JP2004520420A - 味が遮蔽された製薬学的組成物 - Google Patents
味が遮蔽された製薬学的組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2004520420A JP2004520420A JP2002569117A JP2002569117A JP2004520420A JP 2004520420 A JP2004520420 A JP 2004520420A JP 2002569117 A JP2002569117 A JP 2002569117A JP 2002569117 A JP2002569117 A JP 2002569117A JP 2004520420 A JP2004520420 A JP 2004520420A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- composition
- coating
- levofloxacin
- taste
- weight
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 20
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 title claims description 40
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 32
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims abstract description 24
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims abstract description 20
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 claims abstract description 16
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 claims abstract description 16
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 112
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 55
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 54
- GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N Levofloxacin Chemical compound C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 39
- 229960003376 levofloxacin Drugs 0.000 claims description 37
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 13
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 12
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 claims description 10
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 8
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000012190 activator Substances 0.000 claims description 4
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 claims description 4
- GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 claims description 3
- IDYZIJYBMGIQMJ-UHFFFAOYSA-N enoxacin Chemical compound N1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 IDYZIJYBMGIQMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002549 enoxacin Drugs 0.000 claims description 3
- OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N norfloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001180 norfloxacin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001699 ofloxacin Drugs 0.000 claims description 3
- XOQQVKDBGLYPGH-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C(C(=O)O)=CC2=C1 XOQQVKDBGLYPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 claims description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 239000000850 decongestant Substances 0.000 claims description 2
- 230000000174 oncolytic effect Effects 0.000 claims description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims description 2
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 claims 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 claims 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 claims 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 18
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 15
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 15
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 13
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 11
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- -1 for example Substances 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 7
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 6
- 239000008122 artificial sweetener Substances 0.000 description 6
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 239000002535 acidifier Substances 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 4
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 4
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 4
- 239000008369 fruit flavor Substances 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 4
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 4
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 3
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 235000019629 palatability Nutrition 0.000 description 3
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N Butylparaben Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004376 Sucralose Substances 0.000 description 2
- 244000290333 Vanilla fragrans Species 0.000 description 2
- 235000009499 Vanilla fragrans Nutrition 0.000 description 2
- 235000012036 Vanilla tahitensis Nutrition 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000007961 artificial flavoring substance Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 2
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 2
- 235000019219 chocolate Nutrition 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000002050 international nonproprietary name Substances 0.000 description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 235000019408 sucralose Nutrition 0.000 description 2
- BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N sucralose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](Cl)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@]1(CCl)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CCl)O1 BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CN(C)CCOC(=O)C(C)=C JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUZDXNQOSGWMJJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylprop-2-enoic acid;prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C=C.CC(=C)C(O)=O MUZDXNQOSGWMJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGIGUEBEKRSTEW-UHFFFAOYSA-N 2-vinylpyridine Chemical compound C=CC1=CC=CC=N1 KGIGUEBEKRSTEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCCVQAITBDCMDD-UHFFFAOYSA-N 6-(4-methylpiperazin-1-yl)-10-oxo-4-oxa-1-azatricyclo[7.3.1.05,13]trideca-2,5,7,9(13),11-pentaene-11-carboxylic acid Chemical compound CN1CCN(CC1)C=1C=CC2=C3N(C=COC3=1)C=C(C2=O)C(=O)O DCCVQAITBDCMDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M Acesulfame k Chemical compound [K+].CC1=CC(=O)[N-]S(=O)(=O)O1 WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002126 Acrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000009088 Fragaria x ananassa Species 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 101000801619 Homo sapiens Long-chain-fatty-acid-CoA ligase ACSBG1 Proteins 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102100033564 Long-chain-fatty-acid-CoA ligase ACSBG1 Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 description 1
- 244000024873 Mentha crispa Species 0.000 description 1
- 235000014749 Mentha crispa Nutrition 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002845 Poly(methacrylic acid) Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002323 Silicone foam Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N Topiramic acid Chemical class C1O[C@@]2(COS(N)(=O)=O)OC(C)(C)O[C@H]2[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000219094 Vitaceae Species 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 239000000619 acesulfame-K Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 229940121357 antivirals Drugs 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 235000010634 bubble gum Nutrition 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940067596 butylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 229940068682 chewable tablet Drugs 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical class OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124581 decongestants Drugs 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.CCOC(=O)C=C GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000021021 grapes Nutrition 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 239000002271 gyrase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940089519 levaquin Drugs 0.000 description 1
- SUIQUYDRLGGZOL-RCWTXCDDSA-N levofloxacin hemihydrate Chemical compound O.C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1N1CCN(C)CC1.C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1N1CCN(C)CC1 SUIQUYDRLGGZOL-RCWTXCDDSA-N 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical class COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002959 polymer blend Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 108060006613 prolamin Proteins 0.000 description 1
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 description 1
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000013514 silicone foam Substances 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 1
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 235000021012 strawberries Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 229960004394 topiramate Drugs 0.000 description 1
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
マイクロカプセルを含んでなる味が遮蔽された製薬学的組成物であって、マイクロカプセルが味遮蔽有効量の水不溶性腸溶コーティングでコーティングされた製薬学的学的活性剤を含んでなり、コーティングが弱酸性メタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体を含んでなる組成物。
Description
【関連出願】
【０００１】
本出願は、引用することにより本発明の内容となる２００１年３月５日に出願された仮出願番号６０／２７３，４７３の利益を主張する。
【技術分野】
【０００２】
本発明は新規な味が遮蔽された製薬学的組成物に関する。より具体的には、本発明は経口投与のための液体賦形剤を用いる再構成用のマイクロカプセルを含んでなる味が遮蔽された製薬学的組成物に関し、それは苦いかまたはそうでなくても望ましくない味特徴を有する医薬または栄養補助剤の味を効果的に遮蔽する。
【背景技術】
【０００３】
製薬学的活性剤は患者に対して多くの形態で投与することができ、経口投与が最も一般的である。活性剤は患者に対して経口的に液体溶液、乳化液、懸濁液としてまたは固体形態で、例えばカプセル剤もしくは錠剤として、与えることができる。幼児、子供、老人および多くの他の人々は錠剤およびカプセル剤全体を飲み込むことが不可能である。従って、投与しようとする薬用量を非常に小さい錠剤またはカプセル剤に製造できない場合には、薬を液体またはかみ砕くことのできる形態にすることが望ましく、懸濁液中の粉末または顆粒としての直接投与も有利であろう。
【０００４】
多くの活性成分、例えば抗生物質、は強い不快な味を有する。特に、不快な味の活性成分はジャイレース阻害剤、特にナフチリドン−カルボン酸およびキノロン−カルボン酸タイプのもの、特にレボフロキサシン（ｌｅｖｏｆｌｏｘａｃｉｎ）、シプロフロキサシン（ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ）、ノルフロキサシン（ｎｏｒｆｌｏｘａｃｉｎ）、オフロキサシン（ｏｆｌｏｘａｘｉｎ）またはエノキサシン（ｅｎｏｘａｃｉｎ）から選択されるものを包含する。
【０００５】
活性剤が全部を飲み込むように意図された錠剤またはカプセル剤として処方される場合には、カプセル剤が活性成分を口と接触させないようにしてありそして錠剤が口内に存在する短い時間にわたり活性成分と口との接触を防止するように錠剤をコーティングできるため、活性成分の味は普通は問題でない。対照的に、活性剤の不快な味特性の遮蔽は液体およびかみ砕くことのできる医薬の組成物中では非常に重要な要素である。液体またはかみ砕くことのできる薬用量形態のおいしさ（ｐａｌｔａｂｉｌｉｔｙ）は患者のコンプライアンスを保証する上で重要な要素である。
【０００６】
幾つかの場合には、液体またはかみ砕くことのできる組成物中の活性剤の不快な味は味およびおいしさを改良するために香味成分および甘味料を加えることにより克服できる。しかしながら、多くの抗生物質の場合のように活性剤が特に強いかまたは苦い味を有する場合には、そのような香味成分および甘味料の単なる添加は味およびおいしさを改良するには充分でない。従って、液体懸濁液およびかみ砕くことのできる錠剤薬用量形態の組成物の中で種々の味が遮蔽されたコーティングされた組成物が使用されてきた。
【０００７】
錠剤の完全な隠蔽の他に、活性成分の有利な効果を患者が利用できるには急速且つ完全な放出が重要である。しかし、組成物は使用前に湿った環境中での活性成分の安定性も維持しなければならない。コーティングされた粒状組成物が錠剤組成物と同等なバイオアベイラビリティーを確保するためには、活性成分を適切な環境中に放出するようにコーティングを処方しなければならない。
【０００８】
例えば、上部小腸中に吸収窓があり且つ下部腸中での吸収が大きく減じられるような多くの活性成分が知られている（非特許文献１参照）。老人では、胃のｐＨの低酸性媒体方向への変動が頻繁に起きる。従って、バイオアベイラビリティーを確保するための試みでは、ある種の水不溶性のコーティングされた組成物（「逆腸溶コーティング」を用いる）は例えばｐＨ４．５のような弱酸性媒体、例えば、胃の酸性環境、中で溶解するように意図されていた。しかしながら、逆腸溶溶コーティング組成物の使用が胃腸管中の逆腸溶コーティング組成物の通過中の患者による物理的変動のために全ての患者に対して再現性のあるバイオアベイラビリティーを生じないことを我々は発見した。
【０００９】
活性成分がプロラミン穀粒蛋白質および可塑剤から誘導される単一外側重合体コーティングでコーティングされた液体組成物が開示されている（特許文献１参照）。コーティングは組成物が口を出たら急速に崩壊するように意図される。
【００１０】
コーティングが胃の酸性ｐＨでは可溶性であるが口内では比較的不溶性であるように意図された「逆腸溶コーティング」であるコーティングされた薬品から製造されたかみ砕くことのできる錠剤が開示されている（特許文献２参照）。コーティングはメタクリル酸ジメチルアミノエチルおよび中性メタクリル酸エステルおよびセルロースエステルの重合体配合物を含んでなる。
【００１１】
液体懸濁液組成物中での、特に油をベースとしたジュースまたは例えば水のような適当な液体中での、使用のための味が遮蔽されたマイクロカプセルが開示されている（特許文献３参照）。マイクロカプセルはフィルム形成剤、例えば中性のポリメタクリル酸のメチルおよびエステル化合物、から誘導される単一外側重合体コーティングでコーティングされた活性成分顆粒を含んでなる。コーティングは水不溶性であり且つ組成物が胃の酸性環境に達したら急速に崩壊するように意図される。
【００１２】
