JP2003104913A - ポリアルキレングリコールを含む薬物−オリゴマー結合体の混合物、その使用及びその製造方法 - Google Patents

ポリアルキレングリコールを含む薬物−オリゴマー結合体の混合物、その使用及びその製造方法

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JP2003104913A
JP2003104913A JP2001317307A JP2001317307A JP2003104913A JP 2003104913 A JP2003104913 A JP 2003104913A JP 2001317307 A JP2001317307 A JP 2001317307A JP 2001317307 A JP2001317307 A JP 2001317307A JP 2003104913 A JP2003104913 A JP 2003104913A
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Nnochiri N Ekwuribe
ヌノキリ・エヌ・エクウリベ
Christopher H Price
クリストファー・エイチ・プライス
Aslam M Ansari
アスラム・エム・アンサリ
Amy L Odenbaugh
エイミイ・エル・オーデンボウ
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 ポリアルキレングリコールを含む薬物−オリ
ゴマー結合体の非多分散混合物を提供すること。 【解決手段】 混合物中の各結合体がポリアルキレング
リコール成分を含むオリゴマーに結合された薬物を含ん
でいる結合体の非多分散混合物が開示される。混合物は
同様の結合体の多分散混合物に比べより高いインビボ活
性を示す。混合物は同様の結合体の多分散混合物に比べ
腸内消化のインビトロモデルでの残存に際し、より効果
的である。混合物は同様の多分散混合物に比べ、被験者
間変動が低くなる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は薬物−オリゴマー結
合体に関する。
【０００２】
【従来の技術】タンパク質及びポリペプチドのような医
薬活性分子は、薬物−オリゴマー結合体の多分散混合物
を提供することを目的としてポリエチレングリコールの
多分散混合物又はポリマーを含むポリエチレングリコー
ルの多分散混合物と結合されてきた。例えばＤａｖｉｓ
らの米国特許第４，１７９，３３７号は、インスリンの
ようなポリペプチドと例えばユニオンカーバイド社（Ｕ
ｎｉｏｎ Ｃａｒｂｉｄｅ）より供給されているＭＰＥ
Ｇ−１９００及びＭＰＥＧ−５０００のような各種ポリ
エチレングリコールとの結合を提案している。Ｇｒｅｅ
ｎｗａｌｄの米国特許第５，５６７，４２２号は生物学
的に活性な求核体と、５，０００ダルトンの数平均分子
量を有するｍ−ＰＥＧ−ＯＨ（ユニオンカーバイド）と
の結合を提案している。Ｇｒｅｅｎｗａｌｄの米国特許
第５，４０５，８７７号は、ウシヘモグロビンと、５，
０００ダルトンの数平均分子量を有するｍ−ＰＥＧカル
ボン酸を使用し調製されたチアゾリジンチオン活性化Ｐ
ＥＧと反応させることを提案している。Ｅｒｋｗｕｒｉ
ｂｅの米国特許第５，３５９，０３０号は、インスリン
のようなポリペプチドとポリエチレングリコール修飾グ
リコ脂質ポリマー及びポリエチレングリコール修飾脂肪
酸ポリマーとを結合させることを提案する。この特許で
は、各組合せより生ずるポリマーの数平均分子量は約５
００から約１０，０００ダルトンの範囲であることが好
ましい。ＰＥＧは典型的にはエチレンオキシドの塩基触
媒型開環重合により作られる。反応は、エチレングリコ
ールにエチレンオキシドを、触媒としての水酸化カリウ
ムと共に加えることで開始される。このプロセスは所定
の分子量範囲内にある数平均分子量を有するポリエチレ
ングリコールポリマーの多分散混合物を生ずる。例えば
ウイスコンシン州、ミルウォーキーのシグマ−アルドリ
ッチ社より発売されているＰＥＧ製品は、ＰＥＧ４００
（Ｍｎ３８０−４２０）；ＰＥＧ１，０００（Ｍｎ９５
０−１，０５０）；ＰＥＧ１，５００（Ｍｎ１，４００
−１，６００）及びＰＥＧ２，０００（Ｍｎ１，９００
−２，２００）のような多分散混合物の形で提供され
る。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】ポリアルキレングリコ
ールを含む薬物−オリゴマー結合体の非多分散混合物の
提供が望まれる。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明の実施形態による
ポリアルキレングリコールを含む薬物−オリゴマー結合
体の混合物は、同様の結合体の多分散混合物にあって本
発明による混合物と同一数平均分子量を有する多分散混
合物に比べ、より高いインビボ活性を有する。この高活
性の結果、必要とされる投与量は少なくなるだろう。さ
らに、本発明の実施形態によるポリアルキレングリコー
ルを含む薬物−オリゴマー結合体の混合物は、同様の結
合体の多分散混合物に比べ腸内のインビトロモデルを生
存させることについてより有効であろう。更に、本発明
の実施形態によるポリアルキレングリコールを含む薬物
−オリゴマー結合体の混合物は、同様の結合体の多分散
混合物に比べ被験者間での変動を小さくするだろう。
【０００５】本発明の実施形態によれば、ポリエチレン
グリコール成分を含んでいるオリゴマーに結合された薬
物をそれぞれが含んでいる結合体の実質的単分散混合物
が提供される。混合物は好ましくは単分散の混合物であ
り、より好ましくは純粋な単分散の混合物である。ポリ
アルキレングリコール成分は、好ましくは少なくとも
２、３又は４個のポリアルキレングリコールサブユニッ
トを有する。最も好ましくは、ポリアルキレングリコー
ル成分は、少なくとも７個のポリアルキレングリコール
サブユニットを有する。ポリアルキレングリコール成分
は好ましくはポリエチレングリコール成分又はポリプロ
ピレングリコール成分である。オリゴマーは好ましくは
親油性成分を更に含む。結合体は好ましくは、結合体が
水溶性であり且つ生物膜を通過できる様に両親媒性に平
衡化されている。オリゴマーは非加水分解性結合により
薬物と共有結合している第１ポリアルキレングリコール
成分及び加水分解性結合によって第１ポリアルキレング
リコール成分と共有結合している第２ポリアルキレング
リコール成分を含んでよい。
【０００６】本発明の別の実施形態によれば、各結合体
がポリアルキレングリコール成分を含むオリゴマーに結
合した薬物を含んでいる結合体の実質的単分散混合物に
あって、混合物が実質的単分散混合物と同一の数平均分
子量を有している薬物−オリゴマー結合体の多分散混合
物のインビボ活性に比べてより大きなインビボ活性を有
している実質的単分散混合物が提供される。
【０００７】本発明の別の実施形態によれば、各結合体
がポリアルキレングリコール成分を含むオリゴマーに結
合した薬物を含んでいる結合体の実質的単分散混合物に
あって、混合物が実質的単分散混合物と同一の数平均分
子量を有する薬物−オリゴマー結合体の多分散混合物の
インビトロ活性に比べてより大きなインビトロ活性を有
している実質的単分散混合物が提供される。
【０００８】本発明の別の実施形態によれば、各結合体
がポリアルキレングリコール成分を含むオリゴマーに結
合した薬物を含む結合体の実質的単分散混合物にあっ
て、混合物が実質的単分散混合物と同一の数平均分子量
を有する薬物−オリゴマー結合体の多分散混合物のキモ
トリプシンによる分解に対する抵抗性と比べた場合にキ
モトリプシンによる分解に対し高い抵抗性を有している
実質的単分散の混合物が提供される。
【０００９】本発明のさらに別の実施形態によれば、各
結合体がポリアルキレングリコール成分を含むオリゴマ
ーに結合した薬物を含む結合体の実質的単分散混合物に
あって、混合物が実質的単分散混合物と同一の数平均分
子量を有する薬物−オリゴマーの多分散混合物の被験者
間変動に比べ、より小さい被験者変動を有している結合
体の実質的単分散混合物が提供される。
【００１０】本発明の更に別の実施形態によれば、各結
合体がポリアルキレングリコール成分を含むオリゴマー
に結合した薬物を含む結合体の混合物にあって、混合物
が約２２ダルトンより小さい標準偏差を有する分子量分
布を有している結合体の混合物が提供される。
【００１１】本発明の更に別の実施形態によれば、各結
合体がポリアルキレングリコール成分を含むオリゴマー
に結合した薬物を含む結合体の混合物にあって、混合物
が１０，０００より大きな分散係数（ＤＣ）を有するも
のであり、ＤＣが
【数２】 （式中：ｎがサンプル中の異なる分子の数であり；Ｎｉ
がサンプル中にあるｉ番目の分子の数であり；そしてＭ
ｉがｉ番目の分子の質量である、）である結合体の混合
物が提供される。
【００１２】本発明の別の実施形態によれば、各結合体
がオリゴマーに結合した薬物を含み、同一の数のポリア
ルキレングリコールサブユニットを有する、結合体の混
合物をが提供される。
【００１３】本発明の更に別の実施形態によれば、各結
合体がポリアルキレングリコール成分を有し、且つ次
式：
【化２】 （式中：Ｂが結合成分であり；Ｌがリンカー成分であ
り；Ｇ、Ｇ'及びＧ''が個々に選択されたスペーサー成
分であり；Ｒが親油性成分でありＲ'がポリアルキレン
グリコール成分であるか、又はＲ'が親油性成分であり
Ｒがポリアルキレングリコール成分であり；Ｔが端末成
分であり；ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、ｍ及びｎはＲがポリアルキ
レングリコール成分である場合には独立に０又は１であ
り；ｍは１であり、そしてＲ'がポリアルキレングリコ
ール成分である場合にはｎは１であり；ｐが１から薬物
上にある求核性残基の数までの整数である）を有する、
結合体の混合物が提供される。
【００１４】本発明の結合体の混合物を含む医薬品組成
物及びそれら医薬品組成物の有効量を投与することで治
療を必要としている被験者の病的状態を治療する方法も
提供される。さらに、このような結合体混合物を合成す
る方法が提供される。
【００１５】本発明の実施形態による薬物−オリゴマー
結合体の混合物は、通常の多分散性薬物オリゴマー結合
体の混合物に比べた場合のインビボ活性の増加及び／又
は被験者間変動の低下、及び／又はキモトリシプシンに
よる分解の低下を提供する。
【００１６】
【発明の実施の形態】本発明はここに記載の好適実施形
態に関し記述されるだろう。しかし、これらの実施形態
は、発明を例示することを目的とするものであり、クレ
ームにより規定される発明の範囲を限定することを意図
しないことを理解すべきである。
【００１７】ここに使用される場合、用語「非多分散」
は、Ｄａｖｉｓらの米国特許第４，１７９，３３７号；
Ｇｒｅｅｎｗａｌｄの米国特許第５，５６７，４２２
号；Ｇｒｅｅｎｗａｌｄらの米国特許第５，４０５，８
７７号；及びＥｋｗｕｒｉｂｅの米国特許第５，３５
９，０３０号に記載の多分散混合物と対照的である分散
性を有する化合物の混合物を記載するのに用いられる。
【００１８】ここで使用されるように、用語「実質的単
分散」は混合物中の化合物の少なくとも約９５％が同一
分子量を有する化合物の混合物を記載するのに用いられ
る。
【００１９】ここで使用されるように、用語「単分散」
は混合物中の化合物の約１００％が同一分子量を有する
化合物の混合物を記載するのに用いられる。
【００２０】ここで使用されるように、用語「実質的に
純粋な単分散」は、混合物中の化合物の少なくとも約９
５％が同一分子量及び同一分子構造を有する化合物の混
合物であることを記載するのに用いられる。従って、実
質的に純粋な単分散の混合物は実施的単分散の混合物で
あるが、実質的単分散混合物は必ずしも実質的に純粋な
単分散の混合物ではない。
【００２１】ここで使用されるように、用語「純粋単分
散」は混合物中の化合物の約１００％が同一分子量及び
同一分子構造を有する化合物の混合物であることを記載
するのに用いられる。即ち純粋単分散の混合物は単分散
の混合物であるが、単分散の混合物は必ずしも純粋単分
散の混合物ではない。
【００２２】ここで使用されるように、用語「重量平均
分子量」は、混合物中のある分子の重量率に、混合物中
の各分子の分子質量をかけた積の合計として定義され
る。「重量平均分子量」はシンボルＭｗで表される。
【００２３】ここで使用されるように、用語「数平均分
子量」は、混合物の総重量を混合物中の分子数で除した
ものとして定義され、シンボルＭｎで表される。
【００２４】ここで使用されるように、用語「分散計
数」（ＤＣ）は次式：
【数３】 （式中、ｎはサンプル中の異なる分子の数であり；Ｎｉ
はサンプル中にあるｉ番目の分子の数であり；そしてＭ
ｉはｉ番目の分子の質量である）により規定される。
【００２５】ここで使用されるように、用語「被験者内
変動」は、異なる時間に被験者に同一用量の薬物又は医
薬品組成物を投与した場合の、同一被験者間に生じた活
性の変動を意味する。
【００２６】ここで使用されるように、用語「被験者間
変動」は、各被験者に同一用量の特定薬物又は医薬品組
成物を投与した場合の、２又はそれ以上の被験者間に見
られる活性の変動を意味する。
【００２７】ここで使用されるように、「ポリアルキレ
ングリコール」はポリエチレングリコール、ポリプロピ
レングリコール及びポリブチレングリコールのような直
鎖型は枝分かれ型ポリアルキレングリコールポリマーを
表し、ポリアルキレングリコールのモノアルキルエーテ
ルを含む。用語「ポリアルキレングリコールサブユニッ
ト」は単一のポリアルキレングリコール単位を意味す
る。例えば、ポリエチレングリコールサブユニットは−
Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−である。
【００２８】ここで使用されるように、用語「親油性」
は、脂肪中への溶解能及び／又は生物膜を貫通する、相
互作用する及び／又は横切る能力を意味し、用語「親油
性成分」又は「親油体」は親油性及び／又は別の化学成
分に結合した時にその化学成分の親油性を増加させる物
質を意味する。親油性成分の例にはアルキル、脂肪酸、
脂肪酸エステル、コレステリル、アダマンチル等がある
が、これらに限定されない。
【００２９】ここで使用されるように、用語「低級アル
キル」は１ないし５個の炭素原子を有する置換型又は非
置換型アルキル成分を表す。
【００３０】ここで使用されるように、用語「高級アル
キル」は６個以上の炭素原子を有する置換型又は非置換
型アルキル成分を表す。
【００３１】ここで使用されるように、用語「薬物」
は、本発明の方法で結合可能である治療用化合物を表
す。本発明に有用な治療用化合物の代表的被限定分類
は、次の治療薬分類に属するものを含む：ＡＣＥ−阻害
剤；抗狭心症薬；抗不整脈薬；抗喘息薬；抗コレステロ
ール血症薬；抗抑鬱薬；抗下痢薬；抗下痢製剤；抗ヒス
タミン薬；抗高血症薬；抗感染薬；抗炎症薬；抗脂質
薬；抗躁病薬；抗催吐剤；抗脳卒中剤；抗甲状腺製剤；
抗腫瘍薬；抗咳薬；抗尿酸薬；抗ウイルス薬；アクネ
薬；アルカロイド；アミノ酸製剤；同化薬；鎮痛薬；麻
酔薬；血管新生阻害剤；制酸剤；抗関節炎薬；抗生物
質；抗凝固薬；制吐剤；抗体薬；抗寄生虫薬；抗精神病
薬；抗発熱剤；抗痙攣剤；抗血栓剤；不安緩解剤；食欲
増進剤；食欲抑制剤；β遮断薬；気管支拡張剤；心臓血
管薬；脳血管拡張剤；キレート剤；コレシストキニン拮
抗薬；化学療法剤；認識活性化剤；避妊薬；冠動脈拡張
剤；咳抑制剤；鬱血除去剤；消臭剤；皮膚科薬；糖尿病
薬；利尿剤；皮膚軟化薬；酵素；造血薬；去淡薬；排卵
誘発剤；抗真菌剤；胃腸薬；成長制御剤；ホルモン置換
剤；高血糖薬；低血糖薬；緩下剤；偏頭痛治療薬；ミネ
ラル補給剤；粘膜溶解剤；催眠薬；神経弛緩薬；神経筋
薬；ＮＳＡＩＤＳ；栄養補給剤；末梢血管弛緩薬；ポリ
ペプチド；プロスタグランジン；向精神薬；レニン抑制
剤；呼吸器官刺激剤；ステロイド；興奮剤；交感神経抑
制剤；甲状腺製剤；トランキライザー；子宮弛緩剤；膣
製剤；血管収縮薬；血管拡張剤；目眩剤；ビタミン及び
創傷治療薬。
【００３２】薬物は好ましくはポリペプチドである。本
発明に有用であるポリペプチドの非限定例は以下を含
む：ＡＣＴＨ、ヒト；ＡＣＴＨ１−１０；ＡＣＴＨ１−
１３、ヒト；ＡＣＴＨ１−１６、ヒト；ＡＣＴＨ１−１
７；ＡＣＴＨ１−２４、ヒト；ＡＣＴＨ４−１０；ＡＣ
ＴＨ４−１１；ＡＣＴＨ６−２４；ＡＣＴＨ７−３８、
ヒト；ＡＣＴＨ１８−３９、ヒト；ＡＣＴＨ，ラット；
ＡＣＴＨ１２−３９、ラット；β細胞トロピン（ＡＣＴ
Ｈ２２−３９）；ビオチニル−ＡＣＴＨ１−２４、ヒ
ト；ビオチニル−ＡＣＴＨ７−３８；ヒト；コルチコス
タチン、ヒト；コルチコスタチン、ウサギ；［Ｍｅｔ
（０２）４、ＤＬｙｓ８、Ｐｈｅ９］ＡＣＴＨ４−９、
ヒト；［Ｍｅｔ（０）４、ＤＬｙｓ８、Ｐｈｅ９］ＡＣ
ＴＨ４−９、ヒト；Ｎ−アセチル、ＡＣＴＨ１−１７、
ヒト；及びエビラチドを含む副腎皮質刺激ホルモン（Ａ
ＴＣＨ）ペプチドであるが、これらに限定されない。
【００３３】アドレノメデュリンペプチド：これは、ア
ドレノメデュリン、アドレノメデュリン１−５２、ヒ
ト；アドレノメデュリン１−１２、ヒト；アドレノメデ
ュリン１３−５２、ヒト；アドレノメデュリン２２−５
２、ヒト；プロ−アドレノメデュリン４５−９２、ヒ
ト；プロ−アドレノメデュリン１５３−１８５、ヒト；
アドレノメデュリン１−５２、ブタ；プロ−アドレノメ
デュリン（Ｎ−２０）、ブタ；アドレノメデュリン１−
５０、ラット；アドレノメデュリン１１−５０、ラット
及びプロＡＭ−Ｎ２０（プロアドレノメデュリンＮ−端
末２０ペプチド）、ラットを含むが、これらに限定され
ない。
【００３４】アラトスタチン（アラタ体抑制ホルモン）
ペプチド：これは、アラトスタチンＩ；アラトスタチン
ＩＩ；アラトスタチンＩＩＩ；及びアラトスタチンＩＶ
を含むが、これらに限定されない。
【００３５】アミリンペプチド：これは、アセチル−ア
ミリン８−３７、ヒト；アセチル化アミリン８−３７、
ラット；ＡＣ１８７アミリン拮抗剤；ＡＣ２５３アミリ
ン拮抗剤；ＡＣ６２５アミリン拮抗剤；アミリン８−３
７、ヒト；アミリン（ＩＡＰＰ）ネコ；アミリン（イン
スリノーマ又は島アミロイドポリペプチド（ＩＡＰ
Ｐ））；アミリンアミド、ヒト；アミリン１−１３（糖
尿病会合ペプチド１−１３）、ヒト；アミリン２０−２
９（ＩＡＰＰ２０−２９）、ヒト；ＡＣ６２５アミリン
拮抗剤；アミリン８−３７、ヒト；アミリン（ＩＡＰ
Ｐ）ネコ；アミリン、ラット；アミリン８−３７、ラッ
ト；ビオチニル−アミリン、ラット；及びビオチニル−
アミリンアミド、ヒトを含むが、これらに限定されな
い。
【００３６】アミロイドβ−タンパク質フラグメントペ
プチド：これは、アルツハイマー病β−タンパク質１２
−２８（ＳＰ１７）；アミロイドβ−タンパク質２５−
３５；アミロイドβ／Ａ４−タンパク質前駆体３２８−
３３２；アミロイドβ／Ａ４タンパク質前駆体（ＡＰ
Ｐ）３１９−３３５；アミロイドβタンパク質１−４
３；アミロイドβタンパク質１−４２；アミロイドβ−
タンパク質１−４０；アミロイドβ−タンパク質１０−
２０；アミロイドβ−タンパク質２２−３５；アルツハ
イマー病β−タンパク質（ＳＰ２８）；β−アミロイド
ペプチド１−４２、ラット；β−アミロイドペプチド１
−４０、ラット；β−アミロイド１−１１；β−アミロ
イド３１−３５；β−アミロイド３２−３５；β−アミ
ロイド３５−２５；β−アミロイド／Ａ４タンパク質前
駆体９６−１１０；β−アミロイド前駆体タンパク質６
５７−６７６；β−アミロイド１−３８；［Ｇｌ
ｎ１１］−アルツハイマー病β−タンパク質；［Ｇｌｎ
１１］−β−アミロイド１−４０；［Ｇｌｎ２２］−β
−アミロイド６−４０：アルツハイマー病アミロイドの
非−Ａβ成分（ＮＡＣ）；Ｐ３、（Ａβ１７−４０）ア
ルツハイマー病アミロイドβ−ペプチド；及びＳＡＰ
（血清アミロイドＰ成分）１９４−２０４を含むが、こ
れらに限定されない。
【００３７】アンギオテンシンペプチド：これは、Ａ−
７７９；Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−アンギオテンシンＩ
Ｉ；［ＩＩｅ３、Ｖａｌ５］−アンギオテンシンＩＩ；
アンギオテンシンＩＩＩ抗ペプチド；アンギオテンシン
フラグメント１０８−１２２；アンギオテンシンフラグ
メント１０８−１２３；アンギオテンシンＩ変換酵素阻
害剤；アンギオテンシンＩ、ヒト；アンギオテンシンＩ
変換酵素基質；アンギオテンシンＩ １−７、ヒト；ア
ンギオペプチン；アンギオテンシンＩＩ、ヒト；アンギ
オテンシンＩＩ抗ペプチド；アンギオテンシンＩＩ １
−４、ヒト；アンギオテンシンＩＩ ３−８、ヒト；ア
ンギオテンシンＩＩ ４−８，ヒト；アンギオテンシン
ＩＩ ５−８，ヒト；アンギオテンシンＩＩＩ（［Ｄｅ
ｓ−Ａｓｐ１］−アンギオテンシンＩＩ）、ヒト；アン
ギオテンシンＩＩＩ阻害剤（［Ｉｌｅ７］−アンギオテ
ンシンＩＩＩ）；アンギオテンシン−変換酵素阻害剤
（Ｎｅｏｔｈｕｎｎｕｓ ｍａｃｒｏｐｅｔｒｕｓ）；
［Ａｓｎ１、Ｖａｌ５］−アンギオテンシンＩ、アンコ
ウ；［Ａｓｎ１、Ｖａｌ５、Ａｓｎ９］−アンギオテン
シンＩ、サケ；［Ａｓｎ１、Ｖａｌ５、Ｇｌｙ９］−ア
ンギオテンシンＩ、ウナギ［Ａｓｎ１、Ｖａｌ５］−ア
ンギオテンシンＩ １−７、ウナギ、アンコウ、サケ；
［Ａｓｎ１、Ｖａｌ５］−アンギオテンシンＩＩ；ビオ
チニル−アンギオテンシンＩ、ヒト；ビオチニル−アン
ギオテンシンＩＩ、ヒト；ビオチニル−Ａｌａ−Ａｌａ
−Ａｌａ−アンギオテンシンＩＩ；［Ｄｅｓ−Ａｓ
ｐ１］−アンギオテンシンＩ、ヒト；［ｐ−アミノフェ
ニルアラニン６］−アンギオテンシンＩＩ；レニン基質
（アンギオテンシノーゲン１−１３）、ヒト；プレアン
ギオテンシノーゲン１−１４（レニン基質テトラデカペ
プチド）、ヒト；レニン基質テトラデカペプチド（アン
ギオテンシン１−１４）、ブタ；［Ｓａｒ１］−アンギ
オテンシンＩＩ、［Ｓａｒ１］−アンギオテンシンＩＩ
１−７アミド；［Ｓａｒ１、Ａｌａ８］−アンギオテ
ンシンＩＩ；［Ｓａｒ１、Ｉｌｅ８］−アンギオテンシ
ンＩＩ、［Ｓａｒ１、Ｔｈｒ８］−アンギオテンシンＩ
Ｉ；［Ｓａｒ１、Ｔｙｒ（Ｍｅ）４］−アンギオテンシ
ンＩＩ（サルメシン）；［Ｓａｒ１、Ｖａｌ５、Ａｌａ
８］−アンギオテンシンＩＩ；［Ｓａｒ１、Ｉｌｅ７］
−アンギオテンシンＩＩＩ；合成テトラデカペプチドレ
ニン基質（Ｎｏ．２）；［Ｖａｌ４］−アンギオテンシ
ンＩＩＩ；［Ｖａｌ５］−アンギオテンシンＩＩ；［Ｖ
ａｌ ５］−アンギオテンシンＩ；［Ｖａｌ５、Ａｓ
ｎ９］−アンギオテンシンＩ、ウシガエル；及び［Ｖａ
ｌ５、Ｓｅｒ９］−アンギオテンシンＩ、ニワトリを含
むがこれに限定されない。
【００３８】Ａｃ−ＳＱＮＹ；バクテンネシン、ウシ；
ＣＡＰ３７（２０−４４）；カルボメトキシカルボニル
−ＤＰｒｏ−ＤＰｈｅ−ＯＢｚｌ；ＣＤ３６ペプチドＰ
１３９−１５５；ＣＤ３６ペプチドＰ９３−１１０；セ
クロピンＡ−メリチンハイブリッドペプチド［ＣＡ（１
−７）Ｍ（２−９）ＮＨ２］；セクロピンＢ、遊離酸；
ＣＹＳ（Ｂｚｌ）８４ＣＤフラグメント８１−９２；デ
フェニシン（ヒト）ＨＮＰ−２；デルマセプチン；免疫
刺激ペプチド、ヒト；ラクトフェリシン、ウシ（ＢＬＦ
Ｃ）；及びマガイニンスペーサーを含むがこれに限定さ
れない抗生物質ペプチド。
【００３９】アデノウイルス；炭素病；百日咳菌；ボツ
リヌス中毒；ウシ鼻気管炎；カタル球菌；イヌ肝炎；イ
ヌジステンパー；クラミジア；コレラ；コクシジウム
症；牛痘；サイトメガロウイルス；デング熱；デングト
キソプラズマ症；ジフテリア；脳炎；毒素原性大腸菌；
エプシュタインバーウイルス；ウマ脳背髄炎；ウマ伝染
性貧血症；ウマインフルエンザ；ウマ肺炎；ウマライノ
ウイルス；大腸菌；ネコ白血病；フラビウイルス；グロ
ブリン；ｂ型ヘモフィルスインフルエンザ；ヘモフィル
スインフルエンザ；インフルエンザ菌、ヘモフィルス百
日咳；ヘリコバクターピロン；ヘモフィルス；肝炎；Ａ
型肝炎；Ｂ型肝炎；Ｃ型肝炎；ヘルペスウイルス；ＨＩ
Ｖ；ＨＩＶ−１ウイルス；ＨＩＶ−２ウイルス；ＨＴＬ
Ｖ；インフルエンザ；日本脳炎；クレブシラ種；レジオ
ネラ ニューモフィラ；リーシュマニア；ハンセン病；
ライム病；マラリア免疫原；麻疹；髄膜炎；髄膜炎菌；
髄膜炎菌ポリサッカライド群Ａ；髄膜炎菌ポリサッカラ
イドブループＣ；流行性耳下腺炎；流行性耳下腺炎ウイ
ルス；マイコバクテリア；ヒト型結核菌；ナイセリア；
淋菌；髄膜炎菌；ヒツジブルータング；ヒツジ脳炎；乳
頭腫；パラインフルエンザ；パラミクソウイルス；百日
咳；ペスト；肺炎球菌；ニューモシラス カリニ；肺
炎；ポリオウイルス；プロテウス種；緑膿菌；狂犬病；
シンシチアルウイルス；ロタウイルス；風疹；サルモネ
ラ；住血吸虫；赤痢菌；サル免疫不全ウイルス；疱瘡；
黄色ブドウ球菌；ブドウ球菌種：肺炎連鎖球菌；化膿連
鎖球菌；連鎖球菌種；ブタインフルエンザ；破傷風；梅
毒トレポネーマ；チフス；ワクシニア；水痘帯状疱疹ウ
イルス及びビブリオコレラを含むがこれに限定されな
い、病気及び／又は病気の原因菌に対する亢進された免
疫反応を惹起でき、免疫反応を高め、及び／又は免疫効
果的反応を誘導できる抗原性ポリペプチド。
【００４０】ブフォリンＩ；ブフォリンＩＩ；セクロピ
ンＡ；セクロピンＢ；セクロピンＰ１、ブタ；ガエグリ
ン２（Ｒａｎａ ｒｕｇｏｓａ）；ガエグリン５（Ｒａ
ｎａｒｕｇｏｓａ）；インドリシジン；プロテグリン−
（ＰＧ）−Ｉ；マガイニン１；及びマガイニン２；及び
Ｔ−２２［Ｔｙｒ５，１２，Ｌｙｓ７］−ポリ−フェル
ヌシンＩＩペプチドを含むが、これらに限定されない抗
細菌ペプチド。
【００４１】アルツハイマー病βタンパク質（ＳＰ２
８）；カプライン阻害剤ペプチド；カプサーゼ−１阻害
剤Ｖ；カプサーゼ−３、基質ＩＶ；カプサーゼ−１阻害
剤Ｉ、細胞透過型；カスパーゼ−１阻害剤ＶＩ；カスパ
ーゼ−３基質ＩＩＩ、蛍光性；カスパーゼ−１基質Ｖ、
蛍光性；カスパーゼ−３阻害剤Ｉ、細胞透過型；カスパ
ーゼ−６ＩＣＥ阻害剤ＩＩＩ；［Ｄｅｓ−Ａｃ、ビオチ
ン］−ＩＣＥ阻害剤ＩＩＩ；ＩＬ−１Ｂ変換酵素（ＩＣ
Ｅ）阻害剤ＩＩ；ＩＬ−１Ｂ変換酵素阻害剤（ＩＣＥ）
基質ＩＶ；ＭＤＬ２８１７０；及びＭＧ−１３２を含む
がこれらに限定されないアポトーシス関連ペプチド。
【００４２】α−ＡＮＰ（α−ｃｈＡＮＰ）、ニワト
リ；アンタンチン；ＡＮＰ１−１１，ラット；ＡＮＰ８
−３０、カエル；ＡＮＰ１１−３０、カエル；ＡＮＰ−
２１（ｆＡＮＰ−２１）、カエル；ＡＮＰ−２４（ｆＡ
ＮＰ−２４）、カエル；ＡＮＰ−３０、カエル；ＡＮＰ
フラグメント５−２８、ヒト、イヌ；ＡＮＰ−７−２
３、ヒト；ＡＮＰフラグメント７−２８、ヒト、イヌ；
α−心房性ナトリウム利尿ポリペプチド１−２８，ヒ
ト、イヌＡ７１９１５、ラット；心房性ナトリウム利尿
因子８−３３，ラット；心房性ナトリウム利尿ポリペプ
チド３−２８、ヒト；心房性ナトリウム利尿ポリペプチ
ド４−２８、ヒト、イヌ；心房性ナトリウム利尿ポリペ
プチド５−２７；ヒト；心房性ナトリウム利尿性ペプチ
ド（ＡＮＰ）、ウナギ；アトリオペプチンＩ、ラット、
ウサギ、マウス；アトリオペプチンＩＩ、ラット、ウサ
ギ、マウス；アトリオペプチンＩＩＩ，ラット、ウサ
ギ、マウス；心房性ナトリウム利尿因子（ｒＡＮＦ）、
ラット、オーリクリンＡ（ラットＡＮＦ１２６−１４
９）；オーリクリンＢ（ラットＡＮＦ１２６−１５
０）；β−ＡＮＰ（１−２８，ダイマー、アンチパラレ
ル）；β−ｒＡＮＦ１７−４８；ビオチニル−α−ＡＮ
Ｐ１−２８、ヒト、イヌ；ビオチニル−心房性利尿因子
（ビオチニル−ｒＡＮＦ）、ラット、カルジオジラチン
１−１６，ヒト；Ｃ−ＡＮＦ４−２３，ラット；Ｄｅｓ
−［Ｃｙｓ１０５、Ｃｙｓ１２１］−心房性利尿因子１
０４−１２６、ラット；［Ｍｅｔ（Ｏ）１２］ＡＮＰ１
−２８、ヒト；［Ｍｐｒ７、ＤＡｌａ９］ＡＮＰ７−２
８、アミド、ラット；プレプロ−ＡＮＦ１０４−１１
６、ヒト；プレプロ−ＡＮＦ２６−５５（プロＡＮＦ１
−３０）、ヒト；プレプロ−ＡＮＦ５６−９２（プロＡ
ＮＦ３１−６７）、ヒト；プレプロ−ＡＮＦ１０４−１
２３、ヒト；［Ｔｙｒ０］−アトリペプチンＩ，ラッ
ト、ウサギ、マウス；［Ｔｙｒ０］−アトリペプチンＩ
Ｉ，ラット、ウサギ、マウス；［Ｔｙｒ０］−プレプロ
ＡＮＦ１０４−１２３，ヒト；ウロジラチン（ＣＤＤ／
ＡＮＰ９５−１２６）；心室性ナトリウム利尿ペプチド
（ＶＮＰ）、ウナギ；及び心室性ナトリウムペプチド
（ＶＮＰ）、ニジマスを含むがこれに限定されない心房
性ナトリウム利尿ペプチド。
【００４３】α−嚢細胞ペプチド；α−嚢細胞ペプチド
１−９；α−嚢細胞ペプチド１−８；α−嚢細胞ペプチ
ド１−７；β−嚢細胞因子；及びガンマ−嚢細胞因子を
含むがこれに限定されない嚢細胞ペプチド。
【００４４】α−ｓｌカゼイン１０１−１２３（牛
乳）；ビオチニル−ボンベシン；ボンベシン８−１４；
ボンベシン［Ｌｅｕ１３−ｐｓｉ（ＣＨ２ＮＨ）Ｌｅｕ
１４］−ボンベシン；［Ｄ−Ｐｈｅ６、Ｄｅｓ−Ｍｅｔ
１４］−ボンベシン６−１４エチルアミド；［ＤＰｈｅ
１２］ボンベシン：［ＤＰｈｅ１２、Ｌｅｕ１４］−ボ
ンベシン、［Ｔｙｒ４］−ボンベシン及び［Ｔｙｒ４、
Ｄｐｈｅ１２］―ボンベシンを含むがこれらに限定され
ないボンベシンペプチド。
【００４５】骨ＧＬＡタンパク質；骨ＧＬＡタンパク質
４５−４９：［Ｇｌｕ１７、Ｇｌａ ２１、２４］−オス
テロカルシン１−４９、ヒト；ミクロペプチド−２（Ｍ
Ｐ−２）；オステオカルシン１−４９ヒト；オステオカ
ルシン３７−４９、ヒト；及び［Ｔｙｒ３８、Ｐｈｅ
４２、４６］骨ＧＬＡタンパク質３８−４９、ヒトを含
むがこれに限定されない骨ＧＬＡペプチド（ＢＧＰ）。
【００４６】［Ａｌａ２，６、ｄｅｓ−Ｐｒｏ３］−ブ
ラジキニン；ブラジキニン；ブラジキニン（ホウフィ
ン、ガー）；ブラジキニン増強ペプチド：ブラジキニン
１−３；ブラジキニン１−５；ブラジキニン１−６；ブ
ラジキニン１−７；ブラジキニン２−７；ブラジキニン
２−９；［Ｄｐｈｅ７］ブラジキニン；［Ｄｅｓ−Ａｒ
ｇ９］ブラジキニン；［Ｄｅｓ−Ａｒｇ１０］−Ｌｙｓ
−ブラジキニン（［Ｄｅｓ−Ａｒｇ１０］−カリジ
ン）；［Ｄ−Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ７］−ブラジキニン；
［Ｄｅｓ−Ａｒｇ９、Ｌｅｕ８］−ブラジキニン；Ｌｙ
ｓ−ブラジキン（カリジン）；Ｌｙｓ−［Ｄｅｓ−Ａｒ
ｇ９、Ｌｅｕ８］−ブラジキニン（［Ｄｅｓ−Ａｒｇ
１０、Ｌｅｕ９］−カリジン）；［Ｌｙｓ０−Ｈｙ
ｐ３］−ブラジキニン；オバキニン；［Ｌｙｓ０、Ａｌ
ａ３］−ブラジキニン；Ｍｅｔ−Ｌｙｓ−ブラジキニ
ン；ペプチドＫ１２ブラジキニン増強ペプチド；［（ｐ
Ｃｌ）Ｐｈｅ５，８］−ブラジキニン；Ｔ−キニン（Ｉ
ｌｅ−Ｓｅｒ−ブラジキニン）；［Ｔｈｉ５ ，８、Ｄ−
Ｐｈｅ７］−ブラジキニン；［Ｔｙｒ０］−ブラジキニ
ン；［Ｔｙｒ ５］−ブラジキニン；［Ｔｙｒ８］−ブラ
ジキニン；及びカリクレインを含むがこれに限定されな
いブラジキニンペプチド。
【００４７】ＢＮＰ３２、イヌ；ＢＮＰ様ペプチド、ウ
ナギ；ＢＮＰ−３２、ヒト；ＢＮＰ−４５、マウス；Ｂ
ＮＰ−２６、ブタ；ＢＮＰ−３２、ブタ；ビオチニル−
ＢＮＰ−３２、ブタ；ＢＮＰ−３２、ラット；ビオチニ
ル−ＢＮＰ−３２、ラット；ＢＮＰ−４５（ＢＮＰ５１
−９５、５Ｋ心臓ナトリウム利尿ペプチド）、ラット；
及び［Ｔｙｒ０］―ＢＮＰ１−３２、ヒトを含むが、こ
れに限定されない脳ナトリウム利尿ペプチド。
【００４８】Ｃ−ペプチド、及び［Ｔｙｒ０］―Ｃ−ペ
プチド、ヒトを含むが、これに限定されないＣ−ペプチ
ド。
【００４９】Ｃ型ナトリウム利尿ペプチド、ニワトリ；
Ｃ型ナトリウム利尿ペプチド−２２（ＣＮＰ−２２）、
ブタ、ラット、ヒト；Ｃ型ナトリウム利尿ペプチド−５
３（ＣＮＰ−５３）、ヒト；Ｃ型ナトリウム利尿ペプチ
ド−５３（ＣＮＰ−５３）、ブタ、ラット；Ｃ型ナトリ
ウム利尿ペプチド−５３（ブタ、ラット）１−２９（Ｃ
ＮＰ−５３ １−２９）；プレプロ−ＣＮＰ１−２７、
ラット；プレプロ−ＣＮＰ３０−５０、ブタ、ラット；
バソナトリンペプチド（ＶＮＰ）；及び［Ｔｙｒ０］―
Ｃ型ナトリウムペプチド−２２（［Ｔｙｒ０］―ＣＮＰ
−２２）を含むが、これに限定されないＣ−型ナトリウ
ムペプチド。
【００５０】ビオチニル−カルシトニン、ヒト；ビオチ
ニル−カルシトニン、ラット；ビオチニル−カルシトニ
ン、サケ；カルシトニン、ニワトリ；カルシトニン、ウ
ナギ；カルシトニン、ヒト；カルシトニン、ブタ；カル
シトニン、ラット；カルシトニン、サケ；カルシトニン
１−７、ヒト；カルシトニン８−３２、サケ；カタカル
シン（ＰＤＮ−２１）（Ｃ−プロカルシトニン）；及び
Ｎ−プロＣＴ（アミノ末端プロカルシトニン切断ペプチ
ド）、ヒトを含むがこれに限定されないカルシトニンペ
プチド。
【００５１】アセチル−α−ＣＧＲＰ１９−３７、ヒ
ト；α−ＣＧＲＰ１９−３７、ヒト；α−ＣＧＲＰ２３
−３７、ヒト；ビオチニル−ＣＧＲＰ，ヒト；ビオチニ
ル−ＣＧＲＰ ＩＩ、ヒト；ビオチニル−ＣＧＲＰ、ラ
ット；β−ＣＧＲＰ、ラット；ビオチニル−β−ＣＧＲ
Ｐ、ラット；ＣＧＲＰ，ラット、ＣＧＲＰ，ヒト、カル
シトニンＣ−末端近接ペプチド；ＣＧＲＰ１−１９、ヒ
ト；ＣＧＲＰ２０−３７、ヒト；ＣＧＲＰ８−３７、ヒ
ト；ＣＧＲＰ ＩＩ、ヒト；ＣＧＲＰ、ラット；ＧＣＲ
Ｐ８−３７、ラット；ＧＣＲＰ２９−３７、ラット；Ｃ
ＧＲＰ３０−３７；ラット；ＣＧＲＰ３１−３７、ラッ
ト；ＧＣＲＰ３２−３７、ラット；ＧＣＲＰ３３−３
７、ラット；ＧＣＲＰ３１−３７、ラット；（［Ｃｙｓ
（Ａｃｍ）２ ，７］−ＣＧＲＰ；エラクトニン；［Ｔｙ
ｒ０］−ＣＧＲＰ、ヒト；［Ｔｙｒ０］−ＣＧＲＰＩＩ
ヒト；ＣＧＲＰ２８−３７、ラット；［Ｔｙｒ０］−Ｃ
ＧＲＰ、ラット；及び［Ｔｙｒ２２］−ＣＧＲＰ２２−
３７、ラットを含むが、これに限定されないカルシトニ
ン遺伝子関連ペプチド。
【００５２】ＣＡＲＴ，ヒト；ＣＡＲＴ５５−１０２、
ヒト；ＣＡＲＴ、ラット；及びＣＡＲＴ５５−１０２、
ラットを含むがこれに限定されないＣＡＲＴペプチド。
β−カソモルフィン、ヒト；β−カソモルフィン１−
３；β−カソモルフィン１−３、アミド；β−カソモル
フィン１−３、ウシ；β−カソモルフィン１−４、ウ
シ；β−カソモルフィン１−５，ウシ；β−カソモルフ
ィン１−５、アミド、ウシ；β−カソモルフィン１−
６、ウシ；［ＤＡｌａ２］−β−カソモルフィン１−
３、アミド、ウシ；［ＤＡｌａ２、Ｈｙｐ４、Ｔｙ
ｒ５］−β−カソモルフィン１−５、アミド；［ＤＡｌ
ａ２、ＤＰｒｏ４、Ｔｙｒ５］−β−カソモルフィン１
−５、アミド；［ＤＡｌａ２、Ｔｙｒ５］−β−カソモ
ルフィン１−５、アミド、ウシ；［ＤＡｌａ２、４、Ｔ
ｙｒ５］−β−カソモルフィン１−５、アミド、ウシ；
［ＤＡｌａ２、（ｐＣｌ）Ｐｈｅ３］−β−カソモルフ
ィン、アミド、ウシ；［ＤＡｌａ２］−β−カソモルフ
ィン１−４、アミド、ウシ；［ＤＡｌａ２］β−カソモ
ルフィン１−４、ウシ；［ＤＡｌａ２］β−カソモルフ
ィン１−５、ウシ；［ＤＡｌａ２］−β−カソモルフィ
ン１−５、アミド、ウシ；［ＤＡｌａ２、Ｍｅｔ５］−
β−カソモルフィン１−５、アミド、ウシ；［ＤＰｒｏ
２］−β−カソモルフィン１−５アミド；［ＤＡｌ
ａ２］―β−カスモリフィン１−６、ウシ；［ＤＰｒｏ
２］―β−カスモルフィン１−５、アミド；［Ｄｅｓ−
Ｔｙｒ１］−β−カソモルフィン、ウシ；［ＤＡｌａ
２、４、Ｔｙｒ５］−β−カソモルフィン１−５、アミ
ド、ウシ；［ＤＡｌａ２、（ｐＣ１）Ｐｈｅ ３］−β−
カソモルフィン、アミド、ウシ；［ＤＡｌａ２］−β−
カソモルフィン１−４、アミド、ウシ；［ＤＡｌａ２］
−β−カソモルフィン１−５、ウシ；［ＤＡｌａ２］−
β−カソモルフィン１−５アミド、ウシ；［ＤＡｌ
ａ２、Ｍｅｔ５］−β−カソモルフィン１−５、ウシ；
［ＤＰｒｏ２］−β−カソモルフィン１−５、アミド、
ウシ；［ＤＡｌａ２］―β−カソモルフィン１−６、ウ
シ；［ＤＰｒｏ２］―β−カソモルフィン１−５、アミ
ド、ウシ；［ＤＡｌａ２−β−カソモルフィン１−６、
ウシ；［ＤＰｒｏ２］−β−カソモルフィン１−６、ア
ミド；［Ｄｅｓ−Ｔｙｒ１］−β−カソモルフィン、ウ
シ；及び［Ｖａｌ３］−β−カソモルフィン１−４、ウ
シを含むが、これに限定されないカソモルフィンペプチ
ド。
【００５３】デフェンシン１（ヒト）ＨＮＰ−１（ヒト
好中球ペプチド−１）；及びＮ−フォルミル−Ｍｅｔ−
Ｌｅｕ−Ｐｈｅを含むがこれに限定されない走化性ペプ
チド。
【００５４】カエルレイン；コレシストキニン；コレシ
ストキニン−パンクレオジミン；ＣＣＫ−３３、ヒト；
コレシストキニンオクタペプチド１−４（非硫酸化）
（ＣＣＫ２６−２９、非硫酸化）；コレシストキニンオ
クタペプチド（ＣＣＫ２６−３３）、コレシストキニン
オクタペプチド（非硫酸化）（ＣＣＫ２６−３３、非硫
酸化）；コレシストキニンヘプタペプチド（ＣＣＫ２７
−３３）；コレシストキニンテトラペプチド（ＣＣＫ３
０−３３）；ＣＣＫ−３３、ブタ；ＣＲＩ ４０９、コ
レシストキニン拮抗剤；ＣＣＫフランキングペプチド
（非硫酸化）；Ｎ−アセチルコレシストキニン、ＣＣＫ
２６−３０、硫酸化；Ｎ−アセチルコレシストキニン、
ＣＣＫ２６−３１、硫酸化；Ｎ−アセチルコレシストキ
ニン、ＣＣＫ２６−３１、非硫酸化；プレプロＣＣＫフ
ラグメントＶ−９−Ｍ；及びプログルミドを含むがこれ
に限定されない、コレシストキニン（ＣＣＫ）ペプチ
ド。
【００５５】コロニー刺激因子（ＣＳＦ）；ＧＭＣＳ
Ｆ；ＭＣＳＦ；及びＧ−ＣＳＦを含むがこれに限定され
ないコロニー刺激因子ペプチド。
【００５６】アストレシン；α−螺旋ＣＲＦ１２−４
１；ビオチニルーＣＲＦ、ヒツジ；ビオチニル−ＣＲ
Ｆ、ヒト、ラット；ＣＲＦ、ウシ；ＣＲＦ、ヒト、ラッ
ト；ＣＲＦ、ヒツジ；ＣＲＦ、ブタ；［Ｃｙｓ２１］Ｃ
ＲＦ，ヒト、ラット；ＣＲＦ拮抗剤（α−螺旋ＣＲＦ９
−４１）；ＣＲＦ６−３３、ヒト、ラット；［ＤＰｒｏ
５］−ＣＲＦ、ヒト、ラット；［Ｄ−Ｐｈｅ１２、Ｎｌ
ｅ２１，３８］−ＣＲＦ１２−４１、ヒト、ラット；好
酸走化性ペプチド；［Ｍｅｔ（０）２１］−ＣＲＦ、ヒ
ツジ；［ＮＩｅ２１、Ｔｙｒ３２］−ＣＲＦ、ヒツジ；
プレプロＣＲＦ１２５−１５１、ヒト；サウバギン、カ
エル；［Ｔｙｒ０］−ＣＲＦ、ヒト、ラット；［Ｔｙｒ
０］−ＣＲＦ、ヒツジ；［Ｔｙｒ０］−ＣＲＦ３４−４
１、ヒツジ；ヒ［Ｔｙｒ０］−ウロコルチンＩＩ；ウロ
コルチンアミド、ヒト；ウロコルチン、ラット；ウロテ
ンシンＩ（Ｃａｔｏｓｔｏｍｕｓ ｃｏｍｍｅｒｓｏｎ
ｉ）；ウロテンシンＩＩ；及びウロテンシンＩＩ（Ｒａ
ｎａ ｒｉｄｉｂｕｎｄａ）を含むがこれに限定されな
いクルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）ペプチド。
【００５７】コルチスタチン２９；コルチスタチン２９
（１−１３）；［Ｔｙｒ０］−コルチスタチン２９；プ
ロ−コルチスタチン２８−４７；及びプロコルチスタチ
ン５１−８１を含むがこれに限定されないコルチスタチ
ンペプチド。
【００５８】腫瘍壊死因子；及び腫瘍壊死因子−β（Ｔ
ＮＦ−β）を含むがこれに限定されないサイトカインペ
プチド。
【００５９】デルモルフィン及びデルモルフィン類似体
１−４を含むがこれに限定されないデルモルフィンペプ
チド。
【００６０】巨大ダイノルフィン（プロダイノルフィン
２０９−２４０）、ブタ；ビオチニル−ダイノルフィン
Ａ（ビオチニル−プロダイノルフィン２０９−２２
５）：［ＤＡｌａ２、ＤＡｒｇ６］−ダイノルフィンＡ
１−１３、ブタ；［Ｄ−Ａｌａ２］−ダイノルフィン
Ａ，ブタ；［Ｄ−Ａｌａ２］−ダイノルフィンＡアミ
ド，ブタ；［Ｄ−Ａｌａ２］−ダイノルフィンＡ１−１
３、アミド、ブタ；［Ｄ−Ａｌａ２］−ダイノルフィン
Ａ１−９、ブタ；［Ｄ−Ａｒｇ６］−ダイノルフィンＡ
１−１３、ブタ；［Ｄ−Ａｒｇ８］−ダイノルフィンＡ
１−１３、ブタ；［Ｄｅｓ−Ｔｙｒ１］−ダイノルフィ
ンＡ１−８、アミド；［Ｄ−Ｐｒｏ１０］−ダイノルフ
ィンＡ１−１１、ブタ；ダイノルフィンＡアミド；ブ
タ；ダイノルフィンＡ１−６、ブタ；ダイノルフィンＡ
１―７，ブタ；ダイノルフィンＡ１−８ブタ；ダイノル
フィンＡ１−９，ブタ；ダイノルフィンＡ１−１０、ブ
タ；ダイノルフィンＡ１−１０、アミド、ブタ；ダイノ
ルフィンＡ１−１１、ブタ；ダイノルフィンＡ１−１
２、ブタ；ダイノルフィンＡ１−１３、ブタ；ダイノル
フィンＡ１−１３アミド、ブタ；ＤＡＫＬＩ（ダイノル
フィンＡ１−類似体カッパリガンド）；ＤＡＫＬＩ−ビ
オチン（［Ａｒｇ１１．１３］−ダイノルフィンＡ（１
−１３）−Ｇｌｙ−ＮＨ（ＣＨ２）５ＮＨ−ビオチ
ン）；ダイノルフィンＡ２−１７、ブタ；ダイノルフィ
ン２−１７、アミド、ブタ；ダイノルフィンＡ２−１
２、ブタ；ダイノルフィンＡ３−１７、アミド、ブタ；
ダイノルフィンＡ３−８、ブタ；ダイノルフィンＡ３−
１３、ブタ；ダイノルフィンＡ３−１７、ブタ、ダイノ
ルフィンＡ７−１７、ブタ；ダイノルフィンＡ８−１
７、ブタ；ダイノルフィンＡ６−１７、ブタ；サイノル
フィンＡ１３−１７、ブタ；ダイノルフィンＡ（プロダ
イノルフィン２０９−２２５）、ブタ；サイノルフィン
Ｂ１−９；［ＭｅＴｙｒ１、ＭｅＡｒｇ７、Ｄ−Ｌｅｕ
８］−ダイノルフィン１−８エチルアミド；［（ｎＭ
ｅ）Ｔｙｒ１］ダイノルフィンＡ１−１３、アミド、ブ
タ；［Ｐｈｅ７］−ダイノルフィンＡ１−７、ブタ；
［Ｐｈｅ７］−ダイノルフィンＡ１−７、アミド、ブ
タ；及びプロダイノルフィン２２８−２５６（ダイノル
フィンＢ２９）（リューモルフィン）、ブタを含むが、
これに限定されない大モルフィンペプチド。
【００６１】α−ネオ−エンドルフィン、ブタ；β−ネ
オ−エンドルフィン；Ａｃ−β−エンドルフィン、ラク
ダ、ウシ、ヒツジ；Ａｃ−β−エンドルフィン１−２
７，ラクダ、ウシ、ヒツジ；Ａｃ−β−エンドルフィ
ン、ヒト；Ａｃ−β−エンドルフィン１−２６，ヒト；
Ａｃ−β−エンドルフィン１−２７、ヒト；Ａｃ−ガン
マ−エンドルフィン（Ａｃ−β−リポトロピン６１−７
７）；アセチル−α−エンドルフィン；α−エンドルフ
ィン（β−リポトロピン６１−７６）；アセチル−α−
ネオ−エンドルフィン１−７；［Ａｒｇ８］−α−ネオ
−エンドルフィン１−８；β−エンドルフィン（β−リ
ポトロピン６１−９１）、ラクダ、ウシ、ヒツジ；β−
エンドルフィン１−２７、ラクダ、ウシ、ヒツジ、β−
エンドルフィン（β−リポトロピン６１−９１）、ヒ
ト；β−エンドルフィン（１−５）＋（１６−３１）、
ヒト；β−エンドルフィン１−２６、ヒト；β−エンド
ルフィン１−２７、ヒト；β−エンドルフィン６−３
１、ヒト；β−エンドルフィン１８−３１、ヒト；β−
エンドルフィン、ブタ；β−エンドルフィン、ラット；
β−リポトロピン１−１０、ブタ；β−リポトロピン６
０−６５；β−リポトロピン６１−６４；β−リポトロ
ピン６１−６９；β−リポトロピン８８−９１；ビオチ
ニル−β−エンドルフィン（ビオチニル−β−リポトロ
ピン６１−９１）；ビオチニル−β−エンドルフィン、
ヒト；ガンマ−エンドルフィン（β−リポトロピン６１
−７７）；［ＤＡｌａ２］−α−ネオ−エンドルフィン
１−２、アミド；［ＤＡｌａ２］−β−リポトロピン６
１−６９；［ＤＡｌａ２］−ガンマ−エンドルフィン；
［Ｄｅｓ−Ｔｙｒ１］−β−エンドルフィン、ヒト；
［Ｄｅｓ−Ｔｙｒ１］−ガンマ−エンドルフィン（β−
リポトロピン６２−７７）；［Ｌｅｕ５］−β−エンド
ルフィン、ラクダ、ウシ、ヒツジ；［Ｍｅｔ５、Ｌｙｓ
６］−α−ネオ−エンドルフィン１−６：［Ｍｅｔ５、
Ｌｙｓ６、７］−α−ネオ−エンドルフィン１−７：及
び［Ｍｅｔ５、Ｌｙｓ６、Ａｒｇ７］−α−ネオ−エン
ドルフィン１−７を含むが、これに限定されないエンド
ルフィンペプチド。
【００６２】エンドセリン−１（ＥＴ−１）；エンドセ
リン−１［ビオチンーＬｙｓ９］；エンドセリン−１
（１−１５）、ヒト；エンドセリン−１（１−１５）、
アミド、ヒト；Ａｃ−エンドセリン−１（１６−２
１）、ヒト；Ａｃ−［ＤＴｒｐ１６］−エンドセリン−
１（１６−２１）、ヒト；［Ａｌａ３，１１］−エンド
セリン−１；［Ｄｐｒｌ、Ａｓｐ１５］−エンドセリン
−１；［Ａｌａ２］−エンドセリン−３、ヒト；［Ａｌ
ａ１８］−エンドセリン−１、ヒト；［Ａｓｎ１８］−
エンドセリン−１、ヒト；［Ｒｅｓ−７０１−１］−エ
ンドセリンＢ受容体拮抗剤；Ｓｕｃ−［Ｇｌｕ９、Ａｌ
ａ１１，１５］−エンドセリン−１（８−２１）、ＩＲ
Ｌ−１６２０；エンドセリン−Ｃ末端ヘキサペプチド；
［Ｄ−Ｖａｌ２ ２］−巨大エンドセリン−１（１６−３
８）、ヒト；エンドセリン−２（ＥＴ−２）、ヒト、イ
ヌ、エンドセリン−３（ＥＴ−３）、ヒト、ラット、ブ
タ、ウサギ；ビオチニル−エンドセリン−３（ビオチニ
ル−ＥＴ−３）；プレプロ−エンドセリン−１（９４−
１０９）、ブタ；ＢＱ−５１８；ＢＱ−６１０；ＢＱ−
７８８；エンドセリウム−依存弛緩拮抗剤；ＦＲ１３９
３１７；ＩＲＬ−１０３８；ＪＫＣ−３０１；ＪＫＣ―
３０２；ＰＤ−１４５０６５；ＰＤ１４２８９３；サラ
フォトキシンＳ６ａ（ａｔｒａｃｔａｓｐｉｓ ｅｎｇ
ａｄｄｅｎｓｉｓ）；サラフォトキシンＳ６ｂ（ａｔｒ
ａｃｔａｓｐｉｓ ｅｎｇａｄｄｅｎｓｉｓ）；サラフ
ォトキシンＳ６ｃ（ａｔｒａｃｔａｓｐｉｓ ｅｎｇａ
ｄｄｅｎｓｉｓ）；［Ｌｙｓ４］−サラフォトキシンＳ
６ｃ；サラフォトキシンＳ６ｄ；巨大エンドセリン−
１、ヒト；ビオチニル−巨大エンドセリン−１、ヒト；
巨大エンドセリン−１（１−３９）、ブタ；巨大エンド
セリン−３（２２−４１）、アミド、ヒト；巨大エンド
セリン−１（２２−３９）、ラット；巨大エンドセリン
−１（１−３９）、ウシ；巨大エンドセリン−１（２２
−３９）、ウシ；巨大エンドセリン−１（１９−３
８）、ヒト；巨大エンドセリン−１（２２−３８）、ヒ
ト；巨大エンドセリン−２、ヒト；巨大エンドセリン−
２（２２−３７）、ヒト；巨大エンドセリン−３、ヒ
ト；巨大エンドセリン−１、ブタ；巨大エンドセリン−
１（２２−３９）（プレプロ−エンドセリン−１（７４
−９１）、巨大エンドセリン−１、ラット、；巨大エン
ドセリン−２（１−３８）、ヒト；巨大エンドセリン−
２（２２−３８）、ヒト；巨大エンドセリン−３、ラッ
ト；ビオチニル−巨大エンドセリン−１、ヒト；及び
［Ｔｙｒ１２３］−プレプロ−エンドセリン（１１０−
１３０）、アミド、ヒトを含むが、これに限定されない
エンドセリンペプチド。
【００６３】［ＢＱ−１２３］；［ＢＥ１８２５７
Ｂ］；［ＢＥ−１８２５７Ａ］／［Ｗ−７３３８Ａ］；
［ＢＱ―４８５］；ＦＲ１３９３１７；ＰＤ−１５１２
４２；及びＴＴＡ−３８６を含むがこれに限定されない
ＥＴａ受容体拮抗剤。
【００６４】［ＢＱ−３０２０］；［ＲＥＳ−７０１−
３］；及び［ＩＲＬ−１７２０］を含むが、これに限定
されないＥＴｂ受容体拮抗剤。
【００６５】アドレノルフィン、遊離酸；アミドルフィ
ン（プロエンケファリンＡ（１０４−１２９）―ＮＨ
２）、ウシ；ＢＡＭ−１２Ｐ（ウシ副腎髄質ドデカペプ
チド）；ＢＡＭ−２２Ｐ（ウシ副腎髄質ドデカペプチ
ド）；ベンジル−Ｐｈｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ；エンケファ
リン；［Ｄ−Ａｌａ２、Ｄ−Ｌｅｕ５］−エンケファリ
ン；［Ｄ−Ａｌａ２、Ｄ−Ｍｅｔ５］−エンケファリ
ン；［ＤＡｌａ２］−Ｌｅｕ−エンケファリン、アミ
ド；［ＤＡｌａ２、Ｌｅｕ５、Ａｒｇ６］−エンケファ
