JP2002523497A - ピリミジン化合物 - Google Patents

ピリミジン化合物

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JP2002523497A JP2000567515A JP2000567515A JP2002523497A JP 2002523497 A JP2002523497 A JP 2002523497A JP 2000567515 A JP2000567515 A JP 2000567515A JP 2000567515 A JP2000567515 A JP 2000567515A JP 2002523497 A JP2002523497 A JP 2002523497A
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Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ） 【化１】 ｛式中、例えばＲ1は、水素、（１−６Ｃ）アルキル、（３−５Ｃ）アルケニルまたは（３−５Ｃ）アルキニルであり、Ｑ1およびＱ2は、独立してフェニル、ナフチル、インダニルおよび１,２,３,４−テトラヒドロナフチルから選ばれ、そしてＱ1およびＱ2の一方または両方は、任意の可能な炭素原子上で式（Ｉａ）、［但し、Ｑ1中に存在する時は、式（Ｉａ）の置換基は−ＮＨ−結合に隣接していない］、［式中、例えば、Ｘは、ＣＨ2、Ｏ、ＳまたはＮＨであり、Ｙは、ＨであるかまたはＺについて定義された通りであり、Ｚは、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ2、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルチオ、− ＮＨ（１−４Ｃ）アルキル、− Ｎ［（１−４Ｃ）アルキル]2またはＮＨ（３−８Ｃ）シクロアルキルであり、ｎは、１、２または３であり、ｍは、１、２または３である］の１個の置換基を有し、そしてＱ1およびＱ2は、場合により、例えばハロゲノ、（１−６Ｃ）アルキル、シアノおよび（２−４Ｃ）アルケニルから選ばれた他の置換基を有することができる｝のピリミジン誘導体、またはその医薬上許容しうる塩もしくは生体内で加水分解可能なエステルは抗癌剤として有効であり、そして、それらの製造法およびそれらを含む医薬組成物が記載されている。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、抗癌（例えば、抗細胞増殖性、抗細胞移動および／またはアポプト
ーシス）活性を有し、そしてこのためヒトまたは動物の身体の治療法に有効であ
るピリミジン誘導体またはその医薬上許容しうる塩もしくは生体内で加水分解可
能なエステルに関する。また、本発明は、前記ピリミジン誘導体の製造法、それ
を含む医薬組成物および温血動物、例えばヒトにおける抗癌（抗細胞増殖／移動
および／またはアポプトーシス）効果を得る際に用いる医薬の製造におけるその
使用に関する。
【０００２】 サイクリンと称する細胞内タンパク質の系統群は、細胞周期の中心的な役割を
果たしている。サイクリンの合成および分解は、その発現レベルが細胞周期の間
に変動するようにしっかりと制御されている。サイクリンは、サイクリン−依存
性セリン／トレオニンキナーゼ（ＣＤＫ）に結合し、そしてこの結合は、細胞内
でのＣＤＫ（例えばＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４および／またはＣＤＫ６）活
性に必須である。これらの因子のそれぞれがＣＤＫ活性を調節するためにどのよ
うにして組み合わせられるかについての正確な詳細は十分に理解されていないが
、細胞が細胞周期を通して発達するかどうかは二つの間のバランスにより指図さ
れている。
【０００３】 最近の発癌遺伝子および腫瘍抑圧遺伝子の研究では、細胞周期への参入の調節
が腫瘍の有糸分裂誘発の重要な制御点であると確認されている。さらに、ＣＤＫ
は、多くの発ガン遺伝子のシグナルを出す経路の下流にあると考えられている。
サイクリンのアップレギュレーションおよび／または内因性インヒビターの欠失
によるＣＤＫ活性の調節不良が、分裂促進のシグナルを出す経路と腫瘍細胞の増
殖との間の重要な軸であると考えられている。
【０００４】 それゆえに、細胞周期のキナーゼのインヒビター、特にＣＤＫ２、ＣＤＫ４お
よび／またはＣＤＫ６（それぞれＳ期、Ｇ１−ＳおよびＧ１−Ｓ期で機能する）
のインヒビターは細胞増殖、例えば哺乳動物癌細胞の増殖の選択的なインヒビタ
ーとして価値があるにちがいないと認識されている。
【０００５】 さらに、トランスダクションのシグナルを出す経路に含まれるフォーカルアド
ヒージョンキナーゼ（ＦＡＫ）の阻害は、アポプトーシス（細胞死）を誘発し、
そして／または細胞移動を阻害するので、ＦＡＫインヒビターは、抗癌剤として
価値がありうると考えられている。
【０００６】 本発明は、ある種の２,４−ピリミジン化合物が、驚くべきことにＣＤＫ２、
ＣＤＫ４およびＣＤＫ６についての選択性を示しながら細胞周期のキナーゼの効
果を阻害し、そしてまたＦＡＫを阻害し、このため抗癌（抗細胞移動／増殖およ
び／またはアポプトーシス）性を有するという発見に基づく。このような性質は
、異常性の細胞周期および細胞増殖と関連する疾病状態、例えば癌（固形腫瘍お
よび白血病）、線維増殖性および分化疾患、乾癬、リウマチ様関節炎、カポジ肉
腫、血管腫、急性および慢性の腎症、アテローム、アテローム性動脈硬化症、動
脈の再狭窄、自己免疫性疾患、急性および慢性の炎症、骨疾患ならびに網膜血管
増殖を伴う眼疾患の治療に価値があると予想される。
【０００７】 本発明によれば、式（Ｉ）
【化１３】 ｛式中、Ｒ1は、水素、（１−６Ｃ）アルキル［場合により、ハロ、アミノ、（
１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ、ヒドロキシ
、シアノ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、カル
バモイル、−ＮＨＣＯ(１−４Ｃ）アルキル、トリフルオロメチル、フェニルチ
オ、フェノキシ、ピリジル、モルホリノから独立して選ばれる１または２個の置
換基により置換されている］、ベンジル、２−フェニルエチル、（３−５Ｃ）ア
ルケニル［場合により、３個までのハロ置換基によって、または１個のトリフル
オロメチル置換基もしくは１個のフェニル置換基により置換されている］、Ｎ−
フタルイミド−（１−４Ｃ）アルキル、（３−５Ｃ）アルキニル［場合により、
１個のフェニル置換基により置換されている］および（３−６Ｃ）シクロアルキ
ル−（１−６Ｃ）アルキルから選ばれ、 その際、Ｒ1中のいずれかのフェニルまたはベンジル基は、場合によりハロゲ
ノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、（１−３Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−
３Ｃ）アルキル］アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、（１−３Ｃ）アルキル
［場合により、ハロゲノ、シアノ、アミノ、（１−３Ｃ）アルキルアミノ、ジ−
［（１−３Ｃ）アルキル］アミノ、ヒドロキシトリフルオロメチルから独立して
選ばれる１または２個の置換基により置換されている］、（３−５Ｃ）アルケニ
ル［場合により、３個までのハロ置換基によって、または１個のトリフルオロメ
チル置換基により置換されている］、（３−５Ｃ）アルキニル、（１−３Ｃ）ア
ルコキシ、−ＳＨ、−Ｓ−（１−３Ｃ）アルキル、カルボキシ、（１−３Ｃ）ア
ルコキシカルボニルから独立して選ばれる３個までの置換基により置換されてお
り、 Ｑ1およびＱ2は、独立してフェニル、ナフチル、インダニルおよび１,２,３,
４−テトラヒドロナフチルから選ばれ、
【０００８】 そしてＱ1およびＱ2の一方または両方は、任意の可能な炭素原子上で式(Ｉａ)
の１個の置換基を有しており、そしてＱ2は、場合により任意の可能な炭素原子
上で式（Ｉａ）
【化１４】 ［但し、Ｑ1中に存在する時は、式（Ｉａ）の置換基は−ＮＨ−結合に隣接して
いない］ ［式中、ＸはＣＨ2、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮＲｘ［ここで、Ｒｘは（１−４Ｃ）
アルキル（場合によりハロ、アミノ、シアノ（１−４Ｃ）アルコキシまたはヒド
ロキシから選ばれる１個の置換基により置換されている）である］であり、 Ｙは、Ｈであるか、またはＺについて定義した通りであり、 Ｚは、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ2、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキル
チオ、− ＮＨ（１−４Ｃ）アルキル、− Ｎ［（１−４Ｃ）アルキル]2、− Ｎ
Ｈ−（３−８Ｃ）シクロアルキル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イ
ル、ピペラジン−１−イル［場合により、４−位において、（１−４Ｃ）アルキ
ルまたは（１−４Ｃ）アルカノイルにより置換されている］、モルホリノまたは
チオモルホリノであり、 ｎは、１、２または３であり、ｍは、１、２または３である］のさらなる置換
基を有することができ、
【０００９】 そしてＱ1は、場合により任意の可能な炭素原子上で、ハロゲノ、チオ、ニト
ロ、カルボキシ、シアノ、（２−４Ｃ）アルケニル［場合により、３個までのハ
ロ置換基によって、または１個のトリフルオロメチル置換基により置換されてい
る］、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−５Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アル
コキシカルボニル、（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、
フルオロ−（１−４Ｃ）アルキル、アミノ（１−３Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）
アルキルアミノ−（１−３Ｃ）アルキル、ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ
（１−３Ｃ）アルキル、シアノ−（１−４Ｃ）アルキル、（２−ＡＣ）アルカノ
イルオキシ（１−４Ｃ）−アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−３Ｃ）ア
ルキル、カルボキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニ
ル−（１−４Ｃ）アルキル、カルバモイル−（１−４Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−
４Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−４Ｃ）アルキル、Ｎ,Ｎ−ジ［(１−４Ｃ）
アルキル］−カルバモイル−（１−４Ｃ）アルキル、ピロリジン−１−イル−（
１−３Ｃ）アルキル、ピペリジン−１−イル−（１−３Ｃ）アルキル、ピペラジ
ン−１−イル−（１−３Ｃ）アルキル、モルホリノ−（１−３Ｃ）アルキル、チ
オモルホリノ−（１−３Ｃ）アルキル、ピペラジン−１−イル、モルホリノ、チ
オモルホリノ、（１−４Ｃ）アルキルチオ、（１−４Ｃ）アルキルスルフィニル
、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、ヒドロキシ−（２−４Ｃ）アルキルチオ、
ヒドロキシ−（２−４Ｃ）アルキルスルフィニル、ヒドロキシ−（２−４Ｃ）ア
ルキルスルホニル、ウレイド（Ｈ2Ｎ−ＣＯ−ＮＨ−）、（１−４Ｃ）アルキル
ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］Ｎ−ＣＯ−ＮＨ−、（１−
４−Ｃ）アルキルＮＨ−ＣＯ−Ｎ［（１−４Ｃ）アルキル］−、ジ−［（１−４
Ｃ）アルキル］ ＮＣＯ−Ｎ［（１−４Ｃ）アルキル］−、カルバモイル、Ｎ−
［（１−４Ｃ）アルキル］カルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−［(１−４Ｃ）アルキル］
カルバモイル、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−４Ｃ）アル
キル］アミノ、（２−４Ｃ）アルカノイルアミノから独立して選ばれる４個まで
の置換基を有することができ、
【００１０】 そしてまた、独立して、または上記の置換基に加えて、 Ｑ1は、場合により任意の可能な炭素原子上で、（３−８Ｃ）シクロアルキル
、フェニル−（１−４Ｃ）アルキル、フェニル−（１−４Ｃ）アルコキシ、フェ
ニルチオ、フェニル、ナフチル、ベンゾイル、ベンズイミダゾール−２−イルお
よび５または６−員の芳香族複素環（環炭素原子を通して結合しており、酸素、
硫黄および窒素から独立して選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含む）から独立し
て選ばれる２個までのさらなる置換基を有することができ、 その際、前記ナフチル、フェニル、ベンゾイル、５−または６−員の芳香族複
素環式の置換基ならびに前記フェニル−（１−４Ｃ）アルキル、フェニルチオお
よびフェニル−（１−４Ｃ）アルコキシ置換基中のフェニル基は、場合によりハ
ロゲノ、（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−４Ｃ）アルコキシから独立して選ば
れる５個までの置換基を有することができ、 そして、Ｑ2は、場合により、任意の可能な炭素原子上で、ハロゲノ、ヒドロ
キシ、チオ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、（２−４Ｃ）アルケニル［場合によ
り、３個までのハロ置換基によって、または１個のトリフルオロメチル置換基に
より置換されている］、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−５Ｃ）アルカノイル、
（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−
６Ｃ）アルキル、フルオロ−（１−４Ｃ）アルキル、アミノ（１−３Ｃ）アルキ
ル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ−（１−３Ｃ）アルキル、ジ−［（１−４Ｃ）
アルキル］アミノ−（１−３Ｃ）アルキル、シアノ−（１−４Ｃ）アルキル、（
２−４Ｃ）アルカノイルオキシ−（１−４Ｃ）−アルキル、（１−４Ｃ）アルコ
キシ−（１−３Ｃ）アルキル、カルボキシ−（１−４Ｃ）アルキル、(１−４Ｃ)
アルコキシカルボニル−（１−４Ｃ）アルキル、カルバモイル−（１−４Ｃ）ア
ルキル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−４Ｃ）アルキル、Ｎ,
Ｎ−ジ［（１−４Ｃ）アルキル］−カルバモイル−（１−４Ｃ）アルキル、ピロ
リジン−１−イル−（１−３Ｃ）アルキル、ピペリジン−１−イル−(１−３Ｃ)
アルキル、ピペラジン−１−イル−（１−３Ｃ）アルキル、モルホリノ−（１−
３Ｃ）アルキル、チオモルホリノ−（１−３Ｃ）アルキル、ピペラジン−１−イ
ル、モルホリノ、チオモルホリノ、（１−４Ｃ）アルコキシ、シアノ−（１−４
Ｃ）アルコキシ、カルバモイル−（１−４Ｃ）アルコキシ、Ｎ−（１−４Ｃ）ア
ルキルカルバモイル−（１−４Ｃ）アルコキシ、Ｎ,Ｎ−ジ［（１−４Ｃ）アル
キル］−カルバモイル（１−４Ｃ）アルコキシ、２−アミノエトキシ、２−（１
−４Ｃ）アルキルアミノエトキシ、２−ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノエ
トキシ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル−（１−４Ｃ）アルコキシ、ハロゲ
ノ−（１−４Ｃ）アルコキシ、２−ヒドロキシエトキシ、（２−４Ｃ）アルカノ
イルオキシ−（２−４Ｃ）アルコキシ、２−（１−４Ｃ）アルコキシエトキシ、
カルボキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ、（３−５Ｃ）アルケニルオキシ、（３−
５Ｃ）アルキニルオキシ、（１−４Ｃ）アルキルチオ、（１−４Ｃ）アルキルス
ルフィニル、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、ヒドロキシ（２−４Ｃ）アルキ
ルチオ、ヒドロキシ（２−４Ｃ）アルキルスルフィニル、ヒドロキシ(２−４Ｃ)
アルキルスルホニル、ウレイド（Ｈ2Ｎ−ＣＯ−ＮＨ−）、（１−４Ｃ）アルキ
ルＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］Ｎ−ＣＯ−ＮＨ−、（１
−４Ｃ）アルキルＮＨ−ＣＯ−Ｎ［（１−４Ｃ）アルキル］−、ジ−［（１−４
Ｃ）アルキル］Ｎ−ＣＯ−Ｎ［（１−４Ｃ）アルキル］−、カルバモイル、Ｎ−
［（１−４Ｃ）アルキル］カルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−［(１−４Ｃ）アルキル］
カルバモイル、アミノ、（1−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−４Ｃ）アル
キル］アミノ、（２−４Ｃ）アルカノイルアミノから独立して選ばれる４個まで
の置換基を有することができ、
【００１１】 そしてまた、独立して、または上記の任意の置換基に加えて、 Ｑ2は、場合により、任意の可能な炭素原子上で、（３−８Ｃ）シクロアルキ
ル、フェニル−（１−４Ｃ）アルキル、フェニル−（１−４Ｃ）アルコキシ、フ
ェニルチオ、フェニル、ナフチル、ベンゾイル、フェノキシ、ベンズイミダゾー
ル−２−イルおよび５−または６−員の芳香族ヘテロ環（環炭素原子を通して結
合されており、そして酸素、硫黄および窒素から独立して選ばれる１〜３個のヘ
テロ原子を含む）［ここで、前記ナフチル、フェニル、ベンゾイル、５または６
−員の芳香族複素環式の置換基、ならびに前記フェニル−（１−４Ｃ）アルキル
、フェニルチオ、フェノキシおよびフェニル−（１−４Ｃ）アルコキシ置換基中
のフェニル基は、場合によりハロゲノ、(１−４Ｃ）アルキルおよび（１−４Ｃ)
アルコキシから独立して選ばれる５個までの置換基を有することができる］から
独立して選ばれる２個までのさらなる置換基を有することができる} のピリミジン誘導体またはその医薬上許容しうる塩もしくは生体内で加水分解可
能なエステルが提供される。
【００１２】 ５または６−員の芳香族ヘテロ環（環炭素原子を通して結合しており、酸素、
硫黄および窒素から独立して選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含む）の時に環置
換基として適切なものは、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾー
ル、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、ピリジル、ピリダジニル、
ピリミジニル、ピラジニルまたはｐ−イソキサジンである。
【００１３】 本明細書においては、「アルキル」の用語は直鎖および分枝鎖アルキル基の両
方を含むが、しかし個々のアルキル基についての表示は、「プロピル」のように
直鎖の場合だけしか特定されていない。類似した取り決めは、他の一般的な用語
にも適用される。
【００１４】 上記に引用されている一般的な基（例えばＲ1中およびＱ1およびＱ2上の置換
基中）について適切なものには、下記のものが含まれ、 ハロゲノである時は、例えばフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードであり；
（２−４Ｃ）アルケニルは、例えばビニルおよびアリルであり；（３−５Ｃ）ア
ルケニルである時は、例えばアリルまたはブテン−３−イルであり；(３−５Ｃ)
アルキニルである時は、例えばプロピン−２−イルであり；（２−４Ｃ）アルキ
ニルである時は、例えばエチニルおよびプロピン−２−イルであり；(３−６Ｃ)
シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキルである時は、例えばシクロプロピルメチ
ルであり；（３−８Ｃ）シクロアルキルである時は、例えばシクロブチル、シク
ロペンチルまたはシクロヘキシルであり；（１−４Ｃ）アルカノイルまたは（１
−５Ｃ）アルカノイルである時は、例えばホルミルおよびアセチルであり；（１
−４Ｃ）アルコキシカルボニルである時は、例えばメトキシカルボニル、エトキ
シカルボニル、プロポキシカルボニルおよびtert−ブトキシカルボニルであり；
（１−３Ｃ）アルキルである時は、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピルであり；（１−４Ｃ）アルキルである時は、例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチルまたはtert−ブチルであ
り；（１−６Ｃ）アルキルである時は、例えばメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルまたは３−メチル
ブチルまたはヘキシルであり；ヒドロキシ−（１−３Ｃ）アルキルである時は、
例えばヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチルおよび
３−ヒドロキシプロピルであり；ヒドロキシ−（２−４Ｃ）アルキルである時は
、例えば２−ヒドロキシエチルおよび３−ヒドロキシプロピルであり；フルオロ
−（１−４Ｃ）アルキルである時は、例えばフルオロメチル、ジフルオロメチル
、トリフルオロメチルおよび２−フルオロエチルであり；アミノ（１−３Ｃ）ア
ルキルである時は、例えばアミノメチル、１−アミノエチルおよび２−アミノエ
チルであり；（１−４Ｃ）アルキルアミノ−（１−３Ｃ）−アルキルである時は
、例えばメチルアミノメチル、エチルアミノメチル、１−メチルアミノエチル、
２−メチルアミノエチル、２−エチルアミノエチルおよび３−メチルアミノプロ
ピルであり；ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ−（１−３Ｃ）アルキルであ
る時は、例えばジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、１−ジメチルア
ミノエチル、２−ジメチルアミノエチルおよび３−ジメチルアミノプロピルであ
り；シアノ−（１−４Ｃ）アルキルである時は、例えばシアノメチル、２−シア
ノエチルおよび３−シアノプロピルであり；（２−４Ｃ）アルカノイルオキシ−
（１−４Ｃ）−アルキルである時は、例えばアセトキシメチル、プロピオニルオ
キシメチル、ブチリルオキシメチル、２−アセトキシエチルおよび３−アセトキ
シプロピルであり；（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−３Ｃ）アルキルである時は
、例えばメトキシメチル、エトキシメチル、１−メトキシエチル、２−メトキシ
エチル、２−エトキシエチルおよび３−メトキシプロピルであり；カルボキシ−
（１−４Ｃ）アルキルである時は、例えばカルボキシメチル、１−カルボキシエ
チル、２−カルボキシエチルおよび３−カルボキシプロピルであり；（１−４Ｃ
）アルコキシカルボニル−（１−４Ｃ）アルキルである時は、例えばメトキシカ
ルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、tert−ブトキシカルボニルメチル
、１−メトキシカルボニルエチル、１−エトキシカルボニルエチル、２−メトキ
シカルボニルエチル、２−エトキシカルボニルエチル、３−メトキシカルボニル
プロピルおよび３−エトキシカルボニルプロピルであり；カルバモイル−（１−
４Ｃ）アルキルである時は、例えばカルバモイルメチル、１−カルバモイルエチ
ル、２−カルバモイルエチルおよび３−カルバモイルプロピルであり；Ｎ−（１
−４Ｃ）アルコールカルバモイル−（１−４Ｃ）アルキルである時は、例えばＮ
−メチルカルバモイルメチル、Ｎ−エチルカルバモイルメチル、Ｎ−プロピルカ
ルバモイルメチル、１−（Ｎ−メチルカルバモイル）エチル、１−（Ｎ−エチル
カルバモイル）エチル、２−（Ｎ−メチルカルバモイル）エチル、２−（Ｎ−エ
チルカルバモイル）エチルおよび３−（Ｎ−メチルカルバモイル）プロピルであ
り；Ｎ,Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］−カルバモイル−（１−４Ｃ）アル
キルである時は、例えばＮ,Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル、Ｎ−エチル−Ｎ
−メチルカルバモイルメチル、Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル、１−（Ｎ,
Ｎ−ジメチルカルバモイル）エチル、１−（Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバモイル）エ
チル、２−（Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル）エチル、２−（Ｎ,Ｎ−ジエチルカ
ルバモイル）エチルおよび３−Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル）プロピルであり
；ピロリジン−１−イル−（１−３Ｃ）アルキルである時は、例えばピロリジン
−１−イルメチルおよび２−ピロリジン−１−イルエチルであり；ピペリジン−
１−イル−（１−３Ｃ）アルキルである時は、例えば、ピペリジン−１−イルメ
チルおよび２−ピペリジン−１−イルエチルであり；ピペラジン−１−イル−（
１−３Ｃ）アルキルである時は、例えばピペラジン−１−イルメチルおよび２−
ピペラジン−１−イルエチルであり；モルホリノ−（１−３Ｃ）アルキルである
時は、例えばモルホリノメチルおよび２−モルホリノエチルであり；チオモルホ
リノ−（１−３Ｃ）アルキルである時は、例えばチオモルホリノメチルおよび２
−チオモルホリノエチルであり；（１−４Ｃ）アルコキシである時は、例えばメ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシまたはブトキシであり；シアノ
−（１−４Ｃ）アルコキシである時は、例えばシアノメトキシ、１−シアノエト
キシ、２−シアノエトキシおよび３−シアノプロポキシであり；カルバモイル−
（１−４Ｃ）アルコキシである時は、例えばカルバモイルメトキシ、１−カルバ
モイルエトキシ、２−カルバモイルエトキシおよび３−カルバモイルプロポキシ
であり；Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−４Ｃ）アルコキシであ
る時は、例えばＮ−メチルカルバモイルメトキシ、Ｎ−エチルカルバモイルメト
キシ、２−（Ｎ−メチルカルバモイル）エトキシ、２−（Ｎ−エチルカルバモイ
ル）エトキシおよび３−（Ｎ−メチルカルバモイル）プロポキシであり；Ｎ,Ｎ
−ジ［（１−４Ｃ）アルキル］−カルバモイル−（１−４Ｃ）アルコキシである
時は、例えばＮ,Ｎ−ジメチルカルバモイルメトキシ、Ｎ−エチル−Ｎメチルカ
ルバモイルメトキシ、Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバモイルメトキシ、２−（Ｎ,Ｎ−ジ
メチルカルバモイル）エトキシ、２−（Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバモイル）エトキ
シおよび３−（Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル）プロポキシであり；２−（１−
４Ｃ）アルキルアミノエトキシである時は、例えば２−（メチルアミノ）エトキ
シ、２−（エチルアミノ）エトキシおよび２−（プロピルアミノ）エトキシであ
り；２−ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノエトキシである時は、例えば２−
（ジメチルアミノ）エトキシ、２−（Ｎ−エチル−Ｎメチルアミノ）エトキシ、
２−（ジエチルアミノ）エトキシおよび２−（ジプロピルアミノ）エトキシであ
り；（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル−（１−４Ｃ）アルコキシである時は、
例えばメトキシカルボニルメトキシ、エトキシカルボニルメトキシ、１−メトキ
シカルボニルエトキシ、２−メトキシ−カルボニルエトキシ、２−エトキシカル
ボニルエトキシおよび３−メトキシカルボニルプロポキシであり；ハロゲノ−（
１−４Ｃ）アルコキシである時は例えばジフルオロメトキシ、トリフルオロメト
キシ、２−フルオロエトキシ、２−クロロエトキシ、２−ブロモエトキシ、３−
フルオロプロポキシ、３−クロロプロポキシおよび２−クロロ−２,１,１−トリ
フルオロエトキシであり；（２−４Ｃ）アルカノイルオキシ−（２−４Ｃ）アル
コキシである時は、例えば２−アセトキシエトキシ、２−プロピオニルオキシエ
トキシ、２−ブチリルオキシエトキシおよび３−アセトキシプロポキシであり；
２−（１−４Ｃ）アルコキシエトキシである時は、例えば２−メトキシエトキシ
、２−エトキシエトキシであり；カルボキシ−（１−４Ｃ）アルコキシである時
は、例えばカルボキシメトキシ、１−カルボキシエトキシ、２−カルボキシエト
キシおよび３−カルボキシプロポキシであり；（３−５Ｃ）アルケニルオキシで
ある時は、例えばアリルオキシであり；（３−５Ｃ）アルキニルオキシである時
は、例えばプロピニルオキシであり；（１−４Ｃ）アルキルチオである時は、例
えばメチルチオ、エチルチオまたはプロピルチオであり；（１−４Ｃ）アルキル
スルフィニルである時は、例えばメチルスルフィニル、エチルスルフィニルまた
はプロピルスルフィニルであり；（１−４Ｃ）アルキルスルホニルである時は、
例えばメチルスルホニル、エチルスルホニルまたはプロピルスルホニルであり；
２−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイルである時は、例えばＮ−メチルカルバモ
イル、Ｎ−エチルカルバモイルおよびＮ−プロピルカルバモイルであり；Ｎ,Ｎ
−ジ［（１−４Ｃ）アルキル］−カルバモイルである時は、例えばＮ,Ｎ−ジメ
チルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイルおよびＮ,Ｎ−ジエチ
ルカルバモイルであり；（１−４Ｃ）アルキルアミノまたは（１−３Ｃ）アルキ
ルアミノである時は、例えばメチルアミノ、エチルアミノまたはプロピルアミノ
であり；ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノまたはジ−［（１−３Ｃ）アルキ
ル］アミノである時は、例えばジメチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ
、ジエチルアミノＮ−メチル−Ｎ−プロピルアミノまたはジプロピルアミノであ
り；（２−４Ｃ）アルカノイルアミノである時は、例えばアセトアミド、プロピ
オンアミドまたはブチルアミドであり；フェニル−（１−４Ｃ）アルキルである
時は、例えばベンジルまたは２−フェニルエチルであり；フェニル−(１−４Ｃ)
アルコキシである時は、例えばベンジルオキシであり；−ＮＨＣＯ（１−４Ｃ）
アルキルである時は、例えばアセトアミドであり；Ｎ−フタルイミド(１−４Ｃ)
アルキルである時は、例えば２−（Ｎ−フタルイミド）エチルまたは３−（Ｎ−
フタルイミド）プロピルである。
【００１５】 本発明のピリミジン誘導体の適切な医薬上許容しうる塩は、例えば、十分に塩
基性である本発明のピリミジン誘導体の酸付加塩、例えば無機または有機酸、例
えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマイ
レン酸との酸付加塩である。さらに、十分に酸性である本発明のピリミジン誘導
体の適切な医薬上許容しうる塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカ
リウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩、アン
モニウム塩または生理学上許容しうるカチオンを供給する有機塩基との塩、例え
ばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン
、トリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチ
ルピペリジン、プロカイン、ジベンジルアミンＮ,Ｎ−ジベンジルエチルアミン
、Ｎ−メチルデグルカミンおよびアミノ酸、例えばリシンとの塩である。帯電し
た官能基の数およびカチオンまたはアニオンの価数に応じて１個またはそれ以上
のカチオンまたはアニオンが存在しうる。好ましい医薬上許容しうる塩は、ナト
リウム塩である。
【００１６】 しかし、製造の際に塩の単離を容易にするために、医薬上許容しうるかどうか
