JP2004527467A - Indoline derivatives and their use as 5-HT2 receptor ligands - Google Patents

Abstract

The present invention relates to compounds of formula I wherein R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ and ring A are as described in the specification. . These compounds are particularly useful for the prevention and treatment of disorders of the central nervous system; damage to the central nervous system; cardiovascular disorders; gastrointestinal disorders; diabetes and sleep apnea, especially for the prevention and treatment of obesity.

Description

【００１２】
（式中、Ｒ^１およびＲ^２は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルから選ばれ；
【００１３】
Ｒ^３は、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルであり；
【００１４】
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アリール、アミノ、モノ−およびジ−アルキルアミノ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルチオ、アルキルスルホキシル、アルキルスルホニル、ニトロ、シアノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロアリール、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノおよびカルボキシルから選ばれ、
【００１５】
環Ａは、部分的に不飽和であるか、もしくは飽和された炭素環式、または飽和されているか、もしくは部分的に不飽和の複素環式の五または六員環を表わし、ここで、環Ａが縮合しているインドリン環の２個の原子が、飽和Ｃ−Ｃ単結合を形成する）で示される化合物、その薬学的に許容され得る塩、エステルおよび／または付加化合物を対象とする。
【００１６】
本記載において、単独でか、または組み合わせての用語「アルキル」は、１〜８個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖アルキル基、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。直鎖または分枝鎖Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、異性体のペンチル、異性体のヘキシル、異性体のヘプチル、および異性体のオクチル、好ましくはメチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルである。特に好ましいのは、メチルおよびエチルである。
【００１７】
用語「アルケニル」は、少なくとも一つのオレフィン性二重結合を有する、アルキルについて定義されたとおりの炭化水素鎖を意味する（たとえばビニル、アリルおよびブテニルを包含する）。
【００１８】
用語「アルキニル」は、少なくとも一つのオレフィン性三重結合を有する、アルキルについて定義されたとおりの炭化水素鎖を意味する（たとえばプロピニル、ブチン−（１）−イル等々を包含する）。
【００１９】
単独でか、または組み合わせての用語「シクロアルキル」は、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル環、好ましくは３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル環を意味する。Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキルの例は、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、ジメチルシクロプロピル、シクロブチル、メチルシクロブチル、シクロペンチル、メチルシクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシル、ジメチルシクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチル、好ましくはシクロプロピル、特にシクロペンチルである。
【００２０】
用語「ハロゲン」は、フルオロ、ブロモ、クロロおよびヨードを意味する。
【００２１】
単独でか、または組み合わせての用語「ハロアルキル」は、一つまたはいくつかの水素原子、好ましくは１個の水素原子がハロゲンで置き換えられた、上記に定義されたとおりのアルキル基を意味する。ハロアルキル基の例は、トリフルオロメチル、ペンタフルオロメチルおよびトリクロロメチルである。好適な例は、トリフルオロメチルおよびジフルオロメチルである。
【００２２】
用語「ヒドロキシル」は、基−ＯＨを意味し、用語「シアノ」は、基−ＣＮを意味する。
【００２３】
用語「アミノ」は、基−ＮＨ_２を意味する。
【００２４】
単独でか、または組み合わせての用語「アルコキシ」は、用語「アルキル」が前記に与えられた意味を有するアルキルエーテル基、たとえばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどを意味する。
【００２５】
単独でか、または組み合わせての用語「オキシ」は、基−Ｏ−を意味する。
【００２６】
単独でか、または組み合わせての用語「チオ」は、基−Ｓ−を意味する。
【００２７】
用語「スルホニル」は、基−Ｓ（Ｏ_２）−を意味し、用語「スルホキシル」は基−Ｓ（Ｏ）−を、「ヒドロキシル」は、−ＯＨを、「ニトロ」は、−ＮＯ_２を意味する。
【００２８】
用語「カルボキシル」は、基−Ｃ（Ｏ）ＯＨを意味する。
【００２９】
用語「カルボニル」は、基−Ｃ（Ｏ）−を意味し、用語「カルボニルアミノ」は、基−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を意味する。
【００３０】
用語「アルコキシカルボニル」は、Ｒ_ｃが上記に定義されたとおりのアルコキシである、式−Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｃを意味する。
【００３１】
用語「炭素環式環」は、すべての環形成原子が炭素原子である環を意味する。
【００３２】
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７についての、単独でか、または組み合わせての用語「アリール」は、芳香族炭素環式基、すなわち六ないし十員の芳香環または部分的芳香環、たとえばフェニル、ナフチルまたはテトラヒドロナフチル、好ましくはフェニルを意味する。アリール部分は、場合により、ハロゲン、好ましくはフルオロ、アルコキシカルボニル、たとえばメチルカルボニル、カルボキシル、シアノ、アルキル、アルコキシ、フェニル、フェノキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、１，３−ジオキソリルもしくは１，４−ジオキソリル、アルキルチオ、アルキルスルホキシルおよびアルキルスルホニルから独立して選ばれる、１個またはそれ以上の、好ましくは１〜３個の基で置換されている。最も好適な基は、アルコキシおよび／またはアルキルスルホニルである。
【００３３】
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７についての、単独でか、または組み合わせての用語「ヘテロアリール」は、たとえば窒素、酸素もしくは硫黄からなる群より独立して選ばれる、１〜３個のヘテロ原子、好ましくは１個のヘテロ原子を含む、５〜１０個、好ましくは５〜６個の環原子を有する、芳香族の単環式または二環式の基を意味する。ヘテロアリール基の例は、ピリジル、ピロリル、キノリニル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリルおよびピリミジニルである。好適なヘテロアリール基は、チエニル、フラニルおよびピリジルである。ヘテロアリール基は、場合により、ハロゲン、好ましくはフルオロ、アルコキシカルボニル、たとえばメチルカルボニル、カルボキシル、シアノ、アルキル、アルコキシ、フェニル、フェノキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、１，３−ジオキソリルもしくは１，４−ジオキソリル、アルキルチオ、アルキルスルホキシルおよびアルキルスルホニルから独立して選ばれる、１個またはそれ以上の基で置換されている。最も好適な基はアルコキシおよび／またはアルキルスルホニルである。
【００３４】
単独でか、または組み合わせての用語「複素環式環」は、たとえば窒素、酸素もしくは硫黄からなる群より独立して選ばれる、１〜３個のヘテロ原子、好ましくは１個のヘテロ原子を含む、５〜１０個、好ましくは５〜６個の環原子を有する、非芳香族の単環式または二環式の基を意味する。場合により、この複素環は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、オキソカルボキシルおよびアルコキシカルボニル等からなる群より独立して選ばれる基で、かつ／あるいは第二級窒素原子（すなわち−ＮＨ−）においてアルキル、アリールアルコキシカルボニルアリールカルボニルで、または第三級窒素原子（すなわち＝Ｎ−）においてオキシドで置換されていることができる。複素環式基の例は、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジル、テトラヒドロフラニルおよびヘキサヒドロピラニルである。
【００３５】
用語「薬学的に許容され得る塩」は、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容され得るいかなる塩も意味する。塩は、薬学的に許容され得る無害の、無機および有機の酸および塩基を包含する酸および塩基から製造してよい。そのような酸は、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ジクロロ酢酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イソエチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、シュウ酸、パモエ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、シュウ酸、ｐ−トルエンスルホン酸などを包含する。特に好ましいのは、フマル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、コハク酸、硫酸およびメタンスルホン酸、特にフマル酸である。許容され得る塩基塩は、アルカリ金属（たとえばナトリウム、カリウム）、アルカリ土類金属（たとえばカルシウム、マグネシウム）、およびアルミニウム塩を包含する。
【００３６】
「薬学的に許容され得るエステル」は、一般式（Ｉ）の化合物が、官能基において誘導体化されてよく、ｉｎ ｖｉｖｏで親化合物に逆変換させることができる誘導体を与えることを意味する。そのような化合物の例は、生理学的に許容され得る、かつ代謝上は不安定なエステル誘導体、たとえば、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステルおよびピバロイルオキシメチルエステルを包含する。加えて、ｉｎ ｖｉｖｏで一般式（Ｉ）で示される親化合物を生成できる、代謝上は不安定なエステルに類似する、一般式（Ｉ）で示される化合物の生理学的に許容され得るいかなる等価体も、本発明の対象範囲内にある。
【００３７】
用語「付加化合物」は、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容され得るいかなる付加化合物も意味する。付加化合物は、式（Ｉ）の化合物と、１種類またはそれ以上のその他の分子、特に溶媒和物、水和物および包接錯体（たとえばシクロデキストリン錯体）との間の結合からの原子価の変化なしに形成されるものを包含する。
【００３８】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の薬学的に適切な誘導体を明示的に包含する。この状況で、用語「誘導体」は、式（Ｉ）の化合物にｉｎ ｖｉｖｏで代謝される、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容され得るいかなる誘導体（プロドラッグ）も意味する。たとえば、Ｒ^４〜Ｒ^７のＣＯＯＨ基は、エステル化することができる。アルキルおよびアラルキルエステルは、適切なエステルの例である。メチル、エチル、プロピル、ブチルおよびベンジルエステルは、好適なエステルである。メチルおよびエチルエステルが、特に好ましい。
【００３９】
式（Ｉ）の化合物は、溶媒和、たとえば水和することもできる。溶媒和は、製造工程の途中で実施するか、またはたとえば、当初は無水である式（Ｉ）の化合物の吸湿性の結果として生じることができる（水和）。
【００４０】
式（Ｉ）の化合物は、いくつかの不斉中心を有し、光学的に純粋な鏡像異性体、たとえばラセミ化合物のような、鏡像異性体の混合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ的ラセミ化合物、またはジアステレオ異性ラセミ化合物の混合物の形態で存在することができる。光学的活性形態はたとえば、ラセミ化合物の分割、不斉合成、または不斉クロマトグラフィー（キラル吸着剤または溶離剤によるクロマトグラフィー）によって得ることができる。
【００４１】
式（Ｉ）の化合物は、Ｒ^１およびＲ^２が、独立して、水素またはアルキルから選ばれる化合物から選ばれるのが好ましい。一実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ^１がＲ^２と同じである化合物から選ばれる。好ましくは、Ｒ^１およびＲ^２は水素である。
【００４２】
式（Ｉ）の化合物は、好ましくは、Ｒ^３が、アルキルまたはシクロアルキル、好ましくはアルキル、より好ましくはメチルである化合物から選ばれる。
【００４３】
好ましくは、Ｒ^４、Ｒ^６およびＲ^７は、独立して、水素、ハロゲン、アルキルおよびアルコキシから選ばれる。より好ましくは、Ｒ^４は水素である。Ｒ^６は、好ましくは、水素、ハロゲンまたはアルコキシ、より好ましくは水素またはフルオロである。Ｒ^７は、好ましくは、水素、ハロゲンまたはアルコキシ、より好ましくは水素、クロロまたはメトキシである。
【００４４】
もう一つの好適実施態様では、Ｒ^５は、水素、ハロゲン、アルコキシまたはヘテロアリールカルボニルアミノ、好ましくは水素、クロロ、メトキシ、ピリジルカルボニルアミノまたはチエニルカルボニルアミノである。
【００４５】
上記のとおり、環Ａは、部分的に不飽和であるか、または飽和された炭素環式もしくは複素環式の五もしくは六員環を表わし、ここで、環Ａが縮合しているインドリン環の２個の原子は、飽和Ｃ−Ｃ単結合を形成する。本発明の好適実施態様では、環Ａは、五員環、たとえば、飽和されているか、または部分的に不飽和である環、たとえばシクロペンチル、シクロペンテニル、テトラヒドロフラニルおよびジヒドロフラニル、好ましくは飽和炭素環式環、たとえばシクロペンチルである。
【００４６】
本発明のもう一つの好適実施態様では、環Ａは、場合によりアルキルまたはオキソで置換された、モルホリニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルおよびジヒドロフラニルからなる群から選んでよい。
【００４７】
環Ａは、置換または非置換であってよい。置換されている場合、一般的には、１〜３個の置換基、好ましくは１個の置換基が存在することになる。置換基は、下記を包含してよい：
【００４８】
（ａ）アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール（たとえば置換および非置換フェニル）、アリールアルキル（たとえば置換および非置換ベンジル）；
【００４９】
（ｂ）ハロゲン原子、およびハロゲン含有基、たとえば、ハロアルキル（たとえばトリフルオロメチル）、ハロアリール（たとえばクロロフェニル）；
【００５０】
（ｃ）酸素含有基、たとえば、オキソ、アルコール〔たとえばヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアリール、（アリール）（ヒドロキシ）アルキル〕、エーテル（たとえばアルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアリール、アリールオキシアリール）、アルデヒド（たとえばカルボキシアルデヒド）、ケトン（たとえばアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルアリール、アリールカルボニルアルキル、アリールカルボニルアリール、アリールアルキルカルボニル、アリールアルキルカルボニルアルキル、アリールアルキルカルボニルアリール）；
【００５１】
（ｄ）酸（たとえばカルボキシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール）、酸誘導体、たとえばエステル（たとえばアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアリール、アリールオキシカルボニルアリール、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキル）；
【００５２】
（ｅ）アミド（たとえばアミノカルボニル、モノ−もしくはジ−アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、モノ−もしくはジ−アルキルアミノカルボニルアルキル、アリールアミノカルボニルもしくはアリールアルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、またはアリールアルキルカルボニルアミノ）；
【００５３】
（ｆ）カルバマート（たとえばアルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アリールアルキルオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキシ、またはアリールアルキルアミノカルボニルオキシ）；
【００５４】
（ｇ）尿素（たとえばモノ−もしくはジ−アルキルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノまたはアリールアルキルアミノカルボニルアミノ）；
【００５５】
（ｈ）アミンのような窒素含有基（たとえばアミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アリールアミノ、アミノアルキル、モノ−もしくはジ−アルキルアミノアルキル）、アジ化物、ニトリル（たとえばシアノ、シアノアルキル）、ニトロ；
【００５６】
（ｉ）チオール、チオエーテル、スルホキシドおよびスルホンのような硫黄含有基（たとえばアルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオアルキル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアルキル；ならびに
【００５７】
（ｊ）１個またはそれ以上、好ましくは１個のヘテロ原子を有する複素環式基（たとえばチエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピロニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアナフチル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、インドリル、オキシインドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、７−アザインドリル、ベンゾピラニル、クマリニル、イソクマリニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフトリジニル、シンノリニル、キナゾリニル、ピリドピリジル、ベンゾオキサジニル、キノキサリニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、フタラジニルおよびカルボリニル）。
【００５８】
好適な置換基を、水素またはアルキルから選んでよい。
【００５９】
本発明の特に好適な化合物は、（２′Ｓ，３ａＳ，８ｂＳ）−１−〔４−（６−クロロ−１，２，３，３ａ，４，８ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ〔ｂ〕インドリル）〕−２−プロピルアミン、（２′Ｓ）−１−〔４−（７−フルオロ−６−１，２，３，３ａ，４，８ｂ−ヘキサヒドロ−６−メトキシシクロペンタ〔ｂ〕インドリル）〕−２−プロピルアミン、および（２′Ｓ）−１−〔４−（７−フルオロ−１，２，３，３ａ，４，８ｂ−ヘキサヒドロシクロ−８−メトキシペンタ〔ｂ〕インドリル）〕−２−プロピルアミンである。
【００６０】
本発明は、上記に定義された化合物、および薬学的に許容され得る賦形剤を含有する医薬組成物も意味する。本発明は、上記の式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容され得る担体または賦形剤と組み合わせることを含む、医薬組成物を製造する方法も意味する。本発明は、処置に用いるための上記の式（Ｉ）の化合物も意味する。
【００６１】
さらに、本発明は、上記の式（Ｉ）の化合物の使用であって、中枢神経系の障害；中枢神経系に対する損傷；心血管障害；胃腸障害；尿崩症、および睡眠時無呼吸の処置用医薬の製造における使用を意味する。上記の使用において、中枢神経系の障害は、うつ病、非定型うつ病、双極性障害、不安障害、強迫性障害、社会恐怖症もしくはパニック状態、睡眠障害、性機能不全、精神病、精神分裂病、偏頭痛、および頭痛その他の疼痛に付随するその他の状態、頭蓋内圧の上昇、てんかん、人格異常、年齢関連行動障害、痴呆症に付随する行動障害、器質的精神障害、幼児期の精神障害、攻撃性、年齢関連記憶障害、慢性疲労症候群、薬物およびアルコール中毒症、肥満症、過食症、神経性食欲不振、ならびに月経前緊張から選ばれる。本発明の好適実施態様では、上記の中枢神経系に対する損傷は、外傷、卒中、神経変性疾患、または中毒性もしくは感染性ＣＮＳ疾患に起因する。上記に使用において、中毒性または感染性ＣＮＳ疾患は、脳炎または髄膜炎であり、心血管障害は、血栓症である。上記の使用において、胃腸障害は、胃腸運動性の機能不全である。本発明の特に好適な実施態様は、該医薬が肥満症の処置用である、上記の使用である。本発明のさらに好適な実施態様は、糖尿病、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、膵臓疾患に続発する糖尿病、ステロイドの使用に関連する糖尿病、ＩＩＩ型糖尿病、高血糖症、糖尿病合併症およびインスリン耐性の処置用医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物の使用である。特に好ましいのは、ＩＩ型糖尿病の処置のための式（Ｉ）の化合物の使用である。上記の使用における処置は、予防的処置であってよい。本発明は、５−ＨＴ_２Ｃ受容体作用薬としての化合物の使用にも関する。
【００６２】
本発明は、上記の障害のいずれかを処置する方法であって、そのような処置を要する患者に、有効用量の上記の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法にも関する。上記の障害のいずれかを処置する方法は、予防的処置であってよい。好適実施態様では、上記の処置方法における障害は、肥満症であってよい。さらに一つの好適実施態様では、上記の処置方法における障害は、糖尿病、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、膵臓疾患に続発する糖尿病、ステロイドの使用に関連する糖尿病、ＩＩＩ型糖尿病、高血糖症、糖尿病合併症およびインスリン耐性からなる群より選ばれる。特に好ましいのは、該障害がＩＩ型糖尿病である、上記の処置方法である。上記の処置方法は、予防的処置であってよい。
【００６３】
本発明は、上記に定義された式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、
（ａ）式（ＩＶ）：
【００６４】
【化４】

