JP2002519378A - 疼痛の治療剤または予防剤を製造するためのｆｋ５０６およびその類縁体の使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題、解決手段】 ＦＫ５０６物質などのマクロライド系化合物およびその関連化合物を、鎮痛剤、特に局所鎮痛剤としての用途に提供する。また、上記化合物を含有する組成物も開示する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】

本発明は、鎮痛剤としてのマクロライド系化合物の新規用途に関する。

【０００２】

【従来の技術】

本発明において使用されるマクロライド系化合物および医薬として許容される
その塩は、優れた免疫抑制作用を有し、その為、臓器あるいは組織の移植に対す
る拒絶反応、移植片対宿主反応疾患、自己免疫疾患など［ＥＰ−Ａ−０１８４１
６２、ＥＰ−Ａ−０３２３０４２など］の治療または予防に有用であることが知
られている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】

本発明の発明者は、驚くべきことであるが、下記のマクロライド系化合物が鎮
痛作用、特に局所鎮痛作用を有し、その為、鎮痛剤として有用であることを見い
だした。

【０００４】 したがって、本発明は、鎮痛剤としてのマクロライド系化合物の新規用途を提
供する。

【０００５】 さらに、本発明は、マクロライド系化合物を含有する鎮痛剤を提供する。

【０００６】 さらにまた、本発明は、前記マクロライド系化合物を哺乳類に投与することか
らなる疼痛の予防または治療方法を提供する。

【０００７】

【課題を解決するための手段】

本発明において使用されるマクロライド系化合物とは大環状ラクトンであり、
環の員数が１２またはそれ以上の化合物の総称である。

【０００８】 マクロライド系化合物の好ましい一つの例としては、下記一般式（Ｉ）で表
わされるトリシクロ化合物およびその医薬として許容される塩が挙げられる。

【０００９】

【化２】

【００１０】 （式中、Ｒ¹およびＲ²、Ｒ³およびＲ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶の隣接するそれぞれの対は
、各々独立して、 ａ） ２つの隣接する水素原子を表すか、もしくはＲ²はアルキル基であって
もよく、または ｂ） 結合しているそれぞれの炭素原子どうしの間でもうひとつの結合を形成
してもよく； Ｒ⁷は水素原子、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基、もしくはアルキル
オキシ基を表わすか、またはＲ¹と共になってオキソ基を表わしてもよく； Ｒ⁸およびＲ⁹は独立して、水素原子、ヒドロキシ基を； Ｒ¹⁰は水素原子、アルキル基、１以上のヒドロキシ基によって置換されたアル
キル基、アルケニル基、１以上のヒドロキシ基によって置換されたアルケニル基
、またはオキソ基によって置換されたアルキル基を； Ｘはオキソ基、（水素原子、ヒドロキシ基）、（水素原子、水素原子）、また
は式−ＣＨ₂Ｏ−で表わされる基を； Ｙはオキソ基、（水素原子、ヒドロキシ基）、（水素原子、水素原子）、また
は式Ｎ−ＮＲ¹¹Ｒ¹²もしくはＮ−ＯＲ¹³で表わされる基を； Ｒ¹¹およびＲ¹²は独立して水素原子、アルキル基、アリール基またはトシル基
を； Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹、Ｒ²²およびＲ²³は独立して水素
原子またはアルキル基を； Ｒ²⁴は、所望により置換されていてもよい、１以上の複素原子を含み得る環； ｎは１または２を表わす。 上記の意味に加え、さらにＹ、Ｒ¹⁰およびＲ²³はそれらが結合している炭素原子
と一緒になって飽和もしくは不飽和の５員もしくは６員環からなる窒素原子、硫
黄原子および／もしくは酸素原子を含有する複素環基を表わしていてもよいが、
その複素環基は、アルキル基、ヒドロキシ基、アルキルオキシ基、ベンジル基、
式−ＣＨ₂Ｓｅ（Ｃ₆Ｈ₅）で表わされる基、および１以上のヒドロキシ基によっ
て置換されたアルキル基から選ばれる１以上の基によって置換されていてもよい
）。