に関係なく、選択された溶媒中にあまり可溶性でない塩が好ましいことがある。
【００１７】 別の実施態様においては、Ｒ1が、水素、（１−６Ｃ）アルキル［場合により
ハロ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−４Ｃ）アルキルから
独立して選ばれる１または２個の置換基により置換されている］、アミノ、ヒド
ロキシ、シアノ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル
、カルバモイル、−ＮＨＣＯ（１−４Ｃ）アルキル、トリフルオロメチル、フェ
ニルチオ、フェノキシ、ベンジル、（３−５Ｃ）アルケニル［場合により、３個
までのハロ置換基によって、または１個のトリフルオロメチル置換基もしくは１
個のフェニル置換基により置換されている］、Ｎ−フタルイミド−（１−４Ｃ）
アルキル、（３−５Ｃ）アルキニルおよび（３−６Ｃ）シクロアルキル−（１−
６Ｃ）アルキルから選ばれ、 その際、Ｒ1中の任意のフェニルまたはベンジル基が、場合によりハロゲノ、
ヒドロキシ、ニトロ（アミノ）（１−３Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［(１−３Ｃ)
アルキル］アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、（１−３Ｃ）アルキル［場合
により、ハロゲノ、シアノ、アミノ、（１−３Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１
−３Ｃ）アルキル］アミノ、ヒドロキシおよびトリフルオロメチルから独立して
選ばれる１または２個の置換基により置換されている］、（３−５Ｃ）アルケニ
ル［場合により、３個までのハロ置換基によって、または１個のトリフルオロメ
チル置換基により置換されている］、（３−５Ｃ）アルキニル、（１−３Ｃ）ア
ルコキシ、−ＳＨ、−Ｓ−（１−３Ｃ）アルキル、カルボキシ、（１−３Ｃ）ア
ルコキシカルボニルから独立して選ばれる３個までの置換基により置換されてお
り、 Ｑ1およびＱ2が、いずれもフェニルであり； そしてＱ1およびＱ2の一方または両方が、任意の可能な炭素原子上で式(Ｉａ)
の１個の置換基を有し、 そしてＱ2が任意の可能な炭素原子上で式（Ｉａ）［但し、Ｑ1中に存在する時
は、式（Ｉａ）の置換基は−ＮＨ−結合に隣接していない］、［式中、Ｘが、Ｃ
Ｈ2、Ｏ、ＮＨまたはＳであり；Ｙが、ＨであるかまたはＺについて定義された
通りであり；Ｚが、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ2、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ
）アルキルチオ、−ＮＨ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｎ［（１−４Ｃ）アルキル]2 、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、モル
ホリノまたはチオモルホリノであり；ｎが、１、２または３であり；ｍが、１、
２または３である］のさらなる置換基を有することができ、
【００１８】 そしてＱ1が場合により任意の可能な炭素原子上でハロゲノ、チオ、ニトロ、
カルボキシ、シアノ、（２−４Ｃ）アルケニル［場合により、３個までのハロ置
換基によって、または１個のトリフルオロメチル置換基により置換されている］
、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−５Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルコキ
シカルボニル、（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−３Ｃ）アルキル、フル
オロ−（１−４Ｃ）アルキル、アミノ（１−３Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アル
キルアミノ（１−３Ｃ）アルキル、ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ（１−
３Ｃ）アルキル、シアノ−（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルカノイルオ
キシ−（１−４Ｃ）−アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−３Ｃ）アルキ
ル、カルボキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル−
（１−４Ｃ）アルキル、カルバモイル−（１−４Ｃ）アルキル、Ｎ−(１−４Ｃ)
アルキルカルバモイル−（１−４Ｃ）アルキル、Ｎ,Ｎ−ジ［（１−４Ｃ）アル
キル］−カルバモイル−（１−４Ｃ）アルキル、ピロリジン−１−イル−（１−
３Ｃ）アルキル、ピペリジン−１−イル−（１−３Ｃ）アルキル、ピペラジン−
１−イル−（１−３Ｃ）アルキル、モルホリノ−（１−３Ｃ）アルキル、チオモ
ルホリノ−（１−３Ｃ）アルキル、ピペラジン−１−イル、モルホリノ、チオモ
ルホリノ、（１−４Ｃ）アルキルチオ、（１−４Ｃ）アルキルスルフィニル、（
１−４Ｃ）アルキルスルホニル、ウレイド（Ｈ2Ｎ−ＣＯ−ＮＨ−）、（１−４
Ｃ）アルキルＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］Ｎ−ＣＯ−Ｎ
Ｈ−、（１−４Ｃ）アルキルＮＨ−ＣＯＮ［（１−４Ｃ）アルキル］−ジ−［（
１−４Ｃ）アルキル］Ｎ−ＣＯ−Ｎ［（１−４Ｃ）アルキル］−、カルバモイル
、Ｎ−［（１−４Ｃ）アルキル］カルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）ア
ルキル］カルバモイル、アミノ、（1−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−４
Ｃ）アルキル］アミノ、（２−４Ｃ）アルカノイルアミノ、から独立して選ばれ
る４個までの置換基を有することができ、
【００１９】 そしてまた、独立してまたは上記の置換基に加えて、 Ｑ1が、場合により任意の可能な炭素原子上で、フェニル−（１−４Ｃ）アル
キル、フェニル−（１−４Ｃ）アルコキシ、フェニル、ナフチル、ベンゾイルお
よび５または６−員の芳香族ヘテロ環（環炭素原子を通して結合しており、酸素
、硫黄および窒素から独立して選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含む）から独立
して選ばれる２個までのさらなる置換基を有することができ、ここで、前記ナフ
チル、フェニル、ベンゾイル、５または６−員の芳香族複素環の置換基および前
記フェニル−（１−４Ｃ）アルキルおよびフェニル−（１−４Ｃ）アルコキシ置
換基のフェニル基は、場合によりハロゲノ、（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−
４Ｃ）アルコキシから独立して選ばれる１または２個の置換基を有することがで
き、
【００２０】 そしてＱ2が場合により任意の可能な炭素原子上で、ハロゲノ、ヒドロキシ、
チオ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、（２−４Ｃ）アルケニル［場合により、３
個までのハロ置換基によって、または１個のトリフルオロメチル置換基により置
換されている］、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−５Ｃ）アルカノイル、（１−
４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−３Ｃ）
アルキル、フルオロ−（１−４Ｃ）アルキル、アミノ（１−３Ｃ）アルキル、（
１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−３Ｃ）アルキル、ジ−［(１−４Ｃ）アルキル]
アミノ（１−３Ｃ）アルキル、シアノ−（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）ア
ルカノイルオキシ−（１−４Ｃ）−アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−
３Ｃ）アルキル、カルボキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ
カルボニル−（１−４Ｃ）アルキル、カルバモイル−（１−４Ｃ）アルキル、Ｎ
−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−４Ｃ）アルキル、Ｎ,Ｎ−ジ［（
１−４Ｃ）アルキル］−カルバモイル−（１−４Ｃ）アルキル、ピロリジン−１
−イル−（１−３Ｃ）アルキル、ピペリジン−１−イル−（１−３Ｃ）アルキル
、ピペラジン−１−イル−（１−３Ｃ）アルキル、モルホリノ−（１−３Ｃ）ア
ルキル、チオモルホリノ（１−３Ｃ）アルキル、ピペラジン−１−イル、モルホ
リノ、チオモルホリノ、（１−４Ｃ）アルコキシ、シアノ−（１−４Ｃ）アルコ
キシ、カルバモイル−（１−４Ｃ）アルコキシ、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカル
バモイル−（１−４Ｃ）アルコキシ、Ｎ,Ｎ−ジ［（１−４Ｃ）アルキル］−カ
ルバモイル−（１−４Ｃ）アルコキシ、２−アミノエトキシ、２−（１−４Ｃ）
アルキルアミノエトキシ、２−ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノエトキシ、
（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル−（１−４Ｃ）アルコキシ、ハロゲノ−（１
−４Ｃ）アルコキシ、２−ヒドロキシエトキシ、（２−４Ｃ）アルカノイルオキ
シ−（２−４Ｃ）アルコキシ、２−（１−４Ｃ）アルコキシエトキシ、カルボキ
シ−（１−４Ｃ）アルコキシ、（３−５Ｃ）アルケニルオキシ、（３−５Ｃ）ア
ルキニルオキシ、（１−４Ｃ）アルキルチオ、（１−４Ｃ）アルキルスルフィニ
ル、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、ウレイド（Ｈ2Ｎ−ＣＯ−ＮＨ−）、（
１−４Ｃ）アルキルＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］Ｎ−Ｃ
Ｏ−ＮＨ−、（１−４Ｃ）アルキルＮＨ−ＣＯ−Ｎ−［（１−４Ｃ）アルキル］
−ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］Ｎ−ＣＯ−Ｎ−［（１−４Ｃ）アルキル］−、
カルバモイル、Ｎ−［（１−４Ｃ）アルキル］カルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−［（
１−４Ｃ）アルキル］カルバモイル、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ
−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ、（２−４Ｃ）アルカノイルアミノ、から独
立して選ばれる４個までの置換基を有することができ、
【００２１】 そしてまた、独立してまたは上記の置換基に加えて、 Ｑ2が、場合により任意の可能な炭素原子上でフェニル−（１−４Ｃ）アルキ
ル、フェニル−（１−４Ｃ）アルコキシ、フェニル、ナフチル、ベンゾイルおよ
び５または６−員の芳香族ヘテロ環（環炭素原子を通して結合しており、酸素、
硫黄および窒素から独立して選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含む）から独立し
て選ばれる４個までの置換基を有することができ、ここで、前記ナフチル、フェ
ニル、ベンゾイル、５または６−員の芳香族複素環の置換基および前記フェニル
−（１−４Ｃ）アルキルおよびフェニル−（１−４Ｃ）アルコキシ置換基のフェ
ニル基は、場合によりハロゲノ、（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−４Ｃ）アル
コキシから独立して選ばれる１または２個の置換基を有することができる、式（
Ｉ）の化合物またはその医薬上許容しうる塩もしくは生体内で加水分解可能なエ
ステルが提供される。 さらなる実施態様においては、Ｒ1が、水素、（１−６Ｃ）アルキル［場合に
より、ハロ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−（１−４Ｃ）アミノ、
ヒドロキシアルキル、シアノ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキ
シカルボニルおよびカルバモイルから独立して選ばれる１または２個の置換基に
より置換されている］、ベンジル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−５Ｃ）アル
キニルおよび（３−６Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキルから選ばれ、 Ｑ1およびＱ2の両方が、フェニルであり、 そしてＱ1およびＱ2の一方または両方が、場合により、−ＮＨ−または−ＮＲ 1 −結合に隣接していない任意の可能な炭素原子上で式（Ｉａ）の１個の置換基
を有し、
【００２２】 そして、Ｑ2が−ＮＲ1−結合に隣接していない任意の可能な炭素原子上で式（
Ｉａ） ［式中、Ｘが、ＣＨ2、Ｏ、ＮＨまたはＳであり；Ｙが、Ｈであるか、またはＺ
について定義された通りであり；Ｚが、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ2、（１−４Ｃ）アル
コキシ、（１−４Ｃ）アルキルチオ、−ＮＨ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｎ［（１
−４Ｃ）アルキル]2、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジ
ン−１−イル、モルホリノまたはチオモルホリノであり；ｎが、１、２または３
であり；ｍが、１、２または３である］のさらなる置換基を有することができ、 そしてＱ1が場合により任意の可能な炭素原子上でハロゲノ、チオキソ、ニト
ロ、カルボキシ、シアノ、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、
（１−５Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−４Ｃ）
アルキル、ヒドロキシ−（１−３Ｃ）アルキル、フルオロ−（１−４Ｃ）アルキ
ル、アミノ−（１−３Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ−(１−３Ｃ)
アルキル、ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ（１−３Ｃ）アルキル、シアノ
−（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルカノイルオキシ−（１−４Ｃ）−ア
ルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−３Ｃ）アルキル、カルボキシ−（１−
４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル−（１−４Ｃ）アルキル、
カルバモイル−（１−４Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル
−（１−４Ｃ）アルキル、Ｎ,Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］−カルバモイ
ル−（１−４Ｃ）アルキル、ピロリジン−１−イル−（１−３Ｃ）アルキル、ピ
ペリジン−１−イル−（１−３Ｃ）アルキル、ピペラジン−１−イル−（１−３
Ｃ）アルキル、モルホリノ−（１−３Ｃ）アルキル、チオモルホリノ−（１−３
Ｃ）アルキル、（1−４Ｃ）アルキルチオ、（１−４Ｃ）アルキルスルフィニル
、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、ウレイド、カルバモイル、Ｎ−［（１−４
Ｃ）アルキル］カルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ［（１−４Ｃ）アルキル］カルバモイ
ル、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミ
ノ、（２−４Ｃ）アルカノイルアミノ、フェニル−（１−４Ｃ）アルキル、フェ
ニル−（１−４Ｃ）アルコキシ、フェニル、ナフチル、ベンゾイルおよび５また
は６−員の芳香族ヘテロ環（環炭素原子を通して結合しており、酸素、硫黄およ
び窒素から独立して選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含む）から独立して選ばれ
る４個までの置換基を有することができ、その際、前記ナフチル、フェニル、ベ
ンゾイル、５または６−員の芳香族複素環の置換基および前記フェニル−（１−
４Ｃ）アルキルおよびフェニル−（１−４Ｃ）アルコキシ置換基のフェニル基は
、場合によりハロゲノ、（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−４Ｃ）アルコキシか
ら独立して選ばれる１または２個の置換基を有することができ、
【００２３】 そしてＱ2が場合により任意の可能な炭素原子上でハロゲノ、ヒドロキシ、オ
キソ、チオキソ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、（２−４Ｃ）アルケニル、（２
−４Ｃ）アルキニル、（１−５Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルコキシカル
ボニル、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−３Ｃ）アルキル、フルオロ−
（１−４Ｃ）アルキル、アミノ−（１−３Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキル
アミノ−（１−３Ｃ）アルキル、ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ−（１−
３Ｃ）アルキル、シアノ−（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルカノイルオ
キシ−（１−４Ｃ）−アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−３Ｃ）アルキ
ル、カルボキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル−
（１−４Ｃ）アルキル、カルバモイル−（１−４Ｃ）アルキル、Ｎ−(１−４Ｃ)
アルキルカルバモイル−（１−４Ｃ）アルキル、Ｎ,Ｎ−ジ［（１−４Ｃ）アル
キル］−カルバモイル−（１−４Ｃ）アルキル、ピロリジン−１−イル−（１−
３Ｃ）アルキル、ピペリジン−１−イル−（１−３Ｃ）アルキル、ピペラジン−
１−イル−（１−３Ｃ）アルキル、モルホリノ−（１−３Ｃ）アルキル、チオモ
ルホリノ−（１−３Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、シアノ−（１−４
Ｃ）アルコキシ、カルバモイル−（１−４Ｃ）アルコキシ、Ｎ−（１−４Ｃ）ア
ルキルカルバモイル−（１−４Ｃ）アルコキシ、Ｎ,Ｎ−ジ［（１−４Ｃ）アル
キル］−カルバモイル−（１−４Ｃ）アルコキシ、２−アミノエトキシ、２−（
１−４Ｃ）アルキルアミノエトキシ、２−ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ
エトキシ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル−（１−４Ｃ）アルコキシ、ハロ
ゲノ−（１−４Ｃ）アルコキシ、２−ヒドロキシエトキシ、（２−４Ｃ）アルカ
ノイルオキシ−（２−４Ｃ）アルコキシ、２−（１−４Ｃ）アルコキシエトキシ
、カルボキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ、（２−４Ｃ）アルケニルオキシ、（２
−４Ｃ）アルキニルオキシ、（１−４Ｃ）アルキルチオ、（１−４Ｃ）アルキル
スルフィニル、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、ウレイド、カルバモイル、Ｎ
−［（１−４Ｃ）アルキル］カルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ［（１−４Ｃ）アルキル]
カルバモイル、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−４Ｃ）アル
キル］アミノ、（２−４Ｃ）アルカノイルアミノ、フェニル−（１−４Ｃ）アル
キル、フェニル−（１−４Ｃ）アルコキシ、フェニル、ナフチル、ベンゾイルお
よび５または６−員の芳香族ヘテロ環（環炭素原子を通して結合しており、酸素
、硫黄および窒素から独立して選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含む）から独立
して選ばれる４個までの置換基を有することができ、 その際、前記ナフチル、フェニル、ベンゾイル、５または６−員の芳香族複素
環の置換基および前記フェニル−（１−４Ｃ）アルキルおよびフェニル−（１−
４Ｃ）アルコキシ置換基のフェニル基は、場合によりハロゲノ、（１−４Ｃ）ア
ルキルおよび（１−４Ｃ）アルコキシから独立して選ばれる１または２個の置換
基を有することができる：式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容しうる塩もし
くは生体内で加水分解可能なエステルが提供される。
【００２４】 上述した実施態様においては、さらに他の実施態様は、上記の通りであるが、
Ｑ1がフェニル基を含む追加の置換基、例えばフェニル−（１−４Ｃ）アルキル
置換基を全く有しないものである。
【００２５】 式（Ｉ）の化合物は、ヒトまたは動物の体内で分解して式（Ｉ）の化合物が得
られるプロドラッグの形で投与できる。プロドラッグは、親化合物の物理的なお
よび／または薬物動態学的なプロフィールを変える、すなわち改善するために用
いることができ、そして親化合物がプロドラッグを形成するために誘導体化でき
る適切な基または置換基を含むときに形成できる。プロドラッグの例には、式（
Ｉ）の化合物の生体内で加水分解可能なエステルまたはその医薬上許容しうる塩
が含まれる。
【００２６】 プロドラッグの種々の形態は当分野で良く知られており、例えば： ａ) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Met
hods in Enzymology，第42巻，p309−396，K. Widder, 等編（Academic Press,
1985)、 ｂ) A Textbook of Drug Design and Development（Krogsgaard-Larsen and H.
Bundgaard 編，H. Bundgaard による第5章“Design and Application of Prodru
gs" p113−191(1991)、 ｃ) H. Bundgaard. Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38（1992）、 ｄ) H. Bundgaard, 等, Joumal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988)
、および ｅ) N. Kakeya, 等, Chem Pharm Bull 32 692 (1984)： を参照のこと。
【００２７】 式（Ｉ）の化合物またはカルボキシもしくはヒドロキシ基を含むその医薬上許
容しうる塩の生体内で加水分解可能なエステルは、例えばヒトまたは動物の体内
で加水分解されて親の酸またはアルコールを生じる医薬上許容しうるエステルで
ある。カルボキシのための適切な医薬上許容しうるエステルには、（１−６Ｃ）
アルコキシメチルエステル、例えばメトキシメチル、（１−６Ｃ）アルカノイル
オキシメチルエステル、例えばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、
（３−８Ｃ）シクロアルコキシカルボニルオキシ−（１−６Ｃ）アルキルエステ
ル、例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル、１,３−ジオキソラン
−２−オニルメチルエステル、例えば５−メチル−１,３−ジオキソラン−２−
イルメチル、および（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、
例えば１−メトキシカルボニルオキシエチルが含まれ、そして本発明の化合物の
任意のカルボキシ基で形成できる。
【００２８】 式（Ｉ）の化合物またはカルボキシもしくはヒドロキシ基を含むその医薬上許
容しうる塩の生体内で加水分解可能なエステルには、無機エステル、例えばリン
酸エステル（リンアミド酸環状エステルを含む）およびα−アシルオキシアルキ
ルエーテルならびにエステルが生体内で加水分解した結果、分解して親のヒドロ
キシ基が得られる関連化合物が含まれる。α−アシロキシアルキルエーテルの例
には、アセトキシメトキシおよび２,２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシ
が含まれる。ヒドロキシのための生体内で加水分解可能なエステルを形成する基
の選択には、（１−１０Ｃ）アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチルおよ
び置換されたベンゾイルおよびフェニルアセチル、（１−１０Ｃ）アルコキシカ
ルボニル（炭酸アルキルエステルが得られる）、ジ−（１−４Ｃ）アルキルカル
バモイルおよびＮ−（ジ−（１−４Ｃ）アルキルアミノエチル）−Ｎ−（１−４
Ｃ）アルキルカルバモイル（カルバメートが得られる）、ジ−（１−４Ｃ）アル
キルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルが含まれる。ベンゾイル上の置換
基の例には、クロロメチル、アミノメチル、（１−４Ｃ）アルキルアミノメチル
およびジ−（１−４Ｃ）アルキル）アミノメチルおよび環窒素原子からメチレン
結合基を経てベンゾイル環の３または４−位に結合しているモルホリノまたはピ
ペラジノが含まれる。
【００２９】 式（Ｉ）の化合物の特定の適切な生体内で加水分解可能なエステルは、この明
細書に挙げた定義の範囲内に記載されている。式（Ｉ）の化合物のさらなる適切
な生体内で加水分解可能なエステルは、以下に記載されている。例えば１,２−
ジオールを、環化して式（ＰＤ１）の環状エステルまたは式（ＰＤ２）のピロリ
ン酸エステル：
【化１５】 を形成できる。
【００３０】 （ＰＤ１）および（ＰＤ２）中のＨＯ官能基が（１−４Ｃ）アルキル、フェニ
ルまたはベンジルにより保護されている式（Ｉ）の化合物のエステルは、このよ
うなプロドラッグの製造に有効な中間体である。
【００３１】 さらなる生体内で加水分解可能なエステルには、アミドリン酸エステル、そし
てまたすべての遊離のヒドロキシ基が独立して式（ＰＤ３）：
【化１６】 のホスホリル（ｎｐｄは、１である）またはホスフィリル(ｎｐｄは、０である)
エステルを形成する式（Ｉ）の化合物が含まれる。
【００３２】 このようなエステルの製造に有効な中間体には、（ＰＤ３）中の−ＯＨ基の一
方または両方が、独立して（１−４Ｃ）アルキル、フェニルまたはフェニル−（
１−４Ｃ）アルキル（このようなフェニル基は、場合により（１−４Ｃ）アルキ
ル、ニトロ、ハロおよび（１−４Ｃ）アルコキシから独立して選ばれる１または
２個の基により置換されている）により保護されている式（ＰＤ３）の基を含む
化合物が含まれる。
【００３３】 したがって、（ＰＤ１）（ＰＤ２）および（ＰＤ３）のような基を含むプロド
ラッグは、適切なヒドロキシ基を含む式（Ｉ）の化合物を適切に保護されたリン
酸化剤（例えば、クロロまたはジアルキルアミノ脱離基を含む）と反応させ、そ
の後で酸化（必要なら）し、そして脱保護することによって製造できる。
【００３４】 式（Ｉ）の化合物が多くの遊離ヒドロキシ基を含む場合、プロドラッグの官能
基に転化されていないこれらの基は、保護（例えば、ｔ−ブチルトリメチルシリ
ル基を使用して）して、後で脱保護できる。また、アルコール官能基を選択的に
ホスホリル化または脱ホスホリル化するために酵素法を使用できる。
【００３５】 これは、生体内で加水分解可能なエステルの医薬上許容しうる塩を形成できる
場合、慣用の技術により実施される。したがって、例えば一群の式（ＰＤ１）（
ＰＤ２）および／または（ＰＤ３）を含む化合物をイオン化（部分的にまたは完
全に）して適当な数の対イオンとの塩を形成できる。したがって、一例として、
式（Ｉ）の化合物の生体内で加水分解可能なエステルのプロドラッグが２個の（
ＰＤ３）基を含む場合、４個のＨＯ−Ｐ−官能基が分子全体中に存在し、このそ
れぞれが、適当な塩を形成できる（すなわち、分子全体は、例えば、モノ−、ジ
−、トリ−またはテトラ−ナトリウム塩を形成できる）。
【００３６】 式（Ｉ）のいくつかの化合物は、キラル中心および／または幾何異性体の中心
（Ｅ−およびＺ−異性体）を有することができ、そして本発明には、ＣＤＫおよ
び／またはＦＡＫ阻害活性を有するすべてのこのような光学上のジアステレオ−
異性体および幾何異性体ならびにそれら混合物が包含されることは理解される。
【００３７】 本発明は、ＣＤＫおよび／またはＦＡＫ阻害活性を有する式（Ｉ）の化合物の
いずれかおよびすべての互変異性体の形態に関する。
【００３８】 また、式（Ｉ）の特定の化合物が、溶媒和されていない形態と同様に溶媒和さ
れた形態（例えば水和形態）で存在できることは理解される。本発明がＣＤＫお
よび／またはＦＡＫ阻害活性を有する全てのこのような溶媒和された形態を含む
ことは理解される。
【００３９】 本発明の特定の好ましい化合物には、Ｒ1、Ｑ1、Ｑ2、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍおよび
ｎが、先に定義された意味または以下のいずれかの値を有する、式（Ｉ）のピリ
ミジン誘導体またはその医薬上許容しうる塩もしくは生体内で分解可能なエステ
ルが含まれる。このような値は、必要に応じて任意の定義、請求項または先にま
たは以下に定義された実施態様と併せて使用できる。
【００４０】 (ａ０) Ｑ1またはＱ2がインダニルまたは１,２,３,４−テトラヒドロナフチルで
ある時は、それは不飽和の環を通して結合されており、好ましくは、Ｑ1および
／またはＱ2は、フェニルである； (ａ１) 一つの実施態様において、Ｒ1は、好ましくは水素である； (ａ２) もう一つの実施態様では、Ｗは、好ましくは水素、ベンジル、（３−５
Ｃ）アルキニル（特にプロピン−２−イル）、（３−６Ｃ）シクロアルキル−（
１−６Ｃ）アルキル（特にシクロプロピルメチル）、（１−４Ｃ）アルキル［場
合により、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、トリフルオロメチルおよびシアノから選
ばれる１または２個の置換基により置換されている］または１〜３個のハロ基に
より置換された（３−５Ｃ）アルケニルである； (ｂ) Ｒ1は、好ましくはベンジル、（３−５Ｃ）アルキニル（特にプロピン−２
−イル）、（３−６Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル（特にシクロプ
ロピルメチル）、（１−４Ｃ）アルキル［場合により、ヒドロキシ、アミノ、ハ
ロ、トリフルオロメチルおよびシアノから選ばれる１または２個の置換基により
置換されている］または１個のハロ基により置換された（３−５Ｃ）アルケニル
である； (ｃ) Ｒ1は、さらに好ましくは（３−５Ｃ）アルキニル（特にプロピン−２−イ
ル）もしくは（１−４Ｃ）アルキル［場合により、トリフルオロメチルまたはシ
アノにより置換されている］または１個のブロモ基により置換された(３−５Ｃ)
アルケニルである； (ｄ) Ｒ1は、最も好ましくはプロピン−２−イル、１個のトリフルオロメチルも
しくは１個のシアノ基により置換された（１−４Ｃ）アルキル（特にシアノメチ
ルまたは２−シアノエチル）または１個のブロモ基により置換された(３−５Ｃ)
アルケニル（特に−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＢｒ）である；
【００４１】 (ｅ) Ｒ1は、最も特に好ましくは、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＢｒ、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2 ＣＦ3またはＣＨ2ＣＨＣＨ−フェニルである； (ｅ１) 別の実施態様においては、Ｒ1は、好ましくはプロピン−２−イル、シア