リン；［Ｄｅｓ−Ｔｙｒ１、ＤＰｅｎ２，５］−エンケ
ファリン；［Ｄｅｓ−Ｔｙｒ１、ＤＰｅｎ２、Ｐｅ
ｎ５］−エンケファリン；［Ｄｅｓ−Ｔｙｒ１］−Ｌｅ
ｕ−エンケファリン；［Ｄ−Ｐｅｎ２，５］−エンケフ
ァリン；［ＤＰｅｎ２、Ｐｅｎ５］−エンケファリン；
エンケファニナーゼ基質；［Ｄ−Ｐｅｎ２、ｐＣＩ−Ｐ
ｈｅ４、Ｄ−Ｐｅｎ５］−エンケファリン；Ｌｅｕ−エ
ンケファリン；Ｌｅｕ−エンケファリン、アミド；ビオ
チニル−Ｌｅｕ−エンケファリン；［Ｄ−Ａｌａ２］−
Ｌｅｕ−エンケファリン；［Ｄ−Ｓｅｒ２］−Ｌｅｕ−
エンケファリン−Ｔｈｒ（デルタ−受容体ペプチド）
（ＤＳＬＥＴ）；［Ｄ−Ｔｈｒ２］−Ｌｅｕ−エンケフ
ァリン−Ｔｈｒ（ＤＴＬＥＴ）；［Ｌｙｓ６］−Ｌｅｕ
−エンケファリン；［Ｍｅｔ５、Ａｒｇ６］−エンケフ
ァリン；［Ｍｅｔ５、Ａｒｇ ６］−エンケファリン−Ａ
ｒｇ；［Ｍｅｔ５、Ａｒｇ６、Ｐｈｅ７］−エンケファ
リン、アミド；Ｍｅｔ−エンケファリン；ビオチニル−
Ｍｅｔ−エンケファリン；［Ｄ−Ａｌａ２］−Ｍｅｔ−
エンケファリン；［Ｄ−Ａｌａ２］−Ｍｅｔ−エンケフ
ァリン、アミド；Ｍｅｔ−エンケファリン−Ａｒｇ−Ｐ
ｈｅ；Ｍｅｔ−エンケファリン、アミド；［Ａｌａ２］
−Ｍｅｔ−エンケファリン、アミド；［ＤＭｅｔ２、Ｐ
ｒｏ５］−エンケファリン、アミド；［ＤＴｒｐ２］−
Ｍｅｔ−エンケファリン、アミド、メトルフィンアミド
（アドレノルフィン）；ペプチドＢ、ウシ；３２００−
ダルトン副腎ペプチドＥ、ウシ；ペプチドＦ、ウシ；プ
レプロエンケファリンＢ１８６−２０４、ヒト；スピノ
ルフィン、ウシ；及びチオルファン（Ｄ、Ｌ、３−メル
カプト−２−ベンジルプロパノイル−グリシン）を含む
が、これに限定されないエンケファリンペプチド。
【００６６】血小板因子−４（５８−７０）、ヒト；エ
キスタチン（Ｅｃｈｉｓ ｃａｒｉｎａｔｕｓ）；Ｅ、
Ｐ、Ｌ選択保存域；フィブロネクチン類似体；フィブロ
ネクチン−結合タンパク質；フィブリノペプチドＡ、ヒ
ト；［Ｔｈｙ０］−フィブリノペプチドＡ、ヒト；フィ
ブリノペプチドＢ、ヒト；［Ｇｌｕ１］−フィブリノペ
プチドＢ、ヒト；［Ｔｙｒ１５］−フィブリノペプチド
Ｂ、ヒト；２４−４２のフィブリノーゲンβ鎖フラグメ
ント；フィブリノーゲン結合阻害剤ペプチド；フィブロ
ネクチン関連ペプチド（コラーゲン結合フラグメン
ト）；フィブリン溶解阻害因子；ＦＮ−Ｃ／Ｈ−１（フ
ィブロネクチンへパリン−結合フラグメント）；ＦＮ−
Ｃ／Ｈ−Ｖ（フィブロネクチンへパリン−結合フラグメ
ント）；へパリン−結合ペプチド；ラミニンペンタペプ
チド、アミド；Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−ＮＨ２（ＬＤ
Ｖ−ＮＨ２）、ヒト、ウシ、ラット、ニワトリ；ネクロ
フィブリン、ヒト；ネクロフィブリン、ラット；及び血
小板膜糖タンパク質ＩＩＢペプチド２９６−３０６を含
むがこれに限定されないフィブロネクチンペプチド。
【００６７】ガラニン１−１９、ヒト；プレプロガラニ
ン１−３０、ヒト；プレプロガラニン６５−８８、ヒ
ト；プレプロガラニン８９−１２３、ヒト；ガラニン、
ブタ；ガラニン１−１６，ブタ、ラット；ガラニン、ラ
ット；ビオチニル−ガラニン、ラット；プレプロガラニ
ン２８−６７、ラット；ガラニン１−１３−ブラジキニ
ン２−９、アミド；Ｍ４０，ガラニン１−１３―Ｐｒｏ
−Ｐｒｏ−（Ａｌａ−Ｌｅｕ）２−Ａｌａ−アミド；Ｃ
７、ガラニン１−１３−スパンチド−アミド；ＧＭＡＰ
１−４１、アミド；ＧＭＡＰ１６−４１、アミド；ＧＭ
ＡＰ２５−４１、アミド；ガランタイド；及びエンテロ
−カッシニンを含むが、これに限定されないガラニンペ
プチド。
【００６８】ガストリン、ニワトリ；胃抑制ペプチド
（ＧＩＰ）、ヒト；ガストリンＩ、ヒト；ビオチニル−
ガストリンＩ，ヒト；巨大ガストリン−Ｉ，ヒト；ガス
トリン放出ペプチド、ヒト；ガストリン放出ペプチド１
−１６、ヒト；胃抑制ポリペプチド（ＧＩＰ）、ブタ；
ガストリン放出ペプチド、ブタ；ビオチニル−ガストリ
ン放出ペプチド、ブタ：ガストリン放出ペプチド１４−
２７、ブタ、ヒト；小ガストリン、ラット；ペンタガス
トリン；胃抑制ペプチド１−３０、ブタ；胃抑制ペプチ
ド１−３０、アミド、ブタ；［Ｔｙｒ０］−胃抑制ペプ
チド２３−４２、ヒト；及び胃抑制ペプチド、ラットを
含むが、これに限定されないガストリンペプチド。
【００６９】［Ｄｅｓ−Ｈｉｓ１、Ｇｌｕ９］−グルカ
ゴン、エキテンジン−４、グルカゴン、ヒト；ビオチニ
ル−グルカゴン、ヒト；グルカゴン１９−２９、ヒト；
グルカゴン２２−２９、ヒト；Ｄｅｓ−Ｈｉｓ１−［Ｇ
ｌｕ９］−グルカゴン、アミド；グルカゴン様ペプチド
１、アミド（プレプログルカゴン７２−１０７、アミ
ド）；グルカゴン様ペプチドＩ（プレプログルカゴン７
２−１０８）、ヒト；グルカゴン様ペプチドＩ（７−３
６）（プレプログルカゴン７８−１０７、アミド）；グ
ルカゴン様ペプチドＩＩ、ラット；ビオチニル−グルカ
ゴン様ペプチド−Ｉ（７−３６）（ビオチニル−プレプ
ログルカゴン７８−１０７、アミド）；グルカゴン様ペ
プチド２（プレプログルカゴン１２６−１５９）、ヒ
ト；オキシントモジュリン／グルカゴン３７；及びバロ
シン（ペプチドＶＱＹ）、ブタを含むがこれに限定され
ないグルカゴンペプチド。
【００７０】Ｇｎ−ＲＨ会合ペプチド２５−５３、ヒ
ト；Ｇｎ−ＲＨ会合ペプチド１−２４、ヒト；Ｇｎ−Ｒ
Ｈ会合ペプチド１−１３、ヒト；Ｇｎ−ＲＨ会合ペプチ
ド１−１３、ラット；ゴナドトロピン放出ペプチド、濾
胞、ヒト；［Ｔｙｒ０］−ＧＡＰ（［Ｔｙｒ０］−Ｇｎ
−ＲＨ前駆体ペプチド１４−６９）、ヒト；及びプロオ
ピオメラノコルチン（ＰＯＭＣ）前駆体２７−５２を含
むが、これに限定されないＧｎ−ＲＨ会合ペプチド（Ｇ
ＡＰ）。
【００７１】細胞増殖因子；上皮細胞成長因子；腫瘍増
殖因子；α−ＴＧＦ；β−ＴＦ；α−ＴＧＦ３４−４
３、ラット；ＥＧＦ、ヒト；酸性繊維芽細胞増殖因子；
塩基性繊維芽細胞増殖因子；塩基性繊維芽細胞増殖因子
１３−１８；塩基性繊維芽細胞増殖因子１２０−１２
５；脳由来酸性繊維芽細胞増殖因子１−１１；脳由来塩
基性繊維芽細胞増殖因子１−２４；脳由来塩基性繊維芽
細胞増殖因子１０２−１１１：［Ｃｙｓ（Ａｃｍ
２０，３１）］−上皮細胞成長因子２０−３１；上皮細
胞成長因子受容体ペプチド９８５−９９６；インスリン
様成長因子（ＩＧＦ）−Ｉ、ニワトリ；ＩＧＦ−Ｉ，ラ
ット；ＩＧＦ−Ｉ，ヒト；Ｄｅｓ（１−３）ＩＧＦ−
Ｉ、ヒト；Ｒ３ ＩＧＦ−Ｉ、ヒト、Ｒ３ ＩＧＦ−
Ｉ、ヒト；長Ｒ３ ＩＧＦ−Ｉ、ヒト；アジュバントペ
プチド類似体；食欲不振誘発性ペプチド；Ｄｅｓ（１−
６）ＩＧＦ−ＩＩ、ヒト；Ｒ６ ＩＧＦ−ＩＩ、ヒト；
ＩＧＦ−Ｉ類似体；ＩＧＦ−Ｉ（２４−４１）；ＩＧＦ
−Ｉ（５７−７０）；ＩＧＦ−Ｉ（３０−４１）；ＩＧ
Ｆ−ＩＩ（３３−４０）；［Ｔｙｒ０］−ＩＧＦ ＩＩ
（３３−４０）；肝臓細胞増殖因子；ミドカイン；ミド
カイン６０−１２１、ヒト；Ｎ−アセチル、α−ＴＧＦ
３４−４３、メチルエステル、ラット；神経増殖因子
（ＮＧＦ）、マウス；血小板由来増殖因子；血小板由来
増殖因子拮抗剤；形質転換因子−α、ヒト；及び形質転
換増殖因子−Ｉ、ラットを含むが、これらに限定されな
い増殖因子。
【００７２】成長ホルモン（ｈＧＨ）、ヒト；成長ホル
モン１−４３、ヒト；成長ホルモン６−１３，ヒト；成
長ホルモン放出因子、ヒト；成長ホルモン放出因子、ウ
シ；成長ホルモン放出因子、ブタ；成長ホルモン放出因
子１−２９、アミド、ラット；成長ホルモンプロ放出因
子、ヒト；ビオチニル−成長ホルモン放出因子、ヒト；
成長ホルモン放出因子１−２９、アミド、ヒト；［Ｄ−
Ａｌａ２］−成長ホルモン放出因子１−２９、アミド、
ヒト；［Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ１、Ｄ−Ａｒｇ２］―ＧＲＦ
１−２９、アミド；［Ｈｉｓ１、Ｎｌｅ２７］−成長ホ
ルモン放出因子１−３２、アミド；成長ホルモン放出因
子１−３７、ヒト；成長ホルモン放出因子１−４０、ヒ
ト；成長ホルモン放出因子１−４０、アミド、ヒト；成
長ホルモン放出因子３０−４４、アミド、ヒト；成長ホ
ルモン放出因子、マウス；成長ホルモン放出因子、ヒツ
ジ；成長ホルモン放出因子、ラット；ビオチニル−成長
ホルモン放出因子、ラット；ＧＨＲＰ−６（［Ｈｉ
ｓ１、Ｌｙｓ６］−ＧＨＲＰ）；ヘキサレリン（成長ホ
ルモン放出ヘキサペプチド）；及び［Ｄ−Ｌｙｓ３］−
ＧＨＲＰ−６を含むが、これらに限定されない成長ホル
モンペプチド。
【００７３】［Ａｒｇ８］−ＧＴＰ−結合タンパク質フ
ラグメント、Ｇｓα；ＧＴＰ−結合タンパク質フラグメ
ント、Ｇβ；ＧＴＰ−結合タンパク質フラグメント、Ｇ
Ａα；ＧＴＰ−結合タンパク質フラグメント、Ｇｏα；
ＧＴＰ−結合タンパク質フラグメント、Ｇｓα；ＧＴＰ
−結合タンパク質フラグメント、Ｇαｉ２を含むが、こ
れらに限定されないＧＴＰ−結合タンパク質フラグメン
トペプチド。
【００７４】グアニリン、ヒト；グアニリン、ラット；
及びウログラニリンを含むが、これらに限定されないグ
アニリン。
【００７５】インヒビン、ウシ；インヒビン、α−サブ
ユニット１−３２、ヒト：［Ｔｙｒ ０］−インヒビン、
α−サブユニット１−３２、ヒト；清漿インヒビン様ペ
プチド、ヒト；［Ｔｙｒ０］−清漿インヒビン様ペプチ
ド、ヒト；インヒビン、α−サブユニット１−３２、ブ
タ；及び［Ｔｙｒ０］−インヒビン、α；ＧＴＰ−サブ
ユニット１−３２、ブタを含むが、これらに限定されな
いインヒビンペプチド。
【００７６】インスリン、ヒト；インスリン、ブタ；Ｉ
ＧＦ−Ｉ、ヒト；インスリン様成長因子ＩＩ（６９−８
４）；プロインスリン様成長因子ＩＩ（６８−１０
２）、ヒト；プロインスリン様成長因子ＩＩ（１０５−
１２８）、ヒト；［ＡｓｐＢ２８］−インスリン、ヒ
ト；［ＬｙｓＢ２８］−インスリン、ヒト；［Ｌｅｕ
Ｂ２８］−インスリン、ヒト；［ＶａｌＢ２８］−イン
スリン、ヒト；［ＡｌａＢ２８］−インスリン、ヒト；
［ＡｓｐＢ２８、ＰｒｏＢ２９］−インスリン、ヒト；
［ＬｙｓＢ２８、ＰｒｏＢ２９］−インスリン、ヒト；
［ＬｅｕＢ２８、Ｐｒｏ Ｂ２９］−インスリン、ヒト；
［ＶａｌＢ２８、ＰｒｏＢ２９］−インスリン、ヒト；
［ＡｌａＢ２８、ＰｒｏＢ２９］−インスリン、ヒト、
Ｂ２２−Ｂ３０インスリン、ヒト；Ｂ２３−Ｂ３０イン
スリン、ヒト；Ｂ２５−Ｂ３０インスリン、ヒト；Ｂ２
６−Ｂ３０インスリン、ヒト；Ｂ２７−Ｂ３０インスリ
ン、ヒト；Ｂ２９−Ｂ３０インスリン、ヒト；ヒトイン
スリンＡ鎖、及びヒトインスリンＢ鎖を含むが、これら
に限定されないインスリンペプチド。
【００７７】インターロイキン−１β１６５−１８１，
ラット；及びインターロイキン−８（ＩＬ−８、ＣＩＮ
Ｃ／ｇｒｏ）、ラットを含むが、これらに限定されない
インターロイキンペプチド。
【００７８】ラミニン；α１（Ｉ）−ＣＢ３ ４３５−
４３８、ラット；及びラミニン結合阻害剤を含むが、こ
れらに限定されないラミニンペプチド。
【００７９】レプチン９３−１０５、ヒト；レプチン２
２−５６、ラット；Ｔｙｒ−レプチン２６−３９、ヒ
ト；及びレプチン１１６−１３０、アミド、マウスを含
むがこれらに限定されないレプチンペプチド。
【００８０】ロイコミオサプレッシン（ＬＭＳ）；ロイ
コピロキニン（ＬＰＫ）；ロイコキニンＩ；ロイコキニ
ンＩＩ；ロイコキニンＩＩＩ；ロイコキニンＩＶ；ロイ
コキニンＶＩ；ロイコキニンＶＩＩ；及びロイコキニン
ＶＩＩＩを含むがこれらに限定されないロイコキニンペ
プチド。
【００８１】アンチド；Ｇｎ−ＲＨ ＩＩ、ニワトリ；
黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨ−ＲＨ）（ＧｎＲ
Ｈ）；ビオチニル−ＬＨ−ＲＨ；セトロレリックス（Ｄ
−２０７６１）：［Ｄ−Ａｌａ６］−ＬＨ−ＲＨ；［Ｇ
ｌｎ８］−ＬＨ−ＲＨ（ニワトリＬＨ−ＲＨ）；［ＤＬ
ｅｕ６、Ｖａｌ７］ＬＨ−ＲＨ １−９、エチルアミ
ド；［Ｄ−Ｌｙｓ６］−ＬＨ−ＲＨ；［Ｄ−Ｐｈｅ２、
Ｐｒｏ３、Ｄ−Ｐｈｅ６］−ＬＨ−ＲＨ；［ＤＰｈ
ｅ２、ＤＡｌａ６］−ＬＨ−ＲＨ；［Ｄｅｓ−Ｇｌｙ
１０］−ＬＨ−ＲＨ、エチルアミド；［Ｄ−Ａｌａ６、
Ｄｅｓ−Ｇｌｙ１０］−ＬＨ−ＲＨ、エチルアミド［Ｄ
Ｔｒｐ６］−ＬＨ−ＲＨ、エチルアミド；［Ｄ−Ｔｒｐ
６、Ｄｅｓ−Ｇｌｙ１０］−ＬＨ−ＲＨ、エチルアミド
（デスロレリン）；［ＤＳｅｒ（Ｂｕｔ）６、Ｄｅｓ−
Ｇｌｙ１０］−ＬＨ−ＲＨ、エチルアミド；エチルアミ
ド；ロイプロリド；ＬＨ−ＲＨ４−１０；ＬＨ−ＲＨ
７−１０；ＬＨ−ＲＨ、遊離酸；ＬＨ−ＲＨ、ヤツメウ
ナギ；ＬＨ−ＲＨ、サケ；［Ｌｙｓ ８］−ＬＨ−ＲＨ；
［Ｔｒｐ７、Ｌｅｕ８］−ＬＨ−ＲＨ；遊離酸；及び
［（ｔ−Ｂｕ）ＤＳｅｒ６、（Ａｚａ）Ｇｌｙ１０］−
ＬＨ−ＲＨを含むが、これらに限定されない黄体形成ホ
ルモン−放出ホルモンペプチド。
【００８２】マストパラン；ｍａｓ７；ｍａｓ８；ｍａ
ｓ１７；及びマストパランＸを含むが、これらに限定さ
れないマストパランペプチド。
【００８３】ＭＣＤペプチドＨＲ−１；及びＭＣＤペプ
チドＨＲ−２を含むがこれらに限定されないＭＣＤペプ
チド。
【００８４】［Ａｃ−Ｃｙｓ４、ＤＰｈｅ７、Ｃｙｓ
１０］α−ＭＳＨ４−１３、アミド；α−メラノ細胞刺
激ホルモン；α−ＭＳＨ、遊離酸；β−ＭＳＨ、ブタ、
ビオチニル−α−メラノ細胞刺激ホルモン；ビオチニル
−［ＮＩｅ４、Ｄ−Ｐｈｅ７］α−−メラノ細胞刺激ホ
ルモン；［Ｄｅｓ−アセチル］−α−ＭＳＨ；［Ｄｐｈ
ｅ７］−α−ＭＳＨ、アミド；ガンマ−１−ＭＳＨ，ア
ミド；［Ｌｙｓ０］−ガンマ−１−ＭＳＨ、アミド；Ｍ
ＳＨ放出阻害因子、アミド；［Ｎｌｅ４］−α−ＭＳ
Ｈ、アミド；［Ｎｌｅ４、Ｄ−Ｐｈｅ７］−α−ＭＳ
Ｈ；Ｎ−アセチル、［Ｎｌｅ４、ＤＰｈｅ７］α−ＭＳ
Ｈ４−１０、アミド；β−ＭＳＨ、ヒト；及びガンマ−
ＭＳＨを含むが、これらに限定されないメラノ細胞刺激
ホルモン（ＭＳＨ）ペプチド。
【００８５】モルフィセプチン（β−カソモルフィン１
−４アミド）；［Ｄ−Ｐｒｏ４］−モルフィセプチン；
及び［Ｎ―ＭｅＰｈｅ３、Ｄ−Ｐｒｏ４］−モルフィセ
プチンを含むが、これらに限定されないモルフィセプチ
ンペプチド。
【００８６】モルチン、イヌ；モルチン、ブタ；ビオチ
ニル−モルチン、ブタ；及び［Ｌｅｕ１３］−モルチ
ン、ブタを含むがこれらに限定されないモルチンペプチ
ド。
【００８７】Ａｃ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ；アフリカマイマイ
心臓興奮性ペプチド−１（ＡＣＥＰ−１）（アフリカマ
イマイ（Ａｃｈａｔｉｎａ ｆｕｌｉｃａ））；脂肪動
員性ホルモン（ＡＫＨ）（Ｌｏｃｕｓｔ）；脂肪動員性
ホルモン（Ｈｅｌｉｏｔｈｉｓ ｚｅａ及びＭａｎｄｕ
ｃａ ｓｅｘｔａ）；アリテシン；Ｔａｂａｎｕｓｓｔ
ｒａｔｕｓ脂肪動員性ホルモン（Ｔａａ−ＡＫＨ）；脂
肪動員性ホルモンＩＩ（Ｌｏｃｕｓｔａ ｍｉｇｒａｔ
ｏｒｉａ）；脂肪動員性ホルモンＩＩ（Ｓｃｈｉｓｔｏ
ｃｅｒａ ｇｒｅｇａｒｉａ）；脂肪動員性ホルモンＩ
ＩＩ（ＡＫＨ−３）；脂肪動員性ホルモンＧ（ＡＫＨ−
Ｇ）（Ｇｒｙｌｌｕｓ ｂｉｍａｃｕｌａｔｕｓ）；ア
ラトロピン（ＡＴ）（Ｍａｎｄｕｃａ ｓｅｘｔａ）；
アラトロピン６−１３（Ｍａｎｄｕｃａ ｓｅｘｔ
ａ）；ＡＰＧＷアミド（Ｌｙｍｎａｅａ ｓｔａｇｎａ
ｌｉｓ）；ブッカリン；セレベリン；［Ｄｅｓ−Ｓｅｒ
１］−セレベリン；コラゾニン（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃ
ｏｃｋｒｏａｃｈ Ｐｅｒｉｐｌａｎｅｔａ ａｍｅｒ
ｉｃａｎａ）；甲殻類心臓作用性ペプチド（ＣＣＡ
Ｐ）；甲殻類エリスロフォア；ＤＦ２（Ｐｒｏｃａｍｂ
ａｒｕｓ ｃｌａｒｉｋｉｉ）；ジアゼパム−結合阻害
剤フラグメント、ヒト；ジアゼパム結合阻害剤フラグメ
ント（ＯＤＮ）；エレドイシン関連ペプチド；ＦＭＲＦ
アミド（軟体動物心臓興奮性神経ペプチド）；Ｇｌｙ−
Ｐｒｏ−Ｇｌｕ（ＧＰＥ）、ヒト；グラニュリベリン
Ｒ；頭部活性化神経ペプチド；［Ｈｉｓ７］−コラゾニ
ン；ナナフシトレハロース上昇ホルモンＩＩ；Ｔａｂａ
ｎｕｓ ａｔｒａｔｕｓ トレハロース上昇ホルモン
（Ｔａａ−ＨｏＴＨ）；イソグバシン塩酸塩；ビククリ
ンメチオダイド；ピペリジン−４−スルホン酸；プロピ
オメラノコルチンの結合タンパク質（ＰＯＭＣ）、ウ
シ；結合ペプチド、ラット；ＫＳＡＹＭＲＦアミド
（Ｐ．ｒｅｄｉｖｉｖｕｓ）；カッシニン；キネテンシ
ン；レビタイド；リトリン；ＬＵＱ８１−９１（Ａｐｌ
ｙｓｉａ ｃａｌｉｆｏｒｎｉｃａ）；ＬＵＱ８３−９
１（Ａｐｌａｓｉａ ｃａｌｉｆｏｒｎｉｃａ）、筋作
動性ペプチドＩ（ペリプラネチンＣＣ−１）（ニューロ
ホルモンＤ）；筋作動性ペプチドＩＩ（ペリプラネチン
ＣＣ−２）；ミオモジュリン；ニューロン特異的ペプチ
ド；ニューロン特異的エノラーゼ４０４−４４３、ラッ
ト；神経ペプチドＦＦ；神経ペプチドＫ，ブタ；ＮＥＩ
（プレプロ−ＭＣＨ１３１−１４３）神経ペプチド、ラ
ット；ＮＧＥ（プレプロ−ＭＣＨ１１０−１２８）神経
ペプチド、ラット；ＮＦ１（Ｐｒｏｃａｍｂａｒｕｓ
ｃｌａｒｋｉｉ）；ＰＢＡＮ−１（Ｂｏｍｂｙｘ ｍｏ
ｒｉ）；Ｈｅｚ−ＰＢＡＮ（Ｈｅｌｉｏｔｈｉｓ ｚｅ
ａ）；ＳＣＰＢ（アメフラシ由来心臓活性ペプチド）；
セクレトニューリン、ラット；アッパーオレイン；ウレ
キスタチキニンＩ；ウレスタキチニンＩＩ；ゼノプシン
関連ペプチドＩ；ゼノプシン関連ペプチドＩＩ；ペダル
ペプチド（Ｐｅｐ）、アメフラシ；ペプチドＦ１，ロブ
スター；フィロメヂュシン；ポリステスマストパラン
（ｐｏｌｉｓｔｅｓｍａｓｔｏｐａｒａｎ）；プロクト
リン；ラナテンシン；Ｒｏ Ｉ（Ｌｕｂｂｅｒ Ｇｒａ
ｓｓｈｏｐｐｅｒ、Ｒｏｍａｌｅａ ｍｉｃｒｏｐｔｅ
ｒａ）；ＲｏＩＩ（Ｌｕｂｂｅｒ Ｇｒａｓｓｈｏｐｐ
ｅｒ、Ｒｏｍａｌｅａ ｍｉｃｒｏｐｔｅｒａ）；ＳＡ
ＬＭＦアミド１（Ｓ１）；ＳＡＬＭＦアミド２（Ｓ
２）；及びＳＣＰＡを含むがこれらに限定されない神経
ペプチド。
【００８８】［Ｌｅｕ３１、Ｐｒｏ３４］−神経ペプチ
ドＹ、ヒト；神経ペプチドＦ（Ｍｏｎｉｅｚｉａ ｅｘ
ｐａｎｓａ）；Ｂ１ＢＰ３２２６ＮＰＹ拮抗剤；ビス
（３１／３１’）｛［Ｃｙｓ３１、Ｔｒｐ３２、Ｎｖａ
３４］ＮＰＹ３１−３６｝；神経ペプチドＹ、ヒト、ラ
ット；神経ペプチドＹ１−２４アミド、ヒト；ビオチニ
ル−神経ペプチドＹ；［Ｄ−Ｔｙｒ２７、３６、Ｄ−Ｔ
ｈｒ３２］−ＮＰＹ２７−３６；Ｄｅｓ１０−１７（シ
クロ７−２１）［Ｃｙｓ７、２１、Ｐｒｏ３４］―ＮＰ
Ｙ；Ｃ２−ＮＰＹ；［Ｌｅｕ３１、Ｐｒｏ３４］神経ペ
プチドＹ、ヒト；神経ペプチドＹ、遊離酸、ヒト；神経
ペプチドＹ、遊離酸、ブタ；プレプロＮＰＹ６８−９
７、ヒト；Ｎ−アセチル−［Ｌｅｕ２８、Ｌｅｕ３１］
ＮＰＹ２４−３６；神経ペプチドＹ、ブタ［Ｄ−Ｔｒｐ
３２］−神経ペプチドＹ、ブタ；［Ｄ−Ｔｒｐ３２］Ｎ
ＰＹ１−３６、ヒト；［Ｌｅｕ１７、ＤＴｒｐ３２］神
経ペプチドＹ、ヒト；［Ｌｅｕ３１、Ｐｒｏ３４］−Ｎ
ＰＹ、ブタ；ＮＰＹ２−３６、ブタ；ＮＰＹ３−３６ブ
タ；ＮＰＹ３−３６、ヒト；ＮＰＹ１３−３６、ヒト；
ＮＰＹ１３−３６、ブタ；ＮＰＹ１６−３６、ブタ；Ｎ
ＰＹ１８−３６、ブタ；ＮＰＹ２０−３６；ＮＦＹ２２
−３６；ＮＰＹ２６−３６；［Ｐｒｏ３４］−ＮＰＹ１
−３６、ヒト；［Ｐｒｏ３４］−神経ペプチドＹ、ブ
タ；ＰＹＸ−１；ＰＹＸ−２；Ｔ４−［ＮＰＹ（３３−
３６）］４及びＴｙｒ（ＯＭｅ）２１］−神経ペプチド
Ｙ，ヒトを含むが、これらに限定されない神経ペプチド
Ｙ（ＮＰＹ）ペプチド。
【００８９】グリア由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）；脳
由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）；及び毛様体神経栄養因
子（ＣＮＴＦ）を含むがこれらに限定されない神経栄養
因子。
【００９０】オレキシンＡ；オレキシンＢ、ヒト；オレ
キシンＢ、ラット、マウス；を含むがこれらに限定され
ないオレキシン。
【００９１】α−カゼインフラグメント９０−９５；Ｂ
ＡＭ−１８Ｐ；カソモキニンＬ；カソキシンＤ；クリス
タリン；ＤＡＬＤＡ；デルメンケファリン（デルトルフ
ィン）（Ｐｈｙｌｏｍｅｄｕｓａ ｓａｕｖａｇｅ
ｉ）；［Ｄ−Ａｌａ２］−デルトルフィンＩ：［Ｄ−Ａ
ｌａ２］−デルトルフィンＩＩ：［エンドモルフィン−
１；エンドモルフィン−２；キョ−トロフィン；［ＤＡ
ｒｇ２］−キョートロフィン；モルフィン寛容ペプチ
ド；モルフィン変更ペプチド、Ｃ−末端フラグメント；
モルフィン修飾神経ペプチド（Ａ−１８−Ｆ−ＮＨ
２）；ノクセプチン［オルファニンＦＱ］（ＯＲＬ１ア
ゴニスト）；ＴＩＰＰ；Ｔｙｒ−ＭＩＦ−１；Ｔｙｒ−
Ｗ−ＭＩＦ−１；バロルフィン；ＬＷ−へモルフィン−
６、ヒト；Ｌｅｕ−バロルフィン−Ａｒｇ；及びＺ−Ｐ
ｒｏ−Ｄ−Ｌｅｕを含むがこれらに限定されないオピオ
イドペプチド。
【００９２】［Ａｓｕ６］−オキシトシン；オキシトシ
ン；ビオチニル−オキシトシン；［Ｔｈｒ４、Ｇｌ
ｙ７］−オキシトシン；及びトシノイン酸（［Ｉｌ
ｅ３］−プレシノイン酸）を含むがこれらに限定されな
いオキシトシンペプチド。
【００９３】ＰＡＣＡＰ１−２７、ヒト、ヒツジ、ラッ
ト；ＰＡＣＡＰ（１−２７）−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ
−ＮＨ２、ヒト；［Ｄｅｓ−Ｇｌｎ１６］−ＰＡＣＡＰ
６−２７、ヒト、ヒツジ、ラット；ＰＡＣＡＰ３８、カ
エル；ＰＡＣＡＰ２７−ＮＨ２、ヒト、ヒツジ、ラッ
ト；ビオチニル−ＰＡＣＡＰ２７−ＮＨ２、ヒト、ヒツ
ジ、ラット；ＰＡＣＡＰ６−２７、ヒト、ヒツジ、ラッ
ト；ＰＡＣＡＰ３８、ヒト、ヒツジ、ラット；ビオチニ
ル−ＰＡＣＡＰ３８、ヒト、ヒツジ、ラット；ＰＡＣＡ
Ｐ６−３８、ヒト、ヒツジ、ラット；ＰＡＣＡＰ２７−
ＮＨ２、ヒト、ヒツジ、ラット；ビオチニル−ＰＡＣＡ
Ｐ２７−ＮＨ２、ヒト、ヒツジ、ラット；ＰＡＣＡＰ６
−２７、ヒト、ヒツジ、ラット；ＰＡＣＡＰ３８、ヒ
ト、ヒツジ、ラット；ビオチニル−ＰＡＣＡＰ３８、ヒ
ト、ヒツジ、ラット；ＰＡＣＡＰ６−３８、ヒト、ヒツ
ジ、ラット；ＰＡＣＡＰ３８ １６−３８、ヒト、ヒツ
ジ、ラット；ＰＡＣＡＰ３８ ３１−３８、ヒト、ヒツ
ジ、ラット；ＡＣＡＰ３８ ３１−３８、ヒト、ヒツ
ジ、ラット；ＰＡＣＡＰ関連ペプチド（ＰＲＰ）、ヒ
ト；及びＰＡＣＡＰ関連ペプチド（ＰＲＰ）、ラットを
含むがこれらに限定されないＰＡＣＡＰ（脳下垂体アデ
ニル化シクラーゼ活性化ペプチド）。
【００９４】クロモスタチン、ウシ；パンクレアスタチ
ン（ｈＰＳＴ−５２）（クロモグラニンＡ２５０−３０
１、アミド）；パンクレアスタチン２４−５２（ｈＰＳ
Ｔ−２９）、ヒト；クロモグラニンＡ２８６―３０１、
アミド、ヒト；パンクレアスタチン、ブタ；ビオチニル
−パンクレアスタチン、ブタ；［Ｎｌｅ８］−パンクレ
アスタチン、ブタ；［Ｔｙｒ０、Ｎｌｅ８］−パンクレ
アスタチン、ブタ；［Ｔｙｒ０］−パンクレアスタチ
ン、ブタ；パラスタチン１−１９（クロモグラニンＡ３
４７−３６５）、ブタ；パンクレアスタチン（クロモグ
ラニンＡ２６４−３１４−アミド、ラット；ビオチニル
−パンクレアスタチン（ビオチニル−クロモグラニンＡ
２６４−３１４−アミド；［Ｔｙｒ０］−パンクレアス
タチン、ラット；パンクレアスタチン２６−５１、ラッ
ト；及びパンクレアスタチン３３−４９、ブタを含む
が、これらに限定されないパンクレアスタチンペプチ
ド。
【００９５】膵臓ポリペプチド、トリ；膵臓ポリペプチ
ド、ヒト；Ｃ−フラグメント膵臓ポリペプチド酸、ヒ
ト；Ｃ−フラグメント膵臓ポリペプチドアミド、ヒト；
膵臓ポリペプチド（Ｒａｎａ ｔｅｍｐｏｒａｒｉ
ａ）；膵臓ポリペプチド、ラット；及び膵臓ポリペプチ
ド、サケを含むが、これらに限定されない膵臓ポリペプ
チド。
【００９６】［Ａｓｐ７６］−副甲状腺ホルモン３９−
８４、ヒト；［Ａｓｐ７６］−副甲状腺ホルモン５３−
８４、ヒト；［Ａｓｎ７６］−副甲状腺ホルモン１−８
４、ヒト；［Ａｓｎ７６］−副甲状腺ホルモン６４−８
４、ヒト；［Ａｓｎ８、Ｌｅｕ１８］−副甲状腺ホルモ
ン１−３４、ヒト；［Ｃｙｓ５，２８］−副甲状腺ホル
モン１−３４、ヒト；高カルシウム血症悪性因子１−４
０；［Ｌｅｕ１８］−副甲状腺ホルモン１−３４、ヒ
ト；［Ｌｙｓ（ビオチニル）１３、Ｎｌｅ８，１ ８、Ｔ
ｙｒ３４］−副甲状腺ホルモン１−３４、アミド；［Ｎ
ｌｅ８，１８、Ｔｙｒ３４］−副甲状腺ホルモン１−３
４、アミド；［Ｎｌｅ８，１８、Ｔｙｒ３ ４］−副甲状
腺ホルモン３−３４、アミド、ウシ；［Ｎｌ
ｅ８，１８、Ｔｙｒ３ ４］−副甲状腺ホルモン１−３
４、アミド、ヒト；［Ｎｌｅ８，１８、Ｔｙｒ３ ４］−
副甲状腺ホルモン１−３４、アミド、ヒト；［Ｎｌｅ
８，１８、Ｔｙｒ３ ４］−副甲状腺ホルモン３−３４、
アミド、ヒト；［Ｎｌｅ８，１８、Ｔｙｒ３ ４］−副甲
状腺ホルモン７−３４、アミド、ウシ；［Ｎｌｅ
８，２１、Ｔｙｒ３ ４］−副甲状腺ホルモン１−３４、
アミド、ラット；副甲状腺ホルモン４４−６８、ヒト；
副甲状腺ホルモン１−３１，ウシ；副甲状腺ホルモン３
−３４、ウシ；副甲状腺ホルモン１−３１、アミド、ヒ
ト；副甲状腺ホルモン１−３４、ヒト；副甲状腺ホルモ
ン１３−３４、ヒト；副甲状腺ホルモン１−３４、ラッ
ト；副甲状腺ホルモン１−３８、ヒト；副甲状腺ホルモ
ン１−４４、ヒト；副甲状腺ホルモン２８−４８、ヒ
ト；副甲状腺ホルモン３９−６８、ヒト；副甲状腺ホル
モン３９−８４、ヒト；副甲状腺ホルモン５３−８４、
ヒト；副甲状腺ホルモン６９−８４、ヒト；副甲状腺ホ
ルモン７０−８４、ヒト；［Ｐｒｏ３４］−ペプチドＹ
Ｙ（ＰＹＹ）、ヒト；［Ｔｙｒ０］高カルシウム血症悪
性因子１−４０；［Ｔｙｒ０］−副甲状腺ホルモン１−
４４、ヒト；［Ｔｙｒ０］−副甲状腺ホルモン１−３
４、ヒト；［Ｔｙｒ１］−副甲状腺ホルモン１−３４、
ヒト；［Ｔｙｒ ２７］−副甲状腺ホルモン２７−４８、
ヒト；［Ｔｙｒ３４］−副甲状腺ホルモン７−３４アミ
ド、ウシ；［Ｔｙｒ４３］−副甲状腺ホルモン４３−６
８、ヒト；［Ｔｙｒ５２、Ａｓｎ７６］−副甲状腺ホル
モン５２−８４、ヒト；及び［Ｔｙｒ６３］−副甲状腺
ホルモン６３−８４、ヒトを含むが、これらに限定され
ない副甲状腺ホルモンペプチド。
【００９７】ＰＴＨｒＰ（［Ｔｙｒ３６］−ＰＴＨｒＰ
１−３６アミド）、ニワトリ；ｈＨＣＦ−（１−３４）
−ＮＨ２（液性高カルシウム血症因子）、ヒト；ＰＨＴ
関連タンパク質１−３４，ヒト；ビオチニル−ＰＴＨ関
連タンパク質１−３４、ヒト；［Ｔｙｒ０］−ＰＴＨ関
連タンパク質１−３４、ヒト；［Ｔｙｒ３４］−ＰＴＨ
関連タンパク質１−３４アミド、ヒト；ＰＴＨ−関連タ
ンパク質１−３７、ヒト；ＰＴＨ−関連タンパク質７−
３４アミド、ヒト；ＰＴＨ−関連タンパク質３８−６４
アミド、ヒト；ＰＴＨ−関連タンパク質６７−８６アミ
ド、ヒト；ＰＴＨ−関連タンパク質１０７−１１１アミ
ド、ヒト、ラット、マウス；ＰＴＨ−関連タンパク質１
０７−１１１遊離酸；ＰＴＨ−関連タンパク質１０７−
１３８、ヒト；及びＰＴＨ−関連タンパク質１０９−１
１１、ヒトを含むがこれらに限定されない副甲状腺ホル
モン（ＰＴＨ）関連ペプチド。
【００９８】ペプチドＴ；［Ｄ−Ａｌａ１］−ペプチド
Ｔ；及び［Ｄ−Ａｌａ１］−ペプチドＴアミドを含む
が、これらに限定されないペプチドＴペプチド。
【００９９】プロラクチン−放出ペプチド３１、ヒト；
プロラクチン−放出ペプチド２０、ヒト；プロラクチン
−放出ペプチド３１、ラット；プロラクチン−放出ペプ
チド２０、ラット；プロラクチン−放出ペプチド３１、
ウシ；及びプロラクチン−放出ペプチド２０、ウシを含
むが、これらに限定されないプロラクチン−放出ペプチ
ド。
【０１００】ＰＹＹ、ヒト；ＰＹＹ３−３６、ヒト；ビ
オチニル−ＰＹＹ、ヒト；ＰＹＹ、ブタ、ラット；及び
［Ｌｅｕ３１、Ｐｒｏ３４］−ＰＹＹ、ヒトを含むが、
これらに限定されないペプチドＹＹ（ＰＹＹ）ペプチ
ド。
【０１０１】アセチル、アンギオテンシン１−１４、ヒ
ト；アンギオテンシン１−１４、ブタ；レニン基質テト
ラデカペプチド、ラット；［Ｃｙｓ８］−レニン基質テ
トラデカペプチド、ラット：［Ｌｅｕ８］−レニン基質
テトラデカペプチド、ラット；及び［Ｖａｌ８］−レニ
ン基質テトラデカペプチド、ラットを含むが、これらに
限定されないレニン媒質ペプチド。
【０１０２】セクレチン、イヌ；セクレチン、ニワト
リ；セクレチン、ヒト；ビオチニル−セクレチン、ヒ
ト；セクレチン、ブタ；及びセクレチン、ラットを含む
が、これらに限定されないセクレチンペプチド。
【０１０３】ＢＩＭ−２３０２７；ビオチニル−ソマト
スタチン；ビオチニルコルチスタチン１７、ヒト；コル
チスタチン１４、ラット；コルチスタチン１７、ヒト；
［Ｔｙｒ０］−コルチスタチン１７、ヒト；コルチスタ
チン２９、ラット；［Ｄ−Ｔｒｐ８］−ソマトスタチ
ン；［ＤＴｒｐ８、ＤＣｙｓ１４］−ソマトスタチン；
［ＤＴｒｐ８、Ｔｙｒ１１］−ソマトスタチン；［Ｄ−
Ｔｒｐ１１］−ソマトスタチン；ＮＴＢ（ナルトリベ
ン）；［Ｎｌｅ８］−ソマトスタチン１−２８；オクト
レオチド（ＳＭＳ２０１−９９５）；プロソマトスタチ
ン１−３２、ブタ；［Ｔｙｒ０］−ソマトスタチン；
［Ｔｙｒ１］−ソマトスタチン；［Ｔｙｒ１］−ソマト
スタチン２８（１−１４）；［Ｔｙｒ１１］−ソマトス
タチン；［Ｔｙｒ０、Ｄ−Ｔｒｐ８］−ソマトスタチ
ン；ソマトスタチン；ソマトスタチン類似体；ソマトス
タチン−２５；ソマトスタチン−２８；ソマトスタチン
２８（１−１２）；ビオチニル−ソマトスタチン−２
８；［Ｔｙｒ０］−ソマトスタチン−２８；［Ｌｅ
ｕ８、Ｄ−Ｔｒｐ２２、Ｔｙｒ２５］−ソマトスタチン
−２８；ビオチニル−［Ｌｅｕ８、Ｄ−Ｔｒｐ２２、Ｔ
ｙｒ２５］−ソマトスタチン−２８；ソマトスタチン−
２８（１−１４）；及びソマトスタチン類似体、ＲＣ−
１６０を含むが、これらに限定されないソマトスタチン
（ＧＩＦ）ペプチド。
【０１０４】Ｇタンパク質類似体−２；Ａｃ−［Ａｒｇ
６、Ｓａｒ９、Ｍｅｔ（０２）１１］−サブスタンスＰ
６−１１；［Ａｒｇ３］−サブスタンスＰ；Ａｃ−Ｔｒ
ｐ−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルエス
テル；Ａｃ−［Ａｒｇ６、Ｓａｒ９、Ｍｅｔ（０２）
１１］−サブスタンスＰ６−１１；［Ｄ−Ａｌａ４］−
サブスタンスＰ４−１１；［Ｔｙｒ６、Ｄ−Ｐｈｅ７、
Ｄ−Ｈｉｓ９］−サブスタンスＰ６−１１（センダイ
ド）；ビオチニル−サブスタンスＰ；ビオチニル−ＮＴ
Ｅ［Ａｒｇ３］−サブスタンスＰ；［Ｔｙｒ８］−サブ
スタンスＰ；［Ｓａｒ９、Ｍｅｔ（Ｏ２）１１］−サブ
スタンスＰ；［Ｄ−Ｐｒｏ２、Ｄ−Ｔｒｐ７ ，９］−サ
ブスタンスＰ；［Ｄ−Ｐｒｏ４、Ｄ−Ｔｒｐ７，９］−
サブスタンスＰ４−１１；サブスタンスＰ４−１１；
［ＤＴｒｐ２，７，９］−サブスタンスＰ；［（デヒド
ロ）Ｐｒｏ２、４、Ｐｒｏ９］−サブスタンスＰ；［デ
ヒドロ−Ｐｒｏ４］−サブスタンスＰ４−１１；［Ｇｌ
ｐ５、（Ｍｅ）Ｐｈｅ８、Ｓａｒ ９］−サブスタンスＰ
５−１１；［Ｇｌｐ５、Ｓａｒ９］−サブスタンスＰ５
−１１；［Ｇｌｐ５］−サブスタンスＰ５−１１；ヘプ
タ−サブスタンスＰ（サブスタンスＰ５−１１）；ヘキ
サ−サブスタンスＰ（サブスタンスＰ６−１１）；［Ｍ
ｅＰｈｅ８、Ｓａｒ９］−サブスタンスＰ；［Ｎｌｅ
１１］−サブスタンスＰ；オクタ−サブスタンスＰ（サ
ブスタンスＰ４−１１）；［ｐＧｌｕ１］−ヘキサ−サ
ブスタンスＰ（［ｐＧｌｕ６］−サブスタンスＰ６−１
１）；［ｐＧｌｕ６、Ｄ−Ｐｒｏ９］−サブスタンスＰ
６−１１；［（ｐＮＯ２）Ｐｈｅ７、ＮＩｅ１１］−サ
ブスタンスＰ；ペンタサブスタンスＰ（サブスタンスＰ
７−１１）；［Ｐｒｏ９］−サブスタンスＰ；ＧＲ７３
６３２、サブスタンスＰ７−１１；［Ｓａｒ４］−サブ
スタンスＰ４−１１；［Ｓａｒ９］−サブスタンスＰ；
セプチド（［ｐＧｌｕ６、Ｐｒｏ９］−サブスタンスＰ
６−１１）；スパンチドＩ；スパンチドＩＩ；サブスタ
ンスＰ；サブスタンスＰ、マダラ；サブスタンスＰ、タ
ラ；サブスタンスＰ拮抗剤；サブスタンスＰ−Ｇｌｙ−
Ｌｙｓ−Ａｒｇ；サブスタンスＰ１−４；サブスタンス
Ｐ１−６；サブスタンスＰ１−７；サブスタンスＰ１−
９；デカ−サブスタンスＰ（サブスタンスＰ２−１
１）；ノナ−サブスタンスＰ（サブスタンスＰ３−１
１）；サブスタンスＰテトラペプチド（サブスタンスＰ
８−１１）；サブスタンスＰトリペプチド（サブスタン
スＰ９−１１）；サブスタンスＰ、遊離酸；サブスタン
スＰメチルエステル；及び［Ｔｙｒ８、Ｎｌｅ１１］サ
ブスタンスＰを含むが、これらに限定されないサブスタ
ンスＰペプチド。
【０１０５】［Ａｌａ５、β−Ａｌａ８］ニューロキニ
ンＡ４−１０；エレドイシン；；ロカスタタキニン（ｌ
ｏｃｕｓｔａｔａｃｈｙｋｉｎｉｎ）Ｉ（（Ｌｏｍ−Ｔ
Ｋ−１）（Ｌｏｃｕｓｔａ ｍｉｇｒａｔｏｒｉａ）；
ロカスタタキニンＩＩ（Ｌｏｍ−ＴＫ−ＩＩ）（Ｌｏｃ
ｕｓｔａ ｍｉｇｒａｔｏｒｉａ）；ニューロキニンＡ
４−１０；ニューロキニンＡ（ニューロメジンＬ、サブ
スタンスＫ）；ニューロキニンＡ；タラ及びマス；ビオ
チニル−ニューロキニンＡ（ビオチニル−ニューロメジ
ンＬ、ビオチニル−サブスタンスＫ）；［Ｔｙｒ０］−
ニューロキニンＡ；［Ｔｙｒ６］−サブスタンスＫ；Ｆ
Ｒ６４３４９；［Ｌｙｓ３、Ｇｌｙ８−（Ｒ）−ガンマ
−ラクタム−Ｌｅｕ９］−ニューロキニンＡ３−１０；
ＧＲ８３０７４；ＧＲ８７３８９；ＧＲ９４８００；
［β−Ａｌａ８］−ニューロキニンＡ４−１０；［Ｎｌ
ｅ１０］−ニューロキニンＡ４−１０；［Ｔｒｐ７、β
−Ａｌａ８］−ニューロキニンＡ４−１０；ニューロキ
ニンＢ（ニューロメジンＫ）；ビオチニル−ニューロキ
ニンＢ（ビオチニル−ニューロメジンＫ）：［ＭｅＰｈ
ｅ７］−ニューロキニンＢ；［Ｐｒｏ７］−ニューロキ
ニンＢ；［Ｔｙｒ０］−ニューロキニンＢ；ニューロメ
ジンＢ、ブタ；ビオチニル−ニューロメジンＢ、ブタ；
ニューロメジンＢ−３０、ブタ；ニューロメジンＢ−３
２、ブタ；ニューロメジンＢ受容体拮抗剤；ニューロメ
ジンＣ、ブタ；ニューロメジンＮ、ブタ；ニューロメジ
ン（Ｕ−８）、ブタ；ニューロメジン（Ｕ−２５）、ブ
タ；ニューロメジンＵ、ラット；神経ペプチド−ガンマ
（ガンマ−プレプロタキキニン７２−９２）；ＰＧ−Ｋ
ＩＩ；フィロリトリン；［Ｌｅｕ８］−フィロリトリン
（Ｐｈｙｌｌｏｍｅｄｕｓａ ｓａｕｖａｇｅｉ）；フ
ィサラミン（ｐｈｙｓａｌａｅｍｉｎ）；フィサラミン
１−１１；シリロリニン（ｓｃｈｌｉｏｒｈｉｎｉｎ）
ＩＩ、アミド、トラザメ；センクチド（ｓｅｎｋｔｉｄ
ｅ）、選択的ニューロキニンＢ受容体ペプチド；［Ｓｅ
ｒ２］−ニューロメジンＣ；β−プレプロタキキニン６
９−９１、ヒト；β−プレプロタキキニン１１１−１２
９、ヒト；タキプレシンＩ；セノプシン；及びゼノプシ
ン２５（ゼニン２５）、ヒトを含むが、これらに限定さ
れないタキキニンペプチド。
【０１０６】ビオチニル−甲状腺刺激ホルモン−放出ホ
ルモン；［Ｇｌｕ１］ーＴＲＨ；Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−ジケ
トピペラジン；［３−Ｍｅ−Ｈｉｓ２］−ＴＲＨ；ｐＧ
ｌｕ−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ−アミド；ｐＧｌｕ−Ｈｉｓ；
［Ｐｈｅ２］−ＴＲＨ；プレプロＴＲＨ５３−７４；プ
レプロＴＲＨ８３−１０６；プレプロＴＲＨ１６０−１
６９（Ｐｓ４、ＴＲＨ−活性化ペプチド）；プレプロＴ
ＲＨ１７８−１９９；甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン
（ＴＲＨ）；ＴＲＨ、遊離酸；ＴＲＨ−ＳＨ Ｐｒｏ；
及びＴＲＨ前駆体ペプチドを含むが、これに限定されな
い甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＴＲＨ）ペプチ
ド。
【０１０７】オメガ−アガトキシンＴＫ、アジェレニン
（クモ、Ａｇｅｌｅｎａ ｏｐｕｌｅｎｔａ）；アパミ
ン（ミツバチ、Ａｐｉｓ ｍｅｌｌｉｆｅｒａ）；カル
シクジン（ＣａＣ）（グリーンマンバ、Ｄｅｎｄｒｏａ
ｓｐｉｓ ａｎｇｕｓｔｉｅｅｐｓ）；カルシセプチン
（ブラックマンバ、Ｄｅｎｄｒｏａｓｐｉｓ ｐｏｌｙ
ｌｅｐｉｓ ｐｏｌｙｌｅｐｉｓ）；カリブドトキシン
（ＣｈＴＸ）（サソリ、Ｌｅｉｕｒｕｓ ｑｕｉｎｑｕ
ｅｓｔｒｉａｔｕｓ ｖａｒ．ｈｅｂｒａｅｕｓ）；ク
ロロトキシン；コノトキシンＧＩ（マリーンスネイル、
Ｃｏｎｕｓ ｇｅｏｇｒａｐｈｕｓ）；コノトキシンＧ
Ｓ（マリーンスネイル、Ｃｏｎｕｓ ｇｅｏｇｒａｐｈ
ｕｓ）；コノトキシンＭＩ（Ｍａｒｉｎｅ Ｃｏｎｕｓ
ｍａｇｕｓ）；α−コノトキシンＥＩ、Ｃｏｎｕｓ
ｅｒｍｉｎｅｕｓ；α−コノトキシンＳＩＡ；α−コノ
トキシンＩｍｌ；α−コノトキシンＳＩ（コーンスネイ
ル、Ｃｏｎｕｓ ｓｔｒｉａｔｕｓ）；ミクロ−コノト
キシンＧＩＩＩＢ（マリーンスネイル、Ｃｏｎｕｓ ｇ
ｅｏｇｒａｐｈｕｓ）；オメガ−コノトキシンＭＶＩＩ
Ｃ（Ｃｏｎｕｓ ｍａｇｕｓ）；オメガ−コノトキシン
ＧＶＩＡ（マリーンスネイル、Ｃｏｎｕｓ ｇｅｏｇｒ
ａｐｈｕｓ）；オメガ−コノトキシンＭＶＩＩＡ（Ｃｏ
ｎｕｓ ｍａｇｕｓ）；オメガ−コノトキシンＭＶＩＩ
Ｃ（Ｃｏｎｕｓ ｍａｇｕｓ）；オメガ−コノトキシン
ＳＶＩＢ（コーンスネイル、Ｃｏｎｕｓ ｓｔｒｉａｔ
ｕｓ）；エンドトキシン阻害剤；ジオグラフトキシンＩ
（ＧＴＸ−Ｉ）（μ−コノトキシンＧＩＩＩＡ）；イブ
リオトキシン（ＩｂＴＸ）（サソリ、Ｂｕｔｈｕｓ ｔ
ａｍｕｌｕｓ）；カリオトキシン１−３７；カリオトキ
シン（サソリ、Ａｎｄｒｏｃｔ−ｏｎｕｓ ｍａｕｒｅ
ｔａｎｉｃｕｓ ｍａｕｒｅｔａｎｉｃｕｓ）；ＭＣＤ
ペプチド（ＭＣＤ−ペプチド、ペプチド４０１）；マル
ガトキシン（ＭｇＴＸ）（サソリ、Ｃｅｎｔｒｕｒｉｏ
ｄｅｓ Ｍａｒｇａｒｉｔａｔｕｓ）；ニューロトキシ
ンＮＳＴＸ−３（パプアニューギニアクモ、Ｎｅｐｈｉ
ｌｉａ ｍａｃｕｌａｔａ）；ＰＬＴＸ−ＩＩ（クモ、
Ｐｌｅｃｔｒｅｕｒｙｓ ｔｒｉｓｔｅｓ）；スキュラ
トキシン（リューロトキシンＩ）；及びスチコダクチラ
トキシン（ＳｈＫ）を含むが、これらに限定されないト
キシンペプチド。
【０１０８】ＶＩＰ、ヒト、ブタ、ラット、ヒツジ；Ｖ
ＩＰ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−ＮＨ２；ビオチニル−
ＰＨＩ（ビオチニル−ＰＨＩ−２７）、ブタ；［Ｇｌｐ
１６］ＶＩＰ１６−２８、ブタ；ＰＨＩ（ＰＨＩ−２
７）ブタ；ＰＨＩ（ＰＨＩ−２７）ラット、ＰＨＭ−２
７（ＰＨＩ）ヒト；プレプロＶＩＰ８１−１２２、ヒ
ト；プレプロＶＩＰ／ＰＨＭ１１１−１２２；プレプロ
ＶＩＰ／ＰＨＭ１５６−１７０；ビオチニル−ＰＨＭ−
２７（ビオチニル−ＰＨＩ）、ヒト；血管作用性腸収縮
剤（エンドテリン−β）；血管作用性腸オクタコサ−ペ
プチド、ニワトリ；血管作用性腸ペプチド、モルモッ
ト；ビオチニル−ＶＩＰ、ヒト、ブタ、ラット；血管作
動性腸管ペプチド１−１２、ヒト、ブタ、ラット；血管
作動性腸管ペプチド１０−２８、ヒト、ブタ、ラット；
血管作動性腸管ペプチド１１−２８、ヒト、ブタ、ラッ
ト、ヒツジ；血管作動性腸管ペプチド（タラ、Ｇａｄｕ
ｓ ｍｏｒｈｕａ）；血管作動性腸管ペプチド６−２
８；血管作動性腸管ペプチド拮抗剤；血管作動性腸管ペ
プチド拮抗剤（［Ａｃ−Ｔｙｒ１、Ｄ−Ｐｈｅ２］−Ｇ
ＨＲＦ１−２９アミド）；血管作動性腸管ペプチド受容
体拮抗剤（４−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ６、Ｌｅｕ１７］−Ｖ
ＩＰ）；及び血管作動性腸管ペプチド受容体結合阻害
剤、Ｌ−８−Ｋを含むが、これらに限定されない血管作
動性腸管ペプチド（ＶＩＰ／ＰＨＩ）。
【０１０９】バソプレッシン；［Ａｓｕ１，６、Ａｒｇ
８］−バソプレッシン；バソトシン；［Ａｓｕ１，６、
Ａｒｇ８］−バソトシン；［Ｌｙｓ８］−バソプレッシ
ン；プレッシノン酸；［Ａｒｇ８］−デスアミノバソプ
レッシンデスグリシンアミド；［Ａｒｇ８］−バソプレ
ッシン（ＡＶＰ）；［Ａｒｇ８］−バソプレッシンデス
グリシンアミド；ビオチニル−［Ｄ−Ａｒｇ８］−バソ
プレッシン（ビオチニル−ＡＶＰ）；［Ａｒｇ８］−バ
ソプレッシン；デスアミノ−［Ａｒｇ８］−バソプレッ
シン；デスアミノ−［Ｄ−Ａｒｇ８］−バソプレッシン
（ＤＤＶＡＰ）；［デスアミノ−［Ｄ−３−（３‘−ピ
リジル−Ａｌａ）］−［Ａｒｇ８］−バソプレッシン；
［１−（β−メルカプト−β−、β−シクロペンタメチ
レンプロピオン酸）、２−（Ｏ−メチル）チロシン］−
［Ａｒｇ８］−バソプレッシン；バソプレッシン代謝物
神経ペプチド［ｐＧｌｕ４、Ｃｙｓ６］；バソプレッシ
ン代謝物神経ペプチド［ｐＧｌｕ４、Ｃｙｓ６］；［Ｌ
ｙｓ８］−デアミノバソプレッシンデシグリシンアミ
ド；［Ｌｙｓ８］−バソプレッシン；［Ｍｐｒ１、Ｖａ
ｌ４、ＤＡｒｇ８］−バソプレッシン；［Ｐｈｅ２、Ｉ
ｌｅ３、Ｏｒｎ８］−バソプレッシン（［Ｐｈｅ２、Ｏ
ｒｎ８］−バソプレッシン）；［Ａｒｇ８］−バソプレ
ッシン；及び［ｄ（ＣＨ２）５、Ｔｙｒ（Ｍｅ）２、Ｏ
ｒｎ８］−バソプレッシンを含むが、これに限定されな
いバソプレッシン（ＡＤＨ）。
【０１１０】蛍光性ヒトＣＭＶプロテアーゼ基質；ＨＣ
Ｖコアタンパク質５９−５８；ＨＣＶ ＮＳ４Ａタンパ
ク質１８−４０（ＪＴ株）；ＨＣＶ ＮＳ４Ａタンパク
質２１−３４（ＪＴ株）；Ｂ型肝炎ウイルス受容体結合
フラグメント；Ｂ型肝炎ウイルスプレＳ領域１２０−１
４５；［Ａｌａ１２７］−Ｂ型肝炎ウイルスプレＳ領域
１２０−１３１；ヘルペスウイルス阻害体２；ＨＩＶエ
ンベロープタンパク質フラグメント２５４−２７４；
ＨＩＶ ｇａｇフラグメント１２９−１３５；ＨＩＶ基
質；Ｐ１８ペプチド；ペプチドＴ；［３、５ジヨード−
Ｔｙｒ７］ペプチドＴ；Ｒ１５Ｋ ＨＩＶ−１阻害ペプ
チド：Ｔ２０；Ｔ２１；Ｖ３デカペプチドＰ１８−１１
０；及びウイルス複製阻害ペプチドを含むが、これらに
限定されないウイルス関連ペプチド。
【０１１１】各種ポリペプチドの特定類似体、フラグメ
ント及び／又は類似体フラグメントが上記に記載されて
いるが、個々のポリペプチドの活性の全て又は一部を保
持するその他類似体、フラグメント及び／又は類似体フ
ラグメントもまた本発明の実施形態に有用であると理解
される。類似体は、当業者により理解される各種方法に
より得ることができる。例えばポリペプチド中の一部ア
ミノ酸を、例えば抗体の抗原結合域あるいは基質分子へ
の結合部位のような、構造との相互作用的結合能力を大
きく損なうことなく他のアミノ鎖に置換してもよいだろ
う。ポリペプチド薬物の相互作用能力及び特性がその生
物学的機能活性を規定することから、アミノ酸配列中に
あって、アミノ酸配列中にある特定のアミノ酸配列置換
を行っても、同様の特性をポリペプチドに保持すること
ができる。
【０１１２】このような置換を行う場合、アミノ酸の水
治性インデックスが考慮される。ポリペプチド上に相互
作用性の生物学的機能を付与する際に水治性アミノ酸イ
ンデックスが重要性であることは当分野で一般的に理解
されている。アミノ酸の相対的水治性が、生じたポリペ
プチドの二次構造に影響し、それが例えば酵素、基質、
受容体、ＤＮＡ、抗体、抗原等のその他分子とポリペプ
チドとの相互作用を規定することが認められている。各
アミノ酸にはその疎水性及び電荷特性に基づく治水性イ
ンデックスが、以下のとおり割り当てられている：イソ
ロイシン（＋４．５）；バリン（＋４．２）；ロイシン
（＋３．８）；フェニルアラニン（＋２．８）；システ
イン／シスチン（＋２．５）；メチオニン（＋１．
９）；アラニン（＋１．８）；グリシン（−０．４）；
スレオニン（−０．７）；セリン（−０．８）；トリプ
トファン（−０．９）；チロシン（−１．３）；プロリ
ン（−１．６）；ヒスチジン（−３．２）；グルタミン
酸塩（−３．５）；グルタミン（−３．５）；アスパラ
ギン酸塩（−３．５）；アスパラギン（−３．５）；リ
ジン（−３．９）；及びアルギニン（−４．５）。当業
者に公知の如く、特定アミノ酸は同様の治水性インデッ
クス又はスコアを有する他アミノ酸により置換してもよ
く、その結果にはやはり同様の生物活性を有するポリペ
プチドが生ずる、即ち依然として生物機能的に等価なポ
リペプチドを得ることができる。このような変更を行う
際、その治水性インデックスが相互に±２の範囲内にあ
るアミノ酸の置換であることが好ましく、相互に±１の
範囲内にあるアミノ酸の置換が特に好ましく、相互に±
０．５のアミノ酸が更により好ましい。
【０１１３】アミノ酸等の置換は親水性を基に効果的に
成されることも当分野では知られている。米国特許第
４，５５４，１０１号は、それに近接するアミノ酸の親
水性により決定されるようなタンパク質の最大局所平均
親水性は、タンパク質の生物学的特性と相関することを
規定している。米国特許第４、５５４、１０１号に詳述
されている様に、アミノ酸残基には次の親水性値が割り
当てられている：アルギニン（＋３．０）；リジン（±
３．０）；アスパラギン酸塩（＋３．０±１）；グルタ
ミン酸塩（＋３．０±１）；セリン（＋０．３）；アス
パラギン（＋０．２）；グルタミン（＋０．２）；グリ
シン（０）；スレオニン（−０．４）；プロリン（−
０．５±１）；アラニン（−０．５）；ヒスチジン（−
０．５）；システイン（−１．０）；メチオニン（−
１．３）；バリン（−１．５）；ロイシン（−１．
８）；イソロイシン（−１．８）；チロシン（−２．
３）；フェニルアラニン（−２．５）；トリプトファン
（−３．４）。当業者により理解される如く、アミノ酸
は同様の親水性値を持ち、更に生物学的に等価であり、
特に免疫学的に等価であるポリペプチドと置き換えるこ
とができる。このような交換では、親水性値が互いに±
２内にあるアミノ酸の置換が好ましく、互いが±１内で
あるものが特に好ましく、互いが±０．５内にあるもの
が更により好ましい。
【０１１４】上記概略した様に、アミノ酸置換は一般に
はアミノ酸側鎖置換基の相対類似性、例えばそれらの疎
水性、親水性、電荷、大きさ等に基づいている。各種前
記特性を考慮する典型的置換（即ちポリペプチドの生物
活性を大きく変えることなく相互に交換できるアミノ
酸）は当業者によく知られており、例えばアルギニンと
リジン；グルタミン酸とアスパラギン酸；セリンとスレ
オニン；グルタミンとアスパラギン；及びバリン、ロイ
シンとイソロイシンが含まれる。
【０１１５】本発明の実施形態では、薬物−オリゴマー
結合体の実質的単分散混合物が提供される。好ましくは
混合物中の結合体の少なくとも約９６、９７、９８又は
９９パーセントが同一分子量を有する。より好ましく
は、混合物は単分散の混合物である。さらにより好まし
くは、混合物は薬物−オリゴマー結合体の実質的に純粋
な単分散の混合物である。さらにより好ましくは、混合
物中の結合体の少なくとも約９６、９７、９８又は９９
パーセントが同一分子量及び同一分子構造を有する。最
適には、混合物は純粋な単分散の混合物である。
【０１１６】オリゴマーは当業者に良く知られているよ
うなポリアルキレングリコール成分を含む。好ましく
は、ポリアルキレングリコール成分は少なくとも２、３
又は４個のポリアルキレングリコールサブユニットを有
する。より好ましくは、ポリアルキレングリコール成分
