JP2006083158A - Substituted urea compound - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、優れたアシルコエンザイムA：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（Acyl-CoA:diacylglycerol acyltransferase、以下、DGATともいう）阻害作用を有する特定の化学構造を有するウレア誘導体又はその薬理上許容される塩に関する。 The present invention relates to a urea derivative having a specific chemical structure having an excellent acyl coenzyme A: diacylglycerol acyltransferase (hereinafter also referred to as DGAT) inhibitory activity or a pharmacologically acceptable salt thereof.
肥満は、消費エネルギーに比較して摂取エネルギーが過剰な状態が持続することにより、脂肪細胞において中性脂肪（トリアシルグリセロールまたはトリグリセリド、以下、TGという）が蓄積し、その結果として体重が標準体重に比較して著しく増加した状態である（非特許文献１）。肥満は、高脂血症、高TG血症、糖尿病、高血圧症、動脈硬化症などの生活習慣病、脳血管障害、冠動脈疾患、呼吸異常、腰痛、変形性膝関節症、痛風、胆石症などをもたらし、肥満のうちこれらの合併症を有するもの、あるいは将来これらの合併症を生じる可能性があるものは、肥満症と定義され、一つの疾患として扱われている。 In obesity, triglycerides (triacylglycerol or triglyceride, TG) accumulate in adipocytes due to the persistence of excess energy compared to energy consumption, resulting in a normal body weight. It is the state which increased remarkably compared with (nonpatent literature 1). Obesity is hyperlipidemia, hyperTGemia, diabetes, hypertension, arteriosclerosis and other lifestyle-related diseases, cerebrovascular disorders, coronary artery disease, respiratory abnormalities, low back pain, knee osteoarthritis, gout, cholelithiasis, etc. Any obesity that has these complications or that may cause these complications in the future is defined as obesity and is treated as a disease.
また、近年、肥満は、メタボリックシンドロームと呼ばれる生活習慣病の主要な要因のひとつであることが明らかにされている（非特許文献２）。肥満個体では、蓄積された内臓脂肪から脂肪酸、TNF-αなどの因子が放出され、これらが骨格筋、肝臓および脂肪組織におけるインスリン抵抗性を惹起するとともに、肝臓における中性脂肪の合成を促進し、高脂血症をもたらすことが報告されている。さらに、インスリン抵抗性によって引き起こされる血中インスリン濃度の上昇は、耐糖能異常および糖尿病を引き起こし、また、腎臓におけるNaイオンの再吸収亢進および交感神経の活性化を介して末梢血管抵抗を上昇させ、高血圧症を引き起こす。また、肥満に起因する高脂血症、糖尿病および高血圧症は、動脈硬化症に基づく脳血管障害、冠動脈疾患などの血管障害を惹起し、生命に関わる重篤な病態を生じるものと考えられている。 In recent years, it has been clarified that obesity is one of the main causes of lifestyle-related diseases called metabolic syndrome (Non-patent Document 2). In obese individuals, accumulated visceral fat releases factors such as fatty acids and TNF-α, which cause insulin resistance in skeletal muscle, liver and adipose tissue, and promotes synthesis of neutral fat in the liver. It has been reported to cause hyperlipidemia. In addition, elevated blood insulin levels caused by insulin resistance cause impaired glucose tolerance and diabetes, and also increase peripheral vascular resistance through increased Na ion reabsorption and activation of sympathetic nerves in the kidney, Causes hypertension. Hyperlipidemia, diabetes, and hypertension caused by obesity are thought to cause vascular disorders such as cerebrovascular disorders and coronary artery diseases based on arteriosclerosis, resulting in serious life-threatening medical conditions. Yes.
現在、使用されている抗肥満薬として、マジンドール（非特許文献３）、シブトラミン（非特許文献４）などの中枢性食欲抑制剤、および、オルリスタットなどの膵リパーゼ阻害剤が知られている。しかしながら、中枢性食欲抑制剤では、口渇、便秘、胃不快感、時には幻聴、幻視などの副作用が、オルリスタット（非特許文献５）では、下痢、失禁、脂肪便、放屁などの消化管における副作用が現れることがあり、副作用のより少ない有効な薬剤の開発が望まれている。 As anti-obesity drugs currently used, central appetite suppressants such as mazindol (Non-patent Document 3) and sibutramine (Non-patent Document 4) and pancreatic lipase inhibitors such as orlistat are known. However, central appetite suppressants have side effects such as dry mouth, constipation, stomach discomfort, sometimes hallucinations, and hallucinations. Therefore, it is desired to develop an effective drug with fewer side effects.
動物および植物は、脂質を不溶性のTGとして蓄え、必要に応じて、TGを分解してエネルギーを産生する。食事により摂取されたTGは、小腸内腔で胆汁酸および膵リパーゼの作用により、遊離脂肪酸およびモノアシルグリセロールに分解される。遊離脂肪酸、モノアシルグリセロールおよび胆汁酸からなるミセルは、小腸上皮細胞に吸収され、小胞体でアシルコエンザイムA合成酵素（以下、ACSという）、アシルコエンザイムA：モノアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼおよびDGATの作用により、新たにTGが合成される。TGは、リン脂質、コレステロールおよびアポリポタンパクと組み合わされて、キロミクロンとして胃腸のリンパ管に分泌される。さらに、TGは、リンパ主管を経て血中に分泌され、末梢に運ばれて利用される。一方、脂肪組織においても、グリセロール３−リン酸および遊離脂肪酸からACS、グリセロール３−リン酸アシルトランスフェラーゼ、リゾホスファチジン酸アシルトランスフェラーゼおよびDGATの作用により、TGが合成される（非特許文献６）。このように過剰に摂取されたTGは、脂肪組織に蓄積され、その結果として肥満が生じる。 Animals and plants store lipids as insoluble TGs and break down TGs to produce energy as needed. TG ingested by meals is broken down into free fatty acids and monoacylglycerol by the action of bile acids and pancreatic lipase in the lumen of the small intestine. Micelles consisting of free fatty acids, monoacylglycerols and bile acids are absorbed by small intestinal epithelial cells, and in the endoplasmic reticulum by the action of acylcoenzyme A synthase (hereinafter referred to as ACS), acylcoenzyme A: monoacylglycerol acyltransferase and DGAT TG is newly synthesized. TG, in combination with phospholipids, cholesterol and apolipoprotein, is secreted into the gastrointestinal lymphatic vessels as kilomicrons. Furthermore, TG is secreted into the blood via the lymph main duct and is transported to the periphery for use. On the other hand, also in adipose tissue, TG is synthesized from glycerol 3-phosphate and free fatty acids by the action of ACS, glycerol 3-phosphate acyltransferase, lysophosphatidic acid acyltransferase, and DGAT (Non-patent Document 6). Thus, TG ingested excessively accumulates in adipose tissue, resulting in obesity.
DGATは、細胞内の小胞体に存在する酵素であり、TG合成経路の最も重要な最終ステップの反応、すなわちアシルコエンザイムAのアシル基を１，２−ジアシルグリセロールの３位へ転移する反応を触媒する酵素である（非特許文献７乃至９）。DGATには、２種類のアイソザイムDGAT1（非特許文献１０）およびDGAT2（非特許文献１１）が存在することが報告されている。DGAT1は小腸および脂肪組織に、DGAT2は肝臓および脂肪組織にそれぞれ高発現していることから、DGAT1は主として小腸からの脂肪吸収および脂肪組織での脂肪蓄積に、DGAT2は肝臓でのTG合成もしくはVLDL（very low density lipoproteins）分泌、および脂肪組織での脂肪蓄積に関与していると考えられている。DGAT1およびDGAT2の役割の違いはまだ詳細には明らかにされていないが、DGATと肥満、脂質代謝、糖代謝などとの関連性が示唆されている（非特許文献１２）。DGATは、消化管上皮細胞および脂肪組織におけるTG合成の鍵酵素であり、DGATを阻害する薬剤は、TG合成を抑制することにより、消化管における脂肪吸収および脂肪組織における脂肪蓄積を抑制し、肥満、肥満症、高脂血症、高TG血症、脂質代謝異常疾患、インスリン抵抗性症候群、糖尿病、または、肥満に起因する高脂血症、高TG血症、脂質代謝異常疾患、インスリン抵抗性症候群、糖尿病、高血圧症、動脈硬化症、脳血管障害、もしくは、冠動脈疾患などの治療剤もしくは予防剤として有用であると期待される（非特許文献１３乃至１６）。 DGAT is an enzyme that is present in the endoplasmic reticulum in the cell and catalyzes the most important final step of the TG synthesis pathway, ie, the reaction of transferring the acyl group of acylcoenzyme A to the 3-position of 1,2-diacylglycerol. (Non-Patent Documents 7 to 9). It has been reported that DGAT has two types of isozymes DGAT1 (Non-Patent Document 10) and DGAT2 (Non-Patent Document 11). Since DGAT1 is highly expressed in the small intestine and adipose tissue, and DGAT2 is highly expressed in the liver and adipose tissue, DGAT1 is mainly used for fat absorption and accumulation in the adipose tissue, and DGAT2 is used for TG synthesis or VLDL in the liver. (Very low density lipoproteins) secretion and fat accumulation in adipose tissue. Although the difference in the roles of DGAT1 and DGAT2 has not yet been clarified in detail, the relationship between DGAT and obesity, lipid metabolism, sugar metabolism, etc. has been suggested (Non-patent Document 12). DGAT is a key enzyme for TG synthesis in gastrointestinal epithelial cells and adipose tissue, and drugs that inhibit DGAT suppress fat absorption in the gastrointestinal tract and fat accumulation in adipose tissue by inhibiting TG synthesis, obesity , Obesity, hyperlipidemia, hyperTGemia, dyslipidemia, insulin resistance syndrome, diabetes, or hyperlipidemia caused by obesity, hyperTGemia, dyslipidemia, insulin resistance It is expected to be useful as a therapeutic or prophylactic agent for syndrome, diabetes, hypertension, arteriosclerosis, cerebrovascular disorder, coronary artery disease, etc. (Non-patent Documents 13 to 16)
これまで、DGAT阻害作用を有するいくつかの化合物が知られているが、いずれも本発明の化合物とは構造が異なる（例えば、特許文献１又は非特許文献１７乃至２０）。 So far, several compounds having a DGAT inhibitory action are known, but all have structures different from the compounds of the present invention (for example, Patent Document 1 or Non-Patent Documents 17 to 20).
また、本発明の化合物に類似する構造を有する化合物が知られているが、それらがDGAT阻害作用を示すことは知られていない（例えば、特許文献２）。 Further, compounds having a structure similar to the compound of the present invention are known, but it is not known that they exhibit a DGAT inhibitory action (for example, Patent Document 2).
さらに、DGATのうち主としてDGAT1を阻害することにより小腸からの脂肪吸収を阻害する作用を有する化合物は従来知られていない。
発明者らは、DGAT阻害作用を有する化合物について鋭意研究を行った結果、特定の化学構造を有するウレア化合物が、優れたDGAT阻害作用を有しており、特にDGAT1に対して高い阻害作用を有することを見出した。また、本発明者らは、このウレア化合物が、肥満、肥満症、高脂血症、高TG血症、脂質代謝異常疾患、インスリン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）、白内障、妊娠糖尿病、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症（上記および下記に示す疾患に起因する動脈硬化症を含む）、アテローム性動脈硬化症、及び糖尿病性動脈硬化症からなる群から選ばれる疾患の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として、又は肥満に起因する下記の疾患：高脂血症、高TG血症、脂質代謝異常疾患、インスリン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）、白内障、妊娠糖尿病、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症（上記および下記に示す疾患に起因する動脈硬化症を含む）、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、高血圧症、脳血管障害、冠動脈疾患、脂肪肝、呼吸異常、腰痛、変形性膝関節症、痛風、及び胆石症からなる群から選ばれる疾患の治療及び／又は予防のための医薬の有効成分として有用であることを見出した。本発明は上記の知見を基にして完成された。 As a result of intensive studies on compounds having a DGAT inhibitory effect, the inventors have found that a urea compound having a specific chemical structure has an excellent DGAT inhibitory action, particularly a high inhibitory action on DGAT1. I found out. In addition, the present inventors have found that this urea compound is obesity, obesity, hyperlipidemia, hyperTGemia, dyslipidemia, insulin resistance syndrome, impaired glucose tolerance, diabetes, diabetic complications (diabetic Peripheral neuropathy, including diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, diabetic macroangiopathy), cataract, gestational diabetes, polycystic ovary syndrome, arteriosclerosis (arteriosclerosis caused by the diseases shown above and below) The following diseases caused by obesity as active ingredients of drugs for the prevention and / or treatment of diseases selected from the group consisting of: atherosclerosis, and diabetic arteriosclerosis: hyperlipidemia , HyperTG, dyslipidemia, insulin resistance syndrome, impaired glucose tolerance, diabetes, diabetic complications (including diabetic peripheral neuropathy, diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, diabetic macroangiopathy) Cataract, pregnancy Gestational Diabetes, Polycystic Ovarian Syndrome, Arteriosclerosis (including arteriosclerosis caused by the diseases shown above and below), Atherosclerosis, Diabetic arteriosclerosis, Hypertension, Cerebrovascular disorder, Coronary artery disease, It has been found that it is useful as an active ingredient of a medicament for the treatment and / or prevention of a disease selected from the group consisting of fatty liver, respiratory abnormalities, low back pain, knee osteoarthritis, gout, and cholelithiasis. The present invention has been completed based on the above findings.
本発明は、（１）一般式 The present invention comprises (1) a general formula
［式中、
Ｒ1は、置換基群ａから選択される１個の基及び／又は置換基群ｂから独立に選択される１乃至４個の基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール基、置換基群ａから選択される１個の基及び／又は置換基群ｂから独立に選択される１若しくは２個の基で置換されていてもよい複素環基、Ｃ１−Ｃ１０アルキル基、置換基群ａから選択される１個の基及び／又は置換基群ｂから独立に選択される１乃至４個の基で置換されていてもよいＣ７−Ｃ１６アラルキル基、又は、１個のＣ６−Ｃ１０アリール基で置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を示し、
Ｒ２は、置換基群ａから選択される１個の基及び／又は置換基群ｂから独立に選択される１乃至４個の基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール基、又は、置換基群ａから選択される１個の基及び／又は置換基群ｂから独立に選択される１若しくは２個の基で置換されていてもよい複素環基を示し、
Ｒ３は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はハロゲン原子を示し、
Ｒ４は、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、
Ａは、メチレン基、ビニレン基、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、又は、主鎖のメチレン基の１つが、ビニレン基、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基若しくはスルホニル基に置き換わっていてもよいＣ２−Ｃ４アルキレン基を示し、
Ｑは、式−Ｎ（Ｍｅ）−で表わされる基又は硫黄素原子を示し、
Ｔは、式＝ＣＨ−で表わされる基又は窒素原子を示し、
Ｕ及びＶは、同一又は異なって、式＝ＣＨ−で表わされる基又は窒素原子を示し（ただし、ＵとＶが同時に窒素原子を示すことはない）、
置換基群ａは、置換基群ｃから独立に選択される１乃至３個の基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール基、置換基群ｃから独立に選択される１乃至３個の基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリールオキシ基及び置換基群ｃから選択される１個の基で置換されていてもよい含窒素複素環基からなる群を示し、
置換基群ｂは、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ１０アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）２で１置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基、ヒドロキシ基で１又は２個置換されているＣ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基で１個置換されているＣ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ2−Ｃ6アルケニルオキシ基、Ｃ2−Ｃ6アルキニルオキシ基、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、カルボキシル基、Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、アミノ基、モノ−Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニルアミノ基、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノ基、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、ジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル）アミノ基、ジ−（Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル）アミノ基、シアノ基、ニトロ基、カルバモイル基、モノ−Ｃ２−Ｃ７アルキルアミノカルボニル基及びオキソ基からなる群を示し、
置換基群ｃは、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基及びヒドロキシ基からなる群を示す。］
を有するウレア誘導体又はその薬理上許容される塩に関する。
[Where:
R 1 is a C 6 -C 10 aryl group which may be substituted with one group selected from the substituent group a and / or 1 to 4 groups independently selected from the substituent group b; one group and / or one or two optionally substituted heterocyclic group with a group selected independently from substituent group b is selected from the substituent group a, C 1 -C 10 alkyl group, A C 7 -C 16 aralkyl group which may be substituted with one group selected from the substituent group a and / or 1 to 4 groups independently selected from the substituent group b, or one A C 3 -C 6 cycloalkyl group optionally substituted with a C 6 -C 10 aryl group of
R 2 is a C 6 -C 10 aryl group optionally substituted with one group selected from substituent group a and / or 1 to 4 groups independently selected from substituent group b, Or a heterocyclic group which may be substituted with one group selected from substituent group a and / or one or two groups independently selected from substituent group b;
R 3 represents a hydrogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group or a halogen atom,
R 4 represents a hydrogen atom or a C 1 -C 6 alkyl group,
A is a methylene group, vinylene group, oxygen atom, sulfur atom, sulfinyl group, sulfonyl group, or one of the main chain methylene groups is replaced by a vinylene group, oxygen atom, sulfur atom, sulfinyl group or sulfonyl group. indicates even better C 2 -C 4 alkylene group,
Q represents a group represented by the formula -N (Me)-or a sulfur atom,
T represents a group represented by the formula = CH- or a nitrogen atom,
U and V are the same or different and represent a group represented by the formula = CH- or a nitrogen atom (provided that U and V do not represent a nitrogen atom at the same time),
The substituent group a is a C 6 -C 10 aryl group which may be substituted with 1 to 3 groups independently selected from the substituent group c, and 1 to 3 independently selected from the substituent group c. It represents the group consisting of pieces of one nitrogen-containing heterocyclic group optionally substituted by a group selected from optionally C 6 -C 10 aryl group and substituent group c substituted with one,
Substituent group b is a halogen atom, C 1 -C 10 alkyl group, C 1 -C 6 halogenated alkyl group, C 1 -C 6 hydroxyalkyl group, -P (= O) (O -C 1 -C 6 Alkyl) C 1 -C 6 alkyl group monosubstituted with 2 , C 3 -C 6 cycloalkyl group, C 1 -C 10 alkoxy group, C 1 -C 6 halogenated alkoxy group, 1 or 2 by hydroxy group C 1 -C 6 alkoxy group substituted, C 1 -C 6 alkoxy group which is one substituted with C 3 -C 6 cycloalkyl, C 2 -C 6 alkenyloxy group, C 2 -C 6 alkynyl oxy group, (C 1 -C 6 alkoxy) - (C 1 -C 6 alkyl) group, C 1 -C 6 alkylthio group, a carboxyl group, C 2 -C 7 alkylcarbonyl group, C 2 -C 7 alkoxycarbonyl group A Amino group, mono--C 2 -C 7 alkylcarbonylamino group, a mono -C 1 -C 6 alkylsulfonylamino group, a mono -C 1 -C 6 alkylamino group, di - (C 1 -C 6 alkyl) amino group N- (C 1 -C 6 alkyl) -N- (C 1 -C 6 hydroxyalkyl) amino group, di- (C 1 -C 6 hydroxyalkyl) amino group, cyano group, nitro group, carbamoyl group, mono -C 2 -C 7 represents the group consisting alkylaminocarbonyl group and oxo group,
Substituent group c show a group consisting of halogen atom, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 halogenated alkyl group and hydroxy group. ]
Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
本発明において、好適には、
（２） （１）において、
一般式（Ｉ）が一般式（Ｉａ）であるウレア誘導体又はその薬理上許容される塩、
In the present invention, preferably,
(2) In (1),
A urea derivative in which the general formula (I) is the general formula (Ia) or a pharmacologically acceptable salt thereof,
（３） （１）又は（２）において、
Ｒ1がハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロゲン化アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ４ハロゲン化アルコキシ基及びＣ２−Ｃ５アルキルカルボニル基からなる群から独立に選択される１乃至３個の基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール基；独立に１乃至３個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよい複素環基；Ｃ１−Ｃ６アルキル基；ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロゲン化アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ４ハロゲン化アルコキシ基及びＣ２−Ｃ５アルキルカルボニル基からなる群から独立に選択される１乃至３個の基で置換されていてもよいＣ７−Ｃ１４アラルキル基；又は１個のフェニル基で置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基であるウレア誘導体又はその薬理上許容される塩、
（４） （１）又は（２）において、
Ｒ1がフッ素原子、塩素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基及びメチルカルボニル基からなる群から独立に選択される１若しくは２個の基で置換されていてもよいフェニル基若しくはナフチル基；独立に１若しくは２個のＣ１−Ｃ４アルキル基で置換されていてもよい５員芳香族複素環基若しくは縮合ニ環式複素環基；Ｃ２−Ｃ６アルキル基；Ｃ７−Ｃ１４アラルキル基；又は１個のフェニル基で置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基であるウレア誘導体又はその薬理上許容される塩、
（５） （１）又は（２）において、
Ｒ1がフェニル基；フッ素原子、塩素原子、メチル基、トリフルオロメチル基及びメトキシ基からなる群から選択される１個の基で置換されているフェニル基；フッ素原子、塩素原子、メチル基及びメトキシ基からなる群から独立に選択される２個の基で置換されているフェニル基；チエニル基；Ｃ２−Ｃ６アルキル基；Ｃ７−Ｃ８アラルキル基；又は１個のフェニル基で置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基であるウレア誘導体又はその薬理上許容される塩、
（６） （１）又は（２）において、
Ｒ1がフェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、２−トリフルオロメチルフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、５−フルオロ−２−メチルフェニル基、５−クロロ−２−メトキシフェニル基、２−メトキシ−５−メチルフェニル基、n-ヘキシル基、１−フェニルエチル基又は２−フェニルシクロプロピル基であるウレア誘導体又はその薬理上許容される塩、
（７） （１）乃至（６）から選択されるいずれか一項において、
Ｒ２がハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ２ハロゲン化アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、カルボキシル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、モノ−Ｃ２−Ｃ７アルキルアミノカルボニル基、シアノ基、カルバモイル基及び５−（１Ｈ−テトラゾリル）基からなる群から独立に選択される１乃至３個の基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール基；又はハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ２ハロゲン化アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、カルボキシル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、モノ−Ｃ２−Ｃ７アルキルアミノカルボニル基、シアノ基、カルバモイル基、５−（１Ｈ−テトラゾリル）基及びオキソ基からなる群から独立に選択される１若しくは２個の基で置換されていてもよい複素環基であるウレア誘導体又はその薬理上許容される塩、
（８） （１）乃至（６）から選択されるいずれか一項において、
Ｒ２がハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ２ハロゲン化アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、メチルアミノカルボニル基、シアノ基、カルバモイル基及び５−（１Ｈ−テトラゾリル）基からなる群から独立に選択される１若しくは２個の基で置換されていてもよいフェニル基若しくはピリジル基；又はハロゲン原子及びオキソ基からなる群から独立に選択される１若しくは２個の基で置換されていてもよい縮合ニ環式複素環基であるウレア誘導体又はその薬理上許容される塩、
（９） （１）乃至（６）から選択されるいずれか一項において、
Ｒ２がフッ素原子、塩素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、メチルアミノカルボニル基、カルバモイル基及び５−（１Ｈ−テトラゾリル）基からなる群から独立に選択される基で２位及び６位、２位及び５位、若しくは、２位及び４位が置換されているフェニル基；フッ素原子、塩素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、メチルアミノカルボニル基、カルバモイル基及び５−（１Ｈ−テトラゾリル）基からなる群から選択される基で２位が置換されているフェニル基；フッ素原子、塩素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、メチルアミノカルボニル基、カルバモイル基及び５−（１Ｈ−テトラゾリル）基からなる群から選択される基で３位が置換されている２−ピリジル基；又は塩素原子及びオキソ基からなる群から独立に選択される１若しくは２個の基で置換されている１,３−ジヒドロ−１−イソベンゾフラニル基、１−インドリル基若しくは１−インドリニル基であるウレア誘導体又はその薬理上許容される塩、
（１０） （１）乃至（６）から選択されるいずれか一項において、
Ｒ２が２，６−ジクロロフェニル基、２−カルボキシ−６−クロロフェニル基、２−クロロ−６−メトキシカルボニルフェニル基、２−カルバモイル−６−クロロフェニル基又は２−クロロ−６−[５−（１Ｈ−テトラゾリル）]フェニル基であるウレア誘導体又はその薬理上許容される塩、
（１１） （１）乃至（１０）から選択されるいずれか一項において、
Ｒ３が水素原子であるウレア誘導体又はその薬理上許容される塩、
（１２） （１）乃至（１１）から選択されるいずれか一項において、
Ｒ４が水素原子であるウレア誘導体又はその薬理上許容される塩、
（１３） （１）乃至（１２）から選択されるいずれか一項において、
Ａがビニレン基、又は、主鎖のメチレン基の１つが、ビニレン基、酸素原子若しくは硫黄原子に置き換わっていてもよいＣ２−Ｃ４アルキレン基であるウレア誘導体又はその薬理上許容される塩、
（１４） （１）乃至（１２）から選択されるいずれか一項において、
Ａがビニレン基、エチレン基、メチレンオキシ基又はメチレンチオ基であるウレア誘導体又はその薬理上許容される塩、
（１５） （１）乃至（１２）から選択されるいずれか一項において、
Ａがビニレン基、エチレン基又はメチレンチオ基であるウレア誘導体又はその薬理上許容される塩、
（１６） （１）乃至（１２）から選択されるいずれか一項において、
Ａがビニレン基又はエチレン基であるウレア誘導体又はその薬理上許容される塩、
（１７） （１）乃至（１６）から選択されるいずれか一項において、
Ｕが式＝ＣＨ−で表わされる基であるウレア誘導体又はその薬理上許容される塩、
（１８） （１）乃至（１７）から選択されるいずれか一項において、
Ｖが式＝ＣＨ−で表わされる基であるウレア誘導体又はその薬理上許容される塩、
（１９） （１）において、
一般式（Ｉ）が一般式（Ｉａ）であり、Ｒ1が置換基群ａから選択される１個の基及び／又は置換基群ｂから独立に選択される１乃至４個の基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール基、置換基群ａから選択される１個の基及び／又は置換基群ｂから独立に選択される１若しくは２個の基で置換されていてもよい複素環基、Ｃ１−Ｃ１０アルキル基、置換基群ａから選択される１個の基及び／又は置換基群ｂから独立に選択される１乃至４個の基で置換されていてもよいＣ７−Ｃ１６アラルキル基、又は、１個のＣ６−Ｃ１０アリール基で置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基であり、Ｒ２が置換基群ａから選択される１個の基及び／又は置換基群ｂから独立に選択される１乃至４個の基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール基、又は、置換基群ａから選択される１個の基及び／又は置換基群ｂから独立に選択される１若しくは２個の基で置換されていてもよい複素環基であり、Ｒ３が水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はハロゲン原子であり、Ｒ４が水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基であり、Ａがメチレン基、ビニレン基、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、又は、主鎖のメチレン基の１つが、ビニレン基、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基若しくはスルホニル基に置き換わっていてもよいＣ２−Ｃ４アルキレン基であり、Ｕ及びＶが同一又は異なって、式＝ＣＨ−で表わされる基又は窒素原子であり（ただし、ＵとＶが同時に窒素原子を示すことはない）、置換基群ａが置換基群ｃから独立に選択される１乃至３個の基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール基、置換基群ｃから独立に選択される１乃至３個の基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリールオキシ基及び置換基群ｃから選択される１個の基で置換されていてもよい含窒素複素環基からなる群であり、置換基群ｂがハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ１０アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）２で１置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基、ヒドロキシ基で１又は２個置換されているＣ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基で１個置換されているＣ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ2−Ｃ6アルケニルオキシ基、Ｃ2−Ｃ6アルキニルオキシ基、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、カルボキシル基、Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、アミノ基、モノ−Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニルアミノ基、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノ基、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、ジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル）アミノ基、ジ−（Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル）アミノ基、シアノ基、ニトロ基、カルバモイル基、モノ−Ｃ２−Ｃ７アルキルアミノカルボニル基及びオキソ基からなる群であり、置換基群ｃがハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基及びヒドロキシ基からなる群であるウレア誘導体又はその薬理上許容される塩、
（２０） （１）において、
Ｒ1がフッ素原子、塩素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基及びメチルカルボニル基からなる群から独立に選択される１若しくは２個の基で置換されていてもよいフェニル基若しくはナフチル基；独立に１若しくは２個のＣ１−Ｃ４アルキル基で置換されていてもよい５員芳香族複素環基若しくは縮合ニ環式複素環基；Ｃ２−Ｃ６アルキル基；Ｃ７−Ｃ１４アラルキル基；又は１個のフェニル基で置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基であり、Ｒ２がハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ２ハロゲン化アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、メチルアミノカルボニル基、シアノ基、カルバモイル基及び５−（１Ｈ−テトラゾリル）基からなる群から独立に選択される１若しくは２個の基で置換されていてもよいフェニル基若しくはピリジル基；又はハロゲン原子及びオキソ基からなる群から独立に選択される１若しくは２個の基で置換されていてもよい縮合ニ環式複素環基であり、Ｒ３が水素原子であり、Ｒ４が水素原子であり、Ａがビニレン基、エチレン基、メチレンオキシ基又はメチレンチオ基であり、Ｕが式＝ＣＨ−で表わされる基であり、Ｖが式＝ＣＨ−で表わされる基又は窒素原子であるウレア誘導体又はその薬理上許容される塩、
（２１） （１）において、
一般式（Ｉ）が一般式（Ｉａ）であり、Ｒ1がフェニル基；フッ素原子、塩素原子、メチル基、トリフルオロメチル基及びメトキシ基からなる群から選択される１個の基で置換されているフェニル基；フッ素原子、塩素原子、メチル基及びメトキシ基からなる群から独立に選択される２個の基で置換されているフェニル基；チエニル基；Ｃ２−Ｃ６アルキル基；Ｃ７−Ｃ８アラルキル基；又は１個のフェニル基で置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ２がフッ素原子、塩素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、メチルアミノカルボニル基、カルバモイル基及び５−（１Ｈ−テトラゾリル）基からなる群から独立に選択される基で２位及び６位、２位及び５位、若しくは、２位及び４位が置換されているフェニル基；フッ素原子、塩素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、メチルアミノカルボニル基、カルバモイル基及び５−（１Ｈ−テトラゾリル）基からなる群から選択される基で２位が置換されているフェニル基；フッ素原子、塩素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、メチルアミノカルボニル基、カルバモイル基及び５−（１Ｈ−テトラゾリル）基からなる群から選択される基で３位が置換されている２−ピリジル基；又は塩素原子及びオキソ基からなる群から独立に選択される１若しくは２個の基で置換されている１,３−ジヒドロ−１−イソベンゾフラニル基、１−インドリル基若しくは１−インドリニル基であり、Ｒ３が水素原子であり、Ｒ４が水素原子であり、Ａがビニレン基、エチレン基又はメチレンチオ基であり、Ｕが式＝ＣＨ−で表わされる基であり、Ｖが式＝ＣＨ−で表わされる基又は窒素原子であるウレア誘導体又はその薬理上許容される塩、
（２２） （１）において、
一般式（Ｉ）が一般式（Ｉａ）であり、Ｒ1がフェニル基；フッ素原子、塩素原子、メチル基、トリフルオロメチル基及びメトキシ基からなる群から選択される１個の基で置換されているフェニル基；フッ素原子、塩素原子、メチル基及びメトキシ基からなる群から独立に選択される２個の基で置換されているフェニル基；チエニル基；Ｃ２−Ｃ６アルキル基；Ｃ７−Ｃ８アラルキル基；又は１個のフェニル基で置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ２が２，６−ジクロロフェニル基、２−カルボキシ−６−クロロフェニル基、２−クロロ−６−メトキシカルボニルフェニル基、２−カルバモイル−６−クロロフェニル基又は２−クロロ−６−[５−（１Ｈ−テトラゾリル）]フェニル基であり、Ｒ３が水素原子であり、Ｒ４が水素原子であり、Ａがビニレン基又はエチレン基であり、Ｕが式＝ＣＨ−で表わされる基であり、Ｖが式＝ＣＨ−で表わされる基又は窒素原子であるウレア誘導体又はその薬理上許容される塩、
（２３） （１）において、
一般式（Ｉ）が一般式（Ｉａ）であり、Ｒ1がフェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、２−トリフルオロメチルフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、５−フルオロ−２−メチルフェニル基、５−クロロ−２−メトキシフェニル基、２−メトキシ−５−メチルフェニル基、n-ヘキシル基、１−フェニルエチル基又は２−フェニルシクロプロピル基であり、Ｒ２が２，６−ジクロロフェニル基、２−カルボキシ−６−クロロフェニル基、２−クロロ−６−メトキシカルボニルフェニル基、２−カルバモイル−６−クロロフェニル基又は２−クロロ−６−[５−（１Ｈ−テトラゾリル）]フェニル基であり、Ｒ３が水素原子であり、Ｒ４が水素原子であり、Ａがビニレン基又はエチレン基であり、Ｕが式＝ＣＨ−で表わされる基であり、Ｖが式＝ＣＨ−で表わされる基又は窒素原子であるウレア誘導体又はその薬理上許容される塩、
（２４） （１）において、
1-(4-{5-[2-(2,6-ジクロロ-フェニル)エチル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)-3-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)ウレア、
1-(4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)-3-(2-トリフルオロメチルフェニル)ウレア、
3-クロロ-2-[(E)-2-(5-{4-[3-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)ウレイド]フェニル}-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)ビニル]安息香酸、
3-クロロ-2-[2-(5-{4-[3-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)ウレイド]フェニル}-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)エチル]安息香酸メチルエステル、
3-クロロ-2-[(E)-2-(5-{4-[3-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)ウレイド]フェニル}-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)ビニル]安息香酸 メチル エステル、
3-クロロ-2-[(E)-2-(5-{4-[3-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)ウレイド]フェニル}-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)ビニル]ベンズアミド、
1-(4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)-3-ヘキシルウレア、
1-[4-(5-{2-[2-クロロ-6-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル]エチル}-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)フェニル]-3-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)ウレア、
1-(4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)-3-(3,5-ジメチルフェニル)ウレア、
1-(4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)-3-(2,4-ジフルオロフェニル)ウレア、
1-(4-{5-[2-(2,6-ジクロロフェニル)エチル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)-3-(2-フルオロフェニル)ウレア、
1-(4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)-3-(2-フルオロフェニル)ウレア、
1-(4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)-3-(2-フェニル-シクロプロピル)ウレア、
1-(4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)-3-フェニルウレア、
1-(4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)-3-((R) -1-フェニルエチル)ウレア、
1-(4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)-3-(3-フルオロフェニル)ウレア、
1-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-3-(4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)ウレア、
N-(4-{5-[(E)-2-(2-トリフルオロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]-トリアゾール-3-イル}フェニル)-N’-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)ウレア、
N-(4-{5-[(E)-2-(2-クロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]-トリアゾール-3-イル}フェニル)-N’-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)ウレア、
N-(4-{5-[(E)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]-トリアゾール-3-イル}フェニル)-N’-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)ウレア、
N-(4-{5-[(E)-2-(2-メチルフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]-トリアゾール-3-イル}フェニル)-N’-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)ウレア、
1-(6-{5-[2-(2,6-ジクロロフェニル)エチル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}ピリジン-3-イル)-3-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)ウレア、
1-(5-{5-[2-(2,6-ジクロロフェニル)エチル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}ピリジン-2-イル)-3-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)ウレア、
1-(6-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}ピリジン-3-イル)-3-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)ウレア、
1-{5-[5-(2,6-ジクロロベンズスルファニル)-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]ピリジン-2-イル}-3-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)ウレア、
3-クロロ-2-(5-{6-[3-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)ウレイド]-ピリジン-3-イル}-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルスルファニルメチル)安息香酸、
3-クロロ-2-(5-{6-[3-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)ウレイド]ピリジン-3-イル}-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルスルファニルメチル)ベンズアミド、
1-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)-3-(6-{4-メチル-5-[2-(3-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)エチル]-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}ピリジン-3-イル)ウレア、
1-(4-{2-[2-(2,6-ジクロロフェニル)エチル]-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル}フェニル)-3-(2-フルオロフェニル)ウレア、
1-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-3-(4-{2-[2-(2,6-ジクロロフェニル)エチル]-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル}フェニル)ウレア、
1-(4-{2-[2-(2,6-ジクロロフェニル)エチル]-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル}フェニル)-3-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)ウレア、
1-(4-{2-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル}フェニル)-3-(2-フルオロフェニル)ウレア、
1-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-3-(4-{2-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル}フェニル)ウレア、
1-(4-{2-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル}フェニル)-3-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)ウレア、
1-(4-{2-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]チアゾール-5-イル}フェニル)-3-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)ウレア、又は
1-(4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]-[1,3,4]チアジアゾール-2-イル}フェニル)-3-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)ウレア
で表わされるウレア誘導体又はその薬理上許容される塩、
（２５） （１）において、
1-(4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)-3-(2-トリフルオロメチルフェニル)ウレア、
3-クロロ-2-[(E)-2-(5-{4-[3-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)ウレイド]フェニル}-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)ビニル]安息香酸 メチル エステル、
1-(4-{5-[2-(2,6-ジクロロフェニル)エチル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)-3-(2-フルオロフェニル)ウレア、又は
1-(4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)-3-(2-フルオロフェニル)ウレア
で表わされるウレア誘導体又はその薬理上許容される塩、
（２６） （１）において、
1-(4-{5-[2-(2,6-ジクロロ-フェニル)エチル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)-3-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)ウレア、
1-(4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)-3-o-トリルウレア、
1-(4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)-3-(2-トリフルオロメチルフェニル)ウレア、
3-クロロ-2-[(E)-2-(5-{4-[3-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)ウレイド]フェニル}-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)ビニル]安息香酸、
3-クロロ-2-((E)-2-{4-メチル-5-[4-(3-o-トリル-ウレイド)フェニル]-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}ビニル)安息香酸、
3-クロロ-2-[(E)-2-(4-メチル-5-{4-[3-(2-トリフルオロメチルフェニル)ウレイド]フェニル}-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)ビニル]安息香酸、
3-クロロ-2-[2-(5-{4-[3-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)ウレイド]フェニル}-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)エチル]安息香酸メチルエステル、
3-クロロ-2-[(E)-2-(5-{4-[3-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)ウレイド]フェニル}-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)ビニル]安息香酸 メチル エステル、
3-クロロ-2-[(E)-2-(4-メチル-5-{4-[3-(2-トリフルオロメチルフェニル)ウレイド]フェニル}-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)ビニル]安息香酸 メチル エステル、
3-クロロ-2-[(E)-2-(5-{4-[3-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)ウレイド]フェニル}-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)ビニル]ベンズアミド、
3-クロロ-2-((E)-2-{4-メチル-5-[4-(3-o-トリル-ウレイド)フェニル]-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}ビニル)ベンズアミド、
1-(4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)-3-ヘキシルウレア、
1-[4-(5-{2-[2-クロロ-6-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル]エチル}-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)フェニル]-3-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)ウレア、
1-(4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)-3-(3,5-ジメチルフェニル)ウレア、
1-tert-ブチル-3-(4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)ウレア、
1-(4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)-3-(2,4-ジフルオロフェニル)ウレア、
1-(4-{5-[2-(2,6-ジクロロフェニル)エチル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)-3-(2-フルオロフェニル)ウレア、
1-(4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)-3-(2-フルオロフェニル)ウレア、
1-(4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)-3-(2-フェニル-シクロプロピル)ウレア、
1-(4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)-3-エチルウレア、
1-(4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)-3-(4-メトキシフェニル)ウレア、
1-(4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)-3-フェニルウレア、
1-ブチル-3-(4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)ウレア、
1-(4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)-3-(2-メトキシフェニル)ウレア、
1-(4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)-3-((R) -1-フェニルエチル)ウレア、
1-(4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)-3-イソプロピルウレア、
1-シクロヘキシル-3-(4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)ウレア、
1-(4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)-3-(3-フルオロフェニル)ウレア、
1-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-3-(4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)ウレア、
1-(4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)-3-チオフェン-2-イルウレア、
1-(2-クロロフェニル)-3-(4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)ウレア、
1-(5-{5-[2-(2,6-ジクロロフェニル)エチル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}ピリジン-2-イル)-3-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)ウレア、
1-{5-[5-(2,6-ジクロロベンズスルファニル)-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]ピリジン-2-イル}-3-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)ウレア、
3-クロロ-2-(5-{6-[3-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)ウレイド]-ピリジン-3-イル}-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルスルファニルメチル)安息香酸、又は
3-クロロ-2-(5-{6-[3-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)ウレイド]ピリジン-3-イル}-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルスルファニルメチル)ベンズアミド
で表わされるウレア誘導体又はその薬理上許容される塩、
（２７） （１）において、
1-(4-{5-[2-(2,6-ジクロロ-フェニル)エチル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)-3-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)ウレア、
1-(4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)-3-(2-トリフルオロメチルフェニル)ウレア、
3-クロロ-2-[(E)-2-(5-{4-[3-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)ウレイド]フェニル}-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)ビニル]安息香酸、
3-クロロ-2-[2-(5-{4-[3-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)ウレイド]フェニル}-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)エチル]安息香酸メチルエステル、
3-クロロ-2-[(E)-2-(5-{4-[3-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)ウレイド]フェニル}-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)ビニル]安息香酸 メチル エステル、
3-クロロ-2-[(E)-2-(5-{4-[3-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)ウレイド]フェニル}-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)ビニル]ベンズアミド、
1-(4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)-3-ヘキシルウレア、
1-[4-(5-{2-[2-クロロ-6-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル]エチル}-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)フェニル]-3-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)ウレア、
1-(4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)-3-(3,5-ジメチルフェニル)ウレア、
1-(4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)-3-(2,4-ジフルオロフェニル)ウレア、
1-(4-{5-[2-(2,6-ジクロロフェニル)エチル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)-3-(2-フルオロフェニル)ウレア、
1-(4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)-3-(2-フルオロフェニル)ウレア、
1-(4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)-3-(2-フェニル-シクロプロピル)ウレア、
1-(4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)-3-フェニルウレア、
1-(4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)-3-((R) -1-フェニルエチル)ウレア、
1-(4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)-3-(3-フルオロフェニル)ウレア、
1-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-3-(4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)ウレア、
1-(5-{5-[2-(2,6-ジクロロフェニル)エチル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}ピリジン-2-イル)-3-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)ウレア、
1-{5-[5-(2,6-ジクロロベンズスルファニル)-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]ピリジン-2-イル}-3-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)ウレア、
3-クロロ-2-(5-{6-[3-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)ウレイド]-ピリジン-3-イル}-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルスルファニルメチル)安息香酸、又は
3-クロロ-2-(5-{6-[3-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)ウレイド]ピリジン-3-イル}-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルスルファニルメチル)ベンズアミド
で表わされるウレア誘導体又はその薬理上許容される塩、
（２８） （１）乃至（２７）から選択されるいずれか一項に記載されたウレア誘導体又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するアシルコエンザイムA：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、
（２９） （１）乃至（２７）から選択されるいずれか一項に記載されたウレア誘導体又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬、
（３０） 医薬が、アシルコエンザイムA：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ阻害作用を有する（２９）に記載の医薬、
（３１） 医薬が、肥満、肥満症、高脂血症、高TG血症、脂質代謝異常疾患、インスリン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）、白内障、妊娠糖尿病、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症（上記および下記に示す疾患に起因する動脈硬化症を含む）、アテローム性動脈硬化症又は糖尿病性動脈硬化症の治療及び／又は予防のための（３０）に記載の医薬、
（３２） 医薬が、肥満に起因する下記の疾患：高脂血症、高TG血症、脂質代謝異常疾患、インスリン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）、白内障、妊娠糖尿病、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症（上記および下記に示す疾患に起因する動脈硬化症を含む）、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、高血圧症、脳血管障害、冠動脈疾患、脂肪肝、呼吸異常、腰痛、変形性膝関節症、痛風又は胆石症の治療及び／又は予防のための（３０）に記載の医薬、
（３３） 医薬が、肥満、肥満症又は肥満に起因する高脂血症、高TG血症、糖尿病、高血圧症若しくは動脈硬化症の治療及び／又は予防のための（３０）に記載の医薬、
（３４） 医薬が、肥満又は肥満症の治療及び／又は予防のための（３０）に記載の医薬、
（３５） 医薬が、小腸からの脂肪吸収を抑制するための（３０）に記載の医薬
を挙げることができる。
(3) In (1) or (2),
R 1 Is a halogen atom, C 1 -C 4 Alkyl group, C 1 -C 4 Halogenated alkyl group, C 1 -C 4 Alkoxy group, C 1 -C 4 Halogenated alkoxy group and C 2 -C 5 C which may be substituted with 1 to 3 groups independently selected from the group consisting of alkylcarbonyl groups 6 -C 10 Aryl group; independently 1 to 3 C 1 -C 6 A heterocyclic group optionally substituted by an alkyl group; C 1 -C 6 Alkyl group; halogen atom, C 1 -C 4 Alkyl group, C 1 -C 4 Halogenated alkyl group, C 1 -C 4 Alkoxy group, C 1 -C 4 Halogenated alkoxy group and C 2 -C 5 C which may be substituted with 1 to 3 groups independently selected from the group consisting of alkylcarbonyl groups 7 -C 14 An aralkyl group; or C optionally substituted by one phenyl group 3 -C 6 A urea derivative which is a cycloalkyl group or a pharmacologically acceptable salt thereof,
(4) In (1) or (2),
R 1 Is fluorine atom, chlorine atom, C 1 -C 4 Alkyl group, trifluoromethyl group, C 1 -C 4 A phenyl or naphthyl group optionally substituted with one or two groups independently selected from the group consisting of an alkoxy group, a trifluoromethoxy group and a methylcarbonyl group; independently one or two C 1 -C 4 A 5-membered aromatic heterocyclic group or condensed bicyclic heterocyclic group optionally substituted with an alkyl group; C 2 -C 6 Alkyl group; C 7 -C 14 An aralkyl group; or C optionally substituted by one phenyl group 3 -C 6 A urea derivative which is a cycloalkyl group or a pharmacologically acceptable salt thereof,
(5) In (1) or (2),
R 1 Is a phenyl group; a phenyl group substituted by one group selected from the group consisting of a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, a trifluoromethyl group and a methoxy group; a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group and a methoxy group A phenyl group substituted with two groups independently selected from the group consisting of: thienyl group; C 2 -C 6 Alkyl group; C 7 -C 8 An aralkyl group; or C optionally substituted by one phenyl group 3 -C 6 A urea derivative which is a cycloalkyl group or a pharmacologically acceptable salt thereof,
(6) In (1) or (2),
R 1 Is phenyl group, 2-fluorophenyl group, 3-fluorophenyl group, 2-trifluoromethylphenyl group, 2,4-difluorophenyl group, 5-fluoro-2-methylphenyl group, 5-chloro-2-methoxyphenyl A urea derivative which is a group, 2-methoxy-5-methylphenyl group, n-hexyl group, 1-phenylethyl group or 2-phenylcyclopropyl group or a pharmacologically acceptable salt thereof,
(7) In any one item selected from (1) to (6),
R 2 Is a halogen atom, C 1 -C 6 Alkyl group, C 1 -C 2 Halogenated alkyl group, C 1 -C 6 Alkoxy group, carboxyl group, C 2 -C 7 Alkoxycarbonyl group, mono-C 2 -C 7 C which may be substituted with 1 to 3 groups independently selected from the group consisting of alkylaminocarbonyl group, cyano group, carbamoyl group and 5- (1H-tetrazolyl) group 6 -C 10 An aryl group; or a halogen atom, C 1 -C 6 Alkyl group, C 1 -C 2 Halogenated alkyl group, C 1 -C 6 Alkoxy group, carboxyl group, C 2 -C 7 Alkoxycarbonyl group, mono-C 2 -C 7 Urea which is a heterocyclic group which may be substituted with one or two groups independently selected from the group consisting of alkylaminocarbonyl group, cyano group, carbamoyl group, 5- (1H-tetrazolyl) group and oxo group A derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof,
(8) In any one item selected from (1) to (6),
R 2 Is a halogen atom, C 1 -C 6 Alkyl group, C 1 -C 2 Halogenated alkyl group, C 1 -C 6 It may be substituted with 1 or 2 groups independently selected from the group consisting of an alkoxy group, a carboxyl group, a methoxycarbonyl group, a methylaminocarbonyl group, a cyano group, a carbamoyl group and a 5- (1H-tetrazolyl) group. A good phenyl group or pyridyl group; or a urea derivative which is a condensed bicyclic heterocyclic group which may be substituted with one or two groups independently selected from the group consisting of a halogen atom and an oxo group, or pharmacologically Acceptable salts,
(9) In any one item selected from (1) to (6),
R 2 Is independently selected from the group consisting of fluorine, chlorine, methyl, trifluoromethyl, methoxy, carboxyl, methoxycarbonyl, methylaminocarbonyl, carbamoyl and 5- (1H-tetrazolyl) groups. Phenyl group substituted at the 2-position and 6-position, 2-position and 5-position, or 2-position and 4-position with a group; fluorine atom, chlorine atom, methyl group, trifluoromethyl group, methoxy group, carboxyl group, methoxy A phenyl group substituted at the 2-position with a group selected from the group consisting of a carbonyl group, a methylaminocarbonyl group, a carbamoyl group and a 5- (1H-tetrazolyl) group; a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, trifluoromethyl Group, methoxy group, carboxyl group, methoxycarbonyl group, methylaminocarbonyl group, carbamoyl A 2-pyridyl group substituted at the 3-position with a group selected from the group consisting of a group and a 5- (1H-tetrazolyl) group; or 1 or 2 independently selected from the group consisting of a chlorine atom and an oxo group A urea derivative which is a 1,3-dihydro-1-isobenzofuranyl group, a 1-indolyl group or a 1-indolinyl group substituted with a group of
(10) In any one item selected from (1) to (6),
R 2 Is 2,6-dichlorophenyl group, 2-carboxy-6-chlorophenyl group, 2-chloro-6-methoxycarbonylphenyl group, 2-carbamoyl-6-chlorophenyl group or 2-chloro-6- [5- (1H-tetrazolyl) )] Urea derivatives which are phenyl groups or pharmacologically acceptable salts thereof,
(11) In any one item selected from (1) to (10),
R 3 A urea derivative in which is a hydrogen atom or a pharmacologically acceptable salt thereof,
(12) In any one item selected from (1) to (11),
R 4 A urea derivative in which is a hydrogen atom or a pharmacologically acceptable salt thereof,
(13) In any one item selected from (1) to (12),
A may be a vinylene group or one of the main chain methylene groups may be replaced by a vinylene group, an oxygen atom or a sulfur atom. 2 -C 4 A urea derivative which is an alkylene group or a pharmacologically acceptable salt thereof,
(14) In any one item selected from (1) to (12),
A urea derivative in which A is a vinylene group, ethylene group, methyleneoxy group or methylenethio group, or a pharmacologically acceptable salt thereof,
(15) In any one item selected from (1) to (12),
A urea derivative in which A is a vinylene group, an ethylene group or a methylenethio group, or a pharmacologically acceptable salt thereof,
(16) In any one item selected from (1) to (12),
A urea derivative in which A is a vinylene group or an ethylene group, or a pharmacologically acceptable salt thereof,
(17) In any one item selected from (1) to (16),
A urea derivative in which U is a group represented by the formula = CH- or a pharmacologically acceptable salt thereof,
(18) In any one item selected from (1) to (17),
A urea derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof, wherein V is a group represented by the formula = CH-;
(19) In (1),
The general formula (I) is the general formula (Ia), and R 1 May be substituted with one group selected from the substituent group a and / or one to four groups independently selected from the substituent group b. 6 -C 10 An aryl group, one group selected from substituent group a and / or a heterocyclic group optionally substituted by one or two groups independently selected from substituent group b, C 1 -C 10 C which may be substituted with an alkyl group, one group selected from substituent group a, and / or one to four groups independently selected from substituent group b 7 -C 16 An aralkyl group or one C 6 -C 10 C optionally substituted with an aryl group 3 -C 6 A cycloalkyl group, R 2 May be substituted with one group selected from substituent group a and / or 1 to 4 groups independently selected from substituent group b 6 -C 10 An aryl group, or a heterocyclic group optionally substituted by one group selected from the substituent group a and / or one or two groups independently selected from the substituent group b, R 3 Is a hydrogen atom, C 1 -C 6 An alkyl group or a halogen atom, R 4 Is a hydrogen atom or C 1 -C 6 An alkyl group, and A is a methylene group, vinylene group, oxygen atom, sulfur atom, sulfinyl group, sulfonyl group, or one of the main chain methylene groups is a vinylene group, oxygen atom, sulfur atom, sulfinyl group or sulfonyl group May be replaced with C 2 -C 4 An alkylene group, U and V are the same or different, a group represented by the formula = CH- or a nitrogen atom (provided that U and V do not represent a nitrogen atom at the same time), and the substituent group a is substituted C which may be substituted with 1 to 3 groups independently selected from group c 6 -C 10 Aryl group, C which may be substituted with 1 to 3 groups independently selected from substituent group c 6 -C 10 A group comprising a nitrogen-containing heterocyclic group optionally substituted with one group selected from an aryloxy group and a substituent group c, wherein the substituent group b is a halogen atom, C 1 -C 10 Alkyl group, C 1 -C 6 Halogenated alkyl group, C 1 -C 6 A hydroxyalkyl group, -P (= O) (O-C 1 -C 6 Alkyl) 2 C substituted with 1 1 -C 6 Alkyl group, C 3 -C 6 A cycloalkyl group, C 1 -C 10 Alkoxy group, C 1 -C 6 C substituted with one or two halogenated alkoxy groups or hydroxy groups 1 -C 6 Alkoxy group, C 3 -C 6 C substituted with one cycloalkyl group 1 -C 6 Alkoxy group, C 2 -C 6 Alkenyloxy group, C 2 -C 6 Alkynyloxy group (C 1 -C 6 Alkoxy)-(C 1 -C 6 Alkyl) group, C 1 -C 6 Alkylthio group, carboxyl group, C 2 -C 7 Alkylcarbonyl group, C 2 -C 7 Alkoxycarbonyl group, amino group, mono-C 2 -C 7 Alkylcarbonylamino group, mono-C 1 -C 6 Alkylsulfonylamino group, mono-C 1 -C 6 An alkylamino group, di- (C 1 -C 6 Alkyl) amino group, N- (C 1 -C 6 Alkyl) -N- (C 1 -C 6 Hydroxyalkyl) amino group, di- (C 1 -C 6 Hydroxyalkyl) amino group, cyano group, nitro group, carbamoyl group, mono-C 2 -C 7 A group consisting of an alkylaminocarbonyl group and an oxo group, wherein the substituent group c is a halogen atom, C 1 -C 6 Alkyl group, C 1 -C 6 A urea derivative which is a group consisting of a halogenated alkyl group and a hydroxy group or a pharmacologically acceptable salt thereof,
(20) In (1),
R 1 Is fluorine atom, chlorine atom, C 1 -C 4 Alkyl group, trifluoromethyl group, C 1 -C 4 A phenyl or naphthyl group optionally substituted with one or two groups independently selected from the group consisting of an alkoxy group, a trifluoromethoxy group and a methylcarbonyl group; independently one or two C 1 -C 4 A 5-membered aromatic heterocyclic group or condensed bicyclic heterocyclic group optionally substituted with an alkyl group; C 2 -C 6 Alkyl group; C 7 -C 14 An aralkyl group; or C optionally substituted by one phenyl group 3 -C 6 A cycloalkyl group, R 2 Is a halogen atom, C 1 -C 6 Alkyl group, C 1 -C 2 Halogenated alkyl group, C 1 -C 6 It may be substituted with 1 or 2 groups independently selected from the group consisting of an alkoxy group, a carboxyl group, a methoxycarbonyl group, a methylaminocarbonyl group, a cyano group, a carbamoyl group and a 5- (1H-tetrazolyl) group. A suitable phenyl group or pyridyl group; or a condensed bicyclic heterocyclic group optionally substituted with one or two groups independently selected from the group consisting of a halogen atom and an oxo group, R 3 Is a hydrogen atom and R 4 Is a hydrogen atom, A is a vinylene group, ethylene group, methyleneoxy group or methylenethio group, U is a group represented by the formula = CH-, and V is a group represented by the formula = CH- or a nitrogen atom A certain urea derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof,
(21) In (1),
The general formula (I) is the general formula (Ia), and R 1 Is a phenyl group; a phenyl group substituted by one group selected from the group consisting of a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, a trifluoromethyl group and a methoxy group; a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group and a methoxy group A phenyl group substituted with two groups independently selected from the group consisting of: thienyl group; C 2 -C 6 Alkyl group; C 7 -C 8 An aralkyl group; or C optionally substituted by one phenyl group 3 -C 6 Cycloalkyl and R 2 Is independently selected from the group consisting of fluorine, chlorine, methyl, trifluoromethyl, methoxy, carboxyl, methoxycarbonyl, methylaminocarbonyl, carbamoyl and 5- (1H-tetrazolyl) groups. Phenyl group substituted at the 2-position and 6-position, 2-position and 5-position, or 2-position and 4-position with a group; fluorine atom, chlorine atom, methyl group, trifluoromethyl group, methoxy group, carboxyl group, methoxy A phenyl group substituted at the 2-position with a group selected from the group consisting of a carbonyl group, a methylaminocarbonyl group, a carbamoyl group and a 5- (1H-tetrazolyl) group; a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, trifluoromethyl Group, methoxy group, carboxyl group, methoxycarbonyl group, methylaminocarbonyl group, carbamoyl A 2-pyridyl group substituted at the 3-position with a group selected from the group consisting of a group and a 5- (1H-tetrazolyl) group; or 1 or 2 independently selected from the group consisting of a chlorine atom and an oxo group 1,3-dihydro-1-isobenzofuranyl group, 1-indolyl group or 1-indolinyl group substituted with 3 Is a hydrogen atom and R 4 Is a hydrogen atom, A is a vinylene group, ethylene group or methylenethio group, U is a group represented by the formula = CH-, and V is a group represented by the formula = CH- or a nitrogen atom or Its pharmacologically acceptable salts,
(22) In (1),
The general formula (I) is the general formula (Ia), and R 1 Is a phenyl group; a phenyl group substituted by one group selected from the group consisting of a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, a trifluoromethyl group and a methoxy group; a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group and a methoxy group A phenyl group substituted with two groups independently selected from the group consisting of: thienyl group; C 2 -C 6 Alkyl group; C 7 -C 8 An aralkyl group; or C optionally substituted by one phenyl group 3 -C 6 Cycloalkyl and R 2 Is 2,6-dichlorophenyl group, 2-carboxy-6-chlorophenyl group, 2-chloro-6-methoxycarbonylphenyl group, 2-carbamoyl-6-chlorophenyl group or 2-chloro-6- [5- (1H-tetrazolyl) )] Phenyl group, R 3 Is a hydrogen atom and R 4 Is a hydrogen atom, A is a vinylene group or ethylene group, U is a group represented by the formula = CH-, and V is a group represented by the formula = CH- or a nitrogen atom or its pharmacologically Acceptable salts,
(23) In (1),
The general formula (I) is the general formula (Ia), and R 1 Is phenyl group, 2-fluorophenyl group, 3-fluorophenyl group, 2-trifluoromethylphenyl group, 2,4-difluorophenyl group, 5-fluoro-2-methylphenyl group, 5-chloro-2-methoxyphenyl Group, 2-methoxy-5-methylphenyl group, n-hexyl group, 1-phenylethyl group or 2-phenylcyclopropyl group, R 2 Is 2,6-dichlorophenyl group, 2-carboxy-6-chlorophenyl group, 2-chloro-6-methoxycarbonylphenyl group, 2-carbamoyl-6-chlorophenyl group or 2-chloro-6- [5- (1H-tetrazolyl) )] Phenyl group, R 3 Is a hydrogen atom and R 4 Is a hydrogen atom, A is a vinylene group or ethylene group, U is a group represented by the formula = CH-, and V is a group represented by the formula = CH- or a nitrogen atom or its pharmacologically Acceptable salts,
(24) In (1),
1- (4- {5- [2- (2,6-dichloro-phenyl) ethyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenyl) -3- (2- Methoxy-5-methylphenyl) urea,
1- (4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenyl) -3- ( 2-trifluoromethylphenyl) urea,
3-Chloro-2-[(E) -2- (5- {4- [3- (2-methoxy-5-methylphenyl) ureido] phenyl} -4-methyl-4H- [1,2,4] Triazol-3-yl) vinyl] benzoic acid,
3-Chloro-2- [2- (5- {4- [3- (2-methoxy-5-methylphenyl) ureido] phenyl} -4-methyl-4H- [1,2,4] triazole-3- Yl) ethyl] benzoic acid methyl ester,
3-Chloro-2-[(E) -2- (5- {4- [3- (2-methoxy-5-methylphenyl) ureido] phenyl} -4-methyl-4H- [1,2,4] Triazol-3-yl) vinyl] benzoic acid methyl ester,
3-Chloro-2-[(E) -2- (5- {4- [3- (2-methoxy-5-methylphenyl) ureido] phenyl} -4-methyl-4H- [1,2,4] Triazol-3-yl) vinyl] benzamide,
1- (4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenyl) -3-hexyl Urea,
1- [4- (5- {2- [2-Chloro-6- (1H-tetrazol-5-yl) phenyl] ethyl} -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl ) Phenyl] -3- (2-methoxy-5-methylphenyl) urea,
1- (4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenyl) -3- ( 3,5-dimethylphenyl) urea,
1- (4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenyl) -3- ( 2,4-difluorophenyl) urea,
1- (4- {5- [2- (2,6-dichlorophenyl) ethyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenyl) -3- (2-fluorophenyl Urea,
1- (4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenyl) -3- ( 2-fluorophenyl) urea,
1- (4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenyl) -3- ( 2-phenyl-cyclopropyl) urea,
1- (4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenyl) -3-phenyl Urea,
1- (4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenyl) -3- ( (R) -1-phenylethyl) urea,
1- (4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenyl) -3- ( 3-fluorophenyl) urea,
1- (5-Chloro-2-methoxyphenyl) -3- (4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4 ] Triazol-3-yl} phenyl) urea,
N- (4- {5-[(E) -2- (2-trifluorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] -triazol-3-yl} phenyl) -N ' -(2-methoxy-5-methylphenyl) urea,
N- (4- {5-[(E) -2- (2-chlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] -triazol-3-yl} phenyl) -N '-( 2-methoxy-5-methylphenyl) urea,
N- (4- {5-[(E) -2- (2,4-difluorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] -triazol-3-yl} phenyl) -N '-(2-methoxy-5-methylphenyl) urea,
N- (4- {5-[(E) -2- (2-methylphenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] -triazol-3-yl} phenyl) -N'- (2-methoxy-5-methylphenyl) urea,
1- (6- {5- [2- (2,6-dichlorophenyl) ethyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} pyridin-3-yl) -3- ( 2-methoxy-5-methylphenyl) urea,
1- (5- {5- [2- (2,6-dichlorophenyl) ethyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} pyridin-2-yl) -3- ( 2-methoxy-5-methylphenyl) urea,
1- (6- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} pyridin-3-yl) -3- (2-methoxy-5-methylphenyl) urea,
1- {5- [5- (2,6-dichlorobenzsulfanyl) -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl] pyridin-2-yl} -3- (2-methoxy -5-methylphenyl) urea,
3-chloro-2- (5- {6- [3- (2-methoxy-5-methylphenyl) ureido] -pyridin-3-yl} -4-methyl-4H- [1,2,4] triazole- 3-ylsulfanylmethyl) benzoic acid,
3-Chloro-2- (5- {6- [3- (2-methoxy-5-methylphenyl) ureido] pyridin-3-yl} -4-methyl-4H- [1,2,4] triazole-3 -Ylsulfanylmethyl) benzamide,
1- (2-methoxy-5-methylphenyl) -3- (6- {4-methyl-5- [2- (3-trifluoromethylpyridin-2-yl) ethyl] -4H- [1,2, 4] triazol-3-yl} pyridin-3-yl) urea,
1- (4- {2- [2- (2,6-dichlorophenyl) ethyl] -3-methyl-3H-imidazol-4-yl} phenyl) -3- (2-fluorophenyl) urea,
1- (5-chloro-2-methoxyphenyl) -3- (4- {2- [2- (2,6-dichlorophenyl) ethyl] -3-methyl-3H-imidazol-4-yl} phenyl) urea,
1- (4- {2- [2- (2,6-dichlorophenyl) ethyl] -3-methyl-3H-imidazol-4-yl} phenyl) -3- (2-methoxy-5-methylphenyl) urea,
1- (4- {2-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -3-methyl-3H-imidazol-4-yl} phenyl) -3- (2-fluorophenyl) urea,
1- (5-Chloro-2-methoxyphenyl) -3- (4- {2-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -3-methyl-3H-imidazol-4-yl} Phenyl) urea,
1- (4- {2-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -3-methyl-3H-imidazol-4-yl} phenyl) -3- (2-methoxy-5-methyl Phenyl) urea,
1- (4- {2-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] thiazol-5-yl} phenyl) -3- (2-methoxy-5-methylphenyl) urea, or
1- (4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl]-[1,3,4] thiadiazol-2-yl} phenyl) -3- (2-methoxy-5- Methylphenyl) urea
A urea derivative represented by or a pharmacologically acceptable salt thereof,
(25) In (1),
1- (4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenyl) -3- ( 2-trifluoromethylphenyl) urea,
3-Chloro-2-[(E) -2- (5- {4- [3- (2-methoxy-5-methylphenyl) ureido] phenyl} -4-methyl-4H- [1,2,4] Triazol-3-yl) vinyl] benzoic acid methyl ester,
1- (4- {5- [2- (2,6-dichlorophenyl) ethyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenyl) -3- (2-fluorophenyl ) Urea, or
1- (4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenyl) -3- ( 2-Fluorophenyl) urea
A urea derivative represented by or a pharmacologically acceptable salt thereof,
(26) In (1),
1- (4- {5- [2- (2,6-dichloro-phenyl) ethyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenyl) -3- (2- Methoxy-5-methylphenyl) urea,
1- (4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenyl) -3-o -Trill urea,
1- (4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenyl) -3- ( 2-trifluoromethylphenyl) urea,
3-Chloro-2-[(E) -2- (5- {4- [3- (2-methoxy-5-methylphenyl) ureido] phenyl} -4-methyl-4H- [1,2,4] Triazol-3-yl) vinyl] benzoic acid,
3-chloro-2-((E) -2- {4-methyl-5- [4- (3-o-tolyl-ureido) phenyl] -4H- [1,2,4] triazol-3-yl} Vinyl) benzoic acid,
3-chloro-2-[(E) -2- (4-methyl-5- {4- [3- (2-trifluoromethylphenyl) ureido] phenyl} -4H- [1,2,4] triazole- 3-yl) vinyl] benzoic acid,
3-Chloro-2- [2- (5- {4- [3- (2-methoxy-5-methylphenyl) ureido] phenyl} -4-methyl-4H- [1,2,4] triazole-3- Yl) ethyl] benzoic acid methyl ester,
3-Chloro-2-[(E) -2- (5- {4- [3- (2-methoxy-5-methylphenyl) ureido] phenyl} -4-methyl-4H- [1,2,4] Triazol-3-yl) vinyl] benzoic acid methyl ester,
3-chloro-2-[(E) -2- (4-methyl-5- {4- [3- (2-trifluoromethylphenyl) ureido] phenyl} -4H- [1,2,4] triazole- 3-yl) vinyl] benzoic acid methyl ester,
3-Chloro-2-[(E) -2- (5- {4- [3- (2-methoxy-5-methylphenyl) ureido] phenyl} -4-methyl-4H- [1,2,4] Triazol-3-yl) vinyl] benzamide,
3-chloro-2-((E) -2- {4-methyl-5- [4- (3-o-tolyl-ureido) phenyl] -4H- [1,2,4] triazol-3-yl} Vinyl) benzamide,
1- (4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenyl) -3-hexyl Urea,
1- [4- (5- {2- [2-Chloro-6- (1H-tetrazol-5-yl) phenyl] ethyl} -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl ) Phenyl] -3- (2-methoxy-5-methylphenyl) urea,
1- (4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenyl) -3- ( 3,5-dimethylphenyl) urea,
1-tert-butyl-3- (4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} Phenyl) urea,
1- (4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenyl) -3- ( 2,4-difluorophenyl) urea,
1- (4- {5- [2- (2,6-dichlorophenyl) ethyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenyl) -3- (2-fluorophenyl Urea,
1- (4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenyl) -3- ( 2-fluorophenyl) urea,
1- (4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenyl) -3- ( 2-phenyl-cyclopropyl) urea,
1- (4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenyl) -3-ethylurea ,
1- (4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenyl) -3- ( 4-methoxyphenyl) urea,
1- (4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenyl) -3-phenyl Urea,
1-butyl-3- (4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenyl) Urea,
1- (4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenyl) -3- ( 2-methoxyphenyl) urea,
1- (4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenyl) -3- ( (R) -1-phenylethyl) urea,
1- (4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenyl) -3-isopropyl Urea,
1-cyclohexyl-3- (4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenyl) Urea,
1- (4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenyl) -3- ( 3-fluorophenyl) urea,
1- (5-Chloro-2-methoxyphenyl) -3- (4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4 ] Triazol-3-yl} phenyl) urea,
1- (4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenyl) -3-thiophene -2-Ilurea,
1- (2-Chlorophenyl) -3- (4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazole-3- Il} phenyl) urea,
1- (5- {5- [2- (2,6-dichlorophenyl) ethyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} pyridin-2-yl) -3- ( 2-methoxy-5-methylphenyl) urea,
1- {5- [5- (2,6-dichlorobenzsulfanyl) -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl] pyridin-2-yl} -3- (2-methoxy -5-methylphenyl) urea,
3-chloro-2- (5- {6- [3- (2-methoxy-5-methylphenyl) ureido] -pyridin-3-yl} -4-methyl-4H- [1,2,4] triazole- 3-ylsulfanylmethyl) benzoic acid, or
3-Chloro-2- (5- {6- [3- (2-methoxy-5-methylphenyl) ureido] pyridin-3-yl} -4-methyl-4H- [1,2,4] triazole-3 -Ilsulfanylmethyl) benzamide
A urea derivative represented by or a pharmacologically acceptable salt thereof,
(27) In (1),
1- (4- {5- [2- (2,6-dichloro-phenyl) ethyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenyl) -3- (2- Methoxy-5-methylphenyl) urea,
1- (4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenyl) -3- ( 2-trifluoromethylphenyl) urea,
3-Chloro-2-[(E) -2- (5- {4- [3- (2-methoxy-5-methylphenyl) ureido] phenyl} -4-methyl-4H- [1,2,4] Triazol-3-yl) vinyl] benzoic acid,
3-Chloro-2- [2- (5- {4- [3- (2-methoxy-5-methylphenyl) ureido] phenyl} -4-methyl-4H- [1,2,4] triazole-3- Yl) ethyl] benzoic acid methyl ester,
3-Chloro-2-[(E) -2- (5- {4- [3- (2-methoxy-5-methylphenyl) ureido] phenyl} -4-methyl-4H- [1,2,4] Triazol-3-yl) vinyl] benzoic acid methyl ester,
3-Chloro-2-[(E) -2- (5- {4- [3- (2-methoxy-5-methylphenyl) ureido] phenyl} -4-methyl-4H- [1,2,4] Triazol-3-yl) vinyl] benzamide,
1- (4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenyl) -3-hexyl Urea,
1- [4- (5- {2- [2-Chloro-6- (1H-tetrazol-5-yl) phenyl] ethyl} -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl ) Phenyl] -3- (2-methoxy-5-methylphenyl) urea,
1- (4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenyl) -3- ( 3,5-dimethylphenyl) urea,
1- (4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenyl) -3- ( 2,4-difluorophenyl) urea,
1- (4- {5- [2- (2,6-dichlorophenyl) ethyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenyl) -3- (2-fluorophenyl Urea,
1- (4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenyl) -3- ( 2-fluorophenyl) urea,
1- (4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenyl) -3- ( 2-phenyl-cyclopropyl) urea,
1- (4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenyl) -3-phenyl Urea,
1- (4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenyl) -3- ( (R) -1-phenylethyl) urea,
1- (4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenyl) -3- ( 3-fluorophenyl) urea,
1- (5-Chloro-2-methoxyphenyl) -3- (4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4 ] Triazol-3-yl} phenyl) urea,
1- (5- {5- [2- (2,6-dichlorophenyl) ethyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} pyridin-2-yl) -3- ( 2-methoxy-5-methylphenyl) urea,
1- {5- [5- (2,6-dichlorobenzsulfanyl) -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl] pyridin-2-yl} -3- (2-methoxy -5-methylphenyl) urea,
3-chloro-2- (5- {6- [3- (2-methoxy-5-methylphenyl) ureido] -pyridin-3-yl} -4-methyl-4H- [1,2,4] triazole- 3-ylsulfanylmethyl) benzoic acid, or
3-Chloro-2- (5- {6- [3- (2-methoxy-5-methylphenyl) ureido] pyridin-3-yl} -4-methyl-4H- [1,2,4] triazole-3 -Ilsulfanylmethyl) benzamide
A urea derivative represented by or a pharmacologically acceptable salt thereof,
(28) An acyl coenzyme A: diacylglycerol acyltransferase inhibitor comprising the urea derivative according to any one of (1) to (27) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient,
(29) A medicament comprising, as an active ingredient, the urea derivative described in any one of (1) to (27) or a pharmacologically acceptable salt thereof,
(30) The medicament according to (29), wherein the medicament has an acylcoenzyme A: diacylglycerol acyltransferase inhibitory action,
(31) The drug is obesity, obesity, hyperlipidemia, hyperTGemia, dyslipidemia, insulin resistance syndrome, impaired glucose tolerance, diabetes, diabetic complications (diabetic peripheral neuropathy, diabetic kidney) , Including diabetic retinopathy, diabetic macroangiopathy), cataract, gestational diabetes mellitus, polycystic ovary syndrome, arteriosclerosis (including arteriosclerosis caused by the diseases mentioned above and below), atherosclerosis The medicament according to (30) for the treatment and / or prevention of infectious disease or diabetic arteriosclerosis,
(32) The following diseases caused by obesity: hyperlipidemia, hyperTGemia, dyslipidemia, insulin resistance syndrome, impaired glucose tolerance, diabetes, diabetic complications (diabetic peripheral neuropathy, Diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, diabetic macroangiopathy), cataract, gestational diabetes, polycystic ovary syndrome, arteriosclerosis (including arteriosclerosis caused by the diseases mentioned above and below), atheroma For the treatment and / or prevention of atherosclerosis, diabetic arteriosclerosis, hypertension, cerebrovascular disorder, coronary artery disease, fatty liver, respiratory abnormalities, low back pain, knee osteoarthritis, gout or cholelithiasis (30 ) Medicines described in
(33) The medicament according to (30) for the treatment and / or prevention of obesity, obesity or hyperlipidemia caused by obesity, hyperTGemia, diabetes, hypertension or arteriosclerosis,
(34) The medicament according to (30) for treating and / or preventing obesity or obesity,
(35) The medicament according to (30), wherein the medicament suppresses fat absorption from the small intestine.
Can be mentioned.
本発明において、「Ｃ6−Ｃ１０アリール基」は、例えば、フェニル、インデニル又はナフチル基のような炭素数６乃至１０個の芳香族炭化水素基であり、好適には、フェニル又はナフチル基であり、より好適には、フェニル基である。 In the present invention, the “C 6 -C 10 aryl group” is, for example, an aromatic hydrocarbon group having 6 to 10 carbon atoms such as a phenyl, indenyl or naphthyl group, preferably a phenyl or naphthyl group. More preferably a phenyl group.
本発明において、「複素環基」は、硫黄原子、酸素原子及び／又は窒素原子を１乃至３個含む５乃至７員複素環基を示し、例えば、フリル、チエニル、ピロリル、アゼピニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、トリアゾリル若しくはチアジアゾリル基のような「５員芳香族複素環基」、ピラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル若しくはピラジニル基のような「６員芳香族複素環基」、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、ジオキソラニル若しくはジオキサニル基のような「部分若しくは完全還元型の飽和複素環基」であり、上記複素環基は、ベンゼン環のような他の環式基と縮環していてもよく（「縮合二環式複素環基」）、例えば、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソベンゾフラニル、１,３−ジヒドロイソベンゾフラニル、キノリル、１,３−ベンゾジオキソラニル、１，４−ベンゾジオキサニル、インドリル、イソインドリル若しくはインドリニル基であり、Ｒ１においては、好適には、５員芳香族複素環基又は縮合二環式複素環基であり、より好適には、チエニル基であり、更により好適には、２−チエニル基であり、Ｒ２においては、好適には、６員芳香族複素環基又は縮合二環式複素環基であり、より好適にはピリジル、１,３−ジヒドロイソベンゾフラニル、インドリル若しくはインドリニル基であり、更により好適には２−ピリジル基、１,３−ジヒドロ−１−イソベンゾフラニル基、１−インドリル基又は１−インドリニル基である。 In the present invention, the “heterocyclic group” refers to a 5- to 7-membered heterocyclic group containing 1 to 3 sulfur atom, oxygen atom and / or nitrogen atom. For example, furyl, thienyl, pyrrolyl, azepinyl, pyrazolyl, imidazolyl "5-membered aromatic heterocyclic group" such as oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, triazolyl or thiadiazolyl group, "6-membered" such as pyranyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl or pyrazinyl group Aromatic heterocyclic group ", tetrahydropyranyl, tetrahydrothienyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, oxazolidinyl, isoxazolidinyl, thiazolidinyl, pyrazolidinyl A “partially or fully reduced saturated heterocyclic group” such as a benzene, dioxolanyl, or dioxanyl group, and the heterocyclic group may be condensed with another cyclic group such as a benzene ring (“ Fused bicyclic heterocyclic groups ") such as benzothienyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, isobenzofuranyl, 1,3-dihydroisobenzofuranyl, quinolyl, 1,3-benzodioxolanyl, 1, 4-benzodioxanyl, indolyl, isoindolyl or indolinyl group, and R 1 is preferably a 5-membered aromatic heterocyclic group or a condensed bicyclic heterocyclic group, more preferably a thienyl group. , still more preferably a 2-thienyl group, in R 2 is preferably a 6-membered aromatic heterocyclic group or a fused bicyclic heterocyclic group, more preferably a pyridinium 1,3-dihydroisobenzofuranyl, indolyl or indolinyl group, even more preferably 2-pyridyl group, 1,3-dihydro-1-isobenzofuranyl group, 1-indolyl group or 1-indolyl group. Indolinyl group.
本発明において、「Ｃ１−Ｃ１０アルキル基」は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル又はデシル基のような炭素数１乃至１０個の直鎖又は分枝鎖アルキル基であり、好適には、炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルキル基（Ｃ1−Ｃ６アルキル基）であり、Ｒ１においては、より好適には、炭素数２乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルキル基（Ｃ２−Ｃ６アルキル基）であり、更により好適には、ヘキシル基であり、置換基群ｂにおいては、より好適には、炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルキル基（Ｃ1−Ｃ4アルキル基）であり、更により好適には、メチル基又はエチル基（Ｃ1−Ｃ２アルキル基）であり、特に好適には、メチル基である。 In the present invention, the “C 1 -C 10 alkyl group” is, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, 1-ethyl. Propyl, hexyl, isohexyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 3,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2 A linear or branched chain having 1 to 10 carbon atoms such as dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 1-ethylbutyl, 2-ethylbutyl, heptyl, octyl, nonyl or decyl group An alkyl group, preferably a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (C 1 -C 6 R 1 is more preferably a linear or branched alkyl group having 2 to 6 carbon atoms (C 2 -C 6 alkyl group), and even more preferably hexyl. In the substituent group b, a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms (C 1 -C 4 alkyl group) is more preferable, and methyl is more preferable. Group or an ethyl group (C 1 -C 2 alkyl group), and particularly preferably a methyl group.
本発明において、「Ｃ７−Ｃ１６アラルキル基」は、１個の前記「Ｃ6−Ｃ１０アリール基」が前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」に結合した基を示し、例えば、ベンジル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、インデニルメチル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、１−ナフチルエチル、２−ナフチルエチル、１−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル、３−フェニルプロピル、１−ナフチルプロピル、２−ナフチルプロピル、３−ナフチルプロピル、１−フェニルブチル、２−フェニルブチル、３−フェニルブチル、４−フェニルブチル、１−ナフチルブチル、２−ナフチルブチル、３−ナフチルブチル、４−ナフチルブチル、１−フェニルペンチル、２−フェニルペンチル、３−フェニルペンチル、４−フェニルペンチル、５−フェニルペンチル、１−ナフチルペンチル、２−ナフチルペンチル、３−ナフチルペンチル、４−ナフチルペンチル、５−ナフチルペンチル、１−フェニルヘキシル、２−フェニルヘキシル、３−フェニルヘキシル、４−フェニルヘキシル、５−フェニルヘキシル、６−フェニルヘキシル、１−ナフチルヘキシル、２−ナフチルヘキシル、３−ナフチルヘキシル、４−ナフチルヘキシル、５−ナフチルヘキシル又は６−ナフチルヘキシル基であり、好適には、１個の前記「Ｃ6−Ｃ1０アリール基」が前記「Ｃ１−Ｃ４アルキル基」に結合した基（Ｃ７−Ｃ１４アラルキル基）であり、より好適には、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル又は１−フェニルプロピル基であり、更により好適には、ベンジル、１−フェニルエチル又は２−フェニルエチル基（Ｃ７−Ｃ８アラルキル基）であり、特に好適には、１−フェニルエチル基である。 In the present invention, the “C 7 -C 16 aralkyl group” refers to a group in which one “C 6 -C 10 aryl group” is bonded to the “C 1 -C 6 alkyl group”. α-naphthylmethyl, β-naphthylmethyl, indenylmethyl, 1-phenylethyl, 2-phenylethyl, 1-naphthylethyl, 2-naphthylethyl, 1-phenylpropyl, 2-phenylpropyl, 3-phenylpropyl, 1 -Naphthylpropyl, 2-naphthylpropyl, 3-naphthylpropyl, 1-phenylbutyl, 2-phenylbutyl, 3-phenylbutyl, 4-phenylbutyl, 1-naphthylbutyl, 2-naphthylbutyl, 3-naphthylbutyl, 4 -Naphthylbutyl, 1-phenylpentyl, 2-phenylpentyl, 3-phenylpentyl, 4-phenylpentyl Til, 5-phenylpentyl, 1-naphthylpentyl, 2-naphthylpentyl, 3-naphthylpentyl, 4-naphthylpentyl, 5-naphthylpentyl, 1-phenylhexyl, 2-phenylhexyl, 3-phenylhexyl, 4-phenyl Hexyl, 5-phenylhexyl, 6-phenylhexyl, 1-naphthylhexyl, 2-naphthylhexyl, 3-naphthylhexyl, 4-naphthylhexyl, 5-naphthylhexyl or 6-naphthylhexyl group, preferably 1 The “C 6 -C 10 aryl group” is a group (C 7 -C 14 aralkyl group) bonded to the “C 1 -C 4 alkyl group”, more preferably benzyl, 1-phenylethyl 2-phenylethyl or 1-phenylpropyl group, and even more preferably benzyl, 1 Phenylethyl or 2-phenylethyl group (C 7 -C 8 aralkyl group), particularly preferably a 1-phenylethyl group.
