JP2003503342A

JP2003503342A - Combinations of MTP inhibitors and HMG-CoA reductase inhibitors and their use in medicine

Info

Publication number: JP2003503342A
Application number: JP2001505893A
Authority: JP
Inventors: グリユツマン，ルーデイ; ミユラー，ウルリヒ; ビシヨフ，ヒルマー
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1999-06-25
Filing date: 2000-06-13
Publication date: 2003-01-28
Also published as: DOP2000000022A; PE20010302A1; EP1196194A2; GT200000099A; WO2001000183A3; DE19929065A1; SV2004000109A; WO2001000183A2; UY26218A1; CA2376881A1; AU5680900A; AR028996A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、心臓血管疾病を制圧するための少なくとも１種の選択されたＭＴＰ阻害剤（成分Ａ）と少なくとも１種のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（成分Ｂ）よりなる組み合わせの使用に関する。本発明はまたこの組み合わせを含有する薬剤およびそれらの製造にも関する。 (57) [Summary] The present invention relates to the use of a combination of at least one selected MTP inhibitor (component A) and at least one HMG-CoA reductase inhibitor (component B) for controlling cardiovascular diseases. The invention also relates to medicaments containing this combination and their manufacture.

Description

Detailed Description of the Invention

【０００１】本発明は、心臓血管疾病の抑制のための、少なくとも１種の選択されたＭＴＰ
阻害剤（成分Ａ）と少なくとも１種のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（成分Ｂ）
との組み合わせの使用、この組み合わせを含んでなる薬剤およびそれらの製造に
関する。The present invention relates to at least one selected MTP for the control of cardiovascular disease.
Inhibitor (Component A) and at least one HMG-CoA reductase inhibitor (Component B)
The use of the combination with, the agents comprising this combination and their manufacture.

【０００２】成分Ａの化合物はＡｐｏＢ分泌阻害剤として文献ＥＰ７０５８３１、ＥＰ
７７９２７９、ＥＰ７７９２７６、ＥＰ８０２１９８およびＥＰ７７９８２８にすでに記載されている。しかしながら、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤
との組み合わせに関する言及は見られない。The compound of component A is used as an ApoB secretion inhibitor in documents EP 705 831, EP.
779 279, EP 779 276, EP 802 198 and EP 779 828. However, no mention is made of combinations with HMG-CoA reductase inhibitors.

【０００３】ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、当業者に既知である脂質−低下剤の１種で
ある。本発明の概念では、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤として好ましいスタチ
ン類は、例えば、ＥＰ３２５１３０またはＵＳ５１７７０８０に記載され
ている。HMG-CoA reductase inhibitors are one of the lipid-lowering agents known to those skilled in the art. Preferred statins as HMG-CoA reductase inhibitors in the context of the present invention are described, for example, in EP 325 130 or US 5 177 080.

【０００４】ＰＣＴＷＯ９８／３１３６６およびＷＯ９８／０３０６９はＭＴＰ阻害剤
と他のコレステロール−低下化合物との組み合わせを開示している。しかしなが
ら、そこに実際に挙げられたＭＴＰ阻害剤はそれらの化学構造において本発明で
特許が請求される選択されたＭＴＰ阻害剤とは明らかに異なる。PCT WO 98/31366 and WO 98/03069 disclose combinations of MTP inhibitors with other cholesterol-lowering compounds. However, the MTP inhibitors actually listed therein are distinct in their chemical structure from the selected MTP inhibitors claimed in this invention.

【０００５】本発明の主題は、心臓血管疾病、好ましくは代謝疾病または不全症と関連する
心臓血管疾病、例えば、脂肪代謝または炭水化物代謝の障害、例えば、糖尿病、
の予防および処置における、適宜異性体形態およびそれらの塩類であってもよい
、一般式（Ａ１）The subject of the invention is a cardiovascular disease, preferably a cardiovascular disease associated with a metabolic disease or deficiency, eg a disorder of fat metabolism or carbohydrate metabolism, eg diabetes,
In formula (A1), which may be an isomeric form and salts thereof, in the prophylaxis and treatment of

【０００６】[0006]

【化１２】 [Chemical 12]

【０００７】［式中、Ｒ¹およびＲ²は、それらを連結する二重結合を包含して、一緒になってフェニル
もしくはピリジル環または式[Wherein R ¹ and R ² together include a double bond connecting them and are together a phenyl or pyridyl ring or a formula

【０００８】[0008]

【化１３】 [Chemical 13]

【０００９】の環を形成し、ここでＲ⁸は水素または炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、Ｒ³およびＲ⁴は、それらを連結する二重結合を包含して、一緒になってフェニル
環または４−〜８−員のシクロアルケンもしくはオキソシクロアルケン基を形成
し、Ｒ¹／Ｒ²およびＲ³／Ｒ⁴で挙げられた全ての環系は場合により３回まで、同一も
しくは相異なり、ハロゲン、トリフルオロメチル、カルボキシル、ヒドロキシル
により、各々炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシまたはアルコ
キシカルボニルにより、或いは炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ルにより置換されていてもよく、それはその一部に関してヒドロキシルによりま
たは炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシにより置換されていて
もよく、Ｄは水素、炭素数４〜１２のシクロアルキルまたは炭素数１２までの直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキルを表し、Ｅは−ＣＯ−または−ＣＳ−基を表し、Ｌは酸素もしくは硫黄原子または式−ＮＲ⁹の基を表し、ここでＲ⁹は水素または直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素数６までのアルキルを示し、そ
れは場合によりヒドロキシルもしくはフェニルにより置換されていてもよく、Ｒ⁵はフェニルまたはＳ、Ｎおよび／もしくはＯよりなる群からの３個までのヘ
テロ原子を有する５−〜７−員の飽和もしくは不飽和複素環を示し、環式系は場合により３回まで、同一もしくは相異なり、ニトロ、カルボキシル、
ハロゲン、シアノにより、または各々炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルケニルまたはアルコキシカルボニルにより、或いは炭素数６までの直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキルにより置換されていてもよく、それは場合によりヒド
ロキシル、カルボキシルによりまたは各々炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルコキシもしくはアルコキシカルボニルにより置換されていてもよく、および／または環式系は場合により式−ＯＲ¹⁰または−ＮＲ¹¹Ｒ¹²の基により置
換されていてもよく、ここでＲ¹⁰は水素または各々炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしく
はアルケニルを示し、Ｒ¹¹およびＲ¹²は同一もしくは相異なりそしてフェニル、水素、或いは炭素数６
までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたは炭素数８までの直鎖状もしくは
分枝鎖状のアシルを示し、それは場合により式−ＮＲ¹³Ｒ¹⁴の基により置換され
ていてもよく、ここでＲ¹³およびＲ¹⁴は同一もしくは相異なりそして水素または炭素数８までの直鎖状
もしくは分枝鎖状のアシルを示し、Ｒ⁶は水素、カルボキシルまたは炭素数５までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
コキシカルボニルを表すか、或いは炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表し、それは場合に
よりヒドロキシルによりまたは式−Ｏ−ＣＯ−Ｒ¹⁵の基により置換されていても
よく、ここでＲ¹⁵は場合により３回まで、同一もしくは相異なり、ハロゲン、ヒドロキシルに
より、または炭素数５までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより置換され
ていてもよいフェニルを示すか、或いは各々炭素数２２までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアルケ
ニルを示し、それらの各々は場合により式−ＯＲ¹⁶の基により置換されていても
よく、ここでＲ¹⁶は水素、ベンジル、トリフェニルメチルまたは炭素数６までの直鎖状もしく
は分枝鎖状のアシルを示し、Ｒ⁷は水素を表すか或いはＲ⁶およびＲ⁷は一緒になって式＝Ｏの基を表す］、または一般式（Ａ２）Wherein R ⁸ represents hydrogen or linear or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, and R ³ and R ⁴ include the double bond connecting them. And together to form a phenyl ring or a 4- to 8-membered cycloalkene or oxocycloalkene group, all ring systems mentioned for R ¹ / R ² and R ³ / R ⁴ are optionally Up to 3 times, identical or different, with halogen, trifluoromethyl, carboxyl, hydroxyl, respectively with linear or branched alkoxy or alkoxycarbonyl having up to 6 carbon atoms, or linear with up to 6 carbon atoms Alternatively, it may be substituted by branched alkyl, which for its part is by hydroxyl or by linear or branched alkoxy up to 4 carbon atoms. D may represent hydrogen, cycloalkyl having 4 to 12 carbon atoms or linear or branched alkyl having up to 12 carbon atoms, and E represents a -CO- or -CS- group. Embedded image L represents an oxygen or sulfur atom or a group of formula —NR ⁹ , wherein R ⁹ represents hydrogen or linear or branched alkyl with up to 6 carbon atoms, optionally with hydroxyl or phenyl. Optionally substituted R ⁵ represents phenyl or a 5- to 7-membered saturated or unsaturated heterocycle having up to 3 heteroatoms from the group consisting of S, N and / or O; The system may be identical or different, up to 3 times, with nitro, carboxyl,
Optionally substituted by halogen, cyano, or by a straight-chain or branched alkenyl or alkoxycarbonyl having up to 6 carbon atoms, or by a straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms. , It may be optionally substituted by hydroxyl, carboxyl or by linear or branched alkoxy or alkoxycarbonyl each having up to 6 carbon atoms, and / or the cyclic system is optionally of the formula —OR ¹⁰ or -NR ¹¹ R ¹² may be substituted, wherein R ¹⁰ represents hydrogen or linear or branched alkyl or alkenyl having up to 6 carbon atoms, and R ¹¹ and R ¹² are the same. Or different and phenyl, hydrogen, or 6 carbons
Up to linear or branched alkyl or up to 8 carbon atoms, linear or branched acyl, which may be optionally substituted by a group of the formula —NR ¹³ R ¹⁴ . Here, R ¹³ and R ¹⁴ are the same or different and represent hydrogen or linear or branched acyl having up to 8 carbon atoms, and R ⁶ is hydrogen, carboxyl or linear or branched having up to 5 carbon atoms. Represents a branched alkoxycarbonyl, or represents a straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, which is optionally substituted by hydroxyl or by a group of the formula --O--CO--R ^15. R ¹⁵ is optionally substituted up to 3 times, identical or different, with halogen, hydroxyl, or with a straight-chain or branched-chain alkyl having up to 5 carbon atoms. Phenyl, which may be optionally substituted, or linear or branched alkyl or alkenyl, each having up to 22 carbon atoms, each of which may optionally be substituted by a group of formula --OR ^16. Well, R ¹⁶ here represents hydrogen, benzyl, triphenylmethyl or a straight-chain or branched acyl having up to 6 carbon atoms, R ⁷ represents hydrogen or R ⁶ and R ⁷ together Represents a group of formula = O], or general formula (A2)

【００１０】[0010]

【化１４】 [Chemical 14]

【００１１】［式中、Ａは式[0011] [In the formula, A is the formula

【００１２】[0012]

【化１５】 [Chemical 15]