【００６５】
（式中、Ａ、Ｒ^３〜Ｒ^７は、上記のとおりであり、ＰＧは、ＮＨ保護基、たとえばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、エトキシカルボニルおよび９−フルオレニルメトキシカルボニルである）で示される化合物を、Ｒ^１およびＲ^２が水素である式（Ｉ）の化合物の製造のために、該保護基を除去するのに適した試薬と反応させる工程（たとえばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルは、酸、たとえば塩酸、トリフルオロ酢酸またはメタンスルホン酸を用いて除去することができ、ベンジルオキシカルボニルは、炭素担持パラジウムもしくは水酸化パラジウムのような触媒上での接触水素分解を用いてか、あるいは水酸化ナトリウムのような塩基の存在下での加水分解、または酢酸中の臭化水素による処理、または三臭化ホウ素もしくはトリメチルシリルヨージドのようなルイス酸による処理によって除去することができ、エトキシカルボニルは、水酸化ナトリウムのような塩基の存在下での加水分解、または酢酸中の臭化水素による処理、または三臭化ホウ素もしくはトリメチルシリルヨージドのようなルイス酸による処理によって除去することができ、９−フルオレニルメトキシカルボニルは、モルホリンまたは水酸化ナトリウムのような塩基による処理によって除去することができる）、または
【００６６】
（ｂ）Ｒ^１およびＲ^２が、上記に定義されたとおりであるが、水素であることがないか、またはＲ^１およびＲ^２の一方のみが水素である、式（Ｉ）の化合物の製造のために、工程（ａ）に従って製造された化合物を還元的にアルキル化する工程
を含む方法にも関する。
【００６７】
さらに、本発明は、上記に定義されたとおりの方法によって製造される化合物に関する。
【００６８】
本発明の化合物は、簡便には、下記の反応スキーム（Ｒ^１〜Ｒ^７およびＡは、上記に定義されたとおりであり、ＰＧは、ＮＨ保護基、たとえばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルおよびエトキシカルボニルである）によって製造することができる。水酸化カリウムのような塩基の存在下、メチルスルホキシドのような溶媒中でのインドール（ＩＩ）と、ｔｅｒｔ−ブチル〔２−〔（１−メタンスルホニル）オキシ〕プロピル〕カルバマートのようなアルキル化剤との反応は、インドール−カルバマート（ＩＩＩ）を与える。酢酸のような溶媒中において、還元剤、たとえばシアノ水素化ホウ素ナトリウムによる（ＩＩＩ）の還元は、インドリン−カルバマート（ＩＶ）を生成する。次いで、（ＩＶ）の個々のジアステレオ異性体は、たとえばカラムクロマトグラフィー、ＨＰＬＣまたは再晶出を用いて、分離してよい。Ｒ^１＝Ｒ^２＝Ｈである式（Ｉ）の化合物は、メタノールのような適切な溶媒中において、塩酸のような酸による（ＩＶ）の処理によって製造することができる。Ｒ^１および／またはＲ^２＝アルキルである式（Ｉ）の化合物は、Ｒ^１＝Ｒ^２＝Ｈである式（Ｉ）の化合物から、ギ酸、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシホウ水素化ナトリウムのような還元剤の存在下で、アルデヒドまたはケトンを用いる、還元的アルキル化によって製造することができる。
【００６９】
【化５】

【００７０】
式（ＩＩ）のインドールは、酸性の条件下、適切な溶媒、たとえばエタノールまたは水中で、必要な場合は加熱しつつ、フェニルヒドラジンをケトンで処理することによって得てよい。適切な場合、フェニルヒドラジンは、当業者に公知の方法、たとえば水のような溶媒中、塩酸のような酸の存在下での、亜硝酸ナトリウムと塩化スズ（ＩＩ）との逐次反応に従って、対応するアニリンから合成してよい。
【００７１】
本明細書に列挙されたその他の方法のいずれかで、置換基Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６またはＲ^７が、要求されるもの以外であるならば、公知の方法によって、置換基を所望の置換基に変換してよい。置換基Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６またはＲ^７は、反応が実施される条件に対して保護することも必要であり得る。そのような場合は、反応が完了した後に、保護基を除去してよい。
【００７２】
アッセイの手順
１．セロトニン受容体との結合
式（Ｉ）の化合物のセロトニン受容体との結合を、標準的な方法によってｉｎ ｖｉｔｒｏで決定した。調製品を、以下に示すアッセイにしたがって調べた。
【００７３】
方法（ａ）：５−ＨＴ_２Ｃ受容体との結合については、５−ＨＴ_２Ｃ受容体を、〔^３Ｈ〕−５−ＨＴで放射線標識化した。ＣＨＯ細胞系における５−ＨＴ_２Ｃ受容体に対する化合物の親和性を、Ｄ． Ｈｏｙｅｒ， Ｇ． Ｅｎｇｅｌ ＆ Ｈ．Ｏ． Ｋａｌｋｍａｎ， Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， １９８５， １１８， １３−２３の手順に従って測定した。
【００７４】
方法（ｂ）：５−ＨＴ_２Ｂ受容体との結合については、５−ＨＴ_２Ｂ受容体を、〔^３Ｈ〕−５−ＨＴで放射線標識化した。ＣＨＯ細胞系におけるヒト５−ＨＴ_２Ｂ受容体に対する化合物の親和性を、Ｋ． Ｓｃｈｍｕｃｋ， Ｃ． Ｕｌｌｍｅｒ， Ｐ． Ｅｎｇｅｌｓ ＆ Ｈ． Ｌｕｂｂｅｒｔ， ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．， １９９４， ３４２， ８５−９０の手順に従って測定した。
【００７５】
方法（ｃ）：５−ＨＴ_２Ａ受容体との結合については、５−ＨＴ_２Ａ受容体を、〔^１２５Ｉ〕−ＤＯＩで放射線標識化した。ＣＨＯ細胞系における５−ＨＴ_２Ａ受容体に対する化合物の親和性を、Ｄ．Ｊ． ＭｃＫｅｎｎａ ＆ Ｓ．Ｊ． Ｐｅｒｏｕｔｋａ， Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．， １９８９， ９／１０， ３４８２−９０の手順に従って測定した。
【００７６】
こうして決定された実施例の活性を、表１に示す。
【００７７】
【表１】

【００７８】
２．機能的活性
式（Ｉ）の化合物の機能的活性を、蛍光測定用造影プレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）を用いてアッセイした。
【００７９】
ｈ５−ＨＴ_２Ｃまたはｈ５−ＨＴ_２Ａ受容体のいずれかを発現するＣＨＯ細胞を、計数し、標準的な９６穴微量滴定プレートに播種して、試験の日に密集した単層を得た。翌日、この細胞に、ＤＭＳＯに溶解したプルロン酸およびカルシウム感受性染料のＦｌｏ ３−ＡＭを含有する無血清培養維持培地とともに、９５％の湿度のＣＯ_２インキュベーター内で３７℃で、約９０分間温置することによって、Ｆｌｏ ３−ＡＭを染着させた。取り込まれなかった染料は、自動化された細胞洗浄装置を用いて、２０ｍＭＨＥＰＥＳおよび２．５ｍＭプロベネシドを含有するハンクス均衡塩類溶液（アッセイ緩衝液）で洗浄することによって除去して、１００μｌ／ウェルの総容量とした。
【００８０】
薬物（アッセイ緩衝液５０μｌに溶解）は、蛍光測定の際に、ＦＬＩＰＲ９６穴プレートの各ウェルに７０μｌ／秒の速度で加えた。測定は、１秒の間隔で実施し、最大蛍光シグナルを測定し（薬物添加後約１０〜１５秒）、１０μＭ５−ＨＴが生成する反応（１００％と定義）と比較し、これを反応百分率として表わした（相対的薬効）。Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ（Ｇｒａｐｈ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｉｎｃ．）を用いて、用量反応曲線を構成した。
【００８１】
こうして測定された、実施例の活性を表２に示す。
【００８２】
【表２】

