JP2007511596A

JP2007511596A - 癌の治療において有用なピロロピリミジン化合物

Info

Publication number: JP2007511596A
Application number: JP2006540638A
Authority: JP
Inventors: デイヴィッドウェッセルマシュー; チェンチンシャン; アーノルドマークスマシュー; デボララグレカスーザン
Original assignee: ファイザー・プロダクツ・インク
Priority date: 2003-11-17
Filing date: 2004-11-05
Publication date: 2007-05-10
Also published as: CA2546192C; MXPA06005578A; CA2546192A1; BRPI0416656A; US7435739B2; WO2005047289A1; US20050130994A1; EP1687309A1

Abstract

本発明は、式（１）の化合物、または薬学的に許容できるそれらの塩、プロドラッグもしくは水和物（Ｘ、Ｌ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、本明細書で定義した通りである）に関する。また、本発明は、式（１）の化合物を含有する医薬組成物および式（１）の化合物を投与することにより哺乳類における過剰増殖性障害を治療する方法に関する。
【化１】

Description

本発明は、哺乳類における癌などの過剰増殖性疾患の治療において有用である新規ピロロピリミジン誘導体に関する。また、本発明は、哺乳類、特にヒトにおける過剰増殖性疾患の治療においてそのような化合物を使用する方法、およびそのような化合物を含有する医薬組成物に関する。

細胞は、そのＤＮＡの一部が癌遺伝子（すなわち、活性化により悪性腫瘍細胞の形成をもたらす遺伝子）に形質転換することにより癌性になることがあることが知られている。多くの癌遺伝子は、細胞形質転換を引き起こす能力のある異常なチロシンキナーゼであるタンパク質をコードする。あるいは、正常な癌原遺伝子チロシンキナーゼの過剰発現は、増殖性障害をもたらすこともあり、悪性の表現型をもたらすことがある。

受容体型チロシンキナーゼは、細胞膜をまたぐ大きな酵素であり、上皮増殖因子などの増殖因子のための細胞外結合ドメイン、膜貫通ドメイン、およびキナーゼとして機能してタンパク質中の特定のチロシン残基をリン酸化し、細胞増殖に影響を及ぼす細胞内部分を有する。上記のチロシンキナーゼは、増殖因子受容体型（例えば、ＴＩＥ−２、ＴｒｋＡ、ＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＦＧＦＲおよびｅｒｂＢ２）または非受容体型（例えば、ｃ−ｓｒｃおよびｂｃｒ−ａｂｌ）キナーゼとして分類することができる。そのようなキナーゼは、乳癌、大腸癌、直腸癌または胃癌などの消化管癌、白血病、および卵巣癌、気管支癌または膵臓癌などの一般的なヒト癌において異常に発現されることが多いことが知られている。異常なｅｒｂＢ２活性は、乳癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、膵臓癌、胃癌および大腸癌と関係付けられてきた。また、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）は、脳腫瘍、肺癌、扁平上皮細胞癌、膀胱癌、胃癌、乳癌、頭頸部癌、食道癌、婦人科癌ならびに甲状腺癌などの多くのヒト癌において突然変異されるか、過剰発現されることが分かっている。したがって、本発明の化合物などの受容体型チロシンキナーゼの阻害剤は、哺乳類癌細胞の増殖の選択的阻害剤として有用であると考えられる。

Ｔｉｅ−２（ＴＥＫ）は、血管の分枝、出芽、再構築、成熟および安定性などの重要な血管新生プロセスに関与する最近発見された内皮細胞特異的受容体型チロシンキナーゼのファミリーのメンバーである。Ｔｉｅ−２は、１種または複数のアゴニストリガンド（例えば、受容体自己リン酸化およびシグナル伝達を刺激するアンジオポイエチン１（「Ａｎｇ１」））と１種または複数のアンタゴニストリガンド（例えば、アンジオポイエチン２（「Ａｎｇ２」））の双方が確認されている最初の哺乳類受容体型チロシンキナーゼである。Ｔｉｅ−２およびそのリガンドの発現のノックアウトおよびトランスジェニック操作は、Ｔｉｅ−２シグナル伝達の厳格な空間的および時間的制御が、新しい脈管構造の適切な発達にとって不可欠であることを示している。最近のモデルは、Ａｎｇ１リガンドによるＴｉｅ−２キナーゼの刺激が、新しい血管の分枝、出芽および増殖、ならびに血管の完全性を維持し静止状態を誘導する際に重要な内皮周囲支持細胞の動員および相互作用に直接関与していることを示唆している。Ｔｉｅ−２のＡｎｇ１刺激の欠如またはＡｎｇ２によるＴｉｅ−２自己リン酸化の阻害は、脈管退行部位において高レベルで生み出され、増殖刺激／生存刺激がない場合は特に、内皮細胞死をもたらす脈管構造およびマトリクスコンタクトの喪失を引き起こすことがある。

しかしながら、この状況がさらに複雑であるのは、少なくともさらに２種のＴｉｅ−２リガンド（Ａｎｇ３およびＡｎｇ４）が最近報告されており、様々な作動性および拮抗性アンジオポイエチンのヘテロオリゴマー形成能力（それによって、それらの活性を修飾する）が立証されているからである。したがって、Ｔｉｅ−２リガンド−受容体相互作用を抗血管新生治療のアプローチとして標的にすることは、あまり好ましいことではなく、キナーゼ阻害戦略が好ましい。

Ｔｉｅ−２の可溶性細胞外ドメイン（「ＥｘＴｅｋ」）は、乳房腫瘍の異種移植片および肺転移モデルにおける、ならびに腫瘍細胞媒介性の眼の新脈管形成における腫瘍脈管構造の確立を妨害するために働くことがある。アデノウイルス感染により、げっ歯類におけるｍｇ／ｍｌレベルのＥｘＴｅｋのｉｎｖｉｖｏ産生を、有害な副作用なしに７〜１０日間実現することができる。これらの結果は、正常な健常動物におけるＴｉｅ−２シグナル伝達経路の妨害は、耐容性良好であることを示唆している。ＥｘＴｅｋに対するこれらのＴｉｅ−２阻害反応は、１種または複数のリガンドの結果としての隔離および／または完全長Ｔｉｅ−２との非生産的ヘテロ二量体の生成であってよい。

最近、不適切な新脈管形成における役割と符合して、Ｔｉｅ−２発現の顕著なアップレギュレーションがヒトの関節炎関節の脈管滑膜パンヌス内に見いだされている。この知見は、Ｔｉｅ−２が、関節リウマチの進行において役割を果たしていることを示唆している。活性型のＴｉｅ−２を構成的に生み出す点突然変異は、ヒトの静脈奇形障害と関連して確認されている。したがって、Ｔｉｅ−２阻害剤は、そのような障害を治療する際、および不適切な新脈管形成の他の状況において有用である。したがって、受容体型および非受容体型チロシンおよびセリン／スレオニンキナーゼの活性を変調し、異常または不適切な細胞の増殖、分化、または代謝を調節および変調することによってシグナル伝達および細胞増殖を特異的に阻害する有効で小さな化合物の確認が望ましい。Ｔｉｅ−２受容体と結合するか、あるいはＴｉｅ−２受容体を変調する能力のある本発明の化合物などの薬剤を使用し、糖尿病、糖尿病性網膜症、血管腫、神経膠腫、黒色腫、カポジ肉腫ならびに卵巣癌、乳癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、大腸癌および類表皮癌などの脈管新生または血管新生に関係する障害を治療することができる。

タンパク質キナーゼ阻害剤としてのピロロピリミジンに言及する特許公報には、以下のＷＯ０１／７２７５１号（２００１年１０月４日公開）、ＷＯ００／１７２０３号およびＷＯ００／１７２０２号（いずれも２０００年３月３０日公開）、米国特許第６，００１，８３９号（１９９９年１２月１４日登録）、および米国特許第６，０５１，５７７号（２０００年４月１８日登録）が含まれる。ＷＯ０１／７２７７８号（２００１年１０月４日公開）は、Ｔｉｅ−２タンパク質の触媒ドメインを含むポリペプチドに言及している。２００３年１２月１９日出願の米国仮出願第６０／４３４，５６８号は、癌などの過剰増殖性疾患の治療において有用なピロロピリミジン誘導体に言及している。

過剰増殖性疾患の治療において有用である化合物は、以下の特許公報、すなわち国際特許出願公報ＷＯ９７／４９６８８号（１９９７年１２月３１日公開）、ＷＯ９８／２３６１３号（１９９８年６月４日公開）、ＷＯ９６／４０１４２号（１９９６年１２月１９日公開）、ＷＯ９７／１３７７１号（１９９７年４月１７日公開）、およびＷＯ９５／２３１４１号（１９９５年８月３１日公開）；欧州特許公報ＥＰ０８３７０６３号（１９９８年４月２２日公開）、およびＥＰ０９０７６４９号（１９９９年４月１４日公開）；ならびに米国特許第５，７４７，４９８号（１９９８年５月５日登録）、および第６，４９２，３８３号（２００２年１２月１０日登録）に言及されている。

本発明は、式１の化合物、または薬学的に許容できるそれらの塩、プロドラッグ、溶媒和物もしくは水和物を提供し、

式中、
Ｘは、ＨＮ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−Ｎ、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル−Ｎ、ＯまたはＳであり、
Ｌは、−（ＣＨ_２）_ｐ−（ｐは、０〜５の整数である）、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）−、−Ｎ（Ｓ（Ｏ）_２Ｒ）−、−ＣＨ_２Ｏ−、−ＣＨ_２Ｓ−、−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（＝ＮＲ）−、−ＣＨ_２Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）−、−ＣＨ_２Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ）−、−ＣＨ_２Ｎ（Ｓ（Ｏ）_２Ｒ）−、−ＣＨ（ＮＨＲ）−、−ＣＨ（ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ）−、−ＣＨ（ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ）−、−ＣＨ（ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ）−、−ＣＨ（ＯＣ（Ｏ）Ｒ）−、−ＣＨ（ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（＝ＮＯＲ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＲ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）Ｐ（ＯＲ^５）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）Ｐ（ＯＲ^５）−、−Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^５）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^５）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｐ（ＯＲ^５）Ｏ−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｐ（ＯＲ^５）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^５）Ｏ−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｐ（ＯＲ^５）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（ＳＯ_２Ｒ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ）Ｓ−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（ＳＯ_２Ｒ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｃ（＝ＮＯＲ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ）ＣＨ（ＯＲ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２−、−ＣＨ（Ｒ）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｓ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ）ＯＳ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＣＨ（Ｒ）ＯＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｐ（ＯＲ^５）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｐ（ＯＲ^５）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^５）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^５）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｐ（ＯＲ^５）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｐ（ＯＲ^５）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^５）Ｏ−または−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｐ（ＯＲ^５）−であり、
各Ｒは、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルカルボニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリールおよび（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、前記（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルカルボニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、および（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヘテロアリール基の各々は、ハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよび（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で独立して置換されていてもよく、
Ｒ^１は、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヘテロアリール、または（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヘテロシクロアルキルであり、前記（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヘテロアリール、および（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヘテロシクロアルキル基の各々は、１〜５個の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基で独立して置換されていてもよく、
Ｒ^２は、Ｈ、ハロ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヘテロアリール、（Ｃ_３〜Ｃ_８）ヘテロシクロアルキル、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｎＮＲ^６Ｒ^７または−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｎＣ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７であり、ｎは、０〜３の整数であり、前記（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヘテロアリール、および（Ｃ_３〜Ｃ_８）ヘテロシクロアルキル基の各々は、１〜５個のＲ^８置換基で独立して置換されていてもよく、
Ｒ^３は、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔ（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヘテロアリール、または（Ｃ_３〜Ｃ_８）ヘテロシクロアルキルであり、ｔは、独立して０〜６の整数であり、前記（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔ（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヘテロアリール、および（Ｃ_３〜Ｃ_８）ヘテロシクロアルキル基の各々は、１〜５個のＲ^１２基で独立して置換されていてもよく、
Ｒ^４は、Ｈ、ハロ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、または（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルコキシであり、
各Ｒ^５は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルカルボニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリールまたは（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヘテロアリールであり、前記（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルカルボニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、および（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヘテロアリール基の各々は、ハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよび（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で独立して置換されていてもよく、
各Ｒ^６およびＲ^７は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔ（Ｃ_１〜Ｃ_１０）複素環、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔＯ（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｑＯＲ^１０、または−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔＯＲ^１０であるか、あるいはＲ^６およびＲ^７は、同じＲ^８または同じＲ^１２上で一緒になって、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基を形成することができ、ｔおよびｑは、上記に示したように定義され、前記Ｒ^６およびＲ^７基の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリールおよび（Ｃ_１〜Ｃ_１０）複素環部分は、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、−ＮＲ^１０Ｒ^１１、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔ（Ｃ_１〜Ｃ_１０）複素環、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔＯ（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｑＯＲ^１０、および−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔＯＲ^１０から独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよく、ｔおよびｑは、上記に示したように定義され、さらに、Ｒ^６とＲ^７が共に、同じ窒素と結合している場合、Ｒ^６とＲ^７は、双方とも酸素を介して直接窒素と結合していることはなく、
各Ｒ^８およびＲ^１２は、独立して、ハロ、シアノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−ＮＲ^６Ｒ^７、−ＯＲ^１０、−ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７、−ＳＯ_２Ｒ^６、−ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^７、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｊＯ（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｑＮＲ^６Ｒ^７、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔＯ（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｑＯＲ^１０、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔＯＲ^１０、−Ｓ（Ｏ）_ｊ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔ（Ｃ_１〜Ｃ_１０）複素環、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔＯ（ＣＨ_２）_ｑ（Ｃ_１〜Ｃ_１０）複素環、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔ（Ｃ_１〜Ｃ_１０）複素環、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｊＮＲ^７（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｑＮＲ^６Ｒ^７、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｊＮＲ^７ＣＲ^１０Ｒ^１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｊＮＲ^７（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｑＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｊＮＲ^７（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔＯ（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｑＯＲ^１０、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｊＮＲ^７（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｑＳ（Ｏ）_ｊ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｊＮＲ^７（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔＲ^６、−ＳＯ_２（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、または−ＳＯ_２（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔ（Ｃ_１〜Ｃ_１０）複素環であり、ｊは、独立して、０〜２の整数であり、ｔは、独立して、０〜６の整数であり、ｑは、独立して、２〜６の整数であり、前記Ｒ^８およびＲ^１２基の−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｑ−および−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔ−部分には、炭素−炭素二重結合または三重結合が含まれてもよく、ｔは、２〜６の整数であり、前記Ｒ^８およびＲ^１２基の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリールおよび（Ｃ_１〜Ｃ_１０）複素環部分は、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔＮＲ^６Ｒ^７、−ＳＯ_２Ｒ^６、−ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）（Ｃ_１〜Ｃ_１０）複素環、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔＯ（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｑＯＲ^１０、および−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔＯＲ^１０から独立して選択される１〜３個の置換基によって炭素原子上で置換されていてもよく、
各Ｒ^９は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、または−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔ（Ｃ_１〜Ｃ_１０）複素環であり、ｔは、上記に示したように定義され、
各Ｒ^１０およびＲ^１１は、独立して、Ｈおよび（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである。

本発明の一実施形態は、Ｘが、ＨＮ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−Ｎ−、または（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル−Ｎ−である式１の化合物に関する。

本発明の別の実施形態は、Ｘが、Ｏである式１の化合物に関する。

本発明の好ましい実施形態は、Ｘが、ＮＨである式１の化合物に関する。

本発明の別の実施形態は、Ｘが、Ｓである式１の化合物に関する。

本発明の別の実施形態は、Ｌが、−（ＣＨ_２）_ｐ−（ｐは、０〜５の整数である）、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）−、−Ｎ（Ｓ（Ｏ）_２Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、各Ｒが、独立して、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルカルボニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリールまたは（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヘテロアリールであり、前記（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルカルボニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリールおよび（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヘテロアリール基の各々が、１〜３個のハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよび（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシで独立して置換されていてもよい式１の化合物に関する。

本発明の別の実施形態は、Ｌが、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）−、−Ｎ（Ｓ（Ｏ）_２Ｒ）、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、各Ｒが、独立して、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルカルボニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、または（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヘテロアリールであり、前記（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルカルボニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、および（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヘテロアリール基の各々が、１〜３個のハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよび（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシで独立して置換されていてもよい式１の化合物に関する。

