JP2004517038A - 全身の健康増進 - Google Patents

Abstract

本発明は、薬学的に許容可能なキャリアを混合した安全かつ有効な量の抗菌剤を含有する局所用口腔組成物を使用する、ヒトおよび動物における身体の健康増進に関するものであり、前記組成物は、口腔の細菌媒介性疾患および状態の管理、ならびに、口内病原菌と関連細菌毒素および内毒素、およびそれに起因する炎症性サイトカインおよびメディエータの血中への広がりの防止に有効である。本発明はまた、安全かつ有効な量の抗菌剤を口腔に局所適用することによる、ヒトおよびその他の動物における身体の健康を増進かつ／または向上させるための、これらの組成物の使用方法に関する。

Description

【０００１】
（発明の分野）
本発明は、口腔内の細菌媒介性疾患および口腔内の状態を管理し、かつ、口腔歯周病原体、関連細菌毒素および内毒素、ならびにこれらの口腔病原菌が広がるす炎症性サイトカイン類およびメディエータが広がるのを防ぐのに有効な、１種の抗菌剤または抗菌剤の混合物を含む局所用口腔組成物の使用による、ヒトおよびその他の動物における全身の健康または総体的な全身性の健康の増進および／または向上に関する。より詳細には、本発明は、本局所用口腔組成物を使用して口腔の疾患および状態を治療かつ予防することにより、心臓血管疾患、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、重度呼吸器感染、早産および出産時低体重、神経と発育機能の分娩後機能不全が発生する危険性、ならびに関連する高まる死亡危険性を低減させる方法に関する。
【０００２】
（発明の背景）
近年の研究により、歯周病（歯肉疾患）は、総体的なな全身性の健康に対し、それまで理解されていたよりもはるかに深刻な脅威となり得ることが明らかになった。歯周病の一般的な形である歯周炎は、病原菌が歯肉縁に沿って集積した結果としてこれらの病原体に対して起こる組織破壊的な生体反応に起因する、組織破壊的なプロセスである。歯周炎を患うと、血中への病原菌および／または細菌毒素の放出が起こることがある。血流におけるこのような病原菌および／または毒素の存在に対する宿主反応は、アテローム性動脈硬化症（心臓疾患）の発生、早産、低体重児のリスクの増加の原因となる可能性があり、糖尿病、呼吸器感染、卒中および菌血症（血中に細菌）によって健康が冒されている人々に深刻な脅威となる可能性がある。
【０００３】
長い間、細菌が心臓に影響を及ぼす可能性があることが知られてきた。今日では、細菌媒介性疾患である歯周炎患者が、歯周炎を患っていない人より心臓疾患の危険性が高く、かつ胎児の心臓麻痺を起こす危険性が顕著に高い可能性があることを示唆する証拠が増えている。心臓疾患は、ほとんどの先進国の主な死亡原因であり、歯周炎は、ヒトの細菌媒介性疾患の最も主要な原因の１つである。したがって、歯周炎が心臓麻痺の危険性を増加させる影響がほんのわずかであるとしても、全体の患者数では、その罹患率が心臓疾患の危険性に顕著に寄与する可能性がある。
【０００４】
歯周病と心臓疾患の関連を説明する、いくつかの理論が存在する。理論の１つは、病原菌が炎症を起こした歯肉を介して血液に入り、冠状動脈（心臓の血管）における脂肪のプラークに接着し、動脈閉塞に寄与する小さな血栓を生じるというものである。研究者らは、頚動脈を塞ぎ脳卒中を引き起こす脂肪斑の７０％が細菌を含むことを見出した。それらの細菌の４０％が口からのものである。冠状動脈疾患は、脂肪蛋白の集積による冠状動脈壁の肥厚を特徴とする。血栓は、正常な血流を妨げ、心臓を正しく機能させるために必要な栄養素および酸素の量を制限し得る。これが心臓麻痺を引き起こすことがある。他の可能性は、歯肉炎によって引き起こされた全身的な炎症性メディエータの変化が、アテローム斑の発生を増加させ、それが動脈壁の肥厚に寄与するというものである。
【０００５】
研究により、糖尿病の患者は糖尿病でない人よりも歯周炎を患う可能性が高く、歯周炎を患うと、糖尿病の血糖値管理が困難になる可能性があることも示唆された。歯周炎を患うと、血糖が増加し、高血糖状態で体が機能する時間を増加させ、その結果糖尿病患者が糖尿病合併症を起こす危険性を増加させ得ることが知られている。したがって、歯周炎の管理は、糖尿病の管理に役立つ可能性がある。近年の研究（「高脂血症の２型糖尿病患者における重度の歯肉炎症および付着喪失（Ｈｅｉｇｈｔｅｎｅｄ Ｇｉｎｇｉｖａｌ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ Ａｔｔａｃｈｍｅｎｔ Ｌｏｓｓ ｉｎ Ｔｙｐｅ ２ Ｄｉａｂｅｔｉｃｓ ｗｉｔｈ Ｈｙｐｅｒｌｉｐｉｄｅｍｉａ）」、歯周病学雑誌（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｏｌｏｇｙ）、１９９９年１１月）により、管理不十分な２型糖尿病患者は、良く管理された糖尿病患者より歯周病を患いやすいことがわかった。それに加え、その研究はさらに、糖尿病患者が重度の歯周病を患いやすい理由について説明している。その研究は、管理が不十分な糖尿病患者が、歯肉線における細菌性の歯垢に対して、良く管理された糖尿病患者および糖尿病でない人と異なる反応をするのは、恐らくは血清トリグリセリドが高いためであると結論している。管理が不十分な糖尿病患者は、歯肉組織中に有害な蛋白質（サイトカイン類）を多く含み、それが歯肉の破壊的な炎症を引き起こす。有益な蛋白質（成長因子類）が減少すると、感染に対する治癒反応が妨げられる。その研究の研究主任であるクリストファー・カトラー博士（Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ Ｃｕｔｌｅｒ，Ｄ．Ｄ．Ｓ．，Ｐｈ．Ｄ．）は、「管理されていない糖尿病患者における血清トリグリセリドレベルの増加は、歯周病の指標である付着喪失および歯周ポケットの深さの重症度に関係するように思われる」と述べた。
【０００６】
歯周炎を患う妊婦が、早産による低体重児を出産する可能性が顕著に高い可能性を示唆する証拠も増加している。歯周炎、および／または血流においてそれに付随する病原菌／毒素の存在によって刺激される炎症反応は、それらが胎児の健康にリスクをもたらすので、妊婦の心配事である。歯周炎を患うと胎児の成長が遅れるように思われるが、これは、妊婦の血中に細菌毒素が放出され、細菌毒素が胎盤に達し、早産を引き起こし得る炎症性メディエータの全身的なレベルを増加させて胎児の成長を妨げることによるものである。科学者らはまた、軽度の炎症が起こると、傷ついた細胞が影響を受けて炎症性化学物質を放出することがあり、その物質は妊娠中絶を誘発させるために使用するものと同様で、子宮頚管の拡張を引き起こし子宮収縮を開始させ得る物質であることも示した。低体重児を早産する危険性は、重度の歯周病患者では少なくとも７．５倍の高さであり、妊娠者の５％で発生し、１年で５７億ＵＳドルが費やされた。［オッフェンバッカー（Ｏｆｆｅｎｂａｃｈｅｒ）・Ｓ、歯周病学雑誌（Ｊ．Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｏｌ．）（１９９６年１０月）、６７（１０Ｓｕｐｐｌ）：１１０３−１３］
研究によって、歯周病が、肺炎、気管支炎、気腫、および慢性閉塞性肺疾患のような重度の呼吸器疾患の危険性を増加させる可能性があることがさらに示唆されている。
【０００７】
ＶＡ歯科長期試験（ＤＬＳ）および規範加齢試験（ＮＡＳ）は、歯周病とあらゆる予後死亡率との関係を調べ、ベースラインにおける歯周の状況は、有意かつ独立した死亡率の予測因子であると結論付けた［アナルスオブペリオドントロジー（Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｏｌｏｇｙ）１９９８年７月号第３（１）巻の３３９〜４９ページ］。試験は、医学的に良好な健康状態の男性について１９６０年代中盤に開始し、２５年を超えて追跡して行われた。口全体の平均ＡＢＬ（歯根尖端周囲フィルム（ｐｅｒｉａｐｉｃａｌ ｆｉｌｍ）の全口内用シリーズを使用したスケイ・ルーラ（Ｓｃｈｅｉ ｒｕｌｅｒ）によって測定した歯槽骨喪失）の２０％の増分ごとに、患者の死の危険性が５１％増加することがわかった。死の危険性はまた、歯周ポケットの深さによって臨床的に測定される歯周の状態に関係することもわかった。歯周ポケットの平均深さが最も深い群の対象者は、危険性が７４％高いことがわかった。
シカゴ大学の内科医で麻酔医のマイケル・ロイゼン博士（Ｄｒ．Ｍｉｃｈａｅｌ Ｒｏｉｚｅｎ）によれば、歯と歯肉の健康を維持すれば、寿命が６．４年延びるということである。実際、米国歯周病学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｏｌｏｇｙ）（ＡＡＰ）は、ビタミン類を摂取し、喫煙をやめ、ストレスを減らして歯と歯肉の健康度を改善し維持することが、人が寿命を延ばすためにできる最上の方法の１つであることに同意している。
【０００８】
歯周病（「歯肉疾患」）は、歯肉と、歯をその下で支える歯槽骨を侵食する疾患を述べるのに使用される、広義の用語である。その疾患は、ヒトやイヌなどの温血動物の多数の種に存在し、疾患の段階または状態、あるいは患者の年齢に応じて、それぞれ異なる様々な症候群を示す一連の疾患を含む。その用語は、初めは周辺の歯肉の部位で発生して歯槽骨にも影響を及ぼし得る、炎症性疾患に対して使用される。歯周病は、歯の周りの組織を取り巻き支える歯周組織（すなわち、歯周靭帯、歯肉、および歯槽骨）に影響を及ぼす。主な歯周病の２つが、歯肉炎（歯肉の炎症）、ならびに歯周炎（歯槽骨の進行性吸収、歯の移動性の増加、および進行段階における歯の喪失を示す歯周靭帯の炎症）である。炎症と変性状態の併発は、複雑性歯周炎と呼ばれる。歯周病の様々な側面に対して使用される他の用語は、「若年性歯周炎」、「急性壊死性潰瘍性歯肉炎」、および「歯槽膿漏」である。
【０００９】
歯周病は、以下の症状、すなわち、歯肉の炎症、歯周ポケットの形成、歯周ポケットからの出血および／または膿の排出、歯槽骨の吸収、歯の緩みおよび歯の喪失のうちの１つまたは複数を含むことがある。歯周病は、一般に、歯の表面上および歯周ポケット内に形成される歯垢中に一般的に存在する細菌によって引き起こされ／関連すると考えられている。したがって、歯周病を治療するための既知の方法は、しばしば抗菌剤および／または抗炎症薬の使用を含むものである。
歯槽骨吸収は、歯を支える特殊化した骨性構造からの骨組織の喪失である。このような吸収には多くの原因があり、これらに限られるものではないが、抜歯後の自然な再形成、骨手術、歯周剥離掻爬手術、歯科インプラント、歯石除去および歯根掻爬、ならびに歯周病の進行が挙げられる。
【００１０】
歯周病は、成人のヒトの歯の喪失の主な原因である。歯周病による歯の喪失は、３５歳で始まる深刻な問題であるが、１５歳でも５人中４人が既に歯肉炎で、１０人中４人が歯周炎であると推測されている。洗浄用歯磨きで歯を磨くことによって実現される良い口腔衛生状態は、歯周病の発生を減少させるのに役立つ可能性があるが、必ずしもその発生を妨げ、または発生しないようにするものではない。これは、微生物が歯周病の発生と進行の両方に寄与するからである。したがって、歯周病を予防または治療するためには、これらの微生物を、単純な機械的こすり洗い以外の何らかの手段によって抑制しなければならない。この目的のために、これらの微生物を抑制するのに有効な治療用歯磨き、うがい薬、ならびに歯周病の治療方法の開発を目標とする多くの研究がなされてきた。
これらの研究には、二酸化塩素または二酸化塩素発生化合物を含有する口腔ケア組成物および方法を対象としてきたものもある。二酸化塩素は非常に強い酸化剤であり、広範囲の抗菌剤として知られている。
【００１１】
従来技術には、ニ酸化塩素を使用した、さまざまな口腔ケア状態を治療するための組成物および方法が開示されている。これらの従来技術の参照のほとんどが、効果を示すにはニ酸化塩素の放出が不可欠であると記載している。
従来技術には、口腔ケア組成物中の二酸化塩素を口腔に放出するための様々な方法が記載されている。例えば、全てペリー・Ａ・ラトクリフ（Ｐｅｒｒｙ Ａ．Ｒａｔｃｌｉｆｆ）に発行された、米国特許ＵＳ４，６８９，２１５（１９８７年８月２５日発行）、同４，８３７，００９（１９８９年６月６日発行）、同４，６９６，８１１（１９８７年９月２９日発行）、同４，８０８，３８９号（１９８９年２月２８日発行）、同４，７８６，４９２（１９８８年１１月２２日発行）、同４，７８８，０５３（１９８８年１１月２９日発行）、同４，７９２，４４２（１９８８年１２月２０日発行）、同４，８１８，５１９（１９８９年４月４日発行）、同４，８５１，２１（１９８９年７月２５日発行）、同４，８５５，１３５（１９８９年８月８日発行）、同４，７９３，９８９（１９８８年１２月２７日発行）、同４，８８６，６５７（１９８９年１２月１２日発行）、同４，８８９，７１４（１９８９年１２月２６日発行）、同４，９２５，６５６（１９９０年５月１５日発行）、同４，９７５，２８５（１９９０年１２月４日発行）、同４，９７８，５３５（１９９０年１２月１８日発行）、同５，２００，１７１（１９９３年４月６日発行）、同５，３４８，７３４（１９９４年９月２０日発行）、同５，６１８，５５０（１９９７年４月８日発行）、および同５，４８９，４３５（１９９６年２月６日発行）は、安定化二酸化塩素を使用する口腔ケア組成物および治療方法について記載している。