【００１３】の基を表し、ここでＬおよびＭは同一もしくは相異なりそして水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、カルボキシル、炭素数３〜６のシクロア
ルキル、ヒドロキシル、フェニルまたは各々炭素数６までの直鎖状もしくは分枝
鎖状のアルキル、アルコキシカルボニルもしくはアルコキシを示し、Ｑは窒素原子または−ＣＨ−基を示し、Ｔは式−ＳＯ₂もしくは−ＣＯの基または酸素もしくは硫黄原子を示し、Ｖは酸素または硫黄原子を示し、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸は同一もしくは相異なりそして水素、または炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、ベンジルもし
くはフェニルを示し、それらの各々は場合によりハロゲンによりまたは炭素数６
までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより置換されていてもよく、Ｒ⁹はトリフルオロメチル、ベンジル、またはＳ、Ｎおよび／またはＯよりなる
群からの３個までのヘテロ原子を有する５−〜７−員の場合によりベンゾ−縮合
されていてもよい複素環を示し、それは場合により３回まで、同一もしくは相異
なり、ハロゲン、フェニル、ヒドロキシルによりまたは各々炭素数４までの直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシにより置換されていてもよく
、或いは式−Ｓ(Ｏ)_a−Ｒ¹⁰の基を示し、ここでａは数０、１または２を示し、Ｒ¹⁰は各々炭素数８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアルケニル
を示し、それらの各々は場合により炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のア
シルによりまたは炭素数１０までのアリールもしくはアロイルにより置換されて
いてもよく、それらはそれらの一部に関して２回まで、同一もしくは相異なり、
ハロゲン、トリフルオロメチルによりまたは炭素数５までの直鎖状もしくは分枝
鎖状のアシルにより置換されていてもよく、或いは炭素数６〜１０のアリールを示し、それは場合によりハロゲン、ヒドロキシル、
トリフルオロメチルまたは各々炭素数５までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ルもしくはアルコキシにより置換されていてもよく、ＤおよびＥは同一もしくは相異なりそして水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、カルボキシルまたは各々
炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、アルコキシもしくはアルコ
キシカルボニルを表し、Ｚは酸素または硫黄原子を表し、Ｒ¹は炭素数３〜１０のシクロアルキルまたは炭素数１〜１０の直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキルを表すか、或いは場合により２回まで、同一もしくは相異なり、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒド
ロキシル、各々炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアル
コキシにより置換されていてもよいフェニルを表し、Ｒ²は水素または炭素数３までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表し、Ｒ³は水素または炭素数５までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表すか、
或いは炭素数３〜７のシクロアルキルを表すか、或いはフェニルまたはＳ、Ｎおよび／またはＯよりなる群からの３個までのヘテロ原子
を有する５−〜７−員の芳香族複素環を表し、それらの各々は場合により３回ま
で、同一もしくは相異なり、ハロゲン、ニトロ、フェニル、ヒドロキシルにより
または炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシに
より置換されていてもよく、Ｒ⁴は水素または式−ＣＨ₂−ＯＨもしくはＣＨ₂Ｏ−ＣＯ−Ｒ¹¹の基を表し、ここでＲ¹¹は水素、炭素数８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、または場合に
より３回まで、同一もしくは相異なり、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノまたは
各々炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシによ
り置換されていてもよいフェニルを示す］、または一般式（Ａ３）Wherein L and M are the same or different and are hydrogen, halogen, trifluoromethyl, carboxyl, cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms, hydroxyl, phenyl or a straight chain having up to 6 carbon atoms each. Jo or branched alkyl, shows alkoxycarbonyl or alkoxy, Q is represents nitrogen atom or a -CH- radical, T is a group or an oxygen or sulfur atom of the formula -SO ₂ or -CO, V is oxygen Or a sulfur atom, R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ and R ⁸ are the same or different and represent hydrogen, or linear or branched alkyl, benzyl or phenyl having up to 6 carbon atoms, Each optionally with halogen or with 6 carbon atoms
Up to may be substituted by straight-chain or branched alkyl, R ⁹ has trifluoromethyl, benzyl, or S, up to 3 heteroatoms from the group consisting of N and / or O 5 to 7-membered optionally represents a benzo-fused heterocycle, which may be up to 3 times, identical or different, with a halogen, phenyl, hydroxyl or straight-chain with up to 4 carbon atoms each. Or, it may be substituted by branched alkyl or alkoxy, or represents a group of the formula —S (O) _a —R ¹⁰ , in which a represents the number 0, 1 or 2, and R ¹⁰ is each Linear or branched alkyl or alkenyl of up to 8 carbon atoms, each of which is optionally by straight or branched acyl of up to 6 carbon atoms or May be substituted by aryl or aroyl of up to 0, they up to two times for some of them, identical or different,
It may be substituted by halogen, trifluoromethyl or by straight-chain or branched acyl having up to 5 carbon atoms, or represents aryl having 6-10 carbon atoms, which may optionally be halogen, hydroxyl,
It may be substituted by trifluoromethyl or a linear or branched alkyl or alkoxy each having up to 5 carbon atoms, D and E being the same or different and hydrogen, halogen, trifluoromethyl, hydroxyl, carboxyl. Or each represents a linear or branched alkyl, alkoxy or alkoxycarbonyl having up to 6 carbon atoms, Z represents an oxygen atom or a sulfur atom, R ¹ represents cycloalkyl having 3 to 10 carbon atoms or 1 to 1 carbon atoms. Represents 10 straight-chain or branched-chain alkyls, or optionally up to twice, the same or different, halogen, nitro, cyano, hydroxyl, each straight-chain or branched-chain having up to 4 carbon atoms It represents alkyl or phenyl optionally substituted by alkoxy, R ² is hydrogen or Or represents a straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms, R ³ represents a straight-chain or branched alkyl having up to 5 carbon hydrogen or carbon,
Or represents a cycloalkyl having 3 to 7 carbon atoms, or phenyl or a 5- to 7-membered aromatic heterocycle having up to 3 heteroatoms from the group consisting of S, N and / or O, Each of them may optionally be substituted up to 3 times, identical or different, with halogen, nitro, phenyl, hydroxyl or with a straight-chain or branched alkyl or alkoxy having up to 6 carbon atoms, R ⁴ represents hydrogen or a group of formula —CH ₂ —OH or CH ₂ O—CO—R ¹¹ , where R ¹¹ is hydrogen, linear or branched alkyl of up to 8 carbons, or optionally Up to 3 times, substituted with halogen, hydroxyl, cyano or linear or branched alkyl or alkoxy, each having up to 4 carbon atoms, which may be the same or different. Represents an optionally substituted phenyl], or general formula (A3)

【００１４】[0014]

【化１６】 [Chemical 16]

【００１５】［式中、Ｄは式[0015] [In the formula, D is the formula

【００１６】[0016]

【化１７】 [Chemical 17]

【００１７】の基を表し、ここでＴは窒素原子または−ＣＨ−基を示し、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は同一もしくは相異なりそして水素、トリフルオロメチル、ハロゲンまたは各々炭素数６までの直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシを示し、Ｒ⁵、Ｒ⁸およびＲ⁹は同一もしくは相異なりそして水素、炭素数３〜６のシクロアルキル、フェニル、炭素数６までの直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルコキシカルボニルまたは炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルキルを示し、それは場合によりハロゲンにより置換されていてもよく、
或いは、Ｔが窒素原子を表す場合には、Ｒ⁵はまたベンジルを示すこともでき、
ＥおよびＬは同一もしくは相異なりそして水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、カルボキシルまたは各々
炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、アルコキシもしくはアルコ
キシカルボニルを表し、Ｒ¹は炭素数３〜１０のシクロアルキルまたは炭素数１〜１０の直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキルを表すか、或いは場合により２回まで、同一もしくは相異なり、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル
、各々炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシに
より置換されていてもよいフェニルを表し、Ｒ²は水素または炭素数３までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表し、Ｒ³は水素または炭素数５までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表すか、
或いは炭素数３〜７のシクロアルキルを表すか、或いはフェニルまたはＳ、Ｎおよび／またはＯよりなる群からの３個までのヘテロ原子
を有する５−〜７−員の芳香族複素環を表し、それらの各々は場合により３回ま
で、同一もしくは相異なり、ハロゲン、ニトロ、フェニル、ヒドロキシルにより
または炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシに
より置換されていてもよく、Ｒ⁴は水素または式−ＣＨ₂−ＯＨもしくはＣＨ₂Ｏ−ＣＯ−Ｒ¹²の基を表し、ここでＲ¹²は水素、炭素数８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたは場合によ
り３回まで、同一もしくは相異なり、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノまたは各
々炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシにより
置換されていてもよいフェニルを示す］、または一般式（Ａ４）Wherein T represents a nitrogen atom or a —CH— group, R ⁶ , R ⁷ , R ¹⁰ and R ¹¹ are the same or different and are hydrogen, trifluoromethyl, halogen or each carbon number. 6 represents a straight-chain or branched alkyl or alkoxy up to 6 and R ⁵ , R ⁸ and R ⁹ are the same or different and are hydrogen, cycloalkyl having 3 to 6 carbons, phenyl, up to 6 carbons Straight-chain or branched alkoxycarbonyl or straight-chain or branched alkyl up to 6 carbon atoms, which may be optionally substituted by halogen,
Alternatively, when T represents a nitrogen atom, R ⁵ can also represent benzyl,
E and L are the same or different and represent hydrogen, halogen, trifluoromethyl, hydroxyl, carboxyl or a linear or branched alkyl, alkoxy or alkoxycarbonyl each having up to 6 carbon atoms, and R ¹ is a carbon number. Represents a cycloalkyl having 3 to 10 or a linear or branched alkyl having 1 to 10 carbons, or optionally up to twice, the same or different, halogen, cyano, hydroxyl, each having up to 4 carbons. Represents a phenyl optionally substituted by linear or branched alkyl or alkoxy, R ² represents hydrogen or linear or branched alkyl having up to 3 carbon atoms, and R ³ represents Represents hydrogen or a linear or branched alkyl group having up to 5 carbon atoms,
Or represents a cycloalkyl having 3 to 7 carbon atoms, or phenyl or a 5- to 7-membered aromatic heterocycle having up to 3 heteroatoms from the group consisting of S, N and / or O, Each of them may optionally be substituted up to 3 times, identical or different, with halogen, nitro, phenyl, hydroxyl or with a straight-chain or branched alkyl or alkoxy having up to 6 carbon atoms, R ⁴ represents hydrogen or a group of the formula —CH ₂ —OH or CH ₂ O—CO—R ¹² , where R ¹² is hydrogen, straight-chain or branched alkyl up to 8 carbons or optionally 3 Up to and including the same or different, substituted by halogen, hydroxyl, cyano or linear or branched alkyl or alkoxy each having up to 4 carbon atoms Optionally represents phenyl], or general formula (A4)

【００１８】[0018]

【化１８】 [Chemical 18]

【００１９】［式中、Ａは式[0019] [In the formula, A is the formula

【００２０】[0020]

【化１９】 [Chemical 19]

【００２１】の基を表し、ここでＲ³、Ｒ⁴、Ｒ⁶およびＲ⁷は同一もしくは相異なりそして水素、炭素数３〜７のシクロアルキルまたは炭素数６〜１０のアリールを示し、
或いは各々炭素数８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアルケニル
を示し、それらの各々は場合によりハロゲン、ヒドロキシルまたは炭素数６〜１
０のアリールにより置換されていてもよく、Ｔ、Ｖ、ＸおよびＹは同一もしくは相異なりそして酸素または硫黄原子を示し、
Ｒ⁵およびＲ⁸は同一もしくは相異なりそして水素、ハロゲン、炭素数３〜８のシクロアルキルまたは各々炭素数８までの直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアルケニルを示し、それらの各々は場合
により炭素数３〜８のシクロアルキルにより、またはＳ、Ｎおよび／もしくはＯ
よりなる群からの３個までのヘテロ原子を有する５−〜６−員の芳香族の場合に
よりベンゾ−縮合されていてもよい複素環により、または炭素数６〜１０のアリ
ールにより置換されていてもよく、ここでそれらの一部に関して環式系は３回ま
で、同一もしくは相異なり、Ｓ、Ｎおよび／もしくはＯよりなる群からの３個ま
でのヘテロ原子を有する５−〜６−員の芳香族複素環により、またはフェニル、
ベンジル、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシルによりまたは各々炭素数６ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、アルコキシもしくはアルコキシカルボ
ニルにより置換されていてもよく、或いは炭素数６〜１０のアリールまたはＳ、Ｎおよび／もしくはＯよりなる群からの３
個までのヘテロ原子を有する５−〜７−員の芳香族の場合によりベンゾ−縮合さ
れていてもよい複素環を示し、それらの各々は場合により３回まで、同一もしく
は相異なり、ハロゲン、フェニル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、カルボ
キシルによりまたは各々炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、ア
ルコキシもしくはアルコキシカルボニルによりまたは式−(ＣＯ)_a−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰の
基により置換されていてもよく、ここでａは数０または１を示し、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は同一もしくは相異なりそして水素、フェニルまたは各々炭素数５までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルも
しくはアシルを示し、ＤおよびＥは同一もしくは相異なりそして水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、カルボキシルまたは各々
炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、アルコキシもしくはアルコ
キシカルボニルを表し、Ｒ¹は水素または炭素数３〜８のシクロアルキルを表すか、或いは各々炭素数８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアルケニルを表し
、それらの各々は場合により炭素数３〜６のシクロアルキル、フェニルにより、
またはＳ、Ｎおよび／もしくはＯよりなる群からの３個までのヘテロ原子を有す
る５−〜６−員の芳香族複素環により置換されていてもよく、或いはフェニルまたはＳ、Ｎおよび／もしくはＯよりなる群からの３個までのヘテロ原
子を有する５−〜６−員の芳香族複素環を表し、環系は場合により３回まで、同
一もしくは相異なり、ハロゲン、フェニル、トリフルオロメチルまたは各々炭素
数５までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシ、ヒドロキシ
ルにより、または式−ＮＲ¹¹Ｒ¹²の基により置換されていてもよく、ここでＲ¹¹およびＲ¹²は以上で示されたＲ⁹およびＲ¹⁰の意味を有しそしてこれと同一
もしくは相異なり、Ｌは酸素または硫黄原子を表し、Ｒ²はメルカプト、ヒドロキシル、炭素数８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルコキシまたは式Wherein R ³ , R ⁴ , R ⁶ and R ⁷ are the same or different and represent hydrogen, cycloalkyl having 3 to 7 carbons or aryl having 6 to 10 carbons,
Or each represents a straight chain or branched alkyl or alkenyl having up to 8 carbon atoms, each of which may optionally be halogen, hydroxyl or 6 to 1 carbon atom.
Optionally substituted by 0 aryl, T, V, X and Y are the same or different and represent an oxygen or sulfur atom,
R ⁵ and R ⁸ are the same or different and represent hydrogen, halogen, cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms or linear or branched alkyl or alkenyl having up to 8 carbon atoms, each of which is By C3-8 cycloalkyl or by S, N and / or O
5- to 6-membered aromatics having up to 3 heteroatoms from the group consisting of, optionally substituted by an optionally benzo-fused heterocycle or by aryl having 6 to 10 carbon atoms Alternatively, for some of them, the cyclic system may be up to 3 times, 5- to 6-membered, identical or different and having up to 3 heteroatoms from the group consisting of S, N and / or O. By an aromatic heterocycle, or phenyl,
It may be substituted by benzyl, halogen, hydroxyl, carboxyl or by linear or branched alkyl, alkoxy or alkoxycarbonyl each having up to 6 carbon atoms, or aryl having 6 to 10 carbon atoms or S, N. And / or 3 from the group consisting of O
5-7-membered aromatic optionally having benzo-fused heterocycles having up to 4 heteroatoms, each of which optionally up to 3 times, being identical or different, halogen, phenyl , Trifluoromethyl, hydroxyl, carboxyl or respectively substituted by a straight-chain or branched alkyl, alkoxy or alkoxycarbonyl having up to 6 carbon atoms or by a radical of the formula-(CO) _a --NR ⁹ R ^10. Where a represents the number 0 or 1 and R ⁹ and R ¹⁰ are the same or different and represent hydrogen, phenyl or a linear or branched alkyl or acyl each having up to 5 carbon atoms. , D and E are the same or different and are hydrogen, halogen, trifluoromethyl, hydroxyl, carboxyl or each Represents a straight chain or branched chain alkyl, alkoxy, or alkoxycarbonyl having up to 6 carbon atoms, R ¹ represents hydrogen or cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, or each represents straight chain having up to 8 carbon atoms. Or represents branched alkyl or alkenyl, each of which is optionally cycloalkyl having 3 to 6 carbons, phenyl,
Or optionally substituted by a 5- to 6-membered aromatic heterocycle having up to 3 heteroatoms from the group consisting of S, N and / or O, or phenyl or S, N and / or O Represents a 5- to 6-membered aromatic heterocycle having up to 3 heteroatoms from the group consisting of, the ring system optionally up to 3 times being identical or different, halogen, phenyl, trifluoromethyl or each It may be substituted by straight or branched chain alkyl or alkoxy having up to 5 carbon atoms, hydroxyl, or by a group of formula —NR ¹¹ R ¹² where R ¹¹ and R ¹² are as defined above. has the meaning of R ⁹ and R ¹⁰ and are identical or different and which was, L is an oxygen or sulfur atom, R ² is mercapto, hydroxyl, and linear up to 8 carbon atoms Ku is branched alkoxy or formula