ノメチル、２−シアノエチル、−ＣＨ2ＣＨＣＨＢｒまたは−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｃ
Ｆ3（特に、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＦ3）である； (ｆ) 一つの実施態様においては、Ｚは、好ましくは−ＮＨ（１−４Ｃ）アルキ
ル、−Ｎ［（１−４Ｃ）アルキル]2、−ＮＨ−（３−８Ｃ）シクロアルキル、ピ
ロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル［場合によ
り、４−位において、（１−４Ｃ）アルキルまたは（１−４Ｃ）アルカノイル置
換されている］、モルホリノまたはチオモルホリノであるか、またはその代わり
にＺはＮＨ2である； (ｆ１) 一つの実施態様においては、Ｙは、好ましくはＨ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ2、
（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルチオ、−ＮＨ（１−４Ｃ）アル
キル、−Ｎ［（１−４Ｃ）アルキル]2または−ＮＨ−（３−８Ｃ）シクロアルキ
ル、特にＨまたはＯＨである； (ｆ２) 一つの実施態様においては、Ｘは、好ましくはＯまたはＮＨまたはＮＲ
ｘであり、最も好ましくないのは、ＳとしてのＸである； (ｆ３) 好ましくは、ｎ＋ｍは５未満である； (ｆ３) 好ましくは式（Ｉａ）の置換基においては、ＸはＯであり、ＹはＨまた
はＯＨであり、そしてＺは、−ＮＨ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｎ［（１−４Ｃ）
アルキル]2または−ＮＨ−（３−８Ｃ）シクロアルキルであり、好ましくは、ｎ
は１であり、そしてｍは１である； (ｆ４) 別のの実施例では、式（Ｉａ）の置換基において、ＸはＯであり、Ｙは
ＯＨおよびＺであり−Ｎ［（１−４Ｃ）アルキル]2であり、好ましくは、ｎは１
であり、そしてｍは１である； (ｇ) 最も好ましくは、式（Ｉａ）の置換基は、３−ジメチルアミノ−２−ヒド
ロキシプロポキシである； (ｈ) 好ましくは、式（Ｉａ）の置換基は一つであり、この置換基は環中にある
； (ｉ) 式（Ｉａ）の置換基がＱ1中にある時は、−ＮＨ−に対してパラ−またはメ
タ−位のいずれかでなければならず、好ましくはパラ位である； (ｊ) 好ましくは、Ｑ1はさらなる置換基（Ｉａ）とは異なる）を有しておらず、
Ｑ2の好ましいさらなる置換基には、ハロ、ヒドロキシ−（１−３Ｃ）アルキル
、フルオロ−（１−４Ｃ）アルキル（特にトリフルオロメチル）、モルホリノお
よび（１−４Ｃ）アルキル（特にメチル）が含まれる； (ｋ) Ｑ2のさらに好ましいさらなる置換基には、ハロ、モルホリノおよび（１−
４Ｃ）アルキル（特にメチル）が含まれる； (ｌ) 好ましくは、式（Ｉａ）の置換基がついていない環Ｑ1またはＱ2は、１ま
たは２個のさらなる置換基、好ましくはハロ、モルホリノおよび／または（１−
４Ｃ）アルキル（特にメチル）により置換されている； (ｍ) 最も好ましくは、環Ｑ1は、式（Ｉａ）の置換基を有しており、そしてＱ2
は、好ましくはハロ、ヒドロキシ−（１−３Ｃ）アルキル、フルオロ−（１−４
Ｃ）アルキル（特にトリフルオロメチル）モルホリノおよび（１−４Ｃ）アルキ
ル（特にメチル）から選ばれる１または２個のさらなる置換基により置換されて
いる。
【００４２】 本発明の好ましい化合物は請求項１〜５のいずれか一項に記載され、そして (ｉ) Ｑ2は、場合により式（Ｉａ）の任意のさらなる置換基を有していない、そ
して／または (ii) Ｑ1についている式（Ｉａ）の置換基が１個である、そして／または (iii) 請求項１または２において、Ｑ1は任意の記載された追加の２個のさらな
る置換基を有していない： 式（Ｉ）のピリミジン誘導体またはその医薬上許容しうる塩もしくは生体内で加
水分解可能なエステルである。
【００４３】 本発明のさらなる好ましい化合物は、Ｑ1およびＱ2の両方がフェニルであり、 Ｒ1が、水素または１個のシアノ基（特にシアノメチル）により置換された（
１−４Ｃ）アルキルであるか、または代わりに、Ｒ1が−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＢｒま
たは−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＦ3（特に−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＦ3）または−ＣＨ2Ｃ
ＨＣＨ−フェニルであり、 Ｑ1が、好ましくはパラ−位において、式（Ｉａ）の１個の置換基（特に３−
ジメチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）を有しており、 Ｑ2は、ハロ、モルホリノおよび（１−４Ｃ）アルキル（特にメチル）から独
立して選ばれる１または２個の置換基を有している：式（Ｉ）のピリミジン誘導
体でまたはその医薬上許容しうる塩もしくは生体内で加水分解可能なエステルで
ある。
【００４４】 本発明の特定の好ましい化合物は、式（Ｉ）の以下のピリミジン誘導体： ２−｛４−［３−(Ｎ,Ｎ−ジメチル）アミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ]
アニリノ｝−４−（２−ブロモ−４−メチルアニリノ）ピリミジン、 ２−｛４−［３−(Ｎ,Ｎ−ジメチル）アミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ]
アニリノ｝−４−（２,５−ジクロロアニリノ）ピリミジン、 またはその医薬上許容しうる塩もしくは生体内で加水分解可能なエステルである
。
【００４５】 本発明の他の特に好ましい化合物は、実施例９、２０、２７、２９、３２、５
６、６０、３７、４１、４２、７８、８０および８２に記載されている式（Ｉ）
のピリミジン誘導体またはその医薬上許容しうる塩もしくは生体内で加水分解可
能なエステルである。
【００４６】 製法の項目 ピリミジン誘導体またはその医薬上許容しうる塩もしくは生体内で加水分解可
能なエステルは、化学的に関連のある化合物の製造に適用できることが知られて
いるいずれかの製法によって製造できる。このような方法は、ピリミジン誘導体
またはその医薬上許容しうる塩もしくは生体内で加水分解可能なエステルを製造
するのに使用する時は、さらなる本発明の特徴として提供され、以下の代表的な
例により説明され、ここでは、特記しない限り、Ｒ1、Ｑ1、Ｑ2、Ｘ、Ｙ、Ｚ、
ｍおよびｎは、式（Ｉ）のピリミジン誘導体のために先に定義された意味のいず
れかを有し、そして別の置換基が環Ｑ1またはＱ2上に記載されていない場合、環
は、先に記載された任意の置換基を有することができる（場合により、必要に応
じて保護される）。置換基が環Ｑ1に記載されている場合、これには（他に記載
されていなければ）環Ｑ1上に置換基があることに加えて、または代わりに環Ｑ2 上に置換基（／複数）がある可能性が含まれる。この製法の項目において、Ｘが
ＮＨとして定義される場合、これにはＮＲｘとしてＸの可能性も含まれていると
理解される。
【００４７】 必要な出発物質は、有機化学の標準的な方法によって入手できる（例えば、Ad
vanced Organic Chemistry (Wiley−Interscience), Jerry Marchを参照：反応
条件および試薬の一般的なガイドとしても有用である）。このような出発物質の
製造は、限定されない付随の方法および実施例の範囲内に記載されている。別法
として必要な出発物質は、有機化学者の普通の技術範囲内にある説明されたもの
と類似の方法によって入手できる。
【００４８】 したがって、さらなる本発明の特徴として、 ａ) 式（II）：
【化１７】 （式中、Ｌは、下で定義されるような置換可能な基である）のピリミジンを式（
III）
【化１８】 の化合物と反応させる： ｂ) 式（IV）
【化１９】 （式中、Ｌは、下で定義されるような置換可能な基である）のピリミジンを、式
（Ｖ）
【化２０】 の化合物と反応させる：
【００４９】 ｃ) 式（Ｉ）（式中、ｎが、１、２または３であり、ｍ＝１およびＹがＯＨ、Ｎ
Ｈ2またはＳＨである）の化合物については： 式（VI）：
【化２１】 （式中、ＡはＯ、ＳまたはＮＨである）の３−員のヘテロアルキル環を、式(VII
）： Ｚ−Ｄ (VII) （式中、Ｄは、Ｈまたは適切な対イオンである）の求核試薬と反応させる； ｄ) Ｘが酸素である式（Ｉ）の化合物については： 式（VIII）：
【化２２】 のアルコールを式（IX）：
【化２３】 のアルコールと反応させる；
【００５０】 ｅ) 式（Ｉ）（式中、ＸがＣＨ2、Ｏ、ＮＨまたはＳであり、ＹがＯＨであり、
そしてｍが２または３である）の化合物については： 式（Ｘ）：
【化２４】 （式中、−ＯＬｇは、脱離基、例えばメシラートまたはトシラートである）の化
合物を、式Ｚ−Ｄ（VII）（式中、ＤはＨまたは適切な対イオンである）の求核
試薬と反応させる； ｆ) 式（Ｉ）（式中、Ｘは、ＣＨ2、Ｏ、ＮＨまたはＳであり、Ｙは、Ｈであり
、ｎは１、２または３であり、そしてｍは１、２または３である）の化合物につ
いては、 式（XI）：
【化２５】 （式中、−ＯＬｇは脱離基、例えばメシラートまたはトシラートである）の化合
物を、式Ｚ−Ｄ（VII）（式中、ＤはＨまたは適切な対イオンである）の求核試
薬と反応させる；
【００５１】 ｇ) 式（Ｉ）（式中、Ｘは、Ｏ、ＮＨまたはＳであり、Ｙは、Ｈであり、ｎは、
１、２または３であり、そしてｍは１、２または３である）の化合物については
： 式（XII）の化合物を式（XIII）の化合物と反応させる：
【化２６】 または ｈ) ＺがＳＨである式（Ｉ）の化合物については； 対応する化合物中でチオアセテート基を転化し、その後で必要なら： ｉ) 式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に転化する； ii) すべての保護基を除去する； iii) 医薬上許容しうる塩または生体内で加水分解可能なエステルを形成する
； （ここで、Ｌは置換可能な基である。そして、Ｄは水素または対イオンである）
ことによる： からなる方法が提供される。
【００５２】 Ｌは、置換可能な基であり、Ｌについての適切なものは、例えばハロゲノまた
はスルホニルオキシ基、例えばクロロ、ブロモ、メタンスルホニルオキシまたは
トルエン−４−スルホニルオキシ基である。 Ｄは、水素または対イオンである。Ｄが対イオンであるときは、Ｄについての
適切なものにはナトリウムおよびカリウムが含まれる。
【００５３】 上記の反応のための特別な反応条件は、次の通りである： 製法ａ） 式（II）のピリミジンおよび式（III）のアニリンを、 ｉ) 場合により適切な酸、例えば無機酸、例えば塩酸もしくは硫酸、または有機
酸、例えば酢酸もしくはギ酸の存在下で一緒に反応させる。反応は、好ましくは
、適切な不活性溶媒または希釈剤、例えばジクロロメタン（ＤＣＭ）、アセトニ
トリル、ブタノール、スルホラン、テトラヒドロフラン、１,２−ジメトキシエ
タン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはＮ−
メチルピロリジン−２−オン中、例えば０℃〜１５０℃の範囲の温度、都合よく
は、還流温度でまたはそれ付近で実施されるか、または ii) 標準Buchwald条件下（例えば、J. Am. Chem. Soc., 118, 7215; J. Am. Che
m. Soc., 119, 8451; J. Org. Chem., 62, 1568 及び 6066を参照）、例えば適
切な溶媒、例えば芳香族溶媒、例えばトルエン、ベンゼンまたはキシレン中、酢
酸パラジウムの存在下で、適切な塩基、例えば無機塩基、例えば炭酸セシウム、
または有機塩基、例えばカリウム−ｔ−ブトキシドと共に、適切なリガンド、例
えば２,２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１,１−ビナフチルの存在下、２
５〜８０℃の範囲の温度で、一緒に反応させる。
【００５４】 式（II）のピリミジンは、以下のスキームに従って製造できる：
【化２７】 ここで、Ｒaは場合により置換されたアルキルまたはアリール基である。好ま
しくは、Ｒaはメチル、エチルまたはｐ−トリルである。
【００５５】 式（III）のアニリンは、商業的に入手可能でまたは当分野で良く知られた製
法により製造される。
【００５６】 製法ｂ） 式（IV）のピリミジンおよび式（Ｖ）のアニリンを ｉ) 適切な溶媒、例えばケトン、例えばアセトンまたはアルコール、例えばエタ
ノールまたはブタノールまたは芳香族炭化水素、例えばトルエンまたはＮ−メチ
ルピロリジンの存在下、場合により適切な酸、例えば上で定義されたもの（また
は適切なルイス酸）の存在下、および０℃〜還流の範囲の温度、好ましくは還流
温度で一緒に反応させるか、または ii) 上記のような標準Buchwald条件下で一緒に反応させる。
【００５７】 式（IV）のピリミジンは、以下のスキームに従って製造する：
【化２８】 ここで、Ｌは上記定義された置換可能な基であり、そしてＲ1は水素ではない
。
【００５８】 式（Ｖ）のアニリンは、商業的に入手可能でるかまたは当分野で知られた製法
により製造される。
【００５９】 製法ｃ） 式（VI）の３員のヘテロアルキル環および式（VII）の求核試薬を、２０℃〜
１００℃の範囲、好ましくは２０℃〜５０℃の温度で、場合により適切な溶媒、
例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはテトラヒド
ロフランの存在下で一緒に反応させる。
【００６０】 化合物式（VI）は、以下のスキームに従って製造できる： スキームＩ）ＡがＯであり、そしてＸが炭素ではない式（VI）の化合物について
：
【化２９】 （VIB）の（VI）への転化は、ＤＭＦ中および塩基の存在下で、Ｂｒ−(ＣＨ2)
Ｏ−ＣＨＯまたは同等のエステルと反応させ、その後、不活性溶媒、例えばＴＨ
Ｆ中で硫黄イリド、例えば（Ｍｅ2ＳＯＣＨ2）との反応によって達成できる（ス
キームＶを参照のこと）。
【００６１】 スキームII）ＡがＮＨであり、そしてＸが炭素ではない式（VI）の化合物につい
て：
【化３０】 （ＰｈＴＮＴｓについては、例えばTet. Let., 1997, 38 (39), 6897-6900を参
照のこと；式（VIＣ）の化合物は、下のスキームIV）と類似に条件を用いてエポ
キシドに酸化することもできる）
【００６２】 スキームIII）ＡがＳであり、そしてＸが炭素ではない式（VI）の化合物につい
て：
【化３１】 （例えば、Synlett, 1994, 267-268を参照）
【００６３】 スキームIV）Ｘが炭素である式（VI）の化合物について：
【化３２】 ここで、Ｒ3とそれが付いている−ＣＯＯ−基が一緒になって、エステル部分
、例えばメチルエステルまたはエチルエステルを形成する。
【００６４】 スキームＶ）ＸがＣＨ3、Ｏ、ＮＨまたはＳであり、Ｙが、ＯＨであり、ｎが、
１、２または３であり、そしてｍが１である式（VI）の化合物について：
【化３３】 （ＸＢ）を（IV）と反応させると（VI）が得られる（スキームＩを参照）。 また、（ＸＡ）の同等のエステルを使用することもできる。 Russ.Chem. Rev. 47, 975-990, 1978も参照のこと。 式（ＸＡ）、（VII）、（VIＡ）および（VIＤ−１）の化合物は商業的に入手
可能であるか、または当分野で良く知られた方法により製造される。
【００６５】 製法ｄ） 式（VIII）のアルコール（例えばフェノール）および式（IX）のアルコールを
、標準ミツノブ条件下で一緒に反応させることができる。例えばアゾジカルボン
酸ジエチルおよびトリフェニルホスフィンの存在下で、適切な溶媒、例えばジク
ロロメタン、トルエンまたはテトラヒドロフラン中で、および０℃〜８０℃の範
囲の温度、好ましくは２０℃〜６０℃の範囲。 式（VIII）のアルコールは、中間体（VIB）（Ｘが酸素である）の合成のため
に上のＩ）の製法に従って製造される。 式（IX）のアルコールは、商業的に入手可能であるかまたは当分野で知られて
いる製法により製造される。 製法ｄ）に類似した製法においては、ＸがＳである化合物は、式（VIII）（式
中、ヒドロキシ基は−ＳＨである）の化合物を式（IX）（式中、ヒドロキシ基は
、脱離基、例えばメシラートまたはトシラートである）の化合物と反応させるこ
とによって製造できる。
【００６６】 製法ｅ） 式（Ｘ）（式中、ＸがＣＨ2、Ｏ、ＮＨまたはＳであり、Ｙが、ＯＨおよびｍ
である２または３ある）の化合物および式（VII）の求核試薬を、２０〜１００
℃、好ましくは２０〜５０℃の範囲の温度で、場合により適切な溶媒、例えばＮ
,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはテトラヒドロフラン
の存在下で、そして場合により適切な塩基、例えば炭酸カリウムの存在下で一緒
に反応させる。 式（Ｘ）の化合物は、以下のスキームに従って製造される（ｍは、２または３
である）：
【化３４】 最終工程における工程１）および２）は逆にすることができる。工程２の適切
な塩基）はトリエチルアミンである。 式（ＸＡ）および（VII）の化合物は、商業的に入手可能であるかまたは当分
野で知られている製法により製造される。例えば、式（ＸＡ）（式中、ＸがＮＨ
、ＯまたはＳである）の化合物は、このような反応のための標準条件下で式（VI
A）の化合物を適切なハロアルデヒドまたは同等のエステルと反応させることに
よって、製造できる。
【００６７】 製法ｆ） 式（XI）の化合物および式（VII）の求核試薬を、上の製法ｅ）に記載したよ
うに一緒に反応させた。 式（XI）の化合物は、上の式（Ｘ）の化合物を製造するための製法の最終工程
における工程２と類似の方法で製造される。必要な第一級アルコール出発物質は
、商業的に入手可能であるかまたは当分野で知られている製法により製造される
。
【００６８】 製法ｇ） 式（XIJ）および（XIII）の化合物を、不活性溶媒例えばＤＭＦ中で、塩基、
例えば炭酸カリウムの存在下で反応させる。 式（XII）の化合物は、本明細書中で記載された式（VIB）の化合物と同じ一般
式であり、そしてそれらの化合物について記載されたようにして製造される（ス
キームＩを参照）。式（XIII）の化合物は、商業的に入手可能であるかまたは当
分野で知られている製法により製造される。
【００６９】 製法ｈ） ＺがＳＨである式（Ｉ）の化合物について、対応する化合物中のチオアセテー
ト基の転化は、式（IJ）の化合物を（IK）に転化するために本明細書中で記載さ
れているように実施される。チオアセテート基を含む適切な出発物質は、式(IG)
の化合物を（IJ）へ転化するために本明細書中に記載されているように、チオー
ル酢酸を使用して、脱離基、例えばメシラートまたはトシラートを含む対応する
化合物から製造される（対応しているヒドロキシ化合物から標準条件を用いて製
造される）。
【００７０】 式（Ｉ）の化合物の式（Ｉ）の別の化合物への転化の例は、以下の通りである
。 転化ｉ）：水素としてのＲ1の他のＲ1への転化、例として：
【化３５】 ここで、Ｌは上記定義された置換可能な基であり、そして上記図中のＲ1は水素
ではない。
【００７１】 転化ii）：置換された側鎖としてのＲ1の別の置換された側鎖への転化、例とし
て：
【化３６】 ここで、Ｍｓは、メタンスルホニルであり、そしてＮｕは、式（Ｉ）において、
定義したようなＲ1のための任意の置換基を導入する求核試薬であり、例えば、
Ｎｕは−ＮＨ2、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル)2または−
ＣＮ（注意：上記したようにヒドロキシル部分が、必ずしも末端炭素になければ
ならないわけではない）である。
【００７２】 転化iii）：式（ＩＡ）の１個の側鎖の式（ＩＡ）の別の側鎖への転化、例とし
て、 例Ｉ） ＹがＮＨ2（アンモニアを用いて下に記載されている）（１−４Ｃ）アルコキ
シ、（１−４Ｃ）アルキルチオ、−ＮＨ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｎ［（１−４
Ｃ）アルキル]2、−ＮＨ−（３−８）シクロアルキル、ピロリジン−１−イル、
ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリノまたはチオモルホリ
ノである式（Ｉ）の化合物について；
【化３７】
【００７３】 例II） ＹがＳである式（Ｉ）の化合物について：
【化３８】
【００７４】 例III) ＹがＨである式（Ｉ）の化合物について：
【化３９】
【００７５】 また、熟練者には、製法ｃ）、ｄ）、ｅ）、ｆ）、ｇ）およびｈ）ならびに上
の転化iii）に記載されていた側鎖（IA）および上の転化ｉ）およびii）中の側
鎖Ｒ1の操作が、例えば式（II)、(IIA)、(IIB）または（Ｖ）の中間体を製造す
るための中間体で実施できることが理解されるであろう。例として：
【化４０】
【００７６】 本発明の化合物における種々の環置換基の中で特定のものは、標準的な芳香族
置換反応によって導入できるかまたは先に記載された製法の前または直後のいず
れかに慣用の官能基を修飾することによって得ることができ、そしてそのような
ものは、本発明の製法の態様に含まれると認められる。このような反応および修
飾には、例えば芳香族置換反応、置換基の還元、置換基のアルキル化および置換
基の酸化による置換基の導入が含まれる。このような方法のための試薬および反
応条件は、化学分野では良く知られている。芳香族置換反応の特定の例としては
、濃硝酸を用いたニトロ基の導入；フリーデルクラフツ条件下で、例えばハロゲ
ン化アシルおよびルイス酸（例えば三塩化アルミニウム）を用いたアシル基の導
入；フリーデルクラフツ条件下でハロゲン化アルキルおよびルイス酸（例えば三
塩化アルミニウム）を用いたアルキル基の導入；およびハロゲノ基の導入が含ま
れる。修飾の特定の例としては、例えばニッケル触媒を用いた接触水素化または
加熱を伴う塩酸存在下での鉄を用いた処理によるニトロ基のアミノ基への還元、
アルキルチオのアルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルへの酸化が含ま
れる。
【００７７】 また、本明細書中で記載されたいくつかの反応においては、化合物の任意の敏
感な基を保護することが必要／望ましいかもしれないと認識されている。保護が
必要である例または保護のための望ましい適切な方法は、当業者に知られている
。慣用の保護基は、標準的な方法に従って使用できる（説明のために、T.W. Gre
en, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991を
参照）。したがって、反応体がアミノ、カルボキシまたはヒドロキシのような基
を含む場合、本明細書中では記載されたいくつかの反応においては基を保護する
ことが望ましいかもしれない。
【００７８】 アミノまたはアルキルアミノ基のための適切な保護基は、例えばアシル基、例
えばアルカノイル基、例えばアセチル、アルコキシカルボニル基、例えばカルボ
メトキシル、エトキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニル、アリールメト
キシカルボニル、例えばベンジルオキシカルボニルまたはアロイル基、例えばベ
ンゾイルである。上記の保護基のための脱保護条件は、必然的に保護基の選択に
よって変化する。したがって、例えばアシル基、例えばアルカノイルまたはアル
コキシカルボニル基またはアロイル基は、例えば、適切な塩基、例えばアルカリ
金属水酸化物、例えば水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムを用いた加水分解
によって除去できる。あるいは、ｔ−ブトキシカルボニルのようなアシル基は、
例えば、適切な酸、例えば塩酸、硫酸またはリン酸またはトリフルオロ酢酸を用
いた処理によって、除去することができ、そしてアリールメトキシカルボニル、
例えばベンジルオキシカルボニルは、例えば、触媒、例えばパラジウム／炭素上
での水素化によって、またはルイス酸、例えばホウ素トリス（トリフルオロアセ
テート）を用いた処理によって除去できる。例えば、第一級アミノ基のための適
切な別の保護基は、アルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミン、ま
たはヒドラジンを用いた処理によって除去できるフタロイル基である。
【００７９】 ヒドロキシ基のための適切な保護基は、例えばアシル基、例えばアルカノイル
基、例えばアセチル、アロイル基、例えばベンゾイルまたはアリールメチル基、
例えばベンジルである。上記の保護基のための脱保護条件は、必然的に保護基の
選択によって変化する。したがって、例えば、アルカノイルまたはアロイル基の
ようなアシル基は、例えば、適切な塩基、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば
水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムを用いた加水分解によって、除去できる
。あるいは、アリールメチル基、例えばベンジル基は、例えばパラジウム／炭素
のような触媒上の水素化によって除去できる。
【００８０】 例えば、カルボキシ基のための適切な保護基は、エステル化する基、例として
、例えば水酸化ナトリウムのような塩基を用いて加水分解により除去できるメチ
ルまたはエチル基、または例として、例えば酸、例えばトリフルオロ酢酸のよう
な有機酸を用いた処理によって除去できるｔ−ブチル基、または例として、例え
ばパラジウム／炭素のような触媒上での水素化によって除去できるベンジル基で
ある。 保護基は、化学分野では周知の慣用の技術を用いた合成の任意の都合のよい段
階で除去できる。
【００８１】 本明細書中で定義される多く中間体、例えば式（II）および（IV）のものは新
規であり、これらはさらなる本発明の特徴として提供される。
【００８２】 アッセイ 先に記載したように、本発明において定義されるピリミジン誘導体は、抗細胞
増殖活性、例えば抗癌活性を備えており、それは化合物のＣＤＫおよび／または
ＦＡＫ阻害活性から生じると考えられる。これらの性質は、例えば、以下に記載
した方法を用いて検定できる。
【００８３】 ＣＤＫ阻害アッセイ 以下の略語を使用した。ＨＥＰＥＳは、Ｎ−［２−ヒドロキシエチル］ピペラ
ジン−Ｎ′−［２−エタンスルホン酸］である。ＤＴＴは、ジチオトレチオール
である。ＰＭＳＦは、フェニルメチルスルホニルフルオリドである。
【００８４】 ［γ−３３−Ｐ］−アデノシン三リン酸の試験基質（ＧＳＴ−網膜芽腫）中へ
の取込みを測定するため、シンチレーションプロキシミティアッセイ（ＳＰＡ−
Amershamから入手）を用いて９６穴フォーマットのin vitroキナーゼアッセイに
おいて、化合物を試験した。試験化合物を各穴に（濃度を補正するためにＤＭＳ
Ｏおよび水に希釈する）入れ、そして阻害剤の対照としてｐ１６またはプラス対
照としてＤＭＳＯのいずれかを対照穴に入れた。
【００８５】 ２５μｌのインキュベーションバッファーに希釈された約０.５μlのＣＤＫ４
／サイクリンＤ１の部分精製された酵素（酵素活性に依存する量）、次いで２０
μlのＧＳＴ−Ｒｂ／ＡＴＰ／ＡＴＰ33混合物（０.５μgのＧＳＴ−Ｒｂおよび
０.４ＭのＡＴＰおよび０.１４μＣi［γ−３３−Ｐ］−アデノシン三リン酸を
含む）を、各々の穴に加え、そして得られた混合物を穏やかに振盪し、次いで室
温で６０分間インキューベートした。
【００８６】 次いで、（０.８mg／穴のプロテインＡ−ＰＶＴ ＳＰＡビーズ（Amersham)）
、２０pM／穴の抗グルタチオントランスフェラーゼ、ウサギＩｇＧ（Molecular
Probesから入手）、６１mMのＥＤＴＡおよび０.０５％のアジ化ナトリウムを含
む５０mMのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７.５）を含む１５０μLの停止溶液を各穴に加えた
。
【００８７】 Topseal-Sプレートシーラーでプレートを密閉し、２時間放置し、次いで２５
００rpm、１１２４xgで５分間回転させた。穴ごとに３０秒間、Topcount上でプ
レートを読み取りを行った。
【００８８】 インキュベーションバッファを用いて酵素を希釈し、そして基質混合物には５
０mMのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７.５）、１０mMのＭｎＣｌ2、１mMのＤＴＴ、１００μ
Mのバナジン酸ナトリウム、１００μMのＮｓＦ、１０mMのナトリウムグリセロホ
スフェート、ＢＳＡ（最終的に１mg／ml）が含まれていた。対照として、ＣＤＫ
４の知られている別の阻害剤を、ｐ16の代わりに使用できる。
【００８９】 試験基質 このアッセイでは、網膜芽腫（Science 1987 Mar 13; 235(4794): 1394-1399;
Lee W.H., Bookstein R, Hong F., Young L.J., Shew J.Y., Lee E.Yの部分だ
けを使用し、ＧＳＴ同位体トレーサに融合した。網膜芽腫アミノ酸３７９−９２
８（網膜芽腫プラスミドＡＴＣＣ ｐＬＲｂＲＮＬから入手）のＰＣＲを実施し
、そして配列をｐＧＥＸ ２Ｔ融合ベクター（Smith D.B. and Johnson, K.S. Ge
ne 67, 31(1988）、これは、誘導性発現のためのｔａｃプロモーター、任意の大
腸菌宿主用の内因的なlaqＩq遺伝子、およびトロンビン開裂のためのコーディン
グ領域を含む−Pharmacia Biotechから入手）にクローニングし、これを、アミ
ノ酸７９２−９２８を増幅するために用いた。この配列を、再びｐＧＥＸ ２Ｔ
にクローニングした。
【００９０】 このようにして得た網膜芽腫７９２−９２８の配列を、標準的な誘導発現技術
を用いて大腸菌（ＢＬ21（ＤＥ３）ｐＬｙｓＳ細胞）で発現させ、そして以下の
ように精製した。 大腸菌ペーストを、１０mL／ｇのＮＥＴＮバッファ（５０mMトリスｐＨ７.５
、１２０mM ＮａＣｌ、１mM ＥＤＴＡ、０.５％ｖ／ｖ ＮＰ−４０、１mM ＰＭ
ＳＦ、１μg／mlのロイペプチン、１μg／mlアプロチニンおよび１μg／mlペプ
スタチン）中で再懸濁し、そして１００mlのホモジネートあたり２×４５秒間、
超音波処理した。遠心分離後、上澄を１０mlのグルタチオンセファロースカラム
（Pharmacia Biotech, Herts, UK）に入れ、そしてＮＥＴＮバッファで洗浄した
。キナーゼバッファ（５０mM ＨＥＰＥＳ ｐＨ７.５、１０mM ＭｇＣｌ2、１mM
ＤＴＴ、ｉｍＭ ＰＭＳＦ、１μg／mlロイペプチン、1μg／mlアプロチニンおよ
び１μg／mlペプスタチン）で洗浄した後、キナーゼバッファ中の５０mMの還元
グルタチオンを用いてタンパク質を溶出した。ＧＳＴ−Ｒｂ（７９２−９２７）
を含む画分をため、そしてキナーゼバッファに対して一夜、透析した。最終的な
生成物を、８〜１６％トリス−グリシンゲル（Novex, San Diego, USA）を用い
てナトリウムドデカスルフェート（ＳＤＳ）ＰＡＧＥ(ポリアクリルアミドゲル)
によって分析した。
【００９１】 ＣＤＫ４およびサイクリンＤ１ ＣＤＫ４およびサイクリンＤ１を、以下のようにしてＭＣＦ−７細胞系統のＲ
ＮＡ（ＡＴＣＣ番号：ＨＴＢ22（乳房腺癌系統）から入手）からクローニングし
た。ＲＮＡはＭＣＦ−７細胞から調製し、そしてオリゴｄｔプライマーを用いて
逆転写した。ＰＣＲは、各々の遺伝子の完全なコーディング配列を増幅するため
に用いた［ＣＤＫ４アミノ酸１−３０３；Cell 1992 Oct 16; 71(2): 323-334;
Matsushime H., Ewen M.E., Stron D.K., Kato J.Y., Hanks S.K., Roussel M.F
., Sherr C.J.参照、 およびサイクリンＤ１アミノ酸１−２９６; Cold Spring
Harb. Symp. Quant. Biol., 1991; 56: 93-97; Arnold A., Motokura T., Bloom
T., Kronenburg, Ruderman J., Juppner H., Kim H.G参照］。
【００９２】 シークエンシングの後、標準技術を用いてＰＣＲ産物を、昆虫発現ベクターｐ
ＶＬ1393（Invitrogen 1995カタログ番号：Ｖ1392−20から入手）にクローニン
グした。次いで、ＰＣＲ産物を、昆虫ＳＦ21細胞組織（Fall Army Wormの卵巣性
組織から誘導されたSpodoptera Frugiperda細胞−商業的に入手可能）中に二重
に発現させた［標準ウイルスBaculogold同時感染技術を用いた］。
【００９３】 以下の例は、サイクリンＤ１及びＣＤＫ４の各ウイルスのための二重感染ＭＯ
Ｉ３を有するＳＦ２１細胞（ＴＣ１００＋１０％のＦＢＳ（ＴＣＳ）＋０.２％
のプルロニック）中のサイクリンＤ１／ＣＤＫ４の産生の詳細を示す。
【００９４】 サイクリンＤ１／ＣＤＫ４の産生例 ２.３３×１０6細胞／mlにローラービン培養中で成長したＳＦ21細胞を使用し
て、０.２×１０Ｅ６細胞／mlで１０×５００mlのローラービンに植え付けた。
ローラービンを２８℃でローラー装置にインキューベートした。 ３日（７２時間）後、細胞をカウントしたところ、２つのビンの平均値は１.
