JP2004533989A - ｐ３８キナーゼのピペリジン／ピペラジン型阻害剤 - Google Patents

Abstract

本発明は、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩、又は、その薬学的組成物を使用してｐ３８−αキナーゼを阻害する方法に関し、Ａｒ^１が、０〜５個の非妨害性置換基で置換されたアリール基であり、ここで隣接した２つの非妨害性置換基が、縮合した芳香族または非芳香族環を形成し得、Ｌ^１およびＬ^２がリンカーであり、各Ｒ^１が、独立して、非妨害性置換基であり、Ｚ^１がＣＲ^２またはＮであり、ここでＲ^２が水素または非妨害性置換基であり、ｍが０〜４であり、ｎおよびｐの各々が、０〜２の整数であり、ここでｎおよびｐの和が０〜３であり、Ａｒ^２が、１つまたはそれ以上の選択的な環構成へテロ原子を有する、実質的に平面、単環、または、多環式芳香族部分であって、該部分が、１つまたはそれ以上の選択的な環構成へテロ原子で選択的に置換され、該部分が１つまたはそれ以上の非妨害性置換基で選択的に置換され、その２つまたはそれ以上で縮合環を形成し得、Ｚが−Ｗ_ｉ−ＣＯＸ_ｊＹであり、ここでＹがＣＯＲ^３またはその等配電子体であり、Ｒ^３が非妨害性置換基であり、ＷおよびＸの各々が、２〜６Åのスペーサーであり、かつ、ｉおよびｊの各々が独立して０または１であり、ここで、Ｌ^２に結合したＡｒ^１の原子とＬ^１に結合したＡｒ^２の原子を隔てている化合物内の共有結合の数の最小値が少なくとも６であり、該結合の各々の結合距離が１．２Åないし２．０Åであり、および／または、ここでＬ^２に結合したＡｒ^１の原子とＬ^１に結合したＡｒ^２の原子の間の空間の距離が４．５〜２４Åであり、Ａｒ^２−Ｚで示される化合物の部分が式（２）ではないという条件であって、ここで式（３）が単結合または二重結合を示し、ｎが０〜３であり、１つのＺ^２がＣＡまたはＣＲＡであり、かつその他のＺ^２がＣＲ、ＣＲ_２、ＮＲまたはＮであり、ＡがＷ_ｉ−ＣＯＸ_ｊＹであり、ここでＹがＣＯＲまたはその等配電子体であり、ＷおよびＸの各々が２〜６Åのスペーサーであり、かつ、ｉおよびｊの各々が独立して０または１であり、Ｚ^３がＮＲまたはＯであり、各Ｒが独立して、水素または非妨害性置換基である。

Description

【０００１】
技術分野
本発明は、ｐ３８−αキナーゼの増強した活性に関連する様々な疾患の治療法に関する。より具体的には、これらの方法において有用なピペリジンおよびピペラジン誘導体に関する。
【０００２】
背景技術
多数の慢性および急性の状態は、炎症反応の撹乱と関連していることが確認されている。ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＴＮＦを含む多数のサイトカインがこの応答に関与している。炎症の制御におけるこれらのサイトカインの作用は、ＭＡＰキナーゼファミリーの一員であり一般的にｐ３８として知られるか、もしくは、ＣＳＢＰおよびＲＫとして知られる細胞シグナル伝達経路上の酵素の活性化に少なくとも部分的に依存していると見られる。このキナーゼは、生理化学的負荷による刺激の後、二重リン酸化し、リポ多糖、もしくは、ＩＬ−１およびＴＮＦ等の炎症誘発性（ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ）サイトカインで処理することにより活性化される。従って、ｐ３８のキナーゼ活性の阻害剤は、有用な抗炎症薬である。
【０００３】
繊維増殖状態に関連する眼病としては、増殖性硝子体網膜症を伴う網膜再付着手術、眼内レンズ移植を伴う白内障摘出、緑内障後ドレナージ手術等が挙げられる。
【０００４】
国際公開公報第９８／０６７１５号、国際公開公報第９８／０７４２５号、および、国際公開公報第９６／４０１４３号は、いずれも参照として本明細書に組み入れられ、ｐ３８キナーゼ阻害剤と様々な病態との関係を説明する。これらの本願に記載のとおり、ｐ３８キナーゼの阻害剤は、慢性の炎症に関連する様々な疾患を治療するのに有用である。これらの出願は、関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎およびその他の関節炎状態、敗血症、敗血性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、毒素ショック症候群、喘息、成人呼吸窮迫症候群、発作、再灌流傷害、神経性外傷および虚血等のＣＮＳ障害、乾癬、再狭窄、脳性マラリア、慢性肺炎症疾患、珪肺症、肺サルコーシス、骨粗鬆症等の骨吸収疾患、移植片対宿主反応、クローン病、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を含む潰瘍性大腸炎、および発熱を列挙する。
【０００５】
上記で引用したＰＣＴ出願は、これらの病態を治療するために有用とされているｐ３８キナーゼ阻害剤である化合物を開示する。これらの化合物は、イミダゾールまたはインドールであり、３位もしくは４位がカルボキサミド結合を介して連結したピペラジン環で置換されている。ピペラジンとインドールの複合物である更なる化合物は、参照として本明細書に組み入れられる国際公開公報第９７／２６２５２号に殺虫剤として記載されている。
【０００６】
ｐ３８−αキナーゼを阻害するアロイル／フェニル置換された特定のピペラジンおよびピペリジンは、２０００年３月９日に公開された国際公開公報第００／１２０７４号に記載されている。更に、この酵素を阻害するインドリル置換されたピペリジンおよびピペラジンは、１９９９年１２月２日に公開された国際公開公報第９９／６１４２６号に記載されている。ｐ３８−α阻害剤としてのピペリジンおよびピペラジンのカルボレン誘導体は、２０００年３月２４日に出願された国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ００／０７９３４に記載されている。
【０００７】
ｐ３８−αを特異的に阻害する本明細書に記載のピペラジン誘導体は、前述のいずれの特許にも記載されていない。
【０００８】
発明の概要
本発明は、増加したｐ３８−α活性により特徴付けられる状態を治療する際に有用な方法及び化合物に関する。以下に更に説明するとおり、これらの状態としては、炎症、増殖性疾患、および、心臓血管傷害等、並びに、アルツハイマー病が挙げられる。
【０００９】
本発明の化合物は、ｐ３８キナーゼ、特にα−イソ型を阻害し、従って、特にこれらの活性により媒介される疾患を治療する際に有用である。本発明の化合物は、式（１）
【化７５】

およびその薬学的に許容される塩、もしくは、その薬学的組成物であって、
ここで、
Ａｒ^１は、０〜５個の非妨害性置換基で置換されたアリール基であり、ここで隣接した２つの非妨害性置換基は、縮合した芳香族または非芳香族環を形成し得；
Ｌ^１およびＬ^２はリンカーであり；
各Ｒ^１は、独立して、非妨害性置換基であり；
Ｚ^１はＣＲ^２またはＮであり、ここでＲ^２は水素または非妨害性置換基であり；
ｍは０〜４であり；
ｎおよびｐの各々は、０〜２の整数であり、ここでｎおよびｐの和は０〜３であり；
Ａｒ^２は、１つまたはそれ以上の選択的な環構成へテロ原子を有する、実質的に平面、単環、または、多環式芳香族部分であって、該部分は、１つまたはそれ以上の非妨害性置換基で選択的に置換されていて、その２つまたはそれ以上で縮合環を形成し得；
Ｚは−Ｗ_ｉ−ＣＯＸ_ｊＹであり、ここでＹはＣＯＲ^３またはその等配電子体であり；Ｒ^３は非妨害性置換基であり、ＷおよびＸの各々は、２〜６Åのスペーサーであり、かつ、ｉおよびｊの各々は独立して０または１であり；
ここで、Ｌ^２に結合したＡｒ^１の原子とＬ^１に結合したＡｒ^２の原子を隔てている化合物内の共有結合の数の最小値が少なくとも６であり、該結合の各々の結合距離が１．２Åないし２．０Åであり；および／またはＬ^２に結合したＡｒ^１の原子とＬ^１に結合したＡｒ^２の原子の間の空間の距離が４．５〜２４Åであり；
Ａｒ^２−Ｚで示される化合物の部分が
【化７６】

ではないという条件の化合物であって、
ここで

は単結合または二重結合を示し；ｎは０〜３であり；１つのＺ^２はＣＡまたはＣＲＡであり、かつその他のＺ^２はＣＲ、ＣＲ_２、ＮＲまたはＮであり；Ａは−Ｗ_ｉ−ＣＯＸ_ｊＹであり、ここでＹはＣＯＲまたはその等配電子体であり、ＷおよびＸの各々は２〜６Åのスペーサーであり、かつ、ｉおよびｊの各々は独立して０または１であり；Ｚ^３はＮＲまたはＯであり；各Ｒは独立して、水素または非妨害性置換基である。
【００１０】
更に、本発明は、これらの化合物を使用して炎症または増殖状態を治療する方法に関する。また、本発明は、本発明の化合物を使用して、心不全およびアルツハイマー病に関連する状態を治療することに関する。
【００１１】
詳細な説明
式（１）で表される化合物は、ｐ３８キナーゼ、特にα−イソ型の過度の活性に特徴付けられる状態の治療に有用である。「増加したｐ３８−α活性に特徴付けられる」状態とは、酵素が増加した量存在するか、もしくは、固有の活性が増加するように酵素が改変されているか、または、その両方を含む状態である。従って、「増加した活性」とは、原因に関係無く、これらのタンパク質の効果が望ましくない程高い、如何なる状態も意味する。
【００１２】
本発明の化合物は、ｐ３８−αキナーゼが増加した活性を示す状態において有用である。これらの状態は、線維症および臓器硬化症が炎症、酸化障害、低酸素症、温度変化もしくは細胞外浸透圧の変化、細胞ストレスを引起す状態、アポトーシスもしくは壊死により引き起こされる、もしくは、これらを伴う状態である。これらの状態としては、虚血性再灌流傷害、うっ血性心不全、進行性肺および気管支線維症、肝炎、関節炎、炎症性腸疾患、糸球体硬化症、間質性腎線維症、眼、膀胱および生殖器官の慢性瘢痕疾患、骨髄異形成症、慢性感染症もしくは自己免疫疾患、脊髄損傷、および、外傷もしくは外科的創傷等が挙げられる。当然これらの状態は、ｐ３８−αを阻害する化合物により改善される。本発明の化合物による治療方法を更に以下に説明する。
【００１３】
本発明において有用な化合物は、芳香族部分Ａｒ^２に結合した必須の置換基Ｚを含むピペリジン／ピペラジン型化合物の誘導体である。芳香族部分は、１つまたはそれ以上の選択的な環構成へテロ原子を有する、実質的に平面、単環、または、多環式芳香族部分である。芳香族部分は、１つまたはそれ以上の非妨害性置換基で選択的に置換し得、該部分の２つまたはそれ以上で縮合環を形成し得る。
【００１４】
より具体的に、芳香族部分Ａｒ^２は、選択的に置換された単環または多環式芳香核からなり、ここで芳香核は、（ｉ）５員ヘテロ環または炭素環、（ｉｉ）６員炭素環またはヘテロ環、（ｉｉｉ）別の５員炭素環またはヘテロ環に縮合した５員炭素環またはヘテロ環、（ｉｖ）別の６員炭素環またはヘテロ環に縮合した６員炭素環またはヘテロ環、および（ｖ）６員炭素環またはヘテロ環に縮合した５員ヘテロ環または炭素環から選択される炭素環またはヘテロ環からなる。前記のものとしては、例えば、下記の芳香族部分：
【化７７】