従って、安定であり、生物学的利用可能であり、且つそのコーティング一体性を保有しており、そしてそれにより水性、ｐＨ−中性またはｐＨ−酸性環境中で長期間にわたり味遮蔽性質を保有しながら、腸内通過後には即座の生物学的利用能を示すような水不溶性の味が遮蔽された組成物に関する要望がある。
【００１３】
本発明の目的は味が遮蔽された製薬学的組成物を提供することである。本発明の目的は経口投与のための液体賦形剤を用いる再構成用のマイクロカプセルを含んでなる味が遮蔽された製薬学的組成物を提供することである。
【非特許文献１】Ｓ．Ｈａｒｄｅｒ， Ｕ．Ｆｕｈｒ， Ｄ．Ｂｅｅｒｍａｎｎ， Ａ．Ｈ．Ｓｔａｉｂ， Ｂｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ． Ｐｈａｒｍａｃ．， １９９０， ３０， ３５
【特許文献１】米国特許第５，５９９，５５６号明細書
【特許文献２】米国特許第５，４８９，４３６号明細書
【特許文献３】米国特許第６，１３６，３４７号明細書
【発明の開示】
【００１４】
本発明は、マイクロカプセルを含んでなる味が遮蔽された製薬学的組成物であって、マイクロカプセルが味遮蔽有効量の水不溶性腸溶コーティングでコーティングされた製薬学的活性剤を含んでなり、コーティングが弱酸性のメタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体を含んでなる組成物を提供する。
【００１５】
発明のある態様は製薬学的活性剤が抗生物質である味が遮蔽された製薬学的組成物である。
【００１６】
発明の別の態様は抗生物質薬品がレボフロキサシンから選択される味が遮蔽された製薬学的組成物である。
【００１７】
発明のある態様は経口投与用の例えば油状ジュースのような液体賦形剤中での本発明に従う味が遮蔽された製薬学的組成物を再構成する方法も包含する。
【００１８】
本発明は、マイクロカプセルを含んでなる味が遮蔽された製薬学的組成物であって、マイクロカプセルが味遮蔽有効量の水不溶性腸溶コーティングでコーティングされた製薬学的活性剤を含んでなり、コーティングが弱酸性のメタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体を含んでなる組成物を提供する。
【００１９】
本発明は特に、腸溶コーティングでコーティングされた不快な味を有する製薬学的活性剤を含んでなる味が遮蔽された製薬学的組成物に関する。腸溶コーティングは、胃の酸性ｐＨ水準で不溶性であり且つ腸の塩基性ｐＨで可溶性であるものである。コーティングは口の中を通る間は活性成分の不快な味特徴を遮蔽し且つ胃の酸性環境ではその中への低い溶解度のために安定性のままであるが腸内では易溶性であり、それにより、腸内での即座の放出を与えるような保護層を与える。腸溶コーティングは活性成分をカプセル化し、様々な患者集団に対して再現性のある生物学的利用能を与えながら活性剤の味を効果的に且つ安定的に遮蔽する。
【００２０】
本発明の味が遮蔽された製薬学的組成物は、弱酸性であり、腸の塩基性ｐＨで、一般的には約５．５より高いｐＨで、好ましくは約６．０より高いｐＨで、可溶性である腸溶コーティングを使用する。コーティングは、液状投与剤形の場合に一般的に望ましい薬品の急速な放出および吸収を与える。
【００２１】
本発明の味が遮蔽された組成物のある態様では、製薬学的活性剤はナフチリドン−カルボン酸タイプまたはキノロン−カルボン酸タイプのものから選択される抗生物質薬品、特にレボフロキサシン、シプロフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、エノキサシンまたは他の関連キノロン抗生物質、並びに不快な味を有し且つ経口液体投与用に処方される他の既知の抗生物質、例えばセファロスポリン類、マクロリド抗生物質、ペニシリン類などから選択される抗生物質薬品である。発明の組成物中で有利に使用できる他の活性剤は、鎮痛薬、例えばトラマドール（ｔｒａｍａｄｏｌ）またはコデイン（ｃｏｄｅｉｎｅ）、抗炎症薬、例えばイブプロフェン（ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ）、ナプロキセン（ｎａｐｒｏｘｅｎ）および他のＮＳＡＩＤ類（非ステロイド抗炎症薬）を包含する。発明の組成物用に使用できる他の活性剤は、抗ヒスタミン剤、抗細菌剤、抗微生物剤、充血緩和剤、抗欝剤、抗精神病剤、抗ウイルス剤、腫瘍崩壊剤、ワクチン、抗癲癇剤、例えばトピラメート（ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）、抗喘息化合物、抗痙攣剤などを包含するがそれらに限定されない腸管への送達のための薬品を包含する。
【００２２】
本発明のある態様は、抗生物質が味遮蔽有効量の弱酸性のメタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体を含んでなる水不溶性の腸溶コーティングでコーティングされたレボフロキサシンである経口投与用の味が遮蔽された製薬学的組成物を包含する。レボフロキサシン（商品名ＬＥＶＡＱＵＩＮ（Ｒ）で販売されている）はＣＡＳ（ケミカル・アブストラクツ・ソサイエティ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ Ｓｏｃｉｅｔｙ）登録番号：１００９８６−８５−４およびＣＡＳ表示名：（３Ｓ）−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾキサジン−６−カルボン酸を有する化合物に対するＩＮＮ（国際非所有名）である。
【００２３】
製薬学的活性剤は組成物中に治療有効量で存在し、その量は経口投与で所望する治療応答を生ずるものでありそして当業者により容易に決めることができる。そのような量を決める際には、投与される特定化合物、作用剤の生物学的利用能特性、用量処方、患者の年齢および体重並びに他の要素を考慮すべきである。
【００２４】
本組成物のある態様では、治療有効量の抗生物質であるレボフロキサシンは再構成された組成物の１００ｍＬ当たりレボフロキサシン約１グラム〜約５グラムの範囲内で存在する。本組成物の別の態様では、治療有効量は再構成された組成物の１００ｍＬ当たりレボフロキサシン約２．５グラム〜約５グラムの範囲内である。本組成物の他の態様では、治療有効量は再構成された組成物の１００ｍＬ当たりレボフロキサシン約１グラム、再構成された組成物の１００ｍＬ当たりレボフロキサシン約２．５グラムまたは再構成された組成物の１００ｍＬ当たりレボフロキサシン約５グラムから選択される。
【００２５】
本発明によると、活性剤を一般的にＭＡＥ共重合体コーティングで（直接または造粒後のいずれかに）噴霧コーティングしそして次にコーティング剤を他の製薬学的に許容可能な添加剤、例えば甘味料または香味料など、と混合する。
【００２６】
本発明によると、場合により不活性な製薬学的助剤と組み合わされていてもよい活性剤の芯を含んでなる味が遮蔽された製薬学的活性剤が提供され、芯は味遮蔽有効量の弱酸性のＭＡＥ（メタクリル酸−アクリル酸）共重合体を含んでなる水不溶性腸溶コーティングでコーティングされている。
【００２７】
味が遮蔽された活性剤は、約５．５より低い酸性ｐＨを有する例えば溶液、乳化液または懸濁液のような液状の製学組成物としての経口投与のための液体賦形剤を用いる再構成の準備がなされる。
【００２８】
製薬学的活性剤に対して使用される腸溶コーティングおよびそのコーティング技術の詳細をここに記載する。コーティングの拡散および溶解は共重合体コーティングの物理化学的性質およびコーティングされる薬品に依存する。本発明で使用される共重合体コーティングは所望する拡散、安定および放出特性を与える。すなわち、コーティングは口内に存在する間は適切な味遮蔽をそして胃の中では不溶性を与えるが腸の塩基性ｐＨ水準で存在する時には活性剤の即座の崩壊および拡散を与える。このようにして得られる拡散特性が、液体組成物で一般的に望ましい活性剤の適切な即座のバイオアベイラビリティーを与える。
【００２９】
当業者に既知である技術により、特に粒子が不規則的な形状および寸法である場合には、活性剤の粒子を粉砕することができる。粉砕されたまたは粉砕されない活性剤を次にコーティング前に造粒する。好ましくは、コーティングしようとする活性剤芯は約３〜約５００ミクロンの範囲内にあることができる。
【００３０】
活性剤芯に適用されるコーティング材料の最適な厚さは活性剤の物理化学特性およびコーティングの味遮蔽有効量に依存するであろう。発明のある態様では、コーティングの味遮蔽有効量は約０．５〜約１．５または約１．５〜約０．５の範囲内のコーティング重量対活性剤重量の重量比である。発明のある態様は、コーティング重量対活性剤重量の重量比が約０．７５〜約１．２５または約１．２５〜約０．７５の範囲内であるコーティングの味遮蔽有効量を包含する。発明のある態様は、コーティング重量対活性剤重量の重量比が約１．０対約１．０の重量比であるコーティングの味遮蔽有効量を包含する。
【００３１】
この味が遮蔽された組成物中で使用される共重合体コーティング用の成分はここに開示されている通りである。好ましいＭＡＥ共重合体は商品名ＫＯＬＬＩＣＯＡＴ（Ｒ）ＭＡＥ３０ＤＰまたはＫＯＬＬＩＣＯＡＴ（Ｒ）ＭＡＥ１００ＤＰ、で販売されている共重合体配合物から選択され、好ましくはＫＯＬＬＩＣＯＡＴ（Ｒ）ＭＡＥ３０ＤＰである。ＭＡＥ共重合体コーティングは、２５０，０００の平均分子量を有するメタクリル酸−アクリル酸エチルから誘導される弱酸性のアニオン性共重合体である。好ましいＭＡＥ共重合体は、一般的には約５．５のｐＨより高い、好ましくは約６．０のｐＨより高い、腸の塩基性ｐＨで可溶性であり且つ約５．５より低い酸性ｐＨを有する再構成用に使用されるもののような液体賦形剤中では不溶性であるように意図される。
【００３２】
適当な可塑剤または光沢強化剤（例えば１，２−プロピレングリコール、クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール類もしくはトリアセチン）、発泡防止剤（例えばシリコーン発泡防止剤）、賦形剤（例えばタルク、シロイド（Ｓｙｌｏｉｄ）、エーロシル（Ａｅｒｏｓｉｌ）、カオリン（Ｋａｏｌｌｉｎ）もしくは顔料）またはポリビニルピロリドンもしくは２−ビニル−ピリジン（Ｖ）／スチレン（Ｓ）共重合体を包含する他の場合ににより使用される添加剤を共重合体コーティングに加えることができる。
【００３３】
組成物の製造は噴霧コーティングおよび湿潤造粒技術を包含する当該技術で既知である種々のコーティング技術により行なうことができる。好ましくは、ローター挿入部を備えたグラット（Ｇｌａｔｔ）ＧＰＣＧ１装置を使用してコーティングを適用する。一般的には、ＭＡＥコーティング材料を水中に溶解させて溶液を製造する。水を乾燥工程で除去するため、水は最終組成物中には存在しない。コーティング溶液中の合計共重合体濃度は一般的には約５〜約３０重量（ｗ／ｗ）％の範囲内で変動でき、そして好ましくは、コーティング溶液中の合計共重合体濃度は約１７．５５ｗ／ｗ％である。
【００３４】
乾燥したコーティングされた芯が得られたら、コーティングされた芯を場合により製薬学的学的に許容可能な助剤、例えばｐＨ安定剤、酸性化剤、防腐剤、着色剤および場合により使用される甘味剤、苦味除去剤、香味剤またはそれらの混合物、と混合する。経口投与用の調合物を次に液体懸濁液状にまたは調剤前の薬剤師による液体賦形剤を用いる再構成用の粉末状に製造することができる。
【００３５】
場合により使用される甘味剤は糖甘味料、例えば単糖類、二糖類および多糖類、を包含するがそれらに限定されない。適する糖甘味料の例はキシロース、リボース、グルコース、マンノース、ガラクトース、フルクトース、デキストロース、スクロース、マルトース、部分的に加水分解された澱粉またはコーンシロップ固体および糖アルコール類、例えばソルビトール、キシリトール、マンニトール、グリセリン、並びにそれらの組み合わせを包含するがそれらに限定されない。好ましくは、使用されるグリセリンのタイプはＵ．Ｓ．Ｐ．等級である。組成物中で使用される糖甘味料の量は特定の組成物に関して所望される甘み度に依存して変動するであろう。一般的には、使用される糖甘味料の合計量は１００ｍＬの組成物当たり０〜約１００グラムの範囲内であろう。好ましくは、使用される糖甘味料の量は１００ｍＬの組成物当たり約０グラム〜約１０グラムの範囲内であろう。より好ましくは、使用される糖甘味料の量は組成物の１００ｍＬ当たり約２グラム〜約３グラムの範囲内であることができる。
【００３６】