【００１１】 好ましいＲ²⁴としては、適当な置換基を有していてもよいシクロ（Ｃ_5-7）ア
ルキル基を挙げることが出来るが、例えば次のような基を例示することが出来る
。 （ａ）３，４−ジオキソ−シクロヘキシル基； （ｂ）３−Ｒ²⁰−４−Ｒ²¹−シクロヘキシル基、 その中で、Ｒ²⁰はヒドロキシ、アルキルオキシ、オキソ、または −ＯＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃、および Ｒ²¹はヒドロキシ、−ＯＣＮ、アルキルオキシ、適当な置換基を有していてもよ
いヘテロアリールオキシ、−ＯＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃、保護されたヒドロキ
シ、クロロ、ブロモ、ヨード、アミノオキザリルオキシ、アジド基、ｐ−トリル
オキシチオカルボニルオキシ、またはＲ²⁵Ｒ²⁶ＣＨＣＯＯ−（式中、Ｒ²⁵は所望
により保護されていてもよいヒドロキシ基、または保護されたアミノ基、および
Ｒ²⁶は水素原子またはメチル、またはＲ²⁰とＲ²¹は一緒になって、エポキシド環
の酸素原子を形成する）；または （ｃ） シクロペンチル基であって、そのシクロペンチル基は、メトキシメチル
、所望により保護されたヒドロキシメチル、アシルオキシメチル（その中におい
て、アシル部分は、所望により４級化されていてもよいジメチルアミノ基または
エステル化されていてもよいカルボキシ基）、１個またはそれ以上の保護されて
いてもよいアミノおよび／またはヒドロキシ基、またはアミノオキザリルオキシ
メチルで置換されている。好ましい例は、２−ホルミル−シクロペンチル基であ
る。

【００１２】 一般式（Ｉ）において使用されている各定義およびその具体例、並びにその好
ましい実施態様を以下に詳細に説明する。

【００１３】 「低級」とは特に指示がなければ、炭素原子１〜６個を有する基を意味するも
のとする。

【００１４】 「アルキル基」および「アルキルオキシ基」のアルキル部分の好ましい例とし
ては、直鎖もしくは分枝鎖脂肪族炭化水素残基が挙げられ、例えばメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ネオペンチル、
ヘキシル等の低級アルキル基が挙げられる。

【００１５】 「アルケニル基」の好ましい例としては、１個の二重結合を含有する直鎖もし
くは分枝鎖脂肪族炭化水素残基が挙げられ、例えばビニル、プロペニル（アリル
等）、ブテニル、メチルプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル等の低級アルケニ
ル基が挙げられる。

【００１６】 「アリール基」の好ましい例としては、フェニル、トリル、キシリル、クメニ
ル、メシチル、ナフチル等が挙げられる。

【００１７】 「保護されたヒドロキシ基」および「保護されたアミノ」における好ましい保
護基としては、例えばメチルチオメチル、エチルチオメチル、プロピルチオメチ
ル、イソプロピルチオメチル、ブチルチオメチル、イソブチルチオメチル、ヘキ
シルチオメチル等の低級アルキルチオメチル基のような１−（低級アルキルチオ
）（低級）アルキル基、さらに好ましいものとしてＣ₁〜Ｃ₄アルキルチオメチル
基、最も好ましいものとしてメチルチオメチル基； 例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリブチルシリル、第三級ブチ
ル−ジメチルシリル、トリ第三級ブチルシリル等のトリ（低級）アルキルシリル
、例えばメチル−ジフェニルシリル、エチル−ジフェニルシリル、プロピル−ジ
フェニルシリル、第三級ブチル−ジフェニルシリル等の低級アルキル−ジアリー
ルシリル等のようなトリ置換シリル基、さらに好ましいものとしてトリ（Ｃ₁〜
Ｃ₄）アルキルシリル基およびＣ₁〜Ｃ₄アルキルジフェニルシリル基、最も好ま
しいものとして第三級ブチル−ジメチルシリル基および第三級ブチル−ジフェニ
ルシリル基； カルボン酸、スルホン酸およびカルバミン酸から誘導される脂肪族アシル基、
芳香族アシル基および芳香族基で置換された脂肪族アシル基のようなアシル基； 等が挙げられる。