【化７８】

【化７９】

【化８０】

【化８１】

【化８２】

【化８３】

【化８４】

【化８５】

【化８６】

【化８７】

【化８８】

【化８９】

【化９０】

【化９１】

【化９２】

【化９３】

【化９４】

【化９５】

【化９６】

【化９７】

【化９８】

【化９９】

【化１００】

【化１０１】

【化１０２】

【化１０３】

【化１０４】

【化１０５】

【化１０６】

【化１０７】

【化１０８】

【化１０９】

【化１１０】

【化１１１】

【化１１２】

【化１１３】

【化１１４】

【化１１５】

【化１１６】

【化１１７】

【化１１８】

【化１１９】

【化１２０】

【化１２１】

【化１２２】

【化１２３】

【化１２４】

【化１２５】

【化１２６】

【化１２７】

【化１２８】

および
【化１２９】

が含まれ、
ここで、Ｒは非妨害性置換基である。
【００１５】
式（１）中のＡｒ^２の具体的な例としては、Ｌ^１−Ａｒ^２−Ｚで示される化合物（１）の部分が下記に示す
【化１３０】

ここで、ｎは０、１または２であり；Ｘ^１はＮＲ、ＣＲ_２、ＯまたはＳであり；かつ、各Ｒは独立してＨまたは非妨害性置換基であり；２つまたはそれ以上のＲ基は縮合環を形成し得；
【化１３１】

ここで、ｎは０〜４であり；ＲはＨまたは非妨害性置換基であって、２つまたはそれ以上のＲ基は縮合環を形成し得；かつ、環の１つまたはそれ以上の炭素は選択的に窒素に置換され得；
【化１３２】

ここで、各ｎは独立して０ないし３であり；ＲはＨまたは非妨害性置換基であり、２つまたはそれ以上のＲ基は縮合環を形成し得；かつ、１つまたはそれ以上の環構成炭素は選択的に窒素に置換され得；
【化１３３】

および
【化１３４】

ここで、式（１）に対して上記で設定した条件下、１つのＢは、Ｌ^１であり、かつ、その他のＢはＺであり；ここで、ａは０ないし４であるため、６員環（１）および（３）において（Ｒ）_ａが結合する位置は、Ｘ^２がＣの場合、Ｘ^２を含み得；ｂは０〜３であるため、５員環（２）および（４）において（Ｒ）_ｂが結合する位置は、Ｘ^２がＣであり、Ｘ^１がＮまたはＣである場合、Ｘ^２およびＸ^１を含み得；各Ｘ^２は、独立してＮまたはＣＲであり；Ｘ^１は、ＮＲ、ＣＲ_２、ＯまたはＳであり；各ＲはＨまたは非妨害性置換基であり、２つまたはそれ以上のＲ基は縮合環を形成し得；ここで、Ｘ^２またはＸ^１以外の位置の１つまたはそれ以上の環構成炭素であり、かつ、Ｂに結合していないものは、選択的にＮに置換でき；
【化１３５】

および
【化１３６】

ここで、１つのＢはＬ^１であり、かつ、その他のＢはＺであり；ａは０〜４であるため、環（１）および（３）において（Ｒ）_ａが結合し得る位置は、Ｘ^２およびＸ^１を含み、ここでＸ^２はＣであり、かつＸ^１はＣまたはＮであり；ｂは０または３であるため、環（２）および（４）において（Ｒ）_ｂが結合し得る位置は、Ｘ^１がＣまたはＮ、かつ、Ｘ^２および／またはＸ^３がＣの場合、Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３を含み；各Ｘ^１は独立してＮＲ、Ｃ（Ｒ）_２、ＯまたはＳであり；Ｘ^２およびＸ^３は独立してＮまたはＣＲであり；各Ｒは、独立してＨまたは非妨害性置換基であり、２つまたはそれ以上のＲ基は選択的に縮合環を形成し得；ここで、Ｘ^１、Ｘ^２またはＸ^３以外の位置にあり、かつ、Ｂに結合していない１つまたはそれ以上の環構成炭素は、選択的にＮで置換し得るものから選択されるものである。
【００１６】
式Ｉの分子の特定の位置は、「非妨害性置換基」を許容すると記載されている。これらの位置の置換基は一般的に分子全体の本質的な活性に関連していないため、この用語が使用されている。これらの位置には多様な置換基を用いることができ、特定の任意の置換基が「非妨害性」であるかどうかは、当技術分野において容易に判断できる。
【００１７】
本明細書で用いられる「非妨害性置換基」とは、式（１）の化合物のｐ３８−α活性阻害能力を定性的に損なわれないようにする置換基のことである。従って、該置換基は、ｐ３８−αの阻害の程度を変化し得る。しかしながら、式（１）の化合物がｐ３８−α活性を阻害する能力を保持する限り、置換基は「非妨害性」であると分類される。化合物のｐ３８−α活性を阻害する能力を判定する数々のアッセイ法が当技術分野において使用できる。この評価のための全血アッセイ法を以下に説明する。ｐ３８−αの遺伝子はクローニングされ、タンパク質は組換え技術により調製でき、その活性の評価が可能であり、選択的に選択した化合物のこの活性を妨害する能力の評価も可能である。分子の本質的な特徴はしっかりと定義されている。「非妨害性置換基」により占有されている位置は、当技術分野において一般的な有機部分により置換できる。このような置換の限界を検査することは、本発明には無関係なことである。化合物の本質的な特徴を本明細書に具体的に説明する。
【００１８】
更に、Ｌ^１およびＬ^２は、リンカーとして本明細書に記載されている。このようなリンカーの性質は、これらが分子の部分の間に与える距離ほど重要ではない。典型的なリンカーとしては、アルキレン、即ち、（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ；アルケニレン、即ち、末端に二重結合を含む二重結合を有するアルキレン部分が挙げられる。その他の適切なリンカーとしては、置換されたアルキレンもしくはアルケニレン、カルボニル部分等が挙げられる。
【００１９】
本明細書で「ヒドロカルビル残基」とは、炭素および水素のみを含む残基を意味する。該残基は、脂肪族もしくは芳香族、直鎖、環状、分岐、飽和、もしくは、不飽和であり得る。しかしながら、ヒドロカルビル残基と記した場合は、置換残基を構成する炭素および水素の他にヘテロ原子を含んでもよい。従って、このようなへテロ原子が含まれていることが具体的に明記されている場合、ヒドロカルビル残基は、カルボニル基、アミノ基、水酸基等を含んでもよく、もしくは、ヒドロカルビル残基の「主鎖」の中にヘテロ原子を含んでもよい。
【００２０】
本明細書で「無機残基」とは、炭素を含まない残基を意味する。例としては、ハロ、ヒドロキシ、ＮＯ_２、もしくはＮＨ_２等が含まれるが、これらに限定されない。
【００２１】
本明細書で「アルキル」、「アルケニル」および「アルキニル」という用語には、直鎖および分枝鎖、並びに、環状で一価の置換基が含まれる。例としては、メチル、エチル、イソブチル、シクロヘキシル、シクロペンチルエチル、２−プロペニル、３−ブチニル等が含まれる。典型的にはアルキル、アルケニル、およびアルキニル置換基は、１〜１０個のＣ（アルキル）もしくは２〜１０個のＣ（アルケニルもしくはアルキニル）を含む。これらは、好ましくは、１〜６個のＣ（アルキル）もしくは２〜６個のＣ（アルケニルもしくはアルキニル）を含む。ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、および、ヘテロアルキニルは同様に定義されるが、１〜２個のＯ、Ｓ、もしくは、Ｎへテロ原子、もしくは、それの組合せを主鎖残基の中に含んでもよい。
【００２２】
本明細書で「アシル」とは、カルボニル基を介して追加の残基に結合したアルキル、アルケニル、アルキニル、および、関連するヘテロ形態を意味するものを含む。
【００２３】
Ａｒ^１において「芳香族」とは、フェニルまたはナフチル等の単環または縮合二環系部分であり；「ヘテロ芳香族」は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む単環または縮合二環系を意味する。ヘテロ原子が含まれることにより、５員環並びに６員環を含むことも許可される。したがって、典型的な芳香族系としては、ピリジル、ピリミジル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、イソキノリル、キノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、および、イミダゾリル等が含まれる。環状系全体の電子分布において芳香族性の特徴を有する、いかなる単環または縮合二環系もこの定義に含まれる。環状系は、典型的には、５〜１２個の環構成原子を含む。
【００２４】
同様に、「アリールアルキル」および「ヘテロアルキル」とは、置換されていてもよく、飽和していてもよく、典型的には１〜６個の炭素を含む炭素鎖を介して他の残基と結合した芳香族系、及び、複素芳香族系を意味する。これらの炭素鎖は、カルボニル基も含んでもよいため、アシル部分等の置換基を提供することが可能となる。
【００２５】
式（１）の化合物が１つまたはそれ以上のキラル中心を含む場合、本発明は、光学的に純粋な形態、並びに、立体異性体もしくは鏡像異性体の混合物を含む。
【００２６】
該化合物のＡｒ^１とＡｒ^２の間の部分において、リンカーＬ^２とＬ^１およびピペリジン／ピペラジン環は一緒になって、Ｌ^２に結合したＡｒ^１の原子からＬ^１に結合したＡｒ^２の原子までの間隔を提供し、その距離は、空間中の直線距離の長さとは対照的に、化合物の端から端までの共有結合の結合距離と数の最小値として定義される。より具体的には、Ｌ^２に結合したＡｒ^１の原子からＬ^１に結合したＡｒ^２の原子までを隔てる、化合物の端から端までの結合の数の最小値が少なくとも５であり、好ましくは６ないし１２であり、ここで、これらの結合の各々の長さは、１．２Åないし２．０Åである。空間中の直線距離においては、Ｌ^２に結合したＡｒ^１の原子からＬ^１に結合したＡｒ^２の原子までを測定した空間中の直線距離は４．５Å〜２４Åであり、好ましくは６Å〜２０Åであり、より好ましくは７．５Å〜１０Åである。
【００２７】
典型的なＬ^１およびＬ^２の態様は、ＣＯおよびその等配電子体、または、選択的に置換された等配電子体、または、それより長鎖の形態であるが、これらに限定されない。具体的には、Ｌ^２は、非妨害性置換基で選択的に置換されたアルキレンもしくはアルケニレンであるか、または、Ｌ^１もしくはＬ^２は、Ｎ、ＳまたはＯ等のヘテロ原子であり得るか、または、ヘテロ原子を含み得る。このような置換基としては、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアルキルアリール、ＮＨ−アロイル、ハロ、ＯＲ、ＮＲ_２、ＳＲ、ＳＯＲ、ＳＯ_２Ｒ、ＯＣＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯＮＲ_２、ＮＲＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＲ_２、ＲＣＯ、ＣＯＯＲ、アルキル−ＯＯＲ、ＳＯ_３Ｒ、ＣＯＮＲ_２、ＳＯ_２ＮＲ_２、ＮＲＳＯ_２ＮＲ_２、ＣＮ、ＣＦ_３、Ｒ_３Ｓｉ、および、ＮＯ_２からなる群より選択される部分を含み、ここで各Ｒは独立してＨ、アルキル、アルケニル、または、アリールもしくはそのヘテロ形態であり、かつ、ここでＬ^２上の２つの置換基を連結することにより０〜３個のＯ、Ｓ、及び／又は、Ｎのヘテロ原子を含み、３〜８員を含む非芳香族の飽和または不飽和環を形成できるか、または、２つの置換基を連結しカルボニル部分、又は、該カルボニル部分のオキシム、オキシムエーテル、オキシムエステル又はケタールを形成できるが、これらに限定されない。
【００２８】
ＣＯおよびＣＨ_２の等配電子体としては、ＳＯ、ＳＯ_２、もしくは、ＣＨＯＨが含まれる。ＣＯおよびＣＨ_２が好ましい。従って、Ｌ^２は０〜２個の置換基で置換される。適切な場合、Ｌ^２上の２つの選択的な置換基を結合し、０〜３個のＯ、Ｓ、及び／もしくは、Ｎ等のヘテロ原子を含み３〜８員を含む非芳香族飽和もしくは不飽和ヒドロカルビル環を形成できる。Ｌ^２上の２つの選択的な置換基は結合し、カルボニル部分を形成でき、その後それはオキシム、オキシムエーテル、オキシムエステル、もしくは、ケタールに変換できる。
【００２９】
Ａｒ^１は、選択的に置換できるアリール、６〜５員の縮合ヘテロアリールを含むヘテロアリール、環状脂肪族、もしくは、環状複素脂肪族である。Ａｒは、好ましくは、選択的に置換されたフェニルである。
【００３０】
Ａｒ^１の各置換基は、独立して、Ｏ、Ｓ、および、Ｎより選択される０〜５個のヘテロ原子を含むヒドロカルビル残基（１〜２０Ｃ）、もしくは、無機残基である。好ましい置換基としては、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアルキルアリール、ＮＨ−アロイル、ハロ、ＯＲ、ＮＲ_２、ＳＲ、ＳＯＲ、ＳＯ_２Ｒ、ＯＣＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯＮＲ_２、ＮＲＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＲ_２、ＲＣＯ、ＣＯＯＲ、アルキル−ＯＯＲ、ＳＯ_３Ｒ、ＣＯＮＲ_２、ＳＯ_２ＮＲ_２、ＮＲＳＯ_２ＮＲ_２、ＣＮ、ＣＦ_３、Ｒ_３Ｓｉ、及び、ＮＯ_２、からなる群より選択されるものが含まれ、ここで各Ｒは独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルもしくはアリール、もしくは、そのヘテロ形態であり、ここで隣接した位置にある２つの選択的な置換基を連結することにより３〜８員を含む縮合環、選択的に置換された芳香族もしくは非芳香族、飽和もしくは不飽和環を形成できる。更に好ましい置換基としては、ハロ、アルキル（１〜４Ｃ）等であり、より好ましくはフルオロ、クロロ、および、メチルである。これらの置換基は、Ａｒ^１のアリール環の全ての可能な位置、好ましくは１つないし２つの位置、最も好ましくは１つの位置を占有し得る。これらの置換基は列挙したものと類似の置換基で選択的に置換し得る。当然いくつかの置換基、例えばハロ等は、当業者に知られているとおり、更に置換されない。
【００３１】
Ａｒ^１上の２つの置換基を連結することにより、縮合した、選択的に置換された３〜８員を含む芳香族もしくは非芳香族環、飽和もしくは不飽和環を形成できる。
【００３２】
Ｌ^１およびＬ^２の間には下記の式で表されるピペリジン型部分が存在する。
【化１３７】