糖甘味料の代わりにまたはそれに加えて、人工甘味料を甘味剤として場合により使用することができる。好ましくは、味遮蔽組成物はアスパルテーメ（ａｓｐａｒｔａｍｅ）、スクラロース（ｓｕｃｒａｌｏｓｅ）、サイクラミン酸塩類、サッカリン、アセスルファーメＫ（ａｃｅｓｕｌｆａｍｅ Ｋ）またはそれらの混合物を包含するがそれらに限定されない人工甘味料を甘味剤として含んでなる。好ましくは、人工甘味料はスクラロースである。組成物中で使用される人工甘味料の量は特定組成物に対して所望される甘み度に依存して変動するであろう。組成物中で使用される人工甘味料の量は組成物の１００ｍＬ当たり約０．４５〜約１．７グラムの範囲内で変動することができる。好ましくは、使用される人工甘味料の量は組成物の１００ｍＬ当たり約１グラムの範囲内である。
【００３７】
本発明の別の態様では、苦味除去剤を甘味剤および香味剤の他に場合により使用することができる。苦味除去剤は天然苦味除去剤、人工苦味除去剤または口もしくは鼻内での化学的敏感性応答を抑制する苦味除去剤或いはそれらの混合物を包含するがそれらに限定されない。本発明における使用のための苦味除去剤は例えば品名ＰｒｏｓｗｅｅｔＦＬＮ＆ＡＫ（バージニア・デア（Ｖｉｒｇｉｎｉａ Ｄａｒｅ）による）、Ｂｉｔｔｅｒｎｅｓｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｒ ３６７３４（ブッシュ・ボーク・アンド・アレン・インコーポレーテッド（Ｂｕｓｈ， Ｂｏａｋｅ ａｎｄ Ａｌｌｅｎ， Ｉｎｃ．）による）、ナチュラル・テースト・マスカー（Ｎａｔｕｒａｌ Ｔａｓｔｅ Ｍａｓｋｅｒ）５０１．４４１／ＡおよびＳｐｅｃｉａｌ Ｔａｓｔｅ Ｍａｓｋｅｒ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ ５０１．４３７／Ａ（フィルメニッヒ・インコーポレーテッド（Ｆｉｒｍｅｎｉｃｈ， Ｉｎｃ．）による）で市販されているものであり、そして当業者により確認することができる。
【００３８】
混合物に対して場合により加えられる香味剤は、例えば成人または小児患者のような特定の懸濁液の意図する消費者により示される好みに合うように懸濁液に関して所望されるタイプおよび量でなければならない。適当な香味剤は、天然香料、天然果実香料、人工香料、人工果実香料、香料強化剤またはそれらの混合物を包含する。天然香料、人工香料またはそれらの混合物はミント（例えばペパーミントもしくはスペアミント）、メントール、シナモン、バニラ、人工バニラ、チョコレート、人工チョコレートまたはバブルガムを包含するがそれらに限定されない。天然果実香料、人工果実香料またはそれらの混合物はサクランボ、ブドウ、オレンジ、イチゴまたはレモンを包含するがそれらに限定されない。香料強化剤はクエン酸を包含するがそれに限定されない。香味剤は一般的に組成物の少量成分として組成物に対しておいしそうな香りを与えるのに有効な量で与えられる。香味剤は一般的には組成物の１００ｍＬ当たり約０．０２〜約０．０６グラムの範囲内の量で組成物中に存在する。好ましくは、香味剤は組成物の１００ｍＬ当たり約０．０４グラムの範囲内の量で存在する。
【００３９】
組成物は、組成物のｐＨを安定化させ且つ微生物成長を防止するために組成物に加えられるｐＨ安定剤、例えばクエン酸、を含有できる。より低いｐＨは微生物成長を防止し且つ生成物の安定性を追加するため、クエン酸が有利に加えられる。
【００４０】
味が遮蔽された腸溶コーティングの一体性を維持し且つ再構成後のｐＨを安定化させて防腐剤の効果を強めるために本発明の組成物に酸性化剤を含むことも望ましい。本発明における使用に適する酸性化剤は、液体賦形剤中で酸性でありそして液体賦形剤のｐＨを約５．０のｐＨより低下させ且つ維持しうるものである。酸性化剤はクエン酸、アスコルビン酸ナトリウムまたはアスコルビン酸を包含するがそれらに限定されない。本組成物の場合には、クエン酸が好ましい。そのような酸性化剤の１種もしくはそれ以上を、再構成された組成物のｐＨを約５．０のｐＨより低下させる量で使用することができる。
【００４１】
本発明で有用な防腐剤は安息香酸ナトリウム、ソルビン酸カリウム、エデン酸塩類（エチレンジアミン四酢酸すなわちＥＤＴＡの塩類、例えばエデン酸ナトリウムとしても知られている）、パラベン類（例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、エチル、プロピルおよびブチルエステル類もしくはそれらの混合物）またはそれらの混合物を包含するがそれらに限定されない。上記の防腐剤は例示であるが、各防腐剤は経験に基づき各組成物中で防腐剤の相容性および効果を確認するために評価しなければならない。製薬学的組成物中の防腐剤の効果を評価する方法は当業者に既知である。安息香酸ナトリウム、プロピルパラビン、ブチルパラベンまたはそれらの混合物が好ましい防腐成分でありそしてレボフロキサシンを含有する製薬学的組成物に加えることができるが、他の製薬学的学的に許容可能な防腐剤がそれを代替することもできる。
【００４２】
防腐剤は場合により、本発明の組成物の１００ｍＬ当たり約１グラムまでの量で存在する。発明のある態様では、個々の防腐剤は組成物の１００ｍＬ当たり約０〜約０．５グラムの範囲内の量で存在する。
【００４３】
着色剤を組成物中に加えて再構成された組成物に魅力的な色を与えることもできる。着色剤は、組成物中の他の成分の化学的非相容化を避けるように選択しなければならない。製薬学的組成物中での使用に適する着色剤は当業者に既知である。
【００４４】
上記のように、本発明の味遮蔽組成物は再構成された液体組成物の独特な要件を満たす。本発明により、安定な組成物が提供され、味遮蔽性質は再構成後に少なくとも処置期間（抗生物質の場合には、７−１４日間）にわたり維持されながら生成物の投与時には依然として適切な味遮蔽を与える。
【００４５】
本発明およびその利点をさらに説明するために、以下の具体的な実施例を示すが、これらの実施例は説明用だけに意図されており本発明の範囲を制限しようとするものではないことは理解されよう。
【実施例１】
【００４６】
味が遮蔽されたレボフロキサシン組成物
実施例１は本発明の態様で使用された成分に関する範囲を記載する：
実施例１
【実施例２】
【００４７】
味遮蔽組成物
実施例２の表は発明の組成物中の成分を示し、ここで約２５０ｍｇの活性剤芯重量並びに、約２５０ｍｇのＭＡＥ共重合体重量、約４ｍｇの水重量および約４０ｍｇのポリプロピレングリコール可塑剤重量を含んでなる１７．５５ｗ／ｗ％コーティング溶液はＭＡＥ：コーティングされた芯の約１：１重量比に相当する。
実施例２
【実施例３】
【００４８】
味が遮蔽されたレボフロキサシン酸安定化性コーティング芯に関する製造工程
味が遮蔽されたレボフロキサシン酸安定化性コーティング芯は以下の通りにして製造された：
重量測定および粉砕
１． 実施例２で示された成分を重量測定する。
２． 純粋な薬品物質を適当なミルを用いて粉砕する。
結合剤溶液製造
精製水およびヒドロキシプロピルメチルセルロース粉末をステンレス鋼タンク内で一緒にしそして水和するまで良く混合する。
コーティング溶液製造
１． プロピレングリコール、精製水およびＭＡＥ物質を重量測定する。
２． プロピレングリコールを精製水に加えそして混合する。
３． 前記混合物にＭＡＥを加えそして適当なミキサーを用いて混合を続ける。全てが消えるまで１０−２０分間にわたり混合する。
４． ミキサー速度を減じそして必要なら混合を続ける。
ローター造粒
１． 粉砕したレボフロキサシン半水和物をグラットＧＰＣＧ１ローター造粒機（Ｇｌａｔｔ ＧＰＣＧ １ Ｒｏｔｏｒ Ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ）中に入れる。
２． 表１に示されている適当な処理パラメーターを設定する。これらのパラメーターを処理中に必要に応じて調節する。
３． 微小顆粒を製造する量のヒドロキシプロピルメチルセルロース結合剤溶液を噴霧する。
４． 顆粒を乾燥しそしてさらなる処理用に放出する。
ローターコーティング指示
１． 酸安定性コート用の適量のコーティング溶液を適当な容器中で重量測定する。
２． 表１に示されているような適当なパラメーターおよび装置を用いてローターを組み立てるかまたはローター造粒段階２から続ける。
３． ＭＡＥ溶液の噴霧を始める。
４． 生成物温度を約４０℃に保つ。
５． コーティングされた芯をポリエチレン袋で裏張りされた１つもしくは複数のドラムＰに放出しそして適当な秤で重量測定して収率を決定する。
【００４９】
表１はバッチに関するコーティングパラメーターをまとめている。
【実施例４】
【００５０】
味が遮蔽されたレボフロキサシン組成物
レボフロキサシン芯のコーティング後に、本発明のある態様はコーティングされた芯を実施例４に示されている範囲の成分を有する賦形剤粉末と混合するような組成物を包含する：
実施例４
【実施例５】
【００５１】
味が遮蔽されたレボフロキサシン組成物
レボフロキサシン芯のコーティング後に、本発明のある態様はコーティングされた芯を実施例５に示されている範囲の成分を有する賦形剤粉末と混合するような組成物を包含する：
実施例５
【実施例６】
【００５２】
味が遮蔽されたレボフロキサシン組成物
レボフロキサシン芯のコーティング後に、本発明のある態様はコーティングされた芯を実施例６に示されている範囲の成分を有する賦形剤粉末と混合するような組成物を包含する：
実施例６
【実施例７】
【００５３】
味が遮蔽されたレボフロキサシン組成物
レボフロキサシン芯のコーティング後に、本発明のある態様はコーティングされた芯を実施例７に示されている範囲の成分を有する油状ジュースと混合するような組成物を包含する：
実施例７
【実施例８】
【００５４】
味が遮蔽されたレボフロキサシン組成物
本発明のある態様は、小児または成人使用に適する経口投与用の再構成された液体懸濁液を製造するための実施例８の表に示された組成を有する組成物を包含する。
実施例８
ａ １００％初期の理論的コーティング水準を基準とする。実際の量はバッチ内で使用されるコーティングされたレボフロキサシンビーズの検定能力に依存する。
ｂ 調剤前に薬剤師により加えられる水
【０００１】
本出願は、引用することにより本発明の内容となる２００１年３月５日に出願された仮出願番号６０／２７３，４７３の利益を主張する。
【技術分野】
【０００２】
本発明は新規な味が遮蔽された製薬学的組成物に関する。より具体的には、本発明は経口投与のための液体賦形剤を用いる再構成用のマイクロカプセルを含んでなる味が遮蔽された製薬学的組成物に関し、それは苦いかまたはそうでなくても望ましくない味特徴を有する医薬または栄養補助剤の味を効果的に遮蔽する。
【背景技術】
【０００３】
製薬学的活性剤は患者に対して多くの形態で投与することができ、経口投与が最も一般的である。活性剤は患者に対して経口的に液体溶液、乳化液、懸濁液としてまたは固体形態で、例えばカプセル剤もしくは錠剤として、与えることができる。幼児、子供、老人および多くの他の人々は錠剤およびカプセル剤全体を飲み込むことが不可能である。従って、投与しようとする薬用量を非常に小さい錠剤またはカプセル剤に製造できない場合には、薬を液体またはかみ砕くことのできる形態にすることが望ましく、懸濁液中の粉末または顆粒としての直接投与も有利であろう。
【０００４】
多くの活性成分、例えば抗生物質、は強い不快な味を有する。特に、不快な味の活性成分はジャイレース阻害剤、特にナフチリドン−カルボン酸およびキノロン−カルボン酸タイプのもの、特にレボフロキサシン（ｌｅｖｏｆｌｏｘａｃｉｎ）、シプロフロキサシン（ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ）、ノルフロキサシン（ｎｏｒｆｌｏｘａｃｉｎ）、オフロキサシン（ｏｆｌｏｘａｘｉｎ）またはエノキサシン（ｅｎｏｘａｃｉｎ）から選択されるものを包含する。
【０００５】
活性剤が全部を飲み込むように意図された錠剤またはカプセル剤として処方される場合には、カプセル剤が活性成分を口と接触させないようにしてありそして錠剤が口内に存在する短い時間にわたり活性成分と口との接触を防止するように錠剤をコーティングできるため、活性成分の味は普通は問題でない。対照的に、活性剤の不快な味特性の遮蔽は液体およびかみ砕くことのできる医薬の組成物中では非常に重要な要素である。液体またはかみ砕くことのできる薬用量形態のおいしさ（ｐａｌｔａｂｉｌｉｔｙ）は患者のコンプライアンスを保証する上で重要な要素である。
【０００６】
幾つかの場合には、液体またはかみ砕くことのできる組成物中の活性剤の不快な味は味およびおいしさを改良するために香味成分および甘味料を加えることにより克服できる。しかしながら、多くの抗生物質の場合のように活性剤が特に強いかまたは苦い味を有する場合には、そのような香味成分および甘味料の単なる添加は味およびおいしさを改良するには充分でない。従って、液体懸濁液およびかみ砕くことのできる錠剤薬用量形態の組成物の中で種々の味が遮蔽されたコーティングされた組成物が使用されてきた。