【００１２】
他の従来技術の参照には、プロトン酸や還元糖活性物質などの活性化化合物による二酸化塩素の生成および放出について記載されており、それには、米国特許ＵＳ５，２８１，４１２（ルカコヴィック（Ｌｕｋａｃｏｖｉｃ）他、１９９４年１月２５日発行、プロクター・アンド・ギャンブル社（Ｔｈｅ Ｐｒｏｃｔｅｒ ＆ Ｇａｍｂｌｅ Ｃｏ．））、同５，１１０，６５２（クロス（Ｋｒｏｓｓ）他、１９９２年３月３１日発行、アルシド・コーポレーション（Ａｌｃｉｄｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ））、同５，０１９，４０２（クロス（Ｋｒｏｓｓ）他、１９９１年５月２８日発行、アルシド（Ａｌｃｉｄｅ））、同４，９８６，９９０（デヴィッドソン（Ｄａｖｉｄｓｏｎ）他、１９９１年１月２２日発行、アルシド（Ａｌｃｉｄｅ））、同４，８９１，２１６（クロス（Ｋｒｏｓｓ）他、１９９０年１月２日発行、アルシド（Ａｌｃｉｄｅ））、同４，３３０，５３１（アリゲール（Ａｌｌｉｇｅｒ）、１９８２年５月１８日発行）、ＤＥ２，３２９，７５３（１９７３年１２月１３日公開、ナショナル・パテント・デベロップメント・コーポレーション（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｐａｔｅｎｔ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｃｏｒｐ．））、欧州特許ＥＰ２８７，０７４（クロス（Ｋｒｏｓｓ）他、１９８８年１０月１９日公開、アルシド（Ａｌｃｉｄｅ））、欧州特許ＥＰ５６５，１３４（クロス（Ｋｒｏｓｓ）他、１９９３年１０月１３日公開、アルシド（Ａｌｃｉｄｅ））、およびＰＣＴ国際公開特許ＷＯ／９５／２７４７２（リヒター（Ｒｉｃｈｔｅｒ）、１９９５年１０月１９日公開）が挙げられる。
【００１３】
二酸化塩素組成物に関する他の従来技術の参照としては、ＧＢ２，２８９，８４１（メーメット（Ｍｅｈｍｅｔ）、１９９５年６月１２日公開、ジャニナ・インターナショナル（Ｊａｎｉｎａ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ））、ＧＢ２，２９０，２３３（ドレイソン（Ｄｒａｙｓｏｎ）他、１９９５年１２月２０日公開、メディカル・エクスプレス・リミテッド（Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ））、ＰＣＴ国際公開特許ＷＯ９６／２５９１６（ヴァン・デン・ボッシュ（Ｖａｎ Ｄｅｎ Ｂｏｓｃｈ）他、１９９６年８月２９日公開、ダイアモンド・ホワイト（Ｄｉａｍｏｎｄ Ｗｈｉｔｅ））、日本特許ＪＰ０５４，３１１（ツチクラ（Ｔｓｕｃｈｉｋｕｒａ）、１９８５年３月２８日公開）、日本特許ＪＰ１０５，６１０（ツチクラ（Ｔｓｕｃｈｉｋｕｒａ）、１９８５年６月１１日公開）、およびＰＣＴ国際公開特許ＷＯ／８９／０３１７９（パートロー（Ｐａｒｔｌｏｗ）他、１９８９年４月２０日公開、ニュー・ジェネレーション・プロダクツ（Ｎｅｗ Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ））が挙げられる。
【００１４】
二酸化塩素に関する従来技術とは対照的に、ＰＣＴ国際公開特許ＷＯ９９／４３２９０、ＰＣＴ国際公開特許ＷＯ９９／４３２９４、およびＰＣＴ国際公開特許ＷＯ９９／４３２９５（全て１９９９年９月２日公開、プロクター・アンド・ギャンブル社（Ｐｒｏｃｔｅｒ ＆ Ｇａｍｂｌｅ Ｃｏｍｐａｎｙ））は、亜塩素酸イオン自体を口腔に放出して様々な口腔ケア状態に効果を与えることを焦点としてきた。これらの公報に開示された口腔ケア組成物は、亜塩素酸イオンを含有するが、使用時にはその口腔ケア組成物中でニ酸化塩素または亜塩素酸を生成せずまたは含有しない（あるいはほんのわずかだけ生成または含有する）。さらに、その亜塩素酸イオン含有組成物は、ｐＨが比較的アルカリ性で、例えば７より高いｐＨであり、組成物中でのニ酸化塩素または亜塩素酸の生成を妨げるかまたは最小限に抑えるように特異的に設計される。前述の参照の全体を、参照により本明細書に組み込む。
【００１５】
口腔ケア組成物に組み込まれてきた他の抗菌剤は、スズイオンである。スズイオンは、一般に歯磨き剤に添加されるスズの塩を由来とするものである。スズは、歯肉炎、歯垢、および過敏性の軽減と、口臭利益の改善に役立つことがわかっている。クレスト・ガム・ケア（Ｃｒｅｓｔ Ｇｕｍ Ｃａｒｅ）などの歯磨き組成物中のスズは、例えば、歯垢解糖再生モデル（Ｐｌａｑｕｅ Ｇｌｙｃｏｌｙｓｉｓ Ｒｅｇｒｏｗｔｈ Ｍｏｄｅｌ）（ＰＧＲＭ）によって測定される歯肉炎量の顕著な減少など、歯磨き剤を使用する対象者に効果を与える。スズの塩、特にフッ化スズおよび塩化スズを含有する歯磨き剤については、米国特許ＵＳ５，００４，５９７（マジェティ（Ｍａｊｅｔｉ）他）に記載されており、その全体を本明細書に組み込む。スズの塩の歯磨き剤については、他に、米国特許ＵＳ５，５７８，２９３に記載されている。
さらに研究は、抗炎症剤のような作用剤を含む口腔ケア組成物に焦点を当ててきた。歯周組織の破壊は、主に、歯周組織および歯肉溝中の細菌に対する生体反応により媒介される間接的な効果によって引き起こされる。細菌代謝は白血球の遊走を誘発し、それが細菌の課題の場所における炎症性細胞の集積を引き起こす。
【００１６】
さらに細菌代謝は、白血球細胞、特に単球による、炎症性メディエータの産生を誘発する。中には、アラキドン酸の代謝産物、例えば、ロイコトリエン、プロスタグランジン、トロンボキサンなど、局所疾患のメディエータがある。プロスタグランジンは、組織と歯槽骨の代謝および破壊に特に重要であることがわかっている。実際、歯周組織内におけるプロスタグランジンの産生が、歯周組織内の歯槽骨喪失の重要なメディエータであることがわかっており、歯周が破壊された患者は、歯肉組織および歯肉溝滲出液中のプロスタグランジンＥ_２レベルの上昇を示す。プロスタグランジンおよびトロンボキサンは、酵素カスケードによってアラキドン酸から生成されるものであり、その第１ステップは、シクロオキシゲナーゼと呼ばれる酵素によるシクロオキシゲン化である。シクロオキシゲナーゼを阻害することは、プロスタグランジンの生成を阻害し、その結果歯槽骨喪失を低減させることであり、実際、あるシクロオキシゲナーゼ阻害物質、特にインドメタシンやフルルビプロフェンなどの非ステロイド系抗炎症薬が、歯槽骨吸収を顕著に低減させることがわかっている。
【００１７】
しかしながら、Ｒ・Ｃ・ウイリアムズ（Ｗｉｌｌｉａｍｓ）およびＳ・オフェンベイカー（Ｏｆｆｅｎｂａｃｈｅｒ）が歯周病学（Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｏｌｏｇｙ）の２０００年第２３巻の９〜１２ページ（２０００年６月）において結論付けているように、全身性疾患の予後における歯周治療の有益な効果を実証する試験はない。さらに、その著者らは、全身的な健康を改善するために特異的に設計された、利用可能な歯周治療プロトコルがないことを報告している。
本発明者らは、口腔の細菌媒介性疾患および状態を効果的に管理し、かつ口内病原菌、関連細菌毒素および内毒素、ならびにそれに起因する炎症性サイトカインおよびメディエータが血中に広がるのを防ぐのに有効な、抗菌剤を含有する局所用口腔組成物が、ヒトおよびその他の動物における身体の健康を増進かつ／または向上させるのに有効であることを見出した。したがって、本発明は、１種の抗菌剤または抗菌剤の混合物を含む局所用口腔組成物と、ヒトおよびその他の動物における全身の健康を増進かつ／または向上させるための、これらの局所用抗菌剤組成物の使用方法に関する。
【００１８】
前述のように、前記参照のいずれも、前述の指針によって測定される、ヒトおよびその他の動物における身体の健康を増進させるための、口腔への局所投与による歯周用治療組成物の使用については開示または提案していない。他の参照としては、共にペトリュス（Ｐｅｔｒｕｓ）に発行された、米国特許ＵＳ５，８７５，７９８および同５，８７５，７９９（１９９９年３月２日発行）が挙げられ、それぞれ、亜鉛の塩を含浸させたまたはコーティングした、爪楊枝およびデンタルフロスについて開示している。亜鉛を含有する爪楊枝およびフロスの処方は、全身性疾患を治療するのに十分な量の亜鉛イオンを歯周組織から血中に吸収することによる全身性疾患の治療に有用と記載されている。同一所有者のＰＣＴ国際公開特許ＷＯ９７／４７２９２、ＰＣＴ国際公開特許ＷＯ９８／１７２３７、およびＰＣＴ国際公開特許ＷＯ９８／１７２７０は、口腔用組成物を使用して、風邪に罹りやすい対象者の歯肉または口腔粘膜組織に適用することにより、インフルエンザなど、風邪および同様の軽微な疾患を予防かつ管理する方法に関する。これらの同時係属出願に開示の口腔用組成物は、Ｈ２−拮抗物質、グルコン酸スズ、およびクエン酸亜鉛の塩を、それぞれ活性成分として含有する。米国特許ＵＳ５，８３０，５１１および同６，００４，５８７（ミュレラット（Ｍｕｌｌｅｒａｔ）他）は、共に、ハロゲンイオンおよびオキシハロゲンイオンを含有するｐＨ緩衝酸化還元安定化組成物の食用動物（ニワトリ、七面鳥、ブタなど）への全身投与方法、具体的には動物の飲用水を介した投与方法について開示している。その組成物は、動物に免疫刺激効果を与えるフリーラジカルオキシハロゲン中間体を生成し、それが、可能性のある感染と闘う能力の向上、飼料利用の増加、死亡率の低下、窒素排出の低減、および全体的な健康の増進となると言われている。これらの全ての引用文献の全体を、本明細書に組み込む。
【００１９】
（発明の概要）
本発明は、薬学的に許容可能なキャリアを混合した安全かつ有効な量の抗菌剤を含有する局所用口腔組成物を使用する、ヒトおよび動物における身体の健康増進に関するものであり、前記組成物は、口腔の細菌媒介性疾患および状態の管理、ならびに、口内病原菌と関連細菌毒素および内毒素、およびそれに起因する炎症性サイトカインおよびメディエータの血中への広がりの防止に有効である。本発明はまた、安全かつ有効な量の抗菌剤を口腔に局所適用することによる、ヒトおよびその他の動物における身体の健康を増進かつ／または向上させるための、これらの組成物の使用方法に関する。
【００２０】
（発明の詳細な説明）
本発明は、ヒトおよび動物の身体の健康を増進する局所用口腔組成物に関し、前記組成物は、効果的に、口腔内の細菌媒介性疾患および口腔内状態を管理し、口内病原菌、関連細菌毒素および内毒素、ならびにそれに起因する炎症性サイトカインおよびメディエータが血中に広がるのを防止する、安全かつ有効な量の抗菌剤を含有する。抗菌剤を、亜塩素酸イオン剤；スズイオン剤；トリクロサン（５−クロロ−２−（２，４−ジクロロフェノキシ）−フェノール）；トリクロサン一リン酸；クロルヘキシジン；アレキシジン；ヘキセチジン；サンギナリン；塩化ベンザルコニウム；サリチルアニリド；臭化ドミフェン；塩化セチルピリジニウム（ＣＰＣ）；塩化テトラデシルピリジニウム（ＴＰＣ）；Ｎ−テトラデシル−４−エチルピリジニウムクロリド（ＴＤＥＰＣ）；オクテニジン；デルモピノール；オクタピノールおよび他のピペリジノ誘導体；ナイシン製剤；亜鉛イオン剤；銅イオン剤；芳香油（チモール；メチルサリチラート；オイカリプトール；メンソールを含む）；フラノン、リゾチームなどの細胞壁溶解酵素、デキストラナーゼやムタナーゼ（ｍｕｔａｎａｓｅ）などの歯垢マトリックス阻害物質、および、バクテリオシン、ヒスタチン、デフェンシン、セクロピンなどのペプチドを含めたバイオフィルム阻害剤；ならびに、これらの類似体および塩、およびこれらの混合物から選択することが好ましい。
【００２１】
本発明はまた、口腔に局所適用することにより、ヒトおよびその他の動物における身体の健康を増進／かつまたは向上させるための、これらの組成物の使用方法にも関する。より詳細には、本発明は、本組成物を使用して口腔の疾患および状態を治療かつ予防することにより、心臓血管疾患、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、呼吸器感染、早産および出産時低体重、神経と発育機能の分娩後機能不全が発生する危険性、ならびに関連する死亡危険性を低減させる方法に関する。好ましい方法では、本組成物は、歯周病を含めた口腔の疾患および症状を治療かつ防止するために使用され、その結果として、以下の健康指標または生体マーカーによって明示するように、治療する個体に関して全身の健康を増進かつ向上させる。
【００２２】
１）心臓発作、脳卒中、糖尿病、重篤な呼吸器感染、低体重児出産、および神経／発達機能における出生後の機能不全、ならびにそれに付随する死亡率のリスク増加が発生するリスクの低減