【００８３】
本発明のさらに一つの態様によれば、肥満症の処置を要するヒトにおいて、肥満症を処置する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）による化合物、および治療有効量のリパーゼ阻害剤をヒトに投与することを含む方法、特に好ましくはリパーゼ阻害剤がオルリスタットである方法が提供される。本発明のさらに一つの態様によれば、糖尿病、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、膵臓疾患に続発する糖尿病、ステロイドの使用に関連する糖尿病、ＩＩＩ型糖尿病、高血糖症、糖尿病合併症およびインスリン耐性の処置を要するヒトにおいて、そのような疾患を処置する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）による化合物、および治療有効量のリパーゼ阻害剤をヒトに投与することを含む方法、特に好ましくはリパーゼ阻害剤がオルリスタットである方法が提供される。特に好ましいのは、ＩＩ型糖尿病の処置を要するヒトにおいて、ＩＩ型糖尿病を処置する上記の方法であって、治療有効量の式（Ｉ）による化合物、および治療有効量のリパーゼ阻害剤をヒトに投与することを含む方法、特に好ましくはリパーゼ阻害剤がオルリスタットである方法が提供される。本発明の主題は、投与が、同時的、分離的または逐次的である、列挙された方法でもある。上記の処置方法における列挙された方法は、予防的処置であってもよい。
【００８４】
本発明のさらに一つの好適実施態様は、リパーゼ阻害剤による治療も受けている患者の肥満症の治療および予防用の医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物の使用、特に好ましくはリパーゼ阻害剤がオルリスタットである使用である。本発明のもう一つの好適実施態様は、リパーゼ阻害剤による治療も受けている患者の糖尿病、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、膵臓疾患に続発する糖尿病、ステロイドの使用に関連する糖尿病、ＩＩＩ型糖尿病、高血糖症、糖尿病合併症およびインスリン耐性の治療および予防用の医薬の製造における、式（Ｉ）による化合物の使用、特に好ましくはリパーゼ阻害剤がオルリスタットである使用である。さらに特に好ましいのは、リパーゼ阻害剤による治療も受けている患者のＩＩ型糖尿病の治療または予防のための式（Ｉ）による化合物の上記の使用、特に好ましくはリパーゼ阻害剤がオルリスタットである使用である。上記の使用における治療は、予防的治療であってよい。
【００８５】
用語「リパーゼ阻害剤」は、リパーゼ、たとえば胃および膵臓のリパーゼの作用を阻害できる化合物を意味する。たとえば、米国特許第４，５９８，０８９号明細書に記載のオルリスタットおよびリプスタチンは、リパーゼの強力な阻害剤である。リプスタチンは、微生物起源の天然産物であり、オルリスタットは、リプスタチンの水素化の結果である。他のリパーゼ阻害剤は、パンクリシンと一般的に呼ばれる一群の化合物を包含する。パンクリシンは、オルリスタットの類似体である〔Ｍｕｔｏｈ ｅｔ ａｌ．， １９９４〕。用語「リパーゼ阻害剤」は、たとえば国際公開第ＷＯ９９／３４７８６号公報（Ｇｅｌｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．）に記載された、重合体結合リパーゼ阻害剤も意味する。これらの重合体は、リパーゼを阻害する一つまたはそれ以上の基で置換されていることを特徴とする。用語「リパーゼ阻害剤」は、これらの化合物の薬学的に許容され得る塩も含む。用語「リパーゼ阻害剤」は、好ましくは、オルリスタットを意味する。
【００８６】
オルリスタットは、肥満症および高脂質血症のコントロールまたは予防に有用な公知化合物である。オルリスタットの製造法も開示する１９８６年７月１日付け発行の米国特許第４，５９８，０８９号明細書、および適切な医薬組成物を開示する米国特許第米国特許第６，００４，９９６号明細書を参照されたい。それ以外の適切な医薬組成物は、たとえば、国際公開第ＷＯ ００／０９１２２号および第ＷＯ ００／０９１２３号公報に記載されている。オルリスタットの製造のためのさらなる方法は、ヨーロッパ特許出願第１８５，３５９号、第１８９，５７７号、第４４３，４４９号および第５２４，４９５号公報に記載されている。オルリスタットは、好ましくは、１日あたり６０〜７２０ｍｇを、分割された用量で１日２〜３回経口投与する。好ましいのは、１日あたり１８０〜３６０ｍｇ、最も好ましくは３６０ｍｇのリパーゼ阻害剤を、対象者に、好ましくは分割された用量で、１日２回、または特に３回投与する場合である。対象者は、好ましくは、肥満症または太りすぎのヒト、すなわち、体格指数が２５またはそれ以上であるヒトである。一般的には、リパーゼ阻害剤を、脂肪を含有する食事の摂取後約１ないし２時間以内に投与するのが好ましい。一般的には、上記に定義されたリパーゼ阻害剤を投与するには、処置を、肥満症の強い家族歴を有し、体格指数が２５またはそれ以上であるヒトに与えるのが好ましい。オルリスタットは、慣用の経口組成物、たとえば、錠剤、被覆錠剤、硬および軟ゼラチンカプセル剤、乳剤または懸濁剤としてヒトに投与することができる。錠剤、被覆錠剤、糖衣錠および硬ゼラチンカプセル剤に用いることができる担体の例は、乳糖、その他の糖、およびソルビトール、マンニトール、マルトデキストリンのような糖アルコール、または他の賦形剤；ラウリル硫酸ナトリウム、Ｂｒｉｊ ９６、もしくはＴｗｅｅｎ ８０のような界面活性剤；澱粉グリコール酸ナトリウム、トウモロコシ澱粉もしくはその誘導体のような崩壊剤；ポビドン、クロスポビドンのような重合体；タルク；ステアリン酸またはその塩などである。軟ゼラチンカプセル剤に適する担体は、たとえば、植物油、蝋、脂肪、ならびに半固体および液体のポリオールなどである。その上、医薬組成物は、防腐剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、香味剤、浸透圧を変えるための塩類、緩衝剤、コーティング剤および酸化防止剤を含有することができる。それらは、さらに、治療上有用なその他の物質を含有することもできる。処方は、好都合には、単位投与量形態で提示してよく、製薬業界に公知のいかなる方法によって製造してもよい。好ましくは、オルリスタットは、実施例および米国特許第６，００４，９９６号明細書にそれぞれ示された処方に従って投与する。
【００８７】
前記したとおり、式（Ｉ）の化合物を含有する医薬も、本発明の目的であり、同様に、そのような医薬を製造する方法であって、式（Ｉ）の１種類またはそれ以上の化合物、および所望であれば、その他の治療上有用な１種類またはそれ以上の物質を製剤投与形態にする工程を含む方法もそうである。
【００８８】
医薬組成物は、たとえば、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、硬もしくは軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤または懸濁剤の形態で、経口投与してよい。投与は、たとえば坐薬を用いて経直腸的に；たとえば軟膏、クリーム剤、ゲルまたは液剤を用いて、局所的もしくは経皮的に；またはたとえば注射可能液剤を用いて、非経口的に実施することもできる。
【００８９】
錠剤、被覆錠剤、糖衣錠または硬ゼラチンカプセル剤を製造するには、本発明の化合物を、薬学的に不活性の、無機または有機賦形剤と混合してよい。錠剤、糖衣錠または硬ゼラチンカプセル剤に適する賦形剤の例は、乳糖、トウモロコシ澱粉もしくはその誘導体、タルク、またはステアリン酸もしくはその塩を包含する。
【００９０】
軟ゼラチンカプセル剤とともに用いるのに適する賦形剤は、たとえば、植物油、蝋、脂肪、ならびに半固体および液体ポリオール等々を包含するが；活性成分の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤に対しては、賦形剤を全く必要としない場合もあり得る。
【００９１】
液剤およびシロップ剤の製造には、用いてよい賦形剤は、たとえば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖およびグリコールを包含する。
【００９２】
注射可能液剤のためには、用いてよい賦形剤は、たとえば、水、アルコール、ポリオール、グリセリンおよび植物油を包含する。
【００９３】
坐薬、および局所的または経皮的適用のためには、用いてよい賦形剤は、たとえば、天然もしくは硬化油、蝋、脂肪および半固体もしくは液体ポリオールを包含する。
【００９４】
医薬組成物は、防腐剤、酸化防止剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、香味剤、浸透圧を変えるための塩類、緩衝剤、コーティング剤または酸化防止剤を含有してもよい。また、治療上有用なその他の薬剤を含有することもできる。
【００９５】
式（Ｉ）の化合物が有効量で投与される投与量は、具体的な活性成分の性質、患者の年齢および必要条件、ならびに適用の様式に依存する。一般的には、１日あたり０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の投与量が考慮されるが、引用された上限は、それが指示されるべきであると示されたときは越えることができる。
【００９６】
下記の具体的な実施例は、本発明の実施を支援するための指針として与えられ、本発明の対象範囲に対する限定として意図されてはいない。
【００９７】
実施例
例Ｉ：（３ａＲ，８ｂＲ）および（３ａＳ，８ｂＳ）２−（１，２，３，３ａ，４，８ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ〔ｂ〕インドール−４−イル）エチルアミンフマル酸塩
（Ａ）２−（１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ〔ｂ〕インドール−４−イル）エチルアミン塩酸塩
アセトニトリル（６０ｍｌ）中の１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ〔ｂ〕インドール（２．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）、粉末化した水酸化ナトリウム（２．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）、および硫酸水素テトラブチルアンモニウム（０．１７ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物を、１０分間撹拌した。混合物に塩酸クロロエチルアミン（２．２ｇ、１９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、還流まで加熱し、９０分間撹拌し、次いで室温に冷却した。混合物を、水（１００ｍｌ）中に注ぎ、エーテル（１００ｍｌ）で２回抽出した。併せた有機抽出物を、洗浄（水、ブライン）し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧下で濃縮して、黄色の油（２．６５ｇ）を得た。この油を、エーテル（５０ｍｌ）に溶解し、追加されたエーテル（３５ｍｌ）中の塩酸エーテル溶液（１．０Ｍ、１３ｍｌ、１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴加した。混合物を、０℃に冷却し、１５分間撹拌し、次いで濾過した。フィルターケーキを、エーテルで洗浄し、減圧下で乾燥して、生成物を乳白色の固体（２．６６ｇ、８８％）として得た；融点２７６〜２７７℃；Ｃ_１３Ｈ_１７Ｎ_２Ｃｌ・０．１２５Ｈ_２Ｏについての測定値：Ｃ、６５．３７％、Ｈ、７．２２％、Ｎ、１１．６６％、理論値：Ｃ、６５．３３％、Ｈ、７．２８％、Ｎ、１１．７２％。
【００９８】
（Ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル−２−〔４−（１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ〔ｂ〕インドリル）〕エチルカルバマート
２−プロパノール（１５ｍｌ）および水（１５ｍｌ）中の２−（１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ〔ｂ〕インドール−４−イル）エチルアミン塩酸塩（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（５ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（０．３４ｇ、８．５ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。混合物を５分間撹拌し、次いで二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに１時間撹拌した。沈澱を、濾取し、水洗し、減圧下で乾燥して、未精製生成物を白色固体（１．３２ｇ、＞１００％）として得て、これをさらに精製することなく用いた；ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）δ_Ｈ ７．４２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ １．５， ７ Ｈｚ）， ７．２５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ７ Ｈｚ）， ７．０８ （２Ｈ， ｍ）， ４．５３ （１Ｈ， ｍ， ＮＨ）， ４．１６ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ６ Ｈｚ）， ３．４４ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ６ Ｈｚ）， ２．８４ （４Ｈ， ｔ， Ｊ ７ Ｈｚ）， ２．５３ （２Ｈ， ｑｕｉｎｔ， Ｊ ７ Ｈｚ）および１．４３ （９Ｈ， ｓ）；ＨＰＬＣ：〔Ｘｔｅｒｒａ；２．０ｍｌ／分、勾配溶離、４分間のメタノール−１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液（５０：５０）〜（８０：２０）、次いで（８０：２０）〕９７％（６．７２分）。
【００９９】
（Ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル−２−〔４−（１，２，３，３ａ，４，８ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ〔ｂ〕インドリル）〕エチルカルバマート
酢酸（５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル−２−〔４−（１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ〔ｂ〕インドリル）〕エチルカルバマート（０．２０ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．１３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、２時間撹拌し、次いで水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ、３０ｍｌ）中に注ぎ、２部分のエーテル（２０ｍｌ）で抽出した。併せた有機抽出物を、洗浄（水、ブライン）し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧下で濃縮して、未精製生成物を粘稠な油（０．２１６ｇ、＞１００％）として得て、これをさらに精製することなく用いた；ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）δ_Ｈ ６．９９ （２Ｈ， ｄｔ， Ｊ １．５， ７ Ｈｚ）， ６．６４ （１Ｈ， ｄｔ， Ｊ １， ７ Ｈｚ）， ６．３４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ７ Ｈｚ）， ４．７７ （１Ｈ， ｍ， ＮＨ）， ４．１３ （１Ｈ， ｍ）， ３．７２ （１Ｈ， ｄｔ， Ｊ ３， ９ Ｈｚ）， ３．３０ （２Ｈ， ｍ）， ３．２６ （２Ｈ， ｍ）， １．９９ （１Ｈ， ｍ）， １．７９ （２Ｈ， ｍ）， １．６２ （２Ｈ， ｍ）， １．５１ （１Ｈ， ｍ）および１．４２ （９Ｈ， ｓ）；ＨＰＬＣ：〔Ｘｔｅｒｒａ；２．０ｍｌ／分、勾配溶離、４分間のメタノール−１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液（５０：５０）〜（８０：２０）、次いで（８０：２０）〕９５％（６．６４分）。
【０１００】
（Ｄ）（３ａＲ，８ｂＲ）および（３ａＳ，８ｂＳ）２−（１，２，３，３ａ，４，８ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ〔ｂ〕インドール−４−イル）エチルアミンフマル酸塩
メタノール（５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル−２−〔４−（１，２，３，３ａ，４，８ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ〔ｂ〕インドリル）〕エチルカルバマート（０．１５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）および濃塩酸（０．２ｍｌ）の撹拌溶液を、還流まで加熱し、４時間撹拌し、室温に冷却し、水（３０ｍｌ）中に注いだ。混合物を、エーテル（１０ｍｌ）で洗浄し；エーテルを棄却した。水層を、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ、５ｍｌ）で塩基性化し、次いでエーテル（２ｘ２０ｍｌ）で抽出した。併せたエーテル抽出物を、洗浄（水、ブライン）し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧下で濃縮して、黄色の油（０．０６７ｇ）を得た。この油を、熱２−プロパノール（１ｍｌ）に溶解し、熱２−プロパノール（１ｍｌ）中のフマル酸（０．０６ｇ）の撹拌溶液に滴加した。溶液を、０℃に冷却し、エーテル（５ｍｌ）で希釈し、濾過した。フィルターケーキを、洗浄（エーテル）し、減圧下で乾燥して、生成物を白色固体（０．０８１ｇ、５１％）として得た。；融点１７２℃（分解）；ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ_Ｈ ６．９６ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ７．５ Ｈｚ）， ６．５３ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ７．５ Ｈｚ）， ６．４６ （２Ｈ， ｓ）， ６．４１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ７．５ Ｈｚ）， ４．１８ （１Ｈ， ｍ）， ３．６９ （１Ｈ， ｄｔ， Ｊ ３．９ Ｈｚ）， ３．３４ （２Ｈ， ｍ）， ２．９２ （２Ｈ， ｍ）， １．９７ （１Ｈ， ｍ）， １．７４ （１Ｈ， ｍ）， １．６２ （２Ｈ， ｍ）および１．４０ （１Ｈ， ｍ）。
【０１０１】
例ＩＩ：出発化合物の製造
式Ａ：
【０１０２】
【化６】

