JP2004512365A - トリペプチジルペプチダーゼ阻害剤 - Google Patents

Abstract

【化１】

本発明は、内因性神経ペプチド、例えばコレシストキニン（ＣＣＫ）の不活性化に関与する膜トリペプチジルペプチダーゼの阻害剤である式（Ｉ）の新規化合物に関する。さらに本発明は、そのような化合物を製造する方法、該化合物を含んでなる製薬組成物ならびに該化合物の医薬としての使用に関する。（Ｉ）において、ｎは整数（０）もしくは（１）であり；Ｘは、Ｏ；Ｓ；または−（ＣＲ^４Ｒ^５）_ｍ−［式中、ｍは整数（１）もしくは（２）であり；Ｒ^４およびＲ^５は各々互いに独立して水素もしくはＣ_１−４アルキルである］を表し；Ｒ^１は、場合によっては、ヒドロキシ；Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニル；アミノＣ_１−６アルキルカルボニル［式中、Ｃ_１−６アルキル基はＣ_３−６シクロアルキルにより場合によっては置換されている］；モノ−およびジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノＣ_１−６アルキルカルボニル；アリールにより置換されているアミノカルボニル；Ｃ_１−６アルキルカルボニルオキシＣ_１−６アルキルカルボニル；Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニルアミノＣ_１−６アルキルカルボニル［式中、アミノ基はＣ_１−４アルキルにより場合によっては置換されている］；アミノ酸；アミノにより置換されているＣ_１−６アルキル；またはアリールカルボニルであり；Ｒ^２は、場合によっては置換されている（５）員の複素環であるか、あるいはＲ^２は、場合によっては置換されているベンズイミダゾールであり；Ｒ^３は、ハロもしくはフェニルメチルにより場合によっては置換されている二価の基−ＣＨ_２ＣＨ_２−であるか；あるいはＲ^３は、式（ＩＩ）の二価の基である。

Description

【０００１】
（技術分野）
本発明は、内因性神経ペプチド、例えばコレシストキニン（ＣＣＫ）の不活性化に関与する膜トリペプチジルペプチダーゼの阻害剤である式（Ｉ）の新規化合物に関する。さらに本発明は、そのような化合物を製造する方法、該化合物を含んでなる製薬組成物ならびに該化合物の医薬としての使用に関する。
【０００２】
コレシストキニン（ＣＣＫ）は、腸および脳において多面作用（ｐｌｅｉｏｔｒｏｐｉｃ）の生物学的効果を発揮するホルモンおよびニューロンペプチドのファミリーである。ＣＣＫの作用は、ＣＣＫ_ＡおよびＣＣＫ_Ｂ受容体によって媒介される。ＣＣＫは、ＣＣＫ_Ａアゴニストによって増進される食物摂取の制御（Ｓｍｉｔｈ　Ｇ．Ｐ．ｅｔ　ａｌ．，Ｊ．Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，７１３，２３６−２４１（１９９４））、およびＣＣＫ_Ｂアンタゴニストによって低下される不安の制御（Ｗｏｏｄｒｕｆｆ　Ｇ．ｅ　ａｌ．，Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃ．，３１，４６９−５０１（１９９１））において生理学的役割を有することが知られている。
【０００３】
トリペプチジルペプチダーゼＩＩ（ＴＰＰ　ＩＩ）は、ＣＣＫ不活性化ペプチダーゼである。ＴＰＰ　ＩＩは、コレシストキニンに応答するニューロンならびに非ニューロン細胞において見いだされている。ＴＰＰ　ＩＩは、ＣＣＫ−８不活性化に関与する神経ペプチダーゼであると考えられる（Ｒｏｓｅ　Ｃ．ｅｔ　ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３８０，４０３−４０９（１９９６））。
【０００４】
ＴＰＰ　ＩＩは胃腸管におけるＣＣＫ−８不活性化において必要とされる。外因性のＣＣＫは食物摂取を低下させ、そして満足という行動的付随状況を惹起する。食物摂取はＣＣＫ_Ａ受容体アゴニストの全身的投与によって増進される（Ｓｍｉｔｈ　Ｇ．Ｐ．ｅｔ　ａｌ．，Ｊ．Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，７１３，２３６−２４１（１９９４））。内因性ＣＣＫ制御の食物摂取は、ホルモン起源よりもむしろニューロン性であると考えられ、そして迷走神経の求心線維における末梢ＣＣＫ_Ａ受容体に作用する（Ｓｍｉｔｈ　Ｇ．Ｐ．ｅｔ　ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２４９，Ｒ６３８−Ｒ６４１（１９８５））。
【０００５】
ＴＰＰ　ＩＩの阻害剤は、ＣＣＫニューロンの機能を研究する上で有用な道具であり、そして過食、肥満、胃腸運動に関する問題および精神病症候群のような障害の治療のための有用な薬物になるであろう。
【０００６】
１９９６年１１月１４日公表のＷＯ−９６／３５８０５は、胃腸および精神障害の治療において有用な内因性神経ペプチドの不活性化に関わる膜トリペプチジルペプチダーゼの阻害剤を開示している。１９９９年７月８日公表のＷＯ−９９／３３８０１は、摂食障害、肥満、精神病症候群および関連する精神医学障害の治療において有用なＣＣＫ不活性化トリペプチジルペプチダーゼ（ＴＰＰ　ＩＩ）阻害性化合物を開示している。
【０００７】
本発明の化合物は、Ｒ^２置換基の性質によって、引用されている技術上既知の化合物とは構造的に異なる。
【０００８】
本発明は、式（Ｉ）
【０００９】
【化６】

【００１０】
の化合物、その立体化学的異性型、またはその製薬的に許容しうる付加塩に関していて、式中、
ｎは、整数０もしくは１であり；
Ｘは、Ｏ；Ｓ；または−（ＣＲ^４Ｒ^５）_ｍ−［式中、ｍは整数１もしくは２であり；Ｒ^４およびＲ^５は各々互いに独立して水素もしくはＣ_１−４アルキルである］を表し；
Ｒ^１は、場合によっては、ヒドロキシ；Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニル；アミノＣ_１−６アルキルカルボニル［式中、Ｃ_１−６アルキル基はＣ_３−６シクロアルキルにより場合によっては置換されている］；モノ−およびジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノＣ_１−６アルキルカルボニル；アリールにより置換されているアミノカルボニル；Ｃ_１−６アルキルカルボニルオキシＣ_１−６アルキルカルボニル；Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニルアミノＣ_１−６アルキルカルボニル［式中、アミノ基はＣ_１−４アルキルにより場合によっては置換されている］；カルボニル基を介して結合されるアミノ酸残基；アミノにより置換されているＣ_１−６アルキル；またはアリールカルボニルであり；
Ｒ^２は、
【００１１】
【化７】

【００１２】
［式中、ｍ’は、整数１もしくは２であり；
Ｒ^６は、水素もしくはＣ_１−４アルキルであり；
Ｒ^７は、互いに独立して水素；ハロ；アミノ；ヒドロキシ；トリフルオロメチル；Ｃ_１−６アルキル；ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_１−４アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノカルボニル、アミノ、またはモノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノにより置換されているＣ_１−４アルキル；フェニル；アミノカルボニル；ヒドロキシカルボニル；Ｃ_１−４アルキルオキシカルボニル；Ｃ_１−４アルキルカルボニル；またはＣ_１−４アルキルオキシカルボニルＣ_１−４アルキルアミノカルボニルである］
から選ばれる５員の複素環であるか；
あるいはＲ^２は、ベンズイミダゾールか、またはハロ、トリフルオロメチル、Ｃ_１−４アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニルもしくはＣ_１−４アルキルオキシカルボニルから各々独立して選ばれる置換基１もしくは２個により置換されているベンズイミダゾールであり；
Ｒ^３は、ハロもしくはフェニルメチルにより場合によっては置換されている二価の基−ＣＨ_２ＣＨ_２−であるか；
あるいはＲ^３は、式
【００１３】
【化８】

【００１４】
［式中、該（ｂ−１），（ｂ−２）もしくは（ｂ−３）は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、フェニル、または各々独立してハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシ、ニトロ、シアノおよびトリフルオロメチルから選ばれる置換基１もしくは２個により置換されているフェニル、から各々独立して選ばれる置換基１、２もしくは３個により場合によっては置換されていてもよい］の二価の基であり；
アリールは、フェニルか、またはアミノ、ニトロもしくはヒドロキシカルボニルにより置換されているフェニルである。
【００１５】
本明細書において使用される用語「アミノ酸残基」は、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、プロリン、フェニルアラニン、トリプトファン、セリン、スレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、アスパラギン酸のエステル、グルタミン酸、グルタミン酸のエステル、リジン、アルギニン、およびヒスチジンアミノ酸残基であって、これらは、分子の残りの窒素原子にそれらのカルボニル基を介して結合されていて、そして一般に「Ｒ−ＣＨ（ＮＨ_２）−ＣＯ−」によって表すことができる。
【００１６】
前述の定義において使用されるように、ハロは、一般にフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードであり；Ｃ_１−４アルキルは、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチルエチル、２−メチルプロピルおよびそれに類するもののような炭素原子１〜４個をもつ直鎖および分枝鎖の飽和炭化水素基を定義し；Ｃ_１−６アルキルは、Ｃ_１−４アルキルならびに炭素原子５もしくは６個をもつそれらの高級同族体、例えば２−メチルブチル、ペンチル、ヘキシルおよびそれに類するものを含むことを意味し；Ｃ_３−６シクロアルキルは、一般に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルであり；Ｃ_３−６アルケニルは、炭素原子３〜６個をもつ直鎖および分枝鎖の不飽和炭化水素基、例えばプロペニル、ブテニル、ペンテニルもしくはヘキセニルを定義し；Ｃ_１−２アルカンジイルは、メチレンもしくは１，２−エタンジイルを定義し；Ｃ_１−５アルカンジイルは、炭素原子１〜５個を含有する二価の直鎖もしくは分枝鎖炭化水素基、例えば１，２−エタンジイル、１，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイル、１，５−ペンタンジイル、およびそれらの分枝異性体を定義し；Ｃ_１−６アルカンジイルは、Ｃ_１−５アルカンジイルおよび炭素原子６個をもつその高級同族体、例えば１，６−ヘキサンジイルおよびそれに類するものを含む。用語「ＣＯ」は、カルボニル基を指す。
【００１７】
先に使用されたような用語「立体化学的異性型」は、式（Ｉ）の化合物が保持してもよいすべての可能な立体異性型を定義する。他に記述または指示されなければ、化合物の化学的名称は、すべての可能な立体化学的異性型の混合物を指し、該混合物は、塩基性分子構造をもつすべてのジアステレオマーおよび鏡像異性体を含む。より特別には、立体形成中心は、Ｒ−もしくはＳ−立体配置を有してもよく；二価の環式（部分）飽和基における置換基は、ｃｉｓ−もしくはｔｒａｎｓ−立体配置のいずれを有してもよい。二重結合を含む化合物は、該二重結合においてＥもしくはＺ−立体化学を有してもよい。式（Ｉ）の化合物の立体化学的異性型は、明らかに本発明の範囲内に包含されることを意図する。
【００１８】
上記のような製薬的に許容しうる付加塩は、製薬的に許容しうる酸付加塩を含み、そして式（Ｉ）の化合物が形成することができる治療的に活性な無毒の酸付加塩型を含むことを意味する。製薬的に許容しうる酸付加塩は、そのような適当な酸により塩基型を処理することによって都合よく得ることができる。適当な酸は、例えば、ハロゲン化水素酸のような無機酸、例えば塩化水素酸もしくは臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸およびそれに類する酸；または、有機酸、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（すなわちエタン二酸）、マロン酸、コハク酸（すなわちブタン二酸）、マレイン酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸およびそれに類する酸を含む。
【００１９】
本発明の化合物が酸性部分を担持する場合は、適当な製薬的に許容しうる塩基付加塩が可能であり、これらは、アルカリ金属塩、例えばナトリウムもしくはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムもしくはマグネシウム塩；および適当な有機リガンドと形成される塩基付加塩、例えば第１級、第２級、第３級もしくは第４級アンモニウム塩、例えばモルホリニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミンおよび類するものを含む。
【００２０】
反対に、該塩型は、適当な塩基で処理することによって遊離塩基型に変換することもできる。
【００２１】
また、先に使用された用語付加塩は、式（Ｉ）の化合物ならびにその塩が形成できる溶媒和物も包含する。そのような溶媒和物は、例えば、水和物、アルコラートおよびそれに類するものである。
【００２２】
興味ある化合物は、１つ以上の次の制限が適合する式（Ｉ）のそれらの化合物である：
ａ）ｎは０である；
ｂ）Ｒ^３は、場合によってはハロもしくはメトキシにより置換されている式（ｂ−１）の基である；
ｃ）Ｘは、−ＣＨ_２−もしくは−ＣＨ_２ＣＨ_２−を表す；
ｄ）Ｒ^２は、Ｒ^６が水素である式（ａ−２）の基である；
ｅ）Ｒ^２は、式（ａ−２），（ａ−４），（ａ−６）もしくは（ａ−７）の基である；
ｆ）Ｒ^２は、場合によってはメチル、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、メチルオキシカルボニルもしくはヒドロキシカルボニルにより置換されているベンズイミダゾールである；
ｇ）Ｒ^１は、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、アミノＣ_１−６アルキルカルボニルもしくはアミノ酸である。
【００２３】
特別な化合物は、ｎが０であり、そしてＲ^３が場合によってはハロもしくはメトキシにより置換されている式（ｂ−１）の基である、式（Ｉ）のそれらの化合物である。
【００２４】
好適な化合物は、ｎが０であり、Ｒ^３が場合によってはハロもしくはメトキシにより置換されている式（ｂ−１）の基であり、そしてＸが−ＣＨ_２−を表す、式（Ｉ）のそれらの化合物である。
【００２５】
他の好適な化合物は、ｎが０であり、Ｒ^３が場合によってはハロもしくはメトキシにより置換されている式（ｂ−１）の基であり、そしてＸが−ＣＨ_２ＣＨ_２−を表す、式（Ｉ）のそれらの化合物である。
【００２６】
なお他の好適な化合物は、Ｒ^１がＣ_１−６アルキルカルボニル、アミノＣ_１−６アルキルカルボニルもしくはアミノ酸である、式（Ｉ）のそれらの化合物である。
【００２７】
Ｒ^１ａが、アミノにより置換されているＣ_１−４アルキル以外のすべてのＲ^１置換基を表す式（Ｉ）の化合物として定義される、式（Ｉ−ａ）の化合物は、反応に不活性な溶媒、例えばジクロロメタンもしくはクロロホルム中、４−メチル−モルホリンの存在下で、式（ＩＩ）の中間体を式（ＩＩＩ）の中間体と反応させることによって製造することができる。撹拌は反応の速度を増進できる。反応は、便利には、室温〜反応混合液の還流温度の範囲の温度において実施でき、そして所望ならば、反応はオートクレーブ中、高圧下で実施されてもよい。場合によっては、該反応は酸加水分解段階へと続いて、酸に不安定な保護基、例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルが除去される。
【００２８】
【化９】