【００２２】[0022]

【化２０】 [Chemical 20]

【００２３】の基を表し、ここでＲ¹³は水素または炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、Ｒ¹⁴は水素、フェニルまたはＳ、Ｎおよび／もしくはＯよりなる群からの３個ま
でのヘテロ原子を有する５−〜６−員の芳香族複素環を示し、Ｒ¹⁵は水素または炭素数８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、そ
れは場合によりヒドロキシルにより置換されていてもよい］、または一般式（Ａ５）Wherein R ¹³ represents hydrogen or linear or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, and R ¹⁴ represents hydrogen, phenyl, or a group consisting of S, N and / or O. 5 represents a 5- to 6-membered aromatic heterocycle having up to 3 heteroatoms, wherein R ¹⁵ represents hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbons, which is optionally Optionally substituted by hydroxyl], or general formula (A5)

【００２４】[0024]

【化２１】 [Chemical 21]

【００２５】［式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、ＬおよびＭは同一もしくは相異なりそして水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、カルボキシル、ヒドロキシル、各々炭素
数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシもしくはアルコキシカルボニル
、または炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表し、それはその
一部に関してヒドロキシルによりまたは炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルコキシにより置換されていてもよく、Ｒ¹およびＲ²は同一もしくは相異なりそして水素、炭素数３〜８のシクロアルキルまたは炭素数１０までの直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキルを表し、それは場合により炭素数３〜６のシクロアルキルによ
り置換されていてもよく、或いは場合によりハロゲンまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよいフェ
ニルを表すか、或いはＲ¹およびＲ²は、炭素原子と一緒になって、４−〜８−員のシクロアルキル環を
形成し、そしてＲ³はフェニルを表し、それは場合により３回まで、同一もしくは相異なり、ニ
トロ、カルボキシル、ハロゲン、シアノによりまたは各々炭素数６までの直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルケニルもしくはアルコキシカルボニルによりまたは炭素
数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより置換されていてもよく、そ
れは場合によりヒドロキシル、カルボキシルによりまたは各々炭素数が６までの
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシもしくはアルコキシカルボニルにより置換
されていてもよく、および／または場合により式−ＯＲ⁴もしくは−ＮＲ⁵Ｒ⁶の基により置換されて
いてもよく、ここでＲ⁴は水素または各々炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしく
はアルケニルを示し、Ｒ⁵およびＲ⁶は同一もしくは相異なりそしてフェニル、水素または炭素数６まで
の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示すか、或いは炭素数８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアシルを示し、それは場合によ
り式−ＮＲ⁷Ｒ⁸の基により置換されていてもよく、ここでＲ⁷およびＲ⁸は同一もしくは相異なりそして水素または炭素数８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアシルを示す］、または一般式（Ａ６）[Wherein A, D, E, G, L and M are the same or different and each of hydrogen, halogen, trifluoromethyl, carboxyl and hydroxyl is a straight chain or branched chain having up to 6 carbon atoms. Represents an alkoxy or alkoxycarbonyl of or a linear or branched alkyl having up to 6 carbons, which is substituted in part by hydroxyl or by a linear or branched alkoxy having up to 4 carbons. R ¹ and R ² are the same or different and represent hydrogen, cycloalkyl having 3 to 8 carbons or linear or branched alkyl having up to 10 carbons, which may optionally be carbon. It may be substituted by cycloalkyl of the number 3 to 6, or optionally by halogen or trifluoromethyl. Or optionally substituted phenyl, or R ¹ and R ² together with the carbon atom form a 4- to 8-membered cycloalkyl ring, and R ³ represents phenyl, which is Optionally up to 3 times, identical or different, with nitro, carboxyl, halogen, cyano or respectively with a straight-chain or branched alkenyl or alkoxycarbonyl having up to 6 carbon atoms or with a straight-chain with up to 6 carbon atoms or It may be substituted by branched alkyl, which may optionally be substituted by hydroxyl, carboxyl or by linear or branched alkoxy or alkoxycarbonyl each having up to 6 carbon atoms, and / or optionally may be substituted by a group of the formula -OR ⁴ or -NR ⁵ R ^6, Where R ⁴ represents hydrogen or linear or branched alkyl or alkenyl having up to 6 carbon atoms, R ⁵ and R ⁶ are the same or different and are phenyl, hydrogen or linear alkyl having up to 6 carbon atoms. Represents a straight-chain or branched alkyl, or represents a straight-chain or branched acyl having up to 8 carbon atoms, which may be optionally substituted by a group of the formula —NR ⁷ R ⁸ . Here, R ⁷ and R ⁸ are the same or different and represent hydrogen or a linear or branched acyl having up to 8 carbon atoms], or a general formula (A6)

【００２６】[0026]

【化２２】 [Chemical formula 22]

【００２７】［式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、ＬおよびＭは同一もしくは相異なりそして水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、カルボキシル、ヒドロキシル、各々炭素
数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシもしくはアルコキシカルボニル
または炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表し、それはその一
部に関してヒドロキシルによりもしくは炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルコキシにより置換されていてもよく、Ｒ¹およびＲ²は同一もしくは相異なりそして水素、炭素数３〜８のシクロアルキルまたは炭素数１０までの直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキルを表し、それは場合により炭素数３〜６のシクロアルキルによ
り置換されていてもよく、或いは場合によりハロゲンまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよいフェ
ニルを表すか、或いはＲ¹およびＲ²は、炭素原子と一緒になって、４−〜８−員のシクロアルキル環を
形成し、そしてＲ³はフェニルを表し、それは場合により３回まで、同一もしくは相異なり、ニ
トロ、カルボキシル、ハロゲン、シアノによりまたは各々炭素数６までの直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルケニルもしくはアルコキシカルボニルにより、または炭
素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより置換されていてもよく、
それは場合によりヒドロキシル、カルボキシルによりまたは各々炭素数６までの
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシもしくはアルコキシカルボニルにより置換
されていてもよく、および／または場合により式−ＯＲ⁴または−ＮＲ⁵Ｒ⁶の基により置換されてい
てもよく、ここでＲ⁴は水素または各々炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしく
はアルケニルを示し、Ｒ⁵およびＲ⁶は同一もしくは相異なりそしてフェニル、水素または炭素数６まで
の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示すか、或いは炭素数８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアシルを示し、それは場合によ
り式−ＮＲ⁷Ｒ⁸の基により置換されていてもよく、ここでＲ⁷およびＲ⁸は同一もしくは相異なりそして水素または炭素数８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアシルを示す］の成分Ａとしての少なくとも１種のＭＴＰ阻害剤と成分ＢとしてのＨＭＧ−Ｃｏ
Ａ還元酵素阻害剤との組み合わせの使用である。[Wherein A, D, E, G, L and M are the same or different and each of hydrogen, halogen, trifluoromethyl, carboxyl and hydroxyl is a linear or branched chain having up to 6 carbon atoms. Of alkoxy or alkoxycarbonyl or a straight-chain or branched-chain alkyl having up to 6 carbon atoms, which is partially substituted by hydroxyl or with a straight-chain or branched-chain alkoxy having up to 4 carbon atoms. R ¹ and R ² may be the same or different and represent hydrogen, cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms or linear or branched alkyl having up to 10 carbon atoms, which optionally has carbon atoms. Optionally substituted by 3-6 cycloalkyl, or optionally by halogen or trifluoromethyl Or optionally substituted phenyl, or R ¹ and R ² together with the carbon atom form a 4- to 8-membered cycloalkyl ring, and R ³ represents phenyl, which is Optionally up to 3 times, identical or different, with nitro, carboxyl, halogen, cyano or respectively with straight-chain or branched alkenyl or alkoxycarbonyl having up to 6 carbon atoms or with straight-chain having up to 6 carbon atoms Alternatively, it may be substituted by branched alkyl,
It may be optionally substituted by hydroxyl, carboxyl or by linear or branched alkoxy or alkoxycarbonyl each having up to 6 carbon atoms, and / or optionally of the formula —OR ⁴ or —NR ⁵ R ⁶ Wherein R ⁴ represents hydrogen or linear or branched alkyl or alkenyl having up to 6 carbon atoms, R ⁵ and R ⁶ are the same or different and are phenyl. , Hydrogen or straight-chain or branched-chain alkyl having up to 6 carbon atoms, or straight-chain or branched acyl having up to 8 carbon atoms, which optionally has the formula --NR ⁷ R ⁸ It may be substituted by a group, wherein R ⁷ and R ⁸ are identical or different and linear or hydrogen or up to 8 carbon atoms HMG-Co as the at least one MTP inhibitor and component B as the component A of the indicating branch chain acyl]
Use in combination with an A reductase inhibitor.

【００２８】本発明はさらに成分ＡとＢとの組み合わせを含んでなる薬剤調合物およびそれ
らの製造にも関する。The present invention further relates to pharmaceutical formulations comprising the combination of components A and B and their manufacture.

【００２９】一般式（Ａ１）の化合物が成分Ａの組み合わせ相手として非常に興味がもたれ
、そして同様に下記の実施例１〜１１９の化合物、特に実施例９２−１１９の化
合物、非常に特に実施例４８および８０の化合物である(２Ｓ)−２−シクロペン
チル−２−[４−(２,４−ジメチル−ピリド[２,３−ｂ]インドール−９−イルメ
チル)−フェニル]−Ｎ−(２−(１Ｒ)−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル)−ア
セトアミド（実施例４８）および(２Ｓ)−２−シクロペンチル−２−[４−(２,
４−ジメチル−ピリミド[１,２−ａ]インドール−１０−イルメチル)−フェニル
]−Ｎ−(２−(１Ｒ)−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル)−アセトアミド（実
施例８０）も特に重要である。Compounds of general formula (A1) are of great interest as combination partners of component A, and likewise the compounds of Examples 1 to 119 below, in particular the compounds of Examples 92 to 119, very particularly the Examples. The compounds of 48 and 80 are (2S) -2-cyclopentyl-2- [4- (2,4-dimethyl-pyrido [2,3-b] indol-9-ylmethyl) -phenyl] -N- (2- (1R) -Hydroxy-1-phenyl-ethyl) -acetamide (Example 48) and (2S) -2-cyclopentyl-2- [4- (2,
4-Dimethyl-pyrimido [1,2-a] indol-10-ylmethyl) -phenyl
] -N- (2- (1R) -Hydroxy-1-phenyl-ethyl) -acetamide (Example 80) is also of particular importance.