２）動脈の脂肪線条、アテローム斑、斑発生の進行、アテローム斑上の繊維性被膜の薄化、アテローム斑の破裂、およびその後の血液凝固の発生の低減
３）頚動脈（内膜）壁の厚み低減（例えば超音波技術によって評価する）
４）口腔病原体および／またはその毒素成分への血液および体循環暴露の低減、具体的には、動脈斑、動脈構造、および／または離れた臓器（例えば、心臓、肝臓、膵臓、腎臓）中に見られる、口内細菌、リポ多糖体（ＬＰＳ）および／または口内病原体の発生、および／またはそれらの成分の血中レベルの低減の誘導
５）病原菌の吸入に対する低呼吸追跡（ｌｏｗｅｒ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｔｒａｃｋ）の暴露、ならびにその後の肺炎の発生および／または慢性閉塞性肺疾患の悪化の軽減
６）循環ヘマトクリット、ヘモグロビン、白血球数、および／または血小板数の変化の軽減
７）ＴＮＦ−α、ＩＬ−６、ＣＤ−１４、ＩＬ−１などの炎症性メディエータ／サイトカインの、血中／血清中レベルの調節障害発生の低減
８）Ｃ反応型蛋白、フィブリノゲン、ハプトグロビンを含めて急性期反応物質の血中／血清中レベルの調節障害発生の低減
９）ホモシステイン、グリコシル化ヘモグロビン、８−イソ−ＰＧＦ−２α、および尿酸を含めた代謝調節障害の血中／血清中マーカの調節障害発生の低減
１０）通常、低下グルコース負荷試験、空腹時血中グルコースレベルの増加、および異常な空腹時インスリンレベルによって評価される、グルコース代謝調節障害の発生の低減
１１）血中脂質レベルの調節障害、具体的には、血中または血清コレステロール、トリグリセリド、ＬＤＬ、ＨＤＬ、ＶＬＤＬ、アポリポプロテインＢ、および／またはアポリプロテインＡ−１を含めた調節障害の軽減
【００２３】
本明細書で使用するとき、「身体の健康」とは、心臓血管疾患、脳卒中、糖尿病、重度呼吸器感染、早産および出産時低体重児（関連した神経／発育機能の分娩後機能不全を含む）を含めて、重大な全身性の疾患の発生の危険性、ならびに関連する高い死亡危険性を低減させることを特徴とする、全体的な身体の健康を意味する。
【００２４】
本明細書で使用するとき、「口腔の疾患または状態」とは、歯周病、歯肉炎、歯周炎、歯周症、成人および若年性歯周炎、口腔内組織の他の炎症状態、虫歯、壊死性潰瘍性歯肉炎、これらの疾患に起因する口内または口臭の悪臭などの状態、ヘルペス疾患などの他の状態、ならびに、骨手術、抜歯、歯周剥離掻爬手術、歯科インプラントおよび歯石除去と歯根掻爬などの歯科処置後に発生し得る感染症を含めた口腔の疾患を意味する。また特に、歯槽感染症、歯の膿瘍（例えば顎蜂巣炎や顎骨髄炎）、急性壊死性潰瘍性歯肉炎（すなわちワンサン感染症（Ｖｉｎｃｅｎｔ’ｓ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ））、口内炎感染（すなわち口内粘膜の急性炎症）、および水癌（すなわち壊疽性口内炎または口腔壊疽（ｃａｎｃｒｕｍ ｏｒｉｓ））も挙げられる。口腔および歯の感染症については、ファインゴールド（Ｆｉｎｅｇｏｌｄ）の、ヒトの疾患における嫌気性細菌（Ａｎａｅｒｏｂｉｃ Ｂａｃｔｅｒｉａ ｉｎ Ｈｕｍａｎ Ｄｉｓｅａｓｅｓ）、第４章７８〜１０４ページ、および第６章１１５〜１５４ページ（１９７７年、アカデミックプレス社（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．）、米国ニューヨーク）に、より詳細に開示されており、その開示の全体を参照により本明細書に組み込む。 本発明の組成物および治療方法は、歯周病（歯肉炎および／または歯周炎）ならびにそれに起因する口臭に特に有効である。
【００２５】
本明細書で使用するとき、「局所用口腔組成物」とは、通常の使用過程では、特定の治療用薬剤を全身投与する目的で飲み込むことを意図したものでなく、口腔活性を目的として、口腔内で実質的に全ての歯の表面および／または口腔組織に十分に接触する時間保持する製品を意味する。
本明細書で使用するときには、「安全かつ有効な量」とは、口腔の硬組織および軟組織に安全である一方で所望の利益を提供する、物質の十分な量を意味する。
【００２６】
安全かつ有効な量の抗菌剤は、治療する特定の状態、治療する患者の年齢および身体状態、状態の重症度、治療期間、併用療法の性質、使用する抗菌剤の固有形態（すなわち塩）、ならびに抗菌剤をそれによって適用する特定のビヒクルによって異なる。
本明細書で使用するとき、用語「含有」とは、列記した物質がその意図された働きをする間、本発明の組成物中で様々な追加成分を同時に使用できることを意味する。
【００２７】
本明細書で使用するとき、用語「キャリア」とは、薬学的に許容可能で、口腔内に本組成物を投与するために使用できる好適なビヒクル（賦形剤および希釈剤を含む）を意味する。
本明細書で使用するとき、「歯磨き剤」とは、特に指定しない限り、練り歯磨き、歯磨き粉、および歯磨きゲルの形態を意味する。
本明細書で使用するとき、「バイオフィルム阻害剤」とは、口内における、細菌の付着、コロニー形成、あるいは、細菌群の互いのおよび／または表面あるいは中間面への付着として定義されるバイオフィルムへの成熟を妨げる薬剤を意味する。
【００２８】
本組成物は、歯垢、歯肉炎、歯周病、ヘルペス疾患、ならびに、骨手術、抜歯、歯周剥離掻爬手術、歯科インプラント、歯石除去および歯根掻爬などの歯科的処置後に罹り得る感染症などの、局所的に治療可能な口腔の感染症および疾患を引き起こす微生物を殺し、かつ／または、その細菌代謝および／または長期的な細菌成長の抑制期間、接着性および常在性を変性させるのに効果的である。好ましい抗菌剤は、Ｐ．ジンジバーリス（Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ）、Ｂ．フォルシサス（Ｂ．ｆｏｒｓｙｔｈｕｓ）、Ａ．アクチノミセテムコミタンス（Ａ．ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｍｃｏｍｉｔａｎｓ）、Ｔ．デンティコーラ（Ｔ．ｄｅｎｔｉｃｏｌａ）、Ｔ．ソクランスキー（Ｔ．ｓｏｃｒａｎｓｋｉｉ）、Ｆ．ヌクレアタム（Ｆ．ｎｕｃｌｅａｔｕｍ）、Ｐ．インテルメディア（Ｐ．ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａ）など、歯周病に関与することで知られる、グラム陰性嫌気性菌に対して選択性のあるものである。Ｌ．アシドフィラス（Ｌ．ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ）、Ｌ．カセイ（Ｌ．ｃａｓｅｉ）、Ａ．ビスコサス（Ａ．ｖｉｓｃｏｓｕｓ）、Ｓ．ソブリナス（Ｓ．ｓｏｂｒｉｎｕｓ）、Ｓ．サングイス（Ｓ．ｓａｎｇｕｉｓ）、Ｓ．ビリダンス（Ｓ．ｖｉｒｉｄａｎｓ）、Ｓ．ミュータンス（Ｓ．ｍｕｔａｎｓ）などの、他の口腔内菌株に有効な抗菌剤も好ましい。
【００２９】
口腔の感染症は、全身性の感染症を引き起こし得ると考えられている。細菌は、口から血中に入り、体の他の部分に広がって、ヒトの健康を危険にさらすことがある。最近の研究によって、歯周炎などの口内細菌媒介性疾患は、心臓疾患、糖尿病、重篤な呼吸器疾患および早産、低体重児出産を含めた多数の深刻な症状の発生の一因になる可能性があることがわかった。
今日では、慢性的な歯周感染症が、アテローム性動脈硬化症および血栓塞栓状態の発生ならびに悪化を引き起こし得る、生物学的負荷である細菌内毒素および炎症性サイトカインを産生することは、十分に確立されたことである。さらに、アテローム斑からは、既知の歯周病原体であるポルフィルモナス・ジンジバーリス（Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ）が単離された。歯周病はまた、重度の菌血症、ならびに菌血症に続いて起こり得る心筋梗塞や脳卒中などの血栓塞栓状態の発生を誘発することもわかっている。歯周病に関連する細菌、ストレプトコッカス・サングイス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｎｇｕｉｓ）およびポルフィロモナス・ジンジバーリス（Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ）がこれらの細菌に接触すると、血小板の凝集が起こることが実証されている。結果として起こる、細菌が誘発した血小板凝集は、急性心筋梗塞または脳卒中の原因となる塞栓を形成し得る。
【００３０】
理論により制限されることを望むものではないが、本組成物は、口腔の細菌媒介性疾患および状態を管理して、その結果、口内病原菌、細菌毒素、および炎症性メディエータ／サイトカインの血中および体の他の部分への広がりを妨げることにより、全体的な体の健康を増進すると考えられている。
一態様では、本発明は、治療用洗浄剤、特にうがい薬、ならびに練り歯磨き、歯磨きゲル、歯磨き粉、非研磨性ゲル（歯肉縁化ゲルを含む）、チューインガム、口腔スプレー、口内錠（口臭予防用ミントを含む）、歯科用器具（デンタルフロス、デンタルテープなど）、およびペットケア製品（栄養用サプリメント、食品、飲用水添加剤、咀嚼用製品、玩具など）を含めて、ヒトまたはその他の動物で使用するための局所用口腔ケア組成物であって、
（ａ）安全かつ有効な量の、好ましくは必要最低限の有効量の抗菌剤と、
（ｂ）薬学的に許容可能な局所用口腔キャリアとを含有する組成物に関する。
【００３１】
好ましい実施形態では、本組成物は、抗菌剤として亜塩素酸イオンを含有し、本質的に次亜塩素酸イオンまたは次亜塩素酸塩を含まず、その最終的なｐＨが好ましくは７．５より大きく、さらに好ましくは約８〜１２であり、最終組成物が本質的に二酸化塩素または亜塩素酸を含まない。本組成物に、亜塩素酸イオンの重量で約０．０２％〜約６．０％を含有する量で、亜塩素酸イオン剤が組み込まれることが好ましい。
他の好ましい実施形態では、本組成物は、抗菌剤として、有効な量の約３，０００ｐｐｍ〜約１５，０００ｐｐｍのスズイオンを含有する。３，０００ｐｐｍ未満のスズの効力は、有意ではない。スズイオンが、約５，０００ｐｐｍ〜約１３，０００ｐｐｍの量存在することが好ましく、約７，０００ｐｐｍ〜約１０，０００ｐｐｍの量存在することがより好ましい。これは、歯の表面に放出されるスズイオンの総量である。
【００３２】
好ましいスズの塩は、フッ化スズ、およびニ水和塩化スズである。他のスズの塩としては、酢酸スズが挙げられる。合成したスズの塩は、一般に、最終組成物の重量で約０．２５％〜約１１％の量で存在する。スズの塩が、約０．５％〜約７％、より好ましは約１％〜約５％、最も好ましくは１．５％〜約３％の量で存在することが好ましい。
【００３３】
本組成物および本方法で使用できる他の抗菌剤としては、ハロゲン化ジフェニルエーテル、フェノールおよびその同族体を含めたフェノール化合物、モノおよびポリ−アルキルならびに芳香族ハロフェノール、レゾルシノールおよびその誘導体、ビスフェノール化合物およびハロゲン化サリチルアニリド、安息香酸エステル、ハロゲン化カルバニリドなどの、水不溶性で陽イオン性ではない抗菌剤が挙げられる。水溶性抗菌剤としては、特に四級アンモニウム塩、およびビス−ビクアニド塩などが挙げられる。トリクロサン一リン酸は、追加の水溶性抗菌剤である。四級アンモニウム剤には、四級窒素上の１つまたは２つの置換基が炭素原子約８〜約２０個、通常約１０〜約１８個の炭素鎖長（通常はアルキル基）であり、残りの置換基（通常アルキル基またはベンジル基）が炭素原子約１〜約７個など、炭素原子数が少なく、通常メチル基またはエチル基であるものが含まれる。臭化ドデシルトリメチルアンモニウム、塩化テトラデシルピリジニウム、臭化ドミフェン、塩化Ｎ−テトラデシル−４−エチルピリジニウム、臭化ドデシルジメチル（２−フェノキシエチル）アンモニウム、塩化ベンジルジメチルステアリルアンモニウム、塩化セチルピリジニウム、四級化５−アミノ−１，３−ビス（２−エチル−ヘキシル）−５−メチルヘキサヒドロピリミジン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、および塩化メチルベンゼトニウムは、典型的な四級アンモニウム抗菌剤の例である。他の化合物には、１９８０年６月３日ベイリー（Ｂａｉｌｅｙ）に発行の米国特許第４，２０６，２１５に開示のビス［４−（Ｒ−アミノ）−１−ピリジニウム］アルカンがある。なお、この特許を参照により本明細書に組み込む。銅ビスグリシネート、銅グリシネート、クエン酸亜鉛、乳酸亜鉛などの抗菌剤も含めることができる。エンドグリコシダーゼ、パパイン、デキストラナーゼ、ムタナーゼ、およびこれらの混合物を含めた抗菌酵素も有用である。このような薬剤については、米国特許第２，９４６，７２５号（ノリス（Ｎｏｒｒｉｓ）他、１９６０年６月２６日発行）、および米国特許第４，０５１，２３４号（ジェスケ（Ｇｉｅｓｋｅ）他、１９７７年９月２７発行）に開示されており、これらを参照により本明細書に組み込む。好ましい抗菌剤としては、クロルヘキシジン、トリクロサン、トリクロサン一リン酸、セチルピリジニウムクロリド、ならびに、チモール、メチルサリチラート、オイカリプトール、メンソールなどの芳香油が挙げられる。トリクロサンならびにこのタイプの薬剤については、米国特許第５，０１５，４６６号（パラン・ジュニア（Ｐａｒｒａｎ， Ｊｒ．）他、１９９１年５月１４日発行）、および米国特許第４，８９４，２２０号（ナビ（Ｎａｂｉ）他、１９９０年１月１６日発行）に開示されており、これらを参照により本明細書に組み込む。これらの薬剤は、本組成物の重量で少なくとも約０．０１％の濃度で存在することができる。
