JP2002520317A - ２−アミノピリジン誘導体、その医薬としての使用及びそれを含有する医薬組成物 - Google Patents

２−アミノピリジン誘導体、その医薬としての使用及びそれを含有する医薬組成物

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オーヴアン，セルジユ
アルネット，ジエリー
ポン，ドミニイク
ユリバリ，ジエラル
ビッグ，デニス
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Abstract

(57)【要約】 本発明は一酸化窒素を生成するＮＯ合成酵素を阻害する活性及び/又は活性型酸素を捕捉する活性を有する新規な2-アミノピリジン誘導体、その製造方法、それを含有する医薬組成物及びその治療用途、特に選択的又は非選択的なＮＯ合成酵素阻害剤として及び活性型酸素捕捉用としての使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、一酸化窒素（ＮＯと略記する）を生成するＮＯ合成酵素に対する阻
害活性及び／又は活性酸素種(reactive oxygen species、ＲＯＳと略記する)捕
捉活性をもつ新規な2-アミノピリジン誘導体を目的とする。本発明は、下記に記
載の一般式(Ｉ)で示される2-アミノピリジン誘導体、その製造方法、それを含有
する医薬製剤及びその治療用途における使用、特にＮＯ合成酵素阻害剤として及
び活性酸素種の選択的又は非選択的捕捉剤としての使用に関する。
【０００２】 生理病理学におけるＮＯ及びＲＯＳ類の重要な役割を考慮に入れると、下記に
記載の一般式(Ｉ)で示される新規な2-アミノピリジン誘導体は、これらの化学種
ＮＯ及びＲＯＳが関与する病気の治療において有益な又は都合の良い効果を生じ
得る。特に、下記の病気の治療において：すなわち、 心臓血管及び脳血管障害、例えばアテローム性動脈硬化症、片頭痛、動脈性高
血圧症、敗血症ショック、虚血性又は出血性の心臓又は脳梗塞、虚血症及び血栓
症の治療において、 中枢神経系又は末梢神経系の疾患、例えば神経変性症（特に脳梗塞、クモ膜下
出血、老化；老人性痴呆例えばアルツハイマー病；ハンチントン舞踏病、パーキ
ンソン病、クロイツフェルド・ヤコブ病及びプリオン病、筋萎縮性側索硬化症、
さらには疼痛、脳及び脊髄損傷；阿片、アルコール及び習慣性物質(addictive
substance)に対する嗜癖、勃起及び生殖障害、認識障害、脳疾患、ウイルス又は
毒物起源の脳疾患を挙げることができる）の治療において、 骨格筋肉及び神経筋接合部の疾患(筋障害、瞳孔縮小)並びに皮膚病の治療にお
いて、 増殖性及び炎症性の疾患、例えばアテローム性動脈硬化症、肺高血圧症、呼吸
窮迫症、糸球体腎炎、門脈圧亢進症、乾癬、関節症及び慢性関節リウマチ、線維
症、アミロイド症、胃腸系の炎症（大腸炎、クローン病）又は肺動脈系及び呼吸
器の炎症（喘息、副鼻腔炎、鼻炎）の治療において、 臓器移植に関連した治療において、 自己免疫病及びウイルス病、例えば狼瘡、AIDS、寄生虫感染症、ウイルス感染
症、糖尿病、多発性硬化症の治療において、 癌の治療において、 中毒（カドミウム中毒、n-ヘキサン吸入中毒、殺虫剤中毒、除草剤中毒）に関
連した神経学的病気、治療(放射線治療)に関連した疾患、又は遺伝子の疾患(ウ
イルソン病)の治療において、 ＮＯ及び／又はＲＯＳ類の過剰産生又は機能障害に特徴がある全ての病気の治
療において、有益な効果又は都合の良い効果を生じ得る。
【０００３】 これらの全ての病気において、ＮＯ及び／又はＲＯＳ類の関与を例証する実験
的事実が存在する〔J. Med. Chem., (1995) 38, 4343-4362；Free Radic. Biol.
Med., (1996), 20, 675-705；The neuroscientist (1997) 3, 327-333〕。
【０００４】 また、ＮＯ合成酵素阻害剤及びその使用は、既に本発明者らが先願特許(米国
特許第5,081,148号；米国特許第5,360,925号)に報告しており、またこれらの阻
害剤と、抗酸化性又は抗ラジカル(antiradicular)性をもつ化合物との組み合わ
せが報告されている(特許出願 WO98／09653号明細書)。さらに最近、ＮＯ合成酵
素阻害性及び／又は抗酸化性又は抗ラジカル性をもつアミジン誘導体が、特許出
願 WO98/42696号明細書及びWO98/58934号明細書に報告されている。
【０００５】 今般、本出願人は、ＮＯ合成酵素に対する阻害活性及び／又は活性酸素種 (ＲＯＳ)捕捉活性をもつ新規な化合物を見出した。下記に記載の一般式(Ｉ)で示
されるこれらの化合物は、2-アミノピリジンの誘導体である。
【０００６】 本発明の化合物は、次の一般式(Ｉ)： ｛式中、Ａは遊離基を捕捉する基、特に次の基： 〔但し、Ｒ1 、Ｒ2及びＲ3はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、OH基、
SH基；炭素原子を１〜６個有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基、アリールア
ルコキシ基又はアルコキシ基；基-O-CO-R4 、-SR4 、-S(O)R4 、-SO2R4 又は -NR5R6を表すか、あるいはＲ1とＲ2 又はＲ2とＲ3は一緒になってメチレンジオ
キシ環を形成し、前記の基中のＲ4は炭素原子を１〜６個有する直鎖又は分岐鎖
アルキル基を表し且つＲ5及びＲ6はそれぞれ独立して水素原子、炭素原子を１〜
６個有する直鎖もしくは分岐鎖アルキル基、又は芳香族環（該芳香族環はハロゲ
ン原子、OH基、並びに炭素原子を１〜６個有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキル
基及びアルコキシ基の中から選択される基の１個又はそれ以上で置換されていて
もよい）を表し、また前記の基-NR5R6はＯ原子、Ｓ原子及びＮ原子の中から選択
される異種原子を１個又は２個有する４〜６員複素環を構成し、該複素環の構成
員は-Ｏ- 、-Ｓ-及び-NR7-それぞれであり、Ｒ7は水素原子、又は炭素原子を１
〜６個有する直鎖もしくは分岐鎖アルキル基を表す〕を表すか、 又は次の基： (但し、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3及びＲ4はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、
OH基を表すか又は炭素原子を１〜６個有する直鎖もしくは分岐鎖アルコキシ基を
表す)を表すか、 又は次の基： 〔但し、Ｒ8は水素原子、炭素原子を１〜６個有する直鎖もしくは分岐鎖アルキ
ル基、基-CO-R9 又はアリールアルキル基（該アリールアルキル基は炭素原子を
１〜６個有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基又はアルコキシ基の１個又はそ
れ以上で置換されていてもよい）を表し、Ｒ9は炭素原子を１〜６個有する直鎖
又は分岐鎖アルキル基を表す〕を表し； Ｘは基 -(CH2)m-Q- 、-(CH2)m-CH=CH-Q- 、-(CH2)m-C(=W)-Q- 、 -(CH2)m-NR11-C(=W)-Q- 、-(CH2)m-NR11-C(=W)-O-Q- 、 -(CH2)m-NR11-C(=W)-NR12-Q- 、-(CH2)m-NH-Z-NH-C(=W)- 、 -(CH2)m-N=C(R16)-NR12- 、-(CH2)m-CH=CH-C(=W)-Q- 、又は炭素原子を１〜６個
有する直鎖もしくは分岐鎖アルケニル基を表し、前記の基中のＱは結合を表すか
又はピペラジン基、ホモピペラジン基、ピペリジン基、ピロリジン基及びアゼチ
ジン基（これらの基は炭素原子を１〜６個有する直鎖又は分岐鎖アルキル基の１
個又はそれ以上で置換されていてもよい）の中から選択される基を表し、ＷはＯ
原子、Ｓ原子又はNH基を表し、Ｚは１個又はそれ以上のハロゲン原子で置換され
ていてもよいフェニレン基を表し且つｍは０〜６の整数であり； Ｙはアルキル鎖、アルケニル鎖又はアルキニル鎖（これらの鎖のそれぞれは炭
素原子を10個まで有する直鎖又は分岐鎖であってもよく且つ基-NR13R14で置換さ
れていてもよい）を表すか、あるいはＹは基 -(CH2)n-O-(CH2)p- 、 -(CH2)n-S-(CH2)p- 又は-(CH2)n-NR13-(CH2)p- を表し、ｎ及びｐは０〜６の整
数であり； Ｒ10は水素原子、OH基、CN基、NO2基又は-SR15基を表すか、あるいは炭素原子
を１〜６個有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基又はアルコキシ基を表し； 前記の基中のＲ11 、Ｒ12 、Ｒ13 、Ｒ14及びＲ15はそれぞれ独立して水素原
子を表すか又は炭素原子を１〜６個有する直鎖もしくは分岐鎖アルキル基を表し
且つＲ16は水素原子を表すか、あるいは炭素原子を１〜６個有する直鎖もしくは
分岐鎖のアルキル基又はチオアルキル基を表す； 但し、-Ｘ-Ｙ-は単結合、直鎖又は分岐鎖アルキレン基、あるいは基 -Ｏ- 、
-Ｓ- 、-NH- 又は -NH-CO-NH-アルキレンを表さないものとし；またＡがフェニ
ル基を表す場合には、-Ｘ-Ｙ-は基-NH-CO-NH-を表さないものとする｝で示され
る化合物又はその塩である。
【０００７】 本発明の化合物は塩基の形態あるいは有機酸又は無機酸との付加塩又は塩基と
の付加塩の形態で、特に水和物の形態で存在し得る。
【０００８】 炭素原子を１〜６個有する直鎖もしくは分岐鎖アルキル基とは、具体的にはメ
チル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、 sec-ブチル基、tert-ブチル基、ペンチル基、ネオペンチル基、イソペンチル基
、ヘキシル基及びイソヘキシル基を意味する。炭素原子を１〜６個有する直鎖も
しくは分岐鎖チオアルキル基、又は炭素原子を１〜６個有する直鎖もしくは分岐
鎖アルコキシ基とは、これらの基のアルキル基が前記に示した意味を有するもの
であるチオアルキル基又はアルコキシ基を意味する。
【０００９】 アリール基という用語は、最大で７員の芳香族環を少なくとも１個する炭化水
素単環式、二環式又は三環式の化合物、例えばフェニル基、ナフチル基、アント
ラシル基、ビフェニル基又はインデニル基をいう。アリール基はハロゲン原子、
アルキル基、アルコキシ基及びニトロ基からなる群の中から選択される基の１個
又はそれ以上で置換されていてもよい。アリールアルコキシ基という用語は前記
のアリール基で置換されたアルコキシ基をいう。
【００１０】 前記の一般式(Ｉ)で示される化合物は、Ｘが基 -NH-CO- 又は -CO-Q-（但し、
Ｑはピペラジン基又はホモピペラジン基のうちの一つを表し、これらの基は炭素
原子を１〜６個有する直鎖又は分岐鎖アルキル基の１個又はそれ以上で置換する
ことができる）のうちの一つを表すような化合物であることが好ましい。また、
Ｙが基 -(CH2)n-NR13-(CH2)p-（但し、Ｒ13 、ｎ及びｐは前記の意味を有する）
であるように選択されるものであることが好ましい。
【００１１】 前記の一般式(Ｉ)で示される化合物は、Ａが次の基： (但し、Ｒ1 、Ｒ2及びＲ3はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、OH基；
炭素原子を１〜６個有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基又はアルコキシ基；
又は基-NR5R6を表すか、あるいはＲ1とＲ2 又はＲ2とＲ3は一緒になってメチレ
ンジオキシ環を形成し、前記の基中のＲ5及びＲ6はそれぞれ独立して水素原子、
炭素原子を１〜６個有する直鎖又は分岐鎖アルキル基を表すか、好ましくは水素
原子、メチル基又はエチル基を表す)、3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェニ
ル基又は4-(ジメチルアミノ)フェニル基、次の基： (但し、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3及びＲ4はそれぞれ独立して水素原子、OH基、又は炭素
原子を１〜６個有する直鎖もしくは分岐鎖アルコキシ基を表し、Ｒ1 、Ｒ2 、
Ｒ3及びＲ4うちの少なくとも一つは好ましくはOH基を表す)、又は次の基： (但し、Ｒ8は水素原子表す)を表し； Ｘが基 -NH-CO- 又は -CO-Q- （但し、Ｑは１個又は２個のメチル基で置換さ
れていてもよいピペラジン基を表す）のうちの一つを表し； Ｙが基 -(CH2)n-NR13-(CH2)p-（但し、Ｒ13は水素原子、又は炭素原子を１〜
６個有する直鎖もしくは分岐鎖アルキル基を表し且つｎ及びｐは０〜６の整数で
ある）を表すか；あるいはＹがアルキル鎖、アルケニル鎖又はアルキニル鎖（但
し、これらの鎖のそれぞれは炭素原子を10個まで有する直鎖又は分岐鎖であって
もよい）を表し；且つ Ｒ10が水素原子又はメチル基を表すように選択されることがさらに好ましい。
【００１２】 特に、実施例に記載の前記の一般式(Ｉ)で示される化合物：すなわち、 6-アミノ-N-[3,5-ビス-(1,1-ジメチルエチル)-4-ヒドロキシフェニル]-4-メチ
ル-2-ピリジンペンタンアミド塩酸塩； 6-アミノ-N-[3,5-ビス-(1,1-ジメチルエチル)-4-ヒドロキシフェニル]-4-メチ
ル-2-ピリジンブタンアミド塩酸塩； 6-アミノ-N-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-4-メチル-2-ピリジンブタンアミ
ド塩酸塩； 1-[4-(2-アミノ-5-ピリジニル)-3-ブチニル]-4-[(3,4-ジヒドロ-6-ヒドロキ
シ-2,5,7,8-テトラメチル-2H-[1]-ベンゾピラン-2-イル)カルボニル]-ピペラジ
ン塩酸塩； 1-[4-(2-アミノ-5-ピリジニル)ブチル]-4-[(3,4-ジヒドロ-6-ヒドロキシ-
2,5,7,8-テトラメチル-2H-[1]-ベンゾピラン-2-イル)カルボニル]-ピペラジン塩
酸塩； 1-[2-(6-アミノ-4-メチル-2-ピリジニル)エチル]-4-[(3,4-ジヒドロ-6-ヒドロ
キシ-2,5,7,8-テトラメチル-2H-[1]-ベンゾピラン-2-イル)カルボニル]-ピペラ
ジン塩酸塩； 1-[4-(2-アミノ-6-ピリジニル)-3-ブチニル]-4-[(3,4-ジヒドロ-6-ヒドロキ
シ-2,5,7,8-テトラメチル-2H-[1]-ベンゾピラン-2-イル)カルボニル]-ピペラジ
ン塩酸塩； N-[(6-アミノ-4-メチル-2-ピリジニル)ブチル]-2-ヒドロキシ-5-メトキシベン
ズアミド塩酸塩； N-[(6-アミノ-4-メチル-2-ピリジニル)ブチル]-2,6-ジヒドロキシ-ベンズアミ
ド； N-[(6-アミノ-4-メチル-2-ピリジニル)ブチル]-2,5-ジヒドロキシベンズアミ
ド塩酸塩； 5-アミノ-N-[(6-アミノ-4-メチル-2-ピリジニル)ブチル]-2-ヒドロキシベンズ
アミド塩酸塩； N-[(6-アミノ-4-メチル-2-ピリジニル)ブチル]-2,5-ジヒドロキシ-3-メチルベ
ンズアミド塩酸塩； N-[(6-アミノ-4-メチル-2-ピリジニル)ブチル]-2,5-ジヒドロキシ-3-(1-メチ
ルエチル)ベンズアミド； N-[(6-アミノ-4-メチル-2-ピリジニル)ブチル]-2-ヒドロキシ-4,6-ジメトキ
シ-ベンズアミド塩酸塩； N-[(6-アミノ-4-メチル-2-ピリジニル)ブチル]-3,5-ビス-(1,1-ジメチルエチ
ル)-4-ヒドロキシベンズアミド塩酸塩； 6-アミノ-N-[3,5-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4-ヒドロキシフェニル]-4-メチ
ル-2-ピリジンヘプタンアミド塩酸塩； 6-アミノ-N-[3,5-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4-ヒドロキシフェニル]-4-メチ
ル-2-ピリジンヘキサンアミド塩酸塩； 6-アミノ-N-[3,5-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4-ヒドロキシフェニル]-4-メチ
ル-2-ピリジンアセトアミド塩酸塩； α-アミノ-N-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-5-(6-アミノ-2-ピリジニル)-4-
ペンチルアミド塩酸塩； α,6-ジアミノ-N-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-2-ピリジニル-ペンタンアミ
ド塩酸塩； 6-アミノ-N-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-4-メチル-2-ピリジンヘキサンア
ミド塩酸塩； 6-アミノ-N-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-4-メチル-2-ピリジンヘプタンア
ミド塩酸塩； N-[(6-アミノ-4-メチル-2-ピリジニル)ブチル]-1,3-ベンゾジオキソール-5-カ
ルボキサミド塩酸塩； 6-アミノ-N-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-4-メチル-2-ピリジンペンタンア
ミド塩酸塩； {[4-(6-アミノ-4-メチル-2-ピリジニル)ブチル]アミノ}-N-[(4-ジメチルアミ
ノ)フェニル]-アセトアミド塩酸塩； 6-アミノ-N-[3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシ-フェニル)-2-プロペニル]-4-メチ
ル-2-ピリジンブタンアミン塩酸塩； 6-アミノ-N-[4-クロロ-2-(フェニルアミノ)フェニル]-4-メチル-2-ピリジンペ
ンタンアミド塩酸塩； N-[(6-アミノ-4-メチル-2-ピリジニル)ブチル]-1,3-ベンゾジオキソール-5-ア
セトアミド塩酸塩； N-[4-(6-アミノ-4-メチル-2-ピリジニル)ブチル]-N-(1,3-ベンゾジオキソー
ル-5-イルメチル)アミンフマル酸塩； N-[4-(6-アミノ-4-メチル-2-ピリジニル)ブチル]-N-[(E)-3-フェニル-2-プロ
ペニル]アミンフマル酸塩； (E)-N-[4-(6-アミノ-4-メチル-2-ピリジニル)ブチル]-3-(1,3-ベンゾジオキソ
ール-5-イル)-2-プロペンアミドフマル酸塩； 2-{[4-(6-アミノ-4-メチル-2-ピリジニル)ブチル]メチル}-4-メトキシフェノ
ール； N-[2-(ベンジルオキシ)-4,5-ジメトキシベンジル]-4-[6-(2,5-ジメチル-1H-ピ
ロール-1-イル)-4-メチル-2-ピリジニル]-1-ブタンアミン； 6-(4-{[2-(ベンジルオキシ)-4,5-ジメトキシベンジル]アミノ}ブチル)-4-メチ
ル-2-ピリジンアミン； 2-{[4-(6-アミノ-4-メチル-2-ピリジニル)ブチル]メチル}-4,5-ジメトキシフ
ェノール；及び N-[4-(6-アミノ-4-メチル-2-ピリジニル)ブチル]-6-ヒドロキシ-2,5,7,8-テト
ラメチル-2-クロマンカルボキサミドフマル酸塩； であることがさらに好ましい。
【００１３】 また、前記の一般式(Ｉ)で示される化合物は、次の化合物： 6-アミノ-N-[3,5-ビス-(1,1-ジメチルエチル)-4-ヒドロキシフェニル]-4-メチ
ル-2-ピリジンペンタンアミド塩酸塩； 6-アミノ-N-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-4-メチル-2-ピリジンブタンアミ
ド塩酸塩； 1-[2-(6-アミノ-4-メチル-2-ピリジニル)エチル]-4-[(3,4-ジヒドロ-6-ヒドロ
キシ-2,5,7,8-テトラメチル-2H-[1]-ベンゾピラン-2-イル)カルボニル]-ピペラ
ジン塩酸塩； N-[(6-アミノ-4-メチル-2-ピリジニル)ブチル]-4-ヒドロキシ-5-メトキシベン
ズアミド塩酸塩； N-[(6-アミノ-4-メチル-2-ピリジニル)ブチル]-2,5-ジヒドロキシ-ベンズアミ
ド塩酸塩； N-[(6-アミノ-4-メチル-2-ピリジニル)ブチル]-2,5-ジヒドロキシ-3-メチルベ
ンズアミド塩酸塩； N-[(6-アミノ-4-メチル-2-ピリジニル)ブチル]-2,5-ジヒドロキシ-3-(1-メチ
ルエチル)ベンズアミド； 6-アミノ-N-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-4-メチル-2-ピリジンヘキサンア
ミド塩酸塩； N-[(6-アミノ-4-メチル-2-ピリジニル)ブチル]-1,3-ベンゾジオキソール-5-カ
ルボキサミド塩酸塩； 6-アミノ-N-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-4-メチル-2-ピリジンペンタンア
ミド塩酸塩； {[4-(6-アミノ-4-メチル-2-ピリジニル)ブチル]アミノ}-N-[(4-ジメチルアミ
ノ)フェニル]-アセトアミド塩酸塩； 6-アミノ-N-[3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシ-フェニル)-2-プロペニル]-4-メチ
ル-2-ピリジンブタンアミン塩酸塩； N-[4-(6-アミノ-4-メチル-2-ピリジニル)ブチル]-N-(1,3-ベンゾジオキソー
ル-5-イルメチル)アミンフマル酸塩； N-[4-(6-アミノ-4-メチル-2-ピリジニル)ブチル]-N-[(E)-3-フェニル-2-プロ
ペニル]アミンフマル酸塩； (E)-N-[4-(6-アミノ-4-メチル-2-ピリジニル)ブチル]-3-(1,3-ベンゾジオキソ