【００３０】本発明の概念において、上記のＭＴＰ阻害剤の生理的に許容可能な塩類の使用
も特許が請求される。本発明に従う化合物の生理的に許容可能な塩類は、例えば
、本発明に従う物質と鉱酸類、カルボン酸類またはスルホン酸類との塩類である
。特に好ましい塩類は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、メタンスルホ
ン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレ
ンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マ
レイン酸または安息香酸とのものである。In the concept of the present invention, the use of physiologically acceptable salts of the above MTP inhibitors is also claimed. Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention are, for example, salts of the substances according to the invention with mineral acids, carboxylic acids or sulphonic acids. Particularly preferred salts include, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, citric acid, With fumaric acid, maleic acid or benzoic acid.

【００３１】上記のＭＴＰ阻害剤の生理的に許容可能な塩類は、遊離カルボキシル基を有す
る本発明に従う化合物の金属またはアンモニウム塩類でもありうる。特に好まし
いものは、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩類
、並びにアンモニア、または有機アミン類、例えば、エチルアミン、ジ−もしく
はトリエチルアミン、ジ−もしくはトリエタノールアミン、ジシクロヘキシルア
ミン、ジメチルアミノエタノール、アルギニン、リシン、エチレンジアミンもし
くは２−フェニルエチルアミン、から誘導されるアンモニウム塩類である。The physiologically acceptable salts of the MTP inhibitors mentioned above may also be metal or ammonium salts of the compounds according to the invention having a free carboxyl group. Particularly preferred are, for example, sodium, potassium, magnesium or calcium salts, as well as ammonia, or organic amines such as ethylamine, di- or triethylamine, di- or triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, arginine, lysine. Ammonium salts derived from ethylenediamine or 2-phenylethylamine.

【００３２】本発明に従うＭＴＰ阻害剤およびＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、像および
鏡像として行動する（エナンチオマー類）または像および鏡像として行動しない
（ジアステレオマー類）いずれかの立体異性体形態で存在しうる。本発明はエナ
ンチオマー類およびジアステレオマー類またはそれらの各々の混合物の両者に関
する。エナンチオマー類およびジアステレオマー類のこれらの混合物はそれ自体
は既知である方法で立体異性体的に均一な成分に分離することができる。The MTP inhibitors and HMG-CoA reductase inhibitors according to the invention are in stereoisomeric forms which either act as image and mirror image (enantiomers) or do not act as image and mirror image (diastereomers). Can exist The invention relates both to the enantiomers and diastereomers or their respective mixtures. These mixtures of enantiomers and diastereomers can be separated into the stereoisomerically uniform constituents in a manner known per se.

【００３３】成分Ａとしての一般式（Ａ１）−（Ａ６）のような選択されたＭＴＰ阻害剤と
成分（Ｂ）としてのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤との組み合わせは新規である
。The combination of selected MTP inhibitors such as formulas (A1)-(A6) as component A and HMG-CoA reductase inhibitors as component (B) is novel.

【００３４】本発明に従う組み合わせが予期せぬ価値ある薬理学的性質を有し、特にそれら
が代謝障害に関連する心臓血管系統の疾病の予防および処置に適することが今回
見いだされた。It has now been found that the combinations according to the invention have unexpectedly valuable pharmacological properties, in particular that they are suitable for the prevention and treatment of cardiovascular diseases associated with metabolic disorders.

【００３５】本発明の概念では、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、一般的には、先行技術
においてこの用語のもとに挙げられている全ての物質群を表す。略語「ＨＭＧ−
ＣｏＡ」はここでは「３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−補酵素Ａ」を表
す。この用語のもとで、例えばＥＰ２４７６３３、ＵＳ５００６５３０、
ＥＰ３３５３８、ＵＳ４３４６２２７、ＥＰ２２４７８またはＥＰ１１
４０２７に記載されているもののようなスタチン類が好ましい。In the context of the present invention, HMG-CoA reductase inhibitors generally represent all substance groups mentioned under the term in the prior art. The abbreviation "HMG-
“CoA” here stands for “3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A”. Under this term, for example EP 247 633, US 5 006 530,
EP 33 538, US 4346 227, EP 22 478 or EP 11
Statins such as those described in 4027 are preferred.

【００３６】下記のものが好ましく挙げることができる：・アトルバスタチン(atorvastatin)（パルケ−ダビス(Parke-Davis)から品名リ
ピトル(Lipitor)^(TM)として市販されている）、・セリバスタチン(cerivastatin)（バイエル(Bayer)から品名リポバイ(Lipobay) ^(TM) またはバイコル(Bayco)^(TM)として市販されている）、・フルバスタチン(fluvastatin)（ノバルティス(Novartis)から品名レスコル(Le
scol)^(TM)として市販されている）、ロバスタチン(lovastatin)（メルク(Merck)から品名メバコル(Mevacor)^(TM)とし
て市販されている）、プラバスタチン(pravastatin)（ブリストル−マイヤーズ・スクイッブ(Bristol-
Myers Squibb)から品名リポスタット(Lipostat)^(TM)として市販されている）、
シムバスタチン(simvastatin)（メルクから品名ゾコル(Zocor)^(TM)として市販さ
れている）、イタバスタチン(itavastatin)（「ニスバスタチン(Nisvastatin)」、ＮＫ−１０
４とも称する、学名：[Ｓ−[Ｒ*,Ｓ*−(Ｅ)]]−７−[２−シクロプロピル−４−
(４−フルオロフェニル)−３−キノリニル]−３,５−ジヒドロキシ−６−ヘプテ
ン酸）、・ダルバスタチン(dalvastatin)、・メバスタチン(mevastatin)、・ジヒドロコンパクチン(dihydrocompactin)、・コンパクチン(compactin)、および・(＋)−(３Ｒ,５Ｓ)−ビス−(７−(４−(４−フルオロフェニル)−６−イソプ
ロピル−２−(Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ)−ピリミジン−５−イ
ル)−３,５−ジヒドロキシ−６(Ｅ)−ヘプテン酸。[0036] The following may preferably be mentioned: ・ Atorvastatin (product name from Parke-Davis)
Lipitor^(TM)Marketed as), ・ Cerivastatin (Product name Lipobay from Bayer) ^(TM) Or Bayco^(TM)Marketed as), ・ Fluvastatin (from Novartis)
scol)^(TM)Marketed as), Lovastatin (Product name Mevacor from Merck)^(TM)age
Are commercially available), Pravastatin (Bristol-Myers Squibb)
Myers Squibb) to product name Lipostat^(TM)Marketed as),
Simvastatin (Product name Zocor from Merck)^(TM)Marketed as
), Itavastatin ("Nisvastatin", NK-10
4, scientific name: [S- [R *, S *-(E)]]-7- [2-cyclopropyl-4-
(4-Fluorophenyl) -3-quinolinyl] -3,5-dihydroxy-6-hepte
Acid), ・ Dalvastatin, ・ Mevastatin, ・ Dihydrocompactin, .Compactin, and * (+)-(3R, 5S) -bis- (7- (4- (4-fluorophenyl) -6-isop
Ropyl-2- (N-methyl-N-methanesulfonylamino) -pyrimidin-5-i
) -3,5-Dihydroxy-6 (E) -heptenoic acid.

【００３７】スタチン類は、ラクトン類（例えばロバスタチン参照）、エステル類、または
カルボン酸自体またはカルボン酸の塩類（例えばセリバスタチンナトリウム）と
して一般的に使用される。Statins are commonly used as lactones (see, eg, lovastatin), esters, or carboxylic acids themselves or salts of carboxylic acids (eg, cerivastatin sodium).

【００３８】本発明によると、スタチン類は全ての適当な形態で、すなわち各々の塩、水和
物、アルコレート、エステル、ラクトンおよび互変異性体の形態で使用できる。According to the invention, the statins can be used in all suitable forms, ie in the form of their respective salts, hydrates, alcoholates, esters, lactones and tautomers.

【００３９】スタチン類の中では、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、
ロバスタチン、プラバスタチン、イタバスタチン、シムバスタチンおよび(＋)−
(３Ｒ,５Ｓ)−ビス−(７−(４−(４−フルオロフェニル)−６−イソプロピル−
２−(Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ)−ピリミジン−５−イル)−３,
５−ジヒドロキシ−６(Ｅ)−ヘプテン酸、並びにそれらの各々の塩、水和物、ア
ルコレート、エステル、ラクトンおよび互変異性体が非常に特に好ましい。Among the statins, atorvastatin, cerivastatin, fluvastatin,
Lovastatin, pravastatin, itavastatin, simvastatin and (+)-
(3R, 5S) -bis- (7- (4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl-
2- (N-methyl-N-methanesulfonylamino) -pyrimidin-5-yl) -3,
Very particularly preferred are 5-dihydroxy-6 (E) -heptenoic acids, and their respective salts, hydrates, alcoholates, esters, lactones and tautomers.

【００４０】また、これらの中では、アトルバスタチンおよび特にセリバスタチン、並びに
それらの各々の塩、水和物、アルコレート、エステル、ラクトンおよび互変異性
体が非常に特に好ましい。Also among these, atorvastatin and especially cerivastatin, and their respective salts, hydrates, alcoholates, esters, lactones and tautomers are very particularly preferred.

【００４１】上記のスタチン類のさらなる詳細に関しては、Drugs of the Future 1994, 19
(6), pages 537-541, および 1995, 20(6), page 611, および 1996, 21(6), pa
ges 642 中の処置が参照され、それらの各々の内容は引用することにより全て本
発明の内容となる。For further details on the above statins, see Drugs of the Future 1994, 19
(6), pages 537-541, and 1995, 20 (6), page 611, and 1996, 21 (6), pa
Reference is made to the procedures in ges 642, the content of each of which is incorporated by reference in its entirety.

【００４２】ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤に関すると、本発明の意味における用語「塩」
は各場合とも当該化合物の生理的に許容可能な塩類を意味し、例えば、これらは
鉱酸類、カルボン酸類との、特に塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、メタンスルホ
ン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレ
ンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マ
レイン酸もしくは安息香酸との塩類、またはそれらの混合塩類でありうる。しか
しながら、それはまた一般的な塩基との塩類、例えば、アルカリ金属塩類（例え
ばナトリウムもしくはカリウム塩類）、アルカリ土類金属塩類（例えばカルシウ
ムもしくはマグネシウム塩類）またはアンモニアもしくは有機アミン類、例えば
、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、プロカイ
ン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジヒドロアビエチルアミン、１
−エフェナミンもしくはメチル−ピペリジンから誘導されるアンモニウム塩類、
並びにそれらの混合塩類も意味しうる。With regard to HMG-CoA reductase inhibitors, the term “salt” in the sense of the present invention
Means in each case physiologically acceptable salts of the compounds, for example, with mineral acids, carboxylic acids, in particular hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulphonic acid, ethanesulphonic acid, It may be a salt with toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid or benzoic acid, or a mixed salt thereof. However, it is also salts with common bases, for example alkali metal salts (for example sodium or potassium salts), alkaline earth metal salts (for example calcium or magnesium salts) or ammonia or organic amines, for example diethylamine, triethylamine, Ethyldiisopropylamine, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, dihydroabietylamine, 1
-Ammonium salts derived from ephenamine or methyl-piperidine,
As well as mixed salts thereof may be meant.

【００４３】本発明に従い使用できるスタチン塩類の例は、フルインドスタチン(fluindost
atin)（フルバスタチンの一ナトリウム塩）、イタバスタチンの一カリウム塩お
よびカルシウム塩、並びに(＋)−(３Ｒ,５Ｓ)−ビス(７−(４−(４−フルオロフ
ェニル)−６−イソプロピル−２−(Ｎ−メチル−Ｎ−メタン−スルホニルアミノ
)−ピリミジン−５−イル)−３,５−ジヒドロキシ−６(Ｅ)−ヘプテン酸（シオ
ノギ(Shionogi)およびアストラゼネカ(AstraZeneca)からの「ＺＤ４５２２」ま
たは「Ｓ４５２２」）である。本発明に従う使用できるスタチン塩類の別の例は
、セリバスタチン、アトルバスタチンおよびプラバスタチンの一ナトリウムおよ
び一カリウム塩類並びにカルシウム塩類である。セリバスタチンの一ナトリウム
塩（「セリバスタチンナトリウム」）が非常に特に好ましく使用される。Examples of statin salts that can be used in accordance with the present invention are fluindostatin (fluindostane).
atin) (fluvastatin monosodium salt), itavastatin monopotassium and calcium salts, and (+)-(3R, 5S) -bis (7- (4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl- 2- (N-methyl-N-methane-sulfonylamino
) -Pyrimidin-5-yl) -3,5-dihydroxy-6 (E) -heptenoic acid (“ZD4522” or “S4522” from Shionogi and AstraZeneca). Another example of statin salts that can be used in accordance with the present invention are cerivastatin, atorvastatin and pravastatin monosodium and monopotassium salts and calcium salts. The monosodium salt of cerivastatin (“cerivastatin sodium”) is very particularly preferably used.