８６×１０Ｅ６細胞／mlであることがわかった（９９％生存可能）。次いで、培
養液を、各ウイルスについてＭＯＩ３で、二重ウイルスに感染させた。 １０×５００mlを、Ｊ5303サイクリンＤ１ウイルス滴定量（９×１０Ｅ７ ｐ
ｆｕ／ml）に感染させた。 ＪＳ304 ＣＤＫ４ウイルス滴定量（１×１０Ｅ８ ｐｆｕ／ml）。
【００９５】 サイクリンＤ１
【数１】
【００９６】 ＣＤＫ４
【数２】
【００９７】 ウイルスを培養液に加える前に一緒に混合し、そして培養液を２８℃でローラ
ー装置に戻した。 感染後３日（７２時間）後、培養液５リットルを収集した。収集した細胞総数
は、１.５８×１０Ｅ６細胞／mlであった（９９％生存可能）。２５０マイルロ
ットのHeraeus Omniftige 2.0 RS中、４℃、２５００rpmで３０分間、細胞を遠
心分離した。上澄は捨てた。
【００９８】 〜４×１０ＥＳ細胞／ペレットの２０ペレットを、ＬＮ２中で急冷蔵し、そし
てＣＣＲＦ冷蔵室中−８０℃で保存した。次いで、ＳＦ21細胞を溶解バッファ（
５０mM ＨＥＰＥＳ ｐＨ７.５、１０mM 塩化マグネシウム、１mM ＤＴＴ、１０m
Mグリセロホスフェート、０.１mM ＰＭＳＦ、０.１mMフッ化ナトリウム、０.１m
Mオルトバナジウム酸ナトリウム、５μg／ml アプロチニン、５μg／mlロイペプ
チンおよび２０％ｗ／ｖショ糖）中に再懸濁することによって、低張的に溶解し
、そして氷冷した脱イオン水を添加した。遠心分離の後、上澄をPoros HQ／M １
.４／１００陰イオン交換カラム（PE Biosystems, Hertford, UK）上へ入れた。
ＣＤＫ４およびサイクリンＤ１を、溶解バッファ中の３７５mMのＮａＣｌを用い
て同時に溶出し、そして適切な抗ＣＤＫ４および抗サイクリンＤ１抗体（Santa
Cruz Biotechnology, California, USから入手）を用いてウエスタンブロットに
よりそれらの存在をチェックした。
【００９９】 ｐ16対照（Nature 366: 704-707: 1993； Serrano M. Hannon GJ. Beach D) ｐ16（ＣＤＫ４／サイクリンＤ１の自然阻害剤）を、ヒーラｃＤＮＡ（子宮頸
のヒト上皮癌ＡＴＣＣ ＣＣＬ２から得たヒーラ細胞、Cancer Res. 12: 264, 19
52）から増幅し、５′Ｈｉｓ標識を有するｐＴＢ３７５ ＮＢＳＥ中にクローニ
ングし、そして標準技術を用いてＢＬ21（ＤＥ３）ｐＬｙｓＳ細胞中（Promega
から入手、Studier F.W. and Moffat B.A., J. Mol. Biol., 189, 113, 1986参
照）中に形質転換した。１リットルの培養液を、適当な光学濃度に成長させ、次
いでＩＰＴＧを用いて誘発し、一夜でｐ16を発現させた。次いで、細胞を超音波
処理によって５０mMのリン酸ナトリウム、０.５Ｍの塩化ナトリウム、ＰＭＳＦ
、０.５μg／mLのロイペプチンおよび０.５μg／mLのアプロチニン中に溶解した
。混合物を遠心分離し、そして上澄をニッケルキレートビーズに加え、１ 1／2
時間混合した。ビーズを、リン酸ナトリウム、ＮａＣｌ ｐＨ６.０中で洗浄し、
そして２００mMのイミダゾールを用いてリン酸ナトリウム、ＮａＣｌ ｐＨ７.４
中にｐ16産物を溶出した。
【０１００】 ｐＴＢ ＮＢＳＥは、以下のようにｐＴＢ３７５ ＮＢＰＥから構築した。 ｐＴＢ３７５ ｐＴＢ３７５の生成に使用するバックグラウンドベクターは、ｐＺＥＮ００４
２（英国特許第２２５３８５２号を参照）であり、そしてプラスミドＲＰ４から
のｔｅｔＡ／ｔｅｔＲ誘導性テトラサイクリン耐性配列、およびｐＡＴ153誘導
されたバックグラウンド中のプラスミドｐＫＳ４９２からの細胞安定性配列が含
まれている。ｐＴＢ３７５は、Ｔ７遺伝子１０のプロモーター、多回クローニン
グサイトおよびＴ７遺伝子１０の末端配列からなる発現カセットを加えることに
よって得られた。さらに、バックグラウンドベクターから転写通読を減らすため
に設計されたターミネーター配列を発現カセットの上流域に含ませた。
【０１０１】 ｐＴＢ３７５ ＮＢＰＥ ｐＴＢ３７５に存在する固有のＥｃｏＲＩ制限サイトを除去した。制限酵素Ｎ
ｄｅＩ、ＢａｍＨＩ、ＰｓｔＩおよびＥｃｏＲＩのための認識配列を含む新たな
複数のクローニングサイトを、ｐＴＢ３７５に存在する本来のＢａｍＨＩサイト
を壊して、ＮｄｅＩとＢａｍＨＩサイトとの間のｐＴＢ３７５中に導入した。
【０１０２】 ｐＴＢ３７５ ＮＢＳＥ 制限酵素ＮｄｅＩ、ＢａｍＨＩ、ＳｍａＩおよびＥｃｏＲＩのための認識配列
を含んでいる新たな複数のクローニングサイトを、ＮｄｅＩとＥｃｏＲＩサイト
との間のｐＴＢ３７５ ＮＢＰＥ中に導入した。また、これらの制限サイトを含
むオリゴヌクレオチドには、ＮｄｅＩサイト内に存在する開始コドン（ＡＴＧ）
として、同じ読取り枠中のＮｄｅＩとＢａｍＨＩサイトとの間に位置する６ヒス
チジンコドンが含まれている。
【０１０３】 上記に対する相似性によって、ＣＤＫ２およびＣＤＫ６の阻害を評価するため
に設計されたアッセイを構成できる。ＣＤＫ２(ＥＭＢＬ取得番号Ｘ６２０７１)
は、サイクリンＡまたはサイクリンＢ（ＥＭＢＬ取得番号Ｍ７３８１２を参照）
と一緒に使用することができ、そしてこのようなアッセイのさらなる詳細は、Ｐ
ＣＴ国際公開番号ＷＯ ９９／２ １８４５に記載されており、これに関連した生
化学及び生物学的評価の項は参照により本願明細書に引用したものとする。
【０１０４】 サイクリンＥと共にＣＤＫ−２を用いる場合、部分的な補精製は、次のように
実施できる：Ｓｆ21細胞を、溶解バッファ（５０mMトリス ｐＨ８.２、１０mM
ＭｇＣｌ2、１mM ＤＴＴ、１０mMグリセロホスフェート、０.１mMオルトバナジ
ウム酸ナトリウム、０.１mM ＮａＦ、１mM ＰＭＳＦ、１μg／mlロイペプチンお
よび１μg／mlアプロチニン）中に再懸濁し、そして１０mlのDounceホモジナイ
ザー中で２分間均質化した。遠心分離の後、上澄をPoros HQ／M １.４／１００
陰イオン交換カラム（PE Biosystems, Hertford, UK）に入れた。ＣＤＫ−２お
よびサイクリンＥを、２０カラム体積にわたって０−１ＭのＮａＣｌ勾配（プロ
テアーゼインヒビターなしの溶解バッファで実施）で開始して共溶出した。共溶
出は、抗ＣＤＫ−２および抗サイクリンＥ抗体（Santa Cruz Biotechnology, Ca
lifornia, US）の両方を用いたウエスタンブロットによってチェックした。
【０１０５】 ＦＡＫ３キナーゼ阻害アッセイ このアッセイでは、ヒトフォーカルアドヒージョンキナーゼ（ＦＡＫ）のチロ
シンキナーゼ活性を阻害するための試験化合物の能力を測定する。 ＤＮＡコーディングＦＡＫは、全遺伝子合成（Edwards M, International Bio
technology Lab 5(3), 19-25, 1987）によってまたはクローニングにって入手さ
れる。次いで、これらを、チロシンキナーゼ活性を有するポリペチドを得るため
の適切な発現系において発現させる。例えば、昆虫細胞の組換え型タンパク質の
発現によって得られたＦＡＫは、内因性のチロシンキナーゼ活性を示すことがわ
かっている。
【０１０６】 ＦＡＫ（Andre等（Biochemical and Biophysical Research Communications,
1993, 190 (1): 140-147; EMBL／GenBank Accession Number LOS 186）により記
載された完全な長さのヒトｃＤＮＡ）を、翻訳された時に得られたタンパク質が
開始メチオニンの直前のＮ末端で６−ヒスチジン標識を有するように修飾した。
活性ＦＡＫタンパク質は、類似のＮ末端６−ヒスチジン標識（Protein Expressi
on And Purification, 1996, 7:12-18）を用いてバキュロウイルス系において、
あらかじめ発現させた。ヒトＦＡＫ ｃＤＮＡを、バキュロウイルス変換（trans
placement）ベクター（ｐＦａｓｔｂａｃ１(Life Technologies)）中にクローニ
ングし、そして組換え型バキュロウイルスを調製するために、ウィルスＤＮＡを
用いて組換え型構造物を昆虫細胞、例えばSpodoptera frugiperda 21、Ｓｆ21中
に同時移入（co-transfect）した（組換え型ＤＮＡ分子の構築法ならびに組換え
型バキュロウイルスの製造および使用の詳細は、標準テキスト、例えばSambrook
等, 1989, Molecular cloning-A Laboratory Manual, 第２編, Cold Spring Ha
rbour Laboratory Press および O'Reilly 等, 1992, Baculovirus Expression
Vectors-A Laboratory Manual, W. H. Freeman and Go, New York中に見いだす
ことができる。pFastbac (）系の使用の具体的な詳細は、Anderson等（1995, FO
CUS (Life Technologies Bulletin Magazine), 17, p53.)）に提供されている）
。
【０１０７】 生物学的に活性なヒトＦＡＫタンパク質を発現させるために、Ｓｆ21細胞を、
感染多重度３でプラーク−純粋ＦＡＫ組換え型ウイルスに感染させ、そして４８
時間後に収集した。収集した細胞を、細胞１千万個あたり２５０μlの溶解バッ
ファを用いて、氷冷したリン酸緩衝食塩水溶液（ＰＢＳ）（１０mMリン酸ナトリ
ウムｐＨ７.４、１３８mM塩化ナトリウム、２.７mM塩化カリウム）で洗浄し、そ
れから氷冷した溶解バッファ（５０mM ＨＥＰＥＳ ｐＨ７.５、１mMジチオトレ
イトール、１００μMフッ化ナトリウム、１００μMオルトバナジウム酸ナトリウ
ム、１０mMグリセロホスフェート、１００μMフェニルメチルスルホニルフルオ
リド（ＰＭＳＦ）、５μg／mlアプロチニン、５μg／mlロイペプチン、１％ Twe
en、ＰＭＳＦは、メタノール中の新たに調製された１００mMの溶液から、使用直
前に加えた）中に再懸濁した。次いで、懸濁液を氷上で１５分間インキューベー
トし、そして４℃、１３,０００rpmで１０分間遠心分離した。上澄（酵素ストッ
ク）を除去し、作ったアリコートを液体窒素中で急冷し、次いで−７０℃で保存
した。典型的なバッチでは、ストック酵素を、酵素希釈剤（１００mM ＨＥＰＥ
Ｓ ｐＨ７.４、０.２mMジチオトレイトール、２００μMオルトバナジウム酸ナト
リウム、０.１％トリトンＸ−１００）を用いて１／２５０に希釈し、そして新
たに希釈された酵素５０mlを各アッセイ穴に使用した（以下のＦＡＫ３プロトコ
ールを参照）。
【０１０８】 ＦＡＫ３： in vitro 酵素アッセイプロトコール 基質溶液のストックを、チロシン、例えばポリ（Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｔｙｒ）６
：３：１（Sigma P3899）を含むランダムコポリマーから調製し、−２０℃でＰ
ＢＳ中ストック１mg／mlとして保存し、そしてプレートコーティングのためＰＢ
Ｓを用いて１／５００に希釈した。
【０１０９】 アッセイの前日に、希釈された基質溶液１００μlを、アッセイプレート（Max
isorp ９６穴イムノプレートLife technologies, Cat. No. 439454A）の全ての
穴に分配し、それをプレートシーラーで密閉し、４℃で一夜で放置した。 アッセイの日に、基質溶液を捨て、そしてアッセイプレート穴をＰＢＳＴ（０
.０５％ｖ／ｖ Tween 20）を含むＰＢＳ）２００μlで１回、そして５０mMのHep
es（ｐＨ７.４）２００μｌで１回洗浄した。
【０１１０】 試験化合物を、ＤＭＳＯ中の１０mMまたは３０mMのストックとして調製し、次
いで更にガラス蒸留水中で最終的なアッセイ濃度より１０倍以上の濃度に希釈し
た。１０μlの希釈された化合物を、洗浄されたアッセイプレートの穴へ移した
。「化合物のない」対照穴には、化合物の代わりに１０μlのグラス蒸留水が含
まれていた。
【０１１１】 ６.２５μMのアデノシン−５′−トリホスフェート（ＡＴＰ）を含む２５mMの
塩化マンガン４０μlを全ての試験穴に加えた。反応を開始するため、５０μlの
新たに希釈された酵素を、各穴に加え、そしてプレートを２３℃で９０分間イン
キューベートした。次いで、２０mMのＥＤＴＡを含む１００μlのＰＢＳを加え
ることによって反応を停止させた。次いで、液体を捨て、穴をＰＢＳＴで２回洗
浄した。
【０１１２】 ０.５％ｗ／ｖウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含むＰＢＳＴを用いて１／１
５００に希釈されたマウスＨＲＰ−結合された抗ホスホチロシン抗体（Santa Cr
uz, Product SC 7020-HRP）１００μlを各穴に加え、そしてプレートを室温で１
時間インキューベートし、その後で液体を捨て、２００μlのＰＢＳＴで２回穴
を洗浄した。新たに調製された５０mMホスフェート−シトラートバッファｐＨ５
.０＋０.０３％の過ホウ酸ナトリウム（蒸留水１００mlあたり１つのホスフェー
トシトラートバッファと過ホウ酸ナトリウム（ＰＣＳＢ）カプセル(Sigma P4922
）を用いて調製した）５０ml中に１つの５０mg ＡＢＴＳ錠剤（Boehringer 1204
521）を用いて新たに調製した２,２′−アジノ−ビス（３−エチルベンズチア
ゾリン−６−スルホン酸）（ＡＢＴＳ）溶液１００μlを各穴に加えた。次いで
、プレート表示分光光度計を用いて４０５nmで測定した。「化合物のない」対照
穴の吸光度値が約１.０になるまでプレートを室温で２０〜６０分間インキュー
ベートした。
【０１１３】 用量応答曲線は、オリジンソフトウェアを用いて吸光度の表示から得た。オリ
ジンソフトウェア分析に記載されたように阻害濃度５０（ＩＣ50）を用いて化合
物を効力について評価した。 式（Ｉ）の化合物の薬理学的性質は構造変化によって変化するが、一般に上記
のアッセイで式（Ｉ）の化合物が有する活性は、ＩＣ50濃度または２５０μM〜
１nMの範囲の用量で示すことができる。 上記のin vitroアッセイで試験するとき、実施例３のＣＤＫ４およびＦＡＫの
阻害活性は、それぞれＩＣ50＝０.６μMおよびＩＣ50＝３.３μMとして測定され
、そして実施例１１ではＩＣ50＝０.５３μMおよびＩＣ50＝３.１μMであった。
【０１１４】 本発明の化合物の生体内活性は、標準技術、例えば細胞増殖阻害を測定するこ
とおよび細胞毒性を評価することによって評価できる。例えば、さらなる詳細は
、以下の参考文献： ａ) Attenution of the Expression of the Focal Adhesion Kinase induces Ap
optosis in Tumor Cells. Xu L-h 等 Cell Growth & Differentiation (1996) 7
, p413-418、 ｂ) The COOH-Terminal Domain of the Focal Adhesion Kinase Induces Loss o
f Adhesion and Cell Death in Human Tumour Cells. Xu L-h 等 Cell Growth &
Differentiation (1998) 9, p999-1005、 ｃ) Inhibition of ppl2s-FAX in Cultured Fibroblasts Results in Apoptosis
. Hungerford J.E 等 The Journal of Cell Biology (1996) 135, p1383-1390、 ｄ) Inhibition of Focal Adhesion Kinase (FAK) Signalling in Focal Adhesi
ons Decreases Cell Motility and Proliferation. Gilmore A.P and Romer L.H
. Molecular Biology of the Cell (1996) 7, p1209-1224 中に見出すことができる。
【０１１５】 細胞増殖阻害は、スルホローダミンＢ（ＳＲＢ）（タンパク質を染色する蛍光
染料）を用いて細胞を染色することによって測定することができ、これによって
穴中のタンパク質（すなわち細胞）の量の推定値が得られる（Boyd, M. P. (198
9) Status of the NCI preclinical antitumour drug discovery screen. Prim.
Prac Oncol 10：1-12を参照）。したがって、以下の詳細は、細胞増殖阻害を測
定することについて記載されている。
【０１１６】 細胞を９６穴プレート中容積１００μｌの適当な培地中に置いた。培地は、Ｍ
ＣＦ−７、ＳＫ−ＵＴ−１ＢおよびＳＫ−ＵＴ−１のためのDulbecco's Modifie
d Eagle培地であった。細胞を一夜で付着させ、それから１％ＤＭＳＯ（ｖ／ｖ)
の最大濃度において、種々の濃度でインヒビター化合物を加えた。対照プレート
は、投薬前の細胞の値を得るために検定した。細胞を３７℃（５％ＣＯ２）で３
日インキュベートした。
【０１１７】 ３日目の最後に、ＴＣＡを最終濃度１６％（ｖ／ｖ）でプレートに加えた。次
いで、プレートを４℃で１時間インキューベートし、上澄を除去し、そしてプレ
ートを水道水で洗浄した。乾燥後、１００μlのＳＲＢ染料（１％酢酸中０.４％
ＳＲＢ）を、３７℃で３０分間加えた。過剰のＳＲＢを除去し、そしてプレート
を１％酢酸で洗浄した。タンパク質に結合したＳＲＢを、１０mMのトリスｐＨ７
.５中に溶解し、そして室温で３０分間振盪した。光学濃度を５４０nmで読取り
、そして増殖の５０％阻害が起こったインヒビター濃度を、吸光度対インヒビタ
ー濃度の半対数プロットから決定した。細胞を実験の開始時に置いた時に得られ
た光学濃度よりも下に減った化合物の濃度から、毒性についての値を得た。 ＳＲＢアッセイで試験したときの本発明の化合物の典型的なＩＣ50値は、１mM
〜１nMの範囲であった。
【０１１８】 本発明のさらに別の態様では、医薬上許容しうる希釈剤もしくは担体と共に先
に定義されたような式（Ｉ）のピリミジン誘導体、またはその医薬上許容しうる
塩もしくは生体内で加水分解可能なエステルからなる医薬組成物が提供される。 組成物は、経口投与のための、例えば錠剤またはカプセルとして、非経口注射
（静脈内、皮下、筋肉内、血管内または注入を含む）のための滅菌溶液、懸濁液
または乳濁液として、局所投与のための軟膏またはクリームとして、または直腸
投与のための坐剤として適した形態でありえる。 一般に、上記の組成物は、慣用の賦形剤を用いて慣用の方法で製造できる。
【０１１９】 ピリミジンは、通常、動物の体面積（平方メートル）あたり５〜５０００mgの
範囲の単位用量、すなわち約０.１〜１００mg／kgで温血動物に投与され、そし
てこれにより通常、治療上有効な用量が提供される。単位用量形態、例えば錠剤
またはカプセルには、通常、例えば活性成分１〜２５０mgが含まれる。好ましく
は、１〜５０mg／kgの範囲の日用量を使用する。しかし、日用量は、治療する宿
主、特定の投与経路、および治療する疾患の程度に応じて必然的に変化する。し
たがって、最適用量は、任意の特定の患者を治療している開業医が決めることが
できる。
【０１２０】 本発明のさらに別の態様では、治療法によってヒトまたは動物の身体を治療す
る方法で使用するための、先に定義されたような式（Ｉ）のピリミジン誘導体、
またはその医薬上許容しうる塩もしくは生体内で加水分解可能なエステルが提供
される。
【０１２１】 本発明者らは、本発明において、定義されるピリミジン誘導体またはその医薬
上許容しうる塩もしくは生体内で加水分解可能なエステルが、有効な細胞周期イ
ンヒビター（抗細胞増殖剤）であり、その性質（理論により拘束されるものでは
ない）は、それらのＣＤＫ阻害性（Ｇ１〜Ｓ期）から生じると考えられることを
見出した。 また、化合物は、ＦＡＫの有効なインヒビターである。
【０１２２】 従って、本発明の化合物は、ＣＤＫおよび／またはＦＡＫ酵素が単独でまたは
部分的に介在する疾患または医療状態の治療に有効であると予想され、すなわち
本化合物は、このような治療が必要な温血動物において、ＣＤＫおよび／または
ＦＡＫ阻害作用を得るために使用できる。したがって、本発明の化合物は、ＣＤ
Ｋおよび／またはＦＡＫ酵素の阻害を特徴とする、悪性細胞の増殖および／また
は移動を治療するための方法を提供し、すなわち本化合物は、ＣＤＫおよび／ま
たはＦＡＫの阻害が単独でまたは部分的に介在する抗−増殖／移動効果を得るた
めに使用できる。 また、化合物は、細胞−死(アポプトーシス)を誘発することによって、ＦＡＫ
インヒビターとして有効でありうる。
【０１２３】 本発明のこのようなピリミジン誘導体は、多くの一般的なヒトの癌、例えば白
血病、ならびに乳房、肺臓、大腸、直腸、胃、前立腺、膀胱、膵臓および卵巣の
癌において、ＣＤＫおよび／またはＦＡＫが関与する広範囲にわたる抗癌性を有
すると予想される。したがって、本発明のピリミジン誘導体はこれらの癌に対し
て抗癌活性を有することが予想される。さらに、本発明のピリミジン誘導体は、
白血病、リンパ性悪性腫瘍および固形腫瘍、例えば組織、例えば肝臓、腎臓、前
立腺および膵臓の癌腫および肉腫の範囲に対して活性を有することが予想される
。特に、本発明のこのような化合物は、例えば大腸、乳房、前立腺、肺臓および
皮ふの原発性および再発性の固形腫瘍の増殖を都合よく遅らせることが予想され
る。より詳しくは、本発明のこのような化合物またはその医薬上許容しうる塩も
しくは生体内で加水分解可能なエステルは、ＣＤＫおよび／またはＦＡＫと関連
があるこれらの原発性および再発性の固形腫瘍の増殖、特に増殖および広がりが
ＣＤＫおよび／またはＦＡＫに著しく依存しているこれらの腫瘍（例えば大腸、
乳房、前立腺、肺臓、外陰部および皮ふの特定の腫瘍を含む）を阻害すると予想
される。
【０１２４】 さらに、本発明のピリミジン誘導体は、白血病、線維増殖性および分化疾患、
乾癬、リウマチ様関節炎、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性の腎症、アテロ
ーム、アテローム性動脈硬化症、動脈の再狭窄、自己免疫性疾患、急性および慢
性の炎症、骨疾患および網膜血管増殖を伴う眼疾患を含む広範囲にわたる他の疾
病状態における他の細胞−増殖／移動疾患に対して活性を有することが予想され
る。
【０１２５】 本発明の本態様によれば、医薬として使用するために先に定義されたような式
（Ｉ）のピリミジン誘導体、またはその医薬上許容しうる塩もしくは生体内で加
水分解可能なエステル、および温血動物、例えばヒトにおける抗癌、細胞周期阻
害性（抗細胞増殖）効果および／またはＦＡＫ阻害性（抗細胞移動および／また
はアポプトーシス誘発性）効果を得る際に使用するための医薬の製造における、
先に定義されたような式（Ｉ）のピリミジン誘導体またはその医薬上許容しうる
塩もしくは生体内加水分解可能なエステルの使用が提供される。特に、細胞周期
阻害作用は、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４および／またはＣＤＫ６、特にＣＤＫ４および
ＣＤＫ６の阻害によって、Ｇ１−Ｓ期で得られる。
【０１２６】 本発明の本態様のさらなる特徴によれば、このような治療が必要な温血動物、
例えばヒトにおける抗癌、細胞周期阻害性（抗細胞増殖）効果および／またはＦ
ＡＫ阻害性（抗細胞移動および／またはアポプトーシス誘発性）効果を得るため
の方法が提供され、これは、すぐ前に定義されたような有効量のピリミジン誘導
体を前記動物投与することからなる。特に、阻害作用はＣＤＫ２、ＣＤＫ４およ
び／またはＣＤＫ６、特にＣＤＫ４およびＣＤＫ６の阻害によって、Ｇ１−Ｓ期
で得られる。
【０１２７】 上述の通り、特定の細胞−増殖疾患の治療または予防措置のために必要な用量
の程度は、治療される宿主、投与経路および治療する疾患のひどさに応じて必然
的に変化する。例えば、１〜１００mg／kg、好ましくは１〜５０mg／kgの範囲の
単位用量が考えられる。
【０１２８】 先に定義したＣＤＫおよび／またはＦＡＫ阻害活性は、単独の治療として適用
できるし、または本発明の化合物に加えて、一つまたはそれ以上の他の物質およ
び／または治療を含むことができる。このような共同治療は、治療の個々の成分
を同時に、連続してまたは別々に投与するやり方で達成できる。腫瘍医学の分野
では、癌をもつ各々の患者を治療するために異なる形態の治療の組合せて使用す
ることは普通に実施される。腫瘍医学においては、先に定義された細胞周期阻害
治療に加えてこのような共同治療の他の要素は、手術、放射線療法または化学療
法でありえる。このような化学療法は、治療薬の３つの主要な部類： (ｉ) 先に定義されたものと同じかまたは異なる機構によって機能する他の細胞
周期阻害剤、 (ii) 細胞増殖抑止剤、例えばアンチオエストロゲン（例えばタモキシフェン、
トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン）、プロ
ゲストーゲン（例えばメゲストロールアセテート）、アロマターゼインヒビター
（例えばアナスタロゾール、レトラゾール、ボラゾール、エクセメスタン）、抗
プロゲストーゲン（抗アンドロゲン）（例えばフルタミド、ニルタミド、ビカル
タミド、シプロテロンアセタート）、ＬＨＲＨ作用薬および拮抗薬（例えばゴセ
レリンアセテート、ルプロリド）、テストステロン５α−ジヒドロレダクターゼ
のインヒビター（例えばフィナステリド）、抗浸潤剤（例えばマリマスタットの
ようなメタロプロテイナーゼインヒビターおよびウロキナーゼプラスミノーゲン
アクティベータ受容体機能のインヒビター）および増殖因子機能のインヒビター
、（このような増殖因子には、例えば血小板誘導増殖因子および肝細胞増殖因子
が含まれ、このようなインヒビターには、増殖因子抗体、増殖因子レセプター抗
体、チロシンキナーゼインヒビターおよびセリン／トレオニンキナーゼインヒビ
ターが含まれる）、および (iii) 抗増殖性／抗新生物性の薬剤および、腫瘍医学において用いられるような
それらの組合せ、例えば代謝拮抗薬（例えばメトトレキセートのような抗葉酸剤
、５−フルオロウラシルのようなフルオロピリミジン、プルムネおよびアデノシ
ン類似物、シトシンアラビノシド）、抗腫瘍抗生物質（例えばドキソルビシンの
ようなアントラサイクリン、ダウノマイシン、エピルビシンおよびイダルビシン
、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシン、ミトラマイシン）、白金誘導体（例え
ばシスプラチン、カルボプラチン）、アルキル化剤（例えばナイトロジェンマス