ール-5-イル)-2-プロペンアミド塩酸塩； 2-({[4-(6-アミノ-4-メチル-2-ピリジニル)ブチル]アミノ}メチル)-4-メトキ
シフェノール； 6-(4-{[2-(ベンジルオキシ)-4,5-ジメトキシベンジル]アミノ}ブチル)-4-メチ
ル-2-ピリジンアミン； 2-({[4-(6-アミノ-4-メチル-2-ピリジニル)ブチル]アミノ}メチル)-4,5-ジメ
トキシフェノール；及び N-[4-(6-アミノ-4-メチル-2-ピリジニル)ブチル]-6-ヒドロキシ-2,5,7,8-テト
ラメチル-2-クロマンカルボキサミドフマル酸塩 からなる群の中から選択されるものであることがさらに好ましい。
【００１４】 さらにまた、前記の一般式(Ｉ)で示される化合物は、次の化合物： 6-アミノ-N-[3,5-ビス-(1,1-ジメチルエチル)-4-ヒドロキシフェニル]-4-メチ
ル-2-ピリジンペンタンアミド塩酸塩； N-[(6-アミノ-4-メチル-2-ピリジニル)ブチル]-2,5-ジヒドロキシ-3-(1-メチ
ルエチル)ベンズアミド； 6-アミノ-N-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-4-メチル-2-ピリジンペンタンア
ミド塩酸塩； {[4-(6-アミノ-4-メチル-2-ピリジニル)ブチル]アミノ}-N-[(4-ジメチルアミ
ノ)フェニル]-アセトアミド塩酸塩； 6-アミノ-N-[3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシ-フェニル)-2-プロペニル]-4-メチ
ル-2-ピリジンブタンアミン塩酸塩；及び 2-{[4-(6-アミノ-4-メチル-2-ピリジニル)ブチル]メチル}-4,5-ジメトキシフ
ェノール からなる群の中から選択されるものであることがさらに好ましい。
【００１５】 また本発明によれば、新規な工業用製品としての次の一般式(II)及び(III)： ｛式中、Ａは遊離基を捕捉する基、特に次の基： 〔但し、Ｒ1 、Ｒ2及びＲ3はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、OH基、
SH基；炭素原子を１〜６個有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基、アリールア
ルコキシ基又はアルコキシ基；基-O-CO-R4 、-SR4 、-S(O)R4 、-SO2R4 又は -NR5R6を表すか、あるいはＲ1とＲ2 又はＲ2とＲ3は一緒になってメチレンジオ
キシ環を形成し、前記の基中のＲ4は炭素原子を１〜６個有する直鎖又は分岐鎖
アルキル基を表し且つＲ5及びＲ6はそれぞれ独立して水素原子、炭素原子を１〜
６個有する直鎖もしくは分岐鎖アルキル基、又は芳香族環（該芳香族環はハロゲ
ン原子、OH基、並びに炭素原子を１〜６個有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基及
びアルコキシ基の中から選択される基の１個又はそれ以上で置換されていてもよ
い）を表し、また前記の基-NR5R6はＯ原子、Ｓ原子及びＮ原子の中から選択され
る異種原子を１個又は２個有する４〜６員複素環を構成し、該複素環の構成員は
それぞれ-Ｏ- 、-Ｓ-及び-NR7-であり、Ｒ7は水素原子を表すか又は炭素原子を
１〜６個有する直鎖もしくは分岐鎖アルキル基を表す〕を表すか、 又は基： (但し、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3及びＲ4はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、
OH基を表すか、又は炭素原子を１〜６個有する直鎖もしくは分岐鎖アルコキシ基
を表す)を表すか、 又は基： 〔但し、Ｒ8は水素原子、炭素原子を１〜６個有する直鎖もしくは分岐鎖アルキ
ル基、基-CO-R9 又はアリールアルキル基（該アリールアルキル基は炭素原子を
１〜６個有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基又はアルコキシ基の１個又はそ
れ以上で置換されていてもよい）を表し、Ｒ9は炭素原子を１〜６個有する直鎖
又は分岐鎖アルキル基を表す〕を表し； Ｘは基 -(CH2)m-Q- 、-(CH2)m-CH=CH-Q- 、-(CH2)m-C(=W)-Q- 、 -(CH2)m-NR11-C(=W)-Q- 、-(CH2)m-NR11-C(=W)-O-Q- 、 -(CH2)m-NR11-C(=W)-NR12-Q- 、-(CH2)m-NH-Z-NH-C(=W)- 、 -(CH2)m-N=C(R16)-NR12- 、-(CH2)m-CH=CH-C(=W)-Q- 、又は炭素原子を１〜６個
有する直鎖もしくは分岐鎖アルケニル基を表し、前記の基中のＱは結合を表すか
又はピペラジン基、ホモピペラジン基、ピペリジン基、ピロリジン基及びアゼチ
ジン基（これらの基は炭素原子を１〜６個有する直鎖又は分岐鎖アルキル基で置
換されていてもよい）の中から選択される基を表し、ＷはＯ原子、Ｓ原子又はNH
基を表し、Ｚは１個又はそれ以上のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニ
レン基を表し且つｍは０〜６の整数であり； Ｙはアルキル鎖、アルケニル鎖又はアルキニル鎖（これらの鎖のそれぞれは炭
素原子を10個まで有する直鎖又は分岐鎖であってもよく且つ基-NR13R14で置換さ
れていてもよい）を表すか、あるいはＹは基 -(CH2)n-O-(CH2)p- 、 -(CH2)n-S-(CH2)p- 又は-(CH2)n-NR13-(CH2)p- を表し、ｎ及びｐは０〜６の整
数であり； Ｒ10は水素原子、OH基、CN基、NO2基又は-SR15基を表すか、あるいは炭素原子
を１〜６個有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基又はアルコキシ基を表し； 前記の基中のＲ11 、Ｒ12 、Ｒ13 、Ｒ14及びＲ15は それぞれ独立して水素原
子を表すか 又は炭素原子を１〜６個有する直鎖もしくは分岐鎖アルキル基を表
し；Ｒ16は水素原子を表すか、あるいは炭素原子を１〜６個有する直鎖もしくは
分岐鎖のアルキル基又はチオアルキル基を表し；且つ Ｙ´は炭素原子を１〜８個有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基を表す； 但し、-Ｘ-Ｙ-は単結合、直鎖もしくは分岐鎖アルキレン基あるいは基-Ｏ- 、
-Ｓ- 、-NH-又は-NH-CO-NH-アルキレンを表さないものとし；またＡがフェニル
基を表す場合には、-Ｘ-Ｙ-は基-NH-CO-NH-を表さないものとし；さらにまた一
般式(III)で示される化合物については、Ａがフェニル基、１個又はそれ以上の
ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基、又はナフチル基を表す場合に
は、-Ｘ-Ｙ-は基-NH-CO-NH- 又は -CO-Q´（但し、Ｑ´はピペラジン基である）
を表さないものとする〕で示される化合物が提供される。
【００１６】 ある場合には、本発明の化合物〔特に、前記の一般式(Ｉ)、(II)及び(III)で
示される化合物〕は、不斉炭素原子をもつことができ、従って二つの可能な鏡像
異性体、すなわち“Ｒ”立体配置及び“Ｓ”立体配置を有する。本発明は、これ
らの２種類の鏡像異性体及びこれらの全ての組み合わせ、例えば“ＲＳ”ラセミ
混合物を包含する。簡略化のために、構造式において具体的な立体配置を示さな
い場合には、前記の２つの鏡像異性体及びそれらの混合物が示されていると理解
されるべきである。
【００１７】 また、本発明は、医薬としての前記の一般式(Ｉ)で示される化合物又はその製
薬学的に許容し得る塩を目的とする。本発明はまた、前記の一般式(Ｉ)で示され
る化合物又はその製薬学的に許容し得る塩を有効成分として含有する医薬組成物
に関し、また神経のＮＯ合成酵素又は誘導型ＮＯ合成酵素阻害用の医薬、脂質過
酸化阻害用の医薬又はＮＯ合成酵素阻害と脂質過酸化阻害の両方の機能をもつ医
薬を製造するための前記の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩の使用に関す
る。
【００１８】 製薬学的に許容し得る塩という用語は、特に無機酸の付加塩、例えば塩酸塩、
硫酸塩、燐酸塩、二燐酸塩、臭化水素塩及び硝酸塩、又は有機酸の付加塩、例え
ば酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、乳
酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、4,4-メチレンビス(3-ヒ
ドロキシ-2-ナフトエ酸)塩(pamoete)、シュウ酸塩及びステアリン酸塩を意味す
る。また、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムのような塩基から形成される塩
も本発明の範囲に含まれる。その他の製薬学的に許容し得る塩については、J. Pharm. Sci ., 66：１(1977),“Pharmaceutical salts”を参照することがで
きる。
【００１９】 本発明の医薬組成物は、固体の形態、例えば粉末、顆粒、錠剤、ゼラチン剤、
カプセル剤、リポソーム又は坐薬の形態であり得る。適当な固体支持体は、例え
ば燐酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、デキ
ストリン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロ
ースナトリウム、ポリビニルピロリジン及びワックスであり得る。
【００２０】 また、本発明の化合物を含有する医薬組成物は液体の形態、例えば溶液、乳化
液、縣濁液又はシロップの形態で提供し得る。適当な液状支持体は、例えば水、
有機溶剤例えばグリセロール又はグリコール及びこれらを水に種々の割合で混合
した混合物であり得る。
【００２１】 本発明の医薬は、局所、経口又は腹腔経路によって、あるいは筋肉内注射など
によって投与することができる。
【００２２】 本発明の医薬の投与薬量は、使用する活性化合物の種類に応じて0.1mg〜10ｇ
の間にある。
【００２３】 本発明によれば、前記の一般式(Ｉ)で示される化合物は以下に記載の方法によ
って製造することができる。
【００２４】一般式(Ｉ)で示される化合物の製造 前記の前記の一般式(Ｉ)で示される化合物であって、式中のＡ、Ｘ、Ｙ及び
Ｒ10が前記の意味を有する化合物は、反応工程図１に従って一般式(II)で示され
る中間体から製造できるし、又は一般式(III)で示される中間体と一般式(IV)で
示される中間体とから製造できる。
【００２５】 反応工程図１
【００２６】 前記の一般式(Ｉ)で示される最終化合物は、J. Chem. Soc. Perkin Trans.,
(1984), 2802-2807に記載の実験方法に従って、前記の一般式(II)で示される化
合物を、例えばエタノールのような溶媒中でヒドロキシルアミン塩酸塩の存在下
に60℃〜100℃の範囲の温度で加熱することによって該化合物から保護基2,5-ジ
メチルピロールを脱離させた後に得られる。前記の一般式(Ｉ)で示される化合物
が酸媒体中で不安定な基で保護されたアミノ基（例えば、tert-ブチルカーバメ
ート基）を有する場合には、この保護基を最終の塩形成化工程を実施する間に、
強酸、特にHClを使用して脱離させる。
【００２７】 別法として、前記の一般式(Ｉ)で示される化合物は、前記の一般式(II)で示さ
れるアルキンと前記の一般式(III)で示されるハロゲノピリジン中間体とを、
n-ブチルアミン中で不活性雰囲気下で作用するパラジウム(0)誘導体、例えば
Pd(PPh3)4の存在下で又はピペリジン中でパラジウム(II)誘導体例えばPd(OAc)2
と、トリフェニルホスフィンPPh3との存在下で、加熱することによって得ること
ができる〔J. Med. Chem., (1996), 36(16), 3179-3187〕。このようにして得ら
れた一般式(Ｉ)で示されるアセチレン誘導体は、場合によっては、リンドラー型
の触媒の存在下に水素雰囲気下で還元することによって、又はRed Alのような水
素化物の存在下で還元することによって、エチレン化合物に転化させることがで
きる〔J. Org. Chem., (1988), 53, 3845〕。また、前記の一般式(Ｉ)で示され
るアセチレン化合物は、エタノールのようなアルコール性溶媒中で、水素雰囲気
中でPd/Ｃで還元して、対応するアルカンに直接に誘導することもできる。
【００２８】 前記の一般式(III)で示される化合物が保護されたアミノ基（主として、tert-
ブチルカーバメート基の形で）を有する場合には、この保護基は、前記の一般式
(III)で示される化合物と一般式(IV)で示される化合物を縮合させた後に、得ら
れた化合物を最後に塩形成させる工程中に脱離させる。
【００２９】一般式(II)、(III)及び(IV)で示される化合物の製造 Ａ) 前記の一般式(II)で示される化合物は下記の方法に従って製造することが
できる。 前記の一般式(II)で示される中間体に誘導される合成前駆体は、下記の一般式
(II.１)で示される化合物、例えば2-(2,5-ジメチルピロール-1-イル)-4,6-ジメ
チルピリジンから製造される。この化合物は、J. Chem. Soc. Perkin Trans.,
(1984), 12, 2801-2807に記載の実験方法に従って、市販の6-アミノ-2,4-ルチジ
ンから得られる。下記の一般式(II.１)で示される化合物を、エチルエーテルの
ような無水溶媒中で不活性雰囲気下で且つ場合によってはN,N,N´,N´-テトラメ
チルエチレンジアミンの存在下で、−50℃〜−30℃の温度で、例えばnBuLiのよ
うな強塩基で処理することにより、リチウム化誘導体〔中間体(II.２)〕を生成
させることができる。該リチウム誘導体は、親電子試薬Ｅ+の存在下で下記の一
般式(II.X)で示される付加物を生成する。
【００３０】 前記の一般式(II.２)で示されるリチウム化型化合物に反応させることができ
る親電子試薬Ｅ+の中から、例えば二酸化炭素 CO2、ハロゲノエステル、ハロゲ
ノオルトエステル、パラホルムアルデヒド、保護されたハロゲノアルコール（例
えば、テトラヒドロピランアセタールの形で）又は保護されたハロゲノアミンを
挙げることができる。
【００３１】 １）一般式(II.X)で示される置換2-(2,5-ジメチルピロール-1-イル)ピリジンの
製造方法： 1.1）一般式(II.３)で示されるアルコールの製造： 下記の誘導体(II.２)に、パラホルムアルデヒド又は保護されたハロゲノアル
コールを作用させると、任意に脱保護した後に、下記の一般式(II.３)で示され
るアルコールであって式中のＹ及びＲ10が前記の意味を有するアルコールを生成
する。
【００３２】 1.2）一般式(II.４)で示されるアルデヒドの製造： 下記の一般式(II.４)で示されるアルデヒドであって、式中のＹ及びＲ10が前
記の意味を有するアルデヒドは、下記の一般式(II.３)で示されるアルコールを
酸化することによって且つ例えばDMSO中で塩化オキサリルを使用する（Swern酸
化）か、又はトリエチルアミンのような塩基の存在下でピリジン−三酸化硫黄錯
体を使用することによって製造することができる〔Tetrahedon Lett., (1982), 23 , 807〕。
【００３３】 また、これらのアルデヒドは、下記の一般式(II.２)で示される中間体を前記
のハロゲノアセタール型の誘導体と縮合反応させ、次いで酸媒体中で標準的な脱
保護法により脱保護することにより製造することができる。
【００３４】 1.3）一般式(II.６)で示されるカルボン酸の製造 前記の中間体(II.２)に二酸化炭素CO2を作用させるか又は前記のハロゲノエス
テル又はオルトエステル誘導体を作用させると、任意の脱保護処理した後に、下
記の一般式(II.６)で示されるカルボン酸であって、式中のＹ及びＲ10が前記の
意味を有するカルボン酸を得ることができる。 また、これらのカルボン酸は、J. Org. Chem., (1985), 50, 2981-2987に記載
の実験方法に従って、前記の一般式(II.４)で示されるアルデヒドを硝酸銀で酸
化することによっても得ることができる。
【００３５】 1.4）一般式(II.７)で示されるアミンの製造 前記の一般式(II.３)で示されるアルコールは、下記の一般式(II.７)で示され
るアミンであって、式中のＱ、Ｙ及びＲ10が前記の意味を有するアミンに誘導す
ることができる。このアルコールは、下記の一般式(II.８)で示されるスルホン
酸誘導体の形で標準的な方法で活性化され、その後にアミン、特に複素環式アミ
ンで置換される。縮合反応は、炭酸セシウム及びLiＩの存在下で70℃〜100℃の
温度、特にブタノンの還流下で行われる。縮合反応の間、ピペラジンのような複
素環がモノ保護された形(例えば、Boc)で使用され、この場合には第二級アミノ
基を脱離させるために追加の選択的脱保護を必要とする。
【００３６】 特に、Ｑが単結合であり且つＹが基 -HN(R13)-(CH2)p-である場合には、前記
の一般式(II.７)で示されるアミンは、前記の条件下で保護されたハロゲノアミ
ン(例えば、シリル化誘導体又はフタルイミド誘導体の形で)と縮合反応する中間
体(II.２)から製造される。前記の一般式(II.７)で示される第一級アミンは、最
終的に文献〔T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic
Synthesis, Second edition (Wiley-Interscience, 1991)〕に記載の条件下で脱
保護された後に得られる。
【００３７】 ２）一般式(II)で示される化合物の製造方法： 2.1）一般式(II)で示されるカルボキサミド： 2.1.1）前記の一般式(II)で示されるカルボキサミドであって、式中のＡ、Ｘ、
Ｙ及びＲ10が前記の意味を有するカルボキサミドは、ペプチド縮合で使用される
標準的な方法〔M. Bodanszky and A. Bodanszky, The Practice of Peptide
Synthesis (Springer-Verlag, 1984)〕に従って、下記の一般式(A.１)で示され
るアミンを、下記の一般式(II.６)で示される酸と縮合反応させることによって
製造される。市販されていない一般式(A.１)で示されるアミンの合成についてさ
らに説明する。
【００３８】 2.1.2） 前記の一般式(II)で示されるカルボキサミドであって、式中のＡ、Ｘ
、Ｙ及びＲ10が前記の意味を有するカルボキサミドは、下記の一般式(A.２)で示
されるカルボン酸と、前記の一般式(II.７)で示されるアミンとを前記の条件下
で縮合反応させることによっても製造することができる。市販されていない一般
式(A.２)で示されるカルボン酸の合成をについてさらに説明する。
【００３９】 2.2）一般式(II)で示されるアミン： 2.2.1）前記の一般式(II)で示されるアミンであって、式中のＡ、Ｘ、Ｙ及び
Ｒ10が前記の意味を有するアミンは、還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウム又
は水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムの存在下で且つ例えば1,2-ジクロロエ
タンのような溶媒中で還元アミノ化工程を行う間に、下記の一般式(A.１)又は
(A.３)で示されるアミンを、下記の一般式(II.４)で示されるアルデヒドと縮合
反応させることによって製造される。下記の一般式(A.３)で示されるアミンの合
成についてさらに説明する。
【００４０】 2.2.2） また、前記の一般式(II)で示されるアミンであって、式中のＡ、Ｘ、
Ｙ及びＲ10が前記の意味を有するアミンは、下記の一般式(A.４)で示されるアル
デヒド又は下記の一般式(A.５)で示されるシンナムアルデヒドを、下記の一般式
(II.７)で示されるアミンと前記の条件下で縮合反応させることによって製造す
ることができる。
【００４１】 ３）一般式(A.X)で示される中間体の製造方法： 3.1）一般式(A.１)で示されるアミンの合成： 特に、Ａがフェノール誘導体である場合には、前記の一般式(A.１)で示される
アニリンは、文献〔J. Org. Chem., (1968), 33(1), 223-226〕に記載の方法に
従って合成される対応するニトロフェノール誘導体を、触媒量のPd／Ｃの存在下
で水素化することによって得られる。前記の一般式(A.１)で示されるアミノ−ジ
フェニルアミンは、文献〔Synthesis (1990) 430； Indian J. Chem., (1981), 20B , 611-613； J. Med. Chem., (1985) 18(4), 386-391〕に記載の方法によっ
て製造できる。中間体の形で得られたニトロ−ジフェニルアミンは、触媒水素化
によって、又はSnCl2〔J. Heterocyclic Chem., (1987), 24, 927-930；
Tetrahedron Letters, (1984), 25, (8), 839-842〕を使用することによって、
一般式(A.１)で示されるアミノ-ジフェニルアミンに誘導される。
【００４２】 3.2）一般式(A.２)で示されるカルボン酸の合成： 一般式(A.２)で示されるカルボン酸は、次の文献：Can. J. Chem., (1972),
50, 1276-1282、J. Org. Chem., (1961), 26, 1221-1223 又は Acta Chem.