本発明において、「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル基であり、好適には、シクロヘキシル基である。 In the present invention, the “C 3 -C 6 cycloalkyl group” is a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, or cyclohexyl group, and preferably a cyclohexyl group.
本発明において、「１個のＣ6−Ｃ1０アリール基で置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基」は、１個の前記「Ｃ6−Ｃ1０アリール基」で置換されていてもよい前記「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基」を示し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２−フェニルシクロプロピル、２−フェニルシクロブチル、２−フェニルシクロペンチル、２−フェニルシクロヘキシル、４−フェニルシクロヘキシル又は２−ナフチルシクロプロピル基であり、好適には、シクロヘキシル又は２−フェニルシクロプロピル基であり、より好適には、２−フェニルシクロプロピル基である。 In the present invention, "one C 6 -C 10 aryl group optionally substituted C 3 -C be the 6 cycloalkyl group", optionally substituted by one of the "C 6 -C 10 aryl group" The above-mentioned “C 3 -C 6 cycloalkyl group” may be represented by, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, 2-phenylcyclopropyl, 2-phenylcyclobutyl, 2-phenylcyclopentyl, 2-phenylcyclohexyl, It is a 4-phenylcyclohexyl or 2-naphthylcyclopropyl group, preferably a cyclohexyl or 2-phenylcyclopropyl group, and more preferably a 2-phenylcyclopropyl group.
本発明において、「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル又は２−エチルブチル基のような炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルキル基であり、好適には、炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルキル基（Ｃ1−Ｃ4アルキル基）であり、より好適には、メチル基又はエチル基（Ｃ1−Ｃ２アルキル基）であり、更により好適には、メチル基である。 In the present invention, the “C 1 -C 6 alkyl group” is, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, 1-ethyl. Propyl, hexyl, isohexyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 3,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2 A straight-chain or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 1-ethylbutyl or 2-ethylbutyl group, preferably a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms (C 1 -C 4 alkyl group), more preferably methyl group or An ethyl group (C 1 -C 2 alkyl group), even more preferably more, a methyl group.
本発明において、「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又は沃素原子であり、好適には、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子であり、より好適には、フッ素原子又は塩素原子である。 In the present invention, the “halogen atom” is a fluorine atom, chlorine atom, bromine atom or iodine atom, preferably a fluorine atom, chlorine atom or bromine atom, more preferably a fluorine atom or chlorine atom. is there.
本発明において、「Ｃ２−Ｃ４アルキレン基」は、例えば、エチレン基、プロピレン基、１，２−ジメチルエチレン基、エチルエチレン基、トリメチレン基又はテトラメチレン基のような炭素数２乃至４個の脂肪族炭化水素の異なる炭素原子２個から水素原子２個が失われて生ずる２価の基であり、好適には、炭素数２又は３個の脂肪族炭化水素の異なる炭素原子２個から水素原子２個が失われて生ずる２価の基（「Ｃ２−Ｃ３アルキレン基」）であり、より好適には、エチレン基である。 In the present invention, the “C 2 -C 4 alkylene group” means, for example, an ethylene group, a propylene group, a 1,2-dimethylethylene group, an ethylethylene group, a trimethylene group or a tetramethylene group having 2 to 4 carbon atoms. A divalent group formed by losing two hydrogen atoms from two different carbon atoms of an aliphatic hydrocarbon, preferably from two different carbon atoms of an aliphatic hydrocarbon having 2 or 3 carbon atoms It is a divalent group (“C 2 -C 3 alkylene group”) generated by losing two hydrogen atoms, and more preferably an ethylene group.
本発明において、「主鎖のメチレン基」の「主鎖」は、一般式（Ｉ）のトリアゾール環とＲ２を結合する構造のうち、側鎖を除いた炭素鎖である。 In the present invention, the “main chain” of the “methylene group of the main chain” is a carbon chain excluding the side chain in the structure connecting the triazole ring of the general formula (I) and R 2 .
本発明において、「主鎖のメチレン基の１つが、ビニレン基、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基若しくはスルホニル基に置き換わっていてもよいＣ２−Ｃ４アルキレン基」は、前記「主鎖のメチレン基」の１つが、ビニレン基、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基又はスルホニル基に置き換わっていてもよい前記「Ｃ２−Ｃ４アルキレン基」であり、例えば、エチレン基、プロペニレン基、メチレンオキシ基、メチレンチオ基、メチレンスルフィニル基、メチレンスルホニル基、トリメチレン基、ブテニレン基、エチレンオキシ基、エチレンチオ基、エチレンスルフィニル基又はエチレンスルホニル基であり、好適には、エチレン基、メチレンオキシ基又はメチレンチオ基であり、より好適には、エチレン基又はメチレンチオ基である。 In the present invention, “a C 2 -C 4 alkylene group in which one of the methylene groups of the main chain may be replaced by a vinylene group, an oxygen atom, a sulfur atom, a sulfinyl group or a sulfonyl group” refers to the “methylene group of the main chain”. One of the “groups” is the “C 2 -C 4 alkylene group” which may be substituted with a vinylene group, an oxygen atom, a sulfur atom, a sulfinyl group or a sulfonyl group, for example, an ethylene group, a propenylene group, a methyleneoxy group , Methylenethio group, methylenesulfinyl group, methylenesulfonyl group, trimethylene group, butenylene group, ethyleneoxy group, ethylenethio group, ethylenesulfinyl group or ethylenesulfonyl group, preferably ethylene group, methyleneoxy group or methylenethio group More preferably, with an ethylene group or a methylenethio group That.
本発明において、「ビニレン基」は、Ｚ−配座とＥ−配座の両方を含むが、好適には、Ｅ−配座である。 In the present invention, the “vinylene group” includes both the Z-conformation and the E-conformation, but is preferably the E-conformation.
本発明において、「Ｃ6−Ｃ１０アリールオキシ基」は、前記「Ｃ6−Ｃ１０アリール基」が酸素原子に結合した基を示し、例えば、フェニルオキシ、インデニルオキシ又はナフチルオキシ基のような炭素数６乃至１０個のアリールオキシ基であり、好適には、フェニルオキシ又はナフチルオキシ基であり、より好適には、フェニルオキシ基である。 In the present invention, the “C 6 -C 10 aryloxy group” refers to a group in which the “C 6 -C 10 aryl group” is bonded to an oxygen atom, such as a phenyloxy, indenyloxy or naphthyloxy group. An aryloxy group having 6 to 10 carbon atoms, preferably a phenyloxy group or a naphthyloxy group, and more preferably a phenyloxy group.
本発明において、「含窒素複素環基」は、窒素原子を１乃至４個含む４乃至７員複素環基を示し、例えば、テトラゾリル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリジニル又はピペラジニル基のような「芳香族複素環基」又は「部分若しくは完全還元型の飽和複素環基」であり、好適には、テトラゾリル又はピロリジニル基であり、より好適には、５−（１Ｈ−テトラゾリル）基又は１−ピロリジニル基である。 In the present invention, “nitrogen-containing heterocyclic group” refers to a 4- to 7-membered heterocyclic group containing 1 to 4 nitrogen atoms. For example, an “aromatic group” such as tetrazolyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, pyrazolidinyl or piperazinyl group Group heterocyclic group "or" partially or completely reduced saturated heterocyclic group ", preferably a tetrazolyl or pyrrolidinyl group, more preferably a 5- (1H-tetrazolyl) group or a 1-pyrrolidinyl group. It is.
本発明において、「Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基」は、同一又は異なる１乃至５個の前記「ハロゲン原子」が前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」に結合した基を示し、例えばトリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、フルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2,2,2-トリクロロエチル、2-ブロモエチル、2-クロロエチル、2-フルオロエチル、2-ヨードエチル、ペンタフルオロエチル、3-クロロプロピル、4-フルオロブチル、6-ヨードヘキシル又は2,2-ジブロモエチル基であり、好適には、同一又は異なる１乃至５個の前記「ハロゲン原子」が前記「Ｃ1−Ｃ4アルキル基」に結合した基（Ｃ１−Ｃ４ハロゲン化アルキル基）であり、より好適には、同一又は異なる１乃至５個の前記「ハロゲン原子」が前記「Ｃ1−Ｃ２アルキル基」に結合した基（Ｃ１−Ｃ２ハロゲン化アルキル基）であり、更により好適には、トリフルオロメチル基である。 In the present invention, the “C 1 -C 6 halogenated alkyl group” refers to a group in which the same or different 1 to 5 “halogen atoms” are bonded to the “C 1 -C 6 alkyl group”. Fluoromethyl, trichloromethyl, difluoromethyl, dichloromethyl, dibromomethyl, fluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 2,2,2-trichloroethyl, 2-bromoethyl, 2-chloroethyl, 2-fluoroethyl, 2-iodoethyl, pentafluoroethyl, 3-chloropropyl, 4-fluorobutyl, 6-iodohexyl or 2,2-dibromoethyl group, preferably the same or different 1 to 5 “halogen atoms” There is said group attached to the "C 1 -C 4 alkyl group" (C 1 -C 4 halogenated alkyl group), more preferably the same or different one to five of the "C A group Gen atom "is bonded to the" C 1 -C 2 alkyl group "(C 1 -C 2 halogenated alkyl group), even more preferably more, a trifluoromethyl group.
本発明において、「Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基」は、１個の水酸基が前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」に結合した基を示し、例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル又はヒドロキシプロピル基であり、好適には、１個の水酸基が炭素数１乃至３個の直鎖又は分枝鎖アルキル基に結合した基（Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル基）であり、より好適には、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル又は３−ヒドロキシプロピル基であり、更により好適には、ヒドロキシメチル基である。 In the present invention, the “C 1 -C 6 hydroxyalkyl group” refers to a group in which one hydroxyl group is bonded to the “C 1 -C 6 alkyl group”, for example, a hydroxymethyl, hydroxyethyl or hydroxypropyl group. And preferably a group in which one hydroxyl group is bonded to a linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms (C 1 -C 3 hydroxyalkyl group), more preferably hydroxymethyl 2-hydroxyethyl or 3-hydroxypropyl group, and more preferably a hydroxymethyl group.
本発明において、「−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）２」は、１個の前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」が結合した酸素原子２個がホスホリル基に結合した基を示し、好適には、ホスホン酸ジエチルエステル又はホスホン酸ジメチルエステルであり、より好適には、ホスホン酸ジエチルエステルである。 In the present invention, “—P (═O) (O—C 1 -C 6 alkyl) 2 ” means that two oxygen atoms bonded to one “C 1 -C 6 alkyl group” are bonded to a phosphoryl group. Phosphonic acid diethyl ester or phosphonic acid dimethyl ester, more preferably phosphonic acid diethyl ester.
本発明において、「−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）２で１置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基」は、１個の前記「−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）２」が前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」に結合した基を示し、好適には、ホスホン酸ジエチルエステルメチル又はホスホン酸ジエチルエステルエチルであり、より好適には、ホスホン酸ジエチルエステルメチルである。 In the present invention, “—P (═O) (O—C 1 -C 6 alkyl) 2 monosubstituted by C 1 -C 6 alkyl group” refers to one “—P (═O) (O -C 1 -C 6 alkyl) 2 ”represents a group bonded to the“ C 1 -C 6 alkyl group ”, preferably phosphonic acid diethyl ester methyl or phosphonic acid diethyl ester ethyl, more preferably , Phosphonic acid diethyl ester methyl.
本発明において、「Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ基」は、前記「Ｃ１−Ｃ１０アルキル基」が酸素原子に結合した基を示し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、２−メチルブトキシ、１−エチルプロポキシ、２−エチルプロポキシ、ネオペントキシ、ヘキシルオキシ、４−メチルペントキシ、３−メチルペントキシ、２−メチルペントキシ、３，３−ジメチルブトキシ、２，２−ジメチルブトキシ、１，１−ジメチルブトキシ、１，２−ジメチルブトキシ、１，３−ジメチルブトキシ、２，３−ジメチルブトキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ又はデシルオキシ基のような炭素数１乃至１０個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基であり、好適には、炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基（Ｃ1−Ｃ６アルコキシ基）であり、より好適には、炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基（Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基）であり、更により好適には、メトキシ基又はエトキシ基（Ｃ1−Ｃ２アルコキシ基）であり、特に好適には、メトキシ基である。 In the present invention, the “C 1 -C 10 alkoxy group” refers to a group in which the “C 1 -C 10 alkyl group” is bonded to an oxygen atom, such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, s-butoxy, t-butoxy, pentoxy, isopentoxy, 2-methylbutoxy, 1-ethylpropoxy, 2-ethylpropoxy, neopentoxy, hexyloxy, 4-methylpentoxy, 3-methylpentoxy, 2-methylpentoxy, 3,3-dimethylbutoxy, 2,2-dimethylbutoxy, 1,1-dimethylbutoxy, 1,2-dimethylbutoxy, 1,3-dimethylbutoxy, 2,3-dimethylbutoxy, heptyloxy, octyloxy, nonyloxy or Linear or branched chain having 1 to 10 carbon atoms such as decyloxy group A chain alkoxy group, preferably a straight or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms (C 1 -C 6 alkoxy group), more preferably having 1 to 4 straight-carbon a chain or branched alkoxy groups (C 1 -C 4 alkoxy group), even more preferably more, a methoxy group or an ethoxy group (C 1 -C 2 alkoxy group), particularly preferably a methoxy group is there.
本発明において、「Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基」は、同一又は異なる１乃至５個の前記「ハロゲン原子」が前記「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」に結合した基を示し、例えば、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ジクロロメトキシ、ジブロモメトキシ、フルオロメトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、2,2,2-トリクロロエトキシ、2-ブロモエトキシ、2-クロロエトキシ、2-フルオロエトキシ、2-ヨードエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、3-クロロプロポキシ、4-フルオロブトキシ、6-ヨードヘプチルオキシ又は2,2-ジブロモエトキシ基であり、好適には、同一又は異なる１乃至５個の前記「ハロゲン原子」が前記「Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基」に結合した基（Ｃ１−Ｃ４ハロゲン化アルコキシ基）であり、より好適には、同一又は異なる１乃至５個の前記「ハロゲン原子」が前記「Ｃ1−Ｃ２アルコキシ基」に結合した基（Ｃ１−Ｃ２ハロゲン化アルコキシ基）であり、更により好適には、トリフルオロメトキシ基である。 In the present invention, the “C 1 -C 6 halogenated alkoxy group” refers to a group in which the same or different 1 to 5 “halogen atoms” are bonded to the “C 1 -C 6 alkoxy group”. Trifluoromethoxy, trichloromethoxy, difluoromethoxy, dichloromethoxy, dibromomethoxy, fluoromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, 2,2,2-trichloroethoxy, 2-bromoethoxy, 2-chloroethoxy, 2- Fluoroethoxy, 2-iodoethoxy, pentafluoroethoxy, 3-chloropropoxy, 4-fluorobutoxy, 6-iodoheptyloxy or 2,2-dibromoethoxy groups, preferably 1 to 5 identical or different wherein a group of "halogen atom" is bonded to the "C 1 -C 4 alkoxy group" (C 1 -C 4 halogenated alkoxy group), Ri preferably, are the same or different one to five of the "halogen atom" is bonded to the "C 1 -C 2 alkoxy group" group (C 1 -C 2 halogenated alkoxy group), preferably more than Is a trifluoromethoxy group.
本発明において、「ヒドロキシ基で１又は２個置換されているＣ１−Ｃ６アルコキシ基」は、１又は２個のヒドロキシ基が前記「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」に結合した基を示し、例えば、ヒドロキシエトキシ、ヒドロキシプロポキシ、ジヒドロキシプロポキシ、ヒドロキシブトキシ又はジヒドロキシブトキシ基であり、好適には、１又は２個の水酸基が炭素数２乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基に結合した基（ヒドロキシ基で１又は２個置換されているＣ２−Ｃ４ヒドロキシアルコキシ基）であり、より好適には、２−ヒドロキシエトキシ又は２，３−ジヒドロキシプロポキシ基である。 In the present invention, “C 1 -C 6 alkoxy group substituted with 1 or 2 hydroxy groups” means a group in which 1 or 2 hydroxy groups are bonded to the “C 1 -C 6 alkoxy group”. For example, hydroxyethoxy, hydroxypropoxy, dihydroxypropoxy, hydroxybutoxy or dihydroxybutoxy group, preferably one or two hydroxyl groups bonded to a linear or branched alkoxy group having 2 to 4 carbon atoms Group (C 2 -C 4 hydroxyalkoxy group substituted by 1 or 2 by hydroxy group), more preferably 2-hydroxyethoxy or 2,3-dihydroxypropoxy group.
本発明において、「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基で１個置換されているＣ１−Ｃ６アルコキシ基」は、１個の前記「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基」が前記「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」に結合した基を示し、例えば、シクロプロピルメチルオキシ、シクロブチルメチルオキシ、シクロペンチルメチルオキシ、シクロヘキシルメチルオキシ、２−シクロプロピルエトキシ、２−シクロブチルエトキシ、１−シクロプロピルエトキシ、１−シクロブチルエトキシ、３−シクロプロピルプロポキシ又は３−シクロブチルプロポキシ基であり、好適には、１個の前記「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基」が前記「Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基」に結合した基であり、より好適には、１個の前記「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基」が前記「Ｃ１−Ｃ２アルコキシ基」に結合した基であり、更により好適には、シクロプロピルメチルオキシ基である。 In the present invention, “a C 1 -C 6 alkoxy group which is substituted with one C 3 -C 6 cycloalkyl group” means that one “C 3 -C 6 cycloalkyl group” is the above “C 1 -C 6 cycloalkyl group”. shows the attached group on C 6 alkoxy group ", for example, cyclopropylmethyloxy, cyclobutylmethyl oxy, cyclopentylmethyl oxy, cyclohexylmethyloxy, 2-cyclopropyl-ethoxy, 2-cyclobutyl-ethoxy, 1-cyclopropyl-ethoxy, 1-cyclobutylethoxy, 3-cyclopropylpropoxy or 3-cyclobutylpropoxy group, and preferably one of the “C 3 -C 6 cycloalkyl group” is the above “C 1 -C 4 alkoxy group”. a bonded group, more preferably, one of the "C 3 -C 6 cycloalkyl group" is the "C 1 -C A group attached to an alkoxy group ", further preferably more, cyclopropylmethyl group.
本発明において、「Ｃ2−Ｃ6アルケニルオキシ基」は、前記「Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基」のうち、炭素数２乃至６個のものであって、１個の二重結合を有する基を示し、例えば、１−エテニルオキシ、２−プロペニルオキシ、１−プロペニルオキシ、３−ブテニルオキシ、２−ブテニルオキシ、１−ブテニルオキシ又は５−ヘキセニルオキシ基であり、好適には、Ｃ2−Ｃ4アルケニルオキシ基であり、より好適には、２−プロペニルオキシ基である。 In the present invention, the “C 2 -C 6 alkenyloxy group” is a group having 2 to 6 carbon atoms and having one double bond in the “C 1 -C 6 alkoxy group”. are shown, for example, 1-ethenyloxy, 2-propenyloxy, 1-propenyloxy, 3-butenyloxy, 2-butenyloxy, 1-butenyloxy or 5-hexenyl group, preferably, C 2 -C 4 alkenyloxy More preferably a 2-propenyloxy group.
本発明において、「Ｃ2−Ｃ6アルキニルオキシ基」は、前記「Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基」のうち、炭素数２乃至６個のものであって、１個の三重結合を有する基を示し、例えば、１−エチニルオキシ、２−プロピニルオキシ、１−プロピニルオキシ、３−ブチニルオキシ、２−ブチニルオキシ、１−ブチニルオキシ又は５−ヘキシニルオキシ基であり、好適には、Ｃ2−Ｃ4アルキニルオキシ基であり、より好適には、２−プロピニルオキシ基である。 In the present invention, the “C 2 -C 6 alkynyloxy group” is a group having 2 to 6 carbon atoms and having one triple bond among the above “C 1 -C 6 alkoxy groups”. shows, for example, 1-ethynyl-oxy, 2-propynyloxy, 1-propynyloxy, 3-butynyloxy, 2-butynyloxy, 1-butynyloxy or 5-hexynyloxy group, preferably, C 2 -C 4 alkynyloxy group And more preferably a 2-propynyloxy group.
本発明において、「（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基」は、１個の前記「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」が前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」に結合した基を示し、例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチル、イソブトキシメチル、ｓ−ブトキシメチル、ｔ−ブトキシメチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、２−プロポキシエチル、２−イソプロポキシエチル、２−ブトキシエチル、２−イソブトキシエチル、２−（ｓ−ブトキシ）エチル、２−（ｔ−ブトキシ）エチル、１−メトキシエチル、１−エトキシエチル、１−プロポキシエチル、１−イソプロポキシエチル、１−ブトキシエチル、１−イソブトキシエチル、１−（ｓ−ブトキシ）エチル、１−（ｔ−ブトキシ）エチル又は３−イソプロポキシプロピル基であり、好適には、１個の前記「Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基」が前記「Ｃ１−Ｃ４アルキル基」に結合した基（（Ｃ1−Ｃ4アルコキシ）−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）基）であり、より好適には、１個の前記「Ｃ１−Ｃ２アルコキシ基」が前記「Ｃ１−Ｃ２アルキル基」に結合した基（（Ｃ1−Ｃ2アルコキシ）−（Ｃ1−Ｃ2アルキル）基）であり、更により好適には、メトキシメチル基である。 In the present invention, the “(C 1 -C 6 alkoxy)-(C 1 -C 6 alkyl) group” means that one “C 1 -C 6 alkoxy group” is the above “C 1 -C 6 alkyl group”. For example, methoxymethyl, ethoxymethyl, propoxymethyl, isopropoxymethyl, butoxymethyl, isobutoxymethyl, s-butoxymethyl, t-butoxymethyl, 2-methoxyethyl, 2-ethoxyethyl, 2 -Propoxyethyl, 2-isopropoxyethyl, 2-butoxyethyl, 2-isobutoxyethyl, 2- (s-butoxy) ethyl, 2- (t-butoxy) ethyl, 1-methoxyethyl, 1-ethoxyethyl, 1 -Propoxyethyl, 1-isopropoxyethyl, 1-butoxyethyl, 1-isobutoxyethyl, 1- (s-butoxy) Le, a 1-(t-butoxy) ethyl or 3- isopropoxypropyl group, preferably, coupled to the "C 1 -C 4 alkyl group" is one of the "C 1 -C 4 alkoxy group" the group - a ((C 1 -C 4 alkoxy) (C 1 -C 4 alkyl) group), more preferably, one of the "C 1 -C 2 alkoxy group" is the "C 1 -C A group ((C 1 -C 2 alkoxy)-(C 1 -C 2 alkyl) group) bonded to “ 2 alkyl group”, and more preferably a methoxymethyl group.
本発明において、「Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基」は、１個の前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」が硫黄原子に結合した基を示し、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ、２−メチルブチルチオ、ネオペンチルチオ、１−エチルプロピルチオ、ヘキシルチオ、イソヘキシルチオ、４−メチルペンチルチオ、３−メチルペンチルチオ、２−メチルペンチルチオ、１−メチルペンチルチオ、３，３−ジメチルブチルチオ、２，２−ジメチルブチルチオ、１，１−ジメチルブチルチオ、１，２−ジメチルブチルチオ、１，３−ジメチルブチルチオ、２，３−ジメチルブチルチオ、１−エチルブチルチオ又は２−エチルブチルチオ基のような炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルキルチオ基であり、好適には、炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルキルチオ基（Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ基）であり、より好適には、メチルチオ基又はエチルチオ基（Ｃ1−Ｃ２アルキルチオ基）であり、更により好適には、メチルチオ基である。 In the present invention, “C 1 -C 6 alkylthio group” refers to a group in which one of the above “C 1 -C 6 alkyl groups” is bonded to a sulfur atom, for example, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio , Isobutylthio, s-butylthio, t-butylthio, pentylthio, isopentylthio, 2-methylbutylthio, neopentylthio, 1-ethylpropylthio, hexylthio, isohexylthio, 4-methylpentylthio, 3-methylpentyl Ruthio, 2-methylpentylthio, 1-methylpentylthio, 3,3-dimethylbutylthio, 2,2-dimethylbutylthio, 1,1-dimethylbutylthio, 1,2-dimethylbutylthio, 1,3- Dimethylbutylthio, 2,3-dimethylbutylthio, 1-ethylbutylthio or 2-ethyl Chiruchio a linear or branched alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms such as groups, preferably, of 1 to 4 carbon atoms straight-chain or branched-chain alkylthio group (C 1 -C 4 alkylthio groups ), and more preferably a methylthio group or an ethylthio group (C 1 -C 2 alkylthio group), even more preferably more, a methylthio group.
本発明において、「Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニル基」は、前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」がカルボニル基に結合した基を示し、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ピバロイル、バレリル又はイソバレリル基であり、好適には、前記「Ｃ1−Ｃ4アルキル基」がカルボニル基に結合した基（Ｃ２−Ｃ５アルキルカルボニル基）であり、より好適には、アセチル又はプロピオニル基（Ｃ２−Ｃ３アルキルカルボニル基）であり、更により好適には、アセチル基である。 In the present invention, the “C 2 -C 7 alkylcarbonyl group” refers to a group in which the “C 1 -C 6 alkyl group” is bonded to a carbonyl group, and examples thereof include acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, pentanoyl, pivaloyl, A valeryl or isovaleryl group, preferably a group in which the “C 1 -C 4 alkyl group” is bonded to a carbonyl group (C 2 -C 5 alkylcarbonyl group), more preferably an acetyl or propionyl group a (C 2 -C 3 alkylcarbonyl group), even more preferably more, an acetyl group.
本発明において、「Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基」は、前記「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」がカルボニル基に結合した基を示し、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓ−ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル、イソペントキシカルボニル、２−メチルブトキシカルボニル、ネオペントキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、４−メチルペントキシカルボニル、３−メチルペントキシカルボニル、２−メチルペントキシカルボニル、３，３−ジメチルブトキシカルボニル、２，２−ジメチルブトキシカルボニル、１，１−ジメチルブトキシカルボニル、１，２−ジメチルブトキシカルボニル、１，３−ジメチルブトキシカルボニル又は２，３−ジメチルブトキシカルボニル基であり、好適には、前記「Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基」がカルボニル基に結合した基（Ｃ２−Ｃ５アルコキシカルボニル基）であり、より好適には、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニル基（Ｃ２−Ｃ３アルコキシカルボニル基）であり、更により好適には、メトキシカルボニル基である。 In the present invention, “C 2 -C 7 alkoxycarbonyl group” refers to a group in which the above “C 1 -C 6 alkoxy group” is bonded to a carbonyl group, such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl. , Butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, s-butoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl, pentoxycarbonyl, isopentoxycarbonyl, 2-methylbutoxycarbonyl, neopentoxycarbonyl, hexyloxycarbonyl, 4-methylpentoxycarbonyl, 3 -Methylpentoxycarbonyl, 2-methylpentoxycarbonyl, 3,3-dimethylbutoxycarbonyl, 2,2-dimethylbutoxycarbonyl, 1,1-dimethylbutoxycarbonyl, 1,2-dimethylbut Aryloxycarbonyl, 1,3 is dimethyl-butoxycarbonyl or 2,3-dimethyl-butoxycarbonyl group, Preferably, the "C 1 -C 4 alkoxy group" is bonded to a carbonyl group group (C 2 -C 5 alkoxy A carbonyl group), more preferably a methoxycarbonyl or ethoxycarbonyl group (C 2 -C 3 alkoxycarbonyl group), and even more preferably a methoxycarbonyl group.
本発明において、「モノ−Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニルアミノ基」は、１個の前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」が結合したカルボニル基がアミノ基に結合した基を示し、例えば、アセトアミド、エチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、ブチルカルボニルアミノ、イソブチルカルボニルアミノ、ｓ−ブチルカルボニルアミノ、ｔ−ブチルカルボニルアミノ、ペンチルカルボニルアミノ、イソペンチルカルボニルアミノ、２−メチルブチルカルボニルアミノ、ネオペンチルカルボニルアミノ、１−エチルプロピルカルボニルアミノ、ヘキシルカルボニルアミノ、イソヘキシルカルボニルアミノ、４−メチルペンチルカルボニルアミノ、３−メチルペンチルカルボニルアミノ、２−メチルペンチルカルボニルアミノ、１−メチルペンチルカルボニルアミノ、３，３−ジメチルブチルカルボニルアミノ、２，２−ジメチルブチルカルボニルアミノ、１，１−ジメチルブチルカルボニルアミノ、１，２−ジメチルブチルカルボニルアミノ、１，３−ジメチルブチルカルボニルアミノ、２，３−ジメチルブチルカルボニルアミノ又は２−エチルブチルカルボニルアミノ基であり、好適には、１個の前記「Ｃ１−Ｃ4アルキル基」が結合したカルボニル基がアミノ基に結合した基（モノ−Ｃ２−Ｃ５アルキルカルボニルアミノ基）であり、より好適には、アセトアミド又はエチルカルボニルアミノ基（モノ−Ｃ２−Ｃ３アルキルカルボニルアミノ基）であり、更により好適には、アセトアミド基である。 In the present invention, “mono-C 2 -C 7 alkylcarbonylamino group” means a group in which one carbonyl group to which the above “C 1 -C 6 alkyl group” is bonded is bonded to an amino group. Ethylcarbonylamino, propylcarbonylamino, isopropylcarbonylamino, butylcarbonylamino, isobutylcarbonylamino, s-butylcarbonylamino, t-butylcarbonylamino, pentylcarbonylamino, isopentylcarbonylamino, 2-methylbutylcarbonylamino, neo Pentylcarbonylamino, 1-ethylpropylcarbonylamino, hexylcarbonylamino, isohexylcarbonylamino, 4-methylpentylcarbonylamino, 3-methylpentylcarbonylamino, 2-methylpentyl Carbonylamino, 1-methylpentylcarbonylamino, 3,3-dimethylbutylcarbonylamino, 2,2-dimethylbutylcarbonylamino, 1,1-dimethylbutylcarbonylamino, 1,2-dimethylbutylcarbonylamino, 1,3- A dimethylbutylcarbonylamino, 2,3-dimethylbutylcarbonylamino or 2-ethylbutylcarbonylamino group, preferably a carbonyl group to which one of the above-mentioned “C 1 -C 4 alkyl groups” is bonded to the amino group; A bonded group (mono-C 2 -C 5 alkylcarbonylamino group), more preferably an acetamide or ethylcarbonylamino group (mono-C 2 -C 3 alkylcarbonylamino group), and even more preferably. Is an acetamide group.
本発明において、「モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノ基」は、１個の前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」が結合したスルホニル基がアミノ基に結合した基を示し、例えば、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、プロピルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノ、ブチルスルホニルアミノ、イソブチルスルホニルアミノ、ｓ−ブチルスルホニルアミノ、ｔ−ブチルスルホニルアミノ、ペンチルスルホニルアミノ、イソペンチルスルホニルアミノ、２−メチルブチルスルホニルアミノ、ネオペンチルスルホニルアミノ、１−エチルプロピルスルホニルアミノ、ヘキシルスルホニルアミノ、イソヘキシルスルホニルアミノ、４−メチルペンチルスルホニルアミノ、３−メチルペンチルスルホニルアミノ、２−メチルペンチルスルホニルアミノ、１−メチルペンチルスルホニルアミノ、３，３−ジメチルブチルスルホニルアミノ、２，２−ジメチルブチルスルホニルアミノ、１，１−ジメチルブチルスルホニルアミノ、１，２−ジメチルブチルスルホニルアミノ、１，３−ジメチルブチルスルホニルアミノ、２，３−ジメチルブチルスルホニルアミノ又は２−エチルブチルスルホニルアミノ基であり、好適には、１個の前記「Ｃ１−Ｃ4アルキル基」が結合したスルホニル基がアミノ基に結合した基（モノ−Ｃ1−Ｃ4アルキルスルホニルアミノ基）であり、より好適には、メチルスルホニルアミノ又はエチルスルホニルアミノ基（モノ−Ｃ1−Ｃ２アルキルスルホニルアミノ基）であり、更により好適には、メチルスルホニルアミノ基である。 In the present invention, the “mono-C 1 -C 6 alkylsulfonylamino group” refers to a group in which one sulfonyl group to which the “C 1 -C 6 alkyl group” is bonded is bonded to an amino group, for example, methyl Sulfonylamino, ethylsulfonylamino, propylsulfonylamino, isopropylsulfonylamino, butylsulfonylamino, isobutylsulfonylamino, s-butylsulfonylamino, t-butylsulfonylamino, pentylsulfonylamino, isopentylsulfonylamino, 2-methylbutylsulfonylamino Neopentylsulfonylamino, 1-ethylpropylsulfonylamino, hexylsulfonylamino, isohexylsulfonylamino, 4-methylpentylsulfonylamino, 3-methylpentylsulfonylamino, 2-methyl Rupentylsulfonylamino, 1-methylpentylsulfonylamino, 3,3-dimethylbutylsulfonylamino, 2,2-dimethylbutylsulfonylamino, 1,1-dimethylbutylsulfonylamino, 1,2-dimethylbutylsulfonylamino, 1, 3-dimethylbutylsulfonylamino, 2,3-dimethylbutylsulfonylamino or 2-ethylbutylsulfonylamino group, and preferably a sulfonyl group to which one of the above-mentioned “C 1 -C 4 alkyl groups” is bonded is amino A group bonded to a group (mono-C 1 -C 4 alkylsulfonylamino group), more preferably a methylsulfonylamino or ethylsulfonylamino group (mono-C 1 -C 2 alkylsulfonylamino group), Even more preferred is a methylsulfonylamino group.
本発明において、「モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基」は、１個の前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」がアミノ基に結合した基を示し、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｓ−ブチルアミノ、ｔ−ブチルアミノ、ペンチルアミノ、イソペンチルアミノ、２−メチルブチルアミノ、ネオペンチルアミノ、１−エチルプロピルアミノ、ヘキシルアミノ、イソヘキシルアミノ、４−メチルペンチルアミノ、３−メチルペンチルアミノ、２−メチルペンチルアミノ、１−メチルペンチルアミノ、３，３−ジメチルブチルアミノ、２，２−ジメチルブチルアミノ、１，１−ジメチルブチルアミノ、１，２−ジメチルブチルアミノ、１，３−ジメチルブチルアミノ、２，３−ジメチルブチルアミノ又は２−エチルブチルアミノ基であり、好適には、１個の前記「Ｃ1−Ｃ4アルキル基」がアミノ基に結合した基（モノ−Ｃ１−Ｃ4アルキルアミノ基）であり、より好適には、メチルアミノ基又はエチルアミノ基（モノ−Ｃ１−Ｃ２アルキルアミノ基）であり、更により好適には、メチルアミノ基である。 In the present invention, “mono-C 1 -C 6 alkylamino group” refers to a group in which one “C 1 -C 6 alkyl group” is bonded to an amino group, such as methylamino, ethylamino, propyl Amino, isopropylamino, butylamino, isobutylamino, s-butylamino, t-butylamino, pentylamino, isopentylamino, 2-methylbutylamino, neopentylamino, 1-ethylpropylamino, hexylamino, isohexylamino 4-methylpentylamino, 3-methylpentylamino, 2-methylpentylamino, 1-methylpentylamino, 3,3-dimethylbutylamino, 2,2-dimethylbutylamino, 1,1-dimethylbutylamino, 1 , 2-dimethylbutylamino, 1,3-dimethylbutylamino, 2,3 A dimethylbutylamino or 2-ethylbutyl group, preferably, with one group the the "C 1 -C 4 alkyl group" bonded to an amino group (mono--C 1 -C 4 alkylamino group) More preferably a methylamino group or an ethylamino group (mono-C 1 -C 2 alkylamino group), and even more preferably a methylamino group.
本発明において、「ジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基」は、同一又は異なる２個の前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」がアミノ基に結合した基を示し、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジイソブチルアミノ、ジペンチルアミノ、ジイソペンチルアミノ、ジネオペンチルアミノ、ジヘキシルアミノ、ジイソヘキシルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルアミノ、Ｎ−イソペンチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミノ、Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−イソブチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ペンチルアミノ又はＮ−エチル−Ｎ−イソペンチルアミノ基であり、好適には、同一又は異なる２個の前記「Ｃ1−Ｃ4アルキル基」がアミノ基に結合した基（ジ−Ｃ１−Ｃ4アルキルアミノ基）であり、より好適には、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基又はＮ−エチル−Ｎ−メチルアミノ基（ジ−Ｃ１−Ｃ２アルキルアミノ基）であり、更により好適には、ジメチルアミノ基である。 In the present invention, “di- (C 1 -C 6 alkyl) amino group” refers to a group in which two identical or different “C 1 -C 6 alkyl groups” are bonded to an amino group. , Diethylamino, dipropylamino, diisopropylamino, dibutylamino, diisobutylamino, dipentylamino, diisopentylamino, dineopentylamino, dihexylamino, diisohexylamino, N-ethyl-N-methylamino, N-methyl- N-propylamino, N-isopropyl-N-methylamino, N-butyl-N-methylamino, N-isobutyl-N-methylamino, N-methyl-N-pentylamino, N-isopentyl-N-methylamino, N-ethyl-N-propylamino, N-ethyl-N-isopropylamino, N-butyl N- ethylamino, N- ethyl -N- isobutyl amino, N- ethyl -N- pentylamino or N- ethyl -N- isopentyl group, preferably, identical or different two aforementioned "C 1 a -C 4 alkyl group "is bonded to an amino group group (di -C 1 -C 4 alkylamino group), more preferably, dimethylamino group, diethylamino group or N- ethyl -N- methylamino group ( A di-C 1 -C 2 alkylamino group), and even more preferably a dimethylamino group.
本発明において、「Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル）アミノ基」は、１個の前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」及び１個の前記「Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基」がアミノ基にそれぞれ結合した基を示し、例えば、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）アミノ、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−プロピルアミノ又はＮ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−プロピルアミノ基であり、好適には、１個の前記「Ｃ１−Ｃ４アルキル基」及び１個の前記「Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル基」がアミノ基にそれぞれ結合した基（Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル）アミノ基）であり、より好適には、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ又はＮ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルアミノ基である。 In the present invention, “N- (C 1 -C 6 alkyl) -N— (C 1 -C 6 hydroxyalkyl) amino group” means one “C 1 -C 6 alkyl group” and one said “C 1 -C 6 hydroxyalkyl group” represents a group bonded to an amino group, for example, N- (2-hydroxyethyl) -N-methylamino, N- (3-hydroxypropyl) -N-methylamino N-ethyl-N- (2-hydroxyethyl) amino, N-ethyl-N- (3-hydroxypropyl) amino, N- (2-hydroxyethyl) -N-propylamino or N- (3-hydroxypropyl) ) -N- propyl amino group, preferably, one of the "C 1 -C 4 alkyl group" and one of the "C 1 -C 3 hydroxyalkyl group" is bonded respectively to an amino group group A N- (C 1 -C 4 alkyl) -N- (C 1 -C 3 hydroxyalkyl) amino group), more preferably, N- (2-hydroxyethyl) -N- methylamino or N- ( 3-hydroxypropyl) -N-methylamino group.
本発明において、「ジ−（Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル）アミノ基」は、同一又は異なる２個の前記「Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基」がアミノ基に結合した基を示し、例えば、ジ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ、ジ−（３−ヒドロキシプロピル）アミノ、ジ−（２−ヒドロキシプロピル）アミノ、ジ−（４−ヒドロキシブチル）アミノ、ジ−（５−ヒドロキシペンチル）アミノ、ジ−（６−ヒドロキシヘキシル）アミノ、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）アミノ、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）アミノ又はＮ−（４−ヒドロキシブチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ基であり、好適には、同一又は異なる２個の前記「Ｃ1−Ｃ３ヒドロキシアルキル基」がアミノ基に結合した基（ジ−Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキルアミノ基）であり、より好適には、ジ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ基である。 In the present invention, “di- (C 1 -C 6 hydroxyalkyl) amino group” refers to a group in which two identical or different “C 1 -C 6 hydroxyalkyl groups” are bonded to an amino group, for example, Di- (2-hydroxyethyl) amino, di- (3-hydroxypropyl) amino, di- (2-hydroxypropyl) amino, di- (4-hydroxybutyl) amino, di- (5-hydroxypentyl) amino, Di- (6-hydroxyhexyl) amino, N- (2-hydroxyethyl) -N- (3-hydroxypropyl) amino, N- (2-hydroxyethyl) -N- (2-hydroxypropyl) amino or N- (4-hydroxybutyl) -N- (2-hydroxyethyl) amino group, preferably two identical or different “C 1 -C 3 hydroxyalkyls”. Le group "is a group attached to an amino group (di -C 1 -C 3 hydroxyalkyl amino group), more preferably, di - (2-hydroxyethyl) amino group.
本発明において、「モノ−Ｃ２−Ｃ７アルキルアミノカルボニル基」は、１個の前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」が結合したアミノ基がカルボニル基に結合した基を示し、例えば、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ブチルアミノカルボニル、イソブチルアミノカルボニル、ｓ−ブチルアミノカルボニル、ｔ−ブチルアミノカルボニル、ペンチルアミノカルボニル、イソペンチルアミノカルボニル、２−メチルブチルアミノカルボニル、ネオペンチルアミノカルボニル、１−エチルプロピルアミノカルボニル、ヘキシルアミノカルボニル、イソヘキシルアミノカルボニル、４−メチルペンチルアミノカルボニル、３−メチルペンチルアミノカルボニル、２−メチルペンチルアミノカルボニル、１−メチルペンチルアミノカルボニル、３，３−ジメチルブチルアミノカルボニル、２，２−ジメチルブチルアミノカルボニル、１，１−ジメチルブチルアミノカルボニル、１，２−ジメチルブチルアミノカルボニル、１，３−ジメチルブチルアミノカルボニル、２，３−ジメチルブチルアミノカルボニル又は２−エチルブチルアミノカルボニル基であり、好適には、１個の前記「Ｃ１−Ｃ4アルキル基」が結合したアミノ基がカルボニル基に結合した基（モノ−Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノカルボニル基）であり、より好適には、メチルアミノカルボニル又はエチルアミノカルボニル基（モノ−Ｃ1−Ｃ２アルキルアミノカルボニル基）であり、更により好適には、メチルアミノカルボニル基である。 In the present invention, “mono-C 2 -C 7 alkylaminocarbonyl group” refers to a group in which one amino group to which the above “C 1 -C 6 alkyl group” is bonded is bonded to a carbonyl group, for example, methyl Aminocarbonyl, ethylaminocarbonyl, propylaminocarbonyl, isopropylaminocarbonyl, butylaminocarbonyl, isobutylaminocarbonyl, s-butylaminocarbonyl, t-butylaminocarbonyl, pentylaminocarbonyl, isopentylaminocarbonyl, 2-methylbutylaminocarbonyl Neopentylaminocarbonyl, 1-ethylpropylaminocarbonyl, hexylaminocarbonyl, isohexylaminocarbonyl, 4-methylpentylaminocarbonyl, 3-methylpentylaminocarbonyl, 2-methyl Rupentylaminocarbonyl, 1-methylpentylaminocarbonyl, 3,3-dimethylbutylaminocarbonyl, 2,2-dimethylbutylaminocarbonyl, 1,1-dimethylbutylaminocarbonyl, 1,2-dimethylbutylaminocarbonyl, 1, A 3-dimethylbutylaminocarbonyl group, a 2,3-dimethylbutylaminocarbonyl group or a 2-ethylbutylaminocarbonyl group, preferably an amino group to which one of the above-mentioned “C 1 -C 4 alkyl groups” is bonded is a carbonyl group A group bonded to a group (mono-C 1 -C 4 alkylaminocarbonyl group), more preferably a methylaminocarbonyl or ethylaminocarbonyl group (mono-C 1 -C 2 alkylaminocarbonyl group), Even more preferred is a methylaminocarbonyl group.
本発明において、「置換基群ｃから独立に選択される１乃至３個の基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール基」は、置換基群ｃから独立に選択される１乃至３個の基で置換されていてもよい前記「Ｃ６−Ｃ１０アリール基」を示し、好適には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、エチル基又はトリフルオロメチル基でからなる群から選択される基で２位、３位又は４位が置換されていてもよいフェニル基である。 In the present invention, the “C 6 -C 10 aryl group optionally substituted with 1 to 3 groups independently selected from substituent group c” is 1 to 1 independently selected from substituent group c. The above-mentioned “C 6 -C 10 aryl group” which may be substituted with three groups is shown, preferably consisting of a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a methyl group, an ethyl group or a trifluoromethyl group It is a phenyl group which may be substituted at the 2-position, 3-position or 4-position with a group selected from the group.
本発明において、「置換基群ｃから独立に選択される１乃至３個の基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリールオキシ基」は、置換基群ｃから独立に選択される１乃至３個の基で置換されていてもよい前記「Ｃ６−Ｃ１０アリールオキシ基」を示し、好適には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、エチル基又はトリフルオロメチル基からなる群から選択される基で２位、３位又は４位が置換されていてもよいフェニルオキシ基である。 In the present invention, the “C 6 -C 10 aryloxy group optionally substituted with 1 to 3 groups independently selected from substituent group c” is independently selected from substituent group c 1 Or the above-mentioned “C 6 -C 10 aryloxy group” which may be substituted with 3 groups, preferably a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a methyl group, an ethyl group or a trifluoromethyl group. A phenyloxy group which may be substituted at the 2-position, 3-position or 4-position with a group selected from the group consisting of:
本発明において、「置換基群ｃから選択される１個の基で置換されていてもよい含窒素複素環基」は、置換基群ｃから選択される１個の基で置換されていてもよい前記「含窒素複素環基」を示し、例えば、３−ヒドロキシ−１−アゼチジニル、３−フルオロ−１−ピロリジニル、３−メチル−１−ピロリジニル、３−トリフルオロメチル−１−ピロリジニル、３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル、４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル、４−ヒドロキシ−１−ピラゾリジニル、３−ヒドロキシ−１−ピペラジニル又は５−（１Ｈ−テトラゾリル）基であり、好適には、３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル基又は５−（１Ｈ−テトラゾリル）基である。 In the present invention, the “nitrogen-containing heterocyclic group optionally substituted with one group selected from substituent group c” may be substituted with one group selected from substituent group c. Good examples of the above “nitrogen-containing heterocyclic group” include, for example, 3-hydroxy-1-azetidinyl, 3-fluoro-1-pyrrolidinyl, 3-methyl-1-pyrrolidinyl, 3-trifluoromethyl-1-pyrrolidinyl, 3- Hydroxy-1-pyrrolidinyl, 4-hydroxy-1-piperidinyl, 4-hydroxy-1-pyrazolidinyl, 3-hydroxy-1-piperazinyl or 5- (1H-tetrazolyl) group, preferably 3-hydroxy-1 -A pyrrolidinyl group or a 5- (1H-tetrazolyl) group.
本発明において、「置換基群ａから選択される１個の基及び／又は置換基群ｂから独立に選択される１乃至４個の基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール基」は、置換基群ａから選択される１個の基及び／又は置換基群ｂから独立に選択される１乃至４個の基で置換されていてもよい前記「Ｃ６−Ｃ１０アリール基」を示し、Ｒ１においては、好適には、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロゲン化アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ４ハロゲン化アルコキシ基及びＣ２−Ｃ５アルキルカルボニル基からなる群から独立に選択される１乃至３個の基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール基であり、より好適には、フッ素原子、塩素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基及びメチルカルボニル基からなる群から独立に選択される１又は２個の基で置換されていてもよいフェニル基であり、更により好適には、フェニル基；フッ素原子、塩素原子、メチル基、トリフルオロメチル基及びメトキシ基からなる群から選択される１個の基で置換されているフェニル基；又は、フッ素原子、塩素原子、メチル基及びメトキシ基からなる群から独立に選択される２個の基で置換されているフェニル基であり、特に好適には、フェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、２−トリフルオロメチルフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、５−フルオロ−２−メチルフェニル基、５−クロロ−２−メトキシフェニル基又は２−メトキシ−５−メチルフェニル基であり、Ｒ２においては、好適には、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ２ハロゲン化アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、カルボキシル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、モノ−Ｃ２−Ｃ７アルキルアミノカルボニル基、シアノ基、カルバモイル基及び５−（１Ｈ−テトラゾリル）基からなる群から独立に選択される１乃至３個の基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール基であり、より好適には、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ２ハロゲン化アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、メチルアミノカルボニル基、シアノ基、カルバモイル基及び５−（１Ｈ−テトラゾリル）基からなる群から独立に選択される１又は２個の基で置換されていてもよいフェニル基であり、更により好適には、フッ素原子、塩素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、メチルアミノカルボニル基、カルバモイル基及び５−（１Ｈ−テトラゾリル）基からなる群から独立に選択される基で２位及び６位、２位及び５位、若しくは、２位及び４位が置換されているフェニル基；又は、フッ素原子、塩素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、メチルアミノカルボニル基、カルバモイル基及び５−（１Ｈ−テトラゾリル）基からなる群から選択される基で２位が置換されているフェニル基であり、特に好適には、２，６−ジクロロフェニル基、２−カルボキシ−６−クロロフェニル基、２−クロロ−６−メトキシカルボニルフェニル基、２−カルバモイル−６−クロロフェニル基又は２−クロロ−６−[５−（１Ｈ−テトラゾリル）]フェニル基である。 In the present invention, “a C 6 -C 10 aryl group optionally substituted with one group selected from substituent group a and / or 1 to 4 groups independently selected from substituent group b” “Is a group selected from the substituent group a and / or the above-mentioned“ C 6 -C 10 aryl group optionally substituted by 1 to 4 groups independently selected from the substituent group b ”. R 1 is preferably a halogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group, a C 1 -C 4 halogenated alkyl group, a C 1 -C 4 alkoxy group, or a C 1 -C 4 halogenated alkoxy. A C 6 -C 10 aryl group optionally substituted with 1 to 3 groups independently selected from the group consisting of a group and a C 2 -C 5 alkylcarbonyl group, more preferably a fluorine atom, chlorine, C 1 -C 4 alkyl group, trifluoperazine Romechiru group, a C 1 -C 4 alkoxy group, a trifluoromethoxy group, and one or two phenyl group which may be substituted with a group selected independently from the group consisting of methyl group, even more preferably Is a phenyl group; a phenyl group substituted with one group selected from the group consisting of a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, a trifluoromethyl group and a methoxy group; or a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group And a phenyl group substituted by two groups independently selected from the group consisting of a methoxy group, and particularly preferably a phenyl group, a 2-fluorophenyl group, a 3-fluorophenyl group, a 2-trifluoro group. Methylphenyl group, 2,4-difluorophenyl group, 5-fluoro-2-methylphenyl group, 5-chloro-2-methoxyphenyl group or 2-methoxy group 5-methyl phenyl group, in R 2 is preferably a halogen atom, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 2 halogenated alkyl group, C 1 -C 6 alkoxy group, a carboxyl group, C 2 -C 7 alkoxycarbonyl group, mono--C 2 -C 7 alkylaminocarbonyl group, a cyano group, a carbamoyl group and 5-(1H-tetrazolyl) 1 to 3 groups selected from the group consisting of groups independently A C 6 -C 10 aryl group which may be substituted with, more preferably a halogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, a C 1 -C 2 halogenated alkyl group, a C 1 -C 6 alkoxy group Independently selected from the group consisting of: a carboxyl group, a methoxycarbonyl group, a methylaminocarbonyl group, a cyano group, a carbamoyl group and a 5- (1H-tetrazolyl) group. A phenyl group optionally substituted by 1 or 2 groups, and more preferably a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, a trifluoromethyl group, a methoxy group, a carboxyl group, a methoxycarbonyl group, a methyl group A group independently selected from the group consisting of an aminocarbonyl group, a carbamoyl group and a 5- (1H-tetrazolyl) group is substituted at the 2-position and the 6-position, the 2-position and the 5-position, or the 2-position and the 4-position. A phenyl group; or selected from the group consisting of a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, a trifluoromethyl group, a methoxy group, a carboxyl group, a methoxycarbonyl group, a methylaminocarbonyl group, a carbamoyl group, and a 5- (1H-tetrazolyl) group A phenyl group substituted at the 2-position with a group selected from the group consisting of 2,6-dichlorophenyl group, 6-chlorophenyl group, 2-chloro-6-methoxycarbonylphenyl group, 2-carbamoyl-6-chlorophenyl or 2-chloro-6- [5-(1H-tetrazolyl)] phenyl group.
本発明において、「置換基群ａから選択される１個の基及び／又は置換基群ｂから独立に選択される１若しくは２個の基で置換されていてもよい複素環基」は、置換基群ａから選択される１個の基及び／又は置換基群ｂから独立に選択される１又は２個の基で置換されていてもよい前記「複素環基」を示し、Ｒ１においては、好適には、独立に１又は２個のＣ１−Ｃ４アルキル基で置換されていてもよい５員複素環基又は二環式複素環基であり、より好適には、チエニル基であり、更により好適には、２−チエニル基であり、Ｒ２においては、好適には、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、メチルアミノカルボニル基、シアノ基、カルバモイル基及び５−（１Ｈ−テトラゾリル）基からなる群から独立に選択される１又は２個の基で置換されていてもよい６員芳香族複素環基又はハロゲン原子及びオキソ基からなる群から独立に選択される１又は２個の基で置換されていてもよい縮合二環式複素環基であり、より好適には、フッ素原子、塩素原子、メチル基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、メチルアミノカルボニル基、カルバモイル基及び５−（１Ｈ−テトラゾリル）基からなる群から選択される基で３位が置換されている２−ピリジル基、塩素原子及びオキソ基からなる群から独立に選択される１又は２個の基で置換されている１,３−ジヒドロ−１−イソベンゾフラニル基、１−インドリル基若しくは１−インドリニル基であり、更により好適には、３−クロロ−２−ピリジル基、７−クロロ−１−インドリル基、２−オキソ−１−インドリニル基、又は７−クロロ−３−オキソ−１,３−ジヒドロ−１−イソベンゾフラニル基である。 In the present invention, “a heterocyclic group optionally substituted with one group selected from substituent group a and / or one or two groups independently selected from substituent group b” is substituted one group and / or said that may be substituted with one or two groups independently selected from substituent group b is selected from the group a indicates "heterocyclic group" in R 1 is Preferably a 5-membered heterocyclic group or a bicyclic heterocyclic group which may be independently substituted with 1 or 2 C 1 -C 4 alkyl groups, more preferably a thienyl group. Even more preferably, it is a 2-thienyl group, and R 2 is preferably a halogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, a carboxyl group, a methoxycarbonyl group, a methylaminocarbonyl group, a cyano group, or a carbamoyl group. From a group and a 5- (1H-tetrazolyl) group Substituted with 1 or 2 groups independently selected from the group consisting of 6-membered aromatic heterocyclic groups or halogen atoms and oxo groups optionally substituted with 1 or 2 groups independently selected from the group A fused bicyclic heterocyclic group which may be substituted, more preferably a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, a carboxyl group, a methoxycarbonyl group, a methylaminocarbonyl group, a carbamoyl group and 5- (1H-tetrazolyl). 1) substituted with 1 or 2 groups independently selected from the group consisting of a 2-pyridyl group, a chlorine atom and an oxo group substituted at the 3-position with a group selected from the group consisting of A 3-dihydro-1-isobenzofuranyl group, a 1-indolyl group or a 1-indolinyl group, and even more preferably a 3-chloro-2-pyridyl group, a 7-chloro-1-indolyl group, - oxo-1-indolinyl group, or a 7-chloro-3-oxo-1,3-dihydro-1-isobenzofuranyl.
本発明において、「置換基群ａから選択される１個の基及び／又は置換基群ｂから独立に選択される１乃至４個の基で置換されていてもよいＣ７−Ｃ１６アラルキル基」は、置換基群ａから選択される１個の基及び／又は置換基群ｂから独立に選択される１乃至４個の基で置換されていてもよい前記「Ｃ７−Ｃ１６アラルキル基」を示し、好適には、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ２ハロゲン化アルキル基、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ２ハロゲン化アルコキシ基、カルボキシル基、アミノ基、モノ−Ｃ２−Ｃ３アルキルカルボニルアミノ基、ジ−Ｃ１−Ｃ２アルキルアミノ基、シアノ基、ニトロ基及びフェニルオキシ基からなる群から独立に選択される１乃至３個の基で置換されていてもよいベンジル基又は１−フェニルエチル基であり、より好適には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、カルボキシル基、アミノ基若しくはニトロ基からなる群から独立に選択される基で２位及び６位が置換されているベンジル基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基若しくはトリフルオロメチル基からなる群から選択される基で２位が置換されているベンジル基；又は１−フェニルエチル基であり、更により好適には、２−フルオロフェニルメチル基、２，６−ジフルオロフェニルメチル又は１−フェニルエチル基であり、特に好適には、１−フェニルエチル基である。 In the present invention, “a C 7 -C 16 aralkyl group which may be substituted with one group selected from the substituent group a and / or 1 to 4 groups independently selected from the substituent group b”. "Is a group selected from the substituent group a and / or the above-mentioned" C 7 -C 16 aralkyl group optionally substituted by 1 to 4 groups independently selected from the substituent group b ". Preferably, a halogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, a C 1 -C 2 halogenated alkyl group, a C 1 -C 3 hydroxyalkyl group, a C 1 -C 6 alkoxy group, a C 1 -C 2 halogenated alkoxy group, a carboxyl group, an amino group, a mono -C 2 -C 3 alkylcarbonylamino group, di -C 1 -C 2 alkylamino group, a cyano group, independently from the group consisting of nitro and phenyl group 1 to selected Benzyl group or 1-phenylethyl group which may be substituted with one group, more preferably fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, methyl group, trifluoromethyl group, hydroxymethyl group, carboxyl group, A benzyl group substituted at the 2 and 6 positions with a group independently selected from the group consisting of an amino group or a nitro group; selected from the group consisting of a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a methyl group or a trifluoromethyl group Or a 1-phenylethyl group, and even more preferably a 2-fluorophenylmethyl group, a 2,6-difluorophenylmethyl group or a 1-phenylethyl group. And particularly preferred is a 1-phenylethyl group.
本発明において、好適な一般式（Ｉ）は一般式（Ｉａ）である。 In the present invention, the preferred general formula (I) is the general formula (Ia).
本発明において、好適なＲ１はハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロゲン化アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ４ハロゲン化アルコキシ基及びＣ２−Ｃ５アルキルカルボニル基からなる群から独立に選択される１乃至３個の基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール基；独立に１乃至３個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよい複素環基；Ｃ１−Ｃ６アルキル基；ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロゲン化アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ４ハロゲン化アルコキシ基及びＣ２−Ｃ５アルキルカルボニル基からなる群から独立に選択される１乃至３個の基で置換されていてもよいＣ７−Ｃ１４アラルキル基；又は１個のフェニル基で置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基であり、より好適なＲ１はフッ素原子、塩素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基及びメチルカルボニル基からなる群から独立に選択される１若しくは２個の基で置換されていてもよいフェニル基若しくはナフチル基；独立に１若しくは２個のＣ１−Ｃ４アルキル基で置換されていてもよい５員芳香族複素環基若しくは縮合ニ環式複素環基；Ｃ２−Ｃ６アルキル基；Ｃ７−Ｃ１４アラルキル基；又は１個のフェニル基で置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基であり、更により好適なＲ１はフェニル基；フッ素原子、塩素原子、メチル基、トリフルオロメチル基及びメトキシ基からなる群から選択される１個の基で置換されているフェニル基；フッ素原子、塩素原子、メチル基及びメトキシ基からなる群から独立に選択される２個の基で置換されているフェニル基；チエニル基；Ｃ２−Ｃ６アルキル基；Ｃ７−Ｃ８アラルキル基；又は１個のフェニル基で置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基であり、特に好適なＲ１はフェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、２−トリフルオロメチルフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、５−フルオロ−２−メチルフェニル基、５−クロロ−２−メトキシフェニル基、２−メトキシ−５−メチルフェニル基、n-ヘキシル基、１−フェニルエチル基又は２−フェニルシクロプロピル基である。 In the present invention, R 1 is preferably a halogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group, a C 1 -C 4 halogenated alkyl group, a C 1 -C 4 alkoxy group, a C 1 -C 4 halogenated alkoxy group and a C 2. A C 6 -C 10 aryl group optionally substituted by 1 to 3 groups independently selected from the group consisting of —C 5 alkylcarbonyl groups; independently 1 to 3 C 1 -C 6 alkyl groups in an optionally substituted heterocyclic group; C 1 -C 6 alkyl group; a halogen atom, C 1 -C 4 alkyl group, C 1 -C 4 halogenated alkyl group, C 1 -C 4 alkoxy groups, C 1 -C 4 halogenated alkoxy group and a C 2 -C 5 1 to 3 substituents which may be C 7 -C 14 aralkyl group with a group selected from the group consisting of alkylcarbonyl groups independently; or one Phenyl group In substituted is also good C 3 -C 6 cycloalkyl group, more preferred R 1 is a fluorine atom, a chlorine atom, C 1 -C 4 alkyl group, trifluoromethyl group, C 1 -C 4 alkoxy group A phenyl group or a naphthyl group optionally substituted with 1 or 2 groups independently selected from the group consisting of a trifluoromethoxy group and a methylcarbonyl group; independently 1 or 2 C 1 -C 4 alkyl substituted by or one phenyl group; 5-membered aromatic may be substituted by a heterocyclic group or a Chijimigoni heterocyclic group; C 2 -C 6 alkyl group; C 7 -C 14 aralkyl group and it is also good C 3 -C 6 cycloalkyl group, still more preferred R 1 is a phenyl group; a fluorine atom, a chlorine atom, or the group consisting of methyl group, trifluoromethyl group and methoxy group A phenyl group substituted with one selected group; a phenyl group substituted with two groups independently selected from the group consisting of a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group and a methoxy group; a thienyl group; A C 2 -C 6 alkyl group; a C 7 -C 8 aralkyl group; or a C 3 -C 6 cycloalkyl group optionally substituted by one phenyl group, and particularly preferred R 1 is a phenyl group, 2 -Fluorophenyl group, 3-fluorophenyl group, 2-trifluoromethylphenyl group, 2,4-difluorophenyl group, 5-fluoro-2-methylphenyl group, 5-chloro-2-methoxyphenyl group, 2-methoxy A 5-methylphenyl group, an n-hexyl group, a 1-phenylethyl group or a 2-phenylcyclopropyl group;
本発明において、好適なＲ２はハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ２ハロゲン化アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、カルボキシル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、モノ−Ｃ２−Ｃ７アルキルアミノカルボニル基、シアノ基、カルバモイル基及び５−（１Ｈ−テトラゾリル）基からなる群から独立に選択される１乃至３個の基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール基；又はハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ２ハロゲン化アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、カルボキシル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、モノ−Ｃ２−Ｃ７アルキルアミノカルボニル基、シアノ基、カルバモイル基、５−（１Ｈ−テトラゾリル）基及びオキソ基からなる群から独立に選択される１若しくは２個の基で置換されていてもよい複素環基であり、より好適なＲ２はハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ２ハロゲン化アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、メチルアミノカルボニル基、シアノ基、カルバモイル基及び５−（１Ｈ−テトラゾリル）基からなる群から独立に選択される１若しくは２個の基で置換されていてもよいフェニル基若しくはピリジル基；又はハロゲン原子及びオキソ基からなる群から独立に選択される１若しくは２個の基で置換されていてもよい縮合ニ環式複素環基であり、更により好適なＲ２はフッ素原子、塩素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、メチルアミノカルボニル基、カルバモイル基及び５−（１Ｈ−テトラゾリル）基からなる群から独立に選択される基で２位及び６位、２位及び５位、若しくは、２位及び４位が置換されているフェニル基；フッ素原子、塩素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、メチルアミノカルボニル基、カルバモイル基及び５−（１Ｈ−テトラゾリル）基からなる群から選択される基で２位が置換されているフェニル基；フッ素原子、塩素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、メチルアミノカルボニル基、カルバモイル基及び５−（１Ｈ−テトラゾリル）基からなる群から選択される基で３位が置換されている２−ピリジル基；又は塩素原子及びオキソ基からなる群から独立に選択される１若しくは２個の基で置換されている１,３−ジヒドロ−１−イソベンゾフラニル基、１−インドリル基若しくは１−インドリニル基であり、特に好適なＲ２は２，６−ジクロロフェニル基、２−カルボキシ−６−クロロフェニル基、２−クロロ−６−メトキシカルボニルフェニル基、２−カルバモイル−６−クロロフェニル基又は２−クロロ−６−[５−（１Ｈ−テトラゾリル）]フェニル基である。 In the present invention, suitable R 2 is a halogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, a C 1 -C 2 halogenated alkyl group, a C 1 -C 6 alkoxy group, a carboxyl group, a C 2 -C 7 alkoxycarbonyl group, C 6 optionally substituted by 1 to 3 groups independently selected from the group consisting of mono-C 2 -C 7 alkylaminocarbonyl group, cyano group, carbamoyl group and 5- (1H-tetrazolyl) group -C 10 aryl group; or a halogen atom, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 2 halogenated alkyl group, C 1 -C 6 alkoxy group, a carboxyl group, C 2 -C 7 alkoxycarbonyl group, a mono - C 2 -C 7 alkylaminocarbonyl group, a cyano group, a carbamoyl group, are independently selected from the group consisting of 5-(1H-tetrazolyl) group and oxo group More preferably R 2 is a halogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, a C 1 -C 2 halogenated alkyl group, or a C 1- group. C 6 alkoxy group, carboxyl group, methoxycarbonyl group, methylaminocarbonyl group, cyano group, carbamoyl group and substituted with 1 or 2 groups independently selected from the group consisting of 5- (1H-tetrazolyl) group An optionally substituted phenyl group or pyridyl group; or a fused bicyclic heterocyclic group optionally substituted with one or two groups independently selected from the group consisting of a halogen atom and an oxo group; a R 2 is a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, a trifluoromethyl group, a methoxy group, carboxyl group, methoxycarbonyl group, methylaminocarbonyl group A phenyl group substituted at the 2-position and 6-position, 2-position and 5-position, or 2-position and 4-position with a group independently selected from the group consisting of a carbamoyl group and a 5- (1H-tetrazolyl) group; fluorine 2-position selected from the group consisting of an atom, chlorine atom, methyl group, trifluoromethyl group, methoxy group, carboxyl group, methoxycarbonyl group, methylaminocarbonyl group, carbamoyl group and 5- (1H-tetrazolyl) group A phenyl group substituted with: a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, a trifluoromethyl group, a methoxy group, a carboxyl group, a methoxycarbonyl group, a methylaminocarbonyl group, a carbamoyl group and a 5- (1H-tetrazolyl) group A 2-pyridyl group substituted at the 3-position with a group selected from the group; or consisting of a chlorine atom and an oxo group 1,3-dihydro-1-isobenzofuranyl group, 1-indolyl group or 1-indolinyl group substituted by 1 or 2 groups independently selected from the group, particularly preferred R 2 is 2,6-dichlorophenyl group, 2-carboxy-6-chlorophenyl group, 2-chloro-6-methoxycarbonylphenyl group, 2-carbamoyl-6-chlorophenyl group or 2-chloro-6- [5- (1H-tetrazolyl) ] A phenyl group.
本発明において、好適なＲ３は水素原子である。 In the present invention, preferred R 3 is a hydrogen atom.
本発明において、好適なＲ４は水素原子である。 In the present invention, preferred R 4 is a hydrogen atom.
本発明において、好適なＡはビニレン基、又は、主鎖のメチレン基の１つが、ビニレン基、酸素原子若しくは硫黄原子に置き換わっていてもよいＣ２−Ｃ４アルキレン基であり、より好適なＡはビニレン基、エチレン基、メチレンオキシ基又はメチレンチオ基であり、更により好適なＡはビニレン基、エチレン基又はメチレンチオ基であり、特に好適なＡはビニレン基又はエチレン基である。 In the present invention, preferable A is a vinylene group or a C 2 -C 4 alkylene group in which one of the methylene groups in the main chain may be replaced with a vinylene group, an oxygen atom or a sulfur atom, and more preferable A Is a vinylene group, ethylene group, methyleneoxy group or methylenethio group, even more preferred A is a vinylene group, ethylene group or methylenethio group, and particularly preferred A is a vinylene group or ethylene group.
本発明において、好適なＱは式−Ｎ（Ｍｅ）−で表わされる基である。 In the present invention, preferred Q is a group represented by the formula -N (Me)-.
本発明において、好適なＴは窒素原子である。 In the present invention, preferred T is a nitrogen atom.
本発明において、好適なＵは式＝ＣＨ−で表わされる基である。 In the present invention, preferred U is a group represented by the formula = CH-.
本発明において、好適なＶは式＝ＣＨ−で表わされる基である。 In the present invention, preferred V is a group represented by the formula = CH-.
「その薬理上許容される塩」とは、本発明の一般式（Ｉ）を有するウレア誘導体は、アミノ基のような塩基性の基を有する場合には酸と反応させることにより、又、カルボキシル基のような酸性基を有する場合には塩基と反応させることにより、塩にすることができるので、その塩を示す。 The “pharmacologically acceptable salt” means that the urea derivative having the general formula (I) of the present invention has a basic group such as an amino group, and is reacted with an acid. When it has an acidic group such as a group, it can be converted into a salt by reacting with a base, so that the salt is shown.
塩基性基に基づく塩としては、例えば、弗化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のようなＣ１−Ｃ６アルキルスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなアリ−ルスルホン酸塩、酢酸塩、りんご酸塩、フマ−ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。 Examples of the salt based on the basic group include hydrohalides such as hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, nitrate, perchlorate, sulfate, Inorganic acid salts such as phosphates; C 1 -C 6 alkyl sulfonates such as methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, etc. Organic acid salts such as aryl sulfonate, acetate, malate, fumarate, succinate, citrate, ascorbate, tartrate, succinate, maleate; and glycine salt And amino acid salts such as lysine salts, arginine salts, ornithine salts, glutamates and aspartates.
一方、酸性基に基づく塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩等の金属塩；アンモニウム塩のような無機塩、ｔ−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のような有機塩等のアミン塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。 On the other hand, examples of the salt based on the acidic group include alkali metal salts such as sodium salt, potassium salt and lithium salt, alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt, metal salts such as aluminum salt and iron salt. Inorganic salts such as ammonium salts, t-octylamine salts, dibenzylamine salts, morpholine salts, glucosamine salts, phenylglycine alkyl ester salts, ethylenediamine salts, N-methylglucamine salts, guanidine salts, diethylamine salts, triethylamine salts , Dicyclohexylamine salt, N, N′-dibenzylethylenediamine salt, chloroprocaine salt, procaine salt, diethanolamine salt, N-benzylphenethylamine salt, piperazine salt, tetramethylammonium salt, tris (hydroxymethyl) aminomethane salt, etc. Amine salts such as machine salts; and include glycine salts, lysine salts, arginine salts, ornithine salts, glutamic acid salts, amino acid salts such as aspartate.
本発明の一般式（Ｉ）を有するウレア誘導体又はその薬理上許容される塩は、大気中に放置したり、又は、再結晶をすることにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となる場合があり、そのような水和物も本発明の塩に包含される。 The urea derivative having the general formula (I) or the pharmacologically acceptable salt thereof of the present invention absorbs moisture by being left in the atmosphere or recrystallized, and adsorbed water is attached. In some cases, such hydrates are also included in the salts of the present invention.
本発明の一般式（Ｉ）を有するウレア誘導体又はその薬理上許容される塩は、他のある種の溶媒を吸収し、溶媒和物となる場合があり、そのような溶媒和物も本発明の塩に包含される。 The urea derivative having the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof may absorb a certain other solvent and become a solvate, and such a solvate is also present in the present invention. It is included in the salt.
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物の具体例としては、例えば、下記表１、表２及び表３に示す化合物を挙げることができるが、本発明はこれらの基に限定されるものではない。
下記表１乃至表３における、略号の意味は以下のとおりである。
-CH2-：メチレン基
-CH2-CH2-：エチレン基
(E)-CH=CH-：(E)-ビニレン基
-CH2-S-：メチレンチオ基
Me：メチル基
Et：エチル基
i-Pr：i−プロピル基
n-Bu：n-ブチル基
t-Bu：t-ブチル基
n-Hex：n-ヘキシル基
CycHex：シクロヘキシル基
2-Ph-CycPr：２−フェニルシクロプロピル基
Ph：フェニル基
1-Naph：１−ナフチル基
Bn：ベンジル基
1-Ph-Et：１−フェニルエチル基
2-F-Ph：２−フルオロフェニル基
3-F-Ph：３−フルオロフェニル基
2-Cl-Ph：２−クロロフェニル基
2-Me-Ph：o-トルイル基
2-i-Pr-Ph：２−(i−プロピル)フェニル基
4-n-Bu-Ph：４−(n−ブチル)フェニル基
2-CF3-Ph：２−トリフルオロメチルフェニル基
2-OMe-Ph：２−メトキシフェニル基
4-On-Bu-Ph：４−(n−ブトキシ)フェニル基
4-OCF3-Ph：４−トリフルオロメトキシフェニル基
4-COMe-Ph：４−アセチルフェニル基
2,4-di-F-Ph：２，４−ジフルオロフェニル基
5-F-2-Me-Ph：５−フルオロ−２−メチルフェニル基
2,6-di-Cl-Ph：２，６−ジクロロフェニル基
2-COOH-6-Cl-Ph：２−カルボキシ−６−クロロフェニル基
2-Cl-6-(5-tetra)-Ph：２−クロロ−６−[５−（１Ｈ−テトラゾリル）]フェニル基
2,6-di-Me-Ph：２，６−ジメチルフェニル基
2-OMe-5-Me-Ph：２−メトキシ−５−メチルフェニル基
2-Pyr：２−ピリミジニル基
3-CF3-2-Py：3-トリフルオロメチル-2-ピリジル基
3,5-di-Me-4-Isoxa：3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル基
2-Thi:2-チエニル基
5-Dioxo：5-ベンゾ[1,3]ジオキソリル基
7-Cl-1-Indoly:7-クロロ-1-インドリル基
2-oxo-1-Indolin: 2-オキソ-1-インドリニル基
7-Cl-3-oxo-1-Isoben: 7-クロロ-3-オキソ-1,3-ジヒドロ-1-イソベンゾフラニル基
N：窒素原子
S：硫黄原子
CH：式＝ＣＨ−で表わされる基
NMe：式−NMe−で表わされる基。
Specific examples of the compound having the general formula (I) of the present invention include the compounds shown in Table 1, Table 2 and Table 3 below, but the present invention is not limited to these groups. Absent.
The meanings of the abbreviations in Tables 1 to 3 below are as follows.
-CH 2- : Methylene group
-CH 2 -CH 2- : Ethylene group
(E) -CH = CH-: (E) -Vinylene group
-CH 2 -S-: Methylenethio group
Me: Methyl group
Et: Ethyl group
i-Pr: i-propyl group
n-Bu: n-butyl group
t-Bu: t-butyl group
n-Hex: n-hexyl group
CycHex: cyclohexyl group
2-Ph-CycPr: 2-phenylcyclopropyl group
Ph: Phenyl group
1-Naph: 1-naphthyl group
Bn: benzyl group
1-Ph-Et: 1-phenylethyl group
2-F-Ph: 2-fluorophenyl group
3-F-Ph: 3-fluorophenyl group
2-Cl-Ph: 2-chlorophenyl group
2-Me-Ph: o-Toluyl group
2-i-Pr-Ph: 2- (i-propyl) phenyl group
4-n-Bu-Ph: 4- (n-butyl) phenyl group
2-CF 3 -Ph: 2-trifluoromethylphenyl group
2-OMe-Ph: 2-methoxyphenyl group
4-On-Bu-Ph: 4- (n-butoxy) phenyl group
4-OCF 3 -Ph: 4-trifluoromethoxyphenyl group
4-COMe-Ph: 4-acetylphenyl group
2,4-di-F-Ph: 2,4-difluorophenyl group
5-F-2-Me-Ph: 5-fluoro-2-methylphenyl group
2,6-di-Cl-Ph: 2,6-dichlorophenyl group
2-COOH-6-Cl-Ph: 2-carboxy-6-chlorophenyl group
2-Cl-6- (5-tetra) -Ph: 2-chloro-6- [5- (1H-tetrazolyl)] phenyl group
2,6-di-Me-Ph: 2,6-dimethylphenyl group
2-OMe-5-Me-Ph: 2-methoxy-5-methylphenyl group
2-Pyr: 2-pyrimidinyl group
3-CF 3 -2-Py: 3-trifluoromethyl-2-pyridyl group
3,5-di-Me-4-Isoxa: 3,5-dimethyl-4-isoxazolyl group
2-Thi: 2-thienyl group
5-Dioxo: 5-benzo [1,3] dioxolyl group
7-Cl-1-Indoly: 7-Chloro-1-indolyl group
2-oxo-1-Indolin: 2-oxo-1-indolinyl group
7-Cl-3-oxo-1-Isoben: 7-chloro-3-oxo-1,3-dihydro-1-isobenzofuranyl group
N: Nitrogen atom
S: Sulfur atom
CH: group represented by the formula = CH-
NMe: a group represented by the formula -NMe-.