【００２９】
あるいはまた、式（Ｉ−ａ）の化合物は、反応に不活性な溶媒、例えばジクロロメタン中、適当な活性化剤、例えばクロロギ酸イソブチルの存在下、適当な塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で、式（ＩＩ）の中間体を式（ＩＶ）の中間体と反応させることによって製造することができる。場合によっては、該反応は酸加水分解段階へと続いて、酸に不安定な保護基、例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルが除去される。
【００３０】
【化１０】

【００３１】
Ｒ^１が、アミノにより置換されているＣ_１−４アルキルを表す式（Ｉ）の化合物として定義される式（Ｉ−ｂ）の化合物は、便利には、Ｒ^１がアミノＣ_１−５アルキルカルボニルを表す対応する出発化合物（Ｉ−ｂ’）を、適当な還元反応にかけることによって製造することができる。適当な還元反応は、例えば、ボラン−テトラヒドロフラン錯体による処理であってもよい。
【００３２】
【化１１】

【００３３】
Ｒ^２が基（ａ−２）［式中、Ｒ^６は水素であり、そしてＲ^７はイミダゾール部分の３位に位置する］を表す式（Ｉ）の化合物として定義される式（Ｉ−ｃ）の化合物は、適当な溶媒、例えばメタノール中、酢酸カリウムの存在下で式（Ｖ）の中間体を式（ＶＩ）の中間体と反応させることによって製造することができる。
【００３４】
【化１２】