【００３４】
本組成物が、抗炎症剤（シクロオキシゲナーゼ阻害物質およびリポキシゲナーゼ阻害物質を含む）、Ｈ２−拮抗物質、メタロプロテナーゼ阻害物質、サイトカイン受容体拮抗物質、リポ多糖体錯化剤、組織成長因子、免疫刺激剤、細胞酸化還元変性剤（酸化防止剤）、鎮痛剤、ホルモン類、ビタミン類、およびミネラル類から成る群から選択される、１つまたは複数の治療用添加剤をさらに含むことが好ましい。
【００３５】
（亜塩素酸イオン含有組成物）
本発明は、組成物および組成物の使用方法に、抗菌剤として亜塩素酸イオンを含むことができる。亜塩素酸イオンは、どのようなタイプの亜塩素酸塩を由来とすることもできる。その例としては、アルカリ金属の亜塩素酸塩、アルカリ土類金属の亜塩素酸塩、および任意の他の遷移金属類、内部遷移金属の亜塩素酸塩、および／またはポリマー塩が挙げられる。水溶性の亜塩素酸塩が好ましい。好適な金属亜塩素酸塩の例としては、亜塩素酸カルシウム、亜塩素酸バリウム、亜塩素酸マグネシウム、亜塩素酸リチウム、亜塩素酸ナトリウム、および亜塩素酸カリウムが挙げられる。亜塩素酸ナトリウムおよび亜塩素酸カリウムが好ましい。
【００３６】
特に、亜塩素酸ナトリウムが好ましい。２つまたはそれ以上の亜塩素酸塩源の混合物を使用してもよい。
本発明の歯磨き組成物では、亜塩素酸イオン濃度は、組成物の重量で約０．０２％より多く、好ましくは約０．４％より多く、より好ましくは約０．６％より多く、さらに好ましくは約０．７５％より多く、最も好ましくは約１％〜約２％である。
本発明の口内リンス剤組成物では、亜塩素酸イオン濃度は、組成物の重量で約０．０２％より多く、好ましくは約０．０７５％より多く、より好ましくは約０．１５％より多い。
【００３７】
本発明の口内錠または口臭予防用ミントでは、亜塩素酸イオンの量は、単位当たり約０．１ｍｇ〜約１２ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約６ｍｇである。
本発明のガム組成物では、亜塩素酸イオンの量は、１個当たり約０．１ｍｇ〜約１２ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約６ｍｇである。
歯肉炎の治療または予防では、本組成物が、その重量で約０．１％〜約６％の亜塩素酸イオンを含むことが好ましい。
亜塩素酸塩は、様々な業者から亜塩素酸ナトリウムとして入手可能である。亜塩素酸ナトリウムは、粉またはフレーク状の工業銘柄として、また、ある濃度範囲の水溶液濃縮物として市販されている。亜塩素酸ナトリウム源の例としては、アラゴネサス（Ａｒａｇｏｎｅｓａｓ）およびバルカン（Ｖｕｌｃａｎ）から入手可能な亜塩素酸ナトリウムが挙げられる。これらの亜塩素酸源は、一般に、さらに４％を超える塩素酸ナトリウムは含有しない。
【００３８】
亜塩素酸イオン源が、例えば７０％以上の高純度であることが好ましい。さらに、本発明の組成物が、次亜塩素酸金属塩または次亜塩素酸イオン、ジクロロイソシアヌレート、あるいはそれらの塩を本質的に含まないことが好ましい。
亜塩素酸イオン濃度は、ダイオネクス・コーポレーション（Ｄｉｏｎｅｘ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）（米国カリフォルニア州サニーベール）から入手可能なＩｏｎ Ｐａｃ ＡＳＩＩ交換カラムを使用して、無機および有機酸の陰イオンを勾配分離させることによって測定することが好ましい。
本発明の最終組成物が、二酸化塩素または亜塩素酸を少量含有するか、または本質的に二酸化塩素または亜塩素酸を含まない（二酸化塩素または亜塩素酸を、約２ｐｐｍ未満、好ましくは約１ｐｐｍ未満含む）ことが好ましい。
２相組成物では、二酸化塩素または亜塩素酸の濃度は、その２相を共に混合した後、約２〜３分以内に測定する。
【００３９】
本発明の組成物中の二酸化塩素または亜塩素酸濃度の分析的測定方法は、当該技術分野において既知である。例えば、Ｌ・Ｓ・クレセリ（Ｃｌｅｓｃｅｒｉ）、Ａ・Ｅ・グリーンベルグ（Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ）、Ｒ・Ｒ・トラッセル（Ｔｒｕｓｓｅｌ）、『水および排水の標準検査方法（Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ Ｗａｔｅｒ ａｎｄ Ｗａｓｔｅｗａｔｅｒ）』、第１７版、アメリカ公衆保健協会（米国ワシントンＤ．Ｃ．１９８９年）、４−７５〜４−８３ページ；Ｅ・Ｍ・アイエタ（Ａｉｅｔａ）、Ｐ・Ｖ・ロバーツ（Ｒｏｂｅｒｔｓ）、Ｍ・ヘルナンデス（Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ）、アメリカ水道協会誌（Ｊ． Ａｍ． Ｗａｔｅｒ Ｗｏｒｋｓ Ａｓｓｏｃ．）、７６（１）、６４〜７０ページ（１９８４年）；Ｊ・Ｄ・パフ（Ｐｆａｆｆ）、Ｃ・Ａ・ブロックホフ（Ｂｒｏｃｋｈｏｆｆ）、アメリカ水道協会誌（Ｊ． Ａｍ． Ｗａｔｅｒ Ｗｏｒｋｓ Ａｓｓｏｃ．）、８２（４）、１９２〜１９５ページ（１９９０年）；Ｇ・ゴードン（Ｇｏｒｄｏｎ）、Ｗ・Ｊ・クーパー（Ｃｏｏｐｅｒ）、Ｒ・Ｇ・ライス（Ｒｉｃｅ）、Ｇ・Ｅ・パセイ（Ｐａｃｅｙ）、アメリカ水道協会誌（Ｊ． Ａｍ． Ｗａｔｅｒ Ｗｏｒｋｓ Ａｓｓｏｃ．）、８０（９）、９４〜１０８ページ（１９８８年）；Ｄ・Ｌ・ハープ（Ｈａｒｐ）、Ｒ・Ｌ・クライン（Ｋｌｅｉｎ）、Ｄ・Ｊ・スヌーバー（Ｓｃｈｏｏｎｏｖｅｒ）、アメリカ水道協会誌（Ｊ． Ａｍ． Ｗａｔｅｒ Ｗｏｒｋｓ Ａｓｓｏｃ．）、７３（７）、３８７〜３８９ページ（１９８１年）；Ｇ・ゴードン（Ｇｏｒｄｏｎ）、Ｗ・Ｊ・クーパー（Ｃｏｏｐｅｒ）、Ｒ・Ｇ・ライス（Ｒｉｃｅ）、Ｇ・Ｅ・パセイ（Ｐａｃｅｙ）、アメリカ水道協会基礎研究（Ａｍ． Ｗａｔｅｒ Ｗｏｒｋｓ Ａｓｓｏｃ． Ｒｅｓ． Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ）（米国コロラド州デンバー、１９８７年）、８１５ページ；Ｅ・リンチ（Ｌｙｎｃｈ）他、フリーラジカル研究（Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、２６（３）、２０９〜２３４ページ（１９９７年）、Ｒ・Ｓ・キース（Ｋｅｙｅｓ）、Ａ・Ｍ・ボブスト（Ｂｏｂｓｔ）、生体磁気共鳴（Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ）、１４、２８３〜３３８ページ（１９９８年）がある。なお、これらの全ての参照の全体を、参照により本明細書に組み込む。
【００４０】
本発明の亜塩素酸塩含有最終組成物（単相または２相組成物のどちらも）のｐＨは、７より大きく、好ましくは７．５より大きく、より好ましくは８〜１２で、さらに好ましくは９〜１０である。
好ましくは、亜塩素酸塩を含有するうがい薬の場合、最終組成物のｐＨが７．５より大きく、好ましくは８〜１２、より好ましくは９〜１０である。
好ましくは、亜塩素酸塩を含有する歯磨き剤の場合、最終組成物のｐＨが７．５より大きく、好ましくは８〜１２、より好ましくは９〜１０である。
２相組成物では、ｐＨはその２相を共に混合した後で測定し、混合前の単相のｐＨをベースにするものではない。
最終歯磨き組成物のｐＨは、例えば練り歯磨き１に対して水が３である、練り歯磨きの３：１水性スラリーから測定する。
【００４１】
（薬学的に許容できるキャリア）
本明細書で使用するとき、「薬学的に許容できるキャリア」とは、１以上の相容性の固体または液体の充填希釈溶剤、賦形剤を含む、または局所口腔投与に好適な物質を内包する好適なビヒクルを意味する。本明細書で使用するとき、「適合性のある」とは、組成物の構成成分が、本発明の組成物および方法による組成物の安定性および／または効果を実質的に低下させる相互作用なしに混合できることを意味する。
本発明のキャリアとしては、以下により詳細に記載する、練り歯磨き（ゲルおよび歯肉縁下適用のためのゲルを含む）、口内洗浄剤、口内スプレー、洗浄液を含む歯科用溶液、チューインガム、および口内錠（口臭予防用ミントキャンディを含む）の通常および従来の成分が挙げられる。
【００４２】
本発明の組成物は、２相または単相組成物とすることができる。例えば、亜塩素酸塩含有の２相組成物は、第１の相と第２の相、すなわち、
（ａ）亜塩素酸イオンを含有する第１の相と、
（ｂ）薬学的に許容可能な局所用口腔キャリアを含有し、亜塩素酸塩を含有しない第２の相とを含む。
これらの２相組成物は２つの相を有し、亜塩素酸イオンは第１の相中にあり、第１の相は第２の相とは分離させておく。亜塩素酸イオンを含有する第１の相は、さらに、亜塩素酸イオンと適合性のある、薬学的に許容可能な局所用口腔キャリアを含有することができる。第１の相が、亜塩素酸塩に加えて、１つ（または複数）の適合性のある結合剤、保湿剤、緩衝剤、および／または防腐剤を含有することが好ましい。亜塩素酸塩を含有しない第２の相が、着香剤、界面活性剤、フッ化物イオン、および／または研磨剤を含有することが好ましい。
【００４３】
通常、これら２相組成物中の各相は、別個の容器、または２つのチャンバーを備える単独容器中に入れる。消費者が２相組成物を使用する前に、２つの分離相を好ましくは体積比１：１で同時に押し出して混合し、調製後すぐ、すなわち約５分以内にその組成物を使用することが好ましい。
ただし、組成物を使用する約１分〜約１時間前、あるいは使用中に、その２相を混合することもできる。
２相の容器については、米国特許ＵＳ５，０５２，５９０（ラクトクリフ（Ｒａｔｃｌｉｆｆｅ）、１９９１年１０月１日発行）、同４，３３０，５３１（アリゲール（Ａｌｌｉｇｅｒ）、１９８２年５月１８日発行）に開示されている。
【００４４】
亜塩素酸塩含有組成物の好ましい実施形態では、使用直前まで、亜塩素酸塩は実質的に無水である。例えば、うがい薬溶液は、実質的に無水濃縮物の亜塩素酸塩を、使用直前に本発明の治療方法で使用するのに必要な濃度まで水に溶解させることによって調製する。
本発明の亜塩素酸塩含有組成物が、本質的に有機溶媒を含まないことが好ましく、本質的に過酸化化合物も含まないことが好ましい。
【００４５】
本抗菌剤含有組成物で使用するキャリアの選択は、基本的に、組成物を口腔キャリアに導入する方法によって決まる。練り歯磨き（歯磨きゲルなどを含む）を使用する場合、例えば米国特許ＵＳ３，９８８，４３３（ベネディクト（Ｂｅｎｅｄｉｃｔ））に開示されている「練り歯磨きトキャリア」（例えば、研磨材料、発泡剤、結合剤、保湿剤、着香剤、甘味剤など）を選択する。なお、その開示を参照により本明細書に組み込む。うがい薬を使用する場合、例えば米国特許ＵＳ３，９８８，４３３（ベネディクト（Ｂｅｎｅｄｉｃｔ））に開示されている「うがい薬キャリア」（例えば、水、着香剤、甘味剤など）を選択する。同様に、口腔スプレーを使用する場合には「口腔スプレーキャリア」を選択し、トローチ剤を使用する場合には「口内錠キャリア」（例えばキャンディベース）を選択する。このキャンディベースについては、米国特許ＵＳ４，０８３，９５５（グレーベンステッター（Ｇｒａｂｅｎｓｔｅｔｔｅｒ）他）に開示されており、これを参照により本明細書に組み込む。チューインガムを使用する場合には、例えば米国特許ＵＳ４，０８３，９５５（グレーベンステッター（Ｇｒａｂｅｎｓｔｅｔｔｅｒ）他）に開示されている「チューインガムキャリア」（例えば、ガムベース、着香剤、甘味剤など）を選択する。なおこれを参照により本明細書に組み込む。におい袋（ｓａｃｈｅｔ）を使用する場合、「におい袋キャリア」（例えば、におい袋用バッグ、着香剤、甘味剤など）を選択する。歯肉縁下ゲルを使用する場合（歯周ポケットまたは歯周ポケット周りに活性物質を放出させるため）には、例えば米国特許ＵＳ５，１９８，２２０（ダマーニ（Ｄａｍａｎｉ）、１９９３年３月３０日発行、Ｐ＆Ｇ）、同５，２４２，９１０（ダマーニ（Ｄａｍａｎｉ）、１９９３年９月７日発行、Ｐ＆Ｇ）に開示されている「歯肉縁下ゲルキャリア」を選択する。なお、これら全てを参照により本明細書に組み込む。本発明の組成物の調製に好適なキャリアは、当該技術分野で既知である。それは、味、コスト、貯蔵性などのような副次的事項に応じて選択される。
【００４６】