【０１０３】
（式中、Ｒは、式（Ｉ）で定義されたとおりのＲ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７からなる置換パターンを表わす）で示される化合物は、フィッシャーのインドール合成〔たとえば、Ｃａｔａｌ． Ｌｅｔｔ．， １９９９， ６１（１，２）， ９３−９７を参照されたい〕に従って製造してよい。フェニルヒドラジンを出発化合物として用いてよい。フェニルヒドラジンは、商業的に入手できるか、または塩酸４−フルオロ−３−メトキシフェニルヒドラジンについて下記に示したとおりに製造してもよい。
【０１０４】
（Ａ）フェニルヒドラジン：塩酸４−フルオロ−３−メトキシフェニルヒドラジンの製造
撹拌した０℃の塩酸（１００ｍｌ）に、３−メトキシ−４−フルオロアニリン（１０ｇ、７１ｍｍｏｌ）、次いで水（１０ｍｌ）、およびさらに塩酸（１０ｍｌ）を加えた。混合物を、室温まで温め、２０分間撹拌し、次いで−５℃に冷却した。水（２５ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム（５．１４ｇ、７５ｍｍｏｌ）の溶液を、内部温度が０℃未満に留まるように滴加した。混合物を、室温まで温め、２時間撹拌した。混合物を−５℃に冷却し、塩酸（２００ｍｌ）中の塩化スズ（ＩＩ）二水和物（６４ｇ、２８４ｍｍｏｌ）の溶液を、内部温度が０℃未満に留まるように滴加した。混合物を、室温まで温め、３時間撹拌し、次いで濾過した。フィルターケーキを、塩酸で洗浄し、減圧下で乾燥して、桃色の固体（７．４ｇ）を得た。併せた濾液から出現した沈澱を濾取し、塩酸で洗浄して、生成物の追加の収穫（１．８ｇ、併せた収量は、９．２ｇ、６７％）を得た；融点２５０＋℃（分解）；ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ_Ｈ １０．１７ （３Ｈ， ｓ， ＮＨ_３）， ８．１４ （１Ｈ， ｓ， ＮＨ）， ７．１５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ １１．６， ８．６Ｈｚ）， ６．９５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ７．６， ３．０Ｈｚ）， ６．５４ （１Ｈ， ｄｔ， Ｊ ８．６， ３．０ Ｈｚ）， ３．８３ （３Ｈ， ｓ， ＭｅＯ）。
【０１０５】
（Ｂ−１）環Ａ：１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ〔ｂ〕インドールの合成（例１ａおよび４ａ〜７ａ）：
２−プロパノール（３００ｍｌ）中のフェニルヒドラジン（３２．４４ｇ、３００ｍｍｏｌ）の溶液を、シクロペンタノン（２７ｍｌ、２５．７ｇ、３０５ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を、２０℃で１時間撹拌し、氷（９００ｇ）および水（３００ｍｌ）の混合物上に注いだ。氷冷混合物を、氷が融解するまで撹拌し、次いで濾過した。フィルターケーキを水（２ｘ３００ｍｌ）で洗浄し、得られた多湿固体（８５ｇ）を水（５４０ｍｌ）に加えた。撹拌した懸濁液を、濃硫酸（３３ｍｌ、６１ｇ、６００ｍｍｏｌ）で処理し、次いで還流下で３０分間加熱し、０℃に冷却し、１５分間撹拌した。暗赤色固体を、濾取し、水（２ｘ６０ｍｌ）で洗浄し、１８時間空気乾燥した。未精製生成物を、ジクロロメタン（３００ｍｌ）に加え、３０分間撹拌し、次いでジクロロメタン（１００ｍｌ）で洗浄しつつ濾過した。濾液を、シリカ（４８ｇ）で処理し、１時間撹拌し、濾過し、ジクロロメタン（４００ｍｌ）で洗浄した。濾液を濃縮して、固体を得て、これをヘキサンで粉砕して、１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ〔ｂ〕インドール（３０ｇ、６５％）を桃色の固体として得た。１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ〔ｂ〕インドールについての分析データは、下記の表３に含める。
【０１０６】
中間体のヒドラゾンを油として得た場合は、下記の方法を用いた：
【０１０７】
ベンゼン（１００ｍｌ）中のアリールヒドラジン（１００ｍｍｏｌ）の溶液を、シクロペンタノン（９ｍｌ、８．６ｇ、１０２ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を、還流下で、水を共沸除去しつつ、３０〜６０分間加熱した。溶液を冷えるに任せ、減圧下で濃縮して、アリールヒドラゾンを油として得て、これを、上記の環化工程に直接用いた。
【０１０８】
（Ｂ−２）環Ａ：１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシシクロペンタ〔ｂ〕インドールの合成（例２１ａおよび２２ａ）：
遮光し、周囲温度で、Ａｒの雰囲気下で撹拌し、脱気したエタノール（２０ｍｌ）に、塩酸３−メトキシフェニルヒドラジン（１．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）およびシクロペンタノン（０．５ｍｌ、５．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、還流下で２４時間加熱し、室温に冷却し、次いで、氷水３００ｍｌ上に注ぎ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を用いて（ｐＨ８まで）塩基性にした。懸濁液を、濾過し、得られた固体を、水洗し、乾燥して、未精製生成物を暗褐色の固体（０．９５ｇ、８９％）として得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー〔ＳｉＯ_２；イソヘキサン−ジクロロメタン（３：２→１：１）〕によって、分離された異性体のインドール生成物を得た。
【０１０９】
あるいは、未精製生成物の精製を、ジクロロメタン中の溶解、次いでシリカのプラグ越しの濾過、および減圧下での濃縮によって達成した後、トルエンで粉砕し、濾過し、得られた固体を氷冷トルエン−ヘプタン（１：１）で洗浄して、６−異性体を独占的に得た。１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシシクロペンタ〔ｂ〕インドールについてのデータは、下記の表３に列挙する。
【０１１０】
適切な例のために、非対称アリールヒドラジンの使用から生じるペンタインドール位置異性体を、トルエン、シクロヘキサン、イソヘキサンもしくはエタノールからの再晶出、またはトルエンもしくはペンタンとの粉砕によって分離した。
【０１１１】
【表３】

【０１１２】
例ＩＩＩ：インドールのアルキル化
式Ｂ：
【０１１３】
【化７】

【０１１４】
（式中、Ｒは、式（Ｉ）で定義されたとおりのＲ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７からなる置換パターンを表わす）で示される化合物は、下記の例に従って、インドールのアルキル化を通じて入手できる。
【０１１５】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−〔２−〔１−〔４−（１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ〔ｂ〕インドリル）〕〕プロピル〕カルバマート（例４ｂおよび５ｂ）：
メチルスルホキシド（４０ｍｌ）を、４０℃に１５分間暖め、粉末化した水酸化カリウム（８５％、２．６４ｇ、４０ｍｍｏｌ）で処理した。懸濁液を、５〜１０分間撹拌し、次いで１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ〔ｂ〕インドール（１，５７ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を、４０℃で６０分間撹拌し、メチルスルホキシド（１３ｍｌ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−〔２−〔（１−メタンスルホニル）オキシ〕プロピル〕カルバマート（６．３３ｇ、２５ｍｍｏｌ）の溶液を、１０分ごとに１部分ずつ、９０分間にわたって滴加した。懸濁液を、４０℃で１８時間撹拌し、次いで室温に冷却した。二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．３ｍｌ、２．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を、２０℃でさらに２時間撹拌し、氷（１６５ｇ）および水（５５ｍｌ）の混合物上に注いだ。懸濁液を１時間撹拌し、未精製生成物を、濾過によって捕集し、水（２ｘ２５ｍｌ）で洗浄し、５分間空気乾燥した〔あるいは、精製は、反応混合物の酢酸エチル抽出、次いでカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；酢酸エチル−ジクロロメタン（０：１→１：１９）を採用した）。未精製生成物を、酢酸エチルに溶解し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮して、固体（２．３４ｇ、７４％）を得て、これを、ヘキサンで粉砕した。（Ｒ）４−〔２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−プロピル〕−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ〔ｂ〕インドールについてのデータは、上記の方法に従って合成されたその他の生成物についてのデータとともに、表４に列挙する。
【０１１６】
【表４】

【０１１７】
例ＩＶ：インドールのインドリンへの還元
表４に上記したインドールを、式Ｃ：
【０１１８】
【化８】

【０１１９】
（式中、Ｒは、式（Ｉ）で定義されたとおりのＲ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７からなる置換パターンを表わす）で示される化合物に、例Ｉの合成において上記した方法を用いて還元した。分離できる場合は、インドリンのジアステレオ異性体を、フラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて単離した。適切なクロマトグラフィー系、および得られたデータは、下記の表５に記載する。
【０１２０】
【表５】

【０１２１】
例Ｖ：Ｂｏｃ−インドリンの脱保護
インドリンを、例１の合成において上記した方法を用いて脱保護した。Ｒが、式（Ｉ）で定義されたとおりのＲ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７からなる置換パターンを表す、式Ｄ：
【０１２２】
【化９】

【０１２３】
で示される生成物について得られたデータは、下記の表６に記載する。
【０１２４】
【表６】

【０１２５】
例ＶＩ：医薬組成物
下記の成分を含有する錠剤は、慣用の方法で製造することができた：
【０１２６】
【表７】

[0001]
The present invention relates to indoline derivatives, processes and intermediates for their preparation, pharmaceutical compositions containing them, and their medical uses. The active compounds of the present invention are useful for treating obesity, diabetes and other diseases.
[0002]
Obesity is a disease process that is influenced by environmental factors, and it has been recognized that conventional weight loss methods of diet and exercise need to be augmented by therapeutic agents [S. Parker, "Obesity: Trends and Treatments", Scrip Reports, PJB Publications Ltd. , 1996]].
[0003]
Whether a person is classified as overweight or obese is generally determined on the basis of body mass index (BMI), which is determined by weight (kg) and square height (m). ² ). Therefore, the unit of BMI is kg / m ² And it is possible to calculate the BMI range associated with the lowest mortality every 10 years of life. 25-30kg / m for overweight ² And the obesity is 30 kg / m ₂ Defined as a larger BMI. This definition is problematic in that it does not take into account the ratio of muscle body parts to fat (adipose tissue). To account for this, obesity can also be defined on the basis of body fat content in boys and girls, which is greater than 25% and 30%, respectively.
[0004]
As the BMI increases, the risk of death from various causes increases, independent of other risk factors. The most common diseases from obesity are cardiovascular disease (especially hypertension), diabetes (obesity exacerbates the development of diabetes), gallbladder disease (especially cancer), and reproductive disease. Studies have shown that even the most modest loss of body weight can correspond to a significant reduction in the risk of developing coronary heart disease.
[0005]
Compounds marketed as anti-obesity agents are orlistat (XENICAL®) and sibutramine. Orlistat (a lipase inhibitor) directly inhibits fat absorption and tends to produce a high incidence of unpleasant (although relatively harmless) side effects such as diarrhea. Sibutramine, a mixed 5-HT / noradrenaline reuptake inhibitor, can increase blood pressure and heart rate in some patients. The serotonin-releasing / reuptake inhibitors fenfluramine (Pondimin®) and dexfenfluramine (Redux®) can reduce food intake and body weight over time (more than 6 months) It has been reported. However, both products were recovered after reporting preliminary evidence of heart valve abnormalities associated with their use. Therefore, there is a need to develop safe anti-obesity agents.
[0006]
Non-selective 5-HT _2C The receptor agonists / partial agonists m-chlorophenylpiperazine (mCPP) and trifluoromethylphenylpiperazine (TFMPP) reduce food intake in rats [G. A. Kennett & G. Curzon, Psychopharmacol. G., 1988, 98, 93-100; A. Kennett, C .; T. Dourish and G. Curzon, Eur. J. Pharmacol. , 1987, 141, 429-453], accelerating the appearance of behavioral satiety chains [S. J. Kitchener & C.E. T. Dourish, Psychopharmacol. , 1994, 113, 369-377]. Recent findings from studies with mCPP in normal human volunteers and obese subjects also indicate reduced food intake. Thus, a single injection of mCPP reduces food intake in female volunteers [A. E. FIG. S. Walsh et al. , Psychopharmacol. , 1994, 116, 120-122], the appetite and weight of obese male and female subjects decreased during subchronic administration for a period of 14 days [P. A. See Sargentant et al. , Psychopharmacol. , 1997, 113, 309-312]. The anorectic effect of mCPP is 5-HT _2C It is absent in receptor knockout mutant mice [L. H. Tecott et al. , Nature, 1995, 374, 542-546], and 5-HT in rats. _2C Counteracted by the receptor antagonist SB-242084 [G. A. Kennett et al. , Neuropharmacol. , 1997, 35, 609-620]. Therefore, mCPP is 5-HT _2C Food intake appears to be reduced through the action of agonists at the receptor.
[0007]
5-HT for use in treating obesity _2C Other compounds that have been proposed as receptor agonists include the substituted 1-aminoethylindoles disclosed in EP-A-0655440. CA-2132887 and CA-2153937 are tricyclic 1-aminoethylpyrrole derivatives and tricyclic 1-aminoethylpyrazole derivatives having 5-HT _2C It discloses that it binds to a receptor and can be used to treat obesity. WO-A-98 / 30548 describes 5-HT for the treatment of CNS diseases and appetite dysregulation. _2C Aminoalkylindazole compounds are disclosed as agonists. Substituted 1,2,3,4-tetrahydrocarbazole is described in J. Am. Med. Chem. , 1970, 13, 327 and J.A. Med. Chem. , 1973, 16, 1411, as a synthetic trypanocidal agent. 9- (2-Dialkylaminopropyl) -1,2,3,4-tetrahydrocarbazole is disclosed in U.S. Pat. Nos. 2,687,414 and 2,541,211. 7-Substituted 9- (2-dialkylaminoethyl) -1,2,3,4-tetrahydrocarbazoles are disclosed in DE 930,988. The pharmacological effects of 2,3-polymethylene indole are described in Med. Chem. , 1964, 69, 2910. Derivatives of polynuclear indoles are described in Med. Chem. , 1964, 7, 625, as antidepressants. Amino-substituted penthienoindoles having pharmacological properties are disclosed in U.S. Pat. No. 3,142,678. 1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta [b] indole is disclosed in FR 2,242,983 and DE 2,438,413. 4- (3-Aminobutyl) -1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta [b] indole is described in Khim. Getrotskikl. Soedin. , 1970, 6, 371.
[0008]
Selective, direct acting 5-HT for use in therapy, especially as an anti-obesity agent ₂ It is an object of the present invention to provide a receptor ligand. 5-HT for use in therapy, especially as an antiobesity agent _2B And / or 5-HT _2C It is a further object of the present invention to provide a ligand that acts selectively on the receptor. Selective, direct acting 5-HT for use in therapy, especially as an anti-obesity agent _2C Receptor ligand, preferably 5-HT _2C It is a further object of the present invention to provide a receptor agonist.
[0009]
For the treatment and / or prevention of disorders associated with elevated plasma glucose, especially diabetes, type II or non-insulin dependent diabetes mellitus (NIDDM); type I or insulin dependent diabetes mellitus (IDDM); and type III or malnutrition-related diabetes It is a further object of the present invention to provide useful compounds of formula (I). Diabetes may be diabetes secondary to pancreatic disease; or diabetes associated with steroid use. The compounds of formula (I) are also useful for the treatment and / or prevention of sequelae of hyperglycemia; for the treatment and / or prevention of diabetic complications; and for the treatment of insulin dependence.
[0010]
One embodiment of the present invention provides a compound of formula (I):
[0011]
Embedded image