ここでＺ^１はＣＲ^２またはＮであり、Ｒ^２はＨまたは非妨害性置換基である。ｎおよびｐは各々、０〜２の整数であり、ここでｎおよびｐの和は、０〜３である。非妨害性置換基Ｒ^２としては、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリール、アシル、カルボキシ、または、ヒドロキシが含まれるが、これらに限定されない。Ｒ^２は、好ましくは、Ｈ、アルキル、ＯＲ、ＮＲ_２、ＳＲ、または、ハロであり、ここでＲは、Ｈまたはアルキルである。更に、Ｒ^２は、Ｒ^１置換基と結合して、Ｏ、Ｎおよび／またはＳ等の０〜３個のヘテロ原子および３〜８員を含む、選択的に置換された非芳香族飽和または不飽和ヒドロカルビル環を形成し得る。好ましい態様は、Ｚ^１がＣＨまたはＮであり、ｎおよびｐの両方が１である化合物を含む。
【００３３】
Ｒ^１は、Ｏ、ＳおよびＮより選択される０〜５個のヘテロ原子を含むヒドロカルビル残基（１〜２０Ｃ）等の非妨害性置換基を表す。Ｒ^１は、好ましくは、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ＲＣＯ、＝Ｏ、アシル、ハロ、ＣＮ、ＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＮＲであり、ここでＲはＨ、アルキル（好ましくは１〜４Ｃ）、アリール、もしくは、そのヘテロ形態である。適当な置換基の各々は、それ自身も１〜３個の置換基で置換されていてもよい。置換基は、好ましくは独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアルキルアリール、ＮＨ−アロイル、ハロ、ＯＲ、ＮＲ_２、ＳＲ、ＳＯＲ、ＳＯ_２Ｒ、ＯＣＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯＮＲ_２、ＮＲＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＲ_２、ＲＣＯ、ＣＯＯＲ、アルキル−ＯＯＲ、ＳＯ_３Ｒ、ＣＯＮＲ_２、ＳＯ_２ＮＲ_２、ＮＲＳＯ_２ＮＲ_２、ＣＮ、ＣＦ_３、Ｒ_３Ｓｉ、及び、ＮＯ_２からなる群より選択され、ここで各Ｒは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルもしくはアリール、もしくは、そのヘテロ形態であり、隣接した位置の２つのＲ^１を連結することにより縮合し、選択的に置換された３〜８員を含む芳香族もしくは非芳香族環、飽和もしくは不飽和環を形成でき、または、Ｒ^１は＝Ｏ、もしくは、そのオキシム、オキシムエーテル、オキシムエステル、もしくは、ケタールである。Ｒ^１は環にｍ個存在してもよく、ｍは０〜４の整数である。Ｒ^１の好ましい態様としては、アルキル（１〜４Ｃ）特に２つのアルキル置換基およびカルボニルを含む。最も好ましくは、Ｒ^１は、ピペリジニルもしくはピペラジニル環の２位および５位、もしくは、３位および６位に２つのメチル基、もしくは、＝Ｏを好ましくは環の５位に含む。置換された形態は、キラルであってもよく、単離された鏡像異性体が好まれ得る。
【００３４】
Ｚは−Ｗ_ｉ−ＣＯＸ_ｊＹであり、ここでＹはＣＯＲ^３またはその等配電子体であり、Ｒ^３は非妨害性置換基である。ＷおよびＸの各々は、スペーサーであり、例えば、選択的に置換されたアルキル、アルケニル、または、アルキニルであり、ｉおよびｊの各々は、０または１である。ＷおよびＸは、好ましくは、置換されていない。好ましくは、ｊは０であることにより２つのカルボニル基は互いに隣接する。更に、好ましくは、ｉは０であることにより、近傍のＣＯが環に隣接する。しかしながら、隣接するＣＯが環から距離をおいた位置にある化合物は、初めはグリオキサル置換されているＡｒ^２を選択的に還元することにより容易に調製できる。
【００３５】
Ｒ^３がＨ以外である場合にＲ^３で表される非妨害性置換基は、Ｏ、Ｓ、及び／もしくは、Ｎより選択される０〜５個のヘテロ原子を含むヒドロカルビル残基（１〜２０Ｃ）であるか、もしくは無機残基である。好ましい態様においてＲ^３は、Ｈ、もしくは、直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、もしくは、ヘテロアリールアルキルであり、各々は、ハロ、アルキル、ヘテロアルキル、ＳＲ、ＯＲ、ＮＲ_２、ＯＣＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯＮＲ_２、ＮＲＳＯ_２Ｒ、ＮＲＳＯ_２ＮＲ_２、ＯＣＯＮＲ_２、ＣＮ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ_２、ＣＯＲ、もしくはＲ_３Ｓｉで選択的に置換され、各Ｒは独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルもしくはアリール、もしくは、そのヘテロ原子含有形態であり、ここでＲ^３はＯＲ、ＮＲ_２、ＳＲ、ＮＲＣＯＮＲ_２、ＯＣＯＮＲ_２、もしくは、ＮＲＳＯ_２ＮＲ_２であり、ここで各Ｒは独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルもしくはアリール、もしくは、そのヘテロ原子含有形態であり、同じ原子に結合した２つのＲが３〜８員環を形成でき、ここで該環がアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルで更に置換され、ハロ、ＳＲ、ＯＲ、ＮＲ_２、ＯＣＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯＮＲ_２、ＮＲＳＯ_２Ｒ、ＮＲＳＯ_２ＮＲ_２、ＯＣＯＮＲ_２、もしくは、Ｒ_３Ｓｉでそれぞれ選択的に置換され、各Ｒは独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルもしくはアリール、もしくは、そのヘテロ原子含有形態であり、ここで同じ原子に結合した２つのＲは、前記定義と同様に選択的に置換された３〜８員環を形成し得る。
【００３６】
Ｒ^３のその他の好ましい形態は、Ｈ、ヘテロアリールアルキル、−ＮＲ_２、ヘテロアリール、−ＣＯＯＲ、−ＮＨＲＮＲ_２、ヘテロアリール−ＣＯＯＲ、ヘテロアリールオキシ、−ＯＲ、ヘテロアリール−ＮＲ_２、−ＮＲＯＲおよびアルキルである。Ｒ^３は最も好ましくは、イソプロピル、ピペラジニル、メチルピペラジニル、ジメチルアミン、ピペラジニル、カルボン酸イソブチル、オキシカルボニルエチル、モルホリニル、アミノエチルジメチルアミン、カルボン酸イソブチルピペラジニル、オキシピペラジニル、カルボン酸エチルピペラジニル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、メチル、アミン、アミノエチル、ピロリジニル、アミノプロパンジオール、ピペリジニル、ピロリジニル−ピペリジニル、もしくは、メチルピペリジニルである。
【００３７】
Ｙで表されるＣＯＲ^３の等配電子体は、下記のとおり定義される。等配電子体は多様な親油性を有し、代謝安定性の向上に寄与し得る。従って、下記のとおり、Ｙは表１に記載の等配電子体により置換してもよい。
【化１３８】

【表１】酸の等配電子体

従って、等配電子体としては、テトラゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、および、イミダゾールが含まれる。
【００３８】
式（１）の化合物は、その薬学的に許容される酸付加塩、例えば、塩酸、硫酸、臭酸、もしくはリン酸等の無機酸の塩、もしくは、酢酸、酒石酸、コハク酸、安息香酸、サリチル酸等の有機酸の塩を含む形態で供給し得る。式（１）の化合物にカルボキシル部分が存在する場合、該化合物は薬学的に許容される陽イオンと共に塩として供給され得る。
【００３９】
本発明の化合物の合成
同時係属であり、共通に指定される米国特許出願第０９／５７５，０６０号は、その全体が参照として本明細書に組み入れられ、４−ベンジルピペリジニル−インドール−５−カルボキサミドの本発明のグリオキサル酸化合物およびその誘導体への変換を示す下記の反応スキームを説明する。
【化１３９】

【００４０】
本発明において、インドール部分は、式（１）においてＡｒ^２として一般化されており、Ａｒ^２は、１つまたはそれ以上の選択的な環構成へテロ原子を有する、実質的に平面、単環、または、多環式芳香族部分であって、該部分は、１つまたはそれ以上の非妨害性置換基で選択的に置換されていて、該部分２つまたはそれ以上で縮合環を形成し得る。Ａｒ^２部分は、好ましくは、選択的に置換された単環または多環式芳香核からなり、ここで該芳香核は、（ｉ）５員ヘテロ環または炭素環、（ｉｉ）６員炭素環またはヘテロ環、（ｉｉｉ）別の５員炭素環またはヘテロ環に縮合した５員炭素環またはヘテロ環、（ｉｖ）別の６員炭素環またはヘテロ環に縮合した６員炭素環またはヘテロ環、および（ｖ）６員炭素環またはヘテロ環に縮合した５員ヘテロ環または炭素環、から選択される炭素環またはヘテロ環からなる。前記の条件に従い、参照として本明細書に組み入れられる１９９９年５月２１日に出願された米国特許出願第０９／５７５，０６０号において開示され主張されているインドール型化合物は、式（１）から除外される。
【００４１】
共通に指定される米国特許出願第０９／５７５，０６０号において開示されているとおり、３位のグリオキサル型置換基は−Ｗ_ｉＣＯＸ_ｊＹで総称できる。
【００４２】
Ａｒ^２部分は、
【化１４０】