【００１８】 脂肪族アシル基としては、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリ
ル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、カル
ボキシアセチル、カルボキシプロピオニル、カルボキシブチリル、カルボキシヘ
キサノイル等の、カルボキシのような適当な置換基を１個以上有していてもよい
低級アルカノイル基； 例えばシクロプロピルオキシアセチル、シクロブチルオキシプロピオニル、シク
ロヘプチルオキシブチリル、メンチルオキシアセチル、メンチルオキシプロピオ
ニル、メンチルオキシブチリル、メンチルオキシペンタノイル、メンチルオキシ
ヘキサノイル等の、低級アルキルのような適当な置換基を１個以上有していても
よいシクロ（低級）アルキルオキシ（低級）アルカノイル基； カンファースルホニル基； 例えばカルボキシメチルカルバモイル、カルボキシエチルカルバモイル、カルボ
キシプロピルカルバモイル、カルボキシブチルカルバモイル、カルボキシペンチ
ルカルバモイル、カルボキシヘキシルカルバモイル等のカルボキシ（低級）アル
キルカルバモイル基、または例えばトリメチルシリルメトキシカルボニルエチル
カルバモイル、トリメチルシリルエトキシカルボニルプロピルカルバモイル、ト
リエチルシリルエトキシカルボニルプロピルカルバモイル、第三級ブチルジメチ
ルシリルエトキシカルボニルプロピルカルバモイル、トリメチルシリルプロポキ
シカルボニルブチルカルバモイル基等のトリ（低級）アルキルシリル（低級）ア
ルキルオキシカルボニル（低級）アルキルカルバモイル基等の、カルボキシもし
くは保護されたカルボキシのような適当な置換基を１個以上有する低級アルキル
カルバモイル基等が挙げられる。

【００１９】 芳香族アシル基としては、例えばベンゾイル、トルオイル、キシロイル、ナフ
トイル、ニトロベンゾイル、ジニトロベンゾイル、ニトロナフトイル等の、ニト
ロのような適当な置換基を１個以上有してもよいアロイル基； 例えばベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル、キシレンスルホニル、ナフタ
レンスルホニル、フルオロベンゼンスルホニル、クロロベンゼンスルホニル、ブ
ロモベンゼンスルホニル、ヨードベンゼンスルホニル等の、ハロゲンのような適
当な置換基を１個以上有していてもよいアレーンスルホニル基等が挙げられる。

【００２０】 芳香族基で置換された脂肪族アシル基としては、例えばフェニルアセチル、フ
ェニルプロピオニル、フェニルブチリル、２−トリフルオロメチル−２−メトキ
シ−２−フェニルアセチル、２−エチル−２−トリフルオロメチル−２−フェニ
ルアセチル、２−トリフルオロメチル−２−プロポキシ−２−フェニルアセチル
等の、低級アルキルオキシまたはトリハロ（低級）アルキルのような適当な置換
基を１個以上有していてもよいアル（低級）アルカノイル基等が挙げられる。

【００２１】 上記アシル基中、さらに好ましいアシル基としては、カルボキシを有してもよ
いＣ₁〜Ｃ₄アルカノイル基、シクロアルキル部分に（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルを２個
有するシクロ（Ｃ₅〜Ｃ₆）アルキルオキシ（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルカノイル基、カンフ
ァースルホニル基、カルボキシ（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルカルバモイル基、トリ（Ｃ ₁ 〜Ｃ₄）アルキルシリル（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルオキシカルボニル（Ｃ₁〜Ｃ₄）ア
ルキルカルバモイル基、ニトロ基を１個または２個有していてもよいベンゾイル
基、ハロゲンを有するベンゼンスルホニル基、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルオキシとトリハ
ロ（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルを有するフェニル（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルカノイル基が挙げら
れ、それらのうち、最も好ましいものとしては、アセチル、カルボキシプロピオ
ニル、メンチルオキシアセチル、カンファースルホニル、ベンゾイル、ニトロベ
ンゾイル、ジニトロベンゾイル、ヨードベンゼンスルホニルおよび２−トリフル
オロメチル−２−メトキシ−２−フェニルアセチルが挙げられる。

【００２２】 「飽和もしくは不飽和の５員もしくは６員環からなる窒素原子、硫黄原子およ
び／もしくは酸素原子を含有する複素環基」の好ましい例としては、ピロリル基
、テトラヒドロフリル基等が挙げられる。

【００２３】 「適当な置換基を有していてもよいヘテロアリールオキシ」の中の「適当な置
換基を有していてもよいヘテロアリール」部分とは、ＥＰ−Ａ−５３２，０８８
中の式Ｉで表される化合物の基Ｒ¹として例示のものが挙げられるが、例えば、
１−ヒドロキシエチルインドール−５−イルが好ましい。その開示を引用して明
細書記載の一部とする。