（表１） (Table 1)
化合物 R2 A R1
番号
1-1 2,6-di-Cl-Ph -CH2-CH2- 2-OMe-5-Me-Ph
1-2 2,6-di-Cl-Ph -CH2-CH2- 2-Me-Ph
1-3 2,6-di-Cl-Ph -CH2-CH2- 2-CF3-Ph
1-4 2,6-di-Cl-Ph (E)-CH=CH- 2-OMe-5-Me-Ph
1-5 2,6-di-Cl-Ph (E)-CH=CH- 2-Me-Ph
1-6 2,6-di-Cl-Ph (E)-CH=CH- 2-CF3-Ph
1-7 2,6-di-Cl-Ph -CH2-S- 2-OMe-5-Me-Ph
1-8 2,6-di-Cl-Ph -CH2-S- 2-Me-Ph
1-9 2,6-di-Cl-Ph -CH2-S- 2-CF3-Ph
1-10 2-COOH-6-Cl-Ph -CH2-CH2- 2-OMe-5-Me-Ph
1-11 2-COOH-6-Cl-Ph -CH2-CH2- 2-Me-Ph
1-12 2-COOH-6-Cl-Ph -CH2-CH2- 2-CF3-Ph
1-13 2-COOH-6-Cl-Ph (E)-CH=CH- 2-OMe-5-Me-Ph
1-14 2-COOH-6-Cl-Ph (E)-CH=CH- 2-Me-Ph
1-15 2-COOH-6-Cl-Ph (E)-CH=CH- 2-CF3-Ph
1-16 2-COOH-6-Cl-Ph -CH2-S- 2-OMe-5-Me-Ph
1-17 2-COOH-6-Cl-Ph -CH2-S- 2-Me-Ph
1-18 2-COOH-6-Cl-Ph -CH2-S- 2-CF3-Ph
1-19 2-Cl-6-CO2Me-Ph -CH2-CH2- 2-OMe-5-Me-Ph
1-20 2-Cl-6-CO2Me-Ph -CH2-CH2- 2-Me-Ph
1-21 2-Cl-6-CO2Me-Ph -CH2-CH2- 2-CF3-Ph
1-22 2-Cl-6-CO2Me-Ph (E)-CH=CH- 2-OMe-5-Me-Ph
1-23 2-Cl-6-CO2Me-Ph (E)-CH=CH- 2-Me-Ph
1-24 2-Cl-6-CO2Me-Ph (E)-CH=CH- 2-CF3-Ph
1-25 2-Cl-6-CO2Me-Ph -CH2-S- 2-OMe-5-Me-Ph
1-26 2-Cl-6-CO2Me-Ph -CH2-S- 2-Me-Ph
1-27 2-Cl-6-CO2Me-Ph -CH2-S- 2-CF3-Ph
1-28 2-CONH2-6-Cl-Ph -CH2-CH2- 2-OMe-5-Me-Ph
1-29 2-CONH2-6-Cl-Ph -CH2-CH2- 2-Me-Ph
1-30 2-CONH2-6-Cl-Ph -CH2-CH2- 2-CF3-Ph
1-31 2-CONH2-6-Cl-Ph (E)-CH=CH- 2-OMe-5-Me-Ph
1-32 2-CONH2-6-Cl-Ph (E)-CH=CH- 2-Me-Ph
1-33 2-CONH2-6-Cl-Ph (E)-CH=CH- 2-CF3-Ph
1-34 2-CONH2-6-Cl-Ph -CH2-S- 2-OMe-5-Me-Ph
1-35 2-CONH2-6-Cl-Ph -CH2-S- 2-Me-Ph
1-36 2-CONH2-6-Cl-Ph -CH2-S- 2-CF3-Ph
1-37 2,6-di-Cl-Ph -CH2-CH2- n-Hex
1-38 2,6-di-Cl-Ph (E)-CH=CH- n-Hex
1-39 2,6-di-Cl-Ph -CH2-S- n-Hex
1-40 2-COOH-6-Cl-Ph -CH2-CH2- n-Hex
1-41 2-COOH-6-Cl-Ph (E)-CH=CH- n-Hex
1-42 2-COOH-6-Cl-Ph -CH2-S- n-Hex
1-43 2-Cl-6-CO2Me-Ph -CH2-CH2- n-Hex
1-44 2-Cl-6-CO2Me-Ph (E)-CH=CH- n-Hex
1-45 2-Cl-6-CO2Me-Ph -CH2-S- n-Hex
1-46 2-CONH2-6-Cl-Ph -CH2-CH2- n-Hex
1-47 2-CONH2-6-Cl-Ph (E)-CH=CH- n-Hex
1-48 2-CONH2-6-Cl-Ph -CH2-S- n-Hex
1-49 2-Cl-6-CN-Ph -CH2-CH2- 2-OMe-5-Me-Ph
1-50 2-Cl-6-CN-Ph -CH2-CH2- 2-Me-Ph
1-51 2-Cl-6-CN-Ph -CH2-CH2- 2-CF3-Ph
1-52 2-Cl-6-CN-Ph (E)-CH=CH- 2-OMe-5-Me-Ph
1-53 2-Cl-6-CN-Ph (E)-CH=CH- 2-Me-Ph
1-54 2-Cl-6-CN-Ph (E)-CH=CH- 2-CF3-Ph
1-55 2-Cl-6-(5-tetra)-Ph -CH2-CH2- 2-OMe-5-Me-Ph
1-56 2-Cl-6-(5-tetra)-Ph -CH2-CH2- 2-Me-Ph
1-57 2-Cl-6-(5-tetra)-Ph -CH2-CH2- 2-CF3-Ph
1-58 2-Cl-6-(5-tetra)-Ph (E)-CH=CH- 2-OMe-5-Me-Ph
1-59 2-Cl-6-(5-tetra)-Ph (E)-CH=CH- 2-Me-Ph
1-60 2-Cl-6-(5-tetra)-Ph (E)-CH=CH- 2-CF3-Ph
1-61 2-Pyr -CH2-CH2- 2-OMe-5-Me-Ph
1-62 2-Pyr (E)-CH=CH- 2-OMe-5-Me-Ph
1-63 2-Pyr -CH2-S- 2-OMe-5-Me-Ph
1-64 2,6-di-Cl-Ph -CH2-CH2- 2-Cl-5-CF3-Ph
1-65 2,6-di-Cl-Ph (E)-CH=CH- 2-Cl-5-CF3-Ph
1-66 2,6-di-Cl-Ph -CH2-CH2- 2,5-di-OMe-Ph
1-67 2,6-di-Cl-Ph (E)-CH=CH- 2,5-di-OMe-Ph
1-68 2,6-di-Cl-Ph -CH2-CH2- 5-F-2-Me-Ph
1-69 2,6-di-Cl-Ph (E)-CH=CH- 5-F-2-Me-Ph
1-70 2,6-di-Cl-Ph -CH2-CH2- t-Bu
1-71 2,6-di-Cl-Ph (E)-CH=CH- t-Bu
1-72 2,6-di-Cl-Ph -CH2-CH2- 4-OCF3-Ph
1-73 2,6-di-Cl-Ph (E)-CH=CH- 4-OCF3-Ph
1-74 2,6-di-Cl-Ph -CH2-CH2- 4-CF3-Ph
1-75 2,6-di-Cl-Ph (E)-CH=CH- 4-CF3-Ph
1-76 2,6-di-Cl-Ph -CH2-CH2- 2,4-di-F-Ph
1-77 2,6-di-Cl-Ph (E)-CH=CH- 2,4-di-F-Ph
1-78 2,6-di-Cl-Ph -CH2-CH2- 4-i-Pr-Ph
1-79 2,6-di-Cl-Ph (E)-CH=CH- 4-i-Pr-Ph
1-80 2,6-di-Cl-Ph -CH2-CH2- 2-F-Ph
1-81 2,6-di-Cl-Ph (E)-CH=CH- 2-F-Ph
1-82 2,6-di-Cl-Ph -CH2-CH2- 2-Ph-CycPr
1-83 2,6-di-Cl-Ph (E)-CH=CH- 2-Ph-CycPr
1-84 2,6-di-Cl-Ph -CH2-CH2- Et
1-85 2,6-di-Cl-Ph (E)-CH=CH- Et
1-86 2,6-di-Cl-Ph -CH2-CH2- 4-OMe-Ph
1-87 2,6-di-Cl-Ph (E)-CH=CH- 4-OMe-Ph
1-88 2,6-di-Cl-Ph -CH2-CH2- Ph
1-89 2,6-di-Cl-Ph (E)-CH=CH- Ph
1-90 2,6-di-Cl-Ph -CH2-CH2- n-Bu
1-91 2,6-di-Cl-Ph (E)-CH=CH- n-Bu
1-92 2,6-di-Cl-Ph -CH2-CH2- 2-OMe-Ph
1-93 2,6-di-Cl-Ph (E)-CH=CH- 2-OMe-Ph
1-94 2,6-di-Cl-Ph -CH2-CH2- 1-Ph-Et
1-95 2,6-di-Cl-Ph (E)-CH=CH- 1-Ph-Et
1-96 2,6-di-Cl-Ph -CH2-CH2- i-Pr
1-97 2,6-di-Cl-Ph (E)-CH=CH- i-Pr
1-98 2,6-di-Cl-Ph -CH2-CH2- 2,6-di-Me-Ph
1-99 2,6-di-Cl-Ph (E)-CH=CH- 2,6-di-Me-Ph
1-100 2,6-di-Cl-Ph -CH2-CH2- CycHex
1-101 2,6-di-Cl-Ph (E)-CH=CH- CycHex
1-102 2,6-di-Cl-Ph -CH2-CH2- Bn
1-103 2,6-di-Cl-Ph (E)-CH=CH- Bn
1-104 2,6-di-Cl-Ph -CH2-CH2- 3-F-Ph
1-105 2,6-di-Cl-Ph (E)-CH=CH- 3-F-Ph
1-106 2,6-di-Cl-Ph -CH2-CH2- 2,3-di-Cl-Ph
1-107 2,6-di-Cl-Ph (E)-CH=CH- 2,3-di-Cl-Ph
1-108 2,6-di-Cl-Ph -CH2-CH2- 5-Cl-2-OMe-Ph
1-109 2,6-di-Cl-Ph (E)-CH=CH- 5-Cl-2-OMe-Ph
1-110 2,6-di-Cl-Ph -CH2-CH2- 1-Naph
1-111 2,6-di-Cl-Ph (E)-CH=CH- 1-Naph
1-112 2,6-di-Cl-Ph -CH2-CH2- 3-Cl-Ph
1-113 2,6-di-Cl-Ph (E)-CH=CH- 3-Cl-Ph
1-114 2,6-di-Cl-Ph -CH2-CH2- 2-Et-Ph
1-115 2,6-di-Cl-Ph (E)-CH=CH- 2-Et-Ph
1-116 2,6-di-Cl-Ph -CH2-CH2- 3-OMe-Ph
1-117 2,6-di-Cl-Ph (E)-CH=CH- 3-OMe-Ph
1-118 2,6-di-Cl-Ph -CH2-CH2- 2-i-Pr-Ph
1-119 2,6-di-Cl-Ph (E)-CH=CH- 2-i-Pr-Ph
1-120 2,6-di-Cl-Ph -CH2-CH2- 5-Dioxo
1-121 2,6-di-Cl-Ph (E)-CH=CH- 5-Dioxo
1-122 2,6-di-Cl-Ph -CH2-CH2- 3,5-di-Me-4-Isoxa
1-123 2,6-di-Cl-Ph (E)-CH=CH- 3,5-di-Me-4-Isoxa
1-124 2,6-di-Cl-Ph -CH2-CH2- 2-Thi
1-125 2,6-di-Cl-Ph (E)-CH=CH- 2-Thi
1-126 2,6-di-Cl-Ph -CH2-CH2- 3-Me-Ph
1-127 2,6-di-Cl-Ph (E)-CH=CH- 3-Me-Ph
1-128 2,6-di-Cl-Ph -CH2-CH2- 3-CF3-Ph
1-129 2,6-di-Cl-Ph (E)-CH=CH- 3-CF3-Ph
1-130 2,6-di-Cl-Ph -CH2-CH2- 2-Cl-Ph
1-131 2,6-di-Cl-Ph (E)-CH=CH- 2-Cl-Ph
1-132 2,6-di-Cl-Ph -CH2-CH2- 2,6-di-Cl-Ph
1-133 2,6-di-Cl-Ph (E)-CH=CH- 2,6-di-Cl-Ph
1-134 2,6-di-Cl-Ph -CH2-CH2- 4-COMe-Ph
1-135 2,6-di-Cl-Ph (E)-CH=CH- 4-COMe-Ph
1-136 2,6-di-Cl-Ph -CH2-CH2- 4-On-Bu-Ph
1-137 2,6-di-Cl-Ph (E)-CH=CH- 4-On-Bu-Ph
1-138 2,6-di-Cl-Ph -CH2-CH2- 4-n-Bu-Ph
1-139 2,6-di-Cl-Ph (E)-CH=CH- 4-n-Bu-Ph
1-140 2-COOH-6-Cl-Ph -CH2-CH2- 2-Cl-5-CF3-Ph
1-141 2-COOH-6-Cl-Ph (E)-CH=CH- 2-Cl-5-CF3-Ph
1-142 2-COOH-6-Cl-Ph -CH2-CH2- 2,5-di-OMe-Ph
1-143 2-COOH-6-Cl-Ph (E)-CH=CH- 2,5-di-OMe-Ph
1-144 2-COOH-6-Cl-Ph -CH2-CH2- 5-F-2-Me-Ph
1-145 2-COOH-6-Cl-Ph (E)-CH=CH- 5-F-2-Me-Ph
1-146 2-COOH-6-Cl-Ph -CH2-CH2- t-Bu
1-147 2-COOH-6-Cl-Ph (E)-CH=CH- t-Bu
1-148 2-COOH-6-Cl-Ph -CH2-CH2- 4-OCF3-Ph
1-149 2-COOH-6-Cl-Ph (E)-CH=CH- 4-OCF3-Ph
1-150 2-COOH-6-Cl-Ph -CH2-CH2- 4-CF3-Ph
1-151 2-COOH-6-Cl-Ph (E)-CH=CH- 4-CF3-Ph
1-152 2-COOH-6-Cl-Ph -CH2-CH2- 2,4-di-F-Ph
1-153 2-COOH-6-Cl-Ph (E)-CH=CH- 2,4-di-F-Ph
1-154 2-COOH-6-Cl-Ph -CH2-CH2- 4-i-Pr-Ph
1-155 2-COOH-6-Cl-Ph (E)-CH=CH- 4-i-Pr-Ph
1-156 2-COOH-6-Cl-Ph -CH2-CH2- 2-F-Ph
1-157 2-COOH-6-Cl-Ph (E)-CH=CH- 2-F-Ph
1-158 2-COOH-6-Cl-Ph -CH2-CH2- 2-Ph-CycPr
1-159 2-COOH-6-Cl-Ph (E)-CH=CH- 2-Ph-CycPr
1-160 2-COOH-6-Cl-Ph -CH2-CH2- Et
1-161 2-COOH-6-Cl-Ph (E)-CH=CH- Et
1-162 2-COOH-6-Cl-Ph -CH2-CH2- 4-OMe-Ph
1-163 2-COOH-6-Cl-Ph (E)-CH=CH- 4-OMe-Ph
1-164 2-COOH-6-Cl-Ph -CH2-CH2- Ph
1-165 2-COOH-6-Cl-Ph (E)-CH=CH- Ph
1-166 2-COOH-6-Cl-Ph -CH2-CH2- n-Bu
1-167 2-COOH-6-Cl-Ph (E)-CH=CH- n-Bu
1-168 2-COOH-6-Cl-Ph -CH2-CH2- 2-OMe-Ph
1-169 2-COOH-6-Cl-Ph (E)-CH=CH- 2-OMe-Ph
1-170 2-COOH-6-Cl-Ph -CH2-CH2- 1-Ph-Et
1-171 2-COOH-6-Cl-Ph (E)-CH=CH- 1-Ph-Et
1-172 2-COOH-6-Cl-Ph -CH2-CH2- i-Pr
1-173 2-COOH-6-Cl-Ph (E)-CH=CH- i-Pr
1-174 2-COOH-6-Cl-Ph -CH2-CH2- 2,6-di-Me-Ph
1-175 2-COOH-6-Cl-Ph (E)-CH=CH- 2,6-di-Me-Ph
1-176 2-COOH-6-Cl-Ph -CH2-CH2- CycHex
1-177 2-COOH-6-Cl-Ph (E)-CH=CH- CycHex
1-178 2-COOH-6-Cl-Ph -CH2-CH2- Bn
1-179 2-COOH-6-Cl-Ph (E)-CH=CH- Bn
1-180 2-COOH-6-Cl-Ph -CH2-CH2- 3-F-Ph
1-181 2-COOH-6-Cl-Ph (E)-CH=CH- 3-F-Ph
1-182 2-COOH-6-Cl-Ph -CH2-CH2- 2,3-di-Cl-Ph
1-183 2-COOH-6-Cl-Ph (E)-CH=CH- 2,3-di-Cl-Ph
1-184 2-COOH-6-Cl-Ph -CH2-CH2- 5-Cl-2-OMe-Ph
1-185 2-COOH-6-Cl-Ph (E)-CH=CH- 5-Cl-2-OMe-Ph
1-186 2-COOH-6-Cl-Ph -CH2-CH2- 1-Naph
1-187 2-COOH-6-Cl-Ph (E)-CH=CH- 1-Naph
1-188 2-COOH-6-Cl-Ph -CH2-CH2- 3-Cl-Ph
1-189 2-COOH-6-Cl-Ph (E)-CH=CH- 3-Cl-Ph
1-190 2-COOH-6-Cl-Ph -CH2-CH2- 2-Et-Ph
1-191 2-COOH-6-Cl-Ph (E)-CH=CH- 2-Et-Ph
1-192 2-COOH-6-Cl-Ph -CH2-CH2- 3-OMe-Ph
1-193 2-COOH-6-Cl-Ph (E)-CH=CH- 3-OMe-Ph
1-194 2-COOH-6-Cl-Ph -CH2-CH2- 2-i-Pr-Ph
1-195 2-COOH-6-Cl-Ph (E)-CH=CH- 2-i-Pr-Ph
1-196 2-COOH-6-Cl-Ph -CH2-CH2- 5-Dioxo
1-197 2-COOH-6-Cl-Ph (E)-CH=CH- 5-Dioxo
1-198 2-COOH-6-Cl-Ph -CH2-CH2- 3,5-di-Me-4-Isoxa
1-199 2-COOH-6-Cl-Ph (E)-CH=CH- 3,5-di-Me-4-Isoxa
1-200 2-COOH-6-Cl-Ph -CH2-CH2- 2-Thi
1-201 2-COOH-6-Cl-Ph (E)-CH=CH- 2-Thi
1-202 2-COOH-6-Cl-Ph -CH2-CH2- 3-Me-Ph
1-203 2-COOH-6-Cl-Ph (E)-CH=CH- 3-Me-Ph
1-204 2-COOH-6-Cl-Ph -CH2-CH2- 3-CF3-Ph
1-205 2-COOH-6-Cl-Ph (E)-CH=CH- 3-CF3-Ph
1-206 2-COOH-6-Cl-Ph -CH2-CH2- 2-Cl-Ph
1-207 2-COOH-6-Cl-Ph (E)-CH=CH- 2-Cl-Ph
1-208 2-COOH-6-Cl-Ph -CH2-CH2- 2,6-di-Cl-Ph
1-209 2-COOH-6-Cl-Ph (E)-CH=CH- 2,6-di-Cl-Ph
1-210 2-COOH-6-Cl-Ph -CH2-CH2- 4-COMe-Ph
1-211 2-COOH-6-Cl-Ph (E)-CH=CH- 4-COMe-Ph
1-212 2-COOH-6-Cl-Ph -CH2-CH2- 4-On-Bu-Ph
1-213 2-COOH-6-Cl-Ph (E)-CH=CH- 4-On-Bu-Ph
1-214 2-COOH-6-Cl-Ph -CH2-CH2- 4-n-Bu-Ph
1-215 2-COOH-6-Cl-Ph (E)-CH=CH- 4-n-Bu-Ph
1-216 2-Cl-6-CO2Me-Ph -CH2-CH2- 2-Cl-5-CF3-Ph
1-217 2-Cl-6-CO2Me-Ph (E)-CH=CH- 2-Cl-5-CF3-Ph
1-218 2-Cl-6-CO2Me-Ph -CH2-CH2- 2,5-di-OMe-Ph
1-219 2-Cl-6-CO2Me-Ph (E)-CH=CH- 2,5-di-OMe-Ph
1-220 2-Cl-6-CO2Me-Ph -CH2-CH2- 5-F-2-Me-Ph
1-221 2-Cl-6-CO2Me-Ph (E)-CH=CH- 5-F-2-Me-Ph
1-222 2-Cl-6-CO2Me-Ph -CH2-CH2- t-Bu
1-223 2-Cl-6-CO2Me-Ph (E)-CH=CH- t-Bu
1-224 2-Cl-6-CO2Me-Ph -CH2-CH2- 4-OCF3-Ph
1-225 2-Cl-6-CO2Me-Ph (E)-CH=CH- 4-OCF3-Ph
1-226 2-Cl-6-CO2Me-Ph -CH2-CH2- 4-CF3-Ph
1-227 2-Cl-6-CO2Me-Ph (E)-CH=CH- 4-CF3-Ph
1-228 2-Cl-6-CO2Me-Ph -CH2-CH2- 2,4-di-F-Ph
1-229 2-Cl-6-CO2Me-Ph (E)-CH=CH- 2,4-di-F-Ph
1-230 2-Cl-6-CO2Me-Ph -CH2-CH2- 4-i-Pr-Ph
1-231 2-Cl-6-CO2Me-Ph (E)-CH=CH- 4-i-Pr-Ph
1-232 2-Cl-6-CO2Me-Ph -CH2-CH2- 2-F-Ph
1-233 2-Cl-6-CO2Me-Ph (E)-CH=CH- 2-F-Ph
1-234 2-Cl-6-CO2Me-Ph -CH2-CH2- 2-Ph-CycPr
1-235 2-Cl-6-CO2Me-Ph (E)-CH=CH- 2-Ph-CycPr
1-236 2-Cl-6-CO2Me-Ph -CH2-CH2- Et
1-237 2-Cl-6-CO2Me-Ph (E)-CH=CH- Et
1-238 2-Cl-6-CO2Me-Ph -CH2-CH2- 4-OMe-Ph
1-239 2-Cl-6-CO2Me-Ph (E)-CH=CH- 4-OMe-Ph
1-240 2-Cl-6-CO2Me-Ph -CH2-CH2- Ph
1-241 2-Cl-6-CO2Me-Ph (E)-CH=CH- Ph
1-242 2-Cl-6-CO2Me-Ph -CH2-CH2- n-Bu
1-243 2-Cl-6-CO2Me-Ph (E)-CH=CH- n-Bu
1-244 2-Cl-6-CO2Me-Ph -CH2-CH2- 2-OMe-Ph
1-245 2-Cl-6-CO2Me-Ph (E)-CH=CH- 2-OMe-Ph
1-246 2-Cl-6-CO2Me-Ph -CH2-CH2- 1-Ph-Et
1-247 2-Cl-6-CO2Me-Ph (E)-CH=CH- 1-Ph-Et
1-248 2-Cl-6-CO2Me-Ph -CH2-CH2- i-Pr
1-249 2-Cl-6-CO2Me-Ph (E)-CH=CH- i-Pr
1-250 2-Cl-6-CO2Me-Ph -CH2-CH2- 2,6-di-Me-Ph
1-251 2-Cl-6-CO2Me-Ph (E)-CH=CH- 2,6-di-Me-Ph
1-252 2-Cl-6-CO2Me-Ph -CH2-CH2- CycHex
1-253 2-Cl-6-CO2Me-Ph (E)-CH=CH- CycHex
1-254 2-Cl-6-CO2Me-Ph -CH2-CH2- Bn
1-255 2-Cl-6-CO2Me-Ph (E)-CH=CH- Bn
1-256 2-Cl-6-CO2Me-Ph -CH2-CH2- 3-F-Ph
1-257 2-Cl-6-CO2Me-Ph (E)-CH=CH- 3-F-Ph
1-258 2-Cl-6-CO2Me-Ph -CH2-CH2- 2,3-di-Cl-Ph
1-259 2-Cl-6-CO2Me-Ph (E)-CH=CH- 2,3-di-Cl-Ph
1-260 2-Cl-6-CO2Me-Ph -CH2-CH2- 5-Cl-2-OMe-Ph
1-261 2-Cl-6-CO2Me-Ph (E)-CH=CH- 5-Cl-2-OMe-Ph
1-262 2-Cl-6-CO2Me-Ph -CH2-CH2- 1-Naph
1-263 2-Cl-6-CO2Me-Ph (E)-CH=CH- 1-Naph
1-264 2-Cl-6-CO2Me-Ph -CH2-CH2- 3-Cl-Ph
1-265 2-Cl-6-CO2Me-Ph (E)-CH=CH- 3-Cl-Ph
1-266 2-Cl-6-CO2Me-Ph -CH2-CH2- 2-Et-Ph
1-267 2-Cl-6-CO2Me-Ph (E)-CH=CH- 2-Et-Ph
1-268 2-Cl-6-CO2Me-Ph -CH2-CH2- 3-OMe-Ph
1-269 2-Cl-6-CO2Me-Ph (E)-CH=CH- 3-OMe-Ph
1-270 2-Cl-6-CO2Me-Ph -CH2-CH2- 2-i-Pr-Ph
1-271 2-Cl-6-CO2Me-Ph (E)-CH=CH- 2-i-Pr-Ph
1-272 2-Cl-6-CO2Me-Ph -CH2-CH2- 5-Dioxo
1-273 2-Cl-6-CO2Me-Ph (E)-CH=CH- 5-Dioxo
1-274 2-Cl-6-CO2Me-Ph -CH2-CH2- 3,5-di-Me-4-Isoxa
1-275 2-Cl-6-CO2Me-Ph (E)-CH=CH- 3,5-di-Me-4-Isoxa
1-276 2-Cl-6-CO2Me-Ph -CH2-CH2- 2-Thi
1-277 2-Cl-6-CO2Me-Ph (E)-CH=CH- 2-Thi
1-278 2-Cl-6-CO2Me-Ph -CH2-CH2- 3-Me-Ph
1-279 2-Cl-6-CO2Me-Ph (E)-CH=CH- 3-Me-Ph
1-280 2-Cl-6-CO2Me-Ph -CH2-CH2- 3-CF3-Ph
1-281 2-Cl-6-CO2Me-Ph (E)-CH=CH- 3-CF3-Ph
1-282 2-Cl-6-CO2Me-Ph -CH2-CH2- 2-Cl-Ph
1-283 2-Cl-6-CO2Me-Ph (E)-CH=CH- 2-Cl-Ph
1-284 2-Cl-6-CO2Me-Ph -CH2-CH2- 2,6-di-Cl-Ph
1-285 2-Cl-6-CO2Me-Ph (E)-CH=CH- 2,6-di-Cl-Ph
1-286 2-Cl-6-CO2Me-Ph -CH2-CH2- 4-COMe-Ph
1-287 2-Cl-6-CO2Me-Ph (E)-CH=CH- 4-COMe-Ph
1-288 2-Cl-6-CO2Me-Ph -CH2-CH2- 4-On-Bu-Ph
1-289 2-Cl-6-CO2Me-Ph (E)-CH=CH- 4-On-Bu-Ph
1-290 2-Cl-6-CO2Me-Ph -CH2-CH2- 4-n-Bu-Ph
1-291 2-Cl-6-CO2Me-Ph (E)-CH=CH- 4-n-Bu-Ph
1-292 7-Cl-1-Indoly -CH2- 2-OMe-5-Me-Ph
1-293 7-Cl-1-Indoly -CH2- 2-Me-Ph
1-294 7-Cl-1-Indoly -CH2- 2-CF3-Ph
1-295 7-Cl-1-Indoly -CH2- 2-F-Ph
1-296 7-Cl-1-Indoly -CH2- n-Hex
1-297 7-Cl-1-Indoly -CH2- i-Pr
1-298 2-oxo-1-Indolin -CH2- 2-OMe-5-Me-Ph
1-299 2-oxo-1-Indolin -CH2- 2-Me-Ph
1-300 2-oxo-1-Indolin -CH2- 2-CF3-Ph
1-301 2-oxo-1-Indolin -CH2- 2-F-Ph
1-302 2-oxo-1-Indolin -CH2- n-Hex
1-303 2-oxo-1-Indolin -CH2- i-Pr
1-304 7-Cl-3-oxo-1-Isoben -CH2- 2-OMe-5-Me-Ph
1-305 7-Cl-3-oxo-1-Isoben -CH2- 2-Me-Ph
1-306 7-Cl-3-oxo-1-Isoben -CH2- 2-CF3-Ph
1-307 7-Cl-3-oxo-1-Isoben -CH2- 2-F-Ph
1-308 7-Cl-3-oxo-1-Isoben -CH2- n-Hex
1-309 7-Cl-3-oxo-1-Isoben -CH2- i-Pr
1-310 2-CF3-Ph -CH2-CH2- 2-OMe-5-Me-Ph
1-311 2-CF3-Ph (E)-CH=CH- 2-OMe-5-Me-Ph
1-312 2-Cl-Ph -CH2-CH2- 2-OMe-5-Me-Ph
1-313 2-Cl-Ph (E)-CH=CH- 2-OMe-5-Me-Ph
1-314 2,4-di-Cl-Ph -CH2-CH2- 2-OMe-5-Me-Ph
1-315 2,4-di-Cl-Ph (E)-CH=CH- 2-OMe-5-Me-Ph
1-316 2,4-di-F-Ph -CH2-CH2- 2-OMe-5-Me-Ph
1-317 2,4-di-F-Ph (E)-CH=CH- 2-OMe-5-Me-Ph
1-318 2,4-di-OMe-Ph -CH2-CH2- 2-OMe-5-Me-Ph
1-319 2,4-di-OMe-Ph (E)-CH=CH- 2-OMe-5-Me-Ph
1-320 2,5-di-OMe-Ph -CH2-CH2- 2-OMe-5-Me-Ph
1-321 2,5-di-OMe-Ph (E)-CH=CH- 2-OMe-5-Me-Ph
1-322 2-OMe-Ph -CH2-CH2- 2-OMe-5-Me-Ph
1-323 2-OMe-Ph (E)-CH=CH- 2-OMe-5-Me-Ph
1-324 2-Me-Ph -CH2-CH2- 2-OMe-5-Me-Ph
1-325 2-Me-Ph (E)-CH=CH- 2-OMe-5-Me-Ph
1-326 2-F-6-CF3-Ph -CH2-CH2- 2-OMe-5-Me-Ph
1-327 2-F-6-CF3-Ph (E)-CH=CH- 2-OMe-5-Me-Ph
1-328 4-OMe-2-Me-Ph -CH2-CH2- 2-OMe-5-Me-Ph
1-329 4-OMe-2-Me-Ph (E)-CH=CH- 2-OMe-5-Me-Ph
1-330 2-F-Ph -CH2-CH2- 2-OMe-5-Me-Ph
1-331 2-F-Ph (E)-CH=CH- 2-OMe-5-Me-Ph
1-332 2-CF3-Ph -CH2-CH2- 2-F-Ph
1-333 2-CF3-Ph (E)-CH=CH- 2-F-Ph
1-334 2-Cl-Ph -CH2-CH2- 2-F-Ph
1-335 2-Cl-Ph (E)-CH=CH- 2-F-Ph
1-336 2,4-di-Cl-Ph -CH2-CH2- 2-F-Ph
1-337 2,4-di-Cl-Ph (E)-CH=CH- 2-F-Ph
1-338 2,4-di-F-Ph -CH2-CH2- 2-F-Ph
1-339 2,4-di-F-Ph (E)-CH=CH- 2-F-Ph
1-340 2,4-di-OMe-Ph -CH2-CH2- 2-F-Ph
1-341 2,4-di-OMe-Ph (E)-CH=CH- 2-F-Ph
1-342 2,5-di-OMe-Ph -CH2-CH2- 2-F-Ph
1-343 2,5-di-OMe-Ph (E)-CH=CH- 2-F-Ph
1-344 2-OMe-Ph -CH2-CH2- 2-F-Ph
1-345 2-OMe-Ph (E)-CH=CH- 2-F-Ph
1-346 2-Me-Ph -CH2-CH2- 2-F-Ph
1-347 2-Me-Ph (E)-CH=CH- 2-F-Ph
1-348 2-F-6-CF3-Ph -CH2-CH2- 2-F-Ph
1-349 2-F-6-CF3-Ph (E)-CH=CH- 2-F-Ph
1-350 4-OMe-2-Me-Ph -CH2-CH2- 2-F-Ph
1-351 4-OMe-2-Me-Ph (E)-CH=CH- 2-F-Ph
1-352 2-F-Ph -CH2-CH2- 2-F-Ph
1-353 2-F-Ph (E)-CH=CH- 2-F-Ph
1-354 2-CF3-Ph -CH2-CH2- 5-Cl-2-OMe-Ph
1-355 2-CF3-Ph (E)-CH=CH- 5-Cl-2-OMe-Ph
1-356 2-Cl-Ph -CH2-CH2- 5-Cl-2-OMe-Ph
1-357 2-Cl-Ph (E)-CH=CH- 5-Cl-2-OMe-Ph
1-358 2,4-di-Cl-Ph -CH2-CH2- 5-Cl-2-OMe-Ph
1-359 2,4-di-Cl-Ph (E)-CH=CH- 5-Cl-2-OMe-Ph
1-360 2,4-di-F-Ph -CH2-CH2- 5-Cl-2-OMe-Ph
1-361 2,4-di-F-Ph (E)-CH=CH- 5-Cl-2-OMe-Ph
1-362 2,4-di-OMe-Ph -CH2-CH2- 5-Cl-2-OMe-Ph
1-363 2,4-di-OMe-Ph (E)-CH=CH- 5-Cl-2-OMe-Ph
1-364 2,5-di-OMe-Ph -CH2-CH2- 5-Cl-2-OMe-Ph
1-365 2,5-di-OMe-Ph (E)-CH=CH- 5-Cl-2-OMe-Ph
1-366 2-OMe-Ph -CH2-CH2- 5-Cl-2-OMe-Ph
1-367 2-OMe-Ph (E)-CH=CH- 5-Cl-2-OMe-Ph
1-368 2-Me-Ph -CH2-CH2- 5-Cl-2-OMe-Ph
1-369 2-Me-Ph (E)-CH=CH- 5-Cl-2-OMe-Ph
1-370 2-F-6-CF3-Ph -CH2-CH2- 5-Cl-2-OMe-Ph
1-371 2-F-6-CF3-Ph (E)-CH=CH- 5-Cl-2-OMe-Ph
1-372 4-OMe-2-Me-Ph -CH2-CH2- 5-Cl-2-OMe-Ph
1-373 4-OMe-2-Me-Ph (E)-CH=CH- 5-Cl-2-OMe-Ph
1-374 2-F-Ph -CH2-CH2- 5-Cl-2-OMe-Ph
1-375 2-F-Ph (E)-CH=CH- 5-Cl-2-OMe-Ph
。
Compound R 2 AR 1
number
1-1 2,6-di-Cl-Ph -CH 2 -CH 2 -2-OMe-5-Me-Ph
1-2 2,6-di-Cl-Ph -CH 2 -CH 2 -2-Me-Ph
1-3 2,6-di-Cl-Ph -CH 2 -CH 2 -2-CF 3 -Ph
1-4 2,6-di-Cl-Ph (E) -CH = CH- 2-OMe-5-Me-Ph
1-5 2,6-di-Cl-Ph (E) -CH = CH- 2-Me-Ph
1-6 2,6-di-Cl-Ph (E) -CH = CH- 2-CF 3 -Ph
1-7 2,6-di-Cl-Ph -CH 2 -S- 2-OMe-5-Me-Ph
1-8 2,6-di-Cl-Ph -CH 2 -S- 2-Me-Ph
1-9 2,6-di-Cl-Ph -CH 2 -S- 2-CF 3 -Ph
1-10 2-COOH-6-Cl -Ph -CH 2 -CH 2 - 2-OMe-5-Me-Ph
1-11 2-COOH-6-Cl -Ph -CH 2 -CH 2 - 2-Me-Ph
1-12 2-COOH-6-Cl-Ph -CH 2 -CH 2 -2-CF 3 -Ph
1-13 2-COOH-6-Cl-Ph (E) -CH = CH- 2-OMe-5-Me-Ph
1-14 2-COOH-6-Cl-Ph (E) -CH = CH- 2-Me-Ph
1-15 2-COOH-6-Cl-Ph (E) -CH = CH- 2-CF 3 -Ph
1-16 2-COOH-6-Cl-Ph -CH 2 -S- 2-OMe-5-Me-Ph
1-17 2-COOH-6-Cl-Ph -CH 2 -S- 2-Me-Ph
1-18 2-COOH-6-Cl-Ph -CH 2 -S- 2-CF 3 -Ph
1-19 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph -CH 2 -CH 2 - 2-OMe-5-Me-Ph
1-20 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph -CH 2 -CH 2 - 2-Me-Ph
1-21 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph -CH 2 -CH 2 -2-CF 3 -Ph
1-22 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph (E) -CH = CH- 2-OMe-5-Me-Ph
1-23 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph (E) -CH = CH- 2-Me-Ph
1-24 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph (E) -CH = CH- 2-CF 3 -Ph
1-25 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph -CH 2 -S- 2-OMe-5-Me-Ph
1-26 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph -CH 2 -S- 2-Me-Ph
1-27 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph -CH 2 -S- 2-CF 3 -Ph
1-28 2-CONH 2 -6-Cl -Ph -CH 2 -CH 2 - 2-OMe-5-Me-Ph
1-29 2-CONH 2 -6-Cl -Ph -CH 2 -CH 2 - 2-Me-Ph
1-30 2-CONH 2 -6-Cl-Ph -CH 2 -CH 2 -2-CF 3 -Ph
1-31 2-CONH 2 -6-Cl-Ph (E) -CH = CH- 2-OMe-5-Me-Ph
1-32 2-CONH 2 -6-Cl-Ph (E) -CH = CH- 2-Me-Ph
1-33 2-CONH 2 -6-Cl-Ph (E) -CH = CH- 2-CF 3 -Ph
1-34 2-CONH 2 -6-Cl-Ph -CH 2 -S- 2-OMe-5-Me-Ph
1-35 2-CONH 2 -6-Cl-Ph -CH 2 -S- 2-Me-Ph
1-36 2-CONH 2 -6-Cl-Ph -CH 2 -S- 2-CF 3 -Ph
1-37 2,6-di-Cl-Ph -CH 2 -CH 2 -n-Hex
1-38 2,6-di-Cl-Ph (E) -CH = CH- n-Hex
1-39 2,6-di-Cl-Ph -CH 2 -S- n-Hex
1-40 2-COOH-6-Cl-Ph -CH 2 -CH 2 -n-Hex
1-41 2-COOH-6-Cl-Ph (E) -CH = CH- n-Hex
1-42 2-COOH-6-Cl-Ph -CH 2 -S- n-Hex
1-43 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph -CH 2 -CH 2 -n-Hex
1-44 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph (E) -CH = CH- n-Hex
1-45 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph -CH 2 -S- n-Hex
1-46 2-CONH 2 -6-Cl-Ph -CH 2 -CH 2 -n-Hex
1-47 2-CONH 2 -6-Cl-Ph (E) -CH = CH- n-Hex
1-48 2-CONH 2 -6-Cl-Ph -CH 2 -S- n-Hex
1-49 2-Cl-6-CN -Ph -CH 2 -CH 2 - 2-OMe-5-Me-Ph
1-50 2-Cl-6-CN -Ph -CH 2 -CH 2 - 2-Me-Ph
1-51 2-Cl-6-CN-Ph -CH 2 -CH 2 -2-CF 3 -Ph
1-52 2-Cl-6-CN-Ph (E) -CH = CH- 2-OMe-5-Me-Ph
1-53 2-Cl-6-CN-Ph (E) -CH = CH- 2-Me-Ph
1-54 2-Cl-6-CN-Ph (E) -CH = CH- 2-CF 3 -Ph
1-55 2-Cl-6- (5 -tetra) -Ph -CH 2 -CH 2 - 2-OMe-5-Me-Ph
1-56 2-Cl-6- (5 -tetra) -Ph -CH 2 -CH 2 - 2-Me-Ph
1-57 2-Cl-6- (5-tetra) -Ph -CH 2 -CH 2 -2-CF 3 -Ph
1-58 2-Cl-6- (5-tetra) -Ph (E) -CH = CH- 2-OMe-5-Me-Ph
1-59 2-Cl-6- (5-tetra) -Ph (E) -CH = CH- 2-Me-Ph
1-60 2-Cl-6- (5-tetra) -Ph (E) -CH = CH- 2-CF 3 -Ph
1-61 2-Pyr -CH 2 -CH 2 - 2-OMe-5-Me-Ph
1-62 2-Pyr (E) -CH = CH- 2-OMe-5-Me-Ph
1-63 2-Pyr -CH 2 -S- 2-OMe-5-Me-Ph
1-64 2,6-di-Cl-Ph -CH 2 -CH 2 - 2-Cl-5-CF 3 -Ph
1-65 2,6-di-Cl-Ph (E) -CH = CH- 2-Cl-5-CF 3 -Ph
1-66 2,6-di-Cl-Ph -CH 2 -CH 2 - 2,5-di-OMe-Ph
1-67 2,6-di-Cl-Ph (E) -CH = CH-2,5-di-OMe-Ph
1-68 2,6-di-Cl-Ph -CH 2 -CH 2 - 5-F-2-Me-Ph
1-69 2,6-di-Cl-Ph (E) -CH = CH-5-F-2-Me-Ph
1-70 2,6-di-Cl-Ph -CH 2 -CH 2 -t-Bu
1-71 2,6-di-Cl-Ph (E) -CH = CH- t-Bu
1-72 2,6-di-Cl-Ph -CH 2 -CH 2-4 -OCF 3 -Ph
1-73 2,6-di-Cl-Ph (E) -CH = CH- 4-OCF 3 -Ph
1-74 2,6-di-Cl-Ph -CH 2 -CH 2-4 -CF 3 -Ph
1-75 2,6-di-Cl-Ph (E) -CH = CH- 4-CF 3 -Ph
1-76 2,6-di-Cl-Ph -CH 2 -CH 2 - 2,4-di-F-Ph
1-77 2,6-di-Cl-Ph (E) -CH = CH-2,4-di-F-Ph
1-78 2,6-di-Cl-Ph -CH 2 -CH 2-4 -i-Pr-Ph
1-79 2,6-di-Cl-Ph (E) -CH = CH- 4-i-Pr-Ph
1-80 2,6-di-Cl-Ph -CH 2 -CH 2 -2-F-Ph
1-81 2,6-di-Cl-Ph (E) -CH = CH- 2-F-Ph
1-82 2,6-di-Cl-Ph -CH 2 -CH 2 -2-Ph-CycPr
1-83 2,6-di-Cl-Ph (E) -CH = CH- 2-Ph-CycPr
1-84 2,6-di-Cl-Ph -CH 2 -CH 2 -Et
1-85 2,6-di-Cl-Ph (E) -CH = CH- Et
1-86 2,6-di-Cl-Ph -CH 2 -CH 2-4 -OMe-Ph
1-87 2,6-di-Cl-Ph (E) -CH = CH- 4-OMe-Ph
1-88 2,6-di-Cl-Ph -CH 2 -CH 2 -Ph
1-89 2,6-di-Cl-Ph (E) -CH = CH- Ph
1-90 2,6-di-Cl-Ph -CH 2 -CH 2 -n-Bu
1-91 2,6-di-Cl-Ph (E) -CH = CH- n-Bu
1-92 2,6-di-Cl-Ph -CH 2 -CH 2 -2-OMe-Ph
1-93 2,6-di-Cl-Ph (E) -CH = CH- 2-OMe-Ph
1-94 2,6-di-Cl-Ph -CH 2 -CH 2 - 1-Ph-Et
1-95 2,6-di-Cl-Ph (E) -CH = CH- 1-Ph-Et
1-96 2,6-di-Cl-Ph -CH 2 -CH 2 -i-Pr
1-97 2,6-di-Cl-Ph (E) -CH = CH- i-Pr
1-98 2,6-di-Cl-Ph -CH 2 -CH 2 - 2,6-di-Me-Ph
1-99 2,6-di-Cl-Ph (E) -CH = CH-2,6-di-Me-Ph
1-100 2,6-di-Cl-Ph -CH 2 -CH 2 -CycHex
1-101 2,6-di-Cl-Ph (E) -CH = CH- CycHex
1-102 2,6-di-Cl-Ph -CH 2 -CH 2 -Bn
1-103 2,6-di-Cl-Ph (E) -CH = CH- Bn
1-104 2,6-di-Cl-Ph -CH 2 -CH 2 -3-F-Ph
1-105 2,6-di-Cl-Ph (E) -CH = CH- 3-F-Ph
1-106 2,6-di-Cl-Ph -CH 2 -CH 2 - 2,3-di-Cl-Ph
1-107 2,6-di-Cl-Ph (E) -CH = CH- 2,3-di-Cl-Ph
1-108 2,6-di-Cl-Ph -CH 2 -CH 2 - 5-Cl-2-OMe-Ph
1-109 2,6-di-Cl-Ph (E) -CH = CH-5-Cl-2-OMe-Ph
1-110 2,6-di-Cl-Ph -CH 2 -CH 2 - 1-Naph
1-111 2,6-di-Cl-Ph (E) -CH = CH- 1-Naph
1-112 2,6-di-Cl-Ph -CH 2 -CH 2 -3-Cl-Ph
1-113 2,6-di-Cl-Ph (E) -CH = CH- 3-Cl-Ph
1-114 2,6-di-Cl-Ph -CH 2 -CH 2 -2-Et-Ph
1-115 2,6-di-Cl-Ph (E) -CH = CH- 2-Et-Ph
1-116 2,6-di-Cl-Ph -CH 2 -CH 2 -OMe-Ph
1-117 2,6-di-Cl-Ph (E) -CH = CH- 3-OMe-Ph
1-118 2,6-di-Cl-Ph -CH 2 -CH 2 - 2-i-Pr-Ph
1-119 2,6-di-Cl-Ph (E) -CH = CH- 2-i-Pr-Ph
1-120 2,6-di-Cl-Ph -CH 2 -CH 2 - 5-Dioxo
1-121 2,6-di-Cl-Ph (E) -CH = CH-5-Dioxo
1-122 2,6-di-Cl-Ph -CH 2 -CH 2 - 3,5-di-Me-4-Isoxa
1-123 2,6-di-Cl-Ph (E) -CH = CH- 3,5-di-Me-4-Isoxa
1-124 2,6-di-Cl-Ph -CH 2 -CH 2 -2-Thi
1-125 2,6-di-Cl-Ph (E) -CH = CH- 2-Thi
1-126 2,6-di-Cl-Ph -CH 2 -CH 2 -3-Me-Ph
1-127 2,6-di-Cl-Ph (E) -CH = CH- 3-Me-Ph
1-128 2,6-di-Cl-Ph -CH 2 -CH 2 -3-CF 3 -Ph
1-129 2,6-di-Cl-Ph (E) -CH = CH- 3-CF 3 -Ph
1-130 2,6-di-Cl-Ph -CH 2 -CH 2 -2-Cl-Ph
1-131 2,6-di-Cl-Ph (E) -CH = CH- 2-Cl-Ph
1-132 2,6-di-Cl-Ph -CH 2 -CH 2 - 2,6-di-Cl-Ph
1-133 2,6-di-Cl-Ph (E) -CH = CH- 2,6-di-Cl-Ph
1-134 2,6-di-Cl-Ph -CH 2 -CH 2-4 -COMe-Ph
1-135 2,6-di-Cl-Ph (E) -CH = CH- 4-COMe-Ph
1-136 2,6-di-Cl-Ph -CH 2 -CH 2-4 -On-Bu-Ph
1-137 2,6-di-Cl-Ph (E) -CH = CH- 4-On-Bu-Ph
1-138 2,6-di-Cl-Ph -CH 2 -CH 2-4 -n-Bu-Ph
1-139 2,6-di-Cl-Ph (E) -CH = CH- 4-n-Bu-Ph
1-140 2-COOH-6-Cl -Ph -CH 2 -CH 2 - 2-Cl-5-CF 3 -Ph
1-141 2-COOH-6-Cl-Ph (E) -CH = CH- 2-Cl-5-CF 3 -Ph
1-142 2-COOH-6-Cl -Ph -CH 2 -CH 2 - 2,5-di-OMe-Ph
1-143 2-COOH-6-Cl-Ph (E) -CH = CH-2,5-di-OMe-Ph
1-144 2-COOH-6-Cl -Ph -CH 2 -CH 2 - 5-F-2-Me-Ph
1-145 2-COOH-6-Cl-Ph (E) -CH = CH-5-F-2-Me-Ph
1-146 2-COOH-6-Cl-Ph -CH 2 -CH 2 -t-Bu
1-147 2-COOH-6-Cl-Ph (E) -CH = CH- t-Bu
1-148 2-COOH-6-Cl-Ph -CH 2 -CH 2 -4-OCF 3 -Ph
1-149 2-COOH-6-Cl-Ph (E) -CH = CH- 4-OCF 3 -Ph
1-150 2-COOH-6-Cl-Ph -CH 2 -CH 2 -4-CF 3 -Ph
1-151 2-COOH-6-Cl-Ph (E) -CH = CH- 4-CF 3 -Ph
1-152 2-COOH-6-Cl -Ph -CH 2 -CH 2 - 2,4-di-F-Ph
1-153 2-COOH-6-Cl-Ph (E) -CH = CH- 2,4-di-F-Ph
1-154 2-COOH-6-Cl-Ph -CH 2 -CH 2-4 -i-Pr-Ph
1-155 2-COOH-6-Cl-Ph (E) -CH = CH- 4-i-Pr-Ph
1-156 2-COOH-6-Cl -Ph -CH 2 -CH 2 - 2-F-Ph
1-157 2-COOH-6-Cl-Ph (E) -CH = CH- 2-F-Ph
1-158 2-COOH-6-Cl -Ph -CH 2 -CH 2 - 2-Ph-CycPr
1-159 2-COOH-6-Cl-Ph (E) -CH = CH- 2-Ph-CycPr
1-160 2-COOH-6-Cl-Ph -CH 2 -CH 2 -Et
1-161 2-COOH-6-Cl-Ph (E) -CH = CH- Et
1-162 2-COOH-6-Cl-Ph -CH 2 -CH 2-4 -OMe-Ph
1-163 2-COOH-6-Cl-Ph (E) -CH = CH- 4-OMe-Ph
1-164 2-COOH-6-Cl-Ph -CH 2 -CH 2 -Ph
1-165 2-COOH-6-Cl-Ph (E) -CH = CH- Ph
1-166 2-COOH-6-Cl-Ph -CH 2 -CH 2 -n-Bu
1-167 2-COOH-6-Cl-Ph (E) -CH = CH- n-Bu
1-168 2-COOH-6-Cl-Ph -CH 2 -CH 2 -2-OMe-Ph
1-169 2-COOH-6-Cl-Ph (E) -CH = CH- 2-OMe-Ph
1-170 2-COOH-6-Cl -Ph -CH 2 -CH 2 - 1-Ph-Et
1-171 2-COOH-6-Cl-Ph (E) -CH = CH- 1-Ph-Et
1-172 2-COOH-6-Cl-Ph -CH 2 -CH 2 -i-Pr
1-173 2-COOH-6-Cl-Ph (E) -CH = CH- i-Pr
1-174 2-COOH-6-Cl -Ph -CH 2 -CH 2 - 2,6-di-Me-Ph
1-175 2-COOH-6-Cl-Ph (E) -CH = CH-2,6-di-Me-Ph
1-176 2-COOH-6-Cl-Ph -CH 2 -CH 2 -CycHex
1-177 2-COOH-6-Cl-Ph (E) -CH = CH- CycHex
1-178 2-COOH-6-Cl-Ph -CH 2 -CH 2 -Bn
1-179 2-COOH-6-Cl-Ph (E) -CH = CH- Bn
1-180 2-COOH-6-Cl-Ph -CH 2 -CH 2 -3-F-Ph
1-181 2-COOH-6-Cl-Ph (E) -CH = CH- 3-F-Ph
1-182 2-COOH-6-Cl -Ph -CH 2 -CH 2 - 2,3-di-Cl-Ph
1-183 2-COOH-6-Cl-Ph (E) -CH = CH-2,3-di-Cl-Ph
1-184 2-COOH-6-Cl -Ph -CH 2 -CH 2 - 5-Cl-2-OMe-Ph
1-185 2-COOH-6-Cl-Ph (E) -CH = CH- 5-Cl-2-OMe-Ph
1-186 2-COOH-6-Cl -Ph -CH 2 -CH 2 - 1-Naph
1-187 2-COOH-6-Cl-Ph (E) -CH = CH- 1-Naph
1-188 2-COOH-6-Cl-Ph -CH 2 -CH 2 -3-Cl-Ph
1-189 2-COOH-6-Cl-Ph (E) -CH = CH- 3-Cl-Ph
1-190 2-COOH-6-Cl-Ph -CH 2 -CH 2 -2-Et-Ph
1-191 2-COOH-6-Cl-Ph (E) -CH = CH- 2-Et-Ph
1-192 2-COOH-6-Cl-Ph -CH 2 -CH 2 -3-OMe-Ph
1-193 2-COOH-6-Cl-Ph (E) -CH = CH- 3-OMe-Ph
1-194 2-COOH-6-Cl -Ph -CH 2 -CH 2 - 2-i-Pr-Ph
1-195 2-COOH-6-Cl-Ph (E) -CH = CH- 2-i-Pr-Ph
1-196 2-COOH-6-Cl -Ph -CH 2 -CH 2 - 5-Dioxo
1-197 2-COOH-6-Cl-Ph (E) -CH = CH-5-Dioxo
1-198 2-COOH-6-Cl -Ph -CH 2 -CH 2 - 3,5-di-Me-4-Isoxa
1-199 2-COOH-6-Cl-Ph (E) -CH = CH- 3,5-di-Me-4-Isoxa
1-200 2-COOH-6-Cl-Ph -CH 2 -CH 2 -2-Thi
1-201 2-COOH-6-Cl-Ph (E) -CH = CH- 2-Thi
1-202 2-COOH-6-Cl -Ph -CH 2 -CH 2 - 3-Me-Ph
1-203 2-COOH-6-Cl-Ph (E) -CH = CH- 3-Me-Ph
1-204 2-COOH-6-Cl-Ph -CH 2 -CH 2 -3-CF 3 -Ph
1-205 2-COOH-6-Cl -Ph (E) -CH = CH- 3-CF 3 -Ph
1-206 2-COOH-6-Cl -Ph -CH 2 -CH 2 - 2-Cl-Ph
1-207 2-COOH-6-Cl-Ph (E) -CH = CH- 2-Cl-Ph
1-208 2-COOH-6-Cl -Ph -CH 2 -CH 2 - 2,6-di-Cl-Ph
1-209 2-COOH-6-Cl-Ph (E) -CH = CH- 2,6-di-Cl-Ph
1-210 2-COOH-6-Cl-Ph -CH 2 -CH 2-4 -COMe-Ph
1-211 2-COOH-6-Cl-Ph (E) -CH = CH- 4-COMe-Ph
1-212 2-COOH-6-Cl-Ph -CH 2 -CH 2-4 -On-Bu-Ph
1-213 2-COOH-6-Cl-Ph (E) -CH = CH- 4-On-Bu-Ph
1-214 2-COOH-6-Cl-Ph -CH 2 -CH 2-4 -n-Bu-Ph
1-215 2-COOH-6-Cl-Ph (E) -CH = CH- 4-n-Bu-Ph
1-216 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph -CH 2 -CH 2 - 2-Cl-5-CF 3 -Ph
1-217 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph (E) -CH = CH- 2-Cl-5-CF 3 -Ph
1-218 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph -CH 2 -CH 2 - 2,5-di-OMe-Ph
1-219 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph (E) -CH = CH-2,5-di-OMe-Ph
1-220 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph -CH 2 -CH 2 - 5-F-2-Me-Ph
1-221 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph (E) -CH = CH-5-F-2-Me-Ph
1-222 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph -CH 2 -CH 2 -t-Bu
1-223 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph (E) -CH = CH- t-Bu
1-224 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph -CH 2 -CH 2 -4-OCF 3 -Ph
1-225 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph (E) -CH = CH- 4-OCF 3 -Ph
1-226 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph -CH 2 -CH 2 -4-CF 3 -Ph
1-227 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph (E) -CH = CH- 4-CF 3 -Ph
1-228 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph -CH 2 -CH 2 - 2,4-di-F-Ph
1-229 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph (E) -CH = CH- 2,4-di-F-Ph
1-230 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph -CH 2 -CH 2-4 -i-Pr-Ph
1-231 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph (E) -CH = CH- 4-i-Pr-Ph
1-232 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph -CH 2 -CH 2 - 2-F-Ph
1-233 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph (E) -CH = CH- 2-F-Ph
1-234 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph -CH 2 -CH 2 - 2-Ph-CycPr
1-235 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph (E) -CH = CH- 2-Ph-CycPr
1-236 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph -CH 2 -CH 2 -Et
1-237 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph (E) -CH = CH- Et
1-238 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph -CH 2 -CH 2-4 -OMe-Ph
1-239 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph (E) -CH = CH- 4-OMe-Ph
1-240 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph -CH 2 -CH 2 -Ph
1-241 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph (E) -CH = CH- Ph
1-242 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph -CH 2 -CH 2 -n-Bu
1-243 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph (E) -CH = CH- n-Bu
1-244 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph -CH 2 -CH 2 -2-OMe-Ph
1-245 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph (E) -CH = CH- 2-OMe-Ph
1-246 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph -CH 2 -CH 2 - 1-Ph-Et
1-247 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph (E) -CH = CH- 1-Ph-Et
1-248 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph -CH 2 -CH 2 -i-Pr
1-249 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph (E) -CH = CH- i-Pr
1-250 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph -CH 2 -CH 2 - 2,6-di-Me-Ph
1-251 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph (E) -CH = CH- 2,6-di-Me-Ph
1-252 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph -CH 2 -CH 2 -CycHex
1-253 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph (E) -CH = CH- CycHex
1-254 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph -CH 2 -CH 2 -Bn
1-255 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph (E) -CH = CH- Bn
1-256 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph -CH 2 -CH 2 -3-F-Ph
1-257 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph (E) -CH = CH- 3-F-Ph
1-258 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph -CH 2 -CH 2 - 2,3-di-Cl-Ph
1-259 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph (E) -CH = CH-2,3-di-Cl-Ph
1-260 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph -CH 2 -CH 2 - 5-Cl-2-OMe-Ph
1-261 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph (E) -CH = CH- 5-Cl-2-OMe-Ph
1-262 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph -CH 2 -CH 2 - 1-Naph
1-263 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph (E) -CH = CH- 1-Naph
1-264 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph -CH 2 -CH 2 -3-Cl-Ph
1-265 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph (E) -CH = CH- 3-Cl-Ph
1-266 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph -CH 2 -CH 2 - 2-Et-Ph
1-267 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph (E) -CH = CH- 2-Et-Ph
1-268 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph -CH 2 -CH 2 -3-OMe-Ph
1-269 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph (E) -CH = CH- 3-OMe-Ph
1-270 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph -CH 2 -CH 2 - 2-i-Pr-Ph
1-271 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph (E) -CH = CH- 2-i-Pr-Ph
1-272 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph -CH 2 -CH 2 - 5-Dioxo
1-273 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph (E) -CH = CH- 5-Dioxo
1-274 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph -CH 2 -CH 2 - 3,5-di-Me-4-Isoxa
1-275 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph (E) -CH = CH- 3,5-di-Me-4-Isoxa
1-276 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph -CH 2 -CH 2 -2-Thi
1-277 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph (E) -CH = CH- 2-Thi
1-278 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph -CH 2 -CH 2 - 3-Me-Ph
1-279 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph (E) -CH = CH- 3-Me-Ph
1-280 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph -CH 2 -CH 2 -3-CF 3 -Ph
1-281 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph (E) -CH = CH- 3-CF 3 -Ph
1-282 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph -CH 2 -CH 2 - 2-Cl-Ph
1-283 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph (E) -CH = CH- 2-Cl-Ph
1-284 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph -CH 2 -CH 2 - 2,6-di-Cl-Ph
1-285 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph (E) -CH = CH-2,6-di-Cl-Ph
1-286 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph -CH 2 -CH 2-4 -COMe-Ph
1-287 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph (E) -CH = CH- 4-COMe-Ph
1-288 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph -CH 2 -CH 2-4 -On-Bu-Ph
1-289 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph (E) -CH = CH- 4-On-Bu-Ph
1-290 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph -CH 2 -CH 2-4 -n-Bu-Ph
1-291 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph (E) -CH = CH- 4-n-Bu-Ph
1-292 7-Cl-1-Indoly -CH 2 -2-OMe-5-Me-Ph
1-293 7-Cl-1-Indoly -CH 2 -2-Me-Ph
1-294 7-Cl-1-Indoly -CH 2 -2-CF 3 -Ph
1-295 7-Cl-1-Indoly -CH 2 -2-F-Ph
1-296 7-Cl-1-Indoly -CH 2 -n-Hex
1-297 7-Cl-1-Indoly -CH 2 -i-Pr
1-298 2-oxo-1-Indolin -CH 2 - 2-OMe-5-Me-Ph
1-299 2-oxo-1-Indolin -CH 2 - 2-Me-Ph
1-300 2-oxo-1-Indolin -CH 2 -2-CF 3 -Ph
1-301 2-oxo-1-Indolin -CH 2 - 2-F-Ph
1-302 2-oxo-1-Indolin -CH 2 -n-Hex
1-303 2-oxo-1-Indolin -CH 2 -i-Pr
1-304 7-Cl-3-oxo-1-Isoben -CH 2 -2-OMe-5-Me-Ph
1-305 7-Cl-3-oxo-1-Isoben -CH 2 -2-Me-Ph
1-306 7-Cl-3-oxo-1-Isoben -CH 2 -2-CF 3 -Ph
1-307 7-Cl-3-oxo-1-Isoben -CH 2 -2-F-Ph
1-308 7-Cl-3-oxo-1-Isoben -CH 2 -n-Hex
1-309 7-Cl-3-oxo-1-Isoben -CH 2 -i-Pr
1-310 2-CF 3 -Ph -CH 2 -CH 2 - 2-OMe-5-Me-Ph
1-311 2-CF 3 -Ph (E) -CH = CH- 2-OMe-5-Me-Ph
1-312 2-Cl-Ph -CH 2 -CH 2 - 2-OMe-5-Me-Ph
1-313 2-Cl-Ph (E) -CH = CH- 2-OMe-5-Me-Ph
1-314 2,4-di-Cl-Ph -CH 2 -CH 2 -2-OMe-5-Me-Ph
1-315 2,4-di-Cl-Ph (E) -CH = CH- 2-OMe-5-Me-Ph
1-316 2,4-di-F-Ph -CH 2 -CH 2 -2-OMe-5-Me-Ph
1-317 2,4-di-F-Ph (E) -CH = CH- 2-OMe-5-Me-Ph
1-318 2,4-di-OMe-Ph -CH 2 -CH 2 -2-OMe-5-Me-Ph
1-319 2,4-di-OMe-Ph (E) -CH = CH- 2-OMe-5-Me-Ph
1-320 2,5-di-OMe-Ph -CH 2 -CH 2 -2-OMe-5-Me-Ph
1-321 2,5-di-OMe-Ph (E) -CH = CH- 2-OMe-5-Me-Ph
1-322 2-OMe-Ph -CH 2 -CH 2 - 2-OMe-5-Me-Ph
1-323 2-OMe-Ph (E) -CH = CH- 2-OMe-5-Me-Ph
1-324 2-Me-Ph -CH 2 -CH 2 - 2-OMe-5-Me-Ph
1-325 2-Me-Ph (E) -CH = CH- 2-OMe-5-Me-Ph
1-326 2-F-6-CF 3 -Ph -CH 2 -CH 2 - 2-OMe-5-Me-Ph
1-327 2-F-6-CF 3 -Ph (E) -CH = CH- 2-OMe-5-Me-Ph
1-328 4-OMe-2-Me-Ph -CH 2 -CH 2 -2-OMe-5-Me-Ph
1-329 4-OMe-2-Me-Ph (E) -CH = CH- 2-OMe-5-Me-Ph
1-330 2-F-Ph -CH 2 -CH 2 - 2-OMe-5-Me-Ph
1-331 2-F-Ph (E) -CH = CH- 2-OMe-5-Me-Ph
1-332 2-CF 3 -Ph -CH 2 -CH 2 - 2-F-Ph
1-333 2-CF 3 -Ph (E) -CH = CH- 2-F-Ph
1-334 2-Cl-Ph -CH 2 -CH 2 - 2-F-Ph
1-335 2-Cl-Ph (E) -CH = CH- 2-F-Ph
1-336 2,4-di-Cl-Ph -CH 2 -CH 2 -2-F-Ph
1-337 2,4-di-Cl-Ph (E) -CH = CH- 2-F-Ph
1-338 2,4-di-F-Ph -CH 2 -CH 2 - 2-F-Ph
1-339 2,4-di-F-Ph (E) -CH = CH- 2-F-Ph
1-340 2,4-di-OMe-Ph -CH 2 -CH 2 - 2-F-Ph
1-341 2,4-di-OMe-Ph (E) -CH = CH- 2-F-Ph
1-342 2,5-di-OMe-Ph -CH 2 -CH 2 - 2-F-Ph
1-343 2,5-di-OMe-Ph (E) -CH = CH- 2-F-Ph
1-344 2-OMe-Ph -CH 2 -CH 2 -2-F-Ph
1-345 2-OMe-Ph (E) -CH = CH- 2-F-Ph
1-346 2-Me-Ph -CH 2 -CH 2 - 2-F-Ph
1-347 2-Me-Ph (E) -CH = CH- 2-F-Ph
1-348 2-F-6-CF 3 -Ph -CH 2 -CH 2 - 2-F-Ph
1-349 2-F-6-CF 3 -Ph (E) -CH = CH- 2-F-Ph
1-350 4-OMe-2-Me-Ph -CH 2 -CH 2 -2-F-Ph
1-351 4-OMe-2-Me-Ph (E) -CH = CH- 2-F-Ph
1-352 2-F-Ph -CH 2 -CH 2 - 2-F-Ph
1-353 2-F-Ph (E) -CH = CH- 2-F-Ph
1-354 2-CF 3 -Ph -CH 2 -CH 2 - 5-Cl-2-OMe-Ph
1-355 2-CF 3 -Ph (E) -CH = CH-5-Cl-2-OMe-Ph
1-356 2-Cl-Ph -CH 2 -CH 2 - 5-Cl-2-OMe-Ph
1-357 2-Cl-Ph (E) -CH = CH-5-Cl-2-OMe-Ph
1-358 2,4-di-Cl-Ph -CH 2 -CH 2 - 5-Cl-2-OMe-Ph
1-359 2,4-di-Cl-Ph (E) -CH = CH-5-Cl-2-OMe-Ph
1-360 2,4-di-F-Ph -CH 2 -CH 2 - 5-Cl-2-OMe-Ph
1-361 2,4-di-F-Ph (E) -CH = CH-5-Cl-2-OMe-Ph
1-362 2,4-di-OMe-Ph -CH 2 -CH 2 - 5-Cl-2-OMe-Ph
1-363 2,4-di-OMe-Ph (E) -CH = CH- 5-Cl-2-OMe-Ph
1-364 2,5-di-OMe-Ph -CH 2 -CH 2 - 5-Cl-2-OMe-Ph
1-365 2,5-di-OMe-Ph (E) -CH = CH- 5-Cl-2-OMe-Ph
1-366 2-OMe-Ph -CH 2 -CH 2 - 5-Cl-2-OMe-Ph
1-367 2-OMe-Ph (E) -CH = CH-5-Cl-2-OMe-Ph
1-368 2-Me-Ph -CH 2 -CH 2 - 5-Cl-2-OMe-Ph
1-369 2-Me-Ph (E) -CH = CH-5-Cl-2-OMe-Ph
1-370 2-F-6-CF 3 -Ph -CH 2 -CH 2 - 5-Cl-2-OMe-Ph
1-371 2-F-6-CF 3 -Ph (E) -CH = CH-5-Cl-2-OMe-Ph
1-372 4-OMe-2-Me -Ph -CH 2 -CH 2 - 5-Cl-2-OMe-Ph
1-373 4-OMe-2-Me-Ph (E) -CH = CH-5-Cl-2-OMe-Ph
1-374 2-F-Ph -CH 2 -CH 2 - 5-Cl-2-OMe-Ph
1-375 2-F-Ph (E) -CH = CH-5-Cl-2-OMe-Ph
.
（表２） (Table 2)
化合物 R2 A U V R3b R3a R4 R1
番号
2-1 2,6-di-Cl-Ph -CH2-CH2- N CH H H H 2-OMe-5-Me-Ph
2-2 2,6-di-Cl-Ph -CH2-CH2- CH N H H H 2-OMe-5-Me-Ph
2-3 2,6-di-Cl-Ph -CH2-CH2- CH CH Me H H 2-OMe-5-Me-Ph
2-4 2,6-di-Cl-Ph -CH2-CH2- CH CH F H H 2-OMe-5-Me-Ph
2-5 2,6-di-Cl-Ph -CH2-CH2- CH CH H Me H 2-OMe-5-Me-Ph
2-6 2,6-di-Cl-Ph -CH2-CH2- CH CH H F H 2-OMe-5-Me-Ph
2-7 2,6-di-Cl-Ph -CH2-CH2- CH CH H H Me 2-OMe-5-Me-Ph
2-8 2,6-di-Cl-Ph -CH2-CH2- N CH H H H 2-Me-Ph
2-9 2,6-di-Cl-Ph -CH2-CH2- CH N H H H 2-Me-Ph
2-10 2,6-di-Cl-Ph -CH2-CH2- CH CH Me H H 2-Me-Ph
2-11 2,6-di-Cl-Ph -CH2-CH2- CH CH F H H 2-Me-Ph
2-12 2,6-di-Cl-Ph -CH2-CH2- CH CH H Me H 2-Me-Ph
2-13 2,6-di-Cl-Ph -CH2-CH2- CH CH H F H 2-Me-Ph
2-14 2,6-di-Cl-Ph -CH2-CH2- CH CH H H Me 2-Me-Ph
2-15 2,6-di-Cl-Ph (E)-CH=CH- N CH H H H 2-OMe-5-Me-Ph
2-16 2,6-di-Cl-Ph (E)-CH=CH- CH N H H H 2-OMe-5-Me-Ph
2-17 2,6-di-Cl-Ph (E)-CH=CH- CH CH Me H H 2-OMe-5-Me-Ph
2-18 2,6-di-Cl-Ph (E)-CH=CH- CH CH F H H 2-OMe-5-Me-Ph
2-19 2,6-di-Cl-Ph (E)-CH=CH- CH CH H Me H 2-OMe-5-Me-Ph
2-20 2,6-di-Cl-Ph (E)-CH=CH- CH CH H F H 2-OMe-5-Me-Ph
2-21 2,6-di-Cl-Ph (E)-CH=CH- CH CH H H Me 2-OMe-5-Me-Ph
2-22 2,6-di-Cl-Ph (E)-CH=CH- N CH H H H 2-Me-Ph
2-23 2,6-di-Cl-Ph (E)-CH=CH- CH N H H H 2-Me-Ph
2-24 2,6-di-Cl-Ph (E)-CH=CH- CH CH Me H H 2-Me-Ph
2-25 2,6-di-Cl-Ph (E)-CH=CH- CH CH F H H 2-Me-Ph
2-26 2,6-di-Cl-Ph (E)-CH=CH- CH CH H Me H 2-Me-Ph
2-27 2,6-di-Cl-Ph (E)-CH=CH- CH CH H F H 2-Me-Ph
2-28 2,6-di-Cl-Ph (E)-CH=CH- CH CH H H Me 2-Me-Ph
2-29 2-Cl-6-CO2Me-Ph -CH2-CH2- N CH H H H 2-OMe-5-Me-Ph
2-30 2-Cl-6-CO2Me-Ph -CH2-CH2- CH N H H H 2-OMe-5-Me-Ph
2-31 2-Cl-6-CO2Me-Ph -CH2-CH2- CH CH Me H H 2-OMe-5-Me-Ph
2-32 2-Cl-6-CO2Me-Ph -CH2-CH2- CH CH F H H 2-OMe-5-Me-Ph
2-33 2-Cl-6-CO2Me-Ph -CH2-CH2- CH CH H Me H 2-OMe-5-Me-Ph
2-34 2-Cl-6-CO2Me-Ph -CH2-CH2- CH CH H F H 2-OMe-5-Me-Ph
2-35 2-Cl-6-CO2Me-Ph -CH2-CH2- CH CH H H Me 2-OMe-5-Me-Ph
2-36 2-Cl-6-CO2Me-Ph -CH2-CH2- N CH H H H 2-Me-Ph
2-37 2-Cl-6-CO2Me-Ph -CH2-CH2- CH N H H H 2-Me-Ph
2-38 2-Cl-6-CO2Me-Ph -CH2-CH2- CH CH Me H H 2-Me-Ph
2-39 2-Cl-6-CO2Me-Ph -CH2-CH2- CH CH F H H 2-Me-Ph
2-40 2-Cl-6-CO2Me-Ph -CH2-CH2- CH CH H Me H 2-Me-Ph
2-41 2-Cl-6-CO2Me-Ph -CH2-CH2- CH CH H F H 2-Me-Ph
2-42 2-Cl-6-CO2Me-Ph -CH2-CH2- CH CH H H Me 2-Me-Ph
2-43 2-Cl-6-CO2Me-Ph (E)-CH=CH- N CH H H H 2-OMe-5-Me-Ph
2-44 2-Cl-6-CO2Me-Ph (E)-CH=CH- CH N H H H 2-OMe-5-Me-Ph
2-45 2-Cl-6-CO2Me-Ph (E)-CH=CH- CH CH Me H H 2-OMe-5-Me-Ph
2-46 2-Cl-6-CO2Me-Ph (E)-CH=CH- CH CH F H H 2-OMe-5-Me-Ph
2-47 2-Cl-6-CO2Me-Ph (E)-CH=CH- CH CH H Me H 2-OMe-5-Me-Ph
2-48 2-Cl-6-CO2Me-Ph (E)-CH=CH- CH CH H F H 2-OMe-5-Me-Ph
2-49 2-Cl-6-CO2Me-Ph (E)-CH=CH- CH CH H H Me 2-OMe-5-Me-Ph
2-50 2-Cl-6-CO2Me-Ph (E)-CH=CH- N CH H H H 2-Me-Ph
2-51 2-Cl-6-CO2Me-Ph (E)-CH=CH- CH N H H H 2-Me-Ph
2-52 2-Cl-6-CO2Me-Ph (E)-CH=CH- CH CH Me H H 2-Me-Ph
2-53 2-Cl-6-CO2Me-Ph (E)-CH=CH- CH CH F H H 2-Me-Ph
2-54 2-Cl-6-CO2Me-Ph (E)-CH=CH- CH CH H Me H 2-Me-Ph
2-55 2-Cl-6-CO2Me-Ph (E)-CH=CH- CH CH H F H 2-Me-Ph
2-56 2-Cl-6-CO2Me-Ph (E)-CH=CH- CH CH H H Me 2-Me-Ph
2-57 2,6-di-Cl-Ph -CH2-S- CH CH H H Me Ph
2-58 2,6-di-Cl-Ph -CH2-S- CH N H H H 2-OMe-5-Me-Ph
2-59 2-Cl-6-CO2Me-Ph -CH2-S- CH N H H H 2-OMe-5-Me-Ph
2-60 2-COOH-6-Cl-Ph -CH2-S- CH N H H H 2-OMe-5-Me-Ph
2-61 2-Cl-6-CONHMe-Ph -CH2-S- CH N H H H 2-OMe-5-Me-Ph
2-62 2-CONH2-6-Cl-Ph -CH2-S- CH N H H H 2-OMe-5-Me-Ph
2-63 2-Pyr -CH2-S- CH N H H H 2-OMe-5-Me-Ph
2-64 3-CF3-2-Py -CH2-CH2- N CH H H H 2-OMe-5-Me-Ph
。
Compound R 2 AUVR 3b R 3a R 4 R 1
number
2-1 2,6-di-Cl-Ph -CH 2 -CH 2 -N CH HHH 2-OMe-5-Me-Ph
2-2 2,6-di-Cl-Ph -CH 2 -CH 2 -CH NHHH 2-OMe-5-Me-Ph
2-3 2,6-di-Cl-Ph -CH 2 -CH 2 -CH CH Me HH 2-OMe-5-Me-Ph
2-4 2,6-di-Cl-Ph -CH 2 -CH 2 -CH CH FHH 2-OMe-5-Me-Ph
2-5 2,6-di-Cl-Ph -CH 2 -CH 2 -CH CH H Me H 2-OMe-5-Me-Ph
2-6 2,6-di-Cl-Ph -CH 2 -CH 2 -CH CH HFH 2-OMe-5-Me-Ph
2-7 2,6-di-Cl-Ph -CH 2 -CH 2 -CH CH HH Me 2-OMe-5-Me-Ph
2-8 2,6-di-Cl-Ph -CH 2 -CH 2 -N CH HHH 2-Me-Ph
2-9 2,6-di-Cl-Ph -CH 2 -CH 2 -CH NHHH 2-Me-Ph
2-10 2,6-di-Cl-Ph -CH 2 -CH 2 -CH CH Me HH 2-Me-Ph
2-11 2,6-di-Cl-Ph -CH 2 -CH 2 -CH CH FHH 2-Me-Ph
2-12 2,6-di-Cl-Ph -CH 2 -CH 2 -CH CH H Me H 2-Me-Ph
2-13 2,6-di-Cl-Ph -CH 2 -CH 2 -CH CH HFH 2-Me-Ph
2-14 2,6-di-Cl-Ph -CH 2 -CH 2 -CH CH HH Me 2-Me-Ph
2-15 2,6-di-Cl-Ph (E) -CH = CH- N CH HHH 2-OMe-5-Me-Ph
2-16 2,6-di-Cl-Ph (E) -CH = CH- CH NHHH 2-OMe-5-Me-Ph
2-17 2,6-di-Cl-Ph (E) -CH = CH- CH CH Me HH 2-OMe-5-Me-Ph
2-18 2,6-di-Cl-Ph (E) -CH = CH- CH CH FHH 2-OMe-5-Me-Ph
2-19 2,6-di-Cl-Ph (E) -CH = CH- CH CH H Me H 2-OMe-5-Me-Ph
2-20 2,6-di-Cl-Ph (E) -CH = CH- CH CH HFH 2-OMe-5-Me-Ph
2-21 2,6-di-Cl-Ph (E) -CH = CH- CH CH HH Me 2-OMe-5-Me-Ph
2-22 2,6-di-Cl-Ph (E) -CH = CH- N CH HHH 2-Me-Ph
2-23 2,6-di-Cl-Ph (E) -CH = CH- CH NHHH 2-Me-Ph
2-24 2,6-di-Cl-Ph (E) -CH = CH- CH CH Me HH 2-Me-Ph
2-25 2,6-di-Cl-Ph (E) -CH = CH- CH CH FHH 2-Me-Ph
2-26 2,6-di-Cl-Ph (E) -CH = CH- CH CH H Me H 2-Me-Ph
2-27 2,6-di-Cl-Ph (E) -CH = CH- CH CH HFH 2-Me-Ph
2-28 2,6-di-Cl-Ph (E) -CH = CH- CH CH HH Me 2-Me-Ph
2-29 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph -CH 2 -CH 2 -N CH HHH 2-OMe-5-Me-Ph
2-30 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph -CH 2 -CH 2 -CH NHHH 2-OMe-5-Me-Ph
2-31 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph -CH 2 -CH 2 -CH CH Me HH 2-OMe-5-Me-Ph
2-32 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph -CH 2 -CH 2 -CH CH FHH 2-OMe-5-Me-Ph
2-33 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph -CH 2 -CH 2 -CH CH H Me H 2-OMe-5-Me-Ph
2-34 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph -CH 2 -CH 2 -CH CH HFH 2-OMe-5-Me-Ph
2-35 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph -CH 2 -CH 2 -CH CH HH Me 2-OMe-5-Me-Ph
2-36 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph -CH 2 -CH 2 -N CH HHH 2-Me-Ph
2-37 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph -CH 2 -CH 2 -CH NHHH 2-Me-Ph
2-38 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph -CH 2 -CH 2 -CH CH Me HH 2-Me-Ph
2-39 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph -CH 2 -CH 2 -CH CH FHH 2-Me-Ph
2-40 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph -CH 2 -CH 2 -CH CH H Me H 2-Me-Ph
2-41 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph -CH 2 -CH 2 -CH CH HFH 2-Me-Ph
2-42 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph -CH 2 -CH 2 -CH CH HH Me 2-Me-Ph
2-43 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph (E) -CH = CH- N CH HHH 2-OMe-5-Me-Ph
2-44 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph (E) -CH = CH- CH NHHH 2-OMe-5-Me-Ph
2-45 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph (E) -CH = CH- CH CH Me HH 2-OMe-5-Me-Ph
2-46 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph (E) -CH = CH- CH CH FHH 2-OMe-5-Me-Ph
2-47 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph (E) -CH = CH- CH CH H Me H 2-OMe-5-Me-Ph
2-48 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph (E) -CH = CH- CH CH HFH 2-OMe-5-Me-Ph
2-49 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph (E) -CH = CH- CH CH HH Me 2-OMe-5-Me-Ph
2-50 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph (E) -CH = CH- N CH HHH 2-Me-Ph
2-51 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph (E) -CH = CH- CH NHHH 2-Me-Ph
2-52 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph (E) -CH = CH- CH CH Me HH 2-Me-Ph
2-53 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph (E) -CH = CH- CH CH FHH 2-Me-Ph
2-54 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph (E) -CH = CH- CH CH H Me H 2-Me-Ph
2-55 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph (E) -CH = CH- CH CH HFH 2-Me-Ph
2-56 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph (E) -CH = CH- CH CH HH Me 2-Me-Ph
2-57 2,6-di-Cl-Ph -CH 2 -S- CH CH HH Me Ph
2-58 2,6-di-Cl-Ph -CH 2 -S- CH NHHH 2-OMe-5-Me-Ph
2-59 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph -CH 2 -S- CH NHHH 2-OMe-5-Me-Ph
2-60 2-COOH-6-Cl-Ph -CH 2 -S- CH NHHH 2-OMe-5-Me-Ph
2-61 2-Cl-6-CONHMe-Ph -CH 2 -S- CH NHHH 2-OMe-5-Me-Ph
2-62 2-CONH 2 -6-Cl-Ph -CH 2 -S- CH NHHH 2-OMe-5-Me-Ph
2-63 2-Pyr -CH 2 -S- CH NHHH 2-OMe-5-Me-Ph
2-64 3-CF 3 -2-Py -CH 2 -CH 2 -N CH HHH 2-OMe-5-Me-Ph
.