本発明の別の実施形態は、Ｌが、−Ｎ（Ｓ（Ｏ）_２Ｒ）−または−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−であり、各Ｒが、独立して、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルカルボニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリールまたは（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヘテロアリールであり、前記（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルカルボニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、および（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヘテロアリール基の各々が、１〜３個のハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよび（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシで独立して置換されていてもよい式１の化合物に関する。

本発明の別の実施形態は、Ｌが、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−であり、各Ｒが、独立して、Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである式１の化合物に関する。

本発明の別の実施形態は、Ｌが、−Ｎ（Ｓ（Ｏ）_２Ｒ）−であり、Ｒが、Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである式１の化合物に関する。

本発明の別の実施形態は、Ｌの各実施形態がＸの各実施形態と組み合わされている式１の化合物に関する。したがって、例えば、本発明の一実施形態は、Ｘについての前記実施形態の各々（すなわち、Ｘは、ＨＮ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−Ｎ、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル−Ｎ、ＯおよびＳである）との組合せでＬが−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２−である式１の化合物に関する。本発明の別の実施形態は、Ｘについての前記実施形態の各々との組合せでＬが−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−である式１の化合物に関する。本発明の特に好ましい実施形態は、Ｌが−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２−であり、ＲがＨであり、ＸがＮＨである式１の化合物に関する。本発明の別の特に好ましい実施形態は、Ｌが−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−であり、ＲがＨであり、ＸがＮＨである式１の化合物に関する。

本発明の好ましい実施形態は、式１が式２によって表される式１の化合物に関する。

本発明の別の実施形態は、Ｒ^１が、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキルまたは（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヘテロシクロアルキルであり、前記（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、および（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヘテロシクロアルキル基の各々が、１〜５個の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基で独立して置換されていてもよい式１の化合物に関する。

本発明の別の実施形態は、Ｒ^１が、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルまたは（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキルであり、前記（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよび（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル基の各々が、１〜５個の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基で独立して置換されていてもよい式１の化合物に関する。

本発明の別の実施形態は、Ｒ^１が、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、または（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキルであり、前記（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよび（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル基の各々が、１〜５個の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基で独立して置換されていてもよい式１の化合物に関する。

本発明の別の実施形態は、Ｒ^１が、１〜５個の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基で独立して置換されていてもよい（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキルである式１の化合物に関する。

本発明の別の実施形態は、Ｒ^２が、Ｈ、ハロ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｎＮＲ^６Ｒ^７または−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｎＣ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０であり、前記（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよび（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル基の各々が、１〜５個のＲ^８置換基で独立して置換されていてもよい式１の化合物に関する。

本発明の別の実施形態は、Ｒ^２が、Ｈ、ハロ、および（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基が、１〜５個のＲ^８置換基で独立して置換されていてもよい式１の化合物に関する。

本発明の別の実施形態は、Ｒ^１の実施形態の各々がＲ^２の実施形態の各々と組み合わされている式１の化合物に関する。したがって、例えば、本発明の一実施形態は、Ｒ^２の前記実施形態の各々（すなわち、Ｒ^２は、Ｈ、ハロ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヘテロアリール、（Ｃ_３〜Ｃ_８）ヘテロシクロアルキル、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｎＮＲ^６Ｒ^７または−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｎＣ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７であり、ｎは、独立して、０〜３の整数であり、前記Ｒ^２置換基の前記（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヘテロアリール、（Ｃ_３〜Ｃ_８）ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^６Ｒ^７および−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７基の各々は、１〜５個のＲ^８置換基で独立して置換されていてもよい）との組合せでＲ^１が（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである式１の化合物に関する。本発明の特に好ましい実施形態は、Ｒ^１が（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル（例えば、シクロペンチル）であり、Ｒ^２が水素である式１の化合物に関する。本発明の別の特に好ましい実施形態は、Ｒ^１が（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ^２が水素である式１の化合物に関する。

本発明の別の実施形態は、Ｒ^３が、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔ（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヘテロアリール、または（Ｃ_３〜Ｃ_８）ヘテロシクロアルキルであり、前記（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔ（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヘテロアリール、および（Ｃ_３〜Ｃ_８）ヘテロシクロアルキル基の各々が、１〜５個のＲ^１２基で独立して置換されていてもよい式１の化合物に関する。

本発明の別の実施形態は、Ｒ^３が、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、または−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔ（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヘテロアリールであり、前記（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、および−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔ（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヘテロアリール基の各々が、１〜５個のＲ^１２基で独立して置換されていてもよい式１の化合物に関する。

本発明の別の実施形態は、Ｒ^３が、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、または−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔ（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヘテロアリールであり、前記−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、および−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔ（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヘテロアリール基の各々が、１〜５個のＲ^１２基で独立して置換されていてもよい式１の化合物に関する。

本発明の別の実施形態は、Ｒ^３の実施形態の各々がＲ^４の実施形態の各メンバーと組み合わされている式１の化合物に関する。したがって、例えば、本発明の一実施形態は、Ｒ^４の実施形態の各々（すなわち、Ｒ^４は、Ｈ、ハロ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、または（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルコキシである）との組合せでＲ^３が−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリールであり、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリールが置換されていてもよい式１の化合物に関する。特に好ましい実施形態において、Ｒ^３は、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリールであり、ｔは０（ゼロ）であり、Ｒ^４はＨである。

本発明の別の実施形態は、
Ｎ−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−２，６−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
５−（６−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン、
１−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−３−ｐ−トリル−尿素、
１−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−３−ｍ−トリル−尿素、
１−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−３−（２−フルオロ−フェニル）−尿素、
１−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−３−（３−エチル−フェニル）−尿素、
１−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−３−（２−メトキシ−フェニル）−尿素、
１−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−３−（３−メトキシ−フェニル）−尿素、
１−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−尿素、
１−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−３−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−尿素、
１−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−３−（２−クロロ−フェニル）−尿素、
１−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−３−（４−クロロ−フェニル）−尿素、
１−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−尿素、
１−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素、
１−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−尿素、
１−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−３−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−尿素、
１−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素、
１−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−３−（２−メトキシ−５−メチル−フェニル）−尿素、
１−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−３−（２−エトキシ−フェニル）−尿素、
Ｎ−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−４−エチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−４−クロロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−２−クロロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−２−メトキシ−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−３−クロロ−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−３−クロロ−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド、
ビフェニル−３−スルホン酸［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−アミド、
Ｎ−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−３−（ピリジン−２−イルオキシ）−ベンゼンスルホンアミド、
１−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−３−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−尿素、
１−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−３−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−尿素、
１−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−３−（２−メトキシ−５−メチル−フェニル）−尿素、
１−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−３−（２−メトキシ−５−メチル−フェニル）−尿素、
１−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−３−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−尿素、
１−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−３−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−尿素、
１−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−３−ｍ−トリル−尿素、
１−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−３−ｍ−トリル−尿素、
１−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−３−（３−エチル−フェニル）−尿素、
１−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−３−（３−エチル−フェニル）−尿素、
からなる群から選択される式１の化合物、および薬学的に許容できる前記化合物の塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物に関する。

本発明の別の実施形態は、
Ｎ−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−２，６−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
１−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−３−ｐ−トリル−尿素、
１−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−３−ｍ−トリル−尿素、
１−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−３−（２−フルオロ−フェニル）−尿素、
１−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−３−（３−エチル−フェニル）−尿素、
１−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−３−（２−メトキシ−フェニル）−尿素、
１−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−３−（３−メトキシ−フェニル）−尿素、
１−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−尿素、
１−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−３−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−尿素、
１−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−３−（２−クロロ−フェニル）−尿素、
１−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−３−（４−クロロ−フェニル）−尿素、
１−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−尿素、
１−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素、
１−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−尿素、
１−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−３−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−尿素、
１−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素、
１−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−３−（２−メトキシ−５−メチル−フェニル）−尿素、
１−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−３−（２−エトキシ−フェニル）−尿素、
Ｎ−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−２−クロロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
１−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−３−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−尿素、
１−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−３−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−尿素、
１−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−３−（２−メトキシ−５−メチル−フェニル）−尿素、
１−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−３−（２−メトキシ−５−メチル−フェニル）−尿素、
１−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−３−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−尿素、
１−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−３−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−尿素、
１−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−３−ｍ−トリル−尿素、
１−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−３−ｍ−トリル−尿素、
１−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−３−（３−エチル−フェニル）−尿素、
１−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−３−（３−エチル−フェニル）−尿素、
からなる群から選択される式１の化合物、および薬学的に許容できる前記化合物の塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物に関する。

本発明の別の実施形態は、
Ｎ−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−２，６−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
１−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−３−ｍ−トリル−尿素、
１−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−３−（２−フルオロ−フェニル）−尿素、
１−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−３−（３−エチル−フェニル）−尿素、
１−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−３−（３−メトキシ−フェニル）−尿素、
１−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−尿素、
１−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−３−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−尿素、
１−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−３−（２−クロロ−フェニル）−尿素、
１−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−３−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−尿素、
１−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素、
１−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−３−（２−メトキシ−５−メチル−フェニル）−尿素、
１−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−３−（２−エトキシ−フェニル）−尿素、
１−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−３−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−尿素、
１−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−３−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−尿素、
１−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−３−（２−メトキシ−５−メチル−フェニル）−尿素、
１−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−３−（２−メトキシ−５−メチル−フェニル）−尿素、
１−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−３−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−尿素、
１−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−３−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−尿素、
１−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−３−ｍ−トリル−尿素、
１−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−３−ｍ−トリル−尿素、
１−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−３−（３−エチル−フェニル）−尿素、
１−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−３−（３−エチル−フェニル）−尿素、
からなる群から選択される式１の化合物、および薬学的に許容できる前記化合物の塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物に関する。

また、本発明は、哺乳類において異常細胞増殖を治療するための医薬組成物であって、異常細胞増殖を治療する際に有効である量の式１の化合物または薬学的に許容できるその塩、プロドラッグ、溶媒和物もしくは水和物、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物に関する。一実施形態において、前記異常細胞増殖は、癌である。別の実施形態において、前記異常細胞増殖は、皮膚（例えば、乾癬）または前立腺の良性過形成（例えば、良性前立腺肥大（ＢＰＨ））などの非癌性過剰増殖性障害である。

本発明の別の実施形態において、前記癌は、肺癌、骨癌、膵臓癌、胃癌、皮膚癌、頭頸部癌、皮膚もしくは眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、婦人科癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、大腸癌、乳癌、子宮癌、卵管の癌腫、子宮内膜の癌腫、頸部の癌腫、膣の癌腫、外陰の癌腫、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎腺癌、軟組織の肉腫、尿道癌、陰茎癌、扁平上皮細胞癌、前立腺癌、慢性もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱の癌、腎臓もしくは尿管癌、腎細胞癌腫、腎盂の癌腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳腫瘍、下垂体腺腫、または１種または複数の上記癌の組合せからなる群から選択される。

１つの好ましい実施形態において、癌は、脳腫瘍、扁平上皮細胞癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、乳癌、頭部癌、頸部癌、食道癌、前立腺癌、結腸直腸癌、肺癌、腎癌、腎臓癌、卵巣癌、婦人科癌および甲状腺癌からなる群から選択される。

より好ましい実施形態において、癌は、前立腺癌、乳癌、肺癌、大腸癌および卵巣癌からなる群から選択される。

別のより好ましい実施形態において、癌は、前立腺癌、乳癌、および肺癌からなる群から選択される。

最も好ましい実施形態において、乳癌は、転移性乳癌である。

最も好ましい実施形態において、肺癌は、非小細胞肺癌である。

また、本発明は、哺乳類において膵炎または腎臓疾患（増殖性糸球体腎炎および糖尿病誘発性腎臓疾患）を治療するための医薬組成物であって、前記膵炎または腎臓疾患を治療する際に有効である量の式１の化合物または薬学的に許容できるその塩、プロドラッグ、溶媒和物もしくは水和物、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物に関する。

また、本発明は、哺乳類において未分化胚芽細胞着床を予防するための医薬組成物であって、前記未分化胚芽細胞着床を予防する際に有効である量の式１の化合物または薬学的に許容できるその塩、プロドラッグもしくは水和物、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物に関する。

また、本発明は、哺乳類において脈管新生または血管新生に関係する疾患を治療するための医薬組成物であって、前記疾患を治療する際に有効である量の式１の化合物または薬学的に許容できるその塩、プロドラッグもしくは水和物、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物に関する。一実施形態において、前記医薬組成物は、腫瘍の血管新生、関節リウマチなどの慢性炎症疾患、アテローム性動脈硬化症、乾癬、湿疹、および強皮症などの皮膚疾患、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢性黄斑変性症、血管腫、神経膠腫、黒色腫、カポジ肉腫ならびに卵巣癌、乳癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、大腸癌および類表皮癌からなる群から選択される疾患を治療するためである。

また、本発明は、哺乳類において異常細胞増殖を治療するための方法であって、前記異常細胞増殖を治療する際に有効である量の式１の化合物、または薬学的に許容できるその塩、プロドラッグもしくは水和物を前記哺乳類に投与するステップを含む方法に関する。一実施形態において、前記方法は、肺癌、骨癌、膵臓癌、胃癌、皮膚癌、頭部もしくは頸部の癌、皮膚もしくは眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、婦人科癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、大腸癌、乳癌、子宮癌、卵管の癌腫、子宮内膜の癌腫、頸部の癌腫、膣の癌腫、外陰の癌腫、ホジキン病、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎腺の癌、軟組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、扁平上皮細胞癌、前立腺癌、慢性もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱の癌、腎臓もしくは尿管の癌、腎細胞癌腫、腎盂の癌腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳腫瘍、下垂体腺腫、または１種または複数の上記癌の組合せなどの癌の治療に関する。１つの好ましい実施形態において、癌は、脳腫瘍、扁平上皮細胞癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、乳癌、頭部癌、頸部癌、食道癌、前立腺癌、結腸直腸癌、肺癌、腎癌、腎臓癌、卵巣癌、婦人科癌および甲状腺癌からなる群から選択される。より好ましい実施形態において、癌は、前立腺癌、乳癌、肺癌、大腸癌および卵巣癌からなる群から選択される。別のより好ましい実施形態において、癌は、前立腺癌、乳癌、および肺癌からなる群から選択される。最も好ましい実施形態において、乳癌は、転移性乳癌である。最も好ましい実施形態において、肺癌は、非小細胞肺癌である。

別の実施形態において、前記方法は、皮膚（例えば、乾癬）または前立腺（例えば、良性前立腺肥大（ＢＰＨ））の良性過形成などの非癌性過剰増殖性障害の治療に関する。

また、本発明は、哺乳類において脈管新生、再狭窄、アテローム性動脈硬化症または血管新生を治療するための方法であって、前記脈管新生、再狭窄、アテローム性動脈硬化症または血管新生を治療する際に有効である有効量の式１の化合物、または薬学的に許容できるその塩、プロドラッグもしくは水和物を前記哺乳類に投与するステップを含む方法に関する。前記方法は、脈管新生または血管新生を治療するためであることが好ましい。一実施形態において、前記方法は、腫瘍の血管新生、関節リウマチなどの慢性炎症疾患、アテローム性動脈硬化症、乾癬、湿疹、および強皮症などの皮膚疾患、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢性黄斑変性症、血管腫、神経膠腫、黒色腫、カポジ肉腫ならびに卵巣癌、乳癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、大腸癌および類表皮癌からなる群から選択される疾患を治療するためである。

また、本発明は、哺乳類において過剰増殖性障害を治療するための方法であって、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、細胞傷害性薬剤（トポイソメラーゼ阻害剤、白金剤など）代謝拮抗剤、挿入剤（ｉｎｔｅｒｃａｌａｔｉｎｇａｇｅｎｔ）、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物応答調整剤、抗ホルモン剤、キナーゼ阻害剤、マトリクスメタロプロテアーゼ阻害剤、遺伝子治療および抗アンドロゲン剤からなるがそれらに限定されない群から選択される抗腫瘍剤と併せて、治療有効量の式１の化合物、または薬学的に許容できるその塩、プロドラッグもしくは水和物を前記哺乳類に投与するステップを含む方法に関する。

また、本発明は、哺乳類において膵炎または腎臓疾患を治療する方法であって、治療有効量の式１の化合物、または薬学的に許容できるその塩、プロドラッグもしくは水和物を前記哺乳類に投与するステップを含む方法に関する。