は少なくとも５又は６個のポリアルキレングリコールサ
ブユニットを有する。最適にはオリゴマーのポリアルキ
レングリコール成分は少なくとも７個のポリアルキレン
グリコールサブユニットを有する。オリゴマーのポリア
ルキレングリコール成分は好ましくはポリエチレングリ
コール成分、ポリプロピレングリコール成分、又はポリ
ブチレングリコール成分のような低級アルキルポリアル
キレングリコール成分である。ポリアルキレン成分がポ
リプロピレングリコール成分である場合には、ポリプロ
ピレングリコール成分は好ましくは均一構造を有する。
典型的な均一構造を有するポリプロピレングリコール成
分は次の通りである：
【化３】 この均一ポリプロピレングリコール構造は、ポリプロピ
レングリコール鎖中の各酸素原子に隣接しただ１個のメ
チル置換型炭素分子を有する様に記載されている。この
ような均一ポリプロピレングリコール成分は親油及び親
水特性の両方を示すことから、親油性ポリマー成分を使
用しない両性成長ホルモン薬物−オリゴマー結合体に有
益である。更に、ポリプロピレングリコール成分の第２
アルコール成分と薬物との結合により、例えば胃の中に
見いだされるトリプシン及びキモトリプシンのような酵
素による分解に対する耐性が向上した薬物（例えばポリ
ペプチド）が提供される。
【０１１７】本発明の実施形態による均一ポリプロピレ
ングリコールは図１１から１３に例示され、以下記載さ
れるように好ましく合成される。図１１に例示の如く、
１，２−プロパンジオール５３は第１アルコールブロッ
キング試薬と反応し、第２アルコール延長モノマー５４
を提供する。第１アルコールブロッキング試薬は当業者
に理解されるような各種第１アルコールブロッキング試
薬であり、ｔ−ブチルジフェニル塩化シリル及びｔ−ブ
チルジメチル塩化シリルのような塩化シリル化合物、及
びＡｃ２Ｏのようなエステル化試薬を含むが、これらに
限定されない。好ましくは、第１アルコールブロッキン
グ試薬は実質的にｔ−ブチルジフェニル塩化シリル又は
ｔ−ブチルジメチル塩化シリルのような第２アルコール
ブロッキング試薬と反応しない第１アルコールブロッキ
ング試薬である。第２アルコール延長モノマー（５４）
はメタンスルホニルクロリド（ＭｅＳＯ２Ｃｌ）と反応
し、第１延長アルコールモノマーメシレート５５を提供
する。
【０１１８】あるいは、第２アルコール延長モノマー５
４は第２アルコールブロッキング試薬と反応し化合物５
６を提供する。第２アルコールブロッキング試薬は塩化
ベンジルを含むがこれに限定されない、当業者に知られ
るような各種第２アルコールブロッキング試薬である。
化合物５６はＢ１脱ブロッキング試薬と反応せしめら
れ、ブロッキング試薬Ｂ１が除かれ、第１アルコール延
長モノマー５７を与える。Ｂ１脱ブロッキング試薬は当
業者に理解されているような各種脱ブロッキング剤から
選択される。第１アルコールがエステルを形成すること
によりブロックされた場合には、Ｂ１脱ブロッキング試
薬は塩基（例えば炭酸カリウム）のような脱エステル化
試薬である。第１アルコールが塩化シリルを用いブロッ
クされている場合には、Ｂ１脱ブロッキング試薬は好ま
しくはテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡ
Ｆ）である。第１アルコール延長モノマー５７はメタン
スルホニルクロリドと反応し第２アルコール延長モノマ
ーメシレート５８を与える。
【０１１９】第１アルコール延長モノマー５４及び第２
アルコール延長モノマー５７は次の様にキャップされ
る。第２アルコール延長モノマー５４は、キャッピング
試薬と反応し、化合物５９を提供する。キャッピング試
薬は塩化メチルのようなハロゲン化アルキルを含むが、
これに限定されない当業者により理解されるような各種
キャッピング試薬である。化合物５９は上記のＢ１脱ブ
ロッキング試薬と反応し、第１アルコールキャッピング
モノマー６０を与える。第１アルコールキャッピングモ
ノマー６０はメタンスルホニルクロリドと反応し、第２
アルコールキャッピングモノマーメシレート６１を与え
る。第１アルコール延長モノマー５７はキャッピング試
薬と反応し化合物６２を与える。キャッピング試薬は上
記の各種キャッピング試薬であろう。化合物６２はＢ２
脱ブロッキング試薬と反応せしめられブロッキング成分
Ｂ２が除かれ、第２アルコールキャッピングモノマー６
３を与える。Ｂ２脱ブロッキング試薬は当業者により理
解されるような各種脱ブロッキング剤であり、パラジウ
ム／活性炭触媒存在下のＨ２を含むが、これに限定され
ない。第２アルコールキャッピングモノマーはメタンス
ルホニルクロリドと反応し第１アルコールキャッピング
モノマーメシレート６４を与える。図１１に例示の実施
形態はキャッピングモノマーの合成を示すが、同様の反
応が実施されキャッピングポリマーが与えられることが
理解される。
【０１２０】一般に、鎖延長は第１アルコールモノマー
５７のような第１アルコール延長モノマー又はポリマー
と第１アルコール延長モノマーメシレートのような第１
アルコール延長モノマー又はポリマーメシレート５５と
を反応させ各種均一ポリプロピレン鎖を与えるか、又は
第２アルコール延長モノマー５４のような第２アルコー
ル延長モノマー又はポリマーと、第２アルコール延長モ
ノマーメシレート５８のような第２アルコール延長モノ
マー又はポリマーメシレートとを反応させることで実行
される。
【０１２１】例えば図１３では、第１アルコール延長モ
ノマーメシレート５５は第１アルコール延長モノマー５
７と反応し、ダイマー化合物６５を与える。あるいは、
第２アルコール延長モノマーメシレート５８は第２アル
コール延長モノマー５４と反応し、ダイマー化合物６５
を与える。ダイマー化合物６５上の上記Ｂ１ブロッキン
グ成分を上記Ｂ１脱ブロッキング試薬を使用して取り除
き、第１アルコール延長ダイマー６６を与える。第１ア
ルコール延長ダイマー６６はエタンスルホニルクロリド
と反応し第２アルコール延長ダイマーメシレート６７を
与える。あるいはダイマー化合物６５上の上記Ｂ２ブロ
ッキング成分を上記Ｂ２脱ブロッキング試薬を使用し取
り除き、第２アルコール延長ダイマー６９を与える。第
２アルコール延長ダイマー６９はメタンスルホニルクロ
リドと反応させられ、第１アルコール延長ダイマーメシ
レート７０を与える。
【０１２２】当業者により理解される如く、その他各種
鎖長を得るために鎖延長プロセスが繰り返されるだろ
う。例えば図１３に例示される如く、第１アルコール延
長ダイマー６６は第１アルコール延長ダイマーメシレー
ト７０と反応し、テトラマー化合物７２を与える。図１
３に更に例示されるように、一般的鎖延長反応図は第１
アルコール延長モノマー又はポリマー７３を第１アルコ
ール延長モノマー又はポリマーメシレート７４と反応さ
せ、均一ポリプロピレンポリマー７５を与える。ｍ及び
ｎの値はそれぞれ０から１０００またはそれ以上の範囲
である。好ましくは、ｍ及びｎはそれぞれ０から５０で
ある。図１３に例示の実施形態は第１アルコール延長モ
ノマー及び／又はポリマーメシレートと反応する第１ア
ルコール延長モノマー及びポリマーを示すが、同様の反
応は第２アルコール延長モノマー及び／又はポリマーと
第２アルコール延長モノマー及び／ポリマーメシレート
を用いても実施できる。
【０１２３】第１アルコール延長モノマー又はポリマー
の末端又は第１アルコール延長モノマー又はポリマーメ
シレートの末端はそれぞれ、第１アルコールキャッピン
グモノマー又はポリマーメシレート、あるいは第１アル
コールキャッピングモノマー又はポリマーと反応し、キ
ャップされた均一ポリプロピレン鎖を与えるだろう。例
えば図１２に例示される如く、第１アルコール延長ダイ
マーメシレート７０は第１アルコールキャッピングモノ
マー６０と反応し、キャップされ／ブロックされた第１
アルコール延長トリマー７１を与える。当業者により理
解される如く、Ｂ１ブロッキング成分は取り除かれ、得
られたキャップ型第１アルコール延長トリマーは第１ア
ルコール延長モノマー又はポリマーメシレートと反応
し、キャップ型トリマー７１を延長する。
【０１２４】第２アルコール延長モノマー又はポリマー
の末端、又は第２アルコール延長モノマー又はポリマー
メシレートの末端はそれぞれ、第２アルコールキャッピ
ングモノマー又はポリマーメシレート、あるいは第２ア
ルコールキャッピングモノマー又はポリマーと反応し、
キャップされた均一ポリプロピレン鎖を与えるだろう。
例えば図１２に例示される如く、第２アルコール延長ダ
イマーメシレート６７は第２アルコールキャッピングモ
ノマー６３と反応し、キャップされ／ブロックされた第
２アルコール延長トリマー６８を与える。上記のよう
に、Ｂ２ブロッキング成分は取り除かれ、得られたキャ
ップ型第２アルコール延長トリマーは第２アルコール延
長モノマー又はポリマーメシレートと反応し、キャップ
型トリマー６８を延長する。図１２に例示の合成はトリ
マーを与えるダイマーとキャッピングモノマーとの反応
を示すが、キャッピングプロセスは均一ポリプロピレン
グリコール成分の合成時のいかなる時点でも実施でき、
又はそれに代わり均一ポリプロピレングリコール成分は
キャップされないまま与えられてもよいと理解される。
図１２に例示の実施形態はキャッピングモノマーを用い
た合成によるポリブチレンオリゴマーのキャッピングを
示しているが、本発明のポリブチレンオリゴマーは上記
図１１内に記載のキャッピング試薬を使用し直接キャッ
プ（即ちキャッピングモノマーの付加なしに）してもよ
いと理解される。
【０１２５】本発明の実施形態による均一ポリプロピレ
ングリコール成分は、ポリエチレングリコール成分に関
しここに記載されている方法を含むがこれに限定されな
い当業者に理解される各種方法により、薬物、カルボン
酸のような親油性成分、及び／又は各種その他成分に結
合されてよい。
【０１２６】オリゴマーは親水性成分、親油性成分、ス
ペーサー成分、リンカー成分及び端末成分を含むが、こ
れに限定されない当業者により理解されるようにその他
成分を１又はそれ以上含んでよい。オリゴマー内の各種
成分は加水分解性又は非加水分解性の結合により相互に
共有結合されている。
【０１２７】オリゴマーは更に糖、ポリアルキレングリ
コール、及びポリアミン／ＰＥＧコポリマーを含むが、
これらに限定されない親水性成分を１又はそれ以上含ん
でよい。隣接するポリアルキレングリコール成分は、そ
れらがエーテル結合により結合されている場合には同一
成分であり、同一アルキル構造を有すると考えられる。
例えば成分：
【化４】 は６個のポリエチレングリコールサブユニットを有する
単一ポリエチレングリコール成分である。隣接するポリ
アルキレングリコール成分は、それらがエーテル結合以
外の結合により結合されている場合、又はそれらが別の
アルキル構造を有する場合には、異なる成分と考えられ
る。例えば成分：
【化５】 は４個のポリエチレングリコールサブユニットを有する
ポリエチレングリコール成分と２個のポリエチレングリ
コール成分を有する親水性成分である。好ましくは本発
明の実施形態によるオリゴマーはポリアルキレングリコ
ール成分を含み、親水性成分を更に含まない。
【０１２８】オリゴマーは更に当業者により理解される
ように、１又はそれ以上の親油性成分を含んでよい。親
油性成分は好ましくは飽和型又は不飽和型、直鎖型又は
枝分かれ型のアルキル成分、又は飽和型あるいは不飽和
型、直鎖型又は枝分かれ型脂肪酸成分である。親油性成
分がアルキル成分の場合、１ないし２８個の炭素原子を
有する直鎖型の飽和型又は不飽和型アルキル成分が好ま
しい。より好ましくは、アルキル成分は２ないし１２個
の炭素原子を有する。親油性成分が脂肪酸成分の場合に
は、２ないし１８個の炭素原子を有する直鎖型の飽和型
又は不飽和型である天然脂肪酸が好ましい。より好まし
くは、脂肪酸成分は少なくとも４、５又は６個の炭素原
子を有する。
【０１２９】オリゴマーは当業者により理解されるよう
に、更に１又はそれ以上のスペーサー成分を含んでよ
い。スペーサー成分は、例えば親水性成分を親油性成分
から分離するのに、親油性成分又は親水性成分を薬物か
ら分離するのに、第１親水性又は親油性成分を第２親水
性又は親油性成分から分離するのに、又は親水性成分又
は親油性成分をリンカー成分から分離するのに使用され
る。スペーサー成分は好ましくは糖、コレステロール及
びグリセリン成分から成る群より選択される。
【０１３０】オリゴマーは、当業者により理解されるよ
うに、オリゴマーを薬物と結合させるのに使用されるリ
ンカー成分を更に１又はそれ以上含んでよい。リンカー
成分は好ましくはアルキル及び脂肪酸成分から成る群か
ら選択される。
【０１３１】オリゴマーは、薬物と結合しない１又はそ
れ以上の端末成分を１又はそれ以上のオリゴマー末端に
含んでよい。端末成分は好ましくはアルキル又はアルコ
キシ成分であり、より好ましくは低級アルキル又は低級
アルコキシ成分である。最適には、端末成分はメチル又
はメトキシである。端末成分は好ましくはアルキル又は
アルコキシ成分であり、端末成分は好ましくは、アルキ
ル、又はアルコキシ成分であるが、当業者により理解さ
れるような各種成分でよく、糖、コレステロール、アル
コール及び脂肪酸を含むが、それに限定されない。
【０１３２】オリゴマーは好ましくは薬物に共有結合さ
れる。幾つかの実施形態では、薬物は加水分解性結合
（例えばエステル又はカーボネート結合）を利用し、オ
リゴマーに結合される。加水分解性結合は、プロドラッ
グとして働く薬物−オリゴマー結合体を提供する。ある
例では、例えば薬物−オリゴマー結合体が不活性である
場合（即ち結合体が薬物の主要作用機構を通じ体に影響
を及ぼす能力を欠いている）、時間放出又は制御型放出
効果を目的として加水分解性結合が与えられ、１又はそ
れ以上のオリゴマーがそれぞれに対応する薬物−オリゴ
マー結合体から切り出され、活性薬物を提供するにつれ
て、薬物が所定時間にわたり投与される。別の実施形態
では、薬物は非加水分解性結合を利用しオリゴマーに結
合される（例えば、カルバメート、アミド又はその他結
合）。非加水分解性結合は、薬物−オリゴマー結合体を
長時間、好ましくは少なくとも２時間血流中に循環させ
ることが望まれる場合に好ましい。
【０１３３】オリゴマーは好ましくは薬物と共有結合さ
れるが、もちろんオリゴマーは薬物と非共有結合し非共
有結合結合型薬物−オリゴマー複合体を形成してもよ
い。当業者により理解される如く、非共有結合には水素
結合、イオン結合、バンデルワールス結合、ミセル又は
リポソームカプセル化が含まれるが、これらに限定され
ない。本発明の実施形態によれば、当業者に理解される
如く選択された手法で、オリゴマーは好適に構築され、
変性され、そして／又は適当に官能化され、非共有結合
結合に関する能力が付与される（例えば水素結合能の付
与）。本発明の他の実施形態によれば、オリゴマーはア
ミノ酸、オリゴペプチド、ペプチド、胆汁酸、胆汁誘導
体、脂肪酸、脂肪酸誘導体、サリチル酸、サリチル酸誘
導体、アミノサリチル酸及びアミノサリチル酸誘導体を
含むが、これらに限定されない各種化合物により誘導化
される。得られたオリゴマーは薬物分子、医薬製品及び
／又は医薬賦形剤と非共有結合的に結合（複合体化）で
きる。得られた複合体は平衡化された親油及び親水特性
を有することが好ましい。本発明の更に別の実施形態に
よれば、オリゴマーはアミン、及び／又はアルキルアミ
ンにより誘導化される。好適な酸性条件下では、得られ
たオリゴマーは薬物分子、医薬製品、及び／又は医薬賦
形剤と非供給結合型結合複合体を形成できる。このよう
な複合体化により得られた産物は好ましくは平衡化され
た親油及び親水特性を有する。
【０１３４】１より多いオリゴマー（即ち複数のオリゴ
マー）が薬物に結合されてよい。複数のオリゴマーは同
一であることが好ましい。しかし、複数のオリゴマーが
相互に異なるか、あるいは複数のオリゴマーの幾つかが
同一であり、幾つかは異なっていてもよい。オリゴマー
の複数が薬物に結合する場合、１又はそれ以上のオリゴ
マーが薬物と加水分解性結合で結合され、そして１又は
それ以上のオリゴマーが非加水分解性結合により薬物と
結合することが好ましい。あるいは、複数のオリゴマー
を薬物と結合させる結合の全てが加水分解性ではあるが
様々な強さの加水分解性を有してよく、例えばオリゴマ
ーの１またはそれ以上は体内における加水分解により薬
物から速やかに外されるが、オリゴマーの１又はそれ以
上は体内に於ける加水分解により薬物からゆっくり外さ
れる。
【０１３５】オリゴマーは、求核性ヒドロキシル官能基
及び／又はアミノ官能基を含むがこれらに限定されない
薬物の各種求核性残基にて、薬物と結合する。薬物がポ
リペプチドの場合、求核性ヒドロキシル官能基は、例え
ばセリン及び／又はチロシン残基で見いだされ、求核性
アミノ官能基は、例えばヒスチジン及び／又はリジン残
基、及び／又はポリペプチドの１又はそれ以上のＮ−端
末に見いだされる。オリゴマーがポリペプチドの１又は
それ以上のＮ−端末に結合する場合、結合は好ましくは
第２アミンを形成する。例えば、薬物がヒトインスリン
と結合する場合、オリゴマーはＧｌｙＡ１のアミノ官能
基、ＰｈｅＢ１のアミノ官能基、及びＬｙｓＢ２９のア
ミノ官能基を含むインスリンのアミノ官能基に結合す
る。１個のオリゴマーがヒトインスリンと結合する場
合、オリゴマーは好ましくは、Ｌｙｓ Ｂ２９のアミノ官
能基に結合する。２個のオリゴマーがヒトインスリンと
結合する場合、オリゴマーは好ましくはＰｈｅＢ１のア
ミノ官能基、及びＬｙｓＢ２９のアミノ官能基に結合す
る。１より多いオリゴマーがヒトインスリンと結合する
こともあるが、モノ結合体ヒトインスリンでより高い活
性（改善されたグルコース低下能力）が観察される。別
の例として、薬物がサケカルシトニンである場合、オリ
ゴマーはＮ−端末のＬｙｓ１１、Ｌｙｓ１８及びＮ−端
末のアミノ官能基を含むサケカルシトニンのアミノ官能
基と結合することができる。１又はそれ以上のオリゴマ
ーがサケカルシトニンに結合されるが、１つのオリゴマ
ーがＬｙｓ １１の官能基に結合し、そして１つのオリゴ
マーがＬｙｓ１８のアミノ官能基に結合するジ結合体サ
ケカルシトニンについてより高い活性（改善されたグル
コース低下能力）が観察された。更に別の例として、薬
物がヒト成長ホルモンの場合、オリゴマーはＰｈｅ１、
Ｌｙｓ３８、Ｌｙｓ４１、Ｌｙｓ７０、Ｌｙｓ１１５、
Ｌｙｓ１４０、Ｌｙｓ１４５、Ｌｙｓ１５８、Ｌｙｓ
１６８、及び／又はＬｙｓ１７２のアミノ官能基に結合
する。
【０１３６】本発明の薬物−オリゴマー結合体の実質的
単分散混合物は各種方法により合成できる。例えば、カ
ルボン酸及びポリエチレングリコールを含むオリゴマー
の実質的単分散混合物は、オリゴマーの実質的単分散混
合物を提供するのに十分な条件の下にカルボン酸の実質
的単分散混合物とポリエチレングリコールの実質的単分
散混合物とを接触させることで合成される。次に実質的
単分散混合物のオリゴマーはそれらが薬物と反応し薬物
−オリゴマー結合体を与える様に活性化される。活性化
オリゴマーの実質的単分散混合物を与える合成経路の実
施形態の一つは図３に例示されており、以下の実施例１
１〜１８に記載されている。活性化オリゴマーの実質的
単分散混合物を与える合成経路の別の実施形態は図４に
例示され、以下の実施例１９〜２４に記載されている。
活性化オリゴマーの実質的単分散混合物を与える合成経
路の更に別の実施形態は図５に例示されており、そして
以下の実施例２５〜２９に記載されている。活性化オリ
ゴマーの実質的単分散混合物を与える合成経路のより更
に別の実施形態が図６に例示されており、以下の実施例
３０〜３１に記載されている。活性化オリゴマーの実質
的単分散混合物を与える合成経路の別の実施形態が図７
に例示されており、以下の実施例３２〜３７に記載され
ている。活性化オリゴマーの実質的単分散混合物を与え
る合成経路の更に別の実施形態が図８に例示されてお
り、以下の実施例３８に記載されている。活性化オリゴ
マーの実質的単分散混合物を与える合成経路のより更に
別の実施形態が図９に例示されており、以下の実施例３
９に記載されている。活性化オリゴマーの実質的単分散
混合物を与える合成経路の別の実施形態が図１０に例示
されており、以下の実施例４０に記載されている。
【０１３７】活性化オリゴマーの実質的単分散混合物
は、例えば以下の実施例４１〜１２０に記載の様に薬物
−オリゴマー結合体の混合物を与えるのに十分な条件の
下に薬物の実質的単分散混合物と反応させることができ
る。当業者に理解されている様に、活性化オリゴマーの
実質的単分散混合物と薬物の実質的単分散混合物との反
応より生じる薬物−オリゴマー結合体の混合物が実質的
単分散混合物になる様に反応条件（例えば選択モル比、
溶媒混合物及び／又はｐＨ）が制御され得る。例えばリ
ジンのアミノ官能基に於ける結合は、反応溶液のｐＨを
リジンのｐＫａより低く維持することで抑制される。あ
るいは、薬物−オリゴマー結合体の混合物は、例えばＨ
ＰＬＣを使用することで分離、単離されて薬物オリゴマ
ー結合体、例えば単−、２−又は３結合体の実質的単分
散混合物を提供する。具体的な単離結合体の結合度（例
えば単離分子が単量体、二量体又は三量体結合体である
か）は、質量分光法を含むがこれに限定されない、当業
者により理解される各種技術を使用することで決定され
る、及び／又は証明される。具体的な結合体の構造（例
えばオリゴマーがヒトインスリンモノ結合体のＧｌｙ
Ａ１、ＰｈｅＢ１又はＬｙｓＢ２９に存在するか否か）
は、配列分析、ペプチドマッピング、選択的酵素切断及
び／又はエンドペプチダーゼ切断を含むがこれに限定さ
れない、当業者により理解される各種技術を使用するこ
とで決定される、及び／又は証明される。
【０１３８】当業者により理解されるように、薬物上に
ある１又はそれ以上の反応部位は、例えば薬物をＮ−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）又はＮ−
（９−フルオレニルメトキシカルボニル）（Ｎ−ＦＭＯ
Ｃ）のような好適ブロッキング試薬と反応することでブ
ロックされる。この工程は、例えば薬物がポリペプチド
である場合に好ましく、ポリペプチドの１又はそれ以上
のＮ端末にオリゴマーを有する不飽和結合体（即ち、全
ての求核性残基が結合されてはいないもの）を形成する
ことが望ましい。このようなブロッキングに続き、ブロ
ック型薬物の実質的単分散混合物は活性化オリゴマーの
実質的単分散混合物と反応せしめられ、１又はそれ以上
の求核性残基に結合したオリゴマーを有し且つその他核
性残基と結合したブロッキング成分を有する薬物−オリ
ゴマー結合体の混合物を与える。結合反応後、薬物−オ
リゴマー結合体は当業者が理解する様にして脱ブロック
される。必要に応じ、薬物−オリゴマー結合体は次に上
記の様に分離され、薬物−オリゴマー結合体の実質的単
分散混合物が提供される。あるいは、薬物−オリゴマー
結合体の混合物は脱ブロッキング前に分離される。
【０１３９】本発明の実施形態による薬物−オリゴマー
結合体の実質的単分散混合物は、有利には、通常の混合
物と比べ改善された特性を有する。例えば薬物−オリゴ
マー結合体の実質的単分散混合物は、薬物−オリゴマー
結合体の実質的単分散混合物と同一の数平均分子量を有
する薬物−オリゴマー結合体の多分散混合物のインビボ
活性に比べ、より高いインビボ活性を好ましく有する。
当業者により理解されるように、実質的単分散混合物の
数平均分子量及び多分散混合物の数平均分子量は、例え
ばＨ．Ｒ．ＡｌｌｃｏｃｋとＦ．Ｗ．Ｌａｍｐｅ、ＣＯ
ＮＴＥＭＰＯＲＡＲＹ ＰＯＬＹＭＥＲ ＣＨＥＭＩＳ
ＴＲＹ ３９４〜４０２（第２版、１９９１）に記載の
如くゲルパーミエーションクロマトグラフィのようなサ
イズ排除クロマトグラフィを含むが、これに限定されな
い各種方法により測定される。
【０１４０】別の例としては、薬物−オリゴマー結合体
の実質的単分散混合物は、実質的単分散混合物と同一の
数平均分子量を有する薬物−オリゴマー結合体の多分散
混合物のインビトロ活性に比べより高いインビトロ活性
を好ましく有する。当業者により理解されるように、実
質的単分散混合物の数平均分子量及び多分散混合物の数
平均分子量は、ゲルパーミエーションクロマトグラフィ
のようなサイズ排除クロマトグラフィを含むが、これに
限定されない各種方法により測定される。具体的な混合
物のインビトロ活性は、当業者に理解されるように各種
方法にて測定できる。好ましくは、インビトロ活性はカ
リフォルニア州、サニーベール（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ）
にあるモレキュラーデバイス社（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ
Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）より販売さ
れているサイトセンサー（Ｃｙｔｏｓｅｎｓｏｒ）（登
録商標）マイクロフィジオメーター（Ｍｉｃｒｏｐｈｙ
ｓｉｏｍｅｔｅｒ）を使用し測定される。マイクロフィ
ジオメーターはトランスウエル中の培養細胞に加えられ
た薬物に対する反応中の細胞外酸性化速度の微小変化を
モニターする。この反応は試験中の分子の活性に比例す
る。
【０１４１】さらに別の例としては、薬物−オリゴマー
結合体の実質的単分散混合物は、実質的単分散混合物と
同一の数平均分子量を有する薬物−オリゴマー結合体の
多分散混合物のキモトリプシンによる分解に対する抵抗
性に比べて高いキモトリプシンによる分解に対する抵抗
性を好ましく有する。当業者により理解されるように、
実質的単分散混合物の数平均分子量及び多分散混合物の
数平均分子量は、サイズ排除クロマトグラフィを含むが
これに限定されない各種方法により測定される。
【０１４２】更に別の例としては、薬物−オリゴマー結
合体の実質的単分散混合物は、実質的単分散混合物と同
一の数平均分子量を有する薬物−オリゴマー結合体の多
分散混合物の被験者間変動に比べて小さい被験者間変動
を好ましく有する。当業者により理解されるように、実
質的単分散混合物の数平均分子量及び多分散混合物の数
平均分子量は、サイズ排除クロマトグラフィを含むが、
これに限定されない各種方法により測定される。被験者
間変動は当業者により知られる各種方法により測定する
ことができる。被験者間変動は好ましくは次の様にして
計算される。用量反応曲線（ＡＵＣ）下の面積（即ち、
用量反応曲線とベースライン値との間の面積）を各被験
者について決定する。全ての被験者に関する平均ＡＵＣ
は、各被験者のＡＵＣを合計し、そして合計値を被験者
数で除し決定される。次に各被験者について、被験者の
ＡＵＣと平均ＡＵＣ間の差の絶対値を決定する。得られ
た差の絶対値を合計して被験者変動を示す値を得る。低
い数値ほど被験者間の変動が低いことを表し、高い値ほ
ど被験者間変動が高いことを表す。
【０１４３】本発明の実施形態による薬物−オリゴマー
結合体の実質的単分散混合物は上記改善特性の２又はそ
れ以上を有することが好ましい。より好ましくは、本発
明の実施形態による薬物−オリゴマー結合体の実質的単
分散混合物は上記改善特性の３又はそれ以上を有する。
最適には、本発明の実施形態による薬物−オリゴマー結
合体の実質的単分散混合物は上記改善特性の４つ全てを
有する。
【０１４４】本発明によるさらに別の実施形態では、約
２２ダルトンより小さい標準偏差を有する分子量分布を
有する結合体の混合物が提供される。混合物中の各結合
体は、ポリアルキレングリコール成分を含むオリゴマー
に結合した薬物を含む。標準偏差は好ましくは約１４ダ
ルトン未満であり、より好ましくは約１１ダルトン未満
である。分子量分布は、例えばＨ．Ｒ．Ａｌｌｃｏｃｋ
とＦ．Ｗ．Ｌａｍｐｅ、ＣＯＮＴＥＭＰＯＲＡＲＹ Ｐ
ＯＬＹＭＥＲ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ ３９４〜４０２
（第２版、１９９１）に記載のようなゲルパーミエーシ
ョンクロマトグラフィなどのサイズ排除クロマトグラフ
ィを含むが、これに限定されない当業者既知の方法によ
り決定することができる。次に分子量分布の標準偏差
が、当業者により知られる統計的方法により決定され
る。
【０１４５】オリゴマーは当業者により知られる様にポ
リアルキレングリコール成分を含む各種オリゴマーであ
る。好ましくは、ポリアルキレングリコール成分は少な
くとも２、３、又は４個のポリアルキレングリコールサ
ブユニットを有する。より好ましくは、ポリアルキレン
グリコール成分は少なくとも５又は６個のポリアルキレ
ングリコールサブユニットを有する。最適には、オリゴ
マーのポリアルキレングリコール成分は少なくとも７個
のポリアルキレングリコールサブユニットを有する。オ
リゴマーのポリアルキレングリコール成分は好ましくは
ポリエチレングリコール成分、ポリプロピレングリコー
ル成分、又はポリブチレングリコール成分のような低級
アルキルポリアルキレングリコール成分である。ポリア
ルキレン成分がポリプロピレングリコール成分である場
合には、ポリプロピレングリコール成分は好ましくは均
一構造を有する。均一構造を有する代表的ポリプロピレ
ングリコール成分は以下のものである：
【化６】 この均一ポリプロピレングリコール構造はポリプロピレ
ングリコール鎖中の各酸素原子に隣接して１個のメチル
置換炭素原子のみを有する様に記載されている。このよ
うな均一ポリプロピレングリコール成分は親油特性及び
親水特性の両方を有しており、従って親油性ポリマー成
分の使用なしに両性薬物−オリゴマー結合体を提供する
のに有用である。更に、ポリプロピレングリコール成分
の第２アルコール成分と薬物との結合は例えば胃内に見
いだされるトリプシンやキモトリプシンのような酵素に
よる分解に対し改善された抵抗性を有する薬物（例えば
ポリペプチド）を提供する。
【０１４６】本発明の実施形態による均一ポリプロピレ
ングリコールは図１１から１３に例示され、以下記載さ
れるように好ましく合成される。図１１に例示の如く、
１，２−プロパンジオール５３は第１アルコールブロッ
キング試薬と反応し、第２アルコール延長モノマー５４
を提供する。第１アルコールブロッキング試薬は当業者
に理解されるような各種第１アルコールブロッキング試
薬であり、ｔ−ブチルジフェニル塩化シリル及びｔ−ブ
チルジメチル塩化シリルのような塩化シリル化合物、及
びＡｃ２Ｏのようなエステル化試薬を含むが、これらに
限定されない。好ましくは、第１アルコールブロッキン
グ試薬は実質的にｔ−ブチルジフェニル塩化シリル又は
ｔ−ブチルジメチル塩化シリルのような第２アルコール
と反応しない第１アルコールブロッキング試薬である。
第２アルコール延長モノマー（５４）はメタンスルホニ
ルクロリド（ＭｅＳＯ２Ｃｌ）と反応し、第１延長アル
コールモノマーメシレート５５を提供する。
【０１４７】あるいは、第２アルコール延長モノマー５
４は第２アルコールブロッキング試薬と反応し化合物５
６を提供する。第２アルコールブロッキング試薬は塩化
ベンジルを含むが、これに限定されない、当業者に知ら
れるような各種第２アルコールブロッキング試薬であ
る。化合物５６はＢ１脱ブロッキング試薬と反応せしめ
られ、ブロッキング試薬Ｂ１が除かれ、第１アルコール
延長モノマー５７を与える。Ｂ１脱ブロッキング試薬は
当業者に理解されているような各種脱ブロッキング剤か
ら選択される。第１アルコールがエステルを形成するこ
とによりブロックされた場合には、Ｂ１脱ブロッキング
試薬は塩基（例えば炭酸カリウム）のような脱エステル
化試薬である。第１アルコールが塩化シリルを用いブロ
ックされている場合には、Ｂ１脱ブロッキング試薬は好
ましくはテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡ
Ｆ）である。第１アルコール延長モノマー５７はメタン
スルホニルクロリドと反応し第２アルコール延長モノマ
ーメシレート５８を与える。
【０１４８】第１アルコール延長モノマー５４及び第２
アルコール延長モノマー５７は次の様にキャップされ
る。第２アルコール延長モノマー５４は、キャッピング
試薬と反応し、化合物５９を与える。キャッピング試薬
は塩化メチルのようなハロゲン化アルキルを含むがこれ
に限定されない、当業者により理解されるような各種キ
ャッピング試薬である。化合物５９は上記のＢ１脱ブロ
ッキング試薬と反応し、第１アルコールキャッピングモ
ノマー６０を与える。第１アルコールキャッピングモノ
マー６０はメタンスルホニルクロリドと反応し、第２ア
ルコールキャッピングモノマーメシレート６１を与え
る。第１アルコール延長モノマー５７はキャッピング試
薬と反応し化合物６２を与える。キャッピング試薬は上
記の各種キャッピング試薬であろう。化合物６２はＢ２
脱ブロッキング試薬と反応せしめられブロッキング成分
Ｂ２が除かれ、第２アルコールキャッピングモノマー６
３を与える。Ｂ２脱ブロッキング試薬は当業者により理
解されるような各種脱ブロッキング剤であり、パラジウ
ム／活性炭触媒存在下のＨ２を含むが、これに限定され
ない。第２アルコールキャッピングモノマーはメタンス
ルホニルクロリドと反応し第１アルコールキャッピング
モノマーメシレート６４を与える。図１１に例示の実施
形態はキャッピングモノマーの合成を示すが、同様の反
応が実施されキャッピングポリマーが与えられることが
理解される。
【０１４９】一般に、鎖延長は、第１アルコールモノマ
ー５７のような第１アルコール延長モノマー又はポリマ
ーと、第１アルコール延長モノマーメシレート５５のよ
うな第１アルコール延長モノマー又はポリマーメシレー
トとを反応させ、各種均一ポリプロピレン鎖を与える
か、又は第２アルコール延長モノマー５４のような第２
アルコール延長モノマー又はポリマーと、第２アルコー
ル延長モノマーメシレート５８のような第２アルコール
延長モノマー又はポリマーメシレートとを反応させるこ
とで実行される。
【０１５０】例えば図１３では、第１アルコール延長モ
ノマーメシレート５５は第１アルコール延長モノマーメ
シレート５７と反応し、ダイマー化合物６５を与える。
あるいは、第２アルコール延長モノマーメシレート５８
は第２アルコール延長モノマー５４と反応し、ダイマー
化合物６５を与える。ダイマー化合物６５上の上記Ｂ １
ブロッキング成分を上記Ｂ１脱ブロッキング試薬を使用
して取り除き、第１アルコール延長ダイマー６６を与え
る。第１アルコール延長ダイマー６６はメタンスルホニ
ルクロリドと反応し第２アルコール延長ダイマーメシレ
ート６７を与える。あるいはダイマー化合物６５上の上
記Ｂ２ブロッキング成分を上記Ｂ２脱ブロッキング試薬
を使用し取り除き、第２アルコール延長ダイマー６９を
与える。第２アルコール延長ダイマー６９はメタンスル
ホニルクロリドと反応せしめられ、第１アルコール延長
ダイマーメシレート７０を与える。
【０１５１】当業者により理解される如く、その他各種
鎖長を得るために鎖延長プロセスが繰り返されるだろ
う。例えば図１３に例示される如く、第１アルコール延
長ダイマー６６は第１アルコール延長ダイマーメシレー
ト７０と反応し、テトラマー化合物７２を与える。図１
３に更に例示されるように、一般的鎖延長反応図式は第
１アルコール延長モノマー又はポリマー７３を第１アル
コール延長モノマー又はポリマーメシレート７４と反応
させ、均一ポリプロピレンポリマー７５を与える。ｍ及
びｎの値はそれぞれ０から１０００またはそれ以上の範
囲である。好ましくは、ｍ及びｎはそれぞれ０から５０
である。図１３に例示の実施形態は第１アルコール延長
モノマー及び／又はポリマーメシレートと反応する第１
アルコール延長モノマー及びポリマーを示すが、同様の
反応は第２アルコール延長モノマー及び／又はポリマー
と第２アルコール延長モノマー及び／ポリマーメシレー
トを用いても実施できることは理解されるべきである。
【０１５２】第１アルコール延長モノマー又はポリマー
の末端又は第１アルコール延長モノマー又はポリマーメ
シレートの末端はそれぞれ、第１アルコールキャッピン
グモノマー又はポリマーメシレート、あるいは第１アル
コールキャッピングモノマー又はポリマーと反応し、キ
ャップされた均一ポリプロピレン鎖を与えることができ
る。例えば図１２に例示される如く、第１アルコール延
長ダイマーメシレート７０は第１アルコールキャッピン
グモノマー６０と反応し、キャップされ／ブロックされ
た第１アルコール延長トリマー７１を与える。当業者に
より理解される如く、Ｂ１ブロッキング成分は取り除か
れ、得られたキャップ型第１アルコール延長トリマーは
第１アルコール延長モノマー又はポリマーメシレートと
反応し、キャップ型トリマー７１を延長する。
【０１５３】第２アルコール延長モノマー又はポリマー
の末端、又は第２アルコール延長モノマー又はポリマー
メシレートの末端はそれぞれ、第２アルコールキャッピ
ングモノマー又はポリマーメシレート、あるいは第２ア
ルコールキャッピングモノマー又はポリマーと反応し、
キャップされた均一ポリプロピレン鎖を与えることがで
きる。例えば図１２に例示される如く、第２アルコール
延長ダイマーメシレート６７は第２アルコールキャッピ
ングモノマー６３と反応し、キャップされ／ブロックさ
れた第２アルコール延長トリマー６８を与える。当業者
により理解される如く、Ｂ２ブロッキング成分は取り除
かれ、得られたキャップ型第２アルコール延長トリマー
は第２アルコール延長モノマー又はポリマーメシレート
と反応し、キャップ型トリマー６８を延長する。図１２
に例示の合成はトリマーを与えるダイマーとキャッピン
グモノマーとの反応を示すが、キャッピングプロセスは
均一ポリプロピレングリコール成分の合成時のいかなる
時点でも実施でき、又はそれに代わり均一ポリプロピレ
ングリコール成分はキャップされないまま与えられても
よいと理解される。図１２に例示の実施形態はキャッピ
ングモノマーを用いた合成によるポリブチレンオリゴマ
ーのキャッピングを示しているが、本発明のポリブチレ
ンオリゴマーは上記図１１に記載のキャッピング試薬を
使用し直接キャップ（即ちキャッピングモノマーの付加
なしに）されてもよいと理解される。
【０１５４】本発明の実施形態による均一ポリプロピレ
ングリコール成分は、ポリエチレングリコール成分に関
しここに記載されている方法を含むがこれに限定されな
い、当業者により知られる各種方法により、薬物、カル
ボン酸のような親油性成分、及び／又は各種その他の成
分に結合することができる。
【０１５５】オリゴマーは親水性成分、親油性成分、ス
ペーサー成分、リンカー成分及び端末成分を含むが、こ
れに限定されない当業者により理解されるようにその他
の成分を１又はそれ以上含むことができる。オリゴマー
内の各種成分は加水分解性又は非加水分解性の結合によ
り相互に共有結合されている。
【０１５６】オリゴマーは更に糖、ポリアルキレングリ
コール、及びポリアミン／ＰＥＧコポリマーを含むが、
これらに限定されない親水性成分を１又はそれ以上含む
ことができる。隣接するポリアルキレングリコール成分
は、それらがエーテル結合により結合されている場合に
は同一成分であり、同一アルキル構造を有すると考えら
れる。例えば成分：
【化７】 は６個のポリエチレングリコールサブユニットを有する
単一ポリエチレングリコール成分である。隣接するポリ
アルキレングリコール成分は、それらがエーテル結合以
外の結合により結合されている場合、又はそれらが別の
アルキル構造を有する場合には、異なる成分であると考
えられる。例えば成分：
【化８】 は４個のポリエチレングリコールサブユニットを有する
ポリエチレングリコール成分と２個のポリエチレングリ
コール成分を有する親水性成分である。好ましくは本発
明の実施形態によるオリゴマーはポリアルキレングリコ
ール成分を含み、親水性成分をそれ以上含まない。
【０１５７】オリゴマーは、当業者により理解されるよ
うに、１又はそれ以上の親油性成分を更に含んでよい。
親油性成分は好ましくは飽和型又は不飽和型、直鎖型又
は分岐型のアルキル成分、又は飽和型あるいは不飽和
型、直鎖型又は分岐型脂肪酸成分である。親油性成分が
アルキル成分の場合、１ないし２８個の炭素原子を有す
る直鎖型の飽和型又は不飽和型アルキル成分が好まし
い。より好ましくは、アルキル成分は２ないし１２個の
炭素原子を有する。親油性成分が脂肪酸成分の場合に
は、２ないし１８個の炭素原子を有する直鎖型の飽和型
又は不飽和型である天然脂肪酸が好ましい。より好まし
くは、脂肪酸成分は３ないし１４個の炭素原子を有する
事が好ましく、最も好ましくは、脂肪酸成分は少なくと
も４、５又は６個の炭素原子を有する。
【０１５８】オリゴマーは当業者により理解されるよう
に、更に１又はそれ以上のスペーサー成分を含んでよ
い。スペーサー成分は、例えば親水性成分を親油性成分
から分離するのに、親油性成分又は親水性成分を薬物か
ら分離するのに、第１親水性又は親油性成分を第２親水
性又は親油性成分から分離するのに、又は親水性成分又
は親油性成分をリンカー成分から分離するのに使用され
る。スペーサー成分は好ましくは糖、コレステロール及
びグリセリン成分から成る群より選択される。
【０１５９】オリゴマーは、当業者により理解されるよ
うに、オリゴマーを薬物と結合させるのに使用されるリ
ンカー成分を更に１又はそれ以上含んでよい。リンカー
成分は好ましくはアルキル及び脂肪酸成分から成る群か
ら選択される。
【０１６０】オリゴマーは、薬物と結合しない１又はそ
れ以上の端末成分を１又はそれ以上のオリゴマー末端に
含んでよい。端末成分は好ましくはアルキル又はアルコ
キシ成分であり、より好ましくは低級アルキル又は低級
アルコキシ成分である。最適には、端末成分はメチル又
はメトキシである。端末成分は好ましくはアルキル又は
アルコキシ成分であり、端末成分は当業者により理解さ
れるような各種成分でよく、糖、コレステロール、アル
コール及び脂肪酸を含むが、それに限定されない。
【０１６１】オリゴマーは好ましくは薬物に共有結合さ
れる。幾つかの実施形態では、薬物は加水分解性結合
（例えばエステル又はカーボネート結合）を利用し、オ
リゴマーに結合される。加水分解性結合は、プロドラッ
グとして働く薬物−オリゴマー結合体を提供する。ある
例では、例えば薬物−オリゴマー結合体が不活性である
場合（即ち結合体が薬物の主要作用機構を通じ体に影響
を及ぼす能力を欠いている）、時間放出又は制御型放出
効果を目的として加水分解性結合が与えられ、１又はそ
れ以上のオリゴマーがそれぞれに対応する薬物−オリゴ
マー結合体から切り出され、活性薬物を提供するにつれ
て、薬物は所定時間かけ投与される。別の実施形態で
は、薬物は非加水分解性結合を利用しオリゴマーに結合
される（例えば、カルバメート、アミド又はその他結
合）。非加水分解性結合は、薬物−オリゴマー結合体を
長時間、好ましくは少なくとも２時間血流中に循環させ
ることが望まれる場合に好ましい。
【０１６２】オリゴマーは好ましくは薬物と共有結合さ
れるが、オリゴマーは薬物と非共有結合し非共有結合結
合型薬物−オリゴマー複合体を形成してもよいことが理
解される。当業者により理解される如く、非共有結合に
は水素結合、イオン結合、バンデルワールス結合、ミセ
ル又はリポソームカプセル化が含まれるが、これらに限
定されない。本発明の実施形態によれば、当業者に理解
される如く選択された手法で、オリゴマーは好適に構築
され、変性され、そして／又は適当に官能化されて非共
有結合結合に関する能力が付与される（例えば水素結合
能の付与）。本発明のその他実施形態によれば、オリゴ
マーはアミノ酸、オリゴペプチド、ペプチド、胆汁酸、
胆汁誘導体、脂肪酸、脂肪酸誘導体、サリチル酸、サリ
チル酸誘導体、アミノサリチル酸及びアミノサリチル酸
誘導体を含むが、これに限定されない各種化合物により
誘導化される。得られたオリゴマーは薬物分子、医薬製
品及び／又は医薬賦形剤と非共有結合的に結合（複合体
化）できる。得られた複合体は平衡化された親油及び親
水特性を有することが好ましい。本発明の更に別の実施
形態によれば、オリゴマーはアミン、及び／又はアルキ
ルアミンにより誘導化される。好適酸性条件下では、得
られたオリゴマーは薬物分子、医薬製品、及び／又は医
薬賦形剤との非供給結合型結合複合体を形成できる。こ
のような複合体化により得られた産物は好ましくは平衡
化された親油及び親水特性を有する。
【０１６３】１より多いオリゴマー（即ち複数のオリゴ
マー）が薬物に結合させることができる。複数のオリゴ
マーは同一であることが好ましい。しかし、複数のオリ
ゴマーが相互に異なるか、又は複数のオリゴマーの幾つ
かが同一であり、幾つかはことなっていてもよいことが
理解される。オリゴマーの過半が薬物に結合する場合、
１又はそれ以上のオリゴマーが薬物と加水分解性結合で
結合され、そして１又はそれ以上のオリゴマーが非加水
分解性結合により薬物と結合することが好ましい。ある
いは、複数のオリゴマーを薬物と結合させる結合の全て
が加水分解性ではあるが様々な強さの加水分解性を有し
ており、例えばオリゴマーの１またはそれ以上は体内に
おける加水分解により薬物から速やかに外されるが、オ
リゴマーの１又はそれ以上は体内に於ける加水分解によ
り薬物からゆっくり外される。
【０１６４】オリゴマーは、求核性ヒドロキシル官能基
及び／又はアミノ官能基を含むがこれらに限定されない
薬物の各種求核性残基にて、薬物と結合する。薬物がポ
リペプチドの場合、求核性ヒドロキシル官能基は、例え
ばセリン及び／又はチロシン残基、及び求核性アミノ官
能基の場合には例えばヒスチジン及び／又はリジン残
基、及び／又はポリペプチドの１又はそれ以上のＮ−端
末に見いだされる。オリゴマーがポリペプチドの１又は
それ以上のＮ−端末に結合する場合、結合は好ましくは
第２アミンを形成する。例えば、薬物がヒトインスリン
と結合する場合、オリゴマーはＧｌｙＡ１のアミノ官能
基、ＰｈｅＢ１のアミノ官能基、及びＬｙｓＢ２９のア
ミノ官能基を含むインスリンのアミノ官能基に結合す
る。２個のオリゴマーがヒトインスリンと結合する場
合、オリゴマーは好ましくはＰｈｅＢ１のアミノ官能
基、及びＬｙｓＢ２９のアミノ官能基に結合する。１よ
り多いオリゴマーがヒトインスリンと結合することもあ
るが、モノ結合体ヒトインスリンでより高い活性（改善
されたグルコース低下能力）が観察される。別の例とし
て、薬物がサケカルシトニンである場合、オリゴマーは
Ｎ−端末のＬｙｓ１１、Ｌｙｓ１８及びＮ−端末のアミ
ノ官能基を含むサケカルシトニンのアミノ官能基と結合
することができる。１又はそれ以上のオリゴマーがサケ
カルシトニンに結合されるが、１つのオリゴマーがＬｙ
ｓ１１の官能基に結合し、そして１つのオリゴマーがＬ
ｙｓ１８のアミノ官能基に結合するジ結合体サケカルシ
トニンについてより高い活性（改善されたグルコース低
下能力）が観察された。更に別の例として、薬物がヒト
成長ホルモンの場合、オリゴマーはＰｈｅ１、Ｌｙｓ
３８、Ｌｙｓ４１、Ｌｙｓ７０、Ｌｙｓ１１５、Ｌｙｓ
１４０、Ｌｙｓ１４５、Ｌｙｓ１５ ８、Ｌｙｓ１６８、
及び／又はＬｙｓ１７２のアミノ官能基に結合する。
【０１６５】標準偏差約２２ダルトン未満の分子量分布
を有する薬物−オリゴマー結合体の混合物は、各種方法
により合成することができる。例えば、カルボン酸及び
ポリエチレングリコールを含む標準偏差約２２ダルトン
未満の分子量分布を有するオリゴマーの混合物は、標準
偏差約２２ダルトン未満の分子量分布を有するオリゴマ
ー混合物を提供するのに十分な条件の下に、標準偏差約
２２ダルトン未満の分子量分布を有するカルボン酸の混