（表３） (Table 3)
化合物 R2 A Q T R1
番号
3-1 2,6-di-Cl-Ph -CH2-CH2- NMe CH 2-F-Ph
3-2 2,6-di-Cl-Ph -CH2-CH2- NMe CH 5-F-2-Me-Ph
3-3 2,6-di-Cl-Ph -CH2-CH2- NMe CH 5-Cl-2-OMe-Ph
3-4 2,6-di-Cl-Ph -CH2-CH2- NMe CH 2-OMe-5-Me-Ph
3-5 2,6-di-Cl-Ph (E)-CH=CH- NMe CH 2-F-Ph
3-6 2,6-di-Cl-Ph (E)-CH=CH- NMe CH 5-F-2-Me-Ph
3-7 2,6-di-Cl-Ph (E)-CH=CH- NMe CH 5-Cl-2-OMe-Ph
3-8 2,6-di-Cl-Ph (E)-CH=CH- NMe CH 2-OMe-5-Me-Ph
3-9 2,6-di-Cl-Ph -CH2-CH2- S CH 2-F-Ph
3-10 2,6-di-Cl-Ph -CH2-CH2- S CH 5-F-2-Me-Ph
3-11 2,6-di-Cl-Ph -CH2-CH2- S CH 5-Cl-2-OMe-Ph
3-12 2,6-di-Cl-Ph -CH2-CH2- S CH 2-OMe-5-Me-Ph
3-13 2,6-di-Cl-Ph (E)-CH=CH- S CH 2-F-Ph
3-14 2,6-di-Cl-Ph (E)-CH=CH- S CH 5-F-2-Me-Ph
3-15 2,6-di-Cl-Ph (E)-CH=CH- S CH 5-Cl-2-OMe-Ph
3-16 2,6-di-Cl-Ph (E)-CH=CH- S CH 2-OMe-5-Me-Ph
3-17 2,6-di-Cl-Ph -CH2-CH2- S N 2-F-Ph
3-18 2,6-di-Cl-Ph -CH2-CH2- S N 5-F-2-Me-Ph
3-19 2,6-di-Cl-Ph -CH2-CH2- S N 5-Cl-2-OMe-Ph
3-20 2,6-di-Cl-Ph -CH2-CH2- S N 2-OMe-5-Me-Ph
3-21 2,6-di-Cl-Ph (E)-CH=CH- S N 2-F-Ph
3-22 2,6-di-Cl-Ph (E)-CH=CH- S N 5-F-2-Me-Ph
3-23 2,6-di-Cl-Ph (E)-CH=CH- S N 5-Cl-2-OMe-Ph
3-24 2,6-di-Cl-Ph (E)-CH=CH- S N 2-OMe-5-Me-Ph
3-25 2-COOH-6-Cl-Ph -CH2-CH2- NMe CH 2-F-Ph
3-26 2-COOH-6-Cl-Ph -CH2-CH2- NMe CH 5-F-2-Me-Ph
3-27 2-COOH-6-Cl-Ph -CH2-CH2- NMe CH 5-Cl-2-OMe-Ph
3-28 2-COOH-6-Cl-Ph -CH2-CH2- NMe CH 2-OMe-5-Me-Ph
3-29 2-COOH-6-Cl-Ph (E)-CH=CH- NMe CH 2-F-Ph
3-30 2-COOH-6-Cl-Ph (E)-CH=CH- NMe CH 5-F-2-Me-Ph
3-31 2-COOH-6-Cl-Ph (E)-CH=CH- NMe CH 5-Cl-2-OMe-Ph
3-32 2-COOH-6-Cl-Ph (E)-CH=CH- NMe CH 2-OMe-5-Me-Ph
3-33 2-COOH-6-Cl-Ph -CH2-CH2- S CH 2-F-Ph
3-34 2-COOH-6-Cl-Ph -CH2-CH2- S CH 5-F-2-Me-Ph
3-35 2-COOH-6-Cl-Ph -CH2-CH2- S CH 5-Cl-2-OMe-Ph
3-36 2-COOH-6-Cl-Ph -CH2-CH2- S CH 2-OMe-5-Me-Ph
3-37 2-COOH-6-Cl-Ph (E)-CH=CH- S CH 2-F-Ph
3-38 2-COOH-6-Cl-Ph (E)-CH=CH- S CH 5-F-2-Me-Ph
3-39 2-COOH-6-Cl-Ph (E)-CH=CH- S CH 5-Cl-2-OMe-Ph
3-40 2-COOH-6-Cl-Ph (E)-CH=CH- S CH 2-OMe-5-Me-Ph
3-41 2-COOH-6-Cl-Ph -CH2-CH2- S N 2-F-Ph
3-42 2-COOH-6-Cl-Ph -CH2-CH2- S N 5-F-2-Me-Ph
3-43 2-COOH-6-Cl-Ph -CH2-CH2- S N 5-Cl-2-OMe-Ph
3-44 2-COOH-6-Cl-Ph -CH2-CH2- S N 2-OMe-5-Me-Ph
3-45 2-COOH-6-Cl-Ph (E)-CH=CH- S N 2-F-Ph
3-46 2-COOH-6-Cl-Ph (E)-CH=CH- S N 5-F-2-Me-Ph
3-47 2-COOH-6-Cl-Ph (E)-CH=CH- S N 5-Cl-2-OMe-Ph
3-48 2-COOH-6-Cl-Ph (E)-CH=CH- S N 2-OMe-5-Me-Ph
3-49 2-Cl-6-CO2Me-Ph -CH2-CH2- NMe CH 2-F-Ph
3-50 2-Cl-6-CO2Me-Ph -CH2-CH2- NMe CH 5-F-2-Me-Ph
3-51 2-Cl-6-CO2Me-Ph -CH2-CH2- NMe CH 5-Cl-2-OMe-Ph
3-52 2-Cl-6-CO2Me-Ph -CH2-CH2- NMe CH 2-OMe-5-Me-Ph
3-53 2-Cl-6-CO2Me-Ph (E)-CH=CH- NMe CH 2-F-Ph
3-54 2-Cl-6-CO2Me-Ph (E)-CH=CH- NMe CH 5-F-2-Me-Ph
3-55 2-Cl-6-CO2Me-Ph (E)-CH=CH- NMe CH 5-Cl-2-OMe-Ph
3-56 2-Cl-6-CO2Me-Ph (E)-CH=CH- NMe CH 2-OMe-5-Me-Ph
3-57 2-Cl-6-CO2Me-Ph -CH2-CH2- S CH 2-F-Ph
3-58 2-Cl-6-CO2Me-Ph -CH2-CH2- S CH 5-F-2-Me-Ph
3-59 2-Cl-6-CO2Me-Ph -CH2-CH2- S CH 5-Cl-2-OMe-Ph
3-60 2-Cl-6-CO2Me-Ph -CH2-CH2- S CH 2-OMe-5-Me-Ph
3-61 2-Cl-6-CO2Me-Ph (E)-CH=CH- S CH 2-F-Ph
3-62 2-Cl-6-CO2Me-Ph (E)-CH=CH- S CH 5-F-2-Me-Ph
3-63 2-Cl-6-CO2Me-Ph (E)-CH=CH- S CH 5-Cl-2-OMe-Ph
3-64 2-Cl-6-CO2Me-Ph (E)-CH=CH- S CH 2-OMe-5-Me-Ph
3-65 2-Cl-6-CO2Me-Ph -CH2-CH2- S N 2-F-Ph
3-66 2-Cl-6-CO2Me-Ph -CH2-CH2- S N 5-F-2-Me-Ph
3-67 2-Cl-6-CO2Me-Ph -CH2-CH2- S N 5-Cl-2-OMe-Ph
3-68 2-Cl-6-CO2Me-Ph -CH2-CH2- S N 2-OMe-5-Me-Ph
3-69 2-Cl-6-CO2Me-Ph (E)-CH=CH- S N 2-F-Ph
3-70 2-Cl-6-CO2Me-Ph (E)-CH=CH- S N 5-F-2-Me-Ph
3-71 2-Cl-6-CO2Me-Ph (E)-CH=CH- S N 5-Cl-2-OMe-Ph
3-72 2-Cl-6-CO2Me-Ph (E)-CH=CH- S N 2-OMe-5-Me-Ph
。
Compound R 2 AQTR 1
number
3-1 2,6-di-Cl-Ph -CH 2 -CH 2 -NMe CH 2-F-Ph
3-2 2,6-di-Cl-Ph -CH 2 -CH 2 -NMe CH 5-F-2-Me-Ph
3-3 2,6-di-Cl-Ph -CH 2 -CH 2 -NMe CH 5-Cl-2-OMe-Ph
3-4 2,6-di-Cl-Ph -CH 2 -CH 2 -NMe CH 2-OMe-5-Me-Ph
3-5 2,6-di-Cl-Ph (E) -CH = CH- NMe CH 2-F-Ph
3-6 2,6-di-Cl-Ph (E) -CH = CH- NMe CH 5-F-2-Me-Ph
3-7 2,6-di-Cl-Ph (E) -CH = CH- NMe CH 5-Cl-2-OMe-Ph
3-8 2,6-di-Cl-Ph (E) -CH = CH- NMe CH 2-OMe-5-Me-Ph
3-9 2,6-di-Cl-Ph -CH 2 -CH 2 -S CH 2-F-Ph
3-10 2,6-di-Cl-Ph -CH 2 -CH 2 -S CH 5-F-2-Me-Ph
3-11 2,6-di-Cl-Ph -CH 2 -CH 2 -S CH 5-Cl-2-OMe-Ph
3-12 2,6-di-Cl-Ph -CH 2 -CH 2 -S CH 2-OMe-5-Me-Ph
3-13 2,6-di-Cl-Ph (E) -CH = CH- S CH 2-F-Ph
3-14 2,6-di-Cl-Ph (E) -CH = CH- S CH 5-F-2-Me-Ph
3-15 2,6-di-Cl-Ph (E) -CH = CH- S CH 5-Cl-2-OMe-Ph
3-16 2,6-di-Cl-Ph (E) -CH = CH- S CH 2-OMe-5-Me-Ph
3-17 2,6-di-Cl-Ph -CH 2 -CH 2 -SN 2-F-Ph
3-18 2,6-di-Cl-Ph -CH 2 -CH 2 -SN 5-F-2-Me-Ph
3-19 2,6-di-Cl-Ph -CH 2 -CH 2 -SN 5-Cl-2-OMe-Ph
3-20 2,6-di-Cl-Ph -CH 2 -CH 2 -SN 2-OMe-5-Me-Ph
3-21 2,6-di-Cl-Ph (E) -CH = CH- SN 2-F-Ph
3-22 2,6-di-Cl-Ph (E) -CH = CH- SN 5-F-2-Me-Ph
3-23 2,6-di-Cl-Ph (E) -CH = CH- SN 5-Cl-2-OMe-Ph
3-24 2,6-di-Cl-Ph (E) -CH = CH- SN 2-OMe-5-Me-Ph
3-25 2-COOH-6-Cl-Ph -CH 2 -CH 2 -NMe CH 2-F-Ph
3-26 2-COOH-6-Cl-Ph -CH 2 -CH 2 -NMe CH 5-F-2-Me-Ph
3-27 2-COOH-6-Cl-Ph -CH 2 -CH 2 -NMe CH 5-Cl-2-OMe-Ph
3-28 2-COOH-6-Cl-Ph -CH 2 -CH 2 -NMe CH 2-OMe-5-Me-Ph
3-29 2-COOH-6-Cl-Ph (E) -CH = CH- NMe CH 2-F-Ph
3-30 2-COOH-6-Cl-Ph (E) -CH = CH- NMe CH 5-F-2-Me-Ph
3-31 2-COOH-6-Cl-Ph (E) -CH = CH- NMe CH 5-Cl-2-OMe-Ph
3-32 2-COOH-6-Cl-Ph (E) -CH = CH- NMe CH 2-OMe-5-Me-Ph
3-33 2-COOH-6-Cl-Ph -CH 2 -CH 2 -S CH 2-F-Ph
3-34 2-COOH-6-Cl-Ph -CH 2 -CH 2 -S CH 5-F-2-Me-Ph
3-35 2-COOH-6-Cl-Ph -CH 2 -CH 2 -S CH 5-Cl-2-OMe-Ph
3-36 2-COOH-6-Cl-Ph -CH 2 -CH 2 -S CH 2-OMe-5-Me-Ph
3-37 2-COOH-6-Cl-Ph (E) -CH = CH- S CH 2-F-Ph
3-38 2-COOH-6-Cl-Ph (E) -CH = CH- S CH 5-F-2-Me-Ph
3-39 2-COOH-6-Cl-Ph (E) -CH = CH- S CH 5-Cl-2-OMe-Ph
3-40 2-COOH-6-Cl-Ph (E) -CH = CH- S CH 2-OMe-5-Me-Ph
3-41 2-COOH-6-Cl-Ph -CH 2 -CH 2 -SN 2-F-Ph
3-42 2-COOH-6-Cl-Ph -CH 2 -CH 2 -SN 5-F-2-Me-Ph
3-43 2-COOH-6-Cl-Ph -CH 2 -CH 2 -SN 5-Cl-2-OMe-Ph
3-44 2-COOH-6-Cl-Ph -CH 2 -CH 2 -SN 2-OMe-5-Me-Ph
3-45 2-COOH-6-Cl-Ph (E) -CH = CH- SN 2-F-Ph
3-46 2-COOH-6-Cl-Ph (E) -CH = CH- SN 5-F-2-Me-Ph
3-47 2-COOH-6-Cl-Ph (E) -CH = CH- SN 5-Cl-2-OMe-Ph
3-48 2-COOH-6-Cl-Ph (E) -CH = CH- SN 2-OMe-5-Me-Ph
3-49 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph -CH 2 -CH 2 -NMe CH 2-F-Ph
3-50 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph -CH 2 -CH 2 -NMe CH 5-F-2-Me-Ph
3-51 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph -CH 2 -CH 2 -NMe CH 5-Cl-2-OMe-Ph
3-52 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph -CH 2 -CH 2 -NMe CH 2-OMe-5-Me-Ph
3-53 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph (E) -CH = CH- NMe CH 2-F-Ph
3-54 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph (E) -CH = CH- NMe CH 5-F-2-Me-Ph
3-55 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph (E) -CH = CH- NMe CH 5-Cl-2-OMe-Ph
3-56 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph (E) -CH = CH- NMe CH 2-OMe-5-Me-Ph
3-57 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph -CH 2 -CH 2 -S CH 2-F-Ph
3-58 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph -CH 2 -CH 2 -S CH 5-F-2-Me-Ph
3-59 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph -CH 2 -CH 2 -S CH 5-Cl-2-OMe-Ph
3-60 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph -CH 2 -CH 2 -S CH 2-OMe-5-Me-Ph
3-61 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph (E) -CH = CH- S CH 2-F-Ph
3-62 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph (E) -CH = CH- S CH 5-F-2-Me-Ph
3-63 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph (E) -CH = CH- S CH 5-Cl-2-OMe-Ph
3-64 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph (E) -CH = CH- S CH 2-OMe-5-Me-Ph
3-65 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph -CH 2 -CH 2 -SN 2-F-Ph
3-66 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph -CH 2 -CH 2 -SN 5-F-2-Me-Ph
3-67 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph -CH 2 -CH 2 -SN 5-Cl-2-OMe-Ph
3-68 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph -CH 2 -CH 2 -SN 2-OMe-5-Me-Ph
3-69 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph (E) -CH = CH- SN 2-F-Ph
3-70 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph (E) -CH = CH- SN 5-F-2-Me-Ph
3-71 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph (E) -CH = CH- SN 5-Cl-2-OMe-Ph
3-72 2-Cl-6-CO 2 Me-Ph (E) -CH = CH- SN 2-OMe-5-Me-Ph
.
表１乃至表３において、好適な化合物は化合物番号1-1、1-5、1-6、1-13、1-14、1-15、1-19、1-22、1-23、1-24、1-31、1-32、1-33、1-37、1-38、1-49、1-55、1-65、1-67、1-69、1-71、1-73、1-75、1-77、1-79、1-80、1-81、1-83、1-85、1-87、1-89、1-91、1-93、1-95、1-96、1-97、1-99、1-101、1-103、1-105、1-107、1-109、1-111、1-113、1-115、1-117、1-119、1-121、1-123、1-125、1-127、1-129、1-131、1-133、1-135、1-137、1-139、1-295、1-311、1-313、1-317、1-325、2-1、2-2、2-15、2-58、2-60、2-62、2-64、3-1、3-3、3-4、3-5、3-7、3-8、3-16、又は3-24であり、
より好適な化合物は、化合物番号1-1、1-5、1-6、1-13、1-14、1-15、1-19、1-22、1-24、1-31、1-32、1-38、1-55、1-69、1-71、1-77、1-80、1-81、1-83、1-85、1-87、1-89、1-91、1-93、1-95、1-97、1-101、1-105、1-109、1-125、1-131、1-311、1-313、1-317、1-325、2-1、2-2、2-15、2-58、2-60、2-62、2-64、3-1、3-3、3-4、3-5、3-7、3-8、3-16、又は3-24であり、
更により好適な化合物は、
1-(4-{5-[2-(2,6-ジクロロ-フェニル)エチル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)-3-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)ウレア（化合物番号1-1）、
1-(4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)-3-(2-トリフルオロメチルフェニル)ウレア（化合物番号1-6）、
3-クロロ-2-[(E)-2-(5-{4-[3-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)ウレイド]フェニル}-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)ビニル]安息香酸（化合物番号1-13）、
3-クロロ-2-[2-(5-{4-[3-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)ウレイド]フェニル}-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)エチル]安息香酸メチルエステル（化合物番号1-19）、
3-クロロ-2-[(E)-2-(5-{4-[3-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)ウレイド]フェニル}-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)ビニル]安息香酸 メチル エステル（化合物番号1-22）、
3-クロロ-2-[(E)-2-(5-{4-[3-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)ウレイド]フェニル}-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)ビニル]ベンズアミド（化合物番号1-31）、
1-(4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)-3-ヘキシルウレア（化合物番号1-38）、
1-[4-(5-{2-[2-クロロ-6-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル]エチル}-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)フェニル]-3-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)ウレア（化合物番号1-55）、
1-(4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)-3-(3,5-ジメチルフェニル)ウレア（化合物番号1-69）、
1-(4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)-3-(2,4-ジフルオロフェニル)ウレア（化合物番号1-77）、
1-(4-{5-[2-(2,6-ジクロロフェニル)エチル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)-3-(2-フルオロフェニル)ウレア（化合物番号1-80）、
1-(4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)-3-(2-フルオロフェニル)ウレア（化合物番号1-81）、
1-(4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)-3-(2-フェニル-シクロプロピル)ウレア（化合物番号1-83）、
1-(4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)-3-フェニルウレア（化合物番号1-89）、
1-(4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)-3-((R) -1-フェニルエチル)ウレア（化合物番号1-95）、
1-(4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)-3-(3-フルオロフェニル)ウレア（化合物番号1-105）、
1-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-3-(4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)ウレア（化合物番号1-109）、
N-(4-{5-[(E)-2-(2-トリフルオロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]-トリアゾール-3-イル}フェニル)-N’-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)ウレア（化合物番号1-311）、
N-(4-{5-[(E)-2-(2-クロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]-トリアゾール-3-イル}フェニル)-N’-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)ウレア（化合物番号1-313）、
N-(4-{5-[(E)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]-トリアゾール-3-イル}フェニル)-N’-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)ウレア（化合物番号1-317）、
N-(4-{5-[(E)-2-(2-メチルフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]-トリアゾール-3-イル}フェニル)-N’-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)ウレア（化合物番号1-325）、
1-(6-{5-[2-(2,6-ジクロロフェニル)エチル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}ピリジン-3-イル)-3-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)ウレア（化合物番号2-1）、
1-(5-{5-[2-(2,6-ジクロロフェニル)エチル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}ピリジン-2-イル)-3-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)ウレア（化合物番号2-2）、
1-(6-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}ピリジン-3-イル)-3-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)ウレア（化合物番号2-15）、
1-{5-[5-(2,6-ジクロロベンズスルファニル)-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]ピリジン-2-イル}-3-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)ウレア（化合物番号2-58）、
3-クロロ-2-(5-{6-[3-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)ウレイド]-ピリジン-3-イル}-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルスルファニルメチル)安息香酸（化合物番号2-60）、
3-クロロ-2-(5-{6-[3-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)ウレイド]ピリジン-3-イル}-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルスルファニルメチル)ベンズアミド（化合物番号2-62）、
1-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)-3-(6-{4-メチル-5-[2-(3-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)エチル]-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}ピリジン-3-イル)ウレア（化合物番号2-64）、
1-(4-{2-[2-(2,6-ジクロロフェニル)エチル]-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル}フェニル)-3-(2-フルオロフェニル)ウレア（化合物番号3-1）、
1-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-3-(4-{2-[2-(2,6-ジクロロフェニル)エチル]-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル}フェニル)ウレア（化合物番号3-3）、
1-(4-{2-[2-(2,6-ジクロロフェニル)エチル]-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル}フェニル)-3-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)ウレア（化合物番号3-4）、
1-(4-{2-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル}フェニル)-3-(2-フルオロフェニル)ウレア（化合物番号3-5）、
1-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-3-(4-{2-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル}フェニル)ウレア（化合物番号3-7）、
1-(4-{2-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル}フェニル)-3-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)ウレア（化合物番号3-8）、
1-(4-{2-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]チアゾール-5-イル}フェニル)-3-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)ウレア化合物番号3-16）、又は
1-(4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]-[1,3,4]チアジアゾール-2-イル}フェニル)-3-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)ウレア（化合物番号3-24）
であり、
特に好適な化合物は、
1-(4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)-3-(2-トリフルオロメチルフェニル)ウレア（化合物番号1-6）、
3-クロロ-2-[(E)-2-(5-{4-[3-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)ウレイド]フェニル}-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)ビニル]安息香酸 メチル エステル（化合物番号1-22）、
1-(4-{5-[2-(2,6-ジクロロフェニル)エチル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)-3-(2-フルオロフェニル)ウレア（化合物番号1-80）、又は
1-(4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)-3-(2-フルオロフェニル)ウレア（化合物番号1-81）
である。
In Tables 1 to 3, suitable compounds are compound numbers 1-1, 1-5, 1-6, 1-13, 1-14, 1-15, 1-19, 1-22, 1-23, 1 -24, 1-31, 1-32, 1-33, 1-37, 1-38, 1-49, 1-55, 1-65, 1-67, 1-69, 1-71, 1-73 , 1-75, 1-77, 1-79, 1-80, 1-81, 1-83, 1-85, 1-87, 1-89, 1-91, 1-93, 1-95, 1 -96, 1-97, 1-99, 1-101, 1-103, 1-105, 1-107, 1-109, 1-111, 1-113, 1-115, 1-117, 1-119 , 1-121, 1-123, 1-125, 1-127, 1-129, 1-131, 1-133, 1-135, 1-137, 1-139, 1-295, 1-311, 1 -313, 1-317, 1-325, 2-1, 2-2, 2-15, 2-58, 2-60, 2-62, 2-64, 3-1, 3-3, 3-4 3-5, 3-7, 3-8, 3-16, or 3-24,
More preferred compounds are compound numbers 1-1, 1-5, 1-6, 1-13, 1-14, 1-15, 1-19, 1-22, 1-24, 1-31, 1- 32, 1-38, 1-55, 1-69, 1-71, 1-77, 1-80, 1-81, 1-83, 1-85, 1-87, 1-89, 1-91, 1-93, 1-95, 1-97, 1-101, 1-105, 1-109, 1-125, 1-131, 1-311, 1-313, 1-317, 1-325, 2- 1, 2-2, 2-15, 2-58, 2-60, 2-62, 2-64, 3-1, 3-3, 3-4, 3-5, 3-7, 3-8, 3-16 or 3-24,
Even more preferred compounds are
1- (4- {5- [2- (2,6-dichloro-phenyl) ethyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenyl) -3- (2- Methoxy-5-methylphenyl) urea (compound number 1-1),
1- (4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenyl) -3- ( 2-trifluoromethylphenyl) urea (compound number 1-6),
3-Chloro-2-[(E) -2- (5- {4- [3- (2-methoxy-5-methylphenyl) ureido] phenyl} -4-methyl-4H- [1,2,4] Triazol-3-yl) vinyl] benzoic acid (Compound No. 1-13),
3-Chloro-2- [2- (5- {4- [3- (2-methoxy-5-methylphenyl) ureido] phenyl} -4-methyl-4H- [1,2,4] triazole-3- Yl) ethyl] benzoic acid methyl ester (Compound No. 1-19),
3-Chloro-2-[(E) -2- (5- {4- [3- (2-methoxy-5-methylphenyl) ureido] phenyl} -4-methyl-4H- [1,2,4] Triazol-3-yl) vinyl] benzoic acid methyl ester (Compound No. 1-22),
3-Chloro-2-[(E) -2- (5- {4- [3- (2-methoxy-5-methylphenyl) ureido] phenyl} -4-methyl-4H- [1,2,4] Triazol-3-yl) vinyl] benzamide (Compound No. 1-31),
1- (4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenyl) -3-hexyl Urea (compound number 1-38),
1- [4- (5- {2- [2-Chloro-6- (1H-tetrazol-5-yl) phenyl] ethyl} -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl ) Phenyl] -3- (2-methoxy-5-methylphenyl) urea (compound number 1-55),
1- (4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenyl) -3- ( 3,5-dimethylphenyl) urea (compound number 1-69),
1- (4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenyl) -3- ( 2,4-difluorophenyl) urea (compound number 1-77),
1- (4- {5- [2- (2,6-dichlorophenyl) ethyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenyl) -3- (2-fluorophenyl ) Urea (compound number 1-80),
1- (4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenyl) -3- ( 2-fluorophenyl) urea (compound number 1-81),
1- (4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenyl) -3- ( 2-phenyl-cyclopropyl) urea (compound number 1-83),
1- (4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenyl) -3-phenyl Urea (compound number 1-89),
1- (4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenyl) -3- ( (R) -1-phenylethyl) urea (compound number 1-95),
1- (4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenyl) -3- ( 3-fluorophenyl) urea (compound number 1-105),
1- (5-Chloro-2-methoxyphenyl) -3- (4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4 ] Triazol-3-yl} phenyl) urea (Compound No. 1-109),
N- (4- {5-[(E) -2- (2-trifluorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] -triazol-3-yl} phenyl) -N ' -(2-methoxy-5-methylphenyl) urea (compound number 1-311),
N- (4- {5-[(E) -2- (2-chlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] -triazol-3-yl} phenyl) -N '-( 2-methoxy-5-methylphenyl) urea (compound number 1-313),
N- (4- {5-[(E) -2- (2,4-difluorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] -triazol-3-yl} phenyl) -N '-(2-methoxy-5-methylphenyl) urea (Compound No. 1-317),
N- (4- {5-[(E) -2- (2-methylphenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] -triazol-3-yl} phenyl) -N'- (2-methoxy-5-methylphenyl) urea (Compound No. 1-325),
1- (6- {5- [2- (2,6-dichlorophenyl) ethyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} pyridin-3-yl) -3- ( 2-methoxy-5-methylphenyl) urea (compound number 2-1),
1- (5- {5- [2- (2,6-dichlorophenyl) ethyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} pyridin-2-yl) -3- ( 2-methoxy-5-methylphenyl) urea (compound number 2-2),
1- (6- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} pyridin-3-yl) -3- (2-methoxy-5-methylphenyl) urea (compound number 2-15),
1- {5- [5- (2,6-dichlorobenzsulfanyl) -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl] pyridin-2-yl} -3- (2-methoxy -5-methylphenyl) urea (compound number 2-58),
3-chloro-2- (5- {6- [3- (2-methoxy-5-methylphenyl) ureido] -pyridin-3-yl} -4-methyl-4H- [1,2,4] triazole- 3-ylsulfanylmethyl) benzoic acid (Compound No. 2-60),
3-Chloro-2- (5- {6- [3- (2-methoxy-5-methylphenyl) ureido] pyridin-3-yl} -4-methyl-4H- [1,2,4] triazole-3 -Ylsulfanylmethyl) benzamide (Compound No. 2-62),
1- (2-methoxy-5-methylphenyl) -3- (6- {4-methyl-5- [2- (3-trifluoromethylpyridin-2-yl) ethyl] -4H- [1,2, 4] triazol-3-yl} pyridin-3-yl) urea (compound number 2-64),
1- (4- {2- [2- (2,6-dichlorophenyl) ethyl] -3-methyl-3H-imidazol-4-yl} phenyl) -3- (2-fluorophenyl) urea (Compound No. 3- 1),
1- (5-Chloro-2-methoxyphenyl) -3- (4- {2- [2- (2,6-dichlorophenyl) ethyl] -3-methyl-3H-imidazol-4-yl} phenyl) urea ( Compound No. 3-3),
1- (4- {2- [2- (2,6-dichlorophenyl) ethyl] -3-methyl-3H-imidazol-4-yl} phenyl) -3- (2-methoxy-5-methylphenyl) urea ( Compound number 3-4),
1- (4- {2-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -3-methyl-3H-imidazol-4-yl} phenyl) -3- (2-fluorophenyl) urea ( Compound number 3-5),
1- (5-Chloro-2-methoxyphenyl) -3- (4- {2-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -3-methyl-3H-imidazol-4-yl} Phenyl) urea (compound number 3-7),
1- (4- {2-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -3-methyl-3H-imidazol-4-yl} phenyl) -3- (2-methoxy-5-methyl Phenyl) urea (compound number 3-8),
1- (4- {2-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] thiazol-5-yl} phenyl) -3- (2-methoxy-5-methylphenyl) urea compound number 3- 16) or
1- (4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl]-[1,3,4] thiadiazol-2-yl} phenyl) -3- (2-methoxy-5- Methylphenyl) urea (Compound No. 3-24)
And
Particularly suitable compounds are
1- (4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenyl) -3- ( 2-trifluoromethylphenyl) urea (compound number 1-6),
3-Chloro-2-[(E) -2- (5- {4- [3- (2-methoxy-5-methylphenyl) ureido] phenyl} -4-methyl-4H- [1,2,4] Triazol-3-yl) vinyl] benzoic acid methyl ester (Compound No. 1-22),
1- (4- {5- [2- (2,6-dichlorophenyl) ethyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenyl) -3- (2-fluorophenyl ) Urea (compound number 1-80), or
1- (4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenyl) -3- ( 2-Fluorophenyl) urea (Compound No. 1-81)
It is.
本発明の一般式（I）で表わされる化合物またはその薬理上許容される塩は、優れたDGAT阻害作用を有しており、温血動物（好ましくは哺乳類動物であり、ヒトを含む）における下記の疾患：肥満、肥満症、高脂血症、高TG血症、脂質代謝異常疾患、インスリン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）、白内障、妊娠糖尿病、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症（上記および下記に示す疾患に起因する動脈硬化症を含む）、アテローム性動脈硬化症、及び糖尿病性動脈硬化症からなる群から選ばれる疾患、又は肥満に起因する下記の疾患：高脂血症、高TG血症、脂質代謝異常疾患、インスリン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）、白内障、妊娠糖尿病、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症（上記および下記に示す疾患に起因する動脈硬化症を含む）、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、高血圧症、脳血管障害、冠動脈疾患、脂肪肝、呼吸異常、腰痛、変形性膝関節症、痛風、及び胆石症からなる群から選ばれる疾患の予防及び／又は治療のための医薬として有用である。また、本発明により提供される一般式（I）で表わされる新規な化合物またはその薬理上許容される塩は、優れたDGAT阻害作用を有しており、温血動物（好ましくは哺乳類動物であり、ヒトを含む）における上記の疾患の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用である。好ましい疾患としては、肥満、肥満症、高脂血症、高TG血症、脂質代謝異常疾患、糖尿病、及び動脈硬化症からなる群から選ばれる疾患、又は肥満に起因する下記の疾患：高脂血症、高TG血症、脂質代謝異常疾患、糖尿病、動脈硬化症、高血圧症、脳血管障害、及び冠動脈疾患からなる群から選ばれる疾患であり、より好適には、肥満、肥満症、又は肥満に起因する下記の疾患：高脂血症、高TG血症、糖尿病、又は動脈硬化症であり、さらに好適には、肥満または肥満症である。好適には、上記の疾患の治療のための医薬として用いることができる。 The compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has an excellent DGAT inhibitory action, and is described below in warm-blooded animals (preferably mammals, including humans). Diseases: obesity, obesity, hyperlipidemia, hyperTGemia, lipid metabolism disorders, insulin resistance syndrome, impaired glucose tolerance, diabetes, diabetic complications (diabetic peripheral neuropathy, diabetic nephropathy, diabetes Retinopathy, including diabetic macrovascular disease), cataract, gestational diabetes, polycystic ovary syndrome, arteriosclerosis (including arteriosclerosis resulting from the diseases described above and below), atherosclerosis, and Diseases selected from the group consisting of diabetic arteriosclerosis, or the following diseases caused by obesity: hyperlipidemia, hyperTGemia, dyslipidemia, insulin resistance syndrome, impaired glucose tolerance, diabetes, diabetes Disease (diabetes mellitus) Peripheral neuropathy, including diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, diabetic macroangiopathy), cataract, gestational diabetes, polycystic ovary syndrome, arteriosclerosis (arteriosclerosis caused by the diseases shown above and below) Selected from the group consisting of atherosclerosis, diabetic arteriosclerosis, hypertension, cerebrovascular disorder, coronary artery disease, fatty liver, respiratory abnormalities, low back pain, knee osteoarthritis, gout, and cholelithiasis It is useful as a medicament for the prevention and / or treatment of diseases. Further, the novel compound represented by the general formula (I) provided by the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has an excellent DGAT inhibitory action, and is a warm-blooded animal (preferably a mammal). It is useful as an active ingredient of a medicament for the prevention and / or treatment of the above-mentioned diseases in humans (including humans). Preferred diseases include those selected from the group consisting of obesity, obesity, hyperlipidemia, hyperTGemia, dyslipidemia, diabetes, and arteriosclerosis, or the following diseases caused by obesity: high fat Is a disease selected from the group consisting of diabetes, hyperTGemia, dyslipidemia, diabetes, arteriosclerosis, hypertension, cerebrovascular disease, and coronary artery disease, more preferably obesity, obesity, or The following diseases caused by obesity are hyperlipidemia, hyperTGemia, diabetes, or arteriosclerosis, and more preferably obesity or obesity. Suitably, it can be used as a medicament for the treatment of the above-mentioned diseases.
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物は、以下に記載する方法に従って製造することができる。 The compound having the general formula (I) of the present invention can be produced according to the method described below.
Ａ法は、一般式（Ｉ−Ａ）を有する化合物を製造する方法である。 Method A is a method for producing a compound having the general formula (IA).
本発明において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｕ及びＶは、前述したものと同意義を示し、Ｒ１ａ及びＲ２ａは、Ｒ１及びＲ２の基に置換基として含まれるアミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシル基が、保護されてもよいアミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシル基である他、Ｒ１及びＲ２の基の定義における基と同様の基を示し、Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基（好適には、メチル基又はエチル基である。）を示し、Ａ１は、メチレン基、ビニレン基、酸素原子、硫黄原子、又は、主鎖のメチレン基の１つが、ビニレン基、酸素原子若しくは硫黄原子に置き換わっていてもよいＣ２−Ｃ４アルキレン基を示し、Ｘは、ハロゲン原子（好適には、塩素原子である。）を示す。 In the present invention, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , U and V have the same meaning as described above, and R 1a and R 2a are included as substituents in the groups R 1 and R 2. Amino group, hydroxy group and / or carboxyl group is an amino group, hydroxy group and / or carboxyl group which may be protected, and represents the same group as the group in the definition of R 1 and R 2 , R 5 represents a C 1 -C 6 alkyl group (preferably a methyl group or an ethyl group), and A 1 represents a methylene group, a vinylene group, an oxygen atom, a sulfur atom, or a main chain methylene group. one of a vinylene group, an oxygen atom or optionally C 2 -C 4 alkylene group optionally substituted by a sulfur atom, X is a halogen atom (preferably a chlorine atom.) shows a.
第Ａ１工程
本工程は、一般式（Ｖ）を有する化合物を製造する工程である。
Step A1 This step is a step of producing a compound having the general formula (V).
本工程は、不活性溶媒中、一般式（ＩＶ）を有する化合物をヒドラジン水和物と反応させことにより行なわれる。 This step is performed by reacting a compound having the general formula (IV) with hydrazine hydrate in an inert solvent.
本工程において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、メタノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、ｎ−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、ｔ−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコ−ル類であり、好適には、エタノ−ルである。 The inert solvent used in this step is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent. For example, methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol Alcohol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, isoamyl alcohol, diethylene glycol, glycerin, octanol, cyclohexanol, methyl cellosolve, and preferably ethanol. It is le.
本工程における反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒等により異なるが、通常、室温乃至１５０℃であり、好適には、溶媒の還流温度である。 The reaction temperature in this step varies depending on the raw material compound, the inert solvent used and the like, but is usually room temperature to 150 ° C., and preferably the reflux temperature of the solvent.
本工程における反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、反応温度等により異なるが、通常、３０分間乃至４８時間であり、好適には、１時間乃至２４時間である。 The reaction time in this step varies depending on the raw material compound, the inert solvent used, the reaction temperature and the like, but is usually from 30 minutes to 48 hours, and preferably from 1 hour to 24 hours.
第Ａ２工程
本工程は、第Ａ１工程とは別途に一般式（Ｖ）を有する化合物を製造する工程である。
Step A2 This step is a step of producing a compound having the general formula (V) separately from the step A1.
本工程は、不活性溶媒中、縮合剤の存在下、一般式（ＶＩ）を有する化合物を、ヒドラジン水和物と反応させることにより行なわれる。 This step is performed by reacting a compound having the general formula (VI) with hydrazine hydrate in the presence of a condensing agent in an inert solvent.
本工程において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類であり、好適には、ジクロロメタンである。 The inert solvent used in this step is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent, but for example, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, chlorobenzene, dichlorobenzene and the like. Halogenated hydrocarbons, preferably dichloromethane.
本工程において使用される縮合剤は、例えば、
（１）ジエチルホスホリルシアニド、ジフェニルホスホリルアジドのようなリン酸エステル類と下記塩基の組み合わせ；
（２）１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１,３−ジイソプロピルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（塩酸塩を含む）のようなカルボジイミド類；上記カルボジイミド類と下記塩基の組み合わせ；上記カルボジイミド類とＮ−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２,３−ジカルボキシイミドのようなＮ−ヒドロキシ類の組み合わせ；
（３）２,２’−ジピリジル ジスルフィド、２,２’−ジベンゾチアゾリル ジスルフィドのようなジスルフィド類とトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンのようなホスフィン類の組み合わせ；
（４）Ｎ,Ｎ’−ジスクシンイミジル カ−ボネート、ジエチルピロカーボネート、ジ−２−ピリジル カーボネート、Ｓ,Ｓ’−ビス（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ジチオカーボネートのようなカーボネート類；
（５）Ｎ,Ｎ’−ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフォニッククロリドのようなホスフォニッククロリド類；
（６）Ｎ,Ｎ’−ジスクシンイミジルオキザレート、Ｎ,Ｎ’−ジフタルイミジルオキザレート、Ｎ,Ｎ’−ビス（５−ノルボルネン−２,３−ジカルボキシイミジル）オキザレート、１，１’−ビス（ベンゾトリアゾリル）オキザレート、１，１’−ビス（６−クロロベンゾトリアゾリル）オキザレート、１，１’−ビス（６−トリフルオロメチルベンゾトリアゾリル）オキザレートのようなオキザレート類；
（７）上記ホスフィン類と、アゾジカルボン酸ジエチルのようなアゾジカルボン酸エステル類、もしくは、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジンのようなアゾジカルボキシアミド類、の組み合わせ；上記ホスフィン類と下記塩基の組み合わせ；
（８）Ｎ−エチル−５−フェニルイソオキサゾリウム−３’−スルホネートのようなＮ−低級アルキル−５−アリールイソオキサゾリウム−３’−スルホネート類；
（９）ジ−２−ピリジル ジセレニドのようなジヘテロアリールジセレニド類；
（１０）ｐ−ニトロベンゼンスルホニルトリアゾリドのようなアリールスルホニルトリアゾリド類；
（１１）２−クロロ−１−メチルピリジニウム ヨージド、２−ブロモ−１−エチルピリジニウム クロリドのような２−ハロゲノ−１−低級アルキルピリジニウム ハライド類；
（１２）１，１’−オキザリルジイミダゾ−ル、Ｎ,Ｎ’−カルボニルジイミダゾ−ルのようなイミダゾール類；
（１３）３−エチル−２−クロロ−ベンゾチアゾリウム フルオロボレートのような３−低級アルキル−２−ハロゲノ−ベンゾチアゾリウム フルオロボレート類；
（１４）３−メチル−ベンゾチアゾール−２−セロンのような３−低級アルキル−ベンゾチアゾール−２−セロン類；
（１５）フェニルジクロロホスフェート、ポリホスフェートエステルのようなホスフェート類；
（１６）クロロスルホニル イソシアネートのようなハロゲノスルホニルイソシアネート類；
（１７）トリメチルシリルクロリド、トリエチルシリルクロリドのようなハロゲノシラン類；
（１８）メタンスルホニルクロリドのような低級アルカンスルホニルハライドと下記塩基の組み合わせ；又は、
（１９）Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルクロロホルマミジウムクロリドのようなＮ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラ低級アルキルハロゲノホルマミジウムクロリド類であり、
好適には、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）である。
The condensing agent used in this step is, for example,
(1) A combination of a phosphate ester such as diethyl phosphoryl cyanide and diphenyl phosphoryl azide and the following base;
(2) carbodiimides such as 1,3-dicyclohexylcarbodiimide, 1,3-diisopropylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (including hydrochloride); Combinations of the above carbodiimides and N-hydroxys such as N-hydroxysuccinimide, 1-hydroxybenzotriazole, 1-hydroxy-7-azabenzotriazole, N-hydroxy-5-norbornene-2,3-dicarboximide combination;
(3) Combination of disulfides such as 2,2′-dipyridyl disulfide, 2,2′-dibenzothiazolyl disulfide and phosphines such as triphenylphosphine and tributylphosphine;
(4) Like N, N′-disuccinimidyl carbonate, diethyl pyrocarbonate, di-2-pyridyl carbonate, S, S′-bis (1-phenyl-1H-tetrazol-5-yl) dithiocarbonate Carbonates;
(5) Phosphonic chlorides such as N, N′-bis (2-oxo-3-oxazolidinyl) phosphonic chloride;
(6) N, N′-disuccinimidyl oxalate, N, N′-diphthalimidyl oxalate, N, N′-bis (5-norbornene-2,3-dicarboxyimidyl) oxalate, 1 1,1'-bis (benzotriazolyl) oxalate, 1,1'-bis (6-chlorobenzotriazolyl) oxalate, 1,1'-bis (6-trifluoromethylbenzotriazolyl) oxalate Oxalates;
(7) A combination of the phosphine and an azodicarboxylic acid ester such as diethyl azodicarboxylate, or an azodicarboxamide such as 1,1 ′-(azodicarbonyl) dipiperidine; A combination of the following bases:
(8) N-lower alkyl-5-arylisoxazolium-3′-sulfonates such as N-ethyl-5-phenylisoxazolium-3′-sulfonate;
(9) Diheteroaryl diselenides such as di-2-pyridyl diselenide;
(10) Arylsulfonyl triazolides such as p-nitrobenzenesulfonyl triazolide;
(11) 2-halogeno-1-lower alkylpyridinium halides such as 2-chloro-1-methylpyridinium iodide, 2-bromo-1-ethylpyridinium chloride;
(12) Imidazoles such as 1,1′-oxalyldiimidazole and N, N′-carbonyldiimidazole;
(13) 3-Lower alkyl-2-halogeno-benzothiazolium fluoroborates such as 3-ethyl-2-chloro-benzothiazolium fluoroborate;
(14) 3-lower alkyl-benzothiazole-2-thelones such as 3-methyl-benzothiazole-2-thelone;
(15) Phosphate such as phenyl dichlorophosphate, polyphosphate ester;
(16) halogenosulfonyl isocyanates such as chlorosulfonyl isocyanate;
(17) Halogenosilanes such as trimethylsilyl chloride and triethylsilyl chloride;
(18) A combination of a lower alkanesulfonyl halide such as methanesulfonyl chloride and the following base; or
(19) N, N, N ′, N′-tetra lower alkyl halogenoformamidium chlorides such as N, N, N ′, N′-tetramethylchloroformamidium chloride,
Preferred is carbonyldiimidazole (CDI).
上記縮合剤との組み合わせで使用される塩基は、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩；または、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２,６−ジ（tert−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ,Ｎ−ジエチルアニリンのような有機塩基類であり、好適には、有機塩基類であり、より好適には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はピリジンである。 Examples of the base used in combination with the condensing agent include alkali metal carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate, and potassium carbonate; alkali metal hydrogen carbonates such as lithium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, and potassium hydrogen carbonate. Or N-methylmorpholine, triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, dicyclohexylamine, N-methylpiperidine, pyridine, 4-pyrrolidinopyridine, picoline, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, 2,6- Organic bases such as di (tert-butyl) -4-methylpyridine, quinoline, N, N-dimethylaniline, N, N-diethylaniline, preferably organic bases, more preferably , Triethylamine, diisopropylethylamine or pyridine.
本工程における反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒等により異なるが、通常、−２０℃乃至６０℃であり、好ましくは室温である。 The reaction temperature in this step varies depending on the raw material compound, the inert solvent used and the like, but is usually −20 ° C. to 60 ° C., preferably room temperature.
本工程における反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、反応温度等により異なるが、通常、３０分間乃至２０時間であり、好適には、１時間乃至１０時間である。 The reaction time in this step varies depending on the raw material compound, the inert solvent used, the reaction temperature and the like, but is usually 30 minutes to 20 hours, preferably 1 hour to 10 hours.
第Ａ３工程
本工程は、一般式（ＶＩＩＩ）を有する化合物を製造する工程である。
Step A3 This step is a step of producing a compound having the general formula (VIII).
本工程は、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下（好適には、存在下）、公知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般式（ＶＩＩ）を有する化合物をメチルアミンと反応させることにより行なわれる。 This step is carried out in the same manner as in a known method using a known compound or a known compound as a starting material in an inert solvent in the presence or absence (preferably in the presence) of a base. ) Is reacted with methylamine.
本工程において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ヘキサン、ヘプタンのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類；アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトンのようなケトン類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリジノン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類；又は、これらの混合溶媒であり、好適には、アミド類、スルホキシド類又はこれらの混合溶媒であり、より好適には、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドである。 The inert solvent used in this step is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent. For example, aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane; benzene, toluene, Aromatic hydrocarbons such as xylene; Halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, chlorobenzene, dichlorobenzene; such as ethyl formate, ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate, diethyl carbonate Esters; ketones such as acetone, methyl ethyl ketone, diethyl ketone; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether; acetonitrile, isobutyronitrile, etc. Nitriles; Amides such as formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone, N-methylpyrrolidinone, hexamethylphosphorotriamide; dimethyl sulfoxide, sulfolane and the like Or a mixed solvent thereof, preferably an amide, a sulfoxide or a mixed solvent thereof, and more preferably N, N-dimethylformamide or N, N-dimethylacetamide.
本工程において使用される塩基は、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩；又は、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２,６−ジ（tert−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ,Ｎ−ジエチルアニリンのような有機塩基類であり、好適には、有機塩基類であり、より好適には、ピリジン又はＮ,Ｎ−ジメチルアニリンである。 The base used in this step is, for example, an alkali metal carbonate such as lithium carbonate, sodium carbonate or potassium carbonate; an alkali metal bicarbonate such as lithium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate or potassium hydrogen carbonate; or N -Methylmorpholine, triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, dicyclohexylamine, N-methylpiperidine, pyridine, 4-pyrrolidinopyridine, picoline, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, 2,6-di (tert- Butyl) -4-methylpyridine, quinoline, N, N-dimethylaniline, N, N-diethylaniline, preferably organic bases, more preferably pyridine or N , N-dimethylaniline.
本工程においては、不活性溶媒を用いずに、有機塩基類を溶媒として用いて反応を行ってもよい。 In this step, the reaction may be performed using an organic base as a solvent without using an inert solvent.
本工程における反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒等により異なるが、通常、−２０℃乃至１００℃であり、好適には、０℃乃至５０℃である。 The reaction temperature in this step varies depending on the raw material compound, the inert solvent used and the like, but is usually −20 ° C. to 100 ° C., and preferably 0 ° C. to 50 ° C.
本工程における反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、反応温度等により異なるが、通常、３０分間乃至４８時間であり、好適には、１時間乃至２４時間である。 The reaction time in this step varies depending on the raw material compound, the inert solvent used, the reaction temperature and the like, but is usually from 30 minutes to 48 hours, and preferably from 1 hour to 24 hours.
第Ａ４工程
本工程は、一般式（ＩＸ）を有する化合物を製造する工程である。
Step A4 This step is a step of producing a compound having the general formula (IX).
本工程は、不活性溶媒中または不活性溶媒を使用しないで、一般式（ＶＩＩＩ）を有する化合物を、チオニルクロリドと反応させる、Journal; Mills, John E.; Cosgrove, Robin M.; Shah, Rekha D.; Maryanoff, Cynthia A.; Paragamian, Vasken; JOCEAH; J.Org.Chem.; EN; 49; 3; 1984; 546-547.の方法に準じて行われる。 This step involves reacting a compound having the general formula (VIII) with thionyl chloride in an inert solvent or without using an inert solvent, Journal; Mills, John E .; Cosgrove, Robin M .; Shah, Rekha Maryanoff, Cynthia A .; Paragamian, Vasken; JOCEAH; J.Org.Chem .; EN; 49; 3; 1984; 546-547.
第Ａ５工程
本工程は、一般式（Ｘ）を有する化合物を製造する工程である。
Step A5 This step is a step of producing a compound having the general formula (X).
本工程は、不活性溶媒中、一般式（ＩＸ）を有する化合物を、塩基の存在下、上記第Ａ１工程又は第Ａ２工程で得られた一般式（Ｖ）を有する化合物と反応させることにより行なわれる。 This step is performed by reacting a compound having the general formula (IX) with a compound having the general formula (V) obtained in the step A1 or step A2 in the presence of a base in an inert solvent. It is.
本工程において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ベンゼン、トルエンのような芳香族炭化水素類であり、好適には、トルエンである。 The inert solvent used in this step is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent. For example, it is an aromatic hydrocarbon such as benzene and toluene, and is preferably Is toluene.
本工程において使用される塩基は、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩；又は、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２,６−ジ（tert−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ,Ｎ−ジエチルアニリンのような有機塩基類であり、好適には、有機塩基類であり、より好適には、トリエチルアミンである。 The base used in this step is, for example, an alkali metal carbonate such as lithium carbonate, sodium carbonate or potassium carbonate; an alkali metal bicarbonate such as lithium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate or potassium hydrogen carbonate; or N -Methylmorpholine, triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, dicyclohexylamine, N-methylpiperidine, pyridine, 4-pyrrolidinopyridine, picoline, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, 2,6-di (tert- Butyl) -4-methylpyridine, quinoline, N, N-dimethylaniline, N, N-diethylaniline and the like, preferably organic bases, more preferably triethylamine .
本工程における反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒等により異なるが、通常、−２０℃乃至１５０℃であり、好ましくは溶媒の還流温度である。 The reaction temperature in this step varies depending on the raw material compound, the inert solvent used and the like, but is usually −20 ° C. to 150 ° C., preferably the reflux temperature of the solvent.
本工程における反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１時間乃至４０時間であり、好適には、１０時間乃至３０時間である。 The reaction time in this step varies depending on the raw material compound, the inert solvent used, the reaction temperature and the like, but is usually 1 hour to 40 hours, preferably 10 hours to 30 hours.
第Ａ６工程
本工程は、一般式（ＸＩ）を有する化合物を製造する工程である。
Step A6 This step is a step of producing a compound having the general formula (XI).
本工程は、不活性溶媒中、一般式（Ｘ）を有する化合物を、酸の存在下、還元剤と反応させることにより行なわれる。 This step is performed by reacting a compound having the general formula (X) with a reducing agent in the presence of an acid in an inert solvent.
本工程において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、メタノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、ｎ−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、ｔ−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ルのようなアルコール類であり、好適には、メタノ−ルである。 The inert solvent used in this step is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent. For example, methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol Alcohols such as alcohol, n-butanol, isobutanol, t-butanol and isoamyl alcohol, preferably methanol.
本工程において使用される還元剤は、例えば、亜鉛、錫又は鉄のような金属であり、好適には、亜鉛である。 The reducing agent used in this step is, for example, a metal such as zinc, tin, or iron, and preferably zinc.
本工程において使用される酸は、例えば、塩酸のような鉱酸類又は酢酸のような有機酸類であり、好適には、酢酸である。 The acid used in this step is, for example, a mineral acid such as hydrochloric acid or an organic acid such as acetic acid, and preferably acetic acid.
本工程における反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒等により異なるが、通常、−２０℃乃至１００℃であり、好ましくは溶媒の還流温度である。 The reaction temperature in this step varies depending on the raw material compound, the inert solvent used and the like, but is usually −20 ° C. to 100 ° C., preferably the reflux temperature of the solvent.
本工程における反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、反応温度等により異なるが、通常、３０分間乃至１０時間であり、好適には、１時間乃至２時間である。 The reaction time in this step varies depending on the raw material compound, the inert solvent used, the reaction temperature and the like, but is usually 30 minutes to 10 hours, preferably 1 hour to 2 hours.
本工程における反応は、パラジウム−炭素のようなパラジウム類、または、酸化白金（IV）等の触媒存在下、水素雰囲気下で行うこともできる。 The reaction in this step can also be performed in a hydrogen atmosphere in the presence of palladium such as palladium-carbon or a catalyst such as platinum (IV) oxide.
第Ａ７工程
本工程は、一般式（Ｉ−Ａ）を有する化合物を製造する工程である。
Step A7 This step is a step of producing a compound having the general formula (IA).
本工程は、不活性溶媒中、塩基の存在下、一般式（ＸＩ）を有する化合物を、公知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般式（ＸＩＩ）を有する化合物と反応させた後、所望によりＲ１ａ及びＲ２ａにおけるアミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシル基の保護基を除去することにより行なわれる。 In this step, a compound having the general formula (XI) in the presence of a base in an inert solvent is converted into a general formula (XII) that can be easily obtained in the same manner as in a known method using a known compound or a known compound as a starting material. After reacting with the compound having, the amino group, hydroxy group and / or carboxyl group-protecting group in R 1a and R 2a is optionally removed.
本工程において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ヘキサン、ヘプタンのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類；アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトンのようなケトン類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリジノン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類；又は、これらの混合溶媒であり、好適には、アミド類、スルホキシド類又はこれらの混合溶媒であり、より好適には、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドである。 The inert solvent used in this step is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent. For example, aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane; benzene, toluene, Aromatic hydrocarbons such as xylene; Halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, chlorobenzene, dichlorobenzene; such as ethyl formate, ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate, diethyl carbonate Esters; ketones such as acetone, methyl ethyl ketone, diethyl ketone; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether; acetonitrile, isobutyronitrile, etc. Nitriles; Amides such as formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone, N-methylpyrrolidinone, hexamethylphosphorotriamide; dimethyl sulfoxide, sulfolane and the like Or a mixed solvent thereof, preferably an amide, a sulfoxide or a mixed solvent thereof, and more preferably N, N-dimethylformamide or N, N-dimethylacetamide.
本工程において使用される塩基は、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩；又は、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２,６−ジ（tert−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ,Ｎ−ジエチルアニリンのような有機塩基類であり、好適には、有機塩基類であり、より好適には、ピリジン又はＮ,Ｎ−ジメチルアニリンである。 The base used in this step is, for example, an alkali metal carbonate such as lithium carbonate, sodium carbonate or potassium carbonate; an alkali metal bicarbonate such as lithium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate or potassium hydrogen carbonate; or N -Methylmorpholine, triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, dicyclohexylamine, N-methylpiperidine, pyridine, 4-pyrrolidinopyridine, picoline, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, 2,6-di (tert- Butyl) -4-methylpyridine, quinoline, N, N-dimethylaniline, N, N-diethylaniline, preferably organic bases, more preferably pyridine or N , N-dimethylaniline.
本工程においては、不活性溶媒を用いずに、有機塩基類を溶媒として用いて反応を行ってもよい。 In this step, the reaction may be performed using an organic base as a solvent without using an inert solvent.
本工程における反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒等により異なるが、通常、−２０℃乃至１２０℃であり、好適には、室温乃至１００℃である。 The reaction temperature in this step varies depending on the raw material compound, the inert solvent used and the like, but is usually −20 ° C. to 120 ° C., preferably room temperature to 100 ° C.
本工程における反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１時間乃至３０時間であり、好適には、１０時間乃至２０時間である。 The reaction time in this step varies depending on the raw material compound, the inert solvent used, the reaction temperature and the like, but is usually 1 hour to 30 hours, preferably 10 hours to 20 hours.
Ｂ法は、一般式（Ｉ−Ｂ）を有する化合物を製造する方法である。 Method B is a method for producing a compound having the general formula (IB).
本発明において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ａ１、Ｕ及びＶは、前述したものと同意義を示す。 In the present invention, R 1 , R 2 , R 3 , R 1a , R 2a , A 1 , U and V have the same meaning as described above.
第Ｂ１工程
本工程は、一般式（Ｉ−Ｂ）を有する化合物を製造する工程である。
Step B1 This step is a step of producing a compound having the general formula (IB).
本工程は、不活性溶媒中、塩基の存在下、上記Ａ法第Ａ６工程で得られた一般式（ＸＩ）を有する化合物を、公知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般式（ＸＩＩＩ）を有する化合物と反応させた後、所望によりＲ１ａ及びＲ２ａにおけるアミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシル基の保護基を除去することにより行なわれる。 In this step, in the presence of a base in an inert solvent, the compound having the general formula (XI) obtained in the above-mentioned Method A, Step A6 is treated in the same manner as in a known method using a known compound or a known compound as a starting material. After reacting with a compound having the general formula (XIII) that can be easily obtained, the amino group, hydroxy group and / or carboxyl group-protecting group in R 1a and R 2a is optionally removed.
本工程において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ヘキサン、ヘプタンのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類；アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトンのようなケトン類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリジノン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類；又は、これらの混合溶媒であり、好適には、アミド類、スルホキシド類又はこれらの混合溶媒であり、より好適には、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドである。 The inert solvent used in this step is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent. For example, aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane; benzene, toluene, Aromatic hydrocarbons such as xylene; Halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, chlorobenzene, dichlorobenzene; such as ethyl formate, ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate, diethyl carbonate Esters; ketones such as acetone, methyl ethyl ketone, diethyl ketone; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether; acetonitrile, isobutyronitrile, etc. Nitriles; Amides such as formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone, N-methylpyrrolidinone, hexamethylphosphorotriamide; dimethyl sulfoxide, sulfolane and the like Or a mixed solvent thereof, preferably an amide, a sulfoxide or a mixed solvent thereof, and more preferably N, N-dimethylformamide or N, N-dimethylacetamide.
本工程において使用される塩基は、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩；又は、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２,６−ジ（tert−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ,Ｎ−ジエチルアニリンのような有機塩基類であり、好適には、有機塩基類であり、より好適には、ピリジン又はＮ,Ｎ−ジメチルアニリンである。 The base used in this step is, for example, an alkali metal carbonate such as lithium carbonate, sodium carbonate or potassium carbonate; an alkali metal bicarbonate such as lithium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate or potassium hydrogen carbonate; or N -Methylmorpholine, triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, dicyclohexylamine, N-methylpiperidine, pyridine, 4-pyrrolidinopyridine, picoline, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, 2,6-di (tert- Butyl) -4-methylpyridine, quinoline, N, N-dimethylaniline, N, N-diethylaniline, preferably organic bases, more preferably pyridine or N , N-dimethylaniline.
本工程においては、不活性溶媒を用いずに、有機塩基類を溶媒として用いて反応を行ってもよい。 In this step, the reaction may be performed using an organic base as a solvent without using an inert solvent.
本工程における反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒等により異なるが、通常、−２０℃乃至１００℃であり、好適には、室温である。 The reaction temperature in this step varies depending on the raw material compound, the inert solvent used and the like, but is usually −20 ° C. to 100 ° C., preferably room temperature.
本工程における反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１時間乃至３０時間であり、好適には、１０時間乃至２０時間である。 The reaction time in this step varies depending on the raw material compound, the inert solvent used, the reaction temperature and the like, but is usually 1 hour to 30 hours, preferably 10 hours to 20 hours.
Ｃ法は、Ａ法及びＢ法とは別途に、一般式（Ｉ−Ａ）及び（Ｉ−Ｂ）を有する化合物のうち、Ａ１がＡ２を示す一般式（Ｉ−Ｃ）を有する化合物を製造する方法である。 In the method C, a compound having the general formula (IC) in which A 1 represents A 2 among the compounds having the general formulas (IA) and (IB) separately from the methods A and B It is a method of manufacturing.
本発明において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｕ及びＶは、前述したものと同意義を示し、Ａ２は、メチレン基、ビニレン基、又は、主鎖のメチレン基の１つが、ビニレン基、酸素原子若しくは硫黄原子に置き換わっていてもよいＣ２−Ｃ４アルキレン基を示す。 In the present invention, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 1a , R 2a , U and V have the same meaning as described above, and A 2 represents a methylene group, a vinylene group, or , One of the methylene groups of the main chain represents a C 2 -C 4 alkylene group which may be replaced with a vinylene group, an oxygen atom or a sulfur atom.
第Ｃ１工程
本工程は、一般式（ＸＬＶＩＩＩ）を有する化合物を製造する工程である。
Step C1 This step is a step of producing a compound having the general formula (XLVIII).
本工程は、不活性溶媒中、一般式（ＸＬＶＩＩ）を有する化合物を塩基と反応させることにより行なわれる。 This step is performed by reacting a compound having the general formula (XLVII) with a base in an inert solvent.
本工程において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；メタノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、ｎ−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、ｔ−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコール類；又は、これらの混合溶媒であり、好適には、メタノール、テトラヒドロフラン又はこれらの混合溶媒であり、より好適には、メタノールとテトラヒドロフランの混合溶媒である。必要に応じて、水との混合溶媒（混合比は１：１００〜１００：１であり、好適には、８０：２０である。）とすることができる。 The inert solvent used in this step is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent. For example, diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, Ethers such as diethylene glycol dimethyl ether; methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, isoamyl alcohol, diethylene glycol, glycerin , Octanol, cyclohexanol, alcohols such as methyl cellosolve; or a mixed solvent thereof, preferably methanol, tetrahydrofuran, or a mixed solvent thereof, more preferably a mixed solvent of methanol and tetrahydrofuran. is there. If necessary, it can be a mixed solvent with water (mixing ratio is 1: 100 to 100: 1, preferably 80:20).
本工程においては、不活性溶媒を用いずに、水のみを溶媒として用いて反応を行ってもよい。 In this step, the reaction may be performed using only water as a solvent without using an inert solvent.
本工程において使用される塩基は、例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物の水溶液であり、好適には、水酸化ナトリウムの水溶液である。 The base used in this step is, for example, an aqueous solution of an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide or potassium hydroxide, and preferably an aqueous solution of sodium hydroxide.
本工程における反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒等により異なるが、通常、−２０℃乃至１００℃であり、好適には、４０℃乃至８０℃である。 The reaction temperature in this step varies depending on the raw material compound, the inert solvent used and the like, but is usually −20 ° C. to 100 ° C., and preferably 40 ° C. to 80 ° C.
本工程における反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１時間乃至４８時間であり、好適には、１０時間乃至２４時間である。 The reaction time in this step varies depending on the raw material compound, the inert solvent used, the reaction temperature and the like, but is usually 1 hour to 48 hours, preferably 10 hours to 24 hours.
第Ｃ２工程
本工程は、一般式（ＸＩＶ）を有する化合物を製造する工程である。
Step C2 This step is a step of producing a compound having the general formula (XIV).
本工程は、不活性溶媒中、一般式（ＸＬＶＩＩＩ）を有する化合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下又は非存在下（好適には、存在下）、塩素化剤と反応させることにより行なわれる。 This step is carried out by reacting the compound having the general formula (XLVIII) with a chlorinating agent in the presence or absence (preferably in the presence) of N, N-dimethylformamide in an inert solvent. It is.
本工程において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、N-メチル-2-ピロリドン、N-メチルピロリジノン、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類；アセトニトリルのようなニトリル類；蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類；ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；又は、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類であり、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、より好適には、ジクロロメタンである。 The inert solvent used in this step is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent. For example, formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, Amides such as N-methyl-2-pyrrolidone, N-methylpyrrolidinone, hexamethylphosphoric triamide; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether; dimethyl sulfoxide, sulfolane Sulfoxides such as: nitriles such as acetonitrile; esters such as ethyl formate, ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate, diethyl carbonate; halo such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane, dichlorobenzene Genated hydrocarbons; or aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, preferably halogenated hydrocarbons, and more preferably dichloromethane.
本工程において使用される塩素化剤は、例えば、塩酸のような無機酸；塩素のようなハロゲン分子類；三塩化リン、五塩化リン、オキシ塩化リンのようなリン試薬類；塩化オキサリルのような塩化物；塩化チオニル、トルエンスルホン酸クロリドのようなスルフィン酸試薬類；又は、塩化スルホニルのようなスルホン酸試薬類であり、好適には、塩化物であり、より好適には、塩化オキサリルである。 The chlorinating agent used in this step is, for example, an inorganic acid such as hydrochloric acid; a halogen molecule such as chlorine; a phosphorus reagent such as phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, or phosphorus oxychloride; Sulfinic acid reagents such as thionyl chloride and toluenesulfonic acid chloride; or sulfonic acid reagents such as sulfonyl chloride, preferably chloride, more preferably oxalyl chloride. is there.
本工程における反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒等により異なるが、通常、０℃乃至１３０℃であり、好適には、１０℃乃至８０℃である。 The reaction temperature in this step varies depending on the raw material compound, the inert solvent used and the like, but is usually 0 ° C. to 130 ° C., preferably 10 ° C. to 80 ° C.
本工程における反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１０分間乃至２４時間であり、好適には、３０分間乃至５時間である。 The reaction time in this step varies depending on the raw material compound, the inert solvent used, the reaction temperature and the like, but is usually 10 minutes to 24 hours, and preferably 30 minutes to 5 hours.
第Ｃ３工程
本工程は、一般式（ＸＶ）を有する化合物を製造する工程である。
Step C3 This step is a step of producing a compound having the general formula (XV).
本工程は、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下（好適には、存在下）、一般式（ＸＩＶ）を有する化合物をメチルアミンと反応させることにより前記Ａ法の第Ａ３工程と同様に行われる。 This step comprises reacting the compound having the general formula (XIV) with methylamine in an inert solvent in the presence or absence of a base (preferably in the presence) with step A3 of the above method A. The same is done.
第Ｃ４工程
本工程は、一般式（ＸＶＩ）を有する化合物を製造する工程である。
Step C4 This step is a step of producing a compound having the general formula (XVI).
本工程は、窒素圧下、不活性溶媒中、一般式（ＸＶ）を有する化合物を、塩素化剤と反応させることにより行われる。 This step is performed by reacting a compound having the general formula (XV) with a chlorinating agent in an inert solvent under nitrogen pressure.
本工程において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類であり、好適には、クロロホルムである。 The inert solvent used in this step is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent, but for example, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, chlorobenzene, dichlorobenzene and the like. Halogenated hydrocarbons, preferably chloroform.
本工程において使用される塩素化剤は、例えば、三塩化リン、五塩化リン、オキシ塩化リンのようなリン試薬類であり、好適には、五塩化リンである。 The chlorinating agent used in this step is, for example, phosphorus reagents such as phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, phosphorus oxychloride, and preferably phosphorus pentachloride.
本工程における反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒等により異なるが、通常、３０℃乃至１６０℃であり、好適には、５０℃乃至１２０℃である。 The reaction temperature in this step varies depending on the raw material compound, the inert solvent used and the like, but is usually 30 ° C. to 160 ° C., and preferably 50 ° C. to 120 ° C.
本工程における反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１０分間乃至２４時間であり、好適には、３０分間乃至５時間である。 The reaction time in this step varies depending on the raw material compound, the inert solvent used, the reaction temperature and the like, but is usually 10 minutes to 24 hours, and preferably 30 minutes to 5 hours.
第Ｃ５工程
本工程は、一般式（ＸＶＩＩＩ）を有する化合物を製造する工程である。
Step C5 This step is a step of producing a compound having the general formula (XVIII).
本工程は、不活性溶媒中、一般式（ＸＶＩＩ）を有する化合物を前記Ａ法の第Ａ７工程又は前記Ｂ法の第Ｂ１工程と同様に反応させることにより行われる。 This step is performed by reacting a compound having the general formula (XVII) in an inert solvent in the same manner as in Step A7 of Method A or Step B1 of Method B.
第Ｃ６工程
本工程は、一般式（ＸＩＸ）を有する化合物を製造する工程である。
Step C6 This step is a step of producing a compound having the general formula (XIX).
本工程は、不活性溶媒中、一般式（ＸＶＩＩＩ）を有する化合物をヒドラジン水和物と反応させることにより前記Ａ法の第Ａ１工程と同様に行われる。 This step is performed in the same manner as in Step A1 of Method A above by reacting a compound having the general formula (XVIII) with hydrazine hydrate in an inert solvent.
第Ｃ７工程
本工程は、一般式（Ｉ−Ｃ）を有する化合物を製造する工程である。
Step C7 This step is a step of producing a compound having the general formula (IC).
本工程は、不活性溶媒中、塩基の存在下、一般式（ＸＩＸ）を有する化合物を、上記Ｃ法第Ｃ４工程で得られた一般式（ＸＶＩ）を有する化合物と反応させた後、所望によりＲ１ａ及びＲ２ａにおけるアミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシル基の保護基を除去することにより行なわれる。 In this step, a compound having the general formula (XIX) is reacted with a compound having the general formula (XVI) obtained in the above-mentioned Method C, Step C4 in an inert solvent in the presence of a base, and then optionally. It is carried out by removing amino, hydroxy and / or carboxyl protecting groups in R 1a and R 2a .
本工程において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ヘキサン、ヘプタンのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類；アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトンのようなケトン類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリジノン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類；又は、これらの混合溶媒であり、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、より好適には、クロロホルムである。 The inert solvent used in this step is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent. For example, aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane; benzene, toluene, Aromatic hydrocarbons such as xylene; Halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, chlorobenzene, dichlorobenzene; such as ethyl formate, ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate, diethyl carbonate Esters; ketones such as acetone, methyl ethyl ketone, diethyl ketone; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether; acetonitrile, isobutyronitrile, etc. Nitriles; Amides such as formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone, N-methylpyrrolidinone, hexamethylphosphorotriamide; dimethyl sulfoxide, sulfolane and the like Sulfoxides; or a mixed solvent thereof, preferably halogenated hydrocarbons, and more preferably chloroform.
本工程において使用される塩基は、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩；又は、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２,６−ジ（tert−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ,Ｎ−ジエチルアニリンのような有機塩基類であり、好適には、有機塩基類であり、より好適には、トリエチルアミンである。 The base used in this step is, for example, an alkali metal carbonate such as lithium carbonate, sodium carbonate or potassium carbonate; an alkali metal bicarbonate such as lithium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate or potassium hydrogen carbonate; or N -Methylmorpholine, triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, dicyclohexylamine, N-methylpiperidine, pyridine, 4-pyrrolidinopyridine, picoline, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, 2,6-di (tert- Butyl) -4-methylpyridine, quinoline, N, N-dimethylaniline, N, N-diethylaniline and the like, preferably organic bases, more preferably triethylamine .
本工程における反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒等により異なるが、通常、−２０℃乃至１００℃であり、好適には、溶媒の還流温度である。 The reaction temperature in this step varies depending on the raw material compound, the inert solvent used and the like, but is usually −20 ° C. to 100 ° C., and preferably the reflux temperature of the solvent.
本工程における反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、反応温度等により異なるが、通常、３０分間乃至４０時間であり、好適には、１０時間乃至２０時間である。 The reaction time in this step varies depending on the raw material compound, the inert solvent used, the reaction temperature and the like, but is usually 30 minutes to 40 hours, preferably 10 hours to 20 hours.
Ｄ法は、前記Ａ法の原料化合物である一般式（ＩＶ）を有する化合物及びＣ法の原料化合物である一般式（ＸＬＶＩＩ）を有する化合物のうち、Ａ１及びＡ２が、ビニレン基、又は、主鎖のメチレン基の１つが、ビニレン基に置き換わっているＣ２−Ｃ４アルキレン基を示す一般式（ＸＸＩＩ）を有する化合物を製造する方法である。 In the method D, among the compound having the general formula (IV) which is the starting compound of the method A and the compound having the general formula (XLVII) which is the starting compound of the method C, A 1 and A 2 are vinylene groups This is a method for producing a compound having the general formula (XXII) in which one of the methylene groups of the main chain represents a C 2 -C 4 alkylene group in which a vinylene group is substituted.
本発明において、Ｒ５及びＲ２ａは、前述したものと同意義を示し、Ｇ１及びＧ２は、同時に単結合を示すか又は式−Ｇ１−ＣＨ＝ＣＨ−Ｇ２−で表わされる基として、主鎖のメチレン基の１つがビニレン基に置き換わっているＣ２−Ｃ４アルキレン基を示す。 In the present invention, R 5 and R 2a have the same meaning as described above, and G 1 and G 2 simultaneously represent a single bond or a group represented by the formula —G 1 —CH═CH—G 2 —. as one of the methylene groups in the main chain shows a C 2 -C 4 alkylene group are replaced by vinylene group.
第Ｄ１工程
本工程は、一般式（ＸＸＩＩ）を有する化合物を製造する工程である。
Step D1 This step is a step of producing a compound having the general formula (XXII).
本工程は、不活性溶媒中、塩基の存在下、公知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般式（ＸＸ）を有する化合物を、公知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般式（ＸＸＩ）を有する化合物と反応させることにより行なわれる。 In this step, in the presence of a base in an inert solvent, a known compound or a compound having the general formula (XX) easily obtained in the same manner as a known method using a known compound as a starting material is converted into a known compound or a known compound. This is carried out by reacting the starting material with a compound having the general formula (XXI) which can be easily obtained in the same manner as in the known method.
本工程において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；メタノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、ｎ−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、ｔ−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコール類；又は、これらの混合溶媒であり、好適には、テトラヒドロフラン又はエタノ−ルである。 The inert solvent used in this step is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent. For example, diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, Ethers such as diethylene glycol dimethyl ether; methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, isoamyl alcohol, diethylene glycol, glycerin , Octanol, cyclohexanol, alcohols such as methyl cellosolve; or a mixed solvent thereof, preferably tetrahydrofuran or ethanol.
本工程において使用される活性メチレン化合物は、通常、α,β−不飽和カルボン酸化合物の合成に用いられるものであれば特に限定はないが、例えば、一般式（ＸＸＩ）を有する活性メチレン化合物である。 The active methylene compound used in this step is not particularly limited as long as it is usually used for the synthesis of an α, β-unsaturated carboxylic acid compound. For example, the active methylene compound is an active methylene compound having the general formula (XXI). is there.
本工程において使用される塩基は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類であり、好適には、炭酸カリウム又は水素化ナトリウムである。 Examples of the base used in this step include alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate, and lithium carbonate; alkali metal hydrides such as lithium hydride, sodium hydride, and potassium hydride. Is potassium carbonate or sodium hydride.
本工程における反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒等により異なるが、通常、−７８℃乃至５０℃であり、好ましくは、−２０℃乃至２０℃である。 The reaction temperature in this step varies depending on the raw material compound, the inert solvent used and the like, but is usually −78 ° C. to 50 ° C., preferably −20 ° C. to 20 ° C.
本工程における反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１０分間乃至５時間であり、好適には、３０分間乃至１時間である。 The reaction time in this step varies depending on the raw material compound, the inert solvent used, the reaction temperature and the like, but is usually 10 minutes to 5 hours, preferably 30 minutes to 1 hour.
Ｅ法は、前記Ａ法の原料化合物である一般式（ＩＶ）を有する化合物及びＣ法の原料化合物である一般式（ＸＬＶＩＩ）を有する化合物のうち、Ａ１及びＡ２が、酸素原子、又は、主鎖のメチレン基の１つが、酸素原子に置き換わっているＣ２−Ｃ４アルキレン基を示す一般式（ＸＸＶ）を有する化合物を製造する方法である。 In the method E, among the compound having the general formula (IV) that is the raw material compound of the method A and the compound having the general formula (XLVII) that is the raw material compound of the method C, A 1 and A 2 are oxygen atoms, or , A method for producing a compound having the general formula (XXV) in which one of the methylene groups of the main chain represents a C 2 -C 4 alkylene group in which an oxygen atom is replaced.
本発明において、Ｒ５及びＲ２ａは、前述したものと同意義を示し、Ｇ３及びＧ４は、同時に単結合を示すか又は式−Ｇ３−Ｏ−Ｇ４−で表わされる基として、主鎖のメチレン基の１つが酸素原子に置き換わっているＣ２−Ｃ４アルキレン基を示し、Ｙは、ハロゲン原子（好適には、塩素原子又は臭素原子である。）、アリールスルホネート基（例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキル基及びハロゲン原子から選択される基で独立に１若しくは２個置換されていてもよいフェニルスルホネート基であり、好適には、トシル基である。）又はＣ１−Ｃ６アルキルスルホネート基（好適には、メシル基である。）を示す。 In the present invention, R 5 and R 2a are as defined above, and G 3 and G 4 simultaneously represent a single bond or as a group represented by the formula —G 3 —O—G 4 —, one of methylene groups in the main chain but shows the C 2 -C 4 alkylene group are replaced by oxygen atom, Y is a halogen atom (preferably a chlorine atom or a bromine atom.), an aryl sulfonate group (e.g., A C 1 -C 6 alkyl group and a phenyl sulfonate group which may be independently substituted with a group selected from a halogen atom, preferably a tosyl group.) Or C 1 -C 6 An alkyl sulfonate group (preferably a mesyl group) is shown.
第Ｅ１工程
本工程は、一般式（ＸＸＶ）を有する化合物を製造する工程である。
Step E1 This step is a step of producing a compound having the general formula (XXV).
本工程は、不活性溶媒中、塩基の存在下、公知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般式（ＸＸＩＩＩ）を有する化合物を、公知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般式（ＸＸＩＶ）を有する化合物と反応させることにより行なわれる。 In this step, a known compound or a compound having the general formula (XXIII) that is easily obtained in the same manner as in a known method using a known compound or a known compound as a starting material in the presence of a base in an inert solvent is converted into a known compound or a known compound. The reaction is carried out by reacting the starting material with a compound having the general formula (XXIV) which can be easily obtained in the same manner as in a known method.
本工程において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ホルムアミド、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチル-2-ピロリドン、N-メチルピロリジノン、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；又は、ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類；又は、これらの混合溶媒であり、好適には、アミド類又はエーテル類であり、より好適には、N,N-ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフランである。 The inert solvent used in this step is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent. For example, formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, Amides such as N-methyl-2-pyrrolidone, N-methylpyrrolidinone, hexamethylphosphoric triamide; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether; or dimethyl sulfoxide, Sulfoxides such as sulfolane; or a mixed solvent thereof, preferably amides or ethers, and more preferably N, N-dimethylformamide or tetrahydrofuran.
本工程において使用される塩基は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類；弗化ナトリウム、弗化カリウムのようなアルカリ金属弗化物類等の無機塩基類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム−ｔ−ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシド、リチウムメトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類；メチルメルカプタンナトリウム、エチルメルカプタンナトリウムのようなメルカプタンアルカリ金属類；Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）のような有機塩基類；又は、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウム ビス（トリメチルシリル）アミドのような有機金属塩基類であり、好適には、アルカリ金属水素化物類又はアルカリ金属アルコキシド類であり、より好適には、水素化ナトリウムである。 Examples of the base used in this step include alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate and lithium carbonate; alkali metal hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate and lithium hydrogen carbonate; lithium hydride; Alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride; alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, barium hydroxide and lithium hydroxide; sodium fluoride and potassium fluoride Inorganic bases such as alkali metal fluorides; alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium tert-butoxide, potassium methoxide, potassium ethoxide, potassium tert-butoxide, lithium methoxide Class: Methyl mercaptan natriu Mercaptan alkali metals such as sodium ethyl mercaptan; N-methylmorpholine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, dicyclohexylamine, N-methylpiperidine, pyridine, 4-pyrrolidinopyridine, picoline, 4- ( N, N-dimethylamino) pyridine, 2,6-di (t-butyl) -4-methylpyridine, quinoline, N, N-dimethylaniline, N, N-diethylaniline, 1,5-diazabicyclo [4.3. .0] non-5-ene (DBN), 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO), 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU). Such organic bases; or butyl lithium, lithium diisopropylamino , An organometallic bases, such as lithium bis (trimethylsilyl) amide, preferably an alkali metal hydride or alkali metal alkoxides, more preferably, sodium hydride.
本工程における反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒、塩基の種類等により異なるが、通常、０℃乃至１３０℃であり、好適には、１０℃乃至５０℃である。 The reaction temperature in this step varies depending on the raw material compound, the inert solvent used, the type of base and the like, but is usually 0 ° C. to 130 ° C., and preferably 10 ° C. to 50 ° C.
本工程における反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、塩基の種類、反応温度等により異なるが、通常、３０分間乃至４８時間であり、好適には、１時間乃至２４時間である。 The reaction time in this step varies depending on the raw material compound, the inert solvent used, the type of base, the reaction temperature, etc., but is usually 30 minutes to 48 hours, preferably 1 hour to 24 hours.
第Ｅ２工程
本工程は、第Ｅ１工程とは別途に一般式（ＸＸＶ）を有する化合物を製造する工程である。
Step E2 This step is a step of producing a compound having the general formula (XXV) separately from the step E1.
本工程は、不活性溶媒中、塩基の存在下、公知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般式（ＸＸＶＩ）を有する化合物を、公知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般式（ＸＸＶＩＩ）を有する化合物と前記第Ｅ１工程と同様に反応させることにより行なわれる。 In this step, a known compound or a compound having the general formula (XXVI) that is easily obtained in the same manner as a known method using a known compound or a known compound as a starting material in the presence of a base in an inert solvent is converted to the known compound or the known compound. The reaction is carried out by reacting the starting material in the same manner as in Step E1 with a compound having the general formula (XXVII) which can be easily obtained in the same manner as in the known method.
Ｆ法は、前記Ａ法の原料化合物である一般式（ＩＶ）を有する化合物及びＣ法の原料化合物である一般式（ＸＬＶＩＩ）を有する化合物のうち、Ａ１及びＡ２が、硫黄原子、又は、主鎖のメチレン基の１つが、硫黄原子に置き換わっているＣ２−Ｃ４アルキレン基を示す一般式（ＸＸＸ）を有する化合物を製造する方法である。 In the method F, among the compound having the general formula (IV) that is the raw material compound of the method A and the compound having the general formula (XLVII) that is the raw material compound of the method C, A 1 and A 2 are sulfur atoms, or , A method for producing a compound having the general formula (XXX) in which one of the methylene groups of the main chain represents a C 2 -C 4 alkylene group in which a sulfur atom is replaced.
本発明において、Ｒ５、Ｒ２ａ及びＹは、前述したものと同意義を示し、Ｇ５及びＧ６は、同時に単結合を示すか又は式−Ｇ５−Ｓ−Ｇ６−で表わされる基として、主鎖のメチレン基の１つが硫黄原子に置き換わっているＣ２−Ｃ４アルキレン基を示す。 In the present invention, R 5 , R 2a and Y are as defined above, and G 5 and G 6 are simultaneously a single bond or a group represented by the formula -G 5 -SG 6-. as one of the methylene groups in the main chain shows a C 2 -C 4 alkylene group are replaced by sulfur atom.
第Ｆ１工程
本工程は、一般式（ＸＸＸ）を有する化合物を製造する工程である。
Step F1 This step is a step of producing a compound having the general formula (XXX).
本工程は、不活性溶媒中、塩基の存在下、公知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般式（ＸＸＶＩＩＩ）を有する化合物を、公知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般式（ＸＸＩＸ）を有する化合物と前記Ｅ法の第Ｅ１工程と同様に反応させることにより行なわれる。 In this step, in the presence of a base in an inert solvent, a known compound or a compound having the general formula (XXVIII) easily obtained in the same manner as a known method using a known compound as a starting material is converted into a known compound or a known compound. This is carried out by reacting the starting material in the same manner as in the known method with a compound having the general formula (XXIX) which can be easily obtained in the same manner as in Step E1 of Method E.
第Ｆ２工程
本工程は、第Ｆ１工程とは別途に一般式（ＸＸＸ）を有する化合物を製造する工程である。
Step F2 This step is a step of producing a compound having the general formula (XXX) separately from the step F1.
本工程は、不活性溶媒中、塩基の存在下、公知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般式（ＸＸＸＩ）を有する化合物を、公知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般式（ＸＸＸＩＩ）を有する化合物と前記Ｅ法の第Ｅ１工程と同様に反応させることにより行なわれる。 In this step, a known compound or a compound having the general formula (XXXI) easily obtained in the same manner as in a known method using a known compound or a known compound as a starting material in the presence of a base in an inert solvent, The reaction is carried out by reacting the starting material in the same manner as in the known method with a compound having the general formula (XXXII) which can be easily obtained in the same manner as in Step E1 of Method E.
Ｇ法は、前記Ａ法及び前記Ｂ法の一般式（ＸＩ）を有する化合物のうち、Ａ１がＡ３−Ｓを示す一般式（ＸＸＸＶ）を有する化合物を別途に製造する方法である。 The method G is a method for separately producing a compound having the general formula (XXXV) in which A 1 represents A 3 -S among the compounds having the general formula (XI) of the method A and the method B.
本発明において、Ｒ３、Ｒ２ａ、Ｕ、Ｖ及びＹは、前述したものと同意義を示し、Ａ３は、メチレン基又はＣ２−Ｃ３アルキレン基を示す。 In the present invention, R 3 , R 2a , U, V and Y are as defined above, and A 3 represents a methylene group or a C 2 -C 3 alkylene group.
第Ｇ１工程
本工程は、一般式（ＸＸＸＶ）を有する化合物を製造する工程である。
Step G1 This step is a step of producing a compound having the general formula (XXXV).
本工程は、不活性溶媒中、塩基の存在下、公知化合物（例えば、Bioorg. Med. Chem. Lett., 11 (2001) 1703-1707）又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般式（ＸＸＸＩＩＩ）を有する化合物を、公知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般式（ＸＸＸＩＶ）を有する化合物と反応させることにより行なわれる。 This step is carried out in the same manner as in a known method using a known compound (for example, Bioorg. Med. Chem. Lett., 11 (2001) 1703-1707) or a known compound in an inert solvent in the presence of a base. The reaction is carried out by reacting a compound having the general formula (XXXIII) easily obtained with a compound having the general formula (XXXIV) easily obtained in the same manner as in a known method using a known compound or a known compound as a starting material.