本発明の組成物は、歯肉縁下ゲルを含めた非研磨性ゲルの形にすることができ、水性または非水性のいずれでもよい。水性ゲルは、一般に、増粘剤（約０．１％〜約２０％）、保湿剤（約１０％〜約５５％）、着香剤（約０．０４％〜約２％）、甘味剤（約０．１％〜約３％）、着色剤（約０．０１％〜約０．５％）、および残部に水を含む。その組成物は、虫歯予防剤（フッ化物イオンとして約０．０５％〜約０．３％）、および抗歯石剤（約０．１％〜約１３％）を含むこともできる。
【００４７】
本発明による歯肉縁下ゲルは、ヒトまたはその他の動物の口腔内での使用ならびに傷に対して安全なポリマー材料を含めた様々なタイプのポリマーを含有する、ポリマーのキャリア系を用いて調製することができる。このようなポリマーは既知であり、それには例えば、ポリ乳酸（「ＰＬＡ」）、ポリグリコール酸（「ＰＬＧ」）、乳酸／グリコール酸コポリマー（「ＰＬＧＡ」）などのポリマーおよびコポリマー、ポリアスパルテーム、キトサン、コラーゲン、ポリアルブミン（ｐｏｌｙａｌｂｕｒｒｉｎ）、ゼラチン、および加水分解動物蛋白などのポリアミノ酸、ポリビニルピロリドンキサンタンゴムおよび他の水溶性ゴム、ポリ無水物、およびポリオルトエステルが挙げられる。ポリ乳酸（「ＰＬＡ」）、ポリグリコール酸（「ＰＬＧ」）、および乳酸とグリコール酸のコポリマー（「ＰＬＧＡ」）の、ポリマーおよびコポリマーが好ましい。本発明に有用な特に好ましいポリマーは、ラクチドおよびグリコリドのモノマーの混合物を含有するコポリマーである。ラクチドモノマー種は、モルベースで、ポリマーを好ましくは約１５％〜約８５％、最も好ましくは約３５％〜約６５％含有し、グリコリドモノマー種は、モルベースで、ポリマーを約１５％〜約８５％、好ましくは約３５％〜約６５％含有する。コポリマーの分子量は、通常、約１０００〜約１２０，０００（数平均）の範囲にある。これらのポリマーについては、米国特許ＵＳ４，４４３，４３０（マテイ（Ｍａｔｔｅｉ）、１９８４年４月１７日）に詳細に記載されており、その全体を参照により本明細書に組み込む。
【００４８】
そのような特定のコポリマーを含有する液体ゲル組成物の特徴は、水、水性緩衝液、血清、歯肉溝滲出液、他の体液などの水性流体の存在下で、近接する固体相に転換することである。これは、水中の乳酸／グリコール酸コポリマーなどのポリマーが不溶性であるため、ならびに傷または歯肉溝滲出液の中に存在し得るような関連水性溶媒のためと考えられている。したがって、そのような流体組成物は、注射器状の器具から投与できるので都合良く、また、近接する固体に対して硬化した後は治療部位で容易に維持することができる。さらに、そのようなポリマー材料が加水分解によって緩やかに分解されるので、治療剤が組成物から持続して放出されつづけ、その組成物を後で外科的に除去する必要がない。
【００４９】
ポリマーキャリア系は、一般に、前記ポリマー材料を約１％〜約９０％含有し、好ましくは本発明の方法に有用な組成物を約１０％〜約７０％含有する。一般に、ラクチドおよびグリコリドを含有する最も好ましいコポリマーに関しては、ラクチドの量が増加するにつれてポリマーを少なくする必要がある。ポリマーキャリア系はまた、プロピレンカーボネートなどの溶媒も含む。この材料は販売されており、本組成物をゲルまたは液体の形に形成するために、本組成物中で約２５％〜約９０％の濃度で使用する。
【００５０】
本発明の好ましい組成物は、練り歯磨き、歯磨きゲル、歯磨き粉など、歯磨き剤の形にしてもよい。このような練り歯磨きおよび歯磨きゲルの成分は、一般に１つまたは複数の、歯の研磨剤（約１０％〜約５０％）、界面活性剤（約０．５％〜約１０％）、増粘剤（約０．１％〜約５％）、保湿剤（約１０％〜約５５％）、着香剤（約０．０４％〜約２％）、甘味剤（約０．１％〜約３％）、着色剤（約０．０１％〜約０．５％）、および水（約２％〜約４５％）を含む。このような練り歯磨きまたは歯磨きゲルはまた、１つまたは複数の、虫歯防止剤（フッ化物イオンとして約０．０５％〜約０．３％）、および抗歯石剤（約０．１％〜約１３％）も含むことができる。歯磨き粉はもちろん、実質的に全て非液体成分を含有する。
【００５１】
本発明の他の好ましい組成物は、口腔スプレーを含めたうがい薬である。このようなうがい薬および口腔スプレーの成分は、一般に１つまたは複数の、水（約４５％〜約９５％）、エタノール（約０％〜約２５％）、保湿剤（約０％〜約５０％）、界面活性剤（約０．０１％〜約７％）、着香剤（約０．０４％〜約２％）、甘味剤（約０．１％〜約３％）、および着色剤（約０．００１％〜約０．５％）を含む。
このようなうがい薬および口腔スプレーはまた、１つまたは複数の、虫歯予防剤（フッ化物イオンとして約０．０５％〜約０．３％）、および抗歯石剤（約０．１％〜約３％）も含むことができる。
【００５２】
本発明の他の好ましい組成物は、洗浄流体を含めた歯科用溶液である。このような歯科用溶液の成分は、一般に１つまたは複数の、水（約９０％〜約９９％）、防腐剤（約０．０１％〜約０．５％）、増粘剤（０％〜約５％）、着香剤（約０．０４％〜約２％）、甘味剤（約０．１％〜約３％）、および界面活性剤（０％〜約５％）を含む。
チューインガム組成物は、一般に１つまたは複数の、ガムベース（約５０％〜約９９％）、着香剤（約０．４％〜約２％）、および甘味剤（約０．０１％〜約２０％）を含む。
【００５３】
本明細書で使用するとき、用語「口内錠」には、口臭予防用ミント、トローチ剤、芳香錠剤、マイクロカプセル、ならびに、フリーズドライした形（ケーキ、ウェハ、薄膜、タブレット）を含めた急速溶解性の固体形態、および圧縮タブレットを含めた急速溶解性の固体形態が含まれる。本明細書で使用するとき、「急速溶解性の固体形態」とは、口腔内に置いた後、約６０秒未満、好ましくは約１５秒未満、より好ましくは約５秒未満で溶解する固体剤形を意味する。急速溶解性の固体形態については、同時係属の米国特許出願ＵＳ−Ａ−０８／２５３，８９０（ブリドー（Ｂｒｉｄｅａｕ）、１９９４年６月３日出願）、米国特許ＵＳ４，６４２，９０３、米国特許ＵＳ４，９４６，６８４、米国特許ＵＳ４，３０５，５０２、米国特許ＵＳ４，３７１，５１６、米国特許ＵＳ５，１８８，８２５、米国特許ＵＳ５，２１５，７５６、米国特許ＵＳ５，２９８，２６１、米国特許ＵＳ３，８８２，２２８、米国特許ＵＳ４，６８７，６６２、米国特許ＵＳ４，６４２，９０３に開示されている。これらの全ての特許の全体を、参照により本明細書に組み込む。
【００５４】
口内錠には、着香剤ベースの治療用薬剤を含有する円板形状の固体が含まれる。そのベースは、硬いシュガーキャンディー、グリセリンゼラチン、または糖とそれを成形するための十分な粘液の組合せとすることができる。これらの剤形については、概ね、レミントン（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ）の、製薬学の科学と実際（Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ）、第１９版（１９９５年）、第ＩＩ巻、第９２章に記載されている。口内錠組成物（圧縮タブレットタイプ）は、通常１つまたは複数の、フィラー（圧縮可能な糖）、着香剤、および滑沢剤を含む。本明細書で考えられるタイプのマイクロカプセルについては、米国特許ＵＳ５，３７０，８６４（ピーターソン（Ｐｅｔｅｒｓｏｎ）他、１９９４年１２月６日発行）に開示されており、その全体を参照により本明細書に組み込む。
【００５５】
さらに他の態様では、本発明は、抗菌剤組成物を含浸させた歯科用器具を含む。歯科用器具は、安全かつ治療に有効な量の亜塩素酸イオンを含浸させた、口腔内の歯および他の組織に接触させるための器具を含む。歯科用器具は、デンタルフロスまたはテープ、チップまたはストリップ、およびポリマー繊維を含めて、含浸させた繊維とすることができる。デンタルフロスまたはテープは、通常、材料１ｃｍにつき０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇの抗菌剤を含有する。歯科用器具はまた、爪楊枝やラバーチップなど、歯周組織を刺激するために使用される歯科用具とすることもできる。
本発明の組成物中に含むことができるタイプのキャリアまたは口腔ケア賦形剤の、特定の非限定的な例を以下に挙げる。
【００５６】
（研磨剤）
本発明の組成物の局所用口腔キャリアで有用な歯科用研磨剤には、多くの様々な材料が含まれる。選択する材料は、関心組成物中で適合性があり、象牙質を過度に削らないものにすべきである。好適な研磨剤としては、例えば、ゲルおよび沈殿物を含むシリカ、不溶性のポリメタリン酸ナトリウム、水和アルミナ、炭酸カルシウム、オルトリン酸ニカルシウムニ水和物、ピロリン酸カルシウム、リン酸三カルシウム、ポリメタリン酸カルシウム、ならびに尿素およびホルムアルデヒドの微粒子縮合生成物などの樹脂性研磨剤材料が挙げられる。
【００５７】
本組成物で使用するための他の分類の研磨剤は、米国特許ＵＳ３，０７０，５１０（クーレー（Ｃｏｏｌｅｙ）およびグレーベンシュテッター（Ｇｒａｂｅｎｓｔｅｔｔｅｒ）、１９６２年１２月２５日発行）に記載されている微粒子熱硬化性重合樹脂である。好適な樹脂としては、例えば、メラミン類、フェノール類、尿素類、メラミン・尿素類、メラミン・ホルムアルデヒド類、尿素・ホルムアルデヒド類、メラミン・尿素・ホルムアルデヒド類、架橋エポキシド類、および架橋ポリエステル類が挙げられる。研磨剤の混合物を使用してもよい。
【００５８】
様々なタイプのシリカ歯科用研磨剤は、歯のエナメル質または象牙質を過度に研磨させない、優れた歯科洗浄および研磨性能という独特の利益があるので好ましい。本明細書のシリカ研磨剤ならびに他の研磨剤は、一般に平均粒子サイズが、約０．１〜約３０ミクロン、好ましくは約５〜約１５ミクロンの範囲である。研磨剤は、沈殿シリカ、あるいは米国特許ＵＳ３，５３８，２３０（パダー（Ｐａｄｅｒ）他、１９７０年３月２日発行）、および米国特許ＵＳ３，８６２，３０７（ディジューリオ（ＤｉＧｉｕｌｉｏ）、１９７５年１月２１日発行）に記載されているシリカキセロゲルなどのシリカゲルとすることができ、この両方を参照により本明細書に組み込む。Ｗ．Ｒ．グレース・アンド・カンパニー（Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ ＆ Ｃｏｍｐａｎｙ）のダビソン化学部門（Ｄａｖｉｓｏｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ）から、商標名「シロイド（Ｓｙｌｏｉｄ）」として販売されているシリカキセロゲルが好ましい。Ｊ・Ｍ・ヒューバー・コーポレーション（Ｊ． Ｍ． Ｈｕｂｅｒ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）から商品名ゼオデント（Ｚｅｏｄｅｎｔ）（登録商標）として市販されているもの、特に、ゼオデント（Ｚｅｏｄｅｎｔ）１１９（登録商標）の名称のシリカなどの沈殿シリカも好ましい。本発明の練り歯磨きに有用なタイプのシリカ歯科用研磨剤については、米国特許ＵＳ４，３４０，５８３（ウェイソン（Ｗａｓｏｎ）、１９８２年７月２９日発行）に、より詳細に記載されている。本明細書で述べた練り歯磨き組成物中の研磨剤は、一般に組成物の重量で約６％〜約７０％の濃度で存在する。練り歯磨きが、組成物の重量で約１０％〜約５０％の研磨剤を含むことが好ましい。
【００５９】
特に好ましい沈殿シリカは、全てプロクター・アンド・ギャンブル社（Ｐｒｏｃｔｅｒ ＆ Ｇａｍｂｌｅ Ｃｏ．）に譲渡された、米国特許ＵＳ５，６０３，９２０（１９９７年２月１８日発行）、同５，５８９，１６０（１９９６年１２月３１日発行）、同５，６５８，５５３（１９９７年８月１９日発行）、同５，６５１，９５８（１９９７年７月２９日発行）に開示されているシリカである。これらの全ての特許の全体を、参照により本明細書に組み込む。
研磨剤の混合物を使用することができる。歯科用研磨剤に関する前述の特許の全てを、参照により本明細書に組み込む。本発明の歯磨き組成物中の研磨剤の合計量が、重量で約６％〜約７０％の範囲であることが好ましく、練り歯磨きが組成物の重量で約１０％〜約５０％の研磨剤を含有することが好ましい。本発明の、溶液、口腔スプレー、うがい薬、および非研磨性ゲル組成物は、通常研磨剤を含有しない。
【００６０】
（発泡剤（界面活性剤））
好適な発泡剤とは、広いｐＨ範囲にわたって、非常に安定で、泡を形成するものである。発泡剤としては、非イオン性、陰イオン性、両性、陽イオン性、双極性、合成洗剤、およびそれらの混合物が挙げられる。好適な非イオン性および両性界面活性剤については、米国特許ＵＳ３，９８８，４３３（ベネディクト（Ｂｅｎｅｄｉｃｔ））、米国特許ＵＳ４，０５１，２３４（１９７７年９月２７日発行）に数多く開示されており、好適な非イオン性界面活性剤については、米国特許ＵＳ３，９５９，４５８（アグリコラ（Ａｇｒｉｃｏｌａ）他、１９７６年５月２５日発行）に数多く開示されており、共にその全体を参照により本明細書に組み込む。
【００６１】
ａ）非イオン性および両性界面活性剤