合物と、標準偏差約２２ダルトン未満の分子量分布を有
するポリエチレングリコールの混合物とを接触せしめる
ことで合成される。次に標準偏差約２２ダルトン未満の
分子量分布を有する混合物のオリゴマーは、それらが薬
物と反応して薬物−オリゴマー結合体を提供できる様に
活性化される。標準偏差約２２ダルトン未満の分子量分
布を有する活性化オリゴマーの混合物を提供するための
合成経路の１実施形態は図３に例示されており、以下実
施例１１〜１８に記載されている。標準偏差約２２ダル
トン未満の分子量分布を有する活性化オリゴマーの実質
的単分散混合物を与える合成経路の別の実施形態は図４
に例示され、以下の実施例１９〜２４に記載されてい
る。標準偏差約２２ダルトン未満の分子量分布を有する
活性化オリゴマーの実質的単分散混合物を与える合成経
路の更に別の実施形態は図５に例示されており、そして
以下の実施例２５〜２９に記載されている。標準偏差約
２２ダルトン未満の分子量分布を有する活性化オリゴマ
ーの実質的単分散混合物を与える合成経路のより更に別
の実施形態が図６に例示されており、以下の実施例３０
〜３１に記載されている。標準偏差約２２ダルトン未満
の分子量分布を有する活性化オリゴマーの実質的単分散
混合物を与える合成経路の別の実施形態が図７に例示さ
れており、以下の実施例３２〜３７に記載されている。
標準偏差約２２ダルトン未満の分子量分布を有する活性
化オリゴマーの実質的単分散混合物を与える合成経路の
更に別の実施形態が図８に例示されており、以下の実施
例３８に記載されている。標準偏差約２２ダルトン未満
の分子量分布を有する活性化オリゴマーの実質的単分散
混合物を与える合成経路のより更に別の実施形態が図９
に例示されており、以下の実施例３９に記載されてい
る。標準偏差約２２ダルトン未満の分子量分布を有する
活性化オリゴマーの実質的単分散混合物を与える合成経
路の別の実施形態が図１０に例示されており、以下の実
施例４０に記載されている。
【０１６６】標準偏差約２２ダルトン未満の分子量分布
を有する活性化オリゴマーの混合物は、例えば以下の実
施例４１〜１２０に記載の如く、薬物−オリゴマー結合
体の混合物を与えるのに十分な条件の下に、標準偏差約
２２ダルトン未満の分子量分布を有する薬物の混合物と
反応せしめることができる。当業者に知られる様に、標
準偏差約２２ダルトン未満の分子量分布を有する活性化
オリゴマー混合物と標準偏差約２２ダルトン未満の分子
量分布を有する薬物の混合物との反応より生じる薬物−
オリゴマー結合体の混合物が、標準偏差約２２ダルトン
未満の分子量分布を有する混合物になる様に反応条件
（例えば選択モル比、溶媒混合物及び／又はｐＨ）を制
御することができる。例えばリジンのアミノ官能性に於
ける結合は、反応溶液のｐＨをリジンのｐＫａより低く
維持することで抑制される。あるいは、薬物−オリゴマ
ー結合体の混合物は、例えばＨＰＬＣを使用することで
分離、単離され、標準偏差約２２ダルトン未満の分子量
分布を有する薬物−オリゴマー結合体、例えば単−、２
−又は３結合体の混合物を提供する。具体的な単離型結
合体の結合度（例えば単離分子が単−、２−又は３結合
体であるかどうか）は、質量分光法を含むがこれに限定
されない当業者により知られている各種技術を使用する
ことで決定され、及び／又は証明される。具体的な結合
体の構造（例えばオリゴマーがヒトインスリンモノ結合
体のＧｌｙＡ１、ＰｈｅＢ１又はＬｙｓ Ｂ２９に存在す
るか否か）は、配列分析、ペプチドマッピング、選択的
酵素切断及び／又はエンドペプチダーゼ切断を含むがこ
れに限定されない当業者により理解される各種技術を使
用することで決定され、及び／又は証明される。
【０１６７】当業者により理解されるように、薬物上に
ある１又はそれ以上の反応部位は、例えば薬物をＮ−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）又はＮ−
（９−フルオエレニルメトキシカルボニル）（Ｎ−ＦＭ
ＯＣ）のような好適ブロッキング試薬と反応することで
ブロックされる。このプロセスは、例えば薬物がポリペ
プチドである場合に好ましく、ポリペプチドの１又はそ
れ以上のＮ端末にオリゴマーを有する不飽和結合体（即
ち、全ての求核性残基が結合されていないもの）を形成
することが好ましい。このようなブロッキングに続き、
標準偏差約２２ダルトン未満の分子量分布を有するブロ
ック型薬物の混合物は標準偏差約２２ダルトン未満の分
子量分布を有する活性化オリゴマーの混合物と反応せし
められ、オリゴマーを１又はそれ以上の求核性残基に結
合させその他の求核性残基にブロッキング成分を結合さ
せた薬物−オリゴマー結合体の混合物を与える。結合反
応後、薬物−オリゴマー結合体は当業者が理解する様に
して脱ブロックされる。必要に応じ、薬物−オリゴマー
結合体は次に上記の様に分離され、標準偏差約２２ダル
トン未満の分子量分布を有する薬物−オリゴマー結合体
の実質的単分散混合物が提供される。あるいは薬物−オ
リゴマー結合体の混合物は脱ブロッキング前に分離され
る。
【０１６８】本発明の実施形態による標準偏差約２２ダ
ルトン未満の分子量分布を有する薬物−オリゴマー結合
体の混合物は、通常の混合物と比べ改善された特性を好
ましく有する。例えば標準偏差約２２ダルトン未満の分
子量分布を有する薬物−オリゴマー結合体の混合物は、
標準偏差約２２ダルトン未満の分子量分布を有する薬物
−オリゴマー結合体の混合物と同一の数平均分子量を有
する薬物−オリゴマー結合体の多分散混合物のインビボ
活性に比べより高いインビボ活性を好ましく有する。当
業者により理解されるように、標準偏差約２２ダルトン
未満の分子量分布を有する薬物−オリゴマー結合体の混
合物の数平均分子量及び多分散混合物の数平均分子量
は、例えばＨ．Ｒ．ＡｌｌｃｏｃｋとＦ．Ｗ．Ｌａｍｐ
ｅ、ＣＯＮＴＥＭＰＯＲＡＲＹ ＰＯＬＹＭＥＲ ＣＨ
ＥＭＩＳＴＲＹ ３９４〜４０２（第２版、１９９１）
に記載の如くゲルパーミエーションクロマトグラフィの
ようなサイズ排除クロマトグラフィを含むが、これに限
定されない各種方法により測定される。
【０１６９】別の例としては、標準偏差約２２ダルトン
未満の分子量分布を有する薬物−オリゴマー結合体の実
質的単分散混合物は、標準偏差約２２ダルトン未満の分
子量分布を有する薬物−オリゴマーの混合物と同一の数
平均分子量を有する薬物−オリゴマー結合体の多分散混
合物のインビトロ活性に比べより高いインビトロ活性を
好ましく有する。当業者により理解されるように、標準
偏差約２２ダルトン未満の分子量分布を有する薬物−オ
リゴマー結合体の混合物の数平均分子量及び多分散混合
物の数平均分子量は、ゲルパーミエーションクロマトグ
ラフィのようなサイズ排除クロマトグラフィを含むが、
これに限定されない各種方法により測定される。
【０１７０】特定混合物のインビトロ活性は、当業者に
理解されるように各種方法にて測定することができる。
好ましくは、インビトロ活性はカリフォルニア州、サニ
ーベール（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ）にあるモレキュラーデ
バイス社（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｃｏ
ｒｐｏｒａｔｉｏｎ）より販売されているサイトセンサ
ー（Ｃｙｔｏｓｅｎｓｏｒ）（登録商標）マイクロフィ
ジオメーター（Ｍｉｃｒｏｐｈｙｓｉｏｍｅｔｅｒ）を
使用し測定される。マイクロフィジオメーターはトラン
スウエル中の培養細胞に加えられた薬物に対する反応中
の細胞外酸性化速度の微小変化をモニターする。この反
応は試験対象分子の活性に比例する。
【０１７１】さらに別の例としては、標準偏差約２２ダ
ルトン未満の分子量分布を有する薬物−オリゴマー結合
体の混合物は、標準偏差約２２ダルトン未満の分子量分
布を有する薬物−オリゴマー結合体の混合物と同一の数
平均分子量を有する薬物−オリゴマー結合体の多分散混
合物のキモトリプシンによる分解に対する抵抗性に比べ
て高いキモトリプシンによる分解に対する抵抗性を好ま
しく有する。当業者により理解されるように、標準偏差
約２２ダルトン未満の分子量分布を有する薬物−オリゴ
マー結合体の数平均分子量及び多分散混合物の数平均分
子量は、サイズ排除クロマトグラフィを含むがこれに限
定されない各種方法により測定される。
【０１７２】更に別の例としては、標準偏差約２２ダル
トン未満の分子量分布を有する薬物−オリゴマー結合体
の混合物は、標準偏差約２２ダルトン未満の分子量分布
を有する薬物−オリゴマー結合体の混合物と同一の数平
均分子量を有する薬物−オリゴマー結合体の多分散混合
物の被験者間変動に比べて小さい被験者間変動を好まし
く有する。当業者により理解されるように、標準偏差約
２２ダルトン未満の分子量分布を有する薬物−オリゴマ
ー結合体の混合物の数平均分子量及び多分散混合物の数
平均分子量は、サイズ排除クロマトグラフィを含むがこ
れに限定されない各種方法により測定される。被験者間
変動は当業者により知られる各種方法により測定するこ
とができる。被験者間変動は好ましくは次の様にして計
算される。用量反応曲線（ＡＵＣ）下面積（即ち、用量
反応曲線とベースライン値との間の面積）を各検体につ
いて決定する。全ての被験者に関する平均ＡＵＣは、各
被験者のＡＵＣを合計し、そして合計値を被験者数で除
し決定される。次に各被験者について、被験者のＡＵＣ
と平均ＡＵＣ間の差の絶対値を決定する。得られた差の
絶対値を次に合計して被験者変動を示す値を得る。低い
数値ほど被験者間の変動が低いことを表し、高い値ほど
被験者間変動が高いことを表す。
【０１７３】本発明の実施形態による標準偏差約２２ダ
ルトン未満の分子量分布を有する薬物−オリゴマー結合
体の混合物は上記改善特性の２又はそれ以上を有するこ
とが好ましい。より好ましくは、本発明の実施形態によ
る標準偏差約２２ダルトン未満の分子量分布を有する薬
物−オリゴマー結合体の混合物は上記改善特性の３又は
それ以上を有する。最適には、本発明の実施形態による
標準偏差約２２ダルトン未満の分子量分布を有する薬物
−オリゴマー結合体の混合物は上記４つの改善特性の全
てを有する。
【０１７４】本発明の更に別の実施形態によれば、各結
合体がポリアルキレングリコール成分を含むオリゴマー
に結合した薬物を含んでいる結合体の混合物にあって、
混合物が１０，０００より大きい分散係数（ＤＣ）：
【数４】 （式中のｎ：はサンプル内の異なる分子の数であり；Ｎ
ｉはサンプル内ｉ番目の分子の数であり；そしてＭｉは
ｉ番目の分子の質量である）を有する、結合体の混合物
が提供される。結合体の混合物は好ましくは１００，０
００より大きい分散係数を有する。より好ましくは、結
合体の混合物の分散係数は５００，０００より大きく、
最適には分散係数は１０，０００，０００より大きい。
変数ｎ、Ｎｉ及びＭｉは下記実施例１２３に記載の方法
を含むが、これに限定されない当業者により知られる各
種方法により決定することができる。
【０１７５】オリゴマーは当業者に理解されている様
に、ポリアルキレングリコール成分を含む。好ましく
は、ポリアルキレングリコール成分は少なくとも２、３
又は４個のポリアルキレングリコールサブユニットを有
する。より好ましくは、ポリアルキレングリコール成分
は少なくとも５又は６個のポリアルキレングリコールサ
ブユニットを有する。最適にはオリゴマーのポリアルキ
レングリコール成分は少なくとも７個のポリアルキレン
グリコールサブユニットを有する。オリゴマーのポリア
ルキレングリコール成分は好ましくはポリエチレングリ
コール成分、ポリプロピレングリコール成分、又はポリ
ブチレングリコール成分のような低級アルキルポリアル
キレングリコール成分である。ポリアルキレン成分がポ
リプロピレングリコール成分である場合には、ポリプロ
ピレングリコール成分は好ましくは均一構造を有する。
典型的な均一構造を有するポリプロピレングリコール成
分は次の通りである：
【化９】 この均一ポリプロピレングリコール構造は、ポリプロピ
レングリコール鎖中の各酸素原子に隣接し唯１個のメチ
ル置換型炭素分子を有する様に記載されている。このよ
うな均一ポリプロピレングリコール成分は親油及び親水
特性の両方を示すことから、親油性ポリマー成分を使用
しない両性薬物−オリゴマー結合体の提供に有益であ
る。更に、ポリプロピレングリコール成分の第２アルコ
ール成分と薬物との結合により、例えば胃の中に見いだ
されるトリプシン及びキモトリプシンのような酵素によ
る分解に対する抵抗性が向上した薬物（例えばポリペプ
チド）が提供される。
【０１７６】本発明の実施形態による均一ポリプロピレ
ングリコールは図１１から１３に例示され、以下記載さ
れるように好ましく合成される。図１１に例示の如く、
１，２−プロパンジオール５３は第１アルコールブロッ
キング試薬と反応し、第２アルコール延長モノマー５４
を提供する。第１アルコールブロッキング試薬は当業者
に理解されるような各種第１アルコールブロッキング試
薬であり、ｔ−ブチルジフェニル塩化シリル及びｔ−ブ
チルジメチル塩化シリルのような塩化シリル化合物、及
びＡｃ２Ｏのようなエステル化試薬を含むが、これらに
限定されない。好ましくは、第１アルコールブロッキン
グ試薬は実質的にｔ−ブチルジフェニル塩化シリル又は
ｔ−ブチルジメチル塩化シリルのような第２アルコール
ブロッキング試薬と反応しない第１アルコールブロッキ
ング試薬である。第２アルコール延長モノマー（５４）
はメタンスルホニルクロリド（ＭｅＳＯ２Ｃｌ）と反応
し、第１延長アルコールモノマーメシレート５５を提供
する。
【０１７７】あるいは、第２アルコール延長モノマー５
４は第２アルコールブロッキング試薬と反応し化合物５
６を提供する。第２アルコールブロッキング試薬は塩化
ベンジルを含むがこれに限定されない、当業者に理解さ
れるような各種第２アルコールブロッキング試薬であ
る。化合物５６はＢ１脱ブロッキング試薬と反応せしめ
られ、ブロッキング試薬Ｂ１が除かれ、第１アルコール
延長モノマー５７を与える。Ｂ１脱ブロッキング試薬は
当業者に理解されているような各種脱ブロッキング剤か
ら選択される。第１アルコールがエステルを形成するこ
とによりブロックされた場合には、Ｂ１脱ブロッキング
試薬は塩基（例えば炭酸カリウム）のような脱エステル
化試薬である。第１アルコールが塩化シリルを用いブロ
ックされている場合には、Ｂ１脱ブロッキング試薬は好
ましくはテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡ
Ｆ）である。第１アルコール延長モノマー５７はメタン
スルホニルクロリドと反応し第２アルコール延長モノマ
ーメシレート５８を与える。
【０１７８】第１アルコール延長モノマー５４及び第２
アルコール延長モノマー５７は次の様にキャップされ
る。第２アルコール延長モノマー５４はキャッピング試
薬と反応し化合物５９を与える。キャッピング試薬は塩
化メチルのようなハロゲン化アルキルを含むが、これに
限定されない当業者に理解されるような各種キャッピン
グ試薬であるが、これに限定されない。化合物５９は上
記のＢ１脱ブロッキング試薬と反応し、第１アルコール
キャッピングモノマー６０を与える。第１アルコールキ
ャッピングモノマー６０はメタンスルホニルクロリドと
反応し、第２アルコールキャッピングモノマーメシレー
ト６１を与える。第１アルコール延長モノマー５７はキ
ャッピング試薬と反応し化合物６２を与える。キャッピ
ング試薬は上記の各種キャッピング試薬であってよい。
化合物６２はＢ２脱ブロッキング試薬と反応せしめられ
ブロッキング成分Ｂ２が除かれ、第２アルコールキャッ
ピングモノマー６３を与える。Ｂ２脱ブロッキング試薬
は当業者により理解されるような各種脱ブロッキング剤
であり、パラジウム／活性炭触媒存在下のＨ２を含む
が、これに限定されない。第２アルコールキャッピング
モノマーはメタンスルホニルクロリドと反応し第１アル
コールキャッピングモノマーメシレート６４を与える。
図１１に例示の実施形態はキャッピングモノマーの合成
を示すが、同様の反応が実施されキャッピングポリマー
が与えられることが理解される。
【０１７９】一般に、鎖延長は第１アルコールモノマー
５７のような第１アルコール延長モノマー又はポリマー
と第１アルコール延長モノマーメシレート５５のような
第１アルコール延長モノマー又はポリマーメシレートと
を反応させ、各種均一ポリプロピレン鎖を与えるか、又
は第２アルコール延長モノマー５４のような第２アルコ
ール延長モノマー又はポリマーと、第２アルコール延長
モノマーメシレート５８のような第２アルコール延長モ
ノマー又はポリマーメシレートとを反応させることで実
行される。
【０１８０】例えば図１３では、第１アルコール延長モ
ノマーメシレート５５は第１アルコール延長モノマーメ
シレート５７と反応し、ダイマー化合物６５を与える。
あるいは、第２アルコール延長モノマーメシレート５８
は第２アルコール延長モノマー５４と反応し、ダイマー
化合物６５を与える。ダイマー化合物６５上の上記Ｂ １
ブロッキング成分を上記Ｂ１脱ブロッキング試薬を使用
して取り除き、第１アルコール延長ダイマー６６を与え
る。第１アルコール延長ダイマー６６はエタンスルホニ
ルクロリドと反応し第２アルコール延長ダイマーメシレ
ート６７を与える。あるいはダイマー化合物６５上の上
記Ｂ２ブロッキング成分を上記Ｂ２脱ブロッキング試薬
を使用し取り除き、第２アルコール延長ダイマー６９を
与える。第２アルコール延長ダイマー６９はメタンスル
ホニルクロリドと反応させられ、第１アルコール延長ダ
イマーメシレート７０を与える。
【０１８１】当業者により理解される如く、その他各種
鎖長を得るために鎖延長プロセスが繰り返すことができ
る。例えば図１３に例示される如く、第１アルコール延
長ダイマー６６は第１アルコール延長ダイマーメシレー
ト７０と反応し、テトラマー化合物７２を与える。図１
３に更に例示されるように、一般的鎖延長反応機構は第
１アルコール延長モノマー又はポリマー７３を第１アル
コール延長モノマー又はポリマーメシレート７４と反応
させ、均一ポリプロピレンポリマー７５を与える。ｍ及
びｎの値はそれぞれ０から１０００またはそれ以上の範
囲である。好ましくは、ｍ及びｎはそれぞれ０から５０
である。図１３に例示の実施形態は第１アルコール延長
モノマー及び／又はポリマーメシレートと反応する第１
アルコール延長モノマー及びポリマーを示すが、同様の
反応は第２アルコール延長モノマー及び／又はポリマー
と第２アルコール延長モノマー及び／ポリマーメシレー
トを用いても実施することができる。
【０１８２】第１アルコール延長モノマー又はポリマー
の末端又は第１アルコール延長モノマー又はポリマーメ
シレートの末端はそれぞれ、第１アルコールキャッピン
グモノマー又はポリマーメシレート、あるいは第１アル
コールキャッピングモノマー又はポリマーと反応し、キ
ャップされた均一ポリプロピレン鎖を与えるだろう。例
えば図１２に例示される如く、第１アルコール延長ダイ
マーメシレート７０は第１アルコールキャッピングモノ
マー６０と反応し、キャップされ／ブロックされた第１
アルコール延長トリマー７１を与える。当業者により理
解される如く、Ｂ１ブロッキング成分は取り除かれ、得
られたキャップ型第１アルコール延長トリマーは第１ア
ルコール延長モノマー又はポリマーメシレートと反応
し、キャップ型トリマー７１を延長する。
【０１８３】第２アルコール延長モノマー又はポリマー
の末端、又は第２アルコール延長モノマー又はポリマー
メシレートの末端はそれぞれ、第２アルコールキャッピ
ングモノマー又はポリマーメシレート、あるいは第２ア
ルコールキャッピングモノマー又はポリマーと反応し、
キャップされた均一ポリプロピレン鎖を与える。例えば
図１２に例示される如く、第２アルコール延長ダイマー
メシレート６７は第２アルコールキャッピングモノマー
６３と反応し、キャップされ／ブロックされた第２アル
コール延長トリマー６８を与える。上記の様にＢ２ブロ
ッキング成分は取り除かれ、得られたキャップ型第２ア
ルコール延長トリマーは第２アルコール延長マーメシレ
ートと反応し、キャップ型トリマー６８を延長する。図
１２に例示の合成はトリマーを与えるダイマーとキャッ
ピングモノマーとの反応を示すが、キャッピングプロセ
スは均一ポリプロピレングリコール成分の合成時のいか
なる時点でも実施でき、又はそれに代わり均一ポリプロ
ピレングリコール成分はキャップされないまま与えられ
てもよいと理解される。図１２に例示の実施形態はキャ
ッピングモノマーを用いた合成によるポリブチレンオリ
ゴマーのキャッピングを示しているが、本発明のポリブ
チレンオリゴマーは上記図１１内に記載のキャッピング
試薬を使用し直接キャップ（即ちキャッピングモノマー
の付加なしに）されてもよいと理解される。
【０１８４】本発明の実施形態による均一ポリプロピレ
ングリコール成分は、ここにポリエチレングリコールに
ついて記載されている方法を含むが、これに限定されな
い当業者により知られる各種方法により、薬物、カルボ
ン酸のような親油性成分、及び／又は各種その他の成分
に結合することができる。
【０１８５】オリゴマーは親水性成分、親油性成分、ス
ペーサー成分、リンカー成分及び端末成分を含むが、こ
れに限定されない当業者に理解されるその他の成分を１
又はそれ以上含んでよい。オリゴマー内の各種成分は加
水分解性又は非加水分解性の結合により相互に共有結合
されている。
【０１８６】オリゴマーは更に糖、ポリアルキレングリ
コール、及びポリアミン／ＰＥＧコポリマーを含むが、
これらに限定されない親水性成分を１又はそれ以上含ん
でよい。隣接するポリアルキレングリコール成分は、そ
れらがエーテル結合により結合されている場合には同一
成分であり、同一アルキル構造を有すると考えられる。
例えば成分
【化１０】 は６個のポリエチレングリコールサブユニットを有する
単一ポリエチレングリコール成分である。隣接するポリ
アルキレングリコール成分は、それらがエーテル結合以
外の結合により結合されている場合、又はそれらが別の
アルキル構造を有する場合には、異なる成分であると考
えられる。例えば成分
【化１１】 は４個のポリエチレングリコールサブユニットを有する
ポリエチレングリコール成分と２個のポリエチレングリ
コール成分を有する親水性成分である。好ましくは本発
明の実施形態によるオリゴマーはポリアルキレングリコ
ール成分を含み、親水性成分はそれ以上含まない。
【０１８７】オリゴマーは更に当業者に理解される１又
はそれ以上の親油性成分を含んでよい。親油性成分は好
ましくは飽和型又は不飽和型、直鎖型又は分岐型のアル
キル成分、又は飽和型あるいは不飽和型、直鎖型又は分
岐型脂肪酸成分である。親油性成分がアルキル成分の場
合、１ないし２８個の炭素原子を有する直鎖型の飽和型
又は不飽和型アルキル成分が好ましい。より好ましく
は、アルキル成分は２ないし１２個の炭素原子を有す
る。親油性成分が脂肪酸成分の場合には、２ないし１８
個の炭素原子を有する直鎖式の飽和型又は不飽和型であ
る天然脂肪酸が好ましい。より好ましくは、脂肪酸成分
は３ないし１４個の炭素原子を有する。最も好ましく
は、脂肪酸成分は少なくとも４、５又は６個の炭素原子
を有する。
【０１８８】オリゴマーは当業者により知られる１又は
それ以上のスペーサー成分を更に含んでよい。スペーサ
ー成分は、例えば親水性成分を親油性成分から分離する
のに、親油性成分又は親水性成分を薬物から分離するの
に、第１親水性又は親油性成分を第２親水性又は親油性
成分から分離するのに、又は親水性成分又は親油性成分
をリンカー成分から分離するのに使用される。スペーサ
ー成分は好ましくは糖、コレステロール及びグリセリン
成分から成る群より選択される。
【０１８９】オリゴマーは、当業者に理解される、オリ
ゴマーを薬物と結合させるのに使用されるリンカー成分
を更に１又はそれ以上含んでよい。リンカー成分は好ま
しくはアルキル及び脂肪酸成分から成る群から選択され
る。
【０１９０】オリゴマーは、薬物と結合しないオリゴマ
ーの１又はそれ以上の末端に、１又はそれ以上の端末成
分を更に含んでよい。端末成分は好ましくはアルキル又
はアルコキシ成分であり、より好ましくは低級アルキル
又は低級アルコキシ成分である。最適には、端末成分は
メチル又はメトキシである。端末成分は当業者により理
解されるような各種成分でよく、糖、コレステロール、
アルコール及び脂肪酸を含むが、これらに限定されな
い。
【０１９１】オリゴマーは好ましくは薬物に共有結合さ
れる。幾つかの実施形態では、薬物は加水分解性結合
（例えばエステル又はカーボネート結合）を利用し、オ
リゴマーに結合される。加水分解性結合は、プロドラッ
グとして働く薬物−オリゴマー結合体を提供する。ある
例では、例えば薬物−オリゴマー結合体が不活性であり
（即ち結合体が薬物の主要作用機構を通じ体に影響を及
ぼす能力を欠いている）、時間放出又は制御型放出効果
を目的として加水分解性結合を提供し、１又はそれ以上
のオリゴマーは、それぞれに対応する薬物−オリゴマー
結合体から切り出され、活性薬物を提供するにつれ、一
定時間にわたり薬物が投与される。別の実施形態では、
薬物は非加水分解性結合を利用しオリゴマーに結合され
る（例えば、カルバメート、アミド又はその他結合）。
非加水分解性結合は、薬物−オリゴマー結合体を長時
間、好ましくは少なくとも２時間血流中に循環させるこ
とが望まれる場合に好ましい。
【０１９２】オリゴマーは好ましくは薬物と共有結合さ
れるが、もちろんオリゴマーは薬物と非共有結合し非共
有結合結合型薬物−オリゴマー複合体を形成してもよ
い。当業者に理解されるように、非共有結合には水素結
合、イオン結合、ヴァンデルヴァールス結合、ミセル又
はリポソームカプセル化が含まれるが、これらに限定さ
れない。本発明の実施形態によれば、当業者に理解され
る如く選択された手法（例えば水素結合能の付与）によ
ってオリゴマーは好適に構築され、変性され、そして／
又は適当に官能化され、非共有結合結合に関する能力が
付与される。本発明の他の実施形態によれば、オリゴマ
ーはアミノ酸、オリゴペプチド、ペプチド、胆汁酸、胆
汁誘導体、脂肪酸、脂肪酸誘導体、サリチル酸、サリチ
ル酸誘導体、アミノサリチル酸及びアミノサリチル酸誘
導体を含むが、これに限定されない各種化合物により誘
導化される。得られたオリゴマーは薬物分子、医薬製品
及び／又は医薬賦形剤と非共有結合的に結合（複合体
化）できる。得られた複合体は平衡化された親油及び親
水特性を有することが好ましい。本発明の更に別の実施
形態によれば、オリゴマーはアミン、及び／又はアルキ
ルアミンにより誘導化される。好適酸性条件下では、得
られたオリゴマーは薬物分子、医薬製品、及び／又は医
薬賦形剤と、非供給結合型の結合複合体を形成できる。
このような複合体化により得られた産物は、好ましくは
平衡化された親油及び親水特性を有する。
【０１９３】１より多いオリゴマー（即ち複数のオリゴ
マー）が薬物に結合されてもよい。複数のオリゴマーは
同一であることが好ましい。しかし、複数のオリゴマー
が相互に異なるか、又は複数のオリゴマーの幾つかが同
一であり、幾つかはことなっていてもよいことが理解さ
れる。オリゴマーの複数が薬物に結合する場合、１又は
それ以上のオリゴマーが薬物と加水分解性結合で結合さ
れ、そして１又はそれ以上のオリゴマーが非加水分解性
結合により薬物と結合することが好ましい。あるいは、
複数のオリゴマーと薬物を結合する結合の全てが加水分
解性ではあるが様々な強さの加水分解性を有しており、
例えばオリゴマーの１またはそれ以上は体内における加
水分解により薬物から速やかに外されるが、オリゴマー
の１又はそれ以上は体内に於ける加水分解により薬物か
らゆっくり外される。
【０１９４】オリゴマーは求核性ヒドロキシル官能基及
び／又はアミノ官能基を含むが、これらに限定されない
薬物の各種求核性残基にて、薬物と結合する。薬物がポ
リペプチドの場合、求核性ヒドロキシル官能基は、例え
ばセリン及び／又はチロシン残基、及び求核性アミノ官
能基の場合には例えばヒスチジン及び／又はリジン残
基、及び／又はポリペプチドの１又はそれ以上のＮ−端
末に見いだされる。オリゴマーがポリペプチドの１又は
それ以上のＮ−端末に結合する場合、結合は好ましくは
第２アミンを形成する。例えば、薬物がヒトインスリン
と結合する場合、オリゴマーはＧｌｙＡ１のアミノ官能
基、ＰｈｅＢ１のアミノ官能基、及びＬｙｓＢ２９のア
ミノ官能基を含むインスリンのアミノ官能基に結合す
る。１個のオリゴマーがヒトインスリンと結合する場
合、オリゴマーは好ましくは、ＬｙｓＢ ２９のアミノ官
能基に結合する。２個のオリゴマーがヒトインスリンと
結合する場合、オリゴマーは好ましくはＰｈｅＢ１のア
ミノ官能基、及びＬｙｓＢ２９のアミノ官能基に結合す
る。１より多いオリゴマーがヒトインスリンと結合する
こともあるが、モノ結合体ヒトインスリンでより高い活
性（改善されたグルコース低下能力）が観察される。別
の例として、薬物がサケカルシトニンである場合、オリ
ゴマーはＮ−端末のＬｙｓ１１、Ｌｙｓ１８及びＮ−端
末のアミノ官能基を含むサケカルシトニンのアミノ官能
基と結合され得る。１又はそれ以上のオリゴマーがサケ
カルシトニンに結合されるが、１つのオリゴマーがＬｙ
ｓ１１の官能基に結合し、そして１つのオリゴマーがＬ
ｙｓ１８のアミノ官能基に結合する２結合体サケカルシ
トニンについてより高い活性はオリゴマー（改善された
グルコース低下能力）が観察された。更に別の例とし
て、薬物がヒト成長ホルモンの場合、オリゴマーはＰｈ
ｅ１、Ｌｙｓ３８、Ｌｙｓ４１、Ｌｙｓ７０、Ｌｙｓ
１１ ５、Ｌｙｓ１４０、Ｌｙｓ１４５、Ｌｙｓ１５８、
Ｌｙｓ１６８、及び／又はＬｙｓ１７２のアミノ官能基
に結合する。
【０１９５】１０，０００より大きい分散係数を有する
薬物−オリゴマー結合体の混合物は、各種方法により合
成することができる。例えば、カルボン酸及びポリエチ
レングリコールを含む、１０，０００より大きい分散係
数を有するオリゴマーの混合物は、１０，０００より大
きい分散係数を有するオリゴマーの混合物を提供するの
に十分な条件の下に１０，０００より大きい分散係数を
有するカルボン酸の混合物と１０，０００より大きい分
散係数を有するポリエチレングリコールの混合物とを接
触させることで合成される。次に１０，０００より大き
い分散係数を有する混合物のオリゴマーは、それらが薬
物と反応し薬物−オリゴマー結合体を与える様に活性化
される。１０，０００より大きい分散係数を有する活性
化オリゴマーの混合物を与える合成経路の実施形態の一
つは図３に例示されており、以下の実施例１１〜１８に
記載されている。１０，０００より大きい分散係数を有
する活性化オリゴマーの混合物を与える合成経路の別の
実施形態は図４に例示され、以下の実施例１９〜２４に
記載されている。１０，０００より大きい分散係数を有
する活性化オリゴマーの混合物を与える合成経路の更に
別の実施形態は図５に例示されており、そして以下の実
施例２５〜２９に記載されている。１０，０００より大
きい分散係数を有する活性化オリゴマーの混合物を与え
る合成経路のより更に別の実施形態が図６に例示されて
おり、以下の実施例３０〜３１に記載されている。１
０，０００より大きい分散係数を有する活性化オリゴマ
ーの混合物を与える合成経路の別の実施形態が図７に例
示されており、以下の実施例３２〜３７に記載されてい
る。１０，０００より大きい分散係数を有する活性化オ
リゴマーの混合物を与える合成経路の更に別の実施形態
が図８に例示されており、以下の実施例３８に記載され
ている。１０，０００より大きい分散係数を有する活性
化オリゴマーの混合物を与える合成経路のより更に別の
実施形態が図９に例示されており、以下の実施例３９に
記載されている。１０，０００より大きい分散係数を有
する活性化オリゴマーの混合物を与える合成経路の別の
実施形態が図１０に例示されており、以下の実施例４０
に記載されている。
【０１９６】１０，０００より大きい分散係数を有する
活性化オリゴマーの混合物は、例えば以下の実施例４１
〜１２０に記載の様に、薬物−オリゴマー結合体の混合
物を与えるのに十分な条件の下に１０，０００より大き
い分散係数を有する薬物の混合物と反応させられる。当
業者に理解されるように、１０，０００より大きい分散
係数を有する活性化オリゴマーの混合物と１０，０００
より大きい分散係数を有する薬物の混合物との反応によ
り生じる薬物−オリゴマー結合体の混合物が、１０，０
００より大きい分散係数を有する混合物になる様に反応
条件（例えば選択モル比、溶媒混合物及び／又はｐＨ）
を制御することができる。例えばリジンのアミノ官能性
に於ける結合は、反応溶液のｐＨをリジンのｐＫａより
低く維持することで抑制される。あるいは、薬物−オリ
ゴマー結合体の混合物は、例えばＨＰＬＣを使用するこ
とで分離、単離されて薬物オリゴマー結合体、例えば単
−、２−又は３結合体の１０，０００より大きい分散係
数を有する混合物を提供する。具体的な単離型結合体の
結合度（例えば単離分子が単−、２−又は３結合体であ
るかどうか）は、質量分光法を含むがこれに限定されな
い当業者により理解される各種技術を使用することで決
定され、及び／又は証明される。具体的な結合体の構造
（例えばオリゴマーがヒトインスリンモノ結合体のＧｌ
ｙＡ１、ＰｈｅＢ１又はＬｙｓＢ２９に存在するか否
か）は、配列分析、ペプチドマッピング、選択的酵素切
断及び／又はエンドペプチダーゼ切断を含むがこれに限
定されない当業者により理解される各種技術を使用する
ことで決定され、及び／又は証明される。
【０１９７】当業者に理解されるように、薬物上にある
１又はそれ以上の反応部位は、例えば薬物をＮ−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）又はＮ−（９−
フルオレニルメトキシカルボニル）（Ｎ−ＦＭＯＣ）の
ような好適ブロッキング試薬と反応することでブロック
される。このプロセスは、例えば薬物がポリペプチドで
あり、ポリペプチドの１又はそれ以上のＮ端末にオリゴ
マーを有する不飽和結合体（即ち、全ての求核性残基が
結合されていないもの）を形成するのが好ましい場合
に、有利である。このようなブロッキングに続き、１
０，０００より大きい分散係数を有するブロック型薬物
の混合物は１０，０００より大きい分散係数を有する活
性化オリゴマーの混合物と反応せしめられ、オリゴマー
が１又はそれ以上の求核性残基に結合し、その他の求核
性残基にブロッキング成分が結合した薬物−オリゴマー
結合体の混合物を与える。結合反応後、薬物−オリゴマ
ー結合体は当業者が理解する様にして脱ブロックされ
る。必要に応じ、薬物−オリゴマー結合体は次に上記の
様に分離され、１０，０００より大きい分散係数を有す
る薬物−オリゴマー結合体の混合物が提供される。ある
いは、薬物−オリゴマー結合体の混合物は脱ブロッキン
グ前に分離される。
【０１９８】本発明の実施形態による１０，０００より
大きな分散係数を有する薬物−オリゴマー結合体の混合
物は通常の混合物と比べ改善された特性を好ましく有す
る。例えば１０，０００より大きな分散係数を有する薬
物−オリゴマー結合体の単分散の混合物は、１０，００
０より大きな分散係数を有する薬物−オリゴマー結合体
の混合物と同一の数平均分子量を有する薬物−オリゴマ
ー結合体の多分散混合物のインビボ活性に比べより高い
インビボ活性を好ましく有する。当業者により理解され
るように、１０，０００より大きな分散係数を有する混
合物の数平均分子量及び多分散混合物の数平均分子量
は、例えばＨ．Ｒ．ＡｌｌｃｏｃｋとＦ．Ｗ．Ｌａｍｐ
ｅ、ＣＯＮＴＥＭＰＯＲＡＲＹ ＰＯＬＹＭＥＲ ＣＨ
ＥＭＩＳＴＲＹ ３９４〜４０２（第２版、１９９１）
に記載の如くゲルパーミエーションクロマトグラフィの
ようなサイズ排除クロマトグラフィを含むが、これに限
定されない各種方法により測定される。
【０１９９】別の例としては、１０，０００より大きな
分散係数を有する薬物−オリゴマー結合体の混合物は、
１０，０００より大きな分散係数を有する混合物と同一
の数平均分子量を有する薬物−オリゴマー結合体の多分
散混合物のインビトロ活性に比べより高いインビトロ活
性を好ましく有する。当業者により理解されるように、
１０，０００より大きな分散係数を有する混合物の数平
均分子量及び多分散混合物の数平均分子量は、ゲルパー
ミエーションクロマトグラフィのようなサイズ排除クロ
マトグラフィを含むが、これに限定されない各種方法に
より測定される。
【０２００】特定混合物のインビトロ活性は、当業者に
理解される各種方法にて測定することができる。好まし
くは、インビトロ活性はカリフォルニア州、サニーベー
ル（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ）にあるモレキュラーデバイス
社（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｃｏｒｐｏ
ｒａｔｉｏｎ）より販売されているサイトセンサー（Ｃ
ｙｔｏｓｅｎｓｏｒ）（登録商標）マイクロフィジオメ
ーター（Ｍｉｃｒｏｐｈｙｓｉｏｍｅｔｅｒ）を使用し
測定される。マイクロフィジオメーターはトランスウエ
ル中の培養細胞に加えられた薬物に対する反応中の細胞
外酸性化速度の微小変化をモニターする。この反応は試
験対象分子の活性に比例する。
【０２０１】さらに別の例としては、１０，０００より
大きな分散係数を有する薬物−オリゴマー結合体の混合
物は、１０，０００より大きな分散係数を有する薬物−
オリゴマー結合体の混合物と同一の数平均分子量を有す
る薬物−オリゴマー結合体の多分散混合物のキモトリプ
シンによる分解に対する抵抗性より高いキモトリプシン
による分解に対する抵抗性を好ましく有する。当業者に
より理解されるように、１０，０００より大きな分散係
数を有する薬物−オリゴマー結合体の混合物の数平均分
子量及び多分散混合物の数平均分子量は、サイズ排除ク
ロマトグラフィを含むがこれに限定されない各種方法に
より測定される。
【０２０２】更に別の例としては、１０，０００より大
きな分散係数を有する薬物−オリゴマー結合体の混合物
は、１０，０００より大きな分散係数を有する薬物−オ
リゴマー結合体の混合物と同一の数平均分子量を有する
薬物−オリゴマー結合体の多分散混合物の被験者間変動
に比べて小さい被験者間変動を好ましく有する。当業者
により理解されるように、１０，０００より大きな分散
係数を有する薬物−オリゴマー結合体の混合物の数平均
分子量及び多分散混合物の数平均分子量は、サイズ排除
クロマトグラフィを含むが、これに限定されない各種方
法により測定される。被験者間変動は当業者に理解され
る各種方法により測定することができる。被験者間変動
は好ましくは次の様にして計算される。用量反応曲線
（ＡＵＣ）下面積（即ち、用量反応曲線とベースライン
値との間の面積）を各被験者について決定する。全ての
被験者に関する平均ＡＵＣは、各被験者のＡＵＣを合計
し、そして合計値を被験者数で除し決定される。次に各
被験者について、被験者のＡＵＣと平均ＡＵＣ間の差の
絶対値を決定する。得られた差の絶対値を次に合計して
被験者変動を示す値を得る。低い数値ほど被験者間の変
動が低いことを表し、高い値ほど被験者間変動が高いこ
とを表す。
【０２０３】本発明の実施形態による１０，０００より
大きな分散係数を有する薬物−オリゴマー結合体の混合
物は上記改善特性の２又はそれ以上を有することが好ま
しい。より好ましくは、本発明の実施形態による１０，
０００より大きな分散係数を有する薬物−オリゴマー結
合体の混合物は上記改善特性の３又はそれ以上を有す
る。最適には、本発明の実施形態による１０，０００よ
り大きな分散係数を有する薬物−オリゴマー結合体の混
合物は上記改善特性の４つ全てを有する。
【０２０４】本発明の別の実施形態では、各結合体がオ
リゴマーに結合した薬物を含み、同一数のポリアルキレ
ングリコールサブユニットを有する結合体混合物が提供
される。
【０２０５】オリゴマーは当業者に理解されているよう
なポリアルキレングリコール成分を含む。好ましくは、
ポリアルキレングリコール成分は少なくとも２、３又は
４個のポリアルキレングリコールサブユニットを有す
る。より好ましくは、ポリアルキレングリコール成分は
少なくとも５又は６個のポリアルキレングリコールサブ
ユニットを有する。最適にはオリゴマーのポリアルキレ
ングリコール成分は少なくとも７個のポリアルキレング
リコールサブユニットを有する。オリゴマーのポリアル
キレングリコール成分は好ましくはポリエチレングリコ
ール成分、ポリプロピレングリコール成分、又はポリブ
チレングリコール成分のような低級アルキルポリアルキ
レングリコール成分である。ポリアルキレン成分がポリ
プロピレングリコール成分である場合には、ポリプロピ
レングリコール成分は好ましくは均一構造を有する。典
型的な均一構造を有するポリプロピレングリコール成分
は次の通りである：
【化１２】 この均一ポリプロピレングリコール構造は、ポリプロピ
レングリコール鎖中の各酸素原子に隣接し、ただ１個の
メチル置換型炭素分子を有する様に記載されている。こ
のような均一ポリプロピレングリコール成分は親油及び
親水特性の両方を示すことから、親油性ポリマー成分を
使用せずに両性成長ホルモン(amphiphilic)薬物−オリ
ゴマー結合体を提供するのに有益である。更に、ポリプ
ロピレングリコール成分の第２アルコール成分と薬物と
の結合により、例えば胃の中に見いだされるトリプシン
及びキモトリプシンのような酵素による分解に対する抵
抗性が向上した薬物（例えばポリペプチド）が提供され
る。
【０２０６】本発明の実施形態による均一ポリプロピレ
ングリコールは図１１から１３に例示され、以下記載さ
れるように好ましく合成される。図１１に例示の如く、
１，２−プロパンジオール５３は第１アルコールブロッ
キング試薬と反応し、第２アルコール延長モノマー５４
を提供する。第１アルコールブロッキング試薬は当業者
に理解されるような各種第１アルコールブロッキング試
薬であり、ｔ−ブチルジフェニル塩化シリル及びｔ−ブ
チルジメチル塩化シリルのような塩化シリル化合物、及
びＡｃ２Ｏのようなエステル化試薬を含むが、これらに
限定されない。好ましくは、第１アルコールブロッキン
グ試薬は実質的にｔ−ブチルジフェニル塩化シリル又は
ｔ−ブチルジメチル塩化シリルのような第２アルコール
ブロッキング試薬と反応しない第１アルコールブロッキ
ング試薬である。第２アルコール延長モノマー（５４）
はメタンスルホニルクロリド（ＭｅＳＯ２Ｃｌ）と反応
し、第１延長アルコールモノマーメシレート５５を提供
する。
【０２０７】あるいは、第２アルコール延長モノマー５
４は第２アルコールブロッキング試薬と反応し化合物５
６を提供する。第２アルコールブロッキング試薬は塩化
ベンジルを含むがこれに限定されない、当業者に理解さ
れるような各種第２アルコールブロッキング試薬であ
る。化合物５６はＢ１脱ブロッキング試薬と反応せしめ
られ、ブロッキング試薬Ｂ１が除かれ、第１アルコール
延長モノマー５７を与える。Ｂ１脱ブロッキング試薬は
当業者に理解されているような各種脱ブロッキング剤か
ら選択される。第１アルコールがエステルを形成するこ
とによりブロックされた場合には、Ｂ１脱ブロッキング
試薬は塩基（例えば炭酸カリウム）のような脱エステル
化試薬である。第１アルコールが塩化シリルを用いブロ
ックされている場合には、Ｂ１脱ブロッキング試薬は好
ましくはテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡ
Ｆ）である。第１アルコール延長モノマー５７はメタン
スルホニルクロリドと反応し第２アルコール延長モノマ
ーメシレート５８を与える。
【０２０８】第１アルコール延長モノマー５４及び第２
アルコール延長モノマー５７は次の様にキャップされ
る。第２アルコール延長モノマー５７はキャッピング試
薬と反応し化合物５９を与える。キャッピング試薬は塩
化メチルのようなハロゲン化アルキルを含むが、これに
限定されない当業者により理解されるような各種キャッ
ピング試薬である。化合物５９は上記のＢ１脱ブロッキ
ング試薬と反応し、第１アルコールキャッピングモノマ
ー６０を与える。第１アルコールキャッピングモノマー
６０はメタンスルホニルクロリドと反応し、第２アルコ
ールキャッピングモノマーメシレート６１を与える。第
１アルコール延長モノマー５７はキャッピング試薬と反
応し化合物６２を与える。キャッピング試薬は上記の各
種キャッピング試薬であろう。化合物６２はＢ２脱ブロ
ッキング試薬と反応せしめられブロッキング成分Ｂ２が
除かれ、第２アルコールキャッピングモノマー６３を与
える。Ｂ２脱ブロッキング試薬は当業者により理解され
るような各種脱ブロッキング剤であり、パラジウム／活
性炭触媒存在下のＨ２を含むが、これに限定されない。
第２アルコールキャッピングモノマーはメタンスルホニ
ルクロリドと反応し第１アルコールキャッピングモノマ
ーメシレート６４を与える。図１１に例示の実施形態は
キャッピングモノマーの合成を示すが、同様の反応が実
施されキャッピングポリマーが与えられことが理解され
る。
【０２０９】一般に、鎖延長は第１アルコールモノマー
５７のような第１アルコール延長モノマー又はポリマー
と、第１アルコール延長モノマーメシレート５５のよう
な第１アルコール延長モノマー又はポリマーメシレート
とを反応させ各種均一ポリプロピレン鎖を与えるか、又
は第２アルコール延長モノマー５４のような第２アルコ
ール延長モノマー又はポリマーと、第２アルコール延長
モノマーメシレート５８のような第２アルコール延長モ
ノマー又はポリマーメシレートとを反応させることで実
行される。
【０２１０】例えば図１３では、第１アルコール延長モ
ノマーメシレート５５は第１アルコール延長モノマーメ
シレート５７と反応し、ダイマー化合物６５を与える。
あるいは、第２アルコール延長モノマーメシレート５８
は第２アルコール延長モノマー５４と反応し、ダイマー
化合物６５を与える。ダイマー化合物６５上の上記Ｂ １
ブロッキング成分を上記Ｂ１脱ブロッキング試薬を使用
して取り除き、第１アルコール延長ダイマー６６を与え
る。第１アルコール延長ダイマー６６はエタンスルホニ
ルクロリドと反応し第２アルコール延長ダイマーメシレ
ート６７を与える。あるいはダイマー化合物６５上の上
記Ｂ２ブロッキング成分を上記Ｂ２脱ブロッキング試薬
を使用し取り除き、第２アルコール延長ダイマー６９を
与える。第２アルコール延長ダイマー６９はメタンスル
ホニルクロリドと反応させられ、第１アルコール延長ダ
イマーメシレート７０を与える。
【０２１１】当業者により理解される如く、その他各種
鎖長を得るために鎖延長プロセスを繰り返すことができ
る。例えば図１３に例示される如く、第１アルコール延
長ダイマー６６は第１アルコール延長ダイマーメシレー
ト７０と反応し、テトラマー化合物７２を与える。図１
３に更に例示されるように、一般的鎖延長反応機構は第
１アルコール延長モノマー又はポリマー７３を第１アル
コール延長モノマー又はポリマーメシレート７４と反応
させ、均一ポリプロピレンポリマー７５を与える。ｍ及
びｎの値はそれぞれ０から１０００またはそれ以上の範
囲である。好ましくは、ｍ及びｎはそれぞれ０から５０
である。図１３に例示の実施形態は第１アルコール延長
モノマー及び／又はポリマーメシレートと反応する第１
アルコール延長モノマー及びポリマーを示すが、同様の
反応は第２アルコール延長モノマー及び／又はポリマー
と第２アルコール延長モノマー及び／ポリマーメシレー