本工程において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；メタノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、ｎ−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、ｔ−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコール類；又は、これらの混合溶媒であり、好適には、エタノ−ル、テトラヒドロフラン又はこれらの混合溶媒であり、より好適には、エタノ−ルとテトラヒドロフランの混合溶媒である。 The inert solvent used in this step is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent. For example, diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, Ethers such as diethylene glycol dimethyl ether; methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, isoamyl alcohol, diethylene glycol, glycerin , Octanol, cyclohexanol, methyl cellosolve; or a mixed solvent thereof, preferably ethanol, tetrahydrofuran, or a mixed solvent thereof, more preferably ethanol and tetrahydrofuran. It is a mixed solvent.
本工程において使用される塩基は、例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物又はアルカリ金属水酸化物の水溶液であり、好適には、水酸化カリウム又は水酸化ナトリウムの水溶液であり、より好適には、水酸化ナトリウムの水溶液である。 The base used in this step is, for example, an alkali metal hydroxide or an aqueous solution of an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide or potassium hydroxide, and preferably an aqueous solution of potassium hydroxide or sodium hydroxide. More preferably, it is an aqueous solution of sodium hydroxide.
本工程における反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒等により異なるが、通常、−２０℃乃至１００℃であり、好適には、０℃乃至５０℃であり、より好適には、室温である。 The reaction temperature in this step varies depending on the raw material compound, the inert solvent used and the like, but is usually −20 ° C. to 100 ° C., preferably 0 ° C. to 50 ° C., more preferably room temperature. It is.
本工程における反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、反応温度等により異なるが、通常、３０分間乃至１８時間であり、好適には、１時間乃至１０時間である。 The reaction time in this step varies depending on the raw material compound, the inert solvent used, the reaction temperature and the like, but is usually 30 minutes to 18 hours, and preferably 1 hour to 10 hours.
Ｈ法は、Ａ法、Ｂ法及びＣ法とは別途に一般式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）及び（Ｉ−Ｃ）を有する化合物のうち、Ａ１及びＡ２がＡ３−Ｓを示す一般式（Ｉ−Ｈ）を有する化合物を製造する方法である。 In the method H, among the compounds having the general formulas (IA), (IB), and (IC) separately from the methods A, B, and C, A 1 and A 2 are A 3 − It is a method for producing a compound having the general formula (IH) representing S.
本発明において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ａ３、Ｕ、Ｖ及びＹは、前述したものと同意義を示す。 In the present invention, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 1a , R 2a , A 3 , U, V and Y have the same meaning as described above.
第Ｈ１工程
本工程は、一般式（ＸＸＸＶＩＩ）を有する化合物を製造する工程である。
Step H1 This step is a step of producing a compound having the general formula (XXXVII).
本工程は、不活性溶媒中、一般式（ＸＸＸＶＩ）を有する化合物を前記Ａ法の第Ａ７工程又は前記Ｂ法の第Ｂ１工程と同様に反応させることにより行われる。 This step is performed by reacting a compound having the general formula (XXXVI) in an inert solvent in the same manner as in Step A7 of Method A or Step B1 of Method B.
第Ｈ２工程
本工程は、一般式（ＸＸＸＶＩＩＩ）を有する化合物を製造する工程である。
Step H2 This step is a step of producing a compound having the general formula (XXXVIII).
本工程は、不活性溶媒中、一般式（ＸＸＸＶＩＩ）を有する化合物をヒドラジン水和物と反応させことにより前記Ａ法の第Ａ１工程と同様に行なわれる。 This step is performed in the same manner as in Step A1 of Method A above by reacting a compound having the general formula (XXXVII) with hydrazine hydrate in an inert solvent.
第Ｈ３工程
本工程は、一般式（ＸＸＸＩＸ）を有する化合物を製造する工程である。
Step H3 This step is a step of producing a compound having the general formula (XXXIX).
本工程は、不活性溶媒中、一般式（ＸＸＸＶＩＩＩ）を有する化合物をメチルイソチオシアネートと反応させることにより行われる。 This step is performed by reacting a compound having the general formula (XXXVIII) with methyl isothiocyanate in an inert solvent.
本工程において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類であり、好適には、テトラヒドロフランである。 The inert solvent used in this step is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent. For example, diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, Ethers such as diethylene glycol dimethyl ether, preferably tetrahydrofuran.
本工程における反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒等により異なるが、通常、１０℃乃至１００℃であり、好適には、２５℃乃至７０℃程度である。 The reaction temperature in this step varies depending on the raw material compound, the inert solvent used and the like, but is usually 10 ° C. to 100 ° C., and preferably about 25 ° C. to 70 ° C.
本工程における反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、反応温度等により異なるが、通常、３０分間乃至４８時間であり、好適には、１時間乃至２４時間である。 The reaction time in this step varies depending on the raw material compound, the inert solvent used, the reaction temperature and the like, but is usually from 30 minutes to 48 hours, and preferably from 1 hour to 24 hours.
第Ｈ４工程
本工程は、一般式（ＸＬ）を有する化合物を製造する工程である。
Step H4 This step is a step of producing a compound having the general formula (XL).
本工程は、不活性溶媒中、一般式（ＸＸＸＩＸ）を有する化合物をヒドラジン水和物と反応させことにより行なわれる。 This step is performed by reacting a compound having the general formula (XXXIX) with hydrazine hydrate in an inert solvent.
本工程において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリジノン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類であり、好適には、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドである。 The inert solvent used in this step is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent. For example, formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, Amides such as N-methyl-2-pyrrolidone, N-methylpyrrolidinone and hexamethylphosphorotriamide are preferred, and N, N-dimethylacetamide is preferred.
本工程における反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒等により異なるが、通常、室温乃至１００℃であり、好適には、６０℃乃至８０℃である。 The reaction temperature in this step varies depending on the raw material compound, the inert solvent used and the like, but is usually room temperature to 100 ° C., preferably 60 ° C. to 80 ° C.
本工程における反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、反応温度等により異なるが、通常、３０分間乃至４８時間であり、好適には、１時間乃至２４時間である。 The reaction time in this step varies depending on the raw material compound, the inert solvent used, the reaction temperature and the like, but is usually from 30 minutes to 48 hours, and preferably from 1 hour to 24 hours.
第Ｈ５工程
本工程は、一般式（Ｉ−Ｈ）を有する化合物を製造する工程である。
Step H5 This step is a step of producing a compound having the general formula (IH).
本工程は、不活性溶媒中、塩基の存在下、一般式（ＸＬ）を有する化合物を、公知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般式（ＸＸＸＩＶ）を有する化合物と前記Ｇ法の第Ｇ１工程と同様に反応させた後、所望によりＲ１ａ及びＲ２ａにおけるアミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシル基の保護基を除去することにより行なわれる。 In this step, a compound having the general formula (XL) in the presence of a base in an inert solvent is converted into a general formula (XXXIV) which can be easily obtained in the same manner as in a known method using a known compound or a known compound as a starting material. The reaction is carried out in the same manner as in Step G1 of the above-mentioned method G, and then the amino group, hydroxy group and / or carboxyl group-protecting group in R 1a and R 2a is optionally removed.
Ｉ法は、一般式（Ｉ−Ｉ）を有する化合物を製造する方法である。 Method I is a method for producing a compound having the general formula (II).
本発明において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｕ及びＶは、前述したものと同意義を示し、Ａ４は、硫黄原子、又は、主鎖のメチレン基の１つが、硫黄原子に置き換わっているＣ２−Ｃ４アルキレン基を示し、Ａ５は、スルフィニル基、スルホニル基、又は、主鎖のメチレン基の１つが、スルフィニル基若しくはスルホニル基に置き換わっているＣ２−Ｃ４アルキレン基を示す。 In the present invention, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , U and V are as defined above, and A 4 is a sulfur atom or one of the main chain methylene groups is a sulfur atom. It indicates it is C 2 -C 4 alkylene groups replaced, a 5 is a sulfinyl group, a sulfonyl group, or, one of the methylene groups in the main chain, C 2 -C 4 alkylene is replaced by a sulfinyl group or sulfonyl group Indicates a group.
第Ｉ１工程
本工程は、一般式（Ｉ−Ｉ）を有する化合物を製造する工程である。
Step I1 This step is a step of producing a compound having the general formula (II).
本工程は、不活性溶媒中、一般式（Ｉ−Ｓ）を有する化合物を酸化剤と反応させることにより行なわれる。 This step is performed by reacting a compound having the general formula (IS) with an oxidizing agent in an inert solvent.
本工程において使用される一般式（Ｉ−Ｓ）を有する化合物は、前記一般式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）及び（Ｉ−Ｃ）を有する化合物のうち、Ａ１及びＡ２が硫黄原子、又は、主鎖のメチレン基の１つが、硫黄原子に置き換わっているＣ２−Ｃ４アルキレン基を示す化合物、並びに一般式（Ｉ−Ｈ）を有する化合物である。 The compound having the general formula (IS) used in this step is the compound having the general formulas (IA), (IB) and (IC), wherein A 1 and A 2 are A compound having a sulfur atom or a C 2 -C 4 alkylene group in which one of the methylene groups of the main chain is replaced with a sulfur atom, and a compound having the general formula (IH).
本工程において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、N-メチル-2-ピロリドン、N-メチルピロリジノン、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；メタノール、エタノール、n-プロパノール、i-プロパノール、n-ブタノール、t-ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコール類；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類；アセトニトリルのようなニトリル類；蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類；ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；又は、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類であり、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、より好適には、ジクロロメタンである。 The inert solvent used in this step is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent. For example, formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, Amides such as N-methyl-2-pyrrolidone, N-methylpyrrolidinone, hexamethylphosphoric triamide; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether; methanol, ethanol, n Alcohols such as -propanol, i-propanol, n-butanol, t-butanol, isoamyl alcohol, diethylene glycol, glycerin, octanol, cyclohexanol, methyl cellosolve; dimethyl sulfoxide, sulfora Sulfoxides such as acetonitrile; nitriles such as acetonitrile; esters such as ethyl formate, ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate, diethyl carbonate; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane, dichlorobenzene Or aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, preferably halogenated hydrocarbons, and more preferably dichloromethane.
本工程において使用される酸化剤は、例えば、ｍ−クロロ過安息香酸、過酸化水素水又はオキソンのような無機酸化剤であり、好適には、ｍ−クロロ過安息香酸である。 The oxidizing agent used in this step is, for example, an inorganic oxidizing agent such as m-chloroperbenzoic acid, hydrogen peroxide solution or oxone, and preferably m-chloroperbenzoic acid.
本工程における反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒等により異なるが、通常、−３０℃乃至１３０℃であり、好適には、０℃乃至７０℃である。 The reaction temperature in this step varies depending on the raw material compound, the inert solvent used and the like, but is usually −30 ° C. to 130 ° C., and preferably 0 ° C. to 70 ° C.
本工程における反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１０分間乃至２４時間であり、好適には、３０分間乃至３時間である。 The reaction time in this step varies depending on the raw material compound, the inert solvent used, the reaction temperature and the like, but is usually 10 minutes to 24 hours, and preferably 30 minutes to 3 hours.
Ｊ法は、前記Ｄ法の原料化合物である一般式（ＸＸ）を有する化合物を製造する方法である。 Method J is a method for producing a compound having the general formula (XX), which is a raw material compound of Method D.
本発明において、Ｒ２ａ及びＧ１は、前述したものと同意義を示す。 In the present invention, R 2a and G 1 have the same meaning as described above.
第Ｊ１工程
本工程は、一般式（ＸＸ）を有する化合物を製造する工程である。
Step J1 This step is a step of producing a compound having the general formula (XX).
本工程は、不活性溶媒中、リチウムアミド試薬（例えば、リチウム−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン）の存在下、公知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般式（ＸＬＩ）を有する化合物を、Ｎ−ホルミル化合物（例えば、１−ホルミルピペリジン）と反応させる、Tetrahedron Letters, 38, 1559-1562 (1997)の方法に準じて行われる。 This step can be easily performed in the same manner as in a known method using a known compound or a known compound as a starting material in the presence of a lithium amide reagent (eg, lithium-2,2,6,6-tetramethylpiperidine) in an inert solvent. Is carried out according to the method of Tetrahedron Letters, 38, 1559-1562 (1997), in which the compound having the general formula (XLI) obtained in the above is reacted with an N-formyl compound (for example, 1-formylpiperidine).
本工程において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類であり、好適には、テトラヒドロフランである。 The inert solvent used in this step is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent. For example, diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, Ethers such as diethylene glycol dimethyl ether, preferably tetrahydrofuran.
本工程における反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒等により異なるが、通常、−７８℃乃至０℃であり、好適には、−９０℃乃至−６０℃である。 The reaction temperature in this step varies depending on the raw material compound, the inert solvent used and the like, but is usually −78 ° C. to 0 ° C., and preferably −90 ° C. to −60 ° C.
本工程における反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１０分間乃至３時間であり、好適には、３０分間乃至１時間である。
Ｋ法は、Ａ法とは別途に一般式（ＸＩ）を有する化合物のうち、Ａ１がビニレン基を示し、Ｒ２ａが２位にカルボキシル基を有するフェニル基を示す一般式（ＸＬＶＩ）を有する化合物を製造する方法である。
The reaction time in this step varies depending on the raw material compound, the inert solvent used, the reaction temperature and the like, but is usually 10 minutes to 3 hours, preferably 30 minutes to 1 hour.
Method K has a general formula (XLVI) in which A 1 represents a vinylene group and R 2a represents a phenyl group having a carboxyl group at the 2-position among compounds having the general formula (XI) separately from Method A. A method for producing a compound.
本発明において、Ｒ３、Ｕ及びＶは、前述したものと同意義を示す。 In the present invention, R 3 , U and V have the same meaning as described above.
第Ｋ１工程
本工程は、一般式（ＸＬＩＩＩ）を有する化合物を製造する工程である。
Step K1 This step is a step of producing a compound having the general formula (XLIII).
本工程は、不活性溶媒中、一般式（ＸＬＩＩ）を有する化合物をシアノ化合物（例えば、シアン化銅（Ｉ））と反応させることにより行われる。 This step is performed by reacting a compound having the general formula (XLII) with a cyano compound (for example, copper (I) cyanide) in an inert solvent.
本工程において使用される一般式（ＸＬＩＩ）を有する化合物は、Ａ法の一般式（Ｘ）を有する化合物と同様に合成できる。 The compound having the general formula (XLII) used in this step can be synthesized in the same manner as the compound having the general formula (X) of Method A.
本工程において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリジノン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類であり、好適には、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドである。 The inert solvent used in this step is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent. For example, formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, Amides such as N-methyl-2-pyrrolidone, N-methylpyrrolidinone and hexamethylphosphorotriamide are preferred, and N, N-dimethylformamide is preferred.
本工程における反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒等により異なるが、通常、−２０℃乃至２００℃であり、好適には、溶媒の還流温度である。 The reaction temperature in this step varies depending on the raw material compound, the inert solvent used and the like, but is usually −20 ° C. to 200 ° C., and preferably the reflux temperature of the solvent.
本工程における反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１時間乃至４０時間であり、好適には、５時間乃至３０時間である。 The reaction time in this step varies depending on the raw material compound, the inert solvent used, the reaction temperature and the like, but is usually 1 hour to 40 hours, preferably 5 hours to 30 hours.
第Ｋ２工程
本工程は、一般式（ＸＬＩＶ）を有する化合物を製造する工程である。
Step K2 This step is a step of producing a compound having the general formula (XLIV).
本工程は、一般式（ＸＬＩＩＩ）を有する化合物を酸と反応させることにより行われる。 This step is performed by reacting a compound having the general formula (XLIII) with an acid.
本工程において使用される酸は、例えば、硫酸のような鉱酸類、酢酸のような有機酸類又は、これらの混合物の水溶液であり、好適には、硫酸、酢酸又はこれらの混合物の水溶液であり、より好適には、水、硫酸及び酢酸の１：１：１混合物である。 The acid used in this step is, for example, an aqueous solution of a mineral acid such as sulfuric acid, an organic acid such as acetic acid, or a mixture thereof, and preferably an aqueous solution of sulfuric acid, acetic acid, or a mixture thereof. More preferred is a 1: 1: 1 mixture of water, sulfuric acid and acetic acid.
本工程における反応温度は、原料化合物、使用される酸等により異なるが、通常、−２０℃乃至２００℃であり、好適には、１００℃乃至１５０℃である。 The reaction temperature in this step varies depending on the raw material compound, the acid used and the like, but is usually −20 ° C. to 200 ° C., and preferably 100 ° C. to 150 ° C.
本工程における反応時間は、原料化合物、使用される酸、反応温度等により異なるが、通常、１０時間乃至４０時間であり、好適には、２０時間乃至３０時間である。 The reaction time in this step varies depending on the raw material compound, the acid used, the reaction temperature and the like, but is usually 10 to 40 hours, preferably 20 to 30 hours.
第Ｋ３工程
本工程は、一般式（ＸＬＶ）を有する化合物を製造する工程である。
Step K3 This step is a step of producing a compound having the general formula (XLV).
本工程は、不活性溶媒中、一般式（ＸＬＩＶ）を有する化合物を、酸の存在下、還元剤と前記Ａ法の第Ａ６工程と同様に反応させることにより行なわれる。 This step is performed by reacting a compound having the general formula (XLIV) in an inert solvent in the presence of an acid in the same manner as in Step A6 of Method A above.
第Ｋ４工程
本工程は、一般式（ＸＬＶＩ）を有する化合物を製造する工程である。
Step K4 This step is a step of producing a compound having the general formula (XLVI).
本工程は、不活性溶媒中、塩基（例えば、ナトリウムメトキシド、水酸化カリウム水溶液）の存在下、一般式（ＸＬＶ）を有する化合物を反応させことにより行なわれる。 This step is carried out by reacting a compound having the general formula (XLV) in the presence of a base (for example, sodium methoxide, aqueous potassium hydroxide) in an inert solvent.
本工程において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、メタノール、エタノールのようなアルコール類；ジオキサン、エーテルのようなエーテル類；又は、これらの混合溶媒であり、好適には、メタノール、ジオキサン又はこれらの混合溶媒であり、より好適には、メタノール及びジオキサンの混合溶媒である。 The inert solvent used in this step is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent. For example, alcohols such as methanol and ethanol; ethers such as dioxane and ether Or a mixed solvent thereof, preferably methanol, dioxane or a mixed solvent thereof, and more preferably a mixed solvent of methanol and dioxane.
本工程における反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒等により異なるが、通常、−２０℃乃至１２０℃であり、好適には、溶媒の還流温度である。 The reaction temperature in this step varies depending on the raw material compound, the inert solvent used and the like, but is usually −20 ° C. to 120 ° C., and preferably the reflux temperature of the solvent.
本工程における反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、反応温度等により異なるが、通常、３０分間乃至１０時間であり、好適には、１時間乃至５時間である。 The reaction time in this step varies depending on the raw material compound, the inert solvent used, the reaction temperature and the like, but is usually 30 minutes to 10 hours, preferably 1 hour to 5 hours.
上記の各工程において得られた化合物のＲ1が、置換基群ａから選択される１個の基及び／又は置換基群ｂから独立に選択される１乃至４個の基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール基、置換基群ａから選択される１個の基及び／又は置換基群ｂから独立に選択される１若しくは２個の基で置換されていてもよい複素環基、若しくは、置換基群ａから選択される１個の基及び／又は置換基群ｂから独立に選択される１乃至４個の基で置換されていてもよいＣ７−Ｃ１６アラルキル基の場合、及び／又は、Ｒ２が、置換基群ａから選択される１個の基及び／又は置換基群ｂから独立に選択される１乃至４個の基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール基、若しくは、置換基群ａから選択される１個の基及び／又は置換基群ｂから独立に選択される１又は２個の基で置換されていてもよい複素環基の場合、例えば、以下の各工程（１）〜（８）で置換基を変換することができる。 R 1 of the compound obtained in each of the above steps is substituted with one group selected from the substituent group a and / or 1 to 4 groups independently selected from the substituent group b. A C 6 -C 10 aryl group, one group selected from the substituent group a and / or a heterocyclic ring optionally substituted with one or two groups independently selected from the substituent group b A C 7 -C 16 aralkyl group which may be substituted with a group, or one group selected from substituent group a and / or one to four groups independently selected from substituent group b If, and / or, R 2 is optionally substituted with one to four groups independently selected from one group and / or a substituent group b is selected from the substituent group a C 6 -C 10 aryl group, or one group selected from substituent group a and / or a substituent group From one or two substituents on these heterocyclic group with a group independently selected, for example, it is possible to convert a substituent at each of the following steps (1) to (8).
（１）シアノ基を加水分解して、カルバモイル基に変換する工程
加水分解反応は、例えば、水および塩基の存在下で行なうことができる。塩基としては、例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物の水溶液、好ましくは水酸化カリルムの水溶液を用いることができる。反応は溶媒中で行なうこともでき、例えば、アルコール類及びエーテル類の混合物中で行なうことが好ましく、エーテル類としては、例えば、ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類、好ましくはテトラヒドロフランなどを用いることができ、アルコール類としては、例えば、メタノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、ｎ−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、ｔ−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコ−ル類、好ましくはエタノールなどを用いることができる。特に好ましいのはテトラヒドロフランおよびメタノールの３：１混合物である。
(1) Step of hydrolyzing a cyano group to convert it to a carbamoyl group The hydrolysis reaction can be performed, for example, in the presence of water and a base. As the base, for example, an aqueous solution of an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide or potassium hydroxide, preferably an aqueous solution of potassium hydroxide can be used. The reaction can also be carried out in a solvent, for example, preferably in a mixture of alcohols and ethers. Examples of ethers include diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol. Ethers such as dimethyl ether, preferably tetrahydrofuran can be used, and examples of alcohols include methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, Alcohols such as isobutanol, t-butanol, isoamyl alcohol, diethylene glycol, glycerin, octanol, cyclohexanol, methyl cellosolve, preferably ethanol can be used. Particularly preferred is a 3: 1 mixture of tetrahydrofuran and methanol.
反応は加圧下（例えば５Ｂａｒ乃至３０Ｂａｒ）でマイクロウェーブの照射下に行ってもよい。 The reaction may be performed under microwave irradiation under pressure (eg, 5 Bar to 30 Bar).
反応温度は、溶媒、出発原料、試薬等により異なるが、通常、２０℃乃至２５０℃であり、好適には、１００℃乃至２００℃である。 While the reaction temperature varies depending on the solvent, starting materials, reagents and the like, it is generally 20 ° C. to 250 ° C., preferably 100 ° C. to 200 ° C.
反応時間は、溶媒、出発原料、試薬、反応温度等により異なるが、通常、３０秒間乃至１時間であり、好適には、１分間乃至１０分間である。 The reaction time varies depending on the solvent, starting materials, reagents, reaction temperature, and the like, but is usually 30 seconds to 1 hour, and preferably 1 minute to 10 minutes.
（２）シアノ基を含窒素試薬で処理して、テトラゾリル基に変換する工程
含窒素試薬としては、例えば、アジ化ナトリウム、アジ化ナトリウムと塩化アンモニウムのような無機塩素化合物との組み合わせ、アジ化トリメチルスズ、アジ化トリブチルスズのようなアジ化スズ化合物などを用いることができ、好適には、アジ化ナトリウムと塩化アンモニウムのような無機塩素化合物との組み合わせを用いることができる。
(2) Step of treating a cyano group with a nitrogen-containing reagent to convert it to a tetrazolyl group Examples of the nitrogen-containing reagent include sodium azide, a combination of sodium azide and an inorganic chlorine compound such as ammonium chloride, and azide A tin azide compound such as trimethyltin or tributyltin azide can be used, and a combination of an inorganic chlorine compound such as sodium azide and ammonium chloride can be preferably used.
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定はなく、例えば、ヘキサン、ヘプタンのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類；アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトンのようなケトン類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；メタノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、ｎ−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、ｔ−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコ−ル類；アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリジノン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類；水；または、それらの混合物などを挙げることができ、好適には、アミド類であり、より好適には、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドである。 The solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting materials to some extent. For example, aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane; aromatics such as benzene, toluene and xylene Group hydrocarbons; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, chlorobenzene, dichlorobenzene; esters such as ethyl formate, ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate, diethyl carbonate; acetone, Ketones such as methyl ethyl ketone and diethyl ketone; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane and diethylene glycol dimethyl ether; methanol, ethanol, n-propanol, Isopropanol, Alcohols such as butanol, isobutanol, t-butanol, isoamyl alcohol, diethylene glycol, glycerin, octanol, cyclohexanol, methyl cellosolve; nitriles such as acetonitrile, isobutyronitrile Amides such as formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone, N-methylpyrrolidinone and hexamethylphosphorotriamide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide and sulfolane Water; or a mixture thereof; and amides are preferable, and N, N-dimethylformamide or N, N-dimethylacetamide is more preferable.
反応温度は、溶媒、出発原料、試薬等により異なるが、通常、２０℃乃至２００℃であり、好適には、５０℃乃至１５０℃である。 While the reaction temperature varies depending on the solvent, starting materials, reagents and the like, it is generally 20 ° C. to 200 ° C., preferably 50 ° C. to 150 ° C.
反応時間は、溶媒、出発原料、試薬、反応温度等により異なるが、通常、３０分間乃至４８時間であり、好適には、１時間乃至２４時間である。 While the reaction time varies depending on the solvent, starting materials, reagents, reaction temperature and the like, it is generally 30 minutes to 48 hours, preferably 1 hour to 24 hours.
（３）シアノ基を酸で処理して、カルボキシル基に変換する工程
前記Ｋ法第Ｋ２工程と同様に反応させることにより行なわれる。
(3) Process of converting a cyano group with an acid to convert it to a carboxyl group This is carried out by reacting in the same manner as in the above-mentioned Method K, Step K2.
（４）カルボキシル基をエステル化して、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基に変換する工程
エステル化は、エステルを形成すべきアルコール類を溶媒として用い、チオニルクロリドなどのハロゲン化剤の存在下で行なうことができる。アルコール類としては、例えば、メタノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、ｎ−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、ｔ−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ルなどを用いることができ、好ましくはメタノールを用いることができる。
(4) Step of esterifying carboxyl group to convert to C 2 -C 7 alkoxycarbonyl group Esterification is carried out in the presence of a halogenating agent such as thionyl chloride using alcohols to form an ester as a solvent. be able to. Examples of alcohols include methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, isoamyl alcohol, and the like. Preferably, methanol can be used.
反応温度は、溶媒、試薬等により異なるが、通常、−２０℃乃至１００℃であり、好適には、４０℃乃至６０℃である。 While the reaction temperature varies depending on the solvent, reagent and the like, it is generally −20 ° C. to 100 ° C., preferably 40 ° C. to 60 ° C.
反応時間は、溶媒、試薬、反応温度等により異なるが、通常、１時間乃至４８時間であり、好適には、１０時間乃至２４時間である。 While the reaction time varies depending on the solvent, reagent, reaction temperature and the like, it is generally 1 hour to 48 hours, preferably 10 hours to 24 hours.
（５）カルボキシル基をアミノ化して、カルバモイル基に変換する工程
不活性溶媒（例えば、ホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリジノン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中で、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）の存在下、ＷＳＣおよびアンモニア水を順に加えることにより行なうことができる。
(5) Step of converting a carboxyl group to a carbamoyl group and converting it to an inert solvent (for example, formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone, N-methylpyrrolidinone) Amides such as hexamethylphosphorotriamide, preferably N, N-dimethylformamide, etc.) in the presence of 1-hydroxybenzotriazole (HOBt) and sequentially adding WSC and aqueous ammonia. .
反応温度は、出発原料、溶媒、試薬等により異なるが、通常、−２０℃乃至１００℃である。 The reaction temperature varies depending on starting materials, solvents, reagents and the like, but is usually −20 ° C. to 100 ° C.
反応時間は、出発原料、溶媒、試薬、反応温度等により異なるが、通常、３０分間乃至４８時間であり、好適には、１時間乃至２４時間である。 The reaction time varies depending on the starting material, solvent, reagent, reaction temperature, etc., but is usually 30 minutes to 48 hours, preferably 1 hour to 24 hours.
（６）カルボキシル基を一般式Ｒ６−ＮＨ−Ｒ７で表わされるアミン化合物（式中、Ｒ６及びＲ７は、同一又は異なって、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基等を示す。）で処理して、置換基を有してもよいカルバモイル基に変換する工程
カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などの縮合剤の存在下、不活性溶媒、例えば、ホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリジノン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で行なうことができる。
(6) An amine compound in which the carboxyl group is represented by the general formula R 6 —NH—R 7 (wherein R 6 and R 7 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a C 1 -C 6 alkyl group) ) To convert to an optionally substituted carbamoyl group in the presence of a condensing agent such as carbonyldiimidazole (CDI), such as formamide, N, N-dimethylformamide, N , N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone, N-methylpyrrolidinone, amides such as hexamethylphosphorotriamide, preferably N, N-dimethylformamide.
反応温度は、溶媒等により異なるが、通常、−２０℃乃至１５０℃であり、好ましくは０℃乃至１００℃である。 The reaction temperature varies depending on the solvent and the like, but is usually −20 ° C. to 150 ° C., preferably 0 ° C. to 100 ° C.
反応時間は、溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１０分間乃至２４時間であり、好適には、３０分間乃至６時間である。 While the reaction time varies depending on the solvent, reaction temperature and the like, it is usually 10 minutes to 24 hours, preferably 30 minutes to 6 hours.
（７）臭素原子又は沃素原子を炭素−炭素カップリング反応により、アリール基または芳香族ヘテロシクロ基に変換する工程
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などの通常、炭素−炭素カップリング反応に使用されるパラジウム化合物の存在下に一般式Ｒ８Ｂ(ＯＨ)2（Ｒ８はフェニル基などのアリール基またはチエニル基などの芳香族ヘテロシリル基を示す。）で表わされる化合物などのホウ素化合物を作用させて、沃素原子との置換反応を行なう工程である。反応は、塩基の存在下に溶媒中で行なうことができる。塩基としては、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩などを用いることができ、好ましくは炭酸ナトリウムを用いることができる。溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類およびアルコール類の混合物などを用いることができ、芳香族炭化水素類としては、例えば、ベンゼン、トルエンのような芳香族炭化水素類を用いることができ、アルコール類としては、例えば、メタノール、エタノールのようなアルコール類を用いることができる。トルエンおよびエタノールの混合物を好ましく用いることができ、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液、トルエン、およびエタノールの１：１：１の混合物が特に好ましく用いられる。
(7) Step of converting bromine atom or iodine atom into aryl group or aromatic heterocyclo group by carbon-carbon coupling reaction, usually used for carbon-carbon coupling reaction such as tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) In the presence of a palladium compound, a boron compound such as a compound represented by the general formula R 8 B (OH) 2 (R 8 represents an aryl group such as a phenyl group or an aromatic heterosilyl group such as a thienyl group) And a substitution reaction with iodine atoms. The reaction can be carried out in a solvent in the presence of a base. Examples of the base include alkali metal carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate, and potassium carbonate, alkali metal hydrogen carbonates such as lithium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, and potassium hydrogen carbonate. Sodium can be used. As the solvent, for example, a mixture of aromatic hydrocarbons and alcohols can be used, and as the aromatic hydrocarbons, for example, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene can be used, As alcohols, for example, alcohols such as methanol and ethanol can be used. A mixture of toluene and ethanol can be preferably used, and a 1: 1: 1 mixture of 2M aqueous sodium carbonate, toluene and ethanol is particularly preferably used.
反応温度は、出発原料、溶媒、試薬等により異なるが、通常、−２０℃乃至１５０℃である。 The reaction temperature varies depending on starting materials, solvents, reagents and the like, but is usually −20 ° C. to 150 ° C.
反応時間は、出発原料、溶媒、試薬、反応温度等により異なるが、通常、３０分間乃至１０時間であり、好適には、１時間乃至４時間である。 The reaction time varies depending on the starting material, solvent, reagent, reaction temperature and the like, but is usually 30 minutes to 10 hours, preferably 1 hour to 4 hours.
（８）沃素原子を一般式Ｒ６−ＮＨ−Ｒ７で表わされるアミン化合物（式中、Ｒ６及びＲ７は、前述したものと同意義を示す。）で処理して、置換基を有してもよいアミノ基に変換する工程
ヨウ化銅（Ｉ）のような銅試薬およびリン酸三カリウムなどのリン酸塩の存在下でアミン化合物を作用させて、沃素原子との置換反応を行なう工程である。反応は不活性溶媒中で行なうことができ、好ましくは、アルコール類、例えば、メタノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、ｎ−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、ｔ−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ルなどの溶媒中で行なうことができる。好ましくはエタノールとイソプロパノールとの混合物（１：１）などを用いることができる。
(8) An iodine atom is treated with an amine compound represented by the general formula R 6 —NH—R 7 (wherein R 6 and R 7 have the same meaning as described above) to give a substituent. Step of converting to an amino group A substitution reaction with an iodine atom is carried out by allowing an amine compound to act in the presence of a copper reagent such as copper (I) iodide and a phosphate such as tripotassium phosphate. It is a process. The reaction can be carried out in an inert solvent, preferably alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t- The reaction can be carried out in a solvent such as butanol or isoamyl alcohol. Preferably, a mixture (1: 1) of ethanol and isopropanol can be used.
反応温度は、出発原料、溶媒、試薬等により異なるが、通常、−２０℃乃至１５０℃である。 The reaction temperature varies depending on starting materials, solvents, reagents and the like, but is usually −20 ° C. to 150 ° C.
反応時間は、出発原料、溶媒、試薬、反応温度等により異なるが、通常、１時間乃至４０時間であり、好適には、１０時間乃至３０時間である。 The reaction time varies depending on the starting material, solvent, reagent, reaction temperature, etc., but is usually 1 hour to 40 hours, preferably 10 hours to 30 hours.
Ｌ法は、前記Ａ法の一般式（Ｘ）を有する化合物を別途に製造する方法である。 Method L is a method for separately producing a compound having the general formula (X) of Method A.
本発明において、Ｒ３、Ｒ２ａ、Ａ１、Ｕ、Ｖ及びＹは、前述したものと同意義を示す。 In the present invention, R 3 , R 2a , A 1 , U, V and Y have the same meaning as described above.
第Ｌ１工程
本工程は、一般式（Ｌ）を有する化合物を製造する工程である。
Step L1 This step is a step of producing a compound having the general formula (L).
本工程は、不活性溶媒中、前記Ａ法の第Ａ３工程で得られる一般式（ＶＩＩＩ）を有する化合物を、硫化剤と反応させることにより行なわれる。 This step is performed by reacting the compound having the general formula (VIII) obtained in Step A3 of Method A in an inert solvent with a sulfurizing agent.
本工程において使用される一般式（ＶＩＩＩ）を有する化合物は、公知化合物（例えば、J. Med. Chem., 20 (1977) 483-487）又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にしても得られる。 The compound having the general formula (VIII) used in this step is a known compound (for example, J. Med. Chem., 20 (1977) 483-487) or a known compound as a starting material in the same manner as a known method. Can also be obtained.
本工程において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ペンタン、ヘキサン、オクタン、石油エーテル、リグロインのような炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類；アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；ニトロエタン、ニトロベンゼンのようなニトロ化合物類；ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ジクロロベンゼン、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；又は、これらの混合溶媒であり、好適には、芳香族炭化水素類であり、より好適には、トルエンである。 The inert solvent used in this step is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent. For example, hydrocarbons such as pentane, hexane, octane, petroleum ether, and ligroin are used. Ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide and sulfolane; nitriles such as acetonitrile and isobutyronitrile; nitroethane and nitrobenzene Nitro compounds; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane, dichlorobenzene, chloroform and carbon tetrachloride; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; Is a mixture of these solvents, preferably an aromatic hydrocarbon, more preferably toluene.
本工程において使用される硫化剤は、例えば、ローソン試薬又は五硫化二リンであり、好適には、ローソン試薬である。 The sulfurizing agent used in this step is, for example, Lawson reagent or diphosphorus pentasulfide, and preferably Lawson reagent.
本工程における反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒等により異なるが、通常、２０℃乃至１００℃であり、好適には４０℃乃至６０℃である。 The reaction temperature in this step varies depending on the raw material compound, the inert solvent used and the like, but is usually 20 ° C. to 100 ° C., preferably 40 ° C. to 60 ° C.
本工程における反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、反応温度等により異なるが、通常、０．５時間乃至９６時間であり、好適には６時間乃至２４時間である。 The reaction time in this step varies depending on the raw material compound, the inert solvent used, the reaction temperature and the like, but is usually 0.5 to 96 hours, preferably 6 to 24 hours.
第Ｌ２工程
本工程は、一般式（ＬＩＩ）を有する化合物を製造する工程である。
Step L2 This step is a step of producing a compound having the general formula (LII).
本工程は、不活性溶媒中、塩基の存在下、一般式（Ｌ）を有する化合物を、公知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般式（ＬＩ）を有する化合物と反応させることにより行なわれる。 In this step, in the presence of a base in an inert solvent, the compound having the general formula (L) is converted into the general formula (LI) that can be easily obtained in the same manner as in the known method using known compounds or known compounds as starting materials. It is carried out by reacting with a compound having it.
本工程において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ペンタン、ヘキサン、オクタン、石油エーテル、リグロインのような炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；メタノール、エタノール、n-プロパノール、i-プロパノール、n-ブタノール、t-ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコール類；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類；アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類；アセトン、メチルエチルケトン、4-メチル-2-ペンタノン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン類；ニトロエタン、ニトロベンゼンのようなニトロ化合物類；ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ジクロロベンゼン、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；又は、これらの混合溶媒であり、好適には、アルコール類であり、より好適には、エタノールである。 The inert solvent used in this step is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent. For example, hydrocarbons such as pentane, hexane, octane, petroleum ether, and ligroin are used. Ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether; methanol, ethanol, n-propanol, i-propanol, n-butanol, t-butanol, isoamyl alcohol, diethylene glycol, glycerin, octanol Alcohols such as cyclohexanol and methyl cellosolve; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide and sulfolane; Nitriles such as acetonitrile and isobutyronitrile; Ethyl formate , Esters such as ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate and diethyl carbonate; ketones such as acetone, methyl ethyl ketone, 4-methyl-2-pentanone, methyl isobutyl ketone, isophorone and cyclohexanone; nitro such as nitroethane and nitrobenzene Compounds; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane, dichlorobenzene, chloroform, carbon tetrachloride; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene; or a mixed solvent thereof Alcohols are preferable, and ethanol is more preferable.
本工程において使用される塩基は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類；弗化ナトリウム、弗化カリウムのようなアルカリ金属弗化物類等の無機塩基類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム−ｔ−ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシド、リチウムメトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類；ナトリウムトリメチルシロキシド、カリウムトリメチルシロキシド、リチウムトリメチルシロキシドのようなアルカリ金属トリアルキルシロキシド類；メチルメルカプタンナトリウム、エチルメルカプタンナトリウムのようなメルカプタンアルカリ金属類；Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）のような有機塩基類；又は、リチウムジイソプロピルアミド、リチウム ビス（トリメチルシリル）アミドのような有機金属塩基類であり、好適には、アルカリ金属アルコキシド類であり、より好適には、ナトリウムエトキシドである。 Examples of the base used in this step include alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate and lithium carbonate; alkali metal hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate and lithium hydrogen carbonate; lithium hydride; Alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride; alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, barium hydroxide and lithium hydroxide; sodium fluoride and potassium fluoride Inorganic bases such as alkali metal fluorides; alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium tert-butoxide, potassium methoxide, potassium ethoxide, potassium tert-butoxide, lithium methoxide Sodium trimethylsiloxy Alkali metal trialkylsiloxides such as sodium, potassium trimethylsiloxide and lithium trimethylsiloxide; mercaptan alkali metals such as methyl mercaptan sodium and ethyl mercaptan sodium; N-methylmorpholine, triethylamine, tripropylamine and tributylamine , Diisopropylethylamine, dicyclohexylamine, N-methylpiperidine, pyridine, 4-pyrrolidinopyridine, picoline, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, 2,6-di (t-butyl) -4-methylpyridine, Quinoline, N, N-dimethylaniline, N, N-diethylaniline, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN), 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO Organic bases such as 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU); or organometallic bases such as lithium diisopropylamide, lithium bis (trimethylsilyl) amide, Preferred are alkali metal alkoxides, and more preferred is sodium ethoxide.
本工程における反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒等により異なるが、通常、２０℃乃至１００℃であり、好適には４０℃乃至８０℃である。 The reaction temperature in this step varies depending on the raw material compound, the inert solvent used and the like, but is usually 20 ° C. to 100 ° C., preferably 40 ° C. to 80 ° C.
本工程における反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、反応温度等により異なるが、通常、０．５時間乃至９６時間であり、好適には２時間乃至２４時間である。 The reaction time in this step varies depending on the raw material compound, the inert solvent used, the reaction temperature and the like, but is usually 0.5 to 96 hours, preferably 2 to 24 hours.
第Ｌ３工程
本工程は、一般式（Ｘ）を有する化合物を製造する工程である。
Step L3 This step is a step of producing a compound having the general formula (X).
本工程は、不活性溶媒中、一般式（ＬＩＩ）を有する化合物を、前記Ａ法の第Ａ１工程又は第Ａ２工程で得られた一般式（Ｖ）を有する化合物と反応させることにより行なわれる。 This step is performed by reacting a compound having the general formula (LII) with a compound having the general formula (V) obtained in Step A1 or Step A2 of Method A in an inert solvent.
本工程において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ペンタン、ヘキサン、オクタン、石油エーテル、リグロインのような炭化水素類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、N-メチル-2-ピロリドン、N-メチルピロリジノン、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；メタノール、エタノール、n-プロパノール、i-プロパノール、n-ブタノール、t-ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコール類；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類；アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類；アセトン、メチルエチルケトン、4-メチル-2-ペンタノン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン類；ニトロエタン、ニトロベンゼンのようなニトロ化合物類；ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ジクロロベンゼン、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；又は、これらの混合溶媒であり、好適には、アルコール類であり、より好適には、n-ブタノールである。 The inert solvent used in this step is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent. For example, hydrocarbons such as pentane, hexane, octane, petroleum ether, and ligroin are used. Amides such as formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone, N-methylpyrrolidinone, hexamethylphosphoric triamide; diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane , Ethers such as dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether; methanol, ethanol, n-propanol, i-propanol, n-butanol, t-butanol, isoamyl alcohol, diethylene glycol, glycerin, octanol, cyclohexano Alcohols such as methyl and cellosolve; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide and sulfolane; Nitriles such as acetonitrile and isobutyronitrile; Esters such as ethyl formate, ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate and diethyl carbonate Ketones such as acetone, methyl ethyl ketone, 4-methyl-2-pentanone, methyl isobutyl ketone, isophorone and cyclohexanone; nitro compounds such as nitroethane and nitrobenzene; dichloromethane, 1,2-dichloroethane, dichlorobenzene, chloroform, Halogenated hydrocarbons such as carbon tetrachloride; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; or a mixed solvent thereof, preferably alcohols, more preferably n -Butanol
本工程における反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒等により異なるが、通常、６０℃乃至１４０℃であり、好適には８０℃乃至１２０℃である。 The reaction temperature in this step varies depending on the raw material compound, the inert solvent used and the like, but is usually 60 ° C to 140 ° C, preferably 80 ° C to 120 ° C.
本工程における反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、反応温度等により異なるが、通常、０．５時間乃至９６時間であり、好適には６時間乃至２４時間である。 The reaction time in this step varies depending on the raw material compound, the inert solvent used, the reaction temperature and the like, but is usually 0.5 to 96 hours, preferably 6 to 24 hours.
Ｍ法は、一般式（Ｉ−Ｍ）を有する化合物を製造する方法である。 Method M is a method for producing a compound having the general formula (IM).
本発明において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ２ａ、Ａ２、Ｕ及びＶは、前述したものと同意義を示す。 In the present invention, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 2a , A 2 , U and V have the same meaning as described above.
第Ｍ１工程
本工程は、一般式（ＬＩＶ）を有する化合物を製造する工程である。
Step M1 This step is a step of producing a compound having the general formula (LIV).
本工程は、不活性溶媒中、塩基の存在下、公知化合物（例えば、J. Med. Chem., 25 (1982) 1045-1050）又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般式（ＬＩＩＩ）を有する化合物を、前記Ｃ法の第Ｃ２工程で得られた一般式（ＸＩＶ）を有する化合物と反応させることにより行なわれる。 This step can be easily carried out in the same manner as in a known method using a known compound (for example, J. Med. Chem., 25 (1982) 1045-1050) or a known compound as a starting material in an inert solvent in the presence of a base. The reaction is carried out by reacting the obtained compound having the general formula (LIII) with the compound having the general formula (XIV) obtained in Step C2 of Method C.
本工程において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ペンタン、ヘキサン、オクタン、石油エーテル、リグロインのような炭化水素類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、N-メチル-2-ピロリドン、N-メチルピロリジノン、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類；アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類；アセトン、メチルエチルケトン、4-メチル-2-ペンタノン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン類；ニトロエタン、ニトロベンゼンのようなニトロ化合物類；ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ジクロロベンゼン、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；又は、これらの混合溶媒であり、好適には、エーテル類、ハロゲン化水素類である。 The inert solvent used in this step is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent. For example, hydrocarbons such as pentane, hexane, octane, petroleum ether, and ligroin are used. Amides such as formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone, N-methylpyrrolidinone, hexamethylphosphoric triamide; diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane , Ethers such as dimethoxyethane and diethylene glycol dimethyl ether; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide and sulfolane; nitriles such as acetonitrile and isobutyronitrile; ethyl formate, ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate, dicarbonate Esters such as ethyl; ketones such as acetone, methyl ethyl ketone, 4-methyl-2-pentanone, methyl isobutyl ketone, isophorone and cyclohexanone; nitro compounds such as nitroethane and nitrobenzene; dichloromethane, 1,2-dichloroethane, Halogenated hydrocarbons such as dichlorobenzene, chloroform and carbon tetrachloride; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; or a mixed solvent thereof, preferably ethers and hydrogen halides It is kind.
本工程において使用される塩基は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類；弗化ナトリウム、弗化カリウムのようなアルカリ金属弗化物類等の無機塩基類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム−ｔ−ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシド、リチウムメトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類；ナトリウムトリメチルシロキシド、カリウムトリメチルシロキシド、リチウムトリメチルシロキシドのようなアルカリ金属トリアルキルシロキシド類；メチルメルカプタンナトリウム、エチルメルカプタンナトリウムのようなメルカプタンアルカリ金属類；Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）のような有機塩基類；又は、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウム ビス（トリメチルシリル）アミドのような有機金属塩基類であり、好適には、有機金属塩基類であり、より好適には、トリエチルアミンである。 Examples of the base used in this step include alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate and lithium carbonate; alkali metal hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate and lithium hydrogen carbonate; lithium hydride; Alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride; alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, barium hydroxide and lithium hydroxide; sodium fluoride and potassium fluoride Inorganic bases such as alkali metal fluorides; alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium tert-butoxide, potassium methoxide, potassium ethoxide, potassium tert-butoxide, lithium methoxide Sodium trimethylsiloxy Alkali metal trialkylsiloxides such as sodium, potassium trimethylsiloxide and lithium trimethylsiloxide; mercaptan alkali metals such as methyl mercaptan sodium and ethyl mercaptan sodium; N-methylmorpholine, triethylamine, tripropylamine and tributylamine , Diisopropylethylamine, dicyclohexylamine, N-methylpiperidine, pyridine, 4-pyrrolidinopyridine, picoline, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, 2,6-di (t-butyl) -4-methylpyridine, Quinoline, N, N-dimethylaniline, N, N-diethylaniline, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN), 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO , Organic bases such as 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU); or organometallic bases such as butyl lithium, lithium diisopropylamide, lithium bis (trimethylsilyl) amide Preferred are organometallic bases, and more preferred is triethylamine.
本工程における反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒等により異なるが、通常、−２０℃乃至６０℃であり、好適には０℃乃至３０℃である。 The reaction temperature in this step varies depending on the raw material compound, the inert solvent used and the like, but is usually −20 ° C. to 60 ° C., preferably 0 ° C. to 30 ° C.
本工程における反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、反応温度等により異なるが、通常、０．５時間乃至７２時間であり、好適には２時間乃至２４時間である。 The reaction time in this step varies depending on the raw material compound, the inert solvent used, the reaction temperature and the like, but is usually 0.5 to 72 hours, preferably 2 to 24 hours.
第Ｍ２工程
本工程は、一般式（ＬＶ）を有する化合物を製造する工程である。
Step M2 This step is a step of producing a compound having the general formula (LV).
本工程は、不活性溶媒中、一般式（ＬＩＶ）を有する化合物を、メチルアミンと反応させることにより行なわれる。 This step is performed by reacting a compound having the general formula (LIV) with methylamine in an inert solvent.
本工程において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ペンタン、ヘキサン、オクタン、石油エーテル、リグロインのような炭化水素類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、N-メチル-2-ピロリドン、N-メチルピロリジノン、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類；アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類；ニトロエタン、ニトロベンゼンのようなニトロ化合物類；ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ジクロロベンゼン、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；酢酸、蟻酸若しくはトリフルオロ酢酸のようなカルボン酸類又は、これらの混合溶媒であり、好適には、エーテル類、アミド類又はカルボン酸類であり、より好適には、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又は酢酸である。 The inert solvent used in this step is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent. For example, hydrocarbons such as pentane, hexane, octane, petroleum ether, and ligroin are used. Amides such as formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone, N-methylpyrrolidinone, hexamethylphosphoric triamide; diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane , Ethers such as dimethoxyethane and diethylene glycol dimethyl ether; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide and sulfolane; nitriles such as acetonitrile and isobutyronitrile; ethyl formate, ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate, dicarbonate Esters such as ethyl; nitro compounds such as nitroethane and nitrobenzene; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane, dichlorobenzene, chloroform and carbon tetrachloride; such as benzene, toluene and xylene Aromatic hydrocarbons; carboxylic acids such as acetic acid, formic acid or trifluoroacetic acid or mixed solvents thereof, preferably ethers, amides or carboxylic acids, more preferably tetrahydrofuran, N , N-dimethylformamide or acetic acid.
本工程における反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒等により異なるが、通常、２０℃乃至１５０℃であり、好適には１２０℃乃至１４０℃である。 The reaction temperature in this step varies depending on the raw material compound, the inert solvent used and the like, but is usually 20 ° C. to 150 ° C., preferably 120 ° C. to 140 ° C.
本工程における反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、反応温度等により異なるが、通常、０．５時間乃至９６時間であり、好適には６時間乃至２４時間である。 The reaction time in this step varies depending on the raw material compound, the inert solvent used, the reaction temperature and the like, but is usually 0.5 to 96 hours, preferably 6 to 24 hours.
第Ｍ３工程
本工程は、一般式（ＬＶＩ）を有する化合物を製造する工程である。
Step M3 This step is a step of producing a compound having the general formula (LVI).
本工程は、不活性溶媒中、一般式（ＬＶ）を有する化合物を、酸の存在下、還元剤と前記Ａ法の第Ａ６工程と同様に反応させることにより行なわれる。 This step is performed by reacting a compound having the general formula (LV) in an inert solvent in the presence of an acid in the same manner as in Step A6 of Method A above.
第Ｍ４工程
本工程は、一般式（Ｉ−Ｍ）を有する化合物を製造する工程である。
Step M4 This step is a step of producing a compound having the general formula (IM).
本工程は、不活性溶媒中、一般式（ＬＶＩ）を有する化合物を前記Ａ法の第Ａ７工程又は前記Ｂ法の第Ｂ１工程と同様に反応させた後、所望によりＲ１ａ及びＲ２ａにおけるアミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシル基の保護基を除去することにより行なわれる。 In this step, after reacting a compound having the general formula (LVI) in an inert solvent in the same manner as in Step A7 of Method A or Step B1 of Method B, amino in R 1a and R 2a is optionally formed. It is carried out by removing the protecting group of the group, hydroxy group and / or carboxyl group.
Ｎ法は、一般式（Ｉ−Ｎ）を有する化合物を製造する方法である。 Method N is a method for producing a compound having the general formula (IN).
本発明において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ２ａ、Ａ２、Ｕ及びＶは、前述したものと同意義を示す。 In the present invention, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 2a , A 2 , U and V have the same meaning as described above.
第Ｎ１工程
本工程は、一般式（ＬＶＩＩ）を有する化合物を製造する工程である。
Step N1 This step is a step of producing a compound having the general formula (LVII).
本工程は、不活性溶媒中、前記Ｍ法の第Ｍ１工程で得られた一般式（ＬＩＶ）を有する化合物を、ローソン試薬と反応させることにより行なわれる。 This step is performed by reacting the compound having the general formula (LIV) obtained in Step M1 of Method M with a Lawson reagent in an inert solvent.
本工程において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ペンタン、ヘキサン、オクタン、石油エーテル、リグロインのような炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類；アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；ニトロエタン、ニトロベンゼンのようなニトロ化合物類；ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ジクロロベンゼン、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；又は、これらの混合溶媒であり、好適には、エーテル類、芳香族炭化水素類、又は、これらの混合溶媒であり、より好適には、ジオキサンとトルエンの混合溶媒である。 The inert solvent used in this step is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent. For example, hydrocarbons such as pentane, hexane, octane, petroleum ether, and ligroin are used. Ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide and sulfolane; nitriles such as acetonitrile and isobutyronitrile; nitroethane and nitrobenzene Nitro compounds; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane, dichlorobenzene, chloroform and carbon tetrachloride; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; Is a mixed solvent thereof, preferably, ethers, aromatic hydrocarbons, or a mixture of these solvents, more preferably a mixed solvent of dioxane and toluene.
本工程における反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒等により異なるが、通常、２０℃乃至１５０℃であり、好適には１００℃乃至１２０℃である。 The reaction temperature in this step varies depending on the raw material compound, the inert solvent used and the like, but is usually 20 ° C. to 150 ° C., preferably 100 ° C. to 120 ° C.
本工程における反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、反応温度等により異なるが、通常、０．５時間乃至７２時間であり、好適には１２時間乃至２４時間である。 The reaction time in this step varies depending on the raw material compound, the inert solvent used, the reaction temperature and the like, but is usually 0.5 to 72 hours, preferably 12 to 24 hours.
第Ｎ２工程
本工程は、一般式（ＬＶＩＩＩ）を有する化合物を製造する工程である。
Step N2 This step is a step of producing a compound having the general formula (LVIII).
本工程は、不活性溶媒中、一般式（ＬＶＩＩ）を有する化合物を、酸の存在下、還元剤と前記Ａ法の第Ａ６工程と同様に反応させることにより行なわれる。 This step is performed by reacting the compound having the general formula (LVII) in an inert solvent in the presence of an acid in the same manner as in Step A6 of Method A described above.
第Ｎ３工程
本工程は、一般式（Ｉ−Ｎ）を有する化合物を製造する工程である。
Step N3 This step is a step of producing a compound having the general formula (IN).
本工程は、不活性溶媒中、一般式（ＬＶＩＩＩ）を有する化合物を前記Ａ法の第Ａ７工程又は前記Ｂ法の第Ｂ１工程と同様に反応させた後、所望によりＲ１ａ及びＲ２ａにおけるアミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシル基の保護基を除去することにより行なわれる。 In this step, after reacting a compound having the general formula (LVIII) in an inert solvent in the same manner as in Step A7 of Method A or Step B1 of Method B, amino in R 1a and R 2a is optionally formed. It is carried out by removing the protecting group of the group, hydroxy group and / or carboxyl group.
Ｏ法は、一般式（Ｉ−Ｏ）を有する化合物を製造する方法である。 The method O is a method for producing a compound having the general formula (I—O).
本発明において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ２ａ、Ａ１、Ｕ及びＶは、前述したものと同意義を示す。 In the present invention, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 2a , A 1 , U and V have the same meaning as described above.
第Ｏ１工程
本工程は、一般式（ＬＩＸ）を有する化合物を製造する工程である。
Step O1 This step is a step of producing a compound having the general formula (LIX).
本工程は、公知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般式（ＶＩＩ）を有する化合物を前記Ａ法の第Ａ１工程又は第Ａ２工程で得られた一般式（Ｖ）を有する化合物と反応させることにより行なわれる。 In this step, a known compound or a compound having the general formula (VII) that can be easily obtained in the same manner as a known method using a known compound as a starting material is obtained by the general formula obtained in Step A1 or Step A2 of Method A above. It is carried out by reacting with a compound having (V).
本工程において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ペンタン、ヘキサン、オクタン、石油エーテル、リグロインのような炭化水素類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、N-メチル-2-ピロリドン、N-メチルピロリジノン、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類；アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類；アセトン、メチルエチルケトン、4-メチル-2-ペンタノン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン類；ニトロエタン、ニトロベンゼンのようなニトロ化合物類；ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ジクロロベンゼン、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；又は、これらの混合溶媒であり、好適には、アミド類であり、より好適には、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドである。 The inert solvent used in this step is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent. For example, hydrocarbons such as pentane, hexane, octane, petroleum ether, and ligroin are used. Amides such as formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone, N-methylpyrrolidinone, hexamethylphosphoric triamide; diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane , Ethers such as dimethoxyethane and diethylene glycol dimethyl ether; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide and sulfolane; nitriles such as acetonitrile and isobutyronitrile; ethyl formate, ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate, dicarbonate Esters such as ethyl; ketones such as acetone, methyl ethyl ketone, 4-methyl-2-pentanone, methyl isobutyl ketone, isophorone and cyclohexanone; nitro compounds such as nitroethane and nitrobenzene; dichloromethane, 1,2-dichloroethane, Halogenated hydrocarbons such as dichlorobenzene, chloroform, and carbon tetrachloride; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; or a mixed solvent thereof, preferably amides, and more N, N-dimethylacetamide is preferred.
本工程における反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒等により異なるが、通常、０℃乃至８０℃であり、好適には２０℃乃至３０℃である。 The reaction temperature in this step varies depending on the raw material compound, the inert solvent used and the like, but is usually 0 ° C. to 80 ° C., preferably 20 ° C. to 30 ° C.
本工程における反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、反応温度等により異なるが、通常、０．５時間乃至７２時間であり、好適には２時間乃至２４時間である。 The reaction time in this step varies depending on the raw material compound, the inert solvent used, the reaction temperature and the like, but is usually 0.5 to 72 hours, preferably 2 to 24 hours.
第Ｏ２工程
本工程は、一般式（ＬＸ）を有する化合物を製造する工程である。
Step O2 This step is a step of producing a compound having the general formula (LX).
本工程は、不活性溶媒中、一般式（ＬＩＸ）を有する化合物を、ローソン試薬と前記Ｎ法の第Ｎ１工程と同様に反応させることにより行なわれる。 This step is performed by reacting a compound having the general formula (LIX) in an inert solvent with Lawesson's reagent in the same manner as in Step N1 of Method N.
第Ｏ３工程
本工程は、一般式（ＬＸＩ）を有する化合物を製造する工程である。
Step O3 This step is a step of producing a compound having the general formula (LXI).
本工程は、不活性溶媒中、一般式（ＬＸ）を有する化合物を、酸の存在下、還元剤と前記Ａ法の第Ａ６工程と同様に反応させることにより行なわれる。 This step is performed by reacting a compound having the general formula (LX) in an inert solvent in the presence of an acid in the same manner as in Step A6 of Method A above.
第Ｏ４工程
本工程は、一般式（Ｉ−Ｏ）を有する化合物を製造する工程である。
Step O4 This step is a step of producing a compound having the general formula (IO).
本工程は、不活性溶媒中、一般式（ＬＸＩ）を有する化合物を前記Ａ法の第Ａ７工程又は前記Ｂ法の第Ｂ１工程と同様に反応させた後、所望によりＲ１ａ及びＲ２ａにおけるアミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシル基の保護基を除去することにより行なわれる。 In this step, a compound having the general formula (LXI) is reacted in the same manner as in Step A7 of Method A or Step B1 of Method B in an inert solvent, and then, if desired, amino in R 1a and R 2a It is carried out by removing the protecting group of the group, hydroxy group and / or carboxyl group.
上記の各工程において、反応終了後、各目的化合物を常法に従って、反応混合物から単離して精製して次の工程に用いてもよく、あるいは反応後の粗生成物をそのまま次の工程に用いてもよい。通常は、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水および水と混和しない有機溶媒（例えば、ベンゼン、ジエチルエーテル、酢酸エチル等）を加え、目的化合物を含む有機層を分離し、水等で洗浄後、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、無水炭酸水素ナトリウム等で乾燥、ろ過後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿等の通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法を適宜組合せ、クロマトグラフィーを応用し、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。溶媒に不溶の目的化合物では、得られた固体の粗生成物を溶媒で洗浄して、精製することができる。 In each of the above steps, after completion of the reaction, each target compound may be isolated from the reaction mixture and purified according to a conventional method and used in the next step, or the crude product after the reaction may be used as it is in the next step. May be. Usually, the reaction mixture is appropriately neutralized, and if insolubles are present, after removal by filtration, water and an organic solvent immiscible with water (for example, benzene, diethyl ether, ethyl acetate, etc.) are added, The organic layer containing the target compound is separated, washed with water, etc., dried over anhydrous magnesium sulfate, anhydrous sodium sulfate, anhydrous sodium hydrogencarbonate, etc., filtered, and then distilled off the solvent. If necessary, the obtained target compound is eluted with an appropriate eluent by applying a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation, etc., usually using methods commonly used for separation and purification of organic compounds, applying chromatography, and the like. Can be separated and purified. For a target compound insoluble in a solvent, the obtained solid crude product can be purified by washing with a solvent.
保護・脱保護が必要な工程は、既知の方法（例えば、”Protective Groups in Organic Synthesis” (Theodora W. Greene、Peter G. M.Wuts著、 1999年、A Wiley-Interscience Publication発行)等に記載の方法）に準じて行われる。 Processes that require protection and deprotection are known methods (for example, the method described in “Protective Groups in Organic Synthesis” (Theodora W. Greene, Peter GMWuts, 1999, A Wiley-Interscience Publication)) It is done according to.
原料化合物（ＩＶ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＸ）、（ＸＸＩ）、（ＸＸＩＩＩ）、（ＸＸＩＶ）、（ＸＸＶＩ）、（ＸＸＶＩＩ）、（ＸＸＶＩＩＩ）、（ＸＸＩＸ）、（ＸＸＸＩ）、（ＸＸＸＩＩ）、（ＸＸＸＩＩＩ）、（ＸＸＸＩＶ）、（ＸＸＸＶＩ）、（ＸＬＩ）、（ＸＬＶＩＩ）、（ＸＬＶＩＩＩ）、（ＬＩ）及び（ＬＩＩＩ）は、公知化合物であるか、或いは公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。 Starting compounds (IV), (VI), (VII), (VIII), (XII), (XIII), (XIV), (XVII), (XX), (XXI), (XXIII), (XXIV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII), (XXXIX), (XXXXI), (XXXII), (XXXIII), (XXXIV), (XXXVI), (XLI), (XLVII), (XLVIII), (LI ) And (LIII) are known compounds, or can be easily produced according to known methods or similar methods using known compounds as starting materials.
上記において、Ｒ１ａ及びＲ２ａの定義における「保護されてもよいアミノ基」、「保護されてもよいヒドロキシ基」及び「保護されてもよいカルボキシル基」の保護基並びにＲ６ａの定義における「保護されてもよいヒドロキシ基」の保護基とは、加水素分解、加水分解、電気分解、光分解のような化学的方法により開裂し得る保護基をいい、有機合成化学で一般的に用いられる保護基を示す（例えば、T. W. Greeneら，Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, Inc. （1999年）参照）。 In the above, "a protected or an amino group" in the definition of R 1a and R 2a, "in the definition of the protective group and R 6a of the" protected which may be hydroxy group "and" protected which may be a carboxyl group " The protecting group of “optionally protected hydroxy group” means a protecting group that can be cleaved by a chemical method such as hydrogenolysis, hydrolysis, electrolysis, or photolysis, and is generally used in organic synthetic chemistry. Protecting groups are indicated (see, for example, TW Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, Inc. (1999)).
上記において、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ及びＲ６ａの定義における「保護されてもよいヒドロキシ基」の「保護基」は、有機合成化学の分野で使用されるヒドロキシ基の保護基であれば特に限定はされないが、例えば、「ヒドロキシ基のエステルに斯かる一般的保護基」であり、好適には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ピバロイル、バレリル、イソバレリル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、３−メチルノナノイル、８−メチルノナノイル、３−エチルオクタノイル、３，７−ジメチルオクタノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、トリデカノイル、テトラデカノイル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイル、１−メチルペンタデカノイル、１４−メチルペンタデカノイル、１３，１３−ジメチルテトラデカノイル、ヘプタデカノイル、１５−メチルヘキサデカノイル、オクタデカノイル、１−メチルヘプタデカノイル、ノナデカノイル、アイコサノイル、ヘナイコサノイルのようなアルカノイル基、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチルのようなハロゲン化アルキルカルボニル基、メトキシアセチルのようなアルコキシアルキルカルボニル基、アクリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノイル、イソクロトノイル、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノイルのような不飽和アルキルカルボニル基等の「置換可アルキルカルボニル基」；ベンゾイル、α−ナフトイル、β−ナフトイルのようなアリールカルボニル基、２−ブロモベンゾイル、４−クロロベンゾイルのようなハロゲン化アリールカルボニル基、２，４，６−トリメチルベンゾイル、４−トルオイルのようなＣ１−Ｃ６アルキル化アリ−ルカルボニル基、４−アニソイルのようなＣ１−Ｃ６アルコキシ化アリールカルボニル基、４−ニトロベンゾイル、２−ニトロベンゾイルのようなニトロ化アリールカルボニル基、２−（メトキシカルボニル）ベンゾイルのようなＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル化アリールカルボニル基、４−フェニルベンゾイルのようなアリール化アリールカルボニル基等の「置換可アリールアシル基」；前記「Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基」、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエトキシカルボニルのようなハロゲン又はトリ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）シリル基で置換されたＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基等の「アルコキシカルボニル基」；テトラヒドロピラン−２−イル、３−ブロモテトラヒドロピラン−２−イル、４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−２−イル、４−メトキシテトラヒドロチオピラン−４−イルのような「テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロチオピラニル基」；テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロチオフラン−２−イルのような「テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロチオフラニル基」；トリメチルシリル、トリエチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、メチルジイソプロピルシリル、メチルジ−ｔ−ブチルシリル、トリイソプロピルシリルのようなトリ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）シリル基、ジフェニルメチルシリル、ジフェニルブチルシリル、ジフェニルイソプロピルシリル、フェニルジイソプロピルシリルのような（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ジアリールシリル又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アリールシリル基等の「シリル基」；メトキシメチル、１，１−ジメチル−１−メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチル、ｔ−ブトキシメチルのようなＣ１−Ｃ６アルコキシメチル基、２−メトキシエトキシメチルのようなＣ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシメチル基、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチルのようなＣ１−Ｃ６ハロゲン化アルコキシメチル等の「アルコキシメチル基」；１−エトキシエチル、１−（イソプロポキシ）エチルのようなＣ１−Ｃ６アルコキシエチル基、２，２，２−トリクロロエチルのようなハロゲン化エチル基等の「置換エチル基」；ベンジル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、９−アンスリルメチルのような１乃至３個のアリ−ル基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基、４−メチルベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、３，４，５−トリメチルベンジル、４−メトキシベンジル、４−メトキシフェニルジフェニルメチル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、４−クロロベンジル、４−ブロモベンジル、４−シアノベンジルのようなＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ基でアリ−ル環が置換された１乃至３個のアリ−ル基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基等の「アラルキル基」；ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルのような「アルケニルオキシカルボニル基」；ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニルのような、１又は２個のＣ１−Ｃ６アルコキシ又はニトロ基でアリ−ル環が置換されていてもよい「アラルキルオキシカルボニル基」であり、好適には、置換可アルキルカルボニル基、シリル基又はアラルキル基である。 In the above, the “protecting group” of the “optionally protected hydroxy group” in the definition of R 1a , R 2a and R 6a is not particularly limited as long as it is a protecting group for a hydroxy group used in the field of synthetic organic chemistry. For example, “a general protecting group for esters of hydroxy groups”, preferably formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, pentanoyl, pivaloyl, valeryl, isovaleryl, octanoyl, nonanoyl, decanoyl, 3 -Methylnonanoyl, 8-methylnonanoyl, 3-ethyloctanoyl, 3,7-dimethyloctanoyl, undecanoyl, dodecanoyl, tridecanoyl, tetradecanoyl, pentadecanoyl, hexadecanoyl, 1-methylpentadecanoyl, 14-methylpenta Decanoyl, 13, 13 -Alkanoyl groups such as dimethyltetradecanoyl, heptadecanoyl, 15-methylhexadecanoyl, octadecanoyl, 1-methylheptadecanoyl, nonadecanoyl, eicosanoyl, heinacosanoyl, chloroacetyl, dichloroacetyl, trichloroacetyl, trifluoroacetyl Such as halogenated alkylcarbonyl groups, alkoxyalkylcarbonyl groups such as methoxyacetyl, acryloyl, propioroyl, methacryloyl, crotonoyl, isocrotonoyl, unsaturated alkylcarbonyl groups such as (E) -2-methyl-2-butenoyl, etc. Substitutable alkylcarbonyl groups ”; arylcarbonyl groups such as benzoyl, α-naphthoyl, β-naphthoyl, 2-bromobenzoyl, 4-chlorobenzoyl, etc. Halogenated arylcarbonyl group, 2,4,6-trimethylbenzoyl, C 1 -C 6 alkylating ants such as 4-toluoyl - ylcarbonyl group, 4-C 1 -C 6 alkoxylated arylcarbonyl group such as anisoyl , 4-nitrobenzoyl, 2-nitrobenzoyl nitrated arylcarbonyl group such as yl, 2-C 2 -C 7 alkoxycarbonyl arylcarbonyl group such as (methoxycarbonyl) benzoyl, arylation, such as 4-phenylbenzoyl A “substituted arylacyl group” such as an arylcarbonyl group; a halogen such as the aforementioned “C 2 -C 7 alkoxycarbonyl group”, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, 2-trimethylsilylethoxycarbonyl, or tri- (C 1 substituted with -C 6 alkyl) silyl group "Alkoxycarbonyl group" such as 2 -C 7 alkoxycarbonyl group; tetrahydropyran-2-yl, 3-bromo-tetrahydropyran-2-yl, 4-methoxytetrahydropyran-4-yl, tetrahydrothiopyran-2-yl, “Tetrahydropyranyl or tetrahydrothiopyranyl group” such as 4-methoxytetrahydrothiopyran-4-yl; “tetrahydrofuranyl or tetrahydrothiofuranyl group such as tetrahydrofuran-2-yl, tetrahydrothiofuran-2-yl” "; trimethylsilyl, triethylsilyl, isopropyl dimethylsilyl, t- butyl dimethylsilyl, methyl diisopropylsilyl, methyldi -t- butylsilyl, tri as triisopropylsilyl - (C 1 -C 6 alkyl) silyl group, diphenyl Methylpropenylmethyl silyl, diphenyl butylsilyl, diphenyl isopropylsilyl, (C 1 -C 6 alkyl) diarylsilyl or di- such as phenyl diisopropylsilyl - "silyl group" such as (C 1 -C 6 alkyl) aryl silyl group; methoxy C 1 -C 6 alkoxymethyl groups such as methyl, 1,1-dimethyl-1-methoxymethyl, ethoxymethyl, propoxymethyl, isopropoxymethyl, butoxymethyl, t-butoxymethyl, such as 2-methoxyethoxymethyl C 1 -C 6 alkoxy C 1 -C 6 alkoxymethyl groups, “alkoxymethyl” such as C 2 -C 6 halogenated alkoxymethyl such as 2,2,2-trichloroethoxymethyl, bis (2-chloroethoxy) methyl Group "; 1-ethoxyethyl, 1- (isopropo A “substituted ethyl group” such as a C 1 -C 6 alkoxyethyl group such as xyl) ethyl, an ethyl halide group such as 2,2,2-trichloroethyl; benzyl, α-naphthylmethyl, β-naphthylmethyl, C 1 -C 6 alkyl groups substituted with 1 to 3 aryl groups such as diphenylmethyl, triphenylmethyl, α-naphthyldiphenylmethyl, 9-anthrylmethyl, 4-methylbenzyl, 2,4 , 6-trimethylbenzyl, 3,4,5-trimethylbenzyl, 4-methoxybenzyl, 4-methoxyphenyldiphenylmethyl, 2-nitrobenzyl, 4-nitrobenzyl, 4-chlorobenzyl, 4-bromobenzyl, 4-cyano C 1 -C 6 alkyl such as benzyl, C 1 -C 6 alkoxy, nitro, halogen, a cyano group ant - Le ring "Aralkyl groups" such conversion has been from 1-3 C 1 -C 6 alkyl group substituted with an allyl group, vinyl oxycarbonyl, "alkenyloxycarbonyl group" such as allyloxycarbonyl; benzyloxycarbonyl , 1 or 2 C 1 -C 6 alkoxy or nitro groups such as 4-methoxybenzyloxycarbonyl, 3,4-dimethoxybenzyloxycarbonyl, 2-nitrobenzyloxycarbonyl, 4-nitrobenzyloxycarbonyl -It is an “aralkyloxycarbonyl group” which may be substituted on the ring, preferably a substituted alkylcarbonyl group, a silyl group or an aralkyl group.
上記において、Ｒ１ａ及びＲ２ａの定義における「保護されてもよいカルボキシル基」の「保護基」は、有機合成化学の分野で使用されるカルボキシル基の保護基であれば特に限定はされないが、例えば、「カルボキシル基のエステルに斯かる一般的保護基」であり、好適には、前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」；エテニル、１−プロペニル、２−プロペニルのような「Ｃ２−Ｃ６アルケニル基」；エチニル、１−プロピニル、２−プロピニルのような「Ｃ２−Ｃ６アルキニル基」；前記「Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基」；２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、３，４−ジヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチルのようなヒドロキシ「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」；アセチルメチルのような「Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニル」−「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」；前記「アラルキル基」；又は前記「シリル基」であり、好適には、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はアラルキル基である。 In the above, the “protecting group” of the “optionally protected carboxyl group” in the definition of R 1a and R 2a is not particularly limited as long as it is a protecting group for a carboxyl group used in the field of synthetic organic chemistry, for example, a "such general protective groups in the ester of carboxyl group", preferably, the "C 1 -C 6 alkyl group"; ethenyl, 1-propenyl, "C 2 -C such as 2-propenyl 6 alkenyl group "; ethynyl, 1-propynyl, 2-" C 2 -C 6 alkynyl group "such as propynyl; the" C 1 -C 6 halogenated alkyl group "; 2-hydroxyethyl, 2,3-dihydroxy propyl, 3-hydroxypropyl, 3,4-dihydroxy-butyl, hydroxy "C 1 -C 6 alkyl group" such as 4-hydroxybutyl; acetylmethyl "C 2 -C 7 alkylcarbonyl" as - "C 1 -C 6 alkyl group"; the "aralkyl group"; a or the "silyl group", preferably, C 1 -C 6 alkyl group or an aralkyl It is a group.
上記において、Ｒ１ａ及びＲ２ａの定義における「保護されてもよいアミノ基」の「保護基」は、有機合成化学の分野で使用されるアミノ基の保護基であれば特に限定はされないが、例えば、前記「ヒドロキシ基のエステルに斯かる一般的保護基」における、「アルキルカルボニル基」；「アリールカルボニル基」；「アルコキシカルボニル基」；「アルケニルオキシカルボニル基」；「アラルキルオキシカルボニル基」；「シリル基」；又は「アラルキル基」と同様な基を示すか或いはＮ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン、ベンジリデン、４−メトキシベンジリデン、４−ニトロベンジリデン、サリシリデン、５−クロロサリシリデン、ジフェニルメチレン、（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンのような「シッフ塩基を形成する置換されたメチレン基」であり、好適には、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基又はアルコキシカルボニル基であり、最も好適には、アルコキシカルボニル基である。 In the above, the “protecting group” of the “amino group that may be protected” in the definition of R 1a and R 2a is not particularly limited as long as it is a protecting group of an amino group used in the field of organic synthetic chemistry. For example, “alkylcarbonyl group”; “arylcarbonyl group”; “alkoxycarbonyl group”; “alkenyloxycarbonyl group”; “aralkyloxycarbonyl group” in the above “general protecting group for esters of hydroxy group”; “Silyl group”; or a group similar to “aralkyl group” or N, N-dimethylaminomethylene, benzylidene, 4-methoxybenzylidene, 4-nitrobenzylidene, salicylidene, 5-chlorosalicylidene, diphenylmethylene, “Schiff salts such as (5-chloro-2-hydroxyphenyl) phenylmethylene A substituted methylene group forming "a, preferably, an alkylcarbonyl group, an arylcarbonyl group or an alkoxycarbonyl group, and most preferably, an alkoxycarbonyl group.
本発明の前記一般式（Ｉ）を有するウレア誘導体又はその薬理上許容される塩を、医薬として使用する場合には、それ自体或は適宜の薬理学的に許容される、賦形剤、希釈剤等と混合し、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等による経口的又は注射剤若しくは坐剤等による非経口的に投与することができる。 When the urea derivative having the above general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof is used as a medicine, it is itself or an appropriate pharmacologically acceptable excipient, dilution. It can be mixed with an agent or the like and administered, for example, orally by tablets, capsules, granules, powders or syrups, or parenterally by injections or suppositories.
これらの製剤は、賦形剤（例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マンニトール、ソルビトールのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α澱粉、デキストリンのような澱粉誘導体；結晶セルロースのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；プルランのような有機系賦形剤；軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；燐酸水素カルシウムのような燐酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；及び、硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤を挙げることができる。）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーガム、ゲイ蝋のようなワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；ＤＬロイシン；脂肪酸ナトリウム塩；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；及び、上記澱粉誘導体を挙げることができる。）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、及び、前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができる。）、崩壊剤（例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシルメチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシルメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；及び、カルボキシルメチルスターチ、カルボキシルメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン・セルロース類を挙げることができる。）、安定剤（メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；及び、ソルビン酸を挙げることができる。）、矯味矯臭剤（例えば、通常使用される、甘味料、酸味料及び香料等を挙げることができる。）、希釈剤等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。 These formulations include excipients (eg sugar derivatives such as lactose, sucrose, sucrose, mannitol, sorbitol; starch derivatives such as corn starch, potato starch, alpha starch, dextrin; cellulose derivatives such as crystalline cellulose; Gum arabic; dextran; organic excipients such as pullulan; silicate derivatives such as light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, calcium silicate, magnesium metasilicate magnesium phosphate; phosphates such as calcium hydrogen phosphate; calcium carbonate And inorganic excipients such as sulfates such as calcium sulfate), lubricants (for example, stearic acid, calcium stearate, metal stearate such as magnesium stearate) Salt; Talc; Colloidal silica; Veegum, Gay wax Such as wax; boric acid; adipic acid; sulfate such as sodium sulfate; glycol; fumaric acid; sodium benzoate; DL leucine; fatty acid sodium salt; lauryl sulfate such as sodium lauryl sulfate and magnesium lauryl sulfate; And silicic acids such as silicic acid hydrate; and the starch derivatives mentioned above), binders (for example, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, macrogol, and the above excipients) And the like, and disintegrants (for example, cellulose derivatives such as low-substituted hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, internally crosslinked sodium carboxymethylcellulose; And chemically modified starch and cellulose such as carboxymethyl starch, sodium carboxymethyl starch, and crosslinked polyvinylpyrrolidone), stabilizers (paraoxybenzoates such as methylparaben and propylparaben; chloro; Alcohols such as butanol, benzyl alcohol and phenylethyl alcohol; benzalkonium chloride; phenols such as phenol and cresol; thimerosal; dehydroacetic acid; and sorbic acid.), Flavoring agents (for example, , Normally used sweeteners, acidulants, flavors, etc.), and can be produced by known methods using additives such as diluents.
その使用量は症状、年齢等により異なるが、経口投与の場合には、１回当り１日下限０．００１５ｍｇ/ｋｇ体重（好適には、０．００８ｍｇ/ｋｇ体重）、上限７０ｍｇ/ｋｇ体重（好適には、７ｍｇ/ｋｇ体重）を、静脈内投与の場合には、１回当り１日下限０．０００１５ｍｇ/ｋｇ体重（好適には、０．０００８ｍｇ/ｋｇ体重）、上限８．５ｍｇ/ｋｇ体重（好適には、５ｍｇ/ｋｇ体重）を成人に対して、１日当り１乃至６回症状に応じて投与することが望ましい。 The amount used varies depending on symptoms, age, etc., but in the case of oral administration, the lower limit is 0.0015 mg / kg body weight (preferably 0.008 mg / kg body weight) per day, and the upper limit is 70 mg / kg body weight ( Preferably, 7 mg / kg body weight), and in the case of intravenous administration, a lower limit of 0.00015 mg / kg body weight per day (preferably 0.0008 mg / kg body weight) and an upper limit of 8.5 mg / kg per day It is desirable to administer body weight (preferably 5 mg / kg body weight) to adults 1 to 6 times per day depending on symptoms.
以下、実施例、試験例および参考例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。 EXAMPLES Hereinafter, although an Example, a test example, and a reference example are given and this invention is demonstrated further in detail, the scope of the present invention is not limited to these.
以下の実施例において、核磁気共鳴（以下、1H-NMR）スペクトルは、JNM-GX 270 FT-NMR測定装置（JEOL）を用いて測定した。テトラメチルシランを標準物質として、ケミカルシフト値をδ値(ppm)にて記載した。分裂パターンは一重線をs、二重線をd、三重線をt、四重線をq、七重線をsepで示した。 In the following examples, nuclear magnetic resonance (hereinafter, 1H-NMR) spectra were measured using a JNM-GX 270 FT-NMR measuring apparatus (JEOL). Using tetramethylsilane as a standard substance, the chemical shift value is described in δ value (ppm). The splitting pattern is indicated by s for single lines, d for double lines, t for triple lines, q for quadruple lines, and sep for seven lines.
高速液体クロマトグラフィー−質量分析（以下、LC/MS）は、HP-1100 LC/MSD（Agilent Technologies）を使用して行った。高速液体クロマトグラフィー（以下、HPLC）の測定条件は以下の通りである。Rtは、保持時間（retention time）を示す。 High performance liquid chromatography-mass spectrometry (hereinafter LC / MS) was performed using HP-1100 LC / MSD (Agilent Technologies). The measurement conditions of high performance liquid chromatography (hereinafter referred to as HPLC) are as follows. Rt indicates a retention time.