【００２４】 本発明において使用されるトリシクロ化合物（Ｉ）または医薬として許容され
るその塩は、優れた免疫抑制作用、抗菌活性、およびその他の薬理活性を有し、
その為、臓器あるいは組織の移植に対する拒絶反応、移植片対宿主反応、自己免
疫疾患、および感染症等の治療および予防に有用であることが、例えば、ＥＰ−
Ａ−１８４１６２、ＥＰ−Ａ−３２３０４２、ＥＰ−Ａ−４２３７１４、ＥＰ−
Ａ−４２７６８０、ＥＰ−Ａ−４６５４２６、ＥＰ−Ａ−４８０６２３、ＥＰ−
Ａ−５３２０８８、ＥＰ−Ａ−５３２０８９、ＥＰ−Ａ−５６９３３７、ＥＰ−
Ａ−６２６３８５、ＷＯ８９／０５３０３、ＷＯ９３／０５０５８、ＷＯ９６／
３１５１４、ＷＯ９１／１３８８９、ＷＯ９１／１９４９５、ＷＯ９３／５０５
９等に記載されており、また、それらの化合物の製造法も開示されている。それ
らの開示を引用して明細書記載の一部とする。

【００２５】 特に、ＦＲ９００５０６（＝ＦＫ５０６、タクロリムス）、ＦＲ９００５２０
（アスコマイシン）、ＦＲ９００５２３およびＦＲ９００５２５と呼称される化
合物は、ストレプトミセス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）属、例えばストレプト
ミセス・ツクバエンシス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｔｓｕｋｕｂａｅｎｓｉ
ｓ）Ｎｏ．９９９３（寄託機関：日本国茨城県つくば市東１丁目１−３、通商産
業省工業技術院生命工学工業技術研究所（旧名称：通商産業省工業技術院微生物
工業技術研究所）、寄託日：１９８４年１０月５日、受託番号：微工研条寄第９
２７号）もしくは、ストレプトミセス・ハイグロスコピカス・サブスペシース・
ヤクシマエンシス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｈｙｇｒｏｓｃｏｐｉｃｕｓ
ｓｕｂｓｐ．ｙａｋｕｓｈｉｍａｅｎｓｉｓ）Ｎｏ．７２３８（寄託機関：日本
国茨城県つくば市町東１丁目１−３、通商産業省工業技術院生命工学工業技術研
究所、寄託日：１９８５年１月１２日、受託番号：微工研条寄第９２８号）（Ｅ
Ｐ−Ａ−０１８４１６２）により産生される物質であり、特に下記構造式で示さ
れるＦＫ５０６（一般名：タクロリムス）は、代表的な化合物である。

【００２６】

【化３】

【００２７】 化学名：１７−アリル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２−（４−ヒドロキ シ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル］−２３，２５ −ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８− ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０^4,9］オクタコス− １８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン トリシクロ化合物（Ｉ）のうち、より好ましいものは、Ｒ³およびＲ⁴、Ｒ⁵およ
びＲ⁶の隣接するそれぞれの対が、それらが結合しているそれぞれの炭素原子ど
うしの間に形成されたもう一つの結合を形成しており、 Ｒ⁸とＲ²³は独立して水素原子、 Ｒ⁹はヒドロキシ基、 Ｒ¹⁰はメチル、エチル、プロピルまたはアリル基、 Ｘは（水素原子、水素原子）またはオキソ基、 Ｙはオキソ基、 Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹とＲ²²はそれぞれメチル基、 Ｒ²⁴は、３−Ｒ²⁰−４−Ｒ²¹−シクロヘキシル基、 その中で、Ｒ²⁰はヒドロキシ、アルキルオキシ、オキソ、または −ＯＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃、および Ｒ²¹はヒドロキシ、−ＯＣＮ，アルキルオキシ、適当な置換基を有していてもよ
いヘテロアリールオキシ、−ＯＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃、保護されたヒドロキ
シ、クロロ、ブロモ、ヨード、アミノオキザリルオキシ、アジド基、ｐ−トリル
オキシチオカルボニルオキシ、 またはＲ²⁵Ｒ²⁶ＣＨＣＯＯ−（式中、Ｒ²⁵は所望により保護されていてもよいヒ
ドロキシ基、または保護されたアミノ基、およびＲ²⁶は水素原子またはメチル）
、または Ｒ²⁰とＲ²¹は一緒になって、エポキシド環の酸素原子を形成し、そして ｎは１または２で示される化合物である。 特に好ましいトリシクロ化合物（Ｉ）としては、タクロリムスの他に、ＥＰ−Ａ
−４２７、６８０の実施例６６ａに記載の３３−エピークロロ−３３−デスオキ
シアスコマイシンなどのハロゲン化誘導体等のアスコマイシン誘導体が挙げられ
る。