【００３５】
さらに、式（Ｉ）の化合物は、技術上既知の基変換反応にしたがって式（Ｉ）の化合物を各々他の化合物に転化することによって製造されてもよい。
【００３６】
出発材料および若干の中間体、例えば式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（ＶＩ）は既知の化合物であり、そして市販品として得られるか、または当該技術分野において一般に既知の慣用の反応操作にしたがって製造されてもよい。
【００３７】
式（Ｉ）の化合物および中間体のあるものは、例えば、Ｒ^２置換基を担持している炭素原子のような、ＲもしくはＳ立体配置において存在するそれらの構造における１つ以上の立体形成中心を有してもよい。
【００３８】
ＣＡＳ命名協定にしたがえば、既知絶対配置の２つの立体形成中心が分子中に存在する場合、ＲもしくはＳ記述子は、最低番号のキラル中心、基準中心（ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ　ｃｅｎｔｅｒ）（Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ　ｓｅｑｕｅｎｃｅ　ｒｕｌｅに基づいて）に指定される。第２の立体形成中心の配置は、関連記述子［Ｒ＊，Ｒ＊］もしくは［Ｒ＊，Ｓ＊］を用いて指示され、この場合、Ｒ＊は常に基準中心として特定され、そして［Ｒ＊，Ｒ＊］は同じキラリティーをもつ中心を示し、そして［Ｒ＊，Ｓ＊］は異なるキラリティーの中心を示す。例えば、分子中の最低番号のキラル中心がＳ配置をもち、そして第２の中心がＲである場合、立体記述子はＳ−［Ｒ＊，Ｓ＊］として特定される。
【００３９】
先に記述された方法において製造された式（Ｉ）の化合物は、技術上既知の分割操作にしたがって、互いに分離できる鏡像異性体のラセミ混合物の形態において合成されてよい。式（Ｉ）のラセミ化合物は、適当なキラル酸との反応によって対応するジアステレオマー塩型に転化されてもよい。次いで、該ジアステレオマー塩型は、例えば、選択もしくは分別結晶化によって分離され、そして鏡像異性体が、アルカリによってそれから遊離される。式（Ｉ）の化合物の鏡像異性型を分離する代替方式は、キラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーを必要とする。また、該純粋な立体化学的異性型は、反応が立体化学的に起きるならば、適当な出発材料の対応する純粋な立体化学的異性型から得られてもよい。好ましくは、特定の立体異性体が所望される場合、該化合物は、立体特異的製造法によって合成されるであろう。これらの方法は、有利には、鏡像異性体として純粋な出発材料を使用することができる。
【００４０】
式（Ｉ）の化合物、製薬的に許容しうる塩およびそれらの立体異性型は、薬理学的実施例Ｃ−１において証明されるように、内因性神経ペプチド、例えばコレシストキニン（ＣＣＫ）の不活性化に関与する膜トリペプチジルペプチダーゼの阻害剤である。
【００４１】
それらのＴＰＰ　ＩＩ阻害特性に鑑みて、本発明は、ＴＰＰ　ＩＩ活性に関連する症状もしくは障害、例えば摂食障害、肥満、精神病症候群および関連する精神医学障害の治療において有用である。
【００４２】
式（Ｉ）の化合物の利用に鑑みて、また、本発明は、摂食障害、肥満、精神病症候群および関連する精神医学障害を罹患しているヒトを含む温血動物（一般に本明細書では患者と呼ばれる）を治療する方法を提供することが次ぎにくる。結果的に、治療方法は、ＴＰＰ　ＩＩの活性を阻害し、そして／または症状、例えば摂食障害、肥満、精神病症候群および関連する精神医学障害を罹患している患者を軽減するために提供される。
【００４３】
したがって、医薬としての式（Ｉ）の化合物の使用は、ＣＣＫ不活性化ペプチダーゼトリペプチジルペプチダーゼ（ＴＰＰ　ＩＩ）の阻害剤として作用を提供し、そして／または摂食障害、特に肥満の治療のため、および／または精神病症候群および関連する精神医学障害の治療のために提供されるが、この使用は式（Ｉ）の化合物の治療上の有効量を含有する。また、ＴＰＰ　ＩＩの活性を阻害し、そして／または摂食障害、肥満、精神病症候群および関連する精神医学障害を治療する医薬の製造のために、式（Ｉ）の化合物の使用が提供される。両予防的および治療的処置が期待される。
【００４４】
若干の本発明の化合物、特に化合物（１５３）〜（１８１）は、オピオイド活性、例えばデルタ−オピオイド（δ）、ミュー−オピオイド（μ）および／またはカッパ−オピオイド（κ）活性をまた有することが信じられている。オピオイド活性は薬理学的実施例Ｃ．２およびＣ．３において記述されるようなアッセイを用いて測定できる。
【００４５】
本発明の製薬組成物を製造するために、有効成分としての、塩基もしくは酸付加塩型における特定の化合物の有効量が、製薬的に許容しうるキャリアーとの直接混合物において組み合わされるが、このキャリアーは、投与に望ましい製剤の形態に応じて広範な種々の剤形をとることができる。これらの製薬組成物は、好ましくは経口的、肛門内、または非経口的注射による投与に適している単位用量剤形において望ましくは存在する。例えば、経口投薬形態の組成物を製造するでは、例えば、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、および液剤のような経口液状製剤の場合には、水、グリコール、油、アルコール等：あるいは散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合には、固形キャリアー、例えば澱粉、糖、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等のような、すべての通常の製薬媒質が使用できる。投与が容易であることから、錠剤およびカプセル剤が、もっとも有利な経口投薬単位形態を代表していて、この場合には、固形製薬キャリアーが使用されることは明らかである。非経口組成物では、他の成分が、例えば溶解性を助けるために含まれてもよいけれども、キャリアーは、通常は、少なくとも大部分、滅菌水を含むであろう。注射用液剤は、例えば、キャリアーが、生理食塩水溶液、グルコース溶液もしくは生理食塩水とグルコース溶液の混合液を含む状態で製造されてもよい。また、注射用懸濁剤も製造することができ、この場合には適当な液状キャリアー、懸濁化剤等が使用されてもよい。経皮投与に適する組成物では、キャリアーは、添加物が皮膚に対して有意な悪影響を惹起しない少ない割合で何らかの性質をもつ適当な添加物と場合によっては組み合わされて、場合によっては、浸透促進剤および／または適当な湿潤剤を含有する。該添加物は、皮膚への投与を容易にし、そして／または所望の組成物を製造するのに役立つであろう。これらの組成物は、種々の方法、例えば経皮パッチとして、スポット・オンとして、軟膏剤として投与されてもよい。対応する塩基型以上のそれらの高い水溶性により、（Ｉ）の酸付加塩は、水性組成物の製造において明らかに一層適している。
【００４６】
投与の簡易性および用量の均一性のために、用量単位形態において前述の製薬組成物を製剤化することは特に得策である。本明細書において使用される用量単位形態は、ここでは１回の用量として適当な物理的に分割された単位を指し、各単位は、必要な製薬キャリアーと一緒になって所望の治療効果を生むように計算された有効成分の予め決定された量を含有している。そのような用量単位形態の例は、錠剤（刻み目をつけたり、コーティングされた錠剤を含む）、カプセル剤、丸剤、粉末包装剤、ウェーファー剤、注射用液剤もしくは懸濁剤、ティースプーン量剤、テーブルスプーン量剤など、およびそれらの分けられた集合物である。
【００４７】
経口投与では、製薬組成物は、固形用量形態、例えば、錠剤（のみ込める剤形および噛める剤形の両方）、カプセル剤もしくはゲルキャップ剤（ｇｅｌｃａｂｓ）等の形態をとってもよく、これらは、製薬的に許容しうる添加物、例えば結合剤（例えば予めゲル化されたトウモロコシ澱粉、ポリビニルピロリドンもしくはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；賦形剤（例えば乳糖、微結晶セルロースもしくはリン酸カルシウム）；滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルクもしくはシリカ）；崩壊剤（例えばポテト澱粉もしくはナトリウム澱粉グリコレート）；または湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）を用いる慣用の手段によって製造される。錠剤は、当該技術分野において周知の方法によってコーティングされてもよい。
【００４８】
経口投与のための液状製剤は、例えば、液剤、シロップ剤もしくは懸濁剤の形態をとってもよく、あるいは、それらは、使用前に水もしくは他の適当な溶媒とともに構成するための乾燥生成物として提供されてもよい。そのような液状製剤は、場合によっては、製薬的に許容しうる添加物、例えば、懸濁化剤（例えばソルビトールシロップ、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースもしくは水素化食用油脂）；乳化剤（例えばレシチンもしくはアラビアゴム）；非水性溶媒（例えばアーモンド油、油性エステルもしくはエチルアルコール）；および保存剤（例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸）を用いて慣用の手段によって製造されてもよい。
【００４９】
製薬的に許容しうる甘味剤は、好ましくは、少なくとも１種の強い甘味剤、例えばサッカリン、サッカリンナトリウムもしくはカルシウム、アスパルテーム、アセスルファームカリウム、シクラミン酸ナトリウム、アリテーム、ジヒドロカルコン甘味剤、モネリン、ステビオシドもしくはスクラロース（４，１’，６’−トリクロロ−４，１’，６’−トリデオキシガラクトスクロース）、好ましくはサッカリン、サッカリンナトリウムもしくはカルシウム、および場合によってはかさ張る甘味剤、例えばソルビトール、マンニトール、フルクトース、スクロース、マルトース、イソマルト、グルコース、水素化グルコースシロップ、キシリトール、カラメルもしくは蜂蜜を含む。
【００５０】
強い甘味剤は、便利には、低濃度で使用される。例えば、サッカリンナトリウムの場合には、濃度は、最終製剤の総容量に基づいて、０．０４％〜０．１％（ｗ／ｖ）の範囲であってもよく、そして好ましくは、低用量製剤では約０．０６％および高用量製剤では約０．０８％である。かさ張る甘味剤は、効果的には、約１０％〜約３５％、好ましくは約１０％〜１５％（ｗ／ｖ）の範囲の比較的大量で使用することができる。
【００５１】
低用量製剤における苦み成分を遮蔽できる製薬的に許容しうる着香剤は、好ましくは、果実フレーバー、例えばチェリー、ラズベリー、黒スグリもしくはストロベリーフレーバーである。２種の着香剤の組み合わせ物は、非常に良好な結果をもたらすであろう。高用量製剤では、より強い着香剤、例えば、Ｃａｒａｍｅｌ　Ｃｈｏｃｏｌａｔｅフレーバー、Ｍｉｎｔ　Ｃｏｏｌフレーバー、Ｆａｎｔａｓｙフレーバーおよび類似の製薬的に許容しうる強い着香剤が必要とされるであろう。各着香剤は、最終組成物において、０．０５％〜１％（ｗ／ｖ）の濃度範囲で存在してもよい。該強い着香剤の組み合わせ物は有利に使用される。好ましくは、製剤の酸性条件下で、味および色のいかなる変化もしくは損失を受けない着香剤が使用される。
【００５２】
また、本発明の化合物は、デポ製剤として製剤化されてもよい。そのような長く作用する製剤は、移植（例えば皮下もしくは筋肉内）によるか、または筋肉内注射によって投与されてもよい。かくして、例えば、本化合物は、適当な高分子もしくは疎水性材料（例えば許容しうる油中の乳液として）またはイオン交換樹脂とともに、あるいは難溶性誘導体、例えば難溶性塩として製剤化されてもよい。
【００５３】
本発明の化合物は、注射、便利には静脈内、筋肉内もしくは皮下注射による、例えば大量（ｂｏｌｕｓ）注射もしくは連続静脈内注入による非経口投与のために製剤化されてもよい。注射用製剤は、添加される保存剤とともに、単位用量形態において、例えばアンプルもしくは多用量容器において存在してもよい。本組成物は、油性もしくは水性溶媒における懸濁剤、液剤または乳剤のような形態をとってもよく、そして製剤化剤、例えば等張化剤、懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤を含有してもよい。あるいはまた、有効成分は、使用前に適当な溶媒、例えば無菌の発熱物質不含水を用いて構成するための粉末形態において存在してもよい。
【００５４】
また、本発明の化合物は、例えばココアバターもしくは他のグリセリドのような慣用の坐剤基質を含有する、坐剤もしくは滞留浣腸剤のような肛門内組成物において製剤化されてもよい。
【００５５】
鼻内投与では、本発明の化合物は、例えば、液状噴霧剤、散剤として、またはドロップ剤の形態で使用されてもよい。
【００５６】
実験の部
これ以後に記述される操作において、次の略語が使用された：「ＡＣＮ」はアセトニトリルを表し；「ＴＨＦ」は、テトラヒドロフランを表し；「ＤＣＭ」はジクロロメタンを表し；そして「ＭＩＫ」はメチルイソブチルケトンを表す。
【００５７】
若干の化学薬剤では、化学式、例えば、ジクロロメタンについてＣＨ_２Ｃｌ_２、メタノールについてＣＨ_３ＯＨ、アンモニアについてＮＨ_３、塩酸についてＨＣｌ、水酸化ナトリウムについてＮａＯＨ、炭酸水素ナトリウムについてＮａＨＣＯ_３、そして炭酸ナトリウムについてＮａ_２ＣＯ_３が使用された。
【００５８】
それらの場合には、実の立体化学配置に対するさらなる引用なしに、最初に単離された立体化学的異性型が「Ａ」と命名され、そして第２番目は「Ｂ」と命名された。
【００５９】
調製用液体クロマトグラフィーは、ＹＭＣ　ＯＤＳ−Ａカラム（３０ｘ１００ｍｍ、５ミクロン、温度：周囲温度、流速：３５ｍＬ／ｍｉｎ、移動相：ａ）１０／９０アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸を含有する水、ｂ）９０／１０アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸を含有する水、勾配：９分間にわたってＡからＢへの直線勾配、２５４ｎｍにおけるＵＶ検出）を用いる半調製用ＨＰＬＣユニットにおいて実施された。
【００６０】
Ａ．中間体の製造
実施例Ａ．１
ａ）２，３−ジヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（０．０３０ｍｏｌ）をトリクロロメタン（４００ｍｌ）中に懸濁した。混合液を０℃に冷却した。トリエチルアミン（０．０４５ｍｏｌ）を添加した。塩化アセチル（０．０４５ｍｏｌ）を２分かけて添加した。３０分後、ＴＬＣは反応が不完全であったことを示した。フラスコをなお冷却しながら、さらなるトリエチルアミン（６．２６ｍｌ）を、続いて１５分後にはさらなる塩化アセチル（３．２１ｍｌ）を添加した。ＴＬＣは反応がなお不完全であったことを示した。反応液を継続して撹拌し、０℃に冷却し、そしてさらなるトリエチルアミン（６．２６ｍｌ）を添加した。２分かけて、さらなる塩化アセチル（３．２１ｍｌ）を正味添加した。ＴＬＣは６０分後に８０％完了を示し、そしてさらに３０分後には進行しなかった。塩化アセチルおよびトリエチルアミンの第３回分量を添加した。さらに１５分後、氷冷水（２００ｍｌ）を添加した。混合液を１０分間撹拌し、濾過し、そして水（３ｘ１００ｍｌ）およびトリクロロメタン（２ｘ７５ｍｌ）により洗浄した。サンプルを一夜乾燥させて、（Ｓ）−１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド４．７１ｇを得た
（Ｓ）−１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル（中間体２，ｍｐ．１３４−１３５℃）３．１２ｇ（８３％）を得た。
【００６１】
ｃ）中間体（２）（０．０１５１ｍｏｌ）をジエチルエーテル（２００ｍｌ）に懸濁した。エタノール（０．０２１４ｍｏｌ）を添加し、そして混合液を０℃に冷却した。ＨＣｌ（気体）を４５分間吹き込んだ。混合液を氷浴から除去し、そして撹拌した。２０分後、残渣を側壁上に集めた。壁を引っ掻き、そして白色固形物を析出させた。１時間後、サンプルを濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、素早く風乾して、（Ｓ）−エチル　１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシイミデート・一塩酸塩３．９９ｇを得た（中間体３）。同様に、エチル　１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシイミデート１塩酸（中間体６）を、１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリルから出発して製造した。
【００６２】
実施例Ａ．２
ａ）５−クロロ−２，３−ジヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル（０．００７６１ｍｏｌ）をメタノール（２５ｍｌ）中に溶解し、そして０℃に冷却した。ＮＨ_３を１０分間吹き込んだ。フラスコに栓をし、そして室温まで暖めた。混合液を一夜撹拌した。ＴＬＣは反応がほとんど完了したことを示した。サンプルを±１／３容量まで濃縮し、冷却し、そして濾過し、得られる固形物を氷冷メタノール（２ｍｌ）で洗浄し、次いで空気中で乾燥して、５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（中間体７，ｍｐ．１５１−１５２℃）０．７４ｇを得た。
【００６３】
ｂ）トリエチルアミン（０．０２０８０ｍｏｌ）を、トリクロロメタン（７００ｍｌ）に溶解した中間体（７）（０．０９６３２ｍｏｌｅ）に添加した。混合液を５℃に冷却した。塩化アセチル（０．２４８０ｍｏｌｅ）を撹拌しながら２分かけて添加した。５分後、沈殿が生成した。氷浴を除去し、そして容器を１５分間放置した。氷水（２５０ｍｌ）を添加し、そして混合液を１０分間撹拌した。サンプルを濾過し、そして水およびトリクロロメタンにより洗浄した。固形物を水（２００ｍｌ）に懸濁し、そして１０分間渦巻きさせた。トリクロロメタン（２００ｍｌ）を添加し、そして混合液を撹拌し、次いで濾過し、そして水およびトリクロロメタンで洗浄し、次いで一夜風乾させて、１−アセチル−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（中間体８）１９．７１ｇを得た。
【００６４】
ｃ）トリエチルアミン（０．４１２９１ｍｏｌｅ）を、０℃においてジクロロメタン（５００ｍｌ）に懸濁した中間体（８）（０．０８２５８ｍｏｌｅ）に添加した。塩化トリクロロアセチル（０．２０６４５ｍｏｌｅ）を１０分かけて添加した。反応が緩慢に見える場合は、さらなる分量のトリエチルアミン（２０ｍｌ）、次いでさらなる塩化トリクロロアセチル（７．６ｍｌ）を添加し、そして混合液を低温で２時間撹拌した。氷浴を除去し、そして混合液を２時間放置した。これは暗色の反応液をもたらし、これを０℃に再冷却した。氷冷水（１５０ｍｌ）を徐々に添加し、そして混合液を５分間撹拌した。層を分離させ、そして有機相を洗浄（氷冷３ＮＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ_３）し、乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣を氷冷ジエチルエーテル（４０ｍｌ）中で粉砕した。濾過、氷冷ジエチルエーテル（１０ｍｌ）による洗浄により、１−アセチル−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル（中間体９，ｍｐ．１４０−１４２℃）１５．１３ｇを得た。
【００６５】
ｄ）ＨＣｌ（２Ｍ溶液として）を、ガスの発生が示されるまで中間体（９）に徐々に添加した。次いで、調製したＨＣｌ（ジエチルエーテル中２Ｎ）を添加して停止させ、そしてジエチルエーテル中に懸濁したＨＣｌ（１５０ｍｌ）、次いでエタノール（０．０４２ｍｏｌｅ）を添加した。混合液を０℃に冷却し、そしてＨＣｌ（気体）を、オイルを析出させながら１時間かけて添加した。反応液をジエチルエーテルでｌ　１に希釈した。さらなるオイルの沈殿があり、そして１時間放置後は固形物の生成はなかった。ジエチルエーテルをデカントして除いた。残渣を希釈した（ジエチルエーテル，５００ｍｌ）。固形物が生成し始め、そして混合液を２時間撹拌した。サンプルを濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。サンプルを真空下に放置して、エチル　１−アセチル−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシイミデート・一塩酸塩（中間体１０）６．４１ｇを得た。
【００６６】
実施例Ａ．３
ａ）ＤＣＭ（５０ｍｌ）中ジカルボン酸ビス（１．１−ジメチルエチル）エステル（０．０７６１５ｍｏｌ）を、０℃においてＤＣＭ（１５０ｍｌ）中２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−メタノール（０．０７６１５ｍｏｌ）に５分かけて添加した。混合液を放置して室温に暖め、そして一夜撹拌した。混合液を減圧下で濃縮し、そしてＫｏｇｅｌ　Ｒｏｈｒ蒸留にかけて、１．１−ジメチルエチル２，３−ジヒドロ−２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（中間体１１）１１．９８ｇを得た。
【００６７】
ｂ）Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ　Ｒｅａｇｅｎｔ（０．０１１ｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３５ｍｌ）中に溶解した中間体１１（０．０１０ｍｏｌ）に正味１分かけて添加した。１５分後、氷浴を除去し、そして混合液を放置して室温に暖めた。さらなるＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ　Ｒｅａｇｅｎｔ（０．３３ｇ）を添加し、そして混合液をさらに３０分間撹拌した。混合液を０℃に再冷却し、そして飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１００ｍｌ）中に溶解することを試みたＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３（２５ｇ）の部分懸濁液／溶液により徐々に処理した。１０分後、混合液を氷から除去し、そして層を分離させた。さらなるＤＣＭを添加し、そして混合液を濾過した。有機相を濾過液から分離し、そして合わせた有機相を乾燥し、濾過し、濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：１０％酢酸エチル：ヘキサン、３：１酢酸エチル：ヘキサン（５ｍｌ）にサンプルを溶解する）を通して精製して、１．１−ジメチルエチル２−ホルミル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（中間体１２，ｍｐ．８５−８７℃）を得た。
【００６８】
実施例Ａ．４
ピリジン（５０ｍｌ）中１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル（０．００９８８ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０１９７ｍｏｌ）の溶液を、バブラーを介して硫化水素（ガス）により室温で２時間処理し、そして得られた飽和反応混合液を密閉し、そして１６時間放置した。反応混合液を氷水スラリー２００ｍｌ中に注入した。かさのある沈殿が生成した。混合液を氷浴において再冷却し、そして沈殿を吸引濾過によって回収し、冷水で洗浄し、そして風乾して、１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボチオアミド（中間体１３，ｍｐ．１９４−１９５℃）１．６２ｇを得た。
【００６９】
実施例Ａ．５
１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル（０．０１３２ｍｏｌ）を水（５４ｍｌ）とともに処理し、そして得られる懸濁液を連続してＮａ_２ＣＯ_３（０．００７２６ｍｏｌ）およびＮＨ_２ＯＨ．ＨＣｌ（０．０１４５ｍｏｌ）により処理した。混合液をエタノール（２６ｍｌ）と処理し、そして８０−９０℃に加熱した。反応温度に達した時点で、混合液はなお懸濁液であった。さらなるエタノール２６ｍｌを添加して澄明溶液を得た。反応液を２．５時間加熱し、そして撹拌しながら室温まで冷却した。かさのある沈殿が生成し、これを吸引濾過によって回収し、冷蒸留水で洗浄し、そして風乾して、１−アセチル−２，３−ジヒドロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシイミドアミド（中間体１４，ｍｐ．２０４−２０５℃）２．２３ｇを得た。
【００７０】
実施例Ａ．６
１−アセチル−２−（４−エチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（０．００３５ｍｏｌ）およびＨＣｌ，６Ｎ（５０ｍｌ）を窒素雰囲気下で合わせた。反応混合液を直ちに加熱し、そして加熱を３．５時間継続した。混合液を室温まで冷却させ、次いで、ジエチルエーテル（２ｘ７５ｍｌ）で抽出し、０℃に冷却し、アルカリ化（冷却３ＮＮａＯＨにより）し、次いで、クロロホルム（３ｘ６０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥、濾過し、そして溶媒を蒸発して、２−（４−エチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（中間体１５）０．７９ｇを得た。
【００７１】
実施例Ａ．７
ａ）メタノール（６００ｍｌ）中５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸，エチルエステル（０．１２１ｍｏｌ）の懸濁液に、Ｍｇ（０．３６ｍｏｌ）を添加した。混合液をアルゴン下の３口丸底フラスコに室温で入れた。反応液の温度を密にモニターした。約１０分後、混合液は、最初は徐々に、次いでさらに激しく発泡を始めた。反応温度を氷浴の断続的な適用によって１５〜２５℃に維持した。３０分後、発泡は遅くなった。混合液を室温で３日間撹拌させた。混合液をクロロホルム６００ｍｌと飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液５００ｍｌ間で分配した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、そして褐色オイルまで濃縮した。オイルをエーテル中に溶解し、そして３ＮＨＣｌで抽出した。水層をエーテルで洗浄し、３ＮＮａＯＨで塩基性にし、そしてクロロホルムで抽出した。抽出液をＭｇＳＯ_４で乾燥し、そして濃縮して、メチル５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（中間体１６）１３．９１ｇを得た。
【００７２】
ｂ）Ａｒ下で氷浴で冷却されたメタノール（０．６ｍｌ）中２ＭＮＨ_３に、メタノール（１５０ｍｌ）に溶解した中間体（１６）（０．０５７４ｍｏｌ）を添加した。この混合液を室温まで暖め、そしてアルゴン下で６時間撹拌した。反応液を１５０ｍｌまで濃縮し、そして濾過した。固形物を少量の冷メタノールで洗浄し、そして乾燥して、５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（中間体１７，ｍｐ．１９７−１９９℃）２．３３ｇを得た。
【００７３】
ｃ）アルゴン下で氷浴で冷却したＤＣＭ（３０ｍｌ）中中間体（１７）（０．００９４ｍｏｌｅ）の混合液に、トリエチルアミン（０．０３１ｍｏｌｅ）、続いて塩化アセチル（０．０３１ｍｏｌｅ）を添加した。得られる混合液を放置して室温に戻した。６時間撹拌後、混合液を氷浴で冷却し、そして水５０ｍｌを添加した。混合液を約２０分間撹拌し、濾過し、そして固形物を乾燥して、１−アセチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（中間体１８，ｍｐ．２３２−２３５℃）１．５８ｇを得た。
【００７４】
ｄ）アルゴン下で氷浴で冷却したＤＣＭ（３０ｍｌ）中中間体（１８）（０．００７６ｍｏｌｅ）の懸濁液に、トリエチルアミン（０．０２２８ｍｏｌｅ）、続いて塩化トリクロロアセチル（０．０１１５ｍｏｌｅ）を添加した。混合液を放置して室温に戻し、そして６時間撹拌した。混合液を水、２ＮＨＣｌおよび飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄した。有機層を乾燥し、そして濃縮した。濃縮物をエーテル中で粉砕し、そしてヘキサン中５０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムにおいて精製した。所望の画分を合わせ、そして濃縮した。残渣をエーテル中で粉砕し、そして固形物を濾過によって回収し、そして乾燥させて、１−アセチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル（中間体１９，ｍｐ．９３−９５℃）０．３０ｇを得た。
【００７５】
ｅ）中間体（１９）（０．００４ｍｏｌｅ）およびＨＣｌ／ジエチルエーテル（６０ｍｌ）をアルゴン下で氷浴において冷却した。エタノール（０．００７５ｍｏｌｅ）を添加した。ＨＣｌを、混合液が均質になるまで５０分間溶液中に吹き込んだ。混合液を放置して徐々に室温まで暖め、そして４時間撹拌した。エーテルをデカントして除き、そしてメタノールに溶解した。メタノール溶液を真空濃縮し、そして残渣を次の段階のためにそのまま使用される、エチル　１−アセチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシイミデート・一塩酸塩（中間体２０）を得た。
【００７６】
実施例Ａ．８
ａ）２，３−ジヒドロ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸，メチルエステル（０．０８４ｍｏｌ）およびメタノール（５００ｍｌ）中２ＭＮＨ_３を合わせ、そしてアルゴン下室温で１週間にわたって撹拌した。溶液を１００ｍｌまで濃縮し、氷浴で冷却し、そして濾過した。固形物を少量の冷メタノールで洗浄し、そして乾燥した。残渣をメタノール／ＡＣＮ中で粉砕し、そして濾過して、２，３−ジヒドロ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（中間体２１，ｍｐ．２２８−２２９℃）４．５６ｇを得た。
【００７７】
ｂ）トリエチルアミン（０．０１０６ｍｏｌｅ）、次いで塩化アセチル（０．０１０６ｍｏｌｅ）を、アルゴン下で氷浴で冷却したＤＣＭ（４０ｍｌ）中中間体（２１）（０．００３２ｍｏｌｅ）溶液に添加した。混合液を放置して徐々に室温に暖め、そして一夜撹拌した。混合液を氷浴で冷却し、そして氷冷水（３０ｍｌ）を添加した。１０分間撹拌後、混合液を濾過し、そして固形物を一夜乾燥させた。残渣を水５０ｍｌに懸濁した。懸濁液を３０分間撹拌させ、濾過し、そして一夜乾燥して、１−アセチル−２，３−ジヒドロ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（中間体２２，ｍｐ．１９６−１９７℃）０．４０ｇを得た。
【００７８】
ｃ）アルゴン下、氷浴で冷却したＤＣＭ（１５０ｍｌ）中中間体（２２）（０．０２２ｍｏｌｅ）の懸濁液に、トリエチルアミン（０．０６６ｍｏｌｅ）、次いで塩化トリクロロアセチル（０．０３３ｍｏｌｅ）を添加した。混合液を放置して徐々に室温まで一夜暖めた。混合液を水、２ＮＨＣｌおよび飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮し、そしてエーテル中で粉砕し、そして固形物を回収して、１−アセチル−２，３−ジヒドロ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル（中間体２３，ｍｐ．１０８−１１０℃）を得た。
【００７９】
ｄ）氷浴において冷却した１ＭＨＣｌ／ジエチルエーテル（２００ｍｌ）中、中間体（２３）（０．０１５４ｍｏｌｅ）およびエタノール（０．０２３１ｍｏｌｅ）の溶液に、ＨＣｌ（ガス）を６０分間吹き込んだ。氷冷を４５分間維持し、そして混合液を室温において真空下で油性沈殿２００ｍｌまで濃縮した。残渣を粉砕して褐色固形物にして、これはジエチルエーテルをデカント除去した後オイルになった。残渣をジエチルエーテルで２回洗浄し、メタノールに溶解し、そしてさらなる合成のためにさらなる精製なしに使用される、エチル　１−アセチル−２，３−ジヒドロ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシイミデート・一塩酸塩（中間体２４）を得た。
【００８０】
実施例Ａ．９
ＤＣＭ（２５ｍｌ）に溶解した（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）酪酸（０．０１０ｍｏｌ）を−１０℃の冷却浴中に置いた。ピリジン（０．０１０ｍｏｌ）、続いて２，４，６−トリフルオロ−１，３，５−トリアジン（０．０３４５ｍｏｌ）を添加した。混合液を窒素下で撹拌した。１時間後、氷冷水（７５ｍｌ）を添加した。さらなるＤＣＭ（４５ｍｌ）を添加し、そして混合液を振盪した。有機相を分離し、氷冷水で再び洗浄し、次いで有機相を乾燥し、濾過し、そして濃縮して（Ｓ）−１，１−ジメチルエチル［１−（フルオロカルボニル）プロピル］−カルバメート（中間体２５）２．２９ｇを得た。
【００８１】
実施例Ａ．１０
化合物（８）（０．００１７０ｍｏｌ）をＨＣｌ，６Ｎ（２０ｍｌ）中に溶解し、そして直ちに、窒素下で１００℃の油浴において２００分間暖めた。加熱を止め、そしてサンプルを０℃に冷却した。３ＮＮａＯＨ（３５ｍｌ）を徐々に添加した。アルカリ化は飽和ＮａＨＣＯ_３により完結させた。サンプルをクロロホルムで抽出した。合わせた有機相を乾燥、濾過し、そして（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−２−（４−プロピル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−１Ｈ−インドール（中間体５）を生成している得られる溶液をさらなる精製なしにさらなる合成において使用した。
【００８２】
実施例Ａ．１１
エタノール（１８０ｍｌ）中中間体（１３）（０．００８４４ｍｏｌ）の混合液を一定分量の１−ブロモ−２−ブタノン（０．００８５ｍｏｌ）で処理し、そして１６時間加熱還流させた。反応混合液を室温まで冷却し、エーテルおよび１ＭＮａＯＨ（水溶液）間に抽出した。有機画分をＭｇＳＯ_４で乾燥し、そして真空濃縮して暗色固形物を得て、これをシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：１００％ＤＣＭ〜９７：３ＤＣＭ／ジエチルエーテル）にかけて、２−（４−エチル−２−チアゾリル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（中間体４）０．９１ｇを得た。
【００８３】
実施例Ａ．１２
３−（２−オキソ−２−フェニル−エチルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【００８４】
【化１３】