本発明の組成物で使用できる非イオン性界面活性剤は、アルキレンオキシド基類（本質的に親水性）と、本質的に脂肪族またはアルキル芳香族とすることができる有機疎水性化合物との縮合によって生成される化合物として、広く定義することができる。好適な非イオン性界面活性剤の例としては、ポロキサマー類（商標名プルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）として販売）、ポリオキシエチレンソルビタンエステル類（商標名ツイーンズ（Ｔｗｅｅｎｓ）として販売）、エトキシル化脂肪族アルコール類、アルキルフェノール類のポリエチレンオキシド縮合物、エチレンオキシドと、プロピレンオキシドおよびエチレンジアミンの反応生成物との縮合物から得られる生成物、脂肪族アルコールのエチレンオキシド縮合物、長鎖第三級アミンオキシド類、長鎖第三級ホスフィンオキシド類、長鎖ジアルキルスルホキシド類、およびこれらの物質の混合物が挙げられる。
【００６２】
本発明に有用な両性界面活性剤は、脂肪族の二級および三級アミン類の誘導体として広く定義することができ、その脂肪族基は直鎖状または分岐鎖状でよく、脂肪族置換基の１つが約８〜約１８個の炭素原子を含有し、かつ１つが陰イオン水溶性基、例えばカルボン酸塩、スルホン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩を含有する。他の好適な両性界面活性剤は、ベタイン類、特にコカミドプロピルベタインである。両性界面活性剤の混合物を使用してもよい。
本組成物は、通常、非イオン性界面活性剤、両性界面活性剤、あるいは非イオン性界面活性剤と両性界面活性剤の混合物を、それぞれ約０．０２５％〜約５％、好ましくは約０．０５％〜約４％、最も好ましくは約０．１％〜約３％含有することができる。
【００６３】
ｂ）陰イオン性界面活性剤
本明細書で有用な陰イオン性界面活性剤としては、アルキル基に８〜２０個の炭素原子を有するアルキル硫酸塩の水溶性塩（たとえば、アルキル硫酸ナトリウム）、および８〜２０個の炭素原子を有する脂肪酸のスルホン化モノグリセリドの水溶性塩が挙げられる。ラウリル硫酸ナトリウムおよびココナツモノグリセリドスルホン酸ナトリウムは、このタイプの陰イオン性界面活性剤の例である。他の好適な陰イオン性界面活性剤は、ラウロイルサルコシン酸ナトリウムなどのサルコシネート類、タウレート類、ラウリルスルホアセテートナトリウム、ラウロイルイセチオネートナトリウム、ラウレスカルボン酸ナトリウム、およびドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウムである。陰イオン性界面活性剤の混合物を使用してもよい。本組成物は、通常、約０．０２５％〜約９％、好ましくは約０．０５％〜約７％、最も好ましくは約０．１％〜約５％の濃度で陰イオン性界面活性剤を含有する。
【００６４】
（フッ化物イオン）
本発明には、遊離フッ化物イオンも組み込むことができる。好ましい遊離フッ化物イオンは、フッ化ナトリウム、フッ化スズ、フッ化インジウム、およびモノフルオロリン酸ナトリウムから得ることができる。最も好ましい遊離フッ化物イオンは、フッ化ナトリウムである。米国特許ＵＳ２，９４６，７２５（ノリス（Ｎｏｒｒｉｓ）他、１９６０年７月２６日発行）および米国特許ＵＳ３，６７８，１５４（ウィダー（Ｗｉｄｄｅｒ）他、１９７２年７月１８日発行）は、このような塩、ならびにその他の材料を開示している。これらの特許の全体を、参照により本明細書に組み込む。
本組成物は、約５０ｐｐｍ〜約３５００ｐｐｍ、好ましくは約５００ｐｐｍ〜約３０００ｐｐｍの遊離フッ化物イオンを含有することができる。
【００６５】
（増粘剤）
練り歯磨きまたは歯磨きゲルの調製では、組成物の望ましい粘度を与えるため、使用時の亜塩素酸塩の望ましい放出特性を与えるため、貯蔵安定性を与えるため、組成物の安定性を与えるためなどの理由で、いくらかの増粘剤を加える必要がある。好ましい増粘剤は、カルボキシビニルポリマー類、カラゲナン、ヒドロキシエチルセルロース、ラポナイト（ｌａｐｏｎｉｔｅ）、ならびにカルボキシメチルセルロースナトリウムやカルボキシメチルヒドロキシエチルセルロースナトリウムなどのセルロースエーテル類の水溶性塩である。インドゴム、キサンタンゴム、アラビアゴム、トラガカントゴムなどの天然ゴムも使用することができる。さらに感触を改善するために、コロイド状ケイ酸マグネシウムアルミニウムまたは微粒子シリカを、増粘剤の一部として使用することができる。
【００６６】
しかし、高分子ポリエーテル化合物、例えばポリエチレンまたはポリプロピレンオキシド（分子量３００〜１，０００，０００）を除き、１〜約１８個の炭素原子を含有するアルキル基またはアシル基でキャップした増粘剤には、亜塩素酸塩と反応する可能性があるものもある。亜塩素酸塩が２相組成物中で別個に配合されるときには、好ましい増粘剤は、ヒドロキシエチルセルロース、ならびにカルボキシメチルセルロースナトリウムやカルボキシメチルヒドロキシエチルセルロースナトリウムなどのセルロースエーテル類の水溶性塩である。
増粘剤またはゲル化剤の好ましい分類としては、ペンタエリスリトールのアルキルエーテル、あるいはスクロースまたはカルボマー類のアルキルエーテルで架橋した、アクリル酸のホモポリマー類の分類が挙げられる。カルボマー類は、カルボポール（登録商標）シリーズとしてＢ．Ｆ．グッドリッチ（Ｇｏｏｄｒｉｃｈ）から市販されている。特に好ましいカルボポールとしては、カルボポール９３４、９４０、９４１、９５６、およびそれらの混合物が挙げられる。
【００６７】
ラクチドおよびグリコリドのモノマーのコポリマーである、分子量が約１，０００〜約１２０，０００（数平均）の範囲のコポリマーは、「歯肉縁下ゲルキャリア」として歯周ポケットの中または歯周ポケットの周囲に活性物質を送達するのに有用である。このようなポリマーは、米国特許ＵＳ５，１９８，２２０号（ダマニ（Ｄａｍａｎｉ）、１９９３年３月３０日発行、Ｐ＆Ｇ）、同５，２４２，９１０（ダマニ（Ｄａｍａｎｉ）、１９９３年９月７日発行、Ｐ＆Ｇ）、および同４，４４３，４３０（マテイ（Ｍａｔｔｅｉ）、１９８４年４月１７日発行）に記載されており、そのすべてを参照により本明細書に組み込む。
練り歯磨きまたは歯磨きゲル組成物の総重量で約０．１％〜約１５％、好ましくは約２％〜約１０％、より好ましくは約４％〜約８％の量の増粘剤を使用することができる。チューインガム、口内錠（口臭予防用ミントを含む）、におい袋、非研磨性ゲル、および歯肉縁化ゲルには、より高濃度で使用することができる。
【００６８】
（保湿剤）
本発明の組成物の局所用口腔キャリアの他の任意成分は、保湿剤である。保湿剤は、口に対する潤い感を組成物に与えるために、また特定の保湿剤については練り歯磨き組成物に望ましい甘い香りを付与するために、練り歯磨き組成物が空気にさらされて硬化しないようにする働きをする。保湿剤は、一般に純保湿剤を基準にすると、本明細書の組成物の重量で約０％〜約７０％、好ましくは約５％〜約２５％含有する。本発明の組成物における使用に好適な保湿剤としては、グリセリン、ソルビトール、キシリトール、ブチレングリコール、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコールなどの食用多価アルコール類、特にソルビトールおよびグリセリンが挙げられる。
【００６９】
（着香剤および甘味剤）
本組成物には着香剤も加えることができる。好適な着香剤としては、ウインターグリーン油、ペパーミント油、スペアミント油、クローブの芽油、メンソール、アネトール、メチルサリチラート、オイカリプトール、カッシア、１−メンチルアセテート、セージ、オイゲノール、オランダセリ油、オキサノン（ｏｘａｎｏｎｅ）、α−イリソン、マジョラム、レモン、オレンジ、プロペニルグエトール、シナモン、バニリン、チモール、リナロール、ＣＧＡとして知られるシンナムアルデヒドグリセロールアセタール、およびそれらの混合物が挙げられる。着香剤は、一般に組成物中に、組成物の重量で約０．００１％〜約５％の量を使用する。
【００７０】
使用できる甘味剤としては、スクロース、グルコース、サッカリン、デキストロース、果糖、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、フルクトース、マルト−ス、キシリトール、サッカリン塩、タウマチン、アスパルテーム、Ｄ−トリプトファン、ジヒドロカルコン、アセスルファムおよびシクラメート塩、特にシクラメートナトリウムおよびサッカリンナトリウム、ならびにこれらの混合物が挙げられる。組成物がその重量で約０．１％〜約１０％、好ましくは約０．１％〜約１％のこれらの剤を含有することが好ましい。
本発明の組成物では、任意成分として、着香剤および甘味剤に加え、冷却剤、唾液分泌剤、加温剤、局部麻酔剤を使用することができる。これらの剤は、組成物の重量で約０．００１％〜約１０％、好ましくは約０．１％〜約１％の量で本組成物中に存在する。
【００７１】
冷却剤は、多種多様な材料のいずれにすることもできる。このような物質には、カルボキシアミド類、メンソール、ケタール類、ジオール類、およびそれらの混合物が含まれる。本組成物で好ましい冷却剤は、「ＷＳ−３」として知られ市販されているＮ−エチル−ｐ−メンタン−３−カルボキシアミド、「ＷＳ−２３」として知られ市販されているＮ，２，３−トリメチル−２−イソプロピルブタンアミド、およびそれらの混合物などのパラメンタンカルボキシアミド剤である。その他の好ましい冷却剤は、メンソール、高砂（Ｔａｋａｓａｇｏ）製のＴＫ−１０として知られる３−１−メントキシプロパン−１，２−ジオール、ハーマン・アンド・ライマー（Ｈａａｒｍａｎｎ ａｎｄ Ｒｅｉｍｅｒ）製のＭＧＡとして知られるメントングリセロールアセタール、およびハーマン・アンド・ライマー（Ｈａａｒｍａｎｎ ａｎｄ Ｒｅｉｍｅｒ）製のフレスコラト（Ｆｒｅｓｃｏｌａｔ）（登録商標）として知られるメンチルラクテートから成る群から選択される。本明細書で使用するとき、メンソールおよびメンチルという用語には、これらの化合物の右旋性異性体および左旋性異性体、ならびにそれらのラセミ混合物が含まれる。ＴＫ−１０については、米国特許ＵＳ４，４５９，４２５（アマノ（Ａｍａｎｏ）他、１９８４年７月１０日発行）に記載されている。ＷＳ−３およびその他の薬剤については、米国特許ＵＳ４，１３６，１６３（ワトソン（Ｗａｔｓｏｎ）他、１９７９年１月２３日発行）に記載されており、両方の開示の全体を参照により本明細書に組み込む。
【００７２】
本発明の好ましい唾液分泌剤としては、高砂（Ｔａｋａｓａｇｏ）製のジャンブ（Ｊａｍｂｕ）（登録商標）が挙げられる。好ましい加温剤としては、トウガラシ、および、ベンジルニコチネートなどのニコチネートエステルが挙げられる。好ましい局部麻酔剤としては、ベンゾカイン、リドカイン、クローブの芽油、およびエタノールが挙げられる。
【００７３】
（抗歯石剤）
本発明はまた、抗歯石剤、好ましくはピロリン酸塩由来のピロリン酸イオン源も含む。本発明の組成物に有用なピロリン酸塩としては、ピロリン酸ニアルカリ金属塩、ピロリン酸四アルカリ金属塩、およびこれらの混合物が挙げられる。好ましい種は、無水和ならびに水和の形の、ニ水素ピロリン酸ニナトリウム（Ｎａ_２Ｈ_２Ｐ_２Ｏ_７）、ピロリン酸四ナトリウム（Ｎａ_４Ｐ_２Ｏ_７）、およびピロリン酸四カリウム（Ｋ_４Ｐ_２Ｏ_７）である。本発明の組成物において、ピロホスフェート塩は次の３通りのうちの１つの形態で存在することができる。すなわち、主に溶解した形態、主に溶解していない形態、または溶解した形態と溶解していない形態のピロホスフェートの混合物のいずれかである。
優位に溶解したピロリン酸を含む組成物とは、少なくとも１つのピロリン酸イオン源の量が、少なくとも約１．０％の遊離ピロリン酸イオンを提供するのに十分な量である組成物を指す。遊離ピロリン酸イオンの量は、約１％〜約１５％、好ましくは約１．５％〜約１０％、最も好ましくは約２％〜約６％とすることができる。遊離ピロリン酸イオンは、組成物のｐＨに応じて様々なプロトン化状態で存在することができる。
【００７４】
優位に溶解していないピロリン酸を含む組成物とは、組成物中に溶解しているピロリン酸塩の合計が、約２０％未満、好ましくは約１０％未満である組成物を指す。ピロリン酸四ナトリウム塩は、これらの組成物中の好ましいピロリン酸塩である。ピロリン酸四ナトリウムは、歯磨き組成物中で、無水塩または十水和物の形、あるいは固体形態の安定な任意のその他の種であってよい。塩は、固体粒子状の形態であり、好ましくはその粒子径が審美的に許容可能かつ使用時に容易に溶解するように十分小さい、結晶性および／または非晶性状態とすることができる。これらの組成物の生成に有用なピロリン酸塩の量は、歯石予防に有効な任意の量であり、一般に歯磨き組成物の重量で約１．５％〜約１５％、好ましくは約２％〜約１０％、最も好ましくは約３％〜約８％である。
【００７５】
組成物はまた、溶解したピロリン酸塩と溶解していないピロリン酸塩の混合物も含むことができる。前述のどのピロリン酸を使用してもよい。