【００２８】 トリシクロ化合物（Ｉ）は、類似の基本骨格、すなわちトリシクロマクロライ
ド骨格と少なくとも一つの類似の生物学的特性（例えば、免疫抑制作用）を有す
る。

【００２９】 トリシクロ化合物（Ｉ）の医薬として許容される塩としては、無毒の、医薬と
して許容される慣用の塩であり、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ
金属塩、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモ
ニウム塩、例えばトリエチルアミン塩、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミン塩等の
アミン塩のような無機または有機塩基との塩が挙げられる。

【００３０】 本発明のマクロライド系化合物においては、コンホーマーあるいは不斉炭素原
子および二重結合に起因する光学異性体および幾何異性体のような１対以上の立
体異性体が存在することがあり、そのようなコンホーマーあるいは異性体もこの
発明のマクロライド系化合物の範囲に包含される。また、マクロライド系化合物
は溶媒和物を形成することも出来るが、その場合も本願発明の範囲に含まれる。
好ましい溶媒和物としては、水和物およびエタノレートが挙げられる。 本発明において使用可能なマクロライド系化合物は、純粋な化合物または化合物
の混合物、または好ましくは医薬賦形剤または担体中に配合されたものとして投
与してもよい。

【００３１】 本発明の医薬組成物は、たとえば、有効成分としての本発明のトリシクロ化合
物を、外用（局所）、腸内、静脈内、筋肉内または非経口の投与に適した有機ま
たは無機の担体または賦形剤と共に含有する固体、半個体または液体の医薬製剤
の形で用いることができる。有効成分は、たとえば、常用の無毒で医薬として許
容される担体と共に、錠剤、ペレット剤、カプセル剤、点眼薬、坐剤、液剤（た
とえば生理食塩水）、乳剤、懸濁剤（たとえばオリーブ油）、軟膏、エアゾール
噴霧剤、クリーム、皮膚硬膏剤、パッチ剤および用途に適した他の形態で、配合
してもよい。使用できる担体は、固体、半個体または液体の医薬製剤形態の、水
、ブドウ糖、乳糖、アカシアゴム、ゼラチン、マニトール、デンプンのり、三ケ
イ酸マグネシウム、タルク、トウモロコシデンプン、ケラチン、コロイドシリカ
、ポテトデンプン、尿素、および製剤に適した他の担体であって、さらに、補助
剤、安定化剤、増粘剤、着色剤および香料を用いてもよい。有効目的化合物は、
疾患の経過または状態に対して所望の効果を得るに十分な有効量が医薬組成物に
含有される。

【００３２】 本発明の方法を用いて治療することができる哺乳類としては、ウシ、ウマなど
の家畜、イヌ、ネコ、ラットなどの家庭内動物およびヒトを挙げることができる
。

【００３３】 本組成物をヒトに投与する場合、特に軟膏、ゲル剤、ローション剤、エアゾー
ル噴霧剤、クリーム、皮膚硬膏剤またはパッチ剤の形態で、局所投与、特に外用
投与するのが好ましい。

【００３４】 マクロライド系化合物の治療有効用量は、治療を受ける個々の患者の年令およ
び症状によって変動し、左右されもするが、一般的には、１日当たり、約０．０
００１〜１０００ｍｇの用量、好ましくは０．００１〜５００ｍｇの用量、さら
に好ましくは０．０１〜１００ｍｇの用量の有効成分を疾患の治療に用いるのが
よく、一般的には、約０．００１〜０．０１ｍｇ、０．２〜０．５ｍｇ、１ｍｇ
、５ｍｇ、１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇおよび５００ｍｇを平
均１回量として投与する。ヒトへの長期投与の場合、１日当たりの用量を０．１
〜０．３ｍｇ／ｋｇ／日の範囲とする。