【００４４】別の好ましいＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は両方ともバイエル(Bayer)ＡＧ
の社名のＥＰ−Ａ−０３２５１３０およびＥＰ−Ａ−０−４９１２２６に記
載されており、それらの内容は引用することにより本発明の内容となる。ＥＰ−
Ａ−０３２５１３０の主題は置換されたピリジン類であり、そしてＥＰ−Ａ−
０−４９１２２６は、置換されたピリジルジヒドロキシヘプテン酸誘導体およ
びそれらの塩類、それらの中でも特に本発明にとって特に好ましいセリバスタチ
ン（ＥＰ−Ａ−０４９１２２６、請求項６）を記載している。Another preferred HMG-CoA reductase inhibitor is both Bayer AG
Are described in EP-A-0 325 130 and EP-A-0-491 226, the contents of which are incorporated herein by reference. EP-
The subject of A-0 325 130 is substituted pyridines, and EP-A-
0-491 226 describes substituted pyridyldihydroxyheptenoic acid derivatives and their salts, among which cerivastatin (EP-A-0 491 226, claim 6) is particularly preferred for the invention.

【００４５】ＷＯ−Ａ−９９／１１２６３に挙げられているスタチン類も本発明によると同
様に好ましく、その開示は引用することにより本発明の内容となる。The statins mentioned in WO-A-99 / 11263 are likewise preferred according to the invention, the disclosure of which is incorporated by reference.

【００４６】文献 Bioorganic & Medicinal Chemistry, Vol. 5, No. 2, pages 437-444 (1
997) に挙げられているＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤も本発明によると同等に
好ましく、その開示は引用することにより全て本発明の内容となる。Reference Bioorganic & Medicinal Chemistry, Vol. 5, No. 2, pages 437-444 (1
The HMG-CoA reductase inhibitors listed in 997) are equally preferred according to the invention, the disclosures of which are incorporated herein by reference.

【００４７】ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤に関する別の論評は Pharmazie in unserer Ze
it, 28th year, No. 3, pages 147-152 (1999) に含まれている。Another review of HMG-CoA reductase inhibitors is Pharmazie in unserer Ze.
It, 28th year, No. 3, pages 147-152 (1999).

【００４８】好ましいＭＴＰ阻害剤は以下の表に示す化合物である：[0048] Preferred MTP inhibitors are the compounds shown in the table below:

【００４９】[0049]

【表１】 [Table 1]

【００５０】[0050]

【表２】 [Table 2]

【００５１】[0051]

【表３】 [Table 3]

【００５２】[0052]

【表４】 [Table 4]

【００５３】[0053]

【表５】 [Table 5]

【００５４】[0054]

【表６】 [Table 6]

【００５５】[0055]

【表７】 [Table 7]

【００５６】[0056]

【表８】 [Table 8]

【００５７】[0057]

【表９】 [Table 9]

【００５８】[0058]

【表１０】 [Table 10]

【００５９】[0059]

【表１１】 [Table 11]

【００６０】[0060]

【表１２】 [Table 12]

【００６１】[0061]

【表１３】 [Table 13]

【００６２】[0062]

【表１４】 [Table 14]

【００６３】[0063]

【表１５】 [Table 15]

【００６４】[0064]

【表１６】 [Table 16]

【００６５】[0065]

【表１７】 [Table 17]

【００６６】[0066]

【表１８】 [Table 18]

【００６７】[0067]

【表１９】 [Table 19]

【００６８】[0068]

【表２０】 [Table 20]

【００６９】[0069]

【表２１】 [Table 21]

【００７０】[0070]

【表２２】 [Table 22]

【００７１】[0071]

【表２３】 [Table 23]

【００７２】特に好ましいＭＴＰ阻害剤は以下の表に示す化合物である：[0072] Particularly preferred MTP inhibitors are the compounds shown in the table below:

【００７３】[0073]

【表２４】 [Table 24]

【００７４】[0074]

【表２５】 [Table 25]

【００７５】[0075]

【表２６】 [Table 26]

【００７６】[0076]

【表２７】 [Table 27]

【００７７】[0077]

【表２８】 [Table 28]

【００７８】[0078]

【表２９】 [Table 29]

【００７９】本発明に従う組み合わせは広く且つ多方面にわたる活性の範囲を示す。それら
は、例えば、動脈硬化症、発作、アンギナ、心臓の冠状血管、特に動脈冠状血管
、の疾病、心不全、一次性および二次性心筋梗塞、血管壁中の病理学的変化、血
液循環障害、微小循環の障害、円滑筋細胞の増殖、血清中のリポ蛋白質の濃度増
加および多分リポ蛋白質の割合における変動を伴う脂肪代謝障害、上昇した血清
脂質、過リポ蛋白血症、過コレステロール血症、過トリグリセリド血症、上昇し
たＶＬＤＬ（非常に低い密度のリポ蛋白質）および血漿中の乳び脂粒の上昇と組
み合わされた血清コレステロールおよび血清トリグリセリド類の両方の上昇、イ
ンシュリン耐性、ＩＧＴ（損傷されたグルコース許容性）、糖尿病、非−インシ
ュリン−依存性真性糖尿病（＝タイプ２糖尿病）、高血糖症、代謝障害、例えば
脂質代謝の障害、酸性リパーゼの欠損、貯蔵疾病、特に脂肪貯蔵疾病、フィトス
テロール症、高血圧症、オステオポローシス、肥満症、Ｘ症候群、血栓症、膵臓
炎、便秘症（腸閉塞）、脳の機能障害、脳血管不全症、脳血管循環障害、卒中、
一時的虚血発作（ＴＩＡ）および失神の処置および／または予防のために使用す
ることができる。The combinations according to the invention show a broad and versatile range of activity. They are, for example, arteriosclerosis, stroke, angina, diseases of the coronary vessels of the heart, in particular arterial coronary vessels, heart failure, primary and secondary myocardial infarction, pathological changes in the vascular wall, impaired blood circulation, Impaired microcirculation, smooth muscle cell proliferation, increased lipoprotein levels in serum and possibly lipid metabolism disorders with fluctuations in the proportion of lipoproteins, elevated serum lipids, hyperlipoproteinemia, hypercholesterolemia, hyperlipidemia Triglyceridemia, elevated VLDL (very low density lipoprotein) and elevated serum cholesterol and serum triglycerides combined with elevated plasma chrysanthemum, insulin resistance, IGT (damaged glucose) Tolerance), diabetes, non-insulin-dependent diabetes mellitus (= type 2 diabetes), hyperglycemia, metabolic disorders such as disorders of lipid metabolism. Deficiency of acid lipase, storage disease, especially fat storage disease, phytosterolosis, hypertension, osteoporosis, obesity, X syndrome, thrombosis, pancreatitis, constipation (intestinal obstruction), brain dysfunction, cerebrovascular failure Disease, cerebral vascular circulation disorder, stroke,
It can be used for the treatment and / or prevention of transient ischemic attacks (TIA) and syncope.

【００８０】１つより多い危険因子により影響されるかまたは引き起こされる疾病、例えば
、動脈硬化症、心臓の冠状血管、特に動脈冠状血管、の障害、上昇した血清脂質
、過コレステロール血症、過トリグリセリド血症、上昇したＶＬＤＬ（非常に低
い密度のリポ蛋白質）もしくはＬＤＬ（低い密度のリポ蛋白質）と組み合わされ
た血清コレステロールおよび血清トリグリセリド類の両方の上昇、および／また
は血漿中の乳び脂粒の上昇、例えば乳び血症、およびＸ症候群の処置および予防
が特に興味がもたれる。Diseases affected or caused by more than one risk factor, such as arteriosclerosis, disorders of the heart coronary vessels, especially arterial coronary vessels, elevated serum lipids, hypercholesterolemia, hypertriglycerides Serum, elevated VLDL (very low density lipoproteins) or both serum cholesterol and serum triglycerides in combination with LDL (low density lipoproteins), and / or plasma chloasma Of particular interest is the treatment and prophylaxis of elevations such as chorrhea and syndrome X.

【００８１】本発明に従う組み合わせはさらに、例えば、アポリポ蛋白質Ｅ多形体（例えば
アポリポ蛋白質表現型Ｅ４／４またはＥ３／４）、肥満症、乳び血症および乳び
血症候群、腎不全、慢性腎不全、ネフローゼ症候群、真性糖尿病タイプII、並び
にヘパトームおよびプラスマ細胞腫と関連する二次性過コレステロール血症およ
び二次性過トリグリセリド血症の処置にも適する。Combinations according to the invention may also be used, for example, for apolipoprotein E polymorphisms (eg apolipoprotein phenotype E4 / 4 or E3 / 4), obesity, choremia and chylous syndrome, renal failure, chronic kidney. It is also suitable for the treatment of secondary hypercholesterolemia and secondary hypertriglyceridemia associated with insufficiency, nephrotic syndrome, diabetes mellitus type II, and hepatoma and plasmacytoma.

【００８２】成分ＡおよびＢの本発明に従う組み合わせ、特に(２Ｓ)−２−シクロペンチル
−２−[４−(２,４−ジメチル−ピリド[２,３−ｂ]インドール−９−イルメチル
)−フェニル]−Ｎ−(２−(１Ｒ)−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル)−アセト
アミドおよびセリバスタチンの特定な組み合わせが冠状心臓障害、心不全、脳機
能の障害、卒中、血液循環障害および脂肪代謝の障害の処置において驚異的に有
利であると証明される。挙げられる例は、糖尿病だけでなく糖尿病に罹っていな
い患者でも起きる異常脂血症(dyslipidaemias)である。本発明に従う組み合わせ
を使用する場合には、例えばＬＤＬ（低い密度のリポ蛋白質）水準の低下におい
て予期せぬ相乗効果が活性において観察される。それ故、成分ＡおよびＢの使用
量は単独療法と比べて減少させることができる。A combination according to the invention of components A and B, in particular (2S) -2-cyclopentyl-2- [4- (2,4-dimethyl-pyrido [2,3-b] indol-9-ylmethyl.
Specific combinations of) -phenyl] -N- (2- (1R) -hydroxy-1-phenyl-ethyl) -acetamide and cerivastatin are associated with coronary heart failure, heart failure, cerebral dysfunction, stroke, impaired blood circulation and fat metabolism. Has proven to be surprisingly advantageous in the treatment of disorders. An example that may be mentioned is dyslipidaemias, which occurs not only in diabetes but also in patients who do not have diabetes. When using the combination according to the invention, an unexpected synergistic effect on the activity is observed, for example in lowering LDL (low density lipoprotein) levels. Therefore, the amount of components A and B used can be reduced compared to monotherapy.

【００８３】適宜、１種もしくはそれ以上の別の成分の添加によりＭＴＰ阻害剤およびＨＭ
Ｇ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の本発明に従う組み合わせを補充することが簡便であ
る。挙げられる例は、ビタミン類、好ましくは全ての脂肪−可溶性ビタミン類、
、と特にビタミンＡおよびＥである。これらのビタミン類または他の成分は個別
にまたは一緒に加えることができる。挙げられる追加成分の別の例はアセチルサ
リチル酸である。MTP inhibitor and HM by the addition of one or more additional components, as appropriate.
It is convenient to supplement the combination according to the invention of G-CoA reductase inhibitors. Examples which may be mentioned are vitamins, preferably all fat-soluble vitamins,
, And especially vitamins A and E. These vitamins or other ingredients can be added individually or together. Another example of an additional ingredient that may be mentioned is acetylsalicylic acid.

【００８４】「異常脂血症」はここでは過トリグリセリド血症または過コレステロール血症
のいずれか、特に混合過脂質症、すなわち上昇したコレステロール水準（ＬＤＬ
および全コレステロール）並びに上昇したトリグリセリド水準を有する疾病状態
、を意味すると理解すべきである。これは血漿中のＨＤＬ（高い密度のリポ蛋白
質）コレステロールの減少または撹乱されたＨＤ−Ｃ／ＬＤＬ−Ｃ比に関連しう
る。“Dyslipidemia” here refers to either hypertriglyceridemia or hypercholesterolemia, especially mixed hyperlipidemia, ie elevated cholesterol levels (LDL).
And total cholesterol) and disease states with elevated triglyceride levels. This may be associated with a reduction in HDL (high density lipoprotein) cholesterol in plasma or a disturbed HD-C / LDL-C ratio.