タード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、シクロホスファミド、
イホスファミド、ニトロソ尿素、チオテパ）、細胞分裂抑制剤（例えばビンクリ
シチンのようなビンカアルカロイドおよびタキソールのようなタキソイド、タキ
ソテール）、トポイソメラーゼインヒビター（例えばエトポシドのようなエピポ
ドフィロトキシンおよびテニポシド、アムサクリン、トポテカン）： をカバーすることができる。本発明の本態様によれば、先に定義された式（Ｉ）
のピリミジン誘導体および癌の共同治療のために先に定義されたような追加の抗
腫瘍物質からなる医薬生成物が提供される。また、例えば上記のような共同治療
を使用する時には、制吐薬も有効に投与できる。
【０１２９】 また、治療薬における式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容しうる塩の使用
に加えて、新たな治療剤の探索の一部として、実験動物、例えばネコ、イヌ、ウ
サギ、サル、ラットおよびマウスの細胞周期活性のインヒビターの効果を評価す
るためのin vitroおよびin vivo試験系の開発および標準化における薬理学的手
段として有効である。
【０１３０】 また、上記の他の、医薬組成物、製法、方法、使用および医薬製造の特徴にお
いても、本明細書中で記載されている本発明の化合物の別のおよび好ましい実施
態様が適用される。
【０１３１】 実施例 ここで、本発明を以下の非限定的な実施例で説明するが、ここでは熟練した化
学者に知られている標準技術およびこれらの実施例に記載されているものに類似
した技術を、必要に応じて使用することができ、そしてここでは、特記しない限
り： (ｉ) 蒸発は、真空下で回転蒸発によって実施し、そして乾燥剤のような残留固
形物を濾過によって除去した後、処理操作を施した。 (ii) 操作は、記載されていなければ、または当業者が別な方法でアルゴンのよ
うな不活性ガスの雰囲気下で操作するのでなければ、周囲温度、典型的に１８〜
２５℃の範囲および空気中で実施した。
【０１３２】 (iii) カラムクロマトグラフィ（フラッシュ法による）および中圧液体クロマト
グラフィ（ＭＰＬＣ）は、例えばAnachem Sympur MPLCを使用して、Merck Kiese
lgelシリカ（Art. 9385）またはMerck Lichroprep RP-18 (Art. 9303）逆相シリ
カ（E. Merck, Darmstadt, Germanyから得られる）上で実施した。Mega Bond El
utカラムが引用されている場合、これは粒径４０ミクロンのシリカ１０ｇまたは
２０ｇを含むカラムのことである。シリカは６０mlの使い捨てシリンジ中に含ま
れており、商品名“Mega Bond Elut SI”の下にVarian, Harbor City, Californ
ia, USAから得られる多孔質ディスクにより支持されている。“Mega Bond Elut”
は、商標である。
【０１３３】 (iv) 収率は、例としてのみ示したのであって、必ずしも得られる最大ではない
。 (ｖ) 式（Ｉ）の最終生成物の構造は、一般に核（一般にプロトン）磁気共鳴（
ＮＭＲ）および質量スペクトルの技術によって確認した。プロトン磁気共鳴化学
シフト値は、重水素ＤＭＳＯ中（特記しない限り）、３７３Ｋと記していなけれ
ば周囲温度で、δスケール（テトラメチルシランから下の領域のppm）上、３０
０MHzの磁場強度で操作するVarian Gemini 2000分光計または４００MHzの磁場強
度で操作するBrulcer DPX400分光計を使用して測定し、そしてピーク多重度は、
以下に示す：ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット)、ｔ（トリプレット)、ｍ（
マルチプレット）、ｂｒ（ブロード）。質量分析法（ＭＳ）は、ＶＧプラットフ
ォーム上のエレクトロスプレーによって実施した。
【０１３４】 (vi) 中間体は、一般に完全に特徴付けはせず、そして純度は、薄層クロマトグ
ラフィ（ＴＬＣ）、高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）、赤外（ＩＲ）、Ｍ
ＳまたはＮＭＲ分析によって評価した。 (vii) この実施例の項目において、ある種の記号、例えばＲ1およびＲ2は、表中
の特定の例を記載するために用い、そしてこのような記号の使用は、それらを引
用している例の関係において読み取らなければならないことは理解すべきである
。 (viii) ある種の幾何学の異性体（例えば、実施例３８及び４２に示された）は
、Ｅ−およびＺ−異性体として存在できる。１個の異性体が示されているかまた
は特定の異性体が示されていない場合、これは両方の異性体の混合物のことであ
ると理解される。
【０１３５】 (ix) 以下の略語は、先にまたは以下で使用できる。 ＤＭＦ Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、 ＣＤＣｌ3 重水素クロロホルム、 ＭｅＯＨ−δ4 重水素メタノール、 ＥＡ 元素分析 ＮＭＰ １−メチル−２−ピロリジノン、 ＤＥＡＤ ジメチルアゾジカルボキシレート、 ＤＴＡＤ ジtert−ブチルアゾジカルボキシレート、 ＥｔＯＨ エタノール ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルアミン、 ＤＣＭ ジクロロメタン ＴＦＡ トリフルオロ酢酸 ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル、および ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
【０１３６】 実施例１ ２−｛４−［３−（Ｎ,Ｎ−ジメチル）アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ］ア
ニリノ｝−４−（２,５−ジメチルアニリノ）ピリミジン ２−クロロ−４−（２,５−ジメチルアニリノ）ピリミジン（参考例Ａ−１、
２５０mg、１.０７ミリモル）をｎ−ブタノール（５ml）に溶解し、４−［３−
（Ｎ,Ｎ−ジメチル）アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ］アニリン塩酸塩（参
考例Ｄ−１、２９５mg、１.０７ミリモル）を加えた。得られた懸濁液を、全て
の固体が溶解するまでメタノールで処理した。反応混合物を１００℃で８時間加
熱して、周囲温度に冷ました。次いでメタノール性アンモニアを用いて反応混合
物をｐＨ９〜１０の塩基性にし、それからシリカ（５ml）上へ蒸発させた。残留
物をメタノール（１５％）：ＤＣＭ：アンモニア水（１％）で溶出するカラムク
ロマトグラフィによって精製した。得られたガム質をアセトニトリルから再結晶
し、固体（１０４mg、２４％）として表題生成物を得た。NMR (300 MHz): 2.13
(s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.79 (s, 6H), 3.19 (m, 2H), 3.88 (m, 2H), 4.21 (m
, 1H), 5.88 (brs, 1H), 6.05 (d, 1H), 6.73 (d, 2H), 6.93 (d, 1H), 7.12 (d
, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.9 (d, 1H), 8.6 (s, 1H), 8.88 (s, 1H
); m/z: (ES+) 408.4 (MH+)。
【０１３７】 方法Ａ：アニリンによる２,４−ジクロロピリミジンからの４−クロロの置換 参考例Ａ−１ ２−クロロ−４−（２,５−ジメチルアニリノ）ピリミジン ２,４−ジクロロピリミジン（５００mg、３.３６ミリモル）、２,５−ジメチ
ルアニリン（４０７mg、３.３６ミリモル）およびトリエチルアミン（０.５１ml
、３.６９ミリモル）を撹拌しながら、ＥｔＯＨ（５ml）中に溶解した。反応混
合物を還流下で１２時間加熱し、冷まし、シリカ（５ml）上へ蒸発させた。残留
物をカラムクロマトグラフィによって精製し、ＥｔＯＡｃ（３０％）：イソヘキ
サンで溶出し、蒸発させてロウ状固体（５１４mg、６６％）として表題生成物を
得た。NMR (300 MHz): 2.1 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 6.42 (d, 1H), 6.99 (d, 1
H), 7.08 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 9.45 (s, 1H); m/z: (ES+) 2
34.3 (MH+)。
【０１３８】 実施例２ ２−｛４−［３−（Ｎ,Ｎ−ジメチル）アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ］ア
ニリノ｝−４−（２,４−ジフルオロアニリノ）ピリミジン ２−クロロ−４−（２,４−ジフルオロアニリノ）ピリミジン（参考例Ａ−２
、１７４mg、０.７２ミリモル）をｎ−ブタノール（２ml）中に溶解し、そして
４−［３−（Ｎ,Ｎ−ジメチル）アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ］アニリン
塩酸塩（参考例Ｄ−１、１９８mg、０.７２ミリモル）を加えた。得られた懸濁
液を、全ての固体が溶解するまでメタノールで処理した。反応混合物を１００℃
で１２時間加熱し、そして周囲温度に冷ました。次いで、反応混合物は、メタノ
ール性アンモニアを用いてｐＨ９〜１０の塩基性にし、そしてシリカ（５ml）上
へ蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィによって、メタノール(１５％)
：ＤＣＭ：アンモニア水（１％）で溶出して精製した。得られたガム質をアセト
ニトリルから再結晶し、表題生成物を固形物（１２４mg、４１％）として得た。
NMR (300 MHz): 2.18 (s, 6H), 2.34 (m, 2H), 3.78 (m, 1H), 3.88 (m, 2H), 4
.75 (brd, 1H), 6.18 (d, 1H), 6.75 (d, 2H), 7.03 (t, 1H), 7.32 (t, 1H),7.
48 (d, 2H), 7.88 (dd, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.95 (s, 1H); m/z
: (ES+) 416.4 (MH+)。
【０１３９】 比較実施例Ａ−２ ２−クロロ−４−（２,４−ジフルオロアニリノ）ピリミジン ２,４−ジクロロピリミジン（２００mg、１.３４ミリモル）、２,４−ジフル
オロアニリン（１７３mg、１.３４ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミ
ン（０.２６ml、１.４８ミリモル）を、ｎ−ブタノール（５ml）中に溶解した。
反応混合物を１２時間、還流下で加熱し、冷まし、シリカ（５ml）上で蒸発させ
た。残留物をカラムクロマトグラフィによって、ＥｔＯＡｃ（３０％）：イソヘ
キサンで溶出して精製し、蒸発させて表題生成物を固形物（１７４mg、５４％）
として得た。NMR (300 MHz): 6.70 (d, 1H), 7.12 (t, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.7
0 (dd, 1H), 8.14 (d, 1H), 9.74 (brs, 1H); m/z: (ES)；242.1 (MH+)。
【０１４０】 方法Ｂ：４−（ニトロフェノキシ）エポキシアルキルの形成 参考例Ｂ−１ １−（４−ニトロフェノキシ）−２,３−エポキシプロパン １−（４−ニトロフェノキシ）−２,３−エポキシプロパンを、Synthetic Com
munications (1994), 24, 833-838中にZhen-Zhong Lul等により記載されたのと
類似の方法によって、製造した。４−ニトロフェノール（４.０ｇ）、無水炭酸
カリウム（８.０ｇ）およびテトラブチルアンモニウムブロミド（０.４ｇ）を、
エピブロモヒドリン（１０ml）中で混合した。反応混合物を１００℃で１時間加
熱した。周囲温度に冷ました後に、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてろ
過した。ろ液を蒸発乾燥し、そして残留物をトルエンで２回共蒸留した。得られ
た油状物を、カラムクロマトグラフィによって、精製し、ＥｔＯＫ（１.０％）
：ＤＣＭで溶出し、蒸発させて結晶化させて表題生成物を油状物として得た（４
.３６ｇ、７７.７％）。NMR (CDCl3, 300 MHz): 2.78 (m, 1H), 2.95 (m, 1H),
3.38 (m, 1H), 4.02 (dd, 1H), 4.38 (dd, 1H), 7.00 (d, 2H), 8.20 (d, 2H);
m/z: (ES) 196 (MH+)
【０１４１】 方法Ｃ：エポキシド開環反応 参考例Ｃ−１ ３−（Ｎ,Ｎ−ジメチル）アミノ−２−ヒドロキシ−１−（４−ニトロフェノキ
シ）プロパン １−（４−ニトロフェノキシ）−２,３−エポキシプロパン（参考例Ｂ−１、
４.３ｇ）を、メタノール（３０ml）およびＤＭＦ（１０ml）中に溶解した。ジ
メチルアミン（メタノール２Ｍ溶液、１７ml）を加え、そして混合物を周囲温度
で一夜で撹拌した。反応混合物を蒸発乾燥させ、そして残留物を飽和重炭酸ナト
リウム溶液およびＥｔＯＡｃ中に溶解した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、飽和ブライ
ンを用いて２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして蒸発させ
て高真空下でゆっくりと結晶化させて表題生成物を油状物として得た（４.７９
ｇ、８９.９％）。NMR (CDCl3, 300 MHz): 2.33 (s, 6H), 2.98 (m, 1H), 2.54
(m, 1H), 4.00 (m, 3H), 7.00 (d, 2H), 8.20 (d, 2H); m/z: (ES+) 241 (MH+)
【０１４２】 方法Ｄ：芳香族ニトロ部分の還元 参考例Ｄ−１ ４−［３−（Ｎ,Ｎ−ジメチル）アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ］アニリン ３−（Ｎ,Ｎ−ジメチル）アミノ−２−ヒドロキシ−３−（４−ニトロフェノ
キシ）プロパン（参考例Ｃ−１、３.７５ｇ）をＥｔＯＨ（４０ml）に溶解した
。窒素雰囲気下で、１０％パラジウム／炭素（０.４ｇ）を加えた。窒素雰囲気
を水素雰囲気に置き換え、そして反応混合物を一夜撹拌した。触媒を珪藻土を通
して濾過して除去し、そしてろ液を蒸発乾燥させた。残留物を少量のイソプロパ
ノールを含むジエチルエーテルに溶解し、そして塩化水素溶液（エーテル中１Ｍ
、１６ml）を加えた。エーテルを蒸発させ、そして固形残留物をイソプロパノー
ル中に懸濁した。この混合物を、蒸気浴で数分間加熱し、それから周囲温度に冷
ました。得られた粉末を、濾過によって集め、イソプロパノール、エーテルで洗
浄し、そして乾燥して表題生成物（３.０４ｇ、７２.４％）を得た。NMR (300 M
Hz): 2.80 (s, 6H), 3.15 (m, 2H), 3.88 (m, 2H), 4.25 (m, 1H), 5.93 (br S,
1H), 6.88 (m, 4H); m/z: (ES+) 211 (MH+); EA: C11H18N2O2. 1.6 HCl 理論値
C; 49.2, H; 7.4, N；10.4, Cl; 21.7％: 実測値: C; 49.2, K; 7.2, N; 10.1;
Cl; 19.1％。
【０１４３】 実施例３〜１１ 式（Ｓ１−２）の実施例３〜１１は、スキーム１に従って以下の実施例２の方
法によって製造した。それらは、４−［３−（Ｎ,Ｎ−ジメチル）アミノ−２−
ヒドロキシプロポキシ］アニリン（参考例Ｄ−１）および式（Ｓ１−１）の適当
な２−クロロ−４−アニリノピリミジンを用いて製造した。式（Ｓ１−１）のこ
れらの２−クロロ−４−アニリノピリミジン出発物質は、商業的に入手可能であ
るかまたは知られている物質から標準方法によって容易に製造される（方法Ａお
よび対応する参考例Ａ−１〜Ａ−１０と同様にして）。
【０１４４】
【化４１】
【０１４５】
【表１】
【０１４６】
【表２】
【０１４７】 実施例１２ ２−｛４−［３−（Ｎ,Ｎ−ジメチル）アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ］ア
ニリノ｝−４−（Ｎ−（ｎ−ブチル）アニリノ）ピリミジン ２−クロロ−４−（Ｎ−（ｎ−ブチル）アニリノ）ピリミジン（５７０mg、２
.１８ミリモル）を、ｎ−ブタノール（４ml）中に溶解し、そして４−［３−（
Ｎ,Ｎ−ジメチル）アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ］アニリンジヒドロクロ
リド（参考例Ｄ−１、５５４mg、１.９７ミリモル）を加えた。全ての固形物が
溶解するまで、得られた懸濁液をメタノールで処理した。反応混合物を、９５℃
で１２時間加熱して、周囲温度に冷ました。次いで、反応混合物をメタノール性
アンモニアを用いてｐＨ９〜１０の塩基性にし、それからシリカ（５ml）上へ蒸
発させた。残留物をカラムクロマトグラフィによりメタノール（１５％）：ＤＣ
Ｍ：アンモニア水（１％）で溶出して精製した。得られたガム質をＥｔＯＡｃか
ら２回再蒸発させ、表題生成物をフォーム（１３０mg）として得た。NMR: (353K
, 400 MHz) 0.86 (t, 3H), 1.31 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 2.88 (s, 6H), 3.22
(m, 1H), 3.32 (dd, 1H), 3.94 (m, 2H), 4.00 (m, 2H), 4.34 (m, 1H), 5.85 (
d. 1H), 6.98 (d, 2H), 7.38 (d. 2H), 7.49 (m, 3H), 7.58 (m, 2H), 7.89 (d,
1H), 10.47 (s, 1H); M.S.: (ES+) 436.5 (MH+)。
【０１４８】 実施例１３ ２−｛４−［３−（Ｎ,Ｎ−ジメチル）アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ］ア
ニリノ｝−４−（Ｎ−（カルバモイルメチル）アニリノ）ピリミジン ２−クロロ−４−（Ｎ−（カルバモイルメチル）アニリノ）ピリミジン（方法
Ａおよび対応する参考例Ａ−１〜Ａ−１０と同様にして製造した）（３９０mg、
１.４９ミリモル）をＮＭＰ（３ml）中に溶解し、そして４−［３−（Ｎ,Ｎ−ジ
メチル）アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ］アニリンジヒドロクロリド（参考
例Ｄ−１、３７８mg、１.３４ミリモル）を加えた。得られた懸濁液を１２０℃
で加熱し、それによって固形物を溶解させた。反応混合物を１２０℃で１２時間
加熱して、周囲温度に冷ました。次いで、反応混合物をメタノール性アンモニア
を用いてｐＨ９〜１０の塩基性にし、それからシリカ（５ml）上へ蒸発させた。
残留物をカラムクロマトグラフィによりメタノール（１５％）：ＤＣＭ：アンモ
ニア水（１％）を用いて溶出して精製した。得られたガム質を、ＥｔＯＡｃから
３回再蒸発させて、表題生成物をフォーム（１８４mg）として得た。NMR: (300
MHz) 2.31 (s, 6H), 2.49 (m, 2H), 3.8 (m, 1H), 3.92 (m, 2H), 4.42 (s, 2H)
, 5.68 (d, 1H), 6.79 (d, 2H), 7.4 (m, 5H), 7.58 (d, 2H), 7.82 (d, 1H), 8
.93 (s, 1H); m/z: (ES+) 437.5 (MH+)。
【０１４９】 実施例１４〜４６ 式（Ｓ１−２）の実施例１４〜４５は、実施例１２の方法によって、そして実
施例４６は、実施例１３の方法によって、４−［３−（Ｎ,Ｎ−ジメチル）アミ
ノ−２−ヒドロキシプロポキシ］アニリン（参考例Ｄ−１）および式(Ｓ１−１)
の適当な２−クロロ−４−（Ｎ−アルキル化された）アニリノピリミジン中間体
、（または実施例１８については、２−クロロ−４−［インダン−５−イル（Ｎ
−シアノメチル）アミノ］ピリミジン）を用いてスキーム１に従って製造した。
式（Ｓ１−１）のこれらの２−クロロ−４−（Ｎ−アルキル化された）アニリノ
ピリミジン中間体は、スキーム２に従って、後述する方法Ｅと同様にして、適当
な２−クロロ−４−アニリノピリミジン中間体（方法Ａおよび対応する参考例Ａ
−１〜Ａ−１０と同様にして製造した）および適当なアルキル化剤を用いて製造
した。 実施例１８については、適当な中間体を実施例７０と同様にして製造し、その
後でＣｌ−ＣＨ2−ＣＮを用いてＮ−アルキル化した。
【０１５０】
【表３】
【０１５１】
【表４】
【０１５２】
【表５】
【０１５３】
【表６】
【０１５４】
【表７】
【０１５５】
【表８】
【０１５６】 実施例１２〜４６のための出発物質の製造 上記実施例１２〜１７および１９〜４６のための式（Ｓ１−１）の適当な２−
クロロ−４−（Ｎ−アルキル化された）アニリノピリミジン中間体は、商業的に
入手可能であるか、またはスキーム２に従って知られている物質から標準方法に
よって容易に製造される。例えば、以下の反応は（方法ＡおよびＥ）は、上記の
実施例において、使用するいくつかの出発物質の製造についての説明であって、
これらに限定するものではない。
【０１５７】
【化４２】
【０１５８】 参考例Ａ−３ ２−クロロ−４−（２−ブロモ−４−メチルアニリノ）ピリミジン ２,４−ジクロロピリミジン（１ｇ、６.７１ミリモル）、２−ブロモ−４−メ
チルアニリン（１.２５ｇ、６.７１ミリモル）およびジ−イソプロピルエチルア
ミン（１.２９ml、７.３８ミリモル）を、ｎ−ブタノール（５ml）中に溶解した
。反応混合物を１２０℃で１２時間加熱し、冷まし、そしてシリカ（５ml）上で
蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィによって、精製し、ＥｔＯＡｃ（
３０％）：イソヘキサンで溶出し、蒸発させて表題生成物を固形物として得た（
１.０１ｇ）。NMR (300 MHz)：2.31 (s, 3H), 6.50 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7
.36 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 9.61 (s, 1H)；m/z: (ES+) 298.1
(MH+)。
【０１５９】 参考例Ａ−４ ２−クロロ−４−（２,５−ジクロロアニリノ）ピリミジン ２,４−ジクロロピリミジン（５０ｇ、０.３４モル）、２,５−ジクロロアニ
リン（５４.３８ｇ、０.３４モル）および濃塩酸（触媒量）をｎ−ブタノール（
２５０ml）中に溶解した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、この後形成した
固形物を濾過によって集めた。有機物を４８時間放置し、そして形成した固形物
を濾過によって、集め、ＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥して白色の固形物（１８.６
５ｇ）として表題生成物を得た。NMR (300 MHz): 6.82 (d, 1H), 7.31 (dd, 1H)
, 7.58 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 9.82 (s, 1H); m/z: (ES+) 273
.9 (MH+)。
【０１６０】 方法Ｅ： ２−クロロ−４−アニリノピリミジンのＮ−アルキル化 適切なアルキル化剤（商業的に入手可能）は、式Ｒ1−Ｘ（ここで、Ｘは脱離
基、例えばクロロまたはブロモである）のものである。
【０１６１】 参考例Ｅ−１ ２−クロロ−４−（Ｎ−シアノメチル−２−ブロモ−４−メチルアニリノ）ピリ
ミジン ２−クロロ−４−（２−ブロモ−４−メチルアニリノ）ピリミジン（５００mg
、１.６８ミリモル）、クロロアセトニトリル（０.１３ml、２.０２ミリモル）
および炭酸カリウム（２７９mg、２.０２ミリモル）を、ＤＭＦ（３ml）中に溶
解した。反応混合物を、室温で１２時間撹拌した。クロロアセトニトリル（０.
１３ml、２.０２ミリモル）および炭酸カリウム（２７９mg、２.０２ミリモル）
を、再び加え、そして反応混合物を室温でさらに４８時間撹拌した。反応混合物
をシリカ（５ml）上へ蒸発させ、そしてカラムクロマトグラフィによって、Ｅｔ
ＯＡｃ（０〜４０％）：イソヘキサンで溶出して精製し、蒸発させて、固形物（
５３７mg）として表題生成物を得た。NMR (300 MHz): 2.38 (s, 3H), 4.82 (d,
1H), 4.99 (d, 1H), 6.09 (brs, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 8.16 (brd
, 1H); M.S. (ES+) 337.2 (MH+)。
【０１６２】 実施例１８では、上記方法Ａと同様にして、２,４−ジクロロピリミジンを５
−アミノインダンと反応させ、クロロアセトニトリルを用いてＮ−アルキル化す
ることによって（上の参考例Ｅ−１と同様にして）２−クロロ−４−[インダン
−５−イル（Ｎ−シアノメチル）アミノ]ピリミジン）を製造した。
【０１６３】 実施例４７ ２−｛４−［３−（Ｎ,Ｎ−ジメチル）アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ］ア
ニリノ｝−４−（２−エチルアニリノ）ピリミジン ２−クロロ−４−（２−エチルアニリノ）ピリミジン（参考例Ａ−５、２１０
mg、０.９０モル）をｎ−ブタノール（２０ml）中に溶解した。この溶液に、メ
タノール（２ml）中の４−［３−（Ｎ,Ｎ−ジメチル）アミノ−２−ヒドロキシ
プロポキシ］アニリン塩酸塩（参考例Ｄ−１、２２９mg、０.８１ミリモル）の
熱い溶液を加えた。反応混合物を１００℃で１８時間加熱し、周囲温度に冷まし
、次いでシリカ（３ml）上で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィによ
ってＤＣＭ中の０〜５％２.０Ｍメタノール性アンモニア溶液で溶出して精製し
て無色の固形物（２０１mg、６１％）として表題生成物を得た。NMR (300 MHz):
1.09 (t, 3H), 2.17 (s, 6H), 2.31 (m, 2H), 2.58 (q, 2H), 3.80 (m, 3H), 5.