トを用いても実施することができる。
【０２１２】第１アルコール延長モノマー又はポリマー
の末端又は第１アルコール延長モノマー又はポリマーメ
シレートの末端はそれぞれ、第１アルコールキャッピン
グモノマー又はポリマーメシレート、あるいは第１アル
コールキャッピングモノマー又はポリマーと反応し、キ
ャップされた均一ポリプロピレン鎖を与えることができ
る。例えば図１２に例示される如く、第１アルコール延
長ダイマーメシレート７０は第１アルコールキャッピン
グモノマー６０と反応し、キャップされ／ブロックされ
た第１アルコール延長トリマー７１を与える。当業者に
より理解される如く、Ｂ１ブロッキング成分は取り除か
れ、得られたキャップ型第１アルコール延長トリマーは
第１アルコール延長モノマー又はポリマーメシレートと
反応し、キャップ型トリマー７１を延長する。
【０２１３】第２アルコール延長モノマー又はポリマー
の末端、又は第２アルコール延長モノマー又はポリマー
メシレートの末端はそれぞれ、第２アルコールキャッピ
ングモノマー又はポリマーメシレート、あるいは第２ア
ルコールキャッピングモノマー又はポリマーと反応し、
キャップされた均一ポリプロピレン鎖を与えることがで
きる。例えば図１２に例示される如く、第２アルコール
延長ダイマーメシレート６７は第２アルコールキャッピ
ングモノマー６３と反応し、キャップされ／ブロックさ
れた第１アルコール延長トリマー６８を与える。Ｂ２ブ
ロッキング成分は上述のように取り除かれ、得られたキ
ャップ型第２アルコール延長トリマーは第２アルコール
延長モノマー又はポリマーメシレートと反応し、キャッ
プ型トリマー６８を延長する。図１２に例示の合成はト
リマーを与えるダイマーとキャッピングモノマーとの反
応を示すが、キャッピングプロセスは均一ポリプロピレ
ングリコール成分の合成時のいかなる時点でも実施でき
るか、又はそれに代わり均一ポリプロピレングリコール
成分はキャップされないまま与えられてもよいと理解す
べきである。図１２に例示の実施形態はキャッピングモ
ノマーを用いた合成によるポリブチレンオリゴマーのキ
ャッピングを示しているが、本発明のポリブチレンオリ
ゴマーは上記図１１内に記載のキャッピング試薬を使用
し直接キャップ（即ちキャッピングモノマーの付加なし
に）してもよいと理解される。
【０２１４】本発明の実施形態による均一ポリプロピレ
ングリコール成分は、ポリエチレングリコール成分に関
しここに記載されている方法を含むがこれに限定されな
い当業者に理解される各種方法により、薬物、カルボン
酸のような親油性成分、及び／又は各種その他の成分に
結合させることができる。
【０２１５】オリゴマーは親水性成分、親油性成分、ス
ペーサー成分、リンカー成分及び端末成分を含むが、こ
れに限定されない当業者により理解されるようにその他
の成分を１又はそれ以上含んでよい。オリゴマー内の各
種成分は加水分解性又は非加水分解性の結合により相互
に共有結合させることができる。
【０２１６】オリゴマーは更に糖、ポリアルキレングリ
コール、及びポリアミン／ＰＥＧコポリマーを含むが、
これらに限定されない親水性成分を１又はそれ以上含ん
でよい。隣接するポリアルキレングリコール成分は、そ
れらがエーテル結合により結合されている場合には同一
成分であり、同一アルキル構造を有すると考えられる。
例えば成分
【化１３】 は６個のポリエチレングリコールサブユニットを有する
単一ポリエチレングリコール成分である。隣接するポリ
アルキレングリコール成分は、それらがエーテル結合以
外の結合により結合されている場合、又はそれらが別の
アルキル構造を有する場合には、異なる成分と考えられ
る。例えば成分
【化１４】 は４個のポリエチレングリコールサブユニットを有する
ポリエチレングリコール成分と２個のポリエチレングリ
コール成分を有する親水性成分である。好ましくは本発
明の実施形態によるオリゴマーはポリアルキレングリコ
ール成分を含むが、親水性成分はそれ以上含まない。
【０２１７】オリゴマーは、当業者により理解されるよ
うに、１又はそれ以上の親油性成分を更に含んでよい。
親油性成分は好ましくは飽和型又は不飽和型、直鎖型又
は分岐型のアルキル成分、又は飽和型あるいは不飽和
型、直鎖型又は分岐型脂肪酸成分である。親油性成分が
アルキル成分の場合、１ないし２８個の炭素原子を有す
る直鎖型の飽和型又は不飽和型アルキル成分が好まし
い。より好ましくは、アルキル成分は２ないし１２個の
炭素原子を有する。親油性成分が脂肪酸成分の場合に
は、２ないし１８個の炭素原子を有する直鎖型の飽和型
又は不飽和型である天然脂肪酸が好ましい。より好まし
くは、脂肪酸成分は３ないし１４個の炭素原子を有す
る。最も好ましくは、脂肪酸成分は少なくとも４、５又
は６個の炭素原子を有する。
【０２１８】オリゴマーは、当業者により理解されるよ
うに、更に１又はそれ以上のスペーサー成分を更に含ん
でよい。スペーサー成分は、例えば親水性成分を親油性
成分から分離するのに、親油性成分又は親水性成分を薬
物から分離するのに、第１親水性又は親油性成分を第２
親水性又は親油性成分から分離するのに、又は親水性成
分又は親油性成分をリンカー成分から分離するのに使用
される。スペーサー成分は好ましくは糖、コレステロー
ル及びグリセリン成分から成る群より選択される。
【０２１９】オリゴマーは、当業者により理解されるよ
うに、オリゴマーを薬物と結合させるのに使用されるリ
ンカー成分を更に１又はそれ以上含んでよい。リンカー
成分は好ましくはアルキル及び脂肪酸成分から成る群か
ら選択される。
【０２２０】オリゴマーは、薬物と結合しない１又はそ
れ以上の端末成分を１又はそれ以上のオリゴマー末端に
含んでよい。端末成分は好ましくはアルキル又はアルコ
キシ成分であり、より好ましくは低級アルキル又は低級
アルコキシ成分である。最適には、端末成分はメチル又
はメトキシである。端末成分は好ましくはアルキル又は
アルコキシ成分であり、端末成分は当業者により理解さ
れるような各種成分でよく、糖、コレステロール、アル
コール及び脂肪酸を含むが、それに限定されない。
【０２２１】オリゴマーは好ましくは薬物に共有結合さ
れる。幾つかの実施形態では、薬物は加水分解性結合
（例えばエステル又はカーボネート結合）を利用し、オ
リゴマーに結合される。加水分解性結合は、プロドラッ
グとして働く薬物−オリゴマー結合体を提供する。ある
例では、例えば薬物−オリゴマー結合体が不活性である
場合（即ち結合体が薬物の主要作用機構を通じ体に影響
を及ぼす能力を欠いている）、時間放出又は制御型放出
効果を目的として加水分解性結合が与えられ、１又はそ
れ以上のオリゴマーがそれぞれに対応する薬物−オリゴ
マー結合体から切り出され、活性薬物を提供するにつれ
て、薬物は、所定時間にわたり投与される。別の実施形
態では、薬物は非加水分解性結合を利用しオリゴマーに
結合される（例えば、カルバメート、アミド又はその他
結合）。非加水分解性結合は、薬物−オリゴマー結合体
を長時間、好ましくは少なくとも２時間血流中に循環さ
せることが望まれる場合に好ましい。
【０２２２】オリゴマーは好ましくは薬物と共有結合さ
れるが、もちろんオリゴマーは薬物と非共有結合し非共
有結合結合型薬物−オリゴマー複合体を形成してもよ
い。当業者により理解される如く、非共有結合には水素
結合、イオン結合、バンデルワールス結合、ミセル又は
リポソームカプセル化が含まれるが、これらに限定され
ない。本発明の実施形態によれば、当業者に理解される
如く選択された手法で、オリゴマーは好適に構築され、
変性され、そして／又は適当に官能化され、非共有結合
結合に関する能力が付与される（例えば水素結合能の付
与）。本発明の他の実施形態によれば、オリゴマーはア
ミノ酸、オリゴペプチド、ペプチド、胆汁酸、胆汁誘導
体、脂肪酸、脂肪酸誘導体、サリチル酸、サリチル酸誘
導体、アミノサリチル酸及びアミノサリチル酸誘導体を
含むが、これに限定されない各種化合物により誘導化さ
れる。得られたオリゴマーは薬物分子、医薬製品及び／
又は医薬賦形剤と非共有結合的に結合（複合体化）でき
る。得られた複合体は平衡化された親油及び親水特性を
有することが好ましい。本発明の更に別の実施形態によ
れば、オリゴマーはアミン、及び／又はアルキルアミン
により誘導化される。好適酸性条件下では、得られたオ
リゴマーは薬物分子、医薬製品、及び／又は医薬賦形剤
と非供給結合型結合複合体を形成できる。このような複
合体化により得られた産物は好ましくは平衡化された親
油及び親水特性を有する。
【０２２３】１より多いオリゴマー（即ち複数のオリゴ
マー）が薬物に結合されてよい。複数のオリゴマーは同
一であることが好ましい。しかし、複数のオリゴマーが
相互に異なるか、あるいは複数のオリゴマーの幾つかが
同一であり、幾つかは異なっていてもよい。オリゴマー
の複数が薬物に結合する場合、１又はそれ以上のオリゴ
マーが薬物と加水分解性結合で結合され、そして１又は
それ以上のオリゴマーが非加水分解性結合により薬物と
結合することが好ましい。あるいは、複数のオリゴマー
と薬物を結合する結合の全てが加水分解性ではあるが様
々な強さの加水分解性を有しており、例えばオリゴマー
の１またはそれ以上は体内における加水分解により薬物
から速やかに外されるが、オリゴマーの１又はそれ以上
は体内に於ける加水分解により薬物からゆっくり外され
る。
【０２２４】オリゴマーは、求核性ヒドロキシル官能基
及び／又はアミノ官能基を含むがこれらに限定されない
薬物の各種求核性残基にて、薬物と結合する。薬物がポ
リペプチドの場合、求核性ヒドロキシル官能基は、例え
ばセリン及び／又はチロシン残基、及び求核性アミノ官
能基の場合には例えばヒスチジン及び／又はリジン残
基、及び／又はポリペプチドの１又はそれ以上のＮ−端
末に見いだされる。オリゴマーがポリペプチドの１又は
それ以上のＮ−端末に結合する場合、結合は好ましくは
第２アミンを形成する。例えば、薬物がヒトインスリン
と結合する場合、オリゴマーはＧｌｙＡ１のアミノ官能
性、ＰｈｅＢ１のアミノ官能性、及びＬｙｓＢ２９のア
ミノ官能性を含むインスリンのアミノ官能性に結合す
る。１個のオリゴマーがヒトインスリンと結合する場
合、オリゴマーは好ましくは、ＬｙｓＢ ２９のアミノ官
能性に結合する。２個のオリゴマーがヒトインスリンと
結合する場合、オリゴマーは好ましくはＰｈｅＢ１のア
ミノ官能性、及びＬｙｓＢ２９のアミノ官能性に結合す
る。１より多いオリゴマーがヒトインスリンと結合する
こともあるが、モノ結合体ヒトインスリンでより高い活
性（改善されたグルコース低下能力）が観察される。別
の例として、薬物はサケカルシトニンである場合、オリ
ゴマーはＮ−端末のＬｙｓ１１、Ｌｙｓ１８及びＮ−端
末のアミノ官能性を含むサケカルシトニンのアミノ官能
性と結合させることができる。１又はそれ以上のオリゴ
マーがサケカルシトニンに結合されるが、１つのオリゴ
マーがＬｙｓ １１の官能性に結合し、そして１つのオリ
ゴマーがＬｙｓ１８のアミノ官能性に結合するジ結合体
サケカルシトニンについてより高い活性はオリゴマー
（改善されたグルコース低下能力）が観察された。更に
別の例として、薬物がヒト成長ホルモンの場合、オリゴ
マーはＰｈｅ１、Ｌｙｓ３８、Ｌｙｓ４１、Ｌｙ
ｓ７０、Ｌｙｓ１１５、Ｌｙｓ１４０、Ｌｙｓ１４５、
Ｌｙｓ１５８、Ｌｙｓ１６８、及び／又はＬｙｓ１７２
のアミノ官能性に結合する。
【０２２５】混合物中の各結合体が同一数のポリエチレ
ングリコールサブユニットを有する薬物−オリゴマー結
合体の混合物は、各種方法により合成することができ
る。例えば、混合物中の各オリゴマーが同一数のポリエ
チレングリコールサブユニットを有する、カルボン酸及
びポリエチレングリコールを含むオリゴマーの混合物
は、混合物中の各ポリエチレングリコール成分が同一数
のポリエチレングリコールサブユニットを有するオリゴ
マーの混合物を提供するのに十分な条件の下に、カルボ
ン酸混合物と、混合物中の各オリゴマーが同一数のポリ
エチレングリコールサブユニットを有するポリエチレン
グリコールの混合物とを接触することで合成される。次
に混合物中の各オリゴマーが同一数のポリエチレングリ
コールサブユニットを有する混合物のオリゴマーは、そ
れらが薬物と反応し薬物−オリゴマー結合体を与える様
に活性化される。混合物中の各オリゴマーが同一数のポ
リエチレングリコールサブユニットを有する活性化オリ
ゴマーの混合物を与える合成経路の実施形態の一つが図
３に例示されており、以下の実施例１１〜１８に記載さ
れている。混合物中の各オリゴマーが同一数のポリエチ
レングリコールサブユニットを有する活性化オリゴマー
の混合物を与える合成経路の別の実施形態は図４に例示
され、以下の実施例１９〜２４に記載されている。混合
物中の各オリゴマーが同一数のポリエチレングリコール
サブユニットを有する活性化オリゴマーの混合物を与え
る合成経路の更に別の実施形態は図５に例示されてお
り、そして以下の実施例２５〜２９に記載されている。
混合物中の各オリゴマーが同一数のポリエチレングリコ
ールサブユニットを有する活性化オリゴマーの混合物を
与える合成経路のより更に別の実施形態が図６に例示さ
れており、以下の実施例３０〜３１に記載されている。
混合物中の各オリゴマーが同一数のポリエチレングリコ
ールサブユニットを有する活性化オリゴマーの混合物を
与える合成経路の別の実施形態が図７に例示されてお
り、以下の実施例３２〜３７に記載されている。混合物
中の各オリゴマーが同一数のポリエチレングリコールサ
ブユニットを有する活性化オリゴマーの混合物を与える
合成経路の更に別の実施形態が図８に例示されており、
以下の実施例３８に記載されている。混合物中の各オリ
ゴマーが同一数のポリエチレングリコールサブユニット
を有する活性化オリゴマーの混合物を与える合成経路の
より更に別の実施形態が図９に例示されており、以下の
実施例３９に記載されている。混合物中の各オリゴマー
が同一数のポリエチレングリコールサブユニットを有す
る活性化オリゴマーの混合物を与える合成経路の別の実
施形態が図１０に例示されており、以下の実施例４０に
記載されている。
【０２２６】混合物中の各オリゴマーが同一数のポリエ
チレングリコールサブユニットを有する活性化オリゴマ
ーの混合物は、例えば以下の実施例４１〜１２０に記載
の様に薬物−オリゴマー結合体の混合物を与えるのに十
分な条件の下に、薬物の実質的単分散混合物と反応させ
られるだろう。当業者に理解されている様に、混合物中
の各オリゴマーが同一数のポリエチレングリコールサブ
ユニットを有する活性化オリゴマーの混合物と薬物の混
合物との反応より生じる薬物−オリゴマー結合体の混合
物が、混合物中の各結合体が同一数のポリエチレングリ
コールサブユニットを有する結合体の混合物になる様に
反応条件（例えば選択モル比、溶媒混合物及び／又はｐ
Ｈ）を制御することができる。例えばリジンのアミノ官
能性に於ける結合は、反応溶液のｐＨをリジンのｐＫａ
より低く維持することで抑制される。あるいは、薬物−
オリゴマー結合体の混合物は、例えばＨＰＬＣを使用す
ることで分離、単離されて薬物オリゴマー結合体、例え
ば混合物中の各結合体が同一数のポリエチレングリコー
ルサブユニットを有する単−、２−又は３結合体の実質
的単分散混合物を提供する。具体的な単離型結合体の結
合度（例えば単離分子が単−、２−又は３結合体である
かどうか）は、質量分光法を含むがこれに限定されない
当業者により理解される各種技術を使用することで決定
され、及び／又は証明される。具体的な結合体の構造
（例えばオリゴマーがヒトインスリンモノ結合体のＧｌ
ｙＡ１、ＰｈｅＢ１又はＬｙｓＢ２９に存在するか否
か）は、配列分析、ペプチドマッピング、選択的酵素切
断及び／又はエンドペプチダーゼ切断を含むがこれに限
定されない当業者により理解される各種技術を使用する
ことで決定され、及び／又は証明される。
【０２２７】当業者により理解されるように、薬物上に
ある１又はそれ以上の反応部位は、例えば薬物をＮ−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）又はＮ−
（９−フルオレニルメトキシカルボニル）（Ｎ−ＦＭＯ
Ｃ）のような好適ブロッキング試薬と反応することでブ
ロックされる。このプロセスは、例えば薬物がポリペプ
チドであり、ポリペプチドの１又はそれ以上のＮ端末に
オリゴマーを有する不飽和結合体（即ち、全ての求核性
残基が結合されていないもの）を形成するのが好ましい
場合に、有利である。このようなブロッキングに続きブ
ロック型薬物混合物は、混合物中の各オリゴマーが同一
数のポリエチレングリコールサブユニットを有する活性
化オリゴマーの混合物と反応せしめられ、オリゴマーを
１又はそれ以上の求核性残基に結合し、その他核性残基
にブロッキング成分が結合した薬物−オリゴマー結合体
の混合物を与える。結合反応後、薬物−オリゴマー結合
体は当業者が理解する様にして脱ブロックされる。必要
に応じ、薬物−オリゴマー結合体は次に上記の様に分離
され、混合物中の各結合体が同一数のポリエチレングリ
コールサブユニットを有する薬物−オリゴマー結合体の
混合物が提供される。あるいは、薬物−オリゴマー結合
体の混合物は脱ブロッキング前に分離される。
【０２２８】本発明の実施形態による混合物中の各結合
体が同一数のポリエチレングリコールサブユニットを有
する薬物−オリゴマー結合体の混合物は、通常の混合物
と比べ改善された特性を好ましく有する。例えば混合物
中の各結合体が同一数のポリエチレングリコールサブユ
ニットを有する薬物−オリゴマー結合体の混合物は、混
合物中の各結合体が同一数のポリエチレングリコールサ
ブユニットを有する薬物−オリゴマー結合体の混合物と
同一の数平均分子量を有する薬物−オリゴマー結合体の
多分散混合物のインビボ活性に比べより高いインビボ活
性を好ましく有する。当業者により理解されるように、
混合物中の各結合体が同一数のポリエチレングリコール
サブユニットを有する混合物の数平均分子量及び多分散
混合物の数平均分子量は、例えばＨ．Ｒ．Ａｌｌｃｏｃ
ｋとＦ．Ｗ．Ｌａｍｐｅ、ＣＯＮＴＥＭＰＯＲＡＲＹ
ＰＯＬＹＭＥＲ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ ３９４〜４０２
（第２版、１９９１）に記載の如くゲルパーミエーショ
ンクロマトグラフィのようなサイズ排除クロマトグラフ
ィを含むが、これに限定されない各種方法により測定さ
れる。
【０２２９】別の例としては、混合物中の各結合体が同
一数のポリエチレングリコールサブユニットを有する薬
物−オリゴマー結合体の混合物は、混合物中の各結合体
が同一数のポリエチレングリコールサブユニットを有す
る混合物と同一の数平均分子量を有する薬物−オリゴマ
ー結合体の多分散混合物のインビトロ活性に比べより高
いインビトロ活性を好ましく有する。当業者により理解
されるように、混合物中の各結合体が同一数のポリエチ
レングリコールサブユニットを有する混合物の数平均分
子量及び多分散混合物の数平均分子量は、サイズ排除ク
ロマトグラフィを含むが、これに限定されない各種方法
により測定される。
【０２３０】特定混合物のインビトロ活性は、当業者に
知られる各種方法にて測定できる。好ましくは、インビ
トロ活性はカリフォルニア州、サニーベール（Ｓｕｎｎ
ｙｖａｌｅ）にあるモレキュラーデバイス社（Ｍｏｌｅ
ｃｕｌａｒ ＤｅｖｉｃｅｓＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）
より販売されているサイトセンサー（Ｃｙｔｏｓｅｎｓ
ｏｒ）（登録商標）マイクロフィジオメーター（Ｍｉｃ
ｒｏｐｈｙｓｉｏｍｅｔｅｒ）を使用し測定される。マ
イクロフィジオメーターはトランスウエル中の培養細胞
に加えられた薬物に対する反応中の細胞外酸性化速度の
微小変化をモニターする。この反応は試験対象分子の活
性に比例する。
【０２３１】さらに別の例としては、混合物中の各結合
体が同一数のポリエチレングリコールサブユニットを有
する薬物−オリゴマー結合体の混合物は、混合物中の各
結合体が同一数のポリエチレングリコールサブユニット
を有する薬物−オリゴマー結合体の混合物と同一の数平
均分子量を有する薬物−オリゴマー結合体の多分散混合
物のキモトリプシンによる分解に対する抵抗性に比べて
高い、キモトリプシンによる分解に対する抵抗性を好ま
しく有する。当業者により理解されるように、混合物中
の各結合体が同一数のポリエチレングリコールサブユニ
ットを有する薬物−オリゴマー結合体の混合物の数平均
分子量及び多分散混合物の数平均分子量は、サイズ排除
クロマトグラフィを含むがこれに限定されない各種方法
により測定される。
【０２３２】更に別の例としては、混合物中の各結合体
が同一数のポリエチレングリコールサブユニットを有す
る薬物−オリゴマー結合体の混合物は、混合物中の各結
合体が同一数のポリエチレングリコールサブユニットを
有する薬物−オリゴマー結合体の混合物と同一の数平均
分子量を有する薬物−オリゴマー結合体の多分散混合物
の被験者間変動に比べて小さい被験者間変動を好ましく
有する。当業者により理解されるように、混合物中の各
結合体が同一数のポリエチレングリコールサブユニット
を有する薬物−オリゴマー結合体の混合物の数平均分子
量及び多分散混合物の数平均分子量は、サイズ排除クロ
マトグラフィを含むが、これに限定されない各種方法に
より測定される。被験者間変動は当業者に理解される各
種方法により測定することができる。被験者間変動は好
ましくは次の様にして計算される。用量反応曲線（ＡＵ
Ｃ）下面積（即ち、用量反応曲線とベースライン値との
間の面積）を各検体について決定する。全ての被験者に
関する平均ＡＵＣは、各被験者のＡＵＣを合計し、そし
て合計値を被験者数で除し決定される。次に各被験者に
ついて、被験者のＡＵＣと平均ＡＵＣ間の差の絶対値を
決定する。得られた差の絶対値を次に合計して被験者変
動を示す値を得る。低い数値ほど被験者間の変動が低い
ことを表し、高い値ほど被験者間変動が高いことを表
す。
【０２３３】本発明の実施形態による混合物中の各結合
体が同一数のポリエチレングリコールサブユニットを有
する薬物−オリゴマー結合体の混合物は、上記改善特性
の２又はそれ以上を有することが好ましい。より好まし
くは、本発明の実施形態による混合物中の各結合体が同
一数のポリエチレングリコールサブユニットを有する薬
物−オリゴマー結合体の混合物は上記改善特性の３又は
それ以上を有する。最適には、本発明の実施形態による
混合物中の各結合体が同一数のポリエチレングリコール
サブユニットを有する薬物−オリゴマー結合体の混合物
は上記改善特性の４つ全てを有する。
【０２３４】本発明の更に別の実施形態では、各結合体
が同一分子量を有し且つ次式：
【数５】 （式中、Ｂが結合成分であり；Ｌがリンカー成分であ
り；Ｇ、Ｇ'及びＧ''は独立に選択されたスペーサー成
分であり；Ｒは親油性成分であり且つＲ'がポリアルキ
レングリコール成分であるか、又はＲ'は親油性成分で
あり且つＲがポリアルキレングリコール成分であり；Ｔ
が端末成分であり；Ｒがポリアルキレングリコール成分
である場合にはｈ、ｉ、ｊ、ｋ、ｍ及びｎが個別に０又
は１であり、ｍが１であり、Ｒ'がポリアルキレングリ
コール成分である場合には、ｎは１であり；ｐは１から
薬物上の求核性残基の数までの整数である）を有する混
合物が提供される。
【０２３５】本発明のこれらの実施形態によれば、Ｒ又
はＲ'はポリアルキレン成分である。オリゴマーは当業
者に理解されているようなポリアルキレングリコール成
分を含む。好ましくは、ポリアルキレングリコール成分
は少なくとも２、３又は４個のポリアルキレングリコー
ルサブユニットを有する。より好ましくは、ポリアルキ
レングリコール成分は少なくとも５又は６個のポリアル
キレングリコールサブユニットを有する。最適にはオリ
ゴマーのポリアルキレングリコール成分は少なくとも７
個のポリアルキレングリコールサブユニットを有する。
オリゴマーのポリアルキレングリコール成分は好ましく
はポリエチレングリコール成分、ポリプロピレングリコ
ール成分、又はポリブチレングリコール成分のような低
級アルキルポリアルキレングリコール成分である。ポリ
アルキレン成分がポリプロピレングリコール成分である
場合には、ポリプロピレングリコール成分は好ましくは
均一構造を有する。典型的な均一構造を有するポリプロ
ピレングリコール成分は次の通りである：
【化１５】 この均一ポリプロピレングリコール構造は、ポリプロピ
レングリコール鎖中の各酸素原子に隣接しただ１個のメ
チル置換型炭素分子を有する様に記載されている。この
ような均一ポリプロピレングリコール成分は親油及び親
水特性の両方を示すことから、親油性ポリマー成分を使
用せずに両性成長ホルモン薬物−オリゴマー結合体を提
供するのに有益である（すなわち、ｍ＋ｎの合計は１で
ある）。更に、ポリプロピレングリコール成分の第２ア
ルコール成分と薬物との結合により、例えば胃の中に見
いだされるトリプシン及びキモトリプシンのような酵素
による分解に対する抵抗性が向上した薬物（例えばポリ
ペプチド）が提供される。
【０２３６】本発明の実施形態による均一ポリプロピレ
ングリコールは図１１から１３に例示され、以下記載さ
れるように好ましく合成される。図１１に例示の如く、
１，２−プロパンジオール５３は第１アルコールブロッ
キング試薬と反応し、第２アルコール延長モノマー５４
を提供する。第１アルコールブロッキング試薬は当業者
に理解されるような各種第１アルコールブロッキング試
薬であり、ｔ−ブチルジフェニル塩化シリル及びｔ−ブ
チルジメチル塩化シリルのような塩化シリル化合物、及
びＡｃ２Ｏのようなエステル化試薬を含むが、これらに
限定されない。好ましくは、第１アルコールブロッキン
グ試薬は実質的にｔ−ブチルジフェニル塩化シリル又は
ｔ−ブチルジメチル塩化シリルのような第２アルコール
ブロッキング試薬と反応しない第１アルコールブロッキ
ング試薬である。第２アルコール延長モノマー（５４）
はメタンスルホニルクロリド（ＭｅＳＯ２Ｃｌ）と反応
し、第１延長アルコールモノマーメシレート５５を提供
する。
【０２３７】あるいは、第２アルコール延長モノマー５
４は第２アルコールブロッキング試薬と反応し化合物５
６を提供する。第２アルコールブロッキング試薬は塩化
ベンジルを含むがこれに限定されない、当業者に理解さ
れるような各種第２アルコールブロッキング試薬であ
る。化合物５６はＢ１脱ブロッキング試薬と反応せしめ
られ、ブロッキング試薬Ｂ１が除かれ、第１アルコール
延長モノマー５７を与える。Ｂ１脱ブロッキング試薬は
当業者に理解されているような各種脱ブロッキング剤か
ら選択される。第１アルコールがエステルを形成するこ
とによりブロックされた場合には、Ｂ１脱ブロッキング
試薬は塩基（例えば炭酸カリウム）のような脱エステル
化試薬である。第１アルコールが塩化シリルを用いブロ
ックされている場合には、Ｂ１脱ブロッキング試薬は好
ましくはテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡ
Ｆ）である。第１アルコール延長モノマー５７はメタン
スルホニルクロリドと反応し第２アルコール延長モノマ
ーメシレート５８を与える。
【０２３８】第１アルコール延長モノマー５４及び第２
アルコール延長モノマー５７は次の様にキャップされ
る。第２アルコール延長モノマー５４はキャッピング試
薬と反応し化合物５９を与える。キャッピング試薬は塩
化メチルのようなハロゲン化アルキルを含むが、これに
限定されない当業者により理解されるような各種キャッ
ピング試薬である。化合物５９は上記のＢ１脱ブロッキ
ング試薬と反応し、第１アルコールキャッピングモノマ
ー６０を与える。第１アルコールキャッピングモノマー
６０はメタンスルホニルクロリドと反応し、第２アルコ
ールキャッピングモノマーメシレート６１を与える。第
１アルコール延長モノマー５７はキャッピング試薬と反
応し化合物６２を与える。キャッピング試薬は上記の各
種キャッピング試薬であってよい。化合物６２はＢ２脱
ブロッキング試薬と反応せしめられブロッキング成分Ｂ
２が除かれ、第２アルコールキャッピングモノマー６３
を与える。Ｂ２脱ブロッキング試薬は当業者により理解
されるような各種脱ブロッキング剤であり、パラジウム
／活性炭触媒存在下のＨ２を含むが、これに限定されな
い。第２アルコールキャッピングモノマーはメタンスル
ホニルクロリドと反応し第１アルコールキャッピングモ
ノマーメシレート６４を与える。図１１に例示の実施形
態はキャッピングモノマーの合成を示すが、同様の反応
が実施されキャッピングポリマーが与えられることが理
解される。
【０２３９】一般に、鎖延長は第１アルコールモノマー
５７のような第１アルコール延長モノマー又はポリマー
と第１アルコール延長モノマーメシレート５５のような
第１アルコール延長モノマー又はポリマーメシレートと
を反応させ各種均一ポリプロピレン鎖を与えるか、又は
第２アルコール延長モノマー５４のような第２アルコー
ル延長モノマー又はポリマーと、第２アルコール延長モ
ノマーメシレート５８のような第２アルコール延長モノ
マー又はポリマーメシレートとを反応させることで実行
される。
【０２４０】例えば図１３では、第１アルコール延長モ
ノマーメシレート５５は第１アルコール延長モノマーメ
シレート５７と反応し、ダイマー化合物６５を与える。
あるいは、第２アルコール延長モノマーメシレート５８
は第２アルコール延長モノマー５４と反応し、ダイマー
化合物６５を与える。ダイマー化合物６５上の上記Ｂ １
ブロッキング成分を上記Ｂ１脱ブロッキング試薬を使用
して取り除き、第１アルコール延長ダイマー６６を与え
る。第１アルコール延長ダイマー６６はエタンスルホニ
ルクロリドと反応し第２アルコール延長ダイマーメシレ
ート６７を与える。あるいはダイマー化合物６５上の上
記Ｂ２ブロッキング成分を上記Ｂ２脱ブロッキング試薬
を使用し取り除き、第２アルコール延長ダイマー６９を
与える。第２アルコール延長ダイマー６９はメタンスル
ホニルクロリドと反応させられ、第１アルコール延長ダ
イマーメシレート７０を与える。
【０２４１】当業者により理解される如く、その他各種
鎖長を得るために鎖延長プロセスを繰り返すことができ
る。例えば図１３に例示される如く、第１アルコール延
長ダイマー６６は第１アルコール延長ダイマーメシレー
ト７０と反応し、テトラマー化合物７２を与える。図１
３に更に例示されるように、一般的鎖延長反応機構で
は、第１アルコール延長モノマー又はポリマー７３を第
１アルコール延長モノマー又はポリマーメシレート７４
と反応させ、均一ポリプロピレンポリマー７５を与え
る。ｍ及びｎの値はそれぞれ０から１０００またはそれ
以上の範囲である。好ましくは、ｍ及びｎはそれぞれ０
から５０である。図１３に例示の実施形態は第１アルコ
ール延長モノマー及び／又はポリマーメシレートと反応
する第１アルコール延長モノマー及びポリマーを示す
が、同様の反応は第２アルコール延長モノマー及び／又
はポリマーと第２アルコール延長モノマー及び／ポリマ
ーメシレートを用いても実施できることが理解される。
【０２４２】第１アルコール延長モノマー又はポリマー
の末端又は第１アルコール延長モノマー又はポリマーメ
シレートの末端はそれぞれ、第１アルコールキャッピン
グモノマー又はポリマーメシレート、あるいは第１アル
コールキャッピングモノマー又はポリマーと反応し、キ
ャップされた均一ポリプロピレン鎖を与え得る。例えば
図１２に例示される如く、第１アルコール延長ダイマー
メシレート７０は第１アルコールキャッピングモノマー
６０と反応し、キャップされ／ブロックされた第１アル
コール延長トリマー７１を与える。当業者により理解さ
れる如く、Ｂ１ブロッキング成分は取り除かれ、得られ
たキャップ型第１アルコール延長トリマーは第１アルコ
ール延長モノマー又はポリマーメシレートと反応し、キ
ャップ型トリマー７１を延長する。
【０２４３】第２アルコール延長モノマー又はポリマー
の末端、又は第２アルコール延長モノマー又はポリマー
メシレートの末端はそれぞれ、第２アルコールキャッピ
ングモノマー又はポリマーメシレート、あるいは第２ア
ルコールキャッピングモノマー又はポリマーと反応し、
キャップされた均一ポリプロピレン鎖を与えることがで
きる。例えば図１２に例示される如く、第２アルコール
延長ダイマーメシレート６７は第２アルコールキャッピ
ングモノマー６３と反応し、キャップされ／ブロックさ
れた第２アルコール延長トリマー６８を与える。当業者
により理解される如く、Ｂ２ブロッキング成分は取り除
かれ、得られたキャップ型第２アルコール延長トリマー
は第２アルコール延長モノマー又はポリマーメシレート
と反応し、キャップ型トリマー６８を延長する。図１２
に例示の合成はトリマーを与えるダイマーとキャッピン
グモノマーとの反応を示すが、キャッピングプロセスは
均一ポリプロピレングリコール成分の合成時のいかなる
時点でも実施でき、又はそれに代わり均一ポリプロピレ
ングリコール成分はキャップされないまま与えられても
よいと理解される。図１２に例示の実施形態はキャッピ
ングモノマーを用いた合成によるポリブチレンオリゴマ
ーのキャッピングを示しているが、本発明のポリブチレ
ンオリゴマーは上記図１１内に記載のキャッピング試薬
を使用し直接キャップ（即ちキャッピングモノマーの付
加なしに）してもよいと理解される。
【０２４４】本発明の実施形態による均一ポリプロピレ
ングリコール成分は、ポリエチレングリコール成分に関
しここに記載されている方法を含むがこれに限定されな
い当業者に知られる各種方法により、薬物、カルボン酸
のような親油性成分、及び／又は各種その他の成分に結
合させることができる。
【０２４５】本発明のこれらの実施形態によると、当業
者により理解されるように、Ｒ又はＲ’は親油性成分を
含んでよい。親油性成分は好ましくは飽和型又は不飽和
型、直鎖型又は枝分かれ型のアルキル成分、又は飽和型
あるいは不飽和型、直鎖型又は枝分かれ型脂肪酸成分で
ある。親油性成分がアルキル成分の場合、１ないし２８
個の炭素原子を有する直鎖型の飽和型又は不飽和型アル
キル成分が好ましい。より好ましくは、アルキル成分は
２ないし１２個の炭素原子を有する。親油性成分が脂肪
酸成分の場合には、２ないし１８個の炭素原子を有する
直鎖型の飽和型又は不飽和型である天然脂肪酸が好まし
い。より好ましくは、脂肪酸成分は３ないし１４個の炭
素原子を有する。より好ましくは、脂肪酸成分は少なく
とも４、５又は６個の炭素原子を有する。
【０２４６】本発明のこれらの実施形態によると、スペ
ーサー成分Ｇ、Ｇ'、Ｇ狽ヘ、当業者には理解されるであ
ろうスペーサー成分である。スペーサー成分は好適に
は、糖、コレステロール、グリセリン成分から成る群か
ら選択される。好適には、これらの実施形態のオリゴマ
ーには、スペーサー成分は含まない（すなわち、ｉ、
ｊ、およびｋは好適には０である）。
【０２４７】本発明のこれらの実施形態によると、リン
カー成分、Ｌは、当業者には理解されるであろう薬物と
オリゴマーを結合させるのに使用されることが可能であ
る。リンカー成分は好適には、アルキルおよび脂肪酸成
分から成る群から選択される。
【０２４８】本発明のこれらの実施形態によると、端末
成分は好適にはアルキルあるいはアルコキシ成分であ
り、より好ましくは低級アルキル又は低級アルコキシ成
分である。最適には、端末成分はメチル又はメトキシで
ある。端末成分は当業者により理解されるような各種成
分でよく、糖、コレステロール、アルコール及び脂肪酸
を含むが、それに限定されない。
【０２４９】本発明のこれらの実施形態によると、式Ａ
の構造の括弧で囲われている成分で表わされているオリ
ゴマーは、薬物に共有結合される。幾つかの実施形態で
は、薬物は加水分解性結合（例えばエステル又はカーボ
ネート結合）を利用し、オリゴマーに結合される。加水
分解性結合は、プロドラッグとして働く薬物−オリゴマ
ー結合体を提供するにつれて、薬物が所定時間にわたり
投与される。ある例では、例えば薬物−オリゴマー結合
体が不活性である場合（即ち結合体が薬物の主要作用機
構を通じ体に影響を及ぼす能力を欠いている）、時間放
出又は制御型放出効果を目的として加水分解性結合が与
えられ、１又はそれ以上のオリゴマーがそれぞれに対応
する薬物−オリゴマー結合体から切り出され、活性薬物
を提供するにつれて、薬物が所定時間にわたり投与され
る。別の実施形態では、薬物は非加水分解性結合を利用
しオリゴマーに結合される（例えば、カルバメート、ア
ミド又はその他結合）。非加水分解性結合は、薬物−オ
リゴマー結合体を長時間、好ましくは少なくとも２時間
血流中に循環させることが望まれる場合に好ましい。結
合成分Ｂは当業者に理解されるであろう薬物とオリゴマ
ーを共有結合に利用する様々な結合成分でありうる。結
合成分は好適には、共有結合、エステル成分、カルボネ
ート成分、カルバミート成分、アミド成分、第２アミン
成分から成る群から選択される。
【０２５０】変数ｐは１から薬物上にある求核残基の数
までの整数である。ｐが１よりも大きい場合、１つより
多いオリゴマー（すなわち、複数のオリゴマー）がその
薬物に結合される。本発明のそれらの実施形態による
と、複数のオリゴマーは同じものである。
【０２５１】オリゴマーは、求核性ヒドロキシル官能基
及び／又はアミノ官能基を含むがこれらに限定されない
薬物の各種求核性残基にて、薬物と結合する。薬物がポ
リペプチドの場合、求核性ヒドロキシル官能基は、例え
ばセリン及び／又はチロシン残基、及び求核性アミノ官
能基の場合には例えばヒスチジン及び／又はリジン残
基、及び／又はポリペプチドの１又はそれ以上のＮ−端
末に見いだされる。オリゴマーがポリペプチドの１又は
それ以上のＮ−端末に結合する場合、結合は好ましくは
第２アミンを形成する。例えば、薬物がヒトインスリン
と結合する場合、オリゴマーはＧｌｙＡ１のアミノ官能
性、ＰｈｅＢ１のアミノ官能性、及びＬｙｓＢ２９のア
ミノ官能性を含むインスリンのアミノ官能性に結合す
る。１個のオリゴマーがヒトインスリンと結合する場
合、オリゴマーは好ましくはＬｙｓＢ２ ９のアミノ官能
性に結合する。２個のオリゴマーがヒトインスリンと結
合する場合、オリゴマーは好ましくはＰｈｅＢ１のアミ
ノ官能性、及びＬｙｓＢ２９のアミノ官能性に結合す
る。１より多いオリゴマーがヒトインスリンと結合する
こともあるが、モノ結合体ヒトインスリンでより高い活
性（改善されたグルコース低下能力）が観察される。別
の例として、薬物がサケカルシトニンである場合、オリ
ゴマーはＮ−端末のＬｙｓ１１、Ｌｙｓ１８及びＮ−端
末のアミノ官能性を含むサケカルシトニンのアミノ官能
性と結合され得る。１又はそれ以上のオリゴマーがサケ
カルシトニンに結合されるが、１つのオリゴマーがＬｙ
ｓ１１の官能性に結合し、そして１つのオリゴマーがＬ
ｙｓ１８のアミノ官能性に結合する２結合サケカルシト
ニンについてより高い活性（改善されたグルコース低下
能力）が観察された。更に別の例として、薬物がヒト成
長ホルモンの場合、オリゴマーはＰｈｅ１、Ｌｙ
ｓ３８、Ｌｙｓ４１、Ｌｙｓ７０、Ｌｙｓ１１５、Ｌｙ
ｓ１４０、Ｌｙｓ１４５、Ｌｙｓ１５８、Ｌｙ
ｓ１６８、及び／又はＬｙｓ１７２のアミノ官能性に結
合する。
【０２５２】混合物中の各結合体が同一分子量及び式Ａ
の構造を有する薬物−オリゴマー結合体の混合物は、各
種方法により合成できる。例えば、カルボン酸とポリエ
チレングリコールより成るオリゴマー混合物は、オリゴ
マー混合物を与えるのに十分な条件の下にカルボン酸の
混合物とポリエチレングリコールの混合物とを接触せし
めることで合成される。次に混合物のオリゴマーは、そ
れらが薬物と反応し薬物−オリゴマー結合体を与える様
に活性化される。各オリゴマーが同一分子量及び式Ａの
構造を有する活性化オリゴマーの混合物を与える合成経
路の実施形態の一つが図３に例示されており、以下の実
施例１１〜１８に記載されている。各オリゴマーが同一
分子量及び式Ａの構造を有する活性化オリゴマーの混合
物を与える合成経路の別の実施形態は図４に例示され、
以下の実施例１９〜２４に記載されている。各オリゴマ
ーが同一分子量及び式Ａの構造を有する活性化オリゴマ
ーの混合物を与える合成経路の更に別の実施形態は図５
に例示されており、そして以下の実施例２５〜２９に記
載されている。各オリゴマーが同一分子量及び式Ａの構
造を有する活性化オリゴマーの混合物を与える合成経路
のより更に別の実施形態が図６に例示されており、以下
の実施例３０〜３１に記載されている。各オリゴマーが
同一分子量及び式Ａの構造を有する活性化オリゴマーの
混合物を与える合成経路の別の実施形態が図７に例示さ
れており、以下の実施例３２〜３７に記載されている。
各オリゴマーが同一分子量及び式Ａの構造を有する活性
化オリゴマーの混合物を与える合成経路の更に別の実施
形態が図８に例示されており、以下の実施例３８に記載
されている。各オリゴマーが同一分子量及び式Ａの構造
を有する活性化オリゴマーの混合物を与える合成経路の
より更に別の実施形態が図９に例示されており、以下の
実施例３９に記載されている。各オリゴマーが同一分子
量及び式Ａの構造を有する活性化オリゴマーの混合物を
与える合成経路の別の実施形態が図１０に例示されてお
り、以下の実施例４０に記載されている。
【０２５３】各オリゴマーが同一分子量及び式Ａの構造
を有する活性化オリゴマーの混合物は、例えば以下の実
施例４１〜１２０に記載のように、薬物−オリゴマー結
合体の混合物を与えるのに十分な条件の下に、混合物中
の各薬物が同一分子量及び式Ａの構造を有する薬物の混
合物と反応させることができる。当業者に知られる様
に、反応条件（例えば選択モル比、溶媒混合物及び／又
はｐＨ）は、各オリゴマーが同一分子量及び式Ａの構造
を有する活性化オリゴマーの混合物と薬物の混合物との
反応より生じる薬物−オリゴマー結合体の混合物が、各
結合体が同一分子量及び式Ａの構造を有する結合体の混
合物になる様に制御することができる。例えばリジンの
アミノ官能性に於ける結合は、反応溶液のｐＨをリジン
のｐＫａより低く維持することで抑制される。あるい
は、薬物−オリゴマー結合体の混合物は、例えばＨＰＬ
Ｃを使用することで分離、単離され、混合物中の各結合
体が同一分子量及び式Ａの構造を有する薬物オリゴマー
結合体、例えば単−、２−又は３結合体の混合物を提供
することができる。具体的な単離型結合体の結合度（例
えば単離分子が単−、２−又は３結合体であるかどう
か）は、質量分光法を含むがこれに限定されない当業者
により理解される各種技術を使用することで決定され、
及び／又は証明される。具体的な結合体の構造（例えば
オリゴマーがヒトインスリンモノ結合体のＧｌｙＡ１、
ＰｈｅＢ１又はＬｙｓＢ２９に存在するか否か）は、配
列分析、ペプチドマッピング、選択的酵素切断及び／又
はエンドペプチダーゼ切断を含むがこれに限定されない
当業者により理解される各種技術を使用することで決定
され、及び／又は証明される。
【０２５４】当業者により理解されるように、薬物上に
ある１又はそれ以上の反応部位は、例えば薬物をＮ−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）又はＮ−
（９−フルオレニルメトキシカルボニル）（Ｎ−ＦＭＯ
Ｃ）のような好適ブロッキング試薬と反応させることで
ブロックされる。この工程は、例えば薬物がポリペプチ
ドであり、ポリペプチドの１又はそれ以上のＮ端末にオ
リゴマーを有する不飽和結合体（即ち、全ての求核性残
基が結合されていないもの）を形成するのが好ましい場
合に有利である。このようなブロッキングに続きブロッ
ク型薬物混合物は、混合物中の各オリゴマーが同一分子
量及び式Ａの構造を有する活性化オリゴマーの混合物と
反応せしめられ、１又はそれ以上の求核性残基に結合し
たオリゴマーを有し且つその他の求核性残基と結合した
ブロッキング成分を有する薬物−オリゴマー結合体の混
合物を与える。結合反応後、薬物−オリゴマー結合体は
当業者が理解する様にして脱ブロックされる。必要に応
じ、薬物−オリゴマー結合体は次に上記の如く分離さ
れ、混合物中の各結合体が同一分子量及び式Ａの構造を
有する薬物−オリゴマー結合体の混合物が提供される。
あるいは、薬物−オリゴマー結合体の混合物は脱ブロッ
キング前に分離される。
【０２５５】本発明の実施形態による混合物中の各結合
体が同一分子量及び式Ａの構造を有する薬物−オリゴマ
ー結合体の混合物は、通常の混合物と比べ改善された特
性を好ましく有する。例えば混合物中の各結合体が同一
分子量及び式Ａの構造を有する薬物−オリゴマー結合体
の混合物は、混合物中の各結合体が同一分子量及び式Ａ
の構造を有する薬物−オリゴマー結合体の混合物と同一
の数平均分子量を有する薬物−オリゴマー結合体の多分
散混合物のインビボ活性に比べより高いインビボ活性を
好ましく有する。当業者により知られる様に、混合物中
の各結合体が同一分子量及び式Ａの構造を有する混合物
の数平均分子量及び多分散混合物の数平均分子量は、例
えばＨ．Ｒ．ＡｌｌｃｏｃｋとＦ．Ｗ．Ｌａｍｐｅ、Ｃ
ＯＮＴＥＭＰＯＲＡＲＹ ＰＯＬＹＭＥＲ ＣＨＥＭＩ
ＳＴＲＹ ３９４−４０２（第２版、１９９１）に記載
の如くゲルパーミエーションクロマトグラフィのような
サイズ排除クロマトグラフィを含むが、これに限定され
ない各種方法により測定される。
【０２５６】別の例としては、混合物中の各結合体が同
一分子量及び式Ａの構造を有する薬物−オリゴマー結合
体の混合物は、混合物中の各結合体が同一分子量及び式
Ａの構造を有する混合物と同一の数平均分子量を有する
薬物−オリゴマー結合体の多分散混合物のインビトロ活
性に比べより高いインビトロ活性を好ましく有する。当
業者により理解されるように、混合物中の各結合体が同
一分子量及び式Ａの構造を有する混合物の数平均分子量
及び多分散混合物の数平均分子量は、サイズ排除クロマ
トグラフィを含むが、これに限定されない各種方法によ
り測定される。
【０２５７】特定混合物のインビトロ活性は、当業者に
知られる各種方法にて測定できる。好ましくは、インビ
トロ活性はカリフォルニア州、サニーベール（Ｓｕｎｎ
ｙｖａｌｅ）にあるモレキュラーデバイス社（Ｍｏｌｅ
ｃｕｌａｒ ＤｅｖｉｃｅｓＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）
より販売されているサイトセンサー（Ｃｙｔｏｓｅｎｓ
ｏｒ）（登録商標）マイクロフィジオメーター（Ｍｉｃ
ｒｏｐｈｙｓｉｏｍｅｔｅｒ）を使用し測定される。マ
イクロフィジオメーターはトランスウエル中の培養細胞
に加えられた薬物に対する反応中の細胞外酸性化速度の
微小変化をモニターする。この反応は試験対象分子の活
性に比例する。
【０２５８】さらに別の例としては、混合物中の各結合
体が同一分子量及び式Ａの構造を有する薬物−オリゴマ
ー結合体の混合物は、混合物中の各結合体が同一分子量
及び式Ａの構造を有する薬物−オリゴマー結合体の混合
物と同一の数平均分子量を有する薬物−オリゴマー結合
体の多分散混合物のキモトリプシンによる分解に対する
抵抗性に比べて、高いキモトリプシンによる分解に対す
る抵抗性を好ましく有する。当業者に知られる様に、混
合物中の各結合体が同一分子量及び式Ａの構造を有する
薬物−オリゴマー結合体の混合物の数平均分子量及び多
分散混合物の数平均分子量は、サイズ排除クロマトグラ
フィを含むがこれに限定されない各種方法により測定さ
れる。
【０２５９】更に別の例としては、混合物中の各結合体
が同一分子量及び式Ａの構造を有する薬物−オリゴマー
結合体の混合物は、混合物中の各結合体が同一分子量及