[0012]
(Where R ¹ And R ² Is independently selected from hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl and cycloalkyl;
[0013]
R ³ Is alkyl, alkenyl, alkynyl or cycloalkyl;
[0014]
R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ And R ⁷ Is independently hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, halogen, haloalkyl, hydroxyl, aryl, amino, mono- and di-alkylamino, alkoxy, cycloalkyloxy, aryloxy, heteroaryloxy, alkylthio, Alkylsulfoxyl, alkylsulfonyl, nitro, cyano, alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl, heteroaryloxycarbonyl, heteroaryl, alkylcarbonylamino, arylcarbonylamino, heteroarylcarbonylamino and carboxyl,
[0015]
Ring A represents a partially unsaturated or saturated carbocyclic or saturated or partially unsaturated heterocyclic 5- or 6-membered ring, wherein the ring Wherein the two atoms of the indoline ring to which A is fused form a saturated CC bond), pharmaceutically acceptable salts, esters and / or adducts thereof.
[0016]
In the present description, the term “alkyl”, alone or in combination, refers to a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, preferably having 1 to 4 carbon atoms. A chain or branched alkyl group is meant. Straight or branched chain C ₁ ~ C ₈ Examples of alkyl groups are methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, isomer pentyl, isomer hexyl, isomer heptyl, and isomer octyl, preferably methyl, ethyl, propyl And isopropyl. Particularly preferred are methyl and ethyl.
[0017]
The term "alkenyl" refers to a hydrocarbon chain as defined for alkyl having at least one olefinic double bond (including, for example, vinyl, allyl, and butenyl).
[0018]
The term "alkynyl" means a hydrocarbon chain as defined for alkyl having at least one olefinic triple bond (including, for example, propynyl, butyn- (1) -yl, and the like).
[0019]
The term "cycloalkyl", alone or in combination, means a cycloalkyl ring having 3 to 8 carbon atoms, preferably a cycloalkyl ring having 3 to 6 carbon atoms. C ₃ ~ C ₈ Examples of cycloalkyl are cyclopropyl, methylcyclopropyl, dimethylcyclopropyl, cyclobutyl, methylcyclobutyl, cyclopentyl, methylcyclopentyl, cyclohexyl, methylcyclohexyl, dimethylcyclohexyl, cycloheptyl and cyclooctyl, preferably cyclopropyl, especially cyclopentyl. is there.
[0020]
The term "halogen" refers to fluoro, bromo, chloro and iodo.
[0021]
The term “haloalkyl”, alone or in combination, signifies an alkyl group as defined above, wherein one or several hydrogen atoms, preferably one hydrogen atom, is replaced by halogen. Examples of haloalkyl groups are trifluoromethyl, pentafluoromethyl and trichloromethyl. Preferred examples are trifluoromethyl and difluoromethyl.
[0022]
The term "hydroxyl" refers to the group -OH and the term "cyano" refers to the group -CN.
[0023]
The term "amino" refers to the group -NH ₂ Means
[0024]
The term "alkoxy", alone or in combination, refers to an alkyl ether group wherein the term "alkyl" has the meaning given above, e.g., methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec. -Butoxy, tert-butoxy and the like.
[0025]
The term "oxy", alone or in combination, signifies the group -O-.
[0026]
The term "thio", alone or in combination, signifies the group -S-.
[0027]
The term "sulfonyl" refers to the group -S (O ₂ )-, The term "sulfoxyl" refers to the group -S (O)-, "hydroxyl" refers to -OH, and "nitro" refers to -NO. ₂ Means
[0028]
The term "carboxyl" refers to the group -C (O) OH.
[0029]
The term "carbonyl" refers to the group -C (O)-and the term "carbonylamino" refers to the group -C (O) -NH-.
[0030]
The term “alkoxycarbonyl” refers to R _c Is an alkoxy as defined above, of the formula -C (O) R _c Means
[0031]
The term "carbocyclic ring" means a ring in which all ring-forming atoms are carbon atoms.
[0032]
R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ And R ⁷ The term "aryl", alone or in combination, with respect to, refers to an aromatic carbocyclic group, i.e., a 6- to 10-membered aromatic or partially aromatic ring, for example phenyl, naphthyl or tetrahydronaphthyl, preferably phenyl means. The aryl moiety is optionally halogen, preferably fluoro, alkoxycarbonyl, such as methylcarbonyl, carboxyl, cyano, alkyl, alkoxy, phenyl, phenoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, 1,3-dioxolyl or 1,4- It is substituted with one or more, preferably 1 to 3 groups independently selected from dioxolyl, alkylthio, alkylsulfoxyl and alkylsulfonyl. Most preferred groups are alkoxy and / or alkylsulfonyl.
[0033]
R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ And R ⁷ The term "heteroaryl", alone or in combination, with respect to, for example, comprises 1 to 3 heteroatoms, preferably 1 heteroatom, independently selected from the group consisting of nitrogen, oxygen or sulfur. Aromatic mono- or bicyclic radicals having 5 to 10, preferably 5 to 6, ring atoms are included. Examples of heteroaryl groups are pyridyl, pyrrolyl, quinolinyl, furanyl, thienyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, imidazolyl and pyrimidinyl. Preferred heteroaryl groups are thienyl, furanyl and pyridyl. A heteroaryl group is optionally halogen, preferably fluoro, alkoxycarbonyl, such as methylcarbonyl, carboxyl, cyano, alkyl, alkoxy, phenyl, phenoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, 1,3-dioxolyl or 1,4 -Substituted with one or more groups independently selected from dioxolyl, alkylthio, alkylsulfoxyl and alkylsulfonyl. Most preferred groups are alkoxy and / or alkylsulfonyl.
[0034]
The term “heterocyclic ring”, alone or in combination, comprises, for example, from 1 to 3 heteroatoms, preferably 1 heteroatom, independently selected from the group consisting of nitrogen, oxygen or sulfur A non-aromatic mono- or bicyclic radical having 5 to 10, preferably 5 to 6, ring atoms is meant. Optionally, the heterocycle is a group independently selected from the group consisting of halogen, alkyl, alkoxy, oxocarboxyl, alkoxycarbonyl, and / or the like, and / or alkyl, aryl at the secondary nitrogen atom (ie, -NH-). It can be substituted with an oxide at the alkoxycarbonylarylcarbonyl or at the tertiary nitrogen atom (ie = N-). Examples of heterocyclic groups are morpholinyl, pyrrolidinyl, piperidyl, tetrahydrofuranyl and hexahydropyranyl.
[0035]
The term "pharmaceutically acceptable salt" means any pharmaceutically acceptable salt of a compound of Formula (I). Salts may be prepared from acids and bases, including pharmaceutically acceptable, harmless, inorganic and organic acids and bases. Such acids include acetic acid, benzenesulfonic acid, benzoic acid, camphorsulfonic acid, citric acid, ethanesulfonic acid, dichloroacetic acid, formic acid, fumaric acid, gluconic acid, glutamic acid, hippuric acid, hydrobromic acid, hydrochloric acid, and isoethion. Acid, lactic acid, maleic acid, malic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, mucinic acid, nitric acid, oxalic acid, pamoic acid, pantothenic acid, phosphoric acid, succinic acid, sulfuric acid, tartaric acid, oxalic acid, p-toluenesulfonic acid, etc. Is included. Particularly preferred are fumaric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, succinic acid, sulfuric acid and methanesulfonic acid, especially fumaric acid. Acceptable base salts include alkali metal (eg, sodium, potassium), alkaline earth metal (eg, calcium, magnesium), and aluminum salts.
[0036]
"Pharmaceutically acceptable ester" means that the compound of general formula (I) may be derivatized at a functional group to provide a derivative that can be converted back to the parent compound in vivo. Examples of such compounds include physiologically acceptable and metabolically labile ester derivatives such as methoxymethyl ester, methylthiomethyl ester and pivaloyloxymethyl ester. In addition, any physiologically acceptable equivalent of a compound of general formula (I), similar to a metabolically labile ester, capable of producing the parent compound of general formula (I) in vivo Are also within the scope of the present invention.
[0037]
The term "addition compound" means any pharmaceutically acceptable addition compound of the compound of formula (I). Addition compounds are compounds of formula (I) and valence of bond from the bond between one or more other molecules, especially solvates, hydrates and inclusion complexes (eg cyclodextrin complexes). Includes those that are formed without change.
[0038]
The present invention explicitly encompasses pharmaceutically suitable derivatives of the compounds of formula (I). In this context, the term “derivative” means any pharmaceutically acceptable derivative (prodrug) of a compound of formula (I) that is metabolized in vivo to a compound of formula (I). For example, R ⁴ ~ R ⁷ Can be esterified. Alkyl and aralkyl esters are examples of suitable esters. Methyl, ethyl, propyl, butyl and benzyl esters are preferred esters. Methyl and ethyl esters are particularly preferred.
[0039]
The compounds of formula (I) can also be solvated, for example hydrated. The solvation can be carried out in the course of the manufacturing process or can take place, for example, as a result of the hygroscopic nature of an initially anhydrous compound of formula (I) (hydration).
[0040]
Compounds of formula (I) have several asymmetric centers, and are optically pure enantiomers, such as mixtures of enantiomers, such as racemates, optically pure diastereoisomers, It can exist in the form of a mixture of diastereoisomers, a diastereomeric racemate, or a mixture of diastereoisomeric racemates. Optically active forms can be obtained, for example, by resolution of the racemates, asymmetric synthesis, or asymmetric chromatography (chromatography with a chiral adsorbent or eluent).
[0041]
Compounds of formula (I) are represented by R ¹ And R ² Is preferably independently selected from compounds selected from hydrogen or alkyl. In one embodiment, the compound of formula (I) is ¹ Is R ² Selected from the same compounds as Preferably, R ¹ And R ² Is hydrogen.
[0042]
The compound of formula (I) is preferably ³ Is selected from compounds that are alkyl or cycloalkyl, preferably alkyl, more preferably methyl.
[0043]
Preferably, R ⁴ , R ⁶ And R ⁷ Is independently selected from hydrogen, halogen, alkyl and alkoxy. More preferably, R ⁴ Is hydrogen. R ⁶ Is preferably hydrogen, halogen or alkoxy, more preferably hydrogen or fluoro. R ⁷ Is preferably hydrogen, halogen or alkoxy, more preferably hydrogen, chloro or methoxy.
[0044]
In another preferred embodiment, R ⁵ Is hydrogen, halogen, alkoxy or heteroarylcarbonylamino, preferably hydrogen, chloro, methoxy, pyridylcarbonylamino or thienylcarbonylamino.
[0045]
As mentioned above, ring A represents a partially unsaturated or saturated carbocyclic or heterocyclic five- or six-membered ring, wherein ring A is the condensed indoline ring The two atoms form a saturated CC single bond. In a preferred embodiment of the present invention, ring A is a five-membered ring, for example a saturated or partially unsaturated ring, for example cyclopentyl, cyclopentenyl, tetrahydrofuranyl and dihydrofuranyl, preferably saturated carbon A cyclic ring, for example cyclopentyl.
[0046]
In another preferred embodiment of the invention, ring A may be selected from the group consisting of morpholinyl, piperidinyl, tetrahydropyranyl, dihydropyranyl, tetrahydrofuranyl and dihydrofuranyl, optionally substituted with alkyl or oxo. .
[0047]
Ring A may be substituted or unsubstituted. If substituted, there will generally be from 1 to 3 substituents, preferably 1 substituent. Substituents may include:
[0048]
(A) alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl (eg, substituted and unsubstituted phenyl), arylalkyl (eg, substituted and unsubstituted benzyl);
[0049]
(B) halogen atoms, and halogen-containing groups such as haloalkyl (eg, trifluoromethyl), haloaryl (eg, chlorophenyl);
[0050]
(C) oxygen-containing groups such as oxo, alcohols [eg, hydroxyl, hydroxyalkyl, hydroxyaryl, (aryl) (hydroxy) alkyl], ethers (eg, alkoxy, aryloxy, alkoxyalkyl, aryloxyalkyl, alkoxyaryl, aryl) Oxyaryl), aldehyde (eg, carboxaldehyde), ketone (eg, alkylcarbonyl, arylcarbonyl, alkylcarbonylalkyl, alkylcarbonylaryl, arylcarbonylalkyl, arylcarbonylaryl, arylalkylcarbonyl, arylalkylcarbonylalkyl, arylalkylcarbonylaryl) ;
[0051]
(D) acids (eg, carboxyl, carboxyalkyl, carboxyaryl), acid derivatives such as esters (eg, alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl, alkoxycarbonylalkyl, aryloxycarbonylalkyl, alkoxycarbonylaryl, aryloxycarbonylaryl, alkylcarbonyloxy) , Alkylcarbonyloxyalkyl);
[0052]
(E) amides (e.g. aminocarbonyl, mono- or di-alkylaminocarbonyl, aminocarbonylalkyl, mono- or di-alkylaminocarbonylalkyl, arylaminocarbonyl or arylalkylaminocarbonyl, alkylcarbonylamino, arylcarbonylamino, or Arylalkylcarbonylamino);
[0053]
(F) carbamates (eg, alkoxycarbonylamino, aryloxycarbonylamino, arylalkyloxycarbonylamino, aminocarbonyloxy, mono- or di-alkylaminocarbonyloxy, arylaminocarbonyloxy, or arylalkylaminocarbonyloxy);
[0054]
(G) urea (eg, mono- or di-alkylaminocarbonylamino, arylaminocarbonylamino or arylalkylaminocarbonylamino);
[0055]
(H) nitrogen-containing groups such as amines (eg, amino, mono- or di-alkylamino, arylamino, aminoalkyl, mono- or di-alkylaminoalkyl), azides, nitriles (eg, cyano, cyanoalkyl), Nitro;
[0056]
(I) sulfur-containing groups such as thiols, thioethers, sulfoxides and sulfones (eg, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, alkylthioalkyl, alkylsulfinylalkyl, alkylsulfonylalkyl, arylthio, arylsulfinyl, arylsulfonyl, arylthioalkyl, aryl Sulfinylalkyl, arylsulfonylalkyl; and
[0057]
(J) heterocyclic groups having one or more, preferably one heteroatom (eg thienyl, furanyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, aziridinyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, pyrazolidinyl, tetrahydrofuranyl, pyranyl, pyronyl, pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl, piperidyl, hexahydroazepinyl, piperazinyl, morpholinyl, thianaphthyl, benzofuranyl, isobenzofuranyl, indolyl, oxyindolyl, isoindolyl, Indazolyl, indolinyl, 7-azaindolyl, benzopyranyl, coumarinyl, isocoumarinyl, quinolinyl, isoquino Cycloalkenyl, naphthridinyl, cinnolinyl, quinazolinyl, pyridopyridyl, benzoxazinyl, quinoxalinyl, chromenyl, chromanyl, isochromanyl, phthalazinyl and carbolinyl).
[0058]
Suitable substituents may be selected from hydrogen or alkyl.
[0059]
A particularly preferred compound of the present invention is (2'S, 3aS, 8bS) -1- [4- (6-chloro-1,2,3,3a, 4,8b-hexahydrocyclopenta [b] indolyl). ] -2-propylamine, (2'S) -1- [4- (7-fluoro-6-1,2,3,3a, 4,8b-hexahydro-6-methoxycyclopenta [b] indolyl)] -2-propylamine and (2'S) -1- [4- (7-fluoro-1,2,3,3a, 4,8b-hexahydrocyclo-8-methoxypenta [b] indolyl)]- 2-propylamine.
[0060]
The invention also means a pharmaceutical composition comprising a compound as defined above, and a pharmaceutically acceptable excipient. The present invention also refers to a method of making a pharmaceutical composition comprising combining a compound of formula (I) as described above with a pharmaceutically acceptable carrier or excipient. The present invention also means a compound of formula (I) as described above for use in treatment.
[0061]
In addition, the present invention relates to the use of a compound of formula (I) as defined above, wherein the treatment is a disorder of the central nervous system; damage to the central nervous system; cardiovascular disorders; gastrointestinal disorders; Use in the manufacture of medicaments. In the above uses, disorders of the central nervous system include depression, atypical depression, bipolar disorder, anxiety disorder, obsessive-compulsive disorder, social phobia or panic condition, sleep disorder, sexual dysfunction, psychosis, schizophrenia. Migraines, and headaches and other conditions associated with pain, increased intracranial pressure, epilepsy, personality abnormalities, age-related behavioral disorders, behavioral disorders associated with dementia, organic mental disorders, childhood mental disorders, Selected from aggression, age-related memory impairment, chronic fatigue syndrome, drug and alcoholism, obesity, bulimia, anorexia nervosa, and premenstrual tension. In a preferred embodiment of the invention, the damage to the central nervous system is due to trauma, stroke, neurodegenerative disease, or toxic or infectious CNS disease. As used above, the toxic or infectious CNS disease is encephalitis or meningitis, and the cardiovascular disorder is thrombosis. In the above uses, the gastrointestinal disorder is a dysfunction of gastrointestinal motility. A particularly preferred embodiment of the present invention is the use as described above, wherein said medicament is for the treatment of obesity. Further preferred embodiments of the invention include diabetes, type I diabetes, type II diabetes, diabetes secondary to pancreatic disease, diabetes associated with steroid use, type III diabetes, hyperglycemia, diabetic complications and insulin resistance. Use of a compound of formula (I) in the manufacture of a medicament for treatment. Particularly preferred is the use of a compound of formula (I) for the treatment of type II diabetes. The treatment in the above uses may be a prophylactic treatment. The present invention relates to 5-HT _2C It also relates to the use of the compounds as receptor agonists.
[0062]
The present invention also relates to a method of treating any of the above disorders, comprising administering to a patient in need of such treatment an effective dose of a compound of the above formula (I). The method of treating any of the above disorders may be a prophylactic treatment. In a preferred embodiment, the disorder in the above method of treatment may be obesity. In a further preferred embodiment, the disorder in the above method of treatment is diabetes, type I diabetes, type II diabetes, diabetes secondary to pancreatic disease, diabetes associated with steroid use, type III diabetes, hyperglycemia, diabetes It is selected from the group consisting of complications and insulin resistance. Particularly preferred is the method of treatment as described above, wherein said disorder is type II diabetes. The above treatment method may be a prophylactic treatment.
[0063]
The present invention provides a process for preparing a compound of formula (I) as defined above,
(A) Formula (IV):
[0064]
Embedded image