【化１４１】

【化１４２】

【化１４３】

【化１４４】

【化１４５】

【化１４６】

【化１４７】

【化１４８】

【化１４９】

【化１５０】

【化１５１】

【化１５２】

【化１５３】

【化１５４】

【化１５５】

【化１５６】

【化１５７】

【化１５８】

【化１５９】

【化１６０】

【化１６１】

【化１６２】

【化１６３】

【化１６４】

【化１６５】

【化１６６】

【化１６７】

【化１６８】

【化１６９】

【化１７０】

【化１７１】

【化１７２】

【化１７３】

【化１７４】

【化１７５】

【化１７６】

【化１７７】

【化１７８】

【化１７９】

【化１８０】

【化１８１】

【化１８２】

【化１８３】

【化１８４】

【化１８５】

【化１８６】

【化１８７】

【化１８８】

【化１８９】

【化１９０】

【化１９１】

【化１９２】

として総称し得る。本発明の化合物の合成方法は、一般的には、当技術分野において公知である。例えば、共通に指定され、その全体が参照として本明細書に組み入れられる米国特許出願第０９／５７５，０６０号は、下記の反応スキーム
【化１９３】

を使用することにより得られるピペリジン部分を開示し、Ｉ等の適当なピペリドンは、水素化ナトリウム等の塩基存在下、置換されたベンジルホスホン酸エステルで処理することにより、ＩＩ等の対応する置換された４−ベンジルピペリジンに還元できるアルケンを生成する。水素化は、典型的には、金属触媒存在下、メタノール、エタノール、および、酢酸エチル等の溶媒中で行われる。
【００４３】
米国特許出願第０９／５７５，０６０号に開示されている、上記のものの代わりのものとしては、下記の通りであり、
【化１９４】

ここで、Ｉ等の塩化イソニペコトイルは、塩化アルミニウム等のルイス酸存在下、適当に置換されたベンゼン（ＡｒＨ）をアシル化し、ケトンＩＩを得るために使用できる。一般的に知られた方法および経路により、ＩＩのカルボニル部分を更に修飾し、目的化合物ＩＩＩへ導くことができる。
【００４４】
下記の反応スキームは、本発明の化合物の調製方法を説明するものである。
スキーム１
【化１９５】

【化１９６】

【化１９７】

【化１９８】

【化１９９】

【化２００】

【化２０１】

【化２０２】

スキームＩＩ
【化２０３】

【化２０４】

【化２０５】

【化２０６】

【化２０７】

スキームＩＩＩ
【化２０８】

【化２０９】

【化２１０】

【化２１１】

スキームＩＶ
【化２１２】

【化２１３】

【化２１４】
スキーム４

【００４５】
ｐ３８αキナーゼ阻害のためのアッセイ法
以下に説明する各アッセイ手順において、ＴＮＦ−αの生産はｐ３８−αキナーゼの活性と関連する。
【００４６】
Ａ． ｐ３８キナーゼ阻害のためのヒト全血アッセイ法
静脈血は、健康な男性ボランティアからヘパリン処理された注射器に採血され、採取から２時間以内に使用される。被験化合物を１００％ＤＭＳＯに溶解し、薬剤濃度を０から１ｍＭの範囲で１μＬずつ４重に、２４ウェルマイクロタイタープレート（Ｎｕｎｃｌｏｎ Ｄｅｌｔａ ＳＩ、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ， Ｓｏ． Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）に分配する。全血を１ｍｌ／ウェル加え、５％ＣＯ_２の加湿雰囲気下、３７で混合物を１５分間振盪培養する（Ｔｉｔｅｒ Ｐｌａｔｅ Ｓｈａｋｅｒ、Ｌａｂ−Ｌｉｎｅ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ， Ｉｎｃ．、Ｍｅｌｒｏｓｅ Ｐａｒｋ、ＩＬ）。全血は原液で、もしくは、ＲＰＭＩ １６４０（Ｇｉｂｃｏ ３１８００ ＋ ＮａＨＣＯ_３、Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤ ａｎｄ Ｓｃｉｏｓ， Ｉｎｃ．、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）で１：１０まで希釈して培養する。培養終了時に、各ウェルに１０μＬのＬＰＳ（Ｅ． ｃｏｌｉ ０１１１：Ｂ４、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．、Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を加え、原液もしくは１：１０希釈の全血においてそれぞれ１μｇ／ｍｌもしくは０．１μｇ／ｍｌとなるように調製する。更に、培養を２時間継続する。マイクロタイタープレートを氷冷し、反応を終了させ、３０００ｒｐｍで１０分間４℃で遠心分離することにより血漿もしくは細胞を含まない上清を得る。血漿試料は、クオンティキンヒトＴＮＦ−α（Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ Ｈｕｍａｎ ＴＮＦ−α）アッセイキット（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭＮ）に添付の説明書に従ってＥＬＩＳＡによりＴＮＦ−αのレベルをアッセイするまで−８０℃で保存する。
【００４７】
ＩＣ_５０値は、対照と比較して５０％の減少をもたらす阻害剤の濃度から計算される。
【００４８】
Ｂ． ｐ３８キナーゼ阻害のための濃縮単核細胞アッセイ法
以下に手順を示す濃縮単核細胞アッセイ法は、凍結保存したヒト末梢血単核細胞（ＨＰＢＭＣ）（Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｒｐ．）をすすいで、温かい細胞増殖培地の混合物に再懸濁することから始まる。次に、再懸濁した細胞を数え、２４ウェルマイクロタイタープレートに細胞を１ｘ１０^６／ウェルで播く。プレートをインキュベーターで１時間放置し、各ウェルにおいて細胞を沈殿させる。細胞が沈殿した後、培地を吸引し、マイクロタイタープレートの各ウェルに１００ｎｇ／ｍｌのサイトカイン刺激因子リポ多糖（ＬＰＳ）および被験化合物を含む新しい培地を加える。従って、各ウェルは、ＨＰＢＭＣ、ＬＰＳ、および、被験化合物を含む。その後細胞を２時間培養し、酵素結合免疫測定法（ ＥＬＩＳＡ）によりサイトカイン腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）の量を測定する。このようなＴＮＦ−αの生産量を検出するためのＥＬＩＳＡとしては、Ｒ＆Ｄシステムズ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）より市販のものがある。各ウェルにおけるＨＰＢＭＣによるＴＮＦ−αの生産量を対照ウェルのものと比較することにより、化合物がサイトカイン生産の阻害剤として作用するかを決定する。
【００４９】
ＨＰＢＭＣにおけるＬＰＳ誘導サイトカイン合成
凍結保存ＨＰＢＭＣ（カタログ番号ＣＣ−２７０２ Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｒｐ）
ＬＧＭ−３倍地（カタログ番号ＣＣ−３２１２ Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｒｐ）
ＬＰＳ原液１０μｇ／ｍｌ（カタログ番号Ｌ ２６３０血清型０１１１：Ｂ４ Ｓｉｇｍａ）
ヒトＴＮＦ−αＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）
ＤＮａｓｅ Ｉ（１０ｍｇ／ｍｌ 原液）
【００５０】
細胞の調製
ＬＧＭ−３倍地を３７℃に昇温。
１０ｍｌの培地にＤＮａｓｅ Ｉ原液を５μＬ添加。
急激に細胞を解凍し、上記のものに懸濁。
室温で１０分間２００ｘｇで遠心分離。
滅菌ＰＢＳ１０ｍｌにペレットを回収。
室温で１０分間２００ｘｇで遠心分離。
１０ｍｌのＬＧＭ−３にペレットを再懸濁し、ＬＧＭ−３で５０ｍｌまで希釈。
細胞数の測定。
細胞数が１ｘＥ０６／ウェルとなるよう調整。
２４ウェルプレートに１ｍｌ／ウェル播く。
プレートをインキュベーターに入れ１時間沈降。
【００５１】
インキュベーション培地の調製
１００ｎｇ／ｍｌのＬＰＳを含むＬＧＭ−３（例えば、培地５０ｍｌとＬＰＳ原液０．５ｍｌ）
２ｍｌずつ分注し、１０００ｘ希釈の阻害剤を添加。
【００５２】
インキュベーション
細胞が沈降した後、培地を吸引し、１ｍＬの適切なインキュベーション培地を重層する。プレートを２時間もしくは２４時間インキュベーターに戻す。インキュベーション後、上清をラベルしたチューブへ移し、その直後にＴＮＦ（もしくはその外の）ＥＬＩＳＡを行うか、後のアッセイのために凍結する。ＩＣ_５０値は、対照と比較して５０％の減少をもたらす阻害剤の濃度から計算される。
【００５３】
投与および使用
本発明の化合物は、兆候の中でも炎症に関連する状態の治療に有用である。従って、式（１）の化合物、もしくは、その薬学的に許容される塩は、サイトカインの過剰生産、及び／もしくは、心筋細胞、心線維芽細胞およびマクロファージ等の細胞に対する不適切もしくは無制御のサイトカイン活性を特徴とする状態におけるヒトを含む哺乳類に対する予防的もしくは治療的処置のための医薬品の製造に使用される。
【００５４】
本発明の化合物は、ＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６、および、ＩＬ−８等のサイトカイン、多くの異なる病態および症候群において重要な炎症誘発成分となるサイトカインの生産を阻害する。従って、これらのサイトカインの阻害は、多くの疾患を制御し、緩和する際に有利である。本発明の化合物は、ｐ３８ＭＡＰＫ（もしくはｐ３８）、ＣＳＢＰ、もしくは、ＳＡＰＫ−２等いろいろな名前で呼ばれるＭＡＰキナーゼファミリーの一員を阻害することが、本明細書に示されている。このタンパク質の活性化は、例えば、ＴＮＦおよびＩＬ−１等のサイトカインもしくはリポ多糖による処理により引き起されるストレスに応答して起こる疾患の悪化に伴っていることが示されている。従って、ｐ３８活性の抑制から、医薬品が、アルツハイマー病、冠動脈疾患、うっ血性心不全、心筋症、心筋炎、血管炎、冠動脈再建術等の後に起こる再狭窄、アテローム性動脈硬化症、ＩＢＤ、関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節炎、通風性関節炎、および、その他の関節炎状態、多発性硬化症、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、珪肺症、肺サルコーシス、敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、毒素ショック症候群、虚血および再灌流傷害により特徴づけられる心不全および脳不全（発作）、移植手順および移植片拒絶等の外科的手順、心肺バイパス、冠動脈バイパス移植、開放および非開放頭部損傷等のＣＮＳ傷害、結膜炎およびブドウ膜炎等の炎症性眼病、急性腎不全、糸球体腎炎、クローン病もしくは潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患、移植片対宿主病、骨粗鬆症等の骨吸収病、２型糖尿病、発熱、乾癬、カヘキシー、ＨＩＶ、ＣＭＶおよびヘルペスによるウイルス性疾患、および脳性マラリア等の疾患の治療に有益な効果をもたらす能力を有するか予測できる。
【００５５】
過去数年間で、ｐ３８は、ｐ３８−α、ｐ３８−β、ｐ３８−γ、および、ｐ３８−δと呼ばれるＭＡＰキナーゼ群からなることが明らかとなった。ｐ３８−βが、ｐ３８−αに密接に関係した３７２アミノ酸からなるタンパク質であることを同定したことがジャング（Ｊｉａｎｇ， Ｙ．）ら、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ （１９９６） ２７１：１７９２０−１７９２６に報告されている。著者等によると、ｐ３８−αの活性をｐ３８−βのものと比較した場合、両者は炎症誘発性サイトカインおよび環境ストレスにより活性化される一方、ｐ３８−βは優先的にＭＡＰキナーゼキナーゼ−６（ＭＫＫ６）により活性化され優先的に転写因子２を活性化するため、これらの形態には別々の活性メカニズムが関連していると考えられる。
【００５６】
クメール（Ｋｕｍａｒ， Ｓ．）ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍ （１９９７） ２３５： ５３３−５３８、および、ステイン（Ｓｔｅｉｎ， Ｂ．）ら、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ （１９９７） ２７２： １９５０９−１９５１７においてｐ３８−βの第２番目のイソ型であり、ｐ３８−αに対して７３％の同一性を示す３６４個のアミノ酸からなるｐ３８−β２が報告された。これら全ての報告は、ｐ３８−βが炎症誘発性サイトカインおよび環境ストレスにより活性化される証拠を示す一方、２番目に報告されたｐ３８−βイソ型であるｐ３８−β２は、ｐ３８−αのより遍在的な組織発現と比較すると、ＣＮＳ、心臓および骨格筋で優先的に発現していると見られる。更に、活性転写因子−２（ＡＴＦ−２）はｐ３８−αよりもｐ３８−β２に対してより良い基質であることが見出された為、これらの形態に別々の作用メカニズムが関与している可能性が示唆される。ｐ３８−β１は、ヒトの組織から発見されておらず、ｐ３８−αの基質に対して感知できる程度のキナーゼ活性を示さない為、その生体における役割が、後の２つの報告により疑問視されている。
【００５７】
ｐ３８−γの同定は、リー（Ｌｉ， Ｚ．）ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍ （１９９６） ２２８： ３３４−３４０、ｐ３８−δの同定は、ワング（Ｗａｎｇ， Ｘ．）ら、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ （１９９７） ２７２： ２３６６８−２３６７４およびクメール（Ｋｕｍａｒ， Ｓ．）ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍ （１９９７） ２３５： ５３３−５３８により報告された。このデータから、これら２つのｐ３８イソ型（γおよびδ）は、その組織発現パターン、基質利用率、直接的および間接的刺激に対する応答、および、キナーゼ阻害剤に対する感受性から、ＭＡＰＫファミリーの特有のサブセットであることが示唆される。
【００５８】
ｐ３８−αと、ｐ３８−β１と見なされているものもしくはｐ３８−β２もしくはその両方の、ｐ３８ファミリーを標的とする薬剤に対する応答に関する様々な結果が、上記のジャング（Ｊｉａｎｇ）、クメール（Ｋｕｍａｒ）、および、ステイン（Ｓｔｅｉｎ）、並びに、アイヤーズ（Ｅｙｅｒｓ， Ｐ． Ａ．）ら、Ｃｈｅｍ ａｎｄ Ｂｉｏｌ （１９９５） ５： ３２１−３２８により報告されていた。ワング（Ｗａｎｇ， Ｙ．）ら、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ （１９９８） ２７３：２１６１−２１６８による更なる論文は、この様な特異な効果の重要性を示唆するものである。ワング（Ｗａｎｇ）が指摘するように、多くの刺激、例えば、心筋梗塞、高血圧症、弁膜症、ウイルス性心筋炎、および、拡張型心筋症により心臓への荷重が増加し、心筋細胞に大きな機械的負担を与えることとなる。これらは、適応性肥大応答に至ると言われており、制御しない場合、明らかに負の結果をもたらす。ワング（Ｗａｎｇ）は、虚血再灌流治療を施した心臓において肥大症およびプログラム細胞死と共にｐ３８ＭＡＰＫ活性が向上していることを明らかにした先行の研究を引用している。ワング（Ｗａｎｇ） は、引用文献において、ｐ３８−βの活性化が肥大症をもたらす一方、ｐ３８−αの活性化が筋細胞の細胞死をもたらすことを示している。従って、ｐ３８−β活性と比べてｐ３８−α活性を選択的に阻害することは、心不全に関連する状態の治療に有益である。これらの状態としては、うっ血性心不全、心筋症、心筋炎、血管炎、血管再狭窄、弁膜症、心肺バイパスに関連する状態、冠動脈バイパス、移植片および血管移植等が挙げられる。更に、その他の種類の筋細胞においてα−イソ型が有毒である程度までに、α−選択的阻害剤は、ＴＮＦに基づくカヘキシーに関連する状態、もしくは、癌、感染症、もしくは、自己免疫疾患等のその他の状態に有用である。
【００５９】
従って、本発明は、ｐ３８−αの活性化に関連する状態、特に、心臓肥大、虚血もしくはその他の酸化傷害等の環境ストレス、高浸透圧もしくはｐ３８−αキナーゼを活性化するその他の薬剤もしくは要素、もしくは、うっ血性心不全、心筋症および心筋炎等の心不全に関連する状態を治療する為にｐ３８−αイソ型の作用を選択的に阻害する化合物の使用を含む。
【００６０】
本発明において有用な化合物およびそれに関連した化合物投与方法、並びに、製剤化方法は、状態の性質、状態の重篤さ、治療される特定の被験者、および医師の判断により決定され、製剤化は投与方法により決定される。本発明の化合物は低分子であるため、これらは、適切な製剤用賦形剤と調合することにより錠剤、カプセル、シロップ等として提供され、好都合に経口投与される。経口投与に適切な製剤は、緩衝剤、矯臭剤等の微量成分も含み得る。典型的には、製剤に含まれる有効成分の量は製剤全体の５％〜９５％の範囲内であるが、担体によって大きく変化することが許容されている。適切な担体としては、ショ糖、ペクチン、ステアリン酸マグネシウム、乳糖、ラッカセイ油、オリーブ油、水等が挙げられる。
【００６１】
本発明において有用な化合物は坐薬もしくはその他の経粘膜媒体により投与してもよい。典型的に、このような製剤は、薬学的に許容される界面活性剤等の化合物による粘膜の通過を容易にする賦形剤を含む。
【００６２】
該化合物は、乾癬等の局所的状態の為に局所的に投与してもよく、もしくは、皮膚に浸透させるために製剤化されていてもよい。これらは、公知の方法により製剤化されてもよいローション、クリーム、および軟膏等を含む。また、該化合物は、静脈内、筋肉内、皮下もしくは腹腔内注射等の注射により投与し得る。このような用途における典型的な製剤は、ハンクス液もしくはリンゲル液等の等張性媒体中の液体製剤である。
【００６３】
その他の製剤としては、点鼻薬、リポゾーム製剤、および徐放製剤等が当技術分野において公知である。
【００６４】
如何なる適切な製剤も使用し得る。当技術分野において公知の製剤の概説は、最新版の 「レミントンの製薬科学（ Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ）」、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ に記載されている。この手引書の参照は、当技術分野において日常的である。
【００６５】
本発明の化合物の投与量は、各患者において異なる多数の要因により決定される。しかしながら、一般的に用いられる一日あたりの経口投与量は、総体重１ｋｇあたり０．００１〜１００ｍｇ、好ましくは０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇと考えられている。しかしながら、処方量は、治療する状態および医師の判断に応じて変化する。
【００６６】
式（１）の化合物は、単独の有効成分として、もしくは、この式で表される多数の態様の混合物として投与できることを明記すべきである。更に、ｐ３８キナーゼの阻害剤は、単独の治療薬として、もしくは、その他の治療薬と一緒に使用できる。これらの化合物と有益に組合せることが可能な薬剤としては、天然もしくは合成副腎皮質ステロイド、特にプレドニゾンおよびその誘導体、免疫系の細胞を標的とするモノクローナル抗体、免疫もしくは非免疫サイトカインを標的とする抗体もしくは可溶性受容体もしくは受容体融合タンパク質、および、細胞分裂、蛋白質合成、もしくは、ｍＲＮＡの転写もしくは翻訳の低分子阻害剤、もしくは、免疫細胞分化もしくは活性化の阻害剤等が挙げられる。
【００６７】
上記に示唆されているとおり、本発明の化合物は、ヒトにおいて使用し得るが、これらは被験動物を治療するために獣医学的にも使用できる。
【００６８】
以下の実施例により本発明を説明するが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。下記の実施例１〜４において説明し、調製する化合物は、ｐ３８−αキナーゼの阻害剤である。
【００６９】
実施例１
｛３−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−１−カルボニル］−４−メトキシ−フェニル｝−オキソ−酢酸メチルエステル
【化２１５】