び式Ａの構造を有する薬物−オリゴマー結合体の混合物
と同一の数平均分子量を有する薬物−オリゴマー結合体
の多分散混合物の被験者間変動に比べて小さい被験者間
変動を好ましく有する。当業者に知られる様に、混合物
中の各結合体が同一分子量及び式Ａの構造を有する薬物
−オリゴマー結合体の混合物の数平均分子量及び多分散
混合物の数平均分子量は、サイズ排除クロマトグラフィ
を含むが、これに限定されない各種方法により測定され
る。被験者間変動は当業者により知られる各種方法によ
り測定することができる。被験者間変動は好ましくは次
の様にして計算される。用量反応曲線（ＡＵＣ）下面積
（即ち、用量反応曲線とベースライン値との間の面積）
を各被験者について決定する。全ての被験者に関する平
均ＡＵＣは、各被験者のＡＵＣを合計し、そして合計値
を被験者数で除し決定される。次に各被験者について、
被験者のＡＵＣと平均ＡＵＣ間の差の絶対値を決定す
る。得られた差の絶対値を次に合計して被験者変動を示
す値を得る。低い数値ほど被験者間の変動が低いことを
表し、高い値ほど被験者間変動が高いことを表す。
【０２６０】本発明の実施形態による混合物中の各結合
体が同一分子量及び式Ａの構造を有する薬物−オリゴマ
ー結合体の混合物は、上記改善特性の２又はそれ以上を
有することが好ましい。より好ましくは、本発明の実施
形態による混合物中の同一分子量及び式Ａの構造を有す
る薬物−オリゴマー結合体の混合物は上記改善特性の３
又はそれ以上を有する。最適には、本発明の実施形態に
よる混合物中の同一分子量及び式Ａの構造を有する薬物
−オリゴマー結合体の混合物は上記改善特性の４つ全て
を有する。
【０２６１】本発明の実施形態による結合体の混合物を
含む医薬品組成物も提供される。上記の薬物−オリゴマ
ー結合体の混合物は、既知技術による医薬品キャリアー
中投与に関し処方することができる。例えばＲｅｍｉｎ
ｇｔｏｎ、Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ａｎｄ Ｐｒａｃ
ｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（第９版、１９９
５）。本発明の実施形態による医薬品組成物の製造に於
いては、薬物−オリゴマー結合体は一般的には、とりわ
け薬学上許容できるキャリアーと混合される。キャリア
ーはもちろん医薬品組成物中のその他添加物と適合する
という意味に於いて受け入れ可能でなければならず、患
者に対し有害であってはならない。キャリアーは固体で
も、又は液体でも、又はその両方でもよく、好ましくは
薬物−オリゴマー結合体の混合物と単一投与量製剤、例
えば薬物−オリゴマー結合体を０．０１又は０．５重量
％ないし約９５重量％又は９９重量％含むような錠剤と
して処方される。医薬品組成物は、随意に１又はそれ以
上の補助成分を含み、成分を混合することを含むが、こ
れに限定されない医薬業周知の技術により調製すること
ができる。
【０２６２】本発明の実施形態による医薬品組成物は、
経口、直腸、局所、吸入（例えばエアゾール）、バッカ
ル（例えば舌下）、膣、非経口（例えば皮下、筋肉内、
皮内、関節内、胸膜内、腹膜内、脳内、動脈内又は静脈
内）、局所（例えば皮膚及び気道表面を含む粘膜表面の
両方）及び経皮的投与に好適な組成物を含むが、特定例
の最適な経路は治療対象の状態の性質及び重症度、なら
びに使用される具体的薬物−オリゴマー結合体の性質に
依存する。
【０２６３】経口投与に好適な医薬品組成物は、それぞ
れが所定量の薬物−オリゴマー結合体の混合物を、粉末
又は顆粒；溶液または水性又は非水性懸濁液；又は水中
油型又は油中水型エマルジョンのような形で含む、カプ
セル、カシェ、ロゼンジ又は錠剤のような分離式単位で
ある。このような製剤は、薬物−オリゴマー結合体の混
合物と好適キャリアー（上記のような補助添加物を１又
はそれ以上含む）を合わせる段階を含む、調剤に好適な
方法により調製される。一般に本発明の実施形態による
医薬品組成物は、薬物−オリゴマー結合体の混合物を液
体、又は微細に分割された固形キャリアー、あるいはそ
の両方と均一及び徹底的に混合すること、次に必要に応
じてえられた混合物を成形することで調製される。例え
ば、錠剤は薬物−オリゴマー結合体の混合物、及び随意
の１またはそれ以上の補助成分を含む粉末又は顆粒を圧
縮、又は成形することで調製される。圧縮錠剤は、随意
に結合剤、光沢剤、不活性希釈液及び／又は界面活性剤
／分散剤と混合された混合物を好適機械により粉末又は
顆粒のような自由流体に圧縮することで調製される。成
形された錠剤は、好適機械により不活性液体結合剤によ
り湿らされた粉末化合物を成形することで製造される。
【０２６４】バッカル（舌下）投与に好適な医薬品組成
物には、芳香性ベース、通常はショ糖とアカシア又はト
ラガカントゴム中に薬物−オリゴマー結合体の混合物を
含むロセンジ；及びゼラチンとグリセリン又はショ糖と
アカシアのような不活性ベース中に薬物−オリゴマー結
合体の混合物を含む錠剤が含まれる。
【０２６５】非経口投与に好適な本発明の実施形態によ
る医薬品組成物には、薬物−オリゴマー結合体の混合物
の無菌水性及び無菌非水性注射液が含まれるが、これら
製剤は好ましくは対象のレシピエントの血液に等張であ
る。これら製剤は酸化防止剤、緩衝剤、抗菌剤及び組成
物を対象のレシピエントの血液との等張性を付与する溶
液を含んでよい。水性又は非水性無菌懸濁液は懸濁化剤
及び増量剤をふくんでもよい。組成物は、例えば密封ア
ンプル又はバイアルのような投与単位又は複数投与容器
に入れられ、そして例えば食塩水又は注射用水を使用直
前に加えるだけでよい様に凍結乾燥（凍結乾燥）状態で
保存される。即時調合注射液及び懸濁液は、前記いずれ
かの無菌粉末、顆粒及び錠剤より調製される。例えば、
薬物−オリゴマー結合体の混合物を含む注射可能な安
定、無菌組成物は、密封容器中の単位用量の形で提供さ
れる。薬物−オリゴマー結合体の混合物は凍結乾燥の形
で提供され、それは好適な薬学上許容できるキャリアー
により再生され、被験者への注射に好適な液体組成物を
形成する。単位投与体は典型的には薬物−オリゴマー結
合体の混合物を約１０ｍｇないし約１０ｇ含む。薬物−
オリゴマー結合体の混合物は本質的には非水溶性であ
り、生理学的に受け入れ可能な乳化剤を、薬物−オリゴ
マー結合体の混合物を水性キャリアー中に乳化するのに
十分な量で、用いられる。このような有益乳化剤の一つ
はホスファチジルコリンである。
【０２６６】直腸投与に好適な医薬品組成物は好ましく
は単位投与座薬である。これらは薬物−オリゴマー結合
体の混合物を１又はそれ以上の通常の固形キャリアー、
例えばココアバターと混合し、得られた混合物を成形す
ることで調製される。
【０２６７】皮膚への局所適用に好適な医薬品組成物
は、好ましくは軟膏、クリーム、ローション、ペース
ト、ゲル、スプレー、エアゾール、又はオイルの形を取
る。使用できるキャリアーにはゼリー、ラノリン、ポリ
エチレングリコール、アルコール、経皮増強剤及びその
２又はそれ以上の組合せを取る。
【０２６８】経皮投与に好適な医薬品組成物の例は、長
期間にわたりレシピエントの皮膚との接触を維持せしめ
るのに適した分離式パッチである。経皮投与に適した組
成物はイオン泳動（例えばＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ
ｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ３（６）：３１８（１９８６）
参照）により供給され、典型的には薬物−オリゴマー結
合体の混合物の随意緩衝水溶液の形を取る。好適製剤は
クエン酸又はビス／トリス緩衝液（ｐＨ６）又はエタノ
ール／水を含み、０．１ないし０．２Ｍの活性成分を含
む。
【０２６９】このような医薬品組成物の有効量を投与す
ることによる治療が必要な被験者のインスリン欠乏を治
療する方法も提供される。本発明の範囲内である薬物−
オリゴマー結合体の混合物の有効量の使用は混合物間及
び患者間により様々であり、患者の年齢や状態、及び供
与経路等の要素に依存するだろう。このような投与量は
当業者既知の通常の医薬品の方法により決定できる。一
般的には、いずれの重量も薬物−オリゴマー結合体の混
合物の重量に基づく場合に、約０．１ないし約５０ｍｇ
／ｋｇが治療効果的である。高レベルでの毒性の危惧よ
り静脈投与は、全ての重量を活性ベース重量に基づき計
算した場合に、例えば約１０ｍｇ／ｋｇのようなレベル
に制限される。経口投与に関しては約１０ｍｇ／ｋｇな
いし約５０ｍｇ／ｋｇの投与量が利用できる。一般的に
は、筋肉内注射に関しては約０．５ｍｇ／ｋｇないし５
ｍｇ／ｋｇの投与量が使用される。投与回数は通常１日
当たり１、２又は３回、又は状態の制御に必要な回数で
ある。あるいは、薬物−オリゴマー結合体は連続注入に
より投与される。投与時間は治療対象のインスリン欠乏
のタイプに拠り、患者の生涯と同じであろう。
【０２７０】本発明の実施形態による結合体の混合物を
合成する方法も提供される。以下の合成経路の実施形態
は実質的単分散混合物の合成を目的とするものである
が、同様の合成経路は本発明の実施形態によるその他の
結合体の混合物の合成にも利用することができる。
【０２７１】ポリエチレングリコール成分を含むポリマ
ーの実質的単分散混合物は、反応Ｉに示す如くに与えら
れる：
【化１６】 Ｒ１はＨ又は親油性成分である。Ｒ１は好ましくはＨ、
アルキル、アリールアルキル、芳香族成分、脂肪酸成
分、脂肪酸成分のエステル、コレステリル、又はアダマ
ンチルである。Ｒ１はより好ましくはＨ、低級アルキ
ル、又は芳香族成分である。Ｒ１は最適にはＨ、メチル
又はベンジルである。
【０２７２】式Ｉでは、ｎは１ないし２５である。好ま
しくは、ｎは１ないし６である。
【０２７３】Ｘ＋は陽イオンである。好ましくはＸ
＋は、ＰＥＧ上のヒドロキシル成分をイオン化できる強
塩基のような化合物中の陽イオンである。陽イオンの例
にはナトリウムイオン、カリウムイオン、リチウムイオ
ン、セシウムイオン及びタリウムイオンが含まれるが、
これらに限定されない。
【０２７４】Ｒ２はＨ又は親油性成分である。Ｒ２は好
ましくは直鎖又は枝分かれアルキル、アリールアルキ
ル、芳香族成分、脂肪酸成分、又は脂肪酸成分のエステ
ルである。Ｒ２はより好ましくは低級アルキル、ベンジ
ル、１ないし２４個の炭素原子を有する脂肪酸成分、又
は１ないし２４個の炭素原子を有する脂肪酸成分のエス
テルである。Ｒ２は最適にはメチル、１ないし１８個の
炭素原子を有する脂肪酸、又は１ないし１８個の炭素原
子を有する脂肪酸のエチルエステルである。
【０２７５】式ＩＩでは、ｎは１ないし２５である。好
ましくは、ｍは１ないし６である。
【０２７６】Ｍｓはメシレート成分（即ちＣＨ３Ｓ（Ｏ
２）−）である。
【０２７７】反応Ｉに例示の如く、式Ｉの構造を有する
化合物の混合物は、式ＩＩの構造を有する化合物の混合
物と反応しポリエチレングリコール成分を含み、且つ式
ＩＩＩの構造を有するポリマーの混合物を提供する。式
Ｉの構造を有する化合物の混合物は実質的単分散の混合
物である。好ましくは、式Ｉの化合物混合物中の化合物
の少なくとも約９６、９７、９８又は９９パーセントが
同一分子量を有し、そしてより好ましくは式Ｉの化合物
の混合物は単分散の混合物である。式ＩＩの化合物の混
合物は実質的単分散混合物である。好ましくは、式ＩＩ
の化合物混合物中の化合物の少なくとも約９６、９７、
９８又は９９パーセントが同一分子量を有し、そしてよ
り好ましくは式ＩＩの化合物の混合物は単分散の混合物
である。式ＩＩＩの化合物の混合物は実質的単分散混合
物である。式ＩＩＩの化合物混合物中の化合物の少なく
とも約９６、９７、９８又は９９パーセントが同一分子
量を有し、より好ましくは式ＩＩＩの化合物の混合物は
単分散の混合物である。
【０２７８】反応Ｉは好ましくは約０℃ないし約４５℃
の間で実施され、より好ましくは１５℃ないし約３５℃
の間で行われ、最適には室温（約２５℃）にて実施され
る。
【０２７９】反応１は当業者に知られるような様々な時
間実施されるだろう。反応１は好ましくは約０．２５、
０．５又は０．７５時間及び約２、４又は８時間実施さ
れる。
【０２８０】反応１は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
（ＤＭＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド（ＤＭ
Ｆ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ヘキサメチ
ルリン酸トリアミド、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、
ジオキサン、ジエチルエーテル、メチルｔ−ブチルエー
テル（ＭＴＢＥ）、トルエン、ベンゼン、ヘキサン、ペ
ンタン、Ｎ−メチルピロリジノン、テトラヒドロナフタ
レン、デカヒドロナフタレン、１，２−ジクロロベンゼ
ン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリノ、又はその混
合物を含むが、これらに限定されない非プロトン性溶媒
中にて実施される。より好ましくは、溶媒はＤＭＦ、Ｄ
ＭＡ又はトルエンである。
【０２８１】式ＩＩの化合物に対する式Ｉの化合物のモ
ル比は好ましくは約１：１より大きい。より好ましく
は、モル比は少なくとも約２：１でる。式Ｉの化合物の
過剰を供給することで、式ＩＩの化合物の実質全てを反
応させることができ、これは以下に示す式ＩＩＩの化合
物の回収に役立つ。
【０２８２】式Ｉの化合物は好ましくは反応２：
【化１７】 に示す如くに調製される。Ｒ１及びＸ＋は上記に同じで
あり、式ＩＶの化合物の混合物は実質的単分散状態にあ
り、好ましくは式ＩＶの化合物混合物中の化合物の９
６、９７、９８又は９９パーセントが同一分子量を有
し、そしてより好ましくは式ＩＶの化合物の混合物は単
分散の混合物である。
【０２８３】式ＩＶの化合物のＰＥＧ成分上にあるヒド
ロキシル成分をイオン化できる各種化合物は当業者に知
られている。ヒドロキシル成分をイオン化できる化合物
は好ましくは強塩基である。より好ましくは、ヒドロキ
シル成分をイオン化できる化合物は、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、ｔ−ブトキシドナトリウム、ｔ−
ブトキシドカリウム、ブチルリチウム（ＢｕＬｉ）、及
びリチウムジイソプロピルアミンを含む群より選択され
る。ヒドロキシル成分をイオン化できる化合物はより好
ましくは水酸化ナトリウムである。
【０２８４】式ＩＶの化合物に対する式ＩＶの化合物の
ＰＥＧ成分上にあるヒドロキシル成分をイオン化できる
化合物のモル比は、好ましくは少なくとも約１：１であ
り、そしてより好ましくは少なくとも約２：１である。
ヒドロキシル成分をイオン化できる化合物を過剰供与す
ることで、確実に、式ＩＶの化合物の実質全てが反応し
て式Ｉの化合物を生じる。即ち、式ＩＶの化合物及び式
Ｉの化合物が共に反応産物中に存在するときに生じる分
離に関する困難を回避できる。
【０２８５】反応２は好ましくは、約０℃ないし約４０
℃の間で実施され、より好ましくは０℃ないし約３５℃
の間で行われ、最適には０℃ないし室温（約２５℃）に
て実施される。
【０２８６】反応２は当業者に知られるような様々な時
間実施されるだろう。反応２は好ましくは約０．２５、
０．５又は０．７５時間及び約２、４又は８時間実施さ
れる。
【０２８７】反応２は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
（ＤＭＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド（ＤＭ
Ｆ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ヘキサメチ
ルリン酸トリアミド、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、
ジオキサン、ジエチルエーテル、メチルｔ−ブチルエー
テル（ＭＴＢＥ）、トルエン、ベンゼン、ヘキサン、ペ
ンタン、Ｎ−メチルピロリジノン、ジクロロメタン、ク
ロロホルム、テトラヒドロナフタレン、デカヒドロナフ
タレン、１，２−ジクロロベンゼン、１，３−ジメチル
−２−イミダゾリジノン、又はその混合物を含むが、こ
れらに限定されない非プロトン性溶媒中にて実施され
る。より好ましくは、溶媒はＤＭＦ、ジクロロメタン又
はトルエンである。
【０２８８】式ＩＩの化合物は好ましくは反応３に示す
如くに調製される：
【化１８】 Ｒ２及びＭｓは上記に同じであり、式Ｖの化合物は式Ｖ
の化合物の実質的単分散混合物として存在する；好まし
くは式Ｖの化合物混合物中の化合物の少なくとも約９
６、９７、９８、又は９９パーセントが同一分子量を有
し、またより好ましくは式Ｖの化合物混合物は単分散の
混合物である。
【０２８９】Ｑはハロゲン化物、好ましくは塩化物又は
フッ化物である。
【０２９０】ＣＨ３Ｓ（Ｏ２）Ｑはメタンスルホニルハ
ロゲン化物である。メタンスルホニルハロゲン化物は好
ましくは塩化メタンスルホニル又はフッ化メタンスルホ
ニルである。より好ましくは、メタンスルホニルハロゲ
ン化物又は塩化メタンスルホニルである。
【０２９１】式Ｖの化合物に対するメタンスルホニルハ
ロゲン化物のモル比は、好ましくは少なくとも約１：１
より大きく、より好ましくは少なくとも約２：１であ
る。フッ化メタンスルホニルの過剰供与により、確実に
式Ｖの化合物の実質全てが反応して式ＩＩの化合物を生
じる。即ち、式Ｖの化合物及び式ＩＩの化合物が共に反
応産物混合物中に存在するときに生じる分離に関する困
難を回避できる。
【０２９２】反応３は好ましくは、約−１０℃ないし約
４０℃の間で実施され、より好ましくは０℃ないし約３
５℃の間で行われ、最適には０℃ないし室温（約２５
℃）にて実施される。
【０２９３】反応３は当業者に知られるような様々な時
間で実施することができる。反応３は好ましくは約０．
２５、０．５又は０．７５時間及び約２、４又は８時間
実施される。
【０２９４】反応３は、モノメチルアミン、ジメチルア
ミン、トリメチルアミン、モノエチルアミン、ジエチル
アミン、トリエチルアミン、モノイソプロピルアミン、
ジイソプロピルアミン、モノ−ｎ−ブチルアミン、ジ−
ｎ−ブチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、モノシク
ロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、又はその
混合物を含むが、これに限定されない脂肪族アミンの存
在下に実施される。より好ましくは、脂肪族アミンはト
リエチルアミンのような第３アミンである。
【０２９５】当業者に知られる様に、式Ｖの化合物の各
種の実質的単分散混合物が市販されている。例えば式中
のＲ２がＨ又はメチルである場合式Ｖの化合物はそれぞ
れＰＥＧ又はｍＰＥＧ化合物であり、ウイスコンシン
州、ミルウォーキーのアルドリッチ社（Ａｌｄｒｉｃ
ｈ）；スイスのフルカ社（Ｆｌｕｋａ）及び／又はオレ
ゴン州、ポートランド（Ｐｏｒｔｌａｎｄ）のＴＣＩア
メリカ（Ａｍｅｒｉｃａ）社よりそれぞれ販売されてい
る。
【０２９６】式中のＲ２が例えば、高級アルキル、脂肪
酸、脂肪酸のエステル、コレステリル、又はアダマンチ
ルのような親油性成分の場合、式Ｖの化合物は当業者に
理解されうる各種方法により提供される。式Ｖの化合物
は以下の如くに好ましく提供される：
【化１９】 Ｒ２は親油性成分であり、好ましくは高級アルキル、脂
肪酸のエステル、コレステリル、又はアダマンチルであ
り、より好ましくは脂肪酸の低級アルキルエステルであ
り、より好ましくは１ないし１８個の炭素元素を有する
脂肪酸のエチルエステルである。
【０２９７】Ｒ３はＨ、ベンジル、トリチル、テトラヒ
ドロピラン、又は当業者に理解されうるその他のアルコ
ール保護基である。
【０２９８】Ｘ２ ＋はＸ＋に関する上記に記載の陽イオ
ンである。
【０２９９】ｍの値は上記に記載のものである。
【０３００】反応４に関し、式ＶＩの化合物の混合物
は、反応Ｉに関する上記条件と同様の反応条件の下に式
ＶＩＩの化合物の混合物と反応される。式ＶＩの化合物
の混合物は、実質的単分散混合物である。好ましくは式
ＶＩの化合物の混合物中の少なくとも約９６、９７、９
８又は９９パーセントが同一分子量を有する。より好ま
しくは、式ＶＩの化合物の混合物は単分散の混合物であ
る。式ＶＩＩの化合物の混合物は実質的単分散混合物で
ある。好ましくは、式式ＶＩＩの化合物の混合物中の少
なくとも約９６、９７、９８又は９９パーセントが同一
分子量を有する。より好ましくは、式ＶＩＩの化合物の
混合物は単分散の混合物である。
【０３０１】反応５に関しては、式ＶＩＩＩの化合物は
当業者に理解されうる各種方法により加水分解され、Ｒ
３成分はアルコールに転換される。Ｒ３がベンジル又は
トリチルの場合、加水分解は当業者に周知のパラジウム
−チャコール触媒存在下にＨ ２を利用して、実施するの
が好ましい。Ｒ３がＨの場合には、当然、反応５は不要
である。
【０３０２】式ＶＩの化合物は反応３に関して前記に記
載のように、市販されているか、又は製造される。式Ｖ
ＩＩの化合物は反応２に関し前記されたようにして、製
造される。
【０３０３】ＰＥＧ成分を含み、且つ上記式ＩＩＩの構
造を有するポリマーの実質的単分散混合物は、ＰＥＧ鎖
を延長するために更にＰＥＧ成分を含むその他の実質的
単分散混合物と反応することができる。例えば次の図式
を実施できる：
【化２０】 Ｍｓ、ｍ、ｎは反応１に関し前記したものである；ｐは
ｎおよびｍと同様であり、そしてＸ２ ＋は反応１に関し
前記されたＸ＋と同様である。Ｑは反応３に関し前記さ
れたものである。Ｒ２は反応１に関し前記のものと同じ
であり、好ましくは低級アルキルである。Ｒ１はＨであ
る。反応６は好ましくは反応３に関する前記記載の様式
にて実施される。反応７は反応１に関する前記記載のも
のと同じ方法で実施される。好ましくは式ＩＩＩの化合
物混合物中の化合物の少なくとも約９６、９７、９８又
は９９パーセントが同一分子量を有し、より好ましくは
式ＩＩＩの化合物の混合物は単分散の混合物である。式
Ｘの化合物混合物は実質的単分散混合物である。好まし
くは、式Ｘの化合物混合物中の化合物の少なくとも約９
６、９７、９８又は９９パーセントが同一分子量を有
し、より好ましくは式Ｘの化合物の混合物は単分散の混
合物である。
【０３０４】これから記述する本発明の実施形態による
プロセスは図１に示す図式に示されている。実質的単分
散混合物ポリエチレングリコール含有オリゴマーの合成
は、実質的単分散ポリエチレングリコールのモノベンジ
ルエーテル（１）の調製により開始する。過剰量の市販
の実質的単分散ポリエチレングリコールを、Ｃｏｕｄｅ
ｒｔら（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉ
ｏｎｓ、１６（１）：１９〜２６（１９８６））記載の
如くに水酸化ナトリウム水存在下に塩化ベンジルと反応
させる。次に、ＮａＨを加え１のナトリウム塩を調製
し、このナトリウム塩をヒドロキシアルカン酸（２）の
エステルより合成されたメシレートと反応させる。メシ
レートの置換産物（３）は触媒による水素発生により脱
ベンジル化され、アルコール（４）を得る。このアルコ
ールのメシレート（５）は塩化メタンスルホニルの添加
により製造され、実質的単分散ポリエチレングリコール
誘導体のモノメチルエーテルのナトリウム塩との反応に
於ける求電子試薬として使用され、これによりオリゴマ
ーのポリエチレングリコール部分は所望長まで延長さ
れ、延長型エステル（６）を得る。エステルは塩基水溶
液中で酸（７）に加水分解され、カルボジイミド及びＮ
−ヒドロキシスクシンイミドとの反応により活性化エス
テル（８）に変換される。図１に例示されたオリゴマー
はＮ−ヒドロキシスクシンイミドを用いて活性化されて
いるが、パラ−ニトロフェニルジクロロホルメート、フ
ェニルクロロホルメート、３，４−フェニルクロロホル
メート、及び３，４−フェニルジクロロホルメートのよ
うな活性化フェニルクロロホルメート；トレシル化及び
アセタール形成を含むが、これらに限定されない各種そ
の他作用物質を使用し本発明のオリゴマーを活性化でき
ることが知られている。
【０３０５】更に図１に関し、ｑは１ないし２４であ
る。好ましくはｑは１ないし１８であり、より好ましく
はｑは４ないし１６である。Ｒ４は加水分解によりカル
ボン酸を与えることができる成分である。Ｒ４は好まし
くは低級アルキルであり、そしてより好ましくはエチル
である。変数ｎ及びｍは反応１に関し記載のものであ
る。
【０３０６】ここに記載の方法に使用される全ての原料
は市販されているか、又は市販材料を使用し当分野公知
の方法により製造できる。
【０３０７】以下本発明を次の実施例を参照し記載す
る。これらの実施例は本発明の観点を例示することを目
的とするものであり、クレームにより規定される発明の
範囲を限定するものではないと理解すべきである。
【０３０８】
【実施例】実施例１〜１０ 実施例１〜１０の反応は、特記しない限り電磁攪拌機を
使用し、窒素下に実施された。「仕上処理（Ｗｏｒｋ−
ｕｐ）」とは、有機溶媒を使用した抽出、飽和ＮａＣｌ
液による有機相の洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）及び蒸発
（ロータリーエバポレータ）を示す。薄層クロマトグラ
フィーはシリカゲル６０°Ｆ−２５４をプレコートした
メルク（Ｍｅｒｃｋ）社製ガラスプレートを使用して実
施され、スポットはヨード蒸気により視覚化された。全
てのマススペクトルはコロラド州、高分子資源コロラド
州立大学により決定され、ｍ／ｚのオーダーで報告され
ている（相対強度）。元素分析及び融点はテネシー州、
ノックスビル（Ｋｎｏｘｖｉｌｌｅ）のガルブレイスラ
ボラトリーズ（Ｇａｌｂｒａｉｔｈ Ｌａｂｏｒａｔｏ
ｒｉｅｓ，Ｉｎｃ）社により実施された。実施例１〜１
０については、図２に示す図式を参照のこと。
【０３０９】実施例１ ８−メトキシ−１−（メチルスルホニル）オキシ−３，
６−ジオキサオクタン（９） 非多分散トリエチレングリコールモノメチルエーテル分
子（４．００ｍＬ、４．１９ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）及
びトリエチルアミン（４．２６ｍＬ、３．０９ｇ、３
０．６ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（５０ｍＬ）溶
液を氷槽中及び窒素雰囲気下に冷却した。乾燥ジクロロ
メタン（２０ｍＬ）の塩化メタンスルホニル液（２．３
７ｍＬ、３．５１ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）を添加漏斗よ
り滴下し加えた。塩化物添加終了１０分後に、反応混合
液を氷槽より取り出し、室温になるまで放置した。混合
液を、ＴＬＣ（１５％ＭｅＯＨ入りＣＨＣｌ３を溶出液
とする）が残存トリエチレングリコールモノメチルエー
テルを示さなくなるまで更に１時間攪拌した。反応混合
液を更に７５ｍＬのジクロロメタンで希釈し、飽和Ｎａ
ＨＣＯ３、水及びブラインで連続して洗浄した。有機体
をＮａ２ＳＯ４上にて乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮
し、透明な油として化合物９の非多分散混合物を得た
（５．３１ｇ、８６％）。
【０３１０】実施例２ エチレングリコールモノメチルエーテル（１０）（ｍ＝
４、５、６） Ｎ２下、乾燥ＤＭＦ（２５．７ｍＬ）の非多分散化合物
１１（３５，７ｍｍｏｌ）の攪拌液にＮａＨの６０％分
散鉱油を小分けして加え、混合液を室温で１時間、攪拌
した。この塩１２に非多分散メシレート９（２３．３
６）の乾燥ＤＭＦ（４ｍｌ）液を一度に加え、混合液を
室温で３．５時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣ（１２
％ＣＨ３ＯＨ−ＣＨＣｌ３）でモニターした。反応混合
液を当量の１ＮのＨＣｌで希釈し、酢酸エチル（２×２
０ｍｌ）にて抽出し、廃棄した。水溶液の抽出及び仕上
処理により非多分散ポリマー１０を得た（収率８２〜８
４％）。
【０３１１】実施例３ ３，６，９，１２，１５，１８，２１−ヘプタオキサド
コサノール（１０）（ｍ＝４） 油；Ｒｆ０．４６（メタノール；クロロフォルム＝３：
２２）；ＭＳ ｍ／ｚＣ１５Ｈ３２Ｏ８に関する理論値
３４０．２１（Ｍ＋＋１）、実測値３４１．２。
【０３１２】実施例４ ３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４−オクタオ
キサペンタコサノール（１０）（ｍ＝５） 油；Ｒｆ０．４３（メタノール；クロロフォルム＝６：
１０）；ＭＳ ｍ／ｚＣ１７Ｈ３６Ｏ６に関する理論値
３８４．２４（Ｍ＋＋１）、実測値３８５．３。
【０３１３】実施例５ ３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７−ノ
ナオキソクタコサノール（１０）（ｍ＝６） 油；Ｒｆ０．４２（メタノール；クロロフォルム＝６：
１０）；ＭＳ ｍ／ｚＣ１９Ｈ４０Ｏ１０に関する理論
値 ４２８．２６（Ｍ＋＋１）、実測値４２９．３。
【０３１４】実施例６ ２０−メトキシ−１−（メチルスルホニル）オキシ−
３，６，９，１２，１５，１８−ヘプタオキシアエイコ
サン（１４） 非多分散化合物１４は、９に関して陳べられたように、
量的収率でアルコール１３（ｍ＝４）及び塩化メタンス
ルホニルから油として得られた。Ｒｆ０．４（酢酸エチ
ル：アセトニトリル＝１；５）；ＭＳ ｍ／ｚＣ１７Ｈ
３７Ｏ１０に関する理論値 ４３３．２１（Ｍ＋＋
１）、実測値４３３．４６９。
【０３１５】実施例７ エチレングリコールモノメチルエーテル（１５）（ｍ＝
３、４、５） 非多分散化合物１５は化合物１０に関する上記方法を用
いて、ジオールより調製された。
【０３１６】実施例８ ３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４、２７、３
０−デカオキサヘンイサノール（１５）（ｍ＝３） 油；Ｒｆ０．４１（メタノール：クロロフォルム＝６：
１０）；ＭＳ ｍ／ｚＣ２１Ｈ４４Ｏ１１に関する理論
値 ４７２．２９（Ｍ＋＋１）、実測値４７２．２９。
【０３１７】実施例９ ３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４、２７、３
０、３３−ウネカキサテトラトリコサノール（１５）
（ｍ＝４） 油；Ｒｆ０．４１（メタノール：クロロフォルム＝６：
１０）；ＭＳ ｍ／ｚＣ２３Ｈ４８Ｏ１２に関する理論
値 ５１６，３１（Ｍ＋＋１）、実測値５１６．３１。
【０３１８】実施例１０ ３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３
０，３３，３６−ドデカオキサヘプタトリコサノール
（１５）（ｍ＝５） 油；Ｒｆ０．４１（メタノール：クロロフォルム＝６：
１０）；ＭＳ ｍ／ｚＣ２５Ｈ５２Ｏ１３に関する理論
値 ５６０．６７（Ｍ＋＋１）、実測値５６０．６７。
【０３１９】実施例１１から１８については図３に示す
図式を参照のこと。
【０３２０】実施例１１ ヘキサエチレングリコールモノベンジルエーテル（１
６） ３．９９ｇ（１００ｍｍｏｌ）のＮａＯＨを４ｍｌの水
に溶解し調製された水酸化ナトリウム水溶液をゆっくり
非多分散ヘキサエチレングリコール（２８．１７５ｇ、
２５ｍｌ、１００ｍｍｏｌ）に加えた。塩化ベンジル
（３．９ｇ、３０．８ｍｍｏｌ、３．５４ｍｌ）を加
え、反応混合液を攪拌しながら１００℃で１８時間加熱
した。次に反応混合液を冷却し、ブライン（２５０ｍ
ｌ）にて希釈した後、塩化メチレン（２００ｍｌ×２）
にて抽出した。集めた有機層をブラインで１度洗浄し、
Ｎａ２ＳＯ４上にて乾燥、濾過し真空中で濃縮して暗茶
色の油を得た。この粗生成物混合物をフラッシュクロマ
トグラフィー（シリカゲル、勾配溶出；酢酸エチルから
９／１の酢酸エチル／メタノール）にかけて精製し、黄
色の油として収率８．０９９ｇ（７０％）の非多分散１
６を得た。
【０３２１】実施例１２ エチル−６−メチルスルホニルオキシヘキサノエート
（１７） 非多分散エチル６−ヒドロキシヘキサノエート（５０．
７６ｍｌ、５０．４１ｇ、２２７ｍｍｏｌ）の乾燥ジク
ロロメタン（７５ｍＬ）溶液を、氷槽中、窒素雰囲気下
に冷却した。トリメチルアミン（３４．４３ｍｌ、２
４．９９ｇ、２４７ｍｍｏｌ）を加えた。乾燥ジクロロ
メタン（７５ｍｌ）中の塩化メタンスルホニル（１９．
１５ｍｌ、２８．３ｇ、２４７ｍｍｏｌ）の溶液を添加
漏斗より滴加した。混合液を３．５時間攪拌し、氷槽を
溶解しながらゆっくりと室温になるまで放置し続けた。
混合液をシリカゲルに通し濾過し、濾液を水、飽和Ｎａ
ＨＣＯ３、水及びブラインで連続して洗浄した。有機体
をＮａ２ＳＯ４上にて乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮
し、黄色の油を得た。粗生成物の最終精製はフラッシュ
クロマトグラフィー（シリカゲル、１／１ヘキサン／酢
酸エチル）によって実施し、透明な無色の油として非多
分散産物（４６．１３ｇ、８５％）を得た。ＦＡＢ Ｍ
Ｓ；ｍ／ｅ２３９（Ｍ＋Ｈ）、１９３（Ｍ−Ｃ２Ｈ
５Ｏ）。
【０３２２】実施例１３ ６−｛２−［２−（２−｛２−［２−（２−ベンジルオ
キシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝−エトキシ）−エ
トキシ］エトキシ｝−ヘキサノン酸エチルエステル（１
８） 水酸化ナトリウム（３．２２５ｇ又は６０％油分散体、
８０．６ｍｍｏｌ）を無水トルエン８０ｍｌ中に懸濁
し、窒素雰囲気下に置き、氷槽中で冷却した。８０ｍｌ
乾燥トルエン中の非多分散アルコール１６（２７．３
ｇ、７５．３ｍｍｏｌ）の溶液をＮａＨ懸濁液に加え
た。混合液を０℃にて３０分間攪拌し、室温になるまで
放置し、更に５時間攪拌したが、この間に溶液は透明な
茶色の液になった。８０ｍｌ乾燥トルエン中の非多分散
メシレート１７（１９．２１ｇ、８０．６ｍｍｏｌ）の
溶液をＮａＨ／アルコール混合液に加え、合わせた液体
を室温で３日間攪拌した。反応混合液を５０ｍｌのメタ
ノールでクエンチングし、塩基性アルミナを通し濾過し
た。濾液を真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフ
ィー（シリカゲル、勾配溶出液３／１酢酸エチル／ヘキ
サンから；酢酸エチル）にかけ精製し、淡黄色の油（１
６．５２ｇ、４４％）として非多分散産物を得た。ＦＡ
Ｂ ＭＳ：ｍ／ｅ ５１５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２３】実施例１４ ６−｛２−［２−（２−｛２−［２−（２−ヒドロキシ
エトキシ）エトキシ］エトキシ｝−エトキシ）−エトキ
シ］エトキシ｝−ヘキサノン酸エチルエステル（１９） 非多分散ベンジルエーテル１８（１．０３ｇ、２．０ｍ
ｍｏｌ）を２５ｍｌのエタノールに溶解した。この液に
２７０ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを加え、混合液を水素雰囲
気下に置き、ＴＬＣが材料の完全な消失を示すまで、４
時間攪拌した。反応混合液をＣｅｌｉｔｅ５４５を通し
濾過し、触媒を除き、濾液を真空中で濃縮し無色の油
（０．６７ｇ、７９％）として非多分散型の表題化合物
を得た。ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｅ ４２５（Ｍ＋Ｈ）、４
４７（Ｍ＋Ｎａ）。
【０３２４】実施例１５ ６−｛２−［２−（２−｛２−［２−（２−メチルスル
ホニルエトキシ）エトキシ］エトキシ｝−エトキシ）−
エトキシ］エトキシ｝−ヘキサノン酸エチルエステル
（２０） 非多分散アルコール１９（０．８３５ｇ、１．９７ｍｍ
ｏｌ）を３．５ｍｌの乾燥ジクロロメタンに溶解し、窒
素雰囲気下に置いた。トリエチルアミン（０．３０１ｍ
ｌ、０．２１９ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を加え、混合液
を氷槽中で冷却した。２分後、塩化メタンスルホニル
（０．１６ｍｌ、０．２４８ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を
加えた。混合液を０℃で１５分間攪拌し、続いて室温で
２時間攪拌した。反応混合液を塩化トリエチルアンモニ
ウムを除去するため、シリカゲルを通し濾過し、濾液を
連続的に水、飽和ＮａＨＣＯ３、水及びブラインで洗浄
した。有機相をＮａ２ＳＯ４上にて乾燥させ、濾過し、
真空中で濃縮した。残査をフラッシュクロマトグラフィ
ー（シリカゲル、９／１酢酸エチル／メタノール）にか
け精製し、透明な油として非多分散化合物２０（０．８
１９ｇ、８３％）を得た。ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｅ５０３
（Ｍ＋Ｈ）
【０３２５】実施例１６ ６−｛２−［２−（２−｛２−［２−（２−メトキシエ
トキシ）エトキシ］エトキシ｝−エトキシ）−エトキ
シ］エトキシ｝−ヘキサノン酸エチルエステル（２１） ＮａＨ（６０％の油中分散液８８ｍｇ、２，２ｍｍｏ
ｌ）を無水トルエン（３ｍｌ）にＮ２下で懸濁し、０℃
まで冷却した。トルエンとの共沸蒸留により乾燥された
非多分散ジエチレングリコールモノメチルエーテル
（０．２６ｍｌ、０．２６ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加え
た。反応混合液を室温まで温め、４時間攪拌し、この
間、濁った灰色の懸濁液は透明な黄色になり、続いて茶
色に変わった。メシレート２０（０．５０ｇ、１．０ｍ
ｍｏｌ）の２．５ｍｌ乾燥トルエン液を加えた。一晩室
温で攪拌した後、２ｍｌのメタノールを加え反応液をク
エンチングし、得られた液体をシリカゲルを通し濾過し
た。濾液は真空中で濃縮された。ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｅ
４９９（Ｍ＋Ｈ）、５２１（Ｍ＋Ｎａ）。分取クロマ
トグラフィー（シリカゲル、１９／３クロロホルム／メ
タノール）による追加精製は透明な黄色の油として非多
分散産物を提供した（０．３０２ｇ、５７％）。ＦＡＢ
ＭＳ：ｍ／ｅ５２７（Ｍ＋Ｈ）、５４９（Ｍ＋Ｎ
ａ）。
【０３２６】実施例１７ ６−（２−｛２−［２−（２−｛２−［２−（２−メト
キシエトキシ）エトキシ］−エトキシ｝−エトキシ）−
エトキシ］エトキシ｝−ヘキサノン酸（２２）非多分散
エステル（０．２５ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を０．７１
ｍｌの１ＮのＮａＯＨ中、１８時間攪拌した。１８時間
後、混合物をアルコールを除去するため、真空中で濃縮
し残査を更に１０ｍｌの水に溶解した。水溶液を２Ｎの
ＨＣｌを用いてｐＨ２に酸性化し、生成物をジクロロメ
タン（３０ｍｌ×２）に抽出した。有機相を集めて、ブ
リアンで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上にて乾燥、濾過し、真
空中で濃縮して黄色の油として非多分散の表題化合物を
得た（０．１４７ｇ、６２％）。ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｅ
４９９（Ｍ＋Ｈ）、５２１（Ｍ＋Ｎａ）。
【０３２７】実施例１８ ６−（２−｛２−［２−（２−｛２−［２−（２−メト
キシエトキシ）エトキシ］−エトキシ｝−エトキシ）−
エトキシ］エトキシ｝−ヘキサノン酸２，５−ジオキソ
−ピロリジン−１−イルエステル（２３） 非多分散酸２２（０．２０９ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を
４ｍｌの乾燥ジクロロメタンに溶解し、乾燥フラスコ内
に前もって入れておいたＮＨＳ（Ｎ−ヒドロキシスクシ
ンイミド）（５７．８ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）及び
ＥＤＣ（１−３（−ジメチルアミノプロピル）−３−エ
チルカルボジイミド塩酸塩）（９８．０ｍｇ、０．５０
２ｍｍｏｌ）にＮ２雰囲気下で加えた。溶液を室温で一
晩攪拌し、過剰の試薬と、ＥＤＣより形成された尿素と
を除去するため、シリカゲルで濾過した。濾液を真空中
で濃縮して暗黄色の油として非多分散産物（０．２３５
ｇ、９４％）を得た。ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｅ５９６（Ｍ
＋Ｈ）、６１８（Ｍ＋Ｎａ）。
【０３２８】実施例１９から２４については図４に示し
た図式を参照のこと。
【０３２９】実施例１９ トリエチレングリコールモノメチルエーテルのメシレー
ト（２４） 氷槽中にて０℃に冷却されたＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍ
Ｌ）の溶液に非多分散トリエチレングリコールモノメチ
ルエーテル（２５ｇ、０．１５ｍｏｌ）を加えた。次に
トリエチルアミン（２９．５ｍＬ、０．２２ｍｏｌ）を
加え、そして溶液を１５分間、０℃にて攪拌し、続いて
塩化メタンスルホニル（１３．８ｍＬ、０．１８ｍｏ
ｌ、２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解）を滴加した。反応
混合液を３０分間、０℃にて攪拌し、室温まで温めた後
２時間攪拌した。粗反応混合液をＣｅｌｉｔｅ（〜２０
０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２にて洗浄）を通し濾過し、Ｈ２Ｏ
（３００ｍＬ）、５％ＮａＨＣＯ３（３００ｍＬ）、Ｈ
２Ｏ（３００ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（３００ｍＬ）にて
洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発により乾燥させ
た。次に油を真空ライン上に２時間まで置き確実に乾燥
させ、黄色の油として非多分散の表題化合物を得た（２
９．１５ｇ、収率８０％）。
【０３３０】実施例２０ ヘプタエチレングリコールモノメチルエーテル（２５） 非多分散テトラエチレングリコール（５１．５ｇ、０．
２７ｍｏｌ）のＴＨＦ（１Ｌ）溶液にカリウムｔ−ブト
キシド（１４．８ｇ、０．１３ｍｏｌ、３０分以内で少
量あて）加えた。次に反応混合液を１時間攪拌し、続い
てＴＨＦ（９０ｍＬ）に溶解された２４（２９．１５
ｇ、０．１２ｍｏｌ）を滴加し、反応混合液を一晩攪拌
した。粗反応混合液はＣｅｌｉｔｅで濾過され（ＣＨ２
Ｃｌ２にて洗浄、〜２００ｍＬ）、真空中で乾燥した。
次に油をＨＣｌ（２５０ｍＬ、１Ｎ）に溶解し、酢酸エ
チル（２５０ｍＬ）で洗浄して過剰の２４を除いた。残
った２４を除くために、酢酸エチル（１２５ｍＬ）によ
る追加洗浄が必要なこともある。２５の大部分が水相か
ら除かれるまで、水相をＣＨ２Ｃｌ２（１２５ｍＬ、１
Ｎ）にて繰り返し洗浄した。初回抽出は２４、２５及び
２結合体副産物を含み、ＨＣｌ（１２５ｍＬ容積）にて
後抽出しなければならなかった。有機体をまとめ、真空
中で乾燥した。次に得られた油をＣＨ２Ｃｌ２（１００
ｍＬ）で溶解し、繰り返しＨ２Ｏ（５０ｍＬ容積）にて
２５が除かれるまで洗浄した。水分画を集め、総量５０
０ｍＬとし、ＮａＣｌを溶液が濁るまで加え、続いてＣ
Ｈ２Ｃｌ ２にて（２×５００ｍＬ）洗浄した。有機相を
集め、ＭｇＳＯ４にて乾燥し、蒸発して乾燥させ油とし
て非多分散の表題化合物を得た（１６．９ｇ、収率４１
％）。高純度を保証するためには、更に１又はそれ以上
の段階の精製操作を繰り返すことが望ましい。
【０３３１】実施例２１ ８−ブロモオクタネート（２６） エタノール（１００ｍＬ）中の８−ブロモオクタン酸
（５．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）溶液に、Ｈ２ＳＯ４（０．
３６ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を加熱し攪
拌しながら３時間還流した。粗反応混合液を室温まで冷
却し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×
１００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）にて洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ４で乾燥、蒸発により乾燥させ透明な油を得た
（５．５ｇ、収率９８％）。
【０３３２】実施例２２ ＭＰＥＧ７−Ｃ８エステルの合成（２７） 非多分散化合物２５（３．０ｇ、８．８ｍｍｏｌ）のエ
ーテル（９０ｍＬ）溶液にカリウムｔ−ブトキシド
（１．２ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を１
時間攪拌した。続いてエーテル（１０ｍＬ）に溶解され
た非多分散化合物２６（２．４ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を
滴加し、反応混合液を一晩攪拌した。粗反応混合液をＣ
ｅｌｉｔｅで濾過し（ＣＨ２Ｃｌ２にて洗浄、〜２００
ｍＬ）、真空中で乾燥した。得られた油を酢酸エチルに
溶解し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）にて洗浄、ＭｇＳＯ４で
乾燥、蒸発により乾燥させた。カラムクロマトグラフィ
ー（シリカ、酢酸エチルから酢酸エチル／メタノール、
１０：１）を実施し、非多分散の表題化合物を透明な油
として得た（０．８４３ｇ、収率１９％）。
【０３３３】実施例２３ ＭＰＥＧ７−Ｃ８酸（２８） 非多分散化合物２７の油（０．７０ｇ、１．４ｍｍｏ
ｌ）に１ＮのＮａＯＨ（２．０ｍＬ）を加え、反応混合
液を４時間攪拌した。粗反応混合液を濃縮し、酸性化
（ｐＨ２以下）、ＮａＣｌにて飽和し、ＣＨ２Ｃｌ２に
て洗浄（２×５０ｍＬ）した。有機相をまとめ、飽和Ｎ
ａＣｌにて洗浄、ＭｇＳＯ４で乾燥、蒸発させて乾燥し
て、透明な油として非多分散の表題化合物を得た（０．
３５ｇ、収率５３％）。
【０３３４】実施例２４ ＭＰＥＧ７−Ｃ８酸の活性化（２９） 非多分散ｍＰＥＧ７−Ｃ８−酸２８（０．３１ｇ、０．
６４ｍｍｏｌ）を３ｍｌの無水塩化メシレートに溶解
し、次にＮ−ヒドロキシスクシンイミド（０．０７９
ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ−ＨＣｌ（１３
５．６ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の無水塩化メシレート
液に加えた。反応液を数時間攪拌し、１ＮのＨＣｌ、水
にて洗浄、ＭｇＳＯ４で乾燥して濾過し、濃縮した。粗
物質をカラムクロマトグラフィーにて精製し、濃縮して
非多分散の表題化合物を透明な油として得て、真空中で
乾燥した。
【０３３５】実施例２５から２９につては、図５に示す
図式を参照のこと。