96 (d, 1H), 6.72 (d, 2H), 7.20 (m, 3H), 7.36 (d, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.89
(d, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.76 (s, 1H); m/z:(ES+) 408.3 (MH+)。
【０１６４】 実施例４８〜６６： 式（Ｓ１−２）（式中、Ｒ1は水素である）の実施例４８〜６６は、スキーム
１に従って実施例４７の方法によって、４−［３−（Ｎ,Ｎ−ジメチル）アミノ
−２−ヒドロキシプロポキシ］アニリン（参考例Ｄ−１）および式（Ｓ１−１）
（式中、Ｒ1は水素である）の適当な２−クロロ−４−アニリノピリミジンを用
いて製造した。式（Ｓ１−１）（式中、Ｒ1は水素である）の適当な２−クロロ
−４−アニリノピリミジン出発物質は、商業的に入手可能であるかまたは知られ
ている物質から標準方法によって容易に製造される（方法Ａおよび対応する参考
例Ａ−１〜Ａ−１０と同様にして）。
【０１６５】
【表９】
【０１６６】
【表１０】
【０１６７】
【表１１】
【０１６８】 実施例４７〜６６のための出発物質の製造 上記の実施例４７〜６６のための２−クロロ−４−アニリノピリミジン出発物
質は、商業的に入手可能であるかまたは知られている物質から標準方法によって
容易に製造される。例えば、以下の反応（スキーム２の方法）は、上記の実施例
において用いられるいくつかの出発物質の製造の説明であって、これらに限定す
るものではない。
【０１６９】 参考例Ａ−５ ２−クロロ−４−（２−エチルアニリノ）ピリミジン ２,４−ジクロロピリミジン（５９６mg、４ミリモル）、２−エチルアニリン
（４９４ml、４ミリモル）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(６９５ml
、４ミリモル）を、撹拌しながらｎ−ブタノール（２０ml）中に溶解した。反応
混合物を１８時間１００℃に加熱して、周囲温度に冷まし、シリカ（３ml）上で
蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィによってＥｔＯＡｃ(０〜２０％)
：イソヘキサンで溶出して精製し、蒸発させて無色の固形物(２１５mg、２３％)
として表題生成物を得た。NMR (CDCl3, 300 MHz): 1.20 (t, 3H), 2.61 (q, 2H)
, 6.26 (d, 1H), 6.80 (br, 1H) 7.31 (m, 4H), 8.04 (d, 1H); m/z: (ES+) 234
.2 (MH+)。
【０１７０】 参考例Ａ−６ ２−クロロ−４−（２−メトキシカルボニルアニリノ）ピリミジン ２,４−ジクロロピリミジン（５９６mg、４ミリモル）、メチル２−アミノベ
ンゾエート（５１７ml、４ミリモル）および２,６−ルチジン（４６５ml、４ミ
リモル）を撹拌しながらｎ−ブタノール（２０ml）中に溶解した。反応混合物を
２４時間１２０℃に加熱し、周囲温度に冷まし、シリカ（３ml）上へ蒸発させた
。残留物をカラムクロマトグラフィによってＥｔＯＡｃ（０〜２０％）：イソヘ
キサンで溶出して精製し、蒸発させて無色の固形物（１３７mg、１３％）として
表題生成物を得た。NMR (CDCl3, 300 MHz): 3.97 (s, 3H), 6.63 (d, 1H), 7.09
(t, 1H)，7.61 (m, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.74 (d, 1H); m/z: (
ES+) 264.3 (MH+)。
【０１７１】 参考例Ａ−７ ２−クロロ−４−（２−シアノアニリノ）ピリミジン ２,４−ジクロロピリミジン（１４９mg、１ミリモル）、２−シアノアニリン
（１１８mg、１ミリモル）および２滴の濃ＨＣｌを、水（２０ml）中に溶解した
。反応混合物を１８時間周囲温度で撹拌した。得られた沈殿を濾過し、真空下で
乾燥して無色の固形物（８４mg、３６％）として表題生成物を得た。NMR (300 M
Hz) 6.79 (d, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.89 (m, 1H)
, 8.24 (d, 1H), 10.23 (br, 1H); m/z: (ES+) 231.1 (MH+)。
【０１７２】 参考例Ａ−８ ２−クロロ−４−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル）アニリノピリミジ
ン ２,４−ジクロロピリミジン（５９６mg、４ミリモル）、２−フルオロ−５−
トリフルオロメチルアニリン（５２０μl、４ミリモル）および２滴の濃ＨＣｌ
を、撹拌しながらｎ−ブタノール（２０ml）中に溶解した。反応混合物を１８時
間、周囲温度で撹拌し、次いでシリカ（３ml）上で蒸発させた。残留物をカラム
クロマトグラフィによってＥｔＯＡｃ（５〜５０％）：イソヘキサンで溶出して
精製し、蒸発させて無色の固形物（９３mg、８％）として表題生成物を得た。NM
R (CDCl3, 300 MHz): 6.60 (d, 1H), 6.99 (br, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.42 (m,
1H), 8. 25 (d, 1H), 8.41 (m, 1H); m/z: (ES+) 292.1 (MH+)。
【０１７３】 実施例６７ ２−アニリノ−４−｛４−［３−（Ｎ,Ｎ−ジメチル）アミノ−２−ヒドロキシ
プロポキシ］アニリノ｝ピリミジン ２−アニリノ−４−クロロピリミジン（１４５mg、０.７１ミリモル）を、ｎ
−ブタノール（２０ml）中に溶解した。この溶液に、メタノール（２ml）中の４
−［３−（Ｎ,Ｎ−ジメチル）アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ］アニリン塩
酸塩（参考例Ｄ−１、１７８mg、０.６３ミリモル）の熱い溶液を加えた。反応
混合物を１８時間、８０℃で加熱し、周囲温度に冷まし、次いでシリカ（３ml）
上で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィによってＤＣＭ中の０〜８％
の２.０Ｍメタノール性アンモニア溶液を溶出して精製し、無色の固形物（１５
７mg、６５％）として表題生成物を得た。NMR (300 MHz): 2.18 (s, 6H), 2.33
(m, 2H), 3.83 (m, 3H), 4.77 (d, 1H), 6.11 (d, 1H), 6.86 (m, 3H), 7.19 (m
, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.69 (d, 2H), 7.96 (d, 1H), 9.01 (s, 1H), 9.08 (s,
1H); m/z: (ES+) 380.4 (MH+)。
【０１７４】 方法Ｆ：２−アニリノ−４−ヒドロキシピリミジンの２−アニリノ−４−クロロ
ピリミジンへの転化 参考例Ｆ−１ ２−アニリノ−４−クロロピリミジン ２−アニリノ−４−ヒドロキシピリミジン（参考例Ｇ−１）（７５０mg、４.
０１ミリモル）を、オキシ塩化リン（５ml）中に溶解した。この溶液に、五塩化
リン（９１８mg、４.４１ミリモル）を加え、そして反応混合物を１８時間、１
１０℃に加熱した。次いで、反応混合物を周囲温度に冷まし、そして激しく撹拌
しながら、ゆっくりと冷たい（２０〜３０℃）水（２５ml）に加えた。次いで、
これを６０分間、撹拌し、その後でＥｔＯＡｃ（２×１５ml）で抽出した。有機
層を合わせ、そしてＮａＨＣＯ3（水性）（２×１０ml）、ブライン（１０ml）
で洗浄し、それからシリカ（３ml）上で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグ
ラフィによってイソヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、無色の
固形物（４９２mg、６０％）として表題生成物を得た。NMR (CDCl3, 300 MHz):
6.78 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.19 (br, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.59 (d, 2H), 8
.28 (d, 1H); m/z: (ES+) 206.0 (MH+)。
【０１７５】 方法Ｇ：２−メチルチオ−４−ヒドロキシピリミジンとアニリンとの反応 参考例Ｇ−１ ２−アニリノ−４−ヒドロキシピリミジン ２−メチルチオ−４−ヒドロキシピリミジン（１.４２ｇ、１０ミリモル）を
、２−メトキシエチルエーテル（１０ml）中に溶解した。この溶液に、アニリン
（９１０μｌ、１０ミリモル）を加え、そして反応混合物を１６０℃で１８時間
加熱した。得られた沈殿を濾過し、ジエチルエーテル（１０ml）、水（１０ml）
、ジエチルエーテル（２×１０ml）で洗浄し、そして真空下で乾燥し、無色の固
形物（１.２９６ｇ、６９％）として表題生成物を得た。NMR (300 MHz): 5.79,
(d, 1H), 6.99 (t, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.57 (m, 2H), 7.73 (m, 1H), 8.80 (b
r, 1H); m/z: (ES+) 188.1 (MH+)
【０１７６】 実施例６８〜７３ 式（Ｓ１−２）の実施例６８〜７３は、スキーム１に従って、実施例２の方法
によって、４−［３−（Ｎ,Ｎ−ジメチル）アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ]
アニリン（参考例Ｄ−１）、および式（Ｓ１−１）の適当な２−クロロ−４−ア
ニリノピリミジン中間体、２−クロロ−４−［インダン−５−イルアミノ］ピリ
ミジン（実施例７０について）および２−クロロ−４−（Ｎ−メチル）アニリノ
ピリミジン（実施例７３について）を用いて製造した。 式（Ｓ１−１）の適当な２−クロロ−４−アニリノピリミジン出発物質は、商
業的に入手可能であるかまたは知られている物質から標準方法によって容易に製
造される（方法Ａおよび対応する参考例Ａ−１〜Ａ−１０と同様にして）。
【０１７７】 実施例７０では、２−クロロ−４−［インダン−５−イルアミノ］ピリミジン
は、２,４−ジクロロピリミジンを５−アミノインダンと反応させて製造した（
方法Ａおよび対応する参考例Ａ−１〜Ａ−１０と同様にして）。
【０１７８】 実施例７３では、２−クロロ−４−（Ｎ−メチル）アニリノピリミジンは、２
,４−ジクロロピリミジンおよびＮ−メチルアニリンから製造した（方法Ａおよ
び対応する参考例Ａ−１〜Ａ−１０と同様にして）。
【０１７９】
【表１２】
【０１８０】 実施例７４〜７７ 式（Ｓ１−２）（ここで、Ｒ1は水素である）の実施例７４〜７７は、スキー
ム１に従って、実施例２の方法によって、４−［３−（Ｎ,Ｎ−ジメチル）アミ
ノ−２−ヒドロキシプロポキシ］アニリン（参考例Ｄ−１）および式(Ｓ１−１)
の適当な２−クロロ−４−アニリノピリミジン（ここで、Ｒ1は水素である）を
用いて、ロボットを使用することによって製造した。式（Ｓ１−１）（ここで、
Ｒ1は水素である）の適当な２−クロロ−４−アニリノピリミジン出発物質は、
商業的に入手可能であるかまたは知られている物質から標準方法によって容易に
製造される（方法Ａおよび対応する参考例Ａ−１〜Ａ−１０と同様にして）。
【０１８１】 以下の条件を使用した： (i) 蒸発は、Savant AES 2000を用いて真空下で実施した； (ii) 操作は、Zyinate Master Laboratory Stationを通して溶液添加するZymate
XPロボットを用いることによって、実施し、２５℃でStein RS5000 Reacto-Sta
tion中で撹拌した； (iii) カラムクロマトグラフィは、Mega Bond Elutカラム（１０ｇ）を用いてシ
リカ上のAnachein Syinpur MPLCまたはJones Flashmaster MPLC系を用いて実施
した； (iv) 最終生成物の構造は、以下を用いたMicroinass OpenLynxシステム上でL.C.
M.Sにより確認された。： カラム： ４.６mm×１０cmのHichrom RPB 5Ａ 溶媒： Ａ＝９５％の水＋０.１％のギ酸、Ｂ＝９５％のアセトニトリル ＋０.１％ギ酸 運転時間： １５分（１０分の勾配５〜９５％Ｂを伴う） 波長： ２５４nm、１０nmバンド幅 質量検出器Platform LC
【０１８２】
【表１３】
【０１８３】 実施例７８〜８５ 式（Ｓ１−２）の実施例７８〜８５は、スキーム１に従って、実施例２の方法
によって、４−［３−(Ｎ,Ｎ−ジメチル）アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ］
アニリン（参考例Ｄ−１）および式（Ｓ１−１）の適当な２−クロロ−４−（Ｎ
−アルキル化された）アニリノピリミジン中間体、または実施例８４では、２−
クロロ−４−［インダン−５−イル（Ｎ−３−フェニルプロパ−２−エニル）ア
ミノ］ピリミジンを用いて製造した。
【０１８４】 式（Ｓ１−１）の適当な２−クロロ−４−（Ｎ−アルキル化された）アニリノ
ピリミジン中間体は、スキーム２に従って上記およびさらに下記の方法Ｅと同様
にして、適当な２−クロロ−４−アニリノピリミジン中間体（方法Ａおよび対応
する参考例Ａ−１〜Ａ−１０と同様にして）および適当なアルキル化剤を用いて
製造した。
【０１８５】 実施例８４では、２−クロロ−４−［インダン−５−イル（Ｎ−３−フェニル
プロプ−２−エニル）アミノ］ピリミジンは、２,４−ジクロロピリミジンを５
−アミノインダン（方法Ａおよび対応する参考例Ａ−１〜Ａ−１０と同様にして
）と反応させ、続いて方法Ｅと同様にして３−フェニルプロパ−２−エニルクロ
リドまたはブロミドと反応させて製造した。
【０１８６】
【表１４】
【０１８７】
【表１５】
【０１８８】 実施例７８〜８５のための出発物質の製造 上記の実施例７８〜８３および８５のための式（Ｓ１−１）の適当な２−クロ
ロ−４−（Ｎ−アルキル化された）アニリノピリミジン中間体は、商業的に入手
可能であるか、またはスキーム２に従って知られている物質から標準方法によっ
て容易に製造される。例えば、以下の反応は、上記の実施例において、用いられ
るいくつかの出発物質の製造の説明であるが、これらに限定されない。
【０１８９】 参考例Ｅ−２ ２−クロロ−４−［Ｎ−（４,４,４−トリフルオロブチル）−２−フルオロ−５
−メチルアニリノ］ピリミジン ４−（２−フルオロ−５−メチルアニリノ）−２−クロロピリミジン（参考例
Ａ−１０、７５０mg、３.１６ミリモル）、４,４,４−トリフルオロ−１−ブロ
モブタン（７２５mg、３.８０ミリモル）および炭酸カリウム（５２５mg、３.８
０ミリモル）を、ＤＭＦ（３ml）中に溶解した。反応混合物を室温で１２時間撹
拌し、次いでシリカ（５ml）上で蒸発させ、そしてカラムクロマトグラフィによ
って、ＥｔＯＡｃ（０〜４０％）：イソヘキサンで溶出して精製し、蒸発させて
固形物（９７６mg）として表題生成物を得た。NMR (300 MHz, 373K): 1.79 (m,
2H), 2.28 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 3.91 (t, 2H), 6.19 (d, 1H), 7.28 (m, 3H
), 8.03 (d, 1H); m/z (EI+) 347 (M+)。
【０１９０】 すぐ下の表は、実施例７８〜８５のための種々の中間体の製造法を参考例との
類似によって示している。適当な中間体（Ｎ−アルキル化されていない２−クロ
ロピリミジン）は、関連した方法Ａにより製造され、そして適当な中間体Ｅ（Ｎ
−アルキル化された２−クロロピリミジン）は、関連した方法Ｅにより製造され
る。
【０１９１】
【表１６】
【０１９２】 実施例８６ ２−｛４−［３−（Ｎ,Ｎ−ジメチル）アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ］ア
ニリノ｝−４−（Ｎ−（２−フェニルエチル）アニリノ）ピリミジン ２−クロロ−４−（Ｎ−（２−フェニルエチル）アニリノ）ピリミジン（参考
例Ｅ−３、２７０mg、０.８７ミリモル）をＮＭＰ（２ml）中に溶解し、４−［
３−（Ｎ,Ｎ−ジメチル）アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ］アニリン塩酸塩
（参考例Ｄ−１、２２２mg、０.９０ミリモル）を添加し、そして混合物を１２
０℃で１２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をメタノール／アンモニア６
Ｍ中に再溶解して、再び蒸発乾燥させた。得られた固形物をフラッシュクロマト
グラフィによってＤＣＭから出発し、そして最後はＤＣＭ／メタノールと共に１
０％アンモニア（８７.５／１２.５）を用い極性が漸増する溶媒混合物を用いて
精製した。溶媒を蒸発させてフォームを得、これをエーテルで磨砕し、白色の固
形物（１５０mg、３６％）として表題生成物を得た。NMR: (400MHz, 353K) 2.30
(s, 6H), 2.50 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 3.80 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.95 (
br s, 1H), 4.10 (m, 2H), 5.00 (br s, 1H), 5.50 (d, 1H), 6.70 (d, 2H), 7.
15 (m, 3H), 7.25 (m, 4H), 7.35 (t, 1H), 7.50 (t, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.80
(d, 1H), 8.85 (s, 1H), M.S.:(ES+) 484 (MH+)。
【０１９３】 参考例Ｅ−３ ２−クロロ−４−（Ｎ−（２−フェニルエチル）アニリノ）ピリミジン ２−クロロ−４−アニリノピリミジン（参考例Ａ−９、６００mg、 ２.９ミリ
モル）を、無水ＤＭＦ（８ml）中に溶解し、そして水素化ナトリウム（１４０mg
、３.５ミリモル、油中６０％）を少しずつ加えた。１０分後フェネチルブロミ
ド（４７８μl、３.５ミリモル）を加え、そして混合物は周囲温度で５時間撹拌
した。さらに水素化ナトリウム（１４０mg、３.５ミリモル、油中６０％）およ
びフェネチルブロミド（４７８μl、３.５ミリモル）を加え、そして撹拌を一夜
維持した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を水およびＤＣＭ間で分配した。有機
相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、そして溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュ
クロマトグラフィによって、最初にＤＣＭ、次いでＥｔＯＡｃ／石油エーテル（
２５／７５）を用いて精製した。溶媒を蒸発させて白色の固形物（５３０mg、５
９％）として表題生成物を得た。NMR (400 MHz, 353K): 2.90 (t, 2H), 4.10 (t
, 2H), 6.15 (d, 1H), 7.25 (m, 7H), 7.45 (t, 1H), 7.65(t, 2H), 8.00 (d, 1
H); m/z: (ES+) 310 および 312 (MH+)。
【０１９４】 実施例８７ ２−｛４−［３−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ］ア
ニリノ｝−４−（Ｎ−（ピリド−４−イルメチル）アニリノ）ピリミジン 実施例８６に記載されているものと類似の方法を用いて、２−クロロ−４−（
Ｎ−（ピリド−４−イルメチル）アニリノ）ピリミジン（参考例Ｅ−４、２３０
mg、０.７７ミリモル）から灰色がかった固形物（１２４mg、３４％）として表
題生成物を得た。NMR (400 MHz, 353K): 2.25 (s, 6H), 2.40 (br m, 2H), 3.80
(m, 1H), 3.90 (m, 2H), 4.90 (br s, 1H), 5.25 (s, 2H), 5.80 (d, 1H), 6.7
0 (d, 1H), 7.30-7.50 (m, 10H), 7.90 (d, 1H), 8.50 (d, 2H), 9.00 (s, 1H)
; ｍ/z: (ES+) 471 (MH+)。
【０１９５】 参考例Ｅ−４ ２−クロロ−４−（Ｎ−（ピリド−４−イルメチル）アニリノ）ピリミジン 参考例Ｅ−３に記載されているものと類似の方法を用いることによって２−ク
ロロ−４−アニリノピリミジン（参考例Ａ−９、５００mg、２.４ミリモル）を
４−ブロモメチルピリジン（７.３８mg、１.２ミリモル）と反応させ、処理およ
び精製の後、表題生成物（２３０mg、３２％）を得た。NMR (400 MHz, 353K): 5
.20 (s, 2H), 6.35 (d, 1H), 7.30 (d, 2H), 7.40 (m, 3H), 7.50 (t, 2H), 8.1
0 (d, 1H), 8.50 (d, 2H); m/z (ES+) 297 (MH+)。
【０１９６】 実施例８８ ２−｛４−［３−（Ｎ,Ｎ−ジメチル）アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ］ア
ニリノ｝−４−（Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）アニリノ）ピリミジン 実施例８６に記載されているものと類似の方法を用いることによって、２−ク
ロロ−４−（Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）アニリノ）ピリミジン（参考例
Ｅ−５、３６０mg、１.１ミリモル）から灰色がかった固形物（２１１mg、４０
％）として表題生成物を得た。NMR (400 MHz, 353K): 0.90 (m, 2H), 1.20 (m,
3H), 1.30 (m, 1H), 1.50 (m, 2H), 1.65 (m, 5H), 2.65 (s, 3H), 3.00 (m, 2H
), 3.90 (m, 4H), 4.15 (br s, 1H), 5.60 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 7.30 (d, 1
H), 7.40 (t, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 9.85 (s, 1H)
; m/z (ES+) 490 (MH+)。
【０１９７】 参考例Ｅ−５ ２−クロロ−４−（Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）アニリノ）ピリミジン ２−クロロ−４−アニリノピリミジン（参考例Ａ−９、７００mg、３.４ミリ
モル）をＤＣＭ（７０ml）中に溶解し、トリフェニルホスフィン（１.０７ｇ、
４.１ミリモル）および２−シクロヘキシルエタノール（０.５７ml、４.１ミリ
モル）を加え、その後でＤＥＡＤ（０.６４６ml、４.１ミリモル）を滴加した。
１時間後、追加のトリフェニルホスフィン（０.５ｇ、２ミリモル）、２−シク
ロヘキシルエタノール（０.２８ml、２ミリモル）およびＤＥＡＤ（０.３２０ml
、２ミリモル）を加え、そして反応混合物を周囲温度で一夜撹拌した。溶媒を蒸
発させ、そして残留物を溶離液としてＥｔＯＡｃ／石油エーテル、１５／８５、
次いで２０／８０用いてフラッシュクロマトグラフィによって精製した。溶媒を
蒸発させて、無色の油状物（３６８mg、３７％）として、表題生成物を得た。NM
R (400 MHz, 353K): 0.90 (m, 2H), 1.20 (m, 3H), 1.30 (m, 1H), 1.65 (m, 7H
), 3.90 (t, 2H), 4.05 (m, 1H), 6.10 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.43 (t, 1H),
7.54 (t, 2H), 7.95 (d, 1H); m/z (ES+) 316 および 318 (MH+)。
【０１９８】 実施例８９ ２−｛４−［３−（Ｎ,Ｎ−ジメチル）アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ］ア
ニリノ｝−４−（Ｎ−（３−モルホリノプロピル）アニリノ）ピリミジン 加熱が１００℃で７時間であったことを除いては、実施例８６に記載されてい
るものと類似の方法を用いて、２−クロロ−４−（Ｎ−（３−モルホリノプロピ
ル）アニリノ）ピリミジン（参考例Ｅ−６、２８０mg、０.８４ミリモル）から
固形物（３８mg、７％）として表題生成物を得た。NMR (400 MHz, 353K): 2.00
(m, 2H), 2.80 (d, 3H), 2.85 (d, 3H), 3.0 (m, 4H), 3.30 (m, 4H), 3.7 (t,
2H), 4.0 (m, 6H), 4.30 (m, 1H). 5.7 (m, 1H), 7.10 (m, 3H), 7.3-7.6 (m, 6
H), 7.85 (m, 1H); m/z：(ES+) 507 (MH+)。
【０１９９】 参考例Ｅ−６ ２−クロロ−４−（Ｎ−（３−モルホリノプロピル）アニリノ）ピリミジン ２−クロロ−４−アニリノピリミジン（参考例Ａ−９、４００mg、１.９ミリ
モル）をＤＣＭ（２３ml）中に溶解し、トリフェニルホスフィン（６１２mg、２
．３ミリモル）および３−Ｎ−モルホリノプロパノール（３０３mg、２.１ミリ
モル）を加え、その後でＤＴＡＤ（５３７mg、２.３ミリモル）を滴加した。反
応混合物を周囲温度で一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を溶離液と
して最初ＤＣＭ、次いでＥｔＯＡｃを用いてフラッシュクロマトグラフィによっ
て精製した。溶媒を蒸発させ、無色の油状物（５６０mg、８８％）として表題生
成物を得た。NMR (400 MHz, 353K): 1.70 (m, 2H), 2.30 (m, 6H), 3.55 (m, 4H
), 3.90 (m, 2H), 6.15 (m, 1H), 7.35-7.70 (m, 5H), 7.95 (m,1H); m/z (ES+)
333 および 335 (MH+)。
【０２００】 実施例９０ ２−｛４−［３−（Ｎ,Ｎ−ジメチル）アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ］ア
ニリノ｝−４−（Ｎ−（３−フェニルプロプ−２−イニル）アニリノ）ピリミジ
ン 加熱が１２０℃で２時間であったことを除いては実施例８６に記載されている
ものと類似の方法を用いて、２−クロロ−４−（Ｎ−（３−フェニルプロパ−２
−イニル）アニリノ）ピリミジン（参考例Ｅ−７、４４０mg、１.３ミリモル）
から、固形物（２５０mg、３９％）として表題生成物を得た。NMR (400 MHz, 35
3K): 2.20 (s, 6H), 2.25-2.40 (m, 2H), 3.80 (m, 1H), 3.90 (m, 2H), 4.80 (
s, 1H), 4.95 (s, 2H), 5.75 (d, 1H), 6.80 (d, 2H), 7.35 (s, 5H), 7.45 (m,
3H), 7.55 (t, 2H), 7.70 (d, 2H), 7.90 (d, 1H), 9.10 (s, 1H); m/z: (ES+)
(MH+)。
【０２０１】 参考例Ｅ−７ ２−クロロ−４−（Ｎ−（３−フェニルプロプ−２−イニル）アニリノ）ピリミ
ジン 参考例Ｅ−６に記載されているものと類似の方法を用いて、２−クロロ−４−
アニリノピリミジン（参考例Ａ−９、５００mg、２.４ミリモル）をトリフェニ
ルホスフィン、ＤＴＡＤおよび３−フェニル−２−プロピン−１−オルと反応さ
せて、無色のガム質（４４０mg、５７％）として表題生成物を得た。NMR (400 M
Hz, 353K): 4.95 (s, 2H), 6.30 (d, 1H), 7.35 (s, 5H), 7.45 (m, 3H), 7.60
(m, 2H), 8.10 (d, 1H); m/z: (ES+) 320 および 322 (MH+)。
【０２０２】 実施例９１ ２−｛４−［３−（Ｎ,Ｎ−ジメチル）アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ］ア
ニリノ｝−４−アニリノピリミジン ４−アニリノ−２−（４−（２,３−エポキシプロポキシ）アニリノ）ピリミ
ジン（参考例Ｉ−１、０.６１ｇ、１.８４ミリモル）をＤＭＦ（２ml）中に溶解
し、そしてジメチルアミン（６ミリモル、ＥｔＯＨ中２Ｍ溶液３ml）で処理した
。周囲温度で一夜撹拌した後に、反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水の間で分配し
た。有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物を
クロマトグラフィによって精製した（溶離液としての０.１％ＮＨ3（水性）、Ｄ
ＣＭ中３〜１０％ＭｅＯＨ）。画分を蒸発させて、油状生成物を得、これをエー
テルで磨砕し、白色の固形物（０.１２６ｇ、１８％）として表題生成物を得た
。NMR (300 MHz): 2.2 (s, 6H), 2.3-2.8 (m, 2H), 3.75-3.95 (m, 3H), 4.82 (
brs, 1H), 6.17 (d, 1H), 6.82 (d, 2H), 6.97 (t, 1H), 7,27 (t, 2H), 7.58 (
d, 2H), 7.66 (d, 2H), 7.95 (d, 1H), 8.95 (s, 1H), 9.25 (s, 1H); m/z: (ES + ) 380.4 (MH+)。
【０２０３】 参考例Ａ−９ ２−クロロ−４−アニリノピリミジン ２,４−ジクロロピリミジン（３.７５ｇ、２５ミリモル）をＥｔＯＨ（１２ml
）中に溶解し、そしてアニリン（２.２７ml、２５ミリモル）およびトリエチル
アミン（３.８２ml、２７.２ミリモル）で処理した。反応混合物を６時間、還流
下で加熱し、そしてＥｔＯＡｃおよび水の間で分配した。有機相を１ＭのＨＣｌ
で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、そして蒸発させてクリーム色の固形物を得た
。この物質をクロマトグラフィによって精製し（イソヘキサン中２５〜５０％Ｅ
ｔＯＡｃ）オフホワイトの固形物として表題生成物を得た。NMR (300 MHz) 6.73
(d, 1H), 7.08 (t, 1H), 7.35 (t, 2H), 7.57 (d, 2H), 8.12 (d, 1H), 9.95 (
brs, 1H); m/z: (ES+) 206 (MH+)。
【０２０４】 方法Ｈ：４−アニリノ−２−クロロピリミジンとアニリンの反応 参考例Ｈ−１ ４−アニリノ−２−（４−ヒドロキシアニリノ）ピリミジン ４−アニリノ−２−クロロピリミジン（参考例Ａ−９、０.９２１ｇ、４.４８
ミリモル）をブタノール（６ml）中に溶解し、そして４−ヒドロキシアニリン（
０.４８９ｇ、４.４８ミリモル）および濃ＨＣｌ（９滴）で処理した。反応物を
８０℃で４時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させて除去し、固形物（１.４ｇ
）として表題生成物を得、これをさらに精製することなく使用した。NMR (300 M
Hz): 6.43 (d, 1H), 6.68 (d, 2H), 7.14 (t, 1H), 7.25 (m, 4H), 7.64 (m, 2H
), 7.88 (s, 1H), 9.53 (brs, 1H), 10.27 (brs, 1H), 10.88 (brs, 1H); m/z:
(ES+) 279 (MH+)。
【０２０５】 方法Ｉ：４−アニリノ−２−（４−ヒドロキシアニリノ）ピリミジンとブロモア
ルキルエポキシドとの反応 参考例Ｉ−１ ４−アニリノ−２−［４−（２,３−エポキシプロポキシ）アニリノ］ピリミジ
ン ４−アニリノ−２−（４−ヒドロキシアニリノ）ピリミジン（参考例Ｈ−１、
０.５４１ｇ、１.９５ミリモル）を、ＤＭＳＯ（２ml）中に溶解し、そしてＫ2
ＣＯ3（０.５３７ｇ、３.８９ミリモル）およびエピブロモヒドリン（０.３３ml
、０.５３ｇ、３.９ミリモル）で処理した。反応物を周囲温度で一夜撹拌させた
。４０℃に５時間加温した後、反応物をＥｔＯＡｃと水の間で分配した。有機相
を水で４回洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物をクロマ
トグラフィ（ＤＣＭ中の１〜５％ＭｅＯＨ）によって精製し、油状物（０.６１
４ｇ、９４％）として表題生成物を得た。NMR (300 MHz): 2.69 (m, 1H), 2.83
(m, 1H), 3.88 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 6.15 (d, 1H), 6.85 (d, 2H), 7.97 (t
, 1H), 7.27 (t, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.66 (d, 2H), 7.95 (d, 1H), 8.9 (s, 1
H), 9.23 (s, 1H); m/z: (ES+) 335 (MH+)。
【０２０６】 実施例９２ ２−｛４−［３−（Ｎ,Ｎ−ジメチル）アミノプロポキシ］アニリノ｝−４−（
２−フルオロ−５−メチルアニリノ）ピリミジン ４−（２−フルオロ−５−メチルアニリノ）−２−(４−ヒドロキシアニリノ)
ピリミジン（参考例Ｈ−２、２５０mg、０.５７ミリモル）をＤＭＳＯ（２ml）
中に溶解し、そしてＫ2ＣＯ3（２０５mg、１.５ミリモル）を加えた。得られた
懸濁液を３０分間撹拌し、青緑色の溶液を得た。３−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ
）プロピルクロリドＨＣｌ（１２２mg、０.７７ミリモル）を加え、そして混合
物を１００℃で３時間撹拌した。この茶色の溶液にＤＣＭ（２０ml）およびシリ
カ（３ｇ）を加えた。混合物は、高真空下で蒸発乾燥させ、そして残留物をMega
Bond Eluteカラム（１０ｇ）上へ入れ、ＤＣＭ（２×２５ml）、ＭｅＯＨ中２
％ＮＨ3（３×２５ml）、ＭｅＯＨ中４％ＮＨ3（３×２５ml）、ＭｅＯＨ中６％
ＮＨ3（３×２５ml）およびＭｅＯＨ中１０％ＮＨ3（９×２５ml）を用いて溶出
し、無色のガム質（７５mg、２９％）として表題生成物を得た。無色のガム質（
７５mg、２９％）として表題生成物を得た。M/z (ES+) 396 (MH+)、ＨＰＬＣ (H
ypersil １０cm 塩基を失活させた）（６０％ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ／０.２％ＴＦＡ
）保持時間：４.６０分。
【０２０７】 参考例Ｈ−２ ４−（２−フルオロ−５−メチルアニリノ）−２−（４−ヒドロキシアニリノ）
ピリミジン ４−（２−フルオロ−５−メチルアニリノ）−２−クロロピリミジン（参考例
Ａ−１０、１.００ｇ、４.２ミリモル）をＮＭＰ（５ml）中に溶解し、そして４
−ヒドロキシアニリン（０.４１ｇ、３.７ミリモル）およびジエチルエーテル中
の１ＭのＫＣｌ（４.２２ml、４.２ミリモル）を加えた。反応混合物を１００℃
で１５時間加熱し、それから周囲温度に冷ました。混合物を高真空下で蒸発させ
、茶色の油状物として表題生成物を得た。残留物をMega Bond Eluteカラム（１
０ｇ）上ののクロマトグラフィによってＤＣＭ（４×２５ml）、ＤＣＭ中２％Ｎ
Ｈ3／ＭｅＯＨ（３×２５ml）、ＤＣＭ中４％ＮＨ3／ＭｅＯＨ（３×２５ml）、
ＤＣＭ中６％ＮＨ3／ＭｅＯＨ（１０×２５ml）を用いて溶出して精製し、白色
の固形物（０.８０ｇ、６１％）として表題生成物を得た。NMR (300 MHz): 2.2
(s, 3H), 6.2 (d, 1H), 6.6 (d, 2H), 6.9 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.4 (d, 2H)
, 7.8 (d, 1H), 7.9 (d, 1H), 8.7 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 8.9 (s, 1H); m/z:
(ES+) 311.0 (MH+)。
【０２０８】 参考例Ｈ−３ ４−（２−フルオロ−５−メチルアニリノ）−２−（３−ヒドロキシアニリノ）
ピリミジン 表題化合物は、参考例Ｈ−２と類似した方法によって、４−ヒドロキシアニリ
ンの代わりに３−ヒドロキシアニリンを用いて製造した。NMR (300 MHz): 2.2 (
s, 3H), 6.4 (m, 2H), 6.8-7.2 (m, 5H), 7.8 (d, 1H), 8.0 (d, 1H), 9.1 (m,
3H); m/z: (ES+) 311.0 (MH+)。
【０２０９】 参考例Ａ−１０ ４−（２−フルオロ−５−メチルアニリノ）−２−クロロピリミジン ２,４−ジクロロピリミジン（７.０ｇ、４７ミリモル）を、ｎ−ブタノール（
５ml）中に溶解し、その後でＤＩＰＥＡ（９.０ml、５１.７ミリモル）、次いで
２−フルオロ−５−メチルアニリン（５.３ml、４７ミリモル）を添加した。混
合物を１００℃で一夜加熱し、それから周囲温度に冷ました。混合物を蒸発させ
て油状物を得、これをＤＣＭ（２５０ml）中に取り、そして水（３×５０ml）、
ブライン（５０ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、蒸発させてオレンジ色の油
状物を得た。これをカラムクロマトグラフィによってＥｔＯＡｃ：イソヘキサン
（１０：９０）で溶出して精製し、白色の固形物（２.４０ｇ、２１％）として
表題生成物を得た。NMR (300 MHz): 2.3 (s, 3H), 6.7 (d, 1H), 7.0 (m, 1H),
7.2 (m, 1H), 7.5 (d, 1H), 8.1 (d, 1H), 9.7 (s, 1H); m/z: (ES+) 237.9 (MH + )。
【０２１０】 実施例９３〜９５ 実施例９３〜９５は、スキーム３に従って、実施例９２で使用されるものと類
似の方法によって、式（Ｓ３−１）の適当な４−（２−フルオロ−５−メチルア
ニリノ）−２−（３または４−ヒドロキシアニリノ）ピリミジンおよび適当な商
業的に入手可能なハロアルキルアミンＨＣｌ塩を用いて製造した。
【０２１１】
【化４３】
【０２１２】
【表１７】
【０２１３】 実施例９６ ４−（２−フルオロ−５−メチルアニリノ）−２−［４−（３−モルホリノプロ
ポキシ）アニリノ］ピリミジン ４−（２−フルオロ−５−メチルアニリノ）−２−クロロピリミジン（参考例
Ａ−１０、１４０mg、０.６ミリモル）を乾燥ＮＭＰ（２ml）中に溶解し、そし
て４−（３−モルホリノプロポキシ）アニリン２ＨＢｒ塩（GAS Registry No. 1
00800-40-6; J. Am. Chem. Soc., 76, 1954, 4396を参照；１８８mg、０.５ミリ
モル）を加えた。混合物を周囲温度で５分間撹拌し、それから反応混合物が酸性
（ｐＨ１）であることを確かめるためチェックし、そして１００℃で３時間加熱
した。混合物を冷まし、蒸発乾燥させて油状物を得た。シリカ（２ｇ）およびＤ
ＧＭ（１０ml）を加え、次いで混合物を再び蒸発乾燥させ、そしてMega Bond El
uteカラム（１０ｇ）上のクロマトグラフィによって、ＤＣＭ（２×２５ml）、
ＭｅＯＨ中２％ＮＨ3（３×２５ml）、ＭｅＯＨ中４％ＮＨ3（３×２５ml）、Ｍ
ｅＯＨ中６％ＮＨ3（３×２５ml）、ＭｅＯＨ中１０％ＮＨ3（９×２５ml）を用
いて溶出して精製し、無色の油状物として表題生成物を得、これをジエチルエー
テルで磨砕し、白色の固形物（９５mg、４６％）を得た。NMR (300 MHz): 1.8 (
m, 2H), 2.2 (s, 3H), 2.4 (m, 4H), 2.4 (m, 2H), 3.6 (t, 3H), 3.9 (t, 2H),
6.2 (d, 1H), 6.8 (d, 2H), 6.9 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.5 (d, 2H), 7.8 (d
, 1H), 8.0 (d, 1H), 8.9 (s, 2H); m/z: (ES+) 438.2 (MH+)。
【０２１４】 実施例９７ ２−｛４−［３−（Ｎ,Ｎ−ジメチル）アミノアミノ−２−ヒドロキシプロピル
（Ｎ−メチル）］アニリノ｝−４−（２−フルオロ−５−メチルアニリノ）ピリ
ミジン 実施例９６と類似の方法によって、４−（２−フルオロ−５−メチルアニリノ
）−２−クロロピリミジン（参考例Ａ−１０）および４−［３−（Ｎ,Ｎ−ジメ
チル）アミノ−２−ヒドロキシプロピル（Ｎ−メチル）アミノ］アニリン（参考
例Ｄ−２）を反応させ、茶色の油状物（６０mg、１７％）として表題生成物を得
た。M/z：(ES+) 425.3 (MH+) ＨＰＬＣ（Hypersil １０cm塩基を失活させた）６
０％ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ／０.２％ＴＦＡ。保持時間：２.６６分
【０２１５】 方法Ｊ：アニリンとブロモアルキルエポキシドとの反応、その後のエポキシドと
アミンの開環 参考例Ｊ−１ ４−［３−（Ｎ,Ｎ−ジメチル）アミノアミノ−２−ヒドロキシプロピル（Ｎ−
メチル）］ニトロベンゼン ４−ニトロ−Ｎ−メチルアニリン（１.００ｇ、６.６ミリモル）を、ＤＭＦ（
５０ml）中に溶解し、そして氷浴中で０℃に冷却した。水素化ナトリウム（２９
０mg、７.２ミリモル、鉱油中６０％の分散液）を、３０分かけてて少しずつ加
え、オレンジ／茶色の溶液を得た。これにエピブロモヒドリン（０.６２ml、７.