また、本発明は、哺乳類において未分化胚芽細胞着床を予防する方法であって、未分化胚芽細胞着床の前記予防に有効である量の式１の化合物、または薬学的に許容できるその塩、プロドラッグもしくは水和物を前記哺乳類に投与するステップを含む方法に関する。

また、本発明は、哺乳類において異常細胞増殖を阻害するための医薬組成物であって、ある量の化学療法剤と併せて、ある量の式１の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物もしくはプロドラッグを含み、化合物、塩、溶媒和物、またはプロドラッグの量、および化学療法剤の量は、総合して異常細胞増殖を阻害する際に有効である方法に関する。当技術分野では、多くの化学療法剤が現在知られている。一実施形態において、化学療法剤は、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、挿入剤、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物応答調整剤、抗ホルモン剤、例えば抗アンドロゲン剤からなる群から選択される。

さらに、本発明は、哺乳類において異常細胞増殖を阻害するための方法であって、放射線療法と併せて、ある量の式１の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物もしくはプロドラッグを哺乳類に投与するステップを含み、化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグの量は、放射線療法と併せて、哺乳類における異常細胞増殖を阻害する際に有効である方法に関する。放射線療法を投与するための技法は、当技術分野において知られており、これらの技法は、本明細書に記載の併用療法において使用することができる。この併用療法における本発明の化合物の投与は、本明細書に記載のように決定することができる。

式１の化合物は、異常な細胞を、そのような細胞を殺し、かつ／またはそのような細胞の増殖を阻害するために、放射線による治療に対してより感受性にすることができると考えられる。したがって、本発明はさらに、哺乳類における異常な細胞を放射線による治療に対して感受性にするための方法であって、異常な細胞を放射線による治療に対して感受性にする際に有効である量の式１の化合物、または薬学的に許容できるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を哺乳類に投与するステップを含む方法に関する。この方法における化合物、塩、または溶媒和物の量は、本明細書に記載のそのような化合物の有効量を確認するための手段に従って決定することができる。

また、本発明は、ヒトを含む哺乳類において異常細胞増殖を阻害するための医薬組成物であって、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害する際に有効である量の上記で定義した式１の化合物、または薬学的に許容できるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物に関する。

さらに、本発明は、哺乳類において異常細胞増殖を阻害するための医薬組成物であって、異常細胞増殖を阻害する際に有効である量の式１の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物もしくはプロドラッグ、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物に関する。

また、本発明は、哺乳類において異常細胞増殖を阻害する方法および哺乳類において異常細胞増殖を阻害するための医薬組成物であって、ある量の式１の化合物、薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物、そのプロドラッグ、またはその同位体標識した誘導体、ならびに、ある量の抗血管新生剤、シグナル伝達阻害剤、および抗増殖剤から選択される１種または複数の物質を含む医薬組成物に関する。

また、本発明は、ヒトを含む哺乳類において異常細胞増殖を阻害するための医薬組成物であって、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害する際に有効である量の上記で定義した式１の化合物、または薬学的に許容できるそれらの塩もしくは溶媒和物、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物に関する。

また、本発明は、上記に示した式１の化合物または薬学的に許容できるその塩、プロドラッグ、溶媒和物もしくは水和物を調製するための方法であって、式１Ａ（Ｚは、ハロ（クロロなど）である）の化合物を式Ｈ_３Ｎの化合物で処理するステップを含む方法に関する。

本発明のある実施形態は、式１が式２によって表され、

式１Ａが式１Ｂによって表される方法に言及する。

本発明の別の実施形態は、式１が式３によって表され、

式１Ａが式１Ｃによって表される方法に言及する。

また、本発明は、式１３の化合物、または薬学的に許容できるその塩、プロドラッグ、溶媒和物もしくは水和物（Ｘ、Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、式１について上記に示したのと同じ意味を有する）を調製するための方法であって、

式１０Ａの化合物を、式Ｒ^３−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃｌ（Ｒ^３は、式１について上記に示したのと同じ意味を有する）の化合物で処理するステップを含む方法に関する。

また、本発明は、式１４の化合物、または薬学的に許容できるその塩、プロドラッグ、溶媒和物もしくは水和物（Ｘ、Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、式１について上記に示したのと同じ意味を有する）を調製するための方法であって、

式１０Ａの化合物（Ｘ、Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４は、式１について上記に示したのと同じ意味を有する）を、式Ｒ^３−ＮＣＯ（Ｒ^３は、式１について上記に示したのと同じ意味を有する）の化合物で処理するステップを含む方法に関する。

また、本発明は、式１Ｄの化合物、または薬学的に許容できるその塩、プロドラッグ、溶媒和物もしくは水和物（Ｌ、Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、式１について上記に示したのと同じ意味を有する）を調製するための方法であって、

式１２Ａの化合物を、酸性条件下で処理するステップを含む方法に関する。

式１Ｄの化合物を調製するための方法の一実施形態において、式１２Ａの化合物は、酢酸で処理される。

別の実施形態において、式１２Ａの化合物は、式１１の化合物を、

式７Ａの化合物と反応させることによって調製される。

ＭＭＰ−２（マトリクス−メタロプロテイナーゼ２）阻害剤、ＭＭＰ−９（マトリクス−メタロプロテイナーゼ９）阻害剤、およびＣＯＸ−ＩＩ（シクロオキシゲナーゼＩＩ）阻害剤などの抗血管新生剤は、式１の化合物および本明細書に記載の医薬組成物と併せて使用することができる。有用なＣＯＸ−ＩＩ阻害剤の例には、セレブレックス（商標）（アレコキシブ（ａｌｅｃｏｘｉｂ））、バルデコキシブ、およびロフェコキシブが含まれる。マトリクスメタロプロテイナーゼ阻害剤の例は、それらのすべてが参照により全体として本明細書に組み込まれているＷＯ９６／３３１７２号（１９９６年１０月２４日公開）、ＷＯ９６／２７５８３号（１９９６年３月７日公開）、欧州特許出願第９７３０４９７１．１号（１９９７年７月８日出願）、欧州特許出願第９９３０８６１７．２号（１９９９年１０月２９日出願）、ＷＯ９８／０７６９７号（１９９８年２月２６日公開）、ＷＯ９８／０３５１６号（１９９８年１月２９日公開）、ＷＯ９８／３４９１８号（１９９８年８月１３日公開）、ＷＯ９８／３４９１５号（１９９８年８月１３日公開）、ＷＯ９８／３３７６８号（１９９８年８月６日公開）、ＷＯ９８／３０５６６号（１９９８年７月１６日公開）、欧州特許公開第６０６，０４６号（１９９４年７月１３日公開）、欧州特許公開第９３１，７８８号（１９９９年７月２８日公開）、ＷＯ９０／０５７１９号（１９９０年５月３１日公開）、ＷＯ９９／５２９１０号（１９９９年１０月２１日公開）、ＷＯ９９／５２８８９号（１９９９年１０月２１日公開）、ＷＯ９９／２９６６７号（１９９９年６月１７日公開）、ＰＣＴ国際出願ＰＣＴ／ＩＢ９８／０１１１３号（１９９８年７月２１日出願）、欧州特許出願第９９３０２２３２．１号（１９９９年３月２５日出願）、英国特許出願第９９１２９６１．１号（１９９９年６月３日出願）、米国仮出願第６０／１４８，４６４号（１９９９年８月１２日出願）、米国特許第５，８６３，９４９号（１９９９年１月２６日発行）、米国特許第５，８６１，５１０号（１９９９年１月１９日発行）、および欧州特許公開第７８０，３８６号（１９９７年６月２５日公開）に記載されている。好ましいＭＭＰ阻害剤は、関節痛を示さない阻害剤である。他のマトリクス−メタロプロテイナーゼ（すなわち、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−４、ＭＭＰ−５、ＭＭＰ−６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１、ＭＭＰ−１２、およびＭＭＰ−１３）と比べて、ＭＭＰ−２および／またはＭＭＰ−９を選択的に阻害する阻害剤がより好ましい。

本発明において有用なＭＭＰ阻害剤のいくつかの具体例は、ＡＧ−３３４０、ＲＯ３２−３５５５、ＲＳ１３−０８３０、および以下のリストに挙げる化合物、すなわち
３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−シクロペンチル）−アミノ］−プロピオン酸、
３−ｅｘｏ−３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
（２Ｒ，３Ｒ）１−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−シクロブチル）−アミノ］−プロピオン酸、
４−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミド、
（Ｒ）３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
（２Ｒ，３Ｒ）１−［４−（４−フルオロ−２−メチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−１−メチル−エチル）−アミノ］−プロピオン酸、
３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（４−ヒドロキシカルバモイル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミノ］−プロピオン酸、
３−ｅｘｏ−３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−ｅｎｄｏ−３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、および
（Ｒ）３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
ならびに薬学的に許容できる前記化合物の塩および溶媒和物である。

また、式１の化合物は、ＥＧＦＲ抗体、ＥＧＦ抗体、およびＥＧＦＲ阻害剤である分子などのＥＧＦＲ（上皮増殖因子受容体）反応を阻害することができる薬剤、ＶＥＧＦ受容体およびＶＥＧＦを阻害することができる分子などのＶＥＧＦ（血管内皮増殖因子）阻害剤、ならびにｅｒｂＢ２受容体と結合する有機分子または抗体、例えば、ハーセプチン（商標）（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．、ＳｏｕｔｈＳａｎＦｒａｎｃｉｓｃｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡ）などのｅｒｂＢ２受容体阻害剤などのシグナル伝達阻害剤と一緒に使用することができる。

ＥＧＦＲ阻害剤は、例えば、ＷＯ９５／１９９７０号（１９９５年７月２７日公開）、ＷＯ９８／１４４５１号（１９９８年４月９日公開）、ＷＯ９８／０２４３４号（１９９８年１月２２日公開）、および米国特許第５，７４７，４９８号（１９９８年５月５日発行）に記載されており、そのような物質は、本明細書に記載のように本発明において使用することができる。ＥＧＦＲ阻害剤には、モノクローナル抗体Ｃ２２５および抗ＥＧＦＲ２２Ｍａｂ（ＩｍＣｌｏｎｅＳｙｓｔｅｍｓＩｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ、ＮｅｗＹｏｒｋ、ＮｅｗＹｏｒｋ、ＵＳＡ）、ＡＢＸ−ＥＧＦ（Ａｂｇｅｎｉｘ／ＣｅｌｌＧｅｎｅｓｙｓ）、ＥＭＤ−７２００（ＭｅｒｃｋＫｇａＡ）、ＥＭＤ−５５９０（ＭｅｒｃｋＫｇａＡ）、ＭＤＸ−４４７／Ｈ−４７７（ＭｅｄａｒｅｘＩｎｃ．、Ａｎｎａｎｄａｌｅ、ＮｅｗＪｅｒｓｅｙ、ＵＳＡおよびＭｅｒｃｋＫｇａＡ）、ならびに化合物ＺＤ−１８３４、ＺＤ−１８３８およびＺＤ−１８３９（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＰＫＩ−１６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＰＫＩ−１６６／ＣＧＰ−７５１６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＰＴＫ７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＣＰ７０１（Ｃｅｐｈａｌｏｎ）、レフルノミド（Ｐｈａｒｍａｃｉａ／Ｓｕｇｅｎ）、ＣＩ−１０３３（ＷａｒｎｅｒＬａｍｂｅｒｔＰａｒｋｅＤａｖｉｓ）、ＣＩ−１０３３／ＰＤ１８３，８０５（ＷａｒｎｅｒＬａｍｂｅｒｔＰａｒｋｅＤａｖｉｓ）、ＣＬ−３８７，７８５（Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔ）、ＢＢＲ−１６１１（ＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒＭａｎｎｈｅｉｍＧｍｂＨ／Ｒｏｃｈｅ）、ＮａａｍｉｄｉｎｅＡ（ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓＳｑｕｉｂｂ）、ＲＣ−３９４０−ＩＩ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＢＩＢＸ−１３８２（ＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒＩｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＯＬＸ−１０３（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．、ＷｈｉｔｅｈｏｕｓｅＳｔａｔｉｏｎ、ＮｅｗＪｅｒｓｅｙ、ＵＳＡ）、ＶＲＣＴＣ−３１０（ＶｅｎｔｅｃｈＲｅｓｅａｒｃｈ）、ＥＧＦ融合毒素（ＳｅｒａｇｅｎＩｎｃ．、Ｈｏｐｋｉｎｔｏｎ、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）、ＤＡＢ−３８９（Ｓｅｒａｇｅｎ／Ｌｉｌｇａｎｄ）、ＺＭ−２５２８０８（ＩｍｐｅｒｉｃａｌＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈＦｕｎｄ）、ＲＧ−５０８６４（ＩＮＳＥＲＭ）、ＬＦＭ−Ａ１２（ＰａｒｋｅｒＨｕｇｈｅｓＣａｎｃｅｒＣｅｎｔｅｒ）、ＷＨＩ−Ｐ９７（ＰａｒｋｅｒＨｕｇｈｅｓＣａｎｃｅｒＣｅｎｔｅｒ）、ＧＷ−２８２９７４（Ｇｌａｘｏ）、ＫＴ−８３９１（ＫｙｏｗａＨａｋｋｏ）およびＥＧＦＲＶａｃｃｉｎｅ（ＹｏｒｋＭｅｄｉｃａｌ／ＣｅｎｔｒｏｄｅＩｍｍｕｎｏｌｏｇｉａＭｏｌｅｃｕｌａｒ（ＣＩＭ））が含まれるが、これらに限定されるものではない。これらおよび他のＥＧＦＲ阻害剤は、本発明において使用することができる。

ＶＥＧＦ阻害剤、例えば、ＣＰ−５４７，６３２およびＡＧ−１３７３６、ＳＵ−１１２４６、ＳＵ−５４１６およびＳＵ−６６６８（ＰｆｉｚｅｒＩｎｃ．）、ＳＨ−２６８（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、ならびにＮＸ−１８３８（ＮｅＸｓｔａｒ）も、本発明の化合物と組み合わせることができる。ＶＥＧＦ阻害剤は、それらのすべてが参照により全体として本明細書に組み込まれている、例えば、ＷＯ９９／２４４４０号（１９９９年５月２０日公開）、ＰＣＴ国際出願ＰＣＴ／ＩＢ９９／００７９７号（１９９９年５月３日出願）、ＷＯ９５／２１６１３号（１９９５年８月１７日公開）、ＷＯ９９／６１４２２号（１９９９年１２月２日公開）、米国特許第５，８３４，５０４号（１９９８年１１月１０日発行）、ＷＯ９８／５０３５６号（１９９８年１１月１２日公開）、米国特許第５，８８３，１１３号（１９９９年３月１６日発行）、米国特許第５，８８６，０２０号（１９９９年３月２３日発行）、米国特許第５，７９２，７８３号（１９９８年８月１１日発行）、ＷＯ９９／１０３４９号（１９９９年３月４日公開）、ＷＯ９７／３２８５６号（１９９７年９月１２日公開）、ＷＯ９７／２２５９６号（１９９７年６月２６日公開）、ＷＯ９８／５４０９３号（１９９８年１２月３日公開）、ＷＯ９８／０２４３８号（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９９／１６７５５号（１９９９年４月８日公開）、およびＷＯ９８／０２４３７号（１９９８年１月２２日公開）に記載されている。本発明において有用ないくつかの特異的ＶＥＧＦ阻害剤の他の例は、ＩＭ８６２（ＣｙｔｒａｎＩｎｃ．、Ｋｉｒｋｌａｎｄ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、ＵＳＡ）；Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．、ＳｏｕｔｈＳａｎＦｒａｎｃｉｓｃｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａの抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体；ならびにＲｉｂｏｚｙｍｅ（Ｂｏｕｌｄｅｒ、Ｃｏｌｏｒａｄｏ）およびＣｈｉｒｏｎ（Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）製合成リボザイムであるアンギオザイム（ａｎｇｉｏｚｙｍｅ）である。これらおよび他のＶＥＧＦ阻害剤は、本明細書に記載のように本発明において使用することができる。