【０３３６】実施例２５ １０−ヒドロキシデカノエート（３０） 非多分散１０−ヒドロキシデカノン酸（５．０ｇ、２
６．５ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液にＨ
２ＳＯ４（０．４３ｍＬ、８．８ｍｍｏｌ）を加え、反
応液を加熱し、攪拌しながら３時間還流した。粗反応混
合液を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）、飽和Ｎ
ａＨＣＯ３（２×１００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）
にて洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥、蒸発により乾燥させ透
明な油として非多分散表題化合物を得た（６．９ｇ、収
率９８％）。
【０３３７】実施例２６ １０−ヒドロキシデカンノエートのメシレート（３１） ＣＨ２Ｃｌ２（２７ｍＬ）溶液に非多分散１０−ヒドロ
キシデカノエート３０（５．６ｇ、２６ｍｍｏｌ）を加
え、氷槽中に０℃まで冷却した。次にトリエチルアミン
（５ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を１５分
間、０℃にて攪拌した。続いてＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）
に溶解した塩化メタンスルホニル（２．７ｍＬ、２４ｍ
ｍｏｌ）を加え、反応混合液を０℃にて３０分間攪拌
し、氷槽を取り外して反応液を更に２時間、室温で攪拌
した。粗反応液をＣｅｌｉｔｅで濾過し（ＣＨ２Ｃ
ｌ２、８０ｍＬにて洗浄）、濾液をＨ２Ｏ（１００ｍ
Ｌ）、５％ＮａＨＣＯ３（２×１００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ
（１００ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（１００ｍＬ）にて洗浄
し、ＭｇＳＯ４で乾燥、蒸発して乾燥させ黄味を帯びた
油として非多分散表題化合物を得た（７．４２ｇ、収率
９７％）。
【０３３８】実施例２７ ＭＰＥＧ７−Ｃ１０エステル（３２） 非多分散ヘプタエチレングリコールモノメチルエーテル
２５（２．５ｇ、７．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラ
ン（１００ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（０．１９４
ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を１時間攪拌
した。続いてテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解さ
れた非多分散型１０−ヒドロキシデカンノエート３１
（２．４ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合液を
一晩攪拌した。粗反応混合液をＣｅｌｉｔｅで濾過し
（ＣＨ２Ｃｌ２にて洗浄、〜２００ｍＬ）、真空中で乾
燥した。得られた油を酢酸エチルに溶解し、Ｈ２Ｏ（２
×２００ｍＬ）にて洗浄、ＭｇＳＯ４で乾燥、蒸発して
乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エ
チル／メタノール、１０：１）にかけて非多分散の表題
化合物を透明な油として得た（０．５７０ｇ、収率１５
％）。
【０３３９】実施例２８ ＭＰＥＧ７−Ｃ１０酸（３３） 非多分散化合物ｍＰＥＧ７−Ｃ１０エステル３２の油
（０．５７０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）に１ＮのＮａＯＨ
（１．６ｍＬ）に加え、反応混合液を一晩攪拌した。粗
反応混合液を濃縮し、酸性化（ｐＨ２以下）、ＮａＣｌ
にて飽和し、ＣＨ２Ｃｌ２にて洗浄（２×５０ｍＬ）し
た。有機層を集め、飽和ＮａＣｌ（２×５０ｍＬ）にて
洗浄、ＭｇＳＯ４で乾燥、蒸発して乾燥して、透明な油
として非多分散の表題化合物を得た（０．３４０ｇ、収
率６２％）。
【０３４０】実施例２９ ＭＰＥＧ７−Ｃ１０酸の活性化（３４） 非多分散の酸３３を実施例２４に記載の方法と同様の方
法を用い活性化した。
【０３４１】実施例３０から３１については、図６に示
す図式を参照のこと。
【０３４２】実施例３０ Ｃ１８（ＰＥＧ６）オリゴマー（３６）の合成 非多分散の塩化ステアロイル３５（０．７ｇ、２．３１
ｍｍｏｌ）をゆっくりとＰＥＧ６（５ｇ、１７．７ｍｍ
ｏｌ）及びピリジン（０．９７ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）
のベンゼン混合液に加えた。反応混合液を数時間（〜
５）攪拌した。反応液を酢酸エチル／メタノールを展開
剤に用いたＴＬＣにかけた。次に反応混合液を水で洗浄
し、ＭｇＳＯ４で乾燥、真空中で濃縮、乾燥させた。精
製された非多分散化合物３６はＦＡＢＭＳ：ｍ／ｅ５４
９／Ｍ＋Ｈにより分析された。
【０３４３】実施例３１ Ｃ１８（ＰＥＧ６）オリゴマーの活性化 Ｃ１８（ＰＥＧ６）オリゴマーの活性化は２段階で実施
された： １）非多分散のステアロイル−ＰＥＧ３６（０．８ｇ、
１．４６ｍｍｏｌ）をトルエンに溶解し、氷槽中に冷却
されたホスゲン液（１０ｍｌ、２０％トルエン液）に加
えた。反応混合液を１時間、０℃に攪拌し、次に３時
間、室温で攪拌した。次にホスゲンとトルエンを蒸留し
て除き、残った非多分散型ステアロイルＰＥＧ６クロロ
ホルメート３７をＰ２Ｏ５上で一晩乾燥した。 ２）非多分散型ステアロイルＰＥＧ６クロロホルメート
３６（０．７８ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１
２８ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレンの溶
液にＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）の塩化メ
チレン液を加えた。反応混合液を１６時間攪拌し、次に
水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過、真空により
濃縮、乾燥し非多分散型活性化Ｃ１８（ＰＥＧ６）オリ
ゴマー３８を得た。
【０３４４】実施例３２から３７については、図７に示
す図式を参照のこと。
【０３４５】実施例３２ テトラエチレングリコールモノメベンジルエーテル（３
９） 非多分散型テトラエチレングリコール（１９．４ｇ、
０．１０ｍｍｏｌ）の油にＮａＯＨ（４．０ｍＬ中に
４．０ｇ）を加え、反応液を１５ｍｍ攪拌した。次に塩
化ベンジル（３．５４ｍＬ、３０．８ｍｍｏｌ）を加
え、反応混合液を１００℃に加熱し、一晩攪拌した。反
応混合液を室温まで冷却し、飽和ＮａＣｌ（２５０ｍ
Ｌ）にて希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２００ｍＬ）で洗
浄した。有機層を集めて、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ４で乾燥、クロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチ
ル）にかけて黄色の油として非多分散の表題化合物を得
た（６．２１ｇ、収率７１）。
【０３４６】実施例３３ テトラエチレングリコールモノベンジルエーテルのメシ
レート（４０） ＣＨ２Ｃｌ２（２７ｍＬ）溶液に非多分散テトラエチレ
ングリコールモノベンジルエーテル３９（６．２１ｇ、
２２ｍｍｏｌ）を加え、氷槽中にて０℃まで冷却した。
次にトリエチルアミン（３．２ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を
加え、反応混合液を１５分間、０℃にて攪拌した。続い
てＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解した塩化メタンスルホ
ニル（１．７ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液
を０℃にて３０分間攪拌し、氷槽を取り外して反応液を
更に２時間、室温で攪拌した。粗反応液をＣｅｌｉｔｅ
で濾過し（ＣＨ２Ｃｌ２、８０ｍＬにて洗浄）、濾液を
Ｈ ２Ｏ（１００ｍＬ）、５％ＮａＨＣＯ３（２×１００
ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（１００
ｍＬ）にて洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。得られた
黄色の油を活性炭（１０ｇ）を含有するシリカのパッド
で、クロマトグラフィーにかけ、透明な油（７．１０
ｇ、収率８９％）として非多分散の表題化合粒を得た。
【０３４７】実施例３４ オクタエチレングリコールモノメチルエーテル（４１） 水素化ナトリウム（０．４３ｇ、１８ｍｍｏｌ）を含む
テトラヒドロフラン（１４０ｍＬ）溶液に、非多分散型
テトラエチレングリコール（３．５ｇ、１８ｍｍｏｌ）
のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）液を滴加し、反応混
合液を１時間攪拌した。続いてテトラヒドロフラン（１
０ｍＬ）に溶解された非多分散テトラエチレングリコー
ルモノベンジルエーテルのメシレート４０（６．０ｇ、
１６．５ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合液を一晩攪拌し
た。粗反応混合液をＣｅｌｉｔｅを通して濾過し（ＣＨ
２Ｃｌ２にて洗浄、２５０ｍＬ）、濾液をＨ２Ｏにて洗
浄、ＭｇＳＯ４で乾燥、蒸発して乾燥させた。得られた
油をクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／メタノ
ール、１０：１）及びクロマトグラフィー（シリカ、ク
ロロホルム／メタノール、２５：１）にかけ、透明な油
として非多分散の表題化合物を得た（２．６２ｇ、収率
３４％）。
【０３４８】実施例３５ ステアレートＭＰＥＧ８−ベンジルの合成（４３） 非多分散オクタエチレングリコールモノメチルエーテル
４１（０．９９８ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）及びピリジン
（１６３．９ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）の攪拌冷却液に、
非多分散塩化ステアロイル４２（６２７．７ｍｇ、２．
０７ｍｍｏｌ）のベンゼン液を加えた。反応混合液を一
晩（１８時間）攪拌した。翌日、反応混合液を水で洗浄
し、ＭｇＳＯ４で乾燥、真空中で濃縮、乾燥した。次に
粗産物をフラッシュシリカゲルカラムで、１０％メタノ
ール／９０％クロロホルムを用いたクロマトグラフィー
にかけた。産物を含む分画を集め、真空により濃縮、乾
燥して非多分散の表題化合物を得た。
【０３４９】実施例３６ ステアレート−ＰＥＧ８−ベンジルの水素化分解 非多分散ステアレート−ＰＥＧ８−Ｂｚｌ４３（０．８
５４ｇ、１．１３８ｍｍｏｌ）のメタノール溶液にＰｄ
／Ｃ（１０％）（パラジウム、活性炭上に１０％重量）
を加えた。反応混合液を一晩（１８時間）水素下に攪拌
した。次に、溶液を１０％メタノール／９０％クロロホ
ルムを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにか
け、濾過、濃縮、精製し、Ｒｔ＝０．６の分画を集め、
濃縮、乾燥して非多分散酸４４を得た。
【０３５０】実施例３７ Ｃ１８（ＰＥＧ８）オリゴマーの活性化 非多分散ステアレートーＰＥＧ８オリゴマーの２段階活
性化は、上記実施例３１のステアレート−ＰＥＧ６に関
し記載されたように実施され、非多分散活性化Ｃ
１８（ＰＥＧ８）オリゴマー４５を得た。
【０３５１】実施例３８ 活性化トリエチレングリコールモノメチルオリゴマーの
合成 以下の記述については図８に示す図式を参照のこと。ホ
スゲン２０％（１００ｍｌ、約１８．７ｇ、１８９ｍｍ
ｏｌホスゲン）を含むトルエン溶液をＮ２雰囲気下に０
℃まで冷却した。非多分散ｍＴＥＧ（トリエチレングリ
コール、モノメチルエーテル、７．８ｇ、４７．５ｍｍ
ｏｌ）を２５ｍＬの無水酢酸エチルに溶解し、冷却ホス
ゲン液に加えた。混合液を１時間、０℃で攪拌し、次に
室温まで温めるために放置し、さらに２時間半攪拌し
た。残存ホスゲン、酢酸エチル及びトルエンを真空蒸留
により除き、透明な油状残査として非多分散ｍＴＥＧク
ロロホルメート４６を残した。非多分散残査４６を５０
ｍＬの乾燥ジクロロメタンに溶解し、これにＴＥＡ（ト
リエチルアミン、６．６２ｍＬ、４７．５ｍｍｏｌ）及
びＮＨＳ（Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、５．８ｇ、
５０．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を乾燥雰囲気下に
室温で２０時間攪拌し、この間に大量の白色の沈殿が出
現した。混合液を濾過してこの沈殿を除き、真空中で濃
縮した。得られた油４７をジクロロメタン中に集め、冷
脱イオン水にて２回、１ＮのＨＣｌにて２回、そしてブ
ラインにて１回洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥
し、濾過、濃縮し透明な明るい黄色の油として非多分散
表題化合物を得た。必要に応じて、ＮＨＳエステルはＥ
ｔＯＡｃを溶出液に使用するシリカゲルを利用したフラ
ッシュクロマトグラフィーにより更に精製できる。
【０３５２】実施例３９ 活性化パルチミテート−ＴＥＧオリゴマーの合成 以下の記述については、図９に示す図式を参照のこと。
非多分散パルミチン無水物（５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を乾
燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、室温で攪拌した。攪拌
中の溶液に３モルの過剰のピリジンを加え、続いて非多
分散トリエチレングリコール（１．４ｍＬ）を加えた。
反応混合液を１時間攪拌した（反応の進行はＴＬＣ：酢
酸エチル−クロロホルム、３：７にてモニターした）。
反応終了時にＴＨＦを除去し、産物を１０％のＨ２ＳＯ
４酸と混合し、酢酸エチル抽出を行った（３×３０ｍ
Ｌ）。まとめた抽出物は水、ブラインで連続洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ４上にて乾燥、蒸発して非多分散産物４８を得
た。Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカーボネート（３ｍ
ｍｏｌ）のＤＭＦ（〜１０ｍＬ）溶液を、非多分散産物
４８（１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液１０ｍＬに攪拌し
ながら加えた。水素化ナトリウム（３ｍｍｏｌ）をゆっ
くり反応混合液に加えた。反応混合液を数時間（例えば
５時間）攪拌した。ジエチルエーテルを加え活性化オリ
ゴマーを沈殿させた。この過程を３回繰り返し、最後に
産物を乾燥した。
【０３５３】実施例４０ 活性化ヘキサエチレンモノメチルオリゴマーの合成 以下の記述については図１０に示す図式を参照のこと。
非多分散活性化ヘキサエチレンモノメチルエーテルは上
記実施例３９の非多分散トリエチレングリコールと同様
にして調製された。２０％ホスゲンのトルエン溶液（３
５ｍＬ、６．６６ｇ、６７．４ｍｍｏｌホスゲン）をＮ
２雰囲気下、氷／塩槽にて冷却した。非多分散ヘキサエ
チレングリコール５０（１．８５ｍＬ、２．０ｇ、６．
７４ｍｍｏｌ）を５ｍＬの無水ＥｔＯＡｃに溶解し、シ
リンジを使ってホスゲン液に加えた。反応混合液を氷槽
中に１時間攪拌し続けた後、これを取り出し更に室温で
２．５時間攪拌した。ホスゲン、ＥｔＯＡｃ及びトルエ
ンは真空蒸留にて取り除き、透明な油状残査として非多
分散化合物５１を得た。非多分散残査５１を２０ｍＬの
乾燥ジクロロメタン中に溶解し、乾燥した不活性雰囲気
下に置いた。トリエチルアミン（０．９４ｍＬ、０．６
８ｇ、６．７ｍｍｏｌ）及び続いてＮＨＳ（Ｎ−ヒドロ
キシスクシンイミド、０．８２ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を
加え、反応混合液を室温で１８時間攪拌した。混合液を
シリカゲルを通して濾過し、白色の沈殿を除き、真空中
で濃縮した。残査をジクロロメタン中に集め、冷水で２
回、１ＮのＨＣｌで２回、そしてブラインで１回洗浄し
た。有機相をＮａ２ＳＯ４上にて乾燥し、濾過、濃縮し
た。最終精製はフラッシュクロマトグラフィーにより行
い（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ）ＵＶ活性のある非多分散
ＮＨＳエステル５２を得た。
【０３５４】実施例４１ ポリペプチド−オリゴマー結合体の合成 本発明によるポリペプチド−オリゴマー結合体の混合物
は、以下のように合成される。ポリペプチド混合物を無
水ＤＭＦで溶解する。次にＴＥＡ及び実施例１８、２
４、２９、３１、３７、３９又は４０の活性化オリゴマ
ー無水混合液の混合物を加える。次に反応混合物を攪
拌、１時間攪拌するのが好ましい。反応混合物を酸性化
する（例えば、０．１％ＴＦＡ水溶液を２ｍＬ加えるこ
とによる）。反応液をＨＰＬＣにかける。反応混合物を
分取液体クロマトグラフィーにより濃縮、精製する（例
えば、Ｗａｔｅｒｓ ＰｒｅｐＬＣＴＭ４０００ＲＰ
Ｖｙｄａｃ Ｃ１８プロテインペプチドを使用、１×２
５カラム、水／０．１％ＴＦＡ入りアセトニトリル、２
８０ｎｍにて検出）。モノ結合体または多結合体に相当
するピークを単離する。サンプルはＭＡＬＤＩ−ＭＳに
て分析される。
【０３５５】実施例４２ 実施例４１の操作が実施され、ポリペプチドは副腎皮質
刺激ホルモンペプチドである。
【０３５６】実施例４３ 実施例４１の操作が実施され、ポリペプチドはアドレナ
メヂュリンペプチドである。
【０３５７】実施例４４ 実施例４１の操作が実施され、ポリペプチドはアラトス
タチンペプチドである。
【０３５８】実施例４５ 実施例４１の操作が実施され、ポリペプチドはアミリン
ペプチドである。
【０３５９】実施例４６ 実施例４１の操作が実施され、ポリペプチドはアミロイ
ドβタンパク質フラグメントペプチドである。
【０３６０】実施例４７ 実施例４１の操作が実施され、ポリペプチドはアンジオ
テンシンペプチドである。
【０３６１】実施例４８ 実施例４１の操作が実施され、ポリペプチドは抗生物質
ペプチドである。
【０３６２】実施例４９ 実施例４１の操作が実施され、ポリペプチドは抗原性ポ
リペプチドである。
【０３６３】実施例５０ 実施例４１の操作が実施され、ポリペプチドは抗微生物
ペプチドである。
【０３６４】実施例５１ 実施例４１の操作が実施され、ポリペプチドはアポプト
ーシス関連ペプチドである。
【０３６５】実施例５２ 実施例４１の操作が実施され、ポリペプチドは心房性ナ
トリウム利尿ペプチドである。
【０３６６】実施例５３ 実施例４１の操作が実施され、ポリペプチドは嚢細胞ペ
プチドである。
【０３６７】実施例５４ 実施例４１の操作が実施され、ポリペプチドはボンベシ
ンペプチドである。
【０３６８】実施例５５ 実施例４１の操作が実施され、ポリペプチドは骨ＧＬＡ
ペプチドである。
【０３６９】実施例５６ 実施例４１の操作が実施され、ポリペプチドはブラジキ
ニンペプチドである。
【０３７０】実施例５７ 実施例４１の操作が実施され、ポリペプチドは脳ナトリ
ウム利尿ペプチドである。
【０３７１】実施例５８ 実施例４１の操作が実施され、ポリペプチドはＣペプチ
ドである。
【０３７２】実施例５９ 実施例４１の方法が実施し、ポリペプチドはＣ型ナトリ
ウム利尿ペプチドである。
【０３７３】実施例６０ サケカルシトニン１５０ｍｇｇ（ＭＷ３４３２、０．０
４３ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ３０ｍｌに溶解した。次に
無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＴＥＡ（３５μＬ）及び実施
例２４の活性化オリゴマー（４２ｍｇ０．０６７ｍｍｏ
ｌ）を加えた。その反応物を１時間攪拌し、次に０．１
％ＴＦＡ水溶液２ｍＬで酸性化した。引き続きＨＰＬＣ
を行った。次にその反応混合物を分取液体クロマトグラ
フィー（（Ｗａｔｅｒｓ ＰｒｅｐＬＣＴＭ４４０００
ＲＣ ＶｙｄａｃＣ１８プロテインペプチド、１×２５
コラム、水／０．１ＴＦＡ入りのアセトニトリル、２８
０ｎｍで検出）により、濃縮、精製した。モノ結合体及
び二結合体に相当する２ピークを単離した。サンプルは
ＭＡＬＤＩ−ＭＳで分析した。ＰＥＧ７−オクトチル−
ｓＣＴに関するＭＳ、モノ結合体：３８９７。ＰＥＧ７
−オクトチル−ｓＣＴに関するＭＳ、２結合体：４３６
１。同様の方法で、サケカルシトニンと実施例２９の活
性化オリゴマーを結合した。ＰＥＧ７−デシル−ｓＣＴ
に関するＭＳ、モノ結合体：３９２６。ＰＥＧ７−デシ
ル−ｓＣＴに関するＭＳ、二結合体：４４２０。同様の
方法で、サケカルシトニンと実施例３１の活性化オリゴ
マーを結合した。ステアリン酸塩−ＰＥＧ６−ｓＣＴに
関するＭＳ、モノ結合体：４００６。ステアリン酸塩−
ＰＥＧ６−ｓＣＴに関するＭＳ、二結合体：４５８２。
同様の方法で、サケカルシトニンと実施例３７の活性化
オリゴマーを結合した。ステアリン酸塩−ＰＥＧ８−ｓ
ＣＴに関するＭＳ、モノ結合体：４０９５。同様の方法
で、サケカルシトニンと実施例１８、３８、３９及び４
０の活性化オリゴマーを結合する。
【０３７４】実施例６１ 実施例４１の操作が実施され、ポリペプチドはカルシト
ニン遺伝子関連ペプチドである。
【０３７５】実施例６２ 実施例４１の操作が実施され、ポリペプチドはＣＡＲＴ
ペプチドである。
【０３７６】実施例６３ 実施例４１の操作が実施され、ポリペプチドはカソモル
フィンペプチドである。
【０３７７】実施例６４ 実施例４１の操作が実施され、ポリペプチドは走化性ペ
プチドである。
【０３７８】実施例６５ 実施例４１の操作が実施され、ポリペプチドはコレシス
トキニンペプチドである。
【０３７９】実施例６６ 実施例４１の操作が実施され、ポリペプチドはコルチコ
ルトロピン放出因子ペプチドである。
【０３８０】実施例６７ 実施例４１の操作が実施され、ポリペプチドはコルチス
タチンペプチドである。
【０３８１】実施例６８ 実施例４１の操作が実施され、ポリペプチドはデルモル
フィンペプチドである。
【０３８２】実施例６９ 実施例４１の操作が実施され、ポリペプチドはダイノル
フィンペプチドである。
【０３８３】実施例７０ 実施例４１の操作が実施され、ポリペプチドはエンドル
フィンペプチドである。
【０３８４】実施例７１ 実施例４１の操作が実施され、ポリペプチドはエンドセ
リンペプチドである。
【０３８５】実施例７２ 実施例４１の操作が実施され、ポリペプチドはＥＴａ受
容体拮抗ペプチドである。
【０３８６】実施例７３ 実施例４１の操作が実施され、ポリペプチドはＥｔｂ受
容体拮抗ペプチドである。
【０３８７】実施例７４ 実施例４１の操作が実施され、ポリペプチドはエンケフ
ァリンペプチドである。
【０３８８】実施例７５ 実施例４１の操作が実施され、ポリペプチドはフィブロ
ネクチンペプチドである。
【０３８９】実施例７６ 実施例４１の操作が実施され、ポリペプチドはガラニン
ペプチドである。
【０３９０】実施例７７ 実施例４１の操作が実施され、ポリペプチドはガストリ
ンペプチドである。
【０３９１】実施例７８ 実施例４１の操作が実施され、ポリペプチドはグルカゴ
ンペプチドである。
【０３９２】実施例７９ 実施例４１の操作が実施され、ポリペプチドはＧｎ−Ｒ
Ｈ会合ペプチドである。
【０３９３】実施例８０ 実施例４１の操作が実施され、ポリペプチドは成長因子
ペプチドである。
【０３９４】実施例８１ ヒト成長ホルモンを図１０に示す様に実施例４０の活性
化オリゴマーに結合した。セローノオフランドルフ、マ
サチューセッツ（ｓｅｒｏｎｏ ｏｆ Ｋａｎｄｏｌ
ｆ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）より商品名Ｓａｉｚ
ｅｎＴＭにて販売されているヒト成長ホルモン（注射用
ソマトトロピン（ｒＤＮＡ起源））を、ｈＧＨが０．５
８ｍｍｏｌ濃度に成る様にＤＭＳＯに溶解した。ＴＥＡ
（２７８当量）を加え、溶液を約１０分間攪拌した。２
当量、５当量又は３０当量の活性化ヘキサエチレングリ
コール５２を、０．２Ｍの活性化オリゴマーのドライＴ
ＨＦ溶液より加えた。反応液を室温で４５分〜１時間攪
拌した。各反応混合液の一部を０．１％ＴＦＡ水溶液６
００μＬでクエンチングした。２ポリマー当量と５ポリ
マー当量反応混合液と非結合型ｈＧＨとのＨＰＬＣ比較
を図１４に示す。３０ポリマー当量反応液のＨＰＬＣ分
析は図１５に示す。質量分光器分析のサンプルは、逆相
Ｃ１８カラムと水／アセトニトリル勾配を利用した分析
用ＨＰＬＣにより精製された。２当量ポリマー反応混合
液に由来するピーク全体を集め、濃縮してＭＡＬＤＩ質
量分光器により分析した。この材料のマススペクトル
は、モノ結合体、２結合体、３結合体及び４結合体型ｈ
ＧＨ及び残存の未反応ｈＧＨの存在を証明した（図１
６）。５当量反応混合液を図１７に示す極性に従い、粗
精製した。濃縮分画（図１８、図１９及び図２０）のＭ
ＡＬＤＩマススペクトルスは、タンパク質の結合レベル
が保持時間に伴い増すことを示した。図２１の分画Ｅの
エレクトロスプレーマススペクトルの結果は、６結合ｈ
ＧＨの存在と一致した。３０当量反応混合液由来のピー
ク全体を集め、濃縮した。図２２のエレクトロスプレー
マススペクトル分析は、１０及びそれより多い結合体物
質を示した。同様の方法を用い、ｈＧＨを実施例１８、
２４、２９、３１又は３７の活性化オリゴマーに結合し
た。
【０３９５】実施例８２ 活性化パルミチン酸−ＴＥＧオリゴマーを用いたヒト成
長ホルモン−オリゴマー結合体の合成 実施例３９の活性化ポリマーを用い、上記実施例８１の
方法に類似した操作を行った。結合の進行は、結合反応
混合液２０μＬをバイアルに取り、１００μＬの０．１
％ＴＦＡ−水−ＩＰＡ（１：１）で希釈して、ＨＰＬＣ
によりチェックし、その結果を図２３に示した。２時間
後、０．１％ＴＦＡ−水を加えて反応をクエンチングし
た。結合産物は分取（ｐｒｅｐ．）ＨＰＬＣにより精製
された。
【０３９６】実施例８３ 活性化ＴＥＧオリゴマーによるヒト成長ホルモン−オリ
ゴマー結合体の合成 セローノオフランドルフ、マサチューセッツより商品名
ＳａｉｚｅｎＴＭにて販売されているヒト成長ホルモン
（注射用ソマトトロピン（ｒＤＮＡ起源））をＤＭＳＯ
に溶解し（１ｍｇ／１２５μＬ）、室温で２〜４分間攪
拌した。２当量のＴＥＡを加え、更にＴＨＦに溶解され
た実施例３８の活性化オリゴマーを２当量加えた。２時
間後、０．１％ＴＦＡ−水を加え反応をクエンチングし
た。結合産物は図２４に示す様に、分取ＨＰＬＣにより
精製された。同様の操作を、５当量のＴＥＡ及び５当量
の実施例３９の活性化オリゴマーにも行った。結合産物
は図２５に示す様に、Ｃ１８カラムを使用した分取ＨＰ
ＬＣにより精製された。移動相及び溶出時間は次の通り
であった。
【０３９７】
【表１】
【０３９８】プールした分画を凍結乾燥し白色の粉末を
得た。化合物のマススペクトルを図２６及び２７に示
す。同様の操作を９当量のＴＥＡと９当量の実施例３９
の活性化オリゴマーを用い実施した。結合産物は図２８
に示す様に、Ｃ１８カラムを使った分取ＨＰＬＣにより
精製された。
【０３９９】実施例８４ 実施例４１の操作が実施され、ポリペプチドはＧＴＰ−
結合タンパク質ペプチドである。
【０４００】実施例８５ 実施例４１の操作が実施され、ポリペプチドはグアニリ
ンペプチドである。
【０４０１】実施例８６ 実施例４１の操作が実施され、ポリペプチドはインヒビ
ンペプチドである。
【０４０２】実施例８７ インスリン−オリゴマー結合体の合成 ヒトインスリン（亜鉛又は無亜鉛、２ｇ、乾燥重量ベー
スで０．３４４ｍｍｏｌ）の２２±４℃の２５ｍｌジメ
チルフルホキシド（純度＞９９％）液に８ｍＬのトリエ
チルアミン（純度＞９９％）を加えた。得られた混合液
を５から１０分間、２２±４℃で攪拌した。上記に素早
く上記実施例１８の活性化オリゴマー（０．１８８ｇ、
１００％活性化をベースに０．３６ｍｍｏｌ）の７，５
ｍｌアセトニトリル液を攪拌しながら２２±４℃にて加
えた。溶液を４５分間攪拌し、温度を２７℃より低く維
持しながら酢酸液を使いクエンチングした。反応は分析
ＨＰＬＣによりモニターされた。この反応条件により、
Ｂ２９−位置で単結合されたＰＥＧ７−ヘキシル−イン
スリン（ＰＥＧ−ヘキシル−インスリン、Ｂ２９モノ結
合体）が収率４０〜６０％で生じた。粗反応混合液（Ｐ
ＥＧ−ヘキシル−インスリン、Ｂ２９単結合、４０〜６
０％、未反応インスリン８〜２５％、関連物質１５〜３
５％）を透析又は２重濾過し（３０００〜３５００分子
量切りすて、ＭＷＣＯ）、有機溶媒及び小分子量の不純
物を除き、酢酸アンモニウム緩衝液に対し交換した後、
凍結乾燥した。Ｂ２９位置で単結合したＰＥＧ−ヘキシ
ル−インスリンの結合反応は分析用ＨＰＬＣによりモニ
ターされた。この分析ＨＰＬＣ法はＷａｔｅｒｓ Ｄｅ
ｌｔａ−Ｐａｋ Ｃ１８カラム、１５０×３．９ｍｍ
Ｉ．Ｄ．、５μｍ、３００Åを使用した。溶媒系は、溶
媒Ｂ：５０／５０メタノール／水中の０．１％ＴＦＡの
溶液及び溶媒Ｄ：０．１％ＴＦＡメタノール液より構成
された。勾配系は以下の通りである：
【０４０３】
【表２】
【０４０４】同様の操作を利用し、実施例２４、２９、
３１、３７、３８、３９及び４０の活性化オリゴマーを
使ったインスリン結合体の非多分散混合物を与えた。
【０４０５】実施例８８ 実施例４１の方法が実施され、ポリペプチドはインター
ロイキンペプチドである。
【０４０６】実施例８９ 実施例４１の方法が実施され、ポリペプチドはレプチン
ペプチドである。
【０４０７】実施例９０ 実施例４１の方法が実施され、ポリペプチドはロイコト
キニペプチドである。
【０４０８】実施例９１ 実施例４１の方法が実施され、ポリペプチドは黄体形成
ホルモン放出ホルモンである。
【０４０９】実施例９２ 実施例４１の方法が実施され、ポリペプチドはマストパ
ランペプチドである。
【０４１０】実施例９３ 実施例４１の方法が実施され、ポリペプチドはＭＣＤペ
プチドである。
【０４１１】実施例９４ 実施例４１の方法が実施され、ポリペプチドはメラノ細
胞刺激ホルモンペプチドである。
【０４１２】実施例９５ 実施例４１の方法が実施され、ポリペプチドはモルフィ
セプチンペプチドである。
【０４１３】実施例９６ 実施例４１の方法が実施され、ポリペプチドはモチリン
ペプチドである。
【０４１４】実施例９７ 実施例４１の方法が実施され、ポリペプチドは神経ペプ
チドである。
【０４１５】実施例９８ 実施例４１の方法が実施され、ポリペプチドは神経ペプ
チドＹペプチドである。
【０４１６】実施例９９ 実施例４１の方法が実施され、ポリペプチドは神経向性
因子ペプチドである。
【０４１７】実施例１００ 実施例４１の方法が実施され、ポリペプチドはオレキシ
ンペプチドである。
【０４１８】実施例１０１ 実施例４１の方法が実施され、ポリペプチドはオピオイ
ドペプチドである。
【０４１９】実施例１０２ 実施例４１の方法が実施され、ポリペプチドはオキシト
シンペプチドである。
【０４２０】実施例１０３ 実施例４１の方法が実施され、ポリペプチドはＰＡＣＡ
Ｐペプチドである。
【０４２１】実施例１０４ 実施例４１の方法が実施され、ポリペプチドはパクレア
スタチンペプチドである。
【０４２２】実施例１０５ 実施例４１の方法が実施され、ポリペプチドは膵臓ポリ
ペプチドである。
【０４２３】実施例１０６ 実施例４１の方法が実施され、ポリペプチドは副甲状腺
ホルモンペプチドである。
【０４２４】実施例１０７ 実施例４１の方法が実施され、ポリペプチドは副甲状腺
ホルモン関連ペプチドである。
【０４２５】実施例１０８ 実施例４１の方法が実施され、ポリペプチドはペプチド
Ｔペプチドである。
【０４２６】実施例１０９ 実施例４１の方法が実施され、ポリペプチドはプロラク
チン放出ペプチドである。
【０４２７】実施例１１０ 実施例４１の方法が実施され、ポリペプチドはペプチド
ＹＹペプチドである。
【０４２８】実施例１１１ 実施例４１の方法が実施され、ポリペプチドはレニン媒
質ペプチドである。
【０４２９】実施例１１２ 実施例４１の方法が実施され、ポリペプチドはセクレチ
ンペプチドである。
【０４３０】実施例１１３ 実施例４１の方法が実施され、ポリペプチドはソマトス
タチンペプチドである。
【０４３１】実施例１１４ 実施例４１の方法が実施され、ポリペプチドはサブスタ
ンスＰペプチドである。
【０４３２】実施例１１５ 実施例４１の方法が実施され、ポリペプチドはタキキニ
ンペプチドである。
【０４３３】実施例１１６ 実施例４１の方法が実施され、ポリペプチドは甲状腺刺
激ホルモン放出ホルモンペプチドである。
【０４３４】実施例１１７ 実施例４１の方法が実施され、ポリペプチドはトキシン
ペプチドである。
【０４３５】実施例１１８ 実施例４１の方法が実施され、ポリペプチドは血管作動
性腸管ペプチドである。
【０４３６】実施例１１９ 実施例４１の方法が実施され、ポリペプチドはバソプレ
ッシンペプチドである。
【０４３７】実施例１２０ 実施例４１の方法が実施され、ポリペプチドはウイルス
関連ペプチドである。
【０４３８】実施例１２１ 粗混合物からのＢ２９変性型ＰＥＧ７−ヘキシル−イン
スリン、モノ結合体の精製 ＰＥＧ７−ヘキシル−インスリン、Ｂ２９単結合型を実
施例８７の粗混合物より、分取ＨＰＬＣシステムを使用
し精製した。凍結乾燥した粗混合物（０．５ｇ、組成
物：ＰＥＧ７−ヘキシル−インスリン、Ｂ２９単結合
型、４０〜６０％、未反応インスリン８〜２５％、関連
物質１５〜３５％）を５〜１０ｍＬの０．０１ｍＭ酢酸
アンモニウム緩衝液、ｐＨ７．４に溶解し、０．５％ト
リエチルアミン／０．５％リン酸緩衝液ＴＥＡＰ Ａ）
で平衡化したＣ−１８逆相ＨＰＬＣカラム（１５０×
３．９ｍｍ）にかけた。カラムをＴＥＡＰ Ａ及びＴＥ
ＡＰ Ｂ（８０％アセトニトリル及び２０％ＴＥＡＰ
Ａ）溶媒系を使った勾配流により溶出した。粗混合物か
らのＰＥＧ７−ヘキシル−インスリン、Ｂ２９単結合型
の調製ＨＰＬＣ精製の勾配系は以下の通りである：
【０４３９】
【表３】
【０４４０】分画はＨＰＬＣにより分析され、ＰＥＧ７
−ヘキシル−インスリン、Ｂ２９単結合型の純度＞９７
％の産物分画をプールした。溶出緩衝液及び溶媒は酢酸
アンモニウム緩衝液（０．０１Ｍ、ｐＨ７．４）に対す
る透析又は二重濾過（ＭＷＣＯ３０００〜３５００）に
より除かれ、酢酸アンモニウム緩衝液に交換され、凍結
乾燥されＰＥＧ７−ヘキシル−インスリン、Ｂ２９単結
合型（純度＞９７％）の白色粉末を得た。
【０４４１】実施例８７で反応のモニタリングに使用し
た方法と同一のカラムと溶媒システムを使った分析ＨＰ
ＬＣ法を使用し、ＰＥＧ７−ヘキシル−インスリン、Ｂ
２９モノ結合体の分析を行った。しかし、勾配条件は以
下の通りであった：
【０４４２】
【表４】
【０４４３】実施例１２２ ヒトインスリン−オリゴマー結合体の混合物に関する分
散係数の決定 ヒトインスリン−オリゴマー結合体の分散係数は以下の
如くにして決定された。ヒトインスリン−オリゴマー結
合体の混合物を、例えば、上記実施例８７に記載のよう
に準備した。混合物の第１サンプルはＨＰＬＣにより精
製され、サンプル中の各種ヒトインスリン−オリゴマー
結合体が分離され、単離された。各単離分画が結合体の
純粋な単分散の混合物を含むとすると、「ｎ」は集めら
れた分画の数に等しい。混合物は１又はそれ以上の以下
の結合体を含み、それらは結合位置とそれに続く結合の
程度により表記されている：ＧｌｙＡ１モノ結合体；Ｐ
ｈｅＢ１モノ結合体；ＬｙｓＢ２９モノ結合体；Ｇｌｙ
Ａ１、ＰｈｅＢ１２結合体；ＧｌｙＡ１、ＰｈｅＢ２９
２結合体；ＰｈｅＢ１、ＬｙｓＢ２９２結合体；及び／
又はＧｌｙＡ１、ＰｈｅＢ１、ＬｙｓＢ２９３結合体で
ある。混合物の各単離分画は質量分光器により分析さ
れ、分画の大きさが決定され、それぞれ単−、２−又は
３−結合体に分類され、サンプル中の各結合体について
変数「Ｍ」を表す値が与えられた。混合物の第２サンプ
ルはＨＰＬＣにより分析され、ＨＰＬＣトレースが提供
される。モル吸光度が結合の結果として変化することは
ないとすると、混合物中の特定結合体の重量％は、問題
の結合体に相当するＨＰＬＣトレースのピーク下面積に
対応することで、ＨＰＬＣトレースの全ピーク下面積に
対する割合として提供される。サンプルが集められ、凍
結乾燥され、サンプル中の無水ｇ重量を決定する。サン
プルのｇ重量をサンプル中の各成分の重量％を乗するこ
とで、サンプル中の各結合体のｇ重量が決定された。変
数「Ｎｉ」は、特定結合体（ｉ番目結合体）について
は、サンプル中の特定結合体のｇ重量をその特定結合体
の質量、上記決定されたＭｉ、で除し、その商にアボガ
ドロ数（６．０２２０５×１０２ ３モル−１）を乗する
ことで決定され、サンプル中の問題の結合体の分子数、
Ｎ ｉ、を与える。次に各結合体について決定されたｎ、
Ｍｉ及び各結合体について決定されたＮｉを用い、分散
係数が計算される。
【０４４４】実施例１２３ インスリン−オリゴマー結合体のサイトセンサー研究 １８時間、血清欠乏状態に置かれたＣｏｌｏ２０５（Ａ
ＴＴＣ由来の結腸直腸腺癌細胞、カタログ番号＃ＣＬＬ
−２２２）細胞を３：１のサイトセンサー低緩衝液ＲＰ
ＭＩ−１６４０培地：サイトセンサーアガロース捕捉培
地に懸濁し、サイトセンサーカプセルカップに１００，
０００細胞／１０μＬ小滴の割合で播種した。細胞はサ
イトセンサー上において、ベースライン酸性化率が安定
するまで１００μＬ／分の流速にて、低緩衝液ＲＰＭＩ
ー１６４０培地に約３時間平衡化された。インスリン薬
物（インスリン又はインスリン結合体）を低緩衝液ＲＰ
ＭＩ−１６４０培地を使い５０ｎＭに希釈し、細胞に１
００μＬ／分の速度で２０分間適用させた。暴露後、薬
物液を取り除き、細胞を再度低緩衝液培地のみの連続流
下に灌流した。データ収集は酸性化率がベースラインレ
ベルに戻るまで続けた（薬物液の投与後約１時間）。結
果は図２９に示す。図２９に用いる限り、インスリンは
ヒトインスリンである；ＰＥＧ４はｍＰＥＧ４−ヘキシ
ル−インスリン、Ｂ２９モノ結合体の非多分散混合物で
ある；ＰＥＧ１０はｍＰＥＧ１０−ヘキシル−インスリ
ン、Ｂ２９モノ結合体の非多分散混合物である；ＰＥＧ
７はｍＰＥＧ７−ヘキシル−インスリン、Ｂ２９モノ結
合体の非多分散混合物である；ＰＥＧ７ＡＶＧはｍＰＥ
Ｇ７ＡＶＧ−ヘキシル−インスリン、Ｂ２９モノ結合体
の多分散混合物である。
【０４４５】実施例１２４ インスリン−オリゴマー結合体の酵素安定性 キモトリプシン消化はリン酸緩衝液、ｐＨ７．４、３７
℃にて、振動水槽中で行われた。インスリン／インスリ
ン結合体濃度は０．３ｍｇ／ｍＬであった。キモトリプ
シン濃度は２単位／ｍＬであった。１００μＬのサンプ
ルを指定時間に取り出し、２５μＬの０．１％トリフル
オロ酢酸：イソプロピルアルコールの１：１混合液を使
いクエンチングした。サンプルは逆相ＨＰＬＣにて分析
され、インスリン／インスリン結合体の相対濃度が、曲
線下面積を計算することで決定された。図３０に使用す
る限りは、インスリンはヒトインスリンである；ＰＥＧ
４はｍＰＥＧ４−ヘキシル−インスリン、Ｂ２９モノ結
合体の非多分散混合物である；ＰＥＧ１０はｍＰＥＧ１
０−ヘキシル−インスリン、Ｂ２９モノ結合体の非多分
散混合物である；ＰＥＧ７はｍＰＥＧ７−ヘキシル−イ
ンスリン、Ｂ２９モノ結合体の非多分散混合物である；
ＰＥＧ７ＡＶＧはｍＰＥＧ７ＡＶＧ−ヘキシル−インス
リン、Ｂ２９モノ結合体の多分散混合物である。
【０４４６】実施例１２５ インスリン−オリゴマー結合体の用量依存活性 製剤の評価に適した有効な動物モデルは正常の絶食ビー
グル犬を使用する。これらのイヌには各種製剤の有効性
を評価する目的で、０．２５ｍｇ／ｋｇないし１．０ｍ
ｇ／ｋｇのインスリン結合体が投与される。本モデルは
本発明によるインスリン結合体が、本発明の一部を構成
しない比較目的のために与えられた多分散インスリン結
合体に比べ、用量依存的にグルコースレベルを低下する
ことを示した。イヌを使った実験のプロトコルでは、イ
ヌに投与する直前の０時点に於ける血糖測定を必要とす
る。次に固体経口投与形状をした製剤がイヌの口腔内に
挿入される。１５、３０、６０、及び１２０分時に採血
され、グルコースレベルが測定されグラフが作製され
る。グルコースレベルが低ければ低いほど、インスリン
結合体の活性はよくなる。図３１では、本発明の結合体
のグルコース低下、即ち活性が用量依存的であることが
示されている。比較目的として図３２は、本発明の一部
を構成しない、カプセル形状の多分散インスリン結合体
のグルコース低下は本発明の結合体に比べ用量依存性に
劣ることを示している。
【０４４７】実施例１２６ インスリン−オリゴマー結合体の活性と被験者間変動 製剤評価の有効な動物モデルは絶食ビーグル犬を使用す
る。これらのイヌには各種製剤の有効性を評価する目的
で、０．２５ｍｇ／ｋｇのインスリン結合体が投与され
る。本モデルは本発明によるインスリン結合体が、本発
明の一部を構成しない比較目的のために与えられた多分
散インスリン結合体に比べ、低い被験者間変動とより良
好な活性を与えることを示すために使用された。イヌを
使った実験のプロトコルでは、イヌに投与する直前の０
時点に於ける血糖測定を必要とする。次に経口液体投与
製剤がイヌの口腔内の背側に適用される。各場合におい
て、イヌはこの溶液を０．２５ｍｇ／ｋｇ投与された。
１５、３０、６０、及び１２０分時に採血され、グルコ
ースレベルが測定されグラフが作製される。グルコース
レベルが低ければ低いほど、インスリン結合体の活性は
よくなる。図３３、３４及び３５には、ＰＥＧ４−ヘキ
シル−インスリン、モノ結合体；ＰＥＧ７−ヘキシル−
インスリン、モノ結合体；及びＰＥＧ１０−ヘキシル−
インスリン、モノ結合体について得られた結果がそれぞ
れ示されており、これら本発明のＰＥＧ結合体が、図３
６に示される本発明の一部を構成しない多分散ＰＥＧ７
ＶＡＧ−ヘキシル−インスリンモノ結合体に比べ、被験
者間変動が低く、そして活性が高いことが示されてい
る。
【０４４８】実施例１２７ カルシトニン−オリゴマー結合体のサイトセンサー（登
録商標）研究 米国標準培養コレクションより得たＴ−４７／Ｄ細胞
（乳腺癌細胞株）をランニング緩衝液（カリフォルニ
ア、サニーベールのモレキュラーデバイス社製低緩衝
性、無血清、無重炭酸−ＲＰＭＩ１６４０培地）１×１
０７細胞／ｍＬの密度に懸濁した。約１００，０００細
胞を１０μＬのアガロース細胞捕捉培地滴上に固定化
し、サイトセンサーカプセルカップ内にて２枚の３μｍ
ポリカーボネートメンブレンの間に挟んだ。次に、サイ
トセンサーカプセルカップをサイトセンサー（登録商
標）マイクロフィジオメーター上のセンサーチャンバー
内に置かれたサイトセンサーカプセルカップをｐＨ感受
検出器に非常に接近させ、固定した。次に流れが停止し
センサーチャンバー内のランニング緩衝液の酸性化が測
定される３０秒間を除いて、ランニング緩衝液をポンプ
し、１００μＬの流速で細胞を横切らせる。酸性化率は
２分ごとに決定された。センサーチャンバーの温度は３
７℃であった。細胞は実験開始前２〜３時間センサーチ
ャンバー内にて平衡化され、この間にベースラインの酸
性化率がモニターされた。次に細胞はランニング緩衝液
で希釈された各種ｎＭ濃度の試験化合物（サケカルシト
ニン、又はオクチル−Ｄｉ−カルシトニン）に曝され
た。試験化合物への細胞の暴露は、合計２０分の繰り返
しパターンにおける各２分間のポンプサイクル中、最初
の４０秒間であった。これにより試験化合物に細胞を十
分に暴露することができ、細胞代謝に於ける受容体伝達
反応を惹起し、続くほぼ５０秒間は化合物を含まないラ
ンニング緩衝液が流される。この操作により、酸性化率
測定前にセンサーチャンバーから試験液（ランニング緩
衝液に比べ若干低ｐＨである）を濯ぎ洗う。即ち、酸性
化率はそれだけで細胞活性の測定値である。同様の操作
を用いて、ＰＥＧ７−オクチル−ｓＣＴ、モノ結合体
（オクチル−モノ）；ＰＥＧ７−デシル−ｓＣＴ、モノ
結合体（デシル−モノ）；ＰＥＧ７−デシル−ｓＣＴ、
２結合体（デシル−Ｄｉ）；ステアレート−ＰＥＧ６−
ｓＣＴ、モノ結合体（ＰＥＧ６ Ｓｔ．モノ）ヘ；及び
ステアレート−ＰＥＧ８−ｓＣＴ、モノ結合体（ＰＥＧ
８ Ｓｔ．モノ）についてのデータを得た。データは、
各サイトセンサーチャンバー酸性化率図に関する曲線下
面積（ＡＵＣ）を計算することで、化合物の相対活性に
ついて分析され、そして同一実験条件下に行われた複数
回の実験の平均ＡＵＣ測定値を示す図３７に示す棒グラ
フにプロットされた。
【０４４９】実施例１２８ カルシトニン−オリゴマー結合体の酵素安定性 凍結乾燥粉末として供給された化合物は１０ｍＭのリン
酸緩衝液、ｐＨ７．４に懸濁され、次にＨＰＬＣによる
濃度測定にかけられた。リン酸緩衝液を用いて各特定の
胃酵素の活性に最適なｐＨを有する溶液が作製される。
こうして調製された化合物の一部を１．７ｍＬの微量遠
心チューブに移し、３７℃の水槽内にて１５分間振動さ
せ、化合物を温度に対し平衡化させる。１５分後、適合
な濃度の胃酵素２μＬを各チューブに加え、所望の最終
濃度を得る。キモトリプシン及びトリプシンは１ｍＭの
ＨＣｌに懸濁される。また、対照として化合物は２μＬ
の１ｍＭのＨＣｌで処理される。その直後に、１００μ
Ｌのサンプルを対照チューブから取り出し、２５μＬの
キモトリプシン／トリプシンクエンチング液（１：１
１％ＴＦＡ：イソプロパノール）を用いクエンチングす
る。このサンプルをＴ＝０分とする。サンプリング操作
を、使用する胃酵素に応じ様々な時間間隔で繰り返す。
キモトリプシンについては１５、３０及び６０分サンプ
ルを取る。トリプシンでは３０、６０、１２０及び１８
０分サンプルを取る。全ての時点のサンプルが採取し終
わったら、対照チューブから最終サンプルを取り、分解
が温度又は緩衝液に関係しないことを確認する。キモト
リプシン及びトリプシンサンプルはＨＰＬＣバイアル中
に直接集められている。ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリ
ル勾配）を用いて、各サンプルについてＡＵＣを決定
し、Ｔ＝０分の対照に基づき％分解を計算する。結果を
下表１ないし４に示す。
【０４５０】
【表５】
【０４５１】
【表６】
【０４５２】
【表７】
【０４５３】
【表８】
【０４５４】実施例１３０ カルシトニン−オリゴマー結合体の活性及び被験者間変
動 体重２０−２５ｇの雄のＣＦ−１マウス（Ｃｈａｒｌｅ
ｓ Ｒｉｖｅｒ，Ｒａｌｅｉｇｈ，ＮＣ）を照明（Ｌ：
Ｄサイクル、１２：１２、０６００時点灯）、温度（２
１〜２３℃）及び湿度（４０〜６０％相対湿度）が調整
されたノベックス（Ｎｏｂｅｘ）動物施設内にて飼育さ
れた。動物は自由に研究食（ＰＭＩ栄養学）及び水道水
を摂らせた。マウスは実験日前４８〜７２時間飼育条件