Scandinavica,（1973）27, 888-890 に記載の方法に従って製造することができ
る。
【００４３】 3.3）一般式(A.３)で示されるアミンの合成： 前記の一般式(A.３)で示されるアミンであって、式中のＡ、Ｘ及びｎが前記の
意味を有するアミンは、下記の一般式(A.１)で示されるアミンと、市販の下記の
一般式(A.６)で示される保護されたアミンとを前記のペプチド合成の標準的な条
件下で縮合反応させることによって、２工程で製造される。次いで、得られた下
記の一般式(A.７)で示される中間体の末端アミノ基の脱保護を、最終工程を行う
間に、例えば強酸中で行ってtert-ブトキシカルボニル基を脱離させる。
【００４４】 Ｂ）前記の一般式(III)で示される化合物は下記の方法に従って製造することが
できる： 前記の一般式(III)で示されるアセチレン系化合物であって、式中のＡ、Ｑ、
Ｗ、Ｙ及びｍが前記の意味を有するアセチレン系化合物は、文献J. Med. Chem.,
(1996) 39 (16), 3179-3187に記載の方法に従って、市販の下記の一般式(B.１)
で示されるアセチレン誘導体であって式中のＧpがハロゲン原子又はスルホン酸
誘導体のような不安定性の基であるアセチレン誘導体を、下記の一般式(B.２)で
示されるアミンで親核置換することによって製造される。 前記の一般式(B.２)で示されるアミンは、文献〔例えば、J. Med. Chem.,
(1992) 35(23), 4464-4472〕に記載の方法によって容易に製造できる。
【００４５】 Ｃ）前記の一般式(IV)で示される化合物は下記の方法に従って製造することがで
きる： 市販されていない前記の一般式(IV)で示される2-アミノピリジンのハロゲン化
誘導体であって、式中のＲ10が前記の意味を有する2-アミノピリジンのハロゲン
化誘導体は、文献に記載の方法、特にJ. Org. Chem., (1962), 27, 2473-2478、
Rec. Trav. Chim., (1966), 85, 803 又はAust. J. Chem., (1982), 25, 2025-
2034 に記載の方法に従って製造することができる。
【００４６】 本明細書で使用した技術用語及び科学用語は、明記しない限りは、本発明が属
する分野の通常の専門家によって通常的に理解される意味と同じ意味を有する。
同様に、本明細書で挙げた全ての刊行物、特許明細書及びその他の文献は参考文
献として参照される。
【００４７】 以下の実施例は、前記の製造方法を例証するために示すものであり、本発明の
範囲を限定すると考えられるべきではない。
【００４８】実施例 実施例１ ： 6-アミノ-N-[3,5-ビス-(1,1-ジメチルエチル)-4-ヒドロキシフェニ
ル]-4-メチル-2-ピリジンペンタンアミド塩酸塩：化合物１ 1.1) 6-(2,5-ジメチルピロール-1-イル)-4-メチル-2-ピリジンペンタン酸メチ
ル： 2-(2,5-ジメチルピロール-1-イル)-4,6-ジメチルピリジン〔文献 J. Chem.
Perkin Trans., (1984), 12, 2801-2807に従って6-アミノ-3,4-ルチジンから調
製したもの〕0.4g(２ミリモル)を無水エチルエーテル５mlにアルゴン雰囲気下で
溶解した。この反応混合物を−25℃に冷却し、これに2.5ＭBuLiヘキサン溶液0.9
ml(2.2ミリモル)を滴加した。−25℃で10分間保持した後に、トリメチル 4-ブロ
モブチレート0.35ml(２ミリモル)を加えた。得られた反応混合物を一夜放置して
その温度を23℃まで徐々に戻した後に、これに塩化アンモニウム飽和水溶液10ml
を加え、最後に酢酸エチル10mlで希釈した。有機層を傾瀉し、水10ml及び食塩水
10mlで連続して洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで減圧濃縮し
た。得られた残留物を、シリカカラム(溶出液：ヘプタン/酢酸エチル：95/５)で
精製して黄色油状物を収率55％で得た。 1 H NMR (CDCl3, 400MHz,δ)：1.70(m, 2H, CH2); 1.80(m, 2H, CH2); 2.10(s, 6H, 2 CH3ピロール); 2.35(m, 5H, CH2＋CH3); 2.80(m, 2H, CH2); 3.65(s, 3H, O-CH3); 5.90(s, 2H, ピロール); 6.85(s, 1H, ピリジン); 6.95(s, 1H, ピリジン)
【００４９】 1.2) 6-(2,5-ジメチルピロール-1-イル)-4-メチル-2-ピリジンペンタン酸： 工程1.1)で得られた中間体1.1 0.98g(3.3ミリモル)をメタノール10mlに溶解し
た溶液に、水/メタノール混合物(１/１)10mlにKOH 0.37g(6.6ミリモル)を溶解し
た溶液10mlを滴加した。得られた混合物全体を23℃で15時間攪拌し、最後に酢酸
エチル20mlで希釈した。希釈溶液を傾瀉した後に、得られた水性層を酢酸エチル
20mlで洗浄し、次いで２Ｍ塩酸溶液を用いて冷たいままで酸性化した。次いで、
生成物を酢酸エチル20mlで２回抽出した。得られた有機溶液を硫酸ナトリウムで
乾燥し、濾過した後に、減圧濃縮した。蒸発残留物をシリカカラム(溶出液：ヘ
プタン／酢酸エチル：７/３)で精製した。期待した化合物が無色油状物の形で、
収率64％で得られた。 1 H NMR (CDCl3, 400MHz,δ)：1.70(m, 2H, CH2); 1.80(m, 2H, CH2); 2.10(s, 6H, 2 CH3ピロール); 2.40(m, 5H, CH2＋CH3); 2.80(m, 2H, CH2); 5.90(s, 2H, ピロール); 6.85(s, 1H, ピリジン); 7.00(s, 1H, ピリジン)
【００５０】 1.3) 2,6-ジ-tert-ブチル-4-ニトロフェノール： 2,6-ジ-tert-ブチルフェノール(８g、39ミリモル)をシクロヘキサン25mlに10
℃で溶解した。得られた反応混合物をこの温度に保持し、これに硝酸／酢酸の混
合物(１/１)(５ml)を滴加した。次いで、周囲温度で15分間攪拌し、次いで生成
した沈殿物を濾過し、その後に水洗し、ペンタンで洗浄した。得られた2,6-ジ-
tert-ブチル-4-ニトロフェノール(6.34g、収率65％)をオーブン中で乾燥し、さ
らに精製することなく次の工程で使用した。淡黄色粉末、融点：167〜168℃1 H NMR (CDCl3, 100MHz,δ)：1.48(s, 18H, 2 tBu); 5.93(s, 1H, OH); 8.13(s, 2H, 芳香族H)
【００５１】 1.4) 2,6-ジ-tert-ブチル-4-アミノフェノール： 2,6-ジ-tert-ブチル-4-ニトロフェノール(6.3g、25ミリモル)をメタノール (100ml)に溶解した。炭素に坦持させたパラジウム(10％)0.6gを加え、混合物全
体を２バール圧の水素雰囲気下に置いた。触媒を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発さ
せた。得られた残留物をヘプタンに溶解し、濾過した。このようにして、2,6-ジ
-tert-ブチル-4-アミノフェノール(収量2.7g、収率48％)を得た。これはさらに
精製することなく次の工程で使用した。桃色粉末。融点：123〜124℃1 H NMR (CDCl3, 100MHz,δ)：6.60(s, 2H, Ph); 4.65(幅広s, 1H, OH); 3.15(幅広s, 2H, NH2); 1.42(s, 18H, 2×tBu)
【００５２】 1.5) N-[3,5-ビス-(1,1-ジメチルエチル)-4-ヒドロキシフェニル]-6-(2,5-ジメ
チルピロール-1-イル)-4-メチル-2-ピリジンペンタンアミド： 工程1.2)で得られた中間体1.2 0.59g(2.06ミリモル)、2,6-ジ-tert-ブチル-4-
アミノフェノール0.46g(2.06ミリモル)及びヒドロキシベンゾトリアゾール0.31g
(2.27ミリモル)をジクロロメタン20mlに溶解した溶液に、1,3-ジシクロヘキシル
カルボジイミド0.47g(2.27ミリモル)を一度に加えた。得られた反応混合物を23
℃で一夜攪拌し、生成した沈殿物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して乾固した。
得られた残留物を酢酸エチル20mlに溶解し、水20ml及び食塩水20mlで連続して洗
浄した。この有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、次いで
得られた残留物をシリカカラム(溶出液：ジクロロメタン/メタノール：98/２)で
精製した。精製画分を採取し、減圧下で溶媒を蒸発させて透明油状物を収率39％
で得た。 1 H NMR (DMSO d6, 400MHz,δ)：1.35(s, 18H, 2 tBu); 1.60(m, 2H, CH2); 1.70(m, 2H, CH2); 2.00(s, 6H, 2 CH3ピロール); 2.25(m, 2H, CH2); 2.35(s, 3H, CH3); 2.70(m, 2H, CH2); 5.75(s, 2H, ピロール); 6.70(s, 1H, OH); 7.00(s, 1H, ピリジン); 7.10(s, 1H, ピリジン); 7.35(s, 2H, Ph); 9.55(s, 1H, CO-NH)
【００５３】 1.6) 6-アミノ-N-[3,5-ビス-(1,1-ジメチルエチル)-4-ヒドロキシフェニル]-4-
メチル-2-ピリジンペンタンアミド塩酸塩： 工程1.5)で得られた中間体1.5(0.43g、0.88ミリモル)をエタノール９mlに溶解
し、この溶液に水３mlを加え、次いでヒドロキシルアミン塩酸塩0.31g(4.40ミリ
モル)を加えた。この反応混合物を24時間加熱還流させた。反応混合物の温度を
22℃まで戻した後に、全体を炭酸水素ナトリウム飽和溶液10mlで希釈し、酢酸エ
チル20mlで生成物を抽出した。抽出液を傾瀉した後に、得られた有機溶液を炭酸
水素ナトリウム飽和溶液20ml及び食塩水10mlで連続して洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥し、濾過し、次いで減圧濃縮した。得られた蒸発残留物をエチルエーテル
に溶解し、濾過し遊離塩基をベージュ色固体の形で、収率76％で得た。次いで、
得られた遊離塩基0.27g(0.67ミリモル)を乾燥メタノール５mlに溶解し、エチル
エーテルに溶解したHClの無水１Ｎ溶液2.68ml(2.68ミリモル)で処理することに
より、化合物を塩にした。ベージュ色粉末が得られた。融点：162〜164℃1 H NMR (DMSO d6, 400MHz,δ)：1.35(s, 18H, 2 tBu); 1.50-1.80(m, 4H, CH2); 2.30(m, 5H, CH2＋CH3); 2.70(m, 2H, CH2); 6.60(s, 2H, ピリジン); 6.70(s, 1H, OH); 7.40(s, 2H, Ph); 7.75(幅広s, 2H, NH2); 9.66(s, 1H, CO-NH); 13.95(幅広s, 1H, NH＋) IR:νC=O(アミド)：1657cm-1
【００５４】実施例２ ： 6-アミノ-N-[3,5-ビス-(1,1-ジメチルエチル)-4-ヒドロキシフェニ
ル]-4-メチル-2-ピリジンブタンアミド塩酸塩：化合物２、 2.1) 6-(2,5-ジメチルピロール-1-イル)-4-メチル-2-{4-[(3,4,5,6-テトラヒド
ロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ]ブチル}-ピリジン： 三径フラスコにおいて、アルゴン雰囲気下で、無水エチルエーテル15mlに
2-(2,5-ジメチルピロール-1-イル)-4,6-ジメチルピリジン２g(10ミリモル)を溶
解し、これに触媒量のNaＩを加えた。この反応混合物を−25℃に冷却し、その後
にこれに2.5ＭBuLiヘキサン溶液4.4ml(11ミリモル)を滴加し、次いで15分後に2-
(3-クロロプロポキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン1.65ml(10ミリモル)を滴加した。
−25℃で10分間攪拌した後に、反応混合物を一夜放置してその温度を23℃まで徐
々に戻した。反応混合物を最後に塩化アンモニウムの飽和溶液20mlで希釈し、次
いで酢酸エチル10mlで希釈した。希釈液を傾瀉した後に、水性層を酢酸エチルで
再抽出し、次いで有機層を採取し、水30ml及び食塩水20mlで連続して洗浄した。
得られた有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで減圧濃縮した。得
られた蒸発残留物をシリカカラム（溶出液：ヘプタン/酢酸エチル：９/１）で精
製した。期待した化合物が淡黄色油状物の形で、収率82％で得られた。 1 H NMR (CDCl3, 400MHz,δ)：1.51-1.85(m, 10H, 5 CH2); 2.11(s, 6H, 2 CH3ピロール); 2.38(m, 3H, CH3); 2.80(t, 2H, CH2, J=7.64Hz); 3.46(m, 2H, CH2); 3.80(m, 2H, 1 CH2); 4.57(m, 1H, CH-O); 5.87(s, 2H, ピロール); 6.84(s, 1H, ピリジン); 6.97(s, 1H, ピリジン)
【００５５】 2.2) 6-(2,5-ジメチルピロール-1-イル)-4-メチル-2-ピリジンブタノール： 工程2.1)で得られた中間体2.1 2.08g(6.07ミリモル)を５％HClメタノール溶液
10ml(12.1ミリモル)に溶解した。23℃で２時間攪拌した後に、反応混合物に
NaHCO3飽和溶液を加えて中和し、最後に酢酸エチル30mlで希釈した。有機層を傾
瀉し、水20mlで洗浄し、次いで食塩水10mlで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、
濾過し、次いで減圧濃縮した。得られた蒸発残留物をシリカカラム（溶出液：ヘ
プタン/酢酸エチル：６/４）で精製した。精製画分を採取し、溶媒を蒸発させて
無色油状物を収率77％で得た。 1 H NMR (CDCl3, 400MHz,δ)：1.60(m, 2H, CH2); 1.83(m, 2H, CH2); 2.11 (s, 6H, 2 CH3ピロール); 2.39(m, 3H, CH3); 2.81(t, 2H, CH2, J=7.63 Hz); 3.64(t, 2H, CH2, J=6.38 Hz); 5.88(s, 2H, ピロール); 6.80(s, 1H, ピリジン); 6.99(s, 1H, ピリジン)
【００５６】 2.3) 6-(2,5-ジメチルピロール-1-イル)-4-メチル-2-ピリジンブタナール： 工程2.2)で得られた中間体2.2 0.4g(1.54ミリモル)をDMSO ５mlに溶解した溶
液に、トリエチルアミン1.3ml(9.2ミリモル)と、三酸化硫黄−ピリジン錯体0.74
g(4.6ミリモル)をDMSO ５mlに溶解した溶液とを連続して加えた。30℃で１時間
攪拌した後に、反応混合物を水50mlに注加し、酢酸エチル20mlで生成物を抽出し
た。傾瀉した後に、有機層を水20mlで洗浄し、次いで食塩水10mlで洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥し、濾過し、最後に減圧濃縮して乾固させた。得られた残留物
をシリカカラム（溶出液：ヘプタン/酢酸エチル：８/２）で精製し、精製画分を
採取し、次いで減圧下で溶媒を蒸発させて無色油状物を収率70％で得た。 1 H NMR (DMSO d6, 400MHz,δ)：2.40(m, 2H, CH2); 2.50(s, 6H, 2 CH3ピロー ル); 2.83(m, 3H, CH3); 2.93(m, 2H, CH3); 3.18(t, 2H, CH3, J=7.36 Hz); 6.23(s, 2H, ピロール); 7.52(s, 1H, ピリジン); 7.60(s, 1H, ピリジン); 10.12(s, 1H, CHO)
【００５７】 2.4) 6-(2,5-ジメチルピロール-1-イル)-4-メチル-2-ピリジンブタン酸： 工程2.3)で得られた中間体2.3 0.61g(2.38ミリモル)をエタノール20mlに溶解
した溶液に、AgNO3 1.02g(5.95ミリモル)を水４mlに溶解した溶液と、KOH 1.73g
(31ミリモル)を水30mlに溶解した溶液とを連続して加えた。黒色沈殿物が急速に
生成した。反応混合物を22℃で３時間攪拌した。得られた反応混合物を濾過し、
濾液を１モルHCl溶液を用いてpH３まで酸性にした。この水溶液をジクロロメタ
ン20mlで３回抽出し、有機層を採取し、濾紙を用いて濾過し、濾液を食塩水で２
回洗浄した。得られた有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで減圧
濃縮した。暗黄色油状物が収率92％で得られた。得られた化合物はそのままで次
の反応に使用した。
【００５８】 2.5) N-[3,5-ビス-(1,1-ジメチルエチル)-4-ヒドロキシフェニル]-6-(2,5-ジメ
チルピロール-1-イル)-4-メチル-2-ピリジンブタンアミド： 工程1.4)で得られた中間体1.4 を工程2.4)で得られた中間体2.4に代えた以外
は、工程1.5)で中間体1.5について記載した実験方法と同じ方法を使用した。期
待した化合物が白色粉末の形で、収率42％で得られた。融点：78〜80℃1 H NMR (DMSO d6, 400MHz,δ)：1.34(s, 18H, 2 tBu); 1.97(m, 2H, CH2); 2.04(s, 6H, 2 CH3ピロール); 2.27(m, 2H, CH2); 2.35(s, 3H, CH3); 2.73(m, 2H, CH2); 5.76(s, 2H, ピロール); 6.71(s, 1H, OH); 7.04(s, 1H, ピリジン); 7.13(s, 1H, ピリジン); 7.38(s, 2H, Ph); 9.56(s, 1H, CO-NH)
【００５９】 2.6) 6-アミノ-N-[3,5-ビス-(1,1-ジメチルエチル)-4-ヒドロキシフェニル]-4-
メチル-2-ピリジンブタンアミド塩酸塩： 工程1.5)で得られた中間体1.5 を 工程2.5)で得られた中間体2.5に代えた以外
は、工程1.6)で中間体1.6について記載した実験方法と同じ方法を使用した。得
られた遊離塩基を前記の条件下で塩に転化させた後に、塩酸塩が藤色粉末の形で
、収率56％で得られた。融点：164〜166℃1 H NMR (DMSO d6, 400MHz,δ)：1.34(s, 18H, 2 tBu); 1.96(m, 2H, CH2); 2.24(s, 3H, CH3); 2.28(m, 2H, CH2); 2.68(m, 2H, CH2); 6.57(s, 1H, ピリジン); 6.60(s, 1H, ピリジン); 6.75(s, 1H, OH); 7.38(s, 2H, Ph); 7.80(幅広s, 2H, NH2); 9.69(s, 1H, CO-NH); 13.93(幅広s, 1H, NH＋) IR:νC=O(アミド)：1662cm-1
【００６０】実施例３ ： 6-アミノ-N-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-4-メチル-2-ピリジン
ブタンアミド塩酸塩：化合物３ 3.1) N-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-6-(2,5-ジメチルピロール-1-イル)-4-
メチル-2-ピリジンブタンアミド： 工程1.5)で中間体1.5の合成について記載した実験方法と同じ方法を使用して
、N,N-ジメチル-p-フェニレンジアミンを工程2.4)で得られた中間体2.4と縮合反
応させた。期待した化合物が紫色油状物の形で、収率52％で得られた。 1 H NMR (CDCl3, 400MHz,δ)：2.11(s, 6H, 2 CH3ピロール); 2.14(m, 2H, CH2); 2.35(m, 2H, CH2); 2.42(m, 3H, CH3); 2.90[m, 8H, N(CH3)2＋CH2]; 5.92(s, 2H, ピロール); 6.66(m, 2H, Ph); 6.94(s, 1H, ピリジン); 7.06(s, 1H, ピリジン); 7.27(m, 2H, Ph); 8.44(s, 1H, CO-NH)