【００８５】特に、本発明に従う組み合わせは糖尿病における異常脂血症またはインシュリ
ン耐性およびＩＧＴ（損傷されたグルコース耐性）の処置にも適する。In particular, the combinations according to the invention are also suitable for the treatment of dyslipidemia or insulin resistance and IGT (impaired glucose tolerance) in diabetes.

【００８６】血清脂質水準に対するそれらの作用のためには、本発明に従う組み合わせはさ
らに動脈硬化症の予防および処置にも特に適する。Due to their effect on serum lipid levels, the combinations according to the invention are also particularly suitable for the prevention and treatment of arteriosclerosis.

【００８７】不利な作用に関する言及、例えばスタチン類と脂質−低下剤との組み合わせに
対する警告、が文献に見られるが、本発明に従う組み合わせは驚異的に良好な許
容性によりさらに特徴づけられる。References to adverse effects, such as warnings about the combination of statins with lipid-lowering agents, are found in the literature, but the combinations according to the invention are further characterized by a surprisingly good tolerability.

【００８８】本発明に従う組み合わせは好ましくは人間用薬剤中で使用されるが、それらは
動物用薬剤にも、特に哺乳動物の処置にも適する。The combinations according to the invention are preferably used in human medicine, but they are also suitable for veterinary medicine, especially for the treatment of mammals.

【００８９】本発明に従う組み合わせは非経口的にまたは好ましくは経口的に投与すること
ができる。The combinations according to the invention can be administered parenterally or preferably orally.

【００９０】成分ＡおよびＢの活性化合物は既知の方法で一般的な調合物に転化することが
でき、これらは液体または固体調合物でありうる。例は、錠剤、コーテイング錠
剤、丸剤、カプセル剤、粒剤、エーロゾル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、ジュ
ースである。The active compounds of components A and B can be converted into the customary preparations in a known manner and they can be liquid or solid preparations. Examples are tablets, coated tablets, pills, capsules, granules, aerosols, syrups, emulsions, suspensions, juices.

【００９１】本発明に従う組み合わせは高い許容性があり且つ低い薬用量でも活性であるた
め、全ての種類の調合変種を製造することができる。それ故、一方では、個別成
分を別個に調合することが可能である。この場合には、２種の個別成分Ａおよび
Ｂを必ずしも同時に摂取する必要はなく、対照的に継続的摂取が最適効果に有利
でありうる。このタイプの別個投与の場合には、２種の個別成分の調合物、例え
ば錠剤またはカプセル剤を同時にほとんど重ね合わせて適当な最初の包装中で組
み合わせることが示唆される。Since the combinations according to the invention are highly tolerated and active even at low dosages, it is possible to produce all kinds of formulation variants. Therefore, on the one hand, it is possible to formulate the individual components separately. In this case, the two individual components A and B do not necessarily have to be taken at the same time, in contrast, continuous intake may be advantageous for an optimal effect. In the case of this type of separate administration, it is suggested to combine the formulations of the two individual components, for example tablets or capsules, almost simultaneously in a suitable initial packaging.

【００９２】本発明に従う組み合わせに適する別の調合物変種は好ましくは固定的な組み合
わせである。「固定的な組み合わせ」とはここでは、２種の成分が固定された量
的な比で一緒に存在するような薬剤形態を意味すると理解すべきである。そのよ
うな固定的な組み合わせは、例えば、経口液剤として製造することもできるが、
それらは好ましくは固体の経口薬剤調合物、例えば、カプセル剤または錠剤であ
る。Another formulation variant suitable for the combination according to the invention is preferably a fixed combination. "Fixed combination" is to be understood here to mean a pharmaceutical form in which the two components are present together in a fixed, quantitative ratio. Such a fixed combination can also be manufactured, for example, as an oral solution,
They are preferably solid oral pharmaceutical formulations, such as capsules or tablets.

【００９３】本発明に従う組み合わせは１日に３回まで与えることができ、１日１回の投与
を可能にする組み合わせが好ましい。The combinations according to the invention can be given up to three times a day, preference being given to combinations allowing once-a-day administration.

【００９４】本発明に従う組み合わせは好ましくは、各場合とも経口投与で１ｋｇの患者体
重に関して、０.０１〜２０ｍｇ／ｋｇ、特に０.１〜５ｍｇ／ｋｇ、の成分Ａの
活性化合物、および０.００１〜３０ｍｇ／ｋｇ、特に０.００５〜１０ｍｇ／ｋ
ｇの成分Ｂの活性化合物を含有する。The combinations according to the invention are preferably from 0.01 to 20 mg / kg, in particular from 0.1 to 5 mg / kg, in each case orally administered per kg patient body weight, of the active compound of component A and 0.1. 001 to 30 mg / kg, especially 0.005 to 10 mg / k
g of component B active compound.

【００９５】適宜、すなわち体重または投与方式のタイプ、薬剤に対する個々の個別反応、
その調合方法および投与を行う時間または間隔により、上記量から逸脱すること
が必要となるかもしれない。それ故、ある場合には上記の最少量より少なく処方
することが適当であり、他の場合には上記の上限を越えなければならない。比較
的大量投与の場合には、これらを１日にわたり複数の個別薬用量に分割すること
が推奨される。As appropriate, ie body weight or type of mode of administration, individual response to the drug,
Deviations from the above amounts may be necessary depending on the formulation method and the time or interval at which the administration is performed. Therefore, in some cases it may be appropriate to prescribe less than the abovementioned minimum amount, while in other cases the upper limit mentioned must be exceeded. For relatively large doses, it is recommended to divide these into multiple individual doses over the day.

【００９６】成分ＡおよびＢの活性化合物は固体の経口投与形態での固定的な組み合わせの
調合に特に適する。The active compounds of components A and B are particularly suitable for the formulation of fixed combinations in solid oral dosage forms.

【００９７】患者の症例における摂取の信頼性（コンプライアンス）は明らかに以下の因子
に依存する：摂取時の投与形態の数並びに（固体経口）薬剤形態の寸法および重
量。患者ができるだけ快く摂取するためには、完全な治療能力を維持しながら、
摂取する異なる薬剤の数は従ってできるだけ少なくすべきであり（固定的な組み
合わせの利点）、且つ固体経口投与形態の寸法および重量はできるだけ小さくす
べきである。それ故、固定的な組み合わせは最少寸法および最少重量を有する固
体経口薬剤調合物の形態で製造することができる。従って、本発明に従う固定的
な組み合わせはできるだけ最高の患者コンプライアンスを与え、そしてそれによ
り療法の安全性および信頼性を明らかに改良する。The reliability of ingestion in a patient's case obviously depends on the following factors: the number of dosage forms at the time of ingestion and the size and weight of the (solid oral) drug form. In order for the patient to ingest as much as possible, while maintaining full therapeutic ability,
The number of different drugs taken should therefore be as low as possible (advantage of a fixed combination), and the size and weight of the solid oral dosage form should be as low as possible. Therefore, fixed combinations can be manufactured in the form of solid oral pharmaceutical formulations with minimal size and minimal weight. Therefore, the fixed combination according to the invention provides the highest possible patient compliance, and thereby significantly improves the safety and reliability of the therapy.

【００９８】２種の成分ＡおよびＢの組み合わせ並びに組成または機能の改変により活性化
合物の放出を調節することができる。例えば、一方の成分の遅延放出（遅延）に
より、活性の開始時の上記の一時的な放出を固定的な組み合わせ中でも実現する
ことができる。The release of the active compound can be controlled by the combination of the two components A and B and the modification of the composition or function. For example, a delayed release of one component (delayed) makes it possible to achieve the above-mentioned temporary release at the onset of activity even in a fixed combination.

【００９９】ここに挙げられている固体経口投与形態は一般的な標準的工程により製造され
る。成分は薬剤学的に許容可能で且つ生理的に許容可能なもの、例えば、充填剤
として、セルロース誘導体（例えば微結晶性セルロース）、糖類（例えばラクト
ース）、糖アルコール類（例えばマンニトール、ソルビトール）、無機充填剤（
例えば燐酸カルシウム）、結合剤（例えばポリビニルピロリドン、ゼラチン、澱
粉およびセルロース誘導体）、並びに所望する性質を有する薬剤調合物の製造に
必要な全ての別の賦形剤、例えば潤滑剤（ステアリン酸マグネシウム）、崩壊剤
（例えば架橋結合されたポリビニルピロリドン、ナトリウムカルボキシメチルセ
ルロース）、湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）、遅延剤（例えばセルロ
ース誘導体、ポリアクリル酸誘導体）、安定剤、芳香剤、着色顔料である。The solid oral dosage forms listed herein are manufactured by standard standard processes. The components are pharmaceutically acceptable and physiologically acceptable, for example, as a filler, a cellulose derivative (eg, microcrystalline cellulose), a sugar (eg, lactose), sugar alcohols (eg, mannitol, sorbitol), Inorganic filler (
(Eg calcium phosphate), binders (eg polyvinylpyrrolidone, gelatin, starch and cellulose derivatives), and all other excipients necessary for the preparation of pharmaceutical formulations with the desired properties, eg lubricants (magnesium stearate). , Disintegrants (eg crosslinked polyvinylpyrrolidone, sodium carboxymethylcellulose), wetting agents (eg sodium lauryl sulphate), retarders (eg cellulose derivatives, polyacrylic acid derivatives), stabilizers, fragrances, color pigments.

【０１００】液体調合物も同様に標準的方法により薬剤学的に一般的な賦形剤を用いて製造
されそして活性化合物または２種の活性化合物を溶解されたまたは懸濁された形
態のいずれかで含有する。これらの薬剤調合物の典型的な投与量は１〜１０ｍｌ
である。これらの液体調合物中の賦形剤の例は、溶媒（例えば水、アルコール、
天然および合成油、例えば中鎖トリグリセリド類）、溶解剤（例えばグリセロー
ル、グリコール誘導体）、湿潤剤（例えばポリスルベート、ラウリル硫酸ナトリ
ウム）、並びに所望する性質を有する薬剤調合物の製造に必要な別の賦形剤、例
えば粘度−上昇剤、ｐＨ矯正剤、甘味料および着香料、酸化防止剤、安定剤、防
腐剤である。Liquid formulations are likewise prepared by standard methods using pharmaceutically customary excipients and either the active compound or the two active compounds in dissolved or suspended form. Contained in. Typical dosages of these drug formulations are 1-10 ml
Is. Examples of excipients in these liquid formulations are solvents (eg water, alcohol,
Natural and synthetic oils such as medium chain triglycerides), solubilizers (eg glycerol, glycol derivatives), wetting agents (eg polysulfates, sodium lauryl sulphate) and other additives necessary for the preparation of pharmaceutical formulations with the desired properties. Molding agents such as viscosity-increasing agents, pH-correcting agents, sweeteners and flavoring agents, antioxidants, stabilizers, preservatives.

【０１０１】カプセル調合物の殻の主成分は、例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピル
メチルセルロースである。The main constituent of the shell of the capsule formulation is, for example, gelatin or hydroxypropylmethylcellulose.

【０１０２】当業者に良く知られている薬剤用賦形剤は、例えば、下記の書籍にも記載され
ている："Handbook of Pharmaceutical Excipients", Wade, A. & Weller, P.J.
, American Pharmaceutical Association, Washington, 2nd Edition 1994。実施例０.０３ｍｇのセリバスタチン／ｋｇの体重（ＢＷ）または４ｍｇの実施例４
８に従う化合物／ｋｇの体重またはこの投与量での２種の活性化合物の組み合わ
せを用いる６および１０日間の経口処置後の犬の血清トリグリセリド類における
％変化を試験した。結果は表１にまとめられている。Pharmaceutical excipients well known to those skilled in the art are also described, for example, in the following book: "Handbook of Pharmaceutical Excipients", Wade, A. & Weller, PJ.
, American Pharmaceutical Association, Washington, 2nd Edition 1994. Example 0.03 mg cerivastatin / kg body weight (BW) or 4 mg Example 4
A% change in serum triglycerides of dogs was examined after 6 and 10 days of oral treatment with compounds according to 8 / kg body weight or a combination of 2 active compounds at this dose. The results are summarized in Table 1.

【０１０３】[0103]

【表３０】 [Table 30]

【０１０４】データは具体的には以下の通りにして測定された。[0104] The data was specifically measured as follows.