【００３５】 特に、外用の場合、医薬組成物中のマクロライド系化合物の推奨比率は、全体
の組成物の０．００１〜２０％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．０１〜１０％（ｗ／
ｗ）である。さらに、マクロライド系化合物は、鎮痛作用または免疫抑制作用を
有する他の薬剤；たとえばマロノニトリルアミド類（ＨＭＲ１２７９、ＨＭＲ１
７１５など）、マイコフェノラートモフェチル（セルセプト）、ステロイド、ア
ザチオプリンなどと同時に、別々にまたは連続して用いることができる。

【００３６】 以下の実施例は本発明をさらに詳細に説明するためのものである。これらの実
施例は本発明の範囲を限定するものではないと理解されるものとする。

【００３７】

【実施例】

実施例１ ＦＫ５０６物質 ０．１ｇ プロピレンカーボネート ５．００ｇ 流動パラフィン １１．０ｇ 固形パラフィン ３．０ｇ 白色蜜ろう ３．５ｇ 白色ワセリン 適量（〜１００．０ｇ） 上記成分からなる軟膏をＥＰ−Ａ−０４７４１２６に記載の実施例１と同様に
して製造した。

【００３８】 実施例２ ＦＫ５０６物質 １ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（ＴＣ−５Ｒ） １ｇ 乳糖 ２ｇ クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ） １ｇ ＦＫ５０６物質（１ｇ）をエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、それにヒドロキ
シプロピルメチルセルロース２９１０（ＴＣ−５Ｒ）（１ｇ）を加えて、懸濁液
を調製した。この懸濁液に、ジクロロメタン（５ｍｌ）を加え、均一な溶液を調
製した。この溶液に、乳糖（２ｇ）とクロスカルメロースナトリウム（登録商標
：Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ、製造業者：旭化成工業）を均一に懸濁し、次いで有機溶
媒を留去した。残留生成物を真空乾燥機で１０時間減圧乾燥し、コーヒーミルで
２分間磨砕し、次いでふるい（３２メッシュ）に通して、ＦＫ５０６物質の固体
分散体組成物（５ｇ）を得た。この組成物を慣用の方法でカプセル化して、ＦＫ
５０６物質１ｍｇまたは５ｍｇをそれぞれ含有するカプセルを得た。この組成物
はＥＰ−Ａ−０２４０７７３に記載の方法と同様にして製造することができる。

【００３９】 実施例３実験 若い成長した雄性リスターフードラット（チャールズリバース、英国）を、１
ケージ当たり最高３匹収容し、食物と水を適宜摂取できるようになっている標準
動物小屋収容状態に保持した。

【００４０】 ドナルドソン（Ｄｏｎａｌｄｓｏｎ）らにより述べられた方法、Ｊ．Ｎｅｕｒ
ｏｓｃｉ．Ｍｅｔｈｏｄｓ３１；６８１−６９１（１９９３）、を用いて、片側
関節炎を誘発した。簡潔に述べると、ハロタン（酸素中５％）でラットを麻酔し
、０．１５ｍｌのフロイント完全アジュバント（シグマ；１ｍｇ／ｍｌの熱死結
核菌）を左足首（脛骨ないし足根骨）関節付近で真皮下注射した。

【００４１】 関節が引かれる時の足の反射的引き込みを誘発する圧力の測定を、図表記録計
に接続された変換器（内製）を用いて実施し、各足首を三回連続圧力測定して平
均を出した。右（対照）関節を最初に測定した。足首の周囲長を測定するために
テープ式測定器を用いた。さらに関節に保持した赤外線放射温度計を用いて温度
を測定した。ラットの体重を量り、全身の健康状態を示した。

【００４２】 薬剤による治療として、７５ｍｇ（前もって計量した）の軟膏Ａ、前記実施例
１で製造したものと同じもの、またはＢ（賦形剤）を、一日に２回（９時、１４
時）、５日間、左足首関節に擦り込んだ。急性研究の場合、関節炎が誘発される
２４時間前に治療を開始した（５匹のラットにはＦＲ９００５０６を投与し、さ
らに５匹のラットには賦形剤を投与した）。慢性研究の場合、同様に各群ごとに
5匹のラットを用いて、アジュバント投与後２１日に治療を開始した。午後の軟
膏塗布から約１０分後に測定を実施し、完了まで３０分間要した。結果 ＦＲ９００５０６の鎮痛作用を図１に示す。ラットの慢性痛覚過敏関節に局所
塗布した場合、ＦＲ９００５０６は鎮痛特性を有する。