さらに、ＣＰ−７２４，７１４（Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ．）、ＧＷ−２０１６、ＧＷ−２８２９７４、およびＧＷ−５７２０１６（ＧｌａｘｏＷｅｌｌｃｏｍｅｐｌｃ）、ＴＡＫ−１６５（Ｔａｋｅｄａ）ならびにモノクローナル抗体ＡＲ−２０９（ＡｒｏｎｅｘＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓＩｎｃ．、ＴｈｅＷｏｏｄｌａｎｄｓ、Ｔｅｘａｓ、ＵＳＡ）および２Ｂ−１（Ｃｈｉｒｏｎ）などのｅｒｂＢ２受容体阻害剤は、本発明の化合物、例えば、すべてが参照により全体として本明細書に組み込まれているＷＯ９８／０２４３４号（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９９／３５１４６号（１９９９年７月１５日公開）、ＷＯ９９／３５１３２号（１９９９年７月１５日公開）、ＷＯ９８／０２４３７号（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９７／１３７６０号（１９９７年４月１７日公開）、ＷＯ９５／１９９７０号（１９９５年７月２７日公開）、米国特許第５，５８７，４５８号（１９９６年１２月２４日発行）、および米国特許第５，８７７，３０５号（１９９９年３月２日発行）に示されている化合物と組み合わせることができる。本発明において有用なｅｒｂＢ２受容体阻害剤は、いずれも参照により全体として本明細書に組み込まれている１９９９年１月２７日出願の米国仮出願第６０／１１７，３４１号および１９９９年１月２７日出願の米国仮出願第６０／１１７，３４６号にも記載されている。前記ＰＣＴ出願、米国特許、および米国仮出願に記載のｅｒｂＢ２受容体阻害剤化合物および物質、ならびにｅｒｂＢ２受容体を阻害する他の化合物および物質は、本発明に従い、本発明の化合物と一緒に使用することができる。

また、本発明の化合物は、ＣＴＬＡ４（細胞傷害性リンパ球抗原４）抗体などの抗腫瘍免疫反応を増強する能力のある薬剤およびＣＴＬＡ４を遮断する能力のある他の薬剤、および他のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤などの抗増殖剤を含むがこれらに限定されない、異常細胞増殖または癌を治療するのに有用な他の薬剤と一緒に使用することができる。本発明において使用することができる特異的ＣＴＬＡ４抗体には、参照により全体として本明細書に組み込まれている米国仮出願６０／１１３，６４７（１９９８年１２月２３日出願）に記載の抗体が含まれるが、他のＣＴＬＡ４抗体は、本発明において使用することができる。

ＣＩ−１０４０、ＣＩ−１０３０およびＣＩ−９９４（上記のすべてはＰｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ．）他のＣＯＸ−ＩＩ阻害剤、他のＭＭＰ阻害剤、他の抗ＶＥＧＦ抗体または脈管形成の他のエフェクターの阻害剤も本発明において使用することができる。

本発明には、１個または複数の原子が、天然において通常見いだされる原子量または質量数と異なる原子量または質量数を有する原子によって置き換えられているという事実を除いて、式１で列挙される化合物と同一である同位体標識化合物も含まれる。本発明の化合物に組み入れることができる同位体の例には、それぞれ^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、および^３６Ｃｌなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体が含まれる。前記同位体および／または他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物、それらのプロドラッグ、および前記化合物または前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩は、本発明の範囲内にある。本発明の特定の同位体標識化合物、例えば、^３Ｈおよび^１４Ｃなどの放射性同位体が組み入れられている化合物は、薬物および／または基質の組織分布アッセイに有用である。トリチウム化、すなわち^３Ｈ、および炭素−１４、すなわち^１４Ｃ同位体は、それらの調製の容易さおよび検出性で特に好ましい。さらに、重水素、すなわち^２Ｈなどのより重い同位体による置換は、より高い代謝安定性、例えば、ｉｎｖｉｖｏ半減期の増加、または用量所要量の低減によるある種の治療上の利点を提供することがあるため、一部の環境において好ましいことがある。通常、本発明の式１の同位体標識化合物およびそれらのプロドラッグは、以下のスキームおよび／または実施例において開示される手順を行い、非同位体標識試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識試薬を用いることによって調製することができる。

さらに、式１の化合物ならびにそれらの薬学的に許容できる塩および溶媒和物は、各々独立して、本明細書に列挙した疾患に伴う症状ならびに異常細胞増殖に伴う症状を軽減する際に姑息的なネオアジュバント／アジュバント療法において使用することができる。そのような療法は、単独療法であるか、あるいは化学療法および／または免疫療法との併用であってよい。

本出願では、用語「異常細胞増殖」および「過剰増殖性障害」は、互換的に使用される。

本明細書で使用する用語「異常細胞増殖」は、正常な調節機構と無関係である細胞増殖（例えば、接触阻害の喪失）を指し、正常細胞の異常増殖および異常細胞の増殖が含まれる。これには、（１）活性化されたＲａｓ癌遺伝子を発現する良性および悪性腫瘍細胞（腫瘍）、（２）別の遺伝子における発癌突然変異の結果としてＲａｓタンパク質が活性化されている良性および悪性腫瘍細胞、（３）異常なＲａｓ活性化が起きる他の増殖性疾患の良性および悪性細胞の異常増殖が含まれるが、これらに限定されるものではない。そのような良性増殖性疾患の例は、乾癬、良性前立腺肥大、ヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）、および再狭窄である。また、「異常細胞増殖」は、酵素ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの活性に起因する良性および悪性細胞の異常増殖を指し、それらが含まれる。

本明細書で使用する用語「治療すること」は、他に指示がない限り、そのような用語があてはまる障害もしくは状態、またはそのような障害もしくは状態の１つまたは複数の症状の進行を逆転、軽減、阻害すること、またはそれらを予防することを意味する。本明細書で使用する用語「治療」は、「治療すること」が直ぐ前で定義されているように、治療する行為を指す。

「適当な置換基」は、化学的および薬学的に許容できる官能基、すなわち、本発明の化合物の阻害活性を打ち消すことのない部分を意味することを意図している。そのような適当な置換基は、当業者によってルーチンに選択することができる。適当な置換基の例示的な例には、ハロ基、ペルフルオロアルキル基、ペルフルオロアルコキシ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヒドロキシ基、オキソ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アルコキシ基、アリールまたはヘテロアリール基、アリールオキシまたはヘテロアリールオキシ基、アラルキルまたはヘテロアラルキル基、アラルコキシまたはヘテロアラルコキシ基、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−基、アミノ基、アルキル−およびジアルキルアミノ基、カルバモイル基、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アリールカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基などが含まれるが、これらに限定されるものではない。

本明細書で使用する用語「アルキル」ならびに本明細書で言及する他の基（例えば、アルコキシ）のアルキル部分は、直鎖または分岐（メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）であってよく、環状（例えば、シクロプロピルまたはシクロブチル）であってもよく、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルなどの上記で定義した１〜５個の適当な置換基によって置換されていてもよい。本明細書で使用する語句「前記アルキルの各々」は、アルコキシ、アルケニルまたはアルキルアミノのような基の中の前記アルキル部分のいずれかを指す。好ましいアルキルには、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルが含まれ、メチルであることが最も好ましい。

本明細書で使用する用語「シクロアルキル」は、単環式または二環式炭素環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニルおよびビシクロ［５．２．０］ノナニルなど）を指し、１〜２個の二重結合を含んでいてよく、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルなどの上記で定義した１〜３個の適当な置換基によって置換されていてもよい。本明細書で使用する語句「前記アルキルの各々」は、アルコキシ、アルケニルまたはアルキルアミノのような基の中の前記アルキル部分のいずれかを指す。好ましいシクロアルキルには、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。

本明細書で使用する用語「ハロゲン」には、フルオロ、クロロ、ブロモもしくはヨードまたはフルオライド、クロライド、ブロマイドもしくはアイオダイドが含まれる。

本明細書で使用する用語「アルケニル」は、２〜６個の炭素原子の直鎖または分岐鎖不飽和基を意味し、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、ｉｓｏ−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルなどが含まれるが、これらに限定されるものではなく、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルなどの上記で定義した１〜３個の適当な置換基によって置換されていてもよい。

本明細書で使用する用語「（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル」は、本明細書において、エチニル、プロピニル、ブチニルなどを含むがこれらに限定されない、１個の三重結合を有する直鎖または分岐炭化水素鎖基を意味するのに使用され、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルなどの上記で定義した１〜５個の適当な置換基によって置換されていてもよい。

本明細書で使用する用語「カルボニル」または「（Ｃ＝Ｏ）」（アルキルカルボニル、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−またはアルコキシカルボニルなどの語句で使用する）は、＞Ｃ＝Ｏ部分のアルキルまたはアミノ基（すなわち、アミド基）などの第二の部分への結合を指す。アルコキシカルボニルアミノ（すなわち、アルコキシ（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−）は、アルキルカルバメート基を指す。また、カルボニル基は、本明細書で（Ｃ＝Ｏ）と同等に定義される。アルキルカルボニルアミノは、アセトアミドなどの基を指す。

本明細書で使用する用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニルなどの芳香族基を意味し、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルなどの上記で定義した１〜５個の適当な置換基によって置換されていてもよい。

本明細書で使用する用語「ヘテロアリール」は、通常は環内にＯ、ＳおよびＮから選択される１個のヘテロ原子がある芳香族複素環基を指す。前記ヘテロ原子の他に、芳香族基は、環内に４個までのＮ原子を有していてもよい。例えば、ヘテロアリール基には、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、オキサゾリル（例えば、１，３−オキサゾリル、１，２−オキサゾリル）、チアゾリル（例えば、１，２−チアゾリル、１，３−チアゾリル）、ピラゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル（例えば、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル）、オキサジアゾリル（例えば、１，２，３−オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（例えば、１，３，４−チアジアゾリル）、キノリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、インドリルなどが含まれ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルなどの上記で定義した１〜３個の適当な置換基によって置換されていてもよい。特に好ましいヘテロアリール基には、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、チエニル、フリル、チアゾリルおよびピラゾリルが含まれる（これらのヘテロアリールは、Ｒ^４ヘテロアリールであることが最も好ましい）。

本明細書で使用する用語「ヘテロシクロアルキル」は、４つまでが、例えばＮ、ＯおよびＳなどのヘテロ原子である４〜１０個のメンバーを有する非芳香族の一価の環（ビシクロ環系が含まれてもよい）を意味する。また、本発明のヘテロシクロアルキル基には、１個または複数のオキソ部分で置換された環系が含まれてもよい。ヘテロシクロアルキル基は、非置換であるか、あるいはシクロアルキルについて列挙した置換基で置換されていてもよい。ヘテロシクロアルキル基の例には、２−または３−テトラヒドロチエノ、２−または３−テトラヒドロフラノ、１−、２−または３−ピロリジノ、２−、４−または５−チアゾリジノ、２−、４−、または５−オキサゾリジノ、２−、３−、または４−ピペリジノ、Ｎ−モルホリニル、Ｎ−チアモルホリニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デシル、１，４−ジオキサスピロ［４．４］ノニル、１，４−ジオキサスピロ［４．３］オクチル、および１，４−ジオキサスピロ［４．２］ヘプチルが含まれるが、これらに限定されるものではない。置換ヘテロシクロアルキル基の例には、１−メチル−ピロリジン−３−イル、１−アセチル−ピロリジン−３−イル、１−メチル−ピペリジン−４−イル、１−アセチル−ピペリジン−４−イル、１−メチル−アゼチジン−３−イル、１−アセチル−アゼチジン−３−イル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル、および２，３−ジメチル−１，４−ジオキサスピロ［４．４］ノニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。

本明細書で使用する語句「Ｒ^６およびＲ^７は、同じＲ^８または同じＲ^１２上で一緒になって、複素環を形成することができる」との関連で語句「複素環」は、少なくとも１個がＮ原子であり、４個までが、例えば、Ｎ、ＯおよびＳなどのヘテロ原子である４〜８個のメンバーを有する非芳香族環を指す。複素環は、非置換であるか、あるいはシクロアルキルについて列挙した置換基で炭素原子上で置換されていてもよい。そのような複素環の例には、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、およびチオモルホリンが含まれる。

本明細書で使用する用語「ＨＡＴＵ」は、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムを指す。

本明細書で使用する用語「アルコキシ」は、他に指示がない限り、Ｏ−アルキル基を意味し、「アルキル」は、上記で定義した通りである。

本明細書で使用する用語「アシル」は、炭素−酸素二重結合を含む分子種を指す。

本明細書で使用する語句「薬学的に許容できる塩」には、他に指示がない限り、式１の化合物中に存在することがある酸性または塩基性基の塩が含まれる。天然において塩基性である式１の化合物は、様々な無機および有機酸と多種多様な塩を形成する能力がある。そのような式１の塩基性化合物の薬学的に許容できる酸付加塩を調製するのに使用することができる酸は、非毒性酸付加塩、すなわち塩酸塩、臭化水素塩、ヨウ化水素塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、酸性酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカル酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩［すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩）］塩などの薬学的に許容できるアニオンを含む塩を形成する酸である。

天然において酸性である式１の化合物は、様々な薬学的に許容できるカチオンと塩基塩を形成する能力がある。そのような塩の例には、アルカリ金属およびアルカリ土類金属塩、特にナトリウムおよびカリウム塩が含まれる。

本発明の化合物は、不斉中心を有するため、様々な鏡像異性体およびジアステレオマー体で存在する。本発明は、本発明の化合物のすべての光学異性体および立体異性体、およびそれらの混合物の使用、ならびにそれらを用いるか、あるいはそれらを含有するすべての医薬組成物および治療の方法に関する。また、式１の化合物は、互変異性体として存在することがある。本発明は、そのような互変異性体およびそれらの混合物の使用に関する。

また、本発明は、式１の化合物のプロドラッグを含有する医薬組成物および式１の化合物のプロドラッグを投与することにより増殖性障害または異常細胞増殖を治療する方法を包含する。遊離のアミノ、アミド、ヒドロキシまたはカルボキシル基を有する式１の化合物は、プロドラッグに変換することができる。プロドラッグには、アミノ酸残基、または２個以上（例えば、２、３または４個）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、式１の化合物の遊離のアミノ、ヒドロキシまたはカルボキシル基とアミドまたはエステル結合を介して共有結合で結合している化合物が含まれる。アミノ酸残基には、３文字記号によって一般的に表記される２０個の天然に存在するアミノ酸が含まれるが、これらに限定されるものではなく、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキリジン、デモシン（ｄｅｍｏｓｉｎｅ）、イソデモシン（ｉｓｏｄｅｍｏｓｉｎｅ）、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリンホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンも含まれる。追加タイプのプロドラッグも包含される。例えば、遊離カルボキシル基は、アミドまたはアルキルエステルとして誘導体化することができる。遊離ヒドロキシ基は、ＡｄｖａｎｃｅｄＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙＲｅｖｉｅｗｓ、１９９６、１９、１１５に概説されているように、ヘミコハク酸エステル、リン酸エステル、ジメチルアミノ酢酸エステル、およびホスホリルメチルオキシカルボニルを含むがこれらに限定されない基を用いて誘導体化することができる。ヒドロキシ基のカーボネートプロドラッグ、スルホン酸エステルおよび硫酸エステルと同様に、ヒドロキシおよびアミノ基のカルバメートプロドラッグも含まれる。（アシルオキシ）メチルおよび（アシルオキシ）エチルエーテル（アシル基は、エーテル、アミンおよびカルボン酸官能基を含むがこれらに限定されない基で置換されていてもよいアルキルエステルであってよいか、あるいは、アシル基は、上記に記載のアミノ酸エステルである）としてのヒドロキシ基の誘導体化も包含される。このタイプのプロドラッグは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６、３９、１０に記載されている。また、遊離アミンは、アミド、スルホンアミドまたはホスホンアミドとして誘導体化することができる。これらのプロドラッグ部分はすべて、エーテル、アミンおよびカルボン酸官能基を含むがこれらに限定されない基を組み入れることができる。

本発明の化合物は、当業者によく知られている合成方法に従って容易に調製される。スキーム１は、ＸがＮＨであり、Ｒ^２とＲ^４が共に水素（Ｈ）原子である本発明の化合物を調製するための一般的合成順序を図示している。