【０１０５】物質の血清トリグリセリド−低下作用を雌雄両性の犬（ビーグル、飼育会社、
マーシャル・ファームズ・インコーポレート(Marshall Farms, Inc.)、ノース・
ローズ、ニューヨーク、米国）に対して試験した。犬（９匹の雌および９匹の雄
）を無作為にグループに指定し、その際に雌雄がグループに等しく指定されるよ
うに注意を払った。対照グループ：３匹の雄犬および２匹の雌犬セリバスタチングループ：２匹の雄犬および２匹の雌犬実施例４８グループ：２匹の雄犬および２匹の雌犬組み合わせグループ（セリバスタチン＋実施例４８）：３匹の雌犬および２匹の
雄犬実験の開始時に、犬の体重は８.３〜１２.７ｋｇであった。投与のために、物
質を缶入り食品（トップ・ドッグ(Top Dog)、スニッフ(Sniff)、ソエスト、ドイ
ツ）と１０ｇ／ｋｇのＢＷの投与量で混合した。１）対照動物（ｎ＝５）は物質を含まない対応する量の缶入り食品を摂取した。２）実施例４８（ｎ＝４）を４ｍｇの活性化合物／ｋｇのＢＷに相当する共沈澱
（２０ｍｇ／ｋｇのＢＷ）として缶入り食品と混合した。３）セリバスタチン（ｎ＝４）を０.０３ｍｇ／ｋｇのＢＷの薬用量で投与した
。このためには、セリバスタチンを０.１ｍｌの水／ｋｇのＢＷの薬用量の中に
溶解しそして適量を缶入り食品と混合した。４）組み合わせ（ｎ＝５）では、０.０３ｍｇのセリバスタチン／ｋｇのＢＷお
よび４ｍｇの実施例４８／ｋｇのＢＷの薬用量に相当する両方の物質を缶入り食
品中に混合しそして動物に投与した。Serum triglyceride-lowering effects of substances can be demonstrated by both male and female dogs (beagle, breeding company,
Marshall Farms, Inc., North
Rose, New York, USA). Dogs (9 females and 9 males) were randomly assigned to groups, taking care to assign males and females equally to the groups. Control group: 3 male dogs and 2 female dogs Cerivastatin group: 2 male dogs and 2 female dogs Example 48 Group: 2 male dogs and 2 female dogs combined group (Cerivastatin + performed Example 48): 3 female dogs and 2 male dogs At the start of the experiment the dogs weighed 8.3 to 12.7 kg. For administration, the substances were mixed with canned food (Top Dog, Sniff, Soest, Germany) at a dose of 10 g / kg BW. 1) Control animals (n = 5) received corresponding amounts of canned food without substance. 2) Example 48 (n = 4) was mixed with canned food as a co-precipitate (20 mg / kg BW) corresponding to 4 mg active compound / kg BW. 3) Cerivastatin (n = 4) was administered at a dose of BW of 0.03 mg / kg. For this, cerivastatin was dissolved in a dose of 0.1 ml water / kg BW and the appropriate amount mixed with canned food. 4) In the combination (n = 5) both substances corresponding to a dose of 0.03 mg cerivastatin / kg BW and 4 mg Example 48 / kg BW were mixed in a canned food and administered to animals. did.

【０１０６】犬はこれらの物質を１日１回、朝に摂取し、次に動物は犬の維持飼料（スニッ
フＨＤ−Ｈ(Sniff HD-H)、ソエスト、ドイツ）を随時摂取した。Dogs received these substances once daily in the morning, then animals received the dog's maintenance diet (Sniff HD-H, Soest, Germany) ad libitum.

【０１０７】トリグリセリド測定用に、血液を動物の頸静脈から採取した。血液サンプルは
最初の物質投与前に約０９.００（朝）に、６日目に物質投与後に処置開始から
２３時間後にそして１０日目に最後の処置後に処置開始２３時間後に直接採取さ
れた。血液をヘパリン化したＬＨモノベット(monovettes)の中に集めそして遠心
した。血漿中のトリグリセリド類を市販の試験キット（ベールンゲル・マンハイ
ム(Boehringer Mannheim)、ドイツ）を用いてＥＰＯＳ分析機（エッペンドルフ
・ゲレテバウ(Eppendorf Geraetebau)、ネゼラー・ウント・ヒンズ(Netheler un
d Hinz)、ハンブルグ、ドイツ）上で酵素式により測定された。最初の物質投与
前の対応する予備試験値に対する処置後の血漿トリグリセリド濃度における個別
の差を計算し、そしてこれらを平均化しそして予備試験値からの百分率変化とし
て示した。Blood was taken from the jugular vein of the animals for triglyceride determination. Blood samples were taken directly before the first substance administration at about 09.00 (morning), on day 6 after the substance administration 23 hours after the treatment start and on day 10 after the last treatment 23 hours after the treatment start. Blood was collected in heparinized LH monovettes and centrifuged. Triglycerides in plasma were tested using a commercially available test kit (Boehringer Mannheim, Germany) with an EPOS analyzer (Eppendorf Geraetebau, Netheler unhins).
d Hinz), Hamburg, Germany). Individual differences in post-treatment plasma triglyceride concentrations relative to the corresponding preliminary test values before the first substance administration were calculated and these were averaged and presented as a percentage change from the preliminary test values.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/44 Ａ６１Ｋ 31/44 31/519 31/519 Ａ６１Ｐ 3/00 Ａ６１Ｐ 3/00 3/04 3/04 3/06 3/06 3/10 3/10 9/04 9/04 9/10 9/10 １０１１０１ 13/12 13/12 43/00 １１１ 43/00 １１１ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者ビシヨフ，ヒルマードイツ・デー−42113ブツペルタール・アムローム78 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 BA17 BC05 BC13 BC17 CB05 MA02 MA04 NA14 ZA37 ZA40 ZA45 ZA70 ZA81 ZC21 ZC33 ZC35 4C206 AA01 AA02 DB02 DB52 MA02 MA04 NA14 ZA37 ZA40 ZA45 ZA70 ZA81 ZC21 ZC33 ZC35─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page (51) Int.Cl. ⁷ Identification code FI theme code (reference) A61K 31/44 A61K 31/44 31/519 31/519 A61P 3/00 A61P 3/00 3/04 3 / 04 3/06 3/06 3/10 3/10 9/04 9/04 9/10 9/10 101 101 13/12 13/12 43/00 111 43/00 111 (81) Designated country EP (AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, GW, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, GM, KE, LS, MW, MZ, SD, SL, SZ, TZ, UG, ZW), EA (AM , AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), A E, AG, AL, AM, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, CA, CH, CN, CR, CU, CZ, DE, DK, DM, DZ, EE, ES, FI , GB, GD, GE, GH, GM, HR, HU, ID, IL, IN, IS, JP, KE, KG, KP, KR, KZ, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LV, MA, MD, MG, MK, MN, MW, MX, MZ, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE, SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TR, TT, TZ , UA, UG, US, UZ, VN, YU, ZA, ZW (72) Inventor Bisijov, Hilmer Germany Day-42113 Buttupertal Amrom 78 F Term (reference) 4C086 AA01 AA02 BA17 BC05 BC13 BC17 CB05 MA02 MA04 NA14 ZA37 ZA40 ZA45 ZA70 ZA81 ZC21 ZC33 ZC35 4C206 AA01 AA02 DB02 DB52 M A02 MA04 NA14 ZA37 ZA40 ZA45 ZA70 ZA81 ZC21 ZC33 ZC35

Claims

[Claims]