ピロリン酸塩については、カーク・アンド・オスマー（Ｋｉｒｋ ＆ Ｏｔｈｍｅｒ）、化学技術百科事典（Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、第３版、第１７巻、ワイリー・インターサイエンス出版（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ）（１９８２年）に、より詳細に記載されており、カーク・アンド・オスマー（Ｋｉｒｋ ＆ Ｏｔｈｍｅｒ）に組み込まれた全ての参照を含めて、その全体を参照により本明細書に組み込む。
【００７６】
ピロリン酸塩に代えて、またはピロリン酸塩と組み合わせて使用する任意の剤としては、ポリアクリレート類、および無水マレイン酸またはマレイン酸とメチルビニルエーテル（例えばガントレ（Ｇａｎｔｒｅｚ））のコポリマーを含めて、例えば米国特許ＵＳ４，６２７，９７７（ガファル（Ｇａｆｆａｒ）他）に記載の合成陰イオン性ポリマーとして知られる材料、ならびに、例えばポリアミノプロパンスルホン酸（ｐｏｌｙａｍｉｎｏ ｐｒｏｐｏａｎｅ ｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）（ＡＭＰＳ）、クエン酸亜鉛三水和物、ポリホスフェート類（例えば、トリポリホスフェート、ヘキサメタホスフェート）、ジホスホネート類（例えば、ＥＨＤＰ、ＡＨＰ）、ポリペプチド類（ポリアスパラギンおよびポリグルタミン酸など）、およびこれらの混合物が挙げられる。なお、前記開示の全体を参照により本明細書に組み込む。
【００７７】
（アルカリ金属重炭酸塩）
本発明はまた、アルカリ金属重炭酸塩を含むこともできる。アルカリ金属炭酸塩は水溶性であり、安定化していない場合には、水和系で二酸化炭素を放出する傾向にある。重曹としても知られる重炭酸ナトリウムは、好ましいアルカリ金属重炭酸塩である。本組成物は、約０．５％〜約３０％、好ましくは約０．５％〜約１５％、最も好ましくは約０．５％〜約５％のアルカリ金属重炭酸塩を含むことができる。
【００７８】
（その他のキャリア）
市販に適した口腔組成物の調製に用いる水は、イオン含量が少なく有機不純物を含まないことが好ましい。水は、一般に、本明細書の組成物の重量で約５％〜約７０％、好ましくは約２０％〜約５０％含まれる。これらの水の量には、添加される遊離水に加えてソルビトールなど他の材料と共に導入される水が含まれる。
本組成物には、二酸化チタンも加えることができる。二酸化チタンは、組成物に不透明度を与える白色粉末である。二酸化チタンは、一般に歯磨き組成物の重量で約０．２５％〜約５％含まれる。
【００７９】
他の任意の薬剤としては、その遊離酸の形で使用される合成陰イオン性ポリマーのポリカルボキシレート、あるいは、部分的にまたは好ましくは完全に中和された水溶性アルカリ金属（例えば、カリウム、好ましくはナトリウム）、またはアンモニウム塩が挙げられ、これらについては、米国特許ＵＳ４，１５２，４２０（ガファル（Ｇａｆｆａｒ））、米国特許ＵＳ３，９５６，４８０（ディヒター（Ｄｉｃｈｔｅｒ）他）、米国特許ＵＳ４，１３８，４７７（ガファル（Ｇａｆｆａｒ）他）、米国特許ＵＳ４，１８３，９１４（ガファル（Ｇａｆｆａｒ）他）、および米国特許ＵＳ４，９０６，４５６（ガファル（Ｇａｆｆａｒ）他）に開示されている。無水マレイン酸またはマレイン酸と、他のエチレン性重合可能な不飽和モノマー、好ましくは分子量（Ｍ．Ｗ．）が約３０，０００〜約１，０００，０００のメチルビニルエーテル（メトキシエチレン）との、１：４〜４：１のコポリマーが好ましい。これらのコポリマーは、例えばＧＡＦコーポレーション（ＧＡＦ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）の、ガントレ（Ｇａｎｔｒｅｚ）ＡＮ１３９（分子量５００，０００）、Ａ．Ｎ．１１９（分子量２５０，０００）、好ましくはＳ−９７医薬品等級（分子量７０，０００）として入手可能である。
【００８０】
（追加の治療剤）
ある形の療法では、同じデリバリーシステム中で治療用剤を組合せることが、最適な効果を得るのに有用な可能性があることが認識されている。したがって、例えば本組成物は、抗炎症剤（シクロオキシゲナーゼ阻害物質およびリポキシゲナーゼ阻害物質を含む）、Ｈ２−拮抗物質、メタロプロテナーゼ阻害物質、サイトカイン受容体拮抗物質、リポ多糖体錯化剤、組織成長因子、免疫刺激剤、細胞酸化還元変性剤（酸化防止剤）、鎮痛剤、ホルモン類、ビタミン類、ミネラル類などの追加の薬剤を含むことができる。組合せ効果を得るために、単独デリバリーシステム中で、抗菌剤をこれらの薬剤の１つまたは複数と組み合わせることができる。
【００８１】
本発明の口腔組成物は、抗炎症剤を含むことができる。これらに限るものではないが、そのような薬剤としては、アスピリン、ケトロラク、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、アスピリン、ケトプロフェン、ピロキシカムおよびメクロフェナム酸、ロフェコキシブ、セレコキシブ、およびそれらの混合物などの、非ステロイド系抗炎症剤が挙げられる。含有する場合には、一般に本発明の組成物の約０．００１重量％〜約５重量％の抗炎症剤を含む。ケトロラクについては、米国再発行特許ＵＳＲＥ０３６，４１９（１９９９年１１月３０日発行）、米国特許ＵＳ５，７８５，９５１（１９９８年７月２８日発行）、および米国特許ＵＳ５，４６４，６０９（１９９５年１１月７日発行）に記載されている。これらの全ての参照の全体を、参照により本明細書に組み込む。
【００８２】
本発明はまた、任意で、シメチジン、エチンチジン（ｅｔｉｎｔｉｄｉｎｅ）、ラニチジン、ＩＣＩＡ−５１６５、チオチジン、ＯＲＦ−１７５７８、ルピチジン（ｌｕｐｉｔｉｄｉｎｅ）、ドネチジン（ｄｏｎｅｔｉｄｉｎｅ）、ファモチジン、ロキサチジン、ピファチジン（ｐｉｆａｔｉｄｉｎｅ）、ラムチジン（ｌａｍｔｉｄｉｎｅ）、ＢＬ−６５４８、ＢＭＹ−２５２７１、ザルチジン（ｚａｌｔｉｄｉｎｅ）、ニザチジン、ミフェンチジン（ｍｉｆｅｎｔｉｄｉｎｅ）、ＢＭＹ−２５３６８（ＳＫＦ−９４４８２）、ＢＬ−６３４１Ａ、ＩＣＩ−１６２８４６、ラミキソチジン（ｒａｍｉｘｏｔｉｄｉｎｅ）、Ｗｙ−４５７２７、ＳＲ−５８０４２、ＢＭＹ−２５４０５、ロクスチジン（ｌｏｘｔｉｄｉｎｅ）、ＤＡ−４６３４、ビスフェンチジン（ｂｉｓｆｅｎｔｉｄｉｎｅ）、スホチジン（ｓｕｆｏｔｉｄｉｎｅ）、エブロチジン（ｅｂｒｏｔｉｄｉｎｅ）、ＨＥ−３０−２５６、Ｄ−１６６３７、ＦＲＧ−８８１３、ＦＲＧ−８７０１、インプロミジン、Ｌ−６４３７２８、およびＨＢ−４０８から成る群から好ましくは選択される、選択的Ｈ−２拮抗物質を含むこともできる。本明細書で使用するとき、選択的Ｈ−２拮抗物質とは、Ｈ−２受容体を阻害するが、ヒスタミン−１（Ｈ−１またはＨ１）受容体の阻害には重要な働きをしない化合物である。これらの選択的Ｈ−２拮抗物質化合物を含む局所用口腔組成物については、プロクター・アンド・ギャンブル社（Ｔｈｅ Ｐｒｏｃｔｅｒ ＆ Ｇａｍｂｌｅ Ｃｏ．）に譲渡されたシンガー（Ｓｉｎｇｅｒ）他の米国特許ＵＳ５，２９４，４３３（１９９４年３月１５日発行）および同５，３６４，６１６（１９９４年１１月１５日発行）に開示されており、その全体を参照により本明細書に組み込む。
【００８３】
含有する場合には、一般に本発明の組成物の約０．００１重量％〜約２０重量％、より好ましくは約０．０１重量％〜約１５重量％、さらに好ましくは約０．１重量％〜約１０重量％、いっそう好ましくは約１重量％〜約５重量％のＨ−２拮抗物質を含む。Ｈ−２拮抗物質が、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、ロキサチジン、ニザチジン、およびミフェンチジン（ｍｉｆｅｎｔｉｄｉｎｅ）を含むことが特に好ましい。
【００８４】
本発明の口腔組成物中は、メタロプロテナーゼ阻害物質も含むことができる。メタロプロテナーゼ（ＭＰ）類は、しばしば細胞間マトリックスに作用する酵素であり、したがって組織の破壊および再形成に関与し、歯周病を含めて多数の疾患の症候学的媒介に重要と考えられている。ＭＰ阻害物質の潜在的な治療上の指標については、リウマチ様関節炎（ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄａｒｔｈｒｉｔｉｓ）（ミューリン（Ｍｕｌｌｉｎｓ）・Ｄ・Ｅ他、『生物化学・生物物理学公報（Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．）』（１９８３年）６９５：１１７〜２１４）；変形性関節症（ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ）（ヘンダーソン（Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ）・Ｂ他、『これからの薬（Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ）』（１９９０）１５：４９５〜５０８）；癌細胞の転移（ｔｈｅ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ｏｆ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌｓ）（同書、ブロードハースト（Ｂｒｏａｄｈｕｒｓｔ）・Ｍ・Ｊ他、欧州特許出願２７６，４３６（１９８７年公開）（ライヒ（Ｒｅｉｃｈ）・Ｒ他）、４８『癌研究（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．）』３３０７〜３３１２（１９８８）；および組織の様々な潰瘍形成または潰瘍状態の治療を含めた文献に記載されている。例えば、アルカリ火傷、あるいはシュードモナス菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、アカントアメーバ、単純ヘルペス、およびワクシニアウィルスによる感染の結果として、角膜に潰瘍状態が起こり得る。望ましくないメタロプロテアーゼ活性を特徴とする状態の他の例としては、歯周病、表皮水疱症、発熱、炎症、および強膜炎が挙げられる（デチッコ（ＤｅＣｉｃｃｏ）他、ＰＣＴ国際公開特許ＷＯ９５／２９８９２（１９９５年１１月９日公開））。
【００８５】
本組成物に有用なメタロプロテナーゼ阻害物質としては、これらに限るものではないが、ヒドロキサム酸誘導体、ホスフィン酸アミド類、ならびにヘテロ原子含有の環式および非環式構造が挙げられ、全てプロクター・アンド・ギャンブル社（Ｐｒｏｃｔｅｒ＆ Ｇａｍｂｌｅ Ｃｏｍｐａｎｙ）に譲渡された、米国特許ＵＳ６，０１５，９１２（２０００年１月１８日発行）、米国特許ＵＳ５，８３０，９１５（１９９８年１１月３日発行）、米国特許ＵＳ５，６７２，５９８（１９９７年９月３０日発行）、米国特許ＵＳ５，６３９，７４６（１９９７年６月１７日発行）、ＰＣＴ国際公開特許ＷＯ９９／５２８６８、ＰＣＴ国際公開特許ＷＯ９９／０６３４０、ＰＣＴ国際公開特許ＷＯ９８／０８８２７、ＰＣＴ国際公開特許ＷＯ９８／０８８２５、ＰＣＴ国際公開特許ＷＯ９８／０８８２３、ＰＣＴ国際公開特許ＷＯ９８／０８８２２、ＰＣＴ国際公開特許ＷＯ９８／０８８１５、およびＰＣＴ国際公開特許ＷＯ９８／０８８１４に記載されており、これらの全体を参照により本明細書に組み込む。含有する場合には、一般に本発明の組成物ので少なくとも約０．００１重量％のメタロプロテナーゼ阻害物質を含む。
【００８６】
他の任意の治療剤としては、オーグメンチン、アモキシシリン、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、メトロニダゾール、ネオマイシン、カナマイシン、およびクリンダマイシンなどの抗生物質；メトトレキサートレバマゾールなどの免疫抑制または刺激剤；塩化ストロンチウム、硝酸カリウム、フッ化スズ、フッ化ナトリウムなどの歯用除痛剤；ペパーミント油やクロロフィルなどの臭気マスキング剤；免疫グロブリンや抗原などの免疫刺激剤；リドカインまたはベンゾカインなどの局所麻酔剤；アミノ酸、必須脂肪、ビタミンＣ、ミネラル類などの栄養剤；αトコフェロール（ビタミンＥ）、補酵素Ｑ１０、ピロロキノネリンキノン（ｐｙｒｒｏｌｏｑｕｉｎｏｎｅｌｉｎｅ ｑｕｉｎｏｎｅ）（ＰＱＱ）、ビタミンＣ、ビタミンＡ、葉酸、Ｎ−アセチルシステイン、没食子酸、ブチル化ヒドロキシトルエンなどの酸化防止剤；ポリミキシンなどのリポ多糖体錯化剤；過酸化尿素などの過酸化物が挙げられる。
【００８７】
（組成物の使用）
本発明の組成物の安全かつ有効な量は、いくつかの従来の方法で、口腔の粘膜組織、口腔の歯肉組織、および／または歯の表面に局所適用することができる。
例えば、抗菌剤含有溶液（例えば、口内洗浄剤、口内スプレー）で歯肉組織または粘膜組織をすすいでもよく、あるいは、組成物が歯磨き剤の形態（例えば、練り歯磨き、歯磨きジェル、歯磨き粉）の形態の場合には、液体および／または歯をブラッシングして生じた泡の中で歯肉／粘膜組織または歯を洗浄する。
【００８８】