化合物４（例えば、Ｙ＝Ｈ、ＢｒまたはＩ）は、例えば、Ｔｏｗｎｓｅｎｄ他：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９０、３３（７）、１９８４〜１９９２またはＵｇａｒｋａｒ他：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００、４３（１５）、２８８３によって記載された文献手順に従って調製することができる。化合物５におけるＲ^１基は、以下の存在、すなわちヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、置換アミノ、アルキル、シクロアルキル、または複素環部分のうち１個または複数から選択される追加の置換基の有無にかかわらず、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環、芳香族またはヘテロ芳香族部分であってよい。化合物５は、例えば、ハロゲン化アルキルの存在下で無機塩基を用いる４の簡単なアルキル化により、または光延反応により得ることができる。ハロゲン原子の導入は、例えば、Ｔｏｗｎｓｅｎｄ他：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９０、３３（７）、１９８４〜１９９２によって記載された文献手順を用い、４あるいは５に対して行うことができる。化合物５（例えば、Ｙ＝Ｂｒ）は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの溶媒中で高温および高圧において無機塩基の存在下、例えば、酢酸パラジウムおよび一酸化炭素による４の処理によって６に変換することができる。化合物６は、アンモニアまたは水酸化アンモニウム溶液による６の処理によって化合物７に変換することができる。化合物８は、例えば、１，２−ジアミノ−ニトロベンゼンまたは置換されていてもよい１，２−ジアミノ芳香族化合物の存在下、カップリング試薬、例えばＨＡＴＵによる７の処理によって得ることができる。化合物９は、高温における酸性媒質、例えば酢酸中の８の処理によって得ることができる。９のニトロ還元は、例えば、パラジウム触媒の水素化によって行い、化合物１０を得ることができる。

本発明の化合物（例えば、Ｌ＝−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−）は、酸塩化物、塩化スルホニル、イソシアネートによる１０の処理、または１０を、アルデヒドもしくはケトンによる還元アルキル化条件か、あるいはカルボン酸とのカップリング条件下に置くことによって得ることができる。そのような化学的処理および変換すべてについてのプロトコルは、十分に確立しており、当業者によく知られている。これらの手順において使用される試薬は、芳香族部分に直接か、あるいはＣ１〜Ｃ３の飽和もしくは不飽和炭素鎖を介して間接的に結合している反応性官能基を有するか、あるいは非芳香族部分に結合していてもよい。芳香族部分が、これらの試薬の一部である場合、芳香族部分は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシル、さらには置換または非置換アリールのうち１個または複数の置換基のある５または６員環であってよい。また、この芳香族部分は、他の芳香族環構造と縮合していてもよい。これらの試薬が市販されていない場合、試薬は、この分野において十分に確立しているプロトコルを用いて調製するか、あるいは本発明の化合物は、例えば、１０をそのフェニルカルバメートに変換し、続いてカルバメートを尿素に変換することにより、当業者によく知られている代替方法を用いて具体的に合成することができる。

あるいは、本発明の化合物は、当業者によく知られている手順に従って調製された化合物１１（ＬおよびＲ^３は、式１の化合物について定義した通りである）を、化合物７の存在下で、例えばＨＡＴＵを用いるカップリング条件に置いて化合物１２を得るスキーム２に従って容易に調製することができる。化合物１２は、酸性媒質、例えば酢酸中で処理し、本発明の化合物を生成することができる。

本発明の化合物は、不斉炭素原子を有することがある。そのようなジアステレオマー混合物は、当業者に知られている方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶により、それらの物理的化学的相違に基づいて個々のジアステレオマーに分離することができる。鏡像異性体は、適切な光学活性化合物（例えば、アルコール）との反応によって鏡像異性体混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋な鏡像異性体に変換（例えば、加水分解）することによって分離することができる。ジアステレオマー混合物および純粋な鏡像異性体を含むこのような異性体はすべて、本発明の一部として見なされる。

天然において塩基性である式１の化合物は、様々な無機および有機酸と多種多様な異なる塩を形成する能力がある。そのような塩は、動物への投与について薬学的に許容できなければならないが、実際には、初めに式１の化合物を反応混合物から薬学的に許容できない塩として単離し、次いで、アルカリ試薬による処理によってもとの遊離塩基化合物へ単に変換し、続いて後者の遊離塩基を薬学的に許容できる酸付加塩に変換することが望ましいことが多い。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、水性溶媒媒質またはメタノールもしくはエタノールなどの適当な有機溶媒中で実質的に当量の選択された鉱酸または有機酸で塩基化合物を処理することによって容易に調製される。溶媒の注意深い蒸発により、望ましい固体の塩が容易に得られる。また、望ましい酸塩は、溶液に適切な鉱酸または有機酸を加えることにより、遊離塩基の有機溶媒溶液から沈殿させることができる。

天然において酸性である式１の化合物は、様々な薬理学的に許容できるカチオンと塩基塩を形成する能力がある。そのような塩の例には、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、特に、ナトリウムおよびカリウム塩が含まれる。これらの塩はすべて、従来の技法によって調製される。本発明の薬学的に許容できる塩基塩を調製するための試薬として使用される化学塩基は、式１の酸性化合物と非毒性塩基塩を形成する化学塩基である。そのような非毒性塩基塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムなどの薬理学的に許容できるカチオンから誘導される塩基塩が含まれる。これらの塩は、望ましい薬理学的に許容できるカチオンを含有する水溶液で対応する酸性化合物を処理し、次いで、好ましくは減圧下で、得られる溶液を蒸発乾固することによって容易に調製することができる。あるいは、酸性化合物の低級アルカノール溶液と望ましいアルカリ金属アルコキシドを混ぜ合わせ、次いで、前と同様に得られる溶液を蒸発乾固することによっても調製することができる。どちらの場合にも、反応の完全性および望ましい最終生成物の最大収率を保証するために、化学量論的量の試薬が用いられることが好ましい。

本発明の化合物は、様々な酵素／受容体の阻害剤／アンタゴニストである。それらは、血管新生／脈管新生、癌遺伝子および癌原遺伝子のシグナル伝達および細胞周期調節に関与する様々なキナーゼ標的に対して活性である。そのようなものとして、本発明の化合物は、肝臓、腎臓、膀胱、乳房、胃、卵巣、結腸直腸、前立腺、膵臓、肺、外陰、甲状腺の悪性および良性腫瘍、肝癌、肉腫、神経膠芽腫、頭頸部癌、ならびに前立腺の良性過形成（例えば、ＢＰＨ）などの他の過形成状態などの様々なヒト過剰増殖性障害の予防および治療において有用である。さらに、本発明の化合物は、一連の白血病およびリンパ性悪性疾患に対して活性を有すると予想される。

また、本発明の化合物は、様々なタンパク質キナーゼに関係する異常なリガンド／受容体発現、相互作用、活性化またはシグナルイベントが関与する追加の障害の治療において有用であってよい。そのような障害には、タンパク質キナーゼの異常な機能、発現、活性化またはシグナル伝達が関与する神経細胞、膠細胞、星状細胞、視床下部、ならびに他の腺、マクロファージ、上皮、間質、および胞胚腔の性質の障害が含まれてよい。さらに、本発明の化合物は、本発明の化合物によって阻害される確認されたキナーゼとまだ確認されていないキナーゼの双方が関わる炎症、血管新生および免疫障害において治療上の有用性を有することがある。

また、本発明の化合物は、様々なタンパク質チロシンキナーゼに関係する異常な発現リガンド／受容体相互作用または活性化またはシグナル伝達イベントが関与する追加の障害の治療において有用であってよい。そのような障害には、チロシンキナーゼの異常な機能、発現、活性化またはシグナル伝達が関与する神経細胞、膠細胞、星状細胞、視床下部、ならびに他の腺、マクロファージ、上皮、間質、および胞胚腔の性質の障害が含まれてよい。さらに、本発明の化合物は、本発明の化合物によって阻害される確認されたチロシンキナーゼとまだ確認されていないチロシンキナーゼの双方が関わる炎症、血管新生および免疫障害において治療上の有用性を有することがある。

本発明の化合物は、チロシンキナーゼＴｉｅ−２および関連するファミリーメンバーの選択的阻害剤であることが判明した。チロシンキナーゼにおける本発明の化合物の効力は、以下のアッセイを用いて判定することができる。

式１の化合物のＴｉｅ−２受容体を阻害するｉｎｖｉｔｒｏ活性は、以下の手順によって判定することができる。

Ｔｉｅ−２チロシンキナーゼ活性の阻害は、ＰＧＴの２５μｇ／ｍＬＰＢＳ溶液１００μＬ／ウエルの添加によってポリ−Ｇｌｕ−Ｔｙｒ（ＰＧＴ４：１、Ｓｉｇｍａ）でコーティングされた９６ウエルのＭａｘｉｓｏｒｐプレート（Ｎｕｎｃ）中で測定した。プレートを３７℃で一夜インキュベートし、使用するまで４℃に移した。化合物試験に先立って、化合物の適切な希釈液を９６ウエルのポリプロピレンプレート中で作成した。化合物をＤＭＳＯで６０倍の望ましい最終濃度まで希釈し、続いて、５０ｍＭＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１２５ｍＭＮａＣｌ、２４ｍＭＭｇＣｌ_２、および新たに添加したジチオスレイトール（ＤＴＴ；Ｓｉｇｍａ）２ｍＭからなる緩衝液であるリン酸化緩衝液−ＤＴＴ（ＰＢ−ＤＴＴ）で４倍の望ましい最終濃度まで希釈した。ＰＧＴでコーティングされたプレートを４℃から取り出し、０．１％ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ−２０、Ｓｉｇｍａ）を含有する粉末（Ｓｉｇｍａ）から作成した１×Ｔｒｉｓ緩衝食塩水からなる洗浄緩衝液であるＴＢＳＴで５回洗浄した。ウエル当たり２５μＬの各化合物希釈液を、洗浄したＰＧＴでコーティングされたプレートに添加した。次いで、プレートに、冷凍した５０ｍＭ保存溶液からＰＢ−ＤＴＴで新たに希釈した２００ｍＭＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ）の溶液５０μＬ／ウエルを添加した。対照ウエルには、ＡＴＰを含まないＰＢ−ＤＴＴ５０μＬ／ウエルを添加した。反応は、ＰＢ−ＤＴＴに溶かした精製ＧＳＴ−Ｔｉｅ２融合タンパク質２５μＬの添加によって開始させた。ＧＳＴ−Ｔｉｅ２は、ＧＳＴ−Ｔｉｅ２バキュロウイルスに感染した昆虫細胞から前もって単離し、ＡＴＰの存在下、および化学阻害剤の非存在下で約１．０のＯＤ_４５０シグナルを提供すると判定される濃度で使用した。反応は、振盪しながら周囲温度で１５分間進行させ、ＴＢＳＴで５回洗浄することによって終了させた。ホスホチロシンを検出するため、洗浄緩衝液を除去し、各ウエルに、洗浄緩衝液および５％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ：Ｓｉｇｍａ）からなる緩衝液であるブロック緩衝液で１：２０００に希釈したホスホチロシンに対する西洋ワサビペルオキシダーゼ結合モノクローナル抗体（ＨＲＰ−ＰＹ２０；ＳｉｇｎａｌＴｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎＬａｂｓ）７５μＬを添加した。プレートを、振盪しながら周囲温度で３０分間インキュベートし、洗浄緩衝液で５回洗浄した。結合したＨＲＰ−ＰＹ２０抗体を、ＴＭＢマイクロウエル基質（ＫＰＬ）７０μＬ／ウエルの添加によって検出し、発色を、等容積の０．９ＭＨ_２ＳＯ_４の添加によって終了させた。ＡＴＰを含まないウエルからのバックグラウンドシグナルを、すべてのＡＴＰ刺激ウエルから減じ、ＩＣ_５０値を算出した。

細胞アッセイは、ヒトＥＧＦＲの細胞外ドメイン、およびヒトＴｉｅ−２の細胞内ドメインからなるキメラ受容体を発現するＮＩＨ／３Ｔ３線維芽細胞を利用した。細胞活性を測定するため、２ｍＭＬ−グルタミン、０．１Ｕ／ｍＬペニシリン、０．１μｇ／ｍＬストレプトマイシンおよび１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ；すべての補助剤はＧｉｂｃｏ製）を含有するダルベッコ変法基本培地（ＤＭＥＭ）中、１５，０００個の細胞を９６ウエルのＵ底プレート（Ｆａｌｃｏｎ）中に播種した。細胞を、３７℃、５％ＣＯ_２で６時間接着させ、培地を、飢餓（ｓｔａｒｖａｔｉｏｎ）培地（０．１％ＦＣＳを含有する新鮮培地）１９０μＬ／ウエルで置き換えた。細胞プレートを次の日までインキュベーターに戻した。化合物試験に先立って、化合物の適切な希釈液を９６ウエルのポリプロピレンプレート中で作成した。最初の希釈シリーズは、ＤＭＳＯ中の４ｍＭ化合物保存溶液１５μＬのＤＭＳＯ４５μＬへの添加から始め、得られた１ｍＭの濃度を、ＤＭＳＯで段階的に１：４に希釈し、１０００、２５０、６２．５、１５．６３、３．９１、０．９８、０．２５および０μＭの濃度を得た。別の９６ウエルプレートでは、各化合物希釈液２０μＬを饑餓培地８０μＬに添加し、２０％の最終ＤＭＳＯ濃度で２００、５０、１２．５、３．１３、０．７８、０．２０、０．０４９および０μＭの化合物濃度を得た。細胞に投与するため、様々な化合物希釈液１０μＬを、細胞を含むプレートに添加し、１％ＤＭＳＯ中で１０、２．５、０．６３、０．１６、０．０３９、０．０１、０．００２および０μＭの最終化合物濃度を得た。細胞プレートを、３７℃、５％ＣＯ_２で６０分間、化合物と一緒にインキュベートした。キメラ受容体を活性化するため、組換えＥＧＦ（Ｓｉｇｍａ）を２００ｎｇ／ｍＬの最終濃度まで添加し、プレートを、３７℃、５％ＣＯ_２でさらに１０分間インキュベートした。次いで、培地を除去し、細胞を、２００μＭＮａＶＯ_４を含有する冷メタノール１００μＬ／ウエルにより氷の上で５分間固定した。固定液を除去し、プレートを周囲温度で乾燥させた。ホスホチロシンレベルは、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（商標）製のＤＥＬＦＩＡＥｕ−Ｎ^１−標識抗ホスホチロシン抗体（ＰＴ６６）による時間分解イムノアッセイで測定した。抗体をＤＥＬＦＩＡアッセイ緩衝液（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（商標））で０．５μｇ／ｍＬの最終濃度まで希釈し、１００μＬ／ウエルを、振盪しながら周囲温度で６０分間添加した。抗体溶液を除去し、プレートを、ＤＥＬＦＩＡ洗浄緩衝液（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（商標））３００μＬ／ウエルを用いて６回洗浄した。最終洗浄後、ＤＥＬＦＩＡＥｎｈａｎｃｅｍｅｎｔＳｏｌｕｔｉｏｎ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（商標））１００μＬ／ウエルを各ウエルに添加した。ＤＥＬＦＩＡＥｎｈａｎｃｅｍｅｎｔＳｏｌｕｔｉｏｎ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（商標））は、ユーロピウムイオンを解離する働きをし、極めて蛍光性のキレートを形成する。振盪しながら５分間の周囲温度におけるインキュベーション後、プレートを、Ｖｉｃｔｏｒ２ＭｕｌｔｉｌａｂｅｌＨＴＳＣｏｕｎｔｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（商標））で読み取った。偽刺激ウエルからのバックグラウンドシグナルを、ＥＧＦ刺激ウエルから減じ、ＩＣ_５０値を算出する。

本発明の化合物（下文では「活性化合物」）の投与は、作用部位への化合物の送達を可能にする任意の方法によって達成することができる。これらの方法には、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、血管内または注入を含む）、局所、および直腸投与が含まれる。

投与される活性化合物の量は、治療されている対象、障害または状態の重症度、投与の速度および処方する医師の判断に左右されるはずである。しかしながら、有効な用量は、１回量または分割量として、１日につき体重１ｋｇ当たり約０．００１〜約１００ｍｇ、好ましくは約１〜約３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。７０ｋｇのヒトの場合、これは、約０．０５〜約７ｇ／日、好ましくは約０．２〜約２．５ｇ／日に相当するであろう。場合によっては、前記範囲の下限以下の用量レベルが十分以上なことがあり、別の場合には、いかなる有害な副作用も引き起こすことなくさらに大用量が用いられることがあるが、ただし、そのような大用量は、１日を通して投与するためのいくつかの小用量にまず分割される。

活性化合物は、単一療法として用いられるか、あるいは１種または複数の他の抗腫瘍物質、例えば、有糸分裂阻害剤、例えば、ビンブラスチン；アルキル化剤、例えば、シスプラチン、カルボプラチンおよびシクロホスファミド；代謝拮抗剤、例えば、５−フルオロウラシル、シトシンアラビノシドおよびヒドロキシ尿素、または、例えば、Ｎ−（５−（Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−テノイル）−Ｌ−グルタミン酸などの欧州特許出願番号２３９３６２に開示の好ましい代謝拮抗剤の１つ；増殖因子阻害剤；細胞周期阻害剤；挿入型抗生物質、例えば、アドリアマイシンおよびブレオマイシン；酵素、例えば、インターフェロン；および抗ホルモン剤、例えば、ノルバデックス（商標）（タモキシフェン）などの抗エストロゲン剤、または、例えば、カソデックス（商標）（４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−トリフルオロメチル）プロピオンアニリド）などの抗アンドロゲン剤から選択される抗腫瘍性物質を含むことができる。そのような結合治療は、治療の個々の成分の同時、順次または個別投与によって達成することができる。