1. A compound of the general formula (A1), which may be in any isomeric form and salts thereof, for the manufacture of a medicament for the prevention and / or treatment of cardiovascular diseases. [Wherein R ¹ and R ² together include the double bond connecting them and are together a phenyl or pyridyl ring or a compound of the formula Wherein R ⁸ represents hydrogen or linear or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, R ³ and R ⁴ include a double bond connecting them, Taken together to form a phenyl ring or a 4- to 8-membered cycloalkene or oxocycloalkene group, all ring systems mentioned under R ¹ / R ² and R ³ / R ⁴ optionally up to 3 times , Identical or different, with halogen, trifluoromethyl, carboxyl, hydroxyl, respectively with linear or branched alkoxy or alkoxycarbonyl having up to 6 carbon atoms, or linear or branched with up to 6 carbon atoms It may be substituted by chain alkyl, which is partially substituted by hydroxyl or by straight chain or branched chain alkoxy having up to 4 carbon atoms. Optionally, D represents hydrogen, cycloalkyl having 4 to 12 carbon atoms or linear or branched alkyl having up to 12 carbon atoms, E represents -CO- or -CS- group, L represents an oxygen or sulfur atom or a group of the formula —NR ⁹ , wherein R ⁹ represents hydrogen or straight-chain or branched alkyl with up to 6 carbon atoms, which is optionally substituted by hydroxyl or phenyl. R ⁵ may be phenyl or a 5- to 7-membered saturated or unsaturated heterocycle having up to 3 heteroatoms from the group consisting of S, N and / or O, wherein the cyclic system is Depending on the case, up to 3 times, the same or different, nitro, carboxyl,
Optionally substituted by halogen, cyano, or by a straight-chain or branched alkenyl or alkoxycarbonyl having up to 6 carbon atoms, or by a straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms. , It may be optionally substituted by hydroxyl, carboxyl or by linear or branched alkoxy or alkoxycarbonyl each having up to 6 carbon atoms, and / or the cyclic system is optionally of the formula —OR ¹⁰ or -NR ¹¹ R ¹² may be substituted, wherein R ¹⁰ represents hydrogen or linear or branched alkyl or alkenyl having up to 6 carbon atoms, and R ¹¹ and R ¹² are the same. Or different and phenyl, hydrogen, or 6 carbons
Up to linear or branched alkyl or up to 8 carbon atoms, linear or branched acyl, which may be optionally substituted by a group of the formula —NR ¹³ R ¹⁴ . Here, R ¹³ and R ¹⁴ are the same or different and represent hydrogen or linear or branched acyl having up to 8 carbon atoms, and R ⁶ is hydrogen, carboxyl or linear or branched having up to 5 carbon atoms. Represents a branched alkoxycarbonyl, or represents a straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, which is optionally substituted by hydroxyl or by a group of the formula --O--CO--R ^15. R ¹⁵ is optionally substituted up to 3 times, identical or different, with halogen, hydroxyl, or with a straight-chain or branched-chain alkyl having up to 5 carbon atoms. Phenyl, which may be optionally substituted, or linear or branched alkyl or alkenyl, each having up to 22 carbon atoms, each of which may optionally be substituted by a group of formula --OR ^16. Well, R ¹⁶ here represents hydrogen, benzyl, triphenylmethyl or a straight-chain or branched acyl having up to 6 carbon atoms, R ⁷ represents hydrogen or R ⁶ and R ⁷ together Represents a group of formula = O], or general formula (A2): [Wherein A is the formula: Wherein L and M are the same or different and are hydrogen, halogen, trifluoromethyl, carboxyl, cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms, hydroxyl, phenyl or a linear or branched group having up to 6 carbon atoms, respectively. Branched-chain alkyl, alkoxycarbonyl or alkoxy, Q represents a nitrogen atom or a —CH— group, T represents a group of the formula —SO ₂ or —CO or an oxygen or sulfur atom, and V represents an oxygen or sulfur atom. R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ and R ⁸ are the same or different and represent hydrogen, or straight or branched alkyl, benzyl or phenyl having up to 6 carbon atoms, each of which is By halogen or by 6 carbon atoms
Up to may be substituted by straight-chain or branched alkyl, R ⁹ has trifluoromethyl, benzyl, or S, up to 3 heteroatoms from the group consisting of N and / or O 5 to 7-membered optionally represents a benzo-fused heterocycle, which may be up to 3 times, identical or different, with a halogen, phenyl, hydroxyl or straight-chain with up to 4 carbon atoms each. Or, it may be substituted by branched alkyl or alkoxy, or represents a group of formula —S (O) _a —R ¹⁰ , in which a represents the number 0, 1 or 2, and R ¹⁰ is each Linear or branched alkyl or alkenyl having up to 8 carbon atoms, each of which is optionally by linear or branched acyl having up to 6 carbon atoms or having 1 carbon atom May be substituted by up to 0 aryl or aroyl, which may be the same or different up to twice for some of them,
It may be substituted by halogen, trifluoromethyl or by straight-chain or branched acyl having up to 5 carbon atoms, or represents aryl having 6-10 carbon atoms, which may optionally be halogen, hydroxyl,
It may be substituted by trifluoromethyl or a linear or branched alkyl or alkoxy each having up to 5 carbon atoms, D and E being the same or different and hydrogen, halogen, trifluoromethyl, hydroxyl, carboxyl. Or each represents a linear or branched alkyl, alkoxy or alkoxycarbonyl having up to 6 carbon atoms, Z represents an oxygen atom or a sulfur atom, R ¹ represents cycloalkyl having 3 to 10 carbon atoms or 1 to 1 carbon atoms. Represents 10 straight-chain or branched-chain alkyls, or optionally up to twice, the same or different, halogen, nitro, cyano, hydroxyl, each straight-chain or branched-chain having up to 4 carbon atoms It represents alkyl or phenyl optionally substituted by alkoxy, R ² is hydrogen or Or represents a straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms, R ³ represents a straight-chain or branched alkyl having up to 5 carbon hydrogen or carbon,
Or represents a cycloalkyl having 3 to 7 carbon atoms, or phenyl or a 5- to 7-membered aromatic heterocycle having up to 3 heteroatoms from the group consisting of S, N and / or O, Each of them may optionally be substituted up to 3 times, identical or different, with halogen, nitro, phenyl, hydroxyl or with a straight-chain or branched alkyl or alkoxy having up to 6 carbon atoms, R ⁴ represents hydrogen or a group of formula —CH ₂ —OH or CH ₂ O—CO—R ¹¹ , where R ¹¹ is hydrogen, linear or branched alkyl of up to 8 carbons, or optionally Up to 3 times, substituted with halogen, hydroxyl, cyano or linear or branched alkyl or alkoxy, each having up to 4 carbon atoms, which may be the same or different. Optionally present phenyl], or general formula (A3): [Wherein D is the formula: Wherein T represents a nitrogen atom or a —CH— group, R ⁶ , R ⁷ , R ¹⁰ and R ¹¹ are the same or different and are hydrogen, trifluoromethyl, halogen or each of up to 6 carbon atoms. Represents a linear or branched alkyl or alkoxy, R ⁵ , R ⁸ and R ⁹ are the same or different and are hydrogen, cycloalkyl having 3 to 6 carbons, phenyl, linear having up to 6 carbons Or a branched alkoxycarbonyl or a linear or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, which may be optionally substituted by halogen,
Alternatively, when T represents a nitrogen atom, R ⁵ can also represent benzyl,
E and L are the same or different and represent hydrogen, halogen, trifluoromethyl, hydroxyl, carboxyl or a linear or branched alkyl, alkoxy or alkoxycarbonyl each having up to 6 carbon atoms, and R ¹ is a carbon number. Represents a cycloalkyl having 3 to 10 or a linear or branched alkyl having 1 to 10 carbons, or optionally up to twice, the same or different, halogen, cyano, hydroxyl, each having up to 4 carbons. Represents a phenyl optionally substituted by linear or branched alkyl or alkoxy, R ² represents hydrogen or linear or branched alkyl having up to 3 carbon atoms, and R ³ represents Represents hydrogen or a linear or branched alkyl group having up to 5 carbon atoms,
Or represents a cycloalkyl having 3 to 7 carbon atoms, or phenyl or a 5- to 7-membered aromatic heterocycle having up to 3 heteroatoms from the group consisting of S, N and / or O, Each of them may optionally be substituted up to 3 times, identical or different, with halogen, nitro, phenyl, hydroxyl or with a straight-chain or branched alkyl or alkoxy having up to 6 carbon atoms, R ⁴ represents hydrogen or a group of the formula —CH ₂ —OH or CH ₂ O—CO—R ¹² , where R ¹² is hydrogen, straight-chain or branched alkyl up to 8 carbons or optionally 3 Up to and including the same or different, substituted by halogen, hydroxyl, cyano or linear or branched alkyl or alkoxy each having up to 4 carbon atoms Optionally represent phenyl], or general formula (A4): [Wherein A is the formula: Wherein R ³ , R ⁴ , R ⁶ and R ⁷ are the same or different and represent hydrogen, cycloalkyl having 3 to 7 carbons or aryl having 6 to 10 carbons,
Or each represents a straight chain or branched alkyl or alkenyl having up to 8 carbon atoms, each of which may optionally be halogen, hydroxyl or 6 to 1 carbon atom.
Optionally substituted by 0 aryl, T, V, X and Y are the same or different and represent an oxygen or sulfur atom,
R ⁵ and R ⁸ are the same or different and represent hydrogen, halogen, cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms or linear or branched alkyl or alkenyl having up to 8 carbon atoms, each of which is By C3-8 cycloalkyl or by S, N and / or O
5- to 6-membered aromatics having up to 3 heteroatoms from the group consisting of, optionally substituted by an optionally benzo-fused heterocycle or by aryl having 6 to 10 carbon atoms Alternatively, for some of them, the cyclic system may be up to 3 times, 5- to 6-membered, identical or different and having up to 3 heteroatoms from the group consisting of S, N and / or O. By an aromatic heterocycle, or phenyl,
It may be substituted by benzyl, halogen, hydroxyl, carboxyl or by linear or branched alkyl, alkoxy or alkoxycarbonyl each having up to 6 carbon atoms, or aryl having 6 to 10 carbon atoms or S, N. And / or 3 from the group consisting of O
5-7-membered aromatic optionally having benzo-fused heterocycles having up to 4 heteroatoms, each of which optionally up to 3 times, being identical or different, halogen, phenyl , Trifluoromethyl, hydroxyl, carboxyl or respectively substituted by a straight-chain or branched alkyl, alkoxy or alkoxycarbonyl having up to 6 carbon atoms or by a radical of the formula-(CO) _a --NR ⁹ R ^10. Where a represents the number 0 or 1 and R ⁹ and R ¹⁰ are the same or different and represent hydrogen, phenyl or a linear or branched alkyl or acyl each having up to 5 carbon atoms. , D and E are the same or different and are hydrogen, halogen, trifluoromethyl, hydroxyl, carboxyl or each Represents a straight chain or branched chain alkyl, alkoxy, or alkoxycarbonyl having up to 6 carbon atoms, R ¹ represents hydrogen or cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, or each represents straight chain having up to 8 carbon atoms. Or represents branched alkyl or alkenyl, each of which is optionally cycloalkyl having 3 to 6 carbons, phenyl,
Or optionally substituted by a 5- to 6-membered aromatic heterocycle having up to 3 heteroatoms from the group consisting of S, N and / or O, or phenyl or S, N and / or O Represents a 5- to 6-membered aromatic heterocycle having up to 3 heteroatoms from the group consisting of, the ring system optionally up to 3 times being identical or different, halogen, phenyl, trifluoromethyl or each It may be substituted by straight or branched chain alkyl or alkoxy having up to 5 carbon atoms, hydroxyl, or by a group of formula —NR ¹¹ R ¹² where R ¹¹ and R ¹² are as defined above. has the meaning of R ⁹ and R ¹⁰ and are identical or different and which was, L is an oxygen or sulfur atom, R ² is mercapto, hydroxyl, and linear up to 8 carbon atoms Clause of branched alkoxy or the formula: 9] Wherein R ¹³ represents hydrogen or linear or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, R ¹⁴ represents hydrogen, phenyl or 3 from the group consisting of S, N and / or O. Represents a 5- to 6-membered aromatic heterocycle having up to 4 heteroatoms, R ¹⁵ represents hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms, optionally substituted by hydroxyl. Or a compound represented by the general formula (A5): [Wherein A, D, E, G, L and M are the same or different and each of hydrogen, halogen, trifluoromethyl, carboxyl, hydroxyl, a linear or branched alkoxy group having up to 6 carbon atoms or Alkoxycarbonyl, or straight-chain or branched-chain alkyl having up to 6 carbon atoms, substituted in part by hydroxyl or by straight-chain or branched-chain alkoxy having up to 4 carbon atoms R ¹ and R ² may be the same or different and represent hydrogen, cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms or linear or branched alkyl having up to 10 carbon atoms, which optionally has 3 to 8 carbon atoms. 6 cycloalkyl, or optionally halogen or trifluoromethyl. Or even represent a phenyl, or R ¹ and R ^2, together with the carbon atom form a cycloalkyl ring of 4-～8- membered, and R ³ represents phenyl, which is optionally 3 times Up to the same or different, with nitro, carboxyl, halogen, cyano or with a straight-chain or branched alkenyl or alkoxycarbonyl each having up to 6 carbon atoms or with a straight-chain or branched chain having up to 6 carbon atoms Of alkyl, which is optionally substituted by hydroxyl, carboxyl or by linear or branched alkoxy or alkoxycarbonyl each having up to 6 carbon atoms, and / or It may be substituted by a group of the formula -OR ⁴ or -NR ⁵ R ⁶ by, wherein R ⁴ is Represents a linear or branched alkyl or alkenyl of up element or each carbon number 6, R ⁵ and R ⁶ are identical or different and phenyl, hydrogen or a linear or branched up to C 6 Represents an alkyl group, or represents a linear or branched acyl group having up to 8 carbon atoms, which may be optionally substituted by a group of the formula —NR ⁷ R ⁸ , wherein R ⁷ and R ⁸ are the same or different and represent hydrogen or linear or branched acyl having up to 8 carbon atoms], or a compound represented by the general formula (A6): [Wherein A, D, E, G, L and M are the same or different and each of hydrogen, halogen, trifluoromethyl, carboxyl, hydroxyl, a linear or branched alkoxy group having up to 6 carbon atoms or Alkoxycarbonyl or a straight-chain or branched-chain alkyl having up to 6 carbon atoms, which may be substituted on its part by hydroxyl or by a straight-chain or branched-chain alkoxy having up to 4 carbon atoms Often R ¹ and R ² are the same or different and represent hydrogen, cycloalkyl having 3 to 8 carbons or linear or branched alkyl having up to 10 carbons, which optionally has 3 to 6 carbons. Optionally substituted by cycloalkyl, or optionally by halogen or trifluoromethyl. Or even represent a phenyl, or R ¹ and R ^2, together with the carbon atom form a cycloalkyl ring of 4-～8- membered, and R ³ represents phenyl, which is optionally 3 times Up to, the same or different, with nitro, carboxyl, halogen, cyano, or with a linear or branched alkenyl or alkoxycarbonyl each having up to 6 carbon atoms, or with a linear or branched chain having up to 6 carbon atoms Optionally substituted with a
It may be optionally substituted by hydroxyl, carboxyl or by linear or branched alkoxy or alkoxycarbonyl each having up to 6 carbon atoms and / or optionally of the formula —OR ⁴ or —NR ⁵ R ⁶ Wherein R ⁴ represents hydrogen or linear or branched alkyl or alkenyl having up to 6 carbon atoms, R ⁵ and R ⁶ are the same or different and phenyl , Hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, or straight-chain or branched acyl having up to 8 carbon atoms, which optionally has the formula --NR ⁷ R ⁸ It may be substituted by a group, wherein R ⁷ and R ⁸ are identical or different and linear or hydrogen or up to 8 carbon atoms At least one MTP inhibitors as component A shows a branch-chain acyl], HMG-C as component B
Use in combination with an oA reductase inhibitor.

2. Use of the combination according to claim 1 for the manufacture of a medicament for the control or prevention of cardiovascular diseases associated with metabolic diseases or deficiencies.

3. Atherosclerosis, coronary heart disease, elevated serum lipids, hypercholesterolemia, hypertriglyceridosis, and elevated VLDL or LD.
Use of a mixed form in combination with L and / or elevated chylomicrons, and the combination according to claim 2 for the inhibition of syndrome X.

4. Optionally, apolipoprotein E polymorphism, obesity, chylousemia and chylousemia syndrome, renal failure, chronic renal failure, nephrotic syndrome, diabetes mellitus type.
II, and the use of the combination according to claim 2 for the treatment of secondary hypercholesterolemia and secondary hypertriglyceridemia associated with hepatoma and plasmacytoma.

5. Use of the combination according to claim 2, characterized in that, as component A, it contains a compound of the general formula (A1).

6. Use of the combination according to claim 2, characterized in that it contains, as component A, the compounds of Examples 1-119.

7. Use of a combination according to claim 2, characterized in that it contains, as component A, the compounds of Examples 92-119.

8. Use of the combination according to claim 2, characterized in that it contains the compound of Example 48 or 80 as component A.

9. A combination of an MTP inhibitor as component A and an HMG-CoA reductase inhibitor as component B according to claim 1, and optionally one or more further suitable components. Become a drug.

10. The active compound 2-cyclopentyl-2- [4] as the component A.
-(2,4-Dimethyl-pyrido [2,3-b] indol-9-ylmethyl) -phenyl] -N- (2-hydroxy-1-phenyl-ethyl) -acetamide or 2-
Cyclopentyl-2- [4- (2,4-dimethyl-pyrimido [1,2-a] indol-10-ylmethyl) -phenyl] -N- (2-hydroxy-1-phenyl-ethyl) -acetamide, and As component B, the active compound atorvastatin (ator
vastatin), cerivastatin (cerivastatin), simvastatin (simvastatin), pravastatin (pravastatin), lovastatin, fluvastatin (fluv)
The drug according to claim 9, which comprises astatin, itavastatin or ZD4522.

11. A compound (2S) -2-cyclopentyl-2- as the component A.
Contains [4- (2,4-Dimethyl-pyrido [2,3-b] indol-9-ylmethyl) -phenyl] -N- (2- (1R) -hydroxy-1-phenyl-ethyl) -acetamide The drug according to claim 9, which is characterized in that:

12. Component A and B are converted into a suitable dosage form together with excipients and vehicles and, optionally, further components.
The method for producing the drug according to 1.