【化２１６】

窒素雰囲気保護下で、乾燥させた２５０ｍｌ丸底フラスコ中の４−フルオロ−ベンジルピペリジン塩酸塩５．６ｇ（２４．４ミリモル）に無水塩化メチレン１００ｍｌを加え、続いてトリエチルアミン３．４８ｍｌ（２５ミリモル）を加えた。この懸濁液が透明な溶液になるまで、室温で数分間攪拌した。次に、この溶液に５−ホルミルサリチル酸４．３７ｇ（２５ミリモル）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド４．８ｇ（２５ミリモル）、４−（ジメチルアミノ）−ピリジン０．１５３ｇ（１．２５ミリモル）を加えた。一晩攪拌後、反応混合物を、塩化メチレン１００ｍｌで希釈し、水と食塩水で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、塩化メチレンを溶出液として用いたカラムクロマトグラフィーで精製し、目的生成物３．６５ｇ（１０．７ミリモル）を得た。（収率：４３．８％）
【００７０】
【化２１７】

アルゴン雰囲気下、アルデヒド３．６２ｇ（１０．６ミリモル）を無水ジメチルホルムアミド１００ｍｌに溶解した。この溶液に、０℃で、水素化ナトリウム４．６６ｇ（６０％鉱油分散液、１１．７ミリモル）を加えた。反応液を０℃で０．５時間攪拌した後にこれを室温まで昇温させ、気泡が発生しなくなるまで攪拌した。フラスコを再度０℃に冷却後、ヨウ化メチル０．７３ｍｌ（１１．７ミリモル）を加えた。０℃で０．５時間攪拌後、反応液を室温まで昇温させ、更に４時間続けて攪拌した。ＤＭＦは減圧留去した。その結果得られた残渣を塩化メチレン１００ｍｌに再度溶解し、水と食塩水とで２回ずつ洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、１００％塩化メチレンから２％メタノール／塩化メチレンの濃度勾配におけるカラムクロマトグラフィーにより精製後、生成物２．６５ｇ（７．４６ミリモル）を７０．４％の収率で得た。
【００７１】
【化２１８】

窒素雰囲気保護下で、アルデヒド２．６４ｇ（７．４３ミリモル）を無水テトラヒドロフラン７５ｍｌに溶解した。０℃下、この溶液にトリメチルシリルシアニド１．１ｍｌ（８．２ミリモル）を加え、次に２〜３滴のｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液）を加えた。０℃で２時間続けて攪拌後、室温まで昇温させ、一晩攪拌した。溶媒を回転式蒸発装置で留去後、生成物を白色粉末として、ほぼ定量的に得た。生成物は、精製することなく次の工程でそのまま用いた。
【００７２】
【化２１９】

前工程より得られた生成物を濃塩酸６０ｍｌで希釈し、油浴で８０℃で一晩加温した。一晩加温後、この水溶液を水１００ｍｌで希釈し、水層を塩化メチレン（１００ｍｌｘ３）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をメタノール約７０ｍｌに再度溶解後、水酸化カリウム１．７ｇ（３０．３ミリモル）を加え、その溶液を２時間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却し、濃縮後、真空下で乾燥させた。フラスコに数グラムの粉砕した氷を加え、１０％塩酸水溶液で酸性化した。水（６０ｍｌ）を添加し、溶液を希釈し、この水溶液を塩化メチレン（１００ｍｌｘ３）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、生成物２．５ｇ（６．２３ミリモル）を得た。
【００７３】
【化２２０】

冷却器を備えた５０ｍｌ丸底フラスコ中でα−ヒドロキシ酸１３０ｍｇを濃塩酸：メタノール（１：９）４ｍｌに溶解し、これを加熱還流した。１時間後、反応液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル２０ｍｌに再度溶解後、酢酸エチル層を水２０ｍｌ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２０ｍｌで２回、および食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、粗生成物１４１ｍｇを得た。
【００７４】
【化２２１】