【００８５】
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸−２−ｔｅｒｔブチルエステル（２．７７ｇ，１０ｍｍｏｌ）および２−アミノ−１−フェニル−エタノン（１．７１ｇ，１０ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）（２．７０ｇ，２０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解した。溶液を０℃に冷却し、次いで（４−ジメチルアミノ−ブチル）−エチル−カルボジイミド（２．９９ｇ，１２ｍｍｏｌ）を、続いてＮＭＭ（Ｎ−メチル−モルホリン）（１．３１ｇ，１３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで反応混合液を室温まで温めた。７２時間後、反応混合液を水で抽出し、そして有機相を連続してＮａＨＣＯ_３、２Ｎクエン酸およびＮａＨＣＯ_３で抽出し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して黄色泡状物として表題の化合物を得た。化合物を示す液体クロマトグラフィー（ＬＣ）は８６％純度（２１４ｎｍ）であり、そしてさらなる精製なしに使用した。
【００８６】
実施例Ａ．１２ａ
３−（２−オキソ−２−フェニル−エチルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ベンジルエステル（実施例Ａ．１２の３−（２−オキソ−２−フェニル−エチルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと類似の方式において製造される）のＰＯＣｌ_３による脱水は、次の中間化合物を生成する：
【００８７】
【化１４】

