、もう一つの実施態様においては、Ｈａｒ１は、Ｒ７２及び／又はＲ７３によって置換されていてよく、かつ酸素、窒素及び硫黄からなる群から無関係に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員の単環式の不飽和（複素芳香族）のヘテロアリール基である。

有利には、Ｈａｒ１基は、環炭素原子を介して、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６１）基のカルボニル部に結合されている。

Ｈａｒ１は、これらに制限されないが、フラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル（厳密には１，２，４−トリアゾリル又は１，２，３−トリアゾリル）、チアジアゾリル（厳密には１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル又は１，２，４−チアジアゾリル）、オキサジアゾリル（厳密には１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル又は１，２，４−オキサジアゾリル）又はテトラゾリル又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニル並びにＲ７２及び／又はＲ７３で置換されたそれらの誘導体を含んでよい。

より詳細な例においては、Ｈａｒ１基は、これらに制限されないが、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニル並びにＲ７２及び／又はＲ７３で置換されたその誘導体を含んでよい。

更により詳細な例においては、Ｈａｒ１基は、これらに制限されないが、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル又は、特にピリジニル並びにＲ７２及び／又はＲ７３（Ｒ７２はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシであり、Ｒ７３はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシである）で置換された前記基の誘導体を含んでよい。

例証すると、好適なＨａｒ１基の例としては、例えば、これらに制限されないが、ピリジニル又は、殊には、ピリジン−４−イル又はピリジン−３−イル、又はジメトキシ置換されたその誘導体を挙げることができる。

好適なＨａｒ１基のより特定の例としては、例えばこれらに制限されないが、２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イルを挙げることができる。

Ｈｅｔ２は、Ｒ７２３によって置換されていてよく、かつＲ７２１及びＲ７２２が結合される窒素原子と、場合により、窒素、酸素及び硫黄からなる群から無関係に選択される更なる１〜３個のヘテロ原子とを有する、単環式の３員ないし７員の完全飽和又は不飽和（複素芳香族）の複素環基を表す。

本発明による第一の側面（側面１）では、Ｈｅｔ２は、環窒素原子上でＲ７２３によって置換されていてよく、かつＲ７２１及びＲ７２２が結合される窒素原子と、場合により、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される更なる１個のヘテロ原子とを有する、単環式の３員ないし７員の完全飽和の複素環基を表す。本発明による第二の側面（側面２）では、Ｈｅｔ２は、Ｒ７２１及びＲ７２２が結合される窒素原子と、場合により１〜３個の更なる窒素原子とを有する、単環式の５員の不飽和（複素芳香族）の環基を表す。

Ｈｅｔ２は、側面１によれば、これらに制限されないが、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル又はホモピペラジニルを含んでよい。Ｈｅｔ２は、また、側面２によれば、これらに制限されないが、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル又はテトラゾリルを含んでよい。

本発明によるＨｅｔ２についての更なる例としては、これらに制限されないが、前記の側面１によるＨｅｔ２の例のＲ７２３で置換された誘導体、例えば４−Ｎ−（Ｒ７２３）−ピペラジニル又は４−Ｎ−（Ｒ７２３）−ホモピペラジニルを挙げることができる。例証すると、好適なＨａｒ２基の例としては、例えばこれらに制限されないが、モルホリン−４−イルを挙げることができる。

Ｈｅｔ３は、Ｒ８１１によって置換されていてよく、かつＲ８１及びＲ８２が結合される窒素原子と、場合により、酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択される更なる１個のヘテロ原子とを有する３員ないし７員の飽和の単環式の複素環基である。

Ｈｅｔ２は、これらに制限されないが、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル又はホモピペラジニルを含んでよい。

本発明によるＨｅｔ３についての更なる例としては、これらに制限されないが、前記の例示したＨｅｔ３基のＲ８１１置換された誘導体、とりわけ例えば、環窒素原子上でＲ８１１によって置換されたＨｅｔ３基、例えば４−Ｎ−（Ｒ８１１）−ピペラジニル又は４−Ｎ−（Ｒ８１１）−ホモピペラジニルを挙げることができる。

例証すると、好適なＨｅｔ３基の例としては、例えばこれらに制限されないが、ピペリジン−１−イルを挙げることができる。

一般に、特に挙げられない限りは、本願に挙げられる複素環基は、その全ての可能な異性体形を指す。

本願で挙げられる複素環基は、特に示されない限りは、特にその全ての可能な位置異性体を指す。

このように、例えば用語ピリジル又はピリジニルは、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル及びピリジン−４−イルを含む。

本願に記載のように置換されていてよい成分は、特に記載がない限り任意の可能な位置で置換されていてよい。

本願に挙げられる複素環基は、単独で又は他の基の部分として、所定の置換基によって、特に示されない限りは、任意の可能な位置で、例えば任意の置換可能な環炭素原子又は環窒素原子で置換されていてよい。

特に挙げられない限りは、第４級化可能なイミノ型の環窒素原子（−Ｎ＝）を有する環は、有利には、これらのイミノ型の環窒素原子上で前記の置換基によって第４級化されていなくてよい。

特に示されない限りは、本願に挙げられる原子価が満たされていない複素環の任意のヘテロ原子は、水素原子を有することで原子価が満たされると見なす。

任意の置換基が任意の成分中に１回以上存在する場合には、各定義は無関係である。

当業者に知られているように、窒素原子を有する化合物はＮ−オキシドを形成することができる。特に、イミン窒素、殊に複素環又は複素芳香族環のイミン窒素又はピリジン型の窒素（＝Ｎ−）原子はＮ−オキシド化して、基＝Ｎ⁺（Ｏ^-）−を有するＮ−オキシドを形成することができる。このように、フェニルフェナントリジン骨格の５位にイミン窒素原子を有し、更に（Ｒ７の意味に依っては）Ｎ−オキシド状態（＝Ｎ⁺（Ｏ^-）−）で存在するのに適した１個以上の窒素原子を有する本発明による化合物は、モノ−Ｎ−オキシド、ビス−Ｎ−オキシド又は多重Ｎ−オキシド又はその混合物を形成することが可能である（好適なＮ−オキシドの形成に適した窒素原子の数に依存する）。

従って、本願で使用されるＮ−オキシドという用語は、全ての可能な、特に全ての安定なＮ−オキシド形、例えばモノ−Ｎ−オキシド、ビス−Ｎ−オキシド又は多重Ｎ−オキシド又は任意の混合比のその混合物を包含する。

式Ｉの化合物の可能な塩（置換基に依存して）は全ての酸付加塩又は塩基との全ての塩である。薬学で慣用に使用される無機酸及び有機酸との塩基の薬理学的に認容性の塩を特に挙げることができる。適当な塩は、一方では、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、Ｄ−グルコン酸、安息香酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、シュウ酸、酒石酸、エンボン酸、ステアリン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又は３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸のような酸との水不溶性の、特に水溶性の酸付加塩であり、その際、前記の酸は塩調製において（一塩基酸又は多塩基酸のどちらが考慮されるかに依存して、そしてどの塩が望ましいかに依存して）等モル量比又はそれとは異なる比で使用してよい。

他方で塩基との塩も適当である。挙げられる塩基との塩の例は、アルカリ金属（リチウム、ナトリウム、カリウム）又はカルシウム、アルミニウム、マグネシウム、チタン、アンモニウム、メグルミン又はグアニジニウムの塩であり、その際、ここでもまた塩基は塩調製において等モル量比又はそれとは異なる比で使用される。

本発明による化合物の工業的規模での製造においてプロセス生成物として、例えば最初に得ることができる薬理学的に非認容性の塩は当業者に公知の方法によって薬理学的に認容性の塩に変換される。

本発明による化合物及びその塩は、例えばこれらが結晶形で単離される場合に種々の溶剤量を有してよいことは当業者には知られている。従ってまた本発明は、式Ｉの化合物の全ての溶媒和物及び、特に全ての水和物、及びまた式Ｉの化合物の塩の全ての溶媒和物及び、特に全ての水和物を包含する。

式Ｉの化合物の置換基Ｒ６及びＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６１）は、６−フェニル環がフェナントリジン環系に結合される位置に対してオルト位、メタ位又はパラ位で結合されてよく、その際、Ｒ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６１）−のメタ位又はパラ位での結合が有利である。特定の一実施態様では、Ｒ６は、水素であり、かつ基Ｒ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６１）−は、６−フェニル環がフェナントリジン環系に結合されている結合位置に対してメタ位又はパラ位で結合されている。

より挙げるに値する化合物は、式Ｉで示され、その式中、
Ｒ１は、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₅−シクロアルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₅−シクロアルキルメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素置換されたＣ₁〜Ｃ₂−アルコキシであり、
Ｒ２は、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₅−シクロアルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₅−シクロアルキルメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素置換されたＣ₁〜Ｃ₂−アルコキシであり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ３１は、水素であり、
本発明による第一の実施態様（実施態様ａ）においては、
Ｒ４は、−Ｏ−Ｒ４１であり、その際、
Ｒ４１は、水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルであり、かつ
Ｒ５は、水素であるか、又は
本発明による第二の実施態様（実施態様ｂ）においては、
Ｒ４は、水素であり、かつ
Ｒ５は、−Ｏ−Ｒ５１であり、その際、
Ｒ５１は、水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルであり、
Ｒ６は、水素であり、
Ｒ６１は、水素であり、
Ｒ７は、Ｈｅｔ１、Ｈａｒ１、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル又は、Ｒ８によって置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、その際、
Ｈｅｔ１は、Ｒ７１によって置換されていてよく、かつ単環式の５員ないし７員の完全飽和の複素環基であり、前記基は、環炭素原子を介して、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６１）基のカルボニル部に結合されており、かつ１個の窒素原子と、場合により、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される更なる１個のヘテロ原子とを有し、かつ場合により、前記環には１又は２個のオキソ基が結合されており、その際、
Ｒ７１は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又は、完全にもしくは部分的にフッ素置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、
Ｈａｒ１は、Ｒ７２及び／又はＲ７３によって置換されていてよく、かつ
１又は２個の窒素原子を有する６員の単環式の不飽和のヘテロアリール基、又は
酸素、窒素及び硫黄からなる群から無関係に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員の単環式の不飽和のヘテロアリール基
であり、その際、
Ｒ７２は、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₂〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルチオ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、カルボキシル、ヒドロキシル、−Ａ−Ｎ（Ｒ７２１）Ｒ７２２、ピリジル又は、完全にもしくは部分的にフッ素置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、その際、
Ａは、結合又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキレンであり、
Ｒ７２１は、水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、
Ｒ７２２は、水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルであるか、又は
Ｒ７２１及びＲ７２２は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、複素環Ｈｅｔ２を形成し、その際、
Ｈｅｔ２は、Ｒ７２３によって置換されていてよく、かつＲ７２１及びＲ７２２が結合される窒素原子と、場合により、酸素、窒素及び硫黄からなる群から無関係に選択される更なる１〜３個のヘテロ原子とを有する３員ないし７員の飽和又は不飽和の単環式の複素環基であり、その際、
Ｒ７２３は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、
Ｒ７３は、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₂〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルチオ、ヒドロキシル、アミノ又はモノ−もしくはジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノであり、
Ｒ８は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、カルバモイル、モノ−もしくはジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノカルボニル又は−Ｎ（Ｒ８１）Ｒ８２であり、その際、
Ｒ８１は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、カルバモイル、アミジノ又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルであり、
Ｒ８２は、水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルであるか、又は
Ｒ８１及びＲ８２は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、複素環Ｈｅｔ３を形成し、その際、
Ｈｅｔ３は、Ｒ８１１によって置換されていてよく、かつＲ８１及びＲ８２が結合される窒素原子と、場合により、酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択される更なる１個のヘテロ原子とを有する３員ないし７員の飽和の単環式の複素環基であり、その際、
Ｒ８１１は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルである化合物及びその塩、そのＮ−オキシド及びこれらの化合物のＮ−オキシドの塩である。

特に挙げるに値する化合物は、式Ｉで示され、その式中、
Ｒ１は、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₅−シクロアルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₅−シクロアルキルメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素置換されたＣ₁〜Ｃ₂−アルコキシであり、
Ｒ２は、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₅−シクロアルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₅−シクロアルキルメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素置換されたＣ₁〜Ｃ₂−アルコキシであり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ３１は、水素であり、
Ｒ４は、−Ｏ−Ｒ４１であり、その際、
Ｒ４１は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニル又は、特に本発明による単独の実施態様においては、水素であり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、水素であり、
Ｒ６１は、水素であり、
Ｒ７は、Ｈｅｔ１、Ｈａｒ１、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル又は、Ｒ８によって置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、その際、
Ｈｅｔ１は、Ｒ７１によって置換されていてよく、かつ５員ないし７員の完全飽和の複素環基であり、前記基は、環炭素原子を介して、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６１）基のカルボニル部に結合されており、かつ１個の窒素原子を有し、場合により、その環には１個のオキソ基が結合されおり、その際、
Ｒ７１は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又は、完全にもしくは部分的にフッ素置換されたＣ₁〜Ｃ₂−アルキルであり、
Ｈａｒ１は、Ｒ７２及び／又はＲ７３によって置換されていてよく、かつ１又は２個の窒素原子を有する６員の単環式の不飽和のヘテロアリール基であり、その際、
Ｒ７２は、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−エトキシ、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルキルチオ、ヒドロキシル、アミノ又はモノ−もしくはジ−Ｃ₁〜Ｃ₂−アルキルアミノであり、
Ｒ７３は、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−エトキシ、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルキルチオ、ヒドロキシル、アミノ又はモノ−もしくはジ−Ｃ₁〜Ｃ₂−アルキルアミノであり、
Ｒ８は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、カルバモイル、モノ−もしくはジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノカルボニル又は−Ｎ（Ｒ８１）Ｒ８２であり、その際、
Ｒ８１は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、カルバモイル又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルであり、
Ｒ８２は、水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルであるか、又は
Ｒ８１及びＲ８２は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、複素環Ｈｅｔ３を形成し、その際、
Ｈｅｔ３は、Ｒ８１１によって置換されていてよく、かつＲ８１及びＲ８２が結合される窒素原子と、場合により、酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択される更なる１個のヘテロ原子とを有する３員ないし７員の飽和の単環式の複素環基であり、その際、
Ｒ８１１は、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルキルである化合物及びその塩、そのＮ−オキシド及びこれらの化合物のＮ−オキシドの塩である。

殊に挙げるに値する化合物は、式Ｉで示され、その式中、
Ｒ１は、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルコキシ、２，２−ジフルオロエトキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素置換されたＣ₁〜Ｃ₂−アルコキシであり、
Ｒ２は、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルコキシ、２，２−ジフルオロエトキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素置換されたＣ₁〜Ｃ₂−アルコキシであり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ３１は、水素であり、
Ｒ４は、−Ｏ−Ｒ４１であり、その際、
Ｒ４１は、水素であり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、水素であり、
Ｒ６１は、水素であり、
Ｒ７は、Ｈｅｔ１、Ｈａｒ１、Ｃ₃〜Ｃ₅−シクロアルキル又は、Ｒ８によって置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、その際、
Ｈｅｔ１は、１−Ｎ−（Ｒ７１）−ピペリジン−４−イル又はピロリジン−２−オン−５−イルであり、その際、
Ｒ７１は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、
Ｈａｒ１は、Ｒ７２及び／又はＲ７３によって置換されており、かつピリジニルであり、その際、
Ｒ７２は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシであり、
Ｒ７３は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシであり、
Ｒ８は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、カルバモイル、モノ−もしくはジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノカルボニル又は−Ｎ（Ｒ８１）Ｒ８２であり、その際、
Ｒ８１は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、カルバモイル又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルであり、
Ｒ８２は、水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルであるか、又は
Ｒ８１及びＲ８２は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、複素環Ｈｅｔ３を形成し、その際、
Ｈｅｔ３は、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、４−Ｎ−（Ｒ８１１）−ピペラジン−１−イル、４−Ｎ−（Ｒ８１１）−ホモピペラジン−１−イル、ホモピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル又はチオモルホリン−４−イルであり、その際、
Ｒ８１１は、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルキルである化合物及びその塩、そのＮ−オキシド及びこれらの化合物のＮ−オキシドの塩である。

更により特に挙げるに値する化合物は、式Ｉで示され、その式中、
Ｒ１は、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルコキシ、２，２−ジフルオロエトキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素置換されたＣ₁〜Ｃ₂−アルコキシであり、
Ｒ２は、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルコキシ、２，２−ジフルオロエトキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素置換されたＣ₁〜Ｃ₂−アルコキシであり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ３１は、水素であり、
Ｒ４は、−Ｏ−Ｒ４１であり、その際、
Ｒ４１は、水素であり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、水素であり、
Ｒ６１は、水素であり、
Ｒ７は、Ｈｅｔ１、Ｈａｒ１、Ｃ₃〜Ｃ₅−シクロアルキル又は、Ｒ８によって置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、その際、
Ｈｅｔ１は、１−Ｎ−（Ｒ７１）−ピペリジン−４−イル又はピロリジン−２−オン−５−イルであり、その際、
Ｒ７１は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、
Ｈａｒ１は、２，６−ジメトキシピリジン−３−イルであり、
Ｒ８は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、カルバモイル、モノ−もしくはジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノカルボニル又は−Ｎ（Ｒ８１）Ｒ８２であり、その際、
Ｒ８１は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、カルバモイル又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルであり、
Ｒ８２は、水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルであるか、又は
Ｒ８１及びＲ８２は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、複素環Ｈｅｔ３を形成し、その際、
Ｈｅｔ３は、ピペリジン−１−イルである化合物及びその塩、そのＮ−オキシド及びこれらの化合物のＮ−オキシドの塩である。