[0065]
(Where A, R ³ ~ R ⁷ Is as described above and PG is an NH protecting group such as tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, ethoxycarbonyl and 9-fluorenylmethoxycarbonyl) with R ¹ And R ² For the preparation of a compound of formula (I) wherein is a hydrogen (eg, tert-butoxycarbonyl is converted to an acid such as hydrochloric acid, trifluoroacetic acid or methanesulfone The benzyloxycarbonyl can be removed using an acid, using catalytic hydrogenolysis over a catalyst such as palladium on carbon or palladium hydroxide, or in the presence of a base such as sodium hydroxide. Hydrolysis or treatment with hydrogen bromide in acetic acid, or with a Lewis acid such as boron tribromide or trimethylsilyl iodide, ethoxycarbonyl can be removed in the presence of a base such as sodium hydroxide. Hydrolysis, or treatment with hydrogen bromide in acetic acid, or boron tribromide or trimethyl Can be removed by treatment with a Lewis acid such as Shiriruyojido, 9-fluorenylmethoxycarbonyl, may be removed by treatment with a base such as morpholine or sodium hydroxide), or
[0066]
(B) R ¹ And R ² Is as defined above but is not hydrogen or R ¹ And R ² Reductively alkylating a compound prepared according to step (a) for the preparation of a compound of formula (I) wherein only one of the is hydrogen
The method also includes:
[0067]
Furthermore, the present invention relates to compounds prepared by a method as defined above.
[0068]
The compound of the present invention can be conveniently prepared by the following reaction scheme (R ¹ ~ R ⁷ And A are as defined above, and PG can be prepared with an NH protecting group such as tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl and ethoxycarbonyl. Indole (II) in a solvent such as methylsulfoxide in the presence of a base such as potassium hydroxide and an alkylating agent such as tert-butyl [2-[(1-methanesulfonyl) oxy] propyl] carbamate Reaction with indole-carbamate (III). Reduction of (III) with a reducing agent, such as sodium cyanoborohydride, in a solvent such as acetic acid produces the indoline-carbamate (IV). The individual diastereoisomers of (IV) may then be separated using, for example, column chromatography, HPLC or recrystallization. R ¹ = R ² Compounds of formula (I) wherein ＨH can be prepared by treatment of (IV) with an acid such as hydrochloric acid in a suitable solvent such as methanol. R ¹ And / or R ² = Alkyl is a compound of formula (I) ¹ = R ² From a compound of formula (I) wherein H by reductive alkylation using an aldehyde or ketone in the presence of a reducing agent such as formic acid, sodium cyanoborohydride or sodium triacetoxyborohydride. Can be.
[0069]
Embedded image

[0070]
The indole of formula (II) may be obtained by treating phenylhydrazine with a ketone under acidic conditions in a suitable solvent, such as ethanol or water, with heating, if necessary. If appropriate, the phenylhydrazine can be prepared in a corresponding manner according to methods known to the person skilled in the art, for example according to the successive reaction of sodium nitrite with tin (II) chloride in a solvent such as water in the presence of an acid such as hydrochloric acid. May be synthesized from aniline.
[0071]
In any of the other ways listed herein, the substituent R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ Or R ⁷ Is other than the required one, the substituent may be converted to a desired substituent by a known method. Substituent R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ Or R ⁷ May also need to be protected against the conditions under which the reaction is performed. In such cases, after the reaction is completed, the protecting group may be removed.
[0072]
Assay procedure
1. Binding to serotonin receptors
Binding of the compound of formula (I) to the serotonin receptor was determined in vitro by standard methods. The preparation was examined according to the assay shown below.
[0073]
Method (a): 5-HT _2C For binding to the receptor, see 5-HT _2C Receptor, [ ³ [H] -5-HT. 5-HT in CHO cell lines _2C The affinity of the compound for the receptor was determined by Hoyer, G .; Engel & H. O. See Kalkman, European J. et al. Pharmacol. , 1985, 118, 13-23.
[0074]
Method (b): 5-HT _2B For binding to the receptor, see 5-HT _2B Receptor, [ ³ [H] -5-HT. Human 5-HT in CHO cell line _2B The affinity of the compound for the receptor was determined by Schmuck, C .; Ullmer, P .; Engels & H. Lubert, FEBS Lett. , 1994, 342, 85-90.
[0075]
Method (c): 5-HT _2A For binding to the receptor, see 5-HT _2A Receptor, [ ¹²⁵ I] -DOI. 5-HT in CHO cell lines _2A The affinity of the compound for the receptor was determined by J. McKenna & S.M. J. Peroutka, J .; Neurosci. , 1989, 9/10, 3482-90.
[0076]
Table 1 shows the activities of the examples thus determined.
[0077]
[Table 1]

[0078]
2. Functional activity
The functional activity of the compounds of formula (I) was assayed using a fluorometric imaging plate reader (FLIPR).
[0079]
h5-HT _2C Or h5-HT _2A CHO cells expressing any of the receptors were counted and seeded in a standard 96-well microtiter plate to obtain a confluent monolayer on the day of the test. The next day, the cells were incubated with serum-free culture maintenance medium containing pluronic acid dissolved in DMSO and the calcium-sensitive dye Flo 3-AM at 95% humidity in CO2. ₂ Flo 3-AM was stained by incubating at 37 ° C. in an incubator for about 90 minutes. Unincorporated dye was removed by washing with Hank's balanced salt solution (assay buffer) containing 20 mM HEPES and 2.5 mM probenecid using an automated cell washer to give a total volume of 100 μl / well. And
[0080]
Drug (dissolved in 50 μl of assay buffer) was added to each well of the FLIPR 96-well plate at a rate of 70 μl / sec during fluorescence measurements. Measurements were performed at 1 second intervals and the maximum fluorescence signal was measured (approximately 10-15 seconds after drug addition) and compared to the reaction producing 10 μM 5-HT (defined as 100%), which was defined as the percentage reaction. (Relative efficacy). Dose response curves were constructed using Graphpad Prism (Graph Software Inc.).
[0081]
The activity of the examples thus determined is shown in Table 2.
[0082]
[Table 2]