【０００７】
錠剤の完全な隠蔽の他に、活性成分の有利な効果を患者が利用できるには急速且つ完全な放出が重要である。しかし、組成物は使用前に湿った環境中での活性成分の安定性も維持しなければならない。コーティングされた粒状組成物が錠剤組成物と同等なバイオアベイラビリティーを確保するためには、活性成分を適切な環境中に放出するようにコーティングを処方しなければならない。
【０００８】
例えば、上部小腸中に吸収窓があり且つ下部腸中での吸収が大きく減じられるような多くの活性成分が知られている（非特許文献１参照）。老人では、胃のｐＨの低酸性媒体方向への変動が頻繁に起きる。従って、バイオアベイラビリティーを確保するための試みでは、ある種の水不溶性のコーティングされた組成物（「逆腸溶コーティング」を用いる）は例えばｐＨ４．５のような弱酸性媒体、例えば、胃の酸性環境、中で溶解するように意図されていた。しかしながら、逆腸溶溶コーティング組成物の使用が胃腸管中の逆腸溶コーティング組成物の通過中の患者による物理的変動のために全ての患者に対して再現性のあるバイオアベイラビリティーを生じないことを我々は発見した。
【０００９】
活性成分がプロラミン穀粒蛋白質および可塑剤から誘導される単一外側重合体コーティングでコーティングされた液体組成物が開示されている（特許文献１参照）。コーティングは組成物が口を出たら急速に崩壊するように意図される。
【００１０】
コーティングが胃の酸性ｐＨでは可溶性であるが口内では比較的不溶性であるように意図された「逆腸溶コーティング」であるコーティングされた薬品から製造されたかみ砕くことのできる錠剤が開示されている（特許文献２参照）。コーティングはメタクリル酸ジメチルアミノエチルおよび中性メタクリル酸エステルおよびセルロースエステルの重合体配合物を含んでなる。
【００１１】
液体懸濁液組成物中での、特に油をベースとしたジュースまたは例えば水のような適当な液体中での、使用のための味が遮蔽されたマイクロカプセルが開示されている（特許文献３参照）。マイクロカプセルはフィルム形成剤、例えば中性のポリメタクリル酸のメチルおよびエステル化合物、から誘導される単一外側重合体コーティングでコーティングされた活性成分顆粒を含んでなる。コーティングは水不溶性であり且つ組成物が胃の酸性環境に達したら急速に崩壊するように意図される。
【００１２】
従って、安定であり、生物学的利用可能であり、且つそのコーティング一体性を保有しており、そしてそれにより水性、ｐＨ−中性またはｐＨ−酸性環境中で長期間にわたり味遮蔽性質を保有しながら、腸内通過後には即座の生物学的利用能を示すような水不溶性の味が遮蔽された組成物に関する要望がある。
【００１３】
本発明の目的は味が遮蔽された製薬学的組成物を提供することである。本発明の目的は経口投与のための液体賦形剤を用いる再構成用のマイクロカプセルを含んでなる味が遮蔽された製薬学的組成物を提供することである。
【非特許文献１】Ｓ．Ｈａｒｄｅｒ， Ｕ．Ｆｕｈｒ， Ｄ．Ｂｅｅｒｍａｎｎ， Ａ．Ｈ．Ｓｔａｉｂ， Ｂｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ． Ｐｈａｒｍａｃ．， １９９０， ３０， ３５
【特許文献１】米国特許第５，５９９，５５６号明細書
【特許文献２】米国特許第５，４８９，４３６号明細書
【特許文献３】米国特許第６，１３６，３４７号明細書
【発明の開示】
【００１４】
本発明は、マイクロカプセルを含んでなる味が遮蔽された製薬学的組成物であって、マイクロカプセルが味遮蔽有効量の水不溶性腸溶コーティングでコーティングされた製薬学的活性剤を含んでなり、コーティングが弱酸性のメタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体を含んでなる組成物を提供する。
【００１５】
発明のある態様は製薬学的活性剤が抗生物質である味が遮蔽された製薬学的組成物である。
【００１６】
発明の別の態様は抗生物質薬品がレボフロキサシンから選択される味が遮蔽された製薬学的組成物である。
【００１７】
発明のある態様は経口投与用の例えば油状ジュースのような液体賦形剤中での本発明に従う味が遮蔽された製薬学的組成物を再構成する方法も包含する。
【００１８】
本発明は、マイクロカプセルを含んでなる味が遮蔽された製薬学的組成物であって、マイクロカプセルが味遮蔽有効量の水不溶性腸溶コーティングでコーティングされた製薬学的活性剤を含んでなり、コーティングが弱酸性のメタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体を含んでなる組成物を提供する。
【００１９】
本発明は特に、腸溶コーティングでコーティングされた不快な味を有する製薬学的活性剤を含んでなる味が遮蔽された製薬学的組成物に関する。腸溶コーティングは、胃の酸性ｐＨ水準で不溶性であり且つ腸の塩基性ｐＨで可溶性であるものである。コーティングは口の中を通る間は活性成分の不快な味特徴を遮蔽し且つ胃の酸性環境ではその中への低い溶解度のために安定性のままであるが腸内では易溶性であり、それにより、腸内での即座の放出を与えるような保護層を与える。腸溶コーティングは活性成分をカプセル化し、様々な患者集団に対して再現性のある生物学的利用能を与えながら活性剤の味を効果的に且つ安定的に遮蔽する。
【００２０】
本発明の味が遮蔽された製薬学的組成物は、弱酸性であり、腸の塩基性ｐＨで、一般的には約５．５より高いｐＨで、好ましくは約６．０より高いｐＨで、可溶性である腸溶コーティングを使用する。コーティングは、液状投与剤形の場合に一般的に望ましい薬品の急速な放出および吸収を与える。
【００２１】
本発明の味が遮蔽された組成物のある態様では、製薬学的活性剤はナフチリドン−カルボン酸タイプまたはキノロン−カルボン酸タイプのものから選択される抗生物質薬品、特にレボフロキサシン、シプロフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、エノキサシンまたは他の関連キノロン抗生物質、並びに不快な味を有し且つ経口液体投与用に処方される他の既知の抗生物質、例えばセファロスポリン類、マクロリド抗生物質、ペニシリン類などから選択される抗生物質薬品である。発明の組成物中で有利に使用できる他の活性剤は、鎮痛薬、例えばトラマドール（ｔｒａｍａｄｏｌ）またはコデイン（ｃｏｄｅｉｎｅ）、抗炎症薬、例えばイブプロフェン（ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ）、ナプロキセン（ｎａｐｒｏｘｅｎ）および他のＮＳＡＩＤ類（非ステロイド抗炎症薬）を包含する。発明の組成物用に使用できる他の活性剤は、抗ヒスタミン剤、抗細菌剤、抗微生物剤、充血緩和剤、抗欝剤、抗精神病剤、抗ウイルス剤、腫瘍崩壊剤、ワクチン、抗癲癇剤、例えばトピラメート（ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）、抗喘息化合物、抗痙攣剤などを包含するがそれらに限定されない腸管への送達のための薬品を包含する。
【００２２】
本発明のある態様は、抗生物質が味遮蔽有効量の弱酸性のメタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体を含んでなる水不溶性の腸溶コーティングでコーティングされたレボフロキサシンである経口投与用の味が遮蔽された製薬学的組成物を包含する。レボフロキサシン（商品名ＬＥＶＡＱＵＩＮ（Ｒ）で販売されている）はＣＡＳ（ケミカル・アブストラクツ・ソサイエティ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ Ｓｏｃｉｅｔｙ）登録番号：１００９８６−８５−４およびＣＡＳ表示名：（３Ｓ）−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾキサジン−６−カルボン酸を有する化合物に対するＩＮＮ（国際非所有名）である。
【００２３】
製薬学的活性剤は組成物中に治療有効量で存在し、その量は経口投与で所望する治療応答を生ずるものでありそして当業者により容易に決めることができる。そのような量を決める際には、投与される特定化合物、作用剤の生物学的利用能特性、用量処方、患者の年齢および体重並びに他の要素を考慮すべきである。
【００２４】
本組成物のある態様では、治療有効量の抗生物質であるレボフロキサシンは再構成された組成物の１００ｍＬ当たりレボフロキサシン約１グラム〜約５グラムの範囲内で存在する。本組成物の別の態様では、治療有効量は再構成された組成物の１００ｍＬ当たりレボフロキサシン約２．５グラム〜約５グラムの範囲内である。本組成物の他の態様では、治療有効量は再構成された組成物の１００ｍＬ当たりレボフロキサシン約１グラム、再構成された組成物の１００ｍＬ当たりレボフロキサシン約２．５グラムまたは再構成された組成物の１００ｍＬ当たりレボフロキサシン約５グラムから選択される。
【００２５】
本発明によると、活性剤を一般的にＭＡＥ共重合体コーティングで（直接または造粒後のいずれかに）噴霧コーティングしそして次にコーティング剤を他の製薬学的に許容可能な添加剤、例えば甘味料または香味料など、と混合する。
【００２６】
本発明によると、場合により不活性な製薬学的助剤と組み合わされていてもよい活性剤の芯を含んでなる味が遮蔽された製薬学的活性剤が提供され、芯は味遮蔽有効量の弱酸性のＭＡＥ（メタクリル酸−アクリル酸）共重合体を含んでなる水不溶性腸溶コーティングでコーティングされている。
【００２７】
味が遮蔽された活性剤は、約５．５より低い酸性ｐＨを有する例えば溶液、乳化液または懸濁液のような液状の製学組成物としての経口投与のための液体賦形剤を用いる再構成の準備がなされる。
【００２８】
製薬学的活性剤に対して使用される腸溶コーティングおよびそのコーティング技術の詳細をここに記載する。コーティングの拡散および溶解は共重合体コーティングの物理化学的性質およびコーティングされる薬品に依存する。本発明で使用される共重合体コーティングは所望する拡散、安定および放出特性を与える。すなわち、コーティングは口内に存在する間は適切な味遮蔽をそして胃の中では不溶性を与えるが腸の塩基性ｐＨ水準で存在する時には活性剤の即座の崩壊および拡散を与える。このようにして得られる拡散特性が、液体組成物で一般的に望ましい活性剤の適切な即座のバイオアベイラビリティーを与える。
【００２９】
当業者に既知である技術により、特に粒子が不規則的な形状および寸法である場合には、活性剤の粒子を粉砕することができる。粉砕されたまたは粉砕されない活性剤を次にコーティング前に造粒する。好ましくは、コーティングしようとする活性剤芯は約３〜約５００ミクロンの範囲内にあることができる。
【００３０】
活性剤芯に適用されるコーティング材料の最適な厚さは活性剤の物理化学特性およびコーティングの味遮蔽有効量に依存するであろう。発明のある態様では、コーティングの味遮蔽有効量は約０．５〜約１．５または約１．５〜約０．５の範囲内のコーティング重量対活性剤重量の重量比である。発明のある態様は、コーティング重量対活性剤重量の重量比が約０．７５〜約１．２５または約１．２５〜約０．７５の範囲内であるコーティングの味遮蔽有効量を包含する。発明のある態様は、コーティング重量対活性剤重量の重量比が約１．０対約１．０の重量比であるコーティングの味遮蔽有効量を包含する。
【００３１】
この味が遮蔽された組成物中で使用される共重合体コーティング用の成分はここに開示されている通りである。好ましいＭＡＥ共重合体は商品名ＫＯＬＬＩＣＯＡＴ（Ｒ）ＭＡＥ３０ＤＰまたはＫＯＬＬＩＣＯＡＴ（Ｒ）ＭＡＥ１００ＤＰ、で販売されている共重合体配合物から選択され、好ましくはＫＯＬＬＩＣＯＡＴ（Ｒ）ＭＡＥ３０ＤＰである。ＭＡＥ共重合体コーティングは、２５０，０００の平均分子量を有するメタクリル酸−アクリル酸エチルから誘導される弱酸性のアニオン性共重合体である。好ましいＭＡＥ共重合体は、一般的には約５．５のｐＨより高い、好ましくは約６．０のｐＨより高い、腸の塩基性ｐＨで可溶性であり且つ約５．５より低い酸性ｐＨを有する再構成用に使用されるもののような液体賦形剤中では不溶性であるように意図される。
【００３２】
適当な可塑剤または光沢強化剤（例えば１，２−プロピレングリコール、クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール類もしくはトリアセチン）、発泡防止剤（例えばシリコーン発泡防止剤）、賦形剤（例えばタルク、シロイド（Ｓｙｌｏｉｄ）、エーロシル（Ａｅｒｏｓｉｌ）、カオリン（Ｋａｏｌｌｉｎ）もしくは顔料）またはポリビニルピロリドンもしくは２−ビニル−ピリジン（Ｖ）／スチレン（Ｓ）共重合体を包含する他の場合ににより使用される添加剤を共重合体コーティングに加えることができる。