メチルエステル１２３ｍｇを塩化メチレン４ｍｌに溶解後、過剰のピリジニウムクロロメート（１ｇ、重量比２０％塩基性アルミナ担持）を加えた。得られた懸濁液を２４時間室温で攪拌した。固体を濾過し、塩化メチレンで洗浄した。混合した有機溶液を濃縮し、生成物を、１％メタノール／塩化メチレンを溶出液として用いた分取薄層クロマトグラフィーで精製し、目的生成物２６ｍｇを得た。
【００７５】
実施例２
２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−１−カルボニル］−３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾル−５−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−アセトアミド
【化２２２】

【化２２３】

チオウレア（３．８１ｇ）と２−クロロアセト酢酸エチル（８．２３ｇ）をエタノール（１００ｍｌ）中で混合し、これを１４時間加熱還流した。室温まで冷却後、エタノールを減圧留去し、粗生成物を水に溶解後、炭酸水素ナトリウムで中和し、次に酢酸エチルで抽出した。混合した抽出液を乾燥後、濾過し、濃縮後、白色粉末（８．６９ｇ）を生成物として得た。
【００７６】
【化２２４】

ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（１１．２ミリモル、２．２０ｇ）の水（７５ｍｌ）溶液に濃塩酸（１．１５ｍｌ）を滴下した。室温で１４時間攪拌後、混合物を８０℃で３０分間加温した。室温まで冷却した後、炭酸水素ナトリウム（１４．５ミリモル、１．２２ｇ）を注意深く加え、続けて２時間攪拌した。次に、エステル（８．９ミリモル、１．６６ｇ）を加え、混合物を更に１時間攪拌し、その後ジオキサン（５０ｍｌ）を加えた。３０分後、混合物を１００℃で４８時間加温した。室温まで冷却後、ジオキサンを回転式蒸発装置で留去した。水層を塩化メチレンで抽出した。混合した有機層を乾燥後（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮した。放射状クロマトグラフィー（１０％メタノールの塩化メチレン溶液）により、目的の生成物１２２ｍｇを得た。
【００７７】
【化２２５】

エステル（０．１９ミリモル、４０ｍｇ）のトルエン（０．７６ｍｌ）溶液に２．０Ｍ塩化オキサリルの塩化メチレン溶液（０．２８５ｍｌ）を室温で加えた。反応容器を窒素雰囲気下で置換後、密封し、１２５℃で１２時間加温した。室温まで冷却後、揮発性物質を減圧留去した。未精製の酸塩化物に塩化メチレン（０．７６ｍｌ）を加え、０℃に冷却後、２．０Ｍジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液（０．２８５ｍｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で更に３０分間攪拌し、室温まで昇温させた。３０分後、水を加えて反応を終了させ、これを塩化メチレンで抽出した。混合した抽出液を食塩水で洗浄後、乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、濾過後、濃縮した。放射状クロマトグラフィー（１０％メタノールの塩化メチレン溶液）により生成物３８ｍｇを得た。
【００７８】
【化２２６】

エステル（０．１２ミリモル、３８ｍｇ）とメタノール（０．２５ｍｌ）と水（０．２５ｍｌ）の混合溶液に水酸化ナトリウム（０．９８５規定水溶液、１２２μｌ）を加えた。混合物を室温で１４時間攪拌した時点で、塩酸水溶液を用いて酸性化し、酢酸エチルで抽出した。混合した抽出液を乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、濾過後、濃縮し、生成物１９ｍｇを得、それを精製することなく次の工程で用いた。
【００７９】
【化２２７】

酸（０．１４ミリモル、１９ｍｇ）の塩化メチレン溶液（０．５６ｍｌ）に４−フルオロベンジルピペリジン（０．１７ミリモル、３９ｍｇ）を加え、その後、ＥＤＣ（０．１７ミリモル、３３ｍｇ）およびＤＭＡＰ（４ｍｇ）を加えた。混合物を室温で１４時間攪拌後、水を加えて反応を終了させ、塩化メチレンで抽出した。混合した抽出液を乾燥（無水硫酸ナトリウム）し、濾過後、濃縮した。放射状クロマトグラフィー後、目的化合物２０ｍｇを得た。
【００８０】
実施例３
２−｛６−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−１−カルボニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−アトアタミド
【化２２８】

【化２２９】

−７８℃に冷却した６−アミノニコチン酸（７５ミリモル、１０．３６ｇ）のメタノール（３００ｍｌ）溶液に塩化チオニル（１８７．５ミリモル、２２．３１ｇ、１３．７ｍｌ）を３０分間かけて滴下した。混合物を室温まで昇温させた。次に、混合物を１２時間加熱還流した時点で冷却し、揮発性物質を回転式蒸発装置を用いて留去した。得られた白色固体を水に溶解し、炭酸水素ナトリウムで中和後、酢酸エチルで抽出した。混合した有機層を乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、濾過後、濃縮し、白色粉末１０．０６ｇを得た。
【００８１】
【化２３０】

ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（４４．６ミリモル、８．７９ｇ）の水（３００ｍｌ）溶液に濃塩酸（４．６ｍｌ）を滴下した。室温で１４時間攪拌後、混合物を８０℃で３０分間加温した。室温まで冷却し、注意しながら炭酸水素ナトリウム（５８．７ミリモル、４．８８ｇ）を加え、続けて２時間攪拌した。次にエステル（３５．６ミリモル、５．４１ｇ）を加え、混合物を更に１時間攪拌後、ジオキサン（２００ｍｌ）を加えた。３０分経過後、混合物を１００℃で４８時間加温した。室温まで冷却後、ジオキサンを回転式蒸発装置で留去した。水層を塩化メチレンで抽出した。混合した有機層を乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、濾過後、濃縮し、黄色ペースト（２１７ｍｇ）を得、これは更に精製することなく次の工程で用いた。
【００８２】
【化２３１】

２−｛６−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−１−カルボニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−アセトアミドの合成は、２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−１−カルボニル］−３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−アセトアミドの場合と同様の一連の工程により行われた。
【００８３】
実施例４
２−｛４−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−２，５−トランス−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル］−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−アセトアミド
【化２３２】

【化２３３】

２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（１．０９ｇ）と１−（４−フルオロ−ベンジル）−トランス−２，５−ジメチル−ピペラジン（１．５９ｇ）の塩化メチレン混合溶液にＥＤＣＩ（１．５１ｇ）と触媒量のＤＭＡＰを加えた。反応混合液を室温で１２時間攪拌した時点で水を加えた。混合溶液を塩化メチレンで抽出した。混合した溶出液を乾燥し、濾過後、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、（１：２）酢酸エチル／ヘキサンから（７：３）酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより目的の生成物５４０ｍｇを得た。
【００８４】
【化２３４】

（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−トランス−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−メタノン（３４０ｍｇ）の塩化メチレン（２５ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、塩化オキサリル（２．０Ｍの塩化メチレン溶液、２．０ｍｌ）を加えた。続けて０℃で１時間攪拌後、混合物を室温まで昇温させ、１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、塩化メチレン（２５ｍｌ）で置換した。０℃に冷却後、ジメチルアミン（２．０Ｍのテトラヒドロフラン溶液、４．０ｍｌ）を滴下した。３０分間攪拌した時点で室温に昇温させた。３０分後に水を加えて反応を終了させ、塩化メチレンで抽出した。混合した抽出液を乾燥し、濾過後、濃縮し、目的生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（（１：１）酢酸エチル／ヘキサンから酢酸エチル、次に（９５：５）酢酸エチル／メタノールから（９０：１０）酢酸エチル／メタノール）で精製し、生成物６０ｍｇを得た。
【００８５】
追加の実施例
【化２３５】

Ｄの合成：
工程１：
ホスホン酸エステルＡ（３８．４ｇ）およびピペリドンＢ（３５．４ｇ）を無水ジメチルホルムアミド（４００ｍｌ）に溶解した。反応液を０℃に保ちながら、これに水素化ナトリウム（６０％の油性分散液）を数回に分けて加えた。水素化ナトリウム添加が終了した後、反応混合物を３０分間攪拌し、氷浴を外した後、反応液を６時間攪拌し、常温までゆっくりと昇温させた。反応液を再度氷冷し、メタノールを加えて反応を終了させた。反応混合物に水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を留去し、未精製のアルケンを得、これを酢酸エチル／ヘキサン（１：９）で溶出することによりカラムクロマトグラフィーで精製し、目的生成物Ｃを２１．８ｇ得た。
【００８６】
工程２：
１０．１ｇのＣをメタノール５０ｍｌに溶解した。溶液を窒素置換した後、５％パラジウム−炭素（１ｇ）触媒を加え、次に酢酸１ｍｌを加えた。パール社製容器に入れた反応混合物を４０〜５０ｐｓｉのもとで４時間水素付加した。反応混合物をセライトで濾過し、濃縮した。残渣を２Ｍ塩酸のエーテル溶液で処理し、塩酸塩に変換した。得られた白色固体を減圧下でしっかりと濃縮乾燥し、７．８ｇのＤを塩酸塩として得た。
【００８７】
【化２３６】

ＩＩの合成：
工程１：
ジメチルピペラジンＩ（２５ｇ）の無水エタノール３００ｍｌ溶液に２規定塩酸のジエチルエーテル溶液を４００ｍｌ加えた。油浴で溶液を７０℃まで昇温し、２０分間加温した。溶液を室温まで冷まし、６℃下で一晩放置した。得られた固体を濾過し、回収した。一晩高真空条件下で乾燥し、３９．８ｇの生成物（トランス−２，５−ジメチルピペラジンのジヒドロクロライド塩）を得た。
【００８８】
工程２：
工程１より得られたジメチルピペラジンジヒドロクロライド４２．９ｇのエタノール溶液とトランス−２，５−ジメチルピペラジン２６．１ｇを、出発物質が完全に溶解するまで８０℃の油浴で激しく攪拌した。油浴の温度を６５℃に下げ、４−フルオロベンジルクロライド３３．１ｇを加えた。同温度で３０分間攪拌後、溶液を６℃の冷蔵庫で一晩放置した。濾過することにより溶液から固体を取り除き、過剰の２規定塩酸のジエチルエーテル溶液を濾液に加えた。濾液を６℃下で一晩放置した後、固体を回収した。固体を５％水酸化ナトリウム水溶液に懸濁させ、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、黄色油状物を得た。
【００８９】
工程３：
（Ｌ）−酒石酸５０．７ｇの沸騰メタノール１３０ｍｌ溶液を、工程２の生成物３７．５ｇの温メタノール７０ｍｌ溶液に加えた。溶液を６℃で９６時間放置した後、白色の細かい結晶を濾過し、回収した。この物質を沸騰メタノールより再結晶した。６℃で一晩放置した後、濾過により生成物を回収し、二酒石酸塩３０．５ｇを得た（［α］＝＋４３．２°、Ｃ＝１）。

Claims (60)

1. 式
   

   