【００６１】 3.2) 6-アミノ-N-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-4-メチル-2-ピリジンブタン
アミド塩酸塩： 工程1.5)で得られた中間体1.5を 工程3.1)で得られた中間体3.1に代えた以外
は、工程1.6)で中間体1.6について記載した実験方法と同じ方法を使用した。ベ
ージュ色粉末が収率28％で得られた。融点：158〜160℃1 H NMR (DMSO d6, 400MHz,δ)：2.00(m, 2H, CH2); 2.66(s, 3H, CH3); 2.40(m, 2H, CH2); 2.70(m, 2H, CH2); 3.06[m, 6H, N(CH3)2]; 6.60(s, 2H, Ph); 7.75(m, 6H, Ph＋ピリジン＋NH2); 10.4(s, 1H, CO-NH); 13.30(幅広s, 1H, NH＋); 14.05(幅広s, 1H, NH＋); IR:νC=O(アミド)：1661cm-1
【００６２】実施例４ ： 1-[4-(2-アミノ-5-ピリジニル)-3-ブチニル]-4-[(3,4-ジヒドロ-6-
ヒドロキシ-2,5,7,8-テトラメチル-2H-[1]-ベンゾピラン-2-イル)カルボニル]-
ピペラジン塩酸塩：化合物４ 4.1) 1-(3-ブチニル)-4-[(3,4-ジヒドロ-6-ヒドロキシ-2,5,7,8-テトラメチル-
2H-[1]-ベンゾピラン-2-イル)カルボニル]-ピペラジン： DMF 15mlを入れたフラスコに、[(3,4-ジヒドロ-6-ヒドロキシ-2,5,7,8-テトラ
メチル-2H-[1]-ベンゾピラン-2-イル)カルボニル]-ピペラジン〔J. Med. Chem.,
(1992), 35(23), 4464-4472〕0.64g(２ミリモル)、p-トルエンスルホン酸3-ブチ
ニル0.49g(2.19ミリモル)及び粉末状NaHCO3 0.18g(2.19ミリモル)を連続して導
入した。この反応混合物を70℃で16時間加熱した。得られた反応混合物を冷却し
た後に、水100mlとジクロロメタン80mlで希釈した。有機層を傾瀉し、水50mlで
３回洗浄し、食塩水50mlで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、最後に減
圧濃縮した。得られた蒸発残留物をシリカカラム(溶出液：ヘプタン／酢酸エチ
ル：１/３)で精製した。白色粉末が収率69％で得られた。融点：150〜152℃
【００６３】 4.2) 1-[4-(2-アミノ-5-ピリジニル)-3-ブチニル]-4-[(3,4-ジヒドロ-6-ヒドロ
キシ-2,5,7,8-テトラメチル-2H-[1]-ベンゾピラン-2-イル)カルボニル]-ピペラ
ジン塩酸塩： n-ブチルアミン10mlに2-アミノ-5-ブロモ-ピリジン0.24g(1.35ミリモル)と、
工程4.1)で得られた中間体4.1の0.50g(1.35ミリモル)とを溶解した溶液を、アル
ゴン流を使用して脱ガスし、その後にPd(PPh3)4 0.096g(0.083ミリモル)を加え
た。次いでこの反応混合物をアルゴン雰囲気下で16時間加熱した。得られた反応
混合物を減圧濃縮して乾固させた後に、残留物をジクロロメタンと水の１/１の
混合物100mlに溶解した。有機層を傾瀉し、水50mlで２回洗浄し、食塩水50mlで
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで減圧濃縮した。得られた残留
物をシリカカラム(溶出液：ジクロロメタン／エタノール：15/１)で精製した。
遊離塩基が黄色粉末の形で、収率48％で得られた。 次いで、得られた遊離塩基0.15g(0.32ミリモル)を乾燥エタノール７mlに溶解
し、得られた溶液を氷冷浴を使用して冷却し、その後に１N HClの無水エチルエ
ーテル溶液1.3mlを加えた。得られた溶液を23℃で30分間攪拌した後に、減圧濃
縮して乾固させた。得られた固形物を乾燥エチルエーテルに溶解し、ブッフナー
ロートを通して濾過し、乾燥エチルエーテル10mlで２回洗浄した後に、固形物を
取り出し、オーブン中で60℃で一夜乾燥した。このようにして、前記の塩酸塩が
淡ベージュ色粉末の形で、収率69％で得られた。融点：210〜212℃13 C NMR (DMSO d6, 100 MHz,δ)：12.02; 12.23; 13.00; 14.63; 20.55; 24.80;
25.00; 30.98; 42.72; 50.80; 53.34; 77.44; 78.28; 87.85; 107.23; 113.66;
117.17; 120.83; 120.85; 123.16; 139.76; 143.60; 145.21; 146.35; 153.80;
171.15 MS(％)：463.2（M＋１, 100） IR:νC=O(アミド)：1670cm-1
【００６４】実施例５ ： 1-[4-(2-アミノ-5-ピリジニル)ブチル]-4-[(3,4-ジヒドロ-6-ヒド
ロキシ-2,5,7,8-テトラメチル-2H-[1]-ベンゾピラン-2-イル)カルボニル]-ピペ
ラジン塩酸塩：化合物５ ステンレス鋼製オートクレーブにおいて、工程4.2)で得られた化合物4.2(遊離
塩基の形態) 0.15ｇ(0.32ミリモル)を、10％Pd/Ｃ 0.1ｇの存在下でエタノール
10mlに溶解した。この反応混合物を水素雰囲気(1.5バール圧)下で、23℃で1.5時
間攪拌した。次いで、触媒を濾過して除き、得られたエタノール溶液を減圧濃縮
した。得られた残留物をシリカカラム(溶出液：ジクロロメタン／エタノール：
５/１)で精製した。このようにして、遊離塩基が白色粉末の形で、収率54％で得
られた。得られた化合物を前記の条件下で塩に転化させた。白色粉末。融点： 221〜223℃13 C NMR (DMSO d6, 100MHz,δ)：12.04; 12.25; 13.04; 20.58; 22 28; 23.83;
25.12; 27.01; 29.84; 30.64; 31.07; 42.67; 50.75; 51.02; 55.07; 78.30;
113.59; 117.18; 120.84; 120.88; 123.18; 125.48; 133.51; 143.63; 145.31;
146.35; 153.12; 171.14 ＭＳ(％)：467.3（Ｍ＋１, 100） IR:νC=O(アミド)：1671cm-1
【００６５】実施例６ ： 1-[2-(6-アミノ-4-メチル-2-ピリジニル)エチル]-4-[(3,4-ジヒド
ロ-6-ヒドロキシ-2,5,7,8-テトラメチル-2H-[1]-ベンゾピラン-2-イル)カルボニ
ル]-ピペラジン塩酸塩：化合物６ 6.1) 6-(2,5-ジメチルピロール-1-イル)-4-メチル-ピリジンエタノール： n-BuLi(2.5Ｍヘキサン溶液) 2.47ml(6.15ミリモル)を無水エチルエーテルに溶
解し、−20℃に冷却した溶液に、2-(2,5-ジメチルピロール-1-イル)-4,6-ジメチ
ルピリジン〔文献 J. Chem. Soc. Perkin Trans., (1984), 12, 2801-2807に従
って6-アミノ-3,4-ルチジンから調製したもの〕１g(５ミリモル)を無水エチルエ
ーテル５mlに溶解した溶液を滴加した。−20℃〜−15℃で１時間攪拌した後に、
内容物の温度を23℃にし、この温度で1.5時間攪拌を行った。この間に沈殿物が
生成した。次いで、反応混合物を無水THF 3.5mlで希釈し、その温度を−20℃ま
で下げ、その後にパラホルムアルデヒド0.6gを一度に加えた。次いで、反応混合
物の温度を23℃に戻し、さらに30分間攪拌を続けた。最後に、反応混合物に
NH4Cl飽和水溶液20mlを加えて中和した。傾瀉した後に、水性層を酢酸エチル30m
lで２回抽出した。有機層を採取し、食塩水20mlで２回洗浄した。得られた有機
溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで減圧濃縮した。得られた蒸発
残留物をシリカゲルカラム(溶出液：ヘプタン/酢酸エチル：２/１)で精製した。
無色油状物が収率24％で得られた。 1 H NMR (CDCl3, 400MHz,δ)：1.27(s, 1H, OH); 2.14(s, 6H, 2 CH3ピロール);
2.41(s, 3H, CH2); 3.03(m, 2H, CH2); 4.03(m, 2H, CH 2 -OH); 5.90(s, 2H,
ピロール); 6.91(s, 1H, ピリジン); 7.01(s, 1H, ピリジン)
【００６６】 6.2) 6-(2,5-ジメチルピロール-1-イル)-4-メチル-2-ピリジンエタノール p-ト
ルエンスルホネート： 工程6.1)で得られた中間体6.1 ２g(8.69ミリモル)と、トリエチルアミン0.87g
(8.69ミリモル)とをジクロロメタン15mlに溶解した混合物を氷冷浴を使用して冷
却し、これに、p-トルエンスルホニルクロリド1.65g(8.69ミリモル)をジクロロ
メタン３mlに溶解した溶液を加えた。この反応混合物を23℃で16時間攪拌し、そ
の後に減圧濃縮し、得られた残留物を酢酸エチル40mlで希釈した。得られた希釈
溶液を水20mlで３回洗浄し、次いで食塩水20mlで洗浄した後に、得られた有機溶
液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで減圧濃縮した。得られた残留物を
シリカカラム(溶出液：ヘプタン/酢酸エチル：４/１)で精製した。ベージュ粉末
が収率71％で得られた。 1 H NMR (CDCl3, 100MHz,δ)：2.10(s, 6H, 2 CH3ピロール); 2.39(s, 3H, CH3); 2.42(s, 3H, CH3); 3.14(m, 2H, CH2); 4.40(m, 2H, CH 2 -O); 5.78(s, 2H, ピロール); 6.91(s, 1H, ピリジン); 7.00(s, 1H, ピリジン); 7.56(m, 4H, Ph)
【００６７】 6.3) 1-[(ジメチルエトキシ)カルボニル]-4-{2-[6-(2,5-ジメチルピロール-1-
イル)-4-メチル-2-ピリジニル]エチル}-ピペラジン： 工程6.2)で得られた中間体6.2 2.15g(5.6ミリモル)、N-Boc-ピペラジン0.73g
(3.9ミリモル)、炭酸セシウム3.65g(11.2ミリモル)及びLiＩ 0.037g(0.28ミリモ
ル)を連続してブタノン10mlに溶解した。得られた混合物を16時間加熱還流させ
た。混合物の温度を23℃に戻した後に、水50mlと酢酸エチル50mlとを加えた。有
機層を傾瀉し、水20mlで２回洗浄し、食塩水20mlで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥し、濾過し、次いで減圧濃縮した。得られた残留物をシリカカラム（溶出液：
ヘプタン/酢酸エチル：１/１）で精製した。暗黄色油状物が、収率65％で得られ
た。 1 H NMR (CDCl3, 100MHz,δ)：1.44(s, 9H, tBu); 2.12(s, 6H, 2 CH3ピロール);
2.41(s, 3H, CH3); 2.44(m, 4H, 2 CH2); 2.90(m, 4H, 2 CH2); 3.41(m, 2H,
2 CH2); 5.86(s, 2H, ピロール); 6.91(s, 1H, ピリジン); 7.00(s, 1H, ピリジ
ン)
【００６８】 6.4) 1-{2-[6-(2,5-ジメチルピロール-1-イル)-4-メチル-2-ピリジニル]エチ
ル}-ピペラジン： 工程6.3)で得られた中間体6.3 5.3g(16.5ミリモル)を酢酸エチル150mlに溶解
した溶液に、６N HCl水溶液100mlを滴加した。23℃で１時間攪拌した後に、得ら
れた反応混合物を傾瀉した。水性層を採取し、これに2N炭酸ナトリウム水溶液を
加えることにより塩基性(pH＝11)にし、最後にジクロロメタン100mlで２回抽出
した。有機層を採取し、食塩水50mlで２回洗浄した。傾瀉した後に、得られた有
機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで減圧濃縮した。橙色油状物が
収率87％で得られた。 1 H NMR (CDCl3, 100MHz,δ)：2.12(s, 6H, 2 CH3ピロール); 2.40(s, 3H, CH3); 2.50(m, 4H, 2 CH2); 2.86(m, 4H, 2 CH2); 5.84(s, 2H, ピロール); 6.84(s, 1H, ピリジン); 7.00(s, 1H, ピリジン)
【００６９】 6.5) 1-[(3,4-ジヒドロ-6-ヒドロキシ-2,5,7,8-テトラメチル-2H-[1]-ベンゾピ
ラン-2-イル)カルボニル]-4-{2-[6-(2,5-ジメチルピロール-1-イル)-4-メチル-
2-ピリジニル]エチル}ピペラジン： 3,4-ジヒドロ-6-ヒドロキシ-2,5,7,8-テトラメチル-2H-[1]-ベンゾピラン-2-
カルボン酸（Trolox）2.5g(10ミリモル)をTHF 20mlに溶解した溶液に、1,1´-カ
ルボニルジイミダゾール1.65g(10.2ミリモル)を加えた。23℃で１時間攪拌した
後に、工程6.4)で得られた中間体6.4 2.2g(10ミリモル)をTHF 10mlに溶解した溶
液を10分間にわたって滴加した。反応混合物を23℃で16時間攪拌し、最後に減圧
濃縮した。次いで、得られた残留物をジクロロメタン/水(２/１)の混合物に溶解
した。傾瀉した後に、得られた有機溶液を連続して水20mlで２回洗浄し、食塩水
20mlで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、最後に減圧濃縮した。得られ
た残留物をシリカカラム(溶出液：ヘプタン／酢酸エチル：１/５)で精製した。
白色粉末が収率70％で得られた。融点：82〜84℃1 H NMR (CDCl3, 100MHz,δ)：1.58-3.04(m, 30H, Trolox＋2 CH3ピロール＋ 4CH2); 3.60(m, 2H, CH2); 4.00(m, 2H, CH2); 5.88(s, 2H, ピロール); 6.84(s, 1H, ピリジン); 6.98(s, 1H, ピリジン)
【００７０】 6.6) 1-[2-(6-アミノ-4-メチル-2-ピリジニル)エチル]-4-[(3,4-ジヒドロ-6-ヒ
ドロキシ-2,5,7,8-テトラメチル-2H-[1]-ベンゾピラン-2-イル)カルボニル]-ピ
ペラジン塩酸塩： 工程1.5）で得られた中間体1.5を工程6.5)で得られた中間体6.5に代えた以外
は、工程1.6）で中間体1.6 について記載した実験方法と同じ方法を使用した。
塩を形成させた後に、期待した化合物が白色粉末の形で収率40％で得られた。融
点：179〜182℃1 H NMR (ピリジン d5, 400MHz,δ)：0.97-1.93(m, 16H, Trolox); 1.35(s, 3H,
CH3ピリジン); 2.10(m, 3H, CH2＋1/2 CH2); 2.30(m, 2H, CH2); 2.40(m, 3H,
CH2＋1/2 CH2); 2.95(幅広s, 1H, 1/2 CH2); 3.19(幅広s, 1H, 1/2 CH2); 3.59(幅広s, 2H, CH2); 5.67(s, 1H, ピリジン); 5.85(s, 1H, ピリジン) IR:νC=O(アミド)：1662cm-1
【００７１】実施例７ ： 1-[4-(2-アミノ-6-ピリジニル)-3-ブチニル]-4-[(3,4-ジヒドロ-6-
ヒドロキシ-2,5,7,8-テトラメチル-2H-[1]-ベンゾピラン-2-イル)カルボニル]-
ピペラジン塩酸塩：化合物７ 2-アミノ-5-ブロモ-ピリジンを2-アミノ-6-ブロモ-ピリジンに代えた以外は、
工程2.4）で中間体4.2について記載した実験方法と同じ方法を使用した。期待し
た化合物が淡黄色粉末の形で得られた。融点：172〜175℃1 H NMR (DMSO d6, 400MHz,δ)：1.50(s, 3H, CH3); 1.95(s, 3H, CH3); 2.00(m, 2H, ΩCH2-CH2); 2.05(s, 6H, 2×CH3); 2.55(m, 2H, ΩCH2-CH2); 3.15(m, 4H, CH2N); 3.35(m, 4H, CH2N); 3.50(m, 4H, CH2-CH2-C...C-); 6.80(m, 2H, ピリジン); 7.55(幅広s, 1H, NH＋); 7.80(m, 1H, ピリジン); 8.00(幅広s, 1H, NH＋); IR:νC=O(アミド)：1656cm-1
【００７２】実施例８ ： N-[(6-アミノ-4-メチル-2-ピリジニル)ブチル]-2-ヒドロキシ-5-メ
トキシ-ベンズアミド塩酸塩：化合物８ 8.1) 6-(2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)-4-メチル-2-ピリジンブタンアミ
ン： トリメチル 4-ブロモブチレートを1-(3-ブロモプロピル)-2,2,5,5-テトラメチ
ル-1-アザ-2,5-ジシラシクロペンタンに代えた以外は、工程1.1）で中間体1.1に
ついて記載した実験方法と同じ方法を使用した。黄色油状物が収率62％で得られ
た。 1 H NMR (CDCl3, 400MHz,δ)：1.52(m, 2H, CH2); 1.78(m, 2H, CH2); 2.11(s, 6H, 2×CH3ピロール); 2.39(s, 3H, CH3ピリジン); 2.72(t, 2H, CH2, J=7.02 Hz); 2.79(t, 2H, CH2, J=7.62 Hz); 5.87(s, 2H, ピロール); 6.85(s, 1H, ピリジン); 6.98(s, 1H, ピリジン)
【００７３】 8.2) N-{4-[6-(2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)-4-メチル-2-ピリジニル]ブ
チル}-2-ヒドロキシ-5-メトキシベンズアミド： 2-ヒドロキシ-5-メトキシ安息香酸0.336g(２ミリモル)をジクロロメタン20ml
に溶解した溶液に、工程8.1)で得られた中間体8.1 0.515g(２ミリモル)、トリエ
チルアミン0.3ml、ヒドロキシベンゾトリアゾール0.27g(２ミリモル)及び1-(3-
ジメチルアミノプロピル)-3-エチル-カルボジイミド塩酸塩0.383g(２ミリモル)
を連続して加えた。この反応混合物を25℃で一夜攪拌した後に、全体を水40mlで
希釈し、さらに10分間攪拌を続けた。最後に生成物をジクロロメタン50mlで２回
抽出した。得られた有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで減圧濃
縮した。得られた蒸発残留物をシリカカラム(溶出液：酢酸エチル／ヘプタン：
７/３)で精製して、黄色油状物を収率47％で得た。融点：82〜84℃1 H NMR (DMSO d6, 400MHz,δ)：1.56(m, 2H, CH2); 1.71(m, 2H, CH2); 2.00(s, 6H, 2×CH3ピロール); 2.34(s, 3H, CH3ピリジン); 2.73(m, 2H, CH2); 3.30(m, 2H, CH2); 3.71(s, 3H, OCH3); 5.75(s, 2H, ピロール); 6.80-7.38(m, 5H, 芳香族); 8.83(幅広t, 1H, CONH, J=5.44 Hz); 12.20(幅広s, 1H, 芳香族OH)
【００７４】 8.3) N-[(6-アミノ-4-メチル-2-ピリジニル)ブチル]-2-ヒドロキシ-5-メトキ シ-ベンズアミド塩酸塩： 工程1.5）で得られた中間体1.5を工程8.2)で得られた中間体8.2に代えた以外
は、工程6.1)で化合物6.1 について記載した実験方法と同じ方法を使用した。藤
色の固体が収率29％で得られた。融点：131〜134℃1 H NMR (DMSO d6, 400MHz,δ)：1.55(m, 2H, CH2); 1.69(m, 2H, CH2); 2.27(s, 3H, CH3ピリジン); 2.69(t, 2H, CH2, J=7.4 Hz); 3.31(m, 2H, CH2);
3.73(s, 3H, OCH3); 6.59-7.45(m, 5H, 芳香族); 7.74(幅広s, 2H, NH); 8.96(t, 1H, CONH, J=5.36 Hz); 12.20(幅広s, 1H, NH＋); 13.93（幅広s, 1H,