なお更により特に挙げるに値する化合物は、式Ｉで示され、その式中、
Ｒ１は、メトキシ又はエトキシであり、
Ｒ２は、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ又は２，２−ジフルオロエトキシであり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ３１は、水素であり、
Ｒ４は、−Ｏ−Ｒ４１であり、その際、
Ｒ４１は、水素であり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、水素であり、
Ｒ６１は、水素であり、
Ｒ７は、Ｈｅｔ１、Ｈａｒ１、シクロプロピル又は、Ｒ８によって置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、その際、
Ｈｅｔ１は、１−Ｎ−（Ｒ７１）−ピペリジン−４−イル又はピロリジン−２−オン−５−イルであり、その際、
Ｒ７１は、メチルであり、
Ｈａｒ１は、２，６−ジメトキシピリジン−３−イルであり、
Ｒ８は、メトキシ、カルバモイル、ジメチルアミノカルボニル又は−Ｎ（Ｒ８１）Ｒ８２であり、その際、
Ｒ８１は、メチル、カルバモイル又はアセチルであり、
Ｒ８２は、水素又はメチルであるか、又は
Ｒ８１及びＲ８２は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、複素環Ｈｅｔ３を形成し、その際、
Ｈｅｔ３は、ピペリジン−１−イルである化合物及びその塩、そのＮ−オキシド及びこれらの化合物のＮ−オキシドの塩である。

本発明による化合物において特に関心が持たれるのは、以下の実施態様の１つ又は可能であれば、それより多くにより包含される化合物である：
本発明の化合物の特定の一実施態様は、式Ｉで示され、その式中、Ｒ１及びＲ２が無関係にＣ₁〜Ｃ₂−アルコキシ、２，２−ジフルオロエトキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素置換されたＣ₁〜Ｃ₂−アルコキシである化合物を含む。

本発明の化合物の特定のもう一つの実施態様は、式Ｉで示され、その式中、Ｒ１及びＲ２が無関係にＣ₁〜Ｃ₂−アルコキシ、２，２−ジフルオロエトキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素置換されたＣ₁〜Ｃ₂−アルコキシであり、かつＲ３及びＲ３１が両者とも水素である化合物を含む。

本発明の化合物の特定のもう一つの実施態様は、式Ｉで示され、その式中、Ｒ１及びＲ２が無関係にＣ₁〜Ｃ₂−アルコキシ、２，２−ジフルオロエトキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素置換されたＣ₁〜Ｃ₂−アルコキシであり、かつＲ３、Ｒ３１及びＲ６が全て水素である化合物を含む。

本発明の化合物の特定のもう一つの実施態様は、式Ｉで示され、その式中、Ｒ１及又はＲ２が２，２−ジフルオロエトキシであり、かつＲ３、Ｒ３１及びＲ６が全て水素である化合物を含む。

本発明の化合物の特定のもう一つの実施態様は、式Ｉで示され、Ｒ１及びＲ２の一方がメトキシであり、他方がメトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ又は２，２−ジフルオロエトキシであり、かつＲ３及びＲ３１が両者とも水素である化合物を含む。

本発明の化合物の特定のもう一つの実施態様は、式Ｉで示され、Ｒ１がエトキシ又は、特にメトキシであり、かつＲ２がメトキシ又は、特にエトキシ、ジフルオロメトキシ又は２，２−ジフルオロエトキシであり、かつＲ３及びＲ３１が両者とも水素である化合物を含む。

本発明の化合物の特定のもう一つの実施態様は、式Ｉで示され、その式中、Ｒ１がメトキシであり、かつＲ２がメトキシ、エトキシ、２，２−ジフルオロメトキシ又は２，２−ジフルオロエトキシであり、かつＲ３及びＲ３１が両者とも水素である化合物を含む。

本発明の化合物の特定のもう一つの実施態様は、式Ｉで示され、その式中、Ｒ１がメトキシであり、かつＲ２がエトキシ、２，２−ジフルオロメトキシ又は２，２−ジフルオロエトキシであり、かつＲ３及びＲ３１が両者とも水素である化合物を含む。

本発明の化合物の特定のもう一つの実施態様は、式Ｉで示され、その式中、Ｒ１及びＲ２の１つが２，２−ジフルオロエトキシであり、かつＲ３及びＲ３１が両者とも水素である化合物を含む。

本発明の化合物の特定のもう一つの実施態様は、式Ｉで示され、その式中、Ｒ１がエトキシ又は、特にメトキシであり、かつＲ２が２，２−ジフルオロエトキシであり、かつＲ３及びＲ３１が両者とも水素である化合物を含む。

本発明の化合物の特定のもう一つの実施態様は、式Ｉで示され、その式中、Ｒ１がメトキシであり、かつＲ２が２，２−ジフルオロエトキシであり、かつＲ３及びＲ３１が両者とも水素である化合物を含む。

本発明の化合物の特定のもう一つの実施態様は、式Ｉで示され、その式中、Ｒ１がメトキシであり、かつＲ２がエトキシであり、かつＲ３及びＲ３１が両者とも水素である化合物を含む。

本発明の化合物の特定のもう一つの実施態様は、式Ｉで示され、その式中、Ｒ１がメトキシであり、かつＲ２がジフルオロメトキシであり、かつＲ３及びＲ３１が両者とも水素である化合物を含む。

本発明の化合物の特定のもう一つの実施態様は、式Ｉで示され、その式中、Ｒ６が水素である化合物を含む。

本発明の化合物の特定のもう一つの実施態様は、式Ｉで示され、その式中、Ｒ６１が水素である化合物を含む。

本発明の化合物の特定のもう一つの実施態様は、式Ｉで示され、その式中、Ｒ５又は、特にＲ４が（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニル）−Ｏ−基、例えばアセトキシ又はヒドロキシルであり、かつ全ての他の置換基は前記に挙げた任意の化合物で定義したものである化合物を含む。

本発明の化合物の特定のもう一つの実施態様は、式Ｉで示され、その式中、Ｒ５又は、特にＲ４がヒドロキシルである化合物を含む。

本発明による有利な実施態様は、実施態様ａである。

本発明の化合物の更なる有利な一実施態様は、実施態様ａに従い、その式中、Ｒ５及びＲ４１が両者とも水素であり、かつＲ１及びＲ２が無関係にＣ₁〜Ｃ₂−アルコキシ、２，２−ジフルオロエトキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素置換されたＣ₁〜Ｃ₂−アルコキシであり、かつＲ３、Ｒ３１及びＲ６が全て水素である化合物を含む。

本発明の化合物のなおも更なる有利な実施態様は、実施態様ａに従い、その式中、Ｒ５が水素であり、かつＲ１がメトキシであり、かつＲ２がエトキシ、ジフルオロメトキシ又は２，２−ジフルオロエトキシであり、かつＲ３、Ｒ３１及びＲ６が全て水素である化合物を含む。

本発明の化合物のまたなおも更なる有利な実施態様は、実施態様ａに従い、その式中、Ｒ５及びＲ４１が両者とも水素であり、かつＲ１がメトキシであり、かつＲ２がエトキシ、ジフルオロメトキシ又は２，２−ジフルオロエトキシであり、かつＲ３、Ｒ３１及びＲ６が全て水素である化合物を含む。

より挙げるに値する本発明による好適な化合物は、式Ｉで示され、その式中、Ｒ５又は、特にＲ４がヒドロキシルである化合物を含む。

本発明により例示される化合物は、
Ｎ−［３−（（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−２−ヒドロキシ−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル）−フェニル］−２−メトキシ−アセトアミド
Ｎ−［４−（（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−２−ヒドロキシ−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル）−フェニル］−３−メトキシ−プロピオンアミド
シクロプロパンカルボン酸［３−（（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−２−ヒドロキシ−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル）−フェニル］−アミド
Ｎ−［４−（（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−２−ヒドロキシ−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル）−フェニル］−３−ピペリジン−１−イル−プロピオンアミド
Ｎ−［４−（（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−２−ヒドロキシ−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル）−フェニル］−Ｎ′，Ｎ′−ジメチル−スクシンアミド
１−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸［４−（（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−２−ヒドロキシ−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル）−フェニル］−アミド
シクロプロパンカルボン酸［４−（（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−２−ヒドロキシ−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル）−フェニル］−アミド
Ｎ−［３−（（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−２−ヒドロキシ−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル）−フェニル］−３−メトキシ−プロピオンアミド
Ｎ−［４−（（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−２−ヒドロキシ−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル）−フェニル］−２−メトキシ−アセトアミド
Ｎ−［３−（（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−２−ヒドロキシ−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル）−フェニル］−３−ピペリジン−１−イル−プロピオンアミド
１−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸［３−（（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−２−ヒドロキシ−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル）−フェニル］−アミド
Ｎ−［３−（（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−２−ヒドロキシ−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル）−フェニル］−Ｎ′，Ｎ′−ジメチル−スクシンアミド
ジメチルアミノ−Ｎ−［４−（（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−２−ヒドロキシ−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル）−フェニル］−ブチルアミド
ジメチルアミノ−Ｎ−［３−（（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−２−ヒドロキシ−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル）−フェニル］−ブチルアミド
２−アセチルアミノ−Ｎ−［３−（（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−２−ヒドロキシ−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル）−フェニル］−アセトアミド
５−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸［３−（（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−２−ヒドロキシ−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル）−フェニル］−アミド
Ｎ−［３−（（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−２−ヒドロキシ−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル）−フェニル］−２，６−ジメトキシ−ニコチンアミド
（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−［３−（３−カルバモイル−プロパノイルアミノ）−フェニル］−９−エトキシ−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール
Ｎ−［３−（（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−２−ヒドロキシ−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル）−フェニル］−３−ウレイド−プロピオンアミド、及び
シクロプロパンカルボン酸［３−（（３ＳＲ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−３−ヒドロキシ−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル）−フェニル］−アミド
から選択される化合物及びそのエナンチオマー、並びにそれらの塩、それらのＮ−オキシド及びこれらの化合物及びエナンチオマーのＮ−オキシドの塩を含んでよい。

有利には、付随する"生物学的調査"の第Ａ表に列記される本発明による化合物及び、特にそのエナンチオマー、特に式Ｉａ^*****を有するエナンチオマー、並びにこれらの化合物及びエナンチオマーの塩が、本発明の特に関心が持たれる態様として挙げられるべきである。

式Ｉの化合物は、４ａ位及び１０ｂ位に少なくともキラル中心を有し、Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４及びＲ５の意味に依っては、１位、２位、３位及び４位に追加的なキラル中心を有するキラル化合物である。

従って本発明は純粋形並びに任意の混合比での全ての考えられる立体異性体を含む。式Ｉで示され、式中、４ａ位及び１０ｂ位の水素原子が互いにシス位にある化合物が有利である。純粋なシスエナンチオマー及びそれらの任意の混合比の混合物及び、例えばラセミ体がこの文脈においてより好ましい。

この文脈で特に有利なものは、式１で示され、その式中、４ａ位及び１０ｂ位に関して、式（Ｉ^*）：

に示される立体配置を有する化合物である。

例えば、式Ｉ^*の化合物において、Ｒ３、Ｒ３１及びＲ５が水素を意味し、かつＲ４が−ＯＲ４１を意味する場合には、その立体配置は、カーン・インゴールド・プレログ則に従って、Ｒは４ａ位にあり、かつＲは１０ｂ位にある。

実施態様ａによる式１の更に有利な化合物は、２位、４ａ位及び１０ｂ位に関して、式Ｉａ^**と式Ｉａ^***と式Ｉａ^****：

に示されるのと同じ立体配置を有する化合物である。

例えば、式Ｉａ^**の化合物において、Ｒ３、Ｒ３１及びＲ５が水素を意味する場合には、その立体配置は、カーン・インゴールド・プレログ則に従って、Ｓは２位にあり、Ｒは４ａ位にあり、かつＲは１０ｂ位にある。

例えば、式Ｉａ^*****の化合物において、Ｒ３、Ｒ３１及びＲ５が水素を意味する場合には、その立体配置は、カーン・インゴールド・プレログ則に従って、Ｒは２位にあり、Ｓは４ａ位にあり、かつＳは１０ｂ位にある。

例えば、式Ｉａ^****の化合物において、Ｒ３、Ｒ３１及びＲ５が水素を意味する場合には、その立体配置は、カーン・インゴールド・プレログ則に従って、Ｓは２位にあり、Ｓは４ａ位にあり、かつＳは１０ｂ位にある。

実施態様ａによる式Ｉの殊に有利な化合物は、２位、４ａ位及び１０ｂ位に関して、式Ｉａ^*****：

に示されるのと同じ立体配置を有する化合物である。

例えば、式Ｉａ^*****の化合物において、Ｒ３、Ｒ３１及びＲ５が水素を意味する場合には、その立体配置は、カーン・インゴールド・プレログ則に従って、Ｒは２位にあり、Ｒは４ａ位にあり、かつＲは１０ｂ位にある。

実施態様ｂによる式Ｉの有利な化合物は、３位、４ａ位及び１０ｂ位に関して、式Ｉｂ^**と式Ｉｂ^***と式Ｉｂ^****：

に示されるのと同じ立体配置を有する化合物である。

例えば、式Ｉｂ^**の化合物において、Ｒ３、Ｒ３１及びＲ５が水素を意味する場合には、その立体配置は、カーン・インゴールド・プレログ則に従って、Ｒは３位にあり、Ｒは４ａ位にあり、かつＲは１０ｂ位にある。

例えば、式Ｉｂ^***の化合物において、Ｒ３、Ｒ３１及びＲ５が水素を意味する場合には、その立体配置は、カーン・インゴールド・プレログ則に従って、Ｓは３位にあり、Ｓは４ａ位にあり、かつＳは１０ｂ位にある。

例えば、式Ｉｂ^****の化合物において、Ｒ３、Ｒ３１及びＲ５が水素を意味する場合には、その立体配置は、カーン・インゴールド・プレログ則に従って、Ｒは３位にあり、Ｓは４ａ位にあり、かつＳは１０ｂ位にある。

実施態様ａによる式Ｉの殊に有利な化合物は、３位、４ａ位及び１０ｂ位に関して、式Ｉｂ^*****：

に示されるのと同じ立体配置を有する化合物である。

例えば、式Ｉｂ^*****の化合物において、Ｒ３、Ｒ３１及びＲ５が水素を意味する場合には、その立体配置は、カーン・インゴールド・プレログ則に従って、Ｓは３位にあり、Ｒは４ａ位にあり、かつＲは１０ｂ位にある。

本発明による実施態様ａ及びｂの意味の範囲内で、式Ｉａ^*****の化合物は特に強調されるべきである。

エナンチオマーは自体公知のように分割できる（例えば適当なジアステレオマー化合物の調製及び分割によって）。こうして、例えばエナンチオマー分割は、遊離アミノ基を有する出発化合物の段階で、例えば式ＶＩａで示され、その式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４１及びＲ５が前記の意味を有する出発化合物又は以下に規定される式ＩＸｂの化合物の段階で実施してよい。

エナンチオマー分割は、例えば式ＶＩａ又はＩＸｂのラセミ化合物と光学活性酸、有利にはカルボン酸との塩形成と、それに引き続いての該塩の分割と、そして該塩からの所望の化合物の遊離によって実施することができる。この関連で挙げることができる光学活性カルボン酸の例は、マンデル酸、酒石酸、Ｏ，Ｏ′−ジベンゾイル酒石酸、ショウノウ酸、キニン酸、グルタミン酸、ピログルタミン酸、リンゴ酸、ショウノウスルホン酸、３−ブロモショウノウスルホン酸、α−メトキシフェニル酢酸、α−メトキシ−α−トリフルオロメチルフェニル酢酸及び２−フェニルプロピオン酸である。選択的に、エナンチオマー的に純粋な出発化合物は、不斉合成を介して製造することができる。エナンチオマー純粋な出発化合物並びにエナンチオマー純粋な式１の化合物はまた、キラル分割カラムでのクロマトグラフィー分割、キラル補助試薬での誘導体化、引き続きのジアステレオマー分割、及びキラル補助基の除去、又は好適な溶剤からの（分別）結晶化によって得ることもできる。

本発明による化合物は、例えば以下の反応式に示されるように、かつ以下に特記される反応段階に従って、又は特に以下の実施例に例として記載されるように、又はそれと同様にもしくは類似に当業者に公知の合成手法又は合成ストラテジーに従って製造することができる。