【００８８】
ＣＢＺ基は、ヨードトリメチルシランによる処理によって得られるオキサゾールから容易に除去される。得られるノル−アミンオキサゾール中間体は、その類似体イミダゾール中間体について記述された類似の操作にしたがって化合物１７０へと進めることができる。
【００８９】
実施例Ａ．１３
３−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【００９０】
【化１５】

【００９１】
先の実施例Ａ．１２において製造した生成物（３．５５ｇ，９ｍｍｏｌ）、ＮＨ_４ＯＡｃ（酢酸アンモニウム）（２０．８ｇ，２７０ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（酢酸）（３０ｍＬ）を室温において合体し、そして反応混合液を約３時間蒸気浴上で加温した。次いで、反応混合液を室温に冷却し、そして氷スラリー混合物（４００ｇ）中に注入した。この混合液に、濃水酸化アンモニウム（５０ｍｌ）およびエチルエーテルを添加した。層を分離し、そして水相を第２分量のエチルエーテルで洗浄した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して褐色泡状物を得た。このサンプルを調製用ＨＰＬＣによって精製して、白色粉末として精製した表題の化合物を得た。ＬＣは、サンプルが２１４ｎｍにおいて純度９６％であることを示した。
測定ＭＷ（ＭＨ^＋）：３７６
実施例Ａ．１４
３−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン
【００９２】
【化１６】

【００９３】
トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（４ｍｌ）を試験管中で約０℃に冷却した。次いで、この冷溶媒に先の実施例Ａ．１３において製造した生成物（０．７５ｇ，２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を約４５分間かけて室温まで暖めた。過剰のＴＦＡをＮ_２ガスの気流下で除去した。残渣をジクロロメタン（１５ｍｌ）および飽和ＮａＨＣＯ_３間に分配した。次いで、水相を第２分量のジクロロメタンで再抽出し、そして有機相を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、そして濾過して、ジクロロメタン溶液において表題の化合物を得た。濾液はさらなる精製もしくは単離なしに次の段階（実施例Ａ．１５）において使用した。
測定ＭＷ（ＭＨ^＋）：２７６
実施例Ａ．１５
［１−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ベンジル）−２−オキソ−２−［３−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【００９４】
【化１７】

【００９５】
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−フェニル）−プロピオン酸（０．７４ｇ，２．２ｍｍｏｌ，０．２６ｍｌ）をジクロロメタン（４０ｍｌ）に溶解し、そして反応混合液を約０℃に冷却した。次いで、この溶液にＮＭＭ（０．２１ｇ，２．１ｍｍｏｌ）、続いてクロロギ酸イソブチル（０．２７ｇ，２ｍｍｏｌ）を添加し、そして溶液を約１．２５時間放置した。次いで、反応混合液に実施例Ａ．１４において製造した生成物（０．５５ｇ，２ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合液を約１６時間撹拌した。次いで、反応混合液を水、飽和ＮａＨＣＯ_３、２Ｎクエン酸、飽和ＮａＨＣＯ_３で抽出し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して泡状物として表題の化合物を得た。測定ＭＷ（ＭＨ^＋）：５９５．
臭素は、この中間化合物のイミダゾール部分の５位に、クロロホルム中０℃において該中間化合物を１当量のＢｒ_２と反応させることによって導入できる。
塩素は、この中間化合物のイミダゾール部分の５位に、該中間化合物をＮ−クロロスクシンイミドと反応させることによって導入できる。
【００９６】
実施例Ａ．１６
３−（５−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【００９７】
【化１８】

【００９８】
３−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．８３ｇ，７ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（２５ｍＬ）と合わせ、これに１−フェニル−プロパン−１，２−ジオン（３．１１ｇ，２１ｍｍｏｌ）およびＮＨ_４ＯＡｃ（１３．４９ｇ，１７５ｍｍｏｌ）を直ちに添加した。次いで反応混合液を蒸気浴上に置き、約２０分間アルゴン雰囲気下で加熱した。反応混合液を氷浴において冷却し、次いで氷スラリー（４４ｇ）に添加した。得られる混合液を、濃ＮＨ_４ＯＨ（５０ｍｌ）の添加によって塩基性にして、次にジエチルエーテル（各１５０ｍｌ）で２回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して粗生成物を得た。この物質を調製用ＨＰＬＣによって精製して、白色固形物として表題の化合物を得た。
測定ＭＷ（ＭＨ^＋）：３９０
実施例Ａ．１７
３−（５−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン
【００９９】
【化１９】

【０１００】
約０℃に冷却したＴＦＡ溶液（５ｍｌ）に、実施例Ａ．１６において製造した化合物（１．１０ｇ，２．８２ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合液を約３０分間撹拌した。次いで反応混合液を氷浴から除き、そして室温まで暖めた。過剰のＴＦＡをＮ_２の気流下で除去した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ_３およびジクロロメタン間に分配した。水相を第２分量のジクロロメタンで洗浄し、そして有機相を合わせた。合わせた有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥し、次いで濾過して、ジクロロメタンにおける溶液として表題の生成物を得て、これをさらなる精製もしくは単離なしに使用した。
【０１０１】
実施例Ａ．１８
［１−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ベンジル）−２−［３−（５−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１０２】
【化２０】