２ミリモル）を滴加し、そして混合物を周囲温度で１２時間撹拌した。混合物を
蒸発させて、黄色油性の残留物を得、これにＭｅＯＨ（６６ml、０.１３モル）
中のジメチルアミン２.０Ｍを加え、そして周囲温度で１２時間撹拌した。混合
物を蒸発させ、黄色固形物を得、それからＤＣＭ（１００ml）に取り、Ｈ2Ｏ（
２０ml）、ブライン（２０ml）で洗浄しＭｇＳＯ4で乾燥し、そして蒸発乾燥さ
せ、オレンジ固形物（１.４４ｇ、８６％）として表題生成物を得た。NMR (300
MHz): 2.2 (s, 6H), 2.3 (t, 2H), 3.1 (s, 3H), 3.3-3.6 (m, 2H), 3.8 (br s,
1H), 4.8 (d, 1H) 6.8 (d, 2H), 8.0 (d, 2H); m/z: (ES+) 254.0 (MH+)。
【０２１６】 参考例Ｄ−２ ４−［３−（Ｎ,Ｎ−ジメチル）アミノ−２−ヒドロキシプロピル−（Ｎ−メチ
ル）アミノ］アニリン ４−［３−（Ｎ,Ｎ−ジメチル）アミノ−２−ビトロキシプロピル−（Ｎ−メ
チル）アミノ］ニトロベンゼン（参考例Ｊ−１、１.３０ｇ、５.１ミリモル）を
ＥｔＯＨ（１５０ml）中に溶解し、そして１０％Ｐｄ／Ｃを加えた（１３０mg、
１０％ｂ／ｗ）。反応物を水素バルーン下で３時間撹拌した。次いで、反応混合
物をセライトパッドでろ過し、さらにＥｔＯＨで完全に洗浄した。溶液を蒸発さ
せて茶色の油状物を得た。ＤＣＭを加えて溶解し、次いでジエチルエーテル中１
ＭのＨＣｌを加え、溶液中の緑色固形物としてＨＣｌ塩が形成された。吸湿性の
塩をすぐにろ過し、デシケーター中で一夜乾燥し、表題生成物（０.８０ｇ、６
０％）を得た。M/z：(ES+) 224.0 (MH+)。
【０２１７】 実施例９８ ４−（２−フルオロ−５−メチルアニリノ）−２−［４−（３−Ｎイソプロピル
アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）アニリノ］ピリミジン ｎ−ブタノール（１ml）中の４−（２−フルオロ−５−メチルアニリノ）−２
−クロロピリミジン（参考例Ａ−１０、１１７mg）および４−（３−Ｎ−イソプ
ロピルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）アニリン（２２４mg）の懸濁液にジ
エチルエーテル中の１ＭのＨＣｌ溶液（０.４ml）を加え、そして混合物を暖め
てエーテルを除去し、それから１.５時間の還流下で加熱した。混合物を冷まし
、そしてメタノール（２ml）中２Ｍのアンモニア溶液は加えた。生成物をシリカ
上へ予め入れ、そしてカラムクロマトグラフィによって、ＤＣＭ：(２Ｍ) メタ
ノール性アンモニア、９２：８で溶出して精製し、白色の固形物（１７０mg、８
９％）として表題生成物を得た。NMR (300 MHz): 0.97 (6H, d), 2.26 (3H, s),
2.43-2.78 (3, m), 3.76-3.91 (3H, m), 4.05 (1H, brs), 4.90 (1H, brs), 6.
24 (1H, d), 6.77 (2H, d), 6.84-6.93 (1H, m), 7.11 (1H, dd), 7.51 (2H, d)
, 7.75 (1H, d), 7.96 (1H, d), 8.89 (2H, s)，m/z: (ES+) 426 (MH+)。 ４−（３−Ｎ−イソプロピルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）アニリンは
、参考例Ｂ−１、Ｃ−１およびＤ−１と同様にして、しかし方法Ｃのジメチルア
ミンの代わりにイソプロピルアミンを使用して製造した。
【０２１８】 実施例９９〜１０２ 以下の化合物は、スキーム４に従って、実施例９８で使用したのと類似の方法
によって、適当なアニリン（４−（３−Ｎ−イソプロピルアミノ−２−ヒドロキ
シプロポキシの製造と同様にして製造した）実施例９８のアニリン出発物質を用
い、方法Ｃ）の適当なアミンを使用して同様に製造した。
【０２１９】
【化４４】
【０２２０】
【表１８】
【０２２１】
【表１９】
【０２２２】 実施例１０３ ４−（２,５−ジクロロアニリノ）−２−［４−（３−Ｎ−イソプロピルアミノ
−２−ヒドロキシプロポキシ）アニリノ］ピリミジン ２−クロロ−４−（２,５−ジクロロアニリノ）ピリミジン（参考例Ａ−４、
１００mg、０.３６ミリモル）を、乾燥ＮＭＰ（２ml）中に溶解した。４−（２
−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）アニリン塩酸塩（実施例９
８参照、９０mg、０.３５ミリモル）およびエーテル中１ＭのＨＣｌ（０.８ml）
を加え、そして混合物を１００℃で３時間加熱した。茶色の溶液を、ＥｔＯＡｃ
と飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間で分配した。有機層を蒸発させ、そして残留
物をカラムクロマトグラフィ（７ＭのＮＨ3／ＭｅＯＨ（４％）：ＤＧＭ）によ
って精製した。得られた固形物をイソヘキサン中で破砕し、ろ過し、そして乾燥
して表題生成物（１００mg、５９％）を得た。NMR (300 MHz) 0.97 (d, 6H), 2.
55-2.75 (m, 3H), 3.75-3.9 (m, 3H), 6.35 (d, 1H), 6.77 (d, 2H), 7.20 (q,
1H). 7.50 (m, 3H), 8.02 (m, 2H), 8.88 (brs. 1H), 8.99 (s, 1H); m/z (ES+)
462 (MH+)。
【０２２３】 実施例１０４〜１０７ 以下の化合物は、スキーム５に従って、実施例１０３で使用したのと類似の方
法によって、適当なアニリン（４−（３−Ｎ−イソプロピルアミノ−２−ヒドロ
キシプロポキシの製造と同様にして製造した）実施例９８のアニリン出発物質を
用い、方法Ｃ）の適当なアミンを使用して同様に製造した。
【０２２４】
【化４５】
【０２２５】
【表２０】
【０２２６】 実施例１０８ 以下は、ヒトの治療または予防に使用するための式（Ｉ）の化合物、またはそ
の医薬上許容しうる塩もしくは生体内で加水分解可能なエステル（以後、化合物
Ｘ）含む代表的な医薬投与形態を説明している、 (ａ)：錠剤Ｉ（mg／錠剤） 化合物Ｘ １００ ラクトースＰｈ．Ｅｕｒ １８２.７５ クロスカルメロースナトリウム １２.０ トウモロコシ澱粉ペースト （５％ｗ／ｖペースト） ２.２５ ステアリン酸マグネシウム ３.０ (ｂ)：錠剤II（mg／錠剤） 化合物Ｘ ５０ ラクトースＰｈ．Ｅｕｒ ２２３.７５ クロスカルメロースナトリウム ６.０ トウモロコシ澱粉 １５.０ ポリビニルピロリドン （５％ｗ／ｖペースト） ２.２５ ステアリン酸マグネシウム ３.０ (ｃ)：錠剤III（mg／錠剤） 化合物Ｘ １.０ ラクトースＰｈ．Ｅｕｒ ９３.２５ クロスカルメロースナトリウム ４.０ トウモロコシ澱粉ペースト （５％ｗ／ｖペースト） ０.７５ ステアリン酸マグネシウム １.０
【０２２７】 (ｄ)：カプセル（mg／カプセル） 化合物Ｘ １０ ラクトースＰｈ．Ｅｕｒ ４８８.５ ステアリン酸マグネシウム １.５ (ｅ)：注射剤Ｉ（５０mg／ml） 化合物Ｘ ５.０％ｗ／ｖ １Ｍ水酸化ナトリウム溶液 １５.０％ｖ／ｖ ０.１Ｍ塩酸 （ｐH７.６まで調節） ポリエチレングリコール４００ ４.５％ｗ／ｖ 注射剤のための水 １００％まで (ｆ)：注射剤II（１０mg／ml） 化合物Ｘ １.０％ｗ／ｖ リン酸ナトリウムＢＰ ３.６％ｗ／ｖ ０.１Ｍ水酸化ナトリウム溶液 １５.０％ｖ／ｖ 注射剤のための水 １００％まで (ｇ)：注射剤III（１mg／ml、ｐＨ６に緩衝化） 化合物Ｘ ０.１％ｗ／ｖ リン酸ナトリウムＢＰ ２.２６％ｗ／ｖ クエン酸 ０.３８％ｗ／ｖ ポリエチレングリコール４００ ３.５％ｗ／ｖ 注射剤のための水 １００％まで
【０２２８】 注： 上記の処方物は、医薬分野でよく知られている慣用の方法によって得ることが
できる。錠剤（ａ）〜（ｃ）は、従来の手段によって腸溶コーティングして、例
えば酢酸フタル酸セルロースのコーティングを得ることができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｐ 9/10 13/12 13/12 17/06 17/06 19/00 19/00 27/02 27/02 29/00 29/00 １０１ １０１ 35/00 35/00 37/00 37/00 43/00 １０５ 43/00 １０５ Ｃ０７Ｄ 403/12 Ｃ０７Ｄ 403/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB09 CC29 DD07 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC42 BC73 GA07 MA01 MA04 NA14 ZA33 ZA36 ZA45 ZA81 ZA89 ZA96 ZB07 ZB11 ZB15 ZB21 ZB26 ZB27 【要約の続き】 Ｈ2、Ｏ、ＳまたはＮＨであり、Ｙは、Ｈであるかまた はＺについて定義された通りであり、Ｚは、ＯＨ、Ｓ Ｈ、ＮＨ2、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）ア ルキルチオ、− ＮＨ（１−４Ｃ）アルキル、− Ｎ ［（１−４Ｃ）アルキル]2またはＮＨ（３−８Ｃ）シク ロアルキルであり、ｎは、１、２または３であり、ｍ は、１、２または３である］の１個の置換基を有し、そ してＱ1およびＱ2は、場合により、例えばハロゲノ、 （１−６Ｃ）アルキル、シアノおよび（２−４Ｃ）アル ケニルから選ばれた他の置換基を有することができる｝ のピリミジン誘導体、またはその医薬上許容しうる塩も しくは生体内で加水分解可能なエステルは抗癌剤として 有効であり、そして、それらの製造法およびそれらを含 む医薬組成物が記載されている。

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 ｛式中、Ｒ1は、水素、（１−６Ｃ）アルキル［場合により、ハロ、アミノ、（
    １−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ、ヒドロキシ
    、シアノ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、カル
    バモイル、−ＮＨＣＯ(１−４Ｃ）アルキル、トリフルオロメチル、フェニルチ
    オ、フェノキシ、ピリジル、モルホリノから独立して選ばれる１または２個の置
    換基により置換されている］、ベンジル、２−フェニルエチル、（３−５Ｃ）ア
    ルケニル［場合により、３個までのハロ置換基によって、または１個のトリフル
    オロメチル置換基もしくは１個のフェニル置換基により置換されている］、Ｎ−
    フタルイミド−（１−４Ｃ）アルキル、（３−５Ｃ）アルキニル［場合により、
    １個のフェニル置換基により置換されている］および（３−６Ｃ）シクロアルキ
    ル−（１−６Ｃ）アルキルから選ばれ、 その際、Ｒ1中のいずれかのフェニルまたはベンジル基は、場合によりハロゲ
    ノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、（１−３Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−
    ３Ｃ）アルキル］アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、（１−３Ｃ）アルキル
    ［場合により、ハロゲノ、シアノ、アミノ、（１−３Ｃ）アルキルアミノ、ジ−
    ［（１−３Ｃ）アルキル］アミノ、ヒドロキシおよびトリフルオロメチルから独
    立して選ばれる１または２個の置換基により置換されている］、（３−５Ｃ）ア
    ルケニル［場合により、３個までのハロ置換基によって、または１個のトリフル
    オロメチル置換基により置換されている］、（３−５Ｃ）アルキニル、（１−３
    Ｃ）アルコキシ、−ＳＨ、−Ｓ−（１−３Ｃ）アルキル、カルボキシ、（１−３
    Ｃ）アルコキシカルボニルから独立して選ばれる３個までの置換基により置換さ
    れており、 Ｑ1およびＱ2は、独立してフェニル、ナフチル、インダニルおよび１,２,３,
    ４−テトラヒドロナフチルから選ばれ、 そしてＱ1およびＱ2の一方または両方は、任意の可能な炭素原子上で式(Ｉａ)
    の１個の置換基を有しており、そしてＱ2は、場合により任意の可能な炭素原子
    上で式（Ｉａ） 【化２】 ［但し、Ｑ1中に存在する時は、式（Ｉａ）の置換基は−ＮＨ−結合に隣接して
    いない］、 ［式中、ＸはＣＨ2、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮＲｘ［ここで、Ｒｘは（１−４Ｃ）
    アルキル（場合によりハロ、アミノ、シアノ（１−４Ｃ）アルコキシまたはヒド
    ロキシから選ばれる１個の置換基により置換されている）である］であり、 Ｙは、Ｈであるか、またはＺについて定義した通りであり、 Ｚは、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ2、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキル
    チオ、− ＮＨ（１−４Ｃ）アルキル、− Ｎ［（１−４Ｃ）アルキル]2、−ＮＨ
    −（３−８Ｃ）シクロアルキル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル
    、ピペラジン−１−イル［場合により、４−位において、（１−４Ｃ）アルキル
    または（１−４Ｃ）アルカノイルにより置換されている］、モルホリノまたはチ
    オモルホリノであり、 ｎは、１、２または３であり、ｍは、１、２または３である］のさらなる置換
    基を有することができ、 そしてＱ1は、場合により任意の可能な炭素原子上で、ハロゲノ、チオ、ニト
    ロ、カルボキシ、シアノ、（２−４Ｃ）アルケニル［場合により、３個までのハ
    ロ置換基によって、または１個のトリフルオロメチル置換基により置換されてい
    る］、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−５Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アル
    コキシカルボニル、（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、
    フルオロ−（１−４Ｃ）アルキル、アミノ（１−３Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）
    アルキルアミノ−（１−３Ｃ）アルキル、ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ
    （１−３Ｃ）アルキル、シアノ−（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルカノ
    イルオキシ（１−４Ｃ）−アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−３Ｃ）ア
    ルキル、カルボキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニ
    ル−（１−４Ｃ）アルキル、カルバモイル−（１−４Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−
    ４Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−４Ｃ）アルキル、Ｎ,Ｎ−ジ［（１−４Ｃ
    ）アルキル］−カルバモイル−（１−４Ｃ）アルキル、ピロリジン−１−イル−
    （１−３Ｃ）アルキル、ピペリジン−１−イル−（１−３Ｃ）アルキル、ピペラ
    ジン−１−イル−（１−３Ｃ）アルキル、モルホリノ−（１−３Ｃ）アルキル、
    チオモルホリノ−（１−３Ｃ）アルキル、ピペラジン−１−イル、モルホリノ、
    チオモルホリノ、（１−４Ｃ）アルキルチオ、（１−４Ｃ）アルキルスルフィニ
    ル、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、ヒドロキシ−（２−４Ｃ）アルキルチオ
    、ヒドロキシ−（２−４Ｃ）アルキルスルフィニル、ヒドロキシ−（２−４Ｃ）
    アルキルスルホニル、ウレイド（Ｈ2Ｎ−ＣＯ−ＮＨ−）、（１−４Ｃ）アルキ
    ルＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］Ｎ−ＣＯ−ＮＨ−、（１
    −４−Ｃ）アルキルＮＨ−ＣＯ−Ｎ［（１−４Ｃ）アルキル］−、ジ−［(１−
    ４Ｃ）アルキル］Ｎ−ＣＯ−Ｎ［(１−４Ｃ）アルキル］−、カルバモイル、Ｎ
    −［(１−４Ｃ）アルキル］カルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）アルキル
    ］カルバモイル、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［(１−４Ｃ）ア
    ルキル］アミノ、（２−４Ｃ）アルカノイルアミノから独立して選ばれる４個ま
    での置換基を有することができ、 そしてまた、独立して、または上記の置換基に加えて、 Ｑ1は、場合により任意の可能な炭素原子上で、（３−８Ｃ）シクロアルキル
    、フェニル−（１−４Ｃ）アルキル、フェニル−（１−４Ｃ）アルコキシ、フェ
    ニルチオ、フェニル、ナフチル、ベンゾイル、ベンズイミダゾール−２−イルお
    よび５または６−員の芳香族複素環（環炭素原子を通して結合しており、酸素、
    硫黄および窒素から独立して選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含む）から独立し
    て選ばれる２個までのさらなる置換基を有することができ、 その際、前記ナフチル、フェニル、ベンゾイル、５−または６−員の芳香族複
    素環式の置換基ならびに前記フェニル−（１−４Ｃ）アルキル、フェニルチオお
    よびフェニル−（１−４Ｃ）アルコキシ置換基中のフェニル基は、場合によりハ
    ロゲノ、（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−４Ｃ）アルコキシから独立して選ば
    れる５個までの置換基を有することができ、 そして、Ｑ2は、場合により、任意の可能な炭素原子上で、ハロゲノ、ヒドロ
    キシ、チオ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、（２−４Ｃ）アルケニル［場合によ
    り、３個までのハロ置換基によって、または１個のトリフルオロメチル置換基に
    より置換されている］、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−５Ｃ）アルカノイル、
    （１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−
    ６Ｃ）アルキル、フルオロ−（１−４Ｃ）アルキル、アミノ（１−３Ｃ）アルキ
    ル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ−（１−３Ｃ）アルキル、ジ−［（１−４Ｃ）
    アルキル］アミノ−（１−３Ｃ）アルキル、シアノ−（１−４Ｃ）アルキル、（
    ２−４Ｃ）アルカノイルオキシ−（１−４Ｃ）−アルキル、（１−４Ｃ）アルコ
    キシ−（１−３Ｃ）アルキル、カルボキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ
    ）アルコキシカルボニル−（１−４Ｃ）アルキル、カルバモイル−（１−４Ｃ）
    アルキル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−４Ｃ）アルキル、Ｎ
    ,Ｎ−ジ［（１−４Ｃ）アルキル］−カルバモイル−（１−４Ｃ）アルキル、ピ
    ロリジン−１−イル−（１−３Ｃ）アルキル、ピペリジン−１−イル−（１−３
    Ｃ）アルキル、ピペラジン−１−イル−（１−３Ｃ）アルキル、モルホリノ−（
    １−３Ｃ）アルキル、チオモルホリノ−（１−３Ｃ）アルキル、ピペラジン−１
    −イル、モルホリノ、チオモルホリノ、（１−４Ｃ）アルコキシ、シアノ−（１
    −４Ｃ）アルコキシ、カルバモイル−（１−４Ｃ）アルコキシ、Ｎ−（１−４Ｃ
    ）アルキルカルバモイル−（１−４Ｃ）アルコキシ、Ｎ,Ｎ−ジ［（１−４Ｃ）
    アルキル］−カルバモイル（１−４Ｃ）アルコキシ、２−アミノエトキシ、２−
    （１−４Ｃ）アルキルアミノエトキシ、２−ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミ
    ノエトキシ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル−（１−４Ｃ）アルコキシ、ハ
    ロゲノ−（１−４Ｃ）アルコキシ、２−ヒドロキシエトキシ、（２−４Ｃ）アル
    カノイルオキシ−（２−４Ｃ）アルコキシ、２−（１−４Ｃ）アルコキシエトキ
    シ、カルボキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ、（３−５Ｃ）アルケニルオキシ、（
    ３−５Ｃ）アルキニルオキシ、（１−４Ｃ）アルキルチオ、（１−４Ｃ）アルキ
    ルスルフィニル、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、ヒドロキシ（２−４Ｃ）ア
    ルキルチオ、ヒドロキシ（２−４Ｃ）アルキルスルフィニル、ヒドロキシ（２−
    ４Ｃ）アルキルスルホニル、ウレイド（Ｈ2Ｎ−ＣＯ−ＮＨ−）、（１−４Ｃ）
    アルキルＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］Ｎ−ＣＯ−ＮＨ−
    、（１−４Ｃ）アルキルＮＨ−ＣＯ−Ｎ［（１−４Ｃ）アルキル］−、ジ−［（
    １−４Ｃ）アルキル］Ｎ−ＣＯ−Ｎ［（１−４Ｃ）アルキル］−、カルバモイル
    、Ｎ−［（１−４Ｃ）アルキル］カルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）ア
    ルキル］カルバモイル、アミノ、（1−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−４
    Ｃ）アルキル］アミノ、（２−４Ｃ）アルカノイルアミノから独立して選ばれる
    ４個までの置換基を有することができ、 そしてまた、独立して、または上記の任意の置換基に加えて、 Ｑ2は、場合により、任意の可能な炭素原子上で、（３−８Ｃ）シクロアルキ
    ル、フェニル−（１−４Ｃ）アルキル、フェニル−（１−４Ｃ）アルコキシ、フ
    ェニルチオ、フェニル、ナフチル、ベンゾイル、フェノキシ、ベンズイミダゾー
    ル−２−イルおよび５−または６−員の芳香族ヘテロ環（環炭素原子を通して結
    合されており、そして酸素、硫黄および窒素から独立して選ばれる１〜３個のヘ
    テロ原子を含む）[ここで、前記ナフチル、フェニル、ベンゾイル、５または６
    −員の芳香族複素環式の置換基、ならびに前記フェニル−（１−４Ｃ）アルキル
    、フェニルチオ、フェノキシおよびフェニル−（１−４Ｃ）アルコキシ置換基中
    のフェニル基は、場合によりハロゲノ、（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−４Ｃ
    ）アルコキシから独立して選ばれる５個までの置換基を有することができる］か
    ら独立して選ばれる２個までのさらなる置換基を有することができる}のピリミ
    ジン誘導体またはその医薬上許容しうる塩もしくは生体内で加水分解可能なエス
    テル。
  2. 【請求項２】 Ｒ1が、水素、ベンジル、（３−５Ｃ）アルキニル、（３−
    ６Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキル［場合に
    より、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、トリフルオロメチルおよびシアノから独立し
    て選ばれる１または２個の置換基により置換されている］または１〜３個のハロ
    基もしくは１個のフェニル置換基により置換された（３−５Ｃ）アルケニルであ
    り、 Ｑ1およびＱ2が、独立してフェニル、ナフチル、インダニルおよび１,２,３,
    ４−テトラヒドロナフチルから選ばれ、 そしてＱ1およびＱ2の一方または両方が、任意の可能な炭素原子上で式（Ｉａ
    ）の１個の置換基を有しており、そしてＱ2が、場合により任意の可能な炭素原
    子上で、式（Ｉａ）のさらなる置換基を有することができ［但し、Ｑ1中に存在
    する時は、式（Ｉａ）の置換基は−ＮＨ−結合に隣接していない］、 Ｘが、ＣＨ2、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮＲｘ［ここで、Ｒｘは、（１−４Ｃ）ア
    ルキル（場合によりハロ、アミノ、シアノから選ばれる１個の置換基により置換
    されている）（１−４Ｃ）アルコキシまたはヒドロキシである］であり、 Ｙが、ＨであるかまたはＺについて定義された通りであり、 Ｚが、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ2、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキル
    チオ、−ＮＨ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｎ［(１−４Ｃ）アルキル]2、−ＮＨ −
    （３−８Ｃ）シクロアルキル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、
    ピペラジン−１−イル［場合により４−位において、（１−４Ｃ）アルキルまた
    は（１−４Ｃ）アルカノイルにより置換されている］、モルホリノまたはチオモ
    ルホリノであり、 ｎが、１、２または３であり、 ｍが、１、２または３であり、 そして、Ｑ1が、場合により任意の可能な炭素原子上で、ハロゲノ、チオ、ニ
    トロ、カルボキシ、シアノ、（２−４Ｃ）アルケニル［場合により、３個までの
    ハロ置換基によってまたは１個のトリフルオロメチル置換基により置換されてい
    る］、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−５Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アル
    コキシカルボニル、（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、
    フルオロ−（１−４Ｃ）アルキル、アミノ（１−３Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）
    アルキルアミノ（１−３Ｃ）アルキル、ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ（
    １−３Ｃ）アルキル、シアノ−（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルカノイ
    ルオキシ−（１−４Ｃ）−アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−３Ｃ）ア
    ルキル、カルボキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニ
    ル−（１−４Ｃ）アルキル、カルバモイル−（１−４Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−
    ４Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−４Ｃ）アルキル、Ｎ,Ｎ−ジ［（１−４Ｃ
    ）アルキル］−カルバモイル−（１−４Ｃ）アルキル、ピロリジン−１−イル−
    （１−３Ｃ）アルキル、ピペリジン−１−イル−（１−３Ｃ）アルキル、ピペラ
    ジン−１−イル−（１−３Ｃ）アルキル、モルホリノ−（１−３Ｃ）アルキル、
    チオモルホリノ−（１−３Ｃ）アルキル、ピペラジン−１−イル、モルホリノ、
    チオモルホリノ、（１−４Ｃ）アルキルチオ、（１−４Ｃ）アルキルスルフィニ
    ル、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、ヒドロキシ（２−４Ｃ）アルキルチオ、
    ヒドロキシ−（２−４Ｃ）アルキルスルフィニル、ヒドロキシ−（２−４Ｃ）ア
    ルキルスルホニル、ウレイド（Ｈ2Ｎ−ＣＯ−ＮＨ−）、（１−４Ｃ）アルキル
    ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］Ｎ−ＣＯ−ＮＨ−、（１−
    ４Ｃ）アルキルＮＨ−ＣＯ−Ｎ［（１−４Ｃ）アルキル］−、ジ−［（１−４Ｃ
    ）アルキル］Ｎ−ＣＯ−Ｎ［（１−４Ｃ）アルキル］−、カルバモイル、Ｎ−［
    （１−４Ｃ）アルキル］カルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］
    カルバモイル、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−４Ｃ）アル
    キル］アミノ、（２−４Ｃ）アルカノイルアミノから独立して選ばれる４個まで
    の置換基を有することができ、 そしてまた、独立して、または上記の置換基に加えて、 Ｑ1が、場合により任意の可能な炭素原子上で、（３−８Ｃ）シクロアルキル
    、フェニル−（１−４Ｃ）アルキル、フェニル−（１−４Ｃ）アルコキシ、フェ
    ニルチオ、フェニル、ナフチル、ベンゾイル、ベンズイミダゾール−２−イルお
    よび５−または６−員の芳香族複素環（環炭素原子を通して結合しており、そし
    て酸素、硫黄および窒素から独立して選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含む）か
    ら独立して選ばれる２個までのさらなる置換基を有することができ、 その際、前記ナフチル、フェニル、ベンゾイル、５−または６−員の芳香族複