式Ｉで示され、その式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６１及びＲ７が前記の意味を有する化合物は、反応式１に概説するように、かつ以下に記載されるようにして、式ＩＩＩで示され、その式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が前記の意味を有し、その際、Ｒ４及びＲ５がヒドロキシル以外である化合物から出発して、式ＩＩＩの化合物のニトロ基を還元させることによって、相応の式ＩＩの化合物とすることで得ることができる。前記の還元は、当業者に公知のようにして、又は以下の実施例に例として記載されるようにして、例えば好適な還元剤、例えば二塩化スズを用いて、又は好適な金属触媒の存在下での水素化反応を介して実施することができる。

後続の段階で、式ＩＩの化合物と、式Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−Ｘで示され、その式中、Ｘが好適な離脱基、例えば塩素原子であるカルボン酸誘導体とを反応させる。

選択的に、式Ｉの化合物は、式ＩＩで示され、その式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が前記の意味を有し、その際、Ｒ４及びＲ５がヒドロキシル以外である化合物並びに式Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−Ｘで示され、その式中、Ｘがヒドロキシルである化合物から、場合により当業者に公知の助剤の存在下にアミド結合架橋試薬（＝カップリング剤）と反応させることによって製造することもできる。当業者に公知のアミド結合架橋試薬の挙げられる例は、カルボジイミド（例えばジシクロヘキシルカルボジイミド又は、有利には１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩）、アゾジカルボン酸誘導体（例えばジエチルアゾジカルボキシレート）、ウロニウム塩［例えばＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート又はＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート］及びＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールである。本発明の範囲において、有利なアミド結合架橋試薬はウロニウム塩及び、有利にはカルボジイミド、有利には１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩である。場合により、式Ｉで示され、その式中、Ｒ６１が水素である得られたアミド化合物を、好適な塩基を用いてＮ−アルキル化させ、アミド及び好適なアルキル化剤Ｒ６１−Ｙ（式中、Ｙは好適な離脱基であり、かつＲ６１は水素以外である）を脱プロトン化させて（例えば水素化ナトリウム）、式Ｉで示され、その式中、Ｒ６１が水素以外であって前記の意味を有する化合物を得ることができる。

反応式１：

場合により、式Ｉの化合物を、当業者に公知の方法によって転化させて、更なる式Ｉの化合物にすることもできる。殊に、例えば式Ｉで示され、その式中、
ａ）Ｒ４１又はＲ１５が水素である化合物から、相応のエステル化合物をエステル化反応によって得ることができる、
ｂ）Ｒ４１又はＲ５１が水素である化合物から、相応のエーテル化合物をエーテル化反応によって得ることができる、
ｃ）Ｒ４１又はＲ５１がアシル基、例えばアセチル基である化合物から、相応のヒドロキシル化合物を脱エステル化反応、例えば鹸化反応によって得ることができる、
ｄ）Ｒ６１が水素である化合物から、相応のＮ−エーテル化合物をエーテル化反応によって得ることができる。ａ）、ｂ）、ｃ）及びｄ）に挙げられる方法は、便宜上、当業者に公知の方法と同様に又は以下の実施例に例として記載されるように実施される。

場合により式Ｉの化合物をその塩に変換できるか、又は場合により式Ｉの化合物の塩を遊離の化合物に変換することができる。

更に、式Ｉの化合物は、場合により、例えば過酸化水素を用いてメタノール中で又はｍ−クロロペルオキシ安息香酸を用いてジクロロメタン中でそのＮ−オキシドに変換することができる。当業者は、その専門知識に基づいて、Ｎ−オキシド化のために特に必要とされる反応条件に精通している。

実施態様ａ又は実施態様ｂによる式ＩＩＩの化合物（すなわち式ＩＩＩａ又はＩＩＩｂのそれぞれの化合物）は、以下のようにして得ることができる。

実施態様ａによる式ＩＩＩａで示され、その式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４１、Ｒ５及びＲ６が実施態様ａに記載した意味を有し、その際、Ｒ４１が水素以外である化合物は、以下の反応式２に記載及び示されるようにして製造することができる。

反応式２に示される合成経路の第一の反応段階において、式ＶＩＩａで示され、その式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４１及びＲ５が実施態様ａで挙げた意味を有し、その際、Ｒ４１が水素以外である化合物は、式ＶＩａの相応の化合物から基Ｒ４１（Ｒ４１は水素以外である）の導入によって製造される。導入反応は、エーテル化反応又はエステル化反応について自体慣用の方法で又は以下の実施例の例として記載されるように実施される。

反応式２：

反応式２に示される合成経路の後続の反応段階において、式ＶＩＩａで示され、その式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４１及びＲ５が実施態様ａで挙げた意味を有し、その際、Ｒ４１が水素以外である化合物のニトロ基を、式ＶＩａの相応の化合物のアミノ基に還元する。前記の還元は、当業者に公知のように、例えばJ. Org. Chem. 1962, 27, 4426に記載されるように又は以下の実施例に記載されるように実施される。より詳細には、その還元は、例えば接触水素化によって、例えばラネーニッケル又は貴金属触媒、例えば活性炭素上パラジウムの存在下に、好適な溶剤、例えばメタノール又はエタノール中で、室温においてかつ常圧又は高められた圧力下に実施することができる。場合により触媒量の酸、例えば塩酸を溶剤に添加してよい。しかしながら有利には、還元は水素生成混合物、例えば金属、亜鉛、亜鉛・銅カップル（Zinc copper couple）又は鉄と有機酸、例えば酢酸又は鉱酸、例えば塩酸とを使用して実施される。より有利には還元は、亜鉛・銅カップルを使用して有機酸又は無機酸の存在下に実施される。かかる亜鉛・銅カップルは当業者に公知の方法で得られる。

式ＶＩａで示され、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４１及びＲ５が実施態様ａにおいて示される意味を有し、その際、Ｒ４１が水素以外であり、かつ接触水素化に対して感受性な化合物は、式ＶＩＩａの相応の化合物から、ニトロ基の選択的還元によって、当業者に公知のように、例えば水素転移反応によって、金属触媒、例えばパラジウム、又は有利にはラネーニッケルの存在下に、溶剤として低級アルコール中で、例えばギ酸アンモニウム又は、有利にはヒドラジン水化物を水素供与体として使用することで製造できる。

式ＩＶａで示され、その式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４１、Ｒ５及びＲ６が実施態様ａに示される意味を有し、その際、Ｒ４１が水素である化合物は、式ＶＩａの相応の化合物から、式Ｖで示され、その式中、Ｘが好適な離脱基、有利には塩素原子を表す化合物との反応によって得ることができる。

選択的に、式ＩＶａの化合物は、式ＶＩａで示される及び式Ｖで示される、それらの式中、Ｘはヒドロキシルである相応の化合物から、当業者に公知のアミド結合カップリング剤との反応によって製造することもできる。当業者に公知のアミド結合架橋試薬の挙げられる例は、カルボジイミド（例えばジシクロヘキシルカルボジイミド又は、有利には１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩）、アゾジカルボン酸誘導体（例えばジエチルアゾジカルボキシレート）、ウロニウム塩［例えばＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート又はＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート］及びＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールである。本発明の範囲において、有利なアミド結合架橋試薬はウロニウム塩及び、有利にはカルボジイミド、有利には１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩である。

式Ｖの化合物は公知であるか、又は公知のようにも製造できる。

式ＩＩＩａで示され、その式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４１、Ｒ５及びＲ６が実施態様ａで挙げられる意味を有し、その際、Ｒ４１が水素以外である化合物は、式ＩＶａの相応の化合物の環状縮合によって得ることができる。

前記の環状縮合は、当業者に自体公知のように又は以下の実施例に例として記載されるように、Bischler-Napieralski（例えばJ.Chem.Soc., 1956, 4280-4282に記載されるように）に従って適当な縮合剤、例えばポリリン酸、五塩化リン、五酸化リン又はオキシ塩化リンの存在下に、適当な不活性溶剤、例えば塩素化炭化水素、例えばクロロホルム中で又は環状炭化水素、例えばトルエン又はキシレン中で、又は別の不活性溶剤、例えばイソプロピルアセテート又はアセトニトリル中で、又は更なる溶剤を使用せず、過剰の縮合剤を使用して、低減された温度で、又は室温で、又は高められた温度で、又は使用される溶剤又は縮合剤の沸点で実施される。必要に応じて、前記の環状縮合反応は、１種以上の好適なルイス酸、例えば好適な金属ハロゲン化物（例えば塩化物）又はスルホン酸塩（例えばトリフレート）、例えば希土類金属塩、例えば無水三塩化アルミニウム、三臭化アルミニウム、塩化亜鉛、三フッ化ホウ素エーテレート、四塩化チタン又は、特に四塩化スズなどの存在下で実施できる。

以下の反応式３は、式ＶＩＩＩａで示され、その式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３１及びＲ５が実施態様ａで示した意味を有する化合物を、式ＩＸａの相応の化合物からカルボニル基の還元反応を介して合成することを示している。前記の還元反応のために適当な還元剤は、例えば金属水素化物化合物、例えばジイソプロピルアルミニウム水素化物、ボラン、ホウ水素化ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素亜鉛、トリ−ｓ−ブチル水素化ホウ素カリウム、トリ−ｓ−ブチル水素化ホウ素ナトリウム、トリ−ｓ−ブチル水素化ホウ素リチウム、β−イソピノカンフェニル−９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンなどである。前記の還元剤の有利な例は、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、β−イソピノカンフェイル−９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン及びトリ−ｓ−ブチル水素化ホウ素カリウムである。前記の還元剤の最も有利な例は、β−イソピノカンフェイル−９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン及びトリ−ｓ−ブチル水素化ホウ素カリウムであり、これらは両者とも式ＶＩａの化合物を立体選択的に製造することを可能にする。本願での"立体選択的に"とは、１位及び３位の水素原子がシクロヘキサン環により定義される平面の反対側に位置する式ＶＩａの化合物が優勢的に得られることを意味している。

反応式３：

式ＩＸａで示され、その式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３１及びＲ５が実施態様ａに挙げた意味を有する化合物は、公知であるか、又は式ＸＩａで示され、その式中、Ｒ１及びＲ２が前記の意味を有する化合物と、式Ｘａで示され、その式中、Ｒ３、Ｒ３１及びＲ５が実施態様ａに挙げた意味を有する化合物との反応によって得ることもできる。付加環化反応は、当業者に自体公知の方法で、ディールス−アルダー反応に従って、例えばJ. Amer. Chem. Soc. 1957, 79, 6559又はJ. Org. Chem. 1952, 17, 581に記載されるように又は以下の実施例に記載されるように実施される。

式ＶＩＩＩａ又はＶＩＩａで示され、そのフェニル環及びニトロ基が互いにトランス位にある化合物を、当業者に公知の方法で、相応のシス化合物に、例えばJ. Amer. Chem. Soc. 1957, 79, 6559又は以下の実施例に記載されるように変換することもできる。

式Ｘａ及びＸＩａの化合物は公知であるか、又は公知の方法で製造できる。式ＸＩａの化合物は、例えば当業者に公知の方法で、式ＸＩＩａの相応の化合物から、例えばJ. Chem. Soc. 1951, 2524又はJ. Org. Chem. 1944, 9, 170又は以下の実施例に記載されるように製造できる。

式ＸＩＩａで示され、式中、Ｒ１及びＲ２が実施態様ａで示した意味を有する化合物は、公知であるか、又は当業者に公知の方法で、例えばBer. Dtsch. Chem. Ges. 1925, 58, 203に記載のように製造することもできる。

実施態様ｂによる式ＩＩＩｂで示され、その式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４及びＲ５１が実施態様ｂに記載した意味を有し、その際、Ｒ５１が水素以外である化合物は、以下の反応式４に記載及び示されるようにして製造することができる。

以下の反応式４における第一の反応工程において、式Ｘｂで示され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３１及びＲ４が前記の実施態様ｂに示した意味を有する化合物のニトロ基を還元して、式ＩＸｂの相応の化合物が得られる。前記の還元反応は、当業者に公知のように、例えばJ. Org. Chem. 1962, 27, 4426に記載されるように又は以下の実施例に記載されるように実施される。殊に、還元は、例えば式ＶＩＩＩｂの化合物と水素生成混合物、例えば有利には緩慢な酸性媒体、例えば酢酸中の金属亜鉛とを低級アルコール、例えばメタノール又はエタノール中で室温又は高められた温度で、又は有利には溶剤混合物の沸点温度で実施してよい。選択的に、還元は、ニトロ基の選択的還元によって、当業者に公知の方法で、例えば金属触媒、例えばパラジウム又は有利にはラネーニッケルの存在下に、適当な溶剤、有利には低級アルコール中で、例えばギ酸アンモニウム又は有利にはヒドラジン水和物を水素供与体として使用して実施してよい。

反応式４：

得られた式ＩＸｂの化合物を、例えば以下の実施例に例として記載されるように、式Ｖで示され、その式中、Ｒ６が前記の意味を有し、かつＸが好適な離脱基、有利には塩素原子を表す化合物と反応させて、式ＶＩＩＩｂの相応の化合物を得ることができる。

選択的に、式ＶＩＩＩｂで示され、その式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４及びＲ６が実施態様ｂで示した意味を有する化合物は、例えば式ＩＸｂで示される及び式Ｖで示される、その式中、Ｘがヒドロキシルである相応の化合物から、当業者に公知のアミド結合架橋試薬との反応によって製造することもできる。当業者に公知のアミド結合架橋試薬の挙げられる例は、カルボジイミド（例えばジシクロヘキシルカルボジイミド又は、有利には１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩）、アゾジカルボン酸誘導体（例えばジエチルアゾジカルボキシレート）、ウロニウム塩［例えばＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート又はＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート］及びＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールである。本発明の範囲において、有利なアミド結合架橋試薬はウロニウム塩及び、有利にはカルボジイミド、有利には１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩である。

後続工程において、式ＶＩＩＩｂの化合物を、以下の実施例に記載されるように又は当業者に公知のようにして実施できるエポキシ化反応によって、例えば適当なエポキシ化法又は適当なエポキシ化試薬、例えば過酸（例えばｍ−クロロペル安息香酸）又は有機もしくは無機のペルオキシド（例えばジメチルジオキシラン、過酸化水素又は過硫酸塩）を使用して転化させて、式ＶＩＩｂの相応の化合物となる。

得られた式ＶＩＩｂの化合物を、当該技術分野で知られる方法によって還元させて、式ＶＩｂの相応の化合物にすることができる。殊には、前記の還元反応は、例えば以下の実施例に例として記載されるように、還元剤として水素化ホウ素ナトリウムを使用して実施してよい。選択的に、前記の還元反応は、例えば水素化アルミニウムリチウム又は貴金属を含有する還元性混合物、例えば二酸化白金又はパラジウム及び適当な水素供与体を用いて実施してもよい。前記の還元法のそれぞれを用いて、式Ｖｂの化合物を、主として、レジオ選択的にかつジアステレオ選択的に転化させて、式ＩＶｂの化合物にすることができ、その際、１位のヒドロキシル基及び３位のアミド基は、シクロヘキサン環によって定義される平面の同じ側に位置する。

更に当業者には、有利にはヒドロキシル基及び水素原子が結合しているキラル炭素原子の絶対配置が逆であってよいことは知られている。こうして、式ＶＩｂの化合物の１位の炭素原子の立体配置を場合により逆転することができる。式ＶＩｂの化合物の１位の立体配置の前記の逆転は、当業者に公知の方法で、例えば適当な離脱基により１位を誘導体化し、かつ引き続き適当な求核試薬によりＳＮ２機構による求核置換反応で該離脱基を交換することによって達成できる。選択的に、式ＶＩｂの化合物の１位の立体配置の逆転は、例えば以下の実施例に例として記載されるように、以下の反応式５に示される引き続き特定された２工程法に従って得ることもできる。より詳細には、反応式５に示される前記の方法の第一工程において、式ＶＩｂ^*で示され、式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ６が実施態様ｂに示される意味を有し、かつＲ３、Ｒ３１及びＲ４が水素であり、かつ１位がＲ配置を有する例としての化合物は酸化反応により転化させて、式ＸＩｂの相応の化合物となる。前記の酸化は、同様にして、自体慣用の条件下に、例えばクロラニル、大気酸素、二酸化マンガン又は、有利には酸化クロムを酸化剤として用いて実施される。次いで、第二段階において、得られた式ＸＩｂの化合物を、そのケト基を、有利には金属水素化物化合物又は、殊に金属ホウ水素化物、例えばホウ水素化ナトリウムにより当該技術分野で知られる還元反応によって転化させて、式ＶＩｂ^**で示され、その式中、１位はここではＳ配置を有し、こうして１位の炭素原子の立体配置は、式ＶＩｂ^*の前記化合物について逆転されている相応の化合物となる。

反応式５：

前記の反応式４に示される合成経路の後続の反応段階において、式ＶＩｂの化合物を、Ｒ５１基（Ｒ５１は水素以外である）の導入によって転化させて、相応の式ＩＶｂの化合物となる。導入反応は、自体慣用の方法（例えばアルキル化又はアシル化反応を介して）で又は以下の実施例の例として記載されるように実施される。