芳香族OH） IR:νC=O(アミド)：1640-1660cm-1
【００７５】実施例９ ： N-[(6-アミノ-4-メチル-2-ピリジニル)ブチル]-2,6-ジヒドロキシ-
ベンズアミド：化合物９ 2-ヒドロキシ-5-メトキシ安息香酸を2,6-ジヒドロキシ安息香酸に代えた以外
は、実施例８に記載した実験方法と同じ方法を使用した。遊離塩基が淡桃色固体
の形で収率41％で得られた。融点：158〜159℃1 H NMR (DMSO d6, 400MHz,δ)：1.06-1.62(m, 4H, 2×CH2); 2.07(s, 3H, CH3ピリジン); 2.45(m, 2H, CH2); 3.34(m, 2H, CH2); 5.75(幅広s, 2H, NH2);
5.73-6.40(m, 5H, 芳香族); 7.13(幅広s, 1H, CONH); 9.00(幅広s, 1H, OH); 12.00(幅広s, 1H, OH)
【００７６】実施例10 ： N-[(6-アミノ-4-メチル-2-ピリジニル)ブチル]-2,5-ジヒドロキシ
ベンズアミド塩酸塩：化合物10 2-ヒドロキシ-5-メトキシ安息香酸を2,5-ジヒドロキシ安息香酸に代えた以外
は実施例８に記載の実験方法と同じ方法を使用した。白色固体が収率45％で得ら
れた。 1 H NMR (DMSO d6, 400MHz,δ)：1.54(m, 2H, CH2); 1.67(m, 2H, CH2); 2.27(s, 3H, CH3ピリジン); 2.69(m, 2H, CH2); 3.29(m, 2H, CH2); 6.59-7.24(m, 5H, 芳香族); 7.73(幅広s, 2H, NH2); 8.76(t, 1H, CONH, J=5.16 Hz); 9.06(幅広s, 1H, NH＋); 11.80(幅広s, 1H, OH); 13.86(幅広s, 1H, OH） IR:νC=O(アミド)：1658cm-1
【００７７】実施例11 ： 5-アミノ-N-[(6-アミノ-4-メチル-2-ピリジニル)ブチル]-2-ヒドロ
キシベンズアミド塩酸塩：化合物11 11.1) 5-[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ-N-{4-{6-(2,5-ジメチル-
1H-ピロール-1-イル)-4-メチル-2-ピリジニル]ブチル}-2-ヒドロキシベンズアミ
ド： 2-ヒドロキシ-5-メトキシ安息香酸を5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-ヒ
ドロキシ安息香酸〔J. Med. Chem., (1994), 37(6), 845-859 参照〕に代えた以
外は、工程8.2)で中間体8.2について記載した実験方法と同じ方法を使用した。
白色フォーム状物が収率33％で得られた。 1 H NMR (DMSO d6, 400MHz,δ)：1.45(s, 9H, tBu); 1.54(m, 2H, CH2); 1.65 (m, 2H, CH2); 2.01(s, 6H, 2×CH3ピロール); 2.44(s, 3H, CH3ピリジン); 2.67(m, 2H, CH2); 3.29(m, 2H, CH2); 5.75(s, 2H, ピロール); 6.79-7.85 (m, 5H, 芳香族); 8.71(t, 1H, CONH, J=5.48 Hz); 9.11(幅広s, 1H, NH-Boc);
11.89(幅広s, 1H, OH)
【００７８】 11.2) 5-アミノ-N-[(6-アミノ-4-メチル-2-ピリジニル)ブチル]-2-ヒドロキシ
ベンズアミド塩酸塩： 中間体1.5を工程11.1)で得られた中間体11.1に代えた以外は、工程1.6)で中間
体1.6について記載した実験方法と同じ方法を使用した。tert-ブチルカーバメー
ト基の脱離はエタノール中で３Ｎ HCl水溶液の存在下で行った。塩酸塩が淡ベー
ジュ色固体の形で、収率15％で得られた。融点：180℃（分解）1 H NMR (DMSO d6, 400MHz,δ)：1.58(m, 4H, CH2); 2.37(s, 3H , CH3ピリジン)
; 2.59(m, 2H, CH2); 3.34(m, 2H, CH2); 6.62(s, 2H, ピリジン); 7.08-7.85(m, 3H, 芳香族); 7.76(幅広s, 2H, NH2); 8.85(t, 1H, CONH, J=5.48 Hz); 10.09(幅広s, 1H, NH＋); 10.29(幅広s, 2H, NH2 アニリン); 12.28(幅広s, 1H, OH) IR:νC=O(アミド)：1662cm-1
【００７９】実施例12 ： N-[(6-アミノ-4-メチル-2-ピリジニル)ブチル]-2,5-ジヒドロキシ-
3-メチルベンズアミド塩酸塩：化合物12 2-ヒドロキシ-5-メトキシ安息香酸を2,5-ジヒドロキシ-3-メチル安息香酸 〔Can. J. Chem., (1972), 50, 1276-1282〕に代えた以外は、実施例８に記載し
た実験方法と同じ方法を使用した。ベージュ色固体が収率43％で得られた。
融点：189〜190℃1 H NMR (DMSO d6, 400MHz,δ)：1.53(m, 2H, CH2); 1.67(m, 2H, CH2); 2.07(s, 3H, CH3フェノール); 2.27(s, 3H, CH3ピリジン); 2.67(m, 2H, CH2);
3.26(m, 2H, CH2); 6.58-7.05(m, 4H, 芳香族); 7.74(幅広s, 2H, NH2); 8.80(t, 1H, CONH); 8.93(幅広s, 1H, OH); 12.47(幅広s, 1H, OH); 13.90(幅広s, 1H, NH＋) IR:νC=O(アミド)：1630cm-1
【００８０】実施例13 ： N-[(6-アミノ-4-メチル-2-ピリジニル)ブチル]-2,5-ジヒドロキシ-
3-(1-メチルエチル)ベンズアミド：化合物13 2-ヒドロキシ-5-メトキシ安息香酸を2,5-ジヒドロキシ-3-イソプロピル安息香
酸〔Can. J. Chem., (1972), 50, 1276-1282に記載の方法に従って製造した〕に
代えた以外は、実施例８に記載した実験方法と同じ方法を使用した。淡桃色固体
が収率14％で得られた。融点：164〜165℃1 H NMR (DMSO d6, 400MHz,δ)：1.13[d, 6H, CH3(イソプロピル), J=6.5 Hz];
1.52-1.60(m, 4H, 2×CH2); 2.08(s, 3H, CH3ピリジン); 2.44(m, 2H, CH2); 3.19(m, 1H, CH); 3.26(m, 2H, CH2); 5.66(s, 2H, NH2); 6.05(s, 1H, ピリジ
ン); 6.18(s, 1H, ピリジン); 6.82(s, 1H, 芳香族); 7.04(s, 1H, 芳香族); 8.74(幅広s, 1H, CONH); 8.88(幅広s, 1H, OH); 12.69(幅広s, 1H, OH)
【００８１】実施例14 ： N-[(6-アミノ-4-メチル-2-ピリジニル)ブチル]-2-ヒドロキシ-4,6-
ジメトキシ-ベンズアミド塩酸塩：化合物14 2-ヒドロキシ-5-メトキシ安息香酸を2,4-ジメトキシ-6-ヒドロキシ安息香酸に
代えた以外は、実施例８に記載した実験方法と同じ方法を使用した。白色固体が
収率27％で得られた。融点：183〜184℃1 H NMR (DMSO d6, 400MHz,δ)：1.52(m, 2H, CH2); 1.65(m, 2H, CH2); 2.25 (s, 3H, CH3ピリジン); 2.67(m, 2H, CH2); 3.31(m, 2H, CH2); 3.74(s, 3H, OCH3); 3.86(s, 3H, OCH3); 6.05(s, 1H, ピリジン); 6.10(s, 1H, ピリジン);
7.60(m, 2H, 芳香族); 7.76(幅広s, 2H, NH2); 8.57(幅広t, 1H, CONH, J=5.37 Hz); 14.02(幅広s, 1H, NH＋); 14.40(幅広s, 1H, OH) IR:νC=O(アミド)：1661cm-1
【００８２】実施例15 ： N-[(6-アミノ-4-メチル-2-ピリジニル)ブチル]-3,5-ビス-(1,1-ジ
メチルエチル)-4-ヒドロキシベンズアミド塩酸塩：化合物15 2-ヒドロキシ-5-メトキシ安息香酸を3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ安息香
酸に代えた以外は、実施例８に記載した実験方法と同じ方法を使用した。白色固
体が収率53％で得られた。融点：259〜260℃1 H NMR (DMSO d6, 400MHz,δ)：1.38(s, 18H, 2×tBu); 1.55(m, 4H, 2×CH2);
2.36(s, 3H, CH3ピリジン); 2.57(m, 2H, CH2); 3.23(m, 2H, CH2); 6.60(s, 2H, ピリジン); 7.39(s, 1H, NH＋); 7.56(m, 2H, 芳香族); 7.73(幅広s, 2H,
NH2); 8.31(t, 1H, CONH, J=5.6 Hz); 14.91(s, 1H, OH) IR:νC=O(アミド)：1662cm-1
【００８３】実施例16 ： 6-アミノ-N-[3,5-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4-ヒドロキシフェニ
ル]-4-メチル-2-ピリジンヘプタンアミド塩酸塩：化合物16 16.1) 6-(2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)-4-メチル-2-ピリジン-ヘプタノ
ール： 2-(3-クロロプロポキシ)テトラヒドロ-2H-ピランを6-ブロモ-1-ヘキサノール
のトリメチルシリル化誘導体〔J. Org. Chem., (1988), 53(12), 2732-2737〕に
代えた以外は、工程2.1)で中間体2.1について記載した実験方法と同じ方法を使
用した。粗生成物をTHFに溶解し、20℃で、テトラブチルアンモニウムフルオリ
ド(1.2〜1.5当量)の溶液（１M THF溶液）で処理した。１時間攪拌した後に、塩
化アンモニウム飽和溶液を滴加した。得られた混合物を最後に減圧濃縮し、残留
物をジクロロメタンに溶解した。有機層を水洗し、次いで食塩水で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで減圧濃縮した。得られた残留物をシリカカ
ラム(溶出液：ジクロロメタン／メタノール：98/２)で精製した。透明黄色油状
物が収率79％で得られた。
【００８４】 16.2) 6-アミノ-N-[3,5-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4-ヒドロキシフェニル]-4-
メチル-2-ピリジンヘプタンアミド塩酸塩： 工程2.2)で得られた中間体2.2に代えて工程16.1)で得られたアルコール誘導体
16.1から出発して、工程2.3)〜2.6)で中間体2.3〜2.6に関して記載した実験方法
と同じ方法を使用した。白色粉末。融点：149〜151℃1 H NMR (DMSO d6, 400MHz,δ)：1.20-1.45(m, 22H, 2×tBu＋2×CH2); 1.56(幅広s, 2H, CH2); 1.64(幅広s, 2H, CH2); 2.23(t, 2H, CH2); 2.27(s, 3H, CH3ピリジン); 2.63(t, 2H, CH2); 6.57(s, 1H, ピリジン); 6.59(s, 1H); 7.39(s, 2H, 芳香族); 7.72(幅広s, 2H, NH2); 9.59(s, 1H); 13.78(s, 1H, NH＋) IR:νC=O(アミド)：1656cm-1
【００８５】実施例17 ： 6-アミノ-N-[3,5-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4-ヒドロキシフェニ
ル]-4-メチル-2-ピリジンヘキサンアミド塩酸塩：化合物17 6-ブロモ-1-ヘキサノールのトリメチルシリル化誘導体を5-クロロ-1-ペンタノ
ールのトリメチルシリル化誘導体〔J. Org. Chem., (1988), 53(12), 2732-2737
に従って調製したもの〕に代えた以外は、化合物16について記載した実験方法と
同じ方法を使用した。灰白色固体。融点：101〜103℃1 H NMR (DMSO d6, 400MHz,δ)：1.34(m, 20H, 2×tBu＋CH2); 1.57(m, 2H, CH2); 1.65(m, 2H, CH2); 2.25(m, 5H, CH2＋CH3ピリジン); 2.65(t, 2H, CH2); 6.59(s, 1H, ピリジン＋OH); 6.72(s, 1H, ピリジン); 7.39(s, 2H, 芳香族);
7.74(幅広s, 2H, NH2); 9.61(s, 1H, CO-NH); 13.82(s, 1H, NH＋) IR:νC=O(アミド)：1661cm-1
【００８６】実施例18 ： 6-アミノ-N-[3,5-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4-ヒドロキシフェニ
ル]-4-メチル-2-ピリジンアセトアミド塩酸塩：化合物18 18.1) 6-(2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)-4-メチル-2-ピリジン-酢酸： 2-(3-クロロプロポキシ)テトラヒドロ-2H-ピランを二酸化炭素に代えた以外は
工程2.1)で中間体2.1について記載した実験方法と同じ方法を使用した。粗生成
物をシリカカラム(溶出液：ジクロロメタン／メタノール：95/５)で精製した。
淡黄色油状物が収率45％で得られた。 1 H NMR (CDCl3, 400MHz,δ)：2.15(s, 6H, 2×CH); 2.50(2, 3H, CH3); 3.90(s, 2H, CH2); 5.90(s, 6H, ピロール); 7.00(s, 1H, ピリジン); 7.10(s, 1H, ピリジン); 8.0-9.0(コブ状, CO2H)
【００８７】 18.2) 6-アミノ-N-[3,5-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4-ヒドロキシフェニル]-4-
メチル-2-ピリジンアセトアミド塩酸塩： 工程1.5)で中間体1.5及び工程1.6)で中間体1.6について記載した実験方法と同
じ方法を使用した。灰白色粉末。融点：258〜260℃1 H NMR (DMSO d6, 400MHz,δ)：1.50(s, 18H, 2×tBu); 2.45(s, 3H, CH3ピリジ
ン); 3.95(s, 2H, CH2); 6.80(d, 2H, ピリジン); 6.95(s, 1H, CO-NH); 7.55(s, 2H, 芳香族); 8.00(幅広s, 2H, OH); 10.40(s, 1H, NH＋)
【００８８】実施例19 ： α-アミノ-N-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-5-(6-アミノ-2-ピリ
ジニル)-4-ペンチルアミド塩酸塩：化合物19 19.1) N-(4-ジメチルアミノフェニル)-α-[(1,1,-ジメチルエトキシカルボニ
ル)アミノ]-4-ペンチルアミド： N,N-ジメチル-1,4-フェニレンジアミン二塩酸塩１g(4.78ミリモル)をジクロロ
メタン25mlに縣濁させた縣濁液に、トリエチルアミン0.73ml(5.26ミリモル)、ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール0.71g(5.26ml)、2-tert-ブトキシカルボニルアミノ
-ペンタ-4-イン酸1.02g(4.78ミリモル)及び1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エ
チルカルボジイミド塩酸塩2.014g(10.52ミリモル)を加えた。反応混合物を23℃
で16時間攪拌し、最後に水50mlで希釈した。有機層を傾瀉し、水50mlで３回洗浄
し、次いで食塩水50mlで洗浄した。この有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥した後
に、濾過し、次いで減圧濃縮した。得られた蒸発残留物をシリカカラム(溶出液
：ジクロロメタン／メタノール：30/0.2)で精製した。ベージュ色固体が収率56
％(0.88 g)で得られた。 1 H NMR (CDCl3, 100MHz,δ)：1.40(s, 9H, tBu); 2.10(m, 2H, CH); 2.75(m, 2H, CH2); 2.90(s, 6H, 2×CH3N); 4.40(m, 1H, CH-CO); 5.45(幅広d, 1H, NH);
6.70(m, 2H, 芳香族); 7.30(m, 2H, 芳香族); 8.10(幅広s, 1H, NH)
【００８９】 19.2) 5-(6-アミノ-2-ピリジニル)-N-(4-ジメチルアミノフェニル)-α-[(1,1-
ジメチルエトキシカルボニル)アミノ]-4-ペンチルアミド： 工程19.1)で得られた中間体19.1と2-アミノ-6-ブロモピリジンとを、工程4.2)
で中間体4.2の合成について記載した実験条件と同じ実験条件下で縮合反応させ
ることにより中間体19.2を製造した。ベージュ色固体が収率35％で得られた。
融点：192〜194℃1 H NMR (CDCl3, 100MHz,δ)：1.45(s, 9H, tBu); 2.90(s, 6H, 2×CH3N); 3.00(m, 2H, CH3-C...C-); 4.50(m, 3H, NH2＋CH-CO); 5.50(幅広d, 1H, NH);
6.45(d, 1H, 芳香族); 6.70(m, 3H, 芳香族); 7.40(m, 3H, 芳香族); 8.10(幅広
s, 1H, NH)
【００９０】 19.3) α-アミノ-N-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-5-(6-アミノ-2-ピリジニ
ル)-4-ペンチルアミド塩酸塩： 工程19.2)で得られた中間体19.2 0.4g(0.94ミリモル)をエタノール５mlとジク
ロロメタン５mlとの混合物に溶解した溶液を、氷冷浴を使用して冷却し、これに
３Ｎ塩酸水溶液５mlを加えた。５分間攪拌した後に反応混合物を減圧濃縮した。
得られた蒸発残留物を水25mlに溶解し、水性層をヘプタン20ml及びジクロロメタ
ン20mlで連続して洗浄した。傾瀉した後に、水性層を凍結乾燥してベージュ色固
体0.13g(収率30％)を得た。融点：＞250℃1 H NMR (DMSO d6, 400 MHz,δ)：3.00(s, 6H, 2×CH3); 3.30(m, 2H, CH3-C...C-); 4.30(m, 1H, CH-CO); 7.00(m, 2H, 芳香族); 7.55(m, 2H, 芳香族); 7.75(m, 2H, 芳香族); 7.85(s, 2H, 芳香族) IR:νC=O(アミド)：1655cm-1
【００９１】実施例20 ： α,6-ジアミノ-N-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-2-ピリジニル-ペ
ンタンアミド塩酸塩：化合物20 20.1) 6-アミノ-α-[(1,1-ジメチルエトキシカルボニル)アミノ]-N-[4-(ジメチ
ルアミノ)フェニル]-2-ピリジニル-ペンタンアミド： 工程4.2)で得られた化合物4.2を工程19.2)で得られた中間体19.2に代えた以外
は、化合物５について記載した実験方法と同じ方法を使用した。淡ベージュ色粉
末が収率94％で得られた。融点：63〜66℃1 H NMR (CDCl3, 100MHz,δ)：1.50(s, 9H, tBu); 1.90(m, 4H, CH-CH 2-CH 2);
2.70(m, 2H, CH2-芳香族); 2.90(s, 6H, 2×CH3N); 4.20(幅広s, 1H, CH-CO);
4.60(幅広d, 2H, NH2); 5.80(幅広s, 1H, NH); 6.40(m, 2H, 芳香族); 6.70 (d, 2H, 芳香族); 7.40(m, 3H, 芳香族); 8.10(幅広s, 1H, NH)