カラム：CD-C18（インタクト）
移動層：アセトニトリル／水[0.01％トリフルオロ酢酸および0.5％酢酸(v/v)を含む] ＝ 8/92−99/1 (v/v)（１０分間の直線グラジェント）
流量：1.5ml/min
カラム温度：40℃
検出波長：254nm
質量分析（以下、ＭＳ）は、大気圧化学イオン化法（以下、APCI）もしくはESi法（Electron Spray ionization）で行った。
Column: CD-C18 (intact)
Moving bed: acetonitrile / water [with 0.01% trifluoroacetic acid and 0.5% acetic acid (v / v)] = 8 / 92-99 / 1 (v / v) (linear gradient for 10 minutes)
Flow rate: 1.5ml / min
Column temperature: 40 ° C
Detection wavelength: 254nm
Mass spectrometry (hereinafter referred to as MS) was performed by atmospheric pressure chemical ionization (hereinafter referred to as APCI) or ESi (electron spray ionization).
（実施例１）3-{4-[5-(2,6-ジクロロベンゾイルスルファニル)-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]フェニル}-1-メチル-1-フェニルウレア（化合物番号2-57）
参考例５の化合物4-[5-(2,6-ジクロロベンゾイルスルファニル)-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]フェニルアミン36 mg(0.100 mmol)をN,N-ジメチルアセトアミド1 mlに溶解し、N-メチル-N-フェニルカルバモイルクロライド25 mg(0.150 mmol)を加え室温で18時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣を分取薄相クロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製後、得られた結晶を細かく粉砕しイソプロピルエーテル−酢酸エチル混合溶媒で洗浄し表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z) : 498 (M+1)+, 500 (M+1)+.
HPLC : Rt = 4.60 min.
（実施例２）3-クロロ-2-[(E)-2-(5-{4-[3-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)ウレイド]フェニル}-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)ビニル]安息香酸 メチル エステル（化合物番号1-22）
参考例４０の化合物2-{2-[5-(4-アミノフェニル)-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]ビニル}-3-クロロ安息香酸メチルエステル160 mg(0.434 mmol）を窒素圧下、ピリジン4 mlに溶解し,2-メトキシ-5-メチルフェニルイソシアネート0.095 ml(0.651 mmol）を加え室温で3時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、酢酸エチルで希釈し水と飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル : エタノール= 10 : 1）で精製し表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z) : 532 (M+1)+, 534 (M+1)+.
HPLC : Rt = 4.77 min.
（実施例３）3-クロロ-2-((E)-2-{4-メチル-5-[4-(3-o-トリルウレイド)フェニル]-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}ビニル)安息香酸 メチル エステル（化合物番号1-23）
参考例４０の化合物2-{2-[5-(4-アミノフェニル)-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]ビニル}-3-クロロ安息香酸メチルエステルとo-トリルイソシアネートを使用して実施例２と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z) : 502 (M+1)+, 504 (M+1)+.
HPLC : Rt = 4.44 min.
（実施例４）3-クロロ-2-[(E)-2-(4-メチル-5-{4-[3-(2-トリフルオロメチルフェニル)ウレイド]フェニル}-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)ビニル]安息香酸 メチル エステル（化合物番号1-24）
参考例４０の化合物2-{2-[5-(4-アミノフェニル)-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]ビニル}-3-クロロ安息香酸メチルエステルと2-(トリフルオロメチル)フェニルイソシアネートを使用して実施例２と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z) : 556 (M+1)+, 558 (M+1)+.
HPLC : Rt = 4.68 min.
（実施例５）3-クロロ-2-[(E)-2-(5-{4-[3-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)ウレイド]フェニル}-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)ビニル]安息香酸（化合物番号1-13）
実施例２の化合物3-クロロ-2-[(E)-2-(5-{4-[3-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)ウレイド]フェニル}-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)ビニル]安息香酸 メチル エステル160 mg(0.301 mmol)をメタノール4 mlとテトラヒドロフラン1 mlの混合溶媒に溶解し、1N-水酸化ナトリウム水溶液1.20 mlを加え3時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、1N-塩酸水溶液1.20 ml加えた後、反応液を酢酸エチルで希釈し水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣を分取薄相クロマトグラフィー（ジクロロメタン : メタノール : 酢酸 ＝ 5 : 1 : 0.01）で精製後、得られた結晶を細かく粉砕しイソプロパノール−酢酸エチル混合溶媒で洗浄し表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z) : 518 (M+1)+, 520(M+1)+.
HPLC : Rt = 4.30 min。
Example 1 3- {4- [5- (2,6-dichlorobenzoylsulfanyl) -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl] phenyl} -1-methyl-1 -Phenylurea (Compound No. 2-57)
36 mg (0.100 mmol) of the compound 4- [5- (2,6-dichlorobenzoylsulfanyl) -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl] phenylamine of Reference Example 5 was added to N, After dissolving in 1 ml of N-dimethylacetamide, 25 mg (0.150 mmol) of N-methyl-N-phenylcarbamoyl chloride was added and stirred at room temperature for 18 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by preparative thin phase chromatography (ethyl acetate), and the obtained crystal was finely pulverized and washed with a mixed solvent of isopropyl ether-ethyl acetate to obtain the title compound.
MS (APCI, m / z): 498 (M + 1) + , 500 (M + 1) + .
HPLC: Rt = 4.60 min.
Example 2 3-Chloro-2-[(E) -2- (5- {4- [3- (2-methoxy-5-methylphenyl) ureido] phenyl} -4-methyl-4H- [1 , 2,4] Triazol-3-yl) vinyl] benzoic acid methyl ester (Compound No. 1-22)
Compound 2- {2- [5- (4-aminophenyl) -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl] vinyl} -3-chlorobenzoic acid methyl ester 160 of Reference Example 40 mg (0.434 mmol) was dissolved in 4 ml of pyridine under nitrogen pressure, 0.095 ml (0.651 mmol) of 2-methoxy-5-methylphenyl isocyanate was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, diluted with ethyl acetate, and washed with water and saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (ethyl acetate: ethanol = 10: 1) to obtain the title compound.
MS (APCI, m / z): 532 (M + 1) + , 534 (M + 1) + .
HPLC: Rt = 4.77 min.
Example 3 3-Chloro-2-((E) -2- {4-methyl-5- [4- (3-o-tolylureido) phenyl] -4H- [1,2,4] triazole- 3-yl} vinyl) benzoic acid methyl ester (Compound No. 1-23)
Compound 2- {2- [5- (4-aminophenyl) -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl] vinyl} -3-chlorobenzoic acid methyl ester of Reference Example 40 Reaction was carried out in the same manner as in Example 2 using o-tolyl isocyanate to obtain the title compound.
MS (APCI, m / z): 502 (M + 1) + , 504 (M + 1) + .
HPLC: Rt = 4.44 min.
Example 4 3-Chloro-2-[(E) -2- (4-methyl-5- {4- [3- (2-trifluoromethylphenyl) ureido] phenyl} -4H- [1,2 , 4] Triazol-3-yl) vinyl] benzoic acid methyl ester (Compound No. 1-24)
Compound 2- {2- [5- (4-aminophenyl) -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl] vinyl} -3-chlorobenzoic acid methyl ester of Reference Example 40 Using 2- (trifluoromethyl) phenyl isocyanate, the reaction was carried out in the same manner as in Example 2 to obtain the title compound.
MS (APCI, m / z): 556 (M + 1) + , 558 (M + 1) + .
HPLC: Rt = 4.68 min.
Example 5 3-chloro-2-[(E) -2- (5- {4- [3- (2-methoxy-5-methylphenyl) ureido] phenyl} -4-methyl-4H- [1 , 2,4] Triazol-3-yl) vinyl] benzoic acid (Compound No. 1-13)
Example 3-Compound 3-chloro-2-[(E) -2- (5- {4- [3- (2-methoxy-5-methylphenyl) ureido] phenyl} -4-methyl-4H- [1 , 2,4] triazol-3-yl) vinyl] benzoic acid methyl ester 160 mg (0.301 mmol) dissolved in a mixed solvent of 4 ml of methanol and 1 ml of tetrahydrofuran, and 1.20 ml of 1N aqueous sodium hydroxide solution was added for 3 hours. Heated to reflux. The reaction solution was cooled to room temperature and 1.20 ml of 1N-hydrochloric acid aqueous solution was added. The reaction solution was diluted with ethyl acetate and washed with water and saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by preparative thin-phase chromatography (dichloromethane: methanol: acetic acid = 5: 1: 0.01), and the resulting crystals were finely pulverized and washed with an isopropanol-ethyl acetate mixed solvent to obtain the title compound. .
MS (APCI, m / z): 518 (M + 1) + , 520 (M + 1) + .
HPLC: Rt = 4.30 min.
（実施例６）3-クロロ-2-((E)-2-{4-メチル-5-[4-(3-o-トリル-ウレイド)フェニル]-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}ビニル)安息香酸（化合物番号1-14）
実施例３の化合物を使用して実施例５と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z) : 488 (M+1)+, 490 (M+1)+.
HPLC : Rt = 4.04 min.
（実施例７）3-クロロ-2-[(E)-2-(4-メチル-5-{4-[3-(2-トリフルオロメチルフェニル)ウレイド]フェニル}-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)ビニル]安息香酸（化合物番号1-15）
実施例４の化合物を使用して実施例５と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z) : 542 (M+1)+, 544 (M+1)+.
HPLC : Rt = 4.25 min.
（実施例８）1-(4-{5-[2-(2,6-ジクロロ-フェニル)エチル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)-3-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)ウレア（化合物番号1-1）
参考例２０の化合物4-{5-[2-(2,6-ジクロロフェニル)-エチル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニルアミンと2-メトキシ-5-メチルフェニルイソシアネートを使用して実施例２と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z) : 510 (M+1)+, 512 (M+1)+.
HPLC : Rt = 4.58 min.
（実施例９）3-クロロ-2-((E)-2-{4-メチル-5-[4-(3-o-トリル-ウレイド)フェニル]-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}ビニル)ベンズアミド（化合物番号1-32）
実施例６の化合物73 mg(0.150 mmol）と1-エチル-3-（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩57 mg (0.300 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド1.5 mlに溶解し、アンモニア水(28%)0.1 mlを加えた後、を加え室温で３日間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣を分取薄相クロマトグラフィー（ジクロロメタン : メタノール= 4 : 1）で精製し表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z) : 487 (M+1)+, 489 (M+1)+.
HPLC : Rt = 3.68 min.
（実施例１０）3-クロロ-2-[(E)-2-(4-メチル-5-{4-[3-(2-トリフルオロメチルフェニル)ウレイド]フェニル}-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)ビニル]ベンズアミド（化合物番号1-33）
実施例７の化合物を使用して実施例９と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z) : 541 (M+1)+, 543 (M+1)+.
HPLC : Rt = 3.89 min。
Example 6 3-Chloro-2-((E) -2- {4-methyl-5- [4- (3-o-tolyl-ureido) phenyl] -4H- [1,2,4] triazole -3-yl} vinyl) benzoic acid (Compound No. 1-14)
The title compound was obtained by reacting in the same manner as in Example 5 using the compound of Example 3.
MS (APCI, m / z): 488 (M + 1) + , 490 (M + 1) + .
HPLC: Rt = 4.04 min.
Example 7 3-Chloro-2-[(E) -2- (4-methyl-5- {4- [3- (2-trifluoromethylphenyl) ureido] phenyl} -4H- [1,2 , 4] Triazol-3-yl) vinyl] benzoic acid (Compound No. 1-15)
The title compound was obtained by reacting in the same manner as in Example 5 using the compound of Example 4.
MS (APCI, m / z): 542 (M + 1) + , 544 (M + 1) + .
HPLC: Rt = 4.25 min.
Example 8 1- (4- {5- [2- (2,6-dichloro-phenyl) ethyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenyl)- 3- (2-Methoxy-5-methylphenyl) urea (Compound No. 1-1)
The compound of Reference Example 20 4- {5- [2- (2,6-dichlorophenyl) -ethyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenylamine and 2-methoxy- The reaction was carried out in the same manner as in Example 2 using 5-methylphenyl isocyanate to obtain the title compound.
MS (APCI, m / z): 510 (M + 1) + , 512 (M + 1) + .
HPLC: Rt = 4.58 min.
Example 9 3-Chloro-2-((E) -2- {4-methyl-5- [4- (3-o-tolyl-ureido) phenyl] -4H- [1,2,4] triazole -3-yl} vinyl) benzamide (Compound No. 1-32)
73 mg (0.150 mmol) of the compound of Example 6 and 57 mg (0.300 mmol) of 1-ethyl-3- (dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride were dissolved in 1.5 ml of N, N-dimethylformamide, and aqueous ammonia (28% ) 0.1 ml was added, then added and stirred at room temperature for 3 days. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by preparative thin phase chromatography (dichloromethane: methanol = 4: 1) to obtain the title compound.
MS (APCI, m / z): 487 (M + 1) + , 489 (M + 1) + .
HPLC: Rt = 3.68 min.
Example 10 3-Chloro-2-[(E) -2- (4-methyl-5- {4- [3- (2-trifluoromethylphenyl) ureido] phenyl} -4H- [1,2 , 4] Triazol-3-yl) vinyl] benzamide (Compound No. 1-33)
Using the compound of Example 7, the reaction was conducted in the same manner as in Example 9 to obtain the title compound.
MS (APCI, m / z): 541 (M + 1) + , 543 (M + 1) + .
HPLC: Rt = 3.89 min.
（実施例１１）3-クロロ-2-[(E)-2-(5-{4-[3-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)ウレイド]フェニル}-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)ビニル]ベンズアミド（化合物番号1-31）
実施例５の化合物8.3 mg(0.0160 mmol)を乾燥N,N-ジメチルホルムアミド1 mlに溶解し、1,1'-カルボニルビス-1H-イミダゾール5.2 mg(0.0320 mmol)を加え３０分攪拌した。この反応液にアンモニア水(28%)0.3 mlを加え室温で3日間攪拌した。酢酸エチルで希釈し水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣を細かく粉砕しイソプロパノール−酢酸エチル混合溶媒で洗浄し表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z) : 517 (M+1)+, 519 (M+1)+.
HPLC : Rt = 3.94 min.
（実施例１２）1-(5-{5-[2-(2,6-ジクロロフェニル)エチル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}ピリジン-2-イル)-3-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)ウレア（化合物番号2-2）
参考例４１の化合物3-(2,6-ジクロロフェニル)-N-メチルプロパンアミド37 mg(0.159 mmol)を窒素圧下乾燥クロロホルム2.0 mlに溶解し、五塩化リン33 mg(0.159 mmol)を加え2時間加熱還流した。反応液を氷浴で冷却し、参考例４３の化合物1-(4-ヒドラジノカルボニル-ピリジン-2-イル)-3-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)ウレア50 mg(0.159 mmol)とトリエチルアミン0.3 mlを加え5分間攪拌した。その後24時間加熱還流した。反応液を酢酸エチルで希釈し飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣を分取薄相クロマトグラフィー（ジクロロメタン : メタノール : 酢酸 = 10 : 1 : 触媒量）で精製後、得られた結晶を細かく粉砕しヘキサン−酢酸エチル混合溶媒で洗浄し表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z) : 511 (M+1)+, 513 (M+1)+.
HPLC : Rt = 4.83 min.
（実施例１３）1-{5-[5-(2,6-ジクロロベンズスルファニル)-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]ピリジン-2-イル}-3-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)ウレア（化合物番号2-58）
参考例４６の化合物5-[5-(2,6-ジクロロベンジルスルファニル)-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]ピリジン-2-イルアミンを使用して実施例２と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z) : 529 (M+1)+, 531 (M+1)+.
HPLC : Rt = 5.04 min.
（実施例１４）1-(4-{5-[2-(2-クロロ-6-シアノフェニル)エチル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)-3-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)ウレア（化合物番号1-49）
参考例１６の化合物2-{2-[5-(4-アミノフェニル)-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]エチル}-3-クロロベンゾニトリルを使用して実施例２と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z) : 501 (M+1)+, 503 (M+1)+.
HPLC : Rt = 4.31 min.
（実施例１５）1-[4-(5-{2-[2-クロロ-6-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル]エチル}-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)フェニル]-3-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)ウレア（化合物番号1-55）
実施例１４の化合物1-(4-{5-[2-(2-クロロ-6-シアノフェニル)エチル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)-3-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)ウレア54 mg(0.108 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド1.5 mlに溶解し、アジ化ナトリウム70 mg(1.08 mmol)とアンモニウムクロライド58 mg(1.08 mmol)を加え120℃で2時間加熱攪拌した。もう一度、アジ化ナトリウム70 mg(1.08 mmol)とアンモニウムクロライド58 mg(1.08 mmol)を加え120℃で2時間加熱攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣を分取薄相クロマトグラフィー（（ジクロロメタン : メタノール : 酢酸＝5 : 1 : 0.01））で精製し得られた結晶を細かく粉砕しn-ヘキサン−酢酸エチル混合溶媒で洗浄し表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z) : 544 (M+1)+, 546 (M+1)+.
HPLC : Rt = 4.02 min。
Example 11 3-Chloro-2-[(E) -2- (5- {4- [3- (2-methoxy-5-methylphenyl) ureido] phenyl} -4-methyl-4H- [1 , 2,4] Triazol-3-yl) vinyl] benzamide (Compound No. 1-31)
8.3 mg (0.0160 mmol) of the compound of Example 5 was dissolved in 1 ml of dry N, N-dimethylformamide, 5.2 mg (0.0320 mmol) of 1,1′-carbonylbis-1H-imidazole was added and stirred for 30 minutes. To this reaction solution, 0.3 ml of aqueous ammonia (28%) was added and stirred at room temperature for 3 days. The mixture was diluted with ethyl acetate and washed with water and saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was finely pulverized and washed with an isopropanol-ethyl acetate mixed solvent to obtain the title compound.
MS (APCI, m / z): 517 (M + 1) + , 519 (M + 1) + .
HPLC: Rt = 3.94 min.
Example 12 1- (5- {5- [2- (2,6-dichlorophenyl) ethyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} pyridin-2-yl ) -3- (2-Methoxy-5-methylphenyl) urea (Compound No. 2-2)
37 mg (0.159 mmol) of the compound 3- (2,6-dichlorophenyl) -N-methylpropanamide of Reference Example 41 was dissolved in 2.0 ml of dry chloroform under nitrogen pressure, and 33 mg (0.159 mmol) of phosphorus pentachloride was added for 2 hours. Heated to reflux. The reaction solution was cooled in an ice bath, and 50 mg (0.159 mmol) of Compound 1- (4-hydrazinocarbonyl-pyridin-2-yl) -3- (2-methoxy-5-methylphenyl) urea of Reference Example 43 was combined. Triethylamine 0.3 ml was added and stirred for 5 minutes. Thereafter, the mixture was heated to reflux for 24 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was concentrated under reduced pressure. The resulting residue is purified by preparative thin-phase chromatography (dichloromethane: methanol: acetic acid = 10: 1: catalyst amount), and the resulting crystal is finely pulverized and washed with a hexane-ethyl acetate mixed solvent to obtain the title compound. It was.
MS (APCI, m / z): 511 (M + 1) + , 513 (M + 1) + .
HPLC: Rt = 4.83 min.
Example 13 1- {5- [5- (2,6-Dichlorobenzsulfanyl) -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl] pyridin-2-yl} -3 -(2-Methoxy-5-methylphenyl) urea (Compound No. 2-58)
Example using Reference Example 46 compound 5- [5- (2,6-dichlorobenzylsulfanyl) -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl] pyridin-2-ylamine Reaction was performed in the same manner as 2 to obtain the title compound.
MS (APCI, m / z): 529 (M + 1) + , 531 (M + 1) + .
HPLC: Rt = 5.04 min.
Example 14 1- (4- {5- [2- (2-Chloro-6-cyanophenyl) ethyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenyl) -3- (2-Methoxy-5-methylphenyl) urea (Compound No. 1-49)
The compound 2- {2- [5- (4-aminophenyl) -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl] ethyl} -3-chlorobenzonitrile of Reference Example 16 was used. In the same manner as in Example 2, the title compound was obtained.
MS (APCI, m / z): 501 (M + 1) + , 503 (M + 1) + .
HPLC: Rt = 4.31 min.
Example 15 1- [4- (5- {2- [2-Chloro-6- (1H-tetrazol-5-yl) phenyl] ethyl} -4-methyl-4H- [1,2,4] Triazol-3-yl) phenyl] -3- (2-methoxy-5-methylphenyl) urea (Compound No. 1-55)
Example 14 Compound 1- (4- {5- [2- (2-Chloro-6-cyanophenyl) ethyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenyl) -3- (2-Methoxy-5-methylphenyl) urea 54 mg (0.108 mmol) was dissolved in N, N-dimethylformamide 1.5 ml, sodium azide 70 mg (1.08 mmol) and ammonium chloride 58 mg (1.08 mmol) ) And heated and stirred at 120 ° C. for 2 hours. Once again, sodium azide 70 mg (1.08 mmol) and ammonium chloride 58 mg (1.08 mmol) were added, and the mixture was heated and stirred at 120 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed with water and saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was concentrated under reduced pressure. The resulting residue is purified by preparative thin-phase chromatography ((dichloromethane: methanol: acetic acid = 5: 1: 0.01)). The resulting crystals are finely crushed and washed with a mixed solvent of n-hexane-ethyl acetate to give the title compound. Got.
MS (APCI, m / z): 544 (M + 1) + , 546 (M + 1) + .
HPLC: Rt = 4.02 min.
（実施例１６）3-クロロ-2-(5-{6-[3-(2-メトキシ-5-メチル-フェニル)ウレイド]-ピリジン-3-イル}-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルスルファニルメチル)安息香酸メチルエステル（化合物番号2-59）
参考例２５の化合物2-[5-(6-アミノピリジン-3-イル)-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルスルファニルメチル]-3-クロロ安息香酸メチルエステルを使用して実施例２と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z) : 553 (M+1)+, 555 (M+1)+.
HPLC : Rt = 5.02 min.
（実施例１７）3-クロロ-2-(5-{6-[3-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)ウレイド]-ピリジン-3-イル}-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルスルファニルメチル)安息香酸（化合物番号2-60）
実施例１６の化合物を使用して実施例５と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z) : 539 (M+1)+, 541 (M+1)+.
HPLC : Rt = 4.42 min.
（実施例１８）3-クロロ-2-(5-{6-[3-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)ウレイド]ピリジン-3-イル}-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルスルファニルメチル)-N-メチルベンズアミド（化合物番号2-61）
実施例１７の化合物とメチルアミン（40%-メタノール溶液）を使用して実施例１１と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z) : 552 (M+1)+, 554 (M+1)+.
HPLC : Rt = 4.17 min.
（実施例１９）3-クロロ-2-(5-{6-[3-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)ウレイド]ピリジン-3-イル}-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルスルファニルメチル)ベンズアミド（化合物番号2-62）
実施例１７の化合物を使用して実施例１１と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z) : 538 (M+1)+, 540 (M+1)+.
HPLC : Rt = 4.04 min.
（実施例２０）3-クロロ-2-[2-(5-{4-[3-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)ウレイド]フェニル}-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)エチル]安息香酸メチルエステル（化合物番号1-19）
参考例３２の化合物2-{2-[5-(4-アミノフェニル)-4-メエチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]エチル}-3-クロロ安息香酸メチルエステルを使用して実施例２と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z) : 534 (M+1)+, 536 (M+1)+.
HPLC : Rt = 4.53 min。
Example 16 3-Chloro-2- (5- {6- [3- (2-methoxy-5-methyl-phenyl) ureido] -pyridin-3-yl} -4-methyl-4H- [1, 2,4] Triazol-3-ylsulfanylmethyl) benzoic acid methyl ester (Compound No. 2-59)
Compound 2- [5- (6-aminopyridin-3-yl) -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-ylsulfanylmethyl] -3-chlorobenzoic acid methyl ester of Reference Example 25 Was used in the same manner as in Example 2 to obtain the title compound.
MS (APCI, m / z): 553 (M + 1) + , 555 (M + 1) + .
HPLC: Rt = 5.02 min.
Example 17 3-Chloro-2- (5- {6- [3- (2-methoxy-5-methylphenyl) ureido] -pyridin-3-yl} -4-methyl-4H- [1,2 , 4] Triazol-3-ylsulfanylmethyl) benzoic acid (Compound No. 2-60)
The reaction was conducted in the same manner as in Example 5 using the compound of Example 16, and the title compound was obtained.
MS (APCI, m / z): 539 (M + 1) + , 541 (M + 1) + .
HPLC: Rt = 4.42 min.
Example 18 3-Chloro-2- (5- {6- [3- (2-methoxy-5-methylphenyl) ureido] pyridin-3-yl} -4-methyl-4H- [1,2, 4] Triazol-3-ylsulfanylmethyl) -N-methylbenzamide (Compound No. 2-61)
Using the compound of Example 17 and methylamine (40% methanol solution), the reaction was carried out in the same manner as in Example 11 to obtain the title compound.
MS (APCI, m / z): 552 (M + 1) + , 554 (M + 1) + .
HPLC: Rt = 4.17 min.
Example 19 3-Chloro-2- (5- {6- [3- (2-methoxy-5-methylphenyl) ureido] pyridin-3-yl} -4-methyl-4H- [1,2, 4] Triazol-3-ylsulfanylmethyl) benzamide (Compound No. 2-62)
The reaction was conducted in the same manner as in Example 11 using the compound of Example 17, and the title compound was obtained.
MS (APCI, m / z): 538 (M + 1) + , 540 (M + 1) + .
HPLC: Rt = 4.04 min.
Example 20 3-Chloro-2- [2- (5- {4- [3- (2-methoxy-5-methylphenyl) ureido] phenyl} -4-methyl-4H- [1,2,4 ] Triazol-3-yl) ethyl] benzoic acid methyl ester (Compound No. 1-19)
The compound 2- {2- [5- (4-aminophenyl) -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl] ethyl} -3-chlorobenzoic acid methyl ester of Reference Example 32 And the reaction was carried out in the same manner as in Example 2 to obtain the title compound.
MS (APCI, m / z): 534 (M + 1) + , 536 (M + 1) + .
HPLC: Rt = 4.53 min.
（実施例２１）1-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)-3-{4-[4-メチル-5-(ピリジン-2-イルメチルスルファニル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]フェニル}ウレア（化合物番号1-63）
参考例３３の化合物4-[4-メチル-5-(ピリジン-2-イルメチルスルファニル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-フェニルアミンを使用して実施例２と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z) : 461 (M+1)+.
HPLC : Rt = 3.46 min.
（実施例２２）1-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)-3-{5-[4-メチル-5-(ピリジン-2-イルメチルスルファニル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-ピリジン-2-イル}ウレア（化合物番号2-63）
参考例３４の化合物5-[4-メチル-5-(ピリジン-2-イルメチルスルファニル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-ピリジン-2-イルアミンを使用して実施例２と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z) : 462 (M+1)+.
HPLC : Rt = 3.19 min.
（実施例２３）1-(2-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニル)-3-(4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)ウレア（化合物番号1-65）
参考例１３の化合物4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)-ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニルアミンと2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル イソシアネートを用いて、実施例２と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z) : 566 (M+1)+, 568 (M+1)+.
HPLC : Rt = 5.80 min.
（実施例２４）1-(4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)-3-(2,5-ジメトキシフェニル)ウレア（化合物番号1-67）
参考例１３の化合物4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)-ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニルアミンと2,4-ジメトキシフェニル イソシアネートを用いて、実施例２と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z) : 524 (M+1)+, 526 (M+1)+.
HPLC : Rt = 4.66 min.
（実施例２５）1-(4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)-3-(3,5-ジメチルフェニル)ウレア（化合物番号1-69）
参考例１３の化合物4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)-ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニルアミンと5-フルオロ-2-メチルフェニル イソシアネートを用いて、実施例２と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z) : 496 (M+1)+, 498 (M+1)+.
HPLC : Rt = 5.02 min。
Example 21 1- (2-Methoxy-5-methylphenyl) -3- {4- [4-methyl-5- (pyridin-2-ylmethylsulfanyl) -4H- [1,2,4] triazole -3-yl] phenyl} urea (Compound No. 1-63)
Example 2 with the compound 4- [4-methyl-5- (pyridin-2-ylmethylsulfanyl) -4H- [1,2,4] triazol-3-yl] -phenylamine of Reference Example 33 The reaction was carried out in the same manner to obtain the title compound.
MS (APCI, m / z): 461 (M + 1) + .
HPLC: Rt = 3.46 min.
Example 22 1- (2-Methoxy-5-methylphenyl) -3- {5- [4-methyl-5- (pyridin-2-ylmethylsulfanyl) -4H- [1,2,4] triazole -3-yl] -pyridin-2-yl} urea (Compound No. 2-63)
Performed using compound 5- [4-methyl-5- (pyridin-2-ylmethylsulfanyl) -4H- [1,2,4] triazol-3-yl] -pyridin-2-ylamine of Reference Example 34 The reaction was conducted in the same manner as in Example 2 to obtain the title compound.
MS (APCI, m / z): 462 (M + 1) + .
HPLC: Rt = 3.19 min.
Example 23 1- (2-Chloro-5-trifluoromethylphenyl) -3- (4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H -[1,2,4] Triazol-3-yl} phenyl) urea (Compound No. 1-65)
Reference Example 13 Compound 4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) -vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenylamine and 2-Chloro-5- (trifluoromethyl) phenyl isocyanate was used in the same manner as in Example 2 to obtain the title compound.
MS (APCI, m / z): 566 (M + 1) + , 568 (M + 1) + .
HPLC: Rt = 5.80 min.
Example 24 1- (4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenyl ) -3- (2,5-Dimethoxyphenyl) urea (Compound No. 1-67)
Reference Example 13 Compound 4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) -vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenylamine and Using 2,4-dimethoxyphenyl isocyanate, the reaction was carried out in the same manner as in Example 2 to obtain the title compound.
MS (APCI, m / z): 524 (M + 1) + , 526 (M + 1) + .
HPLC: Rt = 4.66 min.
Example 25 1- (4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenyl ) -3- (3,5-Dimethylphenyl) urea (Compound No. 1-69)
Reference Example 13 Compound 4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) -vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenylamine and Using 5-fluoro-2-methylphenyl isocyanate, the reaction was carried out in the same manner as in Example 2 to obtain the title compound.
MS (APCI, m / z): 496 (M + 1) + , 498 (M + 1) + .
HPLC: Rt = 5.02 min.
（実施例２６）1-tert-ブチル-3-(4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)ウレア（化合物番号1-71）
参考例１３の化合物4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)-ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニルアミンとイソシアン酸 tert-ブチル エステルを用いて、実施例２と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z) : 444 (M+1)+, 446 (M+1)+.
HPLC : Rt = 4.49 min.
（実施例２７）1-(4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)-3-(4-トリフルオロメトキシフェニル)ウレア（化合物番号1-73）
参考例１３の化合物4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)-ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニルアミンと4-(トリフルオロメトキシ)フェニル イソシアネートを用いて、実施例２と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z) : 548 (M+1)+, 550 (M+1)+.
HPLC : Rt = 5.40 min.
（実施例２８）1-(4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)-3-(4-トリフルオロメチルフェニル)ウレア（化合物番号1-75）
参考例１３の化合物4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)-ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニルアミンと4-(トリフルオロメチル)フェニル イソシアネートを用いて、実施例２と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z) : 532 (M+1)+, 534 (M+1)+.
HPLC : Rt = 5.36 min.
（実施例２９）1-(4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)-3-(2-トリフルオロメチルフェニル)ウレア（化合物番号1-6）
参考例１３の化合物4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)-ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニルアミンと2-(トリフルオロメチル)フェニル イソシアネートを用いて、実施例２と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z) : 532 (M+1)+, 534 (M+1)+.
HPLC : Rt = 5.03 min.
（実施例３０）1-(4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)-3-(2,4-ジフルオロフェニル)ウレア（化合物番号1-77）
参考例１３の化合物4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)-ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニルアミンと2,4-ジフルオロフェニル イソシアネートを用いて、実施例２と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z) : 500 (M+1)+, 502 (M+1)+.
HPLC : Rt = 4.86 min。
Example 26 1-tert-Butyl-3- (4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazole -3-yl} phenyl) urea (Compound No. 1-71)
Reference Example 13 Compound 4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) -vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenylamine and The reaction was carried out in the same manner as in Example 2 using isocyanate tert-butyl ester to obtain the title compound.
MS (APCI, m / z): 444 (M + 1) + , 446 (M + 1) + .
HPLC: Rt = 4.49 min.
Example 27 1- (4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenyl ) -3- (4-Trifluoromethoxyphenyl) urea (Compound No. 1-73)
Reference Example 13 Compound 4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) -vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenylamine and 4- (Trifluoromethoxy) phenyl isocyanate was used in the same manner as in Example 2 to obtain the title compound.
MS (APCI, m / z): 548 (M + 1) + , 550 (M + 1) + .
HPLC: Rt = 5.40 min.
Example 28 1- (4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenyl ) -3- (4-Trifluoromethylphenyl) urea (Compound No. 1-75)
Reference Example 13 Compound 4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) -vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenylamine and Using 4- (trifluoromethyl) phenyl isocyanate, the reaction was carried out in the same manner as in Example 2 to obtain the title compound.
MS (APCI, m / z): 532 (M + 1) + , 534 (M + 1) + .
HPLC: Rt = 5.36 min.
Example 29 1- (4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenyl ) -3- (2-Trifluoromethylphenyl) urea (Compound No. 1-6)
Reference Example 13 Compound 4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) -vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenylamine and Using 2- (trifluoromethyl) phenyl isocyanate, the reaction was carried out in the same manner as in Example 2 to obtain the title compound.
MS (APCI, m / z): 532 (M + 1) + , 534 (M + 1) + .
HPLC: Rt = 5.03 min.
Example 30 1- (4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenyl ) -3- (2,4-Difluorophenyl) urea (Compound No. 1-77)
Reference Example 13 Compound 4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) -vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenylamine and Using 2,4-difluorophenyl isocyanate, the reaction was carried out in the same manner as in Example 2 to obtain the title compound.
MS (APCI, m / z): 500 (M + 1) + , 502 (M + 1) + .
HPLC: Rt = 4.86 min.
（実施例３１）1-(4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)-3-(4-イソプロピルフェニル)ウレア（化合物番号1-79）
参考例１３の化合物4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)-ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニルアミンと4-イソプロピルフェニル イソシアネートを用いて、実施例２と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z) : 506 (M+1)+, 508 (M+1)+.
HPLC : Rt = 5.49 min.
（実施例３２）1-(4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)-3-(2-フルオロフェニル)ウレア（化合物番号1-81）
参考例１３の化合物4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)-ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニルアミンと2-フルオロフェニル イソシアネートを用いて、実施例２と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z) : 482 (M+1)+, 484 (M+1)+.
HPLC : Rt = 4.83 min.
（実施例３３）1-(4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)-3-(2-フェニル-シクロプロピル)ウレア（化合物番号1-83）
参考例１３の化合物4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)-ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニルアミンとトランス-2-フェニルシクロプロピル イソシアネートを用いて、実施例２と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z) : 504 (M+1)+, 506 (M+1)+.
HPLC : Rt = 4.78 min.
（実施例３４）1-(4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)-3-エチルウレア（化合物番号1-85）
参考例１３の化合物4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)-ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニルアミンとエチル イソシアネートを用いて、実施例２と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z) : 416 (M+1)+, 418 (M+1)+.
HPLC : Rt = 3.95 min.
（実施例３５）1-(4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)-3-ヘキシルウレア（化合物番号1-38）
参考例１３の化合物4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)-ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニルアミンと イソシアン酸 n-ヘキシル エステルを用いて、実施例２と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z) : 472 (M+1)+, 474 (M+1)+.
HPLC : Rt = 5.05 min。
Example 31 1- (4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenyl ) -3- (4-Isopropylphenyl) urea (Compound No. 1-79)
Reference Example 13 Compound 4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) -vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenylamine and Reaction was carried out in the same manner as in Example 2 using 4-isopropylphenyl isocyanate to obtain the title compound.
MS (APCI, m / z): 506 (M + 1) + , 508 (M + 1) + .
HPLC: Rt = 5.49 min.
Example 32 1- (4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenyl ) -3- (2-Fluorophenyl) urea (Compound No. 1-81)
Reference Example 13 Compound 4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) -vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenylamine and Using 2-fluorophenyl isocyanate, the reaction was carried out in the same manner as in Example 2 to obtain the title compound.
MS (APCI, m / z): 482 (M + 1) + , 484 (M + 1) + .
HPLC: Rt = 4.83 min.
Example 33 1- (4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenyl ) -3- (2-Phenyl-cyclopropyl) urea (Compound No. 1-83)
Compound of Reference Example 13 4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) -vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenylamine and Using trans-2-phenylcyclopropyl isocyanate, the reaction was carried out in the same manner as in Example 2 to obtain the title compound.
MS (APCI, m / z): 504 (M + 1) + , 506 (M + 1) + .
HPLC: Rt = 4.78 min.
Example 34 1- (4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenyl ) -3-Ethylurea (Compound No. 1-85)
Compound of Reference Example 13 4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) -vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenylamine and Using ethyl isocyanate, the reaction was carried out in the same manner as in Example 2 to obtain the title compound.
MS (APCI, m / z): 416 (M + 1) + , 418 (M + 1) + .
HPLC: Rt = 3.95 min.
Example 35 1- (4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenyl ) -3-Hexylurea (Compound No. 1-38)
Compound of Reference Example 13 4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) -vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenylamine and Reaction was carried out in the same manner as in Example 2 using isocyanic acid n-hexyl ester to obtain the title compound.
MS (APCI, m / z): 472 (M + 1) + , 474 (M + 1) + .
HPLC: Rt = 5.05 min.
（実施例３６）1-(4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)-3-(4-メトキシフェニル)ウレア（化合物番号1-87）
参考例１３の化合物4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)-ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニルアミンとイソシアン酸 4-メトキシフェニル エステルを用いて、実施例２と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z) : 494 (M+1)+, 496 (M+1)+.
HPLC : Rt = 4.52 min.
（実施例３７）1-(4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)-3-フェニルウレア（化合物番号1-89）
参考例１３の化合物4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)-ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニルアミンとフェニル イソシアネートを用いて、実施例２と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z) : 464 (M+1)+, 466 (M+1)+.
HPLC : Rt = 4.52 min.
（実施例３８）1-ブチル-3-(4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)ウレア（化合物番号1-91）
参考例１３の化合物4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)-ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニルアミンとn-ブチル イソシアネートを用いて、実施例２と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z) : 444 (M+1)+, 446 (M+1)+.
HPLC : Rt = 4.44 min.
（実施例３９）1-(4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)-3-(2-メトキシフェニル)ウレア（化合物番号1-93）
参考例１３の化合物4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)-ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニルアミンと2-メトキシフェニル イソシアネートを用いて、実施例２と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z) : 494 (M+1)+, 496 (M+1)+.
HPLC : Rt = 4.88 min.
（実施例４０）1-(4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)-3-((R) -1-フェニルエチル)ウレア（化合物番号1-95）
参考例１３の化合物4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)-ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニルアミンと(R)-(+)-アルファ-メチルベンジル イソシアネートを用いて、実施例２と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z) : 492 (M+1)+, 494 (M+1)+.
HPLC : Rt = 4.65 min。
Example 36 1- (4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenyl ) -3- (4-Methoxyphenyl) urea (Compound No. 1-87)
Reference Example 13 Compound 4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) -vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenylamine and Reaction was carried out in the same manner as in Example 2 using 4-methoxyphenyl ester of isocyanate to obtain the title compound.
MS (APCI, m / z): 494 (M + 1) + , 496 (M + 1) + .
HPLC: Rt = 4.52 min.
Example 37 1- (4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenyl ) -3-Phenylurea (Compound No. 1-89)
Reference Example 13 Compound 4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) -vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenylamine and Reaction was carried out in the same manner as in Example 2 using phenyl isocyanate to obtain the title compound.
MS (APCI, m / z): 464 (M + 1) + , 466 (M + 1) + .
HPLC: Rt = 4.52 min.
Example 38 1-Butyl-3- (4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazole-3 -Il} phenyl) urea (Compound No. 1-91)
Reference Example 13 Compound 4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) -vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenylamine and Using n-butyl isocyanate, the reaction was carried out in the same manner as in Example 2 to obtain the title compound.
MS (APCI, m / z): 444 (M + 1) + , 446 (M + 1) + .
HPLC: Rt = 4.44 min.
Example 39 1- (4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenyl ) -3- (2-Methoxyphenyl) urea (Compound No. 1-93)
Reference Example 13 Compound 4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) -vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenylamine and Using 2-methoxyphenyl isocyanate, the reaction was carried out in the same manner as in Example 2 to obtain the title compound.
MS (APCI, m / z): 494 (M + 1) + , 496 (M + 1) + .
HPLC: Rt = 4.88 min.
Example 40 1- (4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenyl ) -3-((R) -1-Phenylethyl) urea (Compound No. 1-95)
Reference Example 13 Compound 4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) -vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenylamine and Using (R)-(+)-alpha-methylbenzyl isocyanate, the reaction was carried out in the same manner as in Example 2 to obtain the title compound.
MS (APCI, m / z): 492 (M + 1) + , 494 (M + 1) + .
HPLC: Rt = 4.65 min.
（実施例４１）1-(4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)-3-イソプロピルウレア（化合物番号1-97）
参考例１３の化合物4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)-ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニルアミンとイソプロピル イソシアネートを用いて、実施例２と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z) : 430 (M+1)+, 432 (M+1)+.
HPLC : Rt = 4.16 min.
（実施例４２）1-(4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)-3-(2,6-ジメチルフェニル)ウレア（化合物番号1-99）
参考例１３の化合物4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)-ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニルアミンと2,6-ジメチルフェニル イソシアネートを用いて、実施例２と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z) : 492 (M+1)+, 494 (M+1)+.
HPLC : Rt = 4.66 min.
（実施例４３）1-シクロヘキシル-3-(4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)ウレア（化合物番号1-101）
参考例１３の化合物4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)-ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニルアミンとシクロヘキシル イソシアネートを用いて、実施例２と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z) : 470 (M+1)+, 472 (M+1)+.
HPLC : Rt = 4.71 min.
（実施例４４）1-ベンジル-3-(4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)ウレア（化合物番号1-103）
参考例１３の化合物4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)-ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニルアミンとベンジル イソシアネートを用いて、実施例２と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z) : 478 (M+1)+, 480 (M+1)+.
HPLC : Rt = 4.52 min.
（実施例４５）1-(4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)-3-(3-フルオロフェニル)ウレア（化合物番号1-105）
参考例１３の化合物4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)-ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニルアミンと3-フルオロフェニル イソシアネートを用いて、実施例２と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z) : 482 (M+1)+, 484 (M+1)+.
HPLC : Rt = 4.88 min。
Example 41 1- (4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenyl ) -3-Isopropylurea (Compound No. 1-97)
Reference Example 13 Compound 4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) -vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenylamine and Reaction was performed in the same manner as in Example 2 using isopropyl isocyanate to obtain the title compound.
MS (APCI, m / z): 430 (M + 1) + , 432 (M + 1) + .
HPLC: Rt = 4.16 min.
Example 42 1- (4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenyl ) -3- (2,6-Dimethylphenyl) urea (Compound No. 1-99)
Reference Example 13 Compound 4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) -vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenylamine and Reaction was carried out in the same manner as in Example 2 using 2,6-dimethylphenyl isocyanate to obtain the title compound.
MS (APCI, m / z): 492 (M + 1) + , 494 (M + 1) + .
HPLC: Rt = 4.66 min.
Example 43 1-cyclohexyl-3- (4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazole-3 -Il} phenyl) urea (Compound No. 1-101)
Reference Example 13 Compound 4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) -vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenylamine and Using cyclohexyl isocyanate, the reaction was carried out in the same manner as in Example 2 to obtain the title compound.
MS (APCI, m / z): 470 (M + 1) + , 472 (M + 1) + .
HPLC: Rt = 4.71 min.
Example 44 1-Benzyl-3- (4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazole-3 -Il} phenyl) urea (Compound No. 1-103)
Reference Example 13 Compound 4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) -vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenylamine and Reaction was carried out in the same manner as in Example 2 using benzyl isocyanate to obtain the title compound.
MS (APCI, m / z): 478 (M + 1) + , 480 (M + 1) + .
HPLC: Rt = 4.52 min.
Example 45 1- (4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenyl ) -3- (3-Fluorophenyl) urea (Compound No. 1-105)
Reference Example 13 Compound 4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) -vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenylamine and Using 3-fluorophenyl isocyanate, the reaction was carried out in the same manner as in Example 2 to obtain the title compound.
MS (APCI, m / z): 482 (M + 1) + , 484 (M + 1) + .
HPLC: Rt = 4.88 min.
（実施例４６）1-(2,3-ジクロロフェニル)-3-(4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)ウレア（化合物番号1-107）
参考例１３の化合物4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)-ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニルアミンと2,3-ジクロロフェニル イソシアネートを用いて、実施例２と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z) : 532 (M+1)+, 534 (M+1)+, 536 (M+1)+.
HPLC : Rt = 5.52 min.
（実施例４７）1-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-3-(4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)ウレア（化合物番号1-109）
参考例１３の化合物4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)-ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニルアミンと5-クロロ-2-メトキシフェニル イソシアネートを用いて、実施例２と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z) : 528 (M+1)+, 530 (M+1)+.
HPLC : Rt = 5.38 min.
（実施例４８）1-(4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)-3-ナフタレン-1-イルウレア（化合物番号1-111）
参考例１３の化合物4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)-ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニルアミンとイソシアン酸 1-ナフチル エステルを用いて、実施例２と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z) : 514 (M+1)+, 516 (M+1)+.
HPLC : Rt = 5.00 min.
（実施例４９）1-(4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)-3-o-トリルウレア（化合物番号1-5）
参考例１３の化合物4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)-ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニルアミンとイソシアン酸 o-トリル エステルを用いて、実施例２と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z) : 478 (M+1)+, 480 (M+1)+.
HPLC : Rt = 4.74 min.
（実施例５０）1-(3-クロロフェニル)-3-(4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)ウレア（化合物番号1-113）
参考例１３の化合物4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)-ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニルアミンと3-クロロフェニル イソシアネートを用いて、実施例２と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z) : 498 (M+1)+, 500 (M+1)+.
HPLC : Rt = 5.17 min。
Example 46 1- (2,3-Dichlorophenyl) -3- (4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1,2 , 4] Triazol-3-yl} phenyl) urea (Compound No. 1-107)
Compound of Reference Example 13 4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) -vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenylamine and Using 2,3-dichlorophenyl isocyanate, the reaction was carried out in the same manner as in Example 2 to obtain the title compound.
MS (APCI, m / z): 532 (M + 1) + , 534 (M + 1) + , 536 (M + 1) + .
HPLC: Rt = 5.52 min.
Example 47 1- (5-Chloro-2-methoxyphenyl) -3- (4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [ 1,2,4] triazol-3-yl} phenyl) urea (Compound No. 1-109)
Compound of Reference Example 13 4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) -vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenylamine and Using 5-chloro-2-methoxyphenyl isocyanate, the reaction was carried out in the same manner as in Example 2 to obtain the title compound.
MS (APCI, m / z): 528 (M + 1) + , 530 (M + 1) + .
HPLC: Rt = 5.38 min.
Example 48 1- (4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenyl ) -3-Naphthalen-1-ylurea (Compound No. 1-111)
Compound of Reference Example 13 4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) -vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenylamine and Reaction was carried out in the same manner as in Example 2 using isocyanic acid 1-naphthyl ester to obtain the title compound.
MS (APCI, m / z): 514 (M + 1) + , 516 (M + 1) + .
HPLC: Rt = 5.00 min.
Example 49 1- (4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenyl ) -3-o-Tolylurea (Compound No. 1-5)
Compound of Reference Example 13 4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) -vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenylamine and Reaction was carried out in the same manner as in Example 2 using isocyanic acid o-tolyl ester to obtain the title compound.
MS (APCI, m / z): 478 (M + 1) + , 480 (M + 1) + .
HPLC: Rt = 4.74 min.
Example 50 1- (3-Chlorophenyl) -3- (4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4 ] Triazol-3-yl} phenyl) urea (Compound No. 1-113)
Compound of Reference Example 13 4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) -vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenylamine and The title compound was obtained in the same manner as in Example 2 except that 3-chlorophenyl isocyanate was used.
MS (APCI, m / z): 498 (M + 1) + , 500 (M + 1) + .
HPLC: Rt = 5.17 min.
（実施例５１）1-(4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)-3-(2-エチルフェニル)ウレア（化合物番号1-115）
参考例１３の化合物4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)-ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニルアミンと2-エチルフェニル イソシアネートを用いて、実施例２と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z) : 492 (M+1)+, 494 (M+1)+.
HPLC : Rt = 4.96 min.
（実施例５２）1-(4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)-3-(3-メトキシフェニル)ウレア（化合物番号1-117）
参考例１３の化合物4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)-ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニルアミンと3-メトキシフェニル イソシアネートを用いて、実施例２と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z) : 494 (M+1)+, 496 (M+1)+.
HPLC : Rt = 4.60 min.
（実施例５３）1-(4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)-3-(2-イソプロピルフェニル)ウレア（化合物番号1-119）
参考例１３の化合物4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)-ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニルアミンと2-イソプロピルフェニル イソシアネートを用いて、実施例２と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z) : 506 (M+1)+, 508 (M+1)+.
HPLC : Rt = 5.10 min.
（実施例５４）1-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-3-(4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)ウレア（化合物番号1-121）
参考例１３の化合物4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)-ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニルアミンと3,4-(メチレンジオキシ)フェニル イソシアネートを用いて、実施例２と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z) : 508 (M+1)+, 510 (M+1)+.
HPLC : Rt = 4.52 min.
（実施例５５）1-(4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)-3-(3,5-ジメチル-イソキサゾール-4-イル)ウレア（化合物番号1-123）
参考例１３の化合物4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)-ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニルアミンと3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル イソシアネートを用いて、実施例２と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z) : 483 (M+1)+, 485 (M+1)+.
HPLC : Rt = 4.05 min。
Example 51 1- (4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenyl ) -3- (2-Ethylphenyl) urea (Compound No. 1-115)
Reference Example 13 Compound 4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) -vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenylamine and Using 2-ethylphenyl isocyanate, the reaction was carried out in the same manner as in Example 2 to obtain the title compound.
MS (APCI, m / z): 492 (M + 1) + , 494 (M + 1) + .
HPLC: Rt = 4.96 min.
Example 52 1- (4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenyl ) -3- (3-Methoxyphenyl) urea (Compound No. 1-117)
Reference Example 13 Compound 4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) -vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenylamine and The title compound was obtained by reacting in the same manner as in Example 2 using 3-methoxyphenyl isocyanate.
MS (APCI, m / z): 494 (M + 1) + , 496 (M + 1) + .
HPLC: Rt = 4.60 min.
Example 53 1- (4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenyl ) -3- (2-Isopropylphenyl) urea (Compound No. 1-119)
Reference Example 13 Compound 4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) -vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenylamine and Using 2-isopropylphenyl isocyanate, the reaction was carried out in the same manner as in Example 2 to obtain the title compound.
MS (APCI, m / z): 506 (M + 1) + , 508 (M + 1) + .
HPLC: Rt = 5.10 min.
Example 54 1-Benzo [1,3] dioxol-5-yl-3- (4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] Triazol-3-yl} phenyl) urea (Compound No. 1-121)
Compound of Reference Example 13 4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) -vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenylamine and Using 3,4- (methylenedioxy) phenyl isocyanate, the reaction was carried out in the same manner as in Example 2 to obtain the title compound.
MS (APCI, m / z): 508 (M + 1) + , 510 (M + 1) + .
HPLC: Rt = 4.52 min.
Example 55 1- (4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenyl ) -3- (3,5-Dimethyl-isoxazol-4-yl) urea (Compound No. 1-123)
Compound of Reference Example 13 4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) -vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenylamine and Using 3,5-dimethylisoxazol-4-yl isocyanate, the reaction was carried out in the same manner as in Example 2 to obtain the title compound.
MS (APCI, m / z): 483 (M + 1) + , 485 (M + 1) + .
HPLC: Rt = 4.05 min.
（実施例５６）1-(4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)-3-チオフェン-2-イルウレア（化合物番号1-125）
参考例１３の化合物4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)-ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニルアミンと2-チエニル イソシアネートを用いて、実施例２と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z) : 470 (M+1)+, 472 (M+1)+.
HPLC : Rt = 4.57 min.
（実施例５７）1-(4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)-3-m-トリルウレア（化合物番号1-127）
参考例１３の化合物4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)-ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニルアミンとイソシアン酸 m-トリル エステルを用いて、実施例２と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z) : 478 (M+1)+, 480 (M+1)+.
HPLC : Rt = 4.94 min.
（実施例５８）1-(4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)ウレア（化合物番号1-129）
参考例１３の化合物4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)-ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニルアミンとイソシアン酸 3-トリフルオロメチルフェニル エステルを用いて、実施例２と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z) : 532 (M+1)+, 534 (M+1)+.
HPLC : Rt = 5.33 min.
（実施例５９）1-(2-クロロフェニル)-3-(4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)ウレア（化合物番号1-131）
参考例１３の化合物4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)-ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニルアミンとイソシアン酸 2-クロロフェニル エステルを用いて、実施例２と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z) : 498 (M+1)+, 500 (M+1)+.
HPLC : Rt = 5.09 min.
（実施例６０）1-(2,6-ジクロロフェニル)-3-(4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)ウレア（化合物番号1-133）
参考例１３の化合物4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)-ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニルアミンと2,6-ジクロロフェニル イソシアネートを用いて、実施例２と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z) : 532 (M+1)+, 534 (M+1)+, 536 (M+1)+.
HPLC : Rt = 4.69 min。
Example 56 1- (4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenyl ) -3-Thiophen-2-ylurea (Compound No. 1-125)
Reference Example 13 Compound 4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) -vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenylamine and Using 2-thienyl isocyanate, the reaction was carried out in the same manner as in Example 2 to obtain the title compound.
MS (APCI, m / z): 470 (M + 1) + , 472 (M + 1) + .
HPLC: Rt = 4.57 min.
Example 57 1- (4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenyl ) -3-m-Tolylurea (Compound No. 1-127)
Reference Example 13 Compound 4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) -vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenylamine and Reaction was carried out in the same manner as in Example 2 using isocyanic acid m-tolyl ester to obtain the title compound.
MS (APCI, m / z): 478 (M + 1) + , 480 (M + 1) + .
HPLC: Rt = 4.94 min.
Example 58 1- (4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenyl ) -3- (3-Trifluoromethylphenyl) urea (Compound No. 1-129)
Reference Example 13 Compound 4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) -vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenylamine and Reaction was carried out in the same manner as in Example 2 using 3-trifluoromethylphenyl ester of isocyanate to obtain the title compound.
MS (APCI, m / z): 532 (M + 1) + , 534 (M + 1) + .
HPLC: Rt = 5.33 min.
Example 59 1- (2-Chlorophenyl) -3- (4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4 ] Triazol-3-yl} phenyl) urea (Compound No. 1-131)
Reference Example 13 Compound 4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) -vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenylamine and Reaction was carried out in the same manner as in Example 2 using 2-chlorophenyl ester of isocyanate to obtain the title compound.
MS (APCI, m / z): 498 (M + 1) + , 500 (M + 1) + .
HPLC: Rt = 5.09 min.
Example 60 1- (2,6-Dichlorophenyl) -3- (4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1,2 , 4] Triazol-3-yl} phenyl) urea (Compound No. 1-133)
Compound of Reference Example 13 4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) -vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenylamine and Using 2,6-dichlorophenyl isocyanate, the reaction was carried out in the same manner as in Example 2 to obtain the title compound.
MS (APCI, m / z): 532 (M + 1) + , 534 (M + 1) + , 536 (M + 1) + .
HPLC: Rt = 4.69 min.
（実施例６１）1-(4-アセチルフェニル)-3-(4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)ウレア（化合物番号1-135）
参考例１３の化合物4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)-ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニルアミンと4-アセチルフェニル イソシアネートを用いて、実施例２と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z) : 506 (M+1)+, 508 (M+1)+.
HPLC : Rt = 4.45 min.
（実施例６２）1-(4-ブトキシフェニル)-3-(4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)ウレア（化合物番号1-137）
参考例１３の化合物4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)-ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニルアミンと4-n-ブトキシフェニル イソシアネートを用いて、実施例２と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z) : 536 (M+1)+, 538 (M+1)+.
HPLC : Rt = 5.53 min.
（実施例６３）1-(4-ブチルフェニル)-3-(4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)ウレア（化合物番号1-139）
参考例１３の化合物4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)-ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニルアミンと4-n-ブチルフェニル イソシアネートを用いて、実施例２と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z) : 520 (M+1)+, 522 (M+1)+.
HPLC : Rt = 5.95 min.
（実施例６４）1-{4-[5-(7-クロロインドール-1-イルメチル)-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]フェニル}-3-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)ウレア（化合物番号1-292）
参考例３８の化合物4-[5-(7-クロロインドール-1-イルメチル)-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]フェニルアミンを用いて、実施例２と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z) : 501 (M+1)+, 503 (M+1)+.
HPLC : Rt = 4.83 min.
（実施例６５）1-{4-[5-(7-クロロインドール-1-イルメチル)-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]フェニル}-3-(2-フルオロフェニル)ウレア（化合物番号1-295）
参考例３８の化合物4-[5-(7-クロロインドール-1-イルメチル)-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]フェニルアミンと2-フルオロフェニル イソシアネートを用いて、実施例２と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z) : 475 (M+1)+, 477 (M+1)+.
HPLC : Rt = 4.53 min。
Example 61 1- (4-Acetylphenyl) -3- (4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1,2, 4] Triazol-3-yl} phenyl) urea (Compound No. 1-135)
Reference Example 13 Compound 4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) -vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenylamine and Using 4-acetylphenyl isocyanate, the reaction was carried out in the same manner as in Example 2 to obtain the title compound.
MS (APCI, m / z): 506 (M + 1) + , 508 (M + 1) + .
HPLC: Rt = 4.45 min.
Example 62 1- (4-Butoxyphenyl) -3- (4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1,2, 4] Triazol-3-yl} phenyl) urea (Compound No. 1-137)
Reference Example 13 Compound 4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) -vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenylamine and Using 4-n-butoxyphenyl isocyanate, the reaction was carried out in the same manner as in Example 2 to obtain the title compound.
MS (APCI, m / z): 536 (M + 1) + , 538 (M + 1) + .
HPLC: Rt = 5.53 min.
Example 63 1- (4-Butylphenyl) -3- (4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1,2, 4] Triazol-3-yl} phenyl) urea (Compound No. 1-139)
Compound of Reference Example 13 4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) -vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenylamine and Using 4-n-butylphenyl isocyanate, the reaction was carried out in the same manner as in Example 2 to obtain the title compound.
MS (APCI, m / z): 520 (M + 1) + , 522 (M + 1) + .
HPLC: Rt = 5.95 min.
Example 64 1- {4- [5- (7-chloroindol-1-ylmethyl) -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl] phenyl} -3- (2 -Methoxy-5-methylphenyl) urea (Compound No. 1-292)
Example 2 was prepared using 4- [5- (7-chloroindol-1-ylmethyl) -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl] phenylamine of Reference Example 38. Reaction was performed in the same manner to obtain the title compound.
MS (APCI, m / z): 501 (M + 1) + , 503 (M + 1) + .
HPLC: Rt = 4.83 min.
Example 65 1- {4- [5- (7-chloroindol-1-ylmethyl) -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl] phenyl} -3- (2 -Fluorophenyl) urea (Compound No. 1-295)
Using the compound 4- [5- (7-chloroindol-1-ylmethyl) -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl] phenylamine and 2-fluorophenyl isocyanate of Reference Example 38 In the same manner as in Example 2, the title compound was obtained.
MS (APCI, m / z): 475 (M + 1) + , 477 (M + 1) + .
HPLC: Rt = 4.53 min.
（実施例６６）1-{4-[5-(7-クロロインドール-1-イルメチル)-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]フェニル}-3-イソプロピルウレア（化合物番号1-297）
参考例３８の化合物4-[5-(7-クロロインドール-1-イルメチル)-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]フェニルアミンとイソプロピル イソシアネートを用いて、実施例２と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z) : 423 (M+1)+, 425 (M+1)+.
HPLC : Rt = 3.94 min.
（実施例６７）1-{4-[5-(7-クロロインドール-1-イルメチル)-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]フェニル}-3-ヘキシルウレア（化合物番号1-296）
参考例３８の化合物4-[5-(7-クロロインドール-1-イルメチル)-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]フェニルアミンとn-ブチル イソシアネートを用いて、実施例２と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z) : 465 (M+1)+, 467 (M+1)+.
HPLC : Rt = 4.75 min.
（実施例６８）1-(4-{5-[2-(2,6-ジクロロフェニル)エチル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)-3-(2-フルオロフェニル)ウレア（化合物番号1-80）
参考例２０の化合物4-{5-[2-(2,6-ジクロロフェニル)-エチル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニルアミンと2-フルオロフェニル イソシアネートを用いて、実施例２と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z) : 484 (M+1)+, 486 (M+1)+.
HPLC : Rt = 4.46 min.
（実施例６９）1-(4-{5-[2-(2,6-ジクロロフェニル)エチル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)-3-イソプロピルウレア（化合物番号1-96）
参考例２０の化合物4-{5-[2-(2,6-ジクロロフェニル)-エチル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニルアミンとイソプロピル イソシアネートを用いて、実施例２と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z) : 432 (M+1)+, 434 (M+1)+.
HPLC : Rt = 3.88 min.
（実施例７０）1-(4-{5-[2-(2,6-ジクロロフェニル)エチル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)-3-ヘキシルウレア（化合物番号1-37）
参考例２０の化合物4-{5-[2-(2,6-ジクロロフェニル)-エチル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニルアミンとn-ブチル イソシアネートを用いて、実施例２と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z) : 474 (M+1)+, 476 (M+1)+.
HPLC : Rt = 4.62 min。
Example 66 1- {4- [5- (7-chloroindol-1-ylmethyl) -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl] phenyl} -3-isopropylurea (Compound No. 1-297)
Conducted using the compound of Reference Example 38, 4- [5- (7-chloroindol-1-ylmethyl) -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl] phenylamine and isopropyl isocyanate. The reaction was conducted in the same manner as in Example 2 to obtain the title compound.
MS (APCI, m / z): 423 (M + 1) + , 425 (M + 1) + .
HPLC: Rt = 3.94 min.
Example 67 1- {4- [5- (7-chloroindol-1-ylmethyl) -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl] phenyl} -3-hexylurea (Compound No. 1-296)
Using compound 4- [5- (7-chloroindol-1-ylmethyl) -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl] phenylamine and n-butyl isocyanate of Reference Example 38 The reaction was carried out in the same manner as in Example 2 to obtain the title compound.
MS (APCI, m / z) : 465 (M + 1) +, 467 (M + 1) +.
HPLC: Rt = 4.75 min.
Example 68 1- (4- {5- [2- (2,6-dichlorophenyl) ethyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenyl) -3- (2-Fluorophenyl) urea (Compound No. 1-80)
Compound 4- {5- [2- (2,6-dichlorophenyl) -ethyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenylamine and 2-fluorophenyl of Reference Example 20 Reaction was carried out using isocyanate in the same manner as in Example 2 to obtain the title compound.
MS (APCI, m / z): 484 (M + 1) + , 486 (M + 1) + .
HPLC: Rt = 4.46 min.
Example 69 1- (4- {5- [2- (2,6-dichlorophenyl) ethyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenyl) -3- Isopropyl urea (Compound No. 1-96)
Using the compound of Reference Example 20 4- {5- [2- (2,6-dichlorophenyl) -ethyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenylamine and isopropyl isocyanate In the same manner as in Example 2, the title compound was obtained.
MS (APCI, m / z): 432 (M + 1) + , 434 (M + 1) + .
HPLC: Rt = 3.88 min.
Example 70 1- (4- {5- [2- (2,6-dichlorophenyl) ethyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenyl) -3- Hexylurea (Compound No. 1-37)
Compound of Reference Example 20 4- {5- [2- (2,6-dichlorophenyl) -ethyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenylamine and n-butyl isocyanate Was used in the same manner as in Example 2 to obtain the title compound.
MS (APCI, m / z): 474 (M + 1) + , 476 (M + 1) + .
HPLC: Rt = 4.62 min.
（実施例７１）N-(4-{5-[(E)-2-(2-トリフルオロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]-トリアゾール-3-イル}フェニル)-N’-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)ウレア（化合物番号1-311）
参考例４８の化合物3-[(E)-2-(2-トリフルオロフェニル)-ビニル]-4-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-4H-[1,2,4]-トリアゾール80mg(0.21 mmol)メタノール5 mlに溶解し、亜鉛230mg(3.5 mmol)を加え室温で攪拌し、酢酸0.30 mlを１分間かけて加え、１時間加熱還流した。反応液をセライトでろ過し、母液を減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル-テトラヒドロフラン(10 : 1)で希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣を細かく粉砕しヘキサン−酢酸エチル混合溶媒で洗浄した。得られた化合物を窒素圧下、ピリジン3 mlに溶解し,2-メトキシ-5-メチルフェニルイソシアネート0.07 ml(0.42 mmol)を加え室温で3時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、酢酸エチルで希釈し水と飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル : エタノール= 10 : 1）で精製し表記化合物28mg(26%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)= 9.59(1H, s), 8.25(1H, s), 8.21(1H, d, J=7.8Hz), 7.98(1H, d, J=2.0Hz), 7.81-7.74(4H, m), 7.64-7.61(1H, m), 7.59-7.52(1H, m), 7.40(1H, d, J=16.0Hz), 6.89(1H, d, J=8.3Hz), 6.75(1H, d, J=8.3Hz), 3.85(3H, s), 3.78(3H, s), 2.24(3H, s)
融点３００℃以上
MS(ESi) m/z:508 (M + 1)+
（実施例７２）N-(4-{5-[(E)-2-(2-クロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]-トリアゾール-3-イル}フェニル)-N’-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)ウレア（化合物番号1-313）
参考例５０の化合物3-[(E)-2-(2-クロロフェニル)-ビニル]-4-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-4H-[1,2,4]-トリアゾール117mg(0.34 mmol)を使用し、実施例７１と同様に反応を行い、表記化合物18mg(11%)を得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6):δ(ppm)= 9.58(1H, s), 8.25(1H, s), 8.09(1H, dd, J=7.6 and 1.8Hz), 7.98(1H, d, J=2.0Hz), 7.95(1H, d, J=16.0Hz), 7.92(1H, s), 7.67-7.61(3H, m), 7.53(1H, dd, J=7.8 and 1.6Hz), 7.44-7.36(2H, m), 7.37(1H, d, J=16.0Hz), 6.90(1H, d, J=8.2Hz), 6.76(1H, d, J=8.6Hz), 3.85(3H, s), 3.77(3H, s), 2.24(3H, s)
融点２２４℃
MS(ESi) m/z:474 (M + 1)+
（実施例７３）N-(4-{5-[(E)-2-(2,4-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]-トリアゾール-3-イル}フェニル)-N’-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)ウレア（化合物番号1-315）
参考例５２の化合物3-[(E)-2-(2,4-ジクロロフェニル)-ビニル]-4-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-4H-[1,2,4]-トリアゾール70mg(0.19 mmol)を使用して実施例７１と同様に反応を行い、表記化合物14mg(15%)を得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6):δ(ppm)= 9.58(1H, s), 8.25(1H, s), 8.13(1H, d, J=8.6Hz), 7.98(1H, d, J=2.0Hz), 7.89(1H, d, J=16.1Hz), 7.71(1H, d, J=2.4Hz), 7.67-7.61(4H, m), 7.53(1H, dd, J=8.7 and 2.0Hz), 7.41(1H, d, J=16.1Hz), 6.90(1H, d, J=8.2Hz), 6.76(1H, dd, J=8.2 and 1.5Hz), 3.85(3H, s), 3.77(3H, s), 2.24(3H, s)
融点１５６℃
MS(ESi) m/z:509 (M + 1)+
（実施例７４）N-(4-{5-[(E)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]-トリアゾール-3-イル}フェニル)-N’-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)ウレア（化合物番号1-317）
参考例５４の化合物3-[(E)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-ビニル]-4-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-4H-[1,2,4]-トリアゾール68mg(0.20 mmol)を使用して実施例７１と同様に反応を行い、表記化合物11mg(12%)を得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6):δ(ppm)= 9.58(1H, s), 8.25(1H, s), 8.10-8.04(1H, m), 7.98(1H, s), 7.68(1H, d, J=16.4Hz), 7.64-7.61(3H, m), 7.38-7.31(1H, m), 7.32(1H, d, J=16.4Hz), 7.22(2H, dd, J=8.8 and 2.5Hz), 6.90(1H, d, J=8.2Hz), 6.76(1H, d, J=8.6Hz), 3.76(3H, s), 2.24(3H, s),
融点１２３℃
MS(ESi) m/z:476 (M + 1)+
（実施例７５）N-(4-{5-[(E)-2-(2,4-ジメトキシフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]-トリアゾール-3-イル}フェニル)-N’-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)ウレア（化合物番号1-319）
参考例５６の化合物3-[(E)-2-(2,4-ジメトキシフェニル)-ビニル]-4-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-4H-[1,2,4]-トリアゾール111mg(0.30 mmol)を使用して実施例７１と同様に反応を行い、表記化合物21mg(14%)を得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6):δ(ppm)= 9.56(1H, s), 8.24(1H, s), 7.98(1H, d, J=2.4Hz), 7.82(1H, d, J=16.5Hz), 7.76(1H, d, J=8.2Hz), 7.64-7.58(4H, m), 7.06(1H, d, J=16.5Hz). 6.90(1H, d, J=8.2Hz ), 6.76(1H, dd, J=8.2 and 2.0Hz), 6.67-6.58(2H, m), 3.89(3H, s), 3.85(3H, s) 3 82(3H, s), 2,24(3H, s)
融点３００℃以上
MS(ESi) m/z:500 (M + 1)+。
Example 71 N- (4- {5-[(E) -2- (2-trifluorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] -triazol-3-yl} Phenyl) -N '-(2-methoxy-5-methylphenyl) urea (Compound No. 1-311)
Compound of Reference Example 48 3-[(E) -2- (2-trifluorophenyl) -vinyl] -4-methyl-5- (4-nitrophenyl) -4H- [1,2,4] -triazole 80 mg (0.21 mmol) Dissolved in 5 ml of methanol, added with 230 mg (3.5 mmol) of zinc and stirred at room temperature, added 0.30 ml of acetic acid over 1 minute, and heated to reflux for 1 hour. The reaction mixture was filtered through celite, and the mother liquor was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was diluted with ethyl acetate-tetrahydrofuran (10: 1), and washed with water and saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was finely pulverized and washed with a hexane-ethyl acetate mixed solvent. The obtained compound was dissolved in 3 ml of pyridine under nitrogen pressure, 0.07 ml (0.42 mmol) of 2-methoxy-5-methylphenyl isocyanate was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, diluted with ethyl acetate, and washed with water and saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (ethyl acetate: ethanol = 10: 1) to obtain 28 mg (26%) of the title compound.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 9.59 (1H, s), 8.25 (1H, s), 8.21 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.98 (1H, d, J = 2.0Hz), 7.81-7.74 (4H, m), 7.64-7.61 (1H, m), 7.59-7.52 (1H, m), 7.40 (1H, d, J = 16.0Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.3Hz), 6.75 (1H, d, J = 8.3Hz), 3.85 (3H, s), 3.78 (3H, s), 2.24 (3H, s)
Melting point 300 ° C or higher
MS (ESi) m / z: 508 (M + 1) +
Example 72 N- (4- {5-[(E) -2- (2-chlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] -triazol-3-yl} phenyl) -N '-(2-Methoxy-5-methylphenyl) urea (Compound No. 1-313)
Compound of Reference Example 50 3-[(E) -2- (2-chlorophenyl) -vinyl] -4-methyl-5- (4-nitrophenyl) -4H- [1,2,4] -triazole 117 mg (0.34 The reaction was carried out in the same manner as in Example 71 to obtain 18 mg (11%) of the title compound.
1 H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 9.58 (1H, s), 8.25 (1H, s), 8.09 (1H, dd, J = 7.6 and 1.8Hz), 7.98 (1H, d, J = 2.0Hz), 7.95 (1H, d, J = 16.0Hz), 7.92 (1H, s), 7.67-7.61 (3H, m), 7.53 (1H, dd, J = 7.8 and 1.6Hz), 7.44- 7.36 (2H, m), 7.37 (1H, d, J = 16.0Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.2Hz), 6.76 (1H, d, J = 8.6Hz), 3.85 (3H, s), 3.77 (3H, s), 2.24 (3H, s)
Melting point 224 ° C
MS (ESi) m / z: 474 (M + 1) +
Example 73 N- (4- {5-[(E) -2- (2,4-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] -triazol-3-yl} Phenyl) -N '-(2-methoxy-5-methylphenyl) urea (Compound No. 1-315)
Compound of Reference Example 52 3-[(E) -2- (2,4-dichlorophenyl) -vinyl] -4-methyl-5- (4-nitrophenyl) -4H- [1,2,4] -triazole 70 mg (0.19 mmol) was used in the same manner as in Example 71 to obtain the title compound 14 mg (15%).
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 9.58 (1H, s), 8.25 (1H, s), 8.13 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.98 (1H, d, J = 2.0Hz), 7.89 (1H, d, J = 16.1Hz), 7.71 (1H, d, J = 2.4Hz), 7.67-7.61 (4H, m), 7.53 (1H, dd, J = 8.7 and 2.0Hz) , 7.41 (1H, d, J = 16.1Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.2Hz), 6.76 (1H, dd, J = 8.2 and 1.5Hz), 3.85 (3H, s), 3.77 (3H, s), 2.24 (3H, s)
Melting point 156 ° C
MS (ESi) m / z: 509 (M + 1) +
Example 74 N- (4- {5-[(E) -2- (2,4-difluorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] -triazol-3-yl } Phenyl) -N '-(2-methoxy-5-methylphenyl) urea (Compound No. 1-317)
Compound 3-[(E) -2- (2,4-difluorophenyl) -vinyl] -4-methyl-5- (4-nitrophenyl) -4H- [1,2,4] -triazole of Reference Example 54 Reaction was carried out in the same manner as in Example 71 using 68 mg (0.20 mmol), and 11 mg (12%) of the title compound was obtained.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 9.58 (1H, s), 8.25 (1H, s), 8.10-8.04 (1H, m), 7.98 (1H, s), 7.68 (1H, d, J = 16.4Hz), 7.64-7.61 (3H, m), 7.38-7.31 (1H, m), 7.32 (1H, d, J = 16.4Hz), 7.22 (2H, dd, J = 8.8 and 2.5Hz ), 6.90 (1H, d, J = 8.2Hz), 6.76 (1H, d, J = 8.6Hz), 3.76 (3H, s), 2.24 (3H, s),
Melting point 123 ° C
MS (ESi) m / z: 476 (M + 1) +
Example 75 N- (4- {5-[(E) -2- (2,4-dimethoxyphenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] -triazol-3-yl } Phenyl) -N '-(2-methoxy-5-methylphenyl) urea (Compound No. 1-319)
Compound 3-[(E) -2- (2,4-dimethoxyphenyl) -vinyl] -4-methyl-5- (4-nitrophenyl) -4H- [1,2,4] -triazole of Reference Example 56 The reaction was conducted in the same manner as in Example 71 using 111 mg (0.30 mmol), and 21 mg (14%) of the title compound was obtained.
1 H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 9.56 (1H, s), 8.24 (1H, s), 7.98 (1H, d, J = 2.4Hz), 7.82 (1H, d, J = 16.5Hz), 7.76 (1H, d, J = 8.2Hz), 7.64-7.58 (4H, m), 7.06 (1H, d, J = 16.5Hz). 6.90 (1H, d, J = 8.2Hz), 6.76 (1H, dd, J = 8.2 and 2.0Hz), 6.67-6.58 (2H, m), 3.89 (3H, s), 3.85 (3H, s) 3 82 (3H, s), 2,24 (3H, s )
Melting point 300 ° C or higher
MS (ESi) m / z: 500 (M + 1) + .
（実施例７６）N-(4-{5-[(E)-2-(2,5-ジメトキシフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]-トリアゾール-3-イル}フェニル)-N’-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)ウレア（化合物番号1-321）
参考例５８ の化合物3-[(E)-2-(2,5-ジメトキシフェニル)-ビニル]-4-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-4H-[1,2,4]-トリアゾール88mg(0.24 mmol)を使用して実施例７１と同様に反応を行い、表記化合物24mg(21%)を得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6):δ(ppm)= 9.57(1H, s), 8.25(1H, s), 7.98(1H, d, J=2.0Hz), 7.89(1H, d, J=16.4Hz), 7.66-7.60(4H, m), 7.66-7.60(4H, m), 7.43(1H, d, J=2.7Hz), 7.24(1H, d, J=16.0Hz), 7.01(1H, d, J=9.0Hz), 6.94(1H, d, J=3.2Hz ), 6.90(1H, d, J=8.2Hz), 6.76(1H, d, J=9.4Hz), 3.85(3H, s), 3.83(3H, s), 3.78(3H, s), 3.75(3H, s), 2.24(3H, s)
融点２５９℃
MS(ESi) m/z:500 (M + 1)+
（実施例７７）N-(4-{5-[(E)-2-(2-メトキシフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]-トリアゾール-3-イル}フェニル)-N’-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)ウレア（化合物番号1-323）
参考例６０の化合物3-[(E)-2-(2-メトキシフェニル)-ビニル]-4-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-4H-[1,2,4]-トリアゾール56mg(0.17 mmol)を使用して実施例７１と同様に反応を行い、表記化合物11mg(14%)を得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6):δ(ppm)= 9.29(1H, s), 8.25(1H, s), 7.97(1H, s ), 7.58(2H, d, J=8.2Hz), 7.49(2H, d, J=7.8Hz), 7.45(1H, d, J=8.2Hz), 7.30(1H, t, J=7.8H z), 7.24(1H, s), 7.02(1H, d, J=16.1Hz), 6.96(1H, t, J=7.7Hz), 6.90(1H, d, J=8.2Hz), 6.73(1H, d, J=8.2Hz), 6.66(1H, d, J=8.2Hz), 3.83(3H, s), 3.64(3H, s), 2.26(3H, s)
融点２７７℃
MS(ESi) m/z:470 (M + 1)+
（実施例７８）N-(4-{5-[(E)-2-(2-メチルフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]-トリアゾール-3-イル}フェニル)-N’-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)ウレア（化合物番号1-325）
参考例６２ の化合物3-[(E)-2-(2-メチルフェニル)-ビニル]-4-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-4H-[1,2,4]-トリアゾール99mg(0.31 mmol)を使用して実施例７１と同様に反応を行い、表記化合物15mg(11%)を得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6):δ(ppm)= 9.57(1H, s), 8.25(1H, s), 7.98(1H, s), 7.84(1H, d, J=15.7Hz), 7.86-7.84(2H, m), 7.65-7.61(4H, m), 7.28-7.25(2H, m), 7.15(1H, d, J=15.7Hz), 6.90(1H, d, J=8.3Hz), 6.75(1H, d, J=8.3Hz), 3.85(3H, s), 3.76(3H, s), 2.43(3H, s), 2.24(3H, s)
融点３００℃以上
MS(ESi) m/z:454 (M + 1)+
（実施例７９）N-(4-{5-[2-(2-トリフルオロメチル-6-フルオロフェニル)エチル]-4-メチル-4H-[1,2,4]-トリアゾール-3-イル}フェニル)-N’-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)ウレア（化合物番号1-326）
参考例６４の化合物3-[2-(2-トリフルオロメチル-6-フルオロフェニル)エチル]-4-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-4H-[1,2,4]-トリアゾール 130mg(0.33 mmol)を使用して実施例７１ と同様に反応を行い、表記化合物8mg(5%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3):δ(ppm)=9.13(1H, s), 8.13(1H, s), 7.95(1H, s), 7.53(2H, d, J=8.6Hz), 7.47(1H, d, J=7.8Hz), 7.43(2H, d, J=8.6Hz), 7.38-7.32(1H, m), 7.26(1H, d, J=7.8Hz), 6.26(1H, d, J=8.2Hz), 6.71(1H, d, J=8.2Hz), 3.69(3H, s), 3.57(3H, s), 3.33(2H, d, J=9.0Hz), 3.07(2H, d, J=7.1Hz), 2.26(3H, s)
融点１２１℃
MS(ESi) m/z:528 (M + 1)+
（実施例８０）N-(4-{5-[2-(5-メトキシ-2-メチルフェニル)エチル]-4-メチル-4H-[1,2,4]-トリアゾール-3-イル}フェニル)-N’-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)ウレア（化合物番号1-328）
参考例６６の化合物3-[2-(5-メトキシ-2-メチルフェニル)エチル]-4-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-4H-[1,2,4]-トリアゾール166mg(0.47 mmol)を使用して実施例７１と同様に反応を行い、表記化合物13mg(6%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=9.57(1H, s), 8.37(1H, s), 7.93(1H, s), 7.57(2H, d, J=8.6Hz), 7.37(2H, d, J=8.6Hz), 6.97(1H, d, J=8.2Hz), 6.75-6.64(4H, m), 3.76(3H, s), 3.63(3H, s), 3.50(3H, s), 3.28(3H, s), 3.06(2H, d, J=7.4Hz), 3.02(2H, d, J=7.4Hz), 2.23(3H, s)
融点１１８℃
MS(ESi) m/z:486 (M + 1)+。
Example 76 N- (4- {5-[(E) -2- (2,5-dimethoxyphenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] -triazol-3-yl } Phenyl) -N '-(2-methoxy-5-methylphenyl) urea (Compound No. 1-321)
Compound 3-[(E) -2- (2,5-dimethoxyphenyl) -vinyl] -4-methyl-5- (4-nitrophenyl) -4H- [1,2,4] -triazole of Reference Example 58 The reaction was performed in the same manner as in Example 71 using 88 mg (0.24 mmol), and 24 mg (21%) of the title compound was obtained.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 9.57 (1H, s), 8.25 (1H, s), 7.98 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.89 (1H, d, J = 16.4Hz), 7.66-7.60 (4H, m), 7.66-7.60 (4H, m), 7.43 (1H, d, J = 2.7Hz), 7.24 (1H, d, J = 16.0Hz), 7.01 (1H, d, J = 9.0Hz), 6.94 (1H, d, J = 3.2Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.2Hz), 6.76 (1H, d, J = 9.4Hz), 3.85 (3H, s) , 3.83 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.75 (3H, s), 2.24 (3H, s)
Melting point 259 ° C
MS (ESi) m / z: 500 (M + 1) +
Example 77 N- (4- {5-[(E) -2- (2-methoxyphenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] -triazol-3-yl} phenyl ) -N '-(2-Methoxy-5-methylphenyl) urea (Compound No. 1-323)
56 mg of the compound of Reference Example 60 3-[(E) -2- (2-methoxyphenyl) -vinyl] -4-methyl-5- (4-nitrophenyl) -4H- [1,2,4] -triazole 0.17 mmol) was used in the same manner as in Example 71 to obtain 11 mg (14%) of the title compound.