環化反応により、式ＩＩＩｂで示され、その式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５１及びＲ６が実施態様ｂに示される意味を有し、その際、Ｒ５１が水素以外である化合物とするには、例えば以下の実施例に例として記載されるようにして、又はそれと同様に又は類似に、又は実施態様ａによる化合物について上述したようにして実施することができる。

式Ｘｂで示され、その式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３１及びＲ４が実施態様ｂに示される意味を有する化合物は、公知であるか、又は、例えば反応式６に示されるように、式ＩＸａで示され、その式中、Ｒ１及びＲ２が前記の意味を有する化合物と、式ＸＩＩｂで示され、式中、Ｒ３、Ｒ３１及びＲ４が実施態様ｂに示される意味を有する化合物とを反応させることによって得ることもできる。

反応式６：

付加環化反応は、この場合に当業者に自体公知の方法で、ディールス−アルダー反応に従って、例えばJ. Amer. Chem. Soc. 1957, 79, 6559又はJ. Org. Chem. 1952, 17, 581に記載されるように又は以下の実施例に記載されるように実施される。

式Ｘｂで示され、そのフェニル環及びニトロ基が互いにトランス位にある化合物を、当業者に公知の方法で、相応のシス化合物に、例えばJ. Amer. Chem. Soc. 1957, 79, 6559又は以下の実施例に記載されるように変換することもできる。

式ＸＩＩｂの化合物は公知であるか、又は公知のようにも製造できる。

選択的に、式ＩＶｂで示され、その式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５１及びＲ６が実施態様ｂで示した意味を有し、その際、Ｒ５１が水素以外である化合物（特に、式ＩＶｂで示され、その式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５１及びＲ６が実施態様ｂで示した意味を有し、その際、Ｒ５１が水素以外であり、かつＲ３、Ｒ３１及びＲ４が全て水素である化合物）は、反応式７に示されるようにして、そして以下の実施例に例として記載されるようにして得ることもできる。

反応式７で概要を示した経路の第一の反応段階において、式ＩＸｂの化合物のアミノ基を、当該技術分野で知られる保護基ＰＧ１、例えばｔ−ブトキシカルボニル基で保護する。保護された化合物をヒドロホウ素化反応に供して、２段階を介して、式ＸＩＩＩｂの化合物が得られる。前記のヒドロホウ素化反応は、以下の実施例に記載されるようにして、好適な（ヒドロ）ホウ素化剤、例えば９−ＢＢＮ、イソピノカンフェイルボランなど、又は特にボラン−テトラヒドロフラン（Ｈ₃Ｂ−ＴＨＦ）を用いて、有利には周囲温度で実施される。得られた化合物を次いで、前記に記載されるのと同様にしてＲ５１基（Ｒ５１は水素以外である）の導入によって転化させて、式ＸＩＩＩｂの化合物にする。

反応式７に示される合成経路の後続の反応段階において、式ＸＩＩＩｂの化合物を、保護基ＰＧ１の脱保護及び式Ｖの化合物によるアミド化によって転化させて式ＩＶｂの相応の化合物にする。前記反応は、自体慣用の様式で、又は本発明の明細書又は以下の実施例に記載されるようにして実施される。

必要に応じて、前記のヒドロホウ素化反応を介して得られた生成物又は、好適には、Ｒ５１置換されたその誘導体を、生ずる立体異性体副生成物及び／又はレジオ異性体副生成物から、当業者に公知の方法によって、例えばクロマトグラフィー分離技術によって精製する。

反応式７：

当業者には、多数の反応中心が出発化合物又は中間体化合物に存在する場合には、１つ以上の反応中心を反応が所望の反応中心だけで行われるように保護基で封鎖する必要があることもあることは知られている。多数の証明された保護基の使用のための詳細な記載は、例えばT.Greene and P.Wuts著"Protective Groups in Organic Synthesis"（John Wiley & Sons, Inc. 1999, 3^rd Ed）又はP.Kocienski著"Protecting Groups（Thieme Foundations Organic Chemistry Series N Group）"（Thieme Medical Publishers, 2000）で述べられている。

本発明による物質は、自体公知の方法で、例えば減圧下で溶剤を留去し、そして得られた残留物を適当な溶剤から再結晶させるか、又は慣用の精製法の１つ、例えば適当な担体材料上でのカラムクロマトグラフィーを実施することによって単離及び精製される。

塩は、遊離の化合物を所望の酸又は塩基を含有する適当な溶剤（例えばケトン、例えばアセトン、メチルエチルケトン又はメチルイソブチルケトン、エーテル、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオキサン、塩素化炭化水素、塩化メチレン又はクロロホルム又は低分子量の脂肪族アルコール、例えばエタノール又はイソプロパノール）中に、又は所望の酸又は塩基がその後に添加される溶剤中に溶解させることによって得られる。塩は、付加塩のための非溶剤を用いる濾過、再沈殿、沈殿又は溶剤の蒸発によって得られる。得られた塩を、遊離の化合物に変換してよく、該化合物はまたアルカリ性化又は酸性化によって塩に変換してもよい。前記のように、薬理学的に非認容性の塩を薬理学的に認容性の塩に変換できる。

適宜、本発明に挙げられる転化は、当業者に自体公知の方法と類似して又は同様にして実施することができる。

当業者はその知識に基づいて、本発明の明細書中に示され記載されたこれらの合成経路に基づいて、式Ｉの化合物に関して他の可能な合成経路をどのように見いだすかを知っている。全てのこれらの他の可能な合成経路もまた本発明を構成する部分である。

本発明を詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらの記載される特性又は実施態様のみに制限されるものではない。当業者に明らかなように、記載される本発明に対する改変、類推、変更、誘導、対応及び適合はこの分野で知られる知識及び／又は、特に本発明の開示（例えば明示、暗示又は本来の開示）に基づき、付随する特許請求の範囲の範囲によって定義される本発明の主旨及び範囲から逸脱することなくなされてよい。

以下の実施例は本発明を更に説明するものであり、それを制限するものではない。同様に製造方法が明記されていない他の式１の化合物は、同様に又は類似に又は当業者に公知の方法で慣用の処理技術を用いて製造できる。

以下の実施例に最終化合物として挙げられる任意の又は全ての化合物並びにそれらの塩、Ｎ−オキシド及びそのＮ−オキシドの塩は、本発明の有利な対象である。

実施例において、ｍ．ｐ．は融点を表し、ｈは時間を表し、ｍｉｎ．は分を表し、Ｒ_fは、薄層クロマトグラフィーにおける保持時間を表し、ｓ．ｐ．は、焼結点を表し、ＥＦは実験式を表し、ＭＷは分子量を表し、ＭＳは質量スペクトルを表し、Ｍは分子イオンを表し、ｆｎｄ．は実測値を表し、ｃａｌｃ．は計算値を表し、他の略語は、当業者に自体慣用の意味を有する。

立体化学における通常の実施に従って、ＲＳ及びＳＲという記号はラセミ体の各キラル中心の特定の立体配置を示すために使用される。より詳細には、例えば表現"（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）"は立体配置（２Ｒ，４ａＲ，１０ｂＲ）を有する一方のエナンチオマーと立体配置（２Ｓ，４ａＳ，１０ｂＳ）を有する他方のエナンチオマーとを有するラセミ体を表す。

実施例
最終化合物
１． Ｎ−［３−（（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−２−ヒドロキシ−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル）−フェニル］−２−メトキシ−アセトアミド
３３５ｍｇの酢酸（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−８−メトキシ−６−［３−（２−メトキシ−エタノイルアミノ）−フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル（実施例２０）を、１ｍｌのジクロロメタン及び５ｍｌのメタノール中に溶解させる。１１４ｍｇの炭酸セシウムを添加し、そして該溶液を１９時間撹拌する。該反応混合物をシリカゲルに吸着させ、そしてフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、２７８ｍｇの表題化合物が得られる。

ＥＦ：Ｃ₂₅Ｈ₃₀Ｎ₂Ｏ₅；ＭＷ：４３８．５３
ＭＳ：実測値：４３９．３（ＭＨ⁺）
以下に明示又は記載される（化合物２０〜３８）又は当業者に公知のように又は本願に記載される実施例と同様又は類似の方法で製造できる適当なエステル化合物から出発して、実施例１と同様の手順に従って以下の化合物及びまた更なる明示されていない類似の関連化合物も得られる：
２． Ｎ−［４−（（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−２−ヒドロキシ−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル）−フェニル］−３−メトキシ−プロピオンアミド
ＥＦ：Ｃ₂₆Ｈ₃₂Ｎ₂Ｏ₅；ＭＷ：計算値：４５２．５６
ＭＳ：実測値：４５３．３（ＭＨ⁺）
３． シクロプロパンカルボン酸［３−（（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−２−ヒドロキシ−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル）−フェニル］−アミド
ＥＦ：Ｃ₂₆Ｈ₃₀Ｎ₂Ｏ₄；ＭＷ：４３４．５４
ＭＳ：実測値：４３５．３（ＭＨ⁺）
４． Ｎ−［４−（（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−２−ヒドロキシ−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル）−フェニル］−３−ピペリジン−１−イル−プロピオンアミド
ＥＦ：Ｃ₃₀Ｈ₃₉Ｎ₃Ｏ₄；ＭＷ：５０５．６６
ＭＳ：実測値：５０６．４（ＭＨ⁺）
５． Ｎ−［４−（（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−２−ヒドロキシ−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル）−フェニル］−Ｎ′，Ｎ′−ジメチル−スクシンアミド
ＥＦ：Ｃ₂₈Ｈ₃₅Ｎ₃Ｏ₅；ＭＷ：計算値：４９３．６１
ＭＳ：実測値：４９４．３（ＭＨ⁺）
６． １−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸［４−（（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−２−ヒドロキシ−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル）−フェニル］−アミド
ＥＦ：Ｃ₂₉Ｈ₃₇Ｎ₃Ｏ₄；ＭＷ：計算値：４９１．６４
ＭＳ：実測値：４９２．４（ＭＨ⁺）
７． シクロプロパンカルボン酸［４−（（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−２−ヒドロキシ−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル）−フェニル］−アミド
ＥＦ：Ｃ₂₆Ｈ₃₀Ｎ₂Ｏ₄；ＭＷ：４３４．５４
ＭＳ：実測値：４３５．３（ＭＨ⁺）
８． Ｎ−［３−（（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−２−ヒドロキシ−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル）−フェニル］−３−メトキシ−プロピオンアミド
ＥＦ：Ｃ₂₆Ｈ₃₂Ｎ₂Ｏ₅；ＭＷ：計算値：４５２．５６
ＭＳ：実測値：４５３．３（ＭＨ⁺）
９． Ｎ−［４−（（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−２−ヒドロキシ−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル）−フェニル］−２−メトキシ−アセトアミド
ＥＦ：Ｃ₂₅Ｈ₃₀Ｎ₂Ｏ₅；ＭＷ：４３８．５３
ＭＳ：実測値：４３９．２（ＭＨ⁺）
１０． Ｎ−［３−（（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−２−ヒドロキシ−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル）−フェニル］−３−ピペリジン−１−イル−プロピオンアミド
ＥＦ：Ｃ₃₀Ｈ₃₉Ｎ₃Ｏ₄；ＭＷ：５０５．６６
ＭＳ：実測値：５０６．３（ＭＨ⁺）
１１． １−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸［３−（（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−２−ヒドロキシ−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル）−フェニル］−アミド
ＥＦ：Ｃ₂₉Ｈ₃₇Ｎ₃Ｏ₄；ＭＷ：計算値：４９１．６４
ＭＳ：実測値：４９２．４（ＭＨ⁺）
１２． Ｎ−［３−（（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−２−ヒドロキシ−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル）−フェニル］−Ｎ′，Ｎ′−ジメチル−スクシンアミド
ＥＦ：Ｃ₂₈Ｈ₃₅Ｎ₃Ｏ₅；ＭＷ：計算値：４９３．６１
ＭＳ：実測値：４９４．３（ＭＨ⁺）
１３． ジメチルアミノ−Ｎ−［４−（（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−２−ヒドロキシ−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル）−フェニル］−ブチルアミド
１４． ジメチルアミノ−Ｎ−［３−（（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−２−ヒドロキシ−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル）−フェニル］−ブチルアミド
ＥＦ：Ｃ₂₈Ｈ₃₇Ｎ₃Ｏ₄；ＭＷ：計算値：４５９．５５
ＭＳ：実測値：４６０．２（ＭＨ⁺）
１５． ２−アセチルアミノ−Ｎ−［３−（（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−２−ヒドロキシ−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル）−フェニル］−アセトアミド
ＥＦ：Ｃ₂₆Ｈ₃₁Ｎ₃Ｏ₅Ｓ；ＭＷ：計算値：４７９．６２
ＭＳ：実測値：４８０．３（ＭＨ⁺）
１６． ５−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸［３−（（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−２−ヒドロキシ−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル）−フェニル］−アミド
ＥＦ：Ｃ₂₇Ｈ₃₁Ｎ₃Ｏ₅Ｓ；ＭＷ：計算値：４７７．５７
ＭＳ：実測値：４７８．３（ＭＨ⁺）
１７． Ｎ−［３−（（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−２−ヒドロキシ−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル）−フェニル］−２，６−ジメトキシ−ニコチンアミド
ＥＦ：Ｃ₃₀Ｈ₃₃Ｎ₃Ｏ₆；ＭＷ：計算値：５３１．６１
ＭＳ：実測値：５３２．３（ＭＨ⁺）
１８． （２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−［３−（３−カルバモイル−プロパノイルアミノ）−フェニル］−９−エトキシ−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール
１９． Ｎ−［３−（（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−２−ヒドロキシ−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル）−フェニル］−３−ウレイド−プロピオンアミド
ＥＦ：Ｃ₂₆Ｈ₃₂Ｎ₄Ｏ₅；ＭＷ：計算値：４８０．５７
ＭＳ：実測値：４８１．３（ＭＨ⁺）
２０． 酢酸（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−８−メトキシ−６−［３−（２−メトキシ−エタノイルアミノ）−フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル
２１６ｍｇのメトキシ酢酸及び４６０ｍｇのＮ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣｌ）をフラスコに入れる。２ｍｇの４−ジメチルアミノピリジン及び１．２ミリモルの酢酸（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−８−メトキシ−６−（３−アミノ−フェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル（化合物Ａ１）（両者ともアセトニトリル中の溶液）を添加し、そして該反応物を７０℃で１６時間撹拌する。溶剤を除去し、残留物を５ｍｌのジクロロメタン中に再溶解させ、そして５ｍｌの水で抽出する。水層をジクロロメタンで再抽出した後に、合したジクロロメタン層を炭酸水素ナトリウム飽和溶液で抽出する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして溶剤を除去する。フラッシュクロマトグラフィーによって精製した後に、４１７ｍｇの表題化合物が帯黄色のフォーム状物として得られる。

ＥＦ：Ｃ₂₇Ｈ₃₂Ｎ₂Ｏ₆；ＭＷ：計算値：４８０．５７
ＭＳ：実測値：４８１．３（ＭＨ⁺）
公知の又は公知の手順を介して得られる好適なカルボン酸並びに以下に挙げられる又は明記される好適なアミノ出発化合物又は当業者に公知のようにして又は本願に記載される実施例と同様又は類似に製造することができる好適なアミノ出発化合物から出発して、以下の化合物及びまた更なる関連の明記されていないが類似の化合物は、実施例２０と同様の手順に従って得られる。