【００９２】 20.2) α,6-ジアミノ-N-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-2-ピリジニル-ペンタ
ンアミド塩酸塩： 工程19.2)で得られた中間体19.2を工程19.3)で得られた中間体19.3に代えた以
外は、化合物17について記載した実験方法と同じ方法を使用した。吸湿性のベー
ジュ色粉末が収率57％(収量0.66g)で得られた。 1 H NMR (DMSO d6, 400MHz,δ)：1.85(m, 4H, CH-CH 2-CH 2); 2.75(m, 2H, CH2-芳香族); 3.10(s, 6H, 2×CH3N); 4.20(幅広s, 1H, CH-CO); 6.70(d, 2H,
芳香族); 7.70(幅広s, 2H, NH＋); 7.80(m, 3H, 芳香族＋NH＋); 7.90(幅広s,
2H, NH＋); 8.50(幅広s, 3H, 芳香族); 11.45(幅広s, 1H, NH＋); 14.40(幅広s, 1H, NH＋) IR:νC=O(アミド)：1659cm-1
【００９３】実施例21 ： 6-アミノ-N-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-4-メチル-2-ピリジン
ヘキサンアミド塩酸塩：化合物21 2,6-ジ-tert-ブチル-4-アミノフェノールをN,N-ジメチル-p-フェニレンジアミ
ンに代えた以外は、化合物17について記載した実験方法と同じ方法を使用した。
吸湿性灰色固体。 1 H NMR (CD3OD, 400MHz,δ)：1.43(m, 2H, CH2); 1.72(m, 4H, 2×CH2); 2.18(s, 3H, CH3); 2.34(t, 2H, CH2); 2.55(t, 2H, CH2); 2.90(s, 6H, 2×CH3); 6.25(s, 1H, ピリジン); 6.36(s, 1H, ピリジン); 6.77(d, 2H, 芳香
族); 7.35(d, 2H, 芳香族) MS：MH＋＝341.2
【００９４】実施例22 ： 6-アミノ-N-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-4-メチル-2-ピリジン
ヘプタンアミド塩酸塩：化合物22 2,6-ジ-tert-ブチル-4-アミノフェノールをN,N-ジメチル-p-フェニレンジアミ
ンに代えた以外は、化合物16について記載した実験方法と同じ方法を使用した。
吸湿性黄色固体。 1 H NMR (CD3OD, 400 MHz,δ)：1.48(幅広s, 4H, 2×CH2); 1.74(m, 4H, 2×CH2); 2.37(s, 3H, CH3); 2.44(t, 2H, CH2); 2.73(t, 2H, CH2); 3.30(s, 6H, 2×CH3); 6.64(s, 1H, ピリジン); 6.66(s, 1H, ピリジン); 7.64(d, 2H, 芳香族); 7.84(d, 2H, 芳香族) MS：MH＋＝355.2
【００９５】実施例23 ： N-[(6-アミノ-4-メチル-2-ピリジニル)ブチル]-1,3-ベンゾジオキ
ソール-5-カルボキサミド塩酸塩：化合物23 2-ヒドロキシ-5-メトキシ-安息香酸をピペロニル酸に代えた以外は、化合物８
について記載した実験方法と同じ方法を使用した。ベージュ色固体。融点：176
〜178℃1 H NMR (DMSO d6, 400MHz,δ)：1.51(m, 2H, CH2); 1.62(m, 2H, CH2); 2.27(s, 3H, CH3ピリジン); 2.68(m, 2H, CH2); 3.26(m, 2H, CH2); 6.07(s, 6H, CH2); 6.58(m, 1H, 芳香族); 6.60(s, 1H, ピリジン); 6.95(d, 1H, 芳香族); 7.39(s, 1H, ピリジン); 7.45(d, 1H, 芳香族); 7.73(幅広s, 2H, NH2); 8.35(t, 1H, CONH); 13.69(幅広s, 1H; NH＋) MS：MH＋＝328.2
【００９６】実施例24 ： 6-アミノ-N-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-4-メチル-2-ピリジン
ペンタンアミド塩酸塩：化合物24 2,6-ジ-tert-ブチル-4-アミノフェノールをN,N-ジメチル-p-フェニレンジアミ
ンに代えた以外は、化合物１について記載した実験方法と同じ方法を使用した。
吸湿性灰色固体。 1 H NMR (CD3OD, 400MHz,δ)：1.72(m, 4H, 2×CH2); 2.18(s, 3H, CH3); 2.35 (t, 2H, CH2); 2.56(t, 2H, CH2); 2.88(s, 6H, 2×CH3); 6.24(s, 1H, ピリジ
ン); 6.35(s, 1H, ピリジン); 6.76(d, 2H, 芳香族); 7.34(d, 2H, 芳香族) MS：MH＋＝327.2
【００９７】実施例25 ： {[4-(6-アミノ-4-メチル-2-ピリジニル)ブチル]アミノ}-N-[(4-ジ
メチルアミノ)フェニル]-アセトアミド塩酸塩：化合物25 25.1) 2-アミノ-N-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]アセトアミド： Synth. Commun., (1993), 23(9), 1339-1349 に記載の実験方法に従って調製
したN-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-2-[(1,1-ジメチルエトキシカルボニル)ア
ミノ]-アセトアミドのtert-ブトキシカルボニル基〔T.W. Green and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Second edition (Wiley-Interscience, 1991)参照〕を脱離させた後に、中間体25.1を得た。白色
固体。融点：166〜168℃1 H NMR (CDCl3, 100MHz,δ)：1.60(幅広s, 2H, NH2); 2.90(s, 6H, 2×CH3); 3.45(s, 2H, CH2); 6.70(d, 2H, 芳香族); 7.45(d, 2H, 芳香族); 7.45(d, 2H,
芳香族); 9.10(幅広s, 1H, NH)
【００９８】 25.2) 2-(3,3-ジメチルプロピル)-6-(2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)-4-メ
チルピリジン： トリメチル 4-ブロモブチレートをブロモアセトアルデヒド ジメチルアセター
ルに代えた以外は、工程1.1)で中間体1.1について記載した実験方法と同じ方法
を使用した。黄色油状物が収率72％で得られた。 1 H NMR (CDCl3, 100MHz,δ)：1.90[m, 2H, CH 2-CH(OCH3)2]; 2.10(s, 6H, 2×CH3ピロール); 2.40(s, 3H, CH3ピリジン); 2.80(m, 2H, CH 2-芳香族); 3.30(s, 6H, 2×CH3-O); 4.40[t, 1H, CH(OCH3)2]; 5.80(s, 2H, ピロール);
6.90(d, 2H, ピリジン)
【００９９】 25.3) 6-(2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)-4-メチル-2-ピリジンプロパノー
ル： 工程25.2)で得られた中間体25.2の0.3ｇ(10.4ミリモル)を酢酸20mlと１N HCl
水溶液との混合物に溶解した溶液を、23℃で18時間攪拌した。得られた反応混合
物を減圧濃縮し、残留物を水50mlに溶解した。得られた水溶液にNaHCO3を加える
ことによりpH９〜10に調整し、次いで酢酸エチル100mlで２回抽出した。有機層
を採取し、水100mlで洗浄し、次いで食塩水100mlで洗浄した。この有機層を硫酸
ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで減圧濃縮した後に、残留物をシリカカラム
(溶出液：酢酸エチル／ヘプタン：１/３)で精製した。無色油状物が0.1g(収率40
％)得られた。 1 H NMR (CDCl3, 100MHz,δ)：2.10(s, 6H, 2×CH3ピロール); 2.40(s, 3H, CH3ピリジン); 3.00(m, 4H, CH2-CH2); 5.80(s, 2H, ピロール); 6.90(d, 2H, ピリジン); 9.80(s, 1H, CHO)
【０１００】 25.4) {{4-[6-(2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)-4-メチル-2-ピリジニル]ブ
チル}アミノ}-N-[(4-ジメチルアミノ)フェニル]アセトアミド： 工程25.1)で得られた中間体25.1の0.33g(1.69ミリモル)を無水1,2-ジクロロエ
タン20mlに溶解した溶液に、活性化微粉砕４Åモレキュラーシーブ１gと、水素
化トリアセトキシホウ素ナトリウム0.6g(2.79ミリモル)とを加えた。反応混合物
を−15℃に冷却し、無水1,2-ジクロロエタン10mlに溶解した工程25.3)で得られ
たアルデヒド(中間体25.3) 0.45g(1.86ミリモル)を滴加した。23℃で18時間攪拌
した後に、反応混合物をNH4Cl飽和水溶液50mlで希釈し、次いで攪拌し、傾瀉し
た。水性層をジクロロメタン50mlで２回抽出した。最後に、有機層全部を採取し
て食塩水100mlで洗浄した。次いで、この有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、
濾過し、減圧濃縮した。次いで、得られた蒸発残留物をシリカカラム(溶出液：
ジクロロメタン／エタノール：20/１)で精製した。無色油状物が収率15％（収量
0.12g）で得られた。 1 H NMR (CDCl3, 100MHz,δ)：2.00(m, 2H, CH 2-ピリジン); 2.10(s, 6H, 2×CH3ピロール); 2.30(s, 3H, CH3ピリジン); 2.40(幅広s, 1H, NH); 2.80 (m, 4H, CH2-CH2-N); 2.90(s, 6H, 2×CH3-N); 3.35(s, 2H, N-CH2-C=O); 5.80(s, 2H, ピロール); 6.70(d, 2H, 芳香族); 6.90(d, 2H, ピリジジン); 7.40(d, 2H, 芳香族); 9.10(幅広s, 1H, NHCO)
【０１０１】 25.5) {[4-(6-アミノ-4-メチル-3-ピリジニル)ブチル]アミノ}-N-[(4-ジメチル
アミノ)フェニル]アセトアミド： 工程1.5)で得られた中間体1.5を工程25.4)で得られた中間体25.4に代えた以外
は、工程1.6)で化合物1.6について記載した実験方法と同じ方法を使用した。シ
リカゲルを用いてクロマトグラフィー精製〔溶出液：ジクロロメタン／エタノー
ル／水酸化アンモニウム(20％)：20/0.5/0.5〕した後に、白色固体が収率46％で
得られた。
【０１０２】 25.6) {[4-(6-アミノ-4-メチル-2-ピリジニル)ブチル]アミノ}-N-[(4-ジメチル
アミノ)フェニル]-アセトアミド塩酸塩： 工程19.2）で得られた中間体19.2を 工程25.5）で得られた中間体25.5に代え
た以外は、工程19.3）で化合物19.3について記載した実験方法と同じ方法を使用
した。非常に吸湿性のベージュ色粉末が収率65％(収量0.038g)で得られた。 1 H NMR (DMSO d6, 400MHz,δ)：2.10(m, 2H, -CH2-CH 2-CH2-); 2.30(s, 3H, CH3 ピリジン); 2.80(m, 2H, -CH2-N); 3.15(m, 2H, CH2-芳香族); 2.35(s, 6H, 2×CH3-N); 4.10(s, 2H, N-CH2-C=O); 6.60(s, 2H, ピリジン); 7.55(d, 2H, 芳
香族); 7.65(d, 2H, 芳香族) MS：MH＋＝341
【０１０３】実施例26 ： 6-アミノ-N-[3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシ-フェニル)-2-プロペニ
ル]-4-メチル-2-ピリジンブタンアミン塩酸塩：化合物26 26.1) 6-(2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)-N-[3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシ
フェニル)-2-プロペニル]-4-メチル-2-ピリジン-ブタンアミン： 工程8.1)で得られた中間体8.1の0.39g(1.5ミリモル)をメタノール15mlに溶解
した溶液に、4-ヒドロキシ-3-メトキシシンナムアルデヒド0.27g(1.5ミリモル)
と、活性化３Åモレキュラーシーブ２gとを加えた。この反応混合物を20℃で
24時間攪拌し、その後に０℃でNaBH4 0.06g(1.65ミリモル)を加え、20℃でさら
に24時間攪拌した。最後に、水５mlを加えて過剰量の水素化物を分解し、反応混
合物をフリットガラス濾過器(frit)を用いて濾過した。濾液を減圧濃縮した。得
られた蒸発残留物をシリカカラム〔溶出液：ジクロロメタン／メタノール／塩化
アンモニウム(20％)：95/4.5/0.5〕で精製した。褐色油状物が収率40％で得られ
た。
【０１０４】 26.2) 6-アミノ-N-[3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシ-フェニル)-2-プロペニル]-4-
メチル-2-ピリジンブタンアミン塩酸塩： 工程1.5)で得られた中間体1.5を工程26.1)で得られた中間体26.1に代えた以外
は、工程1.6)で化合物1.6について記載した実験方法と同じ方法を使用した。褐
色固体。融点：60〜62℃1 H NMR (DMSO d6, 400MHz,δ)：1.65(m, 2H, CH2); 1.72(m, 2H, CH2); 2.28(s, 3H, CH3ピリジン); 2.69(幅広s, 2H, CH2); 2.94(幅広s, 2H, CH2); 3.66(幅広s, 2H, CH2); 3.72(s, 3H, CH3-O); 6.10(m, 1H, -CH=CH-CH2-); 6.67(d, 1H, -CH=CH-CH2-); 6.82(d, 1H, 芳香族); 6.88(d, 1H, 芳香族); 7.00(s, 1H, 芳香族); 7.73(幅広s, 2H, NH2); 8.90(幅広s, 2H, NH＋OH); 9.23(s, 1H, NH＋) MS：MH＋＝342.3
【０１０５】実施例27 ： 6-アミノ-N-[4-クロロ-2-(フェニルアミノ)フェニル]-4-メチル-2-
ピリジンペンタンアミド塩酸塩：化合物27 2,6-ジ-tert-ブチル-4-アミノフェノールを4-クロロ-2-(フェニルアミノ)-フ
ェニルアミン〔Justus Liebigs Ann. Chem., (1909), 322〕に代えた以外は、工
程 1.5)で中間体1.5について記載した実験方法と同じ方法を使用した。ベージュ
色粉末。融点：176〜178℃1 H NMR (DMSO d6, 400MHz,δ)：1.70(幅広s, 4H, 2×CH2); 2.26(s, 3H, CH3);
2.62(t, 2H, CH2); 2.95(t, 2H, CH2); 6.54(s, 1H, ピリジン); 6.60(s, 1H,
ピリジン); 7.32(s, 1H, 芳香族); 7.40-8.00(m, 8H, 芳香族); 14.1(幅広s, 1H, NHCO) IR:νC=O(アミド)：1660cm-1
【０１０６】実施例28 ： N-[(6-アミノ-4-メチル-2-ピリジニル)ブチル]-1,3-ベンゾジオキ
ソール-5-アセトアミド塩酸塩：化合物28 2-ヒドロキシ-5-メトキシ-安息香酸を3,4-(メチレンジオキシ)-フェニル酢酸
に代えた以外は、化合物８について記載した実験方法と同じ方法を使用した。ベ
ージュ色粉末。融点：56〜58℃1 H NMR (DMSO d6, 400MHz,δ)：1.42(m, 2H, CH2); 1.62(m, 2H, CH2); 2.27(s, 3H, CH3); 2.61(t, 2H, CH2); 3.05(m, 2H, CH2); 3.30(s, 2H, CH2-CO); 5.95(s, 2H, O-CH2-O); 6.53(s, 1H, ピリジン); 6.60(s, 1H, ピリジ
ン); 7.68(s, 1H, 芳香族); 6.79(s, 1H, 芳香族); 6.81(s, 1H, 芳香族); 7.76(幅広s, 2H, NH2); 8.05(t, 1H, NH-CO); 13.99(s, 1H, NH＋) MS：MH＋＝342.2
【０１０７】実施例29 ： N-[4-(6-アミノ-4-メチル-2-ピリジニル)ブチル]-N-(1,3-ベンゾジ
オキソール-5-イルメチル)アミンフマル酸塩：化合物29 4-ヒドロキシ-3-メトキシシンナムアルデヒドをピペロナールに代えた以外は
化合物26について記載した実験方法と同じ方法を使用した。ベージュ色固体。融
点：224〜226℃1 H NMR (DMSO d6, 400MHz,δ)：1.58(s, 4H, 2×CH2); 2.09(s, 3H, CH3); 2.43(t, 2H, CH2); 2.76(t, 2H, CH2); 3.93(s, 2H, CH 2-NH); 5.95(幅広s,
3H, NH2＋NH); 6.01(s, 2H, O-CH2-O); 6.10(s, 1H, フマル酸塩); 6.20(s, 1H, フマル酸塩); 6.50(s, 2H, ピリジン); 6.91(s, 2H, 芳香族); 7.05(s, 1H, 芳香族) MS：MH＋＝314
【０１０８】実施例30 ： N-[4-(6-アミノ-4-メチル-2-ピリジニル)ブチル]-N-[(E)-3-フェニ
ル-2-プロペニル]アミンフマル酸塩：化合物30 4-ヒドロキシ-3-メトキシシンナムアルデヒドをtrans-シンナムアルデヒドに
代えた以外は、化合物26について記載した実験方法と同じ方法を使用した。クリ
ーム色固体。融点：163〜165℃1 H NMR (DMSO d6, 400MHz,δ)：1.61(幅広s, 4H, 2×CH2); 2.08(s, 3H, CH3);
2.45(t, 2H, CH2); 2.85(t, 2H, CH2); 3.63(d, 2H, CH=CH-CH 2); 4.47(幅広s,
1H, NH); 5.87(幅広s, 2H, NH2); 6.10(s, 1H, フマル酸塩); 6.21(s, 1H, フマ
ル酸塩); 6.31(m, 1H, CH=CH-CH2); 6.50(s, 2H, ピリジン); 6.72(d, 1H, CH =CH-CH2); 7.20-7.50(m, 5H, 芳香族) MS：MH＋＝296
【０１０９】実施例31 ： (E)-N-[4-(6-アミノ-4-メチル-2-ピリジニル)ブチル]-3-(1,3-ベン
ゾジオキソール-5-イル)-2-プロペンアミドフマル酸塩：化合物31 2-ヒドロキシ-5-メトキシ-安息香酸を3,4-メチレンジオキシ桂皮酸に代えた以
外は、化合物８について記載した実験方法と同じ方法を使用した。クリーム色固
体。融点：111〜113℃1 H NMR (DMSO d6, 400MHz,δ)：1.45(m, 2H, CH2); 1.61(m, 2H, CH2); 2,12 (s, 3H, CH3); 2.49(m, 2H, CH2); 3.18(m, 2H, CH2); 6.05(s, 2H, O-CH2-O);
6.16(s, 1H, フマル酸塩); 6.26(s, 1H, フマル酸塩); 6.44(d, 1H, CH=CH-CO); 6.60(s, 2H, ピリジン); 6.93(d, 1H, 芳香族); 7.05(d, 1H, 芳香族); 7.11(s, 1H, 芳香族); 7.31(d, 1H, CH=CH-CO); 7.97(t, 1H, NH-CO) MS：MH＋＝354
【０１１０】実施例32 ： 2-{[4-(6-アミノ-4-メチル-2-ピリジニル)ブチル]メチル}-4-メト
キシフェノール：化合物32 4-ヒドロキシ-3-メトキシシンナムアルデヒドを2-ヒドロキシ-5-メトキシベン