他の非限定的な例としては、以下に述べる口腔ケア器具を使用してまたは使用せずに、歯肉／粘膜組織または歯に直接適用する、非研磨性ゲルまたはペースト、抗菌剤含有チューインガム、抗菌剤含有の噛むまたは舐める口臭予防タブレットまたは口内錠の適用が挙げられる。歯肉／粘膜組織および／または歯に抗菌剤を適用する好ましい方法は、うがい薬液による洗浄、および歯磨きによるブラッシングを介する方法である。歯肉／粘膜組織ならびに歯の表面に抗菌剤を局所適用する他の方法は、当業者には明らかである。
本発明の組成物中の抗菌剤濃度は、歯肉／粘膜組織および／または歯に抗菌剤を適用するために使用される組成物のタイプ（例えば、練り歯磨き、うがい薬、口内錠、ガムなど）によって異なり、これは、組織および歯に接触する組成物の有効性の違いと、さらにその組成物が一般に使用される量のためである。その濃度は、治療する疾患または状態にも依存する。
【００８９】
口腔に入れるうがい薬の抗菌剤濃度が、組成物の約０．０２重量％〜約０．４重量％の範囲、より好ましくは約０．０７５重量％〜約０．２重量％、さらに好ましくは約０．０７５重量％〜約０．１５重量％であることが好ましい。約１５ｍｌの洗浄量を使用するときに、本発明のうがい薬組成物が３．７５〜２２．５ｍｇの抗菌剤を口腔に放出することが好ましい。
口腔スプレーが、組成物の約０．１５重量％〜約５重量％、より好ましくは約０．２重量％〜約４重量％、さらに好ましくは約０．７５重量％〜約３．５重量％の濃度の抗菌剤を含むことが好ましい。
好ましくは、歯磨き剤（練り歯磨きおよび歯磨き用ジェルを含む）および非研磨性ゲルについては、抗菌剤の濃度が、組成物の約０．２重量％〜約３．０重量％の範囲であり、重量で約０．７５重量％〜約２．５重量％が好ましく、重量で約１．５重量％〜約２重量％がさらに好ましい。
【００９０】
チューインガムおよび口内錠（口臭予防用ミントを含む）は、一般に個々の単位サイズの組成物に配合され、口腔内で使用する単位当たり（すなわち、ガム、口内錠、口臭予防用ミントなどのスティック当たり）、約０．１ｍｇ〜約１２ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約６ｍｇの抗菌剤を含むことが好ましい。
咀嚼用製品、玩具などのペットケア製品は、一般に単位製品当たり０．２ｍｇ〜２００ｍｇの抗菌剤を含むように配合される。抗菌剤は、生皮、天然繊維または合成繊維製のロープ、ナイロン製のポリマー製品、ポリエステルまたは熱可塑性ポリウレタンなど、比較的柔軟性があり、強く丈夫な材料に組み込む。動物が製品を噛み、舐め、またはかじると、抗菌剤および組み込まれた他の活性成分が、動物の口腔内の唾液培地中に放出され、これはブラッシングや洗浄に匹敵する効果がある。
【００９１】
本抗菌剤組成物は、栄養サプリメント、飼料、および飲用水添加剤を含め、他のペットケア製品に組み込むこともできる。
本発明は、抗菌剤を含有する本組成物を人の口腔に放出させる方法だけでなく、その他の動物、例えば家庭のペット、他の家畜、動物園で飼われている動物などの口腔にこれらの組成物を放出させる方法にも関することを理解されたい。
二重相または多重相の組成物については、抗菌剤の上記濃度は、通常、消費者による使用の直前である、相が一緒に混合された後の抗菌剤の濃度を表す。したがって、抗菌剤含有相中の抗菌剤の濃度は、使用のための最終製品を得るために抗菌剤含有相と混合する、第２の相または追加の相の量によって変化する。
【００９２】
口腔の疾患または状態の治療による本発明の身体の健康増進方法では、抗菌剤の安全かつ有効な量を、歯肉／粘膜組織および／または歯に、好ましくは少なくとも約１０秒、より好ましくは約２０秒〜約１０分、さらに好ましくは約３０秒〜約６０秒（例えば、口内リンス剤による洗浄、器具を使用するまたは使用しない非研磨性ゲルの直接適用、歯ブラシによる歯磨きまたは歯磨きゲルの適用、口内錠や口臭予防ミントを舐めるまたは噛むことによって）適用することが好ましい。この方法は、このような接触後に組成物のほとんどを吐き出すことも包含する。その使用頻度は、好ましくは週に１度程度〜１日に４度程度、より好ましくは週に３度程度〜１日に３度程度、さらに好ましくは１日に１度程度〜１日に２度程度である。このような治療の期間は、通常１日程度から一生涯である。特定の口腔ケアの疾患または状態では、その治療期間は、治療する口腔の疾患または状態の重症度、使用する特定の放出形態、ならびに患者の治療に対する感度によって異なる。歯周病の治療など、歯周ポケットへの放出が望ましい場合には、注射器または水噴射器を使用して口内リンス剤を歯周ポケットに放出させることができる。これらの器具は、当業者には既知である。このタイプの器具としては、テレダイン・コーポレーション（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）の「ウォーター・ピック（Ｗａｔｅｒ Ｐｉｋ）」が挙げられる。洗浄後、舌の裏側および他の歯肉、ならびに粘膜組織にも適用するために、対象者は口内で洗浄液を動かすことができる。それに加えて、練り歯磨き、非研磨性ゲル、歯磨きゲルなどを、舌の表面、口腔の他の歯肉、および粘膜組織上でこすることができる。
【００９３】
本組成物は、計量装置、目標適用用装置、および洗浄または総合的な口内衛生システムなどの電気器具を使用して、口腔内の組織および／または空間に放出させることもできる。
口内組織の傷の治療や組織再生の補助には、歯周の空洞などの治療が必要な領域に注射器あるいは針やカテーテルを介して直接挿入できる、流体歯肉縁下用ゲル組成物が、非常に有用で都合がよい。好ましいゲル状流体組成物は、水や歯肉溝滲出液など水性流体の存在下で近隣の固体相に転換されるものであり、そのようなゲルは、通常乳酸／グリコール酸コポリマーならびにプロピレンカーボネートなどの溶媒を含むキャリア系に抗菌剤を含む。その結果、硬化した組成物が適用部位で保持され、ポリマー性キャリアが加水分解を介して緩やかに分解されるので、そのような組成物から抗菌剤および他の活性剤が持続して放出される。
【００９４】
以下の非限定的な例により、本発明の範囲内の好ましい実施形態についてさらに説明する。本発明の範囲から逸脱することなく、これらの例の多くの変形形態が可能である。
特に指定しない限り、本明細書で使用される割合は全て組成物の重量によるものである。
【００９５】
（実施例）
以下の例は、従来の方法によって、以下を混合して作製する。
実施例１−２相スズ歯磨き剤
【００９６】
【表１】

【００９７】
実施例２−２相亜塩素酸塩歯磨き剤
【００９８】
【表２】

【００９９】
体積比１：１で相を混合した後のｐＨは約７．５
^１アクアロン（Ａｑｕａｌｏｎ）のグレード７Ｍ８ＳＦ
^２Ｂ．Ｆ．グッドリッチ（Ｇｏｏｄｒｉｃｈ）から入手可能
【０１００】
実施例３−単相歯磨き剤
【０１０１】
【表３】

【０１０２】
実施例４−歯肉縁下用ゲル
【０１０３】
【表４】

【０１０４】
上記組成物は、プロペラミキサーを用いて、まずコポリマーをプロピレンカーボネートに溶解することによって調製することができる。粉末化した薬剤活性物質を徐々に加え、ポリマー溶液に混合して均一な濃度にする。注射器を介して、得られたゲル状の液体を歯周ポケットの中またはその周りまたは歯肉領域に挿入することができる。
【０１０５】
実施例５−うがい薬組成物
【０１０６】
【表５】

【０１０７】
実施例６
【０１０８】
【表６】

【０１０９】
前述のスプレー製剤のｐＨは、約１０である。ビーグル犬で実施した動物臨床試験では、実施例６による３０ｍｌのスプレー溶液を１日に２回、イヌの口内全体に均等に適用する（ｎ＝１０）。９か月後、プラセボ（ｎ＝３０）、すなわち亜塩素酸ナトリウムを含まない実施例１２と同じ成分を含有するスプレー溶液で処置したものに比べ、実施例６によるスプレー溶液を処置した動物では付着物の喪失が顕著に減少した。
本発明について詳細に述べてきたが、本発明の範囲から逸脱することなく様々な変更を行うことができ、本発明が本明細書に記載した事項に制限されるものではないことは、当業者には明らかであろう。

Claims (9)

1. ヒトおよびその他の動物における全身の健康を増進する局所用口腔組成物であって、前記組成物が、安全かつ有効な量の抗菌剤および医薬的に許容可能な口腔キャリアを含み、その際、前記抗菌剤が、スズイオン剤、トリクロサン、トリクロサン一リン酸、クロルヘキシジン、アレキシジン（ａｌｅｘｉｄｉｎｅ）、ヘキセチジン、サンギナリン、塩化ベンザルコニウム、サリチルアニリド、臭化ドミフェン（ｄｏｍｉｐｈｅｎ ｂｒｏｍｉｄｅ）、塩化セチルピリジニウム（ＣＰＣ）、塩化テトラデシルピリジニウム（ＴＰＣ）、Ｎ−テトラデシル−４−エチルピリジニウムクロリド（ＴＤＥＰＣ）、オクテニジン（ｏｃｔｅｎｉｄｉｎｅ）、デルモピノール（ｄｅｌｍｏｐｉｎｏｌ）、オクタピノール（ｏｃｔａｐｉｎｏｌ）、ナイシン、亜鉛イオン剤、
   銅イオン剤、芳香油、フラノン（ｆｕｒａｎｏｎｅ）、バクテリオシン、これらの類似体および塩、ならびにこれらの混合物から成る群から選択される。
2. 前記抗菌剤が、スズイオン剤、トリクロサン、トリクロサン一リン酸、クロルヘキシジン、臭化ドミフェン、塩化セチルピリジニウム（ＣＰＣ）、亜鉛イオン剤、銅イオン剤、芳香油、およびこれらの混合物から成る群から選択される、請求項１に記載のヒトおよびその他の動物における全身の健康を増進する局所用口腔組成物。
3. 抗炎症剤、Ｈ２−拮抗物質、メタロプロテナーゼ阻害物質（ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）、サイトカイン受容体拮抗物質、リポ多糖体錯化剤、組織成長因子（ｔｉｓｓｕｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、免疫刺激剤（ｉｍｍｕｎｏｓｔｉｍｕｌａｔｏｒｙ ａｇｅｎｔ）、細胞酸化還元変性剤、鎮痛剤、ホルモン類、ビタミン類、およびミネラル類から成る群から選択される、１つ以上の追加の治療剤をさらに含む、請求項１または２に記載の組成物。
4. 前記追加の治療剤が、オーグメンチン（ａｕｇｍｅｎｔｉｎ）、アモキシシリン、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、メトロニダゾール、アスピリン、ケトロラク（ｋｅｔｏｒｏｌａｃ）、フルルビプロフェン（ｆｌｕｒｂｉｐｒｏｆｅｎ）、イブプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、ケトプロフェン（ｋｅｔｏｐｒｏｆｅｎ）、ピロキシカム、メクロフェナム酸（ｍｅｃｌｏｆｅｎａｍｉｃ ａｃｉｄ）、シメチジン、ラニチジン（ｒａｎｉｔｉｄｉｎｅ）、ファモチジン（ｆａｍｏｔｉｄｉｎｅ）、ロキサチジン（ｒｏｘａｔｉｄｉｎｅ）、ニザチジン（ｎｉｚａｔｉｄｉｎｅ）、ミフェンチジン（ｍｉｆｅｎｔｉｄｉｎｅ）、ヨウ素、スルホンアミド、水銀剤、ビスビグアニド、フェノール類、ネオマイシン、カナマイシン、クリンダマイシン、オイゲノール、ヒドロコルチゾン、メトトレキサート、レバマゾール、塩化ストロンチウム、硝酸カリウム、フッ化ナトリウム、ペパーミント油、クロロフィル、免疫グロブリン、抗原、リドカイン、ベンゾカイン、アミノ酸、必須脂肪、ビタミンＣ、α−トコフェロール、補酵素Ｑ１０、ＰＱＱ、ビタミンＡ、葉酸、Ｎ−アセチルシステイン、没食子酸、ブチル化ヒドロキシトルエン、ポリミキシン、過酸化尿素、ヒドロキサム酸誘導体、ホスホン酸アミド、およびこれらの混合物から成る群から選択される、請求項３に記載の組成物。
5. ヒトおよびその他の動物対象における全身の健康を増進する薬剤を製造するための、請求項１から４のいずれか１項に記載の組成物の使用であって、その際、前記組成物は前記対象の口腔への投与に好適である前記使用。
6. 前記組成物が、口内リンス剤、練り歯磨き、歯磨き用ゲル、歯磨き粉、非研磨性ゲル、チューインガム、口内スプレー、口内錠、およびペット用咀嚼製品から選択される形態である、請求項５に記載の使用。
7. ヒトおよびその他の動物対象における全身の健康を増進するための方法であって、請求項１に記載の組成物を前記対象の口腔に投与することを含む前記方法。
8. ヒトおよびその他の動物対象における全身の健康を増進するための方法であって、
   （ａ）スズイオン剤、トリクロサン、トリクロサン一リン酸、クロルヘキシジン、臭化ドミフェン、塩化セチルピリジニウム（ＣＰＣ）、亜鉛イオン剤、銅イオン剤、芳香油、およびこれらの混合物から成る群から選択される、安全かつ有効な量の抗菌剤、
   （ｂ）抗炎症剤、Ｈ２−拮抗物質、メタロプロテナーゼ阻害物質、細胞酸化還元変性剤、およびこれらの混合物から成る群から選択される、安全かつ有効な量の追加の治療剤、ならびに
   （ｃ）薬学的に許容可能な局所用口腔キャリア、
   を含む組成物を前記対象の口腔に投与することを含む前記方法。
9. 前記治療剤が、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、ロキサチジン、ニザチジン、ミフェンチジン、およびこれらの混合物から成る群から選択されるＨ２−拮抗物質である請求項８に記載の方法。