２１． 酢酸（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−８−メトキシ−６−［４−（３−メトキシ−プロパノイルアミノ）−フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル
ＥＦ：Ｃ₂₈Ｈ₃₄Ｎ₂Ｏ₆；ＭＷ：計算値：４９４．５９
ＭＳ：実測値：４９５．３（ＭＨ⁺）
２２． 酢酸（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−｛３−［（１−シクロプロピル−メタノイル）−アミノ］−フェニル｝−９−エトキシ−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル
ＥＦ：Ｃ₂₈Ｈ₃₂Ｎ₂Ｏ₅Ｓ；ＭＷ：計算値：４７６．５８
ＭＳ：実測値：４７７．３（ＭＨ⁺）
２３． 酢酸（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−８−メトキシ−６−［４−（３−ピペリジン−１−イル−プロパノイルアミノ）−フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル
ＥＦ：Ｃ₃₂Ｈ₄₁Ｎ₃Ｏ₅；ＭＷ：計算値：５４７．７
ＭＳ：実測値：５４８．３（ＭＨ⁺）
２４． 酢酸（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−［４−（３−ジメチルカルバモイル−プロパノイルアミノ）−フェニル］−９−エトキシ−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル
ＥＦ：Ｃ₃₀Ｈ₃₇Ｎ₃Ｏ₆；ＭＷ：計算値：５３５．６５
ＭＳ：実測値：５３６．２（ＭＨ⁺）
２５． 酢酸（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−８−メトキシ−６−（４−｛［１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−メタノイル］−アミノ｝−フェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル
ＥＦ：Ｃ₃₁Ｈ₃₉Ｎ₃Ｏ₅；ＭＷ：計算値：５３３．６７
ＭＳ：実測値：５３４．４（ＭＨ⁺）
２６． 酢酸（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−｛４−［（１−シクロプロピル−メタノイル）−アミノ］−フェニル｝−９−エトキシ−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル
ＥＦ：Ｃ₂₈Ｈ₃₂Ｎ₂Ｏ₅Ｓ；ＭＷ：計算値：４７６．５８
ＭＳ：実測値：４７７．４（ＭＨ⁺）
２７． 酢酸（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−８−メトキシ−６−［３−（３−メトキシ−プロパノイルアミノ）−フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル
ＥＦ：Ｃ₂₈Ｈ₃₄Ｎ₂Ｏ₆；ＭＷ：計算値：４９４．５９
ＭＳ：実測値：４９５．３（ＭＨ⁺）
２８． 酢酸（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−８−メトキシ−６−［４−（２−メトキシ−エタノイルアミノ）−フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル
ＥＦ：Ｃ₂₇Ｈ₃₂Ｎ₂Ｏ₆；ＭＷ：計算値：４８０．５７
ＭＳ：実測値：４８１．３（ＭＨ⁺）
２９． 酢酸（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−８−メトキシ−６−［３−（３−ピペリジン−１−イル−プロパノイルアミノ）−フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル
ＥＦ：Ｃ₃₂Ｈ₄₁Ｎ₃Ｏ₅；ＭＷ：計算値：５４７．７
ＭＳ：実測値：５４８．３（ＭＨ⁺）
３０． 酢酸（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−８−メトキシ−６−（３−｛［１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−メタノイル］−アミノ｝−フェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル
ＥＦ：Ｃ₃₁Ｈ₃₉Ｎ₃Ｏ₅；ＭＷ：計算値：５３３．６７
ＭＳ：実測値：５３４．４（ＭＨ⁺）
３１． 酢酸（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−［３−（３−ジメチルカルバモイル−プロパノイルアミノ）−フェニル］−９−エトキシ−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル
ＥＦ：Ｃ₃₀Ｈ₃₇Ｎ₃Ｏ₆；ＭＷ：計算値：５３５．６５
ＭＳ：実測値：５３４．３（ＭＨ⁺）
３２． 酢酸（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−［４−（４−ジメチルアミノ−ブタノイルアミノ）−フェニル］−９−エトキシ−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル
ＥＦ：Ｃ₃₀Ｈ₃₉Ｎ₃Ｏ₅；ＭＷ：計算値：５２１．６６
ＭＳ：実測値：５２２．３（ＭＨ⁺）
３３． 酢酸（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−［３−（４−ジメチルアミノ−ブタノイルアミノ）−フェニル］−９−エトキシ−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル
ＥＦ：Ｃ₃₀Ｈ₃₉Ｎ₃Ｏ₅；ＭＷ：計算値：５２１．６６
ＭＳ：実測値：５２２．４（ＭＨ⁺）
３４． 酢酸（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−［３−（２−アセチルアミノ−エタノイルアミノ）−フェニル］−９−エトキシ−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル
ＥＦ：Ｃ₂₈Ｈ₃₃Ｎ₃Ｏ₆；ＭＷ：計算値：５０７．５９
ＭＳ：実測値：５０８．３（ＭＨ⁺）
３５． 酢酸（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−８−メトキシ−６−（３−｛［１−（５−オキソ−ピロリジン−２−イル）−メタノイル］−アミノ｝−フェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル
ＥＦ：Ｃ₂₉Ｈ₃₃Ｎ₃Ｏ₆Ｓ；ＭＷ：計算値：５１９．６
ＭＳ：実測値：５２０．３（ＭＨ⁺）
３６． 酢酸（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（３−｛［１−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−メタノイル］−アミノ｝−フェニル）−９−エトキシ−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル
ＥＦ：Ｃ₃₂Ｈ₃₅Ｎ₃Ｏ₇；ＭＷ：計算値：５７３．６５
ＭＳ：実測値：５７４．３（ＭＨ⁺）
３７． 酢酸（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−［３−（３−カルバモイル−プロパノイルアミノ）−フェニル］−９−エトキシ−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル
ＥＦ：Ｃ₂₈Ｈ₃₃Ｎ₃Ｏ₆；ＭＷ：計算値：５０７．５９
ＭＳ：実測値：５０８．４（ＭＨ⁺）
３８． 酢酸（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−８−メトキシ−６−［３−（３−ウレイド−プロパノイルアミノ）−フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル
ＥＦ：Ｃ₂₈Ｈ₃₄Ｎ₄Ｏ₆；ＭＷ：計算値：５２２．６１
ＭＳ：実測値：５２３．３（ＭＨ⁺）
３９． 酢酸（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−｛３−［（１−シクロプロピル−メタノイル）−アミノ］−フェニル｝−９−エトキシ−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−３−イルエステル
ＥＦ：Ｃ₂₈Ｈ₃₂Ｎ₂Ｏ₅；ＭＷ：計算値：４７６．５８
ＭＳ：実測値：４７７．３（ＭＨ⁺）
４０． シクロプロパンカルボン酸［３−（（３ＳＲ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−３−ヒドロキシ−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル）−フェニル］−アミド
酢酸（３ＳＲ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−｛３−［（１−シクロプロピル−メタノイル）−アミノ］−フェニル｝−９−エトキシ−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−３−イルエステル（化合物３９）から出発して、表題化合物は、実施例１と同様の手順に従って得られる。

ＥＦ：Ｃ₂₆Ｈ₃₀Ｎ₂Ｏ₄；ＭＷ：計算値：４３４．５４
ＭＳ：実測値：４３５．３（ＭＨ⁺）
出発化合物
Ａ１． （２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−８−メトキシ−６−（２−アミノ−フェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル
２１９ｍｇの（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−８−メトキシ−６−（３−ニトロ−フェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル（化合物Ｂ１）及び５６４ｍｇのに塩化スズ二水和物（ＳｎＣｌ₂・２Ｈ₂Ｏ）を、３ｍｌのエタノール中に溶解させ、そして還流下で４５分間加熱する。溶剤を除去し、そして残留物を酢酸エチル及び炭酸水素ナトリウム飽和水溶液中に溶解させる。酢酸エチルで再抽出した後に、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶剤を除去することで、１９８ｍｇの表題化合物が得られる。

以下に挙げられる又は明記される好適な出発化合物又は当業者に公知のようにして又は本願に記載される実施例と同様に又は類似に製造することができる好適な出発化合物から出発して、更なる関連の明記されていないが化合物Ａ１と類似した化合物は、実施例Ａ１と同様の手順に従って又はそれと同様に又は類似にして、好適な反応が生ずる条件下で得られる。

Ｂ１． （２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−８−メトキシ−６−（３−ニトロ−フェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−イルエステル
７４４ｍｇの酢酸（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−４−アミノ−３−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシルエステル（化合物Ｃ１）、４８５ｍｇの３−ニトロ安息香酸及び５５７ｍｇのＮ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣｌ）を、５ｍｌのジクロロメタン中に溶解させ、２ｍｇの４−ジメチルアミノピリジンを添加し、そして１６時間撹拌する。５ｍｌの水を添加し、そして有機層を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして溶剤を除去した後に、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、そしてそれを以下の環化工程のために直接使用する：
前記の生成物を４ｍｌのオキシ塩化リン中に溶解させ、そして１００℃で６時間加熱する。室温に冷却した後に、５ｍｌのジクロロメタンを添加し、そして該混合物を３Ｍの水酸化ナトリウム水溶液中に注ぐ。水を添加して、沈殿している固体を溶解させ、そしてｐＨを、ｐＨ＞１０へと調整する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。粗生成物をシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、８１３ｍｇの表題化合物が得られる。

以下に挙げられる又は明記される好適な出発化合物又は当業者に公知のようにして又は本願に記載される実施例と同様に又は類似に製造することができる好適な出発化合物から出発して、更なる関連の明記されていないが化合物Ｂ１と類似した化合物は、実施例Ｂ１と同様の手順に従って又はそれと同様に又は類似にして、好適な反応が生ずる条件下で得られる。必要に応じて、前記の環化は、好適なルイス酸、例えば四塩化スズの存在下に実施する。

Ｃ１． 酢酸（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−４−アミノ−３−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシルエステル
以下に挙げる化合物Ｄ１から出発して、表題化合物は、実施例Ｃ２と同様の手順で得られる。

ＥＦ：Ｃ₁₇Ｈ₂₅ＮＯ₄；ＭＷ：３０７．３９
ＭＳ：３０８．０（ＭＨ⁺）
Ｃ１ａ． 酢酸（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシルエステル
表題化合物（化合物Ｂ１ｂ）のピログルタメート２４．０ｇ（５５．０ミリモル）を１５０ｍｌの水中に懸濁させ、１００ｍｌのジクロロメタンを添加し、次いでＫＨＣＯ₃飽和溶液をガス発生がやむまで添加する。相分離、水相の再抽出及び合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた後に、溶剤を除去することで、１６．９ｇの塩不含の表題化合物が得られる。分析的カラムクロマトグラフィー（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ ２５０×４．６ｍｍ ５μ Ｎｏ．ＡＤＨ０ＣＥ−ＤＢ０３０、溶出液：ｎ−ヘキサン／ｉＰｒＯＨ＝８０／２０（容量／容量）＋０．１％ジエチルアミン）：保持時間：６．５４分
Ｃ１ｂ． 酢酸（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシルエステル、Ｌ−ピログルタミン酸の塩
溶液Ａ：ラセミ体の酢酸（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−４−アミノ−３−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシルエステル（化合物Ｂ１）５５．２（１８０ミリモル）を、５４０ｍｌのイソプロピルアセテート中に溶解させる。溶液Ｂ：１８．６ｇ（１４４ミリモル）のＬ−ピログルタミン酸を、２６０ｍｌのイソプロパノール中に加熱しながら溶解させ、次いで、２９０ｍｌのイソプロピルアセテートを慎重に添加する。

溶液Ｂを溶液Ａに添加し、そして４８時間放置する。固体を濾過分離し、少量のイソプロピルアセテートで洗浄することで、乾燥後に３２．４８ｇの無色の結晶が、エナンチオマー比９７：３で表題化合物が優勢に得られる。融点：１６５〜１６７℃
Ｃ２． 酢酸（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−４−アミノ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロヘキシルエステル
１０．３７ｇの酢酸（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−ニトロシクロヘキシルエステル（化合物Ｄ２）を２４０ｍｌのエタノール中に溶かした溶液を、１６．８ｇの亜鉛粉末と９２０ｍｇの酢酸銅（ＩＩ）一水和物とから酢酸中で製造された亜鉛・銅カップルに添加し、得られた懸濁液を還流させ、そして２６ｍｌの酢酸、３．２ｍｌの水及び２６ｍｌのエタノールで処理する。得られた混合物を更に１５分間還流させる。沈殿物を吸引濾過し、そして溶剤を除去する。シリカゲル上で石油エーテル／酢酸エチル／トリエチルアミンの２／７／１の比の混合物を用いてクロマトグラフィーによる精製を行い、そして相応の溶出フラクションを濃縮させることで、５．１３ｇ（理論値の５５％）の表題化合物が淡褐色の油状物として得られる。

Ｒｆ＝０．３５（石油エーテル／酢酸エチル／トリエチルアミン＝２／７／１）
Ｃ３． 酢酸（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−４−アミノ−３−［４−（１，１−ジフルオロ−メトキシ）−３−メトキシ−フェニル］−シクロヘキシルエステル
以下に挙げる化合物Ｄ３から出発して、表題化合物は、実施例Ｃ２と同様の手順に従って得られる。

ＥＦ：Ｃ₁₆Ｈ₂₁Ｆ₂ＮＯ₄；ＭＷ：３２９．３５
ＭＳ：３３０．０（ＭＨ⁺）
Ｃ４． 酢酸（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−４−アミノ−３−［３−（１，１−ジフルオロ−メトキシ）−４−メトキシ−フェニル］−シクロヘキシルエステル
以下に挙げる化合物Ｄ４から出発して、表題化合物は、実施例Ｃ２と同様の手順に従って得られる。

ＥＦ：Ｃ₁₆Ｈ₂₁Ｆ₂ＮＯ₄；ＭＷ：３２９．３５
ＭＳ：３３０．０（ＭＨ⁺）
Ｃ５． 酢酸（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−４−アミノ−３−［３−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−４−メトキシ−フェニル］−シクロヘキシルエステル
以下に挙げる化合物Ｄ５から出発して、表題化合物は、実施例Ｃ２と同様の手順に従って得られる。

Ｃ５ａ． 酢酸（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３−［３−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−４−メトキシ−フェニル］−シクロヘキシルエステル
表題化合物は、そのピログルタミン酸塩（化合物Ｃ５ｂ）から、化合物Ｃ１ａについて記載したのと同様にして、炭酸水素ナトリウム溶液を用いて得られる。

Ｃ５ｂ． 酢酸（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３−［３−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−４−メトキシ−フェニル］−シクロヘキシルエステル、Ｌ−ピログルタミン酸の塩
３４３ｍｇ（１．００ミリモル）の酢酸（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−４−アミノ−３−［３−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−４−メトキシ−フェニル］−シクロヘキシルエステル（化合物Ｃ５）を３ｍｌのイソプロパノール中に溶解する。１０３ｍｇ（０．８０ミリモル）のＬ−ピログルタミン酸を２ｍｌのイソプロパノール中に溶かした溶液を添加する。濾過と乾燥をした後に、１６２ｍｇのピログルタミン酸塩が、エナンチオマー比９７：３で表題化合物が優勢に単離される。

Ｃ６． 酢酸（１ＳＲ，３ＲＳ，４ＲＳ）−３−アミノ−４−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシルエステル
３．０ｇ（７．３６ミリモル）の酢酸（１ＳＲ，３ＲＳ，４ＲＳ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−シクロヘキシルエステル（化合物Ｄ６）を、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ６ｍｌ中に溶解させ、そして３０分間撹拌する。溶剤を除去した後に、残留物をジクロロメタン中に溶解させ、そして２５ｍｌのＮａＨＣＯ₃飽和溶液を慎重に添加する。相分離、水相の再抽出及び合した有機層を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させた後に、溶剤を除去することで、２．２５ｇの表題化合物が得られる。

ＥＦ：Ｃ１７Ｈ２５ＮＯ４；ＭＷ：３０７．３９
ＭＳ：３０８．１（ＭＨ⁺）
Ｃ７． 酢酸（１ＳＲ，３ＲＳ，４ＲＳ）−３−アミノ−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−シクロヘキシルエステル
表題化合物は、化合物Ｄ７から、化合物Ｃ６について記載したのと同様にして得ることができる。

Ｄ１． 酢酸（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−４−ニトロシクロヘキシルエステル
以下に挙げる化合物Ｅ１から出発して、表題化合物は、実施例Ｄ２と同様の手順に従って得られる。

Ｄ２． 酢酸（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−ニトロシクロヘキシルエステル
１０．１８ｇの（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−ニトロシクロヘキサノール（化合物Ｅ２）を、１００ｍｌの無水酢酸中に溶解させ、そして該溶液を１００℃に１〜２時間かけて加熱する。溶剤を除去した後に、残留物をシリカゲル上で石油エーテル／酢酸エチルの２／１の比の混合物を用いてクロマトグラフィーを行う。相応の溶出フラクションを濃縮することで、１０．３７ｇ（理論値の８９％）の表題化合物が油状物として得られる。Ｒｆ＝０．３２（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）
以下に挙げられる又は記載される実施例と同様にして得ることができる出発化合物から出発して、以下の化合物は、実施例Ｄ２と同様の手順に従って得られる：
Ｄ３． 酢酸（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−３−［４−（１，１−ジフルオロ−メトキシ）−３−メトキシ−フェニル］−４−ニトロシクロヘキシルエステル
Ｄ４． 酢酸（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−３−［３−（１，１−ジフルオロ−メトキシ）−４−メトキシ−フェニル］−４−ニトロシクロヘキシルエステル
Ｄ５． 酢酸（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−３−［３−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−４−メトキシ−フェニル］−４−ニトロシクロヘキシルエステル
Ｄ６． 酢酸（１ＳＲ，３ＲＳ，４ＲＳ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシルエステル
２２．６４ｇ（６５ミリモル）の［（１ＲＳ，６ＲＳ）−６−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−シクロヘキセ−３−エニル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（化合物Ｅ６）を、１８０ｍｌのＴＨＦ中に溶解させ、そして５０ｍｌのＢＨ₃（ＴＨＦ中１Ｍの溶液）を滴加する（３０分）。２時間撹拌した後に、該混合物を氷浴を用いて冷却させ、そして３０ｍｌのＨ₂Ｏ₂（３０％）及び６０ｍｌの水性ＮａＯＨ（３Ｍ）を添加する。該混合物を室温で３０時間にわたって撹拌する。４００ｍｌの水及び２００ｍｌのジクロロメタンを添加する。相分離、水相の再抽出及び合した有機層の乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）の後に、溶剤を除去し、粗生成物（２３．４２ｇ、２種の上述のレジオ異性体の混合物、表題化合物が優勢で〜２：１）を更なる精製をせずに直接用いる。