ズアルデヒドに代えた以外は、工程26.1)で中間体26.1について記載した実験方
法と同じ方法を使用した。黄土色油状物。 1 H NMR (DMSO d6, 400MHz,δ)：1.62(m, 2H, CH2); 1.74(m, 2H, CH2); 2.21(s, 3H, CH3); 2.57(t, 2H, CH2, J=7.5 Hz); 2.72(t, 2H, CH2, J=6.85 Hz); 3.74(s, 3H, O-CH3); 3.96(s, 2H, CH2-NH); 4.00-5.00(幅広s, 3H, NH2＋NH); 6.20(s, 1H, ピリジン); 6.34(s, 1H, ピリジン); 6.60(s, 1H,
芳香族); 6.75(s, 1H, 芳香族) MS：MH＋＝316
【０１１１】実施例33 ： N-[2-(ベンジルオキシ)-4,5-ジメトキシベンジル]-4-[6-(2,5-ジメ
チル-1H-ピロール-1-イル)-4-メチル-2-ピリジニル]-1-ブタンアミン：化合物33
4-ヒドロキシ-3-メトキシシンナムアルデヒドを2-ベンジルオキシ-4,5-ジメト
キシベンズアルデヒドに代えた以外は、工程26.1)で中間体26.1について記載し
た実験方法と同じ方法を使用した。褐色油状物。 1 H NMR (DMSO d6, 400MHz,δ)：1.45(m, 2H, CH2); 1.67(m, 2H, CH2); 2.01[s, 6H, 2×CH3(ピロール)]; 2.34(s, 3H, CH3); 2.50(m, 2H, CH2); 2.66(m, 2H, CH2); 3.64(s, 2H, CH2-NH); 3.66(s, 3H, O-CH3); 3.74(s, 3H,
O-CH3); 4.40(幅広s, 1H, NH); 5.07(s, 2H, O-CH 2-Ph); 6.70-7.50(m, 9H, 芳
香族＋ピリジン)
【０１１２】実施例34 ： 6-(4-{[2-(ベンジルオキシ)-4,5-ジメトキシベンジル]アミノ}ブチ
ル)-4-メチル-2-ピリジンアミン：化合物34 工程1.5)で得られた中間体1.5を前記の化合物33に代えた以外は、工程1.6)で
化合物1.6について記載した実験方法と同じ方法を使用した。遊離塩基が褐色フ
ォーム状物として得られた。 1 H NMR (CDCl3, 400MHz,δ)：1.66(m, 2H, CH2); 1.80(m, 2H, CH2); 2.18(s, 3H, CH3); 2.43(m, 2H, CH2); 2.86(m, 2H, CH2); 3.82(s, 3H, O-CH3); 3.86(s, 3H, O-CH3); 4.14(幅広s, 1H, CH 2-NH); 5.05(s, 2H, O-CH 2-Ph); 5.20-6.10(m, 9H, NH2＋NH); 6.20-7.40(m, 9H, 芳香族＋ピリジン) MS：MH＋＝436
【０１１３】実施例35 ： 2-{[4-(6-アミノ-4-メチル-2-ピリジニル)ブチル]メチル}-4,5-ジ
メトキシフェノール：化合物35 この化合物は、標準的な条件下で水素及びPd/Ｃの存在下で前記の化合物34の
脱ベンジル化によって得た。 1 H NMR (DMSO d6, 400MHz,δ)：1.67(m, 4H, 2×CH2); 2.22(s, 3H, CH3); 2.60(m, 2H, CH2); 2.86(m, 2H, CH2); 3.68(s, 3H, O-CH3); 3.70(s, 3H, O-CH3); 3.97(s, 2H, CH 2-NH); 6.50-7.00(m, 4H, 芳香族＋ピリジン); 7.21(幅広s, 1H, OH); 9.10(幅広s, 2H, NH2); 14.00(幅広s, １H, NH) MS：MH＋＝346
【０１１４】実施例36 ： N-[4-(6-アミノ-4-メチル-2-ピリジニル)ブチル]-6-ヒドロキシ-
2,5,7,8-テトラメチル-2-クロマンカルボキサミドフマル酸塩：化合物36 2-ヒドロキシ-5-メトキシ-安息香酸を3,4-ジヒドロ-6-ヒドロキシ-2,5,7,8-テ
トラメチル-2H-[1]-ベンゾピラン-2-カルボン酸（Trolox）に代えた以外は、化
合物８について記載した実験方法と同じ方法を使用した。白色固体。 融点：131〜136℃1 H NMR (DMSO d6, 400MHz,δ)：1.30-1.35(m, 2H, CH2); 1.32(s, 3H, Trolox);
1.42(m, 2H, CH2); 1.70(m, 1H, CH2 Trolox); 1.90-2.10(4s, 12H, 3×CH2Trolox＋CH3ピリジン); 2.15(m, 1H, CH2Trolox); 2.36(m, 2H, CH3); 2.50(m, 2H, CH2Trolox); 3.08(m, 2H, CH2); 6.08(幅広s, 2H, NH2); 6.11 (s, 1H, ピリジン); 6.16(s, 1H, ピリジン); 6.58(s, 1H, OH); 7.25(幅広t, 1H, NHCO, J=5.2 Hz) MS：MH＋＝412
【０１１５】本発明の化合物の製薬学的研究 ラットの小脳の神経構成型ＮＯ合成酵素に対する影響の研究 Bredt とSnyderの部分改変法〔Proc. Natl. Acad. Sci. USA, (1990) 87, 682
-685〕に従って、ＮＯ合成酵素による[3H]-L-アルギニンの[3H]-L-シトルリンへ
の転化に対する本発明の化合物の影響を測定することによって、本発明の化合物
のＮＯ合成酵素阻害活性を調べた。スプラーグ・ダウレイ(Sprague-Dawley)ラッ
ト〔体重300g、チャールズ リバー(Charles River)産〕の小脳を迅速に取り出し
、４℃で解剖し、次いで抽出用緩衝液〔HEPES 50mM、EDTA １mM (pH 7.4)、ペプ
スタチンＡ 10mg/ml、ロイペプチン10mg/ml〕中でホモジナイズした。次いで、
得られたホモジネートを21000Ｇで４℃で15分間遠心分離した。HEPES（pH 7.4）
100mM、EDTA ２mM、CaCl2 2.5mM、ジチオトレイトール２mM、還元型NADPH ２mM
及びカルモジュリン10μg/mlを含有するインキュベーション用緩衝液100μlを入
れたガラス製試験管中で投与を行った。[3H]-L-アルギニン(比活性：56.4Ｃi/ミ
リモル、Amersham社製) 100nＭと非放射性L-アルギニン40μＭとを含有する溶液
25μlを加えた。ホモジネート50μlを加えることによって反応を開始させた。こ
の場合の最終容量は200μlであった(ロスした25μlは、水又は供試化合物であっ
た)。15分後に、反応停止用緩衝液〔HEPES(pH 5.5) 20mM、EDTA ２mM〕２mlを用
いて反応を停止させた。得られた試料をDOWEX樹脂１mlカラムに通した後に、液
体シンチレーションスペクトロメーターで放射能を定量した。前記の実施例１、
３、８、10、12、13、21、23〜26、29〜32、34及び35の化合物は、５μＭよりも
低いＩＣ50を示した。
【０１１６】ラットの大脳皮質の脂質過酸化に対する影響の研究 マロンジアルデヒド(MDAと略記する)の濃度により測定される脂質過酸化の度
合いに対する本発明の化合物の影響を測定することにより、本発明の化合物の脂
質過酸化阻害活性を測定した。不飽和脂肪酸の過酸化によって生成されるMDAは
脂質過酸化の良好な指標である〔H Esterbauer and KH Cheeseman, Meth. Enzym
ol., (1990) 186, 407-421〕。体重200〜250gの雄性スプラーグ ダウレイ・ラッ
ト（Charles River産）を断頭するによって犠牲にした。大脳皮質を取り出し、
次いでThomas potterを使用してTris-HCl緩衝液(pH=7.4)20mM中でホモジナイズ
した。得られたホモジネートを50000Ｇで、４℃で10分間、２回遠心分離した。
得られたペレットを−80℃で保存した。実験の当日に、このペレットを１g／15m
lの濃度で懸濁状態に戻し、515Ｇで、４℃で10分間遠心分離した。上清を直ちに
用いて脂質の過酸化を調べた。ラットの大脳皮質のホモジネート（500μl）を、
試験すべき化合物の存在下で又は溶媒の存在下で、37℃で15分間インキュベート
した。FeCl2 １mM、EDTA １mM及びアスコルビン酸４mMからなる溶液50μlを加え
ることにより脂質の過酸化反応を開始させた。37℃で30分間インキュベートした
後に、ジ-tert-ブチル-ヒドロキシルトルエン（BHTと略記する、0.2％）溶液50
μlを加えることによって反応を停止させた。前記ホモジネート200μlに色素産
生試薬（Ｒと略記する）N-メチル-2-フェニルインドール（650μl）を45℃で１
時間反応させることによって、比色試験を使用してMDAを定量した。MDA１分子と
前記の試薬Ｒの２分子とが縮合して、最大吸収波長が586 nmの安定な発色団を生
成する〔Caldwell et al., European J. Pharmacol., (1995)285, 203-206〕。
前記の実施例１、６、13、21、24、26及び35の化合物は30μＭよりも低いＩＣ50 を示した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/496 Ａ６１Ｋ 31/496 Ａ６１Ｐ 39/06 Ａ６１Ｐ 39/06 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 401/04 Ｃ０７Ｄ 401/04 405/12 405/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ (72)発明者 シヤブリエ ド ラソーニエル，ピエール −エテイエンヌ フランス国 エフ−75016 パリ，ケー ルイ ブレリオ，134 (72)発明者 オーヴアン，セルジユ フランス国 エフ−91370 モーシヤンプ， リュ カントクレール，４ (72)発明者 アルネット，ジエリー フランス国 エフ−91190 ジフ シュー ル イベット，アレー ド ラ ベルジエ リー，32 (72)発明者 ポン，ドミニイク フランス国 エフ−75014 パリ，アヴニ ュ エルネ レイエ，39 (72)発明者 ユリバリ，ジエラル フランス国 エフ−91440 ビユーレ−シ ュール−イベット リュ デュ ロヨー ム，20 (72)発明者 ビッグ，デニス フランス国 エフ−91190 ジフ−シュー ル−イベット，リュ デ ベネデイクテイ ネ，12 Ｆターム(参考） 4C055 AA01 BA03 BA06 BA34 BA52 BB04 BB08 CA01 DA05 DA06 4C063 AA01 BB02 BB09 CC12 CC79 CC81 DD03 DD12 EE01 4C086 AA01 AA03 BC17 BC50 GA02 GA07 GA08 GA12 NA14 ZA02 ZA08 ZA15 ZA16 ZA21 ZA22 ZA34 ZA36 ZA42 ZA45 ZA54 ZA59 ZA66 ZA81 ZA89 ZA96 ZB15 ZB33 ZB35 ZB37 ZC01 ZC20 ZC33 ZC35 ZC39 ZC41 ZC52 ZC55

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次の一般式(Ｉ)： ｛式中、Ａは次の基： 〔但し、Ｒ1 、Ｒ2及びＲ3はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、OH基、
    SH基；炭素原子を１〜６個有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基、アリールア
    ルコキシ基又はアルコキシ基；基-O-CO-R4 、-SR4 、-S(O)R4 、-SO2R4 又は -NR5R6を表すか、あるいはＲ1とＲ2 又はＲ2とＲ3は一緒になってメチレンジオ
    キシ環を形成し、前記の基中のＲ4は炭素原子を１〜６個有する直鎖又は分岐鎖
    アルキル基を表し且つＲ5及びＲ6はそれぞれ独立して水素原子、炭素原子を１〜
    ６個有する直鎖もしくは分岐鎖アルキル基、又は芳香族環（該芳香族環はハロゲ
    ン原子、OH基、並びに炭素原子を１〜６個有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキル
    基及びアルコキシ基の中から選択される基の１個又はそれ以上で置換されていて
    もよい）を表し、また前記の基-NR5R6はＯ原子、Ｓ原子及びＮ原子の中から選択
    される異種原子を１個又は２個有する４〜６員複素環を構成し、該複素環の構成
    員は-Ｏ- 、-Ｓ-及び-NR7-それぞれであり、Ｒ7は水素原子、又は炭素原子を１
    〜６個有する直鎖もしくは分岐鎖アルキル基を表す〕を表すか、 又は次の基： (但し、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3及びＲ4はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、
    OH基を表すか又は炭素原子を１〜６個有する直鎖もしくは分岐鎖アルコキシ基を
    表す)を表すか、 又は次の基： 〔但し、Ｒ8は水素原子、炭素原子を１〜６個有する直鎖もしくは分岐鎖アルキ
    ル基、基-CO-R9 又はアリールアルキル基（該アリールアルキル基は炭素原子を
    １〜６個有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基又はアルコキシ基の１個又はそ
    れ以上で置換されていてもよい）を表し、Ｒ9は炭素原子を１〜６個有する直鎖
    又は分岐鎖アルキル基を表す〕を表し； Ｘは基 -(CH2)m-Q- 、-(CH2)m-CH=CH-Q- 、-(CH2)m-C(=W)-Q- 、 -(CH2)m-NR11-C(=W)-Q- 、-(CH2)m-NR11-C(=W)-O-Q- 、 -(CH2)m-NR11-C(=W)-NR12-Q- 、-(CH2)m-NH-Z-NH-C(=W)- 、 -(CH2)m-N=C(R16)-NR12- 、-(CH2)m-CH=CH-C(=W)-Q- 、又は炭素原子を１〜６個
    有する直鎖もしくは分岐鎖アルケニル基を表し、前記の基中のＱは結合を表すか
    又はピペラジン基、ホモピペラジン基、ピペリジン基、ピロリジン基及びアゼチ
    ジン基（これらの基は炭素原子を１〜６個有する直鎖又は分岐鎖アルキル基の１
    個又はそれ以上で置換されていてもよい）の中から選択される基を表し、ＷはＯ
    原子、Ｓ原子又はNH基を表し、Ｚは１個又はそれ以上のハロゲン原子で置換され
    ていてもよいフェニレン基を表し且つｍは０〜６の整数であり； Ｙはアルキル鎖、アルケニル鎖又はアルキニル鎖（これらの鎖のそれぞれは炭
    素原子を10個まで有する直鎖又は分岐鎖であってもよく且つ基-NR13R14で置換さ
    れていてもよい）を表すか、あるいはＹは基 -(CH2)n-O-(CH2)p- 、 -(CH2)n-S-(CH2)p- 又は-(CH2)n-NR13-(CH2)p- を表し、ｎ及びｐは０〜６の整
    数であり； Ｒ10は水素原子、OH基、CN基、NO2基又は-SR15基を表すか、あるいは炭素原子
    を１〜６個有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基又はアルコキシ基を表し、 前記の基中のＲ11 、Ｒ12 、Ｒ13 、Ｒ14及びＲ15はそれぞれ独立して水素原
    子を表すか又は炭素原子を１〜６個有する直鎖もしくは分岐鎖アルキル基を表し
    且つＲ16は水素原子を表すか、あるいは炭素原子を１〜６個有する直鎖もしくは
    分岐鎖のアルキル基又はチオアルキル基を表す； 但し、-Ｘ-Ｙ-は単結合、直鎖又は分岐鎖アルキレン基、あるいは基 -Ｏ- 、
    -Ｓ- 、-NH- 又は -NH-CO-NH-アルキレンを表さないものとし；またＡがフェニ
    ル基を表す場合には、-Ｘ-Ｙ-は基-NH-CO-NH-を表さないものとし；さらにまた
    N-(2-アミノ-6-メチル-3-ピリジルメチル)-3,4,5-トリメトキシベンズアミド、
    N-(2-アミノ-3-ピリジルメチル)-3,4,5-トリメトキシベンズアミド及びN-(2-ア
    ミノ-6-メチル-3-ピリジルメチル)-3,4,5-トリメトキシベンズアミドを除くもの
    とする｝で示される化合物又はその塩。
  2. 【請求項２】 Ｙが基-(CH2)n-NR13-(CH2)p-（但し、Ｒ13は水素原子を表すか
    又は炭素原子を１〜６個有する直鎖もしくは分岐鎖アルキル基を表し、ｎ及びｐ
    は０〜６の整数である）を表す請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ａが次の基： (但し、Ｒ1 、Ｒ2及びＲ3はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、OH基；
    炭素原子を１〜６個有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基又はアルコキシ基；
    又は基-NR5R6を表すか、あるいはＲ1とＲ2 又はＲ2とＲ3は一緒になってメチレ
    ンジオキシ環を形成し、前記の基中のＲ5及びＲ6はそれぞれ独立して水素原子、
    炭素原子を１〜６個有する直鎖又は分岐鎖アルキル基を表すか、好ましくは水素
    原子、メチル基又はエチル基を表す)、3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェニ
    ル基又は4-(ジメチルアミノ)フェニル基、次の基： (但し、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3及びＲ4はそれぞれ独立して水素原子、OH基、又は炭素
    原子を１〜６個有する直鎖もしくは分岐鎖アルコキシ基を表し、Ｒ1 、Ｒ2 、 Ｒ3及びＲ4うちの少なくとも一つは好ましくはOH基を表す)、又は次の基： (但し、Ｒ8は水素原子表す)を表し； Ｘが基 -NH-CO- 又は -CO-Q- （但し、Ｑは１個又は２個のメチル基で置換さ
    れていてもよいピペラジン基を表す）のうちの一つを表し； Ｙが基 -(CH2)n-NR13-(CH2)p-（但し、Ｒ13は水素原子、又は炭素原子を１〜
    ６個有する直鎖もしくは分岐鎖アルキル基を表し且つｎ及びｐは０〜６の整数で
    ある）を表すか；あるいはＹがアルキル鎖、アルケニル鎖又はアルキニル鎖（但
    し、これらの鎖のそれぞれは炭素原子を10個まで有する直鎖又は分岐鎖であって
    もよい）を表し；且つ Ｒ10が水素原子又はメチル基を表す請求項１又は２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 次の化合物： 6-アミノ-N-[3,5-ビス-(1,1-ジメチルエチル)-4-ヒドロキシフェニル]-4-メチ
    ル-2-ピリジンペンタンアミド塩酸塩； 6-アミノ-N-[3,5-ビス-(1,1-ジメチルエチル)-4-ヒドロキシフェニル]-4-メチ
    ル-2-ピリジンブタンアミド塩酸塩； 6-アミノ-N-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-4-メチル-2-ピリジンブタンアミ
    ド塩酸塩； 1-[4-(2-アミノ-5-ピリジニル)-3-ブチニル]-4-[(3,4-ジヒドロ-6-ヒドロキ
    シ-2,5,7,8-テトラメチル-2H-[1]-ベンゾピラン-2-イル)カルボニル]-ピペラジ
    ン塩酸塩； 1-[4-(2-アミノ-5-ピリジニル)ブチル]-4-[(3,4-ジヒドロ-6-ヒドロキシ-
    2,5,7,8-テトラメチル-2H-[1]-ベンゾピラン-2-イル)カルボニル]-ピペラジン塩
    酸塩； 1-[2-(6-アミノ-4-メチル-2-ピリジニル)エチル]-4-[(3,4-ジヒドロ-6-ヒドロ
    キシ-2,5,7,8-テトラメチル-2H-[1]-ベンゾピラン-2-イル)カルボニル]-ピペラ
    ジン塩酸塩； 1-[4-(2-アミノ-6-ピリジニル)-3-ブチニル]-4-[(3,4-ジヒドロ-6-ヒドロキ