   の化合物およびその薬学的に許容される塩、または、その薬学的組成物であって、
   Ａｒ^１が、０〜５個の非妨害性置換基で置換されたアリール基であり、ここで隣接した２つの非妨害性置換基が、縮合した芳香族または非芳香族環を形成し得；
   Ｌ^１およびＬ^２がリンカーであり；
   各Ｒ^１が、独立して、非妨害性置換基であり；
   Ｚ^１がＣＲ^２またはＮであり、ここでＲ^２が水素または非妨害性置換基であり；
   ｍが０〜４であり；
   ｎおよびｐの各々が、０〜２の整数であり、ここでｎおよびｐの和が０〜３であり；
   Ａｒ^２が、１つまたはそれ以上の選択的な環構成へテロ原子を有する、実質的に平面、単環、または、多環式芳香族部分であって、前記部分が、１つまたはそれ以上の非妨害性置換基で選択的に置換されていて、その２つまたはそれ以上で縮合環を形成し得；
   Ｚが−Ｗ_ｉ−ＣＯＸ_ｊＹであり、ここでＹがＣＯＲ^３またはその等配電子体であり；Ｒ^３が非妨害性置換基であり、ＷおよびＸの各々が、２〜６Åのスペーサーであり、かつ、ｉおよびｊの各々が独立して０または１であり；
   ここで、Ｌ^２に結合したＡｒ^１の原子とＬ^１に結合したＡｒ^２の原子を隔てている化合物内の共有結合の数の最小値が少なくとも６であり、結合の各々の結合距離が１．２Åないし２．０Åであり；および／またはＬ^２に結合したＡｒ^１の原子とＬ^１に結合したＡｒ^２の原子の間の空間の距離が４．５〜２４Åであり；
   Ａｒ^２−Ｚで示される化合物の部分が
   

   

   でないという条件の化合物であって、
   ここで
   

   

   が単結合または二重結合を示し；ｎが０〜３であり；１つのＺ^２がＣＡまたはＣＲＡであり、かつその他のＺ^２がＣＲ、ＣＲ_２、ＮＲまたはＮであり；Ａが−Ｗ_ｉ−ＣＯＸ_ｊＹであり、ここでＹがＣＯＲまたはその等配電子体であり、ＷおよびＸの各々が２〜６Åのスペーサーであり、かつ、ｉおよびｊの各々が独立して０または１であり；Ｚ^３がＮＲまたはＯであり；各Ｒが独立して、水素または非妨害性置換基である、化合物。
2. 結合の数の最小値が６〜１２である、請求項１に記載の化合物。
3. 請求項１に記載の化合物であって、ＺがＣＯＸ_ｊＣＯＲ^３であり、かつ、
   ここでＲ^３がＨであるか、または、直鎖もしくは分岐鎖アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、各々ハロ、アルキル、ヘテロアルキル、ＳＲ、ＳＯＲ、ＳＯ_２Ｒ、ＳＯ_２ＮＲ_２、ＯＲ、ＮＲ_２、ＯＣＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯＮＲ_２、ＮＲＳＯ_２Ｒ、ＮＲＳＯ_２ＮＲ_２、ＯＣＯＮＲ_２、ＣＮ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ_２、ＣＯＲ、または、Ｒ_３Ｓｉで選択的に置換され、ここで各Ｒが独立してＨ、アルキル、アルケニルまたはアリール、または、そのヘテロ原子含有形態であるか、または、
   ここでＲ^３が、ＯＲ、ＮＲ_２、ＳＲ、ＮＲＣＯＮＲ_２、ＯＣＯＮＲ_２、または、ＮＲＳＯ_２ＮＲ_２であり、ここで各Ｒが、独立してＨ、アルキル、アルケニルまたはアリール、または、そのヘテロ原子含有形態であり、ここで同じ原子に結合した２つのＲが３〜８員を含む炭素環またはヘテロ環を形成し得、かつ、ここで環がアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルで更に置換し得、その各々が、ハロ、ＳＲ、ＯＲ、ＮＲ_２、ＯＣＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯＮＲ_２、ＮＲＳＯ_２Ｒ、ＮＲＳＯ_２ＮＲ_２、ＯＣＯＮＲ_２、または、Ｒ_３Ｓｉで選択的に置換され、ここで各Ｒが独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアリール、またはそのヘテロ原子含有形態であり、ここで同じ原子に結合した２つのＲが、前記定義と同様に選択的に置換された３〜８員環を形成し得；かつ
   Ｘが、存在する場合、ＣＲ_２であり、Ｒが前記定義のとおりである、化合物。
4. ＹがＣＯＲ^３の等配電子体である、請求項１に記載の化合物。
5. Ｙがテトラゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、または、イミダゾールである、請求項４に記載の化合物。
6. ｉおよびｊの各々が０である、請求項１に記載の化合物。
7. ｊが０である、請求項３に記載の化合物。
8. 請求項１に記載の化合物であって、−Ａｒ^２−が、選択的に置換された単環または多環式芳香核からなり、ここで芳香核が、（ｉ）５員ヘテロ環または炭素環、（ｉｉ）６員炭素環またはヘテロ環、（ｉｉｉ）別の５員炭素環またはヘテロ環に縮合した５員炭素環またはヘテロ環、（ｉｖ）別の６員炭素環またはヘテロ環に縮合した６員炭素環またはヘテロ環、および（ｖ）６員炭素環またはヘテロ環に縮合した５員ヘテロ環または炭素環、から選択される炭素環またはヘテロ環からなる、化合物。
9. 請求項８に記載の化合物であって、Ａｒ^２が、下記の
   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   から選択され、Ｒが非妨害性置換基である、化合物。
10. 請求項８に記載の化合物であって、Ｌ^１−Ａｒ^２−Ｚで示される前記化合物の部分が、下記に示す
    

    

    ここで、ｎが０、１または２であり；Ｘ^１がＮＲ、ＣＲ_２、ＯまたはＳであり；
    各Ｒが独立してＨまたは非妨害性置換基であり；かつ、２つまたはそれ以上のＲ基が縮合環を形成し得；
    

    

    ここでｎが０〜４であり；Ｒが、Ｈまたは非妨害性置換基であり、２つまたはそれ以上のＲ基が、縮合環を形成し得；かつ、環の１つまたはそれ以上の炭素が選択的に窒素に置き換えてもよく；
    

    

    ここで、各ｎが独立して０ないし３であり；Ｒが、Ｈまたは非妨害性置換基であり、２つまたはそれ以上のＲ基が縮合環を形成し得；かつ、環の１つまたはそれ以上の炭素が選択的に窒素に置き換えてもよく；
    

    

    および
    

    

    ここで、請求項１の条件に従い、１つのＢがＬ^１であり、かつその他のＢがＺであり；ここでａが０ないし４であるため、６員環（１）および（３）において（Ｒ）_ａが結合する位置が、Ｘ^２がＣの場合、Ｘ^２を含み得；ｂが０〜３であるため、５員環（２）および（４）において（Ｒ）_ｂが結合する位置が、Ｘ^２がＣであり、Ｘ^１がＮまたはＣである場合、Ｘ^２およびＸ^１を含み得；各Ｘ^２が、独立してＮまたはＣＲであり；Ｘ^１が、ＮＲ、ＣＲ_２、ＯまたはＳであり；各ＲがＨまたは非妨害性置換基であり、２つまたはそれ以上のＲ基が縮合環を形成し得；ここで、Ｘ^２またはＸ^１以外の位置の１つまたはそれ以上の環構成炭素であり、かつＢに結合していないものが、選択的にＮに置換でき；
    

    

    および
    

    

    ここで、１つのＢがＬ^１であり、かつ、その他のＢがＺであり；ａが０〜４であるため、環（１）および（３）において（Ｒ）_ａが結合し得る位置が、Ｘ^２およびＸ^１を含み、ここで、Ｘ^２がＣであり、かつＸ^１がＣまたはＮであり；ｂが０または３であるため、環（２）および（４）において（Ｒ）_ｂが結合し得る位置が、Ｘ^１がＣまたはＮ、かつ、Ｘ^２および／またはＸ^３がＣの場合、Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３を含み；各Ｘ^１が独立してＮＲ、Ｃ（Ｒ）_２、ＯまたはＳであり；Ｘ^２およびＸ^３が独立してＮまたはＣＲであり；各Ｒが、独立してＨまたは非妨害性置換基であり、２つまたはそれ以上のＲ基が選択的に縮合環を形成し得；ここで、Ｘ^１、Ｘ^２またはＸ^３以外の位置にあり、かつ、Ｂに結合していない１つまたはそれ以上の環構成炭素が、選択的にＮに置換し得るものから選択される、化合物。
11. Ｌ^１−Ａｒ^２−Ｚが構造（Ｉ）である、請求項１０に記載の化合物。
12. 構造（Ｉ）においてＸ^１がＮＲである、請求項１１に記載の化合物。
13. 構造（Ｉ）においてＸ^１がＮＨである、請求項１２に記載の化合物。
14. Ｒがメチルである、請求項１３に記載の化合物。
15. ｎが２である、請求項１４に記載の化合物。
16. 構造（Ｉ）が
    

    

    である、請求項１５に記載の化合物。
17. 

    である、請求項１６に記載の化合物。
18. Ｌ^１−Ａｒ^２−Ｚが構造（ＩＩ）である、請求項１０に記載の化合物。
19. 構造（ＩＩ）においてＲがメトキシである、請求項１８に記載の化合物。
20. 構造（ＩＩ）においてｎが１である、請求項１９に記載の化合物。
21. 構造（ＩＩ）が
    

    

    である、請求項２０に記載の化合物。
22. 

    である、請求項２１に記載の化合物。
23. Ｌ^１−Ａｒ^２−Ｚが構造（ＩＩＩ）である、請求項１０に記載の化合物。
24. Ｌ^１−Ａｒ^２−Ｚが構造（ＩＶ−ａ）または（ＩＶ−ｂ）である、請求項１０に記載の化合物。
25. Ｌ^１−Ａｒ^２−Ｚが（ＩＶ−ａ）であり、構造（ＩＶ−ａ）の両方のＸ^２が窒素である、請求項２４に記載の化合物。
26. 構造（ＩＶ）が
    

    

    である、請求項２５に記載の化合物。
27. 

    である、請求項２６に記載の化合物。
28. Ｌ^１−Ａｒ^２−Ｚが構造（Ｖ−ａ）または（Ｖ−ｂ）である、請求項８に記載の化合物。
29. Ｌ^１−Ａｒ^２−Ｚが構造（Ｖ−ａ）であり、構造（Ｖ−ａ）においてＸ^２およびＸ^３が窒素である、請求項２８に記載の化合物。
30. 構造（Ｖ）において少なくとも１つのＲがメチルである、請求項２９に記載の化合物。
31. 構造（Ｖ）においてＸ^１が硫黄である、請求項２９に記載の化合物。
32. 構造（Ｖ）が
    

    

    である、請求項３１に記載の化合物。
33. 