に順応させた。投与前、マウスは一晩絶食させ、水は自
由に与えた。マウスは各時点で無作為に５匹づつの群に
分けられ、本発明によるＰＥＧ７−オクチル−ｓＣＴ、
２結合体（オクチルＤｉ）又は比較目的のサケカルシト
ニン（ｓＣＴ又はカルシトニン）が一回経口投与され
た。経口投与は胃管栄養針（Ｐｏｐｐｅｒ＃１８、ハブ
からベベルまで５ｃｍ）を使い、１０ｍＬ／ｋｇの割合
で、次表の０．２μｇ／ｍＬリン酸緩衝化ＰＥＧ−オク
チル−ｓＣＴ、２結合体製剤を利用し投与された。
【０４５５】
【表９】
【０４５６】緩衝化製剤は、８０ｍＬのリン酸緩衝液を
清浄な、風袋既知のガラス製ビーカーに加え調製され
た。コール酸ナトリウムをゆっくりリン酸緩衝液に、溶
解するまで攪拌しなが加えた。デオキシコール酸塩（ｄ
ｅｏｘｙ ｃｈｏｌａｔｅ）を次に加え、溶解するまで
攪拌し続けた。ＰＥＧ７−オクチル−ｓＣＴ、２結合体
の２０μｇ当量液を加えた。最後に残ったリン酸緩衝液
を加え、最終重量を１００ｇにした。賦形剤対照マウス
を全ての実験に使用した。用量−反応曲線を薬物投与後
の単一時点６０分を使用し作製した。これら曲線を図３
８−４１に示す。適当な時点でマウスをエーテル麻酔
し、大静脈を外部に取り出し、血液サンプルを２５ゲー
ジ針の付いた注射器にて採取した。血液の一部は２２
℃、１時間凝固させ、血清を取り出し、清浄な容器に入
れた。総血清カルシウムは、キャリブレーションされた
Ｖｉｔｒｏｓ ＤＴ６０ＩＩ分析装置を使い、各動物毎
に決定された。血清カルシウムデータはプロットされ、
薬物動態パラメータはシグマプロットソフトウエアー
（４．１版）を用い曲線適合技術により決定された。平
均値及び標準偏差（又は標準誤差）を計算し、プロット
して投与群間の差の有効性を決定した。各種結合体に関
する平均血清カルシウムデータを表５に示す。
【０４５７】
【表１０】
【０４５８】上記実施例５０において決定されたインビ
ボ活性は、ＰＥＧ７−オクチル−ｓＣＴ及びＰＥＧ７−
デシル−ｓＣＴ単−及び２−結合体のインビトロ活性に
同等ではないが、ステアレート−ＰＥＧ６−ｓＣＴ、２
結合体及びステアレート−ＰＥＧ８−ｓＣＴ、２結合体
は明らかにインビボ活性を持ち（表５よりベースライン
のカルシウム％の減少により明らか）、ＰＥＧ７−オク
チル−ｓＣＴ及びＰＥＧ７−デシル−ｓＣＴ、単−及び
２−結合体に観察されたインビボ活性と同等であること
が分かる。特別な理論に結びつける意図はないが、これ
ら結合体はインビボにて加水分解され、活性型サケカル
シトニン又は活性型サケカルシトニン−ＰＥＧ結合体を
提供することを示唆する。
【０４５９】実施例１３１ アッセイは次の様にして行う： 細胞培養：既報の如く、完全長のヒトＧＨＲを発現して
いる安定クローンを２９３細胞で作製し（ヒト腎臓胚細
胞株）、２９３ＧＨＲと命名した。 転写アッセイ：これらは最少ＴＫプロモーターとルシフ
ェラーゼに融合したＳｔａｔ５−結合要素（ＬＨＲＥ）
を一過性にトランスフェクションされた既報の２９３Ｇ
ＨＲ細胞にて行われた。β−ガラクトシダーゼ発現ベク
ターをトランスフェクション対照として共トランスフェ
クションし、ルシフェラーゼ値をβ−ガラクトシダーゼ
活性について補正した。トランスフェクション後１６時
間目に細胞を無血清培地に移し、ＧＨ又はアゴニストで
６時間処理した。ルシフェラーゼ活性は、反復実験間の
比較を可能にするための特異的実験内でＧＨにより刺激
された最大活性の％として報告される。ＧＨにより刺激
された最大活性はＧＨにより刺激された重複誘導、即ち
非刺激状態の細胞の補正ルシフェラーゼ値で除したＧＨ
刺激細胞内の補正ルシフェラーゼ値である。アッセイの
結果は図４２ないし４３に示されるが、ゲノトロピンは
ヒト成長ホルモン（標準物質、本発明の一部ではない）
であり、ＧＨ−００２は２当量のｍＴＥＧ結合体、ＧＨ
−００３は５当量のｍＴＥＧ結合体、ＧＨ−００４は５
当量のｍＴＥＧ結合体、プロットｈＧＨはヒト成長ホル
モン（標準物質、本発明の一部ではない）及びｈＧＨ−
ＴＥＧは９当量のｍＴＥＧ結合体である。
【０４６０】明細書では、発明の典型的な好適実施形態
が開示されており、特定の用語が使用されているがそれ
らは一般的かつ記載的意味にのみ使用されており、前記
のクレームに記載される発明の範囲を限定することを目
的としていない。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は本発明の実施形態による、ポリエチレン
グリコール成分及び脂肪酸成分を含む活性化ポリマーの
混合物を合成することに関する図式を描写している。
【図２】図２は本発明の実施形態によるｍＰＥＧの混合
物を合成することに関する図式を例示している。
【図３】図３は本発明の実施形態による活性化ｍＰＥＧ
７−ヘキシルオリゴマーの混合物を合成することに関す
る図式を例示している。
【図４】図４は本発明の実施形態による活性化ｍＰＥＧ
７−オクチルオリゴマーの混合物を合成することに関す
る図式を例示している。
【図５】図５は本発明の実施形態による活性化ｍＰＥＧ
７−デシルオリゴマーの混合物を合成することに関する
図式を例示している。
【図６】図６は本発明の実施形態による活性化ステアリ
ン酸エステル−ＰＥＧ６−オリゴマーの混合物を合成す
ることに関する図式を例示している。
【図７】図７は本発明の実施形態による活性化ステアリ
ン酸エステル−ＰＥＧ８−オリゴマーの混合物を合成す
ることに関する図式を例示している。
【図８】図８は本発明の実施形態による活性化ＰＥＧ３
−オリゴマーの混合物を合成することに関する図式を例
示している。
【図９】図９は本発明の実施形態による活性化パルミチ
ン酸エステル−ＰＥＧ３−オリゴマーの混合物を合成す
ることに関する図式を例示している。
【図１０】図１０は本発明の実施形態による活性化ＰＥ
Ｇ６オリゴマーの混合物を合成すること、及びヒト成長
ホルモンと本発明の実施形態による活性化ＰＥＧ６オリ
ゴマーとを結合することに関する図式を例示している。
【図１１】図１１は本発明の実施形態による各種プロピ
レングリコールモノマーを合成することに関する図式を
例示している。
【図１２】図１２は本発明の実施形態による各種プロピ
レングリコールポリマーを合成することに関する図式を
例示している。
【図１３】図１３は本発明の実施形態による各種プロピ
レングリコールポリマーを合成することに関する図式を
例示している。
【図１４】図１４は、２当量の活性化ＭＰＥＧ６オリゴ
マー及び５当量の活性化ＭＰＥＧ６オリゴマーを使用し
た場合の、図１０に例示の結合反応のＨＰＬＣトレース
（ＨＰＬＣ勾配：３０分間中に５０％ないし９０％アセ
トニトリル）である。
【図１５】図１５は、３０当量の活性化ＭＰＥＧ６オリ
ゴマーを使用した場合の、図１０に例示の結合反応のＨ
ＰＬＣトレース（ＨＰＬＣ勾配：２０分間中に０％ない
し９５％アセトニトリル）である。
【図１６】図１６は、２当量の活性化ＭＰＥＧ６オリゴ
マーを使用した図１０に例示された結合反応のＭＡＬＤ
Ｉスペクトルである。
【図１７】図１７は、５当量の活性化ＭＰＥＧ６オリゴ
マーを使用した図１０に例示の結合反応産物の部分精製
を示すＨＰＬＣトレース（ＨＰＬＣ勾配：３０分間中に
５０％ないし７０％アセトニトリル）である。
【図１８】図１８は、図１７に例示の部分精製からの分
画ＢのＭＡＬＤＩスペクトルである。
【図１９】図１９は、図１７に例示の部分精製からの分
画ＣのＭＡＬＤＩスペクトルである。
【図２０】図２０は、図１７に例示の部分精製からの分
画Ｄのエレクトロスプレースペクトルである。
【図２１】図２１は、図１７に例示の部分精製分画Ｅの
ＭＡＬＤＩスペクトルである。
【図２２】図２２は、３０当量の活性化ＭＰＥＧ６オリ
ゴマーを使用した図１０に例示の結合反応に由来する反
応混合物のエレクトロスプレースペクトルである。
【図２３】図２３は、ヒト成長ホルモンと図９の活性化
オリゴマーとの結合のＨＰＬＣトレースである。
【図２４】図２４は、本発明の一部を形成しないヒト成
長ホルモンのＨＰＬＣトレースと比較した、１当量のヒ
ト成長ホルモンと２当量の本発明による図９の活性化オ
リゴマーを用いた結合反応のＨＰＬＣトレースである。
【図２５】図２５は、本発明の一部を形成しないヒト成
長ホルモンのＨＰＬＣトレースと比較した、１当量のヒ
ト成長ホルモンと５当量の本発明による図８の活性化オ
リゴマーを用いた結合反応のＨＰＬＣトレースである。
【図２６】図２６は、図２５の結合ＨＰＬＣトレース内
にあるピークの左半分に相当する分画のＭＡＬＤＩスペ
クトルである。
【図２７】図２７は、図２５の結合ＨＰＬＣトレース内
にあるピークの右半分に相当する分画のＭＡＬＤＩスペ
クトルである。
【図２８】図２８は、本発明の一部を形成しないヒト成
長ホルモンのＨＰＬＣトレースと比較した、１当量のヒ
ト成長ホルモンと９当量の本発明による図８の活性化オ
リゴマーを用いた結合反応のＨＰＬＣトレースである。
【図２９】図２９は、比較のみを目的として提供され、
本発明の一部を形成しない多分散結合体の混合物とイン
スリンと比較した、本発明の実施形態によるインスリン
−オリゴマー結合体の混合物に関する、化合物の活性の
指標を提供するサイトセンサー（登録商標）マイクロフ
ィジオメーターを使って得た結果の比較を示す。
【図３０】図３０は本発明の実施形態によるインスリン
−オリゴマー結合体のキモトリプシン分解と、比較目的
のみに提供され、発明の一部を形成しないインスリン−
オリゴマー結合体の多分散性混合物との比較を示す。
【図３１】図３１は、本発明によるｍＰＥＧ７−ヘキシ
ル−インスリン、モノ結合体の絶食ビーグル犬の血漿グ
ルコースに及ぼす影響を示す。
【図３２】図３２は、比較を目的とした、本発明の一部
を形成しないｍＰＥＧ７avg−ヘキシル−インスリンモ
ノ結合体の多分散性混合物が絶食ビーグル犬の血漿グル
コースに及ぼす影響を示す。
【図３３】図３３は、絶食ビーグル犬に投与された本発
明の実施形態によるｍＰＥＧ４−ヘキシル−インスリン
モノ結合体の混合物の被験者間変動を示す。
【図３４】図３４は、絶食ビーグル犬に投与された本発
明の実施形態によるｍＰＥＧ７−ヘキシル−インスリン
モノ結合体の混合物の被験者間変動を示す。
【図３５】図３５は、絶食ビーグル犬に投与された本発
明の実施形態によるｍＰＥＧ１０−ヘキシル−インスリ
ンモノ結合体の混合物の被験者間変動を示す。
【図３６】図３６は、比較を目的として、絶食ビーグル
犬に投与された本発明の一部を形成しないｍＰＥＧ７
avg−ヘキシル−インスリンの多分散性混合物の被験者
間変動を示す。
【図３７】図３７は、比較目的のみのために提供され
た、発明の一部を形成しない非結合型カルシトニンを使
った本発明の実施形態によるカルシトニン−オリゴマー
結合対の各種単分散の混合物に関する平均ＡＵＣｓの比
較を示す。
【図３８】図３８は比較を目的として提供された、本発
明の一部を形成ないカルシトニンに対する本発明の実施
形態によるｍＥＰＧ７−オクチル−カルシトニン２結合
体の混合物についての、最大可能反応の割合として反応
が測定された場合の、用量−反応曲線を示す。
【図３９】図３９は、本発明の実施形態によるｍＰＥＧ
７−オクチル−カルシトニン２結合体の混合物の経口投
与後の用量−反応曲線を示す。
【図４０】図４０は、本発明の実施形態によるｍＰＥＧ
７−オクチル−カルシトニン２結合体の混合物の皮下投
与後の用量−反応曲線を示す。
【図４１】図４１は、比較を目的として提供され、本発
明の一部でないサケカルシトニン皮下投与後の用量−反
応曲線を示す。
【図４２】図４２は、比較のみを目的とし、本発明の一
部を形成しないヒト成長ホルモン標準体の活性と比較し
た、本発明の実施形態による成長ホルモン結合体の混合
物のルシフェラーゼアッセイにより決定された活性を示
す棒グラフを示す。
【図４３】図４３は、比較のみを目的とし、本発明の一
部を形成しないヒト成長ホルモン標準体の活性と比較し
た、本発明の実施形態による成長ホルモン結合体の混合
物のルシフェラーゼアッセイにより決定された活性を示
す棒グラフを示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｋ 37/24 (72)発明者 クリストファー・エイチ・プライス アメリカ合衆国ノースカロライナ州27516, チャペル・ヒル，コモンズ・ウェイ 200 (72)発明者 アスラム・エム・アンサリ アメリカ合衆国メリーランド州20852，ロ ックヴィル，ヴィレッジ・スクェア・テラ ス 12408，アパートメント 101 (72)発明者 エイミイ・エル・オーデンボウ アメリカ合衆国ノースカロライナ州27560, モーリスヴィル，クェイル・ハイ・ブール ヴァード 4023 Ｆターム(参考） 4C076 AA95 AA98 BB11 CC30 CC41 EE23 EE59 FF16 FF68 4C084 AA02 AA03 BA37 BA44 CA18 DB01 NA05 NA10 NA11 NA12 NA13 ZB211 ZC031

Claims (103)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 結合体の実質的に単分散の混合物であっ
    て、各結合体がポリアルキレングリコール成分を含むオ
    リゴマーに結合する薬物を含んでいる混合物。
  2. 【請求項２】 前記ポリアルキレングリコール成分が少
    なくとも２、３、又は４個のポリアルキレングリコール
    サブユニットを有する、請求項１に記載の混合物。
  3. 【請求項３】 前記ポリアルキレングリコール成分が少
    なくとも５又は６個のポリアルキレングリコールサブユ
    ニットを有する、請求項１に記載の混合物。
  4. 【請求項４】 前記ポリアルキレングリコール成分が少
    なくとも７個のポリアルキレングリコールサブユニット
    を有する、請求項１に記載の混合物。
  5. 【請求項５】 前記オリゴマーが薬物と共有結合してい
    る、請求項４に記載の混合物。
  6. 【請求項６】 前記オリゴマーが更に親油性成分を含
    む、請求項４に記載の混合物。
  7. 【請求項７】 前記ポリアルキレングリコール成分が低
    級アルキルポリアルキレングリコール成分である、請求
    項４に記載の混合物。
  8. 【請求項８】 前記低級アルキルポリアルキレングリコ
    ール成分がポリエチレングリコール成分である、請求項
    ７に記載の混合物。
  9. 【請求項９】 前記オリゴマーが更に親油性成分を含
    む、請求項８に記載の混合物。
  10. 【請求項１０】 前記低級アルキルポリアルキレングリ
    コール成分がポリプロピレングリコール成分である、請
    求項７に記載の混合物。
  11. 【請求項１１】 前記ポリプロピレングリコール成分が
    均一である、請求項１０に記載の混合物。
  12. 【請求項１２】 前記オリゴマーが親油性成分を欠いて
    おり、そして前記結合体が水溶性であり、生物膜を通過
    可能である様に両親媒性に平衡化されている、請求項１
    １に記載の混合物。
  13. 【請求項１３】 前記混合物中の結合体の少なくとも９
    ６、９７、９８又は９９パーセントが同一分子量を有す
    る、請求項１に記載の混合物。
  14. 【請求項１４】 前記混合物が単分散の混合物である、
    請求項１に記載の混合物。
  15. 【請求項１５】 前記混合物が実質的に純粋な単分散の
    混合物である、請求項１に記載の混合物。
  16. 【請求項１６】 前記混合物中の結合体の少なくとも９
    ６、９７、９８又は９９パーセントが同一分子量及び同
    一分子構造を有する、請求項１に記載の混合物。
  17. 【請求項１７】 前記混合物が純粋な単分散の混合物で
    ある、請求項１に記載の混合物。
  18. 【請求項１８】 前記オリゴマーが薬物に共有結合して
    いる、請求項１７に記載の混合物。
  19. 【請求項１９】 前記オリゴマーが更に親油性成分を含
    む、請求項１７に記載の混合物。
  20. 【請求項２０】 前記ポリアルキレングリコール成分が
    低級アルキルポリアルキレングリコール成分である、請
    求項１７に記載の混合物。
  21. 【請求項２１】 前記低級アルキルポリアルキレングリ
    コール成分がポリエチレングリコール成分である、請求
    項２０に記載の混合物。
  22. 【請求項２２】 前記オリゴマーが更に親油性成分を含
    む、請求項２１に記載の混合物。
  23. 【請求項２３】 前記低級アルキルポリアルキレングリ
    コール成分がポリプロピレングリコール成分である、請
    求項２０に記載の混合物。
  24. 【請求項２４】 前記ポリプロピレングリコール成分が
    均一である、請求項２３に記載の混合物。
  25. 【請求項２５】 前記オリゴマーが親油性成分を欠いて
    おり、そして前記結合体が水溶性であり、生物膜を通過
    可能である様に両親媒性に平衡化されている、請求項２
    ４に記載の混合物。
  26. 【請求項２６】 前記混合物が、混合物と同一の数平均
    分子量を有する薬物−オリゴマー結合体の多分散混合物
    のインビボ活性に比べより大きなインビボ活性を有す
    る、請求項１に記載の混合物。
  27. 【請求項２７】 前記混合物が、混合物と同一の数平均
    分子量を有する薬物−オリゴマー結合体の多分散混合物
    のインビトロ活性に比べより大きなインビトロ活性を有
    する、請求項１に記載の混合物。
  28. 【請求項２８】 前記混合物が、混合物と同一の数平均
    分子量を有する薬物−オリゴマー結合体の多分散混合物
    のキモトリプシンによる分解に対する抵抗性に比べ、キ
    モトリプシンによる分解に対し高い抵抗性を有する、請
    求項１に記載の混合物。
  29. 【請求項２９】 前記混合物が、混合物と同一の数平均
    分子量を有する薬物−オリゴマー結合体の多分散混合物
    の被験者間変動に比べ、より低い被験者間変動を有す
    る、請求項１に記載の混合物。
  30. 【請求項３０】 前記薬物がポリペプチドである、請求
    項１に記載の混合物。
  31. 【請求項３１】 前記ポリペプチドが、副腎皮質刺激ホ
    ルモンペプチド、アドレノメジュリンペプチド、アラト
    スタチンペプチド、アミリンペプチド、アミロイドβ−
    タンパク質フラグメントペプチド、アンジオテンシンペ
    プチド、抗生物質ペプチド、抗原性ポリペプチド、抗微
    生物ペプチド、アポプトーシス関連ペプチド、心房性ナ
    トリウム利尿ペプチド、嚢細胞ペプチド、ボンベシンペ
    プチド、骨ＧＬＡペプチド、ブラジキニンペプチド、脳
    ナトリウム利尿ペプチド、Ｃ−ペプチド、Ｃ型ナトリウ
    ム利尿ペプチド、カルシトニンペプチド、カルシトニン
    遺伝子関連ペプチド、ＣＡＲＴペプチド、カソモルフィ
    ンペプチド、走化性ペプチド、コレシストキニンペプチ
    ド、コロニー刺激因子ペプチド、コルチコルトロピン放
    出因子ペプチド、コルチスタチンペプチド、サイトキン
    ペプチド、デルモルフィンペプチド、ダイノルフィンペ
    プチド、エンドルフィンペプチド、エンドセリンペプチ
    ド、ＥＴａ受容体拮抗ペプチド、ＥＴｂ受容体拮抗ペプ
    チド、エンケファリンペプチド、フィブロネクチンペプ
    チド、ガラニンペプチド、ガストリンペプチド、グルカ
    ゴンペプチド、Ｇｎ−ＲＨ会合ペプチド、成長因子ペプ
    チド、成長ホルモンペプチド、ＧＴＰ−結合タンパク質
    フラグメントペプチド、グアニリンペプチド、インヒビ
    ンペプチド、インスリンペプチド、インターロイキンペ
    プチド、ラミニンペプチド、レプチンペプチド、ロイコ
    キニンペプチド、黄体形成ホルモン−放出ホルモンペプ
    チド、マストパランペプチド、ＭＣＤペプチド、メラニ
    ン細胞刺激ホルモンペプチド、モルフィセプチンペプチ
    ド、モチリンペプチド、神経ペプチド、神経ペプチドＹ
    ペプチド、神経向性因子ペプチド、オレキシンペプチ
    ド、オピオイドペプチド、オキシトシンペプチド、ＰＡ
    ＣＡＰペプチド、パンクレアスタチンペプチド、膵臓ポ
    リペプチド、副甲状腺ホルモンペプチド、副甲状腺ホル
    モン関連ペプチド、ペプチドＴペプチド、プロラクチン
    −放出ペプチド、ペプチドＹＹペプチド、レニン媒質ペ
    プチド、セクレチンペプチド、ソマトスタチンペプチ
    ド、サブスタンスＰペプチド、タキキニンペプチド、甲
    状腺刺激ホルモン放出ホルモンペプチド、トキシンペプ
    チド、血管作動性腸管ペプチド、バソプレッシンペプチ
    ド、及びウイルス関連ペプチドから成る群から選択され
    る、請求項３０に記載の混合物。
  32. 【請求項３２】 前記オリゴマーがポリペプチドの求核
    性残基に共有結合している、請求項３１に記載の混合
    物。
  33. 【請求項３３】 前記オリゴマーが更に親油性成分を含
    む、請求項３１に記載の混合物。
  34. 【請求項３４】 前記ポリアルキレングリコール成分が
    低級アルキルポリアルキレングリコール成分である、請
    求項３１に記載の混合物。
  35. 【請求項３５】 前記低級アルキルポリアルキレングリ
    コール成分がポリエチレングリコール成分である、請求
    項３４に記載の混合物。
  36. 【請求項３６】 前記オリゴマーが更に親油性成分を含
    む、請求項３５に記載の混合物。
  37. 【請求項３７】 前記低級アルキルポリアルキレングリ
    コール成分がポリプロピレングリコール成分である、請
    求項３４に記載の混合物。
  38. 【請求項３８】 前記ポリプロピレングリコール成分が
    均一である、請求項３７に記載の混合物。
  39. 【請求項３９】 前記オリゴマーが親油性成分を欠いて
    おり、そして前記結合体が水溶性であり及び生物膜を通
    過可能である様に両親媒性に平衡化されている、請求項
    ３８に記載の混合物。
  40. 【請求項４０】 前記オリゴマーが薬物に共有結合して
    いる、請求項１に記載の混合物。
  41. 【請求項４１】 前記オリゴマーが更に親油性成分を含
    む、請求項１に記載の混合物。
  42. 【請求項４２】 前記ポリアルキレングリコール成分が
    低級アルキルポリアルキレングリコール成分である、請
    求項１に記載の混合物。
  43. 【請求項４３】 前記低級アルキルポリアルキレングリ
    コール成分がポリエチレングリコール成分である、請求
    項４２に記載の混合物。
  44. 【請求項４４】 前記オリゴマーが更に親油性成分を含
    む、請求項４３に記載の混合物。
  45. 【請求項４５】 前記低級アルキルポリアルキレングリ
    コール成分がポリプロピレングリコール成分である、請
    求項４２に記載の混合物。
  46. 【請求項４６】 前記ポリプロピレングリコール成分が
    均一である、請求項４５に記載の混合物。
  47. 【請求項４７】 前記オリゴマーが親油性成分を欠いて
    おり、そして前記結合体が水溶性であり及び生物膜を通
    過可能である様に両親媒性に平衡化されている、請求項
    ４６に記載の混合物。
  48. 【請求項４８】 前記各結合体が複数のオリゴマーを含
    む、請求項１に記載の混合物。
  49. 【請求項４９】 前記複数のオリゴマー中の各オリゴマ
    ーが同一である、請求項４８に記載の混合物。
  50. 【請求項５０】 前記オリゴマーが、非加水分解性結合
    により薬物と共有結合している第１ポリアルキレングリ
    コール成分及び加水分解性結合により第１ポリアルキレ
    ングリコール成分に共有結合している第２ポリアルキレ
    ングリコール成分を含む、請求項１に記載の混合物。
  51. 【請求項５１】 前記オリゴマーが第２ポリエチレング
    リコール成分に共有結合している親油性成分を更に含
    む、請求項１に記載の混合物。
  52. 【請求項５２】 前記結合体が、各結合体が水溶性であ
    り且つ生物膜を通過できる様に、それぞれ両親媒性に平
    衡化されている、請求項１に記載の混合物。
  53. 【請求項５３】 請求項１に記載の混合物及び薬学上許
    容できるキャリアーを含む、医薬品組成物。
  54. 【請求項５４】 それぞれがポリアルキレングリコール
    成分を含むオリゴマーに結合した薬物を含む結合体の混
    合物であって、前記混合物が標準偏差約２２ダルトン未
    満の分子量分布を有する混合物。
  55. 【請求項５５】 前記分子量分布の標準偏差が約１４ダ
    ルトン未満である、請求項５４に記載の混合物。
  56. 【請求項５６】 前記分子量分布の標準偏差が約１１ダ
    ルトン未満である、請求項５４に記載の混合物。
  57. 【請求項５７】 前記ポリアルキレングリコール成分が
    低級アルキルポリアルキレングリコール成分である、請
    求項５４に記載の混合物。
  58. 【請求項５８】 前記低級アルキルポリアルキレングリ
    コール成分が少なくとも７個のポリアルキレングリコー
    ルサブユニットを有する、請求項５７に記載の混合物。
  59. 【請求項５９】 前記低級アルキルポリアルキレングリ
    コール成分がポリエチレングリコール成分である、請求
    項５７に記載の混合物。
  60. 【請求項６０】 前記オリゴマーが更に親油性成分を含
    む、請求項５９に記載の混合物。
  61. 【請求項６１】 前記低級アルキルポリアルキレングリ
    コール成分がポリプロピレングリコール成分である、請
    求項５７に記載の混合物。
  62. 【請求項６２】 前記ポリプロピレングリコール成分が
    均一である、請求項６１に記載の混合物。
  63. 【請求項６３】 前記オリゴマーが親油性成分を欠いて
    おり、そして前記結合体が水溶性であり、生物膜を通過
    可能である様に両親媒性に平衡化されている、請求項６
    ２に記載の混合物。
  64. 【請求項６４】 前記薬物が、副腎皮質刺激ホルモンペ
    プチド、アドレノメジュリンペプチド、アラトスタチン
    ペプチド、アミリンペプチド、アミロイドβ−タンパク
    質フラグメントペプチド、アンジオテンシンペプチド、
    抗生物質ペプチド、抗原性ポリペプチド、抗微生物ペプ
    チド、アポプトーシス関連ペプチド、心房性ナトリウム
    利尿ペプチド、嚢細胞ペプチド、ボンベシンペプチド、
    骨ＧＬＡペプチド、ブラジキニンペプチド、脳ナトリウ
    ム利尿ペプチド、Ｃ−ペプチド、Ｃ型ナトリウム利尿ペ
    プチド、カルシトニンペプチド、カルシトニン遺伝子関
    連ペプチド、ＣＡＲＴペプチド、カソモルフィンペプチ
    ド、走化性ペプチド、コレシストキニンペプチド、コロ
    ニー刺激因子ペプチド、コルチコルトロピン放出因子ペ
    プチド、コルチスタチンペプチド、サイトキンペプチ
    ド、デルモルフィンペプチド、ダイノルフィンペプチ
    ド、エンドルフィンペプチド、エンドセリンペプチド、
    ＥＴａ受容体拮抗ペプチド、ＥＴｂ受容体拮抗ペプチ
    ド、エンケファリンペプチド、フィブロネクチンペプチ
    ド、ガラニンペプチド、ガストリンペプチド、グルカゴ
    ンペプチド、Ｇｎ−ＲＨ会合ペプチド、成長因子ペプチ
    ド、成長ホルモンペプチド、ＧＴＰ−結合タンパク質フ
    ラグメントペプチド、グアニリンペプチド、インヒビン
    ペプチド、インスリンペプチド、インターロイキンペプ
    チド、ラミニンペプチド、レプチンペプチド、ロイコキ
    ニンペプチド、黄体形成ホルモン−放出ホルモンペプチ
    ド、マストパランペプチド、ＭＣＤペプチド、メラニン
    細胞刺激ホルモンペプチド、モルフィセプチンペプチ
    ド、モチリンペプチド、神経ペプチド、神経ペプチドＹ
    ペプチド、神経向性因子ペプチド、オレキシンペプチ
    ド、オピオイドペプチド、オキシトシンペプチド、ＰＡ
    ＣＡＰペプチド、パンクレアスタチンペプチド、膵臓ポ
    リペプチド、副甲状腺ホルモンペプチド、副甲状腺ホル
    モン関連ペプチド、ペプチドＴペプチド、プロラクチン
    −放出ペプチド、ペプチドＹＹペプチド、レニン媒質ペ
    プチド、セクレチンペプチド、ソマトスタチンペプチ
    ド、サブスタンスＰペプチド、タキキニンペプチド、甲
    状腺刺激ホルモン放出ホルモンペプチド、トキシンペプ
    チド、血管作動性腸管ペプチド、バソプレッシンペプチ
    ド、及びウイルス関連ペプチドから成る群から選択され
    るポリペプチドである、請求項５４に記載の混合物。
  65. 【請求項６５】 それぞれの結合体がポリアルキレング
    リコール成分を含むポリマーに結合した薬物を含む結合
    体の混合物であって、前記混合物が１０，０００より大
    きい分散係数（ＤＣ）： 【数１】 （式中、ｎがサンプル中の異なる分子の数であり、Ｎｉ
    がサンプル中ｉ番目の分子の数でありＭｉがｉ番目の分
    子の質量である）を有する混合物。
  66. 【請求項６６】 前記分散係数が１００，０００より大
    きい、請求項６５に記載の混合物。
  67. 【請求項６７】 前記分散係数が５００，０００より大
    きい、請求項６５に記載の混合物。
  68. 【請求項６８】 前記ポリアルキレングリコール成分が
    低級アルキルポリアルキレングリコール成分である、請
    求項６５に記載の混合物。
  69. 【請求項６９】 前記低級アルキルポリアルキレングリ
    コール成分が少なくとも７個のポリアルキレングリコー
    ルサブユニットを有する、請求項６８に記載の混合物。
  70. 【請求項７０】 前記低級アルキルポリアルキレングリ
    コール成分がポリエチレングリコール成分である、請求
    項６８に記載の混合物。
  71. 【請求項７１】 前記オリゴマーが更に親油性成分を含
    む、請求項７０に記載の混合物。
  72. 【請求項７２】 前記低級アルキルポリアルキレングリ
    コール成分がポリプロピレングリコール成分である、請
    求項６８に記載の混合物。
  73. 【請求項７３】 前記ポリプロピレングリコール成分が
    均一である、請求項７２に記載の混合物。
  74. 【請求項７４】 前記オリゴマーが親油性成分を欠いて
    おり、そして前記結合体が水溶性であり、生物膜を通過
    可能である様に両親媒性に平衡化されている、請求項７
    ３に記載の混合物。
  75. 【請求項７５】 前記薬物が、副腎皮質刺激ホルモンペ
    プチド、アドレノメジュリンペプチド、アラトスタチン
    ペプチド、アミリンペプチド、アミロイドβ−タンパク
    質フラグメントペプチド、アンジオテンシンペプチド、
    抗生物質ペプチド、抗原性ポリペプチド、抗微生物ペプ
    チド、アポプトーシス関連ペプチド、心房性ナトリウム
    利尿ペプチド、嚢細胞ペプチド、ボンベシンペプチド、
    骨ＧＬＡペプチド、ブラジキニンペプチド、脳ナトリウ
    ム利尿ペプチド、Ｃ−ペプチド、Ｃ型ナトリウム利尿ペ
    プチド、カルシトニンペプチド、カルシトニン遺伝子関
    連ペプチド、ＣＡＲＴペプチド、カソモルフィンペプチ
    ド、走化性ペプチド、コレシストキニンペプチド、コロ
    ニー刺激因子ペプチド、コルチコルトロピン放出因子ペ
    プチド、コルチスタチンペプチド、サイトキンペプチ
    ド、デルモルフィンペプチド、ダイノルフィンペプチ
    ド、エンドルフィンペプチド、エンドセリンペプチド、
    ＥＴａ受容体拮抗ペプチド、ＥＴｂ受容体拮抗ペプチ
    ド、エンケファリンペプチド、フィブロネクチンペプチ
    ド、ガラニンペプチド、ガストリンペプチド、グルカゴ
    ンペプチド、Ｇｎ−ＲＨ会合ペプチド、成長因子ペプチ
    ド、成長ホルモンペプチド、ＧＴＰ−結合タンパク質フ
    ラグメントペプチド、グアニリンペプチド、インヒビン
    ペプチド、インスリンペプチド、インターロイキンペプ
    チド、ラミニンペプチド、レプチンペプチド、ロイコキ
    ニンペプチド、黄体形成ホルモン−放出ホルモンペプチ
    ド、マストパランペプチド、ＭＣＤペプチド、メラニン
    細胞刺激ホルモンペプチド、モルフィセプチンペプチ
    ド、モチリンペプチド、神経ペプチド、神経ペプチドＹ
    ペプチド、神経向性因子ペプチド、オレキシンペプチ
    ド、オピオイドペプチド、オキシトシンペプチド、ＰＡ
    ＣＡＰペプチド、パンクレアスタチンペプチド、膵臓ポ
    リペプチド、副甲状腺ホルモンペプチド、副甲状腺ホル
    モン関連ペプチド、ペプチドＴペプチド、プロラクチン
    −放出ペプチド、ペプチドＹＹペプチド、レニン媒質ペ
    プチド、セクレチンペプチド、ソマトスタチンペプチ
    ド、サブスタンスＰペプチド、タキキニンペプチド、甲
    状腺刺激ホルモン放出ホルモンペプチド、トキシンペプ
    チド、血管作動性腸管ペプチド、バソプレッシンペプチ
    ド、及びウイルス関連ペプチドから成る群から選択され
    るポリペプチドである、請求項６５に記載の混合物。
  76. 【請求項７６】 それぞれの結合体がオリゴマーに結合
    した薬物を含み且つ同一数のポリアルキレングリコール
    サブユニットを有する、結合体の混合物。
  77. 【請求項７７】 前記ポリアルキレングリコール成分が
    低級アルキルポリアルキレングリコール成分である、請
    求項７６に記載の混合物。
  78. 【請求項７８】 前記低級アルキルポリアルキレングリ
    コール成分が少なくとも７個のポリアルキレングリコー
    ルサブユニットを有する、請求項７７に記載の混合物。
  79. 【請求項７９】 前記低級アルキルポリアルキレングリ
    コール成分がポリエチレングリコール成分である、請求
    項７７に記載の混合物。
  80. 【請求項８０】 前記オリゴマーが更に親油性成分を含
    む、請求項７９に記載の混合物。
  81. 【請求項８１】 前記低級アルキルポリアルキレングリ
    コール成分がポリプロピレングリコール成分である、請
    求項７７に記載の混合物。
  82. 【請求項８２】 前記ポリプロピレングリコール成分が
    均一である、請求項８１に記載の混合物。
  83. 【請求項８３】 前記オリゴマーが親油性成分を欠いて
    おり、そして前記結合体が水溶性であり、生物膜を通過
    可能である様に両親媒性に平衡化されている、請求項８
    ２に記載の混合物。
  84. 【請求項８４】 前記薬物が、副腎皮質刺激ホルモンペ
    プチド、アドレノメジュリンペプチド、アラトスタチン
    ペプチド、アミリンペプチド、アミロイドβ−タンパク
    質フラグメントペプチド、アンジオテンシンペプチド、
    抗生物質ペプチド、抗原性ポリペプチド、抗微生物ペプ
    チド、アポプトーシス関連ペプチド、心房性ナトリウム
    利尿ペプチド、嚢細胞ペプチド、ボンベシンペプチド、
    骨ＧＬＡペプチド、ブラジキニンペプチド、脳ナトリウ
    ム利尿ペプチド、Ｃ−ペプチド、Ｃ型ナトリウム利尿ペ
    プチド、カルシトニンペプチド、カルシトニン遺伝子関
    連ペプチド、ＣＡＲＴペプチド、カソモルフィンペプチ
    ド、走化性ペプチド、コレシストキニンペプチド、コロ
    ニー刺激因子ペプチド、コルチコルトロピン放出因子ペ
    プチド、コルチスタチンペプチド、サイトキンペプチ
    ド、デルモルフィンペプチド、ダイノルフィンペプチ
    ド、エンドルフィンペプチド、エンドセリンペプチド、
    ＥＴａ受容体拮抗ペプチド、ＥＴｂ受容体拮抗ペプチ
    ド、エンケファリンペプチド、フィブロネクチンペプチ
    ド、ガラニンペプチド、ガストリンペプチド、グルカゴ
    ンペプチド、Ｇｎ−ＲＨ会合ペプチド、成長因子ペプチ
    ド、成長ホルモンペプチド、ＧＴＰ−結合タンパク質フ
    ラグメントペプチド、グアニリンペプチド、インヒビン
    ペプチド、インスリンペプチド、インターロイキンペプ
    チド、ラミニンペプチド、レプチンペプチド、ロイコキ
    ニンペプチド、黄体形成ホルモン−放出ホルモンペプチ
    ド、マストパランペプチド、ＭＣＤペプチド、メラニン
    細胞刺激ホルモンペプチド、モルフィセプチンペプチ
    ド、モチリンペプチド、神経ペプチド、神経ペプチドＹ
    ペプチド、神経向性因子ペプチド、オレキシンペプチ
    ド、オピオイドペプチド、オキシトシンペプチド、ＰＡ
    ＣＡＰペプチド、パンクレアスタチンペプチド、膵臓ポ
    リペプチド、副甲状腺ホルモンペプチド、副甲状腺ホル
    モン関連ペプチド、ペプチドＴペプチド、プロラクチン
    −放出ペプチド、ペプチドＹＹペプチド、レニン媒質ペ
    プチド、セクレチンペプチド、ソマトスタチンペプチ
    ド、サブスタンスＰペプチド、タキキニンペプチド、甲
    状腺刺激ホルモン放出ホルモンペプチド、トキシンペプ
    チド、血管作動性腸管ペプチド、バソプレッシンペプチ
    ド、及びウイルス関連ペプチドから成る群から選択され
    るポリペプチドである、請求項７６に記載の混合物。
  85. 【請求項８５】 各結合体が同一分子量を有し、且つ次
    式： 【化１】 （式中：Ｂが結合成分であり；Ｌがリンカー成分であ
    り；Ｇ、Ｇ'及びＧ''が個々に選択されたスペーサー成
    分であり；Ｒが親油性成分であり、Ｒ'がポリアルキレ
    ングリコール成分であるか、又はＲ'が親油性成分であ
    り、Ｒがポリアルキレングリコール成分であり；Ｔが端
    末成分であり；ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、ｍ及びｎは、Ｒがポリ
    アルキレングリコール成分である場合には個々に０又は
    １であり；ｍは１であり、そしてＲ'がポリアルキレン
    グリコール成分である場合にはｎは１であり；ｐが１か
    ら薬物上にある求核性残基の数までの整数である）を有
    する、結合体の混合物。
  86. 【請求項８６】 前記ポリアルキレングリコール成分が
    低級アルキルポリアルキレングリコール成分である、請
    求項８５に記載の混合物。
  87. 【請求項８７】 前記低級アルキルポリアルキレングリ
    コール成分が少なくとも７個のポリアルキレングリコー
    ルサブユニットを有する、請求項８６に記載の混合物。
  88. 【請求項８８】 前記低級アルキルポリアルキレングリ
    コール成分がポリエチレングリコール成分である、請求
    項８６に記載の混合物。
  89. 【請求項８９】 Ｒがポリエチレングリコール成分であ
    り；Ｒ’が親油性成分であり；ｎ及びｍが１であり；
    ｉ、ｊ及びｋが０である、請求項８８に記載の混合物。
  90. 【請求項９０】 Ｒが親油性成分であり；Ｒ’がポリエ
    チレングリコール成分であり；ｎ及びｍが１であり；
    ｉ、ｊ及びｋが各々０である、請求項８８に記載の混合
    物。
  91. 【請求項９１】 前記低級アルキルポリアルキレングリ
    コール成分がポリプロピレングリコール成分である、請
    求項８６に記載の混合物。
  92. 【請求項９２】 前記ポリプロピレングリコール成分が
    均一である、請求項９１に記載の混合物。
  93. 【請求項９３】 Ｒがポリプロピレングリコール成分で
    あり；ｍが１であり；ｉ、ｊ、ｋ及びｎがそれぞれ０で
    あり；そして混合物中の各結合体が、各結合体が水溶性
    であり且つ生物膜を通過できる様に両親媒性に平衡化さ
    れている、請求項９２に記載の混合物。
  94. 【請求項９４】 前記薬物が、副腎皮質刺激ホルモンペ
    プチド、アドレノメジュリンペプチド、アラトスタチン
    ペプチド、アミリンペプチド、アミロイドβ−タンパク
    質フラグメントペプチド、アンジオテンシンペプチド、
    抗生物質ペプチド、抗原性ポリペプチド、抗微生物ペプ
    チド、アポプトーシス関連ペプチド、心房性ナトリウム
    利尿ペプチド、嚢細胞ペプチド、ボンベシンペプチド、
    骨ＧＬＡペプチド、ブラジキニンペプチド、脳ナトリウ
    ム利尿ペプチド、Ｃ−ペプチド、Ｃ型ナトリウム利尿ペ
    プチド、カルシトニンペプチド、カルシトニン遺伝子関
    連ペプチド、ＣＡＲＴペプチド、カソモルフィンペプチ
    ド、走化性ペプチド、コレシストキニンペプチド、コロ
    ニー刺激因子ペプチド、コルチコルトロピン放出因子ペ
    プチド、コルチスタチンペプチド、サイトキンペプチ
    ド、デルモルフィンペプチド、ダイノルフィンペプチ
    ド、エンドルフィンペプチド、エンドセリンペプチド、
    ＥＴａ受容体拮抗ペプチド、ＥＴｂ受容体拮抗ペプチ
    ド、エンケファリンペプチド、フィブロネクチンペプチ
    ド、ガラニンペプチド、ガストリンペプチド、グルカゴ
    ンペプチド、Ｇｎ−ＲＨ会合ペプチド、成長因子ペプチ
    ド、成長ホルモンペプチド、ＧＴＰ−結合タンパク質フ
    ラグメントペプチド、グアニリンペプチド、インヒビン
    ペプチド、インスリンペプチド、インターロイキンペプ
    チド、ラミニンペプチド、レプチンペプチド、ロイコキ
    ニンペプチド、黄体形成ホルモン−放出ホルモンペプチ
    ド、マストパランペプチド、ＭＣＤペプチド、メラニン
    細胞刺激ホルモンペプチド、モルフィセプチンペプチ
    ド、モチリンペプチド、神経ペプチド、神経ペプチドＹ
    ペプチド、神経向性因子ペプチド、オレキシンペプチ
    ド、オピオイドペプチド、オキシトシンペプチド、ＰＡ
    ＣＡＰペプチド、パンクレアスタチンペプチド、膵臓ポ
    リペプチド、副甲状腺ホルモンペプチド、副甲状腺ホル
    モン関連ペプチド、ペプチドＴペプチド、プロラクチン
    −放出ペプチド、ペプチドＹＹペプチド、レニン媒質ペ
    プチド、セクレチンペプチド、ソマトスタチンペプチ
    ド、サブスタンスＰペプチド、タキキニンペプチド、甲
    状腺刺激ホルモン放出ホルモンペプチド、トキシンペプ
    チド、血管作動性腸管ペプチド、バソプレッシンペプチ
    ド、及びウイルス関連ペプチドから成る群から選択され
    るポリペプチドである、請求項８５に記載の混合物。
  95. 【請求項９５】 各結合体がポリエチレングリコール成
    分を含むオリゴマーに結合した薬物を含む、結合体の実
    質的に単分散の混合物を合成する工程であって、前記工
    程が、式Ｉ： Ｒ１（ＯＣ２Ｈ４）ｍ−Ｏ−Ｘ＋ （Ｉ） （式中、Ｒ１はＨ又は親油性成分であり；ｍは１〜２５
    であり；そしてＸ＋は陽イオンである）の構造を有する
    化合物を含む実質的に単分散の混合物と、式ＩＩ： Ｒ２（ＯＣ２Ｈ４）ｎ−ＯＭｓ （ＩＩ） （式中、Ｒ２はＨ又は親油性成分であり；ｎは１〜２５
    である）の構造を有する化合物を含む実質的に単分散の
    混合物とを、式ＩＩＩ： Ｒ２（ＯＣ２Ｈ４）ｍ＋ｎ−ＯＲ１ （ＩＩＩ） の構造を有するポリマーを含む実質的に単分散の混合物
    を生じるのに十分な条件の下に反応させ、 式ＩＩＩのポリマーを含む実質的に単分散の混合物を活
    性化し、薬物と反応できる活性化ポリマーの実質的に単
    分散の混合物を提供し、 各結合体がｍ＋ｎ個のサブユニットを有するポリエチレ
    ングリコール成分を含むオリゴマーに結合した薬物を含
    む結合体の実質的に単分散の混合物を生じるのに十分な
    条件の下に、活性化ポリマーの実質的に単分散の混合物
    と薬物の実質的に単分散の混合物とを反応させることを
    含む、工程。
  96. 【請求項９６】 前記Ｒ２が脂肪酸成分又は脂肪酸成分
    のエステルである、請求項９５に記載の工程。
  97. 【請求項９７】 前記脂肪酸成分又は脂肪酸成分のエス
    テルが、少なくとも５個の炭素原子の長さのアルキル成
    分を含む、請求項９６に記載の工程。
  98. 【請求項９８】 Ｒ１がメチル基である、請求項９５に
    記載の工程。
  99. 【請求項９９】 式Ｖ： Ｒ２（ＯＣ２Ｈ４）ｎ−ＯＨ （Ｖ） の構造を有する化合物を含む実質的に単分散の混合物と
    メタンスルホニルハロゲン化物とを、式ＩＩ： Ｒ２（ＯＣ２Ｈ４）ｎ−ＯＭｓ （ＩＩ） の構造を有する化合物を含む実質的に単分散の混合物を
    提供するのに十分な条件の下に反応させることを更に含
    む、請求項９５に記載の工程。
  100. 【請求項１００】 式ＶＩ： Ｒ２−ＯＭｓ （ＶＩ） （式中のＲ２は親油性成分である）の構造を有する化合
    物を含む実質的に単分散の混合物と、式ＶＩＩ： Ｒ３（ＯＣ２Ｈ４）ｍ−Ｏ−Ｘ２ ＋ （ＶＩＩ） （式中、Ｒ３はベンジル、トリチル又はＴＨＰであり、
    Ｘ２ ＋は陽イオンである）の構造を有する化合物を含む
    実質的に単分散の混合物とを、式ＶＩＩＩ： Ｒ３（ＯＣ２Ｈ４）ｍ−ＯＲ２ （ＶＩＩＩ） の構造を有する化合物を含む実質的に単分散の混合物を
    生じるのに十分な条件の下に反応させ、 式ＶＩＩＩの構造を有する化合物を含む実質的に単分散
    の混合物を、式Ｖ： Ｒ２（ＯＣ２Ｈ４）ｍ−ＯＨ （Ｖ） の構造を有する化合物を含む実質的に単分散の混合物を
    提供するのに十分な条件の下に反応させることを更に含
    む、請求項９５に記載の工程。
  101. 【請求項１０１】 式ＩＶ： Ｒ１（ＯＣ２Ｈ４）ｎ−ＯＨ （ＩＶ） の構造を有する化合物を含む実質的に単分散の混合物
    を、式Ｉ： Ｒ１（ＯＣ２Ｈ４）ｎ−Ｏ−Ｘ＋ （Ｉ） の構造を有する化合物を含む実質的に単分散の混合物を
    生じるのに十分な条件の下に反応させることを更に含
    む、請求項９５に記載の工程。
  102. 【請求項１０２】 実質的に単分散の混合物の活性化
    は、前記式ＩＩＩのポリマーの実質的に単分散の混合物
    とＮ−ヒドロキシスクシンイミドとを反応させ、薬物と
    反応できる活性化ポリマーを生じることを含む、請求項
    ９５に記載の工程。
  103. 【請求項１０３】 前記薬物がポリペプチドであり、前
    記活性化ポリマーの実質的に単分散の混合物と、ポリペ
    プチドの実質的に単分散の混合物との反応が、活性化ポ
    リマーの実質的に単分散の混合物とポリペプチドの１又
    はそれ以上のアミノ官能基とを反応させて、結合体の実
    質的に単分散の混合物を提供することを含み、各結合体
    は、ｍ＋ｎ個のサブユニットを有するポリエチレングリ
    コール成分を含むオリゴマーに結合したポリペプチドを
    含む、請求項９５に記載の工程。
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