次いで前記の粗製材料を５０ｍｌのピリジン中に溶解させる。５０ｍｇの４−ジメチルアミノピリジン及び６０ｍｌの無水酢酸を添加し、そして該混合物を１００℃で９０分にわたって撹拌する。溶剤及び無水酢酸を除去する（飽和ＮａＨＣＯ₃飽和溶液）。クロマトグラフィーによる精製によって、９．４ｇの表題化合物が無色のフォームとして得られる。

ＥＦ：Ｃ２２Ｈ３３ＮＯ６；ＭＷ：４０７．５１
ＭＳ：３０８．１（ＭＨ⁺−Ｂｏｃ）、４０７．８（ＭＨ⁺）、４３０．１（ＭＮａ⁺）
Ｄ７． 酢酸（１ＳＲ，３ＲＳ，４ＲＳ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−シクロヘキシルエステル
表題化合物は、化合物Ｅ７から、化合物Ｄ６について記載したのと同様にして得ることができる。

Ｅ１． （１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−４−ニトロシクロヘキサノール
以下に挙げる化合物Ｆ１から出発して、表題化合物は、実施例Ｅ２と同様の手順に従って得られる。

Ｅ２． （１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−ニトロシクロヘキサノール
１０ｇの（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−ニトロシクロヘキサノール（化合物Ｆ２）を１７０ｍｌの無水１，２−ジメトキシエタン中に溶解させる。メタノール中のナトリウムメタノレートの１４．３ｍｌの３０％溶液を滴加する。添加が完了したら、撹拌を１０分間にわたり継続し、そして８５％のリン酸及びメタノールからなる混合物を添加してｐＨ１にする。炭酸水素カリウムの飽和溶液を添加することによって、得られた懸濁液を中和させる。該混合物を水及びジクロロメタンで希釈し、有機層を分離し、そしてジクロロメタンで抽出する。溶剤を減圧下で除去して、表題化合物が淡黄色の油状物として得られ、これは結晶化する。該表題化合物は更なる精製なくして後続工程に使用される。Ｒｆ＝０．２９（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）
融点：１２６〜１２７℃
以下に記載の適当な出発化合物から出発して、実施例Ｅ２と同様の手順に従って以下の化合物が得られる：
Ｅ３． （１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−３−［４−（１，１−ジフルオロメトキシ）−３−メトキシ−フェニル］−４−ニトロシクロヘキサノール
Ｅ４． （１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−３−［３−（１，１−ジフルオロ−メトキシ）−４−メトキシ−フェニル］−４−ニトロシクロヘキサノール
Ｅ５． （１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−３−［３−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−４−メトキシ−フェニル］−４−ニトロシクロヘキサノール
Ｅ６． ［（１ＲＳ，６ＲＳ）−６−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−シクロヘキセ−３−エニル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
（１ＲＳ，６ＲＳ）−６−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−シクロヘキセ−３−エニルアミン（化合物Ｆ６）から出発して、表題化合物が化合物Ｅ７について記載されたのと同様にして得られる。

ＥＦ：Ｃ２０Ｈ２９ＮＯ４；ＭＷ：３４７．４６
ＭＳ：３７０．１（ＭＮａ⁺）
Ｅ７． ［（１ＲＳ，６ＲＳ）−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−シクロヘキセ−３−エニル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
１５．１８ｇ（６５．０６ミリモル）の（±）−シス−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−シクロヘキセ−３−エニルアミン（化合物Ｆ７）及び１４．２１ｇ（６５．１１ミリモル）のＢｏｃ₂Ｏを、ジクロロメタン中で２．５時間にわたり撹拌し、次いで溶剤を除去し、そして残留物を酢酸エチル／ｎ−ヘプタンから結晶化させて、１９．１ｇの表題化合物が得られる。

ＥＦ：Ｃ１９Ｈ２７ＮＯ４；ＭＷ：３３３．４３
ＭＳ：３３４．２（ＭＨ⁺）
Ｆ１． （１ＲＳ，３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−４−ニトロシクロヘキサノール
以下に挙げる化合物Ｇ１から出発して、表題化合物は、実施例Ｆ２と同様の手順に従って得られる。

Ｆ２． （１ＲＳ，３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−ニトロシクロヘキサノール
窒素雰囲気下に、１６．７６ｇの（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−ニトロシクロヘキサノン（化合物Ｇ２）を３００ｍｌのテトラヒドロフラン中に溶解させ、該溶液を−７８℃に冷却し、そしてテトラヒドロフラン中のトリ−ｓ−ブチルホウ水素化カリウムの１Ｍの溶液７５ｍｌを滴加する。更に１時間撹拌した後に、３０％の過酸化水素溶液とリン酸緩衝溶液からなる混合物を添加する。撹拌を更に１０分間にわたり継続し、該反応混合物を４００ｍｌの酢酸エチルで希釈し、そして水層を酢酸エチルで抽出し、合した有機相を濃縮して、フォームが得られ、これをシリカゲル上で石油エーテル／酢酸エチルの１／１の比の混合物を用いてクロマトグラフィーにより精製し、１０．１８ｇ（理論値の６０％）の表題化合物が得られる。

ＥＦ：Ｃ₁₄Ｈ₁₉ＮＯ₅；ＭＷ：２８１．３１
ＭＳ：２９９．１（ＭＮＨ₄ ⁺）
Ｒｆ＝０．２９（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）
融点：１３９〜１４１℃
以下に記載の適当な出発化合物から出発して、実施例Ｆ２と同様の手順に従って以下の化合物が得られる：
Ｆ３． （１ＲＳ，３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［４−（１，１−ジフルオロ−メトキシ）−３−メトキシ−フェニル］−４−ニトロシクロヘキサノール
Ｆ４． （１ＲＳ，３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［３−（１，１−ジフルオロ−メトキシ）−４−メトキシ−フェニル］−４−ニトロシクロヘキサノール
Ｆ５． （１ＲＳ，３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［３−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−４−メトキシ−フェニル］−４−ニトロシクロヘキサノール
Ｆ６． （１ＲＳ，６ＲＳ）−６−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−シクロヘキセ−３−エニルアミン
２−エトキシ−１−メトキシ−４−（（１ＲＳ，６ＲＳ）−６−ニトロ−シクロヘキセ−３−エニル）−ベンゼン（化合物Ｇ６）から出発して、表題化合物が化合物Ｆ７について記載されたのと同様にして得られる。

Ｆ７． （±）−シス−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−シクロヘキセ−３−エニルアミン
４０ｇの（±）−シス−１，２−ジメトキシ−４−（２−ニトロシクロヘキセ−４−エニル）ベンゼン（化合物Ｇ７）を４００ｍｌのエタノール中に溶解させ、そして４０ｇの亜鉛粉末を添加する。沸点温度にまで加熱した後に、６５ｍｌの氷酢酸を滴加する。次いで反応混合物を濾過し、そして濃縮させる。残留物を希塩酸中に再溶解させ、そしてトルエンで抽出する。水層を６Ｎの水酸化ナトリウム溶液を用いてアルカリ性化し、そしてトルエンで数回抽出する。アルカリ性抽出の合した有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、そして濃縮させる。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーする。１１．５ｇの表題化合物が得られる。

Ｇ１． （３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−４−ニトロシクロヘキサノン
以下に挙げる化合物Ｈ１から出発して、表題化合物は、実施例Ｇ２と同様の手順に従って得られる。

Ｇ２． （３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−ニトロシクロヘキサノン
９０．０ｇの３，４−ジメトキシ−ω−ニトロスチレン（化合物Ｈ２）、９０ｍｌの２−トリメチルシリルオキシ−１，３−ブタジエン及び１８０ｍｌの無水トルエンをオートクレーブ中に入れ、そこで該混合物を１４０℃で２日間撹拌し、それから冷却させる。１０００ｍｌの酢酸エチルを添加した後に、３００ｍｌの２Ｎの塩酸溶液を撹拌しながら滴加する。相分離を行い、水層をジクロロメタンで３回抽出する。合した有機抽出物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして溶剤を減圧下で除去して、１５０ｇの粗製表題化合物が得られる。更に精製をシリカゲル上で石油エーテル／酢酸エチルの１／１の混合物を溶出剤として用いてクロマトグラフィーを行って、８１．５ｇ（理論値の６７％）の純粋な表題化合物が得られる。

ＥＦ：Ｃ₁₄Ｈ₁₇ＮＯ₅；ＭＷ：２７９．３０
ＭＳ：２７９（Ｍ⁺）、２９７．１（ＭＮＨ₄ ⁺）
Ｒｆ＝０．４７（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）
融点：１４７〜１４８℃
以下に記載の適当な出発化合物から出発して、実施例Ｇ２と同様の手順に従って以下の化合物が得られる：
Ｇ３． （３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［４−（１，１−ジフルオロ−メトキシ）−３−メトキシ−フェニル］−４−ニトロシクロヘキサノン
Ｇ４． （３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［３−（１，１−ジフルオロ−メトキシ）−４−メトキシ−フェニル］−４−ニトロシクロヘキサノン
Ｇ５． （３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［３−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−４−メトキシ−フェニル］−４−ニトロシクロヘキサノン
Ｇ６． ２−エトキシ−１−メトキシ−４−（（１ＲＳ，６ＲＳ）−６−ニトロ−シクロヘキセ−３−エニル）−ベンゼン
２−エトキシ−１−メトキシ−４−（（１ＲＳ，６ＳＲ）−６−ニトロ−シクロヘキセ−３−エニル）−ベンゼン（化合物Ｈ６）から出発して、表題化合物が化合物Ｇ７について記載されたのと同様にして得られる。

Ｇ７． （±）−シス−１，２−ジメトキシ−４−（２−ニトロシクロヘキセ−４−エニル）ベンゼン
１０．０ｇの（±）−トランス−１，２−ジメトキシ−４−（２−ニトロシクロヘキセ−４−エニル）ベンゼン（化合物Ｈ７）及び２０．０ｇの水酸化カリウムを１５０ｍｌのエタノール及び３５ｍｌのジメチルホルムアミド中に溶解させる。６０ｍｌのエタノール中の１７．５ｍｌの濃硫酸の溶液を次いで、初期温度が４℃を超過しないように滴加する。１時間撹拌した後に、該混合物を１ｌの氷水に添加し、沈殿物を吸引濾過し、水で洗浄し、そして乾燥させ、粗生成物をエタノール中で再結晶させる。８．６ｇの表題化合物（融点８２．５〜８４℃）が得られる。

Ｈ１． ３−エトキシ−４−メトキシ−ω−ニトロスチレン
当業者に公知の出発化合物から出発して、実施例Ｈ２と同様の手順に従って表題化合物が得られる：
Ｈ２． ３，４−ジメトキシ−ω−ニトロスチレン
２０７．０ｇの３，４−ジメトキシベンズアルデヒド、１００．０ｇの酢酸アンモニウム及び１２５ｍｌのニトロメタンを１．０ｌの氷酢酸中で３〜４時間にわたり沸騰するまで加熱する。氷浴中で冷却した後に、沈殿物を吸引濾過し、氷酢酸及び石油エーテルですすぎ、そして乾燥させる。融点：１４０〜１４１℃収量：１７９．０ｇ
当該技術分野で知られる又は公知の方法に従って、例えばＷＯ９５／０１３３８号に記載されるように又はそれと類似又は同様のようにして得ることができる出発化合物から出発して、以下の化合物は、実施例Ｈ２と同様の手法に従って得られる：
Ｈ３． ４−（１，１−ジフルオロメトキシ）−３−メトキシ−ω−ニトロスチレン
Ｈ４． ３−（１，１−ジフルオロメトキシ）−４−メトキシ−ω−ニトロスチレン
Ｈ５． ３−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−４−メトキシ−ω−ニトロスチレン
表題化合物は、３−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−４−メトキシ−ベンゾアルデヒド（化合物Ｉ１）から、実施例Ｈ２と同様の手法に従って得られる。融点：１６４〜１６５℃
Ｈ６． ２−エトキシ−１−メトキシ−４−（（１ＲＳ，６ＳＲ）−６−ニトロ−シクロヘキセ−３−エニル）−ベンゼン
３−エトキシ−４−メトキシ−ω−ニトロスチレン（化合物Ｈ１）から出発して、表題化合物は化合物Ｈ７について記載されるのと同様にして得られる。

Ｈ７． （±）−トランス−１，２−ジメトキシ−４−（２−ニトロシクロヘキセ−４−エニル）ベンゼン
５０．０ｇの３，４−ジメトキシ−ω−ニトロスチレン（化合物Ｈ２）及び１．０ｇ（９．１ミリモル）のヒドロキノンを２００ｍｌの無水トルエン中に懸濁させ、そして−７０℃で５５．０ｇ（１．０２モル）の液状１，３−ブタジエンで処理する。該混合物を１６０℃で６日間オートクレーブ中で撹拌し、次いで冷却する。幾らかの溶剤を回転蒸発器上で除去し、そして得られた沈殿物を吸引濾過し、そしてエタノール中で再結晶させる。融点：１１３．５〜１１５．５℃
Ｉ１． ３−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−４−メトキシ−ベンゾアルデヒド
１０．０４ｇのイソバニリン及び１５．５ｇの炭酸カリウムをオートクレーブに入れる。５０ｍｌのＤＭＦを添加し、同様に１２．４４ｇの２−ブロモ−１，１−ジフルオロエタンを添加する。オートクレーブを密閉し、６０℃で２０時間加熱する。次いで固体を濾過分離し、そして１２０ｍｌのＤＭＦで洗浄する。約１２０ｍｌの溶剤を留去し、そして残留物を２００ｍｌの氷／水に注ぎ、その際、生成物が沈殿する。スラリーを３０分間撹拌した後に、生成物を濾過分離し、そして乾燥することで、１３．６９ｇの所望の生成物が得られる。

産業上利用性
本発明による化合物は、産業上利用可能な有用な薬理学的特性を有する。選択的環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）インヒビター（特にタイプ４）として、これらは一方で気管支治療薬（拡張拡張を原因とするが、その呼吸数又は呼吸力の増大作用をも原因とする気道障害の治療のため）として、そしてその血管拡張作用のため勃起不全の解除のために適しているが、他方では、特に疾患、特に例えば気道（喘息予防）、皮膚、腸管、眼、ＣＮＳ及び関節の炎症状態の治療のために適当であり、これらはメディエーター、例えばヒスタミン、ＰＡＦ（血小板活性因子）、アラキドン酸代謝物、例えばロイコトリエン及びプロスタグランジン、サイトカイン、インターロイキン、ケモカイン、α−インターフェロン、β−インターフェロン及びγ−インターフェロン、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）又は酸素フリーラジカル及びプロテアーゼによって媒介される。本願明細書では、本発明による化合物は低い毒性、良好な腸内吸収（高い生物学的利用能）、広い治療範囲及び重篤な副作用の不在によって特徴付けられる。

それらのＰＤＥ阻害特性のため、本発明による化合物はヒト医学及び獣医学において療法剤として使用でき、その際、これらは、例えば以下の疾患の治療及び予防のために使用できる：種々の原因（気管支炎、アレルギー性気管支炎、気管支喘息、肺気腫、ＣＯＰＤ）による急性及び慢性の（特に炎症性及びアレルギー誘発性）気道障害、皮膚病（特に増殖性、炎症性及びアレルギー性）、例えば乾癬（尋常性）、中毒性湿疹及びアレルギー接触性湿疹、アトピー性湿疹、脂漏性湿疹、単純苔癬、日焼け、肛門性器領域の痒み症、円形脱毛症、肥厚性瘢痕、円板状エリテマトーデス、ろ胞性及び広範囲の膿皮症、内因性及び外因性座瘡、酒土性座瘡及び他の増殖性、炎症性及びアレルギー性の皮膚疾患、ＴＮＦ及びロイコトリエンの過剰放出に基づく障害、例えば関節性の障害（リウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症及び他の関節の症状）、免疫系の障害（ＡＩＤＳ、多発性硬化症）、移植片対宿主反応、移植拒否反応、ショック症状（敗血症性ショック、エンドトキシンショック、グラム陰性菌性敗血症、トキシックショック症候群及びＡＲＤＳ（成人呼吸窮迫症候群））、ならびに胃腸領域における全身性炎症（クローン病及び潰瘍性大腸炎）、上部気道（咽頭、鼻）領域及び隣接領域（副鼻腔、目）でのアレルギー性及び／又は慢性の免疫不全性反応に基づく疾患、例えばアレルギー性鼻炎／アレルギー性副鼻腔炎、慢性鼻炎／慢性副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎及び鼻ポリープ、更にはＰＤＥインヒビターによって治療することができる心臓疾患、例えば心不全、又はＰＤＥインヒビターの組織弛緩作用から治療することができる疾患、例えば、勃起機能不全又は腎臓結石に関連する腎臓及び尿管の疝痛。更に、本発明の化合物は、尿崩症、及び大脳の代謝抑制に関連する症状、例えば大脳老化、老年性痴呆（アルツハイマー氏病）、パーキンソン氏病又は多発拘束性痴呆に関連する記憶障害の治療に有用であり、また中枢神経系の障害、例えば、鬱病又は動脈硬化性痴呆の治療並びに認知強化のために有用である。また更に、本発明の化合物は、真性糖尿病、白血病、骨粗鬆症の治療に有用である。