    である、請求項３２に記載の化合物。
34. ｎおよびｐの両方が１である、請求項１に記載の化合物。
35. Ｌ^１がＣＯ、ＣＨＯＨまたはＣＨ_２である、請求項１に記載の化合物。
36. Ｌ^１がＣＯである、請求項３５に記載の化合物。
37. Ｚ^１が窒素である、請求項１に記載の化合物。
38. Ｚ^１がＣＲ^２であり、Ｒ^２が、水素、ＯＲ、ＮＲ_２、ＳＲまたはハロであり、ここで各Ｒが独立して、水素、アルキル、アルケニルまたはアリール、または、そのヘテロ原子含有形態である、請求項１に記載の化合物。
39. 請求項１に記載の化合物であって、Ｌ^２がアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアルキルアリール、ＮＨ−アロイル、ハロ、ＯＲ、ＮＲ_２、ＳＲ、ＳＯＲ、ＳＯ_２Ｒ、ＯＣＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯＮＲ_２、ＮＲＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＲ_２、ＲＣＯ、ＣＯＯＲ、アルキル−ＯＯＲ、ＳＯ_３Ｒ、ＣＯＮＲ_２、ＳＯ_２ＮＲ_２、ＮＲＳＯ_２ＮＲ_２、ＣＮ、ＣＦ_３、Ｒ_３ＳｉおよびＮＯ_２からなる群より選択される部分で選択的に置換されたアルキレン（１−４Ｃ）またはアルケニレン（１−４Ｃ）であり、ここで各Ｒが独立して、水素、アルキル、アルケニルまたはアリール、またはそのヘテロ形態であり、ここでＬ^２上の２つの置換基を連結し、０〜３個のＯ、Ｓ、及び／又は、Ｎのヘテロ原子を含み、３〜８員を含む非芳香族飽和または不飽和環を形成でき、２つの置換基を連結しカルボニル部分又はカルボニル部分のオキシム、オキシムエーテル、オキシムエステル、又は、ケタールを形成できる、化合物。
40. Ｌ^２が置換されていないアルキレンである、請求項３９に記載の化合物。
41. Ｌ^２が置換されていないメチレン、アルキルで置換されたメチレン、または、−ＣＨ＝である、請求項３９に記載の化合物。
42. 請求項１に記載の化合物であって、Ａｒ^１がアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアルキルアリール、ＮＨ−アロイル、ハロ、ＯＲ、ＮＲ_２、ＳＲ、ＳＯＲ、ＳＯ_２Ｒ、ＯＣＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯＮＲ_２、ＮＲＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＲ_２、ＲＣＯ、ＣＯＯＲ、アルキル−ＯＯＲ、ＳＯ_３Ｒ、ＣＯＮＲ_２、ＳＯ_２ＮＲ_２、ＮＲＳＯ_２ＮＲ_２、ＣＮ、ＣＦ_３、Ｒ_３ＳｉおよびＮＯ_２からなる群より選択される０〜５個の置換基で選択的に置換され、ここで各Ｒが独立して、水素、アルキル、アルケニルまたはアリール、またはそのヘテロ形態であり、かつ、ここで隣接する位置の２つの選択的な置換基が連結されて、３〜８員を含み、縮合した、選択的に置換された、芳香族または非芳香族、飽和または不飽和環を形成し得る、化合物。
43. Ａｒ^１が選択的に置換されたフェニルである、請求項４２に記載の化合物。
44. 前記選択的な置換がハロ、ＯＲまたはアルキルによるものである、請求項４３に記載の化合物。
45. 前記フェニルが置換されていないか、または、１つの置換基を有する、請求項４４に記載の化合物。
46. 請求項１に記載の化合物であって、Ｒ^１がアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアルキルアリール、ＮＨ−アロイル、ハロ、ＯＲ、ＮＲ_２、ＳＲ、ＳＯＲ、ＳＯ_２Ｒ、ＯＣＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯＮＲ_２、ＮＲＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＲ_２、ＲＣＯ、ＣＯＯＲ、アルキル−ＯＯＲ、ＳＯ_３Ｒ、ＣＯＮＲ_２、ＳＯ_２ＮＲ_２、ＮＲＳＯ_２ＮＲ_２、ＣＮ、ＣＦ_３、Ｒ_３ＳｉおよびＮＯ_２からなる群より選択され、ここで各Ｒが独立して、水素、アルキル、アルケニルまたはアリール、またはそのヘテロ形態であり、かつ、ここで隣接する位置の２つのＲ^４が連結されて、３〜８員を含み、縮合した、選択的に置換された、芳香族もしくは非芳香族、飽和または不飽和環を形成し得、またはＲ^４が＝Ｏ、もしくは、そのオキシム、オキシムエーテル、オキシムエステル、又は、ケタールを形成できる、化合物。
47. Ｒ^１がハロ、ＯＲまたはアルキルである、請求項４６に記載の化合物。
48. ｍが０、１、または、２である、請求項４７の化合物。
49. ｍが２であり、両方のＲ^１がアルキルである、請求項４８に記載の化合物。
50. 請求項１０に記載の化合物であって、非妨害性置換基Ｒの各々が、環構成炭素原子に結合している場合、
    （ａ）水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアルキルアリール、ＮＨ−アロイルおよびハロ；または（ｂ）ＯＲ、ＮＲ_２、ＳＲ、ＳＯＲ、ＳＯ_２Ｒ、ＯＣＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯＮＲ_２、ＮＲＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＲ_２、ＲＣＯ、ＣＯＯＲ、アルキル−ＯＯＲ、ＳＯ_３Ｒ、ＣＯＮＲ_２、ＳＯ_２ＮＲ_２、ＮＲＳＯ_２ＮＲ_２、ＣＮ、ＣＦ_３、Ｒ_３ＳｉおよびＮＯ_２、ここで前記（ｂ）の選択肢のＲの各々が、独立して、水素、アルキル、アルケニルまたはアリール、またはそのヘテロ形態であるものからなる群より選択され、かつ、ここで、２つの非妨害性置換基Ｒが連結されて、３〜８員を含み、縮合した、選択的に置換された、芳香族または非芳香族、飽和または不飽和環を形成し得る、化合物。
51. 請求項５０に記載の化合物であって、非妨害性置換基Ｒが水素、アルキル、アシル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ハロ、ＯＲ、ＮＲ_２、ＳＲ、ＮＲＣＯＲ、アルキル−ＯＯＲ、ＲＣＯ、ＣＯＯＲ、および、ＣＮからなる群より独立して選択され、ここで各Ｒが独立して、水素、アルキルまたはアリール、または、そのヘテロ形態である、化合物。
52. 請求項１０に記載の化合物であって、非妨害性置換基Ｒが、環構成窒素原子に結合している場合、
    （ａ）水素、または、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアルキルアリール；および
    （ｂ）ＳＯＲ、ＳＯ_２Ｒ、ＲＣＯ、ＣＯＯＲ、アルキル−ＣＯＲ、ＳＯ_３Ｒ、ＣＯＮＲ_２、ＳＯ_２ＮＲ_２、ＣＮ、ＣＦ_３、または、Ｒ_３Ｓｉ、ここで前記（ｂ）の選択肢のＲの各々が、独立して、水素、アルキル、アルケニルまたはアリール、またはそのヘテロ形態であるものからなる群より選択される、化合物。
53. 増強したｐ３８−α活性により特徴付けられる状態を治療するための薬学的組成物であって、式
    

    

    の化合物およびその薬学的に許容される塩、または、その薬学的組成物の治療上有効な量を含む組成物であって、
    Ａｒ^１が、０〜５個の非妨害性置換基で置換されたアリール基であり、ここで隣接した２つの非妨害性置換基が、縮合した芳香族または非芳香族環を形成し得；
    Ｌ^１およびＬ^２がリンカーであり；
    各Ｒ^１が、独立して、非妨害性置換基であり；
    Ｚ^１がＣＲ^２またはＮであり、ここでＲ^２が水素または非妨害性置換基であり；
    ｍが０〜４であり；
    ｎおよびｐの各々が、０〜２の整数であり、ここでｎおよびｐの和が０〜３であり；
    Ａｒ^２が、１つまたはそれ以上の選択的な環構成へテロ原子を有する、実質的に平面、単環、または、多環式芳香族部分であって、前記部分が、１つまたはそれ以上の非妨害性置換基で選択的に置換されていて、その２つまたはそれ以上で縮合環を形成し得；
    Ｚが−Ｗ_ｉ−ＣＯＸ_ｊＹであり、ここでＹがＣＯＲ^３またはその等配電子体であり；Ｒ^３が非妨害性置換基であり、ＷおよびＸの各々が、２〜６Åのスペーサーであり、かつ、ｉおよびｊの各々が独立して０または１であり；
    ここで、Ｌ^２に結合したＡｒ^１の原子とＬ^１に結合したＡｒ^２の原子を隔てている化合物内の共有結合の数の最小値が少なくとも６であり、結合の各々の結合距離が１．２Åないし２．０Åであり；および／またはＬ^２に結合したＡｒ^１の原子とＬ^１に結合したＡｒ^２の原子の間の空間の距離が４．５〜２４Åであり；
    Ａｒ^２−Ｚで示される化合物の部分が
    

    

    でないという条件の組成物であって、
    ここで
    

    

    が単結合または二重結合を示し；ｎが０〜３であり；１つのＺ^２がＣＡまたはＣＲＡであり、かつその他のＺ^２がＣＲ、ＣＲ_２、ＮＲまたはＮであり；Ａが−Ｗ_ｉ−ＣＯＸ_ｊＹであり、ここでＹがＣＯＲまたはその等配電子体であり、ＷおよびＸの各々が２〜６Åのスペーサーであり、かつ、ｉおよびｊの各々が独立して０または１であり；Ｚ^３がＮＲまたはＯであり；各Ｒが独立して、水素または非妨害性置換基である、組成物。
54. 結合の数の最小値が６〜１２である、請求項５３に記載の薬学的組成物。
55. 追加の治療薬を更に含む、請求項５３に記載の組成物。
56. 追加の治療薬がコルチコステロイド、モノクローナル抗体、または、細胞分裂の阻害剤である、請求項５５に記載の組成物。
57. ｐ３８−αキナーゼにより媒介される状態を治療するための方法であって、式
    

    

    の化合物およびその薬学的に許容される塩、または、その薬学的組成物を、このような治療を必要とする被験者に投与する工程を含む方法であって、ここで、
    Ａｒ^１が、０〜５個の非妨害性置換基で置換されたアリール基であり、ここで隣接した２つの非妨害性置換基が、縮合した芳香族または非芳香族環を形成し得；
    Ｌ^１およびＬ^２がリンカーであり；
    各Ｒ^１が、独立して、非妨害性置換基であり；
    Ｚ^１がＣＲ^２またはＮであり、ここでＲ^２が水素または非妨害性置換基であり；
    ｍが０〜４であり；
    ｎおよびｐの各々が、０〜２の整数であり、ここでｎおよびｐの和が０〜３であり；
    Ａｒ^２が、１つまたはそれ以上の選択的な環構成へテロ原子を有する、実質的に平面、単環、または、多環式芳香族部分であって、前記部分が、１つまたはそれ以上の非妨害性置換基で選択的に置換されていて、その２つまたはそれ以上で縮合環を形成し得；
    Ｚが−Ｗ_ｉ−ＣＯＸ_ｊＹであり、ここでＹがＣＯＲ^３またはその等配電子体であり；Ｒ^３が非妨害性置換基であり、ＷおよびＸの各々が、２〜６Åのスペーサーであり、かつ、ｉおよびｊの各々が独立して０または１であり；
    ここで、Ｌ^２に結合したＡｒ^１の原子とＬ^１に結合したＡｒ^２の原子を隔てている化合物内の共有結合の数の最小値が少なくとも６であり、結合の各々の結合距離が１．２Åないし２．０Åであり；および／またはＬ^２に結合したＡｒ^１の原子とＬ^１に結合したＡｒ^２の原子の間の空間の距離が４．５〜２４Åであり；
    Ａｒ^２−Ｚで示される化合物の部分が
    

    

    でないという条件の方法であって、
    ここで
    

    

    が単結合または二重結合を示し；ｎが０〜３であり；１つのＺ^２がＣＡまたはＣＲＡであり、かつその他のＺ^２がＣＲ、ＣＲ_２、ＮＲまたはＮであり；Ａが−Ｗ_ｉ−ＣＯＸ_ｊＹであり、ここでＹがＣＯＲまたはその等配電子体であり、ＷおよびＸの各々が２〜６Åのスペーサーであり、かつ、ｉおよびｊの各々が独立して０または１であり；Ｚ^３がＮＲまたはＯであり；各Ｒが独立して、水素または非妨害性置換基である、方法。
58. 結合の数の最小値が６〜１２である、請求項５７に記載の方法。
59. 状態が炎症誘発応答である、請求項５７に記載の方法。
60. 炎症誘発応答が多発性硬化症、ＩＢＤ、関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎、その他の関節炎状態、敗血症、敗血性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、毒素ショック症候群、喘息、成人呼吸窮迫症候群、発作、再灌流傷害、ＣＮＳ障害、乾癬、再狭窄、脳性マラリア、慢性肺炎症疾患、珪肺症、肺サルコーシス、骨吸収疾患、移植片対宿主反応、クローン病、潰瘍性大腸炎、アルツハイマー病、発熱、または、心臓病である、請求項５９に記載の方法。