医薬組成物は、錠剤、カプセル、丸剤、粉末、徐放性製剤、溶液、および懸濁液のような経口投与に、無菌の溶液、懸濁液もしくは乳濁液のような非経口注射に、軟膏もしくはクリームのような局所投与に、または坐剤のように直腸投与に適している形態であってよい。医薬組成物は、正確な用量の単回投与に適している単位剤形であってよい。医薬組成物には、従来の医薬品担体または賦形剤および活性成分としての本発明による化合物が含まれるはずである。さらに、医薬組成物には、他の薬用または製薬用薬剤、担体、アジュバントなどが含まれてもよい。

例示的な非経口投与形態には、滅菌水溶液、例えば、水性プロピレングリコールまたはブドウ糖溶液中の活性化合物の液剤または懸濁剤が含まれる。

適当な医薬品担体には、不活性な希釈剤または充填剤、水および様々な有機溶媒が含まれる。医薬組成物は、望ましい場合、香味剤、結合剤、賦形剤などの追加の成分を含有することができる。したがって、経口投与の場合、クエン酸などの様々な賦形剤を含有する錠剤は、デンプン、アルギン酸およびある種の複雑なケイ酸塩などの様々な崩壊剤ならびにスクロース、ゼラチンおよびアカシアなどの結合剤と一緒に用いることができる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクなどの滑沢剤は、錠剤化プロセスにとって有用であることが多い。また、類似タイプの固体組成物は、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル剤で用いることができる。したがって、好ましい材料には、ラクトースすなわち乳糖および高分子量ポリエチレングリコールが含まれる。経口投与にとって水性懸濁剤またはエリキシール剤が望ましい場合、活性化合物は、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、またはそれらの組合せなどの希釈剤と一緒に、様々な甘味剤または矯味剤、着色材料または色素および、望ましい場合、乳化剤または懸濁化剤と組み合わせることができる。

特定の量の活性化合物を含む様々な医薬組成物を調製する方法は、知られているか、あるいは当業者には明らかであろう。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ、ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｅｒ、ＰＡ．、第１５版（１９７５）を参照されたい。

以下に提供する実施例および調製は、本発明の化合物およびそのような化合物を調製する方法をさらに説明および例示している。当然のことながら、本発明の範囲は、以下の実施例および調製の範囲によって限定されるものでは決してないことを理解されたい。

以下の調製および実施例において言及される分析用および分取ＨＰＬＣクロマトグラフィー法の詳細について以下に概説する。

分析用ＨＰＬＣ法１、２、３および４：ダイオードアレイ検出器およびＭｅｔａＣｈｅｍＰｏｌａｒｉｓ５ｕｍＣ１８−Ａ２０×２．０ｍｍカラムを備えたＧｉｌｓｏｎＨＰＬＣ；全強度クロマトグラムおよび２１０ｎｍ波長で通常報告されるピーク検出；溶媒Ａ：２％アセトニトリルおよび０．０１％ギ酸を含む水、溶媒Ｂ：０．０５％ギ酸を含むアセトニトリル；１ｍＬ／ｍｉｎの流量。

方法１グラジエント：１分で溶媒Ｂ５％から２０％とし、２．２５分に溶媒Ｂ１００％に増やし、２．５分までＢ１００％を継続し、３．７５分にＢ５％に戻す。

方法２グラジエント：１．２５分で溶媒Ｂ５％から２０％とし、２．５分に溶媒Ｂ５０％に、３．２５分に溶媒Ｂ１００％に増やし、４．２５分までＢ１００％を継続し、４．５分にＢ５％に戻す。

方法３グラジエント：１．０分まで溶媒Ｂ０％を継続し、２．０分に２０％に増やし、３．５分にＢ１００％に増やし、３．７５分にＢ０％に戻す。

方法４グラジエント：１．０５分で溶媒Ｂ５％から２０％とし、４．０分に５０％に増やし、４．５分にＢ１００％に増やし、５．５分にＢ５％に戻し、５．７５分までＢ５％を継続する。

分析用ＨＰＬＣ法５：ダイオードアレイ検出器および１５０×４ｍｍＨｅｗｌｅｔｔＰａｃｋａｒｄＯＤＳＨｙｐｅｒｓｉｌカラムを備えたＨｅｗｌｅｔｔＰａｃｋａｒｄ−１０５０；２５４および３００ｎｍ波長で報告されるピーク検出；溶媒Ａ：酢酸アンモニウム／酢酸緩衝液を含む水（０．２Ｍ）、溶媒Ｂ：アセトニトリル；３ｍＬ／ｍｉｎの流量。

方法５グラジエント：１０分でＢ０％から１００％とし、１．５分間Ｂ１００％で保持する。

分取ＨＰＬＣ法：ダイオードアレイ検出器およびＷａｔｅｒｓＳｙｍｍｅｔｒｙまたはＸｔｅｒｒａＣ８カラム、１９×５０ｍｍ、３０×５０ｍｍまたは５０×５０ｍｍを備えたＳｈｉｍａｄｚｕＨＰＬＣ；２１０ｎｍ波長で通常報告されるピーク検出；溶媒Ａ：２％アセトニトリルおよび０．１％ギ酸を含む水、溶媒Ｂ：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル；１８〜４０ｍＬ／ｍｉｎの流量。

通常、一般的な分取ＨＰＬＣグラジエント法は、１０〜２５分にわたる０〜Ｂ５％〜Ｂ１００％の線形である。いくつかの化合物については、当業者によく知られている方法を用いてカスタマイズされたグラジエントウインドウがより狭い特別なグラジエント法を使用する。

（実施例１）
１Ａ．４−クロロ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
ＮａＨ（３．８ｇ、９５．３ｍｍｏｌ）を、０℃において４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１０ｇ、６３．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を０℃において３０分間撹拌し、次いで室温まで温めた。この時、臭化シクロペンチル（１８．９ｇ、１２７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６０℃まで加熱した。４時間後、反応物を０℃まで冷却し、水でゆっくりとクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、合わせた有機層を水（１×）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル９：１）により精製すると、表題化合物（１０．６ｇ、７５％）が得られた。ＭＳ：２２２．１／２２４．１（ＭＨ＋）；保持時間５．７７分（ＨＰＬＣ法４）。

また、塩基としてＣｓ_２ＣＯ_３またはＫ_２ＣＯ_３を用いるか、あるいは光延条件を用い、類似のアルキル化手順を用いた。

１Ｂ．５−ヨード−４−クロロ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
撹拌した４−クロロ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１Ａ、１１６ｇ、０．５２モル）のＣＨ_２Ｃｌ_２１２００ｍＬ溶液に、室温において３０分にわたり、一塩化ヨウ素の暗褐色溶液（１．０Ｍ、７８５ｍＬ）をゆっくりと加えた。反応混合物を２２時間還流し、室温まで冷却して濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに再溶解し、飽和Ｎａ_２ＳＯ_３、Ｈ_２Ｏおよび食塩水で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ₄で乾燥して濃縮した。次いで、残渣をｉ−ＰｒＯＨから再結晶すると、白色の結晶性生成物９５ｇが得られた。

１Ｃ．４−クロロ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボン酸
出発材料（１Ｂ、１０ｇ、２９ｍｍｏｌｅ）を、酢酸パラジウム（０．３２ｇ、１．４ｍｍｏｌｅ）と一緒にＤＭＦ５００ｍＬおよびＨ２Ｏ１００ｍＬ中に取った。反応混合物を、圧力反応器の中で、１００ｐｓｉ（約６９０ｋＰａ）の一酸化炭素中５０℃において６．５時間、室温において１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、残渣を１：１ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２１００ｍＬと、続いてＣＨ_２Ｃｌ_２５０ｍＬと共にトリチュレーションを行った。濾過後に固体を集め、Ｐ_２Ｏ_５で乾燥すると、灰色がかった白色の固体２１ｇが得られた。次いで、この固体を、ギ酸／Ｈ_２Ｏの混合物（２１ｍＬ／５ｍＬ）と共にトリチュレーションを行った。濾過後に固体を集めてＰ２Ｏ５で乾燥すると、１Ｃ６．５ｇが得られた（ｍ／ｚ２６５．１、ＨＰＬＣ法１による保持時間２．５分）。

１Ｄ．４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボン酸
出発材料（１Ｃ、２．０ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を、１２０℃において１６時間、ジオキサン６０ｍＬに溶かした濃水酸化アンモニウム３０ｍＬで処理した。ＬＣＭＳモニターは、反応の完了を示した。混合物を濃縮して高真空中で乾燥すると、１Ｄ１．９ｇが得られた（ｍ／ｚ２４６．２、ＨＰＬＣ法１による保持時間２．１分）。

１Ｅ．７−シクロペンチル−５−（６−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボン酸（１Ｄ、１２．０ｇ、４８８ｍｍｏｌ）、１，２−ジアミノ−４−ニトロベンゼン（１１．２ｇ、７３．１ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（２６．０ｇ、７３．１ｍｍｏｌ）を窒素中５０℃において無水ＮＭＰ２４２ｍＬ中で混ぜ合わせて撹拌した。６時間後、反応をＬＣＭＳによってモニターし、出発材料の喪失と新たな成分の生成を確認した。反応混合物を１０本の５０ｍＬ遠心管中にデカントし、ＧｅｎｅＶａｃ中で一夜濃縮した。濃褐色の油をＥｔＯＡｃ（１．６Ｌ）に取り、Ｈ_２Ｏ１．２Ｌを用いて抽出した。有機層をＨ_２Ｏ（３×９００ｍＬ）で洗浄し、次いで濃縮した。残渣（暗褐色のゴム）をＣＨ_２Ｃｌ_２約９００ｍＬ中でトリチュレーションを行い、濾過および真空乾燥後に赤みがかった黒色の固体１０．２ｇを集めた。^１ＨＮＭＲは、その固体が、カップリング生成物に加えて２０〜３０％の不純物を含むことを示した。固体をＥｔＯＡｃ１．５Ｌに再び取り、Ｈ_２Ｏ（５×９００ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮し、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２約９００ｍＬ中でトリチュレーションを行い、濾過して乾燥すると、黄色の固体７．６５ｇが得られた。^１ＨＮＭＲおよびＬＣＭＳは、カップリング生成物に加えて少量の不純物を示した（２１０ｎｍにおけるＬＣＭＳによって純度８８％、Ｍ／Ｚ３８１．５、分析用ＨＰＬＣ法１による保持時間２．３分）。

通常、カップリング生成物を、９５℃の高温において酸性媒質、酢酸もしくは塩酸または両方の混合物中で環化した。濃縮による酸の除去後、粗生成物をさらに精製することなく還元に入れた。

１Ｆ．５−（６−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
７−シクロペンチル−５−（６−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（１Ｅ、１．０ｇ）を、無水ＮＭＰ５０ｍＬ中で１０％パラジウム炭素（１００ｍｇ）と混ぜ合わせ、室温において２４時間、水素５０ｐｓｉ（約３４５ｋＰａ）にさらした。ＬＣＭＳモニターは、純粋な望ましい生成物を示した（Ｍ／Ｚ３３３．５、分析用ＨＰＬＣ法４による保持時間０．７０分）。混合物をセライトで濾過した。望ましい生成物をＮＭＰ保存溶液（４５ｍＬに約０．９２ｇの濃度）として使用した。

（実施例２）
Ｎ−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド
表題化合物は、８０℃において２．５時間の塩化３−フルオロ−ベンゼンスルホニル１．２当量（１４．３ｍｇ）による５−（６−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（１Ｅ、１．０ｍＬＮＭＰ中２０ｍｇ）の処理によって調製した。ＬＣＭＳを用いて生成物生成を確認し、得られた反応混合物をＤＭＳＯ１．０ｍＬで希釈し、分取ＨＰＬＣにより精製すると、望ましい生成物が得られた（Ｍ／Ｚ４９１．２、分析用ＨＰＬＣ法２による保持時間２．３分）。

（実施例３）
１−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−３−フェニル−尿素
表題化合物は、８０℃において２．５時間のイソシアン酸フェニル１．２当量（８．７ｍｇ）による５−（６−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（１Ｅ、１．０ｍＬＮＭＰ中２０ｍｇ）の処理によって調製した。ＬＣＭＳを用いて生成物生成を確認し、得られた反応混合物をＤＭＳＯ１．０ｍＬで希釈し、分取ＨＰＬＣにより精製すると、望ましい生成物が得られた（Ｍ／Ｚ４５２．４、分析用ＨＰＬＣ法２による保持時間２．２分）。