【０１０３】
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−フェニル）−プロピオン酸（０．７４ｇ，２．２ｍｍｏｌ）を約０℃に冷却したジクロロメタン（６０ｍｌ）に溶解した。次いで、反応混合液にＮＭＭ（０．３０ｇ，２．９７ｍｍｏｌ）、続いてクロロギ酸イソブチル（０．３９ｇ，２．８２ｍｍｏｌ，０．３７ｍｌ）を添加した。溶液を約９０分間０℃に静置した。次いで、反応混合液に実施例Ａ．１７において製造した生成物（２．８２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン溶液として添加した。反応混合液を次いで室温まで暖めた。１６時間後、反応混合液を連続的に水、飽和ＮａＨＣＯ_３、２Ｎクエン酸、飽和ＮａＨＣＯ_３で抽出し、次いでＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して粗生成物を得た。この物質を調製用ＨＰＬＣによって精製して、白色泡状物として表題の生成物を得た。
測定ＭＷ（ＭＨ^＋）：６０９
Ｂ．最終化合物の製造
実施例Ｂ．１
４−メチルモルホリン（０．００３ｍｏｌ）をクロロホルム（８０ｍｌ）に溶解した中間体（５）（０．００３ｍｏｌ）に添加した。０℃に冷却後、中間体（２５）（０．００３ｍｏｌ）を正味オイルとして添加した。２７分後、反応混合液を水、飽和ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、そして濃縮して、［２Ｓ−［１（Ｒ＊），２Ｒ＊］］−１，１−ジメチルエチル［１−［［２，３−ジヒドロ−２−（４−プロピル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−１Ｈ−インドル−１−イル］−カルボニル］プロピル］−カルバメート（化合物１４）を得た。
【０１０４】
実施例Ｂ．２
メタノール（２００ｍｌ）中中間体（３）（０．０４７ｍｏｌｅ）に、酢酸カリウム（０．１９９ｍｏｌｅ）を添加した。混合液をアルゴン下で加熱還流した。これに、メタノール（９５ｍｌ）中１−アミノ−２−ペンタノン塩酸塩（０．０９４ｍｏｌｅ）溶液を４５分かけて徐々に添加した。添加が終了した後、混合液を還流下で一夜撹拌させ、次いで濃縮した。濃縮物をＤＣＭ中に採取し、そして飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄した。水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥し、そして固形残渣まで濃縮した。残渣をジエチルエーテルおよびＡＣＮによる粉砕によって精製し、そして場合によってはカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、（Ｓ）−１−アセチル−２，３−ジヒドロ−２−（４−プロピル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−１Ｈ−インドール（化合物８，ｍｐ．１７４−１７５℃）５．８３ｇを得た。
【０１０５】
実施例Ｂ．３
中間体（１２）（０．００１０１ｍｏｌｅ）、２，３−ヘキサンジオン（０．００４ｍｏｌｅ）および酢酸アンモニウム（０．０２５ｍｏｌｅ）を酢酸（４ｍｌ）中に合わせて入れ、直ちに１５分間蒸気浴上に置いた。室温で２時間後、反応液を氷水（１００ｍｌ）中に注ぎ、３ＮＮａＯＨで塩基性にして、ジエチルエーテルで抽出（２回）した。有機相を合わせ、乾燥、濾過、そして濃縮した。残渣をジエチルエーテル中に採取し、濃縮し、次いで調製用ＬＣによって精製して、１，１−ジメチルエチル２，３−ジヒドロ−２−（５−メチル−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（化合物９９）０．４４０ｇを得た。
同様に、化合物（８０）は、中間体（１２）をそれぞれ１，１，１−トリフルオロ−３，３−ジブロモアセトンのアルデヒドと反応させることによって製造された。
【０１０６】
実施例Ｂ．４
Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン（０．００１８１ｍｏｌ）をＤＣＭに溶解し、そして０℃に冷却した。トリエチルアミン、次いでクロロギ酸イソブチル（０．００１８１ｍｏｌ）を添加し、そして混合液を０℃で７０分間撹拌した。ＤＣＭ（６ｍｌ）中中間体（５）（０．００１８１ｍｏｌ）を添加した。混合液を室温まで暖め、そして一夜撹拌した。混合液を抽出（水、飽和ＮａＨＣＯ_３）し、乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣をＨＰＬＣによって精製した。純粋画分を回収し、そして溶媒を蒸発させて、［２Ｓ−［１（Ｒ＊），２Ｒ＊］］−１，１−ジメチルエチル［２−［２，３−ジヒドロ−２−（４−プロピル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−１Ｈ−インドル−１−イル］−１−メチル−２−オキソエチル］メチル−カルバメート（化合物６３，ｍｐ．７７−８０℃）０．３８０ｇを得た。
【０１０７】
実施例Ｂ．５
氷浴中で予め冷却した両化合物１４（０．００７３ｍｏｌｅ）およびトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を合わせ、そして窒素下で徐々に室温まで戻した。１時間後、混合液を濃縮した。濃縮物を水に溶解し、そしてジエチルエーテルで抽出した。水相を飽和ＮａＨＣＯ_３で塩基性にして、クロロホルムで２回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥し、そして濃縮した。残渣をエーテル中に溶解し、そしてエーテル中１ＭＨＣｌの３ｍｌと処理した。沈殿を濾過し、真空下で乾燥した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ_３およびクロロホルム間に分配した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥し、そして濃縮した。濃縮液を、クロロホルム中５％ＭｅＯＨで溶出するＢｉｏｔａｇｅカラムにおいて精製した。残渣をエーテルに溶解し、そしてジエチルエーテル中１ＭＨＣｌの±２ｍｌと処理した。固形物を窒素下の濾過によって回収し、そして一夜真空下で乾燥して、［２Ｓ−［１（Ｒ＊），２Ｒ＊］］−α−エチル−２，３−ジヒドロ−β−オキソ−２−（４−プロピル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−エタンアミン二塩酸塩二水和物（化合物１５，ｍｐ．１３２−１４０℃）０．３６４ｇを得た。
【０１０８】
実施例Ｂ．６
ｎ−ブタノール（２００ｍｌ）中中間体（１３）（０．０１０２ｍｏｌｅ）の懸濁液を、ブタン酸ヒドラジド（０．０２５４ｍｏｌｅ）と処理し、１０分間撹拌し、次いで１０日間加熱還流した。反応液を冷却し、真空濃縮し、ＤＣＭ中と蒸留水間に分配した。濃縮した有機相を逆相調製用カラムクロマトグラフィーにかけて、１−アセチル−２，３−ジヒドロ−２−（５−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドール（化合物９１）を得た。
【０１０９】
実施例Ｂ．７
ａ）エタノール（２５ｍｌ）中化合物９１（０．４２ｇ）の溶液を、ＮａＯＨ水溶液（３Ｍ，２５ｍｌ）と処理し、そして反応混合液を２４時間還流した。反応液を冷却し、酢酸エチルで希釈し、そして冷却蒸留水で処理した。層を分離し、そして水性画分を酢酸エチルで５回抽出し、そして合わせた有機画分を乾燥し、濃縮し、そして調製用カラムクロマトグラフィーによって精製して、２，３−ジヒドロ−２−（５−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドールを得た。
【０１１０】
ｂ）ＤＣＭ（５ｍｌ）中２，３−ジヒドロ−２−（５−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドール（０．０００１７ｍｏｌｅ）溶液をＮ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（０．０００７２ｍｏｌｅ）、次いで（２−フルオロ−２−オキソエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−イル−カルバミン酸メチルエステル（０．０００７０ｍｏｌｅ）と処理した。反応液を室温で１５時間撹拌した。反応液をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３で２回処理し、そしてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして濃縮した。残渣を逆相調製用カラムクロマトグラフィーにかけて、所望のモノ付加物０．０２ｇおよびビス付加物０．０２ｇを得たが、これは調製用クロマトグラフィー溶出液（水中０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル）による処理によって完全に所望のモノ付加物に転化された。これらを合わせて、Ｈ−フルオレン−９−イルメチル［２−［２，３−ジヒドロ−２−（５−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−１−イル］−２−オキソエチル］−カルバメート０．０３ｇを得た。
【０１１１】
ｃ）ＤＣＭ（１０ｍｌ）中Ｈ−フルオレン−９−イルメチル［２−［２，３−ジヒドロ−２−（５−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−１−イル］−２−オキソエチル］−カルバメート（０．００００６ｍｏｌｅ）溶液をピペリジン（０．０１０ｍｏｌｅ）と処理し、そして室温で１時間撹拌した。合わせた反応液を真空濃縮し、そして逆相調製用カラムクロマトグラフィーにかけて、２，３−ジヒドロ−β−オキソ−２−（５−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−エタンアミン　トリフルオロ酢酸塩（１：１）（化合物９２）０．０２ｇを得た。
【０１１２】
実施例Ｂ．８
ピリジン（１４０ｍｌ）中、中間体（１４）（０．００８９８ｍｏｌｅ）および塩化ブタノイルの混合液を、室温で４０時間撹拌し、次いで加熱還流した。２１時間後、反応液を冷却し、そして真空濃縮した。残渣をＤＣＭ中と飽和ＮａＨＣＯ_３間で抽出し、有機画分をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液，１００％ＣＨ_２Ｃｌ_２〜９５／５ＣＨ_２Ｃｌ_２／エーテル）にかけて、１−アセチル−２，３−ジヒドロ−２−（５−プロピル−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドール（化合物８９，ｍｐ．９３−９４℃）を得た。
【０１１３】
実施例Ｂ．９
ａ）エタノール（６０ｍｌ）中化合物８９（０．００３５ｍｏｌｅ）溶液を、３ＭＮａＯＨ（６０ｍｌ）と処理し、そして反応混合液を５．５時間５５−６０℃に加熱した。反応液を氷浴中で急速に冷却し、ＤＣＭで希釈し、そして冷蒸留水で処理した。層を分離し、そして水性画分をＤＣＭで３回抽出した。有機画分を合わせ、１ＭＮａＯＨで１回洗浄し、そしてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空濃縮した。残渣を調製用カラムクロマトグラフィーによって精製して、２，３−ジヒドロ−２−（５−プロピル−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドール０．４５ｇを得た。
【０１１４】
ｂ）ＤＣＭ（１０ｍｌ）中２，３−ジヒドロ−２−（５−プロピル−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドール（０．００１１ｍｏｌｅ）溶液をＮ−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（０．４０ｍｌ）、次いで（２−フルオロ−２−オキソエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−イル−カルバミン酸メチルエステル（０．６７ｇ）と処理した。反応液を室温で４０時間撹拌し、そして各Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン、次いで（２−フルオロ−２−オキソエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−イル−カルバミン酸メチルエステルのその他の分量と処理し、そして室温で２日間撹拌した。反応液をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３で２回処理し、そしてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして濃縮した。残渣を逆相調製用カラムクロマトグラフィーにかけて、９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル［２−［２，３−ジヒドロ−２−（５−プロピル−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−１−イル］−２−オキソエチル］−カルバメート０．３５ｇを得た。
【０１１５】
ｃ）９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル［２−［２，３−ジヒドロ−２−（５−プロピル−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−１−イル］−２−オキソエチル］−カルバメート（０．３５ｇ）をＤＣＭ（４０ｍｌ）に溶解し、ピペリジン（０．５０ｍｌ）と処理し、そして室温で１８間撹拌した。完了した反応液を真空濃縮し、そして逆相調製用カラムクロマトグラフィーにかけて、２，３−ジヒドロ−β−オキソ−２−（５−プロピル−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−エタンアミン　トリフルオロ酢酸塩（１：１）（化合物９０，ｍｐ．１６０−１６２℃）０．１３ｇを得た。
【０１１６】
実施例Ｂ．１０
２，３−ジヒドロ−２−（４−プロピル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−１Ｈ−インドール（０．００２４ｍｏｌ）および１，３−イソベンゾフランジオン（０．００２６ｍｏｌ）を、アルゴン下の２５ｍｌ容ナシ型フラスコにおいて２時間１００℃に加熱した。混合液をメタノールに溶解し、そして１５時間加熱還流した。反応混合液を濃縮し、そしてＤＣＭ中に採取し、水および３ＮＮａＯＨで洗浄した。塩基性水性抽出液を６ＮＨＣｌで酸性にしてＤＣＭで抽出した。この有機抽出液をＭｇＳＯ_４で乾燥し、そして濃縮した。濃縮液をエーテル中で粉砕し、そして回収した。これをさらに酸性水溶液とともに、調製用液体クロマトグラフィーによって精製して、２−［［２−（４−エチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−１−イル］カルボニル］−安息香酸　トリフルオロ酢酸塩（１：１）（化合物８５，ｍｐ．９８−１０３℃）０．２３ｇを得た。
【０１１７】
実施例Ｂ．１１
１−イソシアナト−２−ニトロ−ベンゼン（０．００２ｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）中中間体（１５）（０．０１６ｍｏｌ）溶液に添加した。混合液をアルゴン下、室温で５時間撹拌した。混合液をヘキサンで希釈し、濾過し、そして乾燥させて、２−（４−エチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−２，３−ジヒドロ−Ｎ−（２−ニトロフェニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド（化合物７７，ｍｐ．２０８−２０９℃）０．３４ｇを得た。
【０１１８】
実施例Ｂ．１２
化合物７７（０．０００６ｍｏｌ）、ラネーニッケル（０．０２ｇ；水中５０％スラリー）およびメタノール（２０ｍｌ）の混合液に、ヒドラジンを添加した。水（０．００３ｍｏｌ）。得られる混合液を２時間加熱還流した。室温に冷却後、混合液を注意してセライトを通して濾過し、そして濾液を濃縮した。残渣をエーテル中で粉砕し、そして濾過した。残渣を調製用液体クロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（２−アミノフェニル）−２−（４−エチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド　トリフルオロ酢酸塩（１：２）（化合物７９，ｍｐ．１０６−１０８℃）０．２４ｇを得た。
【０１１９】
実施例Ｂ．１３
ＴＨＦ（７０ｍｌ）中化合物１６（０．００６９７ｍｏｌｅ）混合液を一定分量づつの水素化ナトリウム（０．００７ｍｏｌｅ）と処理し、そして周囲温度において１６時間撹拌した。ヨードメタン（０．００７１ｍｏｌｅ）を一定分量づつ導入した。周囲温度で２４時間撹拌後、さらなる水素化ナトリウム（０．００７ｍｏｌｅ）をアルゴン雰囲気下で一定分量づつ添加した。発泡が沈静した後フラスコを再び閉じ、そして１６時間撹拌した。完了した反応液を氷浴で冷却し、ＤＣＭ中に注入し、そして冷水と処理した。層を分離し、そして水相をＤＣＭにより３回抽出した。合わせた有機画分を飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液，ＤＣＭ〜エーテル〜９：１エーテル／ＴＨＦ）にかけた。適当な画分を合わせた。残渣をエーテル中に採取し、そしてフリーザー内に置いた。結晶が析出して、１−アセチル−２−（４−エチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（化合物１３２，ｍｐ．１０５−１０６℃）０．５５ｇ（２９．３％）を得た。第２セットの画分を合わせた。残渣をエーテル中に採取し、そしてフリーザー内に置いた。結晶の析出を観察し、１−アセチル−２−（４−エチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（化合物１３３，ｍｐ．１３５−１３７℃）０．３８ｇを得た。
【０１２０】
実施例Ｂ．１４
化合物８０（０．００１ｍｏｌｅ）を１ＮＮａＯＨ（１２ｍｌ）に懸濁した。混合液を激しく撹拌し、そして窒素下で１時間８８℃に加熱した。室温で３時間撹拌後、混合液を０℃に冷却し、１ＭＨＣｌで徐々に中和して若干の固形物を沈殿させた。固形物を濾過し、氷冷水で洗浄した。水相を２回抽出し、乾燥、濾過、濃縮、そして乾燥して、１，１−ジメチルエチル２−（４−カルボキシ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（化合物１１７）０．１４０ｇを得た。
【０１２１】
実施例Ｂ．１５
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．０００３６ｍｏｌｅ）、グリシンメチルエステル、塩酸塩（０．０００４７ｍｏｌｅ）、４−メチルモルホリン（０．０００５５ｍｏｌｅ）およびＮ’−（エチルカルボンイミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン一塩酸塩（０．０００４７ｍｏｌｅ）を、０℃においてＤＣＭ（３０ｍｌ）に溶解した化合物１１７（０．０００３６ｍｏｌｅ）に添加した。混合液を窒素下で室温まで温め、そして一夜撹拌した。混合液を水、飽和ＮａＨＣＯ_３、２Ｎクエン酸、次いで飽和ＮａＨＣＯ_３で抽出し、乾燥し、濾過し、そして濃縮して、１，１−ジメチルエチル２，３−ジヒドロ−２−［４−［［（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ］カルボニル］−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（化合物１１８）０．１００ｇ（６９％）を得た。
【０１２２】
実施例Ｂ．１６
化合物６１（０．０００２８ｍｏｌ）を３ＮＮａＯＨ（３ｍｌ）と処理し、そして室温で２０分間撹拌させた。次いで、溶液を３ＮＨＣｌ　３ｍｌと処理し、そしてクロロホルムで抽出した。物質を水層に留めた。水層を調製用液体クロマトグラフィーによって精製して、２−［１−（アミノアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸一水和物トリフルオロ酢酸塩（１：２）（化合物６２、ｍｐ．２０８−２１１℃）０．１２ｇを得た。
【０１２３】
実施例Ｂ．１７
化合物１０２（０．００２３８ｍｏｌｅ）をメタノール４０ｍｌに溶解し、そして１ＮＫＯＨ（５０ｍｌ）と合わせた。反応液アルゴン下で一夜４０℃に加温した。加熱を５５−６０℃に上げて、さらに一夜加熱した。次いで反応液を室温まで冷却し、濾過し、そして０℃において１ＮＨＣｌで徐々に中和した。サンプルをＤＣＭで５回抽出し、合わせ、そしてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥した。この有機溶液を濾過し、そしてさらなる精製なしにさらなる合成乾燥において使用される１，１−ジメチルエチル２−（４−カルボキシ−５−プロピル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（化合物１０５）を得た。
【０１２４】
実施例Ｂ．１８
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．００３１８ｍｏｌｅ）を、室温においてＤＣＭ（１６０ｍｌ）中化合物１０５（０．００１５９ｍｏｌｅ）溶液に添加した。Ｎ，Ｎ’−メタン−テトライル−ビスシクロヘキサンアミン（０．００２０６ｍｏｌｅ）を正味室温で添加した。６０分後、ＮＨ_３ガスを５分間吹き込み、そして固形物を析出させた。混合液を１週間静置させた。混合液を濾過し、そして濾液を飽和ＮａＨＣＯ_３で抽出した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣を液体クロマトグラフィーによって精製して、１，１−ジメチルエチル２−［４−（アミノカルボニル）−５−プロピル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（化合物１０６）０．２１ｇを得た。
【０１２５】
実施例Ｂ．１９
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．００１５８ｍｏｌｅ）を、ＤＣＭ（８０ｍｌ）中化合物１０５（０．０００７９ｍｏｌｅ）溶液に添加した。グリシンメチルエステル塩酸塩（０．００１０３ｍｏｌｅ）、Ｎ’−（エチルカルボンイミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン一塩酸塩（０．００１０３ｍｏｌｅ）および４−メチルモルホリン（０．００１０３ｍｏｌｅ）を添加した。ＴＨＦ（２５ｍｌ）を添加した。反応液を室温で３日間撹拌した。混合液を水で抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ_３、２Ｎクエン酸、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、１，１−ジメチルエチル２，３−ジヒドロ−２−［４−［［（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ］カルボニル］−５−プロピル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（化合物１０９）０．２０ｇを得た。
【０１２６】
実施例Ｂ．２０
化合物８１（０．０００５ｍｏｌｅ）を１ＮＮａＯＨ（６ｍｌ）に懸濁した。混合液を直ちに６０分間８０℃に加熱した。室温で、クロロホルム（６ｍｌ）次いで（２−フルオロ−２−オキソエチル）−１，１−ジメチルカルバミン酸エステル（０．００１ｍｏｌｅ）を添加した。混合液を一夜撹拌した。層を分離した。水相を冷却し、酸性にして、クロロホルムで２回抽出した。後者の有機相を合わせ、乾燥、濾過、そして濃縮した。サンプルを調製用ＨＰＬＣによって精製して、２−［１−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−アミノ］アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（化合物１３８）０．０４０ｇを得た。
【０１２７】
実施例Ｂ．２１
エタノール（５ｍｌ）に溶解した化合物１４５（０．０００９７ｍｏｌｅ）に、エタノール中２１％ＮａＯＥｔ数滴を添加した。混合液をアルゴン下室温で撹拌した。３０分後に、さらにエタノール中２１％ＮａＯＥｔ２滴を添加した。１６時間後に、さらにエタノール中２１％ＮａＯＥｔ２滴を添加した。３０分後、混合液を濃縮し、そして水とＤＣＭ間に分配した。水相をさらなるＤＣＭで洗浄した。合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥そして濃縮して、［２Ｓ−［１（Ｒ＊），２Ｒ＊］］−２，３−ジヒドロ−α−メチル−β−オキソ−２−（４−プロピル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−エタノール（化合物１４６）０．１９３ｇ（６６％）を得た。
化合物１４８は化合物１４７から出発して同様に製造された。
【０１２８】
実施例Ｂ．２２
アセトニトリル（１５ｍｌ）中化合物５８（０．００１９ｍｏｌｅ）の懸濁液に、無水酢酸（０．０７４ｍｏｌｅ）を添加した。アルゴン下室温で４時間撹拌した。無水酢酸さらなる１．０ｍｌを添加し、そして反応液を一夜撹拌した。さらに６時間撹拌後、反応は完結した。混合液を濃縮し、そして残渣を飽和ＮａＨＣＯ_３とクロロホルム間に分配した。有機相を乾燥し、そして濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を合わせ、エーテル中で粉砕し、そして回収して、１−［［１−［（４−クロロフェニル）アセチル］−４−（３−メトキシフェニル）−４−ピペリジニル］メチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾル−２−オン（化合物１４９）０．３７ｇを得た。
【０１２９】
実施例Ｂ．２３
化合物１４９（０．００１２ｍｏｌｅ）およびＴＨＦ（２００ｍｌ）の溶液を光化学反応器内に入れ、そしてＵＶ光線を１４時間照射した。次いで混合液を窒素下室温において２日間放置した。混合液を濃縮した。濃縮液を、１：９ＤＣＭ中ＴＨＦで溶出するＢｉｏｔａｇｅカラムにおいて精製して、１−［２−（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−２−イル）−５−プロピル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル］−エタノン（化合物１５０）０．０７７ｇを得た。
【０１３０】
実施例Ｂ．２４
ＴＨＦ１０ｍｌに溶解した化合物１３（０．００１０６ｍｌｏｅ）を、ＴＨＦ中の溶液であるＢＨ_３．ＴＨＦ（１９ｍｌ）と室温で処理した。次いで溶液を油浴に置き、そして一夜６０℃に加熱した。０℃に冷却後、溶液を３ＮＨＣｌ　１５ｍｌにより注意深く処理した。次いで溶液を室温まで暖め、そして４時間撹拌した。次いで混合液を０℃に再冷却し、そして３ＮＮａＯＨ　１２ｍｌで塩基性にして、次いで塩基性化の完結を固形Ｎａ_２ＣＯ_３により行った。層を分離し、水相をクロロホルムで再洗浄した。有機相を合わせ、少量の水相を分離し、そして有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥した。混合液を濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。残渣を調製用液体クロマトグラフィーにかけて、［２Ｓ−［１（Ｒ＊），２Ｒ＊］］−２−（４−エチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−２，３−ジヒドロ−α−メチル−１Ｈ−インドール−１−エタンアミン　トリフルオロ酢酸塩（１：１）（化合物１２７）０．３３ｇを得た。
【０１３１】
実施例Ｂ．２５
３−アミノ−４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−［３−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−ブタン−１−オン（化合物１５５）
【０１３２】
【化２１】