    素環式の置換基ならびに前記フェニル−（１−４Ｃ）アルキル、フェニルチオお
    よびフェニル−（１−４Ｃ）アルコキシ置換基の中のフェニル基は、場合により
    ハロゲノ、（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−４Ｃ）アルコキシから独立して選
    ばれる５個までの置換基を有することができ、 そして、Ｑ2が場合により、任意の可能な炭素原子上で、ハロゲノ、ヒドロキ
    シ、チオ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、（２−４Ｃ）アルケニル［場合により
    、３個までのハロ置換基によってまたは１個のトリフルオロメチル置換基により
    置換されている］、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−５Ｃ）アルカノイル、（１
    −４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ
    ）アルキル、フルオロ−（１−４Ｃ）アルキル、アミノ（１−３Ｃ）アルキル、
    （１−４Ｃ）アルキルアミノ−（１−３Ｃ）アルキル、ジ−［（１−４Ｃ）アル
    キル］アミノ（１−３Ｃ）アルキル、シアノ−（１−４Ｃ）アルキル、（２−４
    Ｃ）アルカノイルオキシ−（１−４Ｃ）−アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ−
    （１−３Ｃ）アルキル、カルボキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アル
    コキシカルボニル−（1−４Ｃ）アルキル、カルバモイル−（１−４Ｃ）アルキ
    ル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−４Ｃ）アルキル、Ｎ,Ｎ−
    ジ［（１−４Ｃ）アルキル］−カルバモイル−（１−４Ｃ）アルキル、ピロリジ
    ン−１−イル−（１−３Ｃ）アルキル、ピペリジン−１−イル−（１−３Ｃ）ア
    ルキル、ピペラジン−１−イル−（１−３Ｃ）アルキル、モルホリノ−（１−３
    Ｃ）アルキル、チオモルホリノ−（１−３Ｃ）アルキル、ピペラジン−１−イル
    、モルホリノ、チオモルホリノ、（１−４Ｃ）アルコキシ、シアノ−（１−４Ｃ
    ）アルコキシ、カルバモイル−（１−４Ｃ）アルコキシ、Ｎ−（１−４Ｃ）アル
    キルカルバモイル−（１−４Ｃ）アルコキシ、Ｎ,Ｎ−ジ［（１−４Ｃ）アルキ
    ル］−カルバモイル−（１−４Ｃ）アルコキシ、２−アミノエトキシ、２−（１
    −４Ｃ）アルキルアミノエトキシ、２−ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノエ
    トキシ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル−（１−４Ｃ）アルコキシ、ハロゲ
    ノ−（１−４Ｃ）アルコキシ、２−ヒドロキシエトキシ、（２−４Ｃ）アルカノ
    イルオキシ−（２−４Ｃ）アルコキシ、２−（１−４Ｃ）アルコキシエトキシ、
    カルボキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ、（３−５Ｃ）アルケニルオキシ、（３−
    ５Ｃ）アルキニルオキシ、（１−４Ｃ）アルキルチオ、（１−４Ｃ）アルキルス
    ルフィニル、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、ヒドロキシ−（２−４Ｃ）アル
    キルチオ、ヒドロキシ−（２−４Ｃ）アルキルスルフィニル、ヒドロキシ−（２
    −４Ｃ）アルキルスルホニル、ウレイド（Ｈ2Ｎ−ＣＯ−ＮＨ−）、（１−４Ｃ
    ）アルキルＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］Ｎ−ＣＯ−ＮＨ
    −、（１−４Ｃ）アルキルＮＨ−ＣＯ−Ｎ［（１−４Ｃ）アルキル］−、ジ−［
    （１−４Ｃ）アルキル］Ｎ−ＣＯ−Ｎ［（１−４Ｃ）アルキル］−、カルバモイ
    ル、Ｎ−［（１−４Ｃ）アルキル］カルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ［（１−４Ｃ）ア
    ルキル］カルバモイル、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−４
    Ｃ）アルキル］アミノ、（２−４Ｃ）アルカノイルアミノから独立して選ばれる
    ４個までの置換基を有することができ、 そしてまた、独立して、または上記の任意の置換基に加えて、 Ｑ2が、場合により任意の可能な炭素原子上で（３−８Ｃ）シクロアルキル、
    フェニル−（１−４Ｃ）アルキル、フェニル−（１−４Ｃ）アルコキシ、フェニ
    ルチオ、フェニル、ナフチル、ベンゾイル、フェノキシ、ベンズイミダゾール−
    ２−イルおよび５または６−員の芳香族ヘテロ環（環炭素原子を通して結合され
    ており、そして酸素、硫黄および窒素から独立して選ばれる１〜３個のヘテロ原
    子を含む）から独立して選ばれる２個までのさらなる置換基を有することができ
    、 その際、前記ナフチル、フェニル、ベンゾイル、５または６−員の芳香族複素
    環式の置換基ならびに前記フェニル−（１−４Ｃ）アルキル、フェニルチオ、フ
    ェノキシおよびフェニル−（１−４Ｃ）アルコキシ置換基中のフェニル基は、場
    合によりハロゲノ、（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−４Ｃ）アルコキシから独
    立して選ばれる５個までの置換基を有することができる、請求項１に記載の式（
    Ｉ）のピリミジン誘導体、またはその医薬上許容しうる塩もしくは生体内で加水
    分解可能なエステル。
  3. 【請求項３】 Ｒ1が水素、ベンジル、（３−５Ｃ）アルキニル、（３−６
    Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキル［場合によ
    り、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、トリフルオロメチルおよびシアノから独立して
    選ばれる１または２個の置換基により置換されている］または１〜３個のハロ基
    または１個のフェニル置換基により置換された（３−５Ｃ）アルケニルであり、 Ｑ1およびＱ2が、独立してフェニルまたはインダニルから選ばれ、 そしてＱ1およびＱ2の一方または両方が、任意の可能な炭素原子上で式（Ｉａ
    ）の１個の置換基を有しており、そしてＱ2が、場合により任意の可能な炭素原
    子上で、式（Ｉａ）のさらなる置換基を有することができ、 ［但し、Ｑ1中に存在する時は、式（Ｉａ）の置換基は−ＮＨ−結合に隣接して
    いない］、 Ｘが、ＣＨ2、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮＲｘ［ここで、Ｒｘは（１−４Ｃ）アル
    キルであり、場合によりハロ、アミノ、シアノ、（1−４Ｃ）アルコキシまたは
    ヒドロキシから選ばれる１個の置換基により置換されている］、 Ｙが、Ｈであるか、またはＺについて定義された通りであり、 Ｚが、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ2、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキル
    チオ、−ＮＨ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｎ［（１−４Ｃ）アルキル]2、−ＮＨ−
    （３−８Ｃ）シクロアルキル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、
    ピペラジン−１−イル［場合により４−位において、（１−４Ｃ）アルキルまた
    は（１−４Ｃ）アルカノイルにより置換されている］、モルホリノまたはチオモ
    ルホリノであり、 ｎが、１、２または３であり、 ｍが、１、２または３であり、 そしてＱ1が、場合により任意の可能な炭素原子上で、ハロゲノ、チオ、ニト
    ロ、カルボキシ、シアノ、（２−４Ｃ）アルケニル［場合により、３個までのハ
    ロ置換基によって、または１個のトリフルオロメチル置換基により置換されてい
    る］、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−５Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アル
    コキシカルボニル、（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、
    フルオロ−（１−４Ｃ）アルキル、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−
    ［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ、（２−４Ｃ）アルカノイルアミノから独立し
    て選ばれる４個までの置換基を有することができ、 そして、Ｑ2が、場合により、任意の可能な炭素原子上でハロゲノ、ヒドロキ
    シ、チオ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、（２−４Ｃ）アルケニル［場合により
    、３個までのハロ置換基によって、または１個のトリフルオロメチル置換基によ
    り置換されている］、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−５Ｃ）アルカノイル、（
    １−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６
    Ｃ）アルキル、フルオロ−（１−４Ｃ）アルキル、アミノ、（１−４Ｃ）アルキ
    ルアミノ、ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ、（２−４Ｃ）アルカノイルア
    ミノから独立して選ばれる４個までの置換基を有することができ、 そしてまた、独立して、または上記の任意の置換基に加えて、 Ｑ2が、場合により任意の可能な炭素原子上でフェニルチオ、フェニル、フェ
    ノキシおよびベンズイミダゾール−２−イルから独立して選ばれる２個までのさ
    らなる置換基を有することができる、請求項１または２に記載の式（Ｉ）のピリ
    ミジン誘導体、またはその医薬上許容しうる塩もしくは生体内で加水分解可能な
    エステル。
  4. 【請求項４】 Ｒ1が、水素、ベンジル、（３−５Ｃ）アルキニル、（３−
    ６Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキル［場合に
    より、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、トリフルオロメチルおよびシアノから独立し
    て選ばれる１または２個の置換基により置換されている］または１〜３個のハロ
    基または１個のフェニル置換基により置換された（３−５Ｃ）アルケニルであり
    、 Ｑ1およびＱ2が、独立してフェニルまたはインダン−５−イルから選ばれ、 そしてＱ1およびＱ2の一方または両方が、任意の可能な炭素原子上で式(Ｉａ)
    の１個の置換基を有しており、そしてＱ2が場合により任意の可能な炭素原子上
    で式（Ｉａ）のさらなる置換基を有しており、 ［但し、Ｑ1中に存在する時は、式（Ｉａ）の置換基は−ＮＨ−結合に隣接して
    いない］、 Ｘが、Ｏであり、 ＹがＨまたはＯＨであり、そしてＺが−ＮＨ（１−４Ｃ）アルキル、− Ｎ［
    （１−４Ｃ）アルキル]2、−ＮＨ−（３−８Ｃ）シクロアルキル、ピロリジン−
    １−イルまたはピペラジン−１−イル［場合により４−位において、（１−４Ｃ
    ）アルキルまたは（１−４Ｃ）アルカノイルにより置換されている］であり、 ｎが１または２であり、そして、ｍが１または２であり、 そしてＱ1が、場合により任意の可能な炭素原子上で、ハロゲノ、チオ、ニト
    ロ、カルボキシ、シアノ、（２−４Ｃ）アルケニル［場合により、３個までのハ
    ロ置換基によって、または１個のトリフルオロメチル置換基により置換されてい
    る］、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−５Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アル
    コキシカルボニル、（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル
    、フルオロ−（１−４Ｃ）アルキル、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ
    −［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ、（２−４Ｃ）アルカノイルアミノから独立
    して選ばれる４個までの置換基を有することができ、 そしてＱ2が、場合により任意の可能な炭素原子上でハロゲノ、ヒドロキシ、
    チオ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、（２−４Ｃ）アルケニル［場合により、３
    個までのハロ置換基によって、または１個のトリフルオロメチル置換基により置
    換されている］、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−５Ｃ）アルカノイル、（１−
    ４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）
    アルキル、フルオロ−（１−４Ｃ）アルキル、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルア
    ミノ、ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ、（２−４Ｃ）アルカノイルアミノ
    から独立して選ばれる４個までの置換基を有することができ、 そしてまた、独立して、または上記の任意の置換基に加えて、 Ｑ2が、場合により任意の可能な炭素原子上でフェニルチオ、フェニル、フェ
    ノキシおよびベンズイミダゾール−２−イルから独立して選ばれる２個までのさ
    らなる置換基を有することができる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の式（
    Ｉ）のピリミジン誘導体またはその医薬上許容しうる塩もしくは生体内で加水分
    解可能なエステル。
  5. 【請求項５】 Ｒ1が、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＢｒ、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＦ3ま
    たは−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ−フェニルであり、 Ｑ1およびＱ2が、独立してフェニルまたはインダン−５−イルから選ばれ、 そしてＱ1およびＱ2の一方または両方が、任意の可能な炭素原子上で式(Ｉａ)
    の１個の置換基を有し、 そしてＱ2が、場合により任意の可能な炭素原子上で式（Ｉａ）のさらなる置
    換基を有することができ、 ［但し、Ｑ1中に存在する時は、式（Ｉａ）の置換基は、−ＮＨ−結合に隣接し
    ていない］、 Ｘが、Ｏであり、 ＹがＨまたはＯＨであり、そしてＺが−ＮＨ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｎ［（
    １−４Ｃ）アルキル]2、−ＮＨ−（３−８Ｃ）シクロアルキル、ピロリジン−１
    −イルまたはピペラジン−１−イル［場合により４−位において、（１−４Ｃ）
    アルキルまたは（１−４Ｃ）アルカノイルにより置換されている］であり、 ｎが１または２であり、そしてｍが１または２であり、 そしてＱ1が、場合により任意の可能な炭素原子上でハロゲノ、チオ、ニトロ
    、カルボキシ、シアノ、（２−４Ｃ）アルケニル［場合により、３個までのハロ
    置換基によって、または１個のトリフルオロメチル置換基により置換されている
    ］、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−５Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルコ
    キシカルボニル、（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、フ
    ルオロ−（１−４Ｃ）アルキル、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［
    （１−４Ｃ）アルキル］アミノ、（２−４Ｃ）アルカノイルアミノから独立して
    選ばれる４個までの置換基を有することができ、そしてＱ2は、場合により任意
    の可能な炭素原子上でハロゲノ、ヒドロキシ、チオ、ニトロ、カルボキシ、シア
    ノ、（２−４Ｃ）アルケニル［場合により、３個までのハロ置換基によって、ま
    たは１個のトリフルオロメチル置換基により置換されている］、（２−４Ｃ）ア
    ルキニル、（１−５Ｃ）アルカノイル、（1−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（
    １−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ−（１−４Ｃ
    ）アルキル、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−４Ｃ）アルキ
    ル］アミノ、（２−４Ｃ）アルカノイルアミノから独立して選ばれる４個までの
    置換基を有することができ、そしてまた、独立して、または上記の任意の置換基
    に加えて、 Ｑ2が、場合により任意の可能な炭素原子上でフェニルチオ、フェニル、フェ
    ノキシおよびベンズイミダゾール−２−イルから独立して選ばれる２個までのさ
    らなる置換基を有することができる、請求項１〜４のいずれか一項に記載の式（
    Ｉ）のピリミジン誘導体またはその医薬上許容しうる塩もしくは生体内で加水分
    解可能なエステル。
  6. 【請求項６】 Ｒ1が、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＢｒ、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＦ3ま
    たは−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ−フェニルであり、 Ｑ1およびＱ2が、いずれもフェニルであり、 Ｑ1が任意の可能な炭素原子上で式（Ｉａ）の１個の置換基を有しており、 ［但し、式（Ｉａ）の置換基は−ＮＨ−結合に隣接していない］、 Ｘが、Ｏであり、 ＹがＨまたはＯＨであり、 そして、Ｚが−ＮＨ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｎ［（１−４Ｃ）アルキル]2、
    −ＮＨ−（３−８Ｃ）シクロアルキル、ピロリジン−１−イルまたはピペラジン
    −１−イル［場合により、４−位において、（１−４Ｃ）アルキルまたは（１−
    ４Ｃ）アルカノイルにより置換されている］であり、 ｎが１または２であり、そしてｍが１または２であり、 そしてＱ1が、場合により任意の可能な炭素原子上でハロゲノ、チオ、ニトロ
    、カルボキシ、シアノ、（２−４Ｃ）アルケニル［場合により、３個までのハロ
    置換基によって、または１個のトリフルオロメチル置換基により置換されている
    ］、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−５Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルコ
    キシカルボニル、（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、フ
    ルオロ−（１−４Ｃ）アルキル、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［
    （１−４Ｃ）アルキル］アミノ、（２−４Ｃ）アルカノイルアミノから独立して
    選ばれた４個までの置換基を有することができ、 そしてＱ2は、場合により任意の可能な炭素原子上でハロゲノ、ヒドロキシ、
    チオ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、（２−４Ｃ）アルケニル［場合により、３
    個までのハロ置換基によって、または一個のトリフルオロメチル置換基により置
    換されている］、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−５Ｃ）アルカノイル、（１−
    ４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）
    アルキル、フルオロ−（１−４Ｃ）アルキル、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルア
    ミノ、ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ、（２−４Ｃ）アルカノイルアミノ
    から独立して選ばれる４個までの置換基を有することができ、 そしてまた、独立して、または上記の任意の置換基に加えて、 Ｑ2が、場合により任意の可能な炭素原子上でフェニルチオ、フェニル、フェ
    ノキシおよびベンズイミダゾール−２−イルから独立して選ばれる２個までのさ
    らなる置換基を有することができる、請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（
    Ｉ）のピリミジン誘導体またはその医薬上許容しうる塩もしくは生体内で加水分
    解可能なエステル。
  7. 【請求項７】 Ｒ1がＨである以外の請求項５または６に記載した式（Ｉ）
    のピリミジン誘導体、またはその医薬上許容しうる塩もしくは生体内で加水分解
    可能なエステル。
  8. 【請求項８】 ２−｛４−［３−（Ｎ,Ｎ−ジメチル）アミノ−２−ヒドロ
    キシ−プロポキシ］アニリノ｝−４−（２−ブロモ−４−メチルアニリノ）ピリ
    ミジン、 ２−｛４−［３−（Ｎ,Ｎ−ジメチル）アミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ
    ］アニリノ｝−４−（２,５−ジクロロアニリノ）ピリミジン、 ２−｛４−［３−（Ｎ,Ｎ−ジメチル）アミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ
    ］アニリノ｝−４−（３,４−ジクロロアニリノ）ピリミジン、 ２−｛４−［３−（Ｎ,Ｎ−ジメチル）アミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ
    ］アニリノ｝−４−（２,４−ジフルオロ−（Ｎ−シアノメチル）アニリノ）ピ
    リミジン、 ２−｛４−［３−（Ｎ,Ｎ−ジメチル）アミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ
    ］アニリノ｝−４−（２,５−ジクロロ−（Ｎ−２−フルオロエチル）アニリノ
    ）ピリミジン、 ２−｛４−［３−（Ｎ,Ｎ−ジメチル）アミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ
    ］アニリノ｝−４−（２,５−ジクロロ−（Ｎ−プロピン−２−イル）アニリノ
    ）ピリミジン、 ２−｛４−［３−（Ｎ,Ｎ−ジメチル）アミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ
    ］アニリノ｝−４−（２,５−ジクロロ−５（Ｎ−シアノメチル）アニリノ）ピ
    リミジン、 ２−｛４−［３−（Ｎ,Ｎ−ジメチル）アミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ
    ］アニリノ｝−４−（２−フルオロ−５−メチルアニリノ）ピリミジン、 ２−｛４−［３−（Ｎ,Ｎ−ジメチル）アミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ
    ］アニリノ｝−４−（２−シアノアニリノ）ピリミジン、 ２−｛４−［３−（Ｎ,Ｎ−ジメチル）アミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ
    ］アニリノ｝−４−（２,５−ジクロロ−（Ｎ−２,２−ジフルオロエチル）アニ
    リノ）ピリミジン、 ２−｛４−［３−（Ｎ,Ｎ−ジメチル）アミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ
    ］アニリノ｝−４−（２,５−ジクロロ−（Ｎ−４,４,４−トリフルオロブチル
    ）アニリノ）ピリミジン、 ２−｛４−［３−（Ｎ,Ｎ−ジメチル）アミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ
    ］アニリノ｝−４−（２,５−ジクロロ−（Ｎ−３−フェニルプロパ−２−エニ
    ル）アニリノ）ピリミジン、 ２−｛４−［３−（Ｎ,Ｎ−ジメチル）アミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ
    ］アニリノ｝−４−（２−フルオロ−５−メチル−（Ｎ−４,４,４−トリフルオ
    ロブチル）アニリノ）ピリミジン、 ２−｛４−［３−（Ｎ,Ｎ−ジメチル）アミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ
    ］アニリノ｝−４−（２−フルオロ−５−メチル−（Ｎ−３−ブロモプロパ−２
    −エニル）アニリノ）ピリミジン、 ２−｛４−［３−（Ｎ,Ｎ−ジメチル）アミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ
    ］アニリノ｝−４−（２−フルオロ−５−メチル−（Ｎ−３−フェニルプロパ−
    ２−エニル）アニリノ）ピリミジン である請求項１に記載の式（Ｉ）のピリミジン誘導体、またはその医薬上許容し
    うる塩もしくは生体内で加水分解可能なエステル。
  9. 【請求項９】 ａ）〜ｈ）： ａ) 式（II）： 【化３】 （式中、Ｌは、下記に定義の置換可能な基である）のピリミジンを、式(III) 【化４】 の化合物と反応させる： ｂ) 式（IV） 【化５】 （式中、Ｌは、下記に定義の置換可能な基である）のピリミジンを、式（Ｖ） 【化６】 の化合物と反応させる： ｃ) 式（Ｉ）（式中、ｎが、１、２または３であり、ｍ＝１およびＹがＯＨ、Ｎ
    Ｈ2またはＳＨである）の化合物については： 式（VI）： 【化７】 （式中、ＡはＯ、ＳまたはＮＨである）の３−員のヘテロアルキル環を、式(VII
    ）： Ｚ−Ｄ (VII) （式中、Ｄは、Ｈまたは適切な対イオンである）の求核試薬と反応させる； ｄ) Ｘが酸素である式（Ｉ）の化合物については： 式（VIII）： 【化８】 のアルコールを式（IX）： 【化９】 のアルコールと反応させる； ｅ) 式（Ｉ）（式中、ＸがＣＨ2、Ｏ、ＮＨまたはＳであり、ＹがＯＨであり、
    そしてｍが２または３である）の化合物については： 式（Ｘ）： 【化１０】 （式中、−ＯＬｇは、脱離基、例えばメシラートまたはトシラートである）の化
    合物を、式Ｚ−Ｄ（VII）（式中、ＤはＨまたは適切な対イオンである）の求核
    試薬と反応させる； ｆ) 式（Ｉ）（式中、Ｘは、ＣＨ2、Ｏ、ＮＨまたはＳであり、ＹはＨであり、
    ｎは１、２または３であり、そしてｍは１、２または３である）の化合物につい
    ては、 式（XI）： 【化１１】 （式中、−ＯＬｇは脱離基、例えばメシラートまたはトシラートである）の化合
    物を、式Ｚ−Ｄ（VII）（式中、ＤはＨまたは適切な対イオンである）の求核試
    薬と反応させる； ｇ) 式（Ｉ）（式中、Ｘは、Ｏ、ＮＨまたはＳであり、ＹはＨであり、ｎは１、
    ２または３であり、そしてｍは１、２または３である）の化合物については、 式（XII）の化合物を式（XIII）の化合物と反応させる： 【化１２】 または ｈ) ＺがＳＨである式（Ｉ）の化合物については； 対応する化合物中でチオアセテート基を転化することによる、その後で必要な
    ら： ｉ) 式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に転化する； ii) すべての保護基を除去する； iii) 医薬上許容しうる塩または生体内で加水分解可能なエステルを形成する
    ；（ここで、Ｌは置換可能な基であり、そしてＤは水素または対イオンである）
    からなる請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造法。
  10. 【請求項１０】 温血動物に請求項１〜８に記載の式（１）の化合物、また
    はその医薬上許容しうる塩もしくは生体内で加水分解可能なエステルの有効な量
    を投与することからなる、温血動物で抗癌効果を得るための方法。
  11. 【請求項１１】 医薬として使用するための請求項１〜８に記載の式（Ｉ）
    の化合物またはその医薬上許容しうる塩もしくは生体内で加水分解可能なエステ
    ル。
  12. 【請求項１２】 温血動物で抗癌効果を得るために用いる医薬の製造におけ
    る請求項１〜８に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容しうる塩、もし
    くは生体内で加水分解可能なエステルの使用。
  13. 【請求項１３】 請求項１〜８に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬
    上許容しうる塩もしくは生体内で加水分解可能なエステル、および 医薬上許容
    しうる希釈剤または担体を含む医薬組成物。
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