【００３３】
組成物の製造は噴霧コーティングおよび湿潤造粒技術を包含する当該技術で既知である種々のコーティング技術により行なうことができる。好ましくは、ローター挿入部を備えたグラット（Ｇｌａｔｔ）ＧＰＣＧ１装置を使用してコーティングを適用する。一般的には、ＭＡＥコーティング材料を水中に溶解させて溶液を製造する。水を乾燥工程で除去するため、水は最終組成物中には存在しない。コーティング溶液中の合計共重合体濃度は一般的には約５〜約３０重量（ｗ／ｗ）％の範囲内で変動でき、そして好ましくは、コーティング溶液中の合計共重合体濃度は約１７．５５ｗ／ｗ％である。
【００３４】
乾燥したコーティングされた芯が得られたら、コーティングされた芯を場合により製薬学的学的に許容可能な助剤、例えばｐＨ安定剤、酸性化剤、防腐剤、着色剤および場合により使用される甘味剤、苦味除去剤、香味剤またはそれらの混合物、と混合する。経口投与用の調合物を次に液体懸濁液状にまたは調剤前の薬剤師による液体賦形剤を用いる再構成用の粉末状に製造することができる。
【００３５】
場合により使用される甘味剤は糖甘味料、例えば単糖類、二糖類および多糖類、を包含するがそれらに限定されない。適する糖甘味料の例はキシロース、リボース、グルコース、マンノース、ガラクトース、フルクトース、デキストロース、スクロース、マルトース、部分的に加水分解された澱粉またはコーンシロップ固体および糖アルコール類、例えばソルビトール、キシリトール、マンニトール、グリセリン、並びにそれらの組み合わせを包含するがそれらに限定されない。好ましくは、使用されるグリセリンのタイプはＵ．Ｓ．Ｐ．等級である。組成物中で使用される糖甘味料の量は特定の組成物に関して所望される甘み度に依存して変動するであろう。一般的には、使用される糖甘味料の合計量は１００ｍＬの組成物当たり０〜約１００グラムの範囲内であろう。好ましくは、使用される糖甘味料の量は１００ｍＬの組成物当たり約０グラム〜約１０グラムの範囲内であろう。より好ましくは、使用される糖甘味料の量は組成物の１００ｍＬ当たり約２グラム〜約３グラムの範囲内であることができる。
【００３６】
糖甘味料の代わりにまたはそれに加えて、人工甘味料を甘味剤として場合により使用することができる。好ましくは、味遮蔽組成物はアスパルテーメ（ａｓｐａｒｔａｍｅ）、スクラロース（ｓｕｃｒａｌｏｓｅ）、サイクラミン酸塩類、サッカリン、アセスルファーメＫ（ａｃｅｓｕｌｆａｍｅ Ｋ）またはそれらの混合物を包含するがそれらに限定されない人工甘味料を甘味剤として含んでなる。好ましくは、人工甘味料はスクラロースである。組成物中で使用される人工甘味料の量は特定組成物に対して所望される甘み度に依存して変動するであろう。組成物中で使用される人工甘味料の量は組成物の１００ｍＬ当たり約０．４５〜約１．７グラムの範囲内で変動することができる。好ましくは、使用される人工甘味料の量は組成物の１００ｍＬ当たり約１グラムの範囲内である。
【００３７】
本発明の別の態様では、苦味除去剤を甘味剤および香味剤の他に場合により使用することができる。苦味除去剤は天然苦味除去剤、人工苦味除去剤または口もしくは鼻内での化学的敏感性応答を抑制する苦味除去剤或いはそれらの混合物を包含するがそれらに限定されない。本発明における使用のための苦味除去剤は例えば品名ＰｒｏｓｗｅｅｔＦＬＮ＆ＡＫ（バージニア・デア（Ｖｉｒｇｉｎｉａ Ｄａｒｅ）による）、Ｂｉｔｔｅｒｎｅｓｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｒ ３６７３４（ブッシュ・ボーク・アンド・アレン・インコーポレーテッド（Ｂｕｓｈ， Ｂｏａｋｅ ａｎｄ Ａｌｌｅｎ， Ｉｎｃ．）による）、ナチュラル・テースト・マスカー（Ｎａｔｕｒａｌ Ｔａｓｔｅ Ｍａｓｋｅｒ）５０１．４４１／ＡおよびＳｐｅｃｉａｌ Ｔａｓｔｅ Ｍａｓｋｅｒ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ ５０１．４３７／Ａ（フィルメニッヒ・インコーポレーテッド（Ｆｉｒｍｅｎｉｃｈ， Ｉｎｃ．）による）で市販されているものであり、そして当業者により確認することができる。
【００３８】
混合物に対して場合により加えられる香味剤は、例えば成人または小児患者のような特定の懸濁液の意図する消費者により示される好みに合うように懸濁液に関して所望されるタイプおよび量でなければならない。適当な香味剤は、天然香料、天然果実香料、人工香料、人工果実香料、香料強化剤またはそれらの混合物を包含する。天然香料、人工香料またはそれらの混合物はミント（例えばペパーミントもしくはスペアミント）、メントール、シナモン、バニラ、人工バニラ、チョコレート、人工チョコレートまたはバブルガムを包含するがそれらに限定されない。天然果実香料、人工果実香料またはそれらの混合物はサクランボ、ブドウ、オレンジ、イチゴまたはレモンを包含するがそれらに限定されない。香料強化剤はクエン酸を包含するがそれに限定されない。香味剤は一般的に組成物の少量成分として組成物に対しておいしそうな香りを与えるのに有効な量で与えられる。香味剤は一般的には組成物の１００ｍＬ当たり約０．０２〜約０．０６グラムの範囲内の量で組成物中に存在する。好ましくは、香味剤は組成物の１００ｍＬ当たり約０．０４グラムの範囲内の量で存在する。
【００３９】
組成物は、組成物のｐＨを安定化させ且つ微生物成長を防止するために組成物に加えられるｐＨ安定剤、例えばクエン酸、を含有できる。より低いｐＨは微生物成長を防止し且つ生成物の安定性を追加するため、クエン酸が有利に加えられる。
【００４０】
味が遮蔽された腸溶コーティングの一体性を維持し且つ再構成後のｐＨを安定化させて防腐剤の効果を強めるために本発明の組成物に酸性化剤を含むことも望ましい。本発明における使用に適する酸性化剤は、液体賦形剤中で酸性でありそして液体賦形剤のｐＨを約５．０のｐＨより低下させ且つ維持しうるものである。酸性化剤はクエン酸、アスコルビン酸ナトリウムまたはアスコルビン酸を包含するがそれらに限定されない。本組成物の場合には、クエン酸が好ましい。そのような酸性化剤の１種もしくはそれ以上を、再構成された組成物のｐＨを約５．０のｐＨより低下させる量で使用することができる。
【００４１】
本発明で有用な防腐剤は安息香酸ナトリウム、ソルビン酸カリウム、エデン酸塩類（エチレンジアミン四酢酸すなわちＥＤＴＡの塩類、例えばエデン酸ナトリウムとしても知られている）、パラベン類（例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、エチル、プロピルおよびブチルエステル類もしくはそれらの混合物）またはそれらの混合物を包含するがそれらに限定されない。上記の防腐剤は例示であるが、各防腐剤は経験に基づき各組成物中で防腐剤の相容性および効果を確認するために評価しなければならない。製薬学的組成物中の防腐剤の効果を評価する方法は当業者に既知である。安息香酸ナトリウム、プロピルパラビン、ブチルパラベンまたはそれらの混合物が好ましい防腐成分でありそしてレボフロキサシンを含有する製薬学的組成物に加えることができるが、他の製薬学的学的に許容可能な防腐剤がそれを代替することもできる。
【００４２】
防腐剤は場合により、本発明の組成物の１００ｍＬ当たり約１グラムまでの量で存在する。発明のある態様では、個々の防腐剤は組成物の１００ｍＬ当たり約０〜約０．５グラムの範囲内の量で存在する。
【００４３】
着色剤を組成物中に加えて再構成された組成物に魅力的な色を与えることもできる。着色剤は、組成物中の他の成分の化学的非相容化を避けるように選択しなければならない。製薬学的組成物中での使用に適する着色剤は当業者に既知である。
【００４４】
上記のように、本発明の味遮蔽組成物は再構成された液体組成物の独特な要件を満たす。本発明により、安定な組成物が提供され、味遮蔽性質は再構成後に少なくとも処置期間（抗生物質の場合には、７−１４日間）にわたり維持されながら生成物の投与時には依然として適切な味遮蔽を与える。
【００４５】
本発明およびその利点をさらに説明するために、以下の具体的な実施例を示すが、これらの実施例は説明用だけに意図されており本発明の範囲を制限しようとするものではないことは理解されよう。
【実施例１】
【００４６】
味が遮蔽されたレボフロキサシン組成物
実施例１は本発明の態様で使用された成分に関する範囲を記載する：
実施例１
【００４７】
味遮蔽組成物
実施例２の表は発明の組成物中の成分を示し、ここで約２５０ｍｇの活性剤芯重量並びに、約２５０ｍｇのＭＡＥ共重合体重量、約４ｍｇの水重量および約４０ｍｇのポリプロピレングリコール可塑剤重量を含んでなる１７．５５ｗ／ｗ％コーティング溶液はＭＡＥ：コーティングされた芯の約１：１重量比に相当する。
実施例２
【００４８】
味が遮蔽されたレボフロキサシン酸安定化性コーティング芯に関する製造工程
味が遮蔽されたレボフロキサシン酸安定化性コーティング芯は以下の通りにして製造された：
重量測定および粉砕
１． 実施例２で示された成分を重量測定する。
２． 純粋な薬品物質を適当なミルを用いて粉砕する。
結合剤溶液製造
精製水およびヒドロキシプロピルメチルセルロース粉末をステンレス鋼タンク内で一緒にしそして水和するまで良く混合する。
コーティング溶液製造
１． プロピレングリコール、精製水およびＭＡＥ物質を重量測定する。
２． プロピレングリコールを精製水に加えそして混合する。
３． 前記混合物にＭＡＥを加えそして適当なミキサーを用いて混合を続ける。全てが消えるまで１０−２０分間にわたり混合する。
４． ミキサー速度を減じそして必要なら混合を続ける。
ローター造粒
１． 粉砕したレボフロキサシン半水和物をグラットＧＰＣＧ１ローター造粒機（Ｇｌａｔｔ ＧＰＣＧ １ Ｒｏｔｏｒ Ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ）中に入れる。
２． 表１に示されている適当な処理パラメーターを設定する。これらのパラメーターを処理中に必要に応じて調節する。
３． 微小顆粒を製造する量のヒドロキシプロピルメチルセルロース結合剤溶液を噴霧する。
４． 顆粒を乾燥しそしてさらなる処理用に放出する。
ローターコーティング指示
１． 酸安定性コート用の適量のコーティング溶液を適当な容器中で重量測定する。
２． 表１に示されているような適当なパラメーターおよび装置を用いてローターを組み立てるかまたはローター造粒段階２から続ける。
３． ＭＡＥ溶液の噴霧を始める。
４． 生成物温度を約４０℃に保つ。
５． コーティングされた芯をポリエチレン袋で裏張りされた１つもしくは複数のドラムＰに放出しそして適当な秤で重量測定して収率を決定する。
【００４９】
表１はバッチに関するコーティングパラメーターをまとめている。
【００５０】
味が遮蔽されたレボフロキサシン組成物
レボフロキサシン芯のコーティング後に、本発明のある態様はコーティングされた芯を実施例４に示されている範囲の成分を有する賦形剤粉末と混合するような組成物を包含する：
実施例４
【００５１】
味が遮蔽されたレボフロキサシン組成物
レボフロキサシン芯のコーティング後に、本発明のある態様はコーティングされた芯を実施例５に示されている範囲の成分を有する賦形剤粉末と混合するような組成物を包含する：
実施例５
【００５２】
味が遮蔽されたレボフロキサシン組成物
レボフロキサシン芯のコーティング後に、本発明のある態様はコーティングされた芯を実施例６に示されている範囲の成分を有する賦形剤粉末と混合するような組成物を包含する：
実施例６
【００５３】
味が遮蔽されたレボフロキサシン組成物
レボフロキサシン芯のコーティング後に、本発明のある態様はコーティングされた芯を実施例７に示されている範囲の成分を有する油状ジュースと混合するような組成物を包含する：
実施例７
【００５４】
味が遮蔽されたレボフロキサシン組成物
本発明のある態様は、小児または成人使用に適する経口投与用の再構成された液体懸濁液を製造するための実施例８の表に示された組成を有する組成物を包含する。
実施例８
ｂ 調剤前に薬剤師により加えられる水
Claims (14)
- マイクロカプセルを含んでなる味が遮蔽された製薬学的組成物であって、マイクロカプセルが味遮蔽有効量の水不溶性腸溶コーティングでコーティングされた製薬学的活性剤を含んでなり、コーティングが弱酸性のメタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体を含んでなる組成物。