[0083]
According to a further aspect of the present invention, there is provided a method of treating obesity in a human in need thereof, comprising treating a therapeutically effective amount of a compound according to formula (I), and a therapeutically effective amount of a lipase inhibitor. Methods comprising administering to humans, particularly preferably wherein the lipase inhibitor is orlistat, are provided. According to a further aspect of the invention, diabetes, type I diabetes, type II diabetes, diabetes secondary to pancreatic disease, diabetes associated with steroid use, type III diabetes, hyperglycemia, diabetic complications and insulin resistance A method of treating such a disease in a human in need thereof, comprising administering to a human a therapeutically effective amount of a compound according to formula (I), and a therapeutically effective amount of a lipase inhibitor, particularly preferred Provides a method wherein the lipase inhibitor is orlistat. Particularly preferred is the above method of treating type II diabetes in a human in need thereof, wherein a therapeutically effective amount of a compound according to formula (I) and a therapeutically effective amount of a lipase inhibitor are administered to a human. There is provided a method comprising administering, particularly preferably wherein the lipase inhibitor is orlistat. A subject of the present invention is also the enumerated method, wherein the administration is simultaneous, separate or sequential. The listed methods in the above treatment methods may be prophylactic treatments.
[0084]
A further preferred embodiment of the present invention relates to the use of a compound of formula (I) in the manufacture of a medicament for the treatment and prevention of obesity in a patient who has also been treated with a lipase inhibitor, particularly preferably a lipase inhibitor Is orlistat. Another preferred embodiment of the present invention relates to diabetes, type I diabetes, type II diabetes, diabetes secondary to pancreatic disease, diabetes associated with steroid use, type III diabetes, in patients also receiving treatment with lipase inhibitors. Use of a compound according to formula (I) in the manufacture of a medicament for the treatment and prevention of hyperglycemia, diabetic complications and insulin resistance, particularly preferably the use wherein the lipase inhibitor is orlistat. Even more particularly preferred is the above-mentioned use of a compound according to formula (I) for the treatment or prevention of type II diabetes in a patient who has also been treated with a lipase inhibitor, particularly preferably the use wherein the lipase inhibitor is orlistat. is there. The treatment in the above uses may be a prophylactic treatment.
[0085]
The term "lipase inhibitor" means a compound capable of inhibiting the action of a lipase, such as gastric and pancreatic lipase. For example, orlistat and lipstatin described in U.S. Patent No. 4,598,089 are potent inhibitors of lipase. Lipstatin is a natural product of microbial origin, and orlistat is the result of lipstatin hydrogenation. Other lipase inhibitors include a group of compounds commonly referred to as panchrysins. Panchrysin is an analog of orlistat [Mutoh et al. , 1994]. The term "lipase inhibitor" also refers to a polymer-bound lipase inhibitor, for example, as described in WO 99/34786 (Geltex Pharmaceuticals Inc.). These polymers are characterized in that they are substituted with one or more groups that inhibit lipase. The term "lipase inhibitor" also includes pharmaceutically acceptable salts of these compounds. The term "lipase inhibitor" preferably refers to orlistat.
[0086]
Orlistat is a known compound useful for controlling or preventing obesity and hyperlipidemia. U.S. Pat. No. 4,598,089, issued Jul. 1, 1986, which also discloses a method of making orlistat, and U.S. Pat. No. 6,004,996, which discloses suitable pharmaceutical compositions. Please refer to the book. Other suitable pharmaceutical compositions are described, for example, in WO 00/09122 and WO 00/09123. Further processes for the production of orlistat are described in European patent applications 185,359, 189,577, 443,449 and 524,495. Orlistat is preferably administered orally at 60 to 720 mg per day in divided doses two to three times a day. Preferred is when the subject is administered 180-360 mg, most preferably 360 mg, of the lipase inhibitor per day, preferably in divided doses, twice a day, or especially three times a day. The subject is preferably an obese or overweight human, ie, a human having a body mass index of 25 or greater. Generally, it is preferred to administer the lipase inhibitor within about one to two hours after ingesting a diet containing fat. Generally, to administer a lipase inhibitor as defined above, it is preferred that the treatment be given to a human having a strong family history of obesity and a body mass index of 25 or higher. Orlistat can be administered to humans as a conventional oral composition, such as tablets, coated tablets, hard and soft gelatin capsules, emulsions or suspensions. Examples of carriers that can be used in tablets, coated tablets, dragees and hard gelatin capsules are lactose, other sugars, and sugar alcohols such as sorbitol, mannitol, maltodextrin, or other excipients; sodium lauryl sulfate Surfactants, such as Sodium Starch, Brij 96, or Tween 80; disintegrants, such as sodium starch glycolate, corn starch or derivatives thereof; polymers, such as povidone, crospovidone; talc; stearic acid or salts thereof. . Suitable carriers for soft gelatin capsules include, for example, vegetable oils, waxes, fats, and semisolid and liquid polyols. Moreover, the pharmaceutical compositions may contain preservatives, solubilizers, stabilizers, wetting agents, emulsifiers, sweeteners, coloring agents, flavoring agents, salts for altering osmotic pressure, buffers, coatings and antioxidants. Can be contained. They can also contain other therapeutically useful substances. The formulations may conveniently be presented in unit dosage form and may be prepared by any of the methods known in the art of pharmacy. Preferably, orlistat is administered according to the formula given in the Examples and US Pat. No. 6,004,996, respectively.
[0087]
As mentioned above, a medicament containing a compound of the formula (I) is also an object of the present invention, likewise a process for preparing such a medicament, comprising one or more compounds of the formula (I) And, if desired, the step of bringing one or more other therapeutically useful substances into a pharmaceutical dosage form.
[0088]
The pharmaceutical compositions may be administered orally, for example, in the form of tablets, coated tablets, dragees, hard or soft gelatin capsules, solutions, emulsions or suspensions. Administration is effected rectally, for example using suppositories; topically or dermally, for example using ointments, creams, gels or solutions; or parenterally, for example using injectable solutions. You can also.
[0089]
For preparing tablets, coated tablets, dragees or hard gelatin capsules, the compounds according to the invention may be mixed with pharmaceutically inert, inorganic or organic excipients. Examples of suitable excipients for tablets, dragees or hard gelatin capsules include lactose, corn starch or derivatives thereof, talc, or stearic acid or salts thereof.
[0090]
Excipients suitable for use with soft gelatin capsules include, for example, vegetable oils, waxes, fats, and semi-solid and liquid polyols, etc .; depending on the nature of the active ingredient, In some cases, no excipients may be required.
[0091]
For the manufacture of solutions and syrups, excipients that may be used include, for example, water, polyols, saccharose, invert sugar and glycols.
[0092]
For injectable solutions, excipients that may be used include, for example, water, alcohols, polyols, glycerin and vegetable oils.
[0093]
For suppositories, and topical or transdermal application, excipients that may be used include, for example, natural or hardened oils, waxes, fats and semi-solid or liquid polyols.
[0094]
Pharmaceutical compositions may include preservatives, antioxidants, solubilizers, stabilizers, wetting agents, emulsifiers, sweeteners, coloring agents, flavoring agents, salts for altering osmotic pressure, buffers, coatings or antioxidants. An agent may be contained. It may also contain other therapeutically useful agents.
[0095]
The dosage in which the compounds of the formula (I) are administered in effective amounts depends on the nature of the particular active ingredient, the age and requirements of the patient and the mode of application. In general, doses of 0.1-100 mg / kg body weight per day are considered, but the upper limit quoted can be exceeded when it is indicated that it should be indicated.
[0096]
The following specific examples are provided as guidance to assist in the practice of the present invention, and are not intended as limitations on the scope of the present invention.
[0097]
Example
Example I: (3aR, 8bR) and (3aS, 8bS) 2- (1,2,3,3a, 4,8b-hexahydrocyclopenta [b] indol-4-yl) ethylamine fumarate
(A) 2- (1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta [b] indol-4-yl) ethylamine hydrochloride
1,2,3,4-Tetrahydrocyclopenta [b] indole (2.0 g, 13 mmol), powdered sodium hydroxide (2.0 g, 50 mmol) in acetonitrile (60 ml), and tetrabutylammonium hydrogen sulfate ( 0.17 g, 0.5 mmol) was stirred for 10 minutes. Chloroethylamine hydrochloride (2.2 g, 19 mmol) was added to the mixture, and the mixture was heated to reflux, stirred for 90 minutes, and then cooled to room temperature. The mixture was poured into water (100ml) and extracted twice with ether (100ml). The combined organic extracts were washed (water, brine), dried (sodium sulfate) and concentrated under reduced pressure to give a yellow oil (2.65 g). This oil was dissolved in ether (50 ml) and added dropwise to a stirred solution of ethereal hydrochloric acid solution (1.0 M, 13 ml, 13 mmol) in ether (35 ml). The mixture was cooled to 0 ° C., stirred for 15 minutes, and then filtered. The filter cake was washed with ether and dried under reduced pressure to give the product as an off-white solid (2.66 g, 88%); mp 276-277 ° C; _Thirteen H ₁₇ N ₂ Cl 0.125H ₂ Measurements for O: C, 65.37%, H, 7.22%, N, 11.66%, theoretical: C, 65.33%, H, 7.28%, N, 11.72%. .
[0098]
(B) tert-butyl-2- [4- (1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta [b] indolyl)] ethyl carbamate
Stirring of 2- (1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta [b] indol-4-yl) ethylamine hydrochloride (1.0 g, 4.2 mmol) in 2-propanol (15 ml) and water (15 ml). To the solution was added dropwise a solution of sodium hydroxide (0.34 g, 8.5 mmol) in water (5 ml). The mixture was stirred for 5 minutes, then di-tert-butyl dicarbonate (1.0 g, 4.6 mmol) was added and the mixture was stirred for another hour. The precipitate was filtered off, washed with water and dried under reduced pressure to give the crude product as a white solid (1.32 g,> 100%), which was used without further purification; NMR (400 MHz , CDCl ₃ ) Δ _H 7.42 (1H, dd, J 1.5, 7 Hz), 7.25 (1H, d, J 7 Hz), 7.08 (2H, m), 4.53 (1H, m, NH), 4.16 (2H, t, J6 Hz), 3.44 (2H, q, J6 Hz), 2.84 (4H, t, J7 Hz), 2.53 (2H, quint, J7 Hz) ) And 1.43 (9H, s); HPLC: [Xterra; 2.0 ml / min, gradient elution, 4 min methanol- 10 mM aqueous ammonium acetate (50:50)-(80:20) then (80:20). 20)] 97% (6.72 minutes).
[0099]
(C) tert-butyl-2- [4- (1,2,3,3a, 4,8b-hexahydrocyclopenta [b] indolyl)] ethyl carbamate
To a stirred solution of tert-butyl-2- [4- (1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta [b] indolyl)] ethylcarbamate (0.20 g, 0.66 mmol) in acetic acid (5 ml), Sodium cyanoborohydride (0.13 g, 2.0 mmol) was added. The mixture was stirred for 2 hours, then poured into aqueous sodium hydroxide (2N, 30 ml) and extracted with two portions of ether (20 ml). The combined organic extracts were washed (water, brine), dried (sodium sulfate) and concentrated under reduced pressure to give the crude product as a viscous oil (0.216g,> 100%) This was used without further purification; NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) Δ _H 6.99 (2H, dt, J1.5, 7 Hz), 6.64 (1H, dt, J1, 7 Hz), 6.34 (1H, d, J7 Hz), 4.77 (1H) , M, NH), 4.13 (1H, m), 3.72 (1H, dt, J3, 9 Hz), 3.30 (2H, m), 3.26 (2H, m), 1.26. 99 (1H, m), 1.79 (2H, m), 1.62 (2H, m), 1.51 (1H, m) and 1.42 (9H, s); HPLC: [Xterra; 0 ml / min, gradient elution, 4 min methanol to 10 mM aqueous ammonium acetate (50:50) to (80:20), then (80:20)] 95% (6.64 min).
[0100]
(D) (3aR, 8bR) and (3aS, 8bS) 2- (1,2,3,3a, 4,8b-hexahydrocyclopenta [b] indol-4-yl) ethylamine fumarate
Tert-Butyl-2- [4- (1,2,3,3a, 4,8b-hexahydrocyclopenta [b] indolyl)] ethyl carbamate (0.15 g, 0.5 mmol) in methanol (5 ml) And a stirred solution of concentrated hydrochloric acid (0.2 ml) was heated to reflux, stirred for 4 hours, cooled to room temperature and poured into water (30 ml). The mixture was washed with ether (10 ml); the ether was discarded. The aqueous layer was basified with aqueous sodium hydroxide (2N, 5 ml) and then extracted with ether (2 × 20 ml). The combined ether extracts were washed (water, brine), dried (sodium sulfate) and concentrated under reduced pressure to give a yellow oil (0.067g). This oil was dissolved in hot 2-propanol (1 ml) and added dropwise to a stirred solution of fumaric acid (0.06 g) in hot 2-propanol (1 ml). The solution was cooled to 0 ° C., diluted with ether (5 ml) and filtered. The filter cake was washed (ether) and dried under reduced pressure to give the product as a white solid (0.081g, 51%). Melting point 172 ° C (decomposition); NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) Δ _H 6.96 (1H, t, J 7.5 Hz), 6.53 (1H, t, J 7.5 Hz), 6.46 (2H, s), 6.41 (1H, d, J 7.5. 5 Hz), 4.18 (1H, m), 3.69 (1H, dt, J 3.9 Hz), 3.34 (2H, m), 2.92 (2H, m), 1.97 ( 1H, m), 1.74 (1H, m), 1.62 (2H, m) and 1.40 (1H, m).
[0101]
Example II: Preparation of starting compound
Formula A:
[0102]
Embedded image