1 H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 9.29 (1H, s), 8.25 (1H, s), 7.97 (1H, s), 7.58 (2H, d, J = 8.2Hz), 7.49 (2H, d, J = 7.8Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.2Hz), 7.30 (1H, t, J = 7.8H z), 7.24 (1H, s), 7.02 (1H, d, J = 16.1Hz), 6.96 (1H, t, J = 7.7Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.2Hz), 6.73 (1H, d, J = 8.2Hz), 6.66 (1H, d, J = 8.2 Hz), 3.83 (3H, s), 3.64 (3H, s), 2.26 (3H, s)
Melting point 277 ° C
MS (ESi) m / z: 470 (M + 1) +
Example 78 N- (4- {5-[(E) -2- (2-methylphenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] -triazol-3-yl} phenyl ) -N '-(2-Methoxy-5-methylphenyl) urea (Compound No. 1-325)
Compound of Reference Example 62 3-[(E) -2- (2-methylphenyl) -vinyl] -4-methyl-5- (4-nitrophenyl) -4H- [1,2,4] -triazole 99 mg ( 0.31 mmol) was used in the same manner as in Example 71 to obtain 15 mg (11%) of the title compound.
1 H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 9.57 (1H, s), 8.25 (1H, s), 7.98 (1H, s), 7.84 (1H, d, J = 15.7Hz), 7.86 -7.84 (2H, m), 7.65-7.61 (4H, m), 7.28-7.25 (2H, m), 7.15 (1H, d, J = 15.7Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.3Hz), 6.75 (1H, d, J = 8.3Hz), 3.85 (3H, s), 3.76 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.24 (3H, s)
Melting point 300 ° C or higher
MS (ESi) m / z: 454 (M + 1) +
Example 79 N- (4- {5- [2- (2-trifluoromethyl-6-fluorophenyl) ethyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] -triazol-3-yl } Phenyl) -N '-(2-methoxy-5-methylphenyl) urea (Compound No. 1-326)
Compound of Reference Example 64 3- [2- (2-trifluoromethyl-6-fluorophenyl) ethyl] -4-methyl-5- (4-nitrophenyl) -4H- [1,2,4] -triazole 130 mg (0.33 mmol) was used in the same manner as in Example 71 to obtain the title compound (8 mg, 5%).
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ (ppm) = 9.13 (1H, s), 8.13 (1H, s), 7.95 (1H, s), 7.53 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.47 ( 1H, d, J = 7.8Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.38-7.32 (1H, m), 7.26 (1H, d, J = 7.8Hz), 6.26 (1H, d, J = 8.2Hz), 6.71 (1H, d, J = 8.2Hz), 3.69 (3H, s), 3.57 (3H, s), 3.33 (2H, d, J = 9.0Hz), 3.07 (2H, d, J = 7.1Hz), 2.26 (3H, s)
Melting point 121 ° C
MS (ESi) m / z: 528 (M + 1) +
Example 80 N- (4- {5- [2- (5-methoxy-2-methylphenyl) ethyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] -triazol-3-yl} phenyl ) -N '-(2-Methoxy-5-methylphenyl) urea (Compound No. 1-328)
Compound of Reference Example 66 3- [2- (5-methoxy-2-methylphenyl) ethyl] -4-methyl-5- (4-nitrophenyl) -4H- [1,2,4] -triazole 166 mg (0.47 mmol) was used in the same manner as in Example 71 to obtain 13 mg (6%) of the title compound.
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ (ppm) = 9.57 (1H, s), 8.37 (1H, s), 7.93 (1H, s), 7.57 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.37 ( 2H, d, J = 8.6Hz), 6.97 (1H, d, J = 8.2Hz), 6.75-6.64 (4H, m), 3.76 (3H, s), 3.63 (3H, s), 3.50 (3H, s ), 3.28 (3H, s), 3.06 (2H, d, J = 7.4Hz), 3.02 (2H, d, J = 7.4Hz), 2.23 (3H, s)
Melting point 118 ° C
MS (ESi) m / z: 486 (M + 1) <+> .
（実施例８１）N-(4-{5-[2-(2-フルオロフェニル)エチル]-4-メチル-4H-[1,2,4]-トリアゾール-3-イル}フェニル)-N’-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)ウレア（化合物番号1-330）
参考例６８の化合物3-[2-(2-フルオロフェニル)エチル]-4-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-4H-[1,2,4]-トリアゾール139mg(0.38 mmol)を使用して実施例７１と同様に反応を行い、表記化合物26mg(15%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)= 9.54(1H, s), 8.33(1H, s), 7.92(1H, s), 7.53(2H, d, J=8.6Hz), 7.36(2H, d, J=8.6Hz), 7.21-7.16(1H, m), 7.13-7.10(1H, m), 7.01(1H, d, J=7.5Hz), 6.98(1H, d, J=3.1Hz), 6.72(1H, d, J=8.6Hz), 6.65(1H, d, J=8.2Hz), 3.62(3H, s), 3.41(3H, s), 3.11(2H, d, J=16.1Hz), 3.08(2H, d, J=2.3Hz), 2.22(3H, s)
融点１１６℃
MS(ESi) m/z:460 (M + 1)+
（実施例８２）1-(4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]-[1,3,4]チアジアゾール-2-イル}フェニル)-3-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)ウレア（化合物番号3-24）
参考例７１の化合物4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]-[1,3,4]チアゾール-2-イル}フェニルアミンと2-メトキシ-5-メチルフェニルイソシアネートを使用して実施例２と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=2.24(3H, s), 3.85(3H, s), 6.76(1H, brd, J=7.8Hz), 6.90(1H, d, J=7.0Hz), 7.42(1H, dd, J=9.0 and 9.0Hz), 7.69-7.45(6H, m), 8.03-7.90(3H, m), 8.28(1H, s), 9.69(1H, s)
MS(APCI) m/z:511, 513 (M + 1)+.
HPLC : Rt = 7.49 min.
融点: 245- 247℃
（実施例８３）1-(4-{2-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]チアゾール-5-イル}フェニル)-3-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)ウレア（化合物番号3-16）
参考例７４の化合物4-{2-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]チアゾール-5-イル}フェニルアミンと2-メトキシ-5-メチルフェニルイソシアネートを使用して実施例２と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=2.24(3H, s), 3.84(3H, s), 6.75(1H, d, J=7.8Hz), 6.89(1H, d, J=8.2Hz), 7.42-7.35(2H, m), 7.47(1H, d, J=16.8Hz), 7.54(2H, d, J=8.6Hz), 7.57(2H, d, J=7.8Hz), 7.64(2H, d, J=8.6Hz), 7.98(1H, brs), 8.23-8.20(2H, m), 9.51(1H, s)
MS(APCI) m/z:510, 512 (M + 1)+.
HPLC : Rt = 7.95 min.
融点: 127- 130℃
（実施例８４）1-(4-{2-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル}フェニル)-3-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)ウレア 1塩酸塩（化合物番号3-8の塩酸塩）
参考例７６の化合物4-{2-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル}フェニルアミン34 mg(0.10 mmol)をテトラヒドロフラン1.0 mlに溶解し、2-メトキシ-5-メチルフェニルイソシアネート0.022 ml(0.15 mmol)を加え50℃で3時間攪拌し、さらに、2-メトキシ-5-メチルフェニルイソシアネート0.015 ml(0.10 mmol)を加え50℃で24時間攪拌した。反応液にメタノールを加え反応を終了させた後、酢酸エチルで希釈し飽和重曹水で洗浄した。有機層を少量のシリカゲルを担持したパッドを用いて濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン4.0 mlに溶解し、4規定塩酸−1,4-ジオキサン溶液0.125 ml(0.50 mmol)を加え室温で攪拌した。反応溶液を減圧濃縮後、得られた残渣を酢酸エチル−エタノール混合溶媒系で洗浄することで表記化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=2.24(3H, s), 3.80(3H, s), 3.84(3H, s), 6.76(1H, dd, J=8.4 and 1.8Hz), 6.90(1H, d, J=8.2Hz), 7.41(1H, d, J=16.4Hz), 7.44(1H, dd, J=8.2 and 8.2Hz), 7.50(2H, d, J=9.0Hz), 7.67-7.60(4H, m), 7.76(1H, d, J=16.4Hz), 7.90(1H, s), 7.97(1H, d, J=2.0Hz), 8.28(1H, s), 9.69(1H, s)
MS(APCI) m/z:507, 509 (M + 1)+.
HPLC : Rt = 4.04 min.
融点: 208- 213℃
（実施例８５）1-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-3-(4-{2-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル}フェニル)ウレア 1塩酸塩（化合物番号3-7の塩酸塩）
参考例７６の化合物4-{2-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル}フェニルアミンと5-クロロ-2-メトキシフェニルイソシアネートを使用して実施例８４と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=3.80(3H, s), 3.89(3H, s), 6.99(1H, dd, J=8.6 and 2.4Hz), 7.04(1H, d, J=8.6Hz), 7.41(1H, d, J=16.4Hz), 7.44(1H, dd, J=8.2 and 8.2Hz), 7.52(2H, d, J=8.6Hz), 7.62(2H, d, J=8.2Hz), 7.65(2H, d, J=9.0Hz), 7.78(1H, d, J=16.9Hz), 7.92(1H, s), 8.23(1H, d, J=2.7Hz), 8.54(1H, s), 9.84(1H, s)
MS(APCI) m/z:527, 529 (M + 1)+.
HPLC : Rt = 4.17 min.
融点: 198- 203℃。
Example 81 N- (4- {5- [2- (2-fluorophenyl) ethyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] -triazol-3-yl} phenyl) -N ′ -(2-Methoxy-5-methylphenyl) urea (Compound No. 1-330)
Using the compound of Reference Example 68, 3- [2- (2-fluorophenyl) ethyl] -4-methyl-5- (4-nitrophenyl) -4H- [1,2,4] -triazole 139 mg (0.38 mmol) Then, the reaction was carried out in the same manner as in Example 71 to obtain the title compound 26 mg (15%).
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ (ppm) = 9.54 (1H, s), 8.33 (1H, s), 7.92 (1H, s), 7.53 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.36 ( 2H, d, J = 8.6Hz), 7.21-7.16 (1H, m), 7.13-7.10 (1H, m), 7.01 (1H, d, J = 7.5Hz), 6.98 (1H, d, J = 3.1Hz ), 6.72 (1H, d, J = 8.6Hz), 6.65 (1H, d, J = 8.2Hz), 3.62 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.11 (2H, d, J = 16.1Hz) ), 3.08 (2H, d, J = 2.3Hz), 2.22 (3H, s)
Melting point 116 ° C
MS (ESi) m / z: 460 (M + 1) +
Example 82 1- (4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl]-[1,3,4] thiadiazol-2-yl} phenyl) -3- (2 -Methoxy-5-methylphenyl) urea (Compound No. 3-24)
Compound of Reference Example 71 4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl]-[1,3,4] thiazol-2-yl} phenylamine and 2-methoxy-5-methyl Reaction was performed in the same manner as in Example 2 using phenyl isocyanate to obtain the title compound.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 2.24 (3H, s), 3.85 (3H, s), 6.76 (1H, brd, J = 7.8 Hz), 6.90 (1H, d, J = 7.0Hz), 7.42 (1H, dd, J = 9.0 and 9.0Hz), 7.69-7.45 (6H, m), 8.03-7.90 (3H, m), 8.28 (1H, s), 9.69 (1H, s)
MS (APCI) m / z: 511, 513 (M + 1) + .
HPLC: Rt = 7.49 min.
Melting point: 245-247 ° C
Example 83 1- (4- {2-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] thiazol-5-yl} phenyl) -3- (2-methoxy-5-methylphenyl) Urea (Compound No. 3-16)
Example using Reference Example 74 compound 4- {2-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] thiazol-5-yl} phenylamine and 2-methoxy-5-methylphenyl isocyanate Reaction was performed in the same manner as 2 to obtain the title compound.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 2.24 (3H, s), 3.84 (3H, s), 6.75 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.2Hz), 7.42-7.35 (2H, m), 7.47 (1H, d, J = 16.8Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.57 (2H, d, J = 7.8Hz), 7.64 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.98 (1H, brs), 8.23-8.20 (2H, m), 9.51 (1H, s)
MS (APCI) m / z: 510, 512 (M + 1) + .
HPLC: Rt = 7.95 min.
Melting point: 127-130 ℃
Example 84 1- (4- {2-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -3-methyl-3H-imidazol-4-yl} phenyl) -3- (2- Methoxy-5-methylphenyl) urea monohydrochloride (hydrochloride of compound number 3-8)
34 mg (0.10 mmol) of the compound 4- {2-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -3-methyl-3H-imidazol-4-yl} phenylamine of Reference Example 76 was added to 1.0 ml of tetrahydrofuran. Dissolve in 1 ml, add 0.022 ml (0.15 mmol) of 2-methoxy-5-methylphenyl isocyanate, stir at 50 ° C. for 3 hours, and then add 0.015 ml (0.10 mmol) of 2-methoxy-5-methylphenyl isocyanate to 50 Stir at 24 ° C. for 24 hours. Methanol was added to the reaction solution to terminate the reaction, and the mixture was diluted with ethyl acetate and washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate. The organic layer was filtered using a pad carrying a small amount of silica gel, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in 4.0 ml of tetrahydrofuran, 0.125 ml (0.50 mmol) of 4N hydrochloric acid-1,4-dioxane solution was added, and the mixture was stirred at room temperature. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was washed with an ethyl acetate-ethanol mixed solvent system to obtain the title compound.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 2.24 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.84 (3H, s), 6.76 (1H, dd, J = 8.4 and 1.8 Hz) , 6.90 (1H, d, J = 8.2Hz), 7.41 (1H, d, J = 16.4Hz), 7.44 (1H, dd, J = 8.2 and 8.2Hz), 7.50 (2H, d, J = 9.0Hz) , 7.67-7.60 (4H, m), 7.76 (1H, d, J = 16.4Hz), 7.90 (1H, s), 7.97 (1H, d, J = 2.0Hz), 8.28 (1H, s), 9.69 ( 1H, s)
MS (APCI) m / z: 507, 509 (M + 1) + .
HPLC: Rt = 4.04 min.
Melting point: 208-213 ℃
Example 85 1- (5-Chloro-2-methoxyphenyl) -3- (4- {2-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -3-methyl-3H-imidazole -4-yl} phenyl) urea monohydrochloride (hydrochloride of compound number 3-7)
Compound 4- {2-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -3-methyl-3H-imidazol-4-yl} phenylamine and 5-chloro-2-methoxyphenyl of Reference Example 76 Reaction was carried out in the same manner as in Example 84 using isocyanate to obtain the title compound.
1 H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 3.80 (3H, s), 3.89 (3H, s), 6.99 (1H, dd, J = 8.6 and 2.4Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.41 (1H, d, J = 16.4Hz), 7.44 (1H, dd, J = 8.2 and 8.2Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.2Hz), 7.65 (2H, d, J = 9.0Hz), 7.78 (1H, d, J = 16.9Hz), 7.92 (1H, s), 8.23 (1H, d, J = 2.7Hz), 8.54 (1H, s), 9.84 (1H, s)
MS (APCI) m / z: 527, 529 (M + 1) + .
HPLC: Rt = 4.17 min.
Melting point: 198-203 ° C.
（実施例８６）1-(4-{2-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル}フェニル)-3-(2-フルオロフェニル)ウレア 1塩酸塩（化合物番号3-5の塩酸塩）
参考例７６の化合物4-{2-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル}フェニルアミンと2-フルオロフェニルイソシアネートを使用して実施例８４と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=3.80(3H, s), 7.06-6.99(1H, m), 7.15(1H, dd like, J=7.6 and 7.6Hz), 7.24(1H, ddd, J=11.3, 8.2 and 1.5Hz), 7.41(1H, d, J=16.8Hz), 7.45(1H, dd, J=8.1 and 8.0Hz), 7.52(2H, d, J=9.0Hz), 7.62(2H, d, J=8.2Hz), 7.66(2H, d, J=8.6Hz), 7.76(1H, d, J=16.8Hz), 7.92(1H, s), 8.12(1H, ddd, J= 8.2, 8.2 and 1.5Hz), 8.74(1H, d, J=2.7Hz), 9.59(1H, s)
MS(APCI) m/z:481, 483 (M + 1)+.
HPLC : Rt = 3.83 min.
融点: 208- 212℃
（実施例８７）1-(4-{2-[2-(2,6-ジクロロフェニル)エチル]-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル}フェニル)-3-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)ウレア 1塩酸塩（化合物番号3-4の塩酸塩）
参考例７９の化合物4-{2-[2-(2,6-ジクロロフェニル)エチル]-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル}フェニルアミンと2-メトキシ-5-メチルフェニルイソシアネートを使用して実施例８４と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=2.24(3H, s), 3.41-3.29(4H, m), 3.64(3H, s), 3.84(3H, s), 6.76(1H, dd, J=8.2 and 1.5Hz), 6.90(1H, d, J=8.2Hz), 7.35(1H, dd, J=8.6 and 7.8Hz), 7.42(2H, d, J=8.6Hz), 7.50(2H, d, J=7.8Hz), 7.64(2H, d, J=8.6Hz), 7.70(1H, s), 7.96(1H, d, J=1.6Hz), 8.28(1H, s), 9.71(1H, s)
MS(APCI) m/z:509, 511 (M + 1)+.
HPLC : Rt = 3.94 min.
融点: 159- 161℃
（実施例８８）1-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-3-(4-{2-[2-(2,6-ジクロロフェニル)エチル]-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル}フェニル)ウレア 1塩酸塩（化合物番号3-3の塩酸塩）
参考例７９の化合物4-{2-[2-(2,6-ジクロロフェニル)エチル]-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル}フェニルアミンと5-クロロ-2-メトキシフェニルイソシアネートを使用して実施例８４と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=3.42-3.28(4H, m), 3.64(3H, s), 3.89(3H, s), 6.99(1H, dd, J=8.6 and 2.3Hz), 7.04(1H, d, J=9.0Hz), 7.35(1H, dd, J=8.7 and 7.4Hz), 7.44(2H, d, J=8.6Hz), 7.50(2H, d, J=8.2Hz), 7.64(2H, d, J=9.0Hz), 7.71(1H, s), 8.22(1H, d, J=2.3Hz), 8.55(1H, s), 9.88(1H, s)
MS(APCI) m/z:529, 531 (M + 1)+.
HPLC : Rt = 4.05 min.
融点: 159- 162℃
（実施例８９）1-(4-{2-[2-(2,6-ジクロロフェニル)エチル]-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル}フェニル)-3-(2-フルオロフェニル)ウレア 1塩酸塩（化合物番号3-1の塩酸塩）
参考例７９の化合物4-{2-[2-(2,6-ジクロロフェニル)エチル]-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル}フェニルアミンと2-フルオロフェニルイソシアネートを使用して実施例８４と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=3.42-3.29(4H, m), 3.64(3H, s), 7.05-6.98(1H, m), 7.14(1H, dd, J=7.6 and 7.6Hz), 7.24(1H, ddd, J=11.3, 8.2 and 1.2Hz), 7.35(1H, dd, J=8.0 and 8.0Hz), 7.44(2H, d, J=8.6Hz), 7.50(2H, d, J=7.8Hz), 7.65(2H, d, J=8.6Hz), 7.71(1H, s), 8.11(1H, ddd, J=8.2, 8.2 and 1.2Hz), 8.78(1H, d, J=2.3Hz), 9.72(1H, s)
MS(APCI) m/z:483, 485 (M + 1)+.
HPLC : Rt = 3.72 min.
融点: 199- 204℃
（実施例９０）1-(6-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}ピリジン-3-イル)-3-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)ウレア（化合物番号2-15）
参考例８３の化合物6-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}ピリジン-3-イルアミンと2-メトキシ-5-メチルフェニルイソシアネートを使用して実施例２と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=2.24(3H, s), 3.85(3H, s), 4.04(3H, s), 6.77(1H, dd, J=8.9 and 1.8Hz), 6.91(1H, d, J=8.2Hz), 7.25(1H, d, J=16.4Hz), 7.39(1H, dd, J=8.0 and 8.0Hz), 7.59(2H, d, J=8.2Hz), 7.67(1H, d, J=16.4Hz), 7.98(1H, brs), 8.09(1H, d, J=8.6Hz), 8.14(1H, dd, J=8.6 and 2.7Hz), 8.37(1H, d, J=1.9Hz), 8.72(1H, d, J=2.4Hz), 9.77(1H, d, J=3.1Hz)
MS(APCI) m/z:509, 511 (M + 1)+.
HPLC : Rt = 5.30 min.
融点: > 300℃。
Example 86 1- (4- {2-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -3-methyl-3H-imidazol-4-yl} phenyl) -3- (2- Fluorophenyl) urea monohydrochloride (hydrochloride of compound number 3-5)
Using the compound 4- {2-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -3-methyl-3H-imidazol-4-yl} phenylamine and 2-fluorophenyl isocyanate of Reference Example 76 In the same manner as in Example 84, the title compound was obtained.
1 H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 3.80 (3H, s), 7.06-6.99 (1H, m), 7.15 (1H, dd like, J = 7.6 and 7.6Hz), 7.24 (1H , ddd, J = 11.3, 8.2 and 1.5Hz), 7.41 (1H, d, J = 16.8Hz), 7.45 (1H, dd, J = 8.1 and 8.0Hz), 7.52 (2H, d, J = 9.0Hz) , 7.62 (2H, d, J = 8.2Hz), 7.66 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.76 (1H, d, J = 16.8Hz), 7.92 (1H, s), 8.12 (1H, ddd, J = 8.2, 8.2 and 1.5Hz), 8.74 (1H, d, J = 2.7Hz), 9.59 (1H, s)
MS (APCI) m / z: 481, 483 (M + 1) + .
HPLC: Rt = 3.83 min.
Melting point: 208-212 ℃
Example 87 1- (4- {2- [2- (2,6-Dichlorophenyl) ethyl] -3-methyl-3H-imidazol-4-yl} phenyl) -3- (2-methoxy-5- Methylphenyl) urea monohydrochloride (hydrochloride of compound number 3-4)
Using the compound 4- {2- [2- (2,6-dichlorophenyl) ethyl] -3-methyl-3H-imidazol-4-yl} phenylamine and 2-methoxy-5-methylphenyl isocyanate of Reference Example 79 In the same manner as in Example 84, the title compound was obtained.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 2.24 (3H, s), 3.41-3.29 (4H, m), 3.64 (3H, s), 3.84 (3H, s), 6.76 (1H, dd, J = 8.2 and 1.5Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.2Hz), 7.35 (1H, dd, J = 8.6 and 7.8Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.50 ( 2H, d, J = 7.8Hz), 7.64 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.70 (1H, s), 7.96 (1H, d, J = 1.6Hz), 8.28 (1H, s), 9.71 ( 1H, s)
MS (APCI) m / z: 509, 511 (M + 1) + .
HPLC: Rt = 3.94 min.
Melting point: 159-161 ℃
Example 88 1- (5-Chloro-2-methoxyphenyl) -3- (4- {2- [2- (2,6-dichlorophenyl) ethyl] -3-methyl-3H-imidazol-4-yl } Phenyl) urea monohydrochloride (hydrochloride of compound number 3-3)
Using the compound 4- {2- [2- (2,6-dichlorophenyl) ethyl] -3-methyl-3H-imidazol-4-yl} phenylamine and 5-chloro-2-methoxyphenyl isocyanate of Reference Example 79 In the same manner as in Example 84, the title compound was obtained.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 3.42-3.28 (4H, m), 3.64 (3H, s), 3.89 (3H, s), 6.99 (1H, dd, J = 8.6 and 2.3 Hz), 7.04 (1H, d, J = 9.0Hz), 7.35 (1H, dd, J = 8.7 and 7.4Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.64 (2H, d, J = 9.0Hz), 7.71 (1H, s), 8.22 (1H, d, J = 2.3Hz), 8.55 (1H, s), 9.88 (1H, s)
MS (APCI) m / z: 529, 531 (M + 1) + .
HPLC: Rt = 4.05 min.
Melting point: 159-162 ℃
Example 89 1- (4- {2- [2- (2,6-Dichlorophenyl) ethyl] -3-methyl-3H-imidazol-4-yl} phenyl) -3- (2-fluorophenyl) urea 1 Hydrochloride (hydrochloride of Compound No. 3-1)
Example 84 using the compound 4- {2- [2- (2,6-dichlorophenyl) ethyl] -3-methyl-3H-imidazol-4-yl} phenylamine and 2-fluorophenyl isocyanate of Reference Example 79 To give the title compound.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 3.42-3.29 (4H, m), 3.64 (3H, s), 7.05-6.98 (1H, m), 7.14 (1H, dd, J = 7.6 and 7.6Hz), 7.24 (1H, ddd, J = 11.3, 8.2 and 1.2Hz), 7.35 (1H, dd, J = 8.0 and 8.0Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.50 (2H , d, J = 7.8Hz), 7.65 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.71 (1H, s), 8.11 (1H, ddd, J = 8.2, 8.2 and 1.2Hz), 8.78 (1H, d, J = 2.3Hz), 9.72 (1H, s)
MS (APCI) m / z: 483, 485 (M + 1) + .
HPLC: Rt = 3.72 min.
Melting point: 199-204 ℃
Example 90 1- (6- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} pyridine -3-yl) -3- (2-methoxy-5-methylphenyl) urea (Compound No. 2-15)
The compound of Reference Example 83 6- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} pyridine-3- Reaction was carried out in the same manner as in Example 2 using ylamine and 2-methoxy-5-methylphenyl isocyanate to obtain the title compound.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 2.24 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.04 (3H, s), 6.77 (1H, dd, J = 8.9 and 1.8 Hz) , 6.91 (1H, d, J = 8.2Hz), 7.25 (1H, d, J = 16.4Hz), 7.39 (1H, dd, J = 8.0 and 8.0Hz), 7.59 (2H, d, J = 8.2Hz) , 7.67 (1H, d, J = 16.4Hz), 7.98 (1H, brs), 8.09 (1H, d, J = 8.6Hz), 8.14 (1H, dd, J = 8.6 and 2.7Hz), 8.37 (1H, d, J = 1.9Hz), 8.72 (1H, d, J = 2.4Hz), 9.77 (1H, d, J = 3.1Hz)
MS (APCI) m / z: 509, 511 (M + 1) + .
HPLC: Rt = 5.30 min.
Melting point:> 300 ° C.
（実施例９１）1-(6-{5-[2-(2,6-ジクロロフェニル)エチル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}ピリジン-3-イル)-3-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)ウレア（化合物番号2-1）
参考例８５の化合物6-{5-[2-(2,6-ジクロロフェニル)エチル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}ピリジン-3-イルアミンと2-メトキシ-5-メチルフェニルイソシアネートを使用して実施例２と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=2.24(3H, s), 3.03(2H, t, J=7.8Hz), 3.36-3.28(2H, m), 3.85(3H, s), 3.91(3H, s), 6.77(1H, dd, J=8.2 and 1.6Hz), 6.91(1H, d, J=7.8Hz), 7.31(1H, dd, J=8.2 and 8.2Hz), 7.48(2H, d, J=7.8Hz), 7.97(1H, brs), 8.01(1H, d, J=8.6Hz), 8.10(1H, dd, J=8.8 and 2.5Hz), 8.34(1H, s), 8.70(1H, d, J=2.3Hz), 9.71(1H, brs)
MS(APCI) m/z:511, 513 (M + 1)+.
HPLC : Rt = 5.00 min.
融点: > 300℃
（実施例９２）1-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)-3-(6-{4-メチル-5-[2-(3-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)エチル]-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}ピリジン-3-イル)ウレア（化合物番号2-64）
参考例９０の化合物6-{4-メチル-5-[2-(3-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)エチル]-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}ピリジン-3-イルアミンと2-メトキシ-5-メチルフェニルイソシアネートを使用して実施例２と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=2.24(3H, s), 3.35-3.24(2H, m), 3.45(2H, t, J=7.6Hz), 3.85(3H, s), 3.93(3H, s), 6.77(1H, brd, J=7.4Hz), 6.91(1H, d, J=8.2Hz), 7.52-7.48(1H, m), 8.01-7.96(2H, m), 8.09(1H, dd, J=8.6 and 2.7Hz), 8.15(1H, dd, J=8.0 and 1.0Hz), 8.34(1H, s), 8.70(1H, d, J=2.7Hz), 8.80(1H, d, J=4.7Hz), 9.70(1H, brs)
MS(APCI) m/z:512 (M + 1)+.
HPLC : Rt = 4.13 min.
融点: 201- 205℃。
Example 91 1- (6- {5- [2- (2,6-Dichlorophenyl) ethyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} pyridin-3-yl ) -3- (2-Methoxy-5-methylphenyl) urea (Compound No. 2-1)
The compound of Reference Example 85, 6- {5- [2- (2,6-dichlorophenyl) ethyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} pyridin-3-ylamine and 2- Reaction was performed in the same manner as in Example 2 using methoxy-5-methylphenyl isocyanate to obtain the title compound.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 2.24 (3H, s), 3.03 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.36-3.28 (2H, m), 3.85 (3H, s) , 3.91 (3H, s), 6.77 (1H, dd, J = 8.2 and 1.6Hz), 6.91 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.31 (1H, dd, J = 8.2 and 8.2Hz), 7.48 ( 2H, d, J = 7.8Hz), 7.97 (1H, brs), 8.01 (1H, d, J = 8.6Hz), 8.10 (1H, dd, J = 8.8 and 2.5Hz), 8.34 (1H, s), 8.70 (1H, d, J = 2.3Hz), 9.71 (1H, brs)
MS (APCI) m / z: 511, 513 (M + 1) + .
HPLC: Rt = 5.00 min.
Melting point:> 300 ℃
Example 92 1- (2-Methoxy-5-methylphenyl) -3- (6- {4-methyl-5- [2- (3-trifluoromethylpyridin-2-yl) ethyl] -4H- [1,2,4] Triazol-3-yl} pyridin-3-yl) urea (Compound No. 2-64)
Compound 6- {4-methyl-5- [2- (3-trifluoromethylpyridin-2-yl) ethyl] -4H- [1,2,4] triazol-3-yl} pyridine-3 of Reference Example 90 Using 2-ylamine and 2-methoxy-5-methylphenyl isocyanate, a reaction was carried out in the same manner as in Example 2 to obtain the title compound.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 2.24 (3H, s), 3.35-3.24 (2H, m), 3.45 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.85 (3H, s) , 3.93 (3H, s), 6.77 (1H, brd, J = 7.4Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.2Hz), 7.52-7.48 (1H, m), 8.01-7.96 (2H, m), 8.09 (1H, dd, J = 8.6 and 2.7Hz), 8.15 (1H, dd, J = 8.0 and 1.0Hz), 8.34 (1H, s), 8.70 (1H, d, J = 2.7Hz), 8.80 (1H , d, J = 4.7Hz), 9.70 (1H, brs)
MS (APCI) m / z: 512 (M + 1) + .
HPLC: Rt = 4.13 min.
Melting point: 201-205 ° C.
（参考例１）4-[(ナフタレン-1-カルボニル)アミノ]安息香酸 エチルエステル
4-アミノ安息香酸エチルエステル9.53 g（50.0 mmol）をN,N-ジメチルアセトアミド100 mlに溶解し、1-ナフトイルクロライド7.84 ml(60.0 mmol）を加え室温で２時間攪拌した後、1-ナフトイルクロライド1 mlをさらに加え室温で１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し希塩酸（約5%）、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮した。得られた結晶を細かく粉砕しヘキサン−酢酸エチル混合溶媒で洗浄し表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z) : 320 (M+1)+.
HPLC : Rt = 5.16 min.
（参考例２）ナフタレン-1-カルボン酸 (4-ヒドラジノカルボニルフェニル)アミド
参考例１で得られた4-[(ナフタレン-1-カルボニル)アミノ]安息香酸 エチルエステル17.1gをエタノール50 mlとヒドラジン一水和物50 mlに溶解し、１６時間加熱還流した。溶媒を減圧濃縮し得られた結晶をヘキサンで洗浄することにより表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z) : 306 (M+1)+.
HPLC : Rt = 3.39 min.
（参考例３）2-[5-(6-アミノピリジン-3-イル)-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルスルファニルメチル]-3-クロロベンゾニトリル
参考例４５の化合物5-(6-アミノピリジン-3-イル)-4-メチル-2,4-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾール-3-チオンと参考例６の化合物2-ブロモメチル-3-クロロベンゾニトリルを使用して、参考例５と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z) : 357 (M+1)+, 359 (M+1)+.
HPLC : Rt = 2.60 min.
（参考例４）3-(2-ブロモ-6-クロロフェニル)プロピオン酸
水素化ナトリウム(55%以上, 油性)2.47 g(54.4 mmol)を 窒素気流下乾燥テトラヒドロフラン200 mlに縣濁させ氷浴で冷却した。ジエチルマロネート8.25 ml(54.4 mmol)を10分間かけて滴下し、室温で1時間攪拌した。再び氷浴で冷却し、1-ブロモ-2-(ブロモメチル)-3-クロロベンゼン12.9 g(45.3 mmol)の乾燥テトラヒドロフラン50 ml溶液を10分間かけて滴下した。室温で1.5時間攪拌後、氷浴で冷却し、水を加え、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、5%-酒石酸水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をエタノール100 mlに溶解し、水酸化ナトリウム7.25 g(181 mmol)を水100 mlに溶解した物を加え1時間加熱還流した。室温まで冷却後、水約1000 mlを加えエチルエーテルで洗浄した。水槽に塩酸を加えPH=1.0とし酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をキシレン200 mlに溶解し、20時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を細かく粉砕しヘキサン-エチルエーテル混合溶媒で洗浄し表記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm)=7.48 (dd, 1H, J=7.8 Hz, 1.1Hz), 7.33 (dd, 1H, J=7.8 Hz, 1.1Hz), 7.03 (t, 1H, J=8.1Hz), 3.32 (t, 2H, J=8.4 Hz), 2.65 (t, 2H, J=8.4 Hz).
（参考例５）4-[5-(2,6-ジクロロベンジルスルファニル)-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]フェニルアミン
5-(4-アミノフェニル)-4-メチル-2,4-ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール-3-チオン(Bioorg.Med.Chem.Lett.11(2001)1703-1707を参考に合成)1.02 g(4.94 mmol)をエタノール20 mlと1N−水酸化ナトリウム水溶液5.44 mlの中に加え溶解した。2,6-ジクロロベンジルブロミド1.19 g(4.94 mmol)のエタノール10 ml溶液を５分間かけて滴下した後室温で18時間攪拌した。水約100 mlを加えろ過、乾燥することにより表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z) : 365 (M+1)+, 367 (M+1)+.
HPLC : Rt = 3.85 min。
(Reference Example 1) 4-[(Naphthalene-1-carbonyl) amino] benzoic acid ethyl ester
4-aminobenzoic acid ethyl ester 9.53 g (50.0 mmol) was dissolved in N, N-dimethylacetamide 100 ml, 1-naphthoyl chloride 7.84 ml (60.0 mmol) was added and stirred at room temperature for 2 hours. 1 ml of ylchloride was further added and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed with dilute hydrochloric acid (about 5%), saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was concentrated under reduced pressure. The obtained crystals were finely pulverized and washed with a mixed solvent of hexane-ethyl acetate to obtain the title compound.
MS (APCI, m / z): 320 (M + 1) + .
HPLC: Rt = 5.16 min.
(Reference Example 2) Naphthalene-1-carboxylic acid (4-hydrazinocarbonylphenyl) amide 17.1 g of 4-[(naphthalene-1-carbonyl) amino] benzoic acid ethyl ester obtained in Reference Example 1 was mixed with 50 ml of ethanol. It was dissolved in 50 ml of hydrazine monohydrate and heated to reflux for 16 hours. The title compound was obtained by washing the crystals obtained by concentrating the solvent under reduced pressure with hexane.
MS (APCI, m / z): 306 (M + 1) + .
HPLC: Rt = 3.39 min.
Reference Example 3 2- [5- (6-Aminopyridin-3-yl) -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-ylsulfanylmethyl] -3-chlorobenzonitrile Reference Example 45 compounds of 5- (6-aminopyridin-3-yl) -4-methyl-2,4-dihydro- [1,2,4] triazole-3-thione and the compound of Reference Example 6 2-bromomethyl-3- Reaction was carried out in the same manner as in Reference Example 5 using chlorobenzonitrile to obtain the title compound.
MS (APCI, m / z): 357 (M + 1) + , 359 (M + 1) + .
HPLC: Rt = 2.60 min.
(Reference Example 4) 3- (2-Bromo-6-chlorophenyl) propionic acid Sodium hydride (55% or more, oily) 2.47 g (54.4 mmol) was suspended in 200 ml of dry tetrahydrofuran under a nitrogen stream and cooled in an ice bath. did. Diethyl malonate (8.25 ml, 54.4 mmol) was added dropwise over 10 minutes, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The solution was cooled again in an ice bath, and a solution of 12.9 g (45.3 mmol) of 1-bromo-2- (bromomethyl) -3-chlorobenzene in 50 ml of dry tetrahydrofuran was added dropwise over 10 minutes. After stirring at room temperature for 1.5 hours, the mixture was cooled in an ice bath, water was added, and the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was diluted with ethyl acetate, washed with 5% aqueous tartaric acid solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in 100 ml of ethanol, a solution obtained by dissolving 7.25 g (181 mmol) of sodium hydroxide in 100 ml of water was added, and the mixture was heated to reflux for 1 hour. After cooling to room temperature, about 1000 ml of water was added and washed with ethyl ether. Hydrochloric acid was added to the water bath to PH = 1.0, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in 200 ml of xylene and heated to reflux for 20 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was finely pulverized and washed with a hexane-ethyl ether mixed solvent to obtain the title compound.
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) = 7.48 (dd, 1H, J = 7.8 Hz, 1.1Hz), 7.33 (dd, 1H, J = 7.8 Hz, 1.1Hz), 7.03 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 3.32 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 2.65 (t, 2H, J = 8.4 Hz).
Reference Example 5 4- [5- (2,6-dichlorobenzylsulfanyl) -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl] phenylamine
5- (4-aminophenyl) -4-methyl-2,4-dihydro [1,2,4] triazole-3-thione (synthesized with reference to Bioorg. Med. Chem. Lett. 11 (2001) 1703-1707) 1.02 g (4.94 mmol) was dissolved in 20 ml of ethanol and 5.44 ml of 1N aqueous sodium hydroxide solution. A solution of 1.19 g (4.94 mmol) of 2,6-dichlorobenzyl bromide in 10 ml of ethanol was added dropwise over 5 minutes, followed by stirring at room temperature for 18 hours. About 100 ml of water was added, filtered and dried to obtain the title compound.
MS (APCI, m / z): 365 (M + 1) + , 367 (M + 1) + .
HPLC: Rt = 3.85 min.
（参考例６）2-ブロモメチル-3-クロロベンゾニトリル
3-クロロ-2-メチルベンゾニトリル1.51 g(10.0 mmol)を四塩化炭素50 mlに溶解し、N-ブロモスクシンイミド1.87 g(10.5 mmol)と2,2'-アゾビスイソブチロニトリル約30 mg(0.183 mmol)を加えスタンレー赤外線電球(100-110V, 375W)光照射下で2.5時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、セライトろ過した。母液を減圧濃縮することにより、表記化合物を得た。これ以上の精製は行わずに次の反応へと用いた。
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.51 (dd, 1H, J=8.1Hz, 1.1Hz), 7.37 (dd, 1H, J=8.1Hz, 1.1Hz), 7.10 (t, 1H, J=7.8Hz), 4.80 (s, 2H).
（参考例７）2-[5-(4-アミノフェニル)-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルスルファニルメチル]-3-クロロベンゾニトリル
参考例６の化合物2-ブロモメチル-3-クロロベンゾニトリルを使用して、参考例５と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z) : 356 (M+1)+, 358 (M+1)+.
HPLC : Rt = 3.37 min.
（参考例８）(2,6-ジクロロフェニル)アセト酢酸ヒドラジド
メチル-2,6-ジクロロフェニルアセテートを用いて、参考例２と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z) : 219 (M+1)+, 221 (M+1)+.
HPLC : Rt = 2.73 min.
（参考例９）3-(2,6-ジクロロベンジル)-4-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-4H-[1,2,4]トリアゾール
N-メチル-4-ニトロベンズイミドイルクロライド（J.Org.Chem.;EN; 49, 3; 1984, 546-547.を参照して合成)254 mg(1.28 mmol)と参考例８の化合物(2,6-ジクロロフェニル)アセト酢酸ヒドラジド255mg (1.16 mmol)をトルエン 10 mlに縣濁させ、トリエチルアミン1 mlを加え窒素圧下３日間加熱還流した。室温まで冷却後、反応液を酢酸エチルで希釈し水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製後、得られた結晶を細かく粉砕しヘキサン-酢酸エチル混合溶媒で洗浄し表記化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm)=8.38 (d, 2H, J=8.9Hz), 8.04 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.54 (dd, 2H, J=8.6Hz, 1.1Hz), 7.40 (dd, 1H, J=8.9Hz, 7.3Hz), 4.41 (s, 2H), 3.82 (s, 3H).
MS (APCI, m/z) : 363 (M+1)+, 365 (M+1)+.
HPLC : Rt = 4.16 min.
（参考例１０）3-[2-(2-ブロモ-6-クロロフェニル)エチル]-4-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-4H-[1,2,4]トリアゾール
参考例４の化合物3-(2-ブロモ-6-クロロフェニル)プロピオン酸6.00 g(22.8 mmol)を無水ジクロロメタン100 mlに溶解し、窒素圧下氷冷し1,1'-カルボニルビス-1H-イミダゾール5.54 g(34.2 mmol)を加え室温で３０分攪拌した。この反応液をジクロロメタン100 mlとヒドラジン一水和物20 mlを氷冷後攪拌している中に5分間かけて滴下した。その室温で2時間攪拌し、ジクロロメタンで希釈し水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、得られた結晶を細かく粉砕しヘキサン−酢酸エチル混合溶媒で洗浄し、得た結晶とN-メチル-4-ニトロベンズイミドイルクロライド（J.Org.Chem.;EN; 49, 3; 1984, 546-547.を参照して合成)4.64 g(23.4 mmol)をトルエン200 mlに縣濁させ、トリエチルアミン20 mlを加え窒素圧下16時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応液を酢酸エチルで希釈し水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z) : 421 (M+1)+, 423 (M+1)+.
HPLC : Rt = 4.51 min。
Reference Example 6 2-Bromomethyl-3-chlorobenzonitrile
Dissolve 1.51 g (10.0 mmol) of 3-chloro-2-methylbenzonitrile in 50 ml of carbon tetrachloride, add 1.87 g (10.5 mmol) of N-bromosuccinimide and about 30 mg of 2,2'-azobisisobutyronitrile. (0.183 mmol) was added and the mixture was heated to reflux for 2.5 hours under the irradiation of a Stanley infrared bulb (100-110 V, 375 W). The reaction was cooled to room temperature and filtered through celite. The mother liquor was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound. It was used for the next reaction without further purification.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.51 (dd, 1H, J = 8.1Hz, 1.1Hz), 7.37 (dd, 1H, J = 8.1Hz, 1.1Hz), 7.10 (t, 1H, J = 7.8Hz), 4.80 (s, 2H).
Reference Example 7 2- [5- (4-Aminophenyl) -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-ylsulfanylmethyl] -3-chlorobenzonitrile Compound 2 of Reference Example 6 Using -bromomethyl-3-chlorobenzonitrile, the reaction was carried out in the same manner as in Reference Example 5 to obtain the title compound.
MS (APCI, m / z): 356 (M + 1) + , 358 (M + 1) + .
HPLC: Rt = 3.37 min.
(Reference Example 8) (2,6-Dichlorophenyl) acetoacetic acid hydrazide Methyl-2,6-dichlorophenylacetate was used in the same manner as in Reference Example 2 to obtain the title compound.
MS (APCI, m / z): 219 (M + 1) + , 221 (M + 1) + .
HPLC: Rt = 2.73 min.
Reference Example 9 3- (2,6-dichlorobenzyl) -4-methyl-5- (4-nitrophenyl) -4H- [1,2,4] triazole
N-methyl-4-nitrobenzimidoyl chloride (synthesized according to J. Org. Chem .; EN; 49, 3; 1984, 546-547.) 254 mg (1.28 mmol) and the compound of Reference Example 8 ( 2,6-Dichlorophenyl) acetoacetic acid hydrazide 255 mg (1.16 mmol) was suspended in 10 ml of toluene, 1 ml of triethylamine was added, and the mixture was heated to reflux for 3 days under nitrogen pressure. After cooling to room temperature, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed with water and saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (ethyl acetate), and the obtained crystal was finely pulverized and washed with a hexane-ethyl acetate mixed solvent to obtain the title compound.
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) = 8.38 (d, 2H, J = 8.9Hz), 8.04 (d, 2H, J = 8.9Hz), 7.54 (dd, 2H, J = 8.6Hz, 1.1Hz ), 7.40 (dd, 1H, J = 8.9Hz, 7.3Hz), 4.41 (s, 2H), 3.82 (s, 3H).
MS (APCI, m / z): 363 (M + 1) + , 365 (M + 1) + .
HPLC: Rt = 4.16 min.
Reference Example 10 3- [2- (2-Bromo-6-chlorophenyl) ethyl] -4-methyl-5- (4-nitrophenyl) -4H- [1,2,4] triazole Compound of Reference Example 4 Dissolve 6.00 g (22.8 mmol) of 3- (2-bromo-6-chlorophenyl) propionic acid in 100 ml of anhydrous dichloromethane and cool with ice under nitrogen pressure to 5.54 g (34.2 mmol) of 1,1'-carbonylbis-1H-imidazole And stirred at room temperature for 30 minutes. To this reaction solution, 100 ml of dichloromethane and 20 ml of hydrazine monohydrate were added dropwise over 5 minutes while stirring with ice cooling. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours, diluted with dichloromethane, and washed with water and saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was concentrated under reduced pressure. The obtained crystals were finely pulverized and washed with a mixed solvent of hexane-ethyl acetate. The obtained crystals and N-methyl-4-nitrobenzimidoyl chloride ( J.Org.Chem .; synthesized according to EN; 49, 3; 1984, 546-547.) Suspend 4.64 g (23.4 mmol) in 200 ml of toluene, add 20 ml of triethylamine and heat for 16 hours under nitrogen pressure. Refluxed. After cooling to room temperature, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed with water and saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (ethyl acetate) to obtain the title compound.
MS (APCI, m / z): 421 (M + 1) + , 423 (M + 1) + .
HPLC: Rt = 4.51 min.
（参考例１１）(E)-3-(2,6-ジクロロフェニル)アクリル酸ヒドラジド
(E)-3-(2,6-ジクロロフェニル)アクリル酸1.00 g(4.61 mmol)を無水ジクロロメタン10 mlに溶解し、窒素圧下室温で1,1'-カルボニルビス-1H-イミダゾール747 mg(4.61 mmol)を加え３０分攪拌した。この反応液をジクロロメタン10 mlとヒドラジン一水和物4 mlを室温攪拌している中に3分間かけて滴下した。その後３０分攪拌し、ジクロロメタンで希釈し水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、得られた結晶を細かく粉砕しヘキサン−酢酸エチル混合溶媒で洗浄し表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z) : 231 (M+1)+, 233 (M+1)+.
HPLC : Rt = 3.24 min.
（参考例１２）3-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)-ビニル]-4-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-4H-[1,2,4]トリアゾール
参考例１１の化合物(E)-3-(2,6-ジクロロフェニル)アクリル酸ヒドラジドを使用して参考例９と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm)= 8.41 (d, 2H, J=8.9Hz), 8.07 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.69 (d, 1H, J=16.5Hz), 7.60 (d, 2H, J=7.8Hz), 7.41 (t, 1H, J=7.6Hz), 7.26 (d, 1H, J=16.5Hz), 3.79 (s, 3H).
MS (APCI, m/z) : 375 (M+1)+, 377 (M+1)+.
HPLC : Rt = 4.68 min.
（参考例１３）4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)-ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニルアミン
参考例１２の化合物3-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)-ビニル]-4-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-4H-[1,2,4]トリアゾール2.40 g(6.40 mmol)メタノール150 mlに溶解し、亜鉛6.69g(102 mmol)を加え室温で攪拌し、酢酸6 mlを１分間かけて加え、１時間加熱還流した。反応液をセライトでろ過し、母液を減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル-テトラヒドロフラン(10 : 1)で希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣を細かく粉砕しヘキサン−酢酸エチル混合溶媒で洗浄し表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z) : 345 (M+1)+, 347 (M+1)+.
HPLC : Rt = 3.73 min.
（参考例１４）3-クロロ-2-{2-[4-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]エチル}ベンゾニトリル
参考例１０の化合物3-[2-(2-ブロモ-6-クロロフェニル)エチル]-4-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-4H-[1,2,4]トリアゾールを使用して参考例２７と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z) : 368 (M+1)+, 370 (M+1)+.
HPLC : Rt = 4.00 min.
（参考例１５）2-[5-(4-アミノフェニル)-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルスルファニルメチル]-3-クロロ安息香酸
参考例７の化合物2-[5-(4-アミノフェニル)-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルスルファニルメチル]-3-クロロベンゾニトリル10.0 g(28.1 mmol)を酢酸 50 ml、水 50 mlと濃硫酸 50mlに溶解し110℃で二日間加熱攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を氷冷後10%-水酸化ナトリウム水溶液をPH=6.0になるまで加えた。反応液を酢酸エチルで希釈し飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、得られた結晶を細かく粉砕しイソプロピルエーテル−エタノール混合溶媒で洗浄し表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z) : 375 (M+1)+, 377 (M+1)+.
HPLC : Rt = 3.29 min。
Reference Example 11 (E) -3- (2,6-dichlorophenyl) acrylic hydrazide
(E) -3- (2,6-Dichlorophenyl) acrylic acid (1.00 g, 4.61 mmol) was dissolved in anhydrous dichloromethane (10 ml) and 1,1'-carbonylbis-1H-imidazole (747 mg, 4.61 mmol) at room temperature under nitrogen pressure. ) Was added and stirred for 30 minutes. To this reaction solution, 10 ml of dichloromethane and 4 ml of hydrazine monohydrate were added dropwise over 3 minutes while stirring at room temperature. The mixture was then stirred for 30 minutes, diluted with dichloromethane and washed with water and saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was concentrated under reduced pressure, and the resulting crystals were finely pulverized and washed with a hexane-ethyl acetate mixed solvent to obtain the title compound.
MS (APCI, m / z): 231 (M + 1) + , 233 (M + 1) + .
HPLC: Rt = 3.24 min.
Reference Example 12 3-[(E) -2- (2,6-Dichlorophenyl) -vinyl] -4-methyl-5- (4-nitrophenyl) -4H- [1,2,4] triazole Reference Example Using the 11 compound (E) -3- (2,6-dichlorophenyl) acrylic hydrazide, the reaction was carried out in the same manner as in Reference Example 9 to obtain the title compound.
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) = 8.41 (d, 2H, J = 8.9Hz), 8.07 (d, 2H, J = 8.9Hz), 7.69 (d, 1H, J = 16.5Hz), 7.60 (d, 2H, J = 7.8Hz), 7.41 (t, 1H, J = 7.6Hz), 7.26 (d, 1H, J = 16.5Hz), 3.79 (s, 3H).
MS (APCI, m / z): 375 (M + 1) + , 377 (M + 1) + .
HPLC: Rt = 4.68 min.
Reference Example 13 4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) -vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenylamine Reference Compound of Example 12 3-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) -vinyl] -4-methyl-5- (4-nitrophenyl) -4H- [1,2,4] triazole 2.40 g ( 6.40 mmol) Dissolved in 150 ml of methanol, added 6.69 g (102 mmol) of zinc, stirred at room temperature, added 6 ml of acetic acid over 1 minute, and heated to reflux for 1 hour. The reaction mixture was filtered through celite, and the mother liquor was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was diluted with ethyl acetate-tetrahydrofuran (10: 1), and washed with water and saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was finely pulverized and washed with a hexane-ethyl acetate mixed solvent to obtain the title compound.
MS (APCI, m / z): 345 (M + 1) + , 347 (M + 1) + .
HPLC: Rt = 3.73 min.
Reference Example 14 3-Chloro-2- {2- [4-methyl-5- (4-nitrophenyl) -4H- [1,2,4] triazol-3-yl] ethyl} benzonitrile Reference Example 10 Using Reference Example 27 and 3- [2- (2-bromo-6-chlorophenyl) ethyl] -4-methyl-5- (4-nitrophenyl) -4H- [1,2,4] triazole The reaction was carried out in the same manner to obtain the title compound.
MS (APCI, m / z): 368 (M + 1) + , 370 (M + 1) + .
HPLC: Rt = 4.00 min.
Reference Example 15 2- [5- (4-Aminophenyl) -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-ylsulfanylmethyl] -3-chlorobenzoic acid Compound 2 of Reference Example 7 -[5- (4-Aminophenyl) -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-ylsulfanylmethyl] -3-chlorobenzonitrile 10.0 g (28.1 mmol) in acetic acid 50 ml, water The mixture was dissolved in 50 ml and 50 ml of concentrated sulfuric acid and stirred at 110 ° C. for 2 days. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was ice-cooled, and 10% -aqueous sodium hydroxide solution was added until PH = 6.0. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed with saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was concentrated under reduced pressure. The obtained crystals were finely pulverized and washed with a mixed solvent of isopropyl ether and ethanol to obtain the title compound.
MS (APCI, m / z): 375 (M + 1) + , 377 (M + 1) + .
HPLC: Rt = 3.29 min.
（参考例１６）2-{2-[5-(4-アミノフェニル)-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]エチル}-3-クロロベンゾニトリル
参考例１４の化合物3-クロロ-2-{2-[4-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]エチル}ベンゾニトリルを使用して参考例１３と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z) : 338 (M+1)+, 340 (M+1)+.
HPLC : Rt = 3.23 min.
（参考例１７）2-[5-(6-アミノピリジン-3-イル)-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルスルファニルメチル]-3-クロロ安息香酸
参考例３の化合物2-[5-(6-アミノピリジン-3-イル)-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルスルファニルメチル]-3-クロロベンゾニトリルを使用して参考例１５と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z) : 376 (M+1)+, 378 (M+1)+.
HPLC : Rt = 2.65 min.
（参考例１８）3-(2,6-ジクロロフェニル)-プロピオン酸 ヒドラジド
3-(2,6-ジクロロフェニル)-プロピオン酸を使用して参考例１１と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z) : 233 (M+1)+, 235 (M+1)+.
HPLC : Rt = 2.89 min.
（参考例１９）3-[2-(2,6-ジクロロフェニル)-エチル]-4-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-4H-[1,2,4]トリアゾール
参考例１８の化合物3-(2,6-ジクロロフェニル)-プロピオン酸 ヒドラジドを使用して参考例９と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z) : 377 (M+1)+, 379 (M+1)+.
HPLC : Rt = 4.41 min.
（参考例２０）4-{5-[2-(2,6-ジクロロフェニル)-エチル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニルアミン
参考例１９の化合物3-[2-(2,6-ジクロロフェニル)-エチル]-4-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-4H-[1,2,4]トリアゾールを使用して参考例１３と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z) : 347 (M+1)+, 349 (M+1)+.
HPLC : Rt = 3.46 min。
Reference Example 16 2- {2- [5- (4-aminophenyl) -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl] ethyl} -3-chlorobenzonitrile Reference Example 14 Reference Example Using Compound 3-Chloro-2- {2- [4-methyl-5- (4-nitrophenyl) -4H- [1,2,4] triazol-3-yl] ethyl} benzonitrile The reaction was carried out in the same manner as in 13 to obtain the title compound.
MS (APCI, m / z): 338 (M + 1) + , 340 (M + 1) + .
HPLC: Rt = 3.23 min.
Reference Example 17 2- [5- (6-Aminopyridin-3-yl) -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-ylsulfanylmethyl] -3-chlorobenzoic acid Reference Example Using three compounds 2- [5- (6-aminopyridin-3-yl) -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-ylsulfanylmethyl] -3-chlorobenzonitrile The reaction was carried out in the same manner as in Reference Example 15 to obtain the title compound.
MS (APCI, m / z): 376 (M + 1) + , 378 (M + 1) + .
HPLC: Rt = 2.65 min.
Reference Example 18 3- (2,6-Dichlorophenyl) -propionic acid hydrazide
The title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 11 using 3- (2,6-dichlorophenyl) -propionic acid.
MS (APCI, m / z): 233 (M + 1) + , 235 (M + 1) + .
HPLC: Rt = 2.89 min.
Reference Example 19 3- [2- (2,6-Dichlorophenyl) -ethyl] -4-methyl-5- (4-nitrophenyl) -4H- [1,2,4] triazole Compound 3 of Reference Example 18 Using-(2,6-dichlorophenyl) -propionic acid hydrazide, the reaction was carried out in the same manner as in Reference Example 9 to obtain the title compound.
MS (APCI, m / z): 377 (M + 1) + , 379 (M + 1) + .
HPLC: Rt = 4.41 min.
Reference Example 20 4- {5- [2- (2,6-dichlorophenyl) -ethyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenylamine Compound of Reference Example 19 Reaction similar to Reference Example 13 using 3- [2- (2,6-dichlorophenyl) -ethyl] -4-methyl-5- (4-nitrophenyl) -4H- [1,2,4] triazole To obtain the title compound.
MS (APCI, m / z): 347 (M + 1) + , 349 (M + 1) + .
HPLC: Rt = 3.46 min.
（参考例２１）2-ブロモ-6-クロロベンズアルデヒド
2,2,6,6-テトラメチルピペリジン26.3 ml(156 mmol)を乾燥テトラヒドロフラン400 mlに窒素圧下溶解した。反応を-78℃まで冷却した後、n-ブチルリチウム, n-ヘキサン溶液(1.56M)100 ml（156 mmol)を15分間かけて滴下した。-78℃で１５分間攪拌した後、 1-ブロモ-3-クロロベンゼン18.3 ml(156 mmol)を5分間かけて滴下後２時間攪拌した。1-ホルミルピペリジン19.1 ml(172 mmol)を10分間かけて滴下後30分間攪拌した。その後室温までゆっくりと昇温させた。反応液に水を加え酢酸エチルで３度抽出した。有機層合わせ5%-塩酸水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた結晶を細かく粉砕しヘキサンで洗浄し表記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm)= 10.38 (s, 1H), 7.60 (dd, 1H, J=8.1Hz, 1.1Hz), 7.44 (dd, 1H, J=8.1Hz, 1.1Hz), 7.31 (t, 1H, J=7.8Hz).
（参考例２２）(E)-3-(2-ブロモ-6-クロロフェニル)アクリル酸
水素化ナトリウム(55%以上, 油性)4.47 g(103 mmol)を 窒素気流下乾燥テトラヒドロフラン100 mlに縣濁させ氷浴で冷却した。ジエチルホスホノ酢酸エチル20.3 ml(103 mmol)を15分間かけて滴下し、室温で30分間攪拌した。再び氷浴で冷却し、参考例２１の化合物2-ブロモ-6-クロロベンズアルデヒド15.0 g(68.3 mmol)の乾燥テトラヒドロフラン100 ml溶液を20分間かけて滴下した。室温で15分間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで３度抽出した。有機層合わせ飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をエタノール300 mlに溶解し、水酸化ナトリウム8.20 g(205 mmol)を水80 mlに溶解した物を加え50℃で1時間攪拌した。室温まで冷却後、水約1000 mlを加えエチルエーテルで洗浄した。水槽に塩酸を加えPH=1.0とし酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた結晶を細かく粉砕しヘキサン-エチルエーテル混合溶媒で洗浄し表記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm)= 7.84 (d, 1H, J=16.2Hz), 7.56 (d, 1H, J=7.6Hz), 7.28 (d, 1H, J=7.6Hz), 7.13 (t, 1H, J=7.8Hz), 6.54 (d, 1H, J=16.2Hz), 2.74 (brs, 1H).
（参考例２３）(E)-3-(2-ブロモ-6-クロロフェニル)アクリル酸 ヒドラジド
参考例２２の化合物(E)-3-(2-ブロモ-6-クロロフェニル)アクリル酸を使用して参考例１１と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 9.54 (s, 1H), 7.70 (d, 1H, J=8.1Hz), 7.58 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.38 (d, 1H, J=15.9Hz), 7.29 (t, 1H, J=7.8Hz), 6.49 (d, 1H, J=15.9Hz), 4.52 (brs, 2H).
（参考例２４）3-[(E)-2-(2-ブロモ-6-クロロフェニル)ビニル]-4-メチル-5-(4-ニトロフェニルl)-4H-[1,2,4]トリアゾール
参考例２３の化合物(E)-3-(2-ブロモ-6-クロロフェニル)アクリル酸 ヒドラジドを使用して参考例９と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm)= 8.40 (d, 2H, J=8.9Hz), 8.06 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.76 (dd, 1H, J=8.1Hz, 1.1Hz), 7.64 (dd, 1H, J=8.1Hz, 1.1Hz), 7.63 (d, 1H, J=16.5Hz), 7.33 (t, 1H, J=8.1Hz), 7.19 (d, 1H, J=16.5Hz), 3.80 (s, 3H).
MS (APCI, m/z) : 419 (M+1)+, 421 (M+1)+.
HPLC : Rt = 4.73 min.
（参考例２５）2-[5-(6-アミノピリジン-3-イル)-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルスルファニルメチル]-3-クロロ安息香酸メチルエステル
参考例１７の化合物2-[5-(6-アミノピリジン-3-イル)-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルスルファニルメチル]-3-クロロ安息香酸を使用して参考例３１と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z) : 390 (M+1)+, 392 (M+1)+.
HPLC : Rt = 2.76 min。
Reference Example 21 2-Bromo-6-chlorobenzaldehyde
2,2,6,6-Tetramethylpiperidine (26.3 ml, 156 mmol) was dissolved in dry tetrahydrofuran (400 ml) under nitrogen pressure. After cooling the reaction to −78 ° C., 100 ml (156 mmol) of n-butyllithium / n-hexane solution (1.56M) was added dropwise over 15 minutes. After stirring at −78 ° C. for 15 minutes, 18.3 ml (156 mmol) of 1-bromo-3-chlorobenzene was added dropwise over 5 minutes and then stirred for 2 hours. 19.1 ml (172 mmol) of 1-formylpiperidine was added dropwise over 10 minutes, followed by stirring for 30 minutes. Thereafter, the temperature was slowly raised to room temperature. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate. The organic layers were combined, washed with 5% aqueous hydrochloric acid solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was concentrated under reduced pressure. The obtained crystals were finely pulverized and washed with hexane to obtain the title compound.
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) = 10.38 (s, 1H), 7.60 (dd, 1H, J = 8.1Hz, 1.1Hz), 7.44 (dd, 1H, J = 8.1Hz, 1.1Hz), 7.31 ( t, 1H, J = 7.8Hz).
(Reference Example 22) (E) -3- (2-Bromo-6-chlorophenyl) acrylic acid 4.47 g (103 mmol) of sodium hydride (55% or more, oily) was suspended in 100 ml of dry tetrahydrofuran under a nitrogen stream. Cooled in an ice bath. Ethyl diethylphosphonoacetate (20.3 ml, 103 mmol) was added dropwise over 15 minutes, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The mixture was cooled again in an ice bath, and a solution of the compound 2-bromo-6-chlorobenzaldehyde of Reference Example 21 (15.0 g, 68.3 mmol) in 100 ml of dry tetrahydrofuran was added dropwise over 20 minutes. After stirring at room temperature for 15 minutes, a saturated aqueous ammonium chloride solution was added, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate. The organic layers were washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in 300 ml of ethanol, a solution of 8.20 g (205 mmol) of sodium hydroxide in 80 ml of water was added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 1 hour. After cooling to room temperature, about 1000 ml of water was added and washed with ethyl ether. Hydrochloric acid was added to the water bath to PH = 1.0, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was concentrated under reduced pressure. The obtained crystals were finely pulverized and washed with a hexane-ethyl ether mixed solvent to obtain the title compound.
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) = 7.84 (d, 1H, J = 16.2Hz), 7.56 (d, 1H, J = 7.6Hz), 7.28 (d, 1H, J = 7.6Hz), 7.13 (t , 1H, J = 7.8Hz), 6.54 (d, 1H, J = 16.2Hz), 2.74 (brs, 1H).
(Reference Example 23) (E) -3- (2-Bromo-6-chlorophenyl) acrylic acid hydrazide Reference was made using the compound (E) -3- (2-bromo-6-chlorophenyl) acrylic acid of Reference Example 22. The reaction was conducted in the same manner as in Example 11 to obtain the title compound.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.54 (s, 1H), 7.70 (d, 1H, J = 8.1Hz), 7.58 (d, 1H, J = 7.8Hz), 7.38 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 7.29 (t, 1H, J = 7.8Hz), 6.49 (d, 1H, J = 15.9Hz), 4.52 (brs, 2H).
Reference Example 24 3-[(E) -2- (2-Bromo-6-chlorophenyl) vinyl] -4-methyl-5- (4-nitrophenyl) -4H- [1,2,4] triazole The title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 9 using Compound (E) -3- (2-bromo-6-chlorophenyl) acrylic acid hydrazide of Reference Example 23.
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) = 8.40 (d, 2H, J = 8.9Hz), 8.06 (d, 2H, J = 8.9Hz), 7.76 (dd, 1H, J = 8.1Hz, 1.1Hz ), 7.64 (dd, 1H, J = 8.1Hz, 1.1Hz), 7.63 (d, 1H, J = 16.5Hz), 7.33 (t, 1H, J = 8.1Hz), 7.19 (d, 1H, J = 16.5 Hz), 3.80 (s, 3H).
MS (APCI, m / z): 419 (M + 1) + , 421 (M + 1) + .
HPLC: Rt = 4.73 min.
Reference Example 25 2- [5- (6-Aminopyridin-3-yl) -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-ylsulfanylmethyl] -3-chlorobenzoic acid methyl ester Use of the compound 2- [5- (6-aminopyridin-3-yl) -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-ylsulfanylmethyl] -3-chlorobenzoic acid of Reference Example 17 Then, the reaction was carried out in the same manner as in Reference Example 31 to obtain the title compound.
MS (APCI, m / z): 390 (M + 1) + , 392 (M + 1) + .
HPLC: Rt = 2.76 min.
（参考例２６）2-{2-[5-(4-アミノフェニル)-4-メエチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]エチル}-3-クロロ安息香酸
参考例１６の化合物2-{2-[5-(4-アミノフェニル)-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]エチル}-3-クロロベンゾニトリルを使用して参考例１５と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z) : 357 (M+1)+, 359 (M+1)+.
HPLC : Rt = 3.11 min.
（参考例２７）3-クロロ-2-{2-[4-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]ビニル}ベンゾニトリル
参考例２４の化合物3-[(E)-2-(2-ブロモ-6-クロロフェニル)ビニル]-4-メチル-5-(4-ニトロフェニルl)-4H-[1,2,4]トリアゾール13.2 g(31.4 mmol)を窒素圧下N,N-ジメチルホルムアミド100 mlに溶解し、シアン化銅（Ｉ）3.10 g(34.6 mmol)を加え160℃で20時間加熱攪拌した。室温まで冷却後水約1500 mlを加えろ過、乾燥することにより表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z) : 366 (M+1)+, 368 (M+1)+.
HPLC : Rt = 4.08 min.
（参考例２８）2-{2-[5-(4-アミノフェニル)-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]ビニル}-3-クロロベンゾニトリル
参考例２７の化合物3-クロロ-2-{2-[4-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]ビニル}ベンゾニトリルを使用して参考例１３と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z) : 336 (M+1)+, 338 (M+1)+.
HPLC : Rt = 3.40 min.
（参考例２９）4-クロロ-3-[4-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメチル]-3H-イソベンゾフラン-1-オン
参考例２８の化合物2-{2-[5-(4-アミノフェニル)-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]ビニル}-3-クロロベンゾニトリルを使用して参考例１５と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z) : 385 (M+1)+, 387 (M+1)+.
HPLC : Rt = 3.61 min.
（参考例３０）2-{2-[5-(4-アミノフェニル)-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]ビニル}-3-クロロベンゾニトリル
参考例２９の化合物4-クロロ-3-[4-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメチル]-3H-イソベンゾフラン-1-オンを使用して参考例１３と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z) : 355 (M+1)+, 357 (M+1)+.
HPLC : Rt = 2.81 min。
Reference Example 26 2- {2- [5- (4-aminophenyl) -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl] ethyl} -3-chlorobenzoic acid Reference Example 16 Reference example using 2- {2- [5- (4-aminophenyl) -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl] ethyl} -3-chlorobenzonitrile The reaction was carried out in the same manner as in 15 to give the title compound.
MS (APCI, m / z): 357 (M + 1) + , 359 (M + 1) + .
HPLC: Rt = 3.11 min.
Reference Example 27 3-Chloro-2- {2- [4-methyl-5- (4-nitrophenyl) -4H- [1,2,4] triazol-3-yl] vinyl} benzonitrile Reference Example 24 Compound 3-[(E) -2- (2-bromo-6-chlorophenyl) vinyl] -4-methyl-5- (4-nitrophenyl) -4H- [1,2,4] triazole 13.2 g ( 31.4 mmol) was dissolved in 100 ml of N, N-dimethylformamide under nitrogen pressure, 3.10 g (34.6 mmol) of copper (I) cyanide was added, and the mixture was heated and stirred at 160 ° C. for 20 hours. After cooling to room temperature, about 1500 ml of water was added, filtered and dried to obtain the title compound.
MS (APCI, m / z): 366 (M + 1) + , 368 (M + 1) + .
HPLC: Rt = 4.08 min.
Reference Example 28 2- {2- [5- (4-aminophenyl) -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl] vinyl} -3-chlorobenzonitrile Reference Example 27 Reference Example Using Compound 3-Chloro-2- {2- [4-methyl-5- (4-nitrophenyl) -4H- [1,2,4] triazol-3-yl] vinyl} benzonitrile The reaction was carried out in the same manner as in 13 to obtain the title compound.
MS (APCI, m / z): 336 (M + 1) + , 338 (M + 1) + .
HPLC: Rt = 3.40 min.
Reference Example 29 4-Chloro-3- [4-methyl-5- (4-nitrophenyl) -4H- [1,2,4] triazol-3-ylmethyl] -3H-isobenzofuran-1-one Reference Using the compound 2- {2- [5- (4-aminophenyl) -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl] vinyl} -3-chlorobenzonitrile of Example 28 The reaction was carried out in the same manner as in Reference Example 15 to obtain the title compound.
MS (APCI, m / z): 385 (M + 1) + , 387 (M + 1) + .
HPLC: Rt = 3.61 min.
Reference Example 30 2- {2- [5- (4-aminophenyl) -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl] vinyl} -3-chlorobenzonitrile Reference Example 29 Using the compound 4-chloro-3- [4-methyl-5- (4-nitrophenyl) -4H- [1,2,4] triazol-3-ylmethyl] -3H-isobenzofuran-1-one The reaction was performed in the same manner as in Reference Example 13 to obtain the title compound.
MS (APCI, m / z): 355 (M + 1) + , 357 (M + 1) + .
HPLC: Rt = 2.81 min.
（参考例３１）2-[5-(4-アミノフェニル)-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルスルファニルメチル]-3-クロロ安息香酸メチルエステル
参考例１５の化合物2-[5-(4-アミノフェニル)-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルスルファニルメチル]-3-クロロ安息香酸6.20 g(16.5 mmol)を窒素気流下メタノール150 mlに溶解し氷冷した。チオニルクロライド6.03 ml(82.7 mmol)を15分間かけて滴下した後、4日間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、酢酸エチルで希釈し飽和重曹水と飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮した。得られた結晶を細かく粉砕しイソプロピルエーテル−酢酸エチル混合溶媒で洗浄し表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z) : 389 (M+1)+, 357 (M+1)+.
HPLC : Rt = 3.72 min.
（参考例３２）2-{2-[5-(4-アミノフェニル)-4-メエチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]エチル}-3-クロロ安息香酸メチルエステル
参考例２６の化合物2-{2-[5-(4-アミノフェニル)-4-メエチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]エチル}-3-クロロ安息香酸を使用して参考例３１と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z) : 371 (M+1)+, 372 (M+1)+.
HPLC : Rt = 3.51 min.
（参考例３３）4-[4-メチル-5-(ピリジン-2-イルメチルスルファニル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-フェニルアミン
5-(4-アミノフェニル)-4-メチル-2,4-ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール-3-チオン(Bioorg.Med.Chem.Lett.11(2001)1703-1707を参考に合成)206 mg(1.00 mmol)をエタノール4 mlと1N−水酸化ナトリウム水溶液1.00 mlの中に加え溶解した。3-(クロロメチル)ピリジン塩酸塩 164 mg(1.00 mmol)のエタノール3 ml溶液を3分間かけて滴下した後室温で1時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮した。これ以上の精製を行なわずに次の反応に使用した。
MS (APCI, m/z) : 298 (M+1)+.
HPLC : Rt = 1.95 min.
（参考例３４）5-[4-メチル-5-(ピリジン-2-イルメチルスルファニル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-ピリジン-2-イルアミン
参考例４５の化合物5-(6-アミノピリジン-3-イル)-4-メチル-2,4-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾール-3-チオンを使用して参考例３３と同様に反応を行ない、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z) : 299 (M+1)+.
HPLC : Rt = 0.73 min.
（参考例３５）(7-クロロインドール-1-イル)アセト酢酸エチルエステル
水素化ナトリウム(55%以上, 油性)104 mg(2.38 mmol)を窒素気流下乾燥N,N-ジメチルホルムアミド3 mlに縣濁させ氷浴で冷却した。7-クロロインドール300 mg(1.98 mmol)を小量づつ加え、室温で３０分間攪拌した。エチルクロロアセテート0.21 ml(2.38 mmol)を3分間かけて滴下した。室温で2時間攪拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン : 酢酸エチル = 8 : 1）で精製し表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z) : 238 (M+1)+, 240 (M+1)+.
HPLC : Rt = 5.28 min。
Reference Example 31 2- [5- (4-Aminophenyl) -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-ylsulfanylmethyl] -3-chlorobenzoic acid methyl ester of Reference Example 15 Compound 2. [5- (4-aminophenyl) -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-ylsulfanylmethyl] -3-chlorobenzoic acid 6.20 g (16.5 mmol) under nitrogen flow It was dissolved in 150 ml of methanol and cooled on ice. After thionyl chloride (6.03 ml, 82.7 mmol) was added dropwise over 15 minutes, the mixture was heated to reflux for 4 days. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, diluted with ethyl acetate, and washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was concentrated under reduced pressure. The obtained crystals were finely pulverized and washed with a mixed solvent of isopropyl ether-ethyl acetate to obtain the title compound.
MS (APCI, m / z): 389 (M + 1) + , 357 (M + 1) + .
HPLC: Rt = 3.72 min.
Reference Example 32 2- {2- [5- (4-aminophenyl) -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl] ethyl} -3-chlorobenzoic acid methyl ester Reference Using the compound 2- {2- [5- (4-aminophenyl) -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl] ethyl} -3-chlorobenzoic acid of Example 26 The reaction was carried out in the same manner as in Reference Example 31 to obtain the title compound.
MS (APCI, m / z): 371 (M + 1) + , 372 (M + 1) + .
HPLC: Rt = 3.51 min.
Reference Example 33 4- [4-Methyl-5- (pyridin-2-ylmethylsulfanyl) -4H- [1,2,4] triazol-3-yl] -phenylamine
5- (4-aminophenyl) -4-methyl-2,4-dihydro [1,2,4] triazole-3-thione (synthesized with reference to Bioorg. Med. Chem. Lett. 11 (2001) 1703-1707) 206 mg (1.00 mmol) was dissolved in 4 ml of ethanol and 1.00 ml of 1N sodium hydroxide aqueous solution. A solution of 3- (chloromethyl) pyridine hydrochloride (164 mg, 1.00 mmol) in ethanol (3 ml) was added dropwise over 3 minutes, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed with water and saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was concentrated under reduced pressure. Used in the next reaction without further purification.
MS (APCI, m / z): 298 (M + 1) + .
HPLC: Rt = 1.95 min.
Reference Example 34 5- [4-Methyl-5- (pyridin-2-ylmethylsulfanyl) -4H- [1,2,4] triazol-3-yl] -pyridin-2-ylamine Compound of Reference Example 45 5- (6-Aminopyridin-3-yl) -4-methyl-2,4-dihydro- [1,2,4] triazole-3-thione was used in the same manner as in Reference Example 33, and the notation A compound was obtained.
MS (APCI, m / z): 299 (M + 1) + .
HPLC: Rt = 0.73 min.
(Reference Example 35) (7-chloroindol-1-yl) acetoacetic acid ethyl ester 104 mg (2.38 mmol) of sodium hydride (55% or more, oily) was added to 3 ml of dry N, N-dimethylformamide in a nitrogen stream. Turbid and cooled in an ice bath. 7-Chloroindole 300 mg (1.98 mmol) was added in small portions and stirred at room temperature for 30 minutes. Ethyl chloroacetate 0.21 ml (2.38 mmol) was added dropwise over 3 minutes. After stirring at room temperature for 2 hours, water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (hexane: ethyl acetate = 8: 1) to obtain the title compound.
MS (APCI, m / z): 238 (M + 1) + , 240 (M + 1) + .
HPLC: Rt = 5.28 min.
（参考例３６）(7-クロロインドール-1-イル)アセト酢酸ヒドラジド
参考例３５の化合物(7-クロロインドール-1-イル)アセト酢酸エチルエステルを使用して参考例2と同様に反応を行ない、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z) : 224 (M+1)+, 226 (M+1)+.
HPLC : Rt = 2.97 min.
（参考例３７）7-クロロ-1-[4-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメチル]-1H-インドール
参考例３６の化合物(7-クロロインドール-1-イル)アセト酢酸ヒドラジドを使用して参考例9と同様に反応を行ない、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z) : 368 (M+1)+, 370 (M+1)+.
HPLC : Rt = 4.25 min.
（参考例３８）4-[5-(7-クロロインドール-1-イルメチル)-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]フェニルアミン
参考例３７の化合物7-クロロ-1-[4-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメチル]-1H-インドールを使用して参考例13と同様に反応を行ない、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z) : 338 (M+1)+, 340 (M+1)+.
HPLC : Rt = 4.76 min.
（参考例３９）2-{2-[5-(4-アミノフェニル)-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]ビニル}-3-クロロ安息香酸
参考例３０の化合物2-{2-[5-(4-アミノフェニル)-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]ビニル}-3-クロロベンゾニトリル1.78 g(5.03 mmol)をメタノール20 mlと1,4-ジオキサン20 mlの混合溶媒に溶解し、ナトリウムメトキサイド(28%メタノール溶液)2.87mlを加え1時間加熱還流した。もう一度ナトリウムメトキサイド(28%メタノール溶液)2.87mlを加え2時間加熱還流した。反応液を氷浴で冷却し、PH=7.0になるまで1N-塩酸水溶液を加えた。反応液にトルエンを加え減圧濃縮した。得られた残渣にメタノールを加え、塩をろ過することにより除いた。母液を減圧濃縮し、残渣は精製することなく次の反応に使用した。
MS (APCI, m/z) : 355 (M+1)+, 357 (M+1)+.
HPLC : Rt = 3.21 min.
（参考例４０）2-{2-[5-(4-アミノフェニル)-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]ビニル}-3-クロロ安息香酸メチルエステル
参考例３９の化合物2-{2-[5-(4-アミノフェニル)-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]ビニル}-3-クロロ安息香酸を使用して参考例３１と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z) : 369 (M+1)+, 371 (M+1)+.
HPLC : Rt = 3.47 min。
(Reference Example 36) (7-Chloroindol-1-yl) acetoacetic acid hydrazide Using the compound of Reference Example 35 (7-chloroindol-1-yl) acetoacetic acid ethyl ester, the reaction was carried out in the same manner as in Reference Example 2. The title compound was obtained.
MS (APCI, m / z): 224 (M + 1) + , 226 (M + 1) + .
HPLC: Rt = 2.97 min.
Reference Example 37 7-chloro-1- [4-methyl-5- (4-nitrophenyl) -4H- [1,2,4] triazol-3-ylmethyl] -1H-indole Compound of Reference Example 36 ( 7-Chloroindol-1-yl) acetoacetic acid hydrazide was reacted in the same manner as in Reference Example 9 to obtain the title compound.
MS (APCI, m / z): 368 (M + 1) + , 370 (M + 1) + .
HPLC: Rt = 4.25 min.
Reference Example 38 4- [5- (7-chloroindol-1-ylmethyl) -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl] phenylamine Compound 7-chloro of Reference Example 37 -1- [4-Methyl-5- (4-nitrophenyl) -4H- [1,2,4] triazol-3-ylmethyl] -1H-indole was used for the reaction as in Reference Example 13, The title compound was obtained.
MS (APCI, m / z): 338 (M + 1) + , 340 (M + 1) + .
HPLC: Rt = 4.76 min.
Reference Example 39 2- {2- [5- (4-aminophenyl) -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl] vinyl} -3-chlorobenzoic acid Reference Example 30 2- {2- [5- (4-aminophenyl) -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl] vinyl} -3-chlorobenzonitrile 1.78 g (5.03 mmol) Was dissolved in a mixed solvent of 20 ml of methanol and 20 ml of 1,4-dioxane, 2.87 ml of sodium methoxide (28% methanol solution) was added, and the mixture was heated to reflux for 1 hour. Sodium methoxide (28% methanol solution) 2.87 ml was added once more, and the mixture was heated to reflux for 2 hours. The reaction solution was cooled in an ice bath, and 1N aqueous hydrochloric acid solution was added until PH = 7.0. Toluene was added to the reaction solution and concentrated under reduced pressure. Methanol was added to the resulting residue, and the salt was removed by filtration. The mother liquor was concentrated under reduced pressure, and the residue was used in the next reaction without purification.
MS (APCI, m / z): 355 (M + 1) + , 357 (M + 1) + .
HPLC: Rt = 3.21 min.
Reference Example 40 2- {2- [5- (4-Aminophenyl) -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl] vinyl} -3-chlorobenzoic acid methyl ester Reference Using the compound 2- {2- [5- (4-aminophenyl) -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl] vinyl} -3-chlorobenzoic acid of Example 39 The reaction was carried out in the same manner as in Reference Example 31 to obtain the title compound.