- 製薬学的活性剤が抗生物質、鎮痛薬、抗炎症薬、抗ヒスタミン剤、抗細菌剤、抗微生物剤、充血緩和剤、抗欝剤、抗精神病剤、抗ウイルス剤、腫瘍崩壊剤、ワクチン、抗癲癇剤、抗喘息化合物または抗痙攣剤から選択される薬品である、請求項１の組成物。
- 薬品がナフチリドン−カルボン酸タイプ抗生物質またはキノロン−カルボン酸タイプ抗生物質から選択される抗生物質薬品である、請求項２の組成物。
- 抗生物質薬品がレボフロキサシン、シプロフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシンまたはエノキサシンから選択される、請求項３の組成物。
- 抗生物質薬品がレボフロキサシンである、請求項３の組成物。
- レボフロキサシンが再構成された組成物の１００ｍＬ当たりレボフロキサシン約１グラム〜約５グラムの範囲内で存在する、請求項６の組成物。
- レボフロキサシンが再構成された組成物の１００ｍＬ当たりレボフロキサシン約２．５グラム〜約５グラムの範囲内で存在する、請求項６の組成物。
- レボフロキサシンが再構成された組成物の１００ｍＬ当たりレボフロキサシン約１グラム、再構成された組成物の１００ｍＬ当たりレボフロキサシン約２．５グラム、または再構成された組成物の１００ｍＬ当たりレボフロキサシン約５グラムから選択される範囲内で存在する、請求項６の組成物。
- コーティングの味遮蔽有効量が約０．５〜約１．５または約１．５〜約０．５の範囲内のコーティング重量対活性剤重量の重量比である、請求項１の組成物。
- コーティングの味遮蔽有効量が約０．７５〜約１．２５または約１．２５〜約０．７５の範囲内のコーティング重量対活性剤の重量の重量比である、請求項１の組成物。
- コーティングの味遮蔽有効量が約１．０対約１．０のコーティング重量対活性剤重量の重量比である、請求項１の組成物。
- 弱酸性メタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体が約ｐＨ５．５より高いｐＨで溶解するように意図された共重合体から選択される、請求項１の組成物。
- 弱酸性メタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体がｐＨ約５．５〜ｐＨ約８のｐＨ範囲で溶解するように設計された共重合体である、請求項１２の組成物。
- 活性剤がレボフロキサシンであり、弱酸性メタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体がｐＨ約５．５〜ｐＨ約８のｐＨ範囲で溶解するように設計された共重合体であり、そして、コーティングの味遮蔽有効量が約１．０対約１．０のコーティング重量対レボフロキサシン重量の重量比である、請求項１の組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US27347301P | 2001-03-05 | 2001-03-05 | |
| PCT/US2002/005795 WO2002069939A2 (en) | 2001-03-05 | 2002-02-26 | Taste masked pharmaceutical compositions |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2004520420A true JP2004520420A (ja) | 2004-07-08 |
Family
ID=23044085
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2002569117A Pending JP2004520420A (ja) | 2001-03-05 | 2002-02-26 | 味が遮蔽された製薬学的組成物 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6767557B2 (ja) |
| EP (1) | EP1370247B1 (ja) |
| JP (1) | JP2004520420A (ja) |
| AT (1) | ATE391496T1 (ja) |
| AU (1) | AU2002254036A1 (ja) |
| BR (1) | BR0207932A (ja) |
| CA (1) | CA2440069A1 (ja) |
| DE (1) | DE60226012T2 (ja) |
| HK (1) | HK1058482A1 (ja) |
| MX (1) | MXPA03008057A (ja) |
| MY (1) | MY129317A (ja) |
| WO (1) | WO2002069939A2 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013046453A1 (ja) * | 2011-09-30 | 2013-04-04 | 持田製薬株式会社 | 易服用性固形製剤 |
| JP2017019794A (ja) * | 2016-07-19 | 2017-01-26 | 持田製薬株式会社 | 易服用性固形製剤 |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2004535370A (ja) * | 2001-03-05 | 2004-11-25 | オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド | 味をマスクした液体製薬学的組成物 |
| FR2821747B1 (fr) * | 2001-03-09 | 2004-07-02 | Ethypharm Lab Prod Ethiques | Suspension de telithromycine a gout masque |
| US8101209B2 (en) | 2001-10-09 | 2012-01-24 | Flamel Technologies | Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles |
| MY140561A (en) * | 2002-02-20 | 2009-12-31 | Nycomed Gmbh | Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient |
| EP1492511B3 (fr) | 2002-04-09 | 2012-05-02 | Flamel Technologies | Formulation pharmaceutique orale sous forme de suspension aqueuse de microcapsules permettant la liberation modifiee de principe(s) actif(s) |
| ES2314227T7 (es) * | 2002-04-09 | 2012-11-19 | Flamel Technologies | Formulacion farmaceutica oral en forma de suspension acuosa de microcapsulas que permiten la liberacion modificada de amoxilicina. |
| WO2004080967A1 (en) | 2003-03-10 | 2004-09-23 | Altana Pharma Ag | Novel process for the preparation of roflumilast |
| US20060228410A1 (en) * | 2003-08-11 | 2006-10-12 | Hubert Dumont | Flavored taste-masked pharmaceutical formulation made using a one-step coating process |
| US20060013834A1 (en) * | 2004-02-24 | 2006-01-19 | Medicis Pediatrics, Inc. | Room temperature stable aqueous liquid pharmaceutical composition |
| US20060127479A1 (en) * | 2004-10-08 | 2006-06-15 | Natrajan Kumaraperumal | Solvent free taste masked pharmaceutical compositions |
| DK1861074T3 (da) | 2005-03-16 | 2013-07-29 | Takeda Gmbh | Smagsmaskeret doseringsform indeholdende roflumilast |
| US20060216355A1 (en) * | 2005-03-28 | 2006-09-28 | Donald Spector | Encapsulated pharmaceuticals in a medium having non-encapsulated flavoring agents |
| CA2611418C (en) * | 2005-06-08 | 2010-10-05 | Basf Corporation | Medicament carrier composition and method of forming a film therefrom |
| US20070264335A1 (en) * | 2006-05-09 | 2007-11-15 | Sherman Bernard C | Modified release tablets comprising tramadol |
| US20070281014A1 (en) * | 2006-06-01 | 2007-12-06 | Cima Labs, Inc. | Prednisolone salt formulations |
| US8637076B2 (en) * | 2006-06-01 | 2014-01-28 | Cima Labs Inc. | Prednisolone salt formulations |
| US8007783B2 (en) * | 2006-08-22 | 2011-08-30 | Carl Miller | Quality of life for hepatitis C patients with a formulation for administration to the oral mucosa including Lactobacillus delbrueckii subsp. bulgaricus and N-acetyl D-glucosamine |
| US8304226B2 (en) * | 2006-08-22 | 2012-11-06 | Carl Miller | Quality of life of hepatitis C patients with a formulation for administration to the oral mucosa including freeze dried lysate of selected Lactobacillus or Bifidobacterium species and N-acetyl D-glucosamine |
| WO2008098586A1 (en) * | 2007-02-13 | 2008-08-21 | Dafra Pharma N.V. | Pharmaceutical carrier composition and pharmaceutical composition |
| EP2167052B1 (en) * | 2007-06-18 | 2015-04-01 | Dolhay Klinika Egészségügyi KFT. | Biocide capsules, preparation comprising them and sanitary pad comprising the preparation |
| US20090065225A1 (en) * | 2007-09-07 | 2009-03-12 | Black & Decker Inc. | Switchable anti-lock control |
| KR101751906B1 (ko) * | 2009-03-04 | 2017-06-29 | 엠플리큐어 아베 | 새로운 오용 방지 배합물 |
| PL2427177T3 (pl) | 2009-05-08 | 2018-09-28 | Emplicure Ab | Kompozycja do przedłużonego podawania leku zawierająca geopolimerowy środek wiążący |