【０１３３】
ＴＦＡ（４ｍｌ）を約０℃に冷却し、次いで実施例Ａ．１５において製造した化合物（１．１０ｇ，１．８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を約０．５時間静置した。次いで過剰のＴＦＡをＮ_２の気流下で除去して、褐色オイルを得た。オイルを調製用ＨＰＬＣにより精製して、白色固体として表題の化合物を得た。測定ＭＷ（ＭＨ^＋）：４３９
実施例Ｂ．２６
２−アミノ−３−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−１−［３−（５−メチル−４−フェニル−イミダゾル−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−プロパン−１−オン（化合物１５３）
【０１３４】
【化２２】

【０１３５】
約０℃に冷却したＴＦＡ溶液（４ｍｌ）に、実施例Ａ．１８において製造した化合物（０．２４ｇ，０．４ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合液を約２０分間撹拌した。次いで反応混合液を氷浴から除き、そして室温まで暖めた。過剰のＴＦＡをＮ_２の気流下で除去して、粗生成物を得た。この物質を調製用ＨＰＬＣにより精製して、白色固体として表題の化合物を得た。
測定ＭＷ（ＭＨ^＋）：４５３
表Ｆ−１は、前記実施例の１つにしたがって製造された化合物を列挙している。次の略語を表中で使用した：．Ｃ_２ＨＦ_３Ｏ_２はトリフルオロ酢酸塩を表し、．２Ｃ_２Ｈ_２Ｏ_４はエタン二酸塩を表し、そして．Ｃ_１０Ｈ_８Ｏ_３Ｓは２−ナフタレンスルホン酸塩を表す。該表Ｆ−１は、化合物の構造、これらの化合物が製造された実施例ナンバー、塩型、立体化学指標および融点（測定された場合）を列挙している。
【０１３６】
【表１】