MS (APCI, m / z): 369 (M + 1) + , 371 (M + 1) + .
HPLC: Rt = 3.47 min.
（参考例４１）3-(2,6-ジクロロフェニル)-N-メチルプロパンアミド
3-(2,6-ジクロロフェニル)プロピオン酸1.50 g(6.85 mmol)を乾燥ジクロロメタン20 mlに溶解し、1,1'-カルボニルビス-1H-イミダゾール1.67 g(10.3 mmol)を加え３０分攪拌した。この反応液にメチルアミン(40%-メタノール溶液）2.0 mlを加え室温で1時間攪拌した。酢酸エチルで希釈し水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣を細かく粉砕しイソプロパノール−酢酸エチル混合溶媒で洗浄し表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z) : 232 (M+1)+, 234 (M+1)+.
HPLC : Rt = 3.79 min.
（参考例４２）4-[3-(2-メトキシ-5-メチルフェニルl)-ウレイド]ニコチン酸メチルエステル
メチル-6-アミノニコチネート200 mg(1.31 mmol)を窒素圧下、ピリジン2 mlに溶解し,2-メトキシ-5-メチルフェニルイソシアネート0.289 ml(1.97 mmol）を加え70℃で2時間攪拌した。反応液を水で希釈すると結晶が析出し、これをろ過することにより表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z) : 316 (M+1)+.
HPLC : Rt = 4.88 min.
（参考例４３）1-(4-ヒドラジノカルボニル-ピリジン-2-イル)-3-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)ウレア
参考例４２の化合物4-[3-(2-メトキシ-5-メチルフェニルl)-ウレイド]ニコチン酸メチルエステルを使用して参考例１１と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm)= 11.06 (brs, 1H), 10,08 (brs, 1H), 9,81 (brs, 1H), 8.74 (d, 1H, J=1.9Hz), 8.13 (dd, 1H, J=8.6Hz, 2.4Hz), 8.06 (d, 1H, J=1.9Hz), 7.35 (d, 1H, J=9.2Hz), 6.92 (d, 1H, J=8.4Hz), 6.80 (dd, 1H, J=8.1Hz, 1.6Hz), 4.50 (brs, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.25 (s, 3H).
（参考例４４）6-ベンゾイルアミノニコチン酸メチルエステル
メチル-6-アミノニコチネート5.00 g(29.0 mmol)を窒素圧下、ピリジン60 mlに溶解しベンゾイルクロライド4.19 ml(36.1 mmol）を加え室温で16時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、酢酸エチルで希釈し水、5%-酒石酸水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣を細かく粉砕しイソプロピルエーテルで洗浄し、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z) : 257 (M+1)+.
HPLC : Rt = 4.15 min.
（参考例４５）5-(6-アミノピリジン-3-イル)-4-メチル-2,4-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾール-3-チオン
参考例４４で得られた化合物6-ベンゾイルアミノニコチン酸メチルエステル7.43 g(29.0 mmol)をエタノール100 mlとヒドラジン一水和物100 mlに溶解し、1時間加熱還流した。溶媒を減圧濃縮し得られた結晶をヘキサンで洗浄した。これをN,N-アセトアミド100 mlに溶解し、イソチオシアン酸 メチル2.98 ml(43.5 mmol）を加え80℃で1時間加熱攪拌した。さらにイソチオシアン酸 メチル1.00 mlを加え80℃で30分間加熱攪拌した。溶媒を減圧濃縮し得られた結晶をヘキサン−酢酸エチル混合溶媒で洗浄した。これに1N-水酸化ナトリウム水溶液150 mlに溶解し18時間加熱還流した。反応液を氷浴で冷却し、1N-塩酸水溶液を150 ml加え析出した結晶をろ過した。結晶を細かく粉砕した後酢酸エチルで洗浄することにより、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z) : 208 (M+1)+.
HPLC : Rt = 1.08 min。
Reference Example 41 3- (2,6-Dichlorophenyl) -N-methylpropanamide
1.50 g (6.85 mmol) of 3- (2,6-dichlorophenyl) propionic acid was dissolved in 20 ml of dry dichloromethane, and 1.67 g (10.3 mmol) of 1,1′-carbonylbis-1H-imidazole was added and stirred for 30 minutes. To this reaction solution, 2.0 ml of methylamine (40% -methanol solution) was added and stirred at room temperature for 1 hour. The mixture was diluted with ethyl acetate and washed with water and saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was finely pulverized and washed with an isopropanol-ethyl acetate mixed solvent to obtain the title compound.
MS (APCI, m / z): 232 (M + 1) + , 234 (M + 1) + .
HPLC: Rt = 3.79 min.
(Reference Example 42) 4- [3- (2-Methoxy-5-methylphenyl) -ureido] nicotinic acid methyl ester 200 mg (1.31 mmol) of methyl-6-aminonicotinate was dissolved in 2 ml of pyridine under nitrogen pressure. Then, 0.289 ml (1.97 mmol) of 2-methoxy-5-methylphenyl isocyanate was added and stirred at 70 ° C. for 2 hours. When the reaction solution was diluted with water, crystals were precipitated and filtered to obtain the title compound.
MS (APCI, m / z): 316 (M + 1) + .
HPLC: Rt = 4.88 min.
Reference Example 43 1- (4-hydrazinocarbonyl-pyridin-2-yl) -3- (2-methoxy-5-methylphenyl) urea Compound 4- [3- (2-methoxy-5) of Reference Example 42 -Methylphenyl l) -ureido] nicotinic acid methyl ester was used in the same manner as in Reference Example 11 to obtain the title compound.
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) = 11.06 (brs, 1H), 10,08 (brs, 1H), 9,81 (brs, 1H), 8.74 (d, 1H, J = 1.9Hz), 8.13 (dd, 1H, J = 8.6Hz, 2.4Hz), 8.06 (d, 1H, J = 1.9Hz), 7.35 (d, 1H, J = 9.2Hz), 6.92 (d, 1H, J = 8.4Hz) , 6.80 (dd, 1H, J = 8.1Hz, 1.6Hz), 4.50 (brs, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.25 (s, 3H).
(Reference Example 44) 6-benzoylaminonicotinic acid methyl ester 5.00 g (29.0 mmol) of methyl-6-aminonicotinate was dissolved in 60 ml of pyridine under nitrogen pressure, and 4.19 ml (36.1 mmol) of benzoyl chloride was added for 16 hours at room temperature. Stir. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, diluted with ethyl acetate, and washed with water, 5% -tartaric acid aqueous solution, and saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was finely pulverized and washed with isopropyl ether to obtain the title compound.
MS (APCI, m / z): 257 (M + 1) + .
HPLC: Rt = 4.15 min.
Reference Example 45 5- (6-Aminopyridin-3-yl) -4-methyl-2,4-dihydro- [1,2,4] triazole-3-thione Compound 6- obtained in Reference Example 44 7.43 g (29.0 mmol) of benzoylaminonicotinic acid methyl ester was dissolved in 100 ml of ethanol and 100 ml of hydrazine monohydrate, and heated to reflux for 1 hour. The solvent was concentrated under reduced pressure, and the resulting crystals were washed with hexane. This was dissolved in 100 ml of N, N-acetamide, 2.98 ml (43.5 mmol) of methyl isothiocyanate was added, and the mixture was stirred with heating at 80 ° C. for 1 hour. Further, 1.00 ml of methyl isothiocyanate was added and stirred with heating at 80 ° C. for 30 minutes. The solvent was concentrated under reduced pressure, and the resulting crystals were washed with a hexane-ethyl acetate mixed solvent. This was dissolved in 150 ml of 1N sodium hydroxide aqueous solution and heated to reflux for 18 hours. The reaction solution was cooled in an ice bath, 150 ml of 1N hydrochloric acid aqueous solution was added, and the precipitated crystals were filtered. The crystals were finely pulverized and washed with ethyl acetate to obtain the title compound.
MS (APCI, m / z): 208 (M + 1) + .
HPLC: Rt = 1.08 min.
（参考例４６）5-[5-(2,6-ジクロロベンジルスルファニル)-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]ピリジン-2-イルアミン
参考例４５の化合物5-(6-アミノピリジン-3-イル)-4-メチル-2,4-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾール-3-チオン500 mg(2.41 mmol）をエタノール10 mlと1N−水酸化ナトリウム水溶液2.65 mlの中に加え溶解した。2,6-ジクロロベンジルブロミド579 mg(2.41 mmol)のエタノール5 ml溶液を５分間かけて滴下した後室温で16時間攪拌した。水約100 mlを加えろ過、乾燥することにより表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z) : 366 (M+1)+, 368 (M+1)+.
HPLC : Rt = 3.00 min。
Reference Example 46 5- [5- (2,6-dichlorobenzylsulfanyl) -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl] pyridin-2-ylamine Compound 5 of Reference Example 45 -(6-Aminopyridin-3-yl) -4-methyl-2,4-dihydro- [1,2,4] triazole-3-thione 500 mg (2.41 mmol) in 10 ml ethanol and 1N sodium hydroxide Dissolved in 2.65 ml of aqueous solution. A solution of 2,6-dichlorobenzyl bromide (579 mg, 2.41 mmol) in ethanol (5 ml) was added dropwise over 5 minutes, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. About 100 ml of water was added, filtered and dried to obtain the title compound.
MS (APCI, m / z): 366 (M + 1) + , 368 (M + 1) + .
HPLC: Rt = 3.00 min.
（参考例４７）(2E)-3-(2-トリフルオロメチルフェニル)アクリロヒドラジド
2-トリフルオロメチルベンズアルデヒド216mg(1mmol)を無水ジクロロメタン10mlに溶解し、窒素圧下氷冷し1,1'-カルボニルビス-1H-イミダゾール243mg(1.5mmol)を加え室温で３０分攪拌した。この反応液をジクロロメタン10mlとヒドラジン一水和物1mlを氷冷後攪拌している中に5分間かけて滴下した。その室温で2時間攪拌し、ジクロロメタンで希釈し水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、得られた結晶を細かく粉砕しヘキサン−酢酸エチル混合溶媒で洗浄し、表記化合物89mg(39%)を得た。
MS (ESi) : 231 (M+1)+
（参考例４８）3-[(E)-2-(2-トリフルオロフェニル)-ビニル]-4-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-4H-[1,2,4]-トリアゾール
参考例４７の化合物(2E)-3-(2-トリフルオロフェニル)アクリロヒドラジド89mg(0.39mmol)と、N-メチル-4-ニトロベンズイミドイルクロライド（J.Org.Chem.;EN; 49, 3; 1984, 546-547.を参照して合成）78mg(0.39mmol)をトルエン10 mlに縣濁させ、トリエチルアミン1 mlを加え窒素圧下16時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応液を酢酸エチルで希釈し水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し表記化合物80mg(55%)を得た。
MS (ESi) : 375 (M+1)+
（参考例４９）(2E)-3-(2-クロロフェニル)アクリロヒドラジド
2-クロロベンズアルデヒド140mg(1mmol)をエタノール5mlに溶解し、炭酸カリウム207mg(1.5mmol)、トリメチルホスホノアセテート218mg(1.2mmol)を加え、70度で3時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣をエタノール5mlに溶解し、水酸化ナトリウム水溶液（1N 1.5ml）を加え、60度で2時間攪拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、塩酸(1N 2.5ml)を加えた。生じた沈殿をろ取し、減圧下乾燥した。沈殿を無水ジクロロメタン10mlに溶解し、窒素圧下氷冷し1,1'-カルボニルビス-1H-イミダゾール243mg(1.5mmol)を加え室温で３０分攪拌した。この反応液をジクロロメタン10mlとヒドラジン一水和物1mlを氷冷後攪拌している中に5分間かけて滴下した。その室温で2時間攪拌し、ジクロロメタンで希釈し水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、得られた結晶を細かく粉砕しヘキサン−酢酸エチル混合溶媒で洗浄し、表記化合物87mg(44%)を得た。
MS (ESi) : 197 (M+1)+
（参考例５０）3-[(E)-2-(2-クロロフェニル)-ビニル]-4-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-4H-[1,2,4]-トリアゾール
参考例４９の化合物(2E)-3-(2-クロロフェニル)アクリロヒドラジド87mg(0.44mmol)を使用し、参考例４８と同様に反応を行い、表記化合物117mg(78%)を得た。
MS (ESi) : 341 (M+1)+。
(Reference Example 47) (2E) -3- (2-trifluoromethylphenyl) acrylohydrazide
216 mg (1 mmol) of 2-trifluoromethylbenzaldehyde was dissolved in 10 ml of anhydrous dichloromethane, ice-cooled under nitrogen pressure, 243 mg (1.5 mmol) of 1,1′-carbonylbis-1H-imidazole was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. To this reaction solution, 10 ml of dichloromethane and 1 ml of hydrazine monohydrate were added dropwise over 5 minutes while stirring with ice cooling. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours, diluted with dichloromethane, and washed with water and saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was concentrated under reduced pressure, and the obtained crystals were finely pulverized and washed with a hexane-ethyl acetate mixed solvent to obtain 89 mg (39%) of the title compound.
MS (ESi): 231 (M + 1) +
Reference Example 48 3-[(E) -2- (2-trifluorophenyl) -vinyl] -4-methyl-5- (4-nitrophenyl) -4H- [1,2,4] -triazole Reference 89 mg (0.39 mmol) of the compound (2E) -3- (2-trifluorophenyl) acrylohydrazide of Example 47 and N-methyl-4-nitrobenzimidoyl chloride (J. Org. Chem .; EN; 49, 3; synthesized according to 1984, 546-547.) 78 mg (0.39 mmol) was suspended in 10 ml of toluene, 1 ml of triethylamine was added, and the mixture was heated to reflux for 16 hours under nitrogen pressure. After cooling to room temperature, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed with water and saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (ethyl acetate) to obtain 80 mg (55%) of the title compound.
MS (ESi): 375 (M + 1) +
Reference Example 49 (2E) -3- (2-Chlorophenyl) acrylohydrazide
140 mg (1 mmol) of 2-chlorobenzaldehyde was dissolved in 5 ml of ethanol, 207 mg (1.5 mmol) of potassium carbonate and 218 mg (1.2 mmol) of trimethylphosphonoacetate were added, and the mixture was stirred at 70 degrees for 3 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in 5 ml of ethanol, an aqueous sodium hydroxide solution (1N 1.5 ml) was added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was diluted with dichloromethane, and hydrochloric acid (1N 2.5 ml) was added. The resulting precipitate was collected by filtration and dried under reduced pressure. The precipitate was dissolved in anhydrous dichloromethane (10 ml), ice-cooled under nitrogen pressure, 1,1′-carbonylbis-1H-imidazole (243 mg, 1.5 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. To this reaction solution, 10 ml of dichloromethane and 1 ml of hydrazine monohydrate were added dropwise over 5 minutes while stirring with ice cooling. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours, diluted with dichloromethane, and washed with water and saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was concentrated under reduced pressure. The obtained crystals were finely pulverized and washed with a hexane-ethyl acetate mixed solvent to obtain 87 mg (44%) of the title compound.
MS (ESi): 197 (M + 1) +
Reference Example 50 3-[(E) -2- (2-Chlorophenyl) -vinyl] -4-methyl-5- (4-nitrophenyl) -4H- [1,2,4] -triazole Reference Example 49 The compound (2E) -3- (2-chlorophenyl) acrylohydrazide 87 mg (0.44 mmol) was used and the reaction was carried out in the same manner as in Reference Example 48 to obtain the title compound 117 mg (78%).
MS (ESi): 341 (M + 1) + .
（参考例５１）(2E)-3-(2,4-ジクロロフェニル)アクリロヒドラジド
2,4-ジクロロベンズアルデヒド175mg(1mmol)を使用し、参考例４９と同様に反応を行い、表記化合物74mg(32%)を得た。
MS (ESi) : 232 (M+1)+
（参考例５２）3-[(E)-2-(2,4-ジクロロフェニル)-ビニル]-4-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-4H-[1,2,4]-トリアゾール
参考例５１の化合物(2E)-3-(2,4-ジクロロフェニル)アクリロヒドラジド74mg(0.32mmol)を使用し、参考例４８と同様に反応を行い、表記化合物70mg(58%)を得た。
MS (ESi) : 374 (M-1) +,376 (M+1)+
（参考例５３）(2E)-3-(2,4-ジフルオロフェニル)アクリロヒドラジド
2,4-ジフルオロベンズアルデヒド142mg(1mmol)を使用し、参考例４９と同様に反応を行い、表記化合物68mg(34%)を得た。
MS (ES+, m/z) : 199 (M+1)+
（参考例５４）3-[(E)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-ビニル]-4-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-4H-[1,2,4]-トリアゾール
参考例５３の化合物(2E)-3-(2,4-ジフルオロフェニル)アクリロヒドラジド68mg(0.34mmol)を使用し、参考例＃2と同様に反応を行い、表記化合物68mg(59%)を得た。
MS (ESi) : 343 (M+1)+
（参考例５５）(2E)-3-(2,4-ジメトキシフェニル)アクリロヒドラジド
2,4-ジメトキシベンズアルデヒド166mg(1mmol)を使用し、参考例４９と同様に反応を行い、表記化合物86mg(38%)を得た。
MS (ESi) : 223 (M+1)+。
(Reference Example 51) (2E) -3- (2,4-dichlorophenyl) acrylohydrazide
Using 175 mg (1 mmol) of 2,4-dichlorobenzaldehyde, the reaction was carried out in the same manner as in Reference Example 49 to obtain 74 mg (32%) of the title compound.
MS (ESi): 232 (M + 1) +
(Reference Example 52) 3-[(E) -2- (2,4-dichlorophenyl) -vinyl] -4-methyl-5- (4-nitrophenyl) -4H- [1,2,4] -triazole Reference The reaction was conducted in the same manner as in Reference Example 48 using the compound (2E) -3- (2,4-dichlorophenyl) acrylohydrazide 74 mg (0.32 mmol) of Example 51, and 70 mg (58%) of the title compound was obtained.
MS (ESi): 374 (M-1) + , 376 (M + 1) +
Reference Example 53 (2E) -3- (2,4-difluorophenyl) acrylohydrazide
The reaction was carried out in the same manner as in Reference Example 49 using 142 mg (1 mmol) of 2,4-difluorobenzaldehyde to obtain 68 mg (34%) of the title compound.
MS (ES + , m / z): 199 (M + 1) +
Reference Example 54 3-[(E) -2- (2,4-difluorophenyl) -vinyl] -4-methyl-5- (4-nitrophenyl) -4H- [1,2,4] -triazole Using 68 mg (0.34 mmol) of the compound (2E) -3- (2,4-difluorophenyl) acrylohydrazide of Reference Example 53, the reaction was carried out in the same manner as in Reference Example # 2, and 68 mg (59%) of the title compound was obtained. Obtained.
MS (ESi): 343 (M + 1) +
Reference Example 55 (2E) -3- (2,4-dimethoxyphenyl) acrylohydrazide
The reaction was carried out in the same manner as in Reference Example 49 using 166 mg (1 mmol) of 2,4-dimethoxybenzaldehyde to obtain 86 mg (38%) of the title compound.
MS (ESi): 223 (M + 1) + .
（参考例５６）3-[(E)-2-(2,4-ジメトキシフェニル)-ビニル]-4-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-4H-[1,2,4]-トリアゾール
参考例５５の化合物(2E)-3-(2,4-ジメトキシフェニル)アクリロヒドラジド86mg(0.38mmol)を使用し、参考例４８と同様に反応を行い、表記化合物110mg(80%)を得た。
MS (ESi) : 366 (M+1)+
（参考例５７）(2E)-3-(2,5-ジメトキシフェニル)アクリロヒドラジド
2,5-ジメトキシベンズアルデヒド166mg(1mmol)を使用し、参考例４９と同様に反応を行い、表記化合物94mg(42%)を得た。
MS (ES+, m/z) : 223 (M+1)+
（参考例５８）3-[(E)-2-(2,5-ジメトキシフェニル)-ビニル]-4-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-4H-[1,2,4]-トリアゾール
参考例５７の化合物(2E)-3-(2,5-ジメトキシフェニル)アクリロヒドラジド94mg(0.42mmol)を使用し、参考例４８と同様に反応を行い、表記化合物88mg(57%)を得た。
MS (ESi) : 367 (M+1)+
（参考例５９）(2E)-3-(2-メトキシフェニル)アクリロヒドラジド
2-メトキシベンズアルデヒド136mg(1mmol)を使用し、参考例４９と同様に反応を行い、表記化合物65mg(34%)を得た。
MS (ESi) : 193 (M+1)+
（参考例６０）3-[(E)-2-(2-メトキシフェニル)-ビニル]-4-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-4H-[1,2,4]-トリアゾール
参考例５９の化合物(2E)-3-(2-メトキシフェニル)アクリロヒドラジド65mg(0.34mmol)を使用し、参考例４８と同様に反応を行い、表記化合物56mg(49%)を得た。
MS (ESi) : 337 (M+1)+。
Reference Example 56 3-[(E) -2- (2,4-Dimethoxyphenyl) -vinyl] -4-methyl-5- (4-nitrophenyl) -4H- [1,2,4] -triazole The reaction was conducted in the same manner as in Reference Example 48 using 86 mg (0.38 mmol) of the compound (2E) -3- (2,4-dimethoxyphenyl) acrylohydrazide of Reference Example 55, and 110 mg (80%) of the title compound was obtained. It was.
MS (ESi): 366 (M + 1) +
Reference Example 57 (2E) -3- (2,5-dimethoxyphenyl) acrylohydrazide
The reaction was carried out in the same manner as in Reference Example 49 using 2,166-dimethoxybenzaldehyde (166 mg, 1 mmol) to obtain 94 mg (42%) of the title compound.
MS (ES + , m / z): 223 (M + 1) +
Reference Example 58 3-[(E) -2- (2,5-dimethoxyphenyl) -vinyl] -4-methyl-5- (4-nitrophenyl) -4H- [1,2,4] -triazole The reaction was conducted in the same manner as in Reference Example 48 using 94 mg (0.42 mmol) of the compound (2E) -3- (2,5-dimethoxyphenyl) acrylohydrazide in Reference Example 57 to obtain the title compound 88 mg (57%). It was.
MS (ESi): 367 (M + 1) +
(Reference Example 59) (2E) -3- (2-methoxyphenyl) acrylohydrazide
The reaction was carried out in the same manner as in Reference Example 49 using 136 mg (1 mmol) of 2-methoxybenzaldehyde to obtain 65 mg (34%) of the title compound.
MS (ESi): 193 (M + 1) +
Reference Example 60 3-[(E) -2- (2-methoxyphenyl) -vinyl] -4-methyl-5- (4-nitrophenyl) -4H- [1,2,4] -triazole Reference Example The reaction was performed in the same manner as in Reference Example 48 using 59 compound (2E) -3- (2-methoxyphenyl) acrylohydrazide (65 mg, 0.34 mmol) to obtain 56 mg (49%) of the title compound.
MS (ESi): 337 (M + 1) + .
（参考例６１）(2E)-3-(2-メチルフェニル)アクリロヒドラジド
2-メチルベンズアルデヒド120mg(1mmol)を使用し、参考例４９と同様に反応を行い、表記化合物90mg(51%)を得た。
MS (ESi) : 177 (M+1)+
（参考例６２）3-[(E)-2-(2-メチルフェニル)-ビニル]-4-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-4H-[1,2,4]-トリアゾール
参考例６１の化合物(2E)-3-(2-メチルフェニル)アクリロヒドラジド90mg(0.51mmol)を使用し、参考例４９と同様に反応を行い、表記化合物99mg(60%)を得た。
MS (ESi) : 321 (M+1)+
（参考例６３）3-(2-トリフルオロメチル-6-フルオロフェニル)プロパノヒドラジド
2-トリフルオロメチル-6-フルオロべンズアルデヒド384mg(2mmol)をエタノール10mlに溶解し、炭酸カリウム414mg(3.0mmol)、トリメチルホスホノアセテート436mg(2.4mmol)を加え、70度で3時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣をエタノール10mlに溶解し、10%Pd-Cを30mgを加え、水素圧下室温で3時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をエタノール10mlに溶解し、水酸化ナトリウム水溶液（1N 3.0ml）を加え、60度で2時間攪拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、塩酸(1N 5.0ml)を加えた。生じた沈殿をろ取し、減圧下乾燥した。沈殿を無水ジクロロメタン20mlに溶解し、窒素圧下氷冷し1,1'-カルボニルビス-1H-イミダゾール486mg(3.0mmol)を加え室温で1時間攪拌した。この反応液をジクロロメタン20mlとヒドラジン一水和物2 mlを氷冷後攪拌している中に5分間かけて滴下した。その室温で2時間攪拌し、ジクロロメタンで希釈し水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、得られた結晶を細かく粉砕しヘキサン−酢酸エチル混合溶媒で洗浄し、表記化合物242mg(24%)を得た。
MS (ESi) : 251 (M+1)+
（参考例６４）3-[2-(2-トリフルオロメチル-6-フルオロフェニル)エチル]-4-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-4H-[1,2,4]-トリアゾール
参考例６３の化合物(3-(2-トリフルオロメチル-6-フルオロフェニル)プロパノヒドラジド100mg(0.40mmol)を使用し、参考例４８と同様に反応を行い、表記化合物130mg(82%)を得た。
MS (ESi) : 395 (M+1)+
（参考例６５）3-(5-メトキシ-2-メチルフェニル)プロパノヒドラジド
2-メトキシ-5-メチルベンズアルデヒド300mg(2mmol)を使用し、参考例６３と同様に反応を行い、表記化合物193mg(23%)を得た。
MS (ESi) : 209 (M+1)+。
Reference Example 61 (2E) -3- (2-Methylphenyl) acrylohydrazide
The reaction was performed in the same manner as in Reference Example 49 using 2-methylbenzaldehyde (120 mg, 1 mmol) to obtain the title compound (90 mg, 51%).
MS (ESi): 177 (M + 1) +
Reference Example 62 3-[(E) -2- (2-Methylphenyl) -vinyl] -4-methyl-5- (4-nitrophenyl) -4H- [1,2,4] -triazole Reference Example Using 61 mg of compound (2E) -3- (2-methylphenyl) acrylohydrazide 90 mg (0.51 mmol), the reaction was carried out in the same manner as in Reference Example 49 to obtain the title compound 99 mg (60%).
MS (ESi): 321 (M + 1) +
Reference Example 63 3- (2-Trifluoromethyl-6-fluorophenyl) propanohydrazide
384 mg (2 mmol) of 2-trifluoromethyl-6-fluorobenzaldehyde was dissolved in 10 ml of ethanol, 414 mg (3.0 mmol) of potassium carbonate and 436 mg (2.4 mmol) of trimethylphosphonoacetate were added, and the mixture was stirred at 70 degrees for 3 hours. . The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in 10 ml of ethanol, 30 mg of 10% Pd-C was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours under hydrogen pressure. The reaction solution was filtered through Celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in 10 ml of ethanol, an aqueous sodium hydroxide solution (1N 3.0 ml) was added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was diluted with dichloromethane, and hydrochloric acid (1N 5.0 ml) was added. The resulting precipitate was collected by filtration and dried under reduced pressure. The precipitate was dissolved in anhydrous dichloromethane (20 ml), ice-cooled under nitrogen pressure, 1,1′-carbonylbis-1H-imidazole (486 mg, 3.0 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. To this reaction solution, 20 ml of dichloromethane and 2 ml of hydrazine monohydrate were added dropwise over 5 minutes while stirring with ice cooling. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours, diluted with dichloromethane, and washed with water and saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was concentrated under reduced pressure, and the resulting crystals were finely pulverized and washed with a hexane-ethyl acetate mixed solvent to obtain 242 mg (24%) of the title compound.
MS (ESi): 251 (M + 1) +
Reference Example 64 3- [2- (2-trifluoromethyl-6-fluorophenyl) ethyl] -4-methyl-5- (4-nitrophenyl) -4H- [1,2,4] -triazole Reference Using the compound of Example 63 (3- (2-trifluoromethyl-6-fluorophenyl) propanohydrazide 100 mg (0.40 mmol), the reaction was carried out in the same manner as in Reference Example 48 to obtain the title compound 130 mg (82%). It was.
MS (ESi): 395 (M + 1) +
Reference Example 65 3- (5-Methoxy-2-methylphenyl) propanohydrazide
The reaction was performed in the same manner as in Reference Example 63 using 300 mg (2 mmol) of 2-methoxy-5-methylbenzaldehyde to obtain 193 mg (23%) of the title compound.
MS (ESi): 209 (M + 1) + .
（参考例６６）3-[2-(5-メトキシ-2-メチルフェニル)エチル]-4-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-4H-[1,2,4]-トリアゾール
参考例６５の化合物(3-(5-メトキシ-2-メチル)プロパノヒドラジド100mg(0.48mmol)を使用し、参考例４８と同様に反応を行い、表記化合物166mg(98%)を得た。
MS (ESi) : 353 (M+1)+
（参考例６７）3-(2-フルオロフェニル)プロパノヒドラジド
2-フルオロベンズアルデヒド248mg(2mmol)を使用し、参考例６３と同様に反応を行い、表記化合物143mg(16%)を得た。
MS (ESi) : 217 (M+1)+
（参考例６８）3-[2-(2-フルオロフェニル)エチル]-4-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-4H-[1,2,4]-トリアゾール
参考例６７の化合物3-(2-フルオロフェニル)プロパノヒドラジド100mg(0.46mmol)を使用し、参考例４８と同様に反応を行い、表記化合物139mg(83%)を得た。
MS (ESi) : 360 (M+1)+
（参考例６９）4-ニトロ安息香酸 N'-[3-(2,6-ジクロロフェニル)プロピオニル]ヒドラジド
参考例１１の化合物(E)-3-(2,6-ジクロロフェニル)アクリル酸ヒドラジド231 mg(1.00 mmol)をN,N-ジメチルアセトアミド5.0 mlに溶解し、市販の4-ニトロベンゾイルクロライド279 mg(1.50 mmol)を加え室温で18時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、少量のシリカゲルを敷き詰めた漏斗を用いて濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をヘキサン−酢酸エチル混合溶媒系で洗浄することで表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z) : 380 (M+1)+, 382 (M+1)+.
HPLC : Rt = 4.31 min.
（参考例７０）2-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]-5-(4-ニトロフェニル)-[1,3,4]チアジアゾール
参考例６９の化合物4-ニトロ安息香酸 N'-[3-(2,6-ジクロロフェニル)プロピオニル]ヒドラジド38 mg(0.10 mmol)をトルエン−1,4-ジオキサン(1:1)混合溶媒1.6 ml中で懸濁させ、Lawesson試薬24 mg(0.060 mmol)を加え加熱還流下17時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、酢酸エチルで希釈し飽和重曹水で洗浄した。有機層を少量のシリカゲルを担持したパッドを用いて濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣は精製することなく次の反応に使用した。
MS (APCI, m/z) : 378 (M+1)+, 380 (M+1)+.
HPLC : Rt = 7.01 min。
Reference Example 66 3- [2- (5-Methoxy-2-methylphenyl) ethyl] -4-methyl-5- (4-nitrophenyl) -4H- [1,2,4] -triazole Reference Example 65 The compound (3- (5-methoxy-2-methyl) propanohydrazide 100 mg (0.48 mmol)) was used and reacted in the same manner as in Reference Example 48 to obtain the title compound 166 mg (98%).
MS (ESi): 353 (M + 1) +
Reference Example 67 3- (2-Fluorophenyl) propanohydrazide
Using 248 mg (2 mmol) of 2-fluorobenzaldehyde, the reaction was carried out in the same manner as in Reference Example 63 to obtain 143 mg (16%) of the title compound.
MS (ESi): 217 (M + 1) +
Reference Example 68 3- [2- (2-Fluorophenyl) ethyl] -4-methyl-5- (4-nitrophenyl) -4H- [1,2,4] -triazole Compound 3- of Reference Example 67 Using 100 mg (0.46 mmol) of (2-fluorophenyl) propanohydrazide, the reaction was carried out in the same manner as in Reference Example 48 to obtain 139 mg (83%) of the title compound.
MS (ESi): 360 (M + 1) +
Reference Example 69 4-Nitrobenzoic acid N ′-[3- (2,6-dichlorophenyl) propionyl] hydrazide Compound (E) -3- (2,6-dichlorophenyl) acrylic hydrazide in Reference Example 11 231 mg 1.00 mmol) was dissolved in 5.0 ml of N, N-dimethylacetamide, 279 mg (1.50 mmol) of commercially available 4-nitrobenzoyl chloride was added, and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, water and saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered using a funnel filled with a small amount of silica gel, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained compound was washed with a mixed solvent system of hexane-ethyl acetate to obtain the title compound.
MS (APCI, m / z): 380 (M + 1) + , 382 (M + 1) + .
HPLC: Rt = 4.31 min.
Reference Example 70 2-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -5- (4-nitrophenyl)-[1,3,4] thiadiazole Compound 4-nitrobenzoate of Reference Example 69 Acid N '-[3- (2,6-dichlorophenyl) propionyl] hydrazide 38 mg (0.10 mmol) was suspended in 1.6 ml of toluene-1,4-dioxane (1: 1) mixed solvent, and Lawesson reagent 24 mg (0.060 mmol) was added, and the mixture was stirred for 17 hours with heating under reflux. The reaction solution was cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate, and washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate. The organic layer was filtered using a pad carrying a small amount of silica gel, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was used for the next reaction without purification.
MS (APCI, m / z): 378 (M + 1) + , 380 (M + 1) + .
HPLC: Rt = 7.01 min.
（参考例７１）4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]-[1,3,4]チアゾール-2-イル}フェニルアミン
参考例７０の化合物2-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]-5-(4-ニトロフェニル)-[1,3,4]チアジアゾールを使用して参考例１３と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z) : 348 (M+1)+, 350 (M+1)+.
HPLC : Rt = 5.77 min.
（参考例７２）(E)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-N-[2-(4-ニトロフェニル)-2-オキソエチル]アクリルアミド
市販の(E)-3-(2,6-ジクロロフェニル)アクリル酸1.50 g(6.92 mmol)をジクロロメタン−テトラヒドロフラン(3:1)混合溶媒に溶解し、塩化オキザリル0.624 ml(7.27 mmol)を加え室温下30分間攪拌した後、N,N-ジメチルホルムアミド（触媒量）を加え1.5時間攪拌した。反応系へ2-アミノ-1-(4-ニトロフェニル)エタノン 1塩酸塩(J.Med.Chem. 1982, 25, 1045-1050.参照)1.00 g(4.62 mmol)を0℃下で加えた後、トリエチルアミン3.20 ml(23.1 mmol)のジクロロメタン−テトラヒドロフラン(3:1)混合溶液8.0 mlを滴下した。反応混合液を室温下15時間攪拌した後、酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、少量のシリカゲルを敷き詰めた漏斗を用いて濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をヘキサン−酢酸エチル混合溶媒系で洗浄することで表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z) : 379 (M+1)+, 381 (M+1)+.
HPLC : Rt = 4.70 min.
（参考例７３）2-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)-ビニル]-5-(4-ニトロフェニル)チアゾール
参考例７２の化合物(E)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-N-[2-(4-ニトロフェニル)-2-オキソエチル]アクリルアミド45 mg(0.12 mmol)をトルエン−1,4-ジオキサン(1:1)混合溶媒1.8 ml中で懸濁させ、Lawesson試薬29 mg(0.071 mmol)を加え加熱還流下18時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、酢酸エチルで希釈し飽和重曹水で洗浄した。有機層を少量のシリカゲルを担持したパッドを用いて濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣は精製することなく次の反応に使用した。
MS (APCI, m/z) : 377 (M+1)+, 379 (M+1)+.
HPLC : Rt = 7.65 min.
（参考例７４）4-{2-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]チアゾール-5-イル}フェニルアミン
参考例７３の化合物2-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)-ビニル]-5-(4-ニトロフェニル)チアゾールを使用して参考例１３と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z) : 347 (M+1)+, 349 (M+1)+.
HPLC : Rt = 6.18 min.
（参考例７５）2-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]-1-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-1H-イミダゾール
参考例７２の化合物(E)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-N-[2-(4-ニトロフェニル)-2-オキソエチル]アクリルアミド900 mg(2.37 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド−酢酸(1:1)混合溶媒18 mlに溶解し、メチルアミン(2.0 M in テトラヒドロフラン; 5.9 ml, 11.9 mmol)を加え130℃加熱下16時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、酢酸エチルで希釈し飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、少量のシリカゲルを敷き詰めた漏斗を用いて濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン15 mlに溶解し、4規定塩酸−1,4-ジオキサン溶液3.0 ml(12.0 mmol)を加え室温で攪拌した。反応溶液を減圧濃縮後、得られた残渣を酢酸エチルで洗浄することで表記化合物の塩酸塩を得た。得られた塩酸塩をテトラヒドロフラン−メタノール(1:1)混合溶媒10 mlに馴染ませ、飽和重曹水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、少量のシリカゲルを敷き詰めた漏斗を用いて濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣はこれ以上精製することなく次の反応に使用した。
MS (APCI, m/z) : 374 (M+1)+, 376 (M+1)+.
HPLC : Rt = 4.02 min。
Reference Example 71 4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl]-[1,3,4] thiazol-2-yl} phenylamine Compound 2- [of Reference Example 70 (E) -2- (2,6-Dichlorophenyl) vinyl] -5- (4-nitrophenyl)-[1,3,4] thiadiazole was used in the same manner as in Reference Example 13 to obtain the title compound. Obtained.
MS (APCI, m / z): 348 (M + 1) + , 350 (M + 1) + .
HPLC: Rt = 5.77 min.
Reference Example 72 (E) -3- (2,6-dichlorophenyl) -N- [2- (4-nitrophenyl) -2-oxoethyl] acrylamide Commercially available (E) -3- (2,6-dichlorophenyl ) 1.50 g (6.92 mmol) of acrylic acid was dissolved in a mixed solvent of dichloromethane and tetrahydrofuran (3: 1), 0.624 ml (7.27 mmol) of oxalyl chloride was added and stirred at room temperature for 30 minutes, and then N, N-dimethylformamide (catalyst) The mixture was stirred for 1.5 hours. After adding 1.00 g (4.62 mmol) of 2-amino-1- (4-nitrophenyl) ethanone monohydrochloride (see J. Med. Chem. 1982, 25, 1045-1050) to the reaction system at 0 ° C Then, 8.0 ml of a mixed solution of 3.20 ml (23.1 mmol) of triethylamine in dichloromethane-tetrahydrofuran (3: 1) was added dropwise. The reaction mixture was stirred at room temperature for 15 hours, diluted with ethyl acetate, and washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, water, and saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered using a funnel filled with a small amount of silica gel, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained compound was washed with a mixed solvent system of hexane-ethyl acetate to obtain the title compound.
MS (APCI, m / z): 379 (M + 1) + , 381 (M + 1) + .
HPLC: Rt = 4.70 min.
Reference Example 73 2-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) -vinyl] -5- (4-nitrophenyl) thiazole Compound (E) -3- (2,6- 45 mg (0.12 mmol) of dichlorophenyl) -N- [2- (4-nitrophenyl) -2-oxoethyl] acrylamide was suspended in 1.8 ml of a toluene-1,4-dioxane (1: 1) mixed solvent, Lawesson Reagent 29 mg (0.071 mmol) was added and stirred with heating under reflux for 18 hours. The reaction solution was cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate, and washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate. The organic layer was filtered using a pad carrying a small amount of silica gel, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was used for the next reaction without purification.
MS (APCI, m / z): 377 (M + 1) + , 379 (M + 1) + .
HPLC: Rt = 7.65 min.
Reference Example 74 4- {2-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] thiazol-5-yl} phenylamine Compound 2-[(E) -2- (2) of Reference Example 73 , 6-Dichlorophenyl) -vinyl] -5- (4-nitrophenyl) thiazole was used in the same manner as in Reference Example 13 to obtain the title compound.
MS (APCI, m / z): 347 (M + 1) + , 349 (M + 1) + .
HPLC: Rt = 6.18 min.
Reference Example 75 2-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -1-methyl-5- (4-nitrophenyl) -1H-imidazole Compound (E) -3 in Reference Example 72 -(2,6-dichlorophenyl) -N- [2- (4-nitrophenyl) -2-oxoethyl] acrylamide 900 mg (2.37 mmol) in N, N-dimethylformamide-acetic acid (1: 1) mixed solvent 18 ml Then, methylamine (2.0 M in tetrahydrofuran; 5.9 ml, 11.9 mmol) was added, and the mixture was stirred for 16 hours while heating at 130 ° C. The reaction solution was cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate, and washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered using a funnel filled with a small amount of silica gel, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in 15 ml of tetrahydrofuran, 3.0 ml (12.0 mmol) of 4N hydrochloric acid-1,4-dioxane solution was added, and the mixture was stirred at room temperature. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was washed with ethyl acetate to obtain the hydrochloride of the title compound. The obtained hydrochloride was adjusted to 10 ml of a mixed solvent of tetrahydrofuran-methanol (1: 1), saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered through a funnel with a small amount of silica gel, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was used in the next reaction without further purification.
MS (APCI, m / z): 374 (M + 1) + , 376 (M + 1) + .
HPLC: Rt = 4.02 min.
（参考例７６）4-{2-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル}フェニルアミン
参考例７５の化合物2-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]-1-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-1H-イミダゾールを使用して参考例１３と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z) : 344 (M+1)+, 346 (M+1)+.
HPLC : Rt = 3.15 min.
（参考例７７）N-[2-(4-アミノフェニル)-2-オキソエチル]-3-(2,6-ジクロロフェニル)プロピオンアミド
市販の3-(2,6-ジクロロフェニル)プロピオン酸を使用して参考例７２と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z) : 381 (M+1)+, 383 (M+1)+.
HPLC : Rt = 4.72 min.
（参考例７８）2-[2-(2,6-ジクロロフェニル)エチル]-1-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-1H-イミダゾール
参考例７７のN-[2-(4-アミノフェニル)-2-オキソエチル]-3-(2,6-ジクロロフェニル)プロピオンアミドを使用して参考例７５と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z) : 376 (M+1)+, 378 (M+1)+.
HPLC : Rt = 3.39 min.
（参考例７９）4-{2-[2-(2,6-ジクロロフェニル)エチル]-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル}フェニルアミン
参考例７８の化合物2-[2-(2,6-ジクロロフェニル)エチル]-1-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-1H-イミダゾールを使用して参考例１３と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z) : 346 (M+1)+, 348 (M+1)+.
HPLC : Rt = 3.02 min.
（参考例８０）5-ニトロピリジン-2-カルボチオン酸 メチルアミド
5-ニトロピリジン-2-カルボン酸 メチルアミド(J.Med.Chem. 1977, 20, 483-487.参照)600 mg(3.31 mmol)をトルエン7.0 ml中で懸濁させ、Lawesson試薬804 mg(1.99 mmol)を加え加熱還流下16時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、酢酸エチルで希釈し、水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、少量のシリカゲルを敷き詰めた漏斗を用いて濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をヘキサン−酢酸エチル混合溶媒系で洗浄することで表記化合物を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=3.42(3H, d, J=5.1Hz), 8.57(1H, dd, J=8.7 and 2.8Hz), 8.90(1H, d, J=8.6Hz), 9.30(1H, d, J=2.3Hz), 10.1(1H, brs)。
Reference Example 76 4- {2-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -3-methyl-3H-imidazol-4-yl} phenylamine Compound 2-[( E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -1-methyl-5- (4-nitrophenyl) -1H-imidazole was used in the same manner as in Reference Example 13 to obtain the title compound. .
MS (APCI, m / z): 344 (M + 1) + , 346 (M + 1) + .
HPLC: Rt = 3.15 min.
(Reference Example 77) N- [2- (4-aminophenyl) -2-oxoethyl] -3- (2,6-dichlorophenyl) propionamide Using commercially available 3- (2,6-dichlorophenyl) propionic acid The reaction was carried out in the same manner as in Reference Example 72 to obtain the title compound.
MS (APCI, m / z): 381 (M + 1) + , 383 (M + 1) + .
HPLC: Rt = 4.72 min.
Reference Example 78 2- [2- (2,6-dichlorophenyl) ethyl] -1-methyl-5- (4-nitrophenyl) -1H-imidazole N- [2- (4-aminophenyl] of Reference Example 77 ) -2-Oxoethyl] -3- (2,6-dichlorophenyl) propionamide was used in the same manner as in Reference Example 75 to obtain the title compound.
MS (APCI, m / z): 376 (M + 1) + , 378 (M + 1) + .
HPLC: Rt = 3.39 min.
Reference Example 79 4- {2- [2- (2,6-dichlorophenyl) ethyl] -3-methyl-3H-imidazol-4-yl} phenylamine Compound 2- [2- (2, 6-Dichlorophenyl) ethyl] -1-methyl-5- (4-nitrophenyl) -1H-imidazole was used in the same manner as in Reference Example 13 to obtain the title compound.
MS (APCI, m / z): 346 (M + 1) + , 348 (M + 1) + .
HPLC: Rt = 3.02 min.
Reference Example 80 5-Nitropyridine-2-carbothioic acid methylamide
600 mg (3.31 mmol) of 5-nitropyridine-2-carboxylic acid methylamide (see J. Med. Chem. 1977, 20, 483-487.) Was suspended in 7.0 ml of toluene, and 804 mg (1.99 mmol) of Lawesson reagent ) Was added and stirred for 16 hours under reflux. The reaction solution was cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate, and washed successively with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered using a funnel filled with a small amount of silica gel, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained compound was washed with a mixed solvent system of hexane-ethyl acetate to obtain the title compound.
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ (ppm) = 3.42 (3H, d, J = 5.1 Hz), 8.57 (1H, dd, J = 8.7 and 2.8 Hz), 8.90 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.30 (1H, d, J = 2.3Hz), 10.1 (1H, brs).
（参考例８１）N-メチル-5-ニトロピリジン-2-カルボキシイミドチオン酸 エチルエステル
参考例８０の化合物5-ニトロピリジン-2-カルボチオン酸 メチルアミド80 mg(0.41 mmol)をエタノール1.5 mlに溶解し、ナトリウムエトキシド(21 wt% in エタノール; 0.155 ml, 0.41 mmol)を加え室温下1時間攪拌した。反応溶液に臭化エチル0.031 ml (0.41 mmol)を加え50℃で18時間攪拌した後、ジクロロメタンで希釈し、飽和重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣はこれ以上精製することなくすぐに次の反応に使用した。
(Reference Example 81) N-methyl-5-nitropyridine-2-carboximidothioic acid ethyl ester 80 mg (0.41 mmol) of the compound 5-nitropyridine-2-carbothioic acid methylamide of Reference Example 80 was dissolved in 1.5 ml of ethanol. , Sodium ethoxide (21 wt% in ethanol; 0.155 ml, 0.41 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. To the reaction solution was added 0.031 ml (0.41 mmol) of ethyl bromide, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 18 hours, diluted with dichloromethane, washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, water and saturated brine, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was immediately used for the next reaction without further purification.
（参考例８２）2-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}-5-ニトロピリジン
参考例８１の化合物N-メチル-5-ニトロピリジン-2-カルボキシイミドチオン酸 エチルエステルと参考例１１の化合物(E)-3-(2,6-ジクロロフェニル)アクリル酸ヒドラジドを使用して参考例８４と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z) : 376 (M+1)+, 378 (M+1)+.
HPLC : Rt = 5.11 min.
（参考例８３）6-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}ピリジン-3-イルアミン
参考例８２の化合物2-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}-5-ニトロピリジンを使用して参考例１３と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z) : 346 (M+1)+, 348 (M+1)+.
HPLC : Rt = 3.84 min.
（参考例８４）2-{5-[2-(2,6-ジクロロフェニル)エチル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}-5-ニトロピリジン
参考例８１の化合物N-メチル-5-ニトロピリジン-2-カルボキシイミドチオン酸 エチルエステル61 mg(0.27 mmol)と参考例１８の化合物3-(2,6-ジクロロフェニル)プロピオン酸 ヒドラジド63 mg(0.27 mmol)を1-ブタノール1.5 ml中、加熱還流下18時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、少量のシリカゲルを敷き詰めた漏斗を用いて濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をヘキサン−酢酸エチル混合溶媒系で洗浄することで表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z) : 378 (M+1)+, 380 (M+1)+.
HPLC : Rt = 4.72 min.
（参考例８５）6-{5-[2-(2,6-ジクロロフェニル)エチル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}ピリジン-3-イルアミン
参考例８４の化合物2-{5-[2-(2,6-ジクロロフェニル)エチル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}-5-ニトロピリジンを使用して参考例１３と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z) : 348 (M+1)+, 350 (M+1)+.
HPLC : Rt = 3.53 min。
Reference Example 82 2- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} -5-nitro Pyridine Reference using N-methyl-5-nitropyridine-2-carboximidothioic acid ethyl ester of Reference Example 81 and Compound (E) -3- (2,6-dichlorophenyl) acrylic acid hydrazide of Reference Example 11 The reaction was conducted in the same manner as in Example 84 to obtain the title compound.
MS (APCI, m / z): 376 (M + 1) + , 378 (M + 1) + .
HPLC: Rt = 5.11 min.
Reference Example 83 6- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} pyridine-3- Ilamine Compound of Reference Example 2- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} -5- The reaction was carried out in the same manner as in Reference Example 13 using nitropyridine to obtain the title compound.
MS (APCI, m / z): 346 (M + 1) + , 348 (M + 1) + .
HPLC: Rt = 3.84 min.
Reference Example 84 2- {5- [2- (2,6-dichlorophenyl) ethyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} -5-nitropyridine Reference Example 81 Compound N-methyl-5-nitropyridine-2-carboximidothioic acid ethyl ester 61 mg (0.27 mmol) and Reference Example 18 compound 3- (2,6-dichlorophenyl) propionic acid hydrazide 63 mg (0.27 mmol) The mixture was stirred in 1.5 ml of 1-butanol for 18 hours with heating under reflux. The reaction solution was cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate, and washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, water, and saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered using a funnel filled with a small amount of silica gel, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained compound was washed with a mixed solvent system of hexane-ethyl acetate to obtain the title compound.
MS (APCI, m / z): 378 (M + 1) + , 380 (M + 1) + .
HPLC: Rt = 4.72 min.
Reference Example 85 6- {5- [2- (2,6-dichlorophenyl) ethyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} pyridin-3-ylamine Reference Example 84 Reference example using 2- {5- [2- (2,6-dichlorophenyl) ethyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} -5-nitropyridine The reaction was carried out in the same manner as in 13 to obtain the title compound.
MS (APCI, m / z): 348 (M + 1) + , 350 (M + 1) + .
HPLC: Rt = 3.53 min.
（参考例８６）(E)-3-(3-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)アクリル酸 エチルエステル
市販の2-クロロ-3-トリフルオロメチルピリジン600 mg(3.31 mmol)の溶解したN,N-ジメチルホルムアミド 2.5 ml溶液へ、アクリル酸エチル0.720 ml(6.61 mmol)、トリエチルアミン0.920 ml(6.61 mmol)、トリ-オルト-トリルホスフィン101 mg(0.331 mmol)、酢酸パラジウム37 mg(0.166 mmol)を加え、窒素雰囲気下130-140℃で17時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、酢酸エチルで希釈し、水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、少量のシリカゲルを敷き詰めた漏斗を用いて濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン : 酢酸エチル= 8 : 1）で精製し表記化合物を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=1.35(3H, t, J=7.0Hz), 4.29(2H, q, J=7.0Hz), 7.19(1H, d, J=14.9Hz), 7.41-7.34(1H, m), 8.00-7.91(2H, m), 8.77(1H, d, J=4.3Hz).
（参考例８７）3-(3-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)プロピオン酸 エチルエステル
参考例８６の化合物(E)-3-(3-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)アクリル酸 エチルエステル130 mg(0.530 mmol)をエタノール3.0 mlに溶解し、10%パラジウム−炭素70 mgを加え、水素雰囲気下10時間激しく攪拌した。反応終了後、反応溶液をセライトを用いて濾過しセライト上を酢酸エチルで洗浄後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣はこれ以上精製することなく次の反応に使用した。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=1.24(3H, t, J=7.2Hz), 2.86(2H, t, J=7.4Hz), 3.32(2H, t, J=7.4Hz), 4.15(2H, q, J=7.1Hz), 7.29-7.24(1H, m), 7.92(1H, d, J=7.8Hz), 8.69(1H, d, J=5.1Hz).
（参考例８８）3-(3-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)プロピオン酸 ヒドラジド
参考例８７の化合物3-(3-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)プロピオン酸 エチルエステル98 mg(0.40 mmol)をエタノール2.0 mlに溶解し、ヒドラジン1水和物0.39 ml(8.00 mmol)を加え、加熱還流下22時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣はこれ以上精製することなく次の反応に使用した。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=2.72(2H, t, J=7.0Hz), 3.35(2H, t, J=7.0Hz), 3.88(2H, brs), 7.27(1H, dd, J=7.8 and 4.7Hz), 7.33(1H, brs), 7.91(1H, d, J=8.6Hz), 8.67(1H, d, J=4.7Hz).
（参考例８９）2-{4-メチル-5-[2-(3-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)エチル]-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}-5-ニトロピリジン
参考例８１の化合物N-メチル-5-ニトロピリジン-2-カルボキシイミドチオン酸 エチルエステルと参考例８８の化合物3-(3-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)プロピオン酸 ヒドラジドを使用して参考例８４と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z) : 379 (M+1)+.
HPLC : Rt = 3.91 min.
（参考例９０）6-{4-メチル-5-[2-(3-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)エチル]-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}ピリジン-3-イルアミン
参考例８９の化合物2-{4-メチル-5-[2-(3-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)エチル]-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}-5-ニトロピリジンを使用して参考例１３と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z) : 349 (M+1)+.
HPLC : Rt = 2.99 min。
Reference Example 86 (E) -3- (3-Trifluoromethylpyridin-2-yl) acrylic acid ethyl ester 600 mg (3.31 mmol) of commercially available 2-chloro-3-trifluoromethylpyridine dissolved in N, To a solution of N-dimethylformamide 2.5 ml, add 0.720 ml (6.61 mmol) of ethyl acrylate, 0.920 ml (6.61 mmol) of triethylamine, 101 mg (0.331 mmol) of tri-ortho-tolylphosphine, and 37 mg (0.166 mmol) of palladium acetate. The mixture was stirred at 130-140 ° C. for 17 hours under a nitrogen atmosphere. The reaction solution was cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate, and washed successively with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered using a funnel filled with a small amount of silica gel, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by flash column chromatography (hexane: ethyl acetate = 8: 1) to obtain the title compound.
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ (ppm) = 1.35 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.29 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.19 (1H, d, J = 14.9 Hz) , 7.41-7.34 (1H, m), 8.00-7.91 (2H, m), 8.77 (1H, d, J = 4.3Hz).
Reference Example 87 3- (3-Trifluoromethylpyridin-2-yl) propionic acid ethyl ester Compound (E) -3- (3-trifluoromethylpyridin-2-yl) acrylic acid ethyl ester of Reference Example 86 130 mg (0.530 mmol) was dissolved in 3.0 ml of ethanol, 70% of 10% palladium-carbon was added, and the mixture was vigorously stirred for 10 hours in a hydrogen atmosphere. After completion of the reaction, the reaction solution was filtered using celite, the celite was washed with ethyl acetate, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was used in the next reaction without further purification.
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ (ppm) = 1.24 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.86 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.32 (2H, t, J = 7.4 Hz) , 4.15 (2H, q, J = 7.1Hz), 7.29-7.24 (1H, m), 7.92 (1H, d, J = 7.8Hz), 8.69 (1H, d, J = 5.1Hz).
Reference Example 88 3- (3-Trifluoromethylpyridin-2-yl) propionic acid hydrazide Compound 3- (3-trifluoromethylpyridin-2-yl) propionic acid ethyl ester of Reference Example 87 98 mg (0.40 mmol ) Was dissolved in 2.0 ml of ethanol, 0.39 ml (8.00 mmol) of hydrazine monohydrate was added, and the mixture was stirred for 22 hours with heating under reflux. After the reaction solution was cooled to room temperature, the solvent was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was used in the next reaction without further purification.
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ (ppm) = 2.72 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.35 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.88 (2H, brs), 7.27 (1H, dd, J = 7.8 and 4.7Hz), 7.33 (1H, brs), 7.91 (1H, d, J = 8.6Hz), 8.67 (1H, d, J = 4.7Hz).
Reference Example 89 2- {4-Methyl-5- [2- (3-trifluoromethylpyridin-2-yl) ethyl] -4H- [1,2,4] triazol-3-yl} -5- Nitropyridine Using N-methyl-5-nitropyridine-2-carboximidothioic acid ethyl ester of Reference Example 81 and Compound 3- (3-trifluoromethylpyridin-2-yl) propionic acid hydrazide of Reference Example 88 In the same manner as in Reference Example 84, the title compound was obtained.
MS (APCI, m / z): 379 (M + 1) + .
HPLC: Rt = 3.91 min.
Reference Example 90 6- {4-Methyl-5- [2- (3-trifluoromethylpyridin-2-yl) ethyl] -4H- [1,2,4] triazol-3-yl} pyridine-3 -Ilamine Compound of Reference Example 2- {4-methyl-5- [2- (3-trifluoromethylpyridin-2-yl) ethyl] -4H- [1,2,4] triazol-3-yl}- The reaction was carried out in the same manner as in Reference Example 13 using 5-nitropyridine to obtain the title compound.
MS (APCI, m / z): 349 (M + 1) + .
HPLC: Rt = 2.99 min.
（試験例１）
（１）DGAT1の調製
報告されている方法に従って、マウスDGAT1を高発現させたミクロソーム画分を以下のように調製した（Cases, S. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U S A., 1998年，第95巻, p.13018-13023）。マウスDGAT1をコードするcDNAをマウスcDNAライブラリーよりポリメラーゼ連鎖反応（polymerase chain reaction：以下、「PCR」という）によりクローニングして、昆虫細胞ウイルスベクター（バキュロウイルス発現システム、Invitrogen）に導入した。昆虫細胞（High Five、Sf9、Sf21等、Invitrogen）にウイルスを感染させた後、細胞をバッファーA［0.1M sucrose, 50 mM KCl, 40mMリン酸カリウム(pH 7.4), 30mM EDTA、1％ Protease inhibitor cocktail (SIGMA, P-8340)］に回収して、ポリトロンホモジナイザーにて破砕した。ホモジェネートを低速遠心処理(10,000×g、30分間)した上清をさらに高速遠心処理(100,000×g、60分)して、沈殿をミクロソーム画分としてバッファーAに再び懸濁し、これをDGAT1酵素とした。DGAT1酵素は小容量に分けて、-80℃にて保存した。
（２）DGAT１阻害活性試験
以下の組成の反応液［175 mM Tris-HCl (pH 8.0)、8 mM MgCl2、1 mg/ml BSA、0.5 mM 1,2-dioleoyl-sn-glycerol（10倍濃度のEtOH溶液を10％添加）、30μM [14C]-oleoyl-CoA (約50 mCi/mmol)、0.5% triton X-100、試験例１（１）で得られるDGAT1酵素(10μg)、試験化合物またはビークル（DMSO/MeOH, 7:3溶液、5％添加）、総容量50μl］を室温（23°C）で30分間インキュベーションした。反応液にイソプロパノール／１−ヘプタン／水（80:20:2, v/v/v）からなる反応停止液（70μl）を加えて撹拌し、次いで、水（30μl）および１−ヘプタン（100μl）を加えて撹拌した。１−ヘプタン層（50μl）をTLCプレートにスポットして、１−ヘキサン／ジエチルエーテル／酢酸（85:15:1, v/v/v）からなる展開溶媒にて展開した。BAS2000バイオイメージアナライザ（富士フィルム）によりトリグリセリド画分の放射活性を定量して、コントロールと比較することにより試験化合物の阻害活性を以下の式により算出した。なお、未反応（0分間インキュベーション）の放射活性をバックグラウンドとした。
(Test Example 1)
(1) Preparation of DGAT1 According to a reported method, a microsomal fraction in which mouse DGAT1 was highly expressed was prepared as follows (Cases, S. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. US A. 1998, 95, p.13018-13023). A cDNA encoding mouse DGAT1 was cloned from a mouse cDNA library by a polymerase chain reaction (hereinafter referred to as “PCR”) and introduced into an insect cell virus vector (baculovirus expression system, Invitrogen). Insect cells (High Five, Sf9, Sf21, etc., Invitrogen) are infected with the virus, and then the cells are buffered with A [0.1M sucrose, 50 mM KCl, 40 mM potassium phosphate (pH 7.4), 30 mM EDTA, 1% Protease inhibitor cocktail (SIGMA, P-8340)] and crushed with a Polytron homogenizer. The supernatant obtained by subjecting the homogenate to low speed centrifugation (10,000 × g, 30 minutes) was further centrifuged at high speed (100,000 × g, 60 minutes), and the precipitate was resuspended in buffer A as a microsomal fraction, which was combined with DGAT1 enzyme. did. DGAT1 enzyme was divided into small volumes and stored at -80 ° C.
(2) DGAT1 inhibitory activity test Reaction solution [175 mM Tris-HCl (pH 8.0), 8 mM MgCl 2 , 1 mg / ml BSA, 0.5 mM 1,2-dioleoyl-sn-glycerol (10-fold concentration] 10% EtOH solution), 30 μM [ 14 C] -oleoyl-CoA (about 50 mCi / mmol), 0.5% triton X-100, DGAT1 enzyme (10 μg) obtained in Test Example 1 (1), test compound Or a vehicle (DMSO / MeOH, 7: 3 solution, 5% added), total volume 50 μl] was incubated at room temperature (23 ° C.) for 30 minutes. To the reaction mixture was added a reaction stop solution (70 μl) consisting of isopropanol / 1-heptane / water (80: 20: 2, v / v / v) and stirred, then water (30 μl) and 1-heptane (100 μl) Was added and stirred. A 1-heptane layer (50 μl) was spotted on a TLC plate and developed with a developing solvent consisting of 1-hexane / diethyl ether / acetic acid (85: 15: 1, v / v / v). The radioactivity of the triglyceride fraction was quantified using a BAS2000 bioimage analyzer (Fuji Film), and the inhibitory activity of the test compound was calculated by the following formula by comparing with the control. The unreacted (0 minute incubation) radioactivity was used as the background.
阻害率 ＝ 100−[(試験化合物添加時の放射活性)−(バックグラウンド)]／[(コントロールの放射活性)−(バックグラウンド)]×100
実施例２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１７、１９、２０、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６５、６８、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１および、９２の化合物は、試験化合物濃度1μg／mlにおいて40％以上の阻害率を示した。
Inhibition rate = 100 − [(radioactivity when test compound is added) − (background)] / [(control radioactivity) − (background)] × 100
Examples 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 17, 19, 20, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 65, 68, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, The compounds of 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91 and 92 showed an inhibition rate of 40% or more at a test compound concentration of 1 μg / ml.
なお、DGAT阻害活性試験は上記の方法に限定されず、例えば、ラット、マウス等の動物の小腸、脂肪組織または肝臓から調製したミクロソームをDGAT酵素として使用してもよい。また、培養細胞（3T3-L1脂肪細胞、初代培養脂肪細胞、Caco2細胞、HepG2細胞等）またはDGATを高発現させた培養細胞から調製したミクロソームをDGAT酵素として使用することもできる。さらに、多数の試験化合物を短時間で効率よく評価するためには、抽出操作を省略したフラッシュプレート（PerkinElmer）使用することができる。 The DGAT inhibitory activity test is not limited to the above method, and for example, microsomes prepared from the small intestine, adipose tissue or liver of animals such as rats and mice may be used as the DGAT enzyme. Alternatively, microsomes prepared from cultured cells (3T3-L1 adipocytes, primary cultured adipocytes, Caco2 cells, HepG2 cells, etc.) or cultured cells highly expressing DGAT can also be used as the DGAT enzyme. Further, in order to efficiently evaluate a large number of test compounds in a short time, a flash plate (PerkinElmer) in which the extraction operation is omitted can be used.
（試験例２）
雄性C57BL/6Nマウス (7-15週令、体重17-35 g、日本チャールズリバー)に、化合物（30 mg/kg）と20%中性脂肪含有エマルジョン (イントラリピッド20%：テルモ（株）)の混合物を経口投与（0.3 mL/マウス）した。投与1時間後にイソフルラン (フォーレン：アボットジャパン（株）)吸入麻酔下にて開腹し、小腸リンパ管より小腸リンパ液を1-10 μL採取した。リンパ液中の中性脂肪濃度を市販のキット (トリグリセライド E テスト ワコー：和光純薬工業（株）)を用いて測定し、20%エマルジョン投与群 (コントロール群)に対する中性脂肪濃度低下率を算出して中性脂肪吸収阻害活性とした。
(Test Example 2)
Male C57BL / 6N mice (7-15 weeks old, body weight 17-35 g, Nippon Charles River), compound (30 mg / kg) and 20% neutral fat-containing emulsion (Intralipid 20%: Terumo Corporation) Was orally administered (0.3 mL / mouse). One hour after administration, laparotomy was performed under inhalation anesthesia with Isoflurane (Foren: Abbott Japan Co., Ltd.), and 1-10 μL of small intestinal lymph was collected from the small intestinal lymphatics. The neutral fat concentration in the lymph was measured using a commercially available kit (Triglyceride E Test Wako: Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), and the rate of decrease in neutral fat concentration relative to the 20% emulsion administration group (control group) was calculated. Neutral fat absorption inhibitory activity.
実施例２、２９、３２、６８、８４および、８６の化合物は、６０％以上の中性脂肪吸収阻害活性を示した。 The compounds of Examples 2, 29, 32, 68, 84 and 86 showed neutral fat absorption inhibitory activity of 60% or more.
上記の結果から、本発明の化合物は、優れたDGAT阻害作用を有し、肥満、肥満症、高脂血症、高TG血症、脂質代謝異常疾患、糖尿病、動脈硬化症、または、肥満に起因する高脂血症、高TG血症、脂質代謝異常疾患、糖尿病、動脈硬化症、もしくは、高血圧症等の治療剤もしくは予防剤として有用である。 From the above results, the compound of the present invention has an excellent DGAT inhibitory action and is effective in obesity, obesity, hyperlipidemia, hyperTGemia, dyslipidemia, diabetes, arteriosclerosis, or obesity. It is useful as a therapeutic or prophylactic agent for the resulting hyperlipidemia, hyperTGemia, dyslipidemia, diabetes, arteriosclerosis, or hypertension.
製剤例１：カプセル剤
実施例１５または１６の化合物 ５０ｍｇ
乳糖 １２８ｍｇ
トウモロコシデンプン ７０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
２５０ｍｇ
上記処方の粉末を混合し、６０メッシュのふるいを通した後、この粉末を２５０ｍｇの３号ゼラチンカプセルに入れ、カプセル剤とする。
Formulation Example 1: Capsule 50 mg of the compound of Example 15 or 16
Lactose 128mg
Corn starch 70mg
Magnesium stearate 2mg
250mg
After the powder of the above formulation is mixed and passed through a 60 mesh sieve, this powder is put into a 250 mg No. 3 gelatin capsule to form a capsule.
製剤例２：錠剤
実施例１５または１６の化合物 ５０ｍｇ
乳糖 １２６ｍｇ
トウモロコシデンプン ２３ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ
２００ｍｇ
上記処方の粉末を混合し、トウモロコシデンプン糊を用いて湿式造粒、乾燥した後、打錠機により打錠して、１錠２００ｍｇの錠剤とする。この錠剤は必要に応じて糖衣を施すことができる。
Formulation Example 2: Tablet Example 15 or 16 Compound 50 mg
Lactose 126mg
Corn starch 23mg
Magnesium stearate 1mg
200mg
The powder of the above formulation is mixed, wet granulated and dried using corn starch paste, and then tableted by a tableting machine to make one tablet of 200 mg. This tablet can be sugar-coated if necessary.
本発明の一般式（I）を有する化合物またはその薬理上許容される塩は、優れたDGAT阻害作用を有し、温血動物（特に、ヒト）用の、肥満、肥満症、高脂血症、高TG血症、脂質代謝異常疾患、インスリン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症等を含む）、白内障、妊娠糖尿病、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症（上記および下記に示す疾患に起因する動脈硬化症を含む）、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、または、肥満に起因する高脂血症、高TG血症、脂質代謝異常疾患、インスリン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症等を含む）、白内障、妊娠糖尿病、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症（上記および下記に示す疾患に起因する動脈硬化症を含む）、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、高血圧症、脳血管障害、冠動脈疾患、脂肪肝、呼吸異常、腰痛、変形性膝関節症、痛風、もしくは、胆石症、好適には、肥満、肥満症、高脂血症、高TG血症、脂質代謝異常疾患、糖尿病、動脈硬化症、または、肥満に起因する高脂血症、高TG血症、脂質代謝異常疾患、糖尿病、動脈硬化症、もしくは、高血圧症、より好適には、肥満、肥満症、高脂血症、高TG血症、糖尿病、または、動脈硬化症の治療剤もしくは予防剤（特に、治療剤）として有用である。 The compound having the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has an excellent DGAT inhibitory action, and is used for warm blooded animals (particularly humans), obesity, obesity, hyperlipidemia. , HyperTG, dyslipidemia, insulin resistance syndrome, impaired glucose tolerance, diabetes, diabetic complications (including diabetic peripheral neuropathy, diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, diabetic macroangiopathy, etc. ), Cataract, gestational diabetes, polycystic ovary syndrome, arteriosclerosis (including arteriosclerosis caused by the diseases shown above and below), atherosclerosis, diabetic arteriosclerosis, or obesity Hyperlipidemia, hyperTGemia, lipid metabolism disorder, insulin resistance syndrome, impaired glucose tolerance, diabetes, diabetic complications (diabetic peripheral neuropathy, diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, diabetic macrovascular Cataract, pregnancy sugar) Disease, polycystic ovary syndrome, arteriosclerosis (including arteriosclerosis caused by the diseases shown above and below), atherosclerosis, diabetic arteriosclerosis, hypertension, cerebrovascular disorder, coronary artery disease, fat Liver, respiratory abnormalities, low back pain, knee osteoarthritis, gout, or cholelithiasis, preferably obesity, obesity, hyperlipidemia, hyperTGemia, dyslipidemia, diabetes, arteriosclerosis, Or, hyperlipidemia, hyperTG caused by obesity, dyslipidemia, diabetes, arteriosclerosis, or hypertension, more preferably obesity, obesity, hyperlipidemia, high TG blood It is useful as a therapeutic agent or preventive agent (especially therapeutic agent) for infectious diseases, diabetes, or arteriosclerosis.
Claims (28)
［式中、
Ｒ1は、置換基群ａから選択される１個の基及び／又は置換基群ｂから独立に選択される１乃至４個の基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール基、置換基群ａから選択される１個の基及び／又は置換基群ｂから独立に選択される１若しくは２個の基で置換されていてもよい複素環基、Ｃ１−Ｃ１０アルキル基、置換基群ａから選択される１個の基及び／又は置換基群ｂから独立に選択される１乃至４個の基で置換されていてもよいＣ７−Ｃ１６アラルキル基、又は、１個のＣ６−Ｃ１０アリール基で置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を示し、
Ｒ２は、置換基群ａから選択される１個の基及び／又は置換基群ｂから独立に選択される１乃至４個の基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール基、又は、置換基群ａから選択される１個の基及び／又は置換基群ｂから独立に選択される１若しくは２個の基で置換されていてもよい複素環基を示し、
Ｒ３は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はハロゲン原子を示し、
Ｒ４は、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、
Ａは、メチレン基、ビニレン基、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、又は、主鎖のメチレン基の１つが、ビニレン基、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基若しくはスルホニル基に置き換わっていてもよいＣ２−Ｃ４アルキレン基を示し、
Ｑは、式−Ｎ（Ｍｅ）−で表わされる基又は硫黄素原子を示し、
Ｔは、式＝ＣＨ−で表わされる基又は窒素原子を示し、
Ｕ及びＶは、同一又は異なって、式＝ＣＨ−で表わされる基又は窒素原子を示し（ただし、ＵとＶが同時に窒素原子を示すことはない）、
置換基群ａは、置換基群ｃから独立に選択される１乃至３個の基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール基、置換基群ｃから独立に選択される１乃至３個の基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリールオキシ基及び置換基群ｃから選択される１個の基で置換されていてもよい含窒素複素環基からなる群を示し、
置換基群ｂは、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ１０アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）２で１置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基、ヒドロキシ基で１又は２個置換されているＣ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基で１個置換されているＣ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ2−Ｃ6アルケニルオキシ基、Ｃ2−Ｃ6アルキニルオキシ基、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、カルボキシル基、Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、アミノ基、モノ−Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニルアミノ基、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノ基、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、ジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル）アミノ基、ジ−（Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル）アミノ基、シアノ基、ニトロ基、カルバモイル基、モノ−Ｃ２−Ｃ７アルキルアミノカルボニル基及びオキソ基からなる群を示し、
置換基群ｃは、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基及びヒドロキシ基からなる群を示す。］
を有するウレア誘導体又はその薬理上許容される塩。 General formula
[Where:
R 1 is a C 6 -C 10 aryl group which may be substituted with one group selected from the substituent group a and / or 1 to 4 groups independently selected from the substituent group b; one group and / or one or two optionally substituted heterocyclic group with a group selected independently from substituent group b is selected from the substituent group a, C 1 -C 10 alkyl group, A C 7 -C 16 aralkyl group which may be substituted with one group selected from the substituent group a and / or 1 to 4 groups independently selected from the substituent group b, or one A C 3 -C 6 cycloalkyl group optionally substituted with a C 6 -C 10 aryl group of
R 2 is a C 6 -C 10 aryl group optionally substituted with one group selected from substituent group a and / or 1 to 4 groups independently selected from substituent group b, Or a heterocyclic group which may be substituted with one group selected from substituent group a and / or one or two groups independently selected from substituent group b;
R 3 represents a hydrogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group or a halogen atom,
R 4 represents a hydrogen atom or a C 1 -C 6 alkyl group,
A is a methylene group, vinylene group, oxygen atom, sulfur atom, sulfinyl group, sulfonyl group, or one of the main chain methylene groups is replaced by a vinylene group, oxygen atom, sulfur atom, sulfinyl group or sulfonyl group. indicates even better C 2 -C 4 alkylene group,
Q represents a group represented by the formula -N (Me)-or a sulfur atom,
T represents a group represented by the formula = CH- or a nitrogen atom,
U and V are the same or different and represent a group represented by the formula = CH- or a nitrogen atom (provided that U and V do not represent a nitrogen atom at the same time),
The substituent group a is a C 6 -C 10 aryl group which may be substituted with 1 to 3 groups independently selected from the substituent group c, and 1 to 3 independently selected from the substituent group c. It represents the group consisting of pieces of one nitrogen-containing heterocyclic group optionally substituted by a group selected from optionally C 6 -C 10 aryl group and substituent group c substituted with one,
Substituent group b is a halogen atom, C 1 -C 10 alkyl group, C 1 -C 6 halogenated alkyl group, C 1 -C 6 hydroxyalkyl group, -P (= O) (O -C 1 -C 6 Alkyl) C 1 -C 6 alkyl group monosubstituted with 2 , C 3 -C 6 cycloalkyl group, C 1 -C 10 alkoxy group, C 1 -C 6 halogenated alkoxy group, 1 or 2 by hydroxy group C 1 -C 6 alkoxy group substituted, C 1 -C 6 alkoxy group which is one substituted with C 3 -C 6 cycloalkyl, C 2 -C 6 alkenyloxy group, C 2 -C 6 alkynyl oxy group, (C 1 -C 6 alkoxy) - (C 1 -C 6 alkyl) group, C 1 -C 6 alkylthio group, a carboxyl group, C 2 -C 7 alkylcarbonyl group, C 2 -C 7 alkoxycarbonyl group A Amino group, mono--C 2 -C 7 alkylcarbonylamino group, a mono -C 1 -C 6 alkylsulfonylamino group, a mono -C 1 -C 6 alkylamino group, di - (C 1 -C 6 alkyl) amino group N- (C 1 -C 6 alkyl) -N- (C 1 -C 6 hydroxyalkyl) amino group, di- (C 1 -C 6 hydroxyalkyl) amino group, cyano group, nitro group, carbamoyl group, mono -C 2 -C 7 represents the group consisting alkylaminocarbonyl group and oxo group,
Substituent group c show a group consisting of halogen atom, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 halogenated alkyl group and hydroxy group. ]
Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
1-(4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)-3-(2-トリフルオロメチルフェニル)ウレア、
3-クロロ-2-[(E)-2-(5-{4-[3-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)ウレイド]フェニル}-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)ビニル]安息香酸 メチル エステル、
1-(4-{5-[2-(2,6-ジクロロフェニル)エチル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)-3-(2-フルオロフェニル)ウレア、又は
1-(4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)-3-(2-フルオロフェニル)ウレア
で表わされるウレア誘導体又はその薬理上許容される塩。 In claim 1,
1- (4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenyl) -3- ( 2-trifluoromethylphenyl) urea,
3-Chloro-2-[(E) -2- (5- {4- [3- (2-methoxy-5-methylphenyl) ureido] phenyl} -4-methyl-4H- [1,2,4] Triazol-3-yl) vinyl] benzoic acid methyl ester,
1- (4- {5- [2- (2,6-dichlorophenyl) ethyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenyl) -3- (2-fluorophenyl ) Urea, or
1- (4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenyl) -3- ( A urea derivative represented by 2-fluorophenyl) urea or a pharmacologically acceptable salt thereof.
1-(4-{5-[2-(2,6-ジクロロ-フェニル)エチル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)-3-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)ウレア、
1-(4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)-3-(2-トリフルオロメチルフェニル)ウレア、
3-クロロ-2-[(E)-2-(5-{4-[3-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)ウレイド]フェニル}-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)ビニル]安息香酸、
3-クロロ-2-[2-(5-{4-[3-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)ウレイド]フェニル}-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)エチル]安息香酸メチルエステル、
3-クロロ-2-[(E)-2-(5-{4-[3-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)ウレイド]フェニル}-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)ビニル]安息香酸 メチル エステル、
3-クロロ-2-[(E)-2-(5-{4-[3-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)ウレイド]フェニル}-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)ビニル]ベンズアミド、
1-(4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)-3-ヘキシルウレア、
1-[4-(5-{2-[2-クロロ-6-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル]エチル}-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)フェニル]-3-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)ウレア、
1-(4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)-3-(3,5-ジメチルフェニル)ウレア、
1-(4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)-3-(2,4-ジフルオロフェニル)ウレア、
1-(4-{5-[2-(2,6-ジクロロフェニル)エチル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)-3-(2-フルオロフェニル)ウレア、
1-(4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)-3-(2-フルオロフェニル)ウレア、
1-(4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)-3-(2-フェニル-シクロプロピル)ウレア、
1-(4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)-3-フェニルウレア、
1-(4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)-3-((R) -1-フェニルエチル)ウレア、
1-(4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)-3-(3-フルオロフェニル)ウレア、
1-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-3-(4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}フェニル)ウレア、
1-(5-{5-[2-(2,6-ジクロロフェニル)エチル]-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}ピリジン-2-イル)-3-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)ウレア、
1-{5-[5-(2,6-ジクロロベンズスルファニル)-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]ピリジン-2-イル}-3-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)ウレア、
3-クロロ-2-(5-{6-[3-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)ウレイド]-ピリジン-3-イル}-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルスルファニルメチル)安息香酸、又は
3-クロロ-2-(5-{6-[3-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)ウレイド]ピリジン-3-イル}-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルスルファニルメチル)ベンズアミド
で表わされるウレア誘導体又はその薬理上許容される塩。 In claim 1,
1- (4- {5- [2- (2,6-dichloro-phenyl) ethyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenyl) -3- (2- Methoxy-5-methylphenyl) urea,
1- (4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenyl) -3- ( 2-trifluoromethylphenyl) urea,
3-Chloro-2-[(E) -2- (5- {4- [3- (2-methoxy-5-methylphenyl) ureido] phenyl} -4-methyl-4H- [1,2,4] Triazol-3-yl) vinyl] benzoic acid,
3-Chloro-2- [2- (5- {4- [3- (2-methoxy-5-methylphenyl) ureido] phenyl} -4-methyl-4H- [1,2,4] triazole-3- Yl) ethyl] benzoic acid methyl ester,
3-Chloro-2-[(E) -2- (5- {4- [3- (2-methoxy-5-methylphenyl) ureido] phenyl} -4-methyl-4H- [1,2,4] Triazol-3-yl) vinyl] benzoic acid methyl ester,
3-Chloro-2-[(E) -2- (5- {4- [3- (2-methoxy-5-methylphenyl) ureido] phenyl} -4-methyl-4H- [1,2,4] Triazol-3-yl) vinyl] benzamide,
1- (4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenyl) -3-hexyl Urea,
1- [4- (5- {2- [2-Chloro-6- (1H-tetrazol-5-yl) phenyl] ethyl} -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl ) Phenyl] -3- (2-methoxy-5-methylphenyl) urea,
1- (4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenyl) -3- ( 3,5-dimethylphenyl) urea,
1- (4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenyl) -3- ( 2,4-difluorophenyl) urea,
1- (4- {5- [2- (2,6-dichlorophenyl) ethyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenyl) -3- (2-fluorophenyl Urea,
1- (4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenyl) -3- ( 2-fluorophenyl) urea,
1- (4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenyl) -3- ( 2-phenyl-cyclopropyl) urea,
1- (4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenyl) -3-phenyl Urea,
1- (4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenyl) -3- ( (R) -1-phenylethyl) urea,
1- (4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenyl) -3- ( 3-fluorophenyl) urea,
1- (5-Chloro-2-methoxyphenyl) -3- (4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4 ] Triazol-3-yl} phenyl) urea,
1- (5- {5- [2- (2,6-dichlorophenyl) ethyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} pyridin-2-yl) -3- ( 2-methoxy-5-methylphenyl) urea,
1- {5- [5- (2,6-dichlorobenzsulfanyl) -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl] pyridin-2-yl} -3- (2-methoxy -5-methylphenyl) urea,
3-chloro-2- (5- {6- [3- (2-methoxy-5-methylphenyl) ureido] -pyridin-3-yl} -4-methyl-4H- [1,2,4] triazole- 3-ylsulfanylmethyl) benzoic acid, or
3-Chloro-2- (5- {6- [3- (2-methoxy-5-methylphenyl) ureido] pyridin-3-yl} -4-methyl-4H- [1,2,4] triazole-3 A urea derivative represented by -ylsulfanylmethyl) benzamide or a pharmacologically acceptable salt thereof.
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| JP2009539818A (en) * | 2006-06-08 | 2009-11-19 | アストラゼネカ アクチボラグ | Benzimidazole and its use for the treatment of diabetes |
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- 2005-08-10 JP JP2005231429A patent/JP2006083158A/en active Pending
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