更に本発明は前記の病気の１つ以上に罹患するヒトを含む哺乳動物の治療のための方法に関する。本方法は、治療学的に有効な、かつ薬理学的に効果的かつ認容される量の本発明による１種以上の化合物を病気の哺乳動物に投与することを特徴とする。

更に本発明は病気、特に前記の病気の治療及び／又は予防における使用のための本発明による化合物に関する。

また本発明は、前記の病気の治療及び／又は予防のために使用される医薬組成物の製造のための、本発明による化合物の使用に関する。

また本発明は、ホスホジエステラーゼによって媒介される疾患、特にＰＤＥ４に媒介される疾患、例えば本願明細書に記載されるか、又は当業者に周知の疾患を治療するための医薬組成物の製造のための本発明による化合物の使用に関する。

本発明はまた、本発明による化合物の、ＰＤＥ４阻害活性を有する医薬組成物の製造のための使用に関する。

更に本発明は、前記の病気の治療及び／又は予防のための、１種以上の本発明による化合物を含有する医薬組成物に関する。

なおも更に、本発明は、本発明による１種以上の化合物及び製剤学的に認容性の担体を含有する組成物に関する。前記の組成物は、療法において、例えば前記の疾病の１種以上の治療、予防又は回復のために使用することができる。

またなおも更に本発明は、ＰＤＥ、特にＰＤＥ４阻害活性を有する本発明による医薬組成物に関する。

更に、本発明は、包装材料及びその包装材料中に包含される医薬品からなる製品であって、該医薬品は４型の環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ４）の作用に拮抗するため、ＰＤＥ４に媒介される疾患の症状の改善のために治療学的に有効であり、かつ該包装材料は、該医薬品がＰＤＥ４に媒介される疾患の予防又は治療のために有用である旨を示すラベル又は添付文書を含み、かつ前記の医薬品が本発明による式１の少なくとも１種の化合物を含有する製品に関する。包装材料、ラベル及び添付文書は、その他の点で、関連の利用性を有する医薬品のための標準的な包装材料、ラベル及び添付文書として一般に考慮されるものに対応又は類似している。

該医薬品は、自体公知かつ当業者によく知られた方法によって製造される。医薬組成物としては、本発明による化合物（＝有効化合物）はそれ自体で、又は有利には適当な医薬品助剤及び／又は賦形剤と組み合わせて、例えば錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、カプレット剤、坐剤、パッチ剤（例えばＴＴＳ）、乳剤、懸濁剤、ゲル剤又は液剤の形で使用され、その際、有効化合物の含有率は有利には０．１〜９５％であり、かつ助剤及び／又は賦形剤の適当な選択によって、有効化合物に厳密に適合された、及び／又は作用の所望の開始に厳密に適合された医薬品投与形（例えば遅延放出形又は腸溶形）を達成できる。

当業者はその専門知識により所望の医薬品製剤に適した助剤、賦形剤、担体、ビヒクル、希釈剤又はアジュバントに精通している。溶剤、ゲル形成剤、軟膏基材及び他の有効化合物の他に、賦形剤、例えば酸化防止剤、分散剤、乳化剤、保存剤、溶解剤、着色剤、錯化剤又は侵透促進剤を使用してよい。

本発明による医薬組成物の投与は、この分野で利用できる一般的に許容される任意の様式で実施できる。好適な投与様式の実例は、例えば静脈内、経口、経鼻、非経口、局所、経皮及び直腸内の送達である。経口送達が有利である。

呼吸管の疾患の治療のために、本発明による化合物を、有利には吸入によってエーロゾルの形で投与する；固体、液体又は混合組成のエーロゾル粒子は有利には０．５〜１０μｍ、有利には２〜６μｍの直径を有する。

エーロゾルの発生は、例えば圧力駆動のジェット噴霧器又は超音波噴霧器、有利には噴射剤駆動の計量供給エーロゾルによるか、又は吸入カプセルからの微粉化有効化合物の噴射剤不使用の投与によって実施できる。

使用される吸入系に依存して、有効化合物の他に該投与形は付加的に所望の助剤、例えば噴射剤（例えば定量噴霧式エーロゾルの場合にFrigen）、界面活性剤、乳化剤、安定化剤、保存剤、フレーバー又は増量剤（例えば粉末吸入器の場合にラクトース）又は、適宜更なる有効化合物を含有する。

吸入の目的のために、多くの装置を利用でき、それを用いて最適な粒度を有するエーロゾルを発生させ、かつ患者にできる限り正しい吸入技術を使用して投与できる。アダプタ（スペーサ、エキスパンダ）及び洋ナシ型容器（例えばＮｅｂｕｌａｔｏｒ（登録商標）、Ｖｏｌｕｍａｔｉｃ（登録商標））並びに計量供給エーロゾルのための、特に粉末吸入器の場合に吹き付け噴霧（puffer spray）を放出する自動装置（Ａｕｔｏｈａｌｅｒ（登録商標））を使用する他に、種々の技術的解決策（例えばＤｉｓｋｈａｌｅｒ（登録商標）、Ｒｏｔａｄｉｓｋ（登録商標）、Ｔｕｒｂｏｈａｌｅｒ（登録商標）又はＥＰ０５０５３２１号に記載される吸入器）が利用でき、それを用いて有効化合物の最適な投与を達成できる。

皮膚病の治療のためには、本発明による化合物を、特に局所適用のために適当な医薬組成物の形で適用する。該医薬組成物の製造のために、本発明による化合物（＝有効化合物）を有利には適当な製薬学的賦形剤と混合し、更に加工して適当な医薬品製剤を得る。適当な医薬品製剤は、例えば粉剤、乳剤、懸濁剤、スプレー剤、オイル剤、軟膏剤、脂肪軟膏剤、クリーム剤、ペースト剤、ゲル剤又は液剤である。

本発明による医薬組成物は自体公知の方法によって製造される。有効化合物の投与は、ＰＤＥインヒビターについて慣用のオーダーで行われる。従って皮膚病の治療のための局所適用形（例えば軟膏）は有効化合物を、例えば０．１〜９９％の濃度で含有する。吸入による投与のための用量は慣用に１日あたり０．０１〜３ｍｇである。全身治療（経口又は静脈内）の場合の慣用の用量は１日あたり０．００３〜３ｍｇ／ｋｇである。別の実施態様では、吸入による投与のための用量は１日あたり０．１〜３ｍｇであり、かつ全身治療（経口又は静脈内）の場合の用量は１日あたり０．０３〜３ｍｇ／ｋｇである。

生物学的調査
セカンドメッセンジャーのサイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）は炎症細胞及び免疫応答を担う細胞の阻害に関してよく知られている。ＰＤＥ４補酵素は免疫疾患の開始及び伝播に関連する細胞において広範に発現され（H Tenor and C Schudt, in "Phosphodiestarase Inhibitors", 21-40, "The Handbook of Immunopharmacology", Academic Press, 1996）、かつその阻害は細胞内ｃＡＭＰ濃度の増大をもたらし、従って細胞活性の阻害をもたらす（JE Souness et al., Immunopharmacology 47: 127-162, 2000）。

種々の動物モデルにおけるインビボでのＰＤＥ４インヒビターの抗炎症能力が記載されている（MM Teixeira, TiPS 18: 164-170, 1997）。細胞レベルでの（インビボ）ＰＤＥ４阻害の調査のために、多くの種々の前炎症反応を測定できる。例は好中性（C Schudt et al., Arch Pharmacol 344: 682-690, 1991）又は好酸性（A Hatzelmann et al., Brit J Pharmacol 114: 821-831, 1995）の顆粒球のスーパーオキシド産生であり、これはルミノールで増強される化学発光として、又は単球、マクロファージ又は樹状細胞における腫瘍壊死因子αの合成として測定できる（Gantner et al., Brit J Pharmacol 121: 221-231, 1997, and Pulmonary Pharmacol Therap 12: 377-386, 1999）。更にＰＤＥ４インヒビターの免疫調節能力はサイトカイン合成又は増殖のようなＴ細胞応答の阻害から明らかである（DM Essayan, Biochem Pharmacol 57: 965-973, 1999）。前記の前炎症メディエーターの分泌を阻害する物質はＰＤＥ４を阻害する物質である。従って本発明による化合物によるＰＤＥ４阻害は炎症プロセス抑制の主要な指標である。

ＰＤＥ４活性の阻害の測定方法
ＰＤＥ４Ｂ２（ＧＢ番号Ｍ９７５１５）はＭ．Ｃｏｎｔｉ教授（スタンフォード大学、米国）の寄贈である。元のプラスミド（ｐＣＭＶ５）からプライマーＲｂ９（５′−ＧＣＣＡＧＣＧＴＧＣＡＡＡＴＡＡＴＧＡＡＧＧ−３′）及びＲｂ１０（５′−ＡＧＡＧＧＧＧＧＡＴＴＡＴＧＴＡＴＣＣＡＣ−３′）を用いるＰＣＲを介して増幅させ、そしてｐＣＲ−Ｂａｃベクター（インビトロジェン、フローニンゲン、ＮＬ）中にクローニングした。

組み換えバキュウロウイルスをＳＦ９昆虫細胞で相同組み換えによって作成した。発現プラスミドを標準的プロトコール（ファーミンジェン、ハンブルク）を使用してＢａｃ−Ｎ−Ｂｌｕｅ（インビトロジェン、フローニンゲン、ＮＬ）又はＢａｃｕｌｏ−Ｇｏｌｄ ＤＮＡ（ファーミンジェン、ハンブルク）と一緒に同時トランスフェクションさせた。野生型のウイルス不含の組み換えウイルス上清をプラークアッセイ法を用いて選択した。次いで、高力価のウイルス上清を３回増幅することによって製造した。ＰＤＥを、血清不含のＳＦ９００培地（ライフテクノロジーズ、ペイズリー、ＵＫ）中で１〜１０のＭＯＩ（感染多重度）で２×１０⁶細胞／ｍｌで感染させることによってＳＦ２１細胞中に発現させた。該細胞を２８℃で４８〜７２時間培養し、次いでこれらの細胞を１０００ｇ及び４℃で５〜１０分間かけてペレット化した。

ＳＦ２１昆虫細胞を約１０⁷細胞／ｍｌの濃度で氷冷（４℃）均質化バッファー（２０ｍＭのＴｒｉｓ、ｐＨ８．２、以下のものを含有する：１４０ｍＭのＮａＣｌ、３．８ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＥＧＴＡ、１ｍＭのＭｇＣｌ₂、１０ｍＭのβ−メルカプトエタノール、２ｍＭのベンズアミジン、０．４ｍＭのＰｅｆａｂｌｏｃｋ、１０μＭのロイペプチン、１０μＭのペプスタチンＡ、５μＭのトリプシンインヒビター）中で再懸濁させ、そして超音波により破砕させた。均質物を次いで１０００×ｇで１０分間遠心分離し、そして上清を引き続きの使用まで−８０℃で貯蔵した（以下参照）。タンパク質含量をブラッドフォード法（ＢｉｏＲａｄ、ミュンヘン）によってスタンダードとしてＢＳＡを用いて測定した。

ＰＤＥ４Ｂ２活性を前記化合物によって、アマシャムバイオサイエンス（手順説明書"phosphodiesterase [3H] cAMP SPA enzyme assay, code TRKQ 7090"を参照のこと）によって提供された改変されたＳＰＡ（シンチレーション近接アッセイ）試験において、９６ウェルのマイクロタイタープレート（ＭＴＰ）中で実施して阻害する。試験容量は１００μｌであり、これは２０ｍＭのＴｒｉｓバッファー（ｐＨ７．４）、０．１ｍｇのＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）／ｍｌ、５ｍＭのＭｇ²⁺、０．５μＭのｃＡＭＰ（約５００００ｃｐｍの［³Ｈ］ｃＡＭＰを含む）、１μＭのそれぞれのＤＭＳＯ中希釈物及び効率的な組み換えＰＤＥ（１０００×ｇ上清、上記参照）を含有し、１０〜２０％のｃＡＭＰが前記の試験条件下に変換されることを保証した。アッセイにおけるＤＭＳＯの最終濃度（１％ｖ／ｖ）は実質的に調査されるＰＤＥの活性に影響を及ぼさない。３７℃で５分間プレインキュベートした後に、基質（ｃＡＭＰ）を添加することによって反応を開始させ、そしてアッセイ物を更に１５分間インキュベートし、次いでＳＰＡビーズ（５０μｌ）を添加することによって反応を停止させた。製造元の説明に従って、ＳＰＡビーズを事前に水中に再懸濁させるが、次いで水中で１：３（ｖ／ｖ）に希釈し、希釈された溶液も３ｍＭのＩＢＭＸを含有し、それによりＰＤＥ活性の完全な停止を保証した。該ビーズが沈殿した後に（＞３０分）、ＭＴＰの分析を市販のルミネッセンス検出装置において行う。化合物のＰＤＥ活性の阻害についての相応のＩＣ₅₀値を濃度−作用曲線から非線形回帰によって測定する。

本発明による化合物について測定された代表的な阻害値は以下の表Ａからわかり、そこでは化合物の番号は実施例の番号に相当する。

表Ａ
ＰＤＥ４活性の阻害

Claims (16)

1. 式Ｉ
   

   