| US20110236494A1 (en) * | 2010-03-04 | 2011-09-29 | Ranbaxy Laboratories Limited | Ciprofloxacin oral suspension |
| US20130115300A1 (en) | 2010-04-12 | 2013-05-09 | Uma Rajan Javeri | Ciprofloxacin dry syrup composition |
| CA2809927C (en) | 2010-09-07 | 2019-08-20 | Orexo Ab | A transdermal drug administration device |
| CN113813294A (zh) | 2012-01-16 | 2021-12-21 | E·麦肯纳 | 用于治疗肝脏疾病和障碍的组合物和方法 |
| EP2898073A4 (en) | 2012-09-21 | 2016-03-23 | Elizabeth Mckenna | Naturally-occurring CPG-oligonucleotide compositions and therapeutic applications thereof |
| WO2014144661A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Aprecia Pharmaceuticals Compny | Rapidly dispersible dosage form of topiramate |
| JP6463333B2 (ja) | 2013-03-15 | 2019-01-30 | アプレシア・ファーマスーティカルズ・カンパニー | オキシカルバゼピンの急速分散性の剤形 |
| US10098964B2 (en) | 2015-03-12 | 2018-10-16 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Inclusion complexes and methods for making the same |
| WO2020104837A1 (en) | 2018-11-21 | 2020-05-28 | Rosemont Pharmaceuticals Limited | Oral topiramate suspension formulations with extended shelf stability and enhanced bioavailability |
| US12090233B2 (en) | 2019-06-17 | 2024-09-17 | Towa Pharmaceutical Co., Ltd. | Timed-elution masking particles and oral pharmaceutical composition containing the same |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2068402C (en) | 1991-06-14 | 1998-09-22 | Michael R. Hoy | Taste mask coatings for preparation of chewable pharmaceutical tablets |
| US5599556A (en) | 1991-12-31 | 1997-02-04 | Abbott Laboratories | Prolamine coatings for taste masking |
| DE4200821A1 (de) | 1992-01-15 | 1993-07-22 | Bayer Ag | Geschmacksmaskierte pharmazeutische mittel |
| DE19631084A1 (de) * | 1996-08-01 | 1998-02-05 | Basf Ag | Verwendung von (Meth)acrylsäure-Copolymeren zur Erhöhung der Permeabilität der Schleimhaut |
| EP1121103B1 (en) * | 1998-05-18 | 2006-12-20 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Orally disintegrable tablets comprising a benzimidazole |
| WO2000006122A1 (en) | 1998-07-31 | 2000-02-10 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceutical composition having improved taste |
| CZ20014379A3 (cs) | 1999-06-11 | 2002-08-14 | Ranbaxy Laboratories Limited | Kompozice k maskování chuti a způsob její přípravy |
| IN192159B (ja) | 2000-05-15 | 2004-02-28 | Ranbaxy Lab Ltd |
-
2002
- 2002-02-26 EP EP02723243A patent/EP1370247B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-26 AT AT02723243T patent/ATE391496T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-02-26 BR BR0207932-1A patent/BR0207932A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-02-26 JP JP2002569117A patent/JP2004520420A/ja active Pending
- 2002-02-26 CA CA002440069A patent/CA2440069A1/en not_active Abandoned
- 2002-02-26 MX MXPA03008057A patent/MXPA03008057A/es active IP Right Grant
- 2002-02-26 AU AU2002254036A patent/AU2002254036A1/en not_active Abandoned
- 2002-02-26 US US10/083,775 patent/US6767557B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-26 WO PCT/US2002/005795 patent/WO2002069939A2/en active Application Filing
- 2002-02-26 DE DE60226012T patent/DE60226012T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-05 MY MYPI20020778A patent/MY129317A/en unknown
-
2004
- 2004-02-24 HK HK04101310A patent/HK1058482A1/xx not_active IP Right Cessation
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013046453A1 (ja) * | 2011-09-30 | 2013-04-04 | 持田製薬株式会社 | 易服用性固形製剤 |
| JPWO2013046453A1 (ja) * | 2011-09-30 | 2015-03-26 | 持田製薬株式会社 | 易服用性固形製剤 |
| US9603805B2 (en) | 2011-09-30 | 2017-03-28 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Easily dosable solid preparation |
| US9789068B2 (en) | 2011-09-30 | 2017-10-17 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Easily dosable solid preparation |
| JP2017019794A (ja) * | 2016-07-19 | 2017-01-26 | 持田製薬株式会社 | 易服用性固形製剤 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US6767557B2 (en) | 2004-07-27 |
| HK1058482A1 (en) | 2004-05-21 |
| MY129317A (en) | 2007-03-30 |
| WO2002069939A2 (en) | 2002-09-12 |
| BR0207932A (pt) | 2004-03-02 |
| EP1370247B1 (en) | 2008-04-09 |
| ATE391496T1 (de) | 2008-04-15 |
| EP1370247A2 (en) | 2003-12-17 |
| MXPA03008057A (es) | 2004-10-15 |
| CA2440069A1 (en) | 2002-09-12 |
| DE60226012T2 (de) | 2009-05-14 |
| DE60226012D1 (de) | 2008-05-21 |
| WO2002069939A3 (en) | 2003-03-13 |
| AU2002254036A1 (en) | 2002-09-19 |
| US20020197327A1 (en) | 2002-12-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2004520420A (ja) | 味が遮蔽された製薬学的組成物 | |
| EP1194153B1 (en) | Taste masked pharmaceutical liquid formulations | |
| ES2399898T3 (es) | Composiciones farmacéuticas de sabor enmascarado preparadas por coacervación | |
| AU2011225810B2 (en) | Rifaximin ready-to-use suspension | |
| KR100979328B1 (ko) | 코팅된 미립자 세푸록심 악세틸 조성물 | |
| EP2741750A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising cefuroxime | |
| EP1173216A1 (en) | Pharmaceutical formulations | |
| JP2004035518A (ja) | 苦味をマスキングしたカルバペネム系抗生剤含有経口顆粒製剤 | |
| EP2558079B1 (en) | Ciprofloxacin dry syrup composition | |
| US20240091217A1 (en) | Stable pharmaceutical oral liquid formulation of an antispasmodic agent |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20050224 |
|
| RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20080427 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20081111 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20090210 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20090218 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20090728 |