（実施例４〜３９）
以下の表に列挙する実施例４〜３９は、実施例１、２および３に記載の手順と類似した手順を用いて調製した。

Claims

式１の化合物、または薬学的に許容できるその塩、プロドラッグ、溶媒和物もしくは水和物。

［式中、
Ｘは、ＨＮ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−Ｎ、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル−Ｎ、ＯまたはＳであり、
Ｌは、−（ＣＨ_２）_ｐ−（ｐは、０〜５の整数である）、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）−、−Ｎ（Ｓ（Ｏ）_２Ｒ）−、−ＣＨ_２Ｏ−、−ＣＨ_２Ｓ−、−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（＝ＮＲ）−、−ＣＨ_２Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）−、−ＣＨ_２Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ）−、−ＣＨ_２Ｎ（Ｓ（Ｏ）_２Ｒ）−、−ＣＨ（ＮＨＲ）−、−ＣＨ（ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ）−、−ＣＨ（ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ）−、−ＣＨ（ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ）−、−ＣＨ（ＯＣ（Ｏ）Ｒ）−、−ＣＨ（ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（＝ＮＯＲ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＲ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）Ｐ（ＯＲ^５）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）Ｐ（ＯＲ^５）−、−Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^５）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^５）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｐ（ＯＲ^５）Ｏ−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｐ（ＯＲ^５）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^５）Ｏ−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｐ（ＯＲ^５）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（ＳＯ_２Ｒ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ）Ｓ−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（ＳＯ_２Ｒ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｃ（＝ＮＯＲ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ）ＣＨ（ＯＲ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２−、−ＣＨ（Ｒ）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｓ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ）ＯＳ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＣＨ（Ｒ）ＯＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｐ（ＯＲ^５）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｐ（ＯＲ^５）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^５）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^５）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｐ（ＯＲ^５）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｐ（ＯＲ^５）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^５）Ｏ−または−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｐ（ＯＲ^５）−であり、
各Ｒは、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルカルボニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリールおよび（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、前記（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルカルボニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリールおよび（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヘテロアリール基の各々は、ハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよび（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で独立して置換されていてもよく、
Ｒ^１は、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヘテロアリール、または（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヘテロシクロアルキルであり、前記（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヘテロアリール、および（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヘテロシクロアルキル基の各々は、１〜５個の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基で独立して置換されていてもよく、
Ｒ^２は、Ｈ、ハロ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヘテロアリール、（Ｃ_３〜Ｃ_８）ヘテロシクロアルキル、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｎＮＲ^６Ｒ^７または−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｎＣ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７であり、ｎは、０〜３の整数であり、前記（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヘテロアリール、および（Ｃ_３〜Ｃ_８）ヘテロシクロアルキル基の各々は、１〜５個のＲ^８置換基で独立して置換されていてもよく、
Ｒ^３は、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔ（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヘテロアリール、または（Ｃ_３〜Ｃ_８）ヘテロシクロアルキルであり、ｔは、独立して０〜６の整数であり、前記（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔ（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヘテロアリール、および（Ｃ_３〜Ｃ_８）ヘテロシクロアルキル基の各々は、１〜５個のＲ^１２基で独立して置換されていてもよく、
Ｒ^４は、Ｈ、ハロ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、または（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルコキシであり、
各Ｒ^５は、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルカルボニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリールまたは（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヘテロアリールであり、前記（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルカルボニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、および（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヘテロアリール基の各々は、ハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよび（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で独立して置換されていてもよく、
各Ｒ^６およびＲ^７は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔ（Ｃ_１〜Ｃ_１０）複素環、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔＯ（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｑＯＲ^１０、または−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔＯＲ^１０であるか、あるいはＲ^６およびＲ^７は、同じＲ^８または同じＲ^１２上で一緒になって、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基を形成することができ、ｔおよびｑは、上記に示したように定義され、前記Ｒ^６およびＲ^７基の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリールおよび（Ｃ_１〜Ｃ_１０）複素環部分は、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、−ＮＲ^１０Ｒ^１１、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔ（Ｃ_１〜Ｃ_１０）複素環、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔＯ（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｑＯＲ^１０、および−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔＯＲ^１０から独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよく、ｔおよびｑは、上記に示したように定義され、さらに、Ｒ^６とＲ^７が共に、同じ窒素と結合している場合、Ｒ^６とＲ^７は、双方とも酸素を介して直接窒素と結合していることはなく、
各Ｒ^８およびＲ^１２は、独立して、ハロ、シアノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−ＮＲ^６Ｒ^７、−ＯＲ^１０、−ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７、−ＳＯ_２Ｒ^６、−ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^７、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｊＯ（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｑＮＲ^６Ｒ^７、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔＯ（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｑＯＲ^１０、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔＯＲ^１０、−Ｓ（Ｏ）_ｊ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔ（Ｃ_１〜Ｃ_１０）複素環、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔＯ（ＣＨ_２）_ｑ（Ｃ_１〜Ｃ_１０）複素環、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔ（Ｃ_１〜Ｃ_１０）複素環、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｊＮＲ^７（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｑＮＲ^６Ｒ^７、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｊＮＲ^７ＣＲ^１０Ｒ^１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｊＮＲ^７（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｑＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｊＮＲ^７（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔＯ（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｑＯＲ^１０、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｊＮＲ^７（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｑＳ（Ｏ）_ｊ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｊＮＲ^７（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔＲ^６、−ＳＯ_２（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、または−ＳＯ_２（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔ（Ｃ_１〜Ｃ_１０）複素環であり、ｊは、独立して、０〜２の整数であり、ｔは、独立して、０〜６の整数であり、ｑは、独立して、２〜６の整数であり、前記Ｒ^８およびＲ^１２基の−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｑ−および−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔ−部分には、炭素−炭素二重結合または三重結合が含まれてもよく、ｔは、２〜６の整数であり、前記Ｒ^８およびＲ^１２基の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリールおよび（Ｃ_１〜Ｃ_１０）複素環部分は、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔＮＲ^６Ｒ^７、−ＳＯ_２Ｒ^６、−ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）（Ｃ_１〜Ｃ_１０）複素環、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔＯ（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｑＯＲ^１０、および−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔＯＲ^１０から独立して選択される１〜３個の置換基によって炭素原子上で置換されていてもよく、
各Ｒ^９は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、または−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔ（Ｃ_１〜Ｃ_１０）複素環であり、ｔは、上記に示したように定義され、
各Ｒ^１０およびＲ^１１は、独立して、Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである。］
Ｌが、−（ＣＨ_２）_ｐ−（ｐは、０〜５の整数である）、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）−、−Ｎ（Ｓ（Ｏ）_２Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、各Ｒが、独立して、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルカルボニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリールまたは（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヘテロアリールであり、前記（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルカルボニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリールおよび（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヘテロアリール基の各々が、１〜３個のハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよび（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシで独立して置換されていてもよい請求項１に記載の化合物。
式１が、式２によって表される請求項１に記載の化合物。
Ｒ^１が、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキルまたは（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヘテロシクロアルキルであり、前記（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、および（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヘテロシクロアルキル基の各々が、１〜５個の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基で置換されていてもよい請求項１に記載の化合物。
Ｒ^２が、Ｈ、ハロ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｎＮＲ^６Ｒ^７または−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｎＣ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０であり、前記（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよび（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル基の各々が、１〜５個のＲ^８置換基で置換されていてもよい請求項１に記載の化合物。
Ｒ^３が、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔ（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヘテロアリール、または（Ｃ_３〜Ｃ_８）ヘテロシクロアルキルであり、前記（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔ（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヘテロアリール、および（Ｃ_３〜Ｃ_８）ヘテロシクロアルキル基の各々が、１〜５個のＲ^１２基で独立して置換されていてもよい請求項１に記載の化合物。
前記化合物が、
Ｎ−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−２，６−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
５−（６−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン、
１−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−３−ｐ−トリル−尿素、
１−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−３−ｍ−トリル−尿素、
１−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−３−（２−フルオロ−フェニル）−尿素、
１−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−３−（３−エチル−フェニル）−尿素、
１−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−３−（２−メトキシ−フェニル）−尿素、
１−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−３−（３−メトキシ−フェニル）−尿素、
１−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−尿素、
１−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−３−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−尿素、
１−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−３−（２−クロロ−フェニル）−尿素、
１−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−３−（４−クロロ−フェニル）−尿素、
１−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−尿素、
１−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素、
１−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−尿素、
１−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−３−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−尿素、
１−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素、
１−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−３−（２−メトキシ−５−メチル−フェニル）−尿素、
１−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−３−（２−エトキシ−フェニル）−尿素、
Ｎ−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−４−エチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−４−クロロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−２−クロロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−２−メトキシ−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−３−クロロ−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−３−クロロ−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド、
ビフェニル−３−スルホン酸［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−アミド、
Ｎ−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−３−（ピリジン−２−イルオキシ）−ベンゼンスルホンアミド、
１−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−３−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−尿素、
１−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−３−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−尿素、
１−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−３−（２−メトキシ−５−メチル−フェニル）−尿素、
１−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−３−（２−メトキシ−５−メチル−フェニル）−尿素、
１−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−３−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−尿素、
１−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−３−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−尿素、
１−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−３−ｍ−トリル−尿素、
１−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−３−ｍ−トリル−尿素、
１−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−３−（３−エチル−フェニル）−尿素、
１−［２−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−３−（３−エチル−フェニル）−尿素、
および薬学的に許容できる前記化合物の塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
哺乳類における異常細胞増殖を治療するための医薬組成物であって、異常細胞増殖を治療する際に有効である量の請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩、プロドラッグ、溶媒和物もしくは水和物、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
哺乳類における異常細胞増殖を治療するための方法であって、前記異常細胞増殖を治療する際に有効である量の請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩、プロドラッグ、溶媒和物もしくは水和物を前記哺乳類に投与するステップを含む方法。
哺乳類における過剰増殖性障害を治療するための方法であって、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、細胞傷害性薬剤、代謝拮抗剤、挿入型抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物応答調整剤、抗ホルモン剤、血管新生阻害剤、および抗アンドロゲン剤からなる群から選択される抗腫瘍剤と併せて、治療有効量の請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩、プロドラッグ、溶媒和物もしくは水和物を前記哺乳類に投与するステップを含む方法。
式１の化合物、または薬学的に許容できるその塩、プロドラッグ、溶媒和物もしくは水和物を調製するための方法であって、

式中、
Ｘは、ＨＮ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−Ｎ、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル−Ｎ、ＯまたはＳであり、
Ｌは、−（ＣＨ_２）_ｐ−（ｐは、０〜５の整数である）、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）−、−Ｎ（Ｓ（Ｏ）_２Ｒ）−、−ＣＨ_２Ｏ−、−ＣＨ_２Ｓ−、−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（＝ＮＲ）−、−ＣＨ_２Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）−、−ＣＨ_２Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ）−、−ＣＨ_２Ｎ（Ｓ（Ｏ）_２Ｒ）−、−ＣＨ（ＮＨＲ）−、−ＣＨ（ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ）−、−ＣＨ（ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ）−、−ＣＨ（ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ）−、−ＣＨ（ＯＣ（Ｏ）Ｒ）−、−ＣＨ（ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（＝ＮＯＲ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＲ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）Ｐ（ＯＲ^５）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）Ｐ（ＯＲ^５）−、−Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^５）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^５）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｐ（ＯＲ^５）Ｏ−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｐ（ＯＲ^５）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^５）Ｏ−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｐ（ＯＲ^５）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（ＳＯ_２Ｒ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ）Ｓ−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（ＳＯ_２Ｒ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｃ（＝ＮＯＲ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ）ＣＨ（ＯＲ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２−、−ＣＨ（Ｒ）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｓ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ）ＯＳ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＣＨ（Ｒ）ＯＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｐ（ＯＲ^５）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｐ（ＯＲ^５）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^５）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^５）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｐ（ＯＲ^５）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｐ（ＯＲ^５）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^５）Ｏ−または−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｐ（ＯＲ^５）−であり、
各Ｒは、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルカルボニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリールおよび（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、前記（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルカルボニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリールおよび（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヘテロアリール基の各々は、ハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよび（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で独立して置換されていてもよく、
Ｒ^１は、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヘテロアリール、または（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヘテロシクロアルキルであり、前記（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヘテロアリール、および（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヘテロシクロアルキル基の各々は、１〜５個の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基で独立して置換されていてもよく、
Ｒ^２は、Ｈ、ハロ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヘテロアリール、（Ｃ_３〜Ｃ_８）ヘテロシクロアルキル、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｎＮＲ^６Ｒ^７または−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｎＣ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７であり、ｎは、０〜３の整数であり、前記（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヘテロアリール、および（Ｃ_３〜Ｃ_８）ヘテロシクロアルキル基の各々は、１〜５個のＲ^８置換基で独立して置換されていてもよく、
Ｒ^３は、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔ（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヘテロアリール、または（Ｃ_３〜Ｃ_８）ヘテロシクロアルキルであり、ｔは、独立して０〜６の整数であり、前記（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔ（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヘテロアリール、および（Ｃ_３〜Ｃ_８）ヘテロシクロアルキル基の各々は、１〜５個のＲ^１２基で独立して置換されていてもよく、
Ｒ^４は、Ｈ、ハロ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、または（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルコキシであり、
各Ｒ^５は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルカルボニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリールまたは（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヘテロアリールであり、前記（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルカルボニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、および（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヘテロアリール基の各々は、ハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよび（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で独立して置換されていてもよく、
各Ｒ^６およびＲ^７は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔ（Ｃ_１〜Ｃ_１０）複素環、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔＯ（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｑＯＲ^１０、または−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔＯＲ^１０であるか、あるいはＲ^６およびＲ^７は、同じＲ^８または同じＲ^１２上で一緒になって、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基を形成することができ、ｔおよびｑは、上記に示したように定義され、前記Ｒ^６およびＲ^７基の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリールおよび（Ｃ_１〜Ｃ_１０）複素環部分は、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、−ＮＲ^１０Ｒ^１１、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔ（Ｃ_１〜Ｃ_１０）複素環、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔＯ（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｑＯＲ^１０、および−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔＯＲ^１０から独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよく、ｔおよびｑは、上記に示したように定義され、さらに、Ｒ^６とＲ^７が共に、同じ窒素と結合している場合、Ｒ^６とＲ^７は、双方とも酸素を介して直接窒素と結合していることはなく、
各Ｒ^８およびＲ^１２は、独立して、ハロ、シアノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−ＮＲ^６Ｒ^７、−ＯＲ^１０、−ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７、−ＳＯ_２Ｒ^６、−ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^７、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｊＯ（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｑＮＲ^６Ｒ^７、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔＯ（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｑＯＲ^１０、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔＯＲ^１０、−Ｓ（Ｏ）_ｊ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔ（Ｃ_１〜Ｃ_１０）複素環、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔＯ（ＣＨ_２）_ｑ（Ｃ_１〜Ｃ_１０）複素環、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔ（Ｃ_１〜Ｃ_１０）複素環、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｊＮＲ^７（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｑＮＲ^６Ｒ^７、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｊＮＲ^７ＣＲ^１０Ｒ^１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｊＮＲ^７（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｑＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｊＮＲ^７（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔＯ（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｑＯＲ^１０、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｊＮＲ^７（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｑＳ（Ｏ）_ｊ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｊＮＲ^７（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔＲ^６、−ＳＯ_２（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、または−ＳＯ_２（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔ（Ｃ_１〜Ｃ_１０）複素環であり、ｊは、独立して、０〜２の整数であり、ｔは、独立して、０〜６の整数であり、ｑは、独立して、２〜６の整数であり、前記Ｒ^８およびＲ^１２基の−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｑ−および−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔ−部分には、炭素−炭素二重結合または三重結合が含まれてもよく、ｔは、２〜６の整数であり、前記Ｒ^８およびＲ^１２基の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリールおよび（Ｃ_１〜Ｃ_１０）複素環部分は、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔＮＲ^６Ｒ^７、−ＳＯ_２Ｒ^６、−ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）（Ｃ_１〜Ｃ_１０）複素環、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔＯ（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｑＯＲ^１０、および−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔＯＲ^１０から独立して選択される１〜３個の置換基によって炭素原子上で置換されていてもよく、
各Ｒ^９は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、または−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔ（Ｃ_１〜Ｃ_１０）複素環であり、ｔは、上記に示したように定義され、
各Ｒ^１０およびＲ^１１は、独立して、Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり、
式１Ａの化合物（Ｚは、ハロである）をアンモニアまたは水酸化アンモニウムで処理するステップを含む方法。
下記式の化合物、または薬学的に許容できるその塩、プロドラッグ、溶媒和物もしくは水和物を調製するための方法であって、