【００４３】

【化４】 マクロライド系化合物または医薬として許容されるその塩は、鎮痛作用、特に局
所鎮痛作用を有することが証明され、そのため、全身的または局所的に投与され
た場合、疼痛（たとえば、関節炎（リウマチ性関節炎、急性リウマチ性関節炎、
痛風性関節炎、乾癬性関節炎など）を要因とする疼痛）；関節痛（間欠性関節痛
、周期性関節痛など）；痛覚過敏；異痛（老人性痒みなど）；種々の疾患を要因
とする痛覚の皮膚症状発現；などの治療および／または予防に有用である。 本願に引用された特許、特許出願および特許広報は、引用により本明細書の一部
とする。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き Ｆターム(参考） 4C072 AA03 CC01 CC12 EE09 FF15 GG07 4C086 AA01 AA02 CB22 MA01 MA04 MA55 NA14 ZA08

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】マクロライド系化合物の、疼痛を予防または治療するための薬
   剤の製造への使用。
2. 【請求項２】マクロライド系化合物が下記の式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ¹およびＲ²、Ｒ³およびＲ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶の隣接するそれぞれの対は
   、各々独立して、 ａ） ２つの隣接する水素原子を表すか、もしくはＲ²はアルキル基であって
   もよく、または ｂ） 結合しているそれぞれの炭素原子どうしの間でもうひとつの結合を形成
   してもよく； Ｒ⁷は水素原子、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基、もしくはアルキル
   オキシ基を表わすか、またはＲ¹と共になってオキソ基を表わしてもよく； Ｒ⁸およびＲ⁹は独立して、水素原子、ヒドロキシ基を； Ｒ¹⁰は水素原子、アルキル基、１以上のヒドロキシ基によって置換されたアル
   キル基、アルケニル基、１以上のヒドロキシ基によって置換されたアルケニル基
   、またはオキソ基によって置換されたアルキル基を； Ｘはオキソ基、（水素原子、ヒドロキシ基）、（水素原子、水素原子）、また
   は式−ＣＨ₂Ｏ−で表わされる基を； Ｙはオキソ基、（水素原子、ヒドロキシ基）、（水素原子、水素原子）、また
   は式Ｎ−ＮＲ¹¹Ｒ¹²もしくはＮ−ＯＲ¹³で表わされる基を； Ｒ¹¹およびＲ¹²は独立して水素原子、アルキル基、アリール基またはトシル基
   を； Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹、Ｒ²²およびＲ²³は独立して水素
   原子またはアルキル基を； Ｒ²⁴は、所望により置換されていてもよい、１以上の複素原子を含み得る環； ｎは１または２を表わす； 上記の意味に加え、さらにＹ、Ｒ¹⁰およびＲ²³はそれらが結合している炭素原子
   と一緒になって飽和もしくは不飽和の５員もしくは６員環からなる窒素原子、硫
   黄原子および／もしくは酸素原子を含有する複素環基を表わしていてもよいが、
   その複素環基は、アルキル基、ヒドロキシ基、アルキルオキシ基、ベンジル基、
   式−ＣＨ₂Ｓｅ（Ｃ₆Ｈ₅）で表わされる基、および１以上のヒドロキシ基によっ
   て置換されたアルキル基から選ばれる１以上の基によって置換されていてもよい
   ） で表されるトリシクロ化合物または医薬として許容されるその塩である請求項１
   に記載の使用。
3. 【請求項３】マクロライド系化合物を哺乳類に投与することからなる疼痛の
   予防または治療方法。
4. 【請求項４】マクロライド系化合物を担体または賦形剤と共に含有する、疼
   痛を予防または治療するための医薬組成物。
5. 【請求項５】マクロライド系化合物の、疼痛を予防または治療するための使
   用。
6. 【請求項６】請求項１ないし５に記載のマクロライド系化合物は、ＦＫ５０
   ６物質またはその水和物である。
7. 【請求項７】マクロライド系化合物の、局所投与用鎮痛剤の製造への使用。
8. 【請求項８】マクロライド系化合物の、関節炎を要因とする疼痛を予防また
   は治療するための医薬の製造への使用。
9. 【請求項９】医薬が局所投与用である、請求項８に記載の使用。