[0103]
Wherein R is R as defined in formula (I) ⁴ , R ⁵ , R ⁶ And R ⁷ The compound represented by Fischer's indole synthesis [see Catal. Lett. , 1999, 61 (1,2), 93-97]. Phenylhydrazine may be used as a starting compound. Phenylhydrazine is commercially available or may be prepared as shown below for 4-fluoro-3-methoxyphenylhydrazine hydrochloride.
[0104]
(A) Phenylhydrazine: Production of 4-fluoro-3-methoxyphenylhydrazine hydrochloride
To a stirred 0 ° C. hydrochloric acid (100 ml) was added 3-methoxy-4-fluoroaniline (10 g, 71 mmol), then water (10 ml), and further hydrochloric acid (10 ml). The mixture was warmed to room temperature, stirred for 20 minutes, and then cooled to -5 <0> C. A solution of sodium nitrite (5.14 g, 75 mmol) in water (25 ml) was added dropwise so that the internal temperature stayed below 0 ° C. The mixture was warmed to room temperature and stirred for 2 hours. The mixture was cooled to −5 ° C. and a solution of tin (II) chloride dihydrate (64 g, 284 mmol) in hydrochloric acid (200 ml) was added dropwise such that the internal temperature remained below 0 ° C. The mixture was warmed to room temperature, stirred for 3 hours, and then filtered. The filter cake was washed with hydrochloric acid and dried under reduced pressure to give a pink solid (7.4 g). The precipitate emerging from the combined filtrate was filtered off and washed with hydrochloric acid to give an additional crop of the product (1.8 g, combined yield 9.2 g, 67%); mp 250 + ° C. ); NMR (400 MHz, DMSO-d) ₆ ) Δ _H 10.17 (3H, s, NH ₃ ), 8.14 (1H, s, NH), 7.15 (1H, dd, J 11.6, 8.6 Hz), 6.95 (1H, dd, J 7.6, 3.0 Hz), 6 .54 (1H, dt, J 8.6, 3.0 Hz), 3.83 (3H, s, MeO).
[0105]
(B-1) Ring A: Synthesis of 1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta [b] indole (Examples 1a and 4a to 7a):
A solution of phenylhydrazine (32.44 g, 300 mmol) in 2-propanol (300 ml) was treated with cyclopentanone (27 ml, 25.7 g, 305 mmol). The solution was stirred at 20 ° C. for 1 hour and poured onto a mixture of ice (900 g) and water (300 ml). The ice-cooled mixture was stirred until the ice had melted and then filtered. The filter cake was washed with water (2 × 300 ml) and the resulting humid solid (85 g) was added to water (540 ml). The stirred suspension was treated with concentrated sulfuric acid (33 ml, 61 g, 600 mmol), then heated under reflux for 30 minutes, cooled to 0 ° C. and stirred for 15 minutes. The dark red solid was collected by filtration, washed with water (2 × 60 ml) and air dried for 18 hours. The crude product was added to dichloromethane (300 ml), stirred for 30 minutes, and then filtered while washing with dichloromethane (100 ml). The filtrate was treated with silica (48g), stirred for 1 hour, filtered and washed with dichloromethane (400ml). The filtrate was concentrated to give a solid, which was triturated with hexane to give 1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta [b] indole (30 g, 65%) as a pink solid. Analytical data for 1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta [b] indole is included in Table 3 below.
[0106]
If the intermediate hydrazone was obtained as an oil, the following method was used:
[0107]
A solution of the arylhydrazine (100 mmol) in benzene (100 ml) was treated with cyclopentanone (9 ml, 8.6 g, 102 mmol). The solution was heated under reflux for 30-60 minutes while azeotropically removing water. The solution was allowed to cool and concentrated under reduced pressure to give the arylhydrazone as an oil, which was used directly in the cyclization step described above.
[0108]
(B-2) Ring A: Synthesis of 1,2,3,4-tetrahydro-6-methoxycyclopenta [b] indole (Examples 21a and 22a):
Stir in the light, stir at ambient temperature under an atmosphere of Ar, and in degassed ethanol (20 ml), 3-methoxyphenylhydrazine hydrochloride (1.0 g, 5.6 mmol) and cyclopentanone (0.5 ml, 5. 7 mmol) was added. The mixture was heated under reflux for 24 hours, cooled to room temperature, then poured onto 300 ml of ice water and made basic (to pH 8) with saturated aqueous sodium bicarbonate. The suspension was filtered and the resulting solid was washed with water and dried to give the crude product as a dark brown solid (0.95g, 89%). Flash column chromatography [SiO ₂ Isohexane-dichloromethane (3: 2 → 1: 1)] to give the isolated isomer of the indole product.
[0109]
Alternatively, purification of the crude product is accomplished by dissolution in dichloromethane, followed by filtration through a plug of silica, and concentration under reduced pressure, followed by trituration with toluene, filtration, and the resulting solid in ice-cold toluene. -Washing with heptane (1: 1) gave exclusively the 6-isomer. Data for 1,2,3,4-tetrahydro-6-methoxycyclopenta [b] indole are listed in Table 3 below.
[0110]
For the appropriate example, the pentaindole regioisomer resulting from the use of the unsymmetrical arylhydrazine was separated by recrystallization from toluene, cyclohexane, isohexane or ethanol, or trituration with toluene or pentane.
[0111]
[Table 3]

[0112]
Example III: Indole alkylation
Formula B:
[0113]
Embedded image

[0114]
Wherein R is R as defined in formula (I) ⁴ , R ⁵ , R ⁶ And R ⁷ Wherein the compound is represented by the alkylation of indole according to the following example.
[0115]
(R) -tert-butyl- [2- [1- [4- (1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta [b] indolyl)]] propyl] carbamate (Examples 4b and 5b):
Methyl sulfoxide (40 ml) was warmed to 40 ° C. for 15 minutes and treated with powdered potassium hydroxide (85%, 2.64 g, 40 mmol). The suspension was stirred for 5-10 minutes, then 1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta [b] indole (1.57 g, 10 mmol) was added. The suspension was stirred at 40 ° C. for 60 minutes, and (R) -tert-butyl- [2-[(1-methanesulfonyl) oxy] propyl] carbamate (6.33 g, 25 mmol) in methyl sulfoxide (13 ml). Was added dropwise over 90 minutes, one portion every 10 minutes. The suspension was stirred at 40 ° C. for 18 hours, then cooled to room temperature. Di-tert-butyl dicarbonate (2.3 ml, 2.2 g, 10 mmol) was added and the suspension was stirred at 2O <0> C for a further 2 hours and poured onto a mixture of ice (165 g) and water (55 ml). . The suspension was stirred for 1 hour and the crude product was collected by filtration, washed with water (2 × 25 ml) and air-dried for 5 minutes [Alternatively, ethyl acetate extraction of the reaction mixture followed by column chromatography Graphy (SiO ₂ Ethyl acetate-dichloromethane (0: 1 → 1: 19) was employed). The crude product was dissolved in ethyl acetate, dried (magnesium sulfate) and concentrated to give a solid (2.34 g, 74%), which was triturated with hexane. Data for (R) 4- [2- (tert-butoxycarbonylamino) -1-propyl] -1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta [b] indole are available from other sources synthesized according to the methods described above. Listed in Table 4 along with data for the products.
[0116]
[Table 4]

[0117]
Example IV: Reduction of indole to indoline
The indole described above in Table 4 has the formula C:
[0118]
Embedded image

[0119]
Wherein R is R as defined in formula (I) ⁴ , R ⁵ , R ⁶ And R ⁷ Which represents a substitution pattern consisting of the following compounds in the synthesis of Example I: Where possible, diastereoisomers of indoline were isolated using flash column chromatography. Suitable chromatography systems and the data obtained are described in Table 5 below.
[0120]
[Table 5]

[0121]
Example V: Deprotection of Boc-indoline
Indoline was deprotected using the method described above in the synthesis of Example 1. R is R as defined in formula (I) ⁴ , R ⁵ , R ⁶ And R ⁷ Formula D, representing a substitution pattern consisting of:
[0122]
Embedded image

[0123]
The data obtained for the product indicated in Table 6 are set forth in Table 6 below.
[0124]
[Table 6]

[0125]
Example VI: Pharmaceutical composition
Tablets containing the following ingredients could be manufactured in conventional manner:
[0126]
[Table 7]

Claims (48)

General formula I:

Wherein R ¹ and R ² are independently selected from hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl and cycloalkyl;
R ³ is alkyl, alkenyl, alkynyl or cycloalkyl;
R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ and R ⁷ are independently hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, halogen, haloalkyl, hydroxyl, aryl, amino, mono- and di-alkylamino, alkoxy, cycloalkyl Oxy, aryloxy, heteroaryloxy, alkylthio, alkylsulfoxyl, alkylsulfonyl, nitro, cyano, alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl, heteroaryloxycarbonyl, heteroaryl, alkylcarbonylamino, arylcarbonylamino, heteroarylcarbonylamino and Selected from carboxyls,
Ring A represents a partially unsaturated or saturated carbocyclic or saturated or partially unsaturated heterocyclic 5- or 6-membered ring, wherein ring A The two atoms of the indoline ring fused to form a saturated CC single bond)
Or a pharmaceutically acceptable salt, ester and / or addition compound thereof. The compound of claim 1, wherein R ¹ and R ² are independently selected from hydrogen or alkyl. 3. The compound according to claim 1, wherein R ¹ and R ² are hydrogen. R ³ is alkyl or cycloalkyl, compounds of any one of claims 1 to 3. R ³ is alkyl, the compounds of any one of claims 1 to 4. R ³ is methyl, the compound of any one of claims 1 to 5. R ^{4, R 6} and ^{R 7} are independently hydrogen, halogen, selected from alkyl and alkoxy, the compound of any one of claims 1 to 6. R ⁴ is hydrogen The compound of any one of claims 1 to 7. R ⁵ is hydrogen, halogen, alkoxy, or is heteroaryl carbonyl amino compound of any one of claims 1-8. R ⁵ is hydrogen, chloro, methoxy, pyridylcarbonylamino or thienylcarbonyl amino compound of any one of claims 1 to 9. The compound according to any one of claims 1 to 10, wherein R ⁶ is hydrogen, halogen or alkoxy. R ⁶ is hydrogen or fluoro, the compound of any one of claims 1 to 11. R ⁷ is hydrogen, halogen or alkoxy, the compounds of any one of claims 1 to 12. R ⁷ is hydrogen, chloro or methoxy, compounds of any one of claims 1 to 13. The compound according to any one of claims 1 to 14, wherein ring A is a five-membered ring. The compound according to any one of claims 1 to 15, wherein ring A is a saturated carbocyclic ring. 17. The compound according to claim 16, wherein ring A is cyclopentyl. The compound according to any one of claims 1 to 15, wherein ring A is a heterocyclic ring containing a heteroatom selected from N, O and S. 19. The compound according to claim 18, wherein Ring A is selected from the group consisting of morpholinyl, piperidinyl, tetrahydropyranyl, dihydropyranyl, tetrahydrofuranyl and dihydrofuranyl, optionally substituted with alkyl or oxo. (A) (2'S, 3aS, 8bS) -1- [4- (6-chloro-1,2,3,3a, 4,8b-hexahydrocyclopenta [b] indolyl)]-2-propylamine ,
(B) (2'S) -1- [4- (7-fluoro-6-1,2,3,3a, 4,8b-hexahydro-6-methoxycyclopenta [b] indolyl)]-2-propyl Amine, and (c) (2'S) -1- [4- (7-fluoro-1,2,3,3a, 4,8b-hexahydrocyclo-8-methoxypenta [b] indolyl)]-2 The compound according to any one of claims 1 to 19, wherein the compound is selected from the group consisting of -propylamine. A pharmaceutical composition comprising a compound according to any one of claims 1 to 20 and a pharmaceutically acceptable excipient. 21. A compound of formula (I) according to any one of claims 1 to 20 for use in treatment. 21. Use of a compound of formula (I) according to any one of claims 1 to 20, wherein the disorder is of the central nervous system; damage to the central nervous system; cardiovascular disorders; gastrointestinal disorders; diabetes insipidus and sleep. Use in the manufacture of a medicament for the treatment of apnea. Central nervous system disorders include depression, atypical depression, bipolar disorder, anxiety disorder, obsessive-compulsive disorder, social phobia or panic, sleep disorders, sexual dysfunction, psychosis, schizophrenia, migraine, and Headache or other conditions associated with pain, increased intracranial pressure, epilepsy, personality abnormalities, age-related behavioral disorders, behavioral disorders associated with dementia, organic mental disorders, childhood mental disorders, aggression, age 24. The use according to claim 23, wherein the use is selected from associated memory impairment, chronic fatigue syndrome, drug and alcoholism, obesity, bulimia, anorexia nervosa, and premenstrual tone. 25. The use according to claim 24, wherein the damage to the central nervous system is due to trauma, stroke, neurodegenerative disease, or toxic or infectious CNS disease. The use according to claim 25, wherein the toxic or infectious CNS disease is encephalitis or meningitis. The use according to claim 24, wherein the cardiovascular disorder is thrombosis. The use according to claim 24, wherein the gastrointestinal disorder is gastrointestinal motility dysfunction. Use of a compound of formula (I) according to any one of claims 1 to 20 in the manufacture of a medicament for the treatment of obesity. Claims for the manufacture of a medicament for the treatment of diabetes, type I diabetes, type II diabetes, diabetes secondary to pancreatic disease, diabetes associated with steroid use, type III diabetes, hyperglycemia, diabetic complications and insulin resistance. Item 21. Use of the compound according to any one of items 1 to 20. 21. Use of a compound according to any one of claims 1 to 20 for the manufacture of a medicament for the treatment of type II diabetes. 32. Use according to any one of claims 24-31, wherein the treatment is a prophylactic treatment. 32. A method of treating any of the disorders according to claims 23-31, comprising administering to a patient in need of such treatment an effective dose of a compound of formula (I) according to any one of claims 1-20. A method comprising administering a compound. 34. The method of claim 33, wherein the disorder is obesity. 34. The disorder is selected from diabetes, type I diabetes, type II diabetes, diabetes secondary to pancreatic disease, diabetes associated with steroid use, type III diabetes, hyperglycemia, diabetic complications and insulin resistance. Treatment method. 34. The method of claim 33, wherein the disorder is type II diabetes. 37. The method of any one of claims 33 to 36, wherein the treatment is a prophylactic treatment. A method of treating obesity in a human in need of treatment for obesity, comprising administering a therapeutically effective amount of a compound of any one of claims 1 to 20, and a therapeutically effective amount of a lipase inhibitor. Including methods. 39. The method of claim 38, wherein the lipase inhibitor is orlistat. 40. The method according to any one of claims 33 to 39 for simultaneous, separate or sequential administration. 21. Use of a compound according to any one of claims 1 to 20 in the manufacture of a medicament for the treatment and prevention of obesity in a patient who has also been treated with a lipase inhibitor. Diabetes, type I diabetes, type II diabetes, diabetes secondary to pancreatic disease, diabetes associated with steroid use, type III diabetes, hyperglycemia, diabetic complications and insulin in patients also receiving treatment with lipase inhibitors Use of a compound according to any one of claims 1 to 20 in the manufacture of a medicament for the treatment and prevention of resistance. 21. Use of a compound according to any one of claims 1 to 20 in the manufacture of a medicament for the treatment and prevention of type II diabetes in a patient who has also been treated with a lipase inhibitor. Use according to any one of claims 41 to 43, wherein the lipase inhibitor is orlistat. A process for preparing a compound of formula (I) according to any one of claims 1 to 20,
(A) Formula (IV):

Wherein R ^{3 to} R ⁷ and A are as defined in claim 1 and PG is an NH protecting group.
The compound represented by in, for R ¹ and R ² the preparation of compounds of formula (I) is hydrogen, the process is reacted with a reagent suitable for removing the protecting group or (b) R ¹ and, For the preparation of compounds of formula (I), wherein R ² is as defined in claim 1 but never hydrogen or only ^one of R ¹ and R ² is hydrogen, A method comprising the step of reductively alkylating a compound produced according to step (a). A compound produced by the method of claim 45. 22. A method for preparing a composition according to claim 21, wherein the compound of formula (I) according to any one of claims 1 to 20 is combined with a pharmaceutically acceptable carrier or excipient. Including methods. Invention as defined herein.