【０１３７】
【表２】

【０１３８】
【表３】

【０１３９】
【表４】

【０１４０】
【表５】

【０１４１】
【表６】

【０１４２】
【表７】

【０１４３】
【表８】

【０１４４】
【表９】

【０１４５】
【表１０】

【０１４６】
【表１１】

【０１４７】
【表１２】

【０１４８】
Ｃ．薬理学的実施例
Ｃ．１．トリペプチジルペプチダーゼＩＩ（ＴＰＰ　ＩＩ）の阻害
ＴＰＰ　ＩＩの阻害は、Ｎａｔｕｒｅ，３８０，４０３−４０９（１９９６）においてＣ．Ｒｏｓｅらによって記述されている操作を用いて測定された。
ＴＰＰ　ＩＩ活性は、１ｍＭ　ＤＴＴおよび１ｍＭ　ＥＧＴＡを含む５０ｍＭリン酸カリウムバッファーｐＨ７．５中、基質として１５μＭ　ＡＡＦ−ＡＭＣを用いて評価された。化合物は最終ＤＭＳＯ濃度１％において添加された。蛍光は４０５ｎｍにおいて測定された。式（Ｉ）の化合物の力価はＩＣ_５０値、すなわち５０％阻害を与えるのに必要な濃度として表された。
【０１４９】
化合物６，１０，１３，１５，１９，２２，２４，２８，３０，４４，４７，４８，５４，５５，５７，６１，６２，６６，６８，７０，７３，７６，８２，８４，８８，９０，９２，９５，１０１，１０４，１０８，１１１，１１４，１１６，１２０，１２２，１２４，１２６，１２９，１３１，１３５，１４２および１４４が１．１０^−５Ｍに等しいかまたはそれ以下のＩＣ_５０値を有する。
【０１５０】
Ｃ．２ラットの脳δ−オピオイド受容体結合アッセイ
オスのＷｉｓｔａｒラット（１５０−２５０ｇ，ＶＡＦ，Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒｉｖｅｒ，Ｋｉｎｇｓｔｏｎ，ＮＹ）を頸部転位によって殺傷し、そしてそれらの脳を除去し、直ちに氷冷ＴｒｉｓＨＣｌバッファー（５０ｍＭ，ｐＨ７．４）中に入れる。前脳を、小丘の背面に始まり中脳−橋連結を腹側に通過する冠状横断によって、脳の残りの部分から分離する。離断の後、前脳をＴｒｉｓバッファー中でＴｅｆｌｏｎ^（Ｒ）−ガラスホモジナイザーにおいてホモジナイズする。ホモジネートをＴｒｉｓバッファー１００ｍｌ当たり前脳組織１ｇ濃度に希釈し、そして３９，０００ＸＧで１０分間遠心する。ペレットを、Ｐｏｌｙｔｏｎホモジナイザーから数回の短いパルスにより同容量のＴｒｉｓバッファーに再懸濁する。この微粒調製物をδ−オピオイド結合アッセイのために使用する。δ−選択性ペプチドリガンド［^３Ｈ］ＤＰＤＰＥとともに２５℃でインキュベーション後、チューブ内容物を、ＢｒａｎｄｅｌセルハーベスターにおいてＷｈａｔｍａｎ　ＧＦ／Ｂフィルターシートを通して濾過する。チューブおよびフィルターを１０ｍＭＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）４ｍｌで３回洗浄し、そしてフィルターサークルに結合している放射能を、Ｆｏｒｍｕｌａ９８９シンチレーション液（Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ　Ｎｕｃｌｅａｒ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）を用いてシンチレーションカウンターにおいて測定する。
【０１５１】
データは、対照の結合に比較した阻害％（単一濃度の試験化合物のみが評価される場合）またはＫ_ｉ値（濃度範囲が試験される場合）のいずれかを計算するために使用する。
【０１５２】
阻害％は次のように計算する：
【０１５３】
【数１】

【０１５４】
Ｋ_ｉ値は、ＬＩＧＡＮＤ（Ｍｕｎｓｏｎ，Ｐ．Ｊ．ａｎｄ　Ｒｏｄｂａｒｄ，Ｄ．，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１０７：２２０−２３９，１９８０）データ解析プログラムを用いて計算する。
【０１５５】
Ｃ．３ラットの脳μ−オピオイド受容体結合アッセイ
オスのＷｉｓｔａｒラット（１５０−２５０ｇ，ＶＡＦ，Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒｉｖｅｒ，Ｋｉｎｇｓｔｏｎ，ＮＹ）を頸部転位によって殺傷し、そしてそれらの脳を除去し、直ちに氷冷ＴｒｉｓＨＣｌバッファー（５０ｍＭ，ｐＨ７．４）中に入れる。前脳を、小丘の背面に始まり中脳−橋連結を腹側に通過する冠状横断によって、脳の残りの部分から分離する。離断の後、前脳をＴｒｉｓバッファー中でＴｅｆｌｏｎ^（Ｒ）−ガラスホモジナイザーにおいてホモジナイズする。ホモジネートをＴｒｉｓバッファー１００ｍｌ当たり前脳組織１ｇ濃度に希釈し、そして３９，０００ＸＧで１０分間遠心する。ペレットを、Ｐｏｌｙｔｏｎホモジナイザーから数回の短いパルスにより同容量のＴｒｉｓバッファーに再懸濁する。この微粒調製物をμ−オピオイド結合アッセイのために使用する。μ−選択性ペプチドリガンド［^３Ｈ］ＤＡＭＧＯとともに２５℃でインキュベーション後、チューブ内容物を、ＢｒａｎｄｅｌセルハーベスターにおいてＷｈａｔｍａｎ　ＧＦ／Ｂフィルターシートを通して濾過する。チューブおよびフィルターを１０ｍＭＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）４ｍｌで３回洗浄し、そしてフィルターサークルに結合している放射能を、Ｆｏｒｍｕｌａ９８９シンチレーション液（Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ　Ｎｕｃｌｅａｒ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）を用いてシンチレーションカウンターにおいて測定する。
【０１５６】
データは、対照の結合に比較した阻害％（単一濃度の試験化合物のみが評価される場合）またはＫ_ｉ値（濃度範囲が試験される場合）のいずれかを計算するために使用する。
【０１５７】
阻害％は次のように計算する：
【０１５８】
【数２】

【０１５９】
Ｋ_ｉ値は、ＬＩＧＡＮＤ（Ｍｕｎｓｏｎ，Ｐ．Ｊ．ａｎｄ　Ｒｏｄｂａｒｄ，Ｄ．，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１０７：２２０−２３９，１９８０）データ解析プログラムを用いて計算する。

Claims (9)

1. 式（Ｉ）
   

   

   の化合物、その立体化学的異性型、またはその製薬的に許容しうる付加塩
   ｛式中、
   ｎは、整数０もしくは１であり；
   Ｘは、Ｏ；Ｓ；または−（ＣＲ^４Ｒ^５）_ｍ−［式中、ｍは整数１もしくは２であり；Ｒ^４およびＲ^５は各々互いに独立して水素もしくはＣ_１−４アルキルである］を表し；
   Ｒ^１は、場合によっては、ヒドロキシ；Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニル；アミノＣ_１−６アルキルカルボニル［式中、Ｃ_１−６アルキル基はＣ_３−６シクロアルキルにより場合によっては置換されている］；モノ−およびジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノＣ_１−６アルキルカルボニル；アリールにより置換されているアミノカルボニル；Ｃ_１−６アルキルカルボニルオキシＣ_１−６アルキルカルボニル；Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニルアミノＣ_１−６アルキルカルボニル［式中、アミノ基はＣ_１−４アルキルにより場合によっては置換されている］；カルボニル基を介して結合されるアミノ酸残基；アミノにより置換されているＣ_１−６アルキル；またはアリールカルボニルであり；
   Ｒ^２は、
   

   

   ［式中、ｍ’は、整数１もしくは２であり；
   Ｒ^６は、水素もしくはＣ_１−４アルキルであり；
   Ｒ^７は、互いに独立して水素；ハロ；アミノ；ヒドロキシ；トリフルオロメチル；Ｃ_１−６アルキル；ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_１−４アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノカルボニル、アミノ、またはモノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノにより置換されているＣ_１−４アルキル；フェニル；アミノカルボニル；ヒドロキシカルボニル；Ｃ_１−４アルキルオキシカルボニル；Ｃ_１−４アルキルカルボニル；またはＣ_１−４アルキルオキシカルボニルＣ_１−４アルキルアミノカルボニルである］
   から選ばれる５員の複素環であるか；
   あるいはＲ^２は、ベンズイミダゾールか、またはハロ、トリフルオロメチル、Ｃ_１−４アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニルもしくはＣ_１−４アルキルオキシカルボニルから各々独立して選ばれる置換基１もしくは２個により置換されているベンズイミダゾールであり；
   Ｒ^３は、ハロもしくはフェニルメチルにより場合によっては置換されている二価の基−ＣＨ_２ＣＨ_２−であるか；
   あるいはＲ^３は、式
   

   

   ［式中、該（ｂ−１），（ｂ−２）もしくは（ｂ−３）は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、フェニル、または各々独立してハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシ、ニトロ、シアノおよびトリフルオロメチルから選ばれる置換基１もしくは２個により置換されているフェニル、から各々独立して選ばれる置換基１、２もしくは３個により場合によっては置換されていてもよい］の二価の基であり；
   アリールは、フェニルか、またはアミノ、ニトロもしくはヒドロキシカルボニルにより置換されているフェニルである｝。
2. ｎが０であり、そしてＲ^３がハロもしくはメトキシにより場合によっては置換されている式（ｂ−１）の基である、請求項１において請求される化合物。
3. ｎが０であり、Ｒ^３がハロもしくはメトキシにより場合によっては置換されている式（ｂ−１）の基であり、そしてＸが−ＣＨ_２−もしくは−ＣＨ_２ＣＨ_２−を表す、請求項１において請求される化合物。
4. が式（ａ−２），（ａ−４），（ａ−６）もしくは（ａ−７）の基である、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
5. Ｒ^１がＣ_１−６アルキルカルボニル、アミノＣ_１−６アルキルカルボニルもしくはアミノ酸である、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
6. 製薬学的に許容しうるキャリヤーおよび治療上有効量の請求項１〜５のいずれかにおいて請求される化合物を含んでなる製薬学的組成物。
7. 治療上有効量の請求項１〜５のいずれかにおいて請求される化合物が製薬学的に許容しうるキャリヤーと緊密に混合される、請求項６において請求される製薬学的組成物の製造方法。
8. 医薬として使用するための、請求項１〜５のいずれかにおいて請求される化合物。
9. 式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
   ａ）式（ＩＩ）の中間体が、反応に不活性な溶媒中、そして場合によっては適当な塩基の存在下で、式（ＩＩＩ）の中間体と反応され、それによってＲ^１ａがアミノにより置換されているＣ_１−４アルキル以外のすべてのＲ^１置換基を表す式（Ｉ）の化合物として定義される、式（Ｉ−ａ）の化合物を生成するか；または
   

   

   ｂ）式（ＩＩ）の中間体が式（ＩＶ）の中間体と反応され、それによって式（Ｉ−ａ）の化合物を生成するが；
   

   

   この場合、上記反応スキームにおいて、基Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、および整数ｎは請求項１において定義されたとおりであるか；
   ｃ）または、式（Ｉ）の化合物が、技術上既知の変換反応にしたがって各々他の化合物に転化されるか；または所望であれば、式（Ｉ）の化合物が酸付加塩に転化されるか、または反対に、式（Ｉ）の化合物の酸付加塩がアルカリを用いて遊離の塩基形態に転化され；そして所望であれば、その立体化学的異性型を製造する、方法。