   ［式中、
   Ｒ１は、ヒドロキシル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシであり、
   Ｒ２は、ヒドロキシル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシであるか、又は
   Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルキレンジオキシ基であり、
   Ｒ３は、水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、
   Ｒ３１は、水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、
   本発明による第一の実施態様（実施態様ａ）においては、
   Ｒ４は、−Ｏ−Ｒ４１であり、その際、
   Ｒ４１は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ₂〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₇−アルキルカルボニル又は、完全にもしくは大部分がフッ素置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、かつ
   Ｒ５は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
   本発明による第二の実施態様（実施態様ｂ）においては、
   Ｒ４は、水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、かつ
   Ｒ５は、−Ｏ−Ｒ５１であり、その際、
   Ｒ５１は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ₂〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₇−アルキルカルボニル又は、完全にもしくは大部分がフッ素置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、
   Ｒ６は、水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシであり、
   Ｒ６１は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₂〜Ｃ₄−アルキルであり、
   Ｒ７は、Ｈｅｔ１、Ｈａｒ１、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル又は、Ｒ８によって置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、その際、
   Ｈｅｔ１は、Ｒ７１によって置換されていてよく、かつ３員ないし７員の完全飽和の複素環基であり、前記基は、環炭素原子を介して、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６１）基のカルボニル部に結合されており、かつ１個の窒素原子と、場合により、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される更なる１個のヘテロ原子とを有し、場合により、前記環には１又は２個のオキソ基が結合されており、その際、
   Ｒ７１は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又は、完全にもしくは部分的にフッ素置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、
   Ｈａｒ１は、Ｒ７２及び／又はＲ７３によって置換されていてよく、かつ酸素、窒素及び硫黄からなる群から無関係に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員又は６員の単環式の不飽和のヘテロアリール基であり、その際、
   Ｒ７２は、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₂〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルチオ、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニル、カルボキシル、ヒドロキシル、−Ａ−Ｎ（Ｒ７２１）Ｒ７２２、ピリジル又は、完全にもしくは大部分がフッ素置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、その際、
   Ａは、結合又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキレンであり、
   Ｒ７２１は、水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、
   Ｒ７２２は、水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルであるか、又は
   Ｒ７２１及びＲ７２２は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、複素環Ｈｅｔ２を形成し、その際、
   Ｈｅｔ２は、Ｒ７２３によって置換されていてよく、かつＲ７２１及びＲ７２２が結合される窒素原子と、場合により酸素、窒素及び硫黄からなる群から無関係に選択される１〜３個の更なるヘテロ原子とを有する３員ないし７員の飽和又は不飽和の単環式の複素環基であり、その際、
   Ｒ７２３は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、
   Ｒ７３は、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₂〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルチオ、ヒドロキシル、アミノ又はモノ−もしくはジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノであり、
   Ｒ８は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、カルバモイル、カルボキシル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニル、モノ−もしくはジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノカルボニル又は−Ｎ（Ｒ８１）Ｒ８２であり、その際、
   Ｒ８１は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、カルバモイル、アミジノ又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルであり、
   Ｒ８２は、水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルであるか、又は
   Ｒ８１及びＲ８２は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、複素環Ｈｅｔ３を形成し、その際、
   Ｈｅｔ３は、Ｒ８１１によって置換されていてよく、かつＲ８１及びＲ８２が結合される窒素原子と、場合により、酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択される更なる１個のヘテロ原子とを有する３員ないし７員の飽和の単環式の複素環基であり、その際、
   Ｒ８１１は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルである］で示される化合物及びその塩、そのＮ−オキシド及びこれらの化合物のＮ−オキシドの塩。
2. 式Ｉで示され、その式中、
   Ｒ１は、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₅−シクロアルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₅−シクロアルキルメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素置換されたＣ₁〜Ｃ₂−アルコキシであり、
   Ｒ２は、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₅−シクロアルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₅−シクロアルキルメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素置換されたＣ₁〜Ｃ₂−アルコキシであり、
   Ｒ３は、水素であり、
   Ｒ３１は、水素であり、
   本発明による第一の実施態様（実施態様ａ）においては、
   Ｒ４は、−Ｏ−Ｒ４１であり、その際、
   Ｒ４１は、水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルであり、かつ
   Ｒ５は、水素であるか、又は
   本発明による第二の実施態様（実施態様ｂ）においては、
   Ｒ４は、水素であり、かつ
   Ｒ５は、−Ｏ−Ｒ５１であり、その際、
   Ｒ５１は、水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルであり、
   Ｒ６は、水素であり、
   Ｒ６１は、水素であり、
   Ｒ７は、Ｈｅｔ１、Ｈａｒ１、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル又は、Ｒ８によって置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、その際、
   Ｈｅｔ１は、Ｒ７１によって置換されていてよく、かつ単環式の５員ないし７員の完全飽和の複素環基であり、前記基は、環炭素原子を介して、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６１）基のカルボニル部に結合されており、かつ１個の窒素原子と、場合により、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される更なる１個のヘテロ原子とを有し、かつ場合により、前記環には１又は２個のオキソ基が結合されており、その際、
   Ｒ７１は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又は、完全にもしくは部分的にフッ素置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、
   Ｈａｒ１は、Ｒ７２及び／又はＲ７３によって置換されていてよく、かつ
   １又は２個の窒素原子を有する６員の単環式の不飽和のヘテロアリール基、又は
   酸素、窒素及び硫黄からなる群から無関係に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員の単環式の不飽和のヘテロアリール基
   であり、その際、
   Ｒ７２は、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₂〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルチオ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、カルボキシル、ヒドロキシル、−Ａ−Ｎ（Ｒ７２１）Ｒ７２２、ピリジル又は、完全にもしくは部分的にフッ素置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、その際、
   Ａは、結合又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキレンであり、
   Ｒ７２１は、水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、
   Ｒ７２２は、水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルであるか、又は
   Ｒ７２１及びＲ７２２は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、複素環Ｈｅｔ２を形成し、その際、
   Ｈｅｔ２は、Ｒ７２３によって置換されていてよく、かつＲ７２１及びＲ７２２が結合される窒素原子と、場合により、酸素、窒素及び硫黄からなる群から無関係に選択される更なる１〜３個のヘテロ原子とを有する３員ないし７員の飽和又は不飽和の単環式の複素環基であり、その際、
   Ｒ７２３は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、
   Ｒ７３は、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₂〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルチオ、ヒドロキシル、アミノ又はモノ−もしくはジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノであり、
   Ｒ８は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、カルバモイル、モノ−もしくはジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノカルボニル又は−Ｎ（Ｒ８１）Ｒ８２であり、その際、
   Ｒ８１は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、カルバモイル、アミジノ又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルであり、
   Ｒ８２は、水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルであるか、又は
   Ｒ８１及びＲ８２は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、複素環Ｈｅｔ３を形成し、その際、
   Ｈｅｔ３は、Ｒ８１１によって置換されていてよく、かつＲ８１及びＲ８２が結合される窒素原子と、場合により、酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択される更なる１個のヘテロ原子とを有する３員ないし７員の飽和の単環式の複素環基であり、その際、
   Ｒ８１１は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルである、請求項１記載の化合物及びその塩、そのＮ−オキシド及びこれらの化合物のＮ−オキシドの塩。
3. 式Ｉで示され、その式中、
   Ｒ１は、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₅−シクロアルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₅−シクロアルキルメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素置換されたＣ₁〜Ｃ₂−アルコキシであり、
   Ｒ２は、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₅−シクロアルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₅−シクロアルキルメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素置換されたＣ₁〜Ｃ₂−アルコキシであり、
   Ｒ３は、水素であり、
   Ｒ３１は、水素であり、
   Ｒ４は、−Ｏ−Ｒ４１であり、その際、
   Ｒ４１は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニル又は水素であり、
   Ｒ５は、水素であり、
   Ｒ６は、水素であり、
   Ｒ６１は、水素であり、
   Ｒ７は、Ｈｅｔ１、Ｈａｒ１、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル又は、Ｒ８によって置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、その際、
   Ｈｅｔ１は、Ｒ７１によって置換されていてよく、かつ単環式の５員ないし７員の完全飽和の複素環基であり、前記基は、環炭素原子を介して、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６１）基のカルボニル部に結合されており、かつ１個の窒素原子を有し、かつ場合により前記環には１個のオキソ基が結合されており、その際、
   Ｒ７１は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又は、完全にもしくは部分的にフッ素置換されたＣ₁〜Ｃ₂−アルキルであり、
   Ｈａｒ１は、Ｒ７２及び／又はＲ７３によって置換されており、かつ
   １又は２個の窒素原子を有する６員の単環式の不飽和のヘテロアリール基
   であり、
   Ｒ７２は、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−エトキシ、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルキルチオ、ヒドロキシル、アミノ又はモノ−もしくはジ−Ｃ₁〜Ｃ₂−アルキルアミノであり、
   Ｒ７３は、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルコキシ−エトキシ、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルキルチオ、ヒドロキシル、アミノ又はモノ−もしくはジ−Ｃ₁〜Ｃ₂−アルキルアミノであり、
   Ｒ８は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、カルバモイル、モノ−もしくはジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノカルボニル又は−Ｎ（Ｒ８１）Ｒ８２であり、その際、
   Ｒ８１は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、カルバモイル又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルであり、
   Ｒ８２は、水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルであるか、又は
   Ｒ８１及びＲ８２は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、複素環Ｈｅｔ３を形成し、その際、
   Ｈｅｔ３は、Ｒ８１１によって置換されていてよく、かつＲ８１及びＲ８２が結合される窒素原子と、場合により、酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択される更なる１個のヘテロ原子とを有する３員ないし７員の飽和の単環式の複素環基であり、その際、
   Ｒ８１１は、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルキルである、請求項１記載の化合物及びその塩、そのＮ−オキシド及びこれらの化合物のＮ−オキシドの塩。
4. 式Ｉで示され、その式中、
   Ｒ１は、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルコキシ、２，２−ジフルオロエトキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素置換されたＣ₁〜Ｃ₂−アルコキシであり、
   Ｒ２は、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルコキシ、２，２−ジフルオロエトキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素置換されたＣ₁〜Ｃ₂−アルコキシであり、
   Ｒ３は、水素であり、
   Ｒ３１は、水素であり、
   Ｒ４は、−Ｏ−Ｒ４１であり、その際、
   Ｒ４１は、水素であり、
   Ｒ５は、水素であり、
   Ｒ６は、水素であり、
   Ｒ６１は、水素であり、
   Ｒ７は、Ｈｅｔ１、Ｈａｒ１、Ｃ₃〜Ｃ₅−シクロアルキル又は、Ｒ８によって置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、その際、
   Ｈｅｔ１は、１−Ｎ−（Ｒ７１）−ピペリジン−４−イル又はピロリジン−２−オン−５−イルであり、その際、
   Ｒ７１は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、
   Ｈａｒ１は、Ｒ７２及び／又はＲ７３によって置換されており、かつピリジニルであり、その際、
   Ｒ７２は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシであり、
   Ｒ７３は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシであり、
   Ｒ８は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、カルバモイル、モノ−もしくはジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノカルボニル又は−Ｎ（Ｒ８１）Ｒ８２であり、その際、
   Ｒ８１は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、カルバモイル又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルであり、
   Ｒ８２は、水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルであるか、又は
   Ｒ８１及びＲ８２は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、複素環Ｈｅｔ３を形成し、その際、
   Ｈｅｔ３は、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、４−Ｎ−（Ｒ８１１）−ピペラジン−１−イル、４−Ｎ−（Ｒ８１１）−ホモピペラジン−１−イル、ホモピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル又はチオモルホリン−４−イルであり、その際、
   Ｒ８１１は、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルキルである、請求項１記載の化合物及びその塩、そのＮ−オキシド及びこれらの化合物のＮ−オキシドの塩。
5. 式Ｉで示され、その式中、
   Ｒ１は、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルコキシ、２，２−ジフルオロエトキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素置換されたＣ₁〜Ｃ₂−アルコキシであり、
   Ｒ２は、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルコキシ、２，２−ジフルオロエトキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素置換されたＣ₁〜Ｃ₂−アルコキシであり、
   Ｒ３は、水素であり、
   Ｒ３１は、水素であり、
   Ｒ４は、−Ｏ−Ｒ４１であり、その際、
   Ｒ４１は、水素であり、
   Ｒ５は、水素であり、
   Ｒ６は、水素であり、
   Ｒ６１は、水素であり、
   Ｒ７は、Ｈｅｔ１、Ｈａｒ１、Ｃ₃〜Ｃ₅−シクロアルキル又は、Ｒ８によって置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、その際、
   Ｈｅｔ１は、１−Ｎ−（Ｒ７１）−ピペリジン−４−イル又はピロリジン−２−オン−５−イルであり、その際、
   Ｒ７１は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、
   Ｈａｒ１は、２，６−ジメトキシピリジン−３−イルであり、
   Ｒ８は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、カルバモイル、モノ−もしくはジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノカルボニル又は−Ｎ（Ｒ８１）Ｒ８２であり、その際、
   Ｒ８１は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、カルバモイル又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルであり、
   Ｒ８２は、水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルであるか、又は
   Ｒ８１及びＲ８２は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、複素環Ｈｅｔ３を形成し、その際、
   Ｈｅｔ３は、ピペリジン−１−イルである、請求項１記載の化合物及びその塩、そのＮ−オキシド及びこれらの化合物のＮ−オキシドの塩。
6. 式Ｉで示され、その式中、
   Ｒ１は、メトキシ又はエトキシであり、
   Ｒ２は、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ又は２，２−ジフルオロエトキシであり、
   Ｒ３は、水素であり、
   Ｒ３１は、水素であり、
   Ｒ４は、−Ｏ−Ｒ４１であり、その際、
   Ｒ４１は、水素であり、
   Ｒ５は、水素であり、
   Ｒ６は、水素であり、
   Ｒ６１は、水素であり、
   Ｒ７は、Ｈｅｔ１、Ｈａｒ１、シクロプロピル又は、Ｒ８によって置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、その際、
   Ｈｅｔ１は、１−Ｎ−（Ｒ７１）−ピペリジン−４−イル又はピロリジン−２−オン−５−イルであり、その際、
   Ｒ７１は、メチルであり、
   Ｈａｒ１は、２，６−ジメトキシピリジン−３−イルであり、
   Ｒ８は、メトキシ、カルバモイル、ジメチルアミノカルボニル又は−Ｎ（Ｒ８１）Ｒ８２であり、その際、
   Ｒ８１は、メチル、カルバモイル又はアセチルであり、
   Ｒ８２は、水素又はメチルであるか、又は
   Ｒ８１及びＲ８２は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、複素環Ｈｅｔ３を形成し、その際、
   Ｈｅｔ３は、ピペリジン−１−イルである、請求項１記載の化合物及びその塩、そのＮ−オキシド及びこれらの化合物のＮ−オキシドの塩。
7. 請求項１から６までのいずれか１項記載の化合物であって、以下の
   Ｒ１は、メトキシであり、
   Ｒ２は、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ又は２，２−ジフルオロエトキシであり、かつ
   Ｒ３及びＲ３１は、水素であること、
   Ｒ４は、−Ｏ−Ｒ４１であり、その際、
   Ｒ４１は、水素であり、かつ
   Ｒ５は、水素であること、
   Ｒ６は、水素であること、
   Ｒ６１は、水素であること、並びに
   基Ｒ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６１）−は、フェニル基がフェナントリジン環系に結合される結合位置に対してメタ位又はパラ位で結合されていること
   を１つ以上有する化合物及びその塩、そのＮ−オキシド及びこれらの化合物のＮ−オキシドの塩。
8. 以下の
   Ｎ−［３−（（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−２−ヒドロキシ−８−メトキシ−1，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル）−フェニル］−２−メトキシ−アセトアミド
   Ｎ−［４−（（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−２−ヒドロキシ−８−メトキシ−1，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル）−フェニル］−３−メトキシ−プロピオンアミド
   シクロプロパンカルボン酸［３−（（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−２−ヒドロキシ−８−メトキシ−1，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル）−フェニル］−アミド
   Ｎ−［４−（（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−２−ヒドロキシ−８−メトキシ−1，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル）−フェニル］−３−ピペリジン−１−イル−プロピオンアミド
   Ｎ−［４−（（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−２−ヒドロキシ−８−メトキシ−1，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル）−フェニル］−Ｎ′，Ｎ′−ジメチル−スクシンアミド
   １−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸［４−（（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−２−ヒドロキシ−８−メトキシ−1，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル）−フェニル］−アミド
   シクロプロパンカルボン酸［４−（（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−２−ヒドロキシ−８−メトキシ−1，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル）−フェニル］−アミド
   Ｎ−［３−（（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−２−ヒドロキシ−８−メトキシ−1，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル）−フェニル］−３−メトキシ−プロピオンアミド
   Ｎ−［４−（（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−２−ヒドロキシ−８−メトキシ−1，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル）−フェニル］−２−メトキシ−アセトアミド
   Ｎ−［３−（（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−２−ヒドロキシ−８−メトキシ−1，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル）−フェニル］−３−ピペリジン−１−イル−プロピオンアミド
   １−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸［３−（（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−２−ヒドロキシ−８−メトキシ−1，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル）−フェニル］−アミド
   Ｎ−［３−（（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−２−ヒドロキシ−８−メトキシ−1，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル）−フェニル］−Ｎ′，Ｎ′−ジメチル−スクシンアミド
   ジメチルアミノ−Ｎ−［４−（（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−２−ヒドロキシ−８−メトキシ−1，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル）−フェニル］−ブチルアミド
   ジメチルアミノ−Ｎ−［３−（（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−２−ヒドロキシ−８−メトキシ−1，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル）−フェニル］−ブチルアミド
   ２−アセチルアミノ−Ｎ−［３−（（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−２−ヒドロキシ−８−メトキシ−1，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル）−フェニル］−アセトアミド
   ５−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸［３−（（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−２−ヒドロキシ−８−メトキシ−1，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル）−フェニル］−アミド
   Ｎ−［３−（（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−２−ヒドロキシ−８−メトキシ−1，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル）−フェニル］−２，６−ジメトキシ−ニコチンアミド
   （２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−［３−（３−カルバモイル−プロパノイルアミノ）−フェニル］−９−エトキシ−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−２−オール
   Ｎ−［３−（（２ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−２−ヒドロキシ−８−メトキシ−1，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル）−フェニル］−３−ウレイド−プロピオンアミド、及び
   シクロプロパンカルボン酸［３−（（３ＳＲ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−９−エトキシ−３−ヒドロキシ−８−メトキシ−1，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル）−フェニル］−アミド
   から選択される請求項１記載の式Ｉの化合物及びそのエナンチオマー、並びにそれらの塩、それらのＮ−オキシド及びこれらの化合物及びエナンチオマーのＮ−オキシドの塩。
9. ４ａ位及び１０ｂ位に関して式Ｉ^*：
   

   

   に示される立体配置を有する、請求項１から８までのいずれか１項記載の式Ｉの化合物及びそれらの塩、Ｎ−オキシド及びこれらの化合物のＮ−オキシドの塩。
10. ２位、４ａ位及び１０ｂ位に関して、式Ｉａ^*****に示される立体配置を有するか、又は３位、４ａ位及び１０ｂ位に関して、式Ｉｂ^*****に示される立体配置を有する、
    

    

    請求項１から９までのいずれか１項記載の式Ｉの化合物及びそれらの塩、Ｎ−オキシド及びこれらの化合物のＮ−オキシドの塩。
11. 疾患の治療における使用のための、請求項１記載の式Ｉの化合物。
12. 請求項１記載の１種以上の式Ｉの化合物と一緒に慣用の医薬品賦形剤及び／又はビヒクルを含有する医薬組成物。
13. 呼吸器疾患の治療用の医薬組成物を製造するための、請求項１記載の式Ｉの化合物の使用。
14. ＰＤＥに媒介される疾患の治療用の医薬組成物を製造するための、請求項１記載の式Ｉの化合物の使用。
15. 患者における疾患の治療方法であって、該患者に治療学的有効量の請求項１記載の式Ｉの化合物を投与することを特徴とする方法。
16. 患者における気道疾患の治療方法であって、該患者に治療学的有効量の請求項１記載の式Ｉの化合物を投与することを特徴とする方法。