式中、
Ｘは、ＨＮ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−Ｎ、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル−Ｎ、ＯまたはＳであり、
Ｌは、−（ＣＨ_２）_ｐ−（ｐは、０〜５の整数である）、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）−、−Ｎ（Ｓ（Ｏ）_２Ｒ）−、−ＣＨ_２Ｏ−、−ＣＨ_２Ｓ−、−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（＝ＮＲ）−、−ＣＨ_２Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）−、−ＣＨ_２Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ）−、−ＣＨ_２Ｎ（Ｓ（Ｏ）_２Ｒ）−、−ＣＨ（ＮＨＲ）−、−ＣＨ（ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ）−、−ＣＨ（ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ）−、−ＣＨ（ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ）−、−ＣＨ（ＯＣ（Ｏ）Ｒ）−、−ＣＨ（ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（＝ＮＯＲ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＲ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）Ｐ（ＯＲ^５）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）Ｐ（ＯＲ^５）−、−Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^５）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^５）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｐ（ＯＲ^５）Ｏ−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｐ（ＯＲ^５）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^５）Ｏ−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｐ（ＯＲ^５）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（ＳＯ_２Ｒ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ）Ｓ−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（ＳＯ_２Ｒ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｃ（＝ＮＯＲ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ）ＣＨ（ＯＲ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２−、−ＣＨ（Ｒ）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｓ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ）ＯＳ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＣＨ（Ｒ）ＯＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｐ（ＯＲ^５）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｐ（ＯＲ^５）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^５）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^５）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｐ（ＯＲ^５）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｐ（ＯＲ^５）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^５）Ｏ−または−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｐ（ＯＲ^５）−であり、
各Ｒは、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルカルボニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリールおよび（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、前記（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルカルボニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリールおよび（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヘテロアリール基の各々は、ハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよび（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で独立して置換されていてもよく、
Ｒ^１は、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヘテロアリール、または（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヘテロシクロアルキルであり、前記（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヘテロアリール、および（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヘテロシクロアルキル基の各々は、１〜５個の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基で独立して置換されていてもよく、
Ｒ^２は、Ｈ、ハロ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヘテロアリール、（Ｃ_３〜Ｃ_８）ヘテロシクロアルキル、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｎＮＲ^６Ｒ^７または−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｎＣ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７であり、ｎは、０〜３の整数であり、前記（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヘテロアリール、および（Ｃ_３〜Ｃ_８）ヘテロシクロアルキル基の各々は、１〜５個のＲ^８置換基で独立して置換されていてもよく、
Ｒ^３は、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔ（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヘテロアリール、または（Ｃ_３〜Ｃ_８）ヘテロシクロアルキルであり、ｔは、独立して０〜６の整数であり、前記（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔ（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヘテロアリール、および（Ｃ_３〜Ｃ_８）ヘテロシクロアルキル基の各々は、１〜５個のＲ^１２基で独立して置換されていてもよく、
Ｒ^４は、Ｈ、ハロ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、または（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルコキシであり、
各Ｒ^５は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルカルボニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリールまたは（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヘテロアリールであり、前記（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルカルボニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、および（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヘテロアリール基の各々は、ハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよび（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で独立して置換されていてもよく、
各Ｒ^６およびＲ^７は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔ（Ｃ_１〜Ｃ_１０）複素環、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔＯ（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｑＯＲ^１０、または−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔＯＲ^１０であるか、あるいはＲ^６およびＲ^７は、同じＲ^８または同じＲ^１２上で一緒になって、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基を形成することができ、ｔおよびｑは、上記に示したように定義され、前記Ｒ^６およびＲ^７基の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリールおよび（Ｃ_１〜Ｃ_１０）複素環部分は、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、−ＮＲ^１０Ｒ^１１、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔ（Ｃ_１〜Ｃ_１０）複素環、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔＯ（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｑＯＲ^１０、および−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔＯＲ^１０から独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよく、ｔおよびｑは、上記に示したように定義され、さらに、Ｒ^６とＲ^７が共に、同じ窒素と結合している場合、Ｒ^６とＲ^７は、双方とも酸素を介して直接窒素と結合していることはなく、
各Ｒ^８およびＲ^１２は、独立して、ハロ、シアノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−ＮＲ^６Ｒ^７、−ＯＲ^１０、−ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７、−ＳＯ_２Ｒ^６、−ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^７、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｊＯ（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｑＮＲ^６Ｒ^７、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔＯ（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｑＯＲ^１０、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔＯＲ^１０、−Ｓ（Ｏ）_ｊ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔ（Ｃ_１〜Ｃ_１０）複素環、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔＯ（ＣＨ_２）_ｑ（Ｃ_１〜Ｃ_１０）複素環、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔ（Ｃ_１〜Ｃ_１０）複素環、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｊＮＲ^７（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｑＮＲ^６Ｒ^７、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｊＮＲ^７ＣＲ^１０Ｒ^１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｊＮＲ^７（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｑＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｊＮＲ^７（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔＯ（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｑＯＲ^１０、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｊＮＲ^７（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｑＳ（Ｏ）_ｊ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｊＮＲ^７（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔＲ^６、−ＳＯ_２（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、または−ＳＯ_２（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔ（Ｃ_１〜Ｃ_１０）複素環であり、ｊは、独立して、０〜２の整数であり、ｔは、独立して、０〜６の整数であり、ｑは、独立して、２〜６の整数であり、前記Ｒ^８およびＲ^１２基の−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｑ−および−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔ−部分には、炭素−炭素二重結合または三重結合が含まれてもよく、ｔは、２〜６の整数であり、前記Ｒ^８およびＲ^１２基の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリールおよび（Ｃ_１〜Ｃ_１０）複素環部分は、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔＮＲ^６Ｒ^７、−ＳＯ_２Ｒ^６、−ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）（Ｃ_１〜Ｃ_１０）複素環、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔＯ（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｑＯＲ^１０、および−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔＯＲ^１０から独立して選択される１〜３個の置換基によって炭素原子上で置換されていてもよく、
各Ｒ^９は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、または−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔ（Ｃ_１〜Ｃ_１０）複素環であり、ｔは、上記に示したように定義され、
各Ｒ^１０およびＲ^１１は、独立して、Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり、
式１０Ａの化合物（Ｘ、Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４は、式１３について上記に示したのと同じ意味を有する）を、式Ｒ^３−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃｌ（Ｒ^３は、式１３について上記に示したのと同じ意味を有する）の化合物で処理するステップを含む方法。
式１４の化合物、または薬学的に許容できるその塩、プロドラッグ、溶媒和物もしくは水和物を調製するための方法であって、

式中、
Ｘは、ＨＮ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−Ｎ、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル−Ｎ、ＯまたはＳであり、
Ｌは、−（ＣＨ_２）_ｐ−（ｐは、０〜５の整数である）、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）−、−Ｎ（Ｓ（Ｏ）_２Ｒ）−、−ＣＨ_２Ｏ−、−ＣＨ_２Ｓ−、−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（＝ＮＲ）−、−ＣＨ_２Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）−、−ＣＨ_２Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ）−、−ＣＨ_２Ｎ（Ｓ（Ｏ）_２Ｒ）−、−ＣＨ（ＮＨＲ）−、−ＣＨ（ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ）−、−ＣＨ（ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ）−、−ＣＨ（ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ）−、−ＣＨ（ＯＣ（Ｏ）Ｒ）−、−ＣＨ（ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（＝ＮＯＲ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＲ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）Ｐ（ＯＲ^５）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）Ｐ（ＯＲ^５）−、−Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^５）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^５）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｐ（ＯＲ^５）Ｏ−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｐ（ＯＲ^５）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^５）Ｏ−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｐ（ＯＲ^５）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（ＳＯ_２Ｒ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ）Ｓ−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（ＳＯ_２Ｒ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｃ（＝ＮＯＲ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ）ＣＨ（ＯＲ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２−、−ＣＨ（Ｒ）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｓ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ）ＯＳ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＣＨ（Ｒ）ＯＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｐ（ＯＲ^５）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｐ（ＯＲ^５）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^５）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^５）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｐ（ＯＲ^５）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｐ（ＯＲ^５）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^５）Ｏ−または−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｐ（ＯＲ^５）−であり、
各Ｒは、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルカルボニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリールおよび（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、前記（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルカルボニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、および（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヘテロアリール基の各々は、ハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよび（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で独立して置換されていてもよく、
Ｒ^１は、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヘテロアリール、または（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヘテロシクロアルキルであり、前記（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヘテロアリール、および（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヘテロシクロアルキル基の各々は、１〜５個の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基で独立して置換されていてもよく、
Ｒ^２は、Ｈ、ハロ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヘテロアリール、（Ｃ_３〜Ｃ_８）ヘテロシクロアルキル、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｎＮＲ^６Ｒ^７または−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｎＣ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７であり、ｎは、０〜３の整数であり、前記（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヘテロアリール、および（Ｃ_３〜Ｃ_８）ヘテロシクロアルキル基の各々は、１〜５個のＲ^８置換基で独立して置換されていてもよく、
Ｒ^３は、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔ（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヘテロアリール、または（Ｃ_３〜Ｃ_８）ヘテロシクロアルキルであり、ｔは、独立して０〜６の整数であり、前記（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔ（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヘテロアリール、および（Ｃ_３〜Ｃ_８）ヘテロシクロアルキル基の各々は、１〜５個のＲ^１２基で独立して置換されていてもよく、
Ｒ^４は、Ｈ、ハロ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、または（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルコキシであり、
各Ｒ^５は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルカルボニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリールまたは（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヘテロアリールであり、前記（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルカルボニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、および（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヘテロアリール基の各々は、ハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよび（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で独立して置換されていてもよく、
各Ｒ^６およびＲ^７は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔ（Ｃ_１〜Ｃ_１０）複素環、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔＯ（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｑＯＲ^１０、または−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔＯＲ^１０であるか、あるいはＲ^６およびＲ^７は、同じＲ^８または同じＲ^１２上で一緒になって、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基を形成することができ、ｔおよびｑは、上記に示したように定義され、前記Ｒ^６およびＲ^７基の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリールおよび（Ｃ_１〜Ｃ_１０）複素環部分は、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、−ＮＲ^１０Ｒ^１１、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔ（Ｃ_１〜Ｃ_１０）複素環、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔＯ（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｑＯＲ^１０、および−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔＯＲ^１０から独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよく、ｔおよびｑは、上記に示したように定義され、さらに、Ｒ^６とＲ^７が共に、同じ窒素と結合している場合、Ｒ^６とＲ^７は、双方とも酸素を介して直接窒素と結合していることはなく、
各Ｒ^８およびＲ^１２は、独立して、ハロ、シアノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−ＮＲ^６Ｒ^７、−ＯＲ^１０、−ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７、−ＳＯ_２Ｒ^６、−ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^７、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｊＯ（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｑＮＲ^６Ｒ^７、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔＯ（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｑＯＲ^１０、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔＯＲ^１０、−Ｓ（Ｏ）_ｊ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔ（Ｃ_１〜Ｃ_１０）複素環、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔＯ（ＣＨ_２）_ｑ（Ｃ_１〜Ｃ_１０）複素環、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔ（Ｃ_１〜Ｃ_１０）複素環、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｊＮＲ^７（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｑＮＲ^６Ｒ^７、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｊＮＲ^７ＣＲ^１０Ｒ^１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｊＮＲ^７（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｑＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｊＮＲ^７（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔＯ（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｑＯＲ^１０、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｊＮＲ^７（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｑＳ（Ｏ）_ｊ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｊＮＲ^７（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔＲ^６、−ＳＯ_２（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、または−ＳＯ_２（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔ（Ｃ_１〜Ｃ_１０）複素環であり、ｊは、独立して、０〜２の整数であり、ｔは、独立して、０〜６の整数であり、ｑは、独立して、２〜６の整数であり、前記Ｒ^８およびＲ^１２基の−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｑ−および−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔ−部分には、炭素−炭素二重結合または三重結合が含まれてもよく、ｔは、２〜６の整数であり、前記Ｒ^８およびＲ^１２基の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリールおよび（Ｃ_１〜Ｃ_１０）複素環部分は、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔＮＲ^６Ｒ^７、−ＳＯ_２Ｒ^６、−ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）（Ｃ_１〜Ｃ_１０）複素環、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔＯ（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｑＯＲ^１０、および−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔＯＲ^１０から独立して選択される１〜３個の置換基によって炭素原子上で置換されていてもよく、
各Ｒ^９は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、または−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔ（Ｃ_１〜Ｃ_１０）複素環であり、ｔは、上記に示したように定義され、
各Ｒ^１０およびＲ^１１は、独立して、Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり、
式１０Ａの化合物（Ｘ、Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４は、式１４について上記に示したのと同じ意味を有する）を、式Ｒ^３−ＮＣＯ（Ｒ^３は、式１４について上記に示したのと同じ意味を有する）の化合物と反応させるステップを含む方法。
式１Ｄの化合物、または薬学的に許容できるその塩、プロドラッグ、溶媒和物もしくは水和物を調製するための方法であって、

式中、
Ｌは、−（ＣＨ_２）_ｐ−（ｐは、０〜５の整数である）、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）−、−Ｎ（Ｓ（Ｏ）_２Ｒ）−、−ＣＨ_２Ｏ−、−ＣＨ_２Ｓ−、−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（＝ＮＲ）−、−ＣＨ_２Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）−、−ＣＨ_２Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ）−、−ＣＨ_２Ｎ（Ｓ（Ｏ）_２Ｒ）−、−ＣＨ（ＮＨＲ）−、−ＣＨ（ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ）−、−ＣＨ（ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ）−、−ＣＨ（ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ）−、−ＣＨ（ＯＣ（Ｏ）Ｒ）−、−ＣＨ（ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（＝ＮＯＲ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＲ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）Ｐ（ＯＲ^５）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）Ｐ（ＯＲ^５）−、−Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^５）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^５）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｐ（ＯＲ^５）Ｏ−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｐ（ＯＲ^５）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^５）Ｏ−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｐ（ＯＲ^５）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（ＳＯ_２Ｒ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ）Ｓ−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（ＳＯ_２Ｒ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｃ（＝ＮＯＲ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ）ＣＨ（ＯＲ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２−、−ＣＨ（Ｒ）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｓ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ）ＯＳ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＣＨ（Ｒ）ＯＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｐ（ＯＲ^５）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｐ（ＯＲ^５）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^５）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^５）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｐ（ＯＲ^５）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｐ（ＯＲ^５）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^５）Ｏ−または−ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｐ（ＯＲ^５）−であり、
各Ｒは、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルカルボニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリールおよび（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、前記（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルカルボニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリールおよび（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヘテロアリール基の各々は、ハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよび（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で独立して置換されていてもよく、
Ｒ^１は、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヘテロアリール、または（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヘテロシクロアルキルであり、前記（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヘテロアリール、および（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヘテロシクロアルキル基の各々は、１〜５個の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基で独立して置換されていてもよく、
Ｒ^２は、Ｈ、ハロ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヘテロアリール、（Ｃ_３〜Ｃ_８）ヘテロシクロアルキル、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｎＮＲ^６Ｒ^７または−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｎＣ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７であり、ｎは、０〜３の整数であり、前記（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヘテロアリール、および（Ｃ_３〜Ｃ_８）ヘテロシクロアルキル基の各々は、１〜５個のＲ^８置換基で独立して置換されていてもよく、
Ｒ^３は、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔ（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヘテロアリール、または（Ｃ_３〜Ｃ_８）ヘテロシクロアルキルであり、ｔは、独立して０〜６の整数であり、前記（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔ（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヘテロアリール、および（Ｃ_３〜Ｃ_８）ヘテロシクロアルキル基の各々は、１〜５個のＲ^１２基で独立して置換されていてもよく、
Ｒ^４は、Ｈ、ハロ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、または（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルコキシであり、
各Ｒ^５は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルカルボニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリールまたは（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヘテロアリールであり、前記（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルカルボニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、および（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヘテロアリール基の各々は、ハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよび（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で独立して置換されていてもよく、
各Ｒ^６およびＲ^７は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔ（Ｃ_１〜Ｃ_１０）複素環、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔＯ（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｑＯＲ^１０、または−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔＯＲ^１０であるか、あるいはＲ^６およびＲ^７は、同じＲ^８または同じＲ^１２上で一緒になって、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基を形成することができ、ｔおよびｑは、上記に示したように定義され、前記Ｒ^６およびＲ^７基の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリールおよび（Ｃ_１〜Ｃ_１０）複素環部分は、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、−ＮＲ^１０Ｒ^１１、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔ（Ｃ_１〜Ｃ_１０）複素環、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔＯ（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｑＯＲ^１０、および−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔＯＲ^１０から独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよく、ｔおよびｑは、上記に示したように定義され、さらに、Ｒ^６とＲ^７が共に、同じ窒素と結合している場合、Ｒ^６とＲ^７は、双方とも酸素を介して直接窒素と結合していることはなく、
各Ｒ^８およびＲ^１２は、独立して、ハロ、シアノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−ＮＲ^６Ｒ^７、−ＯＲ^１０、−ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７、−ＳＯ_２Ｒ^６、−ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^７、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｊＯ（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｑＮＲ^６Ｒ^７、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔＯ（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｑＯＲ^１０、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔＯＲ^１０、−Ｓ（Ｏ）_ｊ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔ（Ｃ_１〜Ｃ_１０）複素環、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔＯ（ＣＨ_２）_ｑ（Ｃ_１〜Ｃ_１０）複素環、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔ（Ｃ_１〜Ｃ_１０）複素環、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｊＮＲ^７（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｑＮＲ^６Ｒ^７、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｊＮＲ^７ＣＲ^１０Ｒ^１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｊＮＲ^７（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｑＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｊＮＲ^７（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔＯ（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｑＯＲ^１０、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｊＮＲ^７（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｑＳ（Ｏ）_ｊ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｊＮＲ^７（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔＲ^６、−ＳＯ_２（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、または−ＳＯ_２（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔ（Ｃ_１〜Ｃ_１０）複素環であり、ｊは、独立して、０〜２の整数であり、ｔは、独立して、０〜６の整数であり、ｑは、独立して、２〜６の整数であり、前記Ｒ^８およびＲ^１２基の−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｑ−および−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔ−部分には、炭素−炭素二重結合または三重結合が含まれてもよく、ｔは、２〜６の整数であり、前記Ｒ^８およびＲ^１２基の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリールおよび（Ｃ_１〜Ｃ_１０）複素環部分は、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔＮＲ^６Ｒ^７、−ＳＯ_２Ｒ^６、−ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）（Ｃ_１〜Ｃ_１０）複素環、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔＯ（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｑＯＲ^１０、および−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔＯＲ^１０から独立して選択される１〜３個の置換基によって炭素原子上で置換されていてもよく、
各Ｒ^９は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、または−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔ（Ｃ_１〜Ｃ_１０）複素環であり、ｔは、上記に示したように定義され、
各Ｒ^１０およびＲ^１１は、独立して、Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり、
式１２Ａの化合物（Ｌ、Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３は、式１Ｄについて上記に示したのと同じ意味を有する）を、酸性条件下で処理するステップを含む方法。
式１２Ａの化合物は、式１１の化合物（ＬおよびＲ^３は、式１２Ａについて上記に示したのと同じ意味を有する）を、

式７Ａの化合物（Ｒ^１およびＲ^２は、式１２Ａについて上記に示したのと同じ意味を有する）と反応させることによって調製される請求項５５に記載の方法。