    シ-2,5,7,8-テトラメチル-2H-[1]-ベンゾピラン-2-イル)カルボニル]-ピペラジ
    ン塩酸塩； N-[(6-アミノ-4-メチル-2-ピリジニル)ブチル]-2-ヒドロキシ-5-メトキシベン
    ズアミド塩酸塩； N-[(6-アミノ-4-メチル-2-ピリジニル)ブチル]-2,6-ジヒドロキシ-ベンズアミ
    ド； N-[(6-アミノ-4-メチル-2-ピリジニル)ブチル]-2,5-ジヒドロキシベンズアミ
    ド塩酸塩； 5-アミノ-N-[(6-アミノ-4-メチル-2-ピリジニル)ブチル]-2-ヒドロキシベンズ
    アミド塩酸塩； N-[(6-アミノ-4-メチル-2-ピリジニル)ブチル]-2,5-ジヒドロキシ-3-メチルベ
    ンズアミド塩酸塩； N-[(6-アミノ-4-メチル-2-ピリジニル)ブチル]-2,5-ジヒドロキシ-3-(1-メチ
    ルエチル)ベンズアミド； N-[(6-アミノ-4-メチル-2-ピリジニル)ブチル]-2-ヒドロキシ-4,6-ジメトキ
    シ-ベンズアミド塩酸塩； N-[(6-アミノ-4-メチル-2-ピリジニル)ブチル]-3,5-ビス-(1,1-ジメチルエチ
    ル)-4-ヒドロキシベンズアミド塩酸塩； 6-アミノ-N-[3,5-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4-ヒドロキシフェニル]-4-メチ
    ル-2-ピリジンヘプタンアミド塩酸塩； 6-アミノ-N-[3,5-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4-ヒドロキシフェニル]-4-メチ
    ル-2-ピリジンヘキサンアミド塩酸塩； 6-アミノ-N-[3,5-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4-ヒドロキシフェニル]-4-メチ
    ル-2-ピリジンアセトアミド塩酸塩； α-アミノ-N-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-5-(6-アミノ-2-ピリジニル)-4-
    ペンチルアミド塩酸塩； α,6-ジアミノ-N-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-2-ピリジニル-ペンタンアミ
    ド塩酸塩； 6-アミノ-N-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-4-メチル-2-ピリジンヘキサンア
    ミド塩酸塩； 6-アミノ-N-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-4-メチル-2-ピリジンヘプタンア
    ミド塩酸塩； N-[(6-アミノ-4-メチル-2-ピリジニル)ブチル]-1,3-ベンゾジオキソール-5-カ
    ルボキサミド塩酸塩； 6-アミノ-N-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-4-メチル-2-ピリジンペンタンア
    ミド塩酸塩； {[4-(6-アミノ-4-メチル-2-ピリジニル)ブチル]アミノ}-N-[(4-ジメチルアミ
    ノ)フェニル]-アセトアミド塩酸塩； 6-アミノ-N-[3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシ-フェニル)-2-プロペニル]-4-メチ
    ル-2-ピリジンブタンアミン塩酸塩； 6-アミノ-N-[4-クロロ-2-(フェニルアミノ)フェニル]-4-メチル-2-ピリジンペ
    ンタンアミド塩酸塩； N-[(6-アミノ-4-メチル-2-ピリジニル)ブチル]-1,3-ベンゾジオキソール-5-ア
    セトアミド塩酸塩； N-[4-(6-アミノ-4-メチル-2-ピリジニル)ブチル]-N-(1,3-ベンゾジオキソー
    ル-5-イルメチル)アミンフマル酸塩； N-[4-(6-アミノ-4-メチル-2-ピリジニル)ブチル]-N-[(E)-3-フェニル-2-プロ
    ペニル]アミンフマル酸塩； (E)-N-[4-(6-アミノ-4-メチル-2-ピリジニル)ブチル]-3-(1,3-ベンゾジオキソ
    ール-5-イル)-2-プロペンアミドフマル酸塩； 2-{[4-(6-アミノ-4-メチル-2-ピリジニル)ブチル]メチル}-4-メトキシフェノ
    ール； N-[2-(ベンジルオキシ)-4,5-ジメトキシベンジル]-4-[6-(2,5-ジメチル-1H-ピ
    ロール-1-イル)-4-メチル-2-ピリジニル]-1-ブタンアミン； 6-(4-{[2-(ベンジルオキシ)-4,5-ジメトキシベンジル]アミノ}ブチル)-4-メチ
    ル-2-ピリジンアミン； 2-{[4-(6-アミノ-4-メチル-2-ピリジニル)ブチル]メチル}-4,5-ジメトキシフ
    ェノール；及び N-[4-(6-アミノ-4-メチル-2-ピリジニル)ブチル]-6-ヒドロキシ-2,5,7,8-テト
    ラメチル-2-クロマンカルボキサミドフマル酸塩； の中の一つである請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 次の化合物： 6-アミノ-N-[3,5-ビス-(1,1-ジメチルエチル)-4-ヒドロキシフェニル]-4-メチ
    ル-2-ピリジンペンタンアミド塩酸塩； 6-アミノ-N-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-4-メチル-2-ピリジンブタンアミ
    ド塩酸塩； 1-[2-(6-アミノ-4-メチル-2-ピリジニル)エチル]-4-[(3,4-ジヒドロ-6-ヒドロ
    キシ-2,5,7,8-テトラメチル-2H-[1]-ベンゾピラン-2-イル)カルボニル]-ピペラ
    ジン塩酸塩； N-[(6-アミノ-4-メチル-2-ピリジニル)ブチル]-4-ヒドロキシ-5-メトキシベン
    ズアミド塩酸塩； N-[(6-アミノ-4-メチル-2-ピリジニル)ブチル]-2,5-ジヒドロキシ-ベンズアミ
    ド塩酸塩； N-[(6-アミノ-4-メチル-2-ピリジニル)ブチル]-2,5-ジヒドロキシ-3-メチルベ
    ンズアミド塩酸塩； N-[(6-アミノ-4-メチル-2-ピリジニル)ブチル]-2,5-ジヒドロキシ-3-(1-メチ
    ルエチル)ベンズアミド； 6-アミノ-N-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-4-メチル-2-ピリジンヘキサンア
    ミド塩酸塩； N-[(6-アミノ-4-メチル-2-ピリジニル)ブチル]-1,3-ベンゾジオキソール-5-カ
    ルボキサミド塩酸塩； 6-アミノ-N-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-4-メチル-2-ピリジンペンタンア
    ミド塩酸塩； {[4-(6-アミノ-4-メチル-2-ピリジニル)ブチル]アミノ}-N-[(4-ジメチルアミ
    ノ)フェニル]-アセトアミド塩酸塩；及び 6-アミノ-N-[3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシ-フェニル)-2-プロペニル]-4-メチ
    ル-2-ピリジンブタンアミン塩酸塩； の中の一つである請求項４に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 次の化合物： 6-アミノ-N-[3,5-ビス-(1,1-ジメチルエチル)-4-ヒドロキシフェニル]-4-メチ
    ル-2-ピリジンペンタンアミド塩酸塩； N-[(6-アミノ-4-メチル-2-ピリジニル)ブチル]-2,5-ジヒドロキシ-3-(1-メチ
    ルエチル)ベンズアミド； 6-アミノ-N-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-4-メチル-2-ピリジンペンタンア
    ミド塩酸塩； {[4-(6-アミノ-4-メチル-2-ピリジニル)ブチル]アミノ}-N-[(4-ジメチルアミ
    ノ)フェニル]-アセトアミド塩酸塩； 6-アミノ-N-[3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシ-フェニル)-2-プロペニル]-4-メチ
    ル-2-ピリジンブタンアミン塩酸塩；及び 2-{[4-(6-アミノ-4-メチル-2-ピリジニル)ブチル]メチル}-4,5-ジメトキシフ
    ェノール の中の一つである請求項５に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 新規な工業用製品としての次の一般式(II)及び(III)： ｛式中、Ａは遊離基を捕捉する基、特に次の基： 〔但し、Ｒ1 、Ｒ2及びＲ3はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、OH基、
    SH基；炭素原子を１〜６個有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基、アリールア
    ルコキシ基又はアルコキシ基；基-O-CO-R4 、-SR4 、-S(O)R4 、-SO2R4 又は -NR5R6を表すか、あるいはＲ1とＲ2 又はＲ2とＲ3は一緒になってメチレンジオ
    キシ環を形成し、前記の基中のＲ4は炭素原子を１〜６個有する直鎖又は分岐鎖
    アルキル基を表し且つＲ5及びＲ6はそれぞれ独立して水素原子、炭素原子を１〜
    ６個有する直鎖もしくは分岐鎖アルキル基、又は芳香族環（該芳香族環はハロゲ
    ン原子、 OH基、並びに炭素原子を１〜６個有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基及びアルコ
    キシ基の中から選択される基の１個又はそれ以上で置換されていてもよい）を表
    し、また前記の基-NR5R6はＯ原子、Ｓ原子及びＮ原子の中から選択される異種原
    子を１個又は２個有する４〜６員複素環を構成し、該複素環の構成員はそれぞれ
    -Ｏ- 、-Ｓ-及び-NR7-であり、Ｒ7は水素原子を表すか又は炭素原子を１〜６個
    有する直鎖もしくは分岐鎖アルキル基を表す〕を表すか、 又は基 (但し、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3及びＲ4はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、
    OH基を表すか、又は炭素原子を１〜６個有する直鎖もしくは分岐鎖アルコキシ基
    を表す)を表すか、 又は基 〔但し、Ｒ8は水素原子、炭素原子を１〜６個有する直鎖もしくは分岐鎖アルキ
    ル基、基-CO-R9 又はアリールアルキル基（該アリールアルキル基は炭素原子を
    １〜６個有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基又はアルコキシ基の１個又はそ
    れ以上で置換されていてもよい）を表し、Ｒ9は炭素原子を１〜６個有する直鎖
    又は分岐鎖アルキル基を表す〕を表し； Ｘは基 -(CH2)m-Q- 、-(CH2)m-CH=CH-Q- 、-(CH2)m-C(=W)-Q- 、 -(CH2)m-NR11-C(=W)-Q- 、-(CH2)m-NR11-C(=W)-O-Q- 、 -(CH2)m-NR11-C(=W)-NR12-Q- 、-(CH2)m-NH-Z-NH-C(=W)- 、 -(CH2)m-N=C(R16)-NR12- 、-(CH2)m-CH=CH-C(=W)-Q- 、又は炭素原子を１〜６個
    有する直鎖もしくは分岐鎖アルケニル基を表し、前記の基中のＱは結合を表すか
    又はピペラジン基、ホモピペラジン基、ピペリジン基、ピロリジン基及びアゼチ
    ジン基（これらの基は炭素原子を１〜６個有する直鎖又は分岐鎖アルキル基で置
    換されていてもよい）の中から選択される基を表し、ＷはＯ原子、Ｓ原子又はNH
    基を表し、Ｚは１個又はそれ以上のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニ
    レン基を表し且つｍは０〜６の整数であり； Ｙはアルキル鎖、アルケニル鎖又はアルキニル鎖（これらの鎖のそれぞれは炭
    素原子を10個まで有する直鎖又は分岐鎖であってもよく且つ基-NR13R14で置換さ
    れていてもよい）を表すか、あるいはＹは基 -(CH2)n-O-(CH2)p- 、 -(CH2)n-S-(CH2)p- 又は-(CH2)n-NR13-(CH2)p- を表し、ｎ及びｐは０〜６の整
    数であり； Ｒ10は水素原子、OH基、CN基、NO2基又は-SR15基を表すか、あるいは炭素原子
    を１〜６個有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基又はアルコキシ基を表し； 前記の基中のＲ11 、Ｒ12 、Ｒ13 、Ｒ14及びＲ15はそれぞれ独立して、水素
    原子を表すか又は炭素原子を１〜６個有する直鎖もしくは分岐鎖アルキル基を表
    し；Ｒ16は水素原子を表すか、あるいは炭素原子を１〜６個有する直鎖もしくは
    分岐鎖のアルキル基又はチオアルキル基を表し；且つ Ｙ´は炭素原子を１〜８個有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基を表す； 但し、-Ｘ-Ｙ-は単結合、直鎖もしくは分岐鎖アルキレン基あるいは基-Ｏ- 、
    -Ｓ- 、-NH-又は-NH-CO-NH-アルキレンを表さないものとし；またＡがフェニル
    基を表す場合には、-Ｘ-Ｙ-は基-NH-CO-NH-を表さないものとし；さらにまた一
    般式(III)で示される化合物については、Ａがフェニル基、１個又はそれ以上の
    ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基、又はナフチル基を表す場合に
    は、-Ｘ-Ｙ-は基-NH-CO-NH- 又は -CO-Q´（但し、Ｑ´はピペラジン基である）
    を表さないものとする〕で示される化合物。
  8. 【請求項８】 医薬としての請求項１〜６のいずれか１項に記載の一般式(Ｉ)
    で示される化合物又はその製薬学的に許容し得る塩。
  9. 【請求項９】 請求項１〜６のいずれか１項に記載の一般式(Ｉ)で示される化
    合物又はその製薬学的に許容し得る塩を有効成分として含有する医薬組成物。
  10. 【請求項１０】 ＮＯ合成酵素阻害用の医薬を製造するための一般式(Ｉ´)： ｛式中、Ａは次の基： 〔但し、Ｒ1 、Ｒ2及びＲ3はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、OH基、
    SH基；炭素原子を１〜６個有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基、アリールア
    ルコキシ基又はアルコキシ基；基-O-CO-R4 、-SR4 、-S(O)R4 、-SO2R4 又は -NR5R6を表すか、あるいはＲ1とＲ2 又はＲ2とＲ3は一緒になってメチレンジオ
    キシ環を形成し、前記の基中のＲ4は炭素原子を１〜６個有する直鎖又は分岐鎖
    アルキル基を表し且つＲ5及びＲ6はそれぞれ独立して水素原子、炭素原子を１〜
    ６個有する直鎖もしくは分岐鎖アルキル基、又は芳香族環（該芳香族環はハロゲ
    ン原子、OH基、並びに炭素原子を１〜６個有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキル
    基及びアルコキシ基の中から選択される基の１個又はそれ以上で置換されていて
    もよい）を表し、また前記の基-NR5R6はＯ原子、Ｓ原子及びＮ原子の中から選択
    される異種原子を１個又は２個有する４〜６員複素環を構成し、該複素環の構成
    員は-Ｏ- 、-Ｓ-及び-NR7-それぞれであり、Ｒ7は水素原子、又は炭素原子を１
    〜６個有する直鎖もしくは分岐鎖アルキル基を表す〕を表すか、 又は次の基： (但し、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3及びＲ4はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、
    OH基を表すか又は炭素原子を１〜６個有する直鎖もしくは分岐鎖アルコキシ基を
    表す)を表すか、 又は次の基： 〔但し、Ｒ8は水素原子、炭素原子を１〜６個有する直鎖もしくは分岐鎖アルキ
    ル基、基-CO-R9 又はアリールアルキル基（該アリールアルキル基は炭素原子を
    １〜６個有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基又はアルコキシ基の１個又はそ
    れ以上で置換されていてもよい）を表し、Ｒ9は炭素原子を１〜６個有する直鎖
    又は分岐鎖アルキル基を表す〕を表し； Ｘは基 -(CH2)m-Q- 、-(CH2)m-CH=CH-Q- 、-(CH2)m-C(=W)-Q- 、 -(CH2)m-NR11-C(=W)-Q- 、-(CH2)m-NR11-C(=W)-O-Q- 、 -(CH2)m-NR11-C(=W)-NR12-Q- 、-(CH2)m-NH-Z-NH-C(=W)- 、 -(CH2)m-N=C(R16)-NR12- 、-(CH2)m-CH=CH-C(=W)-Q- 、又は炭素原子を１〜６個
    有する直鎖もしくは分岐鎖アルケニル基を表し、前記の基中のＱは結合を表すか
    又はピペラジン基、ホモピペラジン基、ピペリジン基、ピロリジン基及びアゼチ
    ジン基（これらの基は炭素原子を１〜６個有する直鎖又は分岐鎖アルキル基の１
    個又はそれ以上で置換されていてもよい）の中から選択される基を表し、ＷはＯ
    原子、Ｓ原子又はNH基を表し、Ｚは１個又はそれ以上のハロゲン原子で置換され
    ていてもよいフェニレン基を表し且つｍは０〜６の整数であり； Ｙはアルキル鎖、アルケニル鎖又はアルキニル鎖（これらの鎖のそれぞれは炭
    素原子を10個まで有する直鎖又は分岐鎖であってもよく且つ基-NR13R14で置換さ
    れていてもよい）を表すか、あるいはＹは基 -(CH2)n-O-(CH2)p- 、 -(CH2)n-S-(CH2)p- 又は-(CH2)n-NR13-(CH2)p- を表し、ｎ及びｐは０〜６の整
    数であり； Ｒ10は水素原子、OH基、CN基、NO2基又は-SR15基を表すか、あるいは炭素原子
    を１〜６個有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基又はアルコキシ基を表し； 前記の基中のＲ11 、Ｒ12 、Ｒ13 、Ｒ14及びＲ15はそれぞれ独立して水素原
    子を表すか又は炭素原子を１〜６個有する直鎖もしくは分岐鎖アルキル基を表し
    且つＲ16は水素原子を表すか、あるいは炭素原子を１〜６個有する直鎖もしくは
    分岐鎖のアルキル基又はチオアルキル基を表す； 但し、-Ｘ-Ｙ-は単結合、直鎖又は分岐鎖アルキレン基、あるいは基 -Ｏ- 、
    -Ｓ- 、-NH- 又は -NH-CO-NH-アルキレンを表さないものとし；またＡがフェニ
    ル基を表す場合には、-Ｘ-Ｙ-は基-NH-CO-NH-を表さないものとし；さらにまた
    N-(2-アミノ-6-メチル-3-ピリジルメチル)-3,4,5-トリメトキシベンズアミド、
    N-(2-アミノ-3-ピリジルメチル)-3,4,5-トリメトキシベンズアミド及びN-(2-ア
    ミノ-6-メチル-3-ピリジルメチル)-3,4,5-トリメトキシベンズアミドを除くもの
    とする〕で示される化合物又はその製薬学的に許容し得る塩の使用。
  11. 【請求項１１】 脂質の過酸化を阻害する医薬を製造するための請求項10に記
    載の一般式(Ｉ´)で示される化合物又はその製薬学的に許容し得る塩の使用。
  12. 【請求項１２】 ＮＯ合成酵素阻害活性と脂質過酸化阻害活性の両方をもつ医
    薬を製造するための請求項10に記載の一般式(Ｉ´)で示される化合物又はその製
    薬学的に許